JPWO2010092735A1 - リング状デバイス - Google Patents

Abstract

本発明は、眼に装用した際に、装用感および眼内安定性に優れたリング状デバイスを提供することを目的とする。角膜を露出させる開口部を有し、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有することを特徴とする、強膜表面に装用するためのリング状デバイス。

Description

本発明は、リング状デバイスに関し、特に装用感および眼内安定性に優れたリング状デバイスに関する。

薬物を点眼投与した場合、一般に角膜や房水等の前眼部組織および涙液や結膜等の外眼部組織には比較的容易に治療有効濃度の薬物を移行させることができるが、点眼投与により薬物を水晶体から後方の網膜、脈絡膜、強膜、硝子体等の後眼部組織に移行させることは困難である。また、後眼部組織への薬物の投与方法として経口投与や静脈内注射等の方法があるが、これらは全身的投与であり、全身の血流循環を介して後眼部組織に薬物を送達するため、標的組織以外の部位での副作用が懸念される。
また、眼科用薬剤を眼内に投与するための新たな形態として、特許文献１は、ハイドロゲル材料で形成された平面が環状を呈する眼内用薬剤投与具を提案している。しかし、この眼内用薬剤投与具は、形状が平面であるため、眼内で安定した装用が困難である。
また、特許文献２は、眼の曲率に適合するよう設計された、生体適合性材料と眼科用薬物を含む環状デバイスを提案している。この環状デバイスは、角膜を覆わず角膜を囲むように、また前眼部の強膜上の手術の切開箇所を覆うように眼表面に置かれ、該デバイスから強膜の切開箇所に薬物をリリースさせるものである。しかし、眼の曲率を考慮するだけでは、眼に装用した際の眼内安定性を得ることができない。
また、これまで、薬物を含有する環状デバイスを用いて、デバイス中の薬物を後眼部組織へ送達させたという報告はない。

特開２００７−１６７３５８号公報 ＷＯ２００８／１１８９３８号公報

本発明は、眼に装用した際に、装用感および眼内安定性に優れたリング状デバイスを提供することを目的とする。また、本発明は、後眼部組織へ薬物を効率よく送達させうるリング状デバイスを提供することを目的とする。

本発明者らは、リング状デバイスの内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有する形態とすることにより、眼に装用した際に、装用感および眼内安定性に優れることを見出した。また、リング状デバイスに薬物を含有させ、これを強膜表面に装用すると、後眼部組織へ効率よく薬物を送達できることを見出した。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）角膜を露出させる開口部を有し、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有することを特徴とする、強膜表面に装用するためのリング状デバイス。
（２）内縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、外縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、中間部の厚みが０．４ｍｍ以下に設定されている（１）に記載のリング状デバイス。
（３）内縁部の厚みが０．１〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、外縁部の厚みが０．１５〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、中間部の厚みが０．２〜０．４ｍｍの範囲内に設定されている（１）に記載のリング状デバイス。
（４）角膜を露出させる開口部を有し、薬物を含有するリング状デバイスであって強膜表面に装用するためのデバイスであり、デバイス中の薬物を後眼部組織へ送達させうるリング状デバイス。
（５）内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有する、（４）に記載のリング状デバイス。
（６）内縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、外縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、中間部の厚みが０．４ｍｍ以下に設定されている（５）に記載のリング状デバイス。
（７）内縁部の厚みが０．１〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、外縁部の厚みが０．１５〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、中間部の厚みが０．２〜０．４ｍｍの範囲内に設定されている（５）に記載のリング状デバイス。
（８）角膜を露出させる開口部を有し、薬物を含有するリング状デバイスを強膜表面に装用し、デバイス中の薬物を後眼部組織へ移行させる方法。

本発明によれば、眼に装用した際に、装用感および眼内安定性に優れ、長期装用が可能なリング状デバイスを提供することができる。また、リング状デバイスに薬物を含有させ、これを強膜表面に装用すると、後眼部組織へ薬物を効率よく送達することができる。そして、長期装用が可能となることから、後眼部組織へ十分な量の薬物を送達することができる。

本発明のリング状デバイスの一例の平面図および断面図。 試験例４における各デバイスの装用状態を示す正面図（図（Ａ）〜（Ｃ））および側面図（図（Ｄ）〜（Ｆ））である。図（Ａ）および（Ｄ）は実施例４、図（Ｂ）および（Ｅ）は比較例３、図（Ｃ）および（Ｆ）は比較例４のデバイスの装用状態を示す。 図（Ａ）、図（Ｂ）は本発明の他の例のリング状デバイスの平面図である。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して説明する。
本発明のリング状デバイスは、強膜表面に装用するためのリング状デバイスであり、角膜を露出させる開口部を有し、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有することが主たる特徴である。
本発明のリング状デバイスは、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有する形態であることにより、眼に装用した際に、優れた装用感および眼内安定性が得られるため、長期装用が可能となる。また、リング状デバイスに薬物を含有させ、これを強膜表面に装用すると、デバイス中の薬物を後眼部組織へ効率よく送達することができる。

デバイスの形状及び寸法
図１は本発明のリング状デバイスの一例の平面図と断面図であり、本発明のリング状デバイスは、当該一例のデバイス１０に示されるように、角膜を露出させる開口部（貫孔）２を有する湾曲薄膜片１よりなる。

デバイスの平面形状（すなわち、湾曲薄膜片の外周の輪郭）は特に限定はされないが、デバイスにて強膜表面の略全体が一様に覆われるように、該一例のデバイス１０のような、実質的に円形であるのが好ましい。ここで「実質的に円形」とは、図１に示す略真円に限定されず、眼へのリング状デバイスの装用性や装用感に大きな差が生じない範囲内で楕円や長円も含み、また、湾曲薄膜片１の輪郭線が厳密に円弧である場合に限定されず、波線、ジグザク線、或いは、直線等が一部に混在していても、湾曲薄膜片１の輪郭の概形が円形を呈していればよいことを意味する。

本発明のリング状デバイスの大きさは、リング状デバイスの装用に支障がなく、かつ、強膜表面を覆い得る大きさであればよく、特に限定はされないが、例えば、リング状デバイスが、図１のデバイス１０のような外周の輪郭が略円形を呈する湾曲薄膜片１よりなる場合、その外径Ａは、リング状デバイスの眼内への挿入性（装用性）とリング状デバイスによる強膜表面の被覆性の観点から１６〜２０ｍｍ程度が好ましく、より好ましくは１８〜２０ｍｍ程度である。一方、その内径Ｂ（開口部２の開口径）は、リング状デバイスの角膜との接触防止（角膜の露出性）と長期装用性の両立の観点から１０〜１５ｍｍ程度が好ましく、より好ましくは１２ｍｍ程度である。

本発明のリング状デバイスは、デバイスを眼に装用した際の装用感および眼内安定性の点から、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有する形態に形成されている。ここで、内縁部とは、湾曲薄膜片１の開口部２側の内周辺１Ａに沿う幅が０．５ｍｍ以内の任意幅（好ましくは０．３〜０．５ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ）の部分（図１の平面図中の符号ａ）であり、外縁部とは、湾曲薄膜片１の外周辺１Ｂに沿う幅が０．５ｍｍ以内の任意幅（好ましくは０．３〜０．５ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ）の部分（図１の平面図中の符号ｂ）であり、中間部とは、内縁部ａと外縁部ｂを除く残りの部分（図１の平面図中の符号ｃ）である。

本発明のリング状デバイスにおいて、「中間部が最大厚みを有する」とは、リング状デバイス（湾曲薄膜片１）における最大厚み部が中間部c内に形成されていることを意味する。ここで、最大厚み部は中間部c内に形成されていればその形成位置は特に限定はされないが、内縁部と中間部の境界及び中間部と外縁部の境界よりも、湾曲薄膜片１の中央部（すなわち、湾曲薄膜片１の幅（図１中の寸法Ｆ）を二等分する位置）側に形成されることが必須であり、好ましくは当該中央部付近に形成される。なお、ここでいう「中央部付近」とは、湾曲薄膜片１の幅（図１中の寸法Ｆ）を正確に二等分する位置から０．５ｍｍ以内でずれる位置も含むことを意味する。

本発明のリング状デバイスにおいて、内縁部ａの厚みは通常０．３ｍｍ以下、好ましくは０．０５〜０．３ｍｍの範囲内、より好ましくは０．１〜０．３ｍｍの範囲内、特に好ましくは０．１３〜０．２３ｍｍの範囲内に設定され、外縁部ｂの厚みは通常０．３ｍｍ以下、好ましくは０．０５〜０．３ｍｍ以下の範囲内、より好ましくは０．１５〜０．３ｍｍの範囲内、特に好ましくは０．１７〜０．２３ｍｍの範囲内に設定される。なお、内縁部ａと外縁部ｂはともに実質的に一定の厚みに形成されてもよいが、典型的には、図１に示されるように、内縁部ａにおいては、湾曲薄膜片１の内周辺１Ａから中間部ｃ側へと厚みが大きくなるように形成され、外縁部ｂにおいては、湾曲薄膜片１の外周辺１Ｂから中間部ｃ側へと厚みが大きくなるように形成される。

一方、最大厚み部を有する中間部ｃの厚みは通常０．４ｍｍ以下、好ましくは０．０８〜０．４ｍｍの範囲内、より好ましくは０．２〜０．４ｍｍの範囲内、特に好ましくは０．３３〜０．３８ｍｍの範囲内に設定され、中間部ｃ内の最大厚み部の厚みは、内縁部の最大厚み及び外縁部の最大厚みのいずれに対しても０．０３ｍｍ以上大きいことが好ましい。

リング状デバイス（湾曲薄膜片１）を、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有する形態にすることによって、瞬目による眼瞼圧の影響を最小限にすることが可能となり、リング状デバイスの眼内でのずれやリング状デバイスの脱落を防止できる。また、リング状デバイスに好適な形状保持性が得られ、瞬きによって眼内で折れ曲がることを防止できるため、長期装用が可能となる。また、ハンドリングに優れるため、眼内への挿入も容易である。

また、内縁部、外縁部、中間部の厚みを、それぞれ上記範囲内とすることによって、リング状デバイスの眼内でのずれをさらに防止することが可能となり、リング状デバイスと角膜との接触を防止し、リング状デバイスと角膜が接触することによる異物感を軽減でき、さらなる長期装用が可能である。

本発明のリング状デバイスにおける開口部２は角膜を露出させるところであることから、リング状デバイスを眼に装用した際に、リング状デバイスの実体である湾曲薄膜片１が角膜部分に触れないように開口部２を設けることが好ましい。角膜を露出させる開口部２を設けることによって、リング状デバイスが角膜と接触することによる異物感を軽減できる。また、リング状デバイスが薬物、特に後眼部組織疾患の治療剤を含有する場合に、リング状デバイスから放出される薬物が涙液等の外眼部組織および角膜、房水等の前眼部組織へ移行するのを抑制し、その分より多く後眼部組織へ薬物を送達することができる。また、視力を下げることもない。従って、開口部２の形状は、通常、角膜に対応させて、図１に示すような略真円が好ましいが、角膜露出に支障がないならば、略真円以外の形状も許容される。また、開口部２の形成位置は、図１に示すような、リング状デバイス（湾曲薄膜片１）の略中心とする態様が一般的であるが、リング状デバイスを眼に装用したときに、開口部が角膜に充当するように、リング状デバイス全体の形状が調整されていれば、開口部２の形成位置は必ずしも湾曲薄膜片１の略中心でなく、湾曲薄膜片１の外縁の一方の側に偏在していてもよい。

本発明のリング状デバイスは、眼への装用性や、装用時の開口部の角膜への充当性の点から、図１のデバイス１０のような、湾曲薄膜片１の軸心と、開口部２の軸心とが略同心となり、リング状デバイスの全周において湾曲薄膜片１の幅（平面視の幅：図１中の寸法Ｆ）の変動が５ｍｍ以下にある、リング状を呈するのが好ましい。

リング状デバイスの湾曲薄膜片１のベースカーブ（ＢＣ）は、強膜の曲率から適宜選択されるものであるが、通常、８．８〜１３ｍｍ、好ましくは１０〜１２ｍｍである。
本発明において、リング状デバイスは、眼への装用性、デバイスの取扱い等を向上させる観点から、リング状の湾曲薄膜片１を分断する切れ目３（図３（Ａ））や、切り欠き部４（図３（Ｂ））を設ける態様とすることもできる。

リング状デバイスの材料
本発明のリング状デバイスは、ハイドロゲルからなる。ハイドロゲルとしては、親水性モノマーを用いて製造されたハイドロゲル、親水性モノマーに疎水性モノマーもしくは架橋性モノマーまたはその両方を添加して製造されたハイドロゲルが挙げられる。
親水性モノマーは、含水率の向上、疎水性モノマーは、得られるハイドロゲルの含水率、膨潤率の調整作用などの他、デバイスが薬物を含有する場合には、含有薬物量の微調整が可能となる。架橋性モノマーは、その含有量によって、ハイドロゲルの高分子鎖の密度を制御することが可能となり、架橋密度の制御によって薬物の拡散を阻害し、含有薬物の放出を遅らせ、薬物の放出速度を制御することが可能となる。また、架橋性モノマーは、薬物の放出速度の制御だけでなく、ハイドロゲルに機械的強度、形状安定性、耐溶剤性を付与することができる。

ここで、ハイドロゲルの含水率（含水率（重量％）＝〔（Ｗ−Ｄ）／Ｗ〕×１００（Ｗ：含水重量、Ｄ：乾燥重量））は、実用化されているハイドロゲル製コンタクトレンズの含水率（３５〜７０重量％程度）と同程度の３０〜７０重量％が好ましい。また、リング状デバイスが薬物を含有する場合、対象とする薬物の取込量と放出挙動が重要であるため、対象とする薬物に応じて、適宜含水率を選択することができる。

親水性モノマーとしては、１以上の親水基を分子内に有するものが好ましく、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシメチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレート、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、ダイアセトンアクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルオキシエチルコハク酸、イタコン酸、メタクリルアミドプロピルトリアンモニウムクロライド、２，３−ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどが挙げられ、これらの中から親水性モノマーを２種以上組み合わせて用いてもよい。また、上記親水性モノマーの中でも２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートが好ましい。

また、リング状デバイスが薬物を含有する場合、使用する親水性モノマーは、選択した薬物の構造、放出時間、放出量によって適宜選択する必要がある。例えば、イオン性の薬物を選択した場合、親水基として対イオンとなるイオン基を有するモノマーを選択すれば、イオン結合により強くハイドロゲル内に薬物を保持できる。また、薬物の放出は、含水率の影響も受けるため、高含水率のハイドロゲルを得るためにはイオン基などの親水性が強いモノマーを、低含水率のハイドロゲルを得る場合には、水酸基などの若干親水性が弱いモノマーを選択する必要がある。

疎水性モノマーとしては、例えば、シロキサニル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、メタクリルアミド、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ノルマルブチル（メタ）アクリレートなどが挙げられ、これらの中から疎水性モノマーを２種以上組み合わせて用いてもよい。

また、リング状デバイスが薬物を含有する場合、上記疎水性モノマーも親水性モノマーと同様に選択した薬物の構造、放出時間、放出量によって適宜選択する必要がある。例えば、疎水性の薬物を選択した場合、親水性モノマーと薬物との相溶性を向上させる目的で疎水性モノマーを選択することができる。また、疎水性モノマーの含有量に応じて得られるハイドロゲルの含水率を変化させることができる。しかし、疎水性モノマーの含有量が、モノマー総量に対して９０重量％を超えると含水率が極端に低下し、ハイドロゲルとしての利用ができなくなるおそれがあるため、上限はモノマー総量に対して９０重量％以下が好ましい。

架橋性モノマーとしては、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、メチレンビスアクリルアミド、２−ヒドロキシ−１，３−ジメタクリロキシプロパン、トリメチロールプロパントリアクリレートなどが挙げられ、これらの中から架橋性モノマーを２種以上組み合わせて用いてもよい。

架橋性モノマーの含有量は、高分子ゲルの形状調節効果の観点から、モノマー総量に対して０．１〜４０重量％が好ましい。特に好ましくは、０．１〜１０重量％である。０．１重量％未満の場合は、高分子ゲルの網目構造が不足し、４０重量％を超えると逆に網目構造が過剰となり、高分子ゲルが脆くなる。

また、これらのモノマーの混合物を重合させる際に使用する重合開始剤としては、一般的なラジカル重合開始剤であるラウロイルパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイドなどの過酸化物やアゾビスバレロニトリル、アゾビスイソブチロニトリルなどが挙げられる。重合開始剤の添加量は、モノマー総量に対して１０〜３５００ｐｐｍ程度が好ましい。

薬物
本発明のリング状デバイスは、薬物を含有させることができる。薬物としては、溶媒に溶解し得る薬物が使用され、好適には後眼部組織疾患の予防・治療を目的とする薬物である。

本発明における後眼部組織とは、水晶体から後方の眼組織を言い、具体的には強膜、網膜・脈絡膜および硝子体を指す。後眼部組織疾患としては、例えば、術後感染症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、網膜色素変性症、網脈絡膜症、網膜ジストロフィー、黄斑ジストロフィー、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜炎、網膜脈絡膜炎、視神経炎、視神経症、網膜はく離、視神経萎縮、視神経断裂等が挙げられる。また、後眼部組織疾患の予防・治療剤としては、例えば、抗菌剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、血管新生抑制剤、網膜神経突起形成促進剤、網膜神経保護剤、視神経再生促進剤、視神経保護剤等が挙げられる。

本発明において、リング状デバイスに薬物を含有させる方法としては、例えば、対象とする薬物を溶解させた薬物溶液を調製し、その薬物溶液中にリング状デバイスを浸漬することにより含浸させることができる。薬物を溶解させる溶媒としては、水、親水性溶媒、水と親水性溶媒との混合溶媒などが挙げられ、親水性溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。また、薬物溶液中の薬物濃度は、リング状デバイスに含有させる薬物量に応じて決定されるが、一般に５．０×１０^−９〜１０^−２ｍｏｌ／Ｌである。抗菌剤としてオフロサキシンを使用する場合の濃度は、１．０×１０^−４〜１．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは５．０×１０^−３〜０．５ｍｏｌ／Ｌである。

また、リング状デバイス中の薬物の含有量は、薬物の種類、有効治療濃度、薬物の放出期間、症状等に応じて異なるが、通常０．０１〜９５重量％、好ましくは０．１〜３０重量％である。例えば、抗菌剤としてオフロキサシンを使用する場合は、通常０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％である。
本発明のリング状デバイスは、眼内安定性に優れ、眼への長期装用が可能であり、かつ、リング状デバイス中の薬物を徐放的に放出することができる。

デバイスの製造方法
本発明のリング状デバイスは、キャストモールド製法やレースカット製法により製造することができる。キャストモールド製法は、重合後に所望の形状（リング状）となるよう予め設計された成形型を用いて、成形型中で重合反応を行い、リング状デバイスを得る製法であり、レースカット製法は、まずブロック状の重合体を得、このブロック体からリング状デバイスの形状に切削、研磨等を行う製法である。

キャストモールド製法
まず、親水性モノマーまたは親水性モノマーに疎水性モノマーもしくは架橋性モノマーまたはその両方を添加したモノマーの混合物に、重合開始剤を添加し、攪拌、溶解させ、モノマー混合液を得る。
上記モノマー混合液を金属、ガラスもしくはプラスチック等からなる成形型に入れ、密閉し、恒温槽などにより段階的もしくは連続的に２５℃〜１３０℃の範囲で昇温し、５〜１２０時間で重合を完結させる。重合に際しては、紫外線や電子線、ガンマ線などを利用することも可能である。また、上記モノマー混合液に水や有機溶媒を添加し、溶液重合を適用することもできる。

重合終了後、室温まで冷却し、得られた重合物を成形型から取り出し、必要に応じて切削、研磨加工する。得られたデバイス（リング状デバイス）を水和膨潤させて含水ゲル（ハイドロゲル）とする。水和膨潤に使用される液体（膨潤液）としては、例えば、水、生理食塩水、等張性緩衝液などが挙げられるが、水溶性有機溶剤との混合液も使用できる。前記膨潤液を４０〜１００℃に加温し、一定時間浸漬させて速やかに水和膨潤状態にする。また、前記膨潤処理により、重合物中に含まれる未反応モノマーを除去することも可能となる。

レースカット製法
まず、重合後の形状がブロック状となる成形型を用いて、キャストモールド製法と同様の方法により、ブロック状の重合体を得、そのブロックから切削にて強角膜レンズを作製する。得られた強角膜レンズに所望の大きさの開口部を開け、周辺部を研磨加工してリング状デバイスを得る。このとき開口部をまず空けておいてからレンズ状のデバイスに切削することも可能である。

本発明のリング状デバイスは、強膜表面上、特に強膜表面を被覆している球結膜の部分に装用する。装用には専用の補助具を用いることもできる。また、本発明のリング状デバイスによる薬物の投与量はその種類によっても異なるが、通常１回に１μｇ〜１００ｍｇ程度である。また、本発明のリング状デバイスによる薬物の投与回数は、症状、年齢等によって適宜選択することができるが、１日１〜数回（例えば１〜６回）あるいは数日から数ヶ月に１回デバイスを眼に装用すればよい。

試験例１ リング状デバイスの作製
（リング状デバイスの作製方法）
親水性モノマーとして２−ヒドロキシエチルメタクリレート９９ｇ、架橋性モノマーとしてエチレングリコールジメタクリレート１ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．１５ｇを混合し、外径３０ｍｍ、高さ１００ｍｍの試験管中で加熱重合を行った（窒素雰囲気下、室温〜１００℃に昇温、４０時間）。得られたポリマーを試験管から取り出し、所望の形状に切削研磨し、膨潤前のリング状デバイスを得た。得られた膨潤前のデバイスを生理食塩水中で６０℃、３０分間加熱することで膨潤させ、高圧蒸気滅菌を施してリング状デバイスとした。

試験例２ 装用感および眼内安定性試験
（試験方法）
試験例１の方法に従い、表１に示す実施例１〜３のリング状デバイスを作製した（含水率：いずれも３８重量％）。同様に比較例１〜２のリング状デバイスを作製した（含水率：いずれも３８重量％）。デバイスの厚みは、（株）尾崎製作所製ＤＩＡＬ ＴＨＩＣＫＮＥＳＳ ＧＡＵＧＥ（Ｇ−１Ａ）を用いて測定した。内縁部の厚みはデバイス開口部２側の端部（湾曲薄膜片１の内周辺）１Ａから０．３ｍｍ離れた位置の厚み（図１中のＣ）、外縁部の厚みは開口部２とは反対側の端部（湾曲薄膜片１の外周辺）１Ｂから０．３ｍｍ離れた位置の厚み（図１中のＥ）、中間部の厚みはデバイス開口部２側の端部（湾曲薄膜片１の内周辺）１Ａと開口部２側とは反対側の端部（湾曲薄膜片１の外周辺）１Ｂ間の中央部厚み（図１中のＤ）を測定した。被験者の眼内に実施例１〜３、比較例１〜２のリング状デバイスを装用し、デバイスの眼内での状態を細隙灯顕微鏡にて観察した。

装用感：被験者が、異物を感じず良好な装用感の場合は○、若干異物を感じるが装用に支障がない場合は△、装用できない程度の異物を感じた場合は×とした。
眼内安定性：デバイスが、瞬目の際に眼の中心に安定して保持されている場合は○、若干ずれるが瞳孔にかからない程度の場合は△、ずれて脱落するもしくは、瞳孔にかかる場合は×とした。
（結果）

実施例１〜３のリング状デバイスは中間部（湾曲薄膜片の中央部）が最大厚み部を有する形態であり、いずれも装用感および眼内安定性ともに○であった。
これに対して、比較例１のリング状デバイスは湾曲薄膜片の外縁部が最大厚みを有する形態であり、装用感が△ではあるが、瞬目によって眼瞼によって引っ張られ、眼内でずれるため安定性は×であった。
また、比較例２のリング状デバイスは湾曲薄膜片の内縁部と中間部と外縁部に明確な厚み差を有さない形態であり、装用感は○であるが、眼瞼圧が高い被験者ではレンズが折れ曲がってしまい眼から外れるため安定性は×であった。

試験例３ デバイスの作製
（デバイスの作製方法）
実施例４（強膜リング）
モノマー混合液中、親水性モノマーとして２−ヒドロキシエチルメタクリレートの含有量が９９．５重量％、架橋性モノマーとしてエチレングリコールジメタクリレートの含有量が０．５重量％となるよう混合し、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルをモノマー混合液中１０００ｐｐｍとなるよう添加し、混合した。得られたモノマー混合液を直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍのポリプロピレン製の成形型に注入し、窒素雰囲気下、４０時間かけて室温〜１００℃に昇温して重合した。得られた重合物を成形型から取り出し、切削、研磨加工を施して強膜レンズの形状に加工した。得られたレンズを、６０℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７）に１時間浸漬し、水和膨潤させ、直径２０ｍｍ、ベースカーブ１１ｍｍの強膜レンズを得た。得られた強膜レンズの中心部を直径１３．０ｍｍのトレパンで抜き取り、リング状デバイスとした（含水率：３８重量％、外径：２０ｍｍ、内径：１３ｍｍ）。リング状デバイスの厚みは、内縁部厚み：０．４ｍｍ、中間部厚み：０．３５ｍｍ、外縁部厚み：０．１５ｍｍである（試験例２と同様の方法で測定）。

比較例３（強角膜レンズ）
実施例４におけるトレパンで中心部を加工する前のレンズを強角膜レンズとした。強角膜レンズの厚みは、中心部厚み：０．２ｍｍ、外縁部厚み：０．１５ｍｍである（試験例２と同様の方法で測定）。

比較例４（角膜レンズ）
実施例４で使用したモノマー混合液を角膜レンズ形状のポリプロピレン製の成形型へ注入し、実施例１と同様の方法で重合、水和膨潤を行い、直径１３．０ｍｍの角膜レンズとした（含水率：３８重量％）。角膜レンズの厚みは、中心部厚み：０．２ｍｍ、外縁部厚み：０．１５ｍｍである（試験例２と同様の方法で測定）。

試験例４ 前眼部組織および後眼部組織への薬物移行性
［試験デバイス］
実施例４（強膜リング）
比較例３（強角膜レンズ）
比較例４（角膜レンズ）
［試験方法］
０．３％オフロキサシンおよび０．８５％塩化ナトリウムを含むpH ６．５の０．３％オフロキサシン点眼液を調製した。実施例４、比較例３および４のデバイスを０．３％オフロキサシン点眼液（２０ mL）に浸漬して１００ rpmで２４時間振とうし、デバイスにオフロキサシンを含有させた（オフロキサシン含浸後の重量：実施例４：１７１ｍｇ、比較例３：２５２ｍｇ、比較例４：３４ｍｇ）。瞬膜を切除した日本白色ウサギ（雄性、体重２〜３kg）の眼内に、実施例４、比較例３および４のデバイスを装用した。図２は各デバイスの装用状態を眼球の正面（図２（Ａ）〜（Ｃ））および側面（図２（Ｄ）〜（Ｆ））から示した図であり、図２（Ａ）および（Ｄ）は実施例４、図２（Ｂ）および（Ｅ）は比較例３、図２（Ｃ）および（Ｆ）は比較例４のデバイスの装用状態を示している。図２の側面図において、１４は角膜、１５は球結膜、１６は強膜、１７は網膜・脈絡膜、１８は硝子体である。実施例４の強膜リング１０は、強膜１６、特に球結膜１５を覆うように装用され、比較例３の強角膜レンズ１１は、角膜１４および球結膜１５を覆うように装用され、比較例４の角膜レンズ１２は、角膜１４を覆うように装用される。

装用１時間後、涙液を採取した後に５％ペントバルビタールナトリウムの過量投与によりウサギを安楽死させた。生理食塩水により眼球を洗浄して房水を採取した後、眼球を摘出して凍結した。凍結した眼球から、角膜および網膜・脈絡膜を採取した。涙液は、移動相０．２ mLを加えて試料溶液とした。房水は、０．２２μmフィルターによりろ過し、ろ液を試料溶液とした。網膜・脈絡膜は、アセトニトリル５ mLを加えてホモジナイズし、２００ rpmで２０分間上下振盪した後、３０００ rpmで１０分間遠心した。この上清４．５ mLを別の試験管に移してロータリーエバポレーターで減圧乾固し、移動相０．５ mLを加えて再溶解した。この液を１２０００ rpmで５分間超遠心し、上清を試料溶液とした。試料溶液１０μLにつき、次のＨＰＬＣ条件下で各組織中のオフロキサシンの濃度を測定した（ｎ＝２〜３）。

また別途、０．３％オフロキサシン点眼液に２４時間浸漬した実施例４、比較例３および４のデバイスからオフロキサシンを抽出し、各デバイスのオフロキサシン含量を測定した。
（抽出法）
オフロキサシンを含有させた各デバイスをメタノール（１０ mL）に浸漬して１００ rpmで７２時間振とうし、オフロキサシンを抽出した。この液を移動相で希釈して試料溶液とした。試料溶液１０μLにつき、次のＨＰＬＣ条件下で各デバイス中のオフロキサシンの含量を測定した（ｎ＝３）。

（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：分光蛍光検出器（励起波長：290 nm、測定波長：490 nm）
カラム：Inertsil ODS-3 4.6 mmφ×150 mm
ガードカラム：Inertsil ODS-3 4.6 mmφ×5 mm、カートリッジタイプ (GLカート)
カラム温度：38℃付近の一定温度
移動相 ：40%メタノール／5%酢酸／3 mM オクタンスルホン酸ナトリウム溶液
流速 ：1.0 mL/min
注入量 ：10μL
サンプルクーラー温度：4℃
［結果］
表２に各デバイス中のオフロキサシン含量で補正した各組織中のオフロキサシン濃度を示す。

実施例４は、比較例３、４と比較して、外眼部組織（涙液）および前眼部組織（角膜および房水）のオフロキサシンの濃度は低く、後眼部組織（網膜・脈絡膜）のオフロキサシンの濃度は、これら３つのデバイスの中で最も高かった。このことから、薬物を含有するリング状デバイスを強膜表面に装用することにより、デバイスから放出された薬物の外眼部組織および前眼部組織への移行を抑制し、後眼部組織に効率よく薬物を送達できることが判る。

試験例５ リング状デバイスの作製
（リング状デバイスの作製方法）
実施例５（強膜リング）
試験例１の方法に従い、リング状デバイス（強膜リング）を作製した。リング状デバイスは、外径Ａ：２０ｍｍ、内径Ｂ：１３ｍｍ、内縁部厚み：０．１３ｍｍ、中間部厚み：０．３４ｍｍ、外縁部厚み：０．１７ｍｍである（厚みは試験例２と同様の方法で測定）。また、オフロキサシン含浸後のデバイスの重量は７３ｍｇであった。

試験例６ 前眼部組織および後眼部組織への薬物移行性
[試験デバイス]
実施例５（強膜リング）
比較例４（角膜レンズ）
[試験方法]
実施例５と比較例４のデバイスを用いて、試験例４と同様の試験を行った（ｎ＝３）。

[結果]
表３に各デバイス中のオフロキサシン含量で補正した各組織中のオフロキサシン濃度を示す。また、各デバイス中のオフロキサシン含量は、試験例４と同様の方法で測定した（ｎ＝１）。

数値は平均±標準偏差を示す。

実施例５は、比較例４と比較して、前眼部組織（房水）のオフロキサシンの濃度が低く、後眼部組織（網膜・脈絡膜）のオフロキサシンの濃度が高かった。このことから、薬物を含有するリング状デバイスを強膜表面に装用することにより、デバイスから放出された薬物の前眼部組織への移行を抑制し、後眼部組織に効率よく薬物を送達できることが判る。
さらに、実施例５は、試験例４における実施例４と比較して、後眼部組織への薬物移行性が向上した。

製造例１ リング状デバイス
試験例１の方法に従い、リング状デバイス（強膜リング）を作製する。リング状デバイスは、外径Ａ：２０ｍｍ、内径Ｂ：１３ｍｍ、内縁部厚み：０．０５ｍｍ、中間部厚み０．３４ｍｍ、外縁部厚み：０．０５ｍｍとする（厚みは試験例２と同様の方法で測定する）。

製造例２ リング状デバイス
試験例１の方法に従い、リング状デバイス（強膜リング）を作製する。リング状デバイスは、外径Ａ：２０ｍｍ、内径Ｂ：１３ｍｍ、内縁部厚み：０．０５ｍｍ、中間部厚み：０．０８ｍｍ、外縁部厚み：０．０５ｍｍとする（厚みは試験例２と同様の方法で測定する）。

本発明によれば、装用感および眼内安定性に優れるリング状デバイスが得られ、後眼部組織に効率よく薬物を送達できるリング状デバイスが得られる。

本出願は日本で出願された特願２００９−０２８９７６（出願日：２００９年２月１０日）および特願２００９−２２８３０３（出願日：２００９年９月３０日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

１ 湾曲薄膜片
２ 開口部（貫孔）
３ 切れ目
４ 切り欠き
１０ デバイス

Claims (8)

1. 角膜を露出させる開口部を有し、内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有することを特徴とする、強膜表面に装用するためのリング状デバイス。
2. 内縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、外縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、中間部の厚みが０．４ｍｍ以下に設定されている請求項１に記載のリング状デバイス。
3. 内縁部の厚みが０．１〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、外縁部の厚みが０．１５〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、中間部の厚みが０．２〜０．４ｍｍの範囲内に設定されている請求項１に記載のリング状デバイス。
4. 角膜を露出させる開口部を有し、薬物を含有するリング状デバイスであって強膜表面に装用するためのデバイスであり、デバイス中の薬物を後眼部組織へ送達させうるリング状デバイス。
5. 内縁部と外縁部の間の中間部が最大厚みを有する、請求項４に記載のリング状デバイス。
6. 内縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、外縁部の厚みが０．３ｍｍ以下に設定され、中間部の厚みが０．４ｍｍ以下に設定されている請求項５に記載のリング状デバイス。
7. 内縁部の厚みが０．１〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、外縁部の厚みが０．１５〜０．３ｍｍの範囲内に設定され、中間部の厚みが０．２〜０．４ｍｍの範囲内に設定されている請求項５に記載のリング状デバイス。
8. 角膜を露出させる開口部を有し、薬物を含有するリング状デバイスを強膜表面に装用し、デバイス中の薬物を後眼部組織へ移行させる方法。
   

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