JP2008509103A - 統合失調症に対するｎｋ１／ｎｋ３二重アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、統合失調症の治療用薬剤を製造するための、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は、低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ²は、水素またはハロゲンであり；Ｒ³は、−（ＣＨＲ′）_nＯＨ、−（ＣＨＲ′）_nＯＨで置換されていてもよいフェニルであるか、または−Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ＝、式（ＩＩ）、−Ｓ−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員複素環であり、この環は−（ＣＨＲ′）_nＯＨで置換されていてもよく；Ｒ′は、「ｎ」から独立して水素または−（ＣＨ₂）_nＯＨであり；Ｒ⁴は、水素、−Ｓ（Ｏ₂）−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−Ｓ−、または結合であり；ｎは、１または２である）の化合物の使用、あるいはその薬学的に活性な酸付加塩に関する。

Description

本発明は、統合失調症の処置用薬剤を製造するための、式：

（式中、Ｒ¹は、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ³は、−（ＣＨＲ′）_nＯＨ、−（ＣＨＲ′）_nＯＨで場合により置換されているフェニルであるか、または、−Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ＝、

−Ｓ−もしくは−Ｓ（Ｏ）₂よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員複素環であり、この環は−（ＣＨＲ′）_nＯＨで場合により置換されており；
Ｒ′は、「ｎ」から独立して水素または−（ＣＨ₂）_nＯＨであり；
Ｒ⁴は、水素、−Ｓ（Ｏ₂）−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−Ｓ−、または価標（bond）であり；
ｎは、１または２である）の化合物、あるいはその薬学的に活性な酸付加塩の使用に関する。

式Ｉの化合物は、不斉炭素原子をいくつか含有してもよい。したがって、本発明は、式Ｉの化合物の立体異性の形態を全て含み、それぞれの個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を含む。

式Ｉの化合物およびその塩は、治療上の特性が有用であるという特徴がある。驚くべきことには、式Ｉの化合物が、統合失調症の治療に有用な、ＮＫ１およびＮＫ３受容体の両方に同時に高い親和性を示すこと（ＮＫ１／ＮＫ３受容体二重アンタゴニスト）、が見出された。

統合失調症は、主要な神経精神疾患の一つであり、重度かつ慢性の精神的欠陥を特徴とする。この破壊的な疾患は、世界の人口の約１％を襲う。症状は、成人期の初期に始まり、そして対人的および社会機能障害の時期が続く。統合失調症は、聴覚および視覚の幻覚、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、快感消失、発語の欠乏、記憶および注意力の欠陥、ならびに社会的引きこもり（陰性症状）として発現する。

数十年間、科学者および臨床医は、統合失調症の薬理学的治療のための理想的な作用薬を発見することを目的として努力してきた。しかし、多様な症状によるこの疾患の複雑さがそれらの努力を阻んだ。統合失調症を診断するための特定の焦点となる特性はなく、そして全ての患者に一貫して現れる単一の症状はない。したがって、統合失調症の診断は、単一の疾患としてまたは種々の異なる疾患として議論されてきたが、まだ解決されていない。統合失調症用の新規な薬の開発における主な問題は、この疾患の原因および性質に関する知識の欠如である。いくつかの神経化学の仮説が、対応する治療の開発を理論的に考えるための薬理学的研究に基づいて提案されている（ドーパミン、セロトニン、およびグルタミン酸説）。しかし、統合失調症の複雑さを考慮して、適切な多受容体親和性プロフィールが、陽性および陰性の徴候および症状に対して有効であるためには必要である可能性がある。さらに、統合失調症に対して理想的な薬は、統合失調症の患者の指示順守度が低いために、１日１回の投与が可能な、低い投与量であるのが好ましいであろう。

近年、選択的なＮＫ１およびＮＫ２受容体アンタゴニストを用いる臨床研究が、嘔吐、うつ病、不安、疼痛、および片頭痛（ＮＫ１）、ならびに喘息（ＮＫ２およびＮＫ１）の治療に対する結果を示す文献に現れた。最も刺激的なデータが、ＮＫ１−受容体アンタゴニストを用いる、化学療法に伴う嘔吐、吐き気、およびうつ病の治療において、ならびにＮＫ２−受容体アンタゴニストを用いる喘息の治療においてもたらされた。一方、ＮＫ３受容体アンタゴニストの臨床データは、２０００年までの文献に現れていない。Sanofi-Synthelabo社製のOsanetant（SR 142,801）が、統合失調症の治療の可能性のためにＮＫ３タキキニン受容体に対して述べられた、最初に確認された有効かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (7), 950-956 and Psychiatric Disorder Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）に報告されている。提案薬SR 142,801は、フェーズII試験において、統合失調症の陽性症状、たとえば行動の変化、妄想、幻覚、極端な情動、運動活動の興奮、および一貫性のない発語に作用するが、うつ病、快感消失、社会的孤立、または記憶および注意力の欠陥といった陰性症状の治療においては作用しないことが示されている。

ニューロキニン−３受容体アンタゴニストが、疼痛または炎症に、ならびに統合失調症に有用と記載されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。

さらに、EP 1 192 952には、うつ病および不安の治療のための、ＮＫ３受容体アンタゴニストとＣＮＳペネトラント（penetrant）ＮＫ１受容体アンタゴニストとの組み合わせを含有する薬学的組成物が記載されている。

今や、ＮＫ１受容体拮抗作用の抗うつ、気分高揚特性、およびＮＫ３受容体拮抗作用の抗精神病作用の組み合わせが、統合失調症における陽性症状および陰性症状の両方を治療するのに適切であることが見出された。

この利点は、統合失調症に対する理想的な薬の投与において実現することができる。

式Ｉの化合物は、EP 1035115、WO 02/08232、またはWO 02/16324に記載されている、部分的に公知の化合物である。

それらは、ＮＫ１受容体において、この受容体に関連した疾患、たとえば、片頭痛、リウマチ様関節炎、喘息、および炎症性腸疾患を含む炎症性病状、ならびに嘔吐反射の仲介および中枢神経系（ＣＮＳ）の調節の障害、たとえばパーキンソン病、不安、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰作用、心臓血管の変化、水腫、たとえば熱損傷により起こる水腫、慢性の炎症性疾患、たとえばリウマチ様関節炎、喘息／気管支過敏およびアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む消化管の炎症性疾患、眼の外傷および眼の炎症性疾患を治療するために作用すると記載されている。

ニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、さらに乗物酔いの治療に、治療に伴う嘔吐の治療に、または精神免疫障害もしくは心身障害の治療に有効である（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol, 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, US 5,972,938を参照）。

本発明の目的は、統合失調症における陽性および陰性症状を治療するための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の使用、式Ｉの新規化合物、その薬学的に活性な酸付加塩、それぞれの個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を含む式Ｉの化合物の立体異性の形態全て、上述の新規化合物の製造、それらを含有する薬剤およびその製造、ならびに上述の化合物の疾病、特に前記種類の疾病および障害の制御もしくは予防における、または対応する薬剤の製造における使用である。

統合失調症に対して使用するための式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ₂Ｏ−であるもの、たとえば化合物
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
（Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。

Ｘが−Ｓ−である式Ｉの化合物、たとえば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドが、さらに好ましい。

化合物のさらに好ましい群は、Ｘが、価標であり、そしてＲ³が、−Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ＝、

−Ｓ−もしくは−Ｓ（Ｏ）₂よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または芳香族の５または６員複素環であり、この環は−（ＣＨＲ′）_nＯＨで場合により置換されていている。この群の化合物は、次に示すものである。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−オキシ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５′−ヒドロキシメチル−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［１′−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。

本明細書において使用する一般的な用語の次の定義は、対象の用語が単独か組み合わせで現れるかにかかわらず当てはまる。

本明細書で用いる用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を意味する。

「１個のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員複素環」は、たとえばピロリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、ジヒドロ−チオピラン−４−イル、ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルなどを含む。

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。

式Ｉの本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、スキーム１〜８および具体例１〜１６で述べた当技術分野において公知の方法により、たとえば、以下に示す方法により製造することができ、その工程は、
ａ）式：

の化合物と式：

の化合物とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｂ）式：

の化合物と式：

の化合物とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｃ）式：

の化合物と３−クロロ過安息香酸とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とし、
ｄ）式：

の化合物と式：

の化合物とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｅ）式：

の化合物と式：

の化合物とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｆ）式：

の化合物と式：

の化合物とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｇ）式：

の化合物と式：

の化合物とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｈ）式：

の化合物と化合物３−クロロ過安息香酸とを反応させて、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とするか、または
ｉ）式：

の化合物を水素化して、式：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上述した意味を有する）の化合物とし、そして
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む。

一般に、式Ｉの化合物は、以下のように製造することができる。

スキーム中、次の略語を用いた。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル保護基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＲＴ：室温

（式中、Ｒ¹は、上述した意味を有する）

スキーム１にしたがって、中間体５Ａ−５Ｂを、以下のように製造することができる。

中間体１
ＤＭＦ中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、水素化ナトリウムを約−１０℃で加えた。（（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製は、US 2002／0022624 A1に記載されている。）反応混合物を室温に温めた。約１時間後、混合物を冷却しなおし、ヨードメタンを加えた。

中間体２
ジクロロメタン中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、トリフルオロ酢酸を０℃で加えた。

中間体３Ａ
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン、２−クロロフェニルボロン酸、パラジウム（ＩＩ）酢酸、トリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウム溶液および１，２−ジメトキシエタンの混合物を、約８０℃で９０分間加熱した。

中間体３Ｂ
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミンの調製のための上記手順に従うが、４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸の代わりに用いて、中間体３Ｂを得た。

中間体４
中間体４を、WO 0279134 A1に記載の手順に従って得た。

中間体５Ａ
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（中間体３Ａ）テトラヒドロフランの溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を約０℃で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド（中間体４）を加えた。反応混合物を室温に温め、室温で約１時間撹拌した。

中間体５Ｂ
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（中間体５Ａ）の調製のための上記手順に従うが、［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（中間体３Ｂ）を［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（中間体３Ａ）の代わりに用いて、中間体５Ｂを得た。

式ＩＡの化合物を以下のように調製した：
中間体５Ａ−５Ｂ、対応するアルコール（例えばＬ−プロリノール、２−（ベンジルオキシ）エタノールまたは１，３−ジメトキシ−２−プロパノール）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム、ＮａＯＨおよびトルエンの混合物を、２回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。反応混合物をアルゴン下で約９０℃にて最長３日間加熱した。

式ＩＢの化合物を以下のように調製した：
中間体５Ａ−５Ｂ、２−メルカプト−アルコールおよび炭酸カリウムの混合物を、アルゴン下で約１４０℃にて３時間加熱した。

式ＩＣの化合物を以下のように調製した：
式Ｒ³Ｂｒの化合物の溶液、例えばＴＨＦ中の３−ブロモピリジンに、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を約−６０℃で加えた。得られた溶液を−４０℃で約１５分間保ち、次に室温に温めた。次にＴＨＦ中の塩化亜鉛の溶液を懸濁液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ中の中間体５Ａ−５Ｂおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液を加えた後、反応混合物を約１６時間加熱した。

Ｒ³＝ピリジルの場合には、以下の手順を式ＩＤの化合物を得るために使用した。
式ＩＣの化合物の溶液、例えばジクロロメタン中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドに、３−クロロ過安息香酸を室温で加えた。

トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルエステルを以下のように調製した：
ジクロロメタン中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−オール（調製方法を実施例８ａ〜８ｄに詳細に記載する）およびトリエチルアミンの溶液に、ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を０℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルエステル、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび酢酸カリウムの混合物を、３回の凍結融解サイクルにより脱酸素化した。ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクトを加えた後、反応混合物を約８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、続いて炭酸ナトリウムの溶液、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（中間体５Ａ−５Ｂ）およびジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクトを加えた。反応混合物を約８０℃で一晩加熱した。

中間物の調製、例えば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−メチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび式ＩＦの化合物を、スキーム４の記載と同様に行った。

式ＩＧの化合物、例えば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを、以下のように調製した：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−メチル−１′−オキシ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＩＦ）およびトリフルオロ酢酸無水物の溶液を、室温で一晩撹拌した。変換を完結させるには、トリフルオロ酢酸無水物の他の部分の添加と、更におよそ２０時間の撹拌が必要であった。

式ＩＨの保護化合物の溶液、例えばジクロロメタン中の５−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸を、室温で約１５分間撹拌した。式ＩＨの化合物を含む混合物を塩基性化し、抽出し、乾燥した。この式ＩＨの化合物の溶液、例えばジクロロメタン中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドに、トリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを０℃で加えた。

最後の工程で酢酸無水物をメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して、式ＩＪの化合物を、式Ｉｉの化合物を調製するための記載方法に従って調製した。

２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例７）の調製のための上記手順と同様だが、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに使用して、式ＩＫの化合物を得た。

式ＩＫの化合物を含む溶液、例えばジクロロメタン中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドに、３−クロロ過安息香酸を０℃で加えた。約３時間後、反応混合物を水酸化ナトリウムの溶液で希釈し、抽出し、精製して、式ＩＬの化合物を得た。

更に、この化合物の溶液、例えば酢酸エチル中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１l⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび過塩素酸１滴を、３回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。酸化白金（ＩＶ）をアルゴン下で加えた後、反応混合物を水素雰囲気下で室温にて約６時間撹拌した。

前述のように、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な付加塩は貴重な薬理学的特性を有する。本発明の化合物がニューロキン１および３レセプターの二重のアンタゴニストであることが見出された。

化合物を以下に示した試験に従って調査した。

ＮＫ₁
試験化合物のＮＫ₁レセプターに対する親和性を、ヒトＮＫ₁レセプターで感染させ（セムリキウイルス発現システムを使用）、［³Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）を用いて放射性標識付けしてＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ₁レセプターにて評価した。結合アッセイを、ＢＳＡ（０．０４％）ロイペプチン（１６．８μg／ml）、ＭｎＣｌ₂（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含むＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で行った。結合アッセイは、膜懸濁液（９６ウェルプレート中約１．５μg／ウェル）２５０μl、置換剤緩衝液０．１２５μlおよび［³Ｈ］サブスタンスＰ １２５μlで構成した。置換曲線を、少なくとも７個の化合物の濃縮物により決定した。アッセイ管を室温で６０分間インキュベートし、その後、管の内容物を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）３×１mlで洗浄したＰＥＩ（０．３％）で６０分間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタを通して、真空下、急激に濾過した。フィルタ上に残った放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも２つの個別の実験を二重に実施した。

ＮＫ₃
組換えヒトＮＫ₃（ｈＮＫ₃）レセプターの親和性を、［³Ｈ］ＳＲ１４２８０１（最終濃度０．３nM）を用いてｈＮＫ₃レセプターを１０個の化合物の濃縮物または緩衝液の存在下で放射性標識付けして、９６ウェルプレートアッセイ中で測定した。非特異的結合をＳＢ２２２２００ １０μMを用いて測定した。アッセイ緩衝液は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０mM、ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（０．１％）、ＭｎＣｌ₂（４mM）およびホスホラミドン（１μM）で構成した。ｈＮＫ₃レセプターの膜調製物（９６ウェルプレート中約２．５μg／ウェル）を使用して、９０分間のインキュベーションを室温で開始した。このアッセイを、ＢＳＡ ０．１％を含む氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）３×０．５mlで洗浄したＰＥＩ（０．３％）に９０分間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルターを通す真空下での急速濾過により終了した。フィルタ上に残った放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも２つの個別の実験を二重に実施した。

本化合物の活性を以下の表に示す：

中間体１
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ １０ml中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．００ｇ（２．８２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム０．１２ｇ（３．１mmol）（鉱油中６０％）を−１０℃で加えた。（（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製は、US 2002/0022624 A1に記載されている。）反応混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を−１０℃に冷却しなおし、ヨードメタン０．４４ml（７．１mmol）を５分間で加えた。反応混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応物をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液１０mlを加えて室温にてクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、標記化合物１．０６ｇ（１００％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ^＋、１）

中間体２
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
ジクロロメタン２０ml中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル８．６５ｇ（１９．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２０．０ml（２６１mmol）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液５０mlで処理し、酢酸エチル７５mlで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物６．１ｇ（８７％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６８（Ｍ^＋、１）

中間体３Ａ
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン６．０５ｇ（１９．３mmol）、２−クロロフェニルボロン酸２３．６ｇ（２３．６mmol）、パラジウム（ＩＩ）酢酸４４１mg（１．９６mmol）、トリフェニルホスフィン１．０３ｇ（３．９３mmol）、２M炭酸ナトリウム溶液４７．１mlおよび１，２−ジメトキシエタン５０mlの混合物を、８０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００mlで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．１ｇ（８３％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

中間体３Ｂ
［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミンの調製のための上記手順に従うが、４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、フラッシュクロマトグラフィーの後、標記化合物を橙色の固体として収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

中間体４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド
標記化合物をWO 0279134 A1に記載の手順に従って得た。

中間体５Ａ
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
テトラヒドロフラン２００ml中の［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（中間体３Ａ）２０ｇ（７９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．９１M溶液１１３ml（９４．８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド（中間体４）２７．７ｇ（８６．９mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１M炭酸水素ナトリウム溶液２２０mlで処理し、酢酸エチル２００mlで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテル１５０mlで粉砕して、標記化合物３４．６ｇ（８２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

中間体５Ｂ
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（中間体５Ａ）の調製のための上記手順に従うが、［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（中間体３Ｂ）を［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（中間体３Ａ）の代わりに使用して、フラッシュクロマトグラフィーの後、標記化合物を明黄色の泡状物として収率８７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１０ｇ（０．１９mmol）、２−（ベンジルオキシ）エタノール０．０３ml（０．０２mmol）およびジオキサン２mlの混合物を、２回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）７mg（０．００８mmol）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド７．０mg（０．０１６mmol）およびカリウムtert−ブチラート３２mg（０．２９mmol）を加えた後、反応混合物をアルゴン下で１００℃にて２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、続いてカリウムtert−ブチラート１０mg（０．０８９mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）７mg（０．００８mmol）および１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド７．０mg（０．０１６mmol）を加えた。１００℃で更に２時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた水層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６０mg（４９％）を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジクロロメタン２ml中のＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド６０mg（０．０９２mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三塩化ホウ素の１M溶液０．１３ml（０．１３mmol）を室温で加えた。出発材料が消費された後、塩酸の１M水溶液１mlを加えた。水および水酸化ナトリウム１M水溶液２mlで希釈し、続いてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３６mg（７０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５６１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１５ｇ（０．２８mmol）、１，３−ジメトキシ−２−プロパノール０．１７ｇ（１．４mmol）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド５mg（０．０１mmol）、５０％ＮａＯＨ ０．１mlおよびトルエン１mlの混合物を、２回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１１ｇ（６３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６１９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジクロロメタン２ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１１ｇ（０．２１mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１M溶液０．４１ml（０．４１mmol）を０℃で加えた。混合物を室温に一晩温めた。塩酸の１M水溶液でクエンチし、続いてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３０mg（２５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３
（Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０ｇ（０．３８mmol）、Ｌ−プロリノール０．０４２ｇ（０．４１mmol）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド０．００３ｇ（０．００９mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）０．０１ｇ（０．０２mmol）、５０％ＮａＯＨ ０．０５mlおよびトルエン１．２mlの混合物を、２回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。反応混合物をアルゴン下で９０℃にて３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物４４mg（２０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２５ｇ（０．４７mmol）、２−メルカプト−エタノール１．１ｇ（１４mmol）および炭酸カリウム０．２０ｇ（１．４mmol）の混合物を、アルゴン下で１４０℃にて３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１３ｇ（５０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５７５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
乾燥ＴＨＦ ６ml中の３−ブロモピリジン０．５０ｇ（３．２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２M溶液１．６ml（３．２mmol）を−６０℃で加えた。得られた橙色の溶液を−４０℃で１５分間保持し、続いて室温に温めた。２時間後、乾燥ＴＨＦ中の塩化亜鉛の１M溶液４．９ml（４．９mmol）を橙色の懸濁液に加えた。この混合物を更に２時間室温で撹拌した。ＴＨＦ ６ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１．０ｇ（１．９mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１ｇ（０．０９５mmol）の溶液を加えた後、反応混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却し、続いて水および水酸化ナトリウムの０．５M水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．３６ｇ（３３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５７６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−オキシ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジクロロメタン２ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド７０mg（０．１２mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸３３mg（０．１３mmol）を室温で加えた。３時間後、少量のシリカゲルを反応混合物に加え、続いて真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムに移した。溶離により、標記化合物６４mg（８９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１２６mg（０．２３６mmol）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸４０mg（０．２６mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液０．５mlおよび１，２−ジメトキシエタン２mlの混合物を、３回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。パラジウム酢酸３mg（０．０１mmol）およびトリフェニルホスフィン６mg（０．０２mmol）を加えた後、反応混合物をアルゴン下９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を２M炭酸ナトリウム溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル３回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物１１７mg（８２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６０５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５′−ヒドロキシメチル−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）５−ベンジルオキシ−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ ２２０ml中の５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル１３．５ｇ（８８．２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム４．６ｇ（９７mmol）（油中分散５５％）を少量ずつ０℃で加えた。この温度で１時間撹拌した後、ＤＭＦ ４０ml中の臭化ベンジル１１ml（９３mmol）の溶液を、１５分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に一晩温めた。混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル５回で抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１０．７ｇ（５０％）を明黄色の固体として得た。

ｂ）（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
トルエン２５０ml中の５−ベンジルオキシ−ニコチン酸メチルエステル１２．２ｇ（５０．０mmol）の溶液に、ＴＨＦ ３０ml中の水素化ホウ素リチウム０．６９ｇ（３０mmol）の溶液を室温で加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。０℃に冷却した後、水１０mlおよび１M塩酸水溶液６０mlを滴下した。水酸化ナトリウムの２M水溶液８０mlで塩基性化し、水２００mlで希釈し、続いてtert−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６．４ｇ（５９％）をオフホワイトの固体として得た。

ｃ）３−ベンジルオキシ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン
ＤＭＦ １２ml中の（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール０．７５ｇ（３．５mmol）およびイミダゾール０．５２ｇ（７．７mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド０．５８ｇ（３．８mmol）を室温で加えた。混合物を３日間撹拌した。水酸化ナトリウムの０．２M水溶液で希釈し、続いてtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．１ｇ（９８％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｄ）５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−オール
メタノール１７ml中の３−ベンジルオキシ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン１．１ｇ（３．４mmol）およびパラジウム担持炭（１０％）０．３６ｇの混合物を、水素雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。混合物をデカライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記の粗化合物０．７８ｇ（９６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２４０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｅ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルエステル
ジクロロメタン２５ml中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−オール０．７８ｇ（３．３mmol）およびトリエチルアミン０．６６ｇ（６．５mmol）の溶液に、ジクロロメタン８ml中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．１ｇ（３．９mmol）の溶液を０℃で２０分間かけて滴下した。２０分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．５７ｇ（４７％）を明黄色の無定形樹脂として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ＋Ｈ^＋、４）

ｆ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５′−ヒドロキシメチル−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルエステル０．１５ｇ（０．４１mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン０．１２ｇ（０．４５mmol）および酢酸カリウム０．１２ｇ（１．２mmol）の混合物を、３回の凍結融解サイクルにより脱酸素化した。ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト４６mg（０．０５６mmol）を加えた後、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、続いて炭酸ナトリウムの２M水溶液２ml、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０ｇ（０．３８mmol）およびジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト２３mg（０．０２８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウムの０．１M水溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールおよび濃塩酸水溶液の混合物（９５：５）４mlに溶解し、室温で９０分間撹拌した。混合物を過剰量の１M水酸化ナトリウム溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３２mg（１４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６０６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−メチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の４−ヨード−２−メチル−ピリジン９０mg（０．４１mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン０．１２ｇ（０．４５mmol）および酢酸カリウム０．１２ｇ（１．２mmol）の混合物を、３回の凍結融解サイクルにより脱酸素化した。ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト４６mg（０．０５６mmol）を加えた後、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、続いて炭酸ナトリウムの２M水溶液２ml、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０ｇ（０．３８mmol）およびジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト２３mg（０．０２８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウムの０．１M水溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２８mg（１３％）を明黄色の固体として得た。

ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−メチル−１′−オキシ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−オキシ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６）の調製のための上記手順に従うが、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−メチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの代わりに使用して、標記化合物を収率９７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６０６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｃ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−メチル−１′−オキシ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド４９mg（０．０８１mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物５１mg（０．２４mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。更にトリフルオロ酢酸無水物３４mg（０．１６mmol）を加え、２０時間撹拌を続けた。メタノールを加えた後、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３１mg（６３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６０６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）５−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例７）の調製のための上記手順に従うが、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を白色の固体として収率４７％で得た。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、P. Eastwood, tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705に記載の通り調製した。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６８０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジクロロメタン１．５ml中の５−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１２ｇ（０．１８mmol）およびトリフルオロ酢酸０．５０ml（６．５mmol）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。混合物を２M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記の粗化合物０．１０ｇ（９９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５８０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｃ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジクロロメタン２ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１０ｇ（０．１７mmol）の溶液に、トリエチルアミン２１mg（０．２１mmol）およびメタンスルホニルクロリド２１mg（０．１８mmol）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を３０分間室温に温めた。水で希釈し、続いてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７７mg（６８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６５８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例５）の調製のための上記手順に従うが、４−ヨードピリジンを３−ブロモピリジンの代わりに使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として収率７０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５７６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
メタノール４ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０ｇ（０．３５mmol）および濃硫酸０．０２０ml（０．３５mmol）の溶液を、３回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。酸化白金（ＩＶ）３９mg（０．１７mmol）をアルゴン下で加えた後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記の粗化合物０．１９ｇ（９４％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５８２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｃ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１０ｃ））の調製のための上記手順に従うが、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの代わりに使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６６０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）

実施例１２
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１１、工程ｂ）およびｃ））の調製のための上記手順に従うが、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例５）を工程ｂ）の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの代わりに使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として同等の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６６０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１３
（ＲＳ）−Ｎ−［１′−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１２）の調製のための上記手順に従うが、最後の工程で無水酢酸をメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として同等の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６２４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
乾燥ＴＨＦ ５ml中のジイソプロピルアミン１．３ml（９．０mmol）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液５．７ml（９．０mmol）を−７８℃で加えた。添加が完了した後、混合物を０℃に温めた。この溶液に、ＴＨＦ ５ml中のテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノン１．０ｇ（８．６mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。３０分後、ＴＨＦ ８ml中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）３．１ｇ（８．８mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、この温度で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル２．１ｇ（９８％）を得た。ジオキサン２０ml中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル２．０ｇ（８．１mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン２．３ｇ（８．９mmol）、ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン０．１８ｇ（０．２４mmol）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン０．１３ｇ（０．２４mmol）および酢酸カリウム２．４ｇ（２４mmol）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水およびブライン（１：１）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．９７ｇ（５３％）を橙色の樹脂として得た。

ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例７）の調製のための上記手順に従うが、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を明黄色の固体として収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１l⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジクロロメタン４ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２４ｇ（０．４０mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸０．２１ｇ（０．８４mmol）を０℃で加えた。３時間後、反応混合物を水酸化ナトリウムの０．１５M水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．２３ｇ（９２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６２９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
酢酸エチル３ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１l⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１０ｇ（０．１６mmol）および過塩素酸（７０％）１滴の溶液を、３回の凍結融解サイクルにより脱ガスした。酸化白金（ＩＶ）１１mg（０．０４８mmol）をアルゴン下で加えた後、反応混合物を水素雰囲気下で室温にて６時間撹拌した。混合物をデカライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３２mg（３２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６３１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル剤
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル剤重量 ２００
活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ
以下の組成の座剤を製造した。
mg／座剤
活性物質 １０
座薬用錬剤 １２８５
合計 １３００
座薬用錬剤をガラスまたはスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包んだ。

Claims (12)

1. 統合失調症の処置用薬剤を製造するための、一般式：
   
   （式中、Ｒ¹は、低級アルキルまたはハロゲンであり；
   Ｒ²は、水素またはハロゲンであり；
   Ｒ³は、−（ＣＨＲ′）_nＯＨ、−（ＣＨＲ′）_nＯＨで場合により置換されているフェニルであるか、または、−Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ＝、
   
   −Ｓ−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員複素環であり、この環は−（ＣＨＲ′）_nＯＨで場合により置換されており；
   Ｒ′は、「ｎ」から独立して水素または−（ＣＨ₂）_nＯＨであり；
   Ｒ⁴は、水素、−Ｓ（Ｏ₂）−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
   Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−Ｓ−、または価標であり；
   ｎは、１または２である）の化合物あるいはその薬学的に活性な酸付加塩の使用。
2. Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ₂Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
3. 化合物が
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
   （Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。
4. Ｘが、−Ｓ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
5. 化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項４記載の式Ｉの化合物の使用。
6. Ｘが、価標であり、そしてＲ³が、−Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ＝、
   
   −Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）₂よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、この環は−（ＣＨＲ′）_nＯＨで場合により置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
7. 化合物が
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−オキシ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５′−ヒドロキシメチル−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′、２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   （ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニルー１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   （ＲＳ）−Ｎ−［１′−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項６記載の式Ｉの化合物の使用。
8. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
   （Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−オキシ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５′−ヒドロキシメチル−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２′−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，４′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   （ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′−メタンスルホニル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   （ＲＳ）−Ｎ−［１′−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
   ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ⁶−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項の式Ｉの化合物の製造方法であって、
   ａ）式：
   
   の化合物と式：
   
   の化合物とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｂ）式：
   
   の化合物と式：
   
   の化合物とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｃ）式：
   
   の化合物と３−クロロ過安息香酸とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、
   ｄ）式：
   
   の化合物と式：
   
   の化合物とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｅ）式：
   
   の化合物と式：
   
   の化合物とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｆ）式：
   
   の化合物と式：
   
   の化合物とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｇ）式：
   
   の化合物と式：
   
   の化合物とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｈ）式：
   
   の化合物と化合物３−クロロ過安息香酸とを反応させて、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とするか、または
   ｉ）式：
   
   の化合物を水素化して、式：
   
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で示した意味を有する）の化合物とし、そして
   所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する
   工程を含む方法。
10. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤。
11. 統合失調症における陽性および陰性症状を処置するための、請求項９記載の薬剤。
12. 上に記載した通りの発明。