TW201020242A - Estrogenic-active compounds and application thereof - Google Patents

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TW201020242A TW097144382A TW97144382A TW201020242A TW 201020242 A TW201020242 A TW 201020242A TW 097144382 A TW097144382 A TW 097144382A TW 97144382 A TW97144382 A TW 97144382A TW 201020242 A TW201020242 A TW 201020242A
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Ssu-Ching Wang
Yueh-Hsiung Kuo
yong-han Hong
Bi-Fong Lin
Chin Hsu
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Description

201020242 ’ 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種具雌激素活性之化合物，尤其係有關 於一種分離自植物且具雌激素活性之化合物。 【先前技術】 女性進入更年期後，超過一半以上的停經婦女因卵巢逐漸萎 縮，使得體内分泌雌激素(estrogen)功能驟降，而產生許多心臟、 0 血管、新陳代謝與精神上的疾病以及熱潮紅、盜汗、心悸等各種 不適更年期症狀。於是近年來，荷爾蒙補充治療(h〇rmone replacement therapy, HRT)廣泛地被使用在停經後婦女，以預防因 為停經後雌激素不足所產生的症狀。 先鈾研究報告指出，單獨服用雌激素會增加罹患子宮内膜 癌的風險性，因此為避免此一問題，目前所進行之Hrj除了 服用雖激素（例如，〇.625mg/天的結合型馬雄激素(c〇njUgated equine estrogens，CEE))外，尚會合併服用黃體素例如曱羥助孕 ❹ _ 乙酸鹽(medroxyprogesterone acetate, MPA)，藉以預防因單獨 服用雌激素所造成之子宮内膜癌發生率上昇的問題。但在2〇〇2 美國的一項研究表示，長期服用雌激素和黃體素會使乳癌罹患率 增加26 %，中風率增加41 %，心臟病罹患率增加29 %，肺血栓 率會增加113 %’此顯示長期服用前述雌激素會危害身體健康並 引起其他副作用。另一方面，由於荷爾蒙補充有這些明顯的限 制，因此迫使臨床醫生需尋找其他可選擇的替代方案。這些 替代方案包括非贺爾蒙的治療劑，例如可樂亭(cl〇nidine)、文 拉法辛（venlafaxine)、百憂解（flu〇xetine)及帕羅西汀 5 201020242 (paroxetine)等。但從一些已公開的研究結果可得知，這些非 賀爾蒙治療劑在治療更年期症狀上除了效果較習知贺爾蒙治 療劑為差外，還會引起令人困擾的副作用。 習知分子生物學的研究結果顯示，雌激素的作用乃係透過 其雌激素專一性核受器(Estrogen Receptor，ER)的結合，並啟動 雌激素所調控的基因（啟動子具有EstrogenResp〇nsive Element (ERE)之基因）’而呈現其作用活性。可與ER結合並引起部分 作用者’稱為局部致效劑（partial ag〇nist)，如己稀雌紛 (diethylstilbestn^DES);而可與ER結合但不引起作用者，即 %，為拮抗劑(antagonist)，或稱為抗雌激素(anti_estr〇ge幻，如 泰^西芬(tamoxifen) ’其對雌激素依賴性癌症具有抑制效果。 目則，已有兩種ER被鑑定出來，即，其在人體組 織中布上有相當大的不同，ERa主要分布於子宮内膜、乳 鲁 —ί器g則刀布於骨絡、腦部等。改變雌激素作用之分子 L選擇I1 生地作用於血管與骨組織中的細胞，但卻對乳腺子宮 胞作肖微弱，即可成為理想之選擇性雌激素受體調節劑 ★y^rrrogenReceptorModulator，SERM)，H^^ 文之保健將有莫大貢獻。 顳;^仏在；此基於各知來自動物的雌激素(例如CEE)或非贺 制ί = 題’開發出—種具雌激素活性以有效控 防更年期雜群，技賴，使料卿女可用以預 【發明内容】 題，本發明由苜蓿芽萃取物中 為解決前述習知技術之問 201020242 分離純化出具雌激性活性之化合物，其係選自黑麥草内酯 (Loliolide)、（4R,6R)-4-經基-6-十九烧基-四氳α比喃-2-酮 ((4R,6R)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one)以 及 (4R，6S)-4-經基-6-十九烧基-四氫π比喃-2-嗣 ((4R，0S)-4-Hydroxy-6-nonadecyl_tetrahydro-pyran-2-one)以及其化 學結構類似物所組成之族群。 本發明中之黑麥草内酯係指具有如下列式（1)所示化學結 構式之化合物’其分子式為CnH^CV且分子量(M.W.)為196.25:
(1) 本lx明中之(4R，6R)-4-經基-6-十九烧基-四氫π比喃-2-酮係指 具有如下列式(2)所利b學結赋之化合物：
n (2)
(4R，6R)-4-羥基-6-十 3，且分子量(M.W.) •十九烷基四氫吡喃-2-酮係指 201020242
OH
時，即為(4R，6S)-4-經基各十 C24H46〇3 ’ 且分子量(M w) 其中，n 為 0,2,4...18，當 n 為 18 九烷基-四氫吡喃-2-酮，其分子式為 為 382.63。
根據本發明所指出之該些具雌激素活性的化合物可藉 ^有機:化學合成技術來加以合成，或自天鎌物(例如首着 牙）中經卒取及純化而得’但並不僅限於此。 根據本發明·R軸財餐纽性的化合物能使 ERct與ERp活化，並展現出極佳的雌激素活性。 譽藥ΓίΓΓ供—種用以改善因缺乏雌激素所引發症狀之 醫樂組合物’其可料包含—有效财的本發明料化合物， 或再進一步包含一藥理上可接受之載體。 t發明另提供-種改善因缺切激細將之症狀的食品 組成物’可”包含-有效缝的本發賴魏合物，或再 包含—添加物，該添加物係為—保健食品成份、一 ^材土份或-保健食品成份與—切成份之組合 。做為本 發明前述因缺乏雌激素所引發之症狀的例子，包含皮膚乾燥老 化:尿失禁、黃錄視網膜退化、細紅、盜汗、失眠、其他 更年期錄與骨質疏鬆等症狀，但並不僅限 以下將配合赋進-步摘作㈣财式，下述所列舉 的貫施例翻以_賴作，麟㈣限定本_之範圍，任何 熟習此技藝者’在不麟本創作之精神和範關，t可做些許更 201020242 因此本創作之保護範圍當減附之申請專利範圍所界 【實施方式】 首先建立一可有效檢測樣品是否具雌激素活性之方法’該方 法包含製備-轉染有能筛選具有雌激素活性物質之表現質體的 細胞株，並於培養該細胞株時，分別於其培養液中加入正對照組 17β雌二醇(i7(3_estradid，簡稱⑸以及待測樣品，當待測樣品 ❹具有雌激素活性時’便會驅動該表現質體上報告基因之表現。其 中，本發明實施例所測試之樣品係為苜蓿芽(Alfalfa spr〇u叫萃取 物，以及自該苜蓿芽萃取物分離純化之三種化合物包含黑麥草内 醋(Loliolide)、（4R，6R)-4-羥基-6·十九烷基-四氫吡喃以及 (4R，6S)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃_2_酮。而由本發明下述具體 實施例中報告基因增加之表現量，證實該些化合物係具有雌激素 活性，且由正對照組17β雌二醇呈現之雌激素活性的程度，亦 可知本發明所建構之雌激素活性檢測方法，確實可有效且準確 φ 評估出具雌激素活性之物質。茲對前述測試方法詳盡說明如下： 實施例一 雌激素活性檢測方法的建立 為評估雌激素活性，本發明實施例係將含有GAL4hERa (或ERp)配合基結合區域(ligand binding domain，LBD)喪合體受體 (chimeric receptors)之 pBKCMV 質體，與含(UAS)4-鹼性磷酸酶 報導基因（alkaline phosphatase reporter gene)之質體共同轉染 至中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cell，CHO-kl)中。當待 測樣品具雌激素活性時，會與雌激素專一性核受器(ER)作用， 201020242 進而誘發GAL4與受體基因前的上游啟動序列（UpStream activation sequence, UAS)專一性結合，啟動鹼性磷酸酶報導基因 表現。故可利用測量驗性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)的 活性來判定待測樣品是否具有雖激素活性。 1·細胞培養與質體轉染(transfection)-- 首先，取得中國倉鼠卵巢細胞株CHO-kl(菌種編號CCRC 60006，購自食品工業發展研究所），以含丨胎牛丘清(FBS) 及 Hams F12 營養混合物（nutrient mixture, GIBCOBRL® ❹ 11765-054)培養液培養。於進行轉染前一日，將長至高緻密度 (confluence)的細胞植入96孔培養盤中，當天將含血清之培養 基洗除乾淨。接著，將前述兩種質體DNA依一定比例： GAL4-hERot 與(UASVALP 比例為 5:1，GAL4-hERp 與(UAS)4-ALP 比例為4:1 ’加入LipofectamineTM2000轉染劑及轉染專用培養基， 使其形成去氧核糖核酸-微脂體複合物(DNA-liposome complex)， 再加入上述洗淨之細胞中，轉染5小時.。 2.雌激素活性測試-- φ 於進行雌激素活性測試時，於含有上述經轉染後之細胞的 培養基中直接加入待測樣品，經培養兩天後，吸取一定量之培 養液以測定其中之鹼性磷酸酶(ALP)活性。鹼性磷酸酶活性測 定係以4-硝苯基填酸二納鹽六水合物(4_Nitrophenyl phosphate disodium salt hexahydrate，pNPP)為受質，並測定波長 405 nm 下之吸光值。另以已知之雌激素活化劑(ER actiVat〇r) 1 nM的雌 激素：17β雌二醇(E2)作為正對照組。 為確定此一檢測方法的有效性，本發明實施例係使用17β 雌二醇(Ed與一種異黃酮Genistein進行驗證。經驗證結果顯 201020242 1 f Γ ^ ^ t ERa G f _及Μ·。而以異黃酮
Genistem處理後活化ERa與£R|3的Fr八 、 6.72 nM ^ |l7, Genistein ^ ERP , ^ $濃J，其數值代表達最高活化程度之一半效應時:樣品處 =j ’ &_實_建立之轉錄活性分 ^方式，可用於選擇性雌激素受體調節劑（SErm)之筛選。 實施例二 參
自苜蓿芽中分離純化出具雌激素活性之化合物 取約1.5公斤苜禮芽束乾粉末，分批(每批1〇〇公克)加入 4〇倍體積之乙酸乙酯⑽ylacetate，EA)溶劑於室溫下以磁 石（stir bar)攪拌過夜，再以抽氣過滤裝置抽氣過濾（白磁漏斗上 方放Whatman No. 2濾紙），重複萃取一次後，合併取得之濾 液以減壓濃縮機於45-5CTC下進行濃縮，除去溶劑後即可得J 蓿芽粗萃取物。 將苜蓿芽粗萃取物以乙酸乙酯溶解後，加入丨5倍體積之粗矽 膠(silica gel) (230-400 mesh)進行吸附’並以15倍體積之細矽膠 (70-230 mesh)進行管柱色層分析。沖提液由正己烷與乙酸乙酯不 同比例組成’從100%正己烷開始直到100〇/〇乙酸乙酯，再增加甲 醇(增加流動相極性）’至20%曱醇/乙酸乙醋為止。將適當體積量 之流出液收集成一瓶，此即一分液(fraction)，並以減壓濃縮去除該 分液所含溶劑。所得到之分液再進行薄層層析法(Thin Layer Chromatography，TLC)分析，並於每個極性區取出具代表性之區分 物’以無水酒精溶解後進行前述雌激素活性測試，並利用核磁共 振_R)進行初步結構及純度判定。 201020242 藉由前述矽膠管柱所分出之苜蓿芽萃取物，經活性分析初步 篩選後’進一步再以HPLC方式進行化合物的純化分離。在此使 用之管柱為 Phenomenex Luna 5μ Silica 10 mm X 250 mm，檢測器 為 RID-10A Shiniadzu Refactive Index Detector，再利用核磁共振及 質谱儀(mass)進行結構鑑定。苜蓿芽乙酸乙酯粗萃取物經石夕膠管柱 層析及HPLC而得各純化合物之不同流洗條件以及雌激素活性分 析結果(第一至六圖)係分述於後。此外，為測試該些化合物與雌 激素共同存在時之作用為加乘或拮抗，係將該些化合物與17β ❹雌二醇共同處理實施例一中的細胞’作為停經前(體内雌激素濃 度正女狀況之模擬。而在先前提及，單獨處理樣品所得 雌激素/舌性分析結果，則可作為停經後(體内缺乏雌激素)婦女 狀況之模擬。 其中，第一、三與五圖之數值係為平均值±標準偏差值 (SD) ’且為本發明實施例經三次獨立重複試驗而得；1 nM之 17β雌二醇係為正對照組；圖式中以不同英文字母標示之數值係為 經元全卩通機實驗(Complete Randomized Design)(p <〇.〇5)所得與其 φ他數值具有顯著差異者。第二、四與六圖之數值係為平均值士標 準偏差值（SD)，且為本發明實施例經三次獨立重複試驗而 得；1 nM之17β雌二醇係為正對照組；圖中*代表無17p雌 二醇，#代表有17β雌二醇，以該兩符號標示之數值係顯現， 經t檢定（Mest)統計程式(p <0.05)處理後，該數值與無17p 雌二醇處理故顯現數值為零以及經17p雌二醇處理後數值間 的顯著差異。 1.黑麥卓内醋(Loliolide) (1)化合物之分離純化 12 201020242 ❹
目會芽乙1乙1曰粗萃取物經妙膠管柱層析，收集3〇%乙酸乙 醋（EA) /70%正己燒（Hex)所流洗之L5升流洗液，再接著收 集50%乙酸乙醋（EA)/5〇%正己烧（Hex)所流洗之1升流洗液， 經減壓》辰縮後所得之各分液，再經由一次石夕谬管柱層析，收集 2霞趣％ Hex(含部分以30%EA/ 7〇%此沖提之』洗液)流= 出之區分物。經由HPLC分離，移動相為45〇/〇 EA/4〇% dichloromethane/15% Hex，流速為 4 ml/ min，在 18 8〜2〇 6 分鐘 所收集到之區分物再經由HPLC純化，移動相改為55%ea/45% Hex，流速為4 ml/ min，收集於23.6〜25.4分鐘流洗出之區分物。 將此區分物亦經以核磁共振(NMR)測量氫譜判定其結構後， 可得其為黑麥草㈣(LoMde)，其分子式為CiiHi6〇3，且分子 置(M.W.)為ly5，且其具有如下式⑴所示之化學結構式： Λ>。 (1) (2)化合物之雌激素活性分析 以式(1)化合物黑麥草内酯處理實施例一中的細胞，並進行 雌激素活性測試’所得結果如第—圖所示；此外，為測試黑 麥草内ί旨與雌激麵同存在時之仙為加乘或枯抗 ，係將黑麥 *内S曰與1 ηΜ 17β雌二醇共同處理實施例一中的細胞，其結 果如第^一圖所示。 、凊，閱第一圖，該些圖係本發明實施例黑麥草内酯之雌激素 活性測f結果’由圖中可知，經黑麥草_處理後之細胞，其驗 ! 生私酸酶的活性會隨著黑麥草_處理濃度增加而被促進，此増 (勢係遵循劑量依賴性原則(此心柳邱如加manner);其中 13 201020242 虽=草内酿濃度為2〇 Mg/mL〇〇2 〇_時，可達活化雄激 —值》十异其 EC50 為：ERa = 10.64 Mg/mL ( 54.20 μΜ)，ER|3 (1796 ―)。同時由該些數據可知’黑麥草内醋對 P有較好的雜，耻該化合物對停經後婦女係為可選擇性活 化ERP之選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。 4 凊參閲第二圖’該些圖係本發明實施例黑麥草内酯與i咖 17已雌二醇制處理之雌激素活性職結果，該結果顯示，她 於早獨使用雌激素之正對照組，當共同處理之黑麥草内醋濃度為 ❹10] _時’即可顯著降低因雌激素所引起之ERa活化現象；而 當共同處理之黑麥草内g旨濃度為2()4μΜ時，則可顯著降低因雕 激素所引起之ERP活化縣。由此可知，特定濃度之黑麥草内 酯與17β雌二醇共同存在時，黑麥草内酯對17ρ雌二醇係為拮 抗作用，表示黑麥草内酯對停經前婦女，具選擇性抑制因雌激 素所引起之ERa活化現象。 2. (4R，6R)-4-經基-6-十九烧基-四氫n比嗓_2__ (1)化合物之分離純化 參 聋宿牙乙酸乙醋粗萃取物經梦膠管柱層析，收集30%乙酸 乙酯（EA) /70%正己烷（Hex)所流洗之1.5升流洗液，再接著 收集50%乙酸乙醋（EA) /50%正己烧（Hex)所流洗之1升流洗 液，經減麼》辰細後所付之各分液’再經由一次梦膠管柱層析，收 集20% EA/80% Hex(含部分以30% EA/ 70% Hex沖提之流洗液） 流洗出之區分物。經由HPLC分離，移動相為45% EA/45% dichloromethane/10% Hex，流速為 4 ml/ min，在 19〜21 5 分鐘所 收集到之區分物再經由HPLC純化’移動相改為55% ΕΑ/45〇/〇 Hex，流速為4 ml/ min，收集於27.5〜30分鐘流洗出之區分物。 201020242 將此區分物亦經以核磁共振(nmr)測量氫譜判定其結構後， 可得一新穎化合物(4R，6R)-4-經基-6-十九燒基-四氫11比喃_2_酮， 其分子式為C24H46〇3，且分子量(M.W.)為382.63，且具有如下 式(2)所示之化學結構式：
(2) ❹ 其中，n為〇,2,4…18，當η為18時，即為(4R,6R)-4-經基 十九烧基-四氫°比喃_2·酿I。 (2)化合物之雌激素活性分析 以式（2)化合物(4R，6R)-4-經基-6-十九院基-四氮η比痛-2-酮 處理實施例一中的細胞，並進行雌激素活性測試，所得結果 如第三圖所示；並將(4R，6R)-4-羥基-6-十九烷基-四氳吡喃-2-酮 與1 ηΜ 17β雌二醇共同處理實施例一中的細胞，以測試該化 合物對雌激素的拮抗性’其結果如第四圖所示。 ❹ 請參閱第三圖，該些圖係本發明實施例(4R，6R)-4-羥基-6-十 九烧基-四氫吼喃-2·酮之雌激素活性測試結果，由圖中可知，經 該化合物處理後之細胞，其鹼性磷酸酶的活性會隨著該化合物處 理濃度增加而被促進，此增加趨勢係遵循劑量依賴性原則；其 中當該化合物濃度為1〇 pg/mL時，可達活化ERa以及ERJ3之最 大值 ’ §十算其 EC5q 分別為：ERa = 6.21 pg/mL ’ ERp = 1.79 pg/mL。 同時由該些數據可知，（4R，6R)_4_羥基-6_十九烷基-四氫吡喃_2_ S同對ERp有較好的活性，因此該化合物對停經後婦女係為可選 擇性活化ΕΙΙβ之選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。 15 201020242 請參閱第四圖，該些圖係本發明實施例(4R，6R)_4_羥基_6_十 九烧基-四風比喃-2-_與1 ηΜ Ι7β雌二醇共同處理之雌激素活 性測試結果’該結果顯示’相較於單獨使用雌激素之正對照組， 當共同處理之(4R，6R)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃-2-酮濃度為1 gg/ml時’即可顯著降低因雌激素所引起之ERa活化現象；而當 其》農度為2 pg/ml時’則可顯著降低因雌激素所引起之ERp活化 現象。由此可知，特定濃度之(4r，6R)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡 喃-2-酮與17β雌二醇共同存在時’該化合物對17p雌二醇係為 參 拮抗作用’表示(4R，6R)-4-羥基-6-十九烧基-四氫吡喃_2_酮對停 經前婦女，具選擇性抑制因雌激素所引起之ERa活化現象。 3. (4R，6S)-4-羥基-6-十九烧基-四氫π比喃_2酮 (1)化合物之分離純化 苜蓿芽乙酸乙酯粗萃取物經矽膠管柱層析，收集3〇%乙酸 乙酯（EA) /70%正己烷（Hex)所流洗之ι·5升流洗液，再接著 收集50%乙酸乙酯（EA) /50%正己烷（Hex)所流洗之1升流洗 ❹ 液，經減壓濃縮後所得之各分液，再經由一次石夕膠管柱層析，收 集20% EA/80% Hex(含部分以30% EA/ 70% Hex沖提之流洗液） 流洗出之區分物。經由HPLC分離’移動相為45〇/〇 EA/45〇/〇 dichloromethane/10% Hex，流速為 4 ml/ min，在 26J〜30.5 分鐘 所收集到之區分物再經由HPLC純化，移動相改為55%EA/45〇/〇 Hex ’流速為4 ml/min ’收集於23〜25分鐘流洗出之區分物。將 此區分物亦經以核磁共振(NMR)測量氫講判定其結構後，可 得一新穎化合物(4R，6S)-4-經基-6·十九烷基-四氫吡喃_2_酮，其 分子式為C24H46〇3,且分子量(M.W.)為382.63，且具有如下式 201020242 (3)所示之化學結構式：
OH
其中’ η為〇,2,4...18 ’當n為a時，即為(4R，6S)-4-經基-6- 十九烧基-四氫比喃_2__。 (2)化合物之雌激素活性分析
以式(3)化合物(4R，6S)-4-經基-6-十九烷基-四氫吡喃-2-酮處 理實施例一中的細胞，並進行雌激素活性測試，所得結果如 第五圖所示；並將(4R，6S)-4-羥基_6_十九烷基-四氫吡喃-2-酮與1 ηΜΐ7β雌二醇共同處理實施例一中的細胞，以測試該化合物 對雌激素的拮抗性，其結果如第六圖所示。 請參閱第五圖’該些圖係本發明實施例(4R，6S)_4_羥基_6十 九烷基·四氫吡喃-2-酮之雌激素活性測試結果，由圖中可知，經 该化合物處理後之細胞，其鹼性磷酸酶的活性會隨著該化合物處 理濃度增加而被促進，此增加趨勢係遵循劑量依賴性原則；其 中當該化合物濃度為20 pg/mL時，可達活化ERa最大值，濃度 為10 pg/mL時’可達活化ERp最大值，計算其EC5〇分別為^ ERa = 11.89 pg/mL ’卿=3.42⑽扯。同時由該些數據可知， (4R，6S)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃_2_酮對ERp有較好的活 性，因此該化合物對停經後婦女係為可選擇性活化ERp之選擇 性雌激素受體調節劑(SERM)。 請參閱第六圖，該些圖係本發明實施例(4R，6S)_4•經基_6_十 九烧基-四氫吼务ηΜ 17β雌二醇共同處理之雌激素活 性測試結果，該結果顯示，她於單獨使用雌激素之正對照組， 17 201020242 當共同處理之(4^68)-4-羥基-6-十九烷基-四氬吡喃-2-酮濃度為2 pg/ml時’即可顯著降低因雌激素所引起之ERa活化現象；當其 濃度為2 gg/mi時，則可顯著降低因雌激素所引起之ERp活化現 象。由此可知，特定濃度之(4R，6S)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃 -2-酮與17β雌二醇共同存在時，該化合物對17(3雌二醇係為拮 用，表示(4R，6S)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃酮對停經 刖婦女’具抑制因雌激素所引起之ERa活化現象。 、综上所述’本發明所分離純化之該些具雌激素活性的化合物 係為理想之選擇性雌激素受體調冑劑(S£腿），並可選擇性活化 ERp且展現出極佳的雌激素活性推測該些化合物可能選擇性 地作用於jkf與骨組織中的細胞，但卻對乳腺或子宮内細胞 乍用微弱卩降低乳癌、子宮内膜癌或其他副作用之發生機 物與雕激素並用時，會對雄激素產生枯抗 加入可降低單獨使用雌激素所造成之副 作用例如乳癌罹患率的增加等。 參 因此本發合歸可用作__ =乏:r—有效劑量的本發明該些化合物應用於 素所跡症狀之醫藥組合物中，且可再進-步包含— 因缺乏雌激素所引發之症狀的食物二=善 二ΤΓ物，該添加物係為-保健C; 食品成份可為捧檬酸、牛續酸、，上述保健 其他有益人體身心健康之成份等，食I成二2驗酸或 或肉類食材等食物成份，但不以此為限為禮果食材 18 201020242 藉由含有該些化合物之醫藥組合物或食品組成物，可 改善皮膚乾燥老化、尿失禁、黃斑性視網膜退化、熱潮紅、次 汗、失眠、其他更年期症狀與骨質疏鬆等因缺乏雌激素所％; 之症狀’但並不僅限於此。 【圖式簡單說明】 第 圖係本發明實施例黑麥草内醋（Loliolide)對（a) GAL4-hERct與⑻GAL4_hERP之劑量反應曲線。 ❿ 第二圖係本發明實施例黑麥草内酯(Loliolide)與1 nM之17β雌 二醇共同處理，對(A) GAL4-hERa與(B) GAL4-hERp之劑 量反應曲線。 弟二圖係本發明實施例(4R，6R)-4-經基-6-十九烧基-四氫π比喃_2_ 酮對(A) GAL4-hERa與(B) GAL4-hER0之劑量反應曲線。 第四圖係本發明實施例(4R，6R)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃_2-酮與1 nM之17β雌二醇共同處理，對(A)GAL4-hERa與(B) GAL4-hERp之劑量反應曲線。 ❿ 第五圖係本發明實施例(4R，6S)-4-經基-6-十九烷基 -四氫°比喃-2- 酮對(A) GAL4-hERa與(B) GAL4_hERp之劑量反應曲線。 第六圖係本發明實施例(4R,6S)-4-經基-6-十九烧基-四氫吼11 南-2-酮與1 nM之17β雌二醇共同處理，對(A) GAL4-hERa與(B) GAL4-hERp之劑量反應曲線。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201020242 十、申請專利範圍： 、一種化合物，其係具有下列式(丨）或式(2)所示化學結構 式：
    OH
    式⑴ 式(2) 其中，η 為 〇,2,4...18。 2、 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該式(1)化合 物係為（4R，6R)-4-經基-6-十九炫基-四氫η比n南·2·酮 ((4R,6R)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one) ° 3、 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該式(2)化合 物係為（4R，6S)-4-經基-6-十九烧基-四氫β比味_2_酮 ((4R,6S)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one) ° 4、 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係可選擇性活化 停經後婦女之雌激素專一性核受器WEstrogen Recept〇r P， ERp) 〇 、如申請專利範圍第1項所述之化合物，其與雌激素 (estrogen)共同作用時，可降低雌激素對雌激素專一性核 受器 a(Estrogen Receptor a, ERa)之活化。 20 201020242 6 一種用以改M 其包含因缺乏雌激素所引發症狀之醫藥組合物， 有政劑量之化合物以及一藥學上可接受之 4化合物係選自由下列式（1)、式（2)以及式（3) 所組成之姨群：
    Ο 式⑴
    式(2) 式(3) 其中，η為 〇,2,4...18。
    7、 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中該式(1) 化合物係為黑麥草内酯(L〇li〇1_。 8、 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中該式(2) 化合物係為（4R，6R)-4-羥基-6-十九烧基-四氩吼喃-2-酮 ((4R,6R)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one) ° 9、 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中該式(3) 化合物係為（4R，6S)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃-2-酮 ((4R56S)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one) ° 21 201020242 10、如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中該化合 物係可選擇性活化停經後婦女之雌激素專—性核受器P (Estrogen Receptor β, ΕΚ_β)。 1卜如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其與雖激素 (=ogen)剌作用時’可降低雌激素對雌激素專一性核 % 器 ct(Estrogen Receptor a，ERa)之活化。
    改相缺乏雌激素所紐症狀之食品組成物， ^^^物，該化合物係選自由下列式⑴、式⑺ 以及式（3)所組成之族群：
    式⑴
    0H
    式⑺ 0H
    式(3) 其中’ η為〇,2,4 a 13、如申°月專利範圍帛U項所述之食品組成物，其中該式 ⑴化合物係為黑麥草内酯(Loliolide)。 22 201020242 14 15 16 ❹ 17 、如申請專利範圍第12項所述之食品組成物’其中該式 (2) 化合物係為(4R，6R)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃-2-酮 ((4R,6R)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one) ° 、如申請專利範圍第12項所述之食品組成物，其中該式 (3) 化合物係為(4R，6S)-4-羥基-6-十九烷基-四氫吡喃_2-酮 ((4R,6S)-4-Hydroxy-6-nonadecyl-tetrahydro-pyran-2-one) 〇 、如申請專利範圍第12項所述之食品組成物，其進一步 包含一添加物，該添加物係為一保健食品成份、一食 材成伤或一保健食品成份與—食材成份之組合。 、如申請專利範圍第12項所述之食品組成物，其中該化 合物係可選擇性活化停經後婦女之雌激素專一,j·生核受器β (Estrogen Receptor β，ERp)。 18 、一種將具有下列式（1)、式(2)或式（3)結構式之化合物 利用於製備具雌激素活性之藥物的應用： ❹
    式⑴
    式(2) 0H
    式⑶ 23 201020242 其中 ’ η 為 0,2,4.. ι8。 19、 如申請專利範圍帛18項所述之應用，其中該些化合物係 可選擇性活化停經後婦女之雌激素專一性核受器β (Estrogen Receptor β，ERp)。 20、 如申請專利範圍第18項所述之應用，其中該化合物與雌 激素(estrogen)共同作用時，可降低雌激素對雌激素專一 性核受器 a(Estrogen Receptor a，ERa)之活化。
    24
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