TW201031640A - Process for the preparation of benzimidazoles - Google Patents

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201031640 六、發明說明： 本發明係關於一種製備下式化合物及/或其鹽之方法，

R1為氫、Ci-6烷基或（：3_6環烷基， R2係選自由氫、Ci·6烷基及C3·6環烷基組成之群，且 Q1係選自由函素、氰基及-CO-R3組成之群，其中R3係選自 氫、C,-6烷基、羥基、Cu烷氧基、Cw環烷氧基、芳氧基、 Cu烧基胺基、芳基-(Cu烧基）胺基及二-c^-6烧基胺基，其 中二-C!-6烷基胺基中之烷基可相同或不同。 式I化合物可以如下所述之兩種互變異構形式（1丑及 3丑形式）存在：

此處及下文中，式I化合物應理解為包含兩種等效結 構。 因為式I化合物含有鹼性氮原子及酸性羧基，所以若 Q1為-CO-R3且R3為羥基，則其能夠與酸形成鹽，且當q! 為-COOH時，其能夠與鹼形成鹽。亦可想像得到當y為 201031640 -COOH時，其可形成内鹽。表述「其鹽」意謂所有此等類 型之鹽。 本文術語「C!·"烷基」（例如「cN6烷基」）表示具有1 至《個碳原子之直鏈或支鏈烷基。Cl_6烷基表示例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基及己基。各烷基部分可經一或多個_素原子取代， 諸如二氟曱基、2，2,2-三氣乙基或ι，2-二氟乙基。 本文術語「Ck”烷氧基」（例如「Ci 6烷氧基」）表示具 © 有1至《個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。Cm烷氧基表示例 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。各烷 氧基部分視情況經一或多個自素原子取代，諸如三氟甲氧 基、2,2,2-三氣乙氧基或丨，2_二氟乙氧基。 本文術語「（:“環烷基」（例如「C3_ic環烷基」）表示具 有3至《個碳原子之環脂族基。環烷基表示例如單環 ❹系、及多環系’諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、金剛烷基或降莰基。各環烷基部分可經一 或多個商素原子取代。 本文術浯「Ch環烷氧基」（例如「環烷氧基」）表 示經由氧原子連接之如上所定義之環脂族基％w環烧氧 基表示例如單環系及多環系，諸如環丙氧基、環丁氧基、 環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基、金剛烧氧基 或降莰氧基。 本文術吾「芳基」表不單環或多環芳族煙基，包括部 201031640 分氫化多環方族烴基（諸如四氫萘基），該芳基視情況經以 下取代：一或多個函素原子、胺基及/或視情況經齒素或胺 基取代之Cy烷基、Ci·6烷氧基或二6烷基胺基。G 芳基表示單環或多環芳族基，諸如苯基、丨萘基、2_萘基、 聯苯基、#基、并四苯基（tetraeenyl)、蒽基、二氫葱基、 苐基聯一本基、基，其視情況如上所述經以下取代： -或多個自素原子、胺基及/或視情況經齒素或胺基取代之 Cu烧基' Cw烷氧基或二_Ci6烷基胺基。 本文術語「芳氧基」表示經由氧原子連接之如上所定 義之芳基。實例為苯氧基或^萘氧基。 本文術語「芳烷基」表示芳基烷基，其中烷基部分之 氫原子經上述芳基部分取代。烷基部分較佳為直鏈6烷 基，且芳基部分係選自由苯基及萘基組成之群；該芳基部 分視情況經以下取代：一或多個_素原子、胺基及/或視情 況經取代之Cm烷基、C〗·6烷氧基或二-Cl 6烷基胺基。較 佳為苯甲基、2-苯基乙基及萘基甲基，其中該芳基部分視情 況如上所述經取代。 本文術語「C〗·6烧基胺基」表示包含一個氫原子與一個 如上所定義之具有1至6個碳原子之烷基（均與氮原子連 接）的胺基。Ci·6烧基胺基表示例如曱基胺基、#_三氟 f基胺基、N-乙基胺基、N-丙基胺基、Ν·τ基胺基或…己 基胺基。 本文術語「芳基-(C!·6烧基）胺基」表示包含一個如上所 &義之方基及一個如上所定義之具有1至6個碳原子之烧 201031640 基的胺基。芳基_((^-6烷基）胺基表示例如甲基苯基胺 基、ΛΓ-乙基-ΛΓ_苯基胺基、沁萘基丙基胺基、沁己基善 苯基胺基或JV-己基萘基胺基。 本文術語「二-Cl _6炫基胺基」表示包含兩個獨立地具 有1至6個碳原子之相同或不同烷基的胺基。二燒基 胺基表示例如N，N-二ψ基胺基、N，N-二乙基胺&、Ν·乙备 春甲基胺基、乙基善三氟甲基胺基、沁甲基春丙基胺 ΟΙ、N-乙基己基胺基氙Ν,Ν-二己基胺基。 本文術語「鹵素」係指氟、氣、漠及蛾。 本文術語「搭等效物」意謂能夠釋放醛或如該醛般類 似反應之化合物。適合醛等效物可為水合醛或醛衍生物， 諸如半縮醛、縮醛、硫縮醛或二硫縮醛。可如醛反應之化 s物可為例如募聚或聚合形式之搭，諸如三聚甲路、135 三聘烷、2,4,6-三甲基-I，3,5-三聘烷及2 4，μ四曱基 -1，3,5,7-四聘烷，後兩者分別為乙醛之三聚物及四聚物稱 办作三聚乙醛及四聚乙醛。 θ 式I之苯并咪唑為醫藥學活性化合物之中間物。工業上 製備用於治療高血壓之替米沙坦（telmisartan )(血管緊張 素II受體拮抗劑）的關鍵中間物為下式之‘曱基-2_丙基笨 并咪唾-6 -甲酸， 7 201031640

典型使用之方法包含製備破基-酿基胺基苯甲酸醋及使 其環閉合，獲得相應苯并咪唑。早期之專利（諸如us 4 88q 804、US 5 591 762 或 DE-A 1 99 17 524)直至新近之專利 申請案（諸如WO-A 2006/04054)中，製備用於製傷替米 沙坦及其衍生物之苯并咪唑中間物的已知方法並未顯著改 變。類似策略可見於現今科學文獻（諸如Rks’U ;等人/ Med. C〜1993，M，4040-4051 或 Teramoto，s 等人』 CAew. 2003, #，3033-3044)中。 因為來自藥物多步合成之試劑及溶劑殘餘物並不提供 治療益處，且甚至可能損害患者之安全，故本發明之目的 在於提供標題化合物之較短合成路線。儘管先前技術人成 方法之大多數步驟具有高產量’但該等合成方法過長：難 以大規模執行。此外，f見合成方法包含兩步硝化及 硝基還原步驟’該等步驟難以安全地進行。因 亜於 適於大規模製備、可提供式！中間物的較短合成方法。 欲解決之技術問題在於提供一種製 坦及其衍生物之式!化合物(其中Rl、=於:備替米沙 的較短、較廉價、較有效且對環境無害之方法。上所定義) 根據本發明， 該問題已藉由改 良之環化方法解決 ，該 201031640

於規模放大。 7製備過程中。本發明之優 為廉價的’不需要氣化溶 比，該方法更短且更適用 之方法， 本發明主張一種製備下式化合物及/或其鹽

其中 1^為Ci·6烧基或c3-6環院基， R係選自由氫、Ci·6烧基及c3-6環烧基組成之群， 且Q1係選自由鹵素、氰基及_C0_R3組成之群，其中 R係選自氫、Cm烧基、經基、cK6烧氧基、c3.8環烷氧基、 芳氧基、C!·6烷基胺基、芳基-(C!.6烷基）胺基及二_CN6烷基 胺基* G 該方法如下達成：使下式化合物

其中R1及Q1如上所定義， 與下式之醛或其等效物在還原劑存在下反應， r2-cho ( V)， 其中R2如上所定義。 9 201031640 式I亦包含以下流程1中所述之化合物Jb，而式IV包 含化合物IVa及化合物ivb。 該方法視情況在水存在下、較佳在水性反應混合物中 進行。 > 當Q1為氰基或-CO-R3 (其中R3如上所定義，氫、Ci6 烧基及經基除外）時’所得產物可在酸或驗存在下水解， 獲得相應羧酸及/或其鹽。另一方面，當卩1為_(：：〇〇11 (直接 獲得或在氣基或-CO-R3基團水解之後獲得）時，可視情況 使叛基進行醋化或醯胺化。當式IV化合物中之Qi為_c〇_R3 時，R3較佳為甲氧基或乙氧基。 該方法中所用之搭較佳為C14醛或其等效物。醛尤佳 為丁搭’因此R2為正丙基。 實現化合物IV與化合物v之閉環反應（環化）之適合 還原劑係選自由以下組成之群：鹼金屬二亞硫磺酸鹽（亞 硫酸氫鹽）’諸如二亞硫續酸鈉及二亞硫確酸鉀；驗土金屬 二亞硫績酸鹽’諸如二亞硫磺酸鎂及二亞硫磺酸鈣；氣化 錫（π);金屬硫化物，諸如鹼金屬或鹼土金屬硫化物；硫化 錫’金屬’諸如鐵或辞；適合催化劑存在下之氫；及能夠 使硝基芳煙還原為Μ芳基羥基胺之其他還原劑。最佳使用 二亞硫績酸納作為還原劑。 在一較佳具體實例中，在2〇〇c至l〇〇〇c、較佳5〇°c至 90 C之溫度範圍内進行環化。 較佳在溶解反應物（化合物IV及化合物V )與還原劑 201031640 乙醇或其水性混合物）中進行環 之極性溶劑（諸如甲醇、 化。

Rl較佳為k燒基。R1最佳為甲基。 :=佳具體實例中，q 在-甚至更佳具體實例中，r1 為廣义氣 最佳地，R1為甲A 地為Cm烷基。 Ο

峻，其可如下所述進-步轉化6备4m丙基苯并咪 甲醴$装a + 轉化為4_甲基-2-丙基笨并咪唑-6- 甲'或其鹽，或4·甲基_2·丙基苯并咪…酸醋。 。物I或化合物Iv之Qi為鹵素，則可將鹵素轉化 為竣基或其衍生物，例如在縣化反應中。 此幾基化典型地如下進行：在包含麟之過渡金屬催化 劑錯合物(諸如三苯基膦或i，雙(二苯基膦基)二茂鐵 (dppf))或兀素形式之過渡金屬催化劑存在下用一氧化碳 及水、乙醇或一級胺或二級胺處理式〗或式Iv之化合物。 適合過渡金屬為例如鈷、铑、銥、鎳、鈀或鉑。亦可為其 他金屬。各種金屬可以錯合物形式或元素形式單獨或與其 他者組合使用。此錯合催化劑亦可包含諸如氣基、乙酸根、 氰基、腈或一本亞曱基丙網（dba )之配位趙（例如pdci2、

Pd(OAc)2、Pd(dba)2、（MeCN)2PdCl2 或（PhCN)2PdCl2)。適 合元素金屬催化劑為例如la /炭。 羰基化宜在適合溶劑中進行，該溶劑諸如乙腈、乙酸 丁酯、四氮呋喃、二腭烷、曱笨、二曱基曱醯胺（DMF)、 7V-曱基-2-吡咯啶酮（NMP)或二甲亞砜（DMSO)，或視所 11 201031640 乙醇、高級醇，或水或乙醇與 需產物而定，為水、甲醇 上述溶劑之混合物。 3 *在水存在下進行羰基化時，獲得相應羧酸。當在醇 ❹ Η(其中R係選自Gy烷氧基、8環烷氧基及芳氧基） 存在下執行時，獲得相應酯。舉例而言，當R3-H為甲醇時， 將由6->臭-4-甲基_2-丙基苯并味唾獲得4_甲基冬丙基苯并 米唑;6-曱酸曱酯。類似地’ ϋ由在-級或二級脂族或芳族 胺R ·Η (其中R3係選自Ci4烷基胺基、芳基_(Ci 6烷基） 胺基及一-Cm烷基胺基）存在下進行羰基化可獲得笨并咪 唑-6-曱醯胺。若在還原劑（諸如氫、曱酸鹽、葡萄糖、抗 壞血酸或其他相關還原劑）存在下執行反應，則可獲得相 應甲酿基衍生物，其可易藉由高錳酸鉀或亞氣酸鈉氧化而 轉化為目標酸。舉例而言，可由6_溴_4_曱基_2丙基苯并咪 唑獲得6-甲醯基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑。 因此，在製備式I化合物之一較佳具體實例中，包含使 化合物IV與化合物V (其中Q1為鹵素，且R1及R2如上所 疋義）反應之方法另外包含以下步驟：在包含膦配位體之 © 過渡金屬錯合物存在下，或在元素形式之過渡金屬催化劑 存在下（其各視情況在鹼存在下），使所得式I化合物（其 中R1及R2如上所定義，且其中Q1為鹵素）與一氧化碳及 與下式之化合物反應 r3-h ( VI)， 其中R3係選自羥基、Cw烷氧基、C3_8環烷氧基、芳氧基、 Cl-6院基胺基、芳基-(Ci_6烧基）胺基及二-C!_6烧基胺基， 12 201031640 獲得相應化合物ι(其中Ql為-^尺3)。 在一較佳具體實例中，該過渡金屬錯合物包含膦配位 體，或該疋素形式之過渡金屬催化劑包含至少-種選自由 鈷、姥、銀、錄、把及銘虹成之群的金屬。儘管過渡金屬 可選自各種金屬，但過渡金屬較佳為纪。尤佳為把與麟之 錯合物’諸如三苯基膦。該等錯合物可由適合鈀鹽或鈀錯 合物及膦配位體（例如氣化鈀（ii)及三苯基膦）當場製備。 0 在較佳方式中，驗為三級胺（諸如三曱胺或三乙 胺）’更佳為位阻三級胺（諸如二異丙基乙基胺）以改良質 子清除特性，同時抑制鹼之親核性。在另一較佳具體實例 中，使用無機鹼，諸如鹼金屬碳酸鹽（尤其碳酸鉀）、鹼金 屬乙酸鹽或二級或三級鹼金屬磷酸鹽。 尤佳在20°C至20(TC、更佳在7(TC至150。(：範圍内之溫 度下進行化合物IV與一氧化碳之上述反應（羰基化）。 尤佳在1巴至1〇〇巴、更佳在5巴至40巴範圍内之壓 • 力下進行化合物IV與一氧化碳之上述反應（羰基化 若在式VI化合物（其中R3不為羥基）存在下進行羰基 化’則所得酯或醯胺可視情況在後期在鹼或酸存在下用水 水解。 應注意’亦可根據以下替代性方法引入羧酸酯部分： 式I之笨并咪唑（其中汉丨及R2如上所定義，且Q1為 鹵素）可如下進行金屬化：用過量有機鋰化合物或用強鹼 (諸如鹼土金屬氫化物）處理，繼而用適合金屬（諸如鎂、 鋅或鈣）處理’且隨後用二氧化碳處理所得中間物，得到 13 201031640 相應之苯并咪唑-6-曱酸鹽之r1，r2_衍生物（其中r1及 如上所定義）’或用氯曱酸酯、碳酸二烷基酯或相關試劑處 理，得到相應醋。 此等金屬化之式I芳烴可由相應溴化芳烴、碘化芳烴或 氣化^烴製備，且轉化為繞酸或其衍生物。 尤佳地，2-丙基-4-甲基溴苯并咪唑經金屬化且羰基 化得到4-甲基-2-丙基笨并咪唑_6_甲酸鹽或各曱基·2_丙基 笨并咪唑-6-曱酸酯。 如上所述’式I化合物（其中以為_c〇〇H )可藉由進⑬ 行另一酯化或醯胺化步驟而轉化為相應酯或醯胺。 4-氣-6-硝基苯胺（例如4_氣_2_甲基_6硝基苯胺）可以 類似於針對相應漠〖合物所述之方法轉化為各別苯并咪 口坐。氣化苯并味。坐可使用與用於漠化苯并哺嗅基本相同之 試劑轉化為4_甲基.2.丙基苯并咪以·甲酸之衍生物（諸如 基2丙基苯并咪唾·6_甲酸醋）。儘管氣芳烴之反應性通 常低於相應演芳烴’但藉由使用適合過渡金屬錯合物，尤 佳鈀錯合物，或元素形式之過渡金屬催化劑，可對溴芳烴 〇 與氣芳烴執行基本上相同之程序。 二 在使式IV化合物與式乂化合物在還原劑存在下反應之 法的另較佳具體實例中，Q1為-C〇_R3 ,且下式之化合 14 201031640 R1

NHj (IVa) N02 y 其中R1如上所定義，且R3係選自羥基、Cw烷氧基、C3 s 環烷氧基、芳氧基、Cw烷基胺基、芳基-(0^6烷基）胺基及 一 - 燒基胺基， ❹ 如下獲得（基本上如上文針對Q1為鹵素之式I化合物 所述）：在高壓下，在包含膦配位體之過渡金屬錯合物或元 素形式之過渡金屬催化劑存在下（其各視情況在鹼存在 下），使下式之化合物

(IVb) 其中R1如上所定義，且X1為鹵素， G 與一氧化碳及下式之化合物反應 R3-h (vi)， 其中R3如上所定義。 如上所述，該過渡金屬錯合物或元素形式之過渡金屬 催化劑包含至少-種選自由以下組成之群的金屬：姑、錄、 銀、錄、減麵，其視情況在驗存在下。過渡金屬尤佳為 Ιε。 視情況在包含膦配位體之過溏仝显他儿& / 幻疚金屬催化劑錯合物（諸 如二苯基膦或膦基二茂鐵）存在下I g. 牡卜與一軋化碳進行反應（羰 15 201031640 基化）。 尤佳在20°C至20(TC、更佳7(TC至150°C之溫度範圍内 進行化合物IVb之羰基化。 此外，尤佳在1巴至1〇〇巴、更佳5巴至40巴範圍内 之壓力下進行化合物IVb之羰基化。 在另一較佳具體實例中，下式之化合物 R1

其中R為氫、Cl_6烷基或C3_8環烷基，且Q1係選自由鹵素、 氛基及-C〇_R3組成之群’其中R3係選自氫、Cb6烧基、羥 f、Cm燒氧基、C3 8環烷氧基、芳氧基、烷基胺基、 方基-(Cl_6烷基）胺基及二-CN6烷基胺基， 如下獲得：使下式之化合物 R1

其中R1如上所定義， 與光氣或下式之親電子試劑反應，

Qla-X2 (VII)， 係選自自素、氰基及魯以其中r3如上所定義)， '、件為R3不為羥基，且X2為負電性離去基 枣y。嘗靈i斗' 化合物（其中Q為-CO〇H( R3=〇jj ))時， 16 201031640 與光氣或親電子試劑進行該反應後須接著進行水解步驟。 為獲得化合物IV (其中R3為烷氧基或環烷氧基），親 電子化合物較佳為碳酸二烷基酯或碳酸二環烷基酯或二碳 酸一烧基gg或二碳酸一環烧基酯，或原碳酸四烧基醋。特 定實例為二碳酸二-第三丁酯或二碳酸二乙酯。為獲得R3 為二烷基胺基之化合物，親電子化合物較佳為二烷基胺甲 酿氣。 已發現式HI化合物與親電子試劑Q1 a_x2發生區位選擇 性反應，得到式〗v化合物，亦即2-烷基_6·硝基苯胺或2_ 環烷基-6-硝基苯胺，其在位置4 (相對於胺基之對位）官 能化。 尤佳在-2〇°C至+200°C、更佳-2(TC至+20。(：範圍内之溫度 下進行化合物III與VII之反應。 在此反應中，親電子試劑宜選自由_化劑、醯化劑及 羧化劑組成之群。較佳在路易斯酸（Lewis acid)(弗瑞德_ ❿克來福特催化劑（Friedel-Crafts catalyst))存在下進行反 應。適合路易斯酸為例如P〇cl3、BF3或Alcl3。 齒化劑為例如元素形式之氟、氣、溴或碘 Brq)，或^氧化劑（諸如過氧化氫）存在下為相應函化氫， 諸如氣化I ’臭化氫或块化氫。其他適合氣化劑為例如#· 氣丁一醯亞胺、次氣酸鹽、氣胺_τ (#_氣·對甲苯績酿胺納 鹽）及相關化合物。其他適合溴化劑為例如在適合催化劑 存在下的^漠丁二醯亞胺、次演酸鹽或四漠化碳。氧化劑 與漠化物（諸如驗金屬或驗土金屬演化物）之混合物亦適 17 201031640 合。其他適合齒化（碘化）劑為例如一氯化碘。 醢化劑之實例為醯基鹵化物（X2 = C1 )，諸如乙醯氣 (Qla=-COCH3)、氣乙醯氣（Qia=_c〇_CH2Ci)、三氟乙醯氯 (qu=-co-cf3)或乙二醯氣（qu=_c〇c〇c1)或二曱基甲 醯胺（Qla=-CHO，X2=_N(CH3)2 )，各較佳在路易斯酸（諸 如A1C13或POCl3)存在下。 本文術語「羧化劑（carboxylating agent )」應理解為包 含可用於在芳族化合物中引入羧基或羧基衍生物（諸如 酯、醯胺或腈（氰基））的任何親電子試劑。羧化劑之實例❽ 尤其為碳酸衍生物（諸如光氣）、氣曱酸酯、碳酸二烷基酯、 原碳酸四烷基酯、四氣化碳（ea=_ccl3)、二氧化碳或氣化 氰（Qla=_CN)，其宜在路易斯酸（弗瑞德_克來福特催化劑） (諸如A1C13或BF3)存在下。 本發明之一較佳具體實例包含2_甲基_6_硝基苯胺 〔III ; RkCH3)在位置4被溴化、氣化或碘化，以製備4_ 南基-2-甲基-6-硝基苯胺（IV; Ri=CH3, Ql==齒素）作為合

成4-甲基-2-丙基苯并咪哇-6-曱酸（I; ，R2=w c U Q1=-cooh)之起始物質。 尤佳使用氩溴酸、溴化鈉及/或溴化鉀與氧化劑過氧化 氫之混合物將2-甲基-6-硝基苯胺溴化為4溴甲基6 , 基笨胺。較佳在極性溶劑（諸如乙酸）或低級醇（諸如〃 醇或其水性混合物（諸如乙醇/水））中進行溴化。反應溫 較佳在4(TC至10(TC範圍内，最佳在“它至8〇。〇範圍血 已發現使用化學計算量或略微過量之氫溴酸與過氧Z三 18 201031640 (尤其1.0莫耳至1.5莫耳當量之各反應物）可獲得幾乎定 量之產量。 在最佳之最終式I化合物中，取代基Ql為羧基，或衍 生化之羧基’諸如酯或醯胺部分《因此，較早階段之衍生 化步驟亦可使Q1部分轉化為叛基或其衍生物。舉例而言， 醯基芳烴或更特定而言之乙醯基芳烴（其可例如藉由醯化 上述式ΠΙ化合物獲得）可易藉由使用齒仿反應（hal〇f〇rm reaction )轉化為芳族酸衍生物，亦即在鹼（諸如氫氧化鈉） 存在下，藉由齒化劑（諸如次氣酸鈉）處理來氧化降解醯 基、更特定而言乙醢基。用三氟乙醯氣醯化所產生之三氟 乙醯基化合物可藉由NaOH處理轉化為羧酸。用乙二醯氯 醢化所產生之產物可簡單地藉由加熱誘發之去羰基化而轉 化為相應苯曱醯氯，且所得苯甲醯氣可分別藉由醇或一級 或二級胺處理而易水解為相應羧酸（Ql = _c〇〇H)或轉化為 酯或醯胺。含有甲醯基之化合物（Ql = _CH〇)可易藉由氧化 馨劑（諸如高錳酸鉀、亞氣酸鈉、氧氣，或簡單地用空氣） 處理而氧化為缓酸。 因此，本發明之一較佳具體實例係使2-(^-6烷基-6-硝 基苯胺、更佳2-甲基-6-硝基笨胺在位置4醯化或甲醯化， 繼而氧化轉化為4_羧基-2_(Ci·6烷基）-6-硝基苯胺，更佳轉 化為4-羧基曱基_6_硝基苯胺（4-胺基_3-甲基_5_硝基苯甲 )或轉化為其衍生物，諸如酯或醯胺。所得產物可隨後 藉由在上述適合還原劑（諸如二亞硫磺酸鈉）存在下，用 I-7烷醛、較佳Ci_4烷醛、且甚至更佳用丁醛處理而轉化為 201031640 相應式i之苯并咪唑。★ 所得本并味。坐中之〇丨 部分之情況下，其可藉ά Q為S日或醯胺 错由S日或醯胺部分水解 為相應羧酸，最佳4-甲其— 進步轉化 土 ·丙基本并咪11 坐-6-甲酸。 在另一較佳具艘警也丨+ 瓶實例中，式III化合物與 應獲得式IV化合物之步 、，電子忒劑反 獲得…人… 化合物與式V之链反應 獲得式I化合物之步驟以「一 ,鋼（one pot)」程序進行，其 中該親電子試劑為由溴化翁 ^ ^ 劑，獲得相應式^溴化合物 之齒化 ^ ^ 初、具中R如上所定義，且Q丨 〇 為溴），且其中該式Iv化人铷 v Ε 。物不進仃分離便與下式之醛在 鹼金屬一亞硫磺酸鹽還原劑存在下反應 r2-CH〇 ( V), 其中R2如上所定義， 獲得式I化合物（其中〇1么、自 、具中Q為>臭，且R1及R2如上所定 義）。 鹼金屬二亞硫續酸鹽更佳為二亞硫續酸鋼。可添加固 體形式或溶於適合溶劑（諸如水或乙醇水溶液）中之鹼金 屬（例如鈉）二亞硫磺酸鹽。 較佳在選自由水及Cw院醇水溶液組成之群的溶劑中 與親電子試劑及與醛及還原劑進行反應。 在另一較佳具體實例中，在包含水及水不混溶性有機 溶劑（諸如乙酸丁醋或尹笨）之兩相溶劑系統中，在相轉 移催化劑存在下與醛（V)及還原劑進行反應。 在另-較佳具體實例中，藉由使下式之化合物硝化獲 得式III化合物（其中R1為C〗6烷基或C3 8環烷基） 20 201031640

(H) 其中二如上所定義，且R1較佳為c"烧基，更佳為甲基。 1芳族化合物硝化而獲得硝基芳烴(諸如式⑴化合物) 之方法為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，可在強酸或 ㈣乙_ (宜當場製備）存在下，用硝化劑（諸如硝酸、 ❹|酸/肖酸—物或驗金屬或驗土金屬确酸鹽）進行墙化。 其他適合石肖化劑為例如N2〇4或石肖鎖鹽（諸如n〇肌或 N〇2PFe)。硝酸甲醋與叫之混合物亦適合叫匕合物„中之 胺基在确化之前宜加以保護（例如乙醯基化）4之後例如 藉由酸介導之水解移除保護基。在一尤佳具體實例中，由 鄰甲苯胺製備2-甲基_6·硝基苯胺。 上述反應程序可以常用方法執行，亦即分離各中間產 物，且用純化、分離之起始物質進行各合成轉化。或者， ❹可不預先分離起始物質執行一些反應，例如上文描述使化 合物in >臭化及使所得溴化合物IVb與裕v及還原劑反應。 因此，若例如用氫漠酸使^乙醯基-2.甲基㈣基苯胺進行 去乙醯化，則不需要分離所得氫溴酸苯銨，且水解完成之 後’可簡單地藉由向反應混合物甲添加過氧化氮來實現漠 化。隨後，所得漠化合物IVb可不經分離而與路及還原劑 反應。因此本發明之範嚕内包括該等一鋼程序。對於本文 所揭示方法之剩餘步驟可構思類似捷徑（亦即在至少兩個 階段使用一鍋解決方案）’且該等捷徑亦為本發明之一部 21 201031640 分。 此外較佳為製備4·甲基_2_丙基苯并味哇·6〒酸（j ; R-甲基，R-丙基；q1=c〇〇h)之方法，該方法包含以下： ⑴使鄰甲笨胺Rl=甲基）琐化，獲得2甲基冬 硝基-苯胺（III ; 甲基）， (ii) 用式Qu-X2 ( VII)(其中Qla為漠，且χ2如上所 定義）’較佳用由過氧化氫與氫溴酸及/或鹼金屬或鹼土金屬 溴化物之混合物當場產生之溴化劑使2甲基_6•硝基苯胺溴 化，獲得化合物4-演甲基_6·頌基苯胺（Ivb ; Rl=甲基，〇 Q^Br) > (iii) 在還原劑（較佳鹼金屬或鹼土金屬二亞硫磺酸鹽） 存在下使化合物4-溴-2-曱基-6·硝基苯胺與丁醛（v ; R2= 丙基）反應，獲得6_溴_4_甲基_2丙基_丨丑_苯并咪唑（工； R1=甲基，R2=丙基，q丨=Br)， (iv) 在包含膦配位體之過渡金屬錯合物或元素形式之 過渡金屬催化劑存在下，視情況在鹼存在下，用一氧化碳 及式R3-H(VI)(其中r3係選自羥基、Ci_6烷氧基、C38❹ 環烷氧基、芳氧基、Cl_6烷基胺基、芳基_(Ci 6烷基）胺基及 一-Cue烷基胺基）之化合物使6溴_4甲基_2丙基苯并咪唑 發生羰基化，獲得式I化合物（其中Ri為曱基，R2為丙基， 且Q1為-CO_R3 ’其中R3如上所定義），及 (v) 若R3不為羥基，則水解—^尺3部分， 獲得4-曱基-2-丙基苯并咪唾_6_甲酸。 以下流程I描述根據以下實施例，以較佳式IV衍生物 22 201031640 為起始物獲得式I化合物之不同方案。製備Q1為羧基之化 合物視情況需要水解。另一方面，Q1為酯或醯胺部分之式I 化合物的合成可能需要酯化或醯胺化步驟。流程II描述製 備流程I中式IV化合物之一較佳具體實例。 流程I : R1 R1

實施例： 23 201031640 以下實施例意欲說明本發明，但不以任何方式限制其 範疇。藉由iH NMR光譜法鑑別產物》 實施例1 6·溴-4-甲基-2_丙基苯并咪唑（I; Ri=CH3, R2K3H7， Q'=Br) 向實施例15之粗4-溴-2-曱基-6-硝基苯胺（7.00 g，30.3 mmol)、乙醇（12〇 mL)及丁經（2·33 g，η」mm〇1)之混 合物中添加二亞硫磺酸鈉（15.8 g，90.8 mmol)之水（91 mL) 溶液，且在7CTC下攪拌混合物7小時。冷卻至室溫之後， ◎ 在減壓下蒸發乙醇，將氨水（25%，於水中，15 mL )添加 至殘餘物中，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合併 之有機萃取物’經NazSCU脫水且在減壓下濃縮，得到6.21 g ( 81%)粗6_溴-4-甲基_2-丙基苯并咪唑。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.97 (t, J=7 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.94 (t, J=7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.52 (s，1H), 7.70 (bi* s，1H)。 實施例2 ❹ 6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪唑（I; r1=Ch3, R2=W-C3H7， Q1=Br) 將4->臭-2-甲基-6-硝基苯胺（loo g，433 mmol )、丁酸· (31.2 g ’ 43 3 mmol)、1 μ 二亞硫磺酸鈉溶液（226 g，1·3 mol’於1_3L水中）及乙醇（173L)置於反應器中且加熱 至7〇t：歷時3小時。使用布氏漏斗（Biichner funnel)過濾 反應混合物》藉由在真空下蒸發減少濾液之體積，且移除 24 201031640 約L有機溶劑。添加乙酸乙酯（61〇 g)及氨（25 wt%， 75 g)。分離有機相且用水（5〇〇 mL)洗滌經無水硫酸鈉 脫水且於旋轉蒸發儀上蒸餾出有機溶劑》獲得6-溴-4-甲基 -2-丙基苯并咪峻（9〇〇 g，產率82%)。 實施例3 6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪唑（；ri=CH3，r2=w_C3H7， Q1=Br ) 將固體二亞硫績酸鈉（2.3莫耳當量，亦即每莫耳起始 物質2.3莫耳）添加至4-溴-2-曱基-6-硝基笨胺（15 g)於 乙醇/水（28 wt% EtOH)中之18_〇 wt%溶液中。使所得懸 •浮液升溫至66°C且添加丁醛（1莫耳當量）β在66t下攪拌 5小時之後，用甲苯（90 g)萃取混合物且分離各相。分析 甲苯層以測定化學產率，且蒸發至乾，得到所需6_溴_4_甲 基-2-丙基苯并咪唑。藉由ijjisfMR分析所得產物。 化學產率：96% 實施例4 ❿ 6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪唑（I ; Ri=cH3，R2=«-C3H7， Q^Br) 將2-甲基-6-确基苯胺（l〇g)、乙醇（47.2g)及水（2.5 .g)置於250 mL·配備有攪拌器及回流冷凝器之反應器中。 在室溫下經由滴管在20分鐘内添加溴化氫水溶液（1丨g 48 wt%溶液）。在室溫下再擾拌30分鐘之後，使所得溶液升溫 至60°C，且經由滴管在3小時内添加過氧化氫水溶液（8.9 g 30 wt%溶液）。在相同溫度下再攪拌反應混合物60分鐘， 25 201031640 且隨後冷卻至室溫。將所得懸浮液轉移至500 mL攪拌式反 應器中。添加丁醛（4.8g)、乙醇（38.7 g)、水（ι01·4 g) 及二亞硫磺酸鈉（34·0 g)，且在攪拌下加熱混合物至7〇£>c。 3小時之後達成完全轉化（iH NMR控制）。隨後冷卻反應混 合物至室溫且過濾。用乙醇洗滌濾餅，且藉由添加氨水調 節合併遽液之pH值為9。形成兩個液相，分離，且在真空 中濃縮上層（有機物）相。用水洗滌殘餘物，且在真空中 乾燥，得到13.1 g粗6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪唑。 檢定：72,2% ( 4 NMR) 產率：60% (以2-甲基-6-硝基苯胺計） 實施例5 6-淡-4-甲基-2·丙基苯并咪唑（j ; r1=Ch3，， Q*=Br ) 將2-甲基冬確基苯胺（10 g)及甲醇（5〇〇 g)置於 500 mL配備有攪拌器及回流冷凝器之反應器中。在室溫下 經由滴管在20分鐘内添加溴化氫水溶液（u g 48 ^%溶 液）。在室溫下再攪拌30分鐘之後，使所得溶液升溫至 60°C，且經由滴管在3小時内添加過氧化氫水溶液（9 5 g3〇 wt〇/〇溶液）。添加丁醛（4.8 g)、曱醇（43.6 g)、水（1〇〇 8 g) 及二亞硫磺酸鈉（34.2 g)，且在攪拌下加熱混合物至7〇它^ 1.5小時之後達成完全轉化（iH NMR控制）。在真空中濃縮 反應混合物，且用氨水（30 g 30 wt%溶液）溶解殘餘物， 且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相，且在真空中乾燥，得到 10.8 g粗6-溴-4-甲基-2-丙基苯并味唑。 26 201031640 檢定：92.8% ( HPLC ) 產率：60% (以2·甲基-6-硝基苯胺計） 實施例6 6-溴·4-甲基-2-丙基苯并咪唑（】；rLcHs，R2=„_C3h7， Ql=Br) 將2-甲基-6-硝基苯胺（i〇g)及乙酸丁酯（5〇 〇旦）置 於500 mL配備有攪拌器及回流冷凝器之反應器中。在室溫 下經由滴管在20分鐘内添加溴化氫水溶液（丨丨g 48 wt%溶 液）。在室溫下再攪拌30分鐘之後’使所得溶液升溫至 60°C ’且經由滴管在3小時内添加過氧化氫水溶液（丨丨.i g 30 wt%溶液添加丁醛（4 8 g)、二亞硫磺酸鈉水溶液（14 4 wt% ’ 209.2 g溶液）、氣化四丁基銨水溶液（9 g 2〇 wt%溶 液）及乙酸丁酯（42.1 g)，且加熱混合物至70°C且在該溫 度下在攪拌下保持3日。冷卻反應混合物至室溫且分離各 相。用水洗滌有機相且用乙酸丁酯萃取水相。在真空中濃 e 檢定：48% ( HPLC) 產率·· 48% (以2-曱基_6_硝基苯胺計） 實施例7 6_溪甲基_2·丙基苯并咪唑（I ; RLCHs，R2=«-C3H7， Q^Br) 將2_甲基确基笨胺（40 g)及乙醇（157.5 g)置於 1 L配備有授拌器及回流冷凝器之反應器中。在室溫下在20 縮合併之有機相且乾燥，獲得16 5 g粗6_溴_‘曱基_2丙基 苯并咪W坐。 27 201031640 分鐘内添加漠化氫水溶液（43 9 g48wt%溶液）。在室溫下 再攪拌30分鐘之後，使所得溶液升溫至6〇t：,且在165分 鐘内添加過氧化氫水溶液⑺〇g 3〇 wt%溶液）。在相同溫 度下再攪拌反應混合物60分鐘。添加丁醛（丨8 9 g )及二 亞硫磺酸鈉水溶液（17.4 wt%’ 773 5 g溶液），且使混合物 升溫至70 C且在該溫度下攪拌丨〇小時。隨後，在真空中濃 縮反應混合物至初始體積之約三分之一且添加曱苯（22〇 g )。使所得混合物升溫至8〇〇c且劇烈攪拌^ 2小時之後分 離各層。冷卻有機相至室溫，且濾出沈澱之產物，用水洗 ◎ 滌且在真空中乾燥。 分離物之產率：11.9 g( 17%)<>發現大多數產物保留於 母液中。 分離物之檢定：95.3% 實施例8 6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪唑（j ; ri=CH3，r2=w C3H7， Q'=Br) 在室溫下將溴化氫（48 wt%，於HzO中，1莫耳當量）◎ 添加至2-甲基-6-硝基苯胺（40.5 g)及乙醇（158.0 g)之 混合物中。使反應混合物升溫至6〇〇c。添加過氧化氫 wt% ’於ΗζΟ中’ 1.2莫耳當量），且在60〇c下攪拌所得混 合物1小時。添加二亞硫磺酸鈉之溶液（3 〇莫耳當量，丨77 g 17.4 wt%水溶液），繼而添加丁醛（^莫耳當量）。在7(rc 下再攪拌反應混合物3小時。隨後在減壓下（8〇〇〜220毫 巴（mbar)及80-9(TC )蒸餾出430 g乙醇與水混合物。在 28 201031640 80°C下用乙酸丁酯（220 g )萃取殘餘物。相分離之後，蒸 發有機層至乾，得到6-溴-4-曱基-2-丙基苯并咪唑（76%產 率）。 實施例9 4·甲基-2-丙基苯并咪唑-6-甲酸（I ; RkCH3， R2=«-C3H7 * Q^COOH) 將6-溴-4-曱基-2 -丙基苯并味峻（200.0 g)、乙酸把（jj) (0·9 g)、三苯基膦（42_0 g)、碳酸鉀（220.0 g)、碘化鈉（6 g)、二聘烷（800 mL)及水（800 mL)置於高壓釜中，在 15巴之初始壓力下’在室溫下館入一氧化碳，且隨後加熱 至100°C歷時18小時《使用布氏漏斗過濾反應混合物，且 用乙醇（300 mL)洗滌，且於蒸發儀上蒸餾濾液，移除大 部分溶劑。使用布氏漏斗過濾殘餘物，移除一些固體沈殿 物。獲得4 -曱基-2-丙基苯并味唾甲酸（約115 g)。 實施例10 4-甲基-2-丙基苯并味唾甲酸（I ; ， R2=«-C3H7 » Q^COOH) 將6-溴-4-甲基-2-丙基笨并咪唑（7.0 g)溶解於高壓釜 中1,4-二聘烷（32.8 g)及水（32.8 g)之混合物中。隨後， 將碳酸鉀（7.33 g)、三苯基膦（ 450 mg)及二氣化鈀（46 6 mg)添加至溶液中。加熱反應混合物至6〇<t ’且在6〇<)(：下 添加—氧化碳（9巴）。進一步加熱反應混合物至1〇〇。〇歷時 9〇分鐘。達到反應溫度之後，提高C〇壓力至μ巴，且在 此等條件下再攪拌反應混合物48小時。隨後冷卻反應混合 29 201031640

物至25 C且添加活性炭（〗6 g )。過濾之後經由抑lC 測定反應產率。獲得g (帆）產物4_甲基_2•丙基笨并 味。坐-6 -甲酸。 實施例11 4-甲基-2-丙基苯并咪唑_6_甲酸乙酯（i; r1=ch3， R2=n-C3H7 » Q1==CO〇c2H5) 將6-溴-4·甲基_2_丙基苯并味唾（15〇〇g)、乙酸師j) (1·4 g)、1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵，ι〇 〇呂）、乙酸 鈉（98.0 g)及乙醇（l5L)置於高壓反應器中在b巴

之初始壓力下’在室溫τ饋人__氧化碳’且隨後加熱至 l〇〇°C直至NMR控制表明完全轉化（26小時）。6小時之後， 向反應器中再饋人-氧化碳至15巴。使用布氏漏斗過滤反 應混合物’且用乙醇（300 mL)洗務，且於蒸發儀上蒸顧 遽液，移除大部分溶齊卜使用布氏漏斗過漉殘餘物，移除 一些固體沈澱物。將濾液（682 〇 g) ( 4_曱基_2•丙基苯并咪

唑-6-曱酸乙酯之乙醇溶液）直接用於水解。 實施例12 4-甲基-2-丙基苯并咪唑_6•甲酸（I ; r1=ch R2=«-C3H7 > Q^COOH) 將實施例11之含有4-甲基-2-丙基苯并咪唑_6•甲酸乙 酯之乙醇（682.0 g)及含有氫氧化鈉（48·〇 g)之水（11〇 mL、 置於容器中，且加熱至9(TC直至完全水解（HpLC控制）/ 藉由於蒸發儀上蒸餾移除溶劑之一部分（52〇 g )，添加水 ( 500 mL)且使用布氏漏斗過濾混合物。用乙酸乙酯（75〇 g) 30 201031640 萃取濾液，移除有機相。將 从**丄. 、 （4〇〇 mL)添加至水相中

隨後藉由添加濃鹽酸調H ^ A ,碉即PH值為約PH 6。濾出固體產物 獲仔濕4-曱基-2-丙某笼丑地， 内基本弁味唑·6砰酸（111.〇 )。 實施例13 4-甲基-2-丙基苯舁喊岫 开斤唾-6·甲酸乙酯（I ; 1^=(¾， R =«-C3H7 · Q ^COOCjHj) 將6- i臭-4-甲基_2-而其絮 # , ,t 、 丙基本并咪唑（150.0 g)、乙酸鈀（II)

(1.4 g)、1,1’-雙（二苯基聰基、_ # 基）一戊鐵（dppf，1〇.〇 g )、三乙 胺（120.0 g)及乙醇（15L) 1歹、间I爸中，在15巴之初 始壓力下，在室溫下饋入一顫 氧化妷’且隨後加熱至l〇(^c直 至賺控制表明完全轉化（17小時）。使用布氏漏斗過滤 反應混合物’ i用乙醇（3⑽mL)洗務，且於蒸發儀上蒸 館慮液，移除大部分溶劑。使用布氏漏斗過渡殘餘物，移 除-些固體沈澱物。將渡液（4·甲基_2_丙基苯㈣峻冬甲 酸乙酯之乙醇溶液）直接用於水解。 實施例14 2 4-甲基-2-丙基苯并咪唑·6甲酸（r ， R2=«-C3H7 » Q^COOH) 將實施例10之含有4-曱基·2_丙基苯并咪唑_6甲酸乙 醋之乙醇及含有氫氧化納（48.〇g)之水（u〇mL)置於容 器中’且加熱至90°C直至完全水解（HPLC控制）。藉由於 旋轉蒸發儀上蒸餾移除溶劑之一部分（52〇g)，添加水（5〇〇 mL )且使用布氏漏斗過濾混合物。用乙酸乙酯（名）萃 取濾液且丟棄有機相。將水（400 mL)添加至水相中，隨 31 201031640 後藉由添加濃鹽酸調節pH值為約ή皆山m _ 〃 ' J pH 6。濾出固體產物且乾 燥’獲得4-甲基-2-丙基苯并咪唾i甲酸（92.6g)。實施例 U)及實施例U之總產率·· 71.5%(以6_演_4•甲基_2丙基 并咪嗤計）。 實施例15 4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺（IVb; Rl = CH3,以二玢）

在〇°c下，在15分鐘内向甲醇（100 mL) 2甲基_6 确基苯胺（5.00 g ’ 32.9 _〇1;根據Liang等人身如Μ 切賴啊，2003, 1267·1273製備）及氫漠酸（4〇㈣，於 水中，13.4g’66.3mmol)之混合物中逐滴添加過氧化氫 秦於水中，3.73 g，32.9 mm〇1)。在室溫下授拌所得滿 合物隔夜’且在減壓下蒸發甲醇。將殘餘物再溶解於乙酸 乙醋中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮< 獲得粗產物（7·30 g，96%)。 lH NMR (4〇° MHZ^ C〇C13) ^ 2.22 (s, 3H), 6.20 (br s 2H)，7.25 (s，1H)，8.20 (s, 1H)。

實施例16 4-溴-2-甲基-6·硝基苯胺（IVb ; Rl=CH3，Ql=Br) 將2-甲基-6-石肖基苯胺（200·0 g，i 316 m〇i)及甲醇（2 L)置於反應器中，且在55分鐘内添加氫溴酸（4〇 wt%， 532.0 g，2.632 mo〇，同時保持内部溫度在+51至+1〇它之 間。在相同溫度下添加過氧化氫（3〇wt%，149〇g，i 316 m〇l)。添加水（1_5 L)之後，使用布氏漏斗過濾反應混合 物。用稀氨水（NH40H，25重量％，1〇 mL，於45〇 1^水 32 201031640 中）及水（ 930 mL)洗滌濾餅（43〇 g)。濾餅（ 393 5 g) 主要由4-溴-2-甲基硝基苯胺組成。 實施例17 4-漠-2-甲基-6-硝基苯胺（IVb ; r1=CH3，QkBr) 在室溫下’將氫溴酸水溶液（48 wt%，1 .丨莫耳當量） 添加至2-甲基-6->g肖基苯胺（60 g)於6醇/水（70:30 v/v) 中之18.1 wt%溶液中。使混合物升溫至60。〇且添加過氧化 ❹ 氫（3〇 wt% ’於水中，K2莫耳當量）。在60°c下攪拌混合 物1小時且冷卻至室溫。濾出沈澱之產物，用乙醇洗務且 乾燥。 產率：97.7% 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 201031640 七、申請專利範圍： 1. 一種製備下式之化合物及/或其鹽的方法 R1

   其中R1係選自由氫、Cl 6烷基及C3_6環烷基組成之群， R2係選自由氫、CN6烷基及〇：3.6環烷基組成之群，且 Q1係選自由齒素、氰基及-CO-R3組成之群，其中R3 係選自氫、Cm烷基、羥基、Cl_6烷氧基、c3_8環烷氧基、 芳氧基、Cm烷基胺基、芳基_(Cl_6烷基）胺基及：_Ci 6烷基 胺基’其中二-Cm烷基胺基中之烷基相同或不同， 該方法係如下達成：使下式化合物

   其中R1及Q1如上所定義， 與下式之搭或其等效物在還原劑存在下反應， r2-cho (V)， 其中R2如上所定義。 2.如申凊專利範圍第1項之方法，其特徵在於環化係在 2〇c至l〇〇C之溫度範圍内進行。 3·如申請專利範圍第i項或第2項之方法，其特徵在於 Q為_素。 4·如申請專利範圍第 項之方法’其另外包含以下步 201031640 驟：使下式之化合物 R1

   其中R1及R2如申請專利範圍第i項中所定義，且Ql為鹵 素與氧化碳及下式之化合物在包含膦配位體之過渡金 屬錯合物或元素形式之過渡金屬催化劑存在下反應， © r3-h ( VI)， 其中R3如申請專利範圍第i項中所定義，其限制條件為R3 既不為氫亦不為Gw烷基，獲得屮為^〜尺3之相應化合物 5.如申請專利範圍第4項之方法，其特徵在於Rl為曱 基’ R2為丙基且Qi為溴。 6·如申請專利範圍第4項或第5項之方法，其特徵在於

   與一氡化碳之反應（羰基化）係在“艺至2〇〇t之溫度範圍 内進行。 7·如申請專利範圍第4項至第6項中任—項之方法，其 特徵在於與一氧化碳之反應（羰基化）係在丨巴至…〇巴 範圍内之壓力下進行。 項之方法，其特徵在於 8.如申請專利範圍第1項或第2 Q1為-CO-R3，且下式之化合物 35 201031640 R R

   (IVa) 其中R1及R3如申^击 為R3既吻專利範圍第1項中所定義，其限制條件 為R既不為氫亦不為Ci6烧基， 係如下獲得：使下式之化合物

   (IVb) ❹ 其中R丨如上所定義， 丨 .^ M __ . 、 软儿X為南素，在同壓下，在過渡金屬 或包含鱗配位體之讲、嗓1 <過渡金屬錯合物催化劑存在下，視情況 在驗存在下與一 « 乳化碳及下式之化合物反應， r3-h ( VI)， 其中R3如上所定義。 ❹ 9.如申請專利範圍第1項至 特徵在於下式之化合物 壬一項之方法，其

   NO、 0V) 其中R1如申請專利範圍第1 ’ ^ ^ ^ 3 項甲所疋義，且Q1係選自由鹵 素、氰基及-CO-R組成之群，复 ^ ^ ^ 中R係選自Cb6烷基、羥 基、c丨_6烧氧基、C3-8環境氧某 “ 孔基、方氧基、d_6烷基胺基、 36 201031640 芳基-(C^烷基）胺基及二-Cm烷基胺基，其中：_Ci 6院基 胺基中之該等烷基相同或不同， 係如下獲得：使下式之化合物

   其中R1如上所定義， © 與選自光氣及下式之化合物的親電子試劑反應， Qla-X2 (VII)， 其中Qla係選自鹵素、氰基及_C〇_R3，其中R3如上所定義， 其限制條件為R3不為羥基， 且X2為諸如_素之負電性離去基， 獲得Q1為如上所定義之Qla的相應化合物iv， 若Qla不為鹵素且需要Q1為-COOH之式IV化合物， 則視情況隨後水解。 Θ ι〇.如申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於化合物 ΠΙ與化合物νπ之該反應係在-2(TC至+2001之溫度範圍内 進行。 37 201031640 Q為/臭且其中該式Iv化合物不進行分離便與下式之醛在 驗金屬二亞硫確酸鹽還原劑存在下反應， r2-CH〇 (V)， 其中R2如申請專利範圍第1項中所定義， 獲仟Q、R丨及R2如上所定義之式！化合物。 / 3.如申凊專利範圍第12項之方法，其中該鹼金屬二亞 硫崎酸鹽為一亞硫績酸納。 14.如申請專利範圍第12項或第13項之方法其中與 該親電子試劑及與該醛及還原劑之反應係在選自由水及 Cu烷醇水溶液組成之群的溶劑中進行。 15, 如申請專利範圍第12項或第13項之方法其中與 該搭及還原劑之反應係在包含水及水不混溶性有機溶劑^ 兩相溶劑系統中，在相轉移催化劑存在下進行。 16. 如申請專利範圍第9項至第15項中任—項之方法， 其特徵在於R1如申請專利範圍第1 所疋義之該式Ιπ 化合物已藉由使下式之化合物硝化獲得， R1

   1 7 ·如申請專利範圍第16項之方法 去，其係用於製備4 甲基-2-丙基苯并咪唑-6-甲酸（I ; r丨—田* ， —曱基，R2=丙基， Q =-COOH )，該方法包含以下步驟： ’ 6

   )使鄰甲苯胺（II;Rl=甲基）確化，獲得2•甲基 38 201031640 硝基-苯胺（111 ; 甲基）， (ii)用下式之化合物、較佳用由過氧化氫與氫溴酸及 /或驗金屬或驗土金屬溴化物之混合物當場產生之漠化劑使 2-甲基-6·硝基苯胺溴化， Qla-X2 (VII)， 其中Q1為溴’且X2如申請專利範圍第丨丨項中所定義獲 得4-溴-2-甲基-6-確基苯胺（ivb ; R1。曱基，Qi=Br ), (iii )在還原劑、較佳鹼金屬或鹼土金屬二亞硫磺酸鹽 ® 存在下使該4-溴-2-曱基-6-硝基苯胺與丁醛（v ; R2=丙基） 反應’獲得6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪u坐（I; r1=甲基，r2= 丙基，Q1=Br)，及 (iv)在包含膦配位體之過渡金屬錯合物或元素形式之 過渡金屬催化劑存在下，用一氧化碳及下式之化合物使該 6-漠-4-甲基-2-丙基苯并η米峻發生幾基化， r3-h ( VI)， 其中R3係選自羥基、 C 1-6 烷氧基、 s環燒氧基、芳氧基、 Cw烷基胺基、芳基-(C^6烷基）胺基及二-Cm烷基胺基，其 中二-Cw烷基胺基中之烷基相同或不同，獲得式I化合物， 其中R1為曱基，R2為丙基，且Q1為-CO-R3，其中R3如上 所定義，且 (v )若R3不為羥基，則水解該-CO-R3部分， 獲得4-甲基-2-丙基苯并味嗤-6-甲酸或其鹽。 39