TW201206902A - Unsaturated nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors - Google Patents

Unsaturated nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors Download PDF

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Essa Hu
Robert M Rzasa
Wenge Zhong
Qingyian Liu
Michael J Frohn
Jian J Chen
Shannon Rumfelt
Alexander J Pickrell
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Description

201206902 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供作為PDE10抑制劑之某些不飽和氮雜環化合 物、含有此等化合物之醫藥組合物及製備此等化合物之方 法。本文亦提供治療可藉由抑制PDE10而治療之病症或疾 病之方法’該等病症或疾病諸如肥胖症、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)、非胰島素依賴性糖尿病、精神分 裂症、躁鬱症（bipolar disorder)、強迫症及其類似病症或 疾病。 本申請案主張20 10年5月13曰申請之美國臨時申請案第 61/334,525號之權利，該臨時申請案因此以引用的方式併 入本文中。 【先前技術】 神經傳遞質及激素以及其他類型之細胞外信號（諸如光 及氣味）藉由改變細胞内之環單磷酸核苷酸（cAMp&cGMp) 之量來產生細胞内信號。此等細胞内信使改變許多細胞内 蛋白資之功能。環AMP調控cAMP依賴性蛋白激酶（pka)之 活性。PKA使許多類型之蛋白質，包括離子通道、酶及轉 錄因子磷酸化並調控其功能。cGMp信號傳導之下游介體 亦包括激酶及離子通道。除由激酶介導之作用外，cAMp 及cGMP亦直接結合某些細胞蛋白質且直接調控其活性。 ί哀核苷酸由腺苷醯基環化酶及鳥苷醯基環化酶產生，上 述兩種酶分別將ΑΤΡ轉化成cAMP，將GTp轉化成cGMp。 細胞外信號常經由G蛋白偶聯受體之作用調控該等環化酶 156075.doc 201206902 之活性。或者，CAMP及cGMP之量可藉由調控降解環核苷 酸之酶的活性而改變。在刺激物誘導之增加之後，藉由快 速降解環核苷酸來維持細胞恆定。降解環核苷酸之酶稱為 3'，5'-環核苷酸特異性磷酸二酯酶（PDE)。 11個PDE基因家族（PDE1-PDE11)已基於其獨特胺基酸序 列、催化及調控特徵及對小分子抑制劑之敏感性加以鑑 別。此等家族由21個基因編碼；且由此等基因中之多者轉 〇 錄其他多個剪接變異體。該等基因家族各自之表現樣式不 同。各PDE對CAMP及cGMP之親和力不同。不同PDE之活 性受不同信號調控。舉例而言，PDE1受Ca2+/鈣調蛋白刺 激。PDE2活性受cGMP刺激。PDE3受cGMP抑制》PDE4具 有cAMP特異性且受咯利普蘭（r〇iipram)特異性抑制。pde5 具有cGMP特異性。PDE6於視網膜中表現。 藉由使用生物資訊學及來自其他PDE基因家族之序列資 訊來鑑別 PDE10序列（Fujishige等人，/. 5k/.CAem.274:18438-O 18445，1999; Loughney等人，Ge/ie 234:109-117，1999; Soderling等人，iV〇c. TVa". Scz·. [7^4 96:7071-7076, 1999)。PDE10基因家族係基於其胺基酸序列、功能性質及 組織分佈來加以區分。人類PDE10基因較大，超過20萬個 鹼基’有多達24個外顯子編碼各剪接變異體。胺基酸序列 之特徵在於具有2個GAF域（其結合cGMP)、1個催化區及替 代性剪接之N端及C端。可能存在眾多剪接變異體，因為 至少3個替代性外顯子編碼N端且2個外顯子編碼C端。 PDE10A1為水解cAMP與cGMP兩者之具有779個胺基酸之 156075.doc 201206902 蛋白質。cAMP及cGMP2Km值分別為〇 〇5及3 〇微莫耳。 除人類變異體外，亦已自大鼠與小鼠兩者之組織及序列庫 分離出具有高同源性之若干變異體。 PDE10 RNA轉錄物最初在人類睾丸及腦中被偵測到。隨 後之免疫組織化學分析揭示最高含量之pDE1〇於基底神經 節中表現。詳言之’嗅結節、尾狀核及伏核中之紋狀體神 經元中富含PDE1G。西方墨點法未揭示pDE1Q於其他腦組 織中表現’但PDE10複合物有可能免疫沈澱於海馬及皮質 組織中。此表明簡1()在此等其他組織中之表現量為其在 紋狀體神經元中之表現量的1/1〇〇。海馬中之表現侷限於 細胞體’而PDE10於紋狀體神經元之未端、樹突及軸突中 表現。 PDEU)之組織分佈指示pD副抑制劑可用於提昇表現 PDE1°酶之細胞内㈣包含基底神經節之神經元内)之 cAMP及/或CGMP的含量且因此將適用於治療多種涉及美 底神經節之神經精神病狀，諸如肥胖症、非胰島素依難 糖尿病、精神分裂症、躁鬱症、強迫症及其類似病狀。 非侵襲性核成像技術可用於獲得關於包括實驗動物、正 常人類及患者在内之多種活個體之生理學及生物化學的基 本及診斷資訊。此等技術依賴於使用能㈣測由向此等活 個體投與之放射性示_發射之輻㈣先進成像儀器。所 付貧说可經重構以提供揭示放射性示蹤劑分佈隨時間變化 之平面及層析成像影像。使驗適#設計之放射性示縱劑 可產生含有關於結構、功能及最重要地，個體之生理學及 156075.doc 201206902 生^化學之資訊的影像。大部分此f訊不能藉由其他手段 獲得此等研究中使用之放射性示縱劍經設計成具有確定 活體内仃為’其可確定關於個體之生理學或生物化學或各 種疾病或藥物對個體之生理學或生物化學之影響的特定資 訊。當前’放射性示蹤劑可用於獲得關於諸如心臟功能、 心肌血流量、肺灌注、肝功能、腦血流量、區域性腦葡萄 糖及氧代謝之適用資訊。
❹ 本發明化合物可經發射正電子或γ射線之放射性核種標 記。對於成像，最常用之發射正電子（ΡΕΤ)之放射性核種 F、 1或〗251較佳，該等放射性核種皆由加速器產生。2〇 年來’取活躍之核醫學研究領域之_為開發受體成像放射 性示蹤劑。此等示蹤劑以高親和力及特異性與選擇性受體 及神經受體結合。舉例而言，jQhnsQn及⑽则n已合成且 評估作為用於使用PET進行PDE! 〇 A活體内腦成像之選擇性 及高親和力放射性配位體的18F_JNJ4 i 5丨〇4丨7(The 了⑽⑺以 OfNuclearMedicine;第 第1〇 期；2〇1〇年1〇月）。 【發明内容】 本發明包含一類新穎之不飽和氮雜環化合物，其適用於 治療諸如以下疾病：！>〇£10介導之疾病及其他病’諸如精 神分裂症、亨廷頓氏病、躁鬱症或強迫症。因此，本發明 亦包含含有該等化合物之醫藥組合物；使用本發明之化合 物及組合物治療PDE10介導之疾病及其他病，諸如精神分 裂症、亨廷頓氏豸、躁鬱症或強迫症之方法；及適用於製 156075.doc 201206902 備本發明化合物之中間物及方法。 本發明之另一態樣包含一類新穎之經選自11(：、“F、 、、，ΒΓ、叼或丨％之發射正電子之放射性核 種放射性標記的不飽和氮雜環化合物；包含經放射性標記 之化合物之放射性醫藥組合物；用於診斷成像哺乳動物 (包括人類）中之PDE10受體或哺乳動物中具有？1^1〇受體 之組織（包括人腦）的方法，其包含向需要此診斷成像之哺 乳動物投與有效量之經放射性標記之化合物；及用於制 或定量哺乳動物、组織（包括人類組織）中之扣㈣受體之方 法，其包含使需要此债測或定量之此哺乳動物組織與有效 量之經放射性標記之化合物接觸。 本發明化合物由以下通式結構表示： (R4b)m
-Y—R5 ⑴，·
R 4a 或其醫藥學上可接受之鹽，丨中m、 、R] R4b、R5、Y、χ1、χ2、χ3 八汉Λ在下文令定義 本發明化合物由以下通式結構表示：
Y—R5 156075.doc (II) 201206902 R4b 或其醫藥學上可接受之鹽，其辛m、p R5、Υ、X1、X2、X3及X4在下文令定義。 本發明化合物由以下通式結構表示： Ο
-V—R5 (III); 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m、
R 4b Y及X1在下文中定義 Ρ 、 q 、 R1 R2、 R: 示 其他本發明化合物由以下通式結構表
NsY — R5 ❹ (IV); 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m、p、q、環D、R2、 r3、R4a、R4b、R5、Y及X1在下文中定義。 【實施方式】 本發明之一態樣係關於具有式（I)之通式結構之化合物： 156075.doc 201206902
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為 N或 CR6; X2 為 N或 CR2 ; X3 為 N 或 CR3 ; X4 為 N 或 CR6 ; X5 為 N 或 CR6; 其中X1、X2、X3、X4及X5中之一至兩者為N ; R1為 i 基、Cw烷基、Cw 鹵烷基、_〇Re、-N(Ra)C(=0)Rb 、-C(=0)Ra、-C(=0)Rc、-C(=0)-0-Ra、-NRaRc、-N(Rc)C(=0)Rb 、-N(Ra)C(=0)Rc、-C(=0)NRaRb、-C(=0)NRaRc4C〇.4 烷 基-L1 ;其中該Cw烷基經0、1、2或3個以下基團取代：鹵 基、Cw 鹵烷基、-OH、-OCu烷基、-NH2、-NHCm烷 基、-OChCOCw烷基或-NCCw烷基）Cw烷基； Y為 C〇-4烷基、-C(=0)、SO或 so2; 各R2及R3獨立地為R1、Η、鹵基、CN、OH、-OCm烷 基、Cu烷基、c〗-4鹵烷基、-Cb6烷基〇Ra、-cpCOCw烷 基、-C(=〇)NRaRa、-C0.4烷基NH-C(=〇)Ra或 Rc ; 或者含有X1、X2、X3、X4及X5之環可與環A、環B或環C 稠合；具有下式： 156075.doc -10· 201206902 其中該環 A、或環C為含有0、1、2或3個雜原子之稠合4至6員飽 和、部分飽和或不飽和碳環或雜環；且經〇、丨或2個Rl0基 團取代； 1^為H、OH、鹵基、Cl 4烷基或ei 4鹵烷基； Ο R4、鹵基、CN、OH、0Cl.4烧基、Ci 4烧基、Ci 4i 烷 基或侧氧基； R5為-Ci.6烧基〇Ra、5至6員雜芳基 雜環或11至15員三環雜環；r5環經〇 團取代； R6獨立地為R1、Η、鹵基、CN、〇H、〇Ci 4烷基、 燒基或Cm函燒基； m為 〇、1、2、3或 4 ;
、不飽和9至10員雙環 、1、2、3或4個R8基 ?及9各自獨立地為〇、1、2、3、4、5或6;其中1)與9之 總和為2至6 ; 含有p及q之環含有〇、丨或2個雙鍵； R%立地為Η或Rb ;
Rb獨立地為苯基、苯曱基或Cl·6烷基，其中該苯基、苯 甲基及Cu烷基經〇、丨、2或3個以下之獨立取代基取代： 鹵基、Cu烧基、Cb3鹵炫基、-on、-〇(^·4烧基、-NH2、 •NHCw烧基、·0(：(=〇)(：ΐ-4烷基或_N(C〗4烷基）c〗_4烷基； 為 CG_4烷基-L2 ; 156075.doc -11 - 201206902 各L1獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或不餘 和3、4' 5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不飽和6、 7、8、9、1〇、11或12員雙環，該環含有〇、ι、2、3或4個 i N原子及0、1或2個〇或s原子；L1獨立地經0、1、2或3個 R9基團取代； 各L2獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或不飽 和3、4、5、6或7貝早環或儉和、部分飽和或不飽和6、 7、8、9、10、11或12員雙環，該環含有〇、1、2、3或4個 N原子及0、1或2個0或S原子；L2獨立地經0、1、2或3個 R11基團取代； R 為 _ 基、CN、OH、OCi-4烧基、Ci-4炫* 基、Ci-4 鹵烧 基、OCm 鹵烧基、-C( = 0)Rb、-C(=0)Rc、-C(=0)NHRb、 -C(=0)NHRc、-S(=0)2Rb ' -S(=0)2Rc > -S(=0)2NRaRa ' Rb、Rc、N02、ORb或 ORc ; R9為鹵基、Ck烷基、Cw鹵烷基、-ORa、-OCm鹵烷基、 CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-0C( = 0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC^ 烧基 NRaRa、-0(^.6 烷基 0Ra ' -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa 、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NITCk 烷基 NRaRa、-NRaCu 烷基 0Ra、-Ci.6 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 0Ra、-C"烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cu 烷基 0C(=0)Rb、-Cw烷基 C( = 0)NRaRa、-Cw烷基 C(=0)ORa、 侧氧基或Re ; 156075.doc -12- 201206902 R1G為侧氧基、Ci.6烷基、Cw鹵烷基、-〇H、-OCi.4烷 基、-NH2、-NHCu烷基、-0(:(=0)(^-4烷基或-Nfu 烷 基）Cm烷基；及
R11為鹵基、Cw烷基、Cm鹵烷基、-ORa、-OCw鹵烷基、 CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-OCu烷基 NRaRa、-OCu 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa 、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NR/Cw 烷基 NRaRa、-NITCm 烷基 〇Ra、-Cw 烷基 NRaRa、-Cw烷基ORa、-Cu烷基N(Ra)C(=〇)Rb、-C“烷基 0C(=0)Rb、-Ck；^ 基 C(=0)NRaRa、-Cu烧基 C(=C〇ORa或 側氧基。 在式（I)、式（π)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之一實施例中，基團
156075.doc -13- 201206902
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團
156075.doc -14- 201206902
在式（I)、式（II)、式（111)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，該環A、環B及環C各自為稠合 4至ό員飽和、部分飽和或不飽和碳環，其為稠合笨基、環 丁基、環戊基或環己基；該環A、環Β及環C經0、1或2個 以下R10基團取代：側氧基、Cu烷基、Cu鹵烷基、-OH、 -OCw烷基、-NH2、-NHCw烷基、-OCpCOCw烷基或-NKw 烧基）Ci_4烧基。 在式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，該環A、環B及環c各自為稠合 5員飽和、部分飽和或不飽和雜環，其為稠合呋喃基、噻 156075.doc -15· 201206902 吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、二氧雜環戊烷基、 °惡嗤基、喧°坐基、異°塞°坐基、咪嗤基、味°坐琳基、咪唾咬 基、°比°坐基、°比°坐琳基、°比咬咬基、異°惡°坐基或異喧嗤 基；該環A、環Β及環C經0、1或2個以下R10基團取代：側 氧基、C 1 _ 6 烧基、C 1.3 鹵娱基、_ Ο Η、- Ο C 1 - 4 烧基、-N Η 2、 -NHCi.4 烷基、-0(:(=0)(^-4 烷基或-Nfw 烷基）Cw 烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，該環A、環B及環C各自為稍合 6員飽和、部分飽和或不飽和雜環，其為稠合π底喃基、。比 啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫 嗎啉基、噫嗪基、η比嗓基或哌嗪基；該環A、環B及環c經 〇、1或2個以下R1G基團取代：側氧基、Cl-6烷基' Cl-3鹵烷 基、-OH、-OCm烷基、-NH2、-NHCw烷基、-0(:(=0)(^.4 烷基或-NCCw烷基）<^_4烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，P及q各自獨立地為i。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，p及q各自獨立地為2。 在式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接文之鹽之另一實施例中，含有p及q之環含有〇或1個雙 鍵。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，其中卩與q之總和為3 ;且含有P 及q之環含有〇或1個雙鍵。 156075.doc -16- 201206902 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，RU為侧氧基且瓜為i。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為不飽和10員雙環雜環；其 中各R5環經0、1或2個R8基團取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團
經0、1或2個R10基團取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，m為1或2。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，m為0。 156075.doc -17- 201206902 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Ri為_NRaRc、_〇Rc或_c"烧 基-L1。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，L1為碳連接之飽和或部分飽和 3、4、5、6或7員單環，其中該環各自含有〇、1或2個1^原 子及0或1個0原子，且其中該Li各自經〇、1或2個以下R9基 團取代：F、Cl、Br、Ck烷基、-ORa、CN、-C(=〇)Rb、 C( = 0)0Ra、_C( = 〇)NRaRa、_SRa、_S( = 〇)Rb、-S( = 〇)2Rb、 -NRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、_N(Ra)C(=0)0Rb、-Cl 6 烷基 〇Ra、-c丨-6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cu 烷基 〇C(=〇)Rb、_Cl6 烷基 C(=0)NRaRa、-Cw 烷基 C(=0)ORa、側氧基或1^。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，L1為碳連接之飽和或部分飽和 5至6員單環’其中該環各自含有〇、1或2個N原子及〇或1個 0原子’且其中該L1各自經0、1或2個以下R9基團取代： F、Cl、Br、Cu 烧基、-ORa、CN、-C(=〇)Rb、 C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-SRa、-S(=0)Rb、-S( = 〇)2Rb、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-Cw 烷基 〇Ra、-Ci_6 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cw 烷基 0C(=0)Rb、-Cl_6 烷基 C(=0)NRaRa、-Ci-6 烷基 C(=0)〇Ra、側氧基或Rc。 在式（I)、式（π)、式（in)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，L1為碳連接之不飽和5至6員單 環，其中該環各自含有0、1或2個N原子及0或1個Ο原子， 156075.doc •18- 201206902 且其中該L1各自經〇、1或2個以下R9基團取代：F、Cl、 Br、CV6烷基、-〇Ra、CN、_C(=0)Rb、C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa 、-SRa、-S(=〇)Rb、·3(=〇)2ΐ^、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-Cu烷基0Ra、-Cu烷基N(Ra)C(=0)Rb、 -Cu 烷基 OC(=〇)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 C(=〇)〇Ra、側氧基或rc 0 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 〇 接受之鹽之另一實施例中，L1為碳連接之飽和、部分飽和 或不飽和6、7、8、9或10員雙環，其中該環各自含有〇、i 或2個N原子及〇或1個〇原子，且其中該Li各自經〇、1或2 個以下R9基團取代：F、Cl、Br、Cu烧基、-ORa、CN、 -C(=0)Rb、c(=0)0Ra、_c(=〇)NRaRa、-SRa、-S(=0)Rb、 -S(=0)2Rb、_NRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb、 •Cw 烷基 〇Ra、_Cl 6 烷基 N(Ra)c(=〇)Rb、_Ci 6 烷基 〇C(=0)Rb、_Cl.6烷基 C(=0)NRaRa、-Cw烷基 C(=0)0Ra、 O 側氧基或Re。 在式（I) '式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接文之鹽之另一實施例中，L1為氮連接之飽和、部分飽和 或不飽和4、5、6或7員單環，其中該環含有〇、1、2、3或 4個N原子及〇或1個〇原子，且其中該Ll各自經〇、1或2個 以下R9基團取代：F、C1、Br、Cl_6烷基、_〇Ra、cN、 -C(=0)Rb . C(=0)0Ra . -C(=〇)NRaRa，-SRa . -S(=0)Rb ^ -S(=0)2Rb、-NW、_N(Ra)c(=〇)Rb、_N(Ra)c(=〇)〇Rb、
Cw 烷基 0Ra、_Ci 6 烷基 N(Ra)c( = 〇)Rb、/Μ 烷基 156075.doc -19- 201206902 〇C(=〇)Rb、-Cl 6烷基 C(=〇)NRaRa、-Cu烷基 C(=〇)〇Ra、 侧氧基或Re。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，L1為氮連接之飽和、部分飽和 或不飽和6、7、8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自 含有〇、1或2個N原子及0或1個Ο原子，且其中該L1各自經 〇、1或2個以下R9基團取代：F、Cl、Br、Cu烷基、-〇Ra、 CN、-C(=0)Rb、C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-SRa、-S(=0)Rb 、-S(=0)2Rb、_NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -Cw 烷基 0Ra、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cu 烷基 〇C(=〇)Rb、-Cu烷基 C(=0)NRaRa、-Cw烷基 C(=0)0Ra、 側氧基或Re。 在式（I)、式（π)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，L1為-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 基、氮雜環丁烷基、吲哚基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-。比α定基、》比唾基、旅嗓酮基、痕咬基、D比咯咬基、 二氫π辰喃基、四氫。比咬基、八氫π比洛并[3,4-c]11比σ各基、四 氫異喹啉基，該等基團經0、1或2個以下R9基團取代：F、 Cl ' Br、Cj-6烷基、_ORa、CN、-C(=0)Rb、c( = 0)0Ra、 -C( = 0)NRaRa、-SRa、-S( = 0)Rb、-S( = 0)2Rb、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-Cw烷基 〇Ra、-Cw烷 基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cm 烷基 0C(=0)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-C"烷基 C(=0)0Ra、側氧基或 Rc。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 156075.doc -20· 1206902 接受之鹽之另一實施例中，R1係選自由以下組成之群 Cl ; Br ; -C三OCH3 ; -NH-CH(CH3)2 ; -NHCH2CH2OCH3 -NHCH2CH2〇H ； -ct OCHa α H3C〇·
r-\J HN^ , ； HN och3
V v nV' N(CH3)COOCH2CH3
V 广、^NHCOOCH3 ^^NHCOOCHzChb 'n(CH3)COO(CH3)3 、N」·人 ， NHCOOC(CH3)3 NHCOCH2OCH3
ch2oh z
CH2OCH3 h3co ❹ ch3 ch2oh CONh2 ?〇nhch3〒on(ch山?ooc(c' , · N、 YHs
NHCOOC(CH3)3 F\^f
HsC^O Η3。、 ,Μ、 'ΛΛΛΛ/
-21 156075.doc 201206902
156075.doc -22- 201206902
F
156075.doc -23- 201206902
NHSO2CH3 N{0H3)SO2CH3 ?0CH3
NHCOOC(CH3)3 h
a 〇 ^ I 1 Jw wvw
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1係選自由以下組成之群. 156075.doc -24· 201206902
Ο
Υ
nhch3 h3c
Cl ?η3
156075.doc -25 201206902 h3c
CH(CH3)(OH)
OCH(CH3)2
OCH3
H3CO 〇cf3
ON
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，r1係選自由以下組成之群： 156075.doc 26- 201206902
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，各R2及R3獨立地為Η、F、C卜 Br、CN、OH、OCm烷基、Cw烷基或CU4鹵烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R6為H、F或Cw烧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，1^為Η、F、OU或曱基。 在式⑴、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 156075.doc -27- 201206902 接受之鹽之另一實施例中，R4b為側氧基且m為1。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，尺43為11且m為0。 在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為吡啶基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為不飽和9至10員雙環雜 環。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為11至1 5員三環雜環。 在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（iv)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團_Y_R5為：
156075.doc •28- 201206902 Ο
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV Μ匕合物或其醫藥聲 接受之鹽之另一實施例中，基團為. 、學上了
-Y^N
N
ϋ
Ν Ν 卜丫人N 代。 N、
:或 ξ-Υ 其中各R5經1或2個R8基團取 在式⑴、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團- Y_R5為： 156075.doc -29- 201206902
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，γ為一鍵或_C( = 〇)。 在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Y為一鍵。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R8獨立地為F、Br、c卜cf3、 甲基、曱氧基或CN。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Ra為Η或經〇或1個_〇H、-OCi 4 烷基、-OC^COCm烷基或-n(cN4烷基）Cl_4烷基取代之Ci6 烧基0 156075.doc -30- 201206902 在式（I)、式（Π)、式（ΠΙ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可· 接受之鹽之另一實施例中，Re為C〇_4烷基-碳連接之含有 0、1或2個N原子及0或1個Ο或S原子之飽和、部分飽和戍 不飽和3、4、5或6員單環，其經0或1個以下rii基團取 代：F、CN6烷基、Cw鹵烷基或-ORa。
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，1^為吡啶基、苯基或 二唾基。 本發明之另一態樣係關於具有式（II)之通式結構之化合 物：
其中： (II);或其醫藥學上可接受之鹽， 環D為-L1 ; X1 為 N 或 CR6 ; X2 為 N 或 CR2 ; X3 為 N 或 CR3 ; X4 為 N 或 CR6; 其中X〗、X2、χ3及χ4中之一至兩者為^^ Υ為 C〇-4烷基、-c(=0)、SO或 so2; 各R2及R3獨立地為Η、鹵基、CN、OH、_〇Ci 4烧基 156075.doc -31- 201206902
稠合；具有下式：
;其中該 環A、環B或環C各自為含有〇、i、2或3個雜原子之稠合4 至6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環；且經〇、1或2 個R1Q基團取代； R4m、
Cu烷基、Cw鹵烷 R為11、〇11、鹵基、（：1-4烷基或(：1_4鹵烷基； R b為鹵基、CN、OH、OCw烷基、C, 4烷某 基或側氧基； R5為π比咬基或不飽和9至1〇員雙環雜環；其中各rS經〇、 1、2或3個R8基團取代； R6獨立地為Η、鹵基、CN、OH、〇Cl-4烷基、Ci 4烷基 或Cw鹵烧基； m為 0、1、2、3 或 4 ; P及q各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6 ;其中p*q之 總和為2至6 ; 含有P及q之環含有〇、1或2個雙鍵； 113獨立地為Η或Rb ; 156075.doc •32· 201206902
Rb獨立地為苯基、苯曱基或Gw烷基，其中該苯基、苯 甲基或Cw垸基經〇、1、2或3個以下之獨立取代基取代： 鹵基、Cu4烷基、Cu鹵烷基、-OH、-OCm烷基、-NH2、 -丽C,_4烧基、_〇C(=〇)Ci4烷基或_N(Ci4烷基）Ci4烷基； 1^為 C〇_4烷基-L2 ; 各L1獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或不飽 和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不飽和6、 〇 7、8、9、10 '11或12員雙環，其中該環各自含有0、^ 2、3或4個N原子及〇、1或2個Ο或S原子；其中各L1獨立地 經0、1、2或3個R9基團取代； 各L2獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或不飽 和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不飽和6、 7、8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自含有〇、j、 2、3或4個N原子及〇 ' 1或2個Ο或S原子；其中各l2獨立地 經0、1、2或3個R11基團取代； ϋ r8為鹵基、CN、OH、OCm烧基、Cw烷基、Cw鹵烷 基、OCi-4鹵焼基、、-C(=0)Rc、_c(=0)NHRb、 -C(=0)NHRc、-S(=〇)2Rb、_S(=0)2RC、_s(=〇)2NRaRa、
Rb、Rc、N02、ORb或 〇Rc ; R9為 F、Cl、Br、Cj.6烧基、Ci.4 鹵烧基、_〇Ra、_〇Ci 4 鹵烧基、CN、-C( = 〇)Rb、-C( = 0)0Ra、-C( = 〇)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-〇C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-OCw烷基 NRaRa、-OCu 烧基 〇Ra、-SRa、-S( = 0)Rb、_s( = 〇)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb 156075.doc -33· 201206902 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb 、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NVCu 烷基 NRaRa、-NR/Cw 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-Cw 烷基 ORa、-Cw 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Ck烷基0C(=0)Rb、-Q—6烷基C(=0)NRaRa 、-Cw烷基C(=0)0Ra、側氧基或Re ; R10為側氧基、Cw烷基、Cw鹵烷基、-OH、-OCm烷 基、-NH2、-NHCm 烷基、-0(:(=0)(^-4 烷基或-NCCi.4 烷 基）Ci-4烧基，及 R11為 F、Cl、Br、（^-6烧基、Cj-4 鹵烧基、_ORa、-OCi.4 鹵烷基、CN、-C( = 0)Rb、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC"烷基 NRaRa、-OCu 烷基 ORa、_SRa、_S( = 0)Rb、-S( = 0)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb 、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC1-6烷基NRaRa、-NRaC1-6烷基 ORa、-Cu烷基NRaRa、-Cu烷基ORa、-Cu烷基N(Ra)C(=0)Rb 、-Cw 烷基 0C(=0)Rb、-Cw 烷基 C(=0)NRaRa、-Cw 烷基 C(=0)ORa或侧氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可
為氮雜環丁烷 接受之鹽之另一實施例中，基團 基、D比洛咬基、派。定基或氮雜環庚烧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，式（II)化合物具有下式： 156075.doc -34- 201206902
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，式（II)化合物具有下式：
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，式（II)化合物具有下式：
(R4b)n (Ilf)或 在式（Ilg)化合物之另一實施例中，R4b為側氧基；m為 ;且尺5為不飽和10員雙環雜環；其中各R5環經0、1或2個 156075.doc •35- 201206902 R8基團取代。 ^ (Ilg)化合物之另一實施例中’該化合物具有式
(Ilh);其中m為0;且R5為不飽和1〇員 雙環雜環；其中各R5環經〇、1或2個尺8基團取代。 在任何式（IIa)、式（lib)、式（lie)、式（lid)、式（lie) ' 式 (Ilf)及式（Ilg)化合物之另一實施例中，基團-Y R5為：
R8基團取代；且R8獨立地為F、Cl、Br、甲基、乙基、異 丙基、曱氧基、CN、CF3、OH或OCF3。 在任何式（Ila)、式（lib)、式（lie)、式（lid)、式（ne)、式 (Ilf)灰式（Ilg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施 例中，基團-Y-R5為：
156075.doc -36- 201206902
Y為一鍵；其中R8獨立地為F、C卜Br、甲基、乙基、異 丙基、曱氧基、CN、CF3、OH或OCF3。 本發明之另一態樣係關於具有式（III)之通式結構之化合 物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其申： (III); X1 為 N 或 CR6 ; R1為 F、Cl、Br、I、CU8 烧基、（^.4 鹵烧基、_〇Ra、-ORc 、-N(Ra)C(=0)Rb、-C(=〇)Ra、-C(=0)Rc、-C(=0)-0-Ra、 Q -NRaRc、-N(Rc)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)Rc、-C(=0)NRaRb、 -C(=0)NRaRe或C〇_4烷基-L1 ;其中該Ci.8烷基經0、1、2或3 個選自以下之基團取代：鹵基、Cw鹵烷基、-OH、-OCm 烷基、-NH2、-NHCw烷基、-0(:(=0)(^-4烷基或-NKm烷 基）C 1.4烧基； Y 為 C 〇 _ 4 院基、 C (=〇)、S Ο 或 S Ο 2 ; R2、R3、R4b、R6 及 R8各自獨立地為Η、F、Cl、Br、I、 〇1^[、011、0(^1.4烧基、（1!1.4烧基或（^1_4鹵烧基； 或者R2及R3可形成與含有X1之環稠合的視情況經取代之 156075.doc -37 - 201206902 5至6員飽和、部分飽和或不飽和雜環； R4agH、Cw烷基或Cw鹵烷基； R5為吼啶基或不飽和9或10員雙環雜環； 其中各R5經0、1、2或3個R8基團取代·，且不經側氧基取 代； m為 1、2、3或4 ; p及q各自獨立地為〇、1、2、3、4、5或6;其中p盘q之 總和為2至6 ;
Ra獨立地為Η或Rb ;
Rb獨立地為苯基、苯曱基或Ck烷基，其中該苯基、苯 曱基及C!·6烧基經〇、1、2或3個選自以下之取代基取代： 鹵基、Cu烧基、Cu鹵炫基、-OH、-OCw烧基、_nh2、 -NHCw烧基、_〇c(=〇)Ci_4烧基或-NCCm烧基）Cw烧基；
Re為CG.4烷基-L2 ;及 L及L2各自獨立地為碳連接或氣連接之飽和、部分飽和 或不飽和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不飽 和8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自含有〇、1、 2、3或4個N原子及0、1或2個選自Ο及S之原子；其中各l1 及L2獨立地經〇、1、2或3個選自以下之R9基團取代：f、 Cl、Br、CN6烧基、（^.4 鹵烧基、-ORa、_0Cl 4 鹵烧基、 CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-〇C(=〇)Rb、_0C(=0)nrt、-OC2-6烷基 NW、-OC2 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S( = 0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa 156075.doc -38- 201206902 、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-Cw 烷基 NRaRa、-Cm烷基〇Ra、-Cu烷基N(Ra)C(=0)Rb、-Cu烷基 0C(=0)Rb、烷基 C(=0)NRaRa、-Cu烷基 C(=0)0Ra或 側氧基； 其限制條件為：當所有X1、X2及X3皆為CR3 ; p及q各自 為2 ;且R3為曱基時；r1為F、Cl、Br、I、Cu烧基、¢^-4 鹵烷基、-ORa、-〇Rc、-N(Ra)C(=0)Rb、-NRaRc、-N(Rc)C(=0)Rb 、-N(Ra)C(=〇)Rc或 C〇.4烷基-L1 ;其中該Cw烷基經〇、1、 2或3個選自以下之基團取代：鹵基、Cu鹵烷基、-〇H、 -OCu 烷基、-NH2、-NHCw 烷基、-0(3(=0)(^4 烷基或-Nfw 烷基）Cy烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5不經側氧基取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可
接受之鹽之另一實施例中 ，基團
156075.doc -39- 201206902
m2、、m-;m4 m2c^m4 其中Yi、Y2、Y3、、M2、M3及M4各自獨立地為CR10 或選自S、O或NR11之雜原子；其中Yi、Y2、γ3、m,、 M2、M3及M4中不超過二者為n;及 其中R1G為Η、鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、-OH、-OCw 烷基、-NH2、-NHCu烷基、-OCpCOCw烷基或-NCCw烷 基）Cw烷基；且R11為H、Cw烷基或CN3鹵烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團 R1 」
為 R3 或 R3 。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團
為 R ，p及q各自為2，R為不飽和 9員雙環雜環；且γ為Cw烷基；且R1為cG_4烷基-L1。 在式⑴、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團 156075.doc -40- 201206902
在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，m為1或2。 在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 0 接受之鹽之另一實施例中，p為〇、1或2。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，q為0、1或2。 在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（iv)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1為F、Cl、Br、I、_〇Ra、 -C(=0)-0-Ra、-C(=0)NRaRb、_〇Rk(=〇)nw。 在式（I)、式（II)、式（in)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1為飽和、部分飽和或不飽和 〇 4、5、6或7員單環，其中該環各自含有〇、i、2或原 子及0、1或2個Ο原子，且其中該環各自經〇、i、2或3個選 自以下之R9基團取代：F、a、Br、Ci6烷基、Ci4鹵烷 基、-ORa、-OCi-4函烧基、（:N ' _C(=0)Rb、_C(=〇)〇Ra、 -NRaRa、SRa或側氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1為飽和或部分飽和5至6員單 環，其中該環各自含有0、1、2或3健原子及〇、W2個〇 原子，且其十該環各自經〇、卜2或3個選自以下之r9基團 156075.doc •41 - 201206902 取代：F、Cl、Br、C!-6烧基、Cu 鹵燒基、_〇Ra、_0Cl 4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-NRaRa、51^或側 氧基。 在式（I)、式（π)、式（in)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1為飽和、部分飽和或不飽和 8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自含有〇、1、2或3 個N原子及0、1或2個Ο原子，且其中該環各自經〇、1、2 或3個選自以下之R9基團取代：F、Cl、Br、Cu烷基、Cl 4 鹵烧基、-ORa、-OCi.4_ 烧基、CN、-C(=0)Rb、_c(=〇)〇Ra 、-NRaRa、SRa或側氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中’ R1為氮連接之飽和、部分飽和 或不飽和4、5、6或7員單環，其中該環各自含有〇、J、 2、3或4個N原子及0、1或2個選自〇及S之原子；該環各自 經0、1、2或3個選自以下之R9基團取代：f、C1、Br、c 1-6 烷基、Cm 鹵烷基、-ORa、-OCw 鹵烷基、CN、-C(=(^Rb、 -C(=0)〇Ra、-NRaRa、SRa或側氧基。 在式（I)、式（Π)、式（III)或式（ιν)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1為環己基、環戊基、環戊稀 基、環己烯基、環庚基、氮雜環丁烷基、苯基、2_吡啶 基、3-吡啶基、吡唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌= 基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶 基、四氫硫代哌喃基、氧雜螺[3·5]壬基 '氮雜環庚烷美、 氧雜環庚烷基或喹啉基，該等基團皆經〇、1、 156075.doc -42· 201206902 以下之R9基團取代：F、Cl、Br、C!_6烧基、C1.4S烧 基、-ORa、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-SRa或側氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R1為：
156075.doc -43- 201206902 其中點鍵（dotted bond)為視情況存在之雙鍵。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，各R2及R3獨立地為Η、F、c卜 Br、CN、ΟΗ、0(^.4烷基、（^.4烷基或(^.4鹵烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，各R2及R3為Η、Cw烷基或Cl 4 齒烧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R2及R3為Η。 在式⑴、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中’ R2及R3形成與含有X1之環稠合 的視情況經取代之5至6貝飽和、部分飽和或不飽和雜環。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，X1為Ν。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，X1為CR6 ;其中R6為Η、F、 Cl、Br、I、〇c】_4；^ 基或 基。 在式⑴、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R6為Η或匸“烷基。 在式⑴、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，尺心為！！或Cw烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R4b獨立地為Η、F、CN、OCw 烧基、C 1 _ 4院基或C 1 - 4鹵烧基。 156075.doc -44· 201206902 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，1143及R4b各自為Η。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為吡啶基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為不飽和9或10員雙環雜 環；其中環為芳族環。 f) 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為不飽和9員雙環雜環；其 中環為芳族環。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R5為不飽和10員雙環雜環；其 中環為芳族環。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團-Y-R5為：
156075.doc •45· 201206902
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團-Y-R5為：
R8 ;且 Y為 c(=o)。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Y為-c(=o)。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Y為一鍵或Cw烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可
在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R8獨立地為Η、F、CN、OCw 烧基、Ci_4烧基或Ci-4鹵烧基。 在式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，R8為Η。 156075.doc -46- 201206902 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Ra為Η或經0或1個-OH、-OCw 烷基、-0(:(=0)(^-4烷基或-Νγυ烷基）Cw烷基取代之Cj.6 烷基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，Rc為碳連接之含有〇或1個N原 子及0或1個選自〇及S之原子的飽和、部分飽和或不飽和 〇 3、4、5或6員單環，其經0或1個選自以下之R9基團取代： F、C〗-6烧基、CN4鹵烧基或-〇Ra。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，RC為氮連接之含有該連接氮及 0' 1或2個另外氮原子且含有〇或1個硫或氧原子的飽和、 部分飽和或不飽和4、5、6或7員環雜環，該雜環經〇、i、 2或3個選自以下之R9基團取代：f、C1、以、C丨-4烷基、 Ci-4蟲烷基、-OCw烷基、-NH2、-NHCi.4烷基、-ΝγΜ烷 Ο 基)c 1-4烷基或側氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接丈之鹽之另一實施例中，1^為C〇-4烷基-含有〇或}個Ν原 子及0或1個選自〇及s之原子之飽和、部分飽和或不飽和 3、5或6員單環，其經0或1個選自以下之R9基團取代：F、 Ci-6烧基、Ci_4鹵院基或- 〇Ra。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，化合物具有下式（IIIa): 156075.doc •47- 201206902
(Ilia)； 其中 R1為 F、Cl、Br·、I、（^_8炫基、CN4鹵烧基、_〇Ra、_〇Rc 、-N(Ra)C(=0)Rb、-NRaRc、-N(Rc)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)Rc 或C0-4烷基-L1 ;其中該Cu烷基經0、1、2或3個選自以下 之基團取代：鹵基、C丨_3鹵烷基、-OH、-OCw烷基、-NH2 、-NHCm烷基、-OCPCOCw烷基或-NCCw烷基）Cm烷 基；且R3不為曱基。 本發明之另一態樣係關於具有式（IV)之通式結構之化合 物：
(IV); 或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中： 環D為-L1 ; X1 為 N 或 CR6 ; 156075.doc -48- 201206902 Y為 c〇_4烷基、-c(=o)' so或 so2; R2、R3、R4b、R6及 R8各自獨立地為 H、F、Cl、Br、I、 CN、OH、OCw烧基、Cm烧基或Cwi烷基； 或者R2及R3可形成與含有X1之環稠合的視情況經取代之 5至6員飽和、部分飽和或不飽和雜環； 1^為Η、Cm烷基或Cw鹵烷基； R5為°比啶基或不飽和9或10員雙環雜環；其中各R5經〇、 〇 1、2或3個R8基團取代；且不經側氧基取代； m為 1、2、3或 4 ; P及q各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6;其中口與q之 總和為2至6 ; «^獨立地為Η或Rb ; R獨立地為苯基、苯甲基或Cw烧基，其中該苯基、笨 甲基及C!—6烷基經〇、1、2或3個選自以下之取代基取代： 鹵基、Cw烧基、Cui烧基、-OH、-OCu烧基、-NH2、 〇 -NHCm烷基、-0(:(=0)(^.4烷基及-NiCw烷基）Cm烷基；及 L·及L2各自獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和 或不飽和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不飽 和8、9、1〇、11或12員雙環’其中該環各自含有〇、^ 2、3或4個N原子及0、1或2個選自〇及S之原子；其中各L1 及L2獨立地經〇、1、2或3個選自以下之R9基團取代：F、 Cl、Br、C,.6烧基、（^.4 鹵烧基、_〇Ra、-0(^.4 鹵烧基、 CN、-C(=〇)Rb、-C(=0)〇Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-〇C(=〇)Rb、_〇c(=〇)NRaRa、-〇C2.6烷基 NRaRa、_〇C2.6 156075.doc •49- 201206902 烷基 ORa、-SRa、-S( = 0)Rb、-S( = 0)2Rb、-S( = 0)2NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa 、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-Cw 烷基 NRaRa ' -C!.6^^ORa' -C!.6^^N(Ra)C(=0)Rb ' 0C(=0)Rb、-Cw烷基 C( = 0)NRaRa、-Cw烷基 C(=0)0Ra& 側氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團 為氮雜環丁烷 基、吼咯啶基、哌啶基或氮雜環庚烷基；其中各基團不經 側氧基取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 基團
為氮雜環丁烷 接受之鹽之另一實施例中 基；其不經側氧基取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可
為π比咯啶基； 接受之鹽之另一實施例中，基團 其不經側氧基取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 \)q
為哌啶基；其 接受之鹽之另一實施例中，基團 不經侧氧基取代。 156075.doc -50-
V 201206902 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團 \)q
為氮雜環庚烷
V 基；其不經側氧基取代。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，基團 \)q
為氮雜環丁烷
V
基或哌啶基；其不經側氧基取代；且Y為-c(=o)、so或 S02。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可
為氮雜環丁烷 接受之鹽之另一實施例中，基團 基；其不經側氧基取代；且Y為-c(=o)、so或so2。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為碳連接之飽和、部分飽 和或不飽和4、5、6或7員單環，其中該環各自含有0、1、 2、3或4個N原子及0、1或2個選自0及S之原子；獨立地經 0、1、2或3個選自以下之R9基團取代：F、Cl、Br、Cw烷 基、Ci.4 鹵烧基、-0Ra、-OCu 鹵烧基、CN、-C( = 0)Rb、 -C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基ORa、-SRa、 S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb 、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 156075.doc -51 - 201206902 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 ORa、-Cu 烷基 NRaRa、-Cu 烷基 〇Ra、-Cw 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cw 烷基 0C(=0)Rb、_Cl 6 烷基C(=0)NRaRa、-Cw烷基C(=0)〇Ra及側氧基。 在式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為碳連接之飽和、部分飽 和或不飽和8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自含有 0、1、2、3或4個N原子及〇、1或2個選自〇及S之原子；獨 立地經0、1、2或3個選自以下之R9基團取代：f、C1、 Br、Ci_6 烧基、Cu 鹵烧基、-ORa、-0(^-4 鹵烧基、CN、 _C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C( = 0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -0C(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-〇C2.6 烧基 NRaRa、-〇(：2_6院 基ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa 、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 〇Ra、_Cl-6 烷基 NRaRa、-Cw 烧基 〇Ra、-Cw 烧基 N(Ra)C(=〇)Rb、-Cw 烷基 0C(=0)Rb、-Ck烷基 C(=0)NRaRa、-Cu烷基 c(=0)0Ra及 側氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為氮連接之飽和、部分飽 和或不飽和4、5、6或7員單環，其中該環各自含有〇、1、 2、3或4個N原子及〇、1或2個選自〇及S之原子；獨立地經 0、1、2或3個選自以下之R9基團取代：ρ、a、Br、（：丨-6烷 基、CN4 鹵烧基、-ORa、·〇(^_4 鹵炫基、CN、-C(=〇)Rb、 -52- 156075.doc 201206902 -C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、 -0C(=0)NRaRa、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb 、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烧基 ORa、-Cu 烧基 NRaRa、-Cm 烧基 ORa、-Cu 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cu 烷基 0C(=0)Rb、-Cu 烷基C(=0)NRaRa、-Cw烷基C(=0)0Ra及侧氧基。 在式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為氮連接之飽和、部分飽 和或不飽和8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自含有 0、1、2、3或4個N原子及0、1或2個選自Ο及S之原子；獨 立地經0、1、2或3個選自以下之R9基團取代：F、C1、 Br、Cu烧基、Cu鹵烧基、-ORa、-0(^.4鹵烧基、CN、 -C(=0)Rb、-C( = 0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2-6烷 基ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa 、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-Cw 烷基 NRaRa ' -C!.6^^〇Ra ' -C1.6^&N(Ra)C(=0)Rb ' -CU6^^. 0C(=0)Rb、-Cu烷基 C(=0)NRaRa、-Cu烷基 C( = 0)0Ra及 侧氧基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 156075.doc -53- 201206902 接受之鹽之另一實施例中，環D為環己基、環戊基、環戊 烯基、環己烯基或環庚基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為氮雜環丁烷基、苯基、 2 - °比咬基、3 - π比σ定基、吼。坐基、嗎琳基、D密°定基、痕嗓 基、D底。定基、二氫°底喃基、四氫π底喃基、四氫°夫喃基、四 氫。比啶基或四氫硫代哌喃基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為氧雜螺[3.5]壬基、氮雜 環庚烷基、氧雜環庚烷基或喹啉基。 在式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之另一實施例中，環D為環己基、環戊基、環戊 烯基、環己烯基、環庚基、氮雜環丁烷基、苯基、2-。比啶 基、3 -π比11定基、°比α坐基、嗎琳基、α密咬基、旅°秦基、旅咬 基、二氫旅喃基、四氫α底喃基、四氫吱喃基、四氫σ比0定 基、四氫硫代哌喃基、氧雜螺[3.5]壬基、氮雜環庚烷基、 氧雜環庚烷基或喹啉基，該等基團皆經0、1、2或3個選自 以下之R9基團取代：F、Cl、Br、Ck烷基、C卜4鹵烷基、 -ORa、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-NRaRa、-SRa及側氧 基。 本發明之另一態樣係關於具有下式之式（IV)化合物： 156075.doc -54- 201206902
本發月之另—態樣係關於具有下式之化合物：
Ο
(TO)或 156075.doc -55- 201206902
R、Y及X1在上文中定 其中 HI、環 D、R2、R3、R4a、R4b 義。 本發明之另一態樣係關於治療可用PDE1〇抑制劑治療之 病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之任 一以上化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。 在該方法之一實施例中，該等病狀為精神病、帕金森氏 病（Parkinson's disease)、癡呆、強迫症、遲發性運動不能 (tardive dyskinesia)、舞蹈病（ch〇rea)、抑鬱症、情緒障 礙、衝動、藥物成癮、注意力缺陷/過動症（ADHD)、具有 似帕金森氏病病況之抑鬱症、伴隨尾狀核（caudate)或殼核 (putamen)疾病之人格改變、伴隨尾狀核及蒼白球（palUdal) 疾病之癡呆及躁症’或伴隨蒼白球疾病之強迫症。 在該方法之另一實施例中，該病狀為精神分裂症、亨廷 頓氏病、躁鬱症或強迫症。 在3亥方法之另一實施例中，該病狀為精神分裂症。 本發明之另一態樣係關於包含任一以上化合物或其醫藥 學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合 物0 本發明之另一態樣係關於任一以上化合物或其醫藥學上 156075.doc •56- 201206902 可接文之鹽之用途，其係用作藥劑。 本發月之另—態樣係關於任一以上化合物或其醫藥學上 可接丈之鹽之用途，其係用於製造用於治療精神分裂症、 踩鬱症或強迫症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於以下列表之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽：
156075.doc -57- 201206902 化學結構 化學名稱 rr0H 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-σ奎°若嚇^-2-基]-亂雜壞丁烧-1-基}-曱嗣 β ¢0^ Ν-Ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(2,3-二氫』引哚-1-基)-3 '，4’，5',6，-四氫-2Ή-[2,4']聯吡啶-Γ-基]- 0 甲酮 〇 (1Η-苯并咪嗅-2-基)-[3-(3-苯基-喹啉-2-基)-氮雜環丁烷小基]-甲酮 I Η (1Η-苯并咪唑-2-基)-(3-苯基-3'，4’，5|，6'-四 氫-2Ή-[2,4']聯吡啶-Γ-基)-曱酮 ίΝγΝ」 Cn u/P I H (1Η-苯并咪唑-2-基)-{4-[3-(4-羥曱基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-l-基}-曱酮 (N；x^ n (3-(3-苯基°比唤-2-基)氮雜彡哀丁烧-1-基)(。比 Ν^ΝγΟ 〇 啶-2-基)甲酮 (Νχ^ n (6-曱基。比啶-2-基)(3-(3-苯基。比嗪-2-基)氮 N νΝγζΧ 〇 雜環丁烷-1-基)曱酮 156075.doc •58- 201206902
化學結構 化學名稱 <0 〇 (3-甲基'比啶-2-基)(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)甲酮 〇 (5-甲基吼啶-2-基)(3-(3-苯基吼嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)曱酮 0 (4-甲基。比啶-2-基)(3-(3-苯基吼嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)甲酮 OCX^p 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-喹喏啉-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-曱酮 rNvN0 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-嗎啉-4-基比嗪-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-甲酮 Ν-Π Ο \ (1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-°比 "秦-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-曱酮 χΡ [3-(3-苯基比α秦-2-基)-氮雜ί哀丁烧-1-基]_ [1 -(2,2,2-三氟-乙基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-曱酮 156075.doc •59- 201206902 化學結構 化學名稱 r^j 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基』比嗪-2-基)-氮雜壤丁烧-1-基]-曱3同 OMe t^T〇Me o (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3,4-二曱氧基· 苯基)_αΛσ秦-2-基]-氮雜壤丁烧-l-基}-曱嗣 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-異丙基-苯 基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮 ocf3 1 o (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)_11比。秦_2-基]-氣雜環丁烧-l-基}-曱嗣 〇 1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3,5-二曱氧基-苯 基)-°比。秦-2-基]-氣雜ί哀丁烧-l-基}-曱嗣 OEt X iNrS 〇 (1Η-苯并咪峻-2-基)-{3-[3-(3-乙氧基-苯 基)-〇比°秦-2-基]-氮雜環丁烧-l-基}-甲嗣 I56075.doc 60 · 201206902 化學結構 化學名稱 Λ ο (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-異丙氧基-苯 基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮 人F rNr^ /=\ (1H-苯并咪唑_2·基)-{3-[3-(3-氟-5-曱氧基- Un Vn^M 〇 苯基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮 O (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-曱氧基-»比啶-4-基)-°比°秦-2-基]-氮雜壞丁烧-l-基}-甲嗣 f 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(5-曱氧基比啶-3-基)-。比唤-2-基]-氣雜壤丁烧》-1-基}-甲銅 o (1H-笨并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(4-氟-3-甲基 苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 ^k/〇Me o (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱氧基-3-曱 基-苯基)-°比嗓-2-基]-氣雜環丁燒-l-基}_ 曱酮 156075.doc -61 - 201206902 化學結構 化學名稱 F 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-氟-5-甲基-苯 基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(5-曱基比啶-3-基)-吼嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮 C^rP UnY^n” o (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲基-噻吩-2-基)-<比唤-2-基]-氮雜環丁烧-l-基}-曱酮 ίΥ^ - 、人m唧乂） ο (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1-甲基-1H-。比 唑-4-基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1 -基}-甲酮 OH χΡ 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥曱基-苯 基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羥曱基-苯 基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮 〇 1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 烧-3-基]比嗓-2-基}-本基)-乙嗣 156075.doc -62- 201206902
156075.doc -63- 201206902 化學結構 化學名稱 1 ^Νγ^ΝΗ Ο (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(2-曱基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 ^nY^nh 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(間曱苯基)n比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1 -基)曱酮 CN ^nY^nh 〇 3-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮雜環丁 烧-3-基)°比。秦-2-基)苯甲猜 .N N〇 In/N\ (1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-哌啶-1-基-«比嗪-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-曱酮 rr0H ^ν\λ χΡ 〇 {3-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-吼嘻-2-基]-氮雜 環丁烷-1-基}-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-曱酮 N〇 0 ^cf3 [3-(3-σ辰咬-1-基比°秦-2-基)-氣雜壞丁烧-1-基Η1 -(2,2,2-三氟-乙基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-甲酮 ^r0H ° ^cf3 {3-[3-(4-經基-α底α定-1-基)-°比°秦-2-基]-氮雜 環丁烷-1-基}-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-m-苯 并^米峻-之-基卜曱鲷 156075.doc -64- 201206902
化學結構 化學名稱 /N^lO χΡ 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-吡咯啶-1-基-°比 嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮 ryCF3 /Ν N^J (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-三氟甲基-哌 淀-l-基)-°比。秦-2-基]-氣雜環丁烧-1-基}_ 甲酮 rP (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-派唆-1-基)_°比°秦-2-基]-氣雜環丁烧-1-基}-曱酮 Λ /N N^J O (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-曱基-哌啶-1-基)-σ比嗓-2-基]-氮雜環丁炫rl-基}曱9¾ (^v Φ (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱基-哌啶-1-基)-σ比嘻-2-基]-氮雜環丁烧-l-基}-曱闕 nQ^ 一 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4,4-二曱基-哌 淀-1-基)-°比°秦-2-基]-氛雜環丁烧-1-基}_ 甲酮 OH ^ 一 ^γΛυλ hn^O “Y^N 尸 o (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羥甲基-哌啶-1_基)-0比°秦_2-基]-乳雜壤丁烧-l-基}-曱調 156075.doc -65- 201206902 化學結構 化學名稱 OH rrV 、人m呷乂） 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(l-羥基-1-甲 基-乙基)-。底唆-1-基]-σ比嘻-2-基}-氣雜壤丁 烷小基)-曱酮 rr° Γτ。- Un/n 尸 ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-羥基-1-曱 基-乙基)-旅°定-1-基]-°比°秦-2-基}-說雜壤丁 烷-1-基)-曱酮 ryCN 『Ν Ο 一 Ο 1-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 烷-3-基]-吡唤-2-基}-哌啶-4-甲腈 广'Y^OMe 广 Ό 一 ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱氧基曱基-略唆-1-基)-°比唤-2-基]-氮雜壞丁烧-1-基}_ 曱酮 r\ CnV ^ (R 及 S)-(1H-苯并咪。坐-2-基)-{3-[3-(3-甲基-°比洛0定-1-基)-。比°秦-2-基]-亂雜壞丁烧-1-基}-曱酮 〔A rP (R及S)-( 1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-。比洛°定-1 -基)-ntb^-2-基]-氣雜壤丁龍-1 _ 基}-曱酮 /Νγθθ ^νΛτΛ UY^M 尸 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3,4-二氫-1H-異 啥琳-2-基)-°比°秦-2-基]-鼠雜壞丁焼(-1-基卜 曱酮 156075.doc -66- 201206902 化學結構 化學名稱 ϊ Η (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(l,3-二氫-異吲 α朵·2·基)-π比嘻-2-基]氮雜環丁烧-1-基}-曱酮 ，丫 NV (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-苯基-°比嘻唉-1-基)-°比°秦-2-基]-氣雜環丁烧-1-基}-曱酮 % C；NTN^ y=\ (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-苯基-。比洛淀·1-基)』比嗓-2-基]-氛雜壞丁炫rl- 5 H 基}-曱酮 9 N NH CnV ^ iN/il (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-環戊基胺基』比 嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮 9 rNrNH ^ (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-環己基胺基-吡 嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮 r〇 N NH 〔Ά⑺ (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-笨曱基胺基比 嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮 广OH C：nX^NyiP 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-羥基-乙基胺 基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁炫<-1-基}-曱酮 156075.doc -67- 201206902 化學結構 化學名稱 广〇/ Ν^ΝΗ Ο (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-((2-甲氧基乙 基)胺基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 ο 、乂丫λ 呷乂） UnY^n^ 0 1 - {3-[ 1 -(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-曱醯胺 HO. ιΓνΤνΓ」 - Ο (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥曱 基-派淀-1-基)-ϋ比°秦-2-基]-氮雜壞丁烧-1· 基}-曱酮 OH 丫 0 _ Ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-σ比0秦-2-基]-氮雜壤丁院-l-基}-曱酉同 ο [3-(3-氮雜環庚烷-1-基-吼嗪-2-基)-氮雜環 丁烧-1-基]-(1Η-苯并咪唑-2-基)-曱酮 Ν Ν〇 ^；V ι^Ρ 0 [3-(3-氮^雜壞丁烧-1-基-。比11 秦-2-基)-氮雜環 丁烷-1-基]-(1Η-苯并咪唑-2-基)-曱酮 ηο>λ 〆nV CnV Ιν/μ ο (R)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-羥甲基-°比嘻淀-1-基)-。比嗓-2-基]-氮雜壞丁烧-1_ 基}-甲酮 156075.doc ·68· 201206902 Ο 化學結構 化學名稱 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-異丙基胺基-n比 嗪-2_基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮 HO、 彳N 以 (S)-(IH-苯并咪唑_2·基)-{3-[3-(2·羥曱基-0tb洛α定-1-基)-σ比嘻-2-基]-氣雜壞丁烧-1-基}-甲酮 广丫 N\^ 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(2-羥基-乙 基)-略淀-1-基]-°比°秦-2-基}-氣雜壞丁烧-1_ 基)-曱酮 Oc^xP o (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-[1，4]氧氮雜環庚 烧-4-基比17秦-2-基)_氣雜ί哀丁院-1-基]-曱綱 ¢^7 xP o (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱基-[1,4]二 氮雜環庚烷-1-基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烧-1-基}-甲酮 、VP 〇 1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 烷-3-基]--比嗪-2-基}-[1，4]二氮雜環庚烧-1-基)-乙酮 .NVN〇〇H 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羥基-氮雜環 庚院-1-基)-°比β秦-2-基]-氣雜環丁烧-1-基}_ 曱酮 HO 彳N mV CnV ,n^〇 (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥曱 基-°比ρ各σ定-1 -基)-。比嘻-2-基]-鼠雜環丁院-1-基}-曱酮 156075.doc -69- 201206902 化學結構 化學名稱 ο (R)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥基-哌 咬-1-基)-°比°秦-2-基]-氣雜環丁院-1-基}_ 曱酮 < N'：^ ^ΝΧλ ηΝ^ UnySj 尸 0 (S)-(IH-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥基-哌 啶-1-基)比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 CN /N _ 0 (R及S)-l-{3-[l-(lH-苯并咪唑-2-羰基)-氮 雜環丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-3-曱腈 广丫〇^ 一 、人η Η^^_/ “γΛι 尸 0 1-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-曱酸曱基醯胺 ν 〇V— 、人ΤΛ 尸 0 1-{3-[1·(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 烧-3-基]比σ秦-2-基}-派°定-4·曱酸二甲基 醯胺 ΓτΝ〇Χ Ν^α^Ρ 0 1-(1-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酮 〇 广Ν人 ιΓΝΤΝ」 - 、人ΤΛ Η^-\_) UnY^n 尸 〇 1-(4-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮 156075.doc -70- 201206902
化學結構 化學名稱 (N〜 N 0 (R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(3-羥基吼 洛咬-1-基)11比嗓-2-基)乳雜環丁烧-1-基） 曱酮 (N N〇..，OH 0 (S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(3-經基。比 °各淀-1-基)σ比嗓-2-基)氮雜壤丁烧-1-基） 曱酮 〇 (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(哌啶-1-基)吼 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 〇-0H ^ xP ^nY^nh 〇 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(4-羥基哌啶- 1-基)σ比唤-2-基)氛雜壤丁烧-1-基)曱嗣 rf^0 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-吼嗪-2-基]-氮雜環丁烧-1-基}-曱酮 rVNj /=\ UN 丫— 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-'比嗪-2-基]-氮雜環丁院-1-基}-曱酮 〇°人 广 N N_J 〇 1-(6-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁 院-3-基]-吡唤-2-基}-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚-2-基；)-乙酮 156075.doc •71 · 201206902 化學結構 化學名稱 MeO^/N、 0? 2-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 〇e ¢0 2-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜 壞丁烧-1-基)啥嚇· 0? ¢0 2-(3-(3-(2-曱基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烧-1-基)喹啉 rrF 0^N to 2-(3-(3-(6-氟吡啶·3-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烧-1-基)啥琳 <xjN ¢0 2-(3-(3-(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 XO 2-(3-(3-(2,6-二曱氧基吼啶-3-基)°比嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 156075.doc 72- 201206902
化學结構 化學名稱 to 2-(3 -(3 -(5 乳σ比咬-3 -基)n比唤-2-基)氣雜環 丁競rl-基)啥淋 Λ H0 cp3 tX5 2-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹琳2,2,2-三氟乙酸鹽 A, ¢0 2-(3-(3-(6-氣-5-曱基。比咬-3-基)^比°秦-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽 c；jC：n 人 2-(3-(3-(°比淀-3-基)0比°秦-2-基)氣雜壤丁院-1-基)喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽 x C；XT H。CF3 2-(3-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡嗪-2-基)氮 雜環丁烧-1-基)喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽 rrNH2 〇ξΝ 5-(3-(1-(啥淋-2-基)氣雜環丁烧-3-基)°比11秦-2-基)D比唉-2-胺 〔分 5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)。比。秦-2-基)°比0^-3-胺 156075.doc -73- 201206902 化學結構 化學名稱 2-(3-(3-(6-甲乳基σ比唆-2-基)n比唤-2·基)鼠 雜環丁烷-1-基)喹·# x H〇 Cp3 2-(3-(3-(2-(二氣甲基)吼〇定-3-基)σ比0秦-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹淋2,2,2-三氟乙酸鹽 rV、 CnX^ hAF3 LnTn^i Ν,Ν-二曱基-5-(3-(1-(嗟啉-2-基)氮雜環丁 烷-3-基)吼嗪-2-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙 酸鹽 οξ1、 X50 2-(3-(3-(4-曱基吡啶-3-基)吡嗓-2-基)氮雜 環丁烷-1 -基)喹琳2,2,2-三氟乙酸鹽 H〇^cp3 tI5 2-(3-(3-(5-(曱磺醯基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烧-1-基)喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽 Λ rN/^ x HO 人 CF3 丫ΊΠ 2-(3-(3-(5-曱基吼啶-3-基)吼嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹琳2,2,2-三氟乙酸鹽 156075.doc 74- 201206902
156075.doc ·75· 201206902
156075.doc 76- 201206902
化學結構 化學名稱 〔::夺 2-(3-(3-(3-氟-5-曱基苯基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 碎： t» 2-(3-(3-(3-氣-4-氟苯基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 於： 2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吼嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 ζ^：： to 2-(3-(3-(3,4-二氯苯基户比嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 2-(3-(3-(3,4-二曱基苯基户比嗓-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 2-(3-(3-(3-氯-4-曱基苯基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 156075.doc 77- 201206902
156075.doc 78- 201206902
156075.doc -79- 201206902 化學結構 化學名稱 2-(3-(3-(2-氟苯基)°比嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)十林 於F X» 2-(3-(3-(3-氟苯基)》比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹琳 2-(3-(3-(。比0定-4-基)^比°秦-2-基)亂雜壞丁烧_ 1-基)啥琳 1¾ 3-(3-(1-(啥淋-2-基)氛雜壞丁烧-3-基)0比〇秦-2-基)苯甲腈 of ΰ〇 4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈 〇 丫 o' tio 3-(3-(1-(喧琳-2-基)氣雜壤丁烧-3-基)°比。秦_ 2-基)苯曱酸曱酯 156075.doc -80- 201206902
化學結構 化學名稱 ¢0 4-(3-(1-(哇嚇*-2-基)氮雜壤丁烧-3-基)°比0秦_ 2-基)苯甲酸乙酯 广N (v" X50 2-(3-(3-(2-曱氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮 雜環丁烧-1-基)喹啉 广N 2-(3-(3-(2-氟》比咬-4-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 2-(3-(3-(3-(甲硫基)苯基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁院-1-基)喧嚇· 1¾ 1-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吼 嗪-2-基)苯基)乙酮 150 2_(3_(3-(4-苯氧基苯基)吼唤-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 156075.doc -81 - 201206902 化學結構 化學名稱 ¢0 2-(3-(3-(4-(三氟曱基)苯基)吼嗓-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 ¢0 2-(3-(3-(3-氣-4-曱氧基苯基)°比嘻-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 T50 Ν,Ν-二曱基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁 烧-3-基户比秦-之-基)苯胺 办、 Ν-甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺 |^Ν儿。七 t» 4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基户比嗪-2-基)-5,6-二氫吡啶-1 (2Η)-甲酸第三丁酯 (2^0 1¾ 2-(3-(3-([1，1’-聯苯]-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁院-1-基)喧淋 泠： X» 2-氟-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 。比嗪-2-基)苯曱腈 156075.doc -82- 201206902 化學結構 化學名稱 f^YF (NxrycN 2-氣-5-(3-(1-(皆淋-2·基)氮雜環丁烧-3-基） 吡嗪-2-基)苯曱腈 IAJ (：x?x" Ν,Ν-二甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁 烧-3-基)吡嗪-2-基)苯曱醯胺 2-(3-(3-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)喧琳 1¾ 2-(3-(3-(3_(三氟曱基)苯基)〇比嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 必。' 2-(3-(3-(3-乙氧基苯基)吼嗪-2-基)氮雜環丁 ΰ〇 烷-1-基)喹啉 rVcv ΰο 1-(3-(3_(1-(喹啉冬基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)苯基)乙酮 /N^AJk/OH (3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吼嗓- ΥΛ 2-基)苯基)曱醇 156075.doc -83- 201206902
156075.doc -84- 201206902
化學名稱 2-(3-(3-(4-乙基苯基户比嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)喧嚇· ΰο N，N-二甲基-4-(3-(1_(喹啉-2-基)氮雜環丁 院-3-基)ϋ比11 秦-2-基)苯胺 屮 of 2-(3-(3-(4_(三氟甲氧基)苯基)。比嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 ΌΟ 2-(3-(3-(4-異丙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烧-1-基)喧琳 c^N 1¾ 2-曱基-2-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)σ比嘻-2-基)苯基)丙猜 广0 °VN^ ΙΪΟ 4-((4-(3-(1-(喧淋-2-基)氮雜壤丁烧-3-基)0比 唤-2-基)苯基)續S盘基)嗎淋 156075.doc -85- 201206902 化學結構 化學名稱 vn〇 2-(3-(3-(4-(哌啶-1 -基磺醯基)苯基)°比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 xio (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基)。比咯啶-1-基)°比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 N Cy^O Tio (R-及S-)-2-(3-(3-(3-苯乙基吡咯啶-1-基)吡 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 〇_P x5〇 (R-及S-)-2-(3-(3-(3-苯曱基°比咯啶-1-基)¾匕 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 OC^' tX5 (R)-N,N-二曱基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁院-3-基)σ比嗓-2-基户比嘻淀^-胺 ΓΛ V〇v ¢1^ TiO (R-及S-)-曱基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲 酸第三丁酯 156075.doc -86- 201206902
化學結構 化學名稱 X50 (R-及 S-)-N，N·二甲基-1-(3-(1 -(哇琳-2·基） 氮雜環丁烷-3-基)。比嗪-2-基)吡咯啶-3-胺 of tso 2-(3-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 1¾ (R-及S-)-2-(3-(3-(3-(苯基磺醯基)吼咯啶小 基)°比°秦-2-基)氣雜壞丁烧-1-基)啥淋 o^r 1¾ (R-及 S-)-3-曱基-5-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烧-3-基)ΰ比D秦-2-基)β比嘻咬-3-基)_ l，2,4-ff惡二嗤 N N ¢0 (R)-l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)吡 σ秦-2-基)°比洛咬-3-醇 1¾ (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)°比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 ¢1^ 1¾ 2-(3-(3-(吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)0¾琳 156075.doc •87- 201206902
156075.doc -88- 201206902 Ο
化學結構 化學名稱 〇 "yL N r〇^NH 0 ¢0 (R)-l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)吡 嗓-2-基)吡咯啶-3-基胺基曱酸第三丁酯 N N )"F (NX^ tO (S)-2-(3-(3-(3-氟吼咯啶-1-基)。比嗪-2-基)氮 雜環丁炫-1-基)喹啉 /N nO<f A TiO 2-(3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡嗓-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 ΓΛ 乂 〔:々 t» 2-(3-(3-(4-異丙基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基） °比°秦-2-基)氮雜壤丁院-1-基)喧琳 H (参 1¾ (lR,5R)-3-(3-(l-(喹琳-2-基)氮雜環丁院-3-基)°比喚-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷 (X? 1¾ 2-(3-(3-(氮雜環庚烧-1-基)吡嗓-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 156075.doc 89- 201206902
156075.doc -90- 201206902
化學結構 化學名稱 Λ丫 0? (lR,4R)-5-(3-(l-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚烧 % tio (R-及 S-)-2-(l-(3-(l-(喹琳-2-基)氮雜環丁 烧-3 -基)σ比嗓-2-基)°比11 各受-3 -基)售。圭 OH (::x? X» (S)-(l-(3-(l-(喹淋-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 。比嗪-2-基)°比咯啶-2-基)曱醇 OH c$"F ((2S，4S)-4-氟-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁 烧-3-基)π比嘻-2-基)0比洛0¢-2-基)曱醇 \〇 C亡 1¾ (R)-2-(3-(3-(2-(曱氧基曱基)吡咯啶小基)吡 嗓-2-基)氮雜環丁烷小基)喹啉 (::x? Tio 2-(3-(3-(六氫環戊并[c]«比咯-2(1H)-基户比 嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹啉 156075.doc -91 - 201206902
156075.doc -92- 201206902
156075.doc ·93· 201206902
156075.doc -94- 201206902
156075.doc 95- 201206902 化學結構 化學名稱 ΓΛ (R-及S-)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸曱酯 〇../ (Nx^ X» (R-及 S-)-N-(l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮雜環丁 烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基)甲烧續醯 胺 ΓΛ /N N^N ^Ν^γΛ tiO (R-及S-)-(l -(3-(1 -(啥嚇>-2-基)氣雜壤丁烧_ 3-基)吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺基曱酸乙酯 ΓΛ V^°- /N N^N ^Ν^γΛ xiO (R-及 S-)-2-曱氧基-N-(l-(3-(l-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基） 乙醯胺 Π Cv Tio 2-(3-(3-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)。比嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 °u ¢1^ Tio 4-(3-(1-(啥淋-2-基)鼠雜壤丁烧-3-基)°比嘻· 2-基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-曱酸曱酯 156075.doc -96- 201206902
156075.doc -97· 201206902 化學結構 化學名稱 CO 2-(3-(3-(鄰甲苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嗜嗤'林 1-(4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)苯基)乙酮 X» 1-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） °比嗪-2-基)苯基)乙酮 ΗΝ丄。 丫:〇 #-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)苯基)乙醯胺 〇ν tDO 7V-(4-(3-(l-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)苯基)甲烧續醯胺 156075.doc 98- 201206902
化學結構 化學名稱 ^%0 ΎΌ #-(3-(3-(1-(喹唑淋-2-基)氮雜環丁炫-3-基） 吡嗪-2-基)苯基)甲烷磺醯胺 to 2-(3-(3-(1丑-吲哚-6-基户比嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹唑啉 CO 2-(3-(3-(1-曱基-1/7-吲哚-5-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉 CO 2-(3-(3-(1 -曱基-1//-吲哚-6-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烧-1-基)喹唑啉 ί:ο 5-(3-(1-(喹唑琳-2-基)氮雜環丁烧-3-基)咣 。秦-2-基)°引°朵琳-2-西同 156075.doc 99- 201206902 化學結構 化學名稱 1¾ 1-甲基-5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)p比。秦-2-基)巧|10朵嚇^-2-嗣 c/f Tio 1-甲基-6-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吼嗪-2-基)-17/-苯并Μ咪唑-2(3/^-酮 1¾ 2-氟-4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基户比嗪-2-基)苯胺 ζχ^ 2-(3-(3-(對曱苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)啥°坐琳 ζ)^° to 2-曱基-6-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)異喹啉-1(2功-酮 *3 2-(3-(3-(1//-吲唑-5-基)。比嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)°|：°坐淋 156075.doc -100- 201206902
156075.doc -101 - 201206902 化學結構 化學名稱 /N nO^" 一 、人ΤΛΟ 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗓-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮 Ά — UnyV~^ ο (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羥基-4-甲基-派咬-1-基)-°比唤-2-基]-氣雜$哀丁烧-1-基}-甲酮 O-C) α；η (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-苯基-嘧啶-4-基)-氮雜環丁烧-1-基]-曱酮 < 2-(3-(3-(丙-1·快-1-基)σ比唤-2-基)鼠雜壞丁 烧-1-基)喧嚇· 1¾ 2-[3-(3-間甲苯基-吡。秦-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-喹琳 兮0 ca 2-[3-(3-間曱苯基比嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-哇。坐琳 i：D 2-[3-(3-間甲苯基比嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-°t喏琳 156075.doc •102- 201206902
156075.doc -103- 201206902
156075.doc -104- 201206902
化學結構 化學名稱 OH Ν'Ν^γΛ χο {1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基)-噠 °秦-4-基]-π底淀-4-基}-甲醇 I» (R及S)-2-(3-(3-(3-曱基吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 μ ti ,·"1" xi〇 (S或R)-2-(3-(3-(3-甲基吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 χ50 (R或S)-2-(3-(3-(3-曱基吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹啉 αι^ 1¾ 2-(1-啥琳-2-基-說雜壞丁烧-3-基)-3-間曱苯 基-喹喏琳 1¾ 4-[3-(1-啥嚇*-2-基-氛雜環丁烧-3-基)-喧°若 嘛-2-基]-苯胺 ΟΟ^η 1¾ 3-[3-(1·啥琳-2-基-氛雜壞丁院-3-基)-喧°若 啉-2-基]-苯酚 00^? 1¾ 2-(3-甲氧基-苯基)-3-(1-喧琳-2-基-氮雜環 丁烧-3-基)-喹喏啉 156075.doc •105- 201206902
156075.doc -106- 201206902
156075.doc 107- 201206902
201206902
156075.doc •109· 201206902 化學結構 化學名稱 ry^〇H (XT XX (l-{3-[l-(6-曱基-ntb淀-2-基)-¾ 雜環丁烧-3_ 基]-σ比嗓-2-基}-11 底0^-4-基)-甲醇 r 丫、OH xX (1-{3-[1-(5-氯-°比啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]』比°秦-2-基}-派咬-4-基)-曱酵 (1-(3-(1-(5-溴吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基） °比嗪-2-基)哌啶-4-基）曱醇 ry、 (1-(3-(1-(8-曱基喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吼嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇 rY^〇H Cx^： x (1-{3-[1-(8-亂-喧琳-2-基)-鼠雜壤丁院-3_ 基]-吼嗪-2-基}-哌啶-4-基)-甲醇 ^Y) γ ry^V 0〇rN^ (1-(3-(1-(8-氯喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)哌啶-4-基)曱醇 H。八Ό ^V) 〒丨 卜〆v /rVNj (1-{3-[1-(8-氣-喹唑啉-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]-。比嗪-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 〇γ^ιγΝ」 (1_{3-[1-(7-氣-喹唑啉-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]-σ比嗓-2-基}-派〇定-4-基)-曱畔 156075.doc -110- 201206902 化學結構 化學名稱 χα, (1-{3-[1-(6-氣-喹唑啉-2-基)-氮雜環丁烧-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-基)-甲醇 ry^H (XT π〇φ ΠΙ (1-{3-[1-(5-氣-喹唑啉-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡嘹-2-基}-哌啶-4-基)-甲醇 r;xr 氣-喹喏啉-2-基)-氮雜環丁烧-3-基]-°比°秦-2-基}-蛾_淀-4-基)-曱醉 〇cJ Un_n 了七 2-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-苯并噻唑 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 院-1-基)-8-曱基喧嚇· 、兮:〕 ,,ΧΧϊ 6-乳-2-{3-[3-(3-曱乳基-苯基)-°比°秦-2-基]· 氮雜環丁烧-l-基}-啥嗤琳 、為、 〒丨 rr^N^ toNCr 8-氣-2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烧-1-基}-°1:淋 、。^0 Χ〇τ 7-氟-2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-吼唤-2-基]-氣雜壤丁烧-l-基}-啥琳 156075.doc -111- 201206902 化學結構 化學名稱 、今0 j〇y 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-°比嗪-2-基]-氮雜 環丁烷-1-基}-6-曱基-喹啉 、。令） C〇r 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-°比°秦-2-基]，鼠雜 環丁烷-1-基峰啶 Ά 8-氯-2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-喹唑啉 cx^〇/ Xp Cl 5-氯-2- {3-[3-(3-曱氧基-苯基)-°比0秦-2-基]· 氮雜環丁烷-l-基}-喹唑啉 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)。比嗪-2-基)氮雜環丁 烧_ 1_基)-4-苯基鳴唆 cx?" % 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)°比嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)苯并[d]噻唑 N^y〇/ 6-甲氧基-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)°比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑 156075.doc -112- 201206902
化學結構 化學名稱 ΰα 2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吼唤-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)-1,6-峰啶 tacl 6-氯-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基户比嗓-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹淋 U 丫 s 6-氟-2-(3-(3-(3-曱氧基苯基户比嗪-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑 p〇〇 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)吡唤-2-基)氮雜環丁 院-1-基)°¾:琳-3-曱猜 (;^9 1-[3-(3-苯基-0比°秦-2-基)-氛雜壤丁院-1-基]- 酿唤 N-^^CI 6-鼠-2-(3 -(3 -苯基β比唤-2-基)氣雜壤丁院-1 基)-1Η-苯并[d]咪嗤 156075.doc 113- 201206902 化學名稱 2-(3-(3-苯基°比嘻-2-基)氮雜環丁烧-1-基)· 1Η-苯并[d]咪唑 2-((3-(3-苯基吼嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 曱基)-1Η-苯并[d]咪唑 ΟγΝΗ2 I» 3-(3-(1-(喧琳_2-基)氮雜壞丁院-3-基)1〇比11秦-2·基)苯曱醯胺 〇 ί^Υ^ΝΗ2 CX^ ΌΟ 4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基:Kb嗪-2-基)苯曱醯胺 〇γΝΗ2 ΰ〇 2-1-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)苯曱醯胺 〇 f^Y^NH2 1¾ 2-氟-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環< 丁烷-3-基） 。比嗪-2-基)苯曱醯胺 156075.doc -114- 201206902
156075.doc 115- 201206902
156075.doc •116- 201206902
化學結構 化學名稱 〇 (7-氟-1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-η比嗓-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-曱酮 〇 (6-氟-1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吼嗪-2-基)-氣雜壞丁烧-1-基]-曱銅 (Ν;χο Unt Ν 〇 (6-曱基-1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吼 嘻-2-基)_氮雜環丁烧-1-基]-曱嗣 UnyS/^ 〇 (6-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基比 嘻-2-基)-氣雜環丁烧-1-基]-曱嗣 χΡ Ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯 基)-°比°秦-2-基]-氣雜環丁烧-l-基}-曱嗣 OMe (Χ^ χΡ 广 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-曱氧基-苯 基)-0比嗓-2-基]-氣雜壤丁烧-l-基}-曱鋼 /^/〇Me Ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基-苯 基)-0比σ秦-2-基]-氛雜壤丁烧-l-基}-曱嗣 156075.doc -117- 201206902
本發明之另一態樣係關於經選自"c、〗8F、15〇、I%、 n叫或〜之發射正電子之放射性核種放射性 標記之任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於包含經選自"C、lSp、丨5〇、 m，25l之發射正電子之放射性核種放 射性標記之任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及 至；-種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的放射性醫藥组 合物。 本發明之另一態樣係關於用於使哺乳動物（包括人類）中 之PDE1G<體或哺乳動物中具有pDEiQ受體之組織（包括人 腦)0斷成像的方法，其包含向需要此診斷成像之哺乳動 物投與有效量之經選自UC、力、15〇、丨3n、76玢、77〜、 I或I的發射正電子之放射性核種玫射性標記之任何本 發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 156075.doc 201206902 本發明之另一態樣係關於用於使哺乳動物（包括人類）中 之PDE10受體或哺乳動物中具有Pdei〇受體之組織（包括人 腦）診斷成像的方法，其包含向需要此診斷成像之哺乳動 物投與有效量之經選自"C、18F、150、13N、76Br、77βγ、 1231或1251的發射正電子之放射性核種放射性標記之任何本 發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 Ο
本發月之另一態樣係關於用於偵測或定量哺乳動物組織 (包括人類組織）中之PDE10受體的方法，其包含使此需要 此偵測或定量之哺乳動物組織與有效量之經選自l^C、 18卜,5〇、13ν、、、”Βγ、1231或1251的發射正電子之放 射性核種放射性標記之任何本發明化合物或其醫藥學上可 接受之鹽接觸。 >本發月化σ物_般可具有若干不對稱中心且通常以外消 ，。物形式#述^本發明意欲涵蓋外消旋混合物、盆他 外消旋混合物及各別對映異構體及非對映異構體。- 包括所有醫藥學上可接受之_位素標記 明化合物，里中—+交加β ^ 質量戍質量心 具有相同原子序數但原子 的原子置換。自然界^優勢之原子質量或質量數 迥於包括在本發明化合物 限於)氯同位素，諸如㈣·：：之實例包括(但不 I氯同位素，諸如，卜二同位素，諸如’Μ 素，諸如3 125 R位素’諸如18f，·碘同位 0及〇,鱗同位素，諸如4;及硫同位 156075.doc -119- 201206902 素，諸如35s。 本發明之某些經同位素標記化合物，例如併有放射性同 位素之彼等化合物，適用於藥物及/或受f组織分佈研 究。放射性同位素氚（亦即3H)及碳14(亦即MC)由於易於併 入且偵測手段簡便而尤其適用於此目的。 經諸如氘（亦即2H)之較重同位素取代可提供某些由較高 代謝穩定性產生之治療優點’例如活體内半衰期增加或所 需劑量減少，且因此在一些情況下可能較佳。
經諸如UC F' 〇及N之發射正電子之同位素取代 可適用於正電子發射斷層攝影術（Positron EmissiQn
Topography，PET)研究以檢查受質受體佔有率。 本發明之經同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術 者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所述類似之 方法，使用適當經同位素標記試劑替代先前採用之未標記 試劑來製備。 丁。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可為 經同位素取代之溶劑（例如WO、dr丙酮、d6_DMs〇)的彼 等溶劑合物。 本發明之特定實施例包括以下實例中例示之化合物及其 醫藥學上可接受之鹽、錯合物、溶劑合物、多晶型物、立 體異構體、代謝物、前藥及其他衍生物，除非另有說明， 否則以下疋義適用於本說明書及申請專利範圍中所見之 語。 " 術语「Ca_p烧基」意謂包含最少α個且最多β個呈分支 156075.doc -120- 201206902 鏈、環狀或直鏈關係或二者之任何組合之碳原子的烷基， 其中α及β表示整數。此章節中描述之烷基亦可含有一或兩 個雙鍵或參鍵。CQ烷基之名稱指示直接鍵。烷基之實 例包括（但不限於）以下各者：
術語「苯并基團」在單獨或組合情況下意謂在鄰接於另 一環時形成類苯環一例如四氫伸萘基、吲哚及其類似物之 二價基團C4H4= ’其一種表示法為_ch=ch-CH=CH-。 術語「侧氧基」及「硫酮基」分別表示基團=0(如於羰 基中）及=s(如於硫羰基中）。 術語「鹵基」或「鹵素」意謂選自F、C1、仏或1之鹵素 原子。 術語「Ca_p鹵烧基」意謂如上所述之烧基，其中該院基 之一或多個氫原子經F、Cl、Br或I置換。 術語「破連接」意謂取代基經由碳原子與另一基團連 接。「碳連接」取代基之實例包括（但不限於）以下各者：之或^~〇。 術語「氮連接」意謂取代基經由氮原子與另一基團連 接。氮連接」取代基之實例包括（但不限於）以下各者：
MCw烷基
>.! Η 基團N(Ra)Ra及其類似基團包括兩個Ra*團一起形成視 156075.doc • 121 - 201206902 情況包括N、〇或S原子之環的取代基，且包括諸如以下基 團：
其中α及P係如上定義之基團N(Ca.p院基）Ca_p烧基包括兩 個Ca-P烷基一起形成視情況包括N、〇或3原子之環的取代 基，且包括諸如以下基團： ............ ^
術語「碳環基」意謂由本身或與其他術語組合所構成之 環’除非另外規定，否則其表示「Cap烷基」之環狀形 式因此，術語「碳環基」意欲包括在術語「Ca_p烷基」 中礙環之只例包括環戊基、環己基或部分不飽和環，諸 如1環己稀基、3 -環己烯基、環庚基、伸環丁基、伸環己 基及，'類似基團。除非另外規定，否則石炭環可包括完全飽 和環，諸如苯基或萘基。 術語「雜原子」意謂N、0及s。 術語「雜環基」意謂包含至少一個碳原子及至少—個選 自N、0及s之其他原子之環。「雜環基」包括通常稱為雜 方基之方族雜環。因此，術語「雜芳基」意欲包括在術語 雜裱基」中。可見於申請專利範圍中之雜環之實例包括 (但不限於）以下各者：
156075.doc -122- 201206902
術語「醫藥舉 m 接受之鹽」意謂藉由習知手段製備之 -且為熟習此項技術者所熟知。「藥理學上可接受之鹽」 Ο
包括無機酸及有機酸之鹼鹽，該等無機酸及有機酸包括 (不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、麟酸、甲烷磺酸、乙烷 '酸蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸'檸檬酸、乳酸、反 丁烯一 g文、丁二酸、順丁烯二酸、水揚酸、苯曱酸、苯乙 =、杏仁酸及其類似物。當本發明化合物包括諸如羧基之 酸性官能基時，羧基之適合醫藥學上可接受之陽離子對為 見、％此項技術者所熟知且包括鹼性陽離子、鹼土金屬陽離 子、銨陽離子、四級銨陽離子及其類似物。對於「藥理學 上可接受之鹽」之其他實例，參見Berge等人，j. Pharm Sci. 66:1 (1977)。 術語「飽和、部分飽和或不飽和」包括氫飽和之取代 基、氫完全不飽和之取代基及氫部分飽和之取代基。 視情況具有1至3個雜原子之「飽和、部分飽和或不飽 和」5至8員環之代表性實例為環戊基、環己基、環庚基、 環辛基及苯基。其他例示性5員環為吱喊基、嘆吩基、吼 洛基、各琳基、3 -各淋基、η比u各唆基、ι，3_二氧雜 156075.doc •123· 201206902 環戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪 唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、異 噁唑基、異噻唑基、1，2-二硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環 戊烷基、3H-1，2-氧硫雜環戊烷基、12,3-噁二唑基、1，2,4- 噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、13,4-噁二唑基、l，2,3-三唑 基、1，2,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基、3H-1,2,3-二噁唑基、 1，2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、i，3,4-二噁唑基、5H- I，2,5-噁噻唑基及1，3-氧硫雜環戊烷基。 其他例示性6員環為2H_旅喃基、411_哌π南基、吡啶基、 哌啶基、1，2_二氧雜環己烯基、丨，3_二氧雜環己烯基、丨,4_ 二氧雜環己烷基、嗎啉基、154_二噻烷基、硫嗎啉基、噠 嗪基、嘧啶基、吼嗪基、哌嗪基、—三嗪基、丨，2,4_三 嗪基、1，2,3-三嗪基、υ，％三噻烷基、祀-以噁嗪基、 2Η-1，3-噁嗪基、紐-1，3_噁嗪基、嗪基、i,4_d惡 嗓基、2Η·1，2ϋ基、购,4_料基、nsn秦基、 1’4-嚼嗪基、鄰異嚼嗪基、對異噁嗪基、噁噻嗪基、 1,2,6-噁噻嗪基及1，4,2-噁二嗪基。 其他例示性7員環為氮呼基、氧呼基 '硫呼基及…一三 氮呼基^ 其他例示性8員環為環辛基、環辛稀基及環辛二烯基。 術語「單環」意謂基圏具有單一飽和、部分飽和或不飽 和環系統。通常’單環系統可在環系統中具有⑴個原 子。邊術§吾包括（但不限於m丙基、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、苯基及其類似基團。" 156075.doc -124- 201206902 術°°雙環」意謂基團具有2個相互連接之飽和、部分 飽和或不飽和環，該等環包括穩定橋連環、稠合環或螺 環。雙裱可在提供穩定基團之任何碳或雜原子處連接。通 中，雙環系統可在環系統中具有6至14個原子。該術語包 括（但不限於）苯并咪唑、萘基、雙環[3.1.0]己烷、雙環 [4.1.0]庚烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、雙環[4.4.0]癸 烧、雙環[4.3.0]壬烷、雙環[3 3丨]壬烷、雙環[3 21]辛 〇 院螺[4.5]癸烧、螺[3.5]壬烧、降冰片烧（norb〇rnane)、 雙環[2.1.0]戊烷、雙環[33〇]辛烷、雙環[2·22]辛烷、雙 環[3.3.3]十一烷及其類似基團。 術5吾「二環」意謂基團具有3個相互連接之飽和、部分 飽和或不飽和環’該等環包括穩定橋連環、稠合環或螺 環。通常’三環系統可在環系統中具有丨丨至丨8個環原子。 術語包括（但不限於）金剛烷基、三環并[5·2 1〇(2,6)]癸烷 及其類似基團。 Ο 由兩個視情況具有1至4個雜原子之稠合部分飽和、完全 餘和或完全不飽和5員環及/或6員環組成之例示性雙環為 吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、環戊二烯并（b)吡 啶基、哌喃并（3,4-b) °比咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、苯并（b)噻吩基、苯并（c)噻吩基、1H-吲唑基、弓丨嗓嗔 °秦基、本并°惡°坐基、鄰胺基苯曱醯基（anthranilyl)、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、吟琳 基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、1，8_喑啶基、噪咬 基、茚基、異茚基、萘基、萘滿基、十氫萘基、2H-1-苯 156075.doc -125- 201206902 并哌喃基、吡啶并（3,4妙比啶基、吡啶并（3,2-b)吼啶基、 吡啶并（4,3-b)-n比啶基、211_丨，3_苯并噁嗪基、2H_m苯并 °惡唤基、1H·2,3—苯并嗔唤基、4H-3,1-苯并嚼„秦基、2H_ 込2-苯并噁嗪基及4H-1，4-苯并噁嗪基。 環狀環基可以_種以上方式與另—基團鍵結m見定 特定鍵結排列，則意欲所有可能之排列。舉例而言，術語 「吡啶基」&括2_吡啶基、3_吡啶基或“b啶基，且術語 「噻吩基」包括2-噻吩基或3_噻吩基。 術-·’&取代」意謂分子或基團上之氫原子經基團或原 子置換。典型取代基包括：鹵素、C"烷基、羥基、C" 烧氧基NRR、；6肖基、氛基、齒基或全虐^基、 Cn烯基、CV8炔基、_SRX、_s( = 〇)2rx、_c( = 〇)〇rx、 -C(=〇)Rx，其中各RX獨立地為氫或Ci_c8烧基。應注意當 取代基為-NRK RX基團可與氮原子接合在一起以形成 環。 置換氫原子之基團或原子亦稱為取代基。 視可經置換之惫；φ子夕軲a = h 佚ι虱原于之數目而定，任何特定分子或基團 可具有一或多個取代基。 符號「-」表示共價鍵且亦可用於基團中指示與另一基 團之連接點。在化學結構中，該符號通常用於表示分子中 之甲基。 術語「離去基」通常係指易於由親核試劑，諸如胺、硫 醇或醇親㈣㈣換之基目。此轉去基在此項技術中為 熟知的。A等離去基之實W包括（㈣限於）基丁二酿 156075.doc -126· 201206902 亞胺、Ν' -經基苯弁三D坐、函化物、三瓦曱石夤酸醋、曱苯續 酸醋及其類似物。適當時，本文中指定較佳離去基。 術語「保護基」通常係指此項技術中熟知之用於防止所 選反應性基團（諸如羧基、胺基、羥基、巯基及其類似基 團）發生不合需要之反應（諸如親核反應、親電子反應、氧 化反應、還原反應及其類似反應）的基團。適當時，本文 中指定較佳保護基。胺基保護基之實例包括（但不限於）芳 〇 烧基、經取代之芳燒基、環稀基烧基及經取代之環稀基烧 基、烯丙基、經取代之烯丙基、醯基、烷氧羰基、芳烷氧 羰基、矽烷基及其類似基團。芳烷基之實例包括（但不限 於）苯曱基、鄰曱基苯曱基'三苯曱基及二苯甲基，其可 視情況經齒素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯胺基、醯 基及其類似基團、以及諸如鱗及銨鹽之鹽取代。芳基之實 例包括苯基、萘基、茚滿基、蒽基、9_(9_苯基第基）、菲 基、四甲基苯基及其類似基團。環烯基烧基或經取代之環 〇 烯基烷基之實例較佳具有6_10個碳原子，包括（但不限於） %己稀基甲基及其類似基團β合適酿基、烧氧幾基及芳燒 氧羰基包括苯曱氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基、笨 甲醯基、經取代之苯曱醯基、丁醯基、乙醯基、三氟乙醯 基、三氯乙醯基、酞醯基及其類似基團。可使用保護基之 混合物來保護同一胺基，諸如一級胺基可經芳烷基與芳烷 氧羰基兩者保護。胺基保護基亦可與其所連接之氮形成雜 環，例如1，2-雙（亞曱基）苯、鄰苯二甲醯亞胺基、丁二醯 亞胺基、順丁烯二醯亞胺基及其類似基團，且其中此等雜 156075.doc -127· 201206902 環基可另外包括鄰接之芳基及環烷基環。此外，雜環基可 經單取代、雙取代或三取代，諸如硝基鄰苯二甲醯亞胺 基。胺基亦可經由形成加成鹽（諸如鹽酸鹽、甲苯磺酸 鹽、二氟乙酸鹽及其類似物）而經保護免於進行不需要之 反應’諸如氧化反應。許多胺基保護基亦適於保護魏基、 羥基及毓基。舉例而言，芳烷基。烷基亦為適合保護羥基 及疏基之基團，諸如第三丁基。 術S吾「梦烧基保護基」意謂石夕原子視情況經一或多個烧 基、芳基及芳烷基取代。適合矽烷基保護基包括（但不限 於）二甲基矽烧基、三乙基矽烧基、三異丙基石夕烧基、第 二丁基二曱基石夕烧基、二曱基苯基石夕院基、12-雙（二甲基 矽烷基）苯、1，2-雙（二甲基矽烷基）乙烷及二苯基甲基矽烷 基。胺基之矽烧基化提供單矽烧基胺基或二;g夕烧基胺基。 胺基醇化合物之矽烷基化可產生N，N，〇_三矽烷基衍生物。 自矽烷基醚官能基移除矽烷基官能基之方法很容易在與醇 基反應期間’用例如金屬氫氧化物或氟化銨試劑，以個別 反應步驟或於原位進行之方式處理來達成。適合矽烷基化 劑為例如三甲基矽烷基氯、第三丁基-二甲基矽烷基氯、 苯基二甲基矽烷基氯、二苯基甲基矽烷基氣或其與咪唑或 DMF之組合產物。用於使胺矽烷基化及移除矽烷基保護基 之方法為熟習此項技術者所熟知。自相應胺基酸、胺基酸 酿胺或胺基酸酯製備此等胺衍生物之方法亦為熟習有機化 學（包括胺基酸/胺基酸酯或胺基醇化學）技術者所熟知。 在將不影響分子之其餘部分之條件下移除保護基。此等 156075.doc -128- 201206902 方法在此項技術中為熟知的且包括酸水解、氯解及並類似 方法。較佳方法涉及藉由利用鈀/碳於適合溶劑系統，諸 如醇、乙酸及其類似物或其混合物中進行氫解來移除保護 基，諸如移除苯甲氧幾基。第三丁氧幾基保護基可利用無 機酸或有機酸（諸如HC1或三氟乙酸）於適合溶劑系統，諸 如一噁烷或二氯甲烷中移除。所得胺基鹽可易於中和以產 生游離胺。諸如甲基、乙基、苯甲基、第三丁基、甲氧
〇 *苯基甲基及其類似基團讀基保護基可在熟習此項技^ 者熟知之水解及氫解條件下移除。 U 應注意本發明化合物可含有可以互變異構形式存在之美 團，諸如環狀及非環狀脒及胍基團、經雜原子取代之芳^ 雜環基（Y，=0、s、NR)及其類似基團，其在 矣 r貫例中說
且儘管在本文中命名、描述、顯示及/或主 氆形式 但所有互變異構形式皆意欲固有地包括在此名稱、插、狀 156075.doc • 129- 201206902 顯示及/或主張中。 本發明化合物之前藥亦由本發明涵蓋。前藥為在向患者 投與該前藥後，經由活體内生理作用（諸如水解、代謝及 其類似作用）化學改質成本發明化合物的活性或非活性化 合物。製備及使用前藥中涉及之適用性及技術為熟習此項 技術者所熟知。對於涉及酯之前藥之一般性論述，參見
Svensson及 Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988)及 Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier (1985)。經遮蔽之 羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基（例如甲基、 乙基）、環烷基（例如環己基）、芳烷基（例如苯甲基、對甲 氧基苯甲基）及烧基幾氧基烧基（例如特戊醯氧甲基）。胺已 經遮蔽成經务基裂乳基甲基取代之衍生物，其在活體内由 酯酶裂解，從而釋放游離藥物及甲醛（Bungaard j. Med. Chem. 2503 (1989))。此外，含有酸性NH基團（諸如咪唑、 醯亞胺、吲哚及其類似基團）之藥物已經N_醯氧基曱基遮 蔽（Bmidgaard Design 〇f Prodrugs，Elsevier (1985))。經基 已經遮蔽成酯及醚。EP 039,051(Sl〇an及Little 4/u/81)揭 示曼尼希鹼（Mannich base)異羥肟酸前藥、其製備及用 途。 術語「治療有安文量」意、謂改善、減弱或消除特定疾病或 病狀之一或多種症狀，或預防或延遲特定疾病或病狀之一 或多種症狀發作之化合物的量。 術语「患者」意§胃動物’諸如犬、齡、止 A 細、母牛、馬 '綿i 及人類。#定患者為哺乳動物。術語患者包括雄性及“ 156075.doc -130- 201206902 性。 術語「醫藥學上可接受」意謂提及之物質，諸如式i化 合物或式I化合物之鹽或含有式I化合物之調配物或特定賦 形劑適於向患者投與。 術語「治療」及其類似表述包括預防性（例如防治性）及 緩解性治療。 術語「賦形劑」意謂經包括為了調配及/或向患者投與 0 所包括之任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、 佐劑或不同於活性醫藥成分（API)的其他成分。 效用及使用方法 本文提供藉由抑制PDE10酶來治療病症或疾病之方法。 該等方法一般包含向有需要之患者投與治療有效量之本發 明化合物或其個別立體異構體、立體異構體之混合物或醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物以治療病症或疾病的步驟。 在某些實施例甲，本發明提供如本文所述之化合物之用 〇 途，其係用於製造用於治療可藉由抑制PDE10而治療之病 症或疾病之藥劑。 本發明化合物抑制PDE10酶活性，且因此提昇表現 PDE10之細胞内之cAMP或cGMP的含量。因此，抑制 PDE10酶活性將適用於治療由細胞中之cAMP或cGMP之量 不足所引起的疾病。在提昇cAMP或cGMP之量至正常含量 以上產生治療效應之情況下，PDE10抑制劑亦將有益。 PDE10之抑制劑可用於治療周邊及中樞神經系統之病症、 心血管疾病、癌症、胃腸病學疾病、内分泌學疾病及泌尿 156075.doc -131 - 201206902 學疾病。 可單獨或與其他藥物組合使用pDE1〇抑制劑治療之適應 症包括（但不限於）認為部分地由基底神經節、前額葉皮質 及海馬介導之彼等疾病。此等適應症包括精神病、帕金森 氏病、癡呆、強迫症、遲發性運動不能、舞蹈病、抑繫 症、情緒障礙、衝動、藥物成瘾、注意力缺陷/過動症 (ADHD)、具有似帕金森氏病病況之抑鬱症、伴隨尾狀核 或殼核疾病之人格改變、伴隨尾狀核及蒼白球疾病之癡呆 及躁症或伴隨蒼白球疾病之強迫症。 精神病為影響個體之真實感知之病症。精神病之特徵在 於妄想及幻覺。本發明化合物適用於治療罹患所有形式之 精神病之患者，精神病包括（但不限於）精神分裂症、晚期 發作精神分裂症、分裂情感性精神障礙 '前驅精神分裂症 及躁懲症。治療可針對精神分裂症之正性症狀以及針對認 知缺陷及負性症狀。PDE10抑制劑之其他適應症包括由藥 物溢用（包括安非他命（amphetamine)及pCp)、腦炎、酒精 中毋、癲癇症、狼瘡、類肉瘤病（sarc〇id〇sis)、腦腫瘤、 夕發性硬化症、路易體（Lewy body)癡呆或低血糖症引起 之精神病。亦可用PDE10抑制劑治療其他精神病症，如創 傷後壓力症（PTSD)及分裂樣人格（schizoid personality)。 強迫症（OCD)與額葉紋狀體神經元路徑缺陷相關聯 (Saxena等人，Br. J. Psychiatry 增刊，35:26-37, 1998)。此 等路徑中之神經元投射至表現pde10之紋狀體神經元。 PDE10抑制劑導致此等神經元中之cAMP升高；^ΑΜΡ升高 156075.doc -132- 201206902 使得CREB磷酸化增加且藉此改良此等神經元之功能狀 態。因此，本發明化合物適用於OCD之指征。在一些情況 下’ OCD可由引起基底神經節中之自體免疫反應之鏈球菌 感染所致（Giedd 等人，Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000)。因為PDE10抑制劑可發揮神經保護作用，所以投與 PDE10抑制劑可防止在反覆鏈球菌感染之後對基底神經節 引起損傷且藉此防止OCD發展。 〇 在腦中，咸信神經元内之cAMP或cGMP之含量與記憶， 尤其長期§己憶之品質相關。不希望束缚於任何特定機制， 提出由於PDE10會降解cAMP或cGMP，故此酶之含量會影 響動物（例如人類）之記憶。抑制cAMP磷酸二酯酶（pde)之 化合物可藉此增加細胞内cAMP之含量，此又會活化使轉 錄因子（cAMP反應結合蛋白）鱗酸化之蛋白激酶。填酸化轉 錄因子接著與DNA啟動子序列結合以活化對於長期記憶重 要之基因。此等基因活性愈高’長期記憶愈佳。 ^ 由抑制磷酸二酯酶，長期記憶可得以增強。 癡呆為包括記憶喪失及獨立於記憶之其他智力障礙的疾 病。本發明化合物適用於治療罹患所有形式之癡呆中之記 憶障礙的患者。癡呆係根據其病因進行分類且包括：神經 退化性癡呆（例如阿茲海默氏病（Alzheimer，s)、帕金森氏 病、亨廷頓氏病、皮克氏病（Pick’s disease))、血管性癡呆 (例如梗塞、出血、心臟病症）、混合金管疾病及阿兹海默 氏病、細菌性腦膜炎、庫賈氏病（Creutzfeld山cob Disease)、多發性硬化症、創傷性癡呆（例如硬膜下血腫或 156075.doc -133- 201206902 創傷性腦知傷）、感染性癡呆（例如hiv)、遺傳性療呆（唐氏 症候群（down syndrQme)H毒性癡呆（例如重金屬、酒 精、某些藥物）、代謝性礙呆（例如維生素Bi2或葉酸缺 )則低氧、庫欣氏病（Cushing’s disease) '精神病性 癡呆（例如抑鬱症及精神分裂症）及腦積水。 ▲記憶障礙之病狀表現為學習新資訊之能力削弱及/或不 ^回心起先則學習之育訊〇本發明包括用於處理獨立於療 呆^記憶喪失，包括輕度認知障礙（MCI)及年齡相關之認 衰退本發明包括治療由疾病導致之記憶障礙之方法。 記憶障礙為癡呆之主要症狀且亦可為與諸如阿兹海默氏 病、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、 庫^氏病、HIV、心血管疾病、及頭部損傷以及年齡相關 之5忍知衰退之疾病相關的症狀。本發明化合物適用於治療 歸口於例如阿4海默氏病、多發性硬化症、肌萎縮性側索 硬化症（amyl〇lateroscler〇sis，ALS)、？系統萎縮症（msa卜 精神分裂症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、庫賈 氏病、抑鬱症、衰老、頭部損傷、中風、脊髓損傷、cns 低氧、腦衰老、糖尿病相關認知障礙、由早期麻醉劑暴露 引起之記億缺失、多梗塞性癡呆及其他神經病狀（包括急 性神經元疾病）、以及HIV及心血管疾病的記憶障礙。 本發明化合物亦適用於治療一類稱為聚麵醯胺酸重複單 兀疾病（polyglutamine_repeat disease)之病症。此等疾病共 有共用之病理性突變。基因組内編碼胺基酸麩醯胺酸之 CAG重複單元之擴增導致產生具有擴展之聚麵醯胺酸區的 -J34- 156075.doc 201206902 突變蛋白。舉例而言，亨廷頓氏病與亨廷頓蛋白之突變相 關聯。在不患有亨廷頓氏病之個體中，亨廷頓蛋白具有含 有約8至31個麩醯胺酸殘基之聚麵醯胺酸區。對於患有亨 廷頓氏病之個體，亨廷頓蛋白具有含有超過37個麵醯胺酸 殘基之聚麩醯胺酸區。除亨廷頓氏病（HD)以外，其他已知 聚麵醯胺酸重複單元疾病及相關蛋白質包括齒狀核紅核蒼 白球丘腦下部萎縮（dentat〇rubral_palUd〇luysian atr〇phy); 〇 DRPLA(肌萎縮蛋白-Uatrophin-l));第1型脊髓及小腦運 動失調症（失調症蛋白質-IQtaxind));第2型脊髓及小腦運 動失調症（失調症蛋白質_2);第3型脊髓及小腦運動失調症 (亦稱為馬查多-約瑟夫病（Machad〇_J〇seph⑴咖㈣或 MJD)(失調症蛋白質_3);第6型脊髓及小腦運動失調症 (ala-電壓依賴性鈣通道）；第7型脊髓及小腦運動失調症 (失調症蛋白質-7);及脊椎及延髓肌肉萎縮（SBma，亦稱 為肯尼迪病（Kennedy disease))。 D 基底神經節對於調控運動神經元之功能為重要的丨基底 神經節之病症會導致運動病症。在與基底神經節功能二關 之運動病症中最突出的為帕金森氏病（〇bes〇等人
NeUr〇1〇gy.62(1 增刊 1):sl7_3〇,2〇〇4)。與基底神經節之 功能障礙相關之其他運動病症包括遲發性運動不能、進行 性核上麻痺及腦性麻痺、皮質基底核退化症、多系統萎縮 症、威爾遜病（Wil_ disease)、肌張力障礙（dyst〇nia)、抽 摇及舞蹈病。本發明化合物亦適用於治療與基底神經節神 經元之功能障礙相關之運動病症。 156075.doc -135· 201206902 PDE10抑制劑適用於提昇cAMP或cGMP含量且防止神經 元發生細胞凋亡。PDE10抑制劑可藉由提昇膠質細胞中之 cAMP而具有消炎性。抗細胞凋亡性質與消炎性質之組合 以及對突觸可塑性及神經生成之正性影響使得此等化合物 適用於治療由任何疾病或損傷，包括中風、脊髓損傷、阿 茲海默氏病、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症（ALS) 及多系統萎縮症（MSA)引起之神經退化。 影響基底神經節之自體免疫疾病或感染性疾病可導致基 底神經節之病症，包括ADHD、OCD、抽搐、妥瑞氏病 (Tourette's disease)、西登哈姆舞蹈病（Sydenham chorea)。 此外，任何腦損害皆可潛在損傷基底神經節，腦損害包括 中風、代謝異常、肝病、多發性硬化症、感染、腫瘤、藥 物過量或副作用、及頭部損傷。因此，本發明化合物可用 於藉由包括突觸可塑性、神經生成、消炎性、神經細胞再 生增加與細胞調亡減少的效應組合來終止疾病進展或恢復 腦中之受損網路（circuit)。 某些癌細胞之生長受cAMP及cGMP抑制。在轉型時，細 胞可藉由表現PDE10及降低細胞内cAMP或cGMP之量而變 得具有癌性。在此等類型之癌細胞中，抑制PDE10活性會 藉由提昇cAMP而抑制細胞生長。在一些情況下，PDE10 可於經轉型癌性細胞中而非母細胞株中表現。在經轉型之 腎癌細胞中，PDE 10經表現且PDE 10抑制劑使培養細胞之 生長速率降低。類似地，乳癌細胞藉由投與PDE10抑制劑 而受抑制。許多其他類型之癌細胞亦可對藉由抑制PDE 10 156075.doc •136· 201206902 所達成之生長遏止敏感。因此，本發明中揭示之化合物可 用於終止表現PDE10之癌細胞生長。 本發明化合物亦適用於藉由集中於調控camp信號傳導 系統來治療糖尿病及相關病症，諸如肥胖症。藉由抑制 PDE-10，尤其PDE-10A，細胞内CAMP含量得以增加，藉 此增加含胰島素之分泌顆粒之釋放，且因此增加胰島素分 泌。參見例如WO 2005/012485。式⑴化合物亦可用於治 Ο 療美國專利申請公開案第2006/019975號申揭示之疾病。 測試 可例如使用以下生物實例中描述之活體外及活體内檢測 法測試本發明化合物之PDE 10抑制活性。 投藥及醫藥組合物 一般而言，本發明化合物以治療有效量藉由任何接受之 用於發揮類似效用之藥劑的投藥模式投與。本發明化合 物，亦即活性成分之實際量視眾多因素而定，該等因素諸 〇 如欲治療之疾病之嚴重性、個體之年齡及相關健康狀況、 所用化合物之效能、投藥途徑及形式、及其他因素。 式⑴化合物之治療有效量可在約每天〇 11〇〇〇 ;較 佳每天0.5至250 mg;更佳每天35 1^至7〇1^之範圍内。 一般而言，本發明化合物可藉由任一以下途徑以醫藥組 合物形式投與：經口、全身（例如經皮、鼻内或經栓劑）或 非經腸（例如肌肉内、靜脈内或皮下）投藥。較佳投藥方式 為使用可根據痛苦程度調整之適宜每日給藥方案經口投 藥。組合物可採用錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持 156075.doc •137· 201206902 續釋放调配物、滚潘 ^ .液、懸汁液、酏劑、氣霧劑或任何其他 適當組合物之形式。 調配物之選擇視各㈣Μ定，該等因素諸如投藥模式 (例如對於Μ σ投藥，呈錠劑、丸劑或夥囊形式之調配物 較佳）及藥物之生物可用性。近來，已基於生物可用性可 藉由增加表面積，亦即減小粒度而增加之原則，特別針對 顯π不良生物可用性之藥物開發醫藥調配物。舉例而古， 美國專利第4，1()7,288號描述粒子尺寸㈣至丨，咖η岐範 圍内的醫藥調配物’其中活性物質負載於巨分子之交聯基 質上。美國專利第5，145,684號描述如下醫藥調配物之製 造’其中藥物在表面改質劑存在下粉碎成奈米粒子（平均 粒度400 nm)接著分散於液體介質中以產生展現顯著較高 生物可用性之醫藥調配物。 組合物大體包含本發明化合物與至少一種醫藥學上可接 受之賦形劑組合。可接受之賦形劑無毒，有助於投藥，且 不會不利地影響本發明化合物之治療益處。此形㈣ 為任何固體、液體、半固體，或在氣霧劑組合物之情況 下，賦形劑為通常可為熟習此項技術者所用之氣體^形 劑。 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬浐 酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氣化鈉、脫脂乳柃及 其類似物。液體及半固體職形劑可選自甘油、_ ^ —醇、 水、乙醇及各種油，包括源於石油、動物、楂物或合成之 156075.doc -138- 201206902 油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特定對於 可注射溶液，較佳液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖 水溶液及二醇。 壓縮氣體可用於將本發明化合物分散成氣霧劑形式。適 於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。 其他適合醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R.(Mack Publishing Company,第 18版，1995)中。 調配物中化合物之含量可在熟習此項技術者採用之全範 圍内變化。通常，以重量百分比（wt%)計，調配物含有約 0.01-99.99 wt%本發明化合物（基於總調配物），其餘為一 或多種適合醫藥賦形劑。較佳地，化合物以約1 - 80 wt%之 含量存在。 化合物可以單一活性劑形式或與其他醫藥劑，諸如用於 治療精神病（尤其精神分裂症及躁鬱症）、強迫症、帕金森 氏病、阿茲海默氏病、認知障礙及/或記憶力喪失之其他 藥劑，例如菸鹼α-7促效劑、PDE4抑制劑、其他PDE10抑 制劑、|弓通道阻斷劑、蕈毒驗（muscarinic)ml及m2調節 劑、腺苷受體調節劑、安帕金（ampakine)、NMDA-R調節 劑、mGluR調節劑、多巴胺調節劑、血清素調節劑、類大 麻紛（canabinoid)調節劑及膽驗g旨酶抑制劑（例如冬尼培唾 (donepezil)、雷斯替明（rivastigimine)及加蘭他敏 (galanthanamine))組合投與。在此等組合中，各活性成分 可根據其常用劑量範圍或低於其常用劑量範圍之劑量投 156075.doc -139- 201206902 與，且可同時或依序投與。 適合與本發明化合物組合之藥物包括（但不限於）其他適 合之精神分裂症藥物，諸如可致律（Clozaril)、金普薩 (Zyprexa)、利螺環S同（Risperidone)及思樂康（Seroquel);躁 營症藥物，包括（但不限於）經、金普薩（Zyprexa)及雙丙戊 酸鈉（Depakote);帕金森氏病藥物，包括（但不限於）左旋 多巴（Levodopa)、甲磺酸溴隱亭（Parlodel)、帕爾瑪克斯 (Permax)、米拉帕（Mirapex)、塔斯瑪（Tasmar)、科坦 (Contan)、科瑪定（Kemadin)、安坦（Artane)及甲石黃酸苄托 品（Cogentin);用於治療阿茲海默氏病之藥劑，包括（但不 限於）萊米尼（Reminyl)、康萊斯（Cognex)、愛憶欣 (Aricept)、艾斯隆（Exelon)、阿卡泰諾（Akatinol)、新托平 (Neotropin)、艾德普里（Eldepryl)、雌激素（Estrogen)及克 清諾（Cliquinol);用於治療癡呆之藥劑，包括（但不限於） 甲硫嚏嗓（Thioridazine)、氟旅°定醇（Haloperidol)、利螺環 酮、康萊斯、愛憶欣及艾斯隆；用於治療癲癇症之藥劑， 包括（但不限於）狄蘭汀（Dilantin)、魯米諾（Luminol)、痛痙 寧（Tegretol)、雙丙戊酸納、2-丙基戊酸鈉（Depakene)、紮 榮廷（Zarontin)、紐諾、;丁（Neurontin)、巴比塔（Barbita)、索 菲銅（Solfeton)及菲爾巴托（Felbatol);用於治療多發性硬 化症之藥劑，包括（但不限於）德創（Detrol)、達多幫 XL(Ditropan XL)、奥斯康定（OxyContin)、倍他塞龍 (Betaseron)、阿維尼克（Avonex)、硫。坐嗓呤（Azothioprine) 、曱胺0禁呤（Methotrexate)及克帕松（Copaxone);用於治療 156075.doc -140- 201206902 亨廷頓氏病之藥劑，包括（但不限於）阿米替林 (Amitriptyline)、丙味嗓（Imipramine)、地昔帕明（Despiramine) 、去甲替林（Nortriptyline)、帕羅西、;丁（Paroxetine)、氟西 汀（Fluoxetine)、舍曲林（Setraline)、丁苯那〇秦（Terabenazine) 、氟11辰咬醇、氯丙嗪（Chloropromazine)、甲硫缝嗓、舒必 利（Sulpride)、啥硫平（Quetiapine)、氣氮平（Clozapine)及 利螺環酮；適用於治療糖尿病之藥劑，包括（但不限 Q 於）PPAR配位體（例如促效劑、拮抗劑，諸如羅格列酮 (Rosiglitazone)、曲格列綱（Troglitazone)及 °比格列酮 (Pioglitazone))、胰島素促泌素（例如續醯脲藥物，諸如格 列本脲（Glyburide)、格列美腺（Glimepiride)、氯續丙腺 (Chlorpropamide)、曱苯績丁腺（Tolbutamide)及格列 π比嗓 (Glipizide);及非項酿基促泌素）、α-葡糖苷酶（α-glucosidase)抑制劑（諸如酷祿（Acarbose)、米格列醇 (Miglitol)及伏格列波糖（Voglibose))、胰島素增感劑（諸如 〇 PPAR-γ促效劑（例如格列鲷（glitazone))、雙胍、ΡΤΡ-1B抑 制劑、DPP-IV抑制劑及1 Ιβ-HSD抑制劑）、降低肝葡萄糖 輸出之化合物（諸如升糖素（glucagon)括抗劑及甲福明 (metaformin)，例如格華止（Glucophage)及格華止XR)、騰 島素及胰島素衍生物（胰島素之長效與短效兩種形式及調 配物）；及抗肥胖症藥物，包括（但不限於）β-3促效劑、CB-1促效劑、神經肽Υ5抑制劑、睫狀神經營養因子（Ciliary Neurotrophic Factor)及衍生物（例如阿索開（Axokine))、食 您抑制劑（例如西布曲明（Sibutramine))、及脂肪酶抑制劑 156075.doc -141- 201206902 (例如奥利司他（Orlistat))。 實驗 除非另有說明，否則所有物質皆講自Sinopharm • *
Chemical Reagent Co·, Ltd且不經進一步純化即使用。所有 微波輔助之反應皆用來自Biotage®之Initiator Synthesizer® 進行。所有化合物皆顯示與其所歸屬結構一致之NMR光 譜。熔點係在Buchi裝置上測定且未修正。質譜數據係藉 由電喷霧電離技術測定。所有實例皆純化至>90%的純 度，如藉由高效液相層析測定。除非另外規定，否則反應 在室溫下進行。 通常使用以下縮寫：
Ac 基團 ch3-(co)- AcOH 或 HOAc 乙酸 Ac2〇 乙酸酐 BINAP 2,2'-雙（二苯膦基）-1,Γ-聯萘 BnO 苯甲氧基 Boc2〇 二碳酸二-第三丁酯 BTEA-C1 氯化苯曱基三乙基銨 Bz 苯甲基 Cbz 羧酸苯曱酯 CDI Ι,Γ-羰基二咪唑 d 天 DCM 二氯甲烷 DIAD (CH3)2CHOOCN=NCOOCH(CH3)2 156075.doc -142- 201206902
DIEA Diox DIPEA DMA DMAP DME DMF 0 戴斯馬丁高碘烷 (Dess martin Periodinane) DMSO DPPA EDCI ESI-MS Et2〇 O EtOAc EtOH Et3N g h HATU HBTU N，N-二異丙基乙胺 二噁烷 二異丙基乙胺 二曱胺 4-(二甲基胺基）吡啶 二甲氧基乙烷 况7V-二曱基甲醯胺 1，1，1 -參（乙酿氧基）-1，1 -二氮-1，2 -苯 并碘氧雜環戊-3-(1//)-酮 二甲亞硬 二苯基填醯基疊氮化物 #-(3-二甲基胺基丙基）-V-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽 電噴霧電離質譜 乙謎 乙酸乙酯 乙醇 三乙胺 公克 小時 六氟磷酸0-(7-偶氮苯并三唑-1-基）- 1.1.3.3- 四甲錁 六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）- 1.1.3.3- 四甲基銨 156075.doc 143- 201206902 HCl 鹽酸 HPLC 高壓液相層析 IPA 異丙醇 i Pr2NEt 二異丙基乙胺 i PrOH 異丙醇 ISCO 現地化學氧化 勞森試劑 (Lawesson reagent) 4-曱氧基苯基硫代磷酸環狀二（硫代 酸酐），1^，2,4-雙（4-甲氧基苯基）-2，4 -二硫S同基-1，3，2，4 -二硫雜二填雜 環丁烷，2,4-雙-(4-曱氧基苯基）-1，3 -二硫雜-2，4 -二構雜壞丁烧2，4 - ·一 硫化物 LCMS 液相層析質譜 LDA 二異丙基胺基鋰 LiHMDS 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰 Me 甲基 MeCN 乙腈 Mel 蛾曱烧 MeOH 甲醇 MeOD 氘化甲醇 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 Mo-(CO)6 六羰基鉬 MTBE 甲基第三丁基醚 156075.doc -144- 201206902
NBS NMP NMR NOESY
Pd(dppf)Cl2
0 PMBC1 PTSA N-溴丁二醯亞胺 1 -甲基-2 - °比σ各咬酮 核磁共振 核歐佛豪瑟效應光譜分析（nuclear Overhauser effect spectroscopy) [1,1'-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀 (II)，與二氯曱烷之錯合物 1-(氯曱基）-4-曱氧基苯 對曱苯磺酸
Py °比咬 RT 室溫 sat. 飽和 t-bu 第三丁基 TFA THF 〇 TLC TMSC1 TBDPS Tol TsCl Xantphos 三氟乙酸 四氫吱喃 薄層層析 三曱基石夕炫《基氣 第三丁基氯二苯基 甲苯 4-曱苯磺醯氯（CH3C6H4S02C1) 4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基二苯并 σ底。南 一般流程 一般而言，式I化合物可根據以下一般流程Α至Η製備， 156075.doc •145- 201206902 其中 m、p、q、Ri、R4a、R4b、R5、Υ、χΐ、X2、X3、X4及 X5在本文中定義。
Μ=金屬 一般流程Β : —般流程Α之中間物[Α]之替代性合成
156075.doc 146- 201206902 一般流程c :
ORc Ο XV般流程D ·
Xlx/ J <R4f)m yrS Ϊ 鹵基 鹵基
囪丞 偶合
RaRcNH 偶合或置換 N—Boc VN、Boc
,NRaR= ，NRaRc R5 N、/R5
T 156075.doc -147- 201206902 一般流程E :
一般流程F :
156075.doc -148- 201206902 般流程G · x1、/ 鹵基 %-e. SxQ；
RaRcNH XV4 Ο
NRaRc
、R5 一般流程H : 鹵基 ,Μ (R4b)m 、Χ3 1·~~<^N-Boc χ1 /鹵基 -Ν、 /鹵基
ΝΗ ρ 鹵基、 R5 (R4b)m。今 Λ -R5 {R4b)i 鹵基
烷基-L 偶合 r5鹵早
羰基加成
156075.doc -149- 201206902 製備1
鋅粉預活化程序 緩慢添加鋅粉（Acros)至充分攪拌之2 N HC1水溶液中。 使物質攪拌30分鐘，此時將其過濾，用水、EtOH及乙醚 洗滌。使用旋轉蒸發儀乾燥物質。
步驟1. 3-(3-溴吡啶-2-基）氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (3): 在氮氣下向配備有磁性攪拌器之5 L 3頸圓底燒瓶中裝入 鋅粉（138 g，根據以上製備1預活化，2.11 mol，2當量）及 DMA(370 mL，無水）。接著歷經5分鐘添加1，2-二溴乙烷 (13 mL，0.158 mol，0.15當量，Aldrich)，隨後歷經5分鐘 添加 TMSC1(20 mL，0.158 mol，0.15當量，Acros)。在室 溫下攪拌反應混合物20分鐘。在使用水浴保持内部溫度低 於65°C下，歷經25分鐘添加N-Boc-3-碘氮雜環丁烷（2)(448 156075.doc -150- 201206902 g ’ 1.583 mol ’ 1.5 當量 ’ CNH Technologies)於 DMA(925 mL，無水）中之溶液。在室溫下攪拌懸浮液i小時，此時用 氮氣脫氣。停止攪拌且使懸浮液靜置。向配備有機械攪拌 器之12 L 3頸圓底燒瓶中裝入2,3_二溴吡啶（0(250 g， 1.055 mol，1.0當量，Frontier Scientific)、PdCl2dppf-CH2Cl2 (25.8 g，31.65 mmo卜 0.03當量，Aldrich)、Cul(12.5 g， 65.41 mmol，0.062 當量，Aldrich)及 DMA(925 mL，無 o 水溶液用氮氣脫氣。在氮氣下將殘餘固體鋅上方之澄 清辞試劑溶液傾至12 L燒瓶令。棕色溶液用氮氣脫氣且加 熱至80°C ’持續17小時，此時LCMS指示2,3-二溴吡啶（1) 完全轉化。將反應混合物轉移至22 L分液漏斗中之鹽水（2 L)中。添加水（2 L)及EtOAc(4 L)且分離各層。水層用
EtOAc(2x3 L)萃取。合併之有機物用水（3x3 l)及鹽水（2 L) 洗滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發。所得殘餘物藉由管柱層析 (用己烧/乙酸乙酯=9:1至5:1溶離）純化以獲得289 g不純之 ϋ 3-(3-溴。比啶·2-基）氮雜環丁烷_丨-甲酸第三丁酯（3)，在高真 空下蒸潑以移除雜質（N-Boc-氮雜環丁烷）從而產生281 g純 3-(3-漠吼啶_2_基）氮雜環丁烷_丨-甲酸第三丁酯。產率： 85%。
步驟2. 2-(氮雜環丁烷_3_基）_3_溴吡啶鹽酸鹽（4): 向3-(3-溴吡啶_2_基）氮雜環丁烷曱酸第三丁酯（3)(266 156075.doc -151 - 201206902 g，0.849 mol，
230 g 2-(氮雜環丁烷-3-基）-3-填
(L)中之溶液中添加濃 量）且在室溫下攪拌所得混 /辰縮且乾燥混合物以獲得 吧啶鹽酸鹽（4)。
DMF(7 L)中之混合物至not且攪拌16小時。在冷卻至室 溫之後’將混合物轉移至50 L分液漏斗中且用水（14 L)稀 釋。將沈澱之固體過濾，於水（4 L)中攪拌，過濾且乾燥以 獲得222 g 2-(3-(3-溴吡啶-2-基）氮雜環丁烷_1_基）喹啉。產 率：80%(兩步）。
Combi-Blocks)及碳酸铯（866 g，2 g ’ 〇·816 mol，0.92 當量， g’ 2·658 mol’ 3當量）於無水 】H NMR (300 MHz，A-DMSO) ¢5 ppm 8.58 (d，/=4.8 Hz， 1H), 8.11 (d, /=8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.81 (d, *7=9.0 Hz，1H)，4.55-4.30 (m, 5H)。HPLC純度： >98% (215 nm及 254 nm) LCMS : m/z : 79Br (M+l) : 340.1，C17H1479BrN3之計算 值：339.04 ; 81Br (M+l) : 342.1，C17H1481BrN3之計算值： 341.04 ° 156075.doc -152- 201206902 製備2
步驟1. 3-(3-氯吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 ⑺：
在氮氣下向配備有磁性攪拌器之12 L 3頸圓底燒瓶中裝 入辞粉（745 g，根據以上製備1預活化，11.4 mol，2當量） 及DMA(2 L，無水）。接著歷經10分鐘添加1，2-二溴乙烷 (71 mL，0.855 mol，0.15 當量，Aldrich)，隨後歷經 20 分 鐘添加 TMSC1(108 mL，0.855 mol，0·15當量，Acros)。在 室溫下攪拌反應混合物25分鐘。在使用水浴保持内部溫度 低於65°C下，歷經2小時經由2 L加料漏斗添加N-Boc-3-碘 氮雜環丁烷（2)(2420 g，8.55 mol，1.5 當量，CNH Technologies)於DMA(5 L，無水）中之溶液。在室溫下授拌 懸浮液1小時，此時用氮氣脫氣。停止攪拌且使懸浮液靜 置。向配備有機械攪拌器之22 L 3頸圓底燒瓶中裝入2,3-二氯0比嗪（6)(850 g，5.70 mol，1.0 當量，AK Scientific)、 156075.doc -153- 201206902
PdCl2dppf CH2Cl2(140 g ’ 171 mmol ’ 0.03當量，Aldrich)、 Cul(67.3 g ’ 353 mmol，0.062 當量，Aldrich)&DMA(5 L，無水）。溶液用氮氣脫氣。在氮氣下將殘餘固體鋅上方 之澄清鋅試劑溶液傾至22 L燒瓶十。棕色溶液用氮氣脫氣 且加熱至8(TC，持續16小時，此時LCMS指示2,3_二氯吡嗪 (6)完全轉化。將反應混合物轉移至5〇 L分液漏斗中之鹽水 (8 L)中。添加水（8 L)及Et〇Ac(15 L)且分離各層。水層用
EtOAc(2xlO L)萃取。合併之有機物用水（3xl〇 L)及鹽水（5 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。所得殘餘物藉由管柱層析 (用己烷/乙酸乙酯=10:1溶離）純化以獲得536匕純3_(3-氯吡 嗪-2-基）氮雜環丁烷_ι_甲酸第三丁酯（7)及121 g混合溶離 份。在咼真空下蒸餾不純物質以移除雜質（N b〇c_氮雜環 丁烷）從而產生81 §純3-(3_氯吡嗪_2_基）氮雜環丁烷_丨_甲酸 第三丁酯（7)。 總計：617 g，產率：40%。
步驟2. 2-(氮雜環丁烧_3_基）_3_氯〇比。秦鹽酸鹽⑻： 向3-(3-氯吡嗪_2_基）氮雜環丁烷_丨_曱酸第三丁酯⑼ g ’ 1.112 m〇l，i當量）於甲醇（6 l)中之溶液中添加濃 HC1(400 mL ’ 4.8 mol ’ 4.3當量）且在室溫下攪拌所得混合 物112小時。在旋轉蒸發儀上濃縮且乾燥混合物以獲得23〇 g 2-(氮雜環丁烧_3_基）_3.氯处。秦鹽酸鹽⑻。 156075.doc -154、 201206902
步驟3. 2-(3-(3-氣。比嗪_2-基）氮雜環丁烷-i_基）喹啉: 加熱2-(氮雜環丁烧_3_基）_3_氯β比嗪鹽酸鹽（8)(163 g， 0-79 mol)、2-溴喧琳（164 g ’ 0.79 mol，1 當量，Combi-Blocks)及 碳酸絶 （772 g ， 2.37 mol ， 3 當量， Aldrich) 於無 水DMF(6.5 L)中之混合物至ii〇°c且攪拌19小時。在冷卻 至室溫之後’將混合物轉移至5 〇 L分液漏斗中且用水（13 L)稀釋。接著用乙酸乙酯（20 Lx2)萃取且合併有機萃取 物’用水（8 L)、鹽水（8 L)洗滌，乾燥並濃縮。所得殘餘物 藉由管柱層析（用己烷/乙酸乙酯=9:1至3:1溶離）純化。合併 所有含有所要化合物之溶離份且濃縮。所得固體用 MTBE(250 mL)濕磨，用MTBE(100 mLx2)洗滌且乾燥以獲 得100 g純度>99%之2-(3-(3_氯吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-:^基） 喹琳（9)。濃縮母液並藉由管柱層析純化且再次用MTBE濕 磨以產生4.5 g純度>99%之2-(3-(3-氣吡嗪-2-基）氮雜環丁 烷-1-基）喹啉（9)。產率：45%(兩步）。 !H NMR (300 MHz, i/5-DMSO) δ ppm 8.67 (d, J=2A Hz, 1H), 8.44 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, /=9.6 Hz, 1H), Ί.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.23 (t, /=7.35 Hz, 2H)，6.79 (d，/=9.0 Hz, 1H)，4.60-4.30 (m，5H)。HPLC純 度：>99% (215 nm及 254 nm) LCMS : m/z : 297.1 (M+l)， C16H13C1N4之計算值：296.08。 156075.doc -155- 201206902 製備3
2-(3-(3-氣》比嗓-2-基）氮雜環丁烧-1-基）喧唾淋（10): 在氮氣氛圍下於圓底燒瓶辛於DMF(30 mL)中混合2-(氮 雜環丁烷-3_基）-3-氣吡嗪鹽酸鹽（8)(1.50 g，7.28 mmol)、 2-氯喧唑琳（1_20 g，7.28 mmol，Parkway Scientific)及碳 酸絶（5.22 g，16.0 mmol，Fluka)。在 1 l〇t：下攪拌混合物 17小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用 EtOAc(2x)萃取。合併之有機萃取物用飽和氯化鈉洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。所得粗混合物經 由矽膠急驟管柱層析，用含〇%至1〇〇〇/0 EtOAc之己烷溶離 加以純化以產生1.02 g(47%)黃色非晶固體。 H NMR (400 MHz,氯仿-¢/) δ ppm 4.41-4.50 (m，1 H) 4.58-4.63 (m, 2 H) 4.65-4.72 (m, 2 H) 7.22-7.28 (m, 1 H) 7.61-7.72 (m, 3 H) 8.28 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, 7=2.35
Hz，1 H) 9.04 (s，1 H)。ESI (M+l) 298.1 ; C15HI2C1N5之計 算值：297。 製備4
NB〇c 嗎啉 ^W,160°C
H-CI ：NH 156075.doc -156- 201206902 Ο
N-Boc 11 步驟1. 3-(3-嗎啉-4-基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷_丨-曱酸第三 丁酯（11): 在160°C下藉由微波加熱3-(3-氯-吡嗪_2_基）-氮雜環丁 烷-1-曱酸第三丁酯（7)(269 mg ’ 1.0 mmol)於嗎啉中之混合 物2小時。濃縮混合物以產生粗化合物且藉由管柱層析純 化以產生呈固體狀之純產物（11)(300 mg，產率94%)。£81-MS (M+1) : 321，C16H24N4O3之計算值：320。 0
Η—CI ΝΗ 步驟2. 4-(3-氮雜環丁烷-3-基-吡嗪_2-基）_嗎啉鹽酸鹽 (12): 在〇°C下向4 N HCl/MeOH之溶液（10 mL)中添加化合物 (11)(300 mg，0_90 mm〇l)且在室溫下攪拌所得混合物 時。在減壓下濃縮混合物以產生（12)(2〇〇 ，產率 100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI_MS (M+1) : 221 ’ CuH16N40之計算值：22〇。 下表1列出製備Ρ4·βΡ4·4之化合物，其藉由使用適當物 質類似於製備4製備。 156075.doc -157- 201206902 表1 :製備P4.1至P4.4 製備編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) Ρ4.1 0 ~~<^N-Boc 3-(3-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-甲酸第三丁酯 321 Ρ4.2 OH 《N-Boc \=N V 3-(3-(4-輕基派〇定-1 -基)吼σ秦-2-基)氮 雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 335 Ρ4.3 〇 Ν—7 (八 H-CI 4-(3-氮雜ί哀丁院-3-基-11比。秦-2-基)-嗎 琳鹽酸鹽 221 Ρ4.4 OH C5 CV-c^' 1-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌 啶-4-醇鹽酸鹽 235 製備5
步驟1. 3-[3·(2 -甲乳基-苯氧基）-°比ϋ秦-2-基]-氣雜ί哀丁烧-1 -曱酸第三丁酯（13): 156075.doc -158- 201206902 將3-(3 -氣-°tly嗓-2 -基）-氣雜ί哀丁院-1-曱酸第二丁酉旨 (7)(100 mg，0.37 mmol)、2-曱氧基-苯盼（47 mg，0.37 mmol)及 Cs2C03(242 mg，0.74 mmol)於 DMSO(10 mL)中之 混合物在90°C下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃 取。有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮以產生粗化 合物，藉由管柱層析純化以產生呈固體狀之純產物（13)(80 mg，0.22 mmol，產率 61%)。ESI-MS (M+1) : 358， 0 C19H23N304之計算值：357。
步驟2. 2-氮雜環丁烷-3-基-3-(2-曱氧基-苯氧基）-吼嗪鹽酸 鹽（14): 在0°C下向4 N HCl/MeOH之溶液（10 mL)中添加化合物 (13)(80 mg，0.22 mmol)。在室溫下撥拌所得混合物1小 時。在減壓下濃縮混合物以產生（14)(65 mg，產率100%)， 其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (M+1): 258，C14H15N302之計算值：257。 下表2列出製備P5.1至P5.8之化合物，其藉由使用適當物 質類似於製備5製備。 156075.doc -159- 201206902 表2 :製備P5.1至P5.8 實例編號 結果 化學名稱 ESI-MS (M+1) P5.1 〇 ~~<^N-Boc 3-[3-(2-曱氧基-苯氧基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-曱酸第 三丁酯 358 P5.2 \〇 0 〇 ~<^)n-b〇c 3-(3-(3-甲氧基苯氧基)。比嗓-2-基)氮雜環丁烷-1-曱酸第三 丁酯 358 P5.3 ο7 0 〇 ^K〇-B〇C 3-(3-(4-甲氧基苯氧基)。比嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-甲酸第三 丁酯 358 P5.4 Q 〇 /^_^Ν_Β〇〇 3-(3-苯氧基"比嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-曱酸第三丁酯 328 P5.5 Q-°x H—Cl 2-氮雜環丁烷-3-基-3-(2-曱氧 基-苯氧基)-吡嗪鹽酸鹽 258 P5.6 \〇 0 d^cl 2-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(3-甲 氧基苯氧基)°比嗓鹽酸鹽 258 156075.doc -160- 201206902
ΝΗ α： HOAc
Na2C03 MeOH a
NaOH \—P MeOH/H2〇 O 一 ακ α
N
Cl -Cl
«17CI 實例編號 結果 化學名稱 ESI-MS (M+1) P5.7 〇7 2-(氮雜環丁烧-3-基)-3-(4-甲 氧基苯氧基户比嗪鹽酸鹽 258 P5.8 Q H-CI 2-(氮雜環丁炫-3-基)-3-苯氧 基《比嗪鹽酸鹽 228 製備6 步驟1. 2-三氯曱基-1H-苯并咪唑（17):
添加2,2,2-三氯-乙醯亞胺酸苯曱酯（16)(2.3 g，9.22 mmol，Alfa Aesar)至苯-1,2-二胺（15)(1.0 g，9·2 mmol)於 乙酸（30 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌溶液1小時。添加 H2〇(20 mL)至混合物中且過渡懸浮液。渡餅用水洗滌且在 真空下乾燥以產生化合物（17)(1.90 g，產率88%)，其不經 進一步純化即直接用於下一步驟。ESI-MS (M+1) : 235， C8H5C13N2之計算值：234。
156075.doc -161 - 201206902 步驟2· 1H-苯并咪唑-2-曱酸甲酯（18): 添加 Na2C〇3(〇.64 g，6.07 mmol)至（17)(1.9 g，6.〇7 mmol)於20 mL MeOH中之溶液中。將反應混合物加熱至回 流，持續14小時，接著冷卻至室温。添加1 N HC1至溶液 中且攪拌反應混合物0.5小時。混合物用EA萃取。有機相 用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且蒸發以產生標題化合物（〇89 g，產率 83%)。ESI-MS (M+1) : 177，C9H8N202 之計算 值：176。
步驟3. 1H-苯并。米《»坐_2-甲酸（19): 在室溫下攪拌1Η-苯并咪唑-2-甲酸曱酯（18)(0.89 g，5.1 mmol)於2 N NaOH水溶液（1〇 mL)及MeOH(10 mL)中之混合 物1 8小¥。用1 N HC1水溶液酸化混合物至pfj=4。混合物 用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且蒸發 以獲得呈棕色固體狀之化合物（19)(0.67 g，產率80%)。 ESI-MS (M+l) : 163，C8li6N2〇2之計算值· 162。 下表3列出製備P6.1至P6.18之化合物，其藉由使用適當 物質類似於製備6製備。 表3 :製備P6.1至P6.18
156075.doc -162- 201206902
實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P6.2 XXhcci3 Η 5-氯-2-(三氣甲基)-1Η-苯并[d]咪唑 268 P6.3 &卜ccb Η 4-氟-2-(三氯甲基)-1Η-苯并[d]咪唑 252 P6.4 Η 5-氟-2-(三氣甲基)-1Η-苯并[d]咪唑 252 P6.5 0cl^cc，3 Η 4-曱基-2-(三氣曱基)-1Η-苯并[d]咪 口坐 249 P6.6 XX>~cci3 Η 5-曱基-2-(三氣曱基)-1Η-笨并[d]咪 口坐 249 P6.7 Cl (Χη_ Η 4-氣-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯 211 P6.8 c，OcH_ Η 5-氣-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸曱酯 211 P6.9 F ίΧΜ °- 4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸曱酯 195 P6.10 FOcH_ Η 5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯 195 P6.ll ΓχΜ °- 4_甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-曱酸曱酯 191 P6.12 OcH_ Η 5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯 191 P6.13 CI ν^( Η 4-氣-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸 197 156075.doc -163- 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P6.14 c,o：hh Η 5-氣-1H-苯并[d]咪唑-2-曱酸 197 P6.15 F OH H 4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-曱酸 181 P6.16 TjM \?^'N OH H 5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-曱酸 181 P6.17 .〇 OH H 4-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-曱酸 177 P6.18 ΎΥνμ° OH H 5-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-曱酸 177 製備7
步驟1. 3-[3-(4 -曱乳基-苯基）-α比σ秦-2-基]-氮雜壞丁烧-1-曱 酸第三丁酯（21): 向3-(3-氯-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (7)(100 mg，0.37 mmol，如以上製備2中所製備）於二噁烷 (8 mL)中之溶液中添加 Na2C〇3(78 mg，0.64 mmol)於 0.5 mL水中之溶液，隨後添加4-甲氧基苯關酸（20)(49 mg， 156075.doc -164- 201206902 0.40 mmol)及Pd(dppf)Cl2(8 mg)。在N2氛圍下加熱所得混 合物至回流，隔夜。TLC顯示起始物質完全消耗。過濾溶 液且濃縮遽液以產生殘餘物，藉由石夕膠管柱層析純化以產 生呈固體狀之產物化合物（21)(120 mg，產率96%)。£81-MS (M+1) : 342，C19H23N303之計算值：341。 OMe
H-CI NH 步驟2. 2-氮雜環丁烷-3-基-3-(4-甲氧基-苯基）-吡嗪鹽酸鹽 (22): 在0°C下向4 N HC1之MeOH溶液（10 mL)中添加（21)(120 mg，0.35 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減 壓下濃縮混合物以產生2-氮雜環丁烷-3-基-3-(4-甲氧基-苯 基）-吡嗪（22)(95 mg，產率100%)，其不經進一步純化即用 於下一步驟。ESI-MS (M+1) : 242，C14H15N30之計算值： 241° 下表4列出製備P7.1至P7.6之化合物，其藉由使用適當物 質類似於製備7製備。 表4 :製備P7.1至P7.6 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) OMe P7.1 n-A 3-(3-(4-甲氧基苯基)t秦-2-基） 氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 342 (! η~<^N-Boc 156075.doc •165- 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) P7.2 MeO—/ J 彳 ~~<^N-Boc 3-(3-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 342 P7.3 ^ ^-<^NBoc 3-(3-本基β比嗓-2-基)氮雜壤丁 烷-1-曱酸第三丁酯 312 P7.4 OMe 0 / H-CI (>C- 2-(氮雜環丁烧-3-基)-3-(4-曱氧 基苯基户比嗪鹽酸鹽 242 P7.5 MeO—/ H-CI fV^NH \=N V 2-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(2-曱氧 基苯基)°比嗪鹽酸鹽 242 P7.6 d H-CI 2-(氮雜環丁烷-3-基)-3-苯基吼 嗪鹽酸鹽 212 製備8
步驟1· 3-(2-氟吡啶-3-基）氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (25): 在氮氣氛圍下向配備有機械攪拌器之2 L 3頸圓底燒瓶中 置放根據以上製備2預活化之鋅粉（51.2 g，0.78 mol，1.94 當量）及二甲基乙醯胺（162 mL)。在室溫下向以上懸浮液中 156075.doc -166 - 201206902 逐滴添加1，2·二漠乙烧（12.14 g，〇 〇646咖丨，〇以當 里）（觀測到放熱及起泡），隨後逐滴添加TMSC1(6 99呂， 0.0646 mol，0.16當量）。觀測到劇烈反應（放熱至55。〇。 使用加料漏斗向其中逐滴添加N_B〇c_3_碘氮雜環丁烷 (2)(182.88 g’ 0.646 mo 卜 1.6 當量）於二曱基乙醯胺（378 mL)中之溶液（觀測到放熱至5〇。〇。在室溫下攪拌懸浮液 1.5小時接著用氮氣脫氣15分鐘。停止攪拌且使懸浮液在 〇 氮氣下靜置。向用氮氣沖洗之配備有機械攪拌器之5 L 3頸 圓底燒瓶中置放3-碘-2-氟吡啶（24)(9〇 g，〇·4〇4 m〇1，1 〇 當量）、PdCl2dPPf_CH2Cl2(9.88 g，0·012 福，〇 〇3 當量）、
Cul(4.76 g ’ 0.025 mo 卜 0.062 當量）及二甲基乙醯胺（396 mL)。紅色懸浮液用氮氣脫氣15分鐘。 將2 L燒瓶中之鋅試劑溶液經套管插入5 L圓底燒瓶中。 所得反應混合物在攪拌下再次用氮氣脫氣丨5分鐘且在氮氣 下加熱至80°C，隔夜。LCMS指示反應完全。使反應物冷 〇 卻至室溫且藉由添加鹽水溶液（1 L)淬滅。向其中添加 EtOAc(l L)及水（1 L)且分離各層。水層用以〇八(；（2><2 L)萃 取。合併之EtOAc層用水（2 L)、鹽水（1 l)洗滌，乾燥 (NazSCU) ’過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析純化以產生 52 g呈油狀之3-(2-氟吡啶_3_基）氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁 酯（25)(產率：51%) ’其在靜置時凝固。 H NMR (300 MHz CDC13) : 8.13 (雙重峰，j=4.8 Hz，1H)， 7.83-7.76 (dt, 1H), 7.28-7.20 (dt, 1H), 4.35 (t, J=8.7 Hz, 2H)，4.05-3.88 (m，3H)，1.46 (s, 9H)。LC-MS : 253 156075.doc •167· 201206902 (M+l) ; C13H17FN202之計算值：252.28
步驟2. 3-(2-苯基-吡啶-3-基）-氮雜環丁烷甲酸第三丁酽 (27): -甲酸第三丁酯（2s) 向3-(2 -氟- η比η定-3-基）-氮雜環丁烧 (200 mg ’ 0.80 mmol)、Ni(acac)2(20 mg，〇 〇8 随〇1)、 DPPF(32 mg，0.08 mmol)於 THF(l〇 mL)中之溶液中添加
PhMgBr(l Μ，0.8 mL，0.80 mmol)。在沁氛圍下加熱所得 混合物至回流，隔夜。TLC顯示起始物質完全消耗。過泼 溶液且濃縮濾液以產生殘餘物。粗化合物藉由矽膠管桎層 析純化以產生呈固體狀之產物3化合物（27)(18〇 mg，產率 78%)。ESI-MS (M+1) : 31 卜 C19H22N202之計算值：31〇。
步驟3. 3-氮雜環丁烧_3_基·2-苯基比。定鹽酸鹽（28): 在0 C下向4 M HC1之MeOH溶液（10 mL)中添加3-(2-苯 基比啶-3-基）-氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁酯（27)(18〇 mg， 0.58 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物i小時。在減壓下濃 縮混合物以產生3-氮雜環丁烷-3-基-2-苯基-吡啶鹽酸鹽 (28)(120 mg，產率94%)，其不經進一步純化即用於下一 步驟。ESI-MS (M+1) : 211，C14H14N2i計算值：210。 156075.doc -168- 201206902 製備9 C! r.NBoc〇Γ7
Pd(dppf)〇2 K3P04t二嗯貌/水
步驟1. 3-(3-間曱苯基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁酯（30): 向3-(3-氯-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (7)(540 mg，2_0 mmol，製備 2)、3-曱基-苯基 I明酸（78) (299.2 mg，2.2 mmol)、K3P〇4(818 mg，4.0 mmol)於二0惡 烧（20 mL)及水（4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(73.2 mg，0.1 mmol)，接著在90°C下在氮氣氛圍下將反應混合 〇 物攪拌隔夜。反應混合物經CELITE®過濾且用EtOAc(50 mL)洗滌。濃縮濾、液且粗產物藉由石夕膠管柱純化以產生3 -(3-間曱苯基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (30)(597 mg，1.84 mmol，產率 91.85%)。 ESI-MS (M+1) : 326，C19H23N302之計算值：325。
步驟2. 2-氮雜環丁烷-3-基-3-間甲苯基-吡嗪鹽酸鹽（31): 156075.doc -169- 201206902 在室溫下攪拌3-(3-間曱苯基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯（30)(325 mg，1.0 mmol)於4 N HCl/MeOH(20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生（31)(260 mg，0.99 mmol，產率 99.24%)。 ESI-MS (M+1) : 226，C14H15N3之計算值：225。 製備10
步驟1. 3-[3-(3-甲氧基-苯基）-。比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-曱 酸第三丁酯（33): 向3-(3-氯-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (7)(540 mg，2.0 mmol，製備 2)、3-甲氧基-苯基 _ 酸 (29)(334.4 mg，2.2 mmol)、K3P〇4(818 mg，4.0 mmol)於 二噁烷（20 mL)及水（4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (73.2 mg，0.1 mmol)，接著在90°C下在氮氣氛圍下將反應 混合物攪拌隔夜。反應混合物經CELITE®過濾且用 EtOAc(50 mL)洗滌。濃縮濾液且粗產物藉由矽膠管柱純化 以產生化合物（33)(627.4 mg，1.84 mmol，產率91.85%)。 ESI-MS (M+1) : 342，C19H23N303之計算值：341。 156075.doc -170- 201206902
步驟2· 2-氮雜環丁烷-3-基-3-(3-甲氧基-苯基）-吡嗪鹽酸鹽 (34): 在室溫下授拌（33)(341 mg，1.0 mmol)於4 N HCl/MeOH (20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生（34)(260 mg，0.99 mmol，產率 99.24%)。
ESI-MS (M+1) ·· 242，C14H15N30之計算值：241。 製備11
步驟1· 3-[3-(4-羥曱基-哌啶-1-基）-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯（36): 向化合物（7)(540 mg，2 mmol，製備2)及4-胺基-2-甲基-丁-1-醇（230 mg，2 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液中添加 Et3N(404 mg，4 mmol)。在110°C下攪拌反應混合物隔 夜。反應混合物用水稀釋，用EtOAc(50 mLx3)萃取。合併 之有機萃取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S04 乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由在矽膠上進 156075.doc -171 - 201206902 行急驟管柱層析（EtO Ac :石油醚=3:1)加以純化以產生 (36)(557 mg，1.6 mmol，產率 80%)。 ESI-MS (M+1) : 349，C18H28N403之計算值：348。
步驟2. [1-(3-氮雜環丁烷-3-基-吡嗪-2-基）-哌啶-4-基]-甲醇 鹽酸鹽（37): 在室溫下攪拌（36)(557 mg，1.6 mmol)於 4 N HCl/MeOH (20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生（37)(450 mg，1.58 mmol，產率 98%)。 ESI-MS (M+1) : 249，C13H20N4O之計算值：248。 製備12
156075.doc -172- 201206902
向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中褒入鋅粉（8 13 mg，根據以上製備1預活化，12.7 mmol，2.0當量）mL，無水）。緩慢添加丨，2二溴 乙烷（236 mg，1.27 mmo卜 0.2 當量），隨後添加 TMSC1(137 mg ’ 1_27 mmol，0.2當量）。在室溫下攪拌反應物15分 鐘。逐滴添加4-碟- η底鳴·ΐ -甲酸第三丁酯（38)(2.95 g，9.5 Ο mmo1，1‘5當量）於DMA(10 mL，無水）中之溶液。在室溫 下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械攪拌器之100 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3_ 一氯比唤（6)(0.95 g，6.4 mmo卜 1.0 當量）、Pd(dppf)cl2 (446 mg，0.64 mmo卜 0.1 當量）、碘化亞銅（121 mg，〇 64 mmol，〇」當量）及DMA(2〇 mL，無水）。將深色溶液脫氣 15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體鋅上方之澄清鋅試劑溶 液轉移至以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至 O 8〇t:，持續16小時。反應物用鹽水稀釋且用m〇Ac(3xl00 mL)萃取。合併之有機物用水（2xl〇〇 mL)及鹽水（i〇〇 mL) 洗滌’隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管 柱矽膠層析（PE:EAOAc=2:l)純化以產生呈淡黃色固體狀之 標題化合物（39)(0.95 g，3·2 mmol，50%產率）。 ESI-MS (M+1) : 298，（314^12()(31队〇2之計算值：297。
156075.doc -173- 201206902 步驟2· 4-[3-(4 -經曱基-嘛· °定-1 -基）-D比嗓-2-基]-派咬-1 -曱酸 第三丁酯（40): 向4-(3-氯比嗪-2-基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯（39)(297 mg，1 mmol)及0辰咬-4-基-曱醇（35)(126.5 mg，1.1 mmol) 於 DMSO(6 mL)中之溶液中添加Et3N(202 mg，2 mmol)。 在l〇〇°C下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋， 用EtOAc(30 mLx3)萃取。合併之有機萃取物用水（30 mL) 及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且過濾。在真空中蒸 發渡液且殘餘物藉由急驟管柱石夕膠層析純化以產生化合物 (40)(302 mg，0.8 mmol，產率 80.32%) ° ESI-MS (M+1) : 377，C2〇H32N4〇3之計算值：376。
步驟3. [1-(3-哌啶-4-基-吼嗪-2-基）-哌啶-4-基]-曱醇鹽酸鹽 (41): 在室溫下攪拌4-[3-(4-羥曱基-哌啶-1-基）/比嗪-2-基]-哌 咬-1-曱酸第三丁酷（40)(376 mg，1 mmol)於 4 N HCl/MeOH (20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生（41)(308 mg，0.98 mmol，產率 98.72%)。 ESI-MS (M+1) : 277，C15H24N40之計算值：276。 製備13 156075.doc -174- 201206902
步驟1. 3-[3-(3 -甲基-。比洛咬-1-基）-°比°秦-2 -基]-氮雜環丁烧-1-甲酸第三丁酯（43): 向3-(3-氯-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (7)(200 mg，0.74 mmol，製備 2)及 3-甲基-吡咯啶（42)(69.2 mg，0.84 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液中添加 Et3N(149.5 mg，1.48 mmol)。在100°C下攪拌反應混合物隔夜。反應 混合物用水稀釋，用EtOAc(30 mL><3)萃取。合併之有機萃 取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且過 濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析純 化以產生3-[3-(3 -甲基-β比11各σ定-1 -基）-°比°秦-2-基]-氮雜ί哀丁 烷-1-曱酸第三丁酯（43)(194 mg，0.56 mmo卜產率 75.99%)。 ESI-MS (M+1) : 319，C17H26N402之計算值：318。
步驟2. 2-乳雜ί哀丁烧-3-基- 3- (3-曱基-°比洛咬-1 -基）-°比°秦鹽 酸鹽（44): 156075.doc -175- 201206902 在室溫下攪拌3-[3-(3-曱基比咯啶_丨_基）比嗪-2-基]-氮 雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（43)(191 mg，0.6 mmol)於4 N HCl/MeOH(13 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產 生2-氮雜環丁烷-3-基-3-(3-曱基-吡咯啶-1-基）-吡嗪鹽酸鹽 (44)( 150 mg，0.5 9 mmol，產率 99%)。 ESI-MS (M+1) : 219，C12H18N4之計算值：218 製備14
1) Zn 粉,TMSCI 二溴乙烷 2) Pd(dppf)CI2l Cul
3-(3-氯-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁酯（46): 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之1〇〇 m]L 3頸圓底燒 瓶中裝入鋅粉（1.3 g ’根據以上製備1預活化，2〇 mmol， 2.0當量）及DMA(l〇 niL，無水）。緩慢添加丨，2_二溴乙烷 (400 mg，2·0 mmo卜 〇·2 當量），隨後添加 TMSC1(24〇 mg， 2.0 mmol ’ 0.2當量）^在室溫下攪拌反應物15分鐘。逐滴 添加N-Boc-3-蛾氮雜環丁烷（2)(4 g，16 mm〇i，16當量）於 DMA(10 mL，無水）中之溶液。在室溫下攪拌懸浮液i小 時0 向配備有機械攪拌器之1〇〇 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3_ 二氯-啥嗜淋（44)(2 g，10 mm〇1 ’ 1〇當量）、pd(dppf)ci2 (800 mg，1.0 m_ ’ 〇」當量）、碘化亞銅（2〇〇叫，i 〇 _〇卜當量）及DMA(20 mL，無水）。將深色溶液脫氣 156075.doc -176- 201206902 15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體辞上方之澄清鋅試劑溶 液轉移至以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至 8〇t，持續16小時。反應物用鹽水稀釋且用Et〇Ac(3xl〇〇 mL)萃取。合併之有機物用水（2xl〇〇 mL)及鹽水（l〇〇 mL) 洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管 柱層析（PE:EAOAc=2:l)純化以提供呈淡黃色固體狀之3_(3_ 氯若嚇*-2-基）-氮雜環丁燒-1-曱酸第三丁酯（46)(1.43 g，4.5 mmol，45%產率）。 ESI-MS (M+1) : 320，C16H18C1N302之計算值：319。 製備15
步驟1_ 3-[3-(4-羥甲基-哌啶-1-基）_喹喏啉_2_基]-氮雜環丁 烷-1-曱酸第三丁酯（47) 向3-(3 -氯-喹喏琳-2-基）-氮雜環丁烧_丨_甲酸第三丁醋 (46)(638 mg ’ 2 mmol ’ 製備 14)及哌啶 _4_ 基·甲酵（253 mg，2_2 mmol)於 DMSO(10 mL)中之溶液中添加 Et3N(4〇4 mg，4 mmol)。在140°C微波加熱下攪拌反應混合物4小 156075.doc -177- 201206902 時。反應混合物用水稀釋，用Et〇Ac(3〇 mLx3)萃取。合併 之有機萃取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗務，經Na2S〇4 乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽 勝層析純化以產生（47)(670 mg，1.68 mmol，產率84.15%)。 ESI-MS (M+1) : 399，C17H22N40之計算值：398。
步驟2. [1-(3 -氣雜ί衷丁烧-3-基-喧嗔琳-2-基）-旅咬-4-基]-曱 醇鹽酸鹽（48): 在室溫下攪拌（47)(670 mg，1.68 mmol)於 4 N HCl/MeOH (25 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生[1-(3-氮 雜環丁烷-3-基-喹喏啉-2-基）-哌啶-4-基]-曱醇鹽酸鹽 (48)(560 mg，1.67 mmol，產率 99%)。 ESI-MS (M+1) : 299，C17H22N40之計算值：298。 製備16
156075.doc 178- 201206902
步驟1_ 2-氮雜環丁烷-3-基-3-氯-吡嗪鹽酸鹽（8): 根據製備2在室溫下攪拌化合物（7)(540 mg，2.0 mmol) 於2 N HCl/MeOH(20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合 物以產生化合物（8)(440 mg，1.99 mmol，產率99.7%)。 ESI-MS (M+1) : 170，C7H8C1N3之計算值：169。
步驟2. 4 - ( 3 -乳雜ί哀丁烧-3 -基-。比°秦-2 -基）-3，6 -二鼠-2 Η - °比 啶-1-甲酸第三丁酯（50): 向（8)(442 mg，2_0 mmol)、4-苯基蝴酸-3,6-二氫-2Η-° 比 啶-1-曱酸第三丁酯（49)(679.8 mg，2.2 mmol)、Κ3Ρ〇4(818 mg，4.0 mmol)於二°惡烧（20 mL)及水（4 mL)中之溶液中添 Ο 加 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg，0.1 mmol)，接著在 90°C 下在氮氣 氛圍下將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物經CELITE®過 濾且用EtOAc(50 mL)洗滌。濃縮濾液且粗產物藉由矽膠管 柱純化以產生（50)(540 mg，1.7 mmol，產率85%)。 ESI-MS (M+1) ·· 317，C17H24N402之計算值·· 316。
步驟3· 4-(3 -氮雜壤丁烧-3 -基-°比°秦-2 -基）-旅。定-1 ·曱酸弟二 156075.doc •179- 201206902 丁酯（51): 在氮氣下向4-(3-氮雜環丁烷-3-基-吡嗪-2-基）-3,6-二氫-2H-0比唆-1-甲酸第三丁醋（50)(540 mg，1.7 mmol)於 MeOH 中之溶液中添加Pd/C(l〇%，〇·5 g)。在室溫下在氫氣（30 psi)下攪拌反應物6小時。過濾以移除pd/C且濃縮至乾燥以 產生4-(3 -亂雜琢丁院-3-基-α比嗓基）-旅咬-1-甲酸第三丁 酯（51)(502 mg，1.58 mmol，產率 92.9%)。 ESI-MS (M+1) : 319 ’ C丨7Η26Ν402之計算值：318。
步驟4. 4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_3_基）_吡嗪_2_基]_哌 啶-1-甲酸第三丁酯（53): 向（51)(318 mg，1 mmol)及 2_氯_ 喹啉（52)(163 mg，i mmol)於 DMF 中之溶液中添加 CS2C〇3(65〇 mg，2 _Qi)。 在l〇〇°C下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋， 用EtOAc(3x20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（2〇瓜匕) 及鹽水（20 mL)洗滌，經Ν&α〇4乾燥且過濾。在真空中蒸 發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析純化以產I (53)(346 mg ’ 0.78 mmol，產率 77 8%)。 ESI-MS (M+1) : 446 ’ C26H3丨N5〇<計算值：445。 156075.doc •180· 201206902
NHHCI c
步驟5. 2-[3-(3-哌啶-4-基-»比嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基l·喹 啉鹽酸鹽（54):
在室溫下攪拌4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-。比 嗪-2-基]-哌啶-1-曱酸第三丁酯（53)(346 mg，0.78 mmol)於 4 N HCl/MeOH(20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物 以產生產物（54)(294 mg，0.77 mmol，產率 98.9%)。 ESI-MS (M+1) : 346，C21H23N5之計算值：345。 製備17
NBS CH3CtsL ΗΒγ水溶液
56 I—<^NBoc ” Zn 粉,tmsci 二溪ΐί院 ρ.
Br
步驟1. 3-溴-5-氟-吡啶-2-基胺（56): 緩慢添加NBS(10 g，56.2 mmol)至5-1-°比咬-2-基胺 (55)(12.4 g，56_2 mmol)於MeCN(200 mL)中之溶液中。在 室溫下攪拌反應混合物隔夜。在完成之後，過濾溶液且濃 縮濾液以獲得殘餘物，其藉由矽膠層析（含10%至20% EtOAc之石油醚）純化以產生呈黃色固體狀之3-溴-5-氟·吡 啶-2-基胺（56)(5.2 g，27·2 mmol，31%產率）。 ESI-MS (M+1) : 191，C5H4BrFN2之計算值：190。 156075.doc -181 · 201206902
FTT 57 N Br 步驟2. 2,3-二溴-5-氟-吡啶（57): 在6〇C 下，將3-溴-5-氟-° 比。定-2-基胺（56)(1.g，o.oi mol)溶解於48%氫溴酸（30 mL)中。在冷卻至_5。〇之後，歷 經5分鐘逐滴添加溴（3.24 g，0.02 m〇1)。接著以保持反應 混合物之溫度在-5°C與〇°C之間的速率添加亞硝酸鈉（1 〇1 g ’ 0.02 mol)於水（3 mL)中之溶液。當完成時，使温度達 到25 C。用過量固體亞硫酸鈉還原溴，且反應混合物用 EtOAc(3x50 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（3〇 mL)、 鹽水（30 mL)洗滌，經NaJCU乾燥且過濾。在真空中蒸發 濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析（含1〇%至2〇% Et〇Ac 之石油醚）純化以產生呈黃色固體狀之2,3_二溴_5_氟—吡啶 (57)(1’27 g ’ 5·〇 mmol，50%產率）。 ESI-MS (M+1) : 254，C5H2Br2FN之計算值：253。 "ος 58 UNBoc 步驟3. 3-(3-溴-5-氟-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷_1_甲酸第三丁 酯（58): 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入鋅粉（813 mg ’根據以上製備1預活化，Η 7 mmol)及DMA(1〇 mL，無水）。緩慢添加込2二溴乙烷（2刊 mg ’ 1·27 mmol)，隨後添加 TMSC1(137 mg，1.27 mmol)。 在室溫下搜拌反應物15分鐘。逐滴添加N-Boc-3-碘氮雜環 丁烷（2)(2.7 g，9.5 mmol)於 DMA(10 mL ,無水）中之容 156075.doc -182- 201206902 液。在室溫下攪拌懸浮液1小時。 Ο 向配備有機械攪拌器之100 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3-二漠-η比咬（57)(1.62 g，6.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(446 mg， 0· 64 mmol，0.1 當量）、埃化亞銅（121 mg，0.64 mmol)及 DMA(20 mL，無水）。將深色溶液脫氣15分鐘。藉由插入 套管將殘餘固體鋅上方之澄清辞試劑溶液轉移至以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至80°C，持續16小 時。反應物用鹽水稀釋且用EtOAc(3xlOO mL)萃取。合併 之有機物用水（2x100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌，隨後經硫 酸納乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管柱層析 (PE:EtOAc=2:l)純化以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物 (58)(860 mg，2.6 mmol，40%產率）。
ESI-MS (M+1) : 331，C13H16BrFN202之計算值：330。 製備18
156075.doc -183- 201206902
步驟1. [l-(3,6-二氯-噠嗪_4_基）_哌啶_4基]曱醇（6〇): 向 3,4,6-二氯-嚏嗪（59)(364 mg，2 mmol)及旅唆-4-基-甲 醇（35)(253 mg ’ 2.2 mm〇i)於 DMSO(5 mL)中之溶液中添加
Et3N(404 mg ’ 4 mmol)。在i〇(rc下攪拌反應混合物隔 夜。反應混合物用水稀釋，用Et〇Ac(3〇 mLx3)萃取。合併 之有機萃取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S〇4 乾燥且過滤。在真空中蒸發遽液且殘餘物藉由急驟管柱石夕 膠層析純化以產生[1-(3,6-二氯-噠嗪-4-基）-η底咬_4_基]-甲 醇（60)(292.3 mg，1 · 12 mm〇i，產率 75.99%)。 ESI-MS (M+1) : 262，Ci〇H13C12N30之計算值：261。
步驟2. 4-[4-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基甲基）_哌啶卜 基]-3,6-二氯-噠嗪（61): 在室溫下於DMF(15 mL)中攪拌用TBSC1(2.1 g，14 mmol)及咪唑（2.38 g，35 mmol)處理之[l-(3,6-二氯-噠嗪-4-基）-哌啶-4-基]-甲醇（60)(1.83 g，7 m〇I)3小時。反應混 合物用水稀釋，用EtOAc(40 mL><3)萃取。合併之有機萃取 物用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且過 濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟管柱石夕膠層析純 156075.doc -184- 201206902 化以產生4_[4_(第三丁基_二甲基_矽烷基氧基甲基）_哌啶 基]_3,6·二氯-噠嗪（61)(2.55 g，6.8 mmol，99%產率）。 ESI-MS (M+1) : 376，C16H27Cl2N3OSi之計算值：375。
步驟3. 3-{4-[4-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基甲基）_哌啶_ 1-基]-6-氣-噠嗪_3_基卜氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁酯（62): 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之1〇〇 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入鋅粉（813 mg ’根據以上製備1預活化，12.7 mmol)及DMA(l〇 mL，無水）。緩慢添加12-二溴乙烷（236 mg ’ 1.27 mmol) ’ 隨後添加 tmSC1(137 mg，1.27 mmol)。 在室溫下攪拌反應物15分鐘。逐滴添加N-Boc-3-碘氮雜環 〇 丁烧（2)(2.7 g，9.5 mmol)於 DMA(10 mL，無水）中之溶 液。在室溫下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械攪拌器之10〇 mL 3頸圓底燒瓶中裝入4_[4_ (第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）_哌啶_1_基]_3,6_二氯_ 噠嗪（61)(2.4 g ’ 6.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(446 mg，0.64 mmol)、碘化亞銅（121 mg，〇·64 mmol)及 DMA(20 mL·，無 水）。將床色溶液脫氣15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體 辞上方之澄清鋅試劑溶液轉移至以上丨00 mL燒瓶中。將深 色溶液脫氣且加熱至80°C，持續16小時。反應物用鹽水稀 156075.doc •185- 201206902 釋且用丑1〇入(：（3><1〇〇1111〇萃取。合併之有機物用水（2乂1〇〇 mL)及鹽水（100 mL)洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液 且殘餘物藉由急驟管柱層析（PE:EAOAc=i2:1)純化以提供呈 淡黃色固體狀之標題化合物（62)(1.25 g，2.5 mmol，39% 產率）。 ESI-MS (M+1) : 497，C24H41ClN403Si之計算值：496。
步驟4. 3-{4-[4-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基甲基）_哌啶_ 1-基]-建嗓-3-基}-氮雜環丁烧-1-曱酸第三丁酯（63): 在氮氣下向3-{4-[4-(第三丁基-二甲基-石夕烧基氧基甲 基）-哌啶-1-基]-6-氯-噠嗪-3-基}-氮雜環丁烧_1_曱酸第三丁
酯（62)(843 mg，1.7 mmol)於MeOH中之溶液中添加pd/C (10%，0.5 g)。在室溫下在氫氣下攪拌反應物6小時，過濾 以移除Pd/C且濃縮至乾燥以產生3_{4-[4-(第三丁基-二曱 基-石夕烧基氧基甲基）-娘咬_ι_基]_健唤_3_基}_氮雜環丁烧_ 1-甲酸第三丁酯（63)(730 mg ’ 1.58 mmol，產率 92.9%)。 ESI-MS (M+1) : 463，C24H42N403Si之計算值：462。
156075.doc -186- 201206902 步驟5. [1-(3 -氮雜ί哀丁烧-3-基-達°秦-4-基）-派β定-4-基]-甲醇 鹽酸鹽（64): 在室溫下攪拌3-{4-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基曱 基）-旅咬-1-基]-達嘻-3 -基}-氣雜ί哀丁烧-1-甲酸第二丁酉旨 (63)(730 mg，1.58 mmol)於 4 M HCl/MeOH溶液（20 mL)中 之混合物30分鐘。接著在40°C下蒸發溶劑以產生呈黃色固 體狀之[1-(3 -氮1雜极丁烧-3 -基-嗅°秦-4-基）-痕咬-4-基]-甲醇 0 鹽酸鹽（64)(387 mg，1_56 mmol，98%產率）。 ESI-MS (M+1) : 249，C13H20N4O之計算值：248。 製備19
步驟1. 4-二甲基胺曱醯基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（66): 向旅咬-1,4-二曱酸單第三丁醋（65)(229 mg，1 mmol， AalenChem)於DCM(5 mL)中之混合物中添加TEA(202 mg，2 mmol)及 HATU(414 mg，1.2 mmol)。授拌反應混合 物5分鐘且添加二曱胺鹽酸鹽（81 mg，1 mmol)。在室溫下 攪拌反應混合物隔夜。混合物用水（10 mL)稀釋，且用 EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（5 mL)及鹽 水（5 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，且過濾。在真空中蒸發濾 液且殘餘物藉由管柱層析純化以產生呈淡黃色油狀之4 -二 156075.doc -187- 201206902 甲基胺曱醯基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（66)(220 mg，0.85 mmol，85%產率）。
步驟2.哌啶-4-曱酸二甲基醯胺鹽酸鹽（67): 在室溫下攪拌4-二甲基胺曱醯基-哌啶-1-曱酸第三丁酯 (66)(220 mg，0.85 mmol)於 4 N HCl/MeOH(20 mL)中之溶 液30分鐘。濃縮反應混合物以產生產物哌啶-4-甲酸二曱基 醯胺鹽酸鹽（67)(163 mg，0.85 mmol，產率 99.9%)。 ELSD-MS (M+1) : 157，C8H16N20之計算值：156。 下表5列出製備P19.1至P19.4之化合物，其藉由使用適當 物質類似於製備19製備。 表5 :製備P19.1至P19.4 實例編號 化學結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) P19.1 〇 人/ ▽V0久 〇7 4-二甲基胺甲醯基-哌啶-1-曱酸第三丁酯 257 P19.2 〇 〇 / 4-曱基胺曱醯基-哌啶-1-曱 酸第三丁酯 243 P19.3 〇 、人 H-CI π辰啶-4-曱酸二曱基醯胺鹽 酸鹽 157 P19.4 〇 I人 ^ H-CI k/NH 0底咬-4-曱酸甲基醯胺鹽酸 鹽 143 156075.doc -188- 201206902 製備20
步驟1. 3-(3-間曱苯基-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第 三丁酯 向3-(3 -氣-17查n若嚇>-2 -基）-氣雜J辰丁烧-1-甲酸第二丁酉旨 (46)(639 mg，2.0 mmol，如以上製備14中所製備）、3-曱 基-苯基_酸（68)(299.2 mg，2.2 mmol)、K3P〇4(818 mg， 4.0 mmol)於二°惡烧（20 mL)及水（4 mL)中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg，0.1 mmol)，接著在90°C 下在氮氣氛 圍下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經CELITE®過濾且 用EtOAc(50 mL)洗滌。濃縮濾液且粗產物藉由矽膠管柱純 化以產生3-(3-間曱苯基-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸 第三丁酯（69)(637 mg，1.7 mmol，產率 85%)。 ESI-MS (M+1) : 376，C23H25N302之計算值：375。
156075.doc •189· 201206902 步驟2. 2-氮雜環丁烷-3-基-3-間甲苯基-喹喏啉鹽酸鹽 (70): 在室溫下擾摔3-(3-間曱苯基-喧11若琳-2 -基）-氮雜ί哀丁烧_ 1-曱酸第三丁酉旨（69)(637 mg，1.7 mmol)於 4 N HCl/MeOH (25 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生2-氮雜環 丁烷-3-基-3-間曱苯基-喹喏啉鹽酸鹽（70)(523 mg，1.68 mmol，產率 98.8%)。 ESI-MS (M+1) : 276，C18H17N3之計算值：275。 下表6列出製備P20.1至P20.10之化合物，其藉由使用適 當物質類似於製備20製備。 表6 :製備 P20.1 至 P20.10 實例編號 化學結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P20.1 〇0^ 〇/ 3-(3-間甲苯基-喹喏啉-2-基)-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 376 P20.2 a:xf 〇/ 3-(3-(4-胺基苯基)喹喏啉-2-基)氮雜環丁烷-1-曱酸第三 丁酯 376 P20.3 α；χ?〇Η w〇久 〇/ 3-(3-(3-羥基苯基)喹喏啉-2-基)氮雜環丁烷-1-曱酸第三 丁酯 378 156075.doc -190- 201206902
實例編號 化學結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P20.4 a；x?〇Me 〇/ 3-(3-(3-甲氧基苯基)喹喏啉-2-基)氮雜環丁烧-1-曱酸第三 丁酯 392 P20.5 〇/ 3-(3-苯基喹喏啉-2-基)氮雜 環丁烧-1-曱酸第三丁酯 362 P20.6 α：χ^ U-NH HCI 2-氮雜環丁烧-3-基-3-間曱苯 基-°!：11 若琳鹽酸鹽 276 P20.7 a;：^ 4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)喹喏 啉-2-基)苯胺鹽酸鹽 277 P20.8 OCX^H Unhhci 3-(3-(氮雜環丁烷-3-基)喹喏 啉-2-基)苯酚鹽酸鹽 278 P20.9 a；x?〇Me V-NH HCI 2-(氮雜環丁烧-3-基)-3-(3-曱 氧基苯基)°t喏#·鹽酸鹽 292 P20.10 a；x?H-〇, \^NH 2-(氮雜環丁烧-3-基)-3-苯基 若琳鹽酸鹽 262 製備21 156075.doc -191 - 201206902
步驟1· 3-[3-(2-羥基-苯基）-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸 第三丁酯（72): 向3-(3-氯-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (7)(540 mg，2.0 mmol，參見製備2)、2-羥基-苯基_酸 (71)(303.6 mg，2.2 mmol)、K3P〇4(818 mg，4.0 mmol)於 二噁烷（20 mL)及水（4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (73.2 mg，0.1 mmol)，接著在90°C下在氮氣氛圍下將反應 混合物攪拌隔夜。反應混合物經CELITE®過濾且用 EtOAc(50 mL)洗滌。濃縮濾液且粗產物藉由矽膠管柱純化 以產生（72)(601.7 mg，1.84 mmol，產率 91.85%)。 ESI-MS (M+1) : 328，C18H21N303之計算值：327。
步驟2. 2-(3-氮雜環丁烷-3-基-吡嗪-2-基）-苯酚鹽酸鹽 (73): 156075.doc -192- 201206902 在室溫下授摔3-[3-(2 -起基-苯基）-。比°秦-2 -基]-氮雜環丁 烷-1-曱酸第三丁酯（72)(325 mg，1_0 mmol)於4 N HCl/MeOH (20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生 (74)(274.3 mg，0.99 mmol，產率 99.24%)。 ESI-MS (M+1) : 228，CI3H13N30之計算值：227。 下表7列出製備P21.1至P21.8之化合物，其藉由使用適當 物質類似於製備21製備。 Π 表7 :製備 Ρ21.1 至 Ρ21.8 實例編號 化學結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) Ρ21.1 U-NH HCI 2-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗓-2-基)苯酚鹽酸鹽 228 Ρ21.2 〔合 U-NH HCI 3-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯酚鹽酸鹽 228 Ρ21.3 of 4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡漆-2-基)苯酚鹽酸鹽 228 Ρ21.4 U-NH HCI 2-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡唤-2· 基)苯胺鹽酸鹽 226 Ρ21.5 3-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯胺鹽酸鹽 226 Ρ21.6 of 4-(3-(氣雜環丁烧-3-基)°比°秦-2_ 基)苯胺鹽酸鹽 226 Ρ21.7 (JF U-NH HCI 2-(氣雜環丁烧-3-基)-3-(4-氣-3-曱氧基苯基比嗪鹽酸鹽 260 Ρ21.8 of 4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟苯胺鹽酸鹽 245 156075.doc -193- 201206902 製備22
t' 步驟1. 3-(3-(哌啶-1-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁酯（74): 向3-(3-氣-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (7)(200 mg，0.74 mmol，參見製備2)及痕唆（69.2 mg， 0.84 mmol)於 DMS0(5 mL)中之溶液中添加 Et3N(149.5 mg ’ 1.48 mmol)。在100°C下攪拌反應混合物隔夜。反應 混合物用水稀釋，用EtOAc(30 mL><3)萃取。合併之有機萃 取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且過 慮。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析純 化以產生3-(3-(哌啶-1 -基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷_丨_甲酸第 二丁酯（74)。（194 mg，0.56 mmol，產率 75.99%)。
步驟2.2-氮雜環丁烷_3_基_3_哌啶，“ 在室溫下攪拌3-(3-哌啶-1-基- 156075.doc •194- 201206902 甲酸第三丁酯（74)(191 mg，0.6 mmol)於 4 N HCl/MeOH(13 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物以產生（75)(150 mg，0.59 mmol，產率 99%)。ESI-MS (M+1) : 219，C12H18N4 之計算值：218 下表8列出製備P22.1至P22.12之化合物，其藉由使用適 當物質類似於製備22製備。 表8 :製備 P22.1 至 P22.12
實例編號 化學結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P22.1 ΐΝγΟ 3-(3-(哌啶-1 -基)吡嗪-2-基)氮 雜環丁烧-1-曱酸第三丁酯 319 P22.2 3-(3-(4-曱基旅咬-1-基)°比°秦-2-基)氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁 酯 333 P22.3 0 |^V^NH2 Un 丫ο 〇 乂 3-(3-(4-胺甲酿基旅咬-1-基·)°比 嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-曱酸第 三丁酯 362 P22.4 Un 丫。 0 乂 3-(3-(4-(二曱基胺曱醯基)哌啶-l-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烧-l-甲酸第三丁酯 390 156075.doc -195- 201206902 實例編號 化學結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) P22.5 0 Un 丫ο 〇 乂 3-(3-(4-(甲基胺甲酿基户底咬-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烧-卜甲 酸第三丁酯 376 P22.6 Un 丫 ο 3-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁酯 362 P22.7 U-NH HCI 2-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(哌啶-1-基)吡嗪鹽酸鹽 219 P22.8 (X? U-NH HCI 2-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-甲基 哌啶-1-基)吡嗪鹽酸鹽 233 P22.9 0 f^Y^NH2 U-NH HCI 1-(3-(氮雜環丁烷-3-基)。比嗪-2-基)哌啶-4-曱醯胺鹽酸鹽 262 P22.10 Cx^1' U-NH HCi 1-(3-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-Ν,Ν-二曱基哌啶-4-曱醯胺 鹽酸鹽 290 P22.ll 0 〇Λϊη U-NH HCI 1-(3-(氮雜ί哀丁烧-3-基)α比嗓-2-基)-Ν-曱基哌啶-4-曱醯胺鹽酸 鹽 276 P22.12 rA (XT U-NH HCI 1-(4-(3-(氮雜環丁烷-3-基户比 嗪-2-基)哌嗪-1 -基)乙酮鹽酸鹽 262 製備23 156075.doc -196- 201206902
步驟1.3-(5'-氟-4-羥曱基-3,4,5,6-四氫-2只-[1，3’]聯。比啶-2'-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯（76): 向3-(3->臭-5 -氣-ntbn定-2-基）-氣雜ί衷丁炫-1-甲酸第二丁酉旨 (58)(660 mg，2 mmol，製備 17)及哌啶-4-基-曱醇（35)(230 mg，2 mmol)於 DMSO(20 mL)中之溶液中添加 Et3N(404 mg，4 mmol)。在100°C下擾拌反應混合物隔夜。反應混合 物用水稀釋，用EtOAc(5 0 mLx3)萃取。合併之有機萃取物 用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗務，經Na2S〇4乾燥且過慮。 在真空中蒸發遽液且殘餘物藉由在石夕膠上進行急驟管柱層 析（EtOAc:PE=3:l)加以純化以產生（76)(490 mg，1.34 mmol，產率 67%)。ESI-MS (M+1) : 366，C19H28FN303之 計算值：365。
步驟2. (2’-氮雜環丁烷-3-基-5'-氟-3,4,5,6-四氫-2H-[1，3']聯 吡啶-4-基）-甲醇鹽酸鹽（77): 156075.doc -197- 201206902 在室溫下攪拌3-(5'-氟-4-羥曱基-3,4,5,6-四氫-211-[1，3’] 聯吡啶-2'-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（76)(490 mg， 1.34 mmol)於4 M HCl/MeOH溶液（10 mL)中之混合物30分 鐘。在4(TC下蒸發溶劑以產生呈黃色固體狀之（77)(392 mg，1.3 mmo卜 98%產率）。ESI-MS (M+1) : 266，C14H20FN3O 之計算值：2 6 5。 製備24 I—<QnB0Cj
步驟1. 3-(3-溴-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (3): 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入辞粉（813 mg，根據以上製備1預活化，12.7 mmol，2.0當量）及DMA(10 mL，無水）。缓慢添加1,2-二溴 乙烷（236 mg，1.27 mmol，0.2當量），隨後添加 TMSC1(137 mg，1·27 mmol，0.2當量）。在室溫下攪拌反應物15分 鐘。逐滴添加N-Boc-3-峨氮雜環丁烧（2)(2.7 g，9.5 mmol，1.5當量）於DMA(10 mL，無水）中之溶液。在室溫 下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械攪拌器之100 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3-二溴-°比咬（1)(1.5 g，6.4 mmol，1 ·0 當量）、PdCl2(dppf) 156075.doc -198- 201206902 (446 mg，0·64 mmo卜 0.1 當量）、Cul(121 mg，0.64 mmo卜 0.1當量）及DMA(20 mL，無水）。將深色溶液脫氣15分鐘。 藉由插入套管將殘餘固體辞上方之澄清辞試劑溶液轉移至 以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至8〇°C ’持續 16小時。反應物用鹽水稀釋且用EtOAc(3xlOO mL)萃取。 合併之有機物用水（2x100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌’隨後 經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管柱層析 (PE:EtOAc=2:l)純化以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物 (3)(600 mg，31%產率）。 ESI-MS (M+1) : 313，Ci3H17BrN202之計算值：312。
步驟2. 3-(3-苯基比啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (79): Q 向3-(3-溴-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (3)(150 mg，0.48 mmol)於二噁烷（10 mL)中之攪拌溶液中 添加苯基蝴酸（78)(87 mg，0.71 mmol)、Na2C03(152 mg ’ 1.4 mmol)及H20(2 mL)。反應混合物用N2脫氣接著添加 PdCl2(dppf)(35 mg，0.05 mmol)。在 8(TC 下擾拌反應混合 物12小時。使反應混合物達到室溫且經CELITE®墊過濾且 濾餅用CH2C12(20 mLx3)洗滌。在真空中蒸發合併之濾液 且殘餘物藉由管柱層析（EtOAc:石油醚=3:1)純化以產生所 要化合物（79)(130 mg，87%產率）。ESI-MS (M+1) : 311 ’ 156075.doc -199- 201206902 C19H22N2〇2 之計算值：310。 洽-。，
80 UNH 步驟3. 2-氮雜環丁炫_3_基_3_苯基比咬鹽酸鹽 在室溫下攪拌3-(3-苯基-吡啶_2_基）_氮雜環丁烷_丨—曱酸 第三丁醋（79)(130 mg，〇·6〇 賴〇1)於 HC1/Me〇H 溶液（5 mL)中之混合物30分鐘。接著在4(rc下蒸發溶劑以產生呈 黃色固體狀之2-氮雜環丁烷_3_基_3_苯基_吡啶鹽酸鹽 (80)(100 mg，1〇〇%產率）。 ESI-MS (M+1) : 211，C14H14Na計算值：210。 製備25
步驟1. 1-甲基-1H-苯并咪唑_2_曱酸甲酯（81): 在0 C下在Ν'2氣圍下向1H-苯并味σ坐-2-甲酸甲g旨（i8)( 177 mg，1.0 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉 (以60%於油中之分散液形式施用，62 mg，1.5 mmol)。在 0.5小時之後，緩慢添加碘甲烷（284 mg，2_0 mm〇1)。在室 溫下攪拌反應混合物4小時。在〇°C下用鹽水稀釋反應物且 用EtOAc(3><20 mL)萃取。合併之有機物用水（2χ15 mL)、 156075.doc -200- 201206902 鹽水（20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉 由急驟管柱層析純化以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物 (81)(180 mg，90%產率）。 ESI-MS (M+1) : 191，C1QH1()N202之計算值：190。
步驟2. 1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酸（82): 在50°C下攪拌1-曱基-1H-苯并咪唑-2-甲酸甲酯（81)(190 mg，1.0 mmol)及 NaOH(80 mg，2.0 mmol)於 MeOH/H2〇 (1:1，20 mL)中之混合物1小時。濃縮混合物，接著用水 (15 mL)稀釋，用濃HC1調整pH=2。接著形成沈澱且過濾， 用水洗滌且乾燥以產生1-曱基-1H-苯并咪唑-2-曱酸 (82)(176 mg，1.0 mmol，產率 100%)。 ESI-MS (M+1) : 177，C9H8N202之計算值：176。
步驟3. [3-(3-氯-吼嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-甲酮（83): 在室溫下攪拌1-曱基-1H-苯并咪唑-2-曱酸（82)(176 mg， 1.0 mmol)、2-氮雜環丁烷-3-基-3-氯-吡嗪鹽酸鹽（8)(169 mg，1.0 mmol)、HOBt(151 mg，1.2 mmol)、EDCI(231 mg，1.2 mmol)及 N-甲基-嗎琳（NMM)(300 mg，3.0 mmol) 於DMF(5 mL)中之混合物24小時。混合物用水（20 mL)稀 156075.doc -201 - 201206902 釋’且過濾。濾餅用水洗滌且在真空中 Y乾燥以提供[3_(3_ 氣-吼嗪-2·基）-氮雜環丁院小基]_(1_甲基]h_苯并咪H 基）-甲酮（83)(300 mg，產率 90%)。 ESI-MS (M+1) . 328 ’ C16H14C1N50之計算值.327 製備26
[3-(3-氯-吼嗪-2-基）-氮雜環丁烷-^基-三氟-乙 基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-曱酮（85): 在0°C下在N2氛圍下向如以下製備36中所製備之（1H_笨 并咪唑-2·基）-[3-(3-氣-吼嗪-2-基）-氮雜環丁烷基]_曱_ (84)(314 mg’ 1.0 mmol)於無水 DMF(l〇 mL)中之溶液中添 加氫化鈉（以60%於油中之分散液形式施用，62 mg，15 mmol)。在0.5小時之後，緩慢添加三氟_2_蛾_乙烧 (418 mg，2.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在 〇°C下反應物用水（10 mL)淬滅且用EtOAc(3x20 mL)萃取。 合併之有機物用水（2x15 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，經硫酸 鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟管柱層析純化 以提供呈白色固體狀之（85)(355 mg，0.90 mmol，90%產 156075.doc -202- 201206902 率）。 ESI-MS (M+1) : 396，C17H13C1F3N50之計算值：395。 製備27
步驟1. 3-(3-苯基-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (86):
向3 - (3 - >臭-°比α定-2 -基）-氮雜孩丁烧-1 -曱酸弟二丁西旨 (3)(158 mg，0·48 mmol)於二°惡烧（10 mL)中之挽拌溶液中 添加苯基蝴酸（78)(87 mg，0.71 mmol)、Na2C03(152 mg， 1·4 mmol)及H20(2 mL)。反應混合物用N2脫氣接著添加 PdCl2(dppf)(35 mg，0·05 mmol)。在 80°C 下攪拌反應混合 物12小時。使反應混合物達到室溫且經CELITE®墊過濾且 濾餅用CH2C12(20 mLx3)洗滌。在真空中蒸發合併之濾液 且殘餘物藉由管柱層析（EtOAc:石油醚=3:1)純化以產生3 -(3-苯基-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（125 mg， 0.38 mmol、80%產率）。 ESI-MS (M+1) : 329，C19H21FN202之計算值：328。 156075.doc -203 - 201206902
步驟2. 2-氮雜環丁烷-3-基-5-氟-3-苯基-吡啶鹽酸鹽（87): 在室溫下擾掉3 - (3 -苯基-π比π定-2 -基）-氮雜壞丁烧-1 -曱酸 第三丁酯（86)(125 mg，0.38 mmol)於 4 M HCl/MeOH 溶液 (10 mL)中之混合物30分鐘。接著在40°C下蒸發溶劑以產 生呈黃色固體狀之2-氮雜環丁烷-3-基-5-氟-3-苯基-吡啶鹽 酸鹽（87)(100 mg，0.38 mmol，100%產率）。 ESI-MS (M+1) : 229，C14H13FN22計算值：228。 製備28
步驟1. 4-(3-氯-。比嗪-2-基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯（88): 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入辞粉（813 mg，根據以上製備1預活化，12.7 mmol， 2.0當量）及DMA(10 mL，無水）。緩慢添加1，2-二溴乙烷 (236 mg，1.27 mmol，0.2 當量），隨後添加 TMSC1(137 mg，1.27 mmol，0.2當量）。在室溫下攪拌反應物15分 鐘。逐滴添加4-碘-哌啶-1-曱酸第三丁酯（38)(2.95 g，9.5 mmol，1.5當量）於DMA(10 mL，無水）中之溶液。在室溫 156075.doc -204- 201206902 下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械攪拌器之100 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3-二氯-°比嗪（6)(0.95层’6.4 111111〇1，1.0當量）、？(1(：12((1??£) (446 mg，0.64 mmol，0.1 當量）、Cul(121 mg，0.64 mmol，0.1當量）及DMA(20 mL，無水）。將深色溶液脫氣 15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體辞上方之澄清辞試劑溶 液轉移至以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至 80°C，持續16小時。反應物用鹽水稀釋且用EtOAc(3xlOO mL)萃取。合併之有機物用水（2xl〇〇 mL)及鹽水（100 mL) 洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管 柱層析（PE:EA=2:1)純化以提供呈淡黃色固體狀之標題化 合物（88)(0.95 g，3.2 mmol，50%產率）。 ESI-MS (M+1) : 298，C14H2〇C1N3〇22計算值：297。
步驟4. 4-(3-苯基-β比嗪-2-基）-。底啶甲酸第三丁醋（89)
156075.doc -205· 201206902 4-(3-苯基-°比嗪-2-基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯（89)(128 mg， 0.38 mmol，80%產率）。 ESI-MS (M+1) : 340，C20H25N3O2之計算值：339。
步驟4. 2-苯基-3-哌啶-4-基-吡嗪鹽酸鹽（90): 在室溫下攪拌4-(3-苯基-吡嗪-2-基）-哌啶-1-甲酸第三丁 酉旨（89)(128 mg，0.38 mmol)於 4 M HCl/MeOH 溶液（10 mL) 中之混合物30分鐘。接著在40°C下蒸發溶劑以產生呈黃色 固體狀之2-苯基-3-°底。定-4-基比唤鹽酸鹽（90)(105 mg， 0.3 8 mmol，100%產率）。 ESI-MS (M+1) : 240，C15H17N3之計算值：239。 製備29
步驟1. 3-(3-氯-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入鋅粉（1_3 g，根據以上製備1預活化，20 mmol， 2.0當量）及DMA(10 mL，無水）。緩慢添加1，2-二溴乙烷 (400 mg，2.0 mmol，0.2當量），隨後添加 TMSC1(240 mg， 156075.doc -206- 201206902 2.0 mmol，0.2當量）。在室溫下攪拌反應物15分鐘。逐滴 添加N-Boc-3-填氮雜環丁烧（2)(4 g，16 mmol，1.6當量）於 DMA(10 mL，無水）中之溶液。在室溫下攪拌懸浮液1小 時。 向配備有機械攪拌器之100 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3-二氯-喹喏啉（44)(2 g，10 mmol，1.0當量）、PdCl2(dppf) (800 mg，1.0 mmol，0.1 當量）、Cul(200 mg，1.0 mmol， 0 〇_l當量）及DMA(20 mL，無水）。將深色溶液脫氣15分鐘。 藉由插入套管將殘餘固體鋅上方之澄清辞試劑溶液轉移至 以上10 0 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至8 0 °C，持續 16小時。反應物用鹽水稀釋且用EtOAc(3xlOO mL)萃取。 合併之有機物用水（2x100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌，隨後 經硫酸納乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管柱層析 (PE:EA=2:1)純化以提供呈淡黃色固體狀之3-(3-氣-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（91)(1.43 g，4.5 O mmol，45%產率）。 ESI-MS (M+1) : 320，C16H18C1N302之計算值：319。
步驟2. 3-(3-哌啶-1-基-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第 三丁酯（92): 向3-(3-氣-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (91)(0.16 g，0.50 mmol)與0底咬（0.085 g，1.0 mmol)之混合 156075.doc -207- 201206902 物中添加三乙胺（0.10 g，1.0 mm0〗）及DMS〇(3 mL)。溶液 於微波中加熱至16(TC，持續2小時。接著混合物用水（1〇 mL)稀釋且用EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有機萃取物用 水（10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗條，經Na2S04乾燥且過濾。在 真空中崧發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析（含至 50% EtOAc之石油醚）純化以產生呈白色固體狀之3_(3_哌 啶-1-基-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁酯（92) (0.16 g，0.90 mmo卜 90%產率）。ESI_MS (M+1) : 369， C2iH28N402之計算值：368。
^驟3· 2氮雜環丁院_3_基-3-σ底σ定_1_基_啥„若琳鹽酸鹽 (93):
1 曱 k 第二丁 Sa (92)(139 mg , 〇·38 mmol)於4 M HCl/MeOH 溶液（10 mL)中之混合物30分鐘。接著在4〇。〇下蒸發溶劑 以產生呈贾色固體狀之2-氮雜環丁烷_3_基_3_哌啶_i_基-喹
MS (M+1) : 269 ’ C16H2〇N4之計算值：269 下表9列出製備P29.1至P29.4之化合物，其藉由使用適當 物質類似於製備29製備。 156075.doc -208- 201206902 表9 :製備P29.1至P29.4 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) P29.1 αΐχ? U-NBoc 3-(3-哌啶-1-基-喹喏啉-2-基)-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 369 P29.2 rY0H aic WNBoc 3-(3-(4-羥基哌啶-1-基)喹喏 淋-2-基)氮雜環丁烷-1-曱酸 第三丁酯 385 P29.3 a；x? U-NH HCI 2-氮雜環丁焼τ3·基-3-。底嗔-1-基-喹喏啉鹽酸鹽 269 P29.4 a；xr ,C1 V-NH 1-(3·(氮雜環丁烷-3-基)喹喏 啉-2-基)哌啶-4-醇鹽酸鹽 285 製備30
G 步驟 1. 3-(2,3-二氫-吲哚-1-基）-3'，4，,5’，6，-四氫-2Ή-[2,4']聯 吡啶-1’-甲酸第三丁酯（95): 在 l〇〇°C 下攪拌 3-溴-3’,4',5’，6’-四氫-2Ή-[2,4|]聯吡啶-Γ-曱酸第三丁酯（94)(280 mg，0.82 mmol)、2,3-二氫-1Η-吲 0朵（97 mg，0.82 mmol)、Pd2(dba)3(37 mg，0.04 mmol)、 156075.doc -209- 201206902 BINAP(24 mg > 0.04 mmol)^/-BuONa(173 mg，i.64 mm〇1) 於曱苯（20 mL)中之混合物丨2小時。使混合物達到室溫且 經矽藻土墊過濾且濾餅用CH2C12(30 mL)洗滌。在真空中 蒸發合併之;慮液且殘餘物藉由急驟管柱層析（含2〇%至4〇% EtOAc之石油醚）純化以產生3_(2,3_二氫-吲哚-丨-基）_ 3’，4'，5’，6|-四氫-2’11-[2,4']聯〇比啶-1，-甲酸第三丁酯（95)(1〇〇 mg，0.29 mmol，產率 32%)。 ESI-MS (M+1) : 380 ’ C23H29N302之計算值：379。
步驟 2. 3-(2,3-二氫-吲哚 _丨-基）_1，，2，，3，，4，,5，，6，_六氫_[2,4,] 聯°比啶鹽酸鹽（96): 向 3-(2,3-二氫-吲哚-1-基）_3'，4’，5'，6、四氫 _2Ή-[2,4，]聯吡 咬-Γ-曱酸第三丁酯（95)(100 mg，0.29 mmol)中添加4 Μ HC1之MeOH溶液（20 mL)。在室溫下授拌反應混合物i小 時。接著濃縮以產生3-(2,3-二氫-吲哚基）_1，,2，，3，,4，,5, 6匕 六氫-[2,4']聯吡啶鹽酸鹽（96)(0.083 g，ο.” mmo卜 wo% 產率）’其不經進一步純化即用於下一步驟中。 ESI-MS (M+1) : 280，C18H21N3之計算值：279。 製備31 156075.doc -210* 201206902 卜
NBOC
1>Zn粉,TMSCi 二溴乙烷 2)Pd(dpp〇CI2, Cul
Pd(dppf)CI2l OH / B、 OH 78
NBoc
Na2C03,二噁烧，H20 —-
步驟1. 3-(3 ->臭-喧琳-2 -基）-氣雜ί辰丁烧-1-曱酸第二丁酉旨 (98):
向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入鋅粉（813 mg，根據以上製備1預活化，12.7 mmol，2.0當量）及DMA( 10 mL，無水）。缓慢添加1,2-二漠 乙烷（236 mg，1.27 mmol，0.2當量），隨後添加 TMSC1(137 mg，1.27 mmol，0.2當量）。在室溫下授拌反應物15分 鐘。逐滴添加N-Boc-3-碘氮雜環丁烷（2)(2.7 g，9.5 mmol，1.5當量）於DMA( 10 mL，無水）中之溶液。在室溫 下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械攪拌器之100 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3-二漠-啥琳（97)(1.82 g ’ 6_4 mmol，1 ·0 當量）、PdCl2(dppf) (446 mg，0.64 mmol，0.1 當量）、Cul(121 mg，0.64 mmol，0.1當量）及DMA(20 mL，無水）。將深色溶液脫氣 15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體辞上方之澄清辞試劑溶 156075.doc -211 - 201206902 液轉移至以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至 80°C，持續16小時。反應物用鹽水稀釋且用EtOAc(3xlOO mL)萃取。合併之有機物用水（2x100 mL)及鹽水（100 mL) 洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管 柱層析（EtOAc:石油醚=4:1)純化以提供呈淡黃色固體狀之 標題化合物（98)(1.2 g，3.30 mmol，52%產率）。 ESI-MS (M+1) : 363，C17H19BrN2〇2之計算值：362。
步驟2. 3-(3-苯基-喹啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (99)： 向3-(3-溴-喹啉-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 (98)(174 mg，0·48 mmol)於二噁烷（10 mL)中之攪拌溶液中 添加苯基_酸（78)(87 mg，0.71 mmol)、Na2C03(152 mg， 1.4 mmol)及Η20(2 mL)。反應混合物用N2脫氣接著添加 PdCl2(dppf)(35 mg，0.05 mmol)。在 80°C 下攪拌反應混合 物12小時。使反應混合物達到室溫且經CELITE®墊過濾且 濾餅用CH2C12(20 mLx3)洗滌。在真空中蒸發合併之濾液 且殘餘物藉由管柱層析（EtOAc:石油鰱=3:1)純化以產生所 要化合物（95)(154 mg，0.42 mmol，87%產率）。 ESI-MS (M+1) : 361，C23H24N202之計算值：360。 156075.doc -212- 201206902
步驟3. 2-氮雜環丁烷-3-基-3-苯基-喹啉鹽酸鹽（100): 在室溫下攪拌3-(3-苯基-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-曱酸 第三丁酯（99)(216 mg，0.60 mmol)於 4 M HCl/MeOH 溶液 (10 mL)中之混合物30分鐘。接著在40°C下蒸發溶劑以產 生呈黃色固體狀之2-氮雜環丁烷-3-基-3-苯基-吡啶 (100)(177 mg，100%產率）。 ESI-MS (M+1) : 261，C18H16N2之計算值：260。 製備32
步驟1.3-溴-3’,4’，5’,6'-四氫-2’11-[2,4’]聯吡啶-1’-甲酸第三 丁酯（101): 向配備有磁性攪拌器且用氮氣沖洗之100 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入鋅粉（813 mg，根據以上製備1預活化，12.7 mmol，2.0當量）及DMA( 10 mL，無水）。緩慢添加1,2-二漠 乙烷（236 mg，1.27 mmol，0.2 當量），隨後添加 TMSC1(137 mg，1 ·27 mmol，0.2當量）。在室溫下授拌反應物15分 156075.doc -213- 201206902 鐘。逐滴添加4-碘-哌啶曱酸第三丁酯（38)(2 % g，9·5 mmol，1.5當量）於DMA(10 mL，無水）中之溶液。在室溫 下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械授拌器之1〇〇 mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,3_ 一溴-吡 °疋（1)(1.5 g，6.4 mmol，1_〇 當量）、Pdcl2(dppf) (446 mg ’ 0.64 mm〇l，〇」當量）、CuI(121 mg，〇 64 mmol，0.1當量）及DMA(20 mL·，無水）。將深色溶液脫氣 15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體辞上方之澄清鋅試劑溶 液轉移至以上100 mL燒瓶中。將深色溶液脫氣且加熱至 80°C，持續16小時。反應物用鹽水稀釋且用Et〇Ac(3xl〇〇 1111)萃取。合併之有機物用水（2\1〇〇1];11^)及鹽水（1〇〇1111^) 洗1 ’隨後經硫1納乾燥。濃縮溶液且殘餘物藉由急驟管 柱層析（PE:EtOAc=2:l)純化以提供呈淡黃色固體狀之標題 化合物（101)(761 mg，2.3 mmol，35%產率）。 ESI-MS (M+1) : 341 ’ C15H21BrN202之計算值：340。
步驟2· 3 -苯基_3'，4’，5’，6’ -四氫-2Ή-[2,4’]聯〇比咬-11-曱酸第 三丁酯（102): 向 臭-3’，4'，5’，6’-四氫-2’11-[2,4']聯°比咬-1'-甲酸第三丁 酯（101)(163 mg ’ 0.48 mmol)於二噁烷（1〇 mL)中之擾拌溶 液中添加苯基酬酸（78)(87 mg，0.71 mmol)、Na2C03( 152 mg ’ 1.4 mmol)及H20(2 mL)。反應混合物用N2脫氣接著添 156075.doc -214· 201206902 加PdCl2(dppf)(35 mg，0.05 mmol)。在80°C 下攪拌反應混 合物12小時。使反應混合物達到室溫且經CELITE®墊過濾 且濾餅用CH2C12(20 mLx3)洗滌。在真空中蒸發合併之濾 液且殘餘物藉由管柱層析（EtOAc:石油醚=4:1)純化以產生 所要化合物（102)(138 mg，0.41 mmol，85%產率）。 ESI-MS (M+1) : 339，C21H26N202之計算值：338。
步驟3.3-苯基-1’,2’,3’，4’,5’，6’-六氫-[2,4']聯。比啶鹽酸鹽 (103):
在室溫下攪拌3-苯基-3'，4’,5'，6'-四氫-2'11-[2,4’]聯吼啶-1’-曱酸第三丁酯（102)(202 mg，0.60 mmol)於HCl/MeOH溶 液（5 mL)中之混合物30分鐘。接著在40°C下蒸發溶劑以產 生呈黃色固體狀之3-苯基-1’，2’，3、4’,5'，6’-六氫-[2,4’]聯吼啶 鹽酸鹽（103)(162 mg，0.60 mmol，100%產率）。 ESI-MS (M+1) : 239，C16H18N2之計算值：238。 製備33
步驟1. 3-苯基-N-鄰曱苯基-丙烯醯胺（106): 156075.doc -215- 201206902 在0°C下在N2下添加鄰甲苯胺（104)(5.3 g，50.0 mmol)於 DCM(50 mL)中之溶液至吡啶（5 mL)及DMAP(0.61 g，5.0 mmol)於DCM(20 mL)中之攪拌混合物中。攪拌混合物15分 鐘，隨後歷經10分鐘添加肉桂醯氯（105)(8.3 g，50.0 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液。在再攪拌15分鐘之後，使 混合物升溫至室溫。收集形成之沈澱，用冷DCM洗滌且乾 燥以產生標題化合物（106)(9.9 g，42·0 mmo卜84%產率）。
步驟2. 8-曱基-1H-喹啉-2-酮（107): 快速加熱3-苯基-η-鄰甲苯基-丙烯醯胺（106)(5 g，2.1 mmol)與氣化銘（0.83 g，6.3 mmol)之均勻混合物至溶融， 接著在100°C下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，添加冰水 且所得沈澱用水及5%鹽酸水溶液洗滌以產生（107)(2.9 g， 1.8 mmol，87%產率）。ESI-MS (M+1) : 160，C10H9NO之 計算值：159。
步驟3. 2-氯-8-甲基-喹啉（108): 將 8-曱基-1H-噎琳-2-酮（107)(580 mg，3.6 mmol)與氧氯 化磷（5 mL)之混合物在60°C下攪拌隔夜。接著將混合物傾 至冰水上且用DCM(3x50 mL)萃取。合併之萃取物用水 (2X 100 mL)洗滌且經Na2S04乾燥，且移除溶劑。殘餘物使 156075.doc -216- 201206902 用含5%至20% EtOAc之石油醚進行矽膠層析以產生呈無色 小晶體狀之產物（108)(400 mg，2.3 mmol，63%產率）。 下表10列出製備P33.1至P33.12之化合物，其藉由使用適 當物質類似於製備33製備。 表 10 :製備 P33.1 至 P33.12
實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P33.1 • Jo N-(鄰曱苯基)肉桂醯胺 238 P33.2 F" N-(4-氟笨基)肉桂醯胺 242 P33.3 F、 N-(3-氟苯基)肉桂醯胺 242 P33.4 • N-(2-氣苯基)肉桂醯胺 258 P33.5 0CT 8-曱基-1H-喧淋-2-酮 160 P33.6 fjC α° 6-敗-1 Η-σ奎淋-2- _ 164 P33.7 cr° 7-氟-1Η-0!：嚇>-2-酮 164 P33.8 Cl ώ J 丫0 8-氣琳-2-網 180 156075.doc -217- 201206902 ci
磁胍 SbCI,硝酸第三丁酯
實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P33.9 2-氯-8-甲基喹啉 178 P33.10 2-氣-6-氟喧'淋 182 P33.ll CIW 2-氣-7-氟喹琳 182 P33.12 c,xi0 2,8-二氯啥琳 198 製備34 步驟1. 6-氯喹唑啉-2-胺（110): 在 140°C 下加熱5-氯-2-氟-苯甲醛（109)(5 g，31.6 mmol) 及碳酸胍（7.5 g，41 · 1 mmol)於DMA(50 mL)中之混合物3小 時。添加100 ml水且在冷凍之後，藉由過濾分離固體，且 在真空下乾燥以產生產物（110)(2.8 g，15.8 mmol，50%產 率）。ESI-MS (M+1) : 180，C8H6C1N3 之計算值：179。 111 步驟2. 2,6-二氣-喹唑啉（111): 向 6-氯-°奎 0坐琳-2-基胺（110)(2.8 g，15.8 mmol)及 SbCl3(7.2 g，32 mmol)於 1,2-二氯乙烷（100 mL)中之懸浮 156075.doc -218- 201206902 液中添加硝酸第三丁酯（6.2 ml，52 mmol)且在60°C下在氮 氣氛圍下加熱3小時。向混合物中添加飽和NaHC03水溶液 並濾出混合物且濾液用CHC13萃取。有機層用鹽水洗滌， 經Na2S04乾燥，且蒸發。殘餘物藉由使用CHCl3/EtOAc (9:1，v/v)作為溶離劑進行矽膠管柱層析加以純化以產生 2,6-二氯-喹唑啉（111)(0.65 g，3.12 mmol，20%產率）。 下表11列出製備P34.1至P34.8之化合物，其藉由使用適 0 當物質類似於製備34製備。 表 11 :製備 P34.1 至 P34.8
實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) P34.1 6-氯°|：β坐淋-2-胺 180 P34.2 Cl Η2ΝγΝ^Χ 8-氣啥°坐琳-2-胺 180 P34.3 Η2ΝγΝ^^ΟΙ 7-氣喧嗤琳-2-胺 180 P34.4 Η2ΝγΝγ^Ι Cl 5-氯喹唑啉-2-胺 180 P34.5 Ά 2,6-二氣啥》坐淋 199 P34.6 c,ynyS 2,8-二氯啥《坐琳 199 P34.7 α^Ν<γ^γα 2,7-二氣喧嗤琳 199 P34.8 Ά CI 2,5-二氯喹唑啉 199 156075.doc • 219- 201206902 製備35
2-氣-1，6-嗉啶（113) ° 在70。(：下攪拌磷醯氣（5.17 m卜56.5 mmol)與1,6-喑啶-2(1H)-酮（112)(1.65 g’ 11.29 mmcd，Alfa Aesar)之混合物 16小時。使反應混合物冷卻至室溫且小心傾至150 g冰 上。添加EtOAc(50 mL)且用約30 mL 5 M NaOH小心處理 混合物直至最終pH值持續> 10。劇烈混合混合物，接著轉 移至分液漏斗中。接著分離EtOAc層且乾燥並再懸浮於3〇 mL DCM中，濾出不溶性固體。將濾液裝載於矽膠墊上且 用含30% EtOAc之己烷沖洗，在乾燥之後產生固體。固體 最初為白色，但在高真空管線上乾燥隔夜之後變色成黃 色。產率；1.19 g，64°/。。物質（113)不經任何純化即直接 用於下一步驟中。 製備3 6
OH-苯并❹·2_基秦ι基）·氣雜環丁烧 基]-曱酮（84) : ^ 將1Η-苯并咪唑_2_甲酸（19)(1〇〇 -_ & / mm〇i)、2-氮 '、展丁烷-3-基-3-氯-吡嗪鹽酸鹽（8)(96 m / mmol)、 156075.doc 220- 201206902
HATU(540 mg，1.3 mmol)及 Et3N(101 mg，1 mmol)於無水 DCM(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應 混合物傾至飽和Na2C03水溶液中且用DCM(50 mLx3)萃 取，有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮以產生粗化 合物，依次藉由ISCO矽膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油 醚）及逆相製備HPLC(10%至80%水/MeCN)加以純化以產生 純（1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-氯-吼嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]甲酮（84)(50 mg，0.16 mmol，產率 34%)。 !H-NMR (400MHz, i/6-DMSO) δ (ppm) 8.67 (d, /=2.8 Hz, 1H); 8.43 (d, J=6.4 Hz, 1H); 7.63 (br, 2H); 7.25 (s, 2H); 5.10-5.08 (m，1H); 4.97-4.93 (m，1H); 4_51-4_39 (m, 3H)。 ESI-MS (M+l) : 314，C15H12C1N50之計算值：313。 下表12列出製備P36.1之化合物，其藉由使用適當物質 類似於製備36製備。 表12 :製備P36.1 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) P36.1 %占 Unt ^ 〇 (7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3- (3-氮°比唤-2-基)氣雜環丁院-1-基)曱酮 348 製備37
156075.doc •221 · 201206902 步驟1· 3-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-吡嗪-2-基]-氮雜環丁 烷-1-曱酸第三丁酯（115): 向3-(3-氯-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷_丨_甲酸第三丁醋 ⑺（1.0 g，3.7 mmol)於二噁烷（16 mL)中之溶液中添加 Na2CO3(780 mg，6.4 mmol)於5 mL水中之溶液，隨後添加 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）-3,6-二氫-2H-哌喃 (114)(購自 WUXI APPTEC)(840 mg，4.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (80 mg)。在N2氛圍下加熱所得混合物至回流，隔夜。TLC 顯示起始物質完全消耗。過濾溶液且濃縮濾液以產生殘餘 物’藉由ISCO矽膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油鍵）純 化以產生呈固體狀之產物3-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-吡 嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯（115)(938 mg，2.96 mmo卜產率 80%)。ESI-MS (M+1) : 318，C17H23N303之計 算值：3 17。
步驟2· 3-[3-(四氫-哌喃-4-基）-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-曱 酸第三丁酯（116): (115)(938 mg，2.96 mmol)及濕 Pd-C(50%，400 mg)於 MeOH(30 mL)中之混合物在30°C下在H2(40 psi)下攪拌隔 夜。接著反應混合物經CELITE®過濾且用MeOH洗滌。濃 縮濾、液以產生所要化合物（116)(897 mg，2,81 mmol，產率 95%)。ESI-MS (M+1) : 320，C17H25N303之計算值：319。 156075.doc -222- 201206902
步驟3. 2-氮雜環丁烷-3-基-3-(四氫-哌喃-4-基）-吡嗪鹽酸鹽 (117): 在0°C下向4 N HC1之MeOH溶液（10 mL)中添加3-[3-(四 氫-哌喃-4-基）-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯 〇 (116)(897 mg，2.81 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小 時。在減壓下濃縮混合物以產生2-氮雜環丁烷-3-基-3-(四 氫·哌喃-4-基）-吡嗪鹽酸鹽（117)(716 mg，產率100%)，其 不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (M+1) : 220， C12H17N30之計算值：219。 製備38
步驟1.亞氧雜環丁烷-3-基-乙酸乙酯（120): 在 〇°C 下向氧雜環丁-3-酮（118)(5 g，69.4 mmol)於 CH2C12 (50 mL)中之溶液中添加2-三苯基亞膦基乙酸乙酯 (119)(26.6 g，76.3 mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌15分 156075.doc -223- 201206902 鐘。接著反應混合物經二氧化矽墊過濾（用30% EtOAc:石 油謎洗滌）’且在減壓下移除溶劑以產生呈無色黏稠油狀 之2-(亞氧雜環丁烷-3-基）乙酸乙酯（120)(8.15 g，57.4 mmo卜產率：79%)。ESI-MS (M+1) : 142，C7H1()03之計 算值：142。
步驟2. 2-(3-乙氧紅基-氧雜環丁烷_3_基）_丙二酸二甲酯 % (121)： 在室溫下向亞氧雜環丁烷_3_基-乙酸乙酯（120)(5.0 g， 35.2 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加氫化鈉（6〇 wt0/〇 於礦物油中）(4.2 g ’ 1〇6 mm〇i)。在室溫下攪拌混合物6〇 分鐘且添加丙二酸二甲酯（4.7 g，35.2 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物4小時。接著反應混合物用飽和nH4C1(1〇 mL)中和’用EtOAc(30 mL)及水（3〇 mL)稀釋。水相用 EtOAc(3><80 mL)萃取且合併之有機萃取物用鹽水（1〇〇 mL)《 洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾，且濃噼以產生產物（121)(8 〇 g ’ 30.8 mmol，產率：87%)。ESI MS (M+1) : 26l，CiiHi6〇7 之計算值：260。 C EtO」
V 122 <
156075.doc -224- 201206902 (5.0 g，21.7 mmol)於 DMSO(25 mL)中之溶液中添加NaCl (3 · 8 g，65.1 mmo 1)。在160 °C下加熱溶液3小時。反應混合 物用 EtOAc(30 mL)及水（30 mL)稀釋。水相用 EtOAc(3xlOO mL)萃取且合併之有機萃取物用鹽水（100 mL)洗滌，經 MgS04乾燥，過濾，且濃縮以產生產物（122)(2.3 g，10 mmol，產率：46%)。ESI-MS (M+1) : 231，CnH1805之計 算值：230。
步驟4. 2-[3-(2-說基-乙基）-乳雜壤丁烧-3 -基]-乙醇^(123).
將（3-乙氧羰基甲基-氧雜環丁烷-3-基）-乙酸乙酯 (122)(2.3 g，10 mmol)溶解於20 ml THF中。使用冰浴冷卻 此溶液至0°C且逐份添加AlLiH4(l_l g，30 mmol)。在環境 溫度下授拌反應混合物4小時，接著添加氯化銨飽和水溶 液（20 mL)。在減壓下蒸發出THF，接著將反應混合物溶解 於乙酸乙酯中。將有機相與水相分離。再重複此萃取一次 接著合併有機相並用鹽水（100 mL)洗滌，經MgS04乾燥， 過遽，且濃縮以產生產物（123)(1.3 g，8.9 mmol，產率： 89%)。ESI-MS (M+1) : 147，C7H1403之計算值：146。
步驟5.甲烷磺酸2-[3-(2-甲烷磺醯基氧基-乙基）-氧雜環丁 156075.doc -225- 201206902 烷-3-基]-乙酯（124):
添加 (123)(1.3 g’ 8.9 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之溶液中
Et3N(2.7 g，26.7 mmol)及甲烷磺醯氣（2 〇 g，17 $ mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌15分鐘。反應混合物用 水（80 mL)稀釋。水相用Ch2C12(3x50 mL)萃取且合併之有 機萃取物用鹽水（100 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾，且 濃縮以產生產物（124)(2.0 g，6·6 mm〇i，產率：74。/〇)。 ESI-MS (M+1) · 303 ’ C9H1807S2之計算值：302。
DMB 125 步驟6· 7-(2,4-二曱氧基-苯曱基）_2-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬 烷（125): 向（124)(2.0 g，6.6 mmol)於MeCN(20 mL)中之溶液中添 加 2,4-二曱氧基-笨曱胺（1.2 g，7.3 mmol)及 Et3N(2.〇 g， 19.8 mmol)。使溶液在回流下加熱'12小時。接著反應混人 物經二氧化矽墊過濾（用30% EtOAc:石油醚洗滌），且在減 壓下移除溶劑以產生產物（125)( 1.2 g，4.3 mmol，產率： 65%)。ESI-MS (M+1) . 278，Ci6H23N03之計算值：277。
步驟7· 2-氧雜-7-氮雜螺[3·5]壬烷（126): 156075‘doc -226- 201206902 向7-(2,4-二甲氧基-苯曱基）-2-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬烷 (125)(300 mg，1.1 mmol)於 MeOH(10 mL)中之溶液中添加 Pd(OH)2(300 mg)。在室溫下在112氛圍下攪拌反應溶液隔 夜。LCMS顯示大多數起始物質消耗。過濾混合物且濃縮 以產生產物（126)(112 mg，0.88 mmol，產率：80%)。ESI-MS (M+l) : 128，C7H13NO之計算值：127。 製備39
128 步驟1. 6-乙基-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷（128):
向3-溴-2,2-雙（溴甲基）丙醇（127)(3.25 g，10 mmol)及氫 氧化鉀（1.12 g，20 mmol，於 10mL水中）於 EtOH(20 mL)中 之溶液中添加甲苯-4-磺醯胺（3.76 g，22 mmol)。使反應混 合物回流2小時，蒸發以移除EtOH，接著用EAOAc(20 mL) 稀釋，用H2O(20 mL)洗滌。有機層用鹽水（20 mL)洗滌， 經Na2S04乾燥，且過濾，蒸發以產生產物6-(曱苯-4-磺醯 基）-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷（128)(1.6 g，6.3 mmol，產 率：63%)。 ESI-MS (M+1) : 128，C7H13NO之計算值：127。
°(X)nh2+ 156075.doc -227- 201206902 步驟2. 2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷草酸鹽（129): 向6-(曱苯-4-磺醯基）-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷 (128) (1.27 g，5 mmol)於 MeOH(10 mL)中之混合物中添加 鎂屑。在室溫下使用超音波使混合物反應20分鐘。添加草 酸且攪拌混合物15分鐘，接著濃縮以產生草酸鹽 (129) (1.06 g，3.68 mmo卜產率：73.6%)。 !H NMR: (D20, 400 MHz): δ (ppm) 4.76 (s, 4H), 4.23 (s, 4H)。ESI-MS (M+l) : 101，C5H9NO之計算值：100。 製備40
Ac20,K0H DCM
步驟1. 6-乙醯基-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-曱酸第三丁酯 (131): 向2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯（130)(購自 WUXI APPTEC®)(500 mg，2.73 mmol)於 CH2C12(10 mL)中 之溶液中添加 KOH(459 mg，8.19 mmol)及 Ac2〇(279 mg ’ 2.73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著用 CH2C12(20 mL)稀釋，用H2O(20 mL)洗滌。有機層用鹽水 (20 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，且過濾，蒸發以產生產物 (131)(510 mg，2.13 mmol，產率：78%)。ESI-MS (M+1): 241，C12H2〇N203之計算值：240。 156075.doc -228 - 201206902
HCI HN
132 步驟2. 1-(2,6-二氮雜-螺[3.3]庚-2-基）-乙酮鹽酸鹽（132):
向6-乙醯基-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-曱酸第三丁酯 (131)(300 mg，1.33 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之溶液中添 加TFA(388 mg，4.0 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1小 時，接著用CH2C12(20 mL)稀釋，用H2O(20 mL)洗滌。有 機層用鹽水（20 mL)洗條，經Na2S〇4乾燥，且過濾，蒸發 以產生產物（132)(176 mg，1.0 mmol，產率：75%)。£呂1-MS (M+1) : 141，C7H12N20之計算值：140。 製備41
138 比率：80,4:19.6
OTf OTf xb + Λ /、〇> 斗〇> 134 步驟1.二氣曱烧石黃酸2,2-二甲基- 3,6-二氮- 2Η -旅喃-4 -基S旨 及三氟曱烷磺酸6,6-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯 (134)： 冷卻2,2-二曱基四氫哌喃-4-酮（133)( 115 g，0.9 mol， 1.0當量）於無水THF(600 mL)中之溶液至-78°C且在保持内 部溫度低於-65°C下在N2下向其中逐滴添加LDA(2.0 Μ， 53 8 mL，1.08 mol，1.2當量）。在-78°C下攪拌所得溶液20 156075.doc -229- 201206902 分鐘。在保持内部溫度低m_65°c下緩慢添加冰苯基-雙（三 氟甲烷磺醯亞胺）（353 g，0.99 m〇1，M當量）於無水 THF(1900 mL)中之溶液至以上溶液中。使反應混合物緩慢 升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬
滅，且用MTBE(2 Lx2)萃取。合併之有機層用10% NaOH 水溶液（1 Lx2)、鹽水（5〇〇 mLx2)洗滌，經Na2S〇4乾燥，過 濾且濃縮以產生呈深棕色油狀之粗標題三氟曱磺酸酯產物 混合物。粗產物用己烷（2 Lx5)萃取且合併之己烷萃取物藉 由官柱層析（直接裝載於矽膠上，己烷—含15%乙酸乙酯之 己烷’ R/· =0.6 ’用ΚΜη04染色觀測）純化以產生2〇〇 g呈淡 育色液體狀之三氟甲磺酸酯產物混合物（134)(根據gcms 為三氟曱烷磺酸2,2-二甲基-3,6-二氫_2H-哌喃-4-基酯與三 氟曱烧命酸6,6-二甲基_3,6-二氫-2H-n底喃-4-基酯的比率= 80.6:19.4之混合物）（根據gc-MS及1H NMR，純度約 90%)。此不·經進—步純化即用於下一步驟。
136 步驟 2· 2-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼咪及2-(6,6-二甲基-3,6_二氫-2Η-哌喃_4-基）-4,4,5,5-四甲基-^:二氧硼咮（136): 將化合物二氟曱烧續酸2,2_二曱基-3,6-二氫-2Η-娘喃-4-基酯及三氟曱烷磺酸6,6_二甲基_3,6_二氫_2Η-哌喃_4_基酯 (134)(200 g，〇·77 m〇1，1〇當量）、雙（頻哪醇根基）二硼 156075.doc -230- 201206902 (135) (195 g，〇·77 mol，1.0 當量）及乙酸鉀（151 g，154 mol ’ 2.0當量）於二噁烷（2 L)中之混合物脫氣15分鐘，向 其中添加二氯化^匕雙（二苯膦基）二茂鐵_鈀（11)二氣甲烷 錯合物（19 g，0.023 mol，〇.〇3當量）且將反應混合物再次 脫氣15分鐘。將反應混合物加熱至8〇〇c，隔夜，冷卻，經 中孔燒結漏斗過濾’且用MTBE(300 mLx4)洗滌。合併有 機萃取物且在減壓下濃縮。使用冰浴冷卻粗產物混合物 O (136) ’用頂置式攪拌器攪拌且在保持内部溫度低於15。(：下 向其中添加2 M NaOH水溶液（2 L)。鹼性水溶液用 MTBE(250 mL><3)萃取，且丟棄有機萃取物。使用冰浴冷 卻水相且在保持内部溫度低於丨〇。〇下用濃HC1調整pH值至 3至5。異質溶液（在pH 3〜5下沈澱出灰白色固體）用 EtOAc(3 L及1.5 L)萃取。合併之有機層用水（1 l)、鹽水（1 L)洗條’經Na；jS〇4乾燥，過濾且濃縮。粗產物混合物 (136) 藉由管柱層析（己烷—>含15%乙酸乙酯之己烷， 〇 R/=0.5，用KMn〇4觀測）純化以產生125 g呈白色固體狀之 2-(2,2- — 甲基-3,6- 一 風-2H- 〇底 〇南 _4_ 基）-4,4,5,5-四曱基 _ 1，3,2-二氧硼味與2-(6,6-二甲基_3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味之混合物（136)(58%總產 率’根據GCMS及1H NMR，純度> 97%，發現區位異構物 之比率為80.4:19.6)。 GCMS ： >97% ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.46-6.43 (m, 1H), 4.06 (q, 2H, J=3.0 Hz), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.20 (s, 12H), 1.09 (s, 156075.doc -231 - 201206902 6H) GCMS : 239 (M+l) ; C13H23B03之計算值：238 13 流程1
實例1.1 : (1H-苯并13米峻-2-基）-[3-(3-苯基-n比咬基）_氮雜 琢丁烧-1 -基]•甲嗣 向 1H-苯并咪唑-2-曱酸（124 mg，〇·76 mm〇i)於 DMF(5 niL)中之混合物中添加TEA(152 mg，1_5 mm〇i)及hATU (347 mg，0.92 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且添加2-氮 雜環丁烧-3-基-3-苯基比咬鹽酸鹽（100 mg，0.76 mmol)。 在室溫下撲拌反應混合物隔夜。混合物用水（1 〇 mL)稀 釋’且用EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌，經NaJO4乾燥，且過渡。在真空 中蒸發滤液且殘餘物藉由管柱層析純化以產生呈淡黃色固 體狀之（1H -笨弁味°坐-2 -基）-[3-(3 -苯基-D比咬-2 -基）_氮雜學 丁烧-1，基]-甲 _(1〇〇 mg，0.28 mmol，59%產率）。 下表13A列出實例1.1至1.17之化合物，其藉由使用表 13B中列出之適當物質及反應條件類似於流程1製備。實例 之NMR列於表13C中。 156075.doc -232- 201206902
表13A :實例1.1至1·17 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 _ 1.1 ϊ Η (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-°比淀-2-基)-氮 雜環丁烷_1_基]_曱酮 355 0.0219 1.2 S H (1&苯并咪唑-2-基)-[3-(5-氟-3-苯基-吡啶-2-基)-氣雜環丁烧-1-基]-曱酮 373 0.843 1.3 (ν：Χ〇γΡ 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[4-(3 -苯基-σ比嗓-2-基)-π底 啶-1-基]-曱酮 384 0.092 1.4 (Ν^/Ρ ο 苯并噻唑-2-基-[3-(3-苯 基-°比°秦-2-基)-氮雜壞丁 烷-1_基]-曱酮 373 0.446 1.5 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-哌啶-1-基-喹喏啉-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-甲酮 413 0.0271 1.6 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-經基_π底咬-1-基)-喹喏淋-2-基]-氮雜環丁 烷-l-基}-曱酮 429 0.0115 156075.doc 233 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 1.7 N u/P ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(2,3-二氫-°引11朵-1-基)-3’，4，，5，，6|-四氫-2，11-[2,4，] 聯〇比。定-1基]-曱嗣 424 0.92 1.8 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-唾淋-2-基)-鼠 雜環丁烷-1-基]-曱酮 405 0.0834 1.9 ϊ Η (1Η-苯并咪唑-2-基)-(3-苯基-3',4',5’，6’-四氫-2丑-[2,4|]聯°比啶-1'-基)-甲酮 383 0.0217 1.10 〔丫0^°Η Cn u/P ϊ Η (1Η-苯并咪唑-2-基)-{4-[3-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-。比。秦-2-基]-σ辰咬-1 -基}-曱酮 421 0.0098 1.11 〇 (3-(3-苯基吼嗪-2-基)氮 雜環丁烧-1-基)(吡啶-2-基)甲酮 317 0.828 1.12 〇 (6-甲基。比啶-2-基)(3-(3-苯基°比嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基）曱酮 331 3.67 1.13 〇 (3-甲基。比啶-2-基)(3-(3-苯基°比嗓-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)曱酮 331 11.9 156075.doc •234· 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 1.14 〇 (5-甲基。比啶-2-基)(3-(3-苯基吼嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)曱酮 331 2.03 1.15 〇 (4-曱基吼啶-2-基)(3-(3-苯基吡嗪_2·基)氮雜環 丁烷-1-基)曱酮 331 4.71 1.16 UyS厂 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-喹喏啉-2-基)-氮雜環丁院-1-基]-甲酮 406 0.0335 1.17 .N nO (ν^ν^λΡ 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3 -嗎參4-基-°比嗓-2-基)-氣雜壞丁烧-1-基]-甲酮 365 0.14 表13B :製備實例1.1至1.17之起始物質及反應條件
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 1.1 H-CI UNH 製備24 Η 〇H 製備6 HATU、TEA、DMF 1.2 H-CI 製備27 H r^r^N 〇 〇H 製備6 HATU、TEA、DMF 156075.doc -235 - 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 1.3 L^nh hci 製備28 Η ^ OH 製備6 HATU、TEA、DMF 1.4 製備7 〇CsM° 〇H HATU、TEA、DMF 1.5 αΐχ? U-NH HCI 製備29 H ^ oh 製備6 HATU、TEA、DMF 1.6 rYH a；x^ 製備29 H ^ 〇H 製備6 HATU、TEA、DMF 1.7 (¾ C^^NH HCI 製備30 H ^ OH 製備6 HATU、TEA、DMF 1.8 cc5 k/NH H-CI 製備31 H ^ (Γ b~{ 〇H 製備6 HATU、TEA、DMF 1.9 k^NH H-CI 製備32 H ^ d ^~^ 〇H 製備6 HATU、TEA、DMF 156075.doc 236- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 1.10 I^N^oh (Νχ^χ H-CI 製備12 Oqm〇h 製備6 HATU、TEA、DMF 1.11 製備7 ΗΟγΟ 〇 Alfa Aesar HATU、TEA、THF 1.12 (吞 製備7 ΗΟγζΧ 〇 Alfa Aesar HATU、TEA、THF 1.13 (:吞 製備7 Alfa Aesar HATU、TEA、THF 1.14 製備7 0 Alfa Aesar HATU、TEA、THF 1.15 (吞 製備7 Λ H〇yV 〇 Alfa Aesar HATU、TEA、THF 1.16 α；χ?Η-〇, U-NH 製備20 CX/^oh 製備6 HATU、TEA、DMF 156075.doc 237- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 1.17 製備4 Η Ο d ^^ 〇H 製備6 HATU、TEA、DCM 表 13C :實例 1.1 至 1.17之 1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 1.1 ϊ Η (DMSO, 400 MHz): 8.61 (s, 1 H); 7.72-7.70 (m, 2 H); 7.66-7.20 (m, 10 H); 4.88-4.86 (m, 2 H); 4.20-4.13 (m, 3 H)。 1.2 X Η (CDC13, 400 MHz): 8.49 (d, J=2A Hz, 1H); 8.13-8.10 (m, 1H); 7.67-7.66 (m, 2H); 7.55-7.50 (m, 3H); 7.45-7.43 (m, 2H); 7.37-7.35 (m, 2H); 4.99-4.95 (m, 1H); 4.78-4.74 (m, 1H); 4.39-4.37 (m, 1 H); 3.34-4.25 (m, 1H); 4.17-4.13 (m, 1H)。 1.3 0 (CDC13, 400 MHz): 8.50 (s, 2H); 7.70-7.67 (m, 2H); 7.56-7.51 (m, 5H); 7.37-7.26 (m, 2H); 6.06-6.03 (m, 1H); 4.91-4.88 (m, 1H); 3.39-3.28 (m, 2H); 2.90-2.84 (m, 1H); 2.17-2.11 (m, 2H); 2.01-1.90 (m, 2H)。 1.4 〇 (CDC13, 400 MHz): 8.60 (dd, J=2.4, 17.2 Hz, 2H); 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.96 (d, J=12 Hz, 1H); 7.56-7.45 (m, 7H); 5.15-5.06 (m, 2H); 4.53-4.42 (m, 2H); 4.39-4.32 (m, 1H)。 1.5 /WN νΟ CCNX^ 心 (DMSO, 400 MHz): 7.93-7.91 (m, 1H); 7.77-7.70 (m, 2H); 7.63-7.61 (m, 1H); 7.55-7.49 (m, 2H); 7.28-7.22 (m, 2H); 5.13-5.11 (m, 1H); 5.01-5.00 (m, 1H); 4.54-4.53 (m, 1H); 4.42-4.40 (m, 2H); 3.18-3.16 (m, 4H); 1.71-1.68 (m, 4H); 1.61-1.59 (m，2H)。 156075.doc -238· 201206902
實例 編號 結構 NMR 1.6 rP s η (DMSO, 400 ΜΗζ): 7.92 (d, /=7.6 Hz, 1H); 7.77-7.71 (m, 2H); 7.65-7.63 (m, 1H); 7.55-7.50 (m, 2H); 7.30-7.20 (m, 2H); 5.13-5.10 (m, 1H); 4.73 (d, 7=4.0 Hz, 1H); 4.54-4.48 (m, 1H); 4.46-4.41 (m, 2H); 3.70-3.69 (m, 3H); 3.49-3.44 (m, 2H); 2.99-2.95 (m, 2H); 1.95-1.91 (m，2H); 1.63-1.58 (m，2H)。 1.7 Q 0 (CDC13,400 MHz): 8.53 (d, /=4.8 Hz, 1H); 8.30 (d, J=8.4, 1H); 7.78-7.68 (m, 3H); 7.52-7.45 (m, 2H); 7.37-7.31 (m, 1H); 7.10-7.03 (m, 1H); 6.91-6.87 (m, 1H); 6.34 (d,/=7.6 Hz, 1H); 4.89-4.86 (m, 1H); 4.30-4.27 (m, 1H); 3.82-3.73 (m, 3H); 3.50-3.38 (m, 1H); 3.34-3.25 (m, 2H); 2.95-2.89 (m, 1H); 2.53-2.43 (m, 1H); 2.33-2.29 (m, 1H); 1.96-1.94 (m, 1H); 1.89-1.85 (m, 1H)。 1.8 (DMSO, 400 MHz): 8.22 (s, 1); 8.06 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 7.99 (d, /=8.0 Hz, 1H); 7.74-7.69 (m, 2H); 7.60-7.45 (m, 8H); 7.27-7.21 (m, 2H); 5.08-5.06 (m, 1H); 4.88-4.86 (m, 1H); 4.35-4.33 (m, 2H); 4.14-4.13 (m, 1H)。 1.9 S Η (CD3OD, 400 MHz): 8.73-8.71 (m, 1H); 8.35-8.33 (m, 1H); 7.91-7.88 (m, 1H); 7.68-7.88 (m, 1H); 7.58-7.54 (m, 3H); 7.45-7.43 (m, 2H); 7.40-7.37 (m, 2H); 5.07-5.02 (m, 1H); 4.80-4.71 (m, 1H); 3.48-3.45 (m, 1H); 3.28-3.25 (m, 1H); 2.90-2.80 (m, 1H); 2.15-2.00 (m，4H)。 1.10 .Ν Ν〇^〇Η (νΧ〇/Ρ I Η (CD3OD, 400 MHz): 8.14-8.12 (m, 1H); 8.10-8.08 (m, 1H); 7.76-7.74 (m, 2H); 7.50-7.48 (m, 2H); 4.35 (d,/=6.8 Hz, 1H); 3.50 (d, 7=6.4 Hz, 2H); 3.46-3.43 (m, 4H); 3.31-3.30 (m, 2H); 3.15 (s, 1H); 2.92-2.89 (m, 2H); 1.99-1.98 (m, 3H); 1.89 (d, J=12.8 Hz, 3H); 1.71-1.48 (m,2H)。 156075.doc -239- 201206902
實例 編號 結構 NMR 1.11 0 (CD3OD, 400 MHz): 8.65 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 2H),7.98-7.89 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 6H), 4.90-4.86 (m, 2H), 4.39-4.26 (m，3H)。 1.12 〇 (CD3OD, 400 MHz): 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, 7=2.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 6H), 4.85-4.83 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 3H), 2.54 (s, 3H)。 1.13 〇 (CD3OD, 400 MHz): 8.53 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 6H), 4.39-4.29 (m，5H), 2.45 (s, 3H)。 1.14 <xr 〇 (CD3OD, 400 MHz): 8.63 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 5H), 4.85-4.84 (m, 2H), 4.37-4.26 (m, 3H), 2.36 (s，3H)。 1.15 〇 (CD3OD, 400 MHz): 9.48 (d, /=2.4 Hz, 1H), 9.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.22 (d, J=52 Hz, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.31 (s, 5H), 8.14-8.12 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 2H), 5.04-4.97 (m，3H)，3.15(s，3H)。 1.16 α；χ? Ηχρ 〇 (J-DMSO.400 MHz): 8.17-8.11 (m, 2H); 7.86-7.85 (m, 2H); 7.67-7.48 (m, 7H); 7.27-7.26 (m, 2H); 5.11-5.07 (m, 1H); 4.98-4.94 (m, 1H); 4.51-4.49 (m, 1H); 4.39-4.35 (m, 1H); 4.27-4.22 (m，1H)。 1.17 ^ Ο 〇 (CDC13,400MHz): 8.23-8.22 (m, 1H); 8.16-8.15 (m, 1H); 7.71-7.69 (m, 2H); 7.36-7.34 (m, 2H); 5.33 (t, J=10.0 Hz, 1H); 5.10-5.06 (m, 1H); 4.65-4.59 (m, 2H); 4.35-4.25 (m, 1H); 3.88-3.89 (m, 4H); 3.17-3.14 (m, 4H) 156075.doc -240- 201206902 流程2
<^^-Β(〇Η)2
Pd(dppf)CI2,Na2C03 二噁燒也2〇
實例2，1 : (1_甲基-1H_苯并咪唑_2_基苯基_π比嗪 基）-氮*雜環丁烧_1_基]_甲酮 Ο Ο
向[3-(3-氯-吼嗪-2-基）-氮雜環丁烷曱基一^苯 并米坐-2-基）-曱酮（1〇〇 mg，〇 3〇 mm〇i)於二η惡院（1〇瓜[) 中之攪拌溶液中添加苯基g明酸（87 mg，〇 71 mm〇1)、 Na2C03(152 mg，1.4 mmol)及 h2〇(2 mL)e 反應混合物用 N2脫氣接著添加pdCl2(dppf)(35 mg，0.05 mmol)。在 80°C 下授拌反應混合物12小時。使反應混合物達到室溫且經 CELITE®墊過濾且濾餅用CH2C12(2〇 mLx3)洗滌。在真空 中蒸發合併之濾液且殘餘物藉由管柱層析純化以產生所要 化合物（60 mg，0.17 mmo卜產率70%)。 下表14A列出實例2.1至2.30之化合物，其藉由使用表 14C中列出之適當物質及反應條件類似於流程2製備。實例 之NMR數據列於表14B中。 表14八：實例2.1至2.30 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 2.1 · <1户 _Q___- (1-甲基-1H-苯并咪唑α-ά)- [3 -(3 - 苯基 - 〇比嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基；1-甲酮 370 0.181 156075.doc -241- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 2.2 0 、cf3 [3-(3-苯基-°比°秦-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-111-苯 并咪唑-2-基]-甲酮 438 0.893 2.3 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-。比唤-〕-基)-氮 雜環丁烷-1-基]-甲酮 356 0.0248 2.4 OMe J^yOMe jP 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-»比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 416 0.0188 2.5 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-°比 嗓-2-基]-鼠雜壞丁烧-1-基}-肀酮 398 0.049 2.6 〇cf3 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-三氟曱氧基-苯 基)-。比嗪-2-基]-氮雜環 丁烷-l-基}-曱酮 440 0.0357 2.7 OMe 〔::知 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3,5-二曱氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 416 0.056 156075.doc -242. 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _ 2.8 OEt 〇 (1Η-苯并咪唑·2·基Η3-[3-(3-乙乳基-苯基)-σ比 嘻-2-基]-氮雜壞丁烧-1-基}-曱酮 400 0.0299 2.9 Λ 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-異丙氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 414 0.0352 2.10 〇 (1丨苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯 基)-»比嗪-2-基]-氮雜環 丁烷-l-基}-曱酮 404 0.0424 2.11 ο (111-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基比啶-4-基)-»比嗪-2-基]-氮雜環 丁烷-l-基}-曱酮 387 0.093 2.12 〔::^ρ 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(5-曱氧基-吡啶-3-基)-°比°秦-2-基]·乳雜環 丁烷-1_基}-曱酮 387 0.640 2.13 0 (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(4-氟-3-甲基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)曱酮 388 0.013 156075.doc • 243 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 2.14 ^Ly〇Me 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯 基)-σ比嗓-2-基]-氣雜壤 丁烷-l-基}-曱酮 400 0.0201 2.15 F 〔::^Ρ 〇 (111-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-氣-5-曱基-苯基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烧-1-基}-甲酮 388 0.0393 2.16 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(5-甲基-吡啶-3-基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 371 0.195 2.17 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱基塞吩-2-基)-0比°秦-2-基]-亂雜壤丁烧-1-基}-曱酮 376 0.013 2.18 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-π比嘻-2-基]-氣雜壤 丁烷-l-基}-曱酮 360 0.216 2.19 .OH c:：Vf 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥甲基-苯基)』比 17秦-2-基]-氣雜丨哀丁烧-1-基}-甲酮 386 0.0336 2.20 〔::❿ 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-經甲基-苯基)-α比 嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-甲酮 386 0.0398 156075.doc -244- 201206902 Ο
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 2.21 0 1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪 唑-2-羰基)-氣雜環丁烧-3-基]比嗪-2-基}-苯基)-乙酮 398 0.0247 2.22 ο 1-(3-{3-[1-(1Η-苯并咪 唑-2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]比嗪-2-基}-苯基)-乙酮 398 0.0151 2.23 OMe Ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-|>(3-曱氧基甲基-苯 基)-t秦-2-基]-氮雜環 丁烷-l-基}-曱酮 400 0.0449 2.24 <^Ρ ο 4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基)-氮雜環丁烧-3-基]-»比嗪-2-*}-N，N-二 曱基-苯曱醯胺 427 0.026 2.25 。工1 0 3-{3-[1-(1Η-苯并咪唑· 2-羰基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡嗪-2-*}-N,N-二 曱基-苯甲醯胺 427 0.537 2.26 〇Χ^Ν χΡ 0 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(°比啶-4-基)°比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮 357 0.25 156075.doc -245- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _ 2.27 〇 (7-氣-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3七比啶-3-基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 391 0.587 2.28 〇 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(2-曱基。比啶-4-基)吡嗓-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)曱酮 371 0.037 2.29 ο (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(間曱苯基)。比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 370 0.0148 2.30 CN ^νΥ^νη 〇 3-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪 唑-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)°比嗓-2-基)苯曱猜 381 0.226 表14B:實例2.1至2.30之NMR數據 實例 編號 結構 NMR 2.1 〇 \ (CD30D, 400 MHz): 8.65 (d, /=2.4 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=2A, 1 H); 7.70-7.67 (m, 1 H); 7.59-7.58 (m, 1 H); 7.53-7.40 (m, 5 H); 7.38-7.35 (m, 1 H); 7.34-7.31 (m, 1 H); 4.81-4.80 (m, 2 H); 4.41-4.32 (m，1 H); 4.07 (s，3 H)。 2.2 xP 0 、cf3 (CD30D, 400 MHz): 8.67-8.66 (m, 1 H); 8.53-8.52 (m, 1 H); 7.74-7.72 (m, 1 H); 7.63-7.61 (m, 1 H); 7.53-7.48 (m, 5 H); 7.45-7.41 (m, 1 H); 7.37-7.33 (m, 1 H); 5.60-5.56 (m, 2 H); 4.94-4.92 (m, 2 H); 4.41-4.34 (m，3 H)。 156075.doc -246- 201206902
實例 編號 結構 NMR 2.3 0 (CDC13, 400 MHz): 8.62-8.60 (m, 2H); 7.69-7.68 (m, 2H); 7.58-7.44 (m, 5H); 7.43-7.32 (m, 2H); 5.22-5.12 (m, 2H); 4.64-4.62 (m, 1H); 4.52-4.34 (m，1H)。 2.4 OMe 0 (CDC13,400 MHz): 8.51-8.48 (m, 2 H); 7.72 (br, 1H); 7.47 (br, 1H); 7.24 (brs, 2H); 7.05 (s, 1 H); 6.93 (s, 2 H); 5.15-5.16 (m, 2H); 4.58-4.54 (m, 1 H); 4.46-4.44 (m, 1H); 4.38-4.30 (m, 1 H); 3.90 (s, 6 H) 2.5 o (CDCI3, 400 MHz): 8.60-8.57 (m, 2 H); 7.67 (brs, 2H); 7.46-7.44 (m, 1H); 7.38-7.37 (m, 2 H); 7.31-7.26 (m, 3 H); 5.17-5.16 (m, 2H); 4.63-4.62 (m, 1H); 4.51-4.50 (m, 1 H); 4.36-4.33 (m, 1 H); 3.05-2.99 (m, 2H); 1.33 (d，J=6.8 Hz，6H)。 2.6 〇cf3 c:：Vf 0 (DMSO, 400 MHz): 8.75-8.74 (m, 1 H); 8.67-8.66 (m, 1H); 7.69-7.54 (m, 6H); 7.27-7.25 (m, 2H); 4.95-4.92 (m, 2H); 4.31-4.25 (m，3H)。 2.7 OMe 0 (CDC13, 400 MHz): 8.60 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 8.56 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.67 (br, 2H); 7.43-7.40 (m, 1H); 7.32-7.30 (m, 2H); 7.02-6.98 (m, 3H); 5.17-5.16 (m, 2H); 4.66-4.60 (m, 2H); 4.54-4.49 (m, 1H); 4.40-4.36 (m，1H);1.38 (d，/=6.0 Hz，6H)。 2.8 OEt rP 0 (CDCls, 400 MHz): 8.63-8.59 (m, 2 H); 7.70 (br, 2 H); 7.44-7.28 (m, 3 H); 7.06-7.01 (m, 3 H); 5.20-5.18 (m, 2 H); 4.63-4.53 (m, 2 H); 4.41-4.40 (m, 1 H); 4.15-4.10 (m, 2 H); 1.49-1.45 (m, 3 H)。 2.9 Λ xP 0 (DMSO, 400 MHz): 8.70 (d, J=2A Hz, 1H); 8.64 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.71 (brs, 1H); 7.50-7.41 (m, 5 H); 7.26 (brs, 2H); 5.32-5.29 (m, 1H); 4.98-4.93 (m, 2H); 4.61-4.59 (m, 2H); 4.34-4.28 (m, 2H); 4.24-4.21 (m, 1H)。 156075.doc -247- 201206902 實例 編號 結構 NMR 2.10 〇 (CDC13, 400 MHz): 8.62 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 8.57 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 7.69-7.67 (m, 2H); 7.34-7.32 (m, 2H); 7.26-7.15 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 1H); 5.19-5.14 (m, 2H); 4.62 (t, J=6.0 Hz, 1H); 4.51 (t, /=9.2 Hz, 1H); 4.37-4.34 (m, 1H); 3.97 (s, 3H) 2.11 〇/ 0 (CDCI3, 400 MHz): 8.70-8.69 (m, 1H); 8.63-8.62 (m, 1 H); 8.43-8.42 (m, 1 H); 7.74-7.72 (m, 2 H); 7.43-7.41 (m, 2H); 7.12-7.11 (m, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 5.15-5.11 (m, 2 H); 4.56-4.52 (m, 2 H); 4.32-4.31 (m, 1 H); 4.06 (s，3 H)。 2.12 rp 0 (CDC13, 400 MHz): 8.66-8.65 (m, 1H); 8.57-8.56 (m, 2H); 8.50 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.66-7.64 (m, 2H); 7.36-7.34 (m, 2H); 5.09-5.00 (m, 2H); 4.59-4.46 (m, 2H); 4.29-4.27 (m, 1H); 4.00 (s, 3H) 2.13 0 (CDCI3, 400 MHz): 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.49 (d, J=2.4 Hz,lH); 7.62 (s, 2H); 7.33-7.26 (m, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.09 (t,/=8.8 Hz, 1H); 5.13-5.10 (m, 2H); 4.29-4.18 (m，1H); 2.62 (s, 3H)。 2.14 J-yOMe 0 (CDC13, 400 MHz): 8.56 (s, 2H); 7.69 (brs, 2H); 7.34-7.24 (m, 4 H); 6.96-6.94 (m, 1H); 5.21-5.15 (m, 2H); 4.60-4.40 (m, 3H); 3.90 (s, 3H); 2.30 (s, 3H)。 2.15 F 0 (CDC13, 400 MHz): 8.62-8.57 (m, 2H); 7.67-7.67 (m, 2H); 7.30 (brs, 2 H); 7.05-7.03 (m, 3 H); 5.17-5.15 (m, 2H); 4.62-4.48 (m, 2H); 4.35-4.33 (m, 1 H); 2.46 (s, 3 H)。 2.16 0 (CDC13, 400 MHz): 8.83 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.65 (d, /=2.0 Hz, 1H); 8.56 (d, J=2.0 Hz,lH); 8.31 (s, 1H); 7.65-7.62 (m, 2H); 7.33-7.31 (m, 2H); 5.11-5.07 (m, 1H); 5.03-5.00 (m, 1H); 4.29-4.25 (m，1H); 2.57 (s, 3H)。 156075.doc -248- 201206902
Ο 實例 編號 結構 NMR 2.17 (CDC13, 400 MHz): 8.58-8.54 (m, 2 H); 7.61 (br, 2 H); 7.40-7.38 (m, 2 H); 7.27-7.25 (m, 2 H); 5.15-5.13 (m, 1 H); 4.96-4.92 (m, 1 H); 4.58-4.53 (m, 2 H); 4.38-4.36 (m, 1H); 2.29 (s, 3H)。 2.18 €於 (CDC13,400 MHz): 8.50-8.49 (m, 2 H); 7.87 (brs, 2H); 7.72 (br, 2 H); 7.41-7.40 (m, 2H); 5.30-5.29 (m, 1H); 5.08-5.07(m, 1 H); 4.65-4.61 (m, 2H); 4.49-4.48 (m，1H); 4.03 (s, 3H)。 2.19 0 (DMSO, 400 MHz): 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.64 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.71 (brs, 1H); 7.50-7.41 (m, 5 H); 7.26 (brs, 2H); 5.32-5.29 (m, 1H); 4.98-4.93 (m, 2H); 4.61-4.59 (m, 2H); 4.34-4.28 (m, 2H); 4.24-4.21 (m，1H)。 2.20 ο I Η (DMSO, 400 MHz): 8.69 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.63 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.53-7.47 (m, 5 H); 7.71 (br, 2H); 4.97-4.88 (m, 2H); 4.59 (s, 2 H); 4.33-4.21 (m，3H) 〇 2.21 (CDCI3,400 MHz): 8.65-8.61 (m, 2 H); 8.12-8.10 (m, 2 H);7.70-7.68 (m, 2 H); 7.59-7.57 (m, 2 H); 7.36-7.34 (m, 2 H); 5.21-5.10 (m, 2 H); 4.64-4.61 (m, 1 H);; 4.51-4.50 (m, 1 H); 4.32-4.29 (m, 1 H); 2.68 (s, 3 H)。 2.22 (CDC13,400 MHz): 8.63-8.59 (m, 2 H); 8.09-8.07 (m, 2H); 7.64-7.62 (m, 4H); 7.34-7.31 (m, 2H); 5.15-5.14 (m, 2H); 4.60-4.58 (m, 1H); 4.51-4.49 (m, 1H); 4.32-4.30 (m, 1H); 2_66 (s，3H)。 2.23 .OMe jP 0 (CDC13,400 MHz): 8.63-8.59 (m, 2 H); 7.70-7.68 (m, 2H); 7.54-7.47 (m, 3H); 7.38-7.34 (m, 3H); 7.02-7.00 (m, 4H); 5.16-5.12 (m, 2H); 4.61-4.60 (m, 1H); 4.58-4.51 (m, 2H); 4.48-4.46 (m, 1H); 4.39-4.33 (m，1H); 3.44 (s，3H)。 156075.doc -249- 201206902 實例 編號 結構 NMR 2.24 0 (CDC13,400 MHz): 8.58-8.54 (m, 2 H); 7.67-7.66 (m, 2 H); 7.57-7.54 (m, 2 H); 7.49-7.47 (m, 2H); 7.34-7.32 (m, 2 H); 5.10-5.00 (m, 2H); 4.52-4.51 (m, 1H); 4.41-4.40 (m, 1H); 4.27-4.21 (m, 1H); 3_15(s，3H);3.02(s，3H)。 2.25 〇工i、 C：v^ 0 Η (CDC13, 400 MHz): 8.60-8.55 (m, 2 H); 7.66 (brs, 2H); 7.57-7.50 (m, 4H); 7.30-7.29 (m, 2H); 5.10 (brs, 2H); 4.56-4.55 (m, 1H); 4.45-4.44 (m, 2H); 4.29-4.27 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3·04 (s，3H)。 2.26 C^N rP 1ΝγΑΝί^ 〇 (CDC13)400 MHz): 8.90-8.80 (m, 2H); 8.70 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.67-7.62 (m, 2H); 7.46-7.45 (m, 2H); 5.24-5.13 (m, 2H); 4.66-4.62 (m, 1H); 4.54-4.49 (m, 1H); 4.30 (brs, 1H)。 2.27 (N^jrb ^γ^ΝΗ 0 (CDC13,400 MHz): 8.75-8.72 (m, 2H); 8.59 (s, 1H); 8.54 (s，1H); 7.84-7.83 (m，1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.24-7.11 (m, 2H); 5.19-5.08 (m, 2H); 4.58-4.45 (m, 2H); 4.29-4.22 (m, 1H)。 2.28 (x^N χΡ ^Y^NH 0 (CDC13,400 MHz): δ (ppm) 8.69-8.60 (m, 3H); 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.55 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.32- 7.26 (m, 3H); 7.22-7.20 (m, 1H); 5.20-5.16 (m, 2H); 4.68-4.64 (m, 1H); 4.55-4.51 (m, 1H); 4.32- 4.28 (m，1H); 2.69 (s，3H)。 2.29 (CDC13,400 MHz): 8.60-8.57 (m, 2H); 7.81-7.79 (m, 1H); 7.55-7.40 (m, 1H); 7.34-7.26 (m, 6H); 5.18-5.17 (m, 2H); 4.66-4.62 (m, 1H); 4.52-4.48 (m，1H); 4.38-4.34 (m, 1H); 2.46 (s，3H)。 2.30 CN ¢4 rP ^Νγ^ΝΗ 0 (CDC13)400 MHz): δ (ppm) 8.69-8.68 (m, 1H); 8.61-8.60 (m, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.87-7.65 (m, 5H); 7.32-7.26 (m, 2H); 5.25-5.13 (m, 2H); 4.68-4.64 (m, 1H); 4.55-4.51 (m, 1H); 4.29-4.26 (m, 1H)。 156075.doc -250· 201206902 表14C :製備實例2.1至2.30之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 2.1 C丨 0 \ 製備25 <Q^-B(OH)2 PdCl2(dppf)、 Na2C03、二噁烷/H20 80°C 2.2 N Cl CF3 A⑷ 0 製備26 ^kb(oh)2 PdCl2(dppf) > Na2C03、二噁烷/H20 80°C 2.3 (fN 丫 Cl 一 Ο 製備36 <Q^-B(OH)2 PdCl2(dppf)、 K3P04、二噁烧/h2o 80°C 2.4 丫 α 一 0 製備36 OMe i^T〇Me ΗΟ、ΒΛ^ OH PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.5 『Ν丫 Cl 一 0 製備36 H〇、bA^ OH PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/h2o 80°C 2.6 (fN 丫 Cl 一 UnY^n^ ο 製備36 ocf3 Λ η〇、βΛ^ OH PdCl2(dppf)、 K3P04、二噁烷/H20 80°C 156075.doc •251 - 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 2.7 Γ 丫Cl - 〇 製備36 OMe Λ Η0、Β 入〆^〇Me OH PdCl2(dppf)、 Κ3Ρ〇4、二°惡院/Ή20 80°C 2.8 ifN 丫 α 〇 製備36 OEt Λ η〇、βΛ^ OH PdCl2(dppf) ' K3PO4、二°惡烧/112〇 80°C 2.9 ifN 丫Cl -0 製備36 Λ Λ η〇、βΛ^ ΟΗ PdCl2(dppf)、 K3P04、二噁烷/h2o 80°C 2.10 ffN 丫 Cl - γΛ 0 製備36 〇/ J^JfF ηο、βΛ^ ΟΗ PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.11 ifN 丫 Cl -0 製備36 〇/ r^N ηο、βΛ^ ΟΗ PdCl2(dppf)、 K3P04、二噁烷/h2o 80°C 2.12 ifN 丫Cl nVn^P 〇 製備36 〇/ Λι η〇、βΑ^/Ν ΟΗ PdCl2(dppf)、 K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.13 Γ 丫 α 〇 製備36 Α η〇、βΑ^ ΟΗ PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/H20 80°C 156075.doc -252- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 2.14 ffNTcl -0 製備36 人OMe ηο、βΛ^ OH PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.15 丫Cl 一 0 製備36 OH PdCl2(dppf) ' k3po4、二噁烷/H20 80°C 2.16 丫 CI _ 〇 製備36 /N ho、bJO\ OH PdCl2(dppf) > K3P04、二噁院/H20 80°C 2.17 frVcl ^ΝΛρ ητ^ 〇 製備36 ηο.βΑ^~~ OH PdCl2(dppf) ' k3po4、二噁烷/H20 80°C 2.18 ffN 丫Cl -0 製備36 rN' η〇、βΛ^ν、 OH PdCl2(dppf) > K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.19 ffN 丫 ci 一 〇 製備36 .OH fjj h〇、bA^ OH PdCl2(dppf) ' K3P〇4、二°惡：)^/H20 80°C 2.20 ffN 丫 ci 一 0 製備36 h.bxt〇h OH PdCl2(dppf) ' k3po4、二噁院/H20 80°C 156075.doc -253 - 201206902 實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 2.21 〇 製備36 'x/。 OH PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.22 ίΝγα Ν 〇 製備36 ho、b/^ OH PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/H20 80°C 2.23 ίΓ Ν 丫 a - ην^) 0 製備36 OMe fjj Η〇、βΛ^ OH PdCl2(dppf)、 k3po4、二噁烷/H20 80°C 2.24 ifN丫α -0 製備36 Ά OH PdCl2(dppf)、 K3P04、二噁烷/h2o 80°C 2.25 ίΓ 丫 Cl -0 製備36 1 h〇、bA^ OH PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/h2o 80°C 2.26 ifN 丫 Cl 一 、人m Η^Λ_} UnY^n^ 0 製備36 广N h〇、b^J OH Alfa Aesar PdCl2(dppf)、 k3po4、二噁烷/H20 回流 2.27 〇 製備36 .N h〇、bAJ OH Alfa Aesar PdCl2(dppf) ' K3P04、二噁烷/h2o 回流 156075.doc -254- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 2.28 rrVCI 〇 製備36 r^N ho、bAJJ OH Alfa Aesar PdCl2(dppf) ' K2C03、二噁烷/H20 回流 2.29 (fNTcl - 〇 製備36 ho、bJ^) OH Alfa Aesar PdCl2(dppf) ' K2C03、二噁烷/h2o 回流 2.30 ffNTcl 0 製備36 CN ho、bJ^} OH Alfa Aesar PdCl2(dppf)、 K2C03、二噁烷/H20 回流 流程3 實例3.1 : (1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-哌啶-1-基-吡 嗓-2-基）-氣雜壞丁烧.-1-基]-甲嗣 向[3-(3 -鼠-。比°秦-2 -基）-鼠雜壞丁烧-1-基]-(1-甲基-1H -苯 并 u米唾 _2_基）-甲酮（〇.1〇 g，0.30 mmol)、α底咬（0.052 g， 0.60 mmol)及三乙胺（0.091 g，0.90 mmol)之混合物中添加 DMSO(4 mL)。加熱溶液至120°C，持續5小時。接著混合 物用水（10 mL)稀釋且用EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有 機萃取物用水（10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，經Na2S04乾燥 且過濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層 156075.doc -255 - 201206902 析（含20%至50% EtOAc之石油醚）純化以產生呈白色固體 狀之（1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-[3_(3·哌啶_丨_基_吼嗪_2_ 基氮雜環丁烷-1-基]•甲酮（0.072 g，〇·19 mm〇1，63%產 率）。 下表15A列出實例3.1至3.54之化合物，其藉由使用表 15B中列出之適當物質及反應條件類似於流程3製備。實例 之NMR數據列於表i5c中。 表15人：實例3.1至3.54 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (uM) 3.1 0 \ (1-曱基-1H-苯并咪唑_2_基)_ [3-(3-痕咬-1-基-〇比嘻-2-基)_氮 雜環丁烧-1-基]-曱酮 377 Vr*ATA7 0.136 3.2 ^OH Ο \ {3-[3_(4·經基-η辰咬-1-基)-Π比 嗪_2-基]-氮雜環丁烷-1-基Ιο-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基 )-甲酮 393 0.351 3.3 ° ^CF3 [3-(3-旅咬-1-基-。比。秦-2-基)-氮 雜環丁烷-1-基]-[1-(2,2,2-三 說-乙基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-甲酮 445 0.575 3.4 rVaOH 〔ΆΝγχΡ ° 、cf3 {3-[3-(4-經基-派。定-1-基)-°比 嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-111-苯并 咪唑-2-基]-甲酮 461 0.963 156075.doc •256- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 _ 3.5 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-吼 °各咬-1-基-°比11秦-2-基)-氮雜環 丁烷-1-基]-曱酮 349 0.0217 3.6 rrCF3 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-三氟曱基-派。定-1-基)-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮 431 0.0205 3.7 (ν\λ ^ 〇 (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-吼 嗪-2-基]-氮雜環丁院-1-基}-甲酮 377 0.0636 3.8 Λ (Ν\λ ^ 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲基-娘咬-1·基)-。比嗓_2-基]_ 氮雜環丁烷-l-基}-曱酮 377 0.016 3.9 {^jP S H (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱基-娘咬-1-基)-σ比嗓-2-基]· 氮雜環丁烷小基}-甲酮 377 0.0272 3.10 iYc^ — UnyV~^ 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4,4-二曱基-π底咬-1-基)-°比°秦-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮 391 0.0481 3.11 OH 0 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-經甲基-π辰淀-1-基比嗓-2_ 基]-氮雜環丁烷4-基卜曱酮 393 0.0072 156075.doc -257- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 _) 3.12 OH ryV 广 Nj 一 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-輕基-1-甲基-乙基)-1^°定-1-基]比嗪-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-曱酮 421 0.0563 3.13 1 rv0 (ΓΝ丫 -、人γη Ο (1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-經基-1-曱基-乙基)-π底咬-l-基]-。比嗪-2-基}-氮雜環丁烷-l-基)-曱酮 393 0.0381 3.14 rrCN 广 丫 、人m呷乂） 0 1-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰 基)-氮雜壞丁院-3-基]比嗓-2-基}-哌啶-4-甲腈 388 0.00529 3.15 f 丫 一 ^ 乂丫A HIT"0 o (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱氧基曱基-哌咬-1-基)-吡嗪-2-基]-氛雜壞丁焼rl-基卜曱3同 407 0.0185 3.16 r\ 彳N 以 Λ ⑺ (R及SH1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲基-吼咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 363 0.00892 3.17 Ο (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-σ比洛°定-1-基)_ 吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 363 0.0149 3.18 ^n^nQO 、人ΥΛ呷乂） lNyV~^ 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基)-吡 σ秦-2-基]-氣雜壤丁烧-l-基}_ 曱酮 411 0.00676 156075.doc -258 - 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 3.19 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1，3-二氮-異叫丨°朵-2-基)·σ比嘻-2·基]-氮雜環丁烷-l-基}•曱酮 397 0.043 3.20 (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-苯基-吡咯啶-1-基)· σ比唤-2-基]-氮雜丨哀丁烧-1-基}-曱酮 425 0.0468 3.21 ς^ΝγιΡ (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-苯基-0比洛咬-1-基)-°比嗓-2-基]-氣雜環丁烧-1-基}-曱酮 425 0.163 3.22 9 Ν ΝΗ ΐ Η (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-環 戊基胺基-吡嗪-2-基)-氮雜環 丁烷-1-基]-曱酮 363 0.0363 3.23 9 Ν ΝΗ (1H-笨并咪唑-2-基)-[3-(3-環 己基胺基-σ比唤-2-基)-氛雜壞 丁烷-1-基]-曱酮 377 0.0389 3.24 r〇 Ν ΝΗ Cn3V ^ (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯 曱基胺基_σ比D秦-2-基)-氣雜環 丁烷-1-基]-曱酮 385 0.171 156075.doc -259- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 3.25 广OH Ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-經基-乙基胺基)-°比Π秦-2-基]· 氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 339 0.74 3.26 广〇〆 /Ν^ΝΗ rp 〇 (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-((2-曱氧基乙基)胺基)。比嗓-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮 353 0.0586 3.27 0 ΓΥ^νη2 ίΝτΝ」- Ο 1-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰 基)-氮雜丨哀丁烧-3-基]-°比。秦-2-基}-哌啶-4-甲醯胺 406 0.00312 3.28 ΗΟ /Ν nJ 一 、乂丫Λ Ο (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥曱基-哌啶-1-基)-0比°秦-2-基]-氮雜環丁焼(-1-基}-甲酮 393 0.0206 3.29 OH γ ό _ (Ν 人ΤΛ Ηι^^Ο Ο (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-輕基_派淀_1_基)_吼唤-2-基]-氮雜環丁烷-1-基卜曱酮 379 0.0352 3.30 〔4 τΡ 〇 [3-(3-氮雜環庚烷-1-基-吡嗪-2-基)-氮雜環丁院-l-基]-(lH-苯并咪唑-2-基)-曱酮 379 0.0342 3.31 Ν Ν〇 〇 [3-(3-氮雜環丁烷-1-基-。比嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-(lH-苯并咪唑-2-基)-甲酮 335 0.0882 156075.doc -260- 201206902
Ο 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 3.32 ηο>λ CNr, (R)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-經甲基-αΛπ·§·^-1-*)-°Λ 。秦-2-基]-氣雜環丁炫-1-基}_ 甲酮 379 0.104 3.33 ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-異 丙基胺基-σ比嗓-2-基)-¾雜環 丁烷-1-基]-曱酮 337 0.133 3.34 Η〇、 彳Ν 以 0 Η (S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-羥甲基-0比略咬-1-基)-0比°秦-2-基]-氮雜ί哀丁烧-l-基}-曱嗣 379 0.917 3.35 (1Η-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(2-經基-乙基)-派咬-1-基]-°比 嘻-2-基}-氣雜壞丁烧-1-基)_ 甲酮 407 0.0094 3.36 ^VN J 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-吡嗪-2-基)-氮雜壞丁烧-1-基]-曱嗣 379 0.0627 3.37 ΓΛ - 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烧-1-基)-°比嗓-2-基]-氮雜壞丁院-1_ 基}-曱酮 392 4.28 3.38 〇 1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰 基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-[1,4]二氮雜環庚烧-1-基)-乙酮 420 0.0859 3.39 rVN〇〇H ςνρ ο (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4- 羥基-氮雜環庚烷-1-基)-吡°秦-2-基]•氮雜壞丁烧-l-基}-曱嗣 393 0.0368 156075.doc •261 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _ 3.40 HO 夕N 以 A④ (R及S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羥曱基-吡咯啶-1-基)-°比ϋ秦-2-基]-氣雜壞丁燒-1-基甲酮 379 0.0665 3.41 νΟ.〇η Uny^n 尸 ο (R)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-經基-痕°定-1-基)-°比。秦-2-基]-氮雜環丁烧-l-基}-曱酮 379 0.0709 3.42 〇 (S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-¾基-派淀-1-基)-°比°秦-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮 379 0.170 3.43 CN γ >ό _ UnY^n^ 0 (R 及 S)-l-{3-[l-(lH-苯并咪唑-2-幾基)-氮雜環丁烷-3-基]-¾匕 嗪-2-基}-哌啶-3-曱腈 388 0.0868 3.44 Ά— ^Νγ^Ν/ 〇 1-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰 基)-氮雜環丁烷-3-基]比嗪-2-基}-哌啶-4-甲酸甲基醯胺 420 0.016 3.45 γ〇ν— 、乂丫Λ ΗΝ-ΛΙ/ 0 1-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰 基)_氮雜壞丁烧-3-基]-σ比唤-2-基}-哌啶-4-甲酸二曱基醯胺 434 0.0166 3.46 ,γΟ1 _ 0 1-(1-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酮 405 0.0119 156075.doc -262- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 3.47 0 〇 1 -(4-(3 -(1-(1 Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)派°秦-1 -基)乙嗣 406 0.192 3.48 (N N〇- Ο (R)-(l H-苯并[d]咪唑-2-基)(3 -(3-(3 -基°比洛咬-1 -基)°比喚_ 2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 365 0.0718 3.49 N O-.0H o (S)-(l H-苯并[d]咪嗤-2-基 χΒ-ρ -(3 - 經 基°比嘻咬-1 -基)0 比°秦-2-基)氮雜環丁烷-1-基)曱酮 365 0.0632 3.50 A xP 〇 (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(派°定小基)σ比嘻-2-基)氣雜環 丁烷-1-基)曱酮 363 0.0107 3.51 rVH ^Νγ^ΝΗ 〇 (1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(4-羥基哌啶-1-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)甲酮 379 0.0233 3.52 ^p° ΐΝγ^Ν 广 Ο (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬-7-基)-°比°秦-2-基]-氛雜壞丁烧-1_ 基}-曱酮 405 0.0276 3.53 rp° 广 VnJ /=\ Hry) 0 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 377 0.1320 156075.doc -263- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _) 3.54 〇 1-(6-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰 基)-氮雜環丁烧-3-基]-吡。秦-2-基}-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚-2-基)-乙酮 418 0.4900 表15B :製備實例3.1至3.54之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 f
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.1 0 \ 製備25 HQ TEA、DMSO 120°C 3.2 〇' 製備25 rrOH TEA、DMSO 120°C 3.3 N Cl CF3 0 製備26 HO TEA、DMSO 120°C 3.4 N Cl CF3 Λ ^ 〇 製備26 ry0H TEA、DMSO 120°C 156075.doc -264- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.5 .N^CI 〇 製備36 HN〇 TEA、DMSO 120°C 3.6 χΡ 〇 製備36 〇^CF3 hnJ TEA、DMSO 120°C 3.7 /N^CI ζ V rP 〇 製備36 X) TEA、DMSO 120°C 3.8 rP 〇 製備36 h0 TEA、DMSO 120°C 3.9 ^ V rf) 〇 製備36 hCT TEA、DMSO 120°C 3.10 〇 製備36 hnC^ TEA、DMSO 120°C 3.11 xP 〇 製備36 OH rV HN^J TEA、DMSO 120°C 156075.doc •265- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.12 〇 製備36 OH ryV TEA、DMSO 120°C 3.13 〇 製備36 1 rr° ηιΌ TEA、DMSO 120°C 3.14 〇 製備36 rrCN TEA、DMSO 120°C 3.15 χΡ 〇 製備36 I^^Y^OMe HN 一J TEA、DMSO 120°C 3.16 cX χΡ 〇 製備36 ΗΝό TEA、DMSO 120°C 3.17 C；c χΡ 〇 製備36 X) TEA ' DMSO 120°C 3.18 χΡ 〇 製備36 hCO TEA、DMSO 120°C 156075.doc •266· 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.19 〇 製備36 rO TEA、DMSO 120°C 3.20 〇 製備36 ξ HN〜/ TEA、DMSO 120°C 3.21 〔Ά xP 〇 製備36 % TEA、DMSO 120°C 3.22 xP 〇 製備36 y TEA、DMSO 120°C 3.23 .N^CI 〇 製備36 9 h2n TEA、DMSO 120°C 3.24 .N^CI 〇 製備36 r〇 h2n TEA、DMSO 120°C 3.25 xP 〇 製備36 η2Γ〇Η TEA、DMSO 120°C 156075.doc •267- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.26 〇 製備36 TEA、DMSO 120°C 3.27 〇 製備36 0 (^V^nh2 HN^J TEA、DMSO 120°C 3.28 〇 製備36 HO. HO TEA ' DMSO 120°C 3.29 χΡ 〇 製備36 OH h0 TEA、DMSO 120°C 3.30 χΡ 〇 製備36 hO TEA、DMSO 120°C 3.31 tX rP 〇 製備36 hng TEA、DMSO 120°C 3.32 rp 〇 製備36 TEA、DMSO 120°C 156075.doc -268 - 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.33 χΡ 〇 製備36 X TEA、DMSO 120°C 3.34 χΡ 〇 製備36 HO、 η6 TEA、DMSO 120°C 3.35 〇 製備36 HN^J ) TEA、DMSO 120°C 3.36 〇 製備36 Ο TEA、DMSO 120°C 3.37 XNV^NH 〇 製備36 Ο- TEA、DMSO 120°C 3.38 tX χ9 〇 製備36 ΗΝ〇Η TEA、DMSO 120°C 3.39 xf) 〇 製備36 ηνΟ TEA、DMSO 120°C 156075.doc -269- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.40 xf) 〇 製備36 HfjQ_y0H TEA、DMSO 120°C 3.41 /N^CI cNC χΡ 〇 製備36 HfC^〇H TEA、DMSO 120°C 3.42 xP 〇 製備36 hnO-〇h TEA、DMSO 120°C 3.43 xP 〇 製備36 CN h0 TEA、DMSO 120°C 3.44 /N^CI iNrS 〇 製備36 H〇V 製備19 TEA、DMSO 120°C 3.45 tX rp 〇 製備36 H〇V 製備19 TEA、DMSO 120°C 3.46 tX xf) 〇 製備36 hO1 WuXi Apptec TEA、DMSO 120°C 156075.doc -270- 201206902 Ο
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 3.47 cX jrP 〇 製備36 Γψ ΗΝ J 36.1 μ\ν、 145〇C 36.2 Et3N、 Ac20、DCM 3.48 〇 製備36 HrCy^*〇H Alfa Aesar K2C03、 iPrOH、H20、 160°C μΨ 3.49 〇 製備36 ΗΝ〇，，，ΟΗ Alfa Aesar K2C03 ' iPrOH、H20、 160。。 μλ¥ 3.50 xP 〇 製備36 HO K2C03 ' i-Pr〇H、H20、 μ\ν、160〇C 3.51 χΡ 〇 製備36 ^〇H K2C03 ' i-PrOH、H20、 pW、160oC 3.52 cNC rp 〇 製備36 δ H 製備38 TEA、DMSO 120°C 3.53 〇 製備36 [。〇〇4 Γχ。 製備39 TEA、DMSO 120°C 156075.doc -271 · 201206902
表 15C :實例 3.1 至3.54之1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 3.1 (CD3OD, 400 MHz): 8.11 (d, 7=2.4 Hz, 1 H); 8.30 (d, 7=2.4 Hz, 1 H); 7.68-7.66 (m, 1 H); 7.51-7.49 (m, 1 H); 7.37-7.33 (m, 1 H); 7.29-7.25 (m, 1 H); 5.03-4.98 (m, 1 H); 4.79-4.76 (m, 1 H); 4.53-4.49 (m, 1 H); 4.41-4.39 (m, 1 H); 4.26-4.23 (m, 1 H); 4.05 (s, 3 H); 3.03-3.00 (m, 4 H); 1.72-1.67(m, 4 H); 1.61-1.57 (m, 2 H)。 3.2 rVa0H (CD3OD, 400 MHz): 8.17-8.16 (m, 1 H); 8.10-8.09 (m, 1 H); 7.71-7.69 (m, 1 H); 7.58-7.55 (m, 1 H); 7.41-7.39 (m, 1 H); 7.37-7.29 (m, 1H); 5.04-5.01 (m, 1 H); 4.79-4.76 (m, 1 H); 4.57-4.54 (m, 1 H); 4.46-4.45 (m, 1 H); 4.31-4.26 (m, 1 H); 4.09 (s, 3 H); 3.38-3.34 (m, 1 H); 2.95-2.89 (m, 2 H); 1.99-1.97 (m，2 H); 1.69-1.67 (m，2 H)。 3.3 (CD3OD, 400 MHz): 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.08 (d, 7=2.4 Hz, 1 H); 7.75-7.73 (m, 1 H); 7.63-7.61 (m, 1 H); 7.44-7.40 (m, 1 H); 7.36-7.33 (m, 1 H); 5.63-5.58 (m, 2 H); 5.12-5.07 (m, 1 H); 4.92-4.90 (m, 1 H); 4.54-4.52 (m, 1 H); 4.44-4.40 (m, 1 H); 4.31-4.28 (m, 1 H); 3.06-3.03 (m, 4 H); 1.75-1.69 (m，4 H); 1.64-1.59 (m, 2 H)。 3.4 fVa0H ^ 〇 、cf3 (CD3OD, 400 MHz): 8.16 (d, 7-2.8 Hz, 1 H); 8.09 (d, J=2.S Hz, 1 H); 7.76-7.74 (m, 1 H); 7.64-7.62 (m, 1 H)； 7.45-7.43 (m, 1 H); 7.37-7.33 (m, 1 H); 5.64-5.58 (m, 2 H); 5.10-5.08 (m, 1 H); 4.93-4.89 (m, 1 H); 4.56-4.53 (m, 1 H); 4.45-4.41 (m, 1 H); 4.38-4.31 (m, 1 H); 3.78-3.76 (m, 4 H); 3.38-3.36 (m, 2 H); 2.95-2.90 (m, 2 H); 2.00-1.96 (m, 2 H); 1.70-1.67 (m, 2 H)
156075.doc -272- 201206902
實例 編號 結構 NMR 3.5 0 (CDC13, 400 MHz): 7.98-7.96 (m, 2 H); 7.74-7.64 (m, 2 H); 7.31-7.26 (m, 2 H); 5.25-5.12 (m, 2 H); 4.80-4.76 (m, 1 H); 4.60-4.55 (m, 1 H); 4.35-4.29 (m, 1 H); 3.51-3.49 (m, 4 H); 2.04-1.99 (m，4 H)。 3.6 rrCF3 /N (CDC13, 400 MHz): 8.21 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.12 (d, J=2A, 1H); 7.67 (br, 2H); 7.33-7.31 (m, 2H); 5.32-5.27 (m, 1H); 5.10-5.06 (m, 1H); 4.63-4.61 (m, 2H); 4.30-4.26 (m, 1H); 3.45 (s, 2H); 2.93-2.81 (m, 2H); 2.26-2.19 (m, 1H); 1.99-1.98 (m, 2H); 1.87-1.74 (m, 2H)。 3.7 I H (CDC13, 400 MHz): 8.26-8.23 (m, 2H); 7.73-7.71 (m, 2H); 7.38-7.35 (m, 2H); 5.32-5.23 (m, 1H); 5.07-5.00 (m, 1H); 4.60-4.45 (m, 2H); 4.49-4.47 (m, 3H); 3.51-3.48 (m, 1H); 3.12-3.08 (m, 1H); 3.03-2.91 (m, 1H); 1.88-1.73 (m, 4H); 1.57-1.55 (m, 2H); 1.01-0.99 (m, 1H); 1.51-1.47 (m, 3H) 3.8 Λ /N N^J 〔ΛνΡ ϊ H (CDCI3, 400 MHz): 8.10-8.04 (m, 2H); 7.75-7.74 (m, 1H); 7.51-7.50 (m, 1H); 7.29-7.19 (m, 1H); 5.24-5.18 (m, 1H); 5.07-5.04 (m, 1H); 4.57-4.56 (m, 2H); 4.25-4.21 (m, 1H); 3.25-3.22 (m, 2 H); 2.75-2.70 (m, 1H); 2.48-2.39 (m, 1H); 1.83-1.65 (m, 4H); 1.07-1.03 (m, 1H); 0.91 (d, /=6.4 Hz, 3 H)。 3.9 ϊ H (CDC13, 400 MHz): 8.11-8.05 (m, 2H); 7.75-7.74 (m, 1H); 7.51-7.50 (m, 1H); 7.25-7.19 (m, 2H); 5.26-5.21 (m, 1H); 5.07-5.04 (m, 1H); 4.57-4.56 (m, 2H); 4.26-4.23 (m, 1H); 3.34-3.29 (m, 2 H); 2.78-2.74 (m, 2H); 1.75-1.72 (m, 2H); 1.55-1.53 (m, 1H); 1.38-1.31 (m, 2 H); 0.97 (d, J=6A Hz, 3 H)。 3.10 fv〇^ hn-^T) UnY4n>~^ 0 (CDC13, 400 MHz): 8.14-8.10 (m, 2H); 7.70-7.68 (m, 2H); 7.32-7.24 (m, 2H); 5.30-5.26 (m, 1H); 5.08-5.03 (m, 1H); 4.62-4.60 (m, 2H); 4.29-4.25 (m, 1H)； 3.10-3.08 (m, 4H); 1.55-1.53(m, 4H);1.01 (s, 6H) ° 156075.doc •273- 201206902 實例 編號 結構 NMR 3.11 OH Cn^^P ο (CDC13,400 MHz): 8.14-8.13 (m, 1H); 8.08-8.07 (m, 1H); 7.77-7.75 (m, 1H); 7.55-7.52 (m, 1H); 7.30-7.22 (m, 2H); 5.27-5.21 (m, 1H); 5.07-5.04 (m, 1H); 4.60-4.58 (m, 2H); 4.25-4.21 (m, 1H); 3.58-3.55 (m, 2H); 3.40-3.34(m, 2H); 2.89-2.77 (m, 2H); 2.41 (br, 1H); 1.87-1.84 (m, 1H); 1.69-1.68 (m, 1H); 1.49-1.40 (m, 2H)。 3.12 OH ry^ νΛ〇ν^Ρ (CD3OD, 400 MHz): 8.16 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.09 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.63 (brs, 2H); 7.30-7.28 (m, 2H); 5.20-5.16 (m, 1H); 4.98-4.93 (m, 1H); 4.60-4.56 (m, 1H); 4.47-4.43 (m, 1H); 4.37-4.35 (m, 1H); 3.46 (d, 7=12.4 Hz, 2H); 2.83-2.78 (m, 2H); 1.89-1.86 (m, 2H); 1.56-1.46 (m, 3H); 1.19 (s, 6H) 3.13 rrVN J CnX^n^P 0 (CDCI3,400 MHz): 8.12 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.79 (br, 1H); 7.51 (br, 1H); 7.19 (br, 2H); 5.25-5.20 (m, 1H); 5.04-5.00 (m, 1H); 4.58-4.56 (m, 2H); 4.24-4.21 (m, 1H); 3.38-3.35 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.30-3.27 (m, 2H); 2.94-2.89 (m, 2H); 2.02-1.98 (m, 2H); 1.73-1.68 (m, 2H) ° 3.14 f^CN 广 N丫 _ 、认丫Λ UY^V^ 〇 (CDC13, 400 MHz): 8.20 (d，7=42.4 Hz，1H); 8.13 (d，J=2.4 Hz, 1H); 7.70-7.68 (m, 2H); 7.35-7.32 (m, 2H); 5.32-5.27 (m, 1H); 5.03-4.99 (m, 1H); 4.64-4.56 (m, 2H); 4.29-4.23 (m, 1H); 3.34-3.29 (m, 2H); 3.09-3.02 (m, 2H); 2.86-2.82 (m, 1H); 2.12-1.97 (m, 4H)。 3.15 f丫 N J — 0 (CDC13, 400 MHz): 8.15-8.06 (m, 2H); 7.376-7.74 (m, 1H); 7.52-7.50 (m, 1H); 7.28-7.24 (m, 2H); 5.27-5.22 (m, 1H); 5.07-5.04 (m, 1H); 4.61-4.58 (m, 2H); 4.27-4.24 (m, 1H); 3.36-3.27 (m, 7H); 2.89-2.78 (m, 2H); 1.92-1.78 (m, 3H); 1.49-1.40 (m, 2H)。 3.16 rX 0 H (CDC13, 400 MHz): 7.95-7.93 (m, 2H); 7.67 (brs, 2H); 7.32-7.24 (m, 2H); 5.25-5.12 (m, 2H); 4.72-4.70 (m, 1H); 4.62-4.48 (m, 1H); 4.31-4.27 (m, 1H); 3.63-3.48 (m, 3H); 3.19-3.12 (m, 1H); 2.34-2.32 (m, 1H); 2.12-2.09 (m, 1H); 1.61-1.58 (m, 1H); 1.14-1.12 (m,3H)。 156075.doc -274- 201206902
實例 編號 結構 NMR 3.17 ϊ Η (CDC13, 400 MHz): 7.98-7.96 (m, 2H); 7.75-7.59 (m, 2H); 7.26-7.24 (m, 2H); 5.31-5.08 (m, 2H); 4.69-4.47 (m, 2H); 4.21-4.19 (m, 2H); 3.70-3.68 (m, 1H); 3.13-3.11 (m, 1H); 2.16-2.15 (m, 1H); 1.95-1.94 (m, 1H); 1.77-1.76 (m, 1H); 1.63-1.62 (m, 1H); 1.18 (s, 3H) 3.18 广03 一 、人τΛ ηνΛ_/ UnY^n 尸 0 (CDCI3, 400 MHz): 8.20-8.13 (m, 2H); 7.68 (brs, 2H); 7.33-7.32 (m, 2H); 7.24-7.16 (m, 4H); 5.34-5.29 (m, 1H); 5.15-5.11 (m, 1H); 4.68-4.59 (m, 2H); 4.46-4.31 (m, 3H); 3.42-3.40 (m, 2H); 3.16-3.05 (m, 2H)。 3.19 CnjC (CDC13, 400 MHz): 8.07-8.06 (m, 1H); 8.00-7.99 (m, 1H); 7.70-7.48 (m, 1H); 7.39-7.37 (m, 2H); 7.29-7.17 (m, 4H); 5.07-5.05 (m, 1H); 5.00-4.90 (m, 6H); 4.52-4.46 (m, 2H)。 3.20 (CDC13, 400 MHz): 7.98-7.96 (m, 2H); 7.69-7.68 (m, 2H); 7.35-7.30 (m, 4H); 7.28-7.15 (m, 3H); 5.27-5.23 (m, 1H); 5.13-5.07 (m, 1H); 4.67-4.63 (m, 1H); 4.55-4.43 (m, 1H); 4.34-4.32 (m, 1H); 3.83-3.75 (m, 2H); 3.70-3.65 (m, 2H); 3.48-3.46 (m, 1H); 2.41-2.39 (m, 1H); 2.14-2.12 (m，1H)。 3.21 2d ς^Νγ1^ ϊ H (CDC13, 400 MHz): 7.93-7.89 (m, 2H); 7.67 (brs, 2H); 7.50-7.24 (m, 6H); 7.17-7.15 (m, 1H); 5.23-5.05 (m, 3H); 4.65-4.63 (m, 1H); 4.53-4.51 (m, 1H); 4.27-4.26 (m, 1H); 3.97-3.95 (m, 1H); 3.42-3.40 (m, 1H); 2.42-2.41 (m, 1H); 2.07-2.06 (m, 1H); 2.00-1.84 (m, 2H)。 3.22 9 N NH i H (CDC13, 400 MHz): 7.98 (d, J=2.8 Hz, 1H); 7.80 (d, /=2.8 Hz, 1H); 7.69 (brs, 2H); 7.34-7.30 (m, 2H); 5.31-5.26 (m, 1H); 5.16-5.12 (m, 1H); 4.78-4.74 (m, 1H); 4.65-4.60 (m, 1H); 4.35-4.33 (m, 1H); 4.11-4.10 (m, 1H); 3.95-3.88 (m, 1H); 2.17-2.09 (m, 2H); 1.79-1.66 (m, 4H); 1.51-1.43 (m, 2H)。 156075.doc 275 - 201206902
實例 編號 結構 NMR 3.23 9 N NH ϊ Η (CDC13,400 MHz): 7.89-7.72 (m, 2H); 7.62 (brs, 2H); 7.30-7.26 (m, 2H); 5.25-5.20 (m, 1H); 5.11-5.08 (m, 1H); 4.66-4.53 (m, 2H); 3.95-3.84 (m, 2H); 2.02-1.99 (m, 1H)； 1.73-1.35 (m, 6H); 1.21-1.16 (m, 3H)。 3.24 r〇 1 N NH ί h (CD3OD, 400 MHz): 7.83-7.81 (m, 2H); 7.70-7.68 (m, 2H)； 7.39-7.21 (m, 7H); 5.19-5.13 (m, 1H); 5.10-5.06 (m, 1H); 4.67 (s, 2H); 4.63-4.54 (m, 2H); 4.25-4.21 (m，1H)。 3.25 o (CD3OD, 400 MHz): 7.89-7.88 (m, 1 H); 7.80-7.79 (in, 1 H); 7.69-7.66 (m, 2 H); 7.37-7.35 (m, 2 H); 5.19-5.18 (m, 1 H); 5.06-5.08 (m, 1 H); 4.62-4.55 (m, 2 H); 4.24-4.20 (m, 1H); 3.80-3.79 (m, 2 H); 3.63-3.61 (m，2 H)。 3.26 .N^NH (CDC13, 400 MHz): 7.94 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.78-7.60 (m, 2H); 7.32-7.31 (m, 2H); 5.29-5.28 (m, 1H); 5.16-5.14 (m, 1H); 4.76-4.73 (m, 2H); 4.65-4.63 (m, 1H); 4.00-3.95 (m，1H); 3.71-3.61 (m，4H); 3.43 (s, 3H)。 3.27 0 rV^NH, 、人ΤΛ 0 (CDC13, 400 MHz): 8.22-8.16 (m, 2 H); 7.65 (br, 2 H); 7.62-7.54 (m, 4H); 5.11-5.07 (m, 1 H); 4.89-4.85 (m, 1H); 4.51-4.49 (m, 1H); 4.29-4.25 (m, 2H); 3.45-3.43 (m, 2 H); 2.83-2.73 (m, 1H); 2.52-2.51 (m，1 H); 1.82-1.Ή (m, 4 H)。 3.28 HO. 广ΝγΝΓ」 一 ΗΝ-Λ^ ο (CD3OD, 400 MHz): 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.11 (d, J-2.4 Hz, 1H); 7.68-7.65 (m, 2H); 7.35-7.32 (m, 2H); 5.21-5.17 (m, 1H); 5.02-4.95 (m, 1H); 4.65-4.59 (m, 1H); 4.47-4.36 (m, 2H); 3.57-3.53 (m, 1H); 3.48-3.34 (m, 3H); 2.86-2.84 (m, 1H); 2.64-2.58 (m, 1H); 1.96-1.94 (m, 1H); 1.85-1.76 (m,3H); 1.21-1.18 (m，1H)。 156075.doc -276- 201206902
Ο 實例 編號 結構 NMR 3.29 OH 、人νΛ Ο (CD3OD, 400 MHz): 8.17 (d, J=2A Hz, 1H); 8.10 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 7.63 (brs, 2H); 7.28-7.20 (m, 2H); 5.20-5.14 (m, 1H); 4.97-4.92 (m, 1H); 4.58-4.53 (m, 1H); 4.47-4.42 (m, 1H); 4.38-4.32 (m, 1H); 3.89-3.85 (m, 1H); 3.41-3.37 (m, 1H); 3.34-3.20 (m, 1H); 2.88-2.77 (m, 2H); 2.02-1.98 (m, 1H); 1.91-1.88 (m, 1H); 1.71-1.67 (m, 1H); 1.49-1.46 (m，1H)。 3.30 οζιρ ο (CDC13,400 MHz): 8.04-8.00 (m, 2H); 7.73-7.70 (m, 2H); 7.38-7.36 (m, 2H); 5.27-5.22 (m, 1H); 5.03-4.99 (m, 1H); 4.60-4.53 (m, 2H); 4.27-4.23 (m, 1H); 3.45-3.42 (m, 4H); 1.83 (brs, 4H)1.65-1.63 (m, 6H) » 3.31 Ν Ν〇 ；ν ιΡ 0 (CD3OD, 400 MHz): 7.97-7.92 (m, 2H); 7.76-7.74 (m, 1 H); 7.59-7.58 (m, 1 H); 7.32 (br, 2 H); 5.15-5.13 (m, 1H); 5.04-5.01 (m, 1H)； 4.57-4.50 (m, 2 H); 4.20-4.14 (m，5H); 2.45-2.37 (m, 1H)。 3.32 ηο>λ Ν^/ (CDC13,400 MHz): 7.97-7.94 (m, 1 H); 7.84-7.81 (m,l H); 7.71-7.65 (m, 2H); 7.22 (brs, 2H); 5.27-5.23 (m, 1H); 5.01-5.02 (m, 1H); 4.62-4.56 (m, 2 H); 4.39-4.36 (m, 1H); 4.20-4.15 (m, 1H); 3.77-3.60 (m, 3H); 3.20-3.15 (m, 1H); 2.09 (s, 3 H); 1.95-1.92 (m，1H); 1.77-1.75 (m，2 H)。 3.33 丫 .Ν^ΝΗ (CD3OD, 400 MHz): 7.88-7.81 (m, 2H); 7.68-7.66 (m, 2H); 7.35-7.33 (m, 2H); 5.20-5.15 (m, 1H); 5.03-4.99 (m, 1H); 4.62-4.50 (m, 2H); 4.28-4.17 (m，1H); 4.15-4.10 (m, 1H); 1.33-1.30 (m，6H)。 3.34 Η0，"〇 NV X Η (CDC13,400 MHz): 7.96-7.94 (m, 1 H); 7.83-7.81 (m,l H); 7.70-7.60 (m, 2H); 7.22 (brs, 2H); 5.26-5.24 (m, 1H); 5.011-5.02 (m, 1H); 4.61-4.56 (m, 2H); 4.38-4.36 (m, 1H); 4.18-4.16 (m, 1H); 3.76-3.59 (m, 3H); 3.15-3.13 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 1.94-1.92 (m, 1H); 1.76-1.73 (m，2 H)。 156075.doc 277- 201206902 實例 編號 結構 NMR 3.35 Ο (CDC13, 400 MHz): 8.20-8.17 (m, 2H); 7.75-7.72 (m, 2 H); 7.43-7.40 (m, 2H); 5.33-5.32 (m, 1H); 505-5.02 (m, 1H); 4.63-4.61 (m, 2H); 4.57-4.55 (m, 1H); 4.36-4.34 (m, 1H); 3.79-3.77 (m, 1H); 3.42-3.36 (m, 2H); 2.95-2.90 (m, 2 H); 1.89-1.79 (m, 3 H); 1.65-1.67 (m, 2 H); 1.47-1.45 (m，2H)。 3.36 c：n^iP (CD3OD, 400 MHz): 8.11-8.06 (m, 2 H); 7.72-7.70 (m, 2 H); 7.43-7.40 (m, 2 H); 5.16-5.11 (m, 1 H); 5.00-4.98 (m, 1 H); 4.59-4.52 (m, 2 H); 4.34-4.33 (m，1 H); 3.89-3.82 (m，4 H); 2.06-2.03 (m，2 H)。 3.37 〔::命 (CD3OD, 400 MHz): 8.17-8.16 (m, 1 H); 8.08-8.07 (m, 1 H); 7.68-7.66 (m, 2 H); 7.36-7.34 (m, 2 H); 5.17-5.14 (m, 1 H); 4.95-4.94 (m, 1 H); 4.59-4.52 (m, 2 H); 4.35-4.27 (m, 1 H); 3.76-3.57 (m, 6 H)； 3.37-3.31 (m, 2 H); 3.30 (s, 3 H); 2.26-2.24 (m, 2 H)。 3.38 乂。 ο (CDC13, 400 MHz): 8.13-8.07 (m, 2H); 7.73-7.70 (m, 2H); 7.44-7.41 (m, 2 H); 5.12-5.09 (m, 1 H); 4.95-4.94 (m, 1 H); 4.62-4.51 (m, 2 H); 4.33-4.30 (m, 1H); 3.79-3.76 (m, 2 H); 3.66-3.60 (m, 3 H); 3.48-3.45 (m, 2 H); 3.42-3.40 (m, 1 H); 2.11 (s, 3 H); 2.05-2.02 (m, 1 H);l_94-1_88 (m, 1 H)。 3.39 rVO0H cX χΡ 0 (CD3OD, 400 MHz): 8.05-8.00 (m, 2 H); 7.70-7.68 (m, 2 H); 7.39-7.36 (m, 2 H); 5.15-5.13 (m, 1H); 4.99-4.98 (m, 1 H); 4.56-4.50 (m, 2H); 4.33-4.30 (m, 1 H); 3.92-3.90 (m, 1 H); 3.57-3.54 (m, 1 H); 3.47-3.41 (m, 3 H); 2.14-2.11 (m, 1 H); 1.99-1.69 (m, 5 H)。 3.40 5 彳Ν Ν」 (CD3OD, 400 MHz): 7.98-7.97 (m, 1 H); 7.88-7.87 (m, 1 H); 7.69-7.66 (m, 2 H); 7.37-7.34 (m, 2H); 5.15-5.07 (m, 1 H); 4.58-4.44 (m, 2H); 3.66-3.60 (m, 5 H); 3.45-3.43 (m, 1 H); 3.65 (s, 2 H); 2.55-2.51 (m, 1 H); 2.16-2.11 (m, 1 H); 1.85-1.80 (m, 1 H)。
156075.doc 278 · 201206902
實例 編號 結構 NMR 3.41 丫 C^〇H 、人ΤΛ UnyV~^ Ο (CDC13, 400 MHz): 8.19 (d, /=2.8 Hz, 1H); 8.11 (d, /=2.8,1H); 7.67-7.64 (m, 2H); 7.33-7.30 (m, 2H); 5.20-5.18 (m, 1H); 4.98-4.96 (m, 1H); 4.58-4.56 (m, 1H); 4.48-4.45 (m, 1H); 4.40-4.38 (m, 1H); 3.89-3.86 (m, 1H); 3.42-3.39 (m, 1H); 3.22-3.18 (m, 1H); 2.90-2.89 (m, 1H); 2.84-2.80 (m, 1H); 2.02-2.00 (m, 1H); 1.93-1.90 (m, 1H); 1.74-1.70 (m，1H); 1.50-1.48 (m，1H)。 3.42 Ο (CDC13, 400 MHz): 8.20 (d, J-2.8 Hz, 1H); 8.12 (d,/=2.8, 1H); 7.66 (br, 2H); 7.34-7.31 (m, 2H); 5.21-5.19 (m, 1H); 4.97-4.96 (m, 1H); 4.61-4.54 (m, 1H); 4.48-4.38 (m, 2H); 3.89-3.85 (m, 1H); 3.42-3.41 (m, 1H); 3.23-3.20 (m, 1H); 2.91-2.88 (m, 1H); 2.84-2.79 (m, 1H); 2.04-2.00 (m, 1H); 1.95-1.90 (m, 1H); 1.74-1.70 (m, 1H); 1.51-1.47 (m，1H)。 3.43 CN γ丫 ό 一 、人τΛ唧乂） 0 (CDC13, 400 MHz): 8.22(m, 1H); 8.11 (m, 1H); 7.68-7.65 (m, 2H); 7.35-7.31 (m, 2H); 5.30 (m, 1H); 5.02 (m, 1H); 4.60 (d, J=6.4 Hz, 2H); 4.37-4.34 (m, 1H); 3.34-3.28 (m, 2H); 3.08-2.93 (m, 3H); 1.98-1.90 (m，3H); 1.74-1.72 (m，1H)。 3.44 ,τ〇^— ην^} 0 (CDC13, 400 MHz): 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.12 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 7.74-7.71 (m, 2H); 7.40-7.38 (m, 2H); 5.31 (t, /=9.6 Hz, 1H); 5.04-5.00 (m, 1H); 4.62-4.58 (m, 2H); 4.34-4.27 (m, 1H); 3.40 (t, /=12.0 Hz, 2H); 2.91 (d, /=12.8 Hz, 1H); 2.86 (d, /=4.4 Hz, 4H); 2.37-2.31 (m, 1H); 2.07-1.87 (m, 4H)。 3.45 Y〇V— 0 (CDC13,400 MHz): 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.07 (d, J=2.8 Hz, 1H); 7.67-7.65 (m, 2H); 5.22 (t, J=10.0 Hz, 1H); 5.03-4.99 (m, 1H); 4.54 (d, J=7.2 Hz, 2H); 4.28-4.24 (m, 1H); 3.37 (t, 7=12.8 Hz, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 2.92-2.80 (m, 2H); 2.71-2.65 (m, 1H); 2.02-1.93 (m, 2H); 1.80 (d, J=8.4 Hz，2H)。 156075.doc 279· 201206902
實例 編號 結構 NMR 3.46 Γτα^ 0 (CDC13, 400 MHz): 8.15-8.14 (m, 1H); 8.06-8.05 (m, 1H); 7.07-7.06 (m, 1H); 7.47-7.46 (m, 1H); 7.28-7.18 (m, 2H); 5.23-5.21 (m, 1H); 5.04-5.02 (m, 1H); 4.56-5.54 (m, 2H); 4.23-4.21 (m, 1H); 3.38-3.36 (m, 2H); 2.89-2.80 (m, 2H); 2.48-2.45 (m, 1H); 2.16 (s, 3H); 1.98-1.96 (m, 2H); 1.82-1.79 (m，2H)。 3.47 ο 广Ν人 广 〇 一 、人ΤΑ 0 (CDC13, 400 MHz): 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.10 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 7.66-7.64 (m, 2H); 7.32-7.29 (m, 2H); 5.26 (t,/=8.0 Hz, 1H); 5.03-5.00 (m, 1H); 4.60-4.54 (m, 2H); 4.28-4.25 (m, 1H); 3.81-3.71 (m, 2H); 3.63-3.61 (m, 2H); 3.15-3.14 (m, 2H); 3.07-3.05 (m，2H); 2.14 (s，3H)。 3.48 (N n〇〇h Ο (MeOD 400 MHz): 8.00-7.97 (m, 1H); 7.92-7.88 (m, 1H); 7.68 (brs, 2H); 7.36-7.35 (m, 2H); 5.18-5.05 (m, 2H); 4.61-4.46 (m, 4H); 3.87-3.79 (m, 2H); 3.56-3.52 (m, 1H); 3.41-3.39 (m, 1H); 2.13-1_93 (m，2H)。 3.49 N NO.， N 0 (MeOD 400 MHz): 7.96-7.92 (m, 1H); 7.91-7.89 (m, 1H); 7.68 (brs, 2H); 7.35-7.33 (m, 2H); 5.21-4.88 (m, 2H); 4.63-4.41 (m, 4H); 3.86-3.80 (m, 2H); 3.55-3.50 (m, 1H); 3.37-3.40 (m, 1H); 2.13-2.00 (m，2H)。 3.50 〇 (CDC13, 400 MHz): 8.16 (d, J=2A Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.71-7.69 (m, 2H); 7.32-7.30 (m, 2H); 5.33-5.28 (m, 1H); 5.11-5.07 (m, 1H); 4.67-4.65 (m, 2H); 4.32-4.29 (m, 1H); 3.11-3.08 (m，4H); 1.78-1.74 (m，4H); 1.68-1.64 (m，2H)。 3.51 rv0H ^nY^nh 〇 (MeOD, 400 MHz): 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H); 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1H); 7.71-7.68 (m, 2H); 7.42-7.39 (m, 2H); 5.13-5.15 (m, 1H); 4.94-4.93 (m, 1H); 4.61-4.59 (m, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.39-4.35 (m, 1H); 3.80-3.76 (m, 1H); 3.39-3.35 (m, 2H); 2.98-2.92 (m, 2H); 2.01-1.97 (m, 2H); 1.71-1.68 (m,2H)。 156075.doc -280- 201206902 實例 編號 結構 NMR 3.52 rVcP0^ 0 (CDCls, 400 MHz): 8.19 (d, J=2A Hz, 1H), 8.10 (d, J=2A Hz, 1H), 7.81-7.65 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.30-5.24 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.61 (d, J=16 Hz, 2H), 4.49 (s, 4H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H) 〇 3.53 hn^O 〇 (CDC13,400 MHz): 8.00 (d, 7=4.0 Hz, 2H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.24-5.19 (m} 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.81-7.76 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.04-4.00 (m, 1H) 3.54 0 rA nC/7 0 (MeOD, 400 MHz): 7.99 (dd, J=2.8 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.17-5.12 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (s, 4H), 4.19-4.12 (m, 3H), 1.88 (s，3H)。 流程4
OH
實例4.1 : 2-(3-(3-(2-曱氧基吡啶-3-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁 烧-1 -基）嗜琳： 向玻璃微波反應容器中裝入2-(3-(3-氯吡嗪-2-基）氮雜環 丁烧-1-基）喧淋（0.160 g，0.539 mmol)、碳酸納（〇_3〇〇 g， 2·83 mmol，JT Baker)、2-甲氧基-3-吡啶蝴酸（0.150 g， 0.981 mmol，Aldrich)及反-二氣雙（三苯膦）鈀（ii)(〇 〇3〇 g，0.043 mmol ’ Strem)。添加二噁烷（3 mL)及水（1 mL)且 156075.doc -281- 201206902 在氬氣下密封反應混合物且於Initiator微波反應器 (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc·, Upssala，Sweden)中 在145°C下加熱15分鐘。使反應混合物分配於EtOAc與水之 間且水層用EtOAc(3x)萃取。將合併之有機層蒸發至乾燥 且將殘餘物溶解於MeOH中且藉由逆相HPLC(Gilson ; Gemini-NX 10m C18 110A AXIA，100x50 mm管柱），用 0.1% TFA-H2〇：〇.l% TFA CH3CN(9:1 —1:9)溶離加以純 化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮。將殘餘 物溶解於MeOH中且裝載於SCX II濾筒上，依次用MeOH及 含2 Μ NH3之MeOH溶離以產生145 mg(73%)灰白色非晶固 體。 下表16A列出實例4.1至4.45之化合物，其藉由使用表 16B中列出之適當物質及反應條件類似於流程4製備。實例 之NMR數據列於表16C中。 表16入：實例4.1至4.45 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (nM) 4.1 2- (3-(3-(2-甲氧基'比啶- 3- 基)吡嗪_2_基)氮雜環 丁炫-1-基)喧琳 370.0 0.00234 4.2 c：e ¢0 2-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)啥琳 354 0.00279 I56075.doc -282- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 (nM) 4.3 0$ to 2-(3-(3-(2-甲基"比咬-3-基户比嗪-2-基)氮雜環丁 院-1-基)°¾1林 354.20 0.00648 4.4 ζ^Ν to 2-(3-(3-(6-氟。比啶-3-基） °比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)嗜淋 358.0 0.00418 4.5 J^Y^F CXJN to 2-(3-(3-(6-(三氟甲基)'比 啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 408.0 0.0142 4.6 〇W〇、 ΌΟ 2-(3-(3-(2,6-二曱氧基'比 咬-3 -基)σ比嘻-2 -基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 400.20 0.00135 4.7 t» 2-(3-(3-(5-鼠0比咬-3-基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喧林 358.20 0.0123 4.8 叉 H0 CF3 to 2- (3-(3-(6-曱氧基吼啶- 3- 基)°比°秦-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉2,2,2-三 氟乙酸鹽 370.2 0.00787 156075.doc -283 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (nM) 4.9 of丄3 to 2-(3-(3-(6-氟-5-曱基》比 啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹淋2,2,2-三氟乙酸鹽 372.20 0.0122 4.10 <ι?Ν 丄 3 2-(3-(3-(吡啶-3-基)吡 °秦-2-基)氮雜ί哀丁烧-1-基)喹琳2,2,2-三氟乙酸 鹽 340.20 0.00787 4.11 rNvj〇r^ X ΰο 2-(3-(3-(4-(甲磺醯基)苯 基)吡嗪_2_基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉2,2,2-三氟 乙酸鹽 417.2 0.00262 4.12 fYNH2 〇ξΝ to 5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜 環丁烧-3-基)°比°秦-2-基） 。比咬-2-胺 355.20 0.00278 4.13 to 5-(3-(1-(哇琳-2-基)氣雜 壤丁烧-3-基)π比°秦-2-基） °比变-3-胺 355.0 0.00376 4.14 2-(3-(3-(6-曱氧基°比啶-2-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 370.20 0.0012 4.15 Λ 於— *0 2-(3-(3-(2-(三氟曱基)口比 啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽 408.0 0.12360 156075.doc -284- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (nM) 4.16 广N丫N、 ‘亡 H。人％ ΰο N，N-二曱基-5-(3-(1-(喹 嚇*-2-基)氛雜极丁烧-3_ 基)°比嗓-2-基)°¾咬-2-胺 2,2,2-三氟乙酸鹽 384.0 0.02279 4.17 to 2-(3-(3-(4-曱基吡啶-3-基)°比唤-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉2,2,2-三氟 乙酸鹽 354.0 0.02626 4.18 〔於/人 丫;〇 2-(3-(3-(5-(曱磺醯基户比 咬-3-基)°比°秦-2-基)氣雜 環丁烷-1-基)喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽 418.0 4.19 .N cnijT h，CF3 to 2-(3-(3-(5-曱基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉2,2,2-三氟 乙酸鹽 354.0 0.01625 4.20 、0 X ςχτ ho cFs 2- (3-(3-(5-曱氧基〇比啶- 3- 基)°比嘻_2_基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉2,2,2-三 氟乙酸鹽 370.1 0.02472 4.21 〔f 2-(3-(3-(4-氣-3-曱基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)啥琳 387.1 0.0023 4.22 Cx^F t» 2-(3-(3-(3-乳-4-曱基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)喧琳 371.2 0.0042 156075.doc -285 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (nM) 4.23 〇e: to 2-氯-4-(3-(1-(喹啉-2-基） 氮雜環丁院-3-基)吡嗪-2-基)苯酚 389.0 0.0023 4.24 〔::合 ¢0 2-(3-(3-(3-曱氧基-5-(三 氟曱基)苯基)°比嗪_2_基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 437.2 0.0149 4.25 〔::夕 ¢0 2-(3-(3-(4-乙氧基-3-氟 苯基户比嗪_2_基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 401.2 0.0062 4.26 〔::十 ¢0 2-(3-(3-(3-氯-4-乙氧基 苯基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁焼rl-基)啥琳 417.00 0.0106 4.27 XO 2-(3-(3-(3-氣-4-丙氧基 苯基)°比嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 432.2 0.0171 4.28 0^ 2-(3-(3-(3-氟-5-(三氟曱 基)苯基)°比嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 425.20 0.0122 156075.doc -286· 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (nM) 4.29 〔::泞。、 ¢0 2-(3-(3-(4-甲氧基-3-曱 基苯基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 383.20 0.0035 4.30 〔会 ΌΟ 2-(3-(3-(3-氟-5-異丙氧 基苯基户比嗪-2-基)氮雜 環丁焼>-1-基)°¾1林 415.20 0.0110 4.31 〔Ί ¢0 2-(3-(3-(3-氟-5-甲基苯 基)吡嗪_2_基)氮雜環丁 烧-1-基)喧琳 371.20 0.0051 4.32 ¢0 2-(3 -(3 -(3 -氣-4-乱苯基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)°t淋 392.20 0.0041 4.33 於： to 2-(3-(3-(3,4-二氟苯基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喧淋 375.20 0.0099 4.34 〇^:: 2_(3-(3-(3,4-二氣苯基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喧'林 407.0 0.0084 156075.doc -287- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (nM) 4.35 ¢0 2-(3-(3-(3,4-二曱基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)啥嘛 367.20 0.0055 4.36 0^ to 2-(3-(3-(3-氯-4-甲基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)啥琳 388.2 0.0067 4.37 Ό0 2-(3-(3-(3-氯-5-甲基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 387.0 0.0072 4.38 to 2-(3-(3-(4-氟-3-曱基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)哇琳 371.0 0.0064 4.39 〔皆 2-(3-(3-(嘧啶-5-基)。比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹琳 341.20 0.0887 4.40 〔於 *0 2-(3-(3-(4-氣-3-(三氟甲 基)苯基)D比嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 441.0 0.0091 156075.doc 288 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 (nM) 4.41 2-(3-(3-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基)°比嗪-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 345 0.0011 4.42 2-(3-(3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡 °秦-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹啉及 2-(3-(3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌 °南-4-基)°比°秦-2-基)氣雜 環丁烧-1-基)喧琳 373 0.001 4.43 <NH οξ'Ν 2-(3-(3-(1Η-° 比唑-4-基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷- Ι-ά-)'#'#· 329 0.007 4.44 CF3 C^F ¢0 2-(3-(3-(3-氟-5-(三氟甲 基)苯基)吡嗪_2_基)氮雜 壞丁炫-1-基)喧嚇· 425.20 0.0122 4.45 OMe 1¾ 2-(3-(3-(6-曱氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 370.20 0.0012
表16B :製備實例4.1至4.45之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0 156075.doc -289 - 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.1 OH C("0H N^OMe Aldrich ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二11 惡烧/水、 145〇C ' μΨ A 4.2 OH XT"0H Combi-blocks ος ΌΟ 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二°惡烧/水、 145°C、pW A 4.3 N—ί OH ^=7 OH Combi-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145°C、pW B 4.4 Ni OH F^>B: OH Acros ος xo 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二。惡炫/水、 145°C、μ\ν B 4.5 F、 Ν-λ OH F OH Combi-Blocks ος TO 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145°C、pW B 4.6 N=( OH 0 / Alfa Aesar ζχ； to 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145°C ' μΨ B 4.7 Ni OH <>B； )=7 OH F Combi-Blocks ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145T：、μ\ν B 4.8 \ N 飞 OH OH Combi-Blocks 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二噁烧/水、 145〇C ' μΨ E 156075.doc -290- 201206902 Ο Ο
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.9 Ν飞 ΟΗ ^)=7 OH Boron Molecular ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145。(：、pW Ε 4.10 N飞 OH (>B； OH Boron Molecular ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Ν&2〇〇3 二噁烧/水、 145。。、μ\ν Ε 4.11 OH Alfa Aesar ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145〇C、pW Ε 4.12 Η2ΝΛ>β^ Boron Molecular ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二噁烧/水、 145〇C、pW D 4.13 h2n Boron Molecular ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁焼/水、 145°C、 D 4.14 °5-<^ Combi-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145〇C ' μΨ D 4.15 OH Frontier Scientific ος 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二噁烧/水、 145°C、pW C 4.16 ^YN1 n^Ab/〇h OH Frontier Scientific ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145°C、 C 156075.doc -291 - 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.17 OH Combi-Blocks ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2〇〇3 二噁烧/水、 145〇C、μλν C 4.18 .N 、、〇 OH Combi-Blocks ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145°C、μλν C 4.19 /J〇L-b^〇h OH Combi-Blocks 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二噁烧/水、 145。。、μλν C 4.20 〇XXf〇H 1 OH Combi-Blocks ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二11惡院/水、 145。。、μλν C 4.21 Cl».〇H OH Combi-Blocks ΰο 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C〇3 二嗔炫/水、 145〇C、pW D 4.22 F^〇LB.〇H OH Combi-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Ν&2〇〇3 二噁炫y水、 I45〇C、pW D 4.23 H〇X^i OH Combi-Blocks ζχ； ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二11 惡烧/水、 145°C、pW D 156075.doc -292- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.24 F、 、。乂 Comt p 》b/〇h OH )i-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Ν&2〇〇3 二噁烧/水、 145〇C、μλν D 4.25 r fA^Ab/〇h OH Combi-Blocks ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145°C、μλν D 4.26 c|XXf〇H OH Combi-Blocks ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁炫/水、 145°C、pW D 4.27 :xv OH Combi-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烷/水、 145°C、pW D 4.28 Fx Comt ,F XR^〇H 0H )i-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烷/水、 145〇C、pW D 4.29 OH ASDI ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁娱/水、 145°C、μ\ν D 4.30 F 人 j^Xr〇H OH ASDI ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 N&2C〇3 二噁炫/水、 145。。、μλν D 156075.doc -293- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.31 F OH ASDI ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Ν&2〇〇3 二噁烧/水、 145〇C、μλν D 4.32 clXXr〇H OH ASDI 〔ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二11 惡娱y水、 145。。、μλν D 4.33 OH Aldrich ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Ν&2^〇3 二噁烧/水、 145〇C、μ\ν D 4.34 cl^〇Y〇H OH Frontier Scientific ος 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二嗔烧/水、 145°C、pW D 4.35 :χχ- OH Maybridge ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烧/水、 145〇C、pW D 4.36 α^ΟγΟΗ OH Combi-Blocks ος 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二11 惡烧/水、 145〇C ' μΨ D 4.37 Cl 众π OH Combi-Blocks ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二噁烧/水、 145。(：、pW D 156075.doc -294- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.38 OH Aldrich ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2' Ν&2^〇3 二噁炫/水、 145〇C ' μΨ D 4.39 Ν—λ 一 Asymchem ος 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na，2C〇3 二噁炫/水、 145°C、pW D 4.40 F>fXXr〇H F F OH Combi-Blocks ΌΟ 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁炫/水、 145°C、pW D 4.41 Combi-Blocks ος to 製備2 Pd(®U3P)2、 KOAc 二噁院/水 125〇C^W ' 30 分鐘 E 4.42 "Hr 〇、Β/〇 〇'B^° Λ + A 136 製備41 ος ¢0 製備2 Pd(ffiU3P)2、 KOAc 二噁烧/水 135〇C^W ' 30 分鐘 E 4.43 <ΝΗ X0、?无N MAYBRIDGE ος ¢0 製備2 Pd(rfBu3P)2、 KOAc 二噁烧/水 135〇C^W ' 30 分鐘 F 156075.doc -295- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 4.44 cf3 h〇'bX>Xf OH Combi-Blocks ος ¢0 製備2 PdCl2(PPh3)2、 Na2C03 二噁烷/水、 145〇C ' μΨ D 4.45 OMe 一 Combi-Blocks ος to 製備2 PdCl2(PPh3)2 ' Na2C03 二噁炫/水、 145〇C ' μΨ D * 純化方法：方法 A-逆相 HPLC(Gilson; Gemini-NX 10m C18 110A AXIA，100x50 mm 管柱），用 0.1% TFA- H2O:0.1% TFA CH3CN(9:1^1:9)溶離。合併含有所要產物 之溶離份且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且裝 载於SCX II濾筒上，依次用MeOH及含2 Μ NH3之MeOH溶 離。方法B-逆相 HPLC(儀器：MS-Waters SQ ; UV-Waters 2487 或 Waters PD ;溶劑：A :水（含有 0.1% NH4OH)，B : 乙腈（含有 0.1% NH4OH);管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 110A 5 μιη 21x100 ;流速：44毫升/分鐘，10分鐘方 法，經8分鐘可變梯度ρ方法C-逆相HPLC(Gilson ; Gemini-NX 10m C18 110A AXIA，100x50 mm管柱），用 0.1% TFA-H2O:0.1% TFA CH3CN(9:1 —1:9)溶離。合併含 有所要產物之溶離份且在真空中濃縮。方法D-逆相HPLC (儀器：Waters Autopurificaton 系統；管柱：Xbridge 19x100 mm，10 μιη ;流速：40毫升/分鐘；移動相：含 0.1% ΝΗ4ΟΗ之乙腈（Β)及水（Α))。方法Ε-逆相HPLC(儀 156075.doc -296· 201206902 器：Waters Autopurificaton系統；管柱：xbridge 19x100 mm，10 μιη ;流速：40毫升/分鐘；移動相：含tfa 之乙腈（B)及水（A))。方法E-藉由矽膠層析，用含EtOAc之 己烷之梯度溶離加以純化。方法F-藉由矽膠層析，用含 MeOH之DCM之梯度溶離加以純化。 表 16C:實例 4.1 至 4.45 之 1HNMR3(PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 4.1 MeO、/N、 to (300 MHz, DMSO-Je) 2.59 (s, 3 H) 4.21-4.50 (m, 5 H) 6.75 (d, 7=8.77 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=8.00,6.47,1.61 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.60 Hz, 1 H) 7.93 (dd, /=7.97,2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d,/=8.77 Hz, 1 H) 8.63-8.74 (m，3 H)。 4.2 〇e (300 MHz, DMSO-J6) 2.59 (s, 3 H) 4.21-4.50 (m, 5 H) 6.75 (d, /=8.77 Hz, 1 H) 7.21 (ddd,/=8.00, 6.47,1.61 Hz, 1 H) 7.45 (d, /=8.04 Hz, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.60 Hz, 1 H) 7.93 (dd, /=7.97, 2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=8.77 Hz, 1 H) 8.63-8.74 (m, 3 H) 4.3 ¢0 (400 MHz, DMSO-Je) 8.74 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.61 (dd, /=4.69,1.56 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.66-7.78 (m, 2 H) 7.47-7.58 (m, 2 H) 7.41 (dd, 7=7.63,4.89 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=7.24 Hz, 1 H) 6.74 (d, /-8.61 Hz, 1 H) 4.24-4.31 (m, 2 H) 4.17-4.24 (m, 2 H) 3.93-4.07 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H)。 4.4 frF to (400 MHz, DMSO-i/6) 8.74 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.49 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.25 (td, /=8.12, 2.54 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=8.61 Hz, 1 H) 7.70 (d, 7=7.43 Hz, 1 H) 7.46-7.61 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=8.61, 2.74 Hz, 1 H) 7.14-7.27 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.37-4.49 (m, 1 H) 4.23-4.37 (m, 4 H)。 156075.doc -297- 201206902 實例 編號 結構 NMR 4.5 fyJ<F (400 MHz, DMSO-Je) 8.74 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.68 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.49 (d, J-2.35 Hz, 1 H) 8.25 (td, /=8.12, 2.54 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.61 Hz，1 H) 7.70 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.46-7.61 (m, 2 H) 7.40 (dd，7=8.61，2.74 Hz, 1 H) 7.14-7.27 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.6l Hz, 1 H) 4.37-4.49 (m, 1 H) 4.23-4.37 (m, 4 H)。 4.6 άγΝ 〇\ (400 MHz, DMSO-Je) 8.64 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.60 (d, /=1.96 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.43-7.62 (m, 2 H) 7.21 (t, /=7.04 Hz, 1 H) 6.76 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 6.59 (d, /=8.22 Hz, 1 H) 4.31 (br. s., 1 H) 4.23 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 4.00-4.14 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H)。 4.7 〔分 ¢0 (400MHz ,DMSO-d6) 8.77 (d, /=2.3 Hz, 2 H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.07-7.97 (m, 2 H), 7.70 (d, 7=8.2 Hz, 1 H), 7.59-7.47 (m, 2 H), 7.26-7.16 (m, 1 H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1 H), 4.37-4.23 (m, 4 H) 4.8 义 HO 八 CF3 XDO (500 MHz, DMSO-Je) 8.68-8.79 (m, 2 H) 8.43 (d,J=2.29 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=9.28 Hz, 1 H) 8.00 (dd, 7=8.59, 2.41 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=3.55 Hz, 2 H) 7.49 (dd, /=8.08, 4.07 Hz, 1 H) 7.03 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=9.74 Hz, 1 H) 4.66 (br. s., 2 H) 4.45-4.64 (m, 2 H) 3_96 (s, 3 H)。 4.9 〔〇cf 人 X» (500 MHz, DMSO-J6) 8.78 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.71-8.76 (m, 1 H) 8.39 (d, J=9.51 Hz，1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.11 (d，J=9.51 Hz, 1 H) 7.93 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.55 Hz, 2 H) 7.44-7.52 (m, 1 H) 7.05 (d, /=9.28 Hz, 1 H) 4.52-4.72 (m, 5 H) 2_37 (s，3 H)。 4.10 <xrN 丄 3 ΰ〇 (500 MHz, DMSO-c?6) 8.83 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.76 (s, 2 H) 8.39 (d, /=9.39 Hz, 1 H) 8.09 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.93 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.77 (br. s., 2 H) 7.64 (dd, /-7.73, 4.75 Hz, 1 H) 7.50 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 7.05 (d, /=9.39 Hz, 1 H) 4.67 (br· s·, 2 H) 4_60 (br· s·，3 H)。 156075.doc -298- 201206902
實例 編號 結構 NMR 4.11 ,Νχτ^ X CNIJ H。CF3 (600MHz ,DMSO-d6) 8.80 (s, 1 H), 8.77-8.71 (m, 1 H)，8.37 (d，/=9.3 Hz，1 H)， 8.18-8.08 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, /=7.9 Hz, 1 H), 7.91-7.87 (m, /=8.1 Hz, 2 H), 7.78 (br. s., 2 H), 7.48 (t, 7=5.7 Hz, 1 H), 7.02 (d, /=9.3 Hz, 1 H), 4.70-4.54 (m, 6H) 4.12 frNH2 的N to (500 MHz, DMSO-Je) 8.57 (s, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.03 (d, /=9.05 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.65 (dd, /=8.59, 2.29 Hz, 1 H) 7.57 (d, /=8.36 Hz, 1 H) 7.52 (t, /=7.56 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.76 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.35 (s, 2 H) 4.47 (q, /=7.48 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 4.22-4.30 (m，2 H)。 4.13 to (500 MHz, DMSO-J6) 8.67 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.63 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.08 (d, /=2.52 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 7.89-7.96 (m, 1 H) 7.70 (d, /=8.02 Hz, 1 H) 7.54-7.63 (m, 1 H) 7.45-7.54 (m, 1 H) 7.21 (t,/=7.33 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.75 (d, 7=8.94 Hz, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 4.31-4.45 (m, 3 H) 4.20-4.31 (m，2 H)。 4.14 xo (500 MHz, DMSO-i/e) 8.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.65 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 7.93 (t, /=7.85 Hz, 1 H) 7.69 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.55 (d, 7=8.48 Hz, 1 H) 7.51 (t, /=7.56 Hz, 1 H) 7.20 (t, /=7.27 Hz, 1 H) 6.98 (d,/=8.25 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.94 Hz, 1 H) 4.81-4.95 (m, 1 H) 4.40 (t, /=8.25 Hz, 2 H) 4.21-4.33 (m, 2 H) 4.00 (s，3H)〇 4.15 F 人ifN, A c：；C H〇CF3 ¢0 (400 MHz, CD3OD) 8.94 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 8.88 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.72 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 8.06 (d, /=7.04 Hz, 1 H) 7.94 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.92, 4.79 Hz, 1 H) 7.75-7.87 (m, 2 H) 7.49-7.65 (m, 1 H) 7.00 (d, /-9.39 Hz, 1 H) 4.62-4.84 (m, 4 H) 4.14 (五重峰，J=7.34 Hz，1 H)。 156075.doc 299- 201206902 實例 編號 結構 NMR 4.16 HO 人 CF3 (400 MHz, CD3OD) 8.67-8.70 (m, 1 H) 8.65-8.67 (m, 1 H) 8.63 (s, 2 H) 8.38 (d, /=9.39 Hz, 1 H) 7.94 (d, /=7.63 Hz, 1 H) 7.75-7.88 (m, 2 H) 7.51-7.61 (m, 1 H) 7.02 (d, /=9.59 Hz, 1 H) 4.67-4.85 (m, 5 H) 3.32 (s，6 H)。 4.17 (400 MHz, CD3OD) 8.86 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.76 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 8.68 (d, /=5.28 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.38 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 7.94 (d, /=8.02 Hz, 1 H) 7.75-7.89 (m, 2 H) 7.70 (d, /-5.48 Hz, 1 H) 7.56 (td, J=7.48, 1.27 Hz, 1 H) 7.00 (d, /=9.39 Hz, 1 H) 4.75-4.83 (m, 2 H) 4.63-4.75 (m, 2 H) 4.19-4.37 (m, 1 H) 2.34 (s, 3H)。 4.18 h〇A(：f3 X» (300 MHz, CD3OD) 9.31 (d, /=2.19 Hz, 1 H) 9.16 (d, /=2.05 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.78 (d, /=2.34 Hz, 1 H) 8.62 (t, 7=2.12 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=9.50 Hz, 1 H) 7.94 (d, /=8.04 Hz, 1 H) 7.73-7.89 (m, 2 H) 7.56 (td, /=7.38, 1.46 Hz, 1 H) 7.02 (d, ./=9.35 Hz, 1 H) 4.76-4.84 (m, 4 H) 4.56-4.73 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H)。 4.19 .N 0 ho 人 cf3 (300 MHz, CD3OD) 8.80 (d, /=2.48 Hz, 1 H) 8.73 (d, 7=2.48 Hz, 1 H) 8.60-8.69 (m, 2H) 8.37 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.01-8.11 (m, 1 H) 7.93 (d, /=7.89 Hz, 1 H) 7.72-7.89 (m, 2 H) 7.48-7.62 (m, 1 H) 7.00 (d, J=9.50 Hz, 1 H) 4.73-4.83 (m, 4 H) 4.58-4.72 (m, 1 H) 2.56 (s, 3 H)。 4.20 \〇 X CNXJ H0 CF3 ΌΟ (300 MHz, CD3OD) 8.80 (d, J-2.34 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.48 (d, 7=2.78 Hz, 1 H) 8.31-8.43 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.74-7.88 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=2.78,1.75 Hz, 1 H) 7.55 (ddd, /=8.00, 6.76, 1.46 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=9.50 Hz, 1 H) 4.73-4.82 (m, 4 H) 4.60-4.73 (m, 1 H) 4.03 (s，3 H)。 4.21 <^c， 〇〇 (500 MHz, DMSO-J6) 8.68 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.63 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.01 (d, 7=8.82 Hz, 1 H) 7.69 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.53-7.63 (m, 3 H) 7.47-7.53 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.19, 2.00 Hz, 1 H) 7.14-7.26 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.94 Hz, 1 H) 4.36-4.46 (m, 1 H) 4.32 (t, /-7.96 Hz, 2 H) 4.20-4.29 (m，2 H) 2.45 (s, 3 H)。 156075.doc -300- 201206902
實例 編號 結構 NMR 4.22 〇cfF ΌΟ (500 MHz, DMSO-i/6) 8.68 (d, J=2A\ Hz, 1 H) 8.63 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.04 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.71 (d, /=7.68 Hz, 1 H) 7.50-7.62 (m, 2 H) 7.48 (t, /=7.85 Hz, 1 H) 7.39 (d, /=10.65 Hz, 1 H) 7.33 (dd, /-7.73,1.55 Hz, 1 H) 7.22 (t, /-7.39 Hz, 1 H) 6.76 (d, 7=9.05 Hz, 1 H) 4.39-4.51 (m, 1 H) 4.21-4.39 (m, 4 H) 2.35 (s, 3 H)。 4.23 〇e: (500 MHz, DMSO-J6) 8.62 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.59 (d, 7=2.29 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.22 Hz, 1 H) 7.59 (d, /=2.06 Hz, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.39 (dd, /=8.42, 2.12 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.14 (d, 7=8.36 Hz, 1 H) 6.75 (d, 7=8.82 Hz, 1 H) 4.40-4.51 (m, 1 H) 4.33 (t, 7=8.13 Hz, 2 H) 4.19-4.29 (m，2 H)。 4.24 〇/ xo (500 MHz, DMSO-J6) 8.73 (d, J=2A\ Hz, 1 H) 8.66 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.79 Hz, 1 H) 7.54-7.60 (m, 1 H) 7.46-7.54 (m, 2 H) 7.43 (d, /=9.39 Hz, 2 H) 7.14-7.28 (m, 1 H) 6.75 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 4.36-4.47 (m, 1 H) 4.24-4.36 (m，4 H) 3.94 (s，3 H)。 4.25 〔::夕 ΌΟ (500 MHz, DMSO-i/6) 8.64 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.60 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.69 (d, /=7.33 Hz, 1 H) 7.53-7.58 (m, 1 H) 7.45-7.53 (m, 2 H) 7.37 (dd, /=8.53, 1.78 Hz, 1 H) 7.31 (t, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.15-7.25 (m, 1 H) 6.74 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 4.41-4.55 (m, 1 H) 4.32 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 4.13-4.28 (m, 4 H) 1.41 (t，J=6.99Hz，3H)。 4.26 ^〇Ί (500 MHz, DMSO-4) 8.65 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=8.93 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.56 Hz, 1 H) 7.68 (d, /=2.18 Hz, 1 H) 7.44-7.62 (m, 3 H) 7.30 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.14-7.25 (m, 1 H) 6.75 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 4.39-4.56 (m, 1 H) 4.32 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 4.06-4·29 (m，4 H) 1.42 (t，/=6.93 Hz, 3 H)。 156075.doc •301 - 201206902 實例 編號 結構 NMR 4.27 XO (500 MHz, DMSO-c?6) 8.65 (d, J=2A\ Hz, 1 H) 8.61 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.94 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 7.46-7.61 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 6.75 (d, 7=8.82 Hz, 1 H) 4.40-4.52 (m, 1 H) 4.32 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 4.21-4.29 (m, 2 H) 4.13 (t, 7=6.42 Hz, 2 H) 1.82 (六重峰,J=6_99 Hz, 2 H) 1_05 (t， J=7.39 Hz, 3 H)。 4.28 (500 MHz, DMSO-c?6) 8.76 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.68 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.77-7.85 (m, 2 H) 7.70 (d, 7=7.90 Hz, 1 H) 7.54-7.61 (m, 1 H) 7.44-7.54 (m, 1 H) 7.12-7.29 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 4.42 (五重峰,/=7.25 Hz, 1 H) 4.30 (d， /=7.22 Hz，4 H)。 4.29 彳。、 ¢0 (500 MHz, DMSO-J6) 8.59-8.63 (m, 1 H) 8.54-8.59 (m, 1 H) 8.01 (d, 7=8.93 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.53-7.59 (m, 1 H) 7.47-7.53 (m, 1 H) 7.33-7.46 (m, 2 H) 7.14-7.28 (m, 1 H) 7.10 (d, /=8.36 Hz, 1 H) 6.74 (d, 7=8.94 Hz, 1 H) 4.39-4.52 (m, 1 H) 4.33 (t, /=8.13 Hz, 2 H) 4.18-4.29 (m, 2 H) 3.88 (s，3 H) 2.26 (s, 3 H)。 4.30 〔::夺 (500 MHz，DMSO-怂）8.70 (d，/=2.41 Hz， 1 H) 8.63 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=8.93 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.10-7.31 (m, 1 H) 6.85-7.06 (m, 3 H) 6.75 (d, 7=8.82 Hz, 1 H) 4.75 (dt, 7=12.03, 6.01 Hz, 1 H) 4.36-4.50 (m, 1 H) 4.18-4.35 (m, 4 H) 1.32 (d, J=5.96 Hz, 6 H)。 4.31 ¢0 (500 MHz, DMSO-c?6) 8.69 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8_02 (d， J=8.94 Hz，1 H) 7.70 (d, /=7.56 Hz，1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.14-7.31 (m, 4 H) 6.75 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 4.37-4.50 (m, 1 H) 4.20-4.36 (m, 4 H) 2.44 (s，3 H)。 156075.doc 302- 201206902
實例 編號 結構 NMR 4.32 〔治： ¢0 (500 MHz, DMSO-办）8.71 (d，/=2.41 Hz, 1 H) 8.64 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, J-8.93 Hz, 1 H) 7.80-7.87 (m, 1 H) 7.70 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.54-7.65 (m, 3 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 6.75 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 4.37-4.47 (m, 1 H) 4.22-4.36 (m，4 H)。 4.33 ocf: ¢0 (500 MHz, DMSO-4) 8.70 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.64 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.66-7.74 (m, 2 H) 7.58-7.66 (m, 1 H) 7.53-7.58 (m, 1 H) 7.48-7.53 (m, 1 H) 7.41-7.48 (m, 1 H) 7.12-7.26 (m, 1 H) 6.74 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 4.38-4.48 (m, 1 H) 4.31 (t, /=8.08 Hz, 2 H) 4.21-4.29 (m，2 H)。 4.34 於:： (500 MHz, DMS0-J6) 8.72 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=8.93 Hz, 1 H) 7.87 (d, /=1.95 Hz, 1 H) 7.82 (d, /=8.25 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.60 (dd, /=8.31, 2.00 Hz, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.16-7.27 (m, 1 H) 6.76 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 4.37-4.47 (m, 1 H) 4.32 (t, /-8.02 Hz, 2 H) 4.24-4.30 (m, 2 H)。 4.35 ¢0 (500 MHz, DMSO-J6) 8.63 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.60 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=8.82 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.56 Hz, 1 H) 7.53-7.58 (m, 1 H) 7.48-7.53 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.26-7.34 (m, 2 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.94 Hz, 1 H) 4.36-4.47 (m, 1 H) 4.32 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 4.21-4.29 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H)。 4.36 、c〇 (500 MHz, DMSO-办）8.68 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.63 (d,/=2.41 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.69 (d, /=7.56 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=\A9 Hz, 1 H) 7.48-7.59 (m, 3 H) 7.46 (dd, /=7.79, 1.60 Hz, 1 H) 7.13-7.28 (m, 1 H) 6.75 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 4.37-4.48 (m, 1 H) 4.19-4.36 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H)。 156075.doc 303 - 201206902
實例 編號 結構 NMR 4.37 ¢0 (500 MHz, DMS0-4) 8.70 (d, /=2.41 Hz, 1 Η) 8.63 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.54-7.59 (m, 1 H) 7.49-7.54 (m, 1 H) 7.45 (s, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.12-7.27 (m, 1 H) 6.76 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 4.36-4.47 (m, 1 H) 4.20-4.36 (m，4 H) 2.44 (s, 3 H)。 4.38 (500 MHz, DMSO-J6) 8.66 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=7.56 Hz, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 2 H) 7.41-7.47 (m, 1 H) 7.31 (t,/=9.11 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m，1 H) 6.74 (d，J=8.82 Hz, 1 H) 4.37-4.45 (m, 1 H) 4.32 (t, /=8.02 Hz, 2 H) 4.21-4.29 (m, 2 H) 2.26-2.42 (m, 3H)。 4.39 ΌΟ (500 MHz, DMSO-J6) 9.36 (s, 1 H) 9.08 (s, 2 H) 8.78 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.73 (d, 7=2.29 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.71 (d, /=8.02 Hz, 1 H) 7.48-7.60 (m，2 H) 7.22 (t, /=7.33 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 4.41-4.52 (m, 1 H) 4.23-4.39 (m, 4 H)。 4.40 to (500 MHz, DMSO-為）8.74 (d，J=2.41 Hz， 1 H) 8.67 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.02 (d, 7=8.94 Hz, 1 H) 7.93 (s, 2 H) 7.70 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.54-7.60 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.16-7.27 (m, 1 H) 6.76 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 4.36-4.45 (m, 1 H) 4.26-4.36 (m, 4 H)。 4.41 XO (300 MHz, MeOH) 8.57 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.48 (1 H, d, /=2.3 Hz), 8.03 (1 H, d, /=9.1 Hz), 7.70 (2 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.23-7.30 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J-8.9 Hz), 5.99 (1 H, br. s.), 4.38-4.66 (3 H, m), 4.02 (4 H, m), 3.32-3.37 (2 H, m), 2.61 (2H,m) 156075.doc 304· 201206902
實例 編號 結構 NMR 4.42 〔必 to N、Nto (300 MHz, MeOH) 8.57 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.04 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.71 (2 H, d, /=7.7 Hz), 7.58 (1 H, t, 7=7.7 Hz), 7.22-7.34 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.99 (1 H, s), 4.50-4.70 (3 H, m), 4.39-4.50 (3 H, m), 2.46-2.58 (2 H, m), 1.45 (1 H, s), 1.39 (6 H，s) 4.43 <ΝΗ t» (300 MHz, DMSO-de) 13.31 (1 H, br. s.), 8.50 (1 H, d, 7=2.2 Hz), 8.54 (1 H, d, /=2.3 Hz), 8.29 (1 H, s), 7.97-8.08 (2 H, m), 7.71 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.47-7.61 (2 H, m), 7.22 (1 H, t, /=6.7 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.42-4.71 (3 H, m), 4.21-4.42 (2 H, m) 4.44 cf3 C^F (500 MHz, DMSO-4) 8.76 (d, J=2A\ Hz, 1 H) 8.68 (d, 7=2.29 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 7.88 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.77-7.85 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.54-7.61 (m, 1 H) 7.44-7.54 (m, 1 H) 7.12-7.29 (m, 1 H) 6.75 (d, /=8.82 Hz, 1 H) 4.42 (五重峰,/=7.25 Hz, 1 H) 4.30 (d, /=7.22 Hz，4 H)。 4.45 OMe 1¾ (500 MHz，DMSO-為）8.72 (d，/=2.29 Hz， 1 H) 8.65 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 7.93 (t, /=7.85 Hz, 1 H) 7.69 (d, 7=7.90 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.20 (t, /=7.27 Hz, 1 H) 6.98 (d, /=8.25 Hz, 1 H) 6.76 (d, /=8.94 Hz, 1 H) 4.81-4.95 (m, 1 H) 4.40 (t, J=8.25 Hz, 2 H) 4.21-4.33 (m, 2 H) 4.00 (s，3 H)。 流程5
OH
156075.doc -305 - 201206902 實例5.1 : 2-(3-(3-苯基吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉： 向玻璃微波反應容器中裝入2-(3-(3-氯吡嗪-2-基）氮雜環 丁烷-1-基）喹啉（0.085 g，0.286 mmol)、苯基 i 明酸（0.070 g，0.573 mmol，Aldrich)、填酸卸（0.152 g，0.716 mmol， Alfa Aesar)、雙（二-第三丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯 I巴（11)(0.020 g，0.029 mmol，Aldrich)、水（0.400 mL)及二 D惡烧（1.6 mL)。混合物用氬氣淨化且在100°C下於Initiator 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB，Inc.，Upssala， Sweden)中加熱30分鐘。LCMS顯示產物。混合物用EtOAc 稀釋且用Na2C03及鹽水洗滌。有機層經Na2S04乾燥且在真 空中濃縮。粗產物藉由矽膠層析（12 g，10%-100% EtOAc-己烷）純化。獲得呈白色固體狀之產物（85 mg，88%)。 下表17A列出實例5.1至5.43之化合物，其藉由使用表 17B中列出之適當物質及反應條件類似於流程5製備。實例 之NMR數據列於表17C中。 表17A :實例5.1至5.43 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 5.1 〇c? T50 2-(3-(3-苯基吼15秦-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 339 0.0012 156075.doc -306- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 5.2 2-(3-(3-(4-甲氧基笨基)"比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 啥琳 369 0.002 5.3 1¾ 2-(3-(3-(4-氟苯基)吼嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 357 0.002 5.4 X» 2-(3-(3-(2-氟苯基)。比嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹啉 357 0.01 5.5 C；^F Tio 2-(3-(3-(3-氟苯基户比嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹啉 357 0.004 5.6 2-(3 -(3 -(° 比咬-4-基)D比。秦-2_基)氮雜環丁烧-1-基)喹 琳 340 0.004 5.7 CN ¢4 1¾ 3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烧-3-基)吡嗓-2-基)苯曱 腈 364 0.003 156075.doc -307· 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 5.8 of ΌΟ 4-(3-(1-(嗜啉-2-基)氮雜環 丁烧-3-基)吡嗪_2_基)苯曱 腈 364 0.003 5.9 3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯曱 酸曱酯 397 0.0002 5.10 ti〇 4-(3-(1-(嗤啉-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯曱 酸乙酯 411 0.002 5.11 广N Cv" tio 2-(3-(3-(2-曱氧基。比啶-4-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)喧淋 370 0.002 5.12 广N (VF ¢0 2-(3-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 唾淋 358 0.01 5.13 ΌΟ 2-(3-(3-(3-(甲硫基)苯基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1 -基)嗜琳 385 0.004 156075.doc - 308 · 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 (μΜ) 5.14 X» 1 -(4-(3 -(1 -(喧淋-2-基)氛 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯基)乙酮 381 0.003 5.15 of0 ΰ〇 2-(3-(3-(4-苯氧基苯基)η比 唤-2-基)氮雜ί哀丁烧-1-基） 啥淋 431 0.034 5.16 2-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)喧淋 407 0.027 5.17 1¾ 2-(3-(3-(3-氣-4-甲氧基苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)啥琳 387 0.003 5.18 ΰο Ν，Ν-二曱基-3-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)苯胺 382 0.002 5.19 χ50 Ν-甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)苯曱醯胺 396 0.0007 156075.doc -309- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 5.20 p人。七 4-(3-(1-(啥琳-2-基)氮雜來 丁烧-3-基)。比°秦-2-基)-5,6_ 二氫。比啶-1(2H)-甲酸第三 丁酯 444 0.0007 5.21 2-(3-(3-([1，Γ-聯苯]-3-基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1 -基琳 415 0.002 5.22 Cx?： 1¾ 2-氟-4-(3-(1-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈 382 0.006 5.23 於： 2-氟-5-(3-(1-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡。秦-2-基)苯曱腈 382 0.007 5.24 办、 tX5 N，N-二曱基-3-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁院-3-基） 吡嗪-2-基)苯曱醯胺 410 0.018 5.25 2-(3-(3-(2-曱氧基苯基)。比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 喧琳 369 0.002 5.26 X5D 2-(3-(3-(3-(三氟甲基)苯 基)吡嗪_2_基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 407 0.01344 156075.doc •310· 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 5.27 ΰο 2-(3-(3-(3-乙氧基苯基户比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 啥琳 383 0.00388 5.28 1¾ 1-(3-(3-(1-(π奎嚇>-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯基)乙酮 381 0.00124 5.29 CX^0H ¢0 (3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜 環丁烧-3-基)°比°秦-2-基)苯 基)曱醇 369 0.00676 5.30 t» 2-(3-(3-(3-(三氟曱氧基)苯 基)吡嗪_2_基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 423 0.00665 5.31 \ΪΟ 2-(3-(3-(3-(苯曱氧基)苯 基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)喧嚇· 445 0.01077 5.32 Vv 1¾ Ν-環丙基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)苯曱醯胺 422 0.00337 156075.doc -311 · 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 (μΜ) 5.33 N，N-二甲基-3-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)苯磺醯胺 446 0.01703 5.34 2-(3-(3-(4-乙氧基苯基)。比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 383 0.01717 5.35 tX) (4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜 玉哀丁焼r3-基)0比°秦-2-基)苯 基)甲醇 369 0.00519 5.36 (::I^ τ50 2-(3-(3-(4-丙基苯基)吼嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹 淋 381 0.00995 5.37 2-(3-(3-(4-乙基苯基)°比°秦_ 2-基)氮雜環丁炫-1-基)喹 淋 367 0.00609 5.38 (xf T50 Ν,Ν-二甲基-4-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） °比111 秦-2-基)苯胺 382 0.01217 156075.doc 312· 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 5.39 F+F ΰο 2-(3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯 基)吡唤-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 423 0.01747 5.40 2_ρ·(3-(4-異丙氧基苯基） 〇比°秦-2-基)氮1雜壤丁烧-1-基)啥淋 397 0.00723 5.41 τϊο 2-甲基-2-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)苯基)丙腈 406 0.00737 5.42 v〇° c^'° ΌΟ 4-((4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮 雜玉哀丁烧-3-基)11比嘻-2-基） 苯基)磺醯基)嗎啉 488 0.03337 5.43 ΧΌ 2-(3-(3 -(4-(痕咬-1 -基續酿 基)苯基)吼嗓-2-基)氮雜 環丁烷-1-基)喹啉 486 0.02119
表17B :製備實例5.1至5.43之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 156075.doc -313- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.1 OH α"〇Η Aldrich ος to 製備2 二嗔炫/水、 100°C ' μψ A 5.2 OH Aldrich 〔ος to 製備2 二噁烧/水、 100〇C、μ\ν A 5.3 h.bxtf OH Aldrich % 製備2 二噁烧/水、 100°C ' μψ A 5.4 OH 〇C;、°H Aldrich ος ¢0 製備2 二σ惡炫/水、 100。。、pW A 5.5 OH pr"0H F Alfa Aesar ος ϋ〇 製備2 二13惡烧/水、 100〇C、pW A 5.6 OH irV、〇H Combi-blocks ος ΌΟ 製備2 二噁烧/水、 100°C ' μψ B 5.7 OH CN Boron Molecular Ltd ος to 製備2 二噁烧/水、 loot：、pw A 156075.doc -314- 201206902
Ο 實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.8 ΟΗ ΧΥ"0Η Aldrich ¢0 製備2 二噁烧/水、 10(TC、pW A 5.9 OH 〇r"〇H 〇人 1 Combi-blocks ος ΌΟ 製備2 二噁烧/水、 100〇C、pW A 5.10 OH Ά〇η 〇 Aldrich ος to 製備2 二噁烧/水、 loot：、pw A 5.11 OH 〇\ Combi-blocks 〔ος to 製備2 二噁烷/水、 100。。、μ\ν C 5.12 OH rV、0H N? F Frontier ος 製備2 二口惡烧/水、 100〇C、pW c 156075.doc 315- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.13 OH ςτ"0Η /S ASDI ος 製備2 二噁烧/水、 100〇C、μλν A 5.14 OH 〇 Alfa Aesar ος 製備2 二嗔烧/水、 100〇C、μλν A 5.15 OH a〇xy、°H Frontier ος 製備2 二噁烧/水、 100。。、pW A 5.16 OH Aldrich ος 製備2 二。惡烧/水、 100°C A 5.17 OH 。矿H 1 l Aldrich ος 製備2 二。惡炫/水、 100。。 A \56075.doc 316- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.18 OH pr"〇H 人 Frontier ος ¢0 製備2 二噁烧/水、 100°C A 5.19 OH Cr"0H 〇人NH 1 Combi-blocks ος 製備2 二噁烧/水、 100°C A 5.20 '/ 广丫 B、o’\ 丫」 Boron Molecular ος ¢0 製備2 二噁炫/水、 100°C A 5.21 OH Aldrich ος to 製備2 二噁烧/水、 100°C A 5.22 OH NC矿H F Alfa Aesar 〔ος to 製備2 二1*惡烧/水、 100。。 A 5.23 OH F矿H CN Combi-blocks 〔ος 製備2 二噁烧/水、 100。。 A 156075.doc •317- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.24 〇人/ 1 Boron Molecules ος ¢0 製備2 二。惡炫/水、 loot： C 5.25 OH σ:、°Η 1 Aldrich ος 製備2 二噁烧/水、 loot A 5.26 OH F3CX/、。h ASDI ος ΌΟ 製備2 二11惡烧/水、 loot： D 5.27 OH pr、H r° ASDI ος to 製備2 二噁烧/水、 100°C D 5.28 1 ?H 〇<^c^b〇h ASDI ος 製備2 二噁烧/水、 100°C D 5.29 OH HO 八|^j^B、OH ASDI ζχ； 製備2 二噁烧/水、 loo。。 D 156075.doc 318- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.30 OH F3C〇^jT^oh ASDI ος XO 製備2 二噁烧/水、 100°C D 5.31 [Γΐ ?Η ASDI 〔ος ¢0 製備2 二噁烷/水、 100°C D 5.32 OH 〇r"OH ^nX) H ASDI ος to 製備2 二。惡烧/水、 100°C D 5.33 n XN- OH W〇h ASDI ζχ； ¢0 製備2 二噁烧/水、 100。。 D 5.34 OH ASDI 〔ος 製備2 二噁烷/水、 100°C D 5.35 OH OH ASDI ος ¢0 製備2 二噁烧/水、 loot D 5.36 OH ^Xr"0H ASDI ος 製備2 二11 惡烧/水、 100°C D 156075.doc -319· 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化方 法* 5.37 OH XT、 ASDI ος ΌΟ 製備2 二噁烧/水、 100Ϊ： D 5.38 OH 1 ASDI ος to 製備2 二11 惡炫/水、 100°C D 5.39 OH 0X7"0H F士F ASDI ος to 製備2 二嗤烧/水、 100°C D 5.40 OH 人XI、 ASDI to 製備2 二D惡炫/水、 100。。 D 5.41 OH ASDI ος to 製備2 二噁烧/水、 100°C D 5.42 OH CN、b ASDI ζι； to 製備2 二噁炫/水、 100。。 D 5.43 OH ^ %ja"〇H o ASDI ζχ； to 製備2 二噁炫·/水、 100°C D 156075.doc -320- 201206902 *純化條件：方法A-藉由矽膠層析純化：（ISCO 12 g RediSep-二氧化矽管柱，用含10%至100% EtOAc之己烷之 梯度溶離）。方法B-藉由矽膠層析純化：（ISCO 12 g RediSep-二氧化矽管柱，用含〇%至10% MeOH之CH2C12之 梯度溶離）。方法 C-逆相 HPLC(Shimazu ; Gemini 10 μΜ C18 110Α ΑΧΙΑ，100x50 mm管柱），用 0.1% TFA-H2O:0.1% TFA CH3CN(10%->55%)溶離。合併含有所要產物之溶離 0 份，用Na2C03中和，且用CHCl3:i-PrOH(3:l)之混合溶劑萃 取3次。有機相經Na2S04乾燥且在真空中濃縮。方法D-使 用以下條件進行逆相純化：（儀器：MS-Waters SQ ; UV-Waters 2487或 Waters PD ;溶劑：A :水（含有 0.1% NH4OH)， B :乙腈（含有 0.1% NH4OH);管柱：？1161101116116\〇611^111-NX C18 110A 5 μηι 21x100 ;流速：44毫升/分鐘，10分鐘 方法歷經，經8分鐘可變梯度）。 表 17C:實例 5·1 至 5.43之 lHNMRS(PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 5.1 (400 MHz，氣仿-rf) 4.32-4.53 (m，5 Η) 6·61 (d， /=9.00 Hz, 1 Η) 7.18-7.23 (m, 1 Η) 7.46-7.55 (m, 6 Η) 7.59 (d, 7=8.02 Hz, 1 Η) 7.72 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.85 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.55 (dd, /=15.16, 2.45 Hz，2 H) » 5.2 of、 X» (400 MHz，氯仿-J) 3.90 (s，3 H) 4.38-4.52 (m，5 H) 6.62 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.04 (d, 7=8.61 Hz, 2 H) 7.21 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.44-7.55 (m, 3 H) 7.60 (d，J=7_83 Hz，1 H) 7.72 (d，*7=8.41 Hz，1 H) 7.86 (d, /=8.80 Hz，1 H) 8.49-8.55 (m，2 H)。 156075.doc -321 - 201206902
實例 編號 結構 NMR 5.3 ΰο (400 MHz，氯仿-i/) 4.30-4.53 (m, 5 H) 6.63 (d， /=8.80 Hz, 1 H) 7.18-7.25 (m, 3 H) 7.49-7.56 (m, 3 H) 7.60 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d，·7=8.80 Hz，1 H) 8.47-8.63 (m，2 H)。 5.4 (400 MHz,氣仿-c〇 4.12-4.25 (m，1 H) 4.34-4.49 (m, 4 H) 6.62 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 2 H) 7.30-7.38 (m, 1 H) 7.45-7.56 (m, 3 H) 7.59 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, J-8.41 Hz, 1 H) 7.86 (d, /=8.80 Hz，1 H) 8.57 (d，*7=2.54 Hz, 1 H) 8.64 (d, •7=2.54 Hz，1 H)。 5.5 (400 MHz,氯仿4.324.54 (m，5 H) 6.63 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.33 (m, 4 H) 7.45-7.57 (m, 2 H) 7.60 (d, 7-7.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.54 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d, ·7=2·35 Hz，1 H)。 5.6 广N (xj Τ» (400 MHz,氯仿4.30-4.39 (m，1 H) 4.41-4.52 (m, 4 H) 6.63 (d, J=S.80 Hz, 1 H) 7.23 (t, 7=7.53 Hz，1 H) 7.44-7.49 (m，2 H) 7.51-7.57 (m，1 H) 7.61 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.73 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.88 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 8.58 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.66 (d，/=2.35 Hz，1 H) 8.78-8.83 (m，2 H)。 5.7 ΰο (400 MHz,氯仿-c〇 4·28-4_38 (m, 1 H) 4.40-4.51 (m, 4 H) 6.64 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.20-7.25 (m, 1 H) 7.50-7.57 (m, 1 H) 7.59-7.84 (m, 5 H) 7.85-7.92 (m, 2 H) 8.57 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.35 Hz，1 H)。 5.8 of (400 MHz，氣仿-J) 4.28-4.37 (m, 1 H) 4.39-4.50 (m, 4 H) 6.63 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.19-7.25 (m, 1 H) 7.50-7.57 (m, 1 H) 7.61 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.66 (d, /=8.41 Hz, 2 H) 7.72 (d, 7-8.41 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.89 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.57 (d，/=2.54 Hz, 1 H) 8.65 (d，J=2.35 Hz，1 H)。 156075.doc -322- 201206902
實例 編號 結構 NMR 5.9 0丫0、 cx* 1¾ (400 MHz, M-d) 3.97 (s, 3 H) 4.34-4.60 (m, 5 H) 6.63 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.18-7.25 (m, 1 H) 7.49-7.57 (m, 1 H) 7.58-7.68 (m, 2 H) 7.69-7.80 (m, 2 H) 7.87 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.17-8.24 (m, 2 H) 8.54-8.58 (m，1 H) 8.61 (d, J=2.35 Hz, 1 H) » 5.10 xio 屮 NMR (400 MHz,氣仿δ ppm 1·45 (t, *7=7.14 Hz, 3 H) 4.27-4.55 (m, 7 H) 6.62 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.49-7.64 (m, 4 H) 7.72 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.87 (d, ^=9.00 Hz, 1 H) 8.21 (d, 7=8.41 Hz, 2 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.62 (d, *7=2.35 Hz, 1 H)。 5.11 t» (400 MHz,氣仿4.02 (s，3 H) 4.29-4.53 (m, 5 H) 6.63 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.03 (dd, 7=5.28, 1.37 Hz, 1 H) 7.19-7.25 (m, 1 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.61 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.73 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.88 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 8.33 (d, /=5.28 Hz, 1 H) 8.56 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.64 (d, /=2.35 Hz, 1 H)= 5.12 广N (VF ΰο (400 MHz,氯仿-J) 4.28-4.39 (m, 1 H) 4.41-4.53 (m, 4 H) 6.64 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20-7.26 (m, 1 H) 7.35 (d, 7=5.09 Hz, 1 H) 7.51-7.57 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.73 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 8.59 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.35 Hz, 1 H)。 5.13 t» (400 MHz,氯仿2.55 (s, 3 H) 4.34-4.52 (m, 5 H) 6.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.18-7.25 (m, 2 H) 7.35-7.47 (m, 3 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.60 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.59 (d, /=2.35 Hz，1 H) » 5.14 1¾ (400 MHz,氯仿-J) 2.69 (s，3 H) 4.30-4.54 (m，5 H) 6.62 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.60 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.72 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.12 (d, /=8.41 Hz, 2 H) 8.57 (d，J=2.35 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.35 Hz，1 H)。 156075.doc -323· 201206902 實例 編號 結構 NMR 5.15 of0 (400 MHz，氣仿-c〇 4.38-4.54 (m，5 Η) 6.63 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.08-7.24 (m, 6 H) 7.36-7.44 (m, 2 H) 7.46-7.56 (m, 3 H) 7.60 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.52 (d, *7=2.35 Hz, 1 H) 8_56 (d，·7=2.35 Hz, 1 H)。 5.16 (400 MHz,氣仿4.28-4.56 (m，5 H) 6.63 (d， /=9.00 Hz, 1 H) 7.19-7.25 (m, 1 H) 7.54 (t,/=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.66 (d, 7=8.02 Hz, 2 H) 7.73 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.80 (d, 7=8.22 Hz, 2 H) 7.88 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 8.57 (d, /=2.35 Hz，1 Η) 8·64 (d, J=2.35 Hz，1 H)。 5.17 (400 MHz,氣仿-J) 3.99 (s，3 H) 4.38-4.51 (m，5 H) 6.63 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.05-7.14 (m, 1 H) 7.18-7.25 (m, 2 H) 7.33 (dd,/=11.74, 1.96 Hz, 1 H) 7.53 (t, 7=7.63 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.88 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.52 (d，/=2.15 Hz, 1 H) 8.56 (d，/=2.35 Hz, 1 H)。 5.18 1¾ (400 MHz,氣仿-i/) 3.03 (s, 6 H) 4.34-4.55 (m, 5 H) 6.63 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 6.76-6.88 (m, 3 H) 7.18-7.24 (m, 1 H) 7.36 (t, J=l.92 Hz, 1 H) 7.49-7.56 (m, 1 H) 7.60 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, ^=8.41 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.52 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=235 Hz, 1 H) » 5.19 tiO (400 MHz，氯仿-匀3.06((1，>7=4.891^，311)4.32-4.53 (m, 5 H) 6.27 (br. s., 1 H) 6.62 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.48-7.78 (m, 5 H) 7.83-8.06 (m, 3 H) 8.55 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d, /=2.35 Hz, 1 H)。 5.20 fN人0七 ΰο (400 MHz, DMSO-J6) 1.46 (s, 9 H) 3.31 (br. s., 2 H) 3.59 (t, 7=5.28 Hz, 2 H) 4.08 (br. s., 2 H) 4.20-4.32 (m, 2 H) 4.38-4.59 (m, 3 H) 5.92 (br. s., 1 H) 6.78 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=6.75 Hz, 1 H) 7.46-7.61 (m, 2 H) 7.71 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.52 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.56 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) » 156075.doc •324- 201206902
實例 編號 結構 NMR 5.21 (400 MHz,氣仿-ύ〇 4.38-4.54 (m，5 Η) 6.63 (d， 7=9.00 Hz, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.44-7.55 (m, 4 H) 7.57-7.63 (m, 2 H) 7.66 (d, 7=7.63 Hz, 2 H) 7.69-7.77 (m, 3 H) 7.87 (d, 7-8.80 Hz, 1 H) 8.56 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 8.60 (d, /=2.35 Hz，1 H)。 5.22 of (400 MHz,氣仿-ci) 4.26-438 (m，1 H) 4.41-4.54 (m, 4 H) 6.64 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.20-7.25 (m, 1 H) 7.41-7.49 (m, 2 H) 7.51-7.58 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.80 (t, 7=7.34 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.58 (d, •7=2.15 Hz, 1 H) 8.67 (d，7=2.15 Hz, 1 H)。 5.23 於： 1JO (400 MHz,氯仿·ύ〇 4·26-4·37 (m，1 Η) 4.40-4.53 (m, 4 H) 6.65 (s, 1 H) 7.20-7.25 (in, 1 H) 7.40 (t, /=8.51 Hz, 1 H) 7.51-7.58 (m, 1 H) 7.62 (d,/=7.82 Hz, 1 H) 7.73 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.75-7.81 (m, 1 H) 7.86 (dd, /=5.97,2.25 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.56 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.65 (d, 7=2.15 Hz，1 H)。 5.24 1¾ (400 MHz,氣仿-i/) 2.98-3.22 (m，6 H) 4.30-4.54 (m, 5 H) 6.63 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, 7=7.14 Hz, 1 H) 7.49-7.64 (m, 6 H) 7.72 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d，>2.35 Hz，1 H)。 5.25 (400 MHz,氯仿-J) 3.82 (s，3 H) 4.04-4.56 (m, 5 H) 6.61 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.02 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.12 (t, 7=7.43 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=7.43 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=7.53,1.47 Hz, 1 H) 7.43-7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.85 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.53 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 8.58 (d，《7=2.35 Hz, 1 H)。 5.26 x50 (400 MHz, DMSO-de) 4.22-4.45 (m, 5 H) 6.76 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 7.46-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.78-7.85 (m, 1 H) 7.89-7.98 (m, 3 H) 8.03 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.68 (d，J=2.35 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.35 Hz，1 H)。 156075.doc -325- 201206902 實例 編號 結構 NMR 5.27 T50 (400 MHz, DMSO-c/e) 1·37 (t, 7=6.85 Hz, 3 Η) 4.12 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.23-4.52 (m, 5 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.06-7.15 (m, 3 H) 7.19-7.27 (m, 1 H) 7.42-7.61 (m, 3 H) 7.71 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.35 Hz, 1 H)。 5.28 C^V X» (400 MHz, DMSO-為）2.68 (s，3 H) 4.23-4.47 (m, 5 H) 6.75 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.67-7.78 (m, 2 H) 7.87 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.02 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.09-8.16 (m, 2 H) 8.67 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.72 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 5.29 (；χ^0Η t» (400 MHz, DMSO-i/6) 4.20-4.45 (m, 5 H) 4.62 (d, /=5.48 Hz, 2 H) 5.35 (t, 7=5.67 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=7.24 Hz, 1 H) 7.42-7.60 (m，6 H) 7.70 (d, J=8.22 Hz，1 H) 8.03 (d，《7=8-61 Hz, 1 H) 8.63 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.67 (d,/=2.35 Hz，1 H)。 5.30 t» (400 MHz, DMSO-J6) 4.23-4.47 (m, 5 H) 6.76 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.48-7.66 (m, 5 H) 7.67-7.75 (m, 2 H) 8.01-8.09 (m, 1 H) 8.65-8.68 (m，1 H) 8.71-8.75 (m, 1 H)。 5.31 ΰ〇 (400 MHz, DMSO-J6) 4.15-4.44 (m, 5 H) 5.21 (s, 2 H) 6.73 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.11-7.25 (m, 4 H) 7.28-7.34 (m, 1 H) 7.41 (t, 7=7.63 Hz, 2 H) 7.45-7.59 (m, 5 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.63 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.67 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 5.32 ΰ〇 (400 MHz, DMSO-i/6) 0.57-0.64 (m, 2 H) 0.69-0.77 (m, 2 H) 2.89 (tq, J=7.34, 3.98 Hz, 1 H) 4.22-4.45 (m, 5 H) 6.75 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.61-7.67 (m, 1 H) 7.72 (dd, /=14.87, 7.82 Hz, 2 H) 7.93-8.08 (m, 3 H) 8.57 (d, J-3.91 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.71 (d, J-2.35HZ, 1 H) 156075.doc -326- 201206902
實例 編號 結構 NMR 5.33 (400 MHz, DMSO-J6) 2.70 (s, 6 H) 4.25-4.43 (m, 5 H) 6.72-6.78 (m, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.82-7.88 (m, 1 H) 7.90-7.98 (m, 3 H) 8.03 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 8.68 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.74 (d, /=2.74 Hz, 1 H) 5.34 (400 MHz, DMSO-J6) 1.38 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 4.13 (q, /=6.78 Hz, 2 H) 4.22-4.29 (m, 2 H) 4.35 (t, /=8.02 Hz, 2 H) 4.41-4.51 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.05-7.12 (m, 2 H) 7.19-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.59 (m, 4 H) 7.71 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 8.04 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.59-8.61 (m, 1 H) 8.61-8.63 (m, 1 H) 5.35 c^〇H (400 MHz, DMSO-4) 4.19-4.47 (m, 5 H) 4.62 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 5.33 (t, /=5.67 Hz, 1 H) 6.75 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=7.04 Hz, 1 H) 7.47-7.59 (m, 6 H) 7.70 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 8.03 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.63 (d, /=2.74 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 5.36 (400 MHz, DMSO-J6) 0.95 (t, 7=7.43 Hz, 3 H) 1.67 (六重峰，/=7.43 Hz, 2 H) 2.66 (t，/=7.63 Hz, 2 H) 4.23-4.47 (m, 5 H) 6.76 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.20-7.26 (m, 1 H) 7.38 (d, 7=7.82 Hz, 2 H) 7.47-7.61 (m, 4 H) 7.72 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.05 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.65 (d,/=2.35 Hz, 1 H) 5.37 X» (400 MHz, DMSO-J6) 1.26 (t, /=7.43 Hz, 3 H) 2.72 (q, /=7.56 Hz, 2 H) 4.22-4.50 (m, 5 H) 6.76 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.18-7.27 (m, 1 H) 7.40 (d, J-8.22 Hz, 2 H) 7.47-7.61 (m, 4 H) 7.71 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 8.04 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.62 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.65 (d, /=2.74 Hz, 1 H) 5.38 cxf 1¾ (400 MHz, DMSO-i/e) 3.01 (s, 6 H) 4.17-4.55 (m, 5 H) 6.76 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=9.00 Hz, 2 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.42-7.61 (m, 4 H) 7.70 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.51-8.58 (m, 2 H) 156075.doc -327- 201206902
實例 編號 結構 NMR 5.39 F+F (xf (400 MHz, DMSO-J6) 4.28-4.48 (m, 5 H) 6.80 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.22-7.30 (m, 1 H) 7.52-7.62 (m, 4 H) 7.74 (d, J=9.00 Hz, 3 H) 8.09 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.66 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 5.40 (X?°r t» (400 MHz, DMSO-rf6) 1.33 (d, 7=6.26 Hz, 6 H) 4.20-4.52 (m, 5 H) 4.73 (dt, 7=12.03, 5.92 Hz, 1 H) 6.78 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.08 (d, /-8.61 Hz, 2 H) 7.24 (t, /=6.85 Hz, 1 H) 7.46-7.62 (m, 4 H) 7.72 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.06 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.59-8.61 (m, 1 H) 8.61-8.63 (m, 1 H) 5.41 (I^N 1¾ (400 MHz, DMSO-Je) 1.77 (s, 6 H) 4.23-4.46 (m, 5 H) 6.75 (d, /-9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.48-7.59 (m, 2 H) 7.62-7.76 (m, 5 H) 8.03 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 8.65 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.69 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 5.42 vO 於。 X» (400 MHz, DMSO-^e) 2.89-3.02 (m, 4 H) 3.61-3.75 (m, 4 H) 4.22-4.48 (m, 5 H) 6.74 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.47-7.61 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.84-7.97 (m, 4 H) 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.69 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.75 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 5.43 VnO cxfb t» (400 MHz, DMSO-i/6) 1.41 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 1.57 (d, /=4.69 Hz, 4 H) 2.99 (t, /=5.28 Hz, 4 H) 4.20-4.47 (m, 5 H) 6.74 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.18-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.58 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.81-7.88 (m, 2 H) 7.88-7.95 (m, 2 H) 8.02 (d, >9.00 Hz, 1 H) 8.68 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 156075.doc 328- 201206902 流程6
貫例 6· 1 . (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(π比 π定 _3-基）D比鳴π定 _ 1 -基）0比 °秦-2-基）氮雜极丁烧-1-基）喧嚇··
向3 mL小瓶中添加含2-(3-(3 -氣°比°秦-2-基）氮雜環丁烧-1-基）啥琳（0.04000 g，0.135 mmol)、3-(Ditn各咬-3-基）° 比口定 (可在 Array Biopharma 購得，0.040 g，0.270 mmol)及三乙 胺（可在 Sigma Aldrich購得，0.038 ml，0.270 mmol)之 DMSO(溶劑體積：0.449 ml)且在110°C下攪拌反應物隔 夜。在完成時，將反應物過濾至24孔板中且藉由使用以下 條件進行逆相純化加以純化：（儀器：MS-Waters SQ ; UV-Waters 2487或 Waters PD ;溶劑：A :水（含有 0.1% NH4OH)， B :乙腈（含有 0.1% NH4OH);管柱：？1^1101116116又〇611111^-NX C18 110A 5 μιη 2 1 χ 100 ;流速：44毫升/分鐘，10分 鐘方法，經8分鐘可變梯度）。 下表18Α列出實例6.1至6.60之化合物，其藉由使用表 18Β中列出之適當物質及反應條件類似於流程6製備。實例 之NMR數據列於表18C中。 156075.doc -329- 201206902 表18A :實例6.1至6.60 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _) 6.1 150 (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(° 比啶-3 -基)17比洛淀-1 -基)°比嗓-2_ 基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 409.0 0.001 6.2 N X» (R-及S-)-2-(3-(3-(3-苯乙基 °比0各咬-1-基)°比嗓-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 436 0.010 6.3 xio (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-苯曱基 0比洛淀-1 -基)σ比嗓-2-基)氣 雜環丁烷-1-基)喹啉 422 0.005 6.4 cx^' X» (R)-N，N-二甲基-1-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 0比°秦-2-基)。比洛唆-3-胺 375 0.097 6.5 rvV〇v X» (R-及 S-)-曱基(1-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基)胺 基曱酸第三丁酯 461 0.002 6.6 N N }~-n/ 150 (R-及 S-)-N,N-二甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)°比嗓-2-基)11比洛17定-3-胺 375 0.061 156075.doc -330- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 6.7 of 2-(3-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0] 己-3-基)°比唤-2-基)氮雜壞 丁烧-1-基)喧嚇· 344 0.003 6.8 /N ° 1¾ (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(苯基磺 醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁院-1-基)喹啉 472 0.008 6.9 (R-及 S-)-3-甲基-5-(1-(3-(1-(喹淋·2·基)氮雜環丁烷-3-基)吼嗪-2-基)°比咯啶-3-基)-1,2,4-噁二唑 414 0.001 6.10 N N /^0H T50 (R)-l -(3 -(1 -(啥淋-2-基)氛 雜環丁烷-3-基)吡嗪_2_基） 0比洛咬-3-醇 348 0.007 6.11 ¢1^0 1¾ (R-及 S-)-2-(3-(3-(3 十比啶-4-基)0比洛淀-1-基)°比嘻-2_ 基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 409 0.001 6.12 1¾ 2-(3-(3-(。比咯啶-1-基)°比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹 琳 332 0.003 156075.doc 331 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 6.13 ) \ 5 (3aR,6aS)-5-(3-(l-(.*-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗓-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡 口各-2(1H)-甲酸第三丁酯 473 0.001 6.14 κι μ 厂 / ) \ 5 5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁娱1-3-基)°比嘻-2-基)六鼠 °比咯并[3,4-c]«比咯-2(1H)-曱酸第三丁酯 473 0.003 6.15 Vo, ΓΝ〉λτ (:心 4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烧-3-基)°比°秦-2-基)-1,4-二氮雜環庚烧-1-曱酸第三 丁酯 461.1 0.225 6.16 ΓΛ.ΟΗ (R)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 吡咯啶-3-基)曱醇 362 0.006 6.17 (X^ Tio (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(曱磺醯 基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 410 0.033 6.18 r^\ oh N N^/，，，(/ 1¾ (S)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 吡咯啶-3-基)甲醇 362 0.006 156075.doc -332- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 6.19 ΓΛ V〇^ N >^NH (R)-l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 吡咯啶-3-基胺基曱酸第三 丁酯 447.0 0.021 6.20 c^'"F (S)-2-(3-(3-(3-氟》比咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷· Ι-ί-)1#'# 350.0 0.023 6.21 /N N〇<p ¢0 2-(3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-l-基)咐1嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)啥琳 368 0.01575 6.22 ΰ〇 2-(3 -(3 -(4-異丙基-1，4-二鼠 雜環庚烧-1-基)°比嗓-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 403 0.655 6.23 H ¢0 (lR，5R)-3-(3-(l-(喹啉-2-基） 氣雜壤丁烧-3-基)°比°秦-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷 386 0.035 6.24 (xj 1¾ 2-(3-(3-(氮雜環庚烷-1-基） 吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹淋 360 0.003 156075.doc -333 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 _) 6.25 广 (X；J 2-(3-(3-(4-曱基-1，4-二氮雜 環庚烧rl_基)σ比嗓_2-基)氛 雜環丁烷-1-基)喹啉 375 0.233 6.26 cxf ΰ〇 3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烧-3-基)0比°秦-2-基)-3-氮 雜雙環[3.2.2]壬烷 386 0.035 6.27 V 〇 1-(4-(3-(1-(喧嚇*-2-基)氮雜 玉衰丁烧-3-基)π比。秦-2-基)-1，4-二氣雜壞庚院-1-基)乙 403 0.01607 6.28 ¢1^° (R-及 S-)-2-(3 -(3 -(3 -苯基0 比 洛咬-1 -基)σ比嘻-2-基)氣雜 環丁烷-1-基)喹啉 408 0.0050 6.29 OH 1¾ (3S，4S)-l-(3-(l-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷_3_基)吡。秦_2_ 基)°比π各咬-3,4-二醇 364 0.085 6.30 Λ丫 β x50 Ν-(4-曱氧基苯曱基)_3-(1-(喹啉_2_基)氮雜環丁烷_3_ 基)°比嗪-2-胺 398 0.189 156075.doc •334- 201206902
實例 編號 結構 .化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 6.31 (lR,4R)-5-(3-(l-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷 360 0.01545 6.32 % t» (R-及 S-)-2-(l-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)吡咯啶-3-基)噻唑 415 0.0871 6.33 OH 1¾ (S)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 吡咯啶-2-基)曱醇 362 0.01457 6.34 OH 〇5._f ((2S，4S)-4-氟-1-(3-(1-(喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基） 0比°秦-2-基)π比洛〇定-2-基)甲 醇 380 0.02989 6.35 \〇 ^ry x50 (R)-2-(3-(3-(2-(曱氧基甲 基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基)喹啉 362 0.81150 6.36 rO (Nx^ ΎΌ 2-(3-(3-(六氫環戊并[c]。比 咯-2(1H)-基)吼嗪-2-基)氮 雜環丁烧-1-基)喹啉 372 0.00396 156075.doc -335 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 (μΜ) 6.37 ryjy (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-異丁基 °比嘻咬-1-基)°比嗓-2-基)氮 雜環丁烷-1-基)喹啉 388 0.02193 6.38 2-(3-(3-(3,3-二曱基吼咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 360 0.01275 6.39 (^° t» (R-及 S-)-2-(3-(3-(3-(曱氧基 甲基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹啉 376 0.00666 6.40 ryCF3 ζ)ς： ¢0 2-(3-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1 -基)°比°秦-2-基)氮雜環丁 烧-1-基)啥嚇· 414 0.0065 6.41 ^cn xo 1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁焼r3-基)°比σ秦-2-基)派°定_ 4-曱腈 371 0.00013 6.42 〔ocf ¢0 2-(3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基） °比°秦-2-基)氮雜壤丁烧-1_ 基)啥淋 382 0.0086 256075.doc 336 - 201206902
Ο 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 6.43 OcJ 4-(3-(1-(喹淋-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)嗎啉 348 0.0147 6.44 ΌΟ 2-(3-(3-(4-氟哌啶-1-基)吡 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 喧淋 364 0.0014 6.45 ¢0 2-(3-(3-(3-曱氧基氮雜環丁 烧** 1 -基)°比°秦-2 -基)氣雜環 丁烷-1-基)喹啉 348 0.021 6.46 〔::亡 丫；0 2-(3-(3-(3,3-二氟氮雜環丁 院小基)°比ϋ秦-2-基)氮雜壤 丁烧rl-基)喧嚇· 354 0.027 6.47 Ι^ΟΗ ¢0 4-曱基-1-(3-(1-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基户比嗪-2-基)哌啶-4-醇 376 0.0097 6.48 CN <^ς χο 1 -(3-(1 -(0¾嚇*-2-基)氮雜環 丁烧-3-基)ϋ比°秦-2-基)-1Η_ 吡唑-4-曱腈 354 0.066 156075.doc 337· 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _ 6.49 ¢0 2-(3-(3-(4-曱基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)啥啉 343 0.020 6.50 ^^^NHBoc TO (1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)氮雜 環丁烧-3-基)胺基甲酸第三 丁酯 433 0.0056 6.51 Λ to 2,2-二甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)α比嗪-2-基；)嗎啉 376 0.006 6.52 c；4n 2-(3-(3-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)士淋 343 0.005 6.53 rrCN to 1-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜 環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌 啶-4-曱腈 372 0.0015 6.54 HO A 广 YN、/ to (1-(3-(1-(喹淋-2-基)氮雜環 丁院-3-基)π比喚-2-基)-1Η~ 。比嗤-4-基)甲醇 359 0.091 J56075.doc -338 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 6.55 οςΝ ΌΟ (1-(3-(1-(喧嚇>-2_基)氣雜環 丁烧-3-基)0比°秦-2-基)-1Η_ 咪唑-4-基)甲醇 359 0.270 6.56 〇 rV XNJD 1-曱基-4-(3-(1-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗓-2-基)哌嗪-2-酮 375 0.0022 6.57 ΟγΝΗ N-(2,6-二曱基苯基)-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基 > 比嗪-2-基)哌啶-3-甲 醢胺 493 0.010 6.58 NHBoc cli ¢0 (S)-(l-(3-(l-(喹琳-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 哌啶-3-基)胺基曱酸第三丁 酯 461 0.013 6.59 N N J OH (4-(環丙基甲基)-1-(3-(1-(喹啉_2_基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)曱 醇 430 0.004 156075.doc -339- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 6.60 、Ν Ή οςΗ ΰ〇 2-(3-(3-((lR，5S)-8-曱基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷· 1-基)喹琳 387 >10 表18B :製備實例6.1至6.60之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.1 HN^〇 Array Biopharma ος 製備2 TEA、DMSO、11CTC A 6.2 HtCy^O Array Biopharma ος to 製備2 TEA > DMSO ' 110°C A 6.3 HN^\ Array Biophama ος ¢0 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 6.4 hnQ /N- TCI America ος 製備2 TEA、DMSO、110〇C A 6.5 HN^N TCI ος 製備2 TEA、DMSO、11(TC A 156075.doc -340· 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.6 hnQ /N— TCI ος ¢0 製備2 TEA > DMSO ' 110°C A 6.7 ηνΟ ASDI ος to 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 6.8 hnCX/ ASDI ος to 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 6.9 υ、Ν ASDI ος to 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 6.10 ASDI ος to 製備2 TEA、DMSO、lKTC A 6.11 HN7'''} Ό ASDI ος 製備2 TEA、DMSO、110°C A 6.12 hO Alfa Aesar ος ^CO 製備2 TEA > DMSO ' 110°C A 6.13 Tyger Scientific ος XDO 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 156075.doc -341 - 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.14 J&W PharmLab ος 製備2 TEA、DMSO、110〇C A 6.15 〇丫〇 0 HN ^ Aldrich to 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 6.16 hn〇.,,,/oh Tyger Scientific ος 製備2 TEA、DMSO、110。。， D 6.17 HN^A 0彡气 Pharma Tech ος to 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C A 6.18 HN0 H0> Tyger Scientific ος 製備2 TEA、DMSO、110°C A 6.19 〇 \L· r\ y~〇^ hn^/^nh TCI ος 製備2 TEA、DMSO、110°C A 6.20 HN^] H-CI ASDI 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 156075.doc 342- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.21 hnCVf h~c, F Sigma Aldrich ος to 製備2 K2C03、DMSO、 110°C B • 6.22 HNJ 、 ASDI ος to 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.23 H ASDI ος to 製備2 K2C〇3 ' DMSO ' 110°C A 6.24 Ο Acros ος 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.25 TCI ζι； χο 製備2 K2C03、DMSO、 not A 6.26 9 Chem Service 〔ίς to 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.27 0 H Alfa Aesar ίς 製備2 K2C〇3、DMSO、 110°C A 6.28 hnO-^O Matrix ος 製備2 K2C〇3、DMSO、 110°C A 156075.doc -343- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.29 OH ΗΝ〇^ΟΗ ASDI ος Ό〇 製備2 K2C〇3 ' DMSO ' 110°C A 6.30 Acros Organics ος 製備2 K2C03、DMSO、 110°C C 6.31 H〇j H-Cl ASDI Cl； 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.32 ASDI ος to 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.33 H ASDI ος 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.34 F\___ H-Cl 0^〇h H ASDI Ci； 製備2 K2C03、DMSO、 110°C A 6.35 ASDI ος 製備2 K2C03、DMSO、 110。。 A 6.36 A-Cl H Beta Pharma ος 製備2 K2C〇3 ' DMSO ' 110°C A -344- 156075.doc 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.37 HN^y ChemBridge 〔ος ΌΟ 製備2 K2C〇3、DMSO、 110°C A 6.38 HrC^C ChemBridge 〔ος ΧΟ 製備2 K2C〇3 ' DMSO ' 110°C A 6.39 、0 b H ChemBridge ος 製備2 K2C〇3、DMSO、 110°C A 6.40 H Matrix χο 製備2 TEA > DMSO ' 110°C B 6.41 CN 0 H Oakwood ζχ； ¢0 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.42 δ H Lancaster Synthesis ος ΧΟ 製備2 TEA、DMSO、110°C B 6.43 〔。〕 K ALDRICH ος 製備2 TEA、DMSO、110。〇 B 6.44 6 H Matrix ος ΧΟ 製備2 TEA ' DMSO > 110°C B 156075.doc -345 - 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.45 ΗΝ^ JW-PHARMLAB 〔ος 製備2 TEA、DMSO、110〇C B 6.46 士 HN^ Oakwood ος ΟΟ 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.47 \ OH 5 Boc ASTATECH ος 製備2 1. HC1 2. Et3N、DMSO、 110°C B 6.48 H BIOFINE ος ΧΟ 製備2 Cs2C03、DMSO、 110°C B 6.49 ALDRICH ος to 製備2 Cs2C03、DMSO、 110°C B 6.50 NHBoc Λ OAKWOOD ος 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.51 CHEMBRIDGE ος 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.52 ζ/ H ALFA AESAR ος to 製備2 Cs2C03、DMSO、 110°C B 156075.doc -346- 201206902
實例 編號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條 件* 6.53 CN 0 Η Oakwood ος to 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.54 HO n、n》 H BIOFINE ος XO 製備2 烯丙基氣[1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)-4,5-二 氫亞咪唑_2_基]鈀(II)、 CS2CO3、二。惡烧、 135°C、hW、30分鐘 E 6.55 HO H ALDRICH ος XO 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.56 K CHINGLU PHARM. ος XO 製備2 TEA、DMSO、110°C B 6.57 K ASDI ος ICO 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.58 v、NHBoc 0' ASDI ος 製備2 TEA ' DMSO '110°C B 6.59 H ASDI ος ¢0 製備2 TEA ' DMSO ' 110°C B 6.60 HCI 1 HCI %、H hnC^> J&W PharmLab ος to 製備2 K2C03、DMSO、 110°C C *純化條件：方法A-使用以下條件進行逆相純化：（儀器： 156075.doc -347· 201206902 MS-Waters SQ ; UV-Waters 2487 或 Waters PD ;溶劑：A : 水（含有 0.1% NH4OH)，B :乙腈（含有 0.1% nh4oh);管 柱：Phenomenex Gemini-NX C18 110A 5 μηι 21x100 ;流
速：44毫升/分鐘’ i〇分鐘方法’經8分鐘可變梯度方法 Β-藉由矽膠層析純化：（Bi〇tage 5〇 g SNAP HP-二氧化石夕 管柱’用含EtOAc之己烷之梯度溶離）。方法c-逆相HPLC (Gilson ; Gemini-NX l〇m C18 110A AXIA，100x50 mm管 柱），用 0.1% TFA-H2O:0.1〇/o TFA CH3CN(9:1 — 1:9)溶離。 合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮。將殘餘物溶 解於DCM中且裝载於碳酸矽濾筒（Silicycle)上，用dcm溶 離。方法D-產物自溶液中沈澱出。方法£_藉由矽膠層析， 用含MeOH之DCM之梯度溶離加以純化。 表 18C :實例 6.1 至 6.60 之 1H NMR δ (PPM)數據 貧例 編號 結構 NMR (400 MHz, DMSO-為）2.09 (五重峰，J=9_88 Hz, 1 Η) 2.38 (td, 7=5.87, 2.35 Hz, 1 H) 3.44-3.56 (m, 1 H) 3.55-3.66 (m, 2 H) 3.76 (td, J=9.78, 6.65 Hz, 1 H) 6.1 (XI N 3.85 (dd, 7=9.78, 7.43 Hz, 1 H) 4.27-4.49 (m, 5 H) 6.78 (d，/=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m，1 H) 7.39 (dd， ττ^ /=7.82,4.69 Hz, 1 H) 7.46-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.77-7.85 (m, 1 H) 7.93-8.06 (m, 3 H) 8.48 (dd, J=4.69,1.56 Hz, 1 H) 8.60 (d, /=2.35 Hz, 1 H) (400 MHz, DMSO-rf6) 1.54-1.68 (m, 1 H) 1.76 (q, 7=6.91 Hz, 2 H) 2.02-2.24 (m, 2 H) 2.68 (t, /=7.63 6.2 (Τ Hz, 2 H) 3.24 (t, /=9.19 Hz, 1 H) 3.42-3.60 (m, 3 H) 4.34 (s，4 H) 4.45 (s，1 H) 6.78 (d，J=9.00 Hz, 1 H) 7.13-7.34 (m, 6 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.91 (d, 7=2.74 Hz, 1 H) 7.97 (d, 7=2.74 Hz, _____ 1 H) 8.03 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 156075.doc •348· 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.3 rvP (400 MHz, DMSO-i/e) 1.60-1.72 (m, 1 H) 1.99 (dd, /=10.56, 5.48 Hz, 1 H) 2.75 (dd, /=7.24,2.54 Hz, 2 H) 3.23-3.30 (m, 1 H) 3.45 (dd,/=10.17, 7.04 Hz, 1 H) 3.50-3.59 (m, 2 H) 4.25-4.44 (m, 5 H) 6.77 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.15-7.25 (m, 2 H) 7.24-7.29 (m, 2 H) 7.29-7.36 (m, 2 H) 7.47-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, •7=7.82 Hz, 1 H) 7.90 (d，《7=2.35 Hz, 1 H) 7.96 (d, 7=2.74 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 6.4 t» (400 MHz, DMSO-i/6) 2.02-2.18 (m, 1 H) 2.38 (qd, 7=6.00,3.91 Hz, 1 H) 2.45-2.54 (m, 3 H) 3.45-3.58 (m, 1 H) 3.57-3.67 (m, 2 H) 3.76 (td, /=9.78, 6.65 Hz, 1 H) 3.86 (dd, 7=9.78,7.43 Hz, 1 H) 4.30-4.50 (m, 5 H) 6.78 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=7.82,4.69 Hz, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.82 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.95-8.06 (m, 3 H) 8.48 (dd, 7=4.69,1.56 Hz, 1 H) 8.61 (d, •7=2.35 Hz，1 H) 6.5 ο r\ y~〇 ¢1^ (400 MHz, DMSO-i/e) 1-43 (s, 8 H) 2.01-2.13 (m, 2 H) 2.47-2.54 (m, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 3.46-3.60 (m, 4 H) 4.29-4.40 (m, 4 H) 4.40-4.49 (m, 1 H) 6.79 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.47-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.95-8.06 (m, 2 H) 6.6 N X» (400 MHz, DMSO-c/6) 1.76 (五重峰,/=10.07 Hz，1 H) 2.07-2.17 (m, 1 H) 2.22 (s, 5 H) 2.64-2.77 (m, 1 H) 3.17 (br. s., 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.44-3.67 (m, 3 H) 4.35 (dt, 7=8.70,4.45 Hz, 3 H) 4.41-4.51 (m, 1 H) 6.79 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.47-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d, 7=7.43 Hz, 1 H) 7.96 (dd, /=18.78, 2.74 Hz, 2 H) 8.03 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 6.7 (xf 1¾ (400 MHz, DMSO-i/6) 0.30 (q, J=4.30 Hz, 1 H) 0.66 (td, J=7.63,4.69 Hz, 1 H) 1.59-1.70 (m, 2 H) 3.46 (d, /=10.17 Hz, 2 H) 3.73 (d, 7=10.17 Hz, 2 H) 4.23-4.35 (m, 3 H) 4.36-4.46 (m, 2 H) 6.78 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.26 (m, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.97 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.00 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, >9.00 Hz, 1 H) 156075.doc -349· 201206902 實例 編號 結構 NMR 6.8 (Ν\, ΧΌ (400 MHz, DMSO-£/6) 2.21-2.37 (m, 2 Η) 3.46-3.61 (m, 2 Η) 3.63-3.72 (m, 1 Η) 3.80 (dd, 7=11.74, 5.87 Hz, 1 Η) 4.18-4.40 (m, 6 Η) 6.77 (d, 7=9.00 Hz, 1 Η) 7.18-7.26 (m, 1 Η) 7.48-7.56 (m, 1 Η) 7.55-7.61 (m, 1 Η) 7.67-7.75 (m, 3 Η) 7.77-7.86 (m, 1 Η) 7.93-7.99 (m, 2 Η) 8.00-8.07 (m, 3 Η) 6.9 N iCWV ΌΟ (400 MHz, DMSO-i/e) 2.23-2.35 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43-2.51 (m, 1 H) 3.61-3.74 (m, 2 H) 3.79-3.88 (m, 1 H) 3.88-3.99 (m, 2 H) 4.33-4.48 (m, 5 H) 6.81 (d，J=9.00 Hz, 1 H) 7.24 (ddd, 7=7.92, 6.55,1.56 Hz， 1 H) 7.51-7.63 (m, 2 H) 7.74 (d, 7=7.43 Hz, 1 H) 8.02-8.04 (m, 1 H) 8.04-8.08 (m, 2 H) 6.10 Ν Ν /^ΟΗ Χ50 (400 MHz, DMSO-i/e) 1-88 (d, /=3.52 Hz, 1 H) 1.92-2.04 (m, 1 H) 3.25 (d, /=10.95 Hz, 1 H) 3.40-3.50 (m, 1 H) 3.64-3.76 (m, 2 H) 4.29-4.42 (m, 5 H) 4.42-4.51 (m，1 H) 4.97 (d，/=3.13 Hz, 1 H) 6.79 (d，/=9.00 Hz， 1 H) 7.21 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d，·7=7.43 Hz，1 H) 7.91 (d, «/=2.74 Hz, 1 H) 7.97 (d， •7=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d，^/=9.00 Hz，1 H) 6.11 ¢1^° ΌΟ (400 MHz, DMSO-i/6) 1.97-2.13 (m, 1 H) 2.38 (dq, •7=8.95, 6_15 Hz，1 H) 3.44-3.56 (m，1 H) 3.56-3.68 (m, 1 H) 3.74 (td, /=9.59, 7.04 Hz, 1 H) 3.85 (dd, /=9.98, 7.24 Hz, 1 H) 4.29-4.49 (m, 1 H) 6.78 (d, J=9.00 Hz，1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.36-7.44 (m，1 H) 7.46-7.60 (m, 1 H) 7.70 (d, 7=7.04 Hz, 1 H) 7.97 (d，*7=2.74 Hz, 1 H) 7.99-8.06 (m, 1 H) 8.49-8.56 (m, 1H) 6.12 Cx^ xio (400 MHz, DMSO-J6) 1.91 (dt, J=6.16, 3.37 Hz, 1 H) 3.43-3.53 (m, 1 H) 4.31-4.44 (m, 1 H) 6.78 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.48-7.59 (m, 1 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.91 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 6.13 Ν ίΟ^ /\ (ΝΧ^ Χ50 (400 MHz, DMSO-c?6) 1.41 (s, 9 H) 2.95 (br. s., 2 H) 3.17 (d, /=5.09 Hz, 1 H) 3.40 (d, 7=3.91 Hz, 2 H) 3.52 (br. s„ 2 H) 3.68 (dd, /=10.37, 7.24 Hz, 2 H) 4.10 (q, 7=5.09 Hz, 1 H) 4.30-4.46 (m, 5 H) 6.77 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.26 (m, 1 H) 7.46-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.93-8.06 (m, 3 H) 156075.doc •350- 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.14 〇 人0 N ¢0 (400 MHz, DMSO-i/6) 1.41 (s, 8 Η) 2.95 (br. s., 2 H) 3.17 (d, /=5.09 Hz, 1 H) 3.23 (d, 7=10.17 Hz, 2 H) 3.40 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.52 (br. s., 2 H) 3.68 (dd, 7=10.56, 7.43 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=4.96 Hz, 1 H) 4.31-4.47 (m, 5 H) 6.77 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.71 (d, 7=7.43 Hz, 1 H) 7.95-8.06 (m, 3 H) 6.15 V〇v_ rN〉人· t» (400 MHz, DMSO-i/6) 1.36 (d, 7=19.56 Hz, 9 H) 1.86-1.97 (m, 2 H) 3.42 (dd, /=11.35, 5.67 Hz, 4 H) 3.53 (br. s., 4 H) 4.20-4.35 (m, 3 H) 4.42-4.50 (m, 2 H) 6.81 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.19-7.27 (m, 1 H) 7.55 (dd, ^6.65, 1.37 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.73 (d, 7=7.43 Hz, 1 H) 8.02-8.12 (m, 3 H) 6.16 rv,〇H ¢1^ τ50 (400 MHz, DMSO-i/e) 1.69 (dq,/=12.18,7.81 Hz, 1 H) 1.99 (dq, 7=12.10, 6.01 Hz, 1 H) 2.29-2.42 (m, 1 H) 3.32-3.37 (m, 1 H) 3.38-3.56 (m, 5 H) 4.29-4.38 (m, 4 H) 4.39-4.47 (m, 1 H) 4.70 (t, 7=5.38 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.54-7.59 (m, 1 H) 7.70 (d, /=7.63 Hz, 1 H) 7.91 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 7.97 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80Hz, 1 H) 6.17 (400 MHz, DMSO-i/e) 2.34-2.45 (m, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.51-3.61 (m, 1 H) 3.63-3.73 (m, 1 H) 3.80-3.92 (m, 2 H) 4.29-4.40 (m, 1 H) 4.40-4.53 (m, 3 H) 6.74 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21-7.29 (m, 1 H) 7.52-7.59 (m, 1 H) 7.60-7.65 (m, 1 H) 7.66-7.72 (m, 1 H) 7.96-8.05 Cm,2H) 6.18 ΓΆ 〇η Ν Ν /，，μ/ tx: X» (400 MHz,乙腈〇 1.66-1.79 (m, 1 H) 1.96-2.09 (m, 1 H) 2.43 (dt, 7=14.23, 7.07 Hz, 1 H) 3.35 (dd, 7=10.17, 7.04 Hz, 1 H) 3.48-3.61 (m, 3 H) 4.31-4.55 (m, 3 H) 6.74 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.21-7.30 (m, 1 H) 7.52-7.59 (m, 1 H) 7.60-7.66 (m, 1 H) 7.66-7.73 (m, 1 H) 7.89 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 7.93 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 156075.doc •351 · 201206902 實例 編號 結構 NMR 6.19 ΓΛ Vo^ N >-NH (400 MHz, DMSO-Je) 1.41 (s, 9 H) 1.86 (dq, •7=12.47, 6.41 Hz，1 H) 2_09 (dq，/=12.62, 6.49 Hz，1 H) 3.17 (d, 7=5.09 Hz, 1 H) 3.45-3.55 (m, 1 H) 3.55-3.62 (m, 1 H) 3.62-3.71 (m, 1 H) 4.03-4.14 (m, 1 H) 4.28-4.45 (m, 5 H) 6.78 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.14-7.25 (m, 2 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.91-8.00 (m, 2 H) 8.04 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 6.20 N N〉，'F (Nx^ Xio (400 MHz, DMSO-Je) 1.99-2.30 (m, 2 H) 3.48-3.64 (m, 2 H) 3.71-3.96 (m, 2 H) 4.30-4.42 (m, 4 H) 4.45-4.55 (m, 1 H) 5.32-5.52 (m, 1 H) 6.78 (d, 7-9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, •7=7.43 Hz, 1 H) 7.95-8.06 (m，3 H) 6.21 N N〇<p x5〇 (400 MHz，乙腈-rf3) (tt, 7=14.08, 7.24 Hz, 2 H) 3.75 (t, /=7.24 Hz, 2 H) 3.89 (t, 7=13.20 Hz, 2 H) 4.27-4.38 (m, 1 H) 4.40-4.54 (m, 4 H) 6.77 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.22-7.30 (m, 1 H) 7.53-7.60 (m, 1 H) 7.60-7.65 (m, 1 H) 7.67-7.74 (m, 1 H) 8.00 (d, J=l80 Hz, 1 H) 8.07 (dd, *7=16.63, 2.54 Hz, 2 H) 6.22 (:々 1¾ (400 MHz, DMSO-4) 〇-96 (d, 7=6.65 Hz, 6 H) 1.79-1.91 (m, 2 H) 2.45-2.54 (m, 1 H) 2.58-2.65 (m, 2 H) 2.70-2.77 (m, 2 H) 2.86 (五重峰，J=6.55 Hz, 1 H) 3.42-3.50 (m, 4 H) 4.16-4.33 (m, 3 H) 4.37-4.47 (m, 2 H) 6.78 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 7.16-7.26 (m, 1 H) 7.46-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 7.98-8.06 (m, 3 H) 6.23 H (400 MHz, DMSO-i/6) 1.67 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 1.83 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.31 (d, J=4.69 Hz，lH)4.26-4.33 (m，lH)4.32-4.42(m,lH)4.43-4.51 (m, 1 H) 6.79 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.60 (m, 1 H) 7.71 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 8.04 (d，J=9.00 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.35 Hz，1 H) 8_15 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 6.24 Ci? t» (400 MHz, DMSO-4) 1.53-1.62 (m, 4 H) 1.79 (br. s., 4 H) 3.42-3.48 (m, 5 H) 4.20-4.31 (m, 1 H) 4.39 (t, >7.04 Hz, 2 H) 4.46-4.55 (m, 2 H) 6.85 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 7.54-7.65 (m, 2 H) 7.76 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 8.03 (q, 7=2.35 Hz, 2 H) 8.12(d,y=9.00Hz, 1 H) 156075.doc -352 - 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.25 χΐο (400 MHz, DMSO-i/6) 1.89-2.01 (m, 1 H) 2.35 (s, 1 H) 2.60-2.69 (m, 1 H) 2.80 (d, /=3.52 Hz, 1 H) 3.48 (br. s., 2 H) 3.50-3.56 (m, 1 H) 4.18-4.34 (m, 1 H) 4.37-4.47 (m, 1 H) 6.78 (d, 7=8.61 Hz, 1 H) 7.17-7.26 (m, 1 H) 7.47-7.60 (m, 1 H) 7.71 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 7.99-8.07 (m, 1 H) 6.26 广丫 Ό ΧΌ (400 MHz, DMSO-i/6) 1.66 (d, 7-9.78 Hz, 1 H) 1.83 (d,/=7.43 Hz, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.31 (<1,7=4.30 Hz, 1 H) 4.26-4.33 (m, 1 H) 4.33-4.42 (m, 1 H) 4.43-4.52 (m, 1 H) 6.79 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.18-7.26 (m, 1 H) 7.48-7.61 (m, 1 H) 7.71 (d,/=7.82 Hz, 1 H) 8.04 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.11 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.15 (d, /=2.35 Hz，1 H) 6.27 r〇l~ 1¾ (400 MHz, DMSO-i/6) 1.77-1.88 (m, 1 H) 1.96 (s, 2 H) 3.12-3.30 (m, 5 H) 3.40-3.61 (m, 6 H) 3.66 (br. s., 1 H) 4.18-4.36 (m, 2 H) 4.41-4.52 (m, 1 H) 6.76-6.84 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.48-7.62 (m, 1 H) 7.72 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 8.01-8.14 (m, 2 H) 6.28 (；X^° OD (400 MHz，DMSO-;) 2.05 (五重峰，•/=9.98 Hz，1 H) 2.34 (qd, 7=5.93,4.11 Hz, 1 H) 3.40-3.52 (m, 1 H) 3.53-3.65 (m, 2 H) 3.68-3.86 (m, 2 H) 4.29-4.49 (m, 5 H) 6.77 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 7.16-7.29 (m, 2 H) 7.30-7.41 (m, 4 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 7.91-8.06 (m, 3 H) 6.29 OH 1¾ (400 MHz, DMSO-i/6) 3.22 (d, 7=11.35 Hz, 2 H) 3.85 (dd, J=11.15,3.72 Hz, 2 H) 4.02 (br. s, 2 H) 4.26-4.42 (m, 4 H) 4.50 (t, 7=6.06 Hz, 1 H) *H NMR (400 MHz, DMSO-iie) δ 5.15 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 6.78 (d, >9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.55 (m, 1 H) 7.55-7.60 (m, 1 H) 7.71 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.90 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 7.96 (d, /=2.74 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 156075.doc -353· 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.30 rV^ xio (400 MHz, DMSO-i/e) 3.74 (s, 3 H) 4.18-4.27 (m, 1 H) 4.28-4.36 (m, 2 H) 4.47-4.57 (m, 3 H) 6.82 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.89 (d, 7=8.61 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=5.97 Hz, 1 H) 7.19-7.31 (m, 3 H) 7.50-7.57 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.69-7.76 (m, 2 H) 7.88 (d, 7=2.74 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.31 rVN〇? (400 MHz, DMSO-J6) 1.81-1.88 (m, 1 H) 1.88-1.94 (m, 1 H) 3.21 (d, 7=9.39 Hz, 1 H) 3.73 (dd, 7=9.19, 1.37 Hz, 1 H) 3.80 (dd, /=7.63, 1.37 Hz, 1 H) 3.86-^ NMR (4〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ 3.92 (m, 1 H) 4.17-4.27 (m, 1 H) 4.28-4.39 (m, 3 H) 4.43-4.51 (m, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 6.78 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 7.98-8.06 (m, 3 H) 6.32 % 1¾ (400 MHz, DMSO-i/e) 1.92-2.11 (m, 3 H) 3.40 (dd, J=8.61, 3.52 Hz, 2 H) 3.94-4.04 (m, 1 H) 4.36-4.48 (m, 4 H) 4.50-4.58 (m, 1 H) 5.68 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 6.80 (d, 7=9.00 Hz, \ H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.48 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.68 (d, J=3A3 Hz, 1 H) 7.71 (d, ^=7.04 Hz, 1 H) 7.98 (d, /=2.74 Hz, 1 H) 8.02-8.08 (m, 2 H) 6.33 OH 0$ (400 MHz, DMSO-ci6) 1.66-1.81 (m, 1 H) 1.88 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 1.94 (ddd,/=13.89, 7.04, 3.33 Hz, 1 H) 2.00-2.10 (m, 1 H) 3.21 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 3.47r 3.56 (m, 1 H) 3.65-3.76 (m, 1 H) 4.25-4.37 (m, 5 H) 4.47-4.56 (m, 1 H) 4.62 (t, 7-5.67 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.24 (m, 1 H) 7.52 (dd, 7=6.85, 1.37 Hz, 1 H) 7.54-7.59 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.94-7.97 (m, 1 H) 7.97-8.00 (m, 1 H) 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 6.34 OH 〇$,'F i5〇 (400 MHz, DMSO-Je) 2.17-2.38 (m, 2 H) 3.33-3.40 (m, 1 H) 3.47-3.63 (m, 2 H) 3.95 (t, 7=13.11 Hz, 1 H) 4.26-4.41 (m, 3 H) 4.45-4.57 (m, 2 H) 4.77 (t, /=5.48 Hz, 1 H) 5.27-5.48 (m, 1 H) 6.78 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.55-7.61 (m, 1 H) 7.71 (d,/=7.82 Hz, 1 H) 8.00-8.09 (m，2H) 156075.doc -354- 201206902
Ο 實例 編號 結構 NMR 6.35 ΰο (400 MHz, DMSO-c?6) ppm 1.67-1.86 (m, 2 H) 1.90-2.00 (m, 1 H) 2.05-2.15 (m, 1 H) 3.15-3.26 (m, 4 H) 3.47 (dd, 7=9.39, 3.91 Hz, 1 H) 3.65-3.75 (m, 1 H) 4.22-4.36 (m, 4 H) 4.44 (dd, 7=6.85,4.11 Hz, 1 H) 4.47-4.56 (m, 1 H) 6.76 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.70 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.96-8.06 (m, 2 H) 6.36 rO (400 MHz, DMSO-J6) 1.45-1.62 (m, 1 H) 1.68-1.84 (m, 1 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.15 (dd, 7=10.17, 3.52 Hz, 1 H) 3.41 (br. s., 1 H) 3.55 (dd, 7=10.76, 7.63 Hz, 1 H) 4.33 (d, 7=2.35 Hz, 2 H) 4.44 (s, 1 H) 6.79 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=7.04 Hz, 1 H) 7.48-7.59 (m, 1 H) 7.71 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.97-8.06 (m, 2 H) 6.37 ry_X~ tiO (400 MHz, DMSO-i/6) 0.92 (dd, /=6.46, 2.93 Hz, 4 H) 1.33 (t，/=6.94 Hz, 1 H) 1.52 (五重峰，《/=9.93 Hz, 1 H) 1.58-1.70 (m, 1 H) 2.01-2.12 (m, 1 H) 2.19-2.31 (m, 1 H) 3.13-3.22 (m, 1 H) 3.40-3.49 (m, 1 H) 3.49-3.64 (m, 1 H) 4.29-4.39 (m, 3 H) 4.45 (s, 1 H) 6.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=6.75 Hz, 1 H) 7.47-7.60 (m, 1 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.91 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 7.96 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 6.38 Cx^ ¢0 (400 MHz, DMSO-J6) 1.11 (s, 5 H) 1.73 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 3.59 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.30-4.45 (m, 5 H) 6.78 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.47-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2J4 Hz, 1 H) 7.96 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, /=8.61 Hz, 1 H) 6.39 ¢0 (400 MHz, DMSO-i/6) 1.62-1.74 (m, 1 H) 2.02 (dd, J=11.74, 5.09 Hz, 1 H) 3.25-3.32 (m, 4 H) 3.37-3.43 (m, 2 H) 3.46-3.59 (m, 3 H) 4.30-4.46 (m, 5 H) 6.78 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.24 (m, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.97 (d, 7=2.74 Hz, 1 H) 8.03 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 156075.doc 355- 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.40 rrCF3 (300 MHz, MeOH) 8.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.15 (1 H, d, /=2.5 Hz), 8.01 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.64-7.74 (2 H, m), 7.55 (1 H, td, 7=7.7, 1.4 Hz), 7.18-7.30 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, /-8.9 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 4.38-4.49 (3 H, m), 3.57 (2 H, d, J=12.9 Hz), 2.76-3.03 (2 H, m), 2.42 (1 H, m), 1.96-2.13 (2 H, m), 1.66-1.96 (2 H, m)。 6.41 rvCN to (300 MHz, MeOH) 8.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.64-7.74 (2 H, m), 7.55(1 H, td, J=7J, 1.4 Hz), 7.18-7.30 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 4.38-4.49 (3 H, m), 3.31-3-36 (2 H, m), 3.00-3.16 (3 H, m), 1.99-2.22 (4H,m) 6.42 X» (300 MHz, MeOH) 8.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.64-7.74 (2 H,m), 7.55(1 H,td,J=7.7, 1.4 Hz), 7.18-7.30 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 4.38-4.49 (3 H, m), 3.31-3-36 (4 H, m), 2.13-2.27 (4H, m) 6.43 r"? 〔於 (300 MHz, MeOH) 8.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.64-7.74 (2 H, m), 7.55(1 H,td,J=7.7, 1.4 Hz), 7.18-7.30 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, /=8.9 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 4.38-4.49 (3 H, m), 3.83-3.99 (4 H, m), 3.06-3.27 (4H, m) 6.44 CifF to (300 MHz, MeOH) 8.20 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.14 (1 H, d, /=2.6 Hz), 8.01 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.64-7.74 (2 H, m), 7.49-7.60 (1 H, m), 7.20-7.30 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.94 (1 H, dt, J=6.6, 3.3 Hz), 4.78 (1 H, dt, J=6J, 3.3 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 4.35-4.52 (3 H, m), 3.24-3.45 (1 H, m), 3.05-3.22 (2 H, m), 1.90-2.25 (4 H, m) 6.45 (300 MHz, MeOH) 7.93-8.04 (3 H, m), 7.64-7.73 (2 H,m), 7.55 (1 H, ddd, J=8.4, 7.0, 1.4 Hz), 7.19-7.30 (1 H, m), 6.76 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.45-4.57 (4 H, m), 4.30-4.44 (3 H, m), 4.10-4.26 (1 H, m), 3.93-4.08 (2 H, m), 3.38(3 H, s) 156075.doc -356- 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.46 Ocf (300 MHz, MeOH) 8.09 (2 H, q, J=2.6 Hz), 8.01 (1 H, d, /=8.9 Hz), 7.64-7.73 (2 H, m), 7.55 (1 H, ddd, 7=8.5, 6.9, 1.4 Hz), 7.25 (1 H, td, 7=7.5,1.0 Hz), 6.77 (1 H, d, J=9.l Hz), 4.45-4.61 (8 H, m), 4.10-4.27 (1 H,m) 6.47 γΥ〇η Ό0 (300 MHz, MeOH) 8.17 (1 H, d, 7=2.5 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.69 (2 H, dd, 7=8.0, 5.2 Hz), 7.55 (1 H, td, /=7.7,1.5 Hz), 7.20-7.30 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, /=8.9 Hz), 4.51-4.65 (2 H, m), 4.36-4.49 (3 H, m), 3.09-3.38 (4 H, m), 1.69-1.93 (4 H, m), 1.32 (3 H, s) 6.48 CN to (300 MHz, MeOH) 9.08-9.13 (1 H, m), 8.77 (1 H, d, 7=2.5 Hz), 8.50 (1 H, d, 7=2.3 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.63-7.72 (2 H, m), 7.50-7.59 (1 H, m), 7.24 (1 H, td, J=7.5,1.0 Hz), 6.75 (1 H, d, •7=8.9 Hz), 4.74 (1 H，五重峰，·/=7.2 Hz), 4.46-4.60 (4H，m) 6.49 to (300 MHz，AfeOi?) 8.60 (1 H，d，/=2.5 Hz)，8·40 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.62-7.74 (3 H, m), 7.54 (1 H, ddd, 7=8.5, 7.0, I. 5 Hz), 7.23 (1 H, td, /=7.5, 1.0 Hz), 6.73 (1 H, d, 7=9.1 Hz), 4.74-4.84 (1 H, m), 4.38-4.59 (4 H, m), 2.22 (3 H, s) 6.50 ^^^NHBoc ος t» (300 MHz, DMSO-de) 8.03 (2 H, dd, J=5.7,3.1 Hz), 7.96 (1 H, d, /=2.6 Hz), 7.71 (1 H, d, /=7.6 Hz), 7.46-7.62 (3 H, m), 7.21 (1 H, ddd, 7=8.0,6.5,1.6 Hz), 6.78 (1 H, d, /=8.8 Hz), 4.25-4.52 (7 H, m), 3.97-4.18 (1 H, m), 3.92 (2 H, dd, J=S.l, 5.6 Hz), 1.40 (9 H,s) 6.51 Λ (300 MHz, DMSO-de) 8.25 (1 H, d, /=2.5 Hz), 8.20 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.04 (1 H, d, 7=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.48-7.63 (2 H, m), 7.14-7.28 (1 H, m), 6.80 (1 H, d, 7=8.9 Hz), 4.44-4.56 (2 H, m), 4.23-4.44 (3 H, m), 3.78-3.89 (2 H, m), 2.99-3.12 (2 H, m), 2.89 (2H, s), 1.30(6 H, s) 156075.doc •357- 201206902 實例 編號 結構 NMR 6.52 rN A (300 MHz, DMSO-d6) 8.76 (1 H, d, 7=2.5 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.96-8.07 (2 H, m), 7.71 (1 H, d, 7=7.6 Hz), 7.46-7.60 (2 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.22 (1 H, ddd, J=7.9, 6.5,1.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J=S.9 Hz), 4.35-4.51 (2 H，m), 4.24-4.31 (3H, m), 2.20 (3 H，s)。 6.53 rrCN (400 MHz, MeOH) 9.03 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, /=2.5 Hz), 8.05 (1 H, d, 7=2.5 Hz), 7.73 (1 H, d, /=7.6 Hz), 7.60-7.69 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1 H, t, J=7.5 Hz), 4.50-4.58 (2 H, m), 4.24-4.42 (3 H, m), 3.22-3.32 (2 H, m), 2.86-3.06 (3 H, m), 2.00-2.12 (2 H,m), 1.87-2.00 (2 H,m) 6.54 (400 MHz, MeOH) 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.32 (2 H, s), 7.88 (1 H, d, /=8.8 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.56 (2 H, dd, /=7.8, 4.1 Hz), 7.43 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.12 (1 H, t, /=7.5 Hz), 6.63 (1 H, d, 7=9.0 Hz), 4.65-4.73 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 4.33-4.46 (4 H, m) 6.55 HO A N N^N ^NC ΌΟ (300 MHz, DMSO-d6) 8.78 (2 H, d, J=2.5 Hz), 8.57 (2 H, d, J=2.3 Hz), 8.03 (3 H, dd, J=5.1, 3.8 Hz), 7.71 (2 H, d, 7=7.6 Hz), 7.43-7.62 (5 H, m), 7.22 (2 H, ddd, J=7.9, 6.6, 1.5 Hz), 6.76 (2 H, d, J=8.9 Hz), 5.06 (2 H, t, /=5.6 Hz), 4.48 (2H, m), 4.28-4.31 (3H, m), 4.26(2 H，d, *7=5.6 Hz)。 6.56 (400 MHz, MeOH) 8.17 (1 H, d, 7=2.5 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1 H, d, J=S.S Hz), 7.57 (2 H, dd, 7=8.0, 3.7 Hz), 7.40-7.48 (1 H, m), 7.13 (1 H, t, /-7.1 Hz), 6.66 (1 H, d, /=8.8 Hz), 4.41-4.56 (2 H, m), 4.28-4.41 (3 H, m), 3.81 (2 H, s), 3.41 (4 H, s), 2.92 (3 H, s) 156075.doc 358- 201206902
實例 編號 結構 NMR 6.57 to (400 MHz, MeOH) 8.11 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.05 (1 H, d, /=2.5 Hz), 7.91 (1 H, d, 7=9.0 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=l.l, 4.4 Hz), 7.40-7.47 (1 H, m), 7.14 (1 H, t, J=7.5 Hz), 6.99 (3 H，s), 6.66 (1 H，d, *7=9.0 Hz)， 4.43-4.57 (2 H, m), 4.27-4.43 (3 H, m), 3.58 (1 H, d, /=11.0 Hz), 3.35 (1 H, d, 7=12.7 Hz), 3.05-3.15 (1 H, m), 2.77-2.96 (2 H, m), 2.02-2.31 (7 H, m), 1.70-1.94 (3 H, m) 6.58 NHBoc to (400 MHz, MeOH) 8.21 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.13 (1 H, d, /=2.5 Hz), 8.02 (1 H, d, 7=8.8 Hz), 7.69 (2 H, dd, 7=7.6,4.9 Hz), 7.56 (1 H, t, 7=7.6 Hz), 7.25 (1 H, t, J=1A Hz), 6.77 (1 H, d, 7=8.8 Hz), 4.56-4.73 (2 H, m), 4.36-4.52 (3 H, m), 3.69-3.83 (1 H, m), 3.39 (1H, m), 2.97 (1H, t, J=8.9 Hz), 2.76 (1 H, dd, J=12.1, 8.6 Hz), 1.91-2.02 (2 H, m), 1.82 (1 H, m), 1.40-1.59 (10 H,m), 1.29-1.40 (1 H,m) 6.59 (300 MHz, MeOH) 8.56 (1 H, d, 7=2.5 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 (2 H, dd, J=7.7, 5.6 Hz), 7.56 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.25 (1 H, t, 7=7.5 Hz), 6.78 (1 H, d, 7=8.8 Hz), 4.54-4.72 (2 H, m), 4.34-4.54 (3 H, m), 3.64 (2 H, s), 3.09-3.28 (4 H, m), 1.68-1.86 (4 H, m), I. 31 (1 H, m), 0.84-1.01 (1 H, m), 0.77 (1 H, t,/=6.8 Hz), 0.38-0.59 (2 H, m), 0.07-0.19 (2 H, m) 6.60 Cx；H t» (400 MHz, DMSO-4) 1.61-1.78 (m, 1 H) 1.89 (br. s, 1 H) 2.18 (s, 2 H) 2.98-3.16 (m, 3 H) 3.20 (d, 7=11.15 Hz, 1 H) 3.36-3.55 (m, 1 H) 3.67 (d,/=13.30 Hz, 1 H) 4.06 (t, J=11.05 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.58 (d, /=9.39 Hz, 1 H) 7.17 (t, 7=7.34 Hz, 1 H) 7.37-7.44 (m, 1 H) 7.44-7.53 (m, 1 H) 7.56 (d, 7=7.43 Hz, 1 H) 8.21 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 8.24 (d, /=2.54 Hz, 1H) 流程6b
實例6.61及6.62 156075.doc -359 201206902 實例6.61及6.62:實例6.1之經分離之立體異構體： 注意：各經分離之異構體之絕對立體化學未進一步確 定。藉由使用Chiralpak ASH(15〇x4.6 mm内徑），移動相 850/〇液體〇02/含有〇.2%〇£入之15%曱醇（流速：4毫升/分 鐘，管柱溫度：40°C，出口壓力：1〇〇巴（Bar)，波長：248 nm)來對掌性分離2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1-基）吡嗪_ 2-基）氮雜環丁烧_ 1 -基）喹琳（流程6，實例6· 1)。 經分離之異構體實例6.61 : ESI-MS (M+1) : 409。 PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.0115。 NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2.00-2.16 (m, 1 H) 2.31-2.44 (m, 1 H) 3.46-3.57 (m, 1 H) 3.57-3.68 (m, 2 H) 3.68-3.81 (m, 1 H) 3.81-3.90 (m, 1 H) 4.30-4.52 (m, 4 H) 6.79 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=7.24 Hz, 1 H) 7.39 (dd, /=7.82, 4.69 Hz, 1 H) 7.45-7.61 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.82 (d, /=7.83 Hz, 1 H) 7.94-8.08 (m, 3 H) 8.49 (d, /=4.50 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 經分離之異構體實例6.62 : ESI-MS (M+1) : 409。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.0022。 NMR δ (ppm) (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.10 (五重峰， /=9.93 Hz, 1 H) 2.30-2.44 (m, 1 H) 3.46-3.58 (m, 1 H) 3.58-3.68 (m, 2 H) 3.70-3.81 (m, 1 H) 3.86 (dd, /=9.59, 7.43 Hz, 1 H) 4.30-4.51 (m, 5 H) 6.79 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.22 (t, 7=6.75 Hz, 1 H) 7.39 (dd, /=7.82, 4.69 Hz, 1 H) 7.47-7.61 (m, 2 H) 7.71 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7. 82 (d, 156075.doc -360- 201206902 /=7.83 Hz, 1 Η) 7.95-8.07 (m, 3 Η) 8.49 (d, 7=3.52 Hz, 1 H) 8.61 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 流程7
HCI，Et20 步驟2
實例7 : (1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）°比嗪-2-基） 吡咯啶-3-基）胺基甲酸甲酯 步驟1. (1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基） °比咯啶-3-基）胺基曱酸第三丁酯：向圓底燒瓶中添加含2-Q (3_(3·氯吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉（1.0337 g，3.48 mmol)、吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（可購自TCI，1.298 g，6.97 mmol)及三乙胺（可購自 Aldrich，0·971 ml，6.97 mmol)之DMS0(11.61 ml)以在ll〇°c下攪拌隔夜。 反應混合物用水稀釋且用CH2C12萃取。有機萃取物用 水、飽和NaCl洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空中濃 縮。將粗產物吸附於矽膠塞上且經由Bi〇tage 5〇 g SNAP HP_二氧化矽管柱，用含10%至100% EtOAc之己烷之梯度 /谷離進行層析以提供（1_(3_(1_(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_ 156075.doc »361 - 201206902 基）吡嗪-2-基）吡咯啶_3_基）胺基曱酸第三丁酯（13145 g， 2.94 mmol ’ 85%產率）。iH NMR (4〇〇 mHz, DMSO〇 δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.86 (dq, 7=12.35, 6.32 Hz, 1 H) 2.01-2.15 (m, 1 H) 3.34 (d, /=4.89 Hz, 1 H) 3.44-3.54 (m, 1 H) 3.54-3.62 (m，1 H) 3.61-3.71 (m，1 H) 4.08 (d，J=5.67 Hz, 1 H) 4.27_4.45 (m，3 H) 6.78 (d，/=8.80 Hz，1 H) 7.15-7.26 (m，1 H) 7.47-7.60 (m，i h) 7.71 (d，/=7.82 Hz，1 H) 7.93 (d5 J-2.54 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, J-8.80 Hz，1 H) ESI (M+l) 447.0 ; C25H3〇N602之計算值： 446 〇 步驟2· 1 (3 (1-(嗤琳_2_基）氮雜環丁烧_3_基）。比嗓_2_基）0比 咯啶-3·胺： 向圓底燒版中添加(喹啉_2_基）氮雜環丁烷-3_ 基）吡嗪-2-基）吡咯啶_3_基）胺基甲酸第三丁酯（13145 §， 2.94 mmol)及1 Μ氯化氫之乙醚溶液（〇〇89瓜卜2.94 mmol) 以進行攪拌。蒸發溶劑。反應混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋 且用CHzCl2萃取。有機萃取物用水、飽和Na2c〇3、飽和 NaCl洗滌’經MgS〇4乾燥’過濾且在真空中濃縮以產生^ (3-(1-(喹琳-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡唤·2_基）吡咯啶_3_胺 (0.696 g，2.009 mmol，68.2%產率）。 步驟3. (1-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪·2_基）吡 ^^-3 -基）胺基甲酸甲_ : 向圓底燒瓶中添加1_(3_(1_(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基） 吡嗪-2-基）吡咯啶-3-胺（0.0974 g，〇 281 mm〇1)、吡啶（可 156075.doc -362- 201206902 經由 Aldrich購得，0.045 ml，0.562 mmol)及 4-(°比0各咬-1-基）吡啶（PPY)(可經由 Alfa Aesar購得，0.042 g > 0.281 mmol)以在室溫下於DCM(0.937 ml)中攪拌。添加氯曱酸曱 酉旨（可經由Aldrich購得，0.027 ml，0.422 mmol)且使其授 拌隔夜。將粗產物吸附於矽膠塞上且經由Biotage 50 g SNAP HP-二氧化矽管柱，用含1%至6% MeOH之CH2C12之 梯度溶離進行層析以提供（1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-0 3-基）吡嗪-2-基）吡咯啶-3-基）胺基曱酸甲酯。 下表19A列出實例7.1至7.5之化合物，其藉由使用表19B 中列出之適當物質及反應條件類似於流程7，步驟2及3製 備。實例之NMR數據列於表19C中。 表19入：實例7.1至7.5 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 7.1 ΓΛ Vo7 ΧΌ (R-及 S-)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)°比嗪-2-基） 吡咯啶-3-基)胺基曱酸曱酯 405.1 0.002 7.2 Ν Ν )-ΝΗ2 Tie 1-(3-(1-(喹淋-2-基)氮雜環丁 烧-3 -基)σ比嗓-2-基)°比°各淀-3 -胺 347.1 0.038 7.3 Ν Τ50 (R-及 S-)-N-(l-(3-(1-(喧琳-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基比咯啶-3-基)曱烷磺醯胺 425 0.011 156075.doc -363 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 7.4 ΓΛ (R-及 S-)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 吡咯啶-3-基)胺基甲酸乙酯 419 0.001 7.5 ¢0 (R-及 S-)-2-曱氧基-N-(l-(3-(l-(喹啉_2_基)氮雜環丁烷各基） 吡嗪-2-基)°比咯啶-3-基)乙醯 胺 419 0.0044 表19B :製備實例7.3至7.5之起始物質及反應條件 實例7.1至7.2係如流程7中所述製備 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0
156075.doc 364- 201206902 實例 編號 ''''''一_ Ί 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化條件* 7.5 C! Aldrich N N >~NH2 4-PPY、Py、 DCM、室溫 A 流程7 *純化方法A :藉由矽膠層析純化：（Biotage 50 g SNAP HP-二氧化矽管柱，用含1%至6% MeOH之CH2C12之梯度溶
表19C:實例7.1至7.5之1HNMR5(PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 7.1 Ι^Ό~~ΝΗ2 (400 MHz, DMSO-4) 0.83-0.94 (m, 1 H) 1.20-1.40 (m, 1 H) 1.70 (dq, 7=12.37, 6.31 Hz, 1 H) 1.86 (br. s., 1 H) 1.96-2.09 (m, 1 H) 3.17 (dd, 7=9.98, 4.69 Hz, 1 H) 3.44-3.59 (m, 2 H) 3.59-3.71 (m, 2 H) 4.30-4.48 (m, 4 H) 6.80 (d, J=9.00 Hz，1 H) 7_23 (t，*/=6.85 Hz, 1 H) 7.48-7.62 (m, 2 H) 7_72 (d，J=7.82 Hz，1 H) 7.92 (d，/=2.35 Hz, 1 H) 7.98 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.05 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.2 rv 卜〇/ uu (400 MHz, DMSO-rf6) 1.88 (dq，《/=12.52, 6.39 Hz, 1 H) 2.04-2.17 (m, 3 H) 3.35 (dd, J=10.56, 4.89 Hz, 1 H) 3.47-3.65 (m, 4 H) 3.68 (dd, /=10.56, 6.26 Hz, 1 H) 4.07-4.17 (m, 1 H) 4.29-4.44 (m, 4 H) 6.78 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.45-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d，/=7.63 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 156075.doc 365- 201206902
實例 編號 結構 NMR 7.3 (400 MHz, DMSO-i/e) 1.86-1.99 (m, 1 H) 2.12-2.26 (m, 1 H) 3.00 (s, 2 H) 3.41 (dd, 7=10.56, 5.67 Hz, 1 H) 3.49-3.65 (m, 1 H) 3.72 (dd, /=10.37, 6.46 Hz, 1 H) 4.00 (br. s., 1 H) 4.28-4.46 (m, 3 H) 6.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=7.24 Hz，1 H) 7_42 (br. s·, 1 H) 7.46-7.61 (m, 1 H) 7.71 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 7.96 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.00 (d, *7=2.54 Hz, 1 H) 8.04 (d，/=8.80 Hz, 1 H) 7.4 N A x5〇 (400 MHz，DMSO-成）1.19 (t，/=7.04 Hz，3 H) 1.90 (dq, 7=12.57, 6.57 Hz, 1 H) 2.06-2.19 (m, 1 H) 3.36 (dd, /=10.56, 4.89 Hz，1 H) 3.48-3.57 (m, 1 H) 3.58-3.67 (m, 1 H) 3.70 (dd, 7=10.47, 6.16 Hz, 1 H) 4.03 (q, /=7.04 Hz, 2 H) 4.08-4.20 (m, 1 H) 4.32-4.52 (m，4 H) 6.85 (d，/=8.61 Hz， 1 H) 7.27 (t, 7=7.04 Hz, 1 H) 7.47 (d, 7=6.26 Hz, 1 H) 7.53-7.67 (m, 2 H) 7.76 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.96 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 8.01 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.5 ΓΛ 广丫 1¾ (400 MHz, DMSO-ie) 1.88-2.01 (m, 1 H) 2.04-2.19 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.44 (dd, 7=10.37, 5.48 Hz, 1 H) 3.48-3.63 (m, 2 H) 3.68 (dd, J=10.27, 6.55 Hz, 1 H) 3.83 (s, 2 H) 4.29-4.44 (m, 5 H) 6.78 (d，J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=7.34 Hz, 1 H) 7.47-7.59 (m，2 H) 7_70 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 7.99 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 流程8 實例8.1及8.2 : 實例8·1 · 2 (3 (3_(1，4-二氮雜環庚烷-1-基）吡嗪-2-基）氮雜 156075.doc ，366 - 201206902 環丁烷-1-基）喹啉： 向圓底燒瓶中添加4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基）-1，4-二氮雜環庚烷_1_甲酸第三丁酯（0.5340 g， 1.159 111111〇1，流程6，實例6.15)及11(：1(1.〇]^之乙醚溶液 (1.159 ml ’ 1.159 mmol))且使反應物在室溫下攪拌。在1小 時之後’濃縮反應混合物，接著用飽和Na2C03稀釋且用 CHAl2萃取。有機萃取物用飽和Na2C03、飽和NaCl洗滌， 〇 經Mgs〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮以產生2-(3-(3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉 (0.3627 g，1.006 mmol，87%產率）。ESI-MS (M+1): 361.1。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.050。 實例8.2 : 4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗪-2-基）-1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸甲酯： 向圓底燒瓶中添加2-(3-(3-(1,4-二氮雜環庚烷-丨—基）吡 °秦-2-基）氮雜環丁烧_1_ 基）啥琳（ο·。？” g，0.214 mmol)、 〇 °比唆（可經由 Aldrich 購得，〇·〇35 ml，0.428 mmol)及 4-(口比 口各咬-1-基）。比啶（可經由Alfa Aesar購得，0.032 g，0.2H mmol)且使反應物在室温下於dcm(0.714 ml)中擾拌。添加 氣甲酸甲酯（可經由Aldrich購得，0.021 nU，0.321 _〇1) 且使其攪拌隔夜。在完成時，蒸發溶劑。將粗產物吸附於 矽膠塞上且經由Biotage 50 g SNAP HP-二氧化矽管柱，用 含〇.5%至5%]^6〇11之0：112(：1^之梯度溶離進行層析以提供 4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3_基）(1比嗪_2_基广丨/-二氮 雜環庚烷-1-甲酸甲酯（0.0632 g，〇151 mm〇1，7〇 5%產 156075.doc -367- 201206902 率）。ESI-MS (M+l) : 419.0。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.0046。 下表20列出如以上流程8中所述製備之實例8.1至8.2之 NMR數據。 表20 :實例8.1至8.2之1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 8.1
(400 MHz, DMSO-J6) 1-86 (t, /=5.58 Hz, 1 Η) 2.85 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 2.93-3.03 (m, 1 H) 3.41-3.53 (m, 2 H) 4.19-4.34 (m, 2 H) 4.38-4.47 (m, 2 H) 6.79 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.46-7.61 (m, 1 H) 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.54 Hz. 2 H) O. 8.2
(400 MHz, DMSO-rf6) 1.93 (br. s.3 2 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.48 (br. s., 2 H) 3.53 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 3.56-3.65 (m, 5 H) 4.21-4.35 (m, 3 H) 4.41-4.51 (m, 2 H) 6.81 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.19-7.27 (m, 1 H) 7.49-7.62 (m, 2 H) 7.73 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 8.05 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 8.11 _(dd，>12.52, 2.54 Hz, 2 H) 流程9
實例9_1 . N-曱基(喹琳_2_基）氮雜環丁烧^基”比 嗪-2-基）吡咯啶-3-基）胺基甲酸曱酯 步驟1_ N-甲基-1-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪_ 2- 基）D比洛咬-3-胺 向圓底燒瓶中添加甲基（1_(3_(1_(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_ 3- 基）吡嗪-2-基）吡咯啶_3_基）胺基曱酸第三丁酯（3 〇 g， 156075.doc •368- 201206902 6·51 mmol)及5-6 N氯化氫之異丙醇溶液（〇 237 g，6 51 mmol)以攪拌隔夜。蒸發溶劑且反應混合物用水稀釋並用 EtOAc萃取。有機萃取物用水、飽和Na2C〇3、飽和^口洗 務’且經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮以產生N_甲 基-1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪_2_基）吡咯啶_ 3-胺（1.0339 g ’ 2.87 mmo卜 44.0%產率）。巾 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.71-1.83 (m, 1 H) 2.02 (dt, 〇 /=12.18, 5.94 Hz, 1 H) 2.32 (s, 2 H) 3.16-3.28 (m, 1 H) 3.32 (br. s., 1 H) 3.42-3.52 (m, 1 H) 3.54-3.67 (m, 1 H) 4.29-4.45 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 7.48-7.59 (m, 2 H) 7.71 (d, /=7.83 Hz, 1 H) 7.91 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 7.97 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 步驟2. N·曱基（1-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）n比嗪_ 2-基）吡咯啶-3-基）胺基甲酸甲酯 Γ) 2011年3月14日：向圓底燒瓶中添加N_甲基(喹 淋-2 -基）氮雜環丁烧-3-基）π比喚_2_基）β比0各咬_3_胺（0.0999 g , 0.277 mmol)、吡啶（0.045 m卜 0.554 mmol)及4-(吡咯 0定-1-基）°比π定（0.04 1 g ’ 0.277 mmol)以在室溫下於DCM (0.924 ml)中攪拌。添加氯甲酸甲酯（0 027 ，0.416 mmol)且使其擾拌2小時。蒸發溶劑且將粗產物吸附於石夕膠 塞上且經由Biotage 50 g SNAP HP-二氧化矽管柱，用含ι〇/〇 至4% MeOH之CHzCl2之梯度溶離進行層析以提供甲基（1_ (3-(1-(°|；琳-2-基）氮雜環丁烧_3_基比嗪_2_基）。比洛咬-3-基） 156075.doc -369· 201206902 胺基曱酸曱酯（0.0307 g，0.073 mmo卜26·5%產率）。 下表21Α列出實例9.1至9.3之化合物，其藉由使用表21Β 中列出之適當物質及反應條件類似於流程9製備。實例之 NMR數據列於表21C中。 表21八：實例9.1至9.3 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 9.1 ΓΛ V〇7 ΌΟ N-甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡 咯啶-3-基)胺基甲酸曱酯 419.0 0.00052 9.2 〇sV/ n t» N-甲基·Ν-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)吡嗪-2-基)吡咯啶-3-基）甲烷磺醯胺 439.0 0.00568 9.3 ΓΛ X» 甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜 環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯 啶-3-基)胺基曱酸乙酯 433.1 0.002 表21Β :製備實例9.1至9.3之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 156075.doc -370- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 純化 條件* 9.1 N N / "NH 〇丫 〇、 CI Aldrich 4-ΡΡΥ、Py、DCM A 9.2 N N / ^NH 1¾ X Aldrich 4-PPY、Py、DCM A 9.3 Nl N >^NH tX5 °γ°\^ Cl Lancaster 4-PPY、Py ' DCM A *純化條件：方法A :急驟矽膠管柱層析，使用Biotage 5〇 g SNAP HP-一氧化發管柱’用含1 %至4% MeOH之CH2CI2 之梯度溶離。 表21C:實例9.1至9.3之lHNMRS(PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 9.1 ry°W 1¾ (400 MHz, DMSO-4) 2.09 (q, 7=6.91 Hz, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 3.49-3.61 (m, 4 H) 3.64 (s, 3 H) 4.31-4.41 (m, 4 H) 4.41-4.51 (m, 1 H) 6.79 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, /=6.85 Hz, 1 H) 7.48-7.60 (m, 2 H) 7.71 (d, •7=7.82 Hz，1 H) 7.96-8.07 (m，3 H) r\ % (400 MHz, DMSO-ife) 2.03-2.20 (m, 1 H) 2.83 (s, 2 H) 2.99 (s, 2 H) 3.49-3.61 (m, 2 H) 4.31-4.51 (m, 3 9.2 H) 6.79 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=6.85 Hz, 1 H) 7.46-7.60 (m, 1 H) 7.71 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.96-8.06 UU (m, 2 H) 156075.doc •371 · 201206902 實例 編號 結構 NMR 9.3 r\°y〇广 __c〇 (400 MHz, DMSO-rfe) 1-21 (t, /=7.14 Hz, 2 H) 2.08 (q, /=7.50 Hz, 1 H) 2.85 (s, 2 H) 3.48-3.61 (m, 2 H) 4.08 (q, 7=7.04 Hz, 1 H) 4.29-4.40 (m, 2 H) 4.40-4.49 (m, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.79 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, 7=7.24 Hz, 1 H) 7.47-7.60 (m, 1 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.95-8.06 (m, 2 H) 流程1 ο
4-氣苯基g明酸 Pd2Cl2(PPh3)2, Na2C03 ----►
二噁烧/水，80°C 實例10.1 : 2-(3-(3-(4-氯苯基比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基） 啥唾琳： 在氬氣氛圍下添加2 Μ碳酸鈉水溶液（0.378 mL，0.756 mmol ’ J.T. Baker)至密封管中之2-(3-(3-氣吡嗪-2-基）氮雜 環丁烧-1-基）喹唑啉（〇 075 g，〇 252 mmol，製備丨）、反-二 氯雙（二本膦）飽（ii)(〇 〇〇9 g，〇 〇13 mmol，Strem)及 4-氯苯 基酉明酸（0.047 g，0.302 mmol，ASDI)於 1,4-二噁烧（1 mL) 中的攪拌混合物中。在8〇。(：下攪拌反應混合物π小時。在 真空中濃縮反應混合物且用DCM稀釋。過濾所得懸浮液， 且在真空中濃縮濾液。所得粗物質經由逆相Hplc(管柱：
Xbridge 19xl〇〇 mm，5 μιη，1771302301)，用含 〇·ι% ΝΗ4ΟΗ之乙腈/水溶離加以純化以產生〇 060 g(64〇/0)黃色非 晶固體。 'H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 4.28-4.38 (m, 5 H) 156075.doc -372- 201206902 7.25-7.30 (m, 1 Η) 7.52 (d, /=8.48 Hz, 1 H) 7.62 (s, 4 H) 7.70-7.75 (m, 1 H) 7.84 (br. d, /=7.80 Hz, 1 H) 8.64 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.70 (d，/=2.41 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H)。 ESI (M+l) 374.0 ; C21H16C1N5之計算值：373。 下表22A列出實例10.1至10.20之化合物，其藉由使用表 22B中列出之適當物質及反應條件類似於流程10製備。實 例之NMR數據列於表22C中。
表 22A :實例 10.1 至 10.20 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 10.1 of XO 2-(3-(3-(4-氯苯基户比嗪-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹°坐淋 374.0 0.00482 10.2 χο 2-(3-(3_(3-氯苯基户比嗪_2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹唑啉 374.0 0.00615 10.3 〇§ χο 2-(3-(3_(2-氯苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉 374.0 0.0309 10.4 CO 2-(3-(3-(鄰曱苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉 354.2 0.0178 156075.doc -373 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 10.5 1-(4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮 雜壞丁烧-3-基)°比°秦-2-基） 苯基)乙酮 382.2 0.00738 10.6 to 1-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)。比嗪-2-基） 苯基)乙酮 382.2 0.00136 10.7 HN丄。 #-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯基)乙醢胺 397.2 0.000635 10.8 ο%^ 〇cf CO #-(4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯基)曱烷磺醯胺 433.2 0.00336 10.9 上〇 T b 〔::汾 1¾ iV-(3-(3-(l-(喹唑啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯基)甲烷磺醯胺 433.2 0.00959 156075.doc -374- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 10.10 2-(3-(3-(1//_°引 ϋ朵-6-基)0比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 喧峻琳 379.2 0.00525 10.11 of X» 2-(3-(3-(1-曱基-1//-吲哚-5-基)吡嗪_2_基)氮雜環丁烷-1-基)喧。坐琳 393.2 0.00595 10.12 2-(3-(3-(1-曱基-1/7-吲哚-6-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷- 393.2 0.00298 10.13 C：/ CO 5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜 環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吲 0朵淋-2-_ 395.2 0.00946 10.14 (xf £0 1-甲基-5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮 409.2 0.018 156075.doc 375 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 _) 10.15 of 1¾ 1-甲基-6-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基苯并Μ咪唑-2(3办酮 410.2 0.0042 10.16 of Tio 2-氟-4-(3-(1-(喹吐啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯胺 373.1 0.00682 10.17 1¾ 2-(3-(3-(對甲苯基)。比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1 -基)喹唑淋 354.2 0.00708 10.18 X» 2-甲基-6-(3-(1-(啥唑琳-2-基)氮雜環丁烧-3-基)吡嗪-2-基)異喹啉-1(2/ί>酮 421.1 0.01739 10.19 XNnh 2-(3-(3-(lF-吲唑-5-基)° 比 嗪_2_基)氮雜環丁烷-1-基） 喧^坐琳 380.1 0.01216 10.20 ¢0 5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜 環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯 并[<i]°塞唆 397.1 0.0044 156075.doc •376- 201206902 表22B :製備實例10.1至10.20之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0
156075.doc •377· 201206902
實例編 號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化 方法* 10.7 OH pr"〇H ΟγΝΗ ASDI ος 製備3 二噁烧/水、 80°C、17小時 A 10.8 OH ΧΧ^、°Η Η Boron Molecular ος I» 製備3 二嚼烧/水、 80°C、17小時 A 10.9 OH (/、。H HNfo Combi-blocks ζχ； ¢0 製備3 二嗔烧/水、 80°C、17小時 A 10.10 OH 女- ^-NH Aldrich ος 製備3 二噁烧/水、 80°C、17小時 A 10.11 OH Frontier Scientific ζχ； CO 製備3 二噁烧/水、 80°C、17小時 A 10.12 \ Maybridge ος X» 製備3 二噁烧/水、 80°C、15小時 A 156075.doc -378 - 201206902 Ο Ο
實例編 號 關鍵起始物質 關鍵起始物質 反應條件 純化 方法* 10.13 r ASDI ος 製備3 二11 惡烧/水、 80°C、15小時 A 10.14 、矿 ASDI ος ΧΟ 製備3 二噁烧/水、 80°C、15小時 A 10.15 ASDI ος ICO 製備3 二噁烧/水、 80°C、15小時 A 10.16 OH HCI 人 0H F Aldrich Ο； t» 製備3 Pd2Cl2(PPh3)2 ' Na2C03 (4 當 量）、二嚼烧/ 水、80°C、17小 時 B 10.17 OH ASDI ος to 製備3 Pd2Cl2(PPh3)2、 Na2C03、二口惡 烧/水、80°C、 17小時 B 10.18 OH 〇Ya"〇H ASDI ζχ； 製備3 Pd2Cl2(PPh3)2、 Na2C〇3、二0惡 烧/水、80°C、 17小時 B 156075.doc -379· 201206902
*純化方法：方法A-逆相HPLC(管柱：Xbridge 19x100 mm，5 μιη，1771302301)，用含0.1% NH4OH之乙腈/水溶 離。方法B-矽膠急驟管柱層析，用含0%至75% EtOAc之己 烷溶離。 表 22C :實例 10.1 至 10.20 之 1H NMR δ (PPM)數據
156075.doc 380· 201206902
實例編號 結構 NMR 10.3 d? 1¾ (500 MHz, DMS0-4) 3.96 (五重峰，/=7.30 Hz, 1 Η) 4.33 (m, 4 Η) 7.28 (t, 7=7.39 Hz, 1 Η) 7.50-7.59 (m, 4 Η) 7.66 (br. d, 7=7.45 Hz, 1 H) 7.70-7.75 (m, 1 H) 7.84 (d, /=7.56 Hz, 1 H) 8.67 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.76 (d, /=2.52 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 10.4 CO (500 MHz, DMSO-i/6) 2.07 (s, 3 H) 3.94-4.01 (in, 1 H) 4.22 (t, /=8.36 Hz, 2 H) 4.28-4.33 (m, 2 H) 7.23-7.30 (m, 2 H) 7.32-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, /=8.48 Hz, 1 H) 7.70-7.74 (m, 1 H) 7.84 (d, /=7.56 Hz, 1 H) 8.63 (d, 7=2.52 Hz, 1 H) 8.70 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 10.5 (500 MHz, DMSO-i/6) 2.67 (s, 3 H) 4.29-4.39 (m, 5 H) 7.28 (br. t, /=7.40, 7.40 Hz, 1 H) 7.51 (d, /=8.25 Hz, 1 H) 7.71-7.77 (m, 3 H) 7.85 (br. d, /=8.00 Hz, 1 H) 8.13 (d, 7=8.36 Hz, 2 H) 8.68 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.73 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 10.6 CO (500 MHz, DMSO-rf6) 2.67 (s, 3 H) 4.30-4.40 (m, 5 H) 7.27 (t, /=7.39 Hz, 1 H) 7.51 (d, 7=8.48 Hz, 1 H) 7.71 (t, /=7.68 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, /=7.68 Hz, 1 H) 8.10 (d, /=7.79 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.66 (d, 7=2.29 Hz, 1 H) 8.72 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 10.7 HN丄。 〔::告 (500 MHz, DMSO-J6) 2.09 (s, 3 H) 4.29-4.45 (m, 5 H) 7.26-7.30 (m, 2 H) 7.48 (t, /=7.85 Hz, 1 H) 7.53 (d, /=8.48 Hz, 1 H) 7.67 (br. d, 7=8.00 Hz, 1 H) 7.71-7.75 (m, 1 H) 7.83-7.87 (m, 2 H) 8.63 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 8.68 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 10.13 (s, 1 H) 156075.doc -381 · 201206902 實例編號 結構 NMR 10.8 〇V cl^ X» (500 MHz, DMSO-J6) 3.10 (s, 3 H) 4.27-4.32 (m, 2 H) 4.36-4.42 (m, 3 H) 7.28 (br. t, J=7.40, 7.40 Hz, 1 H) 7.38 (d, 7=8.59 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.71-7.75 (m, 1 H) 7.85 (br. d, 7=8.00 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.40 Hz, 1 H) 8.65 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H) 10.9 上〇 Ηί、6 CO (500 MHz, DMSO-Je) 3.07 (s, 3 H) 4.30-4.37 (m, 3 H) 4.38-4.44 (m, 2 H) 7.29 (br. t, J=7.50, 7.50 Hz, 1 H) 7.33-7.39 (m, 3 H) 7.51-7.55 (m, 2 H) 7.71-7.75 (m, 1 H) 7.86 (br. d, /=8.10 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.70 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H) 10.10 of X» (500 MHz, DMSO-i/6) 4.30-4.40 (m, 4 H) 4.42-4.49 (m, 1 H) 6.52-6.54 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=8.25, 1.49 Hz, 1 H) 7.27 (m, J=7.80, 7.80 Hz, 1 H) 7.49 (t, /=2.75 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.68-7.74 (m, 2 H) 7.82-7.86 (m, 1 H) 8.62 (d, /=2.40 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.40 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 11.30 (br. s„ 1 H) 10.11 of X» (500 MHz, DMSO-i/e) 3.87 (s, 3 H) 4.25-4.36 (m, 4 H) 4.45-4.52 (m, 1 H) 6.57 (d, /=2.86 Hz, 1 H) 7.27 (br. t, 7=7.40, 7.40 Hz, 1 H) 7.39 (dd, 7=8.42, 1.55 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.98 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=8.48 Hz，1 H) 7.69-7.73 (m, 1 H) 7.77 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.83 (br. d, /=7.10 Hz, 1 H) 8.60-8.63 (m,2H) 9.16 (s, 1 H) 10.12 £〇 (500 MHz, DMSO-c/6) 3.88 (s, 3 H) 4.28-4.38 (m, 4 H) 4.47-4.54 (m, 1 H) 6.53 (d, /=2.86 Hz, 1 H) 7.24-7.29 (m, 2 H) 7.47 (d, /-3.09 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.70 (m, J=8.40 Hz, 2 H) 7.83 (br. d, 7=7.80 Hz, 1 H) 8.63 (d, /=2.40 Hz, 1 H) 8.65 (d, /=2.40 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 156075.doc -382- 201206902
實例編號 結構 NMR 10.13 C# CO (500 MHz, DMSO-4) 3.60 (s, 2 H) 4.26-4.31 (m, 2 H) 4.36-4.45 (m, 3 H) 6.98 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.26-7.30 (m, 1 H) 7.41 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.51 (d, /=8.48 Hz, 1 H) 7.70-7.75 (m, 1 H) 7.85 (br. d, /=7.20 Hz, 1 H) 8.59 (d, /=2.29 Hz, 1 H) 8.62 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 9.18(s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 10.14 0# CO (500 MHz, DMSO-J6) 3.20 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H) 4.27-4.32 (m, 2 H) 4.35-4.41 (m, 2 H) 4.41-4.48 (m, 1 H) 7.14 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.28 (br. t, /=7.50, 7.50 Hz, 1 H) 7.49-7.53 (m, 3 H) 7.70-7.75 (m, 1 H) 7.85 (br. d, /=7.20 Hz, 1 H) 8.60 (d, 7=2.41 Hz, 1 H) 8.63 (d, /=2.41 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1H) 10.15 of CO (500 MHz, DMSO-Je) 3.35 (s, 3 H) 4.27-4.32 (m, 2 H) 4.34-4.40 (m, 2 H) 4.43-4.50 (m, 1 H) 7.14 (d, /=7.90 Hz, 1 H) 7.21 (dd, 7=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 7.28 (t, 7=7.45 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.51 (d, 7=8.48 Hz, 1 H) 7.70-7.74 (m, 1 H) 7.84 (br. d, /=7.90 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.64 (d, /-2.40 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 11.05 (s, 1 H) 10.16 of to (500 MHz, d-氣仿）3.98 (br· s·，2 H) 4.41 (五 重峰，/=7.20 Hz, 1 H) 4.53 (d, ·7=7·20 Hz, 4 H) 6.88 (t, /=8.61 Hz, 1 H) 7.11 (br. d, /=8.00 Hz, 1 H) 7.20-7.27 (m, 2 H) 7.60-7.70 (m, 3 H) 8.49 (d, /=2.15 Hz, 1 H) 8.52 (d, 7=2.15 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.17 CO (500 MHz，d-氣仿）2.45 (s, 3 H) 4.37 (五重峰， /=7.20 Hz, 1 H) 4.45-4.57 (m, 4 H) 7.23 (t, 7=7.34 Hz, 1 H) 7.32 (d, !H NMR (500 MHz, d-氯仿）δ /=8.02 Hz, 2 H) 7.41 (d, /=8.00 Hz， 2 H) 7.60-7.70 (m, 3 H) 8.52 (d, /=2.20 Hz, 1 H) 8.56 (d, 7=2.15 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 156075.doc 383 - 201206902 實例編號 結構 NMR 10.18 0^° (500 MHz，d-氣仿）3.66 (s，3 H) 4.36 (五重峰， J=7.40 Hz, 1 H) 4.46-4.59 (m, 4 H) 6.55 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 7.16 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 7.24 (t, 7=7.40 Hz, 1 H) 7.59-7.71 (m, 5 H) 8.56-8.60 (m, 2 H) 8.65 (d, /=2.15 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1H) 10.19 尸Ν' ζ)^ΝΗ (500 MHz, d-氣仿）4.40-4.59 (〇1，5 11)7.21-7.25 (m, 1 H) 7.54-7.70 (m, 5 H) 7.90 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.56 (d, 7=2.30 Hz, 1 H) 8.60 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 10.53 (br. s, 1 H) 10.20 (400 MHz, d-氯仿）4.42-4.59 (m，5 H) 7.23 (t， 7=7.43 Hz, 1 H) 7.59-7.71 (m, 4 H) 8.13 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 8.29 (d, 7=0.78 Hz, 1 H) 8.59 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.64 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1H) 9.11(s, 1H) 流程11
實例11.1 : (1H-苯并咪唑_2•基）_(3_{3_[4_(1_羥基乙基）苯 基]-吡嗪-2-基}-氮雜環丁烷·丨_基）_甲酮 將1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑_2-羰基）-氮雜環丁烷_3_基]_ «比唤-2-基}-苯基）-乙酮（1〇〇 mg，0.25 mmol，流程2，實例 2.21)溶解於1〇 ml甲醇中。使用冰浴冷卻此溶液至且逐 份添加四删氫化納（19 mg ’ 0.50 mmol)。在環境溫度下授 拌反應混合物4小時’接著添加氣化銨飽和水溶液（5 156075.doc -384· 201206902 mL)。在減壓下蒸發出甲醇，接著將反應混合物溶解於乙 酸乙酿中。將有機相與水相分離。再重複此萃取—次接著 合併有機相且經硫酸鎂乾燥，隨後在減壓下濃縮。殘餘物 藉由管柱層析純化以產生標題化合物（75 mg，0.19 mmQl， 75%產率）。
下表23A列出實例丨丨‘丨至u.3之化合物，其藉由使用表 23B中列出之適當物質及反應條件類似於流程丨〖製備。實 例之NMR數據列於表23c中。 表23A :實例11.1至11.3
(R及S)-(1H-笨并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-經基-乙 基)-苯基]比唤-2-基}-氮 雜環丁烷-1-基)-曱酮 (R及S)-(1H-苯并咪唑_2_ 基)-(3-{3-[3-(1-經基·乙 基)-苯基]-°比嗓_2_基卜氮 雜環丁炫-1-基)-甲_ (R及s)-(ih-笨并咪唑_2_ 基羥基-乙 基)-哌啶-1-基]-吡嗪_2_ 基}-氮雜環丁燒甲 酮 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) 400 400 407 IC5〇 (μΜ) 0.0288 0.0778 0.056 應條件 除非另外規定’否則所有起始物質皆可購自普通供應 156075.doc -385 - 201206902 商。
表 23C :實例 11.1 至 11.3之 1H NMR δ (PPM)數據 實例編號 結構 NMR 11.1 OH 0 (DMSO, 400 MHz): 8.65 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.67-7.65 (m, 2 H); 7.56-7.54 (m, 2H); 7.49-7.47 (m, 2H); 7.37-7.34 (m, 2H); 4.99-4.98 (m, 2H); 4.91-4.90 (m, 1H); 4.42-4.39 (m, 3H); 1.49 (d，J=6.4 Hz, 3H)。 156075.doc - 386- 201206902 實例編號 結構 NMR 11.2 Η〇Γ7 c：vp (CDC13, 400 MHz): 8.44 (s, 2 H); 7.51 (brs, 2H); 7.36-7.35 (m, 3H); 7.23-7.19 (m, 3H); 4.91-4.90 (m, 3H); 4.39-4.13 (m, 3H); 1_43 (d，/=6.0 Hz，3H)。 11.3 OH 〔ΛγΡ (CD3OD, 400 MHz): 8.17 (d, J=2A Hz, 1H); 8.11 (d, y=2.4 Hz, 1H); 7.67 (m, 2H), 7.26 (m, 2H); 5.18 (t, J=7.6, 1H); 4.96 (m, 1H); 4.62 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.46-4.40 (m, 1H); 4.42-4.36 (m, 1H); 3.61-3.53 (m, 1H); 3.45 (d, J=8.4 Hz, 2H); 2.2.89-2.79 (m, 1H); 2.01-1.75 (m, 2H); 1.61-1.42 (m, 2H) 1.38 (d, 7=6.4 Hz, 1H); 1.19 (d，《7=6.4 Hz，3H)。
流程12
實例12·1 : 苯并咪唑_2_羰基）_氮雜環丁烷- 3-基]_°比嗓-2-基}·派咬-1-基）·乙銅 步驟1. 4-{3_[W1H_苯并咪唑_2_羰基）_氮雜環丁烷_3_基]_ 吡嗪-2-基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-曱酸第三丁酯 向（1H-苯并咪唑_2-基）-[3_(3_氯-吡嗪_2_基）_氮雜環丁烷_ 1- 基]-甲酮（188 mg，0.6 mmol)於 1，4-二噁烷/水（5:1，12 mL)中之混合物中添加4-(4,4,5,5-四曱基二氧硼咪_ 2- 基）-3,6-二氫-2H-吼啶-1-曱酸第三丁酯（278 ^，〇.9 156075.doc -387- 201206902 mmol)、K3P〇4(254 mg，1.2 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(44 mg， 〇·〇6 mmol)。使混合物回流隔夜。過濾反應混合物且濃 縮。殘餘物藉由ISCO矽膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油 謎）純化以產生4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基）-氮雜環丁烷-3-基]比嗪_2_基}_3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯（221 mg ’ 0.48 mmol，產率 80%)。ESI-MS (M+1) : 461， C25H28N6〇3之計算值：46〇。 步驟2.(111-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(1，2,3,6-四氫-吼啶-4- 基）-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷―丨—基^甲酮鹽酸鹽 向4-{3-[l-(lH-苯并咪唑-2-羰基）-氮雜環丁烷·3_基]_〇比 唤-2-基}-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-曱酸第三丁酯（217 mg，0.47 mmol)中添加4 M HC1之MeOH溶液（100 mL)。在室溫下授 拌溶液2小時《在減壓下移除溶劑以產生（1H_苯并咪唑_2_ 基）-{3-[3-(1，2,3,6-四氫-«比啶-4-基）-°比嗪-2-基]-氮雜環丁 烧-l-基}-曱酮鹽酸鹽（187 mg，〇_47 mmol，產率1〇0%)。 ESI-MS (M+1) : 36卜 C20H20N6O之計算值：360。 步驟3‘ 1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-羰基）-氮雜環丁烷_3-基]-0比嗪-2-基}-3,6-二氫-2H-D比咬-1-基）-乙酮 向（1H-苯并咪唑-^基^㈠^^^心四氫-吼啶^基）-°比°秦_2_基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮鹽酸鹽（187 mg，0.47 mmol)於無水CH2Cl2(1〇 mL)中之溶液中添加玢川。mL)。 用冰浴冷卻反應混合物至〇°C，且逐滴添加乙醯氯（39 mg，0·50 mmol)。在1小時之後，使反應混合物升溫至室 皿’且授拌隔仪。接著反應混合物用鹽水洗滌，經Na2s〇4 156075.doc • 388 - 201206902 乾燥，過濾，且在真空下濃縮以產生粗產物（l70 mg，〇 42 mmo卜 90%產率）。ESI_MS (M+1) : 4〇3，c22H22N6〇2之計 算值：402。 步驟4. 1-(4-{3-[ 1-(1 Η-苯并咪唑-2-羰基）-氮雜環丁烷_3_ 基]-吡嗪-2-基}-哌啶-1-基）_乙酮 在室溫下在H2(30 psi)下攪拌1-(4-{3-[1-(111-苯并咪唑_2_ 獄基）-氮雜環丁烧-3-基]比唤-2-基}-3,6-二氫-2H-°比咬·ι_ 〇 基）-乙酮（170 mg，0.42 mmol)及濕 Pd-c(50%，50 mg)於 MeOH(30 mL)中之混合物2小時，接著反應混合物經 CELITE®過濾且用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液且殘餘 物藉由ISCO矽膠管柱（含10%至50% EtOAc之石油醚）純化 以產生1-(4-{3-[1-(1Η-苯并咪唾-2-幾基）-氮雜環丁烧_3_ 基]·°比嗪-2-基}-略咬-1-基）-乙嗣（1〇1 mg，0.25 mmol， 60%產率）。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 8.44 (dd, /=2.4, 4.〇 〇 Hz, 2H); 7.23-7.22 (m, 2H); 7.39-7.37 (m, 2H); 5.36-5.34 (m, 1H); 5.08-5.05 (m, 1H); 4.81-4.62 (m, 3H); 4.41-4.38 (m, 1H); 4.01 (d, /=13.2 Hz, 1H); 3.28-3.26 (m, 1H);3.06-3.01 (m, 1H); 2.79-2.77 (m, 1H); 2.20 (s, 3H); 2.04-2.01 (m, 1H); 1.88-1.75 (m，3H)。 ESI-MS (M+l) : 405。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.427。 156075.doc •389· 201206902 流程13
DMP.DCM -> 步驟2 〇
實例13.1 實例13.1及13.2
步驟1. (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4-羥基-哌啶基;)_吼 嗪-2-基]-氮雜環丁烧_1_基}_甲酮 向（1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-氯比嗪-2-基）-氮雜環丁烷_ 1-基]-曱酿1(0.170 g ’ 0.50 mmol)與痕咬-4-醇（0.101 g，1.0 mmol)之混合物中添加三乙胺（o.io g，i.Q mm〇1)及 DMS0(4 mL)。加熱溶液至120°C，持續4小時。接著混合 物用水（10 mL)稀釋且用EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有 機萃取物用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，經Na2S04乾燥 且過濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層 析（含20%至50% EtOAc之石油醚）純化以產生（1H_苯并味 唑-2-基）-{3-[3-(4-羥基-哌啶-1-基）比嗪_2_基]•氮雜環丁 烧-1-基}-曱酮（0.16§，0.42 111111〇1，85%產率）。 ESI-MS (M+1) . 379 ’ C2〇H22N6〇2之計算值：378。 -390 - 156075.doc 201206902 步称2.W3-[1-(1H-笨并咪n錢）♦環丁μ-基]-0比嗓-2-基} -π底咬_4_酉同 將（1Η-苯并咪唑-2-基）_ί3 η Μ | H3-[3-(4,基-娘啶基）吼療· 2·基]-氮雜環丁烷-1-基甲酿^ 土少甲酮（0.10 g，〇.42 mm〇1)溶解於 無水CH2C12(20 mL)中，用勒此田a
用戴斯-馬丁鬲碘烷（DMP)(195 mg，0.46 mmol，L1當量）處理且在室溫下攪拌直至完全 轉化（藉由TLC(石油醚：Et〇Ac=1:1)控制）。有機層用
NaHC03/Na2S203 之水溶液（3xl〇 mL)洗滌，經 Na2S〇4 乾 燥，過濾且蒸發。所得殘餘物藉由急驟層析（含2〇%至4〇% EtOAc之石油醚）純化以產生呈白色固體狀之i p 苯并咪唑-2-羰基）-氮雜環丁烷·3_基]_吡嗪_2_基卜哌啶_4_酮 (0.134 g，0.36 mmol，85%產率）。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 8.24-8.14 (m, 2H); 7.71-7.68 (m, 2H); 7.35-7.24 (m, 2H); 5.34-5.30 (m, 1H); 5.08-5.04 (m, 1H); 4.69-4.60 (m, 2H); 4.39-4.31 (m, 1H); 3.55-3.44 (m，4H); 2.67-2.57 (m, 4H)。 ESI-MS (M+l) : 377 ’ C2〇H2〇N6〇2之計算值：376。 PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.0956。
步驟3· (1Η-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-«比 156075.doc •391 · 201206902 嗪-2-基]-氮雜環丁烷基卜曱酮 在50 mL燒瓶中，將苯并咪唑-2-羰基）-氮雜 環丁燒-3-基]比嗓 _2_ 基}_旅。定-4-酮（0.134 g，0.36 mmol) 溶解於無水CH2C12(15 mL)中。在氮氣氛圍下冷卻溶液至 -10°C且逐滴添加DAST(0.12 g，0.72 mmol)。使反應混合 物升溫至室溫且攪拌2小時。將混合物傾至冷水（1〇 mL) 中。經分離之水相用CH2C12(20 mL)萃取2次，且合併之有 機相經MgSCU乾燥。在過濾之後，在真空中蒸發溶劑，且 經由急驟石夕膠層析（含2〇%至45% EtOAc之石油醚）純化濃 縮物以產生呈白色固體狀之（1H-苯并咪唑基）-{3_[3_ (4,4-二氟-哌啶基吡嗪_2_基]-氮雜環丁烷基卜甲_ (0.114 g，0.29 mmol，80%產率）。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 8.15 (d, J=l.6 Hz 1H); 8.07 (d, /=2.4, 1H); 7.64-7.62 (m, 2H); 7.29-7.26 (m 2H); 5.26-5.22 (m, 1H); 5.00-4.96 (m, 1H); 4.56-4.54 (m 2H); 4.23-4.19 (m, 1H); 3.23-3.20 (m, 4H); 2.12-2.04 (m| 4H) 〇 ’ ESI-MS (M+l) : 399，C20H20F2N6O之計算值：398。 PDE10 IC50(pM) : 0.0765。 流程14
實例14.1 (1 Η-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4-羥基-4-甲基_哌 156075.doc -392- 201206902 咬小基）_°比嗅-2-基]-氮雜環丁院小基卜甲綱 在0 C下向苯并咪n载基）_氮雜環丁烧士 基]_°比嗓·2·基卜錢_4•酮⑽mg，〇.4。m。卜流程13，實 幻）於2G mL THFt之溶液中逐滴添加CH3MgBr(0.60 m〇1’3 M之乙嶋液）。在室溫下_混合物i小時接著用 飽和ΝΗπι水溶液淬滅。所得混合物用削坤，叫萃
取且&併之有機層經無水Na2S〇4乾燥，過濾、且濃縮以產生 粗產物，藉由製備TLC(Et0AC:石油喊=1:1)純化以產生呈 白色固體狀之（1H-苯并味唾_2_基）_{3_[3_(4_經基·4·甲基_ 派唆-1-基）-»比嗪·2_基]-氮雜環丁烷小基}•曱酮（〇 1〇9 g， 0.28 mmol，70%產率）。 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 8.12 (d, J=2.8 Hz, 1H); 8.05 (d, J=2.8 Hz, 1H); 7.63-7.56 (m, 2H); 7.29-7.26 (m, 2H); 5.21-5.16 (m, 1H); 4.57-4.54(m, 2H); 3.28-3.20 (m, 2H); 3.11-3.08 (m, 2H); 1.81-1.70 (m, 4H); 1.27 (s, 3H)。 ESI-MS (M+l) : 393。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.131。 流程15
156075.doc -393 - 201206902 實例15.1 . (1H-苯并咪唑_2_基）-[3-(5·苯基_嘧啶·4_基）_氮 雜環丁烷-1-基]-曱酮 步驟1. 3-(5-溴-2-氯-嘧啶_4_基）-氮雜環丁烷_丨_甲酸第三 丁酯 向配備有磁性授拌器且用氮氣沖洗之丨〇〇 mL 3頸圓底燒 瓶中裝入辞粉（813 mg ’根據以上製備1預活化，12.7 mmol)及DMA(l〇 mL，無水）。緩慢添加12-二溴乙烧（236 mg，1.27 mmol)，隨後添加 TMSC1(137 mg，i 27 mm〇1)。 在至溫下擾拌反應物15分鐘。逐滴添加n-B〇c-3-峨氣雜環 丁烷（2.7 g ’ 9.5 mmol)於DMA(10 mL，無水）中之溶液。在 室溫下攪拌懸浮液1小時。 向配備有機械攪拌器之1 〇〇 mL 3頸圓底燒瓶中裝入5-溴一 2,4-二氯-痛。定（2 g，4.42 mmol) ' Pd(dppf)Cl2(324 mg， 0.442 mmol)、Cul(84 mg，0.442 mmol)及 DMA(20 mL，無 水）。將深色溶液脫氣15分鐘。藉由插入套管將殘餘固體 鋅上方之澄清鋅試劑溶液轉移至以上1〇〇 mL燒瓶中。將深 色容液脫氣且加熱至8〇。〇，持續16小時。反應物用鹽水稀 釋且用£1〇入〇(3><10〇1111^)萃取。合併之有機物用水（2><1〇〇 niL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。濃縮溶液 且殘餘物藉由急驟管柱層析純化以提供標題化合物（〇. 7 g ’ 2.0 mmol，產率：46%)。esI-MS (M+1) : 348，
Ci2H15BrClN302之計算值：347。 步驟2. 4-氮雜環丁烷_3_基_5_溴_2_氯_嘧啶鹽酸鹽 在至溫下擾拌3-(5-溴-2-氯-嘧咬-4-基）-氮雜環丁烧-1-曱 156075.doc -394- 201206902 酸第三丁酯（0.7 g，2.0 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之混 合物1小時。接著濃縮以產生4 -氮雜環丁烧-3-基-5-漠-2-氯-嘧啶鹽酸鹽（0.57 g，2.0 mmol，產率100%)，其不經進 一步純化即用於中下一步驟中。ESI-MS (M+1) : 248， C7H7BrClN3之計算值：247。 步驟3. (1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(5-溴-2-氣-嘧啶-4-基）-氮雜 環丁烷-1-基]-曱酮 0 向4-氮雜環丁烷-3-基-5-溴-2-氣-嘧啶鹽酸鹽（0.57 mg，
2.0 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加HATU(1.5 g，4.0 mmol)、TEA(404 mg，4 mmol)及 1H-苯并咪唾-2 -甲酸（398 mg，2.4 mmol)。在室溫下授拌反應混合物12小時。TLC 顯示大多數起始物質完全消耗。接著溶液用HC1水溶液（1 mol/L)(50 mLx3)、飽和 NaHC03 水溶液（50 mL><3)及鹽水洗 滌，經MgS04乾燥。蒸發溶液，殘餘物藉由管柱層析純化 以產生產物（206 mg，0.53 mmol ’ 產率：27%)。ESI-MS Ο (M+1) : 392，C15HuBrClN50之計算值：391 步驟4. (1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(2·氯-5-苯基-嘧啶-4-基）-氮 雜環丁烷-1-基]-曱酮 用 Na2C03(112 mg，1.1 mmo卜溶解於 1 mL Η20 中）處理 (1Η-苯并咪唑-2-基）-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-氮雜環丁 烷-1-基]-甲酮（206 mg，0.53 mmol)於二噁烷（15 mL)中之 溶液，隨後添加苯基賴酸（78 mg，0.64 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (37 mg，0.05 mmol)。將所得混合物在回流下在N2氛圍下 加熱隔夜。TLC顯示大多數起始物質完全消耗。過濾溶 156075.doc •395- 201206902 液’且濃縮濾液。且殘餘物藉由矽膠層析純化以產生產物 (102 mg，〇·28 mm〇l，產率：53%)。ESI-MS (M+1): 362，C2丨H16C1N50之計算值：361。 步驟5. (1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(5-苯基-嘧啶-4-基）-氮雜環 丁烧-1-基]-甲酮 向（1H-苯并咪唑_2-基）-[3-(2-氯-5-苯基-嘧啶-4-基）-氮雜 環丁烧-1-基]-甲酮（102 mg，0.28 mmol)於 MeOH( 1 〇 mL)中 之溶液中添加Pd/C( 100 mg)。在室溫下在Η2氛圍下擾拌反 應溶液隔夜。過濾混合物且濃縮以產生產物（51 mg，〇.16 mmol，產率：55%)。 !H NMR: (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 9.19 (s, 1H), 8.61 (s5 1H)，7.61-7.57 (m, 2H)，7.49-7.41 (m, 5H)，7.31-7.18(m, 2H), 5.07 (d, /=6.8 Hz, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.39-4.34 (m，1H)，4.18-4.14 (m，1H)。 ESI-MS (M+1) : 328。 PDE10 Ι05〇(μΜ) ： 0.0291 〇 流程16 '
實例16.1 : 2-(3-(3-(丙-1-炔-1-基）°比嗪-2-基）氮雜環丁烧丄 基）喹琳： 在lOOt：下加熱2-(3-(3_氯吡嗪_2-基）氮雜環丁烷-1-基）喧 啉（0.200 g，0.674 mmol)、三丁基（丙-1-炔-i_基）錫烷（〇 266 156075.doc -396- 201206902 层’0_809 111111〇1)及雙（三-第三丁基膦）鈀（〇)(0.017 8，0.034 mmol)於對二噁烷（4 mL)中之混合物16小時。冷卻反應混 合物，濃縮，且藉由ISCO(0-60% EtOAc/己烷）純化以產生 標題化合物（128 mg，68%)。 !H NMR (300 MHz, MeOH) 8.56 (1 H, d, /=2.5 Hz), 8.44 (1 H, d, /=2.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.71 (2 H, dd, •/=7.8, 5.6 Hz), 7.58 (1 H, td, /=7.7, 1.3 Hz), 7.27 (1 H, t, 〇 /=7.5 Hz), 6.80 (1 H, d, /=8.9 Hz), 4.51-4.66 (5 H, m), 2.21 (3 H， s)。 ESI-MS (M+l) : 601。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.077。 流程17
〇 實例17.丨：2-[3_(3-間甲苯基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-唾琳 向2-氮雜環丁烷_3_基_3·間甲苯基_吡嗪鹽酸鹽（131 ， 〇_05 mmo1)及2_氯-噎淋（82 mg，0·05 mmol)於DMF(10 mL) 中之溶液中添加Cs2C〇3(325 mg , 1 〇 mm〇1)。在1〇〇£；c下攪 拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋，用EtOAc(30 mLX2)萃取。合併之有機萃取物用水（30 mL)及鹽水（30 niL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液且殘 餘物藉由急驟管柱矽膠層析（含2〇%至4〇% Et〇Ac之石油 156075.doc •397· 201206902 鍵）純化以產生2-[3-(3 -間曱苯基-°比°秦-2 -基）-氣雜壞丁烧-1-基]-喧 #(44 mg，0.13 mmol，25%)。 下表24A列出實例17.1至17.6之化合物，其藉由使用表 24B中列出之適當物質及反應條件類似於流程17製備。實 例之NMR數據列於表24C中。 表24A :實例17.1至17.6 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) Ι〇50(μΜ) 17.1 0^ 2-[3-(3-間曱苯基-〇比 D秦-2-基)-氮雜极丁院_ 1-基]-啥淋 353 0.00178 17.2 〔亡 ΐ» 2-[3-(3-間甲苯基比 嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-喧-圭琳 354 0.012 17.3 兮0 α；χΝ 2-[3-(3-間甲苯基比 D秦-2-基)-氮雜ί哀丁院_ 1-基]-啥。若琳 354 0.0209 17.4 Un s 2-[3-(3-間曱苯基比 嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-苯并噻唑 359 0.0319 17.5 TO 2-{3-[3-(3-甲氧基-苯 基)-α比嗓-2-基]-氮雜壞 丁烧-l-基}-喧琳 369 0.00299 156075.doc -398 - 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ^5〇(μΜ) 17.6 、令 rrVJ 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯 基)-°比σ秦-2-基]-氣雜壤 丁烷-l-基}-喹唑啉 370 0.00929 表24B :製備實例17.1至17.6之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0
實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 17.1 31 UNHHCI 製備9 c,J〇〇 Cs2C03、DMF、 10(TC 17.2 31 製備9 c1anXJ Cs2C03 ' DMF ' 100°C 17.3 31 製備9 XO Cs2C03、DMF、 loot： 17.4 31 製備9 ci 乂〕 ALDRI 0 CH Cs2C03 ' DMF ' 100。。 17.5 製備10 0 Cs2C03、DMF、 100。。 17.6 34 製備10 Cs2C03、DMF、 100。。 156075.doc 399- 201206902 表 24C:實例 17.1 至 17.6 之 ΙΗΝΜΙΙδ(ΡΡΜ)數據 實例 編號 結構 NMR 17.1 '(CDC13,400 MHz): 8.53-8.49 (m, 2H); 7.99 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.92 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.60 (t, J=6.4 Hz, 2H); 7.33 (dd, /=2.4, 7.6 Hz, 2H); 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.12 (d, 7=7.6 Hz, 1H); 6.53 (d, 7=9.2 Hz, 1H); 4.89 (br s, 1H); 4.72-4.68 (m, 2H); 4.48-4.42 (m, 2H); 2.37 (s, 3H) 17.2 xo (CD3OD, 400 MHz): 9.04 (s, 1H); 8.12 (d, /=1.2 Hz, 1H); 8.49 (d, 7=1.2 Hz, 1H); 7.71-7.67 (m, 2H); 7.54-7.52 (m, 1H); 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.33-7.26 (m, 2H); 7.285-7.23 (m, 2H); 4.38-4.36 (m, 5H); 2.43 (s, 3H) 17.3 An) (CD3OD,400 MHz): 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H); 7.61 (dd,J=1.6, 8.8 Hz, 1H); 7.57-7.52 (m, 1H); 7.43 (t,J=7.6 Hz, 1H); 7.37-7.33 (m, 3H); 7.29 (d, •7=7.6 Hz, 1H); 4.44-4.39 (m，5H); 2.45(s，3H)。 17.4 (X^ % (CD3OD，400 MHz): 8.63 (d，J=1.2 Hz，1H); 8.51 (d, J=l.6 Hz, 1H); 7.60 (d, /=8.0 Hz, 1H); 7.44-7.39 (m, 2H); 7.34-7.30 (m, 2H); 7.27-7.22 (m, 2H); 7.06-7.02 (m, 1H); 4.44-4.40 (m, 1H); 4.35-4.25 (m，4H); 2.43 (s，3H)。 17.5 (CD3OD,400 MHz): 8.54 (s,lH); 8.50 (d, J=0.8 Hz, 1H); 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.71 (d, /=8.4 Hz, 1H); 7.57 (d，《7=8.0 Hz，1H); 7.50 (t，J=7.2 Hz, 1H); 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.05-7.00 (m, 3H); 6.60 (d, /=8.8 Hz, 1H); 4.47-4.38 (m, 5H); 3.86 (s，3H)。 17.6 、今) C6 (CDC13, 400 MHz): 8.96 (s, 1H); 8.53 (d, 7=2.8 Hz, 1H); 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.62-7.55 (m，3H); 7.38-7.33 (m, 1H); 7.16-7.13 (m, 1H); 7.01-6.95 (m, 3H); 4.51-4.41 (m, 4H); 4.35-4.29 (m, 1H); 3.80 (s，3H)。 156075.doc 400· 201206902 流程18
實例18.1 : 2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基）-吼啶-2-基]-氮雜環丁 烧-1-基}-喧淋
向2-[3-(3->臭-π比π定-2 -基）-氮雜ί哀丁烧-1-基]-啥嚇 (339 mg，1 mmol)、3-曱氧基-苯基蝴酸（167.2 mg，1.1 mmol)、 K3P〇4(414 mg，2.0 mmol)於二 °惡烧（20 mL)及水（2 mL)中 之溶液中添加 Pd(dppf)Cl2(36.6 mg，0_05 mmol)，接著在 90°C下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經 CELITE®過濾且用EtOAc(50 mL)洗滌。濃縮濾液且粗產物 藉由ISCO矽膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油醚）純化以 產生2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基）-吡啶-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}_喧琳（132 mg，0.36 mmol，產率 36%)。 下表25A列出實例18.1至18.2之化合物，其藉由使用表 25B中列出之適當物質及反應條件類似於流程18製備。實 例之NMR數據列於表25C中。 表25A :實例18.1至18.2 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 18.1 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)』比 咬-2-基]-氛雜壞丁院-1-基}- 368 0.00493 156075.doc -401 - 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 18.2 TO 2-[3-(3-間曱苯基-°比啶-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-喹啉 352 0.00609 表25B :製備實例18.1至18.2之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 18.1 ος to 製備1 、σΌγΟΗ OH Pd(dppf)Cl2、Κ3Ρ04、二噁 炫/水 18.2 ος XO 製備1 Pd(dppf)Cl2、Κ3Ρ04、二噁 烧/水 表 25C :實例 18.1 至 18.2之 1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 18.1 1¾ (CDC13,400 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H); 7.93 (d, /=8.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.66-7.62 (m, 2H); 7.59-7.56 (m, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 6.99-6.97 (m, 1H); 6.75 (t, J=8.4 Hz, 2H); 6.57 (d, J=92 Hz, 1H); 4.75 (s, 3H); 4.54-4.52 (m,2H); 3.79 (s, 3H)。 18.2 Do (CDC13) 400 MHz): 8.65 (s, 1H); 7.99 (d, 7=9.2 Hz, 1H); 7.88 (d, /=8.4 Hz, 1H); 7.67-7.59 (m, 3H); 7.35-7.30 (m, 3H); 7.22-7.19 (m, 1H); 6.95 (d, /=11.6 Hz, 2H); 6.54 (d, 7=5.2 Hz, 1H); 4.74 (s, 3H); 4.33 (s, 2H); 2.37 (s, 3H)。 156075.doc -402- 201206902 流程19
實例19.1 : (R及S)-2-{3-[3-(3-曱基-吡咯啶-1-基）-吡啶-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-喹啉
向2-[3-(3-溴-吡啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-喹啉（339 mg，1 mmol)、3-甲基-0比 π各咬（93.5 mg，1 · 1 mmol)、 ΒΙΝΑΡ(31·1 mg，0·05 mmol)、t-BuONa(196 mg，2 mmol) 於二°惡烧（25 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3(45.75 mg， 0.05 mmol)，接著在90°C下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物 隔夜。反應混合物經CELITE®過濾且用EtOAc(50 mL)洗 滌。濃縮濾液且粗產物藉由ISCO矽膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油醚）純化以產生2-{3-[3-(3-甲基-吡咯啶-1-基）-。比咬-2-基]-氮雜環丁烧-l-基}-喧嚇*(64 mg，0.19 mmol， 產率19%)。 下表26A列出實例19.1至19.2之化合物，其藉由使用表 26B中列出之適當物質及反應條件類似於流程19製備。實 例之NMR數據列於表26C中。 表26A :實例19.1至19.2 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 19.1 1¾ (R 及 S)-2-{3-[3-(3-甲基-吡 洛。定-1-基)-°比嗔-2-基]-鼠雜 環丁烷小基}•喹啉 345 0.864 156075.doc -403- 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 19.2 CX? 1¾ 4-曱基-2’-(1-喧咐>-2-基-氣 雜環丁烷-3-基)-3,4,5,6-四 氫-2H-[1,3]聯。比啶 345 0.00522 表26B :製備實例19.1至19.2之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 19.1 ος TO 製備1 Pd2(dba)3 ' BINAP ' t-BuONa、二0惡烧 19.2 ος to 製備1 Όη Pd2(dba)3 ' BINAP ' t-BuONa、二。惡炫 表 26C :實例 19.1 至 19.2 之 1H NMR δ (PPM)數據 實例編號 結構 NMR 19.1 TO (CDC13>400 MHz): 8.22 (s, 1H); 8.02 (d, /=9.2 Hz, 1H); 7.96 (d, 7=8.4, 1H); 7.67-7.62 (m, 2H); 7.40-7.31 (m, 3H); 6.62 (d, /=9.2 Hz, 1H); 5.04-4.74 (m, 3H); 4.60-4.57 (m, 1H); 3.42 (s, 1H); 3.41-3.32 (m, 1H); 3.27-3.18 (m, 1H); 2.91-2.86 (m, 1H); 2.39-2.33 (m, 1H); 2.14-2.09 (m, 1H); 1.62-1.57 (m, 1H); 1.19 (s, 1H); 1.09 (d,J=2.4 Hz, 3H)。 19.2 〇c? TO (CDC13,400MHz): 8.32-8.31 (m, 1H); 7.85 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H); 7.53-7.51 (m, 1H); 7.34-7.32 (m, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.19-7.10 (m, 1H); 6.66 (d, J=8.8 Hz，1H); 4.59-4.52 (m, 3H); 4.51-4.47 (m, 2H); 2.81 (m, 4H); 1.79-1.68 (m, 4H); 1.62-1.56 (m, 2H)。 156075.doc -404- 201206902 流程20
貫例20.1 . {l-[3-(l-啥琳-2-基-旅咬_4_基）比嗓_2_基]_派 啶-4-基}-甲醇
向[1-(3-哌啶-4-基-吡嗪_2-基）-哌啶-4-基]-曱醇鹽酸鹽 (156 mg，0.5 mmol)及 2-氣-喹啉（81.5 mg，〇.5 mm〇1)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加 Cs2C03(325 mg，1 mmol)。在 100°c下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋，用 EtOAc(2><20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（15爪卩及 鹽水（15 mL)洗蘇，經Na；jS〇4乾燥且過濾。在真空中蒸發 濾'液且殘餘物藉由急驟管柱碎膠層析純化以產生 喹啉-2-基_哌啶-4-基）-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-甲醇（142 mg，0.35 mmol ’ 產率 70.47%)。 下表27A列出實例20.1至20.10之化合物，其藉由使用表 27B中列出之適當物質及反應條件類似於流程2〇製備。實 例之NMR數據列於表27c中。 156075.doc •405- 201206902 表27八：實例20.1至20.10 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 20.1 rr^〇H {1-[3-(1-嗜琳-2-基-旅 。定-4-基)-°比°秦-2-基]-派 啶-4-基}-曱醇 404 0.00172 20.2 (C： {1-[3-(1-喧淋-2-基-氮雜 王哀丁烧-3-基)-π比嗓-2-基]-哌啶-4-基卜曱醇 376 0.00114 20.3 ho八γ八^ rrNrNj {1-[3-(1-喧°坐琳-2-基-氮 雜環丁烧-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-曱醇 377 0.00256 20.4 rr^〇H Ό0 4-[3-(1-喧琳-2-基-氣雜 環丁烧-3-基)-°比嗓-2-基]-苯胺 377 >10 20.5 or- (x/ {1-[3-(1-苯并噻唑-2-基-氮雜環丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-曱醇 382 0.0323 20.6 ry^H Un 〇 {1-[3-(1-苯并噁唑-2-基-氛雜壤丁烧-3-基)-σ比嗓_ 2-基]-哌啶-4-基}-曱醇 366 2.170 20.7 ^Y^OH (1-{3-[1-(5-曱基比唆-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]-°比°秦-2-基}-旅°定~4-基)-曱醇 340 0.583 156075.doc •406· 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 20.8 OH rr1 α；ιτ 1¾ 2- (4-苯甲基哌啶小基)- 3- (1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)喹喏啉 426 0.00243 20.9 HO 产丫 ca [5’-氟-2’-(l-喹淋-2-基-氮 雜環丁烧-3-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯°比咬-4-基]-甲醇 393 0.181 20.10 OH Ό0 {1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜 環丁烷-3-基)-噠嗪-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇 376 0.0322 表27B :製備實例20.1至20.10之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。
實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 20.1 HCI 製備12 Cs2C03 ' DMF ； 100°C 20.2 nr"〇H WNH HCI 製備11 c^OO Cs2C03 ' DMF ； loot： 20.3 U-NH HCI 製備11 cianXJ Cs2C03、DMF ; 100°C 156075.doc -407- 201206902
實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 20.4 rY"〇H (C： V-NH HCI 製備11 xo CS2CO3、DMF ; 100°C 20.5 ΓΥ^0Η U-NH HCI 製備11 CI_<nX) ALDRICH Cs2C03、DMF ; 100°C 20.6 rr^〇H U-NH HCI 製備11 αΛΧ) CS2CO3、DMF ; 100°C 20.7 r"Y"OH U-NH HCI 製備11 a^%y~ ALDRICH CS2CO3、DMF ; 100°C 20.8 α；χ^ V-NH HCI 製備15 xo CS2CO3、DMF ; 100°C 20.9 ^0H Fxxr V^NH HCI 製備23 CS2CO3、DMF ; 100°C 20.10 OH h-ci U-NH 製備18 c,XX) CS2CO3、DMF ; 100°C •408- 156075.doc 201206902 表27C:實例20.1至20.10之lHNMRδ(PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 20.1 (CDC13>400 MHz): 8.28-8.15 (m, 4H); 7.80-7.69 (m, 2H); 7.52-7.44 (m, 1H); 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H); 4.30 (d, 7=6.4 Hz, 1H); 3.64 (d, 7=29.4 Hz, 3H); 3.44 (d, 7=7.6 Hz, 3H); 2.97-2.91 (m, 2H); 2.10 (s, 4H); 1.90 (d, *7=6.4 Hz, 2H); 1.74 (s, 1H); 1.55 (d, «7=9.6 Hz, 2H)。 20.2 rr^〇H cc： Υχο (CDC13,400 MHz): 8.15 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.74 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.60 (d, 7=7.6 Hz, 1H); 7.53 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.23-7.19(m, 1H); 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.55 (t, J=8.0 Hz, 2H); 4.46 (t, 7=6.4 Hz, 2H); 4.34-4.28 (m, 1H); 3.58 (d, /=6.0 Hz, 2H); 3.44 (d, J=12.8 Hz, 2H); 2.89-2.82 (m, 2H); 2.06 (s, 1H); 1.87 (d, 7=12.0 Hz, 1H); 1.74-1.68 (m, 1H); 1.52-1.41 (m，2H)。 20.3 Η〇-γ^ rrN 丫 (CD3OD, 400 MHz): 9.01 (s, 1H); 8.06 (d, 7=2.8 Hz, 1H); 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.71 (dd,J=2.4, 8.0 Hz, 1H); 7.67-7.63 (m, 1H); 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 4.52 (t, /=8.0 Hz, 2H); 4.36-4.30 (m, 2H); 4.28-4.26 (m, 1H); 3.40 (d, 7=6.4 Hz, 4H); 3.37 (s, 1H); 2.81-2.74 (m, 2H); 1.81-1.78 (m, 2H); 1.61-1.54(m, 1H); 1.43-1.39 (m, 2H)。 20.4 〇^〇η (C: T；D (CD3OD 400 MHz): 8.91 (dd, J=2A, 7.2 Hz, 1H); 8.64 (dd, J=0.8, 2.4 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.66-7.59 (m, 1H); 7.44-7.40 (m, 1H); 4.73-4.72 (m, 1H); 4.31-4.25 (m, 4H); 4.17-4.16 (m, 1H); 4.08-4.05 (m, 1H); 3.83-3.75 (m, 3H); 3.52 (d, 7=6.4 Hz, 2H); 2.11-1.96(m，4H)。 20.5 r^V^OH % (CD3OD 400 MHz): 8.22-8.20 (m, 1H); 8.17-8.15 (dd, /=2.4,8.4 Hz, 1H); 7.87 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.62-7.58 (m, 2H); 7.49-7.44 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 4.32 (d, 7=6.8 Hz, 1H); 4.05-4.01 (m, 2H); 3.94-3.89 (m, 1H); 3.54-3.51 (m, 1H); 3.47 (d, 7=10.4 Hz, 2H); 3.02-2.90 (m, 2H); 1.93-1.86 (m，2H); 1.58-1.45 (m，3H) ° 156075.doc -409- 201206902 實例 編號 結構 NMR 20.6 (CD3OD,400 MHz): 8.91 (d, 7=2.8 Hz, 1H); 8.66 (dd, 7=1.2,2.8 Hz, 1H); 7.33-7.30 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.10 (dd,/=1.2,4.0 Hz, 1H); 4.25-4.10 (m, 5H); 3.96-3.91 (m, 1H); 3.83-3.74 (m, 3H); 3.65 (d, •7=1.6 Hz, 2H); 2.14-1.89 (m，5H)。 20.7 XX (CD3OD, 400 MHz): 8.12 (d, J=2A Hz, 1H); 8.07 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.43-7.40 (m, 1H); 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.39-4.34 (m, 3H); 4.18-4.15 (m, 2H); 3.48-3.43 (m, 4H); 2.87-2.80 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.88-1.84 (m, 2H); 1.68-1.62 (m, 1H); 1.49-1.42 (m, 2H)。 20.8 OH rV α：χτ TO (CD3OD,400 MHz): 8.34 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.88 (t，*7=1.2 Hz，1H); 7.86 (t，·7=1.2 Hz, 1H); 7.81-7.78 (m, 2H); 7.70-7.66 (m, 1H); 7.61-7.57 (m, 1H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.03 (d, /=9.2 Hz, 1H); 4.97-4.90 (m, 6H); 3.67 (d, 7=12.4 Hz, 2H); 3.54 (d, /=6.0 Hz, 2H); 3.05-2.99 (m, 2H); 1.98-1.94 (m，2H); 1.76-1.73 (m，2H) » 20.9 C〇r (CD3OD, 400 MHz): 8.19-8.16 (m, 2H); 7.82 (d, 7=7.6 Hz, 1H); 7.77-7.71 (m, 2H); 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.37 (d, /=10.4 Hz, 1H); 7.04 (d, J=9.2 Hz, 1H); 6.04 (s, 1H); 5.74 (s, 1H); 4.72 (s, 2H); 3.47-3.43 (m, 4H); 2.67 (t, J=10.8 Hz, 2H); 1.83-1.80 (m, 2H); 1.60-1.57 (m, 1H); 1.43-1.31 (m, 3H)。 20.10 OH rVp^ (CDC13, 400 MHz): 8.77 (s, 1H); 7.82 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 7.66 (s，1H); 7.54 (d，J=7.6 Hz, 1H); 7.46 (t， 7=7.6 Hz, 1H); 7.15 (t, /=8.0 Hz, 1H); 6.81 (t, /=2.0 Hz, 1H); 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.60-4.58 (m, 4H); 4.41-4.16 (m, 1H); 3.55 (s, 2H); 3.23 (d, 7=12.4 Hz, 2H); 2.70-2.68 (m, 2H); 1.86 (d, J=12.0 Hz, 2H); 1.64 (s, 2H); 1.51-1.37 (m, 1H) 流程21
實例21.2及21.3 156075.doc •410· 201206902 實例21.2、21 ·2及21 ·3 :外消旋混合物及經分離之對映異 構體’其中未確定絕對立體特異性。
步驟1· (R及S)-2-{3-[3-(3-曱基-吡咯啶-1-基）_吡嗪_2_基]_ 氮雜環丁燒-1-基}_喧琳 Ο 向氮雜環丁烧-3-基-3-(3 -曱基比洛咬-1 _基）_吼唤鹽酸 鹽（44)(127 mg，0.5 mmol，製備 13)及 2-氯-喧啉（8ΐ·5 mg，0.5 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加 Cs2(：〇3(325 mg，1 mmol)。在丄⑼它下攪拌反應混合物隔夜。反應混合 物用水稀釋’用EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有機萃取物 用水（15 mL)及鹽水（15 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且過渡。 在真空中蒸發;慮液且殘餘物藉由急驟管柱咬膠層析純化以 產生（外消旋）-2-{3-[3-(3-曱基-吡咯啶-1-基）_吡嗪_2_基]_乳 Ο 雜環丁烷-1-基}-喹啉（127_65 mg，0.37 mmol，產率 74%) 〇 ESI-MS (M+1) : 346。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.00465。 (CDC13; 400 MHz): 8.05 (d, /=8.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H); 7.93 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.84 (d, J=2A Hz, 1H)； 7.66-7.60 (m, 2H); 7.35 (t, /=7.6 Hz, 1H); 6.58 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.94-4.51 (m,4H); 4.48-4.34 (m,lH); 3.45 (s, 3H)； 3.08 (s, 1H); 2.31-2.25 (m, 1H); 2.09-2.02 (m, 1H); 1.58-1_51 (m，1H); 1.07 (d，/=6.8 Hz, 3H)。 156075.doc -411 - 201206902 步驟2. (R或s)-2-{3-[3-(3-甲基-°比咯啶-1-基）-"比嗪-2-基]_ 氮雜環丁烷-l-基}-喹啉 以上獲得之外消旋2-{3-[3-(3-甲基-吡咯啶-1-基）-吡嗪_ 2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-喹啉（450 mg，1.3 mmol)藉由對 掌性製備HPLC(管柱：Chiralcel OD-H 250 * 30 mm，5 μ ;移動相：含85%己烷之EtOH(0.05%二乙胺）；流速：30 毫升/分鐘）分離以產生其經分離之立體異構體（187 mg， 0.54 mmol ’ 42%產率）及（175 mg，0.50 mmol，38.5%產 率）。未確定絕對立體特異性。 分離之異構體實例 21.2 : ESI-MS (M+1) : 346。PDE10 Ι〇50(μΜ) : 0.00367。 (CDC13, 400 MHz): 7.97-7.93 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, /=8.4 Hz, 1H); 7.60 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.53 (t, /=8.4 Hz, 1H); 7.22 (t, 7=7.6 Hz, 1H); 6.66 (d, 7=9.2
Hz, 1H); 4.59-4.53 (m, 3H); 4.43 (t, /=8.0 Hz, 1H); 4.33- 4.26 (m, 1H); 3.66-3.48 (m, 3H); 3.18 (t, 7=8.8 Hz, 1H); 2.37-2.30 (m, 1H); 2.13-2.09 (m, 1H); 1.65-1.55 (m, 1H); 1.22 (d, «7=6.8 Hz，3H)。 經分離之異構體實例21.3 : ESI-MS (M+1) : 346。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.00367。 (CDC13, 400 MHz): 7.86-7.83 (m, 2H); 7.76 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.64 (d, /=8.4 Hz, 1H); 7.50 (d, /-7.6 Hz, 1H); 7.45- 7.42 (m, 1H); 7.12 (t, /=8.4 Hz, 1H); 6.55 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.48-4.43 (m, 3H); 4.18 (t, /=8.4 Hz, 1H); 4.20-4.17 156075.doc -412- 201206902 (m, 1H); 3.55-3.38 (m, 3H); 3.10-3.06 (m, 1H); 2.25-2.24 (m, 1H); 2.03-1.99 (m, 1H); 1.52-1.47 (m, 1H); 1.05-1.04 (d，/=6.8 Hz，3H)。 流程22
實例22.1 : 2-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_3_基卜3·間甲苯基_ 啥喏琳 向2-氮雜環丁烷-3 -基-3 -間甲苯基-喹喏啉鹽酸鹽（3 11 mg，1 mmol)及 2-氣-啥琳（163 mg，1.0 mmol)於 DMF(6 mL)中之溶液中添加 Cs2CO3(650 mg，2 mmol)。在 l〇〇°C 下 攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋，用
EtOAc(2x30 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（2〇 mL)及 鹽水（20 mL)洗滌’經Na2S04乾燥且過濾。在真空中蒸發 渡液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析純化以產生2_(丨_喹 琳-2-基-氮雜環丁烷_3_基）·3-間曱苯基-喹喏啉（256 mg， 0.64 mmol，產率 63.7%)。 下表28A列出實例22.1至22·4之化合物，其藉由使用表 28Β中列出之適當物質及反應條件類似於流程22製備。實 例之NMR數據列於表28C中。 156075.doc -413· 201206902 表28八：實例22.1至22.4 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 _ 22.1 TO 2-(1-喧嚇_-2-基-氮雜環丁烧_ 3-基)-3-間曱苯基-喹喏啉 403 0.00399 22.2 ΌΟ 4-[3-(1-喹淋-2-基-氮雜環丁 烧-3-基)-喧嗜琳-2-基]-苯胺 404 0.00156 22.3 α：χ?〇Η 3-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁 烧-3-基)-喹喏啉-2-基]-苯酚 405 0.00099 22.4 α；χ?° 2-(3-曱氧基-苯基)-3-(1-喧 琳-2-基-氣雜壞丁烧-3-基)-嗜喏嘴 419 0.00222 表28B :製備實例22.1至22.4之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0
實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 22.1 α；χ^ U-NH HCI 製備20 Cs2C03、DMF、100°c nrNH2 22.2 αΐχ^τ U-NH HCI 製備20 xo Cs2C03 ' DMF ' 100°C 22.3 α；ίτ〇Η U-NH HCI 製備20 xo Cs2C03 ' DMF ' 100°C 156075.doc -414· 201206902
實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 22.4 α；Λ U-NH HCI 製備20 JOO Cs2C03 > DMF ' 100°C 表 28C :實例 22.1 至 22.4之 1H NMR δ (PPM)數據 實例編號 結構 NMR 22.1 00^ "CO (DMSO, 400 MHz): 8.15-8.08 (m, 2H); 8.01 (d， /=8.0 Hz, 1H); 7.84-7.82 (m, 2H); 7.68 (d, /=7.6 Hz, 1H); 7.53-7.47 (m, 4H); 7.39-7.31 (m, 2H); 7.21-7.17 (m, 1H); 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.58-4.54 (m, 1H); 4.39 (t, /=8.0 Hz, 2H); 4.26 (t, /=8.4 Hz，2H); 2.38 (s，3H)。 22.2 (CD3OD, 400 MHz): 8.89 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.11-8.08 (m, 2H); 7.86-7.82 (m, 3H); 7.75-7.72 (m, 4H); 7.49-7.42 (m, 3H); 6.92 (d, /=9.2 Hz, 1H); 4.85-4.68 (m, 5H)。 22.3 OC^h (CD3OD 400 MHz): 8.29 (d, J=9.2 Hz, 1H); 8.15-8.09 (m, 2H); 7.87-7.83 (m, 3H); 7.78-7.73 (m, 2H); 7.50-7.40 (m, 2H); 7.10-6.99 (m, 3H); 6.94 (d，/=9.2 Hz, 1H); 4.81-4.67 (m，5H)。 22.4 (CD3OD 400 MHz): 8.27 (d, /=8.0 Hz, 1H); 8.25-8.28 (m, 2H); 7.86-7.82 (m, 3H); 7.77-7.71 (m, 2H); 7.53-7.46 (m, 2H); 7.21-7.13 (m, 3H); 6.93 (d, /=9.2 Hz, 1H); 4.81-4.66 (m, 5H); 3.88 (s, 3H)。 流程23
貫例23.1 . 2-[3-(l -喧嚇·_2 -基-氮雜壤丁炫>-3 -基）-°比嘻-2-基]-苯盼 156075.doc -415- 201206902 向2-(3-氮雜環丁烷-3-基-吡嗪-2-基）-苯酚鹽酸鹽（275 mg，1 mmol)及 2-氯-喧淋（163 mg，1 mmol)於 DMF(10 mL) 中之溶液中添加Cs2CO3(650 mg，2 mmol)。在100°C下授 拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋，用EtOAc(30 mL><2)萃取。合併之有機萃取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液且殘 餘物藉由ISCO矽膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油醚）純 化以產生2-[3-(1-啥琳-2 -基-氮雜ί哀丁烧-3-基）-α比嗓-2-基]_ 苯紛（56 mg，0.16 mmol，產率 16%)。 下表29A列出實例23.1至23.8之化合物，其藉由使用表 29B中列出之適當物質及反應條件類似於流程23製備。實 例之NMR數據列於表29C中。 表29A :實例23.1至23.8 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) ic5〇 (μΜ) 23.1 (安 2-[3-(l-喹啉-2-基-氮雜環丁 烧-3-基秦-2-基]-苯酌' 355 0.0339 23.2 (X?0H XO 3-[3-(1-嗜淋-2-基-氣雜壞丁 娱*-3-基)-°比°秦-2-基]-苯盼 355 0.00465 23.3 of 4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁 烧-3-基)-β比ϋ秦-2-基]-苯盼 355 0.00442 156075.doc -416- 201206902 實例編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 _ 23.4 ΌΟ 2-[3-(1-哇淋-2-基氮雜環丁 院-3-基)-°比°秦-2-基]-苯胺 354 0.133 23.5 ΌΟ 3 - [3-(1 -啥嚇*-2 -基-鼠雜壤丁 烧-3-基)-吼嗓-2-基]-苯胺 354 0.0111 23.6 ΧΟ 4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁 烧-3-基)-°比°秦-2-基]-苯胺 354 0.00522 23.7 % 〇> 2-{3-[3-(4-氟-3-曱氧基-苯 基)-σ比唤-2-基]-乳雜環丁 烧-1-基}_喧琳 387 0.00298 23.8 C〇r 2-氟-4-[3-(1-喹啉-2-基-氮 雜環丁烧-3-基)-°比°秦-2-基]_ 苯胺 372 0.00437
表29B :製備實例23.1至23.8之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0
-417- 156075.doc 201206902 實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 23.3 of 製備21 ckQO Cs2C〇3、DMF、 100°C 23.4 U-NH HCI 製備21 XO Cs2C〇3、DMF、 100。。 23.5 製備21 CK〇〇 Cs2C〇3、DMF、 100。。 23.6 of 製備21 ckOO Cs2C03 ' DMF ' loot： 23.7 U*NH HCI 製備21 C,JvO Cs2C03、DMF、 loot: 23.8 製備21 Cs2C03、DMF、 loot: 表 29C :實例23.1 至 23.8之 1H NMR δ (PPM)數據 實例編號 結構 NMR 23.1 (CDC13,400 MHz): 8.57 (s, 2H); 8.06 (d, /=9.6 Hz, 1H); 7.94 (d, J=S.4 Hz, 1H); 7.73-7.68 (m, 2H); 7.45-7.41 (m, 1H); 7.35-7.31 (m, 1H); 7.29-7.28 (m, 1H); 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.02-6.98 (m, 1H); 6.62 (d, J-9.6 Hz, 1H); 5.07 (s, 1H); 4.88-4.72 (m, 3H); 4.55 (s, 1H); 4.33 (s, 1H) 156075.doc •418· 201206902
實例編號 結構 NMR 23.2 1¾ (CD3OD; 400 MHz): 8.68 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.49 (m,lH); 8.28 (d, 7=7.2 Hz, 1H); 7.79-7.71 (m, 2H); 7.51-7.47 (m, 1H); 7.39-7.35 (m, 1H); 6.99-6.91 (m, 4H); 4.86-4.61 (m, 5H) 23.3 of T50 (CDC13,400 MHz): 8.56-8.52 (m, 2H); 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.95 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.73-7.67 (m, 2H); 7.42(t, /=8.0 Hz, 1H); 7.19 (d, 7=8.0 Hz, 2H); 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.62 (d, /=9.2 Hz, 1H); 4.73 (m, 2H); 4.36 (m，1H); 4.19 (s, 2H)。 23.4 〔筇 (CDC13,400 MHz): 8.49 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.65 (d, J-8.8 Hz, 1H); 7.51 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.46 (d, 7=1.2 Hz, 1H); 7.45-7.42 (m, 1H); 7.12-7.10 (m, 2H); 6.94 (dd, J=7.6 Hz, 1H); 6.81-6.75 (m, 2H); 6.52 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.37-4.21 (m, 5H); 4.13 (s, 2H) 23.5 〔公 (CDC13,400 MHz): 8.61-8.52 (m, 2H); 8.05 (d, J=9.6 Hz, 1H); 8.00 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.69-7.69 (m, 2H); 7.41-7.26 (m, 2H); 7.02-6.98 (m, 2H); 6.91-6.90 (m, 1H); 6_62 (d，/=9.2 Hz, 1H); 4.85-4.31 (m, 5H)。 23.6 cxf (CD3OD 400 MHz): 8.63 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.56 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.31 (d, J=9.2 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.78-7.75(m, 2H); 7.50 (m,lH); 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.06 (d, 7=8.4 Hz, 2H); 6.94 (d, 7=9.6 Hz, 1H); 4.70 (s，5H)。 23.7 〇> (CDC13, 400 MHz): 8.63 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 8.57 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.90 (d, /=8.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H); 7.64 (dd, 7=1.2,8.0 Hz, 1H); 7.59-7.55 (m, 1H); 7.28-7.20 (m, 3H); 7.06-7.03 (m, 1H); 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.49-4.45 (m, 5H); 4.01 (s, 3H) 23.8 〇> (CDC13, 400 MHz): 8.43 (d, 7=2.0 Hz, 1H); 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.80 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J=S.4 Hz, 1H); 7.53 (dd, 7=1.2,8.0 Hz, 1H); 7.48-7.44 (m, 1H); 7.17-7.13 (m, 2H); 7.06-7.03 (m, 1H); 6.81 (t, J=8.8 Hz, 1H); 6.55 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 4.38-4.35 (m, 5H); 4.01 (s, 2H) 156075.doc 419- 201206902 流程24
貫例24.1 . 2-[3-(3 -旅咬-1 -基-°比嘻-2-基）-氮雜壞丁烧-1 -基]-13奎琳 向2-氮雜環丁烷-3-基-3-哌啶-1-基-吡嗪鹽酸鹽（127 mg，0.5 mmol)及 2-氯-啥淋（81_5 mg，0.5 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加 Cs2C〇3(325 mg，1 mmol)。在 100°C 下 攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋，用 EtOAc(2x20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（15 mL)及 鹽水（15 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且過濾。在真空中蒸發 濾液且殘餘物藉由ISCO矽膠管柱（含有10%至80% EtOAc之 石油醚）純化以產生2-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基）-氮雜環 丁烷-1-基]-喹啉（5 8 mg，0.17 mmol，產率 17%)。 下表30A列出實例24.1至24.7之化合物，其藉由使用表 30B中列出之適當物質及反應條件類似於流程24製備。實 例之NMR數據列於表30C中。 表30八：實例24.1至24.7 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 24.1 (X? 2-[3-(3-哌啶-1-基-° 比嗪-2-基)-氮雜環丁烷-卜基]-喹啉 346 0.00393 156075.doc -420- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 24.2 TO 2-{3-[3-(4-曱基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基木 368 0.000803 24.3 0 C〇N^ 1-[3-(1-喹淋-2-基-氮雜環丁 娱r3-基)-σ比喚-2-基]-α辰咬-4-曱醯胺 389 0.00048 24.4 〇 N α> 1-[3-(1-喧淋-2-基-氣雜環丁 娱*-3 -基)-°比σ秦-2-基]-旅咬-4™ 甲酸二曱基醢胺 417 0.00355 24.5 1¾ N 0〇rN 1-[3-(1-喧淋-2-基-氛雜壞丁 燒-3-基)-fl比11 秦-2-基]-派咬-4-甲酸曱基醯胺 403 0.00251 24.6 or 1-[3'-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁 烷-3-基)-2,3,5,6-四氫-[1,2]聯 °比°秦-4-基]-乙嗣 389 0.029 24.7 ΓΎ〇Η (xr TO 1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁 烧-3-基)-σ比唤-2-基]-派淀-4_ 醇 362 0.00497 表30B :製備實例24.1至24.7之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 156075.doc -421 - 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 24.1 (X? V-NH HCI 製備22 Cs2C03 > DMF ' 100。。 24.2 (X? U-NH HCI 製備22 C,J?0 Cs2C03、DMF、 100°C 24.3 0 V-NH HCI 製備22 xo Cs2C03、DMF、 100。。 24.4 r/r V-NH HC1 製備22 CK〇〇 Cs2C03、DMF、 100。。 24.5 〇 rV'r CC U-NH HCI 製備22 Cs2C03、DMF、 100。。 24.6 rA W-NH HCI 製備22 cli^〇 Cs2C03、DMF、 100°C 24.7 ος tX) 製備2 HO—^ VlH Cs2C03、DMF、 100°C 156075.doc 422· 201206902
表 30C :實例 24.1 至 24.7之 1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 24.1 (X? (CDClj 400 MHz): 8.12 (s, 2H); 8.05 (d, 7=20.8 Hz, 1H); 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.67-7.63 (m, 2H); 7.40-7.36 (m, 1H); 6.62 (d, /=9.2 Hz, 1H); 5.07 (s, 1H); 4.75-4.71 (m, 3H); 4.39-4.36 (m, 1H); 3.06-3.04 (m, 4H); 1.75-1.69 (m, 4H); 1.64-1.62 (m, 2H) » 24.2 (X? (CDC13)400 MHz): 8.12 (d,/=2.4 Hz, 1H); 8.06 (d, J=2A Hz, 1H); 7.85 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.74 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.58 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.50 (t, J=2.8 Hz, 2H); 7.20-7.18 (m, 1H); 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.56-4.52 (m, 2H); 4.47-4.43 (m, 2H); 4.33-4.26 (m, 1H); 3.38 (d, 7=12.8 Hz, 2H); 2.83 (t, /=12.0 Hz, 2H); 1.77 (d, /=12.4 Hz, 2H)； 1.57 (s, 1H); 1.44-1.35 (m, 2H); 1.01 (d，J=6.4 Hz，3H)。 24.3 0 C〇N^ (CDC13,400 MHz): 8.21 (m, 2H); 8.19 (dd, 7=2.4,7.2 Hz, 2H); 8.09 (d, 7=9.2 Hz, 1H); 8.06 (d, /=8.4 Hz, 1H); 7.75-7.69 (s, 1H); 6.68-6.66 (d, 7=9.2 Hz, 1H); 5.84 (s, 1H); 4.98 (s, 1H); 4.69 (m, 2H); 4.47-4.43 (m, 1H); 3.45 (d, /=12.4 Hz, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.42-2.41 (m, 1H); 2.06-2.04 (m, 4H) 24.4 0 N C〇r (CD3OD, 400 MHz): 8.31 (d, J=9.6 Hz, 1H); 8.20 (dd, /=2.4,15.6 Hz, 2H); 7.87 (d, J=S.O Hz, 1H); 7.80-7.74 (m, 2H); 7.51-7.47 (m, 1H); 6.98 (d, 7=9.6 Hz, 1H); 4.90 (t, /=9.2 Hz, 2H); 4.73 (t, J=7.8 Hz, 2H); 4.60-4.57 (m, 1H); 3.49 (d, /=12.8 Hz, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.01-2.91 (m, 5H); 2.43-2.38 (m, 1H); 1.94-1.85 (m，4H)。 24.5 π L n m 〇y (CD3OD, 400 MHz): 8.33 (d, /=9.6 Hz, 1H); 8.23 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.89 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.79-7.76 (m, 2H); 7.53-7.49 (m, 1H); 7.00 (d, /=9.6 Hz, 1H); 4.93-4.89 (m, 2H); 4.74 (t, J=6A Hz, 2H); 4.60-4.56 (m, 1H); 3.50-3.47 (d, J=12.8 Hz, 2H); 2.93-2.91 (m, 2H); 2.75 (s, 3H); 2.43-2.38 (m, 1H); 1.93-1.98 (m, 4H)。 156075.doc -423- 201206902 Ο
實例 編號 結構 NMR 24.6 0 〇> (MeOD，400 MHz): 8.32 (d, J=9.6 Hz，1H); 8.28 (d， J=2.4 Hz, 1H); 8.22 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.80-7.74 (m, 2H); 7.52-7.48 (m, 1H); 6.99 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.91 (d, J=9.2 Hz, 2H); 4.75 (s, 2H); 4.63-4.59 (m, 1H); 3.79-3.73 (m5 4H); 3.23 (t, 7=5.2 Hz, 2H); 3.14 (t，J=5.2 Hz，2H); 2.15 (s，3H)。 24.7 rrOH (XT X30 (MeOD, 400 MHz): 8.07-8.02 (m, 2H); 7.94 (d, /=9.2 Hz, 1H); 7.59 (d, /=8.8 Hz, 2H); 7.47 (t, J^6A Hz, 1H); 7.16 (t, 7=6.0 Hz, 1H); 6.69 (d, J=9.2 Hz, 1H); 4.52 (s, 2H); 4.35-3.34 (m, 3H); 3.75-3.68 (m, 1H); 3.37-3.29 (in, 2H); 2.89 (m, 2H); 1.95-1.89 (m, 2H); 1.69-1.65 (m, 2H)。 流程25 貫例25.1 : 2-甲氧基-1-{4-[3-(1-啥淋-2-基-氮雜環丁烧_3 基）-β比嗪-2-基]-旅咬- l-基}-乙酮 向2-氣雜環丁烧-3-基-3 -氯-β比嗪鹽酸鹽（19〇 mg，〇 $ mmol)及 Et3N(101 mg，1 mL)於 DCM(15 mL)中之溶液中添 加甲氧基-乙醯氯（購自ALDRICH)(8 1 mg，0.75 mmol)。在 室溫下攪拌反應物2小時。濃縮反應混合物且藉由ISC〇石夕 膠管柱（含10%至80% EtOAc之石油醚）純化以產生產物2_甲 氧基-1-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_3_基）_吡嗪·2_基卜 哌啶-l-基}-乙酮（82 mg，0.20 mni〇l，39%產率）。 下表3 1A列出實例2 5.1至2 5 · 4之化合物，其藉由使用表 156075.doc •424- 201206902 3 1B中列出之適當物質及反應條件類似於流程25製備。實 例之NMR數據列於表31C中。 表31入：實例25_1至25.4
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 25.1 0 亡:〕 O〇r 2-曱氧基-1-{4-[3-(1-喹 琳-2-基-鼠雜環丁院-3-基比π秦-2-基]-派咬-1-基卜乙酮 418 0.0636 25.2 〇> 1-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮 雜環丁烧-3-基)-°比嘻-2-基]-娘0^-1-基乙網 388 0.0342 25.3 CO Ν- {4-[3-(1 -喧琳-2-基-氮 雜環丁烧-3-基)-πΛσ秦-2-基]-苯基}-乙酿胺 396 0.00236 25.4 ΓΛ (亡 xio 1-(4-(3-(1-(哇嚇>-2-基)氣 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2Η)-基）乙酮 386 0.0006 表31B :製備實例25.1至25.4之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 156075.doc -425- 201206902
實例編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 25.1 广 NHHCI 製備16 Aldrich Et3N、DCM 25.2 54 製備16 〇 AC1 Et3N、DCM 25.3 of ¢0 流程23 ΛΛ Et3N、DCM 25.4 (X? 流程32 ΛΛ Et3N、DCM 表 31C :實例 25·1 至 25.4之 1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 25.1 0 O〇r (CD3OD, 400 MHz): 8.41-8.38 (m, 2H); 7.97 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.64 (t, J=8.8 Hz, 2H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.24-7.19 (m, 1H); 6.72 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.64-4.44 (m, 6H); 4.22-4.11 (m, 2H); 3.97 (d, 7=13.2 Hz, 1H); 3.42 (s, 3H); 3.30-3.15 (m, 2H); 2.84-2.82 (m, 1H); 1.82-1.78 (m, 4H) 156075.doc 426- 201206902 Ο 實例 編號 結構 NMR 25.2 0 C〇NCr (CDCU, 400 MHz): 8.35-8.33 (m, 2H); 7.85 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.55 (dd, /=1.2, 8.0 Hz, 1H); 7.51-7.47 (m, 1H); 7.21-7.17 (m, 1H); 6.61 (d, J-8.8 Hz, 1H); 4.73 (d, J=12.4 Hz, 1H); 4.60-4.47 (in, 4H); 4.36-4.32 (m, 1H); 3.94-3.91 (m，1H)，3.19-3.13 (m，1H); 2.95-2.88 (m, 1H); 2.64-3.63 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 2.03-2.00 (m，1H); 1.77-1.71 (m，3H)。 25.3 or丫 (CD3OD, 400 MHz): 8.53-8.44 (m, 2H); 7.94 (d, /=9.2 Hz, 1H); 7.69 (d, /=8.4 Hz, 2H); 7.60-7.56 (m, 2H); 7.47-7.42 (m, 3H); 7.18 (t, 7=7.6 Hz, 1H); 6.64 (d, 7=9.2 Hz, 1H); 4.39-4.33 (m, 5H); 2.08 (s, 3H)。 25.4 ΓΛ 1¾ (400 MHz，氯仿2.19 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 2.69 (br. S., 2 H) 3.72 (t, 7=5.58 Hz, 1 H) 3.89 (t, /=5.58 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 4.31 (d, 7=2.54 Hz, 1 H) 4.36-4.56 (m, 5 H) 5.77-5.88 (m, 1 H) 6.65 (dd, /=8.90, 2.25 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.53 (t, /=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.74 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.90, 3.03 Hz, 1 H) 8.42 (t, /=2.93 Hz, 1 H)8.49(d，J=2.54Hz, 1 H)。
G 流程26
OH QH
實例26.2及26.3 實例26.1、26.2及26.3 :外消旋混合物及經分離之對映異 156075.doc •427· 201206902 構體，未進一步確定絕對立體化學。 步驟1. 1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_3_基）-吡嗪_2_ 基]-β底咬-4-基}-乙酮 向2-[3-(3-氣-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-丨_基]_喹琳（8〇 mg，0_27 mmol)及 1-哌啶-4-基-乙酮（WUXI APPTEC)(34.3 mg，0.27 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液中添加扮3叫545 mg ’ 0.54 mmol)。在100°C下攪拌反應混合物隔夜。反應 混合物用水稀釋，用EtOAc(20 mLx3)萃取。合併之有機萃 取物用水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且過 遽。在真空中蒸發渡液且殘餘物藉由急驟管柱石夕膠層析純 化以產生1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_3·基吡嗪_2_ 基]-a底 π定-4-基}-乙酮（65.8 mg ’ 〇· 17 mm〇i，產率 62.9%)。 ESI-MS (M+1) : 388，C23H25N50之計算值：387。
步驟2. (S及R)-l-{l-[3-(l-喹啉_2_基-氮雜環丁烷_3_基）_吡 。秦_2_基]-π底咬_4_基卜乙醇 向1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_3_基）比嗪_2_基]_哌 ^-44}i_(96.75 mg，〇.25mmol)KMeOH(10mL)*2 /合液中添加NaBH4(37 mg，1 mmol)。在室溫下搜拌混合物 2小時。濃縮反應混合物以產生產物（外消旋 π圭淋-2-基-氮雜環丁烧_3_基）_。比嗓_2_基]_旅咬_4_基卜乙醇 (76 mg，0.20 mmol，產率 78%)。 156075.doc -428 - 201206902 ESI-MS (M+l) : 390。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.00805。 (CD3OD，400 MHz): 8.31 (d, /=9.2 Hz，1H); 8.22-8 16 (m 2H); 7.88 (d，《7=7.6 Hz，1H); 7.78-7.75 (m，2H); 7 52·7 料 (m，1H); 6.98 (d，/=9.6 Hz，1H); 4.89 (d，/=7.2 Hz，1H)· 4.72 (t，/=7.2 Hz，2H); 4.56-4.55 (m，1H); 3.60-3 57 (m 1H); 3.47 (d，/=12.8 Hz，2H); 2.87-2.84 (m，2H); l 98 l 97 (m，1H); 1.77-1.76 (m，1H); 1.56-1.48 (m，3H); i 47 (d 0 */=3.2 Hz，1H); 1.20 (d，*7=6.4 Hz，3H)。
實例26.2及26.3 步驟3.經分離之r及S-l-{l-[3-(l-喹啉-2-基-氮雜環丁烷_ 3-基）-°比嗓-2-基]-派咬-4-基}-乙醇 1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-吡嗪-2-基]-哌 咬-4-基}-乙醇之外消旋混合物（450 mg，1 · 16 mmol)藉由對 掌性製備HPLC(管柱：Chiralpak AD-H 250 * 30 mm，5 μ ;移動相··含70%己烷之EtOH(0.05%二乙胺）；流速：20 毫升/分鐘）分離以產生其經分離之立體異構體（152 mg， 〇·41 mmol，34%產率）及（182 mg，0.47 mmol，41% 產 率）。 經分離之異構體實例26_2 : ESI-MS (M+1) : 390。PDE10 Ι〇5〇(μΜ) : 0.00237。 1Η NMR δ (ppm) (CDC13, 400 MHz): 8.16-8.08 (m, 2H); 156075.doc -429- 201206902 7.88 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, /=8.4 Hz, 1H); 7.62-7.59 (m, 1H); 7.55-7.51 (m, 1H); 7.24-7.20 (m, 1H); 6.66 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 4.57-4.53 (m, 2H); 4.48-4.45 (m, 2H); 4.34-4.32 (m, 1H); 3.70-3.68 (m, 1H); 3.50-3.46 (m, 2H); 2.88- 2.81 (m, 2H); 2.02-1.99 (m, 1H); 1.79-1.76 (m, 1H); 1.58- 1.49 (m, 3H); 1.25 (d，/=6.4 Hz，3H)。 經分離之異構體實例26.3 : ESI-MS (M+l) : 390。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.00262 ° 1H NMR δ (ppm) (CDC13, 400 MHz): 8.15-8.08 (m, 2H); 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, 7=8.4 Hz, 1H); 7.61-7.55 (m, 1H); 7.53-7.51 (m, 1H); 7.23-7.19 (m, 1H); 6.66 (d, J=9.2 Hz, 1H); 4.57-4.53 (m, 2H); 4.48-4.44 (m, 2H); 4.35-4.29 (m, 1H); 3.69-3.67 (m, 1H); 3.49-3.46 (m, 2H); 2.87- 2.81 (m, 2H); 2.02-1.99 (m, 1H); 1.79-1.76 (m, 1H); 1.57- 1.51 (m, 3H); 1.25 (d，J=6.4 Hz, 3H)。 流程27
實例27.1 : 2-氟-5-[3-(1-喹°林-2-基-氮雜環丁烧_3_基）_0比 嗪-2-基]-苯酚 向2-{3-[3-(4-氟-3-曱氧基-本基）-。比。秦_2_基]_氮雜環丁 烷-l-基}-喹啉（193 mg，0_5 mmol)於 1，2_ 二氣乙烷（5 mL) 156075.doc •430· 201206902 中之溶液中添加BBr3(250 mg，1 .〇 mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋，用Dcm(2x30 mL)萃取。合併之有機萃取物用水（2〇 mL)及鹽水（2〇 mL) 洗滌，經NaJCU乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物 藉由急驟管柱矽膠層析純化以產生2-氟-5-[3-(l-喹啉-2-基-氮雜環丁烧-3-基）-。比嗪-2-基]苯紛（111 mg，0.31 mmol， 產率62%) » 〇 ESI_MS (M+1) : 373。PDE10 Ι(：5〇(μΜ) : 0.00284。 1Η NMR δ (ppm) (CD3OD，400 MHz): 8.63-8.57 (m，2H); 8.29 (d, /=8.0 Hz，1H); 7.87 (d，《7=8.0 Hz，1H); 7.79-7.72 (m, 2H); 7.52-7.48 (m, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.15-7.13 (m, 1H); 7.00-6.96 (m, 1H); 6.93 (d, 7=9.2 Hz, 1H); 4.68-4.64 (m, 5H)。 流程28
實例28.1 : (l-{3-[l-(6-曱基-啥琳-2-基）-氮雜環丁燒-3_基]_ 吡嗪-2-基}-哌啶-4-基）-曱醇 向[1-(3-氮雜環丁烷-3-基比嗪-2-基）-哌啶_4_基]-曱醇鹽 酸鹽（284 mg，1.0 mmol)及2-氯-6-曱基·喧淋（購自 ALDRICH)(177 mg，1.0. mmol)於 DMF(15 mL)令之溶液中 添加Cs2CO3(650 mg，2.0 mmol)。在100°C下擾拌反應混合 156075.doc •431 - 201206902 物隔夜。反應混合物用水稀釋，用EtOAc(2x30 mL)萃取。 合併之有機萃取物用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經 Na2S04乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液且殘餘物藉由急驟 石夕膠管柱層析（EtO Ac:石油醚=5:1)加以純化以產生（1 - {3 -[1-(6 -甲基-啥琳-2-基）-氮雜ί哀丁烧-3-基]比嘻-2-基}-旅咬-4-基）-曱醇（102 mg，0.26 mmol，26%)。 下表32A列出實例28.1至28.18之化合物，其藉由使用表 32B中列出之適當物質及反應條件類似於流程28製備。實 例之NMR數據列於表32C中。 表 32A :實例 28,1 至 28.18 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 28.1 (l-{3-[l-(6-曱基-喹啉-2-基)-鼠雜壞丁烧-3-基]-°比嗓-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 390 0.00117 28.2 Fxx> (1-{3-[1-(7-氟-喹啉-2-基)-氮 雜玉哀丁烧-3-基]-吼11 秦-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 394 0.0001 28.3 H。八Ό fj〇> (1-{3-[1-(6-氟-喹啉-2-基)-氮 雜壞丁烧-3-基]-。比11 秦-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 394 0.0037 28.4 C〇r {1-[3-(1-[1,8]嗉啶-2-基-氮 雜壞丁烧-3-基)-。比°秦-2-基]-哌啶-4-基}-曱醇 377 0.0419 156075.doc -432- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 28.5 (1-{3-[1-(6-氣-喹啉-2-基)-氮 雜環丁烷-3-基]-吡嗓-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 410 0.00116 28.6 (1-{3-[1-(6-氯-喹喏啉-2-基)- 氮雜壤丁烧-3-基]-fftb17秦-2-基}-喻咬-4-基)-曱醇 411 0.0144 28.7 ος1 (1-{3-[卜(6_甲基-°比咬-2-基)-氮雜環丁烧-3-基]-。比嗓-之-基}-哌啶-4-基)-曱醇 340 0.217 28.8 〇^0Η (1-{3-[1-(5-氯-°比咬-2-基)-氮 雜壤丁烧·3-基]-D比嗓-2-基}-。底啶-4-基)-曱醇 360 0.490 28.9 〇Γ0Η τΧ (1-(3-(1-(5-溴吼啶-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡唤-2-基)哌 啶-4-基)曱醇 404 0.466 28.10 η〇^ ΎΝ) 1 ΓΥ^Ν^ όο^ (1-(3-(1-(8-曱基喹啉-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗓-2-基） 哌啶-4-基)曱醇 390 0.446 28.11 χ ^0 0〇NCr (1-{3-[1-(8-氣-唾琳-2-基)-氮 雜環丁烷-3-基]-吼唤-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 394 0.00228 156075.doc -433- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 28.12 ci r^V (1-(3-(1-(8-氣喹淋-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌 啶-4-基)曱醇 410 0.0233 28.13 ΗΟ^ι^^ι ci rY^NJ (1-{3-[1-(8-風τ啥 °坐琳-2-基)_ 氮雜環丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 411 0.0117 28.14 Cl^fNrNJ (1-{3-[1-(7-氣-喹唑啉-2-基)-氮雜環丁院-3-基]比嗪-2-基}-哌啶-4-基)-甲醇 411 0.0001 28.15 rrNrNj C1AA^N (1-{3-[1-(6-氯-喹唑啉-2-基)-氣雜丨哀丁烧-3-基]比嘻-2-基卜哌啶-4-基)-曱醇 411 0.0068 28.16 ho^〇 rrVNj Cl (1-{3-[1-(5-氯-喹唑啉-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]比嗪-2-基}-哌啶-4-基)-曱醇 411 28.17 h〇"Y^ C，O：；J (1-{3-[1-(7-孔-喧°若淋-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]比嗪-2-基}-派啶-4-基)-甲醇 411 0.0005 28.18 於N 1¾ 2-[3-(3·哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-苯并 π塞α坐 352 >10 156075.doc -434- 201206902 表32B :製備實例28.1至28.18之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 〇 ❹ 實例 編號 28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 28.6 28.7 28.8 28.9 起始物質1 起始物質2 反應條件
製備11
XI
Combi-Blocks
Cs2C03、DMFloot 37 製備11 37 製備11 37 製備11 37 製備11 37 製備11 37 製備11 37 製備11 37 製備11
Cl、/N
製備33
Ck
製備33 C〇r
Cl
ANICHEM N…Cl
ALDRICH
cr v Nr ALDRICH
Cl" N Alfa Aesar
cr N Alfa Aesar
Cl
Cs2C03 ' DMF 100°C
Cs2C〇3、DMF 100°C
Cs2C〇3、DMF 100°C
Cs2C〇3 ' DMF 100°C
CS2CO3、DMF 100°C
Cs2C03、DMFloot:
CS2CO3、DMF 100°C
Cl,、NT Alfa Aesar
Br CS2CO3 ' DMFloot： 156075.doc -435- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 28.10 37 製備11 製備33 Cs2C03、DMF、 100°C 28.11 37 製備11 &T Combi-Blocks Cs2C03、DMF、 100°C 28.12 37 製備11 cix55 製備33.12 Cs2C03、DMF、 100。。 28.13 37 製備11 cVNr^ Cl 製備34 Cs2C〇3、DMF、 100°C 28.14 37 製備11 製備34 Cs2C〇3、DMF、 100〇C 28.15 37 製備11 111 製備34 Cs2C03、DMF、 100。。 28.16 37 製備11 cVNr^ Cl 製備34 CS2CO3、DMF、 100°C 28.17 37 製備11 CIW Cs2C〇3、DMF、 100°C 28.18 75 WNH HCI 製備22 Cl }=N K2CO3 ' iPrOH/H2〇 160°C、pW 156075.doc 436- 201206902 表32C:實例28.1至28.18之lHNMRδ(PPM)數據
實例 編號 結構 NMR 28.1 XCrN (CDC13,400 MHz): 8.14-8.06 (m, 2H); 7.79 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1H); 7.37-7.35 (m, 2H); 6.62 (d, /=9.2 Hz, 1H); 4.54-4.50 (m, 2H); 4.45-4.41 (m, 2H); 4.33-4.25 (m, 1H)； 3.58-3.56 (m, 2H); 3.45-3.42 (m, 2H) ； 2.88-2.81 (m, 2H); 2.43 (s, 3H); 1.89-1.85 (m, 2H); 1.75-1.65 (m, 1H); 1.50-1.46 (m, 2H)。 28.2 w (CDC13,400MHz): 8.10-8.09 (m, 1H); 8.03-8.02 (m, 1H); 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.51-7.47 (m, 1H); 7.30-7.27 (m, 1H); 6.93-6.88 (m, 1H); 6.54-6.51 (m, 1H); 4.50-4.46 (m, 2H); 4.41-4.37 (m, 2H); 4.28-4.23 (m, 1H); 3.54-3.53 (m, 2H); 3.38 (d, J=12.8 Hz, 2H); 1.85-1.82 (m, 2H); 1.69-1.64 (m, 1H); 1.53-1.37 (m, 1H) 28.3 fxx>n^ (CDC13>400 MHz): 8.16-8.09 (m, 2H); 7.82 (d, /-8.8 Hz, 1H); 7.73-7.69 (m, 1H); 7.33-7.28 (m, 1H); 7.27-7.23 (m, 1H); 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.56-4.52 (m, 2H); 4.46-4.43 (m, 2H); 4.36-4.30 (m, 1H); 3.60 (d, /=6.4 Hz, 2H); 3.47-3.44 (m, 2H); 2.91-2.84 (m, 2H); 1.92-1.88 (m, 2H); 1.75-1·69 (m，1H); 1.53-1.43 (m，2H)。 28.4 Η0"^Γ^ι 0〇rN^ (CD3〇D, 400 MHz): 8.07 (s, 1H); 8.16-8.14 (m, 2H); 8.10 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 8.02 (d, /=9.2 Hz, 1H); 7.26-7.23 (m, 1H); 6.83 l(d, 7=9.2 Hz, 1H); 4.55 (m, 2H); 4.37 (m, 3H); 3.50-3.43 (m, 4H); 2.89-2.83 (m, 2H); 1.89-1.86 (m, 2H); 1.68-1.64 (m, 1H); 1.50-1.40 (m,2H)。 28.5 HO 产丫^ C1xx> (CDC13,400 MHz): 8.18-8.10 (m, 2H); 7.80 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.67 (d, 7=5.2 Hz, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.49-7.46 (m, 1H); 6.68 (d, /=8.8 Hz, 1H); 4.58-4.54 (m, 2H); 4.49-4.46 (m, 2H); 4.37-4.30 (m, 1H); 3.62 (d, J=6A Hz, 2H); 3.46 (d, 7=12.8 Hz, 2H); 2.92-2.86 (m, 2H); 1.93-1.90 (m, 2H); 1.76-1.69 (m，1H); 1.54-1.44 (m, 2H)。 156075.doc -437- 201206902 實例 編號 結構 NMR 28.6 (CDC13,400 MHz): 8.20-8.13 (m, 2H); 8.13 (t, /=2.4 Hz, 1H); 7.89 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.65 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.54-7.51 (m, 1H); 4.67-4.62 (m, 2H); 4.59-4.55 (m, 2H); 4.44-4.37 (m, 1H); 3.61 (d, 7=6.0 Hz, 2H); 3.46 (d, /=12.8 Hz, 2H); 2.94-2.87(m, 2H); 1.94-1.91 (m, 2H); 1.81-1.71 (m, 1H); 1.55-1.48 (m，2H)。 28.7 \-N N u (CDC13;400MHz): 8.09 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.30-7.26 (m, 1H); 6.42-6.40 (m, 1H); 6.12-6.10 (m, 1H); 4.32(s, 2H); 4.21-4.20 (m, 3H); 3.53-3.51 (m, 2H); 3.39-3.36 (m, 2H); 2.81-2.75 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 1.82-1.79 (m, 2H); 1.65-1.63 (m, 1H); 1.45-L34 (m，2H); 1.18-1.17 (m, 1H)。 28.8 C^C: N^^CI (CDC13>400 MHz): 8.10-8.09 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 2H); 7.35-7.32 (m, 1H); 6.24 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.33-4.29 (m, 2H); 4.25-4.19 (m, 3H); 3.51 (d, 7=6.0 Hz, 2H); 3.35 (d, J=12.4 Hz, 2H); 2.81-2.75 (m, 2H); 1.83-1.80 (m, 2H); 1.70-1.59 (m, 1H); 1.43-1.36 (m，2H)。 28.9 nr〇H TX (CDC13,400 MHz): 8.16 (s, 2H); 8.08 (d, /=3.2 Hz, 1H); 6.27 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 4.39-4.35 (m, 2H); 4.32-4.27 (m, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.43-3.40 (m, 3H); 2.88-2.82 (m, 2H); 2.05-2.00 (m, 1H); 1.89-1.86 (m, 2H); 1.74-1.68 (m, 1H); 1.50-1.40 (m, 1H)。 28.10 Η〇-γ^ ΎΝ) I Γγ^Ν^ 0〇r (CDC13>400 MHz): 8.19-8.11 (m, 2H); 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H);7.49 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.43 (d, J=6.8,1H); 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H); 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.57-4.53 (m, 2H); 4.47-4.43 (m, 2H); 4.38-4.31 (m, 1H); 3.63-3.61 (m, 2H); 3.51-3.48 (m, 2H); 2.93-2.87 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 1.94-1.91 (m, 2H); 1.82-1.62 (m, 1H); 1.55-1.45 (m, 2H)。 28.11 ηο^Υ^ί χ 6Τ丫 (CDC13,400 MHz): 8.09-8.02 (m, 2H); 7.82-7.83 (m, 1H); 7.32 (d, /=8.0 Hz, 1H); 7.21-7.16 (m, lH);7.07-7.02 (m, 1H); 6.63 (d,/=8.8 Hz, 1H); 4.53-4.49 (m, 2H); 4.45-4.41 (m, 2H); 4.29-4.23 (m, 1H); 3.53 (d, J=6A Hz, 2H); 3.39 (d, J=12.8 Hz, 2H); 2.84-2.77 (m, 2H); 1.85-1.81 (m, 2H); 1.68-1.64 (m, 1H). 1.63-1.36 (m, 2H)
156075.doc •438 - 201206902
實例 編號 結構 NMR 28.12 (CDC13,400 MHz): 8.09-8.02 (m, 2H); 7.80 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.60-7.58 (m, 1H); 7.44-7.43 (m, 1H);7.04 (t, 7=7.6 Hz, 1H); 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.53-4.49 (m, 2H); 4.45-4.41 (m, 2H); 4.28-4.23 (m, 1H); 3.54 (d, /=6.4 Hz, 2H); 3.39 (d, J=12.0 Hz, 2H); 2.81 (m, 2H); 1.86-1.83 (m, 2H); 1.71-1.63 (m，1H); 1.46-1.36 (m，2H)。 28.13 Cl ^yvNj (CDC13,400 MHz): 8.99 (s, 1H); 8.16-8.15 (m, 1H); 8.08-8.07 (m, 1H); 7.76-7.74 (m, 1H); 7.58-7.56 (m, lH);7.13-7.09(m, 1H); 4.64-4.57 (m, 4H); 4.31-4.27 (m, 1H); 3.58-3.55 (m, 2H); 3.45-3.41 (m, 2H); 2.88-2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 1H); 1.89-1.86 (m, 2H); 1.73-1.66 (m, 1H); 1.50-1.40 (m, 2H) 28.14 Cl^rNrNJ WWn (CDC13,400 MHz): 8.91 (s, 1H); 8.10 (d, 7=2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, /=2.8 Hz, 1H); 7.56-7.51 (m, 2H); 7.11-7.09 (m, 1H); 4.57-4.52 (m, 2H); 4.49-4.45 (m, 2H); 4.27-4.19 (m, 1H); 3.53 (d, /=6.4 Hz, 2H); 3.38 (d, /=12.4Hz, 2H); 2.84-2.78 (m, 2H); 1.84-1.81 (m, 2H); 1.71-1.62 (m, 1H); 1.47-1.43 (m,2H) 28.15 H0 八Τ^Ί fYVNj ciAA^n (CDC13,400 MHz): 8.96 (s, 1H); 8.18-8.09 (m, 2H); 7.66-7.58 (m, 3H); 4.61-4.54 (m, 4H); 4.35-4.25 (m, 1H); 3.61-3.59 (m, 2H); 3.46-3.43 (m, 2H); 2.92-2.85 (m, 2H); 1.91-1.89 (m, 2H); 1.75-1.Ή (m，1H); 1.52-1.47 (m, 2H)。 28.16 rrNrNj Cl (CDC13,400 MHz): 9.42 (s, 1H); 8.20 (d, 7=2.8 Hz, 1H); 8.12 (d, /=2.4 Hz, 1H); 7.57-7.54 (m, 2H); 7.25-7.23 (m, 1H); 4.67-4.63 (m, 2H); 4.59-4.55 (m, 2H); 4.35-4.31 (m, 1H); 3.64-3.62 (m, 2H); 3.48-3.45 (m, 2H); 2.93-2.86 (m, 2H); 193-1.90 (m，2H); 1.78-1.72 (m, 1H); 1.56-1.42(m，3H)。 28.17 c，Oc；：t (CDC13,400 MHz): 8.14 (s, 1H); 8.12-8.11 (m， 1H); 8.06-8.05 (m, 1H); 7.73 (d, J=8.8 Hz, lH);7.63-7.62 (m, 1H); 7.26-7.24 (m, 1H); 4.58-4.51 (m, 2H); 4.49-4.47 (m, 2H); 4.36-4.28 (m, 1H); 3.54 (d, J=4.4 Hz, 2H); 3.38-3.35 (m, 2H); 2.86-2.79 (m, 2H); 1.85-1.83 (m, 2H); 1.73-1.62 (m, 1H); 1.47-1.37 (m,2H) 156075.doc •439· 201206902 實例 編號 結構 NMR 28.18 (CDC13,400 MHz): 8.70-8.69 (m, 1 H); 8.42-8.41 (m, 1 H); 7.57-7.55 (m, 1H); 7.47-7.45 (m, 1 H); 7.38-7.34 (m, 1 H); 7.26-7.22 (m, 1 H); 5.21-5.18 (m, 1H); 4.72-4.70 (m, 1 H)(; 4.30-4.16 (m, 2 H); 4.06-3.95 (m, 3 H); 3.83-3.80 (m, 1 H); 3.46-3.41 (m, 1 H); 2.27-2.12 (m, 1 H); 2.08-1.94 (m, 4 H); 1.61-1.58 (m, 1 H)。 流程29
實例29.1 : 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基）-。比嗪-2-基]-氮雜環丁 烧-1-基}-8 -甲基-啥琳 向2-氮雜環丁烷-3-基-3-(3-曱氧基-苯基）-吡嗪鹽酸鹽 (138 mg，0.50 mmol)及 2-氯-喹啉（84 mg，0.50 mmol)於 DMF(6 mL)中之溶液中添加 Cs2C03(325 mg，1.0 mmol)。 在11 o°c下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋， 用EtOAc(30 mLx2)萃取。合併之有機萃取物用水（30 mL) 及鹽水（30 mL)洗滌，經NaJCU乾燥且過濾。在真空中蒸 發滅液且殘餘物藉由急驟管柱矽膠層析（含2〇%至4〇% EtOAc之石油醚）純化以產生2_{3_[3_(3曱氧基_苯基）_吡嗪_ 2-基]-氮雜環丁烷小基}_8_甲基-喹啉（118 mg，〇 31 mmol，63.35%)。 下表33八列出實例29.1至29.18之化合物，其藉由使用表 33B中列出之適當物質及反應條件類似於流程29製備。實 156075.doc 201206902 例之NMR數據列於表33C中。 表 33A :實例 29.1 至 29.18 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 29.1 2-(3_(3-(3-甲氧基苯基户比 唤-2-基)氮雜環丁炫rl-基)-8-曱基喹啉 383 0.997 29.2 、。^0 ,,χ* 6-氣-2-{3-[3-(3-曱氧基-苯 基)-π比11 秦-2-基]-氣雜壤丁 烧-1-基}-°|:唾琳 404 0.0750 29.3 8-氣-2-{3-[3-(3-曱氧基-苯 基)-吼嗪-2-基]-氮雜環丁 烧-l-基}-啥嚇· 403 0.111 29.4 、。令) 7-氟τ2-{3-[3-(3-曱氧基-苯 基)-吼嗪-2-基]-氮雜環丁 烧-1-基}•-哇嚇· 387 0.00122 29.5 、兮0 Ό〇τ 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)比 °秦-2-基]-氮雜壞丁院-1-基}-6-曱基-喧嘛 383 0.0061- 29.6 、令) CCrN^ 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-吼 嗓-2-基]-氣雜環丁烧-1-基}-[1，8]哈淀 370 0.0794 〇 〇 156075.doc •441 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 _ 29.7 、人η ? 8-氣-2-{3-[3-(3-曱氧基-苯 基)-吼嗪-2·基]-氮雜環丁 烧-l-基}-喧唾琳 404 29.8 Cl 5-氣-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯 基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁 烧-1-基}-喹唆淋 404 29.9 (N^XJX〇Me Ln Vvy0 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基户比 11 桊-2-基)氛雜壞丁燒-1-基)_ 4-苯基嘧啶 396 4.3 29.10 、b 2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)咕 。秦-2-基)氣雜壞丁烧-1-基） 苯并[d]噻嗤 375 0.016 29.11 6-甲氧基-2-(3-(3-(3-曱氧基 苯基)°比嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)苯并[d]噻唑 405 0.010 29.12 2-(3-(3_(3-甲氧基苯基)。比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-1,6-峰咬 370 0.008 29.13 txx 6-氣-2-(3-(3-(3-曱氧基苯 基)吡嗓_2_基)氮雜環丁烷-1-基)喧淋 403 0.0049 156075.doc •442- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 _ 29.13 6-氟-2-(3-(3-(3-曱氧基苯 基户比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)苯并[d]噻唑 393 0.029 29.14 C；X^" poo 2-(3-(3_(3-曱氧基苯基户比 嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基） 喹啉-3-曱腈 394 0.0062 29.15 N、d 1-[3-(3-苯基嗓-2-基)-氮 雜環丁烷-1-基]-酞嗪 340 1.9100 29.16 C^H i5^ycl 6-氯-2-(3-(3-苯基°比°秦-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑 362 0.0504 29.17 2-(3 -(3 -苯基0比。秦-2-基)氮 雜環丁烧-1-基)-1Η-苯并[d] °米唆 327 0.191 29.18 2-((3-(3-苯基η比嗪_2_基)氮 雜環丁烷-1-基)甲基)-1Η-苯并[d]咪唑 342 1.07 表33B :製備實例29.1至29.18之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商0 156075.doc -443- 201206902 實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 29.1 0^? 製備10 αχή 製備33 Cs2C03 ' DMF ' 100°C 29.2 34 製備10 製備34 Cs2C03 ' DMF ' 100°C 29.3 34 製備10 CO0 製備33 Cs2C03 ' DMF ' 100°C 29.4 34 製備10 cO〇rF 製備33 Cs2C03 ' DMF ' 100°C 29.5 34 製備10 Cltxx ALDRICH Cs2C03、DMF、100〇C 29.6 34 製備10 c't3〇 ANICHEM Cs2C03 ' DMF ' 100°C 29.7 34 製備10 αΎΝΆ 製備34 Cs2C03 ' DMF ' 100°C c，YNY^i 29.8 34 製備10 Cl 製備34 Cs2C03 ' DMF ' 100°C 29.9 34 製備10 ciyyO Combi-Blocks DMSO、130-145°C、 μ\¥ 29.10 34 製備10 Alfa Aesar DMSO、130-145°C、 μψ 156075.doc -444- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 29.11 34 製備10 也。/ TCI America DMSO、130-145°C、 μψ 29.12 34 製備10 c"C〇 製備35 DMSO、145-155。。、 pW 29.13 34 製備10 cOCX Aldrich DMSO、145-155°C、 μ\ν 29.13 34 製備10 Μ:ΧΧ Aldrich DMSO、145-155。。、 μψ 29.14 34 製備10 ΧΟ Aldrich DMSO ' 100°C ' μΨ 29.15 UNHHCI 製備7 °v9 N、y Cs2C03 ' DMF 120°C 29.16 0^ UNHHCI 製備7 WUXI APPTEC K2C03、i-PrOH、 H20、MW ' 160°C 29.17 UNHHCI 製備7 WUXI APPTEC K2C03、i-PrOH、 H20、MW、160°C 29.18 U-NHHCI 製備7 C，SX7C， WUXI APPTEC K2C03、i-PrOH、 H20、MW、160°C 156075.doc -445- 201206902 表33C:實例29‘l至29.18之lHNMRδ(PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 29.1 (CDC13,400 MHz): 8.59-8.53 (m, 2H); 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.47-7.40 (m, 3H); 7.14-7.10 (m, 1H); 7.08-7.03 (m, 3H); 6.62 (d,/=8.8 Hz, 1H); 4.44-4.37 (m, 5H); 3.90 (s，3H); 2.64 (s，3H)。 29.2 、。^X) rrNrNj (CDC13,400 MHz): 9.07 (s, 1H); 8.60-8.59 (m, 2H); 7.88-7.86 (m, 1H); 7.78-7.74 (m, 2H); 7.43-7.41 (m, 1H); 7.05-6.98(m, 3H); 4.75-4.74 (m, 4H); 4.45-4.43 (m，1H); 3.87 (s, 3H)。 29.3 1 '。令:〕 (CDC13)400 MHz): 8.61 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 7.87 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.67 (d, 7=7.6 Hz, 1H); 7.53 (d, 7=8.0 Hz, 1H); 7.48-7.44 (m, 1H); 7.15-7.11 (m, 1H); 7.09-7.06 (m, 3H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.55-4.42 (m, 5H); 3.92 (s, 3H) 29.4 、。令) (CDC13j400 MHz): 8.61-8.56 (m, 2H); 7.86-7.83 (m, 1H); 7.59-7.55 (m, 1H); 7.47-7.43 (m, 1H); 7.38-7.35 (m, 1H); 7.09-7.05 (m, 3H); 7.01-6.91 (m, 1H); 6.58-6.65 (m, 1H); 4.48-4.43 (m, 5H); 3.91 (s，3H)。 29.5 、。令) XCr (CDC13,400 MHz): 8.60-8.55 (m, 2H); 7.82 (d, /=8.8 Hz, 1H); 7.71-7.69 (m, 1H); 7.47-7.43 (m, 1H); 7.41-7.39 (m, 2H); 7.09-7.04 (m, 3H); 6.62 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 4.49-4.43 (m, 5H); 3.91 (s, 3H); 2.46 (s，3H)。 29.6 、。令:〕 〇Cjn^ (CDC13,400 MHz): 8.59-8.54 (m, 2H); 7.77 (d, 7=8.8 Hz, 1H); 7.64 (d, >9.2 Hz, 1H); 7.57-7.56 (m, 1H); 7.47-7.41 (m, 2H); 7.07-7.03 (m, 3H); 6.62 (d, /=8.8 Hz, 1H); 4.46-4.40 (m, 5H); 3.89 (s, 3H)。 156075.doc 201206902
實例 編號 結構 NMR 29.7 (CDC13,400 MHz): 9.00-8.99 (m, 1H); 8.61-8.50 (m, 2H); 7.77-7.74 (m, 1H); 7.59-7.56 (m, 1H); 7.43-7.40 (m, lH);7.14-7.10(m, 1H); 7.07-7.01(m, 3H); 4.58-4.50 (m, 4H); 4.39-4.36 (m, 1H); 3·87 (s，3H)。 29.8 CA (CDC13)400 MHz): 9.54 (s, 1H); 8.65-8.63 (m, 2H); 7.83-7.80 (m, 2H); 7.48-7.44 (m, 2H); 7.08-6.99 (m,3H); 4.82-4.81 (m, 4H); 4.50-4.47 (m, 1H); 3.89 (s，3H)。 29.9 (400 MHz, DMSO-Je) 3.78-3.92 (m, 3 H) 4.16-4.50 (m, 5 H) 7.06-7.17 (m, 3 H) 7.26 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.42-7.56 (m, 4 H) 8.06-8.16 (m, 2 H) 8.42 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2A5 Hz, 1 H) 8.70 (d，J=2.35 Hz，1 H)。 29.10 於。/ (400 MHz, DMSO-成）3.84 (s，3 H) 4.24-4.41 (m， 4 H) 4.44-4.57 (m, 1 H) 7.01-7.17 (m, 4 H) 7.24-7.33 (m, 1 H) 7.42-7.52 (m, 2 H) 7.78 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 8.66 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.35 Hz，1 H) 29.11 Un s N^y〇/ (400 MHz, DMSO-c/6) 3.71-3.79 (m, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.21-4.35 (m, 4 H) 4.43-4.55 (m, 1 H) 6.89 (dd, /=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.04-7.15 (m, 3 H) 7.34-7.43 (m, 2 H) 7.44-7.51 (m, 1 H) 8.65 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.71 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 29.12 150 (400 MHz, DMSO-J6) 3.87 (s, 3H) 4.28-4.49 (m, 5 H) 6.83 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.06-7.19 (m, 3 H) 7.38 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.49 (t, J-8.02 Hz, 1 H) 8.13 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.42 (d，J=5.67 Hz，1 H) 8.66 (d, J-2.35 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 29.13 (400 MHz, DMSO-Je) 8.69 (d, 7=2.35 Hz, 1H), 8.64 (d, 7=2.35 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.81 (d,/=9.00 Hz, 1H), 4.36-4.47 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 4H), 3.85 (s, 3H) 156075.doc -447- 201206902 實例 編號 結構 NMR 29.13 丫 S (400 MHz, DMSO-4) 8.71 (d, J-2.54 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.71 (dd, J-2.74, 8.80 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 4H), 4.49 (s, 1H), 4.23-4.38 (m, 4H), 3.83 (s, 3H) 29.14 pco (400 MHz, DMSO-J6) 8.73 (s, 1H), 8.67 (d, /=2.35 Hz, 1H), 8.61 (d, /=2.35 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.02 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.30 (t, /=7.43 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H), 4.43-4.55 (m, 4H), 4.33-4.42 (m, 1H),3.81 (s, 3H) 29.15 N、d (CD3〇D, 400 MHz): 8.84 (s, 1H); 8.65 (d, /=2.4 Hz, 1H); 8.53 (d, 7=2.4 Hz, 1H); 8.03-8.00 (m, 1H); 7.92-7.80 (m, 3H); 7.57-7.50 (m, 5H); 4.77-4.71 (m, 4H); 4.49-4.46 (m, 1H)。 29.16 CX?H U 丫 N N^)-Cl (CDC13, 400 MHz): 8.54-8.53 (m, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.54-7.53(m, 3H); 7.35-7.32 (m, 2H); 7.26-7.20 (m, 1H); 7.11-7.09 (m, 1H); 6.97-6.95 (m, 1H); 4.46-4.42 (m, 2H); 4.18-4.15 (m, 2H); 4.03-4.00 (m，1H)。 29.17 c^H I七 (MeOD, 400 MHz): 8.66-8.65 (m, 1H); 8.55-8.54 (m, 1H); 7.58-7.52 (m, 5H); 7.22-7.19 (m, 2H); 7.01-6.98 (m, 2H); 4.51-4.45 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 4H) ° 29.18 Hry) (MeOD, 400 MHz): 8.67-8.65 (m, 1H); 8.60-8.58 (m, 1H); 7.67-7.63 (m, 2H); 7.55-7.47 (m, 5H); 7.39-7.36 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 4.55-4.48 (m, 5H)。 156075.doc 448- 201206902
實例30_1 : 3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗪-2-基）苯甲醯胺：
將3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吼嗪-2-基）苯曱 腈（0.072 g，0.198 mmol)、氫氧化鉀（0.111 g，1.981 mmol，v/w)及 t-BuOH(2 mL，Acros)之混合物在 80°C 下加 熱隔夜。LCMS顯示產物。混合物用水稀釋且用CHC13J-PrOH(3:l)之混合物萃取3次。合併之有機層經Na2S04乾燥 且在真空中濃縮。獲得呈白色固體狀之產物（75 mg， 99%) ° 下表34A列出實例30.1至30.4之化合物，其藉由使用表 34B中列出之適當物質及反應條件類似於流程30製備。實 例之NMR數據列於表34C中。 表34人：實例30.1至30.4
156075.doc -449- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 _) 30.2 〇 ^Y^nh2 ¢0 4-(3-(1-(喧嚇>-2-基)氣雜5哀 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯曱 醯胺 382 0.0013 30.3 0^νη2 C^F 2-氟-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯曱醯胺 400 0.0006 30.4 〇 1¾ 2,氣-4-(3-( 1 -(啥嚇·_2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯甲醯胺 400 0.002 表34B :製備實例30.1至30.4之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。
156075.doc -450- 201206902
表 34C :實例 30.1 至 30·4之 1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 !hnmr 30.1 〇γΝΗ2 (400 MHz, DMSO-i/e) 4.24-4.35 (m, 4 H) 4.37-4.46 (m, 1 H) 6.75 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.45-7.59 (m, 3 H) 7.62-7.81 (m, 3 H) 7.99-8.17 (m, 4 H) 8.67 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.71 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 30.2 〇 广lf^NH2 Cv 1¾ (400 MHz, DMSO-i/e) 4.20-4.35 (m, 4 H) 4.38-4.49 (m, 1 H) 6.75 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.16-7.28 (m, 1 H) 7.45-7.59 (m, 3 H) 7.64-7.74 (m, 3 H) 7.98-8.20 (m, 4 H) 8.66 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.71 (d,J=2.35Hz, 1 H) 156075.doc -451 201206902 實例 編號 結構 NMR 30.3 (400 MHz，氣仿4.34-4.51 (m，5 H) 5.94 (br. s., 1 H) 6.64 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 6.77 (d, /=10.17 Hz, 1 H) 7.19-7.25 (m, 1 H) 7.34 (dd, 7-11.35, 8.61 Hz, 1 H) 7.49-7.56 (m, 1 H) 7.60 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=8.17, 5.14, 2.54 Hz, 1 H) 7.88 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.30 (dd, 7=7.43,2.54 Hz, 1 H) 8.55 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.62 ((1,/=2.35 Hz, 1 H)。 30.4 〇 |^V^NH2 1¾ (400 MHz,氯仿-^)4.33-4.52(111，511)5.89(131：· s., 1 H) 6.64 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 6.76 (d, /=11.35 Hz, 1 H) 7.20-7.26 (m, 1 H) 7.36-7.47 (m, 2 H) 7.54 (t, 7=7.73 Hz, 1 H) 7.61 (d, /=8.02 Hz, 1 H) 7.73 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.89 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 8.30 (t, 7=8.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.65(d，J=2.35Hz，1 H)。 流程3 1
實例31.1 : 2-(3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗪-2-基）苯基）丙-2-醇： 向3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吼嗪-2-基）苯曱 酸曱酯（0.044 g，0.110 mm〇l)與THF(1 mL)之混合物中添 加溴化甲基鎂（0.110 mL，0.331 mmol)。在室溫下攪拌混 合物2小時。LCMS顯示產物。混合物用飽和NH4C1稀釋且 用EtOAc萃取。有機層經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。粗 產物藉由矽膠層析（12 g，1〇%_1〇〇% EtOAc-己烷）純化。 獲得呈白色固體狀之產物（44 mg，1 〇〇〇/〇)。1h NMR (400 156075.doc •452· 201206902 MHz，氯仿-^/)5卩卩1111.66(3，6 11)1.88〇1\3.，1日）4.29- 4.63 (m, 5 Η) 6.62 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, /=7.43 Hz, 1 H) 7_39 (d，/=7.63 Hz，1 H) 7.51 (dt，《7=11.79, 7·7〇 Hz，2 H) 7.57-7.65 (m, 2 H) 7.66-7.76 (m5 2 H) 7.87 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 8.54 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8.58 (d, /=2.15 Hz 1 H)。ESI (M+l) 397 ; C25H24N4之計算值：396。
下表35A列出實例31_1至31.2之化合物，其藉由使用表 35B中列出之適當物質及反應條件類似於流程3 1製備。實 例之NMR數據列於表35C中。 表35八：實例31.1至31.2 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (uM) 31.1 2-(3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） 苯基)丙-2-醇 397 0.0034 31.2 L〇h U-N. ISI 八 ^_JOO 2-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡唤-2-基） 苯基)丙-2-醇 397 0.0042 表3 5B :製備實例311至312之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 商。 156075.doc -453- 201206902
表35C :實例 31.1 至31.2之1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構 NMR 31.1 (400 MHz，氣仿-c〇 1.66 (s，6 Η) 1.88 (br. s.，1 Η) 4.29-4.63 (m, 5 H) 6.62 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, 7=7.43 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=7.63 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=11.79, 7.70 Hz, 2 H) 7.57-7.65 (m, 2 H) 7.66-7.76 (m, 2 H) 7.87 (d, 7=8.80 Hz, 1 H) 8.54 (d, /=2.35 Hz, 1 H) 8.58 (d，/=2.15 Hz, 1 H)。 31.2 of (4〇0 MHz,氣仿-41.65(3,6印1.8〇(8，111)4·38-4.53 (m, 5 H) 6.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.47-7.56 (m, 3 H) 7.60 (d, 7=7.63 Hz, 1 H) 7.65 (d, /=8.41 Hz, 2 H) 7.72 (d, 7=8.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.53 (d, 7=2.35 Hz, 1 H) 8·57(4·/=2.54Ηζ，1 H)。 156075.doc 454- 201206902 流程32
實例32.1 : 2-(3-(3_(l，2,3,6-四氫°比°定-4-基）n比喚_2_基）氮雜 環丁烷-1-基）喹啉： 〇 在室溫下攪拌4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡 嗪-2-基）-5,6-二氫0比咬-1(2Η)-甲酸第三丁酯（o.ioo g， 0.225 mmol，流程 5)、CH2C12(1 mL)及 TFA(0.174 mL， 2.255 mmol)之混合物1小時。LCMS顯示產物且無起始物 質存在。在真空中濃縮混合物且用Na2C03中和。混合物用 CHCl3:/-PrOH(3:l)之混合物萃取3次。有機層經Na2S04乾 燥且在真空中濃縮。獲得呈白色固體狀之產物（77 mg， 99%)。 ❹ ESI-MS (M+1) : 344。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.013。 !H NMR δ (ppm): (400 MHz,氣仿-ί/) 2.53 (d，·7=1 ·76 Hz，2 Η) 3.18 (t, /=5.67 Hz, 2 Η) 3.61 (d, 7=2.74 Hz, 2 Η) 4.38-4.59 (m, 5 Η) 5.86 (br. s., 1 H) 6.66 (d, /=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, /=7.43 Hz, 1 H) 7.49-7.57 (m, 1 H) 7.61 (d, 7=7.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.89 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 8.42 (d，J=2.35 Hz, 1 H) 8.47 (d，/=2.35 Hz，1 H)。 156075.doc -455- 201206902 流程3 3
基）苯甲酸鋰： 將3-(3-(1-(喧琳-2 -基）氮雜環丁烧-3 -基）β比嘻-2-基）苯曱 酸甲醋（0.079 g ’ 〇. 198 mmol ’流程5)、氫氧化鐘水合物 (0.017 g，0.397 mmol)、水（0.4 mL)及 THF(1.2 mL)之混合 物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。獲得呈灰白 色固體狀之產物（83 mg，108%)。 ESI-MS (M+1) : 383。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.0016。 lU NMR δ (ppm)： (400 MHz, DMSO-^ό) 4.20-4.45 (m, 5 H) 6.76 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, /=7.04 Hz, 1 H) 7.42-7.61 (m, 4 H) 7.70 (d, 7=7.82 Hz, 1 H) 7.97-8.04 (m, 2 H) 8.08 (s，1 H) 8.64 (dd, J=9.39, 2.35 Hz，2 H)。 流程34
實例34.1 : (1H-苯并咪唑_2-基）-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基）- 吼唤基]-氮雜環丁烷_丨_基卜曱酮 156075.doc 456- 201206902 在室溫下授摔2 -氮雜環丁烧-3 -基-3-(2 -曱氧基-苯氧基）_ 0比嗪鹽酸鹽（108 mg，0.37 mmol)、HATU(280 mg，0.74 mmol)及 TEA(130 mg，1.3 mmol)於無水 DCM(10 mL)中之 混合物30分鐘，接著添加1H-苯并咪唑-2-曱酸至溶液中。 加熱溶液至80°C，隔夜。將混合物傾至飽和Na2C03水溶液 中且用DCM(50 mLx2)萃取。有機層用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥且濃縮以產生粗化合物，依次藉由ISCO矽膠 0 管柱（含10%至80% EtOAc之石油醚）及逆相製備HPLC(10°/〇 至80%水/MeCN)純化以產生（1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基）-°比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮（40 mg，0· 11 mmol，產率 27%)。 下表36A列出實例34.1至34.2之化合物，其藉由使用表 36B中列出之適當物質及反應條件類似於流程34製備。實 例之NMR數據列於表36C中。
表36入：實例34.1至34.2 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) IC5〇 (μΜ) 34.1 Q-〇Me jQ 〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-甲酮 402 1.74 34.2 OMe 0 NJ〇 (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-曱氧基-苯氧基)-。比唤-2-基]-¾雜環丁烧-1-基}-曱酮 402 0.78 156075.doc -457- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (M+1) ic5〇 (μΜ) 34.3 MeO 0 jp ρ (1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-甲酮 402 2.04 34.4 Q Νΰ P Ν Τ (1H-苯并咪唑-2-基)-[3- (3-苯氧基-σ比唤-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-曱酮 372 0.73 34.5 〇 ρ CK^NH (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(四鼠喃-4-基_)-D比 嗪-2-基]-氮雜環丁烧-1-基}-甲酮 364 0.124 34.6 〇 (7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吼嗪-2-基)-氮雜環丁院-1-基]-曱酮 390 0.131 34.7 〇 (6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-。比嗪-2-基)-氣雜极丁烧-1-基]-甲酮 390 0.0692 34.8 (N;X? xb Unt N 〇 (7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基比嗪-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-甲_ 374 0.0438 34.9 〇 (6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吼嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-曱酮 374 0.0373 156075.doc -458 - 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 ESI-MS (Μ+1) IC5〇 (μΜ) 34.10 〇 (6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-〇比嗪-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-甲酮 370 0.0687 34.11 〇 (6-曱基-1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-α比°秦-2-基)-氮雜環丁烧-1-基]-曱酮 370 0.0219 34.12 〔:知 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-曱乳基-苯基)-π比 嗓-2-基]-氣雜壞丁烧-1-基}-曱酮 386 0.0978 34.13 〇Me 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-曱氧基-苯基)-°比 嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-曱酮 386 0.087 34.14 ^w0Me Cxj τΡ 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-{3-Ρ-(4-甲氧基-苯基)-吡 嗪-2-基]-氮雜環丁院-1-基}-甲酮 386 0.0322 34.14 〇 (1Η-苯并咪唑-2-基)-[3-(2-苯基-吡啶-3-基)-氮 雜環丁烷-1-基]-曱酮 355 0.515 表36B :製備實例34.1至34.2之起始物質及反應條件 除非另外規定，否則所有起始物質皆可購自普通供應 156075.doc -459. 201206902
商。 實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 34.1 C^〇nh N H-CI 製備5 ίχΜ OH H 製備6 HATU、TEA、 DCM ' 80°C 34.2 OMe 0 H-CI 製備5 ijCM \i^'N OH H 製備6 HATU、TEA、 DCM ' 80°C 34.3 MeO cf-CNH N H-CI 製備5 ΓΤΜ OH H 製備6 HATU、TEA、 DCM、80。。 34.4 Q 製備5 (YnM〇 OH H 製備6 HATU、TEA、 DCM ' 80°C 34.5 N H-CI 製備37 (Ynm° H 製備6 HATU、TEA、THF 156075.doc 460- 201206902
實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 34.6 (:孑 H-C! 製備7 Cl pH CjC 〇 製備6 HATU、TEA、 DCM、0°C至室溫 34.7 H-CI 製備7 ClWf 製備6 HATU、TEA、 DCM、0°C至室溫 34.8 H-CI 製備7 〇 製備6 HATU、TEA、 DCM、0°C至室溫 34.9 H-CI 製備7 製備6 HATU、TEA、 DCM、0°C至室溫 34.10 H-CI 製備7 〇h 〇 製備6 HATU、TEA、 DCM、0°C至室溫 34.11 H-CI 製備7 XXHH 製備6 HATU、TEA、 DCM、0°C至室溫 156075.doc 461 - 201206902 實例 編號 起始物質1 起始物質2 反應條件 34.12 Me〇-〇 H-CI 製備7 ακ Η 製備6 HATU、TEA、 DCM、室溫 34.13 / OMe 〇-Cnh H-CI 製備10 ακ Η 製備6 HATU、TEA、 DCM、室溫 34.14 OMe N H-CI 製備7 ακ Η 製備6 HATU、TEA、 DCM、室溫 34.14 製備8 ΓΧΜ 〇Η Η 製備6 HATU、TEA、 DCM、室溫 表 3 6C :實例 34.1 至 34.2之 1H NMR δ (PPM)數據 實例 編號 結構
NMR 34.1
34.2 OMe
(CD3OD,400 MHz): 8.19 (d, J=2.4Hz, 1H); 7.93 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.74-7.70 (m, 2H); 7.37-7.33 (m, 2H); 7.26-7.15 (m, 1H); 7.02-6.97 (m, 3H); 5.38-5.29 (m, 2H); 4.85-4.71 (m, 2H);4.53-4.10 _(m, 1H); 3.69 (s, 3H) °_ (CD3OD；400 MHz): 8.18 (d, J=2.4Hz, 1H); 7.95 (d, 7=2.8Hz, 1H); 7.70-7.68 (m, 2H); 7.35-7.33 (m, 2H); 7.28-7.24 (m, 1H); 6.76-6.73 (m, lH);6.66-6.64 (m, 2H); 5.32-5.27 (m, 1H);5.21-5.17 (m, lH);4.36-4.63 (m, 2H);4.49-4.43(m, 1H); 3.74 (s, 3H)。 156075.doc -462- 201206902
實例 編號 結構 NMR 34.3 MeO (CD3OD 400 MHz): 8.27-8.26 (m, 1 H); 7.99-7.98 (m, 1 H); 7.85-7.83 (m, 2 H); 7.67-7.64 (m, 2 H); 7.08-7.06 (m, 2 H); 6.96-6.94 (m, 2 H); 5.15-5.13 (m, 2 H); 4.76-7.74 (m, 2 H); 4.56-4.53 (m, 1 H); 3.79 (s，3 H)。 34.4 ί^ΝΗ (CD3OD，400 MHz): 8.29 (d，J=2.8 Hz, 1H); 8.00-7.99 (m, 1H); 7.75-7.73 (m, 2H); 7.49-7.47 (m, 2H); 7.43-7.39 (m, 2H); 7.25-7.23 (m, 1H); 7.17-7.14 (m, 2H); 5.22-5.13 (m, 2H); 4.73-4.68 (m, 2H); 4.58-4.51 (m, 1H) 34.5 Ο CK^NH (CD3OD,400 MHz): 8.48-8.45 (m, 2 H); 7.74-7.72 (m, 2 H); 7.47-7.44 (m, 2 H); 5.15-5.12 (m, 1 H); 5.03-5.01 (m, 1 H); 4.64-4.56 (m, 3 H); 4.09-4.02 (m, 2 H); 3.65-3.59 (m, 2 H); 3.17-3.13 (m, 1 H); 2.05-2.03 (m, 2 H); 1.66-1.63 (m, 2 H) 34.6 (Ν：χυ 〇 (CDC13,400 MHz) 8.62-8.58 (m, 2H); 7.54-7.49 (m, 6H); 7.31-7.20 (m, 2H); 5.16 (br, 2H); 4.63-4.59 (m, 1H); 4.50-4.46 (m, 1H); 4.40-4.33 (m, 1H)。 34.7 UySi 厂 ο (CDC13)400 MHz): 8.55-8.51 (m, 2H); 7.47-7.41 (m, 7H); 7.24 (s, 1H); 5.06 (m, 2H); 4.53-4.50 (m，1H); 4.42-4.37 (m，1H); 4.30-4.28 (m，1H)。 34.8 UnY^n 广 〇 (CDC13,400 MHz): 8.68-8.59 (m, 2H); 7.62-7.49 (m, 5H); 7.45-7.41 (m, 1H); 7.38-7.20 (m, 1H); 7.05-6.96 (m, 1H); 5.25-5.14 (m, 2H); 4.64-4.60 (m, 1H); 4.52-4.49 (m，1H); 4.47-4.33 (m, 1H)。 34.9 Cx^ 〇 (MeOD，400MHz): 8.62-8.61 (m，1H); 8.55-8.54 (m, 1H); 7.68-7.52 (m, 6H); 7.35-7.31 (m, 1H); 7.11-7.08 (m, 1H); 5.06-5.00 (m, 2H); 4.46-4.36 (m, 3H)。 156075.doc •463- 201206902 實例 編號 結構 NMR 34.10 〇 (CDC13,400 MHz): 8.64-8.63 (m, 1H); 8.61-8.60 (m, 1H); 7.56-7.52 (m, 4H); 7.47-7.45 (m, 2H); 7.28-7.26 (m, 1H); 7.17-7.15 (m, 1H); 5.17-5.10 (m, 2H); 4.56-4.54 (m, 1H); 4.41-4.36 (m, 2H); 2.59 (s，3H)。 34.11 〇 (CDC13, 400 MHz): 8.54-8.53 (m, 1H); 8.51-8.50 (m, 1H); 7.45-7.43 (m, 6H); 7.18 (brs, 1H); 7.06-7.04 (m, 1H); 5.10-5.06 (m, 2H); 4.55-4.53 (m, 1H); 4.43-4.38 (m, 1H); 4.29-4.27 (m, 1H); 2.14 (s，3H)。 34.12 (:知 〇 (CDC13>400MHz): 8.69-8.68 (m, 1H); 8.56-8.55 (m, 1H); 7.74-7.72 (m, 2H); 7.53-7.45 (m, 3H); 7.36-7.34 (m, 1H); 7.17-7.12(m, 2H); 5.01-4.95 (m, 2H); 4.50-4.91 (m, 2H); 4.15-4.09 (m, 1H); 3_81 (s，3H)。 34.13 OMe 〇 (CDC13,400 MHz): 8.62-8.57 (m, 2H); 7.69-7.67 (m, 2H); 7.46-7.42 (m, 1H); 7.34-7.32 (m, 2H); 7.06-7.01(m, 3H); 5.19-5.15 (m, 2H); 4.68-4.31 (m，3H); 3.88 (s, 3H)。 34.14 ^w〇Me (:'以 〇 (CDC13)400 MHz): 8.86 (d, J=2.8Hz, 2H); 7.73-7.71 (m, 2H); 7.45-7.43 (m, 2H); 7.40-7.37 (m, 2H); 7.07-7.05 (m, 2H); 5.24-5.22 (m, 1H);5.13-5.12 (m, 1H); 4.59-4.57 (m, 1H); 4.48-4.40 (m, 2H); 3.89 (s, 3H)。 34.14 〇 (CDC13,400 MHz): 8.87-8.86 (m, 1 H); 8.58-8.56 (m, 1 H); 7.86-7.81 (m, 1 H); 7.70-7.68 (m, 2 H); 7.58-7.56 (m, 3 H); 7.45-7.38 (m，4 H); 5.17-5.15 (m, 1 H); 4.98-4.96 (m, 1 H); 4.51-4.47 (m, 1 H); 4.28-4.15 (m，2 H)。 156075.doc 464- 201206902 流程3 5
Pd催化劑，鹼，吲哚-5-S朋酸 4組條件_ 二噁烧/水,80°C
實例35·1 : 2-(3-(3-(1//-吲哚-5-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1 -基）喧。坐琳：
以上實例係在4組不同反應條件下於4個不同燒瓶中操 作。接著合併所有4個燒瓶，隨後進行處理且純化以產生 產物。 反應條件（1):在氬氣氛圍下添加2 Μ碳酸鈉水溶液 (0.252 mL，0.504 mmol，J.T. Baker)至密封管中之2-(3-(3-氯吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹唑啉（0.050 g，0.168 mmol，製備 1)、。引 D朵-5-蝴酸（0.032 g，0.202 mmol， Frontier Scientific)及反-二氯雙（三苯膦）纪（ii)(0.006 mg， 0.008 mmol，Strem)於1,4-二口惡烧（0.7 mL)中的擾拌混合物 中。在80°C下攪拌反應混合物17小時，隨後冷卻至室溫且 與其他3個粗反應物合併。 反應條件（2):在氬氣氛圍下添加2 Μ碳酸鈉水溶液 (0.252 mL，0.504 mmol，J.T. Baker)至密封管中之2-(3-(3-氯吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹唑啉（0.050 g，0.168 mmol，製備 1)、°引 °朵-5-_ 酸（0.032 g，0.202 mmol， Frontier)及肆（三苯膦）赵（0.010 g，0.008 mmol，Strem)於 1,4-二噁烷（0.7 mL)中的攪拌混合物中。在80t下攪拌反應 混合物17小時，隨後冷卻至室溫且與其他3個粗反應物合 156075.doc -465 - 201206902 併。 反應條件（3):在氬氣氛圍下於密封管中於1，4-二噁烷 (1.5 mL)及水（0.3 mL)中混合2-(3-(3-氣吡嗪-2-基）氮雜環丁 烧-1-基）°t 唾淋（0.050 g，0.168 mmol，製備 1)、吲哚-5-蝴 酸（0.032 g，0.202 mmol，Frontier Scientific)、二氣1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵鈀（ii)(〇.〇〇7 g，0.008 mmo 卜 Strem)及 鱗酸鉀（0·035 mL，0.420 mmol，Aldrich)。在 80°C 下授拌 反應混合物17小時，隨後冷卻至室温且與其他3個粗反應 物合併。 反應條件（4):在氬氣氛圍下於密封管中混合2-(3-(3-氯 吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹唑啉（0.050 g，0.168 mmol，製備 1)、吲哚-5-晒酸（0.032 g，0.202 mmol， Frontier Scientific)、雙（二-第三丁基（4-二甲基胺基苯基） 膦）二氯纪（ii)(0.006 g，0.008 mmol，Strem)及填酸奸 (0.089 g，0.420 mmol，Aldrich)於 1，4-二 °惡烧（0.8 mL)及水 (0.2 mL)中。在80°C下攪拌反應混合物17小時，隨後冷卻 至室溫且與其他3個粗反應物合併。 合併之反應混合物用水稀釋且用DCM(1 X)萃取。有機萃 取物經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗物質經 由矽膠急驟管柱層析，用含〇%至100% EtOAc之己烷溶離 加以純化以產生0.217 g(85%)黃色非晶固體。 ESI-MS (M+1) : 379.1。PDE10 Ι(：50(μΜ) : 0.009。 1Η NMR δ (ppm): (400MHz, d-氣仿）4.44-4.60 (m，5 Η) 6.63 (s, 1 H) 7.22 (t, /=7.20 Hz, 1 H) 7.30 (d, /=2.00 Hz, 1 156075.doc -466- 201206902 Η) 7.35 (d, /=8.41 Hz, 1 Η) 7.50 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.59-7.70 (m, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 8.47-8.57 (m, 3 H) 9.01 (s5 1 H)。 下表37列出實例36.1至36.190之化合物，其可根據以上 流程及製備製備。 表 37 :實例 36.1 至 36.190
實例 編號 結構 化學名稱 36.1 MeO\^N、 2-(3-(5-(2-曱氧基吡啶-3-基)嘧 啶-4-基)氮雜環丁烧-1-基)喹唑 淋 36.2 MeO^N 2-(3-(6-(2-曱氧基吡啶-3-基)-1Η-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹唑啉 36.3 MeO^^N. 2-(2-曱氧基吼啶-3-基)-3-(1-(喹 唑啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)吡 啶并[2,3-b]。比嗪 36.4 MeO^N 3-(2-曱氧基吼啶-3-基)-2-(1-(喹 唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 啶并[2,3-冲比嗪 36.5 MeO^N ^NYNY^i 2-(3-(3-(2-曱氧基吡啶-3-基)喹 喏啉-2-基)氮雜環丁烧-1-基)喹 0坐琳 156075.doc •467- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.6 Μβ〇2〇 名' 3-(3-(3-羥基-1-(喹唑啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲 酸曱酯 36.7 MeOpC 3-(3-(3-羥基-1-(喹啉-2-基)氮雜 環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸 甲酯 36.8 S〇2Me N 0 3-(3-(4-(甲磺醯基)哌啶-1 -基)吼 嗪-2-基)-1 -(°f。坐淋-2-基)氮雜環 丁烷-3-醇 36.9 HO c? N 3-(3-(4-(羥曱基)哌啶-1 -基)吡嗪-2-基)-1-(啥淋-2-基)氮雜環丁烧-3-醇 36.10 CN N a 1-(3-(3-輕基-1-(喧琳-2-基)氣雜 玉哀丁烧-3-基)°比唤-2-基)π底唉-4-曱腈 36.11 S02Me N a 3-(3-(4-(曱磺醯基)哌啶-1-基)°比 嗓-2-基)-1-(喧琳-2-基)氮雜環丁 烷-3-醇 36.12 Me02C 3-(3-(3-氟-1-(喹啉-2-基)氮雜環 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯曱酸甲 酯 156075.doc -468- 201206902
156075.doc -469- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.20 uO 2-(3-(6-(3-曱氧基苯基)。比唑并 [1，5-3_]°比唆-7-基)亂雜壞丁烧-1-基)啥喻 36.21 2-(3-(7-(3-曱氧基苯基)咪唑并 [1,5啕吡啶-8-基)氮雜環丁烷-1-基)嗜味 36.22 r；xj W 2-(3-(6-(3-甲氧基苯基)"比唑并 [1,5-a]。比嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-基)啥淋 36.23 2-(3-(6-(1Η-咪唑-4-基)-3-(3-曱 氧基苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁 烷-1-基)喹啉 36.24 丫 Ά Χ50 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)吼咯并 [1，2-a] °比嗪-4-基)氮雜環丁烷-1 -基)喧琳 156075.doc 470- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 36.25 1¾ 2-(3-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并 [l,2-a]吡唤-5-基)氮雜環丁烷小 基)喧淋 36.26 2-(3-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并 [l，5-a]°比嘻-5-基)氮雜壞丁炫rl_ 基)喹淋 36.27 CO 2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)-6-(氧雜 環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烧-1-基)嗟嚇· 36.28 HN Tio 2-(3-(6-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)〇比唤-2-基)氮雜環 丁烷-1-基)喹啉 36.29 \^N U ΌΟ 4-(5-(3-甲氧基苯基)-6-(1-(啥嚇_ 2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)°惡β坐 156075.doc 471 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.30 3-(5-(3-甲氧基笨基)-6-(1-( 喧淋-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑 36.31 0H 1¾ 1，1，1-三氣-2-(5-(3-甲氧基苯基)-6-(l-(σ¾淋-2-基)鼠雜¾丁烧-3-基)°比嗓-2-基)丙-2-酵 36.32 丫H 1¾ N-((5-(3-曱氧基苯基)-6-(1-(喹吐 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)曱基)乙醯胺 36.33 νά 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)-6-(四氫 u夫喝-2 -基)α比喚-2 -基)氮雜環丁 烧-1-基)喧嗤琳 36.34 L〇 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基)-6-(氧雜 環丁烷-2-基)吡嗪-2-基)氮雜環 丁烧-1-基)°tD坐琳 156075.doc 472- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 36.35 \〇 Λ NCX^ ¢0 6-(3-曱乳基苯基)-5-(1-(°¾琳-2_ 基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-曱 腈 36.36 0 1¾ 2·(3-曱氧基苯基)-3-(1-(啥嚇*·2_ 基)氮雜環丁烧-3-基)·6,7-二氮-5Η-環戊并[b]吼嗪-5-酮 36.37 ΰο 3-(3-甲氧基苯基)-2-(1-(喹唑淋-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-6,7-二 氫-5H-環戊并[b] °比嗪-5-酮 36.38 、0 [j 入 ¢0 2-(3-曱氧基苯基)-3-(1-(喹唑淋-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-5H-吡咯 并[2,3-b]«比嗪-6(7H)-酮 36.39 liO 1-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(1-(喹嗤 琳-2-基)氣雜ί哀丁烧-3-基)°比嗓_ 2_基)乙醇 .156075.doc 473· 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.40 (6-(3-曱氧基苯基)-5-(1-(喹嗅琳-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)甲醇 36.41 ° 1¾ 5-(3-曱乳基苯基)-6-(1-(哇:琳-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-曱 醯胺 36.42 ΰο 5-(3-甲氧基苯基)-6-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-曱 腈 36.43 0 1¾ 1- (5-(3-曱氧基苯基)-6-(1-(喹琳- 2- 基)氣雜壞丁院-3-基)°比11 秦-2- 基)乙酮 36.44 0H xio 1- (5-(3-曱氧基苯基)-6-(1-( 啥琳- 2- 基)氣雜¾丁烧-3-基)ϊI比ϋ秦-2- 基)乙醇 156075.doc 474- 201206902
❹ 實例 編號 結構 化學名稱 36.45 OH 丫 2-(5-(3-曱氧基苯基)-6-(1-( 喹啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)n比嗪-2-基)丙-2-醇 36.46 ΟΗ ΐΝγΝ^Ϊ^Ι (5-(3-甲氧基苯基)-6-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)曱醇 36.47 1¾ 1-(6-(3-曱氧基苯基)-5-(1-(喧唑 琳-2-基)氣雜壤丁烧-3-基)。比0秦-2-基）乙酮 36.48 F3c^NWCI N〇i (S)-l-(3-(3-(l-(6-氯喹。坐琳-2-基） 氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙酮 36.49 名χαα (S)-l-(3-(3-(l-(6-氯啥琳-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基） -3·(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙酮 36.50 心wF N〇i (S)-l-(3-(3-(l-(6-氟喹唑啉-2-基） 鼠雜银丁烧-3-基)°比嗓-2-基)-3_ (三氟曱基)吡咯啶-1-基)乙酮 36.51 F3 么 wF N〇i (S)-l-(3-(3-(l-(6-氟喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基） 吡嗓-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基）乙酮 156075.doc -475- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.52 F3cP^NOTC， (R)-1 -(3 -(3-(1 -(6-氯喹唑琳-2-基) 氮雜環丁烷-3-基)吡嗓-2-基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1 -基）乙酮 36.53 (R)-l-(3-(3-(l-(6-氯喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)。比嗪-2-基） -3-(三氟曱基)吼咯啶-1 -基)乙酮 36.54 名nwf (R)-l-(3-(3-(l-(6-氟喹唑·#-2-基) 氮雜壤丁烧-3-基)°比喚-2-基)-3_ (三氟曱基)吡咯啶-1-基）乙酮 36.55 么nWf (R)-l-(3-(3-(l-(6-氟喹啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基户比嗪-2-基） -3-(三氟甲基比咯啶-1-基)乙酮 36.56 1 0 6-(3-(3-(4-氰基哌啶-1-基)。比嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-N-苯基 菸鹼醯胺 36.57 〇^N ΥΛ Ό 1 -(3-(1-(4-甲基喹啉-2-基)氮雜 壞丁烧-3-基户比唤-2-基)旅。定-4-曱腈 156075.doc -476- 201206902
156075.doc 477· 201206902
156075.doc 478 - 201206902
156075.doc 479· 201206902
156075.doc 480- 201206902
156075.doc 481 - 201206902
156075.doc 482 - 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 36.76 36.77 36.78
CI
F 1-(3-(1-(7-氣-4-甲基 °^淋-2-基) 氮雜极丁烧-3-基)°比嘻-2-基)旅 啶-4-曱腈 2-(3-(3-(4-氰基哌咬-1-基)》比嗓-2-基)氮雜環丁烷-l-基)喹啉-4-甲腈 1-(3-(1-(3-曱基-6-(三氟曱基)喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-曱腈 156075.doc 483- 201206902
156075.doc 484- 201206902
156075.doc 485- 201206902
156075.doc 486- 201206902
156075.doc 487- 201206902
156075.doc 488 · 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 36.94 rf 、人ΥΛ丄 uyS F 1-(3-(1-(3-曱基-8-(三氟曱基)喹 啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈 36.95 rf k人p丄 uyS 1-(3-(1-(3-甲基-6-(三氟曱氧基） 喹琳-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)哌啶-4-曱腈 rr ΥΛ ，N 1-(3-(1-(3-曱基-8-(三氟曱氧基） 36.96 h C 〆 F Λ X) 、F 喹琳_2_基)氮雜環丁烷_3·基)吡 "秦-2-基)哌啶-4-甲腈 156075.doc 489- 201206902
156075.doc 490- 201206902
156075.doc 491 - 201206902
156075.doc 492- 201206902
156075.doc -493- 201206902
156075.doc 494- 201206902
156075.doc 495- 201206902
156075.doc 496· 201206902
156075.doc 497- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.121 rf 1 1-(3-(1-(4,6-二曱氧基喹唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3 -基)吡嗪_2_基） 派咬-4-曱腈 36.122 lA〇VY Ν，Λχ； 1-(3-(1-(4-曱基-6-(三氟甲氧基） 喹琳-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡 嗪-2-基)哌啶-4-曱腈 rf 1-(3-(1-(5-氟喹啉_2_基)氮雜環 36.123 Ν^ΓΛ NXJF 丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-曱 腈 156075.doc 498- 201206902
156075.doc 499- 201206902
156075.doc 500- 201206902
Ο
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156075.doc -511 - 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.168 ocr tiO (1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烧-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱醇 36.169 "CO (1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)噠嗪-4-基)哌啶-4-基)曱醇 36.170 (^Y^OH ΰο (1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)曱醇 36.171 x (1-(3-(1-(7-氯-8-氟啥啉-2-基)氮 雜環丁烷-3-基)吡嗓-2-基)哌啶-4-基)曱醇 36.172 MeCX^N^ X 7-氯-8-氟-2-(3-(3-(2-甲氧基啦 啶-3-基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉 36.173 7-氣-2-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯 基)0比唤-2-基)-5^6-二鼠°比〇定_ 1(2Η)-基)喹啉 36.174 Μεού rNj〇ac, Η7-氯喹啉-2-基)-4-(3-(4-氟-3-曱氧基苯基)。比嗪-2-基)哌啶-2-酮 156075.doc -512- 201206902
實例 編號 結構 化學名稱 36.175 1 _(7-氯哇^木-2-基)-4-(3 -(3，6-二 氮-2H-派π南-4-基)π比嘻-2-基)旅 啶_2-酮 36.176 ςνΝ微 7-氯-2-(4-(3-(3,6-二氫-2Η-哌喃- 4-基)σ 比σ秦-2-基)-5,6-二風°比^^_ 1(2Η)-基)喹啉 36.177 CN rS V rN入nA^ci 1-(3-(1-(7-氯啥淋-2-基)-1，2,3,6_ 四風σ比淀-4-基户比°秦-2-基)娘咬-4-曱腈 36.178 CN Λ) jDC\ 人 N^^CI 1-(3-(1-(7-氣啥啉-2-基)-2-側氧 基略淀-4-基户比10秦-2-基淀-4-曱腈 36.179 OH 。rXCC ij 1-(3-(1-(7-氣-6-氟喹唑啉-2-基)-1，2,3,6·四鼠11比受-4-基)D比0秦-2-基)哌啶-4-醇 36.180 OH 0 rxcc: kJ 1-(7-氯-6-氟喹唑琳-2-基)-4-(3- (4-輕基派咬-1-基)β比唤-2-基)派 啶-2-酮 36.181 "n10 Γνλ»Ι 3-(3-(1 -(7-氯-6-氟喹唑淋-2-基)- 基)苯甲醯胺 156075.doc -513· 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.182 ηΛ9 ^就 3-(3-(1-(7-氣-6-氟喹唑啉-2-基)- 2-側氧基σ底咬-4-基)°比°秦-2-基） 苯甲醯胺 36.183 0 4-(3-(1-乙醯基-1，2,3,6-四氫0比 啶-4-基)吡嗪-2-基)-1-(7-氯-6-氟 啥峻淋-2-基)°辰咬-2-酮 36.184 0 基)-l,2,3,6-四氫°比咬-4-基)0比嗪-2-基)-5,6-二氫吡啶-l(2H)-基)乙 酮 36.185 。9广魚 2-(4-(3-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基） ° 比嗪-2-基)-5,6-二氫 °比啶-1 (2Η)-基Η-氟01喏琳 36.186 9广魚 4-(3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)。比 °秦-2-基)-1-(7-氣喧°若琳_2_基)σ底 淀-2-嗣 36.187 ΝΛγ-ν^〇 N-(3-(3-(l-(7-氟喹喏啉-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)。比嗪-2-基)苯 基)乙醯胺 36.188 Λρ rJXX N-(3-(3-(l-(7-氟喹喏啉-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡嗪-2-基)苯基)乙醯胺 156075.doc -514- 201206902 實例 編號 結構 化學名稱 36.189 HO. rj χΝ]Γ\ (1-(3-(1-(7-氟喹喏啉-2-基)-1，2,3,6-四氫°比唆-4-基)°比"秦-2-基)哌啶_4·基)甲酵 36.190 HO. 入N人 kJ 1-(7-氟喹喏琳 _2_ 基)-4-(3-(4-(羥 曱基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮 Ο 生物實例： 以上PDE10 IC5。數據係藉由使用以下檢測法獲得。
實例A MPDE10 A7酶活性及抑制性 酶活性.使用IMAP TR-FRET檢測法來分析酶活性 (Molecular Devices Corp·，Sunnyvale CA)。將 5 pL—系列 連續稀釋之PDE10A(BPS Bioscience，San Diego，CA)或組
織勻漿與等體積之經稀釋之螢光素標記c AMP或cGMP —起 於3 84孔聚苯乙烯檢測板（Corning，Corning，NY)中在室溫 下培育60分鐘。在培育之後，藉由添加60 pL經稀釋之多士 合試劑終止反應且在室溫下培育3小時至隔夜。Α . 1又隹 tnvisi〇n (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts)上讀取各板之時 式螢光共振能量轉移。用GraphPad Prism(La ϊγ^ι 、d J〇lla，CA)分 析數據。 酶抑制性.為了檢查抑制概況，將5 pL—系制、由 乐列連續稀釋
之化合物與5 pL經稀釋之PDE10酶（BPS ^science, San 156075.doc -515- 201206902
Diego，CA)或組織勻漿一起於384孔聚苯乙烯檢測板 (Corning, Corning, NY)中在室溫下培育30分鐘。在培育之 後，添加10 pL經稀釋之螢光素標記cAMP或cGMP受質且 在室溫下培育60分鐘。藉由添加60 gL經稀釋之結合試劑 終止反應且在Envision(Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) 上讀取各檢測板之時差式螢光共振能量轉移。用GraphPad Prism(La Jolla, CA)分析數據。
實例B 阿樸嗎°非（Apomorphine)誘導之大鼠驚跳反應之前脈衝抑 制缺陷，抗精神病活性之活體内測試 精神分裂症所特有之思想障礙可能由不能過濾或閘控感 覺運動資訊引起。可測試許多動物以及人類中閘控感覺運 動資訊之能力。常用測試為逆轉阿樸嗎啡誘導之驚跳反應 之前脈衝抑制缺陷。驚跳反應為對突然強烈刺激，諸如雜 訊猝發之反射。在此實例中，可使大鼠暴露於例如120分 貝程度之突然雜訊猝發40毫秒，可量測大鼠之反射活動。 大鼠對雜訊猝發之反射可藉由在驚跳刺激之前用高於背景 (65分貝）3分貝至12分貝之較低強度刺激而減弱，由此使驚 跳反射減弱20%至80%。 上述驚跳反射之前脈衝抑制性可由影響CNS中受體信號 傳導路徑之藥物減弱。一種通用藥物為多巴胺受體促效劑 阿樸嗎啡。投與阿樸嗎啡會降低由前脈衝產生之對驚跳反 射之抑制性。諸如氟哌啶醇之抗精神病藥物阻止阿樸嗎啡 降低驚跳反射之前脈衝抑制。此檢測法可用於測試PDE10 156075.doc -516- 201206902 抑制劑之抗精神病功效，因為其減輕阿樸嗎啡誘導之驚跳 前脈衝抑制缺陷。 實例c 大鼠之條件性迴避反應（conditioned avoidance responding， CAR)，抗精神病活性之活體内測試 例如當動物認識到聲音及光照預示開始輕度足底電擊 (foot shock)時，發生條件性迴避反應（CAR)。個體認識到 當聲音及光照開啟時，其必須離開腔室並進入安全區域。 所有已知抗精神病藥物皆會在不引起鎮靜之劑量下減弱此 迴避反應。檢查測試化合物抑制條件性迴避之能力已廣泛 使用接近50年以篩檢具有適用抗精神病性質之藥物。 在此實例中，可將動物置放於雙室梭箱中且提供以由光 照及聲音組成之中性條件性刺激（CS)，隨後提供以由穿過 梭箱腔室中之底面電網（floor grid)進行之輕度足底電擊組 成的令人厭惡之非條件性刺激（US)。動物可藉由自一個腔 室跑至電網未通電之另一腔室而自由地逃離US。在提供數 次CS-US對之後，動物通常認識到在提供CS期間離開腔室 且完全迴避US。即使用臨床相關劑量之抗精神病藥物處理 之動物對電擊本身的逃離反應不受影響，但其在CS存在下 的迴避速率亦受抑制。 詳言之，可使用梭箱（Med Associates, St_ Albans, VT)進 行條件性迴避訓練。梭箱通常分成兩個相當之隔室，其各 自含有光源、當啟動時發射85分貝聲音之揚聲器、及可傳 遞零亂足底電擊之通電網。作業（session)可由每天20個試 156075.doc -517- 201206902 =(試驗間間隔25_4〇秒）組成，在此期間給與1〇秒照明及同 可〇私聲g仏號’隨後傳遞施加最多10秒之〇·5毫安（m A) 電擊。定義為在1〇秒條件性刺激（光照及聲音）期間穿入相 對隔室中之主動迴避防止電擊傳遞。在電擊傳遞之後穿入 另一隔室使電擊傳遞終止且可記錄為逃離反應。若動物在 電擊傳遞期間不離開條件性腔室，則其記錄為逃離失敗。 訓練可每日繼續直至達成在連續2天2〇個試驗中迴避16次 或16次以上電擊（8〇%迴避率）。在達到此準則之後，可對 大鼠進行為期1天之藥理學測試。在測試日，可將大鼠隨 機分配至實驗組，稱重且腹膜内（i p )(1l方公分（cc)結核 菌素注射器，26 3/8號針）或經口（ρ·〇·)(18號饋料針）注射對 照或化合物溶液。對於腹膜内投藥，化合物可以丨〇 注射’且對於經口投藥，化合物可以1〇 mL/kg投與。化合 物可短期或長期投與。對於測試，可將各大鼠置放於梭箱 中，且使用與以上關於訓練試驗所述相同之參數進行個 試驗。可記錄迴避、逃離及逃離失敗之次數。
實例D PCP誘導之過動（pcp_Lma) 所用設備：來自San Diego Instruments之4x8飼養籠光束 活動系統（PAS)框。打開PAS程式並使用以下變數準備實 驗作業： ' 多階段實驗 300秒 / 時段（interval)(5 分鐘） 12個時段（1小時） 156075.doc •518- 201206902 個體螢幕上切換。 在首次光束打斷之後開始記錄。 在末次時段之後結束作業。 籠準備：
TechniplastTM鼠籠’其具有濾蓋（filter top)，但無金屬 網蓋。於籠中置放約400 mL墊料（bedding)及1個食團（food pellet)且於濾、蓋上之固持器中置放250 mL techniplast水 〇 瓶。將已準備好之籠置放於PAS框中》確保墊料或食團不 阻斷光束。 動物準備： 標記大鼠且記錄其重量。將大鼠帶至測試室中。 第I階段：馴化 開始實驗作業。將大鼠置放於罩中。電腦將在其偵測到 大鼠打斷光束時開始記錄。電腦將記錄i小時。在馴化階 〇 段期間，製備利螺環酮（陽性對照）：量取利螺環酮，計算i mg/mL’辰度下之最終體積且添加最終體積之i %冰乙酸以溶 解利螺環鲷。當㈣㈣溶料，添加生理食鹽水達到最 終體積以獲得i mg/mL之漠度。用Amgen化合物溶液（5 社/kg)填充注射器（具有23gl/2針或經口管飼針之3祉注 射器）或用皮下利螺環酮對照（1 mL/kg)装填注射器（具有 23gl/2針之1 mL注射器）。 第II階段：化合物預處理 二= 階段已结束。自巍内移除大鼠，使用登幕上個 下一階段’投與化合物（經口或腹棋内）及對照 156075.doc •519· 201206902 大鼠打斷 (皮下）且將大鼠置放回籠中。電腦將在其偵測到 光束時開始記錄。電腦將記錄丨小時。 在第II階段期間， 達到5 mg/mL之濃度 準備PCP:溶解pcp於生理食鹽水中以 mL注 用pep溶液（1 mL/kg)填充注射器（具有26g3 射器）。 自籠内移除大鼠，使用螢幕上個 皮下投與pep且將大鼠置放回籠 第III階段：PCP投藥 確保第II階段已結束。 體切換開始下一階段， 中。電腦將記錄1小時。 清理： 結束作業以終止實驗且因此電腦將編譯數據。輸出原始 數據至⑽_案中以作數據分析。對大鼠施以安樂死且獲 取為PK所必需之組織/樣品。 數據生成： 輸出原始數據至excel檔案中以作數據分析。總運動時間 由電腦記錄為光束打斷之次數。總運動時間（秒）合併成$分 鐘組（bin)且對各處理組7_1〇隻動物求取平均值。依: 使用雙因子ANOVA及邦弗朗尼氏事後測試⑺⑽&仙。 post-hoc test)進行多重比較來分析數據之統計學顯著性。 前述僅說明本發明且不意欲將本發明限於所揭示之化合 物。熟習此項技術者顯而易知之變化及改變意欲在隨附= 請專利範圍中定義之本發明的範疇及性質内。本文中提及 之所有專利、專利申請案及其他公開案皆據此以全文引用 的方式併入本文中。 156075.doc -520-

Claims (1)

  1. 201206902 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 、 X1 為 N或 CR6; X2 為 N 或 CR2 ; X3 為 N 或 CR3 ; X4為 N或 CR6 ; X5 為 N 或 CR6 ; 其中χΐ、X2、X3、X4及Χ5中之一至兩者為^ R1為鹵基、Ci_8 烧基、Cm 鹵烧基、-ORc、-N(Ra)C(=0)Rb 、-C(=0)Ra、-C(=0)Rc、-C(=0)-0-Ra、-NRaRc、-N(Rc)C(=〇)Rb 〇 、-N(Ra)C(=0)Rc、-C(=0)NRaRb、-C(=〇)NRaRc 或 c0.4 烷基-L1 ;其中該Cw烷基經0、1、2或3個以下基團取 代：鹵基、Cu鹵烷基、-OH、-OCm烷基、-NH2、 -NHCw烷基、-OCPCOCu烷基或-NCCw烷基）Cw烷 基； Y為 C〇_4烷基、-c(=0)、SO或 S〇2 ; 各R2及R3獨立地為R1、Η、鹵基、CN、OH、-〇CK4 烧基、Cl.4 烧基、Ci-4_ 烧基、-Ci.6 烧基 〇Ra、= 烷基、-C(=0)NRaRa、-C〇_4烷基NH-C(=0)Ra或Rc ; 156075.doc 201206902
    或者含有x1、x2、X3、又4及又5之 或環C稠合；各自具有下式.
    R1 ·
    r10-v v . 士 XV^4 ， x ;或R10%/ ;其中 該環A、環B或環C各自為含有Q、丨、 ” 5 , υ 1、2或3個雜原子之稠 合4至6員飽和、部分飽和或不餉 4 +飽和妷環或雜環；且經 〇、1或2個R1G基團取代； R41H、OH、鹵基、Cl-4烧基或c〗4i烷基； R4b為鹵基、CN、OH、0Cl.4烧基、Ci 4烧基、Ci 4 鹵烷基或侧氧基； R為-Ck烧基OR、5至6員雜芳基、不飽和9至1〇員 雙％雜環或11至1 5員三環雜環；r5環經〇、1、2、3或 4個R8基團取代； R6獨立地為R1、Η、鹵基、CN、OH、OCw炫基、 Ci-4烧基或Ci-4_烧基； m為 〇、1、2、3或 4 ; P及q各自獨立地為〇、1、2、3、4、5或6;其中p與 q之總和為2至6 ; 含有p及q之環含有0、1或2個雙鍵； Ra獨立地為Η或Rb ; Rb獨立地為苯基、苯曱基或Cw烷基，其中該苯 基、苯曱基及Cu烷基經0、1、2或3個以下之獨立取 代基取代··鹵基、d.4烷基、Cw鹵烷基、-OH、-OCw 156075.doc 201206902 烧基、·ΝΗ2、-NHCw垸基、_OC(=〇)Cl 4院基或 _n(Ci 4 烧基）Ci_4烧基， R 為 C〇_4烧基-1^2 ; 各L1獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或 不飽和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不 飽和6、7、8、9、1〇、η或12員雙環，該環含有〇、 1、2、3或4個N原子及〇、1或2個Ο或S原子；L1獨立地 0 經0、1、2或3個R9基團取代； 各L2獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或 不飽和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不 飽和6、7、8、9、10、11或12員雙環，該環含有〇、 1、2、3或4個N原子及〇、1或2個Ο或S原子；L2獨立地 經0、1、2或3個R11基團取代； R8為鹵基、CN、OH、OCu烷基、Cm烷基、Cm鹵 烷基、OCm函烷基、-C(=0)Rb、-C(=0)Rc、-C(=0)NHRb 〇 、-C(=0)NHRc、-S(=0)2Rb、-S(=0)2Rc、-S(=〇)2NRaRa 、Rb、Rc、N02、Or4〇Rc ; R為鹵基、Ci-6烧基、Ci_4鹵院基、-〇Ra、-OCi-4鹵 烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)ORa、-C(=〇)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-OC(=0)Rb、-OC(=0)NRaRa、-OCu 烷基NRaRa、-OQ.6烷基ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb 、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb 、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaCu烷基 NRaRa、-NRaCu 156075.doc 201206902 烷基ORa、-Cw烷基NRaRa、-Cw烷基ORa、-CN6烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cw 烷基 OC(=0)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-Cu烷基 C(=0)0Ra、側氧基或 Re ; R1Q為側氧基、Cu烷基、Cw鹵烷基、-OH、-OCw烷 基、-NH2、-NHCw烷基、-OCbCOCu烷基或-NCCw 烷基）C!_4烷基；及 R"為鹵基、Ci_6炫基、Ci-4函烧基、-OR、_〇Ci-4鹵 烷基、CN、-C( = 0)Rb、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC" 烷基NRaRa、-OCk烷基ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb 、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb 、-N(Ra)S( = 0)2NRaRa、-NRaC1.6烷基NRaRa、-NRaC1.6 烷基ORa、-Cu烷基NRaRa、-Ck烷基ORa、-Cw烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Q—6 烷基 0C(=0)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-Cw 烷基 C( = 0)0Ra或側氧基。 2.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中基
    156075.doc • 4- 201206902
    4. 5. 如請求項 基團 1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 其中 I56075.doc 201206902
    經0、1或2個R10基團取代。 6，如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 為-NRaRc、_〇rc或-C〇-4烧基-L1。 7.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L1為 (a) 碳連接之飽和或部分飽和3、4、5、6或7員單環， 其中該環各自含有0、1或2個N原子及〇或1個〇原子； (b) 碳連接之飽和或部分飽和5至6員單環，其中該環 各自含有0、1或2個N原子及0或1個〇原子； 且其中該L1各自經0、1或2個以下R9基團取代：J?、 Cl、Br、Cu烧基、、CN、_C(=〇)Rb、c(=〇)〇Ra、 -C( = 〇)NRaRa、-SRa、-S( = 0)Rb、-S( = 〇)2Rb、_NRaRa、 -N(Ra)C(=〇)Rb、-N(Ra)C( = 0)0Rb、_Ci 6烷基 〇Ra、_Ci 6 156075.doc -6 - 201206902 -Cl-6烧基 烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Ck 烷基 0C(=0)Rb、 C(=0)NRaRa、-Cw烷基C(=0)0Ra、侧氧基或 Rc。 8.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為：Cl ; Br ; -CeC-CH3 ; -NH-CH(CH3)2 ; -NHCH2CH2OCH3 ； -NHCH2CH2OH ； Ο
    156075.doc -7- 201206902 OH
    156075.doc 201206902
    156075.doc 9- 201206902
    CONH2 Lnhch(ch3)2 <> NHS〇2〇H3 N(CH3)S〇2〇H3 coch3
    NHCOOC(CH3)3 h ;c
    COOLi
    CONHCH3
    156075.doc •10· 201206902
    F
    D
    3
    0CH(CH3)2 nr.c
    f3c
    nhch3
    CH(CH3)(OH) 156075.doc 11 201206902
    H3CO
    so2ch3 n(ch3>2
    ch3
    156075.doc 12- 201206902
    9.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各 R2及 R3獨立地為Η、F、Cl、Br、Cn、〇H、OCw 烷 基、Cw烷基或鹵烷基。 10.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 1^為11、卩或(1：1.4烧基。 π.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R4a為Η、F、OH或甲基》 12.如4請求項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R為側氧基且m為1。 13.如凊求項1或2之化合物或立醫溢离 X/、请市學上可接受之鹽，其中 R &為Η且m為0。 156075.doc -13- 201206902 14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5為不飽和9至10員雙環雜環。 15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 基團-Y-R5為：
    156075.doc -14- 201206902
    !-Y、N
    N卜丫儿N
    .0 ο,
    ;卜丫、/;或 〇 S 1 j i-Y N ;其中各R5經1或2個R8基團取代。 16.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 基團-Y-R5為：
    疒; ξ-Υ、NhCO:
    卜Y〜N
    N ;其中各R5經1或2個R8基團 取代。 17.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 基團-Y-R5為：
    156075.doc -15- 201206902 Αγ N人二xCN ;或Λγ丄^丄N丄CN。 18. 19. 20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 γ為—鍵或-c(=o)。 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R獨立地為F、Br、C卜CF3、甲基、甲氧基或CN。 一種式Π化合物：
    環D為-L1 ; 或其醫藥學上可接受之 X1 為 N或 CR6 ; X2為 N或 CR2 ; X3 為 N 或 CR3 ; X4 為 N 或 CR6 ; 其中X1、X2、X3及X4中之一至兩者為^^ ; Y為 C〇_4烧基、_c(=o)、so或 S〇2 ; 各R2及R3獨立地為Η、鹵基、CN、OH、_0Ci 4烷基、 Cw烷基、Cw鹵烷基、_Cl 6烷基〇Ra、_c卜⑺〔μ烷 基、-C(=0)NRaRa、_c〇-4 烷基 NH-C(=〇)Ra 或 RC ; 或者含有X1、X2、x3、χ4及Λ 及人之糸可與環A、環Β或 156075.doc -16- 201206902 環c稠合；具有下式：
    該環A、環B或環c各自為含有0、1、2或3個雜原子之稠 合4至6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環；且經 〇、1或2個R1G基團取代； 尺心為！！、OH、鹵基、Cm炫基或Cm鹵烧基； 反415為鹵基、CN、OH、OCi-4烷基、Ci-4烷基、Γ 11.4 鹵烷基或側氧基； R為°比唆基或不飽和9至10員雙環雜環；其中各r5 經〇、1、2或3個R8基團取代； R6獨立地為Η、鹵基、CN、OH、OCw烷基、Cw烷 基或C^.4鹵烧基； m為 0、1、2、3或 4 ; P及q各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6;其中p與 q之總和為2至6 ; 含有p及q之環含有0、1或2個雙鍵； Rli立地為Η或Rb ; Rb獨立地為苯基、苯曱基或Cl 6烷基，其中該苯 基、苯曱基或Cu烧基經0、1、2或3個以下之獨立取 代基取代.鹵基、Ci-4烧基、c!_3鹵烧基、-〇H、_〇Ci-4 156075.doc _17· 201206902 烷基、-NH2、-NHCm烷基、-0(:(=0)(^.4烷基或-NCCm 烧基）Cw院基； R為C〇.4烧基-L2 ; 各L1獨立地為碳連接或氮連接之飽和、部分飽和或 不飽和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不 飽和6、7、8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自 含有0、1、2、3或4個N原子及〇、1或2個Ο或S原子； 其中各L1獨立地經〇、1、2或3個R9基團取代； 各L獨立地為炭連接或氮連接之德和、部分飽和或 不飽和3、4、5、6或7員單環或飽和、部分飽和或不 飽和6、7、8、9、10、11或12員雙環，其中該環各自 含有0、1、2、3或4個N原子及〇、1或2個Ο或S原子； 其中各L2獨立地經〇、1、2或3個R11基團取代； 尺8為鹵基、〇^、011、0(1!1_4烧基、（1；1.4炫基、01_4鹵 烷基、OCwi 烷基、-C(=0)Rb、-C(=0)Rc、-C(=0)NHRb 、-C(=0)NHRc、-S(=0)2Rb、-S(=0)2Rc、-S(=0)2NRaRa 、Rb、Rc、N02、0Rb或 〇Rc ; R9為 F、Cl、Br、烧基、（：卜4 鹵烧基、-0Ra、-0(^.4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OCu 烷基NRaRa、-OCk烷基ORa、-SRa ' -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb 、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)〇Rb 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=〇)2Rb 、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaCw烷基 NRaRa、-NR^Ck 156075.doc -18- 201206902 烷基ORa、-Ck烷基NRaRa、-Cw烷基ORa、-Cw烷基 N(Ra)C(=0)Rb、-Cu 烷基 0C(=0)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-Cw烷基C(=0)ORa、側氧基或Re ; R1G為側氧基、Cw烷基、Cw鹵烷基、-OH、-OCw烷 基、-NH2、-NHCu烷基、-OCpCOCw烷基或-NCCw 烧基）Cl.4烧基；及 R11為 F、Cl、Br、Cj.6 烧基、Ci.4 鹵烧基、-ORa、-0(^.4 鹵烷基、CN、-C(=0)Rb、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OCu 烷基NRaRa、-OCk烷基ORa、-SRa、-S(=〇)Rb、-S(=0)2Rb 、-S(=0)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb 、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NR^Cw 烷基 NRaRa、-NR^Ck 烷基ORa、-Cw烷基NRaRa、-Cw烷基ORa、-Ck烷基 N(Ra)C(=〇)Rb、-Cu 烷基 0C(=0)Rb、-Cu 烷基 C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 C(=0)0Ra或側氧基。 21.如請求項1或2之化合物，其中 基團
    為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基 \)q 或氮雜環庚烧基。 22.如請求項1或2之化合物，其具有下式： 156075.doc -19- 201206902
    X2、 (Ilg);或 \χ3 (Ilc);或 (Hh); 其中在該式（Ila)、式（lie)或式（ilg)化合物各者中； 基團-Y-R5為：
    ;Y為一鍵；其中各R5經1或2 個R8基團取代；且R8獨立地為F、ci、Br、曱基、乙 基、異丙基、曱氧基、CN、CF3、OH或OCF3 ;且其中在 該化合物（Ilh)中；m為〇 ;且R5為不飽和1〇員雙環雜環； 其中各R5環經0、1或2個R8基團取代。 23 · —種以請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽用於製備治療可用PDE 10抑制劑治療之病狀之 .樂劑的用返’其中該病狀為精神病、帕金森氏病 (Parkinson^ disease)、癡呆、強迫症、遲發性運動不能 (tardive dyskinesia)、舞蹈病（chorea)、抑鬱症、情緒障 156075.doc •20· 201206902 礙衝動藥物成瘾、》主意力缺陷/過動症（adhd)、具 有似帕金森氏耗況之抑鬱症、伴隨尾狀核或殼核疾病 之人格改變、伴隨尾狀核及蒼白球疾病之癡呆及躁症， 或伴隨蒼白球疾病之強迫症。 24. -種醫藥組合物，其包含如請求項m中任一項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦 形劑。 〇 25.如請求項“戈2之化合物或其醫藥學上可接受之睡，立 為： 風 /、 二苯并咪…)仰_苯基_w•私氮雜環丁 坑-1-基]-甲_ ; 苯并咪唾，3_( 環丁烧-1-基]-曱酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_[4_(3-苯基^比 基]-曱酮； 基）-派咬小 〇 苯并噻唑-2-基-[3-(3_苯基-吡嗓_2_基 基]-甲_; ;虱雜％丁烷小 (1H-苯并咪唾_2_基）_[3_(3+定小基_啥。若 雜環丁烷-1，基]_甲嗣； •基）-氮 二笨并…基)_{3_[3，，基妹“基⑷ 2_基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； ,(1=笨并咪唑！基）_[3 (2,3_二氫1哚小基）一 3'，4’，5 丨，6’-四氫 _2Ή_[2,4Ί 聯吡啶 _Γ_ 基]-曱 _ ; 土 (1Η-笨并咪唑_2_基）_[3_(3_苯基_喹 I)-氮雜環丁 156075.doc 21- 201206902 烧-1 -基]·甲綱； (1H-苯并咪唑 _2_基）_(3_ 笨基 _31,4，，5,，6,_ 四氳 _2ή_[2,4Ι] 聯吡啶-Γ-基）_曱酮； (1Η-苯并咪唑_2_基）_{4_[3_(4_羥甲基-哌啶基分ιι比嗪一 2-基]-0底咬-1-基}_甲酮； (3-(3-苯基吡嗪_2_基）氮雜環丁烷_基κ吡啶_2_基）甲 酮； (6_甲基吼咬基）（3_(3_笨基吡嗪_2基）氮雜環丁烷小 基）甲酮； (3-甲基吼。定_2_基）(3♦笨基吼唤冬幻氮雜環丁炫-卜 基）曱酮； τ 八本基 基）曱酮； (4-甲基比唆_2-基）（3_(3贫# * ^ ^ 基）甲酮； （3_本基^秦_2_基）氣雜環丁w (1H本并咪嗤_2_基）_[3你苯基_啥嗜淋 丁烷-1-基]-曱酮； ）氮雜環 (1H-苯并咪唑_2_基卜f3 (3-嗎啉-4-基-吡嗪g 環丁烷-1-基]-甲g同； 泰）_氮雜 (卜甲基-1H-苯并咪唾_2 τ主2-基）_[3_(3_苯基-吡 雜環丁烷-1-基]-曱酮； 二基）-氯 [3-(3-苯基-π比嗪_2_基）氣* 土）~虱雜環丁烷-卜基 氟-乙基苯并咪唑V，2,2-三 I]-曱酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_「3 、-笨基-吡嗪_2_基）_氮雜環 156075.doc '22. 201206902 烧-1-基]-曱嗣， (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3,4-二曱氧基-苯基）-»比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3-異丙基-苯基）-«比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3-三氟曱氧基-苯基）-。比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1-基卜甲酮； 1H -苯弁口米。坐-2-基）-{3-[3-(3,5 -二曱氧基-苯基）-°比°秦- 2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3-乙氧基-苯基）-吼嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3-異丙氧基-苯基）-»比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1H -苯并π米0坐-2-基）-{3-[3.-(3 -氣-5-曱氧基-苯基）-°比°秦_ 2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； Ο (111-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(2-甲氧基-吼啶-4-基）-。比嗪- 2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (1Η-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(5-甲氧基比啶-3-基）-。比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (1Η-苯并[d]咪唑-2-基）（3-(3-(4-氟-3-甲基苯基）吼嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）曱酮； (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4-曱氧基-3-甲基-苯基）-。比 嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (ΙΗ-苯弁口米°圭-2 -基）-{3-[3_(3 -氣-5-曱基-苯基）-°比°秦 2_ 156075.doc -23- 201206902 基]-氮雜環丁烷-1_基卜甲酮； (1H_苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(5-甲基―比 甘1 疋'3-基）-吡口秦-2- 基]-氮雜環丁烷基卜曱酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_{3_[3_(4_甲基、 基吩-2-基）-吡嗪-2- 基]-氮雜環丁烷基卜曱酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_{3_[3_(1_甲基 比唑-4-基）-吡 嗓_2_基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1Η-苯并咪唑_2•基）_{3_[3_(3_羥甲 从 w n I -本基）-吡嗪-2- 基]-氮雜環丁烷_；[_基卜甲酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_{3 [3_(4_羥 奸氮雜環丁燒小基卜甲嗣； ^丰基比嗪-2- =(Μ3·Π·(1Η_苯并㈣_2视）德雜環丁烧_3 。比嗪-2_基}-苯基）-乙S同； 苯并咪唑_2_羰基)_氣雜環丁烷|基]_ °比嗪_2-基卜苯基）-乙酮； (1Η-苯并味唑士基)_{3_[3♦甲氧基甲基_苯奸吡嗪_ 2-基l·氮雜環丁烷-^基卜甲酮； {3 [1 (1H-苯并咪唑_2_羰基)_氮雜環丁烷。基]-吡 嗪-2-基}-'>1-二曱基_苯曱醯胺； 3-{3-[l-(lH-苯并喷唾_2_幾基）_氮雜環丁烧冬基]吼 嗪-2-基}-N，N-二曱基_苯曱醯胺； (1H-本并[d]味唾_2_基）(3_(3十比唆基比漆·2基）氮 雜環丁烷-1-基）甲_ ; (7-氯-1Η-苯并[小米0坐_2_基）(3_(3十比咬_3基淖嗪： 156075.doc •24· 201206902 基）氮雜環丁烷-1-基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(3-(3-(2-曱基吡啶-4-基）吡嗪-2_ 基）氮雜環丁烷-1-基）甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基）(3-(3•(間曱苯基）°比嗪-2-基）氮 雜環丁烷-1-基）甲酮； 3-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2·羰基）氮雜環丁烷-3-基）"比 嗪-2-基）苯曱腈；
    (1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-哌啶-1-基·吡嗪_2· 基）-氮雜環丁烷-1-基]-曱酮； {3-[3-(4 -經基-派咬-1-基）-"比嘻-2 -基]-氮雜環丁烧_ι_ 基H1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-曱酮； [3-(3 -哌啶_1_基-吡嗪_2_基）-氮雜環丁烷_丨_基]_[卜 (2,2,2-三氟-乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮； (3-[3-(4-羥基-哌啶-丨—基）·吡嗪_2_基]_氮雜環丁烷 基}-[1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-苯并咪唑-2_其n m 洛J'甲酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_[3_(3_吡咯啶-^基- 也 蚕-2-基）-IU 雜環丁烷-1-基;μ甲酮； (1Η-苯并咪唑_2_基）_{3_[3_(4_三氟 ▲ ^ 亂Τ基一呢唆-1-基）-口比 °桊-2_基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲醐； (R及SHm·苯并μι基…-[吵甲基^基） 吡嗪_2_基]•氮雜環丁烷-ι-基}-甲酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_{3_[3_(3_甲 ^ ^ 疋基）-吡嗪-2- 基]-虱雜環丁烷-^基》·曱酮； (1H-笨并㈣_2·基）_{3_[3·(4·曱基+定小基比唤_2_ 156075.doc • 25· 201206902 基]_氮雜環丁烷-1-基}-甲酮； (1H笨并咪唑_2_基）^3_[3_(4,4二曱基-哌啶基）_吡 嗪-2-基]-氮雜環丁烷小基}_曱酮； (1H笨并咪唑_2_基）_{3_[3_(4_羥甲基-哌啶4基）_〇比嗪_ 2_基]-氮雜環丁烷小基卜甲酮； (1H-笨并味唾_2基^羥基]甲基乙基）_哌 啶小基]:吡嗪_2_基卜氣雜環丁烷小基)_甲_ ; (1Η-本并味。坐·2基經基小甲基-乙基）派 疋1基]-吡嗪-2·基卜氮雜環丁烷-1-基)-曱酮； HHH1H-苯并味唉·2_羰基）_氮雜環丁烷小基]_吼 嗪-2-基}-!!辰咬_4_甲腈； (1Η_苯并味。坐-2-基）_{3-[3-(4-曱氧基曱基-哌啶-1-基）-吡嗪·2_基]-氮雜環丁烷小基}-甲酮； (R及S)-(1H-苯并咪唑_2_基）_(3 [3_(3_甲基吼咯啶_卜 基）_°比°秦-2-基卜氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (R及S)-(1H-苯并咪唑_2基）_{3_[3 (2甲基-〇比咯啶_卜 基）-吡嗪_2-基]_氮雜環丁烷“-基卜甲酮； (1H-苯并咪唑_2_基）_{3_[3_(3,4二氫-1H_異喹啉_2•基）_ 吡嗪_2_基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1H_苯并咪唑-2-基）_{3-[3-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-D比 嗪-2-基]-氮雜環丁烷、卜基卜曱酮； (R及S)-(1H-笨并咪唑_2基）_{3 [3_(3_苯基比咯啶_卜 基）_吡嗪-2-基]·氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (R及S)-(1H-苯并咪唑_2基）_{3 [3_(2_苯基_。比咯啶_ι· 156075.doc -26- 201206902 基）_吡嗪·2·基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (1H_苯并"米°坐·2·基）-[3-(3·環戊基胺基-D比嗪_2_基）_氮 雜极丁炫-1-基]-甲_ ; (1H-苯并咪唑-2-基）_[3_(3•環己基胺基比嗪_2_基）_氮 雜環丁炫-1-基]-甲_ ; (1H-苯并味唾-2_基）_[3_(3_苯曱基胺基·π比嗪·2基）_氮 雜壞丁院-1-基]'曱_ ; 〇 (1Η_苯并味°坐·2-基）-{3-[3-(2_經基-乙基胺基）-吼嗪_2_ 基]-氮雜環丁烧-1-基卜曱酮； (1Η_苯并[d]咪唑-2-基）(3-(3-((2-甲氧基乙基）胺基）吼 嗪-2-基）氮雜環丁烷基）曱酮； 1-{3-[1-(1Η-笨并咪唑_2_羰基）_氮雜環丁烷^基卜吼 喚-2-基卜旅啶_4-甲醯胺； (R及S)-(1H-苯并咪唑_2_基）_{3_[3_(3羥曱基_哌啶-卜 基）_吡嗪-2·基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； C) (1H_苯并咪嗅_2_基）-{3-[3-(3-羥基-哌啶_ι·基）_吡嗪_2_ 基]-氮雜環丁烷基卜甲酮； [3_(3_氮雜環庚烷-1-基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷_1_基]_ (1H-苯并咪唑·2_基）_甲酮； [3-(3_氮雜環丁烷-1-基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷_1-基]-(1H-苯并咪唑_2_基）_甲酮； (R)_(1H笨并咪唑-2-基）-{3-[3-(2-羥甲基_„比咯啶小 基）_°比嗓~2_基]_氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (1H苯并咪唑-2-基）-[3-(3-異丙基胺基_D比嗪_2·基）·氮 156075.doc -1Ί- 201206902 雜環丁烷-i-基]-甲_ ; ⑻彿苯并一 2基）仰·㈣甲基定小 土）L秦2基]-氡雜環丁烷小基卜甲酮； (1H -苯并咪唾龙、 '基）-(3-{3-[4-(2-羥基-乙基）_哌啶-1_ 基]·°比°秦·2·基卜氮雜環丁 曱酮； (1H -苯并味唾^ '基）-[3-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷_4_基-吼 嗪I基)_氮雜環丁境+基]-甲酮； (1H -本并味u坐、 基）~{3-[3-(4-曱基 _[i 41 -氣独 γ & p 1-基)终2-基]_氮計…A L，4]-庚烷_ J虱雜j展丁烷基卜甲_ . HHHWm-苯并咪。坐_2_羰基）’ 吡嗪-2-基}-[ι 41 _氣μ ，准裒丁烷-3-基]_ Ll，4]—氮雜環庚烷基）、 (1H-苯并咪。坐|m 1 -基）-{3_[3_(4_ 羥基- 吼嗪_2_基]:氮雜環丁烷小基卜甲_ ;乳雜缞庚烷小基）-(R及苯并咪唑心基)_{3_ 卜基)_吡嗪·2-基]-氮雜環丁烷小基}:甲基吡咯啶_ (RH1H_苯并咪唾-2-基）-{3-[3-(3,^， 嗪_2_基]-氮雜環丁烷-1-基卜曱酮； 哌啶-1-基）-吡 (SH1H·笨并咪唑七基){3 [3 (3 嗪-2-基]-氮雜環丁烷·u基卜曱酮；土'哌啶-1-基）-吡 (R及笨并〇米〇坐句炭 基]-吡嗪_2-基卜哌啶·3_甲腈； 土）·氣雜環丁烷_3_ 燒-3-基]-巧 1-{3-[1-(1Η-苯并.米唾_2_幾基）氡雜環 嗪-2-基卜哌啶_4-甲酸甲基醯胺； 畏 烷-3-基]4 1-{3-[1-(1Η-苯并。米唾_2_羰基）氣雜環 156075.doc -28- 201206902 嗪-2-基}-哌啶-4·甲酸二甲基醯胺； 1-(1-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）氮雜環丁烷_3_基） 吡嗪-2-基）哌啶-4-基）乙酮； 1-(4-(3-(1-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基）氮雜環丁烷_3_基） °比嗪-2-基）>»辰嗓-1-基）乙酮； (R)-(IH-苯并[d]味·»坐-2-基）（3-(3-(3-羥基吼咯啶小基） "比嗪-2-基）氮雜環丁烷_ι_基）甲酮； Ο ❾ (SH1H-苯并[d]咪唑1基）(3·(3仆經基吡咯啶小基） °比嗓-2-基）氮雜環丁烧_丨_基）甲酮； (1Η-苯并[d]咪哇_2_基）(3·(3十底咬小基冰噪]•基 雜環丁烷-1-基）f酮； (1H苯并⑷咪唾·2-基）（3-(3-(4-經基派 基）氮雜環丁烧-1-基）甲g同； (1H-苯并咪唑-2-基）_n n 〇备 J {3 [3 (2-氧雜_7_氮雜_螺[3.5]壬_ 7-基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷小基卜曱酮； (1Η-苯并咪唑-2-基、”^ ){3-[3-(2-氧雜 _6-氮雜-螺[3 3]庚- 6-基)-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷小基卜曱酮； 订1-(6-{3_Π-(1Η-笨*杯2姻)_氣雜環丁烧_3_基]_ 吼嗪-2-基}-2,6-二氮雜、螺[3·3]庚基卜乙_ ; 2-(3-(3-(2-甲氧基D比啶_3_基）吡嗪_2_基德雜環丁烷小 基）喹啉； 2-(3-(3-(6 -曱基。比咕 2 l 士 定~3_基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烷_丨_基） 喹啉； Μ*甲基D比〜基)终2-基)氛雜環丁烧-⑷ 156075.doc •29- 201206902 喹淋； 2-(3-(3-(6-氣。比咬-3-基）。比嗪-2-基）氮雜環丁烷_丨_基）喧 琳； 2-(3-(3-(6-(三I曱基）"比咬-3-基）π比嗪_2_基）氮雜環丁 烷-1-基）喹啉； 2-(3-(3-(2,6-二曱氧基《比啶-3-基）吡嗪_2_基）氮雜環丁 烧-1-基）喧淋； 2-(3-(3-(5-氟°比啶-3-基）°比嗪-2-基）氮雜環丁烷_丨基）喧 琳； 2-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烧 基）喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 2_(3-(3-(6-氣-5 -甲基"比啶-3-基）°比嗓-2-基）氮雜環丁烧_ 1- 基）喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 2-(3-(3-(吼啶-3-基）<·比嗪-2-基）氮雜環丁烷小基）啥琳 2,2,2-三氟乙酸鹽； 2-(3-(3-(4-(曱磺醯基）苯基）D比嗪_2_基）氮雜環丁烷-i _ 基）喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 5-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3•基）吡嗪_2_基）吡啶_ 2- 胺； 5_(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基^比嗪基）吼啶_ 3- 胺； 1(3-(3-(6-甲氧基吡咬上基）。比嗓_2_基）氮雜環丁烧·卜 基）喹啉； 2_(3_(3·(2_(三4曱基）°比。定I基）°比。秦-2-基）氮雜環丁 156075.doc •30. 201206902 烷-1-基）喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； N，N-二曱基-5-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁院_3_基）吡 嗪-2-基）嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 2-(3-(3-(4 -曱基°比咬-3-基）π比11 秦-2-基）氮雜環丁烧·ι_基） 喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 2-(3-(3-(5-(甲續酿基）"比咬-3-基）〇比嗪-2-基）氮雜環丁 烷-1-基）喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 〇 2-(3-(3-(5-甲基°比咬-3-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烧_丨基） 喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 2-(3-(3-(5-曱氧基°比咬-3-基）°比°秦-2-基）氮雜環丁炫_1_ 基）喹啉2,2,2-三氟乙酸鹽； 2-(3-(3-(4-氯-3 -曱基苯基）η比唤_2_基）氮雜環丁烧小基） 喹琳； 2-(3-(3-(3-氟-4-曱基苯基）"比。秦-2-基）氮雜環丁烧基） 嗜琳； Ο 2-氯-4-(3-(1-(喧淋-2-基）氮雜環丁烧-3-基）。比嗓_2•基） 苯酚； 2-(3-(3-(3 -曱氧基-5-(三氟曱基）苯基）n比嘻_2_基）氮雜 環丁烷-1-基）喹啉； 2-(3-(3-(4-乙氧基-3-氟苯基）。比嗪_2_基）氮雜環丁烷 基）喹啉； 2-(3-(3-(3-氣-4-乙氧基苯基）D比嗪_2_基）氮雜環丁烷_i_ 基）喹琳； 2-(3-(3-(3-氣-4-丙氧基苯基比嗪-2-基）氮雜環丁烷 156075.doc •31 · 201206902 基）喧琳； 2-(3-(3-(3 -氟-5-(二氟甲基）苯基）吼嗓_2_基）氮雜環丁 烧-1-基）啥嚇， 2-(3-(3-(4-曱氧基-3-甲基苯基）。比嗪_2_基）氮雜環丁烷_ 1-基）啥琳； 2-(3-(3-(3-氟-5-異丙氧基苯基）D比嗪_2_基）氮雜環丁烷- 1 "基）啥淋， 2-(3-(3-(3-乳-5 -甲基本基）η比嘻_2_基）氮雜環丁烧·ι_基） 喧淋； 2-(3-(3-(3-氣-4-氟苯基）-比嗪基）氮雜環丁烷_丨基）啥 琳； 2-(3-(3-(3,4-二氟苯基）η比嗓_2_基）氮雜環丁烧小基）唾 淋； 2-(3-(3-(3,4-二氯笨基）tI比嗪_2_基）氮雜環丁烧卜基）啥 琳； (((3,4 一甲基苯基）0比嗪_2_基）氮雜環丁烷—基） 啥淋； 2-(3-(3-(3-氯-4-甲基苯基）。比唤_2_基）氮雜環丁烷小基 啥淋； (((3氯5甲基笨基）π比嗪_2基）氮雜環丁烧-1~基） 啥琳； 2-(3-(3-(4-氟-3-甲基苯基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷基） 喹琳； 2-(3-(3个密啶_5_基）π比嗪_2基）氮雜環丁烷小基）喹 156075.doc •32· 201206902 琳； 2-(3-(3-(4-氣-3-(三氟曱基）苯基）。比。秦-2-基）氮雜環丁 烷-1-基）喹啉； 2-(3-(3-(3，6-二氫-2H-"辰》南-4-基）°比 # -2-基）氮雜環丁 烧-1-基）啥嚇; 2-(3-(3-(2,2-.—甲基-3,6 -二氯-2Η-旅喃-4 -基）π比 η秦 _2 基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉；
    2-(3-(3-(6,6 -一 甲基-3,6 - 一 氯-2Η-旅鳴-4-基）〇比。秦 _之_ 基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉； 2-(3-(3-(1Η-吡唑-4-基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷-丨—基）啥 啉； 2-(3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基）苯基）D比唤-2-基）氮雜環丁 烷-1-基）喹啉； 2-(3-(3-(6-甲氧基°比啶-2-基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷-1-基）喹琳； 2-(3-(3-苯基。比嗪-2-基）氮雜環丁烷_丨_基）喹啉； 2-(3-(3-(4-曱氧基苯基）吼嗪_2_基）氮雜環丁烷_丨_基）喹 淋； 2-(3-(3-(4-氟苯基）处嗪_2_基）氮雜環丁烷_丨_基）喹啉； 2-(3-(3-(2-氟苯基）》比嗪_2_基）氮雜環丁烷丨―基）喹啉； 2-(3-(3-(3-氟苯基）。比。秦_2_基）氮雜環丁烧小基）嗜啉； 2 (3 (3 (比。疋-4-基)吡嗪_2_基）氮雜環丁烷小基)喹 琳； 3-(3-(1-(啥琳-2-基）氮雜環 丁烷·3-基）〇比嗪·2_基）苯甲 156075.doc -33- 201206902 腈； 4-(3-(1-(喹琳_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吨嗪l基）苯甲 腈； 3-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）听嗪_2_基）苯甲 酸甲酯； 4_(3·(1(喹啉_2·基）氮雜環丁烷_3基）π比嗪·2·基）苯甲 酸乙酯； 2-(3·(3-(2-甲氧基σ比口定-4·其\朴> σ矣7 A、e i)吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-l- 基）喹琳； 2-(3-(3-(2-氟吡啶-4-基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷丨·基）喹 淋； 2-(3-(3-(3-(甲硫基）苯基）D比嗪_2_基）氮雜環丁烷-基） 喧淋； 1- (4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）σ比嗪基）苯 基）乙酮； 2- (3-(3-(4-苯氧基苯基）D比嗪_2_基）氮雜環丁烧基）嗜 琳； 2-(3-(3-(4-(三氟曱基）苯基）D比嗪_2_基）氮雜環丁烷-卜 基）喹嚇； 2-(3-(3-(3-氣-4-甲氧基苯基比嗪_2_基）氮雜環丁烷-i _ 基）喹琳； N，N-二曱基-3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡 嗪-2-基）苯胺； N-甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基比嗪_2_ 156075.doc • 34- 201206902 基）苯甲醯胺； 4-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗪-2-基）_5,6_ 二氫吡啶-1 (2H)-曱酸第三丁酯； 2-(3-(3-([1，Γ-聯苯]-3-基）。比°秦-2-基）氮雜環丁燒基） 啥淋； 2-氟-4-(3-(1-(啥嚇基）氮雜環丁烧-3-基）β比嗪_2_基） 苯曱腈； 0 2-氟-5-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗓_2_基） 苯曱腈； Ν，Ν-二甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）〇比 嗪-2-基）苯甲醯胺； 2-(3-(3-(2-甲氧基苯基）π比嗪-2-基）氮雜環丁院_ι_基）啥 淋； 2-(3-(3-(3-(二氟曱基）本基）D比嗓-2-基）氮雜環丁烧_ι_ 基）喹琳； O 2-(3-(3-(3-乙氧基苯基）°比嗪-2-基）氮雜環丁烷_丨_基）喹 琳； 1- (3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_|)π比嗪_2_基）苯 基）乙酮； (3-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪基）苯基） 曱醇； 2- (3-(3-(3-(三以氧基）苯基）„比唤_2_基）氮雜環丁烧_ 1-基）喹琳； 2-(3-(3-(3-(苯曱氧基）苯基）tI比嗪_2_基）氮雜環丁烷-ΐ_ 156075.doc -35- 201206902 基）喹啉； N 環丙基-3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環 你』現-3-基）。比 2 -基）苯甲酿胺； Ν，Ν-二甲基-3-(3-(1-(喹啉_2·基）氮雜環丁烷義 σ秦-2 -基）苯績酿胺； ） 嗪 D比 雜環丁烧-U基）噇 2-(3-(3-(4-乙氧基苯基）吼嗪_2_基）氮 淋； (4-(3-(1-(啥琳-2-基）氮雜環丁烧_3_基）n2 甲醇丨 承基 雜環丁烷 基）嗜 2-(3-(3-(4-丙基苯基）。比嗪_2_基）氮 琳； 2-(3-(3-(4-乙基苯基）。比嗪_2_基）氮雜環丁烷 啉； -基）喳 Ν,Ν- (3-(1-(喹啉-2-基）氮雜 矣9並、奸 環丁烧_3-基）口比 唤-2-基）苯胺； ^此 2 (3 (3 (4-(二氟甲氧基）苯基）π比嗪基）氮雜 1-基）°t琳； 環丁烷- 環丁烷-1-基） 2 (3 (3-(4_異丙氧基苯基）°比嗪-2-基）氮雜 啥琳； 嗪 2_甲基-2-(4_(3-(1_(唾啉_2_基）氮雜環丁烷1 2-基）苯基）兩腈； 4 ((4 (3-(h(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吼嗪_2_基）苯 基）績醢基）嗎琳； ((3 (4-(哌啶-1-基磺醯基）苯基比嗪基）氮雜環 156075.doc -36· 201206902 丁燒-1-基）啥琳； (R-及S-)-2-(3_(3-(3-(吡啶-3-基）吡咯啶小基）吡嗪_2_ 基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉； (R-及S-)-2-(3-(3-(3-苯乙基0比洛咬-1_基）11比£1秦_2_基）氮 雜環丁烷-1-基）喹啉； (R-及S-)-2-(3-(3-(3 -苯曱基0比略咬- l-基）〇比嗪_2_基）氣 雜環丁烷-1-基）喹啉； O (R)-N，N-二甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷·3基） D比嗪-2-基）吡咯啶-3-胺； (RjS-)-甲基（1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）〇比 嗪-2-基）吡咯啶_3_基）胺基曱酸第三丁酯； (R-及S-)-N，N-二曱基-1-(3-(1-(啥淋-2-基）說雜環丁烧-3-基）吼嗪-2-基）°比嘻唆-3-胺； 2-(3-(3-(3-氣雜雙環[3.1.0]己-3-基）》比嗪-2-基）氮雜環 丁烧-1-基）嗤琳； 〇 (R-及S-)-2-(3-(3-(3-(苯基續醯基）D比洛咬_ι_基）。比„秦_2_ 基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉； (尺-及3-)-3-甲基-5-(1-(3-(1-(喹啉_2-基）氮雜環丁烷_3- 基）"比嘻-2-基）π比略咬-3-基）-1，2,4-°惡二β坐； (R)-l-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3·基）吡嗪_2_基）吡 咯啶-3-醇； (尺-及8-)-2-(3-(3-(3-(°比啶-4-基）°比咯啶-1-基）"比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉； 2-(3-(3-(吡咯啶-1-基）吡嗪基）氮雜環丁烷-1-基）喹 I56075.doc -37- 201206902 啉； (3aR，6aS)-5-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷·3-基）沘嗪、 2-基）六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲酸第三丁醋； 5-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吼嗪-2-基）六氣 吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯； 4-(3-(1-(噎琳-2-基）氣雜環丁烧-3-基）°比°秦-2-基）、ι 4 二氮雜環庚烧-1-甲酸第三丁酯； (1〇-(1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）°比嗪~2、久> 吡咯啶-3-基）曱醇； (R-及S-)-2-(3-(3-(3-(甲磺醯基）〇比咯啶_ι_基）吡〇秦之 基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉； (S)-(l-(3-(l-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3•基）吡嗪 吡咯啶-3-基）甲醇； 太） (R)-l-(3-(1_(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪 咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯； 土）吡 基）。比嗪-2-基）氮雜環 (S)-2-(3-(3-(3 -氟 η比嘻咬 _ι 1 -基）啥琳； 基）n比唤-2-基）氮雜環 1 -基）嗜琳； 丁烷-
    土）比嗪-2-基）氮雜環丁烷 2 (3-(3-(3,3-二氟 „比洛咬 156075.doc •38· 201206902 基）琳； 2 (3 (3-(4-曱基-l，4-二氮雜環庚炫基）吧。秦茂 雜環丁烷-1·基）喹啉； 土）氮 3-(3·(1-(喹啉_2•基）氮雜環丁燒_3_基）。比嗪 雜雙環[3.2.2]壬烷； 乳 ^(4-(3-(1-(喹啉_2-基）氮雜環丁烷_3·基）吡 - & 爺-厶基）- 14-二氮雜環庚烷_丨_基）乙嗣； 〇 (R_及S-)-2-(3-(3-(3-苯基吡咯啶_1_基）吡嗪·2_基）氮， 環丁烧-1-基）啥琳； (3S，4S)-l-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）D比嗪2 基）吡咯啶_3,4-二醇； N-(4-甲氧基苯曱基）_3·(ι_(啥淋_2_基）氮雜環丁尸3 基）°比°秦-2-胺； (lR，4R)_5-(3-(l_(喹啉冬基）氮雜環丁烷_3基 >比嘻 基）-2-氧雜_5_氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 〇 (R-及S-)-2-(l-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷丄基卜比 唤-2-基）吡咯啶·3_基）售唑； (S)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）„比唤_2基） 吡咯啶-2-基）曱醇； ((2S，4S)_4-氟-1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡 嗪-2-基）咐*咯啶_2_基）曱酵； (R)-2-(3-(3-(2-(甲氧基曱基）咐*咯啶_;^基）〇比嗪_2_基）氮 雜環丁烷-1-基）喹啉； 2~(3_(3-(六氫環戊并〇]°比咯-2(111)-基）„比唤_2_基）氮雜 156075.doc -39· 201206902 環丁烷-1-基）喹啉； (R-及S-)-2-(3-(3-(3-異丁基〇比哈咬-1-基）吼喚-2-基）氮 雜環丁烧-1 -基）啥琳； 2-(3-(3-(3,3-二曱基η比D各唆小基）D比唤_2-基）氮雜環丁 烧-1-基）〇!：琳； (R-及S-)-2-(3-(3-(3-(曱氧基甲基）〇比洛咬-1-基比嗪_2_ 基）氮雜環丁烷-1-基）喹琳； 2-(3-(3-(4-(三氟甲基）哌啶_卜基）„比嗪_2_基）氮雜環丁 烧-1-基）啥琳； 1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪_2_基）哌啶-4-曱腈； 2-(3-(3-(4,4-二氟哌啶_丨_基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷·^ 基）啥淋； 4-(3-(1-(喹啉-2-基）fj M τ番丁 & 1 ± J虱雜壤丁烧-3 -基）η比唤·2-基）嗎 啉； 2-(3-(3-(4-氟哌啶基)吡嗪_2_基)氮雜環 琳； 2-(3-(3-(3-甲氧基氮 丁烧-1 -基）喧琳； 2-(3-(3-(3,3-二氟氮 丁烧-1-基）喧琳； 4-甲基-1-(3-(1-(嗜咏 基）娘。定-4-醇； 1-(3-(1-(啥琳、2-基）氮 丁烧-1-基 雜環丁烷-1-基）吡嗪_2_基）氮 雜環丁烷小基）。比嗪-2-基）氮 2-基）氮雜環 雜環 雜環 垸》-3 -基）°比嗪-2- 雜環丁燒-3-基）。比嗪-2-基 156075.doc '40- 201206902 唑-4-曱腈； 2-(3-(3-(4-甲基_1H-吡唑-1-基）。比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹啉； (1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）"比嗪-2-基）氮雜 環丁烷-3-基）胺基甲酸第三丁酯； 2,2 - ~~'甲基-4-(3-(1-(啥嚇·_2 -基）氮雜ί辰丁烧-3-基）0比嗜_ 2 -基）嗎1!ί木； Q 2-(3-(3-(4-甲基-1Η-味唾-1-基）°比嗪-2-基）氮雜環丁烷- 1-基）喹琳； 1- (3-(1-(喹唑啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）°比嗪-2-基）哌 啶-4-甲腈； (1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基）-1Η-0比吐-4-基）曱醇； (1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）°比嗪-2-基）-1Η-咪唑-4-基）甲醇； Ο 1-曱基-4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗪-2- 基）派唤-2-酮； Ν-(2,6-二甲基苯基）-1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吡嗪-2-基）哌啶-3-甲醯胺； (S)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）叱嗪-2-基） 哌啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯； (4-(環丙基甲基）_1_(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基） 吡嗪-2-基）哌啶-4-基）甲醇； 2- (3-(3-((lR，5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3·2·1]辛-3- 156075.doc -41- 201206902 基）"比嗪-2-基）氮雜環丁烷_丨_基）喹啉； 1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪_2基比 啶-3-胺； ％ (R-及S-)-(l-(3-(l-(啥啉_2·基）氮雜環丁烷_3_基）$ 2-基）吡咯啶-3-基）胺基曱酸曱酯； 秦 (R-及 S-)-N-(l-(3-(l-(喹啉 _2_ 基）氮雜壤 丁烧 ^ 嗪-2-基）吡咯啶基）甲烷磺醯胺； 基）°比 (R-及S-)-(l-(3-(l-(喹啉-2-基）氮雜環 J所*、*3 -基）。比 2-基）吡咯啶-3-基）胺基曱酸乙酯； °秦' •晷）氮雜環丁境、 (-及 S-)-2-甲氧基-N-(l-(3-(l-(喧琳 3-基）》比嗪-2-基）。比π各唆_3_基）乙醯胺； 2-(3-(3-(1,4-二氮雜環庚烷_；!_基）吡 烧小基㈣； ^基)乳雜壤 4-(3-(1-(喹啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基 )电嗪—2-基1 一氮雜環庚烷-1-曱酸曱酯； ，4- 曱基（1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁燒 疋基）°比嗅 口比11 各啶-3-基）胺基甲酸甲酯； 、土） N-甲基-N-(l-(3-(l-(喹啉基）氮雜環 9 1、 』烧-3-基）吼嘻_ 土）〇比〇各。定-3-基）曱烧石夤醢胺； ” 丁燒~3-基）„比嗪_2_基） 雜環丁烷-1-基）喹唑 曱基（1-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環 °比〇各啶-3-基）胺基甲酸乙酯； 2-(3-(3-(4-氯苯基）°比嗪_2·基）氮 琳； 丁烷-1-基）喹唑 2_(3-(3-(3-氯苯基）吼嗪_2-基）氮雜環 156075.doc -42- 201206902 琳； 2-(3-(3-(2-氣苯基）吡嗪_2_基）氮雜環丁烷小基）喹唑 淋， 2-(3-(3-(鄰f苯基）D比嗓_2_基）氮雜環丁烧小基）喧嗤 琳； 1- (4-(3-(1-(喧°坐琳·2_基）氮雜環丁烧-3-基）H2-基） 苯基）乙酮； 〇 W3-(3_(1-(喹嗤琳~2_基）氮雜環丁烧-3-基）吨唤_2_基） 苯基）乙酮； 仏(3-(3-(1-(〇^淋_2_基）氮雜環丁烧-3-基）口比嗓-2-基） 苯基）乙醯胺； 沁(4-(3-(1-(喧唑琳_2·基）氮雜環丁烷_3_基）(1比嗪_2_基） 苯基）甲烷磺醯胺； #-(3-(3-(1-(喹唑啉_2_基）氮雜環丁烷_3-基）吡嗪_2_基） 苯基）甲院橫酿胺； Ο 2-(3-(3-(l/f-十朵冬基）。比嗪_2_基）氮雜環丁烧小基）啥 嗅琳； 2- (3-(3-(1-甲基-⑻十朵_5_基）吡嗪_2_基）氣雜環丁烧_ 1 -基）啥唾琳； 2-(3-(3-(1-甲基]吲哚_6_基）„比嗪·2_基）氣雜環丁烷· 1 -基）啥°坐琳； 5-(3-(1-(喹唑啉_2_基）氮雜環丁烷_3基）吡嗪·2_基 π朵嚇·_2-綱； ^ 1-甲基·5·(3_(1_(喹唑啉_2_基）氮雜環丁烷_3_基）吡嗪_2· 156075.doc -43- 201206902 基）吲哚琳-2-酮； 1甲基6-(3-(1-(嗤哇琳_2_基）氮雜環丁烧小基）β比嗪-2_ 基）-1丑-苯并[rf]咪唑_2(3//)_酮； 2氣4-(3-(1-(噎哇琳_2_基）氮雜環丁烧冬基）吼嗪·2_ 基）苯胺； 2 (3 (3 (對f苯基)吡嗪·2_基)氮雜環丁烷小基)喹唑 琳； 2_曱基-6-(3-(1-(-41基）氮雜環丁院基）叱嗓_2_ 基）異喧琳_ 1 (2 //) - §同； 2-(3-(3-(1//-吲口坐基）啦 口表 巷J比秦-2-基）氮雜環丁烷_丨_基）喹 °坐琳； 5-(3-(1-(啥嗤淋 _2-基雜：_r· w， I)虱雜％ 丁烷_3_基）吡 _基）苯 并[ύΠ噻唑； (R及S)-(1H-苯并咪唾_2_基）η η 巷）(3_{3-[4-u_經基-乙基）-苯 基]比嗪-2-基}-氮雜環丁烷_κ基）_甲輞； (R及S)-(1H-苯并咪唑_2_基） ^ , j 1丨·3 L3'(l-羥基-乙基）-苯 基]-吡嗪-2-基卜氮雜環丁烷]基）·甲鲷； (R及sHm·苯并咪基）例3_[ 咬小基]-终2-杯氮雜環丁炫小基)H 1-(4-{3-[1-(111-笨并咪唑_2_ 基 ° μ, . 0 ^ , ^ ^ j氣雜環丁烷-3-基]- D比嗓-2-基}-派。疋_1_基）_乙酮； 苯并味0坐_2_幾基）_氣 嗪-2-基}-哌啶-4-酮； T烷-3-基]-吡 (1H-苯并咪嗤_2_基）_{3_[3_(4,4_ 瓜啶-1-基）-。比嗪-156075.doc -44- 201206902 2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (111-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基）-π比嗓-2 -基]-乳雜ί哀丁烧- l-基}-甲嗣， (1Η -苯弁°米。坐-2 -基）-[3-(5 -苯基-°密π定-4 -基）-氮雜ί哀丁 烧-1-基]-曱嗣， 2-(3-(3-(丙-1-快-1-基）π比Β秦-2-基）氮雜ί哀丁烧-1-基）喧 琳； 2-[3-(3-間曱苯基-°比°秦-2 -基）-氮雜壞丁烧-1-基]-喧 琳； 2-[3-(3-間甲苯基-叱嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-喹唑 琳； 2-[3-(3-間曱苯基-吡嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-喹喏 琳； 2-[3-(3-間曱苯基比嗪-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-苯并 °塞σ坐； 2-{3-[3-(3-曱乳基-苯基）-°比°秦-2 -基]-氮雜ί展丁烧-1 _ 基}-哇嚇， 2-{3-[3-(3 -甲乳基-苯基）-π比嗓-2 -基]-氮雜ί哀丁烧-1_ 基}-喧峻琳； 2-{3-[3-(3-曱氧基-苯基）比啶-2-基]-氮雜環丁烷-1-基}-喹琳； 2-[3-(3-間甲苯基-吼啶-2-基）-氮雜環丁烷-1-基]-喹 琳； (R及S)-2-{3-[3-(3-甲基比咯啶-1-基）-°比啶-2-基]-氮雜 156075.doc -45- 201206902 環丁烷-ι-基}-喹啉； 4-曱基-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-3,4,5,6-四 氫-2H-[1,3’]聯。比啶； {1 - [3-(1 - D奎琳-2-基- η底σ定-4-基）-β比唤-2-基]-旅σ定-4-基}-曱醇； {1 -[3-(1 -喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3 -基）-。比嗪-2-基]-哌 啶-4-基}-曱醇； {1_[3-(1-喹唑啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）比嗪-2-基]-哌 啶-4-基}-曱醇； 4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-。比嗪-2-基]-苯 胺； {1-[3-(1-苯弁D塞σ坐-2-基-氮雜ί哀丁烧-3 -基）-°比°秦-2 -基]_ 哌啶-4-基}-曱醇； {1-[3-(1-苯并噁唑-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-。比嗪-2-基]_ 旅咬-4-基-甲醇； (1-{3-[1-(5 -曱基比啶-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-吼嗪-2 -基}-痕D定-4 -基）-嚇·， 2-(4-苯曱基派咬-1 -基）-3-(1-(0奎嚇 -2-基）氣雜ί哀丁烧-3_ 基）啥喏嘛； [51-鼠〇查琳-2-基-氮雜壞 丁烧-3-基）-3,4,5,6-四_®J-2H-[l,3’]聯吡啶-4-基]-喹啉； {1-[3-(1-β查琳-2 -基-氣雜ί哀丁烧-3 -基）-達α秦-4 -基]-旅 σ定-4 -基}-嗤嚇， (R及S)-2-(3-(3-(3-甲基。比咯啶-1-基）°比嗪-2-基）氮雜環 156075.doc -46- 201206902 丁烧-1-基）喧嚇·， (S或R)-2-(3-(3-(3-甲基吡咯啶-1-基）吡嗪-2-基）氮雜環 丁烧-1-基）喧嚇·， (R或S)-2-(3-(3-(3-曱基吼咯啶-1-基）吼嗪-2-基）氮雜環 丁烧-1-基）喧嚇， 2- (1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-3-間曱苯基-喹喏 淋； 0 4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-喹喏啉-2-基]•苯 胺； 3- [3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-喹喏啉-2-基]-苯 酚； 2-(3-曱氧基-苯基）-3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-喧α若琳； 2-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-。比嗪-2-基]-苯 酚； 〇 3-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-吼嗪-2-基]-苯 酚； 4- [3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-D比嗪-2-基]-苯 酚； 2-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-吡嗪-2-基]-苯 胺； 3喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-吼嗪-2-基]-苯 胺； 4-[3-(1-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-吼嗪-2-基]-苯 156075.doc -47- 201206902 胺； 2_{3-[3-(4 -氣-3-曱氧基-苯基）-°比°秦-2-基]-氛雜壞丁烧_ 1-基}•啥琳； 2 -氣-4-[3-(l -喧琳-2-基-鼠雜壞丁院-3 -基）-吼11 秦-2-基]-苯胺 2-[3-(3-娘°定-1-基-α比u秦-2·基）-氣雜壤丁烧-l -基]-啥 口林； 2-{3-[3-(4-曱基-哌啶-1-基）-吡嗪-2-基]-氮雜環丁烷-1- 基}-啥琳； 1-[3-(1-啥琳-2-基-氛雜壤丁烧-3-基）-。比D秦-2-基]-旅。定_ 4-曱醯胺； 1-[3-(1-啥嚇^ -2-基-氛雜壤丁烧-3-基）-σ比嗓-2-基]-旅σ定_ 4-曱酸二曱基醯胺； 1-[3-(1-啥嚇^ -2-基-氣雜ί辰丁烧-3-基）-°比°秦-2-基]-派。定_ 4-甲酸甲基醯胺； l-[3f-(l-喹啉-2-基-氮雜環丁烷-3-基）-2,3,5,6-四氫-[1，2」聯吼嗪-4-基]-乙酮； 1- [3-(1-嗤琳-2-基-鼠雜壤丁烧-3-基）-°比σ秦-2-基]•派。定_ 4-醇； 2- 曱乳基-1-{4-[3-(1-啥嚇* - 2 -基-氣雜银丁烧-3 -基）-。比 唤-2 -基]-略。定-1 -基}-乙顧J， 1-{4-[3-(1-啥琳-2-基-氣雜壤丁烧-3-基）-0比σ秦-2-基]-娘 啶-l-基}-乙酮； Ν-{4-[3-(1-啥琳-2-基-鼠雜ί哀丁烧-3-基）-σ比唤 2-基]-苯 156075.doc • 48 - 201206902 基}-乙酿胺； Η4-(3·(1-(㈣_2_基）氮雜環丁境_3_基…秦_2·基）_ 5,6_二氫吡啶-1(2Η)-基）乙酮； (R及 S)-l-{l-[3-(l-u奎嚇__2-基_氦施 m 氣雜裱丁烷-3-基）-吡嗪- 2_基]-D辰。定-4-基}-乙醇； ，，絕對立體特異性未確定)卿仆… Ο Ο 基-氮雜環丁13_基）“比嗪·2•基]基}乙醇； (坟或S，絕對立體特異性未 基& 不磾疋）·1-{1-[3-(1·喹啉-2- 丞氣雜環丁烷_3_基）_吡嘷_2_其 2-t c 豢2基]哌啶-4-基}-乙醇； 氧*~5-(3-(1-(啥琳-2-基）氮雜擇 苯紛. ” 、丁燒-3-基）°比°秦-2-基） (1Ί3~[1-(6-甲基-喹啉 _2-基 2-基！， ；乳雜環丁烷-3-基]-吡嗪- 卜哌啶-4-基）-喹啉； (1^~[1-(7-氟-喹啉-2-基） 基卜畈& 从雜每丁烷-3-基]-吡嗪-2- 土 1辰啶-4-基）-喹啉； 氟_ 喹啉 _2_基 基} ^ ^ ^雜環丁烷-3-基]-η比嗪-2- 土 1辰啶-4_基）-喹啉； [3~(1-[1，8]峰°定-2-基-氮雜王避 旅σ定-4 «·、* 衣丁燒-3-基）-°比嗓-2-基]- ^基}-喹啉； 烧-3-基]-Dtb。秦-2- (1'{3、[1-(6-氯-噎琳-2_基）_氣雜 土卜呢啶-4·基）-喹啉； U~{3~[i_(6_氯-喹喏啉_2_基 2-基）Dr 厂氣雜環丁烷-3-基]-吡嗪- 签卜哌啶-4-基）-喹啉； 曱基·吡啶 _2_ 基、> 广氮雜環丁烷_3_基]-吡嗪- 156075.doc •49· 201206902 2 -基} -η底咬-4 -基）-啥琳， (1-{3-[1-(5-氣-。比啶-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-。比嗪-2-基}-旅。定-4 -基）-喧琳， (1-(3-(1-(5-溴吼啶-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基） 派11 定-4-基）喧琳； (1-(3-(1-(8-曱基喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基）娘咬-4-基）喧琳， (1-{3-[1-(8-氟-喹啉-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-吼嗪-2-基}· -α底咬-4 -基）-喧嚇·， (1-(3-(1-(8-氯喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基） η底咬-4-基）嗤琳； (1-{3-[1-(8-氯-喹唑啉-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]比嗪-2 -基}-旅咬-4 -基）-哇琳， (1-{3-[1-(7-氯-喹唑啉-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-。比嗪-2 -基}-旅。定-4 -基）-哇琳， (1-{3-[ 1-(6-氯-喹唑啉-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-吼嗪-2-基}-派咬-4-基）-啥琳； (1-{3-[1-(5-氯-喹唑啉-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-吼嗪-2 -基}-娘咬-4 -基）-喧琳， (1-{3-[1-(7-氯-喹喏啉-2-基）-氮雜環丁烷-3-基]-°比嗪-2 -基]•-痕σ定-4 -基）-喧淋， 2-[3-(3 -派咬-1 -基-D比嗓-2-基）-氮雜ί辰丁烧-1 -基]-本弁 σ塞11 坐； 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基）。比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）-8- 156075.doc -50- 201206902 曱基喹啉； 6- 氯-2-{3-[3-(3-甲氡基-苯基）-吡嗪-2-基]-氡雜枣丁烷 1 -基}-哇吐琳； 8-氯-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基）-吼嗪-2-基]-氡雜環丁烷· 1-基}-啥淋； 7- 氟-2-{3-[3-(3-曱氡基-苯基）-吡嗪-2-基]-氣雜環丁烷_ 1-基}-啥嚇·； 0 2·{3-[3-(3·曱氧基-苯基）-吼嗪-2-基]-氮雜環丁炫 基}-6-▼基-嗤淋； 2_{3-[3-(3-曱氧基-苯基）-»比嗪-2-基]-氮雜環丁烧小 基}-[1，8]喑啶； 8 -氣- 2- {3-[3-(3 -曱氧基-苯基）-π比嗓-2-基]-氮雜環丁烧_ 1 -基}-啥嗤琳； 5- 氣-2-{3-[3-(3 -曱氧基-苯基）-°比°秦-2-基]-氮雜環丁烧-1 -基}-啥嗤琳； 〇 2-(3_(3-(3-甲氧基苯基）吼嗪-2-基）氮雜環丁烷基）_4_ 苯基嘴咬； 2-(3-(3-(3-甲氧基苯基）吼嗪-2-基）氮雜環丁烷小基）苯 并[d]嗔唾； 6- 甲氧基-2-(3-(3-(3-曱氧基苯基）。比嗪-2-基）氮雜環丁 烧-1-基）苯并[d]嚷嗤； 2_(3-(3·(3_曱氧基苯基）β比嗪-2-基）氮雜環丁烷小基）_ 1，6-嗉啶； 6-氣-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基）吼嗪-2-基）氮雜環丁烷小 156075.doc -51· 201206902 基）喧琳； 6-氟-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基）°比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）苯并[d]噻唑； 2-(3-(3-(3-曱氧基苯基比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹 啉-3-曱腈； 1- [3-(3-苯基-β比嘻-2-基）-氮雜壞丁烧-1 -基]-欧°秦， 6-氯-2-(3-(3-苯基"比嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）-1Η-苯 并[d]咪唾； 2- (3-(3-苯基吼嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）-1H-苯并[d] 咪峻； 2- ((3-(3-苯基吼嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）曱基）-1Η-苯 并[d]咪唑； 3- (3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）吨嗪-2-基）苯甲 醯胺； 4- (3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基比嗪-2-基）苯曱 醯胺； 2 -鼠- 5- (3-(1-(喧琳-2 -基）氣雜壞丁烧-3 -基秦-2 -基） 苯曱醯胺； 2-氟-4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基） 苯曱醯胺； 2-(3-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基比嗪-2-基）苯 基）丙-2-醇； 2-(4-(3-(1-(喹啉-2-基）氮雜環丁烷-3-基）。比嗪-2-基）苯 基）丙-2-醇； 156075.doc -52- 201206902 2- (3-(3-(1,2,3,6 -四鼠α比。定-4-基）π比嗓-2-基）氮雜ί展丁 烧-1-基）啥嚇·； 3- (3-(1-(啥嚇·_2-基）氮雜ί辰丁烧-3-基）°比°秦-2-基）苯曱 酸鋰； (&或R)-2-(3-(3-(3-(吼啶-3-基）吼咯啶-1-基）。比嗪-2-基） 氮雜環丁烷-1-基）喹啉； (R或S)-2-(3-(3-(3-(吼啶-3-基）《比咯啶-1-基）。比嗪-2-基） 0 氮雜環丁烷-1-基）喹啉； (1Η-笨并咪唑-2-基）-{3-[3-(2-曱氧基-苯氧基）-。比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (1Η-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基）-"比嗪-2-基]-氮雜壞丁烧_1_基}_甲晒， (1Η-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4-甲氧基-苯氧基）-。比嗪-2-基]-氣雜壞丁烧-1-基}_甲嗣， (1Η-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-苯氧基比嗪-2-基）-氮雜環 U 丁烷-1-基]-甲酮； (111-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(四氫-哌喃-4-基）-«比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (7-氯-1Η-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-苯基-吼嗪-2-基）-氮雜 環丁烷-1-基]-曱酮； (6 -氣-1Η -苯弁味°坐-2 -基）-[3-(3 -苯基_。比°秦-2 -基）鼠雜 環丁烷-1-基]-曱酮； (7-氟-1Η-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-苯基-吼嗪-2·基）-氮雜 琢丁烧-1-基]-曱嗣， 156075.doc -53· 201206902 (6 -氣-1H -苯弁π米。坐-2-基）-[3-(3-苯基-°比°秦-2-基）-氣雜 環丁烷-1-基]-曱酮； (6-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-[3-(3-苯基比嗪-2-基）-氮 雜環丁烷-1-基]-甲酮； (6 -曱基-1Η -苯弁°米α坐-2 -基）-[3-(3 -苯基-°fct»0秦-七基）-氮 雜環丁烷-1-基]-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(2-曱氧基-苯基）-。比嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (111-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(3-甲氧基-苯基）-吼嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-曱酮； (111-苯并咪唑-2-基）-{3-[3-(4-曱氧基-苯基）-吼嗪-2-基]-氮雜環丁烷-l-基}-甲酮； (1H-苯并.唑-2-基）-[3-(2-苯基-吡啶-3-基）-氮雜環丁 烷-1-基]-曱酮-;或 2-(3-(3-(1//-吲哚-5-基）吡嗪-2-基）氮雜環丁烷-1-基）喹 〇坐琳。 156075.doc -54- 201206902 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    〇 156075.doc
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