TW201006838A - New chemical compounds - Google Patents

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TW201006838A
TW201006838A TW098123943A TW98123943A TW201006838A TW 201006838 A TW201006838 A TW 201006838A TW 098123943 A TW098123943 A TW 098123943A TW 98123943 A TW98123943 A TW 98123943A TW 201006838 A TW201006838 A TW 201006838A
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Harald Engelhardt
Guido Boehmelt
Christiane Kofink
Daniel Kuhn
Darryl Mcconnell
Heinz Stadtmueller
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Boehringer Ingelheim Int
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    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

201006838 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式⑴化合物
(1) 其中單位W,A,L,Qa及QH均具有請求項與專利說明書中所 予之意義,以及互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非 • *映異構物、混合物及所有此等形式之鹽,以及其作為具 有抗增生活性之藥劑之用途。 【先前技術】 經取代之吡啶酮羧酸醯胺類係於w〇 2〇〇8/〇〇5457中被描述 為PDK1之抑制劑。 本^明之目的係為發現新穎活性物質,其可用於預防及/ 或治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 【發明内容】
目前已令人驚訏地發現,通式⑴化合物,其中單位w,a, L,Qa及QH均具有後文所予之意義,係充作涉及控制細胞增 生之專-訊息酵素之抑制劑。根據本發明之化合物 可例如詩治療與此等訊息酵素之活性連接且特徵為過度 或異常細胞增生之疾病。 因此’本發明係關於通式⑴化合物
⑴ ,其中 141471 201006838
Qa為視情況被一或多個相同或不同把及/或Rb取代之劈系 統’選自(:3 — 10環烧基、c6_10芳基、5-12員雜芳基及3_14員 雜環烷基中; W 係選自-CRiR2、-NR3、·〇·及-S-中; R1與R2係互相獨立地選自Ra與Rb中, R3表示Ra ; A具有部份結構①
一起形成單_ 、Y及碳原子Z和其他碳及/或雜原子 或雙環狀環系統Qb, X係選自>CH、及>N中, Y係選自-C(O)、-N=及-〇中, Z係選自>CH-與>c=中, ,此等可僅指向 在雙鍵係自X及/或Z開始之情況中 相鄰環原子, 整個環系統Qb為飽和或不飽和& -1 〇 -脂環族環、飽
R4表示氫或<^-6貌基; 141471 201006838 L表示基團-Ι^·Ι?-;ί3-,其中L1係結合至單位A,而l3係結合 至環系統QH ; L1、L2及L3係互相獨立地選自Ci_6伸烷基、2_6員雜伸烷 基、Cui伸烧基、〇ν10伸環烷基、C6 ι〇伸芳基、512 員伸雜芳基、3-14員伸雜環烷基之中, 而所有上文所提及之二價單位可各視情況互相獨立 地被一或多個相同或不同妒及/或Rb取代,
-Ο、-S、-NRg、-N(ORg)、-C(〇)、_c(0)0、-C(0)NRg、-0S(0)2、 -0S(0)2NRg、·〇(:(0)、-〇c(〇)〇、_〇c(0)NRg、-S(0)2、-S(0)20、 -S(0)2NRg、-NRSC(O)、-NRgC(0)〇、-NRgC(0)NRg、-NRgS(0)2、 -NRg S(0)2 〇-及 _NRg S(0)2 NRg,及 / 或 L、L及L係各互相獨立地表示鍵結’ 而單位L1、L2或L3之至少一個必須不為鍵結;
環系統QH係選自以下之中
QH-2e QH.2f Q^g Ο^Η 141471 201006838
QH-7a
QH-13
QH-14 QMS ,而 上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或 141471 201006838 多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代, R8表示Ra, B 表示=CR9R10 或=NRU, R9表示基團Ral,且R10表示基團Ra2 或 =CR9R1()表示5-12員雜芳基或5-14員雜環烷基,視情況 被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代, R11表示基團Ra3 ; ^ Ral表示視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團,選自CV6烷基、(:卜6 _烷基、2-6員雜烷基、C3-10環烷 基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中., 或 適當取代基,選自-〇Re、-SRC、-NReRe、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -NRSNRCRC、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -爾 C(0)NRg NRC Rc、-應 C(NRg )RC、-娜 C(NRg )ORc、-勝 C(NRg )-• NRCRC、-NRgC(NOR”Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgNRgC(0)Rc、 -NRg NRg C(0)NRc Rc 及-NRg NRg C(NRg )RC 中; . Ra2為氫或視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之 基團’選自CV6烷基、Cu鹵烷基、2-6員雜烷基、(:3-10環 烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中, 或 適當取代基,選自-CN、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、 -C(0)SRc、-C(0)NRgNRcRc 及-C(0)NRg0Rc 中;
Ra3為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 141471 \ 201006838 團,選自C!- 6烧基、C卜6鹵烧基、2-6貝雜烧基、Qj - 1 〇環烧 基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中, 或 適當取代基,選自-〇Re與-NReRe中; 各Ra係互相獨立為氫,或視情況被一或多個相同或不同Rb 及/或Rc取代之基團’選自q _6烷基、2-6員雜烷基、q _6鹵 烧基、〇3·10環烧基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜 環烷基中; 各Rb表示適當取代基,且係各互相獨立地選自-OR。、 © -NRCRC、鹵素、-CN、-N〇2、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、 -0C(0)Rc、-OC(0)ORc、-0C(0)NRcRc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、 -S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NRg S(0)2 Rc、-NRg S(0)2 ORc 與-NRg S(0)2 NRC Rc 及二價取代基=〇 中,而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基; 各Rc係互相獨立為氫,或視情況被一或多個相同或不同Rd 及/或圯取代之基團,選自Cu烷基、2-6員雜烷基、Cu齒 _ ❹ 烷基、C34〇環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜 環烷基中; 各Rd為適當取代基,且係各互相獨立地選自-〇Re、-NReRe、 鹵素、-CN、-N02、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe、-0C(0)Re、 -OC(0)ORe、-OC(0)NReRe、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、 -NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)NReRe、-NRgS(0)2Re、 -NRg S(0)2 0Re與-NRg S(0)2 NRe Re及二價取代基=0中,而後者 可僅為在非芳族環系統中之取代基; 141471 201006838 各Re係互相獨立為氫’或視情況被一或多個相同或不同Rf 及/或Rg取代之基團,選自Cl 6烷基、2_6員雜烷基、Ci 6鹵 烧基、(:3_10環烷基、c6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜 環烷基中; 各Rf為適當取代基,且係各互相獨立地選自_QRg、_NRg Rg、 鹵素、-CN、-N02、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-〇C(〇)Rg、 -〇C(0)〇Rg、-〇C(〇)NRgRg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、_S(0)2NRgRg、 φ -NRhC(0)Rg、_NRhC(0)0Rg、-NRhC(0)NRgRg、-NRhS(0)2Rg、 -NRhS(〇)2〇Rg與_NRhs(〇)2NRgRg及二價取代基=〇中,而後者 可僅為在非芳族環系統中之取代基; 各Rg係互相獨立為氫,或視情況被一或多個相同或不同Rh 取代之基團,選自q — 6烷基、2-6員雜烷基、Cl_6鹵烷基、 匸3-10環烷基、(:6·1〇芳基、5_12員雜芳基及314員雜環烷基 中; 各Rh係互相獨立地選自氫、Cl·6烷基、2_6員雜烷基、Ci_6 • 齒烧基、CH〇環烷基、芳基、5_12員雜芳基及3_14員 雜環烷基中; .其附帶條件是,在部份結構⑴中之環Qb可不為經取代或未 .經取代之吡啶酮⑼ (W) CC- / [C(O)] (ϋ) 〇 於一方面(A1) ’本發明係關於化合物⑴,其中 141471 201006838 Q為視情況被一或多個相同或不同妒及/或Rb取代之環系 統’選自C6_10芳基與542員雜芳基中,且 Ra與Rb均如前文定義。 於另一方面(A2),本發明係關於化合物⑴,其中 Qa為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系 統’選自苯基、莕基、氫茚基、12,3,4-四氫莕基、呋喃基、 P塞吩基、吡咯基、啰唑基、嘧唑基、異噚唑基、異噻唑基、 P比嗤基、咪°坐基、三唑基 '四峻基、4二唑基、ρ塞二唑基、 对匕咬基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、峭哚基、異 ㈤噪基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并噚唾基、苯并喧 嗤基、苯并異崎„坐基、苯并異p塞吐基、苯并咪唑基、吲唑 基、異峻淋基及P查淋基中,且 …與舻均如前文定義。 於另一方面(A3),本發明係關於化合物⑴,其中 Qa為視情況被一或多個相同或不同妒及/或Rb取代之環系 統’選自苯基、吱喃基、p塞吩基、崎β坐基、遠σ坐基、異g 唾基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中,且 粑與妒均如前文定義。 於另一方面(A4),本發明係關於化合物⑴,其中 Qa為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系 統,選自苯基與p比咬基中,且 粑與妒均如前文定義。 於另一方面(B1),本發明係關於化合物(1),其中 環系統Qa可被一或多個相同或不同取代基取代,取代基選 141471 -10- 201006838 自 Cu烷基、Ck 鹵烷基、-〇Rhl、-NRhlRhl、鹵素、_CN、 -C(0)Rh 1、-C(0)0Rh 1、_c(0)NRh 1 Rh 1、-S(0)2 NRh 1 Rh 1、-NRh 1 C(0)Rh 1 、-NRh 1 C(0)0Rh 1、-NRh l c(〇)NRh l Rh l、_NRh l s(〇)2 Rh l 及=〇 中, 而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基,且
Rhl係於各情況中互相獨立地選自氫、Ci 6烷基、2_6員 雜烷基及烷基中。 於另一方面(B2) ’本發明係關於化合物⑴,其中 Φ 環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代,取代基選 自曱基、三氟曱基、-0CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氟、 氣及溴中。 於另一方面(Cl),本發明係關於化合物⑴,其中 w係選自-NH、-NCCh 烷基)、-CH2、-CI^Ck 烷基)、-QCu 燒*基)2 *及中。 於另一方面(C2) ’本發明係關於化合物⑴,其中 w 係選自-CH2、-CH(CH3)、-NH-及-N(CH3)-中。 鲁 於另一方面(C3) ’本發明係關於化合物⑴,其中 w 係選自-CH2-與-CH(CH3)-中。 上文所提及結構方面A1至A4、Bl、B2及C1至C3可按需 要彼此替換’以形成24種不同組合ABC (= D),其係表現根 據本發明化合物⑴之部份範圍Qa _w之特徵。所有此等具體 實施例(D1至D24)係明確地被包含。 於另一方面(D25),本發明係關於化合物⑴,其中 Q係選自苯基、咬喃基、遠吩基、p号吨基、遠α坐基、異崎 °坐基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中,而 141471 -11 - 201006838 環系統Qa可被一或多個相同或不同取代基取代,取代基 選自Cu烷基、(:卜6鹵烷基、_〇Rhl、-NRhlRhl、鹵素、-CN、 -C(0)Rhl、-C(0)〇Rhi、_c(0)NRhlRhl、-S(0)2NRhlRhl、 -NRhlC(0)Rhl 、-NRh 4(0)011111 、_NRhlC(0)NRhlRhi 及 -NRhlS(0)2Rhl 中,
Rhl係於各情況中互相獨立地選自氫、Ci 6烷基、2_6 員雜烷基及烷基中,且 W係選自-NH、-N(C 卜 6 烷基)、_CH2、-CHCh 烷基)、-QCh 燒基)2 ·及-Ο-中。 於另一方面(D26) ’本發明係關於化合物⑴,其中 Qa係選自苯基、呋喃基、嘧吩基、噚唑基、嘍唑基、異,号 。坐基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中,而 環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代,取代基 互相獨立選自甲基、三氟曱基、·0(:Η3、_Nh2、_nh(Ch3)、 -N(CH3 )2、氟、氣及溴中,且 w係選自-NH、-NCCh烷基)、_CH2、-CH(CV6烷基)、-CXCh 燒基)2 -及-〇-中。 ❹ 於另一方面(D27),本發明係關於化合物⑴,其中 Qa係選自苯基、呋喃基、噻吩基、哼唑基、噻唑基、異噚 唾基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中,而 環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代,取代基 互相獨立選自曱基、三氟甲基、_0Ch3 ' _Nh2、_NH(CH3)、 -N(CH3 )2、ι、氣及漠中,且 w 係選自-CH2、-CH(CH3)、-NH-及-N(CH3)-中。 141471 -12- 201006838 於另一方面(D28),本發明係關於化合物⑴,其中 Qa係選自苯基、呋喃基、嘧吩基、噚唑基、嘧唑基、異嘮 唑基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中,而 環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代,取代基 互相獨立選自曱基、三氟甲基、_〇CH3、、_NH(CH3)、 -n(ch3)2、氟、氣及漠·中,且 W 係選自-CH2-與-CH(CH3)-中。 於另一方面(D29),本發明係關於化合物⑴,其中 Qa係選自苯基與p比咬基中,而 環系統QaT被至高三個相同或不同取代基取代,取代基 互相獨立選自甲基、三氟甲基、_〇CH3、_NH2、_NH(CH3)、 -N(CH3 )2、氣、氯及溪中,且 W 係選自-CH2-與-CH(CH3)-中。 於另一方面(E1),本發明係關於化合物⑴,其中 R4表示氫。 於另一方面(F1) ’本發明係關於化合物⑴,其中 環系統Qb係選自以下之中
141471 -13- 201006838 於上文所提及之環系統Qb中,一或多個氫原子可各互相 獨立地被Ra及/或Rb取代,且 Ra與Rb均如前文定義。 於另一方面(F2) ’本發明係關於化合物⑴,其中 環系統Qb係選自以下之中 (W) .0
QM
Qb-2
N Qb-3 Ο
Qb_27 Ο
ο Qb-28
Qb-29 ο
Qb-3〇 Μ -· * j -.. ΗΝ今 Qb.25 Qb-26 ο 及
Qb-32 且 取代 於上文所提及之環系統Qb中,視情況選用之一或多個氳原 子可各互相獨立地被選自齒素、Ci I烷基及=〇中之取^基 於另一方面(F3),本發明係關於化合物⑴,其中 %系統Qb係選自以下之中 ί\Α/\ 1 Τ
於上文所提及之環系統Qb中 原子可各互相獨立地被選自 代基取代。 ’視情況選用之一或多個氫 鹵素、烷基及=〇中之取
於另一方面(F4),本發明係關於化合物⑴其中 141471 14 201006838 環系統Qb係相應於以下基團 」W)
Qb·2 ,且 在環系統Qb中,視情況選用之一或兩個氫原子可各互相冬 立地被選自鹵素與Ci烧基中之取代基取代。 於另一方面(F5) ’本發明係關於化合物⑴,其中
環系統Qb係相應於以下基團 (W)
於另一方面(G1),本發明係關於化合物⑴,其中 L係選自以下之中 (.NR4.) j_^ ^ {QH) L-1 L-2
L-3
I , /
L-6 L-4 L-5
!_·8 L-9 L-12 L-10 L-11
L-18 H 、 L-13 L-14
L-22
L-23 L-21 141471 -15· 201006838
L-30 L-31 L-32 L·33 L-34
所示之二價單位L係於右邊結合至環系統QH,而於左邊至 酿胺氮-NR4-,根據式⑴,且可視情況各互相獨立地被一或 多個相同或不同Ra及/或妒取代,及 &與Rb均如前文定義。 於另一方面(G2),本發明係關於化合物⑴,其中 L係選自L-1至L-47及L-53至L-56中, 二價單位L係於右邊結合至環系統QH,而於左邊至醯胺 氮-NR4-,根據式⑴,且可視情況各互相獨立地被一或 多個相同或不同Ra& /或Rb取代,及 14U71 -16- 201006838 吧與妒均如前文定義。 於另一方面(G3),本發明係關於化合物⑴,其中
W L-VI L-VII ,而 所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qh,而於左邊 至醯胺氮-NR4-,根據式⑴; P表示0或1 ; R12, R13, R14, R15, Rl65 R175 R18 R!9j r2〇 r21 r22 R23? R24, R2S,R26, R27, R28, r29 r3〇 r31 r32 r33 r34 r3、 R36, R37, R38及R39係於各情況中互相獨立地選自把與Rb
中,且 R4e表示Ra ;或 R1 s與R17係各互相獨立地選自Ra與Rb中, R與Rl6和彼等所結合之碳原子一起形成C3_7伸環烷基 或3-7員伸雜環烷基,而上文所提及之環系統可視情況各 互相獨立地被一或多個相同或不同圯及/或Rb取代·,或 R19與R21係各互相獨立地選自圯與於中, R與R20和彼等所結合之碳原子—起形成^巧伸環院基 或3-7員伸雜環烷基,而上文所提及之環系統可視情況各 141471 -17- 201006838 互相獨立地被一或多個相同或不同粑及/或Rb取代;或 R23與R24係各互相獨立地選自Ra與把中, R22與R25和彼等所結合之碳原子一起形成不飽和q 7伸 環烷基或不飽和4-7員伸雜環烷基,而上文所提及之環系 統可視情況各互相獨立地被一或多個相同或不同把及/ 或妒取代;或 R30, R31,R33及R35係各互相獨立地選自把與Rb中, R32與R3S和彼等所結合之碳原子一起形成q 7伸環烷基 或3-7員伸雜環烷基,而上文所提及之環系統可視情況各 ❹ 互相獨立地被一或多個相同或不同妒及/或Rb取代;或 R37、R38及R39係各互相獨立地選自把與Rb中, R36與R4<)和彼等所結合之原子一起形成3-7員伸雜環烷 基’而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被 一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代;或 R36、R37及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中, R與R❶和彼等所結合之原子一起形成3-7員伸雜環烧 基’而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被 ® —或多個相同或不同Ra及/或Rb取代;且 把與尠均如前文定義。 於另一方面(G4),本發明係關於化合物⑴,其中 - L係選自以下之中
bll L-VII ,而 141471 -18- 201006838 所示之二價單位L係於右邊結合至環系統〇11,而於左邊 至醯胺氮-NR4· ’根據式⑴; p表示0或1 ; R12, R13, R14, RlS^ R16 R17 r22 r23> R24) R25 r36 r37 R3 8及R3 9係各互相獨立地選自Ra與Rb中,且 R40表示Ra ;或 R37、R38及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中, R36與R4〇和彼等所結合之原子一起形成3 7員伸雜環烷 基,而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被 一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代;或 R36、R37及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中, R3 8與R4G和彼等所結合之原.子一起形成3-7員伸雜環烧 基’而此伸雜環烧基可視情況互相獨立地於各情況中被 —或多個相同或不同Ra及/或Rb取代;且 把與妒均如前文定義。 於另一方面(G5),本發明係關於化合物⑴,其中 ^係選自以下之中
L-29 L-29a L-29b L-29c L-29d
L'29e L.29f L-29g L-29h L-29i L-29j 141471 -19- 201006838
L-50 L-51 且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統QH,而於左邊 至醯胺氮-NR4-,根據式(1)。 於另一方面(G6),本發明係關於化合物(1),其中 L係選自以下之中
且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統QH,而於左邊 至醯胺氮-NR4-,根據式(1)。 於另一方面(G7),本發明係關於化合物(1),其中 L係選自以下之中
141471 -20- 201006838
且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qH,而於左邊 至醯胺氮-NR4-,根據式⑴。 於另一方面(H1) ’本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中
所不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有 氫之碳原子上被Ra及/或Rb取代,且 B、Ra及Rb均如前文定義。 於另一方面(H2),本發明係關於具有結構方面H1之化合 物(1),其中 B 表示=CRalRa2 ;
Ral為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團’選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中;
Ra2係選自氫、Ch烷基、鹵烷基、(:3-10環烷基、C6-10 芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中,且 141471 -21 - 201006838
Rb與Re均如前文定義。 於另一方面(H3),本發明係關於具有結構方面H2之化合 物⑴,其中
Ral為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團,選自苯基、莕基、1,2,3,4-四氫莕基、嘧吩基、吡咯基、 p比0坐基、σ米唾基、1,2,3-三坐基、1,2,4-三哇基、号β坐基、異 哼唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、1,2,3-噚二唑基、1,2,4-哼二唑基、1,2,5-,号二唑基、1,3,4-哼二唑基、1,2,3,4-·»号三唑基、 1,2,3,5-呤三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-嘧二唑基、1,2,5-噻二 唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3,4-嘧三唑基、1,2,3,5-嘍三唑基、 四唑基、吲哚基、異吲哚基、氮⑼哚基、苯并嘍吩基、苯 并呋喃基、4,5,6,7-四氫-1Η-啕哚基、1,4,5,6-四氫-環戊并[b]吡 洛基及1_本并p展0南-4-嗣基中,且 Rb與化均如前文定義。 於另一方面(H4),本發明係關於具有結構方面H3之化合 物⑴,其中
Ral為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基 團,選自吡咯基、吡唑基及咪唑基中,且 Rb與化均如前文定義。 於另一方面(H5),本發明係關於具有結構方面H1至H4之 一之化合物⑴,其中 Ra2為氫、甲基或乙基。 於另一方面(H6),本發明係關於具有結構方面H1至H5之 一之化合物(1),其中 141471 -22- 201006838
Ral係被一或多個相同或不同Rbl及/或Rcl取代; 各妒1為適當取代基,且係於各情況中互相獨立地選自 -ORc、-SRC、-NRCRC、鹵素、-CN、-N〇2、-C(0)Rc、-C(0)ORC、 -C(0)NRcRc、-OC(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)NRcRc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)_ NRCRC、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)2ORc 與-NRgS(0)2NRcRc 及二 價取代基=〇中,而後者可僅為在非芳族環系統中之取代 基;, 各圯1係獨立地表示視情況被一或多個相同或不同Rd及/ 或Re取代之基團’選自Ci_6烷基、2-6員雜烷基、q_6鹵 烷基、(:3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中,且 Rc,Rd,Re&Rg均如前文定義。 於另一方面(H7),本發明係關於化合物⑴,其中 B表示=CRalRa2或=NRa3 ;
Ral與R«3係互相獨立地選自_NHRe2或_N(Ci 6烷基)RC2中; Ra2係選自氫、曱基及乙基中; RC 2係選自苯基、P比咬基、癌咬基、六氫P比α定基、環己 基及苄基中,所有上文所提及之基團係視情況被一或多 個相同或不同Rd及/或Re取代,且 Rd與圯均如前文定義。 於另一方面(H8),本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中 141471 •23- 201006838
一、之環系統Q可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,且 R R及Rb均如前文定義。
、乃—方面(Η9) ’本發明係關於化合物⑴,其中 Q係選自以下之中
QH-2e
QH-2i
卞之5衣系統Q可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,且 玟、Ra及Rb均如前文定義。 於另一方面(H10),本發明係關於化合物⑴,其中 Q係選自以下之中
QH-2a.1 所卞之環糸統Q可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代, R8表示Rc,且
Ul47i -24· 201006838
Ra、Rb及Rc均如前文定義。 於另一方面(Hu),本發明係關於化合物⑴,其中
QH係選自以下之中 R4l
Va8 N R® 及 R41係選自氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基及曱氧基中, R42係選自氫、及Rb中,
R4 3表示氫或Ra, R8表示Rc,且
Ra、Rb及Rc均如前文定義。 於另一方面(H12) ’本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中
Ri係選自氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基及曱氧基中, R42係選自氫、Ra及Rb中, 圯3表 示氫或Ra, R44係選自1^與1^中, q表示0,1,2或3,且 妒,砂,Rd及Re均如前文定義》 於另一方面(H13),本發明係關於化合物⑴,其中 係選自以下之中 14147! -25· 201006838
R表不苯基’視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取 代,且
Rb與Rc均如前文定義。 於另一方面(H14) ’本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中
所示之環系統qh可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被把及/或Rb取代,且 Ra與Rb均如前文定義。 於另一方面(H15) ’本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中
R4S係互相獨立地表示氫,或視情況被一或多個相同或 不同Rb及/或Rc取代之基團,選自C3 7環烷基、苯基、51〇 員雜芳基特別是1H-笨并咪唑基、1H_吲哚基、吡咯基、 味唾基或峨唾基及3-10員雜環烷基中,且 Rb與Rc均如前文定義。 於另一方面(H16),本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中 141471 -26- 201006838
QH-4b Q*Mc QH>4d QH4e 所示之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,且 Ra與Rb均如前文定義。 於另一方面(H17),本發明係關於化合物⑴,其中 QH係選自以下之中
R46與R47係於各情況中互相獨立地表示氫,或視情況被 一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基團,選自C3_7 環烷基、苯基、5-10員雜芳基特別是吡啶基及31〇員雜環 燒基中,
R4 8表示Rc,且 Rb與Rc均如前文定義。 於另一方面(H18),本發明係關於化合物⑴,其中 QH表示
R49係選自Rd與Re中, r表示〇,1,2或3,且 Rd與Re均如前文定義。 於另一方面(H19),本發明係關於化合物(1),其中 141471 -27· 201006838 QH係選自以下之中 .*
QH-4e QH-4a QH-4b QH4c
QH.6a 上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或 多個帶有氫之碳原子上被Ra及/或Rb取代,且 圯與妒均如前文定義。 於另一方面(H20) ’本發明係關於具有結構方面jjl9之化 合物(1),其中 QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上 被取代基取代’取代基選自-ΝΗ2、-ΝΗΚυ烷基)、-NCh 烷基)2、伸烷基-OH、鹵素、-C(0)0H、-C(0)NH2、 -C(0)NH(Q·6烷基)、-C(0)N(C卜6烷基)2、-C〗_6伸烷基-NH2、雜 芳基、苯基、-CCCONH-Cu伸烷基-〇-C卜6烷基、-Cu伸烷基 -NI^Cm烷基)、-CN、-OC卜6烷基、-C(O)嗎福啉基、-Cu伸 烧基-NCCh烷基)2、-C(O)六氫吡畊基、CV6烷基、-CF3、 -C(O)NH(C3-10環烷基)及-OH 中。 於另一方面(H21) ’本發明係關於化合物(1),其中 QH係選自以下之中 141471 -28- 201006838
Rs0係選自Rd與粑中,且 Rd與圯均如前文定義。 關於根據本發明化合物⑴之不同分子部份之所有上文 所列示之結構方面D、E、F、G&H,可以任何所要之替 換與彼此合併’以形成組合DEFGH,而造成較佳化合物⑴。 各組合DEFGH係表示且定義根據本發明化合物之個別具體 實施例或總稱部份量。猎此組合所固定之各個別具體實施 例或部份量係明確地被包含’且形成本發明主題事項之一 部份。 於另一方面,本發明係關於通式⑴化合物,選自以下之中 1-1 一氟 + 基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-_ 基-3-(1Η-叶匕 咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基 }-i,6-二氫 嘧啶-5-羧醯胺; 1- 2 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基)- 2- 酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙—2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧 啶-5-羧醯胺; 1-3 1-(3,4-二氟苄基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(4-{[2-(二甲胺基)乙基] 141471 -29- 201006838 胺曱醯基}-3,5-二曱基-1凡吡咯-2-基)亞曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -ΙΗ-Κ丨p朵-6-基}丙-2-稀-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘴唆-5-叛酿胺; 1-4 1-(3,4-二氟芊基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基) 亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-6-_基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-5 2_(3,4-二氟苄基)-3-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡 咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-2,3-二氫 嗒畊-4-羧醯胺; 1- 6 2-(3,4-二氟苄基)-Ν·{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱基)_ 〇 2- 酮基-2,3-二氫-1H-W哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-2,3-二氫塔 畊-4-羧醯胺; 1-7 4_(3,4-二氟苄基)-3-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡 咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1Η-峋哚-6-基]丙-2-烯小基}-3,4-二氫 毗ρ井-2-羧醯胺; 1- 8 一敗爷基)^{^)-34(32)-3-(111-11 米。坐-5-基亞甲基)_ 2- 酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}_3,基_3,4_二氫吡 畊-2-羧醯胺; ❹ 1- 9 Η3,4—:氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基)_ 2- 酮基-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基]丙-2-烯小基卜2-酮基六氫吡啶各 ' 羧醯胺; - Ι·10 H3’4-二氟苄基)-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基各(1Η·吡 咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基丨六氫吡咬 -3-羧醯胺; 1-11 一氟 + 基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唾-5-基亞甲基)_ 141471 •30- 201006838 2-嗣基-2,3-二氯-ΙΗ-Θ丨p朵-6-基]丙-2-稀-l-基 }-2-嗣基四氮p比洛-3-羧醯胺; 1-12 3-(3,4-二氟苄基)-2,4-二酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η- 吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醯胺; 1- 13 3-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基)- 2- 酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-稀-l-基}-1-曱基·2,4-二酮基 -1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醢胺; 1-14 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-({4-[6-(嗎福啉-4-基)峨 啶-3-基]-1Η-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基] 丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; Ι·15 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-({4-[(二甲胺基)甲基]- 1Η-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-峭哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-6-酮基-1,6-二氫,咬-5-缓醢胺; 1-16 2-(3+二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮 基-3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1H-蚓哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; 1-17 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-P比β坐-4-幾_酿胺; 1-18 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二甲基-Ν-[(2Ε)-3-{(3Ζ)-3-[(4-曱基-1Η- 咪唑-5-基)亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; 1-19 6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡咯 141471 •31- 201006838 -2-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-1-基}吡啶-2-羧醯 胺; 1-20 6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞 曱基)-2-嗣基-2,3-二氮-1Η-ρ?1嗓-6-基]丙-2-稀-1-基比咬-2-叛酿 胺; 1-21 N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫 -1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-(苯基胺基)吡啶-2-羧醯胺; 1-22 2-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞 曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基]丙-2-稀-l-基}嘧啶-4-羧醯 © 胺; 1-23 6-氣基-2-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑 -5-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}嘧啶 -4-羧醯胺; 1-24 6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞 曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-1-基}吡畊-2-羧醯 胺; 1-25 4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞 曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-蚓哚-6-基]丙-2-烯-l-基}嘧啶-2-羧醯 胺; 1-26 4-氣基-6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑 -5-基亞曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}嘧啶 -2-羧醯胺; 1-27 1-[(6-氣基吡啶-3-基)甲基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基 亞曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基 141471 -32- 201006838 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-28 H(6-氣基吡啶-3-基)曱基]-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基 -3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1H-W哚-6-基]丙-2-烯小 基}-1,6-二氫》密咬-5-缓酿胺; 1-29 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{6-[(二甲胺基)曱基]- 3,4-亞二-氫喹唑啉_2(1«〇-基}-2-酮基-2,3-二氫-1Η-<哚-6-基]丙 -2-浠-l-基}-6-酮基-l,6-二氫嘴η定-5-幾_醯胺; I 1-30 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-[(2Ε)-3-{(3Ζ)-3-[({4-[(二甲胺基)曱基] 苯基}-胺基)(苯基)亞曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-31 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(2-{4-[(二曱胺基)甲基] 苯基卜亞胼基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-弓丨哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-32 1-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(亞喹啉 -2(1H)-基)-2,3-二氫-1H-峭哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1,6-二氫嘧啶-5-φ 羧醯胺; 1-33 6-氣基-2-(3,4-二氟苄基)-义{(2丑)-3-[(32)-3-(111-咪唑-5-基 . 亞曱基)_2-綱基-2,3-二風-lH-p?丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-3-網基 -2,3-二氮π荅p井-4-叛酿胺; 1-34 6-氯基-2-(3,4-二氟苄基)-3-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基 -3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-稀小 基}-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; 1-35 1-(3,4-二氟芊基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(2-曱基-1H-咪唑斗基) 亞曱基]-2-嗣基-2,3-二乳嗓-6-基}丙-2-婦-1-基]-6-嗣基 141471 •33· 201006838 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-36 1-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-{[2-(吡 啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基]亞甲基}-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯 -l-基}-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-37 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-2-基亞甲 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二 氫嘧啶-5-羧醢胺; 1-38 1-(3,4-二氟苄基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(4-曱基-1H-咪唑-2-基) 亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-6-酮基 ® -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-39 2-芊基-1,5-二曱基-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(4-曱基-1H-咪唑-5- 基)亞曱基]-2-嗣基-2,3-二氮-1Η-ρ5| ?朵-6-基}丙-2-稀-1-基]-3-_基 -2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺; 1-41 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-2-基亞 f 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲嗓-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l,5-二曱基-3-鋼基-2,3-二氳-1H-P比嗤-4-叛醯胺; 1-42 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(4-曱基-1H- ^ 味。坐-2-基)亞曱基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基}丙-2-稀-1-基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; 1-44 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱基)·2-酮 基-2,3-二氫-lH-p?丨嗓-6-基]丙-2-快-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘴咬·5_ 叛醯胺; 1- 45 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基)_ 2- _基-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]-2-甲基丙-2-浠-l-基}-6-酮基_;ι,6_ 141471 •34- 201006838 二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-46 1-(3,4-二氟爷基)-N-{(2E)-3-[(3Z)-4-氣基-3-(1Η-咪 >»坐-5-基 亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-峭哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-47 1-(3,4-二氟爷基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-4-氣基-3-[(4-甲基-iH-n米 唑-5-基)亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基}丙-2-烯-1-基]_6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醢胺; 1-48 H3,4-二氟芊基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-4-氟基-3-[(4-甲基-1H-味 嗤-2-基)亞甲基]-2-銅基-2,3-二Α _1Η-ρ5丨p来-6-基}丙-2-稀-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-49 N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{[5-(胺基甲基)-lH-咪唑-4-基]亞曱基卜2- 酮基-2,3-二氫-1H-W哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(3,4-二氟芊基)各 酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-50 N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{[5-(胺基甲基)-1Η-咪唑-4-基]亞曱基卜2- 酮基-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二-氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; 1-51 1-苄基-N-(3-{(3Z)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞曱基]-2-酮 基-2,3-二氮-1Η-ρ引味-6-基}丙基)-2-銅基-1,2-二氮p比咬-3-敌酿 胺; 1-52 1-苄基-N-(3-{(3E)-3-[(4-曱基-1H-咪唑-5-基)亞曱基]-2-酮 基-2,3-二氯-1Η-ρ5丨嗓-6-基}丙基)-2-嗣基-1,2-二氮p比唆-3-缓酿 胺; 1-53 1-苄基-义{3-[(32)-3-(111-咪唑-4-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二 氫-1H-啕哚-6-基]丙基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺; 141471 -35· 201006838 I- 54 1-苄基-Ν-{3-[(3Ε)-3-(1Η-咪唑-4-基亞曱基)-2-酮基-2,3-二 氫-1H-H丨哚-6-基]丙基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺; II- l 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-Ν-{3-[3-(1Η-吡咯-2-基HH-M丨唑-6-基]丙-2-块-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; II-2 1-(3,4-二敗爷基)-Ν-[3-(1Η-ρ5| 〇坐-6-基)丙-2-炔-1-基]-6-_ 基-1,6-二氫嘴°定-5-緩醯胺; ΙΙ-3 2-(3,4-二氟字基)-N-P-GH-'1?丨唾-6-基)丙-2-炔-1-基]-1,5-二 曱基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比。坐-4-叛醢胺; ΙΙ·4 2-(3,4-一 免卞基)-1,5-二甲基-3-嗣基-N-[3-(3-苯基-1Η-ρ5| Θ 唑-6-基)丙-2-炔-1-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; II-5 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[3-(呋喃-2-基)-1Η-峋唑-6-基]丙-2- 快-l-基}-1,5-·—甲基-3-闕基-2,3-二氮-1H-P比°坐-4-缓酿胺; ΙΙ·6 2-(3,4-二氟苄基)-队{(22)-3-[3-(呋喃-2-基)-111-吲唑-6-基] 丙-2-烯-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; Π-7 2-(3,4- 一 氟卞基)-Ν-[(2Ζ)-3-(1Η- Θ丨0坐-6-基)丙-2-稀-1- 基]-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; g% II-8 2-(3,4-二氟苄基)-N-[3-(3-{4-[(二甲胺基)曱基]苯基卜1H- 坐-6-基)丙-2-炔-1-基]-i,5-二甲基_3_酮基_2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; _ II- 9 H3,4-二氟苄基)-队[3-(3-{4-[(二曱胺基)曱基]苯基}-iH- °坐-6-基)丙-2-快-1-基]-6-酮基-i,6-二氫嘴咬-5-羧醢胺; III- 1 1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-N-[3-(lH-峨洛并[2,3-bM 咬-3-基)苄基]-1,6-二氫哺咬-5-緩醯胺; III-2 1-(3,4-二說字基)各_基-N-{3-[2-(笨基胺基 >奎唑啉-6-基] 141471 -36- 201006838 丙-2-快-l-基 }-l,6-二氫鳴咬·5_竣醢胺; ΙΠ-3 Η3,4-二氟苄基)-2-嗣基 _Ν-[3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡唆 _3_ 基)芊基]六氫吡啶-3-羧醯胺; ΙΠ-4 2_(3,4-二氟苄基)-1,5_ 二曱基 _3_ 酮基 _n_[3_(1h_吡咯并 [2,3-b>比啶-3-基)爷基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-5 1-(3,4-二 I 字基)-6-¾ 基 _N_[3_(5_苯基 _1Η4 σ各并[2,3 b]吡 啶-3-基)爷基]-1,6-二氫嘧啶_5·羧醯胺; ^ ΙΠ'6 1_(3,4-二氟芊基)-6-酮基-Ν-{3-[5-(吡啶-3-基)-1Η-吡咯并 [2,3-b]p比啶-3-基];基}-ΐ,6-二氫嘧咬_5_羧醯胺; m-7 l-(3,4-二氟芊基)-6-酮基具{3-[5-(吡啶-4-基)-1Η-吡咯并 [2,3七>比°定-3-基]爷基}_ι,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-8 H3’4-二氟苄基)-N-(3-{5-[4-(二甲胺基)苯基]-lH-p比咯并 [2,3-b]-峨。定-3-基}爷基)各酮基-以二氳嘯唆_5_竣醯胺; III-9 H3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧咬-5-基]苄基}4,6_二氫嘴咬_5_羧醯胺; 馨 1_(3,4_二氟苄基)-N-[3-(2-{[4_(4-曱基六氫峨p井-1-基)苯基] 胺基}-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)罕基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-. 羧醯胺; III-11 1-(3,4-二氟苄基)_N_{3_[2_({4_[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-7H-p比洛并[2,3-d]嘧啶-5-基]爷基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧 醯胺; 111-12 4_(3,4-二氟苄基)-3-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基 >奎唑啉-6-基] 丙-2-快-1-基卜3,4-二氫吡畊_2_羧醯胺; ΙΠ-13 2-(3,4-二氟苄基)_3_鋼基_N_{3_[2_(苯基胺基 >奎唑琳_6_基] 141471 -37- 201006838 丙-2-炔-l-基 }-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; ΙΠ-14 1-(3,4-二氟苄基)-N-[3-(2-{ [4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)苯基] 胺基卜奎唑啉-6-基)丙-2-炔-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 胺; ΙΠ-15 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基) 喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-16 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)p奎唑淋-6-基]丙-2-块-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧咬-5-羧醯胺; ΠΙ-17 4-(3,4-二氟爷基)-队{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 ® 基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基 }-3-酮基-3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; III-18 2_苄基-N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基}胺基),奎唑啉 -6-基]丙-2-炔-1-基卜1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺; III_19 1-(3,4-二氟宇基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基)-8-(六氫 吡啶-4-基氧基)喳唑啉-6-基]丙_2-烯-l-基}-1,6-二氫嘧啶-5-羧 醯胺; ❹ III-20 2-(3,4-二氟苄基)谷{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基 }·ι,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-p比唑-4-叛醯胺; III-21 3-(3,4-二氟苄基)扎{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基X »坐淋-6-基]丙-2-炔-l-基}小曱基_2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫 嘧啶-5-羧醯胺; III-22 1-(3,4_二氟苄基)·Ν-{3-[8-甲基 _7·酮基-2-(苯基胺基)-7.8- 一氫p比咬并-[2,3-d]嘴咬-6-基]丙_2-炔-1-基}-6-_基-1,6-二氫《«密 141471 -38· 201006838 啶-5-羧醯胺; ΙΠ-23 2-(3,4-二氟芊基)-i,5-二甲基 _N_{3_[8_ 甲基 _7·酮基 _2_(苯基 胺基)-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-叛酿胺; III-24 1-(3,4-二氟芊基)界{3_[2_({4_[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基)-5-氣基喹唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基卜6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧 酿胺; III-25 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-5-氟基喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二 氫-1H-?比嗤-4-叛醯胺; ΙΠ-26 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[5-氟基-2-({4-[甲基(1-曱基六氫吡 咬-4-基)胺基]苯基}胺基)P奎唾淋基]丙-2-快-l-基}_6-酮基-i,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; m-27 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[5-氟基-2-({4-[甲基(1-曱基六氫吡 咬-4-基)胺基]苯基}胺基)峻。坐p林_6_基]丙-2-炔-1-基卜ι,5_二曱基 -3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-28 2-(3,4-二氟字基)-1,5-二甲基-N-{3-[5-甲基 _2-{[4-(嗎福 V»林 -4-基)苯基]胺基}-7-嗣基-8-(丙燒-2-基)-7.8-二氫p比咬并[2,3-d]喊 α定-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比唾-4-竣酿胺; ΙΙΙ-29 1-(3+二氟芊基)-Ν-{3-[5-曱基-2-{[4-(嗎福啉斗基)苯基] 胺基}-7-_基-8-(丙烧-2-基)-7.8-二氫?比唆并[2,3-(1]嘧咬-6-基]丙 -2-快-l-基}-6-嗣基-1,6-二氯喊咬-5-叛酿胺; ΠΙ·30 1-(3,4-二氟苄基)善{3-[2-({4-[曱基(1-甲基六氫说咬各 基)胺基]苯基}胺基 >奎唑淋-6-基]丙-2-炔-l-基 }·6·_基_丨6二氫 141471 -39- 201006838 嘧啶-5-羧醢胺; ΙΠ-31 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氫吡咬 _4· 基)胺基]•苯基}胺基)邊α坐淋-6-基]丙-2-快-l-基}-6-_基_ι,6_ _ 氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-32 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({3-氟基-4-[(1-甲基六氫峨咬 4_ 基)胺基]苯基}胺基)ρ奎嗤ρ林-6-基]丙-2-炔-1-基卜1,5-二甲基_3_網 基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-33 3-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({3-氟基-4-[(1-曱基六氫 ρ比咬 _4_ 基)胺基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}小曱基_2,4_二綱 _ 基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-34 4-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[甲基(1-甲基六氫吡咬本 基)胺基]苯基}胺基 >奎哇淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-3,4-二急 1 '里Ια 吡畊-2-羧醯胺; ΙΙΙ-35 4-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({3-氟基-4-[(1-甲基六氫吡咬 基)胺基]-苯基}胺基)峻峻琳-6-基]丙-2-快-l-基}-3-酮基_3,4-二 氫吡畊-2-羧醯胺; ΙΠ-36 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[曱基(1-甲基六氫吡咬 _4_ 〇 基)胺基]苯基}胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔小基}_3_酮基-2,3-二氯 嗒畊-4-羧醯胺; - ΙΙΙ-37 6-氣基-2-(3,4-二氟苄基)|{3_[2_({4_[(二甲胺基)甲基]苯 基}-胺基)峻嗤淋-6-基]丙-2-炔-1-基卜3-酮基-2,3-二氫嗒啡-4-缓 醢胺; ΙΙΙ-38 6-氣基-2-(3,4-二氟苄基氟基 _4_[(1 甲基六氫 吡啶-4-基)-胺基]苯基}胺基)峻唑啉_6基]丙_2炔小基卜3嗣基 141471 -40- 201006838 _2,3-二氮塔》井-4-敌酿胺; III-39 4-({6-[3-({[1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-基]幾 基}胺基)丙-1-炔-1-基]喳唑啉-2-基}胺基)苯曱酸乙酯; III-40 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-N-{3-[2-({4-[甲基(1-甲基六 氫吡啶-4-基)胺基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基}_3_酮 基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-41 6-氣基-2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[甲基(1-甲基六氫吡 咬-4-基)胺基]苯基}胺基)p奎嗤淋-6-基]丙-2-炔-1-基·}-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; III-42 N-[3-(2-胺基喹唑啉-6-基)丙-2-炔小基]-1-(3,4-二 I ; 基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; III-43 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-(甲胺基 >奎唑啉-6-基]丙·2-炔-μ 基卜6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-44 Ν-(3-{2-[(4-氰基苯基)胺基]喳唑啉-6-基}丙_2-炔-l 基)-1-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; III-45 N-(3-{2-[(4-氰基苯基)胺基]ρ奎β坐τ»林-6-基}丙-2-炔_ι_ 基)-2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑4-竣 醯胺; ΙΙΙ-46 4-({6-[3-({[2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氣 -lH-p比嗤-4-基]幾_基}胺基)丙-1-炔-1-基]υ套〇坐ρ休_2‘基}胺基)笨甲 酸曱酯; ΙΠ-48 4-({6-[3-({ [2-(3,4-二氣爷基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氳 _ιη_ ρ比唾-4-基]幾基}胺基)丙-1-炔-1-基]ρ奎。坐淋-2-基}胺基)苯曱酸 ΙΙΙ-49 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基六氫吡。定 141471 -41 - 201006838 -4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基}-l,5-二甲 基-3-闕基-2,3-二氣-lH-p比唾-4-叛酿胺; III-50 2-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}各酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; III-51 N-{H2-({4-[(二甲胺基)甲基]笨基}胺基 >奎唑啉-6-基]丙 -2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2-(吡啶-3-基曱基)-2,3-二氫-1H-p比吐-4-叛酿胺; III-52 2-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯 基丨-胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二 ⑩ 氫-lH-p比嗤-4-羧醢胺; III-S3 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基}-1-乙基-5-甲基-3-酮基-2,3-二氫 -lH-ptb。坐-4-叛醯胺; III-54 2-(3,4-二氟爷基)_队{3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺 基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-5-乙基-1-甲基-3-酮基-2,3-二氫 -lH-p比α坐-4-叛醯胺; ΙΙΙ-55 1-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]_队{3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯 ® 基}-胺基)峰唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基卜6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧 醯胺; ΙΙΙ-56队{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺基)Ρ奎唑啉_6_基]丙 -2-块-l-基}-6-酮基-1-0塞吩-2-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-57 N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基丨胺基)峻唑啉各基]丙 -2-炔-l-基)-1-(1,3^号"坐-4-基曱基)-6-酮基-1,6-二氫嘧咬-5-羧醯 胺; 141471 -42- 201006838 III-58糾.3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺基)P奎唑啉_6_基]丙 -2-快-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2-(p塞吩-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-59队{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺基)峻唑啉_6_基]丙 -2-炔-1-基}-1,5-二甲基-:2-(1,3-崎唾-5-基甲基)-3-_基-2,3-二氫 -lH-p比嗤-4-叛醯胺; III-60 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(曱胺基)4;。坐淋各基]丙 -2-浠-l-基}-1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-l,6-二氫嘴咬-5-缓醯胺; ΙΙΙ-61 Ν-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(甲胺基)d奎。坐!7林基]丙_2_快 -l-基}-1-(3,4-二I苄基)-6-酮基-1,6-二氫。密。定-5-竣醯胺; ΙΠ-62 Ν-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(苯基胺基)ρ奎唾淋_6_基]丙_2_ 快-l-基}-2-(3,4-一 氟+基)-1,5-二甲基-3-_ 基-2,3-二氫-lH-t»比0坐 -4-羧醯胺; III-63 N-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(苯基胺基)p奎峻琳_6_基]丙_2_ 炔-l-基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫嘧咬-5-羧醯胺; 鲁 III-64 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)_2-(苯基胺基)p查唑啉_6_基] 丙-2-烯-l-基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-i,6-二氫嘴咬_5_叛醯胺; . III-65 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)_2-(苯基胺基)P奎唑啉_6•基] 丙-2-烯-l-基}-2-(3,4-二氟苄基)-i,5-二曱基 _3_酮基 _2,3_二氫-m_ p比哇-4-缓醯胺; III-66 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)_2-{[4-(嗎福啉_4-基)苯基]胺 基丨4唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜2-(3,4-二氟苄基)-1,5_二曱基各酮 基-2,3-二鼠-lH-p比嗤-4-繞酿胺; III-67 N-{3-[8-(2-胺基乙氧基)_2_{[4-(嗎福啉_4_基)苯基]胺基} 141471 -43- 201006838 峻峻琳-6-基]丙-2-炔小基}-ΐ-(3,4·二氟芊基)_6•酮基从工氫嘧 啶-5-羧醯胺; ΙΠ-68 Ν-{3-[8-(2-胺基乙氧基)_2_{[4—(嗎福啉冰基)苯基]胺基} 心坐淋-6-基]丙-2-炔-1-基}-2-(3,4-二氟苄基二甲基各酮基 -2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-69 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)_2-{[4-(嗎福啉斗基)苯基]胺 基卜奎唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l-(3,4-二敦芊基)_6_酮基_16_二氫 哺π定-5-幾醯胺; ΙΠ-70 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-{[4-(嗎福琳-4-基)苯基]胺 Q 基}-8-(六氫响咬-4-基氧基),奎唑啉_6_基]丙_2_烯-1-基卜6_酮基 -1,6-二氫嘴咬-5-缓醯胺; ΙΙΙ-71 2-(3,4-二氟芊基)-ΐ,5-二甲基 _Ν-{(2Ε)-3-[2-{[4-(嗎福啦-4· 基)本基]-胺基}-8-(六氫ρ比。定-4-基氧基)峻嗤淋各基]丙_2_稀_ι_ 基}-3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ρ比嗤-4-缓酿胺; ΠΙ-72 1-(3,4-二敦芊基)-Ν-{3-[2-{[4-(嗎福琳-4-基)苯基]胺 基}-8-(六氫ρ比咬_4_基氧基 >查吐淋基]丙-;2-炔-ΐ_基卜6_酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ❹ ΠΙ-73 2-(3+二氟苄基)-1,5-二甲基-Ν-{3-[2-{[4-(嗎福啉斗基)苯 基]胺基}-8-(六氫吡啶-4-基氧基 >奎唑啉-6-基]丙_2-炔-1-基卜3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ρ比》坐-4-緩醯胺; , ΙΙΙ-74 Ν-{(2Ε)-3-[8-(3-胺基丙氧基)-2-{[4-(嗎福琳-4-基)苯基]胺 基卜奎唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-(3,4-二氟芊基)-1,5_二甲基_3_酮 基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-75 Ν-{3-[8-(3-胺基丙氧基)-2-{[4-(嗎福淋-4-基)苯基]胺基} 141471 -44- 201006838 喹嗤琳-6-基]丙-2-快-l-基 }-2-(3,4-二氟苄基Η}二曱基_3_酮基 -2,3-二氫-111-?比峻-4-缓醯胺; ΙΠ-76 2-(3,4-二氟字基)-1,5-二甲基 _n_{(2E)_3_[2_{[4_(嗎福啉斗 基)笨基]-胺基}-8-(四氫p比洛-3-基氧基 >套β坐淋_6_基]丙_2_烯-1-基}-3-嗣基-2,3-二氫-lH-p比哇-4-緩酿胺; ΙΙΙ-77 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基 _Ν_{3_[2_{[4_(嗎福啉 _4_基)苯 基]胺基}-8-(四氫吡咯-3-基氧基 >奎唑啉各基]丙_2_炔小基卜3_ 酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-缓醯胺; ΙΙΙ-78 2_(3,4_二氟芊基)-1,5-二甲基 _Ν_[3_(2_{[3_(曱基胺甲醯基) 苯基]胺基}喳唑啉-6-基)丙-2-炔-1-基]-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑 -4-羧醯胺; ΙΙΙ-79 2-(3,4-二氟苄基)->1-{3-[2-({3-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基)。查唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基 }-l,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H- p比唾-4-叛醯胺; III-80 2-(3,4-二氟苄基R5-二甲基_N_(3-{2-[(3-甲基苯基)胺基] 喹唑啉-6-基}丙-2-炔-1-基)-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-81 2-(3,4-二氟爷基)_N-(3-{2-[(2-氟苯基)胺基]峻唑啉-6-基} 丙-2-炔-1-基)-1,5-二曱基各酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-82 2-(3,4-二氟苄基)4,5-二甲基-3-酮基-N-{3-[2-(丙烷-2-基胺 基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2,3-二氫-1H-毗唑-4-羧醯胺; III-83 2-(3,4-二氟苄基)_1,5_二甲基 _3_酮基-N-{3-[2-(四氫-2H-哌 D南-4-基-胺基)p查嗤p林_6_基]丙_2_快-l-基}-2,3-二氫°坐-4-叛 醯胺; III-84 N-{3-[2-(環丁基胺基)峻唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-(3,4-141471 -45- 201006838 二氟苄基)-l,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-85 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-(乙胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-86 2-(3,4-二氟芊基)-i,5-二曱基-N-{3-[2-(曱胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-快-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-87 2-(3,4-二氟苄基)-i,5-二甲基-N-{3-[2-({4-[(4-曱基環己基) 胺甲醯基]苯基}胺基)喹唑啉_6_基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二 氫-lH-p比唾-4-叛酿胺; ΙΠ-88 2-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[2-(二甲胺基)乙基]胺曱醯 © 基}本基)-胺基]p奎α坐p林_6_基}丙-2-快-1-基)-1,5-二甲基-3-嗣基 -2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-89 2-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[3-(二曱胺基)丙基]胺甲醯 基}本基)胺基]峻°坐琳-6-基}丙-2-快-1-基)-1,5-二曱基-3-嗣基 -2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙΙ_90 2-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[2-(二曱胺基)乙基](甲基) 胺曱醢基}-苯基)胺基]p奎β坐p林-6-基}丙-2-炔-1-基)-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ·91 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-(3-{2-[(4-{[3-(二曱胺基)丙基](甲基) 胺甲醯基}苯基)胺基]喹唑啉-6-基}丙-2-炔-1-基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙΙ-92 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({4-[(2-羥乙基)胺甲醯基]苯基} 胺基)>»奎°坐ρ林-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二曱基-3-_基-2,3-二氫 -1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΠΙ-93 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({4-[(2-羥乙基)(甲基)胺曱醯基] 141471 -46- 201006838 苯基}-胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基 }-l,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-94 2-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({4-[(3-甲氧基丙基)胺甲醯基] 苯基}胺基)-喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-95 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(3-羥丙基)胺曱醯基]苯基} 胺基)-喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氩 -1H-P比α坐-4-缓醯胺; ΙΙΙ-96 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[(3-甲氧基丙基)(曱基)胺甲 醯基]苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基 -2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙΙ-97 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[(3-羥丙基)(甲基)胺曱醯基] 苯基}胺基 >奎唆-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二 氫-1Η-Ρ比唾-4-竣醯胺; ΙΙΙ-98 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[(4-曱基環己基)胺甲醯基] 苯基卜胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-酮基-ΐ,6-二氫嘧咬_5_ 羧醯胺; ΙΙΙ-99 1-(3,4-二氟苄基)_队(3_{2_[(4_{[2_(二曱胺基)乙基]胺曱醯 基}笨基)-胺基 >奎°坐啦-6-基}丙-2-炔-1-基)-6-酮基_1,6_二氫嘧咬 -5-羧醯胺; ΙΠ-100 1-(3,4-二氟苄基(二曱胺基)丙基]胺 f 醯 基}苯基)胺基]喳唑啉-6-基}丙炔-1-基)-6,基_1,6_二氫嘧啶 -5-羧醯胺; ΙΠ-101 1-(3,4-二氟苄基)·Ν_(3_{2_[(4_{[2_(二曱胺基)乙基](曱基) 141471 -47· 201006838 胺曱醯基卜苯基)胺基]喳唑啉-6-基}丙-2-炔-1-基)_6_酮基-i,6-二 氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-102 1-(3,4-二氟苄基)善(3-{2-[(4-{[3-(二曱胺基)丙基](甲基) 胺曱醯基}苯基)胺基 >查唑啉-6-基}丙-2-炔-1-基)_6_酮基-1,6-二 氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-103 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(2-甲氧基乙基)(曱基)胺曱 醯基]苯基}-胺基>4唑11 林-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫痛 啶-5-羧醯胺; III-104 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(3-甲氧基丙基)胺甲醢基]〇 苯基}胺基)-p奎唾p林-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-_基-l,6-二氫喷咬-5— 羧醯胺; III_105 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(3-甲氧基丙基)(曱基)胺曱 酿基]本基}胺基)p奎嗤ρ林-6-基]丙-2-快-l-基}-6-嗣基-1,6-二氫嘴 啶-5-羧醢胺; ΙΠ-106 N-{3-[2-({3-氣基-4-[(l-甲基六氫u比咬-4-基)胺曱醯基]苯 基}胺基)1•奎嗤淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-(3,4-二氟爷基)-i,5-二甲 基-3-嗣基-2,3-二氫-lH-p比σ坐-4-緩酿胺; ❹ ΙΠ-107 2-(3,4-二氟苄基)-l,5-二甲基-Ν-{3-[2-({4-[(1-甲基六氫吡 咬-4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)ρ奎嗤ρ林-6-基]丙·2-快小基}-3-酮 基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-108 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-[3-(2-{[4-(二甲胺基)苯基]胺基}Ρ奎唑 淋-6-基)丙-2-炔-1-基]-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-绩 醯胺; 1Π-109 2-(3,4-二氟苄基)善(3-{2-[(4-曱氧苯基)胺基]喳唑啉各 141471 -48 - 201006838 基}丙-2-块-1-基)-1,5-二曱基-3-_基-2,3-二氮-lH-p比〇坐-4-叛醯 胺; ΙΠ-110 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-Ν-{3-[2-({4-[甲基(1_ 甲基六 氫吡啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙_2_炔小 基}-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; HI-111 2-(3,4-一氟卞基)-N-{3-[2-({3-曱氧基-4-[(l-曱基六氫峨0定 -4-基)胺甲醯基]苯基}胺基 >奎嗤淋_6_基]丙-2-炔-1-基卜ι,5_二甲 基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-緩醯胺; III-112 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫吡啶 _4_ 基)胺甲醯基]-苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔4-基卜1,5_二甲 基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比唾-4-緩醯胺; III-113 2-(3,4-一 乳爷基)-Ν-{3-[2-({4-[(1-乙基六氫 p比唆 _4_基)胺 曱酿基]苯基Η安基)喳唑啉_6_基]丙_2_炔小基卜以二甲基_3嗣 基-2,3-二氫-1Η-Ρ比唾-4-缓酿胺; ΙΙΙ-114 Ν-{3-[2-({4-[(1-環丙基六氫吡啶_4_基)胺曱醯基]苯基}胺 φ 基)喹唑啉各基]丙_2_炔小基卜2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基_3-嗣 基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-缓酿胺; • m_115 二氟苄基)-Ν-{Η2-({4-[(3-羥丙基)胺甲醯基]苯基} 胺基)-喹唑啉-6-基]丙-2-炔小基卜6_酮基义卜二氫嘧啶_5羧醯 胺; ΙΠ-116 1-(3,4-二氟苄基yN_{3_[2_({4_[(2_羥乙基)胺甲醯基]苯基} 胺基)喳唑啉-6-基]丙冬炔小基}_6_酮基-丨,6二氫嘧啶士羧醯 胺; III-117 2-(3,4-二氟苄基)_N_{3_[2_({4[(2甲氧基乙基)(曱基)胺甲 141471 •49- 201006838 醯基]苯基}-胺基)喳唾啦-6-基]丙-2-炔-l-基 }-l,5-二甲基-3-酮基 -2,3-二氩-111-?比唾-4-竣醯胺; III-118 2-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({4-[(2-甲氧基乙基)胺曱醯基] 苯基}胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二 氫-lH-p比峻-4-緩醯胺; III- 119 1-爷基-2-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基)p奎β坐琳_6_基]丙-2-块 -l-基}-1,2-二-氫ρ比咬-3-叛酿胺; ΙΙΙ-120 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二甲基-Ν-{3-[5-曱基-2-(苯基胺基) 喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ® IV- 1 4-(3,4-二氟苄基)-3-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基)4唑啉 -6-基]丙-2-烯-l-基}-3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; IV-2 2-(3,4-二氟芊基>3-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基)喳唑啉 -6-基]丙-2-烯-l-基}-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; IV-3 1-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基} 胺基)-喳唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 胺; ❹ IV-4 1-(3,4-二氟节基)-N-[(2E)-3-(2-{[4-(4-甲基六氫吡 4 -1-基) 苯基]-胺基}喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-5 2-(3,4-.—乱卞基)-1,5-二曱基-3-銅基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺 基 >奎唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基 [2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-6 Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-苯并咪唑-2-基)-lH-啕唑-6-基]丙-2-烯-1- 基}-1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-1,6-二氫鳴咬-5-緩醢胺; iy-7 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-啕哚-2-基)-1Η-β 唑-6- 141471 -50· 201006838 基]丙-2-烯-1-基卜6,基-i,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; IV-8 n_[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基)_ih-1,2,4-三唑-1-基]-5- 甲氧基嘯咬-2-基丨丙_2_烯-1-基]-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二 氫嘴咬-5-緩醯胺; IV-9 N-{(2E)-3-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)苯基]胺 基}-1Η-1,2,4-三唾-1-基)_5_曱氧基嘧啶_2_基]丙_2_稀_丨基}_1(3,4_ 二氟苄基)-6-_基-i,6-二氫嘧啶_5_羧醢胺; IV-10 N-[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基)-lH-l,2,4-三唑-1-基]-5- 曱氧基-6-(六氫吡啶-3-基胺基)嘴啶_2-基}丙-2-浠-1-基]-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶_5-羧醯胺; IV-11 N-({5-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)甲基;I苯基}胺基)_1H_ 1,2,4-三唾-1-基HH-吡咯并[3.2-b]峨啶-2-基}曱基)小(3,4-二氟苄 基)-6-酮基-1,6-二氫唆咬-5-缓醯胺; IV_12 N-({5-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺基)_1H_ 1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基_iH_吡咯并[3 2_b]吡啶_2_基}甲基)小(3,4_ 二氟宇基)-6-酮基-1,6-二氫,咬_5_叛醢胺; IV-13 N-(2-{6-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺 基)-1Η-1,2,4-三也-1-基]P比啶冬基}乙基)小(3,4-二氟苄基)_6-酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-14 N-{2-[6-(5-胺基-3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]胺 基}-1Η-1,2,4-三峻-l-基)P比啶_2-基]乙基}-1-(3,4-二氟苄基)_6_酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-15 N-(2-{4-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺基)_1Η_ 1,2,4-三唾-1-基]鳴啶-2-基}乙基)_ι_(3,4-二氟爷基)各酮基_〗,6_二 141471 •51- 201006838 氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-16 N-{2-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]胺 基}-1Η-1,2,4-三嗤-1-基)痛唆-2-基]乙基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-17 4-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基} 胺基)-喳唑琳-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-3,4-二氫吡畊-2-羧醯 胺; IV-18 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基} 胺基)-8-甲氧基p奎嗤淋-6-基]丙-2-稀-l-基}-6-酮基-1,6-二氫鳴 參 啶-5-羧醢胺; IV-19 2-苄基-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺基奎 °坐 ρ林-6-基]丙-2-稀-l-基}-1,5-二甲基-3-嗣基-2,3-二氮。坐-4-羧醯胺; IV-20 N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2-(3.4,5-三氟芊基)-2,3-二氫 -1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-21 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[t 曱胺基)甲基]苯基} 胺基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基}-1,5_二甲基-3-酮基-2,3-二氫 -lH-p比吐-4-叛醢胺; IV-22 3-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基} 胺基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-曱基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四 氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-23 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]丙基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 141471 -52· 201006838 IV-24 1-(3,4-二氟苄基)各酮基 _N-{4-[(6-笨基-7H-吡咯并[2,3-d] D密咬-4-基)胺基]爷基}-i,6-二氫嘴淀_5_叛酿胺; IV-25 2-(3,4-二氟苄基)-i,5-二甲基 _3_酮基-N-{4-[(6-苯基-7H-吡 咯并[2,3-d]-嘴咬-4-基)胺基]爷基卜2,3-二氫-1H-〃比唾_4遍醯胺; IV-26 1-(3,4-二 I 爷基)-N-{4-[(6-{4·[(二甲胺基)甲基]苯基卜7H_ ?比洛并[2,3-d]°密唆-4-基)胺基]爷基卜6-酮基-1,6-二氫喷π定—5-叛 醯胺; IV-27 1-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-N-[4-(7H-p比洛并[2,3-d]嘧啶-4-基 胺基)苄基]-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-28 1-α4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(:甲胺基)曱基]苯基} 胺基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基丙-2-烯-1-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶 -5-叛醯胺; IV-29 1-(3,4-二氟芊基讲⑹卟叩七叫工甲胺基)甲基]苯基} 胺基)-喳唑啉-6-基]四氫吡咯_3_基}-6-酮基-l,6-二氫嘧啶-5-羧 醯胺; IV-30 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2Z)-3-[2-({4-[(:曱胺基)曱基]苯基} 胺基)-喹唑啉-6-基]-2-氟基丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶 -5-叛醯胺; IV-31 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{1-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]一氮四圓-3-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 胺; IV-32 1-(3,4-二氟芊基)_N-{(3EH-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基} 胺基)-喳唑啉-6-基]丁 -3-烯-2-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 胺; 141471 •53- 201006838 IV-33 1-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基} 胺基)-5-氣基p奎°坐p林-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫喷咬-5-羧醯胺; IV-34 2-(3+二氟字基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基} 胺基)-5-氟基p奎°坐p林-6-基]丙-2-烯-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-叛醯胺; IV-35 1-(3,4-二氟爷基)-N-{(2E)-3-[5-氟基-2-({4-[甲基(1-甲基六 氫此°定-4-基)胺基]苯基}胺基)p查《坐琳_6_基]丙浠基卜6-_ 基-1,6-二鼠鳴咬-5-叛酿胺; _ IV-36 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[5-氟基-2-({4-[曱基(1-曱基六 氫p比咬-4-基)胺基]苯基}胺基)峻唾淋_6-基]丙_2_稀_1_基}],5_二 甲基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比唑-4-缓醯胺; IV-37 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二曱基-N-{(2E)-3-[5-甲基 _2七4-(嗎 福淋-4-基)苯基]胺基}-7_酮基-8-(丙烧-2-基)-7.8-二氫p比a定并 [2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑_4·叛酿 胺; IV-38 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[5-甲基-2-{[4-(嗎福啦 _4_基)苯 ® 基]胺基卜7-酮基-8-(丙烧-2-基)-7.8-二氫p比啶并[2,3-d]喷咬_6_基] 丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氩嘧啶-5-羧醯胺; - IV-39 6-氣基-2-(3,4-二氟爷基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲 . 基]苯基}胺基 >查唑琳-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-_基-2,3-二氫成p井 -4-羧醯胺; IV-40 6-氣基-2-(3,4-二氟爷基)-N-{3-[2-({4-[曱基(1-甲基六氮叶匕 啶-4-基)胺基]苯基}胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-稀-1-基卜3,基_2 3_ 141471 •54- 201006838 二氫嗒畊-4-羧醯胺; IV-41 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-Ν-{[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)《»塞吩-2-基]曱基}-1,6-二氫喷唆-5-缓酿胺; IV-42 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-Ν-{[5-(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-43 3-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫吡 啶-4-基)胺基]-苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜1-甲基 -2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧醯胺; IV-44 3-(3,4-二氟苄基)小曱基-N-{(2E)-3-[2-(丨4-[甲基(1-曱基六 氫吡啶-4-基)胺基]苯基}胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基}-2,4-二 酮基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧醯胺; IV-45 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(1-曱基六氫吡咬 -4-基)胺基]-苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基4,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-46 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氫吡 • 啶-4-基)胺基]-苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}_6,基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; • IV-47 N-[(2E)-3-(2-{[4-(乙醯胺基)苯基]胺基奎唑啉—6_基)丙_2_ 烤-1-基]-1-(3,4-二氧爷基)-6-酮基-1,6-二氩癌咬-5-叛酿胺; IV-48 N-[(2E)-3-(2-胺基喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-基 H-(3,4-二氣羊 基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-49 4-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(1-甲基六氫峨咬 -4-基)胺基]-苯基}胺基)4 α坐琳-6-基]丙-2-烯小基}_3-鋼基_3 二氫吡畊-2-羧醯胺; 141471 -55- 201006838 IV-50 4-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氩吡 唆-4-基)胺基]-苯基}胺基)p奎唑淋_6_基]丙_2_烯小基卜3_酮基 -3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; IV-51 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯 基}-胺基)<»奎唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-2,3-二氫嗒_冬致 醯胺; IV-52 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(1-甲基六氫吡啶 -4-基)胺基]-苯基}胺基)p奎唾淋-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; ❿ IV-53 4-({6-[(1Ε)-3-({[1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫喷咬 _5_ 基]幾基}胺基)丙-1-稀-1-基]p奎唑淋-2-基}胺基)苯甲酸乙醋; IV-54 2-(3,4-二氟爷基)-1,5-二曱基-N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基(1-曱 基六氫p比咬-4-基)胺基]苯基}胺基)p套唾淋各基]丙_2_稀_μ 基}-3-網基-2,3-二氮嗤-4-叛酿胺; IV-55 2-(3,4-.—氟卞基)_N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氫 p比 咬-4-基)胺基]-苯基}胺基)p奎唾琳-6-基]丙-2-浠-l-基}_1,5_二甲 基-3-嗣基-2,3-二鼠-lH-p比β坐-4-叛S篮胺; IV-56 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-Ν-[(2Ε)-3-〇奎唑啉-6-基)丙-2-稀 -1-基]-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-57 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-Ν-[(2Ε)-3-(峻唑淋-6-基)丙-2-稀-1-基]-2,3-二氫-lH-p比β坐-4-缓S盘胺; IV-58 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二曱基-Ν-{3-[2-{[4-(嗎福啉 _4_基)苯 基]胺基卜7-酮基各(丙炫· -2-基)-7.8-二氫峨°定并[2,3-d]喷咬-6-基] 丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-1Η-ρΛ。坐-4-叛醯胺; 141471 -56- 201006838 IV-59 l-(3,4-二氟爷基)-N-{3-[2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基]胺基卜7_ 酮基-8-(丙烷-2-基)-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙_2_炔小 基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醢胺; IV-60 N-{3-[8-(2-胺基乙基)-5-甲基嗎福啉_4_基)苯基]胺 基}-7-酮基_7.8-一氫p比咬并[2,3-d]哺唆-6-基]丙-2-炔-μ基卜2-(3,4_ 二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV_61 6-氣基-4-(3,4-二氟苄基)_N_丨(2E)各[2_({4_[(二甲胺基)甲 φ 基]苯基}胺基 >奎唑啉各基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-3,4-二氫吡啩 -2-羧醯胺; IV-63 1·(3,4-二氟宇基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基)峻唑啉 -6-基]丙-2-烯-l-基}-1,6-二氫濟咬-5-緩醯胺; IV-64 1-(3,4-一 IIL 卞基)-N-{(2E)-3-[2-(乙胺基)p奎咬 p林-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-65 N-{(2E)-3-[2-(環丙胺基)峻 〇坐啉 _6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; φ ^-66 二氟苄基)-N-[(2E)-3-{2-[(4-曱氧苯基)胺基]喹唑啉 -6-基}丙-2-嫦-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-叛醢胺; • IV·67 2-氣基-4-({6-[(1Ε)-3-({[1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫- ,嘧啶-5-基機基}胺基)丙-1-烯-l-基 >奎唑啉-2-基}胺基)苯甲酸 曱酯; IV-68 N-[(2E)-3-(2-胺基喹唑啉-6-基)丙-2-烯-l-基]-2-(3,4-二氟苄 基)-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醢胺; IV-69 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-(曱胺基)喹唑啉-6-基]丙-2- 烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫濟咬-5-叛醯胺; 141471 -57- 201006838 IV-70 2-(3,4-二氟苄基 HnH(2E)-3-{2-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺 甲醯基}-苯基)胺基]喹唑啉-6-基}丙-2-烯-1-基]-1,5-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-71 1-(3,4-二氟芊基)-2-曱基-N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基(1-甲基六 氫>»比咬-4-基)胺基]苯基}胺基)p奎哇p林-6-基]丙-2-烯-1-基卜6-酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-72 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基} 胺基)-p奎°坐淋-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-曱基-6-嗣基-1,6-二氮0^唆 -5-羧醯胺; 〇 IV-73 4-({6-[(lE)-3-({[2-(3,4-二氟节基)-1,5-二曱基-3-_ 基-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-基]数基}胺基)丙-1-稀-1-基]喹唑啉-2-基}胺基)苯 甲酸曱酯; IV-74 2-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[曱基(1-曱基六 氫p比°定-4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)u奎嗤淋_6_基]丙·2_稀_ι_ 基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ι1比®坐-4-叛酿胺; IV-75 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-({3-氟基-4-[(1-甲基六氫吡 咬-4-基)胺曱酿基]苯基}胺基)ρ奎嗤ρ林-6-基]丙-2-稀-l-基}-1,5-二 ◎ 甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; IV-76 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-({3-甲氧基 _4_[(1_ 甲基六氫 ' ρ比咬-4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)ρ查η坐ρ林-6-基]丙冬烯小基}_6_ 酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-77 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-({3-甲氧基 _4_[(1_ 甲基六氫 比咬-4-基)胺曱醢基]苯基}胺基)ρ奎嗤Ρ林-6-基]丙_2_烯_ι_基卜1 5_ 二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; 141471 -58- 201006838 IV-78 N-{(2E)-3-[2-({3-氯基-4-[(l-甲基六氫吡啶 _4_基)胺 p 醯 基]苯基}胺基)p奎β坐p林-6-基]丙-2-稀-l-基 }-i-(3,4-二氟爷基)_6_酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-79 N-{(2E)-3-[2-({3-氯基-4-[(l-甲基六氫吡啶_4_基)胺甲醯 基]苯基}胺基)*·奎°坐琳-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-(3,4-二說爷基)-i,5_ 二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-80 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫吡 啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-81 N-[(2E)-3-(2-{[3-氯基-4-(甲基胺甲醯基)苯基]胺基}喹唑 4木-6-基)丙-2-烯-1-基]-1-(3,4-二敦爷基)-6-酮基-1,6-二氫嘯咬-5-羧醯胺; IV-82 N-[(2E)-3-(2-{[3-氯基-4-(曱基胺甲醯基)苯基]胺基旧唑 淋-6-基)丙-2-稀-1-基]-2-(3,4-二氟爷基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二 氫-lH-p比唾-4-叛醯胺; IV-83 N-{(2E)-3-[2-({3-氯基-4-[曱基(1-曱基六氫p比咬-4-基)胺甲 醯基]苯基}-胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-(3,4-二氟苄 基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-84 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-N-{(2E)-3-[2-(甲胺基)喹唑 啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-85 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[2-(吡啶-2-基胺基)喳 °坐p林-6-基]丙-2-稀-l-基}-1,6-二氫痛咬-5-叛酿胺; IV-86 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-N-{(2E)-3-[2-(吡啶-2-基-胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 141471 -59- 201006838 胺; IV-87 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[2-(ρ比唆-4-基胺基)P查 «τ坐淋-6-基]丙-2-稀-1-基}-1,6-二氫嘧咬-5-羧醯胺; 1¥-88 4-({6-[(1丑)-3-({[1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-1,6-二氫痛咬-5- 基]幾·基}胺基)丙-1-稀-1-基]p奎唾ρ林-2-基}胺基)-2-甲氧基苯曱 酸甲酯; IV-89 4-({6-[(1Ε)-3-({[2-(3,4-二氟苄基)-1,5_二甲基各酮基 _2,3_二
氣-ΙΙϋ唾-4-基]獄基}胺基)丙-1-烯-1-基]p查嗤淋_2_基}胺基)_2_ 曱氧基苯甲酸曱酯; 1¥-90 4-({6-[(川)-3-({[2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二 氫-1H-P比唾-4-基]幾基}胺基)丙-1-烯-1-基]p奎唾琳_2_基}胺基)苯 曱酸 IV-91 6-氯基-4-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基(1-甲基六 氫p比咬-4-基)-胺基]苯基}胺基)p奎嗤琳_6_基]丙_2_浠-i-基}-3-_ 基-3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; ❹ IV-92 1-(3,4-二氟芊基)-2-酮基-N-{(2E)-3-[2-(丙烷-2-基胺基)喳 唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺; IV- 93 2-(3,4-二 I 字基)-1,5-二曱基-3-酮基-N-{(2E)-3-[2-(丙烷-2-基-胺基)p奎吐?林-6-基]丙-2-稀-l-基}-2,3-二氫-lH-p比峻-4-叛酿 胺; V- l 1-(3,4-二氟爷基)-N-{3-[3-(1H-p5| n呆-2-基)-4.6-二氫 p比嘻并 C3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-6-酮基_1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 胺; V-2 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[3-(1Η-啕哚-2-基)-4.6-二氫吡咯并 141471 •60- 201006838 [3,4-c]p比。坐-5(1H)-基]-3-_基丙基}-3-酮基-2,3-二氫塔p井_4_缓酿 胺; V-3 4-(3,4_二氟爷基)-Ν-{3-[3-(1Η-θ丨嗓 _2_基)-4.6-二氫 p比略并 [3,4-c]p比。坐-5(1H)-基]-3-_基丙基}-3-酮基-3,4-二氫p比p井_2-缓釀 胺; V-4 2-(3,4-二氟爷基)-Ν-{3-[3-(1Η-θ| 噪-2-基)-4.6-二氫 p比略并 |;3,4-幻吡唑-5(111)-基]-3-酮基丙基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫 -1H-叶匕嗤-4-缓酿胺; ❿ V-5 K3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[3-(1Η-θ丨嗓-2-基)-4.6-二氫吡咯并 [3,4-c>比唾-5(1H)-基]-3-_基丙基}-2-酮基六氫吡啶-3-羧醯胺; V-ό 2-(3,4-一氟 +基)_N-{3-[3-({[4-(4-曱基六氫 I»比 井-i_基)笨 基機基}-胺基)-4.6-二氫吡咯并[3,4-cM唑-5(1H)-基]-3-_基丙 基}-3-酮基-2,3-二氫塔畊-4-羧醯胺; V-7 1-(3,4-一 氟 + 基)-N-{3-[3-({[4-(4-甲基六氫 ir比 ρ井-i_基)苯 基]幾基卜胺基)-4.6-二氫吡咯并[3,4-φ比唑-5(1H)-基]-3-_基丙 基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; V"8 4_(3,4-二氟苄基)-N-{3-[3-({[4-(4-曱基六氫吡 p井-1-基)苯 基]幾基}-胺基)-4.6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3,基丙 • 基卜3__基_3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; 於另一方面,本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學 上可接受之鹽-作為醫藥組合物。 於另一方面’本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學 上可接受之鹽-用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自 身免疫疾病。 141471 -61 - 201006838 於另一方面’本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學 上可接受之鹽-用於治療及/或預防癌症。 於另一方面,本發明係關於醫藥製劑,其含有一或多種 通式⑴化合物或其藥理學上可接受之鹽,作為活性物質, 視情況併用習用賦形劑及/或載劑。 於另一方面,本發明係關於一種醫藥製劑,其包含通式 ⑴化合物,而化合物⑴亦可視情況呈其互變異構物、外消 旋物、對掌異構物、非對映異構物、混合物形式,或作為
所有上文所提及形式之個別藥理學上可接受鹽,及不同於 式(1)之至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。 定義 ' 當於本文中使用時,下述定義係適用,除非另有述及。 子首cx.y之使用,其中\與7於各情況中表示自然數& y),係顯示於方向連接上所指稱及所指出之鏈或環狀結相 或鏈與環狀結構之組合,可包含總計最高y個與最 原子。 ^
關於在含有一或多個雜原子之基團(雜烷基、雜芳基、 芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基)中之成員數目之資訊 二才曰所有環員或鏈成員之總原子數,或所有環與鏈成員 總數。 烷基係由亞基團飽和烴鏈與不飽和烴鏈所組成而後者 可進—步被細分成具有雙鍵之烴鏈(烯基)與具有參鍵之烴 鏈(块基)。烯基含#至少—個雙鍵,炔基為至少—個參鍵: 若烴鍵係具有至少-個雙鍵與至少_個參鍵兩者,則藉由 141471 -62· 201006838 疋義其係歸屬於炔基亞基團。 、隹 半、士,、 所有上文所提及之亞基團可 進一步被細分成直鏈(未分 ΘΙ . 饺)興为枝狀。若烷基係經取 代’則/、可互相獨立地在所有猎古知 所有帶有虱之碳原子上經單-或多 取代。 個別亞基團之實例係列示於下文。 直鏈(未分枝)或分枝狀飽和煙鏈:
甲基’·乙基’·正_丙基;異丙基(1_甲基乙基);正丁基;L 甲基丙基;異丁基(2-甲基丙基);第二·丁基(1•甲基丙基); 第二-丁基(1.1_二甲基乙基);正戊基;i甲基丁基· i乙基 丙基;異戊基(3-曱基丁基);新戊基(2,2_二曱基丙基);正_ 己基;2,3-二甲基丁基;2,2_二甲基丁基;3,3二甲基丁基; 2- 甲基-戊基;3-甲基戊基;正-庚基;2-甲基己基;3_甲基己 基’ 2,2-二甲基戊基;2,3_二甲基戊基;2,4_二甲基戊基;3,3_ 二甲基戊基;2,2,3-三曱基丁基;3-乙基戊基;正_辛基;正_ 壬基;正-癸基等。 直鏈狀(未分枝、或分枝狀烯基: 乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl));丙-1-烯基;烯丙基(丙稀基); 異丙烯基;丁小稀基;丁 -2-烯基;丁 -3-婦基;2-曱基-丙-2-稀基;2-曱基-丙小浠基;μ甲基-丙-2-烯基;1-甲基_丙小稀基; 1-亞甲基丙基;戊-1-烯基;戊-2-烯基;戊-3-烯基;戊斗稀基; 3- 曱基-丁-3-烯基;3-曱基-丁-2-烯基;3-甲基-丁小烯基;己-1-稀基,己-2-稀基;己-3-稀基;己-4-稀基;己-5-稀基;2,3- -甲基-丁 -3-烯基;2,3-二甲基-丁 -2-烯基;2-亞甲基_3_曱基丁 基;2,3-二甲基-丁小稀基;己-l,3-二稀基;己-i,4-二烯基;戊 141471 -63- 201006838 Μ 一烯基,戊_ι,3_一烯基,丁 _13_二烯基;2 3_二甲基丁 Μ-二稀等。 ’ 直鏈(未分枝)或分枝狀炔基·· 乙快基;丙-1-炔基;丙-2-炔基 炔基;1-甲基-丙炔基等。 丁小炔基;丁 -2-炔基;丁分 所謂丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基等術語,除非另有述及,否則係意指飽和煙基團,具有 其相應之碳原子數,包括所有異構形式。 所謂丙烯基、Τ烯基、戍縣、己烯基、庚縣、辛缚 基、壬烯基、癸烯基等術語,除非另有述及,否則係意指 不飽和烴基團,具有其相應之碳原子數與雙鍵,包括所有 異構形式,在合適之情況下亦為幻異構物。 所謂丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二 烯基、壬二烯基、癸二烯基等術語,除非另有述及,否則 係意指不飽和烴基團,具有其相應之碳原子數與兩個雙 鍵,包括所有異構形式,在合適之情況下亦為(z)/(幻異構物。 所謂丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、壬炔基、癸炔基等術語,除非另有述及,否則係意指 不飽和烴基團,具有其相應之碳原子數與參鍵,包括所有 異構形式。 自如前文定義之烷基及其亞基團,亦可衍生伸烷基一詞。 伸燒基’與烷基不同’係為二價,且需要兩個結合配對物。 在形式上,第二個價鍵係經由從烧基移除一個氫原子而產 生。相應之基團為例如-CH3與-CH2,-CH2CH3與-CH2CH2或 141471 -64- 201006838 >CHCH3等。關於烷基之所有亞基團,對伸烷基有符合。 所謂雜原子係意指氧、氮及硫原子。 所謂雜烷基一詞,係意指以其最廣泛意義,以下述方式 衍生自如A文定義烷基之基團,在烴鏈中置換一或多個基 團-CH3,互相獨立地藉由基團_〇H、_SH或π%,一或多個 •基團-Ον,互相獨立地藉由基團、各或_NH ,一或多 個基團>CH-,藉由基團>]\1,一或多個基團=CH ,藉由基團 φ =N,一或多個基團=CH2,藉由基團=NH,或一或多個基團 ECH,藉由基團三N,而總計不超過三個雜原子可存在於 一個雜烷基中,必須有至少一個碳原子在兩個氧原子之 間,及在兩個硫原子之間,或在一個氧與一個硫原子之間, 且該基團就整體而言必須具有化學安定性。 自炫基之間接定義/衍生之直接結果’係為雜燒基係由亞 基團具有雜原子之飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基所組成,且 其可進一步被細分成直鏈(未分枝)與分枝狀。若雜烷基係 φ 經取代’則其可互相獨立地在所有帶有氫之氧、硫、氮及/ 或碳原子上經單-或多取代。本身作為取代基之雜烧基可經 - 過礙原子及經過雜原子兩者連接至分子。 下文係以實例方式列示: 二曱胺基甲基;二甲胺基乙基(1-二曱胺基乙基;2-二甲基-胺基乙基);二甲胺基丙基(1-二甲胺基丙基、2-二甲胺基丙 基、3-二甲胺基丙基);二乙胺基曱基;二乙胺基乙基(]_二 乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基);二乙胺基丙基(1-二乙胺基 丙基、2-二乙胺基-丙基、3-二乙胺基丙基);二異丙基胺基 141471 -65- 201006838 乙基(1-二異丙基胺基乙基、2-二-異丙基胺基乙基);雙_2_曱 氧基乙胺基;[2-(二甲胺基-乙基)-乙基-胺基]_甲基;3_[2_(二 曱胺基-乙基)-乙基-胺基]-丙基;經曱基;2-羥基-乙基;3-羥 丙基;曱氧基;乙氧基;丙氧基;曱氧基曱基;2-曱氧基 乙基等。 自如前文定義之雜烧基及其亞基團,亦可衍生雜伸烷基 一詞。雜伸烷基’與雜烷基不同,係為二價,且需要兩個 結合配對物。在形式上,第二個價鍵係經由從雜烷基移除 一個虱原子而產生。其相應之基團為例如_CJJ2朋2與_CH2 ❹ 或 >CHNH2,-NHCH3 與 >NCH3 或-NHCH2,-CH2 OCH3 與-CH2 och2 或>CHOCH3等。關於雜烷基之所有亞基團,對雜伸烷基有 符合。 齒烧基係以其最廣義之意義衍生自如前文定義之烷基, 其方式是互相獨立地藉由可為相同或不同之鹵原子置換烴 鏈之一或多個氫原子。自烷基之間接定義/衍生之直接結 果’係為齒院基係由亞基團飽和氫齒化物鏈、鹵稀基及鹵 炔基所組成,且其可進一步被細分成直鏈(未分枝)與分枝 ® 狀。若函烷基係經取代,則其可互相獨立地在所有帶有氫 之碳原子上經單-或多取代。 · 典型實例係列示於下文·· · -cf3 ; -CHF2 ; -ch2f; -cf2cf3 ; -chfcf3 ; -ch2cf3 ; -cf2ch3 ; -CHFCHs · -CF2CF2CF3 ; -CF2CH2CH3 ; -CF=CF2 ; -CC1=CH2 ; -CBr=CH2 ; -CI=CH2 ; -C 三 C-CF3 ; -CHFCH2CH3 ; -CHFCH2CF3 等。 自如前文定義之鹵烷基及其亞基團,亦可衍生齒伸烷基 141471 •66· 201006838 一詞。鹵伸烷基,與鹵烷基不同’係為二價,且需要兩個 結合配對物。在形式上,第二個價鍵係經由從函烷基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例如_CH2F與-CHF, -CHFCH2F與-CHFCHF或>CFCH2F等。關於鹵烷基之所有亞基 團,對鹵伸烷基有符合。 鹵素涵蓋氟、氣、溴及/或碘原子。 環烧基係由亞基團單環狀烴環、雙環狀烴環及螺烴環所 組成’而各亞基團可進一步被細分成飽和與不飽和(環稀 基)。所謂不飽和係意指有至少一個雙鍵在此環系統中,但 未形成芳族系統。在雙環狀烴環中,兩個環係連結,以致 其係共用至少兩個碳原子。在螺烴環中,一個碳原子(螺原 子)係由兩個環所共用。若環燒基係經取代,則其可互相獨 立地在所有帶有氫之碳原子上經單-或多取代。本身作為取 代基之環烷基可經過此環系統之任何適當位置連接至分 • 下列個別亞基團係以實例方式列示: 單環狀烴環,飽和:
單環狀煙環,不餘和:
—稀基,環戍-2,4-二 •’環丁-1-烯基;環丁 -2-烯基;環 每·戍-3-稀基,環己-1-稀基;環己_2-環庚-1-烯基;環庚_2_烯基;環庚各烯 衣T 二烯基;環戊4,4二烯基;環戊 歸基;環己4,3二烯基;環己七-二 141471 -67- 201006838 烯基,環己-2,4-二烯基;環己_ι,4_二烯基;環己_2,5二烯基等。 雙環狀煙環[飽和與不飽和、: 雙環并[2.2.0]己基;雙環并[3.2·〇]庚基;雙環并[3·2^辛基;雙 環并[2.2.2]辛基;雙環并[4·3·0]壬基(八氫茚基);雙環并[4 4 〇] 癸基(十氫莕雙環并[2.2.1]庚基(正宿基);(雙環并[221]庚 -2,5-二烯基(正搐_2,5_二稀基);雙環并[2 21]庚_2烯基(正葙烯 基)’雙%并[4.1.0]庚基(正咔基);雙環_[3丨丨]庚基(苹基)等。 螺烴環[飽和與不飽和):
螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。 若環燒基之自由態價鍵係被飽和,則係獲得脂環族環。 自如前文定義之環烷基及其亞基團,亦可衍生伸環烷基 一詞。伸環烷基,與環烷基不同,係為二價,且需要兩個 結合配對物。在形式上,第二個價鍵係經由從環烷基移除
一個氫原子而產生。其相應之基團為例如環己基盥 ;或〜、或:v或
或 ...或
環戊烯基與
等。關於環烧基之所有亞基團,對伸環烷基有符合 環烷基烷基係指於討論中如前文定義之烷基與環烷基之 組合,兩者均在其最廣泛意義中。或者,環烷基烷基亦可 被認為是環烧基與伸烧基之組合。在形式上,環烷基烷基 係經由首先將作為取代基之烧基直接與分子連結,然後以 環烧基取代而獲得。烷基與環燒基之連結可在兩個基團 中,使用適用於此項目的之碳原子進行。烷基(伸烷基)與 141471 -68- 201006838 環烷基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。 芳基表示單_、雙-或三環狀碳環,具有至少一個芳族環。 若芳基係經取代,則此取代可於各情況中,互相獨立地在 所有帶有氫之碳原子上為單-或多取代。芳基本身可經由此 環系統之任何適當位置被連結至分子,作為取代基。 典型實例係列示於下文: 苯基^基^茚基阳二氫苟基卜⑶心氫茶基:第基 等。 土 若芳基之自由態價鍵係被飽和,則獲得芳族基團。 自如前文定義之芳基,亦可衍生伸芳基一詞。伸芳基, 與芳基不@ ’係為二價’且需要兩個結合配對物。在形式 上,第二個價鍵係經由從芳基移除一個氫原子而產生。其
所有亞基團,對伸芳基有符合。 芳烷基表示如前文定義,於各情況中,以其最廣義意義 之基團烷基與芳基之組合。或者’芳烷基亦可被認為是芳 基與伸烧基之組合。在形式上,芳烷基係經由首先將作為 取代基之烷基直接連結至分子,並將其以芳基取代而獲得。 炫基與芳基可在兩個基團中經由適合此項目的之任何碳原 子連結。烷基(伸烷基)與芳基之個別亞基團亦被包含在該 141471 -69- 201006838 兩個組群之組合中。 典型實例係列示於下文: 苯基烯丙基 午基;1-苯基乙基;2-苯基乙基;笨基乙烯基 等。 須為雜芳族系統。因此,2,3_二氫_1H啕哚_6基
雜芳基表示單環狀芳族環或多環狀環,具有至少一個夺 族環’與其相應之芳基或環烧基比較,其含有代替 個碳原子之一或多個相同或不同雜原子,互相獨立選自氮 硫及氧中,而所形成之基團必須是化學上安定的。關判 芳基存在之先決條件為雜原子與芳族系統,惟其不需要交
根據定義可為雜芳基。 若雜芳基係經取代,則此取代可於各情況巾,互相獨立 地在所有帶有氫之碳及/或氮原子上為單或多取代。本身
作為取代基之雜芳基可經由此環系統之任何適當位置,碳 與氮兩者’被連結至分子。 典型實例係列示於下文。 單環狀雜芳基: 呋喃基;嘧吩基;吡咯基;噚唑基;嘧唑基;異噚唑基; 異噻唑基;吡唑基;咪唑基;三唑基;四唑基;嘮二唑基; 嘧一唑基;吡啶基;嘧啶基;嗒畊基;吡畊基丨三畊基; 吡啶基-N-氧化物;吡咯基_N_氧化物;嘧啶基_N氧化物丨嗒 啡基-N-氧化物;吡哜基_N_氧化物;咪唑基_N氧化物,·異噚 141471 -70- 201006838 嗤基-N-氧化物;吟唑基_N氧化物;,塞唑基_N氧化物;号二 峻基_N_氧化物;嘍二唑基-N-氧化物;三唑基-N-氧化物;四 唑基-N-氧化物等。 多環狀雜芳基 啕哚基;異啕哚基;苯并呋喃基;苯并嶁吩基;苯并噚唑 •基;苯并嘍唑基;苯并-異噚唑基;二氫吲哚基;苯并異嘍 唾基;苯并咪唾基;吲唑基;異喹啉基;喳啉基;喳喏啉 φ 基;唓啉基;呔畊基;喹唑啉基;苯并三畊基;吲畊基; π亏唑并吡啶基;咪唑并吡啶基;喑啶基;二氫吲哚基;異 咣基;咣基;四氫異喹啉基;異啕哚啉基;異苯并四氫呋 喃基;異苯并四氫嘧吩基;異苯并嘧吩基;苯并噚唑基; 吡啶并吡啶基;苯并四氫呋喃基;苯并四氫-噻吩基;嘌呤 基,苯并一氧伍園烯基;啡呤畊基;啡嘧畊基;喋啶基; 苯并嘧唑基;咪唑并吡啶基;咪唑并嘧唑基;二氫笨并異 吟畊基·’笨并異嘮畊基;苯并噚畊基;二氫苯并異嘍畊基; 鲁 苯并味喃基;苯并硫代11辰喃基;香豆基;異香豆基;色酮 基;吭酮基;四氫喳啉基;二氫喹啉基;二氫喹啉酮基; : =氫異4琳酮基;二氫香豆基;二氫異香豆基;異+^林 :酮基,苯并二氧陸圜基;苯并„号唑啉酮基;喹啉基-氧化 物;♦朵基-Ν-氧化物;二氫㈣基.氧化物;異心林基_Ν_ 氧化物;喳唑啉基-Ν-氧化物;喳嗜啉基_Ν_氧化物;呔〇井基 -Ν-氧化物;十井基_Ν_氧化物;+圭基*氧化物;苯并喊唾 基-Ν-氧化物;苯并味。坐基_Ν_氧化物;笨并硫代喊喃基各氧 化物及本并硫代喊喃基-S,S-二氧化物等。 141471 71 · 201006838 w方基之自由態價鍵係被飽,則稽得雜-缺苴 自如前文定義之雜关其★ 貝J獲仔雜方族基困。 雜芳基,亦可衍生伸雜芳基一詞。伸雜# 基,與雜芳基不同,係A 一借 J㈣务 在形式上,第二個俨鍵孫一,且需要兩個結合配對物。 ^係經由從雜芳基移除-個氫原子而 產生。其相應之
’ 2,3-二氫-1H-吲嗓基
基團為例如P比嘻基與
或' •或、 .·>··等。 雜芳基之所有亞基團,對伸雜芳基有符合。 雜芳燒基表示於討論中如前文定義之燒基與雜芳基之組 合’:者均在其最廣義之意義中。或者,芳烷基亦可被 〜為疋雜方基與伸烷基之組合。在形式上,雜芳烷基係經 由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結,然後將其以 雜芳基取代而獲彳m與”基之連結可在絲側經由 適合此項目的之任何碳原子,及在雜芳基侧經由適合此項 目的之任何碳或氮原子而達成。烷基(伸炫基)與雜芳基之 個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。 關於
所謂雜環烷基一詞,係意指衍生自如前文定義環烷基之 基團,若在烴環中一或多個基團_CH2_係互相獨立地被基團 -〇、-S或-NH置換’或一或多個基團=(::Η-係被基團=N_置換 時’同時可存在總共不超過五個雜原子,必須有至少一個 141471 •72- 201006838 碳原子在兩個氧原子之間,及在兩個硫原子之間,或在— 個氧與-個硫原子之間,且該基團就整體而言必須是化學 ^定的。雜原子可同時存在於所有可能氧化階
规氧化物)中。自環院基之間接定義亞/ 何生立即顯而易見的是,雜環燒基係由亞基團單環狀雜 環、雙環狀雜環及螺雜·環所組成,而各亞基團亦可進—步 被細分成飽和與不飽和(雜環婦基卜不飽和術語係意謂在 此討論中之環系統内有至少―個雙鍵,但未形成芳族系 統。在雙環狀雜-環中’兩個環係連結,以致其具有至少兩 個共用原子。在螺雜-環中,-個碳原子(螺原子)係由兩個 環所共用。若雜環烷基係經取代,則此取代可於各情況中, 互相獨立地在所有帶有氫之碳及/或氮原子為單或多取 代。本身作$取代基之雜環烧基可經由此環系統之任何適 當位置被連結至分子。 個別亞基團之典型實例係列示於下文。 單環狀雜環{飽和與不飽和、: 四氫吱喃基,四氫吡咯基;二氫吡咯基;四氫咪唑基;嘧 唑啶基;二氫咪唑基;四氫吡唑基;二氩吡唑基;六氫吡 啶基;六氫吡畊基;環氧乙烷基;氮丙啶基;一氮四園基; 1,4-二氧陸圜基;一氮七圜烷基;二氮七園烷基;嗎福啉基; 硫代嗎福啉基;高嗎福啉基;高六氫吡啶基;高六氫吡_ 基;高硫代嗎福啉基;硫代嗎福啉基_S_氧化物;硫代嗎福 琳基-S,S-二氧化物;L3-二氧伍圜基;四氫哌喃基;四氫硫 代嗓喃基;[1,4]-氧氮七圜烷基;四氫嘧吩基;高硫代嗎福 141471 -73- 201006838 琳基-S,S-二氧化物;四氫Ρ号唾酮基;二氫峨D坐基;二氫叶匕 洛基,二氫P比井基;二氫p比咬基;二氫_痛α定基;二氫吱喃 基;二氫哌喃基;四氫嘧吩基-S-氧化物;四氫嘍吩基_s s_ 二氧化物;高硫代嗎福啉基_S-氧化物;2,3-二氳一氣四圜 基;2H-吡咯基;4H-哌喃基;ι,4-二氩吡啶基等。 雙環狀雜環[飽和與不飽和 8-氮雙環并[3.2.1]辛基;8-氮雙環并[5.1.0]辛基;2-氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚基;8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛基;3,8-二氮_雙環并 [3.2.1]辛基;2,5-二氮-雙環-[12.1]庚基;1-氮-雙環并[2 2 2]辛 ❹ 基,3,8-二氮-雙環并[3‘21]辛基;3,9_二氮雙環并[4 21]壬基; 2,6-二氮-雙環并[3.2.2]壬基等。 壤-雜環{飽和與不飽和 1,4-二氧-螺[4.5]癸基;i-氧_3·8•二氮_螺[4 5]癸基;及%二氮_ 螺[3.3]庚基;2,7_二氮_螺[4 4]壬基;2 6·二氮螺[3 4]辛基;3 9_ 二氮-螺[5.5]十一基;2,8-二氮-螺[4.5]癸基等。 若雜環燒基之自由態價鍵係被飽和,則獲得雜環。 自如前文定義之雜環烷基,亦可衍生伸雜環烷基一詞。 ® 伸雜環烷基,與雜環烷基不同,係為二價,且需要兩個結 合配對物。在形式上,第二個價鍵係經由從雜環烷基移除 : 個氫原子而產生。其相應之基團為例如六氫晚咬基與
141471 -74· 201006838 團,對伸雜環烷基有符合。 雜環烷基烷基表示於討論中如前文定義之烷基與雜環烷 土之組σ兩者均在其取廣義之意義中。或者,雜環烷基 烧基亦可被認為是雜環烷基與伸烷基之組合。在形式上, 雜環烷基係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連 、’。然後將其以雜環烷基取代而獲得。烷基與雜環烷基之 連結可在烷基侧經由適合此項目的之任何碳原子,及在雜 φ ㈣基侧經由適合此項目的之任何碳或氮原子而達成。炫 與雜環烧基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合 中。 。 斤明係經取代,係意指直接結合至考量中之原子之氬原 子係被另一個原子或另一組原子(取代基)置換。依起始條 件(氫原子之數目)而定,單-或多取代可在一個原子上發 生。
4貝取代基’例如=s、=NR、=N〇R、=nnrr、⑼nRR 修 、=N2或其類似基團,可僅為在碳原子上之取代基,而二價 弋基Ο亦可為硫之取代基。一般而言,藉由二價取代基 : 之取代僅可發生在環系統上,且需要交換兩個孿氫原子, 意即在取代之前經結合至相同飽和碳原子之氫原子。藉由 一價取代基之取代係因此僅可能在基團-CH2-或環系統之 硫原子上。 除此之外,’’適當取代基,,一詞表示一種取代基,其一方 面由於其價鍵而為適當,而另一方面會導致具有化學安定 性之系統。 141471 -75- 201006838 上縮寫符號及其結構相應性: / \
下列為一 CH〈或〉CH, =C< 或 >C= -N=或=N-—>
i—'N=J —> ; : >N-或-N< 右例如在順序Α-Β-C中,&員B係相應於結構細節 & A~N=e兩者
則應明瞭其係為A=N~C 填序b c中,成員A係相應於結構細節>c=, BYC vc B^c 則應明瞭其係為i , £或y 。 在例如以下圖中 "V〇 當 虛線表示此環系統可經由碳丨或2連接至分子,意即係相 於下列圖
基團或取代基係經常選自替代基團/取代基中,具有其相 應之基團名稱(例如Ra,Rb等)。若此種類之一個基團係重複 使用’以在分子之不同部份中定義根據本發明之化合物, 則應總是牢記在心的是,個別使用係欲被認為是完全互相 獨立。 縮寫之清單 141471 -76· 201006838 aa 胺基酸 Ac 乙醯基 AIBN 偶氮基-雙-(異丁腈) ATP 腺苷三磷酸 BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯莕 Boc 第三-丁氧羰基 BSA 牛血清白蛋白 Bu 丁基 d 天 DC, TLC 薄層層析法 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEA 二乙胺 DIC 二異丙基碳化二亞胺 DIPEA N-乙基-Ν,Ν-二異丙基胺(Htinig氏鹼) DMF N,N-二甲基曱醢胺 DMSO 二曱亞颯 EDC N-(3-二曱胺基丙基)-N4-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽 ESI 電子噴霧離子化作用 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν',Ν·-四曱基-錁 HPLC 高性能液相層析法 Htinig氏驗 Ν-乙基-Ν,Ν-二異丙基胺 i 異 cat. 觸媒、催化 141471 -77- 201006838 cone. 濃 LC 液相層析法 sin. 溶液 mCPBA 間-氣-過苯甲酸 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS 質量光譜法 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NMP N-甲基四氫p比p各酮 PBS 磷酸鹽緩衝之鹽水 Pd2 dba3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl2 1,Γ-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵二 氯化鈀(II) PDK1 磷酸肌醇依賴性激酶1 Ph 苯基 PI3K 磷脂醯肌醇-3-激酶 PKT 蛋白質激酶Β Pr 丙基 Rf(Rf) 滯留因數 RP 逆相 RT 環境溫度 S 第二 TBTU 四氟硼酸◦-(苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν\Ν’-四甲基-錄 TEA 三乙胺 tert 第三 Tf 三氟甲烷磺酸鹽 141471 -78· 201006838
X-Phos 二環己基-(2',4',6·-三異 磷烷 苯-2-基)
【實施方式】 ,其係以 本發明之特徵與優點將自τ述詳細實例而明瞭 實例方式說明本發明之基礎,而非限制其範圍·· 根據本發明化合物之製備 一般 除非另有述及,否則所有反應均在可市購獲得之裝置甲 使用常用於化學實驗室中之方法進行。對空氣及/或濕氣為 敏感之起始物質係被儲存在保護氣體下,且其相應之反應 及以其之處理係於保護氣體(氮或氬)下進行。 微波反應係在由Biotage所製造之引發器中,或在由CEM 所製造之探測器甲,於密封容器(較佳為2、5或2〇毫升)中 進行’較佳係伴隨著攪拌。 層析 薄層層析法係於現成之TLC矽膠60板上,在由Merck所製 造之玻璃(具有螢光指示劑F_254)上進行。 製備型高壓層析(HPLC)係使用由Waters所製造之管柱(被 141471 •79· 201006838 稱為:Sunfire C18, 5微米,30 χ 100毫米零件編號186002572 ; X-Bridge C18, 5微米,30 X 100毫米零件編號186002982)進行,分 析HPLC (反應對照組)使用由Agilent所製造之管柱(被稱為: Zorbax Extend C18, 3.5 微米,2.1 χ 50 毫米,零件編號 735700-902 ; Zorbax SB-C8,3.5 微米,2.1 χ 50 毫米,零件編號 871700-906)及 Phenomenex (被稱為:Mercury Gemini C18, 3 微米,2x 20 毫米,零 件編號 00M-4439-B0-CE)。 HPLC質量光譜八JV光譜測定法 關於表現實例特徵之滯留時間/MS-ESI+係使用由Agilent所 製造之HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高性能液相層析 法)獲得。在注射吸收峰下溶離之化合物具有滯留時間 tRet = 0.00。 HPLC-方法 製備型 製備型HPLC1 : HPLC : 333與334泵 管柱: Waters X-Bridge C18, 5 微米,30 χ 100 毫米零件 編號 186002982 溶離劑: A :在 H20 中之 10 mM NH4HC03 ; B :乙腈 (HPLC 級) 偵測: UV/Vis-155 流置. 50毫升/分鐘 梯度液·‘ 0.00 分鐘:5% B 3.00 - 15.00分鐘:可改變(參閱個別方法) 141471 -80· 201006838
15.00 - 17.00 分鐘:100% B 製備型mu:2 : HPLC : 333與334泵 管柱: Waters Sunfire C18, 5 微米,30 X 100 毫米零件 編號 186002572 溶離劑: A : H20 + 0.2% HCOOH ; B :乙腈(HPLC 級)+ 0.2% HCOOH 偵測: UV/Vis-155 流量: 50毫升/分鐘 梯度液: 0.00 分鐘:5% B 3.00 - 15.00分鐘:可改變(參閱個別方法) 15.00 - 17.00 分鐘:100% B 分析 LCMSBAS1 : HPLC : Agilent 1100 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管柱: Phenomenex Mercury Gemini C18, 3 微米,2x 20 毫米,零件編號00M-4439-B0-CE 溶離劑: A : 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3在 H20 中;B : 乙腈(HPLC級) 偵測: MS :正與負模式 質量範圍: 120 - 700 m/z 流量: 1.00毫升/分鐘 管柱溫度: 40°G 141471 81 · 201006838 梯度液: FECB3 : HPLC : MS : 管柱= 溶離劑: 偵測= 質量範圍: 流量: 管柱溫度: 梯度液: FECB4/FECBM2 : HPLC : MS : 管柱: 溶離劑:
0.00 分鐘:5% B 0.00 - 2.50 分鐘:5%— 95% B 2.50 - 2.80 分鐘:95% B 2.81 - 3.10 分鐘:95%— 5% B
Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL WatersXBridgeC182.1x50 毫米,3.5 # A : 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3 在 Η2 Ο 中;B : 乙腈(HPLC級)
MS :正與負模式 105 - 1200 m/z 1.20毫升/分鐘 35〇C
0.01 分鐘:5% B 0.01 - 1.25 分鐘:5%-> 95% B 1.25 - 2.00 分鐘:95% B 2.00 - 2.01 分鐘:95%-> 5% B
Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL
Agilent Zorbax Extend Cl8, 3.5 微米,2.1 x 50 毫 米,零件編號735700-902 A : 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3在 H20 中;B : 141471 -82- 201006838 乙腈(HPLC級) 偵測: MS :正與負模式 質量範圍: 105 - 1200 m/z 流量: 1.20毫升/分鐘
" 管柱溫度: 35°C
• 梯度液: 0.01分鐘:5% B
0.01 - 1.25 分鐘:5%^ 95% B
1.25 - 2.00 分鐘:95% B
2.00 - 2.01 分鐘:95%— 5% B FECS : HPLC : Agilent 1100 系列
MS : Agilent LC/MSD SL 管柱: Agilent Zorbax Zorbax SB-C8,3.5 微米,2.1 x 50 毫米,零件編號871700-906
溶離劑: A : H20 + 0.2%HCOOH ; B :乙腈(HPLC級)+ φ 0.2% HCOOH 偵測: MS :正與負模式 • 質量範圍: 105 - 1200 m/z 流量: 1.20毫升/分鐘
管柱溫度: 35°C
梯度液: 0.01分鐘:5% B
0.01 - 1.25 分鐘:5%— 95% B
1.25 - 2.00 分鐘:95% B
2.00 - 2.01 分鐘:95%-> 5% B 141471 -83- 201006838 FSUN,FECSUNFIRE,FECSl : HPLC : Agilent 1100 系列
MS : Agilent LC/MSD SL 管柱: Waters Sunfire,2.1 x 50 毫米,3.5 微米 溶離劑: A : H20 + 0.2% HCOOH ; B :乙腈(HPLC 級)+
0.2% HCOOH 偵測: MS :正與負模式 質量範圍: 105 - 1200 m/z 流量: 1.20毫升/分鐘
管柱溫度: 35°C
梯度液: 0.01分鐘:5% B
0.01 - 1.50 分鐘:5%-^ 100% B 1.50 - 2.00 分鐘:100% B 2.00 - 2.01 分鐘:100%— 5% B FECB5 : HPLC : Agilent 1100 系列
MS : Agilent LC/MSD SL 管柱: WatersXBridge C18 2.1 x 50 毫米,5.0 微米 溶離劑: A:5mMNH4HCO3/20mMNH3在H2O中;B: 乙腈(HPLC級) 偵測: MS :正與負模式 質量範圍: 105 - 1200 m/z 流量: 1.20毫升/分鐘
管柱溫度: 35°C 141471 -84- 201006838
梯度液: 0.01分鐘:5% B
0.01 - 1.25 分鐘:5%— 95% B 1.25 - 2.00 分鐘:95% B 2.00 - 2.01 分鐘:95%^ 5% B AFEC : HPLC : Agilent 1100 系列
MS : Agilent LC/MSD 管柱: Waters Sunfire, 21 X 50 毫米,3.5 微米 溶離劑: A : H20 + 1% HCOOH ; B :乙腈(HPLC 級) 偵測: MS :正與負模式;UV : 254以及210毫微米 質量範圍: 100 - 750 m/z 流量: 1.00毫升/分鐘(0.9毫升H20/MeCN、0.1毫升 曱酸緩衝劑)
管柱溫度: 35°C
梯度液: 0.1分鐘:5% B
0.1 - 1.50 分鐘:5%-> 100% B 1.50 - 2.10 分鐘:100% B 2.10 - 2.20 分鐘:100%— 5% B 2.20 - 2.70 分鐘:5% B FEC3 : HPLC : Agilent 1100 系列
MS : Agilent LC/MSD SL 管柱: Agilent Zorbax SBC8, 2.1 x 50 毫米,3.5 微米 溶離劑: A : H20 + 0.2% HCOOH ; B :乙月f (HPLC 級)+ 141471 -85- 201006838
偵測: 0.2% HCOOH MS :正與負模式 質量範圍: 105 - 1200 m/z 流量: 1.20毫升/分鐘 管柱溫度: 35〇C 梯度液: 0.01 分鐘:5% B 0.01 - 1.50 分鐘: 5%—> 100% B 1_50 - 2.00 分鐘: 100% B 2.00 - 2.01 分鐘: 100%— 5% B
根據本發明之化合物係藉由後文所述之合成方法製成 其中.此通式之取代基均具有前文所予之意義。此等方法《 意欲作為本發明之說明,而非限制其主題事項及對此等1 例所請求化合物之範圍。在未描述起始化合物之製備之j 况下,其係可市購獲得,或可類似本文中所述之已知化4 物或方法製成。於文獻中所述之物㈣根據已發表之合: 方法製成。 反應圖式A-1
_ (1) 或 C.1 、,在合成根據本發明化合物⑴中之關鍵中間物係為環狀 叛酸類Α·1。自化合物A』開始,化合物⑴係直接藉由與胺 141471 -86- 201006838 類Α·2之醯胺偶合而獲得,而α·1係藉由偶合試劑而被活化, 該試劑例如DCC、DIC、TBTU、HATU、EDC或其類似物。 進行此反應需要胺性合成成份Α·2,其含有連結基單位L與 基團群QH兩者。 或者,在相同偶合條件下,合成成份Α·2*亦可被偶合, 利用其首先係引進最後基團群QH之先質qH、然後,使所 獲得之中間物C.1在後述步驟中反應,以獲得化合物q)(參 閱反應圖式C)。
在反應圖式A-1及下文圖式中,QHO一詞係作為關於此 兩種替代物QH與QH *之縮寫使用。
反應圖式A-2 R4 QHC) pg-n^l,edg ewg^
A.5 EWG=電子吸引基團,例如鹵素、三氟甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽,以及_〇h 或脫離基-X在(經活化)羧基-C(0)OH/-C(〇)X中[例如其中l3= _c(〇)_] EDG =電子排斥基團,例如 _B(OH)2/_B(〇R)2、_Μ_、_ZnHal。SnR3或氫 PG=保護基 成份A.2/A.2*之合成係經由環系統qH(”之併入具有保護 基之胺類A.3或A.5中進行,而QH(!K)係以經活化物種Α·4/Α.41Ι! 或A.6/A.6*形式被引進(反應圖式Α·2)。此等為藉由電子吸引 與推送基團所活化之親核物質或親電子物質間之取代之 單一反應,或過渡金屬-催化之交叉偶合反應,例如 141471 -87- 201006838 BUCHWALD-HARTWIG、SUZUKI、KUMADA、STILLE、NEGISHI、 HECK或SONOGASHIRA反應。適用於此等反應之活化基團 EWG與EDG係為此項技藝中一般已知。電子拉取基團EWG 係特別是鹵素、三氟甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽,以及-OH 或脫離基-X在(經活化)羧基-C(0)OH/-C(0)X中[例如在L3 = -C(O)-下]。電子推送基團EDG係特別是硼酸與硼酸酯衍生 物-B(OH)2/-B(OR*)2、-MgHal、-ZnHal及-SnR,3,但此術語亦可 包括氫。適當基團R'係為熟練人員所已知。活化基團係在 上文所述所有類型之反應中充作脫離基。於A.3與A.4/A.4* 或A.5與A.6/A.6"之反應後,所得之產物仍然含有保護基PG (中間產物A.2-PG或A.2* -PG),其係經分裂以獲得A.2/A.2*。 在有機合成中常見之任何胺基保護基可作為保護基PG使 用。 視情況,成份A.2*亦可被轉化成成份A.2,最後基團群Qh 係由基團群QH所形成。 ❹ 141471 •88- 201006838 反應圖式Ad
€Xw ©w 知屈6 丫 c© ο ο ⑴ 或_^_ EWG=電子吸引基團,例如鹵素、三氟曱烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽,以反_〇Η 或脫離基-X在(經活化)羧基-C(0)0H/-C(0)X中[例如其中L3= -C(O)-] EDG =電子排斥基團’例如-B(OH)2/-B(OR)2、-MgHal、-ZnHal、SnR3或氫 或者’根據本發明之化合物⑴亦可逐步合成(反應圖式 A-3) °為如此進行,係首先使胺a.7或a.8,其在各情況中僅 含有連結基單位L,偶合至羧酸A.1 (― A.9或A.10),然後僅 基團群QH經由成份α·4或尤6被引進。連結基單位l與基團 群QH之連結係以化學方法為觀點,類似反應圖式Α-2中所 述者進行。在第一個反應步驟中之醯胺偶合係藉助於偶合 试劑,例如DCC、DIC、TBTU、HATU、EDC或其類似物。 此處亦同樣地,或者,如在反應圖式與Α_2中,代替 Α.4與Α.6及因此為^2 ,可使用可比擬之成份Α·4*與Α·6*,其 僅引進最後基團群qh之一個先質qH*(中間階段,參閱 141471 -89- 201006838 反應圖式c)。 §使用時’欲被使用於前述反應圖式中之合成成份係視 情況具有習用保護基。因此,可能需要其他中間步驟,以 移除此荨保護基。 化合物⑴,其可直接地或逐步根據前述反應圖式獲得, 可視情況藉由有關聯之合成步驟(例如取代、醢化作用等) 而被修改’以獲得根據本發明之其他化合物⑴。 關於前述反應圖式中所述及所說明反應方法之可行性, 係參考WO 2008/005457。在所引用之專利說明書中,吡啶酮 缓酸類2s ’其係在其反應性上類似環狀羧酸類H,係以各 種方式醯胺酸化。於其中關於合成實例化合物1-196所使用 之方法與變型係實質上相應於反應圖式A-l、A-2及A-3中所 示者’而相當於成份A.2至A.10之中間物之合成係特別揭
TfC 〇 141471 -90- 201006838 反應圖式A-4 pg-n^l •llr· A.1
A.11 PG=保護基
在偏離反應圖式A-1至A-3中所示之情況中,基團群QH或 其相應之先質QH!N之併入亦可藉由醯胺偶合、酯化作用、 胺基曱酸酯或脲形成而進行(反應圖式A-4)。若標的化合物 (1)中之連結基片段L3係選自-C(0)0、-C(0)NRg、-OS(0)2、 -0S(0)2NRg、-0C(0)、-0C(0)0、-0C(0)NRg、-S(0)20、-S(0)2NRg、 -NRgC(O)、-NRgC(0)0、-NRgC(0)NRg、-NRgS(0)2、-NRgS(0)20-及-NRgS(0)2NRg-中,則這是可能的。在此等情況中,成份 141471 -91 - 201006838 Α·11、Α.12/ΑΛ2*或Α·13之基團R*或ft**之—為視情況經活化 之碳、颯、硫或碳酸官能基,而醇或胺係於各情況中存在 作為另一個基團。關於L3之脲或胺基曱酸酯單位亦可經由 使異氰酸酯 A.11/A.14 或 A.l2/A.l2* (R* 或 = _N=C=0)與醇 / 胺 A.12/A.12* 或 A.11/A.14 反應而合成。
反應圖式B Η
w = -CR1R2-, -CR1R2.NH, -NR3- ’
EWG=電子吸引基團,例如鹵素、三氟甲烷磺酸鹽、曱烷續酸鹽 EDG =電子排斥基團,例如-B(OH)2/-B(OR)2、-MgHal、-ZnHal、SnR3 戍氯 LG =脫離基 合成環狀羧酸類A.l之方法係依所存在或必須被建構之 環系統Qb之性質,及使環系統Qa與Qb接合在一起之橋基單 位W之性質而定: 自S旨類B.l-1 (X = >N-)或B.l-2 (X = >CH-)開始,基團群 Qa-CRiR2-可藉由成份B.2上之親核性取代而被併入,該成 份B.2係經由電子吸引脫離基LG而被活化,例如_素、三 氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽。B1-1與B.1-2對此項目的而言 141471 •92· 201006838 係視情況藉由添加驗而被去質子化。 具有内環醯胺鍵結(”内醯胺”)之環系統Qb之合成係自丙 一酸一酯衍生物Β·3開始進行。所使用之衍生物為二或三 親電子物質,其係在與胺類、羥基胺類或肼類Β.4反應期間 %化。脫離基LG並非絕對必須存在於化合物Β·3中。代替 藉由脫離基活化之親電子性碳,親電子性羰基碳亦為可能。 右裱系統Qb為吡啶、吡畊或嘧啶,則藉由脫離基乙(}(例 如齒素、-SCN或甲氧基)活化之吡啶基、吡畊基或嘧啶基羧 酸酯類B.5可以親核方式被相應醇類、硫醇類或胺類B.6取 代。 最後,在某些環系統Qb中之基團群Qa_W_亦可藉由在sp3_ 取代之碳原子(X = >CH-)上之單一親核性取代或過渡金屬催 化取代而被引進。關於後者之先決條件係為sp2_混軌域之碳 原子(X = >C=)在連接點上之存在。此反應需要環狀羧酸酯 類B.7 ’其係藉由電子吸引取代基EWG而被活化,其係同時 為良好脫離基(例如_素、三氟曱烧磺酸鹽、甲烧績酸鹽)。 使此等與胺類、醇類、蝴酸或删酸酯衍生物、鎮或辞有機 物或錫烷 B.8 反應(BUCHWALD-HARTWIG 、SUZUKI、 KUMADA、NEGISHI或STILLE反應)。適用於此等反應之活化 基團EWG與EDG係為此項技藝中所習知,且適當基團r·係 為熟練人員所已知。 使用上述合成方法,且自環狀叛酸酯類或其先質B.14、 B.1-2、Β·3、B.5 及 B.7開始,在與 B.2、Β·4、B.6 及 B.8 反應之 後,係首先獲得羧酸酯類A.1*。於各情況中使此等皂化, 141471 93· 201006838 以形成自由態酸A.1。在基團群_c〇〇R,,中,可具有使得此皂 化作用能夠容易且溫和地進行之基團R”。其包括特別是甲 基、乙基、第三-丁基及苄基酯類,而其他係為熟練人員自 其對此項技藝之一般知識所已知。 使用根據反應圖式B之相應離析物、b.u ' B.3、B 5 及Β·7,環狀叛酸類a.1係利用其環系統Qb可被引進根據本 發明之化合物⑴中之方式獲得。 在根據本發明化合物⑴中之環系統亇之一些較佳具體
實施例係列示於下文(表抑)。在終j巾之結構細節係被畫 出,以致於各情況中,對單位砰之鍵結係示於頂部,而對 醯胺鍵結-C(〇_-之幾基石炭之鍵結係示於底心於底部右 邊0 在結構細節中之箭頭係表示鍵結,其可為單或雙鍵,而 在有兩個箭頭於結構細節中指向相鄰鍵結之情況下,於各 情況中至多只有-個雙鍵可存在。未具有箭頭指向彼等之 鍵結係具有所示之鍵結排列。 以符號*,,標示之環員可為單位偶、=CH、-NH、A、_〇 或-s,而以符號”#"標示之環員可為單位=(:11_與=\。
%員*與’以及以箭頭標示鍵結之鍵結排列,係; 依賴彼此。其僅可整體經選擇,以形成安定化學系絶 例如’兩個相鄰環員,不能夠皆同時表示單位_〇_。判斷】 種類之化學系統之安定性係在熟練人員之能力内。 在由於上文所提及資訊之結果所獲得之環系統炉中, 或多個氫原子可視情況互相獨立地被如前^義之心 141471 -94- 201006838
或Rb取代。 表B-I
(w)
特佳者為根據表B_I之環系統Qb,其中(^僅帶有明確地示 於表B-I中之取代基,及視情況亦為一或兩個取代基,各獨 立選自鹵素、(^_6烷基及=0中。
表 B-II
Qb-1 Qb-2 Qb-3
QM
141471 95- 201006838
Cl
Qb-a
Qb-9 Qb-i〇
Qb-7
Qb-13
Qb-14
Qb-15 Qb-16
Qb-11 Qb-12
Qb*25 Qb-26
〇b-27 Qb_28 Qb_29
Qb-24
Qb-30
Qb_31 Qb-32
Qb-33 Qb.34
Qb-35 Qb-36
〇b-37 Qb.38
Qb-39 Qb-40
Qb-41 Qb-42
亦較佳為根據表B-II之環系.統Qb-1至Qb_43,其中〆或多 氯原子可各互相獨立地被上文定義之Ra及/或Rb取代。 在表Β-Π中之結構細節係被畫出,以致於各情況中,對 單位W之鍵結係示於頂部,而對醯胺鍵之羰基 碳之鍵結係示於底部或於底部右邊。 亦較佳為如表B-II中所示之環系統Qbj至Qb_43 (意即在 141471 •96- 201006838 其他情況下未經取代)β 需要B.l-l、b.u、Β·3、B.s及μ之離析物,其係用以併 入/建構環系統Qb’係可市購獲得,已於先前在文獻中描述, 或可類似已發表之方法製成。
下列離析物酯類(表Β-ΠΙ)可用以合成根據本發明之較佳 化合物⑴。基團R·’可為允許單一皂化作用(一般羧基保護 基)之任何基團,較佳為Ci_6烷基,特佳為甲基、乙基及第 三-丁基。視情況’離析物酯類係另外具有保護基或必須具 有此種基團。
表 B-III
0
0
OFT 141471 •97- 201006838
根據表Β-ΙΙΙ之酯類,其並非市購可得,可根據或類似下 列刊物中之方法製成: J. Chem. Soc. Perkin 1, 1989, 721-731 J. Am. Chem. Soc., 1997, 4285-4291 ;
Monatsheft fiir Chemie, 1995, 91-97 ;
Liebigs Ann., 1927, 278-307 i EP 0 180 787 ;
Heterocycles, 2005, 77-94 ;
Synth. Commun., 1989, 2087-2093 141471 -98- 201006838 反應圖式c
GXw
Ο Α.1
丫山、/WG Ο Α.10 C.2
EWG=電子吸引基® ’例如齒素、三氟曱烧續酸鹽、甲燒石黃酸鹽,以及-0Η 或脫離基-X在(經活化)羧基-C(〇)〇H/-C(0)X中[例如其中c(〇>] EDG =電子排斥基團,例如娜邮.%、_MgHal、力制、s啤或氨 經由前文所述中間物C1之合成’其中根據本發明之化合 物⑴係最後在一或多個步驟中,藉由使qH*轉化成qH (例 如經由與化合物C.2反應;反應圖式〇而獲得,係主要用於 QH之下文具體實施例 141471 •99· 201006838
QH-ia
QMb
QH-1c
QM-1d Ό^。'Λ#。" Q«-1f Q^ig QH-1h Q«-1e
… 叫丨 0,^ 其中B表示=CR9R10或=NRU,且虛線顯干戸也 〇1Mk 狀原子,環系統 QH可經過其間連接至連結基L。所示之 „ 、 系統QH-la至 Q -lk可各視情況互相獨立地在一或多 ^ luv有氫之碳原子 上被吧及/或妒取代。 在根據本發明化合物⑴中之B之典型 下文,以QH-la為基礎。 具體實施例係示於
QH-1a.3
QH-1a.4
0 QH-1a.5
P
QH-1a.6 此外,在關於=CR9Ri〇或=NRn之定義範圍内,更多具體 實施例係為可能,且特別是在基團群B中,與至 QH-la.6不同,其他環系統可存在,或此等環系統在該定義 範圍内亦可經單-或多取代。相應之具體實施例亦可自 QH-lb 至 QH_lk (QH 处 j 至 QH_lb 6、QH 山^ 至 qH 山 6 等)開 .loo- 141471 201006838 始。具體實施例QH-la至QH-lk,或更尤其是QH-la.l至 QH_la.6,例如可經由下列關鍵中間物QH*-la.l至QHMa.3 (以QH_la為基礎,而且類似關於QH-lb至QH-lk製成)而合成
利用此等中間物以合成具體實施例QH-la.l至QH-la.6,或 φ 合成類似QH-la.l至QH-la.6之許多具體實施例,反應物C.2 之合成及中間物本身之製備係詳細描述於文獻中。 • QH-la.l或類似具體實施例: WO 96/40116、WO 98/07695、WO 98/50356、WO 00/35908、 US 2005/0090541 ' WO 2008/005457 • QH-la.2、QH-la.3或類似具體實施例: WO 99/15500 > WO 00/56710 • QH-la.4或類似具體實施例: φ WO 02/094809 ' WO 03/053330 > WO 03/082853 ' WO 2005/061519 • QH-la.5或類似具體實施例: WO 2005/087726 ' WO 2008/152013 . · QH-la.6或類似具體實施例: WO 2008/152014 為能夠併入環系統QH或QH*,其係衍生自上文所提及之 QH-la至QH-lk ,在根據反應圖式A-1至A-4及反應圖式C之 標的結構中,可使用其相應之反應物 141471 •101- 201006838 A.2 (R4 )或 A.2* (R4 -ΝΗ-L-QH *), A.4 (EWG,Qh)或 A.4*(EWG-QH*), A.6(EDG-QH)或 A.6*(EDG QH*),及 A.12 (R* * -QH)或 Α·12* (R“ -QH *) 而活化取代基EWG與EDG或連結基片段R**係位於QH/QH* 上,其方式係致使其位置相應於對連結基單位L之稍後鏈 結點。此種成份之許多合成實例亦可參閱前文所引述及另 外在EP 0 436 333中之文獻。此種類之其他成份亦可直接市 購獲得。 除了具體實施例QH-la至QH-Ik以外,亦有經由根據本發 月化口物⑴中之反應物 A.2/A.2、A.4/A.4*、A.6/A.6* 或 A.12/A.12* 併入其他j展系統qH之可能性。其包括特別是下列系統qH :
QH-2c.1
QH-2d
Q^d.l Q^e QH.2f
QH-2g QH-2h
Q«-2i
Q»~2k 141471 201006838
QH-3a QH-3b
QH-3c
QH-3e
N
QH-4a
、N N H QH-5a
QH-7a
QH-9a
QH-10a
QH-3d
N- QH-7b l,
QH-9b QH-10b R8 QH-11a
Ah Ah Q«-7d QM-ea Q«-8b H-10c
QH-11b
QH-7C
H-10d
QH-12a
QH-10e
QH-12b 上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或 多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,而 均如前文定義。 141471 - 103- 201006838 適用於此種併入之相應反應物之合成係描述於文獻中, 或可類似已發表之方法進行: • QH-2a ' QH-2b ' QH-2c ' QH-2d : WO 2007/117607 ' WO 2008/079988 • QH-2e ' QH-2f: J. Med. Chem. 2000, 4606; J. Med. Chem. 2005, 2371 - • QH-3a、QH_3b、QH-3c、QH-3d、QH-3e : WO 01/53268、 WO 03/035065 > WO 03/024969 ' WO 2008/005457 • QH-4a > QH-4b ' QH-4c ' QH-4d ' QH-4e : WO 2008/005457 • QH-5a ' QH-5b: WO 2008/005457 ❹ • QH-6a、QH-6b、QH-6c、QH-6d : WO 2008/005457 • QH-7a、QH-7b、QH-7c、QH-7d : WO 2008/107444 • QH-9a、QH-9b、QH-9c、QH-9d : WO 03/057695 • QH-10a、QH-10b : WO 2006/134318、WO 2007/077435 • QH-10c、QH-10d、QH-10e: WO 2007/09917卜 WO 2006/108488、 WO 2007/068619 ' WO 2004/013144 ; J. Med. Chem. 2006, 7247 • QH-11a、QH-lib : WO 2008/005457 參 • QH-12a、QH-12b : WO 2008/003766 • QH-13 : WO 2004/087707 • QH-14 : WO 2006/106326 • QH-15 : WO 2004/046120、WO 2006/050249 ' 可根據反應圖式A-l至A-4及反應圖式C中所述之方法被 併入或合成之連結基單位L,其典型具體實施例如下(於各 情況中之符號係為致使對基團A之鍵結係示於左邊,而對 環系統QH之鍵結係示於右邊): 141471 •104- 201006838 (A)
(QH)
COOH
CONHMe L-1 L-2 L-2a L-2b ,<J <J~\; ZyXYj ,-ν〇^/ 'Π / (^s / V h2noc , CONHEt XCONHPr 0 L-2d L-2e L-2f L_2g .-CO^ 厂S / Γ :. NCOOMe XCON(Me)2 HOOC | L-2i L-2j L-2k / A ,,.ΓΎ0、 ' / · L-3 L-3a L-3b L-3c
L_2h
L-3d
141471 -105- 201006838
L-3t L-4 L-5 L-5a L-5b
L-5c L-6 L-7 L-8
L-9 L-10 U-11 L-12
L-13
L-16h L-16i
L-22c L-22d L-22e
L-22b
141471 -106- 201006838 ㈧ / J)1-1O^S (QH) COOMe L-22h
L-22i N-N NCONHMe L-22j 1
L-23
L-24
L-25
L-27 L-26 L-28 ❿
CONHMe L28b
conh2
S L>28c L-28d L-29
Cl
L-29b L-29c L-29d conh2 L-29e 丫0 CONHMe L_29f COOH L-29g
L-29h
L-29i 丫0 COOMe L-29j L-29k O 、、 -o L-29i
L-29m L-29n L-29o L-29p s—7 COOMe L-29q COOMe L-29r
L-29u L>29s L-29t
L-30 L-31 L-31a IT ' N〜N L-32
L-33 141471 • 107- 201006838
L-34
L-35
L-35a
L-36a L-36
L>38 L-39
L-40
L-44 L-45 L-42 乂、' L-42a L-43
L-48 -·ΧϊΛ L-51 L-52
L-53 L-49
L-54 L-50
L-55
L*56 在根據本發明化合物⑴中之其他典型連結基L係選自 L-l、L-2、L-2a、L-2b、L.2c、L-2d、L-2e、L-2f、L-2g、L-2h、 L-2i、L-2j、L-2k、L-3、L-3a、L-3b、L-3c、L-3d、L-3e、L-3f、 L*-3g、L-3h、L-3i、L-3j、L-3k、L-31、L-3m、L-3n、L-3o、 L-3p、L-3q、L-3r、L-3s、L-3t、L_4、L-5、L-5a、L-5b、L_5c、 L-6、L_7、L-8、L-9、L-10、L-ll、L_12、L-13、L-14、L-15、 141471 -108 - 201006838 L-16、L-16a、L-16b、L-16c、L-16d、L-16e ; L-16f、L-16g、 L-16h、L-16i、L-17、L_18、L-19、L-20、LJl、L-22、L-22a、 L-22b、L-22c、L-22d、L-22e、L-22f、L-22g、L-2211、L-22i、 L-22j、L-23、L-24、L-25、L-26、L-27、L-28、L-28a、L-28b、 L-28c、L_28d、L-29、L-29a、L-29b、L-29c、L-29d、L.29e、 L-29f、L-29g、L-29h、L-29i、L-29j、L-29k、L-291、L-29m、 L-29n、L-29o、L-29p、L-29q、L-29r、L-29s、L-29t、L-29u、 L-30、L-31、LJla、L-32、L-33、L-34、L-35、L-35a、L-36、
L-36a、L-37、L-37a、L-37b、L-37c、L-37d、L-37e、L-37f、 L-37g、L-38、L-39、L-40、L-41、L-42、L-42a、L-43、L-44、 L-45、L-46、L-47、L-47a、1-53、L-54、L-55 及 L-56 中。
a)自由態環狀羧酸類A.1之合成 關於合成A.la之方法
使氫化鈉(60%; 28.6毫克,0.714毫莫耳)懸浮於1.5毫升DMF 中,與羧酸酯B.l-la (100毫克,0.649毫莫耳)合併,及在20 °C下攪拌45分鐘。將溴化苄B.2a (134毫克,0.649毫莫耳)計 量加入此懸浮液中,且將其在20°C下再攪拌3小時。將反應 混合物與1N鹽酸及DCM合併,分離出有機相,並以1N鹽酸 萃取2x。然後,使有機相脫水乾燥,於真空中脫除溶劑, 而獲得羧酸酯 A.fa (HPLC-MS: tRet.= 1.50 分鐘;MS(M+H)+ = 141471 -109· 201006838 281 ;方法 FECB3)。 使中間產物A.l、溶於曱醇中,且與IN氫氧化鈉溶液合 併。在20°C下16小時後,將混合物以水稀釋,並以DCM萃 取。拋棄有機相,使水相酸化,及以DCM萃取。使有機相 脫水乾燥,於真空中脫除溶劑,而獲得自由態羧酸A.la (HPLC-MS: tRet.= 0.44 分鐘;MS(M+H)+= 267;方法FECB3)。 關於合成A.lb之方法
Heterocycles 2005, 77-94 Synth. Commun. 1989, 2087-93 使羧酸酯B.l-lb (150毫克,0.594毫莫耳)與碳酸鉋(213毫 克,0.653毫莫耳)懸浮於1.5毫升二氧陸圜中,並攪拌15分 鐘。然後添加溴化苄B.2a (185毫克,0.894毫莫耳),並將混 合物於20°C下再攪拌48小時。將反應混合物以水稀釋,且 以DCM萃取。接著,使有機相脫水乾燥,及在真空中脫除 溶劑。使殘留物藉RP層析純化(方法製備型HPLC2 ; 35%乙 腈至80%,在10分鐘内),而獲得羧酸酯A.rb (HPLC-MS: tRet.= 1.68 分鐘;MS(M+H)+=311;方法FECS)。 使中間化合物A.fb (38毫克,0.122毫莫耳)溶於0.5毫升 THF中,與0.5毫升1M氫氧化鋰溶液合併,及在50°C下攪拌24 小時。然後,以1N鹽酸使混合物酸化,且以DCM萃取。使 有機相脫水乾燥,於真空中脫除溶劑,而獲得自由態羧酸 141471 •110- 201006838 A.lb(HPLC-MS: tRet.= 1.65 分鐘;MS(M+H)+= 283;方法FECS)。 關於合成A.lc之方法
HN
Ο A.1c 使羧酸酯B.5a (200毫克,0.635毫莫耳)與苯胺B.6a (119毫 克,0.925毫莫耳)溶於1毫升二氧陸圜中,且與含二氧陸園
HC1 (476微升,4毫莫耳/毫升)合併。將反應混合物於l〇〇°C 下攪拌16小時,然後在真空中脫除溶劑。使殘留物藉RP層 析純化(方法製備型HPLC1 ; 5%乙腈至50%,在10分鐘内), 而獲得自由態酸A.lc (HPLC-MS : tRet.= 1.27 分鐘;MS(M+H)+ = 251 ;方法 FECB4)。 關於合成A.ld之方法
F
141471 -111 - 201006838 使碳酸鉋(1.77克,5.43毫莫耳)懸浮於10毫升DMSO中,與 羧酸酯B.l-lc (1.00克,5.43毫莫耳)合併,及在20°C下攪拌10 分鐘。然後添加碘化曱烷(0.338微升,5.43毫莫耳),並將混 合物於20°C下攪拌16小時。使粗產物藉RP層析純化,而獲 得羧酸酯 B.l-ld (HPLC-MS : tRet .= 0.64 分鐘;MS(M+H)+= 199 ; . 方法 FEC3)。 、 使氫化鈉(60% ; 158毫克,3.32毫莫耳)懸浮於8毫升DMF 中,與羧酸酯B.l-ld (565毫克,2.85毫莫耳)合併,及在20°C 下攪拌20分鐘。將溴化苄B.2a (0.384微升,3.00毫莫耳)計量 ® 加入此懸浮液中,並將混合物於20°C下再攪拌3小時。將反 應混合物與1N鹽酸合併。濾出所形成之沉澱物,及乾燥, 而獲得羧酸酯 A.l*d (HPLC-MS : tRet .= 1.65 分鐘;MS(M+H)+ = 325 ;方法 FECB4)。 使中間產物Afd溶於甲醇中,且與1N氫氧化鈉溶液合 併。在20°C下16小時後,將混合物以水稀釋,並以DCM萃 取。拋棄有機相,使水相酸化,及以DCM萃取。使有機相 脫水乾燥,於真空中脫除溶劑,而獲得自由態羧酸A.ld (HPLC-MS : tR e t = 1.75 分鐘;MS(M+H)+ = 297;方法 FECSUNFIRE)。 141471 -112- 201006838 關於合成A.le之方法
使3-胺基-吡畊-2-羧酸(3.1克,22.3毫莫耳)溶於H2S〇4 (18毫 升)中,同時以冰冷卻,並攪拌。硝基磺酸係藉由使硫酸來 到〇 c,並慢慢添加亞硝酸鈉,製自NaN〇2(2 〇克,28 8毫莫 耳)與H2S〇4(22毫升)。將此溶液於〇°c下慢慢逐滴添加至上
文所提及之溶液中,且攪拌2小時。然後,將所獲得之溶液 慢慢逐滴添加至冰水混合物中,而獲得3_酮基_3,4_二氫_?比畊 -2-緩酸(HPLC-MS : tRet = 〇.〇8 分鐘;139 ;方法 LCMSBAS1)。 使3-酮基-3,4-二氫-峨畊-2-羧酸(2.5克,18.0毫莫耳)溶於
MeOH (120毫升)中,且與HC1 (12.5毫升,50.2毫莫耳;4M, 在二氧陸圜中)合併。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。 接著移除溶劑,而獲得羧酸曱酯B.l-le (HPLC-MS : tRet = 0分 鐘;MS(M-H) = 153 ;方法 LCMSBAS1)。 使羧酸曱酯B.l-le (2.7克’ 17.4毫莫耳)溶於二氧陸圜(30毫 Π1471 •113· 201006838 升)中,與NaH (1.4克,34.9毫莫耳)合併,及在室溫下攪拌 15分鐘。然後添加3,4-二氟溴化芊B.2a (2.26毫升,17.4毫莫耳) ,並將反應混合物加熱至50°C,歷經5小時。以NaHC03使反 應淬滅,以HC1 (2M)酸化,而獲得羧酸甲酯A.l* e (HPLC-MS : tRet.= 〇 分鐘;MS(M+H)+=281;方法LCMSBAS1)。 使羧酸曱酯Afe (166毫克,0.592毫莫耳)溶於4毫升曱醇 中,且與0.7毫升1N氮氧化鈉溶液合併。在20°C下攪拌5小 時後,以IN HC1使反應混合物酸化,並以DCM萃取。使有 機相脫水乾燥,移除溶劑,而獲得自由態羧酸A.le (HPLC-MS: tRet.= 0 分鐘;MS(M-H)-= 265;方法 LCMSBAS1)。 關於合成A.lf與A.lg之方法 κΙ η Η
NaOH, MeOH 24 h, RT
NaOH, MeOH 24 h, RT
141471 201006838 使3,6-二氣-嗒啡_4-羧酸(4.0克,20.7毫莫耳)溶於二氧陸圜 中,與HC1 (20.7毫升,1M,在H20中)合併,及在90°C下授 拌4小時。濾出所形成之沉澱物,乾燥,而獲得6_氯基_3_酮 基-2,3-二氮-σ荅p井-4-緩酸。 使6-氣基-3-酮基-2,3-二氫-塔畊-4-羧酸(2.0克,11.2毫莫耳) 溶於MeOH (20毫升)中,與濃h2s〇4(2毫升)合併,且加熱至 彿騰’歷經3小時。將反應溶液與h2〇合併,以dcm萃取, 以NaCl溶液洗滌,於MgS〇4上脫水乾燥,移除溶劑,而獲得 竣酸甲醋 B.l-lf (HPLC-MS : tRet = 1.47 分鐘;MS(M+H)+= 189 ; 方法 AFEC:)。 使羧酸曱酯B.l-lf (1.0克,5.56毫莫耳)溶於MeOH (30毫升) 中,與Pd/C (100毫克,5%)合併,及在2巴下氫化2小時。過 滤反應混合物’移除溶劑’而獲得羧酸曱酯(jjpLC MS : tRet, 0.37 分鐘;MS(M+H)+= 157 ;方法 AFEC)。 使NaH (325毫克,8.14毫莫耳,60%)懸浮於DMF (30毫升) 中,與羧酸甲酯B.l_lg(1.14克,7·4〇毫莫耳)合併,及在室溫 下攪拌20分鐘。然後添加3 4_二氟溴化苄(〇 %毫升,7 4〇毫 莫耳),並將反應混合物於室溫下攪拌24小時。使反應混合 物溶於Ηζ〇中,以DCM萃取,以Naa溶液洗滌,在MgS〇4上 脫水乾燥,及移除溶劑。使粗產物藉管柱層析純化 (CH3CN/H2〇 , 1〇%至90%),而獲得羧酸甲酯A.fg。 類似上文所提及B.l_lg至Aj-g之反應,亦可反應成 A.l*f 〇 將叛酸甲g曰Α·1 g與水溶液及甲醇性Na〇jj之混合物(5 6毫 141471 -115- 201006838 升,2M,1:1)合併,並於室溫下攪拌12小時。以HCl (5毫升, 2M)使反應混合物酸化,濾出所形成之沉澱物,乾燥,而獲 得自由態羧酸八.18(1^0:-]\^:4化=2.14分鐘;]^5(厘+11)+ = 267 ;方法 AFEC)。 類似上文所提及A.fg至A.lg之反應,A.;Tf亦可反應成 A.lf。 關於合成A.lh之方法
使羧酸酯B.l-lb (30毫克,0.114毫莫耳)、碳酸鉋(41毫克, 0.125毫莫耳)及碘化鈉(51毫克,0.342毫莫耳)懸浮於0.3毫升 水與0.3毫升THF中,並攪拌15分鐘。添加溴化芊B.2b (26毫 克,0.114毫莫耳),且將混合物於20°C下再攪拌24小時。將 反應混合物以水稀釋,以DCM萃取,使有機相脫水乾燥, 及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉RP-層析純化(方法製備 型HPLC2 ; 15%乙腈至90%,在10分鐘内),而獲得羧酸乙酯 A.l*h (HPLC-MS : tRet.= 1.57 分鐘;MS(M+H)+= 329 ;方法 FECB5)。 使中間化合物Afh (27毫克,0.082毫莫耳)溶於0.5毫升 THF中,與0.5毫升1M氫氧化鋰溶液合併,及在50°C下攪拌 24小時。然後,以1N鹽酸使混合物酸化,以DCM萃取,使 141471 -116- 201006838 有機相脫水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得自由態羧酸 A.lh (HPLC-MS : tRet.= 1.77 分鐘;MS(M+H)+= 301 ;方法 FSUN)。 關於合成A.li與A.lj之方法
Li0H/H20/THF
/>=V〇h Ο A.1j
使丙二酸二乙酯衍生物B.3a (100毫克,0.495毫莫耳)與肼 B.4a (97毫克,0.495毫莫耳)懸浮於0.5毫升醋酸中,並在95 °C下攪拌3小時。於真空中脫除溶劑,並使粗產物藉RP-層 析純化(方法製備型HPLC2 ; 20%乙腈至75%,在10分鐘内), 而獲得羧酸乙酯 A.l*i (HPLC-MS : tRet .= 1.77 分鐘;MS(M+H)+ = 261 ;方法 FSUN)。 使羧酸乙酯A.fi (22毫克,0.085毫莫耳)與碳酸鉋(30毫 克,0.093毫莫耳)懸浮於0.3毫升THF中,並攪拌15分鐘。添 加碘化曱烷(5微升,0.085毫莫耳),且將混合物於20°C下再 攪拌24小時。將反應混合物以水稀釋,以DCM萃取,使有 機相脫水乾燥,及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉RP-層析 141471 •117- 201006838 純化(方法製備型HPLC2 ; 20%乙腈至90%,在10分鐘内), 而獲得羧酸乙酯 Α.Γ』·(HPLC-MS : tRet.= 1.60 分鐘;MS(M+H)+ = 275 ;方法 FSUN)。 使中間化合物A.l*j (35毫克,0.128毫莫耳)溶於0.5毫升 THF中’與0.5毫升1M氫氧化鋰溶液合併,及在5(TC下授拌 24小時。然後,以1N鹽酸使混合物酸化,以DCM萃取,使 有機相脫水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得自由態羧酸 A.lj(HPLC-MS: tRet.= 1.60 分鐘;MS(M+H)+=247;方法FSUN)。 類似上述A.l*j至A.lj之反應,Α·1*ί亦可皂化成A.li。 _ b)活化成份EWG-QH A.4或EWG-QH* A.4*之合成 關於合成A.4b之方法
使2,6-二溴基喳唑啉A.4*a (200毫克,0.697毫莫耳)與苯胺 (97毫克’ 1.045毫莫耳)溶於1毫升二氧陸圜中,且與含二氧 陸圜HC1 (174微升,4毫莫耳/毫升)合併。將反應混合物於 l〇〇°C下攪拌16小時,在真空中脫除溶劑,使殘留物藉处層 析純化(方法製備型HPLC1 ; 10%乙腈至60% ,在1〇分鐘内), 而獲得 A.4b (MS(M+H)+= 300/302 ;方法 FECB3)。 類似A.4b ’ A.4c亦可製自A.4*a與4-二甲胺基曱基-苯胺。 一般而言,結構上不同之苯胺可依此方式與A.4*a反應。 141471 -118- 201006838
關於合成A.4d-PG與A.4f-PG之方法
使4-氣基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶A.4d (5.00克,32.56毫莫耳) 溶於150毫升THF中’並在5分鐘内,與第三-丁醇鉀(4.6〇克, 41.07毫莫耳)合併。使此混合物冷卻至1(rc,且於1〇分鐘内, 將氣化苯磺醯(5.40毫升,42.31毫莫耳)添加至其上。移除冷 卻,並將混合物在2(TC下攪拌。3小時後,添加1〇毫升水, 且將混合物再攪拌10分鐘。然後在真空中脫除溶劑,使殘 留物溶於醋酸乙酯與氣化鈉水溶液中,及萃取。使有機相 脫水乾燥’在真空中脫除溶劑,而獲得A.4d-PG (MS(M+H)+ = 294/296 ;方法 FECB3) 〇 使A.4d-PG (2.50克’ 8.51毫莫耳)溶於80毫升THF中,並在 氬大氣下冷卻至-78°C。在15分鐘内,將已溶於環己烷中之 LDA (8.5毫升’ 12.75宅莫耳)添加至此混合物中。在π。。下 揽拌1小時後,將混合物與碘(2 38克,9 36毫莫耳)合併,使 其溶於20毫升THF中,並在_78t下再攪拌一小時。將反應 混合物與1〇毫升1N鹽酸溶液合併,且於2〇t>c下攪拌1小時。 141471 -119- 201006838 然後移除溶劑,使殘留物藉RP-層析純化(方法製備型 HPLC2; 20%乙腈至95%,在12分鐘内),而獲得人.4、-卩0(1^1^-MS: tRet.= 2.07 分鐘,MS(M+H)+= 420/422;方法FECSUNFIRE)。 使A.4*e-PG(300毫克,0.715毫莫耳)、苯基硼酸(90毫克, 0.738毫莫耳)、碳酸鉋(348微升,1.72毫莫耳;70%水溶液) 及Pd-DPPF (60毫克,0.074毫莫耳)溶於1.2毫升THF中,並在 20°C下攪拌16小時。移除溶劑,使殘留物藉RP-層析純化(方 法製備型HPLC2 ; 30%乙腈至95%,在12分鐘内),而獲得 A.4f-PG (HPLC-MS : tRet.= 2.04 分鐘,MS(M+H)+= 370/372 ;方法 FEC3) 〇 關於合成A.4g-PG與A.4h之方法
尿素 180°C
A.4g-PG或A.4h係根據WO 2007/117607製成:使2-胺基-3-曱 氧基苯甲酸(20.0克,119.64毫莫耳)懸浮於氯仿中,冷卻至0 °C,且與溴(6.48毫升,126.56毫莫耳)合併,使其溶於100毫 141471 -120- 201006838 升氯仿中。於添加後,將反應混合物加熱至20°C,並在此 溫度下攪拌16小時。濾出沉澱物,乾燥,而獲得2-胺基-5-溴基-3-甲氧基苯曱酸(HPLC-MS : tRet.= 1.76 分鐘,MS(M+H)+ = 246/248 ;方法 FECS)。 ’使2-胺基-5-溴基-3-甲氧基苯曱酸(20.0克,81.30毫莫耳)懸 浮於250毫升THF中,冷卻至0°C,且與硼烷-THF複合物(315 毫升,0.315莫耳)合併。將反應混合物於20°C下攪拌5天, 然後與10毫升EtOH合併,攪拌15分鐘,接著在250毫升水中 攪拌。將混合物以DCM萃取3x,使合併之有機相脫水乾燥, 及在真空中脫除溶劑。使粗產物懸浮於DCM中,並以400 毫升1N鹽酸萃取2x。以碳酸鉀將合併之水相調整至pH 5-6, 濾出所形成之沉澱物,而獲得(2-胺基-5-溴基-3-甲氧基-苯基)-曱醇(HPLC-MS: tRet.= 1.41 分鐘,MS(M+H)+= 232/234;方法 FEC3) 〇 使(2-胺基-5-溴基-3-甲氧基-苯基)-甲醇(10.1克,43.53毫莫 φ 耳)溶於70毫升氯仿中,與二氧化錳(5.99克,68.94毫莫耳) 合併,並在20°C下攪拌16小時。濾出固體,於真空中脫除 .溶劑,而獲得2-胺基-5-溴基-3-曱氧基苯甲醛(HPLC-MS : tRet.= 1.91 分鐘,MS(M+H)+= 230/232;方法FSUN)。 將2-胺基-5-溴基-3-曱氧基苯甲醛(2.5克,10.87毫莫耳)與尿 素均勻地混合,並將混合物加熱至180°C。使所形成之熔融 體在此溫度下保持1小時。然後,將反應混合物與水混合, 濾出所形成之沉澱物,乾燥,而獲得6-溴基-8-甲氧基-1H-喳 唑啉-2-酮(HPLC-MS : tRet.= 1.53 分鐘,MS(M+H)+= 255/257;方 141471 201006838 法 FSUN)。 使6-溴基-8-甲氧基_1H_喳唑啉_2-酮(2.62克,10.27毫莫耳) 懸浮於30毫升p〇ci3中,並回流30分鐘。將反應混合物在水 中攪拌,同時溫度絕不超過d。以DCM萃取水相,使有 機相乾燥,而獲得6-溴基-2-氯基-8-甲氧基唑啉(HPLC-MS : tRet.= 1.88 分鐘,MS(M+H)+= 273/275/277;方法FSUN)。 使6-溴基-2-氣基-8-曱氧基-喹唑啉(1.24克,4.52毫莫耳)溶 於7毫升DCM中,與三溴化硼(12.95毫升,12.95毫莫耳)合併, 及在20°C下攪拌2天。然後,將混合物以冰水稀釋,濾出所 ❹ 形成之沉澱物’乾燥,而獲得6_溴基_2_氣-喳唑啉_8_醇 (HPLC-MS : tRet = 1.77 分鐘;方法FSUN)。 使三苯膦(577毫克,2.20毫莫耳)、偶氮二羧酸二-第三_ 丁醋(506宅克’ 2.20毫莫耳)及4-經基-六氫p比咬-1-缓酸第三_ 丁酯(1.32克’ 6.62毫莫耳)溶於6毫升THF中,在20°C下攪拌 15分鐘,接著與6-溴基-2-氣-喹唾淋醇(1.16克,4.45毫莫耳) 合併。於20°C下攪拌24小時後,將混合物以MeOH稀釋,在 真空中脫除溶劑,使粗產物藉RP-層析純化(方法製備型 ❹ HPLC1 ’ 20%乙腈至90% ’在6分鐘内),而獲得4-(6-溴基 氯-喳唑啉-8_基氧基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(HPLC-MS : ' tRet.= 1.99 分鐘;方法FECB5)。 . 將苯胺(2.00 *升,21.48毫莫耳)、Htinig氏鹼(142微升,〇 88 毫莫耳)及4-(6-溴基-2-氯-喳唑啉_8_基氧基)_六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯(195毫克,0.44毫莫耳)於8〇〇c下攪拌4天。然後, 將混合物與1N鹽酸合併,及以DCM萃取。使有機相乾燥, 141471 •122· 201006838 而獲得 A.4g-PG (HPLC-MS : tRet.= 2.13 分鐘,MS(M+H)+ = 499/501 ;方法 FECB5)。 關於合成A.4i之方法
A.4i 6-溴基-2-氣基-5-氟-喳唑啉係類似WO 2007/117607或上文所 提及6-溴基-2-氣基-8-甲氧基-音唑啉之合成,自2-胺基-5-溴基 -6-氟-苯曱腈開始而製成。 使4-二曱胺基甲基-苯胺二鹽酸鹽(435毫克,1.95毫莫耳) 與6-溴基-2-氯基-5-氟-喹唑啉(400毫克,1.53毫莫耳)溶於2.5 毫升NMP中,與4N含二氧陸圜鹽酸(1毫升,4毫莫耳)合併, 及在100°C下攪拌24小時。於真空中脫除溶劑,使粗產物藉 RP-層析純化(方法製備型HPLC2 ; 10%乙赌至80%,在6分鐘 内),而獲得 A.4i (HPLC-MS : tRet.= 1.44 分鐘;MS(M+H)+ = 375/377 ;方法 FECS1)。 關於合成A.4j之方法
A.4j (HPLC-MS: tRet.= 1.92 分鐘;MS(M+H)+= 331/333、;方法 141471 -123- 201006838 FECS1)係類似·/. MM. C%em. 2000, 43, 4606 或/. MM. C/iem. 2005, 2371製成。 關於合成A.4k之方法
THF,環己烷 NaHCOa 20°C, 2h
使l-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮(10克,0.052莫耳)、碳酸氫 鈉(19.35克,0.058莫耳)及異丙胺(5毫升,0.058莫耳)溶於35 毫升THF與200毫升環己烷中,並在20°C下攪拌2小時。使反 應溶液經過矽膠過濾,於真空中脫除溶劑,而獲得1-(2-氯基 -4-異丙基胺基-嘧啶-5-基)-乙酮(HPLC-MS: tRet.= 1.73分鐘, MS(M+H)+:= 214/216;方法 FECB3) 〇 使1-(2-氣基-4-異丙基胺基-嘧啶-5-基)-乙酮(11.1克,0.052莫 耳)與硫代甲醇鈉(5.75克,0.078莫耳)溶於100毫升二氧陸圜 中,並在20°C下攪拌16小時。在真空中脫除溶劑,使殘留 物溶於醋酸乙酯中,及以水萃取2x。使有機相脫水乾燥, 在真空中脫除溶劑,而獲得1-(4-異丙基胺基-2-曱基硫基-癌 141471 -124- 201006838 咬-5-基)-乙酮(HPLC-MS: tRet = 1.82 分鐘,MS(M+H)+= 226;方 法 FECB3)。 將氫化鈉(16.75克,0.042莫耳)置於2〇〇毫升二氧陸圜中, 且與膦酸基醋酸三乙酯(83.8毫升,0.419毫莫耳)合併,致使 皿度不超過5 C。在添加完成後,將混合物加熱至2〇°c,並 將已溶於100毫升二氧陸圜中之^(4—異丙基胺基冬甲基硫基 -嘧啶-5-基)-乙酮(iu克,〇.049莫耳)添加至其中。將混合物 在90 C下攪拌16小時,然後與1〇%氯化鈉溶液合併,及以醋 酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥,於真空中脫除溶劑,並 使粗產物藉正相層析純化(環己烷/醋酸乙酯9〇: 1〇— 5〇:5〇, 在45分鐘内;流率200毫升/分鐘),而獲得8異丙基_5f基 -2-曱基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(HPLC-MS : tRet = 1.74 分 鐘;MS(M+H)+= 250;方法 FECS1)。 使8-異丙基-5-甲基-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (4.88 克 ’ 〇.〇2 莫耳)、NBS (6.97 克 ’ 0.039 莫耳)及 AIBN (250 毫 克,1.524毫莫耳)溶於30毫升Dmf中,並在2〇。(:下攪拌3小 時。接著在真空中脫除溶劑,使殘留物溶於醋酸乙酯中, 且以硫代硫酸鈉溶液與水萃取。使有機相脫水乾燥,在真 空中脫除溶劑’並使殘留物溶於3〇〇毫升dcm中,且與間― 氣過苯甲酸(7.68克,0.045莫耳)合併。在混合物已於沈它下 授拌2小時後’將其以硫代硫酸納溶液與碳酸氫納溶液萃 取,脫水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得6_溴基_8異丙基 -2-曱烧續醯基-5-曱基-8H-p比咬并[2,3-d]喷咬-7-酮(HPLC-MS : ^1.= 1.62分鐘’%8(^1+^1)+= 362;方法1^^63)0 141471 125- 201006838 在如前文A.4i合成中所述之相同反應條件了,使6漠基木 異丙基-2-甲院績酿基-5-甲基_8H_吡啶并[2,3__唆彳酮與4_ 嗎福啉_4-基-苯胺反應,而獲得A.4k(HpLc_Ms: &以=215分 鐘;MS(M+H)+= 459;方法 LCMSBAS1)。 關於合成A.41之方法
A.4I A.41係按WO 2008/008821中所述製成 關於合成A.4m之方法
CI o2n
Cl
〇2N
A.4m
CuCN NCs-N. ^Cl
使2,6-二氣-3-硝基-吡啶(2.5克,12.9毫莫耳)溶於THF與 NMP之溶劑混合物(5:1,13毫升)中,與二刮勺尖量之碳化 矽及CuCN (2.3克,26.0毫莫耳)合併,並在微波反應器中加 熱至180°C,歷經45分鐘。然後,使所獲得之固體懸浮於H20 中,以醋酸乙酯萃取,以NaCl溶液洗滌,使有機相於MgS04 上脫水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得6-氣基-3-硝基-说 141471 • 126- 201006838 啶-2-甲腈(HPLC-MS : tRet = 1·01 分鐘,MS(M+H)+= 182,方法 LCMSBAS1)。 使6-氣基-3-硝基-p比啶-2-曱腈(100毫克’ 0.54毫莫耳)溶於 EtOH (1毫升)中,與SnCl2(413毫克,2,18毫莫耳)合併,且加 熱至9(TC,歷經3小時。然後移除溶劑,使殘留物溶於醋酸 乙酯中,首先以NaHC03洗滌至pH 7,接著以NaOH (2M)洗滌 至pH 8-9。然後,使殘留物經過Celite®過濾,以醋酸乙酯再 一次萃取濾液,並使合併之有機相在Na2S04上脫水乾燥。 於真空中脫除溶劑,而獲得3-胺基-6-氯-吡啶-2-羧酸醯胺 (HPLC-MS: tRet.= 0.78 分鐘,MS(M+H)+= 172,方法LCMSBAS1)。 使3-胺基-6-氯-p比啶-2-羧酸醯胺(94毫克,0.55毫莫耳)溶於 濃HC1 (0.5毫升)中,並加熱至110°C,歷經5小時。然後移除 溶劑’而獲得3-胺基-6-氯-被°定-2-缓酸。 使3-胺基-6-氣-峨啶-2-羧酸(95毫克,0.55毫莫耳)溶於THF (1毫升)中,且與BH3-THF複合物(2.2毫升’ 2.2毫莫耳,1M, 在THF中)合併。將反應混合物在20°C下攪拌2天。以稀HC1 與H20使反應停止,接著以NaHC03中和,以EtOAc萃取,使 有機相於MgS04上脫水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得(3-胺基-6-氯-吡啶-2-基)-甲醇(HPLC-MS : tRet.= 0.79分鐘, MS(M+H)+= 159 ;方法 AFEC) 〇 使(3-胺基-6-氯比啶-2-基)-甲醇(998毫克,4.0毫莫耳)溶於 DCM中,且與Μη02(697毫克,8.0毫莫耳)合併。24小時後, 添加另外2當量Μη02,並將混合物在室溫下再攪拌24小時。 然後,使反應混合物經過Celite®過濾’移除溶劑,而獲得3- 141471 -127- 201006838 胺基-6-氣-吡啶-2-羧曱醛(HPLC-MS : tRet = 1.88分鐘, MS(M+H)+= 157 ;方法 AFEC)。 將3-胺基-6-氣-峨啶-2-羧曱醛(3.2克,13.0毫莫耳)與尿素 (7.8克’ 130毫莫耳)充分地混合,並在預熱油浴中加熱至18〇 °C ’歷經3小時。然後’使反應混合物懸浮於%〇中,遽出 - 沉殿物’而獲得6-氣基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮。 使6-氯基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮(3.4克,5.2毫莫耳)溶於 POCl3(55毫升)中,並將混合物加熱至,歷經3小時。 接著’將反應混合物逐滴添加至冰水中,以DCM萃取,使 β 有機相於MgS04上脫水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得2,6-二氣-ρ比啶并[3,2-d]嘧啶(HPLC-MS: MS(M+H)+= 200;方法 AFEC)。 在如前文關於合成A.4i所述之相同反應條件下,使2,6-二 氣-吡啶并[3,2-d]嘧啶與苯胺反應,而獲得A.4m (MS(M+H)+ = 257/259 ;方法 LCMSB AS 1)。 化合物Α·4η、Α·4ο及Α·4ρ可類似A.4m,自其相應之羧酸類 開始而製成。2-胺基-5-氯-菸驗酸係用於A.4n,然而3-胺基-6-氣-吡畊-2-羧酸係用於A.4o。
c)成份 HR4 N-L-QH * A.2* 或 HR4 N-L-QH A.2 之合成 關於合成A.2*a之方法 141471 -128- 201006838
Α.4·ρ (B〇c)2n^^
Ο A.2a A.3a
使溴基二氫啕哚酮Α·4*ρ (3.433克,16.19毫莫耳)、A 3a (5 〇 克,19.43毫莫耳)、醋酸鈀(II)(363毫克,1619毫莫耳)、三_ 鄰-曱苯基膦(986毫克,3.24毫莫耳)及Hiinig氏鹼(5.771毫升, 34.0毫莫耳)懸浮於15毫升乙腈中,並在9〇它下攪拌2小時。 將反應混合物於0.1N鹽酸中攪拌,以DCM萃取,使有機相 脫水乾燥,及在真空中脫除溶劑。使殘留物溶於1〇〇毫升 DCM中,與1〇〇毫升三氟醋酸合併,在2〇(>(:下攪拌45分鐘, 並於真空中脫除溶劑。使殘留物藉处層析純化(方法製備 型HPLC1 ; 5%乙腈至50%,在12分鐘内),而獲得胺A 2*a (HPLC-MS · tRet = 1.25 分鐘;ms(M+H)+= 189 ;方法FECB3)。 於類似反應條件下,A.3a亦可與A.4c偶合,以形成A.2b。
I
A.4c
A.2b (B〇c)2N- A.3a 關於合成A.2c與A.2*d之方法 141471 -129- 201006838 ^^NH(Boc) A.3b
A.4q Pd(PPh3)4. K2C〇3, Cul dme/h2o 1 h, 60ec
(Boc)HN
TFA/DCM RT, 1 h
A.2c TFA/DCM RT_ 1 h
使溴基 M丨唑 A.4q (1.50 克,7.61 毫莫耳)、K2CO3(2.60 克,19.0 毫莫耳)、Cul (304 毫克,1.60 毫莫耳)及 Pd(PPh3 )4(1.76 克,1.60 毫莫耳)溶於DME/H20 (30毫升,1:1)中,與炔烴A.3b (1.18克, 7.61毫莫耳)合併,及在60°C下攪拌1小時。移除溶劑,使反 應混合物藉管柱層析純化(環己烷/EtOAc,10%至70%),而 獲得 A.2c-PG (HPLC-MS : tRet = 1.78 分鐘;MS(M+H)+= 272;方 法 LCMSBAS1)。
使A.2C-PG (800毫克,2.85毫莫耳)溶於DMF中,與KOH (578 毫克,10.3毫莫耳)合併,且加熱至40°C,歷經2小時。然後 添加碘(1.50克,5.89毫莫耳),並將反應混合物於20°C下再 攪拌30分鐘。以Na2S203溶液使反應停止,以Et20萃取,以 NaCl洗務,在MgS04上脫水乾燥,過遽,移除溶劑,而獲得 A.2*d-PG (HPLC-MS: tRet.= 1.96 分鐘;MS(M-H)—= 396;方法 LCMSBAS1)。 於A.2C-PG與A.2*d-PG上之Boc-保護基可在TFA/DCM (1小 時,室溫)中被脫除,然後獲得A.2c或Afd。 於類似SONOGASHIRA條件下,A.3b亦可與Α·4* p反應,以 形成Afe-PG,且在Boc保護基已被分裂後,獲得Α.2\。 141471 -130- 201006838
關於合成A.2f之方法
使A.2*d-PG(100毫克,0.21毫莫耳)溶於MeOH/二氧陸圜(1 毫升,1:1)中,與Boc-吡咯-2-硼酸(50毫克,0.24毫莫耳)、K2C03 (0.32 毫升,0.63 毫莫耳,2M,在 H20 中)及 Pd(PPh3)4(12 毫克, 10莫耳%)合併,且在微波反應器中加熱至80°C,歷經20分 鐘。濾出反應混合物,藉管柱層析純化(CH3CN/H20,15% 至高達98%),而獲得具有兩個Boc保護基之A.2e。使其溶於 DCM (2毫升)中,且慢慢地與TFA (0.1毫升)合併。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時,然後移除溶劑,而獲得A.2f (HPLC-MS: tRet.= 1.41 分鐘;MS(M+H)+= 237;方法LCMSBAS1)。 關於合成A.2g之方法
A.4f-PG A_2g 使A.4f-PG (30毫克,0.081毫莫耳)與4-胺基曱基-苯胺A.3c (20毫克,0.164毫莫耳)溶於0.3毫升NMP中,且與含二氧陸 圜HC1 (81微升,4毫莫耳/毫升)合併。將反應混合物於100 141471 -131 - 201006838 C下攪拌1<5小時’在真空中脫除溶劑,使殘留物藉層析 純化(方法製備型HPLC2 ; 3%乙腈至60%,在12分鐘内),而 獲得 A.2g (HPLC-MS: tRet.= 1.32 分鐘,MS(M+H)+= 316;方法 FEC3)。 關於合成A.2h之方法
使2-曱基-烯丙基胺(1.04克,0.015莫耳)與鄰苯二曱酸酐 (2.00克,0.014莫耳)溶於50毫升醋酸中,並在回流條件下攪 拌16小時。然後在真空中脫除溶劑,使殘留物溶於DCM中, 且以碳酸氫鈉溶液萃取。使有機相脫水乾燥,在真空中脫 除溶劑,而獲得 A.3d(HPLC-MS: tRet = L85 分鐘,ms(m+h)+ = 202 ;方法 FECSUNFIRE)。 使A.4c (200毫克,0.56毫莫耳)、A.3d (115毫克,〇 572毫莫 耳)、醋酸鈀(11)(14毫克,0.063毫莫耳)、三,鄰_甲苯基膦(37 毫克,0.122毫莫耳)及Hiinig氏鹼(〇.2毫升,1214毫莫耳)懸浮 於1.5毫升THF/NMP (5:1)中,並將混合物在7〇t下攪拌7小時。 將反應混合物於0.1N鹽酸中攪拌,以DCM萃取,使有機相 脫水乾燥,及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉Rp_層析純化 (方法製備型HPLC2; 5%乙腈至65%,在12分鐘内)。使如此 獲得之鄰苯二甲醯亞胺保護之中間產物溶於3毫升 141471 •132- 201006838 中,與肼水合物(70微升,L41毫莫耳)合併,及在5(rc下攪 拌3小時。於真空中脫除溶劑,並使殘留物藉正相層析純化 (DCM/U)%氨在曱酵巾:95:5485:15,在3〇分鐘内),而獲得 A.2h (HPLC-MS : tRet.= 1.80 分鐘;MS(M+H)+= 348 ;方法 FECBM2) 〇 關於合成A.2i之方法
使3-氯基-2-氟-丙烯(0.52克,5.50毫莫耳)與鄰苯二甲醯亞 胺(1.00克’ 5.40莫耳)溶於6毫升DMF中,並在20°C下攪拌16 小時。將反應混合物於水中攪拌,而獲得A.3e (HPLC-MS : tRet.= 1.77 分鐘,MS(M+H)+ = 206 ;方法 FECSUNFIRE),為沉澱 修 物。 然後’使A.3e與A.4c偶合,以形成A.2i,反應條件為A.2h .•自A.3d與A.4c合成中所使用者(參閱上文)(HPLC-MS : tRet = 1.63 分鐘;MS(M+H)+= 352 ;方法FECB5)。 關於合成A.2j之方法 141471 133- 201006838 ,Ν、
ΝΗ A_4c
(Boc)HN
A.3f H2N--^y A.2j 使A.4c (50毫克’ 0.14毫莫耳)、A.3f (78毫克,0.419毫莫耳)、 Pd2dba3 (13 毫克 ’ 0.014 毫莫耳)、x_Phos (2〇 毫克,0.042 毫莫耳) 及碳酸鉋(182毫克,0.559毫莫耳)懸浮於700微升甲苯與36 微升NMP中,並在115°C下攪拌2小時。將反應混合物於01N 鹽酸中攪拌’以DCM萃取,使有機相脫水乾燥’及在真空 中脫除溶劑。使殘留物藉RP-層析純化(方法製備型HPLC2 ; 10%乙腈至60%,在12分鐘内),而獲得A.2j之Boc-保護先質。 使其溶於8毫升4N含二氧陸圜鹽酸溶液中,並在2〇°c下授拌 16小時。於真空中脫除溶劑,而獲得自由態A.2j (HPLC_MS : tRet = 1.62 分鐘;MS(M+H)+= 363 ;方法FECB5)。 關於合成A.2k-PG之方法BrXX>
To丨
A.4r*PG
Pd(dppf)CI2, CsaC03 N多-^s THF/NMP/H20; 1 h, 100eC
阮尼-Ni, ΜθΟΗ/ΝΗ3; Tos 5 巴,2 h A.2k-PG
使A.4r-PG (1.0克,2.8毫莫耳)、5-氰基-2-硼酸《•塞吩(479毫 克,3.1毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (232毫克’ 1〇莫耳%)溶於THF/NMI (7毫升,1:1)中。然後添加Cs2C03溶液(1.9克,5.7毫莫耳, 在2.5毫升H20中),並將反應混合物在微波反應器中加熱至 141471 -134- 201006838 100°C,歷經1小時。使殘留物溶於H20中,以DCM萃取, 以NaCl溶液洗滌,使有機相於MgS04上脫水乾燥,及在真空 中脫除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化(MeOH/DCM,5%至 20%),而獲得5-[1-(曱苯-4-磺醯基HH-吡嘻并[2,3-b]吡啶-5-基)-嘧吩-2-曱腈(HPLC-MS : tR e t. = 2.48 分鐘;MS(M+H)+ = 380 ;方法 AFEC)。
5-[1-(甲苯-4-磺醢基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-嘍吩-2-曱 腈(155毫克,0.41毫莫耳)溶於MeOH/NH3 (15毫升)中,與二刮 勺尖量之阮尼鎳合併,及在5巴下氳化2小時。接著過濾反 應混合物,移除溶劑,而獲得人.21^-?0(«旧1^:-]\^:11^1.= 1.84 分鐘;MS(M+H)+= 384,方法LCMSBAS1)。 關於合成A.21-PG之方法
A.2I A.2I-PG 使2,4-二氣-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500毫克,2.66毫莫耳)、 醋酸鈀(II) (70毫克,0.31毫莫耳)及BINAP (240毫克,0.39毫 莫耳)溶於6毫升THF中,並在20°C下攪拌20分鐘。然後添加 TMEDA (300微升;2.0毫莫耳),將混合物攪拌20分鐘,接著 添加已溶於10毫升二乙二醇二曱醚中之硼氫化鈉(189毫 克;5.11毫莫耳)。於20°C下1小時後,將混合物與IN HC1合 併,及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化(方法 製備型HPLC2 ; 3%乙腈至55%,在12分鐘内),而獲得2-氯基 141471 -135- 201006838 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HPLC-MS: tRet.= 1.25 分鐘;MS(M+H)+ = 154;方法 FEC3)。 使2-氣基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(330毫克;2.15毫莫耳)與N-碘基琥珀醯亞胺(580毫克;2.58毫莫耳)溶於3.3毫升DMF中, 並在20°C下攪拌1小時。將反應混合物以硫代硫酸鈉溶液與 - 醋酸乙酯萃取。使合併之有機相脫水乾燥,在真空中脫除 溶劑,而獲得 A.21 (HPLC-MS : tRet .= 1.60 分鐘;MS(M+H)+= 280 ; 方法FEC3)。 使A.21 (400毫克,1.43毫莫耳)、氯化苯磺醯(272微升,2.13 ® 毫莫耳)、DMAP (18毫克,0.15毫莫耳)及Hlinig氏鹼(350微升, 2.17毫莫耳)溶於10毫升DCM中,並在20°C下攪拌16小時。 於真空中脫除溶劑,使殘留物藉管柱層析純化(方法製備型 HPLC2 ; 10%乙腈至95%,在12分鐘内),而獲得A.21-PG (HPLC-MS: tRet.= 1.98 分鐘;MS(M+H)+= 420;方法FEC3)。 關於合成A.2m之方法
使羧酸A.5a (71毫克,0.376毫莫耳)、HATU (214毫克,0.564 毫莫耳)及三乙胺(364微升,2.256毫莫耳)懸浮於0.5毫升 DMF中,並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加A.6a (101毫克, 0.451毫莫耳),且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。將其與半 141471 -136- 201006838
飽和碳酸氫鈉溶液及DCM合併,分離出有機相,並在真空 中脫除溶劑。使殘留物溶於5毫升DCM中,與5毫升三氟醋 酸合併,及在20°C下攪拌4小時。接著於真空中脫除溶劑。 使殘留物藉RP層析純化(方法製備型HPLC1 ; 20%乙腈至 70%,在10分鐘内),而獲得A.2m (MS(M+H)+= 296 ;方法 FECB3)。
d)醯胺類A.9之合成 關於合成A.9a之方法
使羧酸A.la (100毫克,0.376毫莫耳)、HATU (214毫克,0.564 毫莫耳)及三乙胺(364微升,2.256毫莫耳)懸浮於0.5毫升 DMF中,並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加作成鹽酸鹽之苄 胺A.7a (84毫克,0.451毫莫耳),且將混合物於20°C下攪拌60 分鐘。在真空中脫除溶劑,使殘留物藉RP層析純化(方法 製備型HPLC1 ; 15%乙腈至65%,在10分鐘内),而獲得A.9a (MS(M+H)+= 400;方法 FECB3)。 關於合成A.9b之方法 141471 -137- 201006838
A.1a H2N^^ A.7b
HATU/TEA/DMF 使羧酸A.la (100毫克,0.376毫莫耳)、HATU (214毫克,0.564 毫莫耳)及三乙胺(364微升,2.256毫莫耳)懸浮於0.5毫升 DMF中,並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加胺A.7b (25毫克, 0.451毫莫耳),且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。在真空中 脫除溶劑,使殘留物藉RP-層析純化(方法製備型HPLC1 ; 5% 乙腈至50%,在10分鐘内),而獲得A.9b (MS(M+H)+= 304 ;方 法 FECB3)。 A.9c亦可類似A.9b,製自A.la與烯丙基胺。
e)醯胺類C.1之合成 關於合成C.la之方法
使羧酸A.la (70毫克,0.263毫莫耳)、HATU (100毫克,0.263 141471 -138- 201006838 毫莫耳)及三乙胺(73微升,0.578毫莫耳)懸浮於1毫升DMF 中’並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加胺A.2*a(54毫克,0.289 毫莫耳)’且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋,並以稀碳酸氫鈉溶液萃取。使有機相脫 水乾燥,在真空中脫除溶劑,而獲得C.la (HPLC-MS: tRet. = 1.65 分鐘;MS(M+H)+= 437 ;方法 FECB3)。 類似此方法’製成醯胺類C.lb (得自A.lb與A.2*a
MS(M+H)+= 453 ;方法 LCMSBAS1)與 C.lc (得自 A.lc 與 A.2*a Μ5(Μ+ϊί)+= 421 ;方法 fecB3):
C,1c
F F
C.1b
f)類型i之實例化合物之合成 關於合成1-1之方法
使醯胺C.la (50毫克,0.115毫莫耳)與吡咯羧曱醛c.2a (25 毫克,0.264毫莫耳)溶於〇.5毫升包含2_丙醇與DCM之溶劑混 合物(3:1)中,且與六氫吡啶(1〇微升,〇〇92毫莫耳)合併。將 反應混合物在8(TC下攪拌16小時,接著於真空中脫除溶劑, 141471 -139- 201006838 使殘留物藉RP層析純化(方法製備型HPLCl ; 25%乙腈至 95%,在 10 分鐘内),而獲得I-1(HPLC-MS: tRet.= 2.25分鐘; MS(M+H)+= 514 ;方法 LCMSBAS1)。 下列實例化合物1-2至1-50 (表1)係類似1-1,經由使其相應 之羧酸A.1,首先與成份Afa或Afe或自其衍生之其他成 份A.2#,然後與吡咯-或咪唑-羧曱醛C.2反應而製成。 表1 # 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-1 0 2.25 514 LCMSBASl 1-2 ο 1.89 515 LCMSBAS1 1-3 0 656 LCMSBASl 1-4 々 Μ CQwOp ο 1.79 529 LCMSBASl 1-5 ο 514 LCMSBASl 141471 -140· 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-6 ο 1.80 515 LCMSBASl 1-7 jry Cl^jOp O 514 LCMSBAS1 1-8 CCwOp 0 515 LCMSBAS1 1-9 0>_j〇p o 1.71 518 LCMS1AS1 1-10 c^Lo^3 o 2.03 517 LCMSBAS1 1-11 C^J〇f〇H o 1.54 504 LCMSBAS1 1-12 ^ ΛΛ X^wop 0 530 LCMSBAS1 141471 141 - 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-13 AF A} 0 1.73 544 LCMSBAS1 1-14 o A ^ o 2.01 676 LCMSBAS1 1-15 AF O 1.71 571 LCMSBAS1 1-16 0 1.67 530 LCMSBAS1 1-17 A) 1.64 531 LCMSBAS1 1-18 P0 X} / 0 1.70 545 LCMSBAS 1 1-19 HN^ Λ} (^«^jCy=〇h 0 1.88 498 LCMSBAS 1 141471 •142· 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-20 HN^ JTJ 0 1.76 499 LCMSBASl 1-21 /Q 0^rN^j0C>〇 Ο 462 LCMSBAS1 1-22 0^k^J〇C>〇h o 500 LCMSBASl 1-23 HN^ cij6^^j〇c^h o 534/536 LCMSBASl 1-24 όγ^^〇φ〇Η o 500 LCMSBASl 1-25 HN^ 0 500 LCMSBASl 1-26 HN^ JC) αΧ^^〇ψ〇Η 0 534/536 LCMSBASl 141471 143- 201006838 # 結構 tReL(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-27 A'… ο 514/516 LCMSBAS1 1-28 AC1 ^ ο 513/515 LCMSBAS1 1-29 A / ο 624 LCMSBAS1 1-30 / A °yf ο 673 LCMSBAS1 1-31 A / o 598 LCMSBAS1 1-32 A nCC^k^jCCt0 O 564 LCMSBAS1 141471 -144- 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-33 A ΛΙ ϊ Η 2.03 549 LCMSBASl 1-34 0 Η 2.32 LCMSBAS1 1-35 A 0 1.77 529 LCMSBASl 1-36 ος«^α>° 0 1.86 592 LCMSBASl 1-37 A A3 0 1.74 515 LCMSBASl 1-38 Α Αί o;w〇^H 0 1.75 529 LCMSBASl 141471 145- 201006838 # 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-39 〇 1.61 509 LCMSBASl 1-40 0 1.70 545 LCMSBAS1 1-41 Α Μ i^C^jop ο 1.63 531 LCMSBASl 1-42 Α Μ -N?C^jap 0 1.68 545 LCMSBASl 1-43 x^wjoP ο 1.83 545 LCMSBASl 1-44 A ο 1.73 513 LCMSBASl 141471 •146- 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-45 Af λ) ο 1.64 529 LCMSBAS1 1-46 a;w0^〇H 0 1.73 533 LCMSBAS1 1-47 0;wj0c^h 0 1.80 547 LCMSBAS1 1-48 ^ F j~i O 1.80 547 LCMSBAS1 1-49 F NH2 A A3 0;wC^。 O 1.52 544 LCMSBAS1 1-50 F 广2 ? rr^ 1 0 1.58 560 LCMSBAS1 141471 -147- 201006838 g)類型II之實例化合物之合成 關於合成II-1之方法
使羧酸A.lb (18毫克,0.038毫莫耳)溶於DCM(0.5毫升)中, 與NEt3 (0.26毫升,0.19毫莫耳)及TBTU (15毫克,0.045毫莫耳) 合併,及在室溫下攪拌10分鐘。然後添加A.2f (11毫克,0.038 毫莫耳),並將反應混合物於室溫下攪拌24小時。移除溶劑, 使反應混合物藉管柱層析純化,而獲得Π-1 (HPLC-MS : tRet.= 1.82 分鐘;MS(M+H)+=501 ;方法LCMSBAS1)。 下列實例化合物II-2至II-9 (表2)係類似II-1,經由使其相 應之羧酸A.1與A.2c或衍生自Afd之其他成份A.2反應而製 成0 表2 # 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 II-1 Ο 1.82 501 LCMSBASl 141471 -148- 201006838
# 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 II-2 af O 1.78 420 LCMSBASl II-3 /X 0 1.66 436 LCMSBAS1 ΙΙ-4 bF p O 1.98 512 LCMSBASl ΙΙ-5 1.82 502 LCMSBASl ΙΙ-6 pF 、 ^Vo? H 1.61 437 LCMSBASl ΙΙ-7 脅\X〇 H 1.61 438 LCMSBASl 141471 -149- 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 II-8 F J 1 〇 1.90 569 LCMSBAS1 II-9 A ^ 0 1.97 553 LCMSBAS1
h)類型ΠΙ之實例化合物之合成 關於合成ΙΠ-1之方法
使醯胺A.9a (71毫克,0.178毫莫耳)、氮吲哚A.4S-PG (50毫 克,0.148毫莫耳)、鈀_DPPF (16毫克,〇 〇2〇毫莫耳)及碳酸 絶/合液(72彳政升’ 5毫莫耳/毫升)懸浮於72〇微升包含THF/NMp (2··1)之混合物中,並在1〇(rc下攪拌i小時。將反應混合物以 水稀釋,以DCM萃取,使有機相脫水乾燥,及在真空中脫 除溶劑。使殘留物懸浮於4毫升甲醇與丨毫升水中,且與碳 I鉀(93毫克,0.676毫莫耳)合併。將反應混合物於回流條 件下攪拌1小時,然後在真空中去除溶劑。使殘留物藉 141471 •150· 201006838 層析純化(方法製備型HPLCl; 30%乙腈至80%,在8分鐘内), 而獲得實例化合物ΠΙ-1 (MS(M+H)+= 472 ;方法FECB3)。 關於合成III-2之方法
A.9b
使醯胺A.9b (100毫克,0.33毫莫耳)、溴基喳唑啉A.4b (66 毫克,0.22毫莫耳)、二氯雙(三苯膦)鈀(15毫克,0.022毫莫 耳)、碘化銅(I) (4.2毫克,0.022毫莫耳)、三苯膦(12毫克, 0.046毫莫耳)及二乙胺(225毫克,3.082毫莫耳)在氬大氣下懸 浮於250微升DMF中,並在80°C下攪拌1小時。於真空中脫 除溶劑,使殘留物藉RP-層析純化(方法製備型HPLC1 ; 25% 乙腈至90%,在10分鐘内),而獲得實例化合物ΙΠ-2 (MS(M+H)+= 523 ;方法 FECB3)。 下列實例化合物III-3至III-118 (表3)係類似III-1或ΙΠ-2藉 由SUZUKI、SONOGASHIRA或HECK交叉偶合而逐步合成。因 此,使成份A.9a、A.9b、A.9c或其類似物與成份A.4反應。 視情況,所有實例化合物可藉由使其相應之胺基成份A.2合 成,並與羧酸類A.1偶合而被合成。 141471 -151 - 201006838 表3 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 III-l A H 472 FECB3 m-2 N(^ccm 0 523 FECB3 III-3 A H 475 LCMSBAS1 III-4 NrCKj^\9 O 、 488 LCMSBAS1 III-5 A 〇 0 S 548 LCMSBAS1 ΙΠ-6 AF 〇 ^J〇VP 0 549 LCMSBAS1 152- 141471 201006838
# 結構 tRet, (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΠΙ-7 AF ο ο LiT 549 LCMSBAS1 ΙΙΙ-8 A 6 0 591 LCMSBAS1 ΙΠ·9 々F p ° 4 564 LCMSBAS1 ΙΠ-10 A ^ 0 、 662 LCMSBAS1 ΙΠ-11 A φκ CC^jCX^ 疒厂 H 621 LCMSBAS1 ΙΙΙ-12 (^^γχ) 0 523 LCMSBAS1 141471 153- 201006838 # 結構 W (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 ΠΙ·13 0 523 LCMSBAS1 ΠΙ-14 ο 621 LCMSBAS1 ΙΠ-15 hF Η 2.08 539 LCMSBAS1 ΙΙΙ-16 ο 1.97 580 LCMSBAS1 ΠΙ-17 F 0 2.03 580 LCMSBAS1 ΙΙΜ8 1.92 560 LCMSBAS1 ΠΙ-19 4 hOl? φ ες^όοτ 0 2.05 624 LCMSBAS1 154- 141471 201006838
# 結構 ^et (HPLC) [分鐘] MS (M+H). HPLC· 方法 III-20 bF / 兵声η 2.06 596 LCMSBAS1 ΙΙΙ-21 ο 610 LCMSBAS1 ΠΙ-22 AF。! 9 0 1.90 554 LCMSBAS1 ΙΙΙ-23 Η , 9 1 0 1.84 568 LCMSBAS1 ΙΙΙ-24 ο 2.09 599 LCMSBAS1 III-2S F\ F Ρ νΗ 1 0 2.02 614 LCMSBAS1 141471 155· 201006838 # 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΠΙ-26 F Ο 1 2.14 667 LCMSBAS1 ΙΙΙ-27 y 2.05 683 LCMSBAS1 ΠΙ-28 L94 697 LCMSBAS1 ΙΙΙ-29 2.00 681 LCMSBAS1 ΙΙΙ-30 0 2.10 649 LCMSBAS1 ΙΙΙ-31 0 2.16 653 LCMSBAS 1 ΙΠ-32 表 up 1.98 669 LCMSBAS 1 156· 141471 201006838
# 結構 (Ret· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 ΙΠ·33 ο 2.22 683 LCMSBAS1 ΙΙΙ-34 ο 1.98 649 LCMSBAS1 ΙΙΙ-35 (:§>as 寧 0 1.95 653 LCMSBAS1 ΙΠ-36 0 2.18 649 LCMSBAS1 ΠΙ-37 0 2.29 614 LCMSBAS1 ΠΙ·38 寧 0 2.27 687/689 LCMSBAS1 ΙΙΙ-39 ο 2,25 595 LCMSBAS1 141471 -157- 201006838 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 III-40 2.00 665 LCMSBAS1 ΙΙΙ-41 0 2.35 683/685 LCMSBAS1 ΙΙΙ-42 fYF η々ΝΗ2 0 1.63 447 LCMSBAS1 ΙΙΙ-43 c^«^CCn 0 1.88 461 LCMSBAS1 ΙΠ-44 n(^^CXHn O 2.04 546 LCMSBAS1 ΠΙ-45 1 0 义N 1.97 562 LCMSBAS1 ΙΙΙ-46 y - 1 ο 2.06 597 LCMSBAS1 -158- 141471 201006838
# 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΙΠ-47 0 1.25 583 LCMSBAS1 ΙΙΙ-48 y 。/ ο 2.03 709 LCMSBAS1 ΙΙΙ-49 0 2.18 580 LCMSBAS1 ΙΙΙ-50 0 561 LCMSBAS1 ΠΙ-51 bF Η 0 610 LCMSBAS1 ΠΙ-52 bF ν8 XL·^ / 0 610 LCMSBAS1 141471 159- 201006838 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 III-53 610 LCMSBAS1 III-54 ο 594 LCMSBAS1 ΙΙΙ-55 0 550 LCMSBAS1 ΙΙΙ-56 4:声 〇 535 LCMSBAS1 ΙΙΙ-57 / 0 566 LCMSBAS1 ΙΠ-58 7 0 551 LCMSBAS1 160- 141471 201006838
# 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΠΙ-59 0 1.57 522 LCMSBAS1 ΙΙΙ-60 nh2 rYF / 0 1.58 520 LCMSBAS1 ΙΙΙ-61 hF 〇/NH2 h / O 1.80 598 LCMSBAS1 ΙΙΙ-62 jNH2 〇 1.86 582 LCMSBAS1 ΠΙ-63 。广 CC^j&TO 0 1.87 584 LCMSBAS1 ΙΙΙ-64 p 。广 1.87 600 LCMSBAS1 141471 •161- 201006838 # 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 III-65 F F 1.69 685 LCMSBAS1 ffl-66 .nh2 Up 1.77 667 LCMSBAS1 ΙΙΙ-67 hF /Η! Η 总身u〇 1 0 1.75 683 LCMSBAS1 ΙΙΙ-68 Af 〇r 〇 〇) 1.76 669 LCMSBAS1 ΙΙΙ-69 〇 〇> 1.87 709 LCMSBAS1 ΙΙΙ-70 M HN〇L。H -n/^^j0ut ^Ν0 1.81 725 LCMSBAS1 162- 141471 201006838 j·
# 結構 W. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 m-7i π:ρΗα〇 0 1.88 707 LCMSBAS1 in-72 Η 1.82 723 LCMSBAS1 ΙΠ·73 1.81 699 LCMSBAS1 III-74 nh2 bF / H u〇 1.93 697 LCMSBAS1 m-75 a〇 - ^>^ώ〇τΝχχ、 〇 〇> 1.79 711 LCMSBAS1 III-76 Η α〇 1.79 709 LCMSBAS1 141471 163- 201006838 # 結構 tRet. (HPLC) [分鏤] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΙΠ-77 1.70 596 LCMSBAS1 ΙΠ-78 V 1 0 2.00 596 LCMSBAS1 ΙΠ-79 0~F Η 餐N^00rxr 2.07 553 LCMSBAS1 111-80 1 0 2.02 557 LCMSBAS1 IIL81 f^~F V 1 0 1.87 505 LCMSBAS1 ΙΠ-82 i^~F 1.71 547 LCMSBAS1 164· 141471 201006838
# 結構 tRet· (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ HPLC· 方法 III-83 4 Η 丨Ο 1.91 517 LCMSBAS1 ΙΙΙ-84 ο 1.84 475 LCMSBAS1 ΠΙ·85 (^} ^γί·ΝγΝ\ 1 0 1.63 477 LCMSBAS1 ΙΠ-86 pF Η ° ΧΑ 2.10 678 LCMSBAS1 ΙΙΙ-87 Η 1 0 1.74 653 LCMSBAS1 ΠΙ-88 1 0 1.78 667 LCMSBAS1 141471 165- 201006838 # 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 m-89 κ 丨ο 1.78 667 LCMSBAS1 ΠΙ-90 Η 1 ο 1.81 681 LCMSBAS1 III-91 bF V。" 1 0 1.61 626 LCMSBAS1 ΙΙΙ-92 Η ’ 0 1.64 640 LCMSBAS1 ΙΠ-93 M .A -式W—、 1 ο 1.78 654 LCMSBAS1 ΙΙΙ-94 1 0 1.65 640 LCMSBAS1 166- 141471 201006838
# 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 III-95 1 0 1.82 668 LCMSBAS1 111-96 ο 1.67 654 LCMSBAS1 ΠΙ-97 ^α; ° ° 2.16 662 LCMSBAS1 ΙΙΙ-98 Α Η o^ccm^ 1.81 637 LCMSBAS1 ΙΙΙ-99 AF 0 0 1.85 651 LCMSBAS1 IIH00 rOC ο 0 1.84 651 LCMSBAS1 ΙΙΙ-101 A Η OX^jOOTOyj、 1.88 665 LCMSBASl 141471 167- 201006838 # 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 IIM02 A 。 Ο 1.86 638 LCMSBAS1 IIM03 A CcX^jOOTOy—、 1.83 638 LCMSBAS1 ΙΠ-104 A H 一、 0 1.88 652 LCMSBAS1 ΙΠ-105 芦 Η 1 ο 1.89 713 LCMSBAS1 ΙΠ-106 pF „ 1 0 1.80 679 LCMSBAS1 ΙΙΙ-107 1 0 2.06 582 LCMSBAS1 ΙΠ-108 bF 1 0 1.98 569 LCMSBAS1 -168- 141471 201006838
# 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΠΙ-109 1 0 1.76 693 LCMSBAS1 ΙΙΜ10 备,5VU * 0 2.02 709 LCMSBAS1 ΙΠ-111 1 0 1.83 697 LCMSBAS1 m-ii2 y β ι 〇 ι 1.82 693 LCMSBAS1 ΙΙΜ13 泠.A 1.89 705 LCMSBAS1 ΙΙΙ-114 ^α; c^^caxv— 0 0 1.71 685/6S7 LCMSBAS1 141471 169- 201006838 # 結構 tRet· (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΠΙ-115 A H ο 〇 1.68 610 LCMSBAS1 ΠΙ-116 bF / ο 1.80 654 LCMSBAS1 III-117 1 0 1.74 640 LCMSBAS1 III-118 2.02 553 LCMSBAS1 i)類型IV之實例化合物之合成 關於合成IV-3之方法
實例化合物IV-3係類似C.la,藉由A.2b與A.la利用HATU/ TEA在DMF中之醯胺偶合而獲得(HPLC-MS : tRet.= 1.94分鐘; MS(M+H)+ = 582 ;方法 LCMSBAS1)。 -170- 141471 201006838 關於合成IV-24之方法
A2g IV-24
實例化合物IV-24係類似C.la,藉由A.2g與A.la利用HATU/ TEA在DMF中之醯胺偶合而獲得(HPLC-MS : tRet.= 1.93分鐘, MS(M+H)+= 564;方法 LCMSBAS1)。 關於合成IV-28之方法
實例化合物IV-28係類似C.la,藉由A.2h與A.la利用HATU/ TEA在DMF中之醯胺偶合而獲得(HPLC-MS : tRet.= 2.08分鐘; MS(M+H)+ = 596 ;方法 LCMSBAS1)。 關於合成IV-29之方法
141471 -171 - 201006838 實例化合物IV-29係類似C.la,藉由A.2j與A.la利用HATU/ TEA在DMF中之醯胺偶合而獲得(HPLC-MS : tRet.= 2.12分鐘; MS(M+H)+ = 611 ;方法 LCMSBAS1)。 關於合成IV-30之方法
實例化合物IV-30係類似C.la,藉由A.2i與A.la利用HATU/ TEA在DMF中之醯胺偶合而獲得(HPLC-MS : tRet. = 2.13分鐘; MS(M+H)+ = 600 ;方法 LCMSBAS1)。 關於合成IV-41之方法
使A.2k-PG (75毫克,0.19毫莫耳)懸浮於NMP中,且與NEt3 (0.8 毫升)、TBTU (126 毫克,0.39 毫莫耳)及 A.la (104 毫克,0.39 毫莫耳)合併。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後, 將反應混合物以H20洗滌,並以DCM萃取。將合併之有機 相以NaCl溶液洗滌,使有機相於MgS04上脫水乾燥,及移除 溶劑。使所獲得之固體溶於THF/MeOH (2毫升,1:1)中,與 141471 -172- 201006838 K2C03(78毫克,0.57毫莫耳)合併,且在45°C下攪拌2小時。 接著,使反應混合物藉管柱層析純化(CH3CN/H20,15%至 98%),而獲得IV-41 (HPLC-MS: tRet.= 1.80 分鐘;MS(M+H)+ = 478,方法 LCMS-BAS1)。 下列實例化合物IV-1至IV-98 (表4)係類似前文所述IV-3、 IV-24、IV-28、IV-29、IV-30及IV-41之合成,藉由使其相應之 胺基成份A.2合成,並使彼等與羧酸類A.1偶合而被合成。 表4
# 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H). HPLC- 方法 IV-1 A 0 525 LCMSBAS1 IV-2 Af 0 525 LCMSBAS1 IV-3 h 0 1.94 582 LCMSBAS1 IV-4 A CC;^jCC?Ol〇 1.81 623 LCMSBAS1 141471 -173- 201006838 # 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 IV-5 F F 0 1.97 541 FECB3 IV-6 Af P 0 538 LCMSBAS1 IV-7 A S CC^R^j〇ciN 〇 537 LCMSBAS1 IV-8 r^F i Q Cc;^T^rV h2n 587 LCMSBAS1 IV-9 AF , S h2n 685 LCMSBAS1 IV-10 〇 h2n 685 LCMSBAS1 IV-11 F A rV° h jr0 ) 〇 626 LCMSBAS1 -174- 141471 201006838
# 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-12 Ο \ 640 LCMSBAS1 IV-13 Af . 601 LCMSBAS1 IV-14 A . ^ 642 LCMSBAS1 IV-15 Af 602 LCMSBAS1 IV-16 々F 〇" 643 LCMSBAS1 IV-17 A Cc^xtd 0 2.01 582 LCMSBAS1 IV-18 A r H 〇>_0CH 〇 2.06 612 LCMSBAS1 141471 -175- 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC_ 方法 IV-19 p 0 1.88 562 LCMSBAS1 IV-20 0 1.97 616 LCMSBAS1 IV-21 ^wC〇rNXXi、 丨0 2.01 598 LCMSBAS1 IV-22 AF o 2.20 612 LCMSBAS1 IV-23 A O^oCCrtXi、 o 2.12 584 LCMSBAS1 IV-24 A α>χηώ O 1.93 564 LCMSBAS1 IV-25 y p -力 j〇^NH 1.83 580 LCMSBAS1 -176- 141471 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-26 A / O 1.86 621 LCMSBAS1 IV-27 A: α>χ〇άΝΗ O 1.59 488 LCMSBAS1 IV-28 A 〇 /N、 2.08 596 LCMSBAS1 TV-29 A ίΓΝΎ°Η H 2.12 611 LCMSBAS1 IV-30 A 〇 /N\ 2.13 600 LCMSBAS1 IV-31 A ^ y ° rcxNxy H 2.07 597 LCMSBAS1 141471 177- 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-32 A 2.15 596 LCMSBAS1 IY-33 々F 2.13 600 LCMSBAS1 IV-34 1.99 616 LCMSBAS1 IV-35 A „ 2.13 699 LCMSBAS1 IV-36 M n s XXnxj" 〇 F | 2.04 685 LCMSBAS1 IV-37 芦Y 1.95 699 LCMSBAS1 178- 141471 201006838
# 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-38 A v 2.04 683 LCMSBAS1 IV-39 A O 2.27 616/618 LCMSBAS1 IV-40 A j0;^x〇rXxNja 0 1 2.28 685/687 LCMSBAS1 IV-41 A fTNY° H n^n>. ° H 1.80 478 LCMSBAS1 IV-42 1.73 494 LCMSBAS1 IV-43 A 2.15 685 LCMSBAS1 IV-44 A :T^_xcmNj〇- ο 1 1.95 571 LCMSBAS1 141471 •179- 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-45 pc; 2.07 651 LCMSBAS1 IV-46 A a^j〇c?xx;o. 2.04 655 LCMSBAS1 IV-47 A H CC>*j〇〇rNXXNl Ο H 1.77 582 LCMSBAS1 IV-48 A a>_xtr2 O 1.55 449 LCMSBAS1 IV-49 A (:々^j〇craNxr O 1 1.98 651 LCMSBAS1 IV-50 A 0 1.94 655 LCMSBAS1 IV-51 A O 2.16 582 LCMSBAS1 IV-52 af cc>^oc?xXja 〇 1 2.19 651 LCMSBAS1 -180- 141471 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-53 A 0 2.12 597 LCMSBAS1 IV-54 1.97 667 LCMSBAS1 IV-55 pF -%wO〇rNXX:XJ 1.94 671 LCMSBAS1 IV-56 A O;wC0 0 1.60 434 LCMSBAS1 IV-57 μ 1.53 450 LCMSBAS1 IV-58 y v 1.99 683 LCMSBAS1 IV-59 1.97 667 LCMSBAS1 141471 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 IV-60 〇S; N H 1.67 698 LCMSBAS1 TV-61 A: O 2.00 616 LCMSBAS1 IV-62 A ος^οοοτΌ O 2,05 525 LCMSBAS1 IV-63 A O>_j0C^ O 1.79 477 LCMSBAS1 IV-64 /X H O 1.77 489 LCMSBAS1 IV-65 A: O 1.98 555 LCMSBAS1 IV-66 af h ος^οο^。 2.13 617 LCMSBAS1 -182- 141471 201006838
# 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV_67 1.45 465 LCMSBAS1 IV-68 /X 0 1.68 463 LCMSBAS1 IY-69 bF „ lx 1.78 669 LCMSBAS1 IV-70 A 〇 2.06 665 LCMSBAS1 IV-71 AF 〇 2.03 596 LCMSBAS1 IV-72 必 ^xorxv ° 〇、 1.98 599 LCMSBAS1 141471 183- 201006838 # 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV.73 ° FXl、 1.79 713 LCMSBAS1 IV-74 必〜χαχν ’ 〇 F 匕I 1.83 699 LCMSBAS1 IV_75 /X CC^XO^。 〇 Jo ηηύ^ L^n、 1.87 695 LCMSBAS1 IV_76 ^wcaxv ° /0 Hl^l^r^1 n 1.80 711 LCMSBAS1 IV-77 af ος^χαχν ° c, n 1.85 699 LCMSBAS1 IV.78 AwOO^。 〇 Cl HN、/^ lN、 1.77 715 LCMSBAS1 -184- 141471 201006838
# 結構 W肌c) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-79 af 〇 F 匕1、 1.86 683 LCMSBAS1 IV-80 A 〇 ci o 1.79 616/618 LCMSBAS1 IV-81 _N9^^jCXXNvpY。 ° Cl HM、 1.72 632/634 LCMSBAS1 IV-82 bF “ 厂 Γ Cl /N\^\ lN、 1.83 729/731 LCMSBAS1 IV-83 长^jOCT / O 1.59 479 LCMSBAS1 IV-84 A: H 〇;wCCtni〇 O 1.92 526 LCMSBAS1 IV-85 e Na -n:P^^jCCX Ό / O 1.84 542 LCMSBASl 141471 -185- 201006838 # 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-86 A 0 1.76 526 LCMSBAS1 IV_87 r〇C 〇c;w〇aVr。 〇 〇、〇、 1.96 613 LCMSBAS1 IV-88 hF 0 。、〇、 1.88 629 LCMSBAS1 IV-89 Ά 一jOO^。 OH 1.15 585 LCMSBAS1 IV-90 A Ο 1 2.12 685 LCMSBAS1 IV-91 Af 〇;^j〇y丫 o 1.99 490 LCMSBAS1 IV-92 f 丫 一 kwOCT 1 0 1.84 507 LCMSBAS1 186- 141471 201006838
# 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-93 H ί丫 η i 〇 552 LCMSBAS1 IV-94 ^ h rNY°H rrV'T^i i 0 552 LCMSBAS1 IV-95 r° H rNr°H rrV'Y^ i 〇 536 LCMSBAS1 IV-96 ^ h f 丫 H fYV'Y^ 1 0 536 LCMSBAS1 IV-97 P C^wCCr^Cu、 O 553 LCMSBAS1 IV-98 / 0 550 LCMSBAS1 j)類型v之實例化合物之合成 關於合成V-1之方法 187- 141471 201006838
F
rr Ο A.1a 使羧酸A.la (50毫克,0.188毫莫耳)、HATU (107毫克,0.282 毫莫耳)及三乙胺(182微升,1.128毫莫耳)懸浮於0.5毫升 DMF中,並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加胺A.2m (67毫克, 0.226毫莫耳),且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。在真空中 脫除溶劑,使殘留物藉RP-層析純化(方法製備型HPLC1 ; 5% 乙腈至50%,在10分鐘内),而獲得實例化合物V-l (MS(M+H)+ = 544 ;方法 FECB3)。 類似化合物V-1,可製成下列實例化合物V-2至V-8 (表5)。 表5 # 結構 tRet.(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 V-1 0 0 544 FECB3 V-2 A fi Ο Η 544 LCMSBAS1 141471 -188- 201006838
141471 -189· 201006838 通式⑴化合物之特徵為其在治療領域上之許多可能應 用。應特別指出此等應用,其中例如係涉及專一訊息酵素 之抑制,特別是對於經培養人類腫瘤細胞之增生,以及對 於其他細胞譬如内皮細胞之增生之抑制作用。 根據本發明之化合物對於會抑制訊息轉導途徑之激酶 · PDK1之活性,係在使用以重組方式製成之蛋白質之活體外 : 激酶檢測中測定: ΡΌΚ1激酶檢測1 將在其N-末端上連結至His6之重組人類PDK1酵素(aa 52- ® 556)自桿狀病毒感染之昆蟲細胞單離。經純化之酵素可得 自例如Dundee大學(Scotland)。將下列成份在96-井圓底培養皿 (Messrs. Greiner bio-one,編號 050101)之井中合併: -7.5微升欲以不同濃度(例如在10 //M下開始,並於1:5之步 驟中被稀釋)在3.33% DMSO (最後濃度1% DMSO) /檢測缓衝 液(50 mM Tris pH 7.5, 0.05%尽毓基乙醇,10 mM醋酸Mg)中被測 試之化合物 ❹ • 7.5 微升由 Pepceuticals 有限公司,Nottingham, United Kingdom 合 成之 PDK1 (10 毫微克 / 井)與 PDKtide (KTFCGTPEYLAPEVRREPR-ILSEEEQEMFRDFDYIADWC) ; 25 //Μ 最後濃度);因此將 PDK1 與PDKtide —起在檢測缓衝液中稀釋;PDKtide係以83.3 _溶 液存在於此混合物中。 -10 微升 ATP 溶液(25 ATP,具有 0.5 μΟ/ 井 r-P33-ATP) 藉由添加ΑΤΡ溶液使反應開始’並將混合物於環境溫度 下培養30分鐘,在反應開始時,使培養皿溫和地振盈。藉 141471 •190- 201006838 由添加50微升/井125 mM磷酸(H3P04)使反應停止,並於環 境溫度下培養約20分鐘。將沉澱物藉由採集至濾板(96-井微 滴定濾板:UniFilter GF/C ; Messrs Perkin Elmer ;編號 6005174)上 而被轉移,然後以50 mM H3P04洗滌6次,並在60°C下乾燥。 接著,將板以密封膠帶向下黏住,添加25微升/井之閃爍液 (Microscint 0 ; Messrs. Perkin Elmer ;編號 6013611),且所沉;殿 P33 之量係使用Wallac /5計數器度量。所度量之數據係使用 Graphpad Prism 軟體評估。 PDK1激酶檢測11 發展另一種檢測,其中係使用縮短之PDK1酵素(aa 51-359 ; Q66A突變型),其係在N-末端位置上帶有於純化期間分裂之 His6 標記(ΔΡΗ-ΡΟΚΙ)。 將下列成份在96-井圓底培養皿(Messrs. Greiner bio-one,編號 650101)之井中合併: -15微升欲以不同濃度(例如在10如VI下開始,並於1:5之步 驟中被稀釋)在3.33% DMSO (最後濃度1% DMSO) /檢測緩衝 液(50 mM Tris pH 7.5, 0.05% /3-酼基乙醇,10 mM 醋酸 Mg)中被測 試之化合物 -15 微升由 Pepceuticals 有限公司,Nottingham, United Kingdom 合成 之(△PH-PDK1; 12 毫微克 / 井) EPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC) ; 25 //M 最後濃度);因此將(△ PH-PDK1與PDKtide —起在檢測緩衝液中稀釋;PDKtide係以 83.3 /zM溶液存在於此混合物中。於添加ATP溶液之前,將 此等30微升在室溫下培養24小時。 141471 -191 - 201006838 -20 微升 ATP 溶液(25 _ ATP,具有 1.0 /zCi/ 井 r-P33-ATP) 藉由添加ATP溶液使反應開始,並將混合物於環境溫度 下培養120分鐘;在反應開始時,使培養皿溫和地振盪。藉 由添加50微升/井之500 mM碟酸(H3 P〇4)使反應停止,並於 環境溫度下培養約20分鐘。將沉澱物藉由採集至濾板(%- . 井微滴定遽板:UniFilter GF/C; Messrs Perkin Elmer;編號 6005174) 上而被轉移,然後以50 mM H3P04洗滌6次,並在60°C下乾燥。 接著,將板以密封膠帶向下黏住,添加25微升/井之閃爍液 (Microscint 0 ; Messrs. Perkin Elmer ;編號 6013611),且所沉澱 P33 ❹ 之量係使用Wallac沒計數器度量》所度量之數據係使用 Graphpad Prism 軟體評估。
PDK1激酶檢測III 發展另一種PDK1檢測,其經由與PDK1檢測1比較,係另 外含有Tween 20 : 將下列成份在96-井圓底培養皿(Messrs. Greiner bio-one,編號 650101)之井中合併: -15微升欲以不同濃度(例如在10 //Μ下開始,並於1:5之步 驟中被稀釋)在ATP緩衝劑(50 mM tris/Cl pH 7.5 ; 0.05%尽巯基 乙醇;10 mM 醋酸 Mg ; 0.0166% Tween 20 ; 3.33% DMSO)中被測 試之化合物 -15 微升由 Pepceuticals 有限公司,Nottingham,United Kingdom 合成 之 His6-PDK1 (aa 52-556) 3.33 毫微克 / 井) LAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC); 25 _ 最後濃度);因 此將 His6-PDK1 與 PDKtide — 起在檢測缓衝液(50 mM tris pH 7.5, 141471 -192- 201006838 0.05% /3-酼基乙醇,10 mM醋酸Mg)中稀釋;PDKtide係以83.3 // Μ溶液存在於此混合物中。將此等30微升在室溫下例行性 地培養30分鐘。 -20 微升 ΑΤΡ 溶液(25 //Μ ΑΤΡ,具有 1.0 #Ci/ 井 Τ-Ρ33-ΑΤΡ)。Tween 20之最後濃度為0.005%。 藉由添加ATP溶液使反應開始,並將混合物於環境溫度 下培養90分鐘;在反應開始時,使培養皿溫和地振盪。藉 由添加50微升/井之500 mM磷酸(H3P04)使反應停止,並於 環境溫度下培養約20分鐘。將沉澱物藉由採集至濾板(96-井微滴定濾板:UniFilter GF/C; Messrs Perkin Elmer;編號 6005174) 上而被轉移,然後以50 mM H3P04洗滌6次,並在60°C下乾 燥。接著,將板以密封膠帶向下黏住,添加25微升/井之閃 爍液(Microscint 0 ; Messrs. Perkin Elmer ;編號 6013611),且所沉 澱P33之量係使用Wallac 0計數器度量。所度量之數據係使 用Graphpad Prism軟體評估。 根據本發明之化合物(1)在至少一種前文所述之PDK1檢 測中,係一般性地顯示良好至極良好抑制,意即例如IC50 值為低於1微莫耳/升,極經常為低於0.25微莫耳/升。 為証實具有不同結構元素之根據本發明化合物具有抑制 活性,表6係顯示在10 濃度下之化合物實例之%CTL值。 100%之數值表示未具有0%數值之總抑制。%CTL值表示相 關於未添加化合物(對照組),在溶劑DMSO中之酵素活性, 於添加抑制化合物後,在溶劑DMSO中之酵素之殘留活性。 大部份之數值係使用前文所述之PDK1激酶檢測III測得。以 141471 -193- 201006838 星號Γ或Μ)標示之數值係使用前文所述之PDK1激酶檢測II 測得(一個星號—培養24小時;兩個星號—培養5分鐘) # %CTL 11 18.1 1-2 12.2 1-4 16.4 1-6 17.5 1-9 25.7 1-10 36.1 1-11 21.7 1-15 15.7* 1-16 15.4 1-17 14.3 1-18 6.6* 1-19 36.9 1-20 42.7 1-33 12.0 1-34 21.4 1-35 10.7 1-36 25.4 1-37 16.6 1-38 20.5 1-39 18.6 1-40 6.6* 1-41 16.6 1-42 15.7 1-43 20.3 1-44 15.6 1-45 7.9* 1-46 15.6 1-47 17.2 1-48 23.1 1-49 12.6 1-50 16.6 II-1 13.0 II-2 12.5 # %CTL II-3 12.4 ΙΙ-4 16.9 ΙΙ-5 22.7 ΙΙ-6 21.4 ΙΙ-7 27.4 ΙΙ-8 16.5 ΙΙ-9 10.7 ΙΙΙ-15 19.1 ΙΙΙ-16 9.5 ΙΙΙ-17 13.7 ΙΙΙ-18 14.7 ΙΙΙ-19 17.5 ΙΙΙ-20 13.7 ΙΙΙ-21 33.0** ΙΙΙ-22 24.9 ΙΙΙ-23 9.1* ΙΙΙ-24 8.9 ΙΙΙ-25 11.7 ΙΙΙ-26 12.4 ΙΙΙ-27 12.8 ΙΙΙ-28 13.8* ΙΙΙ-29 16.4 ΙΙΙ-30 11.4 ΙΙΙ-31 6.5* ΙΙΙ-32 13.1 ΙΙΙ-33 22.8 ΙΙΙ-34 10.7 ΙΙΙ-35 14.9 ΙΙΙ-36 13.2 ΙΙΙ-37 13.8 ΙΙΙ-38 13.2 ΙΙΙ-39 19.0 ΙΙΙ-40 13.5 # %CTL III-41 12.7 III-42 14.7 III-43 20.3 III-44 30.4 III-45 19.8 III-46 21.0 III-47 13.3 III-48 61.8 III-49 13.3 III-59 18.3 III-60 16.1 III-61 9.8 III-62 13.7 III-63 14.2 III-64 19.5 III-65 13.0 III-66 18.3 III-67 13.8 III-68 10.1 III-69 12.3 III-70 8.9* III-71 9.4 III-72 12.3 III-73 12.5 III-74 13.0 III-75 10.3 III-76 11.8 III-77 19.3 III-78 14.6 III-79 20.0 III-80 17.1 III-81 24.4 III-82 25.0 141471 •194- 201006838
# %CTL III-83 12.3 III-84 17.6 ΙΙΙ-85 14.9 ΙΙΙ-86 20.8 ΙΙΙ-87 10.8 ΙΙΙ-88 13.1 ΙΙΙ-89 11.2 ΙΙΙ-90 13.3 ΙΙΙ-91 12.1* ΙΙΙ-92 14.4 ΙΙΙ-93 12.1 ΙΙΙ-94 15.2 ΙΙΙ-95 16.0 ΙΙΙ-96 23.2 ΙΙΙ-97 19.7 ΙΙΙ-98 18.5 ΙΙΙ-99 18.3 ΙΙΙ-100 13.4 ΙΙΙ-101 15.0 ΙΙΙ-102 12.2 ΙΙΙ-103 15.2 ΙΙΙ-104 15.8 ΙΙΙ-105 16.1 ΙΙΙ-106 11.6 ΙΙΙ-107 14.3 ΙΙΙ-108 14.7 ΙΙΙ-109 12.4 ΙΙΙ-110 15.0 mm 11.0 ΙΙΙ-112 13.7 ΙΙΙ-113 11.6 ΙΙΙ-114 15.6* ΙΙΙ-115 13.5 ΙΙΙ-116 17.2 ΙΙΙ-117 20.1 ΙΙΙ-118 12.4 IV-3 11.1 ΙΥ-4 67.3* # %CTL IV-5 13.6 ΙΥ-17 12.9 IV-18 15.0 IV-19 12.6 IV-20 14.3 IV-21 11.2 IV-22 19.7 IV-23 16.8 IV-24 15.7 IV-25 33.5 IV-26 20.9 IV-27 43.9 IV-28 27.9* IV-29 14.7 ΙΥ-30 13.7 IV-31 20.2 IV-32 19.0 IV-33 14.9 IV-34 14.4 IV-35 13.9 IV-36 14.2 IV-37 15.4 IV-38 11.8 IV-39 17.9 IV-40 25.4* IV-41 24.4 IV-42 27.7 IV-43 17.3 IV-44 16.3 IV-45 15.3 IV-46 11.9 IV-47 16.6* IV-48 24.4 IV-49 13.5 IV-50 11.6 IV-51 14.5 IV-52 17.2 IV-53 33.4 # 、 %CTL IV-54 16.6 IV-55 16.5 IV-56 18.8 IV-57 35.5 IV-58 14.6 IV-59 12.9 IV-60 13.3 IV-61 13.9 IV-62 19.1 IV-63 23.5 IV-64 17.0 IV-65 13.8 IV-66 22.5 IV-67 23.0 IV-68 21.7 IV-69 16.9 IV-70 5.8* IV-71 13.8 IV-72 20.7 IV-73 13.7 IV-74 18.1 IV-75 29.0 IV-76 10.2 IV-77 22.4 IV-78 14.4 IV-79 19.7 IV-80 14.1 IV-81 18.6 IV-82 15.8 ΙΥ-83 16.1 ΙΥ-84 18.4 IV-85 22.7 IV-86 12.1 IV-87 38.2 IV-88 13.6 IV-89 12.9 IV-90 12.6 IV-91 26.1 141471 -195- 201006838 # %CTL IV-92 21.6 根據本發明化合物之抗增生活性係在增生試驗中,於經 培養之人類腫瘤細胞上,及/或在細胞循環分析中,例如於 HCT116或PC-3腫瘤細胞上測定: 在經培養人類腫瘤細胞(HCT116)上之增生之抑制 為度量在經培養人類腫瘤細胞上之增生,將結腸癌細胞 系HCT116之細胞(得自美國培養物類型收集處(ATCC))於 McCoy培養基(Gibco)與10%牛胎兒血清(Gibco)中培養,並在 對數生長期中採集。然後,將HCT116細胞在每井1000個細 胞之密度下,於McCoy培養基中,放置在96-井平底板(Falcon) 中,並於培養器中(在37°C及5% C02下)培養過夜。將活性 物質以不同濃度(已溶於DMSO中;DMSO最後濃度:0.1%) 添加至細胞中。於72小時培養後,將20微升AlamarBlue試劑 (AccuMed國際)添加至各井中,並將細胞培養另外5-7小時。 於培養之後,AlamarBlue試劑之顏色改變係在Wallac Microbeta 螢光分光光度計中測定。EC50值係利用標準Levenburg Marquard 演算法(GraphPadPrizm)計算。 在經培養人類腫瘤細胞(PC-3)上之增生之抑制 為度量在前列腺癌腫瘤細胞系PC-3 (得自美國培養物類 型收集處(ATCC))上之增生,將該細胞於Ham氏F12K (Gibco) 與10%牛胎兒血清(Gibco)中培養,並在對數生長期中採集。 然後,將PC-3細胞在每井2000個細胞之密度下,放置於96-井板(Costar)中,並在培養器中(於37°C及5% C02下)培養過 夜,同時於各板上,16個井係作為對照組使用(8個井,其 141471 -196- 201006838 中僅DMSO溶液已被添加至細胞中(應產生經還原 之30-50%最大值),4個井,僅含有培養基(培養基對照組, 於添加經氧化AlamarBlue試劑後,獲得背景信號),及4個井, 其中再一次僅添加培養基(於添加經還原AlamarBlue試劑後, 其係充作最大值))。將活性物質以不同濃度(已溶KDMS〇 中;DMSO最後濃度:0.2%)添加至細胞中(於各情況中,作 為雙重或參重度量)。於5天培養之後,將2〇微升Alamarmue 試劑(Serotec)添加至各井中,並將細胞培養另外5 7小時。作 為對照組,將20微升經還原AlamarBlue試劑添加至各4個井 中(經熱壓處理30分鐘之AlamarBlue試劑)^於培養之後,在 個別井中之AlamarBlue試劑之顏色改變係於SpectraMax光度 計(分子裝置)(消光530毫微米,發射59〇毫微米,5秒度量 時間)中測定》已反應AlamarBlue試劑之量係表示鈿胞之代謝 活性。她田胞活性係關於對照組(耻細胞,未使用抑制 劑)計算,並導出會抑制細胞活性達50%之活性物質濃度 (EC50)。此等數值係計算自兩個或三個各別&量值之平均。 許多根據本發明之化合物會造成增生之抑制,其方式是 主要但非唯一地’在已變得依賴此等訊息途徑之細胞中, 於其發展期間’干擾對細胞存活為重要之助訊息轉導途 ^此等途徑之抑制會在細胞循環之⑺期及/或細胞调零 於相應細胞中引致遏制,意即可使用Cellomics陣列掃描 或FACS分析法(參閱下文)分析之細胞回應。 根據本發明之化合物亦據此在其他腫瘤細胞上測試。例 〇此等化合物對於所有組織種類之癌瘤為有效(例如神經 141471 -197 ‘ 201006838 膠質瘤(U87MG ; U373MG)、肉瘤(例如 MES-SA ; SK-UT-1B)、 乳房(MDA-MB468)、結腸(HCT116)、肺臟(NCIH460、NCI-H520)、 黑色素瘤(MALME-3M; C32)、前列腺(DU-145)、卵巢(SKOV-3)], 且可用於此種類之適應徵中,特別是在具有PI3K-AKT-PDK1 訊息途徑上之活化改變之適應徵中。這証實關於根據本發 · 明化合物用於治療所有種類之腫瘤類型之廣範圍應用。 : 因此,細胞系,譬如 U87MG、MALME-3M、NCI-H520、DU-145、 NCI-H460、SKOV-3等,係以適當調整每井所接種之細胞數目 及視情況為添加該物質後之度量時間,而經分析關於增生 ® 之抑制。 根據本發明之化合物(1)係在此種類之細胞檢測中一般 性地証實良好活性,意即例如在PC-3或HCT116增生試驗 中,EC50值低於10微莫耳/升,極經常低於2微莫耳/升。 FACS分析 峨化普羅匹定(propidium iodide) (PI)係以化學計量方式結合 至雙股DNA,且因此係適合在細胞循環之Gl、S及G2/M期 參 中,以細胞DNA含量為基礎,測定細胞之比例。在G0與G1 期中之細胞具有二倍體DNA含量(2N),然而在G2或有絲分 裂期中之細胞具有4N DNA含量。 關於PI染色,例如將1.0 X 1〇6個PC-3或HCT116細胞接種至 75平方公分細胞培養燒瓶中,並於24小時後,添加0.1% DMSO作為對照組,或以不同濃度添加物質(在0.1% DMSO 中)。將細胞以該物質或以DMSO培養42小時。然後,將細 胞以姨蛋白酶脫離,並離心。將細胞丸粒以緩衝鹽水溶液 141471 -198- 201006838 (PBS)洗滌,接著將細胞在-20°C下,以80%乙酵固定,歷經 至少2小時。使用PBS之另一個洗滌步驟後,將細胞在冰上 以 Triton X-100 (Sigma ; 0.25%,在 PBS 中)滲透,歷經5 分鐘, 然後以PBS洗滌,並於室溫下,以PBS與抗-環素B1 (FITC共 軛)抗體之混合物培養30分鐘。此步驟為選用,但當細胞係 專一性地表現環素B1時,會幫助改善在G2/M期中之細胞確 認。然後,將此懸浮液以PBS洗滌,並將丸粒在黑暗中, 於PI (Sigma ; 10微克/毫升)與RNAse (Serva ; 1毫克/毫升)之溶 液中,以比例9:1,培養至少20分鐘。DNA度量係在Becton Dickinson FACScalibur 中,以氬雷射(500 ,發射 488 毫微米) 進行;獲得數據,並使用DNA細胞Quest程式(BD)評估。 Cellomics陣列掃描
將PC-3細胞在Ham氏F12K (Gibco)與10%牛胎兒血清(Gibco) 中培養,並於對數生長期中採集。然後,將PC-3細胞以每 井3000個細胞之密度放置在96-井板[FALCON黑色/透明底部 (#353948)]中,並於培養器中(在37°C及5% C02下)培養過夜。 將活性物質以不同濃度(已溶於DMSO中;DMSO最後濃度: 0.1%)添加至細胞中。於42小時培養後,將培養基抽氣過 濾,將細胞於環境溫度下,以4%曱醛溶液與Triton X-100 (1:200,在PBS中)固定10分鐘,並同時滲透,接著以0.3% BSA 溶液(Calbiochem)洗滌兩次。然後,在室溫下,於黑暗中,在 300nM之最後濃度中,將DNA藉由添加50微升/井之4·,6-二曱 脒基-2-苯基啕哚(DAI»I ; Molecular Probes)染色1小時。或者, 50 微升 / 井之在 PBS 中之 Hoechst 33342 (Invitrogen)可用於 DNA 141471 -199- 201006838 染色(在室溫下1小時,最後濃度:5微克/毫升)。接著,將 製劑以PBS小心地洗滌兩次,將板以黑色黏著劑薄蜞向下 黏住’並在Cellomics陣列掃描中,使用細胞循環生物應用程 式分析’且使用Spotfire預測及評估。 根據本發明之化合物⑴係一般性地於PC_3細胞中,例如 在低於30微莫耳/升’經常低於5微莫耳/升之濃度下引致 G1遏制。於HCT116或MALME-3M細胞中,其通常會在類似 或較低濃度下引致細胞凋零。
生物標記物抑制: 本發明之物質會導致PDKi-受質之細胞抑制。後者之實, 為磷醯基-Thr3〇8/AKT、磷醯基 _Ser221,227/RSK 或在 ρ7·激 t 上之磷醯化作用位置(脑9)。為測定抑制作用,將細胞. 該物質處理例如2小時,溶解,並藉由Westem氏沾反及 BioPlex分析法,分析關於此種類之磷蛋白質。使用抵抗 文所提及磷醯化作用位置之市購可得磷醯基專一抗饉。
在PC-3或其他訊息途徑突變之細胞系(參閱上文)中,^ 於5微莫耳/升,經常低於〇5微莫耳/升之〜值通常係在^ 等填酿化作用位置上以本發明化合物達成,與載劑對照_ 及標準化成其相應之全蛋白質之後作比較。 以生物學性質為基礎,根據本發明之通式⑴化合物,^ 互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映異構物、, 混合物,及所有上文所提及形式 ^ ^ ^ 现係適用於治療特損 為過度或異常細胞增生㈣脂醯肌醇錢酶(祖)概 AKT訊息途徑之迷行活化作用之疾病。 141471 -200- 201006838 此種疾病包括例如:病毒感染(例如HIV與卡波西氏肉 瘤);炎性與自身免疫疾病(例如結腸炎、關節炎、阿耳滋 海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合細菌、真菌及/或 寄生感染;白血病、淋巴瘤及固態腫瘤(例如癌瘤舆肉瘤)、 皮膚病(例如牛皮癬以增生為基礎之疾病,其特徵為細 胞數目之增加(例如成纖維細胞、肝細胞、骨骼與骨髓細胞、 軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞(例如子宮内臈增生骨質 φ 疾病及心血管疾病(例如再狹窄與肥大)。其亦適合保護增 生細胞(例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞)免於因放射、 uv治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA傷害。 例如’下列癌症可以根據本發明之化合物治療,而非受 其限制:腦部腫瘤,例如聽覺神經纖維瘤,星細胞瘤,譬 如毛狀細胞星細胞瘤、原纖維星細胞瘤、原生質星細胞瘤、 原形質性星細胞瘤、星細胞退變瘤及神經膠質母細胞瘤, 腦4淋巴瘤、腦部轉移’垂體腫瘤,譬如催乳激素瘤,HGH ® (人類生長激素)產生之腫瘤與ACTH產生之腫瘤(親腎上腺 皮質激素),顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突 膠質瘤;神經腫瘤(贅瘤),例如生長神經系統之腫瘤,譬 如交感神經系神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤、亞神經節瘤 (親鉻細胞瘤、嗜鉻細胞瘤)及血管球頸動脈腫瘤,在末梢 神鉍系統上之腫瘤’譬如截肢神經瘤、神經纖維瘤、神經 纖維瘤(神經鞘肉瘤、神經鞘瘤)及惡性神經鞘瘤,以及中 拖神經系統之腫瘤,言如腦部與骨髓腫瘤;腸癌,例如直 腸結腸、肛門、小腸及十二指腸之癌瘤;眼瞼腫瘤,譬 141471 -201. 201006838 如基底細胞瘤或基底細胞癌;胰癌或胰瘤;膀胱癌或膀胱 瘤;肺癌(枝氣管癌瘤)’例如小細胞枝氣管癌瘤(燕麥細胞 癌瘤)與非小細胞枝氣管癌瘤,譬如覆蓋斑上皮癌、腺癌及 大細胞枝氣管癌瘤;乳癌’例如乳房癌,譬如浸潤導管癌、 膠體癌瘤、小裂片侵入性癌瘤、管狀癌瘤、腺囊腫癌瘤及 乳頭癌;非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL),例如巴氏淋巴 瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈狀黏膜炎;子宮癌 或子宮内膜癌瘤或軀體癌瘤;cup徵候簇(未知來原之癌 症)’卵巢癌或卵巢癌瘤,譬如黏液性、子宮内膜或漿液性 癌症;膽囊癌;膽管癌症,例如jQatshn腫瘤 如精細胞瘤與非精細胞瘤;淋巴瘤(淋巴肉瘤),例如惡性 淋巴瘤,霍奇金(Hodgkin)氏疾病,非霍奇金(H〇dgkin)氏淋巴 瘤(NHL),·#如慢性淋巴白血病 '白血病網狀内皮增生症、 免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)' 免疫胚細胞瘤、 巴氏淋巴瘤、T-區帶蕈狀霉菌病、大細胞造形淋巴胚細胞 瘤及淋巴胚細胞瘤;喉癌,例如聲帶之腫瘤,聲門上、聲 門及聲門下喉腫瘤;骨癌,例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨 胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞 瘤、嗜伊紅肉芽瘤、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、— 氏肉瘤、網狀細胞肉芽腫瘤、渡細胞瘤、纖維發育異常、 幼年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫;頭部與頸部_,例如唇部、 舌部、嘴巴底部、口腔、齒齦、顯、唾液腺、咽喉、鼻腔、 鼻旁竇、喉及中耳之腫瘤;肝穿 .,, 肝茹,例如肝臟細胞癌瘤或肝 細胞癌(HCC);白血病,例如急性白血病,譬如急性淋巴/ 141471 -202· 201006838 淋巴胚細胞白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML);慢性白血 病,譬如慢性淋巴白血病(CLL)、慢性髓樣白血病(CML);胃 癌或胃癌瘤,例如乳頭狀、管狀及黏液狀腺癌,印環細胞 癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未鑒別之癌;黑色素瘤,例如 表面擴展、結狀惡性斑及肢端雀斑黑色素瘤;腎癌,例如 腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或Grawitz氏腫瘤丨食管癌或食 管癌瘤;陰莖癌;前列腺癌;咽癌或咽癌瘤,例如鼻咽癌 瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤;視網膜胚細胞瘤,例如陰道癌 或陰道癌瘤;覆蓋斑上皮癌、腺癌瘤、原位癌瘤、惡性黑 色素瘤及肉瘤;甲狀腺癌瘤,例如乳頭狀、濾胞及髓質曱 狀腺癌瘤’以及造形癌瘤;皮膚之脊髓瘤、表皮樣癌瘤及 覆蓋斑上皮癌;胸腺瘤、尿道癌及女陰癌。 此等新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上文所指 出之疾病,視情況亦併用放射療法或其他"現行技術"之化 合物,譬如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增生抑制劑、 抗血管生成物質、類固醇或抗體。 通式⑴化合物可獨自使用或併用其他根據本發明之活 性物質,視情況亦併用其他具藥理學活性之物質。 可與根據本發明之化合物合併投藥之化學治療劑,包括 (而非受其限制)激素 '激素類似物及抗激素類(例如他摩西 吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(ral〇xifene)、弗 爾威斯傳(fiilvestrant)、甲地孕酮醋酸鹽、弗如醯胺(flutamide)、 尼如醯胺(nilutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、環丙氣地孕酮醋酸鹽、菲那史替來 141471 -203- 201006838 (finasteride)、布捨瑞林(buserelin)醋酸鹽、氟氫化可體松、氟 經甲睪酮、甲孕酮、八瑞歐肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例 如安那史唾(anastrozole)、列特羅 °坐(letrozole)、利洛嗤(liarozole)、 波羅唾(vorozole)、約克美斯烧(exemestane)、阿塔美斯坦 (atamestane))、LHRH催動劑與拮抗劑(例如郭捨瑞林(goserelin) 醋酸鹽、留普洛賴得(luprolide))、生長因子之抑制劑(生長因 子,例如”血小板所衍生之生長因子"與”肝細胞生長因子" ,抑制劑為例如’'生長因子π抗體、"生長因子受體”抗體, 及赂胺酸激酶抑制劑,例如些圖西馬伯(cetuximab)、吉非ί丁 尼伯(gefitinib)、愛馬汀尼伯(imatinib)、拉巴提尼伯(lapatinib) 及搓史圖諸馬伯(trastuzumab));抗代謝物(例如抗葉酸鹽,譬 如胺甲嗓吟、瑞提崔斯得(raltitrexed),°密唆類似物,譬如5-氟尿咕咬、卡配西塔賓(capecitabin)及真西塔賓(gemcitabin), 嘌呤與腺甞類似物,譬如疏基嘌呤、硫基鳥嘌呤、克拉利 賓(cladribine)及戊托制菌素(pentostatin),阿糖胞苷、弗達拉賓 (fludarabine));抗腫瘤抗生素(例如蒽環素,譬如多克索紅菌 素、道諾紅菌素、表紅菌素與依達紅菌素、絲裂霉素_c、 博來霉素、達克汀霉素、普利卡霉素、鏈霉亞硝基素);鉑 衍生物(例如順氣胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑);烷基化作用 劑(例如雌氮芬(estramustin)、美可瑞沙胺(meclorethamine)、苯 丙胺酸氮务、笨丁酸氮芥(chl〇rambucil)、白血福恩(busulphan)、 氮稀味胺、環碟醯胺、依發斯醯胺(ifosfamide)、天莫洛醯胺 (temozolomide) ’亞硝基脲類,例如亞硝基脲氮芥與環己亞硝 脲’嘧替哌(thiotepa));抗有絲分裂劑(例如長春花植物鹼, 141471 -204· 201006838 例如長春花驗、長春花素、威諾賓(vinorelbin)及長春新檢; 與紅豆杉烧類,譬如培克里他索(paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel));拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素,例如衣托 糖嘗(etoposide)與依托波填(etopophos)、天尼替(teniposide)、阿 姆薩素(amsacrin)、拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)、 絲裂黃酮(mitoxantron)),及各種化學治療劑,譬如亞米弗斯 亭(amifostin)、安那瑞利得(anagrelid)、可若宗酸鹽(clodronat)、 非葛拉亭(filgrastin)、干擾素α、曱醯四氫葉酸、利圖西馬伯 (rituximab)、甲基爷肼、左旋四°米。坐、疏乙磺酸納、米托坦 (mitotane)、巴密宗酸鹽(pamidronate)及波非莫(porfimer)。 適當製劑包括例如片劑、勝囊、栓劑、溶液-特別是注射 用溶液(皮下、靜脈内、肌肉内),及灌注劑-酏劑、乳化液 或可分散粉末。醫藥活性化合物之含量應在組合物之0.1至 90重量-%,較佳為0.5至50重量-%之範圍内,就整體而言, 意即在足以達成下文所指定劑量範圍之量下。若必要則所 指定.之劑量可一天給予數次。 適當片劑可例如經由將活性物質與已知賦形劑混合而獲 得,該賦形劑例如惰性稀釋劑,譬如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖,崩解劑,譬如玉米澱粉或海藻酸,黏合劑,譬如澱粉 或白明膠,潤滑劑,譬如硬脂酸鎂或滑石,及/或用於延遲 釋出之作用劑,譬如羧甲基纖維素、纖維素醋酸酞酸酯或 聚醋酸乙烯酯。片劑亦可包含數層。 塗層片劑可因此藉由將類似片劑所製成之核芯,以常用 於片劑塗層之物質塗覆而製成,該物質例如可力酮或蟲 141471 -205 - 201006838 膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋出或 防止不相容性,核芯亦可包含許多層。同樣地,片劑塗層 可包含數層,以達成延遲釋出^ 及之賦形劑。 使用上文關於片劑所提 含有根據本發明之活性物質或其組合之糖漿或醜劑可另 外含有增甜劑,譬如糖精、環己胺基續酸鹽、甘㈣糖, 及綠味增強劑,例如矯味劑,譬如香草酸或橘子萃液。其 =可含有懸浮佐劑或增_,譬如m甲基纖維素鈉,潤渴 劑,例如脂肪醇類愈璜备7 p ''' /、環軋乙烷之縮合產物,或防腐劑,鐾 如對-經基苯甲酸酯類。 ·° 供注射與灌注用之溶液係以當 加等滲劑,防腐劑,馨如對r美奸" 例如藉由添 齊』譬如對-赵基苯甲酸醋,或安定劑,链 :乙二細醋酸之驗金屬鹽,視情況㈣乳化劑及/或分^ 劑’然而若水係例如作為蘇摆 一 、ff ^ ^ 作為稀釋劑使用,則有機溶劑可視产 况作為溶劑化劑或溶解助劑使用,且被轉移至 月 或安瓿瓶或灌注瓶中。 ’、玻瓶 含有一或多種活性物質或活性 由將活性物質,與㈣… 。之膠囊可例如藉 並將其填…劑譬如乳糖或花楸醇-起混合, 將其填充至明膠膠囊中而製成。 適當栓劑可經由例如與針 製忐,链l; 貝a的^供之载劑混合而 " 性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。 可使用之賦形劑係包括例 劑,嬖如石增a丨1 &樂子上可接受之有機溶 石蠟(例如石油餾份),植物 油)、單如洛化生或芝麻 …性醇類(例如乙醇或甘油),載刺,譬如 ^1471 201006838 天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦 物粉末(例如高度分散之矽酸與矽酸鹽)、糖類(例如嚴糖、 乳糖及葡萄糖),乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液 '甲 基纖維素、澱粉及聚乙烯基四氫吡咯酮),及潤滑劑(例如 硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
此#製劑係藉由常用方法投予,較佳係藉由口服或經皮 途技’最佳係藉由口腔途徑。對於口服投藥而言,片劑除 了上述載劑之外,當然可含有添加劑,譬如檸檬酸鈉、碳 酉文妈及鱗酸—約,以及各種添加劑,譬如殿粉,較佳為馬 鈐薯澱粉,白明膠等。再者,潤滑劑,譬如硬脂酸鎂、月 桂基硫酸鈉及滑石,可同時被使用於壓片程序。在含水懸 〉予液之情況中,活性物質除了上文所述之賦形劑以外可 併用各種矯味増強劑或著色劑。 對於非經腸用途而言,可使用活性物質與適當液體載劑 之溶液。 供靜脈内使用之劑量為每小時毫克,較佳係在每小 時5與500毫克之間。 但是,有時可能必須偏離所指定之量,依體重、投藥途 徑、對藥物之個別回應、其配方之性質及投予藥物所歷經 之時間或間隔而定。_,在—些情況中,使用低於上文 斤予最v d里可為足夠,而在其他,It況中可能必須超過 上限。當投予大量時’最好將彼等區分成許多較小劑量, 擴散於一天之中。 下列配方實例係說明本發明,而非限制其範圍: 141471 -207- 201006838 醫藥配方之實例 A) 片劑 每片劑 根據式⑴之活性物質 100毫克 乳糖 140毫克 玉米澱粉 240毫克 聚乙烯基四氫吡咯酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將微細研磨過之活性物質 、乳糖及一些玉米澱粉混合在 一起。將混合物篩濾,然後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中 之溶液濕潤,捏合,濕式造粒並乾燥。將此等顆粒、其餘 玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾, 並混合在一起。將混合物壓縮 以製造適當形狀與大小之片 劑。 B) 片劑 每片劑 根據式⑴之活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶性纖維素 35毫克 聚乙烯基四氫吡咯酮 15毫克 羧甲基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將微細研磨過之活性物質 、一些玉米澱粉、乳糖、微晶 性纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮混合在一起,將混合物篩 141471 -208- 201006838 濾,並與其餘玉米澱粉及水—起處理以形成顆粒,使其乾 燥與筛濾。添加羧曱基澱粉鈉與硬脂酸鎂,並混合在一起, 且將混合物壓縮以形成適當大小之片劑。 c) 安瓿瓶浓泫 根據式(1)之活性物質 50毫克 氯化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 使活性物質溶於水中,在其自有之PH下,或視情況在 PH5.5至6.5下,並添加氯化鈉,使其成為等渗性。將所獲得 之溶液過滤除去熱原,並將濾、液在無菌條件下轉移至安親 瓶中’,然後將其殺g,及藉請融密封。此等錢瓶含有5 毫克、25毫克及50毫克活性物質。 141471 209-

Claims (1)

  1. 201006838 七、申請專利範圍: 1. 一種通式⑴化合物
    (1) ,而 。為視情況被-或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之广 統’選自C3.4烧基、C6M。芳基、5_12員雜芳基及^ 雜環烷基中;
    w係選自-CRlR2、_NR3、七及各中; R與R2係互相獨立地選自Ra斑Rb中, R3表示Ra ; A具有部份結構⑴
    (0 .
    y X、Y及碳原子z和其他碳及/或雜原子—起形成單 或雙環狀環系統Qb, X係選自〉CH、>c=及>N中, Y係選自-C(O) ' -N=及-〇中, Z係選自>CH-與>C=中, 而 在雙鍵係自X及/或Z開始之情況中,此等可僅指 向相鄰環原子, 整個環系統Qb為飽和或不飽和CV 10-脂環族環、飽 141471 201006838 和或不飽和非芳族5_10員雜環或5 1〇員雜芳族環, 在前文所述之環系統Qb中,視情況選用之一或多 個氫原子可各互相獨立地被粑及/或Rb取代, R4表示氫或Cu烷基; L表示基團.L1_L2.L3_,其中L1係結合至單位A,而^係結 . 合至環系統QH ; L1、L2及L3係互相獨立地選自q 6伸烷基、2 6員雜伸烷 基、伸烧基、C3 i〇伸環烷基、C6 伸芳基、512 員伸雜芳基、3-14員伸雜環烷基中, © 而所有上文所提及之二價單位可各視情況互相獨立 被一或多個相同或不同粑及/或Rb取代, -Ο、-S、-NRg、-N(ORg)、_c(〇)、_c(〇)〇、-C(0)NRg、-0S(0)2、 -0S(0)2NRg、-OC(O)、-〇(:(〇)〇、_〇c(〇)NRg、-S(0)2、-S(0)20、 -S(0)2NRg、-NRgC(O)、-卿 C(〇)〇、-卿 C(0)NRg、-NRgS(0)2、 -NRg S(0)2 O-及-NRg S(〇)2 NRS,及 / 或 L1、L2及L3係各互相獨立地表示鍵結, 而單位L1、L2或L3之至少一個必須不為鍵結; 環系統QH係選自以下之中
    QH-1f QH-1g QH.1h 141471 201006838
    QH-2a QH-2a.1 QH-2b QH-2b.1 QH-2c
    QH-5a QH-5b QH-6a QH-6b Q»-6c QH-gd
    QH-9a QH-9b QH-9C QH-9d
    QH-10a QH-10b
    QH-10e 141471 201006838
    上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或 多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,
    R8表示Ra, B表示=CR9R10 或=NRU, R9表示基團Ral,且Ri〇表示基團吧2 或 =CR9R10表不5-12員雜芳基或514員雜環烷基,視情況 被一或多個相同或不同把及/或Rb取代, R11表示基團Ra3 ; ❺ Ral表示視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之 基團,選自ίν6烷基、C卜6_烷基、2_6員雜烷基、C3 1〇環 烷基、Cm芳基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基中, 或 適當取代基,選自-〇Re、-SRC、-NRCRC、-ONRcRc、-N(;ORc;)Rc、 -NRgNRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRSC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NRgC(0)NRSNRcRc 、 -NR^C(NRS)RC 、-腿 C(NRg )ORc 、 -NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgNRg-C(0)Rc、-NRgNRgC(0)NRcRc 及-NRgNRgC(NRg)Rc 中; 141471 201006838 Ra2為氫或視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代 之基團’選自Ck烷基、(:卜6鹵烷基、2-6員雜烷基、C3 — 10 環烧基、CV1〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中, 或 適當取代基,選自-CN、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、 -C(0)SRc ' -C(〇)NRgNRcRc 及-C(0)NRg〇Rc 中; Ra3為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基 • 團’選自(V6烷基、Cu鹵烷基、2-6員雜烷基、C3_10環烷 基、C6_io芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中, 或 適當取代基’選自_〇RC與_NRC RC中; 各Ra係互相獨立為氫,或視情況被一或多個相同或不同Rb 及/或Rc取代之基團’選自Ci6烷基、2_6員雜烷基、Cp6 齒燒基、C3_10環烷基、c6-1〇芳基、5_12員雜芳基及3_14員 雜環烷基中; 籲 各Rb表示適當取代基,且係各互相獨立地選自-ORC、 -NRCRC、鹵素、-cn、_N〇2、_c(〇)RC、_c(〇)〇RC、c(〇)NRCRC、 -0C(0)Rc、-〇c(〇)〇rc、_0C(0)NRCRC、_s(〇)2RC、_s(〇)2〇RC、 -S(0)2NRcRc、-卿 c(〇)Rc、_NRgC⑼0RC、一卿。⑼NRCRC、 _NRgS(0)2Re、_NRgS(0)2ORc 與 _NRgS(0)2NRcRc 及二價取代基 =〇中’而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基; 各R係互相獨立為氫’或視情況被一或多個相同或不同Rd 及/或Re取代之基團,選自Cl_6烷基、2_6員雜烷基、Ci6 鹵烷基、(:3:10環烷基、〇V1()芳基、5_12員雜芳基及314員 141471 201006838 雜環烷基中; 各Rd為適當取代基,且係各互相獨立地選自-ORe、-NReRe、 鹵素、-CN、-N02、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe、-0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、 -NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)NReRe、-NRgS(0)2Re、 -NRg S(0)2 ORe與-NRg S(0)2 NRe Re及二價取代基=0中,而後者 可僅為在非芳族環系統中之取代基; 各粑係互相獨立為氫,或視情況被一或多個相同或不同Rf 及/或Rg取代之基團,選自(:卜6烷基、2-6員雜烷基、Ch 鹵炫基、C3-10環院基、Q-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中; 各Rf為適當取代基,且係各互相獨立地選自-〇Rg、_NRgRg、 鹵素、-CN、-N〇2、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-0C(0)Rg、 -OC(0)ORg、-OC(0)NRgRg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、 -NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、-NRhC(0)NRgRg、-NRhS(0)2Rg、 -NRh S(0)2 ORg與-NRh S(0)2 NRg Rg及二價取代基=〇中,而後者 可僅為在非芳族環系統中之取代基; 各Rg係互相獨立為氫,或視情況被一或多個相同或不同Rh 取代之基團,選自Cpe烷基、2-6員雜烷基、(^_6鹵烷基、 匸3-10環烧基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烧基 中; 各Rh係互相獨立地選自氫、C!-6烷基、2-6員雜烷基、Ch 鹵烧基、C3-1()環烧基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中; -6-
    141471 201006838 取代或未 其附帶條件是’在部份結構⑴中之環Qb可不為經 經取代之吡啶酮(ii)
    (») 〇 2,如請求項i之化合物,其中 Q為視情況被-或多個相同或不同粑及/或舻取代之 • 統’選自C6]0芳基與5-12員雜芳基中,且 衣、 圯與Rb係如請求項1中所定義。 3·如β月求項2之化合物,其中 Q為視情況被一或多個相同或不同粑及/或Rb取代之環系 統選自笨基、吱喃基、p塞吩基、p号唾基、遠唾基、異j号 唑基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中,且 Ra與Rb係如請求項1中所定義。 4. 如請求項1至3其中一項之化合物,其中 ® 環系統以可被一或多個相同或不同取代基取代,取代基選 烧基、Q-6 鹵烷基、_〇Rhl、-NRhlRhl、鹵素、_CN、 -C(0)Rh 1' -C(0)0Rh 1 λ -C(0)NRh 1 Rh 1 ^ -S(〇)2 NRh 1 Rh 1' -NRh 1 C(O)-Rh 1 , _NRh 1 C(〇)〇Rh 1 , _NRh 1 C(〇)NRh 1 Rh U _NRh 1 S(〇)2 Rh 1 il =0 中,其中後者可僅為在非芳族環系統中之取代基,且 Rhl係於各情況中互相獨立地選自氫、Ci_6烷基、2_6員 雜烧基及Cn齒炫基中。 5. 如請求項1至3其中一項之化合物,其中 141471 201006838 W係選自-NH、-NCh 烷基)、-CH2、烷基)、-CXq 烧基)2 -及-Ο-中。 6. 如請求項1至3其中一項之化合物,其中 R4表示氫。 7. 如請求項1至3其中一項之化合物,其中 環系統Qb係選自以下之中 (w)
    Qb-1
    Qb-2
    Qb-3
    QM
    Qb-7 Qb-8 Qb-9 Qb-10 QM1 QM2
    Qb-13 Qb-14 Qb-15 Qb-16 Qb-17 Qb-18
    Qb-25 Qb-26 Qb-27 Qb-28 Qb-29 Qb-30 141471 201006838
    Q»-35 Qb-36
    於上文所提及之環系統Qb中,一或多個氫原子可各互 相獨立地被Ra及/或Rb取代,且 Ra與Rb係如請求項1中所定義。
    8.如請求項7之化合物,其中 環系統Qb係選自以下之中
    Qb-2 Qb-3 QM Qb_25 Qb-26
    Qb-27 Qb-28 Qb-29 Qb-30 Qb-32 於上文所提及之環系統Qb中,視情況選用之一或多個 氫原子可各互相獨立地被選自鹵素烷基及=0中之 取代基取代。 9.如請求項8之化合物,其中 環系統Qb係選自以下之中 141471 201006838
    在上文所提及之環系統Qb中,視情況選用之一或多個 氫原子可各互相獨立地被選自鹵素、烷基及=0中之 取代基取代。 10.如請求項1至3其中一項之化合物,其中 L係選自以下之中 (-NR4-) j (QH) A
    L-6 L-2 L-3 L-4 L-5
    L-7
    L-8 il '' L-9 L-10 L-11 L-12
    L-16
    L-17 L-13 L-14 L-15
    '' :N ·, N-N , N—N /
    L-23 L-18 L-19 L-20 L-21 L-22
    L-25 L-24 L-26 L-27 L-28 L-29 -10- 141471 201006838
    L-37
    L-38
    L-39 L-40 L-36 II ' L-42 S L-43 '、勘V
    L-45 L-44 L-46
    L-41
    L-47 \JJ y L-56
    L-48 L-49 L-50 L-51
    及 所示之二價單位L係於右邊結合至環系統QH,而於左邊至 醢胺氮-NR4-,根據式⑴,且可視情況各互相獨立地被一 或多個相同或不同Ra及/或Rb取代,且 粑與Rb係如請求項1中所定義。 11.如請求項1至3其中一項之化合物,其中 L係選自以下之中
    L-V
    ,其中 141471 -11 - 201006838 所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qh,而於左邊 至醯胺氮-NR4-,根據式⑴; P表示0或1 ; R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ris5 ri9) R20 r2i r22 r23 R24, R2s,R' R27, R28, R29, r3〇 r3i r32 r33 r34 r3< R,R37, R38及R39係於各情況中互相獨立地選自把與 Rb中,且 ' ^ R4G表示Ra ;或 R15與R17係於各情況中互相獨立地選自吧與於中, 鲁 R14與R16和彼等所結合之碳原子一起形成C3_7伸環烷 基或3-7員伸雜環烷基,而上文所提及之環系統可視情 況各互相獨立地被一或多個相同或不同粑及/或Rb取 代;或 Rl9與R21係於各情況中互相獨立地選自粑與妒中, R與R »和彼等所結合之碳原子一起形成q 7伸環烷 基或3-7員伸雜環貌基’而上文所提及之環系統可視情 況各互相獨立地被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取 m 代;或 R23與R24係於各情況中互相獨立地選自妒與妒中, . …與炉和彼等所結合之碳原子一起形成不飽和c". 伸環烧基或不飽和4-7員伸雜環烧基,而上文所提及之 環系統可視If况各互相獨立地被一或多個相同或不同 粑及/或妒取代;或 R30, R31,RM及R3S係於各情況中互相獨立地選自Ra與 141471 -12. 201006838 Rb中, R32與R3S和彼等所結合之碳原子一起形成C3 7伸環烧 基或3-7員伸雜環烧基’而上文所提及之環系統可視情 況各互相獨立地被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取 代;或 R37、R38及R39係各互相獨立地選自粑與妒中,
    R3 6與R4 G和彼等所結合之原子一起形成3-7員伸雜環烧 基’而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中 被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代;或 R36、R37及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中, R與R4 G和彼等所結合之原子一起形成3_7員伸雜環烧 基’而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中 被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代;且 Ra與Rb係如請求項1中所定義。 12.如請求項11之化合物,其中
    L係選自以下之中 !(〇Η) (A),、 1.-12 U-36
    且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qh,而於左邊 至醯胺氮-NR4-,根據式⑴。 13.如請求項1至3其中一項之化合物,其中 QH係選自以下之中 141471 •13· 201006838
    QH-1a
    QH'1c QH-1e
    B
    所不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有 氫之碳原子上被妒及/或Rb取代,且 B、粑及Rb係如請求項1中所定義。 14.如請求項13之化合物,其中 B表示=CRalRa2 ; 把1表示視情況被 一或多個相同或不同妒及/或Re取代 之基團’選自C6-io芳基與5-12員雜芳基中; R係選自氫、ci-6烷基、(ν6鹵烷基、C3-10環烷基 C6-ίο芳基、5-12員雜芳基及3_14員雜環烷基中,且 妒與Rc係如請求項1中所定義。
    15. 如請求項14之化合物,其中 R為現情況被—或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團選自咐嘻基、吨哇基及味嗤基中且 R與係如請求項1中所定義。 16. 如請求項14之化合物其中 ija2 κ為虱、甲基或乙基。 Π·如請求項14之化合物,其中 吧1係被—或多個相同或不同Rb 1及/或RC1取代; 141471 -14- 201006838 各Rb 1為適當取代基,且係於各情況中互相獨立地選自 -ORc、-SRe、-NRcRe、鹵素、-CN、-N02、-C(0)Rc、-C(0)ORC、 -C(0)NReRc、-〇C(〇)Rc、-〇C(〇)〇Rc、-〇C(0)NRcRc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(〇)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)ORc、 -NRgC(0)NRcRc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc 與-NRgS(0)2- NRCRC及二價取代基=〇中,而後者可僅為在非芳族環系 統中之取代基; 鲁各Rcl係於各情況中互相獨立為視情況被一或多個相同 或不同Rd及/或Re取代之基團,選自Cl_6烷基、2_6員雜 烧基、烷基、(:3·ι〇環烷基' q 1〇芳基、5_12員雜 芳基及3-14員雜環烷基中,且 Rc,Rd,Re及Rg均如請求項1中所定義。 18.如請求項1至3其中一項之化合物,其中 QH係選自以下之中
    所示之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有 氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,且 R8、粑及Rb係如請求項1中所定義。 19.如請求項18之化合物,其中 141471 •15· 201006838 QH係選自以下之甲
    QH-2a,1 所不之環系統qh可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被妒及/或Rb取代, R8表示Rc,且 Ra、於及Re係如請求項1中所定義。
    20.如請求項1至3其中一項之化合物,其中 QH係選自以下之中
    QH-3a
    QH-3e 所不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶 有氫之環原子上被把及/或Rb取代,且 Ra與Rb係如請求項i中所定義。 ❹ 21.如請求項20之化合物,其中 QH係選自以下之中
    R4S係互相獨立表示氫,或視情況被一或多個相同或不 同Rb及/或Rc取代之基團,選自C3 7環烷基、苯基、5-10 員雜芳基’特別是1H_苯并咪唑基、1H_吲哚基、吡咯基、 咪°坐基或吡唑基,及3-10員雜環烷基中,且 Rb與Rc係如請求項1中所定義。 141471 -16· 201006838 22.如請求項1至3其中一項之化合物,其中 QH係選自以下之中
    QH-4b QH-4c QH-4d QH-4e , 所示之環系統QH可各視情況互相獨立地在—或多個帶 有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代,且 Ra與Rb係如請求項1中所定義。
    23.如請求項22之化合物,其中 QH係選自以下之中
    R46與R47係於各情況中互相獨立地表示氫,或視情況被 一或多個相同或不同Rb及/或rC取代之基團,選自
    環烷基、苯基、5-10員雜芳基(特別是吡啶基)及3_1〇員 雜環烷基中, R48表示Rc,且 Rb與Rc係如請求項1中所定義。 24.如請求項23化合物,其中 QH表示
    R49係選自妒與粑中, r表示〇,1, 2或3,且 141471 -17- 201006838 妒與Re係如請求項1中所定義。 25.如清求項1之化合物,其係選自以下之中 1-1 W3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η- p比 洛-2-基亞曱基)-2,3-二氫·1H_峭哚_6_基]丙_2_烯小基卜从二氫 嘧啶-5-羧醯胺; 1-2 H3,4-二氟苄基)_N_{(2E)_3_[(3Z)_3_(1H_ 咪唑 _5_基亞甲 基)-2-_ 基-2,3-二氫 _ih-< 哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-嗣基-1,6-二 氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-3 Η3,4·二氟苄基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(4-{[2-(二甲胺基)乙 基]胺甲醯基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-酮基-2,3-二 鼠-1H-吲嗓-6-基}丙-2-烯-i_基]_6-酮基_i,6_二氫哺咬_5_羧醯 胺; 1-4 1-(3,4-一 H + 基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(5-曱基-1H-口米唾-4-基) 亞甲基]-2-酮基-2,3-一氫-ΙΗ-Θ丨嗓-6-基}丙-2-稀-1-基]-6-酮基 -1,6-二氫嚷咬-5-缓醯胺; 1-5 2-(3,4-二氟芊基)-3-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基吡 洛-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-2,3-二氫 嗒畊-4-羧醯胺; 1-6 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-_ 基-2,3-二 氫嗒畊-4-羧醯胺; Ι·7 4-(3,4-二氣爷基)-3-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡 ρ各-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-3,4-二氫 吡畊-2-羧醯胺; 141471 -18- 201006838 Ι·8 4-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱 基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]丙_2_烯-1-基卜3_酮基_3,4_二 氫吡畊-2-羧醯胺; 1-9 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-浠-l-基}-2-酮基六氫吡 •啶-3-羧醞胺; Ι·1〇 1-(3,4-二氟苄基)-2-酮基 _Ν_{(2Ε)_3_[(3Ζ)_2_酮基 _3_(111_吡 φ 嘻_2-基亞曱基)·2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]丙-2-烯小基}六氫吡啶 -3-羧醯胺; 1-11 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱 基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-呻哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基四氫吡 咯-3-羧醯胺; 1-12 3-(3,4-二氟芊基)_2,4-二酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3- (1Η-ρ比咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1Η-咤哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醯胺; φ 1-13 3-(3,4·二氟芊基)-N-{(2E)-3-[(3Z)-3-(lH-咪唑-5-基亞甲 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-甲基-2,4-二 酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醯胺; M4 1-(3+二氟芊基)-N-{(2E)-3-[(3Z)-3-({4-[6-(嗎福啉-4-基)吡 咬-3-基HH-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-6-基] 丙-2-稀-1-基卜6-酮基-1,6-二氫痛咬-5-叛醯胺; 1-15 1-(3,4-二氟苄基)_N-{(2E)-3-[(3Z)-3-({4-[(二曱胺基)曱 基HH-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-i,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 141471 •19- 201006838 1-16 2-(3,4-二氟苄基)-l,5-二曱基-3-酮基-N-{(2E)-H(3Z)-2-酮 基-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-111-'1?丨哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-2,3-二氫-lH-p比《坐-4-叛醯胺; Ι-Γ7 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱 基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-叛醯胺; 1-18 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二曱基-Ν-[(2Ε)-3-{(3Ζ)-3-[(4-曱基 -1Η-咪唑-5-基)亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-4哚-6-基}丙-2-烯 -1-基]-3-嗣基-2,3-二氮-lH-p比哇-4-緩酿胺; 1-19 6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡 咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-1Η-峋哚-6-基]丙-2-烯-l-基}吡啶-2-羧 醯胺; 1-20 6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基 亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}吡啶-2-羧 醢胺; 1-21 N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫 -1H-巧h朵-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-(苯基胺基 >比咬-2-m醯胺; 1-22 2-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基 亞曱基)-2-酮基-2,3·二氮-1H-峭哚-6-基]丙-2-烯-l-基}嘯啶-4-羧 醯胺; 1-23 6-氣基-2-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪 唑-5-基亞曱基)-2-酮基-2,3-二氮-1H-W哚-6-基]丙-2-烯-l-基}癌 啶-4-羧醯胺; 1-24 6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν_{(2Ε)_3_[(3Ζ)_3-(1Η_17米唑-5-基 141471 • 20- 201006838 亞曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-6-基]丙-2-烯-1-基}吡畊-2-羧 醯胺; 1-25 4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基 亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-钊哚-6-基]丙-2-烯-l-基}嘧啶-2-羧 醯胺; 1-26 4-氯基-6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪 唑-5-基亞曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基]丙-2-烯4-基}嘧 啶-2-羧醯胺; 1-27 1-[(6-氯基 p比咬-3-基)甲基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-味 °坐-5- 基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-28 H(6-氯基吡啶-3-基)曱基]-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基 -3-(1Η-吡咯,2-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-叫丨哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-29 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{6-[(二曱胺基)曱 基]-3,4-亞二-氫喳唑啉·2(ιη)-* }-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-稀-l-基}-6_酮基-i,6-二氫嘧咬-5-羧醯胺; 1-30 1-(3,4-二氟苄基[(二甲胺基)甲基] 苯基}-胺基)(苯基)亞甲基]_2_酮基_2,3_二氫_1H_啕哚_6_基}丙 -2-稀-1-基]綱基_ι,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; 1-31 H3,4-二氟苄基)_N-{(2E)-3-[(3Z)-3-(2-{4-[(二曱胺基)曱 基]苯基卜亞肼基)_2_酮基_2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯小 基}-6-_基-i,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; 1-32 二氟芊基)-6-酮基-N_{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(亞喳 141471 •21- 201006838 p林-2(1H)-基)-2,3-二鼠-1H-M丨嗓-6-基]丙-2-稀-1-基卜1,6-二氮嘯 啶-5-羧醯胺; 1-33 6-氣基-2-(3+二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基 亞曱基)_2_嗣基-2,3-二氮-1Η-ρ5丨p朵-6-基]丙-2-稀-l-基}-3-嗣基 -2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; 1-34 6-氯基-2-(3,4-二氟苄基)-3-酮基-1^-{(2丑)-3-[(32)-2-酮基 s 比略-2-基亞甲基)-2,3-二氫-1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-稀-1· 基}-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; 1-35 1-(3,4_二氟苄基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-H(2-曱基-1H-咪唑斗基) 參 亞曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-喇哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-6-酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-36 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-{[2-(峨 啶-3-基)-lH-咪唑-4-基]亞曱基}-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-稀 -l-基}-1,6-二氫哺°定-5-敌Sg胺; 1-37 1-(3,4-二氟爷基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-0糸 β坐-2-基亞曱 基)-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-Θ丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-6-酮基-ΐ,6-二 氫嘧啶-5-羧醯胺; ® 1-38 1-(3,4-二氟爷基)-Ν-[(2Ε)-3-{(3Ζ)-3-[(4-曱基-1Η-β米》坐-2-基) 亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-6-_基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-39 2-苄基-1,5-二甲基-Ν-[(2Ε)-3-{(3Ζ)-3-[(4-曱基-1Η-咪唑-5- 基)亞曱基]-2-鋼基-2,3-二氫-1Η-Θ卜朵-6-基}丙-2-稀-1-基]·3, 基-2,3-二氫-lH-p比唾-4-缓醯胺; 1-41 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-2-基亞甲 141471 -22- 201006838 基)-2-鲷基-2,3-二氫-ΙΗ-Μ丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基 }-l,5-二甲基_3_ 酮基_2,3-二氫-111-?比°坐-4-缓酿胺; 1-42 2_(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[(4-f 基 -1H-咪唑-2-基)亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1HM丨哚-6,基}丙_2-烯 -1-基]-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唾-4-缓醢胺; 1-44 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基)_2_ 酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫♦ 啶-5-羧醯胺; 1-45 H3,4-二氟芊基)-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲 基)-2-酮基-2,3-二氫-111-4丨嗓-6-基]-2-甲基丙-2-稀-l-基}-6-酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; I_46 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[(3Z)-4-氟基-3-(1Η-咪唑-5-基 亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-6-基]丙-2-烯-l-基}冬酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-47 1-(3,4-二氟苄基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-4-氟基-3-[(4-甲基-1H-咪 °坐-5-基)亞甲基]-2-嗣基-2,3-二風-1Η-ρ5| p呆-6-基}丙-2-稀 基]-6-酮基-1,6-二氫嘧咬-5-羧酿胺; 1-48 1-(3,4-二氟苄基)-N-[(2E)-3-{(3Z)-4-氟基-3-[(4-甲基-1H-味 唑-2-基)亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基}丙-2-稀-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-49 N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{[5-(胺基曱基)-1Η-咪唑-4-基]亞曱 基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯4-基}-1-(3,4-二氟苹 基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 1-50 N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{[5-(胺基曱基)-lH-咪唑-4-基]亞曱 141471 -23- 201006838 基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-峭哚-6-基]丙-2-烯-l-基 }-2-(3,4-二氟笮 基)-1,5-二曱基-3-嗣基-2,3-二-風-lH-p比0坐-4-叛酿胺; 1-51 1-芊基-N-(3-{(3Z)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞曱基]-2-酮 基-2,3-二氮-1Η-ρ5丨嗓-6-基}丙基)-2-嗣基-1,2-二氮p比咬-3-叛酿 胺; 1-52 1-爷基-N-(3-{(3E)-3-[(4-甲基-1H-13米。坐-5-基)亞曱基]-2-酮 . 基-2,3-二氫-lH-p?卜朵-6-基}丙基)-2-酮基-1,2-二氫ρ比咬-3-叛醯 胺; I- 53 1-苄基-Ν-{3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-4-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二 ® 氫-1Η-ρ5丨噪-6-基]丙基}-2-酮基-1,2-二氫p比咬-3-缓酿胺; Ι·54 1-苄基-Ν-{3-[(3Ε)-3-(1Η-咪唑-4-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吲嗓-6-基]丙基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-叛醯胺; II- 1 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二曱基-3-酮基-Ν-{3-[3-(1Η-吡咯-2-基)-1Η-吲唾-6-基]丙-2-炔-l-基}-2,3-二氫-lH-p比。坐-4-缓酿胺; II-2 H3,4-二氟芊基)-Ν-[3-(1Η-吲唾-6-基)丙-2-炔-1-基]-6-_ 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; Π_3 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-[3-(1Η-吲唑-6-基)丙-2-快-1-基]-1,5- 二曱基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-缓酿胺; Π-4 2-(3,4-二氟芊基Η,5-二曱基各酮基_Ν-[3-(3-苯基-1Η-吲 · °坐-6-基)丙-2-炔-1-基]-2,3-二氫-1Η-Ρ比唾-4-叛醢胺; · ΙΙ-5 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[3-(吱喃-2-基)-1Η-峭唑-6-基]丙-2- 炔-1-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ρ比唑-4-羧醯胺; 11-6 2_(3’4_二氟苄基)-Ν-{(2Ζ)-3-[3-(呋喃-2-基)-1Η-吲唑-6-基] 丙-2-稀-1-基Η,5-二曱基-3-酮基_2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醢胺; 141471 •24· 201006838 ΙΙ·7 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-[(2Ζ)-3-(1Η-啕唑-6-基)丙-2-烯-1-基]-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙ-8 2-(3,4-二氟笮基)-Ν-[3-(3-{4-[(二曱胺基)甲基]苯基丨-1Η-ρ弓丨唑-6-基)丙-2-炔-1-基]-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑 -4-羧醯胺; ΙΙ-9 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-[3-(3-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基卜1Η- 呻唑-6-基)丙-2-块-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醞胺; ΙΠ-1 1-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-Ν-[3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)爷基]-1,6-二氫,π定-5-羧醯胺; III-2 1-(3,4-«一乱卞基)-6-嗣基-N-{3-[2-(苯基胺基)p奎〇全p林_6_ 基]丙-2-炔-l-基}-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; m-3 1-(3,4-二氟苄基 >2-酮基-Ν-[3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)爷基]六氫p比咬-3-竣醯胺; ΙΙΙ_4 2-(3’4-二氟苄基)-i,5-二甲基-3-酮基-Ν-[3-(1Η-吡咯并 [2,3七风啶-3-基)爷基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-5 1-(3,4-一 氟卞基)-6-綱基-N-[3-(5-笨基-lH-p比略并[2,3-b] 吡啶-3-基)爷基]-1,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; III-6 1-(3,4-二氟芊基)-6-嗣基 _N-{3-[5-〇比啶-3-基)-lH-吡咯并 [2,3-b>比咬-3-基]爷基}-1,6-二氫癌唆_5_叛醯胺; III-7 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{3-[5-(吡啶-4-基)-1Η-吡咯并 [2,3七]?比°定-3-基]爷基卜1,6-二氫嘧咬-5-缓醯胺; III-8 1-(3,4-二氟苄基)|(3-{5-[4-(二曱胺基)苯基]-iH-峨洛并 [2,3-b]-峨啶-3-基}午基)-6-鋼基_ι,6-二氫嘧啶各羧醯胺; III-9 1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基_N_丨3_[2_(笨基胺基)_7H_吡咯并 141471 -25- 201006838 [2,3-d]嘧啶-5-基]苄基}-l,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; III-10 1-(3,4-二氟苄基)-N-[3-(2-{[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)苯 基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄基]-6-酮基-1,6-二氫嘧 啶-5-羧醯胺; III-11 1-(3,4-二氟苄基)善{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苄基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺;’ III-12 4-(3,4-二氟芊基)-3-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; III43 2-(3,4-二氟爷基)-3-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔小基}-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; III-14 1-(3,4-二氟苄基)-N-[3-(2-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯 基]胺基卜查唑-6-基)丙-2-炔-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧 酿胺; III-15 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基 _3_酮基-N-{3-[2-(苯基胺基) 喳吐啉-6-基]丙-2-炔-1-基卜2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-16 1-(3,4-二氟苄基)_n_{3_[2_({4_[(二甲胺基)曱基]苯基}胺 基 >奎°坐淋-6-基]丙-2-炔-l-基}_6_酮基-i,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-17 4-(3,4-二氟苄基)_N_{3_[2_({4_[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基 >奎"坐-6-基]丙-2-炔-1-基卜3-_基-3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; III-18 2-爷基具{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺基),奎唑啉 -6-基]丙-2-炔-l-基 }-i,5-二曱基各酮基_2 3·二氫-敗吡唑斗羧 醢胺; III-19 1-(3,4-二氟芊基;)_6_酮基 _N_{(2E)各[2_(苯基胺基)_8_(六 141471 -26- 201006838 氫吡啶-4-基氧基)喹唑啉_6-基]丙-2-烯-l-基 }-l,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; III-20 2-(3,4-二氟苄基)_N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-p比嗤-4-叛醯胺; III-21 3-(3,4-二氟爷基)咎{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基}-1-曱基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫 嘧啶-5-羧醯胺; III-22 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[8-甲基-7-酮基-2-(苯基胺基)-7.8-二氫吡啶并-[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基}-6_酮基-1,6-二氫嘧 啶-5-羧醯胺; ΙΠ-23 2-(3,4-二氟爷基)-1,5-二甲基-N-{3-[8-甲基-7-酮基-2-(苯 基胺基)-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基 -2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-24 1-(3,4-二氟苄基)-队{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基)-5-氟基奎吐淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-嗣基-1,6-二氫鳴唆-5-羧醯胺; III-25 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-5-氟基奎β坐11 林-6-基]丙-2-块-1-基}-1,5-二甲基-3-_基—2,3-二 氫-lH-p比峻-4-缓酿胺; ΙΙΙ-26 1-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[5-氟基-2-({4-[甲基(1-曱基六氫 ρ比咬-4-基)胺基]本基}胺基)ρ奎唾ρ林-6-基]丙-2-块-l-基}_6_網基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-27 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[5-氟基-2-({Φ[甲基(1_ 曱基六氫 141471 -27· 201006838 峨咬-4-基)胺基]苯基}胺基)p查唑啉各基]两丨炔小基卜丨,5-二 甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-28 2-(3,4-二氟芊基)4,5_二甲基_N_{3_[5_甲基么{[4 (嗎福啉 -4-基)苯基]胺基卜7-酮基-8-(丙烷-2-基)-7.8-二氫吡唆并[2 3_d] 响咬-6-基]丙-2-块-1-基卜3-酮基-2,3-二氫-lH-p比。坐-4-缓酿胺; ΙΠ_29 1-(3,4-二氟苄基)-N_{3_[5_甲基_2-{[4-(嗎福啉斗基)苯基] 胺基}-7-酮基-8-(丙烷-2-基)-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧咬_6~基]丙 -2-炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; 111-3〇 1-(3,4-二氟芊基州-沙仏⑽4甲基屮曱基六氫吡咬_4_ φ 基基]本基}胺基 >奎σ坐'»林-6-基]丙-2-快-1-基}-6-明基_ι 6-二 氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-31 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({3-氟基斗[(1-曱基六氫吡咬 -4-基)胺基]-苯基}胺基)峻唾ρ林-6-基]丙-2-炔-l-基丨各酮基_ι,6_ 二氩嘧啶-5-羧醯胺;
    ΊΙΙ-32 2-(3,4-一氟 + 基)-Ν-{3-[2-({3-說基-4-[(1-曱基六氫 ρ比咬 -4-基)胺基]苯基}胺基 >查嗤ρ林-6-基]丙-2-炔,1-基}_ι,5_二甲基 -3-嗣基-2,3-二風-lH-p比唾-4-叛酿胺; ΙΠ-33 3-(3,4-一氟卞基)-Ν-{3-[2-({3-氟基-4-[(1-甲基六氫 口比咬 -4-基)胺基]苯基}胺基)ρ奎峻ρ林-6-基]丙-2-快-l-基 }-ΐ_曱基_2,4_ 二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-34 4-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({4-[曱基(1-曱基六氫吡啶 _4_ 基)胺基]苯基}胺基)4: °圭11 林-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-3,4-二 氫吡畊-2·羧醯胺; ΙΙΙ-35 4-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({3-氟基-4-[(1-甲基六氫 ρ比咬 141471 -28- 201006838 -4-基)胺基]-苯基}胺基 >奎嗤啉-6-基]丙-2-炔-1-基卜3·酮基_3,4_ 二氫吡畊-2-羧醯胺; ΙΠ-36 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({4-[甲基(1-甲基六氫吡啶 _4_ 基)胺基]苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔小基}各酮基_23_二 '氫嗒畊-4-羧醯胺; . ΙΠ·37 6-氯基-W-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基] 苯基卜胺基 >奎嗤啉各基]丙-2-炔小基卜3-酮基-2,3-二氫》答啡 -4-羧醯胺; 9 ΙΠ-38 6-氯基-2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六 氫ρ比咬-4-基)-胺基]苯基}胺基 >奎β坐淋_6_基]丙块小基卜3_ 酮基-2,3-二氫塔畊-4-羧醯胺; 111-39 4-({6-[3-({[1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-1,6-二氫嘴咬_5_基] 羰基}胺基)丙-1-炔-1-基 >查唑淋-2-基}胺基)苯曱酸乙醋; ΙΙΙ-40 2-(3,4-二氟节基)-1,5-二曱基-Ν-{3-[2-({4-[曱基(1-甲基六 風晚咬-4-基)胺基]苯基}胺基)ρ奎嗤淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮 • 基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙΙ-41 6_氯基-2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[甲基(1-曱基六氫 ρ比咬-4-基)胺基]苯基}胺基)ρ奎唾淋-6-基]丙-2-快-l-基}_3_網基 -2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; ΙΙΙ-42 Ν-[3-(2-胺基 ρ奎 °坐淋-6-基)丙-2-炔-1-基]-ΐ-(3,4-二氣爷 基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΠΙ-43 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-(曱胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔 -l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-44 N-(3-{2-[(4-氰基苯基)胺基]喹唑啉-6-基}丙-2-炔4- 141471 -29- 201006838 基)-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; III-45 N-(3-{2-[(4-氰基苯基)胺基]p奎嗤淋_6_基}丙_2_块小 基)-2-(3,4-二氟苄基)-1’5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-P比唑_4-幾 醯胺; III-46 4-({6-[3-({[2-(3,4-二敦爷基)—1,5-二曱基 _3·酮基 _2,3·二氯 -lEMb °坐-4-基]幾基}胺基)丙-1-炔基]p奎嗤〇林_2_基}胺基)苯 甲酸曱酯; 111-48 4-({6-[3-({[2-(3,4-二1爷基)4,5-二曱基各酮基-2,3-二氯 -lH-p比嗤-4-基]幾基}胺基)丙-1-炔_1_基]P奎嗤琳_2_基}胺基)苯 @ 甲酸 III-49 2-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({2-曱氧基斗[(1_甲基六氫毗 σ定-4-基)胺甲酿基]苯基}胺基 >奎嗤p林-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5_ 二甲基-3-嗣基-2,3-二氮-1Η-ρΛ °坐-4-叛酿胺; ΙΠ-50 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺 基)Ρ奎唾淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二氫塔畊-4-叛醯胺; HI-51 Ν-{3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基}胺基)ρ查。坐琳_6-基] 丙-2-块-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2-(叶b咬-3-基曱基)-2,3-二氫 -1H-吡唑-4-羧醯胺; III-52 2-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基] 苯基}-胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-53 2-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({4-[(二 f 胺基)甲基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1-乙基-5-曱基-3-酮基-2,3-二氫 -1H-吡唑-4-羧醯胺; 141471 -30- 201006838 III_54 2-(3,4-二氣爷基)谷{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-5-乙基-1-甲基-3-酮基-2,3-二氫 -lH-p比0坐-4-竣醯胺; III-55 1-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基] 苯基}-胺基奎σ坐淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫痛咬 • -5-羧醯胺; ΙΙΙ-56 Ν-{3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯基}胺基)ρ奎林-6-基] 丙-2-快-l-基}-6-嗣基-1-(ρ塞吩-2-基甲基)-1,6-二氫0^咬-5-缓酿 ❹ 胺; III-57 N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺基 >奎唑啉-6-基] 丙-2-炔-1-基}-1-(1,3-噚唑-4-基曱基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧 醯胺; III-58 N-{3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺基 >查唑啉-6-基] 丙-2-炔-1-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2-0塞吩-2-基曱基)-2,3-二氫 -1Η-ρΛ唾-4-叛醯胺; φ ΠΙ·59 Ν-{3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基丨胺基)喹唑啉-6-基] 丙-2-炔-1-基}-1,5-二曱基-2-(1,3-嘮唑-5-基甲基)-3-酮基-2,3-二 .氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙΙ_60 Ν-{(2Ε)-3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(甲胺基 >奎唑啉-6-基]丙 -2-烯-1-基H-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; III-61 N-{3-[8-(2-胺基乙乳基)-2-(曱胺基)p奎α全ρ休-6-基]丙-2-快 -1-基}-1-(3,4-二氟芊基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-62 Ν-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(苯基胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-快-l-基}-2-(3,4-二氣卞基)-1,5-二甲基-3-晒基-2,3-二氮-1Η-Ι»比σ坐 141471 -31- 201006838 -4-羧醯胺; III-63 N-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(苯基胺基)峻唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-1,6-二氫峨咬-5-叛酿胺; III-64 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(苯基胺基)p奎唑啉_6_基] 丙-2-浠-l-基}-1-(3,4-二氟爷基)-6-_基-l,6-二氫鳴咬-5-缓酿 胺; ΙΠ·65 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-(苯基胺基)P奎唑啉-6-基] 丙-2-嫦-l-基}-2-(3,4-二氟节基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-66 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基]胺 基}«»奎唾p林-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-(3,4-二敗节基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-P比"坐-4-羧醢胺; III-67 N-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基]胺基} p查°坐p林-6-基]丙-2-快-l-基}-1-(3,4-二敦爷基)-6-酮基-1,6-二氫♦ 啶-5-羧醯胺; ΙΠ-68 N-{3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-{[4-(嗎福p林-4-基)苯基]胺基} p奎嗤琳_6_基]丙_2_快-l-基}-2-(3,4-二氣宇基)-1,5-二甲基_3-_基 -2,3-二氫-111-?比。坐-4-羧醯胺; III-69 N-{(2E)-3-[8-(2-胺基乙氧基)-2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基]胺 基}喳唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-i,6-二 氫嘧啶-5-羧醢胺; ΙΠ-70 1-(3,4-二 I 爷基)-N-{(2E)-3-[2-{[4-(嗎福 林-4-基)苯基]胺 基}-8-(六氫p比咬-4-基氧基 >奎°坐淋-6-基]丙-2-稀-1-基卜6-酮基 -1,6-二氩嘧啶-5-羧醢胺; 141471 32- 201006838 III-71 2-(3,4-二氟芊基)-l,5-二甲基·ν_{(2Ε)-3-[2-{[4-(嗎福啉 _4- 基)本基]-胺基}-8-(/、氫p比咬-4-基氧基)p奎嗤琳_6_基]丙_2_稀_ι_ 基}-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比峻-4-缓酿胺; ΙΠ-72 1-(3,4-二氟辛基)-N-{3-[2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基]胺 基}-8-(六氫吡啶-4-基氧基)P奎唑啉_6_基]丙_2_炔_丨_基丨_6酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-叛醯胺; 111-73 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基 _N_{3_[2_{[4_(嗎福啉斗基) 本基]胺基}-8-(六風p比η定-4-基氧基)p奎。坐淋_6_基]丙_2_炔小 基}-3-綱基-2,3-二鼠-1H-P比唾-4-紋酿胺; III-74 N-{(2E)-3-[8-(3-胺基丙氧基)_2_丨[4_(嗎福啉_4_基)苯基]胺 基}峻嗤啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二甲基_3_ 酮基-2,3-二氫-lH-p比唾-4-羧醯胺; III-75 N-{3-[8-(3-胺基丙氧基)_2_{[4_(嗎福啉_4-基)苯基]胺基} 4:»坐淋-6-基]丙-2-炔-1-基卜2-(3+二氟苄基)-i,5-二曱基_3_網基 -2,3-二氫-1H-吡唑羧醯胺; III-76 2-(3,4-二氟苄基)4,5-二曱基 _ν_{(2Ε)·3_[2_{[4_(嗎福啉斗 基)本基]-胺基}-8-(四氣ρ比略_3_基氧基)ρ查嗤ρ林_6_基]丙_2_稀小 基}-3-鲷基-2,3-二氫-lH-p比β坐_4-缓酿胺; ΙΙΙ-77 2-(3,4-二氟芊基二甲基_Ν_{3_[2_{[4 (嗎福啉斗基) 苯基]胺基}各(四氫吡咯_3_基氧基)喹唑啉_6_基]丙_2_炔 基}-3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ρ比唾-4-缓醯胺; ΙΠ-78 2-(3’4-二氟苄基二甲基_ν_[3_(2_{[3 (甲基胺曱醯基) 苯基]胺基}喹峻啉-6-基)丙-2-炔-1-基]-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡 唑-4-缓醯胺; 141471 -33· 201006838 ΙΠ-79 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({3-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)p奎β坐p林基]丙-2-快-l-基}-1,5-二甲基-3-嗣基-2,3-二氮-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΙΙ-80 2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二甲基-Ν-(3-{2-[(3-曱基笨基)胺基] ρ奎哇淋_6_基}丙-2-快-1-基)-3-嗣基-2,3-二風-lH-p比唾-4-叛酿 , 胺; · III-81 2-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(2-氟苯基)胺基 >奎唑啉-6-基} 丙-2-块-1-基)-1,5-二甲基-3-嗣基-2,3-二氮-1H-P比°坐-4-敌酿胺; ΙΠ-82 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-N-{3-[2-(丙烷-2-基 _ 胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-83 2-(3,4-二氟苄基)-i,5-二曱基-3-酮基-N-{3-[2-(四氫-2H-«痕 喃-4-基-胺基)喹唑啉_6-基]丙-2-炔-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-84 N-{3-[2-(環丁基胺基 >奎嗤,林_6_基]丙_2_炔小基卜2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基_3_酮基·2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-85 1-(3,4-一氟爷基)-N-{3-[2-(乙胺基)p奎。坐琳-6-基]丙-2-块 -l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; 111-86 2_(3,4_二氟芊基)-1,5-二曱基-N-{3-[2-(甲胺基)峻唑啉-6-基]丙-2-快-1-基卜3‘酮基_2,3_二氫_m_p比唑_4_羧醯胺; 111-87 2_(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-Ν-{3-[2-({4-[(4-曱基環己 基)胺甲酿基]苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基 -2,3-二氫-lH-p比唾_4_緩醯胺; ΠΙ·88 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-(3-{2-[(4-{[2-(二曱胺基)乙基]胺甲 酿基}苯基)-胺基;]喹唑啉_6_基}丙_2_炔小基);1,5_二甲基_3•酮 141471 •34- 201006838 基-2,3-二氳-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-89 2-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[3-(:甲胺基)丙基]胺甲 醯基}苯基)胺基]喹唑啉-6-基}丙-2-炔-1-基)-1,5-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醢胺; ΙΠ-90 2-(3,4-二氟芊基)-N-(3-{2-[(4-{[2-(二曱胺基)乙基](甲基) ‘胺甲醢基}-苯基)胺基 >奎唾淋-6-基}丙-2-快-1-基)4,5-二f基 -3-嗣基-2,3-二風-lH-p比唾-4-叛酿胺; ΙΠ-91 2-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[3-(二曱胺基)丙基](曱基) 胺甲醯基}苯基)胺基 >奎唑啉-6-基}丙-2-炔-1-基)-1,5-二曱基 -3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-92 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(2-羥乙基)胺甲醢基]苯 基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-羧酿胺; ΠΙ-93 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(2-羥乙基)(甲基)胺甲醯 基]苯基}-胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基 φ -2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-94 2-(3,4-二氣苄基)-N-{3-[2-({4-[(3-曱氧基丙基)胺甲醯基] 苯基}胺基)_p奎吐p林-6-基]丙-2-快-l-基}-1,5-二甲基-3-嗣基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-95 2-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({4-[(3-羥丙基)胺甲醯基]苯 基}胺基)_p奎β坐17林-6-基]丙-2-快-l-基}-1,5-二甲基-3-網基-2,3-二 氫-lH-p比峻-4-緩醯胺; ΙΙΙ-96 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[2-({4-[(3-甲氧基丙基)(甲基)胺 甲醯基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基-3- 141471 -35- 201006838 酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; III-97 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(3-羥丙基)(甲基)胺曱醯 基]苯基}胺基)峻D坐淋-6-基]丙-2-快-l-基}-1,5-二曱基-3-嗣基 -2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-98 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(4-曱基環己基)胺甲醯基] 苯基}-胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶 -5-羧醯胺; III-99 1-(3,4-二氟芊基)-N-(3-{2-[(4-{[2-(二曱胺基)乙基]胺甲 醯基}苯基)-胺基]p奎唑淋-6-基}丙-2-炔-1-基)-6-酮基-1,6-二氫 嘧啶-5-羧醯胺; III-100 1-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[3-(:曱胺基)丙基]胺甲 醯基}苯基)胺基 >套°坐p林-6-基}丙-2-炔-1-基)-6-酮基-1,6-二氫 嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-101 1-(3,4-二氟苄基)-N-(3-{2-[(4-{[2仁曱胺基)乙基](曱基) 胺曱醯基}-苯基)胺基]喹唑啉_6-基}丙-2-炔-1-基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-102 1-(3,4-二氟:f 基)-叫3-{2-[(4][3-(二甲胺基)丙基](曱基) 胺曱醢基}苯基)胺基]喹唑啉_6_基丨丙_2_炔丨基酮基_16_ 二氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΠ-103 1-(3,4-二氟芊基)-N_{3_[2_({4_[(2_ 甲氧基乙基)(曱基)胺 甲醯基]苯基}-胺基)喹唑啉_6_基]丙_2炔丨基}_6酮基·Μ-二 氫嘧啶-5-羧醯胺; III-104 1-(3,4-二氟爷基>N_{3_[2_({4_[(3_曱氧基丙基)胺甲酿基] 苯基}胺基)-喹嗤啉-6-基]丙冬块小基}_6_酮基4,6二氫嘴咬 141471 -36- 201006838 -5-羧醯胺; 111-105 l-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[(3-曱氧基丙基)(曱基)胺 曱醯基]苯基}胺基)4唑啉-6-基]丙-2-快-1-基卜6-酮基-1,6_二 氫嘧啶-5-羧醯胺; ΙΙΙ-ΙΟό N-{3-[;2-({3-氣基-4-[(l-曱基六氫it比咬_4_基)胺曱醯基]笨: 基}胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基卜2-(3,4-二氟芊基)-1,5-二甲 基-3-酮基-2,3-二氫-1H-P比》坐-4-竣酿胺; 0 ΠΙ-107 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-Ν-{3-[2-({4-[(1-甲基六氫吡 咬-4-基)胺甲酿基]苯基}胺基>»奎1•坐琳-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-_ 基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-108 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-[3-(2-{[4-(二甲胺基)苯基]胺基}喹 唑啉-6-基)丙-2-炔-1-基]-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑 -4-羧醯胺; ΙΙΙ-109 2-(3,4-二 |L 爷基)-Ν-(3-{2-[(4-甲氧苯基)胺基 >奎唑啉 _6_ 基}丙-2-快-1-基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ρ比唾-4-缓醢 • 胺; ΙΠ-110 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-Ν-{3-[2-({4-[曱基(1-甲基六 風峨°定-4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)Ρ查σ坐琳_6-基]丙_2_炔小 基}-3-嗣基-2,3-二氮-1Η-Ρ比嗤-4-叛酿胺; Ill-Ill 2-(3,4-二氟芊基)-Ν-{3-[2-({3-曱氧基-4-[(1-甲基六氫吡 咬-4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)ρ查嗤淋-6-基]丙_2-炔_ι_基卜2,5_ 二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺; HI-112 2-(3,4-一 氣卞基)-N-{3-[2-({3-亂基-4-[(l-甲基六氮响淀 -4-基)胺曱醯基]-苯基}胺基)p查嗤p林-6-基]丙-2-块-1-基卜ι,5_二 141471 -37- 201006838 甲基-3-嗣基-2,3-二風-lH-p比唾-4-叛酿胺; III-113 2-(3,4-二氣亨基)-Ν-{3-[2-({4-[(1-乙基六氫吡啶 4-基)廢 曱醯基]苯基}-胺基>4嗤淋-6-基]丙-2-快-l-基 }-l,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-叛醯胺; ΙΠ-114 Ν-{3-[2-({4-[(1-環丙基六氫吡啶冰基)胺甲醯基]苯基} 胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-(3,4-二氟苄基)-i,5-二甲基 . -3-嗣基-2,3-二氮-lH-p比唾-4-叛酿胺; ΙΙΙ·115 1-(3,4-二氟爷基)-N-{3-[2-({4-[(3-經丙基)胺曱酿基]苯 基}胺基)-喳唑p林-6-基]丙-2-炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧咬-5- ® 羧醯胺; III-116 1-(3,4-二氟节基)-N-{3-[2-({4-[(2-經乙基)胺甲醯基]苯 基}胺基)p奎π坐11 林-6-基]丙-2-块-l-基}-6-酮基-l,6-二氫哺咬-5-叛 醯胺; III-117 2-(3,4-二氟爷基)-N-{3-[2-({4-[(2-曱氧基乙基)(曱基)嚴 甲醯基]苯基}-胺基)〇奎嗤淋-6-基]丙-2-快-1-基卜ι,5-二曱基_3_ 酮基-2,3-二氫-lH-p比》坐-4-效酿胺; ΙΠ-118 2-(3,4-二氟爷基)-N-{3-[2-({4-[(2-曱氧基乙基)胺甲醯基] 苯基}胺基)p奎°坐,林-6-基]丙-2-炔-l-基}-1,5-二甲基_3_酮基_2,3_ 二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; ΙΠ-119 1-爷基-2-_基-N-{3-[2-(苯基胺基 >奎唑琳各基]丙_2_炔 -l-基}-1,2-二-氮p比唆-3-叛酿胺; ΙΠ-120 2-(3,4-一 I + 基)-1,5-二曱基-N-{3-[5-曱基-2-(苯基胺基) 喳唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-叛醯 胺; 141471 -38- 201006838 iv-l 4-(3,4-二氟苄基)-3-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基)喹唑啉 -6-基]丙-2-稀-l-基}_3,4-二氫吡畊_2_羧醯胺; IV-2 2-(3,4-二氟芊基)_3__基-N_{(2E)_3_[2_(苯基胺基 >查唑啉 -6-基]丙-2-烯-l-基}-2,3-二氫嗒畊_4_羧醯胺; IV-3 1-(3,4-二氟苄基)_N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)甲基]苯 基}胺基)-喹嗤啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5- 羧醯胺; IV-4 1_(3,4-二氟苄基)_N_[(2E)-3-(2-{ [4-(4-甲基六氫吡畊-1-基) 苯基]-胺基}喳唑啉-6-基)丙-2-烯-1-基]-6-闕基-1,6-二氫嘧啶-5- 羧醯胺; IV-5 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基 _3_酮基 _N-{(2E)-3-[2-(苯基 胺基 >奎唾琳-6-基]丙-2-烯-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-6 Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-苯并咪唑 _2-基)-1Η-啕唑-6-基]丙-2-烯-1-基}-1-(3,4-二氟笮基)-6-酮基_1,6_二氫嘧啶_5_羧醯胺; IV-7 H3’4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-吲哚-2-基)-1Η-啕唑-6- 基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-l,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; IV-8 N-[(2E)_3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基 ΗΗ-υ,φ·三唑-1-基]-5-甲氧基’咬-2-基}丙-2-烯-1-基]小(3,4_二氟苄基)_6_酮基_16_二 氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-9 N-{(2E)-3-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫吡畊小基)苯基] 胺基}-1Η-1,2,4-三唑-1-基)_5_曱氧基嘧啶_2_基]丙_2_烯小 基}-1-(3,4-二氟卞基)-6-酮基-1,6-二氫嘧咬_5_羧醯胺; IV-10 N-[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基)_m_12,4_三唑小基]_5_ 曱氡基-6-(六氫吡啶-3-基胺基)喷啶_2_基)丙_2烯小基]-叩头 141471 •39· 201006838 二氟芊基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; IV-11 N-({5-[5-胺基-3-((4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-1Η-1,2,4-三唑-1-基]-1H-吡咯并[3.2-bM 啶-2-基}曱基)-1-(3,4-二氟苄基>6-酮基-1,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; IV-12 N-({5-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-1Η-1,2,4-三》坐-1-基]-1-甲基比σ各并[3.2-b>比咬-2-基}甲 基)-1-(3,4-二敗字基)-6-酮基-i,6-二氫痛咬-5-叛酿胺; IV-13 N-(2-{6-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺基)-1H-1,2,4-二唾-1-基]p比咬-2-基}乙基)-1-(3,4-二氣卞基)-6-銅基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-14 N-{2-[6-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)苯基]胺 基}-1Η-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基]乙基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-15 N-(2-{4-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基}胺 基)-1Η-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-2-基}乙基)-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮 基-1,6-二風嘯唆-5-缓酿胺; IV-16 N-{2-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫p比啡-1-基)苯基]胺 基}-1Η-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基]乙基卜1-(3,4-二氟苄基)-6-_ 基-1,6-二風哺β定-5-缓酿胺, IV-17 4-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯 基}胺基)-**奎°坐ρ林-6-基]丙-2-稀-l-基}-3-嗣基-3,4-二氫ρ比ρ井_2-羧醯胺; IV-18 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯 基}胺基)-8-甲氧基峻唾ρ林-6-基]丙-2-稀-l-基}-6-嗣基-1,6-二氫 141471 -40- 201006838 嘧啶-5-羧醯胺; IV-19 2-字基善{(2丑)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯基丨胺基)峻 坐'•林-6-基]丙-2-稀-l-基}-1,5-二甲基-3-嗣基-2,3-·乱-1Η-ρ比〇坐 -4-羧醯胺; IV-20 N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基}胺基)咭唑啉-6- •基]丙-2-烯-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2-(3.4,5-三氟芊基)-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; | IV-21 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯 基}胺基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-22 3-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯 基}胺基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-23 1-(3,4-二氟芊基)-N-{3-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯基}胺 基 >奩唑啉-6-基]丙基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; Φ IV-24 1-(3,4-二氣午基)各酮基-N-{4-[(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d] ’咬-4-基)胺基]爷基卜ι,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; • 1·25 2_(3,4_二氟苄基 H,5-二甲基-3-酮基-N-{4-[(6-策基-7H-吡 . 略并[2,3_d]-嘧啶-4-基)胺基]爷棊}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺; •41- 1 -26 1_(3,4_二氟罕基)具{4-[(6-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-7H- p比嘻并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]爷基}_6_酮基丄卜二氫嘧啶_5_羧 醯胺; IV_27 H3,4-二氟苄基)_6_酮基 _n-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 141471 201006838 基胺基)苄基]-1,6-二氫嘧啶_5_羧醯胺; IV-28 1-(3,4-二氟芊基)_n_{(2E)_3_[2-({4-[(_=* 甲胺基)曱基]苯 基}胺基)-喹嗤啉-6-基]-2-甲基丙-2-烯小基}-6-酮基-1,6-二氫 嘧啶-5-羧醢胺; IV-29 1-(3,4-二氟苄基)_N_{(3R)_H2_({4_[(:曱胺基)甲基]苯 基}胺基)-<*套嗤p林-6-基]四氫p比σ各_3_基}-6_酮基-i,6-二氫痛咬 , -5-羧醯胺; IV-30 1-(3,4-二氟芊基)_N_{(2z)_3_[2-({4_[(_^ 甲胺基)甲基]苯 基}胺基)-喹唑啉-6-基]-2-氟基丙-2-烯-l-基}-6-_基-1,6-二氫 ® 嘧啶-5-羧醯胺; IV-31 二氟爷基)善{1-[2-({4-[(二甲胺基)曱基]苯基}胺 基)喹唑啉-6-基]一氮四圜_3_基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 胺; IV-32 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{(3ΕΗ-[2-({4-[(二曱胺基)曱基]苯 基}胺基)-ρ奎嗤琳-6-基]丁 -3-浠-2-基}-6-酮基-1,6-二氫哺咬-5-羧醯胺; IV-33 Η3,4-二氟苄基)-Ν-{(2Ε)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯 基}胺基)-5-氟基喳唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘴 啶-5-羧醢胺; IV-34 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯 基}胺基)-5-氟基峻°坐淋-6-基]丙-2-稀-l-基}-1,5-二曱基-3-酮基 -2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺; IV-35 1-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[5-氟基-2-({4-[曱基(1-曱基六 氫比咬-4-基)胺基]苯基}胺基)p奎β坐11 林-6-基]丙-2-浠-l-基}-6_酮 141471 -42- 201006838 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-36 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[5-氟基-2-({4-[曱基(1-曱基六 氫吡啶-4-基)胺基]苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-烯小基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-37 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-N-{(2E)-3-[5-曱基-2-{[4-(嗎 福啉-4-基)苯基]胺基}-7-酮基-8-(丙烷-2-基)-7.8-二氫吡啶并 [2,3-d]鳴唆-6-基]丙-2-稀-l-基}-3-嗣基-2,3-二氮-1H-P比唾-4-緩酉篮 胺; IV-38 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[5-甲基-2-{[4-(嗎福啉-4-基) 苯基]胺基}-7-酮基-8-(丙烷-2-基)-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-稀-l-基}-6-網基-1,6-二氮癌咬-5-叛酿胺; IV-39 6-氯基-2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)甲 基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基-2,3-二氫嗒 畊-4-羧醯胺; IV-40 6-氯基-2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-({4-[曱基(1-曱基六氫 吡啶-4-基)胺基]苯基}胺基)p奎唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-3-酮基 -2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; IV-41 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-Ν-{[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基 >塞吩-2-基]曱基}-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-42 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-Ν-{[5-(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)噹吩-2-基]曱基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-43 3-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氫吡 。定-4-基)胺基]-苯基}胺基)峻唾u林基]丙-2-稀-l-基}-1-甲基 -2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧醯胺; 141471 -43· 201006838 IV-44 3-(3,4-二氟苄基 H-甲基-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(i_ 甲基六 氫吡啶-4-基)胺基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫-嘴啶-5-羧醯胺; IV-45 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(1-甲基六氫吡啶 -4-基)胺基]-苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基4,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; . IV-46 1-(3,4-二氟爷基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氫吡 啶-4-基)胺基]-苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜6-酮基 -1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; β IV-47 Ν-[(2Ε)-3-(2-{[4-(乙醢胺基)苯基]胺基卜查吐琳基)丙 -2-稀-1-基]-1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-1,6-二氫喊咬-5-叛醯胺; IV-48 Ν-[(2Ε)-3-(2-胺基奎唾淋-6-基)丙-2-稀-1-基]-1-(3,4-二氟 爷基)-6-酮基-1,6-二氫嘴咬-5-叛醢胺; IV-49 4-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(1-曱基六氫吡咬 -4-基)胺基]-苯基}胺基)峻唾I»林-6-基]丙-2-浠-l-基}-3-_基-3,4_ 二氫吡畊-2-羧醯胺; IV-50 4-(3,4-二瓦爷基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫 p比 ⑩ 咬-4-基)胺基]-苯基}胺基 >奎唾琳-6-基]丙-2-烯-1-基卜3-酮基 -3,4-二氫吡p井-2-羧醯胺; IV-51 2-(3,4-二 I 爷基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基)甲基]苯 基}-胺基 >奎唑1# -6-基]丙-2-烯-1-基卜3-酮基-2,3-二氫》荅啡_4- 羧醯胺; IV-52 2-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基(1-甲基六氫吡咬 -4-基)胺基]-苯基}胺基:嗤淋-6-基]丙-2-浠-l-基}-3-酮基_2,3_ 141471 -44* 201006838 二氫嗒畊-4-羧醯胺; IV-53 4-({6-[(1Ε)-3-({[1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5- 基]羰基}胺基)丙-1-烯-1-基]»查唑啉-2-基}胺基)苯甲酸乙酯; IV-54 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基(1-甲 基六氫吡啶-4-基)胺基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1- 基}-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醢胺; IV-55 2-(3,4-二氟爷基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫吡 • 咬-4-基)胺基]-苯基}胺基)p奎唾p林-6-基]丙-2-稀-l-基}-1,5-二曱 m 基-3-嗣基-2,3-二氯-lH-p):b嗤-4-叛酿胺; IV-56 1-(3,4-二氟爷基)-6-酮基-N-[(2E)-3-(p奎 β坐 林-6-基)丙-2-稀 -1-基]-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV_57 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-3-酮基-Ν-[(2Ε)-3-〇套唑淋 基)丙-2-稀-1-基]-2,3-二氮-lH-pj:b ^坐-4-缓酿胺; IV-58 2-(3+二氟苄基)-1,5-二甲基-N-{3-[2-{[4-(嗎福啉-4-基) 本基]胺基卜7-酮基-8-(丙烧-2-基)-7.8-二氫ρ比咬并[2,3-d]喷咬 ❿ 基]丙-2-炔-1-基卜3-酮基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-竣醯胺; IV-59 1-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基]胺 基}-7-綱基-8-(丙烧-2-基)-7.8-二氮<1比咬并[2,3-(1]鳴咬-6-基]丙_2_ 炔-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-60 N-{3-[8-(2-胺基乙基)-5-曱基-2-{[4-(嗎福啉-4-基)苯基] 胺基}-7-酮基-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-i_ 基)-2-(3,4-二氟苄基)-l,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑緩 醯胺; IV_61 6-氯基-4-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基)甲 141471 -45- 201006838 基]苯基}胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基 }-3-酮基-3Λ二氫吡 畊-2-羧醢胺; IV-63 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基 >奎唑啉 -6-基]丙-2-稀-l-基}-1,6_二氫癌咬_5_叛酿胺; IV-64 1-(3,4-一 It 卞基)-N-{(2E)-3-[2-(乙胺基奎0坐淋-6-基]丙 -2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-65 N-{(2E)-3-[2-(環丙胺基)喳唑啉_6·基]丙-2-烯-1-基}-1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫鳴。定-5-敌酿胺; IV_66 1-(3,4-二氣爷基)-N_[(2E)_3_{2-[(4-甲氧苯基)胺基]P奎唑 淋-6-基}丙-2-烯-1-基]-6-酮基-1,6-二氫嘲咬-5-叛醯胺; IV-67 2-氣基-4-({6-[(1Ε)-3-({[1-(3,4-二氣爷基)-6-酮基-1,6-二氫- 嘧啶-5-基]艘基}胺基)丙-1-烯小基]P奎唑啉_2_基}胺基)苯甲酸 甲酯; 1¥_68 1^[(2£)-3-(2-胺基喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-基]-2-(3,4-二款 卞基)-1,5-二曱基-3-嗣基-2,3-二氫-lH-p比嗤-4-幾酿胺; IV-69 1-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-(曱胺基)喹唑啉-6-基]丙 -2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘴β定-5-缓醯胺; IV-70 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-[(2Ε)-3-{2-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺 甲醯基}-苯基)胺基 >奎唾淋-6-基}丙-2-烯-1-基]-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醢胺; IV-71 1-(3,4-二氟芊基)-2-曱基-Ν-{(2Ε)-3-[2-({4-[曱基(1-甲基六 虱ρ比咬-4-基)胺基]苯基}胺基)ρ奎。坐Ρ林-6-基]丙-2-浠-l-基}-6-酮 基_1,6-二氣嘴唆-5-叛酿胺; IV-72 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[e 曱胺基)曱基]笨 141471 -46- 201006838 基}胺基)-喹唑淋-6-基]丙-2-烯-l-基 }-2-曱基-6-酮基-1,6-二氫 嘧啶-5-羧醢胺; IV_73 4-({6-[(1Ε)-3-({[2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3- 二氫-lH-p比唾-4-基]数基}胺基)丙-1-稀-i_基]4。坐淋_2_基}胺 基)苯甲酸甲酯; ^ IV-74 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[甲基(1-甲基六 氫'»比°定-4-基)胺甲酿基]苯基}胺基)p奎峻淋_6-基]丙-2-稀-1-• 基}-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比0坐-4-竣酿胺; IV-75 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基斗[(1-曱基六氫吡 啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)峻唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1,5-•一曱基-3-嗣基-2,3-二風-lH-p比°圭-4-幾_酿胺; IV-76 1-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-甲氧基-4-[(l-曱基六氫 吡啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醢胺; IV-77 2-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({3-甲氧基-4-[(l-甲基六氫 鲁 ?比唆-4-基)胺曱醯基]苯基}胺基)啥嗤淋-6-基]丙-2-晞-1— 基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氩-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-78 N-{(2E)-3-[2-({3-氣基-4-[(l-曱基六氫吡啶斗基)胺曱醯 基]苯基}胺基)峻°坐p林-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(3,4-二氣爷基 酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-79 N-{(2E)-3-[2-({3-氯基-4-[(l-曱基六氫吡啶-4-基)胺曱醯 基]苯基}胺基_)p奎°坐p林-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-(3,4-二氟爷基)-i,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺; IV-80 1-(3,4-二氟芊基)-N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-曱基六氫吡 141471 •47· 201006838 啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基 }-6-酮 基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯胺; IV-81 N-[(2E)-3-(2-{[3-氣基-4-(甲基胺曱酿基)苯基]胺基}n套〇坐 p林-6-基)丙-2-稀-1-基]-l-(3,4-二氟爷基)-6-嗣基-1,6-二氳鳴咬-5-羧醯胺; IV-82 N-[(2E)-3-(2-{[3-氣基-4-(甲基胺甲醯基)苯基]胺基}喳唑 , 啉-6-基)丙-2-烯-1-基]-2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比唾-4-叛醯胺; IV-83 N-{(2E)-3-[2-({3-氣基-4-[曱基(1-甲基六氫吡啶-4-基)胺 ® 甲醯基]苯基}-胺基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基 }-2-(3,4-二氟苄 基)-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-Ι»比嗤-4-缓醯胺; IV-84 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二曱基-N-{(2E)-3-[2-(曱胺基)峻唑 林-6-基]丙-2-浠-l-基}-3-酮基-2,3-二氫-lH-p比唾-4-缓醯胺; IV-85 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[2七比啶-2-基胺基)峻 0坐淋-6-基]丙-2-烯-l-基}-1,6-二氫啦。定_5_叛酿胺; IV-86 2-(3,4-二氟爷基)-1,5-二甲基 _3_酮基 _n-{(2E)-3-[2-(吡啶 ▲ -2-基-胺基)峻唑淋-6-基]丙-2-烯-l-基}_2,3_二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺; IV-87 1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-N-{(2E)-3-[2-⑽啶-4-基胺基 >奎 唾淋-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l,6-二氫哺咬_5_缓酿胺; IV-88 4-({6-[(1Ε)-3-({[1-(3,4-二氟爷基)_6-酮基 _ι,6-二氫鳴咬 _5_ 基]幾基}胺基)丙-1-烯-1-基]p奎唑琳_2-基}胺基)_2_甲氧基苯曱 酸曱酯; IV-89 4-({6-[(1Ε)-3-({[2-(3,4-二氟苄基)4,5_二曱基各酮基 _2,3_ 141471 -48- 201006838 二氫-lH-p比嗤-4-基]幾基}胺基)丙-1-烯-1-基]峻吐淋_2_基}胺 基)-2-曱氧基苯甲酸曱酯; IV-90 4-({6-[(1Ε)-3-({[2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基各酮基-2,3- 一虱-1H-P比唾-4-基]幾_基}胺基)丙-1-烯-1-基]p奩嗤淋_2_基}胺 基)苯曱酸 IV-91 6-氣基-4-(3,4-二氟苄基)-N-{(2E)-3-[2-({4-[曱基(1-曱基六 氫吡啶-4-基)-胺基]苯基}胺基 >奎唑啉_6_基]丙_2_烯小基卜3_ 酮基-3,4-二氫吡畊-2-羧醯胺; W IV-92 1-(3,4-二氟爷基)-2,酮基-N-{(2E)-3-[2-(丙烷-2-基胺基 >套 唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺; IV- 93 2-(3,4-二氟苄基)-1,5-二甲基-3-酮基-N-{(2E)-3-[2-(丙烷 -2-基-胺基)喳唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-2,3-二氫-1H-吡唑·4-羧 醯胺; V- 1 1-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[3-(1Η-嘀哚-2-基)-4.6-二氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧醯 φ 胺; V-2 2-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[3-(1Η-吲哚-2-基)-4.6-二氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯 胺; V-3 4-(3,4-二氟苄基)-Ν-{3-[3-(1Η-吲哚-2-基)-4.6-二氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-嗣基丙基}-3-酮基-3,4-二氫吡畊-2-羧醯 胺; V-4 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[3-(lH-蚓哚-2-基)-4.6-二氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-_ 基丙基}-1,5-二曱基-3-酮基-2,3-二氫 141471 •49· 201006838 -1H-吡唑-4-羧醯胺; V-5 l-(3,4-二氣卞基)-Ν-Ρ-Ρ-ζΙΗ-Μ丨嗓-2-基)-4.6-二氫 P比洛并 [3,4-c]p比嗤-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-2-酿I基六氫p比η定_3_緩醯胺; V_6 2-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[3-({[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯 基]幾基}-胺基)-4.6-二氫p比略并[3,4-c]p比唾-5(1H)-基]-3-酮基丙 基}-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺; V-7 Η3,4-二氟苄基)谷{3_[3_({[4_(4-曱基六氫吡《•井-1-基)苯 基Μ基}-胺基)-4.6-二氫吡咯并[3,4-cM唑-5(1Η)-基]-3-酮基丙 基}-6-酮基-1,6-二氫嘧啶_5_羧醢胺,及 V'8 4-(3,4-二氟苄基)-N-{3-[3-({[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯 基Μ基}-胺基)-4.6-二氫吡咯并[3,4-c>比唑-5(1H)-基]-3-酮基丙 基}-3-酮基-3,4-二氫吡畊_2_羧醯胺。 141471 -50- 201006838 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    ⑴ (¾ 141471
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