TW201029973A - Processes and intermediates for carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors - Google Patents

Processes and intermediates for carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors Download PDF

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Description

201029973 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明包括合成具有HIV整合酶抑制活性之化合物之習 知方法的修改形式。 【先前技術】 2006年11月2日公開之WO 2006/1 16764闡述各種化合物 及用於其製備的詳細合成方案，其全部内容以引用方式併 入本文中。具體而言，第16、27、及32步涉及使用可包含 四氧化锇之試劑自雙鍵產生-CHO基團。 【發明内容】 本發明提供產生連接至6員環之雜原子之醛亞甲基、或 水合或半縮醛亞曱基的方法，該等方法不經由烯基團且無 需使用锇試劑。 【實施方式】 本發明包含製備式（I)化合物之方法：
其中 R係-CHO、-CH(OH)2或-CH(OH)(OR4); P1係Η或羥基保護基團； Ρ3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視需 145248.doc 201029973 要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需要經 取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之 雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要經取代之胺 基； R4係低碳烷基；
Rx係H、鹵基或R^-X-NR^CCO)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自Ο、S、SO、S02、及NH之雜原子基團或 其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯基；且 R1係Η或低碳烷基； 其包括以下步驟： i)使式（II)之化合物：
與式（III)或（IV)之胺反應： h2nA〇r6 (丨丨丨) 其中R5及R6獨立地係低碳烷基或R5及R6可為烷基並連接形 成5-、6-、或7-員環，
以分別製得式（V)或（VI)之中間體： 145248.doc (V) 201029973 OP1 Ο
及 ii)對（V)或（VI)實施再官能化以製得（1)。 術語「低碳烧基」單獨或與任一其他術語之組合係指含 有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和脂肪族烴基團。烧基 之實例包含（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、正 己基及諸如此類。 術語「低碳環娱•基」係指在任一化學穩定構型中由3 _ 6 個碳組成的飽和或部分飽和碳環。適宜碳環基團之實例包 含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。 術語「低碳烯基」單獨或與任一其他術語之組合係指具 有一或兩個碳-碳雙鍵的直鏈或具支鏈烷基。烯基之實例 包含（但不限於）乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異 丁烯基、戍烯基、己烯基、己二烯基及諸如此類。 術語「低碳伸烷基」係指直鏈或具支鏈之二價烴基，較 佳具有1至6個碳原子，除非另有定義。本文所用「伸烷 145248.doc 201029973 基」之實例包含（但不限於）亞甲基、伸乙基Μ申丙基、伸 丁基、伸異丁基及諸如此類。 術語「低碳伸稀基」係指具有-或兩個碳-碳雙鍵之直 鍵或具支鏈二價烴基。
術°。低碳烧氧基」係指炫基謎基團，其中術語「烧 基」如上所疋義。適宜烷基醚基團之實例包含(但不限於) 甲氧基乙氧基、正.丙氧基、異丙氧基、正· 丁氧基、異 丁乳基、第二-丁氧基、第三-丁氧基及諸如此類。 術語「齒素」係指氟⑺、氣（C1)、漠（Br)或換⑴。 術語「芳基」單獨或與任一其他術語之組合係指含有6 個碳原子、且更佳含有6_1G個碳原子之碳環芳族部分（例如 苯基或萘基)。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茚 基、甘菊藍基、苐基、蒽基、菲基、四氫萘基吓㈣ 啡咬基及諸如此類。除非另有所指，否則術語「芳基」亦 包含芳烴基團之各個可能的位置異構體，例如萘基、2· 萘基、5-四氫蔡基、6_四氫蔡基、】啡咬基、2•啡咬基、 3-啡唆基、4-啡錢…非咬基、…基、9啡咬基及 i〇m °芳基之實例包括（但不限於）苯基、萘基1 基、甘菊藍基、苐基、苜其^ 带丞恩、基、菲基、四氫萘基、節滿基、 啡咬基及諸如此類。術任「荽岭健 傅D〇务烷基」係指經芳基取代之烷 基。芳烷基之實例包含(但不限於)苄基及苯乙基。 本文所用術語「雜環基團 環雜環或8-至11-員雙環雜環 飽和或不飽和，且若為單環 」及「雜環」係指3_至7·員單 系統，其任一環係飽和、部分 ，其可視需要發生苯并祠合。 145248.doc 201029973 母雜f白由一或多個峻原子及14個選自由N、〇及S植 成之群的雜原子組成，且其中氛及硫雜原子可視需要氧 化且氮原子可視需要四級錄化，且包括其中任—上述 環與苯環稠合形成之任—雙環㈣。可在任—錢雜原子 上連接雜環’只要此連接可產生較結構即可。較佳之雜 環包含5·7Μ單環雜環及8_1G員雙環雜環。在雜環具有取代 基時應理解’取代基可連接至環巾無論雜原子還是碳原 子之任一原子上，只要產生穩定化學結構即可。「雜芳族 化合物」$「雜芳基」包括於上述雜環中，且通常係指其 中，系統係含有5至20個碳原子，較佳含有5至1〇個碳原; 之芳族單環或多環基團的雜環，其中一或多個環碳，較佳 1至4個環碳被諸如N、〇、8及卩等雜原子置換。較佳之雜 芳基包含5-6員單環雜芳基及8_1〇員雙環雜芳基。亦包括於 術語「雜環」範圍内的「雜環系」或「雜環基」係其中含 雜原子之非芳族環與一或多個芳族環稠合形成之基團如 一氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、啡啶基或四氫喹啉基，其 中連接基團或連接點係位於含雜原子之非芳族環上。除非 另有所指，否則術語「雜環」、「雜環系」或「雜環基」 亦包括雜環基團之每一可能的位置異構體，例如丨二氫n引 哚基、2-二氫吲哚基、3_二氫吲哚基。雜環之實例包含咪 唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚 基、吲唑基、吲唑啉基（indazolinolyl)、全氫嗒嗪基、嗒噪 基、°比11定基、"比哈基、〇比嘻琳基、n比略啶基、吼唑基、〇比 嗓基、喹喔啉基、六氫吡啶基、吡喃基、吡唑啉基、六氫 145248.doc 201029973 °比唤基、嘴咬基、建嗓基、嗎你基、硫嗎琳基、°夫喃基、 噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四嗤基、噻唑啶基、 苯并呋喃基、琉嗎啉基颯、噁哇基、°惡二唾基、苯并噁唑 基、側氧基六氫°比β定基、侧氧基°比4咬基、側氧基氮呼· m 基、II呼基、異°惡坐基、異嗟唾基、°夫咕基、四氫°比喃 _ 基、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、間二氧環戊烯基、 二氧己環基、氧硫雜環戊烯基（oxathiolyl)、苯并間二氧環 戊稀基、二硫雜環戊婦基（dithiolyl)、苯硫基、四氫嗟吩 • 基、環丁砜基、二噁烷基、二氧戊環基、四氫呋喃并二氫 呋喃基 '四氫"比喃并二氫呋喃基、二氫°比喃基、四氫呋喃 并吱味基及四氫°比味并吱喊基。 可選之取代基係羥基、齒素、胺基及低碳烷基。 保護基團可選自彼等熟習此項技術者所習知之基團，包 含揭示於以下中之保護基團：Greene，Theodora W.; Wuts，
Peter G· M.· Protective Groups in Organic Synthesis.第二 ❹ 版 ’（1991) ’ 第 473 頁或 Kocienski，Philip J. Protecting Groups.第三版，2005,(2005),第 679 頁。 本發明描述如上所述之方法，其中在該式⑴化合物中R3 - 係Η。 • 本發明描述如上所述之方法，其中在該式（I)化合物中尺 係-CHO 〇 本發明描述如上所述之方法，其中在該式（I)化合物中R 儀-CH(；0H)2。 本發明描述如卜印·、>
上所迷之方法，其中在該式⑴化合物中R 145248.doc 201029973 係-CH(OH)(OR4)。 本發明描述如上所述之方法，其中在該式（I)化合物中， R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需要經取 代之低碳烷氧基。 本發明描述如上所述之方法，其中該式（I)化合物具有式 (VII): OBn
〇^X^CQ2Me (VII) 本發明描述如上所述之方法，其中該式（I)化合物具有式 (la):
本發明描述如上所述之方法，其中該式（I)化合物具有式 (VIII)：
HO^^^OR4 。 本發明描述如上所述之方法，其中該式（I)化合物具有式 (IX): 145248.doc •10- 201029973 OBn
本發明描述如上所述之方法 有式（Ila): 其中式（II)之該化合物具
OBn
(Ha) 本發明包含製備式（I)化合物之方法： 〇P1 〇
其中 R係-CH(OH)(OR4); P1係羥基保護基團；
P3係 Η ; R3 係 Η ; R4係低碳烷基； RM^R^X-NR^CCO)-； R2係視需要經取代之芳基； X係低碳伸烷基；且 R1係 Η ; 其包括以下步驟： iii)使式（II)之化合物： 145248.doc -11 - (II) 201029973 OP1 Ο
與式（III)之胺反應： OR5
(III) OR6 其中R5及R6獨立地係低碳烷基， 以製得式（V)之中間體 OP1 〇
(V) 及 iv)對（V)實施再官能化以製得（I)。 用於本發明方法中之特定化合物包含彼等用於各實例中 且具有下式（Ila)、（Via)、（VIb)及（la)者：
145248.doc -12- 201029973 ΟΒι
(Vlb) OBn
可將本發明合成順序之產物（la)與胺（例如式 H2NCH2CH2CH2OH)縮合，溴化（若Rx係H)，羰基化且醯胺 化並最終脫苄基以產生WO 2006/116764第240頁中示為（I-7)之化合物，其中且…係！！。或者，此一化合物 可根據本發明藉由以（I)開始來合成，其中Rx係對-F-苯基-CH2-NH-C(0)-，R3係Η，P1係苄基（Bn)且P3係羧基保護基 團。 此外，可藉由本發明方法製得之式⑴化合物包含彼等具 有下式（VII)、（VIII)及（IX)者： OBn
(VII) 145248.doc •13· (VIII) 201029973 OBn
更具體而言，步驟i)可在約50-150°C之溫度下於質子性 或非質子性溶劑（例如EtOH、THF或DMF)中實施約1-10小 時。 更具體而言，步驟ii)可藉由使二醇起始材料（VI)與氧化 劑（例如NaI04、Ru04或Pb(OAc)4)在環境溫度下於溶劑（例 如H20、MeOH或CH3CN)中實施一或多個小時來達成。對 於縮醛型起始材料（例如（V))而言，反應可視需要於諸如 HC1、CF3COOH或HC02H等酸中加熱進行。 步驟ii)亦可涉及在Rx位置實施再官能化，例如將RX=H轉 化成Rx=Br，視需要進一步再官能化成RLRlX-NR^CCO)-。步驟ii)亦可涉及P3之再官能化。例如P3=H至P3=Me。 本發明描述如上所述之方法，其中該再官能化步驟ii)包 括將式（V)之中間體去甲基化以製得式（I)化合物。 本發明描述如上所述之方法，其中該再官能化步驟Π)包 括使式（VI)之中間體與NaI04反應以製得式（I)化合物。 本發明描述下式（V)之化合物： 〇P1 〇
其中 145248.doc -14- 201029973 P1係Η或羥基保護基圏； Ρ3係Η或羧基保護基團； R係Η、画素、起基、視需要經取代之低石炭炫基、視需 . 要經取代之環烧基 '視需要經取代之低㈣基、視需要經 取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之 雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要經取代之胺 基； ❹
Rx係Η、_ 基或R^-X-nrL^o)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自0、s、so、S02、及NH之雜原子基團或 其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯基； R1係Η或低礙烧基；且 R5及R6獨立地係低碳烷基或R5及R6可為烷基並連接形成 5-、6-、或7-員環。 φ 本發明描述具有上式（V)之化合物，其中R3係Η。 本發明描述下式（Va)之化合物··
其中 P1係Η或羥基保護基團； 145248.doc -15- 201029973 P3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需要經 取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之 雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要經取代之胺 基；
Rx係 Η、_ 基或 R^-X-NR^-CCO)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自〇、S、SO、S02、及NH之雜原子基團或 其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯基；且 R1係Η或低碳烷基。 本發明描述具有上式（V)之化合物，其中R3係Η。 本發明描述下式（VI)之化合物： 〇ρι〇
其中 Ρ1係Η或羥基保護基團； Ρ3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需要經 取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、視需要 145248.doc -16- 201029973 經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之 雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要經取代之胺 基；
Rx係H、鹵基或R'X-NI^-C^O)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自〇、S、SO、S02、及NH之雜原子基團或 其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯基；且 R1係Η或低碳烷基。 本發明描述具有上式（V)之化合物，其中R3係Η。 本發明描述下式（I)之化合物： OP1〇
其中 R係-CH(OH)(OCH3); ❹ P1係-Bn; P3係-CH3 ; R3係-Η ;且 Rx係 Br 〇 本發明描述下式（14)之化合物：
145248.doc -17· 201029973 本發明描述下式（15)之化合物： ch3
本發明描述下式⑴之化合物： OP1 〇
/P3 (Ο 其中 R係-CH(OH)2 ; P1係Η或羥基保護基團； Ρ3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需要經 取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之 雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要經取代之胺 基； R1係Η或低碳烷基；
Rx係H、i 基或R^-X-NRi-CCO)-; R2係視需要經取代之芳基；且 X係單鍵、選自〇、S、SO、S02、及NH之雜原子基團或 145248.doc -18- 201029973 其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯基。 在下列實例及整個本說明書中，可使用下列縮寫： Me(甲基）、Bn(苄基）、Aq(水溶液）、Et(乙基）、C(攝氏 度）。 下列實例僅意欲具有闡釋作用且並不意欲以任何方式限 制本發明範圍。 實例 實例1 實例le之起始材料係本發明方法中式（Ila)之化合物，其 亦如下文化合物5及WO 2006/1 16764中第113頁之101號化 合物所示。本發明方法之產物如下文中化合物8所示，其 具有本發明方法之式（I)。下文展示為化合物13之最終產物 係WO 2006/1 16764中第240頁之式（1-7)化合物，其中（R)m 係2,4-二-F且Ra係Η，然而，前提條件係在第65頁式 (XXVI)中指定為R16之位置處具有α甲基。
1) LiHMDS 2) PhCHO
1) RuCI3/Nal04 2) NaCI02
BnBr K2C03
145248.doc -19- 201029973 ΟΒη Ο -
13 因此在實例1之上文順序中，化合物5與w〇 2006/ 116764中第113頁之化合物1〇1及本發明方法之式（叫相 同；上文之化合物6與本發明方法之式（VIa)相目；上文之 化合物7與本發明方法之式（VIb)相同；且化合物8與本發 明方法之式（la)相同。本發明方法之步驟丨）係上文之5至6而 步驟ii)係6至8。 實例la 向存於14.0 L MeCN中之2000 g化合物1(1.0當量）的漿液 中添加2848 g苄基溴（1.〇5當量）及263〇 g 2當量）。 將混合物在80°C下攪拌5 h並冷卻至13。(：。過濾沉澱物並使 用5.0 L MeCN洗滌。濃縮濾液並向殘餘物中添加3 〇 [ THF。濃縮THF溶液以獲得3585 g油狀粗製化合物2。未經 進一步純化，將化合物2用於下一步驟中。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H) 〇 實例lb 向904 g粗製化合物2中添加5.88 L THF且將溶液冷卻至 -60°C。將存於THF中之5.00 L 1.0 Μ的雙（三甲基矽烷基胺） 145248.doc -20- 201029973 链（1.25當量）在-60C下經2 h逐滴添加至化合物2之溶液 中。然後，在-60T：下添加存於800 mL THF中之5 09 g苯甲 酸（1.2當量）的溶液且將反應混合物在_6〇°c下陳化1 ^。將 THF溶液在小於2°C下倒入1.21 L濃HC1、8·14 L冰水及 4.52 L EtOAc之混合物中。使用2.71 L鹽水洗滌有機層（兩 次）且使用3_98 L EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層。向 混合物中添加1.63 L甲苯且濃縮（兩次）以提供化合物3之甲 苯漿液。過慮，使用0.90 L冷甲苯洗務並乾燥以獲得95 5 g 化合物3之晶體（自化合物1之產率為74%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J=11.4 Hz, 1H) 5.09 (d，J=11.4 Hz, 1H)，4.95 (dd，J=4.8, 9.0 Hz，1H)，3.01 (dd，J=9.0，14.1 Hz，1H)，2.84 (dd，J=4.8，14.1 Hz, 1H)。 實例lc 在小於30°C下向存於8·82 L THF中之882 g化合物3(ι·〇當 量）之溶液中添加416 g Et3N(l.5當量）及408 g曱磺醯氣（1.3 當量）。確認化合物3消失後，在小於3(TC下向反應混合物 中添加440 mL NMP及1167 g DBU(2.8當量）且將反應混合 物陳化30 min。使用1_76 L 16%硫酸中和混合物並使用 1.76 L 2% NajO3水溶液洗條有機層。濃縮有機層後，添 加4.41 L甲苯并濃縮混合物（三次）。添加4.67 L己院後，使 用冰浴冷卻混合物。過濾，使用1.77 L己烷洗滌並乾燥以 提供780 g化合物4之晶體（產率為94%)。 !H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7.69 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.50- 145248.doc -21 - 201029973 7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.41 (d，J=5.7 Hz, 1H)，5_27 (s，2H)。 實例Id 在小於25。(：下向存於2.47[]^^0^[、2.47 1^£1〇人。及2.47 L H20 中之 822 g化合物 4(i.〇 當量）及 11.2 g Ruci3.nH2〇 (0·02當量）的混合物中添加231〇 g NaIO4(4.0當量）。陳化1 h後’在小於25°C下向混合物中添加733 g NaC102(3.0當 量）。陳化1 h後’過濾沉澱物並使用8.22 L EtOAc洗滌。 向濾液中添加1.64 L 50% Na2S203水溶液、822 mL H20及 630 mL濃HC1。使用4.11 L EtOAc萃取水層且合併有機層 並濃縮。向殘餘物中添加4 L曱苯且濃縮混合物並使用冰 浴冷卻。過濾，使用1 L甲苯洗滌並乾燥以提供372 g化合 物5之晶體（產率為56%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13)6 7.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs，1H)，5.31 (s，2H)。 實例1 e
將存於1.53 L EtOH中之509 g化合物5(1.0當量）及407 g 3-胺基-丙烷-1，2-二醇（2.5當量）的混合物在65°C下攪拌1 h 且在80°C下攪拌6 h。添加存於200 mL EtOH中之18.8 g 3-胺基-丙烷-1,2-二醇（0.1當量）後，將混合物在80°C下攪拌1 h。添加存於200 mL EtOH中之18.8 g 3-胺基-丙烷-1，2-二 醇（0.1當量）後，將混合物在80°C下攪拌30 min。冷卻並添 加509 mL H20後，濃縮混合物。向殘餘物中添加2.54 L 145248.doc •22- 201029973 H20及2.54 L AcOEt。分離後，使用1·〇2 L EtOAc洗滌水 層。在小於12°C下向水層中添加2.03 L 12%硫酸以獲得化 合物6之晶體。過濾’使用丨53 l冷HzO洗滌並乾燥以提供 576 g化合物6之晶體（產率為83%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J=4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd，J=6.0，10.8 Hz，1H)。 實例If 向存於2.88 L NMP中之576 g化合物6( 1.0當量：含有 5_8%之H20)之漿液中添加431 g NaHCO3(3.0當量）及16〇 mL碘代曱烷（1.5當量）且將混合物在室溫下攪拌4 h。冷卻 至5C後’在小於10C下向混合物中添加1.71 L 2 N HC1及 1.15 L 20% NaCl水溶液以獲得化合物7之晶體。過渡，使 用1.73 L H2〇洗滌並乾燥以提供507 g化合物7之晶體（產率 φ 為 89%}。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) 6 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40- 7.28 (m, 5H), 6.28 (d，J=7.5 Hz，1H)，5.21 (d，J=5.4 Hz，1H)，5.12 (d, J=10.8 Hz, 1H)，5.07 (d，J=l〇.8 Hz，1H)， . 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J=9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40- 3.28 (m，1H)，3.26-3.14 (m，1H)。 實例lg 向存於 5·07 L MeCN、5.07 L H20 及 9.13 g AeOH(0.1 當 145248.doc •23- 201029973 量）中之507 g化合物7(1.〇當量）之混合物中添加39〇 g NaI〇4(1.2當量）且將混合物在室溫下攪拌2 h。添加丨52 L 10% NkSsO3水溶液後，濃縮混合物並冷卻至1〇。〇。過 濾，使用H2〇洗滌並乾燥以提供386 g化合物8之晶體（產率 為 80%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.〇 Hz, 2H), 6.29 (d, J=7.5
Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J=5.1 Hz, 2H) 〇 實例lh 藉由加熱將378 g化合物8( 1.0當量）之混合物溶於3 78 L MeOH中後，濃縮溶液。向殘餘物中添加丨5丨L甲苯并濃 縮混合物。向殘餘物中添加1.89 L甲笨、378 mL Ac〇H及 137 g (R)-3·胺基-丁-卜醇^」當量）且將混合物加熱至 90°C，在90°C下攪拌2.5 h並濃縮。向殘餘物中添加189 [ 甲笨并》農縮混合物。使用3.78 L及1.89 L CHC13萃取殘餘 物且使用2x1.89 L Ηβ洗滌。合併有機層並濃縮。向殘餘 物中添加1.89 L EtOAc並濃縮混合物。添加189 [ Et〇Ac 後’過渡’使用1 · 13 L EtOAc洗條並乾燥以提供335 g化合 物9之晶體（產率為83%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.4〇.y 24 (m，3H)，7.14 (d，J=7.5 Hz，2H)，6.47 (d，J=7.5 Hz，1H) 5.35 (d, 1=10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J=l〇.2 Hz, 1H), 5.12 (dd J=3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J=3.9, 13.5 145248.doc -24- 201029973
Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J=2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H)，1.30 (d，J=6.9 Hz，3H)。 實例li 向存於1.66 L NMP中之332 g化合物9(1.0當量）之漿液 中添加191 g NBS(1.1當量）且將混合物在室溫下攪拌2 h。 添加1.26 L H20後’將混合物授拌30 min。添加5.38 L H2〇 且將混合物在10°C下陳化30 min並在5°C下陳化1 h後，過 濾，使用1.3 3 L冷H2〇洗務並乾燥以提供3 62 g化合物10之 晶體（產率為89%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J—9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J=3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J=2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H) 〇 實例lj
在一氧化碳氣氛下，將存於335 mL DMSO中之33.5 g化 合物 10(1.0 當量）、34.8 mL i-Pr2NEt(2.5當量）、14.3 mL 2,4-二氟苄胺（1.5當量）及4.62 g Pd(PPh3)4(0.05當量）的混合 物在90°C下攪拌5.5 h。冷卻後，過濾沉澱物且使用50 mL 2-丙醇洗滌。向濾液中添加502 mL H20及670 mL AcOEt 後’使用33 5 mL 0.5 N HC1水溶液及335 mL H20洗滌有機 層且使用33 5 mL AcOEt萃取水層。合併有機層並濃縮。向 殘餘物中添加1 50 mL 2-丙醇並濃縮混合物。添加150 mL 145248.doc -25- 201029973 2-丙醇後，濃縮、冷卻至20〇c並過濾，獲得化合物u之粗 製晶體。藉由加熱將粗製晶體溶於38〇 mL丙酮中後，過濾 沉澱物並濃縮濾液。添加200 mL EtOH後，濃縮，添加150 mL EtOH，濃縮’冷卻並過濾，獲得化合物丨〖之粗製晶 體。藉由加熱將粗製晶體溶於450 mL丙酮中後，濃縮溶 液。向殘餘物中添加150 mL 2-丙酵並濃縮混合物（兩次）。 冷卻殘餘物後’過濾’使用2-丙醇洗滌並乾燥以提供34.3 g化合物11之晶體（產率為84%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 10.40 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J=6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 2.24-1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J=2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d，J=7.2 Hz, 3H)。 實例lk 在氫氣氣氛下，將存於252 mL THF及28 mL MeOH中之 28.0 g化合物11(1.0當量）及5·6 g 10% Pd-C的混合物攪拌1 h。在過濾沉澱物（Pd-C)並使用45 mL THF洗滌後，添加 5.6 g 10% Pd-C且將混合物在氫氣氣氛下攪拌1.5 h。過濾 Pd-C且使用150 mL CHCl3/MeOH(9/l)洗滌，濃縮濾液。藉 由加熱將殘餘物溶於1.38 L EtOH中後，將溶液逐漸冷卻 至室溫。過濾後，濃縮濾液並冷卻。過濾，使用EtOH洗 滌並乾燥以提供21.2 g化合物12之晶體（產率為92%)。 145248.doc -26- 201029973 *Η NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J=3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J=6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.60-1.48 (m，1H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 實例11 φ 藉由加熱將18.0 g化合物12(1.〇當量）溶於54 mL EtOH中 後，隨後過濾，在80°C下向溶液中添加215 mL 2 N NaOH 水溶液（1.0當量）。將溶液逐漸冷卻至室溫。過濾，使用8〇 mL EtOH洗蘇並乾燥以提供18.8 g化合物13之晶體（產率為 99%) 〇 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.06-Φ 6·98 (m» 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, 1=1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m5 lH), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H) ° 實例1 m 實例lm展示製備化合物13之一水合物形式：結晶化合 物13 b的方法。 在30°C下將30.0 g化合物13〇 〇當量）溶於_ ^ thf水 溶液（8:2)中後’向溶液中添加36·〇祉2 Ν 水溶液 145248.doc -27- 201029973 (1.0當量）°將混合物在室溫下授拌2小時。過濾、沉澱，使 用 150 mL THF-水溶液（8:2)、15〇 mL THF洗滌。在85。〇及 潮濕條件下乾燥以提供30.4 g化合物13b之晶體（化合物13 之一水合物形式，產率為93%)。 實例3 實例3a 向存於14.0 L MeCN中之2000 g化合物1(1〇當量）的漿液 中添加2848 g苄基溴（ι·〇5當量）及263〇 g K2C〇3(1 2當量）。 將混合物在8(TC下攪拌5 h並冷卻至^它。過濾沉澱物並使 用5.0 L MeCN洗滌。濃縮濾液並向殘餘物中添加3 〇 [ THF。濃縮THF溶液以獲得3 5 8 5 g油狀粗製化合物2。未經 進一步純化，將化合物2用於下一步驟中。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m，5H)，6.37 (d, J=5.7 Hz, 1H)，5.17 (s，2H)，2.09 (s， 3H)。 實例3b 向904 g粗製化合物2中添加5.88 L THF且將溶液冷卻至 -60°C。將存於THF中之5.00 L 1·0 Μ的雙（三曱基石夕烷基胺） 鋰（1.25當量）在-60°C下經2 h逐滴添加至化合物2之溶液 中。然後，在-60°C下添加存於800 mL THF中之509 g苯甲 搭（1.2當量）的溶液且將反應混合物在-60°C下陳化1 h。將 丁1^溶液在小於2°〇下倒入1.211^農11(：1、8.14 1^冰水及4.52 L EtOAc之混合物中。使用2.71 L鹽水洗滌有機層（兩次）且 使用3.98 L EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層。向混合 145248.doc -28- 201029973 物中添加1.63 L曱本且濃縮（兩次）以提供化合物3之甲苯漿 液。過濾，使用0.90 L冷甲苯洗滌並乾燥以獲得955 g化合 物3之晶體（自化合物1之產率為74°/〇)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m，l〇H)，6.38 (d，J=5.7 Hz，1H)，5.16 (d，J=11.4 Hz，1H)， 5 09 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd，J=9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd，J=4.8, 14.1 Hz, 1H)。 實例3c ❹ 在小於30°(：下向存於8.82乙丁1^中之882 §化合物3(1.0當 量）之溶液中添加416 g EtsN(1.5當量）及408 g甲磺醯氣（1_3 當量）。確認化合物3消失後，在小於^。(：下向反應混合物 中添加440 mL NMP及1167 g DBU(2.8當量）且將反應混合 物陳化30 min。使用1.76 L 16%硫酸中和混合物並使用 1，76 L 2% NkSO3水溶液洗滌有機層。濃縮有機層後，添 加4.41 L曱苯并濃縮混合物（三次）。添加4.67 L己烷後，使 癱 用冰浴冷卻混合物。過滤，使用1 · 7 7 L己烧洗膝並乾燥以 提供780 g化合物4之晶體（產率為94〇/〇)。 JH NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.69 (d5 J=5.7 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=16.2 Hz, 1H)，6.41 (d，J=5.7 Hz，1H)，5.27 (s，2H)。 實例3d 在20C下經2.5 h向存於95 mL MeCN及10 mL水中之1 〇.〇 g化合物4及13.6 mg RuCl3.nH20之混合物中添加155 mL 水、7.2 g氫硫酸、及15.5 g NaI04的混合物。陳化1 h後， 145248.doc •29· 201029973 分離有機層及水層且藉由30 mL乙酸乙酯萃取水層。藉由 30 mL乙酸乙酯再次萃取水層併合併有機層。向合併之有 機層中添加6 mL 5% NaHS〇3溶液並分離各層。藉由添加 4.0 g 2 M NaOH溶液將有機層調節至pH為6.0並分離水 層。在添加60 mL 5% NaHC03溶液及257 mg TEMPO後， 在25°C下經1 h向反應混合物中添加25.9 g NaCIO溶液並授 拌30 min以檢查反應完成。分離各層後，添加42.5 mL 5% Na2S03溶液及30 mL AcOEt並分離。藉由30 mL AcOEt萃 取水層並分離。在20°C下經1 h向反應混合物中添加120/。 HJO4並將混合物冷卻至5°C。將混合物擾拌30 min後，過 遽混合物，使用3 0 mL水洗條兩次並乾燥以提供5.7 g化合 物5之晶體（產率為70%)。 ^NMRpOOMHz’CDClJSTJSdJM.THz’lH)，？」^ 7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs，1H)，5.31 (s，2H)。 實例3e 將存於1.53 L EtOH中之509 g化合物5(1.0當量）及407 g 3-胺基-丙烷-1，2-二醇（2.5當量）的混合物在65°C下攪拌1 h 且在80°C下攪拌6 h。添加存於200 mL EtOH中之18.8 g 3-胺基-丙烷-1，2-二醇（0.1當量）後，將混合物在80°C下攪拌1 h。添加存於200 mL EtOH中之18.8 g 3-胺基-丙烷-1,2-二 醇（0.1當量）後，將混合物在80°C下攪拌30 min。冷卻並添 加509 mL H20後，濃縮混合物。向殘餘物中添加2.54 L H20及2.54 L AcOEt。分離後，使用1.02 L EtOAc洗滌水 145248.doc 30· 201029973 層。在小於12°C下向水層中添加2.03 L 12%硫酸以獲得化 合物6之晶體。過濾’使用1.53 L冷ΗζΟ洗滌並乾燥以提供 576 g化合物6之晶體（產率為83%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.5. 7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J=4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=6.0, 10.8 Hz, 1H) ° 實例3f 參 向存於2.88 L NMP中之576 g化合物6(1.0當量：含有 5·8%之H2〇)之漿液中添加431 g NaHCO3(3.0當量）及i6〇 mL碘代甲烧（1 · 5當量）且將混合物在室溫下授拌4 h。冷卻 至5 °C後’在小於1 〇 °C下向混合物中添加1.71 l 2 N HC1及 1· 15 L 20°/。NaCl水溶液以獲得化合物7之晶體。過濾，使 用1.73 L H2〇洗滌並乾燥以提供5〇7 g化合物7之晶體（產率 為 89%)。 φ lR nMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40- 7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J=9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40- 3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m，1H)。 實例3g 在17°C至14°C下向存於70.9 g MeCN中之15.0 g化合物 7(1·〇當量）之混合物中添加60 mL H20、2.6 g H2S04及11.5 145248.doc -31- 201029973 g NalCU的混合物。將反應混合物攪拌1小時後’過濾沉澱 物。將渡液添加至11 8 g抗壞血酸納鹽、64 g水及60 mg HjO4之溶液中。濃縮混合物後，冷卻至5°C，過濾，使用 出0洗務並乾燥以提供12.9 g化合物8之晶體（產率為 90%) ° XH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.08 (S, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J=5.1 Hz, 2H)。 實例3h 在60°C下向lo.o g化合物8及33.3 g二乙二醇二甲醚之混 合物中添加存於4.7 g二乙二醇二甲醚及1.0 g乙酸中之3.3 g (R)-3-胺基-丁-卜酵的溶液。將反應混合物在95°C下攪拌 9小時後’將反應混合物冷卻至_5。(：並過濾。洗滌濕晶體 並乾燥以獲得8.3 g化合物9 (78%)。 XRD數據： NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.70-7.58 (m, 2H)，7.40-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = l〇.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J=3.9, 13.5 Hz, 1H),. 4.00-3.86 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J=2.4, 4.5，13.8 Hz, 1H), 1.30 (d，J=6.9 Hz, 3H)。 實例3i 在室溫下向存於26.5 g二氣曱炫中之5.7 gNBS之漿液中 145248.doc -32- 201029973 添加存於92.8 g二氣甲烷中之10 g化合物9。授拌反應混合 物6.5h後，將反應混合物添加至2.0 g Na2S03及40.3 g水之 溶液中。使用稀NaOH溶液及水洗滌有機層，濃縮二氯曱 炫並替換為甲醇。將混合物冷卻至-5並過濾、，且洗滌滿 晶體並乾燥以獲得10.3 g化合物10 (84%)。 巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.69-7.63 (m，2H), 7.59 (s， 1Η), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J=9.9 Hz，1H)，5.12 (dd，J=3.9，5.7 Hz, 1H)，5.05-4.90 (m， 1H), 4.11 (dd, J=3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J=2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d，J=6.9 Hz，3H)。 實例3j 在一氧化碳氣氛下，將存於188 mL DMA中之25.0 g化合 物 10、11.6 g i-Pr2NEt、12.8 g 2,4-二氟苄胺、335 mg Pd(OAc)2及1.9 g 1，4-雙（二苯基膦基）丁烷的混合物在85°C 下攪拌4 h。冷卻後，分離反應混合物並將混合物之10/25 用於下一步驟。在40。(：下將6.6 g AcOEt、29.9 g水及3 mg 晶種添加至反應混合物中。授拌7 min後，添加29.9 g水並 冷卻至室溫。在室溫下過濾晶體並藉由47.2 g乙酵進行洗 滌以獲得10.1 g化合物11之晶體（產率為83%)。 *H NMR(30〇 MHz, CDC13) δ 10.40 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)} 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.26 (d5 J=10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.64 (d, 145248.doc -33· 201029973 J=5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J=6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 2.24-1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd，J=2.4, 4.5, 14.1 Hz，1H), 1.33 (d，J=7.2 Hz, 3H)。 實例3k 在氫氣氣氛下，將存於67.6 mL THF及1.6 mL H20中之 4.0 g化合物11及0·8 g 50%濕5% Pd-C的混合物在50°C下攪 拌1.5 h。將80 mg NaHS〇3及2.0 mL純水之混合物添加至反 應混合物且將反應混合物授拌1 h後，過濾沉殿物，使用 20 mL THF洗蘇並將慮液濃縮至11.97 g。經1 h添加6·7 mL 乙醇及33.6 mL純水後，將反應混合物冷卻至25°C。過 濾，使用26.9 mL EtOH洗滌並乾燥以提供2.3 3 g化合物12 之晶體（產率為82%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J—5.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J—2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J—3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J=6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H)，1.33 (d, J=6.9 Hz，3H)。 實例31 藉由加熱將18.0 g化合物12(1.0當量）溶於54 mL EtOH中 後’隨後過濾’在80 C下向溶液中添加21.5 mL 2 N NaOH 水溶液（1.0當量）。將溶液逐漸冷卻至室溫。過滤，使用8 〇 mL EtOH洗務並乾燥以提供18.8 g化合物13之晶體（產率為 145248.doc -34- 201029973 99%” lB. NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 1H)，1.44-1.32 (m，1H)，1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
實例A
實例A之起始材料係化合物8，其與本發明方法之式（la) 相同。因此，實例A描述了本發明方法在提供下文式17化 合物之中間體中的用途，該中間體與Brian Johns等人之 WO 2006/1 16764中第237頁的化合物ZZ-2係同分異構體。
實例Aa 145248.doc -35- 201029973 藉由加熱將320 g化合物8(1.0當量）之混合物溶於3.20 L MeOH中後，濃縮溶液。向殘餘物中添加l MeCN、 5.72 mL AcOH(0_l 當量）及 82_6 g(S)-2-胺基-丙-1-醇當 量）並將混合物加熱至70°C，在7(TC下攪拌4 h並濃縮。向 殘餘物中添加1_67 L 2-丙醇並濃縮混合物（兩次）。冷卻殘 餘物後’過濾’使用500 mL冷2-丙醇洗滌並乾燥以提供 167 g化合物14之晶體（產率為52%)。 *H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J=7.2, 1H), 5.46 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=3.9, 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.31 (dd, J=6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=6.9, B.7 Hz, 1H)，1.38 (d, J=6.3 Hz，3H)。 實例Ab 向存於780 mL NMP中之156 g化合物14(1.0當量）的漿液 中添加93·6gNBS(l·l當量）並將混合物在室溫下攪拌2.5 h。將反應混合物添加至3.12 L H20中。過濾，使用8.0 L Ηβ洗滌並乾燥以提供163 g化合物1 5之晶體（產率為 84%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H)，7.55-7.50 (m’ 2Η), 7.42-7.25 (m, 3H), 5.34 (dd, J=3.6, 9.9 Hz, 1H), 5-18 (d，J=10.8 Hz, 1H)，5.03 (d, J=l〇.5 Hz, 1H)，4.53 (dd， J=3.6，12.0 Hz，1H)，4.40-4.20 (m，2H), 3.99 (dd, J二9.9, 11.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=5.7, 8.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6·3 145248.doc -36- 201029973
Hz，3H)。 實例Ac 在一氧化碳氣氛下，將存於816 mL DMSO中之163 g化
合物 15(1.0當量）、163 mL i-Pr2NEt(2.5當量）、68.4 mL 2,4-二氟苄胺（1.5當量）及22.5 g Pd(PPh3)4(〇 〇5當量）的混合 物在90°C下攪拌7 h。冷卻後，去除沉澱物，使用50 mL DMSO洗滌並添加11.3 g Pd(PPh3)4(0.025當量），再次將反 應混合物在一氧化碳氣氛及9(TC下攪拌2 h。冷卻後，去除 沉澱物並添加2.0 L AcOEt及2.0 L H20，使用1.0 L 1 N HC1水溶液及ΐ·〇 l H20(兩次）洗滌有機層並使用i.o [ AcOEt萃取水層。合併有機層並濃縮。殘餘物之矽膠管柱 層析提供184 g化合物16之發泡體（產率為96%)。 lH NMR(300 MHz, CDC13) δ 10.38 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75-7.25 (m, 7H), 6.90-6.70 (m, 2H), 5.43 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=3.9, • 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.50-4.25 (m, 3H), 3.86 (dd, J=9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=6.9, 8.4 Hz, 1H), 1.39 (d，J=6.0 Hz, 3H)。 實例Ad 在氫氣氣氛下，將存於3.31 L THF及0.37 L MeOH中之 184 g化合物16(1.0當量）及36.8 g 10% Pd-C的混合物授拌3 h。過濾沉澱物（Pd-C)後，使用THF/MeOH(9/l)洗滌並添加 36.8 g 10% Pd-C，將混合物在氫氣氣氛下攪拌20 min。過 濾沉澱物（Pd-C)並使用THF/MeOH(9/l)洗滌後，濃縮濾 145248.doc -37· 201029973 液。向殘餘物中添加200 mL AcOEt後，過濾以獲得粗製固 體化合物I7。合併沉澱物並使用4.0 L CHCl3/Me〇H(5/l)萃 取。濃縮CHClg/MeOH溶液並向殘餘物中添加25〇扯 AcOEt後，過濾以獲得粗製固體化合物17。合併粗製固體 並藉由加熱將其溶於8.2 L MeCN/H2〇(9/l)中。過濾、後，濃 縮濾、液。向殘餘物中添加1.5 L EtO Ac並濃縮混合物（三 次）。冷卻殘餘物後’過濾並乾燥以提供〖3 2 g化合物丨7之 晶體（產率為88%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (brs, 1H), 10.31 (t J=6.0 Hz，1H)，8.46 (s，1H)，7.40 (td，J=8.6, 6.9 Hz, 1H)， 7.24 (ddd, J=2.6, 9.4, 10.6, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 5.39 (dd, J=4.1, 10.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=4.2, 12.3 Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J=6.8, 8.6 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.00 (dd, J=10.2, 12.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=6.7, 8.6 Hz，1H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H)。 實例Ae 藉由加熱將16.0 g化合物17(1.0當量）溶於I% L EtOH及 0.64 L Ηβ中後，隨後過濾，在75°C下向溶液中添加39 mL 1 N NaOH水溶液（1.0當量）。將溶液逐漸冷卻至室溫。過 濾，使用80 mL EtOH洗滌並乾燥以提供13 5 g化合物18之 晶體（產率為80%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (t, j=6.〇 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.21 (dd, J=3.8, l〇.〇 Hz, 1H), 4.58 (dd, 145248.doc -38- 201029973 J=3.8, 12.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J=10.0, 12.1 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz，3H)。
實例B
此實例B使用一種方法在吼喃酮環中插入環氮來代替氧 並藉由雙鍵之餓氧化來產生醛等效物。因此，此實例並不 屬於本發明範圍内且經提供以顯示根據本發明方法所製得 之中間體的用途。具體而言，下文化合物F係本發明方法 之最終產物（VIII)且在此處使用其以獲得下文之產物I，產 物 I在 WO 2006/1 16764 第 240 頁的結構（Ι·7)(其中 且…係Η)之範圍内。
D Ε K2OSO4 NalO,
Et20 H20
Br2 AcONa AcOH
DMSO 145248.doc -39- 201029973 ΟΒη Ο
實例Ba 向化合物A (23.8 g，110 mmol)之溴苯（238 ml)溶液中添
加二氧化硒（24.4 g，220 mmol)。將反應混合物在14〇〇CT 攪拌13小時，同時藉由Dean_stark捕集器去除水。冷卻後 藉由過濾去除不溶性顆粒’且蒸發溶劑。向殘餘物中添加 甲苯并過濾掉沉澱物。在真空中濃缩後’藉由矽膠管柱層 析（己烧/乙酸乙酯）純化殘餘物。獲得黃色油狀化合物 B(16.5 g，65%)。 H-NMR (CDCI3) δ: 5.51 (2Η, s), 6.50 (1H, d, J=5.4 Hz), 7·36 (5H，s)，7.75 (1H, d，J=5.4 Hz), 9.88 (1H, s)。 實例Bb 向亞氣酸鈉（38.4 g，424 mmol)及胺基磺酸（54.9 g, 566 mmol)之冰冷水（465 ml)溶液中添加化合物b(46.5 g, 202 mmol)之丙酮（465 ml)溶液並將混合物在室溫下攪拌40分 鐘。在真空中去除丙酮後，藉由過濾收集沉澱物並使用冷 水洗滌。獲得化合物C之無色晶體（42.8 g，86%)。 iH-NMR(DMSO-d6) δ: 5·12 (2H，s)，6.54 (1H，d，J=5.6 Hz)， 7.33-7.46 (5H，m)，8.20 (1H，d，J=5.6 Hz)。 實例Be 將烯丙胺（13·2 g 231 mmol)之乙醇（17 ml)溶液添加至化 145248.doc -40- 201029973 合物C(17.2 g，70 mmol)之乙醇（69 ml)懸浮液中，然後將混 合物在50它下攪拌4.5小時且在751下攪拌3小時。向冷卻 之反應混合物中添加2 N鹽酸及冰並藉由過遽收集沉澱 物。獲得化合物D之無色晶體。 1H-NMR(CDC13) δ: 4.37 (2H, brs)，4.95 (2H，S)，5.26-5.39 (2H, m), 5.81-5.94 (1H, m), 6.32 (1H, dd, J=0.8, 7.2 Hz) 7.29-7.37 (3H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J=0.8, 7.6 Hz), 8.11 (1H，brs)。 ❹ 實例Bd 向化合物D(14.6 g，51 mmol)之乙腈（146 mi)懸浮液中添 加 M-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（15.5 g，1〇2 mm〇1)及碘 代甲烧（18.2 g，128 mmol)並將混合物在室溫下搜摔Η小 時。蒸發溶劑後，藉由矽膠管柱層析（氣仿/甲醇）純化殘餘 物。獲得化合物E之無色固體（14.2 g，93%；)。 'H-NMRCCDCU) δ: 3.75 (3Η, s), 4.40 (2H5 d, J=5.7 Hz), φ 516-5.35 (2H, m), 5.29 (2H, s), 5.81-5.94 (1H, m), 6.62 (1H, d，J=7.5 Hz)，7.27-7.42 (6H，m)。 實例Be 向化合物Ε(13·3 g，44 mmol)之乙醚（39〇 ml)溶液中添加 二水合娥酸鉀（VI) (1·62 g，4.4 mmol)及高碘酸鈉（28i g， Π2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌25小時並藉由過濾收 集沉澱物。將所收集之固體溶於氣仿-甲醇中並過濾掉不 溶性顆粒。在真空中濃縮以獲得化合物？之粗製產物（143 g)。 145248.doc -41- 201029973 NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.62 (1H, dd, J=ll-7, 4.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.33-7.40 (5H，m)，7.64 (1H, d，J=7.5 Hz)。 實例Bf 向化合物F(11.7 g，粗製產物）之氯仿（108 ml)及曱醇（12 ml)溶液中添加3-胺基丙醇（2.77g，36.9 mmol)及乙酸（1_2 ml)並將混合物在70°C下攪拌90分鐘。在真空中濃縮後， 藉由矽膠管柱層析（氯仿/曱醇）來純化殘餘物。獲得化合物 G之無色晶體（8.48 g，2個步驟之產率為72%)。 'H-NMRCCDCU) δ: 1.54-1.64 (1Η, m), 1.85-2.01 (1H, m), 3.00 (1H, dt, J=3.6, 12.9 Hz), 3.74 (1H, dt, J=2.7, 12.3 Hz), 3.93 (1H, dd5 J=5.1, 13.5 Hz), 4.07-4.21 (2H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 4.94 (1H, t, J=4.8 Hz), 5.25 (2H, dd, J=10.2, 24.6
Hz), 6.56 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.22-7.38 (5H, m), 7.63-7.66 (2H, m) 〇 實例B g 在15分鐘内向化合物g (6.1 g，18·7 mmol)之乙酸（93 ml) 溶液中逐滴添加溴（1.44 ml，28_0 mmol)之乙酸（31 ml)溶 液。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加5%之亞硫酸氫鈉 (8 ml)水溶液後，在2〇分鐘内逐滴添加2 n的氫氧化鈉（500 ml)。藉由過濾收集沉澱物並使用二氯甲烷及二異丙醚之 混合物進行洗滌。獲得化合物Η之無色晶體（6 〇2 g， 79%) 〇 145248.doc -42- 201029973 ^-NMRCDMSO-de) δ: 1.55-1.74 (2H, m), 3.12 (1H, dt J=3.0, 12.3 Hz), 3.84 (1H, dt, J=2.7, 11.7 Hz), 4.00-4.05 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 4.40-4.46 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.15-5.17 (1H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 8.39 (1H, s)。 實例Bh 向化合物H (71 mg，0.175 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇) ❹ （25 mg，0.035 mmol)之二甲基亞砜（1·42 ml)溶液中添加4· 氟苄胺（0.06 ml，0.525 mmol)及二異丙胺（〇15 ml，〇875 mmol)，然後將混合物在一氧化碳氣氛及8〇t：下攪掉5小 時。冷卻後，添加飽和氣化銨水溶液並用乙酸乙酯萃取混 合物。使用水洗蘇萃取物並使用無水硫酸納進行乾燥。在 真空中去除溶劑並使用石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇）來純 化殘餘物。獲得化合物I之無色晶體（74 5 mg，89%)。 !Η-麵R(DMSO-d6) δ: 1.58-1.74 (2H, m)，3.10-3.18 (1H， • m)，3.80-3.88 (1H，m)，4.02-4.07 (1H，m)，4.43-4.59 (5H， m), 5.05 (2H, s), 5.20 (1H, t, J=3.9 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.40 (5H，m)，7.56-7.59 (2H, m)，8.61 (1H, s)。
實例C 合成5-溴·羥基_2_(甲氡基）乙基]_4_側氧基_3_[(苯曱 基）氧基]-1，4-二氫-2_吡啶甲酸甲酯（與相應醛平衡） 此實例c顯*如上文實例】中所示之化合物6(式（νι))的再 s月匕化’其&含在置漠化以產生本發明之最終產物 及21 (式（I))。在Rx位置具有仏之該等化合物可如實例1及2 145248.doc -43· 201029973 中一般發生反應以添加Rlx-NR^CCO)-側鏈。
實例Ca 1-(2,3-二羥丙基）-4-側氧基-3-[(苯甲基）氧基]-1，4-二氫-2-吡啶曱酸曱酯
向反應器中裝填1-(2,3-二羥丙基）-4-側氧基-3-[(苯甲基） 氧基]-1,4-二氫-2-吡啶甲酸6(4.302 kg, 13.47 mol)，隨後裝 填 NaHC03(1.69 kg, 20.09 mol)及 242 g去離子水。向此反 應器中添加21.4 kg NMP且攪拌混合物並將溫度調至28-35°C。經由加料漏斗經1-3個小時向反應混合物中逐滴添 加硫酸二曱酯（2.34 kg，18.30 mol)同時將溫度保持在28- 145248.doc -44 - 201029973 33°C。將漿液在此溫度下攪拌14 h。在認為完成時，將反 應混合物冷卻至5°C或更低，且藉由添加HC1(存於2806 g去 離子水中之561 mL濃HC1)將混合物中和至pH為6。在最高 溫度為10°C下向反應容器中緩缓裝填由8.7 kg NaCl、20 kg 去離子水及14.8 kg冰組成的20%冷鹽水溶液。將混合物 在〇-l〇°C下攪拌2.5 h。在真空下過濾漿液並使用15 kg去離 子水洗滌濾餅兩次。在45-55°C及真空下乾燥濕固體產物 直至獲得恆定重量。獲得期望產物1-(2,3-二羥丙基）-4-側 氧基-3-[(苯曱基）氧基]-i，4-二氫-2-n比啶曱酸甲酯7，其為 淺黃色固體（3.77 kg，藉由HPLC獲知純度為99.42%，產率 為 84%)。NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 7.60 (d，J=7.5 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 6.28 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 5.10 (Abq, J=10.8 Hz, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 3.98 (dd, 1=14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (dd, J=14.3, 9.0 Hz，1 H), 3.58 (m，1 H), 3.23 (m，1 H)。 φ 實例Cb 5-溴-l-(2,3-二羥丙基）_4_側氧基_3_[(苯甲基）氧基]14· 二氫-2-吡啶甲酸甲酯。
• 19 向反應器中裝填丨兴心^二羥丙基）-4-侧氧基_3_[(笨甲基） 145248.doc -45- 201029973 氧基]-1，4-二氫-2-吼唆甲酸甲醋7(3 759 kg，η” ―及 18.8 L DMF。在18-20。(：下經20分鐘經由漏粉鬥向此經授 拌混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺（2 22〇kg, 12 47 m〇1)。將 所得混合物在室溫下_16he此時藉由帆€發現存在小 於1%之起始材料。藉由冷卻至…它來處理半批混合物且添 加冰/水混合物（存於35 kg去離子水中之12 “冰）並攪拌混 合物，然後過濾。對第二半批料重複此過程。使用14 L水 洗滌合併之濾餅並在真空箱中乾燥以提供4 〇33 kg ^溴-卜 (2,3-二羥丙基）_4_側氧基-3-[(苯甲基）氧基卜込私二氫_2_0比 啶曱酸曱酯19 (91.6%)，其係具有99.2% HPLC純度之灰白 色粉末。1H NMR(300 MHz，曱醇-(14)58.21(8，111)，7.41-7.33 (m, 5 Η), 5.16 (s, 2 Η), 4.17 (dd, J=14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J=14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 ), 3.52 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, 1=11.3, 6.3 Hz, 1 H) 〇 實例Cc 5-溴-l-[2-羥基_2-(甲氧基）乙基]-4-側氧基_3_[(苯甲基）氧 基]-1,4-二氫-2-吡啶曱酸甲酯（與相應醛平衡）
145248.doc -46 · 201029973 向反應器中裝填高碘酸鈉（167 kg，78 m〇1)及44 L去離 子水。向經攪拌混合物中添加8 5 “冰。攪拌此混合物直 至所有冰皆融化且混合物溫度為14t:。經由粉末加料漏斗 向此混合物中添加5-溴-1-(2,3-二羥丙基）-4-側氧基_3-[(苯 曱基）氧基]·Μ-二氫_2_吡啶曱酸甲酯19(2 73 kg，662 mol)。將混合物升溫至室溫並將漿液攪拌16 h。藉由lH NMR監測試樣且顯示起始材料消失。過濾混合物並使用2〇 # kg去離子水洗滌濾餅。重複此過程直至獲得陰性澱粉/碘
化物試紙結果（4x20 L洗條）。在45-5 5 °C下於真空箱中乾燥 固體以提供5-溴-i_(2,2-二羥乙基）-4-側氧基-3-[(苯甲基）氧 基]-1,4-二氫-2-吼啶甲酸甲酯2〇 (2176 kg，88%)與相應醛 形式21之混合物。藉由HPLC測得純度為99.5%。4 NMR (300 MHz ’ 丙酮-(ΐ6)δ 8.12 (s，1 H)，7.49-7.30 (m，5 H), 5.56 (dd, J=6.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.97 (d，J=5.1 Hz，2 H)，3.87 (s，3 H)。 ❹ 實例2 5-({[(2,4-二氟苯基）甲基]胺基}羰基）_1_[2_羥基_2_(甲氧 基）乙基]-4-側氧基-3-[(苯曱基）氧基]-l，4-二氫-2-"比啶曱酸 甲酯（與相應醛平衡） 此實例展示在根據本發明方法製備式⑴化合物時步驟i) 中式（II)化合物5與（in)之一者之反應及式（v)化合物（化合 物22、23、24及25)的再官能化步驟ϋ)。 145248.doc •47- 201029973
26 27 實例2a 1-[2,2-雙（甲氧基）乙基]-4-側氧基-3-[(苯曱基）氧基]-1,4-二氫-2-°比咬曱酸
向裝填500 mL無水乙醇之燒瓶（1 L)中添加49.2g(0.2 mol)4-側氧基-3-[(苯曱基）氧基]-4H-吼喃-2-曱酸5。將懸浮 液緩慢加熱至55〜60°C然後添加2-胺基-乙醛-二曱基乙縮醛 (84.1 g，0.8莫耳）。然後將反應物升至65°C並進一步攪拌 145248.doc -48- 201029973 1 8小時《在減壓下去除溶劑以製得褐色油狀物^[2,2-雙 (甲氧基）乙基]-4-側氧基_3_[(苯甲基）氧基]-1，4-二氫-2-«•比 啶甲酸22(粗製物）’其可直接用於下一步驟。 實例2b l-[2,2-雙（甲氧基）乙基]_4-侧氧基-3-[(苯甲基）氧基]-1，4-二氫-2-吡啶曱酸甲酯
將所獲得之上述粗製1-[2,2-雙（曱氧基）乙基]-4-側氧基-[(苯曱基）氧基]-1，4-二氫-2-吡啶曱酸22溶於DMF(500 mL)中。向此溶液中添加NaHCO3(50.5 g，0.6莫耳）。使用 機械攪拌儀劇烈攪拌懸浮液同時藉由加料漏斗經30分鐘引 入存於TBME中之CH3I(2.0 M，300 mL)。添加後，將反應 物於室溫下攪拌過夜。然後使用EtOAc(約1.5L)稀釋反應 混合物且用水及鹽水洗滌。藉由無水Na2S04乾燥有機層。 蒸發溶劑以獲得褐色油狀物1-[2,2-雙（曱氧基）乙基]-4-侧氧 基-3-[(笨甲基）氧基]4,4-二氫-2-吡啶曱酸曱酯23，其可直 接用於下一步驟。
實例2c l-[2,2-雙（甲氧基）乙基]-5·溴-4-側氧基-3-[(苯甲基）氧 基二氩-2·吡啶甲酸甲酯 145248.doc • 49· 201029973
23 24 向配備有機械授拌儀之2 L燒瓶中裝填如上文所獲得之 1-[2,2-雙（曱氧基）乙基]-4-側氧基-3-[(笨曱基）氧基卜^‘二 氫-2-°比咬甲酸曱酯23及500 mL二氣甲烷。向此燒瓶中逐 份添加NBS(30g’0.17莫耳）。在室溫下攪拌反應物直至反 應完成（藉由TLC監測，約6小時）。然後使用二氣甲烷稀釋 混合物並使用NaHC〇3 (ss)洗滌《藉由Na2S04乾燥有機相 然後蒸發溶劑。藉由管柱層析（矽膠，EtOH/DCM: 0-40%) 純化粗製產物以獲得淺褐色固體l-[2,2-雙（甲氧基）乙基]-5-溴-4-側氧基-3-[(苯甲基）氧基]-l，4-二氫-2-。比咬甲酸曱酯 24(50 g，經三個步驟之產率為60%)。NMR(400 MHz， 氣仿-d) δ ppm 7.7 (s，1 H)，7.4 (m，2 H)，7.3 (d，J=7.9 Hz, 3 H), 5.3 (s, 2 H), 4.4 (s, 1 H), 3.8 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s，3 H)，3.4 (s，6 H)。LC-MS (M+H+):計算值 426，觀 測值426。 實例2d l-[2,2-雙（甲氧基）乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基）甲基]胺基} 羰基）-4-侧氧基-3-[(苯甲基）氧基]-1,4-二氫-2-吡啶甲酸 甲酯 145248.doc -50· 201029973
向壓力容器中裝填1_[2,2_雙（甲氧基）乙基]-5-溴-4-侧氧 基-3-[(苯曱基）氧基二氫_2_0比啶甲酸甲酯24(6·4 g，15 mmol)、2,4-二氟苄胺（3.2 g，22.5 mmol)、Κ3Ρ〇4(9·45 g， 45 mmol)、Pd(〇COCF3)2(398 mg, 1.2 mmol)、Xantophos (694 mg，1.2 mmol)及甲苯（200 mL)。藉由 CO (4X)吹掃混
合物然後在CO氣氛（60 psi)下加熱至loot：保持22小時。冷 部至室溫後，經由矽藻土過濾出固體並使用Et〇Ac洗滌。 濃縮渡液並藉由管柱層析（矽膠，Et〇Ac/己烷0〜80%)純化 殘餘物以獲得淺褐色油狀物1[2,2_雙（甲氧基）乙基]_5_ ({[(2,4-二氟苯基）甲基]胺基}羰基）-4-側氧基-3-[(苯曱基） 氧基]-1，4·二氫_2_吡啶甲酸甲酯25(4.7 g，61%)。 NMR(400 MHz > ppm 10.4 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.4 (m, 6 H), 6.8 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 5.3 (s, 2 H), 4.6 (d, 5.7 Hz, 2 H), 4.5 (s, 1 H), 4.0 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, H)’ 3 ·4 (s’ 6 H)。LC-MS (M+H+):計算值 517，觀測值 517 ° 實例2e 5_({[(2,4-二氟笨基）甲基]胺基}羰基）-l-[2-羥基-2-(甲氧 基）乙基側氧基[(苯甲基）氧基]-1，4-二氫-2-吼啶甲酸 甲酯（與相應醛平衡） 145248.doc -51 . 201029973
OBnO
xo濟。' %於 。MeO人OH 〇 \ 26 27 在40°C下使用90%蟻酸（250 mL)將l-[2,2-雙（甲氧基）乙 基]-5-({[(2,4-二氟苯基）甲基]胺基}羰基）-4-側氧基_3_[(笨 曱基）氧基]-1,4-二氫-2-吡啶曱酸甲酯25(11.6 g)處理約12 小時（藉由LC-MS監測）。在<40。(：下蒸發溶劑後，將殘餘物 再次溶於EtOAc(約1 L)中並使用NaHC〇3及鹽水洗務所得 ® 溶液。然後藉由NazSO4乾燥有機相。蒸發溶劑後，獲得標 題化合物26及27，其為約80/20之平衡混合物（1〇 57 g)。ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ Ppm 10.3 (m, i h)，9.47 (s， 乙酸-H，約 0.2 H)，8_4 (m，i H)，7 3 (s，6 H)，7 2 (m，丄 H), 7.0 (m, 1 H), 6.3 (m, 2 H), 5.1 (s, 3 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (m，3 H)，3.9 (m, 2 H), 3.8 (s，3 H)。LC-MS，對於26 (M+H ) ’计算值503 ’觀測值5〇3丨對於27(m+H2〇+h+)， 計算值489，觀測值489。 ® 145248.doc 52-

Claims (1)

  1. (I) 201029973 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式（I)化合物之方法， OP1 0
    /P3 其中 R係-CHO、-CH(OH)2或-CH(OH)(OR4); φ P1係Η或羥基保護基團； Ρ3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烧基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需 要經取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要 經取代之雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要 經取代之胺基； R4係低碳烷基； Rx係Η、鹵基或R^-X-NR^-CCO)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自〇、S、SO、S02、及NH之雜原子基團 或其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯 基；且 R1係Η或低碳烷基； 其包括下列步驟： 145248.doc 201029973 i)使式（Π)之化合物： 〇P1 〇
    R3 Ο RX 與式（III)或（IV)之胺反應： OR5
    (III) OR6 其中R5及R6獨立地係低碳烷基或R5及R6可為烷基並連接 形成5-、6-、或7-員環’ OH η2ν、Λ^οη (ιν) 以分別製得式（V)或（VI)之中間體： 〇P1 〇
    及 Π)對（V)或（VI)實施再官能化以製得（I)。 2.如請求項1之方法，其中在該式（I)化合物中，R係 •CHO。 145248.doc 201029973 3·如請求項1之方法，其中在該式（I)化合物中，R係 -CH(OH)2。 4. 如請求項1之方法，其中在該式（I)化合物中，R係 -CH(OH)(OR4)。 5. 如請求項之2方法，其中該式（I)化合物具有式（VII): OBn
    6_如請求項之3方法，其中該式（I)化合物具有式（la): OBn
    (la) HO
    7.如請求項之4方法，其中該式（I)化合物具有式（VIII):
    OBn
    (VIII) 8.如請求項之4方法，其中該式（I)化合物具有式（IX): OBn
    (IX) 9.如請求項之1方法，其中式（II)之該化合物具有式（Ila): 145248.doc 201029973 OBn
    (lla) 10. 如請求項1之方法，其中在該式（I)化合物中，R3係H、鹵 素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視需要經取代之 環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需要經取代之低 碳炫》氧基。 11. 一種製備式（I)之化合物之方法，
    其中 R係-CH(OH)(OR4); P1係羥基保護基團； P3係 Η ; R3 係 Η ; R4係低碳烷基； Rx係 R^-X-NR^CCO)-; R2係視需要經一或多個鹵素取代之芳基； X係低碳伸烷基；且 R1係 Η ; 其包括以下步驟： ν)使式（II)之化合物： 145248.doc 201029973
    CO 與式（III)之胺反應： OR5h2n^X OR6 (III) 其中R5及R6獨立地係低碳烷基， 以製得式（V)之中間體 OP1 〇
    及 vi)對（V)實施再官能化以製得（I)。 0 12.如請求項1之方法，其中該再官能化步驟ii)包括將式（V) 之中間體去甲基化，製得該式（I)化合物。 13. 如請求項1之方法，其中該再官能化步驟⑴包括使式（VI) 之中間體與NaI04反應，製得該式（I)化合物。 14. 如請求項1之方法，其中R3係η。 15. 一種具有下式（V)之化合物， 14524S.doc 201029973 〇P1 〇
    其中 Ρ1係Η或羥基保護基團； Ρ3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基 '視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需 要經取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要 經取代之雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要 經取代之胺基； Rx係Η、鹵基或R^-X-NR^-CCO)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自0、S、SO、S02、及NH之雜原子基團 或其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯 基； R1係Η或低碳烷基；且 R5及R6獨立地係低碳烷基或R5及R6可為烷基並連接形 成5-、6-、或7 -貝ί哀。 16.如請求項15之化合物，其具有下式（Va): 145248.doc -6- 201029973 OP1 Ο
    17. —種具有下式（VI)之化合物，
    (VI) 其中 Ρ1係Η或羥基保護基團； Ρ3係Η或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之低礙烯基、視需 要經取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要 經取代之雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要 經取代之胺基； Rx係Η、鹵基或R^-X-NRLc^O)-; R2係視需要經取代之芳基； X係單鍵、選自Ο、S、SO、S02、及NH之雜原子基團 或其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烷基或低碳伸烯 基；且 R1係Η或低碳烷基。 145248.doc -7- 201029973 18. —種具有下式（I)之化合物， 〇ρι〇
    其中 R係-CH(OH)(OCH3); P1 係-Bn ;
    P3係-CH3 ; R3係-Η ;且 Rx係 Br。 19. 如請求項16、17或18之化合物，其中R3係-H。 20. —種具有下式（14)之化合物， ch3
    (14)
    21. —種具有下式（15)之化合物， ch3
    (15) 22. —種具有下式（I)之化合物， 145248.doc 0) 201029973 OP1 Ο
    cr P3 其中 R係-CH(OH)2 ; P1係H或羥基保護基團； P3係H或羧基保護基團； R3係Η、鹵素、羥基、視需要經取代之低碳烷基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之低碳烯基、視需 要經取代之低碳烷氧基、視需要經取代之低碳烯氧基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳氧基、視需要 經取代之雜環基團、視需要經取代之雜環氧基及視需要 經取代之胺基； R1係Η或低碳烷基； Rx係Η、鹵基或R'X-NRLcCO)-; R2係視需要經取代之芳基；且 X係單鍵、選自Ο、S、SO、S02、及NH之雜原子基團 或其中每一者可雜有雜原子之低碳伸烧基或低碳伸稀 基。 145248.doc -9- 201029973 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 參 〇、丄又/ P3 0 OP1 0
    R3 (I) Rx OP1 R
    (V) OH (VI) 145248.doc
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