TW201031396A - Ring-shaped device - Google Patents

Description

201031396 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種壤形物件 θ 配戴舒適感和眼内穩定性之播Μ 寺別疋一種具有優異的 乂％形物件。 【先前技術】

當藥物經由滴注方式投入眼睛 該藥物通常能較容易傳輪至前眼組織諸如1 = 及類似者及外眼_諸如％液、結膜及類似者中。 將藥物經由滴注方式投人眼睛中後，不容㈣輸位於 晶體後方之後眼組織諸如，.顺主位於冰 r , ,視網膜（r&na)、脈絡顏 (chorcnd)、鞏膜（sclera)、破璃體及類似者中。此外，可 採用口服投予、靜脈注射及類似者作為將藥物傳輸至後眼 級織之投予錢H由於料方法通常_於進行全 身性投予（即將藥物經由全身性血液循環傳遞至後眼细 胞），一般會擔心在非目標組織的位置產生副作用。 至於眼用藥劑之眼内投予的新形式，專利文獻ι提出 —種眼内藥劑投予物件，其中由水凝膠材料形成之平面具 有環形。然而，該眼内藥劑投予物件由於具有平面狀，而 難以穩定地配戴於眼睛内部中。 此外專利文獻2提出一種設計成符合眼睛曲度之環 形物件，其含有生物相容性材料和眼用藥物。將讓環形物 件以不會覆蓋但會環繞角膜且覆蓋前眼區域中之鞏膜上的 手術切口位置之方式放置於眼睛表面，而且讓藥物從該物 件釋放至鞏膜切口位置。然而，當配戴於眼睛時之眼内穩 3 321757 201031396 定性，不能僅就眼睛曲度來考慮。 另外，並無任何關於使用含藥環形物件將其中之藥物 傳遞至後眼組織中之報告。 辨物 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻 1 : JP-A-2007-167358 專利文獻 2 : W02008/118938 【發明内容】 (本發明欲解決之問題） 物件 本發明的目的為提供一種配戴於眼睛時具有優異的 配戴舒適感和眼内穩定性之環形物件。此外，本發明的目 的為提供-種能將藥物有效率地傳遞至後眼組織中之環步 (解決問題之手段） 種具有其中在内緣部分和外 部分之間的中間部分具有最大厚度之形狀之獅物件，卜: ； 有優異的配戴舒適感和眼内 穩定性。J 外’本案發明者發現當將含有藥物之環形物件配戴於鞏用 表面時，賴㈣有效钱傳遞至後眼組織中。

本案發明者已發現 ❹ 據此，本發明提供下列者。 ⑴一種配戴於鞏膜表面之環形物件，其具有開口以暴露角 膜及具有在内緣部分和外緣部分之_中間部分，其中該 中間部分具有最大厚度。 (2)如第1項之環形物件，其中該内緣部分具有0.3腿或 4 321757 201031396 以下之厚度，該外緣部分具有G 3inm或以下之厚度以及該 中間部分具有0. 4 mm或以丁之厚度。 ⑶如第1項之環形物件，其中該^緣部分具有在0· i咖 至0·3 mm 厚度’該外緣部分具有在Q i5咖 至〇· 3 _之範圍内之厚度以及該中間部分具有在0.2 mm 至0. 4 mm之範圍内之厚度。 ⑷-種㈣物件’其包括藥物且能#由喊於？膜表面而 ❹將該藥物傳遞至後眼_中，該物件具有開口以暴露角膜。 ⑸如第⑷項之環形物件，包括在⑽部分和外緣部分之 間具有最大厚度之中間部分。 ⑻如第⑸項之環形物件，其中_緣部 或以下之厚度，該外緣部分具有〇.3mm或以下产以 該中間部分具有0.4 _或以下之厚度。之厚度以及

⑺如第⑸項之環形物件，其中該⑽部分具有在〇1咖 =·3賴之範_之厚度，該外緣部分具有在(M5咖 .3 nun之範圍内之厚度以及該中間部分具有在〇 2咖 主〇.4 mm之範圍内之厚度。 (8)一種將環形物件中所含之藥物傳輸至後眼組織之方 法’包括將該物件施用於鞏膜表面，其中該物件具有 以暴露角膜。 幵 (本發明之功效） 根據本發明，可提供一種配戴於眼蜻時具有 戴舒適感和内眼穩紐，並且容許長期配戴之環形物件·。 再者’當將含藥環形物件施用在鞏膜表面時，可將藥物有 321757 5 201031396 效率地傳遞至後眼組織中。由於可長期配戴，有充足的時 間將藥物傳遞至後眼組織中。 【實施方式】 本發明藉由參閱較佳具體例而於以下說明。 本發明之環形物件欲配戴於鞏膜表面，且其主要特徵 為具有開口以暴露角膜，且在内緣部分和外緣部分之間的 中間部分具有最大厚度。 本發明之包括在内緣部分和外緣部分之間的中間部 分具有最大厚度之環形物件，配戴於眼睛時，由於可提供 ❿ 優異的配戴舒適感和眼内穩定性，而容許長時間配戴。此 外，當此含藥環形物件施用於鞏膜表面時，可將物件中之 藥物有效率地傳遞至後眼組織中。 (物件之形狀和尺寸）

第1圖為本發明之環形物件之一個具體例之平面圖和 剖視圖。本發明之環形物件包括如該具體例中之物件10 所示之彎曲薄膜1，其具有開口（穿孔）2以暴露角膜。 Q 物件的平面狀（亦即，彎曲薄膜之外周輪廓）並無特別 限制，但較佳為如以上具體例之實質上呈圓形之物件10， 致使約整個鞏膜表面可由該物件所覆蓋。於本文中，只要 不顯著地影響環形物件便利地配戴於眼睛及其配戴舒適 感，「實質地圓形」包含橢圓形和長橢圓形且並不限制為第 1圖所示之全圓（true circle)。又，彎曲薄膜1並不限制 為具有嚴格地圓形之輪廓，而是包括可部分含有波浪線 條、錯縱線條、直線及類似者之具有大致為圓形輪廓之彎 6 321757 201031396 曲薄膜i。 ❹ 本發明之環形物件的尺寸並無特別限制，只要可輕易 配戴且覆蓋f：縣面即可。例如，㈣形物件係由具有外 周略呈圓形輪靡之料薄膜K第1圖所示之物件Μ所示） 所構成時’彎曲薄膜1之外直徑Α較佳為約16至2〇 _， 更佳為約18至20 mm，以利於將該物件置入眼睛中（配戴 容易度）且以該物件覆蓋鞏膜表面。彎曲薄膜1之内直徑 B(開口 2之尺寸）較佳為約10至15 mm，更佳為約12随， Γ同^達成彻環形物件與諸接觸（諸暴露）和進行長 考慮到將本發明之環形物件配戴於眼睛時之配戴^ ，感和眼内穩植，在内緣部分和外緣部分之間的中間名 刀具有最大厚度。於本文中，内緣部分意指沿著彎曲薄用 1之開口 2侧之内周1A之具有在〇· 5 _内（較佳為3 ^ 〇. 5 mm，更佳為〇· 3 mm)任何寬度之部分（第！圖之平面層 中之標記a);外緣部分意指沿著彎曲薄膜i之外周^ 具有在〇. 5㈣内（較佳為〇. 3至〇. 5襲，更佳為〇. 3 _ 寬度之部分(第1圖之平面圖中之標記b”以及中指 部分意指除去内緣部分a和外緣部分b後之剩餘部分（第 圖之平面圖中之標記c)〇 於本發明之環形物件中，「中間部分具有最大厚度」 ，指環形物件（彎曲薄膜丨）之最A厚度部分係形成於^ :分c中。於本文中，最大厚度部分之形成的位置並不特 別限制，只要在中間部分C中即可1而，最大厚度部分 321757 7 201031396 基本上形成於彎曲 膜1寬度（第1圖中、1之中央部分側（亦即，平分彎曲薄 中央部分，而不是^尺寸之位置其較佳形成於接近 在中間部分和外緩ά 内緣部分和巾間部分之間的邊緣側和 央部分」包含從準:分之間的邊緣側。於本文中，「接近中 F)算起在〇· 5 mm平刀彎曲薄膜1寬度（第1圖中之尺寸 内之位置。 於本發明之環形 為不超過於〇 3 /物件中，内緣部分a之厚度通常設定 更佳為0.1至〇 3較佳為在〇. 05至〇. 3 mm之範圍内， mm之範圍内’·以^m之範圍内，且特佳為在〇·13至〇·23 咖，較佳為在不超卜緣部分5之厚度通常設定為不超過0.3 〇. 15至0.3 _之^ 〇· 〇5至〇. 3咖之範圍内，更佳為在 範圍内。内緣部八耗園内’且特佳為在至0.23 mm之 均勻之厚度。铁β和外緣部分b均可形成為具有實質上 形成為從筆曲薄腹典型地’如第1圖所示’内緣部分a 度，而外緣部分=周1A至_間部分c具有遞增厚 分c具有遞增厚度/成為從弯曲薄膜！之外周1B至令間部 超過大間部分。之厚度通常設定為不 双1至馮在0. 08至〇 4 mm夕鈐in & 在0.2至0.4咖之蘇圖由 之範圍内，更佳為 範圍内，且相較特佳為在〇.33至0.38咖之 厚度，在分之最大厚度和外緣部分之最大 超過於0· 03 _或 ^之最大厚度部分之厚度較麵大不 具有中間部分之環形物件（彎曲薄膜1)在内緣部分和 321757 8 201031396 外緣部分之間具有最大厚度時，可使對於眨眼所造成之眼 皮壓力之影響降至最小，藉以防止該物件在眼睛内未對準 (misalignment)和脫落（dr〇p0ut)。由於可保持環形物件之 較佳形狀且防止眨眼造成物件在眼睛内摺曲（f〇ldin幻，該 物件有可能長期配戴。再者，該物件因具有優異，的操作感， 而容易進行眼内置入。 " ^另外，藉由設定内緣部分之厚度，使外緣部分和中間 ❹部分之厚度落人上述範_，進—步防止物件在眼睛内未 對準，可防止環形物件與角膜接觸以及可減少環形物件與 角膜接觸所造成之異物感，@而可以進行長期配戴。 ?本發明之環形物件中之開口2暴露角膜。因此，開 t佳形成為使作為環形物件本體之t曲薄膜i在配戴 =時’將不會接觸到角膜。由環形物件和角膜之接觸 異物ΐ可藉由形成暴露角膜之開σ 2而降低。當 制將藥物（特別是後眼組織用治療劑）時，該開口 類似形物件釋放之藥物傳輸至外眼組織（諸如，淚液 此水及類似者）， 之環=藥物傳遞至後眼組織中。此外，本發 為會降低視力。因此，開口 2之形狀通常較 露膜之略正圓。只要 位置诵受？ 形狀。如第1圖所示，開口 2 件-形狀整曲薄模υ之中央。當環形 2之位署π— °為配戴在眼睛時開°將符合角膜，開 不兩要大約為彎曲薄膜】之中央，而是可離心 321757 201031396 於（eCCentriCally-located)可在 f 曲薄膜丨 就在眼睛之配戴容易度和在配戴過…卜暴緣:。 之開口相符而論，本發明之環形物件具有如同第 物件10之環形，其中彎曲薄膜1之軸心與開口 9中之 為略同心狀，而且弯曲薄膜1之寬度（平面圖之寬 均 =一環形物件之全周在一:下之第範1 從鞏膜之曲度適當地測定環形物件中之 基弧（BC)，而且基弧通常為8 8至13随，較、之 mm。 ’ 至 12 為了改善配戴在眼睛時之舒適感、物 似者’於本發明中，環形物件可具有分割環形 之切口 3(第3⑷圖）或切割部分4(第3⑻圖）。薄臈1 環形物件之材料 本發明之環形物件係包括水凝踢。水凝膠 〇 ^水性單體製成之水凝膠及將疏水性單體或可二: 早體或前述兩者添加至親水性單體中製成之水凝勝。 親水性單體可提高水含量比率， 許 所得水凝膠之水含量比率、膨潤率_ f早體可控制 藥物睥Μ林㈣ 似者及當物件含有 ，物時之良好控制。可交聯性單體視其含量而定， 膠之聚合物鏈密度。藉由控制可交聯密度，可荦：藥 :擴散，可延緩所含藥物之釋放及可控㈣轉放率。^ ’可交聯性單财僅㈣㈣釋” 機械強度、形狀敎性及溶劑抗性。也^予水凝膠 321757 10 201031396 於本文中，水凝膠之水含量比率（水含量比率 (wt%) = [(W-D)/W]xlOO(W :含水重量，D :乾重））較佳為 30 至70 wt%，其與實際應用之水凝膠隱形眼鏡之水含量比率 (約35至70 wt%)相當。由於藥物的攝取量和釋放模式很 重要，當環形物件含有藥物時，可根據目標藥物決定適當 的水含量比率。 親水性單體之較佳實例包含彼等在分子中具有一個 ©或更多個親水基者，諸如，（曱基）丙烯酸2-羥基乙酯、（甲 基）丙烯酸2-羥基曱酯、（曱基）丙烯酸羥基丙酯、（曱基） 丙烯酸甘油酯、丙烯醯胺、Ν,Ν-二曱基（甲基）丙烯醯胺、 Ν，Ν-二乙基（甲基）丙烯醯胺、Ν-乙烯基吡洛酮、二丙酮丙 烯醯胺、Ν-乙烯基乙醯胺、（曱基）丙烯酸、丁二酸（甲基） 丙烯醯氧基乙酯、依康酸、甲基丙烯醯胺基丙基三銨氯化 物（methacrylamidopropyl triammonium chloride)、（甲 基）丙烯酸2, 3-二羥基丙酯及類似者。於上述者中，可組 ❹合使用兩種或更多種親水性單體。此外，於上述親水性單 體中，較佳為（曱基）丙烯酸2-羥基乙酯。. 再者，當環形物件含有藥物時，需要視所採用之藥物 之結構、釋放時間及釋放量，適當地選擇欲使用之親水性 單體。例如，當選擇離子性藥物時，由於藥物可因離子結 合而強烈保留在水凝膠中，選擇具有作為相對離子之離子 基之單體作為親水性基。此外，由於藥物之釋放亦受到水 含量比率之影響，需要選擇具有強烈親水性（諸如，離子基 及類似者）之單體，以獲得具有高水含量比率之水凝膠，而 11 321757 201031396 且需要選擇具有較弱親水性（諸如，羥基及類似者）之單 體，以獲得具有低水含量比率之水凝膠。 疏水性單體之實例包含（曱基）丙烯酸矽氧烷基酯、 (甲基）丙烯酸三氟乙酯、曱基丙烯醯胺、（甲基）丙烯酸環 己酯、（曱基）丙烯酸正丁酯及類似者。於上述者中，可組 合使用兩種或更多種疏水性單體。 此外，當環形物件含有藥物時，如親水性單體之情 形，亦需要視所採用之藥物之結構、釋放時間及釋放量而 適當地選擇欲使用之上述疏水性單體。例如，當選擇疏水 性藥物時，可試圖選擇疏水性單體以增進親水性單體和藥 物之相容性。視疏水性單體之含量而定，亦可能改變所得 水凝膠之水含量比率。然而，當疏水性單體之含量相對於 單體總含量係超過90 wt%時，水含量比率會極度減少，而 可能會消減其作為水凝膠之用途。因此，上限較佳為相對 於單體總量，係不超過90 wt%。 可交聯性單體之實例包含二（甲基）丙烯酸乙二醇酯、 亞甲基雙丙烯醯胺、2-羥基-1，3-二甲基丙烯醯氧基丙烷、 三羥甲基丙烷二丙烯酸酯及類似者。於上述者中，可組合 使用兩種或更多種可交聯性單體。 就聚合物凝膠之形狀調整效果而論，可交聯性單體之 含量相較於單體總量，較佳為0. 1至40 wt%，特佳為0. 1 至10 wt%。當含量少於0. 1 wt%時，聚合物凝膠含有不足 量之網狀結構；且當含量超過40 wt%時，聚合物凝膠含有 多餘之網狀結構，因此提供脆性聚合物凝膠。 12 321757 201031396 欲用於使此等單體之混合物聚合之聚合引發劑之實 例包含一般性自由基聚合 ^ , B ^ 承口 5丨毛劑諸如，過氧化物（例如， ;) :=、氫過氧化異丙苯、過氧化苯甲醯及類似 ΐϋ 、錢基雙異了歧_者。欲添加之 聚口引發叙量相較於單體之總量，較佳為約ι〇至誦 ppm 〇 (藥物） 科明之環频件可含錢物。 =:中之藥物，該藥物較佳為預防或=後= .^ X月中，後眼組織意指位於水晶體後方之眼組 ’、、更八體地恩指鞏膜、視網膜-脈絡膜及玻璃體。後眼 ’織疾病之實例包含手術後感染、糖尿病視網膜病變、視 ’周膜血g栓塞、視網膜色素變性、脈絡膜網膜疾病、視網 膜營養性萎縮、黃斑部變性、黃斑部退化、黃斑部水腫、 ❹視網膜炎視網膜脈絡炎、視神經炎、視神經病變、視網 膜剝離、視神經萎縮、視神經分支（division of the optic nerve)及類似者。此外’預防或治療後眼組織用藥劑包含 抗=劑、類1]醇消炎劑、非類畴消炎劑、抗過敏劑、抗 病毋劑、抗真菌劑、血管增生抑制劑、視網膜神經轴突形 成促進劑、視網膜神經保護劑、視神經再生從進劑、視神 經保護劑及類似者。 於本發明中，可藉由如將所期望之藥物溶解以獲得藥 物/合液’及將環形物件浸潰入該藥物溶液中，以使環形物 13 321757 201031396 件3有樂物。用於溶解藥物之溶劑包含水 水和親水性溶劑之混合_ k劑' 實例包含乙醇、甲醇、里2類似者而且親水性溶劑之 類似者。雖然藥物、容液@ 一尹基Ψ醯胺及 藥物暑而^ 樂物漠度係根據環形物件令欲含 樂物量而決定，該藥物濃度通常為3 几。當氧氟沙星（0fl0Xacin)係用作抗 、 ι·〇χΐ〇-4至1 0萑五/r &以本 吁其/辰度為 雖秋产η 為5·0x10-3至0.5莫耳/卜 ❹、物件之4物含量根據藥物之贿、治療有效 常為0.01至95 wt%，較佳An屬含量通 較佳為〇. 1至30 。，杳 氟沙星係用作抗菌劑時，1、、t w 佳為u至15: 度通常為°，1至30 Wt%’較 本發明之環形物件顯讀異⑽_紐，允許在眼 睛長時間配戴，以及可以持續方式（邮加_ m_er)將 環形物件中之藥物釋放。 (物件之製造方法） 】本發明之環形物件可根據鑄模製造方法或車床切割 製仏方法製造。鱗模製造方法包含在預先設計之成型用模 仃聚合，以在聚合後獲得期望之形狀（環形），因而製 形物f車床蝴製造方法包含先形錢狀聚合物， 然後將該塊狀聚合物切割、磨光及類似者成環形物件。 (铸模製造方法） 首先，將聚合引發劑加入親水性單體或親水性單體與 疏水性單體或可交聯性單體之混合物、或親水性單體、疏 321757 201031396 並且將碎合物搜掉 水性單體及可交聯性單體之混合物中， 和溶解以獲得單體混合物。 將上述單體混合物置於金屬、玻璃、塑踢或類似者所 W之成型⑽中，將該模密封，以及將含有該模之怪溫槽 之溫度依序地或連續地升溫肌至13代之範圍内達^至 120小時以完成聚合。聚合可使用紫外線、電子束、伽瑪 ❹ 射線及類似者。另外，可將水和有機溶劑加入上 合物中進行溶液聚合。 完成聚合之後，將溫度降至室溫，從成型用模中取出 所得聚合物產物，並且在需要時將該產物切割和磨光。使 所得物件（卿純）進行水合㈣潤，崎得水合凝膠（水 凝膠）。欲用於水合和膨潤之液體（膨潤溶液）包含水、鹽 水、等張緩衝液及類似者，而且亦可使料有水溶性有; 溶劑之混合物。可將前述膨潤溶液加熱至4〇至1〇〇χ：，然 後將該物件浸潰入其中且維持特定時間，以快速達成水合 ❹和膨潤狀態。此外，前述膨潤處理可除去聚合物產物中所 含之任何未反應之單體。 (車床切割製造方法） 首先，藉由在聚合後使用塊狀成型用模，以與鎢模製 造方法相同之方法獲得塊狀聚合物’然後藉由將塊狀物切 割以製造角膜鞏膜水晶體。在所得角臈鞏膜水晶體中形成 具有所期望大小之開口，並且將周圍部分磨光以獲得環形 物件。亦可能先形成開口，然後切割成水晶體狀物件。 本發明之環形物件係配戴於鞏膜表面，特別是覆蓋鞏 321757 15 201031396 膜表面之眼球結膜。亦可使料門用於配戴之輔助物。雖 然本發明之環形物件之藥物劑量視藥物種類而改變，每劑 量通常為1 至100 mg。此外’雖然使用本發明之環 物件進打之投藥頻率可基於症狀、年齡及類似者而適當地 決疋，該物件可以每天一次至數次（例如，i至6次）或數 天或數月一次之投藥頻率施用至眼睛。 貫驗例1環形物件之製造 (環形物件之製造方法） 將作為親水性單體之甲基丙烯酸2_羥基乙酯（99幻、 作為可乂聯性單體之二甲基丙烯酸乙二酵酯（1 g)及作為 聚《引發劑之2, 2’ -偶氮基-雙異丁腈（〇· 15 g)混合，並 且將混合物於具有外直徑（3〇则〇和高度（100 mm)之試管中 進行加熱聚合（於氮氣氛下，從室溫加熱至loot：，40小 時）。所得聚合物從試管中取出後，切割且磨光成所期望之 形狀，以獲得膨潤前之環形物件。所得膨潤前之環型物件 在鹽水中於6〇°c加熱30分鐘以膨潤，並且以高壓蒸汽滅 菌以獲得環形物件。 … ❿ 實驗例2配戴舒適感和眼内穩定性試驗 (試驗方法） 根據實驗例1之方法’製備表1所示之實施例1至3 之％形物件（水含量比率：各38%)。同樣地，製備比較例1 至2之環形物件（水含量比率：各38%)。使用OZAKI MFG. C0.， LTD所生產之DIAL THICKNESS GAUGE (G-1A)測量該等物件 厚度。至於内緣部分之厚度，則為從在物件開口 2側的 321757 16 201031396 ❹ ❹ 緣部分（'彎曲薄膜1之内周）！A算起0.3 mm處測得之厚度 (第1圖中之C)。而至於外緣部分之厚度，則為從在與開 口 2相反侧的緣部分噌曲薄膜i之外周）ΐβ算起〇·3咖 處測得之厚度（第！圖中之E)。至於十間部分之厚度（第1 圖中之D) ’料物件開口 2側的緣部分㈤曲薄膜」之内 周）1A和與開α 2相反侧的緣部分㈢曲薄膜〗之外周）ib 之間之中央#分（第！圖中之D)。將實施例工至3和比較 :1至2中之環形物件施用於試驗者之眼睛，並且以狭縫 燈顯微鏡觀察該等物件在眼睛中之狀態。 Z舒^好峨舒適感，其中試驗者沒錢到異物 Λ，、 田夕少感覺到異物但並無因此妨礙配戴時標示 以，異物存在的程度會妨礙配戴時標示X。 八·备物件於眨眼時穩定地保持在眼睛中央時標 物件稍微未對準但並未到達瞳孔時標示△，以及 田未對準且脫落或到達瞳孔時標示X〇 321757 17 201031396 表1 眼内穩定性 〇 O 〇 X X 配戴舒適感 〇 〇 0 <3 O 厚度(画） 外緣部分 ΓΠ CM 〇 0·18 卜 rH 〇 CM 〇 0.29 中間部分 ΓΟ rn ο GO ΓΟ o m o 0.23 0.29 i 内緣部分 m CM • o 0.18 rn i-H 〇 rn CM o 0.29 内直徑B (mm) rH 3 外直徑A (mm) S VD CO rH CM Γ0 比較例 1 j (N 實施例 實施例 實施例 比較例 201031396 於實施例1至3之環形物件中，中間部分(彎曲薄膜 部分)具有最大厚度，而且所有環形物件之 適 感和眼内穩定性均標示〇。 相反地’於比較例1之環形物件中，彎曲薄膜之外緣 部分具有最大厚度’而配戴舒適感為△。然而，於物件受 到眼皮拉扯且在眼睛+未對準，敎性為X。

於比較例2之環形物件中，彎曲薄膜之内緣部分、中 =分及外緣部分不具有咖不_厚度，而且配戴舒適 感為〇H在具有高眼皮壓力之試驗者中由於水晶 體彎曲且從眼睛脫落，穩定性為χ。 實驗例3物件之製造 (物件之製造方法） 實施例4(鞏膜環） >將作為親水性單體之甲基㈣酸㈣基㈤和作i 3"父聯性單體之二甲基丙稀酸乙二醇酯混合而使其在所名 單體中的濃度分別為99. 5 wt%和G. 5 wt%，將作為聚合弓 發劑之偶H基雙異丁腈加人單體混合物中直到達到⑽丨 =二及拌混合物。將所得單體混合物加入聚丙編 二二° _，高度為5〇 _中，並且於氮氣氛中 將脈度從至溫提高至10代歷:時40小時以進行聚合。所得 ::枚成型用模取出後，切割和磨光成掌膜水晶體 =水晶體於m：中浸潰於磷酸鹽緩衝液⑽7) 2中1小時使其以水合和_，叫得㈣水晶體（直徑為 ⑽土弧為n nm) 〇以環鑛（直徑為13 〇咖)除去所得 321757 19 201031396 鞏膜水晶體之中央部分，以獲得環形物件（水含量比率：38 wt%，外直徑：20 mm，内直徑：13 mm)。該環形物件具有 内緣部分之厚度：0. 4 mm，中間部分之厚度：0. 35 mm以 及外緣部分之厚度：0. 15 nm(以實施例2中相同方法測量）。 比較例3(角膜鞏膜水晶體） 將實施例4中以環鑛加工中央部分之前之水晶體作為 角膜鞏膜水晶體。該角膜鞏膜水晶體具有中央部分之厚 度：0. 2匪和外緣部分之厚度：0. 15 mm(以實驗例2中相 同方法測量）。 比較例4(角膜水晶體） 將實施例4使用之單體混合物加入具有角膜水晶體形 狀之聚丙烯成型用模中，並且以實施例1中相同方法進行 聚合及水合及膨潤，以獲得具有直徑為13. 0 mm(水含量比 率：38%)之角膜水晶體。該角膜水晶體具有中央部分之厚 度：0. 2 mm和外緣部分之厚度：0. 15 mm (以實驗例2中相 同方法測量）。 實驗例4前眼組織和後眼組織之藥物傳遞 [試驗物件] 實施例4 (鞏膜環） 比較例3(角膜鞏膜水晶體） 比較例4(角膜水晶體） [試驗方法] 製備含有0. 3%氧氟沙星和0. 85%氯化碘之0. 3%氧氟沙 星眼用溶液（pH 6. 5)。將實施例4及比較例3和4之物件 20 321757 201031396 浸潰入0.3%氧氟沙星眼用溶液（2〇mL)中，並且以1〇〇rpm 搖動24小時，以使氧氟沙星浸滲物件（氧氟沙星浸滲後之 重量：實施例4 : m mg，比較例3 : 252 mg及比較例4 : 34 mg)。從日本白兔（雄性，體重為2至3 kg)之眼睛下切 瞬膜（nictating meitibrane)，並且將實施例4及比較例3 和4中之物件施用於眼睛。第2圖顯示物件於眼球前方（第 2(A)至2(C)圖）和側方（第2⑻至2⑻圖）之配戴狀態，第 ❹2(A)和2(D)圖顯示實施例4之物件之配戴狀態，第2(b) 和2(E)圖顯示比較例3之物件之配戴狀態以及第2(c)和 2(F)圖顯示比較例4中之物件之配戴狀態。於第2圖之剖 視圖中14係角膜，15係眼球結膜，16係鞏膜，17係視 網膜-脈絡膜’以及18係玻璃體。配戴實施例4之輩膜環 以覆蓋鞏膜16(特別是眼球結膜15)，配戴比較例3中之角 膜鞏膜水晶體11讀蓋㈣14和眼球結膜15，以及配戴 比較例4之角膜水晶體12以覆蓋角膜14。 © 喊1小時後，回收淚液，並且將兔子以過量的5% 戊巴比妥鈉犧牲。將眼球以鹽水清洗後回收眼房水，並且 將眼球除去且冷^從冷叙眼球採#㈣和視網膜_脈絡 膜。將移動相（0.2 mL)加入淚液中，以獲得樣本溶液。使 眼房水通過G.22_過濾m使用濾㈣為樣本溶 液。將視網膜-脈絡膜以乙腈（5虬）進行均質，並且將均質 物於2GG rpm上下振盪20分鐘且於3GaQ rpm離心1〇分鐘。 將上清液（4· 5 mL)轉移至不同試管中後，在旋轉式蒸 中於減壓下乾燥，以及再度溶於移動相（〇5 mL)中了將产 321757 21 201031396 液以1誦_超心5分鐘，並且❹上清 溶液。於下列HPLC條件下測量樣本溶液〇。"心= 各組織之氧氟沙星濃度（n=2至3)。 又付 分別地’從浸潰於〇.3%氧氟沙星眼用溶液

實施例4及比較例3和4之物件中萃取氧氟沙星且 量各物件之氧氟沙星含量。 w J (萃取方法） 將含有氧氟沙星之各物件浸潰於曱醇（1〇 mL)中後， 以100 rpm振盪72小時以萃取氧氟沙星。以移動相稀^此 溶液，以獲得樣本溶液。於下列HPLC條件下測量樣本溶& (10#L·)，以獲得各物件中之氧氟沙星濃度（n=3)。 备( (HPLC測量條件） 偵測器：分光光度偵測器（激發波長：290 nm，測量波長. 490 nm) 管柱：Intertsil ODS-3 4. 6 mmpx 150 mm 保護管柱：Intertsil ODS-3 4. 6 mmpx 150 mm，g型（Gl cart) 管柱溫度：約38°C之固定溫度 移動相：40%曱醇/5%醋酸/3 mM辛烷磺酸鈉溶液 流動速率：1. 0 mL/分鐘 注入容量：l〇#L 樣本冷卻器之溫度：4°C [結果] 表2顯示由各物件中之氧氟沙星含量修正後之各組、織 321757 22 201031396之氧氟沙星濃度。 表2 ° ° (《吨爷瑤铍) a-SB-o 06-22?£-696 L-zis-s u-se.oz β-τΰ-ζ (《吨爷《蚪瑤5 εο,ΟΤΖ-τ

τ-IS卜-8ZS ε·3ζ·8τ 8-05- 6-0S9- (蛘《蚪) Η卷婼駟 610·50ζ·τ τ9·ΒΖΤ^·80ζ

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S0-S-Z 【涂蓉-日】 Π# 吞/ <资滅-6763:1 πφ凑/皆>/{€與-6/511二 酱® Π傘蓉/βε) / {赛域-Ίω/δ5】 餐5 t{耸泰/66)/^^16/653 .笺途滗—赛5軺 201031396 相較於比較例3和4，實施例4在外眼組織（淚液）和 前眼組織（角膜和眼房水）中顯示較低的氧氟沙星濃度，而 且在後眼組織（視網膜-脈絡膜）中顯示為此三個物件中最 高的氧氟沙星濃度。基於上述内容，含有藥物且配戴於鞏 膜表面之環形物件，明顯地可抑制從該物件釋放之藥物傳 輸至外眼組織和前眼組織，並且將藥物有效率地傳遞至後 眼組織。 實驗例5環形物件之製造 實施例5 (鞏膜環） 根據實施例1之方法，製造環形物件（鞏膜環）。該環 形物件具有外直徑A : 20匪，外直徑B : 13 mm，内緣部分 之厚度：0. 13 mm，中央部分之厚度：0. 34 mm及外緣部分 之厚度：0. 17 mm(以實驗例2中相同方法測量）。此外，該 物件於氧氟沙星浸渗後之重量為73 mg。 實驗例6前眼組織和後眼組織之藥物傳遞 [試驗物件] 實施例5 (鞏膜環） 比較例4 (角膜水晶體） [試驗方法] 使用實施例5和比較例4之物件，以實驗例4中相同 方法進行試驗（n=3)。 [結果] - 表3顯示由各物件之氧氟沙星含量修正後之各組織中 之氧氟沙星濃度。以實驗例4中之相同方法測量各物件中 24 321757 201031396 之氧氟沙星之含量。 表3 實施例5 (鞏膜環） 比較例4 (角膜環） 物件之氧氟沙星含量 [mg/物件] 0. 56 0. 33 前眼區 眼房水 [(// g/mL-組織）/(mg/ 物件）] 5. 50±1.20 23. 84±0· 27 後眼區 視網膜-脈絡膜 [(# g/mL-組織）/(mg/ 物件）] 7. 34±3. 71 1. 21±0. 76 數值顯示為平均值±標準偏差值。 相較於比較例4，實施例5在前眼組織（眼房水）中顯 示較低的氧氟沙星濃度，而且在後眼組織（視網膜-脈絡膜） 中顯示較高的氧氟沙星濃度。基於上述内容，含有藥物且 配戴於鞏膜表面之環形物件明顯可抑制從該物件釋放之藥 ❹物傳輸至前眼組織，並且將藥物有效率地傳遞至後眼組織。 再者，相較於實驗例4中之實施例4，實施例5顯示 針對後眼組織之增進之藥物傳遞。 製造例1環形物件 根據實驗例1之方法，製造環形物件（鞏膜環）。該環 形物件具有外直徑A : 20 mm，内直徑B : 13 mm，内緣部分 之厚度：0. 05 mm，中間部分之厚度：0. 34 mm及外邊部分 之厚度：0. 05 mm(以實驗例2中相同方法測量厚度）。 製造例2環形物件 25 321757 201031396 根據實驗例i之方法，製造環形物件（鞏膜環）。該環 形物件具有外直彳iA:2Gmm，内直徑B : 13咖，内緣部分 之厚度：0.05職，中間部分之厚度：〇 〇8腿及外緣部分 之厚度：G.G5 mm(以實驗例2中相同方法測量厚度）。 (產業利用性） 根據本發明，可獲得具有優異的配戴舒適感和眼内穩 定性之環形物件，而且可獲得麟藥物有效率地傳遞至後 眼組織之環形物件。 本申清案係基於在日本提出申請之專利申請第 2009-028976號案（申請日：2_年2月1〇日）和專利申請 第2009-228303號案（申請日：20〇9年9月3〇日），其以 引用方式全部納入本文中。 【圖式簡單說明】 第1圖為本發明之環形物件之-個具體例之平面圖和 剖視圖。 第2圖提供顯示實驗例4中之各物件之配戴狀態之前 視圖（第2(A)至2(C)圖）和剖視圖（第2⑻至2(F)圖），其 中第和2(D)圖顯示實施例4之物件之配戴狀態，第 2(B)和（E)圖顯示比較例3之物件之配戴狀態，以及第邮 和2(F)圖顯示實施例4之物件之配戴狀態。 第3(A)和3(B)圖為本發明環形物件的另一個具體例 之平面圖。 【主要元件符號說明】 1 彎曲薄膜 1A 允田 321757 26 201031396 IB 外周 2 開口（穿孔） 3 切口 4 切割部分 10 物件 A 外直徑 a 内緣部分 B 内直徑 b 外緣部分 C 内緣部分之厚度 c 中間部分 D 中間部分之厚度 E 外緣部分之厚度 F 彎曲薄膜之寬度 Ο ❹ 27 321757

Claims (1)

1. 201031396 七、申請專利範圍： 1· 一種配戴於鞏膜表面之環形物件，其夏 膜以及具有在内緣部分和外緣部分之間開口以暴露角 中’該中間部分具有最大厚度。s之中間部分’其 2. 2請專利範圍第i項所述之環形物件，其中，該 邛刀具有〇.3mm或以下之厚度，該外 、、 或以下之厚度，以及該中間部分=分具有〇.3随 厚度。 刀"有0.4職或以下之 3. 如申請專利範圍第i項所述之環形物件，其中， 部分具有在〇· i至〇. 3 mm之範 ^ βΧ 、、 八1女—Λ 固鬥之厚度，該外緣部 刀/、有在〇. 15至〇. 3 mm之範圍内之厘 邱八！_女3又厚度，以及該中間 邛刀，、有在〇. 2至0. 4 mm之範圍内之厚声。 4. -種環形物件，包括藥物且能藉由配戴於輩 將該藥物傳遞至後眼組織中，其中，、 暴露角膜。 該物件具有開口以 5. =申請專利範圍第4項所述之環形物件，係包括在内緣 #为和外緣部分之間具有最大厚度之中間部分。 6. 如申請專利範圍第5項所述之環形物件，其中，該内緣 T分具有G.3mn^以下之厚度，該外緣部分具有〇3咖 或以下之厚度，以及該中間部分具有〇 4酿 厚度。 7·=申請專利範圍第5項所述之環形物件，其中，該内緣 2分具有在G.1至0·3 mm之範圍内之厚度，該外緣部 分具有在0.15至〇.3mm之範圍内之厚度以及該 321757 28 201031396 部分具有在0. 2至0· 4 mm之範圍内之厚度。 8. —種將環形物件所含之藥物傳輸至後眼組織之方法，係 包括在鞏膜表面施用該物件，其中，該物件具有開口以 暴露角膜。 〇 29 321757