TW201141856A - (R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-HT4 receptors - Google Patents

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201141856 六、發明說明： 【發明所屬技彳椅領域】 發明領域 本發明是針對(R)-4-((4-((4-(四氫呋喃_3_基氧）苯并[d] 異十坐-3-基氧）曱基)派啶·丨基）曱基）四氫_2//_哌喃_4_醇以 及它的藥學上可接受的鹽類。本發明亦部分地針對一種用 以在一哺乳動物中治療5-HT4調節的疾患（5_HT4 mediated disorder)的方法。此等疾患包括急性神經與精神異常(acute neurological and psychiatric disorders)、中風（stroke)、大腦 缺血（cerebral ischemia)、脊髓創傷（spinal cord trauma)、頭 創傷(head trauma)、產期缺氧(perinatai hypoxia)、心跳停止 (cardiac arrest)、低血糖神經元損傷（hypoglycemic neuronal damage)、癡呆（dementia)、阿兹海默症（Alzheimer’s disease) ' 杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s Chorea)、縮性脊髓 側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis)、眼損傷（ocular damage)、視網膜病變（retinopathy)、認知疾患（cognitive disorders)、自發性以及藥物誘發的帕金森氏病（idiopathic and drug-induced Parkinson’s disease)、肌肉痙攣（muscular spasms)以及與肌肉痙攣有關的疾患[包括震顫(tremors)]、憂 辕（depression)、癲癇（epilepsy)、抽搐（convulsions)、偏頭痛 (migraine)、尿失禁（urinary incontinence)、物質而寸受性 (substance tolerance)、物質戒斷(substance withdrawal)、精 神病（psychosis)、精神分裂症（schizophrenia)、焦慮 (anxiety)、情感疾患（mood disorders)、 三叉神經痛 201141856 (trigeminal neuralgia)、聽力損失（hearing loss)、耳鳴 (tinnitus)、眼睛的黃斑退化（macular degeneration of the eye)、胃食道回流疾病（gastroesophageal reflux disease)、胃 腸疾病（gastrointestinal disease)、胃運動疾患（gastric motility disorder)、非潰瘍性消化不良（non-ulcer dyspepsia)、功能性消化不良（functional dyspepsia)、腸激躁 症候群(irritable bowel syndrome)、便秘(constipation)、消化 不良（dyspepsia)、食道炎（esophagitis)、胃食道疾病 (gastroesophageral disease)、0惡心（nausea)、0區吐（emesis)、 腦水腫（brain edema)、疼痛（pain)、遲發性不自主運動 (tardive dyskinesia) ' 睡眠疾患(sleep disorders)、注意力缺 失/過動疾患（attention deficit/hyperactivity disorder)、注意 力缺失疾患（attention deficit disorder)、包含有一在注意力 和/或認知（cognition)上的缺失作為一症狀的疾患以及品行 疾患(conduct disorder)。 I：先前技術 發明背景 血清素（serotonin) 5-HT4受體（recepror)是一種被廣泛 地分布在大腦[包括兩個對認知歷程(cognitive processes)是 關鍵性的大腦區域；皮質（cortex)以及海馬迴(hippocampus)] 的G-蛋白受體。該等受體被正向地結合至腺苷酸環化酶 (adenylate cyclase)並且經由環單鱗酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP)次級訊號系統（second messenger system)運用它們的控制在神經元活性上。神經元5-HT4受體 4 201141856 的促效劑誘發的活化被報導藉由抑制神經元飼活化以及電 壓敏感的鉀通道（potassium channels)而增加神經傳遞質 (neurotransmitter)釋放。抑制這些通道產生一在後過極化 (after hyperpolarization)上的降低以及一在神經元興奮性 (neuronal excitability)上的伴隨增加（Eglen et al.，2>印办 Pkrmaco/ Sc/ 1995; 16:391-398)。神經傳遞質乙醢膽驗 (acetylcholine)涉及認知以及記憶歷程（memory processes)，並且喪失膽驗功能（cholinergic function)被相信 是以阿茲海默症而被看見的認知衰退(cognitive decline)的 一主要原因（Francis et al·，TVewro/ 1999; 66:137-47)。促效劑活化5-HT4受體[可能位於膽驗神 經元(cholinergic neurons)的細胞體或神經末端]被報導增強 乙醯膽鹼(ACh)釋放在皮質以及海馬迴（King et al.， Pharmacol Sci 2008; 29(9): 482-492 j Consolo et al., Neuroreport 1994; 5: 1230-1232 ; Mohler et al.,

Neuropharmacology 2007; 53:563-573) 0 5-HT4促效劑亦被報導在非臨床的行為模型中改變由 藥理學治療以抗膽鹼藥物[例如阿托品（atropine)以及莨菪 驗（scopolamine)]所誘發的認知缺失（Fontana et al., Neuropharmacology 1997; 36(4/5):689-696 ； Galeotti et al., J 尸/zarmco/ 1998; 286(3):1115-21)。海馬 Θ 節率 (hippocampal theta rhythm)是一種已在動物以及人這兩者 中被強力地連結至數種認知、記憶以及注意力歷程的低頻 振盈場電位（low frequency oscillating field potential) 201141856 (McNaughton et al·，Behav Pharmacol 2007; 18 (5/6):329-46 ； McNaughton et al., Hippocampus 2006; 16 (12):1102-10 ; Kahana，2006; 26 (6):1669-72)。乙 醯膽鹼被認為在海馬Θ節率的調節上扮演一主要的角色 (Vertes et al.，1997; 81(4): 893-926)’ 並且投藥 乙醯膽驗 S旨酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitors)[諸如 多奈°瓜齊（donepezil)]已被顯示在非臨床模型中增加海馬Θ 節率（Kinney et al., J Pharmacol Exp Ther 1999; 291(1):99-106)。因為5-HT4促效劑已被顯示在腦中增加乙醯 膽驗位準，增加的Θ振動(theta oscillation)可有助於在臨床前 動物模型中被觀察到的認知效用（cognitive effects)。 除了調整神經傳遞質釋放以外，5-HT4促效劑可增加可 溶性澱粉樣蛋白之前驅蛋白a (soluble amyloid precursor protein alpha, sAPPa)的位準。在老化的大鼠中，腦脊髓液 (cerebral spinal fluid，CSF)中sAPPa的降低位準已與認知衰 退有關聯（Anderson et al.，iVewrosckwce 1999; 93(4): 1409-1420)。在sAPPa上的降低亦已被報導在從阿茲海默症 病患所獲得的 CSF 中（Lannfelt et al.，iVfliwre Med 1995; 1(8):829-832 » Olsson et al., Exp Neurology 2003; 183: 74-80)。這可能是被降低的a-分泌酶(α-secretase)活性的一 結果，s玄酵素負貴sAPPa生產（Tyler et al., 5/oc/zew Λα C⑽m 2002; 299: 373-376)。再者，活體外以及活體内 的研究已報導：5-HT4受體的活化增加sAPPa的位準 (Cachard-Chastel et al·， Behav Brain Res 2008; 201141856 187:455-461 ； Cachard-Chastel et al., Brit JPharmacol 2007; 883:883-892 i Mohler et al., Neuropharmacology 2007; 53:563-573);並且在一些例子中降低Αβ胜肽(Αβ peptides) 的釋放(Cho et al.，五xp 2007;203:274-278) » 這些 結果建議5 - Η T 4促效劑可藉由轉移澱粉樣蛋白之前驅蛋白 離開殿粉樣蛋白生成的β-分泌酶途徑（amyloidgenic β-secretase pathway)至非-澱粉樣蛋白生成的α-分泌酶途徑 而降低斑塊形成的Αβ胜狀(plaque forming Αβ peptide)。 具有較優的腦滲透(brain penetration)的化合物在治療 CNS相關的疾病上是所欲的。此等化合物將自由地穿過血/ 腦障壁(blood/brain barrier)。 一具有5-HT4的部分促效作用（partial agonism)的化合 物對於治療5-HT4調節的疾患（包括CNS-相關的疾患）是所 欲的，其中對於降低或避免在腸運動以及其他可能起因於 以5-HT4全促效劑治療的副作用上非所欲的增加是較佳的。 共有的PCT公開案第WO 06/90224號描述苯并異哼唑 (benzisoxazole)衍生物具有選擇性5·ητ4受體促效劑活性。 這些化合物被描述對於治療胃食道回流疾病、胃腸疾病、 胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸激 躁症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、便秘、消化不良、 食道炎、胃食道疾病、噁心、中樞神經系統疾病（central nervous system disease)、阿茲海默症 '認知疾患、嘔吐 (emesis)、偏頭痛、神經疾病（neurological disease)、疼痛、 心血管疾病（cardiovascular disorders)、心衰竭（cardiac 201141856 fadure)、心律不整(heartarrhythmia)、糖尿病⑼如㈣以及 呼吸中止症候群(apnea SynCJr〇me)有用的。 【考务明内容_】 發明概要

本發明針對(R)-4-((4-((4-(四氫呋喃_3_基氧）苯并[d]異 哼唑-3-基氧）甲基）哌啶基）甲基）四氫_2//_哌喃_4醇在 下面被意指為“化合物X”並且具有下列結構： 0-N

化合物X 化合物X是一種自由地穿過血腦障壁的5_11八受體的部 分促效劑。 本發明亦包括化合物X的藥學上可接受的鹽類、水合物 (hydrates) ' 溶劑合物（soWates)、異構物（is〇mers)、結晶 (crystalline)以及非結晶形式、類質同形體（is〇m〇rphs)以及 多形體(polymorphs)。本發明亦包括這些化合物的所有互變 異構物（tautomers)以及立體化學異構物（批⑽化⑽― isomers) ° 本發明亦部分地針對一種用以在一哺乳動物中治療 5-HT4調節的疾患之方法。此等疾患包括急性神經與精神異 常[諸如在心臟繞道手術以及移植(grafting)之後的腦損害 (cerebral deficits)]、中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭創傷、 產期缺氧、心跳停止、低血糖神經元損傷、癡呆' AIDS- 201141856 誘發的療呆、血管性痴呆（vascular dementia)、混合性癌呆 (mixed dementias)、年齡有關的記憶損傷（age-associated memory impairment)、阿茲海默症、杭丁頓氏舞蹈症、縮性 脊髓側索硬化症、眼損傷、視網膜病變、認知疾患[包括與 精神分裂症（schizophrenia)以及雙極性情感疾患（bipolar disorders)有關的認知疾患]、自發性以及藥物誘發的帕金森 氏病、肌肉痙攣以及與肌肉痙攣有關的疾病（包括震顫）、癲 癇、抽搐、偏頭痛（migraine)、偏頭痛（migraine headache)、 尿失禁、物質财受性、物質戒斷、戒斷鴉片劑(opiates)、尼 古丁（nicotine)、於草產物（tobacco products)、酒精 (alcohol)、苯并苯二氮平類藥物(benzodiazepines)、古柯驗 (cocaine)、鎮靜劑（sedatives)以及安眠藥（hypnotics)、精神 病、輕微的認知損傷（mild cognitive impairment)、失億性認 知損傷（amnestic cognitive impairment)、多領域認知損傷 (multi-domain cognitive impairment)、肥胖（obesity) ' 精神 分裂症 '焦慮、廣泛性焦慮疾患（generalized anxiety disorder)、社會性焦慮疾患（social anxiety disorder)、恐慌疾 患（panic disorder)、創傷後壓力疾患（post-traumatic stress disorder)、強迫疾患（obsessive compulsive disorder)、情感 疾患(mood disorders) '憂鬱、躁症(mania)、雙極性情感疾 患(bipolar disorders)、三叉神經痛、聽力損失、耳鳴、眼睛 的黃斑退化、胃食道回流疾病、胃腸疾病、胃運動疾患、 #潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸激躁症候群、便 秘、消化不良、食道炎、胃食道疾病、°惡心、"區吐、腦水 201141856 腫、疼痛、急性與慢性疼痛狀態（acute and chronic pain state)、嚴重疼痛（severe pain)、頑固性疼痛（intractable pain) '神經性疼痛（neuropathic pain)、創傷後疼痛 (post-traumatic pain)、遲發性不自主運動、睡眠疾患、啥睡 症（narcolepsy)、注意力缺失/過動疾患、自閉症（autism)、 亞斯柏格症(Asperger's disease)、包含有一在注意力和/或認 头上的缺失作為一症狀的疾患、路易體痴呆症(Lewy Body Dementia)以及品行疾患。該方法包含有投藥一對治療該病 况Λ3療有效的數量的化合物X或它的一藥學上可接受的鹽 類給該哺乳動物。 【實施冷式】 較佳實施例之詳細說明 本發明的〜個具體例示如上所述的化合物χ或它的一 藥學上可接受的鹽類。 A本發明的另一個具體例是一包含有化合物料它的一 藥學上可接受的鹽類以及—藥學上可接受的載劑_㈣ 的藥學組成物。 本發明的另一個具體例是一種治療一神經退化性 或疾患的方法’該方法包含有投藥化合物X或它的-藥學上 可接受的鹽類。 ' 本發明的另一個具體例是一種治療-神經退化性疾病 或疾患的方法，該方法包含有投藥化合物X或它的-藥學上 可接受的鹽類’其中該神經退化性疾病或疾患是癡呆、阿 兹海默症、憂t、精神病、精神分裂症、焦慮、情感疾患、 201141856 注意力缺失/過動疾患或注意力缺失疾患。 縮寫以及定義 如此處所用的，術語“化合物X”在下面可被意指有如一 本發明的化合物（4)”。此等術語亦被定義包括化合物X的 所有形式’包括它的水合物、溶劑合物、異構物、結晶以 及非結晶形式、類質同形體、多形體以及代謝物 (metabolites) 〇 下面的縮寫在此被使用： cd3od ： 氣代甲醇(deuterated methanol) mg : 毫克 CDC13 : 氛代氣仿(deuterated chloroform) MHz : 兆赫(megahertz) d ： 雙線(doublet) min : 分鐘 brs ： 寬單線(broad singlet) mL : 毫升 g : 克 N ： 標準的(normal) EtOAc : 乙酸乙 S旨(ethyl acetate) NMR ： 核磁共振(nuclear magnetic resonance) h ： 小時(hour)或小時(hours) ppm : 百萬分率(parts per million) HRMS ： 高.解析度質譜法 (high-resolution mass spectrometry) q： 四線(quartet) J： 偶合常數(coupling constant) RT ： 室溫 m : 多重線(multiplet) s ： 單線(singlet) LRMS 低解析度質譜法 (low-resolution mass spectrometry t ： 三線(triplet) M ： 莫耳(molar) THF ： 四氫呋喃 互變異構形式（tautomeric forms) 本發明包含有化合物X的互變異構形式。當結構異構物 (structural isomers)經由一低能量障壁（low energy barrier)而 11 201141856 可互相轉換（interconvertible)時，互變異構的異構性 (tautomeric isomerism)[‘ 互變異構性（taut〇merism)’]可發 生。這可彳寸到質子互變異構性(proton tautomerism)的形式在 含有例如亞胺基(imino)、酮基(keto)或肪(oxime)基團的化 5物乂中’或者所謂的價互變異構性(valence tautomerism) 在3有方香族部分(aromatic moiety)的化合物中。由此產 生·一單一化合物可展現出超過一個類型的異構性。呈固 體以及液體形式的互變異構物（taut〇rners)的各種不同比例 視在为子上的各種不同的取代物(substituent)以及被使用於 分離一化合物的特別結晶技術而定。 鹽類 本發明的化合物可呈衍生自無機或有機酸的鹽類的形 式而被使用。視特別的化合物而定，該化合物的一鹽類可 由於一或多種該鹽的物理性質[諸如在不同溫度以及濕度 中增強的藥學穩定性(pharmaceutical stability)或者一在水 或油中所欲的溶解度]而是有利的。在一些例子中一化合 物的一鹽類亦可被使用作為一在該化合物的分離、純化和/ 或解析(resolution)上的幫助。 δ —鹽類被，必欲被投藥給一病患時(如相對於，例如， 被使用在一活體外環境），該鹽類較佳地是藥學上可接受 的。術語“藥學上可接受的鹽類”意指一藉由組合化合物χ與 -酸的陰離子或-㈣陽離子而被製備的鹽類—般而言被 認為適合人類消耗。藥學上可接受的鹽類作為本發明的方 法的產物是特财用的，因為它們相對於频化合物大的 12 201141856 水性溶解度。關於在醫學上的使用，本發明的化合物的鹽 類是無毒性的“藥學上可接受的鹽類”。被包含在術語“藥學 上可接受的鹽類”内的鹽類意指一般而言藉由自由鹼與一 適合的有機或無機酸反應而被製備的本發明的化合物的無 毒性鹽類。 本發明的化合物的適合的藥學上可接受的酸添加鹽 (pharmaceutically acceptable acid addition salts)當可能包括 衍生自無機酸[諸如氫氯酸（hydrochloric)、氫溴酸 (hydrobromic)、氟化氫(hydrofluoric)、硼酸(boric)、氟硼酸 (fluoroboric)、填酸(phosphoric)、偏鱗酸(metaphosphoric)、 硝酸（nitric)、碳酸（carbonic)、磺酸（sulfonic)以及硫酸 (sulfuric acids)]以及有機酸[諸如醋酸（acetic)、苯磺酸 (benzenesulfonic)、苯曱酸(benzoic)、檸檬酸(citric)、乙績 酸（ethanesulfonic)、延胡索酸（fumaric)、葡萄糖酸 (gluconic)、羥乙酸(glycolic)、羥乙磺酸(isothi〇nic)、乳酸 (lactic)、乳糖酸(lactobionic)、順丁烯二酸(maleic)、蘋果酸 (malic)、曱績酸（methanesulfonic)、三敗曱確酸 (trifluoromethanesulfonic)、琥珀酸（succinic)、甲苯石黃酸 (toluenesulfonic)、酒石酸（tartaric)以及三氟乙酸 (trifluoroaceticacids)]的那些。適合的有機酸一般而言包括 例如脂族（aliphatic)、環脂族（CyCi〇anphatic)、芳香族 (aromatic)、方脂族（araliphatic)、雜環的（heterocyclic)、緩 酸(carboxylic)以及續酸(sulfonic)類的有機酸。 適合的有機酸的特別實例包括醋酸鹽(acetate)、三氟乙 13 201141856 酸鹽（trifluoroacetate)、甲酸鹽（formate)、丙酸鹽 (propionate)、破珀酸鹽（succinate)、甘醇酸鹽（glycolate)、 葡萄糖酸鹽（gluconate)、二葡萄糖酸鹽（digluconate)、乳酸 鹽（lactate)、蘋果酸鹽（malate)、酒石酸(tartaric acid)、檸樣 酸鹽（citrate)、抗壞血酸（ascorbate)、葡萄糖酸酸鹽 (glucuronate)、順丁浠二酸鹽（maleate)、反丁稀二酸鹽 (fumarate)、丙酮酸鹽（pyruvate)、天冬胺酸鹽（aspartate)、 麵胺酸鹽（glutamate)、苯曱酸鹽（benzoate)、鄰胺苯甲酸 (anthranilic acid)、硬脂酸鹽（stearate)、柳酸鹽（salicylate)、 /?-經苯甲酸鹽（p-hydroxybenzoate)、苯乙酸鹽 (phenylacetate)、杏仁酸鹽（mandelate)、恩波酸鹽 (embonate)[巴莫酸鹽（pamoate)]、 曱績酸鹽 (methanesulfonate)、乙續酸鹽[ethanesulfonate]、苯續酸鹽 (benzenesulfonate)、泛酸鹽（pantothenate)、曱苯績酸鹽 (toluenesulfonate) 2- 經基 乙 確酸鹽 (2-hydroxyethanesulfonate)、對胺苯績酸(sulfanilate)、環己 胺續酸鹽（cyclohexylaminosulfonate)、藻酸(algenic acid)、β-經基丁酸（β-hydroxy butyric acid)、半乳糖二酸鹽 (galactarate)、半乳糖酿酸鹽（galacturonate)、己二酸鹽 (adipate)、褐藻酸鹽（alginate)、丁酸鹽（butyrate)、樟腦酸鹽 (camphorate)、掉腦石黃酸鹽（camphorsulfonate)、環戍炫丙酸 鹽（cyclopentanepropionate)、十二基硫酸鹽 (dodecylsulfate)、葡糖庚酸鹽（glycoheptanoate)、甘油破酸 鹽（glycerophosphate)、庚酸鹽（heptanoate)、已酸鹽 14 201141856 (hexanoate)、菸鹼酸鹽（niC0tinate) 、2_ 萘磺酸 (2-naphthalesulfonate)、草酸鹽（oxaiate) ' 帕莫酸鹽 (palmoate)、果膠S旨酸鹽（pectinate)、3_苯丙酸鹽 (3-phenylpropionate)、苦味酸鹽（picrate)、三曱基乙酸鹽 (pivalate)、硫氰酸鹽（thiocyanate)以及十一 8交鹽 (undecanoate) 〇 再者’當本發明的化合物攜帶一酸部分（acidic moiety)，它們適合的藥學上可接受的鹽類可包括鹼金屬鹽 (alkali metal salts)(亦即，鈉或卸鹽）；驗土金屬鹽（aikaline earth metal salts)(例如，鈣或鎂鹽）；以及與適合的有機配位 子（organic ligands)所形成的鹽[例如，四級铵鹽（qUaternary ammonium salts)]。在另一個具體例中，驗鹽（base salts)是 從形成無毒性的鹽的驗而被形成，包括銘(aluminum)、精胺 酸(arginine)、苄星（benzathine)、膽驗(choline)、二乙基胺 (diethylamine)、二乙醇胺（diethanolamine)、甘胺酸 (glycine)、離胺酸(lysine)、葡曱胺（meglumine)、乙醇胺 (ethanolamine)、缓血酸敍（tromethamine)以及鋅鹽（zinc salts)。 有機鹽可從二級、三級或四級胺鹽{諸如緩血酸銨 (tromethamine)、二乙胺(diethylamine)、二苯曱基乙二 胺（A^A^-dibenzylethylenediamine)、氣普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗（choline)、二乙醇胺、乙二胺 (ethylenediamine)、葡曱胺[尽曱基還原葡糖胺 (iV-methylglucamine)]以及普魯卡因（procaine)}而被製造。驗 15 201141856 性含氣基團（basic nitrogen-containing groups)可被季胺化 (quaternized)以試劑[諸如低烧基(l〇wer alkyl)(CrC6)鹵化物 (halides)(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基氣化物、溴化 物以及碘化物）、二烷基硫酸鹽（dialkyl sulfates)(亦即，二曱 基、二乙基、二丁基以及二戊基硫酸鹽）、長鏈齒化物[亦即， 癸基(decyl)、月桂基（lauryl)、肉豆錄基(mydstyl)以及硬脂 醯（stearyl)氯化物、溴化物以及碘化物]、芳烷基鹵化物 (arylalkyl halides)(亦即，苯曱基以及苯乙基溴化物）以及其 他之物。 在一個具體例中’酸以及驗的半鹽(hemjsaits)亦可被形 成例如半硫酸鹽（hemisulphate)以及半鈣鹽（hemica丨cium salts)。 同位素（isotopes) 本發明亦包括被同位素標定的化合物（相同於化合物 X)，但是事實上一或多個原子被置換以一具有一原子量或 質量數(mass number)不同於通常在自然界中被發現的原子 量或質量數之原子。可被併入本發明的化合物的同位素之 實例包括氫、碳、氮、氧、填、硫、氟以及氣的同位素(分 別諸如2h、3h、l3c、"C、叱、15n、18〇、l7〇 31p 32p、 _s F以及Cl)°含有上述的同位素和/或其他原子的其它 同位素的本發明的化合物、它們的前驅藥(pr()drugs)以及該 等化合物或料前驅藥的藥學±可接受的軸在本發明的 範鳴内。本發_某些被同位素標定的化合物[例如放射性 同位素(諸如以及Y)被併人的那些]在_和/或基質組 16 201141856 織分佈分析（substrate tissue distribution assays)中是有用 的。氚化(tritiated)的（亦即，3h)以及碳-14(亦即，丨4〇同位 素因為它們的容易製備以及偵測度（detectability)是特別較 佳的。再者’以較重的同位素[諸如氛(deuterium)(亦即，2h)] 取代可提供某些起因於較大的代謝安定性（例如增加的活 體内半衰期或降低的劑量需求）的治療益處，並且因此在一 些情況下可能是較佳的。本發明的被同位素標定的化合物 可一般而言藉由進行在下面實施例所描述的操作程序由一 容易獲得的被同位素標定的試劑取代一未被同位素標定的 試劑而被製備。 本發明亦有關於化合物X的前驅藥。化合物X的某些衍 生物（它們本身具有少的或沒有藥學活性）當被投藥至身體 内或身體上時可例如藉由水解斷裂（hydrolytic cleavage)而 被轉化成具有所欲活性的化合物X。此等衍生物被意指有如 “前驅藥”。在前驅藥的使用上的進一步資訊可在 as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975 (T_ Higuchi與 W. Stella)以及/w

Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)中被發現。 依據本發明的前驅藥可例如藉由以那些熟習此技藝者 所知曉有如‘前-部分(pro-moieties)’的某些部分[如被描述在 例如£)烈&« o/iWrM奶 by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中] 置換存在於化合物X中的適當官能基(functionalities)。 依據本發明的前驅藥的一些非限制性實例包括： 17 201141856 (i) 一在化合物X上被官能化成一適當代謝地易變基 團（labile group)[酯、碳酸酯（carb〇nates)、胺曱酸酯 (carbamates)、縮醛(acetals)、縮酮(ketals)等等]的醇官能基 (alcohol functionality);以及 (ii) 一在化合物X上被官能化成一適當代謝地易變基 團{例如’ 一可水解基團（hydrolyzable group)[醯胺 (amides)、胺甲酸鹽（carbamates)、尿素（ureas)、填酸鹽 (phosphonates)、磺酸鹽（sulfonates)等等；|}的一級或二級胺 官能基或者醯胺。 依據前述實施例的置換基團（replacement groups)的進 一步實例以及其他前驅藥類型的實例可在上述的參考文獻 中被發現。 投藥（administration)以及給藥（dosing) 典型地’一本發明的化合物以一對治療一如在此所描 述的病況有效的數量而被投藥。本發明的化合物藉由任何 適合的途徑以一適合於此一途徑的藥學組成物的形式以及 以一對所意欲的治療有效的劑量而被投藥。治療醫學病況 的進展所需的化合物的治療有效劑量容易被一熟習此技藝 者使用醫藥技藝熟悉的臨床前以及臨床的方法查明。 本發明的化合物可被口服地投藥。口服投藥可涉及吞 °燕，藉此該化合物進入胃腸道，或者頰内的（buccal)或舌下 的投藥（sublingual administration)可藉由該化合物從口中直 接進入血流而被採用。 在另一個具體例中，本發明的化合物亦可被直接投藥 18 201141856 至血流、肌肉或一内臟(internal organ)内。用於非經腸道的 投藥（parenteral administration)的適合方式包括靜脈内的 (intravenous)、動脈内的（intraarterial)、腹膜内的 (intraperitoneal)、椎管内地（intrathecal)、室内的 (intraventricular)、尿道内地（intraurethral)、胸骨内地 (intrasternal)、顱内的（intracranial)、肌肉内的（intramuscular) 以及皮下的（subcutaneous)。用於非經腸道的投藥的適合裝 置包括針（needle)[包括微針（microneedle)]注射器 (injectors)、無針注射器（needle-free injectors)以及注入技術 (infusion techniques) 〇 在另一個具體例中，本發明的化合物亦可被局部地投 藥至皮膚或黏膜(mucosa)，那是皮膚地(dermally)或穿皮地 (transdermally)。在另一個具體例中，本發明的化合物亦可 鼻内地(intranasally)或藉由吸入(inhalation)而被投藥。在另 一個具體例中，本發明的化合物可被直腸地(rectally)或陰 道地(vaginally)投藥。在另一個具體例中，本發明的化合物 亦可直接地被投藥至眼睛或耳。 關於該等化合物和/或含有該等化合物的組成物的劑 量攝生法(dosage regimen)是根據各種不同的因素（包括病 患的類型、年紀、重量、性別以及醫學病況；病況的嚴重 性、投藥的途徑；以及被採用的特別化合物的活性）。因此 該劑量攝生法可廣泛地變化。自每天每公斤體重大約〇.〇 1 mg至大約1 〇〇 mg的處方(order)的劑量位準在治療上面所指 出的病況是有用的。在一個具體例中，一本發明的化合物 19 201141856 (以單一或分配的劑量而被投藥）的總每日劑量典型地自大 約0.01至大約100 mg/kg。在另一個具體例中，本發明的化 合物的總每日劑量是自大約0.1至大約50 mg/kg，並且在另 一個具體例中，自大約0.5至大約30 mg/kg (亦即，每kg體重 mg本發明的化合物）。在一個具體例中，給藥是自〇.〇1至1〇 mg/kg/天。在另一個具體例中，給藥是自0.1至1.0 mg/kg/ 天。劑量單位組成物可含有此等數量或它們的因數以補足 每曰劑量。在許多例子中，化合物的投藥在一天中將被重 覆複數次(典型地不大於4次）。若所欲的，每天多次給藥典 型地可被使用以增加總每日劑量。 關於口服投藥，該等組成物可以含有0.01、0.05、0.1、 0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、 125、150、175、200、250以及500毫克的活性成分(active ingredient)的旋劑(tablets)之形式而被提供用於劑量的症狀 調節（symptomatic adjustment)給病患。一醫藥品 (medicament)典型地含有自大約0.01 mg至大約500 mg的活 性成分，或者在另一個具體例中，自大約1 mg至大約100 mg 的活性成分。在一固定速率注入的期間，靜脈内地給藥可 在自大約0.01至大約10 mg/kg/分鐘的範圍。 依據本發明適合的個體包括哺乳動物個體。依據本發 明的哺乳動物包括，但不限於犬(canine)、貓（feline)、牛 (bovine)、山羊（caprine)、馬（equine)、綿羊（ovine)、諸 (porcine)、嚅齒動物（rodents)、兔類動物（lagomorphs)、靈 長動物(primates)以及類似之物，並且包含子宮内（/« wiera) 20 201141856 的哺乳動物。在一個具體例中，人類是適合的個體。人類 個體可以是任何性別以及在任何發育的階段。 在一醫藥品的製備上的用途 在另一個具體例中，本發明包含有一或多種本發明的 化合物用以製備一用於治療在此所詳述的病況的醫藥品的 用途。 藥學組成物 為了治療在此所提及的病況，本發明的化合物可被投 藥有如化合物本身。另擇地，藥學上可接受的鹽類因為它 們相對於母體化合物較大的水溶解度而適合於醫學應用。 在另一個具體例中，本發明包含有藥學組成物❶此等 藥學組成物包含有一與一藥學上可接受的載劑存在的本發 明的化合物。該載劑可以是一固體、一液體或這兩者，並 且可與S亥化合物被配方作為一單位劑量組成物（例如，一可 含有自0.05%至95%以重量計的該活性化合物之錠劑）。一本 發明的化合物可被偶合以作為可標靶的藥物載劑之適合的 聚合物。其他藥學活性物質亦可存在。 本發明的化合物可藉由任何適當的途徑（較佳地以一 適合於此一途徑的藥學組成物的形式）以及以一對意欲的 >台療有效的數量而被投藥。該等活性化合物以及組成物例 如可被口服地、直腸地、非經腸道地或局部地投藥。 一固體劑量形式的口服投藥可例如以離散單位 (discrete units)[諸如硬或軟的膠囊(capsules)、丸劑(pills)、 小藥囊(cachets)、口含錠(lozenges)或旋劑](各個含有一預決 21 201141856 定數量的至少一本發明的化合物）存在。在另一個具體例 中，5亥口服投藥可呈一粉末(P〇Wer)或顆粒（granule)形式。 在另一個具體例中，該口服劑量形式是舌下的 (sub-lingual)(諸如，例如一 口含錠在此等固體劑量形式 中’化合物X通常被組合以一或多種佐劑(adjuvants)。此等 膠囊或鍵劑可含有一經控制釋放的配方。在膠囊、錠劑以 及丸劑的例子中，該等劑量形式亦可包含有緩衝劑 (buffering agents)或者可與腸包衣(enteric coatings)而被製 備。 在另一個具體例中，口服投藥可呈一液體劑量形式。 用於口服投藥的液體劑量形式包括，例如，含有通常被使 用在本技藝的惰性稀釋液（亦即，水)的藥學上可接受的乳劑 (pharmaceutically acceptable emulsions)、溶液、懸浮液 (suspensions)、糖跟（syrups)以及酿劑（elixirs)。此等組成物 亦可包含有佐劑，諸如濕潤(wetting)、乳化(emulsifying)、 懸浮（suspending)、調味（flavoring)[例如甜化（sweetening)] 和 /或香化劑(perfuming agents)。 在另一個具體例中，本發明包含有一非經腸道的劑量 形式。“非經腸道的投藥”包括，例如，皮下注射（subcutaneous injections)、靜脈内注射（intravenous injections)、腹膜内注 射（intraperitoneal injections)、肌肉内注射、胸骨内 (intrasternal injections)以及注入。可注射的製備物 (injectable preparations)(亦即，無菌可注射的水性或油性懸 浮液)可依據已知的技藝使用適合的分散(disPersing)、濕潤 22 201141856 和/或懸浮劑而被配方。 在另一個具體例中，本發明包含有一局部劑量形式。 “局部投藥”包括，例如，穿皮投藥[諸如經由穿皮貼片 (transdermal patches)或離子電滲裝置（iontophoresis devices)]、眼内投藥或者鼻内或吸入投藥。用於局部投藥的 組成物亦包括，例如，局部凝膠(topical gels)、噴霧（sprays)、 軟膏(ointments)以及乳霜（creams)。一局部配方可包括一增 強該活性成分穿過皮膚或其它被影響的區域的吸收或滲透 的化合物。當本發明的化合物藉由一穿皮裝置而被投藥 時，投藥可使用儲庫(reservoir)與多孔膜(porous membrane) 類型任一者或一固體基質多樣性(solid matrix variety)的一 貼片而被完成。用於這個目的的典型配方包括凝膠、水凝 膠(hydrogels)、乳液(lotions)、溶液、乳霜、軟膏、散布劑 (dusting powders)、敷料（dressings)、泡朱（foams) ' 薄膜 (films)、皮膚貼片（skin patches)、晶片（wafers)、植入物 (implants)、海綿（sponges)、纖維（fibres)、端帶（bandages) 以及微乳劑（microemulsions)。脂質體(Liposomes)亦可被使 用。典型的載劑包括醇(alcohol)、水、礦物油（mineral oil)、 液態石躐（liquid petrolatum)、白石蠛脂（white petrolatum)、 甘油（glycerin)、聚乙二醇(polyethylene glycol)以及丙二醇 (propylene glycol)。穿透增強劑（penetration enhancers)可被 併入；參見’例如 ’ Finnin and Morgan,«/. 5W., 1999, 跗，955-958。 適合於局部投藥至眼睛的配方包括，例如，眼睛滴劑 23 201141856 (eye drops)(其中本發明的化合物被溶解或懸浮在一適合的 載劑）。一適合於眼睛或耳的投藥的典型配方可呈一配在等 張、pH-調節的無菌鹽水中的微化懸浮液（micronized suspension)或溶液的滴劑形式。其他適合於眼睛或耳的投 藥的配方包括軟膏、生物可降解的（biodegradable)[亦即， 可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白（collagen)]以及非生物可降解 的[亦即，聚矽氧(silicone)]植入物、晶圓、晶體（lenses)以 及微粒（particulate)或囊狀系統（vesicular systems)[諸如非 離子體(niosomes)或脂質體（丨iposomes)]。一聚合物[諸如交 聯的聚丙稀酸(crossed-linked polyacrylic acid)、聚乙稀醇 (polyvinyl alcohol)、玻尿酸(hyaluronic acid)、 一纖維素聚 合物（cellulosic polymer)[例如，羥基丙基曱基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose)、羥基乙基纖維素或曱基纖 維素]或者一異元多醣聚合物（heteropolysaccharide polymer)[例如，結冷膠（gelan gum)]可與一防腐劑 (preservative)[諸如氣化苄烷銨（benzalkonium chloride)]— 起被併入。此等配方亦可藉由離子電滲而被遞送。 關於鼻内投藥或藉由吸入的投藥，本發明的活性化合 物以來自一由病患擠或泵出的泵喷霧容器（punlp spray container)的一溶液或懸浮液的形式或者有如一存在於一加 壓容器（pressurized container)或一喷霧器（nebulizer)[具有 一適合的推進劑(propellant)的使用]的氣溶膠喷霧（aeros〇1 spray)而被方便地遞送。適合於鼻内投藥的配方典型地以來 自一乾粉吸入器（dry powder inhaler)的一乾粉{單獨或者有 24 201141856 如一混合物[例如’一具有乳糖的乾燥調合物（dry blend)]或 有如一混合的組成粒子（component particle)[例如，與填脂 質（phospholipids)[諸如填脂醯膽驗(phosphatidylcholine)]混 合]}的形式或者有如來自一加壓容器（pressurized container)、泵(pump)、噴霧器（spray)、霧化器（atomizer)[較 佳地一種使用電流體動力學（electrohydrodynamics)以產生 一細霧的霧化器]或者喷霧器[有或沒有使用一適合的推進 劑 （propellant)， 諸如 1，1，1，2- 四 氟 乙烷 (1,1,1,2-tetrafluoroethane)或 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烧 (l，l，l，2,3,3,3-heptafluoropropane)]的一 氣溶膠喷霧而被投 藥。 在另一個具體例中，本發明包含有一直腸劑量形式。 此直腸劑量形式可呈例如一栓劑（suppository)的形式。可可 脂（cocoa butter)是一種傳統的栓劑基質（suppository base)， 但是各種不同的選擇可被適當的使用。 在藥學技藝中已知的其它載劑材料以及投藥模式亦可 被使用。本發明的藥學組成物可藉由任何藥劑學所熟知的 技術(諸如有效配方以及投藥操作程序）而被製備。上面有關 有效配方以及投藥操作程序的考量是本技藝所熟知並且被 描述在標準教科書中。藥物的配方被討論在，例如，Hoover, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975 ； Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y·， 1980 ;以及 Kibbe et al.，Eds.，of 25 201141856

Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association，’Washington，1999 ° 共-投藥(co-administration) 本發明的化合物可被單獨或組合以其他治療試劑而被 使用在治療各種不同的病況或疾病狀態。本發明的化合物 (等）以及其它的治療試劑（等）可同時地（以相同的劑量形式 或以個別的劑量形式）或依序地被投藥。在一個具體例中， 其他治療試劑是地美朋（出11^13〇11){[2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基 -5-(2-(6-曱基-3-吡啶基）-乙基）-1//-吡啶（4,3b)吲哚 [2,3,4,5-tetrahydro-2,8-dimethyl-5-(2-(6-methyl-3-pyridyl)-ethyl)-l//-pyrid(4,3b)indole]}。另一個示範性治療試劑可以 是，例如，一 NMDA拮抗劑（antagonist)、乙酿膽驗酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)抑制劑、一 PDE 9抑制劑或一組 織胺H3受體拮抗劑（histamine H3 receptor antagonist)。 適合於與化合物X共投藥的NMDA拮抗劑的實例包 括，但不限於：2-胺基-4-[3’-羥基苯基]-4-羥基丁酸 {2-Amino-4-[3’-hydroxyphenyl]-4-hydroxybutanoic acid}、 阿 坎 酸（acamprosate) 、 AM-101 (參見 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00860808)、AZD-6765 (參見111^://\^\^.(；1111化311；1^13名(^/<^2/511〇评/1^01'00491686)、 布地品(budipine)、CNS-5161 {3-(2-氣-5-(曱硫基)苯基)（曱 基）(3-(甲硫基）苯基）胍[3-(2-chloro-5-(methylthio)phenyl) (methyl)(3-(methylthio)phenyl)guanidine]}、CR-2249 (參見 Garofalo et al., J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48:1290-1297) ' 26 201141856 CR-3394 (參見 Sarre et al·，J. ，2008, 584:297-305)、CR-3991 (參見Garofalo et al.，》Soc.

Xhinach 200/，27:Abs 564.8)、地來西坦（dimiracetam)、 EVT-101 {5-(4-氟-3-(二氟曱基）苯基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基）0荅口井）[5-(4-fluoro-3-(difluoromethyl)phenyl)-3-((2-methyl-ΙΗ-imidazol-1-yl)methyl)pyridazine]}、EVT-103 (參見 http://www.evotec.com/display/articleCategorizedDetail/cms _article_id/ll/website_part_id/4/selected_category—id/6)、氟 0比汀（flupirtine)、習曼坦（himantane)、石杉驗A (huperzine A)、印丹他多（indantadol)、美金剛（memantine)、米莫派0坐 (mimopezil)、NA-1 (參見 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00728182)、尼柏格胺（neboglamine)、奈拉美生 (neramexane)、雙-(7)-塔克寧[bis-(7)-tacrine]、Neu-120 (參 見 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00607451) 、 Neu-2000 {(5-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基）苄胺基)-2-羥苯甲 酸）[5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)benzylamino)-2 -hydroxybenzoic acid]}、NT-13317 {二氫甲苯基-I//-0比 0各[1,2-α] σ米嗤-2,5(3//,6//)-二酮）（dihydro_l-p-tolyl-l//-pyrrolo[l,2-a]imidazole-2,5(3/f,6//)- dione)}、NVA-011 (參見 Gonzalez et al., Colloque de la Societe des neurosciences (2007)、23 (Abs D.22))、陪辛福托(perzinfotel)與它的前驅 藥、雷地普迪(radiprodil)、雷芬醯胺(ralfinamide)、TIK-101 [d-環絲胺酸(d-cycloserine)]、托必拉美(topiramate)或 YT-1006 (參見http://www.yaupontherapeutics.com/products.html)，或 27 201141856 者它們的一藥學上可接受的鹽類。 適合於與化合物X共投藥的NMDA拮抗劑的其他實例 包括，但不限於：被揭示在美國專利申請公開案第US 2007/197594號或第US 2009/124600號或者在PCT公開案第 WO 02/72542號、第 WO 02/80928號、第 WO 03/10159號、 第 WO 04/108705號、第 WO 06/10964號、第 WO 06/10965 號、第 WO 06/10966號、第 WO 06/10967號、第 WO 06/10969 號、第 WO 07/16357 號、第 WO 08/137474 號、第 WO 08/138200號、第 WO 08/91901號、第 WO 09/06437號、第 WO 09/129181號、第 WO 09/137843號、第 WO 09/92324號、 第 WO 92/15565號、第 WO 97/12870 或第 WO 98/14427 號的 NMDA拮抗劑，或者它們的一藥學上可接受的鹽類。 適合於與本發明的化合物X共投藥的AChE抑制劑的 實例包括，但不限於：（-)-苯基絲胺酸[(-)-phenserine]、阿 替醯胺(acotiamide)、雙-(7)-塔克寧、BZYX (參見Zhanget al·，五wr. «/.尸/zarmaco/·，2009，613:1-9)、去氧鸭嘴花臉 (desoxypeganine)、多奈0瓜齊（donepezil)、EN-101 (參見 Argov et al.，2007, 69: 699-700)、加蘭他敏 (galantamine)、石杉驗A 、石杉驗甲雜合體（huprines)、 INM-176 (參見 “Drugs under clinical trials in 2005，’’ P/zarma 2005，15: 82-89)、伊托必利（itopride)、馬 拉松(malathion)、美莫加因（memogain)(參見Popa et al” /. Mo/. iVewroicz·.，2006, 30:227-232)、美莫奎尼（memoquin)、 甲續醯 H (methanesulfonyl fluoride)、美曲膦西旨 28 201141856 (metrifonate)、米莫派《•坐（mimopezil)、NP-61 (參見 http://www.noscira.com/investigacion.cfm?mS=228&mSS=2 52)、毒扁豆驗(physostigmine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、 SP-004 {(二甲基胺甲酸2,3-雙-二甲基胺基曱醯氧6-(4-乙基 -〇底讲-1-幾基）-苯基 SI)[dimethylcarbamicacid2,3-bis-dimethylcarbamoyloxy-6-(4-ethyl-piperazine-l-carbonyl) -phenyl ester]} 'TA2-PZ5 (參見Manetsch et al.，J. Jm. •Soc·, 2004, 126:12809-12818)、TA2-PZ6 (參見 Manetsch et al.，如上述）、塔克寧、TZ2-PA5 (參見Manetsch et al·，如 上述）、TZ2-PA6 (參見Bourne et al·，/Voc. iVai. dcai/· 5W·， 2004, 101: 1449-1454)或UR-1827 (參見Anpeiji et al., 々pirn. J. Pharmacol., 1999, 79:Suppl I)，或者它們的一藥學上可 接受的鹽類。 適合於與化合物X共投藥的AChE抑制劑的其他實例包 括，但不限於：被揭示在中國專利公開案第CN 101440061 號、歐洲專利公開案第EP 1891954號、美國專利公開案第 US 2009/149444號或在PCT專利公開案第WO 05/05413、 WO 06/39767、WO 07/107846、WO 07/122274、WO 08/74816、WO 09/104990、WO 09/36235、WO 96/26196、 WO 97/37992、WO 97/38993、WO 98/00412、WO 98/05292 或WO 98/06697號中所揭示的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，或者它 們的一藥學上可接受的鹽類。 適合於與化合物X共投藥的PDE 9抑制劑的實例 包括，但不限於 ：PF-4447943 (參見 29 201141856 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00930059)或它的一藥 學上可接受的鹽類。 適合於與化合物X共投藥的組織胺H3受體拮抗劑的實 例包括，但不限於：APD-916 (參見Covel et al., CTzem， 2009，52:5603-5611)、CEP-26401 (參見 Le et al” Soc iVewrasc/ 2008，38: Abs 824.13)、塞普西芬 (ciproxifan)、11C-MK-8278 (參見 Sanabria-Bohorquez et al·， Abs Soc Nuclear Med Ann Meeting, 2009, Abs 1212) ' ABT-288 (參見Esbenshade et al·, Soc Neurosci Ann Meeting 2009, Abs 715.23/C13)、HPP-404 {(7-氣-2-(4-環丙基哌畊-1-基)喧淋-5-基)(環丙基）甲酮[(7-chloro-2-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)quinolin-5-yl)(cyclopropyl)methanone]}、SAR-110894 (參見Guillot et al·，iVewroscz· 2008, 38th: (Abs 160.21)、GSK-835726 (參見Ford et al.，2009, 64:Suppl 90 (69))、GSK-1004723 (參見 Clark et al” Allergy, 2009, 64:Suppl 90 (129) ' GSK-239512 (#£ http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT01009255)、 JNJ-17216498 (參見 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term= NCT00424931)、PF-3654746 (參見11«卩://(^11化3111^18· gov/ct2/results?term=NCT01006122)或比托立安 (pitolisant)，或者它們的一藥學上可接受的鹽類。 一或多種化合物“組合”的投藥意指2種化合物在存在 一者改變另一者的生物效用的時間内足夠接近地被投藥。 二或多種化合物可同時地（simultaneously)、並行地 30 201141856 (concurrently)或依序地(sequentially)被投藥。此外，同時投 藥可藉由在投藥之前混合該等化合物或者藉由在相同時·間 點但在不同的解剖位址或者使用不同的投藥途徑投藥該等 化合物而被進行。 片語“並行投藥（concurrent administration)”、“ 共投 藥”、“同時投藥（simultaneous administration)”以及“同時地 投藥”意指該等化合物被組合投藥。 套組(kits) 本發明進一步包含有適合於使用在執行上面所描述的 治療方法的套組。在一個具體例中，該套組含有一包含有 一或多種本發明的化合物的第一劑量形式以及一用於該劑 量（在數量上足以進行本發明的方法）的容器。 在另一個具體例中，本發明的套組包含有一或多種本 發明的化合物。 中間物(intermediates) 在另一個具體例中，本發明是有關於對製備本發明的 化合物有用的新穎中間物。 實驗操作程序以及可行的實施例 . 化合物X可藉由下面所描述的方法連同在有機化學的 技藝中已知的合成方法而被製備。在此被使用的起始材料 是商業上可獲得的或者可藉由本技藝中已知的例行方法 {诸如被揭不在標準參考書[諸如 办Vol. I-XII (由 Wiley-Interscience所出版)] 的那些}而被製備。較佳的方法包括，但不限於：被描述在 31 201141856 下面的那些。 在任何下列合成順序的期間，必須和/或所欲的保護在 所關心的任何分子上的敏感性或反應基團。這可藉由傳統 的保護基團（protecting groups)[諸如被描述在Greene， Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 ； Greene and Wuts, Protective Groups in Organic CAern⑹/% John Wiley & Sons, 1991 ;以及Greene and Wuts， Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999 (藉此被併入本案以作為參考資料）的那些]而被達到。 一熟習此技藝者所瞭解的是：在途徑、方法以及實施 例中所使用的各種不同的符號(symbols)、上標（superscripts) 和下標（subscripts)被使用以方便表示和/或反應它們在途徑 中被導入的次序’並且不意欲必須在隨文檢附的申請專利 範圍中對應該等符號、上標或下標。該等途徑代表在合成 本發明的化合物上有用的方法。它們不以任何方式限制本 發明的範疇。 下面例示說明本發明的各種不同的化合物。在本發明 的範疇内的額外化合物可單獨使用被例示在這些實施例中 的方法或組合以在本技藝中一般已知的技術而被製備。 貫驗一般而言在惰性大氣（inert atmosphere)(氮或 氬)(特別地在氧或濕氣敏感的試劑或中間物被採用的例 子中）下被進行。除非另有指示，商業溶劑以及試劑[包括 適當的無水溶劑（一般而言來自Aldrich Chemical Company, Milwaukee，Wisconsin的 Sure-SealTM產品）]一般 32 201141856 而言被使用而沒有進一步純化。關於核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR)數據的化學位移被以百萬分率 (ppm, δ)表示[參考來自所採用的氘化溶劑的殘餘峰 (residual peaks)] ° 關於在其他實施例中的合成參考操作程序，反應條件 (反應的長度以及溫度）可變化。一般而言，反應繼而薄層層 析（thin layer chromatography)或質譜法（mass spectrometry)，以及當適當時受到診斷檢查。純化可在實驗 之間變化：一般而言，被使用於洗提液（eluants)/梯度 (gradients)的溶劑以及溶劑比被選擇以提供適當的RfS或滯 留時間（retention times)。 實施例1 : (R)-4-((4-((4-(四氫呋喃-3-基氧)苯并丨d】異哼唑-3-基氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氫-2丑-哌喃-4-醇 {(R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yl〇xy)benzo[d] isoxazol-3-yloxy)methyI)piperidin-l-yl)methyl) tetrahydro-2 及-pyran-4-ol}的合成

33 201141856 甲基2-氟-6-經基苯甲酸醋、Methyl 2-fluoro-6-hydroxybenzoate)(2) : 2-氟-6-經笨甲酸 (2-fluoro-6-hydroxybenzoic acid)(Oakwood產品；0.972 kg， 6.31 mol)、曱醇(methanol)(7.60 L)以及硫酸(0.710 kg，7 24 mol’ 1_15 eq)被倒入至一為20L的夾套反應器（jacketed reactor)中。夾套溫度被加熱至60°C並且反應混合物被搜掉 歷時45小時。該反應混合物在真空下被濃縮並且大概7.5 L 的甲醇德出液(methanol distillates)被收集。所形成的薄油 (thin oil)被冷卻至20°C。水（7.60 L)以及乙酸乙酯（7.60 L)被 倒入至該反應器中，並且產物被萃取至有機層内。EtOAe 溶液以一配於水（6.92 L)的碳酸氫鈉（soc|ium bicarbonate)(1.52 Kg)的溶液、繼而一配於水(4.08 L)的氣化 鈉（1.74 kg)的鹽水溶液予以清洗。所形成的EtOAc溶液被濃 縮至乾燥。一淡橘色油被分離；該油在靜止時緩慢地結晶 俾以提供標題化合物（2)(0.952 Kg，5.60 mol，89%產率）。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.97 (s, 3H), 6.59 (ddd, J=10.9, 8.2,1.2, 1H), 6.76 (dt, J=8.2, 1.1, 1H), 7.35 (td, J=8.6, 6.3, 1H), 11.24 (s, 1H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 52.65, 102.56 (d, J=13), 106.90 (d, J=23), 113.31 (d, J=3.1), 135.34 (d, J=11.5), 161.02, 163.31 (d, J=62.2), 169.87 (d, 3.8) ; MS 171.045 (m+1)。 2- 氟 -N,6- 二 羥基苯 甲醯胺 {2-fUwro-N，6-dihydroxybenzamide)(3):^{ΑΑΊ IS)和敬後後 胺（hydroxylamine sulfate)(6.430 kg，39.17 mol)被倒入至一 34 201141856 為50L的反應器中，反應物在25°C下被攪拌。一配於水(5 〇5 L)中的碳酸鉀（potassium carbonate)(3.87 Kg，27.98 mol)的 溶液被緩慢地添加至該反應混合物中以形成一在2〇。0下授; 拌的深白色混合物。一配於甲醇(9.52L)的曱基2-|^6-經基 苯甲酸酯（2)(0.952 Kg，5.60 mol)的溶液被緩慢地添加至該 反應器，導致溫和放出氣體。該反應混合物接著被加熱至 35°C並且被檀拌歷時20小時。該反應混合物被冷卻至i5°c 並且被攪拌歷時1小時。該混合物被過濾以移除無機材料。 該反應器被以曱醇(2.86 L)清洗並且槽清洗被使用以洗務 無機渡餅(inorganic cake)。 濾餅的分析指出它含有產物。曱醇（10 L)以及該無機濾 餅被倒入至一為20L的反應器中，並且混合物在25°C下被攪 拌歷時30分鐘。該混合物被過濾並且濾餅以曱醇(3 L)予以 洗滌。 合併的濾液被倒回至該反應器内並且以被設定在40°C 的夾套溫度在真空中被濃縮直到大概10 L留下。混合物被 維持在25°C並且濃縮的HC1 (5.51L)被加入。該反應器被冷 卻至15°C並且被攪拌歷時2小時。白色泥漿(slurry)被過濾並 且所形成的產物濾餅以水(4.76L)予以洗滌、以氮予以吹乾 並且接著在40°C下在一真空烘箱中乾燥歷時12小時。所欲 產物（3)(747 g，4.36 mol)以78%產率而被分離。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.91 (s, 3H), 6.63 (ddd, J=10.9, 8.5, 0.8, 1H), 6.72 (dt, J=8.2, 0.8, 1H), 7.31 (td, J=8.2, 6.6, 1H) ; MS 172.040 (m+1)。 35 201141856 4-氟苯并【d】異 唆-3-醇{4-Fluorobenzo【d]isoxazol-3-ol}(4): 四氫。夫喃（2.23 L)以及1，1’-羰基二咪唑 (l，l’-carbonyldiimidazole)(〇.91〇 Kg，5_64 mol)被倒入至一 為20L的夾套反應器中。所形成的混合物在2〇。〇下被攪拌。 接著，一配於四氫呋喃（4.45 L)的2-氟-N，6-二羥基苯甲醢胺 (3)(744 g，4.34 mol)的溶液被緩慢地倒入至該維持溫度低 於30 C的反應器中，並且在一些釋出氣體被觀察到的期間 在25 C下被攪拌歷時30分鐘。反應混合物被加熱至6〇。〇超 過30分鐘並且被攪拌歷時6小時。該反應器被冷卻至2〇〇c繼 而添加1N水性氣化氫(7,48L)超過15分鐘以調節pH至1。夾 套溫度被設定至35°C並且該反應混合物在真空下被濃縮以 移除大概6.68L的THF。該反應器被冷卻至15°C並且被攪拌 歷時1小時。所形成的白色泥漿被過濾、濾餅以水(3.71 L) 予以洗滌並且在40°C下在一真空烘箱中被乾燥歷時12小 時。所欲產物(4)(597 g，3.90 mol)以90%產率而被分離。1η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.93 (b, 1H), 6.95 (dd, J=10.1, 8.6, 1H), (d, J=8.6, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H) ； LRMS 154.029 (m+1) ° 第三丁基4-(甲苯磺醯基氧甲基）哌啶-1-羧酸輯(Tert-butyl 4-(tosyloxymethyl)piperidine-]-carboxylate)(5):二 I 甲、)^(β L)、N-boc-4-0底0定甲醇（N-boc-4-piperdine methanol)(0.982 Kg, 4.56 mol)以及 p-甲苯石黃醯氯（p-toluenesulfonyl chloride)(0.970 Kg, 5.09 mol)被倒入至一為20L的夾套反應 器中，並且所形成的混合物在2〇°C下被攪拌歷時5分鐘。三 36 201141856 乙胺（triethylamine)(0.94 Kg，9.29 mol)經由一添加漏斗 (addition funnel)而被添加至該反應器中，並且所形成的深 紅色溶液在25°C下被攪拌歷時16小時。一配於水(7.04 L)的 碳酸鈉（0_96 Kg，9.06 mol)的溶液被倒入至該反應混合物中 並且在20 C下被授拌歷時1小時。相（phases)被分開，並且 有機層以鹽水(6L)予以洗滌以及在40。(：下被濃縮至一低攪 拌體積。二曱基乙醯胺(dimethylacetamide)(2 L)被倒入至該 反應器中’並且在全真空、40°C下被繼續濃縮歷時1小時。 配於二曱基乙醯胺的第三丁基4-(甲苯磺醯基氧曱基）哌啶 -1-羧酸酯（5)的溶液被保持用於進一步加工。產率被認為是 100% (具有大概90%效力）。一樣品被取出並且被濃縮至乾 燥用於純度分析。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.02-1.12 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.83 (d, J=6.7, 2H), 3.95-4.20 (b, 2H), 7.33 (d, 8.6, 2H), 7.76 (d, 8.2, 2H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 21.64, 28.15, 28.39, 35.74, 73.97，79.50，126.99，127.84，129.86，132.84，144.84, 154.63 ; LRMS 739.329 (2m+l)。 第三丁基4-((4-氟苯并【d】異哼唑-3-基氧）f基）哌啶-1-羧酸 醋{Tert-butyl 4-((4-fluorobenz〇【dJisoxaz〇l-3-yloxy)methyl) piperidine-l-carboxylate}(6):二 ψ 基乙醯胺(4.28 L)、第三丁 基4-(甲苯磺醯基氧甲基）哌啶-1-羧酸酯（5)(1.68 Kg，4.56 mol)、4-氟苯并[d]異哼唑-3- (4)(540 g，3.51 mol)以及碳酸鉀 (960 g，6.98 mol)被倒入至一為20L的夾套反應器中，導致一 37 201141856 深米色泥漿。反應混合物被加熱至50°c以及被攪拌歷時20 小時’並且接著被冷卻至2〇°c，繼而添加水(7.5 L)以及乙 酸乙酯（5.37 L)。在混合歷時15分鐘之後，相被靜置以及分 開。有機層以水(5.37 L)予以洗滌、使水性洗劑進入廢棄 物。有機混合物在真空下以一為40°C的最大夾套溫度被蒸 餾直到大概5L被留在反應器中。甲醇(2.68 L)被添加並且所 形成的溶液在真空下被濃縮至大約3 L的一黃色油。甲醇 (2.68 L)被倒入至該反應器中，並且所形成的溶液在25°C下 被攪拌歷時15分鐘。水(0.54 L)被添加超過15分鐘導致一白 色泥漿。混合物被冷卻至15t：、被攪拌歷時1小時並且接著 被過濾。被過濾的濾餅以一配於曱醇(2.14 L)的水(0.54 L) 的溶液予以洗滌、接著被空氣乾燥歷時30分鐘、被轉移至 一真空烘箱並且在40°C下被乾燥歷時12小時。所欲產物 (6)(746 g, 2_13 mol)以61% 產率而被分離。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.23-1.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 4.02-4.26 (m, 2H), 4.28 (d, 6.6, 2H), 6.89 (dd, J=8.6, 7.5, 1H)，7.21 (d, J=9, 1H), (td, 8.6, 4.9); LRMS 351.171 (m+1)。 (R)-第三丁基4-((4-(四氫呋喃-3-基氧）苯并【d】異哼唑-3-基 氧）甲基）哌啶-1-羧酸酯{(lO-Tert-butyl 4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benz〇[d]isoxazol-3-yloxy)me thyl)piperidine-l-carboxylate}(8):(R)-四 1°失°条-3-醇（T)[297 g, 3.37 mol)以及二甲基乙醯胺（5.1 L)被倒入至一為20 L的 玻璃反應器（具有被設定至20°C的夾套）中。當維持一少於 38 201141856 30°C 的罐溫度（pot temperature)時，配於THF(1.37 L，2 74 mol)的2.0 M雙（三甲基矽基）醯胺鈉[阳出㈣ bis(trimethylsilyl)amide]經由一添加漏斗被緩慢地添加。所 形成的橘/紅色溶液在25°C下被攪拌歷時30分鐘。接著，第 三丁基4-((4-氟苯并[d]異噚唑_3_基氧）曱基）哌啶_丨_羧酸酯 (6)(640，15§，1.83 111〇1)被倒入並且反應混合物在25。(；：下被 攪拌歷時16小時。該反應混合物被冷卻至2〇°c，並且水(6 4 L)被緩慢地添加超過45分鐘維持一少於35。(：的罐溫度。乙 西夂乙S曰（6 L)被添加，以及雙相混合物(biphasic mixture)被搜 拌歷時15分鐘並且接著被分離。水性層還被以額外的乙酸 乙酯（4 L)萃取。合併的有機物接著以水(5 L)以及一為2〇% 鹽水溶液(5 L)予以洗猶：。有機混合物在真空下以被設定至 40°C的夾套溫度而被濃縮至大概3 l，並且被維持用於進一 步加工。配於乙酸乙酯的所欲產物（8)(0.76Kg，丨82m〇l)的 定量產率被認定。一樣品被取出並且被濃縮至乾燥用於純 度分析。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.25-1.38 (m， 2H)，1.44 (s，9H)，1.76-1.84 (m，2H)，1.89-1.97 (b, 1H)， 1.99-2.12 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 2H), 2.63-2.84 (m, 2H), 3.90-4.21 (m, 6H), 4.24 (d, J=6.3, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 6.48 (d, J-8·2, 1H), 6.98 (d, J=8.6，1H)，7.37 (t, J=8 2 1H); LRMS 419.216 (m+1)。 (R)-3-(哌啶-4-基甲氧基)·4·(四氫呋喃基氧〉苯并【d】 異咬读心甲基苯磺酸醋 {(R)-3-(Piperidin-4-ylmeth〇xy)-4-(tetrahydr〇furan-3.yloxy) 39 201141856 benzo[dJisoxaz〇le 4-methylbenzenes“lfonate}(9):乙敗乙龜 (6.1 L)、（R)-第三丁基4-((4-(四氫呋喃基氧;)苯并[£1]異0号 唑-3-基氧）曱基)。底啶-1-羧酸酯（8)(0.76 kg，182 m〇1)以及p_ 曱苯磺酸單水合物（p-toluenesulfonic acid monohydrate)(0.413 kg，2.17 mol)被倒入至一為20L的夾套 反應器中，並且在20°C下被攪拌歷時30分鐘。該反應器夾 套自20被加熱至65°C超過1小時並且接著被維持在65°C歷 時16小時。該反應器被冷卻至15°C超過1小時並且被粒化 (granulated)歷時2小時。所形成的泥漿被過濾，濾餅以Et〇Ac (3 L)予以洗滌並且接著在濾膜上被空氣乾燥歷時3〇分鐘。 該濾餅被轉移至一真空烘箱並且在40°C被乾燥歷時12小 時。所欲產物（9)(854 g，1.74 mol)以96%產率而被分離(2步 驟）。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54-1.67 (m，2H)， 2.04-2.18 (m, 3H), 2.19-2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.01-3.12 (m5 2H), 3.41-3.50 (m5 2H), 3.86-4.01 (m5 4H), 4.26 (d, J=6.3, 2H), 4.90 (s5 2H), 5.14-5.19 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.2, 1H), 7.02 (d, J=8.6, 1H), 7.21 (d, J=7.8, 2H), 7.48 (t, J=8.6, 1H), 7.70 (d，J=8.2, 2H) ; LRMS 319.165 (m+1)。 (R)-4-((4-((4-(四氳呋喃基氧）苯并丨dj異嘮唑-3-基氧）f 基）旅咬-1-基）甲基）四氮-2H-旅喃-4-醇 {(R)-4-((4-((4-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxaz〇l-3-yloxy)methyl)piperidin-l-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-〇//(7/人*水(7.5 L)以及碳酸鈉（0.98 kg)被倒入至一為20L的 夾套反應器中；混合物在20°C下被攪拌直到所有固體已溶 40 201141856 解。接者’（R)-3-(π底u定-4-基曱氧基)-4-(四氮。夫喃-3-基氧） 苯并[d]異。号唑4-曱基苯磺酸酯（9)(750 g，1.53 mol)以及乙 酸乙酯（6.0 L)被添加至該反應器中並且在2〇°C下被攪拌歷 時30分鐘。相被分開並且較低的水性層還被以乙酸乙酯（6.0 L以及接著3.75 L)萃取2次。有機層被合併在該20L反應器中 並且以鹽水（3.0 L)予以洗滌2次。乙酸乙酯溶液在真空、 45°C下被濃縮至一低攪拌體積。異丙醇（iS0pr0pyi alcohol)(3_75 L)被添加並且被持續濃縮直到2 L被維持在該 反應器中。額外的異丙醇(2·75 L)被添加並且混合物被冷卻 至25°C。1,6-二氧雜螺[2.5]辛烧（l，6-dioxaspiro[2.5]octane) (10)(260 g，2.29 mol)被倒入至該反應器中，並且所形成的 溶液被加熱至50°C以及被攪拌歷時16小時。該反應混合物 被冷卻至30°C並且水（15 L)被添加超過60分鐘。被結晶自溶 液的產物以及所形成的泥漿被冷卻至15°C超過1小時，並且 接著被粒化歷時4小時。產物被過濾並且以水(3.75 L)予以 洗滌。濾餅以氮吹乾歷時3〇分鐘，以及接著被轉移至一真 空烘箱並且在40°C下被乾燥歷時12小時。所欲產物（11)(588 g，1·36 mol)以 89%產率而被分離。1η NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.41-1.63 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1-81-1.94 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.4 (td, J=H.7, 2.3, 2H), 2.92 (d, J=11.8, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.71-3.84 (m, 4H), 3.91-4.10 (m, 4H), 4.24 (d, J=5.9, 2H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.50 (d, J=8.2, 1H), 7.00 (d, J=8.2, 1H), 7.38 (t, J=8.2, 1H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 29.11, 41 201141856 33.10, 35.20, 36.92, 36.96, 56.15, 63.93, 67.14, 67.46, 68.27, 72.94, 74.06, 78.37, 103.17, 105.15, 131.71，152.71，166_02, 166.28 ; LRMS 433.232 (m+1)。 實施例2 : (R)-4-((4_((4_(四氫呋喃_3_基氧)苯并[d】異噚唑_3-基氧）甲基）旅咬_1_基）甲基）四氮娘喃-4-醇 {(R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-y|〇Xy)benzo[d] isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-l-y|)methyl) tetrahydro-2/T-pyran-4-ol}的合成

5-羥基-2,2-二甲基-苯并【1，3]戴奥辛-4-嗣 {5-Hydroxy-2,2-dimethyl-benz〇[l，3Jdioxln-4-one}: 醯(thionyl chloride)(83.8 g，0.71 mol)被緩慢地添加至一配 於二甲氧乙烧（dimethoxyethane)(375 mL)的 2,6,二經基-苯 甲酸(77 g，0.5 mol)、丙酮（37.7 g，0.65 mol)以及DMAP (3.1 g，0.025 mol)的溶液中。混合物在室溫下被攪拌歷時7小 時。在減壓下濃縮之後所獲得的殘餘物被溶解在乙酸乙酯 中，並且以水以及水性飽和的碳酸氫鈉溶液予以洗滌。有 42 201141856 機層被乾燥（Na2S04)並且被濃縮以提供79 g有如一紅色固 體的所欲產物（81°/。產率）JHNMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.68 (s, 6H), 6.37 (dd, J=8, 0.8, 1H) 6.56 (dd, J=8, 0.8, 1H), 7.34 (t，J=8, 1H)，10.27 (brs, 1H)。 2，2-二甲基-5-丨(R)-(四氫·咬嚼-3-基）氧基卜苯并丨1，3】戴奥辛 -4-萌{2,2-Dimethyl-5-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl)oxy]~ benzo[l,3]dioxin-4-one}: 偶氮二甲酸二乙醋（diethyl azodicarboxylate)(130.5 g，0.75 mol)以一逐滴的形式被添加 至一配於600 mL無水THF的5-羥基-2,2-二甲基-苯并[1，3]戴 奥辛-4-酮（100 g，0.51 mol)、三苯膦（triphenylphosphine) (196.5 g，0.75 mol)以及（S)-四氫-咬喃-3-醇（44 g，0.5 mol)的 混合物中。所形成的混合物在室溫下被攪拌歷時18小時。 溶劑在減壓下被移除並且粗材料在一矽膠閃蒸管柱(silica gel flash column)上被純化，以石油醚(petroleum ether)/乙酸 乙西旨（15:1 + 3:1)洗提。86 g (65%產率）的產物被分離有如 一無色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.67 (s，6H)， 2.30 (m, 2H), 4.2 (m, 4H) 4.97 (m, 1H), 6.49 (d, J=8.4, 1H) 6.51 (d，J=8.4, 1H)，7.39 (t, J=8.4，1H)。 2-羥基-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基）氧基]-苯甲酸甲基輯 {2-Hydroxy-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl)oxy]-benzoic acid ··碳酸斜（134.8 g，0.98 mol)被添加至一配於 1 l 甲醇的2,2-二曱基-5-[(R)-(四氫-呋喃-3-基）氧基]-苯并[ι，3] 戴奥辛-4-酮(86 g, 0.33 mol)的溶液中。混合物在室溫下被 攪拌歷時2小時’接著在真空下被濃縮。殘餘物被溶解在乙 43 201141856 酸乙酯中並且以水性氣化銨溶液予以洗滌。有機層被乾燥 (NaJCV)並且被濃縮以提供72 g的有如一黃色固體的產物 (92%產率）。'H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 2.20 (m，2H)， 3.99 (s, 3H), 4.80(m, 4H). 4.94 (m, 1H), 6.31 (dd, J=8.4, 0.8, 1H)，6.59 (dd, J=8.4, 0·8, 1H), 7.30 (t, J=8.4, 1H)。 2，N-二羥基-6-【(R)-(四氫-呋喃-3-基）氧基卜苯甲醢胺 {2,N-Dihydroxy-6-f(R)-(tetrahydro-furan-3-yl)oxyJ-A⑼碳酸鉀（121 g. 0.867mmol)在(TC被部分的添加 至一配於360 mL的水的硫酸經胺（hydroxylamine sulfate) (120 g，0.732 mol)的溶液中。在攪拌歷時3〇分鐘之後，亞硫 酸鈉（3.74 g，0.029 mol)以及一配於360 mL的甲醇的2-羥基 -6-[(R)-(四氫-吱喃-3_基）氧基]-苯曱酸曱基酯（35 g，0.146 mol)的溶液被添加’並且混合物在5〇t：下被攪拌歷時30小 時。甲醇在減壓下從冷卻的反應混合物中被移除，並且所 形成的水性層被以2N HC1酸化。該水性層以乙酸乙酯予以 萃取，並且有機層被乾燥（Na2S04)以及濃縮以提供25 g (76%產率）的有如一黃色固體的產物。NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 2.00 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 6.48 (d, J=8, 1H), 6.49 (d, J=8, 1H), 7.19 (t, J=8, 1H), 10.41 (brs, 1H), 11.49 (brs, 1H)；LRMS m/z 239 (m+l)° (四氫-°夫鳴-3-基)氧基】-笨并⑷異σψ嗤·3·醇：一配於 250 mL的THF的2，Ν-二羥基-6-[(R)-(四氫_咬喃_3_基)氧基 苯甲醯胺(25 g，0.105 mol)的溶液被加熱至5〇»c。羰基二咪 唑(carbonyl diimidazole)被部分的添加，並且所形成的混合 44 201141856 物在50°C下被攪拌歷時14小時。在冷卻至室溫之後，loo mL 的2N HC1被添加並且水性層以乙酸乙酯予以萃取。合併的 有機層接著以10%水性碳酸卸予以萃取3次。礙酸钾水性萃 取物以乙酸乙酯予以洗滌’並且接著以2N HC1予以酸化至 pH 2-3。被酸化的水性層以乙酸乙酯予以萃取。乙酸乙酯 萃取物以鹽水予以清洗、乾燥（Na2S〇4)以及濃縮俾以提供 20 g有如一黃色固體的產物(43%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.20 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.48 (d, J=7.6, 1H). 6.92 (d, J=7.6, 1H), 7.37 (t, J=7.6, 1H) ； LRMS m/z 222 (m+1) 〇 4-{4-【(R)-(四氫-呋喃-3-基）氧基卜苯并【d]異哼唑-3-基 氧甲基h哌啶-1-羧酸第三 丁基醋 {4-{4-[(R)-(Tetrahydro-furan-3-yl)oxy]-benzo[d]isoxazol-3-yloxymethyl}-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ··偶氮二甲酸二乙 g旨（diethyl azodicarboxylate)(15.6 g， 0.09 mol)被添加至一配於300 mL THF的4-[(R)-(四氫-呋喃 -3-基）氧基]-苯并[d]異。号。坐-3-醇（10 g, 0·045 mol)、4-經基甲 基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯（11.6 g, 0.054 mol)以及三苯膦 (23.5 g，0.09 mol)的混合物中。在添加完成之後，混合物在 回流(reflux)下被加熱歷時18小時。在真空下濃縮之後，粗 產物在一石夕膠閃蒸管柱(siHca gel flash column)上被純化、 以石油醚/乙酸乙酯（丨5:1 + 5:1)予以洗提俾以提供22 g有如 一油的產物（51°/。產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1_25 (m，2H)，1.39 (s，9H)，1.76 (m，2H)，1.99 (m，1H). 2.15 45 201141856 (m, 2H), 2.70 (bt, J=11.6, 2H), 3.95 (m, 4H). 4.13 (m, 2H). 4.34 (d J=6.4, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.43 (d, J=8, 1H), 6.93 (d, J=8, 1H)，7.31 (t，J=8, 1H)。 3-(哌啶-4-基甲氧基}-4-丨(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基卜苯并[d】 Μ t^-{3-(Piperidin-4-ylmethoxy)-4-[(R)~(tetrahydro-furan- 3- yl)oxyj-benz〇[d】isoxaz〇le} ·· —配於 5QQ mL 乙醚的 4- {4-[(R)-(四氫-呋喃-3-基）氧基]-苯并[d]異哼唑_3_基氧曱 基}-哌啶-1-羧酸第三丁基酯的〇°C溶液被以一配於200 mL 乙的HCl (g)的飽和溶液處理《在添加完成之後，混合物 被溫暖至室溫並且被攪拌歷時16小時。反應混合物被過 濾。白色固體以乙酸乙酯繼而乙醚予以洗滌並且被乾燥以 產生15 g (81%產率）的有如一白色固體的所欲產物。1η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.51 - 1.69 (m, 2 Η) 2.04 -2.19 (m, 3 Η) 2.22 - 2.37 (m, 2 Η) 2.99 - 3.14 (m5 2 Η) 3.40 -3.51 (m, 2 Η) 3.85 - 4.02 (m, 4 Η) 4.25 - 4.31 (m, 2 Η) 5.17 (td, /=3.71, 1.56 Hz, 1 H) 6.72 (d, 7=8.00 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.20 Hz, 1 H) ； LRMS m/z 319 (m+1)。 4-(4_{4-[(R)-(四氫-呋喃冬基）氧基】-苯并⑷異哼唑_3_基氧 严義杀唆小基严義)-戌蛾福-心痒.· 1,6-二氧-雜螺[2.5] 辛烷（l，6-Dioxa-spiro[2.5]octane)(Focus Synthesis ; 9.7 g， 0-084 mol)以及三乙胺(triethylamine)(8.6 g，0_084 mol)被添 加至一配於200 mL甲醇的3-(哌啶-4-基曱氧基)-4-[(R)-(四 氫-β夫鳴-3-基）氧基]-苯并[d]異》号β坐（15 g，0.042 mol)的溶 46 201141856 液。所形成的溶液在回流下被加熱歷時18小時。冷卻的渴^ 合物被濃縮，並且乙酸乙酯以及水被添加至殘餘物令。層 被分開’並且有機萃取物以鹽水予以洗滌、乾燥(Na2S〇4) 以及濃縮俾以提供17 g有如一黃色油的粗產物。粗材料辞 由預HPLC而被純化俾以提供1〇 g的有如一白色固體的所 欲產物（50%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.41-1.63 (m, 6Η)，1.71-1.81 (m，2Η)，1.81-1.94 (m，1Η)， 2.17-2.26 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.4 (td, J=11.7, 2.3, 2H), 2.92 (d, J=11.8, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.71-3.84 (m, 4H), 3.91-4.10 (m, 4H), 4.24 (d, J=5.9, 2H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.50 (d, J=8.2, 1H), 7.00 (d, J=8.2, 1H), 7.38 (t, J=8.2, 1H)； C NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm 29.11, 33.10, 35.20, 36.92, 36.96, 56.15, 63.93, 67.14, 67.46, 68.27, 72.94, 74.06, 78.37, 103.17, 105.15, 131.71，152.71，166.02, 166.28。 實施例3 :分析 腦滲透性(brain penetration)、清除率(clearance)、一般 細胞健康的效用（effect)以及在5七丁4受體的内在促效劑活 性如下面針對某些化合物所描述的而被測量。被分析的化 合物包括化合物X以及被揭示在國際公開案第W0 06/90224號中的9種化合物（展現有如5_Ητ4κ效劑的最低内 在活性）： 47 201141856 物數目 在WO 06/90224的實施例編號 A 實施例3 B 實施例1 — C 實施例6 D 實施例9 E 實施例11 F 實施例10 G 實施例51 Η 實施例31 J 實施例8 化合物x具有一或多種使它優於被例示在w〇 06/90224的化合物的性質。具有低内在活性的5_Ht4部份促 效劑可以與5-HT4全促效劑試劑固有的降低胃腸效用的可 能益處而提供治療CNS-相關的疾患的機會。此外，較優的 腦滲透性對於治療CNS-相關的疾患是重要的。關於此等指 示的最佳化學物質將自由地穿過血腦障壁。一熟習此技藝 者不能預測含有一羧酸部分的試劑顯示可估計的腦滲透 性，被顯示在表1的關於化合物A、B以及C的數據證實這個 預測。好的清除率以及可接受的被預測的總安全圖譜 (overall safety profile)在一 CNS藥物中亦是重要的屬性。化 合物X要比被例示在WO 06/90224的化合物展現出較低的 内在活性’並且此外根據至少一種性質（諸如腦滲透性、清 除率或被預測的總安全圖譜）而有區別。實施例化合物的性 質可使用已知的方法或藉由參考表1而被察知。表1比較化 合物X與化合物A-J，其中化合物A-J被揭示在w〇 06/90224 48 201141856 中並且具有如被顯示在WO 06/90224的低内在活性(Emax < 40°/。)（參見在第33頁的“在人類5-HT4中促效劑-誘發的 cAMP提高”）。化合物X以及化合物A-J共有相同的核心結構 (core structure):

具有R1以及R2基團如在下面的表1所顯示的。 I渗道控分# ··雄性大鼠Sprague-Dawley大鼠(n=3/時間點） 經由皮下投藥而被投藥5 mg/kg的化合物X、A、B、C、D、 E、F、G、Η以及J。在0.5、1、2以及4小時給藥後，在以 C〇2安樂死之後血_液樣品經由心臟穿刺（cardiac puncture)而 被收集。樣品被放置在EDTA管中並且被保存在冰上。全部 的腦經由斷頭術(decapitation)而被收集。腦樣品立刻被儲存 在乾冰中。血液樣品被旋轉向下以收集血漿。血漿以及腦 樣品被儲存在-20°C直到分析。LC/MS/MS被使用以測量血 漿以及腦的藥物位準。結果被顯示在表1中。 在5-HT4d轉染的HEK293細胞中人類促效劑-誘發的cAMP 提高，外.*人類5-HT4(d)轉染的HEK293細胞被 内部地建立。該等細胞在37°C以及5% C02下被生長在被補 充以 10% FCS、20 mM HEPES (pH 7.4)、200 pg/mL濕黴素 B (hygromycm B)(Gibco)、100單位/mL 青黴素(penicillin)以 及100 pg/mL鏈黴素(streptomycin)的DMEM中。該等細胞被 生長至60-80%匯聚(confluence)。在處理以化合物之前的前 49 201141856 一天，經透析的FCS (Gibco)被取代用於標準的，並且該等 細胞被培育過夜。化合物被製備在96-井的盤子（12·5 μ!7井） 中。該等細胞以PBS/1 mM EDTA予以收獲、離心以及以PBS 予以洗務。在分析的開始，細胞沉澱物以1.6 X 105細胞/mL 的濃度被再懸浮在被補充以20 mM HEPES、10 μΜ巴吉林 (pargyline)(Sigma)以及1 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 (3-isobutyl-l-methylxanthine)(Sigma)的DMEM中，並且在室 溫或37°C下被保留歷時15分鐘。反應藉由加入該等細胞至 盤子（12.5 μΙ7井）中而被起始。在室溫或37°C下培育歷時15 分鐘之後’ 1% Triton X-100 (25 μ!7井)被添加以中止反應並 且盤子在室溫下被保留歷時30分鐘。均質化時差性螢光為 主的 cAMP (Homogenous time-resolved fluorescence-based cAMP)(Schering)偵測依據製造商的指示而被做出。 ARVOsx 多重標定言十數器（ARVOsx multilabel counter) (Wallac)被使用以測量HTRF [激發(excitation) 320 nm、發射 (emission) 665 nm/620 nm、延遲時間（delay time) 50 ps、視 窗時間（window time) 400 ps]。數據根據各個井在620 nm以 及665 nm的榮光強度（fluorescence intensity)的比率繼而使 用cAMP標準曲線的CAMP定量而被分析。由各個化合物所 引起的cAMP生產的增強被標準化為由l，〇〇〇 nM血清素 (serotonin)(Sigma)所生產的cAMP的數量。内在活性有如％ 促效劑效用被報導在下面的表1中。

在人類5-HT4d轉染的HEK293細胞t促效劑-誘發的cAMP 提筹，炉袼4 ··人類5-HT4d轉染的HEK293細胞在37°C 50 201141856

以及5% C〇2下被生長在被補充以1〇% FBS、2〇 mM HEPES (pH 7.4)以及200 pg/mL濕黴素b (Gibco)的DMEM(沒有丙 酮酸鈉）。該等細胞被生長至60_80%匯聚。在實驗之前的24 小時，生長培養基被替換以〇ptimem減少的血清培養基 (reduced-serum media)(Gibco)並且該等細胞被培育過夜。在 實驗當天’被溶解在DMSO的化合物被稀釋在含有PBS、 5uM Hepes以及500uM IBMX (最終濃度）的分析緩衝液 中。s亥荨細胞以細胞解離緩衝液(ceu dissociation buffer) (Gibco)予以收穫、離心以及以pBS予以洗滌。細胞沉澱物 接著被再懸浮在P B S中並且該等細胞被計數以及適當地稀 釋。反應藉由添加該等細胞至含有化合物的384井盤子中而 被起始；被使用在該分析的細胞的最終數目是每井5〇〇〇個 細胞。在37°C下培育歷時30分鐘之後，Cisbio cAMP動力2 篩選套組試劑（cAMP Dynamic 2 screening kit reagents)(cat# 62AM4PEB)被添加至盤子中以中止反應。均質化時差性螢 光為主的cAMP (Schering)偵測依據製造商的指示而被測 定。一Wallac Envision被使用以測量HTRF (激發320 nm、 發射665 nm/620 nm、延遲時間50 ps、視窗時間400 ps)。數 據根據各個井在620 nm以及665 nm的螢光強度的比率繼而 使用一cAMP標準曲線的cAMP定量而被分析《由各個化合 物所引起的cAMP生產的增強被標準化為由luM血清素 (Sigma)所生產的cAMP的數量。内在活性有如％促效劑效用 被報導在下面的表1中。 人類肝微粒想穩定度分析(human live microsome stability 51 201141856 ass叮）：人類肝微粒體(HLMs)被使用在一代謝穩定度分析 中以測定一藥物的NADPH-依賴的活體外表面内在代謝清 除率（NADPH-dependent in vitro apparent intrinsic metabolic clearance，CLi丨lt，app)(主要藉由P450代謝所調節）。在HLM分 析中，測試化合物與HLMs& — NADPH再生系統 (regenerating system)被培育在 lOOMm鱗g曼鉀緩衝液(pH 7.4) 中。被使用在這個分析的HLMs被製備有如一來自許多個體 捐贈者的池子。HLMs以及測試化合物的濃度分別是〇.71 mg蛋白質/ml以及luM。反應藉由添加微粒體以及緩衝液至 化合物而被起始。在第0、5、10、20、30以及60分鐘，樣 品以ACN/IS (3倍的培育體積）予以衝撞、在4°C以及 3500rpm下旋轉歷時10分鐘。一基質以及60分鐘的w/o NADPH樣品亦被培育歷時60分鐘作為負以及正對照組。基 質樣品含有緩衝液、微粒體以及NADPH (無化合物）；而該 60分鐘的w/o NADPH樣品含有緩衝液、微粒體以及化合物 (無NADPH)。在離心之後，懸，浮物(supernatant)從樣品中被 移除、被組合以相等部分的水並且被儲存在冰箱中直到分 析。藥物位準藉由質譜法而被定量。清除率通常被表示為 一被計算有如肝清除率/肝血流（範圍0-1)的萃取率 (extraction ratio)(Er)。數據被顯示在表1中。 分务：THLE分析是預測一般細胞健康以及測量在一 肝起源（hepatic origin)的人類細胞株中的細胞移除（ceii depletion)。THLE-2 (轉形的人類肝上皮的）細胞被獲得自 ATCC (CRL-2706 or CRL-10149)，並且依據ATCC的建議被 52 201141856

培養。培養基由補充以10%胎牛血清（fetal bovine serum)(Sigma Cat # F4135)和 2.5 ng/L hEFG (BD

Biosciences Cat # 356052)以及 700 ng/L 填乙醇胺 (phosphoethanolamine)(Sigma Cat # p-0503)的基礎培養基 (BEGM Bullet Kit, Lonza Cat # CC-3170)所構成。細胞被培 養在T175人類纖維連接蛋白（fibronectin)/膠原蛋白 (collagen)/牛血清白蛋白（bovine serum albumin)包覆的燒瓶 中。關於各個實驗，在一為25 μΙ7井的總培養基體積中細胞 以一為2_5 X 103/井的細胞密度被放在384井的盤子(custom order，BD Biosciences Cat # 359298)中。盤子在37°C、5% C02下被培育歷時24小時。 化合物測試盤使用一具有一自300-0·058μΜ範圍内的 最終分析濃度的10劑量、2.0倍稀釋計劃而被製備。所有化 合物最初被溶解在DMSO中。給藥計劃含有每個盤子32種 化合物。母盤(8<；〇〇1<：卩以68)藉由等分(3叫\1〇1；丨11§)10[的1〇〇\ 化合物/井（30 - 0.058 mM)而被製備。該等盤子藉由添加99 μί的細胞培養基並且混合而被製備用於給藥。測試化合物 藉由使用下面所概述的安排吸出過夜的細胞培養基以及以 25 μ!7井的含有化合物的培養基代替而被添加至細胞培養 盤中。在各個井中DMSO的最終濃度是1.0%。 在72小時暴露於測試化合物之後，在各個井中的細胞 生存力（cell viability)藉由依據製造商的操作程序使用 Lonza Vialight™ Plus Cell Proliferation / Cytoxicity Kit (Lonza cat: LT07-121)來測量細胞的ATP的濃度而被測定。 53 201141856 ATP濃度藉由使用一 Wallac Envision盤讀取器（p【ate reader)(Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA)讀取冷 光(luminescence)而被測定。各個井的活細胞相對於無藥物 處理的對照組的百分比被測定。最終數據輸出是一描述在 一為7 2小時暴露之後計畫殺死5 0 %細胞的劑量之經計算的 IC5〇 值0 表1 化合物 R1 R2 腦AUC (ng*h/g) 血漿AUC (ng*h/mL) 腦： 血漿 比 % ΙΑ Er THLE (μΜ) RT 37°C X 广〇 OH 1790 1760 1.02 15 4Ia 15b 0.62 300 A V^cf3 yO^C02H 35.5 98.5a 0.53 - B V^cf3 广〇 co2h 160 4090 0.039 56.3 103a TDO - C V^cf3 A^co2h 30.0 88a - - D Y co2h 36.0 95.0a 0.36 - E nr A^co2h 29.0 97.0a 0.30 - F ^0° co2h 319 2950 0.108 55.5 118* 0.28 — G C〇2H 33.0 79.0a <0.27 Η HO no OH 30.8 104a 50b 0.83 - J OH 39.1 55b 0.78 — 56 a: 96-井格式；b 384-井格式。 當介紹本發明的要素（elements)或它們的示範性具體 例（等）時，冠詞“一（a)”、“一（an)”、“該(the)”以及“該（said)” 被意欲意指有一或多個要素q标語“包含有，，、“包括，，以及“具 54 201141856 有”被意欲為包括在内的並且意指可以有除了被列舉的要 素之外的額外要素。雖然本發明已根據特別具體例而被描 述，這些具體例的細節不被解釋為限制本發明、由隨文檢 附的申請專利範圍所定義的範略。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 55

Claims (1)

1. 201141856 七、申請專利範圍： 1 -種(R)-4-((4-((4-(四氫咬喃_3_基氧）苯并⑷異十坐_3_ 土氧）甲基）底口定-1-基）甲基）四氫_2丹_〇底喃醇或一其藥 學上可接受的鹽類。 2 一種具有下列化學式X的化合物··

   化學式X 或一其藥學上可接受的鹽類。 一種樂學組成物，其包含有如巾請專利範圍以項的化 合物或-其藥學上可接受的购’以及—藥學上可接受 的載劑。 4 -種如申請專利範圍第i項的化合物或—其藥學上可接 受的鹽類在製備_„品之用途’該醫藥品係用於治療 —神經退化性疾病或疾患。 如申請專利範圍第4項的用途，其中該神經退化性疾病 或疾患是癡呆、阿茲海默症、憂鬱、精神病、精神分裂 症、焦慮、情感疾患、注意力缺失/過動疾患或注意力 缺失疾患。 6如申請專利範圍第5項的用途，其中該神經退化性疾病 或疾患是阿茲海默症。 其中該神經退化性疾病 7如申請專利範圍第5項的用途 或疾患是癌呆。 56 201141856 8 如申請專利範圍第4項的用途，其中該如申請專利範圍 第1項的化合物或其藥學上可接受的鹽類在醫藥品中的 量係在自大約0.01 mg/kg至大約100 mg/kg的範圍内。 磯 57 201141856 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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