TW201103542A - Donepezil-containing patch preparation and packaging thereof - Google Patents

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201103542 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含多奈略齊之貼附製劑及其包裝體。 【先前技術】 作為鹼性藥物之多奈哌齊，具有乙醢膽鹼酯酶抑钊作 用，係用作抗阿茲海默氏癡呆症（Aizheimer，s dementia) 藥。阿茲海默氏癡呆症患者中高齡者較多，而高齡者令難 以嚥下經口劑者亦較多。又，對於阿兹海默氏癡呆症正在 發病之患者，亦存在難以服用經口劑之情形。於如上之情 形時，經皮非經口投予多奈哌齊較為有用。 作為實現經皮非經π投予該多奈略齊者，例如日本專利 特開平11-315016號公報（專利文獻1)、霤〇2〇〇3/〇3296〇號 手冊（專利文獻2)、以及貨〇2〇〇6/〇82728號手冊（專利文獻 )專中揭示有在支持體上具有包含多奈哌齊之黏著劑層的 含多奈哌齊之貼附製劑。 然而，根據本發明者們之知識見解，發現上述先前之〆 多奈派齊之點附製劑’在長期保存時會發生黏著劑層U 色(色調、色彩度、亮度等之變化)。如此之黏著劑層之· 色，即使其變化量微小而對貼附製劑之有效性並未造以 何不良影響’亦會產生使患者認為其品質發生劣化而以 之使用有所猶豫等缺點。而且， ' 上述先則之含多奈σ辰齊之 貼附製劑的黏著劑層，诵堂Α 逋㊉在新鮮狀態下以肉眼觀察呈白 色〜淡黃色（淡茶色），存右*本六 心者今易極敏銳地察覺黏著劑 層之變色易的傾向。因此，雖妙 雖热菓界迫切希望確立抑射含 J40685.doc 201103542 有多奈0辰齊之黏著劑層的經時性轡耷夕姑片^ ^ π丨土又巴之技術，但其機制尚 未被充分闡明。 另一方面，在貼附製劑之技術領域，已知長期保存時會 發生黏著劑層之變色；作為抑制該變色之技術，例如已知 有：日本專利第3124069號（專利文獻4)或曰本專利特開平 11-(H7233號公報（專利文獻5)、日本專利特表2〇〇6_523637 號公報（專利文獻6)、日本專利特表2〇〇3_53〇422號公報（專 利文獻7)。然而，該等專利文獻並未就含多奈哌齊之貼附 製劑之經時性變色作任何提示，又，亦未就在含多奈哌齊 之貼附製劑方面之應用作任何提示。 另一方面，日本專利特開平03-034923號公報（專利文獻 8) 中揭示有：為了提高雌二醇的經皮吸收性及長期穩定 性’而將貼附劑在黏著劑中之含水率設為1 〇質量。以下的 含雌二醇之貼附劑。進而，W01998/030210號案（專利文獻 9) 中揭示有.為了提雨硝酸異山梨醋（is〇s〇rbide nitrate)2 經皮吸收性’而將黏著性組合物中之含水率設為〇. 5質量％ 以下的硝酸異山梨酯貼附製劑。然而，該等專利文獻中並 未就含多奈哌齊之貼附製劑之經時性變色作任何提示， 又’亦未就在含多奈哌齊之貼附製劑方面之應用作任何提 示。 專利文獻 專利文獻1:曰本專利特開平11_315016號公報 專利文獻2 : W02003/032960號手冊 專利文獻3 : W02006/082728號手冊 140685.doc 201103542 專利文獻4:日本專利第3124〇69號 專利文獻5 .日本專利特開平u 〇47233號公報 專利文獻6:日本專利特表2〇〇6 523637號公報 專利文獻7:日本專利特表2〇〇3_53〇422號公報 專利文獻8 :日本專利特開平03-034923號公報 ‘ 專利文獻9 : W01998/030210號手冊 【發明内容】 發明所欲解決之問題 本發明之目的在於提供一種抑制黏著劑層之經時性變色 的含多奈痕齊之貼附製劑及其包裝體。又，本發明之目的 在於提供一種多奈哌齊自黏著劑層中之釋放性優異的含多 奈旅齊之貼附製劑及其包裝體。 解決問題之技術手段 本發明者們就含多奈哌齊之貼附製劑的黏著劑層之經時 性變色的機制進行了努力研究，結果發現：在包含丙烯酸 系黏著劑與多奈哌齊之黏著劑層中，其經時性變色與黏著 劑層之含水率顯著相關，藉由適度控制該黏著劑層之含水 率，可抑制黏著劑層之經時性變色，進而可抑制多奈。底齊 自黏著劑層中之釋放性的劣化，最終完成本發明。 ' 即’本發明係提供以下之（1)〜(7)。 (1) 一種含多奈哌齊之貼附製劑，其係在支持體之至少 09 早面上具有包含多奈哌齊與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層， 且該點著劑層之含水率為1000 ppm以上者。 (2) 如上述（Π之含多奈哌齊之貼附製劑，其中上述黏著 140685.doc 201103542 劑層之含水率為8000 ppm以下。 (3) 如上述（1)之含多奈哌齊之貼附製劑，其中上述黏著 劑層之含水率為7 00〇 ppm以下。 (4) 一種包裝體，其係將在支持體之至少單面上具有包 含多奈哌齊與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層的含多奈哌齊之 貼附製劑封入防透濕袋中，且將該黏著劑層之含水率控制 在1000 ppm以上者。 (5) 如上述（4)之包裝體，其中將上述黏著劑層之含水率 控制在8000 ppm以下。 (6) 如上述（4)之包裝體，其中將上述黏著劑層之含水率 控制在7000 ppm以下。 (7) 如上述（4)至（6)中任一項之包裝體，其中將上述貼附 製劑及乾燥劑封入上述防透濕袋中。 又，本發明亦提供以下之（8)〜（14)。 (8) 一種包裝體，其係將在支持體之至少單面上具有包 含多奈哌齊與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層的含多奈哌齊之 貼附製劑封入防透濕袋中，且該黏著劑層之含水率為ι〇〇〇 ppm以上者。 (9) 一種包裝體，其係將在支持體之至少單面上具有 含多奈哌齊與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層的含多奈哌齊 貼附製劑及乾燥劑封入防透濕袋中，且該黏著劑含| 率為1000 ppm以上者。 (10)如上述（8)或（9)之包裝體，其中上述黏著劑層之含水 率為8000 ppm以下。 I40685.doc 201103542 (11) 如上述（8)或（9)之包裝體，其中上述黏著劑層之含水 率為7000 ppm以下。 (12) —種抑制該黏著劑層之經時性變色之方法，其係將 在支持體之至少單面上包含多奈哌齊與丙烯酸系黏著劑之 黏著劑層的含多奈哌齊之貼附製劑中之該黏著劑層的含水 率控制在1 000 ppm以上者。 (13) 種抑制多奈哌齊自該黏著劑層中之釋放性的劣化 之方法，其係針對在支持體之至少單面上具有包含多奈哌 齊與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層的含多奈哌齊之貼附製 劑，而將該黏著劑層之含水率控制在8〇〇〇 ppm以下者。 (14) 一種抑制多奈哌齊自該黏著劑層中之經時釋放性的 劣化之方法，其係針對在支持體之至少單面具有包含多奈 底S與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層的含多奈派齊之貼附製 劑，將該黏著劑層之含水率控制在7〇〇〇 ppm以下者。 發明之效果 根據本發明，可抑制黏著劑層的經時性變色，因此可實 現提高經時穩定性及可靠性之含多奈哌齊之貼附製剞。 又，在較好的態樣中，多奈哌齊自黏著劑層中之釋放性優 異，進而可抑制其經時性劣化。因此，可有效提高藥物利 用率’藉此提高Q〇L(quality of life，生活品質）及經濟 性。 【實施方式】 以下’對本發明之較佳實施形態進行說明。 本實施形態之含多奈哌齊之貼附製劑，具有支持體與形 140685.doc 201103542 成在支持體之至少單面上的黏著劑層。 (支持體） ,若支持體係可穩定㈣劑層而進行支持者，則其材料或 形狀並無特別限定，但較好的是不會使黏著劑層中之多奈 底齊透過而使其組成比例降低者（即，對多奈派齊不具有 透過性之材料）。 作為支持體之具體例，可舉出：聚醋（例如聚對苯二甲 酸乙二MPET)等）、尼龍、聚氣乙烯、聚乙烯、聚丙稀、 乙酸乙稀醋共聚物、聚四l乙烯、離子聚合物樹脂 專之皁獨膜；金屬箱；以及將該等之【種或2種以上之單獨 膜積層而成的積層膜等，但並不限定於該等。 就提昇與點著劑層之固著性（密著性）之觀點巾言，作為 支持體，可使用多孔性膜、或將多孔性膜積層在其他膜或 金屬箱上而成者。作為多孔性膜之具體例，可舉出對如下 者進行穿孔處理而成者等：、紙、織布、不織布.(例如聚能 不織布、聚對苯二甲酸乙二醋不織布等），及聚醋、： 龍、赛論（s_，商品名）、聚乙烯、聚丙稀、乙稀-乙酸 乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、‘ 四氟乙烯、金屬箱、聚對苯二甲酸乙二酯等之單獨膜，:: 及將該等之1種或2種以上之膜積層而成之積層膜等。該等 中，就對支持體賦予柔軟性之觀點而言，作為多孔性祺， 較好的是紙、織布、不織布（例如聚酯不織布、聚對笨一 甲酸乙二酯不織布等）。採用如此之多孔性膜之情形時^ 其厚度並無特別限定，通常較好的是1〇〜5〇〇 左右；在 140685.doc • 8 - 201103542 如石膏型或膠帶型之較薄的貼附製 - μ之N形時，其厚度較 疋1〜200叫左右。又，使用織布或不織布之产形時， 曰α者力之觀點而&，較好的是將該等 置設為5〜30 g/m2。 母+方未重 =體之總厚度並無特別限定，較好的是2〜—更 子的^〜5〇_。若總厚度未達2μιη，則存在自我支撑性 =!降低之傾向；若總厚度超過〜，則存在柔軟 十或仏性降低而在使用時產生不適感（㈣感）之傾向。 為了提高支持體與黏著劑層之固著性，較好的是利用由 上述材質所構成之無孔性膜與多孔性膜的積層膜來構成支 持體，並在其多孔性膜側形成黏著劑層。 (黏著劑層） 黏著劑層係至少包含多奈哌齊與丙烯酸系黏著劑者。該 黏著劑層可設置在上述支持體之至少單面上，例如亦可設 置在支持體之兩面上。 此處，所謂多奈哌齊，係指不僅包括2_[(1_苄基_4-哝啶 基）曱基]-5,6-二甲氧基茚滿4•酮（游離體川士^⑴- benzylpiperidin-4-yl)methyl]-556-dimethoxyindan-l-〇ne), 亦包括其藥學上所容許之鹽及酯的概念。即，黏著劑層中 所含之多奈喻齊’可為多奈哌齊（游離體）、其藥學上所容 許之鹽或醋中的任意者。就提高經皮吸收性之觀點十， 黏著劑層較好的是包含多奈哌齊（游離體）。再者，以下只 要無特別說明，則將多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊統稱為 「多奈旅齊」。 140685.doc 201103542 黏著劑層中之多奈哌齊的含有比率並無特別限定，相對 於黏著劑層之總量，較好的是1〜3 0質量％之範圍，更好的 是3〜20質量％之範圍。若多奈。底齊之含有比率未達1質量 %，則無法期待其會釋放出可有效治療之量；又，若超過 30質量％ ’則存在治療效果產生極限並且對經濟性不利之 傾向。 黏著劑層中所含之丙稀酸系黏著劑，意指包含（曱基）丙 烯酸烷基酯者。此處，所謂「（曱基）丙烯酸」，意指丙烯酸 或者甲基丙烯酸。丙烯酸系黏著劑，較好的是以（甲基）丙 烯酸等具有極性基（例如羧基）之單體作為必需成分並使其 共聚合而成的共聚物；更好的是以（甲基）丙烯酸烷基酯作 為主成分（主要構成單元）者。 μ就容易進行交聯處理、與人皮膚之接著性、藥物溶解性 等觀點而言’丙稀酸系黏著劑較好的是：（甲基）丙烯酸燒 基a曰（第1單體成分）與具有可參與交聯反應之官能基的乙稀 基單體（第2單體成分）所形成之共聚物，或者使該共聚物進 “步”其他單體（第3單體成分）進行共聚合而成的共聚物。 —、此方式構成，則可藉由進行共聚合之單體的種類或 比率來控㈣著特性或藥物轉度等，因而可提高設 自由度。 4 ^基）丙婦酸燒基酯（第1單體成分）之具體例， =可舉出：録之碳數為1〜18之直鏈狀、支鏈狀或環狀 例如’…乙基、丙基、丁基、戍基、己基、環 土庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一炫 140685.doc 201103542 基、十二烷基、十三烷基等）之（甲基）丙烯酸烷基酯。該等 中’較好的是烷基之碳數為4〜18之直鏈狀、支鏈狀或環狀 烷基（例如，丁基、戊基、己基、環己基、庚基、辛基、2_ 乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基 等）之（曱基）丙烯酸烷基酯。又，為了在常溫下提供黏著 性’更好的是使用可降低聚合物之玻璃轉移溫度的單體成 为，作為如此之單體成分，例如可舉出：院基之碳數為 4〜8之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基（例如，丁基、戊基、己 基、環己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，較好的是丁 基、2-乙基己基、環己基，尤其好的是2乙基己基）之（甲 基）丙烯酸烷基酯。該等中’尤其好的是丙烯酸丁酯、丙 烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸_2_乙基己酯、丙烯酸環己 酯、甲基丙烯酸環己酯’最好的是丙稀酸_2_乙基己酯。再 者’第1單體成分可單獨使用1種或者將2種以上組合使 用。 上述具有可參與交聯反應之官能基的乙烯基單體（第2單 體成分）中’作為可參與交聯反應之官能基，例如可舉 出.羥基、羧基、乙烯基；該等中，較好的是羥基夂羧 基。作為第2早體成分之具體例，例如可舉出：（甲美）兩婦 酸羥基乙酯、（曱基）丙烯酸羥基丙酯、（曱基）丙烯酸、伊 康酸（itaconic acid)、馬來酸、馬來酸酐、甲基反丁 ~ (mesaconic acid)、檸康酸（citraconic acid)、戍稀-萨 (glutaconic acid)。該等中，就容易獲得之觀點而言校= 的是丙烯酸 '曱基丙烯酸、丙烯酸羥基乙酯（尤其好是丙 140685.doc 201103542 烯U-羥基乙酯），最好的是丙烯酸。再者，第2單體成分 可單獨使用1種或者將2種以上組合使用。 上述其他單體（第3單體成分），主要用於調整黏著劑層 之凝聚力或調整多奈哌齊之溶解性、釋放性等。如此之第 3單體成分之具體例，例如可舉出：乙酸乙烯酯、丙酸乙 稀S曰等乙埽g旨類；曱基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基 醚犬員，N-乙歸基_2_β比洛咬_、N乙烯基己内酿胺等乙稀 基醯胺類；（甲基）丙烯酸曱氧基乙酯、（甲基）丙烯酸乙氧 基乙醋、（甲基）丙烯酸四氫糠酯等（甲基）丙烯酸烷氧基 酯，（甲基）丙烯酸羥基丙酯、丙烯酸-α_羥基甲酯等含羥基 之單體（因用作第3單體成分故不為交聯點）；（曱基）丙烯醯 胺、二甲基（曱基）丙烯醯胺、Ν_ 丁基（曱基）丙烯醯胺、Ν_ 羥甲基（甲基）丙烯醯胺等具有醯胺基之（甲基）丙烯酸衍生 物’（曱基）丙稀酸胺基乙g旨、（曱基）丙烯酸二曱胺基乙 S曰、（甲基）丙烯酸第三丁基胺基乙酯等（曱基）丙烯酸胺基 烷基酯；甲氧基乙二醇（甲基）丙烯酸酯、甲氧基二乙二醇 (甲基）丙烯酸酯、曱氧基聚乙二醇（曱基）丙烯酸酯、曱氧 基聚丙二醇（曱基）丙烯酸酯等烷氧基烷二醇（曱基）丙烯酸 酯；（曱基）丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、（甲基）丙 烯酸磺基丙酯、（甲基）丙烯醯氧基萘磺酸、丙稀醯胺基甲 磺酸等具有磺酸之單體；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙 烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯 基嗎啉等含乙烯基之單體。該等中，較好的是乙烯酯類、 乙烯基醯胺類，更具體而言，作為乙烯酯類較好的是乙酸 140685.doc 12 201103542 乙稀6旨，补去 #馮乙烯基醯胺類較好的是N-乙烯基-2-吡咯啶 嗣。再去 从 $ ’弟3單體成分可單獨使用丨種或者將2種以上組 合使用。 該蓉Φ 作為丙稀酸糸黏著劑，較好的是丙稀酸-2-乙 基己5曰/丙烯酸/N_乙烯基_2_吡咯啶酮之共聚物、丙烯酸_2_ 乙基己酯/丙烯酸_2_羥基乙酯/乙酸乙烯酯之共聚物、丙烯 酉文2-乙基己酯/丙烯酸之共聚物，更好的是丙烯酸-2-乙基 己酯/丙烯酸/N_乙烯基_2_吡咯啶酮之共聚物。 备為丙稀酸系黏著劑為（曱基）丙烯酸烷基酯（第1單體成 为）與具有可參與交聯反應之官能基的乙烯基單體（第2單體 成分）之共聚物之情形時，其共聚合比例，即（曱基）丙烯酸 烷基酯（第1單體成分）：具有可參與交聯反應之官能基的乙 稀基單體（第2單體成分）較好的是99〜85:1〜15之質量比，更 好的是99〜90:1〜1〇之質量比。 又’當為丙浠酸系黏著劑為（曱基）丙稀酸烧基酯（第1單 體成分）與具有可參與交聯反應之官能基的乙浠基單體（第2 單體成分）與除該等以外之單體（第3單體成分）的共聚物之 情形時，其共聚合比例’即（曱基）丙烯酸烧基酯（第1單體 成分）：具有可參與交聯反應之官能基的乙烯基單體（第2單 體成分）：除該等以外之其他單體（第3單體成分）較好的是 40〜94:1〜15:5~50之質量比’更好的是50:89:1〜10:10-40之 質量比。 丙烯酸系黏著劑之玻璃轉移溫度，亦根據共聚合組成而 有所不同，但就作為貼附製劑之黏著性之觀點而言，通常 140685.doc 13 201103542 較好的是-100至_urc，更好的是。 黏著劑層中之丙烯酸系黏著劑的含有比率並無特別限 定，相對於黏著劑層之總量，較好的是10〜90質量％之範 圍，更好的是20〜80質量％之範圍，更好的是3〇〜7$(^量二 上述丙烯酸系黏著劑，可依照常用方法並適當採用先前 公知之方法來製造。丙歸酸系黏著劑之聚合方法並無特別 限定，例如可舉出：使上述各種單體在添加有聚合:始劑 (例如，過氧化苯甲酿、偶氮二異丁腈等)之溶劑(例如乙酸 乙酯等）中，在50〜70。(：下反應5〜48小時之方法。 “除上述丙烯酸系黏著劑以外，黏著劑層亦可含有其他黏 者劑。作為其他黏著劑，例如可舉出：聚石夕氧橡膠、聚異 戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯_丁二烯橡膠、苯乙 烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯·丁二烯-苯 =稀嵌段共聚物橡膠#橡㈣黏著劑；聚石夕氧系黏著劑； 來乙稀酵、聚乙稀基炫基趟、聚乙酸乙稀醋等乙稀系高分 子黏著劑等，但衫特別限定於該等。作為橡膠系黏著 劑’較好的是聚異丁稀、苯乙稀-二婦_苯乙稀嵌段共聚物 (例如，苯乙稀-丁二稀.苯乙稀嵌段共聚物（sbs)、苯乙稀_ =戊二稀-苯乙稀嵌段共聚物（SIS)等）。該等其他黏著劑可 早獨使用1種或者將2種以上組合使用。 就在使用時賦％㈣、減輕自皮膚上剝離時因皮膚接 者力所致之疼痛或皮膚刺激性等觀點而言，點著劑層亦可 3有液狀成刀。為了提昇多奈派齊之經皮吸收性、保存穩 140685.doc -14. 201103542 疋性，或者為了提高多奈哌齊在黏著劑中之溶解性，亦可 調配入液狀成分。作為液狀成分，若其自身在室溫下為液 狀，則可無特別限制地使用，較好的是表現出塑化作用且 可與構成上述黏著劑之黏著性聚合物相溶者。 就與黏著劑層之相溶性之觀點而言，液狀成分較好的是 有機液狀成分。作為有機液狀成分之具體例，例如可舉 出.脂肪酸烷基酯（例如，碳數丨〜4之低級一元醇與碳數 12〜16之飽和或不飽和脂肪酸的酯等）；碳數8〜1〇之飽和或 不飽和脂肪酸（例如，辛酸（C8) '壬酸（C9)、癸酸（ci〇)、 月桂酸（Cl 2)等）：乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二 醇、丙二醇、聚丙二醇等二醇類；撖欖油、萬麻油、角震 稀、羊毛脂等油脂類；乙酸乙酯、乙醇、二曱基癸基亞 砜、癸基甲基亞砜、二曱基亞碾、二甲基甲醯胺、二曱基 乙醯胺、二甲基月桂醯胺、十二烷基吡咯啶酮、異山梨糖 醇、油醇等有機溶劑；液狀之界面活性劑；己二酸二異丙 酯、鄰苯二曱酸酯、癸二酸二乙酯等塑化劑類；流動石蠟 等烴類。又，除該等外，亦可舉出：乙氧基化硬脂醇甘 油酯（在室溫下為液狀者）、肉豆蔻酸異十三烷基酯、N_甲 基吡咯啶酮 '油酸乙酯、油酸、己二酸二異丙酯、棕櫚酸 辛酉曰、1，3 -丙二醇、甘油等。該等中，就製劑之穩定性等 觀點而言’較好的是脂肪酸烷基酯、飽和脂肪酸、烴鎮、 有機溶劑，更好的是脂肪酸烧基酯。該等有機液狀成分可 單獨使用1種或者將2種以上組合使用。 就與丙烯酸系黏著劑之相溶性等觀點而言，有機液狀成 140685.doc 15 201103542 分較好的是脂肪酸烷基酯，更好的是碳數〗〜4之低級一— 醇與碳數12〜16之飽和或不飽和脂肪酸的酯。此處，較好 的是碳數12〜16之飽和或不飽和脂肪酸或飽和脂肪醆， 又，碳數1〜4之低級一元醇可為直鏈亦可為支鏈。作為碳 數12〜16之脂肪酸之較佳例，可舉出：月桂酸（C12)、肉豆 蔻酸（C14)、棕橺酸（C16)等；作為碳數！〜4之低級—元醇 之較佳例，可舉出：異丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作為 尤其好的脂肪酸烧基酯之具體例，例如可舉出：肉豆蔻酸 異丙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯。 再者，當使用脂肪酸烷基酯之情形時，就提昇多奈哌齊 之經皮吸收性之觀點而言，亦可將脂肪酸烷基醋與碳2 8〜10之脂肪酸及/或甘油併用。 黏著劑層中之液狀成分的含有比率並無特別限定，相對 於黏看劑層之總量，較好的是10〜8〇質量％，更好的是 20〜70質量％，更好的是30〜6〇質量％。若調配量未達ι〇 = 量。/。，則黏著劑層之塑化不充分’因而存在無法獲得良好 之柔軟感、無法充分地獲得減低皮膚刺激性之效果的情 形；反之，若為8G質量％，則即使利用黏著劑所具有之凝 聚力亦無法將液狀成分保持在黏著劑中，其會滲出至黏著 劑層表面而《著力變得過小’纟且在貼附使用時，使製 劑自皮膚面脫落之可能性增加。 黏著劑層亦可含有金屬氯化物。因黏著劑層含有金屬氣 化物，故於將貼附製劑貼附在皮膚上之狀態下，黏著劑層 之凝聚力之降低會減輕，在將黏著劑層剝離時〇發生凝 140685.doc 16 201103542 聚破壞。 作為金屬氣化物之具體例，例如可舉出：鈉、鉀等鹼金 屬之氯化物；鈣、鎂等鹼土金屬之氯化物；氣化鋁、二氯 化錫、三氯化鐵等，但並不限定於該等。就安全性及抑制 黏著劑層之凝聚力降低之性能優異之觀點而言，較好的是 ^化鈉、氣化鈣、氯化铭、二氣化錫、三氣化鐵更好的 疋二化鈉、虱化鈣’尤其好的是氯化鈉。該等金屬氣化物 可單獨使用1種或者將2種以上組合使用。 黏著劑層中之金屬氯化物的含有比率並無特別限定，相 對於黏著劑層之總量，較好的是〇1〜2〇質量％之範圍更 1子的是？:15質量％’最好的是1〜10質量％。若該調配量 j〇.i質广則存在抑制黏著劑層之凝聚力降低的效果

文付不〃之情形；反之，若該調配量超過20質量％ ’則 存在雖然有抑制效果彳日I 均勻地分散在黏著劑（黏著性 “物)中，而引起製劑之外觀不良的情形。 氯化物亦可藉由以下方法生成：在形 = 含有金屬之無機驗，在溶劑中對_ 氣化物亦可製……"猎此，即使不添加金屬 如〇勺入屬氣化物之藥物含有液，藉由使用 層中使全屬氯二1 液，而在最終的點著劑 吏金屬虱化物與多奈派齊共存。作為該含有 機驗，例如可舉出._ ·' …、 氧化鎮、^ ^化鈉、氫氧化鉀、氫氧化約、氯 或驗土金屬之無機驗等，；:不特：:碳酸鉀等驗金屬 亚不特别限定於該等。就不易 140685.doc 201103542 生成副產物之彌机^ 广 規點而言，較好的是鹼金屬或鹼土金屬之氬 氧化物，更好的’β ΛΤ — 又灯的疋虱氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂，尤其 好的是氫氧化納。再者，亦可在利用含有金屬之無機驗中 彳麻酸夕不哌齊而生成金屬氯化物之後，向如此而獲得之 藥物（夕奈哌齊）含有液中進一步添加金屬氣化物。 毐著A丨層視^要亦可含有交聯劑。作為交聯劑之具體 例，例如可舉出：過氧化物（例如，過氧化苯甲醯 (ΒΡΟ))、金屬氧化物（例如，偏矽酸鋁酸鎂）、多官能性異 氰心Ss化5物、有機金屬化合物（例如，丙胺酸錯、丙胺 酸辞、乙酸鋅、甘胺酸録辞、鈦化合物）、金屬醇化物（例 如，鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁、第二丁醇 銘）、以及金屬螯合物（例如，二丙氧基雙（乙酿丙啊酸） 鈦四辛一醇鈦、異丙醇紹、乙酿乙酸乙醋基二異丙醇 銘、三（乙醯乙酸乙酿基）紹、三（乙醯丙酮基）铭）等，但並 不特別限定於該等。該等中，就可在多奈娘齊存在下有效 率地形成交聯之觀點而言，較好的是過氧化物、金屬氧化 T、有機金屬化合物、金屬醇化物、金屬螯合物，更好的 是金屬醇化物、金屬螯合物。就易於獲得適度交聯密度的 交聯結構之觀點而言’尤其好的是乙醯乙酸乙醋基二異丙 ㈣等金屬螯合物。該等交聯劑可單獨使用1種或者將㉘ 以上組合使用。 :著劑層中之交聯劑的含有比率，根據所使用交聯劑或 黏著劑的種類及調配量而有所不同，並無特別限定，一般 而言，相對於黏著劑100質量份，較好的是〇丨〜丨〇質= -18· 140685.doc 201103542 份，更好的是（Μ〜〇.6質量 若小於(M質量份，則^ 更好是〇.2〜〇.5質量份’ 、里伤則存在交聯點過少而盔沐斟朴iE 賦予充分之凝聚力，在剝 （·.、法對黏㈣

之黏著劑殘留哎ϋ .有表現出由凝聚破壞?U =留或較強之皮膚刺激之虞·若大於10質量 = '子；疑聚力較大而無法獲得充分之皮膚接 形，又，存在由未反應之 Η 月 虞。 yw而引起皮膚刺激之 視需要亦可含有抗氧化劑或各種顏料、各種填 充d、穩定劑、藥物溶解助劑 鮮助幻樂物溶解抑制劑等添加 划。作為如此之穩定劑或者抗氧化劑，例如可舉出：抗壞 血酸或者其金屬鹽或醋、異抗壞血酸或其金屬冑、乙二胺 四乙酸或其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2_疏基苯 并咪唾，第三丁基_4，基苯甲趟、2,6_二第三丁基·4_ L U，5 一第二丁基-4_羥基笨基）丙酸]李戊 四醇酯、3·巯基-i，2_丙二醇、生育酚、生育酚乙酸醋、芸 香苷（rutm)、獬皮素（qUercetin)、對苯二酚、羥基曱基亞 磺酸金屬鹽、次亞磷酸、偏重亞硫酸金屬鹽、重亞硫酸 鈉、亞硫酸金屬鹽以及硫代硫酸金屬鹽等，但並不限定於 该等。再者，該等可單獨使用丨種或者將2種以上組合使 用。上述穩定劑或者抗氧化劑之總含量，相對於黏著剞層 之總量’較好的是0.0005〜5質量％之範圍，更好的是 0.001〜3質量％之範圍，更好的是之範圍。 黏著劑層之厚度並無特別限定，較好的是2〇〜3〇〇 μπι， 更好的疋30〜300 μηι ’更好的是5〇〜300 μιη。若黏著劑層之 140685.doc 19 201103542 厚度未達20 μηι，則存在 仔難以獲仔充分的黏著力以及 ^有效1之多奈派齊的傾向；另—方面，❹著劑層之 芬度超過扇_，則存在塗佈變困難之傾向。 :了：制經時性變色而提高經時穩定性及可靠性，黏著 率1交?的是_ppm以上。此處，所謂黏著劑 ，思指藉由KarlFischer電量滴定法所測定之黏 中所含水之質量比率(水之質量相對於點著劑層之 Z貝里的比旬，在本說明書中，係指在下述實施例中記 載之測定條件下所測得之值。 本貫轭形態之含多奈哌齊之貼附製劑中，當採用包含丙 稀酸系點著劑作為主成分之點著劑層時，該黏著劑層中所 含之丙烯酸系黏著劑’具有可容易地將黏著劑層之含水率 控制在1000 ppm以上之作用。其原因尚未確定，但推測 為：丙烯酸系黏著劑在其基本骨架中具有極性基_coo·， 因此與以橡膠系黏著劑作為主成分之黏著劑層等相比，對 親考吐較同°而且’根據本發明者們之知識見解， 新發現如此之黏著劑層之含水率的變化與其經時性變色存 在相關關係’並確認藉由將該黏著劑層之含水率控制在 麵以上可抑制㈣劑層之經時性變色。又，丙稀酸 系黏著劑中’上述具有可參與交聯反應之官能基的乙婦基 皁體（第2單體成分）或其他單體（第3單體成分）的官能基會 ，其他點著劑層成分發生反應等，而存在產生黏看劑層之 著色之可忐性’就可容易地抑制如此之黏著劑層之著色之 方面而s，使用如此之包含丙烯酸系黏著劑之黏著劑尤其 140685.doc -20- 201103542 有利。 黏著劑層之含水率的上限並無特別限定，就實現多奈哌 齊自黏著劑層之釋放性優異的貼附製劑之觀點而言，較好 的疋8000 ppm以下，更好的是7〇〇〇 以下。關於多奈哌 背自黏著片丨層之釋放性，當黏著劑層之含水率在某範圍内 時未發現明確之傾向，出乎預料的是藉由將黏著劑層之含 水率控制在8000 ppm以下，可實現多奈派齊之釋放率特別 高的高性能贴附製劑。又，袞太。1 ▲ ^ 又多奈哌齊自黏著劑層之釋故性 發生經時性劣化的原因尚不明了，但出乎預料的是藉由將 點著劑層之含水率控制在7〇〇〇 ppm以下，可抑制其經時性 劣化，可實現即使在長期保存後多奈派齊之釋放性亦優異 的貼附製劑。 將黏著劑層之含水率調整在上述範圍内的方法並無待別 限定，可適當採用公知之方法。黏著劑層之含水率，依存 於外部環境（環境氣體）的相對濕度而變化，隨著時間的妹 過而變成在此溫濕度下之平衡含水率。即，料部環: (環境氣體）之相對濕度較高，則黏著劑層會吸收或吸附水 分等’使得黏著劑層之含水率上升。反之，若外部環境 (環境氣體）之相對濕度較低，則會抑制水分向點著劑= 吸附同時將水分自黏著劑層中釋放出來等，使得黏著气層 之含水率減少。因此，藉由調整外部環境(環境氣體)之： 度及/或相對濕度，可控制黏著劑層之含水率。再者，外 部環境（環境氣體）之溫度及相對濕度的調整， :夕 之空調設備適當地進行。 A° 140685.doc 21 201103542 例如，在含多奈哌齊之貼附製劑的製程中，藉由將沖裁 加工或包裝階段之環境氣體保持在溫度20±1 以及相對 濕度30±l〇% rh，並在如此之環境尹保持3〇分鐘〜48小 時，可將黏著劑層之含水率控制在約〗〇〇〇 ppm以上，較好 的是約1000-8000 ppm，更好的是約1〇〇〇〜7〇〇〇 ppm，最好 的疋約2000〜5000 ppm左右。 (剝離襯墊） 關於含多奈派齊之_製劑’就保護黏著劑層之黏著面 直至使用前之觀點而言，較好的是黏著劑層上具有剝離襯 塾即，上述含多奈略齊之貼附製劑，較好的是在支持體 之至少—單面上積層⑽著劑層，並且在其黏著劑層之黏 著面(與積層在支持體上之面相反的面)上積層有剝離襯塾 剝離襯塾可適當選擇公知者。作為剝離襯墊之且體例， :如可舉出：自身剝離性較高之塑滕獏、或在剝離襯塾用 基材之表面上積層有由剝離處理劑所構成之剝離層者、在 剝離襯㈣基材之表面積層有上述剝離性 為剥離層者等，但並不特職定於 二膜作 —, 上迷剝離層例如 可糟由將上述剝離處理劑或上述 # ^ ^ ^ . 離眭較巧之塑膠膜的材 科塗佈或積層在上述剝離襯塾用基材上 離襯墊之剝離面，可僅形忐力々祕· 丹者剝 亦可形成在兩面上。 何又皁面上 作為剝離襯墊用之基材， 二酯（PET)膜、聚醯亞胺臈 例如可舉出 、聚丙烯獏 •聚對苯二甲酸乙 聚乙烯膜、聚碳 140685.doc -22- 201103542 、M(PET除外）膜等塑膠膜，或在該等膜上蒸鍍 H之金屬蒸«膠膜；日本紙'洋紙、牛皮紙、玻璃 ::優質紙等紙類；由不織布、布等纖維質材料所製成之 土 ，主屬泊等，但並不特別限定於該等。 剝離處理劑’例如可舉出：含長鏈烧基之聚合物、 叫、笙氧物“矽乳系剝離劑)、氟系聚合物(氟系剝離 浏）荨，但並不限制於該等。 作為自身剝離性較高之塑膠膜之具體例，例如除聚乙烯 度聚乙晞、線狀低密度聚乙烯等）、聚丙稀'乙稀·丙 烯共聚物等乙烯_α_稀烴共聚物淡段共聚物或無規共聚物） 卜可舉出由包含該等之混合物的聚婦烴系樹脂所製成 之聚烯煙系膜；鐵氟龍（註冊商標）製膜等，但並不特別限 定於該等。 、剝離襯墊之總厚度並無特別限^，通常較好的是2⑼叫 以下’更好的是25〜1〇〇 μϊη。 再者，亦可不使用剝離襯墊，而將聚矽氧系聚合物、亂 系聚合物或者蟻等背面處理劑塗佈在含多奈派齊之貼附製 剤之支持體的背面，再將其纏繞成捲筒狀之形態。 (製造方法） 含多奈哌齊之貼附製劑的製造方法並無特別限定，例如 較為簡便的是製傷至少包含多奈娘齊與丙烯酸系勸著削之 調合物，再將該調合物塗佈在支持體上而形成膜的方法 更具體而言’使多奈旅齊、丙婦酸系點著劍以及視需要 使金屬氯化物或穩定劍、交聯劑等溶解或分散在溶針而 140685.doc -23· 201103542 f備調合物（溶液或分散液），再將如此而獲得之調合物塗 在支持體之至少單面上並進行乾燥而形成膜，藉此在支 J體之表面上形成黏著劑層，然後視需要將上述保護用剝 =襯墊設置在黏著劑層上，藉此可製造含多奈哌齊之貼附 =又，將上述調合物塗佈在上述保護用剝離襯墊之至 二早面亡並進打乾燥而形成膜’藉此在剝離襯塾的表面上 '著”丨層然後使支持體接著在剝離襯墊之黏著劑層 上藉此亦可製造含多奈哌齊之貼附製劑。 t製備上述調合物時所使用之溶劑，例如可舉出：乙酸乙 $、甲苯、己烷、2_丙醇、甲醇、乙醇、水等，但並不限 定於該等。再者，在添加交聯劑之後，為了調整黏度亦可 使用該等溶劑。 視需要亦可對黏著劑層實施交聯處理。黏著劑層之交聯 處理’例如已知有：化學交聯處理（例如，使用交聯劑之 交聯處理）或物理交聯處理（例如，利用如γ射線之電子束照 射或紫外線照射之交聯處理）等，可藉由該技術領域一般 所採用之方法來實施交聯處理。再者，黏著劑層之交聯處 里就不易對多奈娘齊造成不良影響之觀點而言，較好的 是使用交聯劑之化學交聯處理。 當實施使用交聯劑之化學交聯處理之情形時，較好的是 將皂基羧基'乙烯基等可參與交聯反應之官能基導入至 黏著劑層中。可參與交聯反應之官能基的導入，可藉由其 自身公知之方法進行。例如，可參與交聯反應之官能基對 上述丙烯酸系黏著劑之導入，可在合成丙稀酸系黏著劑 140685.doc -24· 201103542 時’藉自添加（曱基）丙烯酸經基乙醋冑具有經基之單體、 丙稀酸或馬㈣等具錢基之單體等並使其共聚合等而進 仃。再者，黏著劑層之化學交聯處理亦可藉由以下方法而 進行：在合成丙烯酸系黏著劑時，添加二乙烯基笨或二甲 基丙烯馱乙一酯等具有2個以上乙烯基之 聚合’藉此在進行共聚合反應時產生分子間或分;内; 聯。 當實施使用交聯劑之化學交聯處理之情形時，為了在成 膜後之黏著劑層t促進㈣’較好的是實施加熱至交聯反 應溫度以上並進行保存之步驟、即老化.處理（熟化步騎）。 此時之溫度條件及處理時間，可根據交聯劑之種類等進行 適當選擇，並無特別限定，通常為6〇〜9(TC左右、12〜96小 時左右，較好的是6〇〜8(rc左右、24〜72小時左右。 (含多奈哌齊之貼附製劑） 本實施形態之含多奈哌齊之貼附製劑，可用作抗阿兹海 默氏癡呆症藥。又，作為其他用途，可舉出：抗腦血管性 癡呆症、預防偏頭痛等，但並不特別限定於該等。 含多奈哌齊之貼附製劑的投予量及投予方法，根據患者 之，齡、體重、症狀等而有所不同，料對於成人㈣ 的是將含有2〜150 mg之多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊之貼附製 劑在5〜120 cm2皮膚上貼附丨〜7日左右。 再者，含多奈旅齊之貼附製劑之形狀，若為可貼附在皮 膚上者則無特別限定1，所謂貼附製劑，係指包含例如 帶狀、片狀、矩陣型、儲存型、包膜緩釋型等之概念。 140685.doc -25. 201103542 (封入有含多奈哌齊之貼附製劑之包裝體） 本實施形態之包裝體，係藉由將上述含多奈哌齊之貼附 製劑封入防透濕袋中，而將黏著劑層之含水率控制在約 1000 ppm以上、較好的是約1000〜8000 ppm、更好的是約 1000-7000 ppm者。 防透濕袋係抑制水分之透過而將袋内之濕度維持在大致 固定者，可自一般廣泛使用者中適當地選擇使用。以下， 對作為防透濕袋之具體例的具有（A)賦予物理強度之層/(B) 阻隔水分之層/(C)密封劑層之層構成的積層膜進行說明。 作為（A)賦予物理強度之層的具體例，例如可舉出：聚 酯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚醯胺、氣乙烯等。該（A) 賦予物理強度之層的厚度較好的是10〜100 μηι左右。 作為（Β)阻隔水分之層的具體例，例如可舉出：鋁箔等 金屬箔。該（Β)阻隔水分之層的厚度較好的是5〜90 μιη左 右。 作為（C)密封劑層之具體例，例如可舉出：丙烯酸甲酯-丁二烯-丙烯腈之共聚物等聚丙烯腈系樹脂、低密度聚乙 烯、乙烯-乙酸乙稀酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物等。聚 丙烯氰系樹脂，因對多奈哌齊而言為低吸附性，故可有效 地使多奈°底齊在製劑中之含量穩定化。（C)密封劑層之厚 度較好的是10〜100 μηι左右。上述厚度可穩定地保存含多 奈派齊之經皮吸收製劑，故而尤佳。 防透濕袋之較佳態樣係（Α)賦予物理強度之層/(B)阻隔水 分之層/(C)密封劑層為PET膜/鋁箔/聚丙烯腈系樹脂膜之積 140685.doc -26- 201103542 層膜，採用厚度為6 μιπ以上之铭羯可發揮出所冑之防濕效 果。使用如此之防透濕袋，將聚丙烯腈系樹脂膜作為内側 而封入含多奈哌齊之貼附製劑，藉此即使長期保存亦可將 剛製造之黏著劑層的含水率維持在大致固定。 繼而，藉由將黏著劑層之含水率調整為約1〇〇〇卩㈣以 上、較好的是約1000〜8000 ppm、更好的是約1〇〇〇〜7〇〇〇 ppm左右之含多奈哌齊之貼附製劑封入至上述防透濕袋 中，可長期將黏著劑層之含水率控制在大致固定。 又，藉由將硫酸鎂或二氧化矽、沸石等乾燥劑一同封入 至防透濕袋中，亦可將黏著劑層之含水率控制在較封入前 更低之程度。例如，藉由將黏著劑層之含水率被調整在 1000 ppm以上之含多奈哌齊之貼附製劑，與乾燥劑一同封 入至上述防透濕袋中，亦可將黏著劑層之含水率控制在 1000〜8000 ppm。但是，若防透濕袋中之黏著劑層的含水 率極端地降低，則黏著劑層會發生變色，因而較好的是根 據所使用乾燥劑之性能來適當調整其使用量。 實施例 以下，舉出實施例及比較例來更詳細地說明本發明但 本發明並不限定於該等，可在不脫離其要旨之範圍内作適 當變更而實施。再者，以下只要無特別說明，貝”份」及 「％」分別表示「質量份」及「質量％」。 以下，記述實施例及比較例中之各種物性的測定方法以 及實施例及比較例中所使用之塗佈整幅布的製造例。 <多奈哌齊之釋放率> 140685.doc •27· 201103542 基於日本藥局方一般試驗法之溶出試驗法第2法（槳 法）’在下述條件下測定多奈哌齊之釋放率（0/〇，溶出之多 奈哌齊相對於試驗片t所含多奈旅齊之總質量的質量比 率）。 試驗液 • ρΗ4·0乙酸-乙酸納緩衝液 (0.05 mol/L) (使乙酉文納二水合物54.44 g溶解於蒸德 水3000 mL中，進而加入乙酸將pH值調 整為3.95〜4· 04後，以蒸館水將總量調整 為 8000 mL) 試驗液量 900 mL 溫度 32〇C 槳轉速 5 0 rpm 溶出時間 4小時 HPLC條件 管柱Inertsil(註冊商標）〇ds_2 (GL Science公司製造） (4.6 mm I.D.X15 cm，5 μπι) 移動相 ： 10 mM 1 -癸烧確酸鈉水溶液/乙腈/7〇〇/〇 過氯酸=65 0/3 5 0/1(體積比） (相對於移動相整體，將丨_癸烷磺酸鈉濃 度設為10 mM) 管柱溫度 : 35〇C 檢測波長 : UV (271 nm) 試樣注入量： 50 μΐ 140685.doc ‘28- 201103542 机迷 :1.4 mL/min 保持時間 ：1 1. 〇分鐘 <黏著劑層之含水率> 對於未包裝者，將剛製造（調溫調濕）之含多奈哌齊之貼 附製劑迅速置於將溫度控制在23±2t並將相對濕度控制在 4〇±5% RH之環境下，沖裁加工成75⑽2,而製作試驗 片之後自试驗片上除去剝離襯塾，再投入至水分氣化 裝置中。再者’使上述處理在自製造（調溫調濕）後起i分鐘 以内完成。 另方面，對於包裝體，在將溫度控制在23 土 2°C並將相 對濕度控制在40±5% RHi環境下，拆開包裝體，將取出 之含多奈哌齊之貼附製劑同樣地沖裁成7.5 cm2,而製作試 驗片。之後’自試驗片上除去剝離襯塾，再投入至水分氣 化裝置中。再者，使上述處理在自拆開包裝體起i分鐘以 内完成。 繼而，在水分氣化裝置中將試驗片加熱至14〇。(：，以氮 氣作為載氣將所產生之水分導入至滴定燒瓶中，藉由— Fischer電4滴定法測定黏著劑層之含水率（ppm，水分相對 於黏著劑層之總質量的質量比率）。 <塗佈整幅布之製造例> 首先，在惰性氣體環境下，使丙烯酸_2_乙基己酯75 份、N-乙烯基_2-吡咯啶酮22份、丙烯酸3份及偶氮二異丁 腈〇.2份在乙酸乙酯中，在6(rc下進行溶液聚合，而獲得 丙烯酸系黏著劑之乙酸乙酯溶液（黏著劑固含量：28%)。 140685.doc -29- 201103542 接著以下述之調配組成將該丙烯酸系黏著劑與多奈哌齊 加以混合，利用乙酸乙酯調整黏度，而獲得塗佈液。 調配組成 7.57質量％ 40.53質量％ 50.00質量％ 1 · 1 6質量％ 0·01質量％ 0.50質量％ 0.05質量％ 0.18質量％ 多奈哌齊（自由鹼） 丙烯酸系黏著劑 肉且宼酸異丙酷 氣化納 氫氧化鈉 偏重亞硫酸鈉（s〇dium metabisuifite) 抗壞血酸 乙醯乙酸乙酯二異丙醇鋁 (合計100質量。/。） 以乾燥後之厚度達到150 μπι之方式將所得塗佈液塗佈在 聚對苯二甲酸乙二酯（ΡΕΤ)製剝離襯墊上，然後進行乾 燥’而在剝離襯墊上形成黏著劑層。繼而，將剝離襯墊之 黏著劑層貼合在由ΡΕΤ不織布與ΡΕΤ膜之積層膜所構成之 PET支持體的pet不織布面上，其後藉由在7〇。〇下保存48 小時’而獲得PET膜/黏著劑層/PET不織布·ΡΕΤ膜之3層構 成之塗佈整幅布。 實施例1及比較例1 將上述塗佈整幅布在控制為23°C、30% RH之環境下放 置3小時以上，然後沖裁成4〇 cm2 ’而製造實施例1之含多 奈0底齊之貼附製劑。又’除了在控制為23。(：、75% RH之 環境下放置以外’其餘以與實施例1同樣之方式製造比較 -30- 140685.doc 201103542 例1之含多奈哌齊之貼附製劑。對於所獲得之實施例1及比. 較例1之含多奈哌齊之貼附製劑，測定剛製造之黏著劑層 之含水率及多奈哌齊之釋放率。將結果示於表1。 [表1] 調整條件 含水率 釋放率 °C % RH ppm % 實施例1 23〇C 30% RH 3034 82.3 〇 比較例1 23°C 75% RH 11117 77.9 x 由表1確認：黏著劑層之含水率根據外部環境之相對濕 度而變化。又已確：多奈哌齊之釋放性受到黏著劑層之含 水率的影響，具體而言，若黏著劑層之含水率較高，則多 奈哌齊之釋放性會降低。 實施例2〜5及比較例2~5 藉由將實施例1之含多奈哌齊之貼附製劑在40°C、75% RH之恆溫器中加濕一定時間，而製造實施例2〜5及比较例 2〜5之含多奈哌齊之貼附製劑。對於所獲得之實施例2~5及 比較例2〜5之含多奈哌齊之貼附製劑，測定剛製造之黏著 劑層的含水率及黏著劑層之多奈哌齊的釋放率。將結果示 於表2。 [表2]

調濕時間 含水率 釋放率 hr ppm % 實施例2 0 3272 82.3 〇 實施例3 0 3219 82.6 〇 實施例4 18 7481 81.6 〇 實施例5 18 7768 81.7 〇 比較例2 36 10208 78.7 X 比較例3 36 9685 79.4 X 比較例4 45 10963 77.3 X 比較例5 45 10751 77.7 X 140685.doc •31 · 201103542 由表2確認：黏著劑層之含水率為8000 ppm以下之實施 例2〜5之含多奈哌齊之貼附製劑，係多奈哌齊之釋放率超 過80%者，其多奈哌齊之釋放性優於黏著劑層之含水率超 過8000 ppm的比較例2〜5之含多奈α底齊之貼附製劑。 實施例6~9及比較例6〜9 使用PET膜（厚度12 μηι)/鋁箔（厚度7 μιη)/聚丙烯腈系樹 脂膜（厚度3 0 μπι)之3層積層膜，並將聚丙烯腈系樹脂膜層 作為内側，封入（包裝）上述實施例及比較例2〜5之含多 奈哌齊之貼附製劑，進而進行長期保存（40°C，2個月），將 含多奈哌齊之貼附製劑封入至防透濕袋中，而製造實施例 6〜9及比較例6〜9之包裝體。其後，拆開所獲得之實施例 6〜9及比較例6〜9之包裝體，再取出含多奈派齊之貼附製 劑，測定長期保存後黏著劑層的含水率及黏著劑層之多奈 哌齊的釋放率。將結果示於表3。 [表3]

調濕時間 含水率 釋放率 hr ppm % 實施例6 0 3408 83.3 〇 實施例7 0 3337 85.0 〇 實施例8 18 6840 80.6 〇 實施例9 18 6248 80.2 〇 比較例6 36 7980 74.0 X 比較例7 36 7934 76.7 X 比較例8 45 8816 73.1 X 比較例9 45 9516 73.2 X 如表3所示，在實施例6~9及比較例6〜9之包裝體中，含 多奈哌齊之貼附製劑之黏著劑層的含水率均大致控制在固 定範圍（±20%左右之增減幅度之範圍）。 140685.doc -32- 201103542 又確認：黏著劑層之含水率為7000 pprn以下之實施例 6〜9之含多奈派齊之貼附製劑，係即使在長期保存後多奈 旅齊之釋放率亦超過80%者，其多奈哌齊之釋放性優於黏 著劑層之含水率超過7000 ppm的比較例6〜9之含多奈哌齊 之貼附製劑。 並且確認：將黏著劑層之含水率控制在7〇〇〇 ppm以下的 實施例6〜9之含多奈哌齊之貼附製劑，與比較例6〜9之含多 奈哌齊之貼附製劑相比，抑制了多奈哌齊之釋放性的經時 性劣化。 參考例1、實施例10及11、以及比較例1〇 以與實施例1同樣之方式對上述塗佈整幅布進行處理， 而製造黏著劑層之含水率為3195 ppm之參考例1之多奈哌 齊貼附製劑。 接著，使用與實施例6相同之3層積層膜，以同樣方式封 入（包裝）參考例I之多奈娘齊貼附製劑及作為乾燥劑之琉酸 鎖5 g，it而進行長期保存（4n：、i個月）」，將含多奈痕齊 之貼附製劑封入防透濕袋中，而製造實施例1〇之包裝體。 之後’拆開所獲得之實施例1〇之包裝體，再取出含多奈派 背之貼附& d ,則定長期保存後黏著劑層之含水率，结果 為.2580 ppm。 繼而’除了不使用乾燥劑以外，以與實施例_樣之方 式製造實施例U之包褒體。以與實施例_樣之方式測定 長期保存後㈣劑層之含水率，結果為3333 ppme 進而，除了使料石5 g作為乾燥劑以外，以與實施例 140685.doc •33· 201103542 10同樣之方式製造比較例1 〇之包裝體。以與實施例10同樣 之方式測定長期保存後黏著劑層之含水率，結果為4 1 5 ppm 〇 接著，對於各含多奈哌齊之貼附製劑，測定依據 CIE1976(L*a*b*)色度系統（L*，a*，b* 色度系統 JIS Z 8729)表 示之色彩值（L*，a*，b*)。繼而，以參考例1之含多奈哌齊 之貼附製劑的色彩值（L*s, a*s，b*s)作為基準點，依照下述 式1計算與實施例1〇及11以及比較例10之含多奈哌齊之貼 附製劑的色彩値（L*l，a*l，b*l)之色差（AE*abl)。結果示 於表4。 △E*abl = {(L*l-L*s)2+(a*l-a*s)2+(b*l-b*s)2}1/2 ...(式 1) [表4] 含水率 ppm 色彩 色差 △ E*abl L* a* b* AL* Aa* Ab* 參考例1 3195 95.51 -5.63 7.99 -0.12 -0.02 0.09 0.2 實施例10 2580 95.39 -5.65 8.08 實施例11 3333 95.37 -5.64 8.10 -0.14 -0.01 0.11 0.2 比較例10 415 94.62 -6.41 12.10 -0.89 -0.78 4.11 4.3 由表4所示確認：黏著劑層之含水率為丨〇〇〇 以下之 實施例10及11之含多奈哌齊之貼附製劑，可實現以肉眼觀 察近似白色色調之外觀，且與比較例丨〇之含多奈哌齊之貼 附製劑相比，抑制了經時性變色。 產業上之可利用性 本發明之含多奈哌齊之貼附製劑及包裝體，因其品質穩 疋性、經時穩定性、藥物利用率及經濟性優異而可提羿 Q 〇 L (生活品質），故可廣泛並且有效地應用於採用非經口 140685.doc -34· 201103542 投予特別是經皮投予之抗阿茲海默氏癡呆症、抗腦血管性 癡呆症、偏頭痛預防等醫藥用途中。 140685.doc -35-

Claims (1)

1. 201103542 七、申請專利範圍： 1. 一種含多奈哌齊之貼附製劑，其係在支持體之至少單面 上具有包含多奈哌齊（donepezil)與丙烯酸系黏著劑之黏 著劑層’且該黏著劑層之含水率為丨〇〇〇 ppm以上者。 2. 如請求項1之含多奈哌齊之貼附製劑，其中上述黏著劑 層之含水率為8000 ppm以下。 3. 如請求項1之含多奈哌齊之貼附製劑，其中上述黏著劑 層之含水率為7000 ppm以下。 4. 一種包裝體，其係將在支持體之至少單面上具有包含多 奈娘齊與丙烯酸系黏著劑之黏著劑層的含多奈派齊之貼 附製劑封入防透濕袋中，且該黏著劑層之含水率係控制 在1000 ppm以上者。 5. 如請求項4之包裝體 制在8000 ppm以下。 6. 如請求項4之包裝體 制在7000 ppm以下。 其中上述黏著劑層之含水率係控 其中上述黏著劑層之含水率係控 其中將上述貼附製劑 7. 如清求項4至6中任一項之包裝體 及乾燥劑封入上述防透濕袋中。 140685.doc 201103542 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 140685.doc