TW201139445A - Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation - Google Patents

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Daniela Berta
Klaus Fuchs
Riccardo Giovannini
Dieter Wolfgang Hamprecht
Ingo Konetzki
Ruediger Streicher
Thomas Trieselmann
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201139445 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有在結構上由式I定義之以下化學骨架 之1，3,6,7,8,9-六氫-呋喃并[3,4-c]喹啉衍生物，
其中基團R1至R8如下文中所定義’包括互變異構體、立體 異構體、其混合物及其鹽。本發明之此等化合物具有有用 的藥理學性質且可用於製藥工業中產生用於人類及/或獸 醫學之醫藥組合物。本發明進一步關於含有一或多種本發 明化合物之醫藥組合物，以及本發明化合物用作藥物，尤 其用於製備供治療及/或預防心臟代謝或心血管病症之醫 φ 藥組合物的用途。另外，本發明係關於製備本發明之化合 物及醫藥組合物的方法。此外，本發明係關於本發明之化 合物及醫藥組合物’其用於抑制CETP以及治療及/或預防 心血管或相關病症之方法中。 【先前技術】 在文獻中’提出對酶膽固醇酯轉移蛋白（ch〇丨ester〇1 ester transfer protein，CETP)具有抑制作用之化合物用於 血脂異常、高三酸 治療心血管病症’尤其低脂蛋白血症 甘油酯血症、高脂質血症 '高膽固醇血症及動脈粥樣硬 152906.doc 201139445 化。 文獻中描述各種化學類別之化合物作為CETP之抑制劑 (WO 98/35937、WO 00/017164、WO 05/100298、US 2002120011、US 2002177708、WO 00/18724)。亦已描述 經取代之四氫喹啉衍生物（WO 06/063828)，然而，尚未描 述由式I定義之經取代之1，3,6,7,8,9-六氫-呋喃并[3,4-c]喹 淋衍生物用於抑制CETP。 【發明内容】 本發明之目標為尋找新穎化合物，尤其為具有有用藥理 學性質之化合物，尤其對酶CETP具有活性之化合物，諸 如1，3,6,7,8,9-六氫-呋喃并[34<]喹啉衍生物^本發明之另 一目標為發現在活體外及/或活體内對酶cETP具有抑制作 用且具有適合之藥理學及藥物動力學性質以用作藥物的 1’3,6,7,8,9-六氫-呋喃并[3,4_〇]喹啉衍生物。 本發明之另一目標為提供適於預防及/或治療心臟代謝 或。血管病症、尤其低脂蛋白血症、血脂異常、高三酸甘 油自曰血症、冋知質血症、高膽固醇血症及動脈粥樣硬化之 新穎醫藥組合物。 本發明之其他目標將為熟習此項技術者直接自上文及下 文陳述中顯而易知。 本發明之目標 第I樣中，本發明係關於在結構上由式][定義之化 152906.doc 201139445
其中
Rl為單環或雙環5至10員芳基或雜芳基，該雜芳基含有1 至4個選自由N、Ο及S組成之群之雜原子，且該芳基 或雜芳基視情況可經R9、R1G及/或R"取代， 其中 R9為氫、鹵素、氰基、1-4C烷基、2-4C烯基、3-6C環烧 基、1-4C烧氧基、完全或部分經氟取代之i_4c烧基、 完全或部分經氟取代之1-4C烷氧基、五氟硫基、氛 基-1-4C烧基、1-2C烧基-3-6C環院基、氰基_3_6C環烧 基、1-2C烧氧基-1-4C烧基、經基-1-4C烧基或3-(l-2C 烷基）-氧雜環丁烷-3-基， R1。為氫、鹵素、氰基、1-4C烧基、2-4C稀基、3-6C環烧 基、1-4C烷氧基、完全或部分經氟取代之i_4C烧基、 完全或部分經氟取代之1-4C烷氧基、氰基-1-4C烷 基、曱基-3-6C環烷基、氰基-3-6C環烷基、甲氧 基-1-4C烷基、羥基-1-4C烷基或3-(l-2C烷基）-氧雜環 丁烷-3-基， R11為氫或鹵素， 或R9與R1G連同其連接之碳原子且包括該等碳原子一起形 152906.doc 201139445 成5-6C環烷環，其中一個亞曱基視情況可被氧置 換， 在6員環系統之情況下’該環視情況可含有雙鍵，及/或 該環視情況可經甲基單取代或二取代，其中在兩個曱 基連接於同一碳之情況下，曱基連同其連接之碳一起 視情況可形成環丙基環； R2為1-6C烷基、1-3C全氟烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基 或4-7C環烷基， 該4 - 7 C環烧基視情況可經氣、經基、曱氧基及/或 1-2C烷基單取代或二取代，且其中，在5-7C環烷基系 統之情況下，一個亞曱基視情況可被氧置換； R3 為氫或1-4C烷基； R 為氮或1-4C烧基； 或R3與R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成 3-7C環烷環； R5 為氫或1-4C烷基； R6 為1-4C烷基； R7 為氫或1-4C烷基； 或R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成 5-7C環烷環，其中一個亞甲基視情況可被氧置換， 該環視情況可含有一個雙鍵，及/或 該環視情況可經氟、羥基、1-2C烷氧基及/或卜2C烷 基單取代或二取代； R8 為氫、乙醯氧基、丙醯氧基、甲氧基或羥基； 152906.doc -6 - 201139445 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有有用 的藥理學性質，尤其為對酶膽固醇酯轉移蛋白（CETp)之抑 制作用。 本發明亦關於本發明之式ϊ化合物與無機酸或有機酸形 成的醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦關於包含至少一種本發明之式丨化合物或其醫 • 藥學上可接受之鹽視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀 釋劑一起的醫藥組合物。 本發明亦關於包含至少一種本發明化合物（包括其醫藥 子上可接文之鹽）及一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑或 由其製成（例如藉由組合或混合）的醫藥組合物。 本發明亦關於至少一種本發明之式j化合物或一種其醫 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備適於治療及/或 預防可藉由抑制酶膽固醇酯轉移蛋白（CETp)而影響之疾 鲁病、病症或病狀（諸如本文所提及之彼等心臟代謝或心血 管病症）的醫藥組合物。 本發月亦關於至少一種本發明之式I化合物或一種其醫 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備適於治療及/或 預防心血管及相關病症（諸如低脂蛋白血症、血脂異常、 问二酸甘油酯血症、高脂質血症、高膽固醇血症或動脈粥 樣硬化）的醫藥組合物。 本發明亦關於至少一種本發明之式化合物或一種其醫 藥冬上可接焚之鹽的用途，其係用於製備用於抑制酶膽固 152906.doc 201139445 醇醋轉移蛋白（CETP)之醫藥組合物。 ^發明亦關於—種本發明化合物，其剌於治療及/或 防/α，例如治療及/或預防可藉由抑制酶膽固醇酯轉移蛋 )而’〜響之疾病或病狀，例如心血管、心臟代謝及 相關病症’諸如任何本文所提及之彼等疾病、病症及病 狀。 本發月亦關;種本發明化合物，其適於抑制酶膽固醇 酯轉移蛋白（CETP)。 ，本發明進-步關於-種製備本發明之醫藥組合物的方 法’其包含較佳藉由非化學方法將本發明之式“匕合物或 種其醫藥學上可接受之鹽併入一或多種惰性載劑及/或 稀釋劑中。 本發明亦關於-種治療及/或預防有需要之哺乳動物（尤 其人類）患者中可藉由抑制酶膽固醇酯轉移蛋白（cETp)而 影響之疾病或病狀（例如心血管、心臟代謝或相關病症， 諸如任何本文所提及之彼等疾病及病狀）的方法，其包含 向該患者投與治療有效量之本發明之式以匕合物或一種其 醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦關於一種本發明之醫藥化合物或組合物，其係 用於治療及/或預防可藉由抑制酶膽固醇酯轉移蛋白 (CETP)而影響之病狀（例如心血管、心臟代謝或相關病 症，諸如任何本文所提及之彼等疾病及病狀）的方法中， 該方法包含該化合物或組合物視情況單獨或與一或多種諸 如選自本文所提及之治療劑的其他治療劑組合（諸如分 I52906.doc 201139445 別、依序、I§]時、並行或按照年月順序交錯）投與。 本發明亦關於一種本發明之式以匕合物或其醫藥學上可 接受之鹽’《係用於治療及/或預防選自動脈粥樣硬化、 血脂異常(例如混合性血脂異常）、高卜脂蛋白血症、低& 脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、高脂質 血症、低脂蛋白血症、高脂蛋白血症、低HDL膽固醇血 症、高LDL膽固醇血症、家族性高膽固醇血症 '周圍血管 • 疾病、高血壓、内皮功能障礙、心絞痛、局部缺血、心臟 缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形再狹窄、 動脈硬化、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀動脈血管疾病或 充血性心臟衰竭、糖尿病之血管併發症、胰島素抗性、肥 胖症、代謝症候群、糖尿病（尤其2型糖尿病）或内毒素血症 之心血管、心臟代謝或相關病症的方法中，該方法包含該 化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情况以單一療法或與一 或多種諸如選自本文所提及之治療劑（諸如Hmg_c〇a還原 • 酶抑制劑（例如斯他汀（statin)))的其他治療劑之組合療法 (諸如分別、依序、同時、並行或按照年月順序交錯）投 與。 本發明亦關於一種本發明之式“匕合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其視情況與一或多種諸如選自本文所提及之治 療劑（諸如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如斯他；丁））的其他、、二 療劑組合，用於提高患者之HDL膽固醇含量及/或降低患 者之VLDL膽固醇及/或LDL膽固醇含量的方法中。 “ 本發明亦關於一種本發明之式以匕合物或其醫藥學上可 152906.doc 201139445 接受之鹽，其視情況與一或多種諸如選自本文所提及之治 療劑（諸如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如斯他汀））的其他治 療劑組合，用於一級或二級預防心血管疾病、尤其主要心 血管事件的方法中。 本發明亦關於用於製備本發明之通式“匕合物的方法及 中間物（參見一般合成部分中之方法a、b、c及d)。 在本發明之合成方法中，尤其注意用於自式ΙΠ之化 合物製備式IV化合物之方法，
其中變數R3及R4如上文及下文所定義，Ra獨立地表示曱基 或乙基且R8表示氫。 在此方法中，使式π化合物與式ΠΙ化合物在i5(rc與 250°C之間的溫度下反應，得到式IV之雙環二羥基吡咬。 本發明之其他態樣將自上文及下文（包括實例）之描述以 及申請專利範圍顯而易知。 【實施方式】 除非另外說明，否則基團、殘基及取代基，尤其Ri、 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1G及 Ri 1 如上文及下 文所定義。若殘基、取代基或基團在一化合物中出現若干 次’則其可具有相同或不同含義。下文中將給出本發明化 合物之基團及取代基的一些較佳含義。 152906.doc • 10- 201139445 本發明之較佳實施例由以下定義來表徵： 幻R1之定義(V)按優先次序，自較佳0。升至更佳，直 至最佳(V): («0 ··較佳地，R1表示噻吩基、噻唑基、苯基、吡咬基、 嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基（各自經R9、Rio及/或Rii 取代）或1，1-二甲基-1，3-二氫異苯并吱喃_5_基、3Ή-螺[環丙烷-1，Γ-異苯并呋喃]-5，-基、3,3-二曱基-2,3-φ 二氫苯并呋喃-6-基或2Η-螺[苯并吱喃_3，Γ-環丙炫]- 6-基，其中 R9為氫、齒素、氰基、1-4C烷基、2-4C烯基、 3_4C環烷基、1-3C烷氧基、完全或主要經氟取 代之1-3C烷基、完全或主要經氟取代之i_3C烷 氧基 '五氟硫基、氰基-1-3C烷基、1-2C烷 基-3-4C環烷基、氰基-3-4C環烷基、1-2C烷氧 基-1-3C烷基、羥基-1-3C烷基或3-(l-2C烷基）-• 氧雜環丁烷-3-基， R 為氫、鹵素、氰基、1-4C烧基、1-3C烧氧基、 完全或主要經氟取代之1-3C烷基、完全或主要 經氟取代之1-3C烷氧基、氰基-1-3C烷基或甲 氧基-1-3C烷基， R 為氣或鹵素。 0 厂更佳地，R1 表示 2_(r9)_3_(rio)噻吩 _5 基、5(r9)_4_ 噻唑-2-基、l-(R10)-2-(R9)-3-(Rn)-苯-5-基、 5-(R9)-4-(R10)_ η比啶-2-基、β比啶-5· 152906.doc 201139445 基、5-(119)-4-(111。)，$_2_基、2化9)_(^_5_基、 3-(R9)-4-(RiVh6·基、2_(r9)-3 (r1〇) d比嗪-5· 基、1，1-二甲基13-二氫異笨并呋喃_5基、3Ή螺 [環丙烧-U，-異苯并咬喃]-5··基、3,3_二甲基_23_二 氫苯并呋喃-6-基或2Η-螺[苯并呋喃_3，Γ_環丙烷]_6_ 基，其中 R9為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、第三丁 基、異丙烯基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙 氧基、三氟曱基、五氟乙基、二氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟 硫基、2-氰基-丙-2-基、^曱基-環丙d基、^ 甲基-環丁 ·1_基、h氰基-環丙-1-基、1-氰基-環丁-1-基、1-曱氧基-乙·基、2_甲氧基_丙_2_ 基、1-經基-乙-1-基、2-經基丙·2·基或3_(1_2C 烷基）-氧雜環丁烷-3-基， R10為氩、南素、氰基、曱基、乙基、異丙基、第 三丁基、曱氧基、三氟甲基、三氟曱氧基或曱 氧基曱基，
Rl1為氫、氟或氯。 (a3) .甚至更佳地，Ri表示2_(R9)噻吩_5基、 ⑼ΰ>·苯-4-基、4_(R9)_苯]•基、3第三丁基苯基、 3_三氟甲基苯基、1，2,3-三氟·苯_5_基、Li二氟-苯_5·基、5-(RV比啶_2·基、2_(rV比啶_5_基、2· (R9)-嘧啶_5_基、 1，1_二甲基_1，3-二氫異苯并呋喃_5_ 152906.doc • 12· 201139445 土9或3’3 一甲基·2,3·二氫笨并咬鳴-6-基，其中 R為氟、氣、漠、氰基、異丙基、異丁基、第三 y基、環丙基、環丁基、曱氧基、乙氧基、三 氣甲基、五氟乙基、二氟曱基、1，1-二氣乙-1-基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、五氟硫基、2-土丙_2_基、1-曱基_環丙_ι_基、卜甲基-環 丁基、1-氰基·環丙_卜基、卜氰基環丁卜 # 基、2-曱氧基·丙-2-基、2-羥基·丙-2-基或3 -曱 基-氧雜環丁烷-3-基，
RlQ為氫、氟或氣。 .·最佳地，Ri表示4_三氟甲基苯基、3三氟甲基苯 基4-(1,1-二氟-乙_ι_基）_苯基、4_曱基苯基、心異 丙基苯基、4-異丁基苯基、4_第三丁基苯基、3_第 二丁基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯 基、4-氯笨基、4-甲氧基苯基、4·三氟甲氧基苯 φ 基、4-五氟硫基苯基、2-三氟曱基-d比咬_5_基、5-三 氟甲基比咬-2-基、3-氟-4-三氟曱基-苯基、4-(2-氰 基-丙-2-基）-苯基、4-(2-經基-丙-2-基）-苯基、4-環 丙基苯基、4-(1-甲基環丙-1-基）_笨基、4_(ι_氰基環 丙-1-基）-苯基、2-三氟曱基塞吩_5_基或2_第三丁 基_喷11定-5_基。 A) R2之定義按優先次序，自較佳(^勿升至更佳，直 至最佳(V」： ··較佳地，R2表示1-5C烷基、三氟甲基、五氟乙基、 152906.doc -13- 201139445 1-3C烷氧基-1-2C烷基或4-7C環烷基，該4-7C環烷 基視情況可經氟、羥基、曱氧基及/或曱基單取代 或二取代’且其中，在5-7C環烷基系統之情況下， 一個亞曱基視情況可被氧置換。 .·更佳地’ R2表示1-5C烷基、三氟甲基、1-3C烷氧 基-1-2C烷基、環丁基、甲基環丁基、二甲基環丁 基、環戊基、曱基環戊基、環己基、曱基環己基、 二曱基環己基、氟環己基、二氟環己基、羥基環己 基、甲氧基環己基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。 ··甚至更佳地’ R2表示乙基、異丙基、2-丁基、異丁 基、3-戊基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋 喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃_4_基、四氫哌 喃_3_基或四氫派喃_2_基。 0).最佳地’ R2表示乙基、異丙基、環丁基、環戊基或 四氮11 辰喃_4_基。 c) R及R4之定義按優先次序，自較佳&。升至更佳 ，直至最佳： 較佳地，R3及R4獨立地選自氫及ijc烷基，或 R3與R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成 3 - 6 C環院環。 更佳地，R3及R4獨立地選自甲基及乙基，或 R與R連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成 環丙烷、環丁烷或環戊烷環。 最佳地，R3為甲基且尺4為甲基，或 152906.doc •14· 201139445 R與R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成 環丁烷環。 W R之疋義（V j按優先次序，自較佳升至更佳^^，直 至最佳以。： 較佳地，R5表示氫、甲基或乙基。 更佳地，R5表示氫或甲基。 最佳地，R5表示氫。 Φ 4 R及r7之定義按優先次序，自較佳升至更佳 ，直至最佳〜。： (el)較佳地，R6表示曱基、乙基、丙基或異丙基，且R7 表示氫、曱基或乙基，或 R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成5-6C環烷環，其中一個亞甲基視情況可被氧置 換’該環視情況可含有一個雙鍵，及/或該環視情 況可經氟、羥基、1-2C烷氧基及/或1-2C烷基單取 φ 代或二取代。 (e” 更佳地’ R6表示曱基、乙基 '丙基或異丙基，且R7 表示氫、甲基或乙基，或 R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環戊烷環、環戊烯環、環己烷環或四氫哌喃 % 〇 (’）··甚至更佳地，R6及R7獨立地表示甲基或乙基，或 R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環戊烷環、環戊-2-烯-1,1-二基環、環己烷環或 152906.doc •15· 201139445 四氮旅鳴-4,4-二基環。 (e4) 最佳地’ R表示甲基’且R7表示曱基，或 R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環戊烷環、環戊-2-烯-1，1-二基環、環己烷環或 四氮娘喃-4,4 -二基環。 /) R8之定義按優先次序’自較佳升至更佳，直 至最佳: Γ/0較佳地，R8表示氫、乙醢氧基或經基。 更佳地，R8表示氫或羥基。 最佳地，R8表示氮。 本發明之其他較佳實施例由以下定義來表徵： R1之定義(V)按優先次序，自較佳〜7，;升至更佳~〇， 直至最佳(V): 〜7 )··較佳地，R1表示噻吩基、噻唑基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基（各自經尺9、Rio及/或尺11 取代）或1，1-二曱基-1，3-二氫異苯并呋喃_5_基、3Ή_ 螺[環丙烷-1，1，-異苯并呋喃]_5，_基、33_二曱基_2,3· —氫苯并呋喃_6_基或2Η-螺[苯并呋喃_3，ι，_環丙烷]_ 6-基，其中 R 為氫、鹵素、氰基、1-4C烷基、2-4C烯基、3-4C 環烷基、1-3 C烷氧基、完全或主要經氟取代之 1-3C烧基、完全或主要經氟取代之i_3C烷氧 基、五氟硫基、氰基dGC烷基、i_2c烷 基-3-4C環烷基、氰基_3_4C環烷基、烷氧 152906.doc 201139445 基-1-3C烷基、羥基_i_3C烷基或3-(l-2C烷基）-氧雜環丁烷-3-基， R10為氫、鹵素、氰基、MC烷基、1-3C烷氧基、 完全或主要經氟取代之UC烷基、完全或主要 經氟取代之1-；3C烷氧基、氰基-i_3C烷基或甲 氧基-1-3C烷基， R 為氫或齒素。 •〜2) .·更佳地，Rl 表示 2-(R9)-3-(Ri。)-噻吩-5-基、5-(R9)_4_ (Rl〇)-°塞唑-2-基、l-(Ri〇)_2_(R9)_3-(Rn)-苯-5-基、 笨 _5_ 基、5_(κ9)_4_(Ιιιγ。比 咬 _2-基、2-(R9)-3-(R1())“比啶 _5_基、5_(r9)_3_(ri〇)_ 比啶-2-基、5_(R9)_4_(Ri〇广嘧啶 _2_基、2_(r9)_嘧啶- 5 基、3-(R9)-4-(R1())H6_ 基、2_(r9)_3_(ri。)。此 秦5_基、1，1-二曱基·丨，3_二氫異苯并呋喃_5_基、 3·Η-螺[環丙烷異苯并呋喃]_5，-基、3,3_二甲基· _ 2’3'-氣苯并吱喃-6-基或2Η-螺[苯并吱嚼_3，1、環兩 烷]·6-基，其中 R 為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、第三丁 基、異丙烯基、環丙基、環丁基、曱氧基、乙 氣基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、五 氟乙基、二氟曱基、u_二氟乙_卜基、三氟甲 氧基、一氟甲氧基、兵氟硫基、2_氰基-丙 基、1-甲基-環丙-1-基、1-曱基_環丁 _卜基、“ 氰基-環丙-1·基、1-氰基-環丁-1-基、1-曱氣 152906.doc •17- 201139445 基·乙基、2·甲氧基-丙-2-基、1-經基-乙-l- 基、2_羥基_丙_2·基或3-(l-2C烷基）-氧雜環丁 烷-3·基， R10為氫、鹵素、氰基、曱基、乙基、異丙基、第 三丁基、曱氧基、三氟曱基、三氟甲氧基或曱 氧基甲基， R 為氫、氟或氯。 (V) ··甚至更佳地，Ri表示2_(r9)_噻吩_5基、1(r9) 2_ (R10)-苯 _4_ 基、Wr9)_3 (r1q)苯 _4·基、4 (r9)苯 _ 1-基、3-第二丁基苯基、3_三氟曱基苯基、三 敗-苯-5-基、1，3-二氣-苯·5_基、5_(R9)_n比啶_2_基、 2_(R9)_°比啶 _5_ 基、5-(R9)-3-(R丨比啶-2-基、2-(R9)H5-基、5_(r9)_4_(r1G)_ 噻唑 _2_ 基、^卜二 甲基-1’3-二氫異苯并呋喃基或3,3_二曱基_2,3_二 氫苯并β夫喊-6-基，其中 R9為氟、氣、溴、氰基、異丙基、異丁基、異丙 烯基、第二丁基、環丙基、環丁基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、 五氟乙基、二氟曱基、1，1_二氟乙基、三氟 甲氧基、二氟甲氧基、五氟硫基、2_氰基-丙_ 2-基、1-甲基-環丙·基、^曱基_環丁 •基、 1-氰基-環丙-1-基、1_氰基_環丁·丨·基、2_甲氧 〇 基-丙-2-基、2-羥基-丙_2•基或3_曱基-氧雜環 丁炫-3-基， 152906.doc •18- 201139445 R1Q為氫、甲基、氰基、氟或氣。 .·最佳地，R1表示4-三氟甲基苯基、3•三氟甲基笨 基、4-(1，1_二氟-乙-1_基）_苯基、‘曱基苯基、異 丙基苯基、4-異丁基笨基、4_第三丁基苯基、3_第 三丁基苯基、4-異丙烯基笨基、4_氰基苯基、4•氟 苯基、3,5-二氟苯基、4-氯笨基、4_甲氧基苯基、4· 異丙氧基苯基、4-第三丁氧基苯基、4_三氟甲氧基 φ 苯基、4_五氟硫基苯基、4-五氟乙基苯基、2_三氟 甲基-吡啶-5-基、5-三氟甲基_吡啶·2_基、3·氟_4_三 氟曱基-苯基、2-氟-4·三氟甲基苯基、3_氟·5•三菌 甲基比啶-2-基、3-氰基_4-三氟曱基苯基、4-(2-氰 基-丙-2-基）-苯基、4-(2-羥基-丙-2-基）-苯基、4-環 丙基苯基、4-(1-甲基環丙_丨·基）_苯基、4·(1_氰基環 丙-1-基）-苯基、2-三氟曱基-噻吩_5-基、4-(3-曱基_ 氧雜環丁烷-3-基）-苯基、5_第三丁基_4_甲基_噻唾_ 鲁 2 -基或2 -第三丁基- η密π定_5_基。 R2之定義0*·)按優先次序，自較佳升至更佳， 直至最佳（ί/’）： :較佳地，R2表示1-5C烷基、三氟甲基、五氟乙基、
1-3C烷氧基-1-2C烷基、1-3C烷氧基-3C烷基或4-7C 環烷基’該4-7C環烷基視情況可經氟、羥基、甲氧 基及/或曱基單取代或二取代，且其中，在5-7C環 烷基系統之情況下，一個亞曱基視情況可被氧置 換0 .19_ 152906.doc 201139445 0 J •更佳地，R表示1-5C烧基、三氟甲基、炫氧 基-1-2C烷基、1-3C烷氧基-3C烷基' 環丁基、甲基 環丁基、二甲基環丁基、環戊基、甲基環戊基、環 己基、曱基環己基、二曱基環己基、氟環己基、二 氟環己基、羥基環己基、甲氧基環己基、四氫呋喃 基或四氫11 底喊基。 (办甚至更佳地，R2表示乙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、3 -戊基、環丁基、環戊基、環己 基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2_甲氧基_丙_2_ 基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃_3_基 '四氫哌喃_4· 基、四氫哌喃-3-基或四氫哌喃_2-基。 (办 > -最佳地，R2表示乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基 甲基、1-曱氧基乙基、2-甲氧基-丙_2_基、環丁 基、環戊基或四氫哌喃-4-基。 R及R4之定義按優先次序，自較佳升至更佳 k2)，直至最佳: 較佳地，R3及R4獨立地選自氫及卜％烷基，或 R與R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成3-6C環烷環。 更佳地’ R3及R4獨立地選自甲基及乙基或 R及R連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環丙烷、環丁烷或環戊烷環。 最佳地，R3為甲基且R4為甲基，或 R與R連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 I52906.doc -20- 201139445 成環丁烷環》 R5之定義按優先次序，自較佳升至更佳， 直至最佳： 較佳地，R5表示氫、曱基或乙基。 更佳地，R5表示氫或曱基。 最佳地，R5表示氫。 R6及R7之定義（V)按優先次序，自較佳^/)升至更佳 φ (^2)，直至最佳(^): 較佳地’ R6表示曱基、乙基、丙基或異丙基，且r7 表示氩、甲基或乙基，或 R與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成5-6C環烷環，其中一個亞曱基視情況可被氧置 換，該環視情況可含有一個雙鍵，及/或該環視情 況可經氟、羥基、1-2C烷氧基及/或ijc烷基單取 代或二取代。 • 更佳地，R6表示甲基、乙基、丙基或異丙基，且R7 表示氫、曱基或乙基，或 R與R連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環戊烷環、環戊烯環、環己烷環或四氫哌喃 環。 甚至更佳地，R6及R7獨立地表示曱基或乙基，或 R與R連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環戊烷環、環戊-2-烯-ΐ，ι_二基環、環己烷環、 4,4-二敗環己烷·ΐ，ι_二基環或四氫哌喃_4,4二基 152906.doc •21- 201139445 環。 最佳地，R6表示甲基且R7表示甲基，或 R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形 成環戊烧環、環戊-2-婦-1，1 -二基環、環己烧環或 四氫哌喃-4,4-二基環。 /V R8之定義按優先次序，自較佳升至更佳（尸）， 直至最佳: )較佳地，R8表示氫、乙醯氧基或羥基。 Γ/2)更佳地，R8表示氫或羥基。 Γ/5 )最佳地，R8表示氫》 以上定義幻(V)至及/或之任一者及 每一者均可彼此組合。 勾至刀或《，>至/，)之各^、1^、<^、（1丨、^、#表示如上所述 之相應取代基的個別特徵實施例。因此，假定以上定義， 本發明之式I化合物的較佳個別實施例（包括其互變異構 體、立體異構體、混合物及鹽）完全由術語表 徵，其中對於各指數i ’給出個別數字，且{在丨至以上所給 之最高數字之範圍内；各字母之指數0係指在「本發明之 目標」部分開始時所給出之個別實施例。指數丨彼此獨立 地變化。本發明應包含由圆括號中之術語在指數丨完全變 更下所描述之所有個別實施例（包括i=〇，指上述定義）。 下表1例示性且自第一列至最後一列按優先遞增之次序 展不認為較佳之本發明化合物之該等實施例£-1至E_12。 此意謂由表1之最後一列的輸入項表示之實施例E_12為最 152906.doc 201139445 佳實施例。 表1 :本發明之較佳個別實施例E-1至E-12 R1 R2 r3/r4 R5 r6/r7 R8 E-1 a1 b1 c1 d1 e1 / E-2 a1 b1 c1 d2 e1 / E-3 a2 b1 c1 d2 e1 f E-4 a2 b2 c1 d2 eJ f E-5 a2 b2 c1 d2 e2 f E-6 a2 b3 c2 d3 e2 f E-7 a3 b3 c2 e2 f E-8 a3 b3 c2 e3 f E-9 a3 b4 c2 / e3 f E-10 a4 b4 c2 e3 f E-11 a4 b4 c2 d3 e4 f E-12 a4 b4 c3 d3 〆 f 各自包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽。 此外，下表2亦例示性且自第一列至最後一列按優先遞 φ 增之次序展示認為較佳之本發明化合物之該等實施例E_13 至E-24。此意謂由表2之最後一列的輸入項表示之實施例 E-24為最佳實施例。 表2 :本發明之更佳個別實施例E-13至E-24 R1 R2 r3/r4 R5 κ%Γ R8 一 E-13 a1' b1' cr d1' e1' /，— E-14 a1' b1' (f ev f E-15 a2’ b1' cr d2' ev f E-16 a2' b2' c1' d2' ev f E-17 a2' b2' cr d2. er f 152906.doc -23- 201139445 Ε-18 α2 b3' c2' d3' f Ε-19 α3' b3' cr d3' e2. f Ε-20 α3' b3' c2' e3' f Ε-21 α3' b4' c2' e3' f Ε-22 α4 b4' c2' e3' f Ε-23 α4 b4. cr e4. f Ε-24 α4' b4' e4' f 各自包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽。
本發明之式I化合物的另一較佳實施例係指式π化合 物，
其中變數rLr8如上文及下文所定義，其互變異構體、其 立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例亦包括如下式I*化合物，其中變數Ri_R8係選鲁 自以上定義幻至刀或至尸)(尸），其互變異構 體、其立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例尤其指如表丨中實施例、e_2、E-3、E-4、 E 5 E-6、E-7、E-8、Ε·9、E-10、E-11 或 E-12所定義之式 I*化合物及其鹽。 此實施例更尤其指 Ε·16 、 E-17 、 Ε·18 、 如表2中實施例ε·13、Ε-14、Ε-15、 Ε·19、ε·20、Ε-21、Ε-22、Ε-23 或 152906.doc •24- 201139445 E-24所定義之式I*化合物及其鹽。 本發明之式I化合物的一實施例係指式j**化合物
其互變異構體、其
立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例亦包括如下式I**化合物，其中變數Rl_R8係選 自以上定義)至或至广)(尸），其互變異構 體、其立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例尤其指如表i中實施例E_1、E_2、e_3、E-4 E-ll或E-12所定義之式 E-5、E-6、E-7、E-8、Ε·9、E-10 I**化合物及其鹽。
此貫施例更尤其指如表2中 實施例 E-13、E-14、E-15、 E-16、E-17、E-18、E-19、E-20 E-24所定義之式I**化合物及其鹽。 、E-21、E-22、E-23 或 實施例係指式I***化合 本發明之式I化合物的—較佳 物，
152906.doc -25- 201139445 其中變數R〗-R8如上文及下文所定義，其互變異構體、其 立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例亦包括如下式I* * *化合物，其中變數Rl -R8係選 自以上疋義至刀(力或fl^〜7)至乃^，其互變異構 體、其立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例尤其指如表1中實施例]gq、E_2、e-3、E-4、 E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11 或 E-12所定義之式 I***化合物及其鹽。 此實施例更尤其指如表2中實施例E_i3、e_ 14、E-1 5、 E-16、Ε·17、E-18、E-19、E-20、E_21、E_22、Ε·23 或 E-24所定義之式I***化合物及其鹽。 本發明之式I化合物的另一實施例係指式IA * * *化合物， n7 ·
其中變數R-R8如上文及下文所定義，其互變異構體、其 立體異構體'其混合物及其鹽。 此實施例亦包括如下式^***化合物，其中變數尺匕…係 選自以上疋義W J至乃或9 )至广）y )，其互變異 構體、其立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例尤其指如表1中實施例E-1、Ε·2、Ε·3、E 4、 E-5、E-6、E-7、E-8、Ε·9、E-10、E-ll 或 E-12所定義之式 152906.doc ·26· 201139445 i****化合物及其鹽。 此實施例更尤其指如表2中實施例E_l3、e_14、E_15 E~21 、 E-22 、 E-23 或 E-16、E-17、E-18、E-19、E-20、 E-24所定義之式I****化合物及其鹽e 本發明之式I化合物的更佳實施例係指式化合 物，
(|*****) 其中變數R、R8如上文及下文所定義，其互變異構體、其 立體異構體、其混合物及其鹽。 此實施例亦包括如下式炉****化合物，其中變數r1r8 係選自以上定義至尸）或至广)，其互變 # 異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽。 此貫施例尤其指如表1中實施例£_丨、e_2、E-3、E-4、 E_5、E-6、E-7、E-8、£-9、E-10、E-11 或 E-12所定義之式 I*****化合物及其鹽。 此實施例更尤其指如表2中實施例E_13、E_14、E_15、 E-16、E-17、E-18、E-19、E-20、E-21、E-22、E-23 或 E_24所定義之式I*****化合物及其鹽。 此外’本發明包括本文所提及之立體異構體的所有混合 物，與比率無關，包括外消旋體。 152906.doc •27- 201139445 本發明之尤其較佳化合物為選自由以下組成之群之化合 • (3’11,9|5)-4’-異丙基-7|,7’-二曱基-3'-(4-(三氟曱基）苯 基）-6'，7’，8|，9’-四氫-3'11-螺[環戊烷-1,1|-呋喃并[3,4-(：] 喹啉]醇
• (3，S，9，S)-4’_異丙基-7^7^二甲基-3，-(4-(三氟曱基）苯 基）-6’，7’,8'，9'-四氫-3|11-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-(：] 啥淋]-9’-醇
• (111，3'8,9’8)-4|-異丙基-7|，7’-二曱基-3’-(4-(三氟曱基） 苯基）-6^,71,8^-四氫-3Ή-螺[環戊[2]烯-l,r-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3R，9S)-4-異丙基-1，1，7,7-四甲基-3-(4-(三氟曱基）苯 基）-1，3,6,7,8,9-六氩呋喃并[3,4-(：]喹啉-9-醇 152906.doc •28· 201139445 對掌性
• (3'R，9'S)-4'_異丙基-7’，7·-二甲基-3·-(4-(三氟甲基）苯 基）-6^71,8^-四氫-3Ή-螺[環己烷-1,1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
• (3’11，9’8)-7'，7'-二甲基-4’-(四氫-211-哌喃-4-基）-3，-(4-(三氟曱基）苯基）-6ΐ，7·,8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷 呋喃并[3,4-c]喹啉]-91-醇
• (3'R，9iS)-4·-環戊基-7’，7'-二曱基-3'-(4-(三氟曱基）苯 基）-6’,7’，8|,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c] 喹啉]醇
• (3’R,9'S)W-異丙基-3'-(4-異丙基苯基）-7',7'-二甲基-6·， 152906.doc -29- 201139445 7·,8|，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
• (3·ΙΙ，9’8)-3’-(4-氟苯基）-4’-異丙基-7’，7’-二曱基-6·，7’，8’， 91-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
• (3'R，9’S)-3X4-氣苯基）-r-異丙基-7、7’-二曱基-6'， 7·，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹 啉]_9'-醇
• (3'R，WS)-4’_環戊基-3’-(4-氟苯基）-7、7^二曱基-6|，7·，8'， 9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3'R，9'S)-3’-(4-第三丁基苯基）-4匕異丙基-7'，7'-二曱 152906.doc -30- 201139445 基-6’,7·,8’,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9’-醇
• (3’R，9’S)-4·-異丙基-7’，7·-二甲基-3’-(6-(三氟甲基）吡 啶-3-基）-6'，7’,8’,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并 # [3,4-c]喹啉]-91-醇
• (3'S，9'S)-7’，7’_ 二甲基-4·-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3，-(4-(三氟曱基）苯基）-6|，7'，8|，9'-四氫-3'11-螺[環戊烷-1,1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3’R，9’S)-4'-異丙基-7·，7·-二甲基-3'-對甲苯基-6'，7·，8’， 91-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
152906.doc -31 · 201139445 • (3，R，9，S)-4，-異丙基-7，，7，-(丙-1，3-二基）-3·-(4-(三氟甲 基）苯基）-6、7’,8·，Υ-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3'11，9’5)-3’-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4'-異丙基-7'，7|-二甲基-6、7·，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1·-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3iR，9’S)-4·-異丙基-7·，7’-二甲基-3，-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-6'，7|，8’，9'-四氫-3|11-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-〇] 嗤琳]-9’-醇
• (3R,9S)-3-(4-第三丁基苯基）-4-異丙基-1,1，7,7-四曱 基-1，3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4-c]喹啉-9-醇
152906.doc -32- 201139445 • (3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）-4-環戊基-1,1,7,7-四曱 基-1,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4<]喹啉-9-醇
• 4-((3'R,9'S)-9’-羥基-4'-異丙基-7',7匕二甲基-6',7',8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3’-基）苯 • 曱腈
• (3’S，9'S)-4·-異丙基-7·，7'-二甲基-3·-(5-(三氟甲基）吡 啶-2-基）-6’,7’,8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3'3,9’11)-4|-異丙基-7|,7'-二甲基-3|-(4-(三氟曱基）苯 基）-6’,7’，8|,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
152906.doc •33- 201139445 • 2-(4-((3'R，9'S)-9·-羥基-4’-異丙基-7·，7·-二甲基-6·，7’,8·， 9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-l，r-呋喃并[3,4-c]喹啉]-31-基） 苯基）-2-甲基丙腈
• 2-(4-((3'5,9'3)-9'-羥基-4'-異丙基-7',7匕二曱基-6',7’，8、 9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]-3^基） 苯基）-2-甲基丙腈
• (3’S,9'S)-4·-異丙基-7·，7·-二甲基-3·-(5-(三氟甲基）噻 吩-2-基）-6',7',8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9’-醇
• (3’R，9'S)-3'-(2-第三丁 基嘧啶-5-基）-4'-異丙基-7'，7'-二 甲基-6’，7’，8|，9|-四氫-3|11-螺[環戊烷-1,1'-呋喃并[3,4-(；] 噎琳]-9'-醇
152906.doc • 34· 201139445 • (3'R，9’S)-3’-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基）-4’-異丙基-7',7·-二甲基-6·,7’,8’,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9’-醇
• (3'R，9'S)-3'-(4-異丁 基苯基）-4·-異丙基-7'，7'-二曱基-6', # 7，，8、9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1·-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9，-醇
• (3'R，9’S)-4'_環丁基-7i，7’-二甲基-3’-(4-(三氟甲基）苯 基）-6’，7·，8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9’-醇
• (3，R,9，S)-4，-環戊基-3，-(4-異丙棊苯基）-7，,7'-二曱 基-6·,7’,8·，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c] 喧琳]-9'-醇 152906.doc -35- 201139445 對掌性
• (3R，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(4-(三氟甲基）苯 基）-2'，3·，5·，6,6ΐ，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1,4'-哌喃]-9-醇
• (3’R，9'S)-3'-(3-第三丁 基苯基）-4’-環戊基-7’，7’-二甲 基-6’，7',8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
• (3’11，9'3)-3’-(4-(1，1-二氟乙基）苯基）-4’-異丙基-7’，7|-二 曱基-6'，7'，8'，9'-四氫-3’11-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-(：] 喹啉]-9'-醇
•乙酸（3'R,6'R，9'S)-9·-羥基-4'-異丙基-7·，7'-二甲基-3'- 152906.doc -36- 201139445 (4-(三氟甲基）苯基）-6ΐ，7’,8·,9’-四氫-3Ή-螺[環戊 烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6'-基酯
•乙酸（3'11,6'3,9'8)-9'-羥基-4'-異丙基-7’,7'-二甲基-3·-(4-(三氟甲基）苯基）-6·，7’，8·，9，-四氳-3Ή-螺[環戊 烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6’-基酯
• (3’11，6’11，9’8)-4|-異丙基-7’，7|-二曱基-3’-(4-(三氟甲基） 苯基）-6’,7’，8\9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-6'，9'-二醇
• (3|尺，6|5,9’8)-4|-異丙基-7'，7|-二甲基-3|-(4-(三氟曱基） 苯基）-6',7\8',9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-6’，9’-二醇 152906.doc -37- 201139445 對掌性
• (3’R，9'S)-4'-異丙基-7V-(丙-1，3-二基）-3'-(4-(異丙基） 苯基）-6|，7|，8'，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c] 噎琳]-9'-醇
• (3'R，9'S)-3'-(4-第三丁 基苯基）-7'，7'-二曱基-4'-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6’，7’，8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋 喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇
• (3'R，9'S)-4·-乙基-7·，7’-二曱基-3·-(4-(三氟曱基）苯 基）-6'，7、8Ύ-四氮-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c] 唾琳]-9'-醇
• (3，11，6|11，9'8)-3'-(4-第三丁基苯基）-7'，7'-二甲基-4'-(四 152906.doc -38- 201139445 氫-2H-哌喃-4-基）-6'，7’,8'，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-(：]喹啉]-6’,9'-二醇
• (3iR,9'S)-3i-(3,5-二氟苯基）-4'-異丙基-7’，7'-二甲 基-6·,7·，8·，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c] • 喹啉]-9’-醇
• (3R,9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟 甲基）苯基）-2i，3’，5、6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喧琳-1，4'-派喃]-9-醇
• (3'11,9'8)-4'-異丙基-7',7'-二曱基-3'-(4-(1-甲基環丙基） 苯基）-6’，7',8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Ι1-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
152906.doc -39- 201139445 • (3iR，9'S)-4，-異丙基-7’，7·-二曱基-3’-(3-(三氟甲基）苯 基）-6’,7、8’,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
• (3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）-4-異丙基-7,7-二甲 基-2’，3·，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4’-哌喃]-9-醇
• (3，R，9，S)-7，，7，-二甲基-4，-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3，-(4-(五氟硫基）苯基）-6ΐ,7·,8·，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷 呋喃并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
• l-(4-((3iR，9'S)-9’-羥基-4’-異丙基二曱基-6’,7’，8·， 9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3'-基） 苯基）環丙烷曱腈 152906.doc -40- 201139445 對掌性
• (3’11，93)-3'-(4-環丙基苯基）-4'-異丙基-7',7'-二曱基-6'， 7·，8·，9|-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-广醇
•乙酸（3'R，6’R,9’S)-9’_ 羥基-4'-異丙基-7’，7’-二甲基-3·-(6-(三氟曱基）吼啶-3-基）-6、7'，以，9'-四氫-3Ή-螺[環戊 烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6’-基酯
• (3R,9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）-2·，3’，5',6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 琳-1，4'-旅喃]-9-醇
152906.doc -41- 201139445 吼啶-3-基）-6’，7·，8·,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-6'，9'-二醇
• (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(4-(三氟曱基）苯 基）-2’，3’，5、6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
•乙酸（3R，6R，9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(三 氟曱基）苯基）-2’，3|,5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-6-基酯
• (3'R，6’R，9'S)-3'-(4-第三丁 基苯基）-4'-異丙基-7’，7’-二 曱基-6',7|,8·,9’-四氩-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c] 喹啉]-6'，9’-二醇 152906.doc -42- 201139445 對掌性
• (3'R,6iS,9'S)-3'-(4-第三丁 基苯基）-4’-異丙基-7’，7i-二 甲基-6i，7’，8’,9i-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-6',9'-二醇
• (3S，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(5-(三氟甲基） 吡啶-2-基）-2，，3’,5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4·^] 嗤琳-1，4'-派喃]-9-醇
• (3R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(6-(三氟甲基） 口比啶-3-基）-2|，3，，5'，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 啥琳-1,4'-派鳴]-9-醇
• (3R，9S)-4_異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(三氟曱基） 152906.doc -43- 201139445 苯基）-2’，3'，5|,6,6',7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4<]喹 啉-I，-哌喃]-9-醇
• (3R,6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(三氟甲 基）苯基）-2’，3'，5'，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-£：] 喧琳-1，4'-°底喊]-6,9-二醇
• (3S，9S)-3-(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-2·，3·，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喹啉-1，4’-哌喃]-9-醇
• (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(6-(三氟甲 基）°比啶-3-基）-2'，3'，5'，6,6',7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-6,9-二醇
152906.doc • 44 · 201139445 • (3S,9S)-3-(3-氟-5-(三氟曱基）吼啶-2-基）-4-異丙基-7, 7-二甲基-2，，3’，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 啥琳-1,4'-派喃]-9-醇
• (3S,6S,9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(5-(三氟曱基）。比 啶-2-基）-2’，3|，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇] 喧琳-1,4'-派。南]-6,9-二醇
• (38,611,98)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(5-(三氟曱基）。比 啶-2-基）-2’，3|，5'，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 啥琳-1，4'-旅喃]-6,9-二醇
• (3尺，68,98)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(6-(三氟曱基）吡 啶-3-基）-2’，3、5'，6,6、7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 啥琳-1,4'-»辰。南]-6,9-二醇 152906.doc -45- 201139445
對掌性 • (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(6-(三氟甲基）吼 啶-3-基）-2^,31,5^6,61,7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喹啉-1，4’-哌喃]-6,9-二醇
• (3S，6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟甲 基）。比啶-2-基）-2|，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-(：]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
• (3R，9S)-3-(3-氟-4-(三氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲 基-2i，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4’-哌喃]-9-醇
• (3S，6R，9S)-3-(2-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7- 152906.doc -46- 201139445 二曱基-2·，3’，5|，6,6|，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 -1，4'-派喃]-6,9-二醇
• (3S,6S，9S)-3-(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2、3、5',6,6\7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(^喹 琳-l/'-n底喃]-6,9-二醇
• (38,98)-3-(2-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲 基-2’，3、5、6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1,4'-略喃]-9-醇
• (3S,9S)-3-(5-第三丁基-4-曱基噻唑-2-基）-4-異丙基-7, 7-二曱基-2|，3'，5'，6,6’，7,8,9-八氳-31^螺[呋喃并[3,4-(^ 啥琳-1,4'-娘喃]-9-醇
152906.doc •47- 201139445 • (3S，9S)-3-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲 基-2’，3·，5’，6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1,4'-哌喃]-9-醇
• (3R，6R，9S)-3-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二曱基-2’，3'，5、6,6、7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹 啉-1，4^哌喃]-6,9-二醇
• (3R，9S)-4-異丙基-7,7-(丁-1，4-二基）-3-(4-(三氟曱基） 苯基）-2^3^5^6,6^7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4'-哌喃]-9-醇
• (3R，9S)-3-(4-第三丁氧基苯基）-4-異丙基-7,7-二甲 基-2’，3'，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 嚇· - l〆1-娘σ南]-9 -醇 152906.doc • 48· 201139445
• (3R,9S)-3-(4-異丙氧基苯基）-4-異丙基-7,7-二曱 基-2’，3’，5'，6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 淋-1，4'-旅喃]-9-醇
• (3'R，9'S)-4'_ 異丙基-7’，7·-二甲基-3'-(4-(丙-1-烯-2-基） 苯基）-6’，7’,8’,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c] 啥琳]-9'-醇
• (3’11，6'11，9,8)-7',7|-二曱基-4|-(四氫-211-哌喃-4-基）-3·-(4-(五氟硫基）苯基）-6'，7’，8’，9'-四氫-3Ή-螺[環戊 烷-1，1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6’，9’-二醇
• (3R，6R,9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(五氟硫基）苯 152906.doc • 49- 201139445 基）-2’,3’,5、6,6、7,8,9-八氩-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 琳-1,4'-哌喃]-6,9-二醇
• (3R,9S)-7,7-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(五氟 硫基）苯基）-2'，3|，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 啥琳-1,4'-派喃]-9-醇
• (3’R，9’S)-31-(4-第三丁 基苯基）-4·-異丙基-7’，7’-(丙-1，3-二基）-6’,7’，8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c] 喧淋]-9'-醇
• (3R，9S)-3-(4-第三丁 基苯基）-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二 基）-2’，3’，5|，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1,4'-哌喃]-9-醇
152906.doc -50- 201139445 • (3R，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(4-(3-曱基氧雜環丁 烷-3-基）苯基）-2’,3、5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并 [3,4-c]喹琳-1，4'-n底喃]-9-醇
• (3'R，9'S)-f-異丙基-7、7^二曱基-3’-(4-(全氟乙基）苯 基）-6|,71，8',9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9’-醇
• 5-((3R，9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-二曱基-2’，3·，5\6, 6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4匕哌喃]-3-• 基）-2-(三氟曱基）苯曱腈
• (3S,9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(5-(三氟甲基）。比啶-2-基）-2'，3ΐ，5',6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 琳-1，4'-派喃]-9-醇 152906.doc -51 · 201139445
對掌性 • (3R，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(4-(五氟硫基）苯 基）-2’，3’，5'，6,6’,7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 琳-1，4'-派喃]-9-醇
• (3R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫基） 苯基）-2|，3|，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇]喹 啉_1，4'_哌喃]-9-醇
• (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫 基）苯基）-2|，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
• (3R，9S)-3-(4-第三丁 基苯基）-7,7-二曱基-4-(四氫-2H- 152906.doc -52· 201139445 哌喃-4-基）-2’，3’，5’，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 啥淋-1,4'-°底喃]-9-醇
• (3'R，9’S)-4'-異丙基-7'，7·-二甲基-3’-(4-(五氟硫基）苯 基）-6|，7'，8|，9|-四氫-3|11-螺[環戊烷-1，1|-呋喃并[3,4-(：] 喹啉]-9’-醇
• (3R，9S)-4-第三丁基-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基）苯 基）-2’，3\5’，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 淋-U4'-·1 底喃]-9-醇
• (3R，9S)-4-(l-甲氧基乙基）-7,7-二曱基-3-(4-(三氟曱基） 苯基）-2、3’，5、6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(：]喹 琳-1,4'-。底喃]-9-醇
152906.doc -53- 201139445 • 5-((3R，9S)-9-羥基-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2'，3’，5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 喹啉_1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈
• 5-((311，611，98)-6,9-二羥基-7,7-二曱基-4-(四氫-211-哌 喃-4-基）-2'，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 喹啉_1，4’_哌喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯曱腈
• (3 8,611，98)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟曱基）吡啶-2-基）-2’,3’,5',6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
• (3S，9S)-7,7-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟 曱基）。比啶-2-基）-2'，3’，5·，6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-9-醇 152906.doc -54- 201139445
• 5-((3R,9S)-9-羥基-7,7-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2·，3ΐ，5ΐ，6,6、7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4·-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
• 5-((3R，6R，9S)-6,9-二羥基-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二 基）-2’，3’，5、6,6\7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
• (311，611，98)-7,7-二曱基-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2'，3|，5'，6,6’,7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
152906.doc -55- 201139445 • (311，611，93)-7,7-二甲基-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(4-(五氟硫基）苯基）-2^,5^6,6^7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4L哌喃]-6,9-二醇
• (311，6尺，93)-7,7-二甲基-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟甲基）。比啶-3-基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺 [°夫喃并[3,4-〇]喹琳-1，4'-派喃]-6,9-二醇
• (3R,9S)-4-(甲氧基曱基）-7,7-二甲基-3-(4-(三氟曱基） 苯基）-2'，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 琳-1，4'-哌喃]-9-醇
• (3R，6R，9S)-3-(4_第三丁 基苯基）-7,7-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2，，3，，5’，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4L 哌喃]-6,9-二醇 152906.doc -56- 201139445
• (3S，9S)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）-2’，3’，5，，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[°夫喃并[3,4-c]喧琳-1,4'-略喃]-9-醇
• (3R,9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟 甲基）η比啶-3-基）-2’，3·，5'，6,6、7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并 [3,4-c]喧淋-1,4'-娘喃]-9-醇
• (3R，9S)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2'，3’，5|，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋 喃并[3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-9-醇
152906.doc -57- 201139445 • (311，93)-4-(2-甲氧基丙-2-基）-7,7-二甲基-3-(4-(三氟曱 基）苯基）-2’，3·，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喹啉-1，4'-哌喃]-9-醇
• (3R，9S)-7,7-(丙-1,3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）-2’，3’，5|，6,6’，7,8,9-八氩-311-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-9-醇
• 5-((3R，9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-2|，3l，5'，6,6l，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-l，4|-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈
• 5-((311，611，98)-6,9-二羥基-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫_ 211-哌喃-4-基）-2’，3’，5’,6,6',7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈 152906.doc -58- 201139445
• 5-((311，6尺，98)-6,9-二羥基-4-異丙基-7,7-二曱基-2',3’, 5·，6,6’，7,8,9-八氳-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌 喃]-3 -基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
• (3R，6R，9S)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2',3',5|，6,6’,7,8,9-八氫-31^-螺 [呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4’-哌喃]-6,9-二醇
• (3'S,9’S)-4,4-二氟-4’-異丙基-7·，7·-二曱基-3'-(5-(三氟 曱基）吡啶-2-基）-6’，7’，8’，9’-四氫-3Ή-螺[環己烷-1，1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
152906.doc -59- 201139445 及 • (3’R，9’S)-4,4-二氟 _4，_異丙基 _r，7，_二甲基 _3，·（5·(三氟 甲基）吡啶-2-基）_6，，71，8，，9，_四氫_3，11_螺[環己烷_1，1,-呋喃并[3,4-c]喹琳]_9，_醇
或其鹽。 現將更精密地定義上文及下文結合本發明化合物所用的 一些術語： 如本文所用之術語「經取代」意謂指定原子上之任一或 多個氫經選自所指示基團之基團置換，其限制條件為不超 過指定原子之正常價數且取代產生穩定化合物。 單獨或作為另一基團之一部分的術語烷基（其中η可 具有1至6之值）表示具有1至η個碳原子之飽和分支鏈或無 分支鏈脂族非環狀烴基。該等基圑之實例可包括（不限於） 甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基正 己基 '異己基等。 單獨或作為另一基團之一部分的術語2-nC烯基（其中订可 具有2至4之值）表示具有2至η個碳原子及至少一個C=C雙鍵 之不飽和分支鏈或無分支鏈脂族非環狀烴基。該等基團之 實例可包括（不限於）乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯·2_ 152906.doc 201139445 基、丁_1-烯-1-基、丁_i_ 烯 _2_基、丁 _2-烯-2-基等》 本發明之含義内的術語鹵素係指氟、氯、溴及碘，其中 氟、氣及溴更值得提及。 單獨或作為另一基團之一部分的術語烷氧基表示 Ι-nC烷基基團，其中hnc烷基如上文所定義。該等基 團之實例可包括（不限於）曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、正己 氧基、異己氧基等。 術語Ι-nC烷氧基q-nc烷基意謂如本文所定義之丨-…烷 基經如本文所定義之Ι-nC烷氧基取代。 術語氰基-l-nC烷基意謂如本文所定義之W烷基經氰 基取代。 術語經基]-nC烧基意謂如本文所定義之卜^烧基經經 基取代。
單環或雙環5至1〇員芳基或雜芳基(該雜芳基含有…個 選自由N、〇及s組成之群之雜原子）係指視情況包含〇至* ^選自由N、〇及S組成之群之雜原子的單環或稍合雙環5 員（完全或部分）芳環或雜芳環系統。 2或作為另m分的如本文所提及之芳基係 曰八有所指不數目之環成員的 . 反衣早J衣或稠合雙環（完全 一^刀）方環系統。代表性6或1〇 括(不限於m基及萘基。 衣或稠合雙環方基包 單獨或作為另一基團之一部分 的如本文所提及之雜芳基 152906.doc •61 · 201139445 係扎具有所指示數目之環成員且含有1至4個選自氮、氧及 硫之雜原子的雜環單環或稠合雙環（完全或部分）雜芳環系 統。 代表性5員單環雜芳基包括（不限於）噻吩基、呋喃基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、 異°惡。坐基、噻二唑基及噁二唑基。 代表性6員單環雜芳基包括（不限於）"比咬基、。密咬基、 噠嗪基及。比嗪基。 代表性9員稠合雙環基團包括（不限於）吲哚基、苯并嘆 吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并β比唑基（吲唑基）、 苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異嗔唑基及苯并異噁唑 基。 代表性10員稠合雙環雜芳基包括（不限於）喹啉基、異啥 琳基及啥。坐琳基。. 在本文所提及之5至10員芳基或雜芳基中，噻吩基、。塞 唑基、苯基、〇比啶基、嘧啶基、噠嗪基、啦嗪基及萘基更 值得提及。 單獨或作為另一基團之一部分的術語3-11(：環烷基（其中η 可具有4至7之值）表示具有3至η個環碳原子之飽和單環脂 族烴環基。該等基團之實例可包括（不限於）環丙基、環丁 基、環戊基、環己基及環庚基，其中環丙基、環丁基、環 戊基及環己基更值得提及。 單獨或作為另一基團之一部分的術語3_nC環烷（其中 具有4至7之值）表示具有3至η個環碳原子之飽和單環脂族 152906.doc •62- 201139445 烴環。該等環之實例可包括(不限於)環丙燒、環丁烧、環 戊烧、環己院及環庚燒環，其中環丙稼、環丁烧、環戍炫 及環己烧更值得提及。 術語Ι-nC烧基-3-nC環烧基意謂如本文所定義之3nc環 院基經如本文所定義之丨-nC烷基取代。 術語氰基-3-nC環烷基意謂如本文所定義之環烷基 經氰基取代。 • 完全或部分經氣取代之丨-1^烷基為例如二氟曱基、三氟 甲基、五氟乙基' 2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、U-二 氟1乙基或1,1，1，3,3,3-六鼠異丙基，其中著重三敗甲基。 在一實施例中，部分經氟取代之丨—nC烷基代表主要經氟取 代之1-nC烷基。就此而論，「主要」意謂卜…烷基之大半 氫原子經氟原子置換。 完全或部分經氟取代之bnC烷氧基為例如二氟甲氧基、 三氟曱氧基、五氟乙氧基、2,2_二氟乙氧基、2,2,2•三氟乙 • 氧基或丨，1，1，3,3,3·六氟異丙氧基。在一實施例中，部分經 氟取代之Ι-nC烷氧基代表主要經氟取代之Κη(：烷氧基。就 此而論，「主要」意謂丨-nC烷氧基之大半氫原子經氟原子 置換。 一般而言，除非另有提及，否則本文所提及之雜環基包 括其所有可能異構形式，例如其互變異構體及/或位置異 構體。因此，舉例而言，術語吡啶基包括吡啶·2_基、吡 咬_3-基及β比咬_4-基。 除非另作說明，否則如本文所述經取代之組分可在任何 152906.doc •63· 201139445 可能之位置經取代。 此外’除非另作說明’否則如本文所提及經取代之碳環 基可在任何可能之位置經其既定取代基或母分子基團取 代。 此外，除非另作說明，否則本文所提及之雜環基可在任 何可能之位置，諸如在任何可取代環碳或環氮原子處經其 既定取代基或母分子基團取代。 此外，除非另作說明，否則含有可四級銨化胺基或亞胺 基類型環氮原子（_N=)之環較佳可在此等胺基或亞胺基類 型環氮原子上未四級敍化。 右殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可 具有相同或不同含義。 一般而言，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團，最 後指定之子基團為基團連接點，舉例而言取代基「1 _η〔 烷氧基_1-nC烷基」意謂i-nC烷氧基結合於〖—π烷基，後 一基團結合於核心或結合於該取代基所連接之基團。 本文所述的包括作為基團之—部分之原子在内的所有原 子/兀素均包含各別元素之所有穩定同位素形式。舉例而 言’每當明確或作為諸如甲基之基團之一部分提及氫時， 此氫包括氫及氘作為元素氫之穩定同位素形式。 除非另外說明’否則基團、殘基及取代基，尤其Rl至 R8、R7’二G、Ra、Rb、R9至R1丨如上文及下文所定義、。 關於芳環鍵結於骨架環系統之結合位置，除非另有說 明’否則取代基尺9、Rl〇及/或RH可連接於鄰位、間位或對 152906.doc •64· 201139445 位’其中者重連接於間位或對位。 本發明之式I化合物之鹽包括所有酸加成鹽及所有與鹼 形成之鹽’尤其所有醫藥學上可接受之酸加成鹽及與驗形 成之鹽，視其性質而定。可特別提及生理學上可耐受之與 常用於藥劑學中之無機或有機酸或無機或有機鹼形成的 鹽。該等鹽包括不溶於水之鹽及尤其水溶性鹽。
適於形成醫藥學上或生理學上可接受之酸加成鹽的無機 酸包括例如且不限於鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及其類似 物。適於形成醫藥學上或生理學上可接受之酸加成鹽的有 機酸包括例如且不限於檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、丁二酸、乳酸、酒石酸、甲烧績酸及其類似物。 因此，與無機或有機酸形成之醫藥學上或生理學上可接 受之酸加成鹽包括例如且不限於鹽酸鹽、氫漠酸鹽、磷酸 鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 丁二酸鹽、乳酸鹽 其類似物。 酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽（甲磺酸鹽）及 亦包括不適於醫㈣途但可用於例如分離或純化游離式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的鹽。 之方法將可例如作為例如工業 之製程產物而獲得的醫藥學上 上可接受之鹽。 藉由熟習此項技術者已知 規模製備本發明化合物期間 不可接受之鹽轉變為醫藥學 除非特定指示特定異構形式， λ 否則式1化合物之所有異 μ ^ a ^ 、構形式，例如所有對掌 性對映異構、非對映異構、外、、肖# · 外瑪紅形式、互變異構及所 152906.doc • 65 - 201139445 有4何異構形式）均意欲在本發明内。顯然，藥理學上最 有效且最無副作用之異構體為較佳。 應瞭解本發明化合物含有至少兩個經不對稱取代之碳 原子可作為純非對映異構體或非冑映異構體混合物以 光學活性或外消旋形式分離。 —式1化合物為至少在位置3及9，以及視r3&r4之含義而 疋在位置7上’視R之含義而定在位置6上及視尺6及之 含義而定在位置1上具有對掌性中心之對掌性化合物。 編號：
本發明涵蓋所有可想像之立體異構體，尤其本文所提及 之非對映異構體及對映異構體，例如呈實質上純形式、舍 集形式（例如實質上不含任何或所有其他不需要之: 異構體及/或對映異構體）及/或任何混合比率 、 形式，以及其鹽。 ^旋 者;之立體異構體可根據熟習此項技術 者慣用之合成原理獲得’例如藉由分離相應混合 使用立體化學純之起始物質及/或藉由立體選擇性曰 獲得。 。成來 此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析 152906.doc • 66 · 201139445 性起始物質合成及/或藉 外消旋形式或藉由例如自光學活 由使用對掌性試劑。 本發明之對映異構純化合物可經由不對稱合成例如藉 由製備及分離適當非對映異構體化合物/中間物（可藉由^ 知之方法（例如藉由層析分離或自適合溶劑（分步）中結晶） 來分離），及/或藉由使用對掌性反應組分（例如對掌性
劑、對掌性催化劑、對掌性配位體、對掌性合成元件、對 掌性構建基塊或其類似物）來製備。 此外’熟習此項技術者已知如何自相應外消旋混合物製 備純對映異構性化合物’諸如以下方式：藉由在對掌性分 離管柱上層析分離相應外消旋化合物；或藉由使用適當^ 析試劑解析外消旋化合物；例如藉助於外消旋化合物與光 學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，隨後解析該等鹽並自 鹽釋放所需化合物；或藉由用對掌性輔助試劑衍生相應外 消旋化合物，隨後分離非對映異構體及移除對掌性輔助基 團；藉由動力學解析外消旋體（例如藉由酶促法解析）；藉 由在適合條件下，自對映結晶塊進行對映選擇性（優先）結 晶（或藉由夾帶結晶）；或藉由在對掌性助劑存在下，自適 合溶劑（分步）中結晶。 酶檢定法 新穎化合物之生物性質可如下研究： CETP活體外檢定 本發明化合物之CETP抑制活性可在購自R〇ar Bi〇medical， Inc.(New York，N.Y.，USA)之螢光檢定中測定。如此處所 152906.doc 201139445 述，本發明化合物抑制CETP依賴性膽固醇酯自HDL轉移 至LDL。自經過表現CETP之CHO細胞調理的培養基中部分 純化重組人類CETP。在384孔格式中，由2.5 μΐ含化合物 之DMSO溶液與2 μΐ供體溶液、2 μΐ受體溶液及0.8 μΐ重組 人類CETP溶液於總體積為100 μΐ之檢定緩衝液中組合，且 在37°C下培育3小時。在485 nm激發波長及535 nm發射波 長下量測螢光強度。由化合物濃度在1 nM與30 μΜ之間的 劑量效應曲線計算IC5〇值。 本發明之通式I化合物的IC5〇值例如為10000 nM以下， 較佳2000 nM以下，更佳400 nM以下且最佳100 nM以下。 實驗部分中編寫之實例的IC50值提供於下表2中。 表2 :實驗部分中編寫之實例抑制CETP的IC50值 實例 IC5〇 [nM] 實例 IC5〇 [nM] 實例 IC5〇 [nM] 1 54 1(37) 418 1(61) 66 1(1) 1433 4 62 1(62) 21 1(2) 4682 1(38) 3315 1(63) 6 2(非對映 異構體1) 699 1(39) 56 1(64) 86 1(3) 460 1(40) 37 1(65) 83 1(4) 45 1(41) 524 1(66) 34 1(5) 42 1(42) 25 1(67) 161 1(6) 37 1(43) 22 1(68) 24 1(7) 77 1(44) 69 1(69) 14 1(8) 856 1(45) 122 4(8) 14 1(9) 148 1(46) 1835 1(70) 57 1(10) 360 1(47) 136 1(71) 31 1(11) 36 4(1) 127 1(80) 47 152906.doc •68- 201139445 1(12) 150 4(2) 25 1(81) 108 1(13) 6890 1(48) 142 1(72) 39 1(14) 409 4(3) 21 4(9) 147 1(15) 21 4(4) 207 6(1) 1216 1(16) 43 1(49) 37 1(73) 1700 1(17) 131 1(52) 54 1(74) 100 1(18) 363 1(50) 7 4(10) 15 1(19) 351 5 13 4(11) 255 1(20) 1077 1(51) 13 4(12) 70 1(21) 124 5(1) 78 6(2) 1541 1(22) 47 5(2) 206 1(82) 786 1(23) 2143 5(3) 2695 4(13) 51 1(24) 286 5(4) 183 1(75) 288 1(25) 772 5(5) 418 1(76) 886 1(26) 875 1(53) 23 1(77) 39 1(27) 299 4(5) 15 1(83) 25 1(28) 51 6 410 1(78) 362 1(29) 88 1(55) 26 1(79) 18 1(30) 18 1(56) 470 4(14) 65 1(31) 1073 1(54) 1688 4(15) 27 1(32) 62 5(6) 13 5(7) 4123 1(33) 229 1(57) 82 5(8) 42 1(34) 137 1(58) 88 4(16) 44 3 20 1(59) 245 7(非對映 異構體1) 193 3(1) 394 1(60) 44 7(非對映 異構體2) 1150 1(35) 52 4(6) 19 1(36) 74 4(7) 12 適應症 本發明之式I化合物及其生理學上可耐受之鹽具有使其 152906.doc -69- 201139445 在商業上適用之有用藥理學性質。因此，舉例而言，此等 化合物可充當CETP抑制劑且期望其在商業上適用於治療 對抑制CETP·起反應之疾病，諸如任何本文所提及之彼等 鑒於其忐夠抑制酶膽固醇酯轉移蛋白（CETp),本發明之 通式I化合物及其相應醫藥學上可接受之鹽在理論上適於 治療及/或預防所有可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白（CETp) 活性而影響之病狀或疾病。因此，本發明化合物尤其適於 治療及/或預防心血管及/或心臟代謝及相關病症，尤其動 脈粥樣硬化、周圍血管疾病、血脂異常（包括例如混合性 血脂異常）、高β-脂蛋白血症、低α_脂蛋白血症、高膽固醇 血症、高三酸甘油脂血症、高脂質血症、低脂蛋白血症、 咼脂蛋白血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、 家族性高膽固醇血症、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中 風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形再狹窄、高血壓、 内皮功能障礙、糖尿病之血昝枨双& _ μ 0 ^ <
施用形式及劑量
與’例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、 ’例如經口投 硬及軟明膠膠 152906.doc -70- 201139445 囊、溶液、乳液或懸浮液之形式；經直腸投盘 :丨形式；非經腸(包括靜脈内)投與，例如呈；射J = 在==Γ投與，例如呈軟膏，或油形式: 技樂模式中，經口及靜脈内傳遞為較佳。 藥組合物含有至少―種例如總量為G1至999 广、5至9 Wt%、或20至8〇錢本發明化合物卜活性 化：物)，視情況連同醫藥學上可接受之賦形劑—起。
熟習此項技術者基於其專業知識，熟悉醫藥學 典 之賦形劑，諸如稀釋劑、載劑、黏合劑、崩解劑、界二 性劑、潤滑劑、媒劑、助劑、佐劑及/或已醫 藥組合物之其他添加劑。 週於製備一 通常考慮已知適於醫藥組合物之任何賦形劑作為醫藥學 上可接受之賦形劑。其實例包括(但不限於)稀釋劑、填充 劑 '黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、溶劑、分散劑、 乳化劑、增溶劑、成凝膠劑、軟膏基質、抗氧化劑、防腐 劑穩疋劑、載劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、調節劑 (例如獲得中性、驗性或酸性調配物）、渗透促進劑、聚合 物、塗佈齊j、推進劑、張力調整劑、界面活性劑、著色 劑、調味劑、甜味劑及染料。 般而言，適合載劑物質不僅可為無機載劑物質，而且 亦可為有機载劑物質。因此，例如乳糖、澱粉（例如玉米 ㈣）或其衍生物、滑石、二氧切、聚乙料㈣銅、 月曰馱或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠 膠囊之载劑物質。適用於軟明膠膠囊之載劑物質為例如植 152906.doc 201139445 物油、堪、脂肪及半固體及液體多元醇。適用於產生溶液 及糖聚之載劑物質為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及其 類似物。適用於注射或輸注溶液之載劑物質為例如水、 @1、多元醇、甘油及植物油。適用於栓劑之載劑物質為例 如天然或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體多元醇或聚乙 二醇。適用於局部製劑之載劑物質為甘油酯 '半合成及合 成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固 醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 詳言之，使用適合於所需醫藥組合物、調配物或製劑及 所需投藥模式之類型的賦形劑、載劑及/或稀釋劑。 本發明之醫藥組合物可藉由自身已知且為熟習此項技術 者所熟悉之方法製備，例如藉由將所述式j化合物或其醫 藥學上可接受之鹽（視情況與其他活性物質組合）視情況連 同一或多種習知載劑（例如固體或液體載劑）及/或稀釋劑， 例如連同玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸 鎂 '聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、 水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟硬脂 醇、羧甲基纖維素或脂肪物質（諸如硬脂）或其適合混合物 一起併入習知蓋倫製劑（galenic preparation^諸如素錠或包 衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮液或栓劑）中。 本發明化合物（=活性化合物）之劑量可在寬範圍内變 化’視所投化合物、待治療或預防疾病之性質及嚴重性、 患者之年齡及個體條件、及投藥模式及頻率而定，且當然 將適於各特定情況下之個別需求。通常，按慣常用於 152906.doc -72- 201139445 CETP抑制劑之數量級考慮本發明化合物（=活性化合物）之 劑量。在靜脈途徑下，劑量宜為〇 Λ叫化丨至⑺mg/ml，較 佳為1 ng/ml至1〇 mg/ml，且在經口途徑下，劑量宜為〇」 至2000 mg，較佳為！至100 mg，在各狀況下一天投與丄至斗 次。視劑量而定’宜投與若干劑量單位之日劑量。 組合 除用於單一療法外，本發明化合物亦可結合其他活性物 質使用，尤其用於治療及/或預防上文所提及之疾病、病 症及病狀。 適於此類組合之其他活性物質包括例如增強本發明之膽 固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑對一種所提及適應症的治療 作用及/或允許本發明之膽固醇酯轉移蛋白（CETp)抑制劑 之劑量減少的活性物質。 適於此類組合之治療劑尤其包括一或多種脂質調節劑。 脂質調節劑包含HMG CoA還原酶抑制劑（例如辛伐他汀 (simvastatin)、阿托伐他汀（at〇rvastatin))、纖維酸醋（例如 苯紮貝特（bezafibrate)、非諾貝特（fenofibrate))、菸酸及其 衍生物、PPAR(a、γ或α/γ)促效劑或調節劑、ACAT抑制劑 (例如阿伐麥布（avasimibe))、ΜΤΡ抑制劑、角鯊烯環化酶 及角農稀合成轉抑制劑、LXR促效劑或調節劑 '膽汁酸結 合物質（例如消膽胺（cholestyramine)、考來維舍 (colesevelam))、膽固醇吸收抑制劑（例如依替米貝 (ezetimibe))、尼克酸（niacin)、PCSK9抑制劑、膽汁酸再 攝取抑制劑及脂肪酶抑制劑。 152906.doc -73· 201139445 適於此類組合之其他治療劑包括一或多種抗糠尿病劑 (例如二曱雙脈（metformin))、α-葡糖普酶抑制劑（例如阿卡 波糖（acarbose)、伏格列波糖（voglibose))、PPAR(a、γ 或 α/γ)促效劑或調節劑、DPP-IV抑制劑（例如西他列汀 (Sitagliptin)、維格列汀（vildagliptin)、沙格列汀（Saxagliptin)、 阿格列汀（Alogliptin)、林格列汀（Linagliptin))、SGLT 2抑 制劑（例如達格列唤（dapagliflozin)、舍格列淨（sergliflozin))、 GLP-1或GLP-1類似物（例如依森泰德（exenatide)、利拉魯 肽（liraglutide))、胰島素或胰島素類似物、磺醯脲（例如優 降糖（glibenclamide)、曱苯續丁脲（tolbutamide)、格列美脈 (glimepiride)) ' 〇塞。坐 σ定二酮（例如羅格列酮（rosiglitazone)、
。比格列酮（pioglitazone))、那格列奈（nateglinide)、瑞格列 奈（repaglinide)、ΙΙ-β-HSD抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制 劑、果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、升 糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、糖原合 成酶激酶或丙酮酸去氫激酶及葡萄糖激酶活化劑。 一或多種抗肥胖劑亦適於此類組合，包括例如西布曲明 (sibutramine)、四氫脂質汀（tetrahydrolipostatin)、瘦素 (leptin)、瘦素模擬劑、類大麻酚1受體拮抗劑、MCH-1受 體拮抗劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑或β3促 效劑（諸如SB-41 8790或AD-9677)及5HT2c受體促效劑。 此外，適合與影響高血壓或慢性心臟衰竭之藥物組合， 該等藥物諸如Α-ΙΙ拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利 尿劑、β-阻斷劑、Ca-拮抗劑、中樞作用抗高血壓劑、α-2- 152906.doc -74· 201139445 腎上腺素激導性受體拮抗劑、中性内肽酶抑制劑、血小板 聚集抑制劑及其他藥物或其組合。血管緊張素II受體拮抗 劑之實例為坎地沙坦西來替昔醋（candesartan cilexetil)、 洛沙坦卸（potassium losartan)、曱續酸依普羅沙坦 (eprosartan mesylate)、绳沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、 厄貝沙坦（irbesartan)、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、 奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil)、他索沙坦（tasosartan)、 φ ΚΤ-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701 等°血管緊張素II受體拮抗劑較佳用於治療或預防高血壓及 糖尿病併發症’常常與諸如氫氣噻嗪（hydr〇chl〇r〇thiazide) 之利尿劑組合。 上文提及為本發明化合物之組合搭配物之治療劑意謂包 括其醫藥學上可接受之衍生物，諸如其醫藥學上可接受之 鹽。熟習此項技術者基於其對此方面之專門知識，將清楚 共投與之其他治療劑之總日劑量及投與形式。該（等）總日 • 劑量可在寬範圍内變化。上文所提及之組合搭配物的劑量 通常為通常推薦最低劑量之1/5至通常推薦劑量之ι/ΐβ 在實施本發明時，本發明化合物可以組合療法與一或多 種其他活性物質（諸如上文提及為組合搭配物之任何治療 劑）分別、依序、同時、並行或按照年月順序交錯投與。 在此上下文中，本發明進一步關於包含第一活性成分 (其為至少一種本發明化合物）與第二活性成分（其為至少一 種上述作為組合搭配物之活性物質）之組合，其分別、依 序 '同時、並行或按照年月順序交錯用於療法中尤其用 152906.doc •75· 201139445 於治療及/或預防心血管或相關病症，諸如任何本文所提 及之病症。 此外，本發明係關於一種本發明化合物之用途，其與至 少一種上述作為組合搭配物之活性物質組合，用於製備適 於治療或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白（CETp)活性而 影響之疾病或病狀，尤其心臟代謝及/或心血管病症，更 尤其上文所列疾病、病症或病狀之一的醫藥組合物。 此外’本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明化 合物及至少一種上述作為組合搭配物之活性物質，視情況 連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。 彳 本發明之術語「組合」可以固定組合、非固定組合、自 由組合或分裝部分之套組形式存在。 一起存在於一 $ 合。「固定組合 種單位劑型（unit dosage)或單 卜」之一實例為該第一活性成 固疋組0」疋義為該第一活性成分與該第二活性成分 一實體中之組 性成分混合存方w版门+ 4 仔在以供同時投藥之醫藥組合物。「田& 活性成分與該第二活
本發明之分裝部分 之套組的第一及第二活性成分可 年月順序交錯投與。 152906.doc -76- 201139445 別調配物（亦即彼此獨立）形式提供，隨後放在一起以供同 時並行、依序、分別或按照年月順序交錯用於組合療法 中，或作為組合包裝之各別組分一起封裝及呈現，以供同 時並仃、依序、分別或按照年月順序交錯用於組合療法 中0 本發明之分裝部分之套組的第一及第二活性成分之醫藥 調配物類型可為類似的，亦即兩種成分均調配於各別錠劑 馨或膠囊中，或可為不同的，亦即適於不同投藥形式，諸如 一種活性成分調配為錠劑或膠囊且另一種經調配以供例如 靜脈内投藥。 本發明之組合、組合物或套組的第一及第二活性成分之 罝可一起構成治療有效量，尤其用於治療及/或預防上文 所提及之疾病、病症及病狀。 一般合成 Φ 本發明化合物可使用原理已知之合成方法獲得。該等化 合物較佳藉由下文更詳細地描述之以下本發明方法獲得。 式I化合物（其中R1_R7如上文所定義，其中Rl可視情況另 外經烷氧羰基或苯曱氧基取代，R8表示氫）之合成可根據 流程1中所示之本發明相關方法a)以式11及111之化合物為 起始物進行，其中Ra各自獨立地表示甲基或乙基，Rb表示 經基 '氣或碘，Hal表示溴或碘且pG表示適合之保護基或 氫。R7表示母基團，在移除式χπ化合物中之Hal後其連同 其連接之碳一起轉變成R7。 152906.doc -77- 201139445 流程1(方法a)):
第-步為式Η之三酿（其中Ra各自獨立地表示甲基或乙基 (較佳所有Ra-致）與式之烯胺酮縮合。此反應通常在 150°C與250°C之間的溫度下在無溶劑下進行，且得到式IV 之雙環二羥基吡啶。 藉由氣化式IV化合物，獲得…為羥基或氯之式V化合 物。舉例而言，在45°C下用磷酿氣及催化量之N，N-二▼基 I52906.doc -78- 201139445 甲醯胺氣化式IV化合物，得到Rb表示經基之式V化合物。 在80°C下類似氣化得到Rb表示氯之式V化合物》 較佳藉由根岸反應（Negishi reaction)或鈐木反應（Suzuki reaction)進行碳-碳偶合反應，來安裝R2基團，藉此可使式 V化合物轉變成式VI化合物》在根岸反應中，式v化合物 與式R2-ZnX之適合鹵化（環）烷基-鋅試劑或鹵化（環）烯基· 鋅試劑（其中X為鹵素（例如氯））在適合溶劑（諸如甲苯、四 φ 氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚）中在適合催化劑（例如肆-三苯 膦-鈀-(0)、雙-三第三丁基膦-鈀-(〇)、1，1，_雙_(二苯膦基）_ 二茂鐵-二氣-鈀-(II)、雙-[1,2-雙-(二苯膦基）_乙烷]_鈀_(〇)) 存在下或在纪源（例如雙乙酸把或參_(二亞苄基丙_)_二把_ (〇))及適合配位體（例如三-第三丁基膦、三·環己基膦、二_ 金剛烧-1-基-丁基膦、2-二環己基膦基_2，，6'-二異丙氧 基-1，1·-聯苯、2-二環己基膦基·2’，4'，6，-三異丙基聯苯 或2_ —環己基膦基-2'，6'-二曱氧基- ΐ，ι'_聯苯）存在下於4〇。〇 • 與180°C之間，但較佳7〇°C與130°C之間的溫度下反應。齒 化（環）烷基-辞試劑或鹵化（環）烯基-鋅試劑可視情況藉由在 乙醚、四氫呋喃或1，4-二噁烷中例如用氣化辞對相應鹵化 (環）烧基-鎮試劑或鹵化（環）稀基-鎂試劑進行轉移金屬化來 製備。 鈴木反應錯由使式V化合物與適合硼試劑（諸如（環）烧 基-賴酸、（環）烯基-蝴酸、（環）燒基__酸目旨、（環）稀基-蝴 酸酯、（環）烷基-三氟硼酸鉀或（環）烯基三氟硼酸鉀）反應來 進行。此反應在適合溶劑（諸如曱苯、N，N_二甲基曱醯 152906.doc •79· 201139445 胺乙猜、1，4-一。惡烧或四風°夫°南或曱苯與四氫β夫喃之混 合物）中在適合鹼（諸如碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳 酸絶水溶液、碳酸銀、氟化鉋、三乙胺或Ν，Ν_二異丙 基-Ν-乙胺）存在下及在適合催化劑（諸如肆-三苯膦_纪· (0)、雙-三第三丁基膦-鈀-(〇)、^-雙-(二苯膦基）_二茂 鐵-二氣-鈀-(II)、雙-[1,2-雙·（二苯膦基）_乙烷]_鈀_(〇))存在 下或在鈀源（例如雙乙酸鈀或參_(二亞苄基丙酮）_二鈀_(〇)) 及適合配位體（例如三-第三丁基膦、三·環己基膦、二·金 剛烷-1-基.丁基膦、2_二環己基膦基·2,，6,_二異丙氧 基-U1-聯苯、2-二環己基膦基^，，^三異丙基少广聯笨 或2-二環己基膦基_2，,6，_二甲氧基十丨，·聯苯）存在下於 與180°C之間，但較佳室溫與12〇。(：之間的溫度下發生。在 採用（環）稀基_酸、（環）稀基__酸自旨、（環）烯基·三氣棚酸 鉀或齒化（環）烯基-鋅試劑之情況下，藉由還原雙鍵進行反 應:此還原可藉由在適合催化劑（諸如纪/木炭或氫氧化把/ 木厌）存在下，在適合溶劑（諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 四氫夫喃或1，4-二噁烷’但較佳為甲醇)中，於與 ⑽C之間’但較佳代與8代之間的溫度下氫化來實現。 可藉由以下順序，自式v化合物（其中^示經基）製備 式VI化。物（其中R2表示卜3C全氟烷基且表示羥基）：首 先，例如藉由在適合溶劑(諸如乙腈、N，N_二甲基尹酿 胺、。1，4-一嗓貌或四氫D夫喃，但較佳為乙腈）中，在代與 1〇〇C之間’但較佳室溫與80°C之間的溫度下與峨化鈉及 醯氯反應’以蛾取代氯，得到相應埃口比咬。接著此等 J52906.doc 201139445 化合物與適合1-3C全氟烷基試劑（諸如i_3c全氟烷基_碘化 物、1_3C全氟烷基-二甲基矽烷、i-3c全氟烷基_羧酸鉀或 2,2-二氟-2-(氟磺醯基）-乙酸甲酯）在適合溶劑（諸如N，N_: 曱基甲醯胺、N-曱基°比0各咬酮或二曱亞碾）中在適合催化 劑（諸如活化銅、碘化銅-(I)或兩者之混合物）存在下及視情 況在氟化鉀存在下’於5〇t與200T：之間，但較佳川^與 180 C之間的溫度下反應，獲得式vi化合物（其中R2表示 1-3C全氟烷基）。 藉由與磷醯氣及催化量之N，N-二曱基甲醯胺在5〇〇c與 150°C之間’但較佳70°C與120°C之間的溫度下反應，將Rb 表示經基之式VI化合物轉化成Rb表示氣之式”化合物。 R表示氣之式vi化合物可轉變成Rb表示蛾之式vi化合 物。此轉化在適合溶劑（諸如乙腈、Ν,Ν-二曱基曱醯胺、 1，4-二噁烷或四氫呋喃，但較佳為乙腈）中，在碘化鈉及乙 醯氯存在下，於〇t：#10(rc之間，但較佳室溫與8〇t：之間 的溫度下進行。 R表不硤之式VI化合物與適合氫化物提供試劑（諸如硼 烧-四氫呋喃複合物、硼烷-二甲基硫醚複合物、硼烧-二甲 基苯胺複合物、硼烷-二乙基苯胺複合物、硼氫化鈉、硼 氫化鐘、氫化鋰鋁）在適合溶劑（諸如乙醚、四氫咬喃、 1，4-二。惡燒或甲苯）中於_78°c與i〇〇t：之間，但較佳_5〇<>c 與80°C之間的溫度下，視情況在對掌性配位體（例如 (1R，2SH+)-順-1-胺基-2-茚滿醇、（lS，2R)-(+)_ 順-卜胺 基-2-節滿醇、（r)」-曱基_3,3_二苯基-四氫-D比咯并^2- 152906.doc -81 - 201139445 c][l，3,2]噁氮硼雜環戊烯或甲基_3,3-二苯基-四氫•吡 略并[l，2-c][l，3,2]噁氮硼雜環戊烯）存在下反應，得到R5表 示氫之式VII之醇。在對掌性配位體存在下之還原產生式 VII之對映異構性增濃化合物。舉例而言，用硼烷試劑（諸 如硼烷-四氫呋喃複合物、硼烷·二甲基硫醚複合物、硼烷_ 二甲基苯胺複合物或硼烷-二乙基苯胺複合物）各自在 (lR，2S)-(+)-順-1·胺基_2_茚滿醇存在下還原，得到在新形 成之立構中心具有S-構型之式VII化合物，如自文獻所知 ^Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306 ； Synthesis 1998, 937-961 或C/zew. 1999,"厂 3574_3576)。 同樣’ R表示峨之式VI化合物與適合烧基金屬化合物 (諸如1-4C二烷基鋅、函化1-4C烷基鎂或1-4C烷基鋰試 劑’尤其1-2C二烷基鋅、鹵化1-2C烷基鎂或1-2C烷基鋰試 劑）在適合溶劑（諸如正己烷、環己烷、甲苯、乙醚、四氫 °夫0南或1，4-二噁烷）中，視情況在對掌性配位體（例如 甲基-3,3-二苯基-四氫比咯并噁氮硼雜環戊 烯、（R)-l-曱基-3,3-二苯基-四氫比咯并[1，2-〇][1，3,2]噁氮 棚雜環戊烯、（-)-3-外·二曱胺基-異冰片、（+)·3-外-二甲胺 基-異冰片或如*/· dm. C/zem, 5W. 2002，724，10970-10971 或1998，54，5651-5666中所述之配位體）存在 下’於_50eC與100°C之間’但較佳-20°C與70°C之間的溫度 下進行烷基化反應’得到式VII之相應醇（其中R5表示1-4C 烷基’尤其1-2C烷基）。 式VII化合物中之醇基可藉由與第三丁基二甲基氣矽烷 152906.doc •82· 201139445 在適合溶劑（諸如n，n-二甲基曱醯胺或乙腈）中在咪唑存在 下於_20°c與120°C之間，但較佳0°c與80ec之間的溫度下 反應’用例如第三丁基二甲基矽烷基醚之適合保護基暫時 保護’得到式VIII之經保護衍生物，其中PG代表此適合保 護基。此保護亦可藉由使式VII化合物與第三丁基二甲基 石夕烧基-二亂甲烧績酸醋在適合驗（諸如η比咬或2,6-二曱基 0比。定）存在下在適合溶劑（諸如二氣曱烷、乙醚、四氫吱 鲁喃、1，4-二噁烷或曱苯）中於_5(rc與i〇(rc之間，但較 佳-30C與50C之間的溫度下反應來進行。或者可使用如 例如 r Protective Groups in Organic Synthesis」，第 2版， Greene T. W·，Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York， 1991 或，K〇cienski p. j·; Thieme:
New York, 1994中描述之任何其他適合保護基。 式VIII之酯可例如藉由兩步順序轉變為式lx之醛。第一 步為’在非質子性溶劑（諸如二氯甲烷、四氫呋喃、丨，4_二 _ 嗔烧或甲苯）中於-7 8 °C與10 0。(3之間，但較佳-3 0 °C與5 0 °C 之間的溫度下用適合還原劑（諸如氫化二異丁基鋁或氫化 裡铭）還原成醇。第二步為’醇氧化成醛，此可用戴斯-馬 丁 高碘烷（Dess-Martin-Periodinan)^/. <Soc. 1983,料， 4156)或精由斯文氧化（Swern oxidation)(«7. C/zem. 1976，47，957)進行。或者’此轉化可藉由以下進行：與 R11CI3或高釕酸四丙基銨在N-曱基嗎啉-N-氧化物存在下於 乙腈或一氯曱烧中反應’或藉由在块及驗（例如破酸氫鈉） 存在下在溶劑（諸如二氣甲院、四氫咳喃、1，4·二。惡炫、苯 152906.doc -83- 201139445 或曱笨’但較佳為甲苯’視情況與水之混合物）中， 於-30 C與80°C之間，但較佳〇。〇與4〇。〇之間的溫度下經 2,2,6,6-四曱基-哌啶·氧基（TEMp〇)催化氧化。 式IX之酿藉由與適合！^_金屬試劑（諸如鹵化Rl_鎂或Rl_ 經s式劑）在非質子性溶劑（諸如乙趟、四氫β夫味、1，4 _二。惡 烷或曱笨）中於·78°(：與80°C之間，但較佳_5〇°C與40。(：之間 的溫度下反應而轉化為式X之醇。 隨後根據鈴木反應，式X之醇與適合（環）稀基三敦棚酸 钟、（環）稀基-麵酸或（環）稀基__酸頻哪醇酯，但較佳（環） 烯基-_酸頻哪醇酯例如在適合溶劑（諸如甲苯、N，N_二曱 基甲酿胺、乙腈、1，4·二》惡烧或四氫吱„南、或曱苯與四氫 咳喃之混合物）中在適合鹼（諸如碳酸鈉水溶液、碳酸卸水 浴液、碳酸铯水溶液、碳酸銀、氟化絶、三乙胺或n，n_二 異丙基-N-乙胺’但較佳為氟化鉋）存在下及在適合催化劑 (諸如肆-三苯膦·鈀·（〇)、雙-三第三丁基膦·鈀_(〇)、 雙-(二苯膦基）_二茂鐵-二氣_鈀_(π)或雙外^^雙_(二苯膦 基）-乙院]-le -(〇))存在下或在適合把源（諸如雙乙酸把或參· (二亞苄基丙酮）-二纪-(0))及適合配位體（諸如三-第三丁基 膦、二-環己基膦、二-金剛烧_1_基_丁基膦、2_二環己基膦 基-2,6- 一異丙氧基-1，1’-聯苯、2-二環己基膦基_2，，4'，6，-三 異丙基聯苯或2-二環己基膦基_2，,6，-二甲氧基-ΐ，ι，·聯 苯）存在下於0°C與1 80°C之間，但較佳室溫與i2〇°c之間的 溫度下反應，得到式XI化合物。 接著式XI化合物與碘、氯化碘、N-碘代丁二醯亞胺、 溴、四氟硼酸雙-(2,4,6-三甲基-吡啶）_錤或N-溴代丁二酿 152906.doc -84 · 201139445 亞胺在適合溶劑（諸如二氣甲烷、乙腈、N，N-二甲基曱醯 胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷、或乙腈與四氫呋喃之混合物） 中，視情況在適合鹼（諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸針、 三乙胺或N，N-二異丙基-N-乙胺）存在下及視情況在氧化銀· ⑴、确酸銀-(I)或三氟乙酸銀-(I)存在下，於_4〇它與i〇〇°c 之間’但較佳-…。(：與仙^：之間的溫度下反應，得到Hal為 蛾或〉臭之式XII化合物。 在適合自由基起始劑（諸如偶氮二異丁腈或過氧化二苯 甲醯）存在下’在適合溶劑（諸如四氯化碳、苯或曱苯）中， 於80°c與150°C之間的溫度下，用適合還原劑（諸如參_三甲 基石夕烧基矽烷或氫化三丁基錫）將此等式χπ化合物還原成 式化合物。或者，式ΧΗ化合物可藉由在適合催化劑 (諸如Is/木炭或氫氧化纪/木炭）存在下，在適合溶劑（諸如 甲醇、乙醇、四氫呋喃或1，4·二噁烷，但較佳為曱酵）中氫 化而還原成式XIH化合物。此反應可在適合鹼（諸如三乙 胺或N，N-二異丙基乙胺）存在下於_2〇°c與1〇〇。〇之間， 但較佳0°C與80°C之間的溫度下進行。 消除式XII化合物中之氫碘酸或氫溴酸，得到含有雙鍵 之式XIII化合物。藉由與適合鹼（諸如三乙胺、N，N_二異 丙基-N-乙胺、曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇 鉀、二異丙胺基鋰或六甲基二矽烷胺基鋰）視情況在諸如 Pd(0)之過渡金屬存在下，在適合溶劑（諸如甲醇、乙醇、 第二丁醇、四氫呋喃或1，4_二噁烷）中，於_2〇。匚與15〇它之 間，較佳0°C與100°C之間的溫度下反應來進行此消除反 應。可使用例如適合氫源，諸如在F3CC02H存在下之 152906.doc •85· 201139445
EhSiH ’還原或氫化所得雙鍵，獲得式Xu〗之相應飽和化 合物。 較佳在適合溶劑（諸如二氣曱烷、丨，2•二氣乙烷、乙醚、 四氫呋喃、1，4-二噁烷 '乙腈或曱笨或甲醇或水或其混合 物）中’在-50°C與120。(：之間，但較佳·2〇。(：與80。(：之間的 /瓜度下’用氟化物試劑（諸如氟化四丁敍或氟化絶）或用酸 (諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸）脫除PG表示第三丁基二甲基 矽烷基之式XIII化合物之保護基，得到式j化合物。或 者’先則引入之任何其他保護基可藉由如例如 r Protective Groups in 〇rganic Synthesis △，第 2 版，
Greene T. W·，Wuts P. G. Μ·; Wiley-Interscience: New York， 1991 或，K〇cienski p J ; Thieme:
New York, 1994之文獻中所述的適合方法裂解e 式I化合物（其中R〗-R7如上文所定義，R8表示乙醯氧基、 丙醯氧基或羥基）之合成可根據流程2中所示之本發明相關 方法b)(其中PG表示適合保護基）以式χιν化合物為起始物 進订’該等式xiv化合物等同於R8表示氫之化合*χιΙΙ。 流程2(方法b)):
152906.doc 201139445 第一步為形成式XV之N-氧化物。此反應藉由在適合溶 劑（諸如二氣甲烷、1，2-二氯乙烷、氣仿或四氯甲烷）中 於-10°C與60°C之間的溫度下用適合氧化劑（諸如間氣過苯 曱酸（MCPBA))處理式XIV化合物來進行。接著式XV化合 物與乙酸酐或丙酸酐在90。(：與180°C之間的溫度下反應， 得到R8表示乙醯氧基或丙醯氧基之式χΠΙ化合物。較佳在 適合溶劑（諸如二氣甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋 φ 喃、丨，4·二噁烷、乙腈或曱苯或甲醇或水或其混合物）中， 在-50°C與120。(：之間，但較佳-2(TC與80。(：之間的溫度下， 用說化物試劑（諸如氟化四丁銨或氟化铯）或用酸（諸如三氟 乙酸、鹽酸或硫酸）脫除PG表示第三丁基二曱基矽烷基之 式XIII化合物之保護基，得到R8表示乙醯氧基或丙醯氧基 之式I化合物。或者’先前引入之任何其他保護基可藉由 如例如「Growps 」，第 2 版 ’ Greene Τ. w，Wuts p G· M ; Wiley_Interseience: New • York，1991 或「Growps」，Kocienski P_ J.; Thieme: New Y0rk，1994之文獻中所述的適合方法裂解。 在適合溶劑（諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、或水與甲 醇或乙醇之混合物）中，於〇°C與80。〇之間的溫度下用適合 鹼（諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、氫氧化鋰、氫氧化鈉 或氮氧化鉀）處理R8表示乙醯氧基或丙醯氧基之式1化合 物’得到R8表示經基之式Ϊ化合物。《者，可用適合驗（諸 如碳酸鈉、峻酸鉀、碳酸链、氫氧化經、氫氧化鈉或氫氧 化鉀）在適合溶劑（如甲醇、乙醇或水、或水與甲醇或乙醇 152906.doc -87 · 201139445 之混合物）中於0°C與80°C之間的溫度下處理_〇pg基團及R8 殘基呈順式構型之此等式ΧΙΠ化合物，直接得到R8表示羥 基之式合物。 在一變體中，式VIII化合物可根據流程3中所示之本發 明相8關方法c)(其中Ra、R2、R3、R4及R5如先前所述定義， 且R表不氫）以式V化合物（其中Rb表示氣）為起始物來製 備。 流程3(方法c)):
在此方法中’式V化合物（其中Rb表示氣）藉由與適合蛾 化試劑(諸如碘化鈉及乙醯氣)在適合溶劑(諸如乙腈、n，n_ 二甲基甲酿胺、Μ·二倾或四氫Μ，但較佳為乙腈）中 於0C與剛。C之間’但較佳室溫與8(rc之間的溫度下反應 而轉變為式XVI化合物。 式XVI化合物與適合氫化物提供試劑（諸如縣·四数。夫 喃複合物、㈣·二甲基料複合物H二甲基苯胺複 合物、鲁二乙基苯胺複合物、侧氫化納、棚氫化裡、 氫化鐘銘）在適合溶劑（諸如乙鍵、四氫咳喃、认二禮炫 152906.doc -88· 201139445 或曱苯）中於-78°C與loot之間，但較佳_5(rc與8(TC之間 的溫度下，視情況在對掌性配位體（例如（lR,2S)-(+)-順-1-胺基―2-茚滿醇' (lS，2R)-(+)-順·ι_胺基_2·茚滿醇、（R)-l-甲基-3,3-二笨基_四氫-吡咯并[l,2-c][l,3,2]噁氮硼雜環戊 烯或（s)-i-甲基_3 3_二笨基_四氫吡咯并[12 ^[13 2]噁氮 蝴雜％戊烯）存在下反應，得到R5表示氫之式χνΙΙ之醇。 在對掌性配位體存在下之還原產生式XVII之對映異構性增 • 濃化合物。舉例而言，用硼烷試劑（諸如硼烷-四氫呋喃複 合物、侧烷-二曱基硫醚複合物、硼烷_二曱基苯胺複合物 或爛烧-二乙基苯胺複合物）各自在（1R,2s)_(+)dK -i胺 基-2·節滿醇存在下還原，得到在新形成之立構中心具有s_ 構t之式XVH化合物，如自文獻所知（參見 hywmeir；； 1995，<5，301-306; 1998，937-961 或
Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576) 〇 同樣’ Rb表示碘之式XVI化合物與適合烷基金屬化合物 鲁（諸如1_4C二烷基鋅、鹵化1-4C烷基鎂或1-4C烷基鋰試 劑’尤其1-2C二烧基鋅、鹵化1-2C烧基鎂或1-2C烧基經試 劑）在適合溶劑（諸如正己烷、環己烷、甲苯、乙醚、四氫 。夫喃或1，4-二噁烷）中’視情況在對掌性配位體（例如（尺广卜 曱基-3,3-二苯基-四氫比咯并噁氮硼雜環戊 烯、（R)-l-曱基-3,3·二苯基-四氫比嘻并[i，2-c][1，3,2]噁氮 爛雜環戊烯、（-)-3-外-二甲胺基-異冰片、（+)_3_外·二曱胺 基-異冰片或如/. Jm. C/zem. Soc. 2002，724, 10970-10971 或TWra/zedrow 1998，54，5651-5666中所述之配位體）存在 152906.doc -89· 201139445 下，於_50°C與100°C之間，但較佳·2〇°(：與70°C之間的溫度 下進行烷基化反應’得到式XVII之相應醇（其中R5表示 1-4C烷基，尤其1-2C烷基）。 式XVII化合物中之醇基可藉由與第三丁基二甲基氯矽烷 在適合溶劑（諸如N，N-二甲基曱醯胺或乙腈）中在咪唑存在 下於-20°C與120°C之間，但較佳〇°c與8(TC之間的溫度下 反應，用例如第三丁基二甲基矽烷基醚之適合保護基暫時 保護’得到式XVIII之經保護衍生物，其中pg代表此適合 保護基。此保護亦可藉由使式XVII化合物與第三丁基二甲 基矽烷基-三氟甲烷續酸酯在適合鹼（諸如吡啶或2,6-二甲 基°比咬）存在下在適合溶劑（諸如二氯曱烧、乙醚、四氫0夫 喃、M-二噁烷或甲苯）中於_5〇。(：與loot之間，但較 佳-30°C與50°C之間的溫度下反應來進行。或者可使用如 例如「戶GVowpi ζ·« ⑽化办第2版， Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York, 1991 或ΟσΜρί」，Kocienski P. J.; Thieme:
New York，1994中描述之任何其他適合保護基。 式XVIII化合物與式R2_ZnX之適合_化（環）烧基_鋅試劑 (其中X為齒素（例如氣））在適合溶劑（諸如曱苯、四氫呋 喃、1，4-二噁烷或乙醚）中在適合催化劑（例如肆-三苯膦_ 纪_(〇)、雙-三第三丁基膦-纪-(〇)、1，1，-雙-(二苯膦基）-二 茂鐵-二氣-鈀_(π)、雙-[1,2-雙-(二苯膦基）-乙烷]-鈀-(0))存 在下或在適合鈀源（諸如雙乙酸鈀或參_(二亞苄基丙酮）·二 把·（〇))及適合配位體（諸如三-第三丁基膦、三-環己基膦、 】52906.doc -90· 201139445 二-金剛炫小基-丁基膦、2•二環己基膦基_2,，6,_二異丙氧 基―1，1’·聯苯、2-二環己基膦基6，_三異丙基-U，-聯苯 或2--環己絲基氧基·u，·聯苯）存在下於啊 與18代之間’但較佳听與之間的溫度下進行根岸 +心知到式VIII化合物。齒化（環）炫基辞試劑可視情況 藉由在乙冑E9氫呋喃或J，4_二噁烷中例如用氣化鋅對相 應鹵化(環)烷基-鎂試劑進行轉移金屬化來製備。
式VIII化合物可如流程丄中之本發明相關方法a)、流程2 中之方法b)中所示且如上所述，轉化為式[化合物。 式=化合物（其中rlr4、r5、r6、r7，及pG如先前所述定 義，R8表示氫）之合成亦可根據流程4中所示之本發明相關 方法d)以式VI化合物（其中Rb表示氯）為起始物進行。 流程4(方法d)):
根據鈴木反應’式VI之酮（其中Rb表示氣）與適合（環）烯 基三氟硼酸鉀、（環）烯基__酸或（環）烯基_§明酸頻哪醇酯， 152906.doc 91- 201139445 但較佳（環）稀基-s朋酸頻哪醇酯例如在適合溶劑（諸如甲 苯、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、1，4-二嗯烧或四氫η夫畴、 或甲苯與四氫。夫喃之混合物）中在適合鹼（諸如碳酸鈉水溶 液、碳酸鉀水溶液、碳酸铯水溶液、碳酸銀、氣化鉋、三 乙胺或Ν，Ν-二異丙基-Ν-乙胺，但較佳為氟化铯）存在下及 在適合催化劑（諸如肆-三苯膦-鈀-(〇)、雙·三第三丁基鱗_ 纪-(0)、1，1 -雙-(一本膦基）-一茂鐵-二氣_纪_(Η)或雙-[丨，2_ 雙-(二苯膦基）-乙烧]-把-(0))存在下或在適合鈀源（諸如雙 乙酸把或參-(二亞节基丙酮）-二把_(〇))及適合配位體（諸如 三-第三丁基膦、三-環己基膦、二·金剛烷_丨_基_丁基膦、 2-二環己基膦基-2'，6'-二異丙氧基-1，1’_聯苯、2_二環己其 鱗基-2|，4·，6’-三異丙基聯苯或2_二環己基膦基·2，，6,_Ι 甲氧基-1,1’·聯苯）存在下於0°C與18(TC之間，但較佳室溫 與120°C之間的溫度下反應，得到式χιχ化合物。 式XIX化合物與適合氩化物提供試劑（諸如硼烷_四氫呋 喃複合物、硼烷-二曱基硫醚複合物、硼烷_二 合物、硼烷-二乙基苯胺複合物、硼氫化鈉、硼氫化鋰、 氫化鋰鋁）在適合溶劑（諸如乙醚、四氫呋 或甲苯）中於抓與_之間，但較佳鐵與8(^間 的溫度下’視情況在對掌性配位體（諸如（1R，2SH+)·順小 胺基-2·節滿S!、（似外⑴-順]•胺基·2•節滿醇,小 甲基-3’3-二苯基_四氫_。比。各并[以]…斗惡氮删雜環戍 稀或⑻小曱基·3,3-二苯基，氫·料并[12㊈，3,2]嗯氣 棚雜環戊稀）存在下反應，得到以以之式χχ之醇。在 152906.doc •92· 201139445 對掌性配位體存在下之還原產生式xx之對映異構性增濃 化合物。舉例而言’用蝴烧試劑（諸如侧院·四氫η夫喃複合 物 '硼烷-二甲基硫醚複合物、硼烷·二曱基苯胺複合物或 硼烷-二乙基苯胺複合物）各自在（lR，2S)-(+)-順_1_胺基_2_ 茚滿醇存在下還原，得到在新形成之立構中心具有§ _構型 之式XX化合物’如自文獻所知（參見reirMec/r⑽·. 乂叮所邮办 1995, 301-306 ;办价〜❿ 1998, 937-961 或发ew. C/zem. 1999, 111, 3574-3576) 〇 同樣’式XIX化合物與適合烷基金屬化合物（諸如i_4C二 烧基鋅、1¾化1-4C院基鎮或1-4C烧基裡試劑，尤其i_2C二 烷基鋅、齒化1-2C烷基鎂或1-2C烷基鋰試劑）在適合溶劑 (諸如己烷、環己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃或丨，4_二噁 烷）中，視情況在對掌性配位體（例如（R)-i•甲基_3,3_二苯 基-四氫-吡咯并[1，2<][1，3,2]噁氮硼雜環戊烯、（11)_1_甲 基-3,3-二苯基-四氫_D比咯并[124^,3，2]噁氮硼雜環戊 烯、（-)-3-外-二甲胺基-異冰片、（+)_3_外·二曱胺基異冰 片或如 /. dm. CTzem. Soc. 2002，/24，10970-10971 或 7¾㈣〜办⑽1998, 5651-5666中所述之配位體）存在下， 於-50C與100。(：之間，但較佳_2〇。(：與70。(：之間的溫度下進 行烧基化反應’得到式XX之相應醇（其中R5表示丨_4C烷 基、尤其1-2C烷基）。 式XX化合物中之醇基可藉由與第三丁基二甲基氯矽烷 在溶劑（諸如二甲基甲醯胺或乙腈）中在咪唑存在下於_2〇。〇 與120°C之間，但較佳〇它與8〇艺之間的溫度下反應，用例 152906.doc -93- 201139445 如第三丁基二曱基矽烷基醚之適合保護基暫時保護，得到 式XXI之經保護衍生物，其中PG代表此適合保護基。此保 護亦可藉由使式XX化合物與第三丁基二甲基矽烷基-三氟 曱院磺酸酯在鹼（諸如吡啶或2,6_二甲基吡啶）存在下在溶 劑（諸如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、丨，4_二噁烷或甲苯） 中於-50°C與100°C之間，但較佳_3〇°C與50。(：之間的溫度下 反應來進行。或者可使用如例如Γ
Orgamc 办，第 2版，Greene T. W.，Wuts P. G. Μ.; Wiley-Interscience: New York, 1991 或「 ，Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994中描述 之任何其他適合保護基。 式XXI之酯可例如藉由兩步順序轉變為式ΧΧΙΙ之醛。第 一步為’在非質子性溶劑（諸如二氯甲烷、四氫呋喃、丨，4· 二°惡统或曱苯）中於_78°c與10(rc之間，但較佳·3(rc與 5 0 C之間的溫度下用適合還原劑（諸如氫化二異丁基銘或 氫化鋰鋁）還原成醇。第二步為，醇氧化成醛，此可用戴 斯-馬丁高碘烷（乂 CTzem. 5W. 1983，料，4156)或藉由斯文 氧化（乂仏容.C/iew· 1976, w，957)進行。或者，此轉化可 藉由以下進行：與ruC13或高釕酸四丙基銨在N_甲基嗎 啉-N-氧化物存在下於乙腈或二氯甲烷中反應；或藉由在 碘及鹼（例如碳酸氫鈉）存在下在溶劑（如二氯甲烷、四氫呋 喃、M-二噁烷、苯或甲笨，但較佳為曱苯，視情況與水 之混合物）中，於-30t：與8(TC之間，但較佳〇(>(：與4〇它之間 的皿度下經2,2,6,6-四甲基_哌啶-i_氧基（TEMp〇)催化氧 152906.doc • 94· 201139445 化。 Η之酸藉由與適合R1-金屬試劑（诸如齒化R1 —鎮或 链°式齊丨）在非質子性溶劑（諸如乙謎、四氫β夫〇南、1，4 _二 噁烷或甲笨）中於-781與80°C之間，但較佳-5(TC與4〇t之 間的溫度下反應而轉化為式χι之醇。 式XI化合物可如流程1中之本發明相關方法勾、流程2中 之方法b)中所示及上述，轉化為式I化合物。 式！化合物（其中如上文所定義，r8表示氮）之合成 亦可根據流程5中所示之本發明相關方法e)進行 流程5(方法e)):
152906.doc •95· 201139445 第一步為添加式xxiii之炔烴至式χχιν之醛。對於此反 應，在溶劑（諸如乙醚、四氫呋喃或丨，4•二噁烷）中， 於-78 C與0 C之間，但較佳_78〇c與_2〇°c之間的溫度下， 用有機金屬物質（諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基 鋰、溴化甲基鎂、溴化乙基鎂或氣化異丙基鎂，但較佳正 丁基鋰）將炔烴去質子化。完全去質子化後，使金屬炔烴 與式XXIV之搭在_78。(：與50〇C之間的溫度下反應。接著例 如藉由在驗（諸如三乙胺、N，N_二異丙基-N•乙胺、吡啶或 2,6_一曱基°比啶）存在下’視情況在醯化催化劑（諸如4-二 曱胺基比啶（DMAP))存在下，在溶劑（諸如二氯甲烷、n 二氯乙烧、乙喊、四氫吱喃、1，4·二。惡烧、乙腈或甲苯） 中’於-78°C與40°C之間的溫度下，與酸酐（諸如乙酸酐、 丙酸酐或三氟乙酸酐）反應或與酸氣化物（諸如乙醯氯、丙 醯氣或三氟乙醯氣）反應，將由此獲得之式XXV之醇醯化 成式XXVI化合物（其中R。為視情況經取代之低碳烧基）。接 著使式XXVI之酯與式XXVII之醇在酸（諸如甲基磺酸或三 氟曱基續酸）存在下或在路易斯酸（Lewis acid)(諸如三曱基 石夕烧基-三氟甲院確酸S旨、三乙基石夕烧基-三氟甲院項酸酯 或第三丁基二甲基石夕烧基-三氟曱烧續酸醋，但較佳為三 甲基矽烷基-三氟甲烷磺酸酯）存在下，在溶劑（諸如二氯甲 烷或1,2-二氣乙烷）中，於-50°C與室溫之間，但較佳_4〇°c 與0°C之間的溫度下反應，得到式XXVIII之醚。接著在溶 劑（諸如乙喊、四氫呋喃或1，4-二。惡烧）中，於-78°C與0°C 之間，但較佳-78°C與-20°C之間的溫度下，用有機金屬物 I52906.doc -96- 201139445
質（諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、溴化甲基 鎮、漠化乙基鎂或氯化異丙基鎮’但較佳正丁基裡）將此 等驗去質子化。完全去質子化後，使金屬-炔烴與式XXIX
之幾基化合物在—78°c與0°c之間的溫度下反應，得到式 XXX化合物。接著例如在催化劑（諸如環戊二烯基_鈷_二羰 基、環戊二晞基·始-二伸乙基_錯合物、四氟领酸雙_(1，5_ 環辛二烯）-铑气或三氟曱烷磺酸雙_〇,5_環辛二烯 >鍺-(I)，但較佳為環戊二烯基_鈷_二羰基）存在下，對於鍺催化 劑’另外在配位體（諸如2,2，-雙-(二苯膦基聯萘、 (S)-(-)-2,2-雙-(一笨膦基）_ι，ι’_聯萘、（尺)_(+)_2,2，_雙（二 苯膦基）-1，Γ-聯萘或 2,2，-雙-(二苯膦基）_5,5，，6,6，，7,7,，8,8,_ 八氫-1，1’·聯萘）存在下，對於鈷催化劑，視情況在用鎢燈 進行外部照射下，在溶劑（諸如甲苯、二甲苯、丨，2二氣乙 烷或二苯醚，但較佳為甲苯）中，於肋它與丨⑼它之間的溫 度下，環化此等化合物，得到化合物。或者，此反應 可在加熱、無溶劑下進行，或在適合溶劑（諸如甲苯、二 甲苯或二苯醚）中於15(TC與25〇〇c之間的溫度下進行。 式XXX化合物中之醇基可藉由與第三丁基二甲基氣石夕烧 在適合溶劑（諸如N，N-二甲基甲酿胺或乙猜）中在味唾存在 下於-20°C與12G°C之間，但較佳代與㈣之間的溫度下 反應’用例如第三丁基二f基魏㈣之適合保護基暫時 保護，得到式XXXk經保護衫物，其中pG代表此適合 保護基。此保護亦可藉由使式χχχ化合物與第三丁基二曱 基矽烷基-三氟甲烷磺酸酯在適合鹼（諸如〇比啶或2,6·二曱 152906.doc -97· 201139445 基吡啶）存在下在適合溶劑（諸如二氯曱烷、乙醚、四氫呋 喃、M-二鳴院或曱苯）中於-5〇〇C與i〇〇〇C之間，但較 佳-30°C與50°C之間的溫度下反應來進行。或者可使用如 例如 Protective Groups in Organic Synthesis Λ，專 2版，
Greene T. W.} Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York, 1991 或「尸GVowpj」，Kocienski P. j.; Thieme:
New York, 1994中描述之任何其他適合保護基。接著可例 如在催化劑（諸如環戊二烯基_鈷_二羰基、環戊二烯基_鈷_ 二伸乙基-錯合物、四氟硼酸雙-(1，5·環辛二烯）_鍺_(1)或三 氟甲烧項酸雙-(1,5-環辛二稀）-錄_(ι) ’但較佳為環戊二浠 基-鈷-二羰基）存在下，對於铑催化劑，另外在配位體（諸 如2,2’-雙-(二苯膦基聯萘、（s)_(_)_2,2，_雙二苯膦 基）-1，1’-聯萘、（R)-( + )-2,2’-雙-(二苯膦基 雙-(二苯膦基）-5,5’，6,6'，7,7’，8,8'-八氫-1，1’-聯萘）存在下， 對於鈷催化劑，視情況在用鎢燈進行外部照射下，在溶劑 (諸如甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或二苯醚，但較佳為曱 苯）中，於80°C與18(TC之間的溫度下，環化式又又幻化合 物’得到式XIII化合物。或者’此反應可在加熱、無溶劑 下進行’或在適合溶劑（諸如甲苯、二曱笨或二笨醚）中於 150°C與25(TC之間的溫度下進行。 較佳在適合溶劑（諸如二氯曱烷、1,2-二氣乙烷、乙醚、 四氫°夫喃、1，4-二°惡烧、乙腈或曱苯）中，在_5〇。〇與120°C 之間，但較佳-20°C與80。(：之間的溫度下，用氟化物試劑 (諸如氟化四丁敍或氟化絶）或用酸（諸如三氟乙酸、鹽酸或 152906.doc -98- 201139445 硫酸）脫除PG表示第三丁基二曱基矽烷基之式ΧΪΠ化合物 之保護基，得到式I化合物。或者，先前引入之任何其他 保護基可藉由如例如 「户 <S>价/zewj」，第 2版，0代6116 1'.\¥.，\\^^?.0.：\1.;1116丫-Interscience: New York, 1991 或「Proiecizve Growps」， Kocienski P. J.; Thieme: New York，1994之文獻中所述的適 合方法裂解。 ^ 式I化合物中之醇基亦可藉由與第三丁基二甲基氯矽烷 在溶劑（諸如二甲基曱醯胺或乙腈）中在咪唑存在下於-2〇°C 與120°C之間，但較佳〇°C與80°C之間的溫度下反應，用例 如第三丁基二甲基矽烷基醚之適合保護基保護，得到式 XIII之經保護衍生物，其中PG代表此適合保護基。此保護 亦可藉由使式I化合物與第三丁基二曱基矽烷基-三氟甲烷 石黃酸醋在驗（諸如°比。定或2，6 -二甲基°比咬）存在下在溶劑（諸 如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、1，4_二噁烷或曱苯）中 • 於-50°C與100°C之間，但較佳_30°C與5〇°C之間的溫度下反 應來進行。或者可使用如例如「戶roiec"ve ζ·η
Orgawfe ，第 2版 ’ Greene T. W·，Wuts P. G. Μ·;
Wiley-Interscience: New York, 1991 或「Protective Grow/75」，Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994 中描述 之任何其他適合保護基。接著式XIII化合物可根據流程2 中所示之本發明相關方法b)轉化成r8表示乙醯氧基、丙醯 氧基或羥基之式I化合物。 式XXIX之羰基化合物（其中r3-r5如上文所定義，r8表示 152906.doc -99· 201139445 氫）可根據流程6中所示之本發明相關方法f)合成。 流程6(方法f)):
XXXVII XXXVIII XXXIX XXIX 第一步為在非質子性溶劑（諸如二氣曱烷、四氫呋喃、 1,4-二噁烷或曱苯）中，於-78°C與80°C之間，但較佳-30°C 與50°C之間的溫度下，用適合還原劑（諸如氫化二異丁基 鋁或氫化鋰鋁）將式XXXII之丙二酸酯（其中Ra獨立地表示 甲基或乙基）還原成式XXXIII之二醇。接著藉由視情況在 鹼（諸如三乙胺、Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺或吡啶）存在下，在 二氣曱烷中於〇°C與50°C之間的溫度下與亞硫醯氣反應， 將式XXXIII之二醇轉化成式XXXIV之環狀亞硫酸酯。例 如在二曱亞砜或N，N-二甲基曱醯胺中，於80°C與150°C之 間的溫度下，進一步與氰化鈉或氰化鉀反應，得到式 XXXV化合物。接著式XXXV化合物中之醇基氧化成醛 基，得到式XXXVI化合物。此轉化可用戴斯-馬丁高碘烷 (J. (：/^所.心(：.1983，料，4156)或藉由斯文氧化（>/.〇7· CTzew. 1976，4/，957)來進行。或者，此轉化可藉由以下進 行：與RuC13或高釕酸四丙基銨在N-曱基嗎啉-N-氧化物存 152906.doc -100- 201139445 在下於乙腈或二氯甲烷中反應；或藉由在碘及鹼（諸如碳 酸氫鈉）存在下在溶劑（諸如二氣甲烷、四氫呋喃、丨，4_二 噁烷、苯或甲苯，但較佳為甲笨，視情況與水之混合物） 中，於-30 C與80 C之間，但較佳〇〇c與4〇。〇之間的溫度下 經2,2,6,6-四曱基-哌啶小氧基（TEMp〇)催化氧化。式 XXXVI之醛轉化成式χχχνιι之烯醇醚。對於此轉化，使 氣化甲氧基三苯基鱗與正丁基鋰或六曱基二矽烷胺基鋰在 • 四氫呋喃中於-30。〇：與〇t之間的溫度下反應。由此形成之 鐫亞烷與式XXXVI之醛在_78〇c與室溫之間的溫度下反 應，彳于到式XXXVII化合物。式xxxvh之稀醇醚與鹽酸在 四氫吱喃中於0°C與40〇c之間的溫度下進一步反應，得到 式XXXVIII之醛，其等同於R5表示氫之式χχιχ化合物。 此等化合物與適合烷基金屬化合物（諸如鹵化i_4c烷基鎂 或1-4C烧基經試劑’尤其鹵化1_2C烧基鎮或1-2C烧基經試 劑）在適合溶劑（諸如乙醚、四氫呋喃或丨，4_二噁烧）中 # 於_78°C與室溫之間的溫度下反應’得到式XXXIX之醇（其 中R5表示1-4C烷基，尤其i_2C烷基）。用戴斯-馬丁高碘烷 (J. CT^m. 5^· 1983，45，4156)或藉由斯文氧化（义 〇rg. 1976，47，957)來氧化，得到式χχιχ化合物。或 者，此轉化可藉由以下進行：與RUC13或高釕酸四丙基銨 在N-曱基嗎啉-N-氧化物存在下於乙腈或二氣甲烷中反 應；或藉由在碘及鹼（諸如碳酸氫鈉）存在下在溶劑（諸如二 氯甲烧、四氫°夫喃、1，4-二。惡烧、苯或曱苯，但較佳為曱 苯’視情況與水之混合物）申，於-30°C與8(TC之間，但較 152906.doc 201139445 甲基-π辰咬-1 -氧基 佳0 C與40°C之間的溫度下經2,2,6,6 (TEMPO)催化氧化。 ’ 義尺表示氫）之合成 方法g)進行。 式I化合物（其中Ri_R7如上文所定 亦可根據流程7中所示之本發明相關 流程7(方法g)):
使式XXVII化合物與氣二異丙基矽烷在鹼（諸如三乙胺 或N，N-二異丙基-N-乙胺）存在下在溶劑（諸如乙腈或ν,Ν-二 甲基甲醯胺）中於-l〇°C與室溫之間的溫度下反應。接著由 此獲得之矽烷基醚XL與N-溴代丁二醯亞胺在溶劑（諸如二 氯曱烷或1，2-二氣乙烷）中於-10°C與室溫之間的溫度下反 應。在完全反應後，向此混合物中添加XXV、驗（諸如三 152906.doc -102· 201139445 乙胺或N，N-二異丙基-N-乙胺或4-二甲胺基吡啶（DMAP))於 溶劑（諸如二氯曱烷或1，2-二氣乙烷）中之混合物。接著將 混合物加熱至5CTC與100°C之間的溫度，得到式XLI化合 物。接著在溶劑（諸如乙醚、四氫呋喃或1，4-二噁烷）中， 於-78°C與(TC之間，但較佳-78°C與-20°C之間的溫度下， 用有機金屬物質（諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基 經、溴化甲基鎂、溴化乙基鎂或氯化異丙基鎂，但較佳為 φ 正丁基鋰）將此等化合物去質子化。完全去質子化後，使 金屬-炔烴與式XXXVIII之醛在-78°C與室溫之間的溫度下 反應，得到式XLII化合物。接著例如在催化劑（諸如環戊 二稀基-鈷-二羰基、環戊二烯基_鈷_二伸乙基_錯合物、四 氟硼酸雙-(1，5-環辛二烯广铑·(Ι)或三氟曱烷磺酸雙_(1，5_環 辛二稀）-鍺-(I) ’但較佳為環戊二烯基-鈷-二羰基）存在 下’對於铑催化劑’另外在配位體（諸如2,2，_雙_(二苯膦 基聯萘、（S)·(•广2,2，_雙_(二苯膦基）_u，_ 聯萘、（R)_ • (+)·2,2'-雙-(二苯膦基）-U，_聯萘或2,2，-雙-(二苯膦基）_5,5·， 6’6’7’7,8,8'-八氫-1，1’_聯萘）存在下，對於鈷催化劑，視情 況在用鶴燈進行外部照射下，在溶劑（諸如曱苯、二曱 本1’2 —氣乙燒或一笨喊，但較佳為曱苯）中，於8〇與 180 C之間的溫度下，環化此等化合物，得到式化合 物或者，此反應可在加熱、無溶劑下進行，或在適合溶 劑（諸如甲苯、二曱苯或二苯醚）中於15〇(>c與25〇。〇之間的 溫度下進行。用戴斯.馬丁高峨烧（J c〜所k MM，料， 4156)或藉由斯文氧化（J㈣以亂1976,仏Μ?)來氧 152906.doc 201139445 化，得到式XLIV之酮。或者，此轉化可藉由以下進行： 與RuCl3或高釕酸四丙基銨在n-甲基嗎啉_N氧化物存在下 於乙腈或二氣甲烷中反應；或藉由在碘及鹼（諸如碳酸氫 納）存在下在溶劑（諸如二氣甲烷、四氫呋喃、M_二嚼 烷、苯或曱苯，但較佳為甲苯，視情況與水之混合物） 中，於-30°C與80°C之間，但較佳〇。匸與4〇〇c之間的溫度下 經2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基（TEMP〇)催化氧化。在四氫 咳喃中，於-10°C與室溫之間的溫度下，用氟化四丁銨使 XLIV中之矽烧基縮醛基裂解’得到式xlv化合物。接著 可藉由與三氟化二乙胺基-硫（D AST)或三I化雙-(2-甲氧基 乙基）-胺基-硫（BAST)在非質子性溶劑（諸如二氣甲统或 1,2-二氣乙烷）中於-3 0°C與5 0°C之間的溫度下反應，來環 化成式XLVI化合物。式XLVI化合物與適合氫化物提供試 劑（諸如硼烷-四氫呋喃複合物、硼烷-二曱基硫醚複合物、 爛院-二甲基苯胺複合物、删烧-二乙基苯胺複合物、爛氫 化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁）在適合溶劑（諸如乙醚、四氫 呋喃、1，4-二噁烷或甲苯）中於-78°C與100°C之間，但較 佳-50°C與80°C之間的溫度下，視情況在對掌性配位體（例 如（lR，2S)-(+)-順-1-胺基-2-茚滿醇、（lS,2R)-(+)-順-1-胺 基-2-茚滿醇、（R)-l -甲基-3,3-二苯基-四氫-»比咯并[l，2-c] [1,3,2]噁氮硼雜環戊烯或（8)-1-甲基-3,3-二苯基-四氫-"比咯 并[l，2-c][l，3,2]噁氮硼雜環戊烯）存在下反應，得到R5表示 氫之式I化合物。在對掌性配位體存在下之還原產生式I之 對映異構性增濃化合物。舉例而言，用硼烷試劑（諸如硼 152906.doc •104- 201139445 院-四氫吱。南複合物、删烧-二曱基硫醚複合物、侧烧_二甲 基苯胺複合物或硼烷-二乙基苯胺複合物）各自在（1R，2S)_ (+)-順-1-胺基-2-節滿醇存在下還原’得到在新形成之立構 中心具有S -構型之式I化合物，如自文獻所知（參見 Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306 ； Synthesis 1998 937-961 或C/zem. 1999，η_/，3574-3576)。 同樣，式XLVI化合物與適合烷基金屬化合物（諸如 鲁 一院基鋅、齒化1-4C烧基鎮或1-4C烧基鐘試劑，尤其i_2c 一烧基鋅、鹵化1-2C烧基鎮或1-2C烧基鐘試劑）在適合溶 劑（諸如正己烷、環己烷、甲笨、乙醚、四氫呋喃或丨，4_二 噁烷）中，視情況在對掌性配位體（諸如（R)_i•甲基_3,3_二 苯基-四氫比咯并噁氮硼雜環戊烯、甲 基-3,3-二苯基·四氫_吡咯并噁氮硼雜環戊 烯、（-)-3•外-二曱胺基-異冰片、（+)_3_外-二甲胺基-異冰 片或如·/. dw. C/?ew. Soc. 2002，/24，10970-10971 或 ® reira；2eafrow 1998, 5么5651-5666中所述之配位體）存在下， 於-50C與10〇t之間，但較佳_2〇。(：與7〇。(：之間的溫度下進 行烷基化反應’得到式I之相應化合物（其中R5表示1-4C烷 基，尤其1-2C烷基）。 式I化合物可根據流程5中所示之本發明相關方法e)轉化 成式XIII化合物。接著式χπι化合物可根據流程2中所示 之本發明相關方法b)轉化成R8表示乙醯氧基、丙醯氧基或 羥基之式I化合物。 式I化合物（其中Ri_R7如上文所定義，r8表示氫）之合成 152906.doc •105· 201139445 可根據流程8中所示之本發 流程8(方法h)): 明相關方法h)進行
R3 XIII
在此途徑之第一步中，在適合溶劑（諸如甲醇或乙醇） 中，將式XLVIII之酮酯（其中Ra表示曱基或乙基）用適合鹼 (諸如乙醇鈉或曱醇鈉）去質子化，且在_1(rc與⑽^之間的 溫度下經式XLVII之環氧化物處理，得到酮内酯XLIX。 在適合溶劑（諸如二曱亞砜）中，於0。(：與50。(：之間的溫 152906.doc -106· 201139445 度下’用適合氧化劑（諸如2_碘醯基苯甲酸及4_甲氧基吡 啶-N-氧化物）將酮内酯XLIX氧化成呋喃酮l。 使式L之呋喃酮與式ΙΠ之烯胺酮例如在i5〇〇c與25(^c之 間的溫度下在減壓、無溶劑下，或者在1 〇〇〇C與1 5〇。〇之間 的溫度下在適合溶劑（諸如乙酸）中縮合，得到式LI之三環 二氫吡啶。 在適合溶劑（諸如二氣甲烷）中，於〇°c與50°C之間的溫 Φ 度下’使用適合氧化劑（諸如2,3-二氣-5,6-二氰基-1,4-苯鲲 (DDQ))將二氫吡啶LI氧化成式LII之相應三環吡啶。在適 合溶劑（諸如乙Μ、四氫呋喃、1，4-二噁烷或甲苯）中 於-78°C與100°C之間，但較佳-5CTC與80°C之間的溫度下， 視情況在對掌性配位體（例如（1R，2S)-(+)-順-1-胺基-2_茚滿 醇、（lS，2R)-(+)-順-1-胺基·2_茚滿醇、（R)小甲基_3,3_二 苯基-四氫-吼咯并[l，2-c][l，3,2]噁氮硼雜環戊烯或（S)-l -甲 基-3,3·二苯基·四氫-吡咯并[i，2_c；|[1，3,2]噁氮硼雜環戊烯） φ 存在下，用適合氫化物提供試劑（諸如爛院-四氫吱喃複合 物、硼烷-二甲基硫醚複合物、硼烷_二甲基苯胺複合物、 测烧-二乙基苯胺複合物、删氫化納、蝴氫化锂、氫化鐘 鋁）還原式LII之三環吡啶中之酮基，得到R5表示氫之式 LIII化合物。在對掌性配位體存在下之還原產生式liii之 對映異構性增濃化合物。舉例而言，用硼烷試劑（諸如棚 烧-四氫吱喃複合物、硼炫-二甲基硫醚複合物、棚烧_二甲 基苯胺複合物或硼烧·二乙基苯胺複合物）各自在（1R，2 (+)-順-1-胺基-2-茚滿醇存在下還原，得到在新形成之立構 152906.doc •107· 201139445 中心具有S-構型之式LIII化合物，如自文獻所知（參見 Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306 ； Synthesis 1998, 937-961 或dwg'ew. C/zem. 1999，77/，3574-3576) ° 同樣，式LII化合物與適合烷基金屬化合物（諸如二 烷基鋅、函化1-4C烷基鎂或1-4C烷基鋰試劑，尤其i_2C二 烷基鋅、齒化1-2C烷基鎂或1-2C烷基鋰試劑）在適合溶劑 (諸如正己院、環己炫、曱苯、乙醚、四氫呋喃或1，4_二〇惡 烷）中，視情況在對掌性配位體（諸如（R)-l-甲基-3,3-二苯 基-四氫-η比咯并[l，2-c][l，3,2]噁氮硼雜環戊烯、（R)_1_甲 基-3,3-二苯基-四氫-吡咯并[i，2-c][1，3,2]噁氮硼雜環戊 烯、（-)-3-外-二甲胺基-異冰片、（+)-3-外-二曱胺基-異冰 片或如 */. d/w. C/iew. 2002，724，10970-10971 或 1998, 54, 5651-5666 中所述之配位體）存在下， 於-50°C與100。(：之間，但較佳-2(TC與70。(：之間的溫度下進 行烧基化反應’得到式LIII之相應化合物（其中R5表示1-4C 烷基、尤其1-2C烷基）。 式LIII化合物中之醇基可藉由與第三丁基二甲基氣矽烷 在溶劑（諸如二甲基甲醯胺或乙腈）中在咪唑存在下於_2〇艽 與12〇t之間，但較佳〇。(：與80〇c之間的溫度下反應，用例 如第三丁基二甲基矽烷基醚之適合保護基暫時保護，得到 式LIV之經保護衍生物，其中Pg代表此適合保護基。此保 護亦可藉由使式LIII化合物與第三丁基二甲基矽烷基·三氟 甲院續酸酯在鹼（諸如吡啶或2,6_二甲基吡啶）存在下在溶 劑（諸如二氣甲烷、乙醚、四氫呋喃、丨，4_二噁烷或甲苯） 152906.doc 201139445 中於-50°C與l〇〇°C之間，但較佳_3〇t與5〇°C之間的溫度下 反應來進行。或者可使用如例如r h ’第 2版，Greene T. W.，Wuts P. G. Μ.; Wiley-Interscience: New York, 1991 或「
Grow/?·?」，Kocienski P. J.; Thieme: New York，1994中描述 之任何其他適合保護基。 式LIV之内醋藉由與適合Ri_金屬試劑（諸如鹵化Ri_鎂或 φ Rl-經試劑）在非質子性溶劑（諸如乙醚、四氫η夫喃、1，4-二 噁烧或甲苯）中’對於裡試劑於_78。〇與室溫之間的溫度 下，或對於鎮試劑於-50°C與室溫之間的溫度下反應而轉 化為式LV之内半縮醛（iact〇i)。 在適合溶劑（諸如乙醚、二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃， 但較佳為四氫呋喃）中，於_50。〇與室溫之間的溫度下，使 用適合酸（諸如四氯化鈦或醚合三氟化硼）與適合氫化物提 供5式劑（諸如蝴虱化鈉、氰基侧氫化鈉或三乙醢氧基棚氫 _ 化鈉，但較佳為二乙醯氧基蝴氫化鈉）之組合將式LV之内 半縮醛還原成式ΧΙΠ之相應化合物。在較佳條件下之還原 可產生式XIII之非對映異構性增濃化合物。舉例而言，在 四氣化鈦存在下用硼烷試劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）還 原得到新形成之立構中心較佳具有R-構型之式XHI化合 物’如大範圍NMR分析所證明。 較佳在適合溶劑（諸如二氣曱烷、丨，2_二氯乙烧、乙醚、 四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈或曱苯）中，在_5〇。(：與12〇。(： 之間，但較佳-20。(：與8(TC之間的溫度下，用氟化物試劑 152906.doc • 109· 201139445 (諸如氟化四丁銨或氟化铯）或用酸（諸如三氟乙酸、鹽酸或 硫酸）脫除PG表示第三丁基二甲基矽烷基之式ΧΠΙ化合物 之保護基，得到式I化合物。或者，先前引入之任何其他 保護基可藉由如例如「iVoieci/ve Grow/?·? Organic
Interscience: New York, 1991 或「iVoiec"ve 〇〇«/?«?」， Kocienski P_ J.; Thieme: New York，1994.之文獻中所述的 適合方法裂解。 式XIII化合物亦可根據流程2中所示之本發明相關方法 b)轉化成R8表示乙醯氧基、丙醯氧基或經基之式I化合 物。 式LXV化合物（其中rLr7如上文所定義，R8表示氫且尺15 為氯）之合成可根據流程9中所示之本發明相關方法i)進 行。 流程9(方法i)):
152906.doc •110· 201139445
在此途徑之第一步中，在镝人為 任週〇 /合劑（諸如曱醇或乙醇） 中’將式政丙二酸酷(其中R、立地表示甲基或乙基) 用適合鹼（諸如乙醇鈉或曱醇鈉）去質子化，且在_1〇。〇與 8(TC之間的溫度下用式XLVII之環氧化物處理，得到内醋 LVII 〇 在適合溶劑（諸如二甲亞砜）中，於。它與“^之間的溫 度下’用適合氧化劑（諸如2-碘醯基苯曱酸及4_甲氧基吡 籲 咬-N_氧化物}將内酯LVII氧化成咬喃酮LVIII。 使式LVIII之呋喃酮與式πΐ之烯胺酮例如在15〇°c與 2 5 0 C之間的溫度下在無溶劑、減壓下，或者在1 〇 〇。〇與 150°C之間的溫度下在適合溶劑（諸如乙酸）中縮合，得到式 LIX之三環經基二氫η比咬。 在適合溶劑（諸如二氣甲烷）中，於〇°C與50°C之間的溫 度下，使用適合氧化劑（諸如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 (DDQ))將羥基二氫吡啶LIX氧化成式LX之相應三環羥基吡 152906.doc -111 - 201139445 啶。 藉由氣化式LX之羥基吡啶，獲得Rb為氯之式LXI2 0比 啶。舉例而言’在45°C下用磷醯氣及催化量之N，N-二甲基 甲醢胺氯化式LX之羥基吡啶’得到Rb表示氯之式LXI之咐 啶。 在適合溶劑（諸如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或甲苯） 中於-78°C與100°C之間，但較佳-5(TC與80。(：之間的溫度 下’視情況在對掌性配位體（諸如（lR，2S)-(+)-順胺基·2_ 茚滿醇、（lS，2R)-(+)-順-1-胺基-2-茚滿醇、（RM_甲 基-3,3-二笨基·四氫比洛并[l，2-c][l，3,2]噁氮硼雜環戊烯 或（S)-l-曱基_3,3-二苯基-四氫-吡咯噁氮硼 雜環戊烯）存在下’用適合氫化物提供試劑（諸如硼烷_四氫 β夫喃複合物、侧烧-二甲基硫謎複合物、蝴烧_二曱基苯胺 複合物、棚院-二乙基苯胺複合物、棚氫化鈉、硼氫化 經、氫化鋰鋁）還原式LXI之吡啶中之酮基，得到R5表示氫 之式LXII之醇。在對掌性配位體存在下之還原產生式 LXII之對映異構性增濃化合物。舉例而言，用硼燒試劑 (諸如硼烷-四氫呋喃複合物、硼烷-二甲基硫醚複合物、硼 烷-二甲基苯胺複合物或硼烷·二乙基苯胺複合物）各自在 (lR，2S)-(+)-順-1-胺基-2-茚滿醇存在下還原，得到在新形 成之立構中心具有S·構型之式LXII化合物，如自文獻所知 ^Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306 ； Synthesis 1998, 937-961 或dwgew. C/iew. 1999, 7", 3574-3576)。 152906.doc •112- 201139445 同樣，式LXI化合物與適合烷基金屬化合物（諸如i_4c二 烷基辞、鹵化1-4C烷基鎂或1-4C烷基鋰試劑，尤其丨—^二 烷基鋅、鹵化1-2C烷基鎂或1-2C烷基鋰試劑）在適合溶劑 (諸如正己烷、環己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃或丨，4•二嗔 烷）中，視情況在對掌性配位體（例如（R)-l-曱基_3,3_二苯 基-四氫比咯并噁氮硼雜環戊稀、（尺)^-甲 基-3,3-二苯基-四氫-°比洛并[l，2-c][l，3,2]=惡氮爛雜環戍 稀、（_)_3_外-二甲胺基-異冰片、（+)_3_外-二甲胺基-異冰 片或如 /· dm. C/zem. Soc. 2002，724， 10970-10971 或 7Wra；2dr⑽1998, 5651-5666中所述之配位體）存在下， 於-50°C與10(TC之間，但較佳-20°C與7CTC之間的溫度下進 行烷基化反應，得到式LXII之相應化合物（其中R5表示 1-4C烷基，尤其1-2C烷基）。 式LXII化合物中之醇基可藉由與第三丁基二甲基氣矽烷 在溶劑（諸如二曱基曱醯胺或乙腈）中在咪。坐存在下於_2〇e>C 與120°C之間，但較佳（TC與8(rc之間的溫度下反應，用例 如第三丁基二甲基矽烷基醚之適合保護基暫時保護，得到 式LXIII之經保言蒦衍生物，#中pG代表此適合保護基。此 保濩亦可藉由使式LXII化合物與第三丁基二曱基矽烷基_ 一氟甲烷磧酸酯在鹼（諸如吡啶或2,6•二甲基吡啶）存在下 在溶劑（諸如二氣曱烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或甲 笨）中於-50 C與1〇〇 c之間，但較佳_3〇。〇與5〇。〇之間的溫 度下反應來進行。或者可使用如例如「G卿p 152906.doc -113· 201139445
Orgawz'c ，第 2版，Greene T. W·，Wuts P. G. M.; Wiley-Interscience: New York，1991 或「/v〇如"ve Grow/?·?」，Kocienski P. J.; Thieme: New York，1994中描述 之任何其他適合保護基。 式LXIII之内酯藉由與適合Ri_金屬試劑（諸如鹵化Rl_鎂 或R -鋰試劑）在非質子性溶劑（諸如乙醚、四氫呋喃、丨，4· 二噁烷或甲苯）中，對於鋰試劑K_78〇c與室溫之間的溫度 下，或對於鎂試劑於_5〇。(：與室溫之間的溫度下反應而轉 化為式LXIV之内半縮醛。 在適合溶劑（諸如乙醚、二氣甲烷、曱苯或四氩呋喃， 但較佳為四氫呋喃）中，於_5〇〇c與室溫之間的溫度下，使 用適合酸（諸如四氣化鈦或醚合三氟化硼）與適合氫化物提 供試劑（諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫 化鈉，但較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉）之組合將式lxiv之 内半縮醛還原成式LXV之相應化合物。在較佳條件下之還 原可產生式LXV之非對映異構性增濃化合物。舉例而言， 在四氯化欽存在下用職試劑（諸如三乙醯氧基硼氫化納） 還原，得到新形成之立構巾讀佳具有R•構型之式£χν化 合物，如大範圍NMR分析所證明。 式LXV化合物可根據流程1〇中所示之本發明相關方法η 轉化成式I化合物，其中R】、R3_r7如上文所定義，r8表示 氫》R2·、R2"及R2’"表示母基團，其連同其連接之碳一起轉 變成式XIII化合物中之R2。 152906.doc _ 114. 201139445 流程ιό(方法j)):
經由與式LXVI試劑(其中γ表示ζηχ，其中χ表示齒素 (例^氣））進仃根岸偶合’將化合物轉變為式 2 D物。此反應在適合溶劑（諸如甲苯、四氫呋喃、1，4·二 〜燒或乙ϋ)中在適合催化劑（諸如肆三苯麟-纪·⑼、雙· -第二丁基膦·叙_(〇)、(二苯膦基）_二茂鐵_二氯· ()雙-[丨，2-雙-(二苯膦基）_乙烷]•鈀_(〇))存在下或在 適合把源（諸如雙乙酸纪或參(二亞节基丙酮）_二趣-(〇))及 適合配位體（諸如三第三丁基膦、三.環己基膦、二_金剛 — 丁基膦、2_—環己基膦基-2’,6'-二異丙氧基_丨，1 152906.doc •115- 201139445 聯苯、2-二環己基膦基-2|，4’，6|-三異丙基·u,_聯苯或孓二 %己基膦基-2’，6'-—曱氧基-1,1’-聯苯）存在下於〇。〇與8〇。^ 之間的溫度下，但較佳在室溫下進行，得到式Lxvn化合 物。 或者，經由與式LXVI試劑（其中γ表示三氟硼酸鉀、蝴 酸或晒酸頻哪醇酯取代基）在適合溶劑（諸如曱苯、队冰二 甲基曱醯胺、乙腈、1，4-二噁烧或四氫呋喃、或甲苯與四 氫呋喃之混合物）中在適合鹼（諸如碳酸鈉水溶液、碳酸鉀 水溶液、碳酸絶水溶液、碳酸銀、氟化鉋、三乙胺或n，n_ 二異丙基_N_乙胺，但較佳為氟化铯）存在下及在適合催化 劑（諸如肆-二本膦-纪-(〇)、雙-三第三丁基膦_把_(〇)、I，】，· 雙-(一本膦基）-一戊鐵-二氣- le-(II)或雙_[ι，2 -雙_(二苯膦 基）-乙烧]-把-(〇))存在下或在適合把源（諸如雙乙酸把或參· (一亞 > 基丙銅）-一纪·（〇))及適合配位體（諸如三-第三丁基 膦、三-環己基膦、二-金剛烷-丨-基-丁基膦、2_二環己基膦 基-2’，6’-二異丙氧基聯苯、2-二環己基膦基_2'，4，，6'-三 異丙基-1，1’-聯苯或2-二環己基膦基_2ι，6，·二甲氧基_i，r_聯 苯）存在下於〇°C與180°C之間，但較佳室溫至丨扣^之間的 溫度下進行鈴木偶合，使式Lxv化合物轉變為式LXVI]Ht 合物。 式LXVII化合物可藉由在適合催化劑（諸如鈀/木炭或氫 氧化鈀/木炭）存在下，在適合溶劑（諸如曱醇、乙醇、四氫 咬°南或1，4-二嗯院）中氫化而還原成式χπι化合物。此反應 可在1巴（bar)與3巴之間的氫氣壓力下，視情況在適合鹼 152906.doc 201139445 (諸如三乙胺或N’N-二異丙基-N-乙胺）存在下，於代斑 航之間的溫度下進行，但較佳在3巴氫氣壓力下在室溫 下使用=/木反於甲醇中進行^此轉化得到式训化合物， 其中在^為風之情況下連接於。比咬之汉2之碳攜帶兩個氮， 或在R2*為氫之情況τ連接於㈣之r2之碳攜帶一個氮。 式LXVII化合物可藉由在適合試劑（諸如二乙基辞/二峨 甲烷)存在下’視情況在三氟乙酸存在下，在適合溶劑(諸
如二氯甲院）中，於·抓與室溫之間的溫度下環丙烧化而 轉化成式LXVIII化合物β 式LXVIII化合物藉由在適合催化劑㈣如以木炭、氮氧 化鈀/木炭或二氧化鉑)存在下，在適合溶劑(諸如乙酸、甲 醇乙醇Ε9氫呋喃或1，4_二噁烷，但較佳為乙酸)中氫化 而還原成式XIII化合物。此反應可在1巴與3巴之間的氫氣 壓力下於ot:與10(TC之間的溫度下進行，但較佳在3巴氫 氣壓力下在6(TC下用二氧化鉑於乙酸中進行。此轉化得到 式XIII化合物，其中在R2’為氫之情況下連接於吡啶之R2之 碳攜帶一個氫，或在R2’不為氫之情況下連接於吡啶之&2之 碳不攜帶氫。 或者，式LXVn化合物可藉由在適合溶劑（諸如二氣曱 烷）中於-8(TC與-4(TC之間的溫度下臭氧分解，隨後在適合 溶劑（諸如甲醇或乙醇）中於(TC與室溫之間的溫度下用適合 還原劑（諸如硼氫化鈉）處理，來轉化成式LXIX化合物（其 中R2'"表示氫）。 ° 、 對於R及R表示氩之情況，式LXIX化合物可藉由氧化 152906.doc -117- 201139445 來轉化成式LXX化合物。此氧化可用戴斯·馬丁高峨烧^ CW〜c·1983,从4156)或藉由斯文氧化（/·㈣CW 屬，仏957)來進行。或者，此轉化可藉由以下進行：盥 RUC13或高釕酸四丙基銨在义甲基嗎琳_N_氧化物存在下於 乙腈或二氯甲烧中反應；或藉由在礙及驗（例如碳酸氮納） 存在下在溶劑（諸如二氣甲院、四氫呋喃、m_二噁烷、苯 或曱苯，但較佳為甲苯，視情況與水之混合物）中， 於-30°C與80°C之間，但較佳〇。〇與4〇它之間的溫度下經 2,2,6,6-四甲基-旅咬]-氧基（TEMp〇)催化氧化。式Lxx化 合物與適合烷基金屬化合物（諸如函化烷基鎂或烷基鋰試 劑）在適合溶劑（諸如正己烷、環己烷、甲苯、乙醚、四氫 °夫喃或1，4- 一 '•惡院）中’於-8〇°C與60°C之間的溫度下進行 烷基化反應’得到R2表示烷基且R2"·表示氫之式Lxix之相 應化合物。 進一步氧化由此形成之式LXIX化合物，得到R2·表示烷 基之式LXX之酮》此氧化法可使用戴斯_馬丁高碘烷（乂 (：//謂.15(^.1983，45，4156)或藉由斯文氧化（乂（9；^.(：/^/77. 1976，957)來進行。或者’此轉化法可藉由以下進行： 與RuCl3或南釘酸四丙基錄’在N-甲基嗎琳-N-氧化物存在 下，於乙腈或二氯甲烷中反應；或藉由在碘及鹼（例如碳 酸氫鈉）存在下，在溶劑（諸如二氣曱烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯或甲苯，但較佳為甲苯，視情況與水之混合 物）中，於-30°C與80°C之間，但較佳0°C與40°C之間的溫度 下，經2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基（TEMPO)催化氧化。式 152906.doc •118· 201139445
Lxx化合物與適合烷基金屬化合物（諸如ii化烷基鎂或烷 基鋰試劑），在適合溶劑（諸如正己烷 '環己烷、甲苯、乙 趟、四氫°夫喃或1，4_二噁烷）中，於-80°c與60°c之間的溫 度下再進行燒基化反應，得到R2,及R2".表示烷基之式LXIX 之相應化合物。 在適合溶劑（諸如n，n-二甲基甲醯胺、乙腈、二曱亞 硬、1，4-二。惡烷或四氫呋喃）中，用適合鹼（諸如氫化鈉、 • 第三丁醇鈉或第三丁醇鉀）將式LXIX之醇去質子化，隨後 在-10C與60。(：之間的溫度下，用適合烷基化試劑（諸如烷 基齒化物 '甲烷磺酸-烷酯、對甲苯磺酸_烷酯或三氟甲烷 項酸-烧醋’但較佳為碘代曱烷）烷基化，得到式χιΙΙ化合 物’其中連接於"比啶之R2之碳攜帶烷氧基。 式LXX之羰基化合物亦可藉由使式lxVII化合物與臭氧 在適合溶劑（諸如二氣甲烷）中，於_80°c與_40〇c之間的溫 度下反應’隨後在-8 0。〇與室溫之間的溫度下，用適合還 # 原劑（諸如三苯基膦或二甲基硫醚）處理而形成。接著此等 式LXX化合物可如上所述轉變為式lxIX化合物。 或者，式LXV化合物可經由在諸如20巴之適合一氧化碳 壓力下，在適合溶劑（諸如甲醇、乙醇、或曱醇或乙醇與 N，N-二曱基甲醯胺之混合物）中，在適合催化劑（諸如雙_ 三-第三丁基膦-鈀-(〇)、1，1，_雙·（二苯膦基）_二茂鐵·二氣· 鈀-(II)、雙-[1,2-雙-(二苯膦基）-乙烷]-鈀存在下，於 室溫與120°C之間的溫度下’但較佳在1 〇〇°c下幾基化，而 轉變為式LXXI化合物（其中11。表示甲基或乙基取代基）。接 152906.doc •119- 201139445 著式LXXI化合物中之酯基還原成式LXIX化合物中之經甲 基。此還原藉由在非質子性溶劑（諸如二氣曱烷、四氫吱 喃、1，4-二噁烷或曱苯）中於-78°C與100°C之間，但較 佳-30°C與50°C之間的溫度下與適合還原劑（諸如氫化二異 丁基銘或氫化經銘）反應來進行。接著式LXIX化合物可如 上所述轉變為式XIII或LXX之化合物。 式 II、III、XXIII、XXIV、XXVII、XXXI、χχΧΙΙ、 XLVI及XLVII之起始化合物為已知的或可類似於已知程序 獲知。舉例而言’式III化合物可類似於办以1983, 902-903中所述’自其相應環己烧_ι，3_二酮製備。環己二 酮可類似於 C/ie/w. 1999，77i，3574-3576中所述之程 序製備。 除所呈現之策略外’可設想許多其他方法。因此，前述 策略決不意謂限制獲得本發明化合物之可能合成途徑，而 是僅僅設想其藉助於實例展示幾種途徑。 除上文描述用於合成式I化合物之方法外，可設想在合 成之任何階段進行熟習此項技術者已知之其他官能基轉 化’條件為此等轉化與其他官能基相容且所安裝之官能基 在合成中之隨後轉化中穩定。 舉例而言’芳族羥基可轉變為芳族磺醯氧基，諸如甲基 增醯氧基、甲苯磺醯基磺醯氧基或三氟甲基磺醯氧基。藉 由使具有芳族羥基之化合物與磺酸酐、磺醯氣或磺醯亞胺 在心劑（諸如二氣曱烷、丨，2_二氣乙烷、乙醚、四氫呋喃、 1’4_二噁烷、乙腈或甲苯）中，在鹼（諸如三乙胺、队…二 152906.doc 201139445 異丙基-N-乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶）存在下’視情況 在醯化催化劑（如4-二曱胺基-吡啶（DMAP))存在下於-78°C 與40°C之間的溫度下反應來進行此轉化。 可藉由使具有芳族磺醯氧基之化合物與烯基三氟硼酸 鉀、烯基-關酸、烯基-晒酸頻哪醇酯、視情況經取代之環 丙基-晒酸或視情況經取代之環丙基-關酸頻哪醇酯在曱 苯、Ν,Ν-二曱基曱醯胺、異丙醇、乙腈、1，4-二噁烷或四 | 氫呋喃、或甲苯與四氫呋喃之混合物中，在鹼（諸如碳酸 鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鉋水溶液、碳酸銀、氟化 铯、三乙胺或Ν,Ν-二異丙基-Ν-乙胺）存在下及在催化劑（諸 如肆-三苯膦·鈀-(〇)、雙-三第三丁基膦-鈀_(〇)、丨，丨，-雙· (二苯膦基）-二茂鐵-二氣_鈀_(11)或雙雙兴二苯膦基）_ 乙烧]-纪-(0))存在下或在鈀源（諸如雙乙酸鈀或參_(二亞苄 基丙酮）-二鈀-(〇))及適合配位體（例如三-第三丁基膦、三_ 環己基膦、二·金剛烷-丨_基-丁基膦、2-二環己基膦 # 基-2,，6,_二異丙氧基聯苯、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三 異丙基聯笨或2_二環己基膦基_2，，6，-二曱氧基-ΐ，ι，_聯 笨）存在下’於與i80°C之間，但較佳室溫與i2(rc之間 的溫度下反應’將此等芳族磺醯氧基進一步轉化成烯基或 視情況經取代之環丙基。 烯基可藉由西蒙-史密斯反應（simm〇ns_Smith reacti〇n) 轉化成視情況經取代之環丙基。藉由與溴-碘-甲烷或二碘 甲烷及二乙基鋅視情況在三氟乙酸存在下，在溶劑（諸如 一氣甲烷、1，2-二氣乙烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷 152906.doc •121· 201139445 或甲苯）中’於-5 0°C與80°C之間，但較佳_ 1 〇°c與室溫之間 的溫度下反應，來進行此反應。 统氧Ik基可轉化成二烧基甲醇基。藉由與烧基链試劑或 與烷基-格林納試劑（alkyl-Grignard reagent)在溶劑（諸如乙 醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或甲苯）中，於_5〇〇c與肋^之 間’但較佳-20°C與室溫之間的溫度下反應，來進行此轉 化。或者，烧氧叛基可轉化成化合物之經甲基。藉由與還 原劑（諸如氫化鋰鋁）在溶劑（如乙醚、四氫吱喘、丨，4_二α惡 烧或曱苯）中’於-50°C與80°C之間，但較佳_2〇。〇與40°C之 間的溫度下反應，來進行此轉化。 經基可藉由烷基化進一步轉化成烷氧基。藉由與烷基化 劑（諸如烷基齒化物 '曱烷磺酸-烷酯、對甲苯續酸_炫醋或 二敗甲烧續酸-烧》S旨）在驗（诸如氮化納、氫化卸、六曱基一 石夕烧胺基納或六甲基一碎烧胺基卸）存在下，在溶劑（諸如 乙喊、四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基曱醯胺、乙腈 或曱本）中’於_5〇C與80C之間，但較佳_ 2 〇 °c Sl 5 0 °C之間 的溫度下反應，來進行此轉化。 此外’熟習此項技術者已知若起始或中間化合物上存在 許多反應中心’則可能需要暫時用保護基阻斷一或多個反 應中心’以使反應特定在所需反應中心進行。關於大量已 證明保護基之使用之詳細描述見於例如「Pr〇tective
Groups in Organic Synthesis」，T. Greene 及 p. wuts (John
Wiley & Sons，Inc. 1999,第三版）或「Pr〇tecting Gr〇ups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group」， 152906.doc •122· 201139445 P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000) 0 在上述反應中，所存在之任何反應性基團（諸如羧基、 羰基、羥基、胺基、烷基胺基或亞胺基）均可在反應期間 經習知保護基保護，該等保護基在反應後再裂解。 舉例而言，羧基保護基可為甲基、乙基、第三丁基或苯 曱基。 舉例而言，羰基保護基可為縮醛或縮酮，如1，3-二氧雜 環戊基或1,3_二噁烷基。 舉例而言’經基保護基可為三曱基砂燒基、第三丁基二 曱基矽烷基、乙醯基、三苯曱基、苯甲基或四氫哌喃基。 胺基、烷基胺基或亞胺基之保護基可為例如甲醯基、乙 醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苯曱氧幾 基、苯曱基、曱氧基苯曱基或2,4-二曱氧基苯曱基。 羧曱基或羧乙基之裂解可例如於〇與！2〇。〇之間的溫度 下，較佳於10與100°C之間的溫度下，在水性溶劑（例如 • 水、甲醇/水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或1，4-二 噁烷/水）中在酸（諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸）存在下或在 強鹼（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，但較佳為氫 氧化鈉）存在下以水解方式或在例如碘代三甲基矽烷存在 下以非質子方式進行。 縮醛或縮酮可用乙酸、 二氟乙酸、鹽酸、硫酸或對曱苯
中於-20°C與150°C之間 ·", -人你β機溶劑（例如二氣曱 夫味込^-一嚼烧〜甲苯或丙酮） 但較佳〇t與12〇。〇之間的溫度下 152906.doc •123· 201139445 裂解。 苯甲基、甲氧基苯甲基或苯甲氧羰基宜經氫解作用，例 如使用氫，在催化劑（諸如鈀/木炭）存在下，在適合溶劑 (諸如曱醇、乙醇 '乙酸乙酯、四氫呋喃、丨，4-二噁烷或冰 醋酸）中，視情況添加酸（諸如鹽酸）或添加鹼（諸如三乙 胺），在0與100 c之間的溫度下，但較佳在2〇°c與60°c之 間的周圍溫度下及1至7巴、但較佳3至5巴之氫氣壓力下裂 解。然而，2,4-二曱氧基苯曱基較佳在苯曱醚存在下在三 氟乙酸中裂解。 第二丁基或第二丁氧羰基較佳藉由視情況使用溶劑（諸 如二氣甲烷、1,4-二噁烷、甲醇或乙醚），用酸（諸如三氟 乙酸或鹽酸）處理或用碘代三甲基矽烷處理來裂解。 三甲基矽烷基或第三丁基二曱基矽烷基用氟化物試劑 (例如氟化四丁銨或氟化鉋）或用酸（例如三氟乙酸、鹽酸或 硫酸）在溶劑（例如二氣甲烷、^•二氣乙烷、乙醚、四氫 咬喃、1，4-二噁烷、乙腈或甲苯）中於·5()。(：與12〇。(：之間， 但較佳-2(TC與8(TC之間的溫度下裂解。 本發明亦係關於中間物（包括其鹽、立體異構體及此等 立體異構體之鹽）’本文所揭示且可用於合成最終本發明 化合物之方法及製程。因此，本發明亦關於本文揭示用於 製備本發明化合物之方法，該等方法可如本文所述進行。 該等方法可包含適合在如本文所揭示之條件下使所提及之 中間物轉變及/或與適當反應搭配物反應的一或多個步 驟。 152906.doc -124- 201139445 此外，如上文所提及，通式i化合物或合成所得通式工化 合物中之中間物可解析成其對映異構體及/或非對映異構 體。因此’舉例而言，順式/反式混合物可解析成其順式 及反式異構體’且外消旋化合物可分離成其對映異構體。 因此’舉例而言’順式/反式混合物可藉由層析法而解 析成其順式及反式異構體。可呈外消旋體形式存在的通式 I化合物或合成通式I化合物中之中間物可藉由自身已知之 φ 方法（參看 Allinger N. L.及 Eliel E. L.,「Topics in Stereochemistry」’第 6卷，Wiley Interscience，！971)分離 成其光學對映體，且具有至少2個不對稱碳原子的通式工化 合物或合成通式I化合物中之中間物可基於其物理化學差 異，使用自身已知之方法，例如藉由層析法及/或分步結 晶，解析成其非對映異構體，且若此等化合物以外消旋形 式獲得，則其隨後可如上所提及解析成對映異構體。 外消旋體較佳藉由對掌性相上管柱層析，或藉由自光學 • 活性溶劑結晶，或藉由與光學活性物質反應，形成外消旋 化合物之鹽或衍生物（諸如酯或醯胺）來解析。對於鹼性化 合物，鹽可用對映異構性純酸形成，且對於酸性化合物， 鹽可用對映異構性純驗形成。非對映異構體衍生物用對映 異構性純輔助化合物（例如酸、其活化衍生物或醇）形成。 由此獲得之鹽或衍生物之非對映異構體混合物可藉由利用 其物理化學性質之差異，例如溶解性差異來分離；游離對 映體可在適合5式劑作用下自純非對映異構體鹽或衍生物釋 放。常用於達成此類目的之光學活性酸為例•及l_形式 152906.doc •125· 201139445 之酒石酸、二苯甲酿基酒石酸、二曱苯甲醯基酒石酸、蘋 果酸、扁桃酸、樟腦％酸、麵胺酸、天冬胺酸或杳尼酸。 適用作輔助殘基之光學活性醇可為例如或薄荷醇， 且醯胺中之光學活性醯基可為例如或（·)_薄荷基氧羰 基。 此外，式I化合物可轉變為其鹽，尤其對於醫藥用途， 用無機酸或有機酸轉變為醫藥學上可接受之鹽。可用於達 成此目的之酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷續酸、 鱗酸、反丁稀二酸、丁二酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸或順 丁稀一酸。相應方法為熟習此項技術者所知。 當最後步驟之一（例如自適合前驅體移除酸或鹼不穩定 保護基）或純化在無機酸或有機酸（例如鹽酸、三氟乙酸、 乙酸或曱酸或其類似物）或驗存在下進行時，可獲得呈游 離化合物形式或含有化學計量或非化學計量之量之該酸或 鹼（例如呈鹽形式）的式I化合物，視其個別化學性質及所用 酸或鹼之個別性質而定。所含酸/鹼可根據此項技術中已 知之程序分析’例如藉由滴定或NMR分析，且視情況根據 熟習此項技術者所熟知之程序移除。 式I化合物之鹽視情況可轉變為游離化合物。相應方法 為熟習此項技術者所知，例如經由中和。 鹽可例如藉由將游離化合物溶解或懸浮於含有所需酸或 鹼或隨後添加所需酸或鹼之適合溶劑（例如酮，諸如丙 酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如乙醚、二異丙 醚、四氫呋喃或1，4-二噁烷；氣化烴，諸如二氣甲烷或氯 152906.doc •126· 201139445 仿；低分子量脂肪醇’諸如甲醇、 諸如乙酸乙g旨；或7fc H, H、丙醇；或醋， ^ . 一 $八'見合物）中，使游離化合物與 所需馱或鹼組合或反應而獲 劑堝请$ 對於加成鹽，藉由用非溶 齊J過’慮、再沈殿、沈激爽谨^ 越。所…"來獲传鹽，或藉由蒸發溶劑來獲得 庞所仔鹽可例如藉由與適各 早六垃亦丨& 週w馱或鹼反應或藉助於適合離 子又換劑轉變為另一鹽。同 -,^ ^ 所仵鹽可轉變為游離化合 二=藉由驗化或藉由酸化轉變為鹽。以此 ;式’醫樂學上不可接受之鹽可轉變為醫藥學上可接受之 本發明之物質以自身已知之 山.々杰, 万式例如藉由在減壓下餾 出浴劑且使所得殘餘物自適 妯# +、+ /合劑中再結晶，或經受慣用 ，屯化方法之一（諸如適合載體 純化。 之目柱層析)來分離及 合物宜使用隨後實例中所述之方法獲得，該等 方法亦可與熟習此項技術者自其專門知識中已知之方法組 &以達成此目的。同樣，以安 J徠以下貫例中未明確描述製備之其 他本發明化合物可類似於該等實例製備。 在以下實财提及為最终化合物之任何或所有本發明化 合物均為本發明中之尤其關注標的物，包括其鹽、立體異 構體及立體異構體之鹽。 本發明之其他特徵及優點將自以下實例顯而易知。以下 實例用以例示性地說明本發明之原理，而非限制其。 實例 ' 以下實例用以進-步說明本發明而非限制其。 152906.doc •127· 201139445 下文所述之化合物已藉由其在質譜儀中電離後之特徵質 量、其在薄層層析板上之1值及/或其在分析型HPlc上之 滯留時間表徵。 HPLC方法： 方法1 .管柱：Agilent Zorbax Bonus RP，50x2.1 mm， 3·5 μηι ; 1.2 ml/min ; UV-4貞測：DAD 190-400 nm ;溶離劑a :水（〇. 1 %曱酸），溶離劑b :乙腈 (0.1%甲酸） 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 10 4.50 99 5.00 99 5.50 10 梯度： 方法2 : 管柱：Agilent Zorbax Bonus RP » 5〇χ2.1 mm， 3.5 μηι ; 1.2 ml/min ; UV-偵測：DAD 190-400 nm ;溶離劑A :水（0.1 %甲酸），溶離劑B :乙腈 (0.1%甲酸） 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 10 1.00 75 1.30 75 2.30 99 4.40 99 5.00 10 C18，3〇x4.6 mm，2.5 μηι 梯度： 方法3 : 管柱：Sunfire 3.25 152906.doc -128- 201139445 ml/min ; UV-谓測：DAD 190-400 nm ;溶離劑 A :水（0· 1 %三氟乙酸），溶離劑B :甲醇
梯度： .時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 10 1.60 100 1.80 100 1.95 10 2.15 10
方法 4 :管柱：Merck Chromolith Flash RP1 8e，25 χ4.6 mm，2 μπι，1·6 ml/min ; UV-偵測：230 nm/254 nm ;溶離劑A :水（0.1 %曱酸），溶離劑B :甲醇
梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 10 2.00 90 5.00 90 5.50 100
方法 5:管柱：Merck Chromolith Flash RP18e，25x4.6 mm，2 μπι，2.5 ml/min ; UV-债測：230 nm/254 nm ;溶離劑A :水（0.1 %甲酸），溶離劑B :曱醇
梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 10 1.61 100 2.25 100 方法6 :管柱：Merck Chromolith Flash RP 18e，25χ4.6 mm，2 μπι，2.5 ml/min ; UV-偵測：230 nm/254 nm ;溶離劑A :水（0.1 %甲酸），溶離劑B :曱醇 152906.doc -129- 201139445 方法7 : 方法8 : 方法9 : 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 10 1.25 90 3.13 90 3.45 100 3.82 100 管柱： Agilent Stable Bond SB-C18 ， 30x4.6 mm，1. .8 μιη ; 3 ml/min ; UV-偵測：DAD 190- 400 nm ;溶離劑A :水（0.1%三氟乙酸）， 溶離劑 B :甲醇 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 10 1.80 100 2.00 100 2.15 10 2.35 10 管柱： Gemini C18，50x4.6 mm，3 μιη ; 1.3 ml/min ;UV-偵測：25 4 nm ； 溶離劑A : 水/乙腈 9:1(0.1 %三氟乙酸），溶離劑B :乙腈 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 50 3.50 90 4.50 90 管柱： BEH C18，5〇x2.1 mm，1.7 μιη ; 0.85 ml/min ;UV-偵測：254 nm ； 溶離劑A : 水/乙腈 9:1(0.1%三氟乙酸），溶離劑B :乙腈 152906.doc -130· 201139445 梯度：
時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 50 1.20 90 1.66 50 方法 10 :管柱：Synergi 4u Hydro-RP，10〇χ4·6 mm，4 μηι ; 1.2 ml/min ; UV-债測：254 nm ;溶離劑 A : 水/乙腈9:1(10 mM NH4COOH)，溶離劑B :水/乙 腈1: 9(10 mM NH4COOH) 梯度 • 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 0 1.50 0 11.00 100 28.00 100
方法 11 :管柱·· Simmetry Shield RP8，150x4.6 mm，5 μηι ; 0.85 ml/min ; UV-偵測：254 nm ;溶離劑 八：水/乙腈9:1(0.1°/〇甲酸），溶離劑6:水/乙腈 1:9(0.1% 甲酸） 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 30 1.50 50 8.50 100 18.00 100 方法 12 :管柱：Simmetry Shield RP8，150x4.6 mm，5 μηι ; 0.85 ml/min ; UV-偵測：254 nm ;溶離劑
A :水/乙腈9:1(0.1%曱酸），溶離劑B :水/乙腈 1:9(0.1% 曱酸） 152906.doc -131 - 201139445 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 30 1.50 50 8.50 100 13.50 100 方法 13 :管柱：Gemini C18，50x4.6 mm，3 μιη i 1.3 ml/min ; UV-偵測：254 nm ; 溶離劑A :水/乙腈 9:1(0.1%三氟乙酸），溶離劑B :乙腈 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 30 3.50 90 4.50 90 方法 14:管柱：Simmetry Shield RP8 ’ 150x4.6 mm，5 μιη ; 1.0 ml/min ; UV-偵測：254 nm ;溶離劑 a : 水/乙腈9:1(0.1%曱酸），溶 1:9(0.1% 曱酸） 離劑B :水/乙腈 梯度· 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 5 1.50 5 11.50 95 13.00 95 方法 15 :管柱：Atlantis dC18，50x4.6 mm，5 μιη ; u ml/min ; UV-偵測：254 nm ; 溶離劑A :水/乙腈 9:1 (0 · 1 %三氟乙酸），溶離劑b :乙腈 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 10 3.50 90 4.50 90
152906.doc •132- 201139445 方法 16 :管柱：Synergi Hydro RP80A，100x4.6 mm，4 μηι ; 1 _2 ml/min ; UV-伯測：254 nm ;溶離劑 A : 水/乙腈9:1(10 mM NH4COOH)，溶離劑B :水/乙 腈 1:9(10 mM NH4C00H)
梯度： 時間(分鐘） °/。溶離劑B 0.00 0 1.50 0 11.50 100 24.50 100
方法 17 :管柱：Simmetry Shield RP8，150x4.6 mm，5 μπι ; 0.85 ml/min ; UV-偵測：254 nm ;溶離劑 A :水/乙腈9:1 (0· 1 %甲酸），溶離劑B :水/乙腈 1:9(0.1% 甲酸） 梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B· 0.00 30 1.50 50 8.50 100 18.00 100 方法 18 :管柱：Gemini C18，5〇x4.6 mm，3 μπι ; 1.3 ml/min ; UV-偵測：254 nm ;溶離劑A :水/乙腈 9:1 (0.1 %三氟乙酸），溶離劑B :乙腈
梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 70 3.50 90 4.50 90 方法 19 :管柱：Varian Microsorb 100 C18，3〇x4.6 mm， UV-偵測：210-3 80 nm ;溶離劑A :水（0·15%三氟 152906.doc -133- 201139445 方法20 : 方法21 ： 乙酸）， 溶離劑B : 乙腈 梯度： 時間(分鐘） 0.00 %溶離劑B 5 流速(毫升/分鐘） 3.5 0.18 5 3.5 2.00 98 3.5 2.20 98 3.5 2.30 5 3.5 2.50 5 3.5 2.60 5 0.5 管柱： Varian Microsorb 100 C18 ’ 30x4.6 mm， UV-偵測：210-3 80 nm ； 溶離劑A :水（〇·13%三氟 乙酸）， 溶離劑B : 曱醇 梯度： 時間(分鐘） 0.00 °/〇溶離劑B 5 流速(毫升/分鐘） 2.4 0.35 5 2.4 3.95 100 2.4 4.45 100 2.4 4.55 5 2.4 4.90 5 2.4 5.00 5 0.1 管柱： Varian Microsorb 100 C18 ，30x4.6 mm， UV-偵測：210-3 80 nm ； 溶離劑A :水（0.13%三氟 乙酸）， 溶離劑B : 乙腈 梯度： 時間(分鐘） 0.00 %溶離劑B 5 流速(毫升/分鐘） 3.5 0.18 5 3.5 2.00 98 3.5 3.00 98 3.5 3.10 5 3.5 3.30 5 3.5 3.50 5 0.1 152906.doc 134 _ 201139445
方法22 :管柱： Varian Microsorb 1 〇〇 C18 ，30χ4.6 mm， UV-偵測：210-3 80 nm ;溶離劑A :水（0.13%三氟 乙酸）， 溶離劑B : 甲醇 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 流速(毫升/分鐘） 0.00 5 4.8 0.15 5 4.8 2.55 100 4.8 2.70 100 4.8 2.80 5 4.8 2.95 5 4.8 3.05 5 0.1 方法23 :管柱： Xbridge BEH C18，3〇x2.1 mm，UV-偵 測：210-498 nm ; 溶離劑A :水（〇. 1 %氨水），溶 離劑B :甲醇（0.1%氨水） 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 流速(毫升/分鐘） 0.00 5 0.8 0.10 5 0.8 0.60 100 1.0 0.79 100 1.0 0.80 5 0.8 1.00 5 0.8 方法 24 :管柱：Waters Xbridge Phenyl，30χ3.0 mm，2.5 μπι ; 1.75 ml/min ; UV-偵測：190-400 nm ;溫 度：50°C ;溶離劑A :水（0.1%三氟乙酸），溶離 劑B :曱醇 152906.doc -135- 201139445 方法25 : 方法26 : 方法27 : 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 10 1.70 100 1.90 100 2.05 10 2.20 10 管柱： Merck Chromolith Speed ROD ; RP18e， 50x4.6 mm ， 1.5 ml/min ;UV-偵測：190-400 nm ;溶離劑A :水（0.1%甲酸），溶離劑B :乙腈 (0.1% 曱酸）， 梯度： 時間(分鐘) %溶離劑B 0.00 10 4.50 90 5.00 90 5.50 10 管柱： Waters SunFire C18，3〇x4.6 mm，3.5 μηι，4 ml/min ;UV-偵測： 190-400 nm ;溶離劑 A :水（0.1%三氟乙酸），溶離劑Β :甲醇（0_1%三 氟乙酸） 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 5 0.20 5 1.50 100 1.75 100 1.85 5 管柱： Waters XBridge C18，30x4.6 mm，3.5 μηι，4 ml/min ;UV-偵測： 190-400 nm ;溶離劑 152906.doc •136- 201139445 A :水（〇. 1 %三氟乙酸），溶離劑B :甲醇（0.1 %三 氟乙酸） 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 5 0.20 5 1.50 100 1.90 100 2.00 5 梯度：
方法28:管柱：Waters XBridge C18，30x3.0 mm，2.5 μπι，2.2 ml/min ; UV-债測：190-400 nm ;溶離 劑A :水（0.2%三氟乙酸），溶離劑B :曱酵
梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 5 0.05 5 1.40 1〇〇 1.80 100 方法29:管柱：Waters XBridge C18 ’ 30x3.0 mm，2.5 籲 μηι，2.2 ml/min ; UV-债測：190-400 nm ;溶離 劑A :水（0.2%氨水），溶離劑B :曱醇
梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 5 0.05 5 1.40 1〇〇 1.80 100 方法 3 0 :管柱：H S S C18 ’ 5 0 X 2.1 m m，1.8 μ m，0.7 ml/min ; UV-偵測：254 nm ;溶離劑A :水/乙腈/ 152906.doc -137- 201139445 三氟乙酸90:10:0.1，溶離劑B :乙腈/水90:10 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 0 0.70 100 2.30 100 2.40 0 2.60 0 方法Μ : 管柱： HSS C18，50x2.1 mm，1.8 μιη，〇.7 ml/min ; UV-偵測：254 nm ; 溶離劑A ： 水/乙腈/ 三氟乙酸90:10:0·1，溶離劑B :乙腈/水90:10 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 0 1.20 100 1.45 100 1.55 0 1.75 0 方法32 : 管柱： Xbridge C8，3〇χ4.6 mm > 3.5 μιη，4.0 ml/min ;UV-偵測：190-400 nm ;溶離劑A :水 (0.1 %甲酸），溶離劑B :曱醇 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 30 0.05 30 1.50 100 1.55 100 2.40 100 方法33 :管柱： Xbridge C18，3〇χ4.6 mm，3.5 μιη，4.0 ml/min ;UV-偵測：190-400 nm ;溶離劑A :水 152906.doc •138· 201139445 (0.1%曱酸），溶離劑B :曱醇 方法34 ： 方法35 ： 方法36 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑B 0.00 5 0.15 5 1.70 100 2.25 100 管柱： StableBond C1 8 > 3〇x3 .0 mm > 1.8 μηι ； UV-偵測：190-400 nm ;溶離劑A :水（0.1°/。三氟 乙酸）， 溶離劑B :乙腈 梯度： 時間(分鐘）%溶離劑B 流速[毫升/分鐘] 0.00 5 1.9 0.20 5 1.9 1.55 100 1.9 1.60 100 2.40 1.75 100 2.40 管柱： Xbridge C18，30x4.6 mm，3·5 μιη，4.0 ml/min ;UV-偵 測：190-400 nm ;溶離劑A :水 (0· 1 %三氟乙酸），溶離劑B : 曱醇（0.1%三氟乙 酸） 梯度： 時間(分鐘） %溶離劑Β 0.00 5 0.15 5 1.70 100 2.25 100 管柱： Merck Chromolith Flash RP18e，25x4.6 mm 5 2 μιη，1 · 6 ml/min ; UV-横測：23 0 nm/254 152906.doc •139- 201139445 nm ;溶離劑A ··水（0.1 %曱酸），溶離劑B :甲醇
梯度： 時間(分鐘） ％溶離劑B 0.00 10 2.50 100 3.50 100 薄層層析：Merck; TLC矽膠60F254 製備起始化合物：
實例I
2,4-二羥基-7,7-二甲基-5-側氧基_5,6,7,8-四氫喹啉·3甲酸 乙酯 將10 g 3-胺基_5,5·二甲基_2_環己烯酮與25 g 2_乙氧 羰基-丙二酸二乙酯組合，且在21〇。(：（浴溫）下加熱1〇分 鐘。此後’混合物冷卻至室溫Η田7 、、总硫 7 I王至/皿且用乙醚濕磨。藉由過濾收 集晶狀沈殿且在真空中乾燥。
產量：9.9 g(理論之49%) 質譜（ESI ) : m/z=280 [M+H] +
Rf值：〇.45(矽膠，二氣曱烷/甲醇9:1) 類似於實例I ’獲得以下化合物. -螺[環丁烷-1，7'- (1) 2'，4'-二羥基 _5'·側氧基·6，，8，_ 二氫 喹啉]-3'-曱酸乙酯
152906.doc •140· 201139445 以8-胺基螺[3.5]壬-7-烯-6-酮為起始物獲得。 質譜（ESI+) : m/z=292 [Μ+Η] + HPLC(方法19):滯留時間=l.l5min。 (2) 2’，4’-二羥基-5'-側氧基-6·，8·-二氫_5，H-螺[環戊院]7 喹啉]-3*-甲酸乙酯
以9-胺基螺[4·5]癸-8-浠-7-_為起始物獲得。 質譜（ESI+) : m/z=306 [Μ+Η] + HPLC(方法36):滯留時間=2.30 mine (3) 2’，4’-二羥基-5’-側氧基·6·，8，_二氫_5Ή•螺[環丁烷十了 喹淋]-3·-甲酸乙醋
以8-胺基螺[3.5]壬-7-烯-6-酮為起始物獲得。 質譜（ESI+) : m/z=292 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間m.uo min。
實例II
2,4-二氣-7,7-—甲基-S-側氧基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯 將9.9 g 2,4-二羥基·7,7·二甲基_5•側氧基_5,6,78_四氫喹 152906.doc • 141 - 201139445 嚇·_3-甲酸乙自旨懸浮於50 ml填酿氯中。添加幾滴N，N -二甲 基曱醯胺後，加熱混合物至80°C，維持12小時。接著在真 空中蒸發磷醯氯且將殘餘物溶於二氣甲烷中。用水、飽和 碳酸氫納水溶液及鹽水洗務後，溶液經硫酸鎂乾燥。在真 空中蒸發溶劑’且對殘餘物進行矽膠層析（環己炫/乙酸乙 酯 90:10至 50:50)。 產量：6.95 g(理論之62%) 質譜（ESI+) : m/z=316 [M+H] +
Rf值：0.44(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1)
實例III
2-氣·4_幾基-7,7·二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫啥琳-3-甲酸 乙酯 將8.35 g 2,4-二羥基-7,7-二甲基-5-侧氧基-5,6,7,8-四氫 喹啉-3 -甲酸乙酯懸浮於35 ml磷醯氣中《添加幾滴N，N-二 曱基曱醯胺後，加熱混合物至45°C，維持12小時。接著在 真空中蒸發鱗醯氣且將殘餘物溶於二氣甲院中。用水、飽 和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌後，溶液經硫酸鎂乾燥。在 真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸 乙酯 90:10至 50:50)。 產量：3.7 g(理論之42%) 質譜（ESI+) : m/z=298 [M+H] + 152906.doc •142· 201139445
Rf值·· 0.37(梦膠，石油謎/乙酸乙g旨4:ι) 類似於實例III ’獲得以下化合物： (1) 4-氯-2-異丙基-7,7-二曱基-5-側氧基_5,6,7,8_四氫喹啉 3-甲酸乙酯
以4·羥基-2_異丙基_7,7_二甲基·5·側氧基·5,6,7,8_四氫喹 啉-3-甲酸乙酯為起始物且反應在5〇r下進行12小時來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=324 [M+H] +
Rf值：0.46(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (2) 4-氣-7,7·二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H- 〇底喊.4-基）_ 5,6,7,8-四氫喹琳_3·甲酸乙酯
以4-羥基_7,7-二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H·哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉_3-曱酸乙酯為起始物且反應在65。(：下進 行4小時來獲得。 質 5普（ESI ) : m/z=366 [M+H] + HPLC(方法i):滯留時間=3.236 min。 (3) 4-氯-2-環戊基_7,7-二曱基-5-側氧基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙酯 152906.doc -143- 201139445
以2-環戊基-4-羥基-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8四氫喧 啉-3-曱酸乙酯為起始物且反應在80°C下進行7小時來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=350 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=1.97 min。 (4) 4'-氣-2’-異丙基-5，-側氧基-6’，8’-二氫-5，H-螺[環丁貌· 1，7'-喹琳]-3·-甲酸乙酯
以4，-經基-2，-異丙基_5，-側氧基-6·，8，_二氫·5，Η·螺[環丁 烧-1，7_-喧你]-3'-甲酸乙酯為起始物且反應在gyc下進行12 小時來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=336 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=3.62 min。 (5) 2·-氣-4’-羥基-5’-側氧基_6’，8’_二氫-5Ή-螺[環丁烷山' 喹啉]-3'-甲酸乙酯
以2，，4，-二羥基-5，-側氧基_6，，8，_二氫_5·Η·螺[環丁烷山广 喹啉]-3，-甲酸乙酯為起始物且反應在8〇t下進行2小時來 152906.doc •144- 201139445 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=3 10 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.29 min。 (6) 4 -氣-2- J哀丁基-7,7-二曱基-5-側氧基- 5,6,7,8 -四氮0奎淋-3 -曱酸乙酯
以2-ί哀丁基-4-|%基- 7,7-二曱基-5-側氧基- 5,6,7,8-四鼠喧 啉-3-曱酸乙酯為起始物且反應在85°C下進行12小時來獲 得。 質譜（ESI + ) : m/z=336 [M+H] +
Rf值：〇_52(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (7) 4-氣-2-乙基-7,7-二曱基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯
以2-乙基-4-羥基-7,7-二曱基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹 啉-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=310 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.14 min。 (8) 4’-氣-2’-異丙基-5’-側氧基-6’,8’-二氫-5Ή-螺[環戊烷-1,7'-喹啉]-3'-甲酸乙酯 152906.doc -145- 201139445
以4,_經基·2,_異丙基-5’-側氧基_6，，8，-二氫·5Ή_螺[環戍 烷-1’7·喹啉]-3 _甲酸乙酯為起始物來獲得。反應在机下 進行3小時。 質譜（ESI+) : m/z=350 [Μ+Η] + HPLC(方法5):滞留時間=1 78 min。 喹啉]-3'-甲酸乙酯
以2’，4’-二羥基_5’-側氧基_6，，8，_二氫_5，比螺[環戊烷·ι 7, 喹啉]-3’·甲酸乙酯為起始物來獲得。反應在9〇它下進行 質譜（ESI+) : m/z=324 [Μ+Η] + HPLC(方法36):滞留時間=2.69min。 (10) 4’-氣-5’-側氧基-2，-(四氫 _2H-派喃·4-基）_6，，8、一 5Ή-螺[環丁烷-υ·-喹啉]_3，_甲酸乙酯 一
以4’·羥基-5’-側氧基-2'-(四氫_2Η-哌喃_4_基>6, 一 5Ή-螺[環丁烷_1，7’_喹琳卜3，_甲酸乙酯為起始 _ +獲得 152906.doc •146- 201139445 反應在作為溶劑之乙腈中於651：下進行時 質譜（ESI+) : m/z=378 [M+H] + min。 6，8'·二氫-5Ή-螺[環 丁烷· HPLC(方法7):滯留時間=1.577 (11) 2'-氣-4'-羥基-5’-側氧基· 1,7'-喹啉]-3'-曱酸乙酯
以2’，4’-二羥基_5，_側氧基_6，，8,_二氫·5，η螺[環丁烷丄7, ㈣]·3’·曱酸乙醋為起始物來獲得。反應在作為溶:之乙 腈中於7 5 °C下進行12小時。 質譜（ESI+) : m/z=310 [M+H] +
HPLC(方法7):滯留時間=l.498 min 實例IV
2,4-二蛾-7,7_二曱基_5·側氡基_5,6,7,8_四氫啥琳_3•甲酸乙輯 將6.95 g 2,4_二氯_7,7·二曱基_5_側氧基·5,6,7,8•四氫喹 啉-3-甲酸乙酯溶於100 ml乙腈中，且與1〇 g碘化鈉及1 6 ml乙醯氯在5CTC下反應3小時。用乙醚稀釋混合物，且用 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗 蘇。經硫酸鎂乾燥後，在真空中蒸發溶劑。 產量：10.3 g(理論之94%) 152906.doc -147- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=500 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=3.484 min。 類似於實例IV，獲得以下化合物： (1) 4-碘-2-異丙基-7,7-二甲基-5-側氧基_5 3-曱酸乙酯 ’6’7’8'四氣喹啉- 以4_氣_2·異丙基·7,7_二甲基_5_側氧武 咐-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 ’7’8-四氫喹 質譜（ESI+) : m/z=416 [Μ+Η] + HPLC(方法1):滞留時間=3·722 min。 (2) 4-碘-7,7-二曱基_5_側氧基_2_(四备 ^ ϋώ .4 «· 5,6,7,8-四氫啥琳-3-曱酸乙酯 基）·
以4-氯-7,7-二曱基-5-側氧基_2-(四_ -4-基）- 一 ^ ~Zti- 5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=458 [Μ+Η]+ 1^1^(方法1):滞留時間=3.34〇111丨11。 (3) 2-環戊基-4-碘-7,7-二 3-甲酸乙酯 甲基_5·側氧基-5,6,7}8 四氫喹啉- 152906.doc 148· 201139445
以4-氣-2-環戊基_7,7_二曱基_5_側氧基_5,6,7,8-四氫喹 琳-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質谱（ESI ) . m/z=442 [M+H] + HPLC(方法19):滞留時間=2 〇1 min。 (4) 4’-蛾-2·-異丙基_5'-側氧基_6，,8'-二氫-5Ή-螺[環丁烧_ 1,7'-喹曱酸乙酯
以4’-氣-2·-異丙基-5，-側氧基-6，，8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7'-唾琳]-3'-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=428 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.62 min。 • (5) 2-環丁基-4-碘-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉- 3-甲酸乙酯
以4-氣-2-¾ 丁基-7,7-二曱基-5-側氧基-5，6,7,8·四氮啥 啉·3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=428 [Μ+Η] +
Rf值：0.52(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) 152906.doc -149- 201139445 (6) 2-乙基-4-峨-7，7-二曱基-5-側氧基-5，6,7,8 -四風0查嚇 -3-曱酸乙酯
以4 -氣-2-乙基-7，7 -二曱基-5 -側氧基-5,6,7,8-四氮嗜琳-3 -曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=402 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.18 min。 (7) 碘-2·-異丙基-5'-側氧基-6'，8’-二氫-5Ή-螺[環戊烷-1，7'-喹啉]-3'-甲酸乙酯
以4·-氯-2·-異丙基-5’-側氧基-6'，8·-二氫-5Ή-螺[環戊烷-1，7'-喹啉]-3'-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=442 [Μ+Η] + HPLC(方法5):滯留時間=1.80 min。 (8) 4’-埃- 5’-側氧基- 2’-(四氮- 2H -派喃-4 -基）-6:81.二鼠- 5Ή-螺[環丁烷-1，7'-喹啉]-3'-曱酸乙酯
以41-氣-51-側氧基-2'-(四氮-2H-略喃-4-基）-6·，8' -二風- 152906.doc -150- 201139445 5Ή-螺[環丁烷·1>7，喹啉]_3·_甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=470 [Μ+Η] +
HPLC(方法7):滯留時間=1.596 min。 實例V
(S)-5-羥基_2,4_二碘·7,7•二甲基_5 6 7 8四氫喹啉-3甲酸 胃乙酯 將500 mg (lR，2S)-(+)·順·1_胺基-2-茚滿醇溶於1〇〇 mi四 氫呋喃中，且向此溶液中逐滴添加7.3 ml硼烷·二乙基苯胺 複合物。氣體完全放出後’溶液冷卻至〇r，且逐滴添加 含10.3 g 2,4-二埃-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹琳-3-曱酸乙酯之20 ml四氫呋喃。溫度在28小時期間升至室 溫，逐滴添加20 ml甲醇且再攪拌混合物丨〇分鐘。用乙醚 φ 稀釋溶液’且用1 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗 滌。經硫酸鎂乾燥後，在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進 行石夕膠層析（環己烧/乙酸乙S旨90:10至30:70)。 產量：8.1 g(理論之78%) 質譜（ESI+) : m/z=502 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=3.286 min。
Rf值：0.21(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 類似於實例V，獲得以下化合物： (l)(S)-5-羥基-4-碘-2·異丙基·7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_ 152906.doc •151· 201139445 3-曱酸乙酯
對掌性 以4-磁-2-異丙基-7，7-二曱基-5-側氧基-5，6,7,8 -四風0奎 啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=418 [M+H] +
Rf值：0.35(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (2)(S)-5 -經基-4-蛾-7，7-二曱基-2-(四氮-2H-派喃-4-基）·* 5,6,7,8 -四氫啥琳-3-曱酸乙酉旨
以4-蛾-7，7-二甲基-5-側氧基-2-(四氮-2H-派喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] + 1^1^(方法1):滯留時間=3.059 11^11。
Rf值：0.37(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:1) (3)(S)-2-環戊基-5-羥基-4-碘-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙酯
152906.doc -152- 201139445 以2-環戊基-4-碘-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹 啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=444 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=1.73 min。 (4)(S)-4-環戊烯基-5-羥基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四 氫喹啉-3-甲酸乙酯
以4-環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四 氩喹啉-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=358 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=0.70 min。
Rf值：0.12(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (5)(S)-5·-羥基-4’-碘-2’-異丙基-6’,8'-二氫-5Ή-螺[環 丁烷-1,7·-喹啉]-3'-曱酸乙酯
以4·-碘-2’-異丙基-5’-側氧基-61,8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7'-喹啉]-3’-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=430 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.40 min。 152906.doc •153· 201139445 (6)(S)-2-環丁基-5-羥基-4-碘-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙酯
以2-環丁基-4-碘-7,7-二曱基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹 啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=430 [M+H] +
Rf值：0.60(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3:1) (7)(8)-2-乙基-5-羥基-4-碘-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯
以2-乙基-4--7，7-二曱基-5-側氧基-5，6,7,8 -四氣哇辦· -3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=404 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=2.64 min。 (8)(S)-5'_經基-4、蛾-21 -異丙基- 6·，8’-二氮- 5Ή-螺[環戍烧_ 1，7’-喹啉]-3’-甲酸乙酯
152906.doc -154- 201139445 以4，·破i異丙基-5·-側氧基-6·，8，_二氣姆螺[ 1，7’-喹啉]-3·-甲酸乙酯為起始物來獲得。 儿 質譜（ESI+) : m/z=444 [Μ+Η] + HPLC(方法5) ·滞留時間=1.80 min。 (9)(S)-5’-羥基 _4，_ 碘-2，-(四氫-2H-哌喃·4 发、 ’ 4-基）_6，，8，-二 5Ή-螺[環丁院·ι，7'-嗟淋]-3’-甲酸乙酯
對掌性
以4,冬5·，氧基_2,·(四氮·2Η_0底喃+基卜6, 5.Η-螺[環丁院-啥琳]-3.·甲酸乙醋為起始物來择—風 質譜（ESI+) : m/z=472 [μ+η]+ 。
HPLC(方法7):滯留時間=1.505 min 實例VI
對掌性 (S)-5-(第三τ基二甲基錢氧基）_2,4_二埃_7,7二甲基 5,6,7,8-四氫喹琳_3-甲酸乙醋 將 8.1 g (S)-5-經基 _2,4_二峨·7,7_二甲基 _5,6,7,8_ 四氣啥 啉-3-甲酸乙酯溶於7〇 m丨四氫呋喃中，冷卻至〇它，逐滴添 加3.2 ml 2,6-二甲基吡啶及5 ml三氟甲烷磺酸_第三丁基二 甲基矽烷基酯，且再攪拌混合物12小時，同時升溫至室 152906.doc •155- 201139445 溫。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己 烷/乙酸乙酯90:10至30:70)。 產量：9.8 g(理論之99%) 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] + HPLC(方法1).滞留時間=4.916 min。
Rf值：0.71(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 類似於實例VI，獲得以下化合物： (1)(S) 5 (第二丁基一曱基發烧氧基）-4-蛾-2-異丙基_7,7-二 曱基-5,6,7,8-四氩喹琳-3 -曱酸乙酯
以（S)-5-羥基·4_碘_2·異丙基_7,7_二曱基_5,6 7 8·四氫喹 琳-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=532 [Μ+Η] +
Rf值：0,45(矽膠，石油醚/乙酸乙酯16:1) (2)(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4_碘_7 7•二 5 一 τ φ -2- (四氫-2H-哌喃_4_基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酿
以（S)-5-羥基-4-碘-7,7-二甲基-2-(四氫-2H·哌喃基） 152906.doc -156- 201139445 5,6,7,8 -四氫喧琳-3_曱酸乙醋為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=532 [M+H] +
Rf值.0.7 5 (石夕膠，石油喊/乙酸乙g旨2:1) (3)(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_環戊基_4-碘-7,7-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯
以（S)-2-環戊基_5_羥基_4_碘·7,7_二曱基_5,6,7,8-四氫喹 啉-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=558 [Μ+Η] + HPLC(方法21):滯留時間=2.66 min。 (4)(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基-2-異丙 基-7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫喹啉_3_曱酸乙酯
以（S)-4-環戊烯基·5_羥基_2·異丙基_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=472 [Μ+Η] + HPLC(方法8):滞留時間=3.38 min。
Rf值：0.53(石夕膠’環己烧/乙酸乙酯9:丄） 152906.doc -157- 201139445 (5)(S)-5'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_21_異丙基_6，，8，_ 二氫- 5Ή-螺[環丁烧_ι，7'_喹咐]甲酸乙酯
以（S)-5’_羥基-4、碘-2，-異丙基_6，，8，_二氫-5Ή-螺[環丁烷· 1，7'-喹啉]-3'-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=544 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4 31 min。 (6)(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_環丁基_4_碘_7,7_二 曱基- 5,6,7,8 -四氫喧琳_3_曱酸乙醋
以（S)-2-環丁基-5-羥基_4·碘_7j_二曱基·5,6,7,8_四氫喹 琳-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=544 [Μ+Η] +
Rf值：0.75(石夕膠，環己烧/乙酸乙酯9: 〇 (7)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3•基）(4_(三氟曱基）苯基）曱醇 I52906.doc •158· 201139445 對掌性
以（S)-3-((R)-羥基（4_(三氟甲基）苯基）曱基）_4破_2_異丙 基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=634 [M+H] + 1^1^(方法9):滯留時間=2.38 11^11。 (8)( S )-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_2·乙基_4-峨-7,7-二甲 基-5,6,7,8-四氮.喹啉-3-曱酸乙酯 對掌性
以（S)-2-乙基-5-羥基·4_碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_ 3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=518 [Μ+Η] + HPLC(方法20):滯留時間=4.04 min。 (9)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·峡_2·異丙基_ 7,7-二甲基-5，6,7，8 -四氫啥琳-3-基）(4 -第三丁基苯基）甲醇 對掌性
152906.doc •159· 201139445 以（S)-3-((R)-(4-第三丁基苯基）（羥基）甲基）_4_碘_2·異丙 基_7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喧啦-5-醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=622 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=174 min。 (10)(R)-((S)-5'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2，_異丙 基-6，8’-二氫-5 Ή-螺[環丁烧-1，7’-喹琳]-31-基）(4-(三氟甲 基）苯基）甲醇 對掌性
以（S)-3’-((R)-羥基（4·(三氟甲基）苯基）曱基）4,碘_2，·異 丙基-6·，8，·二氫-5Ή-螺[環丁烷-U，-喹啉]_5，_醇為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=646 [Μ+Η] + HPLC(方法13):滯留時間吐63 min β (ll)(S)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，·碘_2，異丙基冲， 8'-二氫-5Ή-螺[環戊烷-i，7'-喹啉]·3，·曱酸乙酯 對掌性
氫·5’Η-螺[環戊烧_ 以（S)-5，-羥基-4，-碘-2，-異丙基 _6，，8，_二 152906.doc -160· 201139445 1，7-喧琳]-3'-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=558 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=2.08 min。 (12)(R)-((S)-5’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_41_碘_21_異丙 基_6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷_丨，7，_喹啉]_3，_基）（4_第三丁基 苯基）曱醇
以（S)-3’-((R)_(4_第三丁基苯基）（羥基）甲基）_4，碘_2,-異 丙基_6’，8’-二氫·5Ή•螺[環丁烷'了，-喹啉]-5，_醇為起始物來 獲得。
二甲基矽烷氧基）-4’-碘-2·-(四氫_2Η 略〇南_4_基）_6’，8'·二氫-5Ή·螺[環丁烧-1，7，·喧琳]-3，-甲酸乙酯
以（S)·5’·幾基-4,-蛾·2，-(四氫-2Η-»底喃-4-基）-6'，8，-二氫 _ 152906.doc 201139445 5Ή-螺[環丁烷-丨’7、喹啉]·3，_曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=586 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.999 min 〇 (14)(R)-((S)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2，_(四氫_ 2H-旅喃-4-基）-6'，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 烷]，7，_ 喹啉]_3，_ 基）（4-(三氟甲基）苯基）甲醇 對掌性
以（S)-3’-((R)-羥基（4-(三氟甲基）苯基）甲基）_4，_碘-2'-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-6’，8·-二氫-5Ή-螺[環 丁烷- l，7'-喹啉]-5，-醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=688 [M+H] + HPLC(方法7) ·滯留時間=1.976 min。
實例VII
(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4-碘-2-異丙基-7,7-二甲 基-5,6,7,8-四氫喹琳-3-曱酸乙酯 在氬氣下，將9.8 g (S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）- 152906.doc •162- 201139445 2,4_一碘_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉·3_曱酸乙酯溶於25 ml甲苯及25 ml四氫呋喃中。添加8〇〇 丨，丨，雙_(二苯膦 基）-二茂鐵-二氣-鈀-(Π)，混合物加熱至85t，且逐滴添 加50 ml 0.5 Μ溴化異丙基鋅之四氫呋喃溶液。添加結束 後，在回流下加熱混合物12小時。混合物冷卻至室溫，用 乙鱗稀釋且用飽和氯化錄溶液及鹽水洗務。經硫酸鎮乾燥
後，在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己 烷/乙酸乙酯90:10至60:40)。 產量：2.63 g(理論之31%) 質譜（ESI+) : m/z=532 [M+H] +
Rf值：0.85(石夕膠，石油醚/乙酸乙自旨4:ι) 類似於實例VII ’獲得以下化合物： (1) 4-羥基-2-異丙基-7,7-二曱基-5-側氧基_5 6 卜 ’u’ / ,8-四氫啥 啉-3 -甲酸乙酯
以2-氯-4·羥基-7,7-二曱基·5-側氧基_5,6,7,8_四氫喹啉·^ 曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=306 [Μ+Η] +
Rf值：0.47(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (2) 2-環戊基-4-羥基-7,7-二曱基-5-側氧基·5 6 7 s ^ J，0, /，8-四氫啥 啉·3-甲酸乙酯 152906.doc -163· 201139445
以2-氯-4-經基-7，7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氮喧淋-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=332 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=1.53 min。 (3) 4^羥基-2’-異丙基-5、側氧基-6'，8·-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7·-喹啉]-3'-甲酸乙酯
以2|-氣-4’-羥基-5’-側氧基-6',8'-二氫-5|：«-螺[環丁烷-1，7’-喹啉]-3'-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=318 [Μ+Η] + HPLC(方法20):滯留時間=2.79 min。 (4) 2-環丁基-4-羥基-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8_四氫喹 啉-3-甲酸乙酯
以2-氯-4-羥基-7,7-二甲基-5-側氧基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=318 [M+H] +
Rf值：0.60(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3:1) 152906.doc -164- 201139445 (5) 2-乙基-4_經其7 1 理丞_7,7-二甲基_5_側氧基_5,6,7,8_四氫喹啉_ 3-甲酸乙酯
产〇 以2_氣羥基-7,7·二甲基-5-側氧基-5,6,7,8·四氫喹啉-3-
甲1乙®曰為起始物來獲得。使用二乙基辞（1 μ己烷溶液） 代替溴化異丙基鋅。 質譜（ESI+) : m/z=292 [Μ+Η] + HPLC(方法20):滯留時間=2a min —風_5’H-螺[環戊烧_ (6) 4-羥基-2’-異丙基_5，_側氧基_6，，8，_ 1，7匕喹啉]-3’-甲酸乙酯
以2，-氣-4，-羥基-5'-側氧基·6，，8，_二t _螺[環成烧 1，7'-喧琳]-3·-甲酸乙醋為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=332 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1.53 min。
實例VIII
152906.doc -165- 201139445 (S)-(5-(第三丁基二甲基魏氧基）_4參2異丙基_7,7_二甲 基·5,6,7,8-四氫啥琳_3_基）甲醇 將2.63 g (S)-5-(第二丁基二甲基石夕⑥氧基块·2異丙 基-7’7 一甲基-5,6,7,8-四氫啥啉_3_甲酸乙酯溶於5〇 m丨二氣 曱烧中且冷卻至〇 C。逐滴添加16 5 ml 1 M氮化二異丁 基銘之二氯甲烧溶液，且再授拌溶液2小時。接著用二氣 甲烧稀釋溶液，且在用力_下逐滴添加丨W丨N鹽酸。5 分鐘後，添加硫酸鎂，且再繼續攪拌5分鐘。過濾且在真 空中蒸發溶劑，得到粗產物’對其進行矽膠層析(環己烷/ 乙酸乙酯90:10至60:40)。 產量：1.96 g(理論之81%) 質譜（ESI+) : m/z=490 [M+H] + HPLC(方法 1):滯留時間=4.100niin。
Rf值：0.55(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 類似於實例VIII，獲得以下化合物： (l)(S)-(5-(第二丁基二曱基石夕烧氧基）_4_峨_7,7_二甲基_2_ (四氫-211-略喃-4-基）-5,6,7,8-四氫啥淋-3_基）甲醇
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘_7,7_二甲基_2· (四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3 -甲酸乙酯為起始 物來獲得。 152906.doc -166· 201139445
Rf值：0.32(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:1) (2)(S)-(5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-環戊基_4·碘·7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇
對掌性 以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環戊基-4-碘-7,7· 二甲基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=516 [Μ+Η] + HPLC(方法21):滞留時間=1.84 min。 (3)(S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基-2-異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹琳-3-基）甲醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3 -曱酸乙酯為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=430 [M+HJ + HPLC(方法8):滯留時間=1 26 min。
Rf值：0.17(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (4)(S)-(5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4,_碘_2··異丙基· 152906.doc -167· 201139445 6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷+7,-喹啉]_3，基）甲醇
以（S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，·碘_2，_異丙基_ 6’’8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷'7，_喹啉]_3，_甲酸乙酯為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=502 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3 72 min。 (5)(S)-(5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_環丁基_4_碘_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫啥琳_3_基）甲醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）環丁基·4·碘彳7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙酯為起始物來獲得。， 質譜（ESI+) : m/z=502 [Μ+Η] +
Rf值：0.20(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (6)(S)-(5-(第二丁基一曱基石夕烧氧基）-2-乙基_4-碼_7 7 -甲基-5,6,7,8-四氩喹啉-3-基）甲醇 152906.doc -168- 201139445
以（S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-乙基-4-碘-7,7-二 曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + 1^1^(方法20):滞留時間=3.39 min。 (7)(S)-3’-(羥基曱基）-4’-碘-2·-異丙基-6ΐ，8·-二氫-5Ή-螺[環 丁烷-1，7'-喹啉]-5'-醇 對掌性
以（S)-5’_經基m-異丙基_6'，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烧-1,7'-喹琳]-3·-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=388 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=6 54 min。 (8)(S)-(5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫_21^哌 喃-4-基）-2-異丙基·7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉-3基）甲醇 對掌性
I52906.doc 201139445 以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(36二氫-2H-哌 喃-4·基）-2-異丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙 酯為起始物來獲得》 質譜（ESI+) : m/z=446 [Μ+Η] + HPLC(方法 24):滞留時間=l.457 min。 (9)(S)-(5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，碘_2,異丙基_6,， 8'-二氫-5Ή-螺[環戊烷喹啉]_3，_基）甲醇 對掌性
以（S) 5-(第二丁基一曱基碎烧氧基）-4'-埃-2’-異丙芙 8'-二氫-5Ή-螺[環戊烷_i，7，_喹啉]_3·_甲酸乙酯為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=516 [Μ+Η] + HPLC(方法4):滞留時間=2.98 min 0 (10)(S)-(5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_(3,6·二氣_2H派 喃-4-基）-2’-(四氫-2H·哌喃-4-基）-6'，8'-二氫-5，H-螺[環丁 烷-1，7'-喹啉]_3，_基）曱醇 對掌性
152906.doc -170· 201139445 以（S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4i_(36_二氫_2H哌 喃-4-基）-2’-(四氫-2H-派喃-4-基）-6，,8'-二氫-5Ή-螺[環丁 烷-1，7·-喹啉]-3·-曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=500 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滞留時間=1.571 min。 (ii)(s)-(5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3 6二氫_211_哌 喃-4-基）-7,7·二甲基_2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 喹淋-3-基）曱醇 對掌性
以（s)_5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·(3,6-二氫_2H-哌 喃_4·基）-7,7-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 喹啉-3-甲釀乙酯為起始物來獲得。 籲 % a# (ESI ) ： m/z=488 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.525 min。 (12)(S) (5 1第二丁基二曱基矽烷氧基二氮-π·。底 痛4基異丙基-6'，8,_二氫-5Ή-螺[環丁烧-1，7，-喧琳]-3，- 基）曱醇
152906.doc 201139445 甲酸乙酯為起始物來獲得 以⑻·5，-(第三丁基二甲基石夕院氧基）4，_(3,6二氣暮展 喃-4-基)·2’-異丙基_6，，8，·二氫_5Ή螺[環丁烷十 質譜（ESI+) : m/z=458 [M+H] + HPLC(方法27):滞留時間=1 46 min。 (13)(S)-3'_(經基甲基）_4,_埃_2，_(四氫_21^。辰喃 二氫-5Ή-螺[環丁烷]，7，_喹琳]_5，_醇 對掌性
以⑻-5，-經基m(四氫-2H派喃|基8.二长 5Ή·螺[環丁烧]，7，_喧琳]_3,_甲酸乙醋為起始物來獲得虱 質譜（ESI+) : m/z=43〇 [m+h] + HPLC(方法7):滯留時間=〇9i8min。
實例IX
(S) 5 (第二丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7-二甲 基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_甲醛 將丨.96 g (S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4碘_2_異丙 基7,7_—曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱醇溶於6〇 ml二氣 152906.doc •172· 201139445 曱烷中，冷卻至〇t，且與15 g u-二畫 基-1，2-苯并蛾氧雜環戊_3(1H),(戴斯虱十1，1:三乙酿氧 合。攪拌混合物12小時，同時升、.θ _馬丁咼碘烷）混 甘， 砰升'凰至室溫。接著在真空中 4發溶劑，且對殘餘物進行石夕膠層 / /層析（環己院/乙酸 95:5至 80:20)。 曰 產量：1.17 g(理論之60%)
質譜（ESI+) : m/z=488 [M+H] + hplc(方法1):滞留時間=5106min。
Rf值.0.45(石夕膠，石油喊/乙酸乙酯16:1) 類似於實例IX，獲得以下化合物： (l)(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_7,7二甲基 (四氫-2H-派喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹琳甲醛
以（S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·碘·7,7_二甲基_2_ (四氫-211-°底°南-4-基）-5,6,7,8-四氫嗤淋-3-基）曱醇為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=530 [Μ+Η] +
Rf值：0.61(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (2)(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-環戊基-4-碘_7,7_二 甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛 152906.doc •173- 201139445
rs'<^ 以（S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環戊基_4-碘-7,7-二甲基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=514 [M+H] + 1^11/(11(方法21).滞留時間=2.67 111111。 (3)(S)-5-(第二丁基_一曱基碎烧氧基）-4-環戊稀基-2 -異丙 基·7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫啥嘛-3-曱搭
以（S)-(5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4•環戊烯基_2_異丙 基-7,7-一曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱醇為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=428 [Μ+Η] + HPLC(方法8):滞留時間=3 82 min。
Rf值：0.19(石夕膠，環己烷/二氯甲烷6:4) (4)(S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，碘·2,異丙基_6，，8,_ 二氫-5Ή-螺[環丁烧'«^喹琳]_3,_甲酿
152906.doc •174· 201139445 以（S)-(5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2，_異丙基_ 6’，8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷十广喹啉]_3，·基）曱醇為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=500 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.36min。 (5)(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環丁基_4_碘_7,7•二 甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛 對掌性
以（S)-(5-(第二丁基一曱基石夕烧氧基）-2-環丁基_4_蛾-7，7-二曱基-5，6,7,8-四氫喹琳-3-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=500 [M+H] +
Rf值：0.83(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (6)(S)-5-(第二丁基一曱基硬烧氧基）-2 -乙基-4-峨-7,7-二甲 基-5,6,7,8·四氮啥淋-3-甲駿 對掌性
以（8)-(5-(第二丁基二曱基石夕烧氡基）_2-乙基_4-埃-7,7-二 曱基-5,6,7,8-四氫啥淋-3·基）甲醇為起始物來獲得。 152906.doc -175- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=474 [M+H] + 1^1^(方法20):滯留時間=4.〇4 11^11。 (7)(S)-4-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·環戊烯基_2_異丙 基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹琳-3-羰基）苯甲酸乙酯
以4-((S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4-環戊烯基_ 2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹琳-3-基）（經基）曱基）笨 曱酸乙酯為起始物來獲得》 質譜（ESI+) : m/z=576 [Μ+Η] +
Rf值：0.7(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) . (8)(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2H-哌喃_ 4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喧琳-3-甲搭
以（S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-211-哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=444 [M+H] + 152906.doc •176· 201139445 HPLC(方法24):滞留時間=1 776偷β (9)(S)-5 -(第二丁基二甲基石夕烷氧基）_4n·異丙基_6 ,8·· 二氫_5’H_螺[環戊烷-1,7，·喹啉]_3'_曱醛 對掌性
^(S) (5 -(第二丁基二曱基石夕院氧基）_4,·破異丙基· 6’，8’-二氫·5’Η·螺[環戊烷i，？·喹啉]_3，_基）甲醇為起始物來 獲得。 質 5普（ESI ) : 〇i/z=514 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3 34 min。 (10)(3)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_(3,6_二氫_2比哌 喃-4-基）-2，-(四氫·2Η·哌喃 _4•基）_6，，8，_ 二氫 _5，H 螺[環丁 烧-1，7’-啥琳]_3'-甲醒：
對掌性
旅喃-4-基）-2'-(四氫-2H-哌η南_4_基）_6，，以_二氫_5见螺[環 烧-1，7’-啥啉]-3，-基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=498 [M+H] + 152906.doc •177- 201139445 HPLC(方法 7): (ll)(S)-5·(第三 喃-4-基）-7,7-二 喹琳-3-曱醛 滞留時間=1.931 min。 丁基二曱基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2H-哌 甲基_2·(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 對掌性
以（S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基卜4(36二氫·2H•哌 南4基）'7’7_二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 琳3 -基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI ) : m/z=486 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1 898 min。 (12)(8)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-(3,6-二氫-2^1-哌 鳴 _4·基）·2·-異丙基·6，，8，-二氫·5，Η·螺[環丁烷-1,7，-喹啉]-3，-曱醛 對當性
以（S)-(5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，_(3,6-二氫·Μα底嗔 -4-基 ）_2，·異丙基 _6，，8，_ 二氫·5Ή•螺 [環丁 烷_17·-喹啉 ]-3·-基）甲醇為起始物來獲得。 152906.doc -178- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=456 [M+H] + HPLC(方法2):滞留時間=2.771 min。 (13) l-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7_二曱基_ 3-(4-(三氟曱基）苯基卜^^^…八氫^沁螺卜夫喃 并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃]_4_基）乙酮
以l-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7_二甲基_ 3-(4-(三氟曱基）苯基）_21，31，51，6,6，，7,8,9_八氫_31^螺[呋喃 并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-4-基）乙醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=590 [M+H] + 抑!^(方法29):滞留時間=1.618 11^11。 (14)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_77_二曱基 (4-(三氟甲基）笨基）_2，，3，，5，，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃]-4-甲醛 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_77·二曱基 (4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，78,9_八氫_31{_螺[呋喃并 152906.doc -179- 201139445 [3,4_c]喹啉-1，4'-哌喃]-4-甲醛為起始物來獲得。反應 在-0°C下進行1.5小時。 質譜（ESI+) : m/z=576 [M+H] + HPLC(方法 29):滯留時間=1.582 min。
實例X
(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_7,7· 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3_基）(4_(三氟甲基）笨基）甲醇 及
(S)-((S)-S-(第三丁基二甲基矽烷氧基蛾_2_異丙基_7,7_ 一甲基-S，6,7,8-四氫喹琳基）(4_(三氟甲基）苯基）甲醇 4峨二IL甲苯溶於60 ml四氫0夫咕中，且冷卻 至_20°C。逐滴添加3·7 ml 2 M氣化異丙基鎂之四氫呋喃溶 液且再授拌溶液5小時。接著溶液冷卻至-401，且逐滴 添力3 1.17 g (s)_5•(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘2異 丙基7’7-—甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3_甲醛之5111丨四氫呋 喃授拌忍合物12小時，同時升溫至室溫。接著冷卻至 152906.doc •180· 201139445 0C ’添加10 ml甲醇且授拌30分鐘。在真空中蒸發溶劑， 且對殘餘物進行矽膠層析（環己炫/乙酸乙酯95:5至8〇:2〇)。 (R) -((S)-5-(第三丁基二曱基石夕烧氧基）_4_破_2_異丙基_7, 7-二甲基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）苯基）甲 醇： 產量：496 mg(理論之33%) 質譜（ESI+) : m/z=634 [M+H] + HPLC(方法1).滯留時間=5.195 min。
Rf值：0.62(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 及 (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）_4_破_2_異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）苯基）曱醇： 782 mg (理論之51%) 質譜（ESI+) : m/z=634 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=5.256 min。
Rf值：0.56(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 類似於實例X，獲得以下化合物： (l)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘·7,7·二曱基_ 2-(四氫-2Η-哌喃-4-基）_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟曱 基）苯基）曱醇
152906.doc -181- 201139445 及 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_77·二甲基_2_ (四氫_2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟甲基） 苯基）甲醇
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_7,7二甲基_2_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛為起始物來 獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烧氧基）_4•蛾_7,7二甲基_2_ (四虱-2H-。底喃-4-基）-5,6,7,8-四氫哇淋-3-基）（4-(三氟甲基） 苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=676 [M+H] +
Rf值：0.49(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4·碘_77·二曱基_2_ (四氫-2Η-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟曱基） 苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=676 [M+H] +
Rf值：0.37(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (2)(R)-((S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2,異丙基· 6’，8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷·L7，·喹啉]_3，_基）(4•(三氟甲基）苯 基）甲醇 152906.doc -182- 201139445 對掌性
(S)-((S)-5i-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，·碘_2，·異丙基_6，， 81-二氩-5Ή-螺[環丁烷·ι，7，-喹啉]-3，-基）（4-(三氟甲基）苯 基）甲醇 對掌性
以（S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘_2，_異丙基_ 6'，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烧-1，7，-喹淋]-3’-曱搭為起始物來獲 得。 φ (R)-((S)_5'-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-碘-2，-異丙基-6，， 81-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7，-喹啉]-3，·基）(4-(三氟甲基）苯 基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=646 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.07 min 〇 (S)-((S)-5'_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘-2'-異丙基-6'， 8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷]，7，·喹啉]_3，_基）(4_(三氟曱基）苯 基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=646 [M+H] + 152906.doc -183- 201139445 1^1^(方法20):滞留時間=4.〇81^11。 (3)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-碘_2-異丙基· 7,7-二曱基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-氟-4-(三氟曱基）苯 基）曱醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·碘_2_異丙基_77 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）甲醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛及4-溴-2-氟·三氟曱苯為 起始物來獲得。 (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_77_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3·基）（3-氟-4-(三氟甲基）苯基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=652 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=：4.1〇 min。 152906.doc -184- 201139445 (SH(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(3_氟_4·(三氟甲基）笨基）曱 醇： 質譜（ESI+) : m/z=652 [Μ+Η] + 册1^(方法20):滯留時間=4.13 111丨11。 (4) 4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_峨_2·異丙 基·7,7·二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）甲基）笨甲腈 對掌性
4-((S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2-異丙基 7-—甲基-5,6,7,8-四氫啥淋-3-基）(經基）甲基）苯曱腈
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基·7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及4-碘笨曱腈為起始物來 獲得。 藉由矽膠層析分離非對映異構體，且直接用於下一步。 (5)2-(4-((R)_((s)_5_(第三丁基二曱基矽烷氧基）4·環戊稀 152906.doc 201139445 基-2-異丙基-7,7-二甲基-5，6,7，8-四氫喧琳-3-基）（經基）甲 基）苯基）-2-甲基丙腈
及 2-(4-((S)-((S)-5-(第三丁基二曱基石夕烧氧基峨-2-異丙 基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）苯基）·2_ 甲基丙腈
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7· 一甲基-5,6,7,8 -四氫喧琳-3-曱醒·及2-(4-蛾苯基）-2-曱基丙 腈為起始物來獲得《使用1.3 Μ氣化異丙基鎂-氯化鋰複合 物之四氫呋喃溶液代替氣化異丙基鎂。 2-(4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4-環戊烯基· 2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）苯 基）-2-甲基丙腈： 質譜（ESI+) : m/z=633 [M+H] +
Rf值：0.30(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) 152906.doc •186· 201139445 2_(4-((S)-((S)_5_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4碘-2異丙 基_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）甲基）苯基）_2_ 甲基丙腈： 質譜（ESI+) : m/z=633 [M+H] +
Rf值：0·24(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (6)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4·埃_2_異丙基·7 7_ '一甲基5’6,7,8-四氫啥淋-3-基）(2-第三丁基。密咬-5-基）甲醇 對掌性
(s)-((s)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7 7 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(2-第三丁基嘧啶-5-基）甲醇 對掌性
以5-溴-2-第三丁基嘧啶及（δ)·5-(第三丁基二甲基矽烷氡 基）-4 -块-2-異丙基-7,7-二甲基-5，6,7,8-四氮哇琳-3 -甲酸·為 起始物來獲得。使用1.3 Μ氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物之 四氫呋喃溶液代替氣化異丙基鎂。 (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_心峨·2_異丙基_7,7_ 152906.doc 187· 201139445 二甲基-5,6,7,8-四氩喹啉_3_基）(2-第三丁基嘧啶_5_基）曱 醇： 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] + HPLC(方法 10):滞留時間=26.06 min。 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘·2_異丙基_7,7_ 一曱基_5,6,7,8 -四氫喧琳·3 -基）（2-第三丁基〇密咬_5-基）曱 醇： 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] + HPLC(方法 10):滯留時間=24.93 min。 φ ⑺4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-基）（羥基）甲基）笨曱酸 乙酯
4-((S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·碘-2-異丙基_7, 7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）笨甲酸乙酯 以（S)-5-(第二丁基·一曱基碎炫氧基）-4 -蛾-2 -異丙基-7 7 152906.doc •188· 201139445 一甲基-5，6,7,8-四氫喹琳-3-曱酿及4-峨苯甲酸乙酯為起始 物來獲得。 4-((R)-((S)-5_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_碘·2_異丙基_7, 7_二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）甲基）苯曱酸乙酯： 質譜（ESI+) : m/z=638 [Μ+Η] +
Rf值：0.20(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) 4_((S)-((S)-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）-4-硤-2-異丙基_ 7.7- 二甲基-5，6,7,8-四氫喧琳-3-基）（經基）甲基）苯甲酸乙 酯： 質譜（ESI+) : m/z=638 [M+H] +
Rf值：0.17(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (8)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽炫氧基）-4-峨-2-異丙基_ 7.7- 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-異丁基苯基）曱醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第二丁基一曱基石夕炫(氧基）-4-峨-2-異丙基_7,7 二甲基-5,6,7,8·四氳喹啉-3·基）(4-異丁基苯基）曱醇 對掌性
152906.doc -189- 201139445 以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4_碘_2_異丙基_7,7· 一甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛及1_碘_4·異丁基苯為起始 物來獲得。 ° (R)-((s)·5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_蛾_2_異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丁基苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=622 [M+H] +
Rf值：0.55(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (8) -((8)-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_4_峨_2_異丙基_77_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丁基苯基）曱醇： 鲁 質譜（ESI+) : m/z=622 [M+H] +
Rf值：0.45(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (9) (R)-((S)-5-(第二丁基一曱基石夕院氧基）-2-環丁基-4-峨_7 7·二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）曱醇
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環丁基_4_碘_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4·(三氟甲基）苯基）曱醇
152906.doc •190· 201139445 以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環丁基-4-碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛為起始物來獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-環丁基-4-碘-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=646 [M+H] + r
Rf值：0.61(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-環丁基-4-碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氬喹啉-3-基）(4-(三氱甲基）笨基）甲醇 質譜（ESI+) : m/z=646 [M+H] +
Rf值：0.56(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (10)(R)-((S )-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_4_破_2·異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(1，1_二氟乙基）苯基）
及 (S)-((S)-5-(第二丁基二曱基石夕院氧基）_4_蛾_2_異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(1,1-二氟乙基）苯基）甲醇
152906.doc -191 - 201139445 以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4·碘-2-異丙基-7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-甲醛及1-(1,1-二氟乙基）_4_碘 苯為起始物來獲得。 (R) _((S)-5-(第二丁基二甲基妙烧氧基）_4_破-2-異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(1,1-二氟乙基）苯基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=630 [M+H] + }^1^(方法4):滞留時間=2.912 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(1,1-二氟乙基）苯基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=630 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=2.912 min。 (ll)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘_7,7·二甲 基-2-(四氫-2Η-»底喃-4-基）-5,6,7,8 -四氫啥琳-3-基）（4 -第三 丁基苯基）曱醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘·7,7-二甲基_2· (四氫-2Η-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-第三丁基 152906.doc •192- 201139445 苯基）甲醇 對掌性
(四負辰喃-4-基）-5,6,7,8_四氫喹啉-3-曱醛及4-第三丁 基-碘·笨為起始物來獲得。 (R)_((S)'5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-7,7-二曱基-2- (四氣_2H~d底喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-第三丁基 苯基）曱醇： 質谱（ESI+) : m/z=664 [M+H] +
Rf值· 0.47(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (S)_((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-7,7-二曱基-2-(四氮-2H-哌喃-4·基）_5,6,7,8_四氫喹啉-3_基）（4_第三丁基 苯基）甲醇： 質譜(ESI+) : m/z=664 [M+H] +
Rf值：0.39(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (12)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-乙基-4-碘-7, 7-二甲基-5,6,7,8·四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）曱醇 對掌性
152906.doc •193- 201139445 及 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_乙基_4_碘_7,7_二 曱基-5,6,7,8-四氫喧咐-3-基）(4_(三氟曱基）苯基）曱醇 對掌性
以（S)-5-(第二丁基一曱基石夕院氧基）·2_乙基_4蛾二 甲基-5，6,7,8 -四氫唾琳-3-甲醒為起始物來獲得。 (R) -((S)-5-(第二丁基一甲基石夕烧氧基）_2_乙基_4_埃_7,7_二 甲基-5，6,7,8-四氫喹*#-3-基）(4-(三氟曱基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + 1^1^(方法20):滯留時間=3.75 111丨11。 (S) -((S)-5-(第二丁基二甲基石夕院氧基）_2乙基-二 甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.83 min。 (13)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_心碘_2_異丙基_ 7’7-二曱基-5,6,7,8_四氫喹啉·3·基）(3,5二n(三曱基矽 院基）苯基）甲醇 對掌性
152906.doc •194· 201139445 及 (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氡基）-4-碘_2_異丙基_7 7_ 二曱基-5，6,7,8-四氫喹琳-3-基）(3,5-二氟-4-(三甲基矽院基） 笨基）甲醇 對掌性
\ 以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氬喹啉-3-甲醛及（4-溴_2,6_二說苯基）三 甲基矽烷為起始物來獲得。使用氯化異丙基鎂_氣化鋰複 合物（1.3 Μ四氫呋喃溶液）代替氯化異丙基鎂。漠_鎮交換 在室溫下進行18小時且在40°C下進行4小時。 (R)_((S)-5-(第二丁基一甲基石夕院氧基）-4-峨-2-異丙基-7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹嘴-3-基）(3,5-二氟_4_(三甲基石夕院基） # 苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=674 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3.395 min。 (8)-((8)-5-(第二丁基二曱基石夕烧氧基）_4_埃_2_異丙基_7,7-二甲基-5,6,7,8_四氫喹啉·3·基）(3,5-二氟-4-(三曱基矽烷基） 苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=674 [M+H] +
HPLC(方法4):滯留時間=3.307 min D (14)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4_碘·77·二甲 152906.doc -195- 201139445 基-2-(四氫-2H-哌喃基）·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟 曱基）苯基）甲醇 對掌性
及 )5 (第二丁基一曱基石夕烧氧基）-4-峨-7,7-二甲基_2 (四氫、2ΐ·τ -η底喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹琳-3-基）（4-(三氣甲基） 苯基）甲醇 土 對掌性
、 （第二丁基一曱基發烧氧基）-4-碟_7,7-二甲美) (四氫r* 土 -2- … 底喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3 -曱醛為起始物 獲得〇 木 (第二丁基一曱基碎烧氧基）-4-破-7,7-二甲武j (四氫.214 ώ ^ ~2~ — 、哌喃-4-基）-5’6,7,8_四氫喹啉-3-基）（4-(三氟甲美 苯基）甲醇： 土） f 〇·45(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯4:1) (第二丁基·一曱基石夕烧氧基）-4 -蛾-7,7-二曱爲^ (四氫、2j~r * 土 _2- ~哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟曱美） 152906.doc 201139445 苯基）甲醇：
Rf值：0.31(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (15)(R)-((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基· 7,7-二曱基-5,6,7,8-四琳-3_基）(3-(三氟曱基）苯基）曱醇
(S)-((S)-5-(第二丁基一曱基石夕烧氧基）-4-蛾-2-異丙基- 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫嗓琳-3-基）(3-(三氟曱基）苯基）曱醇
以（δ)_5·(第三丁基二甲基石夕烧氧基）-4-蛾-2-異丙基-7,7- 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及1-碘-3-(三氟曱基）苯為 起始物來獲得。 (RH(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7· 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-(三氟甲基）苯基）甲醇：
Rf值· 〇 · 5 (石夕膠，石油趟/乙酸乙酯丨6:}) (SH(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-(三氟甲基）笨基）甲酵： 152906.doc •197- 201139445
Rf值：0.3(矽膠，石油醚/乙酸乙酯16:1) (16)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_7,7_二甲 基-2-(四氫-2H-哌喃_4_基）_5,6,7,8-四氩喹啉_3_基）（‘（三氟 曱基）苯基）曱醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_7,7二甲基 (四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉·3·基）（4_(三氟曱基） 苯基）甲醇 對掌性
以⑻-5-(第三丁基二甲基石夕坑氧基）_4冬7,7•二甲基_2· (四氫-2H-派喃-4-基）_5,6,7,8_四氫啥琳_3_甲搭及i•蛾五 氟硫基-苯為起始物來獲彳寻。 (RH⑻·5·(第三丁基二曱基石浅氧基）4冬77二曱基冬 (四氯-2Η-終4-基）·5,6,7細氫认3_基）(4_(三氣甲基） 苯基）甲醇： 質 5普（ESI ) · m/z=734 [Μ+Η] + -J98- 152906.doc 201139445
Rf值：0.25(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘-7,7-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8·四氫喹啉-3-基）（4·(三氟曱基） 苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=734 [M+H] +
Rf值：0.35(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (17)(R)-((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2，·異丙 籲 基-6'，8·-二氫-5Ή-螺[環戊烷-1，7，-喹啉]-3，-基）(4-(三氟甲 基）苯基）甲醇 對掌性
(S)-((S)-5·-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘·2，_異丙基_6，， ® 8’-二氫_5Ή•螺[環戊烷-I，7，·喹啉]-3，-基）(4-(三氟曱基）苯 基）甲醇
以（S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2，異丙基-6| 以-二氫-5Ή-螺[環戊烷-ΐ，7·_喹啉甲醛為起始物來捭 得。使用1 ·3 Μ氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物之四氫咳。南> 152906.doc •199· 201139445 液代替2M氣化異丙基鎂之四氫呋喃溶液。 (R) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4•碘_2_異丙基_7 7_ (丁-1，4-二基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基） 曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=660 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=3.3 2 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·碘_2-異丙基-7,7-(丁-1，4-二基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）苯基） 甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=660 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=3.30 min。 (18)(11)-((3)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉基）(4-異丙氧基苯基）甲醇
及 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丙氧基苯基）甲醇
152906.doc -200- 201139445 以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氩喹啉-3-甲醛及1-碘-4-異丙氧基苯為起 始物來獲得。使用2 Μ碳酸铯水溶液代替氟化铯。使用1.3 Μ氣化異丙基鎂-氯化鋰複合物之四氫呋喃溶液代替2 μ氣 化異丙基鎂之四氫呋喃溶液。 (R) -((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4-碘-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丙氧基苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] +
Rf值：0.5(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7_ 一甲基，6,7,8 -四虱喧嚇*-3-基）(4 -異丙氧基苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] +
Rf值：0.4(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (19)(11)-((8)-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）_4-換-2-異丙基_ 7,7·二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-i)(4-(五氟硫基）苯基）曱醇 對掌性
(S)-((S)_5-(第三丁基二曱基石夕院氧基）-4-硬-2-異丙基_7 7 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(五氟硫基）曱醇 152906.doc -201· 201139445 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二甲基梦烧氧基）-4-埃-2-異丙基_7 7 一甲基-5’6,7,8-四氫唾琳-3·甲酸及1-碟-4-五氟硫基_笨為 起始物來獲得。使用1.3 Μ氣化異丙基鎂-氣化鋰複合物之 四氫咬喃溶液代替2 Μ氣化異丙基鎂之四氫呋喃溶液。 (R) -((S)·5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(五氟硫基）苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=692 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.951 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_7,7_ 一甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-基）(4-(五氟硫基）曱醇： 夤譜（ESI ) : m/z=692 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.953 min。 (2〇)((S)-5-(第二丁基二甲基矽烷氧基）-4_硪_2異丙基_77· 一甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基甲基氧雜環丁烷_3_ 基）苯基）甲醇 對掌性
152906.doc 201139445 以（S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7· 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3_甲醛及3_(4_碘苯基）_3_甲基氧 雜環丁烷為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=636 [Μ+Η] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.694 min。 (21) 5-((R)-((S)-5-(第三丁 基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫· 2H-哌喃-4-基）-2-異两基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_ 基）（羥基）甲基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
5-((8)-((8)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3,6-二氫_21 哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_ 基）（羥基）曱基）-2-(三氟甲基）苯甲腈
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烧氧基）_4_(3,6_二氫-2H-派 鳴-4 -基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8 -四氫啥嚇>-3 -曱酸·及 152906.doc -203 - 201139445 5-碘-2-(三氟甲基）苯甲腈為起始物來獲得。使用13 M氣化 異丙基鎂-氣化鋰複合物之四氫呋喃溶液代替2河氯化異丙 基鎂之四氫呋喃溶液。 5-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4_(36二氫乐 略味-4-基）-2-異丙基-7,7_二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉 基）（經基）曱基）-2-(三氟甲基）苯曱腈： 質譜（ESI+) : m/z=615 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=i.6i2min。 5-((S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_(36二氫·2η_ 哌喃-4-基）-2-異丙基_7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_ 基）（羥基）曱基）-2-(三氟曱基）苯甲腈： 質譜（ESI+) : m/z=615 [M+H] + HPLC(方法7) ·滯留時間=1628 min。 (22)(R)-((S)_5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4碳_2異丙基_ 7,7_—曱基-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-(五氟硫基）苯基）甲醇 對掌性
(8)-((8)-5-(第三丁基二甲基矽院氧基）_4-蛾-2-異丙基_7,7 一曱基，6,7,8 -四氫啥琳-3-基）(4-(五敗硫基）苯基）甲醇 152906.doc •204· 201139445 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_ 一曱基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及1-礙-4-五氟硫基-苯為 起始物來獲得。使用〗.3 M氣化異丙基鎂_氯化鋰複合物之 I 四氣咬喊溶液代替2]y[氯化異丙基鎂之四氫呋喃溶液。 (R) _((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3·基）(4·(五氟硫基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=692 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.951 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4·(五氟硫基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=692 [M+H] + φ HPLC(方法 7):滯留時間=1.953 min。 (23)(R)-((S)-5'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2、異丙 基-6'，8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷_丨，71_喹啉]_3，_基）(4-(五氟硫 基）苯基）曱醇 對掌性
152906.doc •205- 201139445 及 (8)-((8)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，-碘_2'-異丙基-6'， 8’-二氫- 5Ή-螺[環丁烧-1,7'-唾琳]-3’-基）（4-(五氟硫基）苯 基）曱醇 對掌性
以（S)-5 -(第二丁基一曱基石夕烧氧基）-4’-碳-2'-異丙基- 6，， 8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7’-喹啉]-3，-甲醛及1_碘·4-五氟硫 基-苯為起始物來獲得。使用1.3 Μ氣化異丙基鎂-氯化鋰複 合物之四氫咬喃溶液代替2 Μ氣化異丙基鎂之四氫呋喝溶 液。 (R) -((S)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘_2,異丙基·6,， 8·-二氫-5Ή_螺[環丁烧·ι，7，-喹啉]_3，·基）(4_(五氟硫基）苯 基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=704 [Μ+Η] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.840 min。 (S) -((S)-5 -(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4,·碘_2,異丙基·&， 8·-二氫-5Ή-螺[環丁烷{7，·喹啉]n)(4·(五氟硫基）苯 基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=704 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 838 min。 152906.doc -206- 201139445 (24)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-7,7-二甲 基-2-(四氫-2H-0底喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喧咐-3-基）(4-第：= 丁基苯基）甲醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘·7,7-二曱基_2-(四氫-2H_^ "南-4-基）-5,6,7,8-四氫喧琳-3-基）(4-第三丁基 苯基）曱醇 對掌性
以（S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_77二曱基_2_ (四虱-211-〇辰味_4-基）-5,6,7,8-四氫啥琳-3-甲搭及1_第三丁 基-4-碘笨為起始物來獲得。 (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘-7 7_二曱基·2_ (四氫-2H·哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-第三丁基 苯基）甲醇： 質谱（ESI+) : 5^/2=664 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.864 min。 . 152906.doc 201139445 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·碘-7,7-二f基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4·第三丁基 苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=664 [M+H] + HPLC(方法 24):滞留時間。 (25) 5-((R)-((S)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，-(3,6-二 氫-2H-哌喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7’-啥啉]-31-基）(羥基）甲基）-2-(三氟甲基）苯甲腈
及 5-((S)-((S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-(3,6-二氫-2H-口底喊-4-基）-2’-(四氫- 2H-n底喃-4-基）-6’，8’-二氫- 5Ή-螺[環丁 烷-1，7'-喹啉]-3’-基）（羥基）甲基）-2-(三氟甲基）苯曱腈
以（S)-5'_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4'·(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-2，-(四氫-2Η-哌喃-4·基）-6，，8，-二氫 _5，H_s [環丁 烷-1,7’-喹啉]-3'-曱醛及5-碘-2-(三氟甲基）苯曱腈為起始物 152906.doc -208- 201139445 來獲得。使用1.3 Μ氣化異丙基鎂-氣化鋰複合物之四氫咬 喃溶液代替2 Μ氯化異丙基鎂之四氫呋喃溶液。 5-((R)-((S)-5'-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4'-(3,6-二氫 _2Η· 哌喃-4-基）-2，-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 烷-1，7·-喹啉]-3·-基）（羥基）曱基）-2-(三氟曱基）苯甲腈： 質譜（ESI+) : m/z=669 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.781 min。 _ 5-((S)-((S)_5'-(第三 丁基二曱基矽烷氧基）-4，-(3,6-二氫-2H- 哌喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 烧-1，7'-唾琳]-3·-基）（經基）曱基）-2-(三氟甲基）苯甲腈： 質譜（ESI+) : m/z=669 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.797 min。 (26) 5-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）·4-(3,6-二氮_ 2Η-0底喃-4-基）-7,7-二曱基-2-(四氫- 2Η-0底味-4-基）-5,6,7 8_ 四氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）-2-(三氟曱基）苯曱腈 φ 對掌性
及 5-((S)-((S)-5-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫 _2H_ 0底0南-4-基）-7,7-二曱基 _2-(四氫-21^-0底喃-4-基）-5,6,7,8-四 氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）-2-(三氟甲基）苯曱腈 152906.doc -209· 201139445 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3,6•二氫_2H•哌 σ南-4-基）-7,7-二甲基-2-(四氫-2H-派喃-4-基）-5,6,7 8 -四氫 喹啉-3-甲醛及5-碘-2-(三氟甲基）苯甲腈為起始物來獲得。 使用1.3 Μ氣化異丙基鎮·氣化裡複合物之四氫咬喃溶液代 替2Μ氯化異丙基鎂之四氫吱喃溶液。 5-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(36二氫_2η_ 哌喃-4-基）-7,7-二甲基_2-(四氫-2Η-哌喃_4-基）_5,6,7,8_四 氫啥琳-3-基）(羥基）甲基）_2_(三氟甲基）苯曱腈： 質譜（ESI+) : m/z=657 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滞留時間=1.683 min。 5-((S)-((S)-5-(第三 丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3,6_ 二氫 _2η· 哌喃-4-基）-7,7-二曱基_2_(四氫_2Η-哌喃_4_基）_5,6,7,8_四 氫喹啉_3_基）（羥基）甲基）-2-(三氟甲基）苯甲腈： 質譜（ESI ) : m/z=657 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1 697 min。 (27) 5 ((R)_((s)_5,_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4匕(3,6_二 氫2H底喃-4-基）-2’-異丙基_6，，8，_二氫-5Ή-螺[環丁烷_ 1’7’-喧琳]·3’-基）（經基）甲基）_2_(三氟曱基）苯甲腈 152906.doc •210- 201139445 對掌性
5-((SH⑻-5·-(第三丁基二甲基錢氧基）冬(3,6_二氮I 派喃-4-基）-2，-異丙基_6，，8，_二氫·5此螺[環丁院_丨，7·啥琳]_ 3·-基）（羥基）甲基）-2-(三氟甲基）苯甲腈 對掌性
以（S)-5’_(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4,_(3,6_二氫_2]^_哌 喘-4-基）-2'-異丙基-6'，8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷{了匕喹淋]_3，_ 甲醛及5-埃-2-(二氟曱基）苯甲腈為起始物來獲得。使用 φ Μ氯化異丙基鎂-氣化鋰複合物之四氫呋喃溶液代替2 M氣 化異丙基鎂之四氫呋喃溶液。 5-((R)-((S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4ι_(3 6二氫扭 派味-4-基）-2，-異丙基-6，，8·-二氫-5Ή-螺[環丁烷-，·啥琳]· 3’-基）（羥基）甲基）-2-(三氟曱基）苯曱腈：
Rf值：0.23(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 5-((S)-((S)-5，-(第三 丁基二曱基矽烷氧基）_4，_(3,6_二氣·2h 哌喃-4-基）-2，-異丙基-6'，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷琳]· 3·-基）（羥基）曱基）-2·(三氟曱基）苯曱腈·· 152906.doc 211 - 201139445
Rf值：0.18(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯4: i) (28)(S)-3’-((R)-羥基（4-(三氟曱基）苯基）甲基）_4，_碘_2，_(四 氫-2H-哌喃-4-基）-6'，8’-二氫-5，Η·螺[環 丁烷-1,7'-喹啉]-5'-醇
及 (S)-3'-((S)-羥基（4-(三氟曱基）苯基）曱基）_4·-碘-2·-(四氫-2Η-哌喃·4·基）-6’，8’-二氫-5Ή-螺[環 丁烷 _1，7'-喹啉]-5，-醇
以（S)-5’_經基-4··峨-2’-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-6'，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷-y-喹琳]_3，·甲醛為起始物來獲得。 (S)-3’-((R)_羥基（4-(三氟曱基）苯基）甲基卜4，_碘_2，·（四氫-2H-旅喃·4_ 基）-6·，8’-二氫-5Ή-螺[環 丁烷-1,7，-喹啉]-5，- 醇： 質譜（ESI+) : m/z=574 [Μ+Η] + HPLC(方法 7):滯留時間=1.592 111111。 (S)-3’-((S)·羥基（4-(三氟甲基）苯基）甲基）_4，_碘_2，_(四氣_ 2H-哌喃·4_*)_6，，8，_二氫_5见螺[環丁烷_丨，71_喹啉]·5,· 醇： 152906.doc 212· 201139445 質譜（ESI+) : m/z=574 [M+H] +
HPLC(方法7):滯留時間=1 592 min。 實例XI
(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烧氧基）_4_環戊烯基_2-異丙 基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3-基）（4-(三氟甲基）苯基） 甲醇 在氬氣下，將490 mg (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）_4_蛾-2-異丙基·7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫啥淋-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇及900 mg 2-環戊-1-烯基-4, 4,5,5-四甲基- [1，3,2]二氧棚。東溶於20 ml四氣0夫。南中。添加 900 mg氟化絶，且用氬氣吹洗混合物5分鐘。添加5 〇 mg 1，1'-雙-(二苯膦基）-二茂鐵-二氣-16-(11)後，將混合物加熱 至50°C ’持續36小時。接著用乙醚稀釋混合物，用飽和氣 化敍水溶液及鹽水洗滌，且經硫酸鎮乾燥。在真空中蒸發 溶劑，且對殘餘物進行石夕膠層析（環己烧/乙酸乙酯9 5:5至 60:40) 〇 產量：330 mg(理論之74%) 質譜（ESI+) : m/z=574 [M+H] +
Rf值：0_37(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) 類似於實例XI，獲得以下化合物： 152906.doc -213- 201139445 (l)(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烤基_2異 丙基-7,7 - 一曱基-5，6,7,8 -四氫啥淋-3 -基）(4-(三氟^甲基）苯 基）曱醇
以（S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）碘_2異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟甲基）苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=574 [M+H] +
Rf值：0.28(石夕膠，石油謎/乙酸乙酯8:丄） (2)(R)-((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基·7,7_ 二甲基-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-5,6,7,8·四氫喹啉·3_基）（4- (三氟甲基）苯基）曱醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_7,7·二甲 基-2-(四氫-2Η-»底喃·4-基）_5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-(三氟 甲基）本基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] +
Rf值：0.37(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 152906.doc •214· 201139445 (3)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2-環 戊基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（4_(三氟曱基）苯 基）甲醇
以（R)-((S>5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環戊基-4·碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=600 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=2.20 min 〇 (4)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基·2_異 丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-氟苯基）曱醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烧氧基）_4·硤_2-異丙基· 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4-氟苯基）曱醇為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=524 [M+H] + HPLC(方法19):滞留時間=2.01 min。 (5)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·環戊烯基異 152906.doc -215- 201139445 丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-氣苯基）甲醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_ 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（4-氣苯基）曱醇為起始 物來獲得。 質譜（ESI + ) : m/z=540 [M+H] + HPLC(方法21):滯留時間=2.06 min。 (6)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基·2環 戊基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-氟苯基）曱醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2-環戊基_4_峨· 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3-基）(4-氟苯基）曱醇為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=550 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=3.81 min。 (7)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_異 丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基苯基） 152906.doc •216· 201139445 曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基·
7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基第三丁基苯基）甲醇 為起始物來獲得。 A sf(ESI ) : m/z=562 [M+H] + HPLC(方法21):滯留時間=2.20 min。 (8)(S)-((S)_5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基_7,7_ 二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇
以（S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-7,7-二甲 基-2-(四氫-2Η-<^ β南-4-基）-5,6,7,8-四氫喧琳-3-基）(4-(三氟 曱基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=4.180 min。
Rf值：0.23(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (9)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-環戊烯基_2_異 丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（對曱苯基）曱醇 152906.doc •217- 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4碘_2_異丙基 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（對甲苯基）曱醇為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=520 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=3 79 min。 (10)(R)-((S)-5 -(第三丁基二甲基;5夕烧氧基）_4’_環戊烯基_ 2’-異丙基-6’，8’-二氫·5，Η-螺[環 丁烷-l，7，-喹啉]-3，-基）（4_(三 氟甲基）苯基）甲醇
以（R)-((S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-碘_2'-異丙 基-6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1,7，-喹啉]-3，-基）(4·(三氟甲 基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=586 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.82 min。 (ll)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-環戊烯基_2· 異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（3-氟-4-(三乳甲 基）苯基）曱醇 152906.doc • 218· 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-氟-4-(三氟曱基）苯 基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.80 min。 (12)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4·環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基- 5,6，7,8 -四氫喹琳-3-基）(4-(三氟(甲氧基） 苯基）甲醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2-異丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲氧基）苯基）曱 醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=590 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3.80 min » (13) 4-((R)_((s)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-環戊烯基_ 2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫嗤琳_3_基）（經基）曱基）苯 甲腈 152906.doc •219· 201139445 對掌性
以4-((RH(S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4碘_2•異丙 基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）甲基）笨甲腈 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=531 [M+H] + HPLC(方法li):滯留時間=7.51 min。 (14) 2-(4-((RH(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4•環戊烯 基-2-異丙基_7,7_二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（羥基）曱 基）苯基）-2-曱基丙腈
以2-(4-((R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯 基-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）曱 基）苯基）-2-曱基丙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=573 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=3.506 min。
Rf值：0.42(石夕膠，石油喊/乙酸乙酯4: j) (15) 2-(4-((S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯 基-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（羥基）曱 152906.doc •220· 201139445 基）苯基）-2-曱基丙腈
以2-(4-((S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-蛾-2-異 丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）苯基）_ 2-曱基丙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=573 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=3.440 min 〇 Rf值：0.38(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (16)(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（5-(三氟曱基）噻 吩-2-基）甲醇
以（S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4•碘_2_異丙基 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（5_(三氟甲基）噻吩_2· 基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=580 [Μ+Η] + HPLC(方法11):滯留時間=1〇 〇4 _。 152906.doc -221 - 201139445
Rf值：0·38(矽膠’石油醚/乙酸乙酯4:1) (17) 4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(羥基）曱基）苯 曱酸乙酯
以4-((R)-((S)-5_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4碘_2•異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（羥基）甲基）笨甲酸 乙酯為起始物來獲得》 質譜（ESI+) : m/z=578 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=3 637 min。
Rf值：0.45(石夕膠，石油趟/乙酸乙醋4:1) (18)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4環戊烯基 異丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8·四氫喹啉_3_基）(4-異丁基苯美） 曱醇
以（R)-((S)_5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4碘_2異丙基_ 7,7-二甲基-5，6,7,8-四氫喹啉_3·基）(4-異丁基笨基）曱醇為 152906.doc •222· 201139445 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=562 [M+H]
Rf值：0.65(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) 基）甲醇 (19)以)-((8)、5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）2·環丁基4玉 戊烯基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉_3•基)(4_(三氟；
對掌性
以（R)-((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環丁基·4_碘· 7,7·一甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）曱醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=586 [M+H] +
Rf值：0.50(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) 籲 （20)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_4_環戍烯基_2_ %戍基-7,7 - _曱基- 5,6，7,8 -四虱喧琳-3-基）(4-異丙基苯基） 甲醇 對掌性
152906.doc 201139445 (sh(s)-5_(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4_環戊烯基_2環戊 基7’7 —甲基-5,6,7,8-四氫喹淋-3-基）(4-異丙基苯基）甲醇 對掌性
^((S)-5-(第二丁基一曱基石夕院氧基）_2·環戊基_4_蛾_7,7_ 二曱基-5’6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丙基苯基）甲醇為起始 物來獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·環戊烯基_2環戊 基-7,7·二曱基-5，6,7,8-四氫喹淋-3-基）(4-異丙基苯基）曱 醇：
Rf值：0.11(矽膠，石油醚/乙酸乙酯95:5) (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基環戊 基二曱基_5,6,7,8_四氫啥琳-3-基）(4-異丙基笨基）曱醇 Rf值：0.08(矽膠，石油醚/乙酸乙酯95:5) (21)(R)-((S)-5-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫 娘喃·4·基）·2_異丙基·7,7_二甲基·5,6,7,8-四氫啥琳_3. 基）（4-(三氟曱基）苯基）曱醇
對掌性 I
F 152906.doc •224· 201139445 (第二丁基一曱基石夕院氧基）-4-峨-2-異丙基_ ，-一〒基、5’6,7,8_四氫喹啉_3_基）(4_(三氟曱基）苯基）甲醇 及 2-(3,6-二 ρ. * 飞4H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼 咮為起始物來獲得。 質 5番（ESI ) : m/z=590 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=7.86 min。 (22)(R)-((s)_5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基-2_ 壞戊基-7,7-二甲基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-基）（3-第三丁基装 基）甲醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2-環戊 ® 基-7’7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-第三丁基苯基）甲醇 對掌性
以（(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環戊基_4_碘_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-第三丁基苯基）甲醇為起 始物來獲得。 152906.doc -225· 201139445 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-環戊烯基_2-環戊 基·7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3-第三丁基苯基）曱 醇：
Rf值：0.4(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-環戊烯基·2_環戊 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喧琳-3-基）(3-第三丁基笨基）甲 醇
Rf值：0_3(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (23)(R)-((S)_5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊稀基_2_ 異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-(1，1_二氟乙 基）苯基）曱醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基氟乙基）苯基） 曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=570 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=2.687 min。 (24)(R)-((S)-5·-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4，·環戊烯基· 2·-異丙基-6·，8·-二氫-5’H-螺[環丁烷]，7，_喹啉]u 丙基苯基）甲醇 152906.doc •226· 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘_2·-異丙 基-6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷-l，7，-喹啉]-3，-基）（4-異丙基笨 基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=560 [M+H] + ® HPLC(方法20):滯留時間=3.91 min。 (25)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊婦基_ 7,7 - —甲基-2-(四氫-2H- 〇底°南-4 -基）-5,6,7,8-四氫啥琳 基）(4-第三丁基苯基）曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-7,7_二甲 基-2-(四氫-2H-派喃-4-基）-5,6,7,8-四氫嗜琳-3-基）(4_第三 丁基苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=604 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=2.321 min。
Rf值：0.45(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (26)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-環戊烯基_2_ 乙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）笨 152906.doc -227- 201139445 基）曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基乙 7,7-二曱基-5,6,7,8_四氫喧啉_3_基）(4 (三氟甲 ^4-碘-為起始物來獲得。 本土）甲醇 質譜（ESI+) : m/z=560 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3 94 min。 (27)W·(⑻·5·(第三丁基二f基㈣氧基）_4•環戊稀基-^ 異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（3,5_二氟_4_(三 曱基矽烷基）苯基）曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_ 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3,5-二氟-4-(三甲基矽 烷基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=614 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3.081 min。 (28)(R)-((S)-5-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）_4·(3,6_ 二氫-2H- 152906.doc •228· 201139445 哌喃-4-基）-7,7·二曱基_2_(四氫_2H_哌喃_4_基）·5,6,7 8_ 氫喹啉-3-基）（4·(三氟甲基）苯基）甲醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_77二甲 基-2·(四氫-2H-哌喃_4_基）-5,6,7,8_四氫喹啉_3•基）（4_(三氟 甲基）苯基）甲醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱 基_1，3,2_ 一氧棚味為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=632 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=3.340 min 〇 Rf值：0.25(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (29)(R)-(4-(苯曱氧基）苯基）((S)-5-(第三丁基二曱基矽境氧 基）-4·環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥琳_3 基）曱醇 對掌性
以（R)-(4-(苯甲氧基）苯基）(（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-4-峨-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥淋-3-基）甲 醇為起始物來獲得。 152906.doc •229- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=612 [M+H] +
Rf值：0.4(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (30)(R)-((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（3-(三氟甲基）苯 基）曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(3·(三氟曱基）苯基）曱醇 為起始物來獲得。 HPLC(方法4):滞留時間=2.77 min。 (31)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3 6二氫·2h 哌喃-4-基）-2-異丙基_7,7·二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3 基）(4-第三丁基苯基）甲醇
對掌性
以（R)-((S)-5-(第二丁基三甲基石夕烧氧基）4_峨_2·異丙基· 7,7·二甲基_5,6,7,8•四氫喧琳·3·基）(4_第三丁基苯基）甲土醇 及2-(3,6-二氫·2Η-娘喃·4_基“，^四甲基十“-二氧硼 152906.doc •230· 201139445 咪為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : „^=578 [M+H] + 册1^(方法12):滞留時間=8.08 min 〇 (32)(R)-((s)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4-環戊烯基_7, 7_二曱基-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉_3_ 基）（4-(五氟硫基）苯基）甲醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-7,7_二甲 基-2-(四氫-2H-旅喃-4-基）-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-(三氟 曱基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=674 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.840 min。 (33) 4-((S)-((S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-環戊烯基_ 2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(羥基）曱基）苯 甲酸乙酯
以4-((S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·碘-2-異丙 152906.doc -231 - 201139445 基-7,7-二曱基乃/夕一-四氫喹啉^-基奴羥基丨甲基丨苯甲酸 乙酯為起始物來獲得。 質言普（ESI+) : m/z=578 [M+H] +
Rf值：0.35(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (34)(R)-((S)-5-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氩-2H-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（6-(三氟曱基）吡啶-3-基）甲醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（6_(三氟甲基）吡啶_3_ 基）甲醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧棚味為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=591 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=8 74 min。 (35)(S)-((S)-5 -(第二丁基二甲基石夕烧氧基卜4|(36•二氮_ 2H-旅喃·4·基）-2 -異丙基·6，，8,_二氣_5ή-螺[環丁 n7，_嗜 啉]-3··基）（5-(三氟曱基）吡啶_2•基）甲醇 對掌性
152906.doc -232· 201139445 四 以⑻-·5，-(第三丁基=甲基石夕烧氧基）n2._異丙 基-6|’8|_二氫心_螺[環丁燒’基）(5_(三氣甲 基）η比变-2-基）甲醇及2-(3,6·二氣m4基χ4,5,5· 甲基-1,3,2-二氧删味為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=603 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=1 62 min。
(36)((R)-((S)-5'-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）_4,_(36_二氫-2H·哌喃-4-基）-2’-異丙基_6，，8，_二氫_5Ή-螺[環丁烷-丨，7，-喹 琳]-3'-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇 對掌性
以（R)-((S)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_41_碘_2，異丙 基-6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷·ι，7’_喹啉]-3，-基）(4-(三敗曱 • 基）笨基）甲醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=602 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=1 78 min。 (37)(S)-5'·(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-2’-異丙基_6，，8，_二氫_5Ή•螺[環丁烷_i，7，_喹啉]3,_ 曱醛 152906.doc • 233 · 201139445 對掌性
以（S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2，異丙基_ 6’，8’-二氫-5Ή_螺[環丁烷_17，_喧啉]_3，_曱醛及2_(3 6二灸_ 2Η-旅。南-4-基）-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=456 [Μ+Η] + HPLC(方法13):滞留時間=1 84 min。 (3 8)(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(36二氫_211_哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙酯
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-曱酸乙酯及2-(3,6-二氫-2H-哌 喊-4-基）-4,4,5,5-四曱基- i，3,2 -二氧棚味為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=488 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.755 min。 (39)(R)-((S)-5’-(第三 丁基二曱基矽烷氧基）_4··(3,6_ 二氫-2Η-哌喃-4-基）-2'-異丙基_6·，8，-二氫-5Ή-螺[環戊烷-1,7’·喹 啉]-3，-基）(4-(三氟曱基）苯基）甲醇 152906.doc -234 - 201139445 對掌性
以（RH(s)-5i_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，_碘_2，_異丙 基-6’，8’-二氫_5’H_s [環戊烷·1>7，喹啉]_3，基）(4_(三氟甲 基）苯基）甲醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基- 1，3’2-二氧删凍為起始物來獲得。粗產物直接用於下一 步。 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=1.98 min。 (40)(R)-(4-第三丁氧基苯基）((s)_5_(第三丁基二曱基矽烷 氧基）_4-(3,6-二氫_211-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥琳_3_基）甲酵
以（Κ)·(4_第三丁氧基苯基）((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-4-碘-2-異丙基·7,7·二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱 醇及2-(3,6-二氫_2Η_哌喃-仁基兴七七^^四甲基-^一-二氧 棚味為起始物來獲得。使用2 Μ碳酸铯水溶液代替氟化 铯。反應在5:1四氫呋喃/曱苯中進行。 質 5普（ESI ) : m/z=594 [Μ+Η] + 152906.doc .235 ‘ 201139445 HPLC(方法4):滞留時間=2 69 min。 (41)(Κ)-((8)-5·(第三 丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2H-〇辰喃-4·基）·2-異丙基·7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丙氧基笨基）曱醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二甲基巧，6,7,8-四氩喹啉-3-基）（4-異丙氧基苯基）甲醇 及 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 咪為起始物來獲得。使用2 Μ碳酸鉋水溶液代替氟化铯。 反應在5:1四氫呋喃/甲苯中進行。 質譜（ESI+) : m/z=580 [Μ+Η] + HPLC(方法4):滞留時間=2.555 min。 (42)(R)-((S)-5-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）_4-(3,6·二氫-2H- 哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3- 基）(4-(五氟硫基）苯基）甲醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-碘-2-異丙基_ 152906.doc -236· 201139445 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉基）(4•(五氟硫基）苯基）甲醇 及 2-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4_基）_4,4,5,5-四曱基 _ι，3,2-二氧硼 味為起始物來獲得。使用2 Μ碳酸铯水溶液代替氟化鉋。 反應在4:1四氫呋喃/曱苯中進行。 質譜（ESI+) : m/z=648 [Μ+Η] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.636 min。
Rf值：0.46(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) φ (43)(R)_((S)_5’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-環戊烯基-2’-異丙基-6’，8’-二氫·5Ή-螺[環丁烷-1,7'-喹啉]-3，-基）(4-第 三丁基苯基）曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4·-碘-2，-異丙 基-6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷·ι，7，_喹啉]-3，-基）（4-第三丁基 苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=574 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間吐832 min。
Rf值：0.5(矽膠’環己烷/乙酸乙酯9:1) (44)(R)-((S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4’-(3,6-二氫-2H- 哌喃·4_基）_2，-異丙基_6，，8，_二氫·5ιΗ4 [環丁烷_1，7，_喹啉]· 3’-基）(4-第三丁基苯基）甲醇 152906.doc -237- 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘_2，_異丙 基二氫-5’H-螺[環丁烷-i，7，_喹啉]_3，_基）(4_第三丁基 苯基）曱醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基·！ 3,2 - 一氧硼咮為起始物來獲得。 質譜（ESI + ) : m/z==59〇 [m+h] + HPLC(方法7):滯留時間=1758 min。 (45)(RH(S)_5_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_(36二氫 哌喃_4·基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8·四氫喹啉_3_ 基）(4-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基）苯基）甲醇 對掌性
⑻（(S)·5·(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4·(3,6·二氫々η·哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7_二甲基_5,6,7,8•四氫喹啉_3_基）(4_ (3-甲基氧雜環丁烷_3_基）苯基）甲醇 對掌性
152906.doc 201139445 以（（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4•碘-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3·基）(4_(3-甲基氧雜環丁烷-3-基）苯基）甲醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮為起始物來獲得。使用2 μ碳酸鉋水溶液代 替敦化絶。反應在4:1四氫呋喃/曱苯中進行。 (R) ((S) 5 (苐二丁基二甲基碎院氧基）_4-(3,6_二氮-2Η -娘 喃-4-基）-2-異丙基_7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4- • 曱基氧雜環丁烧-3-基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.527 min。
Rf值· 0.48(石夕膠，石油鍵/乙酸乙g旨2:1) (S) -((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）·心（3,6•二氫_2比哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,78_四氫喹啉_3_基）（4_ (3·甲基氧雜環丁烷-3-基）苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + • HPLC(方法 24):滯留時間=1.567 min。
Rf值：0.40(石夕膠，石油趟/乙酸乙醋2:1) (46)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4環戊烯基-2· 異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥琳_3_基）(4_(全a乙基）苯 基）甲醇
152906.doc 239- 201139445 以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4•碘_2異丙基_ 7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）(4_(全氟乙基）苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.790 min。 (47)(R)_((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4·(3,6-二氫-2H-略喃-4-基）_2_異丙基_7,7_二甲基_5 6 7 8·四氫喹啉_3_ 基）(4-(五氟硫基）苯基）甲醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基碘-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇 及 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基 _1，3,2_二氧硼 味為起始物來獲得。使用2 Μ碳酸絶水溶液代替氣化絶。 反應在4:1四氫呋喃/甲苯中進行。 質譜（ESI+) : m/z=648 [Μ+Η] + HPLC(方法 24):滞留時間=1.636 min。
Rf值：0·43(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (48)(R)-((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-2，-異丙基_6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7，-喹 啉]-3·-基）(4-(五氟硫基）苯基）甲醇 152906.doc • 240- 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，•碘_2，-異丙 基_6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷·丨，7，·喹啉]_31基）(4_(五氟硫 基）苯基）甲醇及2·(3,6·二氫-2H-口底喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3’2·一氧硼咮為起始物來獲得。使用2河碳酸鉋水溶液代 替氟化鉋。反應在4:1四氫呋喃/甲苯中進行。 質譜（ESI ) : m/z=660 [Μ+Η] + HPLC(方法24):滯留時間=1 642 min。 (49)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基钱氧基）4(36二氮. 辰南4基）7,7-—甲基·2_(四氫_211_哌κ基）.mg四 氫喹啉-3-基）(4-第三丁基苯基）甲醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基石夕燒氧基）·4·姨_7,7二甲 基-2·(四H底喃_4_基）_5,6,7,8_四氫啥琳_3_基）(4-第三 丁基苯基）曱醇及2-(3,6·二氫-2Η^喃_4_基）_4,4,5,5_四甲 基-1,3,2-二氧爛咪為起始物來獲復 水後诗。使用2 Μ碳酸鉋水溶 液代替氟化鉋。反應在4:1四氫呋喃/甲苯中進行。 質譜（ESI+) : m/z=620 [Μ+Η] + 152906.doc -241 - 201139445 HPLC(方法24):滞留時間=1 653 min。 (50)(R)-((S)-4-環戊烯基_2_異丙基·77_二曱基_5 (2 3 3三 曱基丁-2-基氧基）-5,6,7,8•四氫啥琳小基）(4 (五說硫基）苯 基）甲醇 對掌性
以（R)-((S)-4·碘-2-異丙基_7,7_二甲基_5·(2 3 3三曱基 丁-2-基氧基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3_基）(4_(五氟硫基）苯基）甲 醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=632 [Μ+Η；1 + HPLC(方法4):滞留時間=2 84〇 min。 (51)(S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，_(36二氫_2H-哌 喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃·4-基）-6·，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 院喹啉]-3，-曱酸乙酯 對掌性
以（S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2,_(四氫_2Η_ 派喃-4·基）_6,，8,_二氫^士螺[環丁烷_丨，7,_喹啉]_3，·曱酸乙 酯及 2-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 棚咪為起始物來獲得。使用2 Μ碳酸铯水溶液代替氟化 152906.doc -242- 201139445 鉋。反應在4:1四氫呋喃/曱苯中進行。 質譜（ESI+) : m/z=542 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1 943 min。 (52)(S)-5-(第三丁基二甲基石夕炫氧基）-4-(3,6-二氫-21"1-旅 0南-4-基）-7,7-二曱基- 2-(四氫-2H-娘喃-4-基）-5,6,7,8 -四氫 喹啉-3 -甲酸乙酯
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·碘_7,7_二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲酸乙酯及2-(3,6-二氫-2H·哌喃_4-基）-4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧硼咪為 起始物來獲得。使用2 μ碳酸鉋水溶液代替氟化铯。反應 在4:1四氫呋喃/曱苯中進行。 質譜（ESI+) : m/z=53〇 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.918 min。 (53)(S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·_(3,6_二氩_211_哌 喃_4_基）-2’-異丙基-6，，8，-二氫·5Ή-螺[環丁烷-1,7'-喹啉]-3'- 曱酸乙酉旨
152906.doc -243 - 201139445 以（S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，-碘·2，-異丙基 6’，8·-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7，-喹啉]-3，-曱酸乙酯及2-(3 6 二氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味為起始 物來獲得。使用2 Μ碳酸铯水溶液代替氟化铯。反應在4: i 四氫呋喃/甲苯中進行》 質譜（ESI+) : m/z=500 [M+H] + HPLC(方法27):滯留時間=1.74 min。 (54)(R)-((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_41_(3 6_二氫_ 211-»底嗔-4-基）-2’-(四氫-2^哌喃-4-基）-6，，8，_二氫_5，}1_螺 [環丁烧-1，7·-喹琳]-3·-基）（4-(三氟甲基）苯基）甲醇
基）(4-(二氟甲基）苯基）甲醇及2-(3,6-二氫-2H-哌喃_4_基）_ 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪為起始物來獲得。使用2 M 碳酸鉋水溶液代替氟化鉋。反應在4:1四氫呋喃/曱苯中進 行。 質譜（ESI+) : m/z=644 [Μ+Η] + HPLC(方法 7):滞留時^=1.762 min ，6-二氫-2Η- (55)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_(3 152906.doc •244- 201139445 0底喃-4-基）-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(4-( = 田 w —规* T基）笨基）-2, 3, 5’，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(；]喹咻_14,斤^ ，， 對掌性
以(3R，9S)-9-(第—-α 一 I 尤乳丞），
私土 J γ 虱-7,7-(丙 _1， 3-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，,5，,66, ，，’8’9_ 八氫-3H- 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]為起始物央 w水後得。使用2 Μ碳酸絶水溶液代替氟化鉋。 進行》 反應在2:1四氫呋喃/曱苯中 質譜（ESI+) : m/z=642 [Μ+Η] + HPLC(方法 34)·滞留時fa1=l.432 min (56)(S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(4 4二氟環己 烯基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_甲醛
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·碘_2_異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及2-(4,4-二氟環己-1-烯 基）·4,4,5,5 -四甲基- i，3,2-二氧硼咮（W02010/057121)為起 始物來獲得。 152906.doc -245- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=478 [M+H] +
HPLC(方法30):滞留時間=2.23 min 〇 實例XII
(3，R，9，S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-碘-4，-異丙基_ 7*，7’-二甲基-3’-(4-(三氣甲基）苯基）-6’，7’，8’，9’·四氫 _3，H_
螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉J 將105 mg (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-環戊 晞基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-(三氣 曱基）苯基）甲醇溶於4 ml二氣甲烧中，與500 μΐΐ Μ氣化峨 之二氣甲烷溶液混合，且攪拌24小時。接著用乙醚稀釋溶 液，且用飽和碳酸氫納水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及 鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥後，在真空中蒸發溶劑，且對殘 餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯98:2至80:20)。 產量：64mg(理論之50%) 質譜（ESI+) : m/z=700 [M+H] +
Rf值：0.57(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) 類似於實例XII，獲得以下化合物： (l)(3，S，9，S)-9'_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2·碘-4，-異丙基· 二曱基(二氟曱基）笨基）-6’，7’，8’，9·-四氫-3Ή-螺 [環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉] 152906.doc -246- 201139445
氟甲基）笨 以（S)-((S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基環 異丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8·四氫喹啉_3•基）(4_(=烯基-2-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=700 [M+H] +
Rf值：0,63(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (2)(3R，9S)-9_(第三丁基二甲基石夕烧氧基）小（碟甲基）·4異 丙基-H7-三甲基_3·(4_(三氟甲基）苯基m，3,6,7,8,9六^ °夫σ南并[3,4-c]啥淋 ^
• 以（RH(S)_5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-異丙基-7,7_ 二甲基-4-(丙-1-烯_2·基）_5,6,7,8_四氫喹啉_3基）(4·(三氟甲 基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=674 [Μ+Η] + HPLC(方法1):滯留時間=5 〇69 min。
Rf值.0.65(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (3)(3’尺，9'8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_7，，7,_二曱 基-4’-(四氫-2H-哌喃_4_基）_3，·（4_(三氟甲基）苯基）_ 6’，7’，8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷ί，·呋喃并[3,4_c]喹啉] 152906.doc •247 · 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-環戊烯基· 7,7-二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質言普（ESI+) : m/z=742 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=5170min。
Rf值：0.62(石夕膠’石油驗/乙酸乙酯4:1) (4)(3iR，9'S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4’·環戊基-2-碘_ 7·，7·-二甲基-3’-(4-(三氟曱基）苯基 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_ 環戊基-7,7-二甲基-^乃^四氫喹啉_3_基）(4_(三氟曱基）苯 基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=726 [M+H] + HPLC(方法9):滞留時間=2.73 min。 (5)(3 R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）2峨_4,異丙基· 3 -(4-異丙基苯基）_7，，7·二甲基_6，，7，，8，，9,四氫_3ή·螺[環 戊院-1，1’-呋喃并[3,4-c]喧琳] 152906.doc -248· 201139445 對掌性
以（3’11，9’8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4，_異丙 基-3'-(4-異丙基笨基）_7’，7，_二曱基_6，，7，，8，,9，_四氫_3,士螺 [環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=674 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=3.51 min。 (6)(3iR，9'S)-9'-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_(4_氟苯基 2-埃-4'-異丙基_7，，7，_二甲基…厂^广四氮^螺^戊 烧呋喃并[3,4-c]喹琳] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4環戊烯基 異丙基·7’7-二曱基_5,6,7,8_四氫啥琳小基）(4_氟苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質谱（ESI ) : m/z=650 [Μ+Η] + HPLC(方法 21):滯留時間=2.17111111 ⑺(3%叫9._(第三丁基二甲基#氧基）_3,_(4氣笨 2_蛾l異丙基-7，，7，-二甲基 烷呋喃并[3,4-c]喹啉] 152906.doc -249- 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）(4_氯苯基）曱醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] + HPLC(方法21):滞留時間y 15 min。 (8)(3iR，9'S)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_環戊基_3,_ (4-氟苯基）-2-碘·7’，7’·二甲基-6，，7，，8，，9，-四氫_3，11-螺[環戊 烷-1，1，-呋喃并[3,4_c]喹啉] 對掌性
以（R)-((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基 %戊基-7,7-二曱基_5,6,7,8•四氫喹啉_3_基）(4_氟苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=676 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間 =4.1 8 min。 (9)(3R’9'S)-9'_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3，-(4-第三丁基 苯基）-2-碘-4’·異丙基 _7，，7，_二甲基·6，，7，，8，，9，_ 四氫 螺 [環戊烷-1，1’_呋喃并[3,4_c]喹啉] 152906.doc 201139445
以（Κ>((8)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基·2_ 異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基苯 基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=688 [M+H] + ® (1〇)(3,R，9’S)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-峨-4，-異丙 基_7，7 - 一甲基三氟甲基）°比咬-3-基）-6，，7'，8，,9，-四 氫-3'^螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_ 異丙基-7,7·二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉·3·基）(6•(三氟甲基）吡 啶-3-基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=701 [Μ+Η] + HPLC(方法8):滯留時間=317 min。 (ll)(3'S，YS)-9'-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_碘_7，，71·二 甲基-4’-(四氫_2H_哌喃_4_基）_3，_(4_(三氟曱基）笨基）_6，，7，， 8’，9’-四氫·3Ή_螺[環戊烷-1，1，-呋喃并[3,4-c]喹啉] 152906.doc •251 · 201139445
以（S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基· 7,7-二曱基-2-(四氫-211-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹琳_3_ 基）(4-(三氟曱基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=742 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=5.196 min。
Rf值：0.28(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (12)(3'R，9'S)-9'-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）-2-峨-4，-異丙 基-7’，7’-二甲基-3，-對曱苯基-6，，7，，8，，9，-四氫-3Ή-螺[環戊 烧-1，1’-D夫喃并[3,4-c]喧淋] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（對甲苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=646 [Μ+Η] + HPLC(方法2〇):滞留時間=4·〇5 min 〇 (13)(3’11，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-碘-4匕異丙 基 _7’，7’-(丙-i，3-二基）-3，-(4-(三氟甲基）苯基）-6，，7，，8，，9·-θ 152906.doc •252- 201139445 氫-111-螺[環戊烧-1，1|-咬喊并[3,4-(：]喧嚇·]
以（R)-((S)-5’-(第三丁基二曱基石夕烧氧基）-4’-環戊稀基· 2'-異丙基-6'，8’-二氫- 5Ή-螺[環丁烧-1，7'-喧淋]-3’-基）(4-(三 氟曱基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=712 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.22 min。 (14)(3*11，9'8)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3，-(3-氟-4-(三 氣曱基）苯基）-2-埃-4·-異丙基-7’，7·-二甲基-6'，7’，8’，9'-四氮· 3Ή-螺[環戊烧-1，1’-呋喃并[3,4-c]啥琳]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4·環戊稀基·2_ 異丙基-7,7-二曱基- 5,6,7,8 -四氫啥嚇·_3-基）(3 -敗- 4-(三氟曱 基）笨基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=718 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.23 min。 (15)(31，9'S)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-碘-4·-異丙 152906.doc -253 · 201139445 基-7，7 - 一甲基-3-(4-(二氟1曱氧基）苯基）_6|，7，,8，，91_四氣 3Ή -螺[環戊炫-1，1^咬。南并[3,4-c]啥琳] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4 (三氟曱氧基） 苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=716 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.17 min。 烷氧基)-3-(4-第三丁基 三甲基{3,6,7,8,9.六氣 (16)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽 苯基）-1-(蛾甲基）-4-異丙基-1，7，7_ 呋喃并[3,4-c]喹啦 對掌性
，_異丙基-7,7 基）(4-第三 以（R)-((S)·5-(第三丁基二甲基矽烷氧基） 二甲基_4_(丙-1-烯基）_5,6,7,8-四氫喹啉 基苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜(ESI+) : m/z=662 [M+H] + HPLC(方法19):滞留時間=2〇9inin 152906.doc •254· 201139445 (17)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 笨基）-4-環戊基·ι·(碘甲基）_17 7_三甲基_13,6,7,89_六氫 呋喃并[3,4-c]喹啉 對掌性
• 以（R)_((S)_5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環戊基_7,7_ 一曱基-4-(丙-1-烯_2-基）-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（4-第三丁 基笨基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : rn/z=688 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=2 17 min。 (18) 4-((3’尺，9’8).9，-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）2_蛾_4,_異 丙基-7，，7，_二曱基-6,，7,’8,，9，-四氫-3Ή-螺[環戊院-ΐ，Γ·吱喃 并[3,4-c]喹啉]_3，_基）苯曱腈 對掌性
、（W (⑻5-(第三丁基二甲基矽烷氧基環戊烯基· 2-異丙基·7,7-:甲基·5,6,7,8_四氫嗤琳·3基）(經基）甲基）苯 甲腈為起始物來獲得。粗產物直接用於下一步。 HPLC(方法9):滯留時間=2.39 min。 152906.doc .255. 201139445 〇9)(3’S，9iS)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4··異丙 基7，7-一子基-3·_(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）-6，，7'，8，，9'-四 氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
以（S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二曱基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（5-(三氟甲基）吡 啶-2-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=701 [M+H] + HPLC(方法8):滞留時間=3.47 min。 (20) 2-(4-((3A，9，S)-9·-(第三 丁基二曱基矽烷氧基）_2_峨_41_ 異丙基-7·，7'-二曱基-6'，7'，8，，9，-四氫-3Ή·螺[環戊烷-ΐ，ι，_呋 喃并[3,4-c]喹啉]-3'-基）苯基）-2-曱基丙腈 對掌性
以2-(4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）-4-環戊稀 基-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（羥基）曱 基）苯基）-2-甲基丙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=699 [M+H] + 152906.doc -256· 201139445 册1^(方法1):滞留時間=4.856 min。
Rf值：0·30(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8: j) (21) 2-(4-((3’8,9’8)_9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4|_ 異丙基_7’，7'-二甲基-6·，7，，8·，9，-四氫_3Ή·螺[環戊烷」」，呋 喃并[3,4-c]喹啉]_3’_基）苯基）-2-曱基丙腈
以2-(4-((S)-((S)·5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯 基-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹琳_3-基）（羥基）曱 基）苯基）-2-甲基丙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=699 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=4.917 min。
Rf值.0.2 8 (石夕膠，石油謎/乙酸乙酯8:1) ® (22) 4_((3,R’9,S)-9’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-碘-4，-異 丙基-7’，7’-二曱基-6’，7，，8，，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1，-呋喃 并[3,4-c]喹啉]-3’-基）苯曱酸乙酯 對掌性
以4-((R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基 152906.doc •257· 201139445 2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（羥基）甲基）苯 甲酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=704 [M+H] + 1^二(：（方法1):滯留時間=5.12〇 min 〇 Rf值：0.62(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:ι) ; )-2-蛾-3’-(4-異 ，9’-四氫-3Ή-螺 (23)(3卞，9,3)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2碘 丁基苯基）-4，-異丙基_7，，7，_二甲基_6，，7，，8，，9,四』 [環戊烷-1,1'·呋喃并[3，4-c]喹啉]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·‘環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喧琳-3-基）(4-異丁基苯基） 曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=688 [M+H] +
Rf值：0.90(矽膠’環己烷/乙酸乙酯9:1) (24)(3iR，9iS)-9·-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_環丁基_2_ 硬-7’，7’-二甲基 _3，-(4-(三氟甲基）苯基）-6，，7·，8·，9ΐ-四氫-3Ή- 螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]
152906.doc •258· 201139445 以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2·環丁基-4-環 戊稀基-7,7-二甲基·^^卜四氫喹啉_3_基）（4_(三氟甲基）苯 基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=712 [Μ+Η] +
Rf值.0.80(矽膠’環己垸/乙酸乙酯9:1) (25)(3'R，9'S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，·環戊基_2_ 碘-3'-(4-異丙基苯基）_7ι，7，_二甲基_61，7,，8,，9,_四氫_3111_螺 _ [%戊烧-1，1吱喃并[3，4-c]啥琳] 對掌性
Μ以（R)·(⑻_5·(第三丁基二甲基㈣氧基）_4_環戊稀基_2_ 環戊基-7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫喧琳_3基）⑷異丙基苯基） 甲醇為起始物來獲得。 鲁質譜（ESI+) : m/z=700 [Μ+Η] + HPLC(方法4):滯留時間=3 9〇4 min。 (26)(3,R，9,S)-9,_(第 2 丁基二甲基錢氧基）-3·_(3·第三丁 基苯^ )-4·-環戊基_2_硬_Λ7，-二甲基·6,，7,，8，，9,_四氮·· 螺[環戍烷-1,1’-呋喃并[3，4-c]喹啉] 對掌性
152906.doc -259- 201139445 以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基-2-環戊基-7,7-二甲基-5，6,7,8-四氩喹啉-3-基）(3-第三丁基苯 基）甲醇為起始物來獲得。 只？1^(方法4).滯留時間=4.1〇7 111111。 (27)(3’R，9’S)-9’_(第三 丁基二曱基矽烷氧基二 氟乙基）苯基）-2-蛾-4’-異丙基-7^-二甲基-6，，7'，8'，9，-四氫-3 H-螺[環戍烧- ΐ，ι’_β夫喃并[3,4_c]唾琳] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_ 異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3_基二氟乙 基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=696 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3 24〇min。 (28K3’R，9iS)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4,異丙 基 _7’，7，-(丙-1，3-二基）-3'·(4-(異丙基）苯基）_6.，7，，8,，9,四氮-3 Η-螺[環戊烧·ι，ι·-ιι夫。南并[3,4_c]嗤琳] 對掌性
152906.doc •260· 201139445 以（S)-4’_環戊稀基-3’-((R)-經基（4-異丙基苯基）甲基）·2’· 異丙基-6·，8'-二氫-5 Ή-螺[環丁烧-1，7’-嗤琳]-5'-醇為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=686 [Μ+Η] + HPLC(方法20):滯留時間=4.19 min。 (29)(3'R，9’S)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-乙基_2_峨_ 7，7’-二甲基 _3'-(4-(三氟甲基）苯基）_6'，7’，8’，9'-四氫-3'11-螺 巍 [環戊烧夫喃并[3,4-c]喧琳] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4•環戊烯基-2_ 乙基-7,7-二曱基_5,6,7,8•四氫喹啉_3基）（4_(三氟甲基）笨 基）甲醇為起始物來獲得。 鲁 質譜（ESI+) : m/z=686 [m+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4 18 min。 (30)(3’匕9’8)-9’-(第2丁基二甲基石夕烧氧基）3,_(3,5_二敦_ 4(二甲基矽烷基）笨基）_2碘_4,_異丙基二甲基 6 ’7 ,8 ,9 -四氫_3Ή-螺[環戊烷」，^呋喃并[3,4_c]喹啉] 對掌性
201139445 以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基^ -異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啦-3-基）（3,5-二氟-心（*^ 甲基石夕烧基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=740 [M+H] + HPLC(方法6):滞留時間=4.125 min。 (31)(3’11，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4,-異兩 基-7'，7’-二曱基·3'-(3-(三氟甲基）笨基）·6·，7Ι，8,，9，_ 四氫-3 H-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4_c]喹啉] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4環戊烯基_2_ 異丙基_7’7_二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（3-(三氟甲基）苯 基）甲醇為起始物來獲得。 HPLC(方法 4):滞留相=3.26 min。 (32) 2-(4_((3 11’9’8)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_峨_4，· 異丙基_7 ’7 _一甲基-6，，7,，8，，9,-四氫_3，；《-螺[環戊烷-1，1，-呋 味并[3,4_C]唾琳]·3，·基）苯基）乙腈 對掌性
152906.doc 201139445 以2-(4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-環戊烯 基-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喧琳-3-基）（經基）甲 基）苯基）乙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=671 [M+H] + (33)(3’R，9'S)-2-碘-4，-異丙基-7，，7，-二甲基-3，-(4-(五氟硫基） 笨基）-9'-(2,3,3-三甲基丁-2-基氧基）-6’，7’，8，，9’-四氫-3'1^螺 [環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]
以（R)-((S)_4-環戊烯基_2_異丙基_7 7_二甲基_5_(2,3 3-三 甲基丁-2-基氧基）_5,6,7,8_四氫喧琳_3_基）(4 (五氣硫基）笨 基）曱醇為起始物來獲得。 質 s普（ESI ) ·· m/z=758 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3.345 min »
實例XIII
(3 R，9 S)-9 ·(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4,異丙基，7，，7，_ 一甲基_3’-(4-(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，9，_四氫_3，11_螺【環 152906.doc -263 - 201139445 戊烷·1，1，-呋喃并丨3,4-c】喹啉】 向60 mg (3卞，9,3)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_硬_ 4 -異丙基·7'，7’_二甲基-3’-(4-(三氟甲基）苯基）_6'，7'，8，，9'-四 氫-3 Η-螺[環戊烧_ι，ι’_吱β南并[3,4-c]喧琳]於5 ml甲醇中之 溶液中添加25 μΐ三乙胺及90 mg 10%鈀/木炭。使混合物在 1 0巴下虱化12小時。過遽後’在真空中蒸發溶劑，且對殘 餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯98:5至8〇:2〇)。 產量：32mg(理論之65%) 質譜（ESI+) : m/z=574 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=2.797 min。
Rf值：0.52(石夕勝’石油醚/乙酸乙酯8:1) 類似於實例XIII，獲得以下化合物： ⑴a)(3iS，9iS)_9’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）4,異丙基_7，， 7 —甲基_3 _(4_(二氟甲基）苯基）_6,，7，，8，，9,_四氫-螺[環 戊院夫喃并[3,4-c]喧琳]
螺[環戊烧-1，Γ·。夫喃并[3,4·_琳]為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=574 + HPLC(方法2):滯留時間=2 814_。 152906.doc 201139445
Rf值：0.50(石夕膠，石油鍵/乙酸乙醋8:ι) 作為此反應中之副產物，獲得： b)(lR，3’S，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙基_7，， 7'-二甲基-3’-(4-(三氟甲基）苯基）_61，71，81，9，_四氫_311^螺[環 戊[2]烯-1，1'-吱喃并[3,4-c]喧琳]
質譜（ESI+) : m/z=572 [M+H] + HPLC(方法2):滞留時間=2.707 min。
Rf值：0.42(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (2)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基-u, 7,7-四甲基-3-(4-(三氟甲基）苯基）-^乃心卜六氫呋喃并 [3,4-c]喹啉
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4-(碘曱基）·4_ 異丙基-1，7,7-三甲基-3-(4-(三氟曱基）苯基）-1，3,6,7,8,9-六 氫呋喃并[3,4-c]喹啉為起始物來獲得。 質譜（ESI )· 111/2=548 [Μ+Η] + HPLC(方法1):滞留時間=4.440 min 〇 152906.doc -265- 201139445
Rf值：0.54(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯g-ι) (3)(3'R，9'S)-9'_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙基_7，，7, 二甲基-3'-(4-(三氟f基）苯基）_6’，7’，8，，9’_四氫·3，Η螺[環己 烧-1，1'-α夫0南并[3,4-c]喧琳]
以（3’R，9’S)-2-漠_9，·(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_4,異丙 基 _7，，7'_二甲基·3，-(4-(三氟甲基）苯基）-6，，7|，8,，9，-四氫 _3·Η-螺[環己烷-1，1’-呋鳴并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI ) : m/z=588 [M+H] +
I _ # n-娄 三氟甲基）苯基）-6·，7，，8 氫·3Ή-螺[環戊貌]，丨，小南并[3,4_c]噎琳] HPLC(方法U :滞留時間=4.780 min。 ，9'-四 氫_3Ή-螺[環戊烷」，
以（3’R，9，s)-9 甲基-4·-(四氫 8，，9，-四氫-3ή_4 來獲得。 -(四氫·2Η --(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_7，，7,-二 J氫-2Η-哌喃_4_基）·3··(4·(三氟曱基）苯基）6,，7，， 3 Η_螺[環戊烷-Μ’-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物 I52906.doc 201139445 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=4.744 min。
Rf值：0· 62(石夕膠，石油驗/乙酸乙g旨4:1) (5)(3’R，9’S)-9·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_環戊基_7，，7，_ 二曱基·3’-(4-(三氟甲基）苯基）_6，,7，，81，91_四氫_3Ή-螺[環戊 烧夫°南并[3,4-c]噎琳]
以（3’尺，9'8)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_環戊基-2-碘-7’，7'-二曱基-3’-(4-(三氟甲基）笨基）_6，，71，8，，9'-四氫-3'11-螺[環戊烷-1，1 呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得》 質錯（ESI+) : m/z=600 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=2.35 min。 φ (6)(3’R，9'S)-9·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，-異丙基_3'_ (4-異丙基苯基）·7，，7，·二甲基·6，，7,，8，，9,四氫。，^螺[環戊 烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]
以（3’R，9'S)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氡基）_2_碘_4，_異丙 基-3’-(4-異丙基苯基）_7ι，7·_二曱基_6，，7，，8，,9，_四氫_3，11_螺 152906.doc -267- 201139445 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=548 [M+H] + HPLC(方法8):滞留時間=2.71 min。 ⑽心’外以第三丁基二甲基我氧基以⑷氟苯奸 4，-異丙基-7，，7，·二甲基_6,，7,，8,，9,_四氫挪螺[環戊 °夫喃并[3,4-c]啥琳] 對掌性
以（3”，外9，-(第三丁基二甲基砂&氧基）3,_(4_氣苯 基）2碘4異丙基_7,7，_二曱基_6,，7，，8,，9，_四氫_3，士螺[環 戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=524 [M+H] + min HPLC(方法21):滯留時間=2 (8)(3 R，9 S)-9 -(第二丁基二曱基矽烷氧基⑷氣苯基）· 4 異丙基 7,7-_曱基 °夫喃并[3,4-c]啥琳] 對掌性
以（3 R，9'S)-9·-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·3,_(4_氯苯 152906.doc •268- 201139445 氫~3，H-螺[環 基）-2-碘-4’-異丙基-7，，7，-二甲基 _6'，7，，8，，9，_ 四 戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=540 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.05 min。 (9)(3’R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4,環戊基_3, (4-氟苯基）-Λ7，-二曱基 _6，，7，，8，，9，_四氫_3，11_螺[環戊1_1 1'-吱α南并[3,4-c]哇琳] 對掌性
以（3 R，9 S)-9'-(第二丁基二曱基矽烷氧基）_4,環戊基_3，_ (4-氣苯基）-2-碘-7，，7·_二曱基_6，，7，，8，，9，_四氫_3ή螺[環戊 烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=550 [M+H] + 籲 HPLC(方法20):滞留時間=4.〇〇 min。 (10)(3 R’9 (第二T基二曱基;ε夕燒氧基）·3，_(4第三丁 基苯基）-4 -異丙基-7’，7’-二曱基_6，，7ι，8，，9，·四氫-3Ή•螺[環 戊烧夫啥并[3,4-c]啥琳] 對掌性
152906.doc -269· 201139445 以（31叫9，-(第三丁基二甲基石夕燒氧基）3,_(4_第三丁 基笨基)-2_碘_4’_異丙基·7，，7，·二甲基Ο，8,9 ·四氫魯 螺[環戊烧-1，1·-咬》南并[3’4-c]噎琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=562 [M+H] + (⑴㈣叫以第三丁基二曱基钱氧基）·4，·異丙基_7，， 7’-二曱基-3i-(6-(三氟曱基）吼咬1基）·6，，7，，8，，9,_四氮魯 螺[環戊烧夫嗔并[3,4-c]嗅琳] 對掌性
以（3，R，9iS)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2埃_4，·異丙 基-7，7 ·—曱基-3’-(6-(三氟曱基）吡啶_3_基）_6,，7,，8，，9，_四 氫-3Ή-螺[環戊烷·！，丨，·呋喃并[3,4 c]喹啉]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=575 [M+H] + HPLC(方法8):滞留時間=2.69 min。 (l2)(3'S，9iS)W-(第三丁基二甲基矽烷氧基）7，，7，_二甲基_ 4'-(四氮·2Η-娘喃_4-基）-3'-(4-(三氟甲基）苯基）-6^,8^-四氫_3Ή-螺[環戊烧·1，1，-吱喃并[3,4-c]啥琳]
對掌性 152906.doc 0· 201139445 以（3’S，9'S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_7,，7,_二 曱基-4’-(四氫-2H-哌喃_4_基）_31_(4_(三氟甲基）苯基）· 6|，7|，8|，9’-四氫-3’比螺[環戊烷_1，广呋喃并[3,4_勺喹啉]為起 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=4.696 min。
Rf值：0.50(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (13)(3’R，9’S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙基_7·， 7’-二甲基·3'_對曱苯基_6，，7ΐ，8·，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷·U1，_ 呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
以（3%9,3)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_41_異丙 _ 基·7'，7'-二甲基- 3'-對甲苯基-6',7’，8'，9'-四氫-3 Ή-螺[環戊 烷-Μ’-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=520 [M+H] + 只？[(11(方法20):滞留時間=3.89 111111。 (14)(3’R，9'S)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，-異丙基·7，， 7·-(丙-1，3-二基）-3，-(4-(三氟甲基）苯基）_6|，7，，8，，9，_四氫-3'H-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉] 152906.doc -271 . 201139445 對掌性
X (3 R，9 S)-9 -(第二丁基二曱基石夕统氧基）_2填·4，_異丙 基-7，7 -(丙-ΐ，3_二基）_3,_(4_(三氟甲基）苯基χ,，7,，8，9,四 虱-3 Η-螺[環戊烷_u’_呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲 得。 質譜（ESI + ) : m/z=586 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=4 〇3 min β ⑴⑹允以”’兴第三丁基二甲基矽烷氧基㈠令氟一气三 氟甲基）苯基）-4，·異丙基_7，，7，_二曱基 螺[環戊烷-1，1，-呋喃并[3,4_c]喹啉] 對掌性
以（3%9,8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_31_(3_氟_4_(三 氟曱基）苯基）-2-蛾-4’-異丙基·7’，7’-二曱基-6’，7'，8，，9·-四氫· 3 Η-螺[環戊院-1，1 夫喃并[3，4-c]喧琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + 1^乙(：（方法20):滞留時間=4.06 min。 (16)(3^93)-94第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，-異丙基_7，， 71-二甲基·3'_(4-(三氟甲氧基）苯基）-6|，7，，8|，9，-四氫_3，11_螺 152906.doc •272- 201139445 [環戊烧-1，Γ-〇夫味并[3,4_c]啥琳] 對掌性
以（3 R，9’S)-9'-(第三丁基二曱基矽烷氧基碘_4,異丙 基-7，7 - 一甲基_3’-(4-(三氟曱氡基）苯基）_6，，7i，8，，9，_四氫_ 3 H-螺[環戊烷-—呋喃并[3，4c]喹啉]為起始物來獲得。 質言普（ESI+) : m/z=590 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4 〇1 _。 (17)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3(4第三丁基 苯基）-4-異丙基-丨山？，、四甲基·m?,8,9•六氫呋喃并 [3,4-c]喹琳
以（3R，9S)_9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4第三丁基 苯基）-1-(蛾曱基）-4-異丙基_17,7_三甲基_13,6,7,8,9_六氫 呋喃并[3,4-c]喹啉為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=536 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=2 〇5 min。 (18)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3 (4第三丁基 152906.doc •273 - 201139445 苯基）-4-環戊基-1，1，7,7_四曱基_1，3,6,7,89_六氫呋喃并 [3,4-c]啥琳 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 苯基)-4-環戊基碘甲基)17 7·三甲基。，以以六氫 呋喃并[3,4-c]喹啉為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=562 [M+H] + HPLC(方法22):滞留時間=2.48 min。 (19) 4-((3’R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）4,異丙基_ 7 ’7'-一甲基-6'，7’，8'，9’·四氫_3，沁螺[環戊烷·U1，_呋喃并 [3,4-c]喹琳]-3'-基）笨曱腈 對掌性
以^(^^^-(第三丁基二甲基石夕统氧基以蛾^-異 丙基-7’，7’·二甲基-6’，7·’8’，9，-四氫_3Ή，[環戊垸·^ 夫喃 并[3,4-C]喹啉]-3'·基）苯子腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=53l [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=186 min。 152906.doc •274- 201139445 (20)(3’S，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4ι_異丙基-7·， 7’-二曱基·3'-(5-(三氟甲基）0 比啶_2_基）_61，7,，8，，9，_ 四氫 _3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3 4_c]喹啉] 對掌性
以（3'5,9'8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4，-異丙 基-7’，7'-二甲基-3，-(5-(三氟曱基）吡啶_2-基）-6，，7，，8'，9，-四 氫-3Ή-螺[環戊烷-i,r_呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=575 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=2.53 min。
Rf值：0.43(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (21) 2-(4-((3iR，9’S)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_異丙 基_7'，7，_二曱基_6’，7，，8’,9··四氫-3Ή-螺[環戊烷-ΐ，ι，_呋喃并 [3,4-c]喹啉]-3'-基）苯基）-2-曱基丙腈 對掌性
以2-(4-((3，R，9，S)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_碘_4、 異丙基-7，，7，_二曱基-6'，7’，8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷_1，1，_呋 152906.doc •275 · 201139445 嗔并[3,4_c]喹啉]·3，_基）苯基）_2_甲基丙腈為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=573 [M+H] + HPLC(方法l):滯留時間=4 119 min。
Rf值：0·44(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯4:1) (22) 2-(4-((3’s，9’s)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4,異丙 基·7’，7’-二甲基_6,，7,，8，，9，-四氫-3，H-螺[環戊烷· U，-呋喃并 [3,4-c]喹啉]_3’-基）苯基）_2_甲基丙腈 對掌性
以2-(4-((3 S，9’S)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4,_ 異丙基-7·，7，_二甲基_61，7,，8，，9，-四氫_3，11_螺[環戊烷-1，1,_呋 喃并[3,4-c]噎啉]_3’_基）苯基）_2_甲基丙腈為起始物來獲 得。 質谱（ESI+) : m/z=573 [M+H] + HPLC(方法l):滞留時間=4 117 min。
Rf值：0·45(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (23)(3'S，9'S)-9i-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙基_7，， 7’·二甲基-3’-(5-(三氟甲基）0塞吩·2_基）_61，7，，8，，9，_四氫 3，1^-螺[環戊烷-1，1’_呋喃并[3,4_c]喹啉] 152906.doc -276- 201139445 對掌性
以(擊陶三丁基二甲基石夕烧氧基)·〜、 四 獲 基-7，，7·-二甲基-3，-(5-(三氟甲基）噻吩-2-基）·6ι，7,，8,異 氫-3Ή·螺[環戊烷- ΐ，Γ_呋喃并[3,4_c]喹啉]為 ’ 得。 〜箱物來
質譜（ESI+) : m/z=580 [M+H] + HPLC(方法11):滯留時間=14 89油。 (24)(3，R，9，S)_9，_(第三丁基二甲基石夕烷氧基）3，_(2第三 基嘧啶-5-基）-4i-異丙基_7，，7，_二曱基_6，，7,，8，，9,·四氫 螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4_c]喹啉] 對掌性
以（3’11，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(2_第三丁 基嘧啶-5-基）-2-碘·4，-異丙基·7'，7，-二曱基_6'，7，，8，,9，-四氫_ 3 Η-螺[環戍烷呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得。 質谱（ESI+) : m/z=564 [M+H] + (25M-((3’R，9’S)-9'_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_異丙基_ 7，7 -二甲基·6’，7’，8’，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并 [3,4_c]喹啉]_3ι_基）苯曱酸乙酯 152906.doc -277- 201139445
以 4-((37,9,3)-9，-(第三丁基二 丙基-7'，7'-二甲基 _6'.7，〇·_ ππ ί 二甲基矽烷氧基）-2-碘-4，-異 甲基_6’，7，，8|，9，-四氫-3，1螺[環戊烷-1，1，_呋喃 并[3,4-c]喹琳]-3’-基）苯曱酸乙酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=578 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=4512_。
Rf值：0.63(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (26)(3嗄，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）31(4_異丁基 苯基）-4 -異丙基_7’，7’-二甲基_6，，7’，8，，9，-四氫_3'H-螺[環戊 烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
以（3%9,3)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_3，_(4_異 丁基笨基）-4’-異丙基_7'，7'-二曱基-6'，7'，8'，9，-四氫-3'11-螺 [環戊烧-1,1'-呋喃并[3，4-c]喹淋]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=562 [M+H] +
Rf值：0.80(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (27)(3’R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_環丁基_7，， 7’-二甲基·3’-(4-(三氟甲基）苯基）·6·，7’，8'，9，_四氫-3Ή-螺[環 152906.doc •278- 201139445 戊烧-1，1 -σ夫喃并[3,4-c]啥淋]
以（3’R，9’S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_環丁基_2· 碘·7’，7'_二甲基-3，-(4_(三氟甲基）苯基）-6，，7，，8'，9，-四氫·3Ή_ 螺[%戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=586 [M+H] +
Rf值：0.70(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (28)(3’R，9’S)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4··環戊基3,_ (4-異丙基笨基）_7，，7，_二曱基_6· 7·，8，，9,四氫_3Ή•螺[環戊 烧-1，1’-β夫喃并[3,4-c]喧嘴] 對掌性
以(3’R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基)4，環戊基-孓 碘·3’·（4_異丙基苯基卜7，，7，_二甲基_6，，7,，8，，9,_四氫螺 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=574 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=2.〇83 min。 (29)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4異丙基·77·二 152906.doc •279- 201139445 甲基_3♦(三氟甲基）苯基）2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氣_3 [呋喃并[3,4-c]喹啉_ι，4，·哌喃] ' 對掌性
以（3R，9S)冬（第三丁基二甲基石夕烧氧基）_3,n f ^-3-(4-(= ^ f g 9 ^ 氫-3H-螺㈣并[3,4_e]件M，H]為起始物來獲得: 質譜（ESI ) : m/z=590 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=1 99 min。 (30)(3iR’9’S)-9’-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）·3.仆第三 基苯基）_4，-環戊基·7，，7，_二甲基_6，，7，，8，，9，_四氣一: 戊烷-1，1，_呋喃并[3,4_c]喹啉] ,、[% 對掌性
以（3’尺，9,3)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3,、（3、— 基苯基）-4，-環戊基_2_碘·7，，7,·二甲基_ 7 第二Τ 螺[環戊燒-i，r_咳畴并[3,4-c]哇琳]為起始物來獲得。里％ HPLC(方法4):滯留時間=3 539 min。 (31)(3’R，9’Sy_(第三丁基二甲基梦炫氧基 ;(4、(1，1一 152906.doc 201139445 氟乙基）苯基）-4··異丙基-7*，7i-二曱基-6·，7，，8，，9,^^
w IL -3'H 螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
以^义…⑻-^⑼三丁基二甲基矽烷氧基^^^}- 氟乙基）笨基）-2-峨- 4’-異丙基-7’，7’-二曱基-6，7，¢, ^ ’’ β，9’-四氫 3 Η-螺[ί展戊烷-1，1'_呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=570 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=2.942 min。 (32)(3’R，9IS)-9|-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，-里 7’-(丙-1}3二基）-31_(4_(異丙基）苯基^^，，^四氣^ 螺[環戊烧-1，1 '-β夫嚼并[3,4-c]唾琳] 對掌性
以⑽，9，S)-9.-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_2_破冬異丙 基·7，，7’·(丙]，3_二基)-3,♦(異丙基）笨基)-6.，7,，8.，9,_四氫· 3Ή-螺[環纽料[3,4e]㈣則始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=560 [M+H] + HPLC(方法22):滞留時間=251他。 152906.doc
•28U 201139445 (i，9 S)·9 (第二T基二甲基碎垸氧基）·3'_(4-第三丁 基本基）* 7 ’ 7丨-Φ Μ· ，一基·4'·(四氫-2Η-哌喃 _4_基）_6，，7，，8，，9'-四 氫·3Ή-螺[環戊烧㈣[3,4_c]〇t淋] 對掌性
=(3 ^，””’-(第三丁基二甲基石夕⑨氧基㈠匕⑷第三丁 基苯基）-2-碘-7’，7·-二甲基_4··(四氫_2H_哌喃_4_基> 6 ’7 ’8 ’9·四風-肌螺[環戊烧·u，咬味并[34c]喧琳]為起 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=6〇4 [m+H] + HPLC(方法2):滯留時間=2 876 min。
Rf值.0.63(石夕膠’石油鱗/乙酸乙酯4:1) (34)(3'R，9'S)-9'_(第三丁基二甲基矽烷氧基M，·乙基_7，，7，· 一甲基-3 -(4-(二氟曱基）苯基）_6’，7’，8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊 炫*_ 1，1'- °夫°南并[3，4-c]喧琳] 對掌性
以（3，R，9'S)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_乙基_2_碘_ 7 ’7 — —甲基-3'-(4-(三氟甲基）苯基）-6'，7'，8’，9’-四氫-3Ή-螺 152906.doc -282- 201139445 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=560 [Μ+Η] + HPLC(方法19):滞留時間=2.00 min。 (3 5)(3’11，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(3,5_二氟_ 4-(二甲基矽烷基）苯基）_4’_異丙基_7，，7，·二甲基·6,，7，，8，，9|· 四氫-3Ή-螺[環戊烷_ι，ι’_呋喃并[3,4 c]喹啉] 對掌性
以（3’尺，9'8)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3,、（35_ 4_(二曱基矽烷基）笨基）_2“碘異丙基_7,，7、_氟 6，，7，，8，，9，-四氫·3Ή-螺[環戊烷-1，广呋咕并基· 始物來獲得。 #]為起 質譜（ESI+) : m/z=614 [M+HJ + HPLC(方法7):滯留時間=2〇17min。 (36)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·7,7、二 (四氫-2Η-哌喃-4-基）_3_(4_(三氟曱基）笨基X甲3基|_4-6,，7,8,9-八氫 _3Η·螺[。夫喊并[3,4-c]啥琳-1，4，_0底喃]，，5,6: 對掌性
152906.doc 201139445 以（3R’9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_琪_77_二甲 基，4 (四氫_2H_哌喃斗基三氟甲基）苯基）_ 2 ’3 ’5 ’6’6·，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉 _141_哌喃] 為起始物來獲得。 質 5普（ESI+) : m/z=632 [M+H] + ⑼心⑹’匕⑼-^⑼三丁基二甲基石夕烧氧基^異丙基-7,7-二甲基-6，，7，，8，，9，-四氫-3，沁螺[環戊烷_1，1，_呋喃并 [3,4_c]喹啉]-3·-基）苯酚 對掌性
以（3%9’8)-3,-(4-(苯曱氧基）苯基）_9，_(第三丁基二甲某 矽烷氧基）-2-碘-4，-異丙基_7，，7，_二甲基_6,，7,，8,，9,_四氫 3Ή-螺[環戊烷_ι，ι’_呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜(ESI+) : m/z=522 [M+H] +
Rf值：0.29(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (38)(3，11，9^-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4，_異丙基_7, 7，-二甲基_3，-(3_(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，9、四氣_3ή^、[環 戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉] 152906.doc -284 - 201139445 對掌性
以（3'R，9’S)-9'_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘-4，-異丙 基-7·，7·-二甲基-3·-(3-(三氟曱基）苯基）_6，，7，，8i,9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 φ HPLC(方法4):滯留時間=3.08 min。 (3 9)(311，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2，，3'，5'，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺 [°夫喘并[3,4-c]啥琳-1，4’-派喃] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3 (4第三丁基 笨基）-3 -碘-4-異丙基-7,7-二曱基·2ι，3l，5l，6,6l，7,8,9·八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_1，4’_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=578 [M+HJ + HPLC(方法12):滯留時間=12 18咖。 (40)(3 R，9 S)-9’·（第三丁基二曱基矽烷氧基）·7·，7，·二曱基_ 4 -(四氫-2Η-哌喃-4-基）-3，-(4-(五氟硫基）苯基）_6ι,7，，8ι，9，_ 四氫-3Ή-螺[環戊烧夫喃并[3,4_c]啥淋] 152906.doc -285 · 201139445 對掌性
以（3 R，9’S)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-碘·7，，7，-二 ay 41 6，，7，，8，，9、
(四虱-2H-娘喃冰基）_3’·(4-(五氣硫基）笨基）_
6，7* 8，& J 虱-3 Η-螺[環戊烧〇夫喃并[3,4_c]嗤琳]為起 HPLC(* * 丨）：滯留時間=4.766 min。 (41) 2-(4-((3’R，9ls)_9,（第三丁基二曱基矽烷氧基）_4,異丙 基·7’，7’-二甲基·6，，7，，8，，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷-，-呋喃并 [3,4-c]喹啉卜3，_基）苯基）乙腈
以2-(4-((3，R，9，S)-9·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2•碘·4，_ 異丙基-7，，7·-二甲基-6ι，7，，8，，9，·四氫_3Ή·螺[環戊烷^，呋 喃并[3,4-c]喹啉]_3,·基）笨基）乙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=545 [m+H] +
Rf值：0.2(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:ι) (42)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_7 7_二 152906.doc -286· 201139445 尹基邻-(三敦甲基）。比咬_3_基）_2,，3,，5,，6,6,，7,8,9_八氮_ 3H-螺[咳喃并[3,4_e]嗤琳.i，4，_派畴] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕⑥氧基）_3._埃-4異丙 基-7’7-二甲基_3_(6_(三氟甲基）吼咬_3•基）2，，3,5,认7,8, 9:八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，_哌喃]為起始物來獲 得。使用10%氫氧化鈀/木炭代替1〇%鈀/木炭。 質谱（ESI ) : m/z=591 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=12 42 _。 (43)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4·異丙基_7,7_ (丙-1，3-二基）-3_(5_(三氟甲基）吡啶 _2·基）2,，3，，5,，6, 6’，7,8,9·八氫-3H-螺[咬喃并[3,4_c]啥啉_Μ，_β底喃] 對掌性
以（3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_碘_4•異丙基_ 7,7-(丙-1,3-二基）-3-(5-(三氟曱基）0比啶-2_ 基）_2·，3Ι，5，， 6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃]為起始 物來獲得。使用10%氫氧化鈀/木炭代替1〇%鈀/木炭。 152906.doc -287- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=603 [M+H] + HPLC(方法 12):滯留時間=11.80 min。 (44)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2，，3.，5，，6,6，，7,8,9-八 氫- 3H-螺[咬》南并[3,4-c]喧琳-1，4’-。底喃]
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_4·異丙 基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2i，3，，5，， 6,6，7,8,9-八氫-3H-螺[°夫鳴并[3,4-c]啥啦-1，4’-旅》南]為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=602 [M+H] + HPLC(方法9)·滯留時間=2.61mill。 (45)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(3_氟_5_(三氟 曱基）° 比啶-2-基）-4-異丙基-7,7-二曱基-2，，3',5’，6,6，，7,8,9-八 氫-3H-螺[°夫喃并[3,4-c]喹琳-1，4'-略喃]
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3-(3_氟_5_(三氟 曱基）比啶-2-基）-3'-碘-4-異丙基-7,7-二曱基_2'，3，，5'， 152906.doc -288 - 201139445 6,6’，7,8,9-八氫- 3H-螺「〇夫 口志在 η 4 Ί am 南并 物來獲得。使用1G%氫氧聽/木炭代替跳把/木炭。 質谱（ESI ) : m/z=609 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=2 35 _。 ㈣3S’9S)-9-(第三丁基二甲基石夕烧氧基m•異丙基〜 甲基-3-(5-(三 1 甲基）。比咬_2·基）_2,，3·，5,，6,6ι,7,8,9_ 3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_14，哌喃]
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·3·碘_4異丙美 7,7-二甲基 _3_(5_(三 ι 甲基广比啶 2-基）2，，3,，5,，6,6，m 八氫-3H·螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，_哌喃]為起始物來獲 得。 鲁 質譜（ESI+) : m/z=591 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.684 min。 (47)(3R，9S)-9-(第三丁基二f基矽烷氧基）_3_(3_氟_4 (三氟 甲基）苯基）-4-異丙基·7,7_二甲基_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氫 3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃] 對掌性
I52906.doc 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(3•氟_4(三 氟甲基）苯基）-3，-碘-4-異丙基-7,7-二甲基-2·,3，，5，，6,6·， 7,8’9-八氫-3Η_螺[呋喃并[3,4_c]喹啉哌喃]為起始物來 獲得。使用10%氫氧化鈀/木炭代替1〇%鈀/木炭。 質譜（ESI+) : m/z=608 [M+H] + HPLC(方法12):滞留時間=14 1〇 min。 (48)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3-(2氟(三氟 甲基）苯基）-4-異丙基_7,7_二曱基_2,，3，，5，，6,6,，78,9八氫_ 3Η·螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·1，4，-哌。南] 對掌性
基二甲基矽烷氧基）-3-(2-氟-4_(三 曱基）苯基）-3’-峨-4-異丙基_7,7-二曱基-2^3^,6,6, 7技 ’ ，/，8， 八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃]為起始物 得 來 9- 獲 質譜（ESI+) : m/z=608 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=2.71 min。 (49)(3S，9S)-3-(5·第三丁基·4_甲基噻唑_2_基）_9 (第三 二曱基矽烷氧基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2，,3' 5, 6 α 基 ^ ’ ，6 ，7,8,9- 八氫-3Η-螺[〇夫喃并[3,4-c]喧琳-1，4丨_。底喃] 152906.doc •290- 201139445
甲基噻唑-2-基）-9-(第三丁基 丙基·7,7_ 二甲基-2，，3，，5, 4_C]噎琳-1，4，-哌喃]為起始 以（3S，9S)-3-(5-第三丁基甲基噻唑_ 二甲基矽烷氧基）-3，-碘-4·異丙基·7，, 6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉 物來獲得。 質谱（ESI+) : m/z=599 [M+H] + HPLC(方法9) ··滯留時間=2.79min。 (50)(3R，9S)-9·(第三T基二甲基⑦燒氧基）_4•異丙基_: (丁-1，4-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）2·，3，，5，，6,6，，7 8,9 氫-3Η-螺[呋喃并[3，4_c]喹啉_丨，4,_哌喃]
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_4異丙 基-7,7-( 丁 -1,4-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6, 6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉·丨，4，_哌喃]為起始 物來獲得。粗產物直接用於下一步。 質譜（ESI+) : m/z=616 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=3.3〇min。 (51)(311，95)-3-(4-第三丁氧基苯基）9_(第三丁基二甲基矽 152906.doc -291 ^ 201139445 院氧基）_4·異丙基_7,7-二甲基 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-丨，^哌喃]
以（3R，9S)-3-(4-第三丁氧基苯基）_9_(第三丁基二甲基矽 烷氧基）-3·-碘-4·異丙基 _7 7_ 二甲基·2,，3,，5,，6,6，，7,8 9"、 氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-Μ，-哌喃]為起始物來獲得。 粗產物直接用於下一步。 質谱（ESI ) : m/z=補充（NACHTRAGEN) [Μ+Η] + HPLC(方法補充）：滯留時間=補充min。 (52)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3(4異丙氧基 苯基）_4_異丙基-7,7_二甲基 _2，,3，,5，，6,6，，7,8,9_八氫_311_嫘 [°夫喊并[3,4-c]喧琳-1,4’-娘喃]
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，碘_3(4異丙 氧基苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2，，3，，5，，6,6',7,8,9-八氫- 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=580 [M+H] + 152906.doc -292· 201139445 册1^(方法4):滯留時間=2.93 1^11。 (53)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·77_二甲基_4_ (四氫-2Η-派喊-4-基）-3-(4-(五氟硫基）苯基）-2^3^,6, 6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉“,4，·哌喃] 對掌性
以（3R,9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_77_二甲 基_4-(四氫-2H-哌喃_4·基(五氟硫基）苯基）_ 2'，3'，5'，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃] 為起始物來獲得。 質谱（ESI+) : m/z=690 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.831 min。 φ (54)(311，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-異丙基-7,7-二 甲基-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2131，5，，6,6，，7,8,9_八氫 _311_螺 [°夫喃并[3,4-(；]喹咐-1，4,-旅喃] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，·碘冬異丙 基-7,7-二甲基-3-(4-(五氟硫基）苯基）-2^,5^6,6^7,8,9-八 1529〇6.d〇c -293- 201139445 Ϊ :+[广·1 ’4·· “] &始物來獲得 % 6#(bM ) . m/z=648 [M+H] + HPLC(方法24):滞留時間=1 777偷 …八j W S).9·-(第三丁基二甲基魏氧基）_3 %第三 基苯基)_4|_異丙基_7，，7，_(丙_13_二基）6,，7,8,，9_四氣抑 螺[環戊烷-1，1，_呋喃并[3,4_c]喧啉] 對掌性
以（3尺，9.8)-9，-(第三丁基：甲基石夕絲基）3,_(4第三丁 基苯基）-2-碘_4·_異丙基_7ι 7,·(丙·13二基）6,，7, 8, 9 ·四 气 螺戊烷呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲 得。 質镨（ESI+) : m/z=574 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.940 min。
Rf值：0·7(石夕膠’環己院/乙酸乙醋9:1) (56)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(4第三丁基 苯基）-4-異丙基_7,7_(丙_1，3_二基）_2，,3|，5，，6,6,，7,89_八氫_ 3H螺[°夫喃并[3,4-c]°f琳-1,4，·旅喃] 對掌性
152906.doc 201139445 以（3R’9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4第三丁 苯基）-3，-碘-4-異丙基 _7,7_(丙{3·二基）_2,，3，，5，，6,6, 7 $ 基 八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-丨〆,·哌喃]為 ’ 13物來择 得。 * 質譜（ESI+) : m/z=590 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1 936 min β Rf值：0.55(石夕膠’環己烧/乙酸乙酯9: j) φ (57)(3R，9S)-9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-異丙基_77_二 甲基-3-(4_(3•甲基氧雜環丁烷-3-基）苯基）-2，，3,，5，，6,6, 7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉“，4ι_哌喃] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_4異丙 基-7,7-二甲基-3-(4-(3-曱基氧雜環丁烷_3_基）苯基）_2，，31，51， 6,6'，7’8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，·哌喃]為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + HPLC(方法24广滯留時間=1 648 1^。 (58)(3’R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4,異丙基_ 7',7’-二曱基-3’-(4-(全氟乙基）苯基）_6,,7，，8,，9,_四氫_3,士螺 [環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉] -295 - 152906.doc 201139445 對掌性
以（3'R，9’S)-9’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）2碘_4,異丙 基-7’，7’-二曱基-3·-(4-(全氟乙基）苯基）_61，71，8, 9,四氫_3旧_ 螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.949 min» (59) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_ 7,7·二曱基-2’，3’，5’，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_e]喹 啉-1，4·-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3’·碘_4_異丙 基-7,7-二甲基 _2，，3，，5'，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(；] 喧琳-1，4’_°底喃]―3·基）-2-(三氟甲基）苯甲腈為起始物來獲 得》 質譜（ESI+) : m/z=615 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1 798 min 〇 (60)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·異丙基_77_二 152906.doc -296- 201139445 曱基-3-(5-(三氟曱基比啶-2-基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃] 對掌性
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，·碘·4_異丙基_ • 7,7-二甲基-3-(5-(三氟曱基）。比啶 _2_基）-2，，3，，5·，6,6'，7,8,9- 八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·1，4'_哌喃]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=591 [Μ+Η] +
Rf值：0.4(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (61)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_77_二 曱基-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_ 八氫 _3Η·螺 φ [呋喃并[3,4-c]喹啉·ι，4，-哌喃] 對掌性
以（3R，9S)_9_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3，_诚 基-7,7-二曱基-3_(4-(五氟硫基）苯基）_2,，31，5，，66，4異丙 氫-3H’呋喃并[3,4_c]喹啉_M，哌喃]為起始物來:::八 152906.doc -297- 201139445 質 s普（ESI ) . m/z=648 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 777 min。
Rf值.0_58(石夕膠，石油趟/乙酸乙酯々j) (62)(3R，9S)-9·(第二丁基二甲基梦烧氧基）_4_異丙基·77_ (丙-1，3-二基）_3·(4-(五氟硫基）苯基）_2，，31，5，，6,6,，7,8,9_八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉q,·哌喃] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，·碘 -4-異丙 基-7,7-(丙·1，3-二基）_3_(4(五氟硫基）苯基）_2,，3,，5,，6, 6，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_ι，4'_哌喃]為起始 物來獲得。 質谱（ESI ) · m/z=660 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 8〇9 min。 (63)(3R’9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 苯基）-7,7-二甲基 _4-(四氫 _2Η·哌喃-4-基）-2·，3·，5，，6,6'， 7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉哌喃] 對掌性 152906.doc •298- 0, 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3 (4第三丁基 苯基）-3’-峨·7,7-二甲基一_(四氫_2H_哌喃_4_基）_ 2'，3W，6,6’’7,8,9-八氫 _311_螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-丨，4•哌喃] 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=62〇 [m+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 8〇6 min。 (64)(3%9,5)-4，-異丙基_7，，7，-二甲基-3，_(4_(五氣硫基）苯 φ 基）·9 _(2’3,3_二甲基丁 -2-基氧基）-6'，7，，8，，9'-四氫-3Ή-螺 [環戊烷-1，1·-呋喃并[3,4_c]喹啉] 對掌性
以（3’R，9’S)-2·峨-4，_異丙基_7，，7,二甲基_3，（4·(五氟硫 _ 基）苯基）-9’_(2,3,3-三曱基丁-2-基氧基）_6，，7，,8，，9,-四氫-3’Η·螺[環戊炫·1，1’·μ并[3,4_e]㈣]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=632 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3 295 min。 ⑽5-((3R，9S)-9-(第三丁基二？基錢氧基…（丙# 二基）-4·(四氫·2Η_μ_4•基）_2,，3，，5，，6,6，，7,8,9^氫抓螺 并_3·基）_2_(三敗甲基）苯甲腈 152906.doc 201139445 對掌性
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基：甲基石夕烧氧基）_3，-蛾_7,7_ 氣3H螺[°夫喃并[3,4~c]啥琳_1，4，_略喃]-3-基）-2-(三氟甲 基）苯曱腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=669 [M+H]+ _ HPIXd法7：):滞留時間吐搬―。 (66) 5#((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_7 7二甲基· Μ 四風·2Η-派喃 _4_基）_21’3’，5’，6,6’，7,8,9_八氮 _3H-螺[咬喃 并[3’4·ο]喧n，4’_n辰喃]_3•基）_2_(三i曱基）苯甲腈 對掌性
乂（（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基石夕貌氧基U7二 甲基作氫·2Η-娘喃·4似3 [吱喃并[3心]噎琳_丨，4，“底喃]_3基）·2^曱基）苯 為起始物來獲得。 質谱（ESI+) : m/z=657 [M+H] + HPLC(方法26):滯留時間=1.75 min 152906.doc •300- 201139445 (67)(3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）7 7 (丙_i 3_二 基）-4-(四氫-2H-哌喃_4_基）_3_(5_(三氟曱基）D比啶_2_基 對掌性
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3，破_77_(丙_ 1，3-—基）-4-(四氫_2H_哌喃_4•基）_3_(5_(三氟甲基）吡啶_2_ 0底喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=645 [M+H] + HPLC(方法7):;帶留時間=1 814論。 (68)(3S，9S).9_(第三丁基二甲基石浅氧基）_77,二曱基_4_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟甲基）。比啶_2_基）_2,,3，，5，， 6’6'，7,8,9-八氫_3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-丨，4，哌喃] 對掌性
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_7,7_二曱 基4 (四氫-2H-哌喃·4-基）-3-(5-(三氟甲基）吡啶_2_基）_2，， 152906.doc -301 - 201139445 ，’ ’8,9八氫·3Η-螺[σ夫喃并[3,4_c〗喧琳·ι，4'_派》南J為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z==633 [m+h] + HPLC(方法7):滯留時間=1 873 min。 (69) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7_二甲基_ 4_(四氮-2H-旅喃-4-基）-2i，3，，5，，6,6，，7,8，H-3HU>^ 并[3,4-c]喹啉“，斗匕哌喃]_3_基）_2•(三氟甲基）苯曱腈 對掌性
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·3··碘_77_二 曱基 _4-(四氫 _2Η_哌喃 _4•基）_2，，3，，5,，6,6,，7,8,9_八氫_311_螺 [吱喃并[3,4-c]喹啉]，4'-哌喃]-3-基）·2·(三氟甲基）苯甲腈 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : ^/2=657 [Μ+Η] + HPLC(方法 V002一001_A12_Sf_S一Μ):滯留時間=1 75 min。 (70) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_ 7,7-(丙-1’3-二基）-2，，3，，5·，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉·^斗^哌喃卜％基）_2_(三氟甲基）苯曱腈 152906.doc • 302- 201139445 對掌性
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3ι_碘·4_異丙 基-7,7-(丙·1，3-二基）·2'，3·，5'，6,6'，7,8,9-八氫·3Η-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4’·哌喃]-3_基）_2_(三氟甲基）苯曱腈為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=627 [M+H] + HPLC(方法27):滞留時間=1.67 min。 (71)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_77二甲基_4_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟甲基）吼啶·3^)_2，，3ι，5ι,6, 6,7,8,9-八氫-311-螺[咬喃并[3,4-〇]啥琳-1，4’-派喃] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3·-碘_77二曱 基-4-(四氫-2H-哌喃-4·基）-3-(6-(三氟曱基）。比啶_3_基）_2,， 3'，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[。夫喃并[3,4-十奎淋]，4,“底喃]為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=633 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1 797 min。 152906.doc •303 · 201139445 (72)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基石夕⑥氧基）77(丙_13_二 基）-‘（四氫-2H_哌喃·4·基）·3_(4_(三氟甲基）笨基）_2,，3，，5，， 6,6’，7,8’9·八氫-3Η-螺[咳喃并[3,4-c]啥琳-Μ，_π底喃] 對掌性
以^尺”呂卜今兴第二丁基二甲基矽炫氧基广^蛾了夕气丙山φ 3 一基）-4-(四氫_2H_哌喃_4·基）_3_(4_(三氟曱基）苯基）_2，， 起始物來獲得。 質 5普（ESI ) : m/z=644 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.939 min。 (73)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）77 (丙-13-二 基）-4-(四氮-2H-。底喃_4_基）_3_(6_(三氟曱基）。比啶·3基）_2，， 對掌性
以（311，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3,_碘_7,7_(丙_1， 3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3·(6·(三氟甲基）吡啶_3_ 152906.doc •304 · 201139445 基：）-2 ’，3 ’ 5 · a I ” ’ ’，6,7,8,9-八氫 _3H-螺[呋喃莽「34 ] 娘喃]為起始物來獲得。蟬开[3，叫㈣、U,· 質譜⑽I+): m/z=645 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間吐請 (74)(3’R，9’s)_9'-(第-丁 | ^ ^ 丙基-7, 7，· 基二甲基錢氧基)-4,二氟〜 卜 ，一甲基_3’-(5-(三氟曱基）吡啶_2_基广6，，7, 8 、 氫-3Ή-螺[環已燒]，广咬喃并[3,4♦淋] ’ ’ ’、四
對掌性
以（3%9,8)-9，-(第三丁基二甲基石夕燒氧基）_4,4_ 碘-4’-異丙基·7ι，7,_二甲基_3，_(5 (三氟甲基）吡啶基_、2、 7 ’8 ’9、四氫-3Ή-螺[環己烧·υ.吱喃并[3,4_c]啥嘛]為起 • 物來獲得。使用10%氫氧化鈀/木炭代替10%鈀/木炭。 質譜（ESI+) : m/z=625 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=1.23 min。
Rf值：0.30(石夕膠，正己烷/乙醚95:5)
實例XIV
2-環戊-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼咪 152906.doc -305- 201139445 在氬氣下’將4.31 g ι_氣-卜環戊烯及12·5 §雙_(頻哪醇 根基）-二硼溶於160 ml 1，4-二噁烷中’與8 g乙酸卸混合， 且用氬氣吹洗5分鐘。添加370 mg參-(二亞苄基丙酮）· _ 纪-(0) [PcMba3]及780 mg 2-環己基膦基·2，，4·，6，-三異丙基 1，Γ-聯苯’且將混合物加熱至丨丨〇〇c ’維持3小時。冷卻至 室溫後，用乙醚稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機相經硫酸 鎂乾燥且在真空中蒸發溶劑。用石油醚濕磨殘餘物。藉由 過渡來移除沈澱後’在真空中蒸發母液之溶劑。 產量：13.1 g(理論之99〇/〇) 質譜（El) : m/z=194 [M] +
實例XV
(S)-4，·異丙基_7，，7，_二甲基_3，_(4_(三氟甲基）苯基）7，，8，-二 氫_3’η·螺[環戊咬喃并[34c]啥啉]_9，（6，h)_酮 將 72 mg (3，s，9，SM，·異丙基·7，，7，·二曱基·3|·(4 (三氟甲 基）苯基）-6，，7，，8，，9，_四氫_3，士螺[環戊烷丨丨，呋喃并比心^ 喧琳]-9’-醇溶於3 ml二氣甲烷中，且與65〇 μΐ i5% u二 氫1，1，1-二乙醯氧基_i，2-苯并碘氧雜環戊-3(1Η)_酮（戴斯_ 馬丁问碘烷)之—氣甲烷溶液混合。攪拌混合物4小時。接 著在真空中蒸發溶劑’且對殘餘物進行矽膠層析(環己烷/ 乙酸乙酯95:5至80:20)。 152906.doc • 306· 201139445 產量：57 mg(理論之80%) 質譜（ESI+) : m/z=458 [M+H] +
Rf值：0.43(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) 實例XVI
(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_異丙基_7,7_二甲 基-4-(丙-1-烯-2-基）-5,6,7,8_四氫喹啉-3-基）（4-(三氟甲基） 苯基）甲醇 在氬氣下’將450 mg (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷 氧基）-4-碘-2-異丙基·7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(二氟曱基）苯基）甲醇及250 mg異丙稀基三氟棚酸針 溶於5 ml四氫呋喃及1 mi曱苯中。添加丨5 ml 2 μ碳酸鈉溶 液，且用氬氣吹洗混合物5分鐘。添加50 mg 1,1，-雙-(二苯 鱗基）-二茂鐵-二氯·把-(II)後’將混合物加熱至1〇〇它，維 持12小時。接著用乙崎稀釋混合物，用飽和氯化錄水溶液 及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑，且對 殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯95:5至7〇:3〇)。 產量：285 mg(理論之73%) 質譜（ESI+) : m/z=548 [M+H] +
Rf值：0.44(石夕膠，石油輕/乙酸乙酯&丄） 類似於實例XVI ’獲得以下化合物： 152906.doc •307- 201139445 (l)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基石夕烧氧基）-4-環己稀基_2·異 丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）（4-(三氧曱基）苯 基）曱醇
對掌性 以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4•蛾-2-異丙基-7’7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）苯基）曱醇 及環己-1-婦基-1-基·三氟硼酸鉀為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=588 [M+H] +
Rf值：〇·42(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1) (2)(R)-((s)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_異丙基·7,7-二 甲基-4-(丙_ι_烯-2-基）·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基 苯基）曱醇 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_ 7’7_—曱基·5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4_第三丁基苯基）甲醇 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=536 [Μ+Η] + HPLC(方法20):滯留時間=3 81 _。 152906.doc 201139445 (3)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·2-環戊基_7,7_二 曱基-4-(丙-1-稀-2-基）-5,6，7,8-四氫啥淋-3-基）（4-第三丁基 苯基）甲醇
及 (s)-((s)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環戊基_7,7_二甲 基-4-(丙-1-稀-2-基）-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）（4-第三丁基苯 基）曱醇
以（(5S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環戊基_4_破_ 7,7-二曱基-5，6,7,8-四氫喹琳-3-基）（4-第三丁基苯基）甲醇 之非對映異構體混合物為起始物來獲得。 (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-環戊基·7,7_二甲 基-4-(丙-1-稀-2-基）-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-第三丁美苯 基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=562 [M+H] + HPLC(方法22):滯留時間=2.37 min。 152906.doc •309- 201139445 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環戊基_7 7二甲 基-4-(丙-1-烯-2-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基苯 基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=562 [M+H] + HPLC(方法22):滯留時間=246 min 〇
實例XVII X K. 異丙烯基三氟硼酸鉀 鲁 ，將8.59 g異丙烯基麵酸溶於16〇 ml乙醚中，且在密集搜 拌下添加27·4 g氟化氫鉀。過後，逐滴添加12.6 mi水，且 在室溫下攪拌混合物12小時。用丙酮稀釋混合物，且經由 石夕藻土塞過渡。在真空中蒸發母液。將殘餘物溶於少^溫 丙酮中。接著添加乙醚以開始結晶。藉由過濾收集晶體且 在真空中乾燥。此物質直接用於後續步驟。 產量：7.45 g(理論之5〇〇/0) 類似於實例XVII，獲得以下化合物： ® (1)環己-1-烯基-1_基_三氟硼酸鉀
以環己-1 -烯基-丨_晒酸為起始物來獲得。 所得晶體直接用於後續步驟。
實例XVIII 152906.doc • 310· 201139445
(3’R，9’S)-2-溴·9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，·異丙基_ 7’，7’_二甲基 _3，·(4·(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，9，_四氫·3，Η· 螺[環己烷·1，Γ-呋喃并[3,4-c】喹啉J 將60 mg (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環己 烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-(三氟 曱基）苯基）曱醇溶於2 ml二氣甲烷中，冷卻至〇。(：，用25 μΐ 溴逐滴處理且在室溫下攪拌1 ·5小時。接著用乙醚稀釋溶 液’且用飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾 燥後’在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環 己烷/乙酸乙酯98:2至80:20)。 產量：25 mg(理論之37%) 質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] + 1^1^(方法1):滯留時間=5.305 min 〇
Rf值：0.68(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:1)
實例XIX
異丙烯基_酸 將17 ml硼酸三甲醋溶於60 ml四氫。夫喃中，冷卻至〇 C ’ 且用100 ml 0.5 M';臭化異丙稀基鎮之四嚴β夫喃溶液逐滴處 152906.doc -311 - 201139445 ’混合物冷卻至〇。(：，且用250 理。用乙醚萃取水相兩次，合併之有機 且在真空中蒸發溶劑。粗產物直接用於 理。在室溫下攪拌2小時後， ml 1 Μ鹽酸逐滴處理。用乙g 相經硫酸鎮乾燥，且在真空1 後續步驟。
實例XX
7,8-四氫喹淋-3-甲酸乙酯 將 880 mg 2-(3,6-二氫·2Η-哌喃-4-基）-4_ 羥基 _7,7_ 二曱 基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-曱酸乙酯溶於2〇1111乙酸 乙酯中，與120 mg鈀/木炭（1〇%)混合，且在室溫下在3巴 下氫化5小時《接著藉由過濾移除催化劑，在真空中移除 溶劑，且由此獲得之殘餘物直接用於後續步驟。
I 產量：885 mg(理論之100%) 質譜（ESI + ) : m/z=348 [M+H] + 1^1^(方法1):滯留時間=2.13〇11^11。 類似於實例XX，獲得以下化合物： (1) 4·-羥基-51-側氧基-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）_6·，8·_二氫-5Ή-螺[環丁烷-l，7’-喹啉]-3’·曱酸乙酯
152906.doc •312· 201139445 以 2'-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4-基）_4，-羥基-5，-侧氧基-6ι，8，、一 氫-5Ή-螺[環丁烷-l，7’-喹啉；|·3，_曱酸乙酯為起始物來獲 得》 質譜（ESI+) : m/z=360 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=ι 346 min。 (2)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7(丙_ΐ3·二 基）-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基）_3_(4_(三氟甲基）苯基）2,，3, φ 5,，6,6·’7,8,9八氫-3H—螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，_哌喃] 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基：甲基石夕烧氧基）4_(3 6_二氮_ 2H-旅嗔_4·基）_7,7_(丙·u二基）3普(三氟甲幻苯基成 3’’5，’6’6，，7，m视峨喃并[3,4·。]㈣ _1，4，_派味]為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=644 [Μ+Η] + HPLC(方法 33):滞留時間=2.G61min。
實例XXI
-4-基）-4-羥基-7,7-二 甲基側氧基- 152906.doc •313· 201139445 5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱酸乙g旨 將1 g 2-氣-4-羥基·7,7_二曱基·5·側氧基·5,6,7,8·四氫喹 啉-3-甲酸乙酯及8〇〇1^2_(3,6_二氫_211_哌喃_4_基>44 5,5-四曱基-1，3,2·二氧硼味溶於1〇 mi四氫呋喃及2如甲笨 中。添加3.5 ml 2 Μ碳酸鈉水溶液，且用氬氣吹洗混合物 15分鐘。過後，添加100 mg Μ，·雙_(二苯膦基）·二茂鐵·二 氣-鈀-(π) ’且在loot：下攪拌混合物15小時。用乙醚稀釋 混合物，且用乙二胺四乙酸於丨M氫氧化鈉水溶液中之半 飽和溶液、飽和氣化銨及鹽水洗滌有機相。經硫酸鎂乾燥 後，在真空中蒸發溶劑’且對殘餘物進行矽膠層析（環己 烷/乙酸乙酯70:30至10:90)。 產量：890 mg(理論之77%) 質譜（ESI+) : m/z=346 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=1.952 min。 類似於實例XXI，獲得以下化合物： (1) 2'-(3,6-二氫-211-旅°南-4-基）-4’-經基-5’-側氧基 _6' 8，_ 二 氩-5Ή-螺[環丁烷-1，7·-喹啉]-3’-曱酸乙酯
以2'-氣-4'-經基- 5’-側氧基- 6’，8’-二氫螺[環丁烧_i 7^喹啉]-3’-曱酸乙酯為起始物來獲得。使用^一二^惡烧代 替四氫呋喃及使用碳酸铯代替碳酸鈉。 質譜（ESI+) : m/z=358 [Μ+Η] + 152906.doc • 314- 201139445 HPLC(方法7):滯 节留時間=1.226 min
實例XXII
對掌性 (sh(s)-5-(第三丁基二甲基㈣氧基）_2環戊基m7_ 一甲基-5,6,7,8-四氫啥嘛-3_基）(4•(三氟甲基）笨基）甲醇 向3〇〇 mg鎂屑及2個蛾晶體中添加i ml四氣“。過 後，添加幾滴2 ml 4·溴三氟曱苯於ls爪丨四氫呋喃中之溶 液’且緩緩加熱混合物以開始反應。接著逐滴添加剩餘4_ 溴三氟甲笨溶液。完全形成後，在-50Ό下經由注射器逐 滴添加格林納試劑至880 mg (s)_5_(第三丁基二曱基矽烷氧 基）-2-環戊基_4-碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3_曱醛於 10 ml四氫呋喃中之溶液中。在_5〇〇c下攪拌反應物i小時， 接著藉由逐滴添加10 ml曱醇淬滅。混合物分配於二氯甲 烧與飽和氣化銨之間。用鹽水洗滌有機相且經硫酸鈉乾 152906.doc •315- 201139445 燥。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己 烷/乙酸乙酯100:0至95:5)。 產量：190 mg(理論之17%)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽 烷氧基）-2-環戊基-4·碘-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇 質言普（ESI+) : m/z=660 [M+H] + HPLC(方法 1 7):滯留時間=13.60 min。 及 產量：430 mg(理論之38%)(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽 烷氧基）-2-環戊基-4-碘-7,7-二曱基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟曱基）苯基）甲醇 質譜（ESI+) : m/z=660 [M+H] + HPLC(方法17):滯留時間4.23 min。 類似於實例χΧΙΙ，獲得以下化合物： (l)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基_ 7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）(4_異丙基苯基）甲醇 對掌性
(S) ((S)-5·(第二丁基二甲基矽烷氧基）_心碘異丙基 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3_基）(4_異丙基苯基）甲醇 152906.doc 201139445 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘-2-異丙基_7 7 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛及1-溴-4-異丙基苯為起弘 物來獲得。
Rf值：0.18(矽膠，環己烷/乙酸乙酯95:5) (RH(S) 5 (第： 丁基二甲基矽烷氧基）_4•碘-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7 8 四氫喹啉-3·基）(4-異丙基笨基）甲醇
Rf值：0.15(矽膠，環己烷/乙酸乙酯95:5) (s)_((s)_5 (第三 丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_二曱基_5，m 四氫喹琳-3-基）(4-異丙基苯基）曱醇 (2)03-((11)-經基（4·(三氟甲基）苯基）甲基）_4_峨_2_異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_5_醇 對掌性
及 ⑻_3_((S)_經基（4_(三氣甲基）苯基）甲基）-4-蛾-2-異丙基-7, 7_二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉巧·醇 對掌性
152906.doc •317· 201139445 以（S)-5-羥基-4-碘-2-異丙基_7,7_二曱基·5,6,7,8-四氫喹 啉-3-甲醛為起始物來獲得。 (S)-3-((R)-羥基（4-(三氟甲基）苯基）甲基）_4_碘_2_異丙基_ 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥啦·5_醇： HPLC(方法18).滯留時間=1.78 。 (S)-3-((S)-羥基（4-(三氟曱基）笨基）曱基）_4_碘_2_異丙基_7, 7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥琳_5·醇： HPLC(方法18):滯留時間=1.96 min。 (3)(S)-3'-((R)-羥基（4-(三氟甲基）苯基）甲基）_4，_碘-2，-異丙 基-6'，8'-二氫-5Ή-螺[環 丁烷_1，7'_喹啉]-5'-醇 對掌性
及 (SW^US)-羥基（4-(三氟甲基）苯基）甲基）-4’-碘-21-異丙基-6’，8'-二氫-5Ή-螺[環 丁烷喹啉]-5·-醇 對掌性
以（S)-5’_羥基-4·-碘-2·-異丙基-6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7'-喹啉]-3’-曱醛為起始物來獲得。 152906.doc • 318- 201139445 (S)-3’-((R)-羥基（4_(三氟甲基）苯基）甲基）_4•碘_2,異丙基 6'，8'-二氫-5Ή-螺[環 丁烷喹啉]_5ι·醇： 質譜（ESI+) : m/z=532 [M+H] + HPLC(方法18):滞留時間=1 9〇 min。 (S)-3’-((S)-經基（4-(三氟甲基）苯基）甲基）-4，_碘_21_異丙基_ 6'，8'-二氫-5'11_螺[環丁院_1,7'_喹淋]_5'-醇： 質譜（ESI+) : m/z=532 [M+H] + φ HPLC(方法 18):滞留時間=2.04 min。 (4)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_ 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(全氟乙基）苯基）甲醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第二丁基二甲基石夕烧氧基）_4_破·2·異丙基·7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氩喹琳-3-基）(4-(全氟乙基）笨基）曱醇 對掌性
以（S)-5-(第二丁基二曱基石夕烧氧基）_‘峨_2_異丙基_7 7· 二甲基-5’6,7,8-四氫喧琳-3·甲酸及㈠臭_4•(全故乙基）苯為 152906.doc •319· 201139445 起始物來獲得。 (RH(s)-5·(第三丁基：甲基㈣氧基）m異丙基朴 二甲基-5,6,7’8-四氫㈣小基）⑷(全氧乙基）笨基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=684 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=3 133 min。 ⑻_(⑻Μ第三丁基二甲基㈣氧基Μ冬2_異丙基_7,7· 二甲基四氫啥琳_3·基）(4_(全氣乙基）苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=684 [M+HJ +
HPLC(方法2广滞留時間=3.258 min 實例XXIII 對掌性
(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4環戊烯基_2·異丙 基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4_異丙基苯基）甲醇 在氬氣下’在微波小瓶中’將60 mg (R)-((S)-5-(第三丁 基一曱基石夕烧氧基）-4-蛾-2-異丙基-7,7-二甲基- 5,6,7,8-四 氫°1:啪-3-基）(4-異丙基笨基）甲醇及57 mg 2-環戊-1-稀基_ 4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧石朋味溶於2 ml 1,2-二甲氧基乙烧 及197 μΐ 2 Μ破酸鈉水溶液中。添加η mg肆-三苯基在巴_ (〇) ’閉合小瓶，且在110°C下加熱混合物30分鐘。接著用 乙酸乙酯稀釋混合物且用水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥 後’在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己 152906.doc -320· 201139445 烷/乙酸乙酯100:0至95:5)。 產量：30 mg(理論之55%) 質譜（ESI+) : m/z=548 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=2.14 min。
Rf值：0.4(矽膠，環己烷/乙酸乙酯95:5) 類似於實例XXIII，獲得以下化合物： (1) 4 -J哀戍稀基-2-異丙基-7,7-二甲基-5-側氧基_5 678四 氫喹啉-3-甲酸乙酯
以4-氣-2-異丙基-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8_四氫喹 琳-3-甲酸乙醋為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=356 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=3.16 min。 (2)(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊稀基·2•異 丙基-7,7-二曱基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（5-(三氟甲基）吡 啶-2-基）曱醇 對掌性
以（S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘·2_異丙基_ 152906.doc -321 · 201139445 7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-基）（5-(三氟甲基）吡啶-2-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=575 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=2 13 min。
Rf值.0.2(矽膠，環己烷/乙酸乙酯95:5) (3)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_異 丙基-7,7-二甲基_5 6 7 8四氫喹啉_3基）(2第三丁基嘧啶_ 5-基）甲醇
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4碘_2異丙基_ 7,7_二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(2-第三丁基嘧啶_5·基） 曱醇為起始物來獲得。使用碳酸鉀代替碳酸鈉。
實例XXIV
⑻（(S>-5·(第二丁基二甲基矽燒氧基）_4_破異丙基 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3_基）(4_氟苯基）甲醇 152906.doc 201139445 及 對掌性
(sh(s)-s-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4碘_2異丙基_7,7_ 一甲基S，6,7,8-四氫喹琳_3-基）(4-氟苯基）甲醇 在氬氣下，將丨.6 g (S)_5_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘2異丙基_7,7_二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉·3曱醛溶於 ml四氫呋喃中，冷卻至_5〇t，且用6 5 mi i μ溴化4·氟苯 基-鎮之四氫呋喃溶液逐滴處理。攪拌1小時後，藉由添加 5 ml甲醇淬滅反應。攪拌混合物12小時，同時升溫至室 溫。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己 烷/乙酸乙酯100:0至95:5)。 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7 7· 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-氟苯基）甲醇： 產量：682 mg(理論之36%) 質譜（ESI+) : m/z=584 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=1.96 min。 及 (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·破-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-氟苯基）曱醇： 產量：1·13 g(理論之59%) 質譜（ESI+) : m/z=584 [M+H] + 152906.doc 323 - 201139445 HPLC(方法19):滞留時間=1 98 min 類似於實例XXIV，獲得以下化合物： (1)(RH(S)-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）-4-碘異丙基 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3-基）(4_氯苯基）曱醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第二丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-氣苯基）甲醇 對掌性
以（s)·5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基·7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及溴化4_氯苯基鎂為起始 物來獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4·氣苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=600 [M+H] + 1^1>(：(方法19):滯留時間=2.05 min 〇 (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘-2-異丙基_7,7- 152906.doc •324* 201139445 二曱基-5，6,7,8-四氫啥琳-3-基）(4-氣苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=600 [M+H] + HPLC(方法19):滞留時間=2.07 min。 (2)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）環戊基_4_碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-氟苯基）曱醇
對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·2_環戊基_4_碘-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹淋-3-基）(4-氟苯基）甲醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2·環戊基_4_碘_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛及溴化4-氟苯基鎂為起始 物來獲得。 (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_環戊基_4_碘_7,7_ 二曱基-5,6,7,8·四氫喹啉-3-基）(4-氟苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=600 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=2.03 min 〇 152906.doc -325 - 201139445 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環戊基_4碘_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3·基）(4-氟苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : π!/ζ=600 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=2 〇5 min。 (3)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·碘_2_異丙基_7, 7-二曱基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（4-第三丁基苯基）曱醇 對掌性
(SH(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4•碘_2異丙基_7 7 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3·基）（4-第三丁基苯基）甲醇 對掌性
以（S) 5·(第二丁基二曱基石夕烧氧基）_4_碘_2·異丙基·7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3_曱醛及溴化4-第三丁基苯基鎂 為起始物來獲得。 (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘·2_異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基笨基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=622 [m+H] + 152906.doc -326- 201139445 HPLC(方法19):滯留時間=2.17 min。 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）_4_峨2-異丙基·7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫琳-3-基）(4-第三丁基苯基）甲醇： 質譜（ES1+) : m/z=622 [M+H] + HPLC(方法21).滞留時間=2.23 min 〇 (4)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7, 7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹淋-3-基）（對曱苯基）曱醇
(S)-((S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4•碘_2_異丙基·7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（對曱笨基）曱醇
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基_7 7· 一曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及溴化對甲苯基鎂為起始 物來獲得。 (RH(S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基_7,7· 一曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基苯基）曱醇： 152906.doc •327- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=580 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=39〇 min。 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基-7 7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4_第三丁基笨基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=580 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3 9〇 min。 (5)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_7 7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4_(三氟曱氧基）苯基）甲醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·碘·2_異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8·四氫喹啉-3·基）(4_(三氟甲氧基）笨基）甲醇
、（）5 (第二丁基一甲基石夕烧氧基）_4_磁-2-異丙基-7,7_ 一甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_甲醛及溴化4-三氟甲氧基苯基 鎮為起始物來獲得。 (R)_((S)-5_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基_7,7_ 152906.doc •328· 201139445 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(三氟甲氧基）苯基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=650 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.03 min。 (5) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-一甲基_5,6,7,8 -四氮哇琳-3 -基）(4-(三氣甲氧基）苯基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=650 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=4.06 min。 (6) ((5S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_環戊基_4_碘_7 7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹琳-3-基）(4-第三丁基苯基）曱醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_環戊基碘_7,7· 一曱基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_曱醛及溴化4_第三丁基苯基鎂 為起始物來獲得。產物以非對映異構體混合物之形式獲 得’其直接用於下一步。 質譜（ESI+) : m/z=648 [m+h] + HPLC(方法2〇):滯留時間=41 〇 min。 )(()(第一丁基二曱基石夕烧氧基）-2-環戊基-4-峨_7,7· 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）(4_異丙基苯基）曱醇 152906.doc 329- 201139445 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）-2_環戊基冰蛾j 7 二甲基-5’6,7,8-四氫啥琳_3_甲酸及漠化4_異丙基苯基鎮 起始物來獲得。產物以非對映異構體混合物之形式獲卜 其直接用於下一步。 又亏’ 質 §普（ESI ) : ^/2=634 [Μ+Η] + HPLC(方法6):滞留時間=3 891 min(異構體〇 HPLC(方法6):滞留時間=4.〇67min(異構體2) ⑻（（S)-5-(第三丁基二甲基石夕烷氧基）_2_環戊基_心碘乂7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹琳·3_&)(3_第三丁基苯基）甲醇 對掌性
以（s)_5-(第三丁基二甲基矽烷氧基y·環戊基 一甲基-5,6,7’8-四氳喹啉·3_甲醛及溴化3_第三丁基苯基鎂 為起始物來獲得。產物以非對映異構體混合物之形式獲 得，其直接用於下—步。 > HPLC(方法4):滯留時間=3.294 min(異構體1) HPLC(方法4):滯留時間=3.335 min(異構體2) (9)(R)_i：(S)_5.·(第三τ基二p基梦炫氧基）_4，破2,·異丙基· 152906.doc •330· 201139445 6，8 -—氯-5Ή-螺[環丁烷_i，7，_喹啉]_3，_基）(4_異丙基苯基） 曱醇
三丁基二甲基矽烷氧基）-4，·碘-2'-異丙基-6，8 _二氫-5Ή-螺[環丁烷_1，7，-喹啉]-3·-基）(4-異丙基苯基） 甲醇
以（S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘_2,_異丙基_6,, 8'_二氫-5Ή-螺[環丁烷-i，7，·喹啉]_3，·曱醛及溴化4_異丙基 本基鎂為起始物來獲得。 (R) -((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4ι_碘·2，_異丙基_ 6'，8'·二氫_5·Η-螺[環丁烷-1，7，-喹啉]-3，-基）(4-異丙基苯基） 曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + 11?1^<：(方法20):滞留時間=4.04 min 〇 (S) -((S)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘_2，_異丙基_ 152906.doc •331 - 201139445 6’，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷·丨，7，·喹啉]_3，_基）（4•異丙基苯基） 甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=4 〇5 min。 (10)(R)-(4-(苯曱氧基）苯基）((s)_5_(第三丁基二曱基矽烷氧 基）-4-碘-2-異丙基_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱醇 對掌性
(S)-(4-(苯甲氧基）苯基）((s)_5_(第三丁基二甲基矽烷氧基）· 4-碘-2-異丙基_7,7·二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱醇 對掌性
以（S)-5·(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4_碘·2·異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛及溴化4-苯曱氧基苯基鎂 為起始物來獲得。 (R)-(4-(苯曱氧基）苯基(第三丁基二甲基矽烷氧基 4-破-2-異丙基_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=672 [M+HJ + 152906.doc -332 · 201139445
Rf值：0.60(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (S)-(4-(苯甲氧基）苯基）((s)_5_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_ 4-碘-2-異丙基_7,7_二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=672 [Μ+Η] +
Rf值：0.55(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (1 l)(R)-(4-第三丁氧基笨基）（（s)_5_(第三丁基二甲基矽烷氧 基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇 對掌性
(S)-(4-第三丁氧基苯基(第三丁基二曱基矽烷氧基）_ 4-碘-2-異丙基·7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2•異丙基_7,7· 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲醛為起始物來獲得。使用〇.5 Μ溴化（4-第二丁氧基苯基）鎂之四氫呋喃溶液代替丨μ ‘氟 苯基-溴化錢之四氫。夫鳴溶液。 (R)-(4-第三丁氧基苯基）((s)_5_(第三丁基二曱基矽烷氧 152906.doc •333 - 201139445 基）-4-蛾-2-異丙基_7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫01··#-3-基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=638 [Μ+Η] +
Rf值：0.5(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (S)-(4-第三丁氧基苯基）（（S)_5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_ 4-碘-2-異丙基_7,7_二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3·基）甲醇： 質 5普（ESI ) m/z=638 [M+H] +
Rf值：0.4(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (12)(S)-3i-((R)-(4-第三丁基苯基）（羥基）甲基）_4，_碘_2'-異丙 基-6，8 - 一氫- 5Ή-螺[環丁烧_1，7’-喧琳]-5’-醇
以⑻_5’-羥基·4’·峨_2，_異丙基_6ι，8，_二氫_5Ή，[環丁烷- 1，7’-喹啉]-3，-曱醛及溴化4_第三丁基苯基鎂為起始物來獲 得。 " 質譜（ESI+) : m/z=520 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1 59〇 min。
實例XXV
152906.doc -334 - 201139445 (RH(S)-5-(第三丁基三甲基梦烧氧基）4環戍稀基_2異丙 基-7,7-—甲基_5,6,78_四氫喹啉_3基）（6(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基環戊烯基_2_異丙 基-7,7-二甲基-5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（6_(三氟甲基）吡啶_ 3-基）甲醇 將91 mg鎂屑及79 mg氣化鋰置放於燒瓶中，且在真空中 用空氣加熱搶乾燥。冷卻回室溫後，用氯氣再填充燒瓶。 此後，連續添加5 ml四氫呋喃及9 μ1 i M氫化二異丁基鋁 之己烷溶液。攪拌混合物5分鐘，接著用含430 mg 5-溴-2-籲一敦甲基^定之5 mi四氫。夫D南處理，並搜掉3〇分鐘。在代 下逐滴添加此混合物至2〇〇mg(s)_5_(第三丁基二甲基矽烷 氣基）-4-環戊稀基_2_異丙基_7,7·二甲基_5,6,7,8-四氣啥琳· 3-甲盤於1 ml四氫1^°南中之溶液中。撥拌反應物1小時，接 著藉由添加飽和氯化錄淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物3 人且σ併之有機相經硫酸納乾燥。在真空中蒸發溶劑 後對殘餘物進行石夕膠層析（戊烧/乙喊98:2至70:30)。 產里65 mg(理論之24%)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷 氣基）4_%戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹淋- 152906.doc -335· 201139445 3-基）(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇 質譜（ESI+) : m/z=575 [M+H] +
Rf值：0.18(矽膠，戊烷/乙醚8:2) 及 產量：117 mg(理論之44%)(S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽 烷氧基）-4-環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹 啉-3-基）（6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇 Rf值：0.26(矽膠，戊烷/乙醚8:2) 類似於實例XXV，獲得以下化合物： (l)(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-碘-2-異丙基_7, 7-二曱基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-基）（6-(三氟曱基）吡啶-3-基） 甲醇 對掌性
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）曱醇 對掌性
152906.doc •336- 201139445 以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3 -曱醛及5·溴-2-(三氟曱基）吡啶 為起始物來獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=635 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=3.33 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-一曱基_5,6,7,8 -四氮喧琳-3 -基）（6-(三氣甲基）D比咬-3-基）甲 醇： 質譜（ESI+) : m/z=635 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=3.36 min。
實例XXVI
8-胺基螺[3.5]壬-7-烯-6-酮 將10 g 8-羥基螺[3.5]壬-7-烯-6-酮及10.1 g乙酸銨溶於 100 ml曱苯及3.2 ml乙酸中。使用迪安-斯達克分水器 (Dean-Stark trap)使混合物回流2小時。冷卻至室溫後，小 心添加混合物至200 ml飽和破酸氫納溶液及100 g冰中。接 著攪拌混合物15分鐘，藉由過濾收集固體產物且在50。(：下 在真空中乾燥。 152906.doc -337· 201139445 產量：8.5 g(理論之86%) 質譜（ESI+) : m/z=152 [M+H] + HPLC(方法19):滯留時間=〇 81 min。 類似於實例XXVI，獲得以下化合物： (1) 9-胺基螺[4.5]癸-8-烯-7-酮
以螺[4.5]癸-7,9-二酮為起始物來獲得。 修 質譜（ESI+) : m/z=166 [M+H] + HPLC(方法36):滞留時間=1 54 min。
實例XXVII
8-經基螺[3.5]壬-7-稀·6-嗣 將2.6 g鈉逐份添加至5〇 ml曱醇中。完全溶解後，將溶_ 液加熱至6〇t 〇添加12·7 ml丙二酸二甲醋且使混合物回流 1〇分鐘。接著添加12 3 g丨_亞環丁基丙_2•酮且使混合物回 流4小時。再冷卻至室溫後，添加14 g氫氧化鉀於65…水 中之溶液且使混合物回流丨小時。將混合物冷卻至室溫， 且藉由小心添加半飽和鹽酸調節pH值至2。接著在室溫下 授摔M、時’在60t下攪拌3小時且在室溫下攪拌12小時。 藉由過遽收集沈;殿，且用水及二異丙基醚洗滌，且在真空 152906.doc •338· 201139445 中乾燥’ *到1G.6 g產物。在真空中蒸發母液中之甲醇， 添加50 ml 1，4-二噁烷且使混合物回流丨小時。在真空中蒸 發1，4-一噁烷且藉由過濾收集沈澱，用水及二異丙基醚洗 滌，且在真空中乾燥，得到3·2 g產物。 產量：13.8 g(理論之82。/。） 質谱（ESI ) : m/z=153 [M+H] +
Rf值：0.37(矽膠，二氯曱烷/甲醇9:1) 實例XXVIII 1-亞環丁基丙-2·嗣 將55 g 1-(三苯基亞磷烷基）_2_丙酮於85 ml聚矽氧油中 之混合物加熱至1〇〇。(：。添加2 g苯甲酸及11.4 g環丁 _且 在110°C下攪拌混合物12小時。自此混合物，藉由蒸館獲 得產物（在30毫巴下沸點為70-74。〇。 產量：12.3 g(理論之68%) 質譜（ESI+) : m/z=lll [M+H] +
Rf值：0.34(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1)
實例XXIX 對掌性
152906.doc - 339- 201139445 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_碘-2_異丙基_77_ 二甲基-5,6,7,8-四氫啥琳-3-基）(5-(三氟甲基咬-2·基）甲醇 及
(R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_块_2_異丙基_77_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(5-(三氟曱基）《*比啶-2-基）甲醇 在-80°C下’將1.23 ml 2.5 Μ正丁基鋰之甲苯溶液逐滴添 加至695 mg 2-、/臭-5-三說曱基°比咬於10 ml甲笨中之溶液 中。攪拌混合物1小時’接著逐滴添加600 mg (S)-5-(第三 丁基二曱基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四 氫喹啉-3-曱醛於1 ml曱苯中 之溶液 。在-8〇。(：下 攪拌混 合物1小時後，藉由添加飽和氣化鍵水溶液淬滅反應。分 離各相且用乙酸乙酯萃取水相3次。合併之有機相經硫酸 鎂乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析（戊 烷/乙醚 100:0至 70:30)。 (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）-4-蛾-2-異丙基- 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(5-(三氟曱基）。比啶_2_基）曱 醇： 產量：186mg(理論之24%) 質譜（ESI+) : m/z=635 [M+H] + 152906.doc •340· 201139445 肌C(方法U):滞留時間=12.61 min。
Rf值：0.53(矽膠，戊烷/乙醚4:1) (RH⑻·5·(第三丁基二甲基钱氧基）领_2異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹咐_3_其vs / - & ^ 暴）（5·(二氟曱基）吡啶-2-基）曱 醇： 產量：350 mg(理論之45%) 質譜（ESI+) ·· m/z=635 [M+H] + HPLC(方法 11):滯留時間=12.92min。
Rf值：0.35(矽膠，戊烷/乙醚4:1) 類似於實例XXIX，獲得以下化合物： (l)(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4碘_2•異丙基_ 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基(三氟甲基）噻吩_2_ 基）曱醇 對掌性
(R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(5·(三氟甲基）噻吩_2_基）甲醇 對掌性
152906.doc -341 - 201139445 以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2_異丙基_77_ 一甲基-5，6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及2-溴-5-(三氟曱基）噻吩 為起始物來獲得。 (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘_2異丙基_77_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（5-(三氟曱基）噻吩-2-基）曱 醇： 質譜（ESI+) : m/z=640 [M+H] + HPLC(方法 11):滯留時間=14.89 min。 (R)-((S)_5-(第三丁基二甲基矽烧氧基）_4_蛾_2_異丙基_77_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3·基）（5-(三氟甲基）噻吩_2_基）曱 醇： 質譜（ESI+) : m/z=640 [M+H] + HPLC(方法11):滞留時間=15 〇9 min。 (2)(S)-((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_碘_2,異丙基_ 6’，8'-二氫-5 11-螺[環丁烷_1，7’_喹啉]_3’_基）（5(三氟曱基）吡 峻-2-基）甲醇 對掌性
(11)-((8)-5^-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4，碘_2，異丙基_6, 8·-二氫-5’H-螺[環丁烷^7，·喹啉]_3，_基）(5_(三氟甲基>比 啶-2-基）甲醇 152906.doc •342· 201139445 對掌性
8 -—氫-5 Η-螺[環丁烷]，？’·喹啉]·3ι·曱醛及2·溴_5·(三氟甲 基）°比咬為起始物來獲得。 (S)-((S)_5'_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4Ι_碘_2,異丙基_6，， 隹8’_二氫_5’Η螺[環丁烷-1，7，-喹啉]-3，-基）（5-(三氟曱基）吼 唆-2-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=647 [M+H] +
Rf值：0.17(矽膠，正己烷/乙醚9:1) (R)-((S)-5'_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_41_碘_2,異丙基_6，， 8·-二氩-5Ή-螺[環丁烷_1，7’-喹啉]_3，·基）（5-(三氟甲基）吡 啶-2-基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=647 [M+H] + 籲 Rf值：0.11(石夕膠，正己烷/乙醚9:1) (3)(3)-((3)-5'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）·2’-異丙基-6'，8’-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1,7，-喹啉]-3·-基）(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）甲醇 對掌性
152906.doc •343 - 201139445 及 (R)-((S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4·-(3,6_二氫-2H-哌 喊-4-基）-2'-異丙基- 6·，8·-二氫- 5Ή-螺[環 丁炫>-1，7* -啥嚇·]-3'· 基）(2-氟·4-(三氟甲基）苯基）甲醇 對掌性
以（S)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4，-(3,6-二氫-2Η-哌 喃-4-基）-2’-異丙基·6·，8·-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7，-喹啉]-3，-曱酸及1-溴-2-氟-4-(三氟曱基）苯為起始物來獲得。使用四 氫吱喊代替曱苯。 (S)-((S)-5'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-2'-異丙基_6’，8，-二氫-5Ή·螺[環丁烷-1,7，-喹啉]-3，-基）(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法9) ·滯留時間=1.78 min。 (R)_((S)-5’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4Ι_(3,6_二氫_2H•哌 喃-4-基）-2·-異丙基-6’，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7，-喧啉]-3'-基）(2-氟-4-(三氟甲基）苯基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法9):滞留時間=1 87 min。 (4)(R)-((S)-5'_(第三 丁基二曱基矽烷氧基）_4，_(3 6_二氫_2H- 152906.doc 344 - 201139445 派喃-4-基）-2·-異丙基·6，，8，-二氫-5，Η·螺[環丁烷-i，7，-啥啉]-3'-基）（6·(三氟甲基）吡啶_3·基）甲醇 對掌性
# (S)_((S)-5'-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4'-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-2’-異丙基_6’，8'-二氫- 5Ή-螺[環 丁烧 _ι，7，-〇|·琳]-3，- 基）（6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇 對掌性
以（S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4, (3,6·二氫-2H·哌 喃-4-基）-2’·異丙基_6·，8，-二氫-5Ή-螺f環丁岭， 甲醛及5-溴-2-(三氟甲基）吡啶為起始物來 ·^ - (3,6~ 二氣，-哌 烷 (R)-((S)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4，_ 喃-4-基）-2’-異丙基-6’，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 基）(6-(三氟曱基）0比咬-3-基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=603 [M+H] + HPLC(方法30).滯留時間=1.38 min (S)-((S)-5，·（第三丁基二甲基矽烷氧基）-4 3 ’ ·二氫-2H-哌 152906.doc -345 · 201139445 丁烷-1，7’-喹啉]-3’- 喃-4-基）-2'-異丙基-6·，8，-二氫-5Ή-螺[環 基）（6-(三氟甲基）°比咬-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=603 [M+H] + HPLC(方法30):滞留時間=1 4〇 min (5)(SH⑻-5-(第三丁基二甲基钱氧基）4(36二氮. 略喃-4_基）·2-異丙基_7,7_二？基_5,6,7,8·四氫喧H 基）(3-氣-5-(三氟甲基）η比。定_2_基）甲醇 對掌性
以（S)-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）邻，6_二氯㉛“底 喃-4-基）-2_異丙基_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫㈣一甲酸及 2-溴-3-氟-5-(三氟甲基）吡啶為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=609 [M+H] + HPLC(方法12广滞留時間=8 83 min。 (6)(SH(S)-5-(第三丁基二f基石夕烧氧基）_4(36二氫部· 哌喃-4-基）-2-異丙基·7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉 基）（5-(三敗甲基）。比0定-2-基）甲醇 對掌性
152906.doc •346· 201139445 (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(36•二氫_2士哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,67,8_四氫喹啉·3_基）（5_ (三氟甲基）吡啶-2-基）甲醇
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4_(3,6_二氫_211_哌 0南-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6，7,8 -四氫0奎淋-3-曱酸及 2-溴-5-(三氟曱基）。比咬為起始物來獲得。 (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫_2H•哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（5_ (三氟甲基）°比啶-2-基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=591 [M+H] + ® HPLC(方法9):滯留時間=1.49 min。 (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫·2Η-娘 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喹琳-3-基）（5_ (三氟曱基）°比啶-2-基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=591 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=1.64 min。 (7)(尺)-((8)-5-(第二丁基二曱基石夕院氧基）_4-(3,6-二氫-21^-0底鳴-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫啥琳·3_ 基）(3-氟-4-(三氟曱基）苯基）甲醇 152906.doc •347· 201139445
及 (S)-((S )-5-(第三丁基二甲基石夕院氧基）-4-(3，6-二氫-2H- 〇底 味-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫〇奎琳_3-基）（3· 氟-4-(三氟曱基）苯基）曱醇
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫·2Η·0底 鳴-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫唾淋-3 -甲酸及 4-溴-2-氟-1-(三氟甲基）苯為起始物來獲得。使用乙醚代替 曱苯。 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_(36_二氫_2H(^ 喃-4-基）-2-異丙基·7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（3· 氟-4-(三氟甲基）苯基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=608 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=9.94 min。 (S) -((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）4(3,6_二氫_2H-哌 喃-4-基）-2-異丙基-7,7_二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）(3_ |L-4-(三敗甲基）苯基）甲醇： 152906.doc •348· 201139445 質譜（ESI+) : m/z=608 [M+H] + HPLC(方法 12):滯留時間=10.23 min。 (8)(S)-((S)·5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）甲醇
及 (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫_2H_哌 喃-4_基）-2-異丙基·7,7_二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(2-氟-4-(三氟曱基）笨基）曱醇
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫·2H_哌 喃-4-基）-2-異丙基_7,7-二曱基·5,6,7,8-四氫喹啉-3-曱醛及 1-溴-2-氟-4-(三氟曱基）苯為起始物來獲得。 (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4 (3,6_二氮·2H_哌 喃-4-基）-2_異丙基_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）(2· 氟-4-(三氟曱基）苯基）甲醇： 152906.doc •349· 201139445 質譜（ESI+) : m/z=608 [M+H] + HPLC(方法9):滞留時間=1 7〇 min。 (R)_((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·(36_二氫_21^哌 喃-4-基）-2-異丙基_7,7_二曱基_5,6,7,8•四氫喹啉·3_基）(2_ 氟-4-(三氟甲基）笨基）曱醇 質譜（ESI+) : m/z=608 [M+H] + HPLC(方法9):滞留時間=i.8l min。 (9)(S)-(5-第三丁基-4-曱基噻唑-2-基）（（S)-5-(第三丁基二曱 基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二 曱基-5,6,7,8-四氩喹啉·3-基）甲醇
及 (R)-(5-第三丁基-4-甲基噻唑-2-基）((S)-5-(第三丁基二曱基 矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2H·哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲 基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2H-哌 152906.doc •350· 201139445 ••曱醛及 喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹琳_3 2-溴-5-第三丁基-4-曱基噻唑為起始物來獲得。 ⑻-(5-第三丁基-4_甲基。塞。坐·2_基）（（s) 5•(第三丁基二甲基 石夕烧氧基）-4-(3,6-二氫-2H-旅喃·4_基）_2異丙基_7,7_二$ 基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=599 [Μ+Η] + HPLC(方法9)·滞留時間=1.67 min。
(吵（5_第三丁基_4_甲基^坐_2_基）（（δ)·5_(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）_2_異丙基_7,7_二甲 基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) ·· m/z=599 [Μ+Η] + HPLC(方法9):滯留時間=1.97 min。 (10)(S)-((S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）4，_(3,6_二氫_ 2H-略喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃·4-基）_6'，8'-二氫-5Ή-螺 [環丁烧-1,7'-喹啉]-3'-基）(5-(三氟甲基）0比啶_2_基）甲醇
對掌性
(R)-((S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4'_(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-2'-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-6'，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 烷_1，7'_喹啉]-3'-基）（5·(三氟甲基）吡啶_2·基）甲醇 152906.doc -351· 201139445
喃-4-基）-2’-(四氫-2Η-°底喃-4-基）-6，，8'-二氫 _ 以（s)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_(3 6二氣扭听 5'Η-螺[環 烷-1，7’·喹啉]-3，-甲醛及2-溴_5_(三氟甲基）吡啶為起始物來 獲得。 (s)-((s)-5，_(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，·（36•二氫_2H哌 喊 _4·基）-2’-(四氫-2H-哌。南-4-基）-6，，8’-二氫 _5，Η·螺[環丁 烷-1，7’_喹啉]-3，-基）（5-(三氟曱基比啶基）甲醇： 質言普（ESI+) : m/z=645 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.714 min。 (R)-((S)-；5i-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4，_(36二氫_2h哌 喃_4·基）-2，·（四氫_2Η·派鳴_4_基）_6，，8，_二氳_5，化螺[環丁 烷-1,7'-喹啉]·3，·基）（5_(三氟甲基）吡啶_2•基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=645 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1 732 min。
152906.doc •352- 201139445 及 (R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3 &
3 •〜氫-2K 喃_4_基）-7,7-二甲基_2·(四氫-2H-哌喃_4、基）j 底 厂），6,7 8 喹啉-3-基）（5-(三氟甲基）吡啶-2-基）曱醇 ，-四氫
對掌性
以（S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基& ， —^1* - 2 l·? 四氫 喃-4-基）-7,7·二甲基-2-(四氫-2H-派喃-4-基）5 6 -呢 喹啉-3-曱醛及2-溴-5-(三氟曱基）吡啶為起始物來 (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基得° ，' ~~ 氫-2H- 口/ 喝-4 -基）-7,7-二曱基- 2-(四氣-2H-0底喃-4-暮、< ，6,7,8-四氫 喹啉-3-基）（5-(三氟曱基）吡啶-2-基）曱酵：
質譜（ESI+) : m/z=633 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.692 min。 (R)-((s)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫_2H_^ 喃-4-基）-7,7-二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 喹啉-3-基）（5-(三氟曱基）吡啶-2-基）曱醇： 質譜（ESI+) : m/z=633 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.719 min。 (12)(R)-((S)-5-(第三 丁基二甲基矽烷氧基）-4-(3,6·二氫-2H-哌喃-4-基）-7,7-二 f 基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四 152906.doc - 353 - 201139445 氫喹啉-3-基）（6-(三氟甲基）吡啶-3-基）曱醇
及 (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-(3,6-二氫-211-哌 口南-4-基）-7,7-二曱基-2_(四氮-211-口底〇南-4-基）-5,6,7,8-四氮 喹啉-3-基）（6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇
以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-7,7-二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 喹啉-3·甲醛及5_溴_2-(三氟甲基）吡啶為起始物來獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4-(3,6-二氫-2H-哌 0南-4 -基）-7,7-二甲基-2-(四氮-2H-派喃-4-基）-5,6,7,8 -四氮 喹啉-3-基）(6_(三氟甲基）吡啶_3_基）曱醇： 質譜（ESI+) : ^^=633 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.728 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·(3,6·二氫-2H-娘 喃-4-基）-7,7-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫 152906.doc •354- 201139445 喹啉-3-基）(6-(三氟曱基）吡啶_3·基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=633 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.741 min β ⑴）(RH(S)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基Μ% 6二氫 2H-哌喃-4-基）_2 -(四氫-2H-哌喃-4-基）_6，，8，_ 二氫 _5，H_s [環丁烷-1，7，_喹啉]_3’-基）（6-(三氟曱基）吡啶_3_基）甲醇 對掌性
(S)-((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-2’-(四氫-2Η-哌喃-4-基）_6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁 烷-1，7，-喹啉]_3’·基）(6_(三氟曱基）吡啶-3-基）曱醇 對掌性
以（S)-5'_(第三丁基二曱基矽统氧基）-4’-(3,6-二氫-2H-略 痛-4-基）-2'-(四氳-2H-n底喃-4-基）-6'，8’-二氫-5Ή-螺[環丁 烧淋]-3' -曱酿及5-溴-2-(三氟曱基）°tb咬為起始物來 獲得。 第三丁基二甲基矽烷氧基二氬·2Η-旅 .355 ‘ 152906.doc 201139445 喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6，,8，·二氫-5，11_螺[環丁 烧-1，7’-喹啉]-3’-基）（6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=645 [M+H] + HPLC(方法7).滞留時間=1.755 min。 (S)-((S)-5’-(第三丁基二曱基矽烧氧基）_4，_(3,6_二氫_2H-娘 喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6^8^二氫-5Ή-螺[環丁 烷-1，7·-喹啉]-3’-基）（6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=645 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.770 min。 (14)(R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4_(44_二氟環 己-1-烯基）-2-異丙基_7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（5-(三氟甲基比啶-2-基）曱醇
(S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(4 4_二氟環己-卜 稀基）-2-異丙基-7,7-二甲基- 5,6，7,8 -四氫喧琳-3-基）（5-(三 氟曱基）°比啶-2-基）曱醇
152906.doc •356- 201139445 以（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4 (4 4_二氟環己·^ 烯基）-2-異丙基-7,7-二曱基·5,6,7,8四氫喹啉_3_曱醛及2_ 漠- 5- (二乳甲基）ϋ比咬為起始物來獲得。 (R) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(4 4_二氟環己+ 烯基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8-四氫喹啉_3_基）（5_(三 氟曱基）吡啶-2-基）曱醇： 質讀（ESI+) : m/z=625 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=〇·69 min。 (S) -((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4 (4,4二氟環己 烯基）-2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）（5_(三 氟甲基）°比咬-2-基）甲醇： 質譜（ESI+) : m/z=625 [M+H] + HPLC(方法30):滯留時間=1.92 min。
實例XXX
(3 S,9 S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2碘4,異丙基_ 7，7 -—甲基·3’·（5_(三氟甲基）噻吩_2•基）6，，7，，8，，9,四氡-3’Η-螺[環戊烷-l，r_呋喃并[3,4-c]喹啉】 在氮氣下，向67 mg (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧 基）-4_環戊烯基·2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_ 基）（5(—氟甲基）噻吩_2_基）甲醇於j如四氫呋喃及1 μ乙 152906.doc -357· 201139445 腈中之溶液中添加29 mg碳酸氫鈉以及88 mg碘於200 μΐ四 氯°夫喃中之溶液’且藉由薄層層析法監測反應。在低轉化 率之狀況下’添加相同量之碳酸氫鈉及碘溶液多達兩次。 接著用乙趟稀釋混合物’且用飽和亞硫酸鈉水溶液及鹽水 洗條。經硫酸鈉乾燥後，在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物 進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯98:2至80:20)。 產量：50 mg(理論之61%) 質谱（ESI+) : m/z=7〇6 [M+H] + 類似於實例XXX，獲得以下化合物： (l)(3'R，9’S)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(2_第三丁基 嘧啶-5-基）_2-碘-4，-異丙基-7，，7'-二甲基-6，，7，，8，，91_四氫_ 3 H_螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊烯基·2· 異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（2·第三丁基嘧 啶-5-基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=690 [Μ+Η] + (2)(3R’9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，·碘_4異丙基_ 7’7_二曱基-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2，，3，，5，，6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·1，4，_哌喃] 152906.doc •358· 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基石夕貌氧基）4(36•二氣 2Η·派喊-4-基）·2-異丙基-7,7-二甲基.5,6,7,8四氫啥心 基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=716 [M+H] +
HPLC(方法9):滯留時間=2.40 min。 (3)(3，11，9,8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3,(4_第三丁基 本基）-2-埃-7 ,7 - 一曱基-4'-(四氫·2Η-〇底喃 _4_ 基）_6，，7'，8，，9'· 四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]啥琳]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基-7,7-二甲基-2-(四氫-2H-0底喃-4-基）-5,6,7,8 -四氫啥1#·-]-基）(4-第三丁基苯基）甲醇為起始物來獲得。反應在四氫呋 °南中進行。 質譜（ESI+) : m/z=730 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=3.340 min。
Rf值：0.76(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 152906.doc -359- 201139445 (4)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，碘_77·二曱 基-4-(四氫-2Η-哌喃_4_基）·3·(4_(三氟f基）苯基）_2,，3,，5·， 6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，•哌喃] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(36_二氫 2H-哌喃-4-基）·7,7-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8· 四氫喹啉-3·基）(4-(三氟甲基）苯基）f醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=758 [M+H] + HPLC(方法7) ·滯留時間=ι·998 min。 (5)(3'R，9’S)-3i-(4-(苯甲氧基）苯基）_9，_(第三丁基二甲基矽 烷氧基）-2-碘-4’-異丙基-7，，7，-二甲基-6，，7，，8，，9，-四氫 _3,H_ 螺[環戊烧-1,1’-。夫。南并[3,4-c]啥琳] 對掌性
以（R)-(4-(苯甲氧基）苯基）(（S)_5·(第三丁基二甲基石夕烷 氧基）-4-環戊烯基-2-異丙基-7,7-二甲基·5,6,7,8-四氫喹啉· 3-基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=738 [Μ+Η] + 152906.doc •360· 201139445
Rf值：0.7(矽膝，環己烧/乙酸乙酯9:1) (6)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3(4第二 基）-3，_碘-4-異丙基 _7,7_二曱基·2，，3，,5,，6,6, 7 丁基 $ ，，，y -八氫-3 Η 螺[吱β南并[3,4-c]唾琳-1，4’-派喃] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4(3 6 ^ 2H-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7·二甲基_5,6,7,8•四 —風· - 3 * 基）(4-第三丁基笨基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=704 [M+H] + HPLC(方法12):滞留時間=15.12 min 〇 (7)(3'R，9’S)-9·-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_峨·7 __ ,"—甲 基- 4-(四虱-2H-派°南-4 -基）-3'-(4-(五氣硫基）笨基）_6, 7, & 91-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉] ’ ’ 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_環戊稀基7 7-二曱基-2·(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫啥嘴_3 基）(4-(五氟硫基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 152906.doc -361 - 201139445 質譜（ESI+) : m/z=800 [M+H] HPLC(方法7):滞留時間=2〇6〇min。 (8)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3,碘_4異丙基_ 7,7-—曱基-3-(6-(三氟甲基）吡啶-3_基 ^2,,3^ 6 6,,7 8 9-八氫-3H-螺[吱喃并[3,4_c]啥啉· M，-哌喃]
以（R)-((S)-5·(第三丁基二曱基矽嬈氧基）_4·(36_二氫· 2Η-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）（6-(三氟甲基）吡啶_3_基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=717 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=14 57 min。 (9)(3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基卜3，_碘_4_異丙基_ 7,7-(丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟甲基）吡啶 _2_基）-2，，3，，5，，6,6，， 7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹琳-1，4，-派喃]
以（S)-((S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4,_(3,6_二氫_ 2H-哌喃-4-基）-2’-異丙基_6，，8'-二氫-5Ή-螺[環丁烷-1，7，-喹 152906.doc •362 · 201139445 啉]-3'-基）(5-(三氟曱基）吡啶_2_基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=729 [M+H] + HPLC (方法12).滯留時間=14.18 min。 (10)(3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3ι_碘_4_異丙基· 7,7-(丙 _1，3-二基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）_2'，3',5'，6,6'，7,8,9- 八氫-3H-螺卜夫味并[3,4-c]啥嚇_ -1，4’-略喃]
以（R)-((S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_(36_二氫_ 2H-哌喃-4-基）-2’-異丙基-6，，8·-二氫-5Ή-螺[環丁烷_1，7，-喹 琳]-3'-基）(4-(三氟曱基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=728 [Μ+Η] + HPLC(方法13) •滯留時間=1.76 min。 • (n)(3S，9S)_9_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3-(2-氟-4-(三氟 甲基）苯基）-3·-碘-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-2'，3，，5'，6, 6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]
以（S)-((S)-5’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·_(36_二氫_ 2Η-哌喃-4-基）-2'-異丙基_6'，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烷·1，7，·喹 I52906.doc •363 · 201139445 琳]-3’-基）(2-氟·4-(三氟甲基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=746 [Μ+Η] + HPLC(方法9):滯留時間=3.83 min。 (12)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕⑥氧基）·3,·峨_4異丙基_ 7’7 (丙 1,3 -一 基）-3-(6-(三敗曱基）〇比咬-3-基）-2'，3，，5'，6,6' 7,8,9八虱- 3H-螺[»夫喃并[3,4-c]啥琳-1，4’-派喃] 對掌性
以（R)-((S)-5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_(3,6、_ & 2H-哌喃_4_基）_2’_異丙基_6，，8，_二氫_5，H•螺[環 气 J · 1，7，、洛 啉]-3'-基）（6-(三氟曱基）吼啶_3_基）曱醇為起始物來 質譜（ESI+) : m/z=729 [M+H]+ 于 HPLC(方法12):滯留時間=15.88 min。 (13)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(夂 (三 41 甲基）吡啶-2-基）-3'-碘-4-異丙基_7,7_二甲基_2· 3,〜乳 6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4，-哌喃] ’6’ 對掌性
以（S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4 2H-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四气 里 152906.doc -364- 201139445 基）(3-氟-5·(三氟f基）吡啶_2-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=735 [M+H] + 1^1^(方法9):滯留時間=3.371^11。 (14)(3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_碘4·異丙基_ 7,7-二甲基-3-(5-(三氣1 甲基）。比,定_2_基）_2,，3,，5,，6,6|，7,8 9_ 八氫-3H-螺[吱喃并[3,4-c]喹琳-1，4'-娘喃] 對掌性
以（S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4(3,6-二氫_ 2Η-口辰鳴-4-基）-2-異丙基_7,7_二曱基_5,6,7,8四氫啥啉-% 基）(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）曱醇為起始物來獲得。使用碳 酸鋰代替碳酸氫鈉。 質谱（ESI ) . m/z=717 [M+H] +
HPLC(方法24):滯留時間=1 8〇2 min (15)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基 甲基)苯基)〜…一甲基-2，^ 八氫-3H-螺[咬。南并[3,4-c]啥琳，4，_β底喃] 對掌性
以⑻_((S)-5-(第二丁基二曱基石夕烷氧基）_4_(3,6二氮- 152906.doc -365 - 201139445 2H-哌喃-4_基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氩喹啉-3-基）(3 -敗-4-(三氟曱基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=734 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=17.47 min 〇 (16)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3-(3-氟-4-(三氟 甲基）苯基）-3·-碘-4-異丙基·7,7-二甲基-2，，3，，5'，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺〇夫喃并[3,4-c]唾琳_ 1，4’-派嚼] 對掌性
以（S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6_二氫_ 2H-略喃-4-基）·2-異丙基-7,7-二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉-3-基）(3·氟*-4-(三氟甲基）苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=734 [M+H] + HPLC(方法 12):滯留時間=18 45 min。 φ (17)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3·(2_氟·4_(三氟 甲基）苯基）-3’-碘-4-異丙基 _7,7-二曱基-2，，3，，5·，6,6'，7,8,9-八氣-3Η-螺[π夫喃并[3,4-c]啥琳_ι，4·-派鳴] 對掌性
以（S)-((S)-5·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3 6•二氫_ 152906.doc -366 - 201139445 2Η·0底喃-4-基）-2-異丙基_7,7-二曱笑·$ A 1 土 -，t>，7,8-四氫啥喻 基）(2-氟-4-(三氟甲基）笨基）曱醇為起始物來獲得。 — 質譜（ESI+) : m/z=734 [M+H] + HPLC(方法13):滞留時間 (18)(3S，9S)-3-(5-第三丁基冬甲基噻唑_2基）9《第三丁基 二甲基矽烷氧基）-3'-碘-4-異丙基·7,二甲基_2,,3
二曱基-5,6,7,8-四氳喹啉_3-基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : ηι/ζ=725 [M+H] + φ HPLC(方法9):滯留時間=3.77 min。 (19)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3,碘_4_異丙基· 7,7-(丁 _1，4·二基）·3-(4-(三氟甲基）苯基）_2ι，3l,5ι，6,6，，7,8,9- 八氫-3H·螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_1，4ι_哌喃]
以（R)-((S)-5’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·_(3,6_二氫- I52906.doc -367· 201139445 21^-哌喃-4-基）-2’-異丙基-6’，8’-二氩-5’士螺[環戊烷_1，7'—喧 淋]-3 ·-基）(4-(三氟甲基）苯基）曱醇為起始物來獲得。粗產 物直接用於下一步驟。 質譜（ESI+) : m/z=742 [M+H] + HPLC(方法4).滯留時間=2.04 min。 (20)(3R，9S)-3-(4-第三丁氧基苯基）_9_(第三丁基二曱基矽 烷氧基）-3'-碘-4·異丙基-7,7·二曱基-2，，3，，5'，6,6'，7,8,9-八 氫-3Η-螺[吱°南并[3,4-c]啥琳-1，4’-派喊]
對掌性
以第三丁氧基苯基）(（S)-5-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-4-(3,6-二氫-211-哌喃_4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5, 6,7,8-四氫喹啉-3-基）甲醇為起始物來獲得。
質譜（ESI+) : m/z=720 [M+H] +
Rf值.0.37(石夕膠，石油趟/乙酸乙醋4:ι) (21)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_3_(4-異丙 氧基苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·ι，4，·哌喃] 對掌性
152906.doc •368- 201139445 以（RH(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-2-異丙基7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-異丙氧基苯基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=7〇6 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=3.042 min。 (22)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3，-碘-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(五氟硫基）苯基）-2，,3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-l，4’-哌喃]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_(3,6-二氫_ 2H_旅喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(五既硫基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 鲁質譜（ESI+) : m/z=774 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=i.855 min。 (23)(3’R，9'S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(4·第三丁 基苯基）-2-碘-4，-異丙基-7，，7'-(丙-1,3-二基）_6'，7，,8'，9'-四 氫-3Ή-螺[環戊烷_1，丨’_呋喃并[3,4_c]喹啉]
152906.doc -369* 201139445 以（R)-((S)-5·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4’-環戊烯基-2，-異丙基-6’，8，-二氫-5，H-螺[環丁烷-I，7，-喹啉]·3，-基）(4-第 三丁基苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=700 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滞留時間=2.031 min。
Rf值：0.85(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (24)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3-(4-第三丁基 苯基）-3'-蛾-4-異丙基-7,7-(丙-1，3 -二基）-2’，3l，5l，6,6l，7,8,9- 八氫-3H-螺[呋喃并[3,4·c]喹啉-l，4’-哌喃]
以（R)-((S)_5，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4，·(3,6二氣_ 2Η-派喃_4_基）_2，·異丙基·6，，8，·二氫_5Ή·螺[環丁烷·",啥 啉]-3'-基）(4-第三丁基苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=716 [M+H] + HPLC(方法7).滯留時間=2.〇〇7 min。
Rf值：0.9(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3:1) (25)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基石夕院氧基 …曱基—甲基氧雜環丁…)苯基= 5’，6,6’，7’8,9-八氫-3H-螺[吱喃并[3,4_c]啥琳 _14，派喃] 152906.doc -370· 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4_(3,6_二氫- 211-哌喃-4-基）-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8-四氫喹啉-3- 基）(4-(3-曱基氧雜環丁烷_3_基）苯基）曱醇為起始物來獲 得。使用碳酸經代替碳酸氫鈉。 質譜（ESI+) : m/z=718 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.746 min。 (26)(3'11，9'8)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_碘_4'_異丙 基-7’，7’-二曱基·3’-(4-(全氟乙基）笨基）_6，，7，，8，，9，_四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·環戊烯基-2-異丙基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(全氟乙基）苯 基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=750 [M+H] + 1^1^(方法7):滯留時間=2.〇34 min 〇 (27)5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3’_碘_4_異丙 基-7,7-二甲基-2，，3，，5'，6,6|，7,8,9-八氫-311_螺[呋喃并[3,4_(；] I52906.doc ΐ7ι 201139445 喹啉-1，4’-哌喃]_3_基）_2•(三氟甲基）苯甲腈 對掌性
以5-((R)-((s)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3 6_二氫_ 2H-哌喃-4-基）-2-異丙基_7,7_二曱基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_ 基）（羥基）曱基）-2-(三氟甲基）苯甲腈為起始物來獲得。 質譜（ESI ) : m/z=741 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.856 min。 (28)(3 8,98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）31碘_4_異丙基_ 7,7-—甲基-3-(5-(三氟甲基）吡啶 _2•基）·2ι，3ι，5,，6,6，，78,9_ 八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃] 對掌性
以（S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(36二氫 2H底南4-基）-2-異丙基-7,7_二甲基-5,6,7,8 -四氫啥琳_3 基）(5-(二氟甲基比啶_2-基）曱醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=717 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.943 min »
Rf值：0.52(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) 152906.doc •372· 201139445 (29)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_31_碘_4異丙基 7,7-二曱基-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2，，3，，5，，66,，7,8,9_八氫 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-I，4,-哌喃] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·(36二氫_ 2Η-哌喃_4_基）-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉_3_ 基）(4-(五氣硫基）苯基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=774 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.855 min。 (3 0)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_碘_4_異丙基_ 7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫基）苯基 八氫-3H·螺[吱喃并[3,4-c]喹琳_1，4，-略喃] 對掌性
以（R)-((S)-5’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4匕（3,6_二氫_ 2H-旅喊-4-基）-2’-異丙基-6，，8，-二氫-5Ή-螺[環丁烧-1,7，-啥 琳]-3'-基）(4-(五氟硫基）苯基）曱醇為起始物來獲得。使用 碳酸鋰代替碳酸氫鈉。 152906.doc • 373 - 201139445 質譜（ESI+) : m/z=786 [M+H] + HP LC(方法 24)·滞留時間=1.879 min。 (31)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(4-第三丁基 苯基）-3'-蛾-7,7-二曱基-4-(四氫-211-〇底喃-4-基）_2,3,5’ 6,6’，7,8,9-八氫_311-螺[°夫°南并[3,4-(：]啥琳-1，4|-旅喊]
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4-(3,6-二氫-2H-娘喃-4-基）-7,7-二曱基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-第三丁基苯基）甲醇為起始物來獲得。使 用碳酸鋰代替碳酸氫鈉。 質譜（ESI+) : m/z=746 [M+H] + HPLC(方法 24):滞留時間=i.879 min。 (32) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_碘_7,7_ (丙 _1，3_二基）-4-(四氫-211-哌喃·4-基）-2^3^,6,61,7,8,9-八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-丨〆，·哌喃]_3•基）_2·(三氟甲 基）苯甲腈
152906.doc -374 · 201139445 以5-((R)-((S)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，-(3,6-二 氫-2H-哌喃-4-基）-2，·（四氫-2H-哌喃-4-基）-6，，8，-二氳 _5Ή_ 螺[環丁烷-1，7·-喹啉]-3·-基）（羥基）曱基）-2-(三氟甲基）苯甲 腈為起始物來獲得。使用碳酸鋰代替碳酸氫鈉。 質譜（ESI+) : m/z=795 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.952 min。 (33) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_碘_7 7_二
甲基 _4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_ 八氫 _3H-螺 [呋喃并[3，4-c]喹啉-1，4，-哌喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯曱腈 .對掌性
以5-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4_(3,6_二氫_ 2H-哌喃 _4_基）-7,7-二曱基·2-(四氫-2H-哌喃-4-基）_5,6,7,8_ 四氫喹啉-3-基）（羥基）甲基）_2_(三氟曱基）苯曱腈為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=783 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.853 min。 (34)(3 S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_碘_7,7_(丙 I，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟甲基）吡啶_2 基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(：]喹啉 _1，4, 旅喃] 152906.doc -375 · 201139445 對掌性
以（S)-((S)-5’·（第三丁基二甲基矽烷氧基）_4,_(3,6_二氣一 2H_ 哌喃 _4·基）_2，·(四氫-2H·哌喃-4-基）-6，,8，-二氫-5Ή-螺 [環丁烷-1，7’-喹啉]_3，_基）（5_(三氟甲基）吡啶_2·基）甲醇為 起始物來獲得。使用碳酸鋰代替碳酸氫鈉。 質5普（ESI+) : m/z=771 [Μ+Η]+ _ HPLC(方法7):滯留時間=1 891 min。 (3 5)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3,碘_77_二甲 基_4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5_(三氟甲基）吡啶_2_基）_2,， 3 ’5 ’6’6，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃] 對掌性
以（s)-((s)-5_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(3,6二氫_ 2H-旅喃-4-基）_7,7·二甲基 _2_(四氫 _2H_〇辰喃 _4 基）5,6,7,8_ 四氫喹啉-3-基)(5_(三氟甲基)吡啶·2·基)曱醇為起始物來獲 付 使用峡酸鐘代替碳酸氣納。 質譜（ESI+) : m/z=759 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.958 min。 152906.doc - 376· 201139445 (36) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基一 甲基-4-(四氫 _2心底0南 _4_基）_2，，3,，5,，6 6，，7,8,9 …一 [呋喃并[3,4-c]喹啉·M，·哌喃]·3_基）_2•(三氟曱基） 、 Τ腸 對掌性
以 5-((R)-((S)-5-(第三 丁基二 f 基矽烷氧基）_4_(3,6_ _ & 2H-哌喃-4-基）·7,7-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）·5 6 7 四氫喹啉-3-基）（羥基）曱基）-2_(三氟甲基）苯曱腈為起始 來獲得。使用碳酸經代替碳酸氫納。 質譜（ESI+) : m/z=783 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.853 min。 (37) 5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_碼_4異 基-7’7-(丙 _1，3_二基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋。南并 [3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈 對掌性
以5-((R)-((S)-5，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_(3 6 _ 氫-2H-哌喃-4-基）-2'-異丙基-6·，8，-二氫-5Ή_螺[環丁境^ 7’·喹啉]-3'-基）（羥基）甲基）-2-(三氟甲基）苯曱腈為考 152906.doc •377- 201139445 來獲得。使用碳酸鐘代替碳酸氩鈉。 質譜（ESI+) : m/z=753 [M+H] + HPLC(方法27):滯留時間=1,73 min。 (3 8)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，碘_77·二曱 基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟甲基）。比啶·3_*)_2，， 3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-ΐ，4'_哌喃] 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4 (3 6二氫 2H-哌喃-4-基）-7,7-二甲基 _2·(四氫 _2H_哌喃 _4_基）_5,6,7,8_ 四氣㈣ 得。使用碳酸鋰代替碳酸氫鈉。 質譜（ESI+) : m/z=759 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.853 min。 (39)(3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）·3,蛾_77_(丙_ 1，3-二基）-4-(四氫_2仏哌喃_4_基）_3_(4_(三氟甲基）苯基）_ 2'，3'，5'，6,6'，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃] 對掌性 152906.doc •378· 0, 201139445 以（R)-((S)-5’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4匕（36二氫_ 2H-略喃-4-基）-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6'，8'-二氫-5Ή-螺 [環丁烷-1，7·-喹啉]-3’-基）(4-(三氟甲基）苯基）甲醇為起始物 來獲付。使用碳酸链代替碳酸氮納。 質譜（ESI+) : m/z=770 [M+H] + HPLC(方法7) ·滯留時間=1.991 min。 (40)(3R，9S)-9-(第二丁基二曱基參烧氧基）_3,破_77_(丙· φ 丨，3·二基）-4·(四氩_2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟甲基）吡啶·3· 哌喃] 對掌性
以（RH(S)-5’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4，_(36二氫_ 2Η-哌喃·4-基）·2，-(四氫-2Η-哌 η南-4-基）_6，，8,_ 二氫 _5Ή•螺 [環丁烧-1，7，-喧啉]·3，_基）(6_(三氟甲基）。比咬_3_基）甲醇為 起始物來獲得。使用碳酸鋰代替碳酸氫鈉。 質譜（ESI+) : m/z=77l [μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.955 min。 (41)(3，R，9’S)-9，-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）-4,4_二氟_2. 填-4，-異丙基_7，，7，.二甲基_3ι·(5_(三氟f基）。比咬1基）·6, Λ8’，9·-四氫·3Ή·螺[環己，吱η南并[3,4_c]啥琳] 152906.doc -379- 201139445 對掌性
以（R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_(44·二氣環 己-1-稀基）-2-異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹琳_3_ 基）（5-(二氟曱基）0比咬-2-基）甲醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=751 [M+H] + HPLC(方法13).滞留時間=i.8〇 min。
Rf值：0.52(石夕膠’正己烧/乙越95:5)
實例XXXI 對掌性
2-(4-((3’R，9’S)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4,異丙基_ 7，，7’-二甲基-6’，7’，8’，9，-四氫·3，Η_螺[環戊烷_1Γ_呋喃并 [3,4-c】喹啉]·3’_基）苯基）丙-2•醇 將11〇 mg 4-((3%9，外9，_(第三丁基二甲基矽烷氧基）4,_ 異丙基-7’，7’-二曱基_6、7，，8，，9，_四氫_3，11_螺[環戊烷_1，1,_呋 喃并[3,4-c]喹啉]-3’-基）苯甲酸乙酯溶於3 ml四氫呋喃中， 冷部至-5C ’且用820 μΐ l4 M漠化甲基鎮之甲苯/四氮咬 。南（72:25)溶液逐滴處理。在1小時期間將混合物升溫至室 溫’接著再冷卻至〇°C ’且藉由添加i ml曱醇泮滅反應。在 152906.doc -380- 201139445 真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行㈣層析（石油_乙酸 乙酯 90:10至 50:50)。 產量：72 mg(理論之67%) 質譜（ESI+) : m/z=564 [Ν/[+Η] + HPLC(方法1).滯留時間=3.646 min。
實例XXXII
1-碘-4-異丁基苯 將1.67 g 1-(4·碰苯基）_2_甲基丙^容於5 ml三氣乙酸 及5 ml三乙基矽烷中。在5〇0C下攪拌混合物12小時在真 空中蒸發溶劑且對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯 100:0至 66:34)。 產量：1.30 g(理論之83%) 質譜（EI+): m/z=260 [M] + Φ &值：0.9〇(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1)
實例XXXIII
HO 1-(4-蛾苯基）-2-甲基丙_1_醇 將2_5 g 4-碘苯甲醛溶於25 ml乙醚中’冷卻至〇。〇且用 6.0 ml 2 Μ氣化異丙基鎂之四氫呋喃溶液逐滴處理。溫度 緩慢升至室溫且再攪拌混合物12小時。接著藉由添加半飽 152906.doc -381 - 201139445 和氣化銨水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取水相兩次且將 合併之有機相用飽和氣化銨水溶液及鹽水洗滌兩次。經硫 酸鎮乾燥後’在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層 析（環己烷/乙酸乙酯100:0至40:60)。 產量：703 mg(理論之24%) 質譜（ESI+) : m/z=259 [M+H-H2〇] +
實例XXXIV
(S)-5-羥基-4-碘-2-異丙基_7,7-二f基-5,6,7,8-四氫喹啉 在氮氣下，將1.4 g (S)-3-(羥基甲基）·4-碘-2-異丙基_7,7_ 二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉·5_醇溶於25 ml曱苯中，且依次用 940 mg碳酸氫鈉於25 ml水中之溶液、1.9 g碘及60 2,2’6,6-四曱基哌啶-1·氧基（TEMPO)處理。在室溫下攪拌 混合物20小時’用乙㈣釋，且用1()%亞硫酸鈉水溶液及 5%石反酸氫鈉水溶液洗務。經硫酸鈉乾燥後，在真空中蒸 發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（己烷/乙酸乙醋Μ)。 產量：1.2 g(理論之86%) 質譜（ESI+广 m/z==374 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=1.61 min。 類似於貫例χχχιν，獲得以下化合物： I52906.doc 201139445 ⑴（S)-5·-羥基-4，-碘-2i-異丙基_6 > Ο 一 Λτ 1，7'-喹啉]-3'-甲醛 虱、S'L螺[環丁烷
對掌性
以（S)-3’-(經基甲基）_4'-礙η 、異丙基 [環丁烷-1，7’-喹啉]-5’-醇為起始物來獲u 質譜（ESI+) : m/z=386 [Μ+Η]+ ^ •6，， 8，- 氫-5Ή-螺 min HPLC(方法9):滞留時間=1.71
(2)(S)-5'_ 經基 _4’_ 蛾-2’-(四氫 _2jj 5Ή·螺[環丁烷-1,7，-喹琳]-3，-甲醛 °底喃-4-基）-6，，8，-
對掌性
一氯_5 Η_螺[環丁烧-1，7、喧琳]·5'·醇為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=428 [Μ+Η] +
HPLC(方法7):滯留時間=1.454 min。 實例XXXV
152906.doc • 383 · 201139445 (S)-3-(羥基甲基）-4-碘-2_異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫 喹啉-5-醇 向1·67 g (S)-(5-(第三丁基二曱基矽烷氧基碘-2-異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）曱醇於50 ml四氫呋 喃中之溶液中添加6.8 ml 1 Μ氟化四丁敍之四氫吱喃溶 液。在室溫下攪拌溶液2小時，接著在真空中蒸發溶劑且 殘餘物再浴於一氣甲炫中。依次用水、飽和碳酸氫納水溶 液及鹽水洗滌後’用硫酸鈉乾燥有機相。在真空中蒸發溶 劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯3:1)。 產量：980 mg(理論之77〇/〇) 質譜（ESI+) : m/z=376 [M+H] + HPLC(方法18):滞留時間=〇.46 min。 類似於實例XXXV ’獲得以下化合物： (1)乙酸（3’R，6’R，9’S)-3’-(4-第三丁基苯基）_9，_羥基_4，·異丙 基_7'，7’-二曱基-6'，7’，8’，9，-四氫_3Ή_螺[環戊烷_u,_呋喃并 [3,4-c]喧淋]-6'-基酯
以乙酸（3’R，6’R，9’S)-9、第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_ (4-第三丁基苯基）-4·-異丙基·7，，7，_二曱基_6，，7，,8，，9,_四氫_ 3 Η-螺[環戊烷-1,1 -呋喃并[3，4 c]喹啉]_6，·基酯為起始物來 152906.doc -384- 201139445 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=506 [M+H] + HPLC(方法9):滞留時間=3.05 min。 (2)乙酸（37,6,8,9,8)-3，-(4-第三丁基苯基）-9，-羥基-4，-異（^ 基-7·，7’-二曱基-6’，7，，8，，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-i，广呋。南并 [3,4-c]喹啉]-6'·基酯
以乙酸（37,6,3,9'8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3,^ 第二丁基本基）·4’-異丙基_7’，7'-二曱基-6’，7'，8'，9'_四氣_3,只 螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6，-基酯為起始物來與 得。 質譜（ESI+) : m/z=506 [M+H] + ® HPLC(方法9):滯留時間=3.53 min。
實例XXXVI
1-(1,1-二氟乙基）-4-碘苯 將2.2 g 4_碘苯乙酮溶於4.5 ml四氫呋喃及2〇 ml甲醇 中，用3.0 g溶於3 ml四氫呋喃中之三氟化[雙（2甲氧基乙 基）胺基]硫（BAST)處理，且在50°C下攪掉4天。接著混合 152906.doc • 385 · 201139445 物分配於二氣甲院與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用二氣甲 烧萃取水相3次’且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。在真空 中蒸發溶劑’且對殘餘物進行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯 100:0至 98:2)。 產量：1 g(理論之42%) HPLC(方法5):滞留時間=1 573 min。
實例XXXVII 對掌性
乙酸口’厌/’只^^卜今’^第三丁基二甲基矽烷氧基卜彳’-異丙 基_7’，7，-二甲基·3，_(4_(三氟甲基）苯基）6，，7，，8，，9，_四氫_ 3’Η-螺[環戊烷-^，•呋喃并丨3 4_c】喹啉】_6,基酯 及
對掌性
乙酸（3’只，6,8,9’8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙 基-7，7，-二甲基_3，-(4-(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，9，-四氫-3H-螺【環戊炫_ι，ι,_吱喊并【3,4-c]啥琳】·6，·基酯 152906.doc -386 - 201139445 將250 mg ^^^-^(第三丁基二曱基矽烷氧基卜^異 丙基-7·，7|-二甲基-3，-(4-(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，9，_四氫-3Ή-螺[環戊烷·1，Γ-呋喃并[3,4_c]喹啉]5，·氧化物與3 ml乙 酸酐混合，且在130°C下加熱2小時。在真空中移除過量乙 酸酐且用乙醚稀釋殘餘物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 後，用硫酸鈉乾燥有機相。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘 物進行石夕膠層析（己烧/乙酸乙醋9 5:5)。 φ 乙酸^尺’尺^^-^彳第三丁基二甲基矽烷氧基^匕異丙 基-7’，7’-二曱基-3’-(4-(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，91_ 四氫 _3Ή_ 螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3，4-c]喹啉]-6，-基酯： 產量：140mg(理論之520/〇) 質譜（ESI+) : m/z=632 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2.95 min。 乙酸（3，11，6,8,9|8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4,_異丙 基-7’，7’-二曱基-3’-(4-(三氟甲基）笨基）_6，，7，，8i，9，_四氫 _3Ή_ φ 螺[環戊烧-1，1’-呋味并[3,4-c]啥琳]·6，_基酯： 產量：50mg(理論之190/〇) 質譜（ESI+) : m/z=632 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=3.08 min。 類似於實例XXXVII，獲得以下化合物： (1)乙酸^^/^”^-(第三丁基二甲基矽烷氧基）^^· 第二丁基苯基）-7'，7|·二曱基_4，_(四氫·2H_哌喃_4_基）_6，，7,， 8’，9’-四氫-3’11-螺[環戊烷-1，1，“夫喃并[3，“]喧琳]_6,_基酯 •38*7· 152906.doc 201139445
Jj< 以^^^^，-(第三丁基二曱基矽烷氧基^乂心第三丁 基苯基）-7'，7，-二曱基-4'-(四氫-2H·哌喃-4-基）-6’，7’，8·，9'-四 氫-3Ή-螺[環戊烷-υ，-呋喃并[3,4_c]喹啉]5，_氧化物為起始 物來獲得。另外獲得呈與間氣苯曱酸之混合物形式的乙酸 (^^^^”^-^(第三丁基二甲基矽烷氧基”’-⑷第三丁基 笨基）-7’，7，-二曱基-4'-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6·，7，，8·，9，-四氫-3'Η-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]-6，-基酯。 質 s普（ESI+) : m/z=662 [M+H] +
Rf值：0.69(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:1) (2)乙酸（3，尺，6，尺，9,8)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，-異 丙基_7’，7’-二甲基-3，-(6-(三氟曱基）》比啶-3-基 氫-3 Η-螺[環戊烧-ΐ，ι’_吱喃并[3,4-c]啥嚇·]-6’-基醋
以（3’11，9’8)-9’-(第三丁基二曱基矽烧氧基）_4，_異丙基_7，， 7 -二甲基-3’-(6-(三氟甲基）〇比啶_3_基^^'，了^汐丨-四氫-]·!!- 螺[環戊烷· 1，1，-呋喃并[3，4-c]喹啉]5·-氧化物為起始物來獲 152906.doc •388· 201139445 得。 質譜（ESI+) : m/z=633 [M+H] + HP LC(方法13).滯留時間=2.70 min。 (3)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙 基-7,7-二曱基-3-(4-(三氟曱基）笨基）-2，，3，,5，，6,6，，7,8,9-八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃]-6-基酯
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基·77_ 二曱基-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氫_31^ 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_ι，4，_哌喃]5-氧化物為起始物來獲 得。 φ 質譜(ESI+) : m/z=648 [M+H]+ HPLC(方法13):滯留時間=2.67 min 〇 (4)乙酸（3’尺，6，尺,9,8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(4_ 第三丁基苯基）-4’-異丙基-7'，7'-二甲基-6'，7'，8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6’-基酯
152906.doc •389- 201139445 及 乙酸^’尺/^呂彡-^丨第三丁基二甲基矽烷氧基^-彳扣第三 丁基苯基）_4’_異丙基_7,，7,二甲基·6，，7，，8,，9，四氫螺 [環戊烧-1’1’·呋喃并[3,4-c]喹啉]-6'-基酯 對掌性
以（3’11’9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_31_(4_第三丁 基苯基）-4，-異丙基_7，，7，·二甲基_6，，7，，8，，9,·四氫_3,乐螺[環 戊烧1,1夫喊并[3,4-c]»t琳]5'-氧化物為起始物來獲得。 乙酸㈣抑’…^第三丁基二卞基矽烷氧基叫㈠第 三丁基苯基）-4·-異丙基_7，，71_二曱基_6，，7，，8,，9,四氫-3ή螺 [環戊烷-1,1，-呋喃并[3,4_c]喹啉]_6，基酯： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=3 16min。 乙酸（3'R，6，S，9'S)-9，-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）3,_(4第三 丁基苯基）-4，-異丙基·7，，7ι_二甲基_6, 7,，8, 9,四氫_3ή螺 [環戊烧-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]_6，·基酯： 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法13):滞留時間=3.52 min。 (5)乙酸（3R风9S)-9_(第三丁基二甲基石夕烧氧基）4異丙 基-7’7-(丙-1，3-二基）-3_(4·(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，,6, 152906.doc •390- 201139445 6’，7,8’9·八氫-3Η·螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·ι，4’-哌喃]·6_基酯 對掌性
• 乙酸（3R，6S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-異丙基_7, 7-(丙 _1，3-二基）_3_(4·(三氟甲基）苯基）_2，,3，，5，，6,6,，7,8,9_八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4 c]喹啉-丨，4，哌喃]·6_基酯 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_異丙基·7 7_ (丙-1，3-二基）_3_(4·(三氟曱基）苯基）2·，3,，5ι，6,6，，7,8 9 八 氫_3Η•螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-1，4，-哌喃]5-氧化物為起始物 來獲得。 乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·異丙基_7, 7-(丙 _1’3-二基）-3_(4·(三氟甲基）苯基）2，，3，，5,，66，，7,8,9 八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_i，4i·哌喃]_6_基酯： 質譜（ESI+) : m/z=660 [M+H] + HPLC(方法30):滞留時間=1 66 min。 152906.doc •391 - 201139445 乙酸(3R，6S，9S)-9-(第1 丁基^甲基矽烷氧基)_4_異丙基_7, 7-(丙-1，3-二基）_3_(4·(三敗曱基）苯基）2，，3，，5，，66，，7,8,9_八 氮_3H_螺卜夫喃并[3,4-〇]喹琳-1，4'-痕喃]-6-基酯： 質 5普（ESI ) . m/z=660 [M+H] + HPLC(方法30):滞留時間=1 66 min。 (6)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙 基-7,7·(丙 _1，3_ 二基）_3_(6_(三氟甲基）吡啶 _3_ 基）·2，，3，，5，，6, 6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉]，4,_哌喃]·6_基酯 對掌性
乙酸（3R，6S，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_7, 7-(丙-1，3_ 二基）-3-(6-(三氟甲基）吼啶·3·基）_2，，3，，5，,6, 6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃]_6_基酯 對掌性
以（3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_77· (丙-1，3-二基）-3-(6-(三氟甲基）吼啶 _3·基）_2，，3，，5，，6,6，， 152906.doc -392· 201139445 7’8’9-八氣-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]5-氧化物為 起始物來獲得。 乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）·3_(6•(三氟曱基）吡啶 _3_基）_2，，3，，5，，6, ’ ’ ’八虱·3Η-螺[口夫喃并[3,4-〇]啥淋- ΐ，4，-略喃]-6 -基 酯： 質谱（ESI+) : m/z=661 [M+H] + φ HPLC(方法 30):滯留時間=1.32 min。 乙酸（3R，6S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_7, 7气丙 _1,3·二基(三氟甲基）吡啶-3-基）-2'，3，,5·，6,6，,7, 8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_Μι_哌喃]6_基酯： 質譜（ESI+) : m/z=661 [Μ+Η] + HPLC(方法30):滞留時間=1 33 min。 (7)乙酸（3 8,611，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙 基-7,7-二甲基-3-(5-(三氟曱基）吡啶_2_基）_2，，3，,5，，6, • 6’，7’8,9-八氫H [咬口南并[3，“]啥琳w-派喃]-6-基酯 對掌性
乙酸（3S，6S，9S)-9-(第=丁 其-田讨 ^ ^ 、乐一 丁基一甲基矽烷氧基）_4_異丙基_ 7,7 一甲基 3 (5 (二氟甲基比咬 _2_ 基 152906.doc -393- 201139445 八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-14，哌喃卜6•基酯
以（3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_77· 二曱基-3-(5-(三氟曱基）吡啶_2 基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氫_ 3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉],4,哌喃]5_氧化物為起始物來 獲得。 乙酸（3 8’6汉，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_ 7,7·—曱基-3-(5-(三氟甲基）0比啶_2_基）2，，3，,5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，·哌喃]_6基酯： 質谱（ESI ) : ηι/：2=649 [M+H] + HPLC(方法13):滞留時間=2 44 min。 乙酸（3 8,65,98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異 丙基-7, 7-一甲基-3-(5-(二氟甲基）吡啶 _2_基）_2，，3,,51，6,6,，7,8,9_八 IL-3H-螺[。夫喃并[3,4_c]喧琳{c南]_6基酯： 質譜（ESI+) : m/z=649 [M+H] + HPLC(方法13):滞留時間=2 6〇 min。 二』暴二甲基矽烷氧基）_4-異丙 氟曱基）吡啶-3-基）-2，，3·，5，，6,6'，7, 5’4-c]喹啉·ι，4，_哌喃]_6·基酯 (8)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁 基二气 基-7,7-二甲基-3-(6-(三氟曱基）吡〇 8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉q I52906.doc •394· 201139445
及 乙酸（3R，6S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4·異丙基-7, 7-二甲基·3-(6-(三氟甲基）0 比啶 _3_ 基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八 氫_3Η•螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4，-哌喃]-6-基酯
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_7,7_ 二甲基-3-(6-(三氟曱基）吡啶_3_基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氫_ 3H螺[呋喃并[3,4_c]喹啉n—哌喃]5_氧化物為起始物來 獲得。 乙酸（3R，6R’9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4異丙基 7:二曱基-3·(6-(三氣曱基）吼咬 _3_基）·2，,3·，5，,6,6|，7,8,9-八 氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_14，·哌喃卜6基酯： 質譜（ESI+) : m/z=649 [M+H] + HPLC(方法 12):滞留時間= i3.〇9 min。 乙酸（3R，6S，9S)_9_(第三τ基：甲基料氣基）_4_異丙基 7_二曱基-3-(6-(三氟曱基）吡啶_3_基）_2， 、 土 ’ ，J A，6,6，，7,8,9-八 152906.doc 201139445
質谱（ESI ) · 111/2=649 [M+H] + HPLC(方法13):滞留時間=2.48 min。 ⑺乙酸⑽仰’叫冬⑼三丁基二甲基矽烷氧基^^备 4-(二氟曱基）苯基）_4_異丙基 _77_二甲基 _2,，3,，5，，6,6，，7,89_ 八氫-3H·螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃]6基酯
乙酸（3S，6S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(2_氟_4_ (二氣.曱基）苯基）-4-異丙基 _7,7-二甲基-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·L4，·哌喃]_6_基酯
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(2-氟·4-(三氟 曱基）笨基）-4-異丙基_7,7-二曱基 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-l，4，-哌喃]5-氧化物為起始物來 獲得。 乙酸（3 8,611，93)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3-(2-氟-4-152906.doc -396· 201139445 (三氟曱基）笨基）-4-異丙基-7,7-二甲复 & 7 基-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_1，4'-哌喃]6基酽 質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] + HPLC(方法30):滞留時間=1 76 min。 乙酸（3S，6S，9S)-9-(第三丁基二曱甚 T暴石夕烷氧基）-3-(2-氟-4- (三氟甲基）苯基）-4-異丙基_7 7·二甲 技 ^ 基-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉]，4,·哌喃]基酯：
質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] + HPLC(方法30):滞留時間=1 76 min。 ⑽乙酸（3R，6R，9S)-9_(第三丁基二甲基石夕烧氧基）3(3•氣_ 4-(三氟甲基）苯基）_4_異丙基 _7,7_二甲基 _2,，3|，5,，6,6.，7,8,9_ 八氫-3H-螺[吱喃并[3,4_c]啥琳_M，_派喃]冬基酯
對掌性
乙酸（3R，6S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(3_氟_4_ (二 II 甲基）苯基）-4-異丙基 _7,7-二甲基 氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉哌喃]_6_基酯 對掌性
152906.doc •397· 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3(3_氟·4 (三 氟曱基）苯基）-4-異丙基_7,7_二甲基_2,，3，，5，，6,6,，7,89_八氫_ 3H-螺[咬味并[3,4-c]喹啉_l54，_哌喃]5·氧化物為起始物來 獲得》 乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕烷氧基）3(3良_4_ (二氣曱基）苯基）-4-異丙基 _7,7_二曱基 _2,，3,，5,，6,6,，7,8,9_八 氮-3Η·螺卜夫°南并[3,4-e]啥啦-1，4，-派喃]-6-基酯： 質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] + HPLC(方法13):滞留時間=2 68 _。 乙酸（3R，6S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3 (3 |l_4_ (三氣甲基）苯基）-4-異丙基_7,7_二曱基_2,，3,，5，，6,6,，7 8 9_八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉qj，-哌喃]_6_基酯： 質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2 69 min。 (ll)(3’R，6’R，9’S)-7’，7’_二曱基·4，_(四氫 n、喃 _4基）3，_ (4-(五氟硫基）苯基）_6，，71，8，，9，_四氫_3，11_螺[環戊烷1，1|呋 喃并[3，4-c】喹琳】-6，，9’-二醇 對掌性
以（311,93)-9,-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_71，'二甲基 4’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3，-(4-(五氟硫基）苯基）_6，，7，，8，，9，_ 四氫-3Ή-螺[環戊烷_ι，γ·呋喃并[3,4_c]喹啉]5,氧化物為起 -398· 152906.doc 201139445 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=732 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=2〇15min。 (12)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙 基-7,7-二甲基-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_丨，41_哌喃]_6_基酯 對掌性
以（3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）4異丙基_7,7_ 二曱基-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2,，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫 _3H_ 螺[吱味并[3,4-c]啥琳喃]5_氧化物為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=7〇6 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 924 min。 (13)乙酸（3R’6R’9S)-4-異丙基 _7,7_(丙·U_ 二基）·3(4-(五氟 硫基)苯基)-9·(2,3,3_三甲基丁·2_基氧基)·2，，3，，5|，6,6,，7,8,9_ 八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_Μι-哌喃]·6•基酯 對掌性
152906.doc -399- 201139445 以（3R，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基 (丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫基）苯基）1,3151,6 6, 7 8 ^八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4,_哌喃]5氧化物為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=718 [M+H] + HPLC(方法24):滞留時間=1 933 min。 (14)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3(3_氰 基-4-(三氟甲基）苯基）_7,7·二曱基_4·(四氫_2H哌喃_4基）， 啥]-6 -基S旨
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(3_氰基_4_ (二氟甲基）本基）-7,7-二甲基_4-(四氫·2Η-«»底喃-4-基）-2'，3， 5，6,6，7,8,9-八虱- 3Η-螺卜夫 σ南并[3,4-c]喧琳- l，4’-n底％]5-氧 化物為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=715 [Μ+Η] + HPLC(方法2):滯留時間=2.583 min。 (15)乙酸（3S，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_77_(丙_ 1，3-二基）-4-(四氫-211-哌喃_4-基）-3-(5-(三氟甲基）吡啶_2-基）-2，3，5，6,6，7,8,9-八氫-3H-螺[°夫喃并[3,4-c]喧淋-1,4'- -400- I52906.doc 201139445 略嗔]-6 -基0曰 對掌性
以（3S，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）-7,7-(丙-1，3-二 基）-4-(四氫-2H- °底°南-4-基）-3-(5-(三氟甲基）。比°定-2-基）-2，，3，,5',6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇]喹啉-1,4'-哌 喃]5-氧化物為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=703 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=1.828 min。 (16)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·3_(3-氰 基-4-(三氟曱基）苯基異丙基-7,7-(丙-1，3 -二基）-2'，3'， 5，，6,6，,7,8,9-八氫-3士螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，4，_哌喃]-6· 基酯 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(3_氰基_4· (三氟曱基）苯基）_4_異丙基-7,7-(丙-i，3_二基） 2'，3'，5’，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,44]喹啉_1，4,_哌 152906.doc •401· 201139445 喃]5-氧化物為起始物來獲得β 質譜（ESI+) : m/z=685 [Μ+Η] + HPLC(方法27):滞留時間=1 73 min。 (17)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-7,7-二 甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2'，3’， 5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，4，-哌喃]-6-基酯 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）77二甲基_4_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3ι，5·，6, 6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，_哌喃]5_氧化物 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=690 [M+H] + HPLC(方法28):滞留時間=1.57 min。 (18)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）77_二 甲基-4-(四& ·2Η-派喃-4-基）_3_⑷（五氟硫基）苯基）_2，，3，， 基酯 152906.doc -402. 201139445
以（3R,9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_77_二甲基< (四氫-2H-派喃-4-基）-3_(4_(五氟硫基）2，，3，，5，，6,61，7,8,9-八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉 '心哌喃]5_氧化物為起始物 • 來獲得。 質谱（ESI ) · m/z=748 [M+H] + HPLC(方法24):滞留時間=1 911 _。 (19)乙酸（311，611，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7_二 甲基_4_(四氣-沉派喃_4_基）_3_(6_(三氟曱基）〇比啶_3_基）_ 2’’3’，5’’6’6’，7’8,9-八氫_3札螺[呋喃并[3,44]喹啉_1，4，_哌 喃]-6-基S旨
以（3R，9S)-9-(第三 —丁基二甲基石夕烧氧基）· 7,7-二甲基- 4·
152906.doc -403- 201139445 HPLC(方法7):滯留時間=1頂_。 (2〇)乙酸（3R，6R，9S)-9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）3_(4第 二丁 基苯基）·7,7-二甲基_4_(四氫·2Η•略味 _4_ 基>2,，3|，5，，6, 6，7,8’9-八氫-3Η-螺卜夫喃并[3,4_c]噎琳υ，。底朴6•基酯 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3(4第三丁基 苯基）-7,7-二甲基 _4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2，,3,，5，，6,6，， 7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉哌喃]5氧化物為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=678 [Μ+Η] + HPLC(方法24):滯留時間=1 941 min。 (21)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(3_氰 基-4-(三氟甲基）苯基）_7,7_(丙_1，3_二基）_4_(四氫_211_哌喃_ 4-基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(；]喹啉-1， 4'-派°南]-6 -基酉旨 對掌性
以（3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(3氰基_4 152906.doc -404- 201139445 (二氣甲基）苯基）·7,7·(丙-1,3 -二基）_4_(四氫-2H-派喃_4-基）-2，3，5，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺卜夫 β南并[3,4-c]喧琳- 0底喃]5 -氧化物為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=727 [Μ+Η] + HPLC(方法28):滯留時間=1.54 min。 (22)乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(3-氰 基-4-(三氤曱基）苯基）-4-異丙基-7,7_二甲基_2，，3，,5，,6 φ 6’，7,8,9-八氩_3Η·螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_1，4，·哌喃]-6-基酯 對掌性
以（3R’9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3_(3氰基 (二氟甲基）苯基）-4-異丙基 _7,7_二曱基-2'，3，，5'，6,6，，7,8,9-八 氩-3H-螺[呋喃并[3’4_c]喹啉_M,·哌喃]5·氧化物為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=673 [M+H] + HPLC(方法27):滯留時間=1.73 min。 (23)乙酸（38’611，98)_9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-異丙 基-7’7-(丙·1，3-二基）_3_(5_(三氟曱基广比啶 _2·基）_21，3，，5，，6, 6 ’7,8,9-八氫-3Η-螺[咬η南并[3,4_c]喧琳-^，-派。南]冬基酯 152906.doc -405· 201139445 對掌性
乙酉九（38,68,98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-異丙基-7, 7 / j ，3-二基）-3-(5-(三氟甲基）吡啶_2_基）-2，，3，，5，，6,6，， 7’8’9八氣-3H_螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-l，4，-哌喃]-6-基酯 對掌性
以（3S，9s)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_77· (丙 1 3 _ ' 二基）-3-(5-(三氟甲基）。比啶-2-基）-2，，3'，5，，6,6，， 7’8’9八氣-3Η-螺[呋喃并喹啉-1，4，-哌喃]5-氧化物為 起始物來獲得。 乙酉文（3 8’611，98)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基-7, 7-(丙-1，3-二基）_3_(5-(三氟甲基比啶 _2 基）2，，3，，5，，66,， 7’8’9-八氫·3Η-螺[«夫喊并[3 4_c]啥啉_14,哌喃]_6基酯： 質譜（ESI+) : m/z=661 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2 48 min。 乙酸…批…外⑺三丁基二甲基碎烧氧基^心異丙基^ 152906.doc •406· 201139445 7-(丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟甲基）tI比啶 _2_基）2,，3，，5,，6,6·，7,
1,3-二基）-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2，， 3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3士螺[呋喃并[34_(；]喹啉_1,41_哌喃]_ 6 -基S旨
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_77_(丙_13·二 基）-4-(四氫-2H-哌喃_4_基(三氟曱基）笨基）·2，，3, φ 5’’6,6'，7’8,9-八氫-3^1-螺[呋喃并[3,4<]喹啉-1，4，-哌喃]5_氧 化物為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=702 [Μ+Η] + HPLC(方法 33):滯留時間=2.030 min。
實例 XXXVIII
152906.doc -407· 201139445 (3’R，9，S)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4’-異丙基-7，，7,_ 二甲基-3，-(4-(三氟甲基）苯基）-6，,7，，8’，9，-四氫-3，H-螺[環 戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]5’-氧化物 將280 mg (3，R，9’S)-9’_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_異 丙基-7，，7，-二甲基-3，-(4-(三氟曱基）笨基）_6，，7，，8，，9，-四氣-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]溶於5 ml氣仿中且 用80 mg間氣過苯甲酸（MCPBA)(<77%)處理。攪拌混合物 1 8小時，接著分配於二氣曱烷與亞硫酸鈉水溶液（5%)之 間。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。 蒸發溶劑後，對殘餘物進行矽膠層析（己烷/乙酸乙酯 4:1) 〇 產量：280 mg(理論之97%) 質譜（ESI+) : m/z=590 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2.71 min。 類似於實例XXXVIII，獲得以下化合物： (1)(3'11，9,8)-9|-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3，-(4-第三丁基 苯基）-7，，7，-二甲基-4，-(四氫-2H-哌喃-4-基）·6'，7'，8，，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烧_ 1，1 夫喃并[3,4-c]啥咐]5’-氧化物
以（3%9,8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3，-(4-第三丁 基苯基）-7，，7，-二甲基 _4，-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6，，7，，8，，9'-四 152906.doc -408· 201139445 起始物來獲 氫-3Ή-螺[環戊烷-1，〗，-呋喃并[3,4_c]喹啉]為 得。使用二氣甲烷作為溶劑。 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=4 9〇9 min。
Rf值.0·62(石夕膠，石油趟/乙酸乙醋丨：2)
(2)(3’R，9’S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基Μ，異丙基_7，八 二甲基-31-(6-(三氟甲基比啶小基）_6ι,7,，8·，9,四氣-3ή•螺 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]5，-氧化物 對掌性
以（3’R，9’S)-9i-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4,·異丙基·7，， 7'-二甲基-3’-(6-(三氟甲基）吡啶-3_基）_61，71，81，91_四氫_3，^[_ 螺[環戊院-1，Γ-呋喃并[3,4<]喹啉]為起始物來獲得。 •質譜（ESI+) : m/z=591 [Μ+Η] + HPLC(方法 12):滯留時間=12.25 min。 (3)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_異丙基-7,7-二 曱基-3-(4-(三氟甲基）笨基）_2，，31，51，6,61，7,8 9_八氫-311-螺 [吱°南并[3,4-c]啥琳·ι,4·_旅β南]5-氧化物
152906.doc 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_77_ 一曱基-3-(4-(三氟曱基）苯基 螺[呋喃并[3,4-C]喹啉_M，_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=6〇6 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2.35 min。 (4)(3’尺，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3，_(4_第三丁基 苯基）-4’-異丙基_7，，7，_二甲基_6·，7，，8，，9,-四氫-3Ή螺[環戊 烷-U’-呋喃并[3,4-c]喹啉]5，·氧化物 對掌性
以（3 R，9 S)-9 -(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(4第三丁 基苯基）-4，·異丙基_7，，7，_二甲基_6，，7，，8，，9，_四氫·3ή_螺[環 戊烷-1，1’·呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=578 [M十H] + HPLC(方法13):滯留時間=3 18偷。 (5)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕院氧基）4異丙基_77_ (丙 1’3 —基）-3-(4-(二氣甲基）苯基）2,，31，5，，6 61，7,8,9_八 氫-3H-螺[七南并[3,4_c]喧琳_Μ·♦南]5_氧化物 對掌性
152906.doc 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4異丙基·77_ (丙 _1，3-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基8 氫-3H-螺I：呋喃并[3,4_c]喹啉_U4，_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=618 [M+H] + HPLC(方法 30):滯留時間=124111111。 (6)(3R，9S)-9-(第二丁基二曱基矽烷氧基）_4異丙基 (丙-1,3-二基）-3-(6-(三氟甲基）D比啶_3_基 φ 7’8,9·八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉]，4，_哌喃]5氧化物
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4異丙基 (丙-1，3-二基）-3-(6-(三氟甲基）0比啶冬基）_2，,3,，5·，6,6· 7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉· 哌喃]為起始物來 獲得。 質言兽（ESI+) : m/z=619 [M+HJ + HPLC(方法 12):滞留時間=12.25 min。 (7)(3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氡基）_4_異丙基_7,7-二 甲基_3-(5_(三氟曱基）n比啶_2_基） 3H-螺[吱喃并[3,4_c]啥琳·喃]%氧化物
152906.doc 201139445 以（3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4異丙基·7 7 二甲基-3-(5-(三氟甲基）响啶 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉，4ι_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=607 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2.06 min。 (8)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4異丙基·77_二 甲基-3-(6-(三 |L 甲基）η比咬-34)-2, 3, 5, 6 6, 7 8 9^^. 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_l54，_哌喃]5_氧化物 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4異丙基_77_ 二甲基-3-(6-(三說甲基，7 8 9八氮_ 3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=607 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2〇4min。 (9)(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(2_氣_4_(三氟 曱基）苯基）-4-異丙基_7,7_二曱基_2，，3，，5，,66,，7,8,9_八氫_ 3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4,_哌喃]5_氧化物 對掌性
152906.doc 201139445 以（3S，9S)-9·(第三丁基二甲基石夕烧氧基）3你敦 甲基）苯基）-4-異丙基 _7,7_ 二甲基 _2，，3，,5，，6 6,，7,8 9 (二敗 3H-螺[吱喃并从他琳+^辰…為起始物來獲得二氳- 質譜（ESI+) : m/z=624 [M+H] + HPLC(方法30):滯留時間=2 〇6 min。
㈣3R，9S)-9-(第三丁基二甲基錢氧基）·3·(3氟 甲基）苯基）-4-異丙基·7,7_二甲基 _2，，3，,5，，6,6，，7,89_八一/ 3Η-螺[咬喃并[3,4_c]喹啉_Μ，_哌喃]5_氧化物 氧 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基錢氧基）3 (3氣叫三 1甲基）苯基）-4-異丙基_7,7_二甲基_2,，3，，5,，6,6,，7,8,9_八氣_ 3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4,哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI ) : πι/ζ=624 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2.38 min (11)(3 R’9 S)-9 -(第二丁基二曱基矽烷氧基）_7，，7，_二甲基 4 (四氫2H-哌喃-4·基）_3，_(4_(五氟硫基）苯基）_6,，7,，8,，9· 四氫-3Ή-螺[環戊烧+广吱味并[3,4_c]啥淋]&氧化物’
〇· 152906.doc •413· 201139445 以（3,11，9’8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-7，，7'-二甲基- 4 -(四氫-2H-哌喃-4-基）_3'-(4-(五氟硫基）苯基）_6'，7'，8'，9'- 四氫-3 H-螺[環戊烧呋喃并[3,4 c]喹啉]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=690 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.971 min。
Rf值.0.57(矽膠，石油醚/乙酸乙酯丨：2) (12)(3R’9S)·9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-異丙基-7,7-二 甲基_3_(4-(五氟硫基）苯基）-2，，3，，5|，6,6，，7,8,9_八氫-3士螺 [呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃]5-氧化物
二曱基_3-(4_(五氟硫基）苯基）-2·，3，，5ι，6,6，，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3，4-c]喹啉_〖，4，_哌喃]為起始物來獲得。 質谱（ESI+) : m/z=664 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 84〇 _。 (13)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4異丙基_7 7_ (丙 _丨，3·二基）-3-(4-(五氟硫基）苯基）-2，，3'，5,，6,6，，7,8,9-八 氫-3Η-螺[。夫喃并[3,4_c]唾啉.Μ，·哌喃]%氧化物 152906.doc -414· 201139445 對掌性
以（3R，9S)-4-異丙基_7,7•(丙_13_二基）冬(4 (五敗硫基） 苯基)_9_(2’3,3_三曱基丁 _2·基氧基)-2，，3，，5，，6,6、7,8,9-八氫-3H-螺[吱喃并[3,4-c]喧啉·丨，4，_哌喊]為起始物來獲得。 • 質 5普（ESI ) · rn/z=676 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間吐869 min。 (14)(3R’9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氡基）3(3 -氰基-4-(三 氟甲基）苯基）-7,7·二甲基冰（四氫_2H_哌喃_4_基）_2，，3,， 5’，6,6，，7,8,9-八氫_3H_螺[咬 0南并[3,4 e]啥琳 ]5•氧 化物 對掌性
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）7 7二罗基 Μ 四氫-2H-派喃·4·基）_2，，3，，5.，6,6.，7,8,9_八氯_311_螺[^南 并[3’4-C]朴3_基）·2_(三氟甲基）苯甲腈為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=673 [Μ+Η] + HPLC(方法27):滯留時間=1.65 min。 152906.doc •415- 201139445 (15)(3S，9S)_9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）77 (丙_1>3-二 基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）_2，， 3·，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]5- 氧化物 對掌性
、（，S)-9-(第二丁基二甲基石夕烧氧基丙13-二 基）4 (四氣'2H_°辰。南_4·基）-3-(5-(三氟甲基）。比咬-2-基）_2，， 3 ’5 ’6’6，7’8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_ι，4，-哌喃]為 起始物來獲得。 ’ 質譜（ESI ) : m/z=661 [M+H] + HPIX(；^ 7广滞留時間=1.784 min。 (16) 3R，9S)~9·(第三丁基二▼基石夕烧氧基）-3-(3-氣基冬(三 氣甲基）笨基）_4_異丙基_7,7-(丙-a二基）-2，，3，，5,，6, 6，7,8,9-八氫_3H.螺[咬喃并[3,4 c]喧琳娘喃]>氣化物 對掌性
Μ -训第三丁基二甲基钱氧基）·4異丙基 (丙丨’3〜基)-2’’3’，5’，6,6’’7,8,9-八氫_3札螺[呋喃并[3,4 152906.doc -416- 201139445 C]唾淋-I，4·-»底喃]_3·基）-2-(三氟甲基）苯曱腈為起始物來獲 得。 質言普（ESI+) : m/z=643 [M+H] + HPLC(方法27):滞留時間 (l7)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）7,7-二甲基·4_ (四氫-2H-哌喃-4-基）_3_(4·(三氟曱基）苯基）_2,，3,,5，，6, 6，，7,8,9-八氫-3H-螺[咬 η南并
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·77二甲基_4_ (四氫-2Η-哌喃-4-基）_3_(4_(三氟甲基）苯基）_2，，3，， 5’，6’6’’7,8,9-八氫-3化螺[咬喃并[3,4_c]喹琳]，4,旅喃]為起 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=648 [M+H] + HPLC(方法28):滯留時間=1.52 min。 (18)(3R,9S)-9·(第二丁基二甲基矽烷氧基）_7,7-二甲基冬 (四 SL-2H-派喃-4-基）_3_(4_(五敗硫基）_2,，3,，5,，6,6,，7,8,9_八 氮_3H_螺[°夫喃并[3’4_c]啥琳-1，4'-旅喃]5-氧化物 對掌性
152906.doc 417· 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）7 7二甲基I (四氫-2H-哌。南-4-基）-3_(4_(三氟甲基）苯基）_2,,3|，5，，6, 6，’7,8’9-八氫_3Η·螺[呋B南并[3 4 c]喹啉-丨，4•哌喃]為起始’ 物來獲得* 質譜（ESI+) : m/z=706 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 83〇min。 (19)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7_二曱基冰 (四氫-2H-哌喃-4-基）_3·(6·(三氟甲基）〇比啶_3_基）_2，，3,， 5’，6,6’，7,8,9-八氫-3Η-螺卜夫。南并[3,4__ 4_Μ•㈣]5 氧 化物 對掌性
以（3R’9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·7 7二曱基_4_ (四氮-2Η-。辰喊_4_基）·3·(6_(三氟甲基）吡啶·3•基）_21，3，， 5’’6’6’，7,8,9-八氩·3Η，[。夫味并[3,4 c]啥琳μ，派喃]為起 始物來獲得。 質 5普（丑81 ) : m/z=649 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.727 min。 (20)(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·3(4第三丁基 苯基）_7’7·二甲基·4-(四氫-2Η-哌喃 _4_ 基）-2，，3'，5'，6, 6’，7’8,9-八氫·3Η·螺[呋喃并[3,4-c]喹啉· ^4，-哌喃]5_氧化物 152906.doc •418· 201139445 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 苯基）-7,7-二曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4·基）-2·，3·,5，，6, 6'，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4，_哌喃]為起始 物來獲得。 質言普（ESI+) : m/z=636 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1·861 min β (21)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(3_氰基_4_(三 氟甲基）苯基）-7,7-(丙_l，3-二基）_4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2'， 3'，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，·哌喃]5-氧化物 對掌性
以5-((3R，9s)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基丙_ι，3· 一基）·4·(四氫-2H-哌喃-4-基）-2，，3'，5，,6,6，，7,8,9-八氫-311-螺 [咬喃并[3,4<]喹啉-M，-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈 為起始物來獲得。 質譜（ESI、., , v 01 ) · m/z=685 [M+H] + 152906.doc -419· 201139445 HPLC(方法28):滞留時間=1.50 min。 (22)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3 -(3-氰基·4·(三 氟曱基）苯基）-4-異丙基_77_二甲基_2，，3，，5，，6,6，，7,89_八氫_ 3H-螺[咬痛并[3,4-c]喹啉_M，_哌喃]5_氧化物 對掌性
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4異 丙基·7, 7-二甲基-2’，3，，5，，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[吱喃并[3,4-(^]啥琳_ 1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=631 [M+H] + HPLC(方法28):滞留日夺間=1 5〇 min。 (23)(3S，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）4異丙基·77_ (丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟甲基）ΙΙ比啶-2_ 基）_2，，3，，5,，6,6,， 7’8,9·八氫-3H-螺[咬D南并[3,4_c]啥琳_M，娘喃]5氧化物 對掌性
以（3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4異丙基·7,7· (丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟曱基）吼啶_2基），’ ，J，），b， 6’’7,8,9-八氫-；3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_Μι·哌喃]為起始 152906.doc -420· 201139445 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=619 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=2.24 min。 π 丞 (24)(3R，9S)-9-(第 — 基）-4·(四氫-2H-派《南-4-基）-3-(4-(三氟甲基）笨基^ 5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[咬喃并[3,4-c]啥琳十4,旅喃]5_氧 化物
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）7,7_(丙_13-二 基）-4_(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，， 5，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[吱喃并[3,4_(：]喧嘛_1,41_11底11南]為起 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=660 [M+H] + HPLC(方法33):滞留時間=1 992 min。
實例XXXIX 對掌性
152906.doc 基矽烷氧基）-4，-異丙基-7，，7，_ •421 · 201139445 二甲基_3，-(4-(l-甲基環丙基）苯基）-6，，7，，8，，9，-四氫-3，11-螺 [環戊烷-1，1，-呋喃并【3,4-c】喹啉】 將43 μΐ 1 Μ二乙基辞之己烷溶液溶於33〇 μΐ二氣甲烷 中’冷卻至〇。〇，且用3.3 μΐ三氟乙酸於330 μΐ二氯曱烷中 之溶液處理。攪拌混合物2〇分鐘，接著用3.3 μΐ二碘甲烷 於170 μΐ二氣甲烷中之溶液處理。攪拌2〇分鐘後，添加η mg (3’R，9'S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙基-7，， 7·-二曱基-3’-(4·(丙-1-烯-2-基）苯基）_6，,7，，8,，9,-四氫-3，11-螺 [環戊烧-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹琳]於17〇 μΐ二氯甲院中之溶 液。接著攪拌混合物12小時’同時升溫至室溫》冷卻至 〇°C後’用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應。用二氣甲烷萃 取水相3次。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。 在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙 酸乙醋10〇:〇至95:5)。 產量：6 mg(理論之53%)
Rf值：0.7(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) 類似於貫例XXXIX，獲得以下化合物·· (l)(3'R，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(4_環丙基笨 基）-4’-異丙基_7，，7，·二甲基_6,，7，，8，，9,_四氫_3，11_螺[環戊烷· 1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉] 對掌性
152906.doc •422- 201139445 以（3，R，9，S)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，_異丙基_7，， 7·-二甲基-3’-(4-乙烯基苯基）-6'，7'，8'，9，-四氫-3Ή-螺[環戊 统-1，1、呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=546 [M+H] +
Rf值：0.71(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1)
實例XL
(3’尺，9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，異 丙基-7\7*- 二甲基-3，-(4-(丙·ι_ 稀 基）苯基）_6，，7，，8，，9，-四氫-3，H-螺 [環戊炫咬味并[3,4_c]嗜琳] 將25 11^三氟甲烷磺酸4_((3，11，9,8)_9,_(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-4’-異丙基_7，，7，·二曱基_6,7,8,9,四氫_3Ή螺 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4_c]喹啉]_3，_基）苯酯溶於1 mi四氫 呋喃中。添加7 mg異丙烯基三氟硼酸鉀及6 y三乙胺。用 氬氣吹洗混合物5分鐘。添加2 mg丨’^雙―（二苯膦基二茂 鐵-二氣-鈀-(II)，且在8〇它下攪拌混合物6小時。冷卻至室 溫後，再添加7 mg異丙烯基三氟硼酸鉀及6 μ1三乙胺。再 用氬氣吹洗混合物5分鐘，接著在8(TC下攪拌12小時。接 著用乙酸乙i旨稀釋混合物且用水及鹽水洗務。經硫酸鎮乾 燥後在真二中蒸發溶劑，且對殘餘物進行秒膠層析（環 152906.doc -423 - 201139445 己烷/乙酸乙酯100:0至95:5)。 產量：11 mg(理論之53%) 質譜（ESI+) : m/z=546 [M+H] +
Rf值：0.69(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) 類似於實例XL，獲得以下化合物： (l)(3'R，9’S)-9·-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，-異丙基-7',7，-二曱基-3'-(4-乙浠基苯基）-6'，7'，8',9'-四氫-3Ή-螺[環戊烧-l，r-呋喃并[3,4-c]喹啉]
1，Γ-呋喃并[3,4-C]喹啉]-3,·基）苯酯為起始物來獲得 質譜（ESI+) : m/z=532 [M+H] +
Rf值：0.7(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1)
實例XLI
二曱基矽烷氧基）_ 三氟甲烷磺酸4-((3，只，9,8)-9，-(第三丁基 152906.doc -424· 201139445 4 ·異丙基-7，7 - 一甲基-6,，7，，8，，9,四氫_3，H螺[環戊烷_ 1，Γ-呋喃并【3,4-c]喹啉卜3，-基）苯醋 將56 mg 4-((3，R，9，S)-9，_(第三丁基二甲基石夕&氧基）_4，_ 異丙基-7，7 -一曱基·6，，7，，8，，9，_四氮_3%螺[環戍m，_n夫 喃并[Μ-d哇琳]-3，-基）苯紛溶於3 ml二氣甲烷中，經24 y 二乙胺、45 mg 1，1，1-三氟笨基_Ν_ρ氟曱基磺醯基）甲 烷飧醯胺及1 mg 4-二甲胺基_吡啶（DMAp)處理，且在4〇乞 φ 下攪拌4小時。接著用二氯甲烷稀釋混合物，用飽和碳酸 氫鈉水溶液洗滌，且經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑， 對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯ΐθθ:θ至9〇:丨〇)。 產量：25 mg(理論之36%) 質譜（ESI+) : m/z=654 [M+H] +
Rf值：0.64(石夕膠’環己烧/乙酸乙酯9:ι)
實例XLII
對掌性
(S)-3-((R)-(4-第三丁基苯基）（羥基）曱基）_4_碘_2異丙基_7, 7-二甲基-5,6,7,8-四氫啥淋-5-醇 及 對掌性
152906.doc -425 - 201139445 (s)-M(SH4·第三丁基苯基）（經基）甲基μ蛾_2異丙基_7, 7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·5-醇 在氮氣下，將400 mg⑻·5·經基_4_蛾_2·異丙基_77_二 曱基-5,6,7’8-四氫喹咐_3_曱醛溶於5 ml四氫呋喃中，冷卻 至-50C，且經2.15 ml 2 Μ溴化4-第三丁基苯基鎂之四氫呋 喃溶液逐滴處理。攪拌丨小時及升溫至_2〇c>c後，反應物再 冷卻至-50C，接著藉由添加5 mi甲醇淬滅。溫度升至_1〇。(： 後，添加飽和氣化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物兩 次。用水洗滌合併之有機相且用硫酸鈉乾燥。在真空中蒸 發溶劑’且對殘餘物進行矽膠層析（己烷/乙酸乙酯4:1)。 (8)-3-((11)-(4-第三丁基苯基）（羥基）甲基）_4_蛾-2_異丙基_7, 7-二曱基-5,6,7,8-四氫唾琳-5-醇： 產量：360 mg(理論之66%) 質譜（ESI+) : m/z=508 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=〇.83 min。 及 (S)-3-((S)-(4-第三丁基苯基）（羥基）曱基M-碘-2-異丙基_7, 7-二曱基-5,6,7,8-四氫喧琳-5-醇： 產量：80 mg(理論之15%) 質譜（ESI+) : m/z=508 [M+H] + HPLC(方法8):滯留時間=0.75 min。
實例XLIII 152906.doc • 426- 201139445 對掌性
1 (4 ((3 R，9 S)-9’-(第三丁基二甲基發貌氧基）_4，·異丙基_ 7,7一甲基-6，，7,，8,，9,_四氫_3，11螺【環戊烷_1，1，-呋喃并 [3,4-c】喹啉]-3，·•基）苯基）環丙腈 將15 mg 2_(4_((3,r，叫9,_(第三丁基二甲基石夕烧氧奸 異丙土 ，7 _一甲基·6'，7'，8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷·ι，ι'_ 吱喃卯，4-e]啥朴3，_基）苯基）乙腈、Q4mg氣化三乙基苯 甲基鈿及7.2 μΐ二溴乙烷溶於2〇卩二氣曱烷及2〇 y 氫 氧化納水溶液中。在室溫下攪拌混合物12小時。接著添加 1 mg氯化三乙基苯甲基銨、5〇 μ1二氣甲烷及ΐ4 μΐ二漠乙 烷’且繼續攪拌5小時。再添加丨4 μ1二溴乙烷且攪拌混合 物48小時。過後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用水及鹽水洗 滌3次。經硫酸鎂乾燥後，在真空令蒸發溶劑。粗產物（1〇 mg)直接用於下一步。
Rf值：0.45(矽膠’環己烷/乙酸乙酯4:1)
實例XLIV 對掌性
2-(4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4環戊烯基_ 152906.doc .497. 201139445 2- 異丙基-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉·3基羥基）甲基）苯 基）乙腈 將130 mg曱烷磺酸4_((RM(s)_5_(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-4-環戊烯基-2-異丙基_7,7·二甲基_5,6,7,8·四氫喹啉_ 3- 基）（羥基）甲基）苯甲酯溶於3 ml N，N_二甲基甲醯胺中。 添加25 mg氰化鈉且在室溫下攪拌混合物48小時。再添加 13 mg氰化鈉且在80。(：下攪拌混合物3小時。在真空中蒸發 洛劑且用乙酸乙酯稀釋殘餘物。用水及鹽水洗滌兩次後， 有機相經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進 行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯1〇〇:〇至6〇:4〇)。 產量：57mg(理論之490/〇) 質譜（ESI+) : m/z=545 [M+H] +
Rf值：0.7(矽膠，環己烷/乙酸乙酯2:1)
實例XLV
°rc 甲烷磺酸4-((R)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4環戊 烯基-2-異丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉·3_基）（羥基）甲 基）苯甲酯 將113 mg (R)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）4環戊 烯基-2-異丙基-7,7-二曱基- 5,6,7,8-四氫喹琳-3-基）(4_(經基 J52906.doc -428- 201139445 甲基）苯基）甲醇溶於2 ml二氯甲烷中，且冷卻至〇。〇。依次 逐滴添加17 μΐ甲烷磺醯氯、及38 μΐ Ν，Ν-二異丙基_Ν_乙胺 於1 ml二氣甲烷中之溶液。攪拌混合物2小時，且再依次
添加17 μΐ甲烷磺醯氣、及38 μΐ N，N-二里石甘\T 〜吳丙基-Ν-乙胺於i ml二氣甲烷中之溶液。攪拌混合物i小 時’接者在真空中 蒸發溶劑。粗產物（130 mg)直接用於下—
Rf值：0.8(矽膠，環己烷/乙酸乙酯 實例XLVI 對掌性
-環戊烯基-2-異丙 -(羥基甲基）笨基） (RH(S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基 基·7,7_二甲基-5,6,7,8·四氫啥琳_3-暮）（4 甲醇
及 對掌性
•環戊烯基-2-異丙 -(經基甲基）苯基） (S)-((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基 基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喧淋-3-暴）(4 曱醇 152906.doc -429- 201139445 將410 mg (S)-4-(5-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）4環戊稀 基-2·異丙基-7,7_二甲基·5 6,7,8_四氫喹啉」羰基）苯曱酸 乙酯溶於5 ml四氫呋喃中，且用丨5⑹1 Μ氫化鋰鋁之四 氫呋喃溶液逐滴處理。在室溫下攪拌混合物8小時，冷卻 至〇°C，且藉由小心添加13〇 μι水及13〇 μι 4 Μ氫氧化鈉水 溶液淬滅反應。用乙酸乙g旨稀釋後，用硫酸鎮乾燥混合物 且過濾。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析 (環己烧/乙酸乙醋1〇〇:〇至6〇:4〇)。 (R) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8·四氫喹啉-3-基）(4-(羥基甲基）苯基） 曱醇： 產量：113mg(理論之3〇〇/0) 質譜（ESI+) : m/z=536 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=1.71 6 min。
Rf值：0.41(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯2: i) (S) -((S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環戊烯基_2_異丙 基-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(4-(羥基曱基）苯基） 曱醇： 產量·· 147mg(理論之39°/〇) 質譜（ESI+) : m/z=536 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=1.705 min。
Rf值：0.036(矽膠，環己烷/乙酸乙酯2:1) 類似於實例XLVI，獲得以下化合物： (l)(R)-((S)-5-(第三丁基二f基矽烷氧基）-4-碘-2-異丙基-7, 152906.doc •430- 201139445 7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基）(6-(三氟甲基）吡啶-3·基） 甲醇
以（S)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4_碘_2·異丙基-7,7-一甲基·5,6,7,8 -四鼠唾嚇·_3 -基）（6-(三氣曱基）〇比。定-3-基）曱 明為起始物來獲得。在_10它下添加氫化鋰鋁^反應在〇〇c 下進行1.5小時。產物直接用於下一步。
實例XLVII
(8)-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_碘_2·異丙基_7,7二甲 基_5,6,7,8_四氫喹啉_3_基）(6-(三氟甲基）吡啶_3_基）甲酮 將1.3 g (S)-((S)-5-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_碘-2-異 丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8_四氫喹啉·3·基）（6_(三氟甲基）吡 咬-3-基）甲醇溶於2〇 mi二氯曱烷中，冷卻至〇〇c，且與Κ13 g 一氫-1，1，1-三乙醯氧基_1，2_苯并磁氧雜環戊_3(1印-酮（戴斯·馬丁高碘烷）混合《攪拌混合物12小時，同時升溫 至室溫。添加10 ml亞硫酸氫鈉溶液〇〇%)及1〇…飽和碳酸 152906.doc •431 · 201139445 氫鈉溶液。用力攪拌混合物丨5分鐘。分離有機相且經硫酸 鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑且粗產物直接用於下一步。 產量：1.24 g(理論之96%) 質 5普（ESI ) . m/z=633 [M+Η] + HPLC(方法13):滞留時間=2·96 min。
實例XLVIII
(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3(2氟_4(三氟甲 基）苯基）-4-異丙基 _7,7-(丙-l，3-二基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八 氫-3H-螺[吱喃并丨3,4-c]喹淋·丨’4，·旅喃】 將92 mg (3S，9S)_9_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3_(2氟_ 4-(二氟甲基）苯基）_3，_碘_4_異丙基_77_(丙_13二基）2，，3,， 5|，6’6|’7,8,9-八氫-3士螺[咬喃并[3,4响喹啉_14，_哌喃]溶於 5爪丨曱醇中。添加36 μΐ三乙胺及13 mg 1〇〇/0鈀/木炭，且使 混合物在3巴下氫化3小時。接著藉由過濾移除催化劑，且 在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於5〇 m丨二氣甲烷中且 冷卻至o°c。添加165 μ1三氟乙酸及35 μ1三乙基矽烷。接 著度升至室溫且授拌混合物6小時。在真空中蒸發溶 劑，且殘餘物分配於二氯曱烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之 間。用硫酸鎂乾燥有機相後，在真空中蒸發溶劑，獲得產 152906.doc •432· 201139445 產量：60 mg(理論之79%) 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=2.86 min» 類似於實例XLVIII，獲得以下化合物： (l)(3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4•異丙基-7,7 (丙-1,3 -二基）-3-(6-(三氟甲基）-比啶·3_ 基）_21，3,，51 6 & 7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹琳-1，4，-哌喃]
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，·碘_4異丙 基-7,7-(丙-1，3 -二基）_3-(6-(三氟曱基）吡啶 _3_ 基）_2，，31， 5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_e]喹啉_Μ·_哌喃]為起 始物來獲得。使用1〇%氫氧化鈀/木炭代替1〇%鈀/木炭。 質譜（ESI+) : m/z=603 [Μ+Η]+ HPLC(方法30):滯留時間=1 45 _。 (2)(3S，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(3_敗_4·(三氟 曱基）苯基）-4-異丙基·7,7_二曱基_21，31,5，，6,6，,78,9_八氫_ 3Η-螺[呋喃并[3,4-e]喹啉-丨’心哌喃]
152906.doc 433· 201139445 以（3S’9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）3 (3氣_4_(三氣 甲基）苯基）-3，-峨·4_異丙基 _77 二甲基 _2，，3,，5，，6,6|，7,89_ 八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_Μ，_哌喃]為起始物來獲 得。使用10%氫氧化鈀/木炭代替1〇%鈀/木炭。 質 s普（ESI ) . m/z=608 [Μ+Η] + HPLC(方法30):滯留時間=2 〇6 _。
實例XLIX 對掌性
(3’心9’8)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3，_(4(2氟丙2_ 基）苯基）-4，-異丙基_7，，7，-二甲基_6，，7，，8，，9··四氫·3，Η·螺 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉】 將22 mg。-(‘(㈠’心多力-心^三丁基二甲基矽烷氧基）-4 -異丙基-7’，7’-二甲基U'JW-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3’-基）苯基）丙_2_醇溶於！ m丨二氯曱烷 中且冷卻至〇。〇。接著添加50 „^三氟化雙（2_甲氧基乙基） 胺基]硫（BAST)且在室溫下攪拌混合物2小時。冷卻至_4〇。(： 後，添加甲醇（1 ml)。攪拌混合物5分鐘，接著在真空中蒸 發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯95:5至 50:50)。 產量：11 mg(理論之50%) 質譜（ESI+) : m/z=566 [M+H] + 152906.doc •434· 201139445 hplc(方法1):滞留時間=4418min。
Rf值：0.72(石夕膠，石油乙酸乙酯8: i) 實例L
3-(4-蛾苯基）-3-甲基氧雜環丁烧 在微波小瓶中，將1.21 g 2-(4-碘苯基）-2-甲基丙4,3-二 # 醇溶於8 ml四氫呋喃中，且經1.6 g三苯膦及1.1 g 1，广（偶 氮二羰基）二哌啶處理。將混合物加熱至l2〇〇c，維持24小 時。接著在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行♦膠層析 (石油醚/乙酸乙酯95:5至40:60)。 產量：180mg(理論之16〇/〇) HPLC(方法 24):滞留時間=1.424 min。
Rf值：0.45(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯4:工）
實例LI
2-(4-埃苯基）-2-甲基丙-i，3_二醇 將3.1 g 2-(4-碘苯基）_2_曱基丙二酸二乙酯溶於5〇…二 氣曱烧中且冷卻至-78°C。逐滴添加50 ml 1 Μ氫化二異丁 基鋁之二氣甲烧溶液，且在5小時期間混合物升溫至_ 1 〇°c。 接著在冷卻下依次添加0.9 ml水及0.9 ml 4 Μ氫氧化鈉水溶 液。用力攪拌混合物1 0分鐘，接著分配於6〇〇 mI乙酸乙酯 與500 ml 〇_5 μ鹽酸之間。用鹽水洗滌有機相且經硫酸鎂 152906.doc •435- 201139445 乾燥。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（石 油醚/乙酸乙酯40:60至0:100)。 產量：1.56 g(理論之65%) 質譜（ESI+) : m/z=310 [M+NH4] +
實例LII
2-(4-碘苯基）_2_甲基丙二酸二乙酯 在乙醇-冰水浴中冷卻下，將3.7 g 2_(4_胺基苯基）·2_甲® 基丙一酸二乙酯溶於5 m丨濃鹽酸中。用5 ml水稀釋混合物 且攪拌10分鐘。逐滴添加970 mg亞硝酸鈉水溶液，且再繼 續攪拌10分鐘。.在_1(rc下將由此形成之重氮鹽溶液逐滴 添加至6 g碘化鉀水溶液中。在_1〇<t下攪拌混合物15分鐘 且在室溫下攪拌1小時。過後，用乙醚稀釋且用硫代硫酸 鈉水溶液（10%)洗滌。經硫酸鎂乾燥後，在真空中蒸發溶 劑。對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯9〇:1〇至鲁 70:30) 〇 產量：3.13 g(理論之57%) 質谱（ESI+) : m/z=377 [M+NH4] + HPLC(方法7):滞留時間=1 592論。
實例LIII Ο
152906.doc •436· 201139445 2-(4-胺基苯基）_2_甲基丙二酸二乙酯 向4.98 g 2-甲基_2-(4-硝基苯基）丙二酸二乙酯於70 ml甲 醇中之溶液中添加896 mg 10%鈀/木炭。使混合物在2巴下 氣化3小時。過濾後，在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進 行石夕膠層析（環己烷/乙酸乙酯90:10至50:50)。 產量：4.34 g(理論之97%) 質谱（ESI+) : m/z=266 [M+H] + φ HPLC(方法 7):滯留時間=0.908 min。
實例LIV
2-曱基-2-(4-硝基苯基）丙二酸二乙酯 在〇C下將1.7 g氫化鈉（60%於礦物油中）懸浮於1〇 ml二 甲亞石風中。逐滴添加6.4 ml 2 -曱基丙二酸二乙酯於1〇 ^^二 甲亞硪中之/谷液。搜拌混合物3〇分鐘接著用Μ二甲 亞礙稀釋再授拌2小時後，逐滴添加5 g 4_氟石肖基苯溶 液。攪拌混合物12小時’同時升溫至室溫。接著分配於冰 水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相兩次且用鹽水洗 滌合併之有機相。經硫酸鎂乾燥後，在真空中蒸發溶劑。 對殘餘物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯9〇:1〇至5〇:5〇)。 產量：5.14 g(理論之5〇0/〇) 質譜（ESI+) : m/z=296 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=1 9〇7 min。 152906.doc •437· 201139445
實例LV
1-溴-4-(全氟乙基）苯 在氬氣下，在微波小瓶中，將2 g丨_溴_4_碘苯、3 3 §三 甲基（全氟乙基）矽烷、493 mg氟化鉀及2 g碘化鋼懸浮於10 ml N’N —甲基甲醢胺中。在8〇。〇下加熱混合物I〗小時。 再添加3.3 g二曱基（全氟乙基）石夕烧，且繼續加熱μ小時。 接著混合物分配於2 Μ氨水與乙醚之間。用乙醚萃取水相 兩次。用水洗滌合併之有機相3次且經硫酸鎂乾燥。在真 空中蒸發溶劑（300毫巴，水浴溫度為5〇〇c)。對殘餘物進疒 矽膠層析（二氯甲烷）。 7 產量：1·48 g(理論之76°/〇) HPLC(方法25):滯留時間=4 765 min。
實例LVI
5-碘-2-(三氟甲基）苯甲腈 在微波小瓶中，將2.24 g 5_溴_2_(三氟甲基）苯曱腈溶於 10 ml 1，4-二。惡烧中。添加9〇 mg蛾化銅⑴及2 7 g破化納， 且用氬氣吹洗混合物5分鐘。添加142 μι&_Ν，Ν，_二曱基環 己-1，2-二胺及1.9 ml六甲基二矽氮烷，且加熱混合物至 152906.doc •438· 201139445
產量：2.35 Μ鹽酸稀釋混合物，且撥 二人。合併之有機相用鹽 蒸發溶劑，且對殘餘物 里.M g (88%之理論） HPLC(方法7):滯留時間=1.288 min
實例LVII 1,6-二氧雜螺【25】辛烷 在氮氣下，將6.6 g氫化鈉（60%於礦物油中）懸浮於90 ml g碘化三甲锍分批添加。 四氫呋喃中且冷卻至〇。〇。取91.7 向此混合物中逐滴添加15 g二氫_2H-哌喃_4(3H)_酮於3〇〇 ml二甲亞颯及60 ml四氫呋喃中之溶液。過後，混合物升 溫至室溫且攪拌18小時。接著將混合物傾倒至丨2 1冰水 中，且用乙醚萃取3次。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫 酸納乾燥。在真空中蒸發溶劑，得到產物。 產量：10.15 g(理論之59%)
Rf值.0.47(石夕膠，石油驗/乙酸乙顆I·】）
實例LVIII
152906.doc •439- 201139445 3-異丁醢基-；!，8•二氧雜螺【4 5】癸_2酮 將6.6 g M•二氧雜螺[2 5]辛烷及8 2 w 4甲基·3侧氧基 戊酸曱S旨溶於30 ml乙醇中，冷卻至代且用3 9 g乙醇納逐 份處理。添加結束後，混合物升溫至室溫且攪拌Μ小時。 接著將混合物傾倒至2〇〇⑹冰水，藉由添加1 Μ鹽酸酸化 至ΡΗ 3，且用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉 乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析（石油 醚/乙酸乙酯1〇〇:〇至5〇:5〇)。 產量：3.93 g(理論之330/〇) 質譜（ESI+) : m/z=227 [M十H] + HPLC(方法5):滯留時間=0.952 min 〇 類似於實例LVIII，獲得以下化合物： (I)2-側氧基_1，8-二氧雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯
物來獲 以1，6-二氧雜螺[2.5]辛烷及丙二酸二乙酯為起始 得。 質譜（ESI+) : m/z=229 [M+H] +
Rf值：0.3(矽膠，石油醚/乙酸乙酯ι:ι) 實例LIX
152906.doc • 440· 201139445 3-異丁酿基-!，8•二氧雜螺μ辦_3婦相 將2.16 g 4-甲氧基吡啶·氧 # # M 氧化物水合物及5.57 g 2-碘醯 基本甲酸（45 wt-%)懸浮於2〇丨_ 一甲亞碾中且攪拌20分 鐘，直至所有物質均溶解。 一 按者添加3.〇 g 3-異丁醯基- 1，8-二氧㈣[4.5]癸_2，且授拌混合_小時^用飽和碳 _水溶液稀釋混合物且濾出所形成之沈…乙酸乙 S旨萃取母液3次。合併之有機相經硫酸納乾燥且在真空中
蒸發溶劑。對殘餘物進行铸層析（石油醚/乙酸乙醋·〇 至40:60)。 產量：1.0 g(理論之34%) 質譜（ESI+) : m/z=225 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=0.899 min。 類似於實例LIX ’獲得以下化合物： (1) 2-側氧基-1，8-二氧雜螺μ.5]癸-3-烯-3-甲酸乙酯
以2-側氧基-1,8-二氧雜螺[4·5]癸烷_3_曱酸乙酯為起始物 來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=227 [M+H] +
Rf值：0.31(矽膠，石油謎/乙酸乙酯ι:ι)
實例LX 152906.doc -441 - 201139445
4-異丙基-7,7-二甲基_2, 3， 卩，5，6，7,8-六氫_3H_螺【呋喃 【3,4-幻喹啉-1，4，-哌喃]_3 9(6H)二輞 將 3.12 g 3 -異丁酿| Ά 基-1，8-二氧雜螺[4 5]癸_3_烯_2_酮與 2.13g3 -胺基、 裒己-2-烯酮混合且在2〇毫巴真咖 下加熱至200°C，維持1〇公护 人此 工 耳得1〇刀鐘。混合物冷卻至室溫，添加 15 W乙酸乙S旨且_混合物3G分鐘。接著添加15 ml石油 醚且藉由過濾分離沈澱。將粗產物溶於35〇⑹二氯甲烷 中’座2.46 g 2’3_氣_5’6_二氰基_對苯醌處理且攪拌is小 時。添加2 g抗壞血酸且攪拌混合物1〇分鐘。用水洗滌3 次。有機相經硫酸納乾燥且在冑空中蒸發;容劑。對殘餘物 進行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯1〇〇:〇至5〇:5〇)。 產量：2.55 g(理論之530/〇) 質譜（ESI+) : m/z=344 [M+H] + HPLC(方法5):滞留時間=1 546 min
實例LXI 對掌性
152906.doc •442- 201139445 甲基-3-(4-(二氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺 [咬喊并[3,4-c】啥琳-1，4’-旅味] 將30 mg (3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7·二甲 基-4-(1·甲基環丙基）_3_(4•(三氟曱基）苯基）·2，，3，，5·， 6,6'，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_ι，4，_哌喃]溶於3 ml乙酸及1 ml乙酸酐中。添加3〇 mg氧化鉑_(IV)，且使混 合物在60 C及3巴下氫化2小時。濾出催化劑且用曱醇洗 φ 滌。合併液相且在真空中蒸發溶劑》對殘餘物進行矽膠層 析（石油醚/乙酸乙酯100:0至90:10)。 產量：10mg(理論之330/〇) 質譜（ESI+) : m/z=604 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=2.022 min。
實例LXII
(3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_77二甲基_4(1•甲 基環丙基）-3-(4-(三I甲基）苯基”，，^彳以^^八氮· 3H-螺[咬喃并[3,4-c]嗤琳_ι，4，_略喃] 將536 μΐ二乙基鋅（1 M正己烷溶液）溶於5 ml二氣曱烷 中，冷卻至0C，且用41 μΐ三氟乙酸於5 mi二氣曱烷中之 溶液逐滴處理。攪拌混合物20分鐘，接著逐滴添加含41 μ1 152906.doc -443- 201139445 二破甲烧之2.5 ml二氯甲院。 再攪拌20分鐘後，逐滴添加 150 mg (3R，9S)_9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）77二甲基_ 4_(丙-1-烯-2-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基 八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_l54，_哌喃]於2 5爪丨二氣甲 烷中之溶液。接著使混合物升溫至室溫且攪拌4小時。接 著分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。用二氯曱 烷萃取水相兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中 蒸發/谷劑。對殘餘物進行石夕膠層析（石油趟/乙酸乙醋1 〇〇 : 〇 至 85:15)。 產量：130mg(理論之85%) 質譜（ESI+) : m/z=602 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=i.9〇7 min。
實例LXIII
(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7-二甲基-4-(丙-1-烯-2-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，,5，，6,6，，7,8,9-八氫-311· 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃】 將500 mg (3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4·氯_ 7’7-二曱基-3-(4-(三氟曱基）苯基）_2，,3|，5，，6,6，，7,8,9-八氫_ 3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，_哌喃]及254 mg異丙烯基三 152906.doc 444- 201139445 氟棚酸卸溶於3 ml四氫呋喃、0.5 ml甲苯及3 ml 2 M碳酸铯 水溶液中。用氬氣吹洗混合物15分鐘。添加42 mg 1，1 '-雙· (二苯膦基）_二茂鐵_二氣_鈀_(11)與二氣曱烷之錯合物，且 在10 0 C下授摔混合物7 2小時。混合物分配於水與二氣甲 烧之間。用一氣曱烧萃取水相兩次。合併之有機相經硫酸 鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析（石 油醚/乙酸乙酯100:0至90:10)。 產量：470 mg(理論之93%) 質譜（ESI+) : m/z=588 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1.936 min。
實例LXIV 對掌性
# (3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4·氣_7,7_二甲基_3_ (4-(三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[咬味并 [3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃] 及 對掌性
(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氣-7,7-二甲基·3 152906.doc . 445 - 201139445 (Μ三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3仏螺[呋喃并 將1.32 g (9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氣-7,7-二 曱基-3-(4_(三氟曱基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_ 八氫-3H-螺 [吱°南并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]-3-醇及2.9 ml三乙基矽烷溶 於40 ml二氣曱烷中，冷卻至_5〇。〇，且用4·4 mi 1 ^氣化 欽-(IV)之二氣曱烷溶液逐滴處理。接著使混合物升溫至室 溫且授拌3 0分鐘。混合物分配於飽和碳酸氫納水溶液與二 氣甲烷之間。用二氣甲烷萃取水相兩次。合併之有機相經 硫酸納乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析 (石油醚/乙酸乙酯100:0至90:10)。 (3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-氣-7,7-二甲基_3_ (4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹琳-1,4'-哌喃]: 產量：440 mg(理論之34%) 質譜（ESI+) : m/z=582 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1.956 min。
Rf值：0.17(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) (3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氯-7,7-二甲基_3_ (4-(三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹琳-1,4'-旅喃]: 產量：660 mg(理論之51%) 質譜（ESI+) : m/z=582 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1.956 min。 152906.doc •446· 201139445
Rf值：0.3 3 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1) 實例LXV 對掌性
(9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氣-7,7_二甲基_3_(4 鲁（二氟甲基）苯基）_2’3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫_315-螺【咬味并 [3,4-c〗喹啉-1，4·-哌喃]-3·醇 將2·31 g 1-峨-4-(二氟^曱基）笨溶於3〇mi四氫。夫嚼中，a 卻至-65°C，且用9.2 ml 1·6 Μ第三丁基鋰之正戊烷溶液逐 滴處理。攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加19 g (第三丁基二甲基矽烷氧基）_4-氣-7,7-二甲基_2，，3, 5, 6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹咐-i，4，·哌喃]_3_酮 於30 ml四氫吱鳴中之溶液。在_65。〇下攪拌混合物⑽分 ® 鐘，且在_5〇 C下攪拌30分鐘。接著藉由添加〇 5 ml曱醇淬 滅反應。混合物分配於〇· 1 Μ鹽酸與乙酸乙酯之間。用乙 酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在真 空中蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯 100:0至 80:20) 〇 產量：2.42 g(理論之96%) 質譜（ESI+) : m/z=598 [M+H] + HPLC(方法Μ) ··滯留時間=1」26及丨563 min(非對映異構 體） 152906.doc -447 201139445 類似於實例LXV，獲得以下化合物： (l)(9S)-9-(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4氯_77_(丙_13_二 基）-3-(4-(二氟曱基）苯基）_21，3,，5，，6,6,，7,89_八氫_311_螺[呋 喃并[3,4-c]喹啉_ι，4，_哌喃]_3_醇 對掌性
以（S)_9·(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4_氣-7,7_(丙_丨，3-二 派喃]-3-酮為起始物來獲得。 質 s#^(ESI ) : m/z=：61〇 [m+H] + HPLC(方法34):滯留時間=1.57 min及1.58 min(非對映異 構體之混合物）
實例LXVI 對掌性 (S) 9 (第一丁基二甲基發烧氧基）_4氣_77·二甲基_2,，3，，5,， 6,6 ,7,8,9八氫_3Η·螺【咬喃并[3,4-c]啥琳-1,4，-旅喃卜3_酮 將 i·69 g (S)-4-氣-9-羥基·7,7-二甲基-2'，3，，5·，6,6|，7,8,9· 八氣_3化螺[η夫味并[3,4_c]啥啉_Μ，_α底喃]_3_酮溶於⑽w 四氫呋喃中，且冷卻至〇〇c，逐滴添加2 〇5鮒2,6_二甲基 152906.doc 201139445 "比啶及·3.71 ml三氟曱烷磺酸-第三丁基二曱基石夕坑基酿， 且再授掉混合物18小時’同時升溫至室溫。接著藉由添加 0.5 ml甲醇淬滅反應。混合物分配於〇·ι M鹽酸與乙酸乙醋 合併之有機相經硫酸鈉 之間。用乙酸乙酯萃取水相兩次。 乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析（石油 醚/乙酸乙酯100:0至70:30)。 產量：1.9 g(理論之84%) 質譜（ESI+) : m/z=452 [M+H] + HPLC(方法28):滞留時間=1.486 min 〇 類似於實例LXVI，獲得以下化合物： (l)(S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_氣_7,7 (丙_i，3_二 基）-2，，3，，5’，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[吱喃并[3,4叫啥琳」4 派喃]-3-酮
_為起始物來 以（S)-4-氣-9-經基-7,7-(丙-1,3-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-L4，-哌喃μ3 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=464 [Μ+Η] +
HPLC(方法 34)··滯留時間=1.513 min。 實例LXVII 152906.doc -449- 201139445
(S)-4-氣-9-羥基-7,7-二甲基 _2，，3，，5，，6,6，,7,8,9-八氫-311-螺 [°夫喃并[3,4-c】喹琳-l，4，-旅喃】-3-_ 將213 mg (lR，2S)-(+)-順-1-胺基-2-茚滿醇溶於250 ml四 氫呋喃中，且向此溶液中逐滴添加3.58 ml硼烷-二乙基苯 胺複合物。氣體完全放出後，將溶液冷卻至〇〇c，且逐滴 添加含3.17 g 4-氣-7,7-二曱基 [吱喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]_3,9(6H)-二酮之250 ml四氫 呋喃。溫度在2小時期間升至室溫，且攪拌混合物18小 時，添加213 mg (lR，2S)-(+)-順-i•胺基_2_茚滿醇並再繼續 授拌7小時。逐滴添加2〇 ml曱醇且再攪拌混合物1〇分鐘。 混合物分配於〇. 1 Μ鹽酸與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃 取水相兩次《合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發 /谷劑。對殘餘物進行石夕膠層析（石油喊/乙酸乙酯1 〇〇:〇至 0:100)。 產量：1.69 g(理論之53%) 質譜（ESI+) : m/z=338 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1 224 min。 類似於實例LXVII ’獲得以下化合物： ⑴⑻-斗-氣-9-經基-7,7-(丙 _ι，3-二基）·2，，3ι，5，，6,6，，7,8 9.八 氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_Μ,_哌喃]_3_酮 152906.doc 201139445
以 4-氣-7,7-(丙-1，3·二基）-2·，3·，5'，6’，7,8-六氫·3Η4| [呋喃 并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-3,9(6印-二_為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=350 [M+H] +
實例LXVIII
氣 _7,7- 一 甲基-2’，31，5,，6,,7,8-六氫-3H-螺[咬味并[3,4-c] 喹啉-1，4，-哌喃]-3,9(6H)-二酮 將 6.2 g 4-經基-7,7-二甲基-2'，3'，5'，6’，7,8-六氫-311_螺[呋 喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-3,9(6H)-二酮懸浮於25 ml磷醯 氣中’添加1滴N，N-二曱基曱醯胺，且將混合物加熱至 65 C ’維持1 8小時》在用力攪拌下’逐滴添加混合物至 300 ml水中，同時保持溫度低於35。〇。添加結束後，攪拌 混合物1小時’藉由過濾分離產物，用水洗滌且在真空中 乾燥。 產量：5.8g(理論之880/〇) 質言普（ESI+) : m/z=336 [M+H] + HPLC(方法 28):滞留時間=1.051 min。 類似於實例LXVIII，獲得以下化合物： I52906.doc -451 · 201139445 -六氣_3H-螺[咬喃 (1) 4-氣-7,7-(丙-1，3-二基）-2，，3，，5'，6'，7,8 并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]-3,9(6H)-二酮
以4-羥基-7,7-二甲基-2，，3丨，5丨，6'，7,8-六盘扣碑Γ , ”風-3Η-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-U4’-哌喃]-3,9(6Η)-二酮為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=348 [Μ+Η] + HPLC(方法 35):滯留時間=1.503 min。
實例LXIX
4-經基-7,7-二甲基^，，^，，^-六氫^-螺以喃并^^】 喹啉-1,4’-哌喃】-3,9(6H)-二鲷 將10 g 2-側氧基·1，8_二氧雜螺[4.5]癸·3·烯·3·甲酸乙酯 與6.15 g 3-胺基-5，5-二曱基環己-2-烯酮混合，且在2〇毫巴 真空下加熱至200°C ’維持20分鐘。混合物冷卻至室溫且 溶於100 ml乙酸乙酯中。添加1〇 g 23_二氣_56二氰基對 苯醌且在50 C下攪拌混合物4小時，且在室溫下攪拌丨8小 時。藉由過濾分離產物，且用乙酸乙酯洗條。 產量：8.9 g(理論之63%) 質譜（ESI+) : m/z=318 [M+H] + 152906.doc •452· 201139445 HPLC(方法 28):㈣時間=0.776 min。 類似於實例LXIX，獲得以下化合物： ⑴肛羥基_7,7_二曱基-2,，3，，5，，6，，7,8-六氫-3H-螺[呋喃并 [3’4-#琳-1’4’4喃]_39(611)-二酮
以2-側氧基]，8-二氧雜螺[4 5]癸稀甲酸醋及8·胺 基螺[3.5]壬_7务6,為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=33〇 [μ+η] + HPLC(方法35):滯留時間=1 177 _。
實例LXX 對掌性
(3R，9S)-4-(l-甲氧基乙基）_7,7 甲基-3-(4-(三氟甲基）苯 基）-9-(2,3,3-三甲基丁-2_甚备Λ、、 ζ 基氧基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫_ 3Η·螺卜夫鳴并【3,4_c]啥琳_Μ· _娘味】 將 70 mg l-((3R,9S)-7,7、-田* 一曱基·3-(4-(三氟甲基）苯基）-9-(2,3,3-三甲基丁 -2-基裊萁、，. < 基）-2，3’，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺 [。夫喃并[3,4-c]喹啉-l，4，_哌咗]」#、 几南]-4-基）乙醇溶Mi 5 ml四氫呋 喃中。添加27 mg第三丁酸知 ’攪拌混合物5分鐘，且添加 I52906.doc -453 . 201139445 11 μΐ曱基碘。攪拌混合物20分鐘，接著分配於0.1 Μ鹽酸 與二氣甲烷之間。用二氯曱烷萃取水相且合併之有機相經 硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，且藉由製備型 HPLC(Gemini C18，水/甲醇/氨 90:10:0.1 至 0:1〇〇:〇1)純化 殘餘物。 產量：36 mg(理論之50%) 質譜（ESI+) : m/z=606 [M+H] + HPLC(方法 28):滯留時間=1.560 min。
實例LXXI
l-((3R，9S)-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基）苯基）_9·(2,3 3_三甲 基丁_2-基氧基）-2’，3，，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺丨咬喃并【3,4-(!】 喹琳-1,4’-哌喃]-4-基）乙醇 將 200 mg (3R，9S)-7,7-二甲基-4-(丙 _1_烯 _2_基）_3_(4_(三 氟曱基）苯基）-9-(2,3,3-三甲基丁 -2·基氧基）_2，3' 5， 6,6'，7,8,9-八氩-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-i，4，_哌喃]溶於10 ml二氣曱烷中且冷卻至_7(TC。使臭氧在溶液中鼓泡，直 至溶液變成藍色。接著用氧氣吹洗混合物1〇分鐘。添加5 ml甲醇及14 mg硼氫化鈉。用氮氣吹洗混合物3〇分鐘，升 溫至室溫且攪拌1 8小時。在真空中蒸發溶劑，且藉由製備 152906.doc -454- 201139445 型HPLC(Gemini C18，水/甲醇/三氟乙酸50:5〇:〇」至 0:100:0.1)純化殘餘物。 產量：100mg(理論之50%) 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + HPLC(方法 28).滯留時間=1.486 min。
實例LXXII 對掌性
(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(甲氧基甲基）_7 7_ 二甲基-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氫_311_ 螺[呋喃并[3,4-c】喹琳-i，4，_哌喃】 將20 mg鈉溶於3 ml曱醇中，冷卻至0°C，且用57 mgf 烷磺酸（(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7·二甲基_ 3-(4-(三氟曱基）苯基）_2，，31，5，，6,6，，7,8,9-八氫_31^螺[呋喃 并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]-4-基）甲酯於0.5 ml甲醇中之溶液 逐滴處理。在室溫下攪拌12小時後，用乙醚稀釋混合物， 用飽和氯化銨水溶液洗滌，且經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸 發溶劑。產物直接用於下一步。 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + HPLC(方法29):滞留時間yjssmin。
實例LXXIII 152906.doc •455 - 201139445 對掌性
甲烷磺酸（(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7_二甲 基-3-(4-(三敗甲基）苯基）-2, 3, 5, 6 6, 7 8 9八氫_311_螺[呋 喃并丨3,4-c]喹啉-1,4，·哌喃卜4_基）甲酯 將50 mg ((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7_二鲁 甲基-3-(4-(三氟曱基）苯基）_2，，3，，5，，6,6,，7,89_八氫_311_螺 [呋喃并[3,4-c]喹啉-i，4，_哌喃卜4_基）甲醇溶於j ml二氣曱 烷中，冷卻至0°C，且用65 μΐ Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺及45 μΐ甲烧續酸肝逐滴處理。攪拌混合物丨2小時，同時升溫至 至溫。接著用乙喊稀釋，用飽和氣化銨水溶液洗滌，且經 硫酸鎖乾燥。在真空中蒸發溶劑且粗產物直接用於下一 步〇 質譜（ESI+广 m/z=656 [m+h] + HPLC(方法28):滞留時
實例LXXIV
((3R，9S)-9-(第三丁基 二甲基矽烷氧基）-7,7-二甲基-3-(4- 152906.doc -456- 201139445 (三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺【呋喃并 [3,4-c】喹啉qj，·哌喃卜4基）甲醇 將1.28 g (3r，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_77二甲 基3-(4-(二氟甲基）笨基）_2,，31，5，，6,6，，78,9_八氫_3^螺[。夫 喃并[3,4-c]喹啉_1，4'_哌喃卜4_甲酸曱酯溶於1〇…四氫呋喃 中，冷卻至· 1 〇。〇，且用丨2 ml〖M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶 液逐滴處理。混合物升溫至室溫且攪拌丨小時。接著用乙 • 醚稀釋’且在用力攪拌下用1 Μ鹽酸處理。分離有機相， 經硫酸鎂乾燥，且在真空中蒸發。對殘餘物進行矽膠層析 (石油醚/乙酸乙酯70:30至40:60)。 產量：375 mg(理論之31%) 質言普（ESI+) : m/z=578 [M+H] + HPLC(方法 28).滯留時間=1.515 min。
實例LXXV
(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-7,7-二甲基_3_(4_(三 氟甲基）苯基）-2’，3’，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,44] 喹啉-1,4’-哌喃】-4-甲酸甲酯 將1.5 g (3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氯_7,7· 二甲基·3·(4-(三氟曱基）苯基）_2|，3|，5，,6,61，7,8,9_八氫_311· 152906.doc - 457- 201139445 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_ι，4，-哌喃]及730 μΐ三乙胺溶於1〇叫 曱醇及5 ml N，N-二甲基甲醯胺中。用氬氣吹洗混合物1〇分 鐘，經150 mg 1，1，_雙-(二苯膦基）-二茂鐵-二氣-鈀_(11)處 理’且在20巴一氧化碳氛圍下加熱至1 〇〇。〇，維持丨8小 時。在真空中蒸發溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（石油 醚/乙酸乙酯80:20至50:50)。 產量：1.28 g(理論之82%) 質譜（ESI+) : m/z=606 [M+H] + HPLC(方法 28):滞留時間=1.611 min。
實例LXXVI
(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_(2_甲氧基丙 基）·7,7-二甲基-3·(4_(三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八 氫·3Η_螺丨呋喃并丨3,4-c】喹啉-I，4，-哌喃】 將25 mg 2-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7· 二甲基-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2|，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[咬味并[3,4-c]喹啉-1,4，-哌喃]-4-基）丙-2-醇溶於1 mi N，N-二曱基甲醯胺中，冷卻至，經3 mg氫化鈉（6〇%於 礦物油中）處理，且攪拌1分鐘。接著添加5 μΐ甲基碘且在 至下攪拌混合物4小時。用乙醚稀釋混合物，用飽和氣 152906.doc • 458- 201139445 化銨水溶液洗滌，且經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑 且對殘餘物進行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯95:5至5〇:5〇) 產量：13 mg(理論之51%) 質譜（ESI+) : m/z=620 [M+H] + HPLC(方法 29):滯留時間=1.652 min。
實例LXXVII 對掌性
2-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_77_二甲基_3_(扣 (二說甲基）苯基）-2’，3’，5’，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺【吱喃并 [3,4-c】喹啉-1，4’-哌喃】·4·基）丙_2_醇 將26 mg l-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）77· 二曱基-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6,，7,8,9_八氫_3比 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_1，4，-哌喃]_4·基）乙酮溶於2 ml四氫 呋喃中，冷卻至-1(TC，且用11〇 μ1丨4 M溴化曱基鎂之 75:25甲苯/四氫呋喃溶液處理。混合物升溫至室溫且攪拌 12小時。用乙醚稀釋混合物，用飽和氣化銨水溶液洗滌， 且經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑且殘餘物直接用於下 〇 質譜（ESI+) : m/z=606 [M+H] + HPLC(方法29):滯留時間=1 598 min。 152906.doc •459· 201139445 類似於實例LXXVII，獲得以下化合物： (1) l-((3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7_二甲基_3_ (4-(三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6'，7,8,9-八氫-31^螺[咬喃并 [3，4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-4-基）乙醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-4-甲醛為起始物來獲得。反應在-40°C 下進行2小時。 質譜（ESI+) : m/z=592 [M+H] + HPLC(方法 29):滞留時間=1.562 min。
實例 LXXVIII
(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_氣-7,7-(丙-1,3-二 基）·3-(4-(三氟甲基）苯基）-2，，3，，5’，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺 [呋喃并[3,4-c]喹啉— L4，·旅喃】 及 152906.doc • 460· 201139445 對掌性
(3S，9S)_9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氣 -7,7-(丙-1,3-二 基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8 9_八氫 _311_螺 [呋喃并丨3,4_c】喹啉_1，4，_哌喃】 將580 mg (9S)-9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4-氯-7,7-(丙-1,3-二基>3_(4_(三氟甲基）苯基）2，，3,，5ι，6,6，，7,89·八 氮-311_螺[°夫喃并[3,4-c]喹啉-1,4'·哌喃]-3-醇溶於12 ml四 氫呋喃中，用3.8 ml 1 M氯化鈦-(IV)之二氣曱烷溶液逐滴 處理，且攪拌30分鐘。接著添加1 g三乙醯氧基硼氫化鈉 且在室溫下攪拌混合物4小時。過後，用乙醚稀釋混合物 且用1 Μ鹽酸洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發 ;谷劑。對殘餘物進行石夕膠層析（石油喊/乙酸乙醋9 〇 : 1 〇至 70:30) ° (3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_氣_7,7 (丙-丨，3-二 基）-3-(4-(二氟甲基）本基）·2'，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫_3H-螺[吱 喃并[3,4-c]喹琳-1,4。底喃]: 產量：370 mg(理論之66%) 質譜（ESI+) : m/z=594 [M+H] + HPLC(方法 34):滯留時間=1.653 min。 (3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-氯·7,7-(丙_1，3-二 基）-3-(4-(三氟曱基）笨基）-2'，3’，5'，6,6’，7,8,9-八氫_311-螺[。夫 152906.doc -461 - 201139445 喃并[3,4-c]喹啉-1,4，-哌喃]: 產量：145mg(理論之26%) 質譜（ESI+) : m/z=594 [M+H] +
HPLC(方法34):滞留時間=1 659 min。 實例LXXIX
(S)-9-經基 _4·異丙基 _7,7_二 τ 基 _2，，3,，5，，6,6，，7,89_八氫 3H-螺【吱喃并[3,4_c】喧琳_14,娘味】_3一萌 片將〇⑽g (1R，2SH+)_順领基Μ滿醇溶於15〇 mie 虱咬喃中，且向此溶液中逐滴添加612 ml硼烧二乙基笨 ㈣合物。氣體完全放出後’將溶液冷卻至代，且逐済 添力….54g4·異丙基 _7,7·二甲基 _2，，3，，5,，6，，w 螺[咬喃并[3,4.c]㈣.M，·略喃]3 9叫二_之i5〇 _
一南咖度在2小時期間升至室溫，且攪拌混合物244 時。逐滴添加10 ml甲醇且在真空中蒸發溶劑。將殘餘勒 :於二氣甲烷中’且連續用〇·1 Μ鹽酸及飽和碳酸氫鈉冲 冷液洗務·»合併之有機相經硫酸納乾燥且在真空中蒸發遂 劑。對殘餘物進行石夕膠層析(石油醚，乙酸乙醋刚 3:2)。 產量：3.65 g(理論之65%) 質 5普（ESI+) : m/z=346 [M+H] + 152906.doc -462- 201139445
HPLC(方法28):滯留時間勺19〇 實例LXXX 對掌性
(S)-9-(第二丁基二甲基矽烷氧基）4異丙基_77二甲基_ 2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫 _311_螺[呋喃并【34_c】喹啉 _14,哌 喃1-3-酮 將 1.2 g (S)-4-異丙基 _9_ 羥基 _7,7·二曱基·2，，3,，5, 6,6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉]，4，_哌喃]_3_酮 溶於15 ml四氫咬喃中’且逐滴添加丨31 2,6_二甲基吡 啶及2.44 ml三氟曱烷磺酸·第三丁基二甲基矽烷基酯，且 在至溫下攪拌混合物4小時。接著反應物吸於矽膠上且進 行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯1〇〇:〇至5〇:5〇)。 產量：1.55 g(理論之97%) 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1.910 min。
實例LXXXI 對掌性
152906.doc •463 · 201139445 (9S)-9-(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_7 7_二甲基_3_ (4-(三氟甲基）苯基）_2，，3i，5，，6,6，，7,89八氫-3H螺[呋喃并 [3,4-c】喹啉·1，4’-哌喃卜3-醇 將0.12 g 1-蛾_4-(三氟甲基）苯溶於3 mi四氫〇夫喃中，冷 卻至-78°C，且用0.54 ml 1_6M第三丁基鋰之正戊烷溶液逐 滴處理。攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加ok) g (s)_9_ (第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_77_二甲基_2,，31，5,， 6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-3-酮 於1 ml四氫呋喃中之溶液。在-78〇C下攪拌混合物30分鐘， 且在-40 C下攪拌1小時。接著藉由添加〇.5 mi甲醇淬滅反 應’且經由逆相層析（Varian pursiut Xrs Cis 1〇 μ，水/甲 醇/三氧乙酸90:1〇:〇.1至0:100:01;18()1111^111111;18分鐘） 來純化。 產量：0.1 g(理論之75%) 質譜"（ESI+) : ηι/ζ=606 [M+H] +
HPLC(方法5):滯留時間=1.912及1.938 min(非對映異構體） 實例LXXXII
(3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4·異丙基_7,7_(丙· 1，3-二基）·3·(4_(三氟曱基）苯基）2，，3，，5，，66，，7,8,9_八氫_ 152906.doc 201139445 3Η·螺[吱咕并[3,4-c]喹啉4,4,-哌味】 及 對掌性
(3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4異丙基_7 7 (丙 ® 3-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_八氫·3H_ 螺[β夫喃并[3,4-c】啥琳_l，4，·旅喊】 將180 mg (9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_ 7,7-(丙-1,3-二基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）_2，，3，，5，，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[吱喃并[3,4_c]喹啉_丨，4,·哌喃]_3_醇溶於$ ml0 氫。夫喃中’用M9 ml氯化鈦_(ιν)(1 Μ二氯曱烷溶液）逐滴 處理’且授拌30分鐘。接著添加266 mg三乙醯氧基硼氫化 鈉且在室溫下攪拌混合物2小時。逐滴添加混合物至飽和 鲁碳酸氫鈉水溶液中，分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相》 有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物進行 石夕膠層析（石油趟/乙酸乙酯9〇: 1 〇至7〇:3 〇)。 (3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙基_77(丙-1，3-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_2，，3i，5I，6,6i，7,8 9_八氫· 3H-螺卜夫喃并[3,4-c]喧淋-1，4·-η底嗔]: 產量：41 mg(理論之23%) 質譜（ESI+) : m/z=696 [M+H] + 152906.doc -465- 201139445
Rf值：0.52(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基異丙基-7,7·(丙-1， 3-二基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）-2'，3，,5，，6,6，，7,8,9-八氫-311- 螺卜夫喃并[3,4-c]喧琳-1，4’-β底淹]: 產量：37 mg(理論之12%) 質譜（ESI+) : m/z=696 [M+H] +
Rf值：0.63(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 製備最终化合物： 實例1
(3’R，9，S)-4，-異丙基-7，，7，-二甲基-3,-(4-(三氟甲基）苯基）_ 6’，7’，8’，9，-四氫-3，H-螺丨環戊烷-1,1，-呋喃并[3,4-c]喹啉】_ 9，-醇 向30 mg (3，R，9'S)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，·異丙 基-，7·，7，-二曱基_3'-(4-(三氟曱基）苯基）_6，，7，，8，，9，_四氫-3Ή_螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]於2 ml四氫吱喃中 之溶液中添加1 50 μΐ 1 Μ氟化四丁銨之四氫咬嚼溶液。在 室溫下攪拌溶液12小時，接著在真空中蒸發溶劑且對殘餘 物進行矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯90:10至5〇:5〇)。 、 產量：14 mg(理論之58%) 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] + 152906.doc -466· 201139445 HPLC(方法1):滞留時間=2 8〇〇 _。
Rf值.0.50(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 類似於貫例1，獲得以下化合物： (l)(3’S，9'S)-4’_異丙基_7，，7ι·二甲基_3.♦(三氟甲基）苯基）_ 6’，7’，8’，9’-四氬-3’Η-螺[環戍烷_1Λ，_呋喃并[3,4_c]喹啉]_9，_醇
以（3’S，9’S)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4，_異丙基_7，, 7'-二甲基-3’-(4·(三氟甲基）苯基）_6，，7，，8，，9，_四氫_3，11_螺[環 戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=2 79〇 min。
Rf值：0‘29(石夕膠，石油趟/乙酸乙酯4:1) (2)(lR，3’S，9'S)-4'_異丙基·？’，？’_二曱基 _3’_(4_(三氟曱基）笨 基）-6’，7·，8'，9·-四氫-3Ή-螺[環戊[2]烯呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
以（111，3|8,9'8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，-異丙基_ 7'，7·-二甲基 _3'-(4-(三氟曱基）苯基）_6，，7，，8'，9，-四氫-3，11-螺 [環戊[2]烯-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 152906.doc •467· 201139445 質譜（ESI+) : m/z=458 [M+H] + HPLC(方法1):滞留時間=2.596 min。
Rf值：0.25(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (3)(3R，9SM-異丙基四甲基_3_(4•(三氣曱基）苯基）_ 1，3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4-c]喹啉-9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_4_異丙基」^ 7,7-四甲基-3-(4-(三氣甲基）笨基六氫咬喃并’ [3,4-c]喹啉為起始物來獲得》 質譜（ESI+) : m/z=434 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=2.551 min。
Rf值：0_46(碎膠’石油趟/乙酸乙酿4:1) (4)(3，R，9，S)-4·-異丙基·7·，7，-二甲基_3,♦(三氟曱基）苯基）_ ◎，以-四氫^-則環己烧^ —吱喃并从他朴心醇
以（3又9,8)-9，-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_4,_異丙基_7,， 7’-二曱基-3'-(4-(三敗甲基）苯基）_6,7,，8,，9,-四氫_3Ή_螺[環 己烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 152906.doc •468· 201139445 質譜（ESI+) : m/z=474 [M+H] + HPLC(方法U :滯留時間=3.040 min。
Rf值.0.52(石夕膠，石油蝴/乙酸乙酯4 :1) (5)(3'R，9'S)-7’，7’-二甲基 _4’·(四氫 _2HH -4-基）-3'-(4·(三 氟甲基）苯基）-6，，7|，8|，9|-四氫-3，；》-螺[環戊烷_1’1,_呋喃并 [3,4-c]喹啉]-9'-醇
以（3’R，9’S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）7，，7,二甲基. 4，-(四氫-2H-哌喃-4_基）·3Ι_(4_(三氟曱基）苯基）_6，，7,，8,，9,_ 四氫-3Ή-螺[環戊院·夫喊并[3,4 c]喧琳]為起始物來辞 得。 又 質譜（ESI ) : m/z=5〇2 [M+H] +
HPLC(方法〇 :滯留時間=2.891 min
Rf值.0.25(石夕膠，石油醚/乙酸乙醋4:1) (6)(3’R，9’S)_4’·環戊基_7，，7·二甲基_3，_(4(三氟甲基）笨基） 6’，7’，8’，9’-四氫-3，H_螺[環戊烷-U，·呋喃并[3,4-c]喹啉]_9,_醇
以（3，R,9，S)-9，-(第 三丁基二曱基矽烷氧基）-4，_環戊基_7，， 152906.doc •469· 201139445 7’_二甲基-3’-(4_(三氟甲基）苯基）_61，7，，8’，9，四^邮螺[環 戊烷-M’-呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=486 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=1 22 min。 (7)(3’R，9'S)·4’-異丙基-3，-(4-異丙基苯基）_7，，7，·二甲基 &
以（3，R，9，S)-9，-(第三丁基二甲基石夕院氧基）_4(異丙基_3,_ (4-異丙基苯基）_7，，7,_二曱基_6，，7，，8,，9,_四氫_3凡螺[環戊 烷-1，1 _呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質 s昝（ESI ) : m/z=434 [M+H] + HPLC(方法8):滞留時間=〇 82 min。 (8)(3iR，9’S)-3’-(4_ 氟笨基）_4，_ 異丙基 _7|，7,二甲基 _6，7,， 8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊，“夫喃并[3,4_c]喧朴9,醇
以（3，R，9，S)-9，-(第三丁基二甲基石夕坑氧基）-3·-(4-敗笨 基）-4’-異丙基-7’，7’-二曱基_6，，7，，8，，9，_四氫_3Ή螺[環戊烷-1，1 -呋喃并[3,4-c]喹琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=41〇 [M+H] + 152906.doc •470· 201139445 滯留時間=1.41 min (9)(3 R，9 S)-3 -(4-氣苯基）_4,異丙基 _7，，7，·二甲 以·四氫·3Ή，環戊m，十南#[34谓朴二醇’7’
HPLC(方法 19) 以（3 R,9 S)_9 _(第三丁基：甲基⑦院氧基）_3 基K-異丙基^二甲基_6|，7，，8.，9,_四氫抓螺[環戍氣^ 1’1 夫喊并[3’4-c]啥啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=426 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=317 _。 (10)(3’R，9’SM，·環戊基 _3，_(4_ 氟苯基）_7，，7，_ :甲基 ^ 7，8，9 -四氫-3Ή-螺[環戊烷·u，_呋喃并[3,4-c]喹啉卜&醇
以（3iR，9’S)-9、第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_環戊基_3,_ (4-氟苯基）-7’，7’-二甲基_6，，71，8,，9，_四氫_3，11_螺[環戊烷_ 1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=436 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3 14 min。 (11)(3’11，9'8)-3’-(4-第三丁基苯基）_41_異丙基_7’，71_二甲基_ 6’，7’，8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊院]，！，-咬喃并[3,4-c]喧淋]_9，-醇 152906.doc -471 · 201139445
以（3’R，9'S)-9'-(第三丁基二曱基石夕烧氧基）_3，_(4_第三丁 基本基）-4'-異丙基-7'，7·-二曱基-6’，7’，8’，9’ -四氫-3Ή-螺[環 戊烧-1，1'-β夫01¾并[3,4-c]啥琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=448 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=3.45 min。 (12)(3，R，9，S)-4，-異丙基 _7，，7’·二甲基 _3，·(6•(三敦甲基）响 ^ 3-基）-6，，7，，8|，9|-四氫-3|化螺[環戊烷_11，_呋喃并[34<]喹 啉]-9'-醇
叫P 第三丁基二甲基石夕院氧基）4,異丙基一7, 7’-二甲基·3，·(6·(三氟甲基）m基）6, 7, 8, 9，_四氣心 螺[環戊院-U，-吱喃并[3,4_e]嗤琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=461 [M+H] + HPLC(方法14):滞留時間=5 83 _。 (13)(3'S，9’S)-7’，7'-:T*_4'_(W||，u (氫-2H-哌喃 _4-基）·3，_(4. (三氟曱基）苯基）-6，，7，，8,，9,-四氫_3，11_螺 并[3,4-C]啥琳]_9|_醇 螺[環戊院-U，-咬喃 I52906.doc •472· 201139445 對掌性
以（3’S，9’S)-9,-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-7，，7，-二甲基-4’-(四氫-2H-哌喃 _4·基）_3ι_(4-(三氟曱基）苯基）_6，,7，，81，9，_ 四氫3 Η螺[環戊院-1，Γ-吱喃并[3，4-c]喧琳]為起始物來獲 得。 質譜（ESI ) : m/z=5〇2 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=2 822 min。 (14)(3'R，9iS)-4’_ 異丙基 _7，，7，·二甲基 _3，_ 對甲苯基 _6，， 7’，8’，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4_c]喹啉]_9,_醇
• 以（3’R，9’S)_9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4，-異丙基·7,， 7’-二甲基-3，-對甲苯基_6，，7，，8，，9，_四氫_3，11_螺[環戊烷_1，1，_ 吱喃并[3’4-c]喹啉；]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=406 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=3 〇3 min。 (15)(3’11，9’3)-4’_異丙基_71，7，_(丙_1，3_二基）_3，(4_(三氟甲 基）苯基）_6’，7'，8’，9'-四氫-3Ή·螺[環戊烷·ΐ，ι，·呋喃并[3,4c] 喹啉]醇 ’ ]52906.doc •473 · 201139445 對掌性
以（3，R，9，S)-9，-(第三丁基二甲基石夕烷氧基）·4，異丙基_ 7’，7’-(丙 _ι，3_二基 ）·3，·（4•(三 氟甲基）苯基卜吣八吣心四氣-3 H-螺[環戊炫-ΐ，ι··咬喃并[3,4 c]^淋]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=472 [M+H] + HPLC(方法20):滯留時間=3 16min。 二甲基-6·，7，，8，，9，-四氫·3Ή·螺[環戊烷-ΐ，ι，-呋喃并[3,4_c’]喹 啉]-9··醇
以㈣’叫以第三丁基二曱基石夕院氧基^分氣^三 I曱基）苯基異丙基_7，，7,_二甲基_6,，7，,8,，9,·四氮μ 螺[ί哀戊烧夫。南并[3,4_c]啥琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=478 [M+HJ + HPLC(方法20):滞留時間=3 21 min。 (17)(3’R，9'S)-4’-異丙基·7·，7，·：曱基 _3，_(4·(三氟甲氧基）苯 基）-6，，7，，8，，9，-四氫-3，Η_螺[環戊燒·u，咬。南并[Μ。]嗤 啉]-9'-醇 152906.doc •474· 201139445 對掌性
以（3iR，9'S)-9，-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4’-異丙基-Λ 7·-二曱基-3·-(4-(三氟曱氧基）苯基）-6，，7，,8，，9'-四氫-3'«：-螺 [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + HPLC(方法20):滞留時間=3.18 min。 (18)(3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）_4-異丙基-1，1，7,7-四甲基· 1，3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4-c]喹琳-9-醇 對掌性
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 笨基）-4-異丙基_i，i，7 7_四甲基_13,6,7,8,9六氫呋喃并 [3,4-c]喹啉為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=422 [M+H] + HPLC(方法22):滞留時間=1 88 min。 (19)(3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）_4_環戊基四甲基_ 1，3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4_c]啥啉冬醇
152906.doc •475· 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4_第三丁基 笨基）-4·環戊基_ι，ι，7,7-四甲基-1，3,6,7,8,9·六氫呋喃并 [3,4-c]喹啉為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=448 [M+H] + 册1^(方法22):滯留時間=2.00 min 〇 (20) 4-((3'R，9，S)-9·-羥基-4·-異丙基-7·，7'-二甲基·6，，7，，8，，9，· 四氫-3Ή-螺[環戊烷-U1，-呋喃并[3 4_c]喹啉]3，基）苯甲腈
以^(^，^”’-(第三丁基二甲基矽烷氧基^異丙基· 7’，7’-二曱基_6’，7’，8，，9'-四氫·3，Η_螺[環戊烷-U，_呋喃并 [3,4-c]喹啉]-3’-基）苯甲腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=417 [M+H] + HPLC(方法9):滞留時間=1.09 min。
啉]-9’-醇
_(5·(二氟甲基）吡啶-2-基）-6，，7，，8，，9，-四氫 _3Ή 7'- 152906.doc •476- 201139445 螺[環戊烧-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=461 [Μ+Η] + HPLC(方法1 5):滞留時間=3.46 min ° (22)2-(4-((3’R，9’S)-9’_ 羥基-4，-異丙基 _7，，7，_ 二甲基 _6, 8，，9，-四氫-3，Η·螺[環戊烷-U，-呋喃并[3,4_c]啥琳in# 基）-2-甲基丙腈 Α
以2-(4-((3，R，9，S)-9，-(第i 丁基二曱基石夕&氧基）4,異丙 基-7，，7，-二曱基-6，，7，，8，，9，_四氫冲比螺[環戊烷-呋喃并 [3,4-c]㈣]·3’-基）苯基）·2_甲基丙腈為起始物來獲得。 質言普（ESI+) : m/z=459 [Μ+Η] + HPLC(方法1):滯留時間=2·44〇 min。
Rf值：0.47(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:1) (23) 2-(4-((3’S’9’S)-9，-經基-41-異丙基 _7，,7，_ 二曱基 _6，，7,， 8’，9’-四氫_3’士螺[環戊烷-1，1，·呋喃并[3,4-c]喹啉]_3,•基）笨 基）-2-曱基丙腈
以2-(4-((3iS’9’S)-9·-(第三丁基二甲基矽烷氧基)_4，·異床 基-7’，7’-二曱基_6’，7，，8，，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ui_呋喃另 152906.doc •477- 201139445 [3,4-〇]喧琳]-3·-基）苯基）-2-甲基丙腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=459 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=2.402 min 〇 &值：0·47(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:1) (24)(3iS，9，S)-4’_異丙基-7，，7·-二甲基 _3|_(5_(三氟曱基）噻吩· 2-基）-6，7，8，9 -四氫- 3Ή-螺[環戊烧_ι，ι’_吱喃并[3,4_c]〇查 啉]-9’-醇
以（3’8,9’8)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_異丙基_7，， 7’-二曱基-3’-(5-(三氟甲基）噻吩_2_基）_6,，7,,8，，9,_四氫_3旧· 螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質言普（ESI+) : m/z=466 [M+H] + HPLC(方法11):滯留時間=6 〇6 min。 (25)(3’尺，9’8)-3’-(2-第三丁基嘧啶_5_基）_41_異丙基_71，7|_二 甲基·6’，7’，8’，9’-四氫-3Ή_螺[環戊烷_u,_呋喃并[3,4_叼喹 嘛]-9'-醇
以^^^-^(第三丁基二甲基矽烷氧基卜广^第三丁 基嘧啶-5-基）-4’-異丙基·7，，7，_二甲基_6，，7，，8，，9,四氫·3,η· 152906.doc 201139445 螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=450 [M+H] + HPLC(方法16):滯留時間=4.33 min β (26)(3'R，9'S)-3'-(4-(2-羥基丙 基）苯基；)-4，-異丙基 _7，，7，_ 二甲基_6’，7，，8，，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烧_!，Γ_吱喃并[3,4叫啥 琳]-9’-醇
以二-㈣⑽’㈣^第三丁基二甲基矽烷氧基^異丙 基-7’，7’-二甲基-6’，7，，8，，9·_四氫_3Ή螺[環戊烷-i，〗，·呋喃并 [3,4_c]喹啉]-3’-基）苯基）丙醇為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=450 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=1 987 min。
Rf值：0.34(石夕膠，石油醚/乙酸乙醋2:1) ⑼⑽州一’-⑷異丁基苯基卜柊異丙基^二曱基吣 7’’8'，9，-四氫魯螺[環戍m·吱喃并[3,4_⑽琳]•^醇’
以㈣，9，S)-9，-(第三丁基二甲基石夕烧氧基)3%異丁基 苯基）4 #丙基_7’7、二甲基_6’，7’，8’，9’_四氫_3此螺[環戍 烷-Μ’-呋喃并[3,4<]喹啉]為起始物來獲得。 152906.doc -479- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=448 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=1 775 min。
Rf值：0_20(矽膠’環己烷/乙酸乙酯9:1) (28)(3'R，9'S)-4'_ 環丁基-7，，7·_ 二曱基 _3，_(4_(三氟甲基）笨 基）-6，，7，，8，，9，-四氫_3，Η-螺[環戊烷-U，-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
以^^々^-^(第三丁基二曱基矽烷氧基卜心環丁基-?’， 7'-二曱基-3'-(4-(三氟甲基）笨基）_6，，7，，8Ι，9ι_四氫_3Ή-螺[環 戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=472 [M+H] + HPLC(方法2):滯留時間=1 827 min。
Rf值：0.30(矽膠，環己烧/乙酸乙酯9:1) (29)(3'R，9’S)-4’_ 環戊基 _3’_(4_ 異丙基苯基）_7·，7,二甲基 & 7'，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷]〗，·呋喃并[3 4_c]喹啉卜9,_醇
以（3’R，9’S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，環戊基j (4·異丙基苯基）-7’，7，-二甲基_6，，7，，8，，9，_四氫_3，比螺[環戊 152906.doc •480· 201139445 烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=2 563 min。 (30)(3R，9S)-4-異丙基_7,7_二甲基_3(4 (三氟甲基）苯基）·2’， 3'，5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[吱喃并[3,4_(：]嗤咐_1，4’-派喃]-9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4異丙基_7,7_ 二曱基-3-(4-(三氟曱基）苯基）_2，，3，，5,，6,6，，7,8,9_八氫_3H_ 螺[呋喃并[3,4-e]喹啉]，4’_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=4 96 min。 • (31)(3’R，9’S)_3,-(34 三丁基苯基M，-環戊基_7，，7，_二甲基_6，， 四氫·3Ή_螺[環戍^_u，-咬吳并[3,4_c]喧琳]参醇
以（3'1<，9’8)-9，-(第三丁基 土 /尻氧基）-3丨-(3-第=τ 基苯基）-4，-環戊基_7，，7，_二甲基_6 乐—丁 戍炫-U，-帽[3，“]悄為起始:來^ 152906.doc -481 - 201139445 質譜（ESI+) : m/z=474 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=2 6〇 min。 (32)(3'R，9’S)-3i_(4-(l，i_二氟乙基）苯基）_4·異丙基_7，，7·-二 甲基四氫_3，沁螺[環戊烷山丨，呋喃并[3,4_幻喹 啉]-9'-醇
以^’^^^-(第三丁基二甲基矽烷氧基”^…山二 氟乙基）苯基）-4·-異丙基_7，，7，_二甲基· 螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=456 [M+H] + HPLC(方法4):滯留時間=2 317 min。 (33)乙酸（3 R，6’R，9’S)-9’-羥基-4'-異丙基·7，，7'·二曱基-3,- (4-(二氟甲基）苯基）_6’，7，，8，，9,_四氫_3，11螺[環戊烷_1,1，-呋 喃并[3,4-c]哇琳]-6'-基酉旨
以乙酸^尺…^⑷^^第三丁基二曱基矽烷氧基卜仏異 丙基·7，7’-二曱基_3’·(4-(三氟甲基）苯基）_6i,7，，8，，9，_四氫_ 3 Η-螺[環戊烷'广呋喃并[34c]喹啉，基酯為起始物來 152906.doc 201139445 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=518 [M+H] + HPLC(方法 16):滞留時間=12.50 min。 (34)乙酸（3*11_,6’8,9’8)-9’-經基-4’-異丙基-7’,7’-二甲基-3，（4 (二敗甲基）本基）-6:7:8^91.四氫- 3Ή-螺[環戊 并[3,4-c]喧·嚇·]-61 -基6旨
以乙酸（3，尺，6,8,9,8)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異 丙基·7’，7·-二甲基-3’-(4-(三氟甲基）苯基）_6，，7，,81，9,四氣_ 3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹啉]-6，-基酯為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=518 [M+H] + 鲁 HPLC(方法 16) ·滯留時 fa，=13.23 min。 (35)(3’R，9，S)-4，-異丙基-7，，7，-(丙-l，3-二基）_3，_(4_(異丙基） 苯基）-6'，7’，8|，9'·四氫-3Ή_螺[環戊烷_ι，ι，_呋喃并[3,4_c]噎 琳]-9'-醇
以（3’R，9'S)-9’_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4，_異丙基-7，, 152906.doc •483· 201139445 7，-(丙-1，3-二基）-3，-(4-(異丙基）苯基）_6'，7’，8'，9，-四氫-3’11-螺[環戊烷-1，1，-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=446 [M+H] + HPLC(方法23):滯留時間=0.76 min。 (36)(3，11，9,8)-3|-(4-第三丁基苯基）-7'，7'-二曱基-4'-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6'，7'，8|，9’-四氫-3'士螺[環戊烷-1，1|-呋喃并 [3,4-c]哇琳]-9'-醇
以（3'R，9'S)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·3，·（4_第三丁 基本基）-7'，7'-二曱基 _4'-(四氫-2Η-0底喃-4-基）-6，，7'，8，，9'-四 氫-3Ή-螺[環戊烷·u，·呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=49〇 [M+H] + HPLC(方法2):滞留時間=1 769 min。
天嗝开L3,4-c]喹啉]_9'_醇
以（3，尺，9,8)-9，-(第 二丁基二甲基石夕院氧基）_4,乙基-'Τ- ΐ 52906.doc 201139445 二曱基-3’-(4-(三氟曱基）苯基）·6，，7，，8Ι，9,_四氫-3，H螺[環戊 烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=446 [M+HJ + HPLC(方法19):滞留時間=1 58 min。
7’，8·，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷_1ϊΓ_呋喃并[3 4 c]喹啉卜9,_醇
以（3’R，9’S)-9i-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3,-(3,5_二氟_ 4-(二甲基矽烷基）笨基）_4ι_異丙基_7,，7，_二曱基_6, 7，，8，，9|_ 四氫-3Ή-螺[環戊烷-M，-呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=428 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.395 min。 (39)(3R,9S)-7,7-— 甲基-4-(四氫- 2H-n底。南-4-基）-3-(4-(三氟 曱基）笨基）-2，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[咬喃并[3,4_c]啥 琳-1，4’-派β南]·9_醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7 7 152906.doc • 485- 201139445 (四氫_2H-哌喊-4-基）-3_(4_(三氟曱基）苯基）·2,，3|，5，，6, 6’’7’8,9-八氫·3Η·螺[吱喃并[3,4_c]喧琳_14,旅喃]為起始 物來獲得》 質譜（ESI+) : m/z=518 [M+H] + HPLC(方法7):滞留時間=1.384 min。 (4〇)(3’R，9’S)-4'_異丙基_7，，7，-二甲基_3，-(4-(1-甲基環丙基） 苯基）-6·，7，，8，，9，-四氫·3Ή·螺[環戊烷·u，-呋喃并[3 4_c；^ 啉]-9'-醇
以^^^^^-(第三丁基二甲基矽烷氧基卜心異丙基、 7-—甲基-3'-(4-(1-曱基環丙基）苯基）_6,，7，，81，91_四氫_311^ 螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4_c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=446 + HPLC(方法2广滞留時間=1 684 min。 · (41)(3’R，9’S)-4’-異丙基 _7’，7’_二甲基 _3，_(3_(三氟甲基）笨 基）-6’，7’，8’，9’-四氫^’沁螺[環戊烷丨丨，呋喃并[3,4 c]喹 啉]-9'-醇
152906.doc -486- 201139445 以（3 R，9 S)-9 -(第二丁基二甲基矽烷氧基）_4,異丙基-7’， 7'-二曱基-3 -(3-(二氟曱基）苯基）_6，，7’，8,，9,四氫_3Ή_螺[環 戊炫< -1，1 -咬喊并[3,4-c]啥琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=2.46min。 (42)(311，9 8)-3-(4-第二丁基苯基）_4_異丙基-7,7_二曱基_2，， 3’，5’’6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4<]喹啉_1,4，_哌喃]_ 9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕燒氧基）-3-(4-第三丁基 苯基）-4_異丙基 _7,7·二甲基_2，，3,，5,，6,6,，7,8,9_八氫.螺 [呋喃并[3，4-c]喹啉-1，4，_哌喃]為起始物來獲得。
質譜（ESI+) : m/z=464 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=9 81 min。 (43)(3'R，9，S)-7'，7，-:f*_4，_( ft 恭1四氫-2H-哌喃-4-基）-3，-(4· (五敗硫基）苯基）-6丨，7’，8’，9丨-四® VM a识「 ，四虱-3 Η·螺[環戊烷-1，Γ-呋喃 并[3,4-c]喹啉]-9·-醇
152906.doc -487- 201139445 (R’9 s)-9’-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·7，，7,二甲基_ 4 (四氫2Η-»辰喘_4_基）_3，_(4·(五敦硫基）苯基）_6,，7(,8,，9，_ 氮Η螺[環戊烧-1，1，_吱η南并[3,4_c]啥琳]為起始物來獲 得β 質谱（ESI+) : m/z=56〇 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滞留時間=1 5i9 min。 (44) 1 (4-((3’R 9,s) 9，羥基 _4,異丙基巧，，7 _ 二甲基·6，7，， ， 氫3仏螺[環戊院-1，Γ·咳喃并[3,4_c]啥琳]_3··基）苯 基）環丙腈
以W4_(〇,R’9,S)-9，-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，-異丙 基_7，7 二甲基-6，，7，，8·，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷·U，-呋喃并 [3’4_c]喧琳]_3’_基）笨基）環丙腈為起始物來獲得。 質谱（ESI+) : m/z=457 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滯留時間=ι 294 —。
Rf值.〇·55(石夕膠，環己烧/乙酸乙醋2:1) (45)(3 R,9 S)-3’-(4-環丙基苯基)_4，_異丙基_7，，7,二甲基_6，， 氧3 H-螺[環戊炫_ι，ι’_β夫鳴并[3,4_c]啥琳]_9，_醇
152906.doc 201139445 以（3’尺，9’8)-9’-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3，_(4_環丙基 本基卜4’-異丙基_7'，7，·二曱基-6，’7，，8，，9，-四氫·3，Η-螺[環戊 烷-U’-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=432 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.465 min。 (46)乙酸（3’尺，6’11，9’8)-9，-羥基-4，-異丙基-7，，7,-二甲基_3,. (6-(三氟曱基）吡啶_3•基）_6，，7,，8，，9，_四氫_3，11_螺[環戊烷一1 呋喃并[3,4-c]喹啉]-61-基酯
以乙酸^尺/^^丨^第三丁基二甲基矽烷氧基^-異 丙基_7’，7’-二甲基_3'-(6-(三氟曱基）吡啶-3-基）_6，，7，，8，，9'-四 氫-3Ή-螺[環戊烷- 呋喃并[3,4-c]喹啉]-6，-基酯為起始 物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=519 [M+H] + HPLC(方法 12):滯留時間=10.52 min。 (47)(3R，9S)-4-異丙基_7,7-二曱基-3-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）-2’，3’,5’，6,6'，7,8,9-八氫_31'1-螺[呋喃并[3,4-(；]口查琳-1,4’-0辰喃]-9-醇
152906.doc •489· 201139445 以（3R，9S)-9·(第三丁基二甲基钱氧基）·4異丙基_7 7_ 二曱基-3-(6-(三氟曱奸比咬_3_基 3H-螺[吱喊并[3,4_c]㈣_ i，4，_派喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=477 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=5 〇4 min。 (48)乙酸（3R，6R，9S)-9-經基-4-異丙基 _77_二曱基 _3_(4_(三 氟甲基）苯基 喹啉-1,4’-哌喃]-6-基酯
以乙酸（3R风9δ)·9_(第三丁基二甲基石夕烧氧基）冬異丙 基 _7,7·二甲基·3_(4·(三氟甲基）苯基）-2|，3|，5·，6,6ι，7,8,9-八 氫-3Η-螺[呋喃并[3’4_c]喹啉-1>4，-哌喃]_6_基醋為起始物來 獲得。 質 s普（ESI ) · m/z=534 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=1〇 1〇min。 (49)(3S，9S)-4-異丙基，7,7_(丙·13_二基）3 (5 (三氟甲基户比 咬-2-基）-2 ,3 ’5 ,6,6，7,8,9-八氫-3H-螺[咬喃并[3 4_c]啥嘛 _ 1，4’ -派喊]-9 -醇
152906.doc •490· 201139445 以（3S’9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4異丙基_77_ (丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟甲基）0比啶 _2_ 基）_2,，3,，5,，6,6,，7, 8,9-八氩-3H_螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_M，·哌喃]為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=489 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=9.34 min。 (50)(3R’9S)-4-異丙基 _7,7_(丙 _i，3_二基）_3_(4(三氣甲基）苯 φ 基）-2,，3’，5,，6,6’’7,8,9·八氫·3Η_ 螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·i 4,_ 派喃]-9-醇 ’
以（3R’9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·4•異丙義 (丙-1，3-二基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）_2,,3,，5丨,6,6, 了·" '7,7_ •氫_3H•螺[咬。南并[3,4♦琳-】，4，·㈣]為起始物來猶8,9·八 質譜（ESI+) : m/z=488 [m+h]+ 獲得。 HPLC(方法14):滯留時間=1〇 49 _。 (51)(3S，9S)-3-(2-氟-4-(三氟f基）苯基）_4•異丙義 U3·二基)-2，，3，，5，，以，，7,8,9_八氫_瓜峨^^ 啉-1,4'-哌喃]-9-醇 ’4~e]喹
152906.doc •491 · 201139445 以（3S，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(2氟_4 (三氟 曱基）苯基）-4-異丙基-7,7_(丙十％二基）13,5,66,789. 八氫-3H·螺[呋喃并[3,4_c]喹啉哌喃]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=506 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=11 13 min。 (52)(3R’9S)-4-異丙基 _7,7•(丙 二基）_3_(6 (三氣 f 基）〇比 咬-3-基）-2，，3，，5.，6,6，，7,8,9^UH，[tW[3,4_c]tji^· 1，4·-哌喃]-9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4異丙基_77_ 二曱基_3·(6·(三 a 甲基）Dtt^.3m，，3，，5，，6,6,，7,89_M_ 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=489 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=9 78 min。 (53)(3R’9S)-3-(3-敗-4-(三敦甲基）苯基）_4_異丙基_7,7_二甲 喃]-9-醇
152906.doc •492- 201139445 以（3R，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3-(3-氟-4-(三 氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二曱基·2'，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=494 [M+H] + HPLC(方法 14):滞留時間=10.74 min。 (54)(3S，9S)-3-(3-氟-4-(三氟曱基）笨基）_4_異丙基-7,7-二曱 基 _2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(；]喹啉_1，4，_哌 喃]-9-醇
以（3S，9S)-9-(第三丁基二曱基石夕烧氧基）_3_(3备4_(三氣 甲基)苯基)·4_異丙基·7,7_二曱基_2，，3，，5’，6,6|，7,89_八氫_ 3Η-螺[吱痛并[3,4_e]嗤琳_Μ，·派喃]為起始物來獲得。
質谱（ESI+) : m/z=494 [Μ+Η] + HPLC(方法 14):滯留時間=10.56 min。 ⑼(3S，9S)-3_(2_氟斗(三氟曱基）苯基）·4異丙基^ 基-2’，3’，5’，6’6，，7,8,9_八氫_311_峨喃并[3 ’ 了 喃]-9-醇
152906.doc •493 - 201139445 以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕燒氧基）小&氣冰（三氣 甲基）苯基M-異丙基·7,7_二甲基_2’，3,，5,，6 6，，7,8,9八氣 3Η-螺卜夫喃并[3L琳·Μι·旅喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=494 [Μ+Η] + HPLC(方法14):滞留時間=10 66 min。 (56)(3S，9S)-3.(5_第三丁基_4•甲基嚷唾_2•基&異丙以 7-二甲基以以^从八氫抓螺彻并从他^ 1，4'-哌喃]-9-醇
以（3S，9S)-3_(5_第三丁基冬甲基嗔唾_2基叫第 二甲基矽烷氧基)-4-異丙基_7,7_二甲基_2，，3，，5|，66 =氮孙螺㈣并[3，叫㈣]，4，n]為起始物來ς 質譜（ESI+) : m/z=485 [M+HJ + HPLC(方法I4):滞留時間=1〇 12 min 甲基）笨 琳· 1，4·_ (57)(3R，9S)-4-異丙基·7,7•(丁 _14·二基)3例三氟 基）_2’’3’，5’，6’6’，7,8,9-八氫_311_螺[呋喃并[34^]喹 略喃]-9-醇
152906.doc -494- 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4異丙基·7,7-(丁 -1，4-二基）-3-(4-(三氟甲基）苯基 ^ 6 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-丨，4·_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=502 [Μ+Η] + HPLC(方法4):滯留時間=2.62 min。 (58)(3R，9S)-3-(4-第三丁氧基苯基）_4_異丙基_7,7_二曱基_ 2'，3'，5’，6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌 ^ 喃]-9-醇
以（311，98)-3-(4-第三丁氧基苯基）_9_(第三丁基二甲基矽 烷氧基卜斗-異丙基-了厂-二甲基-之^/^乂’了人多-八氫」!·!-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉·1，4’-哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=480 [Μ+Η] + HPLC(方法4):滯留時間=2.295 min。 (59)(3R，9S)-3-(4-異丙氧基苯基）_4_異丙基_7,7_二曱基_2·， 3'，5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_£^喹啉_1，4|_哌喃]. 9-醇
152906.doc -495 - 201139445 以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(4_異丙氧基 苯基）-4-異丙基-7,7-二曱基 _2，，3，，5，，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺 [呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'·哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=466 [M+H] + HPLC(方法4):滞留時間=2,37min。 (60)(3'R，9’S)-4’-異丙基 _7'，7’-二曱基 _3，-(4-(丙-1-烯-2-基） 苯基）-6|，7|，8|，9’-四氫-3'11-螺[環戊烷_1，1，_呋喃并[3,4_(；]喹 啉]-9'_醇
以（3%9,5)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3，_(4 (2_氟丙_ 2-基）笨基）-4，-異丙基_7，，7，-二曱基-6，，7，，8，，9，_四氫_3Ή螺 [環戊院夫喃并[3,4-c]°t淋]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=432 [M+H] + HPLC(方法1):滯留時間=2.676 min。
Rf值：0.47(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) (61)(3R,9S)-7,7 -一 曱基 _4-(四氮- 2H-0底喃-4-基）-3-(4-(五氣 硫基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H·螺[呋喃并[3 4_c]喹 琳-1，4’-略°南]-9 -醇
152906.doc -496- 201139445 以（3R，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7,7二甲基_4_ (四氯-2H-派。南·4·基）·3_(4_(五氟硫基）苯基）_ 2，3，5，6,6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉 _ι,4，_哌喃] 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=576 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.446 min。
Rf值：0.52(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯1:1) • (62)(3'Κ，9'δ)·3'-(4·第三丁 基苯基異丙基_7，，7,_(丙 _13_ 二基）-6’，7，，8，，9，_四氫_3Ή•螺[環戍烧」，卜夫喊并[3 ’ 啉]-91-醇
以（3，R，9，S)-9，_(第三丁基二甲基石夕院氧基）3 —
基苯基）·4'·異丙基.7，，7，_(丙十3·二基）·6,，7.，8，，9.•四.二,7 螺[環戍烧南并[3,4_c]啥琳]為起始物來獲得虱3Η 質譜（ESI+) : m/z=460 [Μ+Η] + HPLC(方法7):滞留時間=1.574 min。
Rf值：〇.3(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9:1) (63)(3R，9S)-3-(4·第三丁 基苯基）_4•異丙 ~ 1，3-二 啉-1，4ι· 土 / 3 ’ ·(兩 基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4 »底喃]-9-醇 152906.doc -497· 201139445
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3(4第三丁基 3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_1，4'_哌喃;|為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.519min。
Rf值：0.4(矽膠，環己烧/乙酸乙酯3:1) (64)(3R，9S)-4-異丙基_7,7-二甲基-3-(4-(3-曱基氧雜環丁 烷-3-基）苯基）-2|，3，，5，，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(；] 喹琳-1，4'-派喃]-9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·4_異丙基_77_ 二甲基-3-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基）笨基）_ 2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-丨〆，·娘嚼] 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=478 [M+H] + HPLC(方法 24):滯留時間=1.226 min。 1值：0.25(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:1) (65)(3’R，9’S)-4，-異丙基·7’，7’-二甲基-3’-(4·(全氟乙基）苯 152906.doc •498· 201139445 基）-6’，7’，8’，9’-四氫 _3Ή-螺 r ϊ® a·、h 乳j η螺戊烷-u，·呋喃并[3,4_c]喹 啉]-9’-醇
—丁基一甲基矽烷氧基）·4'_異丙基-7'， 7 一曱基3 (4(王氟乙基）苯基）_6，，71，8丨，9·四氫螺[環 戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=51〇 [m+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.531 min。 (66) 5-((3R，9S)-9-羥基 _4·異丙基·7 7 二曱基 _2，，3,，5,， 6,6，7,8,9-八氫-3H-螺卜夫喃并[3,4-c]啥琳_14,旅喃卜3_基> 2-(三氟曱基）苯曱腈
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基·7, 7-二甲基-2’，3，，5，，6,6，，7,8，H-3H4|^^[3,4-c]^^· 1，4'-裱喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯甲腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=50l [m+H] + HPLC(方法26) ·滯留時間=1 ·34 min。 (67)(3S，9S)-4-異丙基_7,7_二甲基_3_(5_(三氟甲基）吡啶 152906.doc •499- 201139445 哌喃]-9-醇
以（3S，9S)-9·(第三丁基二曱基石夕烧氧基）冰異丙基乂7 二甲基-3·(5·(三氟甲基）„比„定_2_基）_2,，3，，5,，6,6,，7,8,9_八氮 3Η-螺[。夫畴并[3,4_c]喧琳，4，_〇辰喊]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=477 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1.265 min。
Rf值：0.2(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3:1) -(4-(五氟硫基）苯基）2，， [3,4-c]喹啉-丨，-哌喃卜 (68)(3R，9S)-4-異丙基 _7,7-二甲基 _3 3 ’5，6’6'，7,8,9-八氫-3H-螺[吱喃并 9-醇
以（3R，9S)_9_(第三丁基二甲基石夕烧氧基）+異丙m 二甲基-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2丨，3丨，5,，6,6, 7 "，
犧喃并[3,4_e]〇ttM，4蝴起始物來八氫-3H 質譜（ESI+) : m/z=534 [M+H]+ 、 HPLC(方法24):滞留時間=1 434 11^。 152906.doc •500- 201139445
Rf值：0.32(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2:ι) (69)(3R’9S)-4-異丙基 _7,7-(丙·1，3-二基）-3-(4-(五氟硫基）苯 基）-2’，3|，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,44]喹啉_1，4._ 0辰喃]-9 -醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙基_7,7_ (丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫基）苯基卜21，3,，5，,6,6，,7,8 9_八 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-丨/-哌喃;|為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=546 [M+H] + HPLC(方法24):滞留時間=1 442 min。 (70)(3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）_7,7_二甲基 四氫-2η_ 哌喃-4-基）-2’，3’，5’，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(：]喹 琳-1，4·-旅喃]-9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_3•⑷第三丁基 苯基二曱基 _4_(四氫 _2H•哌喃 _心基）_2，，3，，5,，6,6,， 7’8’9八氫3H-螺卜夫喘并[34_c]啥琳.Mu]為起始物來 獲得。 152906.doc -501- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=506 [M+H] + HPLC(方法24):滞留時間=1 447 min。 ㈤(3’R’9’S)-4’_異丙基_7，，7，_二甲基|⑷（五氧硫基）笨 基）-6·，7ΐ，8，，9，-四氫_3，H_螺[環戊烷十丨，呋喃并喹 啉]-9'-醇
以（3，R，9，S)-4，-異丙基_7.，7，·二甲基_3，_(4 (五氣硫基）笨 基）-9'-(2,3,3-三甲基丁_2_基氧基）.6,，7,，8,，9,四氫 _3ή 螺 [環戊烧-1,1 夫喃并[3，4-c]啥琳]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=518 [M+H] + HPLC(方法5):滯留時間=1.764 min。 (72) 5-((3R，9S)_9_ 經基·7,7_(丙」％ 二基）_4•(四氣 n 喃-4-基）-2’，3’，5’，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[吱味并[3,4_eM 咐 _ 1，4·-哌喃]-3-基）·2_(三氟曱基）苯甲腈
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7 7_(丙_13· 二基）-4-(四氫-2H-哌喃 _4_基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫 _31^螺 [呋喃并[3,4-c]喹啉_i，4，_哌喃]_3_基）_2_(三氟曱基）笨曱腈 152906.doc 201139445 為起始物來獲得。 質邊（ESI+) ·· m/z=555 [m+h] + HPLC(方法7):滞留時間=1.359 _ 甲基-4-(四氫-2H-哌喃_4_基）_3·(5_( (73)(3S，9S)-7,7- ， — 、·〜-一 w (三氟 喹啉-Μ'-哌喃]-9-醇
以（3S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7二甲基_4_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-3_(5_(三氟甲基）吡啶_2_基）_2·，3, 5, Μ,，7,8,9-八氫|螺卜夫喃并[3,4.c]嗤m娘喃]為起始 物來獲得。 ° 質譜（ESI+) : m/z=519 [Μ+Η] + 鲁 HPLC(方法7) ··滯留時間=1.267 min。 (74) 5-((3R，9S)-9-羥基 _7,7_二曱基 _4_(四氫 _2H•哌喃 _4_基）_ 2’，3’’5’，6’6|，7,8,9-八氫_3札螺[呋喃并[34<]喹啉_14_哌 喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯甲腈
以5-((3R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_環己基7 152906.doc -503 - 201139445 二曱基-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[咬喃并[3,4(^喧琳 哌喃]_3_基）_2_(三氟甲基）苯甲腈為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=543 [Μ+Η] + HPLC(方法26):滯留時間=1 35 min。 (75)(38,98)-7,7-(^-1,3.^. 3 ^ (-^ ^ 3-,5',6,6',Τ,8,9-a I, .3Η-4Ι [ ^ ^ 并[3,4-c]啥咐-1，4'-η底喃]·9_醇
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）7,7(丙十3_二 基M-(四氫-2H-派喃_4_基）_3_(5·(三氟曱基洩啶·2_基… 3i’5’’M’’7,8,9_八氫_3Η-螺[咬喊并[3,4_c]喧淋_14，_娘喃]為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=531 + HPLC(方法7):滯留時間=1.267 min。 (76)(3R，9S)-7,7-二甲基_4_(四氫_2仏略喃_4基）3(6 (三氟 甲基）吼Μ基成仏〜从…八氫训舞夫喃并从 喧琳·1，4’·派σ南卜9-醇
152906.doc •504- 201139445 以PR，％)%第三丁基二曱基石夕烧氧基）77•二甲基冬 (四氫-2H-娘喘_4_基）_3_(6•(三氟f基）吼咬_3_基）u， 以’以’”-八氫孤螺卜夫味并从㈣琳以^辰剜為起 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=519 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1 186 min。 (77)(3R，9S)-7,7-(丙·1，3-二基）_4_(四氫 _2H 娘喃 _4 基）_3_ [3,4-c]噎琳 _1，4’_派喃]_9•醇
(4-(三氟甲基）苯基卜^^吣^…八氫一^螺卜夫喃并 从叫叫第二j丞一 尤軋朴人”丙以-二
基）-心（四氫-2Η-娘喃_4_基）_3·(4•(三氟甲基）苯基）2,，3，， 5，6,6，7,8,9-八氫_3Η•螺[吱喃并[3,4_啊n ]為起 始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=53〇 [m+h] + HPLC(方法7):滯留時間=1 4Q5論。 (78)(3R,9S)-7,7-( ^ y4_{ ^ ^ .2Η.〇^ ^ _4_ ^ }_3_ (6·(三氟曱基)吡啶I基)-2，，3,，5,，6,6，，7，"-八氫孤螺[呋 喃并[3,4-c]啥琳_ι，4’-π底喃]_9_醇 152906.doc - 505 · 201139445 對掌性
以（3r，9s)_9·(第三丁基二甲基矽烷氧基”，'(丙_13、二 基M-(四氫.派喃_4_基）_3_(6 (三說曱基）。比咬冬基）々 υ，Μ，，7,8,9·八氫_瓜螺[吱喃并[34e]喧m ， 起始物來獲得》 」馬 質譜（ESI+) : m/z=531 [M+H] + HPLC(方法7):滯留時間=1 28〇牆。 (:9) :((3R，9S)-9-羥基 _4·異丙基·7 7_(丙·13 二基)2|，3' 5，6’6，7,8,9_八氫 _3Η_螺卜夫喃并[3,4 e]^n，4,派訂3. 基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
以為起始物來獲得5_((3R9S)_9_(第三丁基二甲基石夕境氧 基）-4-異丙基 累[夫南并[3,4-c]噎琳·mu ]_3基）_2_(三敗甲基）苯甲 腈。 質 s普（ESI ) . m/z=5l3 [m+H] + HPLC(方法27):滞留時間=1 32 min。 (8〇)(3R，9S)-4-第三丁基_7,7_二甲基·3例三氣曱基）苯基）_ 152906.doc 201139445 2，，3，，5’，Μ·，7,8,9-八氫.螺卜夫喃并[3 4 e]嗤琳_i 4底 喃]-9-醇 ’
a (3R,9S)-4- T ^ _9.( 7,7-二 Τ 基_3_(4_(三 a f 基）苯基）_2,，3,，5,，6,6，，7,8,9 八氮 _ 3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_Μ，_哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=490 [Μ+Η] + HPLC(方法5):滯留時間=1.765 min。 (81)(3R，9SM-(1-曱氧基乙基）_7,7_二曱基Μ (三氟甲基） 苯基”。^/，^…八氫^^螺卜夫喃并⑶‘^喹啉· 1，4'-"底喃]·9·醇
以（3R，9S)-4-(l-曱氧基乙基）_7,7_二曱基_3_(4·(三氟曱 基）本基）-9-(2,3,3-三曱基丁-2-基氧基）-2,,3^5^6,6^7,8,941^ 氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=492 [Μ+Η] + HPLC(方法 28):滞留時間=1.193 min。 (82)(3R，9S)-4·(甲氧基曱基）-7,7-二甲基-3-(4-(三氣i曱基）苯 152906.doc - 507· 201139445 基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫_311-螺[呋喃并[3,4叫嗜 n底喃]-9-醇
以（3R，9S)-9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）4 ^甲 基二甲基-3-(4-(三敗甲基）苯基）·2，，3，，5,，6,6，，7 8基甲 氫-3Η-螺卜夫嚼并[3,4-C]啥琳_ i，4，_派喘]為起始物來獲8’:·八 質譜（ESI+) : m/z=478 [M+H]+ 传。 HPLC(方法29):滞留時間=1.296 111比。 (83)(3R，9S)-4-(2-甲氧基丙 _2_基）_77_二曱基 _3 、斗_(三氣甲 基）苯基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,41]喹啉 1，4'-派喃]-9-醇
以（3R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基M (2甲氧基丙_ 2-基）-7,7-二甲基·3·(4-(三敦甲基）苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7,8,9_ 八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_ι，4'_哌喃]為起始物來獲 得。 質譜（ESI+) : m/z=506 [M+H] + HPLC(方法29):滯留時間=1 451 min。 152906.doc •508· 201139445 實例2
(3’S，9’R)-4’-異丙基_7，，7匕二甲基_3，_(4_(三氟甲基）苯基）· 6’，7’，8’，9，-四氫_3’H_螺[環戊烷-1,1，-呋喃并【3,4-c]喹啉】-
6’，7，，8’，9’·四氫-3，H_S [環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4_c】喹啉] 在至咖下，將120 μΐ 1 μ氫化链铭之四氫咬喃溶液逐滴 添加至含55 mg (S)-4，-異丙基-7·，7，_二甲基_3，_(4_(三氟曱 基）苯基）-7，，8·-二氫_3，Η-螺[環戊烷·Μ，-呋喃并[3,4 (：]喹 啉]-9’（6’Η)·酮之2 ml四氫呋喃中。攪拌混合物2小時，接 著冷部至0C。依次添加1〇 μι水及1〇 μ1 4 N氫氧化鈉水溶 液，且再授拌混合物3〇分鐘。接著用乙酸乙酉旨稀釋混合物
152906.doc •509· 201139445 非對映異構體1 : 產量：17 mg(理論之31%)(3，S，9，R)-4'-異丙基_7·，7·二甲基 3’-(4-(三氟甲基）苯基）_6，，7、8，，9，_四氫^’仏螺[環戊烧-u °夫喃并[3,4-c]»|：琳]-9’-醇 質譜（ESI+) : m/z=460 [M+H] +
Rf值：0.41(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 及 非對映異構體2 : 產量：29 mg(理論之 52%)(3，S，9，S)-4，-異丙基 _7·，7，_二甲基 3’-(4-(三氟曱基）苯基）_6，，7，，8|，9|-四氫-3，沁螺[環戊炫(_1，1, 呋喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇 質譜（ESI+) : m/z=460 [Μ+Η] +
Rf值：0.3 0(矽膠，石油醚/乙酸乙酯4:1) 實例3
^’{^’只^’呂卜彳’-異丙基-了’厂’-二甲基-另’-“气三氟甲基）. 基）-6，，7，，8·，9·-四氫-3，H-螺[環戊烷-ΐ,Γ-呋喃并[3,4_c】喹 啉】_6’,9’-二醇 將 13 mg 乙酸（3'R，6，R,9，S)-9'-羥基-4·-異丙基-7，，7，·二曱 基-3·-(4-(三氟甲基）苯基^^^，^四氫^见螺掩戊烷^ 1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6·-基酯溶於1 mi甲酵中，且用14 mg 152906.doc •510- 201139445 石反酸鉀處理。添加3滴水，且在室溫下攪拌混合物3小時。 接著在真空中蒸發溶劑，且殘餘物分配於水與二氯^烷之 間。有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。對殘餘物 進行石夕穋層析（己烧/乙酸乙醋4:1)。 產量：8 mg(理論之67%) 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + HPLC(方法 14):滯留時間=13.14min。 類似於實例3，獲得以下化合物： 基）-6’，7，，8，，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷火广呋喊并[3,4_c]喳 琳]_6'，9'-二醇
以乙酸（3'R，6’S，9’S)-9，-羥基 _4，-異丙基 _7,，7,二甲基 3，_ (4-(三說甲基）苯基）-6'，7’，8，,9'-四 H VH 碑 r ^ 1, ，四虱3Η·螺[環戊烷-1，1、呋 喊并[3,4-c]啥淋]-6'-基酷為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + HPLC(方法16):滞留時間=12 59 min。 實例4
152906.doc •511 - 201139445 一甲基-4匕（四氫· 戊炫-1，1’-呋喃并 (3，只，6，11,9,8)-3，-(4-第三丁基苯基）_7，，7，_二甲基 2H-银喃_4·基）_6，，7’，8’，9’，氫.3，11_螺丨環戊炫1 [3,4-c】喹啉】-6’，9’-二醇
氫鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發溶 劑。對殘餘物進行矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯8〇:2〇至 40:60)= 產量：12 mg(理論之92%) 質譜（ESI+) : m/z=506 [M+HJ + HPLC(方法3):滯留時間=1 469 min。 類似於實例4 ’獲得以下化合物： (l)(3'R，6'R，9'S)-4i-異丙基 _7·，7ι·二曱基 _3，·(6_(三氟甲基）〇比 咬-3-基）-6’，7’，8’，9’-四氫·3，η·螺[環戊烷-l，i，_呋喃并[3,4_c] 喹嚇·]-6'，9'-二醇
以乙酸（3’11，6'11，9,8)-9，-羥基-4，-異丙基-7，，7|-二曱基-3·- (6-(三氟甲基）吼啶_3·基）·6，，7，，8，，9，_四氩_3Ή螺[環戊烷' 152906.doc •512· 201139445 Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6'-基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m，z=477 [M+H] + HPLC(方法13):滯留時間=0.57 min。 (2)(3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2，3，5，6,6'，7,8,9 -八氫-3H-螺[。夫喊并[3,4-〇]喧琳-1，4'-0底 嗔]-6,9-二醇
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙 基-7,7-二甲基 _3·(4_(三氟甲基）苯基）_2,，3,，5，,6,6,，7,8,9_八 虱-3Η-螺[呋喃并[3,4_c]喹啉_丨，4,_哌喃]_6基酯為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=492 [M+H] + • HPLC(方法14):滯留時間=12.31 min。 (3)(3’R，6’R，9’S)-3'-(4-第 基-6'，7’，8'，9'-四氫 6，，9，-二醇 二丁基苯基）-4·-異丙基- 7'，7，-二甲 四氫-3Ή-螺[環戊烷」，！，_呋喃并[3,4_c]喹啉]
I52906.doc •513· 201139445 丙基-7，，7，·二甲基_6，，7·，8，，9，_四氫_31士螺[環戊“夫喃 并[3,4-c]喹啉]·6，_基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=464 [Μ+Η] + HPLC(方法12):滯留時間=9 55 min 0 (4)(3’R，6’S，9’S)-3’-(4-第三丁 基苯基>4，-異丙基 _7，，7,二曱 基-6’’7’，8·，9，-四氫-3Ή-螺[環戊烷-U，_呋喃并[3,4_e]喹啉 6，，9，-二醇 _
以乙酸（3，R，6，S，9，S)-3、4-第三丁基苯基）_9，_羥基_4,_異 丙基_7’，7匕二？基_6,，7，，8,，9，·四氫-3Ή-螺[環戊烷，呋喃 并[3,4-c]啥琳]_6’-基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=464 [M+H] + HPLC(方法12):滯留時間=9 85 min。 (5)(3S，6R，9S)-3-(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）_4_異丙基 _77_二 _ f [3j4-c]nf β底喃]-6,9-二醇
以乙酸（3S,6R，9S)-9·(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3_(2· 152906.doc -514- 201139445 氟^ -4·(二氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-二曱基_2' 3，5, 6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[吱％并[3,4_e]啥琳]，4,派朴6基 酯為起始物來獲得。 土 質譜（ESI+) : m/z=51〇 [M+H] + HPLC(方法14):滞留時間=12 79 min。 (6)(3·Κ,6·Κ,9.δ)-7·57^ f &.4，(. t^ .4-^ )-3，(4- (五氟硫基）苯基）-6，，7，，8，，9，-四氫_3Ή-螺[環戊烷汔广呋喃 并[3,4-c]喹琳]_6’，9’-二醇
以乙酸（3'R，6，R，9'S)-9'-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7，，7,_ 二曱基-4，-(四氫_2H-哌喃_4_基）_3，_(4·(五氟硫基）苯基）_ 6,7,8,9_四氫-3Ή-螺[環戊烷_l，l’·呋喃并[3,4c]喹啉]_6,· 基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=576 [M+H] + HPLC(方法24):滞留時間=1 648 min。
Rf值：0.60(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯丨：1) 異丙基_7,7_二甲基_3例五氣硫基）笨基）_ 2i，3’，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3Η·螺[呋喃并[3,4_c]喹啉丄心哌 喃]-6,9-二醇 152906.doc •515· 201139445
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4_異丙 基-7,7-二曱基-3-(4-(五氟硫基）苯基6 ^ 7 8 氩·3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_丨，4，_哌喃]_6_基酯為起始物來 獲得。 質譜（ESI+) : m/z=550 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 569 min。
Rf值.0.61 (石夕膠，石油喊/乙酸乙酯丨：1) ⑻(3R，6R，9S)·4·異丙基·7,7·(丙“义工基）^4々氟硫基） 苯基）_2，，3，，5，，6,6，，7，m ·3Η·螺[。夫喃并[3,4_e]喧嘛-1，4'-旅喃]-6,9-二醇
ΡΛ Ο 敗 UK，6R，9S)-4-異丙基-7,7_(丙 、 *…一I 五 氣）苯基Μ，3,3·三甲基丁 ·2_基氧基）-2·，3·，5ι，6, …Η-螺⑽ 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=562 [Μ+Η] + HPLC(方法24):滞留時間=1.431 152906.doc -516· 201139445 (9) 5-((311，611，98)-6,9-二羥基_7,7_二甲基_4_(四氫-211_哌 喃-4-基）-2'，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫训-螺[吱喃并[3,4_(：]啥淋_ 1，4·-«底喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯曱腈
φ 以乙酸（3R,6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）3(3氰 基-4-(二氟曱基）笨基）-7,7-二甲基·4-(四氫-2H-哌喃·4-基）_ 2’’3'，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_(：]喹啉_1，4,_〇底 喃]-6-基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=559 [Μ+Η] + HPLC(方法2).滯留時間=1.980 min。 (10) 5-((3R，6R，9S)-6,9-二羥基-4_ 異丙基 _7 7_(丙 _13_ 二 基）-2,，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[吱喃并[3,4-(；]喧啉_1，4,_ • 哌喃]-3-基）-2-(三氤曱基）苯甲腈
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3 (3_氰 基-4-(三氟甲基）苯基）_4_異丙基_7,7·(丙-丨，3•二基 5'，6,6|’7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-习喹啉-1，4，-哌喃卜6_ 基酯為起始物來獲得。 152906.doc •517- 201139445 質譜（ESI+) : m/z=529 [M+H] + HPLC(方法28).滯留時間=1.27 min。 (1 l)(3R，6R，9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2H- 口底喃 _4_ 基）_3_(4_ (三氟甲基）苯基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3 4_c] 喹啉-1,4’-哌喃]_6,9-二醇
以乙酸（3R风9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-7,7_二 曱基_4_(四氫-扭“辰喃斗基）_3_(4_(三氟曱基）苯基>2,， 3’，5|’6’6|，7’8’9-八氫_311_螺[呋喃并[3,4〇]喹啉_14,_哌喃^ 6-基S旨為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=534 [M+H] + HPLC(方法28):滞留時間=1 24 _。 (12)(3尺风95)-7,7-二甲基_4_(四氫_211_娘味_4_基）_3_(4_ (五敗硫基）苯基 喹啉-1，4'-哌喃]·6,9_二醇
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7_二 甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(五氟硫基）苯基）_2，, 152906.doc •518· 201139445 3’’5’，6,6'，7,8,9-八氫-3^1-螺[呋喃并[3,4-(^]喹啉_1,4，_哌喃]_ 6-基酯為起始物來獲得β 質譜（ESI+) : m/z=592 [Μ+Η] + HPLC(方法24广滯留時間吐550 min。 (13)(3R，6R，9S)_3_(4_ 第三丁 基苯基）·7,7·二甲基·4_(四氣 _ 2Η-略喃-4-基）-2，，3'，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3Η-螺[咬味并[3 4 c] 喹啉-1，4·-哌喃]-6,9-二醇
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(4_第 二丁基苯基）-7,7-二甲基_4_(四氫-2H-哌喃·4_基）_21，3,，5, 6,6’’7’8,9-八氫·3Η-螺卜夫喃并[3,4_c]喧啉]4,哌喃]_6基 酯為起始物來獲得。 • 質譜 (ESI+) : m/z=522 [M+H] + HPLC(方法24):滯留時間=1 581 min。 (14)五-⑹以⑽以^二經基-^丙-以-二基^四氮· 2H-娘味 _4_基）_2’，3’，51，6,6|，7,8,9_八氫_31^螺卜夫喃并[3，心〇] 喹啉-1,4，-哌喃]_3_基）_2_(三氟曱基）苯曱腈 ，
152906.doc •519- 201139445 以乙酸（311，611，98)-9-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）_3_(3_氰 基-4-(三氟甲基）苯基）-7,7-(丙_1，3_二基）-4_(四氫_211_哌喃_ 4-基）-2’，3'，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉· 1，4’-略喃]-6-基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=571 [M+H] + HPLC(方法28):滯留時間=1 19 min。 (15) 5-((311，611，98)-6,9-二羥基-4-異丙基_7,7_二甲基_2，，3,， 丘’/’^^’弘八氫卻-螺卜夫喃并^…喹啉山^-哌喃]」· 基）-2-(三氟甲基）苯甲腈
以乙酸（3r，6r，9s)_9_(第三丁基二甲基矽烷氧基）3(3氮 基-4-(三氟甲基）苯基）·4_異丙基·7,7_二曱基Am 6’，7’8,9-八氫_3Η·螺[。夫喃并[3,4_c]啥琳]，c南]_6_基酯 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=517 [M+H] + HPLC(方法28):滞留時間吐24min。 (16)(3R,6R,9S)-7,7-(^ -1,3--^)-4-(^ ^_2Η-^ ^ -4-^). 3 (4 (一氟曱基）苯基）13,5,66,78,9八氫·3η螺[呋喃 并[3,4-c]喹啉 _ι，4，_哌喃]_6,9·二醇 152906.doc 201139445 對掌性
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·7,7· (丙-1，3-二基）-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟曱基）苯 基）-2'，3'，5’，6,6，7,8,9-八氫 _3H-螺[»夫味并[3,4-c]喧淋 _1，4，- 0辰D南]-6-基醋為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=546 [M+H] + HPLC(方法32):滞留時間=ι 3 19 min。 實例5
(3R，6R，9S)-4·異丙基_7,7_(丙·M-二基）_夂（6•(三氟甲基）吡 咬-3-基）-2，3’，5，，6,6’，7,8,9-八氫-3H_ 螺丨咬味并丨3,4_c]啥 琳-1,4’-旅味]-6，9_ 二醇 將89 mg乙酸（3R，6R，9S)_9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）· 4·異丙基-7,7-(丙-：ι，3_二基）_3-(6_(三氟甲基）吡啶_3_基）_ 2·，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-嫘[吱喃并[3,4_c]喹啉 _丨，41_哌 喃]-6-基酯溶於8 ml四氫呋喃中，用1.4 ml 2 N鹽酸處理， 且在40 C下攪拌16小時。在真空中蒸發四氫呋喃後，殘餘 物分配於水與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相經硫酸鈉 152906.doc • 521 - 201139445 乾燥。在真空中蒸發溶劑，且藉由矽膠層析（二氣甲烷/乙 酸乙酯80:20)純化殘餘物。 產量：54 mg(理論之79%) 質譜（ESI+) : m/z=505 [M+H] + HPLC(方法31):滯留時間=1.03 min。 類似於實例5，獲得以下化合物： (l)(3R，6R，9S)-4-異丙基·7 7_(丙 _13_二基）_3 (4·(三氟曱基） 苯基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺卜夫喃并[3,4 ^唾琳_ 1，4'-哌喃]-6,9-二醇
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）‘異丙 基-7,7-(丙-1，3-二基）_3_(6_(三氟甲基）吡啶 _3 基）_2,，3，，5，， 6,6 ,7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喧琳-1，4'-娘喃]_6_基 醋為起始物來獲得。另外藉由製備型HpLC(Sunfire ci8， 5 μΐΏ ’水（〇.1%三氟乙酸）/乙腈70:30至5:95)純化產物。 質譜（ESI ) · m/z=5〇4 [μ+η] + HPLC(方法14):滞留時間=13 〇7 min。 (2)(3S，9S)-3-(3-氟 _5·(三 a f 基）。比啶 _2_基）_4_異丙基 _7,7_ 二甲基_2’，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-3^1-螺[呋喃并[3,4-叼喹啉-1，4’-哌喃]-9-醇 152906.doc • 522- 201139445 對掌性
以（3S，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_3_(3_氟_5_(三氟 甲基）° 比啶-2-基）-4-異丙基-7,7-二节基-2·，3·，5·,6,6'，7,8,9Α 氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=495 [Μ+Η] + φ HPLC(方法b):滯留時間=3·〇9 min。 (3)(38,63,98)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(5-(三氟甲基）。比啶- 2-基）-2,3'，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[吱11南并[3,4-(：]喧'#_ 1，4'-派喃]-6,9 -二醇
以乙酸⑽批…”-❻三丁基二甲基石夕⑥氧奸心異丙 基-7,7- 一曱基_3·(5_(三氟曱基）吡啶_2_基）_2，，3，，5，，6, 6·，7,8,9-八氫·3Η_螺[呋喃并[3,4_c]喹啉]，4，_哌喃]_6_基酯 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=493 [M+H] + hplc(方法14):滯留時間=11 47 min。 ()(S，6R,9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(5-(三氣甲基广比咬_ 2 基）2，3，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3仏螺[呋喃并[3,4_£;]喹啉_1， 4'-哌喃]_6,9-二醇 152906.doc - 523 - 201139445 對掌性
以乙酸（38,611，98)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_異丙 基 _7’7_ 二甲基-3-(5-(三氟曱基）〇比啶 _2-基）_2，，31，5，,6, 6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉_丨，41_哌喃]_6_基酯 為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=493 [M+H] + HPLC(方法 14):滯留時間=12.29 min。 (5)(3R’6R，9S)-4·異丙基_7 7_二曱基_3_(6_(三氟曱基）〇比咬· 3-基^’^^’，以…入氫犯螺卜夫喃并比^啥啉]， 4·-哌喃]-6,9-二醇
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基石夕院氧基）·4_異丙 基·7,7·二甲基 _3-(6_(三氟甲基）°比啶-3-基）-2，，3·，5·，6,6ΐ， 7’8,9-八氫-311-螺[。夫喃并[3,4_(：]嗤淋_1，4，_11底喃卜6_基酯為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=493 [Μ+Η] + HPLC(方法15):滞留時間=3.03 min。 (6)(3R，6R，9S)-3-(3-|t-4-(三氟甲基）苯基）_4_異丙基 _77_二 152906.doc - 524· 201139445 f 基-2’’3’，5i，6,6，，7,8,9〜UHW[M#[3,4_e]〇tn，4. 派喃]-6,9-二醇 ’
以乙酸（3R，6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·3(3_ φ 氟-4-(三氟曱基）苯基）-4_異丙基-7,7-二甲基-2，，3,，5，， 6,6’，7’8,9-八氫·3Η_螺[吱喃并[3,4_c]啥啉·哌喃]_6_基 酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=510 [M+H] + HPLC(方法14):滯留時間=12 64 min。 (7)(3R，6S，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3·(6_(三氣曱基）0比咬_ 3-基）-2，3，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4_司喹啉-1， 4’-°辰喃]-6,9-二醇
以乙酸（3R，6S，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4·異丙 基 _7’7·二曱基-3-(6-(三氟甲基）吼啶-3-基）-2，，3，，5，，6,6，， 7,8’9-八氫。士螺[呋喃并[3,4_c]喹啉-丨/’-哌喃]_6_基酯為 起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=493 [m+H] + 152906.doc -525 · 201139445 HPLC(方法15):滞留時間=3 ()8min。 (聊WSM·異w(丙·丨，3•二基）邻·(三氣 吡啶1基)-2,，3’，5'，6,6,，7,8,9-八氫-阳_螺[呋喃并[3,4叫喹 啉-1，4’-哌喃]·6,9-二醇
以乙酸（3S’6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4異丙 基-7,7-(丙-1，3-二基）·3_(5_(三氟甲基）〇比啶_2基） 5',6,6’，7,8,9-八氫·3Η，[呋喃并[3,4_c]喹啉]，4,哌喃]冬 基S旨為起始物來獲得。 質 s普（ESI ) · m/z=5〇5 [M+H] + HPLC(方法15):滞留時間=3 19 min。 實例6
(3S，6S，9S)_3-(2-敗-4-(三氟甲基）苯基）_4_異丙基-7,7_二甲 基-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫_311_螺[呋喃并【3,4_<;】喹啉_1，4，_ 旅喊】-6,9-二醇 將17 mg乙酸（3S，6S，9S)-9·(第三丁基二甲基矽烷氧基）-3-(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）·4_異丙基_7,7_二甲基·2，,3，，5，， 152906.doc -526· 201139445 6,6’，7,8,9·八氫-3Η·螺[咬畴并 酉曰/谷於2 ml甲醇中，且用7〇 mg碳酸卸處理。攪拌混合物 36小時。接著在真空中蒸發溶劑。殘餘物分配於水與乙縫 之間。分離有機相且經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑且 將殘餘物溶解於1 ml四氫呋喃中。添加5〇 μ1氟化四丁銨物 且在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中蒸發溶劑，且對 殘餘物進行矽膠層析（正己烷/乙酸乙酯8〇:2〇)。 產量：7mg(理論之54%) 質譜（ESI+) : m/z=510 [M+H] + HPLC(方法 14).滯留時間=12·79 min。 類似於實例6 ’獲得以下化合物： (l)(3S，6R，9S)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫·2Η-旅喃-4-基）-3-(5-(三氟甲基）《比啶-2-基）-2，，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋 喃并[3,4-(；]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
以乙酸（3S，6R，9S)-9-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7,7_ (丙-1，3-* —基）_4-(四氣-2H-0底11南-4-基）-3·(5·(三氣甲基）〇比 啶-2-基）-2，，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，4'-略°南]-6 -基自旨為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=547 [Μ+Η] + HPLC(方法26):滞留時間=1.45 min。 152906.doc •527- 201139445 (2)(311，611，98)-7,7-二曱基-4-(四氫-2}1-哌喃-4-基）-3-(6-(三 氟甲基）°比啶-3-基）-2|，3|,5’，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
以乙酸（3R,6R，9S)-9-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-7,7-二 曱基-4-(四鼠- 2H-0底喃-4-基）-3-(6-(二默曱基）α比〇定-3 -基）_ 2’，3'，5|，6,6'，7,8,9-八氫-3：«-螺[呋喃并[3,4-〇]喹啉-1，4|-哌 喃]-6-基酯為起始物來獲得。 質譜（ESI+) : m/z=535 [Μ+Η] + HPLC(方法26):滯留時間=1.38 min。 實例7
(3，S，9，S)-4,4-二氟-4，-異丙基-7’，7，-二甲基-3’-(5-(三氟甲 基）吡啶-2-基）-6’,7’，8’，9*-四氫-3’11-螺[環己烷-1，1’-呋喃并 [3,4-c】喹啉】-9’-醇（非對映異構體1) 及 (3’R，9，S)-4,4-二氟-4’-異丙基-7’，7，-二甲基-3’-(5-(三氟甲 152906.doc - 528- 201139445 基）咕咬-2-基）-6’，7，，8，，9，_四氮·3，Η ^【環己烧以，咳味并 [3,4-c】喹嘛】-9’-醇（非對映異構趙2)
對掌性 二 將112邮叩，9,8)_9，_(第三丁基二甲基石夕烧氧基）从 氟·4,_異丙基U'二甲基-3，_(5-(三敗甲基V比啶·2_基） 6，，7，，8，，^四氮-3凡螺[環己烧-1^夫喃并[3，“]喧琳]溶於 5 '丨四虱呋喃令，且在攪拌下用535 μΐ 18·二氮二環[5·4〇] Η---7-稀處理16小時。力：亩处士甘& 在真二中蒸發溶劑，將殘餘物溶於 二氯甲烧中，相繼用0.5 Μ鹽酸水溶液、水、鹽水充分洗 滌，經疏酸鈉乾燥且蒸乾。 將由此獲得之物質溶於四氫咬味中，且在撥拌下用3 ml 2 Μ鹽酸水溶液處理’在⑽下加熱3小時，接著在饥下 加熱16小時。添加飽和Na则3水溶液，在真空下濃縮混 合物，以移除大部分有機溶劑H氣甲料取。收集 有機層，在真空巾紐溶劑，且對殘餘物進行對掌性半製 it^HPLC · (f ^^Daicel Chiralpak AD-H Semiprep > 250x20 mm ； 5 Mm · =».«./〇 -r- ^ μιη，己烷/2-丙醇 95:5，1〇 ml/min，室 溫）。 (3.S，9’S)-4,4-二氟 _4，·異丙基_7,，7,·二甲基_3，_(5_(三敗甲基） °比咬冬基）_6’，7’，8’，9，-四氫·3Ή_螺[環己院-U，十南并[3,4-c] 152906.doc • 529- 201139445 喹啉]-9’-醇： 產量：27 mg(理論之30%) 質譜（ESI+) : m/z=511 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=0.83 min。 對掌性HPLC(管柱Daicel Chiralpak AD-H，250x4.6 mm ; 5 μιη ;己烷/2-丙醇 95:5 ; 1 ml/min，25。〇 :滯留時間=8.24 min (3iR，9’S)-4,4-二氟·4’·異丙基 _7，，7，_二曱基 _3，_(5·(三氟甲基） 。比咬-2-基）-6’，7’，8，，9，-四氫-3Ή-螺[環己烷-1，1，·呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇： 產量：40mg(理論之44%) 質譜（ESI+) : m/z=511 [M+H] + HPLC(方法9):滯留時間=085 min 250x4.6 mm ; 5 滞留時間=6.35 對旱性HPLC(官柱Daicel Chiralpak AD-H， μιη，己烧/2-丙醇 95:5; 1 ml/min，25。〇 : min。 現將描述一些調配物實例，其中術語「活性物 一或多種本發明化合物，包括其鹽。在與一 」表示 述之其他活性物質之組合之一的狀況下，：二種如前所 質」亦包括該等其他活性物質。 1 /舌性物
實例A 含有100 mg活性物質之錠劑 組成： 1個錠劑含有： 152906.doc 201139445 活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙浠°比"各咬酮 4.0 mg 硬脂酸鎂 2.0 mg 220.0 mg 製備方法： 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起且用聚乙烯吡咯啶 嗣水溶液均勻濕潤。在篩選（2.〇 mm篩孔尺寸）濕組合物且 在齒條型乾燥器中於50。(：下乾燥後，再次篩選其（1.5 mm 篩孔尺寸）且添加潤滑劑。壓縮最終混合物，形成鍵劑。 錠劑重量：220 mg 直徑： 1 〇 mm，雙平面，兩側均刻面且在一側刻凹痕。
實例B
含有150 mg活性物質之錠劑 組成： 1個錠劑含有： 活性物質 150.0 mg 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠狀二氧化矽 10.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 300.0 mg 152906.doc -531 - 201139445 製備： 之活性物質用20% 將與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混合 乙烯吡咯啶酮水溶液濕潤且使其通過篩孔尺寸為】5爪爪 聚 之篩網。使在45t下乾燥之顆粒再次通過同一篩網且與規 疋量之硬知酸鎮混合。自混合物壓成旋劑。 錠劑重量：300 mg 模具： 10 mm，扁平
實例C 含有150 mg活性物質之硬明膠謬囊 組成： 1個膠囊含有： 活性物質 玉米殿粉（經乾燥） 乳糖（粉末狀） 硬脂酸鎂製備： 150.0 mg 約 180.0 mg 約 87.0 mg 3.0 mg 約 420.0 mg 將活性物質與賦形劑混合，通過篩孔尺寸為〇 75 mm之 篩網’且使用適合之裝置均勻混合。將最終混合物填充於 1號硬明膠膠囊中。 膠囊填充：約320 mg 膠囊外殼：1號硬明膠膠囊。
實例D 含有150 mg活性物質之栓劑 152906.doc -532- 201139445 組成： 1個栓劑含有： 150.0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酉旨 2,000.0 mg
製備： 在栓劑塊熔融後’活性物質均勻公饮 J刀佈於其中，且將熔體 傾倒至冷卻模中。
實例E 含有10 mg活性物質之安瓿 組成： 活性物質 10.0 mg 0.01 N鹽酸 足量 重蒸館水 補足至 2.0ml 製備： 將活性物質溶於需要量之0.01 N 人邮+ 4 中’用食鹽使其等 張’無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。
實例F 含有SO mg活性物質之安瓿 組成： 活性物質 50.0 mg 〇 · 〇 1 N鹽酸 足量 152906.doc -533· 201139445 重蒸餾水 補足至 10.0 ml 製備： 將活性物質溶於需要量之0.01 N HC1中，用食鹽使其等 張，無菌過濾且轉移至10 ml安瓿中。
152906.doc 534-

Claims (1)

  1. 201139445 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    其中
    為單環或雙環5至H)員芳基或雜芳基，該雜芳基含 有1至4個選自由N、〇及8組成之群之雜原子，且 該芳基或雜芳基視情況可經R9、Rl〇及/或Rn取 代，其中
    為氳、齒素、氰基、1-4C烷基、2-4C烯基、3_6C 環烷基、1-4C烷氧基、完全或部分經氟取代之 1-4C烧基、完全或部分經氟取代之i_4C烷氡基、 五氟硫基、氰基-1-4C烷基、1-2C烷基-3-6C環烷 基、氰基-3-6C環烷基、1-2C烷氧基-1-4C烷基、羥 基-1-4C烷基或3-(l-2C烷基）-氧雜環丁烷-3-基， R10 為氫、彘素、氰基、1-4C烷基、2-4C烯基、3-6C 環烷基、1-4C烷氧基、完全或部分經氟取代之 1-4C烷基、完全或部分經氟取代之1-4C烷氧基、 氰基-1-4C烷基、曱基-3-6C環烷基、氰基-3-6C環 烷基、曱氧基-1-4C烷基、羥基-1-4C烷基或3-(l-2C 烷基）-氧雜環丁烷-3-基， 152906.doc 201139445 R11 為氫或鹵素， 或R9與R1G連同其連接之碳原子且包括該等碳原子一起形 成5-6C環烷環，其中一個亞甲基視情況可被氧置 換， 在6員環系統之情況下，.該環視情況可含有雙鍵， 及/或 該環視情況可經甲基單取代或二取代，其中在兩 個曱基連接於同一碳之情況下，該等甲基連同其 連接之碳一起視情況可形成環丙基環； R2 為KC烷基、UC全氟烷基、i_4C烷氧基-i_4C烧 基或4 - 7 C環烧基’該4 - 7 C環烧基視情況可經i、 羥基、曱氧基及/或1-2C烷基單取代或二取代，且 其中，在5-7C環烷基系統之情況下，一個亞甲基 視情況可被氧置換； R3 為氫或1-4C烷基； R4 為氫或1-4C烷基； 或R3與R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成 3-7C環烷環； R5 為氫或1-4C烷基； R6 為1-4C烷基； R7 為氫或1-4C烷基； 或R6與R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子„_起形成^ 5-7C環烷環’其中一個亞曱基視情況可被氧置 換， 152906.doc 201139445 3玄環視情況可含有一個雙鍵，及/或 該環視情況可經氟、羥基、丨-^烷氧基及/或^% 烷基單取代或二取代； 2. R8為氫、乙醯氧基、丙醯氧基、曱氧基或羥基； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 如請求们之式Ϊ化合物，其特徵為藉由組合以下定義 ^ '心、eijfi’之任
    a_、b_、c1、d1、6!及！^及/或 a 者或每一者可產生之實施例： 代表與說明書之段落a)相關之如選自a〇、al 2 ^ 及^之定義所定義的R1之含義， 3 bl代表與說明書之段落b)相關之如選自b〇、bl、y 3 及1)4之定義所定義的R2之含義， b b C代表與說明書之段落c)相關之如選自c〇、cl、_2 之定義所定義的尺3及1^之含義， 代表與說明書之段落d)相關之如選自 之定義所定義的V之含義， … β代表與說明書之段落e)相關之如選自 及6之定義所定義的R6及R7之含義， 乂代表與說明書之段落f)相關之如選自f。、fi、 疋義所定義的R8之含義， 及£之 j 1代表與說明書之段落a，）相關夕l κ 2,、3, Η目關之如選自a〇,、ar、 a及3之定義所定義的R1之含義， 心：,：書之段_相關之如選自〜，、 及b之疋義所定義的R2之含義， b1 c、 e1 、 e2 、 152906.doc 201139445 c代表與說明書之段落c，）相關之如選自c〇,、ci,、〆， C3之定義所定義的R3及R4之含義， C及 〆代表與說明書之段落d，）相關之如選自^,、^、 ^ 及d3之定義所定義的R5之含義， e·代表與說明書之段落e，）相關之如選自，，、el，、^， e3及e4’之定義所定義的R6及R7之含義， fl代表與說明書之段落Γ)相關之如選自f0,、fl，、^,及 f3之定義所定義的R8之含義， 其互變異構體、立體異構體 '其混合物及其鹽。 3. 如請求項丨之式j化合物，其如選自說明書之表1中之 Ε·1 、 Ε·2 、 E-3 、 E-4 、 E-5 、 E-6 、 E-7 、 E-8 、 e_9 、 E_1〇、E-ii及E_12的實施例所定義，或如選自說明書之 表 2 中之E-13、E-14、E-15、E-16、E-17、E-18、E-19、 2〇 E-21、E-22、E-23及E-24的實施例所定義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 4. 如清求項1、2或3之式I化合物，其中 R 表示 2-(R9)-3-(R10)-噻吩-5-基、5-(R9)_4_(Ri〇)_^ °坐-2-基、苯-5-基、i_(rio)_ 2-(R9)_4-(r丨丨），苯-5-基、5-(R9)-4-(R10)· η比啶 _2_ 基、2-(R9)_3-(R10)-吡啶 _5_ 基、 啶-2-基、5_(r9)_4-(R〗0)-嘧啶-2-基、2-(R9)·嘧啶-' 3-(R9)-4-(R10)-^ 4-6-1. ' 2-(R9).3-(R'〇).〇tt 秦~5-基、1，1-二甲基-1，3-二氫異苯并β夫喃_5_基、 3’Η_螺[環丙烷-1，1·-異苯并呋喃]-5’·基、3,3-二甲 152906.doc 201139445 基_2’3·—氫苯并11 夫喃-6-基或2Η-螺[苯并吱喊-3,1，-環丙烧]-6-基，其中 R9為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、第三丁 基、異丙烯基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、五 氟乙基、二氟甲基、1，1-二氟乙_丨_基、三氟甲 氧基、一氟甲氧基、五氟硫基、2-氰基·丙·2· 基、1_曱基-環丙-1-基、1_甲基-環丁-^基、卜 氰基-環丙-1-基、1-氰基-環丁-基、丨_曱氧 基-乙-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、1_經基-乙小 基、2-經基-丙_2_基或3-(l-2C院基）-氧雜環丁 炫-3 -基， R10為氫、鹵素、氰基、曱基、乙基、異丙基、第 二丁基、曱氧基、三氟曱基、三氟曱氧基或曱 氧基曱基， R11為氫、氟或氣； R2 表示卜5C烷基、三氟曱基、五氟乙基、i_3c烷氧 基-1-2C烧基、1-3C烧氧基-3C烧基或4-7C環烧 基’該4-7C環烧基視情況可經氟、羥基、甲氧基 及/或甲基單取代或二取代，且其中，在5_7C環院 基系統之情況下，一個亞甲基視情況可被氧置 換； R3及R4獨立地選自氫及1_3C烷基，或 R3及R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成3· 152906.doc 201139445 6C環烷環； R5 表示氫或甲基； R6 表示曱基、乙基、丙基或異丙基，且R7表示氫、 曱基或乙基，或 R6及R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子_起形成 5-6C環烷環’其中一個亞甲基視情況可被氧置 換， 該環視情況可含有一個雙鍵，及/或 該環視情況可經氟、羥基、1-2C烷氧基及/或1-2C 烷基單取代或二取代； R8 表示氫、乙醯氧基或經基； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 5.如請求項1、2或3之式I化合物，其中 Rl 表示 2-(R9)-噻吩-5-基、l-(R9)-2-(R10)-苯-4-基、ι_ (R9)-3-(R10)-苯-4-基、4-(R9)-苯-1-基、3·第三丁基 苯基、3-三氟曱基苯基、1，2,3-三氟-苯-5_基、1，3-一說-苯-5-基、5-(R9) - D比咬-2 -基、2-(R9) - η比 〇定 _5_ 基、5-(R9)-3-(R】°)-e比 °定-2-基、2-(R9)-喷。定-5-基、 5-(R9)-4-(R10)-噻唑-2-基、1，1-二曱基-1，3·二氫異 本并°夫。南-5 -基或3,3-二甲基-2,3-二氫苯并。夫喃 基，其中 R9為氟、氣、溴、氰基、異丙基、異丁基、異丙 烯基、第三丁基、環丙基、環丁基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、 152906.doc • 6· 201139445 五氟乙基、二氟甲基、l，l-二氟乙4-基、三 曱氧基、二氟曱氧基、五氟硫基、2-氰基、内、 2-基、1-甲基-環丙-卜基、^曱基_環丁-卜基、 1氮基-%_丙-1·基、1-氮基-環丁 -1_基、2_曱氣 基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基或3 -曱基-氧雜枣 丁燒-3-基， R10為氫、甲基、氰基、氟或氣； 、第三丁 、曱氡基 、四氣呋 、四氣。底 R2 表示乙基、異丙基、2-丁基、異丁基 基'3-戊基、環丁基、環戊基、環己基 曱基、1·曱氧基乙基、2-曱氧基-丙-2-基 喃-2-基、四氫呋喃_3_基、四氫哌喃_4_基 喃·3-基或四氫派喃·2_基； R3及R4獨立地選自甲基及乙基，或 R3及R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成環 丙烷、環丁烷或環戊烷環； R5 表示氫； R6及R7獨立地表示甲基或乙基，或 R6及R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成壤 戊烷環、環戊-2-烯-u_二基環、環己烷環、4，^ 一氟環己烧-1，1-二基環或四氫娘喃_4,4_二基環. r8 表示氫或經基； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 6.如請求項1、2或3之式I化合物，其中 Rl 表示4_三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4_(la_: 152906.doc 201139445 敦•乙-1·基）-苯基、4-曱基苯基、4-異丙基苯基、 4_異丁基笨基、4-第三丁基苯基、3-第三丁基苯 基、4·異丙烯基笨基、4_氰基苯基、4_氟苯基、 3,5_二氟笨基、4-氣苯基、4·甲氧基苯基、4-異丙 氧基苯基、4_第三丁氧基苯基、4-三氟甲氧基苯 基 4·五氟硫基苯基、4·全氟乙基-苯基、2-三氟 甲基-吡啶―5·基、5-三氟曱基-吡啶-2-基、3-氟-4- 三氟甲基··笨基、2_氟三氟甲基_苯基、3_氟_5_ 三氟甲基-吡啶-2-基、3-氰基-4-三氟甲基_苯基、 4-(2-氰基-丙_2_基）_苯基、4·(2_羥基丙基）_苯 基、4-環丙基苯基、4_(1_甲基環丙_〗基广苯基、 4-(1-氰基環丙_1_基）_苯基、2_三氟曱基-噻吩_5_ 基、5-第二丁基_4_甲基·噻唑_2_基或2_第三丁基_ 嘧咬-5-基； R2表示乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基甲基、卜 曱氧基乙基、2-甲氧基·丙.2-基、環丁基、環戊基 或四氫娘喃-4-基； R3 為曱基且R4為甲基，或 R及R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成環 丁烷環； R5 表示氫； R6 表示甲基且R7表示甲基，或 R6及R7連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成環 戊烧環、環戊-2-稀-I}二基環、帛己院環或四氮 152906.doc 201139445 哌喃-4,4-二基環； R8 表示氫； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式I * : r>7 *
    其中R1至R8如請求項1至6中任一項中所定義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式丨**:
    其中R1至R8如請求項1至3中任一項中所定義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式I**:
    152906.doc 201139445 其中R1至R8如請求項1至6中任一項中所定義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 10.如請求項1至3中任—項之化合物其具有式尸***
    R8 11. 其中R1至R8如請求項！至6中任一項中所定義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽 如π求項1至3中任—項之化合物，其具有式
    其中R至R8如請求項!至6中任一項中所定義， 其互隻異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。 種化合物，其係選自由以下組成之群： 基（3 R’9S)-4，’_異丙基_7.，7·二甲基_3.·㈣三氟甲基） 152906.doc 201139445
    (3'S,9'S)-4’-異丙基-7’，7·-二甲基-3’-(4-(三氟甲基）苯 基）-6'，7’，8’，9'-四氫-3'；«-螺[環戊烷-1，1|-呋喃并[3,4-£)]喹 啉]-9'-醇
    (lR，3'S,9'S)-4·-異丙基-7·，7·-二甲基-3’-(4-(三氟甲基） 苯基四氫-3Ή-螺[環戊[2]烯-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
    (3R,9S)-4-異丙基-1,1,7,7-四曱基-3-(4-(三氟曱基）笨 基）-1,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4-c]喹啉-9-醇
    (3’11，9’8)-4’-異丙基-7'，7’-二曱基-3|-(4-(三氟曱基）苯 基）-6’，7’,8'，9'-四氫1；«-螺[環己烷-1，1'-呋喃并[3,4-(：]喹 152906.doc -11 - 201139445 啉]-9'-醇
    (3，R，9，S)-7，，7，-二曱基-4·-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3’-(4-(三氟曱基）苯基）-6'，7'，8'，9|-四氫-3’11-螺[環戊烷-1，厂-呋 喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇
    (3'R，9'S)-4’-環戊基-7、7’-二甲基-3·-(4-(三氟甲基）苯 基）-6'，7’，8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
    (3'R，9'S)-4·-異丙基-3'-(4-異丙基苯基）-7'，7'-二曱基-6|，7'，8'，9'-四氫-3'11-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-〇]喹啉]-9，-醇 152906.doc -12- 201139445 對掌性
    (3’R，9，S)-3，-(4-氟苯基）-4’-異丙基-7’，7，-二曱基-6，，7，， 8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
    (341,93)-3'-(4-氣苯基）-1-異丙基-7'，7匕二曱基-6',7、 8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇
    (3'R，9’S)-4i-環戊基-3’-(4-氟苯基）-7’,7·-二甲基 _6’,7’， 8’,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9·-醇
    (3'R,9'S)-3'-(4-第三丁基苯基）-4·-異丙基-7’，7’-二甲基-6|，7’，8’,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-l,ll-呋喃并[3,4-C]喹啉]-9'-醇 152906.doc -13- 201139445 對掌性
    (3'R，9，S)-4’-異丙基-7'，7，-二甲基-3’-(6-(三氟曱基）。比 啶-3-基）-6·，7’，8·，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
    (3'8,9'8)-7,，7，-二甲基-4，-(四氫-211-哌喃-4-基）-3，-(4-(三氟曱基）苯基）-6·，7’，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，厂-呋 喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇
    ^'^^^兴^-異丙基-了^了^二甲基^’-對甲苯基^'，？^， 9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
    (3'R，9’S)-4’-異丙基-7’，7’-(丙-1，3-二基）-3'-(4-(三氟曱 152906.doc -14- 201139445 基）苯基）-6\7',8、9’-四氩-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
    (3iR，9'S)-3'-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4'-異丙基-7·，7·_ 二曱基-6’，7·，8’,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
    (3'R，9’S)-4i-異丙基-7·，7·-二曱基-3’-(4-(三氟曱氧基）苯 基）-6’，7’，8’,9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9’-醇
    (3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）-4-異丙基-1，1，7,7-四曱基-1，3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4-c]喹啉-9-醇
    152906.doc -15- 201139445 (3R，9S)-3-(4-第三丁基苯基）-4-環戊基-1，1，7,7-四曱基-1，3,6,7,8,9-六氫呋喃并[3,4-c]喹啉-9-醇
    4-((3，R，9'S)-9，-羥基-4，-異丙基-7'，7·-二甲基-6'，7，，8·,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3^基）苯曱腈
    (33,95)-4^-異丙基-7，，7，-二甲基-3·-(5-(三氟曱基）吡啶-2-基）-6'，7’，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c] 噎淋]-9'-醇
    (3’S，9’R)-4’-異丙基-7·，7'-二曱基-3’-(4-(三氟曱基）苯 基四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9’-醇
    152906.doc •16- 201139445 2-(4-((3’R,9’S)-9’-羥基-4’-異丙基-7',7，-二曱基-6'，7’， 8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3’-基） 苯基）-2-甲基丙腈
    2-(4-((3'3,9,8)-9，-羥基-4'-異丙基-7’，7'-二曱基-6，,7，，8，， 9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3^基）苯 基）-2-甲基丙腈
    (3’S，9’S)-4'_異丙基-7’,7’-二甲基-3’-(5-(三氟曱基）噻吩-2-基）-6’，7，，8，，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷呋喃并[3,4-c] 啥琳]-9’-醇
    (3’R，9'S)-3，-(2-第三丁 基嘧啶-5-基）-4'-異丙基_7，,7，-二 甲基-6’,7',8’，9'-四氫-3|11-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-(：]喹 啉]-9’-醇 152906.doc -17- 201139445 對掌性 P—OH
    N. (3'R，9'S)-3'-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基）-4·-異丙基-7'，7·-二甲基-6·,7’，8'，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c] 嗜琳]-9'-醇
    (3'R，93)-3'-(4-異丁 基苯基）-4’-異丙基-7·，7·-二甲基-6·， 7'8’，9’-四氫-3'11-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-〇]喹啉]-9’- 醇
    (3’R，9'S)-4·-環丁基-7’，7·-二甲基-3’-(4-(三氟甲基）苯 基）-6’，7’，8'，9’-四氩-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9’-醇
    152906.doc 18- 201139445 (3’R，9'S)-4*·環戊基-3’-(4-異丙基苯基)_71，7，_二甲基·6，，7，， 8，’9，-四氫_3Ή-螺[環戊烷-U，·呋喃并[3,4-c]4淋]-9丨-醇
    (3R,9S).4_異丙基_7,7·二曱基-3-(4-(三氟曱基）笨基）_ 2'，3'，5’’6,6|’7,8,9-八氫_311_螺[呋喃并[3,4<]喹啉_1，4|-哌 喃]-9-醇
    (3’R’9’S)_3’-(3i三丁基苯基）冬環戊基_7，，7、二甲基 6 ’7，8，9四氫_3 Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉] 9'-醇 J
    (3 R，9 S)-3 -(4^.二敗乙基）苯基異丙基·二 甲基-6 ,7 ,8’，9’·四氫-3’H-螺[環戊烷-U，-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9，-醇 J至 152906.doc 201139445 對掌性
    乙酸（3'11，6'11，9'3)-9’-羥基-4'-異丙基-7、7'-二曱基-3'-(4-(三氟曱基）苯基）-6|，7'，8|，9|-四氫-3’11-螺[環戊烷-1，11-呋喃并[3,4-c]喹淋]-6'-基酯
    乙酸（3'R，6'S,9'S)-9'_ 羥基-4’-異丙基-7'，7’-二曱基-3’-(4-(三氟甲基）苯基）-6’，7'，8\9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]喹琳]-6’-基酯
    (3'R,6'R，9'S)-4·-異丙基-7’，7'-二曱基-3’-(4-(三氟曱基） 苯基）-6’，7·，8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-6'，9'-二醇
    152906.doc •20· 201139445 (3'11,6’8,93)-4|-異丙基-7',7’-二曱基-3’-(4-(三氟甲基） 苯基）-6',7'，8’,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1·-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-6',9'-二醇
    (3ΊΙ，93)-4'_異丙基-7'，7^(丙-1,3-二基）-3'-(4-(異丙基） 苯基）-6’，7·，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9’-醇
    (3'R,9'S)-3’-(4-第三丁 基苯基）-7’，7·-二曱基-4'-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6',7、8'，9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1'-呋喃 并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
    (3'R，9'S)-4’-乙基-7’，7·-二曱基-3·-(4-(三氟甲基）苯基）-6·,7',8',9’-四氫-3Ή-螺[環戍烷-Ι,Γ-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇 152906.doc -21 - 201139445 對掌性
    (3’R，6，R，9'S)-3’-(4-第三丁 基苯基）-7'，7’-二甲基-4，-(四 氫-211-哌喃-4-基）-6',7’，8'，9'-四氫-3|11-螺[環戊烷-1，1'-呋 喃并[3,4-c]喹啉]-6'，9'-二醇
    (3'R，9'S)-3'-(3,5-二氟苯基）-4’-異丙基-7’，7·-二曱基-6’,7l，8’，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-l，l|-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9，-醇
    (3R,9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟 曱基）苯基）-2’，3、5·，6,6、7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喧琳-1,4'-派喃]-9-醇
    152906.doc -22- 201139445 (3'R，9'S)-4’_異丙基-7·,7’-二甲基-3’-(4-(l-曱基環丙基） 苯基）-6'，7·，8·，9·-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1'-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9'-醇
    (3'R，9’S)-4’-異丙基-7·，7·-二甲基-3’-(3-(三氟甲基）苯 基）-6’，7’，8'，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
    (3R,9S)-3-(4-第三丁基苯基）-4-異丙基-7,7-二曱基-2’,3’，5',6,6’，7,8,9-八氩-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1,4'-哌 喃]-9-醇
    (3，11，9,8)-7|，7|-二曱基-4’-(四氫-211-哌喃-4-基）-3|-(4-(五氟硫基）苯基）-6’,7’,8’,9|-四氫-3'11-螺[環戊烷-1，1’-呋 喃并[3,4-c]喹琳]-9'-醇 152906.doc •23· 201139445 對掌性
    l-(4-((3'R，9'S)-9’-羥基-4'-異丙基-7',7·-二曱基-6l，7’，8l，9l-四氫-3Ή-螺[環戊烷-l，l'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-3'-基）苯基）環丙腈
    (34l，9'S)-3'-(4-環丙基苯基）-4'-異丙基-7'，7'-二甲基-6'，7’，8’,9'-四氫-3'11-螺[環戊烷-1，1|-呋喃并[3,4-(〇喹啉]-9'-醇
    乙酸（3’11，6|11，9'3)-9’-羥基-4|-異丙基-7’,7|-二甲基-3·-(6-(三氟曱基）吡啶-3-基）-6、7’，8',9匕四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6'-基酯
    152906.doc -24- 201139445 (3R,9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-娘喃]-9-醇
    (3'R，6'R,9’S)-4’_異丙基-7’，7·-二甲基-3·-(6-(三氟甲基） 吡啶-3-基）-6’，7|,8’,9'-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并 [3,4-c]喹啉]-6'，9'-二醇
    (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(4-(三氟曱基）苯 基）-2’，3、5、6,6、7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4'-派喃]-6,9-二醇
    乙酸（3尺，611，93)-9-羥基-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(三 氟曱基）苯基）-2|，3’,5’,6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：] 哇嚇-l/1-娘D南]-6 -基西旨 152906.doc -25- 201139445
    (3’R，6’R，9'S)-3’-(4-第三丁 基苯基）-4·-異丙基-7'，7·-二 曱基-6’，7'，8'，9’-四氫-3Ή_螺[環戊烷呋喃并[3,4-c]喹 啉]-6Ύ-二醇
    (3'11，6'8,9'8)-3'-(4-第三丁基苯基）-4'-異丙基-7'，7'-二甲 基-6'，7，，8·，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1’-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-6'，9'-二醇
    (3S,9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(5-(三氟甲基）吡 啶-2-基）-2'，3’，5·，6,6ΐ，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4'-哌喃]-9-醇
    152906.doc -26- 201139445 (3R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(6-(三氟甲基） 。比啶-3-基）-2’，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喧琳-1，4'-娘°南]-9-醇
    (3R,9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(4-(三氟甲基）
    苯基）-2’，3’，5’，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-£：]喹啉-1，4'-娘喃]-9-醇
    (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(4-(二氣曱 基）苯基）-2’,3'，5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-司喹 琳-1,4'-派喃]-6,9-二醇
    (3S，9S)-3-(2-氟-4-(三氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-2’，3'，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3}1-螺[呋喃并[3,4-〇]喹 琳-1,4'-哌喃]-9-醇 152906.doc -27- 201139445
    (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(6-(三氟曱 基）。比啶-3-基）-2'，3’，5|，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇] 喹啉哌喃]-6,9-二醇
    (3S，9S)-3-(3-氟-5-(三氟曱基）。比啶-2-基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2’，3、5\6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4，-哌喃]-9-醇
    (38,68,98)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(5-(三氟甲基）。比啶-2-基）-2|，3|，5|，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
    152906.doc -28 - 201139445 (3S，6R，9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(5-(三氟曱基）°比啶-2-基）-2'，3’，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-略喃]-6,9-二醇
    (3尺，68,98)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(6-(三氟曱基）吡啶-3-基）-2\3'，5’，6,6'，7,8,9-八氫-3士螺[呋喃并[3,4-司喹啉-1，4'-»底喃]-6,9-二醇
    (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-二曱基-3-(6-(三氟曱基）吼 啶-3-基）-2’，3i，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 淋-1,4'-派喃]-6,9-二醇
    (3S,6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二基）-3-(5-(三氟曱 基）吡啶-2-基）-2，，3，，5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-c]喧淋-1,4'-旅喃]-6,9-二醇 152906.doc -29- 201139445
    (311，98)-3-(3-氟-4-(三氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-二曱 基-2’，3’，5’，6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-。底喃]-9 -醇
    (3S，6R，9S)-3-(2-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2’，3’，5、6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4'-略喃]-6,9-二醇
    (3S,6S，9S)-3-(2-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2、3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-31^螺[呋喃并[3,4-£：]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
    152906.doc -30- 201139445 (3S,9S)-3-(2-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二曱 基-2'，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-派喃]-9 -醇
    (3S，9S)-3-(5-第三丁基-4-甲基噻唑-2-基）-4-異丙基-7,7-二曱基-2i,3’，5'，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喧琳-1,4'-派喃]-9-醇
    (3S，9S)-3-(3•氟-4-(三氟曱基）苯基）-4-異丙基-7,7-二曱 基-2’，3’，5’，6,6’,7,8,9-八氫-3^累[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，41-旅喃]-9-醇
    (3R，6R，9S)-3-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2’，3’,5|，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(^喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇 152906.doc -31 - 201139445
    (3R，9S)-4-異丙基-7,7-( 丁 -1，4-二基）-3-(4-(三氟曱基） 苯基）-2’，3’，5’，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇]喹啉-1，4匕派σ南]-9 -醇
    (31^，98)-3-(4-第二丁氧基苯基）-4-異丙基-7,7-二曱基-2’，3’，5i，6,6’，7,8,9-八氫-3Η-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌 喃]-9-醇
    (3R，9S)-3-(4-異丙氧基苯基）-4-異丙基-7,7-二甲基-2|，3’，5|,6,6'，7,8,9-八氫-3仏螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，4|-哌 喃]-9-醇
    152906.doc -32- 201139445 (3'R,9'S)-4’_ 異丙基-7'，7·-二甲基-3'-(4-(丙-1-烯-2-基） 苯基）-6'，7’，8’，9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c] 嗤琳]-9'-醇
    (3，R，6'R，9’S)-7，，7'-二甲基-4，-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3’-(4-(五氟硫基）苯基）-6'，7i，8',9’-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]喹啉]-6’，9'-二醇
    (311,611,98)-4-異丙基-7,7-二甲基-：3-(4-(五氟硫基）苯 基）-2\3’，5'，6,6、7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
    (3R,9S)-7,7-二曱基 _4_(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(4-(五氟 硫基）苯基）-2\3’，5'，6,6、7,8,9-八氫-3沁螺[呋喃并[3,4-(〇 喹琳-1,4^底喃]-9-醇 152906.doc -33- 201139445
    (3'R，9’S)-3'-(4-第三丁 基苯基）-4’-異丙基-7'，7·-(丙-1,3-二基）-6^,8^-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1，1·-呋喃并[3,4-c] 喹啉]-9’-醇
    (3R，9S)-3-(4-第三丁 基苯基）-4-異丙基-7,7-(丙-1,3-二 基）-2·，3·，5\6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4'-略喃]-9-醇
    (3R，9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(3-曱基氧雜環丁 烷-3-基）苯基）-2’，3’，5’,6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4<] 喹琳-1，4'-α底喃]-9-醇
    152906.doc •34- 201139445 (34l,9'S)-r-異丙基-7、7’-二曱基-3’-(4-(全氟乙基）苯 基）-6’，7’,8’,9’-四氳-3Ή-螺[環戊烷-1，Γ-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
    5-((3R,9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-二曱基-2’，3’，5’，6, 6·，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯甲腈
    (3S,9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）-2l，3'，5’，6,6|，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-C]喹啉-1,4'-°底喃]-9-醇
    (311，93)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(4-(五氟硫基）苯基）-2'，3|，5\6,6、7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，4|-哌 喃]-9 -醇 152906.doc -35- 201139445
    (311，98)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫基） 苯基）-2’，3',5',6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹啉-1，4'-哌喃]-9-醇
    (3R，6R，9S)-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-3-(4-(五氟硫 基）苯基）-2'，3’，5’，6,6、7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(：]喹 啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
    (3R,9S)-3-(4-第三丁 基苯基）-7,7-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2’，3，，5，，6,6，，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(；] 喹啉_1，4'-哌喃]-9-醇
    152906.doc -36- 201139445 (34l，9'S)-4'-異丙基-7、7·-二曱基-3’-(4-(五氟硫基）苯 基）-6^7^8^-四氫-3Ή-螺[環戊烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]喹 啉]-9'-醇
    (311，98)-4-第三丁基-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2'，3·，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4·-哌 喃]-9-醇
    (3R，9S)-4-(l-甲氧基乙基）-7,7-二甲基-3-(4-(三氟曱基） 苯基）-2'，3’，5'，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇
    5-((3R,9S)-9-羥基-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2’，3、5'，6,6'，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-(^喹啉-1，4·-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈 152906.doc -37- 201139445
    5-((311，611，98)-6,9-二羥基-7,7-二曱基-4-(四氫-211-哌 喃-4-基）-2’，3·，5'，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉_1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈
    (38,611，98)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟曱基）吡啶-2-基）-2’，3’，5’，6,6·，7,8,9-八氫-3H-螺 [呋喃并[3,4-〇]喹啉-1,4|-哌喃]-6,9-二醇
    (3S，9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟 甲基）°比啶-2-基）-2'，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喧琳-1,4'-派。南]-9-醇
    152906.doc -38- 201139445 5-((3R，9S)-9-羥基-7,7-二曱基 _4_(四氫 _2H•哌喃 _4_ 基）_ 2’，3'，5·，6,6，7,8,9-八氫-3H-螺[咬喃并[3,4_c]喧淋 4,41 娘 喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯甲腈
    5-((311，611，95)-6,9-二羥基-4-異丙基_7,7_(丙_1，3_二基）_ 2，3，5，6,6，7,8,9-八虱- 3H-螺[η夫喃并[3,4_c]啥琳 _1，4，_0辰 喊]-3-基）-2-(三IL甲基）苯曱腈
    (3R，6R，9S)-7,7 - 一 甲基-4-(四氫-2H- 〇底喃-4-基）·3-(4. (三氟甲基）苯基）-2’，3，，5'，6,6'，7,8,9-八氫-3丨螺[咬喃并 [3,4-〇]嗤琳-1，4'-°底喃]-6,9-二醇
    (3R，6R，9S)-7,7_ 二曱基-Μ 四氫-2Η-哌喃-4-基）_3-(4-(五氟硫基）苯基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[吱喃并 152906.doc -39- 201139445 [3,4-c]喹啉-1，4'-哌喃]-6,9-二醇
    (3R，6R，9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟甲基）'^比啶-3-基）-2’，3|，5，，6,6’，7,8,9-八氩-3H-螺[呋喃 并[3,4-c]喹啉-I，-哌喃]-6,9-二醇
    (3R,9S)-4-(甲氧基曱基）-7,7-二曱基-3-(4-(三氟曱基）苯 基）-2^,5:6,6:7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-9-醇
    (3R，6R，9S)-3-(4-第三丁 基苯基）-7,7-二曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2’，3i，5i，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喹啉哌喃]-6,9-二醇 152906.doc -40- 201139445
    (3S，9S)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）-2'，3、5|，6,6|,7,8,9-八氫-311-螺 [。夫喃并[3,4-c]唾淋-1，4'-派喃]-9-醇
    (3R，9S)-7,7-二曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟 曱基）。比啶-3-基）-2’，3’，5’,6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并 [3,4-c]喹啉-1，4’-哌喃]-9-醇
    (3尺，98)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2|，3’,5'，6,6’，7,8,9-八氫-3仏螺[呋喃并 [3,4-c]喹淋-1,4'-旅喃]-9-醇
    152906.doc -41 · 201139445 (311,93)-4-(2-甲氧基丙-2-基）-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲 基）苯基）-2’，3’，5’，6,6’，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹 啉-1，4'-哌喃]-9-醇
    (3R，9S)-7,7-(丙-1,3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-(6-(三氟曱基）吡啶-3-基）-2’,3’,5’，6,6'，7,8,9-八氫-3H-螺 [呋喃并[3,4-c]喹琳-1，4'-略喃]-9-醇
    5-((3R，9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-(丙-1，3-二基）-2’，3’，5’，6,6|，7,8,9-八氫-311-螺[呋喃并[3,4-〇]喹啉-1，4'-哌.籲 喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈
    5-((311,611，98)-6,9-二羥基-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2，，3’，5·，6,6，，7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c] 喹啉-1，4’-哌喃]-3-基）-2-(三氟甲基）苯甲腈 152906.doc -42- 201139445
    5-((311，611，98)-6,9-二羥基-4-異丙基-7,7-二甲基-2’，3，， 5、6,6’,7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-l,4'-哌喃]-3-基）-2-(三氟曱基）苯曱腈
    (3尺，6尺,98)-7,7-(丙-1，3-二基）-4-(四氫-211-哌喃-4-基）-3-(4-(三氟曱基）笨基 并[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇
    (3’S，9iS)-4,4-二氟-41-異丙基-7|,7’-二曱基-3'-(5-(三氟 曱基）吡啶-2-基）-6|，7’，8'，9’-四氫-3'11-螺[環己烷-1,1'-呋喃 并[3,4-c]喹啉]-9’-醇
    152906.doc -43 - 201139445 及 (3，11，9’3)-4,4-二氟冬異丙基_7，，71_二甲基_3，_(5(三氟 甲基）吼咬-2-基）^^乂^-四氫-抑-螺^己院义广吱喃 并[3,4-c]喹琳]-9'-醇
    或其鹽。 13. —種醫藥學上可接受之鹽，其係由如請求項丨至12中任 一項之化合物與無機或有機酸或無機或有機鹼形成。 14. —種醫藥組合物，其含有如請求項i至12中任一項之化 合物或如請求項13之醫藥學上可接受之鹽，視情況連同 一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起。 1 5.如明求項1至3及12中任一項之化合物，其視情況與一或 多種諸如包括斯他汀（statin)之其他治療劑組合，用於治 療或預防可藉由抑制酵素膽固醇酯轉移蛋白（CETp)而影 響之疾病、病症或病狀’諸如心臟代謝或心血管病症， 諸如血脂異常或動脈粥樣硬化’或用於升高Hdl膽固醇 及/或降低LDL膽固醇。 16.種至少一種如請求項1至12中任一項之化合物或如請 求項13之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備適 於治療或預防可藉由抑制酶膽固醇酯轉移蛋白（CETp)而 152906.doc • 44· 201139445 影響之疾病、病症或病狀，諸如心血管、心臟代謝或相 關病症的醫藥組合物。 17. —種製備如請求項14之醫藥組合物的方法，其包含將如 請求項1至12中任一項之化合物或如請求項此醫藥學 上可接受之鹽與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑組合或混 合。 18. —種製備如請求項丨至12中任一項之式合物或如請求 項13之醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含說明書之 「一般合成」部分中所示之方法a、b、e及/<d中的一或 多者。 19. 一種自式ΙΙ&ΙΠ之化合物製備式1¥化合物之方法，該式 IV化合物例如為合成式Ϊ化合物中之中間物，
    其中變數R3及R4如請求項6中任一項中所定義，尺8表 示氫，且Ra獨立地表示甲基或乙基， 詳言之’該方法包含使式π化合物與式ΙΠκ合物在 150C與250C之間的溫度下反應，得到式1¥之雙環二羥 基0比咬。 20. —種自式II及III之化合物製備式IV化合物之方法，該式 IV化合物例如為合成式1化合物中之中間物， 152906.doc •45· 201139445
    其中 R8為氫； R3及R4為甲基， 或 R3及R4連同其連接之碳原子且包括該碳原子一起形成環 丁烷環； Ra表示乙基； 詳言之，該方法包含使式II之2-乙氧羰基-丙二酸二乙 酯與式III化合物在150eC與25(TC之間的溫度下反應，得 到式IV之雙環二羥基。比啶。 21. —種自式L及III之化合物製備式LI化合物之方法，該式 LI化合物例如為合成式ϊ化合物中之中間物，
    其中變數R2、R3、R4、R6及R7如請求項丨至6中任一項中 所定義’且R8表示氫， 洋s之’該方法包含使式L化合物與式ΠΙ化合物例如 在減壓下’在無溶劑下，於150°C與250°C之間的溫度下 反應’或在諸如乙酸之適合溶劑中，於100。〇與150。(：之 152906.doc -46 - 201139445 間的溫度下反應，得到該式LI化合物。 22.如請求項13之醫藥學上可接受之鹽，其視情況與一或多 種諸如.包括斯他汀之其他治療劑組合，用於治療或預防 可藉由抑制酶膽固醇酯轉移蛋白（CETP)而影響之疾病、 病症或病狀，諸如心臟代謝或心血管病症，諸如血脂異 常或動脈粥樣硬化，或用於升高HDL膽固醇及/或降低 LDL膽固醇。
    152906.doc 47- 201139445 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    152906.doc
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