TW201102380A - Novel heterocyclic compounds - Google Patents

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TW201102380A
TW201102380A TW099114530A TW99114530A TW201102380A TW 201102380 A TW201102380 A TW 201102380A TW 099114530 A TW099114530 A TW 099114530A TW 99114530 A TW99114530 A TW 99114530A TW 201102380 A TW201102380 A TW 201102380A
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oxo
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oxoethyl
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TW099114530A
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Chaitanya Dutt
Vijay Chauthaiwale
Chandra Ramesh Gupta
Manish Patel
Jignesh Kotecha
Sachin Latad
Jaya Abraham
Sanjay Srivastava
Milind Rode
Shailesh Deshpande
Anita Chaudhary
Kumar Amit Kesarwani
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Torrent Pharmaceuticals Ltd
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Description

201102380 六、發明說明： 【技術領域】 本發明係關於一類新穎異環化合物及其醫藥可接受的 鹽類，其製備方法，包含這些化合物的醫藥組合物及關於 其用於治療導因於AGEs (高度糖化終產物)的生成及累積 所引起疾病之用途。本發明化合物有用於治療由AGEs'的 生成及累積所引起的糖尿病及老化相關併發症，例如神經 病變、腎病、微血管病變、視網膜病變、高血壓、心衰蝎^ 動脈硬化、阿耳滋海默氏病及皮膚病失調。 【背景技術】 於1912年Maillard發現還原糖，例如葡萄糖及核糖與 蛋白質反應以形成褐色色素。進一步研究已顯示此為一種 不可逆的非酵素催化反應，其在包含經儲存食品的許多自 然系統發生。梅納反應以兩階段發生，早期的及晚期的。 起初’蛋白質與葡萄糖反應以形成穩定的阿馬多裡產物， 其接著交聯結以形成高度糖化終產物(AGEs)。在大多數情 況，AGEs的形成亦伴隨著蛋白質的褐化及螢光的增加/ 〃 AGEs於組織蛋白f的過度累積已牽連於糖尿病及正 常老化的許多續發症的病原(Bucala R等Pr〇c.耻細土
Sch，1993, 90, 6434-6438)。於使用期長的結締組織及母體組 織成分，AGEs _成可廣泛地導致膠原質交聯結的增加， 其伴隨著正常老化及其於糖尿病患者中以加快速度發生。 AGEs可活化細胞受體及起始各種病理生理反應(v細等 201102380
Nature 1996; 382 : 275-278) ° 特別是在糖尿病病人，這些病人中血液葡萄糖含量顯 著馬於正$者’葡甸糖與許多蛋白質例如血紅素、水晶體 蛋白及膠原質的反應，造成AGEs的形成增加，其必然要 對伴隨糖尿病的大血管及微血管併發症負責，例如神經病 變、微血管病變、視網膜病變及内皮細胞機能失調。此外， 亦損傷許多生長因子(例如鹼性成纖維細胞生長因子)的活 险。不像組織中正常蛋白質，AGE產物具較慢的更新及補 充速度。已報導AGE產物可事實上會誘導涉及(高 度糖化終產物受體)受體的複雜免疫反應及許多未完整定義 的免疫程序之活化。 循環高度糖化終產物(AGEs)亦結合脂蛋白及延缓其肅 /月作用’因為未抑制經由清道夫受體的攝取，糖化增加經 由發义細胞占據的脂蛋白比例及減少經由典型Ldl受體 由肝細胞占據的比例。此促進動脈粥樣硬化斑塊的形成及 刺激發炎，高血糖症增加經氧化LDL及經糖化LDL的形 成，此兩個為動脈硬化及心血管死亡的重要調節劑 (Veiraiah A. Angiolog^ 2005 Jul-Aug; 56(4):431-8)。高度糖 化亦貝獻在一般族群中動脈硬化的老化相關發展(Bucala R. 等.1994, Proc Natl Acad Sci，91，9441-9445)。 AGEs的形成及累積與各種疾病之間的關聯已敘述於 201102380 已使用許多方 各種文獻，因為AGEs形成的臨床重要性， 法以移斷’預防，或破壞身體中AGEs形成 期樹雜化絲反孰抑制，該早 疋侍自才示的蛋白質與葡萄糖之間的 為抑制劑與早期糖化物之間的反:似 5反應類似胺胍的已知化合物藉由此種機構抑制廳 ^ ;冑針村6基於喊本如agEs的累積 方法，示例於美國專利第伽，583號係關於 曰"例如胺胍及細化合麵抑制AGEs自豆前 軀體的形成。 AGEs於使用期長的蛋白f的形成亦伴隨著這些蛋白 質的交聯結’ 6酬AGEs魅的蛋白質交聯結可由化合 物例如N-苯基麵溴化物(pTB)裂解，其與agEs衍生的 蛋白質交聯結反應及腾共價鍵(ν_等.Namre 1996; 382 . 27M78;美國專利第μ53，％3號）。與胺胍相反，胺 胍因其作用機構的本f而作用緩慢，預期還原組織中 AGEs含量的機構會相當快速發生。 在控制組織中AGEs含量的藥理方法_，特別是那些 6 201102380 ‘ AGEs已累積至負責亞臨床或臨床病理的含量之組織，浐藥 能逆反或斷裂AGEs的藥劑已證明為成功的。如敘述於美 國專利第5,656,261號&美國專利第5,853,7〇3號，揭示^ 種藥劑及方法，其活體外及活體内逆反（或裂解或斷裂) AGEs形成。 TRC4149，一種新穎AGE斷裂劑，憑藉降低Age負 〇 荷而發現在糠尿病自發性高血壓鼠能保護内皮細胞及心臟 功能(Pathak P.荨，Eur Jr of Med res; 2008; 13;388-398)。 TRC4186 ’ 一種實驗性AGE斷裂劑，當研究其在〇b_ZSFi 動物模型中糖尿病性心肌病及腎病的作用時，發現可保護 心臟功能及降低腎機能失調的嚴重性（J〇shi D等】
Cardi0Vasc Pharmacol; 2009; 54(1); 72-81)。已發現另一種 AGE斷裂劑Aiagabrium，其有效於兩個後續階段2臨床研 究，一個著重於舒張性心臟衰竭及另一種著重於收縮期高 I 血壓。Alagebrium有效於改善心臟功能及未經控制的收縮 壓，特別是在更嚴重的病人，(Bakris GL等Am j Hypertens; 2004; 17, 23S-30S)。 於是，抑制AGEs累積及/或斷裂已執行AGEs的化合 物在醫療應用具主要重要性。 目前’咸信抑制AGEs形成，或是斷裂現有AGEs，在 各種疾病為有利的，這些疾病包含神經系病、視網膜病變、 201102380 腎病、微血管病變、高血壓、心衰竭、動脈硬化、阿耳滋 海默氏病及皮膚病失調。 在向度糖化、4產物(AGEs)的形成與腎病之間的關聯係 由許多研究出版品良好建立，Beisswenger pj等(Diabetes; 1995; 44(7): 824-29)已證實人類糖尿病個體中AGEs濃度與 腎臟疾病的早期表現關聯，Makita等（NEnglIMed. 1991; 奶⑽。836-42)已證實AGE肽的增加可相比於腎臟機能 失调的嚴重性。上述個清楚示出高度糖化終產物為糖尿 性腎臟病的主要原因。 向度糖化終產物亦證實會誘發視網膜繆勒細胞中血管 内皮神經營養因子的表現，並因此會促進糖尿病視網膜病 變的眼内新生血管(Hirata C等，Biochem Biophys Res Commun. 1997; 236(3):712-5)。 一些研究已證實斷裂AGEs的藥劑之正面效果，例如 在相關於老化(一種在實驗糖尿病條件下會加速的情況)的 心臟血管併發症之研究(Wolffenbuttel等proc Natl Acad Sci 1998; 95(8):4630-4) ° 已提出r%度糖化終產物(AGEs)為涉及慢性心臟衰竭 (CHF)的發展及進行的因子。藉由高度糖化終產物的交聯結 產生血管及心肌硬化，其為CHF病狀的表徵。此外，因 AGEs的受體刺激會影響内皮細胞功能及心肌妈吸收及會 201102380 使CHF中冠狀動脈硬化成為永久（Smith AJ等Ann Ν Υ
Acad Sci. 2008; 1126; 225-30)。 高度糖化亦關連阿耳滋海默氏病的病狀(Vitek MP等.， ProcNatl Acad Sci 1994; 91(11): 4766-70)。 於是’阻擋AGEs形成，或是斷裂AGEs的化合物， 可有用於治療與AGE相關的失調’例如神經系病、視網膜 病變、腎病、微血管病變、高血壓、心衰竭、動脈硬化、 阿耳滋海默氏病及皮膚病失調。 所有專利，專利申請案’及於PCT申請案WO 01/25208 及WO 02/085897所引用文獻參考係以其全文併入做為參 考。在存在不一致性情況時，本專利揭露内容(包含定義） 為優先。該申請案亦即W0 01/25208及w〇 〇2/〇85897揭 示一種經取代吡啶衍生物，包含季銨化衍生物及其醫藥可 接受的鹽類，財用㈣_ AGEs (高聽化終產物)的形 成及累積所引起的疾病。 然而，發現如在W0 01/25208及w〇 _85897所揭 不的对衍生物需要高藥物劑量以達到所需血液濃度及域 於其標的部位顯現所欲暴露。 為克服此猶彡式_在該倾巾已知各種方法，其 201102380 尹已知别藥策略或方法可顯著增強 藥物醫藥或藥物動力性質上的固有缺陷。存在Hi克服 母體藥物再生的情況之選擇 成、酉日類生成、共輛物或複合物生成、_生成，^。、 令人驚評地，本發明發明者
01/25208及W0⑽/⑽〜的A 兔兄田與揭不於WO 束揭干的4 _的吼唆衍生物相較時，當投磁 ，揭不的遇原化合物時’可以:： 【發明内容】 "比疋订生物的標的部位的暴露。 本發明第一具體實施例係 其醫藥可接受的鹽類，其有用於;:療環化合物及 發症及特別是有用料瘅糖尿病及老化相關併 病、微血管病變、高:壓；:發=如神經病變、腎 化、阿耳輪輪歧細Λ贈讀、動脈硬 本發明另—具體實施例係 其醫藥可接受_類 類新穎異％化合物及 现類，其顯現age斷裂及/或抑制活性。 本毛明另-具體實施嶋提 制活性的-類新穎異環化合物及其 備方法。 、商樂可接叉的鹽類的製 卖員新穎異環化合物及 本發明另—具體實施例係提供. 10 201102380 的鹽類及—或更多醫藥可接受賦形劑或—般 用於衣舰馳合細其他介質之縣組合物。 醫藥㈣—具體實施婦提供-崎穎異環化合物的 相組合物’其中該組合物為—種啦組合物。 出本發明另—具體實施例係提供-種治療由AGEs的形 旦2積所引起的疾病的方法’此方法藉由投藥醫療有效 里的本發·合物至需要此種治療的哺乳動物。 本發明另一具體實施例係提供-種神經病變、腎病、 鼓管病變、高血壓、心_、_顚變、動脈硬化、 ，耳滋海默氏病及皮膚病失調的治療方法，其係藉由投藥 醫療有效量的本發明化合物至需要此種治療的哺乳動物。 本發明另—具體實施_提供-種由AGEs的形成及 f積所引起的赫的治療方法，此方_由投㈣療有效 置的树明化合物合併—錢多其他峨__卩_ 及/或抗-糖尿病劑至需要此種治療的哺乳動物。 本發明另一具體實施例係使用本發明化合物以製造治 療由AGEs的形成及累積所引起的疾病的藥物。 本發明另一具體實施例係使用本發明化合物以製造治 11 201102380 療由AGEs的形成及累積所引起的神經病變、腎病、微企 管病變、高血壓、心衰竭、視網膜病變、動脈硬化、阿耳 滋海默氏病及皮膚病失調的藥物。 本發明另-具體實施例係使用本發明化合物以製造一 種藥物以合併-或更多其他AGE斷裂劑及 糖尿病劑以治療由AGEs的形成及累積所弓丨起的疾病的。 心农竭 2明另-具體實施例係、為適用於治療由織s的形 成，:累積所引起的神經病變、腎病、微血管病變、高血壓、 【具體實施方式】 分子式(I)的新穎 在個具體實施例，本發明提供一類 ”環化合物及其醫藥可較鹽類， 、
(I) 或⑻在C2-C3及 其中’於含氮環上的處線表示 ⑻（i)在 C2C3 及 C5_C6 12 201102380 C6之間的兩個雙鍵，或
C4-C5 ’ 或(iii)在 C3-C4 及 C5 在C5-C6之間的一個雙鍵，或 (C)不存在雙鍵，亦即一種飽和環系統； R!為_0)113或具下列分子式的5元異環；
(G3)n— R 及&獨立地為N、nh、mi2、s或〇，以形成異 環系統’其亦可為部分或完全飽和； (¾係為-(Q-Q2)烯-P或_ (crC12)烯，其中P為硫、氧 或氮，及η為〇或1 ; Ζ 係為 i)—ch2-C(0)-Rx 或 ii)Ry ;
Rx 係為 R7、0r7、_N(R7)(Rl〇)、_N=C(R7) (Ri〇)、 -n(r7)n(r7xr]0)、_n(R7)n=c(R7)(Ri。)、_CH(R7)C⑼Rs ^ 具下列分子式其中一個的化合物
Ry係由氫、直鏈或支鏈(Cl_C12)烧基、（C2-C12)稀基、 13 201102380 (〇3七7)環烷基、（crc7)環烯基、雙環烷基、CH2(CO)R13、 ch2 (CO)腿14、ch2 (co)皿14尺15 及 CH2 (C0)0Ri3 所組 成的群組中選出； R2在每一個情況為鹵素、OR7、no2、烷基、芳基、 異環基、甲醯基、氧代、_NR7R1〇、_N=C(R7)(R10)、-SR7、 -S〇2NH2、-S02 烷基、_s〇2 芳基、N=C(R14) (R15)、 -NRmRk-ORm、全鹵烷基、-〇(co)r14、-nh(co)r14、(crc12) 烯基、（CrC7)環烷基、（C^C7)環烯基、雙環烷基、雙環烯 基、異環烷基、或芳烷基； m係為0、1、2或3 ; R3係為-R4-R5、_N(R7)N(R7)R9或具下列分子式其中一 個的化合物
14 201102380
15 201102380
G) R4 係為-N (R7)R6〇-、-N (R7)R6N(R7)-、-ΟΙΙβΟ 或 -OR6N(R7)-，其中 R6 為烯； r5係由氫、烷基、芳基、異環基、-cor7、S02R7、-c(s) nhr7、-c(=nh)nhr7、-COR10、-c(o)nhr7 R7 或—n(r7)nc
Rio ; 其中R7為H、烷基、芳基或異環基；
Rg 係為 R7、OR7 或 NR7R10， R9係由氫、烷基、芳基、異環基、C(O)R10、-SO2R10、 -C(S)NHRk)、-C(=NH) NH (R]0)及-C(0)NHR]。所組成的群 組中選出； 16 201102380
Rio係由Η、垸基 組中選出； 、烷氧基、芳基及異環基所組成的群 =由氫、直鏈或支鏈(CrC]2)絲、（糾2)稀基、 二，_ ' (C5<：7)環埽基、雙環餘、雙環晞基、異 絲、钱基、異祕及化合物㈣所組成的蛘
/、中於R11 —或更多個雜原子(當存在時)係獨立地為 Ο、Ν、或S及選擇性地被取代，其中取代基係由齒素、羥 基、硝基、氰基、胺基、氧代及肟所組成的第一群組中選 出，或是由直鏈或支鏈(Q—Q)烷基、（CrC7)環烷基、烷基 環烷基、全i烷基、全鹵環烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、 芳烷氧基烷基、全函芳基、烷基異環烷基、異環烷基'全 鹵異環烧基、異環基、全鹵異芳基、院氧基烧基、硫代虎 基及硫代芳基所組成的第二群組中選出，其中由該第二群 組中選出的取代基係選擇性地由鹵素、羥基、硝基、氰基、 胺基、氧代、全i烷基(CpC：6)及肟取代及係選擇性地與獨 立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-〇_、各、 17 201102380 -(SO)-、-(S02)、-(S02) NH_、或_nh (c〇)_架橋；
Ri2及R〗3係獨立地由直鏈或支鏈(CrC8)烷基、(C3-C7) 環烷基、烷基環烷基、全_烷基、全鹵環烷基、芳基、芳 烷基、烷芳基、芳烷氧基烷基、全鹵芳基、烷基異環烷基、 異環烷基、全齒異環烷基、異環基、全齒異環基、_C〇烷 基、-C0芳基、笨醯基、烷氧基烷基、硫代烷基及硫代芳 基所組成的群組中選出，其中該群組成員可選擇性地以 取代；
Rm及Rls係獨立地由直鏈或支鏈说心2)烷基、烷氧基 芳基、烷氧基烷基、烷氧基環烷基、烷氧基芳基，全鹵烷 基、（Q-Cy烯基、（crC7)環烷基、全鹵環烷基、_素異環 烧基、氰基異環烧基、全鹵異環烷基、環烯基、雙 環烷基、雙環烯基、異環烷基、芳基、芳烷基、異環基^ 全鹵芳基及全_異環基所組成的群組中選出，其中該群組 的取代基係選擇性地以r16取代； 、 R!6係選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、氧代、全 鹵烷基(crc6)，或肟； 王 且前題為 (0 當 R]為-C(0)R3，則 Z 為—CH2-C(0)-Rx ; (ii)當 Z 為—CH2-C(〇)-Rx 及 rx 為 〇r7，則 r 7个马 氫0 18 201102380 自-類新穎本發日㈣環化合物及其醫討接受的 得到的特定有興趣化合物族群係如下： 、 5_漠|(甲雜基)-H2-氧代奸塞吩1基)乙基R4_ 二氫吡啶-3-卡肼(化合物第1號）； ’ 2-({1-[2_氧代―2七塞吩_2_基)乙基]^二^比伯-基》 〇 羰基)肼羧酸乙酯(化合物第2號）； 2-[4_{[(3_{1-[2-氧代_2_(喧吩_2_基)乙基H，4_二氫n比啶 _3_基HH-吼唑_5_基)曱基]硫基}n比咬_1(4印_基]巧十塞吩_2_ 基)乙酮(化合物第3號）； 2-[3-{5-[(3,5-二曱基·1H_吡唑·^基）曱基]_1H_吡唑& 基}咖定-1(4H)-基]-l_(嗟吩_2·基)乙酮(化合物第4號）； 2-{3_[5-苄基-1-(吡啶_2d_1h_吡唑各基]吡啶_1(4H)· 基}小(噻吩_2-基)乙酮(化合物第5號）； 1_[2♦氯嗟吩-2-基)-2-氧代乙基]_N，_(曱績醯基)-l，4-二 氫吡啶-3-卡肼(化合物第6號）； 吨乂4-硝°塞吩-2-基)-2-氧代乙基]界({1-[2-(4-硝噻吩 _2-基)-2-氧代乙基;μ丨，二氫吡啶各基}羰基)4洚二氫吡啶 _3_卡肼(化合物第7號）； 6-甲基·Ν’-(甲磺醯基)_丨_[2_氧代_2_(噻吩_2_基）乙 基H，4-二氫吡啶_3_卡肼(化合物第8號）； H2-(5-甲基噻吩_2·基)·2_氧代乙基]界({1_[2办甲基 嗟吩基)_2_氧代乙基Η,4-二氫"比咬-3-基}_炭基Η，4-二氫 19 201102380 吡啶-3-卡肼(化合物第9號）； 1,14肼-1，2-二基雙[羰基°比啶-3,1(411)_二基(1-氧代乙 烷-2,1-二基)]}二吡咯啶-2-羧酸二乙酯(化合物第10號）； 3-{[3-{[2-(曱磺醯基)肼基]羰基比啶-1(4H)-基]乙醯 基}-1,3-四氳噻唑-4-羧酸乙酯(化合物第11號）； 1- [2-(5-氯°塞吩-2-基)-2-氧代乙基]-Ν'-({1-[2-(5-氯α塞吩 -2-基)-2-乳代乙基]-1,4-二鼠π比α定-3-基]•幾基)-1,4-二風ϋ比0定 -3-卡肼(化合物第12號）； Ν'-(甲石黃酿基)-1-[2-(5-甲基β塞吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氫吡啶-3-卡肼(化合物第13號）； Ν'-(甲石黃酿基)-1-[2_(4-硝嗟吩-又-基)-2-氧代乙基]-1,4-二 氫吡啶-3-卡肼(化合物第14號）； N-苯基-2-{3-[(2-苯基肼基]羰基}吼啶-1(411)-基}乙醯 胺(化合物第15號）； 2- [({1-[2-氧代-2-(苯胺基)乙基]-1,4-二氫吼啶-4-基}羰 基)胺基]乙基苯甲酸酯(化合物第16號）； Ν'-(曱石黃酸基)-1-[2-(5-石肖β塞吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二 氫吡啶-3-卡肼(化合物第17號）； 1 -[2-氧代-2-(嗟吩-2-基）乙基]-Ν’-[(三氟曱基）石黃醯 基]-1,4-二氫啦啶-3-卡肼(化合物第18號）； 1-[2-氧代-2-(σ塞吩-2-基）乙基]-Ν'-苯基-1,4-二鼠 卡肼(化合物第19號）； 1 - [2-(2,4-二氣苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二鼠α比α定-3-卡腾 (化合物第20號）； 20 201102380 N'-[(4-甲氧苯基)磺醯基]-μ[2_氧代_2_(噻吩-2-基）乙 基]-1，4-二氫。比啶-3-卡肼(化合物第21號）； 2-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)_1，4_二氫„比啶各基]裁 基}-]^-苯基肼緩釀胺(化合物第22號）； 2-〇 {[2_(苯磺醢基)肼基]羰基}吡啶](4Η)_基]_^乙醯 笨胺(化合物第23號）； Ν1-(甲磺醯基)小(2-氧代冬笨基乙基二氫吼啶冬 卡肼(化合物第24號）； 1- (2-氧代-2-苯基乙基)_n’_苯基_ι,4_二氫〇比啶_3·卡肼 (化合物第25號）； 卜N’-[(4_甲氧苯基)磺醯基]-1-(2-氧代_2-苯基乙基>1,4-二 氫吡啶-3-卡肼(化合物第26號）； Μ2-氧代-2-苯基乙基)_ι,4-二氫吡啶；羧醯胺(化合物 第27號）； 2 ({0(2-氧代_2_笨基乙基)_1,冬二氫^比咬冬基]羰基} 胺基)乙基笨曱酸酯(化合物第28號）； N- %丙基-2-[3-{5-[(3,5_二甲基_ih-吡唑小基）曱 基]_1如比°坐士基卜比咬基]乙酿胺(化合物第29號）； 2 [3-{5-[(3,5_二甲基·ιη-π比唑小基）曱基]_ιη_〇比峻各 基}比咬-1(4Η)-基]-w-硝噻吩_2_基)乙酮(化合物第3〇號)； 2·[ΜΜ(3,5-二甲基-1H-吡唑小基）甲基]小(吡啶_2_ 基)-111“比唾_5_基}11比咬·1(4Ή)_基]小卜塞吩_2_基）乙嗣(化合 物第31號）； 2- [3-(5-节基_ i Η_0比唑·3|)σ比啶_丄(4Η)_基]善環丙基乙 21 201102380 醯胺(化合物第32號）； 2,2’-[1Η-吡唑-3,5-二基雙(吼啶-3,1(很)-二基)]雙[1七塞 吩-2-基)乙酮](化合物第33號）； 2-〇(5-苄基小苯基-1H-吡唑-3-基）吡啶-l(4H)-基]-1-(°塞吩-2·基)乙酮(化合物第34號）； 2-[3-(5HlH_ 吼唑-3-基)"比啶-i(4H> 基]-1-(5-曱基噻 吩-2-基)乙酮(化合物第35號）； 2-[3_{5_[(3,5-二曱基-1H-吡唑-i_基）曱基]小苯基-1H-°比唾-3_基户比啶-l(4H)·基]小(嗟吩基)乙酮(化合物第36 號）； Ν’-({1-[2_氧代_2_(嗟吩_2_基)乙基μ，4—:氫吡啶：基} 羰基)吡啶-3-卡肼(化合物第37號）； 2-[3_(5_节基-1Η·吼唑；基)吡啶^(很)-基]小苯基乙酮 (化合物第38號）； 2-[3-(5-节基-1-苯基-1Η-吡唑各基户比唆基]善 環丙基乙醯胺(化合物第39號）； 2-[3-{5-[(3,5_—曱基-lH-η比唑_ι_基）曱基]_ιη-«比唑-3-基}吡啶-1(4Η)-基]-1-苯基乙酮(化合物第4〇號）； 2-[Η5_[(3,5-二甲基-1Η-吡唑基）曱基]-1Η-吡唑-3-基} °比咬-1(4Η)-基]_1-(5-曱基噻吩_2_基）乙酮(化合物第41 號）； 基乙酮(化合物第42號）； 2-{3-[5-(2- ί哀己基乙基)_识_吡唑各基）吡啶 22 201102380 基}-1-(5-曱基噻吩-2-基)乙酮(化合物第43號）； 2-{3-[5-(2-環己基乙基）-1Η-吡唑-3-基）吡啶-1 (4H)-基}以-環丙基乙醯胺(化合物第44號）； 2-{3-[5-(2-環己基乙基)-1Η-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-苯基乙酮(化合物第45號）； 2-[3-(5-苄基-1-環己基-1H-吡唑-3-基）吡啶-1(4H)-基]-N-環丙基乙醯胺(化合物第46號）； 2-{3-[5-(苯氧甲基）-1Η-吡唑-3_基]吡啶_1(4H> 基}-l-(噻吩-2-基)乙酮(化合物第47號）； 2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基）吡啶-1 (4H)-基]-N-(三環 P.3.1.13,7]癸小基)乙醯胺(化合物第48號）； 2-[3-{5-[(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基）曱基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}°比啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮(化合物第49號）； 2-[3-{1-環己基-5-[(3,5-二曱基-1H-吼唑-1-基）曱 基]坐-3-基} Dtbn定-1(4H)-基]-1-(4-硝 °塞吩-2-基）乙晒 (化合物第50號）； 2-{3-[3-(2-環己基乙基）-1Η-吡唑-5-基]吡啶 基}-1-(4_硝噻吩-2-基)乙酮(化合物第51號）； 2-{3-[3-(苯氧曱基)-1-笨基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基Η-(噻吩-2-基)乙酮(化合物第52號）； 2-[3-(3-苄基-1-苯基-1Η-吼唑-5-基）吡啶-1(4Η)-基;μ_(4-石肖噻吩-2-基)乙酮(化合物第53號）； Ν-環丙基-2-{3-[3-(苯氧曱基)-1Η-吼唑-5-基;h比啶 -1(411)-基}乙醯胺(化合物第54號）； 23 201102380 1- 苯基-2-[3-(苯羰基)吡啶-1(4H)-基]乙酮(化合物第55 號）； 2- [3-{1-環己基各[(3,5-二甲基-111-吼嗤-1-基）甲 基]-1H·吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-N-環丙基乙醯胺(化合物 第56號）； 1- (5-氯噻吩-2-基)-2-{3-[3-(苯氧甲基)-1Η-吼唑-5-基]。比 咬_1(411)-基}乙酮(化合物第57號）； 2- {3-[3-(苯氧曱基)小苯基-1Η-吡唑-5-基]吡咬_1(4Η)_ 基}-1·苯基乙酮(化合物第58號）； 2-[3-{1-環己基-3-[(3,5-二甲基-1Η-吡唾-μ基）曱 基]-1Η-吼唑-5-基}吼啶-1(4Η)-基]小(噻吩-2-基）乙酮(化合 物第59號）； Ν-環丙基-2-{3-[3-(苯氧曱基)-1-苯基-1Η-η比哇-5-基]〇比 啶-1(4Η)-*}乙醯胺(化合物第60號）； 2-{3-[3-(2-環己基乙基)-1 -苯基-1Η-吡唑-5-基]吡啶 -1(4均-基}-1-(噻吩冬基)乙酮(化合物第61號）； 2-{3-[1-環己基-3-(苯氧甲基)_1Η- η比唾-5-基]η比唆 -1(4Η)-基Η·(噻吩_2-基)乙酉同(化合物第62號）； Η2_(2,5·二氯笨基)-2-氧代乙基]-Ν-(5-甲基-4,5,6,7-四 氫-1，3-苯並嗔唑-2-基)-1,4-二氫吼ϋ定_3_卡肼(化合物第63 號）； Κ萘_2_基)-2-{3_[3-(笨氧曱基)-1Η-。比唑-5-基]π比啶 -1(411)-基}乙酮(化合物第64號）； 1-苄基-3-(3-爷基-1Η-吡唑-5-基)-1,4-二氫吡啶(化合物 24 201102380 第65號）； 2- {3_[3-(奈-1-基甲基）-1Η_π比 〇坐-5-基]0比 〇定-1(4H)_ 基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(化合物第66號）； 1-本基_2·{3-[3-(α塞吩-2-基曱基)-1Η~11比σ坐-5-基]°比〇定 -1(411)-基}乙酮(化合物第67號）； 1-(5-曱基0塞吩-2-基)-2-{3-[3-(2-苯基乙基坐-5_ 基]吡啶-1(411)-基}乙酮(化合物第68號）； 1-(5甲基噻吩-2-基)-2-{3-[3-(3-苯氧丙基)-1Η-吼唑-5-基]吡啶_1(4H>•基}乙酮(化合物第69號）； 3- (3-卞基-1Η-Π比唾-5-基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氮π比σ定(化 合物第70號）； 1- (5-曱基α塞吩-2-基)-2-[3-{3-[(〇塞吩基）曱基)-1Η-π比0坐 1基]吡啶-1(姐)-基}乙酮(化合物第Ή號）； Ν-(2-羥乙基)-1 -(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氫吼啶-3-卡 肼(化合物第72號）； 2- [3·{3-[(1-甲基-1Η·0引 ϋ朵-3-基）曱基)-1Η-σι；ί：σ坐-5-基}°比 啶-1(4Η)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(化合物第73號）； 2-[3-(3-曱基-1H-吡唑-5-基户比啶-1(4H)-基]-1-(萘-2-基) 乙酮(化合物第74號）； 2-[3-(3-苄基-ΙΗ-η 比唑-5-基)啦啶-1(4H)-基]-N-(2,3-二氫 -1,4-苯並二噁烷-6-基)乙醯胺(化合物第75號）； 2-[3-溴-5-(3-苯基-1H-吼唑-5-基)吼啶-1(4H)-基]-1-(噻 吩-2-基)乙酮(化合物第76號）； 2-[3-(3-苯基-lH-η 比唑-5-基)吼啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2- 25 201102380 基)乙酮(化合物第77號）； 1-[2-氧代_2_(嗔吩_2_基）乙基]氫吡。定各羧醯胺 (化合物第78號）； 广(2·氧代4苯乙基>N，_{[1_(2·氧代_2_苯乙基抑-二氫 比疋-3-基]絲二氫吼咬_3_卡耕(化合物第號）； 1 -(2-氧代_2_苯乙基)-N-(4-胺磺醯苯基)_丨,4_二氫吡啶 -3-卡肼(化合物第8〇號）； 1-[2-(2,4_二氣笨基)_2_氧代乙基]抓⑴κι4·二氣苯 基氧代乙基]·1,4·二氫吼咬各基二氫吡咬各 卡肼(化合物第81號）； H2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氫吡啶各羧酸丙_2_基化 合物第82號）； 队(2_羥乙基)小(2_氧代丙基)4,4-二氫吡啶_3_羧醯 (化合物第83號）； 羥乙基)-l-[2-氧代_2_(嗟吩-2-基)乙基η,4_二氣吨 "定羧醯胺(化合物第84號）； Η2-氧代冬(嗟吩_2_基）乙基]抓({1-[2_氧代念(嗟吩 _2_基)乙基]-1，4_二氫吡啶各基}羰基)二氫β比啶4卡 (化合物第85號）； 丙-2-基1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]二氯吨。定 -3-叛酸丙：基酯(化合物第86號）； 疋 ^(2-氧代-2-苯乙基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸曱酯(化人 第87號）； °物 Ν_(4-甲基-1,3-嗔峻-2-基)-1-(2-氧代_2_笨乙基_ 26 201102380 氫吡《定-3-羧醯胺(化合物第88號）； N-丁基小[2-氧代-2-(苯胺基）乙基]-1,4-二氫吡啶-3-羧 醯胺(化合物第89號）； 1-P-氧代-2-(笨胺基）乙基]_1,4_二氳吡啶-3-羧酸丁酯 (化合物第90號）； N-(2-羥乙基氧代-2-(苯胺基)乙基Η，4-二氫吼啶 -3-羧醯胺(化合物第91號）；
1-(2-肼基-2-氧代乙基)-N-(2-羥乙基)-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(化合物第92號）； 1-(2-肼基-2-氧代乙基)-1，4-二氫η比咬_3_卡肼(化合物第 93 號）； 1-[2-(2,4-一氣苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氫η比咬-竣酸 丁酯(化合物第94號）； Ν-丁基小[2_(2,4_二氯苯基)_2_氧代乙基]二氫吡唆 -3-羧醯胺(化合物第95號）； 2-[({1-[2-(2,4_二氯苯基)_2·氧代乙基Η，4_二氫如定·3_ 基}羰基)胺基]苯甲酸乙醋(化合物第％號）； 1-[2-氧代-2-(口塞吩-2-基）乙基]-Ν’-(吼咬_2_基)]4 _〆 °比啶_3_卡肼(化合物第97號）； ’一氣 1 _(2·氧代-2-苯乙基)-Ν'-(。比咬-2-基)-1，4_ 二 肼(化合物第98號）； 號）； 1 -(2-氧代苯乙基)-1,4-二氫f比咬_3-卡肼(化人 物第99 N-(甲基石黃酿基)小[2_氧代_2_(嗔吩j·基）乙義] 27 201102380 氫吡啶-3-卡肼(化合物第100號）； Ν’-(曱基磺醯基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氫吼啶-3-卡肼(化合物第101號）； 1- (2-氧代-2-苯乙基)~ΝΓ-(苯績酿基)-1,4-二鼠α比σ定-3-卡 肼(化合物第102號）； 6-氯-1-(2-氧代-2-苯乙基)-Ν’-(苯磺醯基)-1,4-二氫吼啶 -3-卡肼(化合物第103號）； 2- [({ 1-[2-氧代-2-(11 塞吩-2-基）乙基]-1,4-二鼠σ比0定-4-基} 羰基)胺基]苯曱酸乙酯(化合物第104號）； 1-(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氮α比定-3_竣酸-2-[(曱氧夢炭 基)氧]乙酯(化合物第105號）； 1- [2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氫吼啶-3-羧酸 -2-曱氧乙酯(化合物第106號）； 2_[({1_[2-氧代-2-(苯胺基）乙基]-1，4-二鼠11比11定-3-基}獄 基)胺基]苯曱酸乙酯(化合物第107號）； N-苯基-2-[3-{[2-(苯磺醯基)肼基]羰基}吼啶-1(4H)-基] 乙醯胺(化合物第108號）； 2- [3-({2-[(4-甲基苯基)磺醯基]肼基}羰基)吨啶-1(4H)-基]-N-苯基乙醯胺(化合物第109號）； N-苯基_2-[4-{[2-(苯磺醯基)肼基]羰基}吼啶-1(4H)-基] 乙醯胺(化合物第110號）； 1-(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二鼠π比°定-3-缓酸-2-[(苯揉基) 氧]乙酯(化合物第111號）； 1-[2-氧代-2-(σ塞吩-2-基）乙基]-Ν'-(苯辕基)-1,4-二鼠〇比 28 201102380 啶-3-卡肼(化合物第112號）； 磺醯基)小(1-氧代冬苯乙基从斗二氫如定各卡 肼(化合物第113號）； N-(1·經乙基)-ΐ·ρ-氧代_2_(苯胺基)乙基]_M_二氳吡啶 -3-羧醯胺(化合物第114號）； Ν’·(2-環己基丙醯基)-1-[1_氧代々十塞吩j基)乙基pH 二氫吼啶-3-卡肼(化合物第115號）； Ο 1_[2_ {[1-(2_環己基丙醯基）肼基]羰基}吡啶](4Η> 基]·Ν_苯基乙醯胺(化合物第116號）； 、2 [({1 [1.氧代_1_(τ»塞吩_1_基)乙基]^，斗二氫吼咬各基} 羰基)胺基]笨甲酸乙酯(化合物第117號）； 2 ({[1 (4-乙氧基-2,4-一氧丁基)_ι，4·二氫^比咬^-基]幾 基}胺基)苯甲酸乙酯(化合物第118號）； Η2_(吱喃-2-基)-2-氧代乙基州，_( {! _[2_(吱喃-2_基)_2_ 氧代乙基]-1,3-二氫吡啶_2_基}羰基>;1，3_二氫吡啶各卡肼 ϋ (化合物第119號）； μ[2_(2,5_二氣苯基)_1-氧代乙基]-Ν-(1_曱氧乙基)]，4_ 二氫吡啶-3-羧醯胺(化合物第12〇號” 29 1 ,1'·[肼-1，2_二基雙(幾基吡啶-2,1(很)-二基)雙(Ν-環丙 基乙醯胺)(化合物第121號）; 2 氧代_2-(噻吩_2_基）乙基Η，4_二氫σ比啶各 基}-4-苯基丁烷-ΐ，3-二酮(化合物第122號）； 3 環丙基胺基)-2-氧代乙基]-Ν-(2-甲氧乙基)_1，4_二 氫吡啶-3-羧醯胺(化合物第123號）； 201102380 2,2f-[肼-1,2-二基雙(羰基吼啶-3,1(4H)-二基)雙[N-(丙 -2-基)乙醯胺(化合物第124號）； 2-氯-Ν’-({1-[2-氧代-2-(°塞吩-2-基）乙基]-1,4-二氮°比。定 -3-基}羰基)吼啶-3-卡肼(化合物第125號）； 2-[3-{[2-(曱石黃龜基)耕·基]被基} ^比11 定-1(4H)-基]-N-(丙 -2-基)乙醯胺(化合物第126號）； N1-(曱磺醯基)-1-[2-氧代-2-(。比咯啶-1-基）乙基]-1,4-二 氫吡啶-3-卡肼(化合物第127號）； 1- [1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二斑/比11 定-3-基]-4-苯基丁 烷-1,3-二酮(化合物第128號）； 2,2'-[肼-1,2-二基雙(羰基吼啶-3,1(4H)-二基)]二醋酸(化 合物第129號）； 5->臭-N-(2-曱氧乙基)-1-[2-氧代-2-(0塞吩-2-基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3-羧醯胺(化合物第130號）； 5- {[2-({1-[2-氧代-2-(°塞吩-2-基）乙基]-1,4-二星^比。定-3-基}羰基)肼]羰基}吡啶-2-羧酸甲酯(化合物第131號）； 2- [3-(3-苄基-1H-。比唑-5-基户比啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(化合物第132號）； 1,3-雙[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氫。比啶-3-基]脲(化 合物第133號）； 6- 甲基-H2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基]-Ν’-({1-[2-氧代 -2-(σ塞吩-2-基）乙基]-1，4-二鼠。比咬^-基}被基)-1，4-二鼠σ比11 定 -3-卡肼(化合物第134號）； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基]-Ν'-(丙-2-基磺醯基)-1,4- 30 201102380 二氫吡啶-3·卡肼(化合物第I%號）； Ν,Ν-雙{1-[2_氧代_2_(π塞吩_2_基)乙基]丄，斗-二氫^比咬各 基}肼-1，2-二甲醯胺(化合物第m號）； 2-[3-(5-节基-l，2-喔唑_3_基)吡咬邻印基]心七塞吩_2_ 基)乙酮(化合物第137號）； 1 -[2-(4-苄基吨。定小基)_2_氧代乙基]_N,_(甲磺醯基)_】,4_ 二氫吡啶-3-卡肼(化合物第138號）； 1-{[3-{[2-(曱績酿基)肼基]幾基p比咬基]乙醯基} 脯胺酸乙酯（化合物第139號）； 6-經基-Ν’-(甲磺醯基)_ι_[2_氧代_2_(噻吩_2_基）乙 基Η，4,5,6-四氫咣啶各卡肼(化合物第14〇號）； 2,6_二經基_Ν’_(曱磺醯基)-ΐ_[2_氧代_2_(嗟吩_2_基)乙基] "比°定各卡肼(化合物第141號）； (曱磺醯基)-6_氧代-1-[2-氧代_2-(噻吩-2-基）乙 基Η，6-二氫吡啶_3_卡肼(化合物第142號）； 1-[2_(4-溴笨基)冬氧代乙基]_Ν，-(曱磺醯基)_1，4_二氫吼 啶-3·卡肼(化合物第I#號）； 1- [2-(4-曱氧笨基)_2_氧代乙基]_Ν,_(曱磺醯基η ,4_二氫 。比°定士卡肼(化合物第144號）； 2_!>( {2- [(4-曱苯基)石黃醯基)耕基]羰基}吼咬](4Η)-基苯基乙醯胺(化合物第145號）； 2- [3-( {2-[(4-第三丁基苯基)磺醯基)肼基]羰基} β比啶 _U4H)-基]_Ν•笨基乙醯胺(化合物第146號）； Ν’-[(4-曱苯基）磺醯基]-1 _[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙 31 201102380 基]-1，4-二氫吡啶-3-卡肼(化合物第147號）； 1-[2-(4-漠苯基)_2_氧代乙基讲_(2_羥乙基^认：氫。比 啶-3-羧醯胺(化合物第148號）； 1-P-氧代_2_(噻吩基)乙基]_N，_(苯磺醯基从4-二氫 吡啶-3-卡肼(化合物第149號）； N -[(4-第三丁基苯基)磺醯基]q-p-氧代_2_(噻吩基) 乙基]-1，4_二氫吼咬-3-卡肼(化合物第15〇號）； 5·(4_曱氧苯基)-Ν’-(甲磺醯基)-叩-氧代·2十塞吩_2_基) 乙基]-1,4-二氫吡啶-3-卡肼(化合物第151號）； Ν’-[(4-曱苯基)磺醯基；]_丨_(2_氧代_2_苯基乙基)_丨,4_二氫 吼啶-3-卡肼(化合物第152號）； Η2-氧代-2-(售吩_2_基)乙基]_NL(嗟吩_2_基羰基Μ，4_ 二氫吡啶-3-卡肼(化合物第153號）； 1- [2-(4·甲氧苯基)-2-氧代乙基]_Ν，_[(4_甲苯基)磺醯 基]-1,4-二氫吼咬-3-卡肼(化合物第154號）； 2- {3-〇(4-溴苯基 吩-2-基)乙S同(化合物第155號）； 2-{3-[3-(4-甲苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4幵)-基}_^-苯 基乙醯胺(化合物第156號）； N4(4-曱苯基）石黃酸基]_1_(2_氧代_2-卜塞吩_2·基）乙 基]-1，4,5,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第157號）； 义(2-經乙基)-1-[2-氧代-2-(嗟吩-2-基）乙基]_1,4,5,6-四 氫。比啶-3-羧醯胺(化合物第158號）； 2-[3_({2-[(4_甲苯基)續酿基]肼基}羰基)π比咬小基]善 32 201102380 笨基乙醯胺(化合物第159號）； H2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基](苯磺醯基)吡啶-3-卡 肼(化合物第160號）； N'-[(4-甲苯基)石黃酿基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)响。定-3_ 卡肼(化合物第161號）； 1-[2_(4-曱氧苯基>2-氧代乙基]-N’-[(4-甲苯基)磺醯基] 吡啶-3-卡肼(化合物第162號）； f - l-[2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基]-N1-(甲磺醯基)吼啶-3- 卡肼(化合物第163號）； Ν'-(甲石黃酸基)-1-[2-(5-甲基σ塞吩-2-基)-2-氧代乙基]吼 啶-3-卡肼(化合物第164號）； N’-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-l-[2-氧代-2-(噻吩-2-基) 乙基]吡啶-3-卡肼(化合物第165號）； {3-[5-(4-漠苯基)-1Η~π比嗤-3-基]°比°定-1-基}醋酸甲酉旨 (化合物第166號）； 、， 1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-(甲磺醯基)-1,2,5,6-四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第167號）； 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N’-(曱磺醯基)-1,4-二 氫吡啶-3-卡肼(化合物第168號）； 1-[2-氧代-2-(11塞吩-2-基）乙基]-]^|-(苯石黃酿基)-1,2,5,6-四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第169號）； N'-[(2Z)-2-(乙烯基硫基)丁-2-醯基]-l-[2-氧代-2-(噻吩 -2-基)乙基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第170號）； N-(4-氣苯基)-2-({ 1 -[2-氧代-2-(α塞吩-2-基)乙基]-1,2,5,6- 201102380 四氫吡啶-3-基}羰基)肼羧醯胺(化合物第171號）； 曱氧苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第172號）； 1- [2-(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]-N'-[(4-曱苯基）磺醯 基]-1,2,5,6-四氫吼啶-3-卡肼(化合物第173號）； Ν'-(曱石黃酿基）-1-[2-(5-曱基°塞吩-2-基）-2-氧代乙 基]-1,2,5,6-四氫吼啶-3-卡肼(化合物第174號）； N’-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-1 -[2-氧代-2-(噻吩-2-基) 乙基]-1,2,5,6-四氫吼啶-3-卡肼(化合物第175號）； 2- {5-[3-(4-曱氧苯基）-1,2-噁唑-5-基]-3,6-二氫吡啶 -1(211)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮（化合物第176號）； {5-[5-(4-溴苯基比唑-3-基]-3,6-二氫吨啶 基}醋酸甲酯(化合物第177號）； 2-{5-[3-(3-羥苯基)-1，2-噁唑-5-基]-3,6_二氫吨啶-1(211)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮（化合物第178號）； 2-{5-[5-(4-羥苯基)-1Η-吼唑-3-基]-3,6-二氫吨啶-1(2H)-基}乙醯胺(化合物第179號）； 2-{5-[5-(4-氟苯基)-111』比唑-3-基]-3,6-二氫吼啶-1(211)-基}乙醯胺(化合物第180號）； 1 -[2-(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第181號）； ]ST-(曱石黃酸基）-1-[2-(5-曱基β塞吩-2-基）-2-氧代乙 基]-1,2,3,6-四氫吼啶-3-卡肼(化合物第182號）； 1ST-(曱石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(σ塞吩-2-基）乙基]-1,4,5,6-四 34 201102380 氳吡啶-3-卡肼(化合物第183號）； 1ST-(曱石黃蕴基)-1-[2-氧代-2-(β塞吩-2-基)乙基]α底咬-3-卡 肼(化合物第184號）； Ν1-(曱石黃酿基氧代-2-(〇塞吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第185號）； 1^(甲磺醯基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,3,6-四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第186號）； N1-(甲石黃酸基)-1-[2-氧代-2-(π塞吩-2-基)乙基]-1,4,5,6四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第187號）； 2-{3-[3-(3-羥苯基)_1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4印-基}-1-(噻 吩-2-基)乙酮（化合物第188號）； 2-{3-[5-(4-羥苯基)-1Η-吼唑-3-基]咐啶-1(411)-基}乙醯 胺(化合物第189號）； 1- [2-(1-笨並咬0南-2-基）-2-氧代乙基]-N1-(曱石黃酿 基)-1，2,5,6-四氳吼啶-3-卡肼(化合物第190號）； {5-[3-(4-氟苯基)-1H-吼唑-5-基]-3,6-二氫吼啶-1 (2H)-基}醋酸乙酯(化合物第191號）； 2- {5-[3-(4->臭苯基)-111-11比11坐-5-基]-3,6-二氮11比11定-1(211)-基}乙醯胺(化合物第192號）； 1-[2-(1-苯並呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-Ν’-(甲磺醯基)吡 啶-3-卡肼(化合物第193號）； 1-{[3-{[2_(曱磺醯基)肼基]羰基}吼啶-1(4Η)-基]乙醯基} 脯胺酸甲酯(化合物第194號）； 5-曱基-Ν’-(曱磺醯基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙 35 201102380 基]-1,4-二氫吼啶-3-卡肼(化合物第195號）； 6-曱氧基-1^-(曱石黃隨基)-1-[2-氧代-2-(α塞吩-2-基）乙 基]-1,4-二氫吼啶-3-卡肼(化合物第196號）； Ν’-(甲石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(π塞吩-2-基)乙基] -1-基)-l，4-二氳吼啶-3-卡肼(化合物第197號）； 6-氯-Ν'-(曱石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(π塞吩-2-基）乙基]-1，4_ 二氫吡啶-3-卡肼(化合物第198號）； 2-甲基-Ν1-(甲石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(α塞吩-2-基）乙 基]-1,4-二氫吼啶-3-卡肼(化合物第199號）； 2-(曱硫基)-Ν’-(曱石黃酿·基)-1-[2-氧代-2-(π塞吩-2-基）乙 基]-1，4-二氫吼啶-3-卡肼(化合物第200號）； 1-[2-氧代-2-(α塞吩-2-基）乙基]-1,4-二氮叛酸 -2-(二甲胺基)乙酯(化合物第201號）； 1-[2-氧代-2-(°塞吩-2-基）乙基]-1,4-二氮ϋ比σ定-3-竣酸-2-乙氧乙酯(化合物第202號）； 4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯胺基）乙基]-1,4-二鼠吼σ定-3· 比唑-3-基)苯基（化合物第203號）； 4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯胺基）乙基]-1，4-二鼠0比σ定-3_ 基}-1-苯基-1Η-吼唑-3-基)苯基（化合物第204號）； 2-[({1-[2-氧代-2-(苯胺基）乙基]-1,4-二氫吼啶-3-基}羰 基)胺基]乙基4-曱氧基苯曱酸酯(化合物第205號）； 6-曱氧基-Ν'-(甲石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(α塞吩-2-基）乙 基]-1,4,5,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第206號)及其醫藥可接 受的鹽類。 36 201102380 在另一具體實施例，本發明提供一類新穎分子式(i)異 環化合物及其醫藥可接受的鹽類，
其中，於含氮環上的虛線表示： (a) (i)在 C2-C3 及 C5-C6，或(ii)在 C2-C3 及 C4-C5，或(iii)在C3-C4及C5-C6之間的兩個雙鍵，或 (b) (i)在 C2-C3 或(ii)在 C3-C4 或(iii)在 C4-C5 或(iv) 在C5-C6之間的一個雙鍵，或 (c) 不存在雙鍵，亦即一種飽和環系統； R!為-(：0113或具下列分子式的5元異環；
(G3)n—R
Gi及G2係獨立地為N、NH、NR12、S或Ο，以形成 異環系統，其亦可為部分或完全飽和； G3係為-(C「Ci2)稀-P或-(C「Ci2)稀，其中P為硫、氧 或氮，及η為0或1 ; 37 201102380 Z 係為 i) -CHrC(0)-Rx 或 ii) Ry ;
Rx 係為 R7、〇R7、，N(R7)(R10)、_n(R7)N(R7)(R10)、 -ch(r7)c(o)r8或具有下列分子式其中一個的化合物
-N
/~S
-N
Etoocr
EtOOC (I) (k)
Ry係為直鍵或支鍵(C1-C12)烧基； R2在每一個情況為鹵素、OR7、烧基、芳基、異環基、 氧代、或-SR7 ; m係為0或1 ; &係為-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具如上文所定義分子 式(a)、（b)、（c)、（d)、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴或①其中一個 的化合物； R4 係為-N (ROR^O-、-〇R6〇 或 _〇1^(1^7)，其中心為 稀； 係由氫、烷基、-C0R7或COR10 ; R7為Η、烷基、芳基或異環基； 係選自1^7、〇尺7或皿7111(); r9係由氫、芳基、異環基、c(0)Ri〇、_s〇2Ri〇及 -C^NHR] 〇所組成的群組中選出； R]o係由Η、烷基、烷氧基、芳基及異環基所組成的 組中選出；
Rn係由直鏈或支鏈(C]_Cl2)烷基、（CK：7)環烧基、芳 38 201102380 基、芳烧基、異環基、異魏基及化合物㈣m組成 組中選出，
㈣ 其中於R11 —或更多個雜原子(當存在時)係獨立地為 〇、N、或s及選擇性地被取代，其中取代基係由鹵素、烷 基、確基、氰基、胺基、氧代及騎組成的第—群組中選 出’或是由直鏈或支鏈(Q-Q)院基、（Q3-C7)環烷基、貌基環 烷基、全鹵院基、全鹵環燒基、芳基、芳烧基、烧芳基、 院基異環基、芳烧氧基;)¾基、全自芳基、烧基異環烧基、 異城基、全鹵異環絲、異環基、全_異芳基、烧氧基 燒基、硫代烧基及琉代芳基所組成的第二群組中選出，其 中由該第二群組中選出的取代基係選擇性地由鹵素、羥 基、硝基、氰基、胺基、氧代、全鹵烧基(Ci_C6^膀取代 及係選擇性地與獨立地由—CO、_(c〇X)_、_(CO)NH_、___、 -NR]4·、_〇、-S·、-(SO)…(s〇2)、_(s〇2) 、或_丽（c0y 架橋；
Ri2及Ru係獨立地由直鏈或支鏈(CrC8)烷基、(C3_C7) 環烷基、烷基環烷基、芳基及異環基所組成的群組中選出， 其中該群組的成員係選擇性地以r16取代； 39 201102380
Ri4及R!5係獨立地由直鏈或支鏈(CrCi2)燒基、(CVC7) 環烧基、魏絲、絲、及異環基所域畴組中選出， 其中該群組的取代基係選擇性地以尺16取代； 、 r16係為函素、經基、蹲基、氰基、絲、氧代、 烷基(crc6)，或肟； 王國 且前題為 (1)當R!為-(：(0取3，則z為―氏心⑼也， 尸⑻當Z為-ch2-c(o)-rx及Rx為〇r7，則R?不為 氫。 ^ 本發明另-具體實施例提供—麵穎分子式① 合物及其醫藥可接受的鹽類，
Z (I) 其中，於含氮環上的虛線具有在C2_C3及C5_C6的雙 c或具下列分子式的5元異環;
(G3)n
R 11 異環形成 201102380 G3係為-(Q-C!2)稀-P或-(Ci-Q2)烯’其中P為硫、氡 或氮，及η為0或1 ; Ζ 係為 i) —CHrC(0>Rx 或 ii) Ry ;
Rx 係為 R7、OR7、-N(R7)(Ri〇)、_N(R7)N(R7)(R丨0)、 -CH(R7)C(0)R8或具下列分子式其中一個的化合物
Ry係為直鏈或支鏈(CrC12)烷基; &在每一個情況為鹵素、OR?、烷基、芳基、異環基、 氧代、或-SR7 ; m係為0或1 ; &係為_R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具如上文所定義分子
的化合物； R4 係為-N (RORgO-'-ORgO 或其中^ 為缚. R5係為氫、烧基、-COR7或COR]0 ; R_7為Η、炫基、方基或異環基； R>8 係為 R7、〇Κ·7 或 NR7R1Q ; R9係由氫、芳基、異環基、c(0)Ri〇、4〇求 -C(0)NHR1(^/f組成的群組中選出； 10及 芳基及異環基所組成的群
Rio係由Η、烧基、烧氧基、 組中選出； θ3<：7)環烷基、
Rn係由直鏈或支鏈(CrC12)烷基、 201102380 基方烧基、異％基、異％院基及化合物(m)所組成的群 組中選出，
0 ㈣ 其中於R11 —或更多個雜原子(當存在時)係獨立地為 〇、N、或s及選擇性地被取代，其中取代基係由齒素、羥 基、硝基、氰基、胺基、氧代及肟所組成的第一群組中選 出’或是由直鏈或支鏈(CrCs)烧基、（c3-C7)環院基、燒基環 烧基、全鹵烷基、全ii環烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、 烷基異環基、芳烷氧基烷基、全g芳基、烷基異環烷基、 異環烷基、全鹵異環烷基、異環基、全_異芳基、烷氧基 烷基、硫代烷基及硫代芳基所組成的第二群組中選出，其 中由該第二群組中選出的取代基係選擇性地由_素、羥 基、硝基、氰基、胺基、氧代、全_烷基(q_c6)及肟取代 及係選擇性地與獨立地由一CO、、-ΝΗ-、 -NR]4-、-Ο-、-S-、_ (SO)-、-(S〇2)、-(S02) ΝΉ-、或-丽（CO)-架橋；
Ru及Rn係獨立地由直鏈或支鏈(CrC8)烷基、(CrC7) 環烷基、烷基環烷基、芳基及異環基所組成的群組中選出’ 其中該群組的成員係選擇性地以ri6取代； 42 201102380
Rl4及Rl5係獨立地由直鏈或支鏈(crcI2)院基、（C3_C7) 壞烧基雙％烧基、务基、及異環基所組成的群組中選出， 其中該群組的取代基係選擇性地以r16取代； 係為_素、羥基、硝基、氰基、胺基、氧代、八 院基(Ci-Q)，或厢； '' 且前題為 (、 （1)當 Rl 為-c(〇)R3，則 Z 為-CH2-C(0)-Rx， ⑻當Z為-CHrC(0)-Rx及Rx為0r7，則r7不 氫。 今 在另-具體實施例，本發明提供一類分子式(1)的新 異環化合物及其醫藥可接受的鹽類， 、
(R2)m--I ϋ 6、n/2 2 (I) 其中，於含氮環上的虛線表示： ⑻在C2-C3及C5-C6的兩個雙鍵，或 (b)①在C2-C3或⑼在C3_C4或㈣在C4_c 的一個雙鍵，或 0 ⑹不存在雙鍵’亦即-種飽和環系統；
Ri 係為-C〇r3 ; 201102380 z 係為-ch2-c(o)-rx ;
Rx 係為 R7、〇R7、-N(R7)(R10)、-n(r7)n(r7)(r1〇)或 -ch(r7)c(o)r8 ; R2係為芳基及m係為0或1 ; R3 係為-R4-R5 或-N(R7)N(Rj7)R9 ; R4 係為-N(R7)R6〇-、-ORgO 或-〇R6N(R7)，其中 \ 為 烯； R5係為鼠、院基、-COR7或COR10 ; R7為Η、烷基、芳基或異環基；
Rs 係為 R_7、OR7 或 NR7R10 ; &係由氫、芳基、異環基、C(0)R1{)、-及 -C(O)NHR]0所組成的群組中選出； R10係由Η、烷基、烷氧基、芳基及異環基所組成的鮮 組中選出； 且前題為； 當Ζ為~CHrC(0)-Rx及Rx為OR?,則&不為氫。 在另-具體實施例，本發明提供一組由下列群組所選 出的化合物： 氫吡啶-3-卡肼(化合物第6號）； NH甲石黃醯基)-H2-(5-甲基嘆吩_2•基κ•氧代乙基H ,心 二氫吡啶-3-卡肼(化合物第13號” N’-(曱基石黃醯基)-1-[2-氧代-2-(嗟吩基)乙基^，冬工 44 201102380 氫°比啶各卡肼(化合物第100號）； 2-[({1-[2-氧代_2_(苯胺基)乙基]_1，4_二氫吡咬；基陳 基)胺基]苯甲酸乙酯(化合物第1〇7號）； H2_(4·溴苯基)冬氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基；)_!,4_二氫吡 °定-3-卡肼(化合物第143號）； 1-0(4-甲氧笨基)_2_氧代乙基]抓(甲磺醯基)_ j ,4_二氫 °比啶_3_卡肼(化合物第144號）； ί、 2 [3-({2-[(4-甲本基)續酿基]耕基}幾基) 基]_Ν-苯基乙醯胺(化合物第145號）； 仏[(4-曱苯基）磺醯基]小ρ氧代(噻吩_2_基）乙 基]-1，4-二氫吡啶-3-卡肼(化合物第147號）； 1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]_N-(2-羥乙基H，4_二氫处 啶-3_羧醯胺(化合物第丨48號）； 5-(4_曱氧苯基)-Ν’-(甲磺醯基)-1-[2-氧代J七塞吩_2•基) 乙基]-1,4-二氫《比啶各卡肼(化合物第151號）； G Ν·(2·羥乙基)小[2_氧代_2_(喧吩-2-基）乙基Η,4,%, 氫吡啶-3-卡肼(化合物第158號）； 1-Ρ-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]界(苯磺醯基^比啶_3_卡 肼(化合物第160號）； 1-[2-(4-曱氧苯基)_2_氧代乙基]-N'-[(4-甲苯基)磺醯基] 0比咬-3-卡肼(化合物第162號）； 1-[2-(4-曱氧苯基)_2_氧代乙基]-Ν’-(甲磺醯基)π比咬各 卡肼(化合物第163號）； Ν-(曱石頁酸基)-1-[2·(5·甲基η塞吩_2_基)_2_氧代乙基]。比 45 201102380 啶-3-卡肼(化合物第164號）； N"'-[(4-第二丁基苯基)石黃龜基]-l-[2-氧代-2-(°塞吩-2-基) 乙基]吼啶-3-卡肼(化合物第165號）； 1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基)-1,2,5,6-四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第167號）； 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基)-1,4-二 氫吡啶_3_卡肼(化合物第168號）； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-Ν’-(苯磺醯基)-1,2,5,6-四 氫吡啶-3-卡肼(化合物第169號）； N-(4-氯苯基)-2-({ 1-[2_ 氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)肼羧醯胺(化合物第171號）； 1 _[2-(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基)-1，2,5,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第172號）； 1-[2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基]-Ν’-[(4-曱苯基）磺醯 基]-1,2,5,6-四氫吨啶-3-卡肼(化合物第173號）； Ν1-(甲石黃酸基）-1-[2-(5-曱基σ塞吩-2-基）-2-氧代乙 基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第174號）； 1-[2-(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]->1’-(曱磺醯基)-1，2,3,6-四氫吡啶-3-卡肼(化合物第181號）； Ν’-(甲石黃酸基）-1-[2-(5-曱基°塞吩-2-基）-2-氧代乙 基]-1,2,3,6-四氫口比啶-3-卡肼(化合物第182號）； ^-(甲石黃酿基)-1-[2-乳代-2-(0塞吩-2-基)乙基]-1，4,5,6-四 氫吡啶各卡肼(化合物第183號）； 46 201102380 NH甲俩基)-H2_氧代·2七塞吩_2•基 肼(化合物第184號）； 卡 於NH曱石黃醯基H♦氧代_2_(嗟吩_2_基)乙基H，2冰四 氫吼啶-3-卡肼(化合物第185號）； NH甲續醯基)小[2_氧代_2移吩絲)乙基]四 氫°比咬各卡肼(化合物第186號）； 〃 N’_(f續醯基)七[2·氧代·2_(嗟吩1基)乙基]-1，4,5,6、四 〇 氮吼咬斜肼(化合物帛⑻號）；及其醫藥可接受鹽麵。 在另一具體實施例，本發明提供一種化合物N，_(甲磺醯 基)-1-[2-氧代-2十塞吩_2_基)乙基二氮咖定_3_卡1 醫藥可接受鹽類。 久具 定義：
Lj 、名稱”一⑻，，及，，—㈣，，及"該(the)”及類似指示對 明⑷別是在下列申請專利範圍)之使用係解讀二 盍單數及魏，除麵此處另外彳旨出歧賴細文矛盾^ 般分子 ，此處所使用名稱“化合物’’係表示此處所揭示— 式所包含的任何化合物。此處所敘述化合物可以立 二、例如雙鍵異構終卿，幾何異構物)的= 是，此處所說明化學結構包含所說明化 σ物的所有可能續異構物’其包含立體異構性_式(你 47 201102380 如，幾何上純的)及立體異構混合物。化合物亦可以許多互 變f構體形式存在’其包含觸形式，麵彡式及其混合物。 於疋此處所⑨明化學結構包含所說明化合物的所有可能 互變異構體形式’所敘軌合物亦包含同位素標記化合 物其中-或多個原子具有與本質上慣常發現的原子質量 不同的原子g里’已併人本發明化合物的同位素實例包 含，但不限於 muc、15N、18c)、17()Mt^ 可以非溶紙物形式及溶紙物形式存在，其包含水合物 形式:—般，化合物可為水合的或溶劑化的。某些化合物 j顯不多型性(多晶型物），例如結晶的或非晶形形式。一 ^所有物理形式對此細考慮崎都轉效的及意欲包 含在本發明範圍内。 心構物，，為—個熟知該技藝者已知的名稱及 19^_科書中’例如麵料，Smith，M.，(MeGraw _ 同;，其定錢何纖鸿“具_實驗式，但具不 门原子接附(不同鍵結)的二或更多分子,，。 物，#驗此處時係麵—種立體異構 ，、中對旱凡素係位於分子平面或軸。 化學名稱“多晶型物，，係表示-種具有相同 曰目，形式及具相同水合物娜物形式 疋具有不同晶體性質的化合物。 48 201102380 當用於此處時，名稱“水合物，，係表示一種具數個水分 子鍵結至該分子的化合物。 溶劑分子鍵結至該分子的化合物。
”醫藥可接受鹽類”係表示一種化合物，其由製造非^ 性酸式或驗式加而改性，及係進—步表示—種醫藥； 接^劑化物，其包含此種化合物及此__水合物: 醫樂可接受鹽類的實例包含但秘於驗性餘留物，例如愿 的無機或錢喊加餘留物，例如羧酸的驗相 2機加成鹽；及類似物，及包含—或更多先前鹽類的， =。醫藥可接受贿包含例如由非雜域或有機酸开 酸合:Γ毒性鹽類及第四銨鹽。例如，非翻 S ί Γ自無機酸(例如氫氯酸、氫_、硫酸1 酸)的非毒性酸鹽類;其他· 及包含-或更多j類似鹽類， 包含由有機_如_、二讀可衫有機鹽類 酸、硬脂酸、乳酸、験；軋广、、、内酸、丁二酸、乙醇 血酸、π辰酸、τ γ __ 酉夂/酉石I、持·檬酸、抗壞 谷胺酸、苯祕順式獨：酸、苯醋酸、 酸、2-酷酸基笨酸^ ?%酸、频、笨續酸、石黃胺 文反式丁埽二酸、甲苯铜、甲石黃酸、乙 49 201102380 烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸)所製備的鹽類，癸酸鹽，環 已胺項酸鹽，葡糖酸鹽，十二烧基項酸鹽， HOOC-(CH2)n-COOH(其中η為0-4) ’及類似鹽類；有機胺 鹽’例如三乙胺鹽、吡啶鹽、曱基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三 乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,Nf-二苄基乙二胺鹽、及類似 鹽類；及胺基酸鹽類’例如精胺酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩 胺酸鹽、及類似鹽類；及包含一或更多先前鹽類的組合物。 代基’其為 F、Cl、Br、I、N、S、0、 當用於此處時，”烷基”係表示一種由單—碳-碳鍵結合 及具1至8個碳原子結合在一起的經選擇性取代烴基，烷 基烴基可域鏈、支鏈或雜，飽和或錢和。若存在取 羥基'環烷基、異 環基及芳基。在-健體#_，存在不超過三個取代基 當用於此處時，名稱”烯烴，，係表示—
名稱“烯基，，，單他上-有所指出碳原子數目 未經取代的或是經選；
岛曰田基，且其為 C;rC6稀基”係表 50 201102380 稀基可為直鏈或 =包含三至六的碳於結構中的任何稀基 克鏈。 有所指㈣二數^有另—基難附，係表示一種具 未叙取代㈣、^f 和㈣旨族烴基自由基，且其為 示包含爾性取代的’例如，块基，，係表 ^二至，、㈣於結射的任何絲。絲可為 烷乳基”係表示-種經由氧橋接附於母體分子部分的 文所定纽基。代表錄氧基自由基包含甲氧基、乙 一 V二丙氧基、正· 了氧基、正·錄基、正·己氧基、第 —丁氧基、第三-丁氧基、第三.戊氧基、及類爐氧基。 王衣统基係表示一種呈有所指屮石山三去人 Γ自由基，且其為未經:：:;== 、表示包含三至六的碳於結構中的任 當胁此鱗，额”環·”絲卜種具有所指定碳 原子數目及多至3個如炭雙鍵的非_芳香族單環礙環。”環 烯基”包含例如環戊烯基及環己烯基。 名稱“芳基”係表示-種芳香基，其為_種6至1〇元單 51 201102380 環或雙環:钱，其可為未經取代料是娜賴 芳基可為笨基、萃基及類似荃i 代表性 ^ ，、 、方基。當該環為經取代的，取 Q、羥基、烷基及烷氧 代基係由鹵素(例如，F、ci、扭、 基所組成的群組中選出 石稱異環基，，當用於此處時，係 完全或部分飽和環季统的單表 為飽和或 77他m糸、摘早一雙-或三環烴基自由基，包含 一或更多，較佳為1至3個，選自 Λ , 、 或S的雜原子及 =為包含自3至18個環原子，其可為經取代的或是未經 〇名稱異故基’’亦包含”雜芳基”基團。當該環系統為 經取代的，取代基係由g素(例如，F、α、Br H基、 罗二基、胺基、酯、硝基及環烷基所組成的群組中選出。 當用於此處時，名稱“鹵素(hak))，，或“鹵素(halogen)，，係 表示氟、氣、溴、或碘基。 名稱”雙環烷基”當用於此處時，係表示一種烷基，其碳 原子安排至兩個環，實例包含十氫萘基、原冰片基 (nOTborny〇、及雙環[2.2.2]辛基。 名稱雙環烯基”當用於此處時，係表示一種烯基，其碳 原子安排至兩個環，實例包含原冰片烯基及5,6,7,8_八氫葶 基。 ’丁 201102380 除非另外指出，名稱”全函絲”係表示(2m,+l)編原 子取代的烷基，其中m1為烷基中碳原子總數。 當用於此處時，名稱，，硫代燒基，，係表示基團各炫基_， 其中烷基係如上文所定義。 名稱”硫代芳基，'當用於此處時’單獨或组合，絲示一 種分子式芳基-S-的自由基，其中名稱，，芳基”係如上文所定 義。 此處所敘述所有取代基(Rl, & 及其進一步取代基 可在會產生敎化合物的形紅任何雜原子_原子處接 附於主結構。 當用於此處B夺，名稱“哺乳動物”係表示人類或一種動 物，例如猴子、靈長類、狗、猶、馬、牛、等。 在本專利說明書内文，除非有特定相反指示，名稱“治 療(treat)’’或‘‘治療(treatment)，，亦包含“預防，，。在本專利說明 書^文的名稱“治療(treat)，，或“治療㈣咖㈣，，進—步包含 技藥醫療有效量的本發明化合物，以舰先前存在的疾病 狀態’急性或慢性’或是再發情況。此定義亦包含預防再 發情況的預防性療法及慢性失調的持續療法。 53 201102380 、'名稱醫療有效量”絲示—種化合物量，當投藥至病人 以…療疾病％，足以產线疾_治療。”縣減量，，會依 據化σ物、投藥模式、疾病及其嚴重性與要練患者年齡、 體重等而異。 此專利說明書及所附申請專利範圍全文中，要了解字 眼”包括，’及”包含”及變化，例如”包括(comprises)”、”包括 (compmmg)’’、”包含(includes)"、"包含㈣^㈣”係包含性 地解釋，除非蚊另有解釋。亦即，這些字眼的使用係意 味著包含未特定列舉的元素或多個元素。 本文所指出本發明化合物的命名係根據來自Adv_d
Chemistry Development Inc 的 ACD/Labs 之 Name
Pro-Version 12.0。 醫藥組合物： 在本發明另一具體實施例提供一種醫藥組合物，其包 含w療有效量的一或更多分子式(I)的化合物及其醫藥可接 受鹽類及-或更多醫藥賦形劑或其他適合用於此目的的介 質。儘管可直接無任何配方地，個別或組合投藥醫療有效 量的分子式⑴化合物，常見實務為以包含醫藥可接受賦形 劑及至少一個活性成分的醫藥給藥形式投藥該化合物，這 些給藥形式可藉由包含口服、局部、經皮膚、皮下、肌肉 54 201102380 肺部、口腔黏膜、 内、靜脈内、鼻内 藥。 舌下等各種路徑投 可包含顆粒、囊體或液體給射M，_給藥形式 多-粉粒單元、膠封小袋或是分離單元，例如㈣、 劑、懸浮液、乳液 凝膠)等。液體給藥形式可為醇 物除活性成分之柯=、糖㈣的形式。上述醫藥組合 結合劑、增溶劑、2痛彡劑’例如稀_、崩解劑、 乳化劑卜表面活倾、懸浮劑、 色劑等一岭適穩定劑、調味劑、甜味劑、染 生物，例如微晶_素、包/乳糖、纖維素及其衍 乙基纖維素、磷酸二纟朗基甲基纖維素、 鱗烧，、例如阿:伯膠、粉、凝膠、聚乙烯
其衍生物的各種膠、山_醇、Ζ藻酸鹽及 錤、滑石、膠m访 萄糖、木糖醇、硬脂酸 油山愉酸s旨、絲乙物油、單硬脂酸甘油脂、甘 纖維素、各種乳化劑，^k父聯聚軸、交職甲基 _、聚乙二醇院醚、糖梨糖醇脂肪酸、 物、聚氧乙基脂肪酸單f及=Γ嵌段共聚 、二異丙基乙胺、乙醇 三甲胺、三乙胺、三異 —或更多個。其可為一 —鹼化劑可為胺基酸、胺基酸醋 胺二乙二胺、三乙醇胺、美洛明、 丙醇胺及醫藥可接受酸的鹽類中的 201102380 或更多鹼金屬或鹼土金屬的似無機鹼化劑鹽類。 此處所敘述緩衝劑包含但不限於醋酸納、摔樣_、 碳酸氫納、酒石酸納、富馬酸納、頻果酸納、境哺納、 =匕錤、氧脑、碳義二氫氧她、錢场屬氯氧化 物，例如氫氧簡或氫氧化鎂，且較佳為 納或檸檬_。 ^ Mu 注射用殺菌組合物可根據習知醫藥 活性物質於媒劑而調製，該媒劑例如注射用 -轉_，@二醇及其他二醇類，醇類，天 米油(例如芝麻油、椰子油、花生油、棉軒 ：敗 ，如油酸乙_其_物。可依f要狀_腊肪= 劍、防腐劑、濕潤劑、錯合劑(例如 ⑹4几軋 多肽及環糊精)及其類似物。*隹素何生物、縮胺酸、 除了速放型给藥形式，給藥形式可且 釋放型或控制釋放型的活性成分。 '，、釋i、延遲 _達到醫療效果所需的活性成分量气 =藥路控、待治療個體、及待治療特定失跡:化合物、 本發明化合物可以自每天_ =疾病而異。 0.01至wo毫克/公斤，自1500 _公斤，自每天 佳為自每天0.1至500毫 P 1500宅克/公斤，最 克A斤的劑量口服或非腸道投 201102380 藥。以分離單位提供的旋劑或其他型式可慣常地包含一種 本發明化合物量，其在此種劑量為有效的或是為多次量為 有效的，例如包含1毫克至1500毫克，一般在約丨毫克至 500毫克的單位。 在另一具體實施例，本發明醫藥組合物為一種似耐酸 配方物的本揭示化合物的腸溶錠配方物，或是包含一或更 Ο 多緩衝劑及/或一或更多鹼化劑的醫藥組合物。 在另一具體實施例，本發明的醫藥組合物為一種本揭 示化合物的速溶配方物，其包含一或更多穩定劑，該穩定 劑選自表面活性劑(非-離子性，陰離子，陽離子），錯合劑(環 糊精）’親水性聚合物（纖維素聚合物、聚維酮、共聚維酮、 NaCMC、等）’ PH調節劑。該速溶配方物可由直接壓縮、 乾法製粒、濕法製粒、擠壓、熱融製粒、固體分散、噴霧 乾燥、流化床製粒、熱炼擠壓、共沉殿等製備。 儘管本發明化合物可用做藥物中唯一活性成分，該化 合物亦可能與-或更多進-步活性劑合併使用，此種進一 步活性劑可為根據本發明的進一步化合物，或是它們可為 不同醫療劑’例如另一個AGE斷裂劑/抑制劑，糖尿病藥 劑，抗肥胖藥劑，抗高血壓藥劑或抗血脂異常藥劑戈其他 57 洲102380 本發明另— ^ 方法。 ν、貫知例係關於分子式(I)化合物的製備 下列反應機構4 成。 ’、&供以揭不根據本發明化合物的合 於是，本發明化合物可如在下文機構·Ζ所敘述製傷。 一般分子式(I)化合物包含但不限於，分子式⑽、（Ib)、 (Ic)、（Id)、（Ie)、⑽、及(Ig)的化合物，係經由中間物(II)、 (in)及(IV)得到，其中&、R2及z係如上文所定義及X 為鹵素。 58 201102380
試劍/條件：a) DMF，80 0C ; b) NaBH^CN，吼咬；或 NADH，甲醇；c) ，Pd/C，TEA，MeOH ; d) NaBH3CN， MeOH ; e) KH2P〇4 緩衝液；i) NaBH4 ’ MeOH 分子式(II)及(111)的化合物為可商業提供或是可由先前 技藝中已知方法製備。 a)使用敘述於WO/01/25209 A1的類似條件使分子式(π) 的化合物與分子式(III)的合適鹵化物反應，以彳寻到分子_^ (IV)化合物。 59 201102380 b)分子式(la)化合物係由分子式(IV)化合物的還原反應 製備，其使用合適還原劑，例如於合適溶劑系統的氰硼氫 化納，溶劑例如吼咬、四氫π夫喃、二曱基甲醯胺、2,6-二甲 基0比°疋、2-氯η比η定、4-曱氧基。比η定、二氯曱院、二甘二甲醚、 嗟淋、二甲亞碾、環丁碼、2-甲氧基乙醇、二曱基乙醯胺、 或疋1,2-一甲氧基乙院(dme)與由二喔烧、吼咬 '硝基甲 烷、水或DMF所組成的群組中選出的一或更多溶劑之組 合。 分子式(la)的化合物亦由使用菸驗胺腺呤二核苷酸氫 (NADH)於合適溶劑(例如甲醇)以還原分子式(IV)的化合物 而製備。 以另一方式，分子式(Ia)的化合物亦可由在鹼(例如碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉)於合適溶劑(例如二氯甲烷)存在下， 使用二亞硫磺酸鈉還原分子式(IV)的化合物而製備。 而且，本發明分子式Ο)的1，4-二氫吡啶的製備方法存 在還原反應可使用上文所提及劑或其他已知還原劑(例 如四氫观酸鐘、四丁基録、ll基蝴化氳、selectride)且在不 同反應條件(例如時間、溫度及溶劑)下執行的事實。在某些 條件’較長時間的還原反應會產生不同的經取代四氫。比咬 或是ϋ辰。定。” 60 201102380 而且，分子式(la)的1,4-二氫吡啶化合物亦由在該技藝 中已知技術純化之，例如自合適溶劑(例如乙腈、硝基曱燒、 二噁烷、異丙醇、1，2_二甲氧基乙烷等)結晶。 c) 分子式(lb)的化合物係由分子式(IV)化合物在例如甲 醇的合適溶劑中催化氫化反應而製備。 d) 分子式(Ic)、（Id)及(Ie)的化合物係以例如氰基领氫化 鈉的還原劑使分子式(IV)化合物於合適溶劑(例如甲醇)進 行還原反應而製備。 0为子式(Ιί)的化合物係由分子式⑽化合物與鱗酸鹽 緩衝液的反應而製備’其可進—步轉化為相對應甲基衍生 物。 ί)分子式(Ig)的化合物係由分子式(IV)化合物與合適還 原劑(例如硼氫化納)於合適溶劑(例如甲醇)的還原反應而製 備。 熟知該技藝者會知道去取代包含各種取代基的適當改 生的起始物使用上文所制—般合成方式製備本發明 所欲的化合物。 本發明化合物可具對掌中心，及以消旋體、消旋混合 61 201102380 η有包含於本發明的所有異構物 異構物或對映異構物出 現 形式的個別非對映 所以，當化合物為對掌的， 別對映異構物（大體上力田…口观兩對|以 内；進—步包含的)係包含於本發明 的疋所有兩個對映異構物的混合物。 個 範圍 .團的任何組合會本 本發=唯化合物並不解讀為形成被認為是 7▼種類，及該化合物或其基j 身形成一種種類。 2騎魏合_罐上_ m合適物質及進一步由下列特定實例示之步： 貝例並不被$為或解讀為關本發明。 實例： 實例1: Ν’-(甲基績醯基)_吵氧代_2_(嗟吩_2_基)乙基】从二 氫-«比咬-3-卡肼(化合物第1〇〇號)之製備 方法-1 於°比啶、3-[[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基]]_[2_氧代_2分 0塞吻基)乙基]、氯(2〇〇公克’ 〇.53莫耳)於吡咬(1〇〇〇毫升) 中的麟懸浮液，於-WC至0Χ絲1氣壓下以比例方式 加入氰硼氫化鈉(40公克，0.64莫耳）。將所得到反應混^ 物於25-30。(：攪拌2小時，過濾經分離固體並吸乾。將固 62 201102380 體溶解於4 W及財洗狀，麵錢歧於硫 上乾燥及瘵發二氯甲烷，過濾經分離固體，^ j,次鈉 蘇及在50X -55X於真空下乾燥，::::::先 欲產物(20公克）。 巴固體的所 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) ^6(s，m)，9.12(s,1H)，8 綱卿剛 (d, 1H), 7.30-7.28 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.88-5.86 (d 1H) 4 7 (s, 2H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)， C NMR (DMS0〇 δ 21.68, 39.74, π.46 9784 102.19, 129.14, 130.40, 133.79, 135.53, l40.39/l41 167.34, 189.29 ’ ESMS (m/z): 342 (M+l) 方法-2 步驟士 3-羧基小[2-氧代_2_(噻吩：基)乙基】吡啶氣之 製備 對溶於二曱基情胺⑼亳升)中的胁酸0.〇公克， 0.040莫耳)授伴溶液，加人2_α_氯乙酿嗔吩(8 〇公克，〇 〇5 莫耳）’及將反應混合物授拌14小時，於8〇。匚攪拌15小 h'。將反應混合物冷卻至25-28。(：，加入乙醚至混合物中並 過慮經分翻體。使用ψ醇及醋酸乙_混合物純化粗產 物以提供4.2公克固體的所欲產物。 63 201102380 步驟-2: ι-[2-氧代_2_(噻吩_2_基)乙基Η，4二氮吡咬各 羧酸之製備 對溶於吡啶(50毫升)中的3·羧基巧讽代冬(噻吩冬 基)乙基]吼咬氯(4,2公克，0.017莫耳)的擾伴懸浮液，於 1〇°C至〇°C在氮氣壓下以比例方式加入氰硼氫化鈉（2.0 公克，0.032莫耳）。將反應混合物於25_3〇〇c攪拌2小時， 過渡經分離隨並魏。將瞻轉於二氯甲、狀以水洗 滌’分離錢層及於硫_上錢及蒸發二氯甲烧，過慮 經分離固體，以二氯曱烷洗滌及在5〇〇c _55〇c真空下乾 燥，以得到為黃色固體的所欲產物(〇 8公克）。 步驟-3: N4甲基磺醯基)小丨2_氧代_2 (噻吩_2基）乙 基H，4-二氫比咬-3-卡肼(化合物第1〇〇號)之製備 對/谷於一氯甲燒(2〇毫升)中的吵氧代钟塞吩_2_基) 乙基]-1，4-一氫-吡啶幾酸(〇·5公克，Ο.，莫耳)溶液，於 0C加入1_(3-一甲基胺丙基)_3_乙基二醒亞胺鹽酸 (0.462 A克’ 0.0024莫耳），接著加人經基苯並三哇(〇 27 公克’ 0.002莫耳)及三乙胺(⑽5毫升，_6莫耳），及將 反應此σ彳峨拌30分鐘。於此溶液，加人伐續酿肼(〇 231 a克0.0021莫耳)及將反應混合物授拌$小時，接著將水 (2〇笔升)加至反應混合物及以餘和碳酸氯納溶液(2 X汾毫 升)洗1及最後以水(2〇毫升诚務，將二鮮烧層於硫酸納 64 201102380 ^乾燥及於真空下絲絲，i於 酉曰：己燒作為洗驗純化1得到、用錯酸乙 的所欲產物。 為J公克固體 物是雜购 1示所欲化合 實例2: N -(曱基績醯基)-1-[2_氧代_2·(嗟吩_2基)乙基】义4·二 氫-0比'定各卡肼(化合物第100號)之替代製備方法
於-10 C至〇。〇將氣蝴氫化鈉(3〇公克，Mg莫耳)力口 入1，2-二甲氧基乙院(6〇〇毫升)及吡啶、3_[[2_(甲基石黃醯基) 肼基]羰基]-1-[2-氧代·2·(2-噻吩基)乙基]氣(丨2〇公克，〇.32 莫耳)的攪拌冷溶液，及於大氣溫度攪伴2_3小時。過濾所 得到粗產物及以水洗滌之，將粗產物於水：乙醇(1:1)中攪 伴1小時並過濾、。於55°C於真空下乾燥粗產物15小時以 得到所欲產物(61公克）。 藉由在乙腈中再結晶而進一步純化粗產物(3公克），以 得到標題產物(1.6公克）。 實例3: Ν’-(甲磺醯基)小[2-氣代-2-(噻吩：基)乙基]-1，4,5,6-四 65 201102380 氫咐•咬-3-卡肼(化合物第183號)之製備 在溶於曱醇(25毫升)的10% Pd/C (1公克，20重量％) 混合物中，在氮氣壓下於室溫加入三乙胺(0.47毫升，3.18 毫莫耳），接著以比例將吡啶、3_[[2_(曱基磺醯基)肼基]幾 基]小[2-氧代冬(2-噻吩基)乙基]氯(1公克，2.65毫莫耳)加 至上述混合物中，施用氫氣壓(50毫巴)並於室溫持續反應 50小時。經由矽藻土過濾反應混合物，蒸餾濾液，及將餘 留物懸浮於水中。過濾由此得到的固體並於真空下乾燥， 由此得到的粗產物進一步藉由使用醋酸乙酯及己烷做為洗 滌液的矽膠管柱層析純化，以得到黃色固體產物(〇18公 克)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1.78 (2Η, s), 2.18 (2H,s), 2.88 (3H, s), 3.11 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.30 (2H, s), 8.00-8.07 (2H, m), 8.93 (1H, s), 9.17 (1H, s) 13C NMR (DMSO-4) δ 19.62, 21.05, 39.96, 46.70, 60.76, 95.35, 129.13, 133.74, 135.45, 141.33, 144.77, 167.75, 189.88 ESMS (m/z) 344 (M+l) 實例4: 於至溫以比例將氰棚氣化鋼(0.492公克，7·95毫莫耳） 加入溶於曱醇(25毫升)的対、3_[[2(甲基續絲)耕基機 基]-1·[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]氯(2公克，5 3毫莫耳)懸浮 液’於室溫授拌反應混合4匆6小時，將反應混合物倒至水 中及以酷酸乙自旨萃取。由此得到的粗產物進-步藉由酷酸 66 201102380 乙酯及己烷混合物的矽膠管柱層析純化。下列三個化合物 被分離。 N，-(曱磺醯基氧代_2_(噻吩：基)乙基]哌啶-3-卡 肼(化合物第184號） !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1.39-1.51 (2Η, m), 1.63-1.74 (2Η, m), 2.18 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.50 (1H, m, 部份與溶劑峰重疊)，2.76-2.83 (2H，m)，2.88 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.99-8.03 (2H, m), 9.38 (1H, s), 10.19 (1¾ s) ESMS (m/z) 344 (M-l), 346 (M+l)
Nf-(甲磺醯基)-l-[2·氧代-2_(噻吩基)乙基】-；1，2,5,6_四 氫吡淀-3-卡肼(化合物第185號） ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 2.27 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.22 (2H, bs), 3.87 (2H, s), 6.70 (1H, bs), 7.23 (1H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 9.39 (1H, s), 10.18 (1H, s) 13C NMR (DMS〇A)6 25.76, 40.60, 48.67, 50.96, 64.06, 128.66, 130.33, 132.64, 133.75, 135.17, 142.04, 166.02, 190.81 ESMS (m/z) 342 (M-l), 344 (M+l) Ν’-(甲磺醯基)-l-[2-氧代_2_(嗟吩々·基)乙基】4,2,3,6四 氫"比咬-3-卡肼(化合物第號） 67 201102380 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 2.76-2.81 (1H, m), 2.85-2.86 (m, 1H), 2.89 (3H, s), 3.01-3.11 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.88 (2H, d), 5.70 (1H, dd), 5.83 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 8.03 (2H, dd), 9.42 (1H, d), 10.22 (1H, d) ESMS (m/z) 342 (M-l), 344 (M+l) 實例5: 6-經基-Ν’-(曱績醯基)-l-[2-氧代-2-(嗟吩-2-基）乙 基]-1，4,5,6-四氫0比咬-3-卡耕(化合物第14〇號)之製備 於室溫將Ν’-(曱基磺醯基)-1-[2_氧代_2_(2_嗟吩基）乙 基Η，4-二氫吼啶-3-卡肼ρ公克，5.86毫莫耳)置於新鮮準備 的ΚΗ2Ρ〇4緩衝液(5.44公克於200毫升水)中擾拌8天，以 碳酸氫納驗化反應混合物及以醋酸乙酯進行萃取。醋酸乙 酯層於硫酸納上乾燥及於真空下濃縮。使用Waters自動純 化系統(製備型HPLC系統)純化粗產物，以產生0.25公克 的白色固體標題產物。 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.59-1.62 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.89 (3H, s), 4.65-4.92 (3H, m), 5.77 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.29 (1H, t), 8.02 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.99 (1H, bs), 9.34 (1H, s) 13C NMR (DMSO-J5)6 15.21, 28.03, 39.75, 57.73, 77.12, 97.05, 129.09, 133.59, 135.36,141.35, 142.74, 167.44, 190.01 ESMS (m/z)- 360 (M+l) 68 201102380 實例6: N，-(曱磺醯基)-l-P_氧代么(嗔吩-2-基)乙基]-1，4,5,6-四 氫批啶-3-卡肼(化合物第187號)之製備 於室溫以比例將鼠湖氮化納(0.251公克，6.62毫莫耳) 加入溶於甲醇(25毫升)的吡啶、3_[[2-(曱基磺醯基)肼基]幾 基]-l-[2-氧代-2-(2-售吩基)乙基]氣(2公克，5.3毫莫耳)懸浮 液’。於室溫攪拌反應混合物6小時，將反應混合物倒至 水中及以醋酸乙酯萃取。由此得到的粗產物進一步藉由醣 酸乙酯及己烷混合物的矽膠管柱層析純化。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 2.23 (2Η, m), 2.64 (4Η, m), 2.92 (3H, s), 3.20 (2H, s), 5.00 (1H, q), 5.51 (1H, d), 6.67 (1H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.36 (1H, d), 9.39 (1H, s), 10.14 (1H? s) i.) 13CNMR (DMSO-4) δ 25.64, 40.64, 49.30, 51.85, 65.92, 66.64, 123.40, 124.50, 126.67, 130.35, 132.95, 149.07, 166.02 ESMS (m/z)- 346 (M+) 344 (M-l) 下列代表性的本發明化合物係如上文所敘述由下列合 成路徑以類似方式製備： 表-1 化合 物號 碼 'H-NMR (400 MHz, DMSO-4) ESMS (m/z) 69 201102380 化合 物號 碼 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ii6 ) ESMS (m/z) 13 δ 2.53 (3H, s,部份與溶劑峰重疊),2.89 (3H, s), 3.02 (2H, s), 4.64-4.69 (3H, m), 5.85 (1H, d), 7.01 (2H, m), 7.81 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.36 (1H, s)5 356 (M+l) 6 δ 2.89 (3H, s), 3.01 (2H, s), 4.64-4.68 (1H, m), 4.74 (2H, s), 5.85 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.90 (1H, d), 9.13 (1H, d), 9.36 (1H, d) 374 (M-l) 143 8 2.89 (3H, s), 3.04 (2H, s), 4.66 (1H, m), 4.79 (2H, s), 5.84 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.88 (2H, d), 9.12 (1H, s), 9.37 (1H, s) 412 (M-l) 414 (M-l) 144 6 2.89 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.63-4.66 (1H, m), 4.79 (2H, s), 5.83 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.07 (2H, d), 7.93 (2H, d), 9.12 (1H, s), 9.33 (1H, s) 366 (M+l) 145 δ 2.33 (3H, s), 2.89 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.60 (1H, m), 5.82 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.33-7.29 (4H, m), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d), 9.28 (1H, s), 9.38 (1H, s), 10.03 (1H, s) 427 (M+l) 425 (M-l) 107 δ 3.01 (2H, s), 3.48 (2H,q), 3.98 (2H, s), 4.28 (2H, t), 4.59-4.63 (1H, m), 5.87 (lEd), 6.90 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.29-7.33 (3H, m), 7.50 - 7.66 (5H, m), 7.98 (2H, m), 10.06 (1H, s) 404 (M-l) 406 (M+l) 146 δ 1.28 (9H, s), 2.89 (2H,s), 3.93 (2H, s), 4.61 (1H, m), 5.84 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.31 (2H, t), 7.50-7.59 (5H, m), 7.72 (2H, m), 9.27 (1H, s), 10.04(1¾ s) 469 (M+l) 147 δ 2.37 (3H, s), 2.91 (2H,s), 4.59-4.62 (1H, m), 4.72 (2H, s), 5.81 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 7.28 -7.33 (3H, m),7.65 (2H, d), 7.97 (lH,dd), 8.07 (lH,dd), 9.30 (1H, s), 9.38 (1H, s) 416 (M-l) 148 δ 3.02 (2H, s), 3.17 (2H,d), 4.01-4.05 (1H, d), 4.62-4.73 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.82 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, m), 7.78 (2H,d), 7.88 (2H,d) ' 366 (M+l) 149 δ 2.91 (2H, s), 4.58-4.62 (1H, m), 4.72 (2H,s), 5.81 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 7.29 (1H, m),7.51 (2H, m), 7.61 (lH,m), 7.79 (2H, m), 7.96 (lH,dd), 8.07 (lH,dd), 9.29 (1H. s), 9.49 (1H, s). 402 (M-l) 70 201102380 化合 物號 碼 ^-NMR (400 MHz，DMSO-成） ESMS (m/z) 150 δ 1.28 (9H，s)，2.91 (2H，s)，4.61 (1H, bs)，4.72 (2H, s), 5.82 (1H, d), 6.81 (lH,s), 7.28 (1H, s), 7.55 (2H,d), 7.71 (2H,d), 7.90-7.97 (2H, d), 9.24 (1H, s), 9.37 (1H, s). 460 (M+l) 1 δ 2.93 (3H, s), 3.38 (2H,m), 4.85 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.29 (lH,t), 7.99 (1H, d), 8.08 (lH,d), 9.11 (lH,s), 9.52 (1H, s). 420 (M+l) 151 δ 2.94 (3H, s), 3.31 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.91 (2H, d)5 7.16 (1H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 8.04-8.12 (2H, dd), 9.24 (1H, s), 9.64 (1H, s). 448 (M+l) 152 6 2.36 (3H, s), 2.94 (2H, s), 4.76 (1H, m), 4.81 (2H, s), 5.79 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.54-7.67 (5H, m), 7.93 (2H, d), 9.25 (1H, s), 9.38 (1H, s). 412 (M+l) 153 δ 3.08 (2H, s), 4.67 (1H, m), 4.78 (2H, s), 5.89 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.29 (1H, t), 7.81-7.84 (2H, m), 8.00 (1H, d), 8.08 (1H, d), 9.10 (1H, s), 10.21 (1H, s). 374 (M+l) 372 (M-l) 154 δ 2.36 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.57-4.61 (1H, m), 4.74 (2H, s), 5.77 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.06 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.92 (2H, d), 9.23 (1H, s), 9.36 (1H, s). 440 (M-l) 442 (M+l) k../ 155 δ 3.16 (2H, s), 4.65-4.79 (1H, m)，4.85 (2H, d), 5.97-6.01 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.29 (1H, q), 7.69-7.80 (4H, m), 8.01-8.10 (2H, m). 427 (M+) 156 δ 2.35 (3H, s), 3.15 (2H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 5.97-6.00 (1H, m), 6.92-6.95 (1H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.59-7.61 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.73 (1H, d), 10.04(1¾ m). 370 (M-l) 157 δ 1.72 (2H, t), 2.07 (2H, t), 2.34 (3H, s), 3.05 (2H, t), 4.70 (2H, s), 7.15-7.41 (3H, m), 7.64-7.78 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.05 (1HS d), 9.04 (lH，s)，9.12 (lH，s). 418 (M-l) 158 6 1.78 (2H, t), 2.14 (2H, t), 3.04-3.09 (4H, q), 3.13-3.17 (2H, q), 4.66 (2H, s), 4.73 (1H, t), 6.86 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, t), 8.0 (1H, dd). 295 (M+l) 71 201102380 化合 物號 瑪 ^-NMR (400 MHz, OUSO-d6) ESMS (m/z) 159 δ 1.54 (2Η, m), 2.17- 2.44 (6Η, m), 2.57 (2H, t), 3.05 (2H, m), 3.21 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.24-7.34 (4H, m), 7.62-7.67 (4H, m), 9.72-9.75 (2H, m), 10.14 (1H, s). 431 (M+l) 160 δ 1.07-1.16 (1H, m), 1.37-1.46 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.50-2.73 (2H, dd), 3.65 (2H, s), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.50 (2H, t), 7.58-7.63 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.99-8.01 (2H, m), 9.77 (1H, s), 10.13 (1H, s). 408 (M+l) 406 (M-l) 161 δ 2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.36 (2H, s), 2.58 (2H, t), 2.68 (1H, m), 3.02 (2H, s), 3.79 (1H, d), 3.94 (2H, m), 7.31 (2H, t), 7.49-7.54 (2H, m), 7.63-7.54 (3H, m), 7.96 (2H, t), 9.66 (1H, s), 10.17 (1H, s). 415 (M+) 162 δ 1.19-1.22 (1H, m), 1.38-1.41 (1H, m), 1.52 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.56 (2H, m), 2.68 (1H, m), 3.72 (2H, m), 3.84 (3H, s), 7.04 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.95 (2H, d), 9.65 (1H, s), 10.12 (1H, s). 444 (M-l) 446 (M+l) 163 δ 1.40-1.47 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.16 (1H, t), 2.31 (1H, t), 2.43 (1H, m), 2.73-2.81 (2H, dd), 2.88 (3H, s), 3.77 (2H, d), 3.84 (3H, s), 7.03 (2H, d), 7.98 (2H, d), 9.38 (1H, s), 10.20 (1H, s). 368 (M-l) 370 (M+l) 164 δ 1.38-1.56 (2H, m), 1.63- 1_66 (1H, m), 1.71-1.73 (1H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.29 (1H, t), 2.51 (4H, m, overlapped with solvent peak), 2.73-2.83 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.67 (2H, s), 6.96 (1H, d), 7.85 (1H, d), 9.38 (1H, s), 10.18 (1H, s). 360 (M+l) 165 δ 1.09-1.25 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.38-1.46 (1H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, dt), 2.31-2.36 (1H, t), 2.58 (1H, d), 2.71 (1H, d), 3.59-3.71 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.52 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.00 (2H, m), 9.61 (1H, s). 10.11 (1H, s). 464 (M+l) 166 CDC13 δ 1.75 - 2.31 (4H, m), 3.10-3.48 (6H, m), 3.76 (3H. s), 4.28-4.59 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.62 (2H, d), 11.93 (1H, s). 379 (M+l) 72 201102380 化合 物號 碼 'H-NMR (400 MHz, DMSO-(f6) ESMS (m/z) 167 δ 2.23 (2H，m), 2.61 (2H, t), 2.89 (3H，s), 3.21 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.7 (2H, d), 7.9 (2H, d), 9.38 (1H, s), 10.17 (1H, s) 415.9(1^) 417.9 (M+l) 168 8 2.17 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.88 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.5 (1H, dd), 7.80 (2H, m), 9.32 (1H, s), 10.17 (1H, s). 406 (M+) 169 δ 2.21 (2H, m), 2.58 (2H, t), 3.01 (2H, d), 3.81 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.23 (1H, t), 7.51 (2H, t), 7.61 (1H, t), 7.76 (2H, d), 8.00 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.13 (1H, s). 404 (M-l) 406 (M+l) 170 δ 2.30 (2H, m), 2.67 (2H, t), 3.25 (2H, s), 3.88 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.83 (2H, d), 8.06 (2H, dd), 9.06 (1H, s). 376 (M+l) 171 δ 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.48 (2H, d), 8.00 (1H, d), 8.03-8.06 (2H, m), 8.94 (1H, s), 9.73 (1H, s). 417 (M-l), 419 (M+l) 172 δ 2.23 (2H, s), 2.61 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.98 (2H, d), 9.37 (1H, s), 10.16 (1H, s). 366 (M-l) 368 (M+l) 173 δ 2.18 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.56 (2H,t), 2.99 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.96 (2H, d), 9.67 (1H, s), 10.07 (1H, s). 442 (M-l) 444 (M+l) 174 δ 2.25 (2H, m), 2.50 (3H, s,與溶劑峰合併),2.63 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.85 (1H, d), 9.38 (1H, s), 10.17 (1H, s). 356 (M-l) 358 (M+l) 175 δ 1.27 (9H，s), 2.22 (2H, s), 2.60 (2H，t)，3.02 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.54 (2H, d),7.70 (2H, d), 8.00 (2H, m), 9.61 (1H, bs), 10.08 (1H, s). 462 (M+l) 176 δ 2.60 (1H, m)，2.87 (1H, m), 3.30 (1H,部份與 水信號合併),3.81- 3.89 (5H, m)，4.19 (2H，m), 4.50 (1H, m), 6.60 (1H, bs), 7.08 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.79 (2H, m), 8.04-8.09 (2H, m). 381 (M-l) 73 201102380 化合 物號 碼 'H-NMR (400 MHz, DMS0-4 ) ESMS (m/z) 177 CDC13 δ 2.34 (2Η, m), 2.72 (2H, t), 3.38 (2H, s), 3.45.(2¾ d)，3.69 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.44-7.53 (4H, dd), 11.93 (1H, s). 376 (M-2), 378 (M+) 178 δ 2.38 (2H, s), 2.76 (2H, t), 3.46 (2H, s), 3.98 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.22-7.37 (4H, m), 7.97 (1H, d), 8.05 (1H, d). 365 (M+), 179 DMSO-iie + D20 δ 2.31 (2H, s), 2.62 (2H, t), 3.08 (2H, s), 3.36 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.65 (1H, bs), 6.83 (2H, d), 7.58 (2H, s). 299 (M+l) 180 OMSO-d6 + D20 δ 2.32 (2H, s), 2.62 (2H, t), 3.09 (2H, s), 3.36 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.75 (1H, bs)，7.25 (2H，t), 7.81 (2H,t), 301 (M+l) 181 δ 2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.05- 3.14 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.69 (1H, d), 5.83 (1H, d), 7.03 (2H, d), 7.98 (2H, d), 9.42 (1H, s), 10.27 (1H, s). 366 (M-l) 182 DMSO-4 + D2〇 δ 2.51 (3H, s), 2.76- 2.80 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.83 (2H, d), 5.70 (1H, dd), 5.84 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.85 (1H, d). 358 (M+l) 醫藥組合物實例： 實例7:具ΗΡ β環糊精的溶液配方物 組成物： 表-2 序號 成分 %重量/艘積 1. 化合物第100號 2.0 2. HP β環糊精 20.0 3. 1 N NaOH — 4. 1 NHC1 - 5. 水 q.s. 74 201102380 方法： a) 化合物係藉由加入1當量濃度NaOH溶解於水 中，及HP β環糊精分別溶解於水中。 b) 將HP β環糊精溶液加至化合物溶液中並使用1 當量濃度HC1調整pH至7.5。以水補足體積。 實例8:非-封酸液雜g?,方物 組成物： 表-3 序號 成分 %重量/想積 1. 化合物第100號 1.0 2. PEG-400 50.0 3. 經純化水 q.s. 方法: 將化合物第100號溶解於pEG400及使用經純化水補 足體積。 實例9:耐酸液體配方物 組成物： 表-4 序號成分 %重量/想積 化合物第號（微粒化） 1.0 201102380 方法: 將化合物懸浮於溶於0.5%重量/體積鈉CMC溶液的 Cremophor RH40及碳酸氫鈉溶液。使用〇·5%重量/體積鈉 CMC溶液補足體積。 非-对酸及耐酸配方物之PK數據
化合物第100號的非-耐酸及耐酸配方物之單一劑量藥 物動力係在以10毫克/公斤的劑量口服投藥於雄性Wistar 老鼠(280-300公克n=4對非-耐酸及n=5對财酸配方物)之 後評估。血液樣品係在選擇時間點自_靜脈穿刺動物連 續=到，而血聚中化合物第1〇〇號的濃度係由LC-MS/MS 執行非室模式藥物動力分析。結果如下： — 表 _5____ ^ 合物第刚號之後的參"·
Cmax 非-耐酸 耐酸 2. Cremophor RH40 2.0 3. 碳酸氫鈉 10.0 4. 0.5%鈉CMC於水 q.s.
Tnaax (SD) 考化合物 AUC 〇.t Cmax Tmax AUC (SD) (SD) (SD) (SD) 0.25 61.0 89.79 0.44 45.0 (〇) ------ (27.99) ------ (73.97) (0.32) (40.39) 0.25 1392.6 915.2 0.50 1456.7 (〇.〇) (586.5) (338.3) (0·3) (613.5) ^SD) 80.72 (5!·3) 1354.2 (535.3) 76 201102380 與非-对酸配方物相較，在投藥_配方物之後化合物 第100號及參考化合物_τ的最大血漿濃度及相對應AUC〇t 較高。 實例10:速溶腸溶錠組合物: 表·6
序 號 成分 %重量/重量 核心 1 化合物第100號（微粒化） 39.06 2 美洛明 3.91 3 纖維素，微結晶(石夕化） 21.68 4 聚乙二醇6000 9.77 5 Cremophor RH 40 0.78 6 交聯羧曱基纖維素鈉 1.95 7 硬脂酸鎂 0.98 底衣層 8 羥丙基纖維素 1.45 9 羥丙基甲基纖維素 1.45 10 滑石 0.51 11 二氧化鈦 1.29 12 甲醇 qs 二氣曱烷 qs 勝溶包衣 13 Eudragit L 30D -55 10.74 14 檸檬酸三乙酯 1.09 77 201102380 15 滑石 5.35 16 經純化水 Qs 將化合物、MCC及美洛明混合在—起，並與包含 Cremophor RH 40的熱融PEG6_製粒。所得到顆粒接; 與父聯羧曱基纖維素鋼混合及使用硬脂酸鎂潤滑。接著將 掺合物壓縮成錠劑，接著以底衣層及腸溶包衣組合物包覆 疑劑。 生物活性： 活體外預防高度糖化終產物(AGEs)累積： 當在還原糖存在下培養時，蛋白質進行非酵素性糖化 (稱之為梅納反應)以形成高度糖化終產物(AGEs)，aGEs顯 現特性螢光光譜，其可用於偵測AGES的形成。在測試化 合物存在下螢光強度的減少為其防止高度糖化終產物累積 的能力之指標。 牛血清蛋白係僅使用核糖及使用核糖與不同濃度的下 列化合物於無菌條件下培養一週，在培養期間結束時分別 於355奈米及460奈米的激發波長及發光波長測量樣品的 螢光強度。測試化合物的結果以％AGEs累積表示，把僅使 用核糖培養時AGEs形成的程度視為1 〇〇〇/〇。 表7:
化合物號碼 濃度 AGE-BSA 形成的％抑 ___制 78 201102380 化合物號碼 濃度 AGE- BSA 形成的％抑 制 100 1毫莫耳濃度 ++ 13 1毫莫耳濃度 -H-+ 6 1毫莫耳濃度 185 1毫莫耳濃度 + 187 1毫莫耳濃度 + 143 100微莫耳濃度 + 167 1毫莫耳濃度 + 144 1毫莫耳濃度 + 145 250微莫耳濃度 + 107 1〇〇微莫耳濃度 + 147 1〇〇微莫耳濃度 183 1毫莫耳濃度 -h-h-h 148 1毫莫耳濃度 + 151 100微莫耳濃度 + 168 100微莫耳濃度 + 169 1〇〇微莫耳濃度 + 160 1〇〇微莫耳濃度 + 158 250微莫耳濃度 + 171 1〇〇微莫耳濃度 + 181 250微莫耳濃度 + 163 250微莫耳濃度 + 172 50微莫耳濃度 + 162 1〇〇微莫耳濃度 + 173 100微莫耳濃度 + 182 1毫莫耳濃度 + 164 1毫莫耳濃度 + 174 1毫莫耳濃度 + 165 100微莫耳濃度 + 186 1毫莫耳濃度 + 184 1毫莫耳濃度 + + 表示 0-10°/。；++ 表示 11-20%;+++ 表示 21-30%;++++ 表示 >30% AGE-LDL配方物的活體外抑制: 在使用CuCl2培養時低密度脂蛋白(LDL)進行金屬催化 79 201102380 氧化反應以形成顯現特性螢光光譜的丙二醛(MPA)—離胺 酸加成物。在測試化合物存在下，螢光強度的減少為其防 止脂質過氧化的能力之指標。 低密度脂蛋白(LDL)係使用（：11(：12在37〇C於磷酸生理 食鹽水在及不在下列化合物存在下培養，MDA —離胺酸加 成物形成的程度係藉由分別於355奈米及460奈米的激發 波長及發光波長測量螢光強度而量化。結果以％MDA 一離胺 酸加成物累積表示，僅使用CuCl2培養時所形成該化合物的 程度視為1〇〇〇/0。 表8: 一化¥"物號 ϋ AGE-LDL-形 1 ^ 的％抑制 100ΊΓ
185 187 143 ~167ZZj45 1〇7 147 ~Τ?Γ Τβ8 Τβ9 一· - HO ~TtT 250微莫耳濃度 25G 1¾濃度 2知濃度 250微吴^濃度 250彳€^:濃度 100微莫耳濃度 25Q 濃度 250 *1^濃度 250微$濃度 1QQ^jj濃度 100微玄^濃廑 250微呑濃度 250¾¾¾ 100 微^^ϊ〇ΐϊΐ5ΖΖ 100¾¾¾¾ 農度 +-H-+ +-H-H- +-H-h -H- +-H-+ + +
f+ + + + + + + 80 201102380 化合物號 濃度 AGE-LDL-形成 碼 的°/〇抑制 _ 181 100微莫耳濃度 + 一 163 100微莫耳濃度 + 172 50微莫耳澧唐 + " 一162 100微莫耳濃度 -HH-+ 一 173 100微莫耳濃度 + 一 182 250微莫耳濃度 +-H- —164 250微莫耳澧唐 + _ 174 250微莫耳灌唐 +-H-+ _ 165 100微莫耳澧唐 + 一 186 250微矣耳澧庶 +-H-+ 一 184 250微莫耳澧麿 •Η-h " +表不〇-i〇%;++表示u_2〇%;+++表示21_3〇%;奸++表示 >屬 摘要 本發明化合物已顯示防止AGEs累積及防止agE-LDL 累積的能力如在表7及8所見。 參考化合物一Τ及化合物第100號於Wistar鼠的口服 藥物動力摘要： 參考化合物〜T (3-((2-(曱基磺醯基)肼基]羰基]-H2-氧 代噻吩基)吡啶氯)及化合物第1〇〇號的單一劑量藥物動 力係在以10宅克/公斤劑量的口服投藥於雄性加鼠 (280_300公克’㈣）之後研究。血液樣品係在選擇時間點 自頸内靜脈穿刺動物連續得到，而及錄巾參考化合物—τ 及化合物第100號的濃度係由LC-MS/MS決定。使用 WmNonlm 5.2執行非室模式藥物動力分析，兩種化合物皆 81 201102380 被快速吸收。在口服投藥化合物第100號之後亦同時監測 血漿樣品中參考化合物。藥物動力數據以表及圖形式示於 下文(表-9及第-1圖）： 表-9. PK參數 單位 參考化合物-T 化合物第100號 在投藥化合物第100號 之後參考化合物-T 平均 SD 平均 SD 平均 SD Cmax 奈克/_毫升 100.5 30.9 1354.2 535.3 915.2 338.3 AUC(〇-8 小時） 小時*奈 克/毫升 203.6 31.7 1410.6 592.9 1413.4 616.8 觀察：與投藥參考化合物相較，在投藥化合物第1〇〇 號之後所轉化的參考化合物的最大血漿濃度(Cmax)為9倍 及相對應AUC(〇_8 ,m)為6.9倍。 參考化合物-T及化合物第100號於狗的口服藥物動 力摘要： 麥考化合物-T 〇((2_(曱基磺醯基)拼基]幾基]小(孓氧 代嗔吩基)吼。定氯)及化合物第100號的單一劑量藥物動 力係在以15冑克/公斤劑量的口服投藥於雄性狗㈣對參 考化合物及㈣對化合物第丨⑻號）之後研究。錢樣品 係在選擇時間點自頭靜脈連續得到，而血漿巾參考化合 物—T及化合㈣100號的濃度係由LC-MS/MS決定。使用 WinNo. 5.2執行非室模式藥物動力分析。在口服投藥化 201102380 合物第1GG號之後神時監耻漿樣品巾的參考化合物。 藥物動力數據以表及圖形式示於下文(表_1〇及第_2圖）： 表-10. PK參數 單位 參考化合物-T 化合物第1〇〇號 在投藥化合物第100號 之接來者化合物-T 平均 SD 平均 [SD 平均 SD 奈克/毫 — Cmax 升 258.4 97.6 397.1 143.4 948 9 125 7 小時*奈 AUC(〇-24 小時） 克/毫升 2477.0 409.4 1780.7 850.6 8784.6 1607.4 觀察：與投藥參考化合物相較，在投藥化合物第100 號之後所轉化的參考化合物的最大血漿濃度為約3 6倍及 相對應AUC(Q_24+時）為3.5倍。 本發明化合物組織分佈： 參考化合物-T (3-((2-(曱基磺醯基)肼基]羰基]小氣 代-2-售吩基;Kb啶氣)及化合物第1〇〇號係以1〇〇毫克/公斤/ 每天兩次的劑量位準藉由腹膜内的路徑投藥至雄性及雌性 wistar鼠(n=3) 14天。在第15天，在早晨投藥後於〇 5小 時及6小時得到所選擇組織以分析參考化合物_τ。考慮用 於分析的組織為肝、腎、心臟、腦及主動脈。組織句漿樣 品係使用LC-MS/MS方法分析。數據示於下表: 表-11 化合考化合物考化合物-T的組 83 2〇11〇238〇
NE=無法評估 觀察：在0.5小時的組織分布 脈具較高味⑼♦在續、腦及主動 更多參雜合物。錢GG紅後可得到 亦即在6小時，此比值在 ioo抑έ二$ S中為較高的。此觀察顯示化合物 f於喊岭㈣加分概_絲參考化合 m於後續時間點的可提供性亦 來說在組織/器官位準的較長暴露。1 差的生物有效性 =考化合物於血管内及組織隔室的增強生物有效性克 服爹考化合物目__㈣，即於血 隔室(亦為重要_部位)巾 ^ ^ 84 201102380 【圖式簡單說明】 第1圖，_示參考化合物·τ及化合物第 100 號於 Wistar 老鼠的單-魅藥物動力關。 第2圖描％顯示參考化合物邛及化合物第1〇〇號於狗的單 一劑量藥物動力的圖。 【主要元件符號說明】 無 85

Claims (1)

  1. 201102380 七、申請專利範圍： .NH甲磺酿私叫氧代奸塞吩_2 “ 2. 咬-3-卡肼及其醫討接受的鹽類。A , 一2比 3. ’其係包含申請專利範圍第1項所述的 σ物及—或更夕醫討接受賦形劑。 =組合物的方法，以治療-神經病變、腎 1 ^ g錢、高血壓、心衰竭、視嶋病變、動脈 j、阿耳縣默氏病及皮膚病失調，其包含製備包含 一诸療有效量的申請專利制第1摘述化合物之組合 物的步驟。 4 . -種治療神經病變、腎病、微血管病變、高血壓、心衰 竭視網膜病變、動脈硬化、阿耳滋海默氏病及皮膚病 失調的藥物，其包含如專利範㈣丨項所述的化合物。 5 . -種分子式(I)的化合物及其醫藥可接受的鹽類； (卩2)巾
    (I) 其中，於含氮環上的虛線表示： ⑻⑴在C2-C3及C5-C6，或⑼在C2-C3及C4-C5， 或⑽在C3-C4及C5-C6之間的兩個雙鍵，或 (b) (i)在C2-C3或⑻在C3_C4或⑽在C4_C5或㈣在 86 201102380 C5-C6之間的一個雙鍵，或 (c)不存在雙鍵，亦即―種飽和環系 Rl係為_CGR3或具下齡子式的5元異環； Gr-G9 嚴L Gi及G2係獨立地為N、顺 / 口 N NRi2、S 或 〇，以形成 異壞糸統其亦可為部分或完全飽和； A係為-(QA勝P或_ (Ci_Q2)烯，其中p係為硫、氧 或氮，及η為〇或1 ; Ζ係為i)-CHrC(〇)-Rx或抝心； Rx 係為 R7、〇r7、_n(r7)(Riq)、_N=C(R7)⑻、 -N(R7)N(R7)(R1〇) , -N(R7)N=C(R7)(R10) > -CH(R7)C(0)R8 或具有下列分子式其中一個的一化合物： 厂各
    Ry係由氫、直鏈或支鏈(CrCl2)烷基、（Crc]2)烯基、 (CrC7)環烷基、(CrC7)環烯基、雙環烷基、CH2(CO)Rl3、 CH2 (CO) nhr14、ch2 (CO) nr14r15 及 ch2 (co)or13 所組成的群組中選出； 87 201102380 R2在每一個情況為鹵素、〇R7、no2、烷基、芳基、異 環基、甲醯基、氧代、-nr7r]0、-n=c(r7)(r10)、-sr7、 -S02NH2、-S02 烷基、-S02 芳基、N=C(R14) (R15)、 -NR14R15，-OR14、全鹵烷基、-0(C0)R14、-NH(CO)R14、 (c2-c12)烯基、（c3-c7)環烷基、（c5-c7)環烯基、雙環烷 基、雙環烯基、異環烷基、或芳烷基； m係為0、1、2或3 ; R3係為-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具下列分子式其中一 個的化合物：
    88 201102380
    89 201102380 〇
    ① R4 係為-N (R7)R60-、-N (R7)R6N(R7)-、-0R60 或 -011^取7)-，其中R6為烯； r5係由氫、烷基、芳基、異環基、-cor7、S02R7、-c(s) NHR7、-C(=NH)NHR7、-COR10、-c(o)nhr7 或 Ry -N(R7) n-c Rio » 其中R7係為H、烷基、芳基或異環基； Rs 係為 R7、〇尺7 或 NR7R1 〇， R9係由氫、烷基、芳基、異環基、C(O)R10、-SO2R10、 -C(S)NHR1G、-C(=NH) ΝΉ (R1())及-C(0)NHR1()所組成的 群組中選出； 90 ^2380 係由Η、垸基、燒氧基、芳基及異環基所組成的群組 甲選出； ' ^係由1L、直鏈或支鏈(Ci_Ci2)絲、（C2_C满基、 異^7)環烧基、（CVC7)環稀基、雙環從基、雙環稀基、 二％燒基、芳基、钱基、賊基及—化合物⑽所电 成的群組中選出，
    ㈣ 八中於R„ —或更多個雜原子(當存在時)係獨立地為 〇、N、或S及選擇性地被取代，其中取代基係由齒素、 祕、龜、氰基、絲、氧代及賴組成的第一群組 中選出’或是由直鏈或支鏈(CrQ)烷基、(c3-c7)環烷基、 烧基環院基、全鹵霞基、全鹵環烧基、芳基、芳烧基、 烧芳基、^^氧基烴基、全j絲、烧基異環絲、異 環烧基、全鹵異環烷基、異環基、全鹵異芳基、院氧基 烷基、硫代烷基及硫代芳基所組成的第二群組中選出， 其中由該第二群組中選出的取代基係選擇性地由_素、 羥基、硝基、氛基、胺基、氧代、全鹵烷基(CrC6)及肟 取代及係選擇性地與獨立地由<〇、_(C〇)〇_、 -(CO)NH-、-NH-、-NRu-、-Ο-、-S-、- (SO)-、_(s〇2)、 -(S〇2)NH-、或-NH(CO)-架橋； 91 201102380 Rn及R!3係獨立地由直鏈或支鏈(CrC8)烷基、（C3_C7) 環烷基、烷基環烷基、全函烷基、全_環烷基、芳基、 芳烷基、烷芳基、芳烷氧基烷基、全鹵芳基、烷基異環 烷基、異環烷基、全i異環烷基、異環基、全豳異環基、 -CO烷基、-CO芳基、苯醯基、烷氧基烷基、硫代烷基 及硫代芳基所組成的群組中選出，其中該群組成員係選 擇性地以Rl6取代； R〗4及R1S係獨立地由直鏈或支鏈(Ci_Ci2)烷基、烷氧基 芳基、烷氧基烷基、烷氧基環烷基、烷氧基芳基，全鹵 烷基、（Cr C]2)烯基、（cvcy環烷基、全_環烷基、鹵 素異環烷基、氰基異環烷基、全鹵異環烷基、（C5<：7)環 烯基、雙環烷基、雙環烯基、異環烷基、芳基、芳烷基、 異環基、全鹵芳基及全鹵異環基所組成的群組中選出， 其中該群組的取代基係選擇性地以R16取代； 係為鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、氧代、全鹵 淀基(crc6)，或將； 且前題為 (i) 當 R]為_C(〇)r3，則 z 為—CHrC(0)-Rx ; (ii) 當 Z 為—CH2_C(0)-Rx 及 Rx 為 OR7 ’ 則 r7 不為 氫。 ”'、 6·如申請專利範圍第5項所述的分子式(I)化合物， 92 4201102380 (R2)m
    2
    (I) 其中，於含氮環上的虛線表示： (a) (i)在 C2-C3 及 C5-C6，或⑼在 C2-C3 及 C4-C5， 或(iii)在C3-C4及C5-C6之間的兩個雙鍵，或 (b) (i)在 C2-C3 或(ii)在 C3-C4 或(iii)在 C4-C5 或(iv)在 C5-C6之間的一個雙鍵，或 (c) 不存在雙鍵，亦即一種飽和環系統； &係為-COR3或具下列分子式的5元異環； G G- Gi及G〗係獨立地為N、NH、NR12、S或Ο，以形成 異環系統，其亦可為部分或完全飽和； G3係為-(CrC12)烯-P或-(CrC12)烯，其中P為硫、氧或 氮，及η為0或1 ; Ζ 係為 i) -CH2-C(0)-Rx 或 ii) Ry ; Rx 係為 R7、OR7、-N(R7)(R1())、-N(R7)N(R7)(R10)、 -ch(r7)c(o)r8或具有下列分子式其中一個的一化合 物： 93 201102380 —N
    EtOOC
    (k)
    Ry係為直鏈或支鏈(C「C12)燒基； R2在每一個情況為鹵素、〇r7、烷基、芳基、異環基、 氧代或-SR7 ; m係為〇或1 ; &係為-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有分子式⑻、（b)、 (c)、（d)、（e)、（f)、（g)、（h)、①或①其中一個的一化合 物； R4 係為-N (R7)R6〇·、-0R60 或 _〇r6n(r7)，其中 係為 烯； R5係為氫、烷基、-C0R7或COR10 ; R7係為Η、烷基、芳基或異環基； R8 係為 r7、〇r7 或 NR7R10 ; R9係由氫、芳基、異環基、C(0)Ri〇、_s〇2Ri〇及 -C(0)NHR] 〇所組成的群組中選出； R10係由Η、烧基、院氧基、芳基及異環基所組成的群級 中選出； Ru係由直鏈或支鏈(CpCn)院基、（CrC7)環炫基、芳烏 芳院基、異環基、異環:1¾基及-化合物(m)所組成的 組中選出， 94 201102380
    ⑽ 其中於Rll -或更多個雜原子(當存在時)係獨立地為 〇、N、或S及選擇性地被取代，其中取代基係由齒素、 經基、硝基、氰基、胺基、氧代及職組成的第一群組 Ο 中選出’或是由直鍵或支鍵(Ci-Q)絲、(crc7)環烷基、 烷基環烷基、全齒烷基、全齒環烷基、芳基、芳烷基、 烧芳基、絲基、找氧級基、全崎基、二基 異環烧基、異環烧基、全豳異環烧基、異環基、全函異 芳基、坑氧基燒基、琉代烧基及硫代芳基所組成的第二 群組選出，其中由該第二群組中選出的取代基係選擇性 地由鹵素、經基、墙基、氰基、胺基、氧代、全狀基 (CpC：6)及肟取代及係選擇性地與獨立地由<〇、 U -(CO)O- > -(CO)NH- ^ -ΝΉ- ^ -NR14- > -〇- > -S-.. (S〇).. -(S02)、-(S02)NH-、或-NH(CO)-架橋； Ru及Rd係獨立地由直鏈或支鏈(CrC8)烷基、（C3_C7) 環烧基、燒基環烧基、芳基及異環基所組成的群組中選 出，其中該群組的成員係選擇性地以Ri6取代； R]4及Rls係獨立地由直鏈或支鏈(CrCl2)烧基、（C3_C7) 環烷基、雙環烷基、芳基、及異環基所組成的群組中選 95 201102380 出’其中該群組的取代基係選擇性地以r16取代； 艮1 2 3 4 5 6係為齒素、羥基、硝基、氰基、胺基、氧代、全鹵 燒基(crc6)，或肟； 、 且前題為 (0 當 Ri 為~€(0)R3，則 Z 係為—CH2-C(0)-Rx， (11)當 Z 為-CH2-C(〇)-Rx 及 Rx 為 〇R7，則 r7 不是氣。 7 .如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中分子式(I)的 含氮環具有在C2-C3及C5-C6的雙鍵。 、 8,如申請專利範圍第5項所述的化合物， (R2)m
    96 1 2 其中，於含氮環上的虛線表示： ⑻於C2-C3及C5-C6的兩個雙鍵，或 (b) (1)於 C2-C3 或(ii)於 C3-C4 或(iii)於 C4-C5 之間的一 3 個雙鍵，或是 ~ 4 (c) 不存在雙鍵，亦即一種飽和環系統； 5 Ri 係為-COR3 ; Z 係為-CH2-C(0)-RX ; 6 Rx 係為 R7、〇r7、_N(R7)(R]〇)、_n(R7)n(R7)(r]〇 -CH(R7)C(〇)R8 ; ^ 201102380 R2係為芳基及m係為0或1 ; 心係為-R4-R54_N(R7)N(R7)R9; 心係為-N(R7)R6〇-、-〇R6〇或―呢難7)，其中^為稀； 尺5係為氫、烷基、-COR7或COR]0 ; R7為Η、烧基、芳基或異環基； Rs 係選自 r7、or7 或 NR7R1(); I係由氳、芳基、異環基、-C(O)R10、-SO2R10及 C(O)NHR10所組成的群組中選出； Rio係由Η、烷基、烷氧基、芳基及異環基所組成的群址 中選出； 且前題為； § Ζ 為―CH2_C(0)-Rx 及 Rx 為 OR7 ’ 則 R7 不是氫。 9·申請專利範圍第8項的化合物，其係由下列所組成的群 組中選出： H2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-Ν’-(曱磺醯基)-1,4-二 氫吡啶-3-卡肼； Ν'-(曱磺醯基)-i-[2-(5-曱基噻吩-2_基氧代乙基]-1,4-二氫吡啶-3-卡肼； Ν’-(甲基磺醯基)_1-[2_氧代-2-(嗔吩冬基)乙基Η,4·二氫 吡啶各卡肼； 2-[({1-[2-氧代-2-(笨胺基)乙基]-Μ-二氫π比啶各基}羰基) 胺基]苯甲酸乙酯； 1·[2-(4-溴苯基)_2_氧代乙基]-Ν'-(甲磺醯基)-1,4-二氫。比 °定-3-卡肼； 97 201102380 1- [2-(4-甲氧本基)-2-氧代乙基]-Ν'-(甲續酿基)-1,4-二氫 〇比σ定-3-卡骄， 2- [3_({2-[(4·曱苯基）石黃醯基]肼基}羰基）吡啶](4Η)_ 基]-Ν-苯基乙醯胺； Ν'-[(4-曱苯基）磺醯基]_ι_[2_氧代_2_(噻吩_2_基）乙 基]-1，4-二氫1»比咬-3-卡拼； 1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]·Ν·(2-羥乙基)_ι，4-二氫吡 啶-3-羧醯胺； 5-(4-甲氧苯基)-Ν’-(甲磺醯基)_Η2_氧代_2_(噻吩乙 基]-1，4-二氫β比啶-3-卡肼； Ν-(2-羥乙基)-1 _ρ_氧代冬(嗔吩冬基)乙基Η，4,5,6_四氫 。比啶-3-羧醯胺； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基]_Nl(苯磺醯基)哌啶_3_卡 肼； 1-[2-(4·甲氧苯基)_2·氧代乙基].[(4· f苯基)確醯基]哌 π定-3-卡肼； 1-[2-(4-甲氧苯基)_2_氧代乙基]_NL(甲磺醯基)哌啶各卡 肼； NH甲石純基>H2_(5_甲基嗟吩·2_基>2•氧代乙辭辰啶 -3-卡肼； N-[(4_第二丁基苯基)石黃酿基]心_[2_氧代钟塞吩基)乙 基]哌啶-3-卡肼； 1仰-溴笨基)-2_氧代乙基W甲磺醯基)-1,2,5,6_四氕 吡啶-3-卡肼； 二 98 201102380 H2_(2,4_二氯苯基)題代乙基]抓(甲顧基)♦二氮 0比°定-3-卡肼； 1-[2-氧代·2移吩_2·基)乙基]_NH笨石黃醯基)]，2,5,6_四氮 吡啶-3-卡肼； N-(4·氯苯基>2-({1-[2_氧代奸塞吩a基)乙基] 四氫吼咬-3-基}獄基)肼敌酿胺； H2-(4•曱氧苯基)·2·氧代乙基]_见(甲顧ΑΗ，2,5,6·四 〇 氫吡啶-3-卡肼； 1-[2-(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]-Ν，_[(4_甲苯基）磺醯 基]-1，2,5,6-四氫吼咬_3-卡肼； Ν-(甲石黃酿基）-1-[2-(5-曱基嗟吩·2_基）_2_氧代乙 基]-1,2,5,6-四氫吼咬·3-卡肼； 1-0(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基]抓(甲磺醯基)_i，2,3,6-四 氫π比咬-3-卡肼； Ν'-(曱磺醯基）-l-[2-(5-甲基噻吩-2-基）-2-氧代乙 V.J 基]_1，2,3,6-四氫吡啶-3-卡肼； NH曱磺醯基) 1-[2·氧代-2-(嗟吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫 吡啶-3-卡肼； Ν'-(甲石黃醯_基)-1-[2-氧代-2-(嗟吩-2-基）乙基]派咬-3-卡 肼； Ν'-(甲磺醯基)-1 -[2-氧代-2-(嗟吩-2-基)乙基]_ U，5,6-四氫 吡啶-3-卡肼； Ν'-(曱磺醯基)·1·[2·氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2,3,6-四氫 吡啶-3-卡肼； 99 201102380 Ν'-(曱石黃蕴基)-l-[2-氧代-2-(π塞吩-2-基)乙基]-1，4,5,6-四氮 吡啶-3-卡肼及其醫藥可接受的鹽類。 10.如申請專利範圍第5項所述的化合物，其係由下列所組 成的群組中選出. 5- 溴-Ν'-(曱磺醯基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二 鼠卡拼， 2-({ 1_[2_氧代-2-(α塞吩-2-基）乙基]-1，4-二氮^比咬-3-基}戴 基)肼羧酸乙酯； 2-[3-{5-[(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基)曱基]-1H-吡唑-3-基} 吼啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮； 2-{3_[5-苄基-1-0 匕啶-2-基)-1Η-吼唑-3-基]吼啶-1(4H)-基}-l-(噻吩-2-基)乙酮； 1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-Ν’-(甲磺醯基)-1,4-二 氮〇比°定-3-卡耕， 1-[2-(4-石肖11塞吩-2-基)-2-乳代乙基]-1^|-({1-[2-(4-石肖11塞吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二鼠σ比α定-3-基}域基)-1,4-二鼠α比°定 3-卡耕， 6- 甲基-ΝΎ曱石黃酸基)-1-[2-乳代-2-(σ塞吩-2-基)乙基]-1，4_ -—鼠吼咬-]-卡骄， 1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-Ν’-({1-[2-(5-曱基噻 吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二藏^比咬各基}幾基)-1,4-二虱 π比°定-3-卡朋1， 1,1'-{肼-1,2-二基雙[羰基吼啶-3,1(411)-二基(1-氧代乙烷 -2,1-二基)]}二吡咯啶-2-羧酸二乙酯； 100 201102380 3-{[3-{[2-(曱磺醯基）肼基]羰基比啶-1(4H)-基]乙醢 基}_1，3_四氫噻唑-4-羧酸乙酯； 1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-Ν'-({1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-乳代乙基]-1,4-二氮σ比〇定-3 -基}獄基)-1,4-二氮σ比π定 -3-卡肼； 1ST-(曱石黃酿基)-1-[2-(5-曱基°塞吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4_ 二鼠10比咬-3-卡骄， Ν'-(甲石黃酿基)-1-[2-(4-硝嗟吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二 氮口比®定-3-卡耕， Ν-苯基-2-{3-[(2-苯基肼基]羰基}吨啶-1(411)-基}乙醯胺； ]sT-(曱石黃酸基)-1-[2-(5-石肖嗟吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二 鼠°比咬-3-卡耕， 1_[2_氧代-2-(B塞吩-2-基）乙基]-1ST-[(三I曱基）石黃酿 基]-1,4-二鼠°比°定-3-卡骄， 1- [2-氧代-2-(α塞吩-2-基)乙基]-Ν'-苯基-1,4-二氮°比咬-3-卡 肼； Ν'-[(4-甲氧苯基）磺醯基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙 基]-1，4-二鼠。比唆-]-卡骄， 2- {[ 1 -(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氯^比咬-3-基]幾基} -N_ 苯基肼羧醯胺； 2-[3-{[2-(苯磺醯基)肼基]羰基}。比啶-1(4H)-基]-N-乙醯苯 胺； 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-苯基-1，4-二鼠1}比°定-3-卡耕； N'-[(4-曱氧苯基)磺醯基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二 10] 2〇1102380 氫吡啶-3-卡肼； N-環丙基-2-[3-{5_[(3,5-二曱基-1H-«比唑-1-基）甲基]_1H- 吼唑_3_基}吡啶_1(研)-基]乙醯胺； 2-[H5_[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑_3_基} °比0定-1(4H)-基]-1-(5-硝、塞吩-2-基)乙酮； 2-[3-{3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]_ι_(吡啶_2_ 基)-1H-吼唑-5-基}吡唆-1 (4H)·基]-1-(噻吩-2-基)乙酮； 2-[3-(5_f基-1H-吡唑各基)吼咬_i(4h)-基]-N-環丙基乙 醯胺； 2,241H-吡嗤-3,5-二基雙(吼啶_3,1(411)-二基)]雙[1-(嗟吩 -2-基)乙酮]; 2-P-〇节基-1-苯基-lH-η比唑-3-基)吡啶-l(4H)-基]-1-(喧 吩_2_基)乙酮； 2-[3-(5-苄基-ΙΗ-η比唑-3-基；Kb 啶-l(4H)·基]-1-(5-曱基噻 吩-2-基)乙酮； 2-[3-{5_[(3,5-二曱基-1H-吡唑-1·基）甲基]小笨基-1H_吡 〇坐_3_基}吡啶 1 (411)_基]-1 ·(噻吩_2_基)乙酮； 氧代_2·(噻吩_2_基)乙基]]，4_二氫吡啶各基}幾 基)吼啶-3-卡肼； 2-[3-(5-f基-1H-吼唑各基 >比啶-1(4H)-基H-苯基乙酮； 2·[3-(5·$基-1-笨基-lH-u比唑各基)吡啶-1(4H)·基]-N-環 丙基乙醯胺； 2-[3-{5_[(3,5-二曱基-1H-。比唑-1-基)曱基]-1H-吡唑-3-基} °比。定-1(4H)-基]-1-苯基乙酮； 102 201102380 2-[3-{5-[(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基）曱基]-1H-吡唑各基} 0比°定-1(411)-基]-1-(5-曱基0塞吩-2-基)乙酉同， 2-[3-(5-苄基-1-苯基-1Η-°比唑-3-基户比啶-1(4H)-基]-1-苯 基乙酮； 2-{3-[5-(2-環己基乙基）-1Η-吡唑-3-基）吡啶-1(4H)-基]^-1-(5-曱基β塞吩-2-基)乙酉同， 2-{3-[5-(2-環己基乙基）-1Η-吡唑-3-基）吡啶-1(4Η)-基}-：^-環丙基乙醯胺； 2-{3-[5-(2-環己基乙基)-1Η-啦唑-3-基]吼啶-1(4Η)-基}-1-苯基乙酮； 2-[3-(5-苄基-1-環己基-lH-n比唑-3-基户比啶-1(4Η)-基]-Ν- 環丙基乙醯胺； 2-{3-[5-(苯氧曱基)-1Η-。比唑-3-基]吡啶-1(4印-基}-1-(噻 吩-2-基)乙酮； 2-[3-(5-苄基-1Η- η比唑-3-基）吼啶-1(4Η)·基]-Ν-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基)乙醯胺； 2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1Η-η 比唑-1-基）甲基]-1-苯基-1Η-。比 唑-3-基”比啶-1(4H)-基]-1-笨基乙酮； 2-[3-{1-環己基-5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑小基）曱基]-1Η-«比唑-3-基}°比啶-1(4H)-基]-1-(4-硝噻吩-2-基)乙酮； 2-{3-[3-(2-環己基乙基）-1Η-吡唑-5-基]吡啶-1(411)-基}-1-(4-石肖σ塞吩-2-基)乙酉同， 2-{3-[3-(苯氧甲基)-1-苯基-ΙΗ^比唑-5-基]吼啶-1(4Η)-基}-1-(°塞吩-2-基)乙酉同， 103 201102380 2-[3-(3Hl-笨基_1如比。坐_5-基)基]·ι_(4_ 硝噻吩-2-基)乙酮； Ν-環丙基-2-{3_[3_(苯氧甲基)业“比私-辭比咬部印_ 基}乙醯胺； 2 [3 {l-ί衣己基-3-[(3,5 一 甲基基）甲基]_ιη_ 吡唑-5-基}咣啶_1(4办基州_環丙基乙醯胺； 1H塞吩-2,基)·2-{3·[3_(苯氧甲^_1Η_π比唾_5_基]吼 啶-1(4印-基}乙酮； 2-{3·β-(笨氧甲基)-1-苯基-1Η “比唾_5_基]0比咬_!(很)-基卜1-苯基乙嗣； 2-[3-{1_環己基-3-[(3,5-二甲基-1H·吼咬小基）甲基]」私 吡唑_5_基}吡啶-1(4H)-基]-K嗟吩_2_基)乙酮； N-環丙基-2-{3-[3_(苯氧甲基)_1_苯基_1H_n比唑_5_基]D比啶 -1(411)-基}乙醯胺； 2-{3-[3-(2-環己基乙基）_ι_苯基比唾_5_基]π比咬 -1(犯)-基}-1十塞吩-2-基)乙酮； 2-{3-[1-環己基_3-(苯氧甲基)_1H吡唑冰基]吡啶_1(4H)_ 基}小(噻吩-2-基)乙酮； 1- (萘-2-基)-2-{3-[3-(笨氧曱基)-lH-°比唑-5-基]啦啶 -1(4印-基}乙酮； 1_卞基-3-(3-卞基-1H-0比0坐-5-基)-1,4-二氫β比α定； 2- {3-[3-(萘-1-基曱基）_1Η- °比唾-5-基]。比咬 _ι(4Η)_ 基}-1-(°塞吩-2-基)乙酮； 1-苯基-2-{3-[3-(嗟吩-2-基曱基)-1Η-η比唾-5-基]吼淀 104 201102380 -1(411)-基}乙酮； Η5-甲基噻吩_2·基)-2-{3-p-(2-苯基乙基>1H-吡唑_5_基] 吡啶-1(411)-基}乙酮； 1-(5甲基嗟吩-2-基)-2-{3_[3-(3-苯氧丙基>m_D比唑_5_基】 吼啶-1(4印-基}乙酮； 3-P-¥基-lHH5-基) 1-(丙_2_基)_；[,4·二氫吡啶； 1- (5_曱基噻吩_2_基)-2-[3_{3_[(嗟吩基)甲基)_1Ή_吡唾-5_ Ο 基}°比啶-1(4Η)·基]乙酮； N-(2-|t乙基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氫n比唆各卡肼； 2- [3-{3_[(1-甲基-出“弓卜朵-3·基）甲基]_ih“比〇坐_5_基卜比 咬-1(4H)-基]-1十塞吩-2-基)乙酮； 2-[3-〇甲基-1H-吼唑-5-基户比唆-1(4H)-基]-1-(萘-2-基)乙 酮； 2-[3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)吼啶-l(4H)-基]-N-(2,3-二氫 -I,4-苯並二噁烷-6-基)乙醯胺； ϋ 2-[3-漠-5-(3-苯基-111-吼峻-5-基户比唆-1(4H)-基]_1-(嗟吩 -2-基)乙酮； 2-[3-〇笨基-1H』比唑-5-基)吼啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基） 乙酮； H2-氧代_2_(嚷吩_2·基)乙基]4,4-二氫吡啶-3-卡肼； 1-(2-氧代-2-苯乙基)-Ν，-{[1-(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氫 吨义-3-基]幾基卜1，4_二氫aj^a定>3-卡拼； 1-[2-(2,4-二氯笨基)-2-氡代乙基]-N，-({ 1-[2-(2,4-二氯苯 基)-2-氧代乙基]-1,4-二氩吡啶各基}羰基>1,4-二氫吡啶 105 201102380 -3-卡耕， N-(2-經乙基)-1·(2-氧代丙基)-1，4·—氮°比ϋ定-3-卡耕， Ν-(2-經乙基)-1-[2-氧代-2_(σ塞吩-2·基）乙基]_1，4_二氮^比 啶-3-卡肼； 1-[2-氧代_2-(嗟吩-2-基）乙基]-1^-({1-[2-氧代-2_(°塞吩_2-基）乙基]_1，4-二氮°比。定-3-基}幾基)-1，4·二氮^^-3-卡 肼； 乙基)-1_[2-氧代-2·(苯胺基）乙基]-1，4-二氣吼°定 -3-羧醯胺； 1-(2-拼基-2-氧代乙基)-Ν-(2-輕乙基)-1，4-二氮°比0定-3-竣 醯胺； 1- (2·耕基-2-氧代乙基^，冬二氣吼唆^-卡拼， 2- [({1-[2_(2,4-二氯苯基)·2-氧代乙基Η，4-二氫吼啶-3-基} 羰基)胺基]苯曱酸乙酯； 1_[2-氧代-2-(11塞吩-2-基）乙基]-1^’-(1[1比°定-2-基)-1，4_二鼠11比 啶·3-卡肼； 1_(2-氧代-2-苯乙基)-1^-(0比咬-2-基)_1，4-二鼠0比咬-3-卡 肼； 1-(2-氧代-2·苯乙基)·1，4-二鼠^比唆·^·卡耕， !^-(曱基石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(°塞吩-2-基)乙基]-1，4-二氮 吡啶-3-卡肼； Ν’-(曱基石黃酿基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1，4-二鼠°比咬-3-卡 肼； 1·(2_氧代-2·苯乙基)-NH苯磺醯基)-1，4_二氫吼啶-3-卡 106 201102380 肼； 6-氣-1 -(2-乳代-2-本乙基)-N’-(苯石黃酿基)-1，4-二氮。比咬-3-卡肼； 1-(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸-2-[(甲氧羰基) 氧]乙酯； 1- [2-(2,4-二氣苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氮11比唆-3-叛酸2-甲氧乙酯； 2_ [({1 - [2-氧代-2-(苯胺基)乙基]-1，4-二氫吼11定-3 -基}叛基) 胺基]苯曱酸乙酯； N-苯基-2-[3- {[2_(苯續隨基)骄基]幾基} 定-1 (4H)-基]乙 醯胺； 2- P-({2-[(4-曱基苯基)磺醯基]肼基}羰基)u比啶-l(4H)-基]-N-苯基乙醯胺； 1_(2-氧代-2-苯乙基)-1,4-二氮1〇比11定-3-叛酸2-[(苯獄基)氧] 乙酯； 1_[2_氧代-2-(π塞吩-2-基）乙基]-N'-(苯幾基)-1,4-二氮吼11定 -3-卡肼； Ν'-(苄磺醯基)-1-(2-氧代-2_苯乙基)-1,4-二氫吼啶-3-卡 肼； N-(2-|^i乙基)-1-[2-乳代-2-(苯胺基）乙基]-1,4-二氮°比〇定 -3-羧醯胺； N'-(3-環己基丙醯基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基]-1,4-二氮ϋ比咬-3-卡朋1， 2-[3-{[2-(3-環己基丙醯基)肼基]羰基}吼啶-1(4Η)-基]-Ν- 107 201102380 苯基乙醯胺； 2-[({l-[2-氧代-2-(σ塞吩-2-基)乙基]-1,4-二鼠。比〇定-3-基}綠 基)胺基]苯曱酸乙酯； 2-({[1-(4-乙氧基-2,4-二氧丁基)-1,4-二氫吼啶-3-基]羰基} 胺基)苯曱酸乙酯； 1-[2-(σ夫喃-2-基)-2-氧代乙基]-Ν’-({ 1-[2-(σ夫喃-2-基)-2-氧 代乙基]-1,4-二氮'1比11定-3-基}幾_基)-1，4-二鼠!0比咬-3-卡耕， 1-[2-(2,5-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-曱氧乙基)-1,4-二 氫吡啶-3-羧醯胺； 2,2’-[肼-1,2-二基雙(羰基吼啶-3，1(姐)-二基)雙(1環丙基 乙醯胺； 1- [2-(環丙基胺基)-2-氧代乙基]-N-(2-曱氧乙基)-1,4-二鼠 吡啶-3-羧醯胺； 2- 氣-Ν’-({1-[2-氧代-2-(σ塞吩-2-基）乙基]-1,4-二氮。比11 定-3· 基}羰基)吡啶-3-卡肼； 2-[3-{[2-(曱磺醯基)肼基]羰基}吼啶-1(4Η)-基]-Ν-(丙-2-基)乙醯胺； Ν'-(曱石黃酿基)-1-[2-氧代-2-(°比洛咬-1-基）乙基]-1,4-·一鼠 吡啶-3-卡肼； 5-、/臭-1''1~(2-曱氧乙基)-1-[2-氧代-2-(11塞吩-2-基）乙基]-1，4-二氫吡啶-3-羧醯胺； 5-{[2-({l-[2-^R-2-(n塞吩-2-基）乙基]-1,4-二鼠π比σ定-3-基} 羰基)肼基]羰基}吡啶-2-羧酸甲酯； 2-[3-(3-苄基-1Η-吼唑-5-基户比啶-1(4Η)-基]-1-(噻吩-2-基） 108 201102380 乙酮； 6-曱基-1-[2-氧代-2-(σ塞吩-2-基）乙基]-N’-( {1-[2-氧代 -2-(α塞吩-2-基）乙基]-1，4-二氮^比。定-3-基}魏基)-1,4-二氮 吡啶-3-卡肼； 1- [2-氧代-2-(b塞吩-2-基）乙基]-N"L(丙-2-基石黃酿基)-1,4-二 氫吡啶-3-卡肼； 2- [3-(5-苄基-1,2-噁唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基) 乙酮； 1·[2-(4-卞基0比°^-l-基)-2-氧代乙基]-1ST-(曱續酸基)-1,4_ 二鼠σ比σ定-3-卡脾， 1-{[3-{[2-(曱磺醯基)肼基]羰基}。比啶-1(4Η)-基]乙醯基} 脯胺酸乙酯； 6-羥基-ΝΗ甲磺醯基氧代-2-(噻吩-2-基）乙 基]-1，4,5,6-四氫°比°定-3-卡肼； 2,6-二羥基-N·-(甲磺醯基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基] 旅°定-3-卡朋^， N1-(甲石黃酸基)-6-氧代-l-[2-氧代-2-(a塞吩-2-基)乙基]-1,6_ 二氮。比咬-)-卡耕； 1-[2-(4-'/臭本基)-2-氧代乙基]-Ν'-(曱石黃酸基)-1,4-二氮邛匕 啶-3-卡肼； 1- [2-(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]-ISP-(曱石黃酿基)-1,4-二氫 σ比0定-3-卡肼； 2- [3-({2-[(4-甲苯基）磺醯基）肼基]羰基}吼啶-1 (4Η)-基]-Ν-苯基乙醯胺； 109 201102380 2-[3-({2-[(4_第二丁基苯基）續酿基]肼基）羰基）n比啶 -1(411)-基]善苯基乙醯胺； N’-[(4-甲苯基）磺醯基氧代·2·(噻吩_2_基）乙 基]-1，4·二氫吼嚏_3_卡肼； 1-[2-(4-漠苯基)-2_氧代乙基]_Ν_(2_經乙基H，4_二氯吼 啶-3-羧醯胺； H2-氧代_2_(嘴吩_2·基)乙基(笨石練基邮·二氯吨 啶-3-卡肼； Ν'-[(4·第二丁基苯基)磺醯基氧代_2_(噻吩_2_基)乙 基]-1,4-二氫吡。定-3-卡肼； 5-(4-甲氧苯基)-Ν'-(曱磺醯基)·ι_[2_氧代_2_(嗟吩_2_基)乙 基]-1,4-二氫η比啶_3-卡肼； Ν'-[(4-甲苯基)磺醯基]氧代_2_苯基乙基二氫 吡啶-3-卡肼； 1-0氧代_2_(嗟吩·2_基)乙基]_Ν，十塞吩1基羰基Η，4·二 氫11比咬-3-卡胼； 1- [2_(4-曱氧苯基)-2-氧代乙基]祝_[(4_曱苯基）磺醯 基]-1，4-二氫π比σ定_3_卡肼； 2- {3·[3-(4->臭苯基 吩_2-基)乙酉同； 2_ {3-[3_(4_甲基苯基)_ 1,2-噁冬&基]D比啶_ i (仰_基卜 笨基乙醯胺； N -[(4-甲基苯基）續醯基]_ι_(2_氧代_2_(噻吩_2_基）乙 基]-1，4,5,6·四氫《比。定-3·卡骄； 110 201102380 泳(2-羥乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙基]-1,4,5,6-四氫 咐〇定-3-叛醯胺； 2-[3-({2-[(4-甲苯基)磺醯基]肼基}羰基)哌啶-1-基]-N-苯 基乙醯胺； 1-[2-氧代-2-(0塞吩-2-基）乙基]-Ν'-(苯石黃酿基)派σ定-3-卡 肼； Ν’-[(4-曱基苯基)石黃酿基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)α底π定-3_ f、 卡肼； \, -· 1-[2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基]-N'-[(4-曱苯基)石黃酿基]σ辰 咬-3-卡耕， 1-[2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基]"NT-(甲石黃蕴基 肼； Ν'-(曱磺醯基)_1-[2-(5-曱基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶 -3-卡肼； N'-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-1 -[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙 v 基]娘唆-3-卡拼， {3-[5-(4-溴苯基)-1Η-吼唑-3-基]哌啶-l-基}醋酸甲酯； 1_[2-(4->臭苯基)-2-氧代乙基]-Ν'-(甲石黃蕴基)-1,2,5,6-四氮 吡啶-3-卡肼； 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N1-(曱石黃酿基)-1,4-二氮 吡啶-3-卡肼； 1-[2-氧代-2-(°塞吩-2-基)乙基]-Ν'-(苯石黃酿基)-1，2,5,6-四鼠 吡啶-3-卡肼； N'-[(2Z)-2-(乙;fcfp 基硫基)丁;酿基]-1-[2-氧代-2-(α塞吩 111 201102380 -2-基)乙基]_1，2,5,6-四氫〇比π定_3_卡耕. Ν-(4-氯苯基)·2_({Η2·氡代_2_(嗔吩_2_基)乙基R2,5,6_ 四氫吼咬-3-基}裁基)肼緩酿胺； 1识4_曱氧苯基>2-氧代乙基]1(甲績醯基似5,6·四 氫0比咬-3-卡肼； 1- [2·(4·甲氧苯基峰氧代乙基]抓[(4_曱苯基）石黃酿 基]-1，2,5,6-四氫吼咬-3-卡肼； Ν’-(曱磺醯基）-1_[2-(5-甲基噻吩么基>2_氧代乙 基]-1,2,5,6-四氫吼啶-3-卡肼； Nl[(4-第三丁基苯基)續醯基Η_[2_氧代增吩士基)乙 基]-1，2,5,6-四氫吡啶-3-卡肼； 2·{5_[3·(4_曱氧苯基)Ή唾_5_基邮二氮❸定 -1(2印-基}-1-(嗟吩-2-基)乙_ ; {5·[5-(4-溴苯基ΗΗ-Π比唾_3_基]_3,6_二氫π比咬〈(叫基} 醋酸甲酯； 2- {5-[3-(玲苯基似噪私基邮二氫吼如卿-基}-1_(噻吩_2_基)乙酮； 2-{5_[5-(4-經苯基 ΗΗϋ3·_,6_ 二氫吼如 基}乙醯胺； 2-{Η5_(4·氟笨基)·1Η_ 対 _3_基]_3,6_二氫喊 基}乙醯胺； 1-[2-(4_甲氧苯基)_2_氧代乙基]1(曱顧基)_1，2,3細 氫吡啶-3-卡肼； ’ ’ ’ ΝΗ甲磺醯基）小[2_(5_甲基噻吩冬基）·2•氧代乙 112 201102380 基]-1，2,3,6-四氫π比咬各卡拼； Ν1-(甲猶基)-1 _[2_氧代j移吩_2_基)乙基]_)，<5,6·四氫 «比咬-3-卡肼； N，-(曱確酿基)小P_氧代_2_(嗟吩j基)乙基]旅咬j卡 肼； Ν’-(曱％醯基)-1_[2_氧代_2十塞吩_2_基)乙基扣力細氫 0比咬-3-卡肼； Ν’-(甲石黃镛基)-1-[2_氧代钟塞吩_2_基)乙基]]幻細氫 σ比0定-3-卡肼； Ν，-(曱石黃醢基Η-p-氧代_2轉吩_2_基)乙基]_1，4,5,6_四氫 0比咬-3-卡肼； 2-{3-[3·〇Μ笨基扣“惡也士基]。比咬娜办基卜ι(噻 吩-2-基)乙嗣； 2_{3-[5-(4-經苯基HH-n比唾·3_基]κ聊)_基}乙酿 胺； 1-[2-(1-笨並呋喃_2·基）_2_氧代乙基]_NL(曱磺醯 基)-1,2,5,6-四氫吼咬_3_卡肼； {5-[3·(4_氟笨基HH·吼唾-5-基]-3,6_二氫吼咬](211)_基} 醋酸乙酯； 2_{5_[3·(4-演苯基邮-対士基^知二氫吼咬叩办 基}乙醯胺； H2-(l-苯並吱喊-2-基)·2·氧代乙基]_NL(曱石黃酸基)〇tbn定 -3-卡肼； i-{[HP-(曱績醯基)肼基]·}η比糾_·基]乙酸基} 113 201102380 脯胺酸甲g旨； 5_甲基抓(甲俩基)·Η2·氧代-2·(麵·2_基)乙基η+ 二氫α比°定-3-卡肼； 6_曱氧基甲伽基)-Η2·氧代-2-(嘆吩-2-基）乙 基]-1,4-二氫吡啶卡肼； Ν-(曱石頁酿基Hi氧代钟塞吩_2_基）乙基]钟比洛咬 -1-基)-1,4-二氫吡啶_3_卡肼； 卜氯抓(曱魏基H_[2-氧代_2十塞吩-2-基)乙基H，4_: 氫吡啶_3_卡肼； 2-曱基-Ν’-(曱續醯基外口-氧代_2_(售吩_2_基)乙基p，4_ -一氮°比'*定-3-卡耕； 2·(曱硫基)_Ν'·(甲磺醯基)小P-氧代_2十塞吩-2-基）乙 基]-1,4-二氫吡啶·3_卡肼； Η2-氧代_2-(噻吩_2_基）乙基]_ 1,4_二氫吡啶_3_羧酸 -2-(二甲胺基)乙酯； Η2-氧代-2-(嗟吩-2-基）乙基ρι,4_二氫吡咬_3_羧酸_2_ 乙氧乙酯； 4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯胺基）乙基]·ι，4_二氫吼啶_3_ 基HH-吡唑_3_基)苯基； 4-(5-{1-[2-氧代冬(苯胺基）乙基]-I,4·二氫吼啶_3_基卜^ 苯基-1Η-吼唑_3_基)苯基； 氧代_2_(笨胺基)乙基]_1,4_二氫。比0定各基}羰基) 胺基]乙基4-曱氧基苯曱酸酯； 6-甲氧基-Ν1-(曱磺醯基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基）乙 114 201102380 訃1，4,5,6-四氫喊各卡肼及其醫藥可接受的鹽類。 .-種醫藥組合物，其包対請專利範圍第5 _ 8 一項所述的化合物及-或更多醫藥可接受賦形劑。、壬 仏如中請專利|_2或_職的級组合物 該醫藥組合物係為一種耐酸組合物。 ，、中 ί"\ 13 · -種製備-醫藥組合物的方法，以治療—神_變 病、微血管病變、高血壓、心衰竭、視網膜病變: 硬化、阿耳滋海默氏病及皮膚錢調，其包含2 -醫療有效量的如申請專觀圍第5 • 匕3 述的化合物之組合物的步驟。 ' 壬項所 Μ .如申請專利顧第13項所述的方法，其中該 於減缓-先前存在疾雜態，紐錢性十轉用 情況。 歲疋—再發 0•—種治療神經病變、腎病、微血管病變、古 竭、視網膜病變、動脈硬化、阿耳 堡心衰 失調的藥物，其包含如申請專利範圍第L 8 2皮膚病 所述的化合物。 碩中任一項 115
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