TWI305725B - Dual nk1/nk3 antagonists against schizophrenia - Google Patents

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TWI305725B
TWI305725B TW094126426A TW94126426A TWI305725B TW I305725 B TWI305725 B TW I305725B TW 094126426 A TW094126426 A TW 094126426A TW 94126426 A TW94126426 A TW 94126426A TW I305725 B TWI305725 B TW I305725B
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Description

1305725 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於如下通式之化合物
CF, I， 其中 R1 R2 R3 為低碳烷基或豳素； 為氫或_素； 為-(CHR’)n〇H、視情況經-(CHR，)n〇H取代之苯基、或 為視情況經-(CHR，)nOH取代之具有一個選自 由-n(r4)_、养、-A、ns(〇)2組成之群之雜原 子的飽和、部分飽和或芳族5員或6員雜環； R， R4 X η 獨立來自，’η”個氫或-(CH2)n〇H ; 為氫、-S(〇2)-低碳烷基或_c(〇)_低碳烷基； 為-〇-、-CH2〇-、-S-或一鍵； 為1或2 ; 或其醫藥活性酸加成鹽之用途， 裂症之藥齊卜 〈I係用於製倚治療精神分 該式I化合物可含有一歧 含式I化人物-不對_原子。因此，本發明包 3式丄化口物之所有立體異構形式，誃 每-個別對映異構物及其混合物。"料構形式包含 103403.doc
1305725 式！化合物及其鹽之特徵為重要治療特性。已令人 發現，式！化合物_展示對腿職咖之高親和力 重刪·3受體括抗劑)，此在治療精神分裂症方面有用 【先前技術】 精神分裂症係嚴重神經精神異常中之—種，其㈣ 性及慢性智力障礙。該毀滅性疾病影響約1%之世界人口似 症狀開始Μ年期早期且接著為人際及社交功能障礙時 期。精神分裂症表現為幻聽及幻視、偏執狂、妄想（正性症 狀）、感情遲純、抑鬱、快感缺失、語言缺乏、記憶及注意 力缺乏以及社交退縮（負性症狀）。 數十年來’科學家及臨床醫師已以發現用於精神分裂症 之藥理學治療之理想製劑的目標而努力。然而，歸因於一 大批症狀之該等病症的複雜性已阻礙彼等努力。精神分裂 症之診斷Μ在特定病灶特徵且無單H貫存在於^ 有病人中。所以’已論述但未解決以單—症狀或以多種不 同症狀診斷精神分裂症。發展用於精神分裂症之新藥物的 主要困難係缺之關於該疾病之起因及性質的知識。根據藥 :學研究’已提出-些神經化學假說以使相應療法之發展 。理化.多巴胺（dopamine)、血清素及麩胺酸假說。但考慮 到精神分裂症之複雜性，可能需要用於抗正性及負性徵象 及症狀之適當的多受體親和力構形H抗精神分裂症 =理想藥物應較佳地具有允許每天一次劑量之低劑量，此 歸因於精神分裂症病人之低黏附。 近年來’選擇性NK1及NK2受體拮抗劑之臨床研究出現在 103403.doc 1305725
文獻中，其展示治療嘔吐、抑鬱、焦慮、疼痛及偏頭痛（NKl) 及哮喘（NK2及NK1)之結果。最令人興奮之資料係以NK1治 療化療誘發之嘔吐、噁心及抑鬱及以NK2受體拮抗劑治療 哮喘中產生。相比之下，關於NK3受體拮抗劑之臨床資料 直至2000年才出現在文獻中。來自Sanofi-Synthelabo之奥沙 奈坦（Osanetant)(SR 142,801)係第一個經識別有效且選擇 性之非肽拮抗劑，其描述為用於精神分裂症之潛在治療之 NK3速激肽受體，此在文獻中報導（Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956 及 Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia，2003 年 6 月，Decision Recources，Inc·，Waltham, Massachusetts)。已將該所提出之 藥物SR 142,801展示於II階段試驗中，其對精神分裂症之正 性症狀起作用，諸如經改變之行為、妄想、幻覺、感情強 烈、興奮運動活性及語無倫次，但在治療負性症狀中不起 作用，該等負性症狀為抑鬱、快感缺失、社會孤立或記憶 及注意力缺乏。 已描述神經激肽3受體拮抗劑在疼痛或發炎以及精神分 裂症中有用，（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000)，10(6), 939-960A Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及 Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia, 2003 年 6 月，Decision Recources, Inc，Waltham, Massachusetts)。 另外，EP 1 192 952描述用於治療抑鬱及焦慮之含有NK3 受體拮抗劑及CNS滲透劑NK1受體拮抗劑之組合的醫藥組 合物。 103403.doc 1305725 現在，已發現抗抑鬱劑、NK1受體拮抗作用之情緒增強 特性及NK3受體拮抗作用之精神抑制作用的組合係適合於 治療精神分裂症之正性及負性症狀。該優勢可在投與抗精 神分裂症之理想藥物中實現。
式I化合物係部分已知之化合物，其在EP 1 〇3 5 115、WO 02/08232 中或 WO 02/16324 中描述。 已描述該等化合物對NK1受體起作用，其用於治療與該 受體有關之疾病，諸如包含偏頭痛、類風濕性關節炎、哮 喘之發炎病況及發炎性腸道疾病，以及調和催吐反射及調 製中樞神經系統（CNS)紊亂，諸如帕金森氏症（parkinson，s disease)、焦慮、疼痛、頭痛（尤其偏頭痛）、阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)、多發性硬化症、嗎啡戒斷之衰減、 心血管變化、水腫（諸如由熱損傷引起之水腫）、諸如類風濕 性關節炎之慢性發炎疾病、哮喘/支氣管反應過度及包含過 敏性鼻炎之其它呼吸道疾病、包含潰瘍性結腸炎及克羅恩 氏病（Crohn's disease)之消化道發炎疾病、視覺損傷及視覺 發炎疾病。 神經激肽-1受體拮抗劑係進一步用於治療動暈症、用於 治療經誘發之嘔吐或治療精神免疫症或心身症，參看
Neurosci· Res·, 1996，7，187-214、Can. J· Phys.，1997, 75, 612-621' Science, 1998, 281, 1640-1645'Auton. Pharmacol.,
13, 23-93, 1993、WO 95/16679、WO 95/18124 及 WO 95/23798 > The New England Journal of Medicine, V〇l. 34〇, No. 3 190-195, 1999、US 5,972,938 ° 103403.doc 1305725 【發明内容】 本發明之目標係使用式I化合物及其醫藥學上可接受之 鹽治療精神分裂症之正性及負性症狀，新穎之式nb合物、 其醫藥活性酸加成鹽、式I化合物之所有立體異構體（包含每 一個別對映異構物及其混合物），製備上述新穎化合物、含 有其之藥劑及其製造，以及使用上述化合物控制或預防疾 病（尤其係指早期類型之疾病與病症）或製造相應藥劑。
用於抗精神分裂症之較佳式I化合物係彼等化合物，其中 X為或_ch2o-，例如下列化合物 2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_Ν_[4·(2^_苯基）_6(2•羥-乙氧 基）-°比啶-3-基]-Ν-甲基-異丁醯胺、 2(3,5-雙-二鼠曱基_本基）_]^_[4-(2-氣-苯基）_6_(2-藉__1_經 甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-Ν-甲基-異丁醯胺或 (S)-2-(3,5-雙-三氟曱基_苯基）_Ν_[4_(4·氟_2_甲基-苯 基）-6-(吡咯啶_2_基甲氧基）_吡啶·3·*]_ν_甲基_異丁醯胺。
進—步較佳者為式I化合物，其中又為_8•，例如2_(3,5_雙_ 二氟甲基-苯基）·Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）_6-(2•羥-乙基硫 基）-°比啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。 進—步較佳之化合物群為彼等化合物，其中又為一鍵且 R3為具有一個選自由-N(r4)_、_N=、一L、_8_或_s(〇)2組成 之群之雜原子的飽和、部分飽和或芳族5員或6員雜環，且 該等環視情況經-(CHR|)n0H取代。該群之化合物為下列化 合物： 2 (3’5-雙-二氟曱基_笨基）_1[4_(4_氟_2_甲基-笨基 103403.doc 1305725 聯11比咬-5 -基]-N-甲基-異丁酿胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-Γ-氧 基-[2,3’]聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(3-經甲基-苯基）-0比咬-3 -基]-N -甲基-異丁酿胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-5^羥 甲基-[2,3']聯吼啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺、
2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2Ί里 甲基-[2,4·]聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-Γ-甲 磺醯基-Γ，2',3'，6'-四氫-[2,4·]聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯 胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-1'-曱 磺醯基-1',2',3’,4|,5’,6'-六氫-[2,4|]聯吼啶-5-基]-义甲基-異 丁醯胺、 (RS)-2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基）-Γ-曱磺醯基-Γ，2'，3',4'，5|,6'-六氫-[2,3’]聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺、 (RS)-N-[r-乙酸基-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-1’，2'，3’，4'，5',6，-六 氫-[2,3」聯吼啶-5-基]-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-曱基- 異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-义[6-(3,6-二氫-2仏硫哌喃-4-基）-4-(4 -氟-2-甲基-苯基）-πΛσ定-3-基]-N-曱基-異丁酿胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(1,1-二酮基-1,2,3,6-四氫- 103403.doc -10- 1305725 1λ6-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-吡啶-3-基]-N-曱 基-異丁醯胺或 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）_N-[6-(l，l-二酮基-六氫-1λ6-硫哌 喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-η比啶-3-基]-Ν-甲基-異丁醯 胺。 用於本發明說明中之通用術語的下列定義均適用，不管 該等所述術語單獨或以組合形式出現。
如本文所用，術語，，低碳烷基"表示含有i_4個碳原子之直 鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基及其類似物。術語”烷基"表示含有1 _7個 碳原子之直鏈或支鏈烷基。 術語"i素"表示氯、碘、氟及溴。 具有一個雜原子之飽和、部分飽和或芳族5員或6員雜環" Ιέ例如比略σ定基、旅咬-4-基、〇辰咬_3-基、〇比咬_4_ 基、》比咬基、四氫_π比啶_4_基、二氫_硫哌喃_4_基、六氮· 硫旅喃-4-基及其類似物。 術语醫藥學上可接受之酸加成鹽,，涵蓋無機及有機酸之 |諸如鹽酸、石肖酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、反丁 烯-酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲、 對曱苯磺酸及其類似物。 【實施方式】 本發明之式I化合物及#嫛蘂風μ-ΡΜ < 切次再醫樂予上可接受之鹽可葬 項技術中已知之〇* ^ 精由此 已夫之机程1至8及特定實例1至16中所述 及例如藉由下f 的方法 由下文所述之方法來製傷，該方法包括 103403.doc 1305725 a)將下式化合物
與式R3OH之化合物反應，生成式ία化合物
其中R1、R2及R3具有上述所給意義， 或 b)將下式化合物
中間物5A-5B 與式R3SH之化合物反應，生成式IB化合物 103403.doc -12· 1305725
FI
IB， 其中R1、R2及R3具有上述所給意義， 或 c)將式1C化合物
與3-氯過苯甲酸反應，生成式ID化合物 R2
其中R1及R2具有上述所給意義， d)將下式化合物 103403.doc •13- 1305725
中間物5A-5B 與下式化合物反應
OTBDMS
生成式IE化合物
N IE，
R2 OH 其中R1及R2具有上述所給意義，
或 e)將式IF化合物 R2
103403.doc -14- 1305725 與式（CF3C0)20之化合物反應，生成式IG化合物
CF,
IG 其中R1及R2具有上述所給意義， 或 f)將式IH化合物
R2
其中R1及R2具有上述所給意義， 103403.doc • 15- 1305725 或 g)將式IH化合物 R2
其中R1及R2具有上述所給意義， 或 h)將式IK化合物 R2
與化合物3-氯過苯曱酸反應，生成式IL化合物 103403.doc -16- 1305725 R2
IL
其中R1及R2具有上述所給意義， 或 i)將式IL化合物氫化
生成式IM化合物
則將所獲得之 其中R1及R2具有上述所給意義，且若須要， 化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。 通常，式I化合物可如下製備： 在流程中，使用下列縮寫： 103403.doc -17- 1305725 N，N-二甲基甲醯胺 三氟乙酸 乙二醇二甲醚 雙（三甲基矽烷）胺基鉀 第三丁基二甲基矽烷基-保護基 四氫呋喃 3-氣過苯甲酸
DMF TFA DME KHMDS TBDMS THF MCPBA dppf RT Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 室溫 流程1
CI〆V
1f〇 乂 o〆
TFA
NH cr N
中間物 Η , o / NaH ； IVI el ' DMF 3.5 h -1 0 C d〆 R2 CHjClj, 2h RT
中間物5A-5曰 其中R1具有上文所述之含義。 根據流程1，中間物5A-5B可如下製備： 中間物1 於約-10°C下將氫化鈉添加至（6-氯-4-碘基-吡啶-3-基）-胺 基甲酸第三丁酯之DMF溶液中。（在US 2002/0022624 A1中 103403.doc •18- 1305725 已描述（6·氣_4_碘基·吡啶_3_基）_胺基甲酸第三丁酯之製 備。）將反應混合物溫至室溫。約1小時後，將混合物冷卻 下來且添加埃甲燒。 中間物2 於〇°C下將三氟乙酸添加至（6_氣_4_碘基-吡啶_3_基）_甲基· 胺基甲酸第三丁酯之DMF溶液中。
中間物3A
於約80°C下將（6-氯-4,碘基-吡啶-3-基）-甲基-胺、2-氯苯 基蝴酸、乙酸把（Π)、三苯基膦、碳酸鈉溶液及丨，2_二甲氧 基乙烧加熱90分鐘。
中間物3B 根據上文所述製備[6-氣-4-(2-氣-苯基）-"比啶-3-基]-曱基-胺之程序’使用4-氟-2-甲基-苯基_酸代替2-氯苯基蝴酸來 獲得中間物3 B。 中間物4
根據WO 0279134 A1中所述之程序來獲得中間物4。 中間物5A 於約〇°C下將雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀之四氫呋喃溶液逐 滴添加至[6-氣-4-(2-氣·笨基）-吡啶-3-基]-甲基-胺（中間物 3A)之四氫呋喃溶液中。於室溫下將反應混合物授拌3〇分 鐘。冷卻至0°C後，添加2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_2_曱基_ 丙醯氯（中間物4)。將反應混合物溫至室溫且於室溫下將其 擾掉約1小時。
中間物5B 103403.doc •19· 1305725 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-：^-[6-氣-4-(2-氯-苯基）-吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺（中間物5A)之 程序，使用[6-氣-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-吡啶-3-基]-甲基-胺 (中間物3B)代替[6-氯-4-(2-氣-苯基）-»比啶-3-基]-甲基-胺 (中間物3 A)來獲得中間物5B。
CI. f 流程2 1) R3OH,Pd(t_Bu3P)2(視情況) ζ* A v F c 溴化十六烷基三甲基銨· 八 VF 50% NaOH. 甲苯，9〇°c 或 9〇-i3crc θ 0 V 在微波輻射下 中間物5A-5B 或 °3〇H,Pd2(北a)3.氣化 1, 3-雙-(2,6-—異丙基本i ) -3H-味嗤-丄-剛 KOtBu,二嚼院.100°C 2)對於Ο-苄基:或甲基保護之ΡΟΗ: 日Cl3,或BBr3· CH2CI2,0-23
可如下製備式ΙΑ化合物：
藉由兩個凍融循環，將中間物5Α-5Β、諸如L-脯胺醇或2-(苄 氧基）乙醇或1，3-二曱氧基-2-丙醇之相應醇、溴化十六烷基 三甲基銨、雙（三-第三丁基膦）鈀、NaOH及甲苯之混合物脫 氣。在氬下於約90。(3下將反應混合物加熱多達3天。
R2
流程3
R^SH, K^COg 120-150 °C 103403.doc 20- 1305725 可如下製備式IB化合物： 在氩下於約14〇。〇下將中間物5A-5B、2-魏基•醇及碳酸鉀之 混合物加熱3小時。
流程4 R2
可如下製備式1C化合物：
於約-60°c下將異丙基鎂氯化物之THF溶液添加至式R3Br之 化合物（例如3-溴吡啶）之THF溶液中。於-40°C下將所得溶液 保存約15分鐘且接著將其溫至室溫。接著，將氣化鋅之THF 溶液添加至該懸浮液中。於室溫下將該混合物攪拌2小時。 在添加中間物5A-5B及四（三苯基膦）鈀之THF溶液後，將反 應混合物加熱約16小時。 對於R3 =吡啶基，下列程序可用於獲得式ID化合物： 於室溫下將3-氣過苯曱酸添加至例如2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-[2,3，]聯吼啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺於之式1C化合物之二氣甲炫溶液中。 103403.doc • 21- 1305725 流程5
1) PdCWdpiaft.KOAc DMF,80°C
2) 中間物 5_ PdCI2(dppf), DMF/：7Ki容液 Na2C03 80 °C
3) HCI 可如下製備三氟-甲磺酸5-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基 甲基）-吡啶-3-基酯：
於〇°C下將三氟-甲磺酸酐之二氯甲烷溶液添加至5_(第三丁 基-二甲基-矽烷氧基甲基）-吡啶-3-酵（在實例8&至8(1中詳細 描述該製備）及三乙胺之二氣甲烷溶液中。
R2
藉由三個凍融循環，將三氟曱磺酸5-(第三丁基_二曱基_ 矽院氧基曱基）-°比咬-3-基酯、雙（戊醯）二硼及乙酸卸於N，N_ 二曱基甲醯胺中之混合物脫氧。在添加二氯（1，1，_雙（二苯基 膦基）二茂鐵）把（II)二氣甲烧加成物後，於約8 0 °C下將反應 混合物攪拌隔夜。將其冷卻至室溫，接著添加碳酸鉀、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基·苯基）-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺（中間物5A-5B)及二氯（1，1'_雙 (二苯基膦基）二茂鐵）鈀（II)二氯曱烷加成物之溶液。於約 8(TC下將反應混合物加熱隔夜。 103403.doc 22· 1305725 流程6 R2 '
可以類似於流程4中之說明進行例如2_(3,5_雙_三氟甲基_苯 基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2'-甲基_[2,4']聯啦啶-5- 基]甲基-異丁醯胺之中間物及式抒化合物的製備。 可如下製備例如2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_N-[4-(4-氟-2- 甲基-苯基）-2，-羥曱基-[2,4，]聯"比啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺 之式IG化合物： 於室溫下將2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4氟-2-甲 基-苯基）-2’-甲基-1·-氧基-[2,4’]聯吡啶-5-基]-N_甲基-異丁 醢胺（IF)及三氟乙酸酐之溶液攪拌隔夜。添加另一部分三氣 乙酸酐且攪拌另外約2〇小時以驅使轉化完成可能是必要 的。 103403.doc -23- 1305725
於室溫下將例如5-{[2-(3,5·雙-三氟甲基-笨基）_2_甲基一 丙醯基]-甲基-胺基}-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3，，6,_二氫-2Ή-[2,4’]聯吡啶甲酸第三丁酯之經保護之式m化合物 及三氟乙酸之二氣曱烷溶液攪拌約15分鐘。將含有式压化 合物之混合物驗化、萃取及乾燥。
於0°C下將三乙胺及甲磺醯氣添加至例如2-(3,5-雙-三氟 甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基甲磺醯基_ 1，，2'，3'，6'-四氫-[2,4']聯D比啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺之式 IH化合物之二氣甲烧溶液中。 根據所述製備式Ii化合物之方法，在最後步驟使用乙酸酐 代替甲石黃醯氣來製備式1以匕合物。 103403.doc -24- 1305725
Pt02l Hg.HClO,, EtOAc, RT
以類似於上文所述用於製備2-(3,5-雙-三氣甲A笨 基）-N_[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(3·羥甲基_苯基）_n比啶 基]-N-曱基-異丁醯胺（實例7)之程序，使用2_(3,6_二氣_2h 硫哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼味代替3_(羥甲 基）苯基蝴酸來獲得式IK化合物。
於〇 C下將3-氯過苯甲酸添加至含有例如2_(3,5_雙·三氟 甲基笨基）-N-[6-(3,6-二氫-2H-硫派喊_4_基）-4-(4-氟-2 -甲 基-苯基）-吡啶_3_基]_N•甲基_異丁醯胺之式IK化合物之二 氯甲烷冷液中。在約3小時後，將反應混合物以氫氧化鈉稀 釋、萃取且純化以獲得式IL化合物。 此外，藉由三個凍融循環將例如2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）1 - m 一鲷基-1，2,3,6-四氫-ΐλ6-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲| |、 _年丞）_°比啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺之該化合物 及1 ?商過裔两金 、之乙馱乙酯溶液脫氣。在氬下添加氧化鉑（IV) 103403.doc 25· 1305725 後，於室溫下在氫氣氛中將反應混合物攪拌約6小時。 如先前所述，式I化合物及其醫藥學上可使用之加成鹽具 有重要藥理學特性。已發現本發明之化合物為神經激肽1及 3受體之雙重拮抗劑。 根據下文所給之測試來研究該等化合物。 NKj
測試化合物與NK!受體之親和力係在以人類NK!受體感 染（使用勝利基（Semliki)病毒表現系統）且以[3h]物質p(最 終濃度為0.6 nM)進行放射性標記之CHO細胞中的人類NKi 受體上評估。在含有BSA(0.04%)、亮抑蛋白酶肽（16_8 pg/ml)、MnCl2(3 mM)及膦醯二肽（2 μΜ)之 HEPES 緩衝液（50 mM，pH 7.4)中進行結合檢定。結合檢定由250 μΐ之膜懸浮 液（在96孔板中每孔約1.5 pg)、〇_125 μΐ之置換劑的緩衝液 及125 μΐ之[3Η]物質Ρ組成。以至少七種濃度之化合物來測 定置換曲線（Displacement curve)。於室溫下將檢定試管培 養60分鐘’此後於真空下藉由以PEI(〇.3%)預浸6〇分鐘之 GF/C過濾器’將該等試管内含物與HEPES緩衝液（50 mM， pH 7.4)之3 X 1 ml洗液快速過據。保留在該等過渡器上之放 射能係以閃爍計數法來量測。所有檢定在至少2個獨立實驗 中雙重複進行。 NK3 重組人類NK3(hNK3)受體親和力係在96孔板檢定中測 定，在10種濃度之競爭性化合物或緩衝液之存在下使用 [H]SR142801(最終濃度為〇·3 nM)對該hNK3受體進行放射 103403.doc -26· 1305725 性標記。使用10 μΜ SB222200未測定到特異性結合。檢定 緩衝液由 Tris-HCl(50 mM，pH 7.4)、BSA(0.1%)、MnCl2(4
mM)及膦醯二肽（1 μΜ)組成。I1NK3受體（在96孔板中每孔約 2.s Pg)之膜製備係用於在室溫下起始該培養歷時90分鐘。 藉由在真空下以ΡΕΙ(0.3%)預浸90分鐘之GF/C過遽器，與含 有 〇_1% BSA的冰冷之 Tris緩衝液（50 mM，pH 7_4)之 3x〇.5 ml 洗液快速過濾來停止該檢定。保留在該等過濾器上之放射 能係以閃爍計數法來量測。所有檢定在至少2個獨立實驗中 雙重複進行。 本發明之化合物的活性描述於下表中: 實例序號 pkiNKl pkiNK3 1 9.25 7.71 2 8.91 8.04 3 9.07 7.63 4 8.63 8.07 5 8.89 7.79 6 9.01 7.61 7 8.92 8.16 8 8.74 8.21 9 8.81 7.94 10 9.21 8.58 11 8.96 8.19 12 9.23 7.67 13 8.79 7.84 14 8.94 7.85 15 9.23 8.17 16 8.86 7.78 中間物1 (6-氣-4-碘基-吡啶-3-基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯 於約-10°C下將0.12 g(3.1 mmol)氫化鈉（60%於礦物油中） 添加至1.00 g(2.82 mmol)(6-氯-4-蛾基比咬-3-基）-胺基甲 103403.doc -27- 1305725 酸第三丁酯於lOmlDMF中之溶液中。（（6·氯_4_峨基_吡咬_ 3-基）-胺基甲酸第三丁酯已在US 2002/0022624 Α1中描述。）
使反應混合物溫至室溫。1小時後，將混合物冷卻至_1(rc 且歷經5分鐘添加0.44 ml(7.1 mmol)硤甲烧。使反應混合物 加im·至至溫。於室溫下2.5小時後’藉由添加之NaHC〇3 飽和水溶液來中止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。將組合 有機層以鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由 管柱層析法（矽膠，己烷/乙酸乙酯=4 : 1)純化粗產物以產 生1·06 g(100%)呈無色油之標題化合物。 MS m/e(%) : 368(M+, 1) 中間物2 (6·氣-4-碘基-吡啶-3-基）-甲基-胺 於〇°C下將20.0 ml(261 mmol)三氟乙酸添加至8.65 g(19.6 mmol)(6-氟-4-埃基- η比咬-3-基）-曱基-胺基甲酸第三丁酉旨於 20 ml二氯甲烷中之溶液中。於室溫下攪拌2小時後，在真 空中濃縮反應混合物。將殘餘物以50 ml飽和碳酸納溶液處 理且以75 ml乙酸乙酯萃取三次。將組合有機層以5〇 mi鹽水 洗滌’經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以產生6. i g(87%)呈淺 棕色固體之標題化合物。 MS m/e(°/〇) ： 268(M+, 1)
中間物3A
[6-氣-4-(2-氣-苯基）_n比咬_3-基】-甲基-胺 於 80C 下將 6_05 g(19.3 mmol)(6-氯-4-埃基比咬-3-基）-甲基-胺、23.6 g(23.6 mmol)2-氯苯基 _ 酸、441 mg(1.96 103403.doc -28- 1305725
mmol)乙酸把（II)、1·03 g(3.93 mmol)三苯基膦、47」W 2 m 碳酸鈉溶液及50 ml 1，2_二甲氧基乙烷加熱9〇分鐘。將反應 混合物冷卻至室溫且以100 ml乙酸乙酯稀釋。將含水層分 離且以100 ml乙酸乙酯萃取。將組合有機層經硫酸鈉乾 燥，在真空中濃縮且藉由急驟層析法純化以產生41 g(83%) 呈淺棕色固體之標題化合物。 MS m/e(%) ： 253(M+H+, 100)
中間物3B
[6-氣-4-(4-氟-2_甲基-苯基）_«•比啶_3_基卜甲基_胺 在根據上文所述製備[6-氣-4-(2-氯-苯基）_吡啶_3·基]_甲 基-胺之程序，使用4-氟-2-甲基-苯基蝴酸代替2_氣苯基_酸 之急驟層析法後’獲得產率為80%呈橙色固體之標題化合 物。 MS m/e(%) : 251(M+H+, 100) 中間物4 2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_2_甲基-丙醯氣 根據WO 0279134 A1中所述之程序獲得標題化合物。
中間物5A 2-(3,5-雙-三氟甲基苯基）_〜[6_氣_4_(2_氯_苯基）0比啶·3_ 基]-N-甲基·異丁酿胺 於〇C下將〇_91 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀的113 ml(94.8 mmol)四氫呋喃溶液逐滴添加至20 g(79 mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基）-°比啶-3-基]-曱基-胺（中間物3A)於200 ml四氫呋喃 中之溶液中》於室溫下將反應混合物攪拌3〇分鐘。冷卻至 103403.doc -29- 1305725 〇°C後’逐滴添加27_7 g(86.9 mmol)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）-2-甲基-丙醯氣（中間物4)。將反應混合物溫至室溫且於 室溫下攪拌1小時。將反應混合物以220 ml 1 Μ碳酸氫鈉溶 液處理且以三份2〇〇 m!之乙酸乙酯萃取。將組合有機層經 硫酸鈉乾燥且以150 ml二乙醚濕磨以產生34.6 g(82%)呈白 色固體之標題化合物。 MS m/e(°/〇) : 535(M+H+, 100)
中間物5B 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基甲基苯基 °比啶基】-N-甲基-異丁醢胺 在根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_;^-[6-氯- 4-(2-氯-苯基）_吡啶_3_基]_N_甲基_異丁醯胺（中間物5八）之 程序，使用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基吡啶_3_基]_甲基_胺 (中間物3B)代替[6_氯_4_(2_氣_笨基）_ π比啶_3•基]_甲基_胺 (中間物3Α)之急驟層析法後，獲得產率為87%呈淺黃色泡沫 之標題化合物。 MS m/e(%) : 533(M+H+, 100) 實例1 2-(3,5-雙-二氟甲基_苯基氣-苯基卜6_(2_輕-乙氧 基）-"比咬-3-基]-N-甲基·異丁醢胺 a)N-[6-(2-苄氧基_乙氧基）_4_(2_氯苯基^比啶_3_ 基]-2-(3,5_雙-三氟曱基·苯基）七-甲基-異丁醯胺 藉由兩個凍融循環，將0.10 g(〇19 _〇1)2_(3,5_雙_三說 曱基-笨基）-N-[6-氯-4-(2-氯-笨基），咬_3_基]喜甲基_異 103403.doc •30· 1305725 丁基醯、0.03 ml(0.02 mmol)2-(苄氧基）乙醇及2 ml二噁烷之 混合物脫氣。在添加7 mg(0_008 mmol)三（二亞苄基丙酮）二 鈀（〇)、7.0 mg(0.016 mmol)氣化 l，3-雙-(2,6_ 二異丙基-苯 ♦
基）-3H-咪唑-1-鏽及32 mg(0.29 mmol)第三丁基鉀後，在氬 下於10 0 °C下將反應混合物加熱2小時。將混合物冷卻至室 溫，接著添加10 mg(0.089 mmol)第三丁基鉀、7 mg(0.008 mmol)二（二亞节基丙酮）二纪（〇)及 7·〇 mg(0.016 mmol)氯化 1，3-雙-(2,6-二異丙基-苯基）-3H-咪峻-1-鏽。在於1〇〇。〇下再 加熱2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，以第三丁基甲趟 稀釋且以兩份水洗務。將組合含水層以兩份第三丁基曱趟 萃取。將組合有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟 管柱層析法產生60 mg(49%)呈淺黃色黏性油之標題化合物。 MS m/e(0/〇) : 651(M+H+，100)。 b)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）·ν-[4-(2-氯-苯基）-6-(2-羥-乙 氧基）-°比咬-3-基]-N-甲基-異丁酿胺 於室溫下將0.13 ml(0.13 mmol)之三氯化硼之二氣甲烷1 Μ溶液添加至60 mg(0.092 mmol)N-[6-(2-苄氧基-乙氧 基）-4-(2-氯-苯基）_吼啶-3-基]-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）-N-甲基·異丁醯胺於2 ml二氯甲烷中之溶液中。在消耗 起始物質後’添加1 ml之1 Μ鹽酸水溶液。以水及2瓜1之丄M 氫氧化鈉水溶液稀釋，接著以三份二氣甲烷萃取。將組合 有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產 生36 mg(70%)呈米色固體之標題化合物。 MS m/e(0/〇) : 561(M+H+，100)。 103403.doc 31· 1305725 實例2 2-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-N-[4-(2-氣-苯基）-6-(2-輕-1-輕 甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺 a)2-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）·Ν-[4-(2-氣-苯基）-6-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氧基）-吼啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺
藉由兩個凍融循環，將0.15 g(0.28 mmol)2-(3,5-雙-三氟 曱基-苯基）-N-[6-氯-4-(2-氯·苯基）-»比啶-3-基]-N-甲基-異 丁 醯胺、0.17 g(1.4 mmol)l，3-二曱氧基-2-丙醇、5 mg(0.01 mmol)溴化十六烷基三曱基錢、o.i ml NaOH 50%及1 ml甲 苯之混合物脫氣。於130°C下在微波輻射下將反應混合物加 熱30分鐘。冷卻至室溫後，將混合物以水稀釋且以兩份第 三丁基甲醚萃取。將組合有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中 濃縮。急驟管柱層析法產生o.ll g(63%)呈米色固體之標題 化合物。 MS m/e(%) : 619(M+H+，100) 〇 b)2-(3,5-雙三氟甲基-苯基氣-苯基 甲基-乙氧基）-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺 於〇°C下將0.41 ml(0.41 mmol)之三溴化硼之二氣甲烷的i Μ溶液添加至〇·11 g(〇.2l mmol)2-(3,5-雙-三氟曱基·笨 基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-(2-甲氧基-1-曱氧基甲基·乙氧基） °比咬-3-基]-N-甲基-異丁醯胺於2 mi二氯曱烷中之溶液中。 將混合物溫至室溫隔夜。以1 Μ鹽酸水溶液中止，垃—、 安考以兩 份二氯甲燒萃取。將組合有機層經硫酸納乾燥且在真办中 濃縮。急驟管柱層析法產生30 mg(25%)呈米色固體之椤題 103403.doc •32- 1305725 化合物。 MS m/e(%) : 591(Μ+Η+，100)。 實例3
(S)-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_Ν_[4_(4_氟_2_甲基苯 基）-6-(吡咯啶-2-基甲氧基）_吡啶_3-基】_Ν_甲基·異丁醯胺 藉由兩個凍融循環’將〇.2〇 g(〇.38 mm〇l)2-(3,5-雙-三氟 甲基-苯基）-N-[6-氣-4-(4-氟-2-曱基-苯基）_»比啶-3-基]-N-甲 基-異丁 醢胺、0.042 g(〇.41 mmol)L-脯胺醇、0.003 g(0.〇〇9 mmol)溴化十六烷基三曱基銨、〇 〇1 g(〇 〇2 mm〇1)雙（三第三 丁基膦）鈀（0)、0.05 ml NaOH 50%及1.2 ml甲苯之混合物脫 氣。在氬下於90 C下將反應混合物加熱3天。冷卻至室溫 後’將犯合物以水稀釋且以三份二氣甲烧萃取。將組合有 機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生 44mg(20°/。）呈淺黃色固體之標題化合物。 MS m/e(0/〇) : 598(M+H+，1〇〇) 〇 實例4 2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_N_丨4_(4_氟_2_甲基-苯基）6_(2_ 羥-乙基硫基）H3-基J-N-甲基-異丁醯胺 在風下於140C下將0.25 g(0.47 mmol)2-(3,5-雙-三氟甲基_ 苯基）-N-[6-氯-4-(4-氟-2·甲基苯基）_ B比啶_3_基]_N_甲基·異 丁酿胺、1·1 g(14 mm〇l)2-魏基-乙醇及〇.20 g(14腿〇1)碳酸 鉀之混合物加熱3小時。冷卻至室溫後，將混合物以水稀釋 且以二份弟二丁基甲醚萃取。將組合有機層經硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生呈白 103403.doc -33- 1305725 色固體之標題化合物。 MS m/e(%) : 575(M+H+，100)。 實例5 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）_[2,3，】 聯β比咬·5-基]-N-甲基-異丁酿胺
於-60°C下將1.6 ml(3.2 mmol)之異丙基鎂氣化物之thF的 2 Μ溶液添加至0.50 g(3.2 mmol)3-溴。比咬於6 ml無水THF中 之溶液中。於-40°C下將所得橙色溶液保存15分鐘且隨後將 其溫至室溫。2小時後’將4·9 ml(4.9 mmol)之氣化鋅之無水 THF的1 Μ溶液添加至橙色懸浮液中。於室溫下將該混合物 再授拌2小時。在添加1.0 g(l.9 mmo 1)2-(3,5-雙-三氟甲基-本基）-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-〇比咬-3-基]-N-甲基-異 丁醯胺及0.11 g(0.095 mmol)四（三苯基膦）把（〇)於6 ml THF 中之溶液後，將反應混合物回流加熱16小時。將其冷卻至 室溫’接著以水及0.5 Μ氫氧化鈉水溶液中止。將混合物以 四份二氣甲烷萃取。將組合有機萃取物以兩份鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟層析法產生0.36 g(3 3%) 呈米色固體之標題化合物。 MS m/e(%) : 576(M+H+，100)。 實例6 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_N-[4-(4-氟-2-甲基苯基）4，-氧 基-[2,3，]聯》比啶-5-基】-N-甲基-異丁醯胺 於室溫下將33 mg(0.13 mmol)3-氯過笨甲酸添加至70 mg(0.12 mmol)2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱 103403.doc -34- 1305725 基苯基）-[2,3']聯吡啶-5-基]-N-甲基異丁醯胺於2 ml二氣 甲烧中之溶液中。3小時後，將一部分矽膠添加至反應混合 物中’接著在真空中濃縮。將殘餘物至急驟層析法管柱中。 溶離產生64 mg(89%)呈白色固體之標題化合物。 MS m/e(%) : 592(M+H+，100)。 實例7 2-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）_N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(3-羥曱基-苯基）-吡啶-3-基】甲基-異丁醯胺
藉由三個凍融循環，將126 mg(0.236 mmol)2-(3,5-雙-三 氟曱基-本基）-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-〇比咬-3-基]-N-甲基-異丁醯胺、40 mg(0.26 mmol)3-(羥曱基）苯基關酸、0.5 ml之2 Μ碳酸鈉水溶液及2 ml 1,2-二甲氧基乙烷之混合物 脫氣。在添加3 mg(0.01 mmol)乙酸把及6 mg(0.02 mmol)三 苯基膦後，在氬下於90°C下將反應混合物攪拌12小時。冷 卻至室溫後，將反應混和物以2 Μ碳酸鈉溶液稀釋且以三份 第三丁基甲醚萃取。將組合有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥且在真空中濃縮。急驟層析法產生117 mg(82%)呈白色 固體之標題化合物。 MS m/e(%) : 605(M+H+，100)。 實例8 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-5，-羥 甲基-[2,3’]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺 a)5-苄氧基-菸鹼酸曱酯 於〇°C下將4.6 g(97 mmol)氫化鈉（5 5%分散於油中）逐小份 103403.doc -35- 1305725
添加至13.5 g(88.2 mmol)5-經基於驗酸曱醋於220 ml DMF 中之溶液中。於該溫度下攪拌丨小時後，歷時15分鐘逐滴添 加11 ml(93 mmol)溴化苄於40 ml DMF中之溶液。添加完成 後’將反應混合物溫至室溫隔夜。將混合物以水稀釋且以 五份第三丁基甲醚萃取。將組合有機萃取物以兩份水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生 10.7 g(50%)呈淺黃色固體之標題化合物。
b) (5_苄氧基-0比咬·3_基）-甲醇 於室溫下將0_69 g(30 mmol)硼氫化鋰於30 ml THF中之溶 液添加至12.2 g(50.0 mmol)5-苄氧基-菸鹼酸甲酯於250 ml 甲苯中之溶液中。於100°c下將混合物攪拌5小時。冷卻至 〇 C後’逐滴添加1〇 ml水及60 ml之1 Μ鹽酸水溶液。以80 ml 之2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化且以2〇〇 mi水稀釋，接著以四份 第二丁基甲醚萃取。將組合有機萃取物以水及鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生 6.4g(59%)呈米色固體之標題化合物。 c) 3_苄氧基-5-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基甲基）_β比啶 於室溫下將〇·58 g(3·8 mmol)氯化第三丁基二甲基矽烷添 加至0_75 g(3.5 mmol)(5-苄氧基-吡啶-3-基）-甲醇及0.52 g(7.7 mmol)咪唑於12 ml DMF中之溶液中。將混合物攪拌3 天。以0.2M氯氧化鈉水溶液稀釋，接著以三份第三丁基曱 鱗萃取。將組合有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生1.1 g(98°/〇)呈淺黃 色油之標題化合物。 103403.doc •36- 1305725 MS m/e(〇/〇) : 330(M+H+，100)。 d) 5-(第二丁基·二甲基_矽烷氧基甲基）_〇比啶_3酵 在氫氣氛中於室溫下將1.1 g(3.4 mm〇1)3_苄氧基_5_(第三 丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_吡啶及〇 36 g炭上鈀（1〇0/〇)於 17 ml曱醇中之混合物攪拌2小時。將混合物在DecaUte上過 濾且將濾液在真空中濃縮以產生〇·78 g(96%)呈淺黃色固體 之粗標題化合物。
MS m/e(%) : 240(M+H+，100)。 e) 三氟甲磺酸5_(第三丁基_二甲基_矽烷氧基曱基）吡啶 基酯 於〇C下將1.1 g(3.9 mmol)三氟甲磺酸酐於8 ml二氣甲烷 中之溶液歷時20分鐘逐滴添加至0 78 g(33 mmol)5-(第三 丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_吡啶_3_醇及〇 66 g(6 5 mmol) 二乙胺於25 ml二氯甲烷中之溶液中。2〇分鐘後，將反應混 合物以水稀釋且以兩份二氯甲烷萃取。將組合有機萃取物 以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃 縮。急驟管柱層析法產生〇.57 g(47%)呈淺黃色非晶樹脂之 標題化合物。 MS m/e(0/〇) : 372(M+H+, 4)。 f)2-(3,5·雙-三氟甲基_苯基）_〜[4_(4_氟_2_甲基_苯基）5匕羥 甲基-[2,3*】聯吡啶-5-基卜N-曱基-異丁醯胺 藉由三個凍融循環，將0.15 g(0.4l mmol)三氟-曱磺酸 5-(第二丁基-二曱基-石夕烧氧基甲基）_吼咬-3_基酯、〇12 g(0.45 mmol)雙（戊醯）二硼及 〇.12 g(12 mm〇l)乙酸钾於4 ml 103403.doc •37- 1305725
Ν,Ν-二甲基甲醯胺之混合物脫氧。在添加46 mg(0.056 mmol) 二氯（1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀（II)二氯甲烷加成物 後，於80°C下將反應混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫，接著 添加2 1111之2^[碳_酸納水溶液、〇.2〇8(0.38 111111〇1)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-"比咬-3-基]-Ν-甲基-異丁醯胺及 23 mg(〇.〇28 mmol)二氯（1，Γ-雙（二 本基膦基）一茂鐵）飽（II)二氯甲炫加成物。將反應混合物加 熱至80°C隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物以0.1 Μ氫氧 化鈉水溶液稀釋且以三份第三丁基甲醚萃取。將組合有機 萃取物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將 殘餘物溶解於4 ml之甲醇與含水濃鹽酸（95 : 5)的混合物中 且於室溫下攪拌90分鐘。將混合物以過量丨M氫氧化鈉溶液 稀釋且以彡份第三丁基甲縫萃取。將組合有機萃取物經硫 酸鈉乾燥且濃縮。急驟管柱層析法產生32 mg(i4%)呈淺棕 色固體之標題化合物。 ~ MS m/e(〇/〇) : 606(M+H+，1〇〇)。 實例9 2 (3,5-雙-二氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）_2、經 曱基-[2,4’】聯响唆+基]_N_甲基-異丁酿胺 3)2 (3,5_雙-二氣？基-苯基甲基·苯基）_2，甲 基:口”比啶·5_基]-Ν-甲基-異丁醯胺 错由三個束融循環，將9〇 mg(〇41匪〇1)4_ 吡啶、0.12 仏 、土甲基- g( .45 職。1)雙（戊酿）二棚及(M2 g(1.2 mm〇1) 乙酸卸於4 m 1 \τ μ __ ，Ν二甲基甲醢胺中之混合物脫氧。在添加 103403.doc -38- 1305725
46 mg(0_056 mmol)二氣（ι，ι’_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀（π) 二氯甲烷加成物後，於801：下將反應混合物攪拌隔夜。冷 卻至室溫，接著添加2 ml之2 Μ碳酸鈉水溶液、〇.20 g(〇.3 8 mmol)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基氣-4-(4-氟-2-曱基· 苯基）-β比咬-3-基]-N-甲基-異丁醯胺及23 mg(0.〇28 mmol)二 氣（1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀（II)二氯甲烷加成物。於 80°C下將反應混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混 合物以0.1 Μ氫氧化鈉水溶液稀釋且以三份第三丁基曱醚 萃取。將組合有機萃取物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。急驟管柱層析法產生28 mg(13%)呈淺黃色固 體之標題化合物。 b) 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟·2-曱基-苯基）-2，-甲基_Γ-氧基-[2,4·】聯吡啶-5-基】-Ν-甲基-異丁醢胺 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-Γ-氧基_[2,3·]聯》比啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺 之程序（實例6)，使用2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2'-甲基-[2,4’]聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺 代替2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基）-[2,3']聯吼啶-5-基]-Ν-曱基-異丁醯胺，獲得產率為97% 之標題化合物。 MS m/e (%): 606 (Μ+Η+，100)。 c) 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-【4-(4-氟-2-甲基-苯基）-2，_羥 甲基-[2,4’】聯"比啶-5-基]曱基-異丁醯胺 於室温下將49 mg(0.081 mmol)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 103403.doc •39· 1305725 基）-Ν·[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-2，-曱基-1'-氧基-[2,4，]聯吼啶-5-基]甲基-異丁醯胺及51 mg(0.24 mmol)三氟乙酸奸之 洛液攪拌隔夜。再添加34 mg(0.1 6 mmol)三氟乙酸奸且繼續 攪拌20小時。在添加甲醇後，將反應混合物在真空中濃縮。 急驟管柱層析法產生3 1 mg(63%)呈白色固體之標題化合 物。 MS m/e(%) : 606(M+H+，100)。
實例10 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_n-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）_1，-甲磺 醯基-1，，2，，3，，6丨_四氩-[2,4，]聯吡啶-5-基]-；^-甲基-異丁醯胺 a)5-{[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-2-甲基-丙醯基]-甲基-胺 基}-4-(4_氟-2-甲基-苯基）-3，，6，-二氫-2'11-[2,4，]聯吡啶-1，-甲酸第三丁酯 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(3-羥曱基-笨基）-吼啶-3-基]-N-曱基-異丁 醯胺之程序（實例7)，使用4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 □ -2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯代替3-(羥甲基） 苯基_酸，獲得產率為47%呈白色固體之標題化合物。 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼口-2-基）-3,6-二氫-211-吡啶- 1-甲酸第三丁醋如 P. Eastwood，Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705所述製備。 MS m/e(%) : 680(M+H+, 1〇〇)。 b)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 103403.doc -40- 1305725 基）-Γ，2’，3’，6，-四氫-丨2,4，】聯吡啶_5_基]-N-甲基-異丁醢胺
於室溫下將0.12 g(〇_l8 mmol)5-{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）-2-甲基-丙醯基]-曱基-胺基卜4_(4_氟_2_甲基-笨 基）-3’，6’-二氫-2Ή-[2,4，]聯吡啶_1’_甲酸第三丁酯及〇.50 ml(6_ 5 mmol)三氟乙酸於15 ^1二氣甲烷中之溶液攪拌15分 鐘。將混合物藉由添加2 Μ氫氧化鈉水溶液來鹼化且以三份 二氣甲烧萃取之。將組合有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真 空中濃縮以產生0.10 g(99%)呈米色固體之粗標題化合物。 MS m/e(%) : 580(M+H+，1〇〇)。 c)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_n-【4-(4-氟-2-甲基-苯基）·1，_甲 磺酿基-Γ，2’，3’，6，-四氫-[2,4，】聯吡啶-5-基】-Ν-甲基-異丁醯胺 於 〇°C 下將 21 mg(0.21 mmol)三乙胺及 21 mg(0.18 mmol) 甲磺醯氣添加至0.10 g(0.17 mm〇l)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）-N-[4-(4_ 氟-2-甲基-苯基）-1，，2，，3，，6，-四氫-[2,4，]聯吼啶 _ 5-基]-N-甲基-異丁醯胺於2 ml二氯甲烧中之溶液中。添加 完成後，歷時30分鐘將反應混合物溫至室溫。以水稀釋， 接著以三份二氣甲烧萃取。將組合有機層經硫酸鈉乾燥， 濃縮且以急驟層析法純化以產生77 mg(68%)呈白色固體之 標題化合物。 MS m/e(%) : 658(M+H+，100)。 實例11 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)_N-[4-(4-氟-2-f基-苯基）4，-甲 績醯基-1’，2’，3’，4，，5’，6，-六氫-[2,4’]聯0比咬-5-基】_]^-甲基_異 丁醯胺 103403.doc -41 · 1305725 a) 2-(3,5·雙-三氟甲基_笨基）_^_[4 (4_氟_2_甲基笨基）l2 4，] 聯0比咬-S-基】-Ν·甲基-異丁醢胺 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）_n-[4-(4-氟· 2-甲基-苯基）-[2,3’]聯吡啶_5_基]_n-甲基-異丁醯胺之程序 (實例5)，使用4-碘基吡啶代替3_溴吡啶，獲得產率為7〇% 呈米白色固體之標題化合物。 MS m/e(%) : 576(M+H+，1〇〇) 〇
b) 2_(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4·氟·2-甲基苯 基）-1’，2’，3，，4，，5’，6，-六氩-[2,4，]聯咐1啶-5-基]-〜甲基-異丁 醯胺 藉由三個凍融循環，將〇.2〇 g(〇 35 mmol)2-(3,5-雙-三氟 曱基-苯基）_N-[4-(4-氟-2-曱基-笨基）-[2,4’]聯咐>啶_5-基]·Ν· 甲基-異丁醯胺及0.020 ml(0.3 5 mmol)濃硫酸於4 ml曱醇中 之溶液脫氣。在氬下添加39 mg (0.17 mmol)氧化翻（IV)後， 在氫氣氛中於室溫下將反應混合物攪拌16小時。將混合物 在真空中濃縮。將殘餘物在1 Μ氫氧化鈉水溶液與二氯甲院 之間分溶且以三份二氯甲烷萃取。將組合有機萃取物經硫 酸鈉乾燥且濃縮以產生〇·! 9 g(94%)呈棕色固體之粗標題化 合物。 MS m/e(%) : 582(M+H+, 100)。 c)2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）_N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-Γ-甲 磺醯基-Γ，2’，3，，4’，5，，6’-六氮-[2,4’]聯吡啶_5_基】-Ν-甲基-異 丁醯胺 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_Ν-[4_(4-氟- 103403.doc • 42- 1305725
2_甲基·苯基）-Γ-甲磺醯基-l，，2，，3，，6i-四氫-[2,4，]聯口比啶-5-基]-Ν·甲基-異丁醯胺之程序（實例10 c))，使用2-(3,5-雙-三 氟甲基·苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-Γ，2，，3',4’，5，，6|-六氫-[2,4']聯n比啶-5-基]-^ί-甲基-異丁醯胺代替2-(3,5-雙-三氟曱 基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-1’，2，，3'，6'-四氫-[2,4，]聯 °比啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺，獲得產率為79%呈米色固體 之標題化合物。 MS m/e(%) : 660(M+H+，100)。 實例12 (RS)-2-(3,5-雙三故甲基·苯基）·Ν-[4-(4-氣_2_甲基-苯 基）-1’-甲確酿基-1’，2，，3’，4，，5’，6，_ 六氫-[2,3，]聯 口比咬-5-基卜Ν_甲基·異丁醯胺 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基苯基）_Ν_[4_(4_氣· 2-曱基-苯基）-1，-甲磺醯基-1，，2’，3’，4’，5，，6，-六氫_[2,41]聯吡 咬_5-基]-Ν-甲基異丁醯胺之程序（實例1卜步驟^及⑼，使 用2-(3,5-雙-三I甲基-苯基）-N-[4-(4-敦-2-甲基_苯基）_[2 3'] 聯啦咬-5_基]-N-甲基·異丁醯胺（實例5)代替步驟b)中之 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4-(4ϋ甲基-苯基）_[2,41] 聯吼啶-5-基]-Ν-曱基-異丁醯胺’獲得相似產率呈米色固體 之標題化合物。 MS m/e(%) : 660(Μ+Η+，100)。 實例13 (RS)-N-[1’_ 乙醯基·4·(4·氟-2_ 曱基-苯基レ1，，2，，3，，4，，5，，6f_ 六氫-[2,3，]聯吡啶-5基]-2-(3,5-雙-三氟甲基_笨基）_N_甲基_ 103403.doc -43- 1305725 異丁醯胺 根據上文所述製備（RS)-2-(3,5-雙-三敦甲基-苯 基）-N-[4-(4-氟-2-甲基·苯基）-Γ-曱磺醯基 六氫-[2,3，]聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺之程序（實例 12)，使用乙酸酐代替最後步驟中之甲磺醯氯’獲得相似產 率呈米色固體之標題化合物。 MS m/e(〇/〇) : 624(Μ+Η+，100)。 實例14
2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(3,6-二氩-2Η-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-吡啶-3-基】-Ν-甲基-異丁醯胺 a)2-(3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼咪 於-78 °C下將5.7 ml(9.0 mmol)之正丁基鋰之己院的1.6 Μ 溶液添加至1.3 ml(9.0 mmol)二異丙基胺於5 ml無水THF中 之溶液中。完成添加後，將混合物溫至〇。〇。於-78。(：下將1.0 g(8.6 mmol)四氫-4H-硫哌喃酮於5 ml THF中之溶液逐滴添 加至該溶液中。30分鐘後’逐滴添加3.1 g(8.8 mmol)N-苯基· 雙（三敗甲續酿亞胺）於8 ml THF中之溶液。將反應混合物溫 至至’m·且於S亥溫度下授拌4小時。在真空中將溶劑蒸發且以 急驟管柱層析法純化殘餘物以產生2.1 g(98%)三氟甲績酸 3,6_—氣- 2H·硫派喃-4-基酯。 於m：下將2.〇抑」mmol)三敗-甲磺酸3,6二氫-2Η·硫 哌喃基酯、2·3 g(8·9 mm〇i)雙（戊醯）二硼、0.18 g(0.24 mm〇1)二氯（u·-雙（二苯基膦基）二茂鐵）㈣^二氯甲烧、 103403.doc -44 - 1305725 0.13 g(0.24 mmol)l，l·-雙（二苯基膦基）二茂鐵及 2.4 g(24 mmol)乙酸卸於20 ml二噁院中之混合物擾拌16小時。冷卻 至室溫後，將反應混和物以水及鹽水（1:1)稀釋且以三份第 三丁基甲醚萃取。將組合有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥且在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生0.97 g(53%) 呈橙色樹脂之標題化合物。
b)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(3,6-二氩_2H_硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基·苯基比啶-3-基】-N-甲基-異丁醯胺 根據上文所述製備2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(3-羥甲基-苯基）-»比啶-3·基]-N-甲基-異丁 醯胺之程序（實例7)，使用2·(3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮代替3-(羥甲基）苯基棚 酸’獲得產率為73%呈淺黃色固體之標題化合物。 MS m/e(0/〇) : 597(Μ+Η+，100)。 實例15 2-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-Ν-【6·(1，1-二酮基-:1,2,3,6-四氩-1λ6-硫旅味-4·基）-4-(4-氣-2-甲基-苯基）_哎咬基]，N-甲基_ 異丁醯胺 於〇°C下將0.21 g(0.84 mmol)3-氣過苯甲酸添加至0.24 g(0.40 mmol)2-(3,5-雙-三氟曱基_笨基）_n_[6_(3,6_二氫-2H-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）_吡啶_3_基]甲基-異 丁醯胺於4 ml二氣甲烷中之溶液中。3小時後，將反應混合 物以0.15 Μ氫氧化鈉水溶液稀釋且以三份二氯甲烧萃取。 將組合有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中浪縮。急驟管 103403.doc •45· 1305725 柱層析法產生0.23 g(92%)呈米色固體之標題化合物β MS m/e(%) : 629(M+H+, 100) 〇 實例16 2·(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(1，1·二酮基-六氫_1λ6_硫旅 喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-»比啶-3-基]-Ν-曱基-異丁随胺
藉由三個珠融循環，將〇.1〇 g(〇.16 mmol)2-(3,5-雙·三氣 曱基-苯基）-Ν-[6-(1，1-二嗣基-1，2,3,6-四氫-1λ6-硫〇辰口南_4· 基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-η比咬_3·基]-Ν-甲基-異丁醢胺及 一滴過氯酸（70%)於3 ml乙酸乙酯中之溶液脫氣。在氬下添 加11 mg(0.048 mmol)氧化鉑（IV)後，在氫氣氛中於室溫下 將反應混合物攪拌6小時。將混合物在Decaiite上過濾且將 濾液在真空中濃縮。急驟管柱層析法產生32 mg(32%)呈白 色固體之標題化合物。 MS m/e(%) : 631(M+H+，1〇〇)。 實例A 以一般方式製造下列組合物之鍵劑： mR/錠劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 鍵劑重量 100 %
實例B 製造下列組合物之膠囊： 103403.doc -46 - 1305725
活性物質 乳糖 玉米澱粉 滑石粉 mg/勝·章 10 155 30 5
膠囊填充重量 200 將活性物質、乳糖及玉米殿粉先在—遙合器中混和且接 著在一粉碎機中混合。將混合物返回至該混和器中，將滑 石添加至其中且充分混合。藉由機器將混合物填充至明 膠硬膠囊中。 實例C 製造下列組合物之检劑： 活性物質 栓劑塊 mg/松劑 15 1285
，總計 1300 將拴劑塊熔於一玻璃或鋼容器中，充分混合且冷卻至 45°C。於是，將細粉狀活性物質添加至其中且攪拌直至完 全分散。將混合物倒入合適尺寸之栓劑模中，將其冷卻， 接著將检劑從模中移出且個別地包裝蠟紙或金屬箔中。 103403.doc -47·

Claims (1)

  1. p_W丨丨丨丨 •丨丨- | 9争.7彳G f *巧|公告ϋ -----------------I 1305? 25丨26426號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年7月） ， 十、申請專利範圍： 醫藥活性酸加成鹽之用途， 症之正性及負性症狀之藥 1. 一種如下通式I之化合物或其 其係用於製備治療精神分裂 劑， R2
    其中 Rl為低碳烷基或鹵素； R 為虱或鹵素； R 為-(CHR')n〇H、視情況經-(CHR')n〇H取代之苯基、 或為視情況經-(CHR')n〇H取代之具有一個選自 σ 由 ~N(r4)-、_n=、—N+:、_s-或 _s(o)2組成之群之雜 原子的飽和、部分飽和或芳族5員或6員雜環； R，獨立來自"η"個氫或-(CH2)n〇H ; r4 為氫、-S(02)-低碳烷基或-C(O)-低碳烷基； X 為-〇-、-CH20-、-S-或一鍵； n 為1或2。 2.如請求項1之式I化合物之用途，其中X為-Ο-或-CH20-。 3·如請求項2之式I化合物之用途，其中該等化合物係 2_(3,5-雙-三氟曱基-苯基）_Ν-[4-(2-氯-笨基）-6-(2-羥·乙 氧基）-。比啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺、 103403-970703.doc 1305725 =5冬三氣甲基_苯基）|[4_(2_氯_苯基 各甲基—乙氧基）·终3_基]I甲基-異丁醯胺或 ^ (=〇,5_雙.三氟仏苯基）佩(4冬2_甲 父—-基甲氧基)…基]_N_甲基_ 4. 如請求们之式ί化合物之用途，其中x^s_。 5. 如請求項4之式！化合物之用途，其中該化合物
    雙-二氣甲基-苯基）-N_[4_(4.氟甲基_苯基）冬(2會乙 基硫基）_吡啶_3_基]-N-甲基-異丁酿胺。 工 6.如請求们之式！化合物之用途^其中χ為一鍵且^為具有 一個選自由-n(r4)·、养、-^、-S-或-S(0)2組成之群 之雜原子的飽和、部分飽和或芳族5員或6員雜環，且該 等環視情況經_(CHR')nOH取代。 如請求項6之式I化合物之用途，其中該等化合物係： 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基）_[2,3，]聯吡啶_5-基]-N-甲基-異丁醮胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）_ι’_ 氧基-[2,3']聯吡啶-5-基]-N-f基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三敦曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基）-6-(3-羥曱基_苯基）_吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-5'-羥甲基_[2,3，]聯吼啶_5_基]甲基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-2’-羥曱基-[2,4,]聯吼啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺、 103403-970703.doc 1305725 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-Γ-甲磺醯基-1',2'，3'，6'-四氫-[2,4']聯吼啶-5-基]-斗甲基-異 丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-]^-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-1'-曱磺醯基六氫-[2,4]聯。比啶-5-基]-Ν-曱基-異丁醯胺、 (RS)-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基苯 基）-Γ-曱磺醯基-Γ，2’，3，,4',5’,6，-六氫-[2,3']聯吡啶-5-基]-Ν-曱基-異丁醯胺、 (1^)-1[1'-乙醯基-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-1|，2|，3’，4'，5’，6’-六氫-[2,3’]聯吡啶-5-基]-2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-曱 基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(3,6-二氫-2Η-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-曱基-苯基）-吡啶-3-基]-Ν-曱基-異丁醯 胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[6-(1，1-二酮基-1，2,3,6-四 氫-1λό-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-曱基-苯基）-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺或 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[6-(1,1-二酮基-六氫-lλ6-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-甲基-苯基）-吡啶-3-基]-N-曱基- 異丁醯胺。 8.如請求項1之式I化合物之用途，其中該等化合物係 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-(2-羥-乙 氧基）-吼啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺、 103403-970703.doc 1305725 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-；^-[4-(2-氯-苯基）-6-(2-羥-1-羥曱基-乙氧基）-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺或 (S)-2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基-苯 基）-6-(吼咯啶-2-基曱氧基）-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯 胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基-苯 基）-6 - ( 2 -經-乙基硫基）-α比π定-3 -基]-N -甲基-異丁酸胺、 2-(3,5-雙-三氣曱基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-曱基-苯 基）-[2,3']聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醢胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-Γ-氧基-[2,3']聯吡啶-5-基]-Ν-甲基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-曱基-苯 基）-6-(3-羥甲基-苯基）-吡啶-3-基]-Ν-甲基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-5'-羥曱基-[2,3']聯吡啶-5-基]-N-曱基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-2’-羥甲基_[2,4」聯。比啶-5-基]-N-曱基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-Γ-甲磺醯基-l',2’，3',6’-四氫-[2,4']聯吡啶-5-基]-Ν-曱基-異 丁酷胺、 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）-Γ-甲磺醯基-1’,2|,3’，4',5'，6’-六氫-[2,4']聯。比啶-5-基]-；^甲基-異丁醯胺、 (RS)-2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-曱基-苯 103403-970703.doc 1305725 基）-Γ-甲磺醯基六氫-[2,3’]聯°比啶-5-基]-N-曱基-異丁醯胺、 (RS)-N-[1’-乙醯基-4-(4-氟-2-曱基-苯基）-1'，2'，3'，4’，5，，6'-六氮-[2,3']聯0比咬-5-基]-2-(3,5-雙-二氣曱基-苯基）-1^-曱 基-異丁醯胺、 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[6-(3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基）-4-(4-氟-2-曱基-苯基）-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯 胺、 2-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-N-[6-(l，l-二嗣基-1，2,3,6-四 氮-1 λ6-硫旅0南-4-基）-4-(4-亂-2-曱基-苯基）-0比°定-3_ 基]-N-曱基-異丁醯胺或 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-1^-[6-(1,1-二酮基-六氫-1入6-硫11辰喃-4 -基）-4-(4 -氣-2-曱基-苯基）-π比°定-3-基]-N-曱基- 異丁醯胺。 9. 一種用於治療精神分裂症之正性及負性症狀之醫藥組合 物，其含有如請求項1至8任一項中定義之式I化合物及醫 藥學上可接受之賦形劑。 103403-970703.doc
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