TW201107312A - Amorphous silibinin for the treatment of viral hepatitis - Google Patents

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201107312 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關係到一用於製備非晶型水飛薊賓(silibinin)(或其同 義辭silybin或silibin)之方法’該化合物係源自於水飛薊果實之萃 取液，具有增加之釋出率及經過改善之可吸收性或生物可利用 率，且關係到使用非晶型水飛薊賓於治療或預防肝臟疾病，較佳 用於治療病毒性肝炎，例如B型或C型肝炎，尤其是用於即將或 已經接受肝臟移植之病患。較佳者為，使非晶型水飛薊賓適合於 口服給藥。 【先前技術】 水飛薊（57/少wfltrztfm/w 或 CiiAY/i/iw 係一種尤其於 西南歐及中歐(奥地利，匈牙利)栽植之植物，且該種植物已經在歐 亞大陸、北美洲、南美洲及澳洲落地生根成為當地之植物。生產 地區於中國亦有發現。 水飛到素(silymarin)係叙含在水飛薊（57/少以’⑽(l.) Geeri«en)(Fam.Asteraceaea)經過乾燥後之成熟果實中，由該果實 已將冠毛去除，且該果實所含有水飛薊素之最低含量為1.5 % (歐 洲藥典(Pharmacopoea Europaea (以下稱為：ph. Eur.)，2007)。由 水飛薊製成之各種藥酒(通常為酒精萃取物）自古以來一直是家喻 戶曉之物。經過分離之水飛薊素尤其適用（例如，DE 1 923 983， DE 1 767 666 (Madaus))。水飛薊(種子或果實)用於治療及預防各種 形式之肝臟及膽囊功能障礙症之療效上是眾所皆知的。 水飛薊素係為一種黃酮木脂素(flavon〇lignan)，亦即為聚羥基 本基各並一嚴°比喃銅（polyhydroxyphenylchromanones)之複合 物’且首次於1960年從植物中分離取得(博士論文，Janiak Bemhard， 1960年六月’柏林應用科學大學(DE2020407)，PelterA.，Hansel 201107312 R.，Tetrahedron Letters，25, 1968)。 水飛薊賓，結構式：3,5,7-三羥基-2-(3-(3-羥基-4-甲氧基-苯 基)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫苯並[b][l，4]-二氧雜環己二烯-6_基)苯並 二氫 β比喃-4- _(3,5,7-trihydroxy-2-(3-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][l,4]-dioxin-6-yl)chr oman_4-one)或依據歐洲藥典(2R，3R)-3,5,7-三羥基-2-[(2R，3R)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1，4-苯並-二氧雜環己 二晞-6-基]-2,3-二氫-4H-1-苯並吡喃-4-酮（(2R,3R)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2R,3R)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphen-yl)-2-(hydroxy methyl)-2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-6-yl]-2,3-dihydro-4H-l-benzo pyran-4-one) ’係水飛薊素之主要組成份，且為由水飛薊(沿/^胃 warz’iwww Gfleriwen)所萃取出之主要黃酮木脂素。 水飛薊賓具有下圖所示之結構式：

非鏡像異構物之水飛薊賓A與水飛薊賓B於文獻中所呈現之 差異性：

201107312 水飛薊賓，水飛薊素之主要組成份，通常係由水飛薊賓A與水飛薊賓 B以大約50 : 50之比例組成之混合物之形式存在。水飛薊素其他之組 成份還包含有異水飛薊賓(isosilibinin)(異水飛薊賓A與異水飛薊賓 B)、水飛薊寧(silidianin，silydianin)、水飛莉亭(silicristin，silycristin)、 異水飛薊亭(isosilycristin)、花旗松素(taxifolin)以及其他諸如已知之次 級組成份，包含有脫氫水飛薊賓(dehydrosilibin)、3-去氧水飛薊亭 (3-desoxysilicristin)、去氧水飛薊寧(desoxysilidianin，silymonin)、水飛 亞汀(silyadrin)、水飛匹諾(silybinom)、水飛賀明(silyermin)以及新水飛 賀明(neosilymerin)等。主要之組成分係為四種黃酮木脂素，即水飛薊 賓、水飛薊寧、水飛薊亭及異水飛薊賓。於該等黃酮木脂素之結構中， 花旗松素與松柏醇(conifery alcohol)相連結。分離水飛薊賓之方法係得 知於先前之技術(例如 US 4,871,763 ; D. Y.-W. Lee et al.，J. Nat. Prod. 2003,66, 1171-1174)。 水飛薊之果實典型上係被用來製備萃取物。該種水飛薊之萃取物 及製備水飛薊萃取物之方法皆於先前之技術中已有論述，例如於DE j 923 982 及 DE 29 14 330 (Madaus)中所揭露。 同樣已知者還有水飛薊之果實經乾燥之萃取物㊉垃Cardui mariae fruct. siccum)，其係由植物藥經由使用尤其萃取溶劑乙酸乙酯製 備而得，並依照適當之歐洲藥典被加以標準化。 對於乾燥萃取物所規定之要求係含量較佳含有3〇至65 % (以重量 计异)之水飛薊素(其他之含量範圍亦可），水飛薊素之部份含有以下之 數個小部份： 4〇至6S % (以重量計算）：水飛薊賓a與B (非鏡像異構物之混合物， ，分子量：482.4)及 10至2〇 % (以重量計算):異水飛薊賓A與B (非鏡像異構物之混合物， ’ 分子量：482.4)及 201107312 20至45 % (以重量計算）：水飛薊寧與水飛薊亭(c25H22OH1()，分子量： 482.4)。 欲製備一萃取物時’原料(於本案中為植物藥)通常經過脫脂、萃 取、過濾、濃縮及純化等步驟。就所言使用乙酸乙酯、乙醇、丙酮、 甲醇(可選擇以水溶液之形式)或與以上所述之溶劑所組成之水溶液混 合物之連續性萃取而言’通常要進行過濾，接著將濾液濃縮。然後於 使用乙醇及己烷下進行純化(進一步進行脫脂），因此製得具有上述含量 之水飛薊素。該種組成可使水飛薊素釋出率達到30%至大約4〇%(依 據歐洲藥典5.7，Z9.3 (01/2006 : 20903修訂，例如使用網籃或梁桿裝 置之方法)所測得）。 然而，於增加原始萃取物中水飛薊素，尤其是水飛薊賓之釋出率 方面仍有大量之需求。 水飛勒負係親脂性之化合物’因此於水溶性液體中之溶解度非常 不佳。已知黃酮木脂素，尤其是水飛薊賓，於水中之溶解度非常小或 完全不溶(純質之水飛薊賓於pH 6.9之溶解度大約為每公升〇〇8公 克）。由於此溶解度特性，黃酮木脂素，尤其是水飛薊賓之釋出率以及 事實上其等於人體或哺乳動物體内之生物可利用率或可吸收性是不足 夠的。 為了增加釋出率，已經有嘗試利用例如多元醇、胺基糖或酯將黃 酮木脂素變成其對應之衍生物，或利用包合性化合物，諸如環狀糊精 歐洲專利案(EP 0 422 497 B1 (Madaus))，或利用複合性化合物，例如磷 酷酿膽驗(phosphatidylcholine)，將其等轉變成複合物。然而，該等複 合物於所有方面皆無法令人滿意，因此需要藥物，其等含有水飛薊賓， 但不需有助溶性之複合物，諸如磷脂質複合物或環狀糊精包合性複合 物之存在，且同時提供水飛薊賓足夠之生物可利用率以使於口服方式 給藥時即可達到治療病毒性肝炎所需要之相當高之血漿濃度。 201107312 由先前之驗祕悉姻_轉，諸如！乙職_2_轉燒嗣 (l-vinyl-2-pyrrolidone)、甘露糖醇(mannit〇1)及其他化合物(歐洲專利案 EP 0 722 918 B卜美國專利案US 5,906,991 (Madaus))可增加釋出率。 此外’還需要有濕潤劑’諸如聚山梨醇酷(tensids)。歐洲專利案Ep 1 〇21 198 B1 (Madaus)揭露一使用聚乙二醇(PEG)之水飛薊賓共沉澱物。具有 極性之水飛薊賓-酯化合物可於德意志聯邦共和國以注射液之形式，例 如以Legalon®SIL之商品名，經由購買取得。 然而，該等所述及之方法全部皆有缺點，即劑量之配製更加困難， 且可能會出現外來之物質，其可能具有無法被精確定義之副作用。 L. Yu. Advanced Drug Delivery Reviews，2001，48, 27-42 關係到非 晶型之製藥用固體，其等之製備，定性化及安定化作用β 世界專利案WO 2009/080006關係到用於製備水飛薊萃取物，尤其 是製備黃酮木脂素製備物之方法，其具有增加之釋出率及經改善之可 吸收性，並關係到其等之用途，尤其是用於肝臟疾病之治療及預防。 美國專利案US 4 871 763提供一種方法用於從水飛薊(silybum marianum)之果實中製備實質上純的水飛薊賓，以及提供含有水飛薊賓 之醫藥組成物用於治療肝臟之疾病。 英國專利案GB 2 167 414揭露水飛薊賓之衍生物，其於治療燒燙 傷、肝臟受損或黴菌中毒之醫藥組成物中是有效用的。 【發明内容】 本發明之目的係提供水飛薊賓，其具有經過改善之生物可利 用率。 再者’有需要藥品，尤其適合口服方式給藥之藥品，用於治 療病毒性肝炎，特別是B型及C型肝炎。該藥品應提供親脂性之 藥物水飛薊賓’其具有夠高之生物可利用率，而不需有助溶性之複 合物’諸如磷脂質複合物或環狀糊精包合性複合物之存在。 201107312 因此，取得一藥品，尤其適合口服方式給藥之藥品，用於治療 病毒性肝炎，特別是B型及C型肝炎，本藥品相較於先前技術之 藥品具有許多優點，亦是本發明之目的。本藥品，如果可能時， 應不具有或僅具有些微之副作用，並且例如對於c型肝炎之患 者’其等對於使用聚乙一醇干擾素/利巴章林(ribavirin)之常見雞尾 酒療法無法產生足夠反應’及/或對於(前者）C型肝炎之患者，其 等即將或已經接受肝臟移植，具有療效。其次，本藥品在高度之 生物可利用率之下應具有顯著之抗病毒特性，因此持續使病毒之 數量減少。再其次，本藥品應提供相當高劑量之生物可利用之高 度親脂性水飛薊賓’而不需有助溶性之複合物，諸如磷脂質複合物 或環狀糊精之包合性複合物之存在。 此目的為本案申請專利範園之内容所達成。 本發明之第一面向關係到一取得水飛薊賓之方法，因為水飛薊賓 係所有水飛薊萃取成份之混合物中於療效上是最具有活性之化合物。 此目的由下列取得及/或富集非晶型水飛薊賓之方法所達成，該方 法包含有下列之步驟： A. )植物藥，亦即分別蘊含於天然植物及種子中之水飛薊賓，經由 一具有中等極性之溶劑(較佳具有小於2 Debye偶極矩之溶劑， 例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇，可選擇性含有水分），較佳於4〇 至80°C下，尤佳於50至70°C下，所萃取， B. )將其分離，較佳以過濾之方式分離， C. )將其濃縮，較佳於真空下及檀拌下於低於6〇〇c，較佳低於4〇〇c 之溫度下進行，並可選擇性地以熱水洗滌， D. )與乙醇或與一極性相似之溶劑，較佳與一質子性溶劑，其較佳 具有小於2之偶極矩，較佳被調整至每公升13〇至ι8〇公克之 水含量’相混合’然後再與己烷或與一極性相似之溶劑混合， 8 201107312 並將其濃縮，較佳於真空下進行，接著將己燒相移除， E·)將其濃縮，較佳於65〇c下進行， F. )將其分離，較佳以過濾之方式分離， G. )將固相與乙醇或與一極性相似之溶劑，較佳與一質子性溶劑， 其較佳具有小於2之偶極矩’較佳被調整至每公升go至180 公克之水含量，相混合， H. )添加至少一種吸附劑，較佳為活性碳， I. )將其分離，較佳以過濾之方式分離，其較佳於80〇c下進行，更 佳於50至60°C下進行，並將其濃縮及結晶， J. )將其分離’較佳以過濾之方式分離，如果需要時，重複步驟G、 I及J以富集水飛薊賓至超過95 % (以重量計算)之含量， K. )可選擇性地進行過濾、洗滌及乾燥，其較佳於真空下進行，如 果需要時，重複該等步驟；可選擇性地將其打碎， L. )與無水醇類，較佳乙醇相混合，並可選擇性地將其檀掉、以回 流方式加熱及冷卻； a) 製備成溶液，其被調整至就乾燥物質而言濃度為2至12重 量百分比’並將其添加至一入口溫度從18〇{>c至2〇〇<)C及出 口溫度從WC至lWC之氣體乾燥機(喷霧乾燥機)内， 或 b) 將其濃縮’較佳於低於8〇°c，更佳於5〇至6〇〇c於真空下 進行， M. )將其麟’並可選擇性地將其打碎，磨成細粉，並使其達到均 質化。 令人意外的是步驟L.)造成水飛薊賓於釋出率(溶解度)方面明顯增 加，因為得到一種全新之非晶型水飛薊賓。此尤其是有利的 ，因為達 到較低劑量之根據本發明之水飛‘时，如果經過分離或富集時，且其 201107312 生物可利用率或可吸收性有增加之現象。且同樣有利者是達到於先前 技術中僅可利用添加劑、補充劑、載體物質及濕潤劑所達到之品質。 於本案意外發現由本發明之方法所取得水飛薊賓之非晶型性之程 度非常地高，典型地大幅超過90重量百分比。此是特別有利的，如果 非晶型之純度低於90 % (亦即結晶型水飛薊賓之含量高於1〇 %)時，非 晶型狀態之安定性呈現妥協現象，因為其於短期之時間内將傾向於形 成結晶。架儲期將會縮短，因為如果非晶型之水飛薊賓於儲存時形成 結晶’結晶型之物質將不再可溶，因此將毫無生物可利用率。有關於 影響產品安定性之結晶型水飛薊賓最低含量之預試驗顯示數值落於大 約10至大約20%範圍内，其取決於相對濕度。 【圖式簡單說明】 本案所附之圖示陳列如下： 圖一A:結晶型水飛薊賓標準品 圖一B:非晶型水飛薊賓標準品 圖二A :結晶型水飛薊賓標準品之差示掃描量熱圖(DSC) 圖二B:非晶型水飛薊賓標準品之差示掃描量熱圖 圖一C .於非晶型水飛薊賓標準品中含1〇、25、35、5〇、6〇、75 及100 %結晶型水飛薊賓標準品之混合物之差示掃描量 熱圖 圖二A :氧化鋅X光粉末繞射光譜(xj^d) 圖二B:X光粉末繞射定量估算之參考波峰 圖三C:標準品混合物丨至8之χ光粉末繞射光譜 圖四.定量X光粉末繞射校正圖 圖五A .轉晶型水飛薊賓中含G.25 %結晶型水飛薊賓之混合物 之X光粉末繞射光譜 圖五B .於非晶型水賴射含㈣％結晶型水飛薊賓之混合物 201107312 之X光粉末繞射光譜 圖五c.於非晶型水飛薊賓中含1.〇 %結晶型水飛薊賓之混合物之 X光粉末繞射光譜 圖六：一具有代表性份量非晶型水飛薊賓之χ光粉末繞射光譜 圖七.一具有代表性份量由依據不包括步驟之方法所取得 之水飛薊賓之X光粉末繞射光譜 圖八A :經過4、25及40〇C下儲存二個月後之純質非晶型水飛薊 脅之χ光粉末繞射光譜 圖^:非晶型水飛薊賓中含1G%結晶型水賴賓之混合物於起 始時間及經過25。(：下儲存二個月後之χ光粉末繞射光譜 【實施方式】 本發明關係到-全新之非晶型錢薊賓且取自或源自_水飛莉萃 取物。 於依據本發明方法之倾A.)+，水賴_由—具有巾等極性之 溶劑(例如乙酸⑽、乙醇、轉等，並可選擇性地含有水分），較佳於 40至80。<：下’尤佳於50至7〇〇c下，所萃取。 起始原料較佳為水賴或水_之某—部份，例如果實。習知技 知道於’進行萃取找將起始打碎可有助於使水賴賓 更迅速被釋出。因此，進行萃取之前，較佳將起始原料，較 脂錢行前置脫 份例如藉實:::之万物質及金屬之部 加以分離。水飛薊之轉然後較佳例如藉—有多 於-螺桿輪一熱至:二 ==::= 201107312 變化不定的，並取決於該果實之種類及其油含量。 接著’較佳將該較佳預先被脫脂之藥物(水飛薊賓)送入過濾抽取機 中’並以具有中等極性之溶劑，較佳乙酸乙酯，且較佳入口溫度於62〇c 及66°C之下，將其萃取。萃取之動作較佳以連續性之方式進行。當進 行萃取時，蘊含於水飛薊果實中之水分會隨著時間富集萃取溶劑乙酸 乙酯之水含量。較佳者為最大之水含量應不超過35公克/公升，並且 如果有需要時，可進行以乙酸乙醋之調整。水份之含量係以Karl Fischer 滴定法(方法：歐洲藥典2.5.32-水分之微測定)所測得。 步驟A·)典型上無法產生純質之水飛薊賓，而會產生一複雜之混合 物，其含有原來蘊含於起始原料中之組成份，包括水飛薊賓在内。所 吕複雜之混合物，即由步驟A.)中所取得之中間產物，然後被使用於步 驟B·)中。步驟A.)典型上會產生一由不同成份形成之系統，包含有起 始原料及溶劑，而起始原料當中之有些組成份，其中如水飛薊賓，已 經被溶解，至少部份被溶解於溶劑(萃取液)之中。 於依據本發明方法之步驟B.)中，將由步驟A.)取得之中間產物， 較佳以過濾之方式，較佳和固體加以分離。易言之，步驟B.)係為液相 和固體殘留物之分離。為去除殘留之藥物粒子，較佳將所取得之混合 物經由一 GAF過濾器(25至50微米)過濾。所取得之混合物較佳呈透 明狀(以目視監測）。該液相，亦即萃取液，接著被使用於步驟c )之中。 於依據本發明方法之步驟c.)中，將由步驟B.)取得之中間產物， 較佳於真空下、攪拌下並於低於60。(：，較佳低於40°C之溫度下進行濃 縮’並可選擇性地以熱水洗滌。於一較佳之實施例中，整個溶劑於濃 縮時完全或幾乎被移除。為將乙酸乙酯、水溶性之雜質及水飛薊之油 脂等儘可能地去除’將預濃縮物置入一裝有水之容器中，並較佳於真 玄下、揽拌下及於$ 40°C之溫度下將其加以濃縮。於反應容器中生成 之二相較佳以輕輕倒出之方式加以分離。當進行熱水洗滌時，此步驟 12 201107312 可例如於一過濾器或一玻璃熔塊上進行。可以洗滌以從殘留物中將水 溶性之物質去除。沉澱物則較佳以過量之熱水洗滌。入口之水溫較佳 在70至80T。過剩之水較佳以吸出之方式加以去除。 於依據本發明方法之步驟D.)中，將由步驟c.)取得之中間產物， 即經過洗滌之殘留物，與乙醇或與一極性相似之溶劑，其較佳被調整 至每公升130至180公克之水含量，相混合，然後再與己烷或與一極 性相似之溶劑混合，並將其濃縮，較佳於真空下進行，接著將己烷相 移除。 於第一步驟中，將生成之泥餅依據含量溶解度(較佳水含量為每公 升130至180公克)溶解於乙醇或一極性相似之溶劑中以製備一較佳具 有乾燥殘㈣8至1GG公克/公升之紐。紐較佳·加熱至回流之 溫度。當取得溶液之後，較佳立即將其冷卻至< 3〇(>c。溶液較佳以水 或溶劑(例如乙醇)進行調整以達到所要之水含滴定法， 方法：歐洲藥典2.5.32_水分之微測定）。 於第二步驟中’溶劑之溶液(例如乙醇溶液)較佳以己烷進行脫脂。 因此乙醇,谷液較佳先以己坑飽和，然後，為去除不溶之成份，較佳 將其經由-室式分賴進行離d將其通過—板式縣器加以過 滤。脫脂步職佳於-以己财提之逆向流分配麟管柱巾進行。該 乙醇;4液較佳通過一 5 μπι之袋式過濾器加以過滤。己燒則較佳從己燒 相中蒸餘移除。油性之殘留物較佳被棄置。 於依據本發明方法之步驟Ε.)中，將由步驟D)取得之中間產物， 較佳於低於65Τ之溫度下進行濃縮，佳者為賴過猶之乙醇相置 =-反應^巾’並於最高溫度咖、真打及攪拌下進行濃縮，直到 得到一 35至45 %之乾燥殘留物為止。 於依據本發明方法之步驟F·)中，將由步驟Ε)取得之中間產物， 較佳以過紅方式進行分離。較佳者為將該濃縮物通過—膜壓過漉器 13 201107312 進行過濾。其總共有二相：糊狀濾液及液體。該糊狀物被使用於下一 步驟中。 於依據本發财法之步驟G)巾，额频；F禅得之巾間產物， 亦即該固相(糊狀物）’與乙醇或與一極性相似之溶劑，較佳被調整至每 公升130 i 180公克之水含量，相混合。較佳者為將雛物溶解於乙 醇(水含量為每公升13G至18G公克)巾以製備—具有乾縣留物5至 10公克/公升之溶液。 於依據本發明方法之步驟H)中，將至少一吸附劑添加至由步驟 G.)取得之中物中，較佳為活性碳。較佳者為於輯該糊狀物之 後’將大約2 %之活性碳（按乾燥物質所計算），添加至該溶液中， 並將該液體於回流下加熱以達到良好之混合。 於依據本發明方法之步驟I.)中，將由步驟玨)取得之中間產物，較 佳以過濾之方式，較佳於低於80〇C，更佳於5〇至6(rc之下進行分離， 然後將濾液濃縮及結晶。較佳者為將該產物於介於5〇至6〇(>c之溫度 間通過-狀顧Hit行猶，然後將其_。難者域縮之溫度 為真至下S65〇C，直到得到- 35至45 %之乾燥殘留物為止，然後濃縮 液較佳被冷卻至$3 °C，並較佳被加以結晶。 於依據本發明方法之步驟J.)中，將由步驟1：)取得之中間產物，較 佳以過濾之方式，進行分離，且如果有需要時，重複步驟G、步驟工 及步驟J.)以富集水飛薊賓至超過95 % (以重量計算)之含量。較佳者為 於產物經過冷卻之後，將其通過一膜壓過濾器以使固體和殘留之液體 彼此分離。然後可取樣本進行水飛薊賓含量之測定。如果水飛薊賓之 含量少於95 %且異水飛薊賓、水飛劑寧及水飛薊亭之總和大於！ ％ =，則較佳將此方法退回至步驟G)，但不需添加活性碳，直到水飛薊 囔之含量達到2 95 %且異水飛薊賓、水飛劑寧及水飛薊亭之總和 %為止。含量之測定可利用依據歐洲藥典所載之逆相液相層析法進行。 201107312 中間產物進、2万私步驟K.)中，可選擇性地將由步驟J.)取得之 滌及乾燥，較佳於真空下進行，且如綠«， 為粉碎。較佳者猶㈣以冷水祕。較佳者 為該產物《乾燥係於一真空乾燥機内較佳於 燥機護套最高溫度s 8GT乏下所^ 毛巴之壓力下及乾 — 下所達成。經過乾燥之萃取物接著較佳通 過1冗未义師網被預先粉碎。 於依據本發私法之錢L.)巾，將时驟K)轉之巾間產物與 無水醇類，較佳與乙醇混合，並可選擇性地進行麟、回流加熱冷 卻及濃縮，較佳於低於’之真空下，更佳於5〇至紙之真空下進 行。較佳者為將經過預先粉碎之水飛薊賓溶解於乙醇泛995 % (WV))，直到得到- 2 %至10 %乾燥殘留物之溶液為止。該溶液接著 較佳於-祕攪狀反舦巾被加熱至贱之溫度，紐立即被冷卻 至較佳大約40T。經齡卻之後，該錄難通過—板式贼器進行 過濾，然後緩緩將其置入另-反應器中’其中該滤液較佳於以代之 真空下及禮拌之下被濃縮，直到得到一糖漿狀之濃縮液為止。 於一較佳之實施例中，步驟L.)被實施，直到殘留之水/乙醇之含量 不超過25重量百分比、22.5重量百分比、2〇重量百分比、17.5重量 百分比、15重量百分比或不超過12.5重量百分比為止。於另一較佳之 實施例中，步驟L·)被實施，直到殘留之水/乙醇之含量不超過1〇重量 百分比、9.5重量百分比、9.0重量百分比、8.5重量百分比、8 0重量 百分比、7.5重量百分比、7.0重量百分比、6.5重量百分比、6 〇重量 百分比、5.5重量百分比、5.0重量百分比、4.5重量百分比、4.〇重量 百分比、3.5重量百分比、3.0重量百分比或不超過2·5重量百分比為 止。於又另一較佳之實施例中，步驟L.)被實施，直到殘留之水/乙醇之 含量不超過2.4重量百分比、2.3重量百分比、2.2重量百分比、2.1重 量百分比、2.0重量百分比、I.9重量百分比、U重量百分比、ΐ·7重 201107312 量百分比、丨.6重量百分比、U重量百分比、丨4重量百分比、i 量百分比、U重量百分Η：、U重量百分比、1Q重量砂比、〇 量百分比' 0.8重量百純、0.7重量百分比、Q 6重量百 〇 量百分比、0.4重量百分比、0.3重量百分比、〇 9舌 · (M重量百分比為止。重量百分比〇.2重量百分比或不超過 於依據本發财法之㈣M.)巾，勤麵L )取得 燥，並可選擇性地將其打碎，磨成細粉，並使其達到均質化。 為該物質最後之乾燥係於-真空乾燥機Θ，較佳於7〇幻 燥機護套之溫度較佳為S 80。〇或於-噴餘㈣(例如人口: 2〇〇°C ’出口溫度=100至150。〇内進行。經過乾燥之萃取物接^圭 通過2毫米之_被預絲碎。然後，較佳將錄於_提供氣氣之針 盤式研誠巾進_細制-細社料。最後錄將㈣研磨之 粉末於一錐形容器中進行例如2小時之混合。 為富集或分離非晶型水飛莉賓，可重複G、！及j)等步驟，其中 較佳藉由-或數種吸附劑(請參閱步驟H)，例如活性碳或類似之物質） 富集/取得或錄水飛前’其含量舰95 % (以重量計算），較佳趟 100%(以重量計算），以下稱「根據本發明之水飛薊賓」。 因此，本發明關係到一全新之非晶型水飛薊賓，其所具有超過％ %之純度(以重量計算），超過99 % (以重量計算），超過99 5 % (以重量 計算），超過99.9 % (以重量計算)及超過丨00 %。本發明關係到一非晶 型水飛薊賓，其大體上不含有其他水飛薊素之組成份。 於另一較佳之實施例中，本發明關係到一全新之非晶型水飛薊 負’其基本上包含一非晶型之變異形，其中非_非晶型或結晶型之部份 低於20 %，較佳低於10 %，尤佳低於7 %，甚至5 %或更低。 此外’本發明又關係到一經過純化之非晶型水飛薊賓，其較佳具 有之水飛薊賓釋出率為80 %或更高，例如至少81 %，至少82 %，至 201107312 少83。/。，至少84%，至少85%，至少86%，至少87%，至少88%， 至少89 % ’至少90%，至少91 %，至少92 %，至少93 %，至少94 %， 至少95 %，至少96% ’至少97% ’至少98 %，或至少99;其較佳 可由一萃取物取得，該萃取物具有水飛薊素，其含量為15至85 % (以 重里計算）’尤其為3〇至& % (以重量計算），而其他減薊素之組成 成份，如上文所述因本發明之製程被去除。 出現於步驟L.)之專用術辭「無水醇類」較佳包括含有1至4個碳 原子之醇類，尤佳為乙醇，諸如99❶/。或甚至99.5 %之純度。 於本發明之範圍内’「水飛薊素」係指一物質之混合物，其(至少) 包含有四種不同濃度之物f，即水賴賓、水賴寧、水賴亭及異 水飛薊賓。該等物質彼此間之關，以及於齡物巾存有其他物質皆 不重要。然而，較佳者為該等物質符合歐洲藥典之要求。 「水飛薊賓之釋出率為8〇%或更高」意思是非晶型之水飛莉賓至 少有80 %可溶於水溶液中(依據歐洲藥典之標準）。 此將有利於產生獲得改善之可吸收性及生物可利用率。 、、本發明之另一面向關係到非晶型之水飛薊賓，其可由根據本發明 疋万法所取得。於-較佳之實施财，此即非晶型之水賴賓其分 別包含於麟本發明之醫藥組成物巾及雜本發明之藥品劑型中。 較佳者為該非晶型水飛薊賓，其可經由根據本發明之方法所取 得，具有至少95重量百分比，更佳至少96重量百分比，〖更佳至少 97重量百分比’雜至少98重量百分比，以及尤其至少99重量百分 比之非晶性程度。易言之，該非晶型之產物，其可經由根據本發明之 方法所取得’所具有結晶型水賴賓之含量刺最高$重量百分比， 更佳最高4重量百分比’又更佳最高3重量百分比，最佳最高2重量 百^比’以及尤其最高1重量百*比。砂猶人士綠知曉適用於 測定非晶性程度之方法’例如定量χ光粉末繞射法。 201107312 根據本發明之方法係針對於非晶型水飛薊賓之製備。根據本發明 之方法並非由適當之建構單元製備非晶型水飛薊賓之合成化學之方 法’而是一物理性之分離方法，其目的在於提供儘可能高純度之該藥 物水飛薊賓，其已蘊含在起始原料(較佳為水飛薊之果實)中，並將其轉 變成非結晶態。 習知技術人士知曉由天然來源取得之萃取物通常不是絕對純的 (100.00%)。然而’因為取決於每個純化步驟之純化效率，因此於終產 物中仍會存有少量之雜質。於此關連下之，根據本發明之方法可被視 為針對於水飛薊果實萃取物之製備，所提供之萃取物係以非晶型之狀 態存在’且其包含有高含量之水飛薊賓。 可經由根據本發明之方法所取得之非晶型水飛薊賓不同於其他先 前技術所知悉之非晶型水飛薊賓之製備品，例如因為根據本發明之方 法所取得之非晶型水飛薊賓具有不同含量之該等雜質及/或具有一更 佳之釋出率。D.Y-W. Lee 等人 ’ J. Nat. Prod. 2003, 66, 1171-4 ’ 對於所 仔到物質之非晶性程度隻字未提。事實上，於二種萃取方法中，於分 離中及水飛薊賓X光繞射結構測定之結果中，水飛薊賓係以單斜晶系 中之結晶型，而不是以非晶型被定義。 本發明又關係到一藥品，其由一根據本發明之非晶型水飛薊賓所 組成’或關係到其用於治療及預防肝臟及膽囊之功能障礙症之用途， 尤其針對於毒性肝臟損傷(脂肪肝，酒精）、肝機能病症，諸如蕈中毒、 急性肝衰竭、肝臟壞死、肝臟營養障礙、肝硬化、肝纖維化、肝腫大、 及脂肪肝退化症、肝功能不全、及肝炎，較佳病毒性肝炎，尤其是B 型或C型肝炎。 似乎令人意外的是水飛薊賓及其製藥上可耐受之鹽類皆可以一種 於實質上為非晶型變異型之形式被提供，其適用於治療發炎性、病存 性肝病’較佳病毒性肝炎’尤其是治療C型肝炎。治療有效量之水飛 201107312 薊賓似乎可由口服非晶型水飛薊賓之方式來提供，雖然口服施藥之途 徑於本質上不同於非經腸道之施藥途徑，例如在首渡代謝作用 (first-pass metabolism)等方面。 水飛劍屬已知具有明顯之首渡效應(fjrst—pags effect)。 首渡效應(亦稱為首渡代謝作用或體循環前代謝作用)係為藥物代 謝之一種現象，藉此一藥物之濃度在其進入體循環之前已大幅度地降 低。此即在通常與肝臟及腸壁有關之吸收過程中損失藥物之部份。當 藥品被呑下之後，其便由消化系統所吸收，並進入肝門系統。於到達 身體其他部位前，其先經由肝門靜脈被攜帶至治療之標的器官，肝臟。 肝臟代謝許多藥物，有些時候會達到某種程度，即僅有少量具有 活性之藥物可從肝臟離開並進入循環系統剩餘之其他部份。其他施藥 之途徑，諸如經直腸、靜脈内、肌肉内及舌下等途徑皆避開首渡效應， 因為該等途徑讓藥物直接被吸收進入體循環系統。 然而，似乎令人意外當口服相當高劑量時，雖然經過廣泛之首渡 新陳代謝之作用，非晶型水飛薊賓之生物可利用率依然足夠高以致能 提供有效抵抗病毒性肝狀血漿濃度而不會造成嚴重之副作用。 其/人’於本案又意外發糊用特殊方法可由水賴萃取物取得本 質上純質I本質上非晶型之水飛薊賓，且其可直接被加工製成各種醫 藥組成物或劑型而無需進一步純化或富集。 、因此’於例如對於目前代表C型肝炎標準療法之免疫調節/抗病毒 :讀尾酒療法’諸如聚乙二醇干擾細巴拿林，無法產生反應(即所謂 《「無反應者」）之C型肝炎患者以及接受肝臟移植之患者身上，可藉 由施藥’較健由口胸u财飛射之方式達觸料低病毒含載 二卜，預先以非晶型水飛薊賓治療似乎有改善病患對於 後續所施予干擾素及利巴韋林之反應。 此外，於本案又斜魏如果施予水賴㈣，於即將接受或已 201107312 經接受肝辦植之患封上，孩功獅再度感染病雜肝炎。有關 於此，U.P. Neumann,級 Biermer，D. Eurich，P. Neuhaus，T. Berg， ''Successful prevention of hepatitis C virus (HCV) liver graft reinfection by /w_^m7〇umal ofHepat〇1〇gy，2_報導原位肝臟移植 後經由施予水飛薊賓首度成功預防c型肝炎病毒之再度感染。 此發現尤其重要，因為此類移植患者於肝臟移植之後需要服用其 他藥物抑制其等㈣之免疫反應。而所言之其他藥物，由於其不良之 副作用’使籠等患者對於f見C型肝狀療法甚至比較無法忍受或 比較不敏感。然而’於本案卻餅發現水飛職之副作難如此微弱 且很少發生，所以可將水飛薊賓以足夠預防移植肝臟再度受病毒感染 之劑量施與該等病患。 〜 本發明之另一面向關係到一含有非晶型水飛薊賓之醫藥組成物。 該醫藥组成物較佳為一固體。 為進一步說明，「非晶型(amorphous)」較佳意指非結晶型(n〇n_ crystalline)。習知技術人士完全知曉適合用於分辨水飛薊賓非晶型變異 型及水飛薊賓結晶型變異型之方法，例如X光繞射法。 、 較佳者為非晶型水飛薊賓不以奈米粒予之形式存在。較佳者為非 晶型水飛薊賓粒子之平均粒徑超過分辨微米粒子及奈米粒子之界限 值。奈米粒子不僅因為其等通常製作繁複之方法而不利於2產。而且 更有甚者是树出現奈米粒子具有有害之蹄，基於其等本身奈米顆 粒之大小。因此，根據本發明，較佳避免使用奈米粒子。 、 為進一步說明，「水飛薊賓」較佳意指游離化合物並意 可被接受之贿。因此，「非晶型水賴賓」賴意指非晶型之游離水 飛薊脅並意指水飛前非晶型之鹽類。健者為水賴賓係以其游離 化合物之形式存在，亦即不是以鹽類之形式存在。 * “ 再者’為進-步說明，「水飛薊賓」該專業術辭較佳意指包含所有 201107312 其立體異構物之水飛薊賓，例如水飛薊賓A及水飛薊賓B，以及其/ 其藥上可被接受之鹽類。然而，水飛薊賓之衍生物，諸如水飛^ 賓酯化合物，較佳不包括於「水飛薊賓」該專業術辭中。 於一較佳之實施例中，水飛薊賓A與水飛薊賓B以任意相對重量 比’例如50±5 : 50±5，被混合。於一較佳之實施例中’然而，水飛薊 賓A之非鏡像異構體過量至少為5〇 % de，更佳至少為75 %如，再更 佳至少為90 % de，又更佳至少為95 % de，最佳至少為98 % de，以及 尤其至少為99 % de。於另一較佳之實施例中，水飛薊賓B之非鏡像異 構體過量至少為50 % de，更佳至少為75 % de，再更佳至少為90 % de, 又更佳至少為95%46，最佳至少為98°/。(16，以及尤其至少為99°/0(16。 於一較佳之實施例中，醫藥組成物中非晶型水飛薊賓之含量至少 為80重量百分比’其係依據該醫藥組成物中所含有水飛薊賓之總重量 計算而得。因此，如果例如醫藥組成物含有87重量百分比之非晶型水 飛薊賓時，則剩餘13重量百分比將是結晶型之水飛薊賓。較佳者為醫 藥組成物中非晶型水飛薊賓之含量至少為85重量百分比，更佳至少為 90重I百分比，再更佳至少為92重量百分比，又更佳至少為94重量 百分比’最佳至少為96重量百分比，以及尤其至少為98重量百分比， 其係依據該醫藥組成物中所含有水飛薊賓之總重量計算而得。於一尤 其較佳之實施例中，醫藥組成物中所含有水飛薊賓之總量實質上為純 負之非晶型水飛職，亦即1GG重量百分比之非晶型水飛薊賓，而且 實際上完全沒有結晶型之水飛薊賓。 ~於一較佳之實施例中，根據本發明之醫藥組成物基本上不含水飛 莉寧及/或水飛薊苧及/或異水飛莉賓。因此，根據本發明之醫藥組成物 可以和含有水_素’亦即含有多種不同化合物之水賴萃取物，之 醫藥組成物做區別。 較佳者為根據本發明之醫藥組成物，除水飛薊賓之外，不含有水 21 201107312 飛薊素之其他組成份，包括非晶型及結晶型之變異型。 水飛薊素該等其他之組成份似乎亦具有生理之作用(例如可引起 副作用），但是治療病毒性肝炎方面，水飛薊賓(或其相似物)係最有效， 尤其於降低病毒含載數量方面。所以，當施予水飛薊素，亦即一由水 飛莉負、水飛薊寧、水飛薊亭、異水飛薊賓及其他組成分所组成之混 合物時’水飛薊素之總劑量必須要非常高纔能提供特定量之水飛薊 賓。例如，當水飛薊素含有例如42重量百分比之水飛薊賓時，則施予 125毫克之水飛薊素僅提供大約52毫克之水飛薊賓及大約73毫克之 其他同樣具有生理作用(但非所要之作用)之化合物。不良副作用之風險 會隨著生理學上非晶型水飛薊賓之劑量而增加。因此，就所關注之不 良之副作用而言，施予52毫克相當純質之水飛薊賓優於施予125毫克 之水飛薊素，其含有42重量百分比之水飛薊賓(請比較T. Ding et al.， "Determination of active component in silymarin by RP-LC and LC/MS", J. Pharm. Biomed. Anal. 2001，26(1)，155-161)。 下文中圖示水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭及異水飛薊賓之結構 圖’請比較D.Y.-W.Leeetal.，J.Nat.Prod.2003,66，1171-4;N.-C.Kimet al·, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 1684-9)：

水飛薊賓 水飛薊亭 22 201107312

異水飛薊賓 水飛薊寧 ’其含有一根據本發明之藥品，該 。因此’本發明關係到該種藥品或 本發明又關係到一醫藥組成物 藥品包含一根據本發明之水飛莉賓 藥物之製備及其於醫療上之用途。 根據本發；1之水飛薊，可以依_量單位之藥劑形式來提供。此 句話之意思為祕射叫—份量之料存在例如錠劑、糖衣鍵、 膠囊、^丸、检劑、小藥丸、口含錠、口頰藥劑、喉片、糖梁、沖泡 包及小樂戒，其等非晶型水輯賓之含量可為單—継之部份量或倍 數量。劑量單位可含有例如i、2、3或4個單—劑量，或ι/2、ι/3、 或1/4個單-劑量。單—劑量較佳含有非晶型水賴賓之用量，其於 -次之施藥中所配製’且其典型上相當—整日之劑量或半曰、三分之 一日或四分之一日之劑量。 本發明之另一面向關係到一適合於口服之固體藥品劑型，其含有 根據本發明之醫藥組成物。 彼等已經於根據本發明之醫藥組成物中被加以說明之較佳之實施 例，同樣亦適用於根據本發明之藥品劑型，因此下文中不再複述。 為進一步說明，「藥品劑型」該專業術辭較佳為下列專業術辭「藥 品j、「藥物」、「施藥劑型」或「劑量單位」之同義詞。如果，例如， 關係到一口服藥品，其以錠劑形式為例時，則該錠劑較佳為將要被施 予之劑量單位，其含有針對於一特定治療計畫或療程内每個施藥時間 23 201107312 之非晶型水飛薊賓之劑量。如果該劑量單位由一單一·錠劑組成時，則 該劑量單位對應於該施藥劑型。然而，該劑量單位亦可被分成數個施 藥劑型’例如數錠錠劑，其各自僅含有部份之劑量，但全部相加之後 等於針對於一特定治療計畫内每個施藥時間之非晶型水飛薊賓之總劑 量(該等劑量單位之錠劑然後用作於基本上為同時性之施藥）。 於一較佳之實施例中，藥品劑型被調配成口服之配方。較佳者為 該藥品劑型為一由下列組群中選出之口服製劑，該組群由下列者所組 成.鉸劑、膠囊、糖衣錠、小藥丸、細粒、顆粒、微米粒子、奈米粒 子及沖泡包。 如果經由口腔途徑施藥時，則必須要確保由口服劑型之藥物生物 可利用率是足夠高的。就水飛薊賓而言，傳統配方之生物可利用率相 當不良，而此即被本發明所解決之基本問題之一。於此方面，造成限 制之因素即是水飛薊賓明顯之親脂性。似乎令人意外提供非晶型變異 型之水飛薊賓可克服該種限制，而不需要將水飛薊賓和能與水飛薊賓 產生X互作用之賦形劑，諸如環狀糊精或鱗脂質共同調配。 於一尤其較佳之實施例中，本發明關係到使用非晶型之水飛薊賓 製造一藥品劑型，其被調配成口服之配方且基本上不含水飛薊寧及/或 水舭薊苧及/或異水飛薊賓，用於治療病毒性肝炎，較佳治療B型或C 型肝炎。 適合於口服之適當固體劑型（口服劑型)對於習知技術人士而言為 耳熟能詳。有關於此，可例如參考K H Bauer et al，Lehrbuch

Phannazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology], WVG Stuttgart 1999 之全文。 口服細雛力下顺群巾勒，該崎自下财離成：鋪、 粉末、小藥丸、細粒、糖衣錠、發泡粉末、發泡細粒、發泡錠、冷凍 乾燥產物及職。尤佳者為H細為細、糖讀、峰、小藥丸 24 201107312 或粉末，尤佳為鍵劑。 口服劑型調配物適用之賦形劑對於習知技術人士而言是耳熟能詳 的。有關於此’可參考例如 Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of excipients for pharmacy, cosmetics and related areas], Editio Cantor Aulendorf, 2001 〇 非毒性、惰性、製藥上適用之載體物質被理解為意指所有類型之 固體’半固體，或液體之稀釋劑、填充劑、及調配物輔助劑。 錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸、細粒、栓劑、溶液、糖漿、懸浮液 及乳化液被指定為較較佳之製藥調配物。錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸 及細粒可含有非晶型之水飛薊賓或除常見之載體物質外之物質，諸如 a)填充劑及稀釋劑’例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽 酸b)黏合劑’例如幾基甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、蕩酸鹽 (alglnate) ' 凝膠(gelatin)及聚乙烯吡咯烷酮(p〇lyvinyipyrr〇lidone)，c)保 濕劑’例如甘油脂，d)崩散劑，例如有瓊脂、碳酸鈣、及碳酸鈉，e) 延遲溶解劑，例如石峨，f)加速吸收劑，例如四級铵化合物，g)濕潤劑， 例如鯨蠟醇(cetyl alc〇h〇i)及單硬脂酸甘油脂，h)吸附劑，例如高嶺土及 膠狀黏土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣及硬脂酸鎂、及固態 聚乙二醇’或以上由a)至i)中所述物質之混合物。 錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸及細粒可被供應常見之塗被層及外殼， 其可選擇性地含有遮光劑，且亦可具有一組成，使得其等運送非晶型 水飛薊賓或物質僅於腸道中’或較佳於其等特殊之部份，可選擇性地 以緩釋之方式，其中聚合物質及蠟例如可被作為封裝化合物使用。 非晶型水飛薊賓或物質亦可以微膠囊之形式存在，包括微米粒子 及奈米粒子，其可選擇性地含有一或數種上述之載體物質。 除非晶型水飛薊賓或物質之外，栓劑還可含有常見之水溶性或於 水不洛之載體物質，例如聚乙二醇、脂肪，例如可可脂、及較高碳數 25 201107312 之酯類(例如’由14碳醇與16碳脂防酸形成之脂肪）、或該等物質之混 合物。 除非晶型水飛劍賓或物質之外，溶液及乳化液還可含有常見之載 體物質，諸如溶劑、助溶劑及乳化劑。 除非晶型水飛劓賓或物質之外，懸浮溶液還可含有常見之載體物 質’諸如液體稀釋劑。所指之調配物形式亦可含有色素、防腐劑及強 化香味及味道之添加劑，例如薄荷油及尤加利油，及甜味劑，例如糖 精。 施予含有根據本發明之水飛薊賓之藥品可以任何之形式進行。劑 量給藥制度可以每日例如一次、二次或三次。 錠劑可例如經由將非晶型水飛薊賓和已知賦形劑，例如惰性之稀 釋劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑及/或達到儲積作用之添加劑等相互混 合而製得。錠劑亦可由多層之層體所組成。除已提過之載體之外，錠 劑亦可含有添加劑。此外，滑動劑可額外被做為打錠之用。 藥品劑型可以立即之方式或是以控綱之方式釋出非晶型水飛薊 賓。 ^果釋出係以制型之方式進行時，顺釋出較佳以延緩型之形 式進行纟爾延緩之釋出依據本發明被理解為較較佳意指-釋出曲線 其中非晶型之水賴賓於—段相當長之㈣以減低之速率被釋 其目的在延長治療之作用。尤其在口服型之案例中能達到此種經 釋出。根據本發明之「具有至少部分經延緩_」包含任意 被^H’、其，證藥品中所含之非晶型水飛職以—經過緩和之方式 特接、劑型較佳為經過塗被或未經塗被之劑^，其係利用 製造，^Μ ’或依據特狀核，或以結合該二種可能性之方式被 時程方面的在將釋出率或釋出之位置做選擇性之改變。在關於釋出之 於根據本發明之藥品劑型之案例中包括有下列之類型：延 26 201107312 緩釋出型(延伸釋出型）、重複作用釋出型、延長釋出型及持續釋出型。 有關於進一步詳細之資料，可例如參考K. H Bauer et al，Lehrbuch der

Phaimazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology], 6th edition，WVG Stuttgart, 1999。 用於經控制釋出活性化合物之適用方法對於習知技術人士而言是 耳熟能詳的。如果藥品劑型為口服劑型，例如一錠劑時，則延緩釋出 型可例如藉由將非晶型之水飛薊賓埋入一聚合物之基質中，及/或將該 口服劑型之表層塗被上一層膜而達成。 根據本發明’可使用具有控制釋出行為之固體、半固體或液體藥 抑劑型其中較佳者為固體藥品劑型，例如渗透性釋放口服給藥系統 (0R0S)、塗被錠、基質錠、多層錠、護衣錠、護衣糖衣錠、擴散小藥 丸、吸附質(absorbate)、及儲積軟凝膠膠囊。具有控制釋出活性化合物 之口服藥品劑型尤佳為一塗被鍵、護衣鍵或基質鍵，尤佳為一基質鍵。 具有經控制而釋出活性化合物之藥品劑型可含有溶解型、懸浮型 及/或固體非結晶或結晶型之非晶縣飛薊賓。 為製造具有經控制而釋出活性化合物之根據本發明之藥品劑型， 可使用獨粒徑之非晶型水賊賓，例如以未經贿、断磨或微粒 匕之开/式&而，較佳者為非晶型水飛薊賓不存在奈米粒子之形式。 於具有經控制而釋出活性化合物之藥品劑型中，非晶型水飛莉賓 較佳以含有非晶型水輯賓顆粒之形式存在，例如小藥丸、細粒、微 膠囊、鍵劑、擠出物或結晶，其等被塗被—層控制擴散之薄膜。 該等控賴散之藥品劑麵佳為多雕型，亦即其等較佳 =_之㈣’例如由料巾性之小丸所構成，於其等之表面上被 由非晶型水飛薊賓與常見之黏合劑或增稠劑所組成之混合物， =選擇性地連同常見之賦形劑及載體一起然後將其等塗被一層擴 八、增塑劑及其他之賦形劑。根據本發明之擴散控制型之藥品劑型 27 201107312 =卜還^含有非晶型水飛薊賓之均質核體所組成，其等例如係經由 4、轉子蚀、讀床聚集、嫉、濕式擠壓或細祕，並可選 擇性加上滾圓步驟，所製成，然後將其等塗被—賴散漆，其可 增塑劑及其他之賦形劑。 σ 含有非晶型水飛肺之顆粒可含有賦糊，例如改變ρΗ值之酸或 緩衝物質，因此有助於減少非晶型水飛薊賓之釋出對釋出環境 值之依賴性。 擴散控制型之薄膜此外還可含有其他賦形劑，其等因與其等ρΗ 值相關之溶解度影響該薄膜於不同ρΗ值下之通透性，因此有助於使非 晶型水飛薊賓之釋出對pH值之依賴性減至最低。 此外，具有經控制而釋出非晶型水飛薊賓之藥品劑型還可為一經 塗被之劑型’其奸-或數種可膨脹之賦糊，其當液由薄膜渗 入時會大大地膨脹，並造成塗被層裂開，結果造成膨脹及體積擴大。 由於塗被層裂開，所以纔可能使藥物從藥品劑型中釋出（脈衝型釋出）。 該等所述之塗被型、擴散控制型或脈動型之藥品劑型可直接且不 經改變地以藥品之形式被使用。然而，其等亦可被進一步加工處理， 可選擇性地加入賦形劑，以產生最後之劑型(例如膠囊、錠劑、沖泡包 等）。為達到所要之釋出曲線圖’亦可將各種不同經過塗被之粒子彼此 組合於一藥品劑型中，且初始劑量之施予可例如藉由組合快速釋出型 之粒子，例如未經塗被之小丸、細粒或粉末等來完成。 可被使用之具有經控制而釋出之藥品劑型還有於基質中含有非晶 型水飛薊賓之調配物。該等基質調配物係以擴散及/或溶蝕之方式釋出 非晶型之水飛薊賓。較佳者為該等藥品劑型係以一錠劑或以許多錠劑 之形式存在，後者例如可被充入膠囊内。該等鍵劑可為經塗被或經塗 漆。此類藥品劑型例如係經由將組成份混合，並直接將其打錠，或以 乾式或濕式造粒方式造粒，接著將其打錠之方式而製得。 28 201107312 所使用之基質生成劑可為水溶性、遇水可膨脹、或不溶於水之物 質。較佳者為該藥品劑型含有一或數種遇水可膨脹之聚合物。 再者’於水不溶之物質還可被作為結構形成劑使用。該藥品劑型 還可含有常見之打錠賦形劑。 此外，還可將控制基質pH值之物質掺入基質之中。藉由添加該種 改變pH值之賦形劑及/或藉由添加入物質，其溶解會使pH值增加或溶 解基質’故而增加該基質之滲水性或可滲透性及/或促進該基質受到溶 蚀’本發明該等較佳之實施例可達成一幾乎與pH值無關之釋出。 含有非晶型水飛薊賓之基質亦可以特殊幾何結構之形式存在，其 中物質之釋出受到特殊幾何結構及基質表面之影響。基質表面和物質 釋出表面可例如藉由擠壓使形成特殊之形式(例如輪狀之錠劑），及/或 藉由塗被部份區域或一利用多層壓榨機塗被阻障層之方式而得到控 制。 擁有不同釋出性質之數種調配物可較佳被加以組合以產生一以多 層錠或是以外護層-裸核之錠劑為形式之藥品劑型。例如，利用多層 錠，其含有一快速釋放層，或利用外護層_裸核之錠劑，其具有一快速 釋放之外護層’即可達到根據本發明經控制之釋出且具有非晶型水飛 薊負高度之初始釋出率，而利用外護層-裸核之錠劑，其具有一快速釋 放之裸核’則可達到一末段加速之釋出。 另一具有經控制而釋出非晶型水飛薊賓之藥品劑型係為一種劑 t 型，其中非晶型水飛薊賓藉由一溶融法被埋入一由一或數種生理上可 被接受之賦形劑所組成之基質中。非晶型水飛薊賓經由擴散作用及/或 溶蚀作用從該等「熔融擠出物」中釋出。較佳者為該等具有經控制而 釋出非晶型水飛薊賓之調配物以細粒、小藥丸或錠劑之形式存在。由 溶融擠出法製得之藥品劑型，尤其是小藥丸或細粒，可例如經由膠囊 充填或打鍵♦方式，其中可選擇性地添加其他製藥上常見之賦形劑， 29 201107312 被加工製成其他之藥品劑型。此外，根據本發明之熔融擠出物可被研 磨，接著以此經過研磨之形式被使用於製造其他之藥品劑型，諸如基 質錠劑。更進一步之處理還包含有組合具有不同藥物釋出性之調配 物’例如緩釋及速釋之粒子以產生一藥品劑型。 溶融擠出物及/或由溶融擠出物所製成之藥品劑型可經塗被或經 上漆。該熔融擠出物較佳經由將非晶型水飛薊賓與至少一可熔化之生 理上可接受之賦形劑(載體)及可選擇性地與其他常見之製藥物質相混 合’然後於50至250。<：，較佳60至200 0C之範圍内將其溶化，接著 注射成型或擠出及塑形等步驟被製得。於此過程中，組成份可於熔融 則或熔融期間進行混合，或先將部分組成份熔化，再將其他組成份添 加至該熔融體中。含有載體、非晶型水飛薊賓及可選擇性其他物質之 混合物係因具有熱塑性而可變形的，因此能夠被擠出。有許多方法可 將混合物塑形，例如高溫造粒、低溫造粒、壓光、將仍具有塑性之股 線擠出及變形或使之成為圓型。 除非晶型之水飛薊賓、載體及可選擇性之增塑劑外，該可擠出之 混合物還可含有製藥上常見之其他物質，例如潤滑劑及脫模劑、滑動 f及流動劑、充填劑及吸附劑、安定劑、自由基捕_、絡合劑、抗 氧化劑、光安定劑、推進劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、甜味劑 及調味劑。 具有經控制而釋出非晶型水飛薊賓之藥品劑型亦可為熔融之擠出 物’其等含有具改變pH值性質及/或與pH值有關之溶解度之賦形劑。; 利用該等賦形劑(例如酸、鹼、緩衝物質及腸溶性聚合物，已於前文中 說明）’可將非晶型水飛薊賓釋出之pH值相關性減至最低。 於製造溶融擠出物中，會出現「固體溶液」生成，其中非晶型之 水飛薊賓係以分子均散之形式存在於基質之中。 具有經控制而釋出非晶型水飛薊賓之藥品劑型亦可為滲透壓藥物 201107312 釋出系統。原則上，此類型之滲透壓系統係已於先前之技術中所知悉β 於本案中，藥物由藥品劑型之釋出大致上係以作為驅動力之滲透壓為 依據。 較佳者為藥品劑型被調配成一曰施藥一次(士丄）、一曰施藥二次 (b.i.d.)、一曰施樂二次(t.i.d.)或一曰施藥四次。 於一較佳之實施例中，至少75 % (以重量計算)原始所含有之非晶 型水飛‘贿於活體外條件下1小時後已由藥品刪巾被釋出^用於測 疋非晶型水飛薊賓活體外釋出之適當條件對習知技藝術人士而言為耳 熟能詳。有關於此，可例如參考歐賴典。較佳者為藥轉出之測定 係在藉助於葉片式擅掉裝置之下於人工胃液(緩衝溶液pH 12)中或於 ^工腸液(麟溶液pH 7.6)巾進行。所㈣非晶型水飛贿之量例如可 藉助於高效能液相層析儀及UV之偵測被加以分析。 於一較佳之實施例中’口服劑型係為立即釋放之劑型，亦即非晶 型水飛職騎觀趣巾_1^因岐賴雜於腸胃道中迅速 開始作用。於-較佳之實施财，於施予口服劑型後％分鐘，至少 ^重量百分比，更佳至少8G重量百分比，再更佳至少85重量百分比， :佳至少9G重量百分比’及尤其至少95重量百分比原始所含有之非 叩型水飛薊賓已由該口服劑型中被釋出。 於另-較佳之實施例中，〇.5至Μ % (以重量原始所含有之 ^型水飛薊賓於活體外條件下i小時後已由藥品劑型中被釋出。 較佳之釋出數據表八!至八8被總結於下表中： [小時] 之後 — A, A2 a3 A4 As Αα A， A % (重量） % (重量） % (重量） % (重量） % (重量） % (重量） λ7 % if音、 Ag % 0.5 ---— 5.0-34 6.0-33 7.0-32 9.0-31 .11-30 13-30 15-29 、里貫J 17-28 31 201107312 1 12-53 15-52 18-50 20-48 22-46 24-44 27-42 30-40 2 25-74 27-71 29-68 31-65 33-62 36-60 39-58 42-56 3 33-85 36-82 39-79 42-76 45-73 48-71 50-69 52-67 4 41-92 44-89 47-86 50-83 53-81 55-79 58-77 60-75 6 52-98 55-97 58-96 60-94 63-92 66-90 69-88 72-86 8 >62 >65 >68 71-99 74-98 76-98 78-97 80-97 12 >70 >73 >76 >79 >82 >84 >86 >88 於一較佳之實施例中，藥品劑型含有非晶型水飛薊賓與一環狀糊 精及/或一磷脂質之組合。 含有水飛薊賓與環狀糊精之製劑調配物係已於先前之技術中所知 悉(請比較例如EP 422 497)。較佳者為水飛薊賓與環狀糊精形成一包合 性複合物。較佳之環狀糊精有α-、β-及γ-環狀糊精，以及其等含有1至 4個碳原子之烷氧基和含有1至4個碳原子之烷基羥基之衍生物。 含有水飛薊賓與磷脂質之製劑調配物同樣已於先前之技術中所知 悉(請比較US 4 764 508)。較佳者為水飛薊賓與磷脂質形成一複合物。 較佳之磷脂質有磷酯醯膽鹼、磷酯醯乙醇胺⑽沉沖此办丨-ethan〇lamine) 及磷酯酸絲胺酸(phosphatidylserine)。而較佳之水飛薊賓磷脂質之複合 物則為二元之複合物，其還含有維生素Ε (α_生育醇）。該類複合物由 先則之技術係已知為「SPV複合物」(請比較a Federico, Gut. 2006, 55(6)， 901-2)。 ’ 除非晶型之水飛薊賓以外，藥品劑型還可含有一至數種之莊婦 (terpenes)。經由莊埽之作用，吸收之要求與吸收之過程，因此吸收可 完全被改善。_可献駐人分成之精油及/或其等絲組成份， 以純物質絲合物或以鱗_質之衍生物之形式存在。於該等精油 I中尤其可以被提到有百里香_(thyme 〇il)、尤加利精油(_ oil)权針精油茶樹精油、白千層精油㈣啊〇叩、贫蔬精油㈣麵打 32 201107312 oil)薄何精油、机尾卓精油(sage oil)及迷迭香精油(rosemary 〇i丨），其 中以百里香精油較為偏好。在打算亦將類萜物質包含在内之萜埽物質 方面’尤其可以被提到有半萜婦，例如異戊二婦(jS〇prene)、順！酸 acid)、當歸酸(angelic acid)及異戊酸(isovaleric acid);單萜締，包括非 環狀之單萜綿’例如有2,6-二甲基辛燒(2,6-dimethyloctane)、α-月桂埽 (α-myrcene)、（Ε)-ρ-羅勒烯((E)-p-ocimene)、紫蘇烯(perillene)、沉香醇 (lmalool)、檸檬醛(gerania〇、⑻⑴香茅醛(⑶⑴咖咖丨㈣及單環單 莊婦，例如有環丙烷單萜烯及環丁烷單萜烯，例如菊酸(chrysanthemic acid)或杜松單環類萜埽(juni〇n〇ne);環戊烷單萜烯’例如環烯醚萜 (mdoids)或荊芥内酯(nepetaiactone)或㈠_并聯番木鱉苷(〇c〇1〇ganin) 及撤欖苦戒((-)-〇leuropein);環己烷單萜烯，例如鄰_孟烷(〇_menthane)、 順式或反式-對-孟烷、（κ)_(+)_檸檬烯((R>(+)_ limonene)、萜品醇 (terpinols)、(-)-薄荷醇(㈠-menth〇i)、⑴·紫蘇醛((+)permaaWehyde)、(_)_ 薄荷酮(㈠-menthone)或㈩-香芹酮(㈩-carv〇ne);雙環單莊烯，諸如有 以氧橋接之萜烯1，4-桉葉油醇(i，4- Cine0l)、丨，8•桉葉油醇或驅蛔腦 (ascandol)，環丙烷雙環箬烷(carane)及守燒(也叫咖）、環丁燒雙環滚烷 (pmane)及雙環庚烷莰烷(biCyCi〇heptanes camphane)及葑烷(fenchane); 倍半祐烯，諸如金合歡烷(famesane)、甜沒藥烷(biasb〇lane)、檝牛兒烷 (germacrane)、欖香燒(eiemane)及萚草烷(humulane)。尤其較佳之萜烯 有百里香紛(thymol)、薄荷醇、桉葉油醇、莰醇(b〇me〇1)、香芹酮、檸 ,檬稀及蒎烯(Pinene)，通常以百里香酚較為偏好。 藥品迦含有非晶型水賴賓。水賴賓係水賴素其中之一組 成份。較佳者為’除非晶型水飛薊賓之外，藥品劑型不含有水飛莉素 其他之組成份。此外，藥品劑型較佳不含會與水飛莉賓產生交互作用， 亦即與水賴㈣成複合物之藥品朗劑，諸如環狀糊精或鱗脂質。 較佳者為於藥品劑型中不含有一或數種由下列組群所選出之物 33 201107312 免，該組群由下列者所組成：異水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭、花 旗松素、異水飛薊亭、去氧水飛薊寧、水飛亞汀(silandrin)、水飛贺明 (sihhermin)以及新水飛贺明(neosiiihermin)，亦即是藥品劑型較佳基本 上不含至少一種上述之物質。有關於此，「基本上不含」意思是所指 物質之殘留含量較佳不超過2.〇 % (以重量計算)，更佳不超過1〇 % (以 重量计算），甚至更佳不超過〇·5 % (以重量計算），最佳不超過〇丨％ (以 重量计算)以及尤佳不超過〇.〇5 % (以重量計算），其係依據ϋ品劑型之 總重量所計#。用於歌該等物質触含量之分析方法對於習知技術 人士而S為耳熟能詳，係如高效能液體層析儀。 水飛薊素之各種組成份已被發現於其等化學及物理性質上呈現出 差異性’而JL其等對於水賴素在藥理侧上之魏在程度上差異非 常大，所以施予水賴賓或其衍生物及/或鹽類作為水賴素唯一之組 成份’亦即疋獨一的’是有利的。按照此種方式，在療效及病人之順 服性二方面似乎皆可以得到改善。 此外’於本案意外發現對水飛薊素各種組成份之可耐受度於彼此 I，王現出差異性’且水飛贿之可耐受雜佳，尤其比水飛薊素(亦 即是比含有除水賴賓以狀其他化合物之齡物)更*具有毒性。 於一較佳<實施例中’藥品劑型所含有非晶型水飛薊賓之劑量較 佳為Υ至V 10毫克，至少15毫克，至少2〇毫克至少25毫克至少 50笔克，至少75毫克，至少1⑻毫克，至少125毫克，至少150毫 克’至少175 €克或至少2〇〇 ί克；更佳至少225 克，至少250毫 克|至少f5毫克’至少3〇〇毫克，至少325毫克，至少350毫克， 至V 375毫克或至少4〇〇毫克；甚至更佳至少425毫克，至少45〇毫 克至少475氅克，至少5〇〇毫克，至少525毫克，至少550毫克， 至γ 575毫克，或至少6〇〇毫克；最佳至少泣5毫克，至少65〇毫克， 至^ 675 $克’至少700毫克’至少725毫克，至少750毫克，至少 34 201107312 775毫克或至少800毫克；以及尤其至少825毫克，至少85〇毫克， 至少875毫克，至少900毫克，至少925毫克，至少950毫克，至少 975毫克或至少1〇〇〇毫克。 於另一較佳之實施例中，藥品劑型所含有非晶型水飛薊賓之劑量 較佳為至少1050毫克’至少11〇〇毫克，至少115〇毫克，至少12〇〇 毫克或至少1250毫克；更佳至少13〇〇毫克，至少1350毫克，至少 1400毫克或至少1450毫克；又更佳至少1500毫克，至少155〇毫克， 至少1600毫克’至少1650毫克，或至少1700毫克；最佳至少1750 氅克，至少1800毫克，至少1850毫克，至少1900毫克’至少1950 毫克，或至少2000毫克。 如果當單一藥品劑型中所加入之劑量因太大而無法被病患所吞服 時，習知技術人士完全知道可將該劑量分成二個或數個小份量，其等 被加入二個或數個藥品劑型中，然後即適合於同時性之施藥。 藥品劑型所含有非晶型水飛薊賓之劑量較佳為至少t 〇毫克/公 斤，更佳至少2.5毫克/公斤，甚至更佳至少5 〇毫克/公斤，最佳至少 7.5氅克/公斤以及尤其至少1〇毫克/公斤，至少12 5毫克/公斤，至少 15當克/a斤，至少17·5毫克/公斤，至少2〇毫克/公斤，至少22.5毫 克/公斤’至少25毫克/公斤，至少27 5毫克/公斤或至少3〇毫克/公斤， 其係依據病患之體重所計算。錄者為所言之劑量係為__日劑量。因 此’ &藥ΡΡ劑型被改變成例如一日施藥二次時，則每個日劑量皆應被 域二個份量姆之部分。同理，㈣品讎被改變成例如—曰施藥 三次時’則每個日劑量皆應被分成三個份量相等之部分。 、於-較佳之實補巾’非晶型水賴賓之日劑量為每公斤體重至 少5 ’更佳至少10，又更佳至少15及最佳至少2〇毫克。 ^於較佳之實施例中，非晶型水飛莉賓之日劑量為每公斤體重沈 當克。因此’當藥品劑型被改變成例如—日施藥—次時，則該藥品劑 35 201107312 型較佳含有全部份量之非晶型水飛薊賓，例如給予體重7〇公斤之病患 1400毫克之非晶型水飛薊賓。當藥品劑型被改變成例如一日施藥二次 時，則該藥品劑型較佳含有一半份量之非晶型水飛薊賓，例如給予體 重70公斤之病患7〇〇毫克之非晶型水飛薊賓。當藥品劑型被改變成例 如一日施藥三次時，則該藥品劑型較佳含有三分之一份量之非晶型水 飛薊賓，例如給予體重70公斤之病患467毫克之非晶型水飛薊賓。當 藥品劑型被改變成例如一g施藥四次時，則該藥品劑型較佳含有四分 之一份量之非晶型水飛薊賓，例如給予體重7〇公斤之病患35〇毫克之 非晶型水飛薊賓。 於一較佳之實施例中，藥品劑型被改變成一曰施藥一次、二次、 二次或四次，當依照所規定之模式施予該藥品劑型時，則所施予非晶 型水飛薊賓之總日劑量應計為至少300毫克，至少325毫克，至少35〇 耄克，至少375毫克或至少400毫克；更佳至少425毫克，至少450 毫克，至少475毫克，至少500毫克，至少525毫克，至少550毫克， 至少575毫克或至少600毫克；再更佳至少625毫克，至少65〇毫克， 至少675毫克，至少7〇〇毫克，至少725毫克，至少750毫克，至少 775毫克，或至少800毫克；又再更佳至少825毫克，至少85〇毫克， 至少875毫克，至少900毫克，至少925毫克，至少950毫克，至少 975毫克或至少1〇〇〇毫克；最佳至少1〇5〇毫克，至少11〇〇毫克至 少1150毫克，至少12〇〇毫克或至少1250毫克；以及尤其至少13〇〇 毫克’至少1350毫克，至少14〇〇毫克，至少1450毫克或至少15〇〇 毫克。 於另一較佳之實施例中，藥品劑型被改變成一日施藥一次、二次、 三次或四次，當依照所規定之模式施予該藥品劑型時，則所施予非晶 型水飛薊賓之總曰劑量應計為至少1000毫克，至少1050毫克，至少 1100毫克，至少1150毫克或至少1200毫克；更佳至少1250毫克，至 36 201107312 少1300毫克，至少1350毫克，至少1400毫克，至少1450毫克，至 少1500毫克’至少1550毫克或至少1600毫克；再更佳至少1650毫 克，至少1700毫克，至少1750毫克，至少1800毫克，至少1850毫 克，至少1900毫克，至少1950毫克，或至少2000毫克；又再更佳至 少2050毫克，至少2100毫克，至少2150毫克，至少2200毫克，至 少2250毫克，至少2300毫克，至少2350毫克或至少2400毫克；最 佳至少2450毫克’至少2500毫克，至少2550毫克，至少2600毫克 或至少2650毫克；以及尤其至少2700毫克，至少2750毫克，至少 2800毫克，至少2850毫克，至少2900毫克，至少2950毫克或至少 3000毫克。 於一較佳之實施例中’於一單次之口服施藥之後，根據本發明之 藥品劑型所提供游離水飛薊賓(游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所 結合’水飛薊賓A+水飛薊賓B)最大之血清濃度Cmax為至少5000奈克 /毫升或至少6000奈克/毫升，更佳為至少7000奈克/毫升或至少8000 奈克/毫升，再更佳至少9000奈克/毫升或至少10000奈克/毫升，又再 更佳至少11000奈克/毫升或至少12000奈克/毫升，最佳至少13000奈 克/毫升或至少14000奈克/毫升，以及尤其至少15000奈克/毫升或至 少16000奈克/毫升》 於一較佳之實施例中，於一單次之口服施藥之後，根據本發明之 藥品劑型所提供游離水飛薊賓A (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白 v 所結合)最大之血清濃度Cmax為至少1000奈克/毫升或至少1500奈克/ 毫升’更佳為至少2000奈克/毫升或至少2500奈克/毫升，再更佳至少 3000奈克/毫升或至少4000奈克/毫升，又再更佳至少5〇〇〇奈克/毫升 或至少6000奈克/毫升，最佳至少7000奈克/毫升或至少8〇〇〇奈克/毫 升’以及尤其至少9000奈克/毫升或至少loooo奈克/毫升。 於一較佳之實施例中，於一單次之口服施藥之後，根據本發明之 37 201107312 藥品劑型所提供游離水飛薊賓B (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白 所結合)最大之血清濃度Cmax為至少1250奈克/毫升或至少1500奈克/ 毫升，更佳為至少1750奈克/毫升或至少2000奈克/毫升，再更佳至少 2250奈克/毫升或至少2500奈克/毫升，又再更佳至少2750奈克/毫升 或至少3000奈克/毫升，最佳至少3250奈克/毫升或至少3500奈克/毫 升，以及尤其至少3750奈克/毫升或至少4000奈克/毫升。 於一較佳之實施例中，於一單次之口服施藥之後，根據本發明之 藥品劑型所提供游離水飛薊賓(游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所 結合’水飛薊賓A+水飛薊賓B)之AUQ曲線下面積為至少5000奈克/ 小時/毫升或至少6000奈克/小時/毫升，更佳為至少7〇〇〇奈克/小時/ 耄升或至少8000奈克/小時/毫升’再更佳至少9000奈克/小時/毫升或 至少10000奈克/小時/毫升’又再更佳至少11000奈克/小時/毫升或至 少12000奈克/小時/毫升’最佳至少13000奈克/小時/毫升或至少Moot) 奈克/小時/毫升’以及尤其至少15000奈克/小時/毫升或至少⑽⑽奈 克/小時/毫升。 於一較佳之實施例中’於一單次之口服施藥之後，根據本發明之 藥品劑型所提供游離水飛薊賓A (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白 所結合)之AUCt曲線下面積為至少3000奈克/小時/毫升或至少4〇〇〇奈 克/小時/毫升，更佳為至少5000奈克/小時/毫升或至少6000奈克/小時 /毫升，再更佳至少7000奈克/小時/毫升或至少8000奈克/小時/毫升， 又再更佳至少9000奈克/小時/毫升或至少1〇000奈克/小時/毫升，最佳 至少11000奈克/小時/毫升或至少12000奈克/小時/毫升，以及尤其至 少13000奈克/小時/毫升或至少14000奈克/小時/毫升。 於一較佳之實施例中，於一單次之口服施藥之後，根據本發明之 藥品劑型所提供游離水飛薊賓B (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白 所結合)之AUCt曲線下面積為至少1〇〇〇奈克/小時/毫升或至少12〇〇奈 38 201107312 y小時/毫升，更佳為至少觸奈克/小時/毫升或至少_奈克/小時 /¾升，再更佳至少1800奈克/小時/毫升或至少2〇⑻奈克/小時/毫升， 又再更佳至少2500奈克/小時/毫升或至少3〇〇〇奈克/小時/毫升，最佳 至少3500奈克/小時/毫升或至少4000奈克/小時/毫升，以及尤其至少 4500奈克/小時/亳升或至少5_奈克/小時/毫升。 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或二次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓(游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合，水飛薊賓A +水飛薊賓B)之平均血清濃度Cav為至少15〇奈克/毫 升，更佳為至少170奈克/毫升，再更佳至少18〇奈克/毫升，又再更佳 至少1%奈克/毫升’最佳至少200奈克/毫升，以及尤其至少21〇奈克 /毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二 次或三次，持續以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥 pp劑型所供總水飛|，,j賓(總==游離+被代謝+被血聚蛋白所結合，水飛 薊賓A +水飛薊賓B)之平均血清濃度cav為至少7000奈克/毫升，更佳 為至少8000奈克/毫升，再更佳至少8500奈克/毫升，又再更佳至少 9000奈克/毫升’最佳至少9500奈克/毫升，以及尤其至少9750奈克/ 毫升® 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 , 二次或三次’持續以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓(總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合，水 ' 飛薊賓A +水飛薊賓B)之平均血清濃度Cav為至少25000奈克/毫升， 更佳為至少30000奈克/毫升，再更佳至少35000奈克/毫升，又再更佳 至少40000奈克/毫升，最佳至少45000奈克/毫升，以及尤其至少47500 奈克/毫升。 39 201107312 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或三次，持續以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓A (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合)之平均血清濃度Cav為至少110奈克/毫升，更佳為至少13〇奈克/ 毫升’再更佳至少150奈克/毫升，又再更佳至少155奈克/毫升，最佳 至少160奈克/毫升，以及尤其至少165奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二 /入或二次，持續以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓A (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合)之 平均血清濃度Cav為至少2000奈克/毫升，更佳為至少25〇〇奈克/毫升， 再更佳至少2750奈克/毫升，又再更佳至少3000奈克/毫升，最佳至少 3250奈克/毫升，以及尤其至少35〇〇奈克/毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 一次或二次，持續以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓A (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合） 之平均血清濃度cav為至少10000奈克/毫升，更佳為至少15〇⑻奈克/ 耄升，再更佳至少20000奈克/毫升，又再更佳至少22500奈克/毫升， 最佳至少25000奈克/毫升，以及尤其至少27500奈克/毫升。 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或二次，持續以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓B (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合)之平均血清濃度Cav為至少20奈克/毫升，更佳為至少25奈克/毫 升’再更佳至少30奈克/毫升’又再更佳至少35奈克/毫升，最佳至少 38奈克/毫升’以及尤其至少4〇奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中’於按照規定之方式，例如每日一次、二 次或二次，持續以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之藥 201107312 品劑型所提供總水飛薊賓B (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合)之 平均血清濃度Cav為至少4500奈克/毫升，更佳為至少5000奈克/毫升， 再更佳至少5500奈克/毫升，又再更佳至少5750奈克/毫升，最佳至少 6000奈克/毫升，以及尤其至少6250奈克/毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 二次或三次’持續以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓B (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合) 之平均血清濃度Cav為至少7500奈克/毫升，更佳為至少10000奈克/ 毫升，再更佳至少12000奈克/毫升，又再更佳至少14000奈克/毫升， 最佳至少16000奈克/毫升，以及尤其至少18000奈克/毫升。 習知技術人士完全知道如何分別測量游離水飛薊賓A及B以及總 水飛薊賓A及B之平均血清濃度Cav。 於一較佳之實施例中’於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或三次’定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓(游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合’水飛薊賓A +水飛薊賓B)最大之血清濃度Cmax為至少300奈克/ 毫升，更佳為至少325奈克/毫升，再更佳至少350奈克/毫升，又再更 佳至少375奈克/毫升，最佳至少400奈克/毫升，以及尤其至少425奈 克/毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二 ν 次或三次’定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓(總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合，水飛 薊賓A +水飛薊賓Β)最大之血清濃度Cmax為至少12500奈克/毫升，更 佳為至少14000奈克/毫升，再更佳至少15000奈克/毫升，又再更佳至 少16000奈克/當升’最佳至少16500奈克/亳升，以及尤其至少16750 奈克/毫升。 201107312 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 二次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓(總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合，水 飛薊賓A+水飛薊賓B)最大之血清濃度(：隱為至少100000奈克/毫升， 更佳為至少110000奈克/毫升，再更佳至少120000奈克/毫升，又再更 佳至少130000奈克/毫升，最佳至少140000奈克/毫升，以及尤其至少 150000奈克/毫升。 於一較佳之實施例中’於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或三次’定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓A (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合)最大之血清濃度Cmax為至少150奈克/毫升，更佳為至少200奈克/ 毫升，再更佳至少225奈克/毫升，又再更佳至少250奈克/毫升，最佳 至少275奈克/毫升，以及尤其至少300奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中’於按照規定之方式，例如每日一次、二 次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓A (總==游離+被代謝+被血漿蛋白所結合)最 大之血清濃度Cmax為至少3000奈克/毫升，更佳為至少3500奈克/毫 升’再更佳至少4000奈克/毫升，又再更佳至少4500奈克/毫升，最佳 至少5000奈克/毫升，以及尤其至少5500奈克/毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每曰一次、 二次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓A (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合) 最大之血清濃度Cmax為至少60000奈克/毫升，更佳為至少70000奈克 /毫升，再更佳至少80000奈克/毫升，又再更佳至少85000奈克/毫升， 最佳至少90000奈克/毫升，以及尤其至少95000奈克/毫升。 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每曰一次、二次 42 201107312 或三次’定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓B (游離=沒有被代謝也沒有被血衆蛋白所結 合)最大之血清濃度Cmax為至少60奈克/毫升，更佳為至少70奈克/毫 升’再更佳至少80奈克/毫升，又再更佳至少90奈克/毫升，最佳至少 1〇〇奈克/毫升，以及尤其至少110奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二 次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓B (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合)最 大之血清濃度Cmax為至少6000奈克/毫升，更佳為至少7000奈克/毫 升’再更佳至少8000奈克/毫升，又再更佳至少9000奈克/毫升，最佳 至少10000奈克/毫升，以及尤其至少11000奈克/毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 二次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓B (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合) 最大之血清濃度Cmax為至少20000奈克/毫升，更佳為至少30000奈克 /毫升，再更佳至少40000奈克/毫升，又再更佳至少50000奈克/毫升， 最佳至少65000奈克/毫升，以及尤其至少70000奈克/毫升。 習知技術人士完全知道如何分別測量游離水飛薊賓A及B以及總 水飛薊賓A及B之最大血清濃度Cmax。 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓(游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合’水飛薊賓A +水飛薊賓B)最小之血清濃度Cmin為至少30奈克/毫 升’更佳為至少35奈克/毫升，再更佳至少40奈克/毫升，又再更佳至 少45奈克/毫升，最佳至少55奈克/毫升，以及尤其至少60奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每曰一次、二 43 201107312 次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓(總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合，水飛 薊賓A +水飛薊賓B)最小之血清濃度Cmin為至少4000奈克/毫升’更 佳為至少4250奈克/毫升，再更佳至少4500奈克/毫升’又再更佳至少 4750奈克/毫升，最佳至少5000奈克/毫升，以及尤其至少5250奈克/ 毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 二次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓(總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合，水 飛薊賓A +水飛薊賓B)最小之血清濃度Cmin為至少5000奈克/毫升， 更佳為至少5500奈克/毫升，再更佳至少6000奈克/毫升，又再更佳至 少6500奈克/毫升，最佳至少7000奈克/毫升，以及尤其至少7500奈 克/毫升。 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓A (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合)最小之血清濃度Cmin為至少30奈克/毫升，更佳為至少35奈克/毫 升，再更佳至少40奈克/毫升，又再更佳至少45奈克/毫升，最佳至少 50奈克/毫升，以及尤其至少50奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次'二 次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓A (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合)最 小之血清濃度Cmin為至少1250奈克/毫升，更佳為至少1500奈克/毫 升，再更佳至少1600奈克/毫升，又再更佳至少1700奈克/毫升，最佳 至少1800奈克/毫升，以及尤其至少1900奈克/毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 201107312 二次或三次’定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之 藥品劑型所提供總水飛薊賓A (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合) . 最小之血清濃度Cmin為至少3000奈克/毫升，更佳為至少3250奈克/ 毫升，再更佳至少3500奈克/毫升，又再更佳至少3800奈克/毫升，最 ' 佳至少4000奈克/毫升，以及尤其至少4200奈克/毫升。 於一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二次 或三次’定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本發明之藥品 劑型所提供游離水飛薊賓B (游離=沒有被代謝也沒有被血漿蛋白所結 合)最小之血清濃度Cmin為至少〇.5奈克/毫升，更佳為至少1.〇奈克/ 毫升，再更佳至少1.5奈克/毫升，又再更佳至少2.0奈克/毫升，最佳 至少2.5奈克/毫升，以及尤其至少3奈克/毫升。 於另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、二 次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七曰之後，根據本發明之藥 品劑型所提供總水飛薊賓B (總=游離+被代謝+被血衆蛋白所結合)最 小之血清濃度Cmin為至少2000奈克/毫升，更佳為至少2250奈克/毫 升，再更佳至少2500奈克/毫升，又再更佳至少2750奈克/毫升，最佳 至少3000奈克/毫升，以及尤其至少3250奈克/毫升。 於又另一較佳之實施例中，於按照規定之方式，例如每日一次、 二次或三次，定時以口服方式施藥至少連續七日之後，根據本月之 藥品劑型所提供總水飛薊賓B (總=游離+被代謝+被血漿蛋白所結合) v 最小之血清濃度Cmin為至少3000奈克/毫升，更佳為至少3100奈克/ 毫升’再更佳至少3200奈克/毫升，又再更佳至少3300奈克/毫升，最 佳至少3400奈克/毫升’以及尤其至少3500奈克/毫升。 習知技術人士冗全知道如何分別測量游離水飛薊賓A及b以及總 水飛薊賓A及B之最小血清濃度cmin。 於一較佳之實施例中，含有非晶型水飛薊賓之藥品劑型被改變成 45 201107312 用於輔助治療，較佳作為免疫調節/抗病毒之雞尾酒療法，諸如干擾素 /利巴章林（請參閲下文）。 本發明之另一面向關係到使用非晶型之水飛薊賓於製造一如上文 中所述之固體藥品劑型以治療病毒性肝炎。 本發明關侧使_晶型之水飛財於製造―，較佳為抑制病毒 或抗病毒，更佳為減少病毒含載數量之藥品，以較佳口服之方式治療 病毒性肝炎，尤其是治療B型或C浙炎，難治療慢性或急性c型 肝炎病毒之感染。 已於上文中有關根據本發明之藥品劑型及根據本發明之醫藥組成 物所述之較佳實施例亦適用在本發明此面向上，因此以下將不再複述。 於一較佳之實施例中，本發明關係到使用非晶型之水飛薊賓於製 造一基本上不含水飛薊寧及/或水飛薊亭及/或異水飛薊賓之藥品劑型 以治療病毒性肝炎，較佳治療B型或C型肝炎。 於根據本發明之一較佳之實施例中，病毒性肝炎，尤其是B型或 C型肝炎係以減少病毒含載數量之方式進行治療。非晶型之水飛薊賓 似乎能夠減少B型或C型肝炎患者身上病毒之含載數量。 於根據本發明另一較佳之實施例中，在即將接受或已將接受肝臟 移植之患者身上進行病毒性肝炎，尤其是B型或c型肝炎之治療。因 病毒性肝炎而接受肝臟移植之患者仍有風險會於新鮮移植之肝臟中再 度感染到病毒性肝炎。通常當手術摘除受感染之肝臟時，病毒並未完 全從該生物體中移除，且滯留於該生物體中殘餘之病毒能夠再度感染 新鮮移植之肝臟。於感染慢性C型肝炎之患者當中，1〇〇 %之個案於 肝臟移植之後發生再度感染。因為非晶型水飛薊賓似乎令人意外能夠 降低病毒之含載數量’所以藉由施予，較佳以口服方式施予非晶型水 飛薊賓能夠大大降低肝臟移植後再度感染肝炎之風險。 病毒性肝炎之類型對於習知技術人士而言為耳熟能詳。 46 201107312 於病毒性肝炎中，目前明確知道至少有六種不同之類型：即A型、 B至C型、D型、E型及G型。該等感染症之致病生物係親肝臟之 .病毒。其等分別屬於不同之病毒家族，並且擁有DNA或rna之基因 體。其等係經由食物或經由體液，諸如精液及血液之交換進行傳染。 在各種類型病毒之間亦可被觀察到病程與疾病嚴重度上之差異性。B 型、C型及D型肝炎可造成慢性病程，有些病例會出現嚴重之併發症， 而A型及E型肝炎基本上係以急性之形式出現。 為進一步說明，「病毒性肝炎」該專業術辭較佳包含B型及c型 肝炎。 於一較佳之實施例中，治療肝炎係以降低一或數種由下列組群選 出之病毒之病毒含載數量之方式進行，該組群由下列者所組成，但不 偈限於此：HCV卜 HCV2、HCV3、HCV4、HCV5 及 HCV6，但較佳 HCV1 〇 於一較佳之實施例中，本發明關係到使用非晶型之水飛薊賓於製 造一較佳適宜作為口服之藥品以治療對於傳統之免疫調節/抗病毒之 雞尾酒療法’諸如利巴章林/干擾素療法無法產生反應之患者（「不反應 者」）及/或對於傳統之免疫調節/抗病毒之雞尾酒療法，諸如利巴章林/ 干擾素療法產生部份反應之患者（「部份反應者」）及/或於開始時呈現 強烈反應，但接下來於治療期間或治療之後病毒效價再度回升之患者 (「復發者」)及/或即將接受或已經接受肝臟移植之患者之病毒性肝炎， 、 較佳C型肝炎。 本發明亦關係到以非晶型水飛薊賓治療C型病毒肝炎，該治療接 • 續在一以利巴章林/干擾素之傳統雞尾酒療法之後。較佳者為於利巴章 林/干擾素之療法失敗之後(於初期或於治療進行一段時間之後），開始 進行施予非晶型水飛薊賓之療法。 有關於給予利巴韋林/干擾素之傳統C型肝炎療法，「不反應者」、 47 201107312 「部份反應者」及「復發者」等專業術辭對於習知技術人士為耳熟能 詳。目前，針對於c型肝炎病毒之結合聚乙二醇之干擾素(=「聚‘乙二 醇干擾素」）加上利巴章林之療法對於大約一半基因型丨之患者無效。 治療失敗之案例不是不反應(最低病毒效價下降)即是再度發作(於開始 時呈現強烈反應，但接下來於治療期間或治療之後病毒之含量再度回 升）。 為進一步說明，不反應者較佳被視為患者，其在施予利巴章林/干 擾素(通常為聚6二醇干擾素(X) ’較佳I2週之後並未_丨病毒含載 數量之下降值為<21og1{)國際單位/毫升(亦即倍數1〇〇)。於一較佳之實 施例中’不反應者所具有病毒效價之下降值為^ 21 1〇如國際單位/毫 升，且最低點之絕對效價值> 4.62 1〇&0國際單位/毫升。 為進一步說明，部份反應者較佳被視為患者，其在第12週時並未 顯示出病毒含載數量之下降值為2 2 l〇gl()國際單位/毫升，且於第24週 仍可偵測到C型肝炎病毒之RNA。 為進-步說明’復發者較佳被視為患者，其所減少病毒之效價值 為d.8 l〇gl。’且其絕對效價值明顯降至偵測界限值(2 %丨。如國際單位 /毫升)以下。 •於一較佳之實施例中，含有非晶型水飛莉賓之藥品劑型被改變成 輔助Λ3療，較佳作為免疫调郎/抗病毒之難尾酒療法，諸如干擾素 /利巴韋林（請參閱下文）。 於一較佳之實施例中，除非晶型之水飛薊賓之外，藥品劑型還含 有另-藥物’其較佳顧於治療發炎性之肝臟疾病，尤佳治療病毒二 之肝臟疾病’尤其是治療B型或C型肝炎。 較佳者為該另外之藥物係由下列之組群中所選出，該組群由下列 者所組成：肝臟治賴、抗脂断離G5B] 、核微，反轉特 有彔酶抑制劑[j〇5AB];干擾素[⑽綱及B型肝炎病毒脚v)單株抗 48 201107312 體。於正方形括符内之附註係ATC索引’較佳於2007年德文版中之 ATC索引。 尤佳者為該另外之藥物係由下列之組群中所選出，該組群由下列 者所組成：精胺酸越胺酸(arginine glutamate)、西替沃1同(citi〇i〇ne)、依 泊二醇(epomediol)、鳥胺酸氧基戊二酸(ornithine oxoglurate)、嗟咬燒二 羧酸精胺酸(tidiacicarginine)、肌醇(myoinositol)、甲硫胺酸(methi〇nine) 及N-乙酸基-甲硫胺酸(N-acetyl-methionine) '膽驗(choline)、鳥胺酸天 門冬胺酸(ornithine aspartate)、西阿尼醇(cianidanol)、硫普羅寧 (tiopronine)、甜菜驗(betaine)、氰鉛胺(cyanocobalamin)、白胺酸 (leucine)、左旋糖(laevulose)、阿昔洛章(aeiclovir)、蛾去氧尿喊淀核普 (idoxuridine)、腺嗓呤阿拉伯糖苷(vidarabine)、利巴章林(ribavirin)、 更昔洛章（ganciclo-vir)、泛昔洛章（famciclovir)、顯阿昔洛章 (valaciclovir)、西多福韋(cidofovir)、噴昔洛章(penciclovir)、纈更昔洛 韋(valganciclovir)、溴乙烯去氧尿嘧啶核苷(brivudine)、干擾素α、干擾 素β、干擾素γ、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素α-ια、干擾素p_la、 干擾素β-lb、干擾素alfacon-1、聚乙二醇干擾素a-2b、聚乙二醇干擾 素a-2a及干擾素γ11> (聚乙二醇干擾素=與聚乙二醇結合之干擾素）。 於一較佳之實施例中，以非晶型水飛薊賓治療病患係作為治療病 毒性肝炎’尤其是Β型或C型肝炎之支持及/或預備，緊接於該治療 之後’給予另一較佳由下列組群所選出之藥物，該組群由下列者所組 . 成：精胺酸越胺酸、水飛薊素、西替沃酮、依泊二醇、鳥胺酸氧基戊 二酸、噻唑烷二羧酸精胺酸、肌醇、甲硫胺酸及Ν-乙醯基-甲硫胺酸、 膽鹼、鳥胺酸天門冬胺酸、西阿尼醇、硫普羅寧、甜菜鹼、氰鈷胺、 白胺酸、左旋糖、阿昔洛章、蛾去氧尿嘧啶核苷、腺嘌呤阿拉伯糖芽、 利巴章林、更昔洛章、泛昔洛韋、纈阿昔洛韋、西多福章、噴昔洛韋、 纈更昔洛韋、溴乙烯去氧尿嘧啶核苷、干擾素(X、干擾素β、干擾素γ、 49 201107312 干擾素ct-2a、干擾素a_2b、干擾素α_η卜干擾素卜以、干擾素㈣、 干擾素alfacon-l、聚乙二醇干擾素a_2b、聚乙二醇干擾素_及 素 γ11>。 因此，較佳於使用含有非晶型水飛莉賓之藥品劑型治療病毒性肝 炎’尤其是Β型或C型肝炎之後，接著以他種藥品劑型進行病毒性肝 炎，尤其是Β型或C型肝炎之治療。 於一較佳之實施例中，藥品劑型被調配成一系列治療當中之組成 治療部份，該藥品触於開始第—階段絲口服施藥，接著於第二階 段施予另-藥物。較佳者為第—階段至少包含2天，更佳至少3天， 甚至更佳至少4天，最佳至少5天及尤其至少6天。較佳者為第二階 段比第-階段更多天數《«較佳者為第二献至少包含2天，更佳至少 3天’甚至更佳至少4天，最佳至少5天及尤其至少6天。於一較佳 之實施例t H段之藥品_含有彳化料姊紅二醇結合之 干擾素a ’且第二階段所涵蓋之時間從24週至48週。 較佳者為另一藥品劑型含有一或數種由下列組群選出之藥物，該 組群由下列者所域：精胺酸麵胺酸、水賴素、西替沃_、依泊二 醇、鳥胺酸氧基戊二酸、嗟姚二紐精胺酸 '肌醇、甲硫胺酸及队 乙醯基曱硫胺酸、膽鹼、鳥胺酸天門冬胺酸、西阿尼醇、硫普羅寧、 甜菜鹼、氰姑胺、白胺酸、左旋糖、阿昔洛韋、碘去氧尿嘧啶核苷、 腺嗓♦阿拉伯糖苦、利巴章林、更昔洛韋、泛昔洛韋、網阿昔洛拿、 西多福韋、噴昔洛章、纈更昔洛章、溴乙埽去氧尿嘧啶核苷、干擾素a、 干擾素卜干擾素γ、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素a_ni、干擾素 β-la、干擾素β-lb、干擾素alfacon-l、聚乙二醇干擾素①处、聚乙二醇 干擾素a-2a、干擾素Ylb及β型肝炎病毒單株抗體，尤其較佳一干擾 素及/或利巴韋林及/或水飛薊素。如果另一藥品劑型含有干擾素時， 則此干擾素較佳為與聚乙二醇結合之干擾素〇1(聚乙二醇干擾素α_2& 50 201107312 或聚乙一醇干擾素a-2b)。 ，於1其較佳之實施例中’另—藥品劑型含有_或數種由下列組 群選出I藥物，触群由下列者所城：異水飛前、水賴寧、水 飛薊亭、花旗松素、異水賴亭、去氧水飛薊寧、水飛亞汀、水飛賀 明以及新水卿’較佳者為财-㈣品係由上述列舉之藥品中 所選出。較佳者為另—藥品劑型含有非晶型水飛薊賓，如於前述藥品 劑里所疋義’其於第—階段巾被施^，且較佳基本上不含至少—種， 較佳所^上述之物質。有此，「基本上不含」意奴所指物質之 殘留含量較佳不超過2.0 % (以重量計算)，更佳不超過i 〇 % (以重量計 算），甚至更佳不超過0.5 % (以重量計算），最佳不超過〇 ! % (以重量 計算)以及尤料超過a〇5 % (以重量計算），其係依㈣品劑型之

量所計算。 〜I 該另一藥， 、劑型原則上可調配訂成非經腸道或口服施藥。根據本 發明，其較佳被調配成用於口服施藥。 於較佳之實施例中’根據本發明之治療療法包含二個階段其 雜此前後相t亦即第—階段及第二。較佳者為，魏行第二 以π服方式辭含有非晶型水賴賓之藥品劑型，但同時不 丁·’肝臟具有作用之其他藥品劑型。於進行第二階段時施予另一 =型/較佳含有利咖〜或與聚乙二醇結合之干擾素《。於 之型施Si L於進行第二階段時’亦施予含有非晶型水飛薊賓 万式於另—較佳芡實施例中，於進行第二 ，秘予含有型水簡賓之藥品_ 另一藥品劑型。 1 天數 第一階段 1l >1 f2 > Ιι >2 -Λ. >2

Is >2 F7 F« >3 >4 F,〇 F„ F,2 F,3 FI4 >4 >4 >5 >5 >7 Fli_ 51 >7 201107312 第二階段 >1 >2 >1 >2 >3 >2 >3 >3 >4 ^±ϊ>5 -----------催罈+霄明之冶燎療法係由三個階段所 組成，其等彼此前後相續，亦即第—階段、第二階段及第三階段。較 料行第-階段時，以口服方式施予含有非晶型水飛莉賓之 樂㈣j型’但同時不施予對肝臟具有作用之其他藥品劑型。於進行第 ^段時’辭另-藥品翻，其雛含有桃料及/或絲乙二醇 >4 I >S I >7 I > 14 、藥且於進行第二階段時，亦施予含有非晶型水飛莉賓之 ，較伽口服方心較佳者為，於進行第三階段時，施予所 广另-雜細，其難対批料峨雜乙二_合之干擾 i 第三暖時，τ、齡含有非晶财賴狀藥品劑 尘亚即僅施予所言之另一藥品劑型。 ϋ —總，:吉气二段療法之較佳實施你丨〇| ^ r， P 机 _ Γ I I ~~~•''Ί-r—~11.

-Ql3 G|4 Gis > 所二 較佳者為段对三酿。 合之干擾細U_,@_和彻^乙二醇結 予含有«财賴f型。階段 她:醇結合之干 賓之藥品_。触料，麵獅水飛薊 時不施予含有非晶型水飛薊賓之藥品劑型，亦即僅施 52 201107312 ::Γ二藥卿。易言之，根據該較佳之實施例，連續施予所 : ’其較佳含有利巴章林及/或與聚乙二料人之 in於進行居於中間之階段(即第二階段)時以口服方^同施予 η有非晶型水飛薊賓之藥品劑型。 天數 H, 第一階段 >1 第二階段 >1 第三階段 >1 > >2 >2 > 三R 穿段， ;台療 .療'h ^之較佳實施例氏至托<: h4 »5 h6 h7 h8 Η, Η,〇 Η„ ΗΡ Ηη TJ . LT >1 >1 >2 >2 >2 >3 >4 >5 >6 >7 «14 5 1/1 «15 ^ 1 Λ >1 >2 >2 >1 >2 >3 >4 >5 >6 > 7 -C. ΙΗ >7 >14 >2 >2 >1 >2 >2 >3 >4 >5 >6 >7 —/ >7 >7 乙…叫·J丨刑丨不利一如上又唧逑炙藥品劑型，較佳適宜作為 口服施藥’翻於治療或獅如上文所述之病毒性肝炎。 本發明又另—面向關係到一套組，其至少包含-根據本發明含有 非晶型水飛射之藥品趣，及至少另—藥品劑型。根據本發明含有 非晶型水飛薊賓之藥品劑型及另—藥品劑型，二者秘上文中有所敛 述’所以所有較佳之實施例同财朝於根據本發明之套組。 ^-較佳之實施财，絲組含有如所需要之多種藥品劑型(個別 劑量單位)以進行-彡狀絲，即最初於第—階段齡之含有非晶型 水飛薊賓之藥品劑型及接續於第二階段施予之 為第-階段至少包含2天，更佳至少3天，甚至更佳至^天較= 至少5天及尤其至少6天^較佳者為第二階段比第—階段更多天數。 者為第二階段至少包含2天，更佳至少3天，甚至更佳至少4天，最 佳至少5天及尤其至少6天。 於-尤佳之實施例巾，本發_制使卿晶型之水飛薊賓於製 造被調配成用於口服之藥品劑型以治療針對利韋 之不反應者，細嫩_爾_療=如m 干擾素療法不起反應患者之c型病毒肝炎。 53 201107312 本發明另-面_係到非晶型之水飛薊賓，較佳用於口服，以治 療病毒性肝炎，較佳c型病毒肝炎。本發明此面向較佳之實施例由上 述本發明其他面向較佳之實施例明顯可知，因此不再重複。 本發明另一面向關係到治療病毒性肝炎，較佳C型病毒肝炎，其 包含較佳以口服方式施予一治療有效量之非晶型水飛薊賓於一有其需 要之對象。本發明此面向較佳之實施例由上述本發明其他面向較佳之 實施例明顯可知，因此不再重複。 下列之實施例將對本發明做進一步說明，而不會被理解為對其範 圍造成限縮。 實施例1 :對所請之發明完整詳盡之說明 A.-1藥物之前置脫脂處理 將5000公斤水飛薊果實以機械方式進行前置脫脂處理。將水飛薊 之果實以機械之方式與外來之物質及金屬之部份例如藉由過篩之方式 通過一 1公分之篩網，接著使用一磁力分離機加以分離。於一含有四 支滾軸之研磨機中，於室溫及65巴之壓力之下進行壓碎及擠壓。接 著’於一螺桿輸送機上將經過部分脫脂之水飛薊果實加熱至40至 50°C °此生產步驟之產率是變化不定的，並取決於該藥物之種類及其 油含量》 A.-2萃取 接著，將該經過前置脫脂處理之藥物(水飛薊賓)送入過濾抽取機 中’並以乙酸乙酯，於入口溫度62°C及660C之下，將其萃取。萃取 之動作係為一連續性之萃取。製程内之管制：入口溫度介於62 °C及 66°C之間。方法：每天檢查溫度3次(每個輪班1次），並於批次記錄 上做紀錄。水飛薊賓果實中所蘊含之水分會隨著時間富集萃取溶劑乙 酸乙酯之水含量。最大之水含量不可超過35公克/公升。如果有需要 時，可進行以乙酸乙酯之調整。製程内之管制：水含量KF滴定法$ 35.0 54 201107312 公克/公升。方法：歐洲藥典2.5.32-水分之微測定。 Β.-1過遽/離心 為去除殘留藥物之粒子’將所取得之萃取物經由一 G人ρ過滤器(25 至50微米)過滤。所取得之萃取物呈透明狀。製程内之管制：透明度(以 目視管制）。 C. 濃縮及純化 為去除乙酸乙酯、水溶性之雜質及水飛薊之油脂，將預濃縮物置 入一裝有水之容器中，並於真空下、擾拌下及於^ 40〇C之溫度下將其 加以濃縮。於反應容器中生成之二相以輕輕倒出之方式加以分離。將 沈殿物以大約500公升之熱水洗獠。入口之水溫在7〇至8〇°C。多餘之 水以吸出之方式加以去除。製程内之管制：濃縮溫度S4〇〇c。 D. -1溶解 將生成之泥餅依據含量溶解度(水含量為每公升13〇至18〇公克) 溶解於乙醇中以製備具有乾燥殘留物8至100公克/公升之溶液。然後 將其加熱至回流之溫度。當取得溶液之後，將其冷卻至< 3〇t>c>以水 或乙醇調整溶液以達到所要之水含量。 製程内之管制：水含量KF滴定法：130至180公克/公升。方法：歐 洲藥典2.5.32-水分之微測定。製程内之管制：乾燥殘留物：8至100 公克/公升。方法：歐洲藥典2.8.16_乾燥殘留物•藥酒：於一平底盤中加 入2.0毫升之待測萃取物。將其置於水浴之上蒸發至乾燥，然後將其 置入烘箱中於1〇〇。(：至105°C下乾燥3小時。接著再將其置入乾燥器 中於無水矽膠上使其冷卻，然後將其秤重。計算結果，單位為公克/公 升。 D.-2脫脂 將乙醇溶液以己烷進行脫脂。因此，乙醇溶液首先以己烷飽和， 然後’為去除不溶之成份，將其經由一室式分離機進行離心，並將其 55 201107312 通過一板式過濾器加以過濾。該脫脂步驟係於一以己烷沖提之逆向流 分配層析管柱中進行。該乙醇溶液通過一 5 μπι之袋式過濾器加以過 濾。己烷則從己烷相中蒸餾移除。將油性之殘留物棄置。製程内之管 制：透明度(以目視管制）。方法：透明度每日三次以目視方式管制。 Ε.濃縮 將經過過濾之乙醇相置入一反應器中，並於最高溫度65°C、真空 下及揽拌下進行濃縮，直到得到一 35至45 %之乾燥殘留物為止。製 程内之管制：濃縮溫度S65°C。 F.過濾 將該濃縮物通過一膜壓過濾器進行過濾。其總共有二相：糊狀遽 液及液體。該糊狀物被使用於下一步驟中。 G固體過濾液之溶液 將糊狀物溶解於乙醇(水含量為每公升130至180公克)中以製備一 具有乾燥殘留物5至10公克/公升之溶液。製程内之管制：κρ滴定 法之水含量：130至180公克/公升(請參閱D)。 H. 加入活性碳 於溶解該糊狀物之後，將大約2%之活性碳（按乾燥物質所計算） 添加至該溶液中，並將該液體於回流下加熱以達到良好之混合。 I. -1趁熱過濾 將該產物於介於50至60。(：之溫度間通過一板式過濾器進行過 濾，然後將其濃縮。 I.-2濃縮及結晶 濃縮之溫度為真空下S 65°C ’直到得到一 35至45 %之乾燥殘留物 為止，然後將濃縮液冷卻至S3。(：，並將其結晶。 過滤 於產物經過冷卻之後，將其通過一膜壓過濾器以使固體和殘留之 56 201107312 °然獅ί"雜錢财之含量。如果讀薊賓之含 時，則將此水軸賓水細寧及水鋪亭相加之總和大於1 % 至办固體過渡液之溶液，但不需添加活性碳， 相加、^狀含量達到>95%且異水飛薊賓、水飛劑寧及水飛薊亭 ==；：隊。恢吻___編之逆相 K.-1洗務 以冷水洗滌該物質。 K. -2第一次乾燥及預先粉碎 該產物之乾燥係於-真空乾燥機内，較佳於7〇至】毫巴之壓力下 及乾，機最高溫度S W：之下所奴。㈣絲之萃取物接著通 過1毫米之篩網被預先粉碎。 L. -1最後之溶解、過濾及濃縮 將經過預絲'碎之水飛薊賓溶解於乙醇^ 99 5 % y/V)，直到得到 - 2 %至1G %麟賴物之溶液為止。該紐麟於—提供麟之反 應器中被加熱至回流之溫度3〇分鐘，然後立即被冷卻至4〇τ。經過冷 卻之後，該產物通過一板式過濾器進行過濾，然後將其輸送至一氣體 喷霧器(喷霧乾燥機)巾或將送至反應II巾，其巾該滤液於S 650C之真空下及攪摔之下被濃縮，直到得到一糖漿狀之濃縮液為止。 M. -1最後之乾燥及預先粉碎 物質最後之乾燥係以下列之方式進行： a) 氣體噴霧器(噴霧乾燥機），其入口溫度介於180至200°C之 間，且出口溫度介於80至12〇〇C之間；或 b) 真空乾燥機’較佳於70至1毫巴下(乾燥機護套之溫度為$ 80°C)。經過乾燥之萃取物接著通過2毫米之篩網被預先粉碎。 M.-2研磨 57 201107312 將產物於-提供氮氣之針盤式研磨機中進行研磨以得到一細敏類 似非晶型之粉末。製程内之管制：KF滴定法之水含量：< 3 5%。方 法：歐洲藥典2.5.32-水分之微測定。製程内之管制：殘留乙醇量：< 1.0/〇。殘留之洛劑係以具有火焰離子化偵測之高解析氣體層析之法進 行測量。 M.-3最後之均質化 將經過研磨之粉末於一錐形容器中進行混合2小時。 實施例2 :啦非晶型水飛财巾之結晶型水賴賓之定量χ光粉末 繞射法(非晶性程度） 利用乙醇將水飛薊賓再結晶以製備一純質之結晶型水飛薊賓樣 本。然後將此樣本再次懸浮於乙醇之中，並於室溫下緩緩撥拌數小時 以確保非晶型之水飛薊賓完全被結晶。於此過程中，偶爾取樣進行X 光粉末繞射分析，且測得位於2-Θ : 20.7、22.3及24.5。吸收峰下方之 區域。當觀察到該等吸收峰之面積(X光粉末繞射光譜)不再增加時，將 樣本過濾、乾燥並將其以結晶型水飛薊賓之標準品使用於下列之實驗 中。該樣本之X光粉末繞射光譜呈示於圖一 Α中。 以噴霧乾燥法(Buchi mini spray drier B-290)，其空氣流速為350公 升/小時’入口溫度為1〇〇〇C ’幫浦速率為6毫升/分鐘’將溶解於4〇。〇 乙醇中之水飛薊賓乾燥之後得到一非晶型水飛薊賓之樣本。所得到之 非晶型樣本接著於一球式研磨機中於30 Hz下被研磨15分鐘以確保完 全非晶型化。於研磨前及研磨後，未觀察到X光粉末繞射光譜有任何 ^ 之變化。非晶型水飛薊賓標準品之X光粉末繞射光譜呈示於圖一B中。 非晶型水飛薊賓之標準品接著以差示掃描量熱法(j)SC 200 F3 MaiaNetzsch; 107分鐘)進行監控。圖二係為結晶型水飛薊賓標準品(2A) 差示掃描量熱圖與非晶型水飛薊賓標準品(2B)差示掃描量熱圖之比 較。圖二C呈示非晶型水飛薊賓標準品與分別由10%至1〇〇%結晶型 58 201107312 水飛薊賓標準品所組成混合物之差示掃描量熱圖。由以上所示之數據 可看出使用於X光粉末繞射測量中之非晶型水飛薊賓標準品為純質之 非晶體。 暴 於進行定量X光粉末繞射測量時，氧化鋅(X光粉末繞射光譜，圖 三Α)被使用作為内標準品。結晶型水飛薊賓三支具有特徵之吸收峰 (2-Θ : 20.7、22.3及24.5。)被選擇作為結晶型之定量測定，且内標準品 (IS ’氧化鋅)於2-Θ : 56.6及62.8。之吸收峰被選擇作為參考，如圖三β 所呈示。 將50毫克之内標準品、X毫克之結晶型水飛薊賓及γ毫克之非晶 型水飛薊賓，設X+Y=200毫克，製備成8個大約250毫克之混合物。 X及γ之變化如下表所示： 樣本 内標準品 結晶型水飛薊賓 非晶型水飛薊賓 % (氧化鋅；毫克） Χ(毫克） γ(毫克） 結晶 標準品1 49.94 20.02 180.07 10 標準品2 50.05 49.96 150.05 25 標準品3 50.09 69.98 130.07 35 標準品4 49.91 99.91 100.08 50 標準品5 50.09 120.01 79.98 60 標準品6 50.03 150.01 50.16 75 標準品7 50.10 170.07 29.96 85 標準品8 50.08 200.11 100 將混合物移至小玻璃瓶中，並使用旋轉式搖盪器(FALCF205)於室 溫下搖盪1小時以使樣本達到均質化。 為將因由結晶粉末之慣性所造成之優先方位及其於樣本支架上之 位置以及樣本可能之非均質性所產生之效應降至最低，每個樣本被置 於樣本支架上並被測量三次。 59 201107312 X光粉末繞射光譜係使用PANalytical之XTert繞射測量儀所測 得’其中係利用下列採集之參數及數據處理： 波長:Καί (A°: 1.540598) Κα2 (A0: 1.544426) Κα2/Καί 強度比：0.50 入射光束路徑，半徑240毫米

X光管：陽極銅，電壓40仟伏特，電流4〇毫安培，類型:pw3373/00 CuLFF 樣本運動：旋轉（1 s) 掃描軸：角度（gonio) 掃描範圍：19.9970-65.0004。 刻度大小：0.0167° 點數：2693 掃描模式：連續 計數時間：50.165秒 偵測器：X’celeratorRTMS PHD下限值：39.5% PHD上限值：80.0% 掃描模式，有效長度2.122° 所有數據皆由軟體TQ analyst 8.0.0.254 ’利用部份最小平方演算法^pLS) 及吸收辛比例正常化所處理。 有三個區域被作為定量測量(2Θ)使用： 20.16-21.00 21.76-22.59 24.02-24.77 至於内標準品，所考慮之區域(2Θ)為55.56-63.87。 201107312 圖二C主tjt標準品混合物1至8之光譜。 所有取得之數據皆以如上所討論之方式進行處理，標準品混合物 4及5因計算值與實際值間之差異超過1〇 %，所以被棄置。圖四呈示 所產生6個點之校正圖。其相關係數為0 99904，平均平方根誤差校正 (RMSEC)為1.46，回復率介於95.9及108%之間，可重複率為變異係 數(C.V.)<4.1°/〇 ’中間精密度為變異係數(cv.)<3〇〇/〇。 於非晶型水飛薊賓内之結晶型水飛薊賓之偵測極限值(L〇D)被發 現為0.5 % ’且定量極限值(l〇Q)被發現為1. 〇〇/0。 該等參數係經由製備並測量0.25、0.5及1 %結晶型及非晶型水飛 薊賓之混合物，如上所述，所測得。 圖五A、B及C呈示分別含有〇.25、〇.5及1 %結晶型水飛薊賓之 非晶型水飛薊賓之X光粉末繞射光譜圖。 該等數據指出該方法能夠在利用X光粉末繞射技術下以非常高之 精準度定量於非晶型水飛薊賓内從1 %至100 %之結晶型水飛薊賓之 含量。 實施例3 : X光粉末繞射測量由本發明之方法製得之非晶型水飛薊賓中 之結晶型水飛薊賓 利用實施例2中所述之X光粉末繞射法分析數批由根據本發明之 方法’包括步驟L及Μ，所製得之水飛薊賓。 圖六呈示該種製備非晶型水飛薊賓之一具代表性之X光粉末繞射 光譜。 定量測量之結果強調於非晶型水飛薊賓中之結晶型水飛薊賓不超 過5 % ’且典型上為無法被偵測或低於1 0/〇。 該產物(HPLC -歐洲藥典01/2007:2071)30分鐘後之溶解度高於 80% ° 相反地，由本發明之方法，但於未施做步驟L及Μ下，所製得 201107312 之水飛薊賓，雖然化學純度高，主要呈結晶型(典型上超過70 %結晶）β 圖七呈示在未施做步驟L及Μ下所製得水飛薊賓之一具代表性之X 光粉末繞射光譜。 該產物(HPLC -歐洲藥典01/2007:2071)30分鐘後之溶解度低於 80% ° 實施例4 :根據本發明之方法所製得純質非晶型水飛薊賓之安定性與 雜有結晶型化合物之非晶型水飛薊賓安定性之比較(X光粉末繞射測 量） 將數個由根據本發明所製得之水飛薊賓樣本分別置入一聚乙晞之 袋子内’並將其分別置於4±2。(：及於60 %相對濕度下、25±2°C及於 60±5 %相對濕度下及40±2°C及於60±5 %相對濕度下儲存二個月。經 過二個月之後，以X光粉末繞射法分析該等樣本。圖八A呈示該等樣 本之光譜圖。純質之非晶型水飛薊賓被發現於每種條件下皆相當安定。 相反地，當其於一聚乙晞之袋子内’於25±2〇c及於6〇±5 %相 對濕^下儲存二则時，含有大約1G%之結晶型水賴狀非晶型水 飛莉賓樣本之安定性造成長期結晶，如可見於圖八b中。 62

Claims (1)

1. 201107312 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備非晶型水飛薊賓之方法，其包含下列之步驟： A. )以具有中等極性之溶劑萃取水飛薊賓， B. )將溶劑相與固體殘留物彼此分離， C·)將溶劑相於低於60°C溫度下濃縮， D. )將步驟C.)取得之濃縮物與乙醇或—極性相似之質子性溶 劑混合，然後再將其與己烷混合，接著將混合物濃縮，= 將己烷相移除， E. )將步驟D.)取得之殘留物濃縮， F·)將固體相分離， G. )將步驟F.)取得之固體相與乙醇或一極性相似之質子性溶劑 混合， ' H. )加入活性碳， I. )將活性碳與液體相彼此分離，濃縮該液體，並由其中將結 晶出水飛薊賓， 1 J. )將步驟I.)取得之結晶與液體相彼此分離，且如果需要時， 重複G.)、I.)、J·)步驟以富集水飛薊賓達到含量超過％% (以 重量計算）， K. )可選擇性地進行過濾、洗滌、乾燥，且如果需要時，重複 該等步驟， 、- L·)將步驟K.)取得之物質與無水醇類混合，將其回流加熱、冷 .. 卻及濃縮， M·)將所得到之非晶型狀之細緻粉末進行乾燥、研磨及均質化。 2’根據申請專利範園第i項之方法，其中於步驟A)中，中等極 性之溶劑係由下列之組群所選出，其包含有乙酸乙酯、乙醇及 甲醇。 63 201107312 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中步驟A)係於 40至80。(：之溫度下進行。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法’其中該溫度為5〇至7〇〇c。 5·根據前述申請專利範園中任一項之方法’其中 或J.)步驟中之分離係以過濾之方式所完成。 6.根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中於c)、d)a/ 或L.)步驟中之濃縮及/或於步驟Κ·)中之乾燥係於真空下進行。 7·根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中於步驟c)中之 濃縮係於低於40。(：之溫度下進行。 8. 根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中於D)及/或G.) 步驟中添加乙醇或極性相似之溶劑，並將水含量調整至130至 180公克/公升。 9. 根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中於步驟Ε.)中之 濃縮係於低於65°C之溫度下進行。 10. 根據前述申請專利範圍中任一項之方法，其中於步驟I.)中之分 離及/或於步驟L.)中之濃縮係於低於80。(：之溫度下進行。 11. 根據申請專利範圍第1〇項之方法，其中該溫度落在於50至60 °C之範圍内。 12. 根據前述申請專利範園中任一項之方法，其中於步驟H.)中， 至少一吸附劑為活性碳。 13. 根據前述申請專利範固中任一項之方法，其中於步驟L.)中， 該無水醇類係為一無水含有丨至4個碳原子之醇類。 14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該無水含有1主4個 碳原子之醇類係為乙醇。 15·—種非晶型水飛薊賓，其由根據申請專利範園第1項玄第14 項中任一項之方法所製得。 201107312 16. 根據申請專利範圍第15項之非晶型水飛薊賓，其所具有之非 晶型程度至少有95重量百分比。 17. 根據申請專利範圍第15項或第16項之非晶型水飛薊賓，其用 於治療C型病毒性肝炎。 18. —種非晶型水飛薊賓，較佳根據申請專利範圍第15項或第16 項者，其用於治療或預防C型肝炎，較佳治療或預防即將接受 或已經接受肝臟移植之患者身上之C型肝炎。 65