KR20130065666A - Ｐｄｅ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Ｐｄｅ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 명세서에 정의된 바와 같은 식 (I)의 불포화된 질소 헤테로시클릭 화합물:

Description

ＰＤＥ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물{NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS PDE10 INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2010년 5월 13일자, 미국 가특허 출원 제61/334,525호의 권리를 주장하며, 상기 출원은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 명세서에서 PDE10 저해제인 특정 불포화된 질소 헤테로시클릭 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에서 또한 PDE10의 저해로 치료가능한 장애 또는 질환, 가령 비만, 헌팅턴(Huntington’s) 질환, 인슐린 비의존형 당뇨, 정신분열증, 조울증, 강박성-인격 장애, 등을 치료하는 방법이 제공된다.
배경
신경전달물질(Neurotransmitter) 및 호르몬, 그뿐 아니라 빛 및 냄새와 같은 기타 유형의 세포외 신호는 세포 내의 시클릭 뉴클레오티드 모노포스페이트(cAMP 및 cGMP)의 양을 변화시켜 세포내 신호를 생성한다. 이들 세포내 전달자는 많은 세포내 단백질의 기능을 변화시킨다. 시클릭 AMP는 cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA)의 활성을 조절한다. PKA는 이온 통로, 효소, 및 전사 인자를 비롯한 많은 유형의 단백질을 인산화하여 기능을 조절한다. cGMP 신호전달의 하류 매개자는 또한 키나제 및 이온 통로를 포함한다. 키나제에 의해 매개되는 작용 외에도, cAMP 및 cGMP는 일부 세포 단백질에 직접 결합하고 이들의 활성을 직접 조절한다.
시클릭 뉴클레오티드는 ATP를 cAMP로 그리고 GTP를 cGMP로 전환하는 아데닐릴 시클라제 및 구아닐릴 시클라제의 작용으로부터 생산된다. 세포외 신호는, 흔히 G 단백질-커플링된 수용체의 작용을 통해, 시클라제의 활성을 조절한다. 대안적으로, cAMP 및 cGMP의 양은 시클릭 뉴클레오티드를 분해하는 효소의 활성을 조절하여 변화될 수 있다. 자극-유도된 증가 후 시클릭 뉴클레오티드의 빠른 분해에 의해 세포 항상성이 유지된다. 시클릭 뉴클레오티드를 분해하는 효소는 3',5'-시클릭 뉴클레오티드-특이적 포스포디에스테라제(PDE)라고 지칭된다.
11가지 PDE 유전자 패밀리(PDE1-PDE11)가 소형 분자 저해제에 대한 이들의 구별된 아미노산 서열, 촉매적 및 조절 특징, 및 민감성을 기초로 하여 확인되었다. 이들 패밀리는 21개 유전자에 의해 암호화되며; 추가로 다중 스플라이스(splice) 변이체가 이들 유전자의 다수로부터 전사된다. 각각의 유전자 패밀리의 발현 패턴은 확연히 구별된다. PDE는 cAMP 및 cGMP에 대한 이들의 친화성과 관련하여 상이하다. 상이한 PDE의 활성은 상이한 신호에 의해 조절된다. 예를 들면, PDE1은 Ca2 +/칼모듈린(calmodulin)에 의해 자극된다. PDE2 활성은 cGMP에 의해 자극된다. PDE3은 cGMP에 의해 저해된다. PDE4는 cAMP 특이적이고 롤리프람(rolipram)에 의해 특이적으로 저해된다. PDE5는 cGMP-특이적이다. PDE6은 망막에서 발현된다.
PDE10 서열은 다른 PDE 유전자 패밀리로부터 생물정보학(bioinformatics) 및 서열 정보를 이용하여 확인되었다(Fujishige et al., J. Biol . Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999; Soderling et al., Proc . Natl . Acad. Sci . USA 96:7071-7076, 1999). PDE10 유전자 패밀리는 그의 아미노산 서열, 기능적 특성 및 조직 분포를 기초로 구별된다. 인간 PDE10 유전자는 각각의 스플라이스 변이체를 암호화하는 최대 24개의 엑손을 가지며, 200 킬로염기를 초과하는 거대 유전자이다. 이 아미노산 서열은 두 개의 GAF 도메인(cGMP에 결합함), 촉매적 영역, 및 대안적으로 스플라이스된 N 및 C 말단으로 특징지어진다. 수많은 스플라이스 변이체가 가능한데 왜냐하면 적어도 3개의 대안적 엑손이 N 말단을 인코딩하며 2개의 엑손이 C-말단을 인코딩하기 때문이다. PDE10A1은 cAMP 및 cGMP 모두를 가수분해하는 779개 아미노산 단백질이다. cAMP 및 cGMP에 대한 Km 값은 각각 0.05 및 3.0 마이크로몰이다. 인간 변이체 외에도, 높은 상동성을 갖는 여러 변이체가 래트 및 마우스 조직 및 서열 뱅크로부터 단리되었다.
PDE10 RNA 전사체는 인간 고환 및 뇌에서 최초로 검출되었다. 후속된 면역조직화학적 분석으로 기저핵(basal ganglia)에서 가장 높은 수준의 PDE10이 발현되는 것이 밝혀졌다. 상세하게는, 후결절(olfactory tubercle) 내 선조(striatal) 뉴런, 미상핵(caudate nucleus) 및 측핵(nucleus accumbens)에 PDE10이 풍부하다. 웨스턴 블로팅을 통해서는 다른 뇌 조직에서 PDE10의 발현이 나타나지 않았지만, PDE10 복합체의 면역침강이 해마 및 피질 조직에서 가능했다. 이는 이들 다른 조직에서의 PDE10의 발현 수준이 선조 뉴런에서보다 100배 더 적음을 암시한다. PDE10은 해마 내 발현이 세포체에 제한되는 반면에, 선조 뉴런의 종말(terminal), 수상돌기 및 엑손에서 발현된다.
PDE10의 조직 분포는 PDE10 저해제가 PDE10 효소를 발현하는 세포, 예를 들면, 기저핵을 포함하는 뉴런에서 cAMP 및/또는 cGMP의 수준을 높이기 위해 사용될 수 있고 따라서 기저핵이 관여된 다양한 신경정신 병태 가령 비만, 인슐린 비의존형 당뇨, 정신분열증, 조울증, 강박성 인격 장애, 등을 치료하기에 유용할 수 있음을 시사한다.
비침습적인, 핵 영상화 기술은 실험 동물, 건강한 인간 및 환자를 비롯한 다양한 생존하는 개체의 생리학 및 생화학에 관하여 기본적이고 진단적인 정보를 얻기 위해 사용될 수 있다. 이들 기술은 그러한 생존하는 개체에 투여된 방사성추적자(radiotracer)로부터 방출된 방사선을 검출할 수 있는 정교한 영상화 장비의 사용에 의존적이다. 수득된 정보는 재구성되어 시간의 함수로서 방사성추적자의 분포를 나타내는 평면 및 단층 영상을 제공할 수 있다. 적절히 설계된 방사성추적자의 사용은 구조, 기능 및 가장 중요하게는, 개체의 생리학 및 생화학에 대한 정보를 포함하는 영상을 도출할 수 있다. 이러한 정보의 많은 부분이 다른 수단으로는 얻어질 수 없다. 이들 연구에서 사용된 방사성추적자는 생체내(in vivo)에서 거동이 규명되도록 설계되며 이는 개체의 생리학 또는 생화학 관련된 특정한 정보 또는 개체의 생리학 또는 생화학에 대해 다양한 질환 또는 약물이 가지는 효과를 결정하도록 허용한다. 현재, 방사성추적자는 심장 기능, 심근 혈류, 폐 관류, 간 기능, 뇌 혈류, 국소적 뇌 글루코스 및 산소 대사와 같은 대상과 관련된 유용한 정보를 얻기위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 양전자(positron) 또는 감마선 방출 방사성핵종으로 표지될 수 있다. 영상화를 위해, 가장 흔히 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성핵종은 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I이며, 여기서 11C, 18F, 123I, 또는 125I가 바람직하며, 이들 모두는 입자가속기로 생산된다. 20년간, 핵의학(nuclear medicine) 연구의 가장 활발한 분야 중 하나는 수용체 영상화 방사성추적자의 개발이었다. 이들 추적자는 높은 친화성 및 특이성을 가지고 선택적 수용체 및 신경수용체에 결합한다. 예를 들면, 존슨 앤드 존슨(Johnson and Johnson)은 PET를 이용하는 PDE10A의 생체내(in vivo) 뇌 영상화를 위한 선택적 및 고-친화성 방사성리간드로서 18F-JNJ41510417를 합성하고 평가했다(The Journal Of Nuclear Medicine; Vol. 51; No. 10; October 2010).
발명의 요약
본 발명은 질환, 가령 PDE10-매개된 질환 및 기타 질병, 가령 정신분열증, 헌팅턴 질환, 조울증, 또는 강박성-인격 장애의 치료에 유용한 신규한 부류의 불포화된 질소 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 PDE10-매개된 질환 및 기타 질병, 가령 정신분열증, 헌팅턴 질환, 조울증, 또는 강박성-인격 장애를 치료하기 위한 방법, 및 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 과정을 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I로부터 선택되는 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 신규한 부류의 불포화된 질소 헤테로시클릭 화합물, 상기 방사성표지된 화합물을 포함하는 방사성의약학적 조성물, 인간을 비롯한 포유류 또는 인간 뇌를 비롯한 포유류 내 PDE10 수용체를 내포하는 조직에서 PDE10 수용체의 진단적 영상화를 위한 방법, 여기서 상기 방법은 그러한 진단적 영상화를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계를 포함함, 및 인간 조직을 비롯한 포유류의 조직에서 PDE10 수용체의 검출 또는 정량을 위한 방법, 여기서 상기 방법은 그러한 검출 또는 정량이 요망되는 그러한 포유류의 조직을 유효량의 방사성표지된 화합물과 접촉시키는 것을 포함함,을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 일반 구조:
Figure pct00001
(I);
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 표현되며, 여기서 m, p, q, R1, R4a, R4b, R5, Y, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 하기에 명시된다.
본 발명의 화합물은 다음 일반 구조:
Figure pct00002
(II);
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 표현되며, 여기서 m, p, q, R4a, R4b, R5, Y, X1, X2, X3, 및 X4는 하기에 명시된다.
본 발명의 화합물은 다음 일반 구조:
Figure pct00003
(III);
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 표현되며, 여기서 m, p, q, R1, R2, R3, R4a, R4b, R5, Y, 및 X1은 하기에 명시된다.
본 발명의 다른 화합물은 다음 일반 구조:
Figure pct00004
(IV);
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 표현되며, 여기서 m, p, q, 링 D, R2, R3, R4a, R4b, R5, Y, 및 X1은 하기에 명시된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 양상은 식 (I)의 일반 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00005
(I);
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서:
X1은 N 또는 CR6이고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR6이고;
X5 는 N 또는 CR6이고;
여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1 내지 2개는 N이고;
R1은 할로, C1 - 8알크, C1 - 4할로알크, -ORc, -N(Ra)C(=O)Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)Rc, -C(=O)-O-Ra, -NRaRc, -N(Rc)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)Rc, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRc, 또는 C0-4알크-L1이고; 여기서 상기 C1 - 8알크 기는 할로, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인 0, 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되고;
Y는 C0 - 4알크, -C(=O), SO, 또는 SO2이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 R1, H, 할로, CN, OH, -OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, -C1 - 6알크ORa, -C(=O)C1- 4알크, -C(=O)NRaRa, -C0 - 4알크NH-C(=O)Ra, 또는 Rc이고;
또는 대안적으로 X1, X2, X3, X4 및 X5를 함유하는 링은 식:
Figure pct00006
;
Figure pct00007
; 또는
Figure pct00008
을 가지는 링 A, 링 B, 또는 링 C와 융합될 수 있고; 여기서 상기 링 A, 링 B, 또는 링 C는 융합된 4- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-카르보시클릭 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -헤테로시클릭 링이고; 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환되고;
R4a는 H, OH, 할로, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이고;
R4b는 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, 또는 옥소이고;
R5는 -C1 - 6알크ORa, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 불포화된 9- 내지 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링, 또는 11- 내지 15-원 트리시클로-헤테로시클릭 링이고; R5 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기에 의해 치환되고;
R6은 독립적으로 R1, H, 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 여기서 p 및 q의 합은 2 내지 6이고;
p 및 q를 함유하는 링은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 함유하고;
Ra는 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 독립적으로 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크이고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 및 C1 - 6알크는 독립적으로, 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인, 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Rc는 C0 - 4알크-L2이고;
각각의 L1은 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; L1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되고;
각각의 L2는 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; L2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11 기에 의해 치환되고;
R8은 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, OC1 - 4할로알크, -C(=O)Rb, -C(=O)Rc, -C(=O)NHRb, -C(=O)NHRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRaRa, Rb, Rc, NO2, ORb, 또는 ORc이고;
R9는 할로, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc이고;
R10은 옥소, C1 - 6알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크이고; 그리고
R11은 할로, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1-6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 또는 옥소이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 한 구체예에서, 기
Figure pct00009
는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, 또는
Figure pct00028
이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00029
는
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
, 또는
Figure pct00051
이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 상기 링 A, 링 B, 및 링 C는 융합된 페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인, 융합된 4- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-카르보시클릭이고; 상기 링 A, 링 B, 및 링 C는 옥소, C1 - 6알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 상기 링 A, 링 B, 및 링 C는 융합된 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 또는 이소티아졸릴인, 융합된 5-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-헤테로시클릭 링이고; 상기 링 A, 링 B, 및 링 C는 옥소, C1-6알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1-4알크)C1- 4알크인, 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 상기 링 A, 링 B, 및 링 C는 융합된 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 피페라지닐인, 융합된 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-헤테로시클릭 링이고; 상기 링 A, 링 B, 및 링 C는 옥소, C1 - 6알크, C1-3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1 - 4알크인, 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 p 및 q는 독립적으로 1이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 p 및 q는 독립적으로 2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, p 및 q를 함유하는 링은 0 또는 1개의 이중 결합을 함유한다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 여기서 p 및 q의 합은 3이고; p 및 q를 함유하는 링은 0 또는 1개의 이중 결합을 함유한다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R4b는 옥소이고 m은 1이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 불포화된 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5 링은 0, 1, 또는 2개의 R8 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00052
는
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 또는
Figure pct00062
이고; 여기서 각각의
Figure pct00063
는 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, m은 1 또는 2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, m은 0이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 -NRaRc, -ORc 또는 -C0 - 4알크-L1이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 탄소-연결된-포화된 또는 부분적으로-포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1-6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 탄소-연결된-포화된 또는 부분적으로-포화된 5- 내지 6-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 탄소-연결된-불포화된 5- 내지 6-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 탄소-연결된-포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고, 여기서 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인, 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환되는, -3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 아제티디닐, 인돌릴, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라졸릴, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: Cl; Br; -C=C-CH3; -NH-CH(CH3)2; -NHCH2CH2OCH3; -NHCH2CH2OH;
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00072
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R6은 H, F, 또는 C1 - 4알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R4a는 H, F, OH, 또는 메틸이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R4b는 옥소이고 m은 1이다
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R4a는 H이고 m은 0이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 피리디닐이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 불포화된 9- 내지 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 11- 내지 15-원 트리시클로-헤테로시클릭 링이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00073
;
Figure pct00074
; ;
Figure pct00076
;
Figure pct00077
;
Figure pct00078
;
Figure pct00079
;
Figure pct00080
;
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
Figure pct00084
;
Figure pct00085
;
Figure pct00086
;
Figure pct00087
;
Figure pct00088
;
Figure pct00089
;
Figure pct00090
;
Figure pct00091
;
Figure pct00092
;
Figure pct00093
;
Figure pct00094
;
Figure pct00095
;
Figure pct00096
;
Figure pct00097
;
Figure pct00098
;
Figure pct00099
;
Figure pct00100
;
Figure pct00101
;
Figure pct00102
;
Figure pct00103
;
Figure pct00104
;
Figure pct00105
;
Figure pct00106
;
Figure pct00107
;
Figure pct00108
;
Figure pct00109
;
Figure pct00110
;
Figure pct00111
;
Figure pct00112
;
Figure pct00113
;
Figure pct00114
;
Figure pct00115
;
Figure pct00116
;
Figure pct00117
;
Figure pct00118
;
Figure pct00119
;
Figure pct00120
; 또는
Figure pct00121
이고; 여기서 각각의 R5는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00122
;
Figure pct00123
;
Figure pct00124
;
Figure pct00125
;
Figure pct00126
; 또는
Figure pct00127
이고; 여기서 각각의 R5는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Y는 결합 또는 -C(=O)이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Y는 결합이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R8은 독립적으로 F, Br, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 또는 CN이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Ra는 H 또는 0 또는 1개의 -OH, -OC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크에 의해 치환되는 C1 - 6알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Rc는 F, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, 또는 -ORa인 0 또는 1개의 R11 기에 의해 치환되는, 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 O 또는 S인 0 또는 1개의 원자를 함유하는, C0 - 4알크-탄소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4- 5-, 또는 6-원 모노시클릭 링이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Rc는 피리딜, 페닐, 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다.
본 발명의 또다른 양상은 식 (II)의 일반 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00131
(II); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서:
링 D는 -L1이고;
X1은 N 또는 CR6이고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR6이고;
여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 1 내지 2개는 N이고;
Y는 C0 - 4알크, -C(=O), SO, 또는 SO2이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, -OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, -C1-6알크ORa, -C(=O)C1- 4알크, -C(=O)NRaRa, -C0 - 4알크NH-C(=O)Ra, 또는 Rc이고;
또는 대안적으로 X1, X2, X3, X4 및 X5를 함유하는 링은 식:
Figure pct00132
;
Figure pct00133
; 또는
Figure pct00134
을 가지는 링 A, 링 B, 또는 링 C와 융합될 수 있고; 여기서 각각의 상기 링 A, 링 B, 또는 링 C는 융합된 4- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-카르보시클릭 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -헤테로시클릭 링이고; 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환되고;
R4a는 H, OH, 할로, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이고;
R4b는 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, 또는 옥소이고;
R5는 피리디닐 또는 불포화된 9- 내지 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5는 0, 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되고;
R6은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 여기서 p 및 q의 합은 2 내지 6이고;
p 및 q를 함유하는 링은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 함유하고;
Ra는 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 독립적으로 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크이고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크는 독립적으로, 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인, 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Rc는 C0 - 4알크-L2이고;
각각의 L1은 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 여기서 각각의 L1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되고;
각각의 L2는 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 여기서 각각의 L2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11 기에 의해 치환되고;
R8은 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, OC1 - 4할로알크, -C(=O)Rb, -C(=O)Rc, -C(=O)NHRb, -C(=O)NHRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRaRa, Rb, Rc, NO2, ORb, 또는 ORc이고;
R9는 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc이고;
R10은 옥소, C1 - 6알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크이고;
R11은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa,-C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 또는 옥소이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00135
는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
Figure pct00136
(IIa); 또는
Figure pct00137
(IIb).
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
Figure pct00138
(IIc); 또는
Figure pct00139
(IId).
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
Figure pct00140
(IIe),
Figure pct00141
(IIf), 또는
Figure pct00142
(IIg).
식 (IIg)의 화합물의 또다른 구체예에서, R4b는 옥소이고; m은 1이고; R5는 불포화된 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5 링은 0, 1, 또는 2개의 R8 기에 의해 치환된다.
식 (IIg)의 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 식
Figure pct00143
(IIh)을 가지고; 여기서 m은 0이고; R5는 불포화된 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5 링은 0, 1, 또는 2개의 R8 기에 의해 치환된다.
식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), 및 (IIg)의 화합물 중 어느 하나의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00144
;
Figure pct00145
;
Figure pct00146
;
Figure pct00147
;
Figure pct00148
; 또는
Figure pct00149
이고; Y는 결합이고; 여기서 각각의 R5는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되고; R8은 독립적으로 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CN, CF3, OH, 또는 OCF3이다.
식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), 및 (IIg)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00150
이고;
Y는 결합이고; 여기서 R8은 독립적으로 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CN, CF3, OH, 또는 OCF3이다.
본 발명의 또다른 양상은 식 (III)의 일반 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00151
(III);
또는 그의 약제학적으로-허용되는 염에 관한 것이고, 여기서:
X1은 N 또는 CR6이고;
R1은 F, Cl, Br, I, C1 - 8알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -ORc, -N(Ra)C(=O)Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)Rc, -C(=O)-O-Ra, -NRaRc, -N(Rc)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)Rc, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRc, 또는 C0 - 4알크-L1이고; 여기서 상기 C1 - 8알크 기는 할로, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되고;
Y는 C0 - 4알크, -C(=O), SO, 또는 SO2이고;
각각의 R2, R3, R4b, R6 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이고;
또는 대안적으로 R2 및 R3은 X1을 함유하는 링에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고;
R4a는 H, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이고;
R5는 피리디닐 또는 불포화된 9- 또는 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고;
여기서 각각의 R5는 0, 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되고; 옥소에 의해 치환되지 않으며;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 여기서 p 및 q의 합은 2 내지 6이고;
Ra는 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 독립적으로 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크이고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 및 C1-6알크는 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Rc는 C0 - 4알크-L2이고;
각각의 L1및 L2는 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링 또는 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 여기서 각각의 L1및 L2는 독립적으로 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2 - 6알크NRaRa, -OC2 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알크NRaRa, -NRaC2 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되고;
단서 조항으로: 모든 X1, X2, 및 X3이 CR3이고; 각각의 p 및 q가 2이고; R3이 메틸인 경우; R1은 F, Cl, Br, I, C1 - 8알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -ORc, -N(Ra)C(=O)Rb, -NRaRc, -N(Rc)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)Rc, 또는 C0 - 4알크-L1이고; 여기서 상기 C1 - 8알크 기는 할로, C1-3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1 - 4알크로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 옥소에 의해 치환되지 않는다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기:
Figure pct00152
는
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
, 또는
Figure pct00158
이고;
여기서 각각의 Y1, Y2, Y3, M1, M2, M3, 및 M4는 독립적으로 CR10 또는 S, O, 또는 NR11로부터 선택되는 헤테로원자이고; 여기서 Y1, Y2, Y3, M1, M2, M3, 및 M4의 미만은 N이고;
여기서 R10은 H, 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크이고; R11은 H, C1 - 4알크, 또는 C1 - 3할로알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00159
는
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00162
는
Figure pct00163
이고; 각각의 p 및 q는 2이고; R5는 불포화된 9-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; Y는 C0 - 4알크이고; R1은 C0-4알크-L1이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00164
는
Figure pct00165
이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, m은 1 또는 2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, p는 0, 1, 또는 2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, q는 0, 1, 또는 2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 F, Cl, Br, I, -ORa, -C(=O)-O-Ra, -C(=O)NRaRb, -ORc, 또는 -C(=O)NRaRc이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 링은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -NRaRa, SRa, 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 포화된 또는 부분적으로-포화된 5- 내지 6-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 링은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -NRaRa, SRa, 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 또는 3개의 N 원자 및 0, 1, 또는 2개의 O 원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 링은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -NRaRa, SRa, 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -NRaRa, SRa, 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피리미딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 또는 퀴놀리닐이고, 상기 모두는 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -SRa, 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R1은:
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
이고; 여기서 상기 점선은 임의의 이중 결합이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OC1-4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 R2 및 R3은 H, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R2 및 R3은 H이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R2 및 R3은 X1을 함유하는 링에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-헤테로시클릭 링을 형성한다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, X1은 N이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, X1은 CR6이고; 여기서 R6은 H, F, Cl, Br, I, OC1 - 4알크, 또는 C1-4알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R6은 H 또는 C1 - 4알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R4a는 H 또는 C1 - 4알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R4b는 독립적으로 H, F, CN, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 피리디닐이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 불포화된 9- 또는 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 상기 링은 방향족이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 불포화된 9-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 상기 링은 방향족이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는 불포화된 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 상기 링은 방향족이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00171
;
Figure pct00172
;
Figure pct00173
;
Figure pct00174
;
Figure pct00175
;
Figure pct00176
;
Figure pct00177
;
Figure pct00178
;
Figure pct00179
;
Figure pct00180
;
Figure pct00181
; 또는
Figure pct00182
이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기 -Y-R5는:
Figure pct00183
이고; Y는C(=O)이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Y는C(=O)이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Y는 결합 또는 C1 - 3알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R5는:
Figure pct00184
;
Figure pct00185
;
Figure pct00186
; 또는
Figure pct00187
이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R8은 독립적으로 H, F, CN, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, R8은 H이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Ra는 H 또는 0 또는 1개의 -OH, -OC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크에 의해 치환되는 C1 - 6알크이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Rc는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 원자를 함유하는, 탄소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4- 5-, 또는 6-원 모노시클릭 링이고, 상기 링은 F, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, 또는 -ORa로부터 선택되는 0 또는 1개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Rc는 연결기 질소 및 0, 1 또는 2개의 추가적인 질소 원자를 함유하고 0 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는, 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된, 또는 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 링 헤테로시클이고, 상기 헤테로시클은 F, Cl, Br, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -N(C1 - 4알크)C1- 4알크, 또는 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, Rc는 0 또는 1개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 원자를 함유하는, C0 - 4알크-포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 링이고, 이것은 F, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, 또는 -ORa로부터 선택되는 0 또는 1개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 화합물은 다음 식 (IIIa):
Figure pct00188
(IIIa)을 가지고;
여기서 R1는 F, Cl, Br, I, C1 - 8알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -ORc, -N(Ra)C(=O)Rb, -NRaRc, -N(Rc)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)Rc, 또는 C0 - 4알크-L1이고; 여기서 상기 C1 - 8알크 기는 할로, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1-4알크)C1- 4알크로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되고; R3은 메틸이 아니다.
본 발명의 또다른 양상은 식 (IV)의 일반 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00189
(IV);
또는 그의 임의의 약제학적으로-허용되는 염에 관한 것이고, 여기서:
링 D는 -L1이고;
X1 은 N 또는 CR6이고;
Y는 C0 - 4알크, -C(=O), SO, 또는 SO2이고;
각각의 R2, R3, R4b, R6 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이고;
또는 대안적으로 R2 및 R3은 X1을 함유하는 링에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고;
R4a는 H, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이고;
R5는 피리디닐 또는 불포화된 9- 또는 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5는 0, 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되고; 옥소에 의해 치환되지 않고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 여기서 p 및 q의 합은 2 내지 6이고;
Ra는 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 독립적으로 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크이고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 및 C1-6알크는 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 및 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 여기서 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2 - 6알크NRaRa, -OC2 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알크NRaRa, -NRaC2 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00190
는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐이고; 여기서 각각의 기는 옥소에 의해 치환되지 않는다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00191
는 아제티디닐이고; 이것은 옥소에 의해 치환되지 않는다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00192
는 피롤리디닐이고; 이것은 옥소에 의해 치환되지 않는다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00193
는 피페리디닐이고; 이것은 옥소에 의해 치환되지 않는다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00194
는 아제파닐이고; 이것은 옥소에 의해 치환되지 않는다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00195
는 아제티디닐 또는 피페리디닐이고; 이것은 옥소에 의해 치환되지 않고; Y는 -C(=O), SO, 또는 SO2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 기
Figure pct00196
는 아제티디닐이고; 이것은 옥소에 의해 치환되지 않고; Y는 -C(=O), SO, 또는 SO2이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 탄소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 독립적으로 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2 - 6알크NRaRa, -OC2 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알크NRaRa, -NRaC2 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 탄소-연결된-포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 독립적으로 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2 - 6알크NRaRa, -OC2 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알크NRaRa, -NRaC2 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 독립적으로 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2 - 6알크NRaRa, -OC2 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알크NRaRa, -NRaC2 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 질소-연결된-포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 독립적으로 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2 - 6알크NRaRa, -OC2 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알크NRaRa, -NRaC2 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 또는 시클로헵틸이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 아제티디닐, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피리미딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 또는 퀴놀리닐이다.
식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또다른 구체예에서, 링 D는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아제티디닐, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피리미딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사스피로[3.5]노닐, 아제파닐, 옥세파닐, 또는 퀴놀리닐이고, 상기 모두는 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -NRaRa, -SRa, 및 옥소로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 양태는 식:
Figure pct00197
(IVa); 또는
Figure pct00198
(IVb)을 가지는 식 (IV)의 화합물에 관한 것이고;
여기서 m, 링 D, R2, R3, R4a, R4b, R5, Y, 및 X1은 상기에 명시되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 식:
Figure pct00199
(IVc); 또는
Figure pct00200
(IVd)을 가지는 화합물에 관한 것이고;
여기서 m, 링 D, R2, R3, R4a, R4b, R5, Y, 및 X1은 상기에 명시되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 식:
Figure pct00201
(IVe),
Figure pct00202
(IVf), 또는
Figure pct00203
(IVg)을 가지는 화합물에 관한 것이고;
여기서 m, 링 D, R2, R3, R4a, R4b, R5, Y, 및 X1은 상기에 명시되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 치료적 유효량의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PDE10 저해제로 치료될 수 있는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법의 한 구체예에서, 상기 병태는 정신병, 파킨슨(Parkinson's) 질환, 치매, 강박성 인격 장애, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 무도병, 우울증, 기분 장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨성 용태를 갖는 우울증, 미상핵(caudate) 또는 피각(putamen) 질환을 갖는 인격 변화, 미상핵 및 담창구(pallidal) 질환을 가지는 치매 및 조광증(mania), 또는 담창구 질환을 가지는 강박증이다.
상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 병태는 정신분열증, 헌팅턴 질환, 조울증, 또는 강박성-인격 장애이다.
상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 병태는 정신분열증이다.
본 발명의 또다른 양태는 상기 화합물 중 어느 하나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로-허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 상기 화합물 중 어느 하나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 정신분열증, 조울증, 또는 강박성-인격 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 상기 화합물 중 어느 하나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 아래에 도표화된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
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Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
본 발명의 또다른 양태는 하기 표 36에 나열된 실시예 36.1 내지 36.190의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I로부터 선택되는 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 본 발명의 어느 한 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I로부터 선택되는 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 본 발명의 어느 한 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 방사성의약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 인간을 비롯한 포유류 또는 인간 뇌를 비롯한 포유류 내 PDE10 수용체를 내포하는 조직에서 PDE10 수용체의 진단적 영상화를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 진단적 영상화를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I로부터 선택되는 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 본 발명의 어느 한 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 인간을 비롯한 포유류 또는 인간 뇌를 비롯한 포유류 내 PDE10 수용체를 내포하는 조직에서 PDE10 수용체의 진단적 영상화를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 진단적 영상화를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I로부터 선택되는 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 본 발명의 어느 한 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 인간 조직을 비롯한 포유류의 조직에서 PDE10 수용체를 검출 또는 정량하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 검출 또는 정량이 요망되는 그러한 포유류의 조직을 유효량의 11C, 18F, 15O, 13N, 76Br, 77Br, 123I, 또는 125I로부터 선택되는 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 본 발명의 어느 한 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 여러개의 비대칭 중심을 가질 수 있고 전형적으로 라세미 혼합물의 형태로 도시된다. 본 발명은 라세미 혼합물, 기타 라세미 혼합물 및 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지지만, 자연에서 지배적인 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된, 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 내 포함되기 위해 적절한 동위원소의 예는 다음 원소의 동위원소, 수소, 가령 2H 및 3H, 탄소, 가령 11C, 13C 및 14C, 염소, 가령 38Cl, 불소, 가령 18F, 요오드, 가령 123I 및 125I, 질소, 가령 13N 및 15N, 산소, 가령 15O, 17O 및 18O, 인, 가령 32P, 및 황, 가령 35S을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 이들의 포함의 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 측면에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환이 더 높은 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 야기되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에 선호될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 가령 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유도를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지인 종래의 기술 또는 첨부된 실시예 및 제조에 기술된 것들과 유사한, 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예는 하기 실시예에 예시된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 복합체, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 대사물질, 전구약물, 및 그의 다른 유도체를 포함하며, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 정의가 명세서 및 청구범위에서 발견되는 용어에 적용된다:
용어 "Cα-β알크"는 분지형, 고리형 또는 선형 관계에 있거나 셋 중의 임의의 조합으로 최소 α개 및 최대 β개 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 의미하며, 여기서 α 및 β는 정수를 표시한다. 본 부문에 기술된 알킬 기는 또한 하나 또는 두 개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. C0알크의 표기는 직접 결합을 의미한다. C1 - 6알킬의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00273
.
단독 또는 조합으로 된 용어 "벤조 기"는 또다른 링에 이웃하게 부착된 경우 벤젠-유사 링--예를 들면 테트라히드로나프틸렌, 인돌 등을 형성하는 2가 라디칼 C4H4=을 의미하며, 이것의 한 표현은 -CH=CH-CH=CH-이다.
용어 "옥소" 및 "티오옥소"는 각각 기 =O (카르보닐에서와 같음) 및 =S (티오카르보닐에서와 같음)를 표시한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐 원자를 의미한다.
용어 "Cα-β할로알크"는 알크 기의 하나 이상의 수소 원자가 F, Cl, Br 또는 I에 의해 대체된, 상기 기술된 바와 같은 알크 기를 의미한다.
용어 "탄소-연결된"은 치환기가 탄소 원자를 통해 또다른 기에 연결된 것을 의미한다. "탄소-연결된" 치환기의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00274
.
용어 "질소-연결된"은 치환기가 또다른 기에 질소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다. "질소-연결된" 치환기의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00275
.
기 N(Ra)Ra 등은 두 개의 Ra 기가 함께, 임의로 N, O 또는 S 원자를 포함하여 링을 형성한 치환기를 포함하고, 다음과 같은 기를 포함한다:
Figure pct00276
.
α 및 β가 상기 정의된 바와 같은 기 N(Cα-β알크) Cα-β알크는 두 개의 Cα-β알크 기가 함께, 임의로 N, O 또는 S 원자를 포함하여 링을 형성한 치환기를 포함하고, 다음과 같은 기를 포함한다:
Figure pct00277
.
용어 "카르보시클릴"은 그 자체 또는 다른 용어와 조합된 것을 포함하는 링이 달리 언급되지 않는 한, " Cα-β알크"의 시클릭 버전을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "카르보시클릴"은 용어 " Cα-β알크"에 포함되는 것으로 이해된다. 카르보시클의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 부분적으로 불포화된 링 가령 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로부틸렌, 시클로헥실렌 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 카르보시클은 완전히 포화된 링 가령 페닐 또는 나프틸을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 N, O 및 S를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 원자를 포함하는 링을 의미한다. "헤테로시클릴"은 흔히 헤테로아릴로 알려진 방향족 헤테로시클릭 링을 포함한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로시클릴"에 포함되는 것으로 이해된다. 청구 범위에서 발견할 수 있는 헤테로시클의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00278
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 종래의 수단으로 제조된 염을 의미하며, 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지이다. "약리학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기 및 유기 산의 염기성 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 카르복시 기와 같은 산성 기를 포함한다면, 카르복시 기에 대해 적절한 약제학적으로 허용되는 양이온 쌍은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지이며 알칼리, 알칼리 토, 암모늄, 사차 암모늄 양이온 등을 포함한다. "약리학적으로 허용되는 염"의 추가적인 예에 대하여 Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)를 보라.
용어 "포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된"은 수소로 포화된 치환기, 수소로 완전히 불포화된 치환기 및 수소로 부분적으로 포화된 치환기를 포함한다.
임의로 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 "포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된" 5 내지 8 원 링의 대표적인 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 페닐이다. 추가의 예시적인 5 원 링은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴, 및 1,3-옥사티올릴이다.
추가의 예시적인 6 원 링은 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 핀다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-(3 옥사티아지닐, 및 1,4,2-옥사디아지닐이다.
추가의 예시적인 7 원 링은 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-트리아제피닐이다.
추가의 예시적인 8 원 링은 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐이다.
용어 "모노시클릭"은 단일 포화된, 부분적으로-포화된, 또는 불포화된 링 시스템을 가지는 기를 의미한다. 전형적으로 모노시클릭 링 시스템은 링 시스템 내에 3- 내지 8개의 원자를 가질 수 있다. 상기 용어는 시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "바이시클릭"은 안정한 가교된, 융합된, 또는 스피로 링을 포함하는 두 개의 상호연결된 포화된, 부분적으로-포화된, 또는 불포화된 링을 가지는 기를 의미한다. 바이시클릭 링은 안정한 기를 제공하는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에도 부착될 수 있다. 전형적으로 바이시클릭 링 시스템은 링 시스템 내에 6- 내지 14개의 원자를 가질 수 있다. 상기 용어는 벤즈이미다졸, 나프틸, 바이시클로[3.1.0]헥산, 바이시클로[4.1.0]헵탄, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 바이시클로[4.4.0]데칸, 바이시클로[4.3.0]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 바이시클로[3.2.1]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.5]노난, 노르보르난, 바이시클로[2.1.0]펜탄, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.3.3]운데칸, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "트리시클릭"은 안정한 가교된, 융합된, 또는 스피로 링을 포함하는 세 개의 상호연결된 포화된, 부분적으로-포화된, 또는 불포화된 링을 가지는 기를 의미한다.. 전형적으로 트리시클릭 링 시스템은 링 시스템 내에 11 내지 18개의 링 원자를 가질 수 있다. 상기 용어는, 아다만틸, 트리시클로[5.2.1.0.sup.2,6]데칸, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다..
임의로 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 두 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 및/또는 6 원 링으로 이루어진 예시적인 바이시클릭 링은 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 시클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)피리디닐, 피리도(3,2-b)피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐이다.
시클릭 링 기는 하나 이상의 방식으로 또다른 기에 결합할 수 있다. 특정한 결합 배열이 구체화되어 있지 않다면, 모든 가능한 배열이 의도된다. 예를 들면, 용어 "피리딜"은 2-, 3-, 또는 4-피리딜을 포함하며, 용어 "티에닐"은 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다.
용어 "치환된"은 분자 또는 기 상의 수소 원자가 기 또는 원자로 대체된 것을 의미한다. 전형적인 치환기는 다음을 포함한다: 할로겐, C1-8알킬, 히드록실, C1-8알콕시, -NRxRx, 니트로, 시아노, 할로 또는 페르할로C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -SRx, -S(=O)2Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이다. 치환기가 -NRxRx인 경우, Rx 기는 질소 원자와 함께 연합하여 링을 형성할 수 있음을 유의한다.
수소 원자를 대체하는 기 또는 원자는 또한 치환기로 지칭된다.
임의의 특정한 분자 또는 기는 대체될 수 있는 수소 원자의 수에 따라 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
표시 "-"는 공유 결합을 표시하며 또한 라디칼 기 내에서 또다른 기에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 화학 구조에서, 상기 표시는 흔히 분자 내 메틸 기를 나타내기 위해 사용된다.
용어 "이탈기(leaving group)"는 일반적으로 친핵체(nucleophile), 가령 아민, 티올 또는 알코올 친핵체에 의해 쉽게 대체될 수 있는 기를 지칭한다. 그러한 이탈기는 당해 분야에 널리 공지이다. 그러한 이탈기의 예는 N-히드록시석신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 이탈기가 본 명세서 내 적절한 곳에서 나타난다.
용어 "보호기(protecting group)"는 일반적으로 선택된 반응성 기, 가령 카르복시, 아미노, 히드록시, 메르캅토 등이, 원치 않는 반응, 가령 친핵성, 친전자성, 산화, 환원 등으로 진행하는 것을 방지하기 위해 사용되는 당해 분야에 널리 공지인 기를 지칭한다. 바람직한 보호기가 본 명세서 내 적절한 곳에서 나타난다. 아미노 보호기의 예는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알케닐알킬 및 치환된 시클로알케닐 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 실릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아랄킬의 예는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등으로 임의로 치환될 수 있는 벤질, 오르소(ortho)-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴, 및 포스포늄 및 암모늄 염과 같은 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오레닐), 페난트레닐, 듀레닐 등을 포함한다. 바람직하게는 6-10개 탄소 원자를 가지는, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알킬레닐알킬 라디칼의 예는 시클로헥세닐 메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 아실, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐 기는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로 아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 보호기의 혼합물이 동일한 아미노 기를 보호하기 위해 사용될 수 있고, 가령 일차 아미노 기는 아랄킬 기 및 아랄콕시카르보닐 기 둘다에 의해 보호될 수 있다. 아미노 보호기는 또한 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 링, 예를 들면, 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈리미딜, 석신이미딜, 말레이미딜 등을 형성할 수 있고, 여기서 이들 헤테로시클릭 기는 인접하는 아릴 및 시클로알킬 링을 추가로 포함할 수 있다. 그 외에도, 헤테로시클릭 기는 니트로프탈리미딜과 같이 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있다. 아미노 기는 또한 부가 염, 가령 염산염, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등의 형성을 통해 산화와 같은 원치 않는 반응에 대해 보호될 수 있다. 많은 아미노 보호기가 또한 카르복시, 히드록시 및 메르캅토 기를 보호하기 위해 적절하다. 예를 들면, 아랄킬 기이다. 알킬 기가 또한 히드록시 및 메르캅토 기, 가령 tert-부틸을 보호하기 위해 적절한 기이다.
용어 "실릴 보호기"는 하나 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬 기에 의해 임의로 치환된 규소 원자를 의미한다. 적절한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아미노 기의 실릴화는 모노- 또는 디-실릴아미노 기를 제공한다. 아미노알코올 화합물의 실릴화는 N,N,O-트리실릴 유도체를 유도할 수 있다. 실릴 에테르 기로부터 실릴 기의 제거는 분리된 반응 단계 또는 알코올 기와의 반응 도중 인시추(in situ)로서, 예를 들면, 금속 히드록시드 또는 암모늄 플로라이드 시약으로 처리하여 쉽게 달성된다. 적절한 실릴화제는 예를 들면, 트리메틸실릴 클로라이드, tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드 또는 이미다졸 또는 DMF와 이들의 조합 생성물이다. 아민의 실릴화 및 실릴 보호기의 제거를 위한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지이다. 이들 아민 유도체를 상응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 제조하는 방법이 또한 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알코올 화학을 비롯한 유기 화학의 분야의 숙련가에게 널리 공지이다.
보호기는 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않을 조건 하에서 제거된다. 이들 방법은 당해 분야에 널리 공지이고 산 가수분해, 수소화분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 적절한 용매 시스템 가령 알코올, 아세트산, 등 또는 이들의 혼합물에서 탄소 상의 팔라듐을 이용하는 수소화분해에 의해 벤질옥시카르보닐 기를 제거하는 것과 같은 보호기의 제거를 포함한다. t-부톡시카르보닐 보호기는 적절한 용매 시스템, 가령 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드에서 무기 또는 유기 산, 가령 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 생성된 아미노 염은 쉽게 중성화되어 유리 아민을 얻을 수 있다. 카르복시 보호기, 가령 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지인 가수분해 및 수소화분해 조건 하에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물이 다음 예에 예시된 호변이성질 형태, 가령 시클릭 및 아시클릭 아미딘 및 구아니딘 기, 헤테로원자 치환된 방향족 헤테로시클릴 기(Y' = O, S, NR), 등으로 존재할 수 있는 기를 함유할 수 있음을 유의해야 하며:
Figure pct00279
비록 본 명세서에 하나의 형태가 명명되고, 기술되고, 표현되고 및/또는 청구됨에도 불구하고, 모든 호변이성질 형태가 그러한 명칭, 기술, 표현 및/또는 청구에 내재적으로 포함되는 것이 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물이 또한 본 발명에 의해 포괄된다. 전구약물은 전구약물을 환자에게 투여한 후에 생체내(in vivo) 생리적 작용, 가령 가수분해, 대사 등을 통해, 본 발명의 화합물로 화학적으로 개질되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물을 제조하고 사용하는데 연관된 적합성 및 기술은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지이다. 에스테르가 포함되는 전구약물의 일반적인 논의에 대해 Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) 및 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)를 참조하라. 은폐된(masked) 카르복실레이트 음이온의 예는 다양한 에스테르, 가령 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸), 시클로알킬(예를 들면, 시클로헥실), 아랄킬(예를 들면, 벤질, p-메톡시벤질), 및 알킬카르보닐옥시알킬(예를 들면, 피발로일옥시메틸)을 포함한다. 아민은 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 은폐되며, 이것이 생체내(in vivo)에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하였다(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한, 산성 NH 기, 가령 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 은폐되었다(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 은폐되었다. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81)는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 이들의 제조 및 사용을 개시한다.
용어 "치료적 유효량"은 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선, 경감 또는 제거하거나, 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병(onset)을 예방하거나 지연시키는 화합물의 양을 의미한다.
용어 "환자"는 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간과 같은 동물을 의미한다. 특정 환자는 포유류이다. 용어 환자는 수컷 및 암컷을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 상기 언급된 화합물, 가령 식 I의 화합물, 또는 식 I의 화합물의 염, 또는 식 I의 화합물, 또는 특정 부형제를 함유하는 제형이 환자에게 투여하기에 적절한 것을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 등은 방지적(예컨대, 예방적) 및 고식적 치료를 포함한다.
용어 "부형제"는 활성 약리 성분(API)이 아닌, 임의의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 담체, 희석제, 보조제(adjuvant), 또는 기타 성분을 의미하고, 전형적으로 제형화 및/또는 환자에게 투여를 위해 포함된다.
유용성 및 사용 방법
본 명세서에서 PDE10 효소를 저해하여 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은, 일반적으로, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 개별적인 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 PDE10의 저해에 의해 치료가능한 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 발명에 기술된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 PDE10 효소 활성을 저해하고, 따라서 PDE10을 발현하는 세포 내 cAMP 또는 cGMP의 수준을 높인다. 따라서, PDE10 효소 활성의 저해는 세포 내 cAMP 또는 cGMP의 부족한 양으로 인해 야기되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. PDE10 저해제는 또한 cAMP 또는 cGMP의 양을 정상 수준 위로 높이는 것이 치료적 효과를 야기하는 경우에 이익을 줄 수 있다. PDE10의 저해제는 말초 및 중추 신경계의 장애, 심혈관 질환, 암, 위-장관 질환, 내분비 질환 및 비뇨기 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
단독 또는 다른 약물과 조합으로 PDE10 저해제로 치료될 수 있는 적응증은 기저핵, 전전두 피질, 및 해마에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 생각되는 질환들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 적응증은 정신병, 파킨슨 질환, 치매, 강박성 인격 장애, 지연성 운동장애, 무도병, 우울증, 기분 장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD), 파킨슨성 용태를 갖는 우울증, 미상핵 또는 피각 질환을 갖는 인격 변화, 미상핵 및 담창구 질환을 가지는 치매 및 조광증, 및 담창구 질환을 가지는 강박증을 포함한다.
정신병은 개체의 현실 인지에 영향을 미치는 장애이다. 정신병은 망상 및 환각을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 정신분열증, 후발성(late-onset) 정신분열증, 분열정동(schizoaffective) 장애, 전구기 정신분열증, 및 조울증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 모든 형태의 정신병으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용하기에 적절하다. 치료는 정신분열증의 긍정적 증상뿐 아니라 인지기능 결손 및 부정적 증상에 대해 시행될 수 있다. PDE10 저해제에 대한 다른 적응증은 약물 남용(암페타민 및 PCP 포함), 뇌염, 알코올 중독, 뇌전증, 루푸스, 유육종증, 뇌종양, 다발성 경화증, 루이소체(Lewy bodies) 치매, 또는 저혈당증으로 야기되는 정신병을 포함한다. 다른 정신적 장애, 가령 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder, PTSD), 및 분열성 인격장애가 또한 PDE10 저해제로 치료될 수 있다.
강박성-인격 장애(OCD)는 전두-선조(frontal-striatal) 뉴런 경로의 결손과 연관되었다(Saxena et al., Br. J. Psychiatry Suppl, 35:26-37, 1998). 이들 경로 내 뉴런은 PDE10을 발현하는 선조 뉴런을 나타낸다. PDE10 저해제는 cAMP가 이들 뉴런에서 상승되게 유도하며; cAMP의 상승은 CREB 인산화의 증가를 야기하고 이를 통해 이들 뉴런의 기능 상태를 향상한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 OCD의 적응증에 사용하기에 적절하다. OCD는 일부 경우에, 기저핵에서 자가 면역 반응을 야기하는 연쇄상구균 감염을 도출할 수 있다(Giedd et al., Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000). PDE10 저해제가 신경보호 역할을 수행할 수 있기 때문에, PDE10 저해제의 투여는 반복된 연쇄상구균 감염 후의 기저핵에 대한 손상을 방지하며 이를 통해 OCD의 발병을 예방할 수 있다.
뇌에서, 뉴런 내 cAMP 또는 cGMP의 수준은 기억, 특히 장기 기억의 질과 관련되는 것으로 생각된다. 어떠한 특정 메커니즘에 기대는 것을 바라지 않고, PDE10이 cAMP 또는 cGMP을 분해하기 때문에, 이 효소의 수준이 동물, 예를 들면, 인간에서 기억에 영향을 주는 것이 제안된다. cAMP 포스포디에스테라제(PDE)를 저해하는 화합물이 이를 통해 cAMP의 세포내 수준을 증가시킬 수 있고, 이는 다시 전사 인자(cAMP 반응 결합 단백질)를 인산화하는 단백질 키나제를 활성화한다. 인산화된 전사 인자는 이후 DNA 프로모터 서열에 결합하여 장기 기억에 중요한 유전자를 활성화한다. 그러한 유전자가 더 활성일수록, 장기 기억은 더 나아진다. 따라서, 포스포디에스테라제의 저해에 의해, 장기 기억이 증진될 수 있다.
치매는 기억 손실 및 기억과는 별개인 추가적인 지능적 기능장애를 포함하는 질환이다. 본 발명의 화합물은 모든 형태의 치매에서 기억 기능장애로 고통받는 환자의 치료에 사용하기에 적절하다. 치매는 이들의 원인에 따라 분류되며 다음을 포함한다: 신경퇴행성 치매(예컨대, 알츠하이머(Alzheimer's), 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크(Pick's) 질환), 혈관성(예컨대, 경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머, 세균성 수막염, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob) 질환, 다발성 경화증, 외상성(예컨대, 경막하 혈종 또는 외상성 뇌손상), 감염성(예컨대, HIV), 유전성(다운 증후군), 독성(예컨대, 중금속, 알코올, 일부 투약), 대사성(예컨대, 비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱(Cushing's) 질환, 정신적(예컨대, 우울증 및 정신분열증), 및 뇌수종.
기억 기능장애의 병태는 새로운 정보를 배우는 능력의 장애 및/또는 이미 배웠던 정보를 불러올 수 없음에 의해 확연해진다. 본 발명은 경도 인지 기능장애(MCI) 및 연령-관련 인지 기능감퇴를 비롯한, 치매와 별개인 기억 손실을 다루기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 질환의 결과로서의 기억 기능장애를 치료하는 방법을 포함한다. 기억 기능장애는 치매의 일차 증상이며 또한 알츠하이머 질환, 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, HIV, 심혈관 질환, 및 두부 외상뿐 아니라 연령-관련 인지 기능감퇴와 같은 질환과 연관된 증상일 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amylolaterosclerosis, ALS), 다계통 위축증(multiple systems atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, 척수 손상, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 당뇨 연관성 인지 기능장애, 마취제의 조기 노출로 인한 기억 결손, 다발성경색 치매, 및 급성 뉴런성 질환뿐 아니라 HIV 및 심혈관 질환을 비롯한 기타 신경성 병태로 인한 기억 기능장애의 치료에 사용하기에 적절하다.
본 발명의 화합물은 또한 폴리글루타민-반복 질환으로 알려진 부류의 장애의 치료에 사용하기에 적절하다. 이들 질환은 공통된 병원성 돌연변이를 공유한다. 유전체 내에서 아미노산 글루타민을 인코딩하는 CAG 반복의 확장은 확장된 폴리글루타민 영역을 가지는 돌연변이 단백질의 생산을 유도한다. 예를 들면, 헌팅턴 질환은 단백질 헌팅틴(huntingtin)의 돌연변이와 연관되어 있다. 헌팅턴 질환을 갖지 않는 개체에서, 헌팅틴은 약 8 내지 31개의 글루타민 잔기를 함유하는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴 질환을 갖는 개체에서, 헌팅틴은 37개가 넘는 글루타민 잔기를 가진 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴 질환(HD) 이외에도, 다른 공지의 폴리글루타민-반복 질환 및 연관된 단백질은 소뇌치상핵적핵-담창구시상하부 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA) (아트로핀-1); 척수소뇌성 운동실조(spinocerebellar ataxia) 제1형(아탁신-1); 척수소뇌성 운동실조 제2형(아탁신-2); 척수소뇌성 운동실조 제3형(또한 마카도-조세프(Machado-Joseph) 질환 또는 MJD으로 지칭됨)(아탁신-3); 척수소뇌성 운동실조 제6형(알파 1a-전압 의존성 칼슘 통로); 척수소뇌성 운동실조 제7형(아탁신-7); 및 척수 및 연수 근육 위축증(spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA, 또한 케네디(Kennedy) 질환으로 알려짐)을 포함한다.
기저핵은 운동성 뉴런의 기능을 조절하기 위해 중요하며; 기저핵의 장애는 운동 장애를 유발한다. 기저핵 기능과 연관된 운동 장애 중 가장 두드러지는 것은 파킨슨 질환이다(Obeso et al., Neurology. 62(1 Suppl 1):S17-30, 2004). 기저핵의 기능이상과 연관된 다른 운동 장애는 지연성 운동장애, 진행성 핵상 마비 및 뇌성 마비, 피질기저핵 변성, 다계통 위축증, 윌슨(Wilson) 질환, 근긴장이상, 틱(tics), 및 무도병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 기저핵 뉴런의 기능이상과 연관된 운동 장애를 치료하는데 사용하기에 적절하다.
PDE10 저해제는 cAMP 또는 cGMP 수준을 높이는데 유용하며 뉴런이 아폽토시스(apoptosis)로 진행하는 것을 방지한다. PDE10 저해제는 신경교 세포에서 cAMP를 상승시킴으로써 항-염증성일 수 있다. 항-아폽토시스 및 항-염증성 특성, 그리고 시냅스 가소성 및 신경생성에 대한 긍정적인 효과의 조합은 이들 화합물을 뇌졸중, 척수 손상, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS), 및 다계통 위축증(MSA)을 비롯한 임의의 질환 또는 손상으로 야기된 신경퇴행을 치료하기에 유용하도록 만든다.
기저핵에 영향을 주는 자가면역 질환 또는 감염성 질환은 ADHD, OCD, 틱, 뚜렛(Tourette's) 질환, 시드넘(Sydenham) 무도병을 비롯한 기저핵의 장애를 유발할 수 있다. 또한, 뇌졸중, 대사성 이상작용, 간 질환, 다발성 경화증, 감염, 종양, 약물 과다복용 또는 부작용, 및 두부 외상을 포함하는 두뇌에 대한 어떤 상해는 잠재적으로 기저핵을 손상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증가된 시냅스 가소성, 신경생성, 항-염증성, 신경 세포 재생 및 감소된 아폽토시스를 비롯한 효과의 조합에 의해, 질환의 진행 중지 또는 뇌의 손상된 회로 복원을 위해 사용될 수 있다.
일부 암세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 저해된다. 형질전환 시, 세포는 PDE10을 발현하고 세포 내 cAMP 또는 cGMP의 양을 감소시킴으로써 암성으로 바뀔 수 있다. 이들 유형의 암세포에서, PDE10 활성의 저해는 cAMP를 증가시킴으로써 세포 성장을 저해한다. 일부 경우에, PDE10은 형질전환된, 암성 세포에서 발현될 수 있으나 모 세포주에서 발현되지 않는다. 형질전환된 신장암 세포에서, PDE10이 발현되고 PDE10 저해제가 배양물 내 세포의 성장 속도를 감소시킨다. 유사하게, 유방암 세포가 PDE10 저해제의 투여에 의해 저해된다. 암 세포의 많은 다른 유형이 또한 PDE10의 저해에 의한 성장 정지에 대해 감응성일 수 있다. 그러므로, 본 발명에 개시된 화합물은 PDE10을 발현하는 암 세포의 성장을 멈추기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 cAMP 신호전달 시스템의 조절에 집중하여, 당뇨 및 관련 장애 가령 비만의 치료에 사용하기에 적절하다. PDE-10, 특히 PDE-10A를 저해함으로써, cAMP의 세포내 수준이 증가되고, 이를 통해 인슐린-함유 분비 과립의 방출이 증가하고, 그러므로, 인슐린 분비가 증가한다. 예를 들면, WO 2005/012485를 참조하라. 식 (I)의 화합물은 또한 미국 특허출원 공개번호 제2006/019975호에 개시된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
검사
본 발명의 화합물의 PDE10 저해 활성은, 예를 들면, 하기의 생물학적 실시예에 기술된 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 분석을 이용하여 검사될 수 있다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 약제를 위한 투여의 채택된 방식 중 어느 하나에 의해 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제량은 치료될 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 제형, 및 기타 요인과 같은 수많은 요인에 의존한다.
식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 하루에 대략 0.1-1000 mg; 바람직하게는 0.5 내지 250 mg/일, 더욱 바람직하게는 하루에 3.5 mg 내지 70 mg 범위일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 다음 경로 중 어느 하나에 의해 투여될 수 있다: 경구, 전신(예컨대, 경피, 비강내 또는 좌제에 의해), 또는 비경구(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 투여의 바람직한 방식은 편리한 일일 투약 계획을 사용하는 경구이며, 이것은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 반고체제, 산제, 서방출 제형, 용액제, 현탁액제, 엘릭서제, 에어로졸제, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여의 방식(예컨대, 경구 투여를 위해, 정제, 환제 또는 캡슐제 형태인 제형이 바람직함) 및 약물 물질의 생체적합성과 같은 다양한 요인에 의존한다. 최근, 약제학적 제형은 생체적합성이 비표면을 증가시켜, 즉, 입자 크기를 감소시켜 증가될 수 있다는 이론을 기초로, 특별히 빈약한 생체적합성을 나타내는 약물에 대해 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 제4,107,288호는 10 내지 1,000 nm 범위의 크기인 입자를 가지는 약제학적 제형을 기술하며 여기서 활성 물질은 거대분자의 교차연결된 매트릭스 상에 지지된다. 미국 특허 제5,145,684호는 약제학적 제형의 제조를 기술하며, 여기서 약물 물질이 표면 개질제의 존재에서 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고 이후 액체 매질에 분산되어 확연하게 높은 생체 적합성을 나타내는 약제학적 제형을 제공한다.
조성물은 일반적으로, 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 이루어진다. 허용되는 부형제는 무독성이고, 투여를 보조하며, 본 발명의 화합물의 치료적 이익에 유해한 영향을 주지 않는다. 그러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반-고체 또는, 에어로졸 조성물의 경우에는, 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 이용가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 몰트(malt), 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 그리고 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래된 것들을 비롯한 다양한 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 대두 오일, 광물 오일, 참깨 오일, 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체가 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적절한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소, 등이다.
기타의 적절한 약제학적 부형제 및 이들의 제형이 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18th ed., 1995)에 기술되어 있다.
제형 내 화합물의 수준은 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 전범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 백분율(wt %) 기준으로, 총 제형을 기초로 하여 약 0.01-99.99 wt %의 본 발명의 화합물을 함유하며, 잔부는 하나 이상의 적절한 약제학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1-80 wt %의 수준으로 존재한다.
화합물은 단일 활성 물질로서 또는 다른 약제학적 물질 가령 정신병, 특히 정신분열증 및 조울증, 강박성-인격 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 인지 기능장애 및/또는 기억 손실의 치료에 사용되는 다른 물질, 예컨대, 니코틴성 α-7 효현제, PDE4 저해제, 다른 PDE10 저해제, 칼슘 통로 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조정제, 아데노신 수용체 조정제, 암파킨(ampakine), NMDA-R 조정제, mGluR 조정제, 도파민 조정제, 세로토닌 조정제, 카나비노이드 조정제, 및 콜린에스테라제 저해제(예컨대, 도네파질(donepezil), 리바스티기민(rivastigimine), 및 갈란타나민(galanthanamine))와 조합되어 투여될 수 있다. 그러한 조합에 있어서, 각각의 활성 성분은 이들의 일상적인 투여 범위 또는 이들의 일상적인 투여 범위 미만의 투여량에 따라 투여될 수 있고, 동시에 또는 순서대로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되는 적절한 약물은 다른 적절한 정신분열증 약물, 가령 클로자릴(Clozaril), 지프렉사(Zyprexa), 리스페리돈(Risperidone), 및 세로퀼(Seroquel); 조울증 약물, 가령, 제한 없이, 리튬(Lithium), 지프렉사(Zyprexa), 및 데파코트(Depakote); 파킨슨 질환 약물, 가령, 제한 없이, 레보도파(Levodopa), 파를로델(Parlodel), 페르막스(Permax), 미라펙스(Mirapex), 타스마르(Tasmar), 콘탄(Contan), 케마딘(Kemadin), 아르탄(Artane), 및 코겐틴(Cogentin); 알츠하이머 질환의 치료에 사용되는 물질, 가령, 제한 없이, 레미닐(Reminyl), 코그넥스(Cognex), 아리셉트(Aricept), 엑셀론(Exelon), 아카티놀(Akatinol), 네오트로핀(Neotropin), 엘데프릴(Eldepryl), 에스트로겐(Estrogen) 및 클리퀴놀(Cliquinol); 치매의 치료에 사용되는 물질, 가령, 제한 없이, 티오리다진(Thioridazine), 할로페리돌(Haloperidol), 리스페리돈(Risperidone), 코그넥스(Cognex), 아리셉트(Aricept), 및 엑셀론(Exelon); 뇌전증의 치료에 사용되는 물질, 가령, 제한 없이, 딜란틴(Dilantin), 루미놀(Luminol), 테그레톨(Tegretol), 데파코트(Depakote), 데파켄(Depakene), 자론틴(Zarontin), 뉴론틴(Neurontin), 바르비타(Barbita), 솔페톤(Solfeton), 및 펠바톨(Felbatol); 다발성 경화증의 치료에 사용되는 물질, 가령, 제한 없이, 데트롤(Detrol), 디트로판(Ditropan) XL, 옥시콘틴(OxyContin), 베타세론(Betaseron), 아보넥스(Avonex), 아조티오프린(Azothioprine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 및 코팍손(Copaxone); 헌팅턴 질환의 치료에 사용되는 물질, 가령, 제한 없이, 아미트리프틸린(Amitriptyline), 이미프라민(Imipramine), 데스피라민(Despiramine), 노르트리프틸린(Nortriptyline), 파록세틴(Paroxetine), 플루옥세틴(Fluoxetine), 세트랄린(Setraline), 테라베나진(Terabenazine), 할로페리돌(Haloperidol), 클로로프로마진(Chloropromazine), 티오리다진(Thioridazine), 술프리드(Sulpride), 퀴에티아핀(Quetiapine), 클로자핀(Clozapine), 및 리스페리돈(Risperidone); 당뇨의 치료에 유용한 물질, 가령, 제한 없이, PPAR 리간드(예컨대 효현제, 길항제, 가령 로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone) 및 피오글리타존(Pioglitazone)), 인슐린 분비촉진제(예컨대, 설포닐우레아 약물, 가령 글리부리드(Glyburide), 글리메피리드(Glimepiride), 클로르프로파미드(Chlorpropamide), 톨부타미드(Tolbutamide), 및 글리피지드(Glipizide), 및 비-설포닐 분비촉진제), α-글루코시다제 저해제(가령 아카르보스(Acarbose), 미글리톨(Miglitol), 및 보글리보스(Voglibose)), 인슐린 증감제(가령 PPAR-γ 효현제, 예컨대, 글리타존(glitazone); 비구아니드(biguanide), PTP-1B 저해제, DPP-IV 저해제, 및 11베타-HSD 저해제), 간의 글루코스 배출 저감 화합물(가령 글루카곤 길항제 및 메타포르민(metaformin), 예컨대, 글루코파지(Glucophage) 및 글루코파지(Glucophage) XR), 인슐린 및 인슐린 유도체(인슐린 제형의 장기 및 단기 활성 형태 둘 다); 및 항-비만 약물, 가령, 제한 없이, β-3 효현제, CB-1 효현제, 신경펩티드 Y5 저해제, 섬모 신경형성 인자(Ciliary Neurotrophic Factor) 및 유도체(예컨대, 악조킨(Axokine)), 식욕 억제제(예컨대, 시부트라민(Sibutramine)), 및 리파제 저해제(예컨대, 오를리스탯(Orlistat))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실험
달리 언급되지 않는 한, 모든 물질은 시노팜 케미칼 리어젠트 사(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd)로부터 구입했고 추가의 정제 없이 사용했다. 모든 마이크로파 보조된 반응은 바이오테이지(Biotage)®로부터의 이니시에이터 신테사이저(Initiator Synthesizer)®를 이용하여 수행했다. 모든 화합물은 이들의 할당된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타냈다. 융점은 부치(Buchi) 장치에서 측정했고 보정하지 않았다. 질량 분석 데이터는 전자분무 이온화(electrospray ionization) 기술에 의해 측정했다. 모든 실시예는 고-성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하여 >90% 순도까지 정제했다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 진행했다.
다음의 약어가 공통적으로 사용된다:
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
일반 반응식
일반적으로, 식 I의 화합물은 다음 일반 반응식 A 내지 H에 따라 제조될 수 있고, 여기서 m, p, q, R1, R4a, R4b, R5, Y, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 본 명세서에 정의되어 있다.
일반 반응식 A:
Figure pct00283
M = 금속
일반 반응식 B: 일반 반응식 A의 중간체 [A]에 대한 대안적 합성
Figure pct00284
일반 반응식 C:
Figure pct00285
일반 반응식 D:
Figure pct00286
일반 반응식 E:
Figure pct00287
일반 반응식 F:
Figure pct00288
일반 반응식 G:
Figure pct00289
일반 반응식 H:
Figure pct00290
제조 1
Figure pct00291
아연 분진 예비활성화 절차
아연 분진(아크로스(Acros))을 수성 2N HCl의 잘 교반된 용액에 천천히 부가했다. 물질을 30분간 교반되게 두고 이 시점에 이것을 여과하고, 물, EtOH, 및 디에틸 에테르로 세척했다. 물질을 회전증발기(rotavapor)를 이용하여 건조했다.
Figure pct00292
단계 1: TERT-부틸 3-(3-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (3):
자석 교반막대가 장착된 5L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에서 아연 분진(138 g, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 2.11 mol, 2 eq.) 및 DMA(370 mL, 무수)를 채웠다. 이후 1,2-디브로모에탄(13 mL, 0.158 mol, 0.15 eq, 알드리치(Aldrich))을 5분에 걸쳐, 이후 TMSCl(20 mL, 0.158 mol, 0.15 eq, 아크로스)을 5분에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 20분간 RT에서 교반했다. DMA(925 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(448 g, 1.583 mol, 1.5 eq, CNH 테크놀로지(Technologies))의 용액을 수조를 이용하여 65℃ 미만의 내부 온도를 유지하며 25분에 걸쳐 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반하고 이 시점에 질소로 탈기시켰다. 교반을 멈추고 현탁액을 세워서 방치했다. 기계적 교반기를 장착한 12L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2, 3-디브로모피리딘 (1)(250 g, 1.055 mol, 1.0 eq, 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)), PdCl2dppf·CH2Cl2(25.8 g, 31.65 mmol, 0.03 eq, 알드리치), CuI(12.5 g, 65.41 mmol, 0.062 eq, 알드리치), 및 DMA(925 mL, 무수)를 채웠다. 용액을 질소로 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 질소 하에서 12L 플라스크에 쏟았다. 갈색 용액을 질소로 탈기시키고 80℃까지 17시간 동안 가열하고 이 시점에 LCMS가 2, 3-디브로모피리딘 (1)의 완전한 전환을 표시했다. 반응 혼합물을 22L 분리 깔대기 내 염수(2 L)로 옮겼다. 물 (2 L) 및 EtOAc(4 L)를 부가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 3 L)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(3 x 3 L) 및 염수(2 L)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 9:1 내지 5:1로 용리)로 정제하여 289 g의 순수하지 않은 tert-부틸 3-(3-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (3)를 얻었고 이것을 고진공 하에서 증류하여 불순물(N-Boc-아제티딘)을 제거하여 281 g의 순수한 tert-부틸 3-(3-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 수율: 85%.
Figure pct00293
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-3-브로모피리딘 히드로클로라이드 (4):
메탄올(6 L) 내 tert-부틸 3-(3-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (3)(266 g, 0.849 mol, 1 eq.)의 용액에 농축된 HCl(350 mL, 4.2 mol, 4.95 eq.)을 부가하고 생성된 혼합물을 RT에서 92시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 회전증발기를 이용하여 건조하여 230 g의 2-(아제티딘-3-일)-3-브로모피리딘 히드로클로라이드 (4)를 얻었다.
Figure pct00294
단계 3: 2-(3-(3-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 (5):
무수 DMF(7 L) 내 2-(아제티딘-3-일)-3-브로모피리딘 히드로클로라이드 (4)(221g, 0.886 mol), 2-클로로퀴놀린(133.5 g, 0.816 mol, 0.92 eq., 콤비-블락스(Combi-Blocks)) 및 세슘 카르보네이트(866 g, 2.658 mol, 3 eq.)의 혼합물을 110℃까지 가열하고 16시간 동안 교반했다. RT까지 냉각시킨 후, 혼합물을 50 L 분리 깔대기로 옮기고 물(14 L)로 희석했다. 침전된 고체를 여과하고, 물(4 L)에서 교반하고, 여과하고 건조하여 222 g의 2-(3-(3-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린을 얻었다. 수율: 두 단계에 걸쳐 80%.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55-4.30 (m, 5H). HPLC 순도: >98% (215 nm 및 254 nm)
LCMS: m/z: 79Br 에 대해 340.1 (M+1), C17H14 79BrN3에 대한 계산값: 339.04; 81Br에 대해 342.1 (M+1), C17H14 81BrN3에 대한 계산값: 341.04.
제조 2
Figure pct00295
Figure pct00296
단계 1: TERT-부틸 3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (7):
자석 교반막대를 장착한 12L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에서 아연 분진(745 g, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 11.4 mol, 2 eq.) 및 DMA(2 L, 무수)로 채웠다. 이후 1,2-디브로모에탄(71 mL, 0.855 mol, 0.15 eq, 알드리치)을 10분에 걸쳐, 이후 TMSCl(108 mL, 0.855 mol, 0.15 eq, 아크로스)을 20분에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 25분간 RT에서 교반했다. DMA(5 L, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(2420 g, 8.55 mol, 1.5 eq, CNH 테크놀로지)의 용액을 2시간에 걸쳐 수조를 이용하여 65℃ 미만의 내부 온도를 유지하며 2L 첨가 깔대기를 통해 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반하고 이 시점에 질소로 탈기시켰다. 교반을 멈추고 현탁액을 세워서 방치했다. 기계적 교반기를 장착한 22L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로피라진 (6)(850 g, 5.70 mol, 1.0 eq, AK 사이언티픽(Scientific)), PdCl2dppf·CH2Cl2(140 g, 171 mmol, 0.03 eq, 알드리치), CuI(67.3 g, 353 mmol, 0.062 eq, 알드리치), 및 DMA (5 L, 무수)로 채웠다. 용액을 질소로 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 질소 하에서 22L 플라스크에 쏟았다. 갈색 용액을 질소로 탈기시키고 80℃까지 16시간 동안 가열하고 이 시점에 LCMS가 2,3-디클로로피라진 (6)의 완전한 전환을 표시했다. 반응 혼합물을 50L 분리 깔대기 내의 염수(8 L)로 옮겼다. 물(8 L) 및 EtOAc(15 L)를 부가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 L)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(3 x 10 L) 및 염수(5 L)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10:1로 용리)로 정제하여 536 g의 순수한 tert-부틸 3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (7) 및 121 g의 혼합 분획을 얻었다. 순수하지 않은 물질을 고진공 하에서 증류하여 불순물(N-Boc-아제티딘)을 제거하여 81 g의 순수한 tert-부틸 3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (7)를 얻었다.
총: 617g, 수율: 40%.
Figure pct00297
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-3-클로로피라진 히드로클로라이드 (8):
메탄올(6 L) 내 tert-부틸 3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (7)(300 g, 1.112 mol, 1 eq.)의 용액에 농축된 HCl(400 mL, 4.8 mol, 4.3 eq.)을 부가하고 생성된 혼합물을 RT에서 112시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 회전증발기에서 건조하여 230 g의 2-(아제티딘-3-일)-3-클로로피라진 히드로클로라이드 (8)를 얻었다.
Figure pct00298
단계 3: 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 (9):
무수 DMF(6.5 L) 내 2-(아제티딘-3-일)-3-클로로피라진 히드로클로라이드 (8)(163 g, 0.79 mol), 2-브로모퀴놀린(164 g, 0.79 mol, 1 eq., 콤비-블락스) 및 세슘 카르보네이트(772 g, 2.37 mol, 3 eq., 알드리치)의 혼합물을 110℃까지 가열하고 19시간 동안 교반했다. RT까지 냉각시킨 후, 혼합물을 50 L 분리 깔대기로 옮기고 물(13 L)로 희석했다. 이후 이것을 에틸 아세테이트(20 L x 2)로 추출하고 유기 추출물을 조합하고, 물(8 L), 염수(8 L)로 세척하고, 건조하고 농축했다 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 9:1 내지 5:1로 용리)에 의해 정제했다. 요망되는 화합물을 함유하는 모든 분획을 조합하고 농축했다. 수득된 고체를 MTBE(250 mL)로 마쇄(triturate)하고, MTBE(100 mL x 2)로 세척하고 건조하여 100 g의 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 (9)을 >99% 순도로 얻었다. 모액(mother liquor)을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 MTBE로 다시 마쇄하여 4.5 g의 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 (9)을 >99% 순도로 얻었다. 수율: 두 단계에 대해 45%.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60-4.30 (m, 5H). HPLC 순도: >99% (215 nm 및 254 nm) LCMS: m/z: 297.1 (M+1), C16H13ClN4에 대한 계산값: 296.08.
제조 3
Figure pct00299
2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린 (10):
2-(아제티딘-3-일)-3-클로로피라진 히드로클로라이드 (8)(1.50 g, 7.28 mmol), 2-클로로퀴나졸린(1.20 g, 7.28 mmol, 파크웨이 사이언티픽(Parkway Scientific)), 및 세슘 카르보네이트(5.22 g, 16.0 mmol, 플루카(Fluka))를 질소 대기하에서 둥근 바닥 플라스크 내 DMF(30 mL)에서 혼합했다. 혼합물을 110℃에서 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 혼합물을 0% 내지 100% 헥산 내 EtOAc로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.02 g(47%)의 황색 무정형 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.41 - 4.50 (m, 1 H) 4.58 - 4.63 (m, 2 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.61 - 7.72 (m, 3 H) 8.28 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H). ESI (M+1) 298.1; C15H12ClN5 에 대한 계산값 297.
제조 4
Figure pct00300
단계 1. 3-(3-모르폴린-4-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT -부틸 에스테르 (11):
모르폴린 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (7)(269 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 160 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 미정제 화합물을 얻고 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 (11)(300 mg, 수율 94%)을 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 321 C16H24N4O3 에 대한 계산값 320.
Figure pct00301
단계 2. 4-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-모르폴린 히드로클로라이드 (12):
4 N HCl/MeOH(10 mL)의 용액에 화합물 (11)(300 mg, 0.90 mmol)을 0℃에서 부가하고 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여 (12)(200 mg, 수율 100%)를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다. ESI-MS (M+1): 221 C11H16N4O에 대한 계산값 220.
다음 표 1은 제조 P4.1 내지 P4.4의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 4와 유사하게 만들어졌다.
표 1: 제조 P4.1 내지 P4.4
Figure pct00302
제조 5
Figure pct00303
Figure pct00304
단계 1. 3-[3-(2-메톡시-페녹시)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (13):
DMSO(10 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)(100 mg, 0.37 mmol), 2-메톡시-페놀(47 mg, 0.37 mmol) 및 Cs2CO3(242 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 화합물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 (13)(80 mg, 0.22 mmol, 수율 61%)을 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 358 C19H23N3O4에 대한 계산값 357.
Figure pct00305
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-(2-메톡시-페녹시)-피라진 히드로클로라이드 (14):
4 N HCl/MeOH(10 mL)의 용액에 화합물 (13)(80 mg, 0.22 mmol)을 0℃에서 부가했다. 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여 (14)(65 mg, 수율 100%)를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. ESI-MS (M+1): 258 C14H15N3O2에 대한 계산값 257.
다음 표 2는 제조 P5.1 내지 P5.8의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 5와 유사하게 만들어졌다.
표 2: 제조 P5.1 내지 P5.8
Figure pct00306
Figure pct00307
제조 6
Figure pct00308
Figure pct00309
단계 1. 2-트리클로로메틸-1H-벤조이미다졸 (17):
2,2,2-트리클로로-아세티미드산 벤질 에스테르 (16)(2.3 g, 9.22 mmol, 알파 에이사(Alfa Aesar))를 아세트산(30 mL) 내 벤젠-1,2-디아민 (15)(1.0 g, 9.2 mmol)의 용액에 부가하고, 용액을 RT에서 1시간 동안 교반했다. H2O(20 mL)를 혼합물에 부가하고 현탁액을 여과했다. 여과 케익을 물로 세척하고 진공하에 건조하여 화합물 (17)(1.90 g 수율 88%)을 얻었고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다. ESI-MS (M+1): 235 C8H5Cl3N2에 대한 계산값 234.
Figure pct00310
단계 2. 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (18):
Na2CO3(0.64 g, 6.07 mmoi)을 20 mL MeOH 내 (17)(1.9 g, 6.07 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 14시간 동안 가열하여 환류시키고 이후 RT까지 냉각했다. 1N HCl을 용액에 부가하고 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물(0.89 g, 수율 83%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 177 C9H8N2O2에 대한 계산값 176.
Figure pct00311
단계 3. 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 (19):
2 N aq. NaOH(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 내 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (18)(0.89 g, 5.1 mmol)의 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 pH = 4가 될때까지 1 N 수성 HCl을 이용하여 산성화했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜 화합물 (19)을 갈색 고체로서 얻었다(0.67 g, 수율 80%). ESI-MS (M+1): 163 C8H6N2O2에 대한 계산값 162.
다음 표 3은 제조 P6.1 내지 P6.18의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 6과 유사하게 만들어졌다.
표 3: 제조 P6.1 내지 P6.18
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
제조 7
Figure pct00315
Figure pct00316
단계 1. 3-[3-(4-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (21):
디옥산(8 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (7)(100 mg, 0.37 mmol, 상기 제조 2에서 제조된 바와 같음)의 용액에 0.5 mL 물 내 Na2CO3(78 mg, 0.64 mmol)의 용액, 이후 추가적인 4-메톡시벤젠보론산 (20)(49 mg 0.40 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(8 mg)을 부가했다. 생성된 혼합물을 밤새 N2 대기하에 가열하여 환류시켰다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 용액을 여과하고 여액을 농축하여 잔여물을 얻었고 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 화합물 (21)(120 mg, 수율 96%)을 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 342 C19H23N3O3에 대한 계산값 341.
Figure pct00317
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-(4-메톡시-페닐)-피라진 히드로클로라이드 (22):
MeOH(10 mL) 내 4 N HCI의 용액에 (21)(120 mg, 0.35 mmol)을 0℃에서 부가하고 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여 2-아제티딘-3-일-3-(4-메톡시-페닐)-피라진 (22)(95 mg, 수율 100 %)을 얻었고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. ESI-MS (M+1): 242 C14H15N3O에 대한 계산값 241.
다음 표 4는 제조 P7.1 내지 P7.6의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 7과 유사하게 만들어졌다.
표 4: 제조 P7.1 내지 P7.6
Figure pct00318
제조 8
Figure pct00319
단계 1. TERT-부틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (25):
기계적 교반기를 장착한 2L의 3 목 둥근 바닥 플라스크에, 질소 대기 하에서 상기 제조 2에 따라 예비활성화된 아연 분진(51.2 g, 0.78 mol, 1.94 eq) 및 디메틸 아세트아미드(162 mL)를 배치했다. 상기 현탁액에, 1, 2-디브로모에탄(12.14 g, 0.0646 mol, 0.16 eq)을 RT에서 점적하여 부가하고(발열 및 기포가 관찰됨), 이후 TMSCl(6.99 g, 0.0646 mol, 0.16 eq)를 점적하여 부가했다. 격렬한 반응(55℃까지 발열)을 관찰했다. 여기에, 디메틸 아세트아미드(378 mL) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(182.88 g, 0.646 mol, 1.6 eq)의 용액을 첨가 깔대기를 이용하여 점적하여 부가했다(50℃까지 발열이 관찰됨). 현탁액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하고 이후 질소로 15분간 탈기시켰다. 교반을 멈추고 현탁액을 질소 하에서 세워서 방치했다. 기계적 교반기를 장착한 질소로 씻어낸 5L의 3 목 둥근 바닥 플라스크에 3-아이오도-2-플루오로피리딘 (24)(90 g, 0.404 mol, 1.0 eq), PdCl2dppf.CH2Cl2(9.88 g, 0.012 mol, 0.03 eq), CuI(4.76 g, 0.025 mol, 0.062 eq) 및 디메틸 아세트아미드(396 mL)를 배치했다. 붉은 빛깔의 현탁액을 15분간 질소로 탈기시켰다.
2L 플라스크 내 아연 시약 용액을 캐뉼라를 통해 5L 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 생성된 반응 혼합물을 다시 질소로 15분간 교반시키면서 탈기시키고 밤새 질소 하에서 80℃까지 가열했다. LCMS가 반응의 종료를 표시했다. 반응물을 RT까지 냉각시키고 염수 용액(1 L)을 부가하여 퀀칭했다. 여기에 EtOAc(1 L) 및 물(1 L)을 부가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 2 L)로 추출했다. 조합된 EtOAc 층을 물(2 L), 염수(1 L)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 52 g의 tert-부틸 3-(2-플루오로피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (25)(수율: 51%)를 오일로서 얻었고, 이것은 세워두는 동안 고체화되었다.
1H NMR (300 MHz CDCl3) : 8.13 (이중선, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (dt, 1H), 7.28-7.20 (dt, 1H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.05-3.88 (m, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 253 (M+1); C13H17FN2O2에 대한 계산값:252.28
Figure pct00320
단계 2. 3-(2-페닐-피리딘-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (27):
THF(10 mL) 내 3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25)(200 mg, 0.80 mmol), Ni(acac)2(20 mg, 0.08 mmol), DPPF(32 mg, 0.08 mmol)의 용액에 PhMgBr(1 M, 0.8 mL, 0.80 mmol)을 부가했다. 생성된 혼합물을 밤새 N2 대기 하에서 가열하여 환류시켰다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 용액을 여과하고 여액을 농축하여 잔여물을 얻었고, 미정제 화합물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 삼화합물 (27)(180 mg, 수율 78%)을 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 311 C19H22N2O2에 대한 계산값 310.
Figure pct00321
단계 3. 3-아제티딘-3-일-2-페닐-피리딘 히드로클로라이드 (28):
MeOH(10 mL) 내 4 M HCl의 용액에 3-(2-페닐-피리딘-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (27)(180 mg, 0.58 mmol)를 0℃에서 부가하고 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여 3-아제티딘-3-일-2-페닐-피리딘 히드로클로라이드 (28)(120 mg, 수율 94%)를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. ESI-MS (M+1): 211 C14H14N2에 대한 계산값 210.
제조 9
Figure pct00322
Figure pct00323
단계 1. 3-(3-M-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (30):
디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)(540 mg, 2.0 mmol, 제조 2), 3-메틸-페닐보론산 (78)(299.2 mg, 2.2 mmol), K3PO4(818 mg, 4.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30)(597 mg, 1.84 mmol, 수율 91.85%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 326 C19H23N3O2에 대한 계산값 325.
Figure pct00324
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-M-톨릴-피라진 히드로클로라이드 (31):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30)(325 mg, 1.0 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 (31)(260 mg, 0.99 mmol, 수율 99.24%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 226 C14H15N3에 대한 계산값 225.
제조 10
Figure pct00325
Figure pct00326
단계 1. 3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (33):
디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)(540 mg, 2.0 mmol, 제조 2), 3-메톡시-페닐보론산 (29)(334.4 mg, 2.2 mmol), K3PO4(818 mg, 4.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 화합물(33)(627.4 mg, 1.84 mmol, 수율 91.85% )을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 342 C19H23N3O3에 대한 계산값 341.
Figure pct00327
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-(3-메톡시-페닐)-피라진 히드로클로라이드 (34):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 (33)(341 mg, 1.0 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 (34)(260 mg, 0.99 mmol, 수율 99.24%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 242 C14H15N3O에 대한 계산값 241.
제조 11
Figure pct00328
Figure pct00329
단계 1. 3-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (36):
DMSO(20 mL) 내 화합물(7)(540 mg, 2 mmol, 제조 2) 및 4-아미노-2-메틸-부탄-1-올(230 mg, 2 mmol)의 용액에 Et3N(404 mg, 4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 석유 에테르=3:1)에 의해 정제하여 (36)을 얻었다. (557 mg, 1.6 mmol, 수율 80%)。
ESI-MS (M+1): 349 C18H28N4O3에 대한 계산값 348.
Figure pct00330
단계 2. [1-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드 (37):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 (36)(557 mg, 1.6 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 (37)(450 mg, 1.58 mmol, 수율 98%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 249 C13H20N4O에 대한 계산값 248.
제조 12
Figure pct00331
Figure pct00332
단계 1. 4-(3-클로로-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (39):
자석 교반막대를 장착한, 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 4-아이오도-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38)(2.95 g, 9.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로-피라진 (6)(0.95 g, 6.4 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2(446 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 요오드화제일구리(121 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EAOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(39)(0.95 g, 3.2 mmol, 50% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 298 C14H20ClN3O2에 대한 계산값 297.
Figure pct00333
단계 2. 4-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (40):
DMSO(6 mL) 내 4-(3-클로로-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (39)(297 mg, 1 mmol) 및 피페리딘-4-일-메탄올 (35)(126.5 mg, 1.1 mmol)의 용액에 Et3N(202 mg, 2 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(40)(302 mg, 0.8 mmol, 수율 80.32%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 377 C20H32N4O3에 대한 계산값 376.
Figure pct00334
단계 3. [1-(3-피페리딘-4-일-피라진-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드 (41):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 4-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40)(376 mg, 1 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 (41)(308 mg, 0.98 mmol, 수율 98.72%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 277 C15H24N4O에 대한 계산값 276.
제조 13
Figure pct00335
Figure pct00336
단계 1. 3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (43):
DMSO(5 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)(200 mg, 0.74 mmol, 제조 2) 및 3-메틸-피롤리딘 (42)(69.2 mg, 0.84 mmol)의 용액에 Et3N(149.5 mg, 1.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43)(194 mg, 0.56 mmol, 수율 75.99%)를 얻었다。
ESI-MS (M+1): 319 C17H26N4O2에 대한 계산값 318
Figure pct00337
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진 히드로클로라이드 (44):
4N HCl/MeOH(13 mL) 내 3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43)(191 mg, 0.6 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 2-아제티딘-3-일-3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진 히드로클로라이드 (44)(150 mg, 0.59 mmol, 수율 99%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 219 C12H18N4에 대한 계산값 218
제조 14
Figure pct00338
3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (46):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(1.3 g, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 20 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(400 mg, 2.0 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(240 mg, 2.0 mmol, 0.2 eq)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(4 g, 16 mmol, 1.6 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로-퀴녹살린 (44)(2 g, 10 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2(800 mg, 1.0 mmol, 0.1 eq), 요오드화제일구리(200 mg, 1.0 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EAOAc = 2:1)에 의해 정제하여 3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (46)(1.43 g, 4.5 mmol, 45% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 320 C16H18ClN3O2에 대한 계산값 319.
제조 15
Figure pct00339
Figure pct00340
단계 1. 3-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (47)
DMSO(10mL) 내 3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (46)(638 mg, 2 mmol, 제조 14) 및 피페리딘-4-일-메탄올(253 mg, 2.2 mmol)의 용액에 Et3N(404 mg, 4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파 가열과 함께 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (47)(670 mg, 1.68 mmol, 수율 84.15%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 399 C17H22N4O에 대한 계산값 398.
Figure pct00341
단계 2. [1-(3-아제티딘-3-일-퀴녹살린-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드 (48):
4N HCl/MeOH(25 mL) 내 (47)(670 mg, 1.68 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 [1-(3-아제티딘-3-일-퀴녹살린-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드 (48)(560 mg, 1.67 mmol, 수율 99%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 299 C17H22N4O에 대한 계산값 298.
제조 16
Figure pct00342
Figure pct00343
단계 1. 2-아제티딘-3-일-3-클로로-피라진 히드로클로라이드 (8):
2N HCl/MeOH(20 mL) 내 화합물(7)(540 mg, 2.0 mmol)의 용액을 제조 2에 따라 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 화합물(8)(440 mg, 1.99 mmol, 수율 99.7%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 170 C7H8ClN3에 대한 계산값 169.
Figure pct00344
단계 2. 4-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (50):
디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 내 (8)(442 mg, 2.0 mmol), 4- 페닐보론산 -3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (49)(679.8 mg, 2.2 mmol), K3PO4(818 mg, 4.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 (50)(540 mg, 1.7 mmol, 수율 85%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 317 C17H24N4O2에 대한 계산값 316.
Figure pct00345
단계 3. 4-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (51):
MeOH 내 4-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50)(540 mg, 1.7 mmol)의 용액에 질소 하에서 Pd/C(10%, 0.5 g)를 부가했다. 반응물을 수소(30 psi)하에서 RT에서 6시간 동안 교반했다. 여과하여 Pd/C를 제거하여 건조될때까지 농축하여 4-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (51)(502 mg, 1.58 mmol 수율 92.9%)를 얻는다.
ESI-MS (M+1): 319 C17H26N4O2에 대한 계산값 318.
Figure pct00346
단계 4. 4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (53):
DMF 내 (51)(318 mg, 1mmol) 및 2-클로로-퀴놀린 (52)(163 mg, 1 mmol)의 용액에 Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (53)(346 mg, 0.78mmol, 수율 77.8%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 446 C26H31N5O2에 대한 계산값 445.
Figure pct00347
단계 5. 2-[3-(3-피페리딘-4-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린 히드로클로라이드 (54):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (53)(346 mg, 0.78mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 생성물(54)(294 mg, 0.77 mmol, 수율 98.9%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 346 C21H23N5에 대한 계산값 345.
제조 17
Figure pct00348
Figure pct00349
단계 1. 3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일아민 (56):
NBS(10 g, 56.2 mmol)를 MeCN(200 mL) 내 5-플루오로-피리딘-2-일아민 (55)(12.4 g, 56.2 mmol)의 용액에 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 완료 후에, 용액을 여과하고 여액을 농축하여 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 내 10% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일아민 (56)(5.2 g, 27.2 mmol, 31% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 191 C5H4BrFN2에 대한 계산값 190.
Figure pct00350
단계 2. 2,3-디브로모-5-플루오로-피리딘 (57):
60℃에서, 3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일아민 (56)(1.91 g, 0.01 mol)을 48% 브롬화수소산(30 mL)에 용해시켰다. -5℃까지 냉각한 후, 브롬(3.24 g, 0.02 mol)을 5분에 걸쳐 점적하여 부가했다. 이후 물(3 mL) 내 아질산나트륨(1.01 g, 0.02 mol)의 용액을 반응 혼합물의 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하는 속도로 부가했다. 완료되면, 온도가 25℃에 도달하도록 두었다. 브롬을 과량의 고체 아황산나트륨으로 환원시키고, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 10% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 2,3-디브로모-5-플루오로-피리딘 (57)(1.27 g, 5.0 mmol, 50% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 254 C5H2Br2FN에 대한 계산값 253.
Figure pct00351
단계 3. 3-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (58):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(2.7 g, 9.5 mmol)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디브로모-피리딘 (57)(1.62 g, 6.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(446 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 요오드화제일구리(121 mg, 0.64 mmol), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기시키고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(58)(860 mg, 2.6 mmol, 40% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 331 C13H16BrFN2O2에 대한 계산값 330.
제조 18
Figure pct00352
Figure pct00353
단계 1. [1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 (60):
DMSO(5 mL) 내 3,4,6-트리클로로-피리다진 (59)(364 mg, 2 mmol) 및 피페리딘-4-일-메탄올 (35)(253 mg, 2.2 mmol)의 용액에 Et3N(404 mg, 4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 (60)(292.3 mg, 1.12 mmol, 수율 75.99%)을 얻었다。
ESI-MS (M+1): 262 C10H13Cl2N3O에 대한 계산값 261.
Figure pct00354
단계 2. 4-[4-(TERT-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-3,6-디클로로-피리다진 (61):
DMF(15 mL) 내 TBSCl(2.1 g, 14 mmol) 및 이미다졸(2.38 g, 35 mmol)로 처리한 [1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 (60)(1.83 g, 7mol)을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-3,6-디클로로-피리다진 (61)(2.55 g, 6.8 mmol, 99% 수율)을 얻었다
ESI-MS (M+1): 376 C16H27Cl2N3OSi에 대한 계산값 375.
Figure pct00355
단계 3. 3-{4-[4-(TERT-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-6-클로로-피리다진-3-일}-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (62):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(2.7 g, 9.5 mmol)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-3,6-디클로로-피리다진 (61)(2.4 g, 6.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(446 mg, 0.64 mmol), 요오드화제일구리(121 mg, 0.64 mmol), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EAOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(62)(1.25 g, 2.5 mmol, 39% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 497 C24H41ClN4O3Si에 대한 계산값 496.
Figure pct00356
단계 4. 3-{4-[4-(TERT-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-피리다진-3-일}-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (63):
MeOH 내 3-{4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-6-클로로-피리다진-3-일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (62)(843 mg, 1.7 mmol)의 용액에 질소 하에서 Pd/C(10%, 0.5 g)를 부가했다. 반응물을 수소하에서 RT에서 6시간 동안 교반하고, 여과하여 Pd/C를 제거하고 건조될 때까지 농축하여 3-{4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-피리다진-3-일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (63)(730 mg, 1.58 mmol 수율 92.9%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 463 C24H42N4O3Si에 대한 계산값 462.
Figure pct00357
단계 5. [1-(3-아제티딘-3-일-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드 (64):
4 M HCl/MeOH 용액 (20 mL) 내 3-{4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피페리딘-1-일]-피리다진-3-일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (63)(730 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40 ℃에서 증발시켜 [1-(3-아제티딘-3-일-피리다진-4-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드 (64)(387 mg, 1.56 mmol, 98% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 249 C13H20N4O에 대한 계산값 248.
제조 19
Figure pct00358
Figure pct00359
단계 1. 4-디메틸카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (66):
DCM(5 mL) 내 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (65)(229 mg, 1 mmol, 알렌켐(AalenChem))의 혼합물에 TEA(202 mg, 2 mmol) 및 HATU(414 mg, 1.2 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 디메틸아민 히드로클로라이드(81 mg, 1 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-디메틸카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (66)(220 mg, 0.85 mmol, 85% 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00360
단계 2. 피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 히드로클로라이드 (67):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 4-디메틸카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (66)(220 mg, 0.85 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 생성물 피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 히드로클로라이드 (67)(163 mg, 0.85 mmol, 수율 99.9%)을 얻었다.
ELSD-MS (M+1): 157 C8H16N2O에 대한 계산값 156.
다음 표 5는 제조 P19.1 내지 P19.4의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 19과 유사하게 만들어졌다.
표 5: 제조 P19.1 내지 P19.4
Figure pct00361
제조 20
Figure pct00362
Figure pct00363
단계 1. 3-(3-M-톨릴-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르
디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 내 3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (46)(639 mg, 2.0 mmol, 상기 제조 14에서 제조된 바와 같음), 3-메틸-페닐보론산 (68)(299.2 mg, 2.2 mmol ), K3PO4(818 mg, 4.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 3-(3-m-톨릴-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (69)(637 mg, 1.7 mmol, 수율 85% )를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 376 C23H25N3O2에 대한 계산값 375.
Figure pct00364
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-M-톨릴-퀴녹살린 히드로클로라이드 (70):
4N HCl/MeOH(25 mL) 내 3-(3-m-톨릴-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (69)(637 mg, 1.7 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 2-아제티딘-3-일-3-m-톨릴-퀴녹살린 히드로클로라이드 (70)(523 mg, 1.68 mmol, 수율 98.8%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 276 C18H17N3에 대한 계산값 275.
다음 표 6은 제조 P20.1 내지 P20.10의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 20과 유사하게 만들어졌다.
표 6: 제조 P20.1 내지 P20.10
Figure pct00365
Figure pct00366
제조 21
Figure pct00367
Figure pct00368
단계 1. 3-[3-(2-히드록시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (72):
디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)(540 mg, 2.0 mmol, 제조 2를 참조), 2-히드록시-페닐보론산 (71)(303.6 mg, 2.2 mmol), K3PO4(818 mg, 4.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 (72)(601.7 mg, 1.84 mmol, 수율 91.85%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 328 C18H21N3O3에 대한 계산값 327.
Figure pct00369
단계 2. 2-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-페놀 히드로클로라이드 (73):
4N HCl/MeOH(20 mL) 내 3-[3-(2-히드록시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (72)(325 mg, 1.0 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 (74)(274.3 mg, 0.99 mmol, 수율 99.24%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 228 C13H13N3O에 대한 계산값 227.
다음 표 7은 제조 P21.1 내지 P21.8의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 21과 유사하게 만들어졌다.
표 7: 제조 P21.1 내지 P21.8
Figure pct00370
Figure pct00371
제조 22
Figure pct00372
Figure pct00373
단계 1. TERT-부틸 3-(3-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (74):
DMSO(5 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)(200 mg, 0.74 mmol, 제조 2를 참조) 및 피페리딘(69.2 mg, 0.84 mmol)의 용액에 Et3N(149.5 mg, 1.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (74)를 얻었다. (194 mg, 0.56 mmol, 수율 75.99%).
Figure pct00374
단계 2. 2-아제티딘-3-일-3-피페리딘-1-일-피라진 히드로클로라이드 (75):
4N HCl/MeOH(13 mL) 내 3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (74)(191 mg, 0.6 mmol)의 용액을 RT에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 (75)(150 mg, 0.59 mmol, 수율 99%)를 얻었다. ESI-MS (M+1): 219 C12H18N4에 대한 계산값 218
다음 표 8은 제조 P22.1 내지 P22.12의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 22와 유사하게 만들어졌다.
표 8: 제조 P22.1 내지 P22.12
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
제조 23
Figure pct00378
Figure pct00379
단계 1. 3-(5'-플루오로-4-히드록시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3'] 바이피리디닐-2'-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (76):
DMSO(20 mL) 내 3-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (58)(660 mg, 2 mmol, 제조 17) 및 피페리딘-4-일-메탄올 (35)(230 mg, 2 mmol)의 용액에 Et3N(404 mg, 4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : PE = 3:1)에 의해 정제하여 (76)(490 mg, 1.34 mmol, 수율 67%)을 얻었다。 ESI-MS (M+1): 366 C19H28FN3O3에 대한 계산값 365.
Figure pct00380
단계 2. (2'-아제티딘-3-일-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-4-일)-메탄올 히드로클로라이드 (77):
4 M HCl/MeOH 용액(10 mL) 내 3-(5'-플루오로-4-히드록시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-2'-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (76)(490 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40℃에서 증발시켜서 (77)(392 mg, 1.3 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 얻는다. ESI-MS (M+1): 266 C14H20FN3O에 대한 계산값 265.
제조 24
Figure pct00381
Figure pct00382
단계 1. 3-(3-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (3):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1,2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(2.7 g, 9.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디브로모-피리딘 (1)(1.5 g, 6.4 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dppf)(446 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), CuI(121 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3)(600 mg, 31% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 313 C13H17BrN2O2에 대한 계산값 312.
Figure pct00383
단계 2. 3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (79):
디옥산(10 mL) 내 3-(3-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3)(150 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산 (78)(87 mg, 0.71 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.4 mmol) 및 H2O(2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 이후 PdCl2(dppf)(35 mg, 0.05 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(20 mL x 3)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피((EtOAc:석유 에테르=3:1)에 의해 정제하여 요망되는 화합물(79)(130 mg, 87% 수율)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 311 C19H22N2O2에 대한 계산값 310.
Figure pct00384
단계 3. 2-아제티딘-3-일-3-페닐-피리딘 히드로클로라이드
HCl/MeOH 용액(5 mL) 내 3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (79)(130 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40℃에서 증발시켜서 2-아제티딘-3-일-3-페닐-피리딘 히드로클로라이드 (80)(100 mg, 100% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 211 C14H14N2에 대한 계산값 210.
제조 25
Figure pct00385
Figure pct00386
단계 1. 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (81):
건조 DMF(5 mL) 내 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (18)(177 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에서 수소화나트륨(오일 내 60% 분산으로서 적용, 62 mg, 1.5 mmol))을 부가했다. 0.5시간 후에, 아이오도메탄(284 mg, 2.0 mmol)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반했다. 반응물을 0℃에서 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 15 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(81)(180 mg, 90% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 191 C10H10N2O2 에 대한 계산값 190.
Figure pct00387
단계 2. 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 (82):
MeOH /H2O(1:1, 20 mL) 내 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (81)(190 mg, 1.0 mmol) 및 NaOH(80 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 이후 물(15 mL)로 희석하고, 농축된 HCl을 이용하여 pH=2로 조정했다. 이후 침전물이 형성되면 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 (82)(176 mg, 1.0 mmol, 수율 100%)을 얻었다
ESI-MS (M+1): 177 C9H8N2O2에 대한 계산값 176.
Figure pct00388
단계 3. [3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (83):
DMF(5 mL) 내 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 (82)(176 mg, 1.0 mmol), 2-아제티딘-3-일-3-클로로-피라진 히드로클로라이드 (8)(169 mg, 1.0 mmol), HOBt(151 mg, 1.2 mmol), EDCI(231 mg, 1.2 mmol) 및 N-메틸-모르폴린(NMM)(300 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 여과했다. 여과 케익을 물로 세척하고 진공에서 건조하여 [3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논 (83)(300 mg, 수율 90%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 328 C16H14ClN5O에 대한 계산값 327.
제조 26
Figure pct00389
Figure pct00390
[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논 (85):
하기 제조 36에서 제조된 바와 같은, 건조 DMF(10 mL) 내 (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (84)(314 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 수소화나트륨(오일 내 60% 분산으로서 적용, 62 mg, 1.5 mmol))을 부가했다. 0.5시간 후에, 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도-에탄(418 mg, 2.0 mmol)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 0℃에서 물(10 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 15 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (85)(355 mg, 0.90 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 396 C17H13ClF3N5O에 대한 계산값 395.
제조 27
Figure pct00391
Figure pct00392
단계 1. 3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (86):
디옥산(10 mL) 내 3-(3-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3)(158 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산 (78)(87 mg, 0.71 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.4 mmol) 및 H2O(2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 N2 로 탈기시키고 이후 PdCl2(dppf)(35 mg, 0.05 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(20 mL x 3)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피((EtOAc:석유 에테르 = 3:1)에 의해 정제하여 3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(125 mg, 0.38 mmol, 80% 수율)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 329 C19H21FN2O2에 대한 계산값 328.
Figure pct00393
단계 2. 2-아제티딘-3-일-5-플루오로-3-페닐-피리딘 히드로클로라이드 (87):
4 M HCl/MeOH 용액(10 mL) 내 3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (86)(125 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40℃에서 증발시켜서 2-아제티딘-3-일-5-플루오로-3-페닐-피리딘 히드로클로라이드 (87)(100 mg, 0.38 mmol, 100% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 229 C14H13FN2에 대한 계산값 228.
제조 28
Figure pct00394
Figure pct00395
단계 1. 4-(3-클로로-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (88):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 4-아이오도-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38)(2.95 g, 9.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로-피라진 (6)(0.95 g, 6.4 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dppf)(446 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), CuI(121 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(88)(0.95 g, 3.2 mmol, 50% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 298 C14H20ClN3O2에 대한 계산값 297.
Figure pct00396
단계 4. 4-(3-페닐-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (89):
디옥산(10 mL) 내 (88)(142 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산 (78)(87 mg, 0.71 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.4 mmol) 및 H2O(2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 이후 PdCl2(dppf)(35 mg, 0.05 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(20 mL x 3)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피((EtOAc:석유 에테르 = 1:1)에 의해 정제하여 4-(3-페닐-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (89)(128 mg, 0.38 mmol, 80% 수율)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 340 C20H25N3O2에 대한 계산값 339.
Figure pct00397
단계 4. 2-페닐-3-피페리딘-4-일-피라진 히드로클로라이드 (90):
4 M HCl/MeOH 용액(10 mL) 내 4-(3-페닐-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (89)(128 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40℃에서 증발시켜서 2-페닐-3-피페리딘-4-일-피라진 히드로클로라이드 (90)(105 mg, 0.38 mmol, 100% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 240 C15H17N3에 대한 계산값 239.
제조 29
Figure pct00398
Figure pct00399
단계 1. 3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (91):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(1.3 g, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 20 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(400 mg, 2.0 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(240 mg, 2.0 mmol, 0.2 eq)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(4 g, 16 mmol, 1.6 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로-퀴녹살린 (44)(2 g, 10 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dppf)(800 mg, 1.0 mmol, 0.1 eq), CuI(200 mg, 1.0 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 2:1)에 의해 정제하여 3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (91)(1.43 g, 4.5 mmol, 45% 수율)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 320 C16H18ClN3O2에 대한 계산값 319.
Figure pct00400
단계 2. 3-(3-피페리딘-1-일-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (92):
3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (91)(0.16 g, 0.50 mmol) 및 피페리딘(0.085 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.10 g, 1.0 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 부가했다. 용액을 160 ℃까지 마이크로파에서 2시간 동안 가열했다. 이후 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 3-(3-피페리딘-1-일-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (92)(0.16 g, 0.90 mmol, 90% 수율 )를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 369 C21H28N4O2에 대한 계산값 368.
Figure pct00401
단계 3. 2-아제티딘-3-일-3-피페리딘-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드 (93):
4 M HCl/MeOH 용액(10 mL) 내 3-(3-피페리딘-1-일-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (92)(139 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40 ℃에서 증발시켜서 2-아제티딘-3-일-3-피페리딘-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드 (93)(115 mg, 0.38 mmol, 100% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 269 C16H20N4에 대한 계산값 269
다음 표 9는 제조 P29.1 내지 P29.4의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 29와 유사하게 만들어졌다.
표 9: 제조 P29.1 내지 P29.4
Figure pct00402
제조 30
Figure pct00403
Figure pct00404
단계 1. 3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (95):
톨루엔(20 mL) 내 3-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (94)(280 mg, 0.82 mmol), 2,3-디히드로-1H-인돌(97 mg, 0.82 mmol), Pd2(dba)3(37 mg, 0.04 mmol), BINAP(24 mg, 0.04 mmol) 및 t-BuONa(173 mg, 1.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(30 mL)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (95)(100 mg, 0.29 mmol, 수율 32%)를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 380 C23H29N3O2에 대한 계산값 379.
Figure pct00405
단계 2. 3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리디닐 히드로클로라이드 (96):
3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (95)(100 mg, 0.29 mmol)에 MeOH(20 mL) 내 4 M HCl을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 이후 이것을 농축하여 3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리디닐 히드로클로라이드 (96)(0.083 g, 0.29 mmol, 100% 수율)를 얻었고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
ESI-MS (M+1): 280 C18H21N3에 대한 계산값 279.
제조 31
Figure pct00406
Figure pct00407
단계 1. 3-(3-브로모-퀴놀린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (98):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (2)(2.7 g, 9.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디브로모-퀴놀린 (97)(1.82 g, 6.4 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dppf)(446 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), CuI(121 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (3 x 100 mL). 조합된 유기물을 물로 세척하고(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL), 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에테르 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(98)(1.2 g, 3.30 mmol, 52% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 363 C17H19BrN2O2에 대한 계산값 362.
Figure pct00408
단계 2. 3-(3-페닐-퀴놀린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (99):
디옥산(10 mL) 내 3-(3-브로모-퀴놀린-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (98)(174 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산 (78)(87 mg, 0.71 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.4 mmol) 및 H2O(2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 N2 로 탈기시키고 이후 PdCl2(dppf)(35 mg, 0.05 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(20 mL x 3)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피((EtOAc:석유 에테르=3:1)에 의해 정제하여 요망되는 화합물(95)(154 mg, 0.42 mmol, 87% 수율)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 361 C23H24N2O2에 대한 계산값 360.
Figure pct00409
단계 3. 2-아제티딘-3-일-3-페닐-퀴놀린 히드로클로라이드 (100):
4 M HCl/MeOH 용액(10 mL) 내 3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (99)(216 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40℃에서 증발시켜서 2-아제티딘-3-일-3-페닐-피리딘 (100)(177 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 261 C18H16N2 에 대한 계산값 260.
제조 32
Figure pct00410
Figure pct00411
단계 1. 3-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (101):
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol, 2.0 eq.) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol, 0.2 eq)을 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 4-아이오도-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38)(2.95 g, 9.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디브로모-피리딘 (1)(1.5 g, 6.4 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dppf)(446 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), CuI(121 mg, 0.64 mmol, 0.1 eq), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기하고 80℃까지 16시간 동안 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(101)(761 mg, 2.3 mmol, 35% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 341 C15H21BrN2O2에 대한 계산값 340.
Figure pct00412
단계 2. 3-페닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (102):
디옥산(10 mL) 내 3-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (101)(163 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산 (78)(87 mg, 0.71 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.4 mmol) 및 H2O(2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 N2 로 탈기시키고 이후 PdCl2(dppf)(35 mg, 0.05 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(20 mL x 3)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피((EtOAc:석유 에테르=4:1)에 의해 정제하여 요망되는 화합물(102)(138 mg, 0.41 mmol, 85% 수율)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 339 C21H26N2O2에 대한 계산값 338.
Figure pct00413
단계 3. 3-페닐-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리디닐 히드로클로라이드 (103):
HCl/MeOH 용액(5 mL) 내 3-페닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (102)(202 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반했다. 이후 용매를 40℃에서 증발시켜서 3-페닐-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리디닐 히드로클로라이드 (103)(162 mg, 0.60 mmol, 100% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 239 C16H18N2에 대한 계산값 238.
제조 33
Figure pct00414
Figure pct00415
단계 1. 3-페닐-N-O-톨릴-아크릴아미드 (106):
DCM(50 mL) 내 o-톨릴아민 (104)(5.3 g, 50.0 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에서 DCM(20 mL) 내 피리딘(5 mL) 및 DMAP(0.61 g, 5.0 mmol)의 교반되는 혼합물에 부가했다. 혼합물을 15분간 교반한 이후에 DCM(50 mL) 내 신나모일 클로라이드 (105)(8.3 g, 50.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 부가했다. 추가로 15분간 교반한 후에, 혼합물을 RT까지 가온되도록 했다. 형성된 침전물을 수집하고, 차가운 DCM으로 세척하고 건조하여 표제 화합물(106)(9.9 g, 42.0 mmol, 84% 수율)을 얻었다.
Figure pct00416
단계 2. 8-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107):
3-페닐-n-o-톨릴-아크릴아미드 (106)(5 g, 2.1 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(0.83 g, 6.3mmol)의 긴밀한 혼합물을 빠르게 가열하여 용해시키고 이후 100℃에서 1시간 동안 가열했다. RT까지 냉각시킨 후, 얼음물을 부가하고 생성된 침전물을 물 및 5% 수성 염산으로 세척하여 (107)(2.9 g, 1.8 mmol, 87%수율)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 160 C10H9NO에 대한 계산값 159.
Figure pct00417
단계 3. 2-클로로-8-메틸-퀴놀린 (108):
8-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107)(580 mg, 3.6 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(5 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 이후 혼합물을 얼음물에 쏟고 DCM(3x 50 mL)으로 세척했다. 조합된 추출물을 물(2x100 mL)로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 제거했다. 잔여물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 내 5% 내지 20% EtOAc를 이용하는 크로마토그래피로 처리하여 생성물(108)을 소형 무색의 결정으로서 얻었다(400 mg, 2.3 mmol, 63%수율).
다음 표 10은 제조 P33.1 내지 P33.12의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 33과 유사하게 만들어졌다.
표 10: 제조 P33.1 내지 P33.12
Figure pct00418
Figure pct00419
제조 34
Figure pct00420
Figure pct00421
단계 1. 6-클로로퀴나졸린-2-아민 (110):
5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 (109)(5 g, 31.6 mmol) 및 구아니딘 카르보네이트(7.5 g, 41.1 mmol)의 혼합물을 DMA(50 mL) 내에서 140℃에서 3시간 동안 가열했다. 100 ml의 물을 부가하고 냉장처리한 후, 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조하여 생성물(110)(2.8 g, 15.8 mmol, 50% 수율)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 180 C8H6ClN3에 대한 계산값 179.
Figure pct00422
단계 2. 2,6-디클로로-퀴나졸린 (111):
1,2-디클로로에탄(100 mL) 내 6-클로로-퀴나졸린-2-일아민 (110)(2.8 g, 15.8 mmol) 및 SbCl3(7.2 g, 32 mmol)의 현탁액에 tert-부틸니트레이트(6.2 ml, 52 mmol)를 부가하고 60℃에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 가열했다. 혼합물에 수성 포화된 NaHCO3을 부가하고 혼합물을 여과하여 제거하고 여액을 CHCl3로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 CHCl3/EtOAc(9:1, v/v)을 용리제로서 사용하는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로-퀴나졸린 (111)(0.65 g, 3.12mmol, 20% 수율)을 얻었다.
다음 표 11은 제조 P34.1 내지 P34.8의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 34와 유사하게 만들어졌다.
표 11: 제조 P34.1 내지 P34.8
Figure pct00423
제조 35
Figure pct00424
2-클로로-1,6-나프티리딘 (113).
포스포릴 트리클로라이드(5.17 ml, 56.5 mmol) 및 1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (112)(1.65 g, 11.29 mmol, 알파 에이사)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 150 g의 얼음에 조심스럽게 쏟았다. EtOAc(50 mL)를 부가하고 혼합물을 약 30 mL의 5 M NaOH를 이용하여 최종 pH가 지속되게 >10로 될 때까지 조심스럽게 처리했다. 혼합물을 격렬하게 혼합하고, 이후 분리 깔대기로 옮겼다. 이후 EtOAc 층을 분리하고 건조하고 30 mL의 DCM에 재-현탁시키고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여액을 실리카겔 패드 상에 로딩하고 헥산 내30% EtOAc으로 씻어내어 건조 후 고체를 얻었다. 고체는 처음에는 백색이나 밤새 고진공 선상에서 건조된 후 색상이 황색으로 변했다. 수율; 1.19 g, 64%. 물질 (113)을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
제조 36
Figure pct00425
(1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (84):
건조 DCM(10 mL) 내 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 (19)(100 mg, 0.47 mmol), 2-아제티딘-3-일-3-클로로-피라진 히드로클로라이드 (8)(96 mg, 0.47mmol), HATU(540 mg, 1.3 mmol) 및 Et3N(101 mg, 1 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3에 쏟고 DCM(50 mLx3)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 화합물을 얻었고 이것을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc) 및 이후 역상 분취 HPLC(10% 내지 80% 물/MeCN)에 의해 정제하여 순수한 (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (84)(50 mg, 0.16 mmol, 수율 34%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.63 (br, 2H); 7.25 (s, 2H); 5.10-5.08 (m, 1H); 4.97-4.93 (m, 1H); 4.51-4.39 (m, 3H).
ESI-MS (M+1): 314 C15H12ClN5O에 대한 계산값 313.
다음 표 12는 제조 P36.1의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질을 사용하여 제조 36과 유사하게 만들어졌다.
표 12: 제조 P36.1
Figure pct00426
제조 37
Figure pct00427
단계 1. 3-[3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (115):
디옥산(16 mL) 내 3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (7)(1.0 g, 3.7 mmol)의 용액에 5 mL 물 내 Na2CO3(780 mg, 6.4 mmol)의 용액, 이후 추가적인 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (114)(WUXI APPTEC에서 구입)(840 mg 4.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(80 mg)를 부가했다. 생성된 혼합물을 밤새 N2 대기 하에서 가열하여 환류시켰다. TLC가 출발 물질이 완전히 소비되었음을 표시했다. 용액을 여과하고 여액을 농축하여 잔여물을 얻었고, 이것을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 3-[3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (115)(938 mg, 2.96 mmol, 수율 80%)를 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+1): 318 C17H23N3O3 에 대한 계산값 317.
Figure pct00428
단계 2: 3-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (116):
MeOH(30 mL) 내 (115)(938 mg, 2.96 mmol) 및 습윤한 Pd-C(50%, 400 mg)의 혼합물을 H2(40psi) 하에서 30℃에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 MeOH로 세척했다. 여액을 농축하여 요망되는 화합물(116)(897 mg, 2.81 mmol, 수율 95%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 320 C17H25N3O3에 대한 계산값 319.
Figure pct00429
단계 3. 2-아제티딘-3-일-3-(테트라히드로-피란-4-일)-피라진 히드로클로라이드 (117):
MeOH(10 mL) 내 4 N HCI의 용액에 0℃에서 3-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (116)(897 mg, 2.81 mmol)를 부가하고 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여 2-아제티딘-3-일-3-(테트라히드로-피란-4-일)-피라진 히드로클로라이드 (117)(716 mg, 수율 100 %)을 얻었고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. ESI-MS (M+1): 220 C12H17N3O에 대한 계산값 219.
제조 38
Figure pct00430
Figure pct00431
단계 1. 옥세탄-3-일리덴-아세트산 에틸 에스테르 (120):
CH2Cl2(50 mL) 내 옥세탄-3-온 (118)(5 g, 69.4 mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 2-트리페닐포스포라닐리덴아세테이트 (119)(26.6 g, 76.3 mmol)를 부가했다. 용액을 RT까지 가온되도록 하고 15분간 교반했다. 이후 반응 혼합물을 실리카의 패드를 통해 여과하고(30퍼센트 EtOAc:석유 에테르로 세척), 용매를 감압하게 제거하여 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (120)를 무색의 점성 오일로서 얻었다(8.15 g, 57.4 mmol, 수율: 79%). ESI-MS (M+1): 142 C7H10O3에 대한 계산값 142.
Figure pct00432
단계 2. 2-(3-에톡시카르보닐-옥세탄-3-일)-말론산 디메틸 에스테르 (121):
DMF(30 mL) 내 옥세탄-3-일리덴-아세트산 에틸 에스테르 (120)(5.0 g, 35.2 mmol)의 용액에 RT에서 수소화나트륨(광물 오일 내 60% wt)(4.2 g, 106 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 60분간 교반하고 말론산 디메틸 에스테르(4.7 g, 35.2 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(10 mL)로 중성화하고, EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석했다. 수성상을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물(121)(8.0 g, 30.8 mmol, 수율: 87%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 261 C11H16O7에 대한 계산값 260.
Figure pct00433
단계 3. (3-에톡시카르보닐메틸-옥세탄-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (122)
DMSO(25 mL) 내 2-(3-에톡시카르보닐-옥세탄-3-일)-말론산 디메틸 에스테르 (121)(5.0 g, 21.7 mmol)의 용액에 NaCl(3.8 g, 65.1 mmol)을 부가했다. 용액을 160℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석했다. 수성상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물(122)(2.3 g, 10 mmol, 수율: 46%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 231 C11H18O5에 대한 계산값 230.
Figure pct00434
단계 4. 2-[3-(2-히드록시-에틸)-옥세탄-3-일]-에탄올 (123):
(3-에톡시카르보닐메틸-옥세탄-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (122)(2.3 g, 10 mmol)를 20 ml의 THF에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각시키고 AlLiH4(1.1 g, 30 mmol)를 조금씩 나누어 부가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 이후 암모늄 클로라이드(20 mL)의 포화된 수성 용액을 부가했다. THF를 감압하에 증발시켜 제거하고, 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 섞었다. 유기상을 수성상으로부터 분리했다. 상기 추출을 한번 더 반복하고 이후 유기상을 조합하고 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물(123)(1.3 g, 8.9 mmol, 수율: 89%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 147 C7H14O3에 대한 계산값 146.
Figure pct00435
단계 5. 메탄설폰산 2-[3-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-옥세탄-3-일]-에틸 에스테르 (124):
CH2Cl2(20 mL) 내 2-[3-(2-히드록시-에틸)-옥세탄-3-일]-에탄올 (123)(1.3 g, 8.9 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(2.7 g, 26.7 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.0 g, 17.8 mmol)를 부가했다. 용액을 RT까지 가온되도록 하고 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석했다. 수성상을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물(124)(2.0 g, 6.6 mmol, 수율: 74%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 303 C9H18O7S2에 대한 계산값 302.
Figure pct00436
단계 6. 7-(2,4-디메톡시-벤질)-2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난 (125):
MeCN(20 mL) 내 (124)(2.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 2,4-디메톡시-벤질아민(1.2 g, 7.3 mmol) 및 Et3N(2.0 g, 19.8 mmol)을 부가했다. 용액을 12시간 동안 가열하여 환류되게 했다. 이후 반응 혼합물을 실리카의 패드를 통해 여과하고(30퍼센트 EtOAc:석유 에테르로 세척), 용매를 감압하에 제거하여 생성물(125)(1.2 g, 4.3 mmol, 수율: 65%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 278 C16H23NO3에 대한 계산값 277.
Figure pct00437
단계 7. 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난 (126):
MeOH(10 mL) 내 7-(2,4-디메톡시-벤질)-2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난 (125)(300 mg, 1.1 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(300 mg)를 부가했다. 반응 용액을 H2 대기 하에서 RT에서 밤새 교반했다. LCMS가 대부분의 출발 물질이 소비되었음을 표시했다. 혼합물을 여과하고 농축하여 생성물(126)(112mg, 0.88 mmol, 수율: 80%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 128 C7H13NO에 대한 계산값 127.
제조 39
Figure pct00438
Figure pct00439
단계 1. 6-에틸-2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 (128):
EtOH (20 mL) 내 3-브로모-2,2-비스(브로모메틸)프로판올 (127)(3.25 g, 10 mmol) 및 칼륨 히드록사이드(1.12 g, 20 mmol, 10 mL 물 내)의 용액에 톨루엔-4-설폰아미드(3.76 g, 22 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 증발시켜 EtOH를 제거하고 이후 EAOAc(20 mL)로 희석하고, H2O(20 mL)로 세척했다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 생성물을 얻을때까지 증발시켜 6-(톨루엔-4-설포닐)-2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 (128)(1.6 g, 6.3 mmol, 수율: 63%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 128 C7H13NO에 대한 계산값 127.
Figure pct00440
단계 2. 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염 (129):
MeOH(10 mL) 내 6-(톨루엔-4-설포닐)-2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 (128)(1.27 g, 5 mmol)의 혼합물에 마그네슘 칩을 부가했다. 혼합물을 초음파를 이용하여 RT에서 20분간 반응시켰다. 옥살산을 부가하고 혼합물을 15분간 교반하고, 이후 농축하여 옥살레이트 염 (129)(1.06 g, 3.68mmol, 수율: 73.6%)을 얻었다.
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 4.76 (s, 4H), 4.23 (s, 4H). ESI-MS (M+1): 101 C5H9NO에 대한 계산값 100.
제조 40
Figure pct00441
Figure pct00442
단계 1. 6-아세틸-2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 TERT-부틸 에스테르 (131):
CH2Cl2(10 mL) 내 2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130)(WUXI APPTEC®에서 구입)((500 mg, 2.73 mmol)의 용액에 KOH(459 mg, 8.19 mmol) 및 Ac2O(279 mg, 2.73 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, H2O(20 mL)로 세척했다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 생성물(131)(510 mg, 2.13 mmol, 수율: 78%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 241 C12H20N2O3에 대한 계산값 240.
Figure pct00443
단계 2. 1-(2,6-디아자-스피로[3.3]HEPT-2-일)-에타논 히드로클로라이드 (132):
CH2Cl2 (10 mL) 내 6-아세틸-2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (131)(300 mg, 1.33 mmol)의 용액에 TFA(388 mg, 4.0 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, H2O(20 mL)로 세척했다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 생성물(132)(176 mg, 1.0 mmol, 수율: 75%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 141 C7H12N2O에 대한 계산값 140.
제조 41
Figure pct00444
Figure pct00445
단계 1. 2,2-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (134):
무수 THF(600 mL) 내 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-온 (133)(115 g, 0.9 mol, 1.0 eq.)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고 여기에 LDA(2.0 M, 538 mL, 1.08 mol, 1.2 eq.)를 N2 하에서 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 점적하여 부가했다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분간 교반했다. 무수 THF(1900 mL) 내 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(353 g, 0.99 mol, 1.1 eq.)의 용액을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 상기 용액에 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고 밤새 교반했다. 반응물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하고, MTBE(2 L X 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 10% 수성 NaOH 용액(1 L X 2), 염수(500 mL X 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 표제 트리플레이트 생성물 혼합물을 어두운 갈색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 헥산(2 L X 5)으로 추출하고 조합된 헥산 추출물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 상에 직접 로딩, 헥산 → 헥산 내 15% 에틸 아세테이트, R f = 0.6, KMnO4 염색으로 가시화함)에 의해 정제하여 200 g의 트리플레이트 생성물 혼합물 (134)(2,2-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 혼합물 GCMS에 의한 비율 = 80.6:19.4)을 밝은 황색 액체로서 얻었다(GC-MS 및 1H NMR에 의한 ~90% 순도). 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취했다.
Figure pct00446
단계 2. 2-(2,2-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (136):
디옥산(2 L) 내 화합물 2,2-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (134)(200 g, 0.77 mol, 1.0 eq.), 비스(피나콜라토)디보론 (135)(195 g, 0.77 mol, 1.0 eq.), 및 칼륨 아세테이트(151 g, 1.54 mol, 2.0 eq.)의 혼합물을 15분간 탈기시키고, 여기에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(19 g, 0.023 mol, 0.03 eq.)를 부가하고 반응 혼합물을 다시 15분간 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하고, 냉각시키고, 중간크기 프리트(frit)가 담긴 깔대기를 통해 여과하고, MTBE(300 mL X 4)로 세척했다. 유기 추출물을 조합하고 감압하에 농축했다. 미정제 생성물 혼합물(136)을 얼음조를 이용하여 냉각시키고, 오버헤드(overhead) 교반기로 교반하고 여기에 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 수성 2M NaOH 용액(2 L)을 부가했다. 염기성 수성 용액을 MTBE(250 mL X 3)로 추출하고, 유기 추출물은 버렸다. 수성상을 얼음조를 이용하여 냉각시키고 pH를 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 농축된 HCl을 이용하여 3 내지 5로 조정했다. 불균질한 용액(pH 3~5에서 회-백색 고체가 침전되어 나옴)을 EtOAc(3 L 및 1.5 L)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(1 L), 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물 혼합물 (136)을 컬럼 크로마토그래피(헥산 → 헥산 내 15% 에틸 아세테이트, R f = 0.5, KMnO4 상에서 가시화됨)에 의해 정제하여 125 g의 2-(2,2-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 혼합물 (136)을 백색 고체로서 얻었다(58% 전반적인 수율, GCMS 및 1H NMR에 의한 >97% 순도, 위치이성질체의 비율은 80.4:19.6로 밝혀졌다).
GCMS: >97%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.46 - 6.43 (m, 1H), 4.06 (q, 2H, J=3.0 Hz), 1.96 - 1.94 (m, 2H), 1.20 (s, 12H), 1.09 (s, 6H)
GCMS: 239 (M+1); C13H23BO3에 대한 계산값: 238.13
반응식 1
Figure pct00447
실시예 1.1: (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논
DMF(5 mL) 내 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(124 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 TEA(152 mg, 1.5 mmol) 및 HATU(347 mg, 0.92 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 2-아제티딘-3-일-3-페닐-피리딘 히드로클로라이드(100 mg, 0.76 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논(100 mg, 0.28 mmol, 59% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
다음 표 13A는 실시예 1.1 내지 1.17의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 1과 유사하게 만들어졌고, 이것이 표 13B에 나열된다. 실시예의 NMR은 표 13C에 나열된다.
표 13A: 실시예 1.1 내지 1.17
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
표 13B: 실시예 1.1 내지 1.17의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
표 13C: 실시예 1.1 내지 1.17에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
반응식 2
Figure pct00461
실시예 2.1: (1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논
디옥산(10 mL) 내 [3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논(100 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산(87 mg, 0.71 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.4 mmol) 및 H2O(2 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 이후 PdCl2(dppf)(35 mg, 0.05 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 방치하고 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 여과 케익을 CH2Cl2(20 mL x 3)로 세척했다. 조합된 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 화합물(60 mg, 0.17 mmol, 수율 70%)을 얻었다
다음 표 14A는 실시예 2.1 내지 2.30의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 2와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 14B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 14C에 나열된다.
표 14A: 실시예 2.1 내지 2.30
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
표 14B: 실시예 2.1 내지 2.30의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건
Figure pct00467

Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
표 14C: 실시예 2.1 내지 2.30의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
반응식 3
Figure pct00477
실시예 3.1: (1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논
[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논(0.10 g, 0.30 mmol), 피페리딘(0.052 g, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.091 g, 0.90 mmol)의 혼합물에 DMSO(4 mL)를 부가했다. 용액을 120℃까지 5시간 동안 가열했다. 이후 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논(0.072 g, 0.19 mmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
다음 표 15A는 실시예 3.1 내지 3.54의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 3과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 15B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 15C에 나열된다.
표 15A: 실시예 3.1 내지 3.54
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
표 15B: 실시예 3.1 내지 3.54의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
표 15C: 실시예 3.1 내지 3.54에 대한 1H NMR (PPM) 데이터
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
반응식 4
Figure pct00505
실시예 4.1: 2-(3-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린:
유리 마이크로파 반응 용기에 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(0.160 g, 0.539 mmol), 탄산 나트륨(0.300 g, 2.83 mmol, JT 베이커(Baker)), 2-메톡시-3-피리딘보론산(0.150 g, 0.981 mmol, 알드리치) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii)(0.030 g, 0.043 mmol, 스트렘(Strem))를 채웠다. 디옥산(3 mL) 및 물(1 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에 밀봉하고 이니시에이터(Initiator) 마이크로파 반응기(퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry), 바이오테이지(Biotage) AB, Inc., 웁살라, 스웨덴)에서 145℃에서 15분간 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc/물 사이로 분배시키고 수성층을 EtOAc(3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조될 때까지 증발시키고 잔여물을 MeOH에 용해하고 0.1%TFA-H2O:0.1%TFA CH3CN(9:1 → 1:9)으로 용리하는 역-상 HPLC(길슨(Gilson); 제미니(Gemini)-NX 10m C18 110A AXIA, 100 x 50 mm 컬럼)에 의해 정제했다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 MeOH에 용해하고 MeOH 이후 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX II 카트리지 상에 로딩하여 145 mg(73%)의 회-백색 무정형 고체를 얻었다.
다음 표 16A는 실시예 4.1 내지 4.45의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 4와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 16B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 16C에 나열된다.
표 16A: 실시예 4.1 내지 4.45
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
표 16B: 실시예 4.1 내지 4.45의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
*정제 방법: 방법 A- 0.1%TFA-H2O:0.1%TFA CH3CN(9:1 → 1:9)으로 용리하는 역-상 HPLC(길슨; 제미니-NX 10m C18 110A AXIA, 100 x 50 mm 컬럼). 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 MeOH에 용해하고 MeOH 이후 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX II 카트리지 상에 로딩했다. 방법 B- 역-상 HPLC (장비: MS - 워터스(Waters) SQ; UV - 워터스 2487 또는 워터스 PD; 용매: A: 물 w/ 0.1% NH4OH B: 아세토니트릴 w/ 0.1% NH4OH; 컬럼: 페노메넥스(Phenomenex) 제미니-NX C18 110A 5um 21x100; 유속: 44mL/분. 10분 방법, 8 분에 걸쳐 변화하는 구배. 방법 C- 0.1%TFA-H2O:0.1%TFA CH3CN(9:1 → 1:9)으로 용리하는 역-상 HPLC(길슨; 제미니-NX 10m C18 110A AXIA, 100 x 50 mm 컬럼). 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공에서 농축했다. 방법 D- 역-상 HPLC(장비: 워터스 자가정제(Autopurificaton) 시스템; 컬럼: X브릿지(Xbridge) 19x100mm, 10um; 유속: 40ml/분; 이동상: 아세토니트릴 (B) 내 0.1% NH4OH 및 물(A) ). 방법 E- 역-상 HPLC (장비: 워터스 자가정제 시스템; 컬럼: X브릿지 19x100mm, 10um; 유속: 40ml/분; 이동상: 아세토니트릴 (B) 내 0.1% TFA 및 물(A)). 방법 E- 헥산 내 EtOAc의 구배를 이용하여 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제. 방법 F- DCM 내 MeOH의 구배를 이용하여 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제.
표 16C: 실시예 4.1 내지 4.45에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
반응식 5
Figure pct00531
실시예 5.1: 2-(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린:
유리 마이크로파 반응 용기에 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(0.085 g, 0.286 mmol), 페닐보론산(0.070 g, 0.573 mmol, 알드리치), 칼륨 포스페이트(0.152 g, 0.716 mmol, 알파 에이사), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(0.020 g, 0.029 mmol, 알드리치), 물(0.400 mL) 및 디옥산(1.6mL)을 채웠다. 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징하고 이니시에이터 마이크로파 반응기(퍼스널 케미스트리, 바이오테이지 AB, Inc., 웁살라, 스웨덴) 에서 100℃에서 30분간 가열했다. LCMS가 생성물을 표시했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 및 염수로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g, 10%-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제했다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다(85 mg, 88%).
다음 표 17A는 실시예 5.1 내지 5.43의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 5와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 17B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 17C에 나열된다.
표 17A: 실시예 5.1 내지 5.43
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
표 17B: 실시예 5.1 내지 5.43의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
*정제 조건: 방법 A- 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제: (헥산 내 10% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는, ISCO 12 g 레디셉(RediSep)-실리카 컬럼). 방법 B- 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제: (CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH의 구배로 용리하는, ISCO 12 g 레디셉 - 실리카 컬럼). 방법 C- 0.1%TFA-H2O:0.1%TFA CH3CN(10% → 55%)으로 용리하는 역-상 HPLC(시마주(Shimazu); 제미니 10 μM C18 110A AXIA, 100 x 50 mm 컬럼). 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, Na2CO3로 중화하고, CHCl3: i-PrOH (3:1)의 혼합 용매로 세 차례 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 방법 D- 다음 조건을 이용하는 역상 정제: (장비: MS - 워터스 SQ; UV - 워터스 2487 또는 워터스 PD; 용매: A: 물 w/ 0.1% NH4OH B: 아세토니트릴 w/ 0.1% NH4OH; 컬럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 110A 5um 21x100; 유속: 44mL/분. 10분 방법, 8분에 걸쳐 변화하는 구배).
표 17C: 실시예 5.1 내지 5.43에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
반응식 6
Figure pct00556
실시예 6.1: (R- & S-)-2-(3-(3-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린:
3 mL 바이알에 DMSO(용매 부피: 0.449 ml) 내 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(0.04000 g, 0.135 mmol), 3-(피롤리딘-3-일)피리딘(어레이 바이오파마(Array Biopharma)에서 구입 가능, 0.040 g, 0.270 mmol), 및 트리에틸아민(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에서 구입 가능, 0.038 ml, 0.270 mmol)을 부가하고 반응물을 110℃에서 밤새 교반했다. 종료되면, 반응물을 24 웰 플레이트로 여과하고 다음 조건을 사용하는 역상 정제에 의해 정제했다: (장비: MS - 워터스 SQ; UV - 워터스 2487 또는 워터스 PD; 용매: A: 물 w/ 0.1% NH4OH B: 아세토니트릴 w/ 0.1% NH4OH; 컬럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 110A 5um 21x100; 유속: 44mL/분. 10분 방법, 8분에 걸쳐 변화하는 구배.)
다음 표 18A는 실시예 6.1 내지 6.60의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 6과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 18B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 18C에 나열된다.
표 18A: 실시예 6.1 내지 6.60
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
표 18B: 실시예 6.1 내지 6.60의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
* 정제 조건: 방법 A- 다음 조건을 사용하는 역상 정제: (장비: MS - 워터스 SQ; UV - 워터스 2487 또는 워터스 PD; 용매: A: 물 w/ 0.1% NH4OH B: 아세토니트릴 w/ 0.1% NH4OH; 컬럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 110A 5um 21x100; 유속: 44mL/분. 10분 방법, 8분에 걸쳐 변화하는 구배). 방법 B- 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제: (헥산 내 EtOAc의 구배로 용리하는, 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼). 방법 C- 0.1%TFA-H2O:0.1%TFA CH3CN(9:1 → 1:9)으로 용리하는 역-상 HPLC(길슨; 제미니-NX 10m C18 110A AXIA, 100 x 50 mm 컬럼). 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 DCM에 용해하고 DCM으로 용리하는 Si-카르보네이트 카트리지(실리시클(Silicycle)) 상에 로딩했다. 방법 D- 생성물이 용액에서 침전된다. 방법 E- DCM 내 MeOH의 구배를 이용하여 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제.
표 18C: 실시예 6.1 내지 6.60에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
반응식 6b
Figure pct00589
실시예 6.61 및 6.62: 실시예 6.1의 분리된 입체이성질체:
참고: 각각의 분리된 이성질체의 절대 입체화학은 추가로 측정되지 않았다. 2-(3-(3-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(반응식 6, 실시예 6.1)을 키랄팩(Chiralpak) ASH(150 x 4.6 mm 위와 같음), 이동상 85% 액체 CO2 / 0.2% DEA를 함유하는 15% 메탄올(유속: 4 ml/분, 컬럼 온도: 40℃, 출압: 100 Bar, 파장: 248nm)을 이용하여 키랄 분리했다
분리된 이성질체 실시예 6.61: ESI-MS (M+1): 409. PDE10 IC50 (uM): 0.0115.
1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.00 - 2.16 (m, 1 H) 2.31 - 2.44 (m, 1 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.81 (m, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 4.30 - 4.52 (m, 4 H) 6.79 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.82, 4.69 Hz, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.94 - 8.08 (m, 3 H) 8.49 (d, J=4.50 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
분리된 이성질체 실시예 6.62: ESI-MS (M+1): 409. PDE10 IC50 (uM): 0.0022.
1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.10 (사중선, J=9.93 Hz, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 3.46 - 3.58 (m, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=9.59, 7.43 Hz, 1 H) 4.30 - 4.51 (m, 5 H) 6.79 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=6.75 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.82, 4.69 Hz, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H) 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.　82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 3 H) 8.49 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
반응식 7
Figure pct00590
실시예 7: 메틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
단계 1. tert-부틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트: 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(11.61 ml) 내 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(1.0337 g, 3.48 mmol), tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트(TCI에서 구입가능, 1.298 g, 6.97 mmol), 및 트리에틸아민(알드리치에서 구입가능, 0.971 ml, 6.97 mmol)를 부가하고 110℃에서 밤새 교반했다.
반응 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 물, 포화된 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔의 플러그상에 흡착시키고 헥산 내 10% 내지 100% EtOAc의 구배를 이용하여 용리하는 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼을 통해 크로마토그래피 처리하여 tert-부틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(1.3145 g, 2.94 mmol, 85 % 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.86 (dq, J=12.35, 6.32 Hz, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 3.34 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 1 H) 4.08 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 4.27 - 4.45 (m, 3 H) 6.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 1 H) 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ESI (M+1) 447.0; C25H30N6O2에 대한 계산값 446.
단계 2. 1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민:
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(1.3145 g, 2.94 mmol) 및 디에틸 에테르(0.089 ml, 2.94 mmol) 내 1M의 염화수소를 부가하고 교반했다. 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨으로 희석하고 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 물, 포화된 Na2CO3, 포화된 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민(0.696 g, 2.009 mmol, 68.2 % 수율)을 얻었다.
단계 3. 메틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트:
둥근 바닥 플라스크에 1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민(0.0974 g, 0.281 mmol), 피리딘(알드리치를 통해 구입가능, 0.045 ml, 0.562 mmol), 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘(PPY)(알파 에이사를 통해 구입가능, 0.042 g, 0.281 mmol)을 부가하고 RT에서 DCM(0.937 ml) 중에서 교반했다. 메틸 카르보노클로리데이트(알드리치를 통해 구입가능, 0.027 ml, 0.422 mmol)를 부가하고 밤새 교반되도록 두었다. 미정제 생성물을 실리카겔의 플러그상에 흡착시키고 CH2Cl2 내 1% 내지 6% MeOH의 구배를 이용하여 용리하는 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼을 통해 크로마토그래피 처리하여 메틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 얻었다.
다음 표 19A는 실시예 7.1 내지 7.5의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 7, 단계 2 및 3과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 19B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 19C에 나열된다.
표 19A: 실시예 7.1 내지 7.5
Figure pct00591
표 19B: 실시예 7.3 내지 7.5의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
실시예 7.1 내지 7.2는 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조된다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다
Figure pct00592
*정제 방법 A: 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제: (CH2Cl2 내 1% 내지 6% MeOH의 구배를 이용하여 용리하는 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼).
표 19C: 실시예 7.1 내지 7.5에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00593
Figure pct00594
반응식 8
Figure pct00595
실시예 8.1 및 8.2:
실시예 8.1:. 2-(3-(3-(1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린:
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(0.5340 g, 1.159 mmol, 반응식 6, 실시예 6.15) 및 HCl, (디에틸 에테르(1.159 ml, 1.159 mmol) 내 1.0 M 용액)을 부가하고 반응물을 RT에서 교반되도록 두었다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 이후 포화된 Na2CO3으로 희석하고 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 포화된 Na2CO3, 포화된 NaCl으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 2-(3-(3-(1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(0.3627 g, 1.006 mmol, 87 % 수율)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 361.1. PDE10 IC50 (μM): 0.050.
실시예 8.2. 메틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트:
둥근 바닥 플라스크에 2-(3-(3-(1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(0.0772 g, 0.214 mmol), 피리딘(알드리치를 통해 구입가능, 0.035 ml, 0.428 mmol), 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘(알파 에이사를 통해 구입가능, 0.032 g, 0.214 mmol)을 부가하고 반응물을 RT에서 DCM(0.714 ml) 중에서 교반되도록 두었다. 메틸 카르보노클로리데이트(알드리치를 통해 구입가능, 0.021 ml, 0.321 mmol)를 부가하고 밤새 교반되도록 두었다. 완료 시, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔의 플러그상에 흡착시키고 CH2CL2 내 0.5% 내지 5% MeOH의 구배를 이용하여 용리하는 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼을 통해 크로마토그래피 처리하여 메틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(0.0632 g, 0.151 mmol, 70.5 % 수율)를 얻었다. ESI-MS (M+1): 419.0. PDE10 IC50 (μM): 0.0046.
다음 표 20은 실시예 8.1 내지 8.2의 화합물을 나열하며, 이들은 상기 반응식 8에서 기술된 바와 같이 만들어졌다.
표 20: 실시예 8.1 내지 8.2에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00596
반응식 9
Figure pct00597
실시예 9.1: N-메틸-메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 단계 1. N-메틸-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(3.0 g, 6.51 mmol) 및, 이소프로판올(0.237 g, 6.51 mmol) 내 5-6N의 염화수소를 부가하고 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물, 포화된 Na2CO3, 포화된 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 N-메틸-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민(1.0339 g, 2.87 mmol, 44.0 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 2.02 (dt, J=12.18, 5.94 Hz, 1 H) 2.32 (s, 2 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.32 (br. s., 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 4.29 - 4.45 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
단계 2. N-메틸-메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
2011년 3월 14일 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민(0.0999 g, 0.277 mmol), 피리딘(0.045 ml, 0.554 mmol), 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘(0.041 g, 0.277 mmol)을 부가하고 RT에서 DCM(0.924 ml) 중에서 교반했다. 메틸 카르보노클로리데이트(0.027 ml, 0.416 mmol)를 부가하고 2시간 동안 교반되도록 두었다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 실리카겔의 플러그상에 흡착시키고 CH2Cl2 내 1% 내지 4% MeOH의 구배를 이용하여 용리하는 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼을 통해 크로마토그래피 처리하여 메틸 메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(0.0307 g, 0.073 mmol, 26.5 % 수율)를 얻었다.
다음 표 21A는 실시예 9.1 내지 9.3의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 9과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 21B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 21C에 나열된다.
표 21A: 실시예 9.1 내지 9.3
Figure pct00598
표 21B: 실시예 9.1 내지 9.3의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00599
*정제 조건: 방법 A: CH2Cl2 내 1% 내지 4% MeOH의 구배를 이용하여 용리하는, 바이오테이지 50 g SNAP HP-실리카 컬럼을 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피
표 21C: 실시예 9.1 내지 9.3에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00600
반응식 10
Figure pct00601
실시예 10.1: 2-(3-(3-(4-클로로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린:
2M 수성 탄산 나트륨(0.378 mL, 0.756 mmol, J.T. 베이커)을 아르곤 대기 하의 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(1 mL) 내 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린(0.075 g, 0.252 mmol, 제조 1), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii)(0.009 g, 0.013 mmol, 스트렘(Strem)), 및 4-클로로페닐보론산(0.047 g, 0.302 mmol, ASDI)의 교반된 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM으로 희석했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 아세토니트릴/물 내 0.1% NH4OH를 이용하여 용리하는 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 19x100mm, 5 ㎛, 1771302301)을 통해 정제하여 0.060 g(64%)의 황색 무정형 고체를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.28 - 4.38 (m, 5 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.62 (s, 4 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.84 (br. d, J=7.80 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H). ESI (M+1) 374.0; C21H16ClN5에 대한 계산값 373.
다음 표 22A는 실시예 10.1 내지 10.20의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 10과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 22B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 22C에 나열된다.
표 22A: 실시예 10.1 내지 10.20
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
표 22B: 실시예 10.1 내지 10.20의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
*정제 방법: 방법 A- 아세토니트릴/물 내 0.1% NH4OH를 이용하여 용리하는 역상 HPLC (컬럼: X브릿지 19x100mm, 5 ㎛, 1771302301). 방법 B- 헥산 내 0% 내지 75% EtOAc를 이용하여 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피
표 22C: 실시예 10.1 내지 10.20에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
반응식 11
Figure pct00614
실시예 11.1: (1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[4-(1-히드록시-에틸)-페닐]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논
1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-페닐)-에타논(100 mg, 0.25 mmol, 반응식 2, 실시예 2.21)을 10 ml의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각시키고 나트륨 테트라보로히드라이드(19 mg, 0.50 mmol)를 조금씩 나누어 부가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 이후 암모늄 클로라이드의 포화된 수성 용액(5 mL)을 부가했다. 메탄올을 감압하에 증발시켜 제거하고 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트내에 넣었다. 유기상을 수성상으로부터 분리했다. 상기 추출을 한번 더 반복하고 이후 유기상을 조합하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 이후 감압하에 농축했다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(75 mg, 0.19 mmol, 75% 수율)을 얻었다.
다음 표 23A는 실시예 11.1 내지 11.3의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 11과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 23B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 23C에 나열된다.
표 23A: 실시예 11.1 내지 11.3
Figure pct00615
표 23B: 실시예 11.1 내지 11.3의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00616
표 23C: 실시예 11.1 내지 11.3에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00617
반응식 12
Figure pct00618
실시예 12.1: 1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-1-일)-에타논
단계 1. 4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르
1,4-디옥산/물(5:1, 12 mL) 내 (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (188 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2 H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(278 mg, 0.9 mmol), K3PO4(254 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축했다. 잔여물을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(221 mg, 0.48 mmol, 수율 80%)를 얻었다. ESI-MS (M+1): 461 C25H28N6O3에 대한 계산값 460.
단계 2. (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논 히드로클로라이드
4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(217 mg, 0.47 mmol)에 MeOH(100 mL) 내 4 M HCl을 부가했다. 용액을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하여 (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논 히드로클로라이드(187 mg, 0.47 mmol, 수율 100%)를 얻었다. ESI-MS (M+1): 361 C20H20N6O에 대한 계산값 360.
단계 3. 1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에타논
건조 CH2Cl2(10 mL) 내 (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논 히드로클로라이드(187 mg, 0.47 mmol)의 용액에 Et3N(1 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(39 mg, 0.50 mmol)를 점적하여 부가했다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 RT까지 가온하고, 밤새 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물(170 mg, 0.42 mmol, 90% 수율)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 403 C22H22N6O2에 대한 계산값 402.
단계 4. 1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-1-일)-에타논
MeOH(30 mL) 내 1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에타논(170 mg, 0.42 mmol) 및 습윤한 Pd-C(50%, 50 mg)의 혼합물을 H2(30psi) 하에서 RT에서 2시간 동안 교반하고 이후 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 MeOH로 세척했다. 여액을 진공에서 농축하고 잔여물을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-1-일)-에타논(101 mg, 0.25 mmol, 60% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 8.44 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 2H); 7.23-7.22 (m, 2H); 7.39-7.37 (m, 2H); 5.36-5.34 (m, 1H); 5.08-5.05 (m, 1H); 4.81-4.62 (m, 3H); 4.41-4.38 (m, 1H); 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.28-3.26 (m, 1H);3.06-3.01 (m, 1H); 2.79-2.77 (m, 1H); 2.20 (s, 3H); 2.04-2.01 (m, 1H); 1.88-1.75 (m, 3H).
ESI-MS (M+1): 405. PDE10 IC50 (uM): 0.427.
반응식 13
Figure pct00619
실시예 13.1 및 13.2
Figure pct00620
단계 1. (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논
(1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논(0.170 g, 0.50 mmol) 및 피페리딘-4-올(0.101 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.10 g, 1.0 mmol) 및 DMSO(4 mL)를 부가했다. 용액을 120℃까지 4시간 동안 가열했다. 이후 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논(0.16 g, 0.42 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+1): 379 C20H22N6O2에 대한 계산값 378.
Figure pct00621
단계 2. 1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-온
(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논(0.16 g, 0.42 mmol)을 무수 CH2Cl2(20 mL)에 용해하고, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane, DMP)(195 mg, 0.46 mmol, 1.1 당량)으로 처리하고 완전한 전환이 TLC(석유 에테르: EtOAc = 1:1)에 의해 제어될 때까지 RT에서 교반했다. 유기층을 NaHCO3/Na2S2O3의 수성 용액(3 x 10 mL))으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-온(0.134 g, 0.36 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 8.24-8.14 (m, 2H); 7.71-7.68 (m, 2H); 7.35-7.24 (m, 2H); 5.34-5.30 (m, 1H); 5.08-5.04 (m, 1H); 4.69-4.60 (m, 2H); 4.39-4.31 (m, 1H); 3.55-3.44 (m, 4H); 2.67-2.57 (m, 4H).
ESI-MS (M+1): 377 C20H20N6O2에 대한 계산값 376.
PDE10 IC50 (uM): 0.0956.
Figure pct00622
단계 3. (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논
50 mL 플라스크에서, 1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-온(0.134 g, 0.36 mmol)을 무수 CH2Cl2(15 mL)에 용해했다. 용액을 -10℃까지 질소 대기 하에서 냉각하고 DAST(0.12 g, 0.72 mmol)를 점적하여 부가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온되도록 하고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 차가운 물(10 mL)에 쏟았다. 분리된 수성상을 CH2Cl2(20 mL)로 두 번 추출하고, 조합된 유기상을 MgSO4상에서 건조했다. 여과 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 농축물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 45% EtOAc)를 통해 정제하여 (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논(0.114 g, 0.29 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.07 (d, J = 2.4, 1H); 7.64-7.62 (m, 2H); 7.29-7.26 (m, 2H); 5.26-5.22 (m, 1H); 5.00-4.96 (m, 1H); 4.56-4.54 (m, 2H); 4.23-4.19 (m, 1H); 3.23-3.20 (m, 4H); 2.12-2.04 (m, 4H).
ESI-MS (M+1): 399 C20H20F2N6O에 대한 계산값 398.
PDE10 IC50 (uM): 0.0765.
반응식 14
Figure pct00623
실시예 14.1: (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논
20 mL의 THF 내 1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-온(150 mg, 0.40 mol, 반응식 13, 실시예 13.1)의 용액에 CH3MgBr(0.60 mol, 에테르 내 3 M)을 0℃에서 점적하여 부가했다. 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하고 이후 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었고 이것을 분취 TLC(EtOAc:석유 에테르 = 1:1)에 의해 정제하여 (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논(0.109 g, 0.28 mmol, 70% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.63-7.56 (m, 2H); 7.29-7.26 (m, 2H); 5.21-5.16 (m, 1H); 4.57-4.54(m, 2H); 3.28-3.20 (m, 2H); 3.11-3.08 (m, 2H); 1.81-1.70 (m, 4H); 1.27 (s, 3H).
ESI-MS (M+1): 393. PDE10 IC50 (uM): 0.131.
반응식 15
Figure pct00624
실시예 15.1: (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(5-페닐-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-일]-메타논
단계 1. 3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-카르복실산 TERT-부틸 에스테르
자석 교반막대를 장착하고 질소로 씻어낸 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분진(813 mg, 상기 제조 1에 따라 예비활성화됨, 12.7 mmol) 및 DMA(10 mL, 무수)를 채웠다. 1, 2-디브로모에탄(236 mg, 1.27 mmol)을 천천히, 이후 TMSCl(137 mg, 1.27 mmol)를 부가했다. 반응물을 15분간 RT에서 교반했다. DMA(10 mL, 무수) 내 N-Boc-3-아이오도아제티딘(2.7 g, 9.5 mmol)의 용액을 점적하여 부가했다. 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반했다.
기계적 교반기를 장착한 100 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(2 g, 4.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(324 mg, 0.442 mmol), CuI(84 mg, 0.442 mmol), 및 DMA(20 mL, 무수)를 채웠다. 어두운 용액을 15분간 탈기시켰다. 잔여 고체 아연 위의 투명한 아연 시약 용액을 상기 100 mL 플라스크에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 어두운 용액을 탈기시키고 16시간 동안 80℃까지 가열했다. 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이후 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용액을 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 2.0 mmol, 수율: 46%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 348 C12H15BrClN3O2에 대한 계산값 347.
단계 2. 4-아제티딘-3-일-5-브로모-2-클로로-피리미딘 히드로클로라이드
HCl/MeOH(10 mL) 내 3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.7 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 이후 이것을 농축하여 4-아제티딘-3-일-5-브로모-2-클로로-피리미딘 히드로클로라이드(0.57 g, 2.0 mmol, 수율 100%)를 얻었고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+1): 248 C7H7BrClN3에 대한 계산값 247.
단계 3. (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아제티딘- 1-일]-메타논
DCM(20 mL) 내 4-아제티딘-3-일-5-브로모-2-클로로-피리미딘 히드로클로라이드(0.57 mg, 2.0 mmol)의 용액에 HATU(1.5 g, 4.0 mmol), TEA(404 mg, 4 mmol) 및 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(398 mg, 2.4 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반했다. TLC가 대부분의 출발 물질이 완전히 소비되었음을 표시했다. 이후 용액을 수성 HCl(1 mol/L)(50 mLx3), 포화된 수성 NaHCO3(50 mLx3) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조했다. 용액을 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(206 mg, 0.53 mmol, 수율: 27%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 392 C15H11BrClN5O에 대한 계산값 391
단계 4. (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(2-클로로-5-페닐-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-일]-메타논
디옥산(15 mL) 내 (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-일]-메타논(206 mg, 0.53 mmol)의 용액을 Na2CO3(1 mL의 H2O에 용해된 112 mg, 1.1 mmol), 이후 추가적인 페닐보론산(78 mg 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol)으로 처리했다. 생성된 혼합물을 밤새 N2 대기하에 가열하여 환류시켰다. TLC가 대부분의 출발 물질이 완전히 소비되었음을 표시했다. 용액을 여과하고, 여과기를 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(102 mg, 0.28 mmol, 수율: 53%)을 얻었다. ESI-MS (M+1): 362 C21H16ClN5O에 대한 계산값 361.
단계 5. (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(5-페닐-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-일]-메타논
MeOH(10 mL) 내 (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(2-클로로-5-페닐-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-일]-메타논(102 mg, 0.28 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg)를 부가했다. 반응 용액을 RT에서 밤새 H2 대기 하에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축하여 생성물(51 mg, 0.16 mmol, 수율: 55%)을 얻었다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 9.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.31-7.18(m, 2H), 5.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H).
ESI-MS (M+1): 328.
PDE10 IC50 (uM): 0.0291.
반응식 16
Figure pct00625
실시예 16.1: 2-(3-(3-(프로프-1-인-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린.
p-디옥산(4 mL) 내 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린(0.200 g, 0.674 mmol), 트리부틸(프로프-1-인-1-일)스탄난(0.266 g, 0.809 mmol), 및 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐(o)(0.017 g, 0.034 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, ISCO(0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(128 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH) 8.56 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.71 (2 H, dd, J=7.8, 5.6 Hz), 7.58 (1 H, td, J=7.7, 1.3 Hz), 7.27 (1 H, t, J=7.5 Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.51 - 4.66 (5 H, m), 2.21 (3 H, s).
ESI-MS (M+1): 601. PDE10 IC50 (μM): 0.077.
반응식 17
Figure pct00626
실시예 17.1: 2-[3-(3-M-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린
DMF(10 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-m-톨릴-피라진 히드로클로라이드(131 mg, 0.05 mmol) 및 2-클로로-퀴놀린(82 mg, 0.05 mmol)의 용액에 Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 2-[3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린(44 mg, 0.13 mmol, 25%)을 얻었다.
다음 표 24A는 실시예 17.1 내지 17.6의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 17과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 24B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 24C에 나열된다.
표 24A: 실시예 17.1 내지 17.6
Figure pct00627
표 24B: 실시예 17.1 내지 17.6의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00628
표 24C: 실시예 17.1 내지 17.6에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00629
반응식 18
Figure pct00630
실시예 18.1: 2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린
디옥산(20 mL) 및 물(2 mL) 내 2-[3-(3-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린(339 mg, 1 mmol), 3-메톡시-페닐보론산(167.2 mg, 1.1 mmol), K3PO4(414 mg, 2.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(36.6 mg, 0.05 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린(132 mg, 0.36 mmol, 수율 36%)을 얻었다.
다음 표 25A는 실시예 18.1 내지 18.2의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 18과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 25B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 25C에 나열된다.
표 25A: 실시예 18.1 내지 18.2
Figure pct00631
표 25B: 실시예 18.1 내지 18.2의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00632
표 25C: 실시예 18.1 내지 18.2에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00633
반응식 19
Figure pct00634
실시예 19.1: (R & S)- 2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린
디옥산(25 mL) 내 2-[3-(3-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린(339 mg, 1 mmol ), 3-메틸-피롤리딘(93.5 mg, 1.1 mmol), BINAP(31.1 mg, 0.05 mmol), t-BuONa(196 mg, 2 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(45.75 mg, 0.05 mmol)을 부가하고 이후 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 미정제 생성물을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린(64 mg, 0.19 mmol, 수율 19%)을 얻었다.
다음 표 26A는 실시예 19.1 내지 19.2의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 19와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 26B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 26C에 나열된다.
표 26A: 실시예 19.1 내지 19.2
Figure pct00635
표 26B: 실시예 19.1 내지 19.2의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00636
표 26C: 실시예 19.1 내지 19.2에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00637
반응식 20
Figure pct00638
실시예 20.1: {1-[3-(1-퀴놀린-2-일-피페리딘-4-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄올
DMF(5 mL) 내 [1-(3-피페리딘-4-일-피라진-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드(156 mg, 0.5 mmol) 및 2-클로로-퀴놀린(81.5 mg 0.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3(325 mg, 1 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 {1-[3-(1-퀴놀린-2-일-피페리딘-4-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄올(142 mg, 0.35 mmol, 수율 70.47%)을 얻었다.
다음 표 27A는 실시예 20.1 내지 20.10의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 20과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 27B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 27C에 나열된다.
표 27A: 실시예 20.1 내지 20.10
Figure pct00639
Figure pct00640
표 27B: 실시예 20.1 내지 20.10의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00641
Figure pct00642
표 27C: 실시예 20.1 내지 20.10에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
반응식 21
Figure pct00646
실시예 21.2, 21.2 및 21.3: 라세미 혼합물 및 분리된 거울상이성질체, 여기서 절대 입체특이성은 미결정됨.
Figure pct00647
단계 1. (R & S)-2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린
DMF(5 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진 히드로클로라이드(44)(127 mg, 0.5 mmol, 제조 13) 및 2-클로로-퀴놀린(81.5 mg 0.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3(325 mg, 1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (rac)-2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린(127.65 mg, 0.37 mmol, 수율 74%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 346. PDE10 IC50 (uM): 0.00465.
(CDCl3 , 400 MHz): 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.66-7.60 (m, 2H); 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.94-4.51 (m,4H); 4.48-4.34 (m,1H); 3.45 (s, 3H); 3.08 (s, 1H); 2.31-2.25 (m, 1H); 2.09-2.02 (m, 1H); 1.58-1.51 (m, 1H); 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. (R 또는 S)-2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린
위에서 수득된 라세미 2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린(450 mg, 1.3 mmol)을 키랄 분취 HPLC (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H 250*30mm, 5u; 이동상: EtOH 내 85% 헥산(0.05% 디에틸 아민); 유속: 30 mL/분)에 의해 분리하여 이들의 분리된 입체이성질체(187 mg, 0.54 mmol, 42% 수율) 및 (175 mg, 0.50 mmol, 38.5% 수율)를 얻었다. 절대 입체특이성은 결정되지 않았다.
분리된 이성질체 실시예 21.2: ESI-MS (M+1): 346. PDE10 IC50 (uM): 0.00367. (CDCl3 , 400 MHz): 7.97-7.93 (m, 2H); 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.59-4.53 (m, 3H); 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 3.66-3.48 (m, 3H); 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 2.37-2.30 (m, 1H); 2.13-2.09 (m, 1H); 1.65-1.55 (m, 1H); 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
분리된 이성질체 실시예 21.3: ESI-MS (M+1): 346. PDE10 IC50 (uM): 0.00367. (CDCl3 , 400 MHz): 7.86-7.83 (m, 2H); 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.45-7.42 (m, 1H); 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.48-4.43 (m, 3H); 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 4.20-4.17 (m, 1H); 3.55-3.38 (m, 3H); 3.10-3.06 (m, 1H); 2.25-2.24 (m, 1H); 2.03-1.99 (m, 1H); 1.52-1.47 (m, 1H); 1.05-1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
반응식 22
Figure pct00648
실시예 22.1: 2-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-3-M-톨릴-퀴녹살린
DMF(6 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-m-톨릴-퀴녹살린 히드로클로라이드(311 mg, 1 mmol) 및 2-클로로-퀴놀린(163 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-3-m-톨릴-퀴녹살린(256 mg, 0.64 mmol 수율 63.7%)을 얻었다.
다음 표 28A는 실시예 22.1 내지 22.4의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 22와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 28B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 28C에 나열된다.
표 28A: 실시예 22.1 내지 22.4
Figure pct00649
표 28B: 실시예 22.1 내지 22.4의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00650
표 28C: 실시예 22.1 내지 22.4에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00651
반응식 23
Figure pct00652
실시예 23.1: 2-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀
DMF(10 mL) 내 2-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-페놀 히드로클로라이드(275 mg, 1 mmol) 및 2-클로로-퀴놀린(163 mg 1 mmol)의 용액에 Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀(56 mg, 0.16 mmol, 수율 16%)을 얻었다.
다음 표 29A는 실시예 23.1 내지 23.8의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 23과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 29B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 29C에 나열된다.
표 29A: 실시예 23.1 내지 23.8
Figure pct00653
표 29B: 실시예 23.1 내지 23.8의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다
Figure pct00654
표 29C: 실시예 23.1 내지 23.8에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00655
Figure pct00656
반응식 24
Figure pct00657
실시예 24.1: 2-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린
DMF(5 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-피페리딘-1-일-피라진 히드로클로라이드(127 mg, 0.5 mmol) 및 2-클로로-퀴놀린(81.5 mg 0.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3(325 mg, 1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린(58 mg, 0.17 mmol 수율 17%)을 얻었다.
다음 표 30A는 실시예 24.1 내지 24.7의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 24와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 30B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 30C에 나열된다.
표 30A: 실시예 24.1 내지 24.7
Figure pct00658
표 30B: 실시예 24.1 내지 24.7의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00659
표 30C: 실시예 24.1 내지 24.7에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00660
Figure pct00661
반응식 25
Figure pct00662
실시예 25.1: 2-메톡시-1-{4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-일}-에타논.
DCM(15 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-클로로-피라진 히드로클로라이드(190 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N(101 mg, 1 mL,)의 용액에 메톡시-아세틸 클로라이드(알드리치에서 구입)(81 mg, 0.75 mmol)를 부가했다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 2-메톡시-1-{4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-일}-에타논(82 mg, 0.20 mmol, 39% 수율)을 얻었다.
다음 표 31A는 실시예 25.1 내지 25.4의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 25와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 31B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 31C에 나열된다.
표 31A: 실시예 25.1 내지 25.4
Figure pct00663
표 31B: 실시예 25.1 내지 25.4의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00664
표 31C: 실시예 25.1 내지 25.4에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00665
반응식 26
Figure pct00666
실시예 26.1, 26.2, 및 26.3: 라세미 혼합물 및 분리된 거울상이성질체, 절대 입체화학은 추가로 결정되지 않음.
단계 1. 1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에타논
DMSO(5 mL) 내 2-[3-(3-클로로-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린(80 mg, 0.27 mmol) 및 1-피페리딘-4-일-에타논(WUXI APPTEC)(34.3 mg, 0.27 mmol)의 용액에 Et3N(54.5mg, 0.54 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에타논(65.8 mg, 0.17 mmol, 수율 62.9%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 388 C23H25N5O에 대한 계산값 387.
Figure pct00667
단계 2. (S & R)-1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올
MeOH(10 mL) 내 1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에타논(96.75 mg, 0.25 mmol)의 용액에 NaBH4(37 mg, 1mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 생성물(라세미)-1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올(76 mg, 0.20 mmol, 수율 78%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 390. PDE10 IC50 (uM): 0.00805.
(CD3OD, 400 MHz): 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.22-8.16 (m, 2H); 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.78-7.75 (m, 2H); 7.52-7.48 (m, 1H); 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.56-4.55 (m, 1H); 3.60-3.57 (m, 1H); 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 2H); 2.87-2.84 (m, 2H); 1.98-1.97 (m, 1H); 1.77-1.76 (m, 1H); 1.56-1.48 (m, 3H); 1.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Figure pct00668
단계 3. 분리된 R 및 S-1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올
1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올(450 mg, 1.16 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 분취 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-H 250*30mm, 5u; 이동상: EtOH(0.05% 디에틸 아민) 내 70% 헥산; 유속: 20 mL/분)에 의해 분리하여 이들의 분리된 거울상이성질체(152 mg, 0.41 mmol, 34% 수율) 및 182 mg, 0.47 mmol, 41% 수율)를 얻었다.
분리된 이성질체 실시예 26.2: ESI-MS (M+1): 390. PDE10 IC50 (uM): 0.00237. 1H NMR δ (ppm)(CDCl3, 400 MHz): 8.16-8.08 (m, 2H); 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.62-7.59 (m, 1H); 7.55-7.51 (m, 1H); 7.24-7.20 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.57-4.53 (m, 2H); 4.48-4.45 (m, 2H); 4.34-4.32 (m, 1H); 3.70-3.68 (m, 1H); 3.50-3.46 (m, 2H); 2.88-2.81 (m, 2H); 2.02-1.99 (m, 1H); 1.79-1.76 (m, 1H); 1.58 -1.49 (m, 3H); 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
분리된 이성질체 실시예 26.3: ESI-MS (M+1): 390. PDE10 IC50 (uM): 0.00262. 1H NMR δ (ppm)(CDCl3, 400 MHz): 8.15-8.08 (m, 2H); 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.61-7.55 (m, 1H); 7.53-7.51 (m, 1H); 7.23-7.19 (m, 1H); 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.57-4.53 (m, 2H); 4.48-4.44 (m, 2H); 4.35-4.29 (m, 1H); 3.69-3.67 (m, 1H); 3.49-3.46 (m, 2H); 2.87-2.81 (m, 2H); 2.02-1.99 (m, 1H); 1.79-1.76 (m, 1H); 1.57 -1.51 (m, 3H); 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
반응식 27
Figure pct00669
실시예 27.1: 2-플루오로-5-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀
1,2-디클로로-에탄(5 mL) 내 2-{3-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린(193 mg, 0.5 mmol)의 용액에 BBr3(250 mg, 1.0 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀(111 mg, 0.31 mmol 수율 62%)을 얻었다.
ESI-MS (M+1): 373. PDE10 IC50 (uM): 0.00284.
1H NMR δ (ppm)(CD3OD, 400 MHz): 8.63-8.57 (m, 2H); 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.79-7.72 (m, 2H); 7.52-7.48 (m, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.15-7.13 (m, 1H); 7.00-6.96 (m, 1H); 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.68-4.64 (m, 5H).
반응식 28
Figure pct00670
실시예 28.1: (1-{3-[1-(6-메틸-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-메탄올
DMF(15 mL) 내 [1-(3-아제티딘-3-일-피라진-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 히드로클로라이드(284 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-6-메틸-퀴놀린(알드리치에서 구입)(177 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3(650 mg, 2.0 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에테르=5:1)에 의해 정제하여 (1-{3-[1-(6-메틸-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-메탄올(102 mg, 0.26 mmol 26%)을 얻었다.
다음 표 32A는 실시예 28.1 내지 28.18의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 28과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 32B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 32C에 나열된다.
표 32A: 실시예 28.1 내지 28.18
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
표 32B: 실시예 28.1 내지 28.18의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00674
Figure pct00675
표 32C: 실시예 28.1 내지 28.18에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
반응식 29
Figure pct00680
실시예 29.1: 2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-8-메틸-퀴놀린
DMF(6 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-(3-메톡시-페닐)-피라진 히드로클로라이드(138 mg, 0.50 mmol) 및 2-클로로-퀴놀린(84 mg, 0.50 mmol)의 용액에 Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 내 20% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-8-메틸-퀴놀린(118 mg, 0.31 mmol, 63.35%)을 얻었다.
다음 표 33A는 실시예 29.1 내지 29.18의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 29와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 33B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 33C에 나열된다.
표 33A: 실시예 29.1 내지 29.18
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
표 33B: 실시예 29.1 내지 29.18의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00684
Figure pct00685
표 33C: 실시예 29.1 내지 29.18에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
반응식 30
Figure pct00689
실시예 30.1: 3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드:
3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조니트릴(0.072 g, 0.198 mmol), 칼륨 히드록사이드(0.111 g, 1.981 mmol, v/w) 및 t-BuOH(2 mL, 아크로스)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반했다. LCMS가 생성물을 표시했다. 혼합물을 물로 희석하고 CHCl3:i-PrOH (3:1)의 혼합물로 세 차례 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다(75 mg, 99%).
다음 표 34A는 실시예 30.1 내지 30.4의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 30과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 34B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 34C에 나열된다.
표 34A: 실시예 30.1 내지 30.4
Figure pct00690
표 34B: 실시예 30.1 내지 30.4의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00691
표 34C: 실시예 30.1 내지 30.4에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00692
반응식 31
Figure pct00693
실시예 31.1: 2-(3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)프로판-2-올:
메틸 3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조에이트(0.044 g, 0.110 mmol) 및 THF(1 mL)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드(0.110 mL, 0.331 mmol)를 부가했다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. LCMS가 생성물을 표시했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g, 10%-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제했다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다(44 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.66 (s, 6 H) 1.88 (br. s., 1 H) 4.29 - 4.63 (m, 5 H) 6.62 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=11.79, 7.70 Hz, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.15 Hz, 1 H). ESI (M+1) 397; C25H24N4 에 대한 계산값 396.
다음 표 35A는 실시예 31.1 내지 31.2의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 31과 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 35B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 35C에 나열된다.
표 35A: 실시예 31.1 내지 31.2
Figure pct00694
표 35B: 실시예 31.1 내지 31.2의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00695
표 35C: 실시예 31.1 내지 31.2에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00696
반응식 32
Figure pct00697
실시예 32.1: 2-(3-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린:
tert-부틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.100 g, 0.225 mmol, 반응식 5), CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(0.174 mL, 2.255 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. LCMS가 생성물을 표시했고 어떠한 출발 물질도 존재하지 않았다. 혼합물을 진공에서 농축하고 Na2CO3으로 중화시켰다. 혼합물을 CHCl3:i-PrOH (3:1)의 혼합물로 세 차례 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다(77 mg, 99%).
ESI-MS (M+1): 344. PDE10 IC50 (μM): 0.013.
1H NMR δ (ppm): (400 MHz, 클로로포름-d) 2.53 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 3.18 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.61 (d, J=2.74 Hz, 2 H) 4.38 - 4.59 (m, 5 H) 5.86 (br. s., 1 H) 6.66 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
반응식 33
Figure pct00698
실시예 33.1: 리튬 3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조에이트:
메틸 3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조에이트 (0.079 g, 0.198 mmol, 반응식 5), 리튬 히드록사이드 히드레이트(0.017 g, 0.397 mmol), 물(0.4 mL) 및 THF(1.2 mL)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 생성물을 회-백색 고체로서 얻었다(83 mg, 108%).
ESI-MS (M+1): 383. PDE10 IC50 (μM): 0.0016.
1H NMR δ (ppm): (400 MHz, DMSO-d 6) 4.20 - 4.45 (m, 5 H) 6.76 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.42 - 7.61 (m, 4 H) 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.64 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 2 H).
반응식 34
Figure pct00699
실시예 34.1: (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논
건조 DCM(10 mL) 내 2-아제티딘-3-일-3-(2-메톡시-페녹시)-피라진 히드로클로라이드(108 mg, 0.37 mmol), HATU(280 mg, 0.74 mmol) 및 TEA(130 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반하고, 이후 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산을 용액에 부가했다. 용액을 80℃까지 밤새 가열했다. 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3에 쏟고 DCM(50 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 화합물을 얻었고, 이것을 ISCO 실리카겔 컬럼(석유 에테르 내 10% 내지 80% EtOAc)에 의해, 그리고 이후 역상 분취 HPLC(10% 내지 80% 물/MeCN)에 의해 정제하여 (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논(40 mg, 0.11 mmol, 수율 27%)을 얻었다.
다음 표 36A는 실시예 34.1 내지 34.2의 화합물을 나열하며, 이들은 적절한 물질 및 반응 조건을 사용하여 반응식 34와 유사하게 만들어졌고, 이것은 표 36B에 나열된다. 실시예의 NMR 데이터는 표 36C에 나열된다.
표 36A: 실시예 34.1 내지 34.2
Figure pct00700
Figure pct00701
표 36B: 실시예 34.1 내지 34.2의 제조를 위한 출발 물질 및 반응 조건.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 일반적인 제조사로부터 구매할 수 있다.
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
표 36C: 실시예 34.1 내지 34.2에 대한 1H NMR δ (PPM) 데이터
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
반응식 35
Figure pct00708
실시예 35.1: 2-(3-(3-(1H-인돌-5-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린:
상기 실시예는 네 가지 상이한 세트의 반응 조건하에서 4개의 다른 플라스크에서 진행되었다. 이후 4개의 플라스크를 모두 워크업(work up) 전에 조합하고 정제하여 생성물을 얻었다.
반응 조건 (1): 2M 수성 탄산 나트륨(0.252 mL, 0.504 mmol, J.T. 베이커)을 아르곤 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산(0.7 mL) 내 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린(0.050 g, 0.168 mmol, 제조 1), 인돌-5-보론산(0.032 g, 0.202 mmol, 프론티어 사이언티픽), 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii)(0.006 mg, 0.008 mmol, 스트렘)의 교반된 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 이후 RT까지 냉각하고 다른 세 가지 미정제 반응물과 조합했다.
반응 조건 (2) 2M 수성 탄산 나트륨(0.252 mL, 0.504 mmol, J.T. 베이커)을 아르곤 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산(0.7 mL) 내 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린(0.050 g, 0.168 mmol, 제조 1), 인돌-5-보론산(0.032 g, 0.202 mmol, 프론티어), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.010 g, 0.008 mmol, 스트렘)의 교반된 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 이후 RT까지 냉각하고 다른 세 가지 미정제 반응물과 조합했다.
반응 조건 (3) 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린(0.050 g, 0.168 mmol, 제조 1), 인돌-5-보론산(0.032 g, 0.202 mmol, 프론티어 사이언티픽), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐(ii)(0.007 g, 0.008 mmol, 스트렘), 및 칼륨 포스페이트(0.035 mL, 0.420 mmol, 알드리치)를 아르곤 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 물(0.3 mL) 내에 혼합했다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 이후 RT까지 냉각하고 다른 세 가지 미정제 반응물과 조합했다
반응 조건 (4) 2-(3-(3-클로로피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린(0.050 g, 0.168 mmol, 제조 1), 인돌-5-보론산(0.032 g, 0.202 mmol, 프론티어 사이언티픽), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(ii)(0.006 g, 0.008 mmol, 스트렘), 및 칼륨 포스페이트(0.089 g, 0.420 mmol, 알드리치)를 아르곤 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산(0.8 mL) 및 물(0.2 mL) 내에 혼합했다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 이후 RT까지 냉각하고 다른 세 가지 미정제 반응물과 조합했다.
조합된 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(1x)으로 추출했다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 생성된 미정제 물질을 헥산 내 0% 내지 100% EtOAc를 이용하여 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 0.217 g(85%)의 황색 무정형 고체를 얻었다.
ESI-MS (M+1): 379.1. PDE10 IC50 (μM): 0.009.
1H NMR δ (ppm): (400MHz, d-클로로포름) 4.44 - 4.60 (m, 5 H) 6.63 (s, 1 H) 7.22 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 3 H) 9.01 (s, 1 H).
다음 표 37은 실시예 36.1 내지 36.190의 화합물을 나열하며, 이들은 상기 반응식 및 제조에 따라 만들어질 수 있다.
표: 37 실시예 36.1 내지 36.190
Figure pct00709
Figure pct00710
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생물학적 실시예:
상기 PDE10 IC50 데이터는 다음의 분석을 사용하여 수득했다.
실시예 A
MPDE10A7 효소 활성 및 저해
효소 활성. IMAP TR-FRET 분석을 사용하여 효소 활성을 살펴보았다(몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices) Corp., 서니베일 캘리포니아). 5 μL의 순차 희석된 PDE10A(BPS 바이오사이언스(Bioscience), 샌디에고, 캘리포니아) 또는 조직 파쇄액을 동일 부피의 희석된 플루오레세인 표지된 cAMP 또는 cGMP와 함께 60분간 384-웰 폴리스티렌 분석 플레이트(코닝(Corning), 코닝, 뉴욕) 내에 실온에서 항온처리했다. 항온처리 후, 60 μL의 희석된 결합 시약을 부가하여 반응을 중지시키고 3시간 내지 밤새 실온에서 항온처리했다. 플레이트를 인비전(Envision) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 왈트햄, 매사츄세츠)에서 시간 분해 형광 공명 에너지 이동(time resolved fluorescence resonance energy transfer)에 대해 판독했다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(라 졸라(La Jolla), 캘리포니아)을 이용하여 분석했다.
효소 저해. 저해 프로파일을 확인하기 위해, 5 μL의 순차 희석된 화합물을 5 μL의 희석된 PDE10 효소(BPS 바이오사이언스, 샌디에고, 캘리포니아) 또는 조직 파쇄액과 함께 384-웰 폴리스티렌 분석 플레이트(코닝, 코닝, 뉴욕)내에 30분간 실온에서 항온처리했다. 항온처리 후, 10 μL의 희석된 플루오레세인 표지된 cAMP 또는 cGMP 기질을 부가하고 60분간 실온에서 항온처리했다. 60 μL의 희석된 결합 시약을 부가하여 반응을 중지시키고 플레이트를 인비전(퍼킨 엘머, 왈트햄, 매사츄세츠)에서 시간 분해 형광 공명 에너지 이동에 대해 판독했다. 데이터를 그래프패드 프리즘(라 졸라, 캘리포니아)을 이용하여 분석했다.
실시예 B
래트에서 놀람 반응(Startle Response)의 전펄스(Prepulse) 저해의 아포모르핀(Apomorphine) 유도된 결손, 항정신병성 활성을 위한 생체내(in vivo) 검사
정신분열증의 특징인 사고 장애는 감각운동성(sensorimotor) 정보를 여과하거나, 통과시키지 못하는 불능으로부터 야기될 수 있다. 감각운동성 정보를 통과시키는 능력은 많은 동물에서뿐 아니라 인간에서 검사될 수 있다. 흔히 사용되는 검사는 놀람 반응의 전펄스 저해에서 아포모르핀-유도된 결손의 반전이다. 놀람 반응은 굉음과 같이 갑작스런 강한 자극에 대한 반사작용이다. 상기 실시예에서, 래트를 예컨대, 120 db의 수준의 갑작스런 굉음에 40 msec간 노출시킬 수 있고, 래트의 반사작용 활성을 측정할 수 있다. 굉음에 대한 래트의 반사작용은 배경(65 db)의 3 db 내지 12 db을 상위하는 더낮은 강도의 자극을 이용하는 놀람 자극을 지속하여 경감될 수 있는데, 이것은 놀람 반사작용을 20% 내지 80%로 경감시킨다.
상기 기술된 놀람 반사작용의 전펄스 저해는 CNS 내의 수용체 신호전달 경로에 영향을 주는 약물에 의해 경감될 수 있다. 흔히 사용되는 한 가지 약물은 도파민 수용체 효현제인 아포모르핀이다. 아포모르핀의 투여는 전펄스에 의해 생성되는 놀람 반사작용의 저해를 감소시킨다. 할로페리돌(Haloperidol)과 같은 항정신병성 약물은 아포모르핀이 놀람 반사작용의 전펄스 저해를 감소시키는 것을 방해한다. 이들은 놀람의 전펄스 저해에서 아포모르핀-유도된 결손을 감소시키기 때문에, PDE10 저해제의 항정신병성 효능을 검사하기 위해 이러한 분석이 사용될 수 있다.
실시예 C
래트에서 조건부 회피 반응(Conditioned Avoidance Responding, CAR), 항정신병성 활성에 대한 생체내(in vivo) 검사
조건부 회피 반응(CAR)은 예를 들면, 동물이 톤(tone)과 빛이 약한 발 충격(foot shock)의 시작을 예보한다는 것을 배우는 경우에 발생한다. 대상은 톤과 빛이 나타나는 경우, 챔버를 떠나서 안전한 지역으로 들어가야 함을 배운다. 모든 공지의 항정신병성 약물은 진정(sedation)을 야기하지 않는 투여량에서 이러한 회피 반응을 감소시킨다. 조건부 회피를 억제하는 검사 화합물의 능력을 시험하는 것은 유용한 항정신병성 특성을 갖는 약물에 대한 선별을 위해 거의 50년간 널리 사용되어 왔다.
상기 실시예에서, 동물은 두-챔버의 셔틀 박스(shuttle box)에 배치되고 빛과 톤으로 이루어진 중성 조건부 자극(CS)에, 이후 셔틀 박스 챔버 내 바닥철망(floor grid)을 통한 약한 발 충격으로 이루어진 혐오적 비조건부 자극(US)에 제시될 수 있다. 동물은 자유롭게 US에서 벗어나기 위해 한 챔버로부터 철망에 전기가 흐르지 않는 다른 챔버로 뛰어갈 수 있다. CS-US 쌍의 수차례 제시 후에, 동물은 전형적으로 CS의 제시 동안 챔버를 떠나는 것 그리고 US를 피하는 것을 모두 배운다. 임상적으로-적절한 용량의 항정신병성 약물로 처리된 동물은 비록 충격 자체에 대한 이들의 탈출 반응은 그대로였지만 CS의 제시에서 회피 속도의 억제를 갖는다.
상세하게는, 조건부 회피 연습은 셔틀 박스(메드 어소시에이츠(Med Associates), 세인트 알반, 버몬트)를 이용하여 수행될 수 있다. 셔틀 박스는 전형적으로 2개의 동일한 칸으로 나뉘며 각각의 칸은 광원, 활성화되면 85 dB 톤을 내는 스피커 및 빠른 발 충격을 전달할 수 있는 전기장치된 망을 보유한다. 분기(Session)는 하루에 20회 시행(25-40 초의 시행간 간격)으로 이루어 질 수 있고 그 동안 10 초의 빛 방출 및 동시에 10 초의 톤이 후속하는 최대 10 초간 가해지는 0.5 mA 충격의 전달을 알린다. 10 초의 조건화 자극(빛 및 톤) 도중 반대편 칸으로 건너가는 것으로 정의되는 능동적 회피는 충격의 전달을 방지한다. 충격의 전달 이후 다른 칸으로 건너가면 충격 전달이 종료되며 탈출 반응으로써 기록될 수 있다. 동물이 충격의 전달 도중에 조건화 챔버를 떠나지 않은 경우 이것은 탈출 실패로 기록된다. 연습은 연속된 2일간 20회 시행으로부터 16 회 이상의 회피가 달성될 때까지(80% 회피) 지속될 수 있다. 상기 기준에 도달한 후 래트는 하루의 약리적 검사를 받을 수 있다. 검사 일에, 래트를 실험군으로 무작위 할당하고, 체중을 달고 대조 또는 화합물 용액을 복막내(i.p.)(1 cc 투버쿨린(tuberculin) 주사기, 26 3/8 게이지 바늘) 또는 경구로(p.o.)(18 게이지 급여 바늘) 투여할 수 있다. 화합물은 복막내로 1.0ml/kg을 그리고 경구 투여로 10 mL/kg을 주입할 수 있다. 화합물은 급히 또는 천천히 투여될 수 있다. 검사를 위해, 각각의 래트를 셔틀 박스에 배치하고, 연습 시행을 위해 상기 기술된 바와 같은 동일한 변수를 사용하는 20회 시행을 가했다. 회피, 탈출, 및 회피 실패의 수를 기록할 수 있다.
실시예 D
PCP-유도된 과잉행동(PCP-LMA)
사용 장비: 샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments)사의 4 X 8 홈 케이지 광빔(photobeam) 활성 시스템(PAS) 프레임. PAS 프로그램을 실행하고 다음 변수를 사용하는 실험 분기를 준비한다:
다중단계 실험
300 초/간격(5 분)
12회 간격(1 h)
개별적인 온 스크린 스위치.
1차 빔 발사후 기록 시작.
간격의 끝에 분기를 마침.
케이지 준비:
여과기 상단을 가지지만 와이어 뚜껑이 없는 테크니플라스트(Techniplast)TM 래트 케이지. ~400 mL의 깔짚 및 하나의 사료 펠렛을 케이지에 배치하고 여과기 상단의 홀더에 250 mL의 테크니플라스트 물병을 배치한다. 준비된 케이지를 PAS 프레임 내에 배치한다. 깔짚이나 펠렛이 광빔을 차단하지 않는지 확실히 한다.
동물 준비:
래트에 표시하고 이들의 체중을 기록한다. 래트를 검사실로 가져온다.
단계 I: 적응
실험 분기를 시작한다. 래트를 우리 안에 넣는다. 컴퓨터는 래트가 빔을 막는 것을 검출하면 기록을 시작해야 한다. 컴퓨터는 1시간 동안 기록할 것이다. 적응 단계 도중에, 리스페리돈(Risperidone)(양성 대조)을 준비하고: 리스페리돈을 측정하고, 1mg/mL 농도로 최종 부피를 산출하고 최종 부피의 1% 빙초산을 부가하여 리스페리돈을 용해한다. 리스페리돈이 용해되면, 최종 부피에 식염수를 부가하여 1 mg/mL의 농도를 만든다. 주사기(23g1/2 바늘 또는 경구 강제급여 바늘을 갖는 3 mL 주사기)에 암젠(Amgen) 화합물 용액(5 mL/kg) 또는 리스페리돈(23g1/2 바늘을 갖는 1 mL 주사기) 대조(1 mL/kg) 피하(s.c.)를 채운다.
단계 II: 화합물 전-처리
단계 I이 끝났는지 확실히 한다. 우리에서 래트를 빼내고, 온-스크린(on-screen) 개별 스위치를 이용하여 다음 단계를 시작하고, 화합물을 경구(p.o) 또는 비경구(i.p.) 그리고 대조를 피하(s.c.)로 투여하고 래트를 다시 우리에 넣는다. 컴퓨터는 래트가 빔을 막는 것을 검출하면 기록을 시작해야 한다. 컴퓨터는 1시간 동안 기록할 것이다.
단계 II 동안, pcp를 준비한다: pcp를 식염수에 5 mg/mL의 농도로 용해한다.
주사기(26g3/8 바늘을 갖는 1 mL 주사기)를 pcp 용액(1 mL/kg)으로 채운다.
단계 III: PCP 투여.
단계 II가 끝났는지 확실히 한다. 우리에서 래트를 빼내고, 온-스크린 개별 스위치를 이용하여 다음 단계를 시작하고, pcp를 피하(s.c.)로 투여하고 래트를 다시 우리에 넣는다. 컴퓨터는 1시간 동안 기록할 것이다.
마무리:
실험을 끝내기 위해 분기-종료하여 컴퓨터가 데이터를 컴파일하게 한다. 데이터 분석을 위해 비처리 데이터를 엑셀(excel) 파일로 추출한다. 래트를 안락사시키고 PK를 위해 필요한 조직/샘플을 취한다.
데이터 생성:
데이터 분석을 위해 비처리 데이터를 엑셀 파일로 추출한다. 총 이동 시간은 컴퓨터에 의해 광빔 중단의 수로 기록된다. 총 이동 시간(초)을 5 분 빈(bins)으로 조합하고 각각의 처리 군에 대해 7-10의 N마리 동물에 대해 평균된다. 데이터를 다중 비교를 위해 양-방향(two-way) ANOVA를 이용한 후 본페로니(Bonferroni's) 사후 검정(post-hoc test)를 이용하여 통계적 유의성에 대해 분석한다.
상기 내용은 본 발명을 단지 예시하며 본 발명을 개시된 화합물에 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 변화 및 변형이 첨부된 청구범위에 명시된 본 발명의 범위 및 성격 안에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 다른 간행물은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 편입된다.

Claims (25)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00749
    (I);
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
    X1은 N 또는 CR6이고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR6이고;
    X5 는 N 또는 CR6이고;
    여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1 내지 2개는 N이고;
    R1은 할로, C1 - 8알크, C1 - 4할로알크, -ORc, -N(Ra)C(=O)Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)Rc, -C(=O)-O-Ra, -NRaRc, -N(Rc)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)Rc, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRc, 또는 C0-4알크-L1이고; 여기서 상기 C1 - 8알크 기는 할로, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인 0, 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되고;
    Y는 C0 - 4알크, -C(=O), SO, 또는 SO2이고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 R1, H, 할로, CN, OH, -OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, -C1 - 6알크ORa, -C(=O)C1- 4알크, -C(=O)NRaRa, -C0 - 4알크NH-C(=O)Ra, 또는 Rc이고;
    또는 대안적으로 X1, X2, X3, X4 및 X5를 함유하는 링은 식:
    Figure pct00750
    ;
    Figure pct00751
    ; 또는
    Figure pct00752
    을 가지는 링 A, 링 B, 또는 링 C와 융합될 수 있고; 여기서 각각의 상기 링 A, 링 B, 또는 링 C는 융합된 4- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-카르보시클릭 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -헤테로시클릭 링이고; 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환되고;
    R4a는 H, OH, 할로, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이고;
    R4b는 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, 또는 옥소이고;
    R5는 -C1 - 6알크ORa, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 불포화된 9- 내지 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링, 또는 11- 내지 15-원 트리시클로-헤테로시클릭 링이고; R5 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기에 의해 치환되고;
    R6은 독립적으로 R1, H, 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 여기서 p 및 q의 합은 2 내지 6이고;
    p 및 q를 함유하는 링은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 함유하고;
    Ra는 독립적으로 H 또는 Rb이고;
    Rb는 독립적으로 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크이고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 및 C1-6알크는 독립적으로, 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인, 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    Rc는 C0 - 4알크-L2이고;
    각각의 L1은 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; L1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되고;
    각각의 L2는 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; L2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11 기에 의해 치환되고;
    R8은 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, OC1 - 4할로알크, -C(=O)Rb, -C(=O)Rc, -C(=O)NHRb, -C(=O)NHRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRaRa, Rb, Rc, NO2, ORb, 또는 ORc이고;
    R9는 할로, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc이고;
    R10은 옥소, C1 - 6알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크이고; 그리고
    R11은 할로, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 또는 옥소임.
  2. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure pct00753
    는
    Figure pct00754
    ,
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    ,
    Figure pct00763
    ,
    Figure pct00764
    ,
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    , 또는
    Figure pct00772
    인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고; 여기서 p 및 q를 함유하는 링은 0 또는 1개의 이중 결합을 함유하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제11항에 있어서, R5는 불포화된 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5 링은 0, 1, 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure pct00773
    는
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    ,
    Figure pct00780
    ,
    Figure pct00781
    ,
    Figure pct00782
    , 또는
    Figure pct00783
    이고; 여기서 각각의
    Figure pct00784
    는 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NRaRc, -ORc 또는 -C0 - 4알크-L1인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    (a) 탄소-연결된-포화된 또는 부분적으로-포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고;
    (b) 탄소-연결된-포화된 또는 부분적으로-포화된 5- 내지 6-원 모노시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 또는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고;
    여기서 각각의 상기 L1은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, -ORa, CN, -C(=O)Rb, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc인 0, 1 또는 2개의 R9 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 중 하나인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Cl; Br; -C≡C-CH3; -NH-CH(CH3)2; -NHCH2CH2OCH3; -NHCH2CH2OH;
    Figure pct00785

    Figure pct00786

    Figure pct00787

    Figure pct00788

    Figure pct00789

    Figure pct00790

    Figure pct00791

    Figure pct00792

    Figure pct00793

    Figure pct00794
  9. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, F, 또는 C1 - 4알크인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 H, F, OH, 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 옥소이고 m은 1인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 H이고 m은 0인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 불포화된 9- 내지 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -Y-R5는:
    Figure pct00795
    ;
    Figure pct00796
    ;
    Figure pct00797
    ;
    Figure pct00798
    ;
    Figure pct00799
    ;
    Figure pct00800
    ;
    Figure pct00801
    ;
    Figure pct00802
    ;
    Figure pct00803
    ;
    Figure pct00804
    ;
    Figure pct00805
    ;
    Figure pct00806
    ;
    Figure pct00807
    ;
    Figure pct00808
    ;
    Figure pct00809
    ;
    Figure pct00810
    ;
    Figure pct00811
    ;
    Figure pct00812
    ;
    Figure pct00813
    ;
    Figure pct00814
    ;
    Figure pct00815
    ;
    Figure pct00816
    ;
    Figure pct00817
    ;
    Figure pct00818
    ;
    Figure pct00819
    ;
    Figure pct00820
    ;
    Figure pct00821
    ;
    Figure pct00822
    ;
    Figure pct00823
    ;
    Figure pct00824
    ;
    Figure pct00825
    ;
    Figure pct00826
    ;
    Figure pct00827
    ;
    Figure pct00828
    ;
    Figure pct00829
    ;
    Figure pct00830
    ;
    Figure pct00831
    ;
    Figure pct00832
    ;
    Figure pct00833
    ;
    Figure pct00834
    ;
    Figure pct00835
    ;
    Figure pct00836
    ;
    Figure pct00837
    ;
    Figure pct00838
    ;
    Figure pct00839
    ;
    Figure pct00840
    ;
    Figure pct00841
    ;
    Figure pct00842
    ; 또는
    Figure pct00843
    이고; 여기서 각각의 R5는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -Y-R5는:
    Figure pct00844
    ;
    Figure pct00845
    ;
    Figure pct00846
    ;
    Figure pct00847
    ;
    Figure pct00848
    ; 또는
    Figure pct00849
    이고; 여기서 각각의 R5는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -Y-R5는:
    Figure pct00850

    Figure pct00851

    Figure pct00852
    인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 결합 또는 -C(=O)인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 독립적으로 F, Br, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 또는 CN인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 식 II의 화합물:
    Figure pct00853
    (II); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
    링 D는 -L1이고;
    X1은 N 또는 CR6이고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR6이고;
    여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 1 내지 2개는 N이고;
    Y는 C0 - 4알크, -C(=O), SO, 또는 SO2이고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, -OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, -C1 - 6알크ORa, -C(=O)C1- 4알크, -C(=O)NRaRa, -C0 - 4알크NH-C(=O)Ra, 또는 Rc이고;
    또는 대안적으로 X1, X2, X3, X4 및 X5를 함유하는 링은 식:
    Figure pct00854
    ;
    Figure pct00855
    ; 또는
    Figure pct00856
    을 가지는 링 A, 링 B, 또는 링 C와 융합될 수 있고; 여기서 각각의 상기 링 A, 링 B, 또는 링 C는 융합된 4- 내지 6-원-포화된, -부분적으로 포화된, 또는 -불포화된-카르보시클릭 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -헤테로시클릭 링이고; 0, 1, 또는 2개의 R10 기에 의해 치환되고;
    R4a는 H, OH, 할로, C1 - 4알크, 또는 C1 - 4할로알크이고;
    R4b는 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, 또는 옥소이고;
    R5는 피리디닐 또는 불포화된 9- 내지 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5는 0, 1, 2 또는 3개의 R8 기에 의해 치환되고;
    R6은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크 또는 C1 - 4할로알크이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 여기서 p 및 q의 합은 2 내지 6이고;
    p 및 q를 함유하는 링은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 함유하고;
    Ra는 독립적으로 H 또는 Rb이고;
    Rb는 독립적으로 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크이고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 또는 C1 - 6알크는 독립적으로, 할로, C1 - 4알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -OC(=O)C1- 4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크인, 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    Rc는 C0 - 4알크-L2이고;
    각각의 L1은 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 여기서 각각의 L1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되고;
    각각의 L2는 독립적으로 탄소-연결되거나 질소-연결된 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 링이거나 포화된, 부분적으로-포화된 또는 불포화된 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이시클릭 링이고, 여기서 각각의 상기 링은 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자 및 O 또는 S인 0, 1, 또는 2개의 원자를 함유하고; 여기서 각각의 L2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11 기에 의해 치환되고;
    R8은 할로, CN, OH, OC1 - 4알크, C1 - 4알크, C1 - 4할로알크, OC1 - 4할로알크, -C(=O)Rb, -C(=O)Rc, -C(=O)NHRb, -C(=O)NHRc, -S(=O)2Rb, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRaRa, Rb, Rc, NO2, ORb, 또는 ORc이고;
    R9는 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 옥소, 또는 Rc이고;
    R10은 옥소, C1 - 6알크, C1 - 3할로알크, -OH, -OC1 - 4알크, -NH2, -NHC1 - 4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1 - 4알크)C1- 4알크이고;
    R11은 F, Cl, Br, C1 - 6알크, C1 - 4할로알크, -ORa, -OC1 - 4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC1 - 6알크NRaRa, -OC1 - 6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC1 - 6알크NRaRa, -NRaC1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크NRaRa, -C1 - 6알크ORa, -C1 - 6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1 - 6알크OC(=O)Rb, -C1 - 6알크C(=O)NRaRa, -C1 - 6알크C(=O)ORa, 또는 옥소임.
  21. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    기
    Figure pct00857
    는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐인 화합물.
  22. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 식:
    Figure pct00858
    (IIa);
    Figure pct00859
    (IIc); 또는
    Figure pct00860
    (IIg); 또는
    Figure pct00861
    (IIh)을 가지는 화합물로서;
    여기서 식 (IIa), (IIc), 또는 (IIg)의 각각의 상기 화합물에서; 기 -Y-R5는:
    Figure pct00862
    ;
    Figure pct00863
    ;
    Figure pct00864
    ;
    Figure pct00865
    ;
    Figure pct00866
    ; 또는
    Figure pct00867
    이고; Y는 결합이고; 여기서 각각의 R5는 1 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되고; R8은 독립적으로 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CN, CF3, OH, 또는 OCF3이고; 여기서 상기 화합물 (IIh)에서; m은 0이고; R5는 불포화된 10-원 바이시클로-헤테로시클릭 링이고; 여기서 각각의 R5 링은 0, 1, 또는 2개의 R8 기에 의해 치환되는 화합물.
  23. 치료적 유효량의 전술된 청구항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 정신병, 파킨슨(Parkinson's) 질환, 치매, 강박성 인격 장애, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 무도병, 우울증, 기분 장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨성 용태를 갖는 우울증, 미상핵(caudate) 또는 피각(putamen) 질환을 갖는 인격 변화, 미상핵 및 담창구(pallidal) 질환을 가지는 치매 및 조광증(mania), 또는 담창구 질환을 가지는 강박증인, PDE10 저해제로 치료될 수 있는 병태를 치료하는 방법.
  24. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 전술된 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(5-플루오로-3-페닐-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(3-페닐-피라진-2-일)-피페리딘-1-일]-메타논;
    벤조티아졸-2-일-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-피페리딘-1-일-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-퀴놀린-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-페닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일)-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{4-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    (3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)(피리딘-2-일)메타논;
    (6-메틸피리딘-2-일)(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (3-메틸피리딘-2-일)(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (5-메틸피리딘-2-일)(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (4-메틸피리딘-2-일)(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-모르폴린-4-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    [3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3,5-디메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-에톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메틸-티오펜-2-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-히드록시메틸-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시메틸-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-페닐)-에타논;
    1-(3-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-페닐)-에타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-메톡시메틸-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    3-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(m-톨릴)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    3-(3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조니트릴;
    (1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    {3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논;
    [3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
    {3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-피롤리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논;
    1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-카르보니트릴;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-시클로펜틸아미노-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-시클로헥실아미노-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-벤질아미노-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-((2-메톡시에틸)아미노)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    [3-(3-아제판-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-(1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논;
    [3-(3-아제티딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-(1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논;
    (R)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-이소프로필아미노-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-[1,4]옥사제판-4-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-[1,4]디아제판-1-일)-에타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-아제판-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (R & S)-1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-3-카르보니트릴;
    1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드;
    1-(1-(3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)에타논;
    1-(4-(3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페라진-1-일)에타논;
    (R)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (S)-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(3-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    1-(6-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-2,6-디아자-스피로[3.3]헵트-2-일)-에타논;
    2-(3-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(6-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(2-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피리딘-3-아민;
    2-(3-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N,N-디메틸-5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피리미딘-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(5-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로-4-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-클로로-4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페놀;
    2-(3-(3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-에톡시-3-플루오로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-클로로-4-에톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-메톡시-3-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로-5-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,4-디플루오로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-클로로-4-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-클로로-5-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(피리미딘-5-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(2,2-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(6,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(2-플루오로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조니트릴;
    4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조니트릴;
    메틸 3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조에이트;
    에틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조에이트;
    2-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-(메틸티오)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    1-(4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)에타논;
    2-(3-(3-(4-페녹시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    N,N-디메틸-3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)아닐린;
    N-메틸-3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    tert-부틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
    2-(3-(3-([1,1'-바이페닐]-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조니트릴;
    2-플루오로-5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조니트릴;
    N,N-디메틸-3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    2-(3-(3-(2-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-에톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    1-(3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)에타논;
    (3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)메탄올;
    2-(3-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-(벤질옥시)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    N-시클로프로필-3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    N,N-디메틸-3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤젠설폰아미드;
    2-(3-(3-(4-에톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)메탄올;
    2-(3-(3-(4-프로필페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-에틸페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    N,N-디메틸-4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)아닐린;
    2-(3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-이소프로폭시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-메틸-2-(4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)프로판니트릴;
    4-((4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)설포닐)모르폴린;
    2-(3-(3-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-페네틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-벤질피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R)-N,N-디메틸-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민;
    (R- & S-)-tert-부틸 메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트;
    (R- & S-)-N,N-디메틸-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민;
    2-(3-(3-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-(페닐설포닐)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-3-메틸-5-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸;
    (R)-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-올;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트;
    tert-부틸 5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트;
    tert-부틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
    (R)-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-(메틸설포닐)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (S)-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올;
    (R)-tert-부틸 1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트;
    (S)-2-(3-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (1R,5R)-3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-3-아자바이시클로[3.2.2]노난;
    2-(3-(3-(아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-3-아자바이시클로[3.2.2]노난;
    1-(4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에타논;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-페닐피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (3S,4S)-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3,4-디올;
    N-(4-메톡시벤질)-3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-아민;
    (1R,4R)-5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
    (R- & S-)-2-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)티아졸;
    (S)-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    ((2S,4S)-4-플루오로-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    (R)-2-(3-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-이소부틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R- & S-)-2-(3-(3-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
    2-(3-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)모르폴린;
    2-(3-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(3-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    4-메틸-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-올;
    1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    2-(3-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    tert-부틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트;
    2,2-디메틸-4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)모르폴린;
    2-(3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    1-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
    (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    1-메틸-4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페라진-2-온;
    N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (S)-tert-부틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트;
    (4-(시클로프로필메틸)-1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    2-(3-(3-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-아민;
    (R- & S-)-메틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트;
    (R- & S-)- N-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
    (R- & S-)-에틸 (1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트;
    (R- & S-)-2-메톡시-N-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(3-(3-(1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    메틸 4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
    메틸 메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트;
    N-메틸-N-(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
    에틸 메틸(1-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트;
    2-(3-(3-(4-클로로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    2-(3-(3-(3-클로로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    2-(3-(3-(2-클로로페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    2-(3-(3-(o-톨릴)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    1-(4-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)에타논;
    1-(3-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)에타논;
    N-(3-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(3-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)메탄설폰아미드;
    2-(3-(3-(1H-인돌-6-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    2-(3-(3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    2-(3-(3-(1-메틸-1H-인돌-6-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    5-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)인돌린-2-온;
    1-메틸-5-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)인돌린-2-온;
    1-메틸-6-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    2-플루오로-4-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)아닐린;
    2-(3-(3-(p-톨릴)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    2-메틸-6-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-(3-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린;
    5-(3-(1-(퀴나졸린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조[d]티아졸;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[4-(1-히드록시-에틸)-페닐]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[3-(1-히드록시-에틸)-페닐]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논;
    (R & S)-(1H-벤조이미다졸-2-일)-(3-{3-[4-(1-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-피라진-2-일}-아제티딘-1-일)-메타논;
    1-(4-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-1-일)-에타논;
    1-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-온;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(5-페닐-피리미딘-4-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    2-(3-(3-(프로프-1-인-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-[3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린;
    2-[3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴나졸린;
    2-[3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴녹살린;
    2-[3-(3-m-톨릴-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-벤조티아졸;
    2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴나졸린;
    2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    2-[3-(3-m-톨릴-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린;
    (R & S)-2-{3-[3-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    4-메틸-2'-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐;
    {1-[3-(1-퀴놀린-2-일-피페리딘-4-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[3-(1-퀴나졸린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페닐아민;
    {1-[3-(1-벤조티아졸-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[3-(1-벤조옥사졸-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일-메탄올;
    (1-{3-[1-(5-메틸-피리딘-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    2-(4-벤질피페리딘-1-일)-3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)퀴녹살린;
    [5'-플루오로-2'-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-4-일]-퀴놀린;
    {1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피리다진-4-일]-피페리딘-4-일}-퀴놀린;
    (R & S)-2-(3-(3-(3-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (S 또는 R)-2-(3-(3-(3-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R 또는 S)-2-(3-(3-(3-메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    2-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-3-m-톨릴-퀴녹살린;
    4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐아민;
    3-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페놀;
    2-(3-메톡시-페닐)-3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-퀴녹살린;
    2-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀;
    3-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀;
    4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페놀;
    2-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페닐아민;
    3-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페닐아민;
    4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페닐아민;
    2-{3-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    2-플루오로-4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페닐아민;
    2-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-퀴놀린;
    2-{3-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드;
    1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    1-[3'-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']바이피라지닐-4-일]-에타논;
    1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-올;
    2-메톡시-1-{4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-일}-에타논;
    1-{4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-일}-에타논;
    N-{4-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-페닐}-아세트아미드;
    1-(4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논;
    (R & S)-1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올;
    (R 또는 S, 절대 입체특이성 미결정됨)-1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올;
    (S 또는 R, 절대 입체특이성 미결정됨)-1-{1-[3-(1-퀴놀린-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-에탄올;
    2-플루오로-5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페놀;
    (1-{3-[1-(6-메틸-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    {1-[3-(1-[1,8]나프티리딘-2-일-아제티딘-3-일)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(6-클로로-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(6-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(6-메틸-피리딘-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-(3-(1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)퀴놀린;
    (1-(3-(1-(8-메틸퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)퀴놀린;
    (1-{3-[1-(8-플루오로-퀴놀린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-(3-(1-(8-클로로퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)퀴놀린;
    (1-{3-[1-(8-클로로-퀴나졸린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(7-클로로-퀴나졸린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(6-클로로-퀴나졸린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(5-클로로-퀴나졸린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    (1-{3-[1-(7-클로로-퀴녹살린-2-일)-아제티딘-3-일]-피라진-2-일}-피페리딘-4-일)-퀴놀린;
    2-[3-(3-피페리딘-1-일-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-벤조티아졸;
    2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)-8-메틸퀴놀린;
    6-클로로-2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴나졸린;
    8-클로로-2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    7-플루오로-2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴놀린;
    2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-6-메틸-퀴놀린;
    2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-[1,8]나프티리딘;
    8-클로로-2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴나졸린;
    5-클로로-2-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-퀴나졸린;
    2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)-4-페닐피리미딘;
    2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)벤조[d]티아졸;
    6-메톡시-2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)벤조[d]티아졸;
    2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)-1,6-나프티리딘;
    6-클로로-2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    6-플루오로-2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)벤조[d]티아졸;
    2-(3-(3-(3-메톡시페닐)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;-3-카르보니트릴;
    1-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-프탈라진;
    6-클로로-2-(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-(3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-((3-(3-페닐피라진-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
    3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    2-플루오로-5-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    2-플루오로-4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    2-(3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)프로판-2-올;
    2-(4-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)페닐)프로판-2-올;
    2-(3-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    리튬 3-(3-(1-(퀴놀린-2-일)아제티딘-3-일)피라진-2-일)벤조에이트;
    (S 또는 R)-2-(3-(3-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (R 또는 S)-2-(3-(3-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴놀린;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-메톡시-페녹시)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메톡시-페녹시)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페녹시-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (7-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (7-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(3-페닐-피라진-2-일)-아제티딘-1-일]-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(2-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-아제티딘-1-일}-메타논;
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(2-페닐-피리딘-3-일)-아제티딘-1-일]-메타논; 또는
    2-(3-(3-(1H-인돌-5-일)피라진-2-일)아제티딘-1-일)퀴나졸린.
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