JP2013526536A - Pde10阻害剤として有用な窒素複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年5月13日に出願された米国特許仮出願第61/334,525号(参照により本明細書に組み込まれる)の恩典を主張する。
本明細書では、PDE10阻害剤である、ある特定の不飽和窒素複素環化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。本明細書では、PDE10の阻害により治療可能な障害または疾患、例えば肥満、ハンチントン病、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、などを治療するための方法も提供される。
X1はNまたはCR6であり;
X2はNまたはCR2であり;
X3はNまたはCR3であり;
X4はNまたはCR6であり;
X5はNまたはCR6であり;
ここで、X1、X2、X3、X4およびX5の1〜2つはNであり;
R1はハロ、C1−8アルク、C1−4ハロアルク、−ORc、−N(Ra)C(=O)Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)Rc、−C(=O)−O−Ra、−NRaRc、−N(Rc)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)Rc、−C(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRc、またはC0−4アルク−L1であり;ここで、前記C1−8アルク基は、ハロ、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである0、1、2または3つの基により置換され;
YはC0−4アルク、−C(=O)、SO、またはSO2であり;
R2およびR3はそれぞれ、独立してR1、H、ハロ、CN、OH、−OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、−C1−6アルクORa、−C(=O)C1−4アルク、−C(=O)NRaRa、−C0−4アルクNH−C(=O)Ra、またはRcであり;
またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は環A、環B、または環Cに縮合させることができ;下記式を有し:
R4aはH、OH、ハロ、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
R4bはハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、またはオキソであり;
R5は−C1−6アルクORa、5〜6員ヘテロアリール、不飽和9〜10員二環複素環、または11〜15員三環複素環であり;R5の環は、0、1、2、3、または4つのR8基により置換され;
R6は独立してR1、H、ハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルクまたはC1−4ハロアルクであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2〜6であり;
pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;
Raは独立してHまたはRbであり;
Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1−6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびC1−6アルクは、0、1、2または3つの置換基(独立して、ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである)により置換され;
RcはC0−4アルク−L2であり;
L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L1は、独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;
L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L2は独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;
R8はハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、OC1−4ハロアルク、−C(=O)Rb、−C(=O)Rc、−C(=O)NHRb、−C(=O)NHRc、−S(=O)2Rb、−S(=O)2Rc、−S(=O)2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;
R9はハロ、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、オキソ、またはRcであり;
R10はオキソ、C1−6アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクであり;ならびに
R11はハロ、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、またはオキソである。
環Dは−L1であり;
X1はNまたはCR6であり;
X2はNまたはCR2であり;
X3はNまたはCR3であり;
X4はNまたはCR6であり;
ここで、X1、X2、X3、およびX4の1〜2つはNであり;
YはC0−4アルク、−C(=O)、SO、またはSO2であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、CN、OH、−OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、−C1−6アルクORa、−C(=O)C1−4アルク、−C(=O)NRaRa、−C0−4アルクNH−C(=O)Ra、またはRcであり;
またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は環A、環B、または環Cに縮合させることができ;下記式を有し:
R4aはH、OH、ハロ、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
R4bはハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、またはオキソであり;
R5はピリジニルまたは不飽和9〜10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;
R6は独立してH、ハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルクまたはC1−4ハロアルクであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2〜6であり;
pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;
Raは独立してHまたはRbであり;
Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1−6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、またはC1−6アルクは、0、1、2または3つの置換基(独立して、ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである)により置換され;
RcはC0−4アルク−L2であり;
L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L1はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;
L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L2はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;
R8はハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、OC1−4ハロアルク、−C(=O)Rb、−C(=O)Rc、−C(=O)NHRb、−C(=O)NHRc、−S(=O)2Rb、−S(=O)2Rc、−S(=O)2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;
R9はF、Cl、Br、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、オキソ、またはRcであり;
R10はオキソ、C1−6アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクであり;ならびに
R11はF、Cl、Br、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、またはオキソである。
X1はNまたはCR6であり;
R1はF、Cl、Br、I、C1−8アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−ORc、−N(Ra)C(=O)Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)Rc、−C(=O)−O−Ra、−NRaRc、−N(Rc)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)Rc、−C(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRc、またはC0−4アルク−L1であり;ここで、前記C1−8アルク基は、ハロ、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである0、1、2または3つの基により置換され;
YはC0−4アルク、−C(=O)、SO、またはSO2であり;
R2、R3、R4b、R6、およびR8はそれぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、OH、−OC1−4アルク、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
またはその代わりに、R2およびR3は、X1を含む環に縮合された、任意で置換された5〜6員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成することができ;
R4aはH、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
R5はピリジニルまたは不飽和9もしくは10員二環複素環であり;
ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;オキソにより置換されず;
mは1、2、3、または4であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2〜6であり;
Raは独立してHまたはRbであり;
Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1−6アルクであり、式中、前記フェニル、ベンジル、およびC1−6アルクは、0、1、2または3つの置換基(ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクから選択される)により置換され;
RcはC0−4アルク−L2であり;
L1およびL2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OおよびSから選択される)を含み;ここで、L1およびL2はそれぞれ、独立して0、1、2または3つのR9基(F、Cl、Br、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC2−6アルクNRaRa、−OC2−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルクNRaRa、−NRaC2−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORaまたはオキソから選択される)により置換され;
ただし、下記を条件とする:X1、X2、およびX3が全てCR3であり;pおよびqがそれぞれ、2であり;R3がメチルである場合;R1はF、Cl、Br、I、C1−8アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−ORc、−N(Ra)C(=O)Rb、−NRaRc、−N(Rc)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)Rc、またはC0−4アルク−L1であり;ここで、前記C1−8アルク基は、0、1、2または3つの基(ハロ、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクから選択される)により置換される。
式中、Y1、Y2、Y3、M1、M2、M3、およびM4はそれぞれ独立してCR10またはヘテロ原子(S、O、またはNR11から選択される)であり;ここで、せいぜいY1、Y2、Y3、M1、M2、M3、およびM4がNであり;および、ここで、R10はH、ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクであり;およびR11はH、C1−4アルク、またはC1−3ハロアルクである。
環Dは−L1であり;
X1はNまたはCR6であり;
YはC0−4アルク、−C(=O)、SO、またはSO2であり;
R2、R3、R4b、R6、およびR8はそれぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
またはその代わりに、R2およびR3は、X1を含む環に縮合された、任意で置換された5〜6員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成することができ;
R4aはH、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
R5はピリジニルまたは不飽和9もしくは10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;オキソにより置換されず;
mは1、2、3、または4であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2〜6であり;
Raは独立してHまたはRbであり;
Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1−6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびC1−6アルクは、0、1、2または3つの置換基(ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、および−N(C1−4アルク)C1−4アルクから選択される)により置換され;
L1およびL2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OおよびSから選択される)を含み;ここで、L1およびL2はそれぞれ、独立して0、1、2または3つのR9基(F、Cl、Br、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC2−6アルクNRaRa、−OC2−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルクNRaRa、−NRaC2−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORaおよびオキソから選択される)により置換される。
本明細書では、PDE10酵素を阻害することにより障害または疾患を治療するための方法が提供される。その方法は、一般に、治療的有効量の、本発明の化合物、または個々の立体異性体、立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療の必要な患者に投与し、障害または疾患を治療するステップを含む。
本発明の化合物のPDE10阻害活性は、例えば、下記生物学的実施例において記載されるインビトロおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、同様の有用性を与える作用薬のための許容される投与方法のいずれかにより、投与することができる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、多くの要因、例えば治療される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与経路および形態、および他の要因に依存する。
別記されない限り、全ての材料は、Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltdから購入し、さらに精製せずに使用した。全てのマイクロ波支援反応は、Biotage(登録商標)からのInitiator Synthesizer(登録商標)を用いて実施した。化合物は全て、それらの割り当てられた構造と一致するNMRスペクトルを示した。融点は、Buchi装置で決定し、較正していない。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化技術により決定した。全ての実施例は、高速液体クロマトグラフィーにより決定した場合、90%超の純度まで精製した。別記されない限り、反応は室温で実施した。
Ac CH3−(CO)−基
AcOHまたはHOAc 酢酸
Ac2O 無水酢酸
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビ ナフタレン
BnO ベンジルオキシ
Boc2O ジ−tert−ブチルジカルボネート
BTEA−Cl ベンジルトリエチル塩化アンモニウム
Bz ベンジル基
Cbz カルボン酸ベンジルエステル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d 日
DCM ジクロロメタン
DIAD (CH3)2CHOOCN=NCOOCH(CH3)2
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Diox ジオキサン
DIPEA ジイソプロピルエチル−アミン
DMA ジメチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dess martin 1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒド ロ−1,2−ベンゾジオ
Periodinane キソール−3−(1H)−オン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカル ボジイミド塩酸塩
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
Et3N トリエチルアミン
g グラム
h 時間
HATU 0−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1 ,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ ェート
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1, 3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェ ート
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
iPr2NEt ジイソプロピルエチルアミン
iPrOH イソプロピルアルコール
ISCO インサイチュー化学酸化
Lawesson試薬 4−メトキシフェニルチオホスホリックサイクリックジ( チオアンヒドリド)、LR、2,4−ビス(4−メトキシ フェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチ アジホスフェタン、2,4−ビス(4−メトキシフェニル )−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジ スルフィド
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LDA リチウムジイソプロビルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeI ヨードメタン
MeOH メチルアルコール
MeOD 重水素化メチルアルコール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
Mo−(CO)6 モリブデンヘキサカルボニル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
NOESY 核オーバーハウザー効果 分光法
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの複合体
PMBCl 1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン
PTSA p−トルエンスルホン酸
Py ピリジン
RT 室温
sat. 飽和
t−bu tert−ブチル基
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl トリメチルシリルクロリド
TBDPS Tert−ブチルクロロジフェニル
Tol トルエン
TsCl 4−トルエンスルホニルクロリド(CH3C6H4SO2 Cl)
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチ ルキサンテン
一般スキーム
一般に、式1の化合物は、下記一般スキームA〜Hに従い調製することができ、式中、m、p、q、R1、R4a、R4b、R5、Y、X1、X2、X3、X4、およびX5は本明細書で規定される。
一般スキームA:
一般スキームB:一般スキームAの中間体[A]への別の合成
亜鉛ダスト(Acros)を2N HClのよく撹拌した水溶液に徐々に添加した。材料を30分間撹拌させ、その時点で濾過し、水、EtOH、およびジエチルエーテルで洗浄した。材料を、ロタベイパーを用いて乾燥させた。
マグネチックスターラーを備えた5Lの3口丸底フラスコに窒素下、亜鉛ダスト(138g、上記調製1により前活性化、2.11mol、2当量)およびDMA(370mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(13mL、0.158mol、0.15当量、Aldrich)を5分にわたって添加し、その後、TMSCl(20mL、0.158mol、0.15当量、Acros)を5分にわたって添加した。反応混合物を20分RTで撹拌した。DMA(925mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(448g、1.583mol、1.5当量、CNH Technologies)の溶液を、25分にわたり、水浴を用いて内部温度を65℃未満に維持しながら、添加した。懸濁液を1時間、RTで撹拌し、この時点で、窒素で脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を静置した。メカニカルスターラーを備えた12Lの3口丸底フラスコに、2,3−ジブロモピリジン(1)(250g、1.055mol、1.0当量、Frontier Scientific)、PdCl2dppf・CH2Cl2(25.8g、31.65mmol、0.03当量、Aldrich)、CuI(12.5g、65.41mmol、0.062当量、Aldrich)、およびDMA(925mL、無水)を入れた。溶液を窒素で脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を12Lフラスコに窒素下で注ぎ入れた。褐色溶液を窒素で脱気し、80℃まで17時間加熱し、その時点で、LCMSは、2,3−ジブロモピリジン(1)の完全変換を示した。反応混合物を22L分液漏斗中のブライン(2L)に移した。水(2L)およびEtOAc(4L)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x3L)で抽出た。合わせた有機物を水(3x3L)およびブライン(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜5:1で溶離)、289gの純粋でないtert−ブチル3−(3−ブロモピリジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(3)を得、これを高真空下で蒸留し、不純物(N−Boc−アゼチジン)を除去し、281gの純粋tert−ブチル3−(3−ブロモピリジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを得た。収率:85%.
メタノール(6L)中のtert−ブチル3−(3−ブロモピリジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(3)(266g、0.849mol、1当量)の溶液に、濃HCl(350mL、4.2mol、4.95当量)を添加し、得られた混合物をRTで、92時間撹拌した。混合物を、ロタベイパーを用いて濃縮し、乾燥させ、230gの2−(アゼチジン−3−イル)−3−ブロモピリジン塩酸塩(4)を得た。
無水DMF(7L)中の2−(アゼチジン−3−イル)−3−ブロモピリジン塩酸塩(4)(221g、0.886mol)、2−クロロキノリン(133.5g、0.816mol、0.92当量、Combi−Blocks)および炭酸セシウム(866g、2.658mol、3当量)の混合物を110℃まで加熱し、16時間撹拌した。RTまで冷却した後、混合物を50L分液漏斗に移し、水(14L)で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水(4L)中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、222gの2−(3−(3−ブロモピリジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリンを得た。収率:2ステップで80%。
マグネチックスターラーを備えた12Lの3口丸底フラスコに窒素下、亜鉛ダスト(745g、上記調製1により前活性化、11.4mol、2当量)およびDMA(2L、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(71mL、0.855mol、0.15当量、Aldrich)をその後、10分にわたり添加し、続いてTMSCl(108mL、0.855mol、0.15当量、Acros)を20分にわたり添加した。反応混合物を25分、RTで撹拌した。DMA(5L、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(2420g、8.55mol、1.5当量、CNH Technologies)の溶液を、2L滴下漏斗を介して2時間にわたり、水浴を用いて内部温度を65℃未満で維持しながら添加した。懸濁液を1時間、RTで撹拌しその時点で、窒素で脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を静置した。メカニカルスターラーを備えた22Lの3口丸底フラスコに、2,3−ジクロロピラジン(6)(850g、5.70mol、1.0当量、AK Scientific)、PdCl2dppf・CH2Cl2(140g、171mmol、0.03 当量、Aldrich)、CuI(67.3g、353mmol、0.062当量、Aldrich)、およびDMA(5L、無水)を入れた。溶液を窒素で脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を22Lのフラスコに窒素下で注ぎ入れた。褐色の溶液を窒素で脱気し、80℃まで16時間加熱し、その時点で、LCMSは、2、3−ジクロロピラジン(6)の完全変換を示した。反応混合物を、50L分液漏斗中のブライン(8L)に移した。水(8L)およびEtOAc(15L)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x10L)で抽出した。合わせた有機物を水(3x10L)およびブライン(5L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン/酢酸エチル=10:1で溶離)し、536gの純粋tert−ブチル3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(7)および121gの混合画分を得た。純粋でない材料を、高真空下で蒸留し、不純物(N−Boc−アゼチジン)を除去し、81gの純粋なtert−ブチル3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(7)を得た。
総計:617g、収率:40%.
メタノール(6L)中のtert−ブチル3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(7)(300g、1.112mol、1当量)の溶液に濃HCl(400mL、4.8mol、4.3当量)を添加し、得られた混合物をRTで112時間撹拌した。混合物を、ロタベイパー上で濃縮し、乾燥させ、230gの2−(アゼチジン−3−イル)−3−クロロピラジン塩酸塩(8)を得た。
無水DMF(6.5L)中の2−(アゼチジン−3−イル)−3−クロロピラジン塩酸塩(8)(163g、0.79mol)、2−ブロモキノリン(164g、0.79mol、1当量、Combi−Blocks)および炭酸セシウム(772g、2.37mol、3当量、Aldrich)の混合物を110℃まで加熱し、19時間撹拌した。RTまで冷却した後、混合物を50Lの分液漏斗に移し、水(13L)で希釈した。その後、酢酸エチル(20Lx2)で抽出し、有機抽出物を合わせ、水(8L)、ブライン(8L)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜3:1で溶離)。所望の化合物を含む全ての画分を合わせ、濃縮した。得られた固体をMTBE(250mL)で摩砕し、MTBE(100mLx2)で洗浄し、乾燥させ、100gの2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(9)(>99%純度)を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、再びMTBEで摩砕して4.5gの2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(9)(>99%純度)を得た。
収率:2つのステップに対し45%。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ ppm8.67(d,J=2.4Hz,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.65−7.50(m,2H),7.23(t,J=7.35Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),4.60−4.30(m,5H).HPLC純度:>99%(215nmおよび254nm)LCMS:m/z:297.1(M+1),C16H13ClN4に対する計算値:296.08。
2−(アゼチジン−3−イル)−3−クロロピラジン塩酸塩(8)(1.50g、7.28mmol)、2−クロロキナゾリン(1.20g、7.28mmol、ParkwayScientific)、および炭酸セシウム(5.22g、16.0mmol、Fluka)を、丸底フラスコ中のDMF(30mL)中で、窒素雰囲気下で混合した。混合物を110℃で17時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中0%〜100%EtOAcで溶離して精製し、1.02g(47%)の黄色の非晶質固体を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm4.41−4.50(m,1H)4.58−4.63(m,2H)4.65−4.72(m,2H)7.22−7.28(m,1H)7.61−7.72(m,3H)8.28(d,J=2.35Hz,1H)8.51(d,J=2.35Hz,1H)9.04(s,1H).ESI(M+1)298.1;C15H12ClN5に対する計算値297。
モルホリン中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(269mg、1.0mmol)の混合物をマイクロ波により160℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物(11)(300mg、収率94%)を固体として得た。ESI−MS(M+1):321 C16H24N4O3に対する計算値320。
4N HCl/MeOH(10mL)の溶液に化合物(11)(300mg、0.90mmol)を0℃で添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、(12)(200mg、収率100%)を得、これを直接、次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):221 C11H16N4Oに対する計算値220。
DMSO(10mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(100mg、0.37mmol)、2−メトキシ−フェノール(47mg、0.37mmol)およびCs2CO3(242mg、0.74mmol)の混合物を、90℃で一晩中撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物(13)(80mg、0.22mmol、収率61%)を固体として得た。ESI−MS(M+1):358 C19H23N3O4に対する計算値357。
4N HCl/MeOH(10mL)の溶液に、化合物(13)(80mg、0.22mmol)を0℃で添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し(14)(65mg、収率100%)を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):258 C14H15N3O2に対する計算値257。
2,2,2−トリクロロ−アセトイミド酸ベンジルエステル(16)(2.3g、9.22mmol、Alfa Aesar)を、酢酸(30mL)中のベンゼン−1,2−ジアミン(15)(1.0g、9.2mmol)の溶液に添加し、溶液をRTで1時間撹拌した。H2O(20mL)を混合物に添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物(17)(1.90g収率88%)を得、これを直接、次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):235 C8H5Cl3N2に対する計算値234
Na2CO3(0.64g、6.07mmoi)を20mLのMeOH中の(17)(1.9g、6.07mmol)の溶液に添加した。反応混合物を14時間加熱して還流させ、その後RTまで冷却した。1N HClを溶液に添加し、反応混合物を0.5時間撹拌した。混合物をEAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物(0.89g、収率83%)を得た。ESI−MS(M+1):177に対する計算値C9H8N2O2176。
2N NaOH水溶液(10mL)およびMeOH(10mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(18)(0.89g、5.1mmol)の混合物をRTで18時間撹拌した。混合物を、1N HCl水溶液で酸性化し、pH=4とした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、化合物(19)を褐色固体(0.67g、収率80%)として得た。ESI−MS(M+1):163 C8H6N2O2に対する計算値162。
ジオキサン(8mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(100mg、0.37mmol、上記調製2において調製)の溶液に、0.5mLの水中のNa2CO3(78mg、0.64mmol)の溶液、続いて追加の4−メトキシベンゼンボロン酸(20)(49mg 0.40mmol)およびPd(dppf)Cl2(8mg)を添加した。得られた混合物を一晩中、N2雰囲気下で加熱して還流させた。TLCは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成化合物(21)(120mg、収率96%)を固体として得た。FSI−MS(M+1):342 C19H23N3O3に対する計算値341。
MeOH(10mL)中の4N HCIの溶液に、(21)(120mg、0.35mmol)を0℃で添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、2−アゼチジン−3−イル−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラジン(22)(95mg、収率100%)を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):242 C14H15N3Oに対する計算値241。
メカニカルスターラーを備えた2Lの3口丸底フラスコに、窒素雰囲気下亜鉛ダスト(上記調製2に従い前活性化)(51.2g、0.78mol、1.94当量)およびジメチルアセトアミド(162mL)を入れた。上記懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(12.14g、0.0646mol、0.16当量)を、RTで滴下し(発熱および発泡が観察された)、続いて、TMSCl(6.99g、0.0646mol、0.16当量)を滴下した。激しい反応(55℃まで発熱)が観察された。これにジメチルアセトアミド(378mL)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(182.88g、0.646mol、1.6当量)の溶液を、滴下漏斗を用いて滴下した(50℃までの発熱が観察された)。懸濁液を1.5時間RTで撹拌し、その後、窒素で15分脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を窒素下で静置した。メカニカルスターラーを備え、窒素でフラッシングした5Lの3口丸底フラスコに、3−ヨード−2−フルオロピリジン(24)(90g、0.404mol、1.0当量)、PdCl2dppf.CH2Cl2(9.88g、0.012mol、0.03当量)、CuI(4.76g、0.025mol、0.062当量)およびジメチルアセトアミド(396mL)を入れた。赤色懸濁液を15分窒素で脱気した。
1H NMR(300MHz CDCl3):8.13(2重線,J=4.8Hz,1H),7.83−7.76(dt,1H),7.28−7.20(dt,1H),4.35(t,J=8.7Hz,2H),4.05−3.88(m,3H),1.46(s,9H)。LC−MS:253(M+1);C13H17FN2O2に対する計算値:252.28。
THF(10mL)中の3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25)(200mg、0.80mmol)、Ni(acac)2(20mg、0.08mmol)、DPPF(32mg、0.08mmol)の溶液に、PhMgBr(1M、0.8mL、0.80mmol)を添加した。得られた混合物を一晩中N2雰囲気下で、加熱して還流させた。TLCは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成3化合物(27)(180mg、収率78%)を固体として得た。ESI−MS(M+1):311 C19H22N2O2に対する計算値310。
MeOH(10mL)中の4M HClの溶液に3−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27)(180mg、0.58mmol)を0℃で添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、3−アゼチジン−3−イル−2−フェニル−ピリジン塩酸塩(28)(120mg、収率94%)を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):211 C14H14N2に対する計算値210。
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(540mg、2.0mmol、調製2)、3−メチル−フェニルボロン酸(78)(299.2mg、2.2mmol)、K3PO4(818mg、4.0mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)を添加し、その後、反応混合物を90℃、窒素雰囲気下で一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30)(597mg、1.84mmol、収率91.85%)を得た。
ESI−MS(M+1):326 C19H23N3O2に対する計算値325。
4N HCl/MeOH(20mL)中の3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30)(325mg、1.0mmol)の溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、(31)(260mg、0.99mmol、収率99.24%)を得た。
ESI−MS(M+1):226 C14H15N3に対する計算値225。
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(540mg、2.0mmol、調製2)、3−メトキシ−フェニルボロン酸(29)(334.4mg、2.2mmol)、K3PO4(818mg、4.0mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)を添加し、その後、90℃で窒素雰囲気下一晩中、反応混合物を撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し柤生成物をシリカゲルカラムにより精製し化合物(33)(627.4mg、1.84mmol、収率91.85%)を得た。
ESI−MS(M+1):342 C19H23N3O3に対する計算値341。
4N HCl/MeOH(20mL)中の(33)(341mg、1.0mmol)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し(34)(260mg、0.99mmol、収率99.24%)を得た。
ESI−MS(M+1):242 C14H15N3Oに対する計算値241。
DMSO(20mL)中の化合物(7)(540mg、2mmol、調製2)および4−アミノ−2−メチル−ブタン−1−オール(230mg、2mmol)の溶液にEt3N(404mg、4mmol)を添加した。反応混合物を110℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ。濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=3:1)によりシリカゲル上で精製し(36)(557mg、1.6mmol、収率80%)を得た。
ESI−MS(M+1):349 C18H28N4O3に対する計算値348。
4N HCl/MeOH(20mL)中の(36)(557mg、1.6mmol)の溶液を、RTで30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、(37)(450mg、1.58mmol、収率98%)を得た。
ESI−MS(M+1):249 C13H20N4Oに対する計算値248。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol、0.2当量)を添加した。反応物を、15分、RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中の4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(38)(2.95g、9.5mmol、1.5当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):298 C14H20ClN3O2に対する計算値297。
DMSO(6mL)中の4−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(39)(297mg、1mmol)およびピペリジン−4−イル−メタノール(35)(126.5mg、1.1mmol)の溶液に、Et3N(202mg、2mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、化合物(40)(302mg、0.8mmol、収率80.32%)を得た。
ESI−MS(M+1):377 C20H32N4O3に対する計算値376。
4N HCl/MeOH(20mL)中の4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40)(376mg、1mmol)の溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、(41)(308mg、0.98mmol、収率98.72%)を得た。
ESI−MS(M+1):277 C15H24N4Oに対する計算値276。
DMSO(5mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(200mg、0.74mmol、調製2)および3−メチル−ピロリジン(42)(69.2mg、0.84mmol)の溶液にEt3N(149.5mg、1.48mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(43)(194mg、0.56mmol、収率75.99%)を得た。
ESI−MS(M+1):319 C17H26N4O2に対する計算値318。
4N HCl/MeOH(13mL)中の3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(43)(191mg、0.6mmol)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、2−アゼチジン−3−イル−3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン塩酸塩(44)(150mg、0.59mmol、収率99%)を得た。
ESI−MS(M+1):219 C12H18N4に対する計算値218。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに亜鉛ダスト(1.3g、上記調製1により前活性化、20mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(400mg、2.0mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(240mg、2.0mmol、0.2当量)を添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(4g、16mmol、1.6当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):320 C16H18ClN3O2に対する計算値319。
DMSO(10mL)中の3−(3−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(46)(638mg、2mmol、調製14)およびピペリジン−4−イル−メタノール(253mg、2.2mmol)の溶液にEt3N(404mg、4mmol)を添加した。反応混合物を140℃でマイクロ波加熱において4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、(47)(670mg、1.68mmol、収率84.15%)を得た。ESI−MS(M+1):399 C17H22N4Oに対する計算値398。
4N HCl/MeOH(25mL)中の(47)(670mg、1.68mmol)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、[1−(3−アゼチジン−3−イル−キノキサリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール塩酸塩(48)(560mg、1.67mmol、収率99%)を得た。
ESI−MS(M+1):299 C17H22N4Oに対する計算値298。
2N HCl/MeOH(20mL)中の化合物(7)(540mg、2.0mmol)の溶液を、RTで30分、調製2に従い撹拌した。反応混合物を濃縮し、化合物(8)(440mg、1.99mmol、収率99.7%)を得た。
ESI−MS(M+1):170 C7H8ClN3に対する計算値169。
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の(8)(442mg、2.0mmol)、4−フェニルボロン酸−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(49)(679.8mg、2.2mmol)、K3PO4(818mg、4.0mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)を添加し、その後、反応混合物を90℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、(50)(540mg、1.7mmol、収率85%)を得た。
ESI−MS(M+1):317 C17H24N4O2に対する計算値316。
MeOH中の4−(3−アゼチジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(50)(540mg、1.7mmol)の溶液にPd/C(10%、0.5g)を窒素下で添加した。反応物を、水素(30psi)下、RTで6時間撹拌した。濾過してPd/Cを除去し、濃縮乾固させ4−(3−アゼチジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(51)(502mg、1.58mmol、収率92.9%)を得た。
ESI−MS(M+1):319 C17H26N4O2に対する計算値318。
DMF中の(51)(318mg、1mmol)および2−クロロ−キノリン(52)(163mg、1mmol)の溶液にCs2CO3(650mg、2mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(53)(346mg、0.78mmol、収率77.8%)を得た。
ESI−MS(M+1):446 C26H31N5O2に対する計算値445。
4N HCl/MeOH(20mL)中の4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(53)(346mg、0.78mmol)の溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物(54)(294mg、0.77mmol、収率98.9%)を得た。
ESI−MS(M+1):346 C21H23N5に対する計算値345。
NBS(10g、56.2mmol)をMeCN(200mL)中の5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(55)(12.4g、56.2mmol)の溶液に徐々に添加した。反応混合物をRTで一晩中撹拌した。完了後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中10%〜20%のEtOAc)により精製し、3−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(56)(5.2g、27.2mmol、31%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):191 C5H4BrFN2に対する計算値190。
60℃で、3−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(56)(1.91g、0.01mol)を48%臭化水素酸(30mL)に溶解した。−5℃まで冷却した後、臭素(3.24g、0.02mol)を5分にわたり滴下した。水(3mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.01g、0.02mol)の溶液をその後、反応混合物の温度を−5℃と0℃の間で維持する速度で添加した。終了時に、温度を25℃に到達させた。臭素を過剰の固体亜硫酸ナトリウムで還元し、反応混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル中10%〜20%EtOAc)、2,3−ジブロモ5−フルオロ−ピリジン(57)(1.27g、5.0mmol、50%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):254 C5H2Br2FNに対する計算値253。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol)を添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(2.7g、9.5mmol)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):331 C13H16BrFN2O2に対する計算値330。
DMSO(5mL)中の3,4,6−トリクロロピリダジン(59)(364mg、2mmol)およびピペリジン−4−イル−メタノール(35)(253mg、2.2mmol)の溶液にEt3N(404mg、4mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し[1−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(60)(292.3mg、1.12mmol、収率75.99%)を得た。
ESI−MS(M+1):262 C10H13Cl2N3Oに対する計算値261。
DMF(15mL)中のTBSCl(2.1g、14mmol)およびイミダゾール(2.38g、35mmol)で処理した、[1−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(60)(1.83g、7mol)を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(40mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−3,6−ジクロロピリダジン(61)(2.55g、6.8mmol、99%収率)を得た。
ESI−MS(M+1):376 C16H27Cl2N3OSiに対する計算値375。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol)を添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中N−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(2.7g、9.5mmol)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):497 C24H41ClN4O3Siに対する計算値496。
MeOH中の3−{4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−ピリダジン−3−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(62)(843mg、1.7mmol)の溶液にPd/C(10%、0.5g)を窒素下で添加した。反応物を、水素下、RTで6時間撹拌し、濾過してPd/Cを除去し、濃縮乾固させ、3−{4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(63)(730mg、1.58mmol、収率92.9%)を得た。
ESI−MS(M+1):463 C24H42N4O3Siに対する計算値462。
4M HCl/MeOH溶液(20mL)中の3−{4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(63)(730mg、1.58mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、[1−(3−アゼチジン−3−イル−ピリダジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール塩酸塩(64)(387mg、1.56mmol、98%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):249 C13H20N4Oに対する計算値248。
DCM(5mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(65)(229mg、1mmol、AalenChem)の混合物に、TEA(202mg、2mmol)およびHATU(414mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を5分撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩(81mg、1mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩中撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(66)(220mg、0.85mmol、85%収率)を淡黄色油として得た。
4N HCl/MeOH(20mL)中の4−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(66)(220mg、0.85mmol)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し生成物ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩(67)(163mg、0.85mmol、収率99.9%)を得た。
ELSD−MS(M+1):157 C8H16N2Oに対する計算値156。
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の3−(3−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(46)(639mg、2.0mmol、上記調製14において調製)、3−メチル−フェニルボロン酸(68)(299.2mg、2.2mmol)、K3PO4(818mg、4.0mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)を添加し、その後、反応混合物を、90℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、3−(3−m−トリル−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(69)(637mg、1.7mmol、収率85%)を得た。
ESI−MS(M+1):376 C23H25N3O2に対する計算値375。
4N HCl/MeOH(25mL)中の3−(3−m−トリル−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(69)(637mg、1.7mmol)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、2−アゼチジン−3−イル−3−m−トリル−キノキサリン塩酸塩(70)(523mg、1.68mmol、収率98.8%)を得た。
ESI−MS(M+1):276 C18H17N3に対する計算値275。
ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(540mg、2.0mmol、調製2を参照されたい)、2−ヒドロキシ−フェニルボロン酸(71)(303.6mg、2.2mmol)、K3PO4(818mg、4.0mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)を添加し、その後、反応混合物を90℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し(72)(601.7mg、1.84mmol、収率91.85%)を得た。
ESI−MS(M+1):328 C18H21N3O3に対する計算値327。
4N HCl/MeOH(20mL)中の3−[3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(72)(325mg、1.0mmol)の溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、(74)(274.3mg、0.99mmol、収率99.24%)を得た。
ESI−MS(M+1):228 C13H13N3Oに対する計算値227。
DMSO(5mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(200mg、0.74mmol、調製2を参照されたい)およびピペリジン(69.2mg、0.84mmol)の溶液に、Et3N(149.5mg、1.48mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製しtert−ブチル3−(3−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(74)(194mg、0.56mmol、収率75.99%)を得た。
4N HCl/MeOH(13mL)中の3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(74)(191mg、0.6mmol)の溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し(75)(150mg、0.59mmol、収率99%)を得た。ESI−MS(M+1):219 C12H18N4に対する計算値218。
DMSO(20mL)中の3−(3−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(58)(660mg、2mmol、調製17)およびピペリジン−4−イル−メタノール(35)(230mg、2mmol)の溶液にEt3N(404mg、4mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:PE=3:1)によりシリカゲル上で精製し(76)(490mg、1.34mmol、収率67%)を得た。ESI−MS(M+1):366 C19H28FN3O3に対する計算値365。
4M HCl/MeOH溶液(10mL)中の3−(5’−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−2’−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(76)(490mg、1.34mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ(77)(392mg、1.3mmol、98%収率)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):266 C14H20FN3Oに対する計算値265。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol、0.2当量)を添加した。反応物を15分、RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(2.7g、9.5mmol、1.5当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):313 C13H17BrN2O2に対する計算値312。
ジオキサン(10mL)中の3−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3)(150mg、0.48mmol)の撹拌溶液にフェニルボロン酸(78)(87mg、0.71mmol)、Na2CO3(152mg、1.4mmol)およびH2O(2mL)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2(dppf)(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達するまで静置し、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mLx3)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し((EtOAc:石油エーテル=3:1)、所望の化合物(79)(130mg、87%収率)を得た。ESI−MS(M+1):311 C19H22N2O2に対する計算値310。
HCl/MeOH溶液(5mL)中の3−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(79)(130mg、0.60mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、2−アゼチジン−3−イル−3−フェニル−ピリジン塩酸塩(80)(100mg、100%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):211 C14H14N2に対する計算値210。
無水DMF(5mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(18)(177mg、1.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%油中分散物として適用、62mg、1.5mmol))を0℃でN2雰囲気下にて添加した。0.5時間後、ヨードメタン(284mg、2.0mmol)を徐々に添加した。反応混合物を、RTで4時間撹拌した。反応物を0℃のブラインで希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2x15mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(81)(180mg、90%収率)を淡黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):191 C10H10N202に対する計算値190。
MeOH/H2O(1:1、20mL)中の1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(81)(190mg、1.0mmol)およびNaOH(80mg、2.0mmol)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、水(15mL)で希釈し、濃HClでpH=2に調節した。その後、沈殿が形成され、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸(82)(176mg、1.0mmol、収率100%)を得た。
ESI−MS(M+1):177 C9H8N2O2に対する計算値176。
DMF(5mL)中の1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸(82)(176mg、1.0mmol)、2−アゼチジン−3−イル−3−クロロ−ピラジン塩酸塩(8)(169mg、1.0mmol)、HOBt(151mg、1.2mmol)、EDCI(231mg、1.2mmol)およびN−メチル−モルホリン(NMM)(300mg、3.0mmol)の混合物を、RTで24時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空で乾燥させ、[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン(83)(300mg、収率90%)を得た。
ESI−MS(M+1):328 C16H14ClN5Oに対する計算値327。
無水DMF(10mL)中の下記調製36で調製される(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(84)(314mg、1.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物として適用、62mg、1.5mmol))を0℃でN2雰囲気下にて添加した。0.5時間後、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン(418mg、2.0mmol)を徐々に添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応を0℃の水(10mL)で停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2x15mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(85)(355mg、0.90mmol、90%収率)を白色固体として得た。
ESI−MS(M+1):396 C17H13ClF3N5Oに対する計算値395。
ジオキサン(10mL)中の3−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3)(158mg、0.48mmol)の撹拌溶液にフェニルボロン酸(78)(87mg、0.71mmol)、Na2CO3(152mg、1.4mmol)およびH2O(2mL)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2(dppf)(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mLx3)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー((EtOAc:石油エーテル=3:1により精製)し、3−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.38mmol、80%収率)を得た。
ESI−MS(M+1):329 C19H21FN2O2に対する計算値328。
4M HCl/MeOH溶液(10mL)中の3−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(86)(125mg、0.38mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、2−アゼチジン−3−イル−5−フルオロ−3−フェニル−ピリジン塩酸塩(87)(100mg、0.38mmol、100%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):229 C14H13FN2に対する計算値228。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol、0.2当量)を添加した。反応物を15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中の4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(38)(2.95g、9.5mmol、1.5当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):298 C14H20ClN3O2に対する計算値297。
ジオキサン(10mL)中の(88)(142mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(78)(87mg、0.71mmol)、Na2CO3(152mg、1.4mmol)およびH2O(2mL)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2(dppf)(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mLx3)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー((EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製し、4−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(89)(128mg、0.38mmol、80%収率)を得た。
ESI−MS(M+1):340 C20H25N3O2に対する計算値339。
4M HCl/MeOH溶液(10mL)中の4−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(89)(128mg、0.38mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、2−フェニル−3−ピペリジン−4−イル−ピラジン塩酸塩(90)(105mg、0.38mmol、100%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):240 C15H17N3に対する計算値239。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(1.3g、上記調製1により前活性化、20mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(400mg、2.0mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(240mg、2.0mmol、0.2当量)を添加した。反応物を15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(4g、16mmol、1.6当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):320 C16H18ClN3O2に対する計算値319。
3−(3−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(91)(0.16g、0.50mmol)およびピペリジン(0.085g、1.0mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.10g、1.0mmol)およびDMSO(3mL)を添加した。溶液を160℃までマイクロ波で2時間加熱した。その後、混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(石油エーテル中20%〜50%のEtOAc)上で精製し、3−(3−ピペリジン−1−イル−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(92)(0.16g、0.90mmol、90%収率)を白色固体として得た。ESI−MS(M+1):369 C21H28N4O2に対する計算値368。
4M HCl/MeOH溶液(10mL)中の3−(3−ピペリジン−1−イル−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(92)(139mg、0.38mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、2−アゼチジン−3−イル−3−ピペリジン−1−イル−キノキサリン塩酸塩(93)(115mg、0.38mmol、100%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):269 C16H20N4に対する計算値269
トルエン(20mL)中の3−ブロモ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(94)(280mg、0.82mmol)、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(97mg、0.82mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)、BINAP(24mg、0.04mmol)およびt−BuONa(173mg、1.64mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物をRTに到達させ、Celiteのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%〜40%のEtOAc)により精製し、3−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(95)(100mg、0.29mmol、収率32%)を得た。
ESI−MS(M+1):380 C23H29N3O2に対する計算値379。
3−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(95)(100mg、0.29mmol)に、MeOH(20mL)中の4M HClを添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。その後、濃縮し、3−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル塩酸塩(96)(0.083g、0.29mmol、100%収率)を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
ESI−MS(M+1):280 C18H21N3に対する計算値279。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol、0.2当量)を添加した。反応物を15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2)(2.7g、9.5mmol、1.5当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):363 C17H19BrN2O2に対する計算値362。
ジオキサン(10mL)中の3−(3−ブロモ−キノリン−2−イル)−アセチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(98)(174mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(78)(87mg、0.71mmol)、Na2CO3(152mg、1.4mmol)およびH2O(2mL)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2(dppf)(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mLx3)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー((EtOAc:石油エーテル=3:1)により精製し、所望の化合物(95)(154mg、0.42mmol、87%収率)を得た。
ESI−MS(M+1):361 C23H24N2O2に対する計算値360。
4M HCl/MeOH溶液(10mL)中の3−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(99)(216mg、0.60mmol)の混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、2−アゼチジン−3−イル−3−フェニル−ピリジン(100)(177mg、100%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):261 C18H16N2に対する計算値260。
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−ジブロモエタン(236mg、1.27mmol、0.2当量)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol、0.2当量)を添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中の4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(38)(2.95g、9.5mmol、1.5当量)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
ESI−MS(M+1):341 C15H21BrN2O2に対する計算値340。
ジオキサン(10mL)中の3−ブロモ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(101)(163mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(78)(87mg、0.71mmol)、Na2CO3(152mg、1.4mmol)およびH2O(2mL)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2(dppf)(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mLx3)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー((EtOAc:石油エーテル=4:1)により精製し、所望の化合物(102)(138mg、0.41mmol、85%収率)を得た。
ESI−MS(M+1):339 C21H26N2O2に対する計算値338。
HCl/MeOH溶液(5mL)中の3−フェニル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(102)(202mg、0.60mmol)の混合物を、RTで30分撹拌した。その後、溶媒を40℃で蒸発させ、3−フェニル−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル塩酸塩(103)(162mg、0.60mmol、100%収率)を黄色固体として得た。
ESI−MS(M+1):239 計算値 C16H18N2に対する238。
DCM(50mL)中のo−トリルアミン(104)(5.3g、50.0mmol)の溶液を、DCM(20mL)中のピリジン(5mL)およびDMAP(0.61g、5.0mmol)の撹拌混合物に0℃でN2下にて添加した。混合物を15分撹拌した後、DCM(50mL)中のシンナモイルクロリド(105)(8.3g、50.0mmol)の溶液を、10分にわたり添加した。さらに15分撹拌した後、混合物をRTまで温めた。形成した沈殿を収集し、冷DCMで洗浄し、乾燥させて標題化合物(106)(9.9g、42.0mmol、84%収率)を得た。
3−フェニル−n−o−トリル−アクリルアミド(106)(5g、2.1mmol)および塩化アルミニウム(0.83g、6.3mmol)の緊密な混合物を急速に融解するまで加熱し、その後、100℃で1時間熱した。RTまで冷却した後、氷水を添加し、得られた沈殿を水および5%塩酸水溶液で洗浄し(107)(2.9g、1.8mmol、87%収率)を得た。ESI−MS(M+1):160 C10H9NOに対する計算値159。
8−メチル−1H−キノリン−2−オン(107)(580mg、3.6mmol)およびオキシ塩化リン(5mL)の混合物を60℃で一晩中撹拌した。その後、混合物を氷水上に注ぎ、DCM(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、石油エーテル中の5%〜20%のEtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物(108)を小さな無色結晶(400mg、2.3mmol、63%収率)として得た。
5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(109)(5g、31.6mmol)および炭酸グアニジン(7.5g、41.1mmol)の混合物を140℃でDMA(50mL)中、3時間加熱した。100mlの水を添加し、冷却後、固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させ、生成物(110)(2.8g、15.8mmol、50%収率)を得た。
ESI−MS(M+1):180 C8H6ClN3に対する計算値179。
1,2−ジクロロエタン(100mL)中の6−クロロ−キナゾリン−2−イルアミン(110)(2.8g、15.8mmol)およびSbCl3(7.2g、32mmol)の懸濁液に硝酸tert−ブチル(6.2ml、52mmol)を添加し、60℃で3時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物に飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を濾過し、濾液をCHCl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCHCl3/EtOAc(9:1、v/v)を溶離剤として使用して精製し、2,6−ジクロロキナゾリン(111)(0.65g、3.12mmol、20%収率)を得た。
ホスホリルトリクロリド(5.17ml、56.5mmol)および1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(112)(1.65g、11.29mmol、Alfa Aesar)の混合物を、70℃で16時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、150gの氷上に注意深く注いだ。EtOAc(50mL)を添加し、混合物を注意深く約30mLの5M NaOHで、最終pHが持続的に10超となるまで処理した。混合物を激しく混合し、その後、分液漏斗に移した。その後、EtOAc層を分離し、乾燥させ、30mLのDCMに再懸濁させ、不溶固体を濾過した。濾液をシリカゲルパッド上にロードし、ヘキサン中30%のEtOAcでフラッシングし、乾燥後固体を得た。固体は最初白色であったが、高真空ラインで一晩中乾燥させた後黄色に変色した。収率:1.19g、64%。物質(113)を直接次のステップで、さらに精製せずに使用した。
無水DCM(10mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸(19)(100mg、0.47mmol)、2−アゼチジン−3−イル−3−クロロ−ピラジン塩酸塩(8)(96mg、0.47mmol)、HATU(540mg、1.3mmol)およびEt3N(101mg、1mmol)の混合物をRTで一晩中撹拌した。その後、混合反応物を、飽和Na2CO3水溶液に注ぎ入れ、DCM(50mLx3)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これを、ISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)、続いて逆相分取HPLC(10%〜80%の水/MeCN)により精製し、純粋な(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(84)(50mg、0.16mmol、収率34%)を得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO)δ(ppm)8.67(d,J=2.8Hz,1H);8.43(d,J=6.4Hz,1H);7.63(br,2H);7.25(s,2H);5.10−5.08(m,1H);4.97−4.93(m,1H);4.51−4.39(m,3H)。
ESI−MS(M+1):314 C15H12ClN5Oに対する計算値313。
ジオキサン(16mL)中の3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7)(1.0g、3.7mmol)の溶液に、5mLの水中のNa2CO3(780mg、6.4mmol)の溶液を添加し、続いて、さらに4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(114)(WUXI APPTECから購入)(840mg、4.0mmol)およびPd(dppf)Cl2(80mg)を添加した。得られた混合物を、一晩中、N2雰囲気下で加熱して還流させた。TLCは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これを、ISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、生成物3−[3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(115)(938mg、2.96mmol、収率80%)を固体として得た。ESI−MS(M+1):318 C17H23N3O3に対する計算値317。
MeOH(30mL)中の(115)(938mg、2.96mmol)および湿Pd−C(50%、400mg)の混合物をH2(40psi)下、30℃で一晩中撹拌した。その後、反応混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、所望の化合物(116)(897mg、2.81mmol、収率95%)を得た。ESI−MS(M+1):320 C17H25N3O3に対する計算値319。
MeOH(10mL)中の4N HCIの溶液に、3−[3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(116)(897mg、2.81mmol)を0℃で添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、2−アゼチジン−3−イル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラジン塩酸塩(117)(716mg、収率100%)を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):220 C12H17N3Oに対する計算値219。
0℃のCH2Cl2(50mL)中のオキセタン−3−オン(118)(5g、69.4mmol)の溶液にエチル2−トリフェニルホスホラニリデンアセテート(119)(26.6g、76.3mmol)を添加した。溶液をRTまで温め、15分撹拌した。その後、反応混合物をシリカパッド(30パーセントEtOAc:石油エーテルで洗浄)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、エチル2−(オキセタン−3−イリデン)アセテート(120)を無色粘性油(8.15g、57.4mmol、収率:79%)として得た。ESI−MS(M+1):142 C7H10O3に対する計算値142。
RTのDMF(30mL)中のオキセタン−3−イリデン−酢酸エチルエステル(120)(5.0g、35.2mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%wt)(4.2g、106mmol)を添加した。混合物を、RTで60分撹拌し、マロン酸ジメチルエステル(4.7g、35.2mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NH4Cl(10mL)で中和し、EtOAc(30mL)および水(30mL)で希釈した。水相をEtOAc(3x80mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物(121)(8.0g、30.8mmol、収率:87%)を得た。ESI−MS(M+1):261 C11H16O7に対する計算値260。
DMSO(25mL)中の2−(3−エトキシカルボニル−オキセタン−3−イル)−マロン酸ジメチルエステル(121)(5.0g、21.7mmol)の溶液にNacl(3.8g、65.1mmol)を添加した。溶液を160℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)および水(30mL)で希釈した。水相をEtOAc(3x100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物(122)(2.3g、10mmol、収率:46%)を得た。ESI−MS(M+1):231 C11H18O5に対する計算値230。
(3−エトキシカルボニルメチル−オキセタン−3−イル)−酢酸エチルエステル(122)(2.3g、10mmol)を20mlのTHFに溶解した。この溶液を氷浴を用いて0℃まで冷却し、AlLiH4(1.1g、30mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を4時間周囲温度で撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。THFを減圧下で蒸発させて除去し、その後、反応混合物を酢酸エチルに添加した。有機相を水相から分離した。この抽出を、もう1度繰り返し、その後有機相を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物(123)(1.3g、8.9mmol、収率:89%)を得た。ESI−MS(M+1):147 C7H14O3に対する計算値146。
0℃のCH2Cl2(20mL)中の2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−オキセタン−3−イル]−エタノール(123)(1.3g、8.9mmol)の溶液にEt3N(2.7g、26.7mmol)およびメタンスルホニルクロリド(2.0g、17.8mmol)を添加した。溶液をRTまで温め、15分撹拌した。反応混合物を水(80mL)で希釈した。水相をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物(124)(2.0g、6.6mmol、収率:74%)を得た。ESI−MS(M+1):303 C9H18O7S2に対する計算値302。
MeCN(20mL)中の(124)(2.0g、6.6mmol)の溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(1.2g、7.3mmol)およびEt3N(2.0g、19.8mmol)を添加した。溶液を12時間加熱して還流させた。その後、反応混合物をシリカパッド(30パーセントEtOAc:石油エーテルで洗浄)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し生成物(125)(1.2g、4.3mmol、収率:65%)を得た。ESI−MS(M+1):278 C16H23NO3に対する計算値277。
MeOH(10mL)中の7−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン(125)(300mg、1.1mmol)の溶液にPd(OH)2(300mg)を添加した。反応溶液をRTで一晩中、H2雰囲気下で撹拌した。LCMSは、開始材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して生成物(126)(112mg、0.88mmol、収率:80%)を得た。ESI−MS(M+1):128 C7H13NOに対する計算値127。
EtOH(20mL)中の3−ブロモ−2,2−ビス(ブロモメチル)プロパノール(127)(3.25g、10mmol)および水酸化カリウム(1.12g、20mmol、10mLの水中)の溶液に、トルエン−4−スルホンアミド(3.76g、22mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流させ、蒸発させてEtOHを除去し、その後EAOAc(20mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ生成物を得、6−(トルエン−4−スルホニル)−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン(128)(1.6g、6.3mmol、収率:63%)を得た。
ESI−MS(M+1):128 C7H13NOに対する計算値127。
MeOH(10mL)中の6−(トルエン−4−スルホニル)−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン(128)(1.27g、5mmol)の混合物に、マグネシウムチップを添加した。混合物を、超音波を使用してRTで20分反応させた。シュウ酸を添加し、混合物を15分撹拌し、その後濃縮してオキサレート塩(129)(1.06g、3.68mmol、収率:73.6%)を得た。
1H NMR:(D2O,400MHz):δ(ppm)4.76(s,4H),4.23(s,4H).ESI−MS(M+1):101 C5H9NOに対する計算値100。
CH2Cl2(10mL)中の2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)(WUXI APPTEC(登録商標)から購入)((500mg、2.73mmol)の溶液に、KOH(459mg、8.19mmol)およびAc2O(279mg、2.73mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後、CH2Cl2(20mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物(131)(510mg、2.13mmol、収率:78%)を得た。ESI−MS(M+1):241 C12H20N2O3に対する計算値240。
CH2Cl2(10mL)中の6−アセチル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(131)(300mg、1.33mmol)の溶液に、TFA(388mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物を、RTで1時間撹拌し、その後CH2Cl2(20mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物(132)(176mg、1.0mmol、収率:75%)を得た。ESI−MS(M+1):141 C7H12N2Oに対する計算値140。
無水THF(600mL)中の2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−オン(133)(115g、0.9mol、1.0当量)の溶液を−78℃まで冷却し、これにLDA(2.0M、538mL、1.08mol、1.2当量)を一滴ずつN2下で、内部温度を−65℃未満に維持しながら添加した。得られた溶液を−78℃で20分撹拌した。無水THF(1900mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(353g、0.99mol、1.1当量)の溶液を上記溶液に徐々に、内部温度を−65℃未満で維持しながら添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩中撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、MTBE(2LX2)で抽出した。あわせた有機層を10% NaOH水溶液(1LX2)、ブライン(500mLX2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標題トリフレート生成混合物を暗色褐色油として得た。粗生成物をヘキサン(2LX5)で抽出し、ヘキサン抽出物を合わせ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル上に直接ロード、ヘキサン→ヘキサン中15%の酢酸エチル、Rf=0.6、KMnO4染色により可視化)により精製し、200gのトリフレート生成混合物(134)(2,2−ジメチル3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび6,6−ジメチル3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物、比率=80.6:19.4、GCMSによる)を淡黄色液体(約90%純度、GC−MSおよび1H NMRによる)を得た。これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
ジオキサン(2L)中の化合物2,2−ジメチル3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび6,6−ジメチル3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(134)(200g、0.77mol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(135)(195g、0.77mol、1.0当量)、および酢酸カリウム(151g、1.54mol、2.0当量)の混合物を15分脱気し、これに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(19g、0.023mol、0.03当量)を添加し、反応混合物を再び15分脱気した。反応混合物を80℃まで一晩中加熱し、冷却し、中程度フリット漏斗を通して濾過し、MTBE(300mLX4)で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物混合物(136)を、氷浴を使用して冷却し、オーバーヘッドスターラーを用いて撹拌し、これに2M NaOH水溶液(2L)を、内部温度を15℃未満に維持しながら添加した。塩基性水溶液をMTBE(250mLX3)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水相を氷浴を用いて冷却し、内部温度を10℃未満で維持しながら濃HClでpHを3〜5に調節した。不均一溶液(pH3〜5で沈殿したオフホワイト固体)をEtOAc(3Lおよび1.5L)で抽出た。合わせた有機層を水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物(136)をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン中15%の酢酸エチル、Rf=0.5、KMnO4で可視化)により精製し、125gの2−(2,2−ジメチル3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランおよび2−(6,6−ジメチル3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン混合物(136)を白色固体(58%全体収率、>97%純度、GCMSおよび1H NMRによる、位置異性体の比率は80.4:19.6であることがわかった)を得た。
GCMS: >97%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.46−6.43(m,1H),4.06(q,2H,J=3.0Hz),1.96−1.94(m,2H),1.20(s,12H),1.09(s,6H)
GCMS:239(M+1);C13H23BO3に対する計算値:238.13。
DMF(5mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸(124mg、0.76mmol)の混合物に、TEA(152mg、1.5mmol)およびHATU(347mg、0.92mmol)を添加した。反応混合物を、5分撹拌し、2−アセチジン−3−イル−3−フェニル−ピリジン塩酸塩(100mg、0.76mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩中撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、EtoAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(100mg、0.28mmol、59%収率)を淡黄色固体として得た。
ジオキサン(10mL)中の[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン(100mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(87mg、0.71mmol)、Na2CO3(152mg、1.4mmol)およびH2O(2mL)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後、PdCl2(dppf)(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mLx3)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(60mg、0.17mmol、収率70%)を得た。
[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン(0.10g、0.30mmol)、ピペリジン(0.052g、0.60mmol)およびトリエチルアミン(0.091g、0.90mmol)の混合物にDMSO(4mL)を添加した。溶液を120℃まで5時間加熱した。その後、混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で(石油エーテル中20%〜50%のEtOAc)精製し、(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(0.072g、0.19mmol、63%収率)を白色固体として得た。
ガラスマイクロ波反応容器に2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(0.160g、0.539mmol)、炭酸ナトリウム(0.300g、2.83mmol、JT Baker)、2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(0.150g、0.981mmol、Aldrich)およびtrans−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)(0.030g、0.043mmol、Strem)を入れた。ジオキサン(3mL)および水(1mL)を添加し、反応混合物をアルゴン下で密閉し、Initiatorマイクロ波反応器(Personal Chemistry、Biotage AB、Inc.、Upssala、Sweden)中、145℃で15分加熱した。反応混合物をEtOAc/水の間で分配させ、水層をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をMeOHに溶解し、逆相HPLC(Gilson;Gemini−NX 10m C18 110A AXIA、100x50mmカラム)により0.1%TFA−H2O:0.1%TFA CH3CN(9:1→1:9)で溶離して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、SCX IIカートリッジにロードし、MeOHその後MeOH中2M NH3で溶離し、145mg(73%)のオフホワイトの非晶質固体を得た。
ガラスマイクロ波反応容器に、2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(0.085g、0.286mmol)、フェニルボロン酸(0.070g、0.573mmol、Aldrich)、リン酸カリウム(0.152g、0.716mmol、Alfa Aesar)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.020g、0.029mmol、Aldrich)、水(0.400mL)およびジオキサン(1.6mL)を入れた。混合物をアルゴンガスでパージし、Initiatorマイクロ波反応器(Personal Chemistry、Biotage AB、Inc.、Upssala、Sweden)内、100℃で30分加熱した。LCMSは生成物を示した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、10%−100%EtOAc−ヘキサン)により精製した。生成物を白色固体(85mg、88%)として得た。
3mLバイアルにDMSO(溶媒体積:0.449ml)中の2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アセチジン−1−イル)キノリン(0.04000g、0.135mmol)、3−(ピロリジン−3−イル)ピリジン(Array Biopharmaで市販されている、0.040g、0.270mmol)、およびトリエチルアミン(Sigma Aldrichで市販されている、0.038ml、0.270mmol)に添加し、反応物を110℃で一晩中撹拌した。完了時に、反応物を濾過して24ウェルプレートに入れ、逆相精製により下記条件を用いて精製した:(器具類:MS−Waters SQ;UV − Waters 2487またはWaters PD;溶媒:A:水w/0.1% NH4OH B:アセトニトリルw/ 0.1% NH4OH;カラム:Phenomenex Gemini−NX C18 110A 5μm 21x100;流速:44mL/分。10分方法、8分にわたる可変勾配)
注:各分離された異性体の絶対立体化学はさらに決定しなかった。2−(3−(3−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(スキーム6、実施例6.1)は、Chiralpak ASH(150x4.6mm i.d.)、移動相85%液体CO2/15%メタノール(0.2%DEAを含む)(流速:4ml/分、カラム温度:40℃、出口圧力:100Bar、波長:248nm)を用いてキラル分離した。
分離された異性体実施例6.61:ESI−MS(M+1):409.PDE10 IC50(μM):0.0115。
1H NMR δ(ppm)(400MHz,DMSO−d6)δ ppm2.00−2.16(m,1H)2.31−2.44(m,1H)3.46−3.57(m,1H)3.57−3.68(m,2H)3.68−3.81(m,1H)3.81−3.90(m,1H)4.30−4.52(m,4H)6.79(d,J=9.00Hz,1H)7.21(t,J=7.24Hz,1H)7.39(dd,J=7.82,4.69Hz,1H)7.45−7.61(m,2H)7.71(d,J=8.02Hz,1H)7.82(d,J=7.83Hz,1H)794−8.08(m,3H)8.49(d,J=4.50Hz,1H)8.61(s,1H)
分離された異性体実施例6.62:ESI−MS(M+1):409.PDE10 IC50(μM):0.0022。
1H NMR δ(ppm)(400MHz,DMSO−d6)δ ppm2.10(quin,J=9.93Hz,1H)2.30−2.44(m,1H)3.46−3.58(m,1H)3.58−3.68(m,2H)3.70−3.81(m,1H)3.86(dd,J=9.59,7.43Hz,1H)4.30−4.51(m,5H)6.79(d,J=9.00Hz,1H)7.22(t,J=6.75Hz,1H)7.39(dd,J=7.82,4.69Hz,1H)7.47−7.61(m,2H)7.71(d,J=7.82Hz,1H)7.82(d,J=7.83Hz,1H)7.95−8.07(m,3H)8.49(d,J=3.52Hz,1H)8.61(d,J=1.76Hz,1H)
ステップ1.tert−ブチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート:丸底フラスコに、2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(1.0337g、3.48mmol)、tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(TCIから市販されている、1.298g、6.97mmol)、およびトリエチルアミン(Aldrichから市販されている、0.971ml、6.97mmol)を含むDMSO(11.61ml)を添加し、110℃で一晩中撹拌した。
丸底フラスコにtert−ブチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(1.3145g、2.94mmol)および塩化水素、ジエチルエーテル中1M(0.089ml、2.94mmol)を添加し、撹拌した。溶媒を蒸発させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機柚出物を水、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン(0.696g、2.009mmol、68.2%収率)を得た。
丸底フラスコに1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン(0.0974g、0.281mmol)、ピリジン(Aldrichより市販されている、0.045ml、0.562mmol)、および4−(ピロリジン−1−イル)ヒリジン(PPY)(Alfa Aesarより市販されている、0.042g、0.281mmol)を添加し、RTにおいて、DCM(0.937ml)中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル(Aldrichより市販されている、0.027ml、0.422mmol)を添加し、一晩中撹拌させた。粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage 50g SNAP HP−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中1%〜6%MeOHの勾配で溶離し、メチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アセチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを得た。
実施例8.1:2−(3−(3−(1,4−ジアゼパン1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン:
丸底フラスコに、tert−ブチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(0.5340g、1.159mmol、スキーム6、実施例6.15)およびHCl(1.0Mジエチルエーテル溶液(1.159ml、1.159mmol))を添加し、反応物をRTで撹拌させた。1時間後、反応混合物を濃縮し、その後、飽和Na2CO3で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、2−(3−(3−(1,4−ジアゼパン1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(0.3627g、1.006mmol、87%収率)を得た。ESI−MS(M+1):361.1。PDE10 IC50(μM):0.050。
丸底フラスコに、2−(3−(3−(1,4−ジアゼパン1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(0.0772g、0.214mmol)、ピリジン(Aldrichより市販されている、0.035ml、0.428mmol)、および4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(Alfa Aesarより市販されている、0.032g、0.214mmol)を添加し、反応物をRTにて、DCM(0.714ml)中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル(Aldrichより市販されている、0.021ml、0.321mmol)を添加し、一晩中撹拌した。完了時に、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage 50g SNAP HP−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、CH2CL2中0.5%〜5%MeOHの勾配で溶離し、メチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(0.0632g、0.151mmol、70.5%収率)を得た。ESI−MS(M+1):419.0。PDE10 IC50(μM):0.0046。
ステップ1.N−メチル−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン
丸底フラスコに、tert−ブチルメチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(3.0g、6.51mmol)および塩化水素、イソプロパノール中5−6N(0.237g、6.51mmol)を添加し、一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮しN−メチル−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン(1.0339g、2.87mmol、44.0%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm1.71−1.83(m,1H)2.02(dt,J=12.18,5.94Hz,1H)2.32(s,2H)3.16−3.28(m,1H)3.32(br.s.,1H)3.42−3.52(m,1H)3.54−3.67(m,1H)4.29−4.45(m,4H)6.78(d,J=8.80Hz,1H)7.17−7.25(m,1H)7.48−7.59(m,2H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)7.91(d,J=2.54Hz,1H)7.97(d,J=2.35Hz,1H)8.03(d,J=8.80Hz,1H)
2011年3月14日 丸底フラスコにN−メチル−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン(0.0999g、0.277mmol)、ピリジン(0.045ml、0.554mmol)、および4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(0.041g、0.277mmol)を添加し、RTにてDCM(0.924ml)中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル(0.027ml、0.416mmol)を添加し、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage 50g SNAP HP−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中1%〜4%MeOHの勾配で溶離し、メチルメチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(0.0307g、0.073mmol、26.5%収率)を得た。
2M炭酸ナトリウム水溶液(0.378mL、0.756mmol、J.T.Baker)を、1,4−ジオキサン(1mL)中の2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン(0.075g、0.252mmol、調製1)、trans−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)(0.009g、0.013mmol、Strem)、および4−クロロフェニルボロン酸(0.047g、0.302mmol、ASDI)の撹拌混合物に、密閉管内でアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCMで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗材料を、逆相HPLC(Column:Xbridge 19x100mm、5μm、1771302301)により、アセトニトリル/水中0.1%のNH4OHで溶離して精製し、0.060g(64%)の黄色非晶質固体を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm4.28−4.38(m,5H)7.25−7.30(m.1H)7.52(d,J=8.48Hz,1H)7.62(s,4H)7.70−7.75(m,1H)7.84(br.d,J=7.80Hz,1H)8.64(d,J=2.41Hz,1H)8.70(d,J=2.41Hz,1H)9.18(s,1H)。ESI(M+1)374.0;C21H16CIN5に対する計算値373。
1−(4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−フェニル)−エタノン(100mg、0.25mmol、スキーム2、実施例2.21)を10mlのメタノールに溶解した。この溶液を氷浴を用いて0℃まで冷却し、ナトリウムテトラボロヒドリド(19mg、0.50mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を4時間、周囲温度で撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加した。メタノールを減圧下で蒸発して除去し、その後、反応混合物を酢酸エチルに添加した。有機相を、水相から分離した。この抽出をもう1度繰り返し、その後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(75mg、0.19mmol、75%収率)を得た。
ステップ1.4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4−ジオキサン/水(5:1、12mL)中の(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(188mg、0.6mmol)の混合物に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(278mg、0.9mmol)、K3PO4(254mg、1.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(44mg、0.06mmol)を添加した。混合物を一晩中還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(221mg、0.48mmol、収率80%)を得た。ESI−MS(M+1):461 C25H28N6O3に対する計算値460。
4−{3−[1−(−H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(217mg、0.47mmol)に、MeOH中4M HCl(100mL)を添加した。溶液をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン塩酸塩(187mg、0.47mmol、収率100%)を得た。ESI−MS(M+1):361 C20H20N6Oに対する計算値360。
無水CH2Cl2(10mL)中の(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン塩酸塩(187mg、0.47mmol)の溶液にEt3N(1mL)を添加した。反応混合物氷浴を用いて0℃まで冷却し、塩化アセチル(39mg、0.50mmol)を滴下した。1時間後、反応混合物をRTまで温め、一晩中撹拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物(170mg、0.42mmol、90%収率)を得た。ESI−MS(M+1):403 C22H22N6O2に対する計算値402。
MeOH(30mL)中の1−(4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エタノン(170mg、0.42mmol)および湿Pd−C(50%、50mg)の混合物をH2(30psi)下、RTで2時間撹拌し、その後、反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜50%のEtOAc)により精製し、1−(4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン(101mg、0.25mmol、60%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.44(dd,J=2.4,4.0Hz,2H);7.23−7.22(m,2H);7.39−7.37(m,2H);5.36−5.34(m,1H);5.08−5.05(m,1H);4.81−4.62(m,3H);4.41−4.38(m,1H);4.01(d,J=13.2Hz,1H);3.28−3.26(m,1H);3.06−3.01(m,1H);2.79−2.77(m,1H);2.20(s,3H);2.04−2.01(m,1H);1.88−1.75(m,3H)。
ESI−MS(M+1):405。PDE10 IC50(μM):0.427。
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(0.170g、0.50mmol)およびピペリジン−4−オール(0.101g、1.0mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.10g、1.0mmol)およびDMSO(4mL)を添加した。溶液を120℃まで4時間加熱した。その後、混合物をで水(10mL)希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上(石油エーテル中20%〜50%のEtOAc)で精製し、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン(0.16g、0.42mmol、85%収率)を白色固体として得た。
ESI−MS(M+1):379 C20H22N6O2378に対する計算値。
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン(0.16g、0.42mmol)を、無水CH2Cl2(20mL)に溶解し、Dess−Martin Periodinane(DMP)(195mg、0.46mmol、1.1equiv)で処理し、RTで、TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)により制御された完全変換まで撹拌した。有機層をNaHCO3/Na2S2O3の水溶液(3x10mL))で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中20%〜40%のEtOAc)により精製し、1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−オン(0.134g、0.36mmol、85%収率)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.24−8.14(m,2H);7.71−7.68(m,2H);7.35−7.24(m,2H);5.34−5.30(m,1H);5.08−5.04(m,1H);4.69−4.60(m,2H);4.39−4.31(m,1H);3.55−3.44(m,4H);2.67−2.57(m,4H)。
ESI−MS(M+1):377 C20H20N6O2に対する計算値376。
PDE10 IC50(μM):0.0956。
50mLフラスコ中で、1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−オン(0.134g、0.36mmol)を無水CH2Cl2(15mL)に溶解した。溶液を−10℃まで、窒素雰囲気下で冷却し、DAST(0.12g、0.72mmol)を滴下した。反応混合物をRTまで温め、2時間撹拌した。混合物を冷水(10mL)に注ぎ入れた。分離された水相を2回CH2Cl2(20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(石油エーテル中20%〜45%のEtOAc)上で精製し、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン(0.114g、0.29mmol、80%収率)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.15(d,J=1.6Hz,1H);8.07(d,J=2.4,1H);7.64−7.62(m,2H);7.29−7.26(m,2H);5.26−5.22(m,1H);5.00−4.96(m,1H);4.56−4.54(m,2H);4.23−4.19(m,1H);3.23−3.20(m,4H);2.12−2.04(m,4H)。
ESI−MS(M+1):399 C20H20F2N6Oに対する計算値398。
PDE10 IC50(μM):0.0765。
20mLのTHF中の1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−オン(150mg、0.40mol、スキーム13、実施例13.1)の溶液に、CH3MgBr(0.60mol、エーテル中3M)を0℃で滴下した。混合物を1時間RTで撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。得られた混合物を、EtOAc(2x20mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製し、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン(0.109g、0.28mmol、70%収率)を白色固体として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)8.12(d,J=2.8Hz,1H);8.05(d,J=2.8Hz,1H);7.63−7.56(m,2H);7.29−7.26(m,2H);5.21−5.16(m,1H);4.57−4.54(m,2H);3.28−3.20(m,2H);3.11−3.08(m,2H);1.81−1.70(m,4H);1.27(s,3H)。
ESI−MS(M+1):393。PDE10 IC50(μM):0.131。
ステップ1.3−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト(813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol)およびDMA(10mL、無水)を入れた。1,2−シブロモエタン(236mg、1.27mmol)を徐々に添加し、続いてTMSCl(137mg、1.27mmol)を添加した。反応物を、15分間RTで撹拌した。DMA(10mL、無水)中のN−Boc−3−ヨードアゼチジン(2.7g、9.5mmol)の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。
HCl/MeOH(10mL)中の3−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.7g、2.0mmol)の混合物を、RTで1時間撹拌した。その後、濃縮し、4−アゼチジン−3−イル−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン塩酸塩(0.57g、2.0mmol、収率100%)を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI−MS(M+1):248 C7H7BrClN3に対する計算値247。
DCM(20mL)中の4−アゼチジン−3−イル−5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン塩酸塩(0.57mg、2.0mmol)の溶液に、HATU(1.5g、4.0mmol)、TEA(404mg、4mmol)および1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸(398mg、2.4mmol)を添加した。反応混合物を、RTで12時間撹拌した。TLCは、開始材料のほとんどが完全に消費されたことを示した。その後、溶液をHCl水溶液(1mol/L)(50mLx3)、飽和NaHCO3水溶液(50mLx3)およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(206mg、0.53mmol、収率:27%)を得た。ESI−MS(M+1):392 C15H11BrClN5Oに対する計算値391。
ジオキサン(15mL)中(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(206mg、0.53mmol)の溶液を、Na2CO3(112mg、1mLのH2Oに溶解した1.1mmol)で処理し、続いて追加のフェニルボロン酸(78mg、0.64mmol)およびPd(dppf)Cl2(37mg、0.05mmol)で処理した。得られた混合物を還流しながら、一晩中N2雰囲気下で加熱した。TLCは、開始材料のほとんどが完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物(102mg、0.28mmol、収率:53%)を得た。ESI−MS(M+1):362 C21H16ClN5Oに対する計算値361。
MeOH(10mL)中の(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(2−クロロ−5−フェニル−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン(102mg、0.28mmol)の溶液に、Pd/C(100mg)を添加した。反応溶液をRTで一晩中、H2雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して生成物(51mg、0.16mmol、収率:55%)を得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)9.19(s,1H),8.61(s,1H),7.61−7.57(m,2H),7.49−7.41(m,5H),7.31−7.18(m,2H),5.07(d,J=6.8Hz,2H),4.59−4.57(m,1H),4.39−4.34(m,1H),4.18−4.14(m,1H)。
ESI−MS(M+1):328。
PDE10 IC50(μM):0.0291。
p−ジオキサン(4mL)中の2−(3−(3−クロロピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン(0.200g、0.674mmol)、トリブチル(プロパ−1−イン−1−イル)スタンナン(0.266g、0.809mmol)、およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(o)(0.017g、0.034mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ISCO(0−60%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(128mg、68%)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH)8.56(1H,d,J=2.5Hz),8.44(1H,d,J=2.5Hz),8.04(1H,d,J=9.1Hz),7.71(2H,dd,J=7.8,5.6Hz),7.58(1H,td,J=7.7,1.3Hz),7.27(1H,t,J=7.5Hz),6.80(1H,d,J=8.9Hz),4.51−4.66(5H,m),2.21(3H,s)。
ESI−MS(M+1):601。PDE10 IC50(μM):0.077。
DMF(10mL)中の2−アゼチジン−3−イル−3−m−トリル−ピラジン塩酸塩(131mg、0.05mmol)および2−クロロ−キノリン(82mg、0.05mmol)の溶液にCs2CO3(325mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上(石油エーテル中20%〜40%のEtOAc)で精製し、2−[3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン(44mg、0.13mmol、25%)を得た。
ジオキサン(20mL)および水(2mL)中の2−[3−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン(339mg、1mmol)、3−メトキシ−フェニルボロン酸(167.2mg、1.1mmol)、K3PO4(414mg、2.0mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(36.6mg、0.05mmol)を添加し、その後、反応混合物を90℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン(132mg、0.36mmol、収率36%)を得た。
ジオキサン(25mL)中の2−[3−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン(339mg、1mmol)、3−メチル−ピロリジン(93.5mg、1.1mmol)、BINAP(31.1mg、0.05mmol)、t−BuONa(196mg、2mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(45.75mg、0.05mmol)を添加し、その後、反応混合物を90℃で、窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、2−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン(64mg、0.19mmol、収率19%)を得た。
DMF(5mL)中の[1−(3−ピペリジン−4−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール塩酸塩(156mg、0.5mmol)および2−クロロ−キノリン(81.5mg、0.5mmol)の溶液に、Cs2CO3(325mg、1mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、{1−[3−(1−キノリン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール(142mg、0.35mmol、収率70.47%)を得た。
DMF(5mL)中の2−アゼチジン−3−イル−3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン塩酸塩(44)(127mg、0.5mmol、調製13)および2−クロロ−キノリン(81.5mg、0.5mmol)の溶液にCs2CO3(325mg、1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(rac)−2−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン(127.65mg、0.37mmol、収率74%)を得た。
ESI−MS(M+1):346。PDE10 IC50(μM):0.00465。
(CDCl3,400MHz):8.05(d,J=8.4Hz,1H);8.00(d,J=9.2Hz,1H);7.93(d,J=2.4Hz,1H);7.84(d,J=2.4Hz,1H);7.66−7.60(m,2H);7.35(t,J=7.6Hz,1H);6.58(d,J=9.6Hz,1H);4.94−4.51(m,4H);4.48−4.34(m,1H);3.45(s,3H);3.08(s,1H);2.31−2.25(m,1H);2.09−2.02(m,1H);1.58−1.51(m,1H);1.07(d,J=6.8Hz,3H)。
上で得られたラセミ2−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン(450mg、1.3mmol)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiraicel OD−H 250*30mm、5u;移動相:EtOH中85%のヘキサン(0.05%ジエチルアミン);流速:30mL/分)により分離し、それらの分離された立体異性体(187mg、0.54mmol、42%収率)および(175mg、0.50mmol、38.5%収率)を得た。絶対立体特異性は決定しなかった。
分離された異性体実施例21.2:ESI−MS(M+1):346。PDE10 IC50(μM):0.00367。
(CDCl3.400MHz):7.97−7.93(m,2H);7.87(d,J=8.8Hz,1H);7.73(d,J=8.4Hz,1H);7.60(d,J=8.0Hz,1H);7.53(t,J=8.4Hz,1H);7.22(t,J=7.6Hz,1H);6.66(d,J=9.2Hz,1H);4.59−4.53(m,3H);4.43(t,J=8.0Hz,1H);4.33−4.26(m,1H);3.66−3.48(m,3H);3.18(t,J=8.8Hz,1H);2.37−2.30(m,1H);2.13−2.09(m,1H);1.65−1.55(m,1H);1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
分離された異性体実施例21.3:ESI−MS(M+1):346。PDE10 IC50(μM):0.00367。
(CDCl3,400MHz):7.86−7.83(m,2H);7.76(d,J=8.8Hz,1H);7.64(d,J=8.4Hz,1H);7.50(d,J=7.6Hz,1H);7.45−7.42(m,1H);7.12(t,J=8.4Hz,1H);6.55(d,J=8.8Hz,1H);4.48−4.43(m,3H);4.18(t,J=8.4Hz,1H);4.20−4.17(m,1H);3.55−3.38(m,3H);3.10−3.06(m,1H);2.25−2.24(m,1H);2.03−1.99(m,1H);1.52−1.47(m,1H);1.05−1.04(d,J=6.8Hz,3H)。
DMF(6mL)中の2−アゼチジン−3−イル−3−m−トリル−キノキサリン塩酸塩(311mg、1mmol)および2−クロロ−キノリン(163mg、1.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(650mg、2mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、2−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−3−m−トリル−キノキサリン(256mg、0.64mmol、収率63.7%)を得た。
DMF(10mL)中2−(3−アゼチジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−フェノール塩酸塩(275mg、1mmol)および2−クロロ−キノリン(163mg、1mmol)の溶液にCs2CO3(650mg、2mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、2−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェノール(56mg、0.16mmol、収率16%)を得た。
DMF(5mL)中2−アセチジン−3−イル−3−ピペリジン−1−イル−ピラジン塩酸塩(127mg、0.5mmol)および2−クロロ−キノリン(81.5mg.0.5mmol)の溶液に、Cs2CO3(325mg、1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、2−[3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン(58mg、0.17mmol、収率17%)を得た。
DCM(15mL)中2−アゼチジン−3−イル−3−クロロ−ピラジン塩酸塩(190mg、0.5mmol)およびEt3N(101mg、1mL)の溶液にメトキシ−塩化アセチル(ALDRICHから購入)(81mg、0.75mmol)を添加した。反応物を、RTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製し、生成物2−メトキシ−1−{4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(82mg、0.20mmol、39%収率)を得た。
ステップ1.1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノン
DMSO(5mL)中の2−[3−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン(80mg、0.27mmol)および1−ピペリジン−4−イル−エタノン(WUXI APPTEC)(34.3mg、0.27mmol)の溶液に、Et3N(54.5mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノン(65.8mg、0.17mmol、収率62.9%)を得た。
ESI−MS(M+l):388 C23H25N5Oに対する計算値387。
MeOH(10mL)中の1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノン(96.75mg、0.25mmol)の溶液にNaBH4(37mg、1mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物(ラセミ)−1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノール(76mg、0.20mmol、収率78%)を得た。
ESI−MS(M+1):390。PDE10 IC50(μM):0.00805。
(CD3OD,400MHz):8.31(d,J=9.2Hz,1H);8.22−8.16(m,2H);7.88(d,J=7.6Hz,1H);7.78−7.75(m,2H);7.52−7.48(m,1H);6.98(d,J=9.6Hz,1H);4.89(d,J=7.2Hz,1H);4.72(t,J=7.2Hz,2H);4.56−4.55(m,1H);3.60−3.57(m,1H);3.47(d,J=12.8Hz,2H);2.87−2.84(m,2H);1.98−1.97(m,1H);1.77−1.76(m,1H);1.56−1.48(m,3H);1.47(d,J=3.2Hz,1H);1.20(d,J=6.4Hz,3H)。
1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノール(450mg、1.16mmol)のラセミ混合物をキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H 250*30mm、5μ;移動相:EtOH中70%ヘキサン(0.05%ジエチルアミン);流速:20mL/分)により分離し、それらの分離された鏡像異性体(152mg、0.41mmol、34%収率)および182mg、0.47mmol、41%収率)を得た。
分離された異性体実施例26.2:ESI−MS(M+1):390。PDE10 IC50(μM):0.00237。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3,400MHz):8.16−8.08(m,2H);7.88(d,J=8.8Hz,1H);7.73(d,J=8.4Hz,1H);7.62−7.59(m,1H);7.55−7.51(m,1H);7.24−7.20(m,1H);6.66(d,J=8.8Hz,1H);4.57−4.53(m,2H);4.48−4.45(m,2H);4.34−4.32(m,1H);3.70−3.68(m,1H);3.50−3.46(m,2H);2.88−2.81(m,2H);2.02−1.99(m,1H);1.79−1.76(m,1H);1.58−1.49(m,3H);1.25(d,J=6.4Hz,3H)。
分離された異性体実施例26.3:ESI−MS(M+1):390。PDE10 IC50(μM):0.00262。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3,400MHz):8.15−8.08(m,2H);7.88(d,J=8.8Hz,1H);7.73(d,J=8.4Hz,1H);7.61−7.55(m,1H);7.53−7.51(m,1H);7.23−7.19(m,1H);6.66(d,J=9.2Hz,1H);4.57−4.53(m,2H);4.48−4.44(m,2H);4.35−4.29(m,1H);3.69−3.67(m,1H);3.49−3.46(m,2H);2.87−2.81(m,2H);2.02−1.99(m,1H);1.79−1.76(m,1H);1.57−1.51(m,3H);1.25(d,J=6.4Hz,3H)。
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の2−{3−[3−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン(193mg、0.5mmol)の溶液に、BBr3(250mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し2−フルオロ−5−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェノール(111mg、0.31mmol、収率62%)を得た。
ESI−MS(M+1):373。PDE10 IC50(μM):0.00284。
1H NMR δ(ppm)(CD3OD.400MHz):8.63−8.57(m,2H);8.29(d,J=8.0Hz,1H);7.87(d,J=8.0Hz,1H);7.79−7.72(m,2H);7.52−7.48(m,1H);7.26−7.21(m,1H);7.15−7.13(m,1H);7.00−6.96(m,1H);6.93(d,J=9.2Hz,1H);4.68−4.64(m,5H)。
DMF(15mL)中の[1−(3−アゼチジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール塩酸塩(284mg、1.0mmol)および2−クロロ−6−メチル−キノリン(ALDRICHから購入)(177mg、1.0mmol)の溶液にCs2CO3(650mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=5:1)によりシリカゲル上で精製し、(1−{3−[1−(6−メチル−キノリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−メタノール(102mg、0.26mmol、26%)を得た。
DMF(6mL)中の2−アゼチジン−3−イル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン塩酸塩(138mg、0.50mmol)および2−クロロ−キノリン(84mg、0.50mmol)の溶液にCs2CO3(325mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を110℃で−晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上(石油エーテル中20%〜40%のEtOAc)で精製し、2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−8−メチル−キノリン(118mg、0.31mmol、63.35%)を得た。
3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル(0.072g、0.198mmol)、水酸化カリウム(0.111g、1.981mmol、v/w)およびt−BuOH(2mL、Acros)の混合物を80℃で一晩中加熱した。LCMSは生成物を示した。混合物を水で希釈し、CHCl3:i−PrOH(3:1)の混合物で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を白色固体(75mg、99%)として得た。
メチル3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾエート(0.044g、0.110mmol)およびTHF(1mL)の混合物に、臭化メチルマグネシウム(0.110mL、0.331mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。LCMSは生成物を示した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12g、10%−100% EtOAc−ヘキサン)。生成物を白色固体(44mg、100%)として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)・ppm1.66(s,6H)1.88(br.s.,1H)4.29−4.63(m,5H)6.62(d,J=8.80Hz,1H)7.22(t,J=7.43Hz,1H)7.39(d,J=7.63Hz,1H)7.51(dt,J=11.79,7.70Hz,2H)7.57−7.65(m,2H)7.66−7.76(m,2H)7.87(d,J=8.80Hz,1H)8.54(d,J=2.35Hz,1H)8.58(d,J=2.15Hz,1H)。ESI(M+1)397;C25H24N4に対する計算値396。
実施例32.1:2−(3−(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン:
tert−ブチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.100g、0.225mmol、スキーム5)、CH2Cl2(1mL)およびTFA(0.174mL、2.255mmol)の混合物を、RTで1時間撹拌した。LCMSは生成物が存在し、もはや開始材料が存在しないことを示した。混合物を真空で濃縮し、Na2CO3で中和した。混合物をCHCl3:i−PrOH(3:1)の混合物で3回抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を白色固体(77mg、99%)として得た。
ESI−MS(M+1):344。PDE10 IC50(μM):0.013。
1H NMR δ(ppm):(400MHz,クロロホルム−d)2.53(d,J=1.76Hz,2H)3.18(t,J=5.67Hz,2H)3.61(d,J=2.74Hz,2H)4.38−4.59(m,5H)5.86(br.s.,1H)6.66(d,J=8.80Hz,1H)7.22(t,J=7.43Hz.1H)7.49−7.57(m,1H)7.61(d,J=7.83Hz,1H)7.74(d,J=8.41Hz,1H)7.89(d,J=9.00Hz,1H)8.42(d,J=2.35Hz,1H)8.47(d,J=2.35Hz,1H)。
メチル3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾエート(0.079g、0.198mmol、スキーム5)、水酸化リチウム水和物(0.017g、0.397mmol)、水(0.4mL)およびTHF(1.2mL)の混合物をRTで一晩中撹拌した。混合物を真空で濃縮した。生成物をオフホワイト固体(83mg、108%)として得た。
ESI−MS(M+1):383。PDE10 IC50(μM):0.0016。
1H NMR δ(ppm):(400MHz,DMSO−d6)4.20−4.45(m,5H)6.76(d,J=9.00Hz,1H)7.21(t,J=7.04Hz,1H)7.42−7.61(m,4H)7.70(d,J=7.82Hz,1H)7.97−8.04(m,2H)8.08(s,1H)8.64(dd,J=9.39,2.35Hz,2H)。
無水DCM(10mL)中の2−アゼチジン−3−イル−3−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピラジン塩酸塩(108mg、0.37mmol)、HATU(280mg、0.74mmol)およびTEA(130mg、1.3mmol)の混合物をRTで30分撹拌し、その後、1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸を溶液に添加した。溶液を80℃まで一晩中加熱した。混合物を飽和Na2CO3水溶液に注ぎ入れ、DCM(50mLx2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをISCOシリカゲルカラム(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により、続いて逆相分取HPLC(10%〜80%の水/MeCN)により精製し、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン(40mg、0.11mmol、収率27%)を得た。
上記実施例を、4つの異なるフラスコ内で、4つの異なる反応条件の組の下、実行した。
その後、後処理前に4つ全てのフラスコを合わせ、精製し、生成物を得た。
ESI−MS(M+1):379.1。PDE10 IC50(μM):0.009。
1H NMR δ(ppm):(400MHz,d−クロロホルム)4.44−4.60(m,5H)6.63(s,1H)7.22(t,J=7.20Hz,1H)7.30(d,J=2.00Hz,1H)7.35(d,J=8.41Hz,1H)7.50(d,J=8.41Hz,1H)7.59−7.70(m,3H)7.77(s,1H)8.47−8.57(m,3H)9.01(s,1H)。
上記PDE10 IC50データを、下記アッセイを使用して得た。
MPDE10A7酵素活性および阻害
酵素活性.IMAP TR−FRETアッセイを使用して、酵素活性を分析した(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale CA)。5μLの連続希釈したPDE10A(BPS Bioscience、San Diego、CA)または組織ホモジネートを等体積の希釈フルオレセイン標識cAMPまたはcGMPと共に60分384ウェルポリスチレンアッセイプレート(Corning、Corning、NY)で室温にてインキュベートした。インキュベーション後、反応を、60μLの希釈結合試薬を添加することにより停止させ、3時間〜一晩中室温でインキュベートした。プレートをEnvision(Perkin Elmer、Waltham、Massachusetts)で時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に対し読み取った。データはGraphPad Prism(La Jolla、CA)を用いて分析した。
ラットでの驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損:抗精神病活性に対するインビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報をフィルタリングまたはゲーティングすることができないことに起因し得る。感覚運動情報をゲーティングする能力は、多くの動物ならびにヒトにおいて試験することができる。一般に使用される試験は、驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損の逆転である。驚愕反応は、突然の激しい刺激、例えば爆発的なノイズに対する反射である。この実施例では、ラットは120dbのレベルの突然の爆発的なノイズに、40ミリ秒暴露させることができ、例えば、ラットの反射活動を測定することができる。爆発的なノイズに対するラットの反射は、バックグラウンド(65db)より3db〜12db高いより低い強度の刺激を驚愕刺激に先行させることにより軽減させることができ、これにより、驚愕反射が20%〜80%だけ軽減される。
ラットにおける条件回避反応(CAR)、抗精神病活性に対するインビボ試験
条件回避反応(CAR)は、例えば、動物が、音および光が軽度の足ショックを予測することを学習した場合に起こる。対象は、音および光がオンになった場合、チャンバから出て行き、安全な領域に入らなければならないことを学習する。知られている全ての抗精神病薬は、鎮静を引き起こさない用量でこの回避反応を低減させる。試験化合物が条件回避を抑制する能力の試験は、有用な抗精神病特性を有する薬物をスクリーニングするために50年近く広く使用されている。
PCP誘導活動亢進(PCP−LMA)
使用した機器:San Diego Instruments製の4X8ホームケージ光ビーム活性システム(PAS)フレーム。PASプログラムを開き、下記変数を使用して実験セッションを準備すること
多相実験
300秒/間隔(5分)
12間隔(1時間)
個別オンスクリーンスイッチ。
最初のビーム中断後に記録を開始。
間隔の終了後にセッションを終了。
フィルタトップを有するが、ワイヤリッドを有さないTechniplast(商標)ラットケージ。約400mLのベッドおよび1つの食物ペレットをケージに入れ、フィルタトップ上のホルダ内に250mLのtechniplast水ボトルを入れる。準備したケージをPASフレームに入れる。ベッドまたはペレットが光ビームを遮断しないことを確認する。
ラットに標識し、それらの体重を記録する。ラットを試験部屋に連れてくる。
実験セッションを開始する。ラットをエンクロージャに入れる。コンピュータは、ビームを中断するラットを検出した時に記録を開始すべきである。コンピュータは1時間記録する。馴化相中、リスペリドン(陽性対照)を調製する:リスペリドンを量り分け、1mg/mL濃度で最終体積を計算し、最終体積の1%の氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解させる。リスペリドンが溶解した時に、生理食塩水を最終体積に添加し、1mg/mLの濃度とする。シリンジ(23g1/2針または経口経管栄養針を備えた3mLシリンジ)をAmgen化合物溶液(5mL/kg)またはリスペリドン(23g1/2針を備えた1mLシリンジ)対照(1mL/kg)皮下(s.c.)で満たす。
相Iが終了したことを確認する。ラットをエンクロージャから取り出し、オンスクリーン個別スイッチを用いて次の相を開始する。化合物をp.oまたはi.p.投与し、対照をs.c.投与し、ラットをエンクロージャに戻す。コンピュータは、ビームを中断するラットを検出した時に記録を開始すべきである。コンピュータは1時間記録する。
相IIが終了したことを確認する。ラットをエンクロージャから取り出し、オンスクリーン個別スイッチを用いて次の相を開始する。pcpをs.c.投与し、ラットをエンクロージャに戻す。コンピュータは1時間記録する。
実験を終了し、よって、コンピュータがデータを作成するたのエンドセッション。生データをデータ解析のためにエクセルファイルにエクスポートする。ラットを安楽死させ、PKのために必要な組織/試料をとる。
生データをデータ解析のためにエクセルファイルにエクスポートする。移動の総時間をコンピュータにより光ビーム中断数として記録する。総移動時間(秒)を5分間のビンに合わせて、各処置群に対し、7〜10動物のNに対し平均化する。、データを、統計学的有意性について、二元ANOVA、続いて多重比較のためのBonferroni事後試験を用いて分析する。
Claims (25)
- 式(I):
X1はNまたはCR6であり;
X2はNまたはCR2であり;
X3はNまたはCR3であり;
X4はNまたはCR6であり;
X5はNまたはCR6であり;
ここで、X1、X2、X3、X4およびX5の1〜2つはNであり;
R1はハロ、C1−8アルク、C1−4ハロアルク、−ORc、−N(Ra)C(=O)Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)Rc、−C(=O)−O−Ra、−NRaRc、−N(Rc)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)Rc、−C(=O)NRaRb、−C(=O)NRaRc、またはC0−4アルク−L1であり;ここで、前記C1−8アルク基は、ハロ、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである0、1、2または3つの基により置換され;
YはC0−4アルク、−C(=O)、SO、またはSO2であり;
R2およびR3はそれぞれ、独立してR1、H、ハロ、CN、OH、−OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、−C1−6アルクORa、−C(=O)C1−4アルク、−C(=O)NRaRa、−C0−4アルクNH−C(=O)Ra、またはRcであり;
またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、環A、環B、または環Cに縮合させることができ;それぞれ、下記式:
および、0、1、または2つのR10基により置換され;
R4aはH、OH、ハロ、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
R4bはハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、またはオキソであり;
R5は−C1−6アルクORa、5〜6員ヘテロアリール、不飽和9〜10員二環複素環、または11〜15員三環複素環であり;R5環は、0、1、2、3、または4つのR8基により置換され;
R6は独立してR1、H、ハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルクまたはC1−4ハロアルクであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2〜6であり;
pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;
Raは独立してHまたはRbであり;
Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1−6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびC1−6アルクは、0、1、2または3つの置換基(独立して、ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである)により置換され;
RcはC0−4アルク−L2であり;
L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L1は、独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;
L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L2は独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;
R8はハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、OC1−4ハロアルク、−C(=O)Rb、−C(=O)Rc、−C(=O)NHRb、−C(=O)NHRc、−S(=O)2Rb、−S(=O)2Rc、−S(=O)2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;
R9はハロ、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、オキソ、またはRcであり;
R10はオキソ、C1−6アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクであり;ならびに
R11はハロ、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、またはオキソである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - pおよびqはそれぞれ、独立して1または2であり;ここで、pおよびqを含む環は0または1つの二重結合を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、R5環はそれぞれ、0、1または2つのR8基により置換される、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は−NRaRc、−ORcまたは−C0−4アルク−L1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1は
(a)炭素結合飽和または部分飽和3、4、5、6、または7員単環(前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含む)
(b)炭素結合飽和または部分飽和5〜6員単環(前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含む)
であり、
前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基(F、Cl、Br、C1−6アルク、−ORa、CN、−C(=O)Rb、C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、オキソ、またはRcである)により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルクまたはC1−4ハロアルクである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6はH、F、またはC1−4アルクである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4aはH、F、OH、またはメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4bはオキソであり、mは1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4aはHであり、mは0である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5は不飽和9〜10員二環複素環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Yは結合または−C(=O)である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R8は独立してF、Br、Cl、CF3、メチル、メトキシ、またはCNである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(II):
環Dは−L1であり;
X1はNまたはCR6であり;
X2はNまたはCR2であり;
X3はNまたはCR3であり;
X4はNまたはCR6であり;
ここで、X1、X2、X3、およびX4の1〜2つはNであり;
YはC0−4アルク、−C(=O)、SO、またはSO2であり;
R2およびR3はそれぞれ、独立してH、ハロ、CN、OH、−OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、−C1−6アルクORa、−C(=O)C1−4アルク、−C(=O)NRaRa、−C0−4アルクNH−C(=O)Ra、またはRcであり;
またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、環A、環B、または環Cに縮合させることができ;下記式:
R4aはH、OH、ハロ、C1−4アルク、またはC1−4ハロアルクであり;
R4bはハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、またはオキソであり;
R5はピリジニルまたは不飽和9〜10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;
R6は独立してH、ハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルクまたはC1−4ハロアルクであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2〜6であり;
pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;
Raは独立してHまたはRbであり;
Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1−6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、またはC1−6アルクは、0、1、2または3つの置換基(独立して、ハロ、C1−4アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクである)により置換され;
RcはC0−4アルク−L2であり;
L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L1はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;
L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子(OまたはSである)を含み;L2はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;
R8はハロ、CN、OH、OC1−4アルク、C1−4アルク、C1−4ハロアルク、OC1−4ハロアルク、−C(=O)Rb、−C(=O)Rc、−C(=O)NHRb、−C(=O)NHRc、−S(=O)2Rb、−S(=O)2Rc、−S(=O)2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;
R9はF、Cl、Br、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、オキソ、またはRcであり;
R10はオキソ、C1−6アルク、C1−3ハロアルク、−OH、−OC1−4アルク、−NH2、−NHC1−4アルク、−OC(=O)C1−4アルク、または−N(C1−4アルク)C1−4アルクであり;ならびに
R11はF、Cl、Br、C1−6アルク、C1−4ハロアルク、−ORa、−OC1−4ハロアルク、CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC1−6アルクNRaRa、−OC1−6アルクORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC1−6アルクNRaRa、−NRaC1−6アルクORa、−C1−6アルクNRaRa、−C1−6アルクORa、−C1−6アルクN(Ra)C(=O)Rb、−C1−6アルクOC(=O)Rb、−C1−6アルクC(=O)NRaRa、−C1−6アルクC(=O)ORa、またはオキソである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療の必要な患者に、治療的有効量の、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、PDE10阻害剤で治療され得る病状を治療する方法であって、前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン様状態を伴ううつ、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫である、方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって:
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(5−フルオロ−3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[4−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン;
ベンゾチアゾール−2−イル−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−ピペリジン−1−イル−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−キノキサリン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−キノリン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−フェニル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−イル)−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン;
(6−メチルピリジン−2−イル)(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−メチルピリジン−2−イル)(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(5−メチルピリジン−2−イル)(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−メチルピリジン−2−イル)(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−イソプロピル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−エトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−イソプロポキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
1−(4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−フェニル)−エタノン;
1−(3−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−フェニル)−エタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−メトキシメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチルベンズアミド;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(7−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(m−トリル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
3−(3−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル
(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
{3−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン;
[3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−メタノン;
{3−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−{3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピラジン−2−イル}−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−{3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピラジン−2−イル}−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−カルボニトリル;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(1,3−ジヒドロ−イソインドール2−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−ベンジルアミノ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−((2−メトキシエチル)アミノ)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
[3−(3−アゼパン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン;
[3−(3−アゼチジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メタノン;
(R)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−イソプロピルアミノ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピラジン−2−イル}−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−[1,4]オキサゼパン4−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
1−(4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−[1,4]ジアゼパン1−イル)−エタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(R&S)−1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド;
1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド;
1−(1−(3−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)エタノン;
1−(4−(3−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(S)−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(3−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
1−(6−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−エタノン;
2−(3−(3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(2−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン;
5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−アミン;
2−(3−(3−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
N,N−ジメチル5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(5−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート;
2−(3−(3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−クロロ−4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェノール;
2−(3−(3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,4−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,4−ジメチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(6,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(2−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
メチル3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾエート;
エチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾエート;
2−(3−(3−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−(メチルチオ)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
1−(4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)エタノン;
2−(3−(3−(4−フェノキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
N,N−ジメチル−3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アニリン;
N−メチル−3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
tert−ブチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;
2−(3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−フルオロ−4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
N,N−ジメチル3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−(3−(3−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−エトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
1−(3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)エタノン;
(3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)メタノール;
2−(3−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
N−シクロプロピル−3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
N,N−ジメチル3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(3−(3−(4−エトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)メタノール;
2−(3−(3−(4−プロピルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−エチルフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
N,N−ジメチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アニリン;
2−(3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−イソプロポキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−メチル−2−(4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパンニトリル;
4−((4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)スルホニル)モルホリン;
2−(3−(3−(4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−フェネチルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−ベンジルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R)−N,N−ジメチル−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン;
(R−&S−)−tert−ブチルメチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート;
(R−&S−)−N,N−ジメチル−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン;
2−(3−(3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−(フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−3−メチル−5−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
(R)−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−オール;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート;
tert−ブチル5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート;
(R)−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(S)−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール;
(R)−tert−ブチル1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−2−(3−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(1R,5R)−3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン;
2−(3−(3−(アゼパン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン;
1−(4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−フェニルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(3S,4S)−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3,4−ジオール;
N−(4−メトキシベンジル)−3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
(1R,4R)−5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンs;
(R−&S−)−2−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)チアゾール;
(S)−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
((2S,4S)−4−フルオロ−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
(R)−2−(3−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−イソブチルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(R−&S−)−2−(3−(3−(3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
2−(3−(3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)モルホリン;
2−(3−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(3−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
4−メチル−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−オール;
1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
2−(3−(3−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
tert−ブチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)カルバメート;
2,2−ジメチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)モルホリン;
2−(3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
1−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール;
(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール;
1−メチル−4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
(S)−tert−ブチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート;
(4−(シクロプロピルメチル)−1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
2−(3−(3−((1R,5S)−8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン;
(R−&S−)−メチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート;
(R−&S−)−N−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
(R−&S−)−エチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート;
(R−&S−)−2−メトキシ−N−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(3−(3−(1,4−ジアゼパン1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
メチル4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート;
メチルメチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート;
N−メチル−N−(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
エチルメチル(1−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート;
2−(3−(3−(4−クロロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
2−(3−(3−(3−クロロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
2−(3−(3−(2−クロロフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
2−(3−(3−(o−トリル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
1−(4−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)エタノン;
1−(3−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)エタノン;
N−(3−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2−(3−(3−(1H−インドール−6−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
2−(3−(3−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
2−(3−(3−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
5−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン;
1−メチル−5−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン;
1−メチル−6−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
2−フルオロ−4−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アニリン;
2−(3−(3−(p−トリル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
2−メチル−6−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)イソキノリン1(2H)−オン;
2−(3−(3−(1H−インダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン;
5−(3−(1−(キナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−{3−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−{3−[3−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
(R&S)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(3−{3−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピラジン−2−イル}−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
1−(4−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−オン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(5−フェニル−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
2−(3−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−[3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン;
2−[3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キナゾリン;
2−[3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノキサリン;
2−[3−(3−m−トリル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾチアゾール;
2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キナゾリン;
2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
2−[3−(3−m−トリル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン;
(R&S)−2−{3−[3−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
4−メチル−2’−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル;
{1−[3−(1−キノリン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
{1−[3−(1−キナゾリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェニルアミン;
{1−[3−(1−ベンゾチアゾール−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
{1−[3−(1−ベンゾオキサゾール−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−メタノール;
(1−{3−[1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)キノキサリン;
[5’−フルオロ−2’−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−イル]−キノリン;
{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピリダジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン;
(R&S)−2−(3−(3−(3−メチルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(SまたはR)−2−(3−(3−(3−メチルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(RまたはS)−2−(3−(3−(3−メチルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
2−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−3−m−トリル−キノキサリン;
4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニルアミン;
3−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェノール;
2−(3−メトキシ−フェニル)−3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−キノキサリン;
2−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェノール;
3−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェノール;
4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェノール;
2−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェニルアミン;
3−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェニルアミン;
4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェニルアミン;
2−{3−[3−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
2−フルオロ−4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェニルアミン
2−[3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−キノリン;
2−{3−[3−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド;
1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド;
1−[3’−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル4−イル]−エタノン;
1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−オール;
2−メトキシ−1−{4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
N−{4−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−アセトアミド;
1−(4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン;
(R&S)−1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノール;
(RまたはS、絶対立体特異性は決定されていない)−1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノール;
(SまたはR、絶対立体特異性は決定されていない)−1−{1−[3−(1−キノリン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノール;
2−フルオロ−5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェノール;
(1−{3−[1−(6−メチル−キノリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(7−フルオロ−キノリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(6−フルオロ−キノリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
{1−[3−(1−[1,8]ナフチリジン−2−イル−アゼチジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン;
(1−{3−[1−(6−クロロ−キノリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(6−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−(3−(1−(5−ブロモピリジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)キノリン;
(1−(3−(1−(8−メチルキノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)キノリン;
(1−{3−[1−(8−フルオロ−キノリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−(3−(1−(8−クロロキノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)キノリン;
(1−{3−[1−(8−クロロ−キナゾリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(7−クロロ−キナゾリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(6−クロロ−キナゾリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(5−クロロ−キナゾリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
(1−{3−[1−(7−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アゼチジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−ピペリジン−4−イル)−キノリン;
2−[3−(3−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾチアゾール;
2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−8−メチルキノリン;
6−クロロ−2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キナゾリン
8−クロロ−2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
7−フルオロ−2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キノリン;
2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−6−メチル−キノリン;
2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−[1,8]ナフチリジン;
8−クロロ−2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キナゾリン;
5−クロロ−2−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−キナゾリン;
2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−4−フェニルピリミジン;
2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール;
6−メトキシ−2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール;
2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン;
6−クロロ−2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール;
2−(3−(3−(3−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;−3−カルボニトリル;
1−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−フタラジン;
6−クロロ−2−(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
2−(3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
2−((3−(3−フェニルピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−5−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−(3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール;
2−(3−(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
リチウム3−(3−(1−(キノリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾエート;
(SまたはR)−2−(3−(3−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(RまたはS)−2−(3−(3−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キノリン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−メトキシ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェノキシ−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(3−フェニル−ピラジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アゼチジン−1−イル}−メタノン;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アゼチジン−1−イル]−メタノン;または
2−(3−(3−(1H−インドール−5−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル)キナゾリン
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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