TW200944207A - Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use - Google Patents

Description

200944207 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含伊馬替尼之調配物、及使用該等調配 物之方法的領域。 【先前技術】 伊馬替尼係抑制bcr-abl酪胺酸激酶之蛋白酪胺酸激酶抑 制劑’該bcr-abl酪胺酸激酶係由慢性趙細胞白血病（Cml) 中費城（Philadelphia)染色體異常產生之組成型異常酪胺酸 激酶。伊馬替尼在費城染色體陽性髓細胞白血病之bcrabl 陽性細胞系以及新鮮白血病細胞中誘發增生且誘發〉周亡。 在使用離體外周血及骨髓試樣之菌落形成分析中，伊馬替 尼展示對CML患者之bcr-abl陽性菌落的抑制作用。 在活體内’伊馬替尼抑制經bcr-abl轉染的鼠科骨髓細胞 以及源自處於急性轉化期之CML患者的bcr-abl陽性白血病 細胞系的腫瘤生長。伊馬替尼亦係血小板源生長因子 (PDGF)及幹細胞因子（SCF)及c-kit之受體酪胺酸激酶的抑 制劑’且其抑制PDGF及SCF介導之細胞性事件。在活體 外，伊馬替尼在胃腸道間質瘤（GIST)細胞中抑制增生並誘 發凋亡，該等細胞表現激活c_kit突變。 伊馬替尼係以伊馬替尼曱磺酸鹽形式投與給患者。伊馬 替尼甲磺酸鹽係白色至米色至褐色至淡黃色淡色結晶粉 末。伊馬替尼曱磺酸鹽在化學上稱為4-[(4·曱基-i_六氫吼 。秦基）甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-°比咬基）-2-嘧。定基]胺基]-笨 基]苯甲醯胺曱烧續酸鹽。其分子式係C29h31N7OCH4S03， 139271.doc 200944207 且其分子量為589.7。伊馬替尼曱磺酸鹽之結構展示於下 式I中：

式I

伊馬替尼甲磺酸鹽極易溶於水中且溶於pHS5.5之缓衝水 溶液中但在中性/鹼性緩衝水溶液中極微溶至不溶。在非 水性溶劑中，藥物物質任意溶解至極微溶於二曱亞砜、曱 醇及乙醇中，但不溶於正辛醇、丙酮及乙腈中。伊馬替尼 甲石黃酸鹽化合物揭示於（例如）頒予Zimmermann之美國專利 第 5,521,184號「Pyrimidine Derivatives and Processes for the Preparation Thereof」及頒予Bhalla等人之美國專利申 請公開案第 2004/0127571 號「Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate」中。該等參考文獻均以引用方式 併入本文中。 伊馬替尼曱續酸鹽係以商品名Gleevec®出售。Gleevec® 膜包覆錠劑含有相當於1〇〇 mg或400 mg伊馬替尼游離鹼之 伊馬替尼甲磺酸鹽。Gleevec®亦包括以下非活性成份：膠 139271.doc 200944207 態二氡化矽（NF)、交聯聚維酮（NF)、硬脂酸鎂（NF)及微晶 纖維素（NF)。錠劑塗佈有氧化鐵，紅色（NF);氧化鐵，音 色（NF);羥丙基甲基纖維素（USP);聚乙二醇（NF)及滑石 粉（USP)。

一般而言’對處於慢性期CML之成年患者Gleevec⑧的處 方劑量為400 mg/天且對處於加速期或急性轉化期之成年 患者處方劑量為600 mg/天。另外，對於患有不可切除及/ 或轉移性惡性GIST之成年患者，Gleevec⑧之推薦劑量係 4〇〇 mg/天或600 mg/天》常規定與飯及一大玻 璃杯水一起口服投與，其中劑量為每日一次投與4〇〇爪§或 6〇〇 mg及每天兩次每次投與4〇〇 mg* 8〇〇 mg的劑量。 然而’伊馬替尼之攝取伴隨不期望副作用，纟包括（但 不限於)浮腫…惡心、呕吐、疲勞、肌肉痙攣、腹填、腹 痛、及其他不良反應。 因此，業内需要不影響伊馬替尼之效力同時減小或消除 至少一些其副作用的經改良伊馬替尼調配物。 【發明内容】 本發明者已觀察到伊馬替尼之以投與可消除π區吐之發生 率且推斷出唱吐可能由伊馬替尼之局部胃作用造成。因 此，若以伊馬替尼在個體胃内釋放受到阻止或減少之調配 =與伊馬替丨，則可減小或完全消除此有害副作用之嚴 重^及/或發生次數。另外，亦可藉由在腸_放伊馬替 尼來阻止或減小其他上部GI副作用，例如消化不良。 因此，本發明藉由以下解決現有伊馬替尼調配物之缺 I39271.doc 200944207 點：在一個態樣中，提供含有伊馬替尼化合物及腸溶基質 或腸溶包衣或其組合之口服調配物以投與給個體，藉此至 少80%之伊馬替尼化合物在個體之小腸内釋放。 在一組實施例中，口服調配物之至少一部分伊馬替尼化 〇物呈奈米顆粒形式，且伊馬替尼化合物之奈米粒子進一 步I 3至少種表面穩定劑。在某些實施例中，調配物包 卜 含至少一第二活性成份，其可視情況以奈米顆粒形式存 在。在某些實施例中，該至少一第二活性成份係選自止吐 化合物、止瀉化合物、及出拮抗劑。 ❹ 在另一態樣中，本發明提供治療患有適於伊馬替尼療法 之疾病之個體的方法，其包含對個體投與本發明前述態樣 任一實施例之調配物。在一個實施例中，該方法投與具有 - 約800 mg伊馬替尼等效物之調配物的單一曰劑量。 · 【實施方式】 出於更好地理解本申請案之目的，提供以下定義： 詞語「約」將為所屬領域的普通技術人員所瞭解且在使 用其之上下文中具有一定程度的不同。若使用此詞語的上 ❹ 下文中所使用的此詞語不為所屬領域的普通技術人員所瞭 解’則「約」將意指特定詞語的至多±1 〇0/〇。 短語「難溶性藥物」係指彼等於中性PH下難溶於水性介 質（例如水）中之藥物。舉例而言，難溶性藥物係彼等於中 !·生pH下在水性介質中溶解度小於約3〇 、小於約 mg/m卜小於約10 mg/nU、或小於約1 mg/ml之藥物。 可藉由業内所熟知之任一適當方法確定水溶解度。舉例 139271.doc 200944207 而言，可藉由以下確定溶解度：向維持於3rc之溫度下的 恒溫浴甲之攪拌或搜動介質中添加治療劑直至溶解與未溶 解狀態間建立平衡且已溶解藥物之濃度恆定為止。隨後可 通常於壓力下穿過〇.8微米的微孔過濾器過濾所得活性劑 的飽和溶液’且可藉由包括重量法、紫外分光光度法、層 析法在内之任一適當分析方法量測在溶液中之濃度。 本文所用詞語「小於約2_ nm之有效平均粒徑」意指 ❹

在藉由（例如）沉降流分離、光子相關光譜、光散射、圓盤 離心、及彼等熟習此項技術者所熟知之其他技術量測時， 以重量計（或藉由其他適宜量測技術，例如藉由數量、體 積等）至少約50%之奈米顆粒伊馬替尼甲績酸鹽的粒徑小於 約 2000 nm 〇 當提及穩定伊馬替尼甲續酸鹽奈米顆粒粒子時，本文所 用「穩定」表示（但不限於）以下參數之__或多者：⑴粒子 不因：…吸引力而顯著絮凝或團聚或者粒徑隨時間流逝 顯著曰大，（2)粒子之物理結構不隨時間而變化，例如自 非晶相轉化為結晶相；(3)粒子化學上穩定；及/或⑷在製 備本發明奈米粒子令，伊馬替尼W酸鹽不經受處於或高 於伊馬替尼甲磺酸鹽熔點之加熱步驟。 詞語「習用」或「非奈米顆粒活性劑」應意指用於增溶 或有效平均粒徑大於約2_ nm之活性劑。本文所定義之 不米顆粒活性劑具有小於約2〇〇〇 nm之有效平均粒徑。 口般1^ 5 ’本發明提供包含伊馬替尼化合物及腸溶基質 s、腸容〇 t《知;谷基質與腸溶包衣之組合的調配物。伊 139271.doc 200944207 馬替尼化合物可以游離鹼（即，伊馬替尼本舂、+ , 十牙）或以伊馬替 尼之鹽（包括但不限於伊馬替尼甲磺酸鹽）之形式存在。 亦可使用伊馬替尼衍生物。在一個實施例中，伊馬替尼 化合物可表示為下式II:

在式II涵蓋之不同實施例t，每一取代基R1_R23可相同 或不同且彼此獨立地係選自由以下組成之群：; _〇H ; -F ; -Cl ; -Br ; -I ; -NH2 ;烷基胺基及二烷基胺基；直鏈 或具支鍵Ck烧基、C2·6稀基及炔基；芳烧基；直鍵或具支 鏈（^_6烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；_(伸烷基）氧基（烷 基）；-CN ; _N02 ; -COOH ; -COO(烷基）；-COO(芳基）； -CCCONH%.6 烷基）；-C(0)NH(芳基）；磺醯基；（Cl_6 烷基) 續酿基；芳基確醯基；胺續醢基、（Ci6烧基）胺續醢基； (C!.6烧基）硫基；（c1-6院基）續醢胺；芳基續醯胺； -NHNH2 ; -NHOH ;芳基；及雜芳基；且其中每一烧基、 烯基、炔基、芳基、及雜芳基部分可視情況經獨立地選自 由以下組成之群之一或多個基團取代·· _〇H ; -F ; -C1 ; -Br ; -I ; -NH2 ;烷基胺基及二烷基胺基；直鏈或具支鏈 139271.doc 200944207 &烷基、c2.6稀基及炔基；芳院基；直鍵或具支鍵&燒 氧基；芳氧基；芳炫氧基；~(伸院基）氧基⑽基）；_CN、 _N〇2、-C〇〇H、_coo(烧基）；_c〇〇(芳基）；c(〇)nh(Ci6 烧基）；-C(0)NH(芳基）；續醯基；（Ci 6烧基）確酿基’·芳基 石黃酿基；胺續酿基、（Cl.6院基）胺續醯基；I烧基）^ 代；（Cw烷基）磺醯胺；芳基磺醯胺；·νηνη2 ;及 •ΝΗΟΗ。

伊馬替尼化合物經調配以防止其對患者胃部之局部作用 且由此減小或消除噁心及/或嘔吐之發生。在一個實施例 中，藉由用在胃環境（例如，於低Μ2 52ρΗ下）中難溶或不 溶但於較高pH(例如，約4至約8)下溶解之基質包覆伊馬替 尼化合物來達成此結果。腸溶包衣之此特徵確保至少8〇% 之伊馬替尼化合物在個體之小腸内釋放。較佳地，至少約 8 5 %之伊馬替尼化合物在個體之小腸内釋放，更佳地，約 90%之伊馬替尼化合物在個體之小腸内釋放，更佳約95% 且尤佳約1 00%之伊馬替尼化合物在個體之小腸内釋放。 適宜腸溶包衣已為業内所熟知且包括（但不限於）聚合物 包衣材料’例如乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖 維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯 二曱酸酯、甲基丙烯酸錢共聚物（例如彼等以商品名 EUDRAGIT® RTM、RS、及RL出售者）、聚丙烯酸及聚丙 烯酸酯及曱基丙烯酸酯共聚物（例如彼等以商品名 EUDRAGIT® S及L出售者）、聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙 酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素、蟲膠；水凝膠及凝 139271.doc 200944207 / ;成材料，例如叛乙烯基聚合物、藻酸納、緩甲基纖維 素鈉、鲮甲基纖維素鈣、羧曱基澱粉鈉、聚乙烯醇、羥乙 基纖維素、甲基纖維素、明膠、澱粉、及纖維素基交聯聚 σ物（其中父聯度低以促進聚合物基質吸收水及膨脹）、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吼咯啶酮、交 聯版粉、微晶纖維素、殼多糖、胺基丙烯醯基-甲基丙烯 酸醋共聚物（EUDRAGIT® RS-PM，Rohm & Haas)、褐藻素 (pullulan)、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯樹膠、羧曱基纖 維素納、（可溶脹親水性聚合物）聚（甲基丙烯酸羥基烷基 醋）（分子量為約5 k-5,000 k)、聚乙烯基吡咯啶酮（分子量為 約10 k-360 k)、陰離子型及陽離子型水凝膠、具有低乙酸 酿殘留物之聚乙烯醇、瓊脂與羧曱基纖維素之可溶脹混合 物、馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯之共聚物、 果膠（分子量為約30 k-3 00 k)、多糖（例如瓊脂、阿拉伯 膠、梧桐膠、黃蓍膠、藻膠及瓜耳膠）、聚丙烯醯胺、 POLYOX®、聚環氧乙烧（分子量為約100 k-5,000 k)、 AQUAKEEP®丙烯酸酯聚合物、聚葡萄糖之二酯、交聯聚 乙烯醇及聚N-乙烯基-2-吡咯啶酮、羥基乙酸澱粉鈉（例 如，EXPLOTAM® ; Edward Mandell C.有限公司）；親水性 聚合物，例如多糖、曱基纖維素、致曱基纖維素納或叛曱 基纖維素鈣、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、聚環氧 乙烷（例如POLYOX®，Union Carbide)、曱基乙基纖維素、 乙基羥乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維 139271.doc -10- 200944207 素、明膠、膠原、澱粉、麥芽糊精、褐藻素、聚乙烯基吡 咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙 稀醯胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸或曱基丙烯酸之共聚物 (例如，EUDRAGIT®，Rohm and Haas)、其他丙烯酸衍生 物、山梨醇酐酯、天然樹膠、卵磷脂、果膠、藻酸鹽、藻 . 酸銨、藻酸鈉、藻酸鈣、藻酸鉀、丙二醇藻酸酯、瓊脂、 及樹膠（例如阿拉伯膠、梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角 ❹ X菜膠、瓜耳膠、黃原膠）、硬葡聚糖及其混合物及摻合 物。 熟習此項技術者應瞭解，可向包衣中添加諸如增塑劑、 - 潤滑劑、溶劑及諸如此類等賦形劑。適宜增塑劑包括（例 如）乙醯化甘油單酯；丁基鄰苯二甲醯羥基乙酸丁酯；酒 石酸二丁基酯；鄰苯二甲酸二乙基酯；鄰苯二甲酸二甲基 醋，乙基鄰苯二甲醢經基乙酸乙酯；丙三醇； ，内-醇，甘 油三乙酸酯；檸檬酸酯；丙酸三甘油酯；甘油二乙酸萨. ❷ 鄰苯二甲酸二丁基酯；甘油單乙酸酯；聚乙二酿. 好，鼠麻 油，；^檬酸二乙基醋；多元醇、甘油、乙酸醋、甘、、由一 酸酯、乙醯檸檬酸三乙基酯、鄰苯二甲酸_ 又—卞基酯、鄰笨 二曱酸二己基酯、鄰苯二甲酸丁基酯辛基酯、鄰苯二子酸 ' 二異壬基酯、鄰苯二曱酸丁基酯辛基酯、斗^ a 士一酸二辛基 酯、環氧化樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛基酯、鄰苯二尹酸 二乙基己基酯、鄰苯二曱酸二正辛基酯、鄰笨二曱酸二異 辛基酯、鄰苯二甲酸二異癸基酯、鄰苯二甲酸二正十— 基酯、鄰苯二曱酸二正十三烷基酯、偏苯三二… —·Ζ· G % 己 139271.doc 200944207 基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基 酯、壬二酸二-2-乙基己基酯' 及癸二酸二丁基酯。 此外，由本發明涵蓋之實例性腸溶包衣包括彼等揭示於 以下專利中者，每一案件均以引用方式併入本文中。 本發明涵蓋之一種實例性腸溶包衣組合物揭示於K.G.

Wagnen 專反之 Anion-induced Water Flux as Drug Release Mechanism Through Cationic Euragit RS BOD Film ·

Coatings, The AAPS Journal 2005, 7(3) Article 67, E668-E677中。Wagner揭示使用以商品名EUDRAGIT® RD由 ©

Dusseldorf, DE之Degussa GmbH出售的陽離子型聚甲基丙 烯酸酯用於延遲釋放口服劑型之聚合物包衣組合物。 本發明涵蓋之另一實例性腸溶包衣組合物揭示於N. Huyghebaert#^ K^In vitro Evaluation of Coating polymers for Enteric Coating and Human Ileal Targeting, International Journal of Pharmaceutics, 2898 (2005), 26-27 中。Huyghebaert等人研究了許多以商品名EUDRAGIT®出 售之陽離子型聚甲基丙烯酸酯來評價腸溶性質及迴腸靶 向。 本發明之另一實施例包含分佈於整個錠劑基質中之伊馬 - 替尼化合物。藉助醫藥上可接受類型及量之表面活性劑及/ . 或賦形劑，錠劑在攝入時將崩解釋放出足以使藥物以生理 上可吸收形式存在之量的藥物。 本發明涵蓋之適宜基質材料包括親水性聚合物、疏水性 聚合物及其混合物，其包括（但不限於）微晶纖維素、羧曱 139271.doc 12 200944207 基纖維素鈉、羥基烷基纖維素（例如羥丙基甲基纖維素及 經丙基纖維素）、聚環氧乙烷、烷基纖維素（例如甲基纖維 素及乙基纖維素）、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、乙酸 纖维素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸 偏苯三酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚甲基丙烯 酸烷基酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。 一種該基質材料包含一或多種選自脂肪醇、甘油三酯、 ❹ 偏甘油酯及脂肪酸酯之群之賦形劑，如以引用方式併入本 文中之美國專利第7,175,854號所教示。根據一個實例，活 性成份分散於：i)由包含至少一種脂肪醇與至少一種固態 - 石蠛之混合物構成的賦形劑基質，ii)由包含至少一種甘油 • 三醋與至少一種固態石蠟之混合物構成的賦形劑基質， iii)由包含至少一種偏甘油酯與至少一種固態石蠟之混合 物構成的賦形劑基質，或iv)由包含至少一種脂肪酸酯與至 v —種固態石蠟之混合物構成的賦形劑基質。該等基質具 參 有间度穩疋性，藉由基質之粒徑及組成以控制方式釋放活 性成份，且因活性成份之均句傳遞而呈現良好流動特徵、 良好可壓縮性。若為酸不敎活性成份（例如，伊馬替尼 • 化合物）時，可藉由選擇基質賦形劑達成耐酸性以便在口 服形式之情形下省去财酸性包衣（即，腸溶包衣）。 本發明之另一適宜基質闡述於頒予D〇shi等人之 利第7，157，1〇〇號（「ι100號專利、 )甲这策件以引用方式 釋放2中。WO號專利揭示包含基質形成膠凝劑之受控 曰組合物，其欲用於活性劑之受控傳遞以維持洽療 139271.doc -13- 200944207 有效濃度。基質形成膠凝劑係選自由以下組成之群：羥丙 基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆 (carbomer)、叛曱基纖維素、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜耳 膠、果膠、經修飾澱粉衍生物、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸 鈉，最佳者係羥丙基曱基纖維素，即Methocel®，其在與 胃液接觸時溶脹並膠凝，從而形成捕獲所釋放氣體並亦以 _ 受控方式釋放活性劑之基質結構。 · 4 00號專利之另一基質形成膠凝劑係羥丙基曱基纖維 素，其黏度範圍為4,000 cps至約100,000 cps。適宜市售羥 © 丙基甲基纖維素（黏度為3000-5600 cP)可以商品名 Methocel® K4M購得且曱基纖維素（黏度為80000-120000 cP)可以商品名Methocel® K100M購得。 本發明涵蓋之另一適宜基質組合物包括彼等闡述於M. ·

Baluom 等人之 iie/ease of Sulpiride and

Sodium Decanoate from HPMC Matrices: A Rational Approach to Enhance Sulpiride Absorption in the Rat 〇

Pharmaceutical Research，第 17 卷，第 9 期， (2000) 1071-1076中者，該案件以引用方式併入本文中。

Baluom等人揭示包含不同量之癸酸納及HPMC之基質組合 - 物及其不同侵蝕速率。本發明涵蓋之又一基質組合物揭示 . 於 M.YL ΑϊάμβΑ 專人之Effect of Hydroxypropyl Methylcellulose and Hydrogenated Caster Oil in Naproxene Release From Sustained-Release Tablets, AAPS PharmSciTech 2001; 2 (2) 第 6 項及 R.O. Williams III 等人之 Mei/zot/ ίο 及ecover a 139271.doc -14- 200944207

Lipophilic Drug from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrix Tablets, AAPS PhramSciTech 2001，2 (2)第 8項 中，該兩個案件均以引用方式併入本文中。Amaral等人揭 示包含親水性產品（HPMC)及疏水性產品（氫化蓖麻油）、填 充劑、及緩衝劑之雙壓縮基質錠劑的不同組成對萘普生 (naproxene)在大鼠中釋放速率的影響。 本發明涵蓋之又一適宜分散組合物包括彼等揭示於標題 均為「Solid Dispersion of Tacrolimus」之美國公開案第 20060177500號及其相應PCT公開案 WO 2005004848 ;及K. Yamashiia 等尺之 establishment of New Preparation Method for Solid Dispersion Formulation of Tacrolimus, International journal of Pharmaceutics 267 (2003) 79-91 中之組合物， 所有該等案件均以引用方式併入本文中。 在又一實施例中，伊馬替尼化合物可呈囊封於腸溶包衣 内之乳液或懸浮液形式。實例性乳化劑包括（但不限於）乙 醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酵、苯甲酸苄基 酯、丙二醇、1,3 - 丁二醇、二甲基曱酿胺、油（例如棉籽 油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻 油）、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨醇酐之脂肪酸 酯、或該等物質之混合物、及諸如此類。 受控釋放基質之額外非限制性實例闡述於以下中：美國 專利第 6,326,027號；第 6,340,475號；第 6,905,709號；第 6,645,527 號；第 6,576,260 號；第 6,326,027 號；第 6,254,887 號；第 6,306,438 號；第 6，129,933 號；第 139271.doc -15- 200944207

5,891，471 號；第 5,849,240 號；第 5,965，163 號；第 6，162,467 號；第 5,567,439 號；第 5,552，159 號；第 5,510，114 號；第 5,476,528 號；第 5,453,283 號；第 5,443,846 號；第 5,403,593 號；第 5,378,462 號；第 5,350,584 號；第 5,283,065 號；第 5,273,758 號；第 5,266,331 號；第 5,202，128 號；第 5,183,690 號；第 5,178,868 號；第 5，126，145 號；第 5,073,379 號；第 5,023,089 號；第 5,007,790 號；第 4,970,075 號；第 4,959,208號；第 4,59,208號；第 4,861，598號；第 4,844,909 號；第 4,834,984號；第 4,828,836號；第 4,806,337號；第 4,801，460 號；第 4,764,378 號；第 4,421,736 號；第 4,344,431 號；第 4,343,789 號；第 4,346,709 號；第 4,230,687 號；第 4，132,753 號；第 5,591,452 號；第 5,965，161 號；第 5,958,452 號；第 6,254,887 號；第 6，156,342 號；第 5,395,626 號；第 5,474,786 號；及第 5,919,826 號。

在又一貫例性實施例中，錠劑可表徵為將活性劑受控傳 遞至使用環境之滲透裝置。實例性滲透裝置包括彼等揭示 於以下專利中者，每一案件均以引用方式併入本文中。 頒予Theeuwes等人之美國專利第4,〇14,334號（「，3M號 專利」）揭示用於受控且連續傳遞藥物之滲透裝置，j 該裝置i 3 a) 3有藥物及滲透劑之核心;匕)圍繞該4 之半渗透性壓層，其包括外坐么^ 一 ι栝外。Ρ +滲透性薄片及内部半ί 性薄片；及c)使該核心盘奘罟k 一哀置外部連通之通道。在藥4 139271.doc -16 · 200944207 來自環境之流體之存在下，兩個半滲透 及物理完整性。⑽號專射所揭示通道包括3麼= 縫隙、口或孔，其係藉由機械程序或藉由在使用環境中侵 蝕可侵蝕元件（例如明膠塞）而形成。 頒予GuUtard等人之美國專利第4,576,6〇4號（「，6〇4號專 利」）揭示滲透裝置之若干不同實施例，該滲透裝置具有 在核心中之藥物及至少一個圍繞該核心之薄片。具體而 言，滲透裝置之一個實施例包含：a)含有藥物調配物之核 〜，其可包括用於受控釋放藥物之滲透劑；b)半滲透性 壁，其包含内部半滲透性薄片、中間微孔薄片、及外部水 洛性薄片且含有藥物；及c)使該核心與裝置外部連通的通 道0 頒予Guittard等人之美國專利第4,673,4〇5號（「，4〇5號專 利」）揭示一種滲透裝置’其包含：a)含有有益試劑之核 心、或室；b)惰性半滲透性壁，其含有有益試劑且圍繞該 核心；及c)至少一個在該滲透裝置壁中之通道，當滲透 裝置處於使用之流體環境中且與流體接觸並由此釋放壁中 之有益試劑時形成通道，其中當裝置處於使用之流體環境 中時’所形成通道使該滲透裝置中之室與裝置外部連通以 使有益試劑自室分散。'405號專利揭示使用可侵蚀元件形 成通道。 頒予Chen等人之美國專利第5,558,879號（「'879獍專 利」）揭示水溶性藥物之受控釋放錠劑，其中在使用環境 中（即，接受調配物的人的GI道内）形成通道。具體而言， 139271.doc -17· 200944207 受控釋放旋劑基本上由以下組成；a)核心，其含有藥物、 5-20重量％之水溶性滲透劑、水溶性聚合物黏合劑及醫藥 載劑；及b)圍繞該核心之雙層膜包衣，其基本上由以下組 成：（1)含有塑化水不溶性聚合物及水溶性聚合物之内部延 遲釋放包衣；及（2)含有藥物及水溶性聚合物之外部立即釋 放包衣。 頒予Ayer等人之美國專利第4,81〇,5〇2號（「，5〇2號專 利」）揭示用於傳遞單一藥物或活性藥物組合之滲透劑 型’其包含：a)含有第一及第二藥物之核心；b)圍繞該核 心之壁，其包含丙烯酸纖維素及羥丙基纖維素；c)在壁中 用於傳遞該（等）藥物之通道；及d)在壁外侧上之薄片，其 包含該（等）活性藥物、羥丙基纖維素及羥丙基曱基纖維素 中至少一者、及聚（環氧乙烷）以增強壁之機械整體性及藥 物動力學。 頒予Hamel等人之美國專利第4,8〇1，461號（「，46ι號專 利」）揭示用於傳遞活性藥物之滲透劑型。具體而， 滲透劑型包含：a)含有不同量活性藥物之核心；b)圍繞該 核心之半滲透性壁，其包含不同量的乙酸纖維素或三乙酸 纖維素及不同量的經丙基纖維素；c)該壁中用於自核心傳 遞藥物之通道，及視情況d)在壁外側上且句冬 i 3 /古性藥物之 薄片。核心亦可含有氯化鈉、微晶纖維♦、 H 羥丙基甲基纖 維素、硬脂酸鎮及聚（乙稀基°比洛咬酮）之夕 或夕者。該裝 置之通道可僅延伸穿過半渗透性壁或穿過半渗透性壁及外 部薄片二者。通道亦包括在使用環境中侵蝕或浸Ζ之材 139271.doc •18- 200944207 料 頒予Savastano等人之美國專利第5,681,584號（「，584號 專利」）揭示受控釋放藥物傳遞裝置，其包含：a)含有藥 物、可選滲透劑及可選賦形劑之核心；b)包含黏合劑、滲 透劑及潤滑劑中至少一者且圍繞該核心之缓釋型夾套；c) 圍繞該緩釋型夾套且視情況具有通道之半滲透性膜；幻在 半渗透性膜外側上或在半滲透性膜與緩釋型夾套間之含藥 物層，及e)可選腸溶包衣，該可選腸溶包衣在含藥物層外 側上、當含藥物層在緩釋型夾套與半滲孝性膜之間時在含 藥物層與半滲透性膜之間或在半滲透性膜外侧上。 頒予Faour等人之美國專利第6 〇〇4 584號（「Fa〇ui^,584 ❹ 號專利」）揭示一種滲透裝置，其由於特定改良能夠同時 或依次為一或多種活性劑提供寬範圍之獨立釋放曲線。該 裝置包括：a)壓縮核心’其包含第一活性劑及用於藥物之 受控及連續釋放的滲透劑；b)半滲透性膜，其圍繞該核心 且其中具有預先形成之通道，該膜對使用環境中之流體是 可滲透的且基本上不能滲透該第一活性劑；c)惰性、完全 可侵敍水溶性聚合物包衣，其包含部分或基本上完全圍繞 該半滲透性膜且堵塞壁中之通道的聚（乙烯基。比略咬盼 (乙酸乙烯酯)共聚物；及d) &含第二活性劑用於直接釋放 藥物之外部包衣中聚合物包衣部分或完全溶解或侵蝕 後自核心釋放該第-活性劑，且第—及第二活性劑釋放於 相同或不同使用環境中以提供—或多種活性劑之受控傳 遞。Fa，之，584號專利教示該第-及第二活性藥物可:同 139271.doc -19· 200944207 一藥物。 本發明之醫藥組合物亦可包含一或多種黏合劑、填充 劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、緩衝 劑、潤濕劑、崩解劑、泡騰劑、及其他賦形劑。該等賦形 劑已為業内所熟知。 填充劑之實例係乳糖單水合物、無水乳糖、及各種殺 粉’黏合劑之實例係各種纖維素及交聯聚乙烯基吡咯嘴 酮、微晶纖維素（例如 Avicel.RTM. PH101 及 Avicel.RTM. PH1〇2)、微晶纖維素及矽化微晶纖維素（pr〇S〇iv SMCC.TM.)。 適宜潤滑劑（包括作用於欲壓縮粉末流動性之試劑）係膠 態二氧化矽（例如Aer〇silRTM 2〇〇)、滑石粉、硬脂酸、硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣及氧化矽凝膠。 甜味劑之實例餘何天然或人卫甜味劑，例如餘、木 糖醇、糖精納、甜精、天冬甜素及安赛蜜（咖加小橋 味劑之實例係Magnaswe⑽(MAF⑶之商標）、、泡泡糖續味 劑、及水果味矯味劑、及諸如此類。 防腐劑之實例係山梨酸鉀、對鞠 r 對趣基本甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、斟 + ，、盟、對翹基苯甲酸之其他酯 如對羥基苯曱酸丁酯）、醇（例如 v π如6醇或本甲酵）、酚系化合 物(例如苯酚）、或四級化合物(例如苯紮氣銨）。 適宜稀釋劑包括醫藥上 纖維素、乳糖、鱗酸氫辦 合物。稀釋劑之實例包 可接文之惰性填充劑，例如微晶 、糖類、及/或上述任一者之混 括微晶纖維素，例如AviceJ® 13927J.doc •20· 200944207 PH101及Avicel® PH102 ;乳糖，例如乳糖單水合物、無水 乳糖、及Pharmat〇see DCL21 ;磷酸氫鈣，例如

Emcompress® ;甘露醇；澱粉；山梨醇；蔗糖；及葡萄 糖。 適且朋解劑包括輕度交聯聚乙烯基^比略咬鋼、玉米殿 粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉、及經改質澱粉、交聯羧甲 纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、及其混合物。 ❹ ’包騰劑之貫例係成對之泡騰劑（effervescent couple)，例 如有機酸與碳酸鹽或碳酸氫鹽。適宜有機酸包括（例如）檸 檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、及海 - 藻酸及酸酐及酸式鹽。適宜碳酸鹽及碳酸氫鹽包括（例如） • 奴酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸 石厌酸鈉、L-離胺酸碳酸鹽、及精胺酸碳酸鹽。或者，可僅 存在成對之泡騰劑之碳酸氫鈉組份。 在本發明之另一態樣中，伊馬替尼化合物係呈奈米顆粒 _ 形式存在。奈米顆粒形式的伊馬替尼甲磺酸鹽之非限制性 論述提供於美國公開案第20060275372號中，其全文以引 用方式併入本文中。簡言之，奈米顆粒形式之伊馬替尼甲 嶒酸鹽包括有效平均粒徑小於約2〇〇〇 ηιη之穩定伊馬替尼 曱磺酸鹽粒子。如由光散射法、顯微鏡或其他適當方法所 量/則有效平均粒控較佳小於約1900 nm、小於約1800 nm、小於約17〇〇 nm、小於約16〇〇 nm、小於約15〇〇⑽、 小於約1400 nm、小於約13〇〇 nm、小於約12〇〇 nm、小於 、勺1100 nm、小於約10〇〇 nm、小於約900 run、小於約800 139271.doc •21 · 200944207 ⑽、小於約700 nm、小於約65〇 nm、小於約6〇〇⑽小 於約550 nm、小於約5〇〇細、小於約45〇、小於約4⑽ nm、小於約350 nm、小於約3〇〇 nm、小於約25〇⑽、小 於約200 nm、小於約15〇 nm、小於約1〇〇⑽、小於約乃 nm、或小於約50 nm。該等適於量測有效平均粒徑之方法 已為熟習此項技術者所熟知。 伊馬替尼化合物之奈米粒子亦包含至少一種表面穩定 劑。當活性劑粒子暴露於中性pH環境中而自溶液中沉澱出 時’穩定劑可用於將活性劑粒子穩定於期望粒徑下。 適宜表面穩定劑包括羥丙基甲基纖維素（現在稱作羥丙 甲纖維素）、經丙基纖維素、聚乙稀基„比嘻咬酮、月桂基 硫酸納、&基號拍酸一辛基醋（橫基號姑酸二辛基納）、明 膠、酪蛋白' 卵磷脂（磷脂）、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固 醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯紮氣銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂 酸酯、錄蟻硬脂醇、錄壞聚乙二醇乳化躐、山梨醇肝酯、 聚氧乙稀院基謎（例如聚乙二醇鍵，例如cet〇macrogol 1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪 酸酯（例如，可購得之Tweens®，例如，Tween® 20及 Tween® 80(ICI Specialty Chemicals))、聚乙二醇（例如 0&1*13〇^^\3© 3 550及934(1；1^〇11€31^(16))、聚氧乙烯硬脂酸 酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖 維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙曱 纖維素、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇 (PVA)、4-(1，1，3,3-四曱基丁基）-苯酚與環氧乙烷及甲醛之 139271.doc -22- 200944207

聚合物（亦稱作四丁紛酸·、蘇培龍（superione)及曲利通 (triton))、泊洛沙姆（p〇l〇xamer)(例如，Pluronics® F68及 F108，其係環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物）、保麗視 明（poloxamine)(例如 Tetronic® 908，亦稱作 PoloxamineTM 908，其係由向乙二胺中依序添加環氧丙烷及環氧乙烷得 到之四官能嵌段共聚物（BASF Wyandotte公司， Parsippany 、N.J.)) 、 Tetronic® 1508(T-1508)(BASF

Wyandotte公司）、Tritons® Χ-200(其係烷基芳基聚醚磺酸 鹽（Rohm及Haas))、Crodestas™ F-110(其係蔗糖硬脂酸酯 與蔗糖二硬脂酸酯之混合物（Cr〇da公司））、對異壬基苯氧 . 基聚_(縮水甘油）（亦稱作Olin®-10G或Surfactant™ 10- G(〇lin Chemicals, Stamford, CT))、Crodestas™ SL- 40(Cr〇da ’ 公司）、及 SA9〇HCO(其係 C18H37CH2(CON (CH3)-CH2(CHOH)4(CH2〇H)2(Eastman Kodak公司））、癸酿 基_jV_曱基葡萄糖醯胺、正癸基比喃葡糖普、正癸 φ 基-P_D-d比喃麥芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡味葡糖苷、正 十二烷基-β-D-麥芽糖苷、庚醯基项-曱基葡萄糖醯胺 '正 庚基-β-D-吼喃葡糖苷、正庚基_0_1)_硫葡糖苷、正己基 . 吡喃葡糖苷、壬醯基曱基葡萄糖醯胺、正壬基+D_ • 吡喃葡糖苷、辛醯基甲基葡萄糖醯胺、正辛基 喃葡糖苦、辛基-β-D-硫。比°南葡糖脊、peg-鱗脂、PEG-膽 固醇、PEG-膽固醇衍生物、pEG_維他命a、PEG_維他命 E、溶囷酶、乙烯基《比洛咬酮與乙酸乙浠醋之無規共聚 物、及諸如此類。 139271.doc -23- 200944207 有用陽離子型表面穩定劑之實例包括（但不限於）聚合 物'生物聚合物、多糖、纖維質、藻酸鹽、磷脂及非聚合 化合物（例如兩性離子穩定劑）、聚_n_甲基吡啶鑌、氯化慧 基吡啶鏘、陽離子型填脂、殼聚糖、聚離胺酸、聚乙烯基 咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨 (PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三曱基溴化敍（HDMAB)、 及聚甲基丙烯酸乙烯基吡咯啶酮_2_二甲基胺基乙基酯硫酸 二甲基S旨。 其他有用陽離子型穩定劑包括（但不限於）陽離子型脂 0 質、鎳、鱗及四級銨化合物，例如硬脂基三曱基氣化銨、 苄基-二（2-氯乙基）乙基溴化銨、椰油三甲基氣化銨或椰油 二甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氣化銨或椰油甲基二羥 乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氣化 - 錢或癸基二曱基羥乙基溴化銨、Cl2_15二甲基羥乙基氯化 叙或Cuq5 一甲基經乙基漠化錄、椰油二甲基經乙基氣化 錄或椰油二甲基羥乙基溴化銨、肉豆蔻基三甲基硫酸甲酯 錄、月桂基一曱基苄基氣化敍或月桂基二曱基苄基溴化 ® 銨、月桂基二甲基（乙烯氧基）4氣化銨或月桂基二甲基（乙 烯氧基）4溴化銨、N-烷基（CmO二甲基苄基氣化敍、N-烷 - 基（C!4·!8)二曱基-苄基氣化錢、N-十四烧基二曱基苄基氯 化銨單水合物、二甲基二癸基氣化銨、N_烷基及（Ci2i 4)二 曱基1-萘甲基氣化錄、三甲基_化錄、炫基_三甲基按鹽及 二烧基-二甲基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化烷 基醯胺基烷基二烷基敍鹽及/或乙氧基化三烷基敍鹽、二 139271.doc •24- 200944207 烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氣化銨、N-十四烷 基二甲基苄基氯化銨單水合物、N-烷基（C12_14)二甲基1_萘 甲基氯化銨及十二烷基二甲基苄基氣化銨、二烷基苯烷基 氣化銨、月桂基三曱基氯化銨、烷基苄基曱基氯化銨、烷 基苄基二甲基溴化銨、C12、Ci5、C17三甲基溴化銨、十二 烷基苄基三乙基氣化銨、聚-二烯丙基二甲基氣化銨 (DADMAC)、二甲基氣化録、烧基二甲基鹵化銨、三錄犧 ^ 基曱基氯化錄、癸基三曱基溴化錄、十二烧基三乙基溴化 敍、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨 (ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10顶、四丁基溴化鍵、节 - 基三甲基溴化銨、膽鹼酯（例如脂肪酸之膽鹼酯）、苯紮氯 敍、司拉氯銨（stearalkonium chloride)化合物（例如硬脂基 二曱基氣化銨及二-硬脂基二曱基氯化銨）、溴化鯨蠟基吡 咬鑌或氣化鯨蠟基。比啶鏘、四級銨化聚氧乙基烷基胺之鹵 化物鹽、MIRAPOLtm及 ALKAQUATTM(Alkaril ❹⑽^公 〇 司）、烷基吡啶鑌鹽；胺，例如烷基胺、二烷基胺、鏈烷 醇胺、聚乙烯聚胺、丙烯酸N，N-二烷基胺基烷基酯；及乙 烯基吡啶；胺鹽，例如月桂基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷 基吡啶鏽鹽、及烷基咪唑鑌鹽、及胺氧化物；亞醯胺唑鑌 (azolinium)鹽；質子化四級丙烯醯胺；甲基化四級聚合 物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化銨]及聚_[氯化N_曱基乙 烯基。比啶鏽]；及陽離子型瓜耳膠。 該等實例性陽離子型表面穩定劑及其他有用陽離子型表 面穩疋劑闡述於J. Cross及E. Singer之C扣· 139271.doc •25- 200944207

Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker (1994)) ; P.及 D. Rubingh(編輯）之 Cai/om.c SMr/aciawii..

Physical Chemistry (Marcel Dekker (1991));及 J· Richmond 之 Cai/cmic Organic Chemistry (Marcel Dekker (1990))中。 非聚合表面穩定劑係任何非聚合化合物，例如苯紮氣 - 銨、碳正離子化合物、鱗化合物、氧鑌化合物、函鑌化合 . 物、陽離子型有機金屬化合物、四級磷化合物、吡啶鏽化 合物、苯胺鏽化合物、銨化合物、羥基銨化合物、一級銨 ❹ 化合物、二級銨化合物、三級銨化合物、及式 NRiHr/M之四級銨化合物。對於式之化合 物： - ⑴H4均不為ch3 ; (11) Ri-R4 中之一係 CH3 ; …1) R3-R4中的三個為CH3 ; (lv)所有 R1-R4均為 CH3 ;

(V) R1-R4 中的兩個為 CH3，Rl-R4 中之一為 c6H5CH2， R! R4中之一為7個碳原子或更少碳原子之烷基鏈； (w) R丨-r4中的兩個為CH3，H令之—為C办⑽， R〗-R4中之—為19個碳原子或更多碳原子之烷基鏈丨 =)R”R4中㈣個為CH3且R1_R4中之一為基 e6H5(CH2)n，其中 η > i ; ::R,-R4中的兩個為CH3，RiR4中之一為⑽⑶ * 4中之一包含至少一個雜原子； 139271.doc -26 - 200944207 (ix) R1-R4中的兩個為CH3，R1-R4中之一為C6H5CH2 ’且 R1-R4中之一包含至少一鹵素； (X) Ri-R4中的兩個為CH3，Ri-IU中之一為C6H5CH2，且 RJ-R4中之一包含至少一個環片段； (xi) Ri-R4中的兩個為CH3且R>i-R>4中之一為苯基環；或 (xii) R1-R4中的兩個為CH3，且R1-R4中的兩個為純脂族 片段。 該等化合物包括（但不限於）山蝓基苄基二甲基氯化銨、 苄索氯銨、氯化鯨蠟基°比啶鑌、山蝓基三甲基氯化銨、勞 拉氯銨（lauralkonium chloride)、西他氯銨（cetalkonium chloride)、西曲漠銨（cetrimonium bromide)、西曲氯銨、 氫氟酸苯基乙胺、氯化氯烯丙基六亞甲基四胺 (Quaternium-15)、二硬脂基二曱基氯化銨（Quaternium-5)、十二炫基二甲基乙基苄基氯化録（Quaternium-14)、 Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18 鐘蒙脫 石、二曱胺基乙基氯化物鹽酸鹽、鹽酸半胱胺酸、二乙醇 銨POE (10)油基醚磷酸鹽、二乙醇銨POE (3)油基醚磷酸 鹽、牛脂苄基二曱基氯化銨、二曱基二（十八烷基）膨潤土 錢、司拉氯鍵、漠化度米芬（domiphen bromide)、地那銨 (denatonium)苯甲酸鹽、肉豆蔻基苄基二曱基氯化銨、月 桂基三曱基氯化銨、乙二胺二鹽酸鹽、鹽酸胍、吡哆素 HC 1、鹽酸非他胺（iofetamine)、鹽酸葡曱胺、曱基苄索氯 銨、肉豆蔻基三甲基溴化銨、油基三曱基氣化銨、聚四級 銨-1、鹽酸普魯卡因、椰子甜菜鹼、硬脂基苄基二甲基膨 139271.doc -27- 200944207 潤土銨、硬脂基苄基二甲基鋰蒙脫石銨、二氟化氫硬脂基 三羥乙基丙二胺、牛脂三甲基氯化銨、及十六烷基三曱基 溴化銨。 許多表面穩定劑可購得及/或可藉由業内熟知之技術製 備。舉例而言，參見由American Pharmaceutical Association及 The Pharmaceutical Society of Great Britain 聯合 iii 版之 Handbook of Pharmaceutical Excipient:s(The Pharmaceutical Press, 2000)，其以引用方式明確併入本文 Ο 表面穩定劑可購得及/或可藉由業内熟知之技術製備。 大多數該等表面穩定劑係習知醫藥賦形劑且詳細闡述於由 American Pharmaceutical Association及 The Pharmaceutical Society of Great Britain 之 Handbook of Pharmaceutical Excipients聯合出版（The Pharmaceutical Press, 2000)中， 其以引用方式明確併入本文中 伊馬替尼化合物及表面穩定劑可以任一適宜比率（w/w) 存在於本文所揭示醫藥組合物中。舉例而言，在某些實施 例中，醫藥組合物包括呈以下比率之伊馬替尼甲磺酸鹽組 合物與表面穩定劑：約20:1、15:1、10:1、8:1、7:1、 6:1、5:1、4:1、3:1、2:1 (w/w)、或由該等比率所界定之 任一範圍（例如但不限於約20:1-2:1、約10:1-4:1、及約8:卜 5:1)。 伊馬替尼化合物及一或多種表面穩定劑之相對量可在寬 範圍内變化。個別組份之最佳量可視（例如）所選特定伊馬 139271.doc -28 - 200944207 , · 替尼甲磺酸鹽、穩定劑之親水親油平衡（HLB)、熔點、及 水溶液之表面張力等而定。 以伊馬替尼甲磺酸鹽及至少一種表面穩定劑（不包括其 他賦形劑）之總組合乾重計，伊馬替尼曱磺酸鹽之濃度可 在約99.5重量％至約0.001重量％、約95重量％至約0.1重量 %、或約90重量％至約0.5重量％之間變化。 以伊馬替尼甲磺酸鹽及至少一種表面穩定劑（不包括其 他賦形劑）之總組合乾重計，該至少一種表面穩定劑之濃 〇 度可在約0.5重量°/。至約99.999重量％、約5.0重量％至約 99.9重量％、或約10重量％至約99.5重量％之間變化。 _ 可利用（例如）研磨、均質化、沉澱、致冷、或模板乳液 技術製備奈米顆粒伊馬替尼甲磺酸鹽、或鹽或衍生物、組 合物。製備奈米顆粒活性劑組合物之實例性方法闡述於 '684號專利中。製備奈米顆粒活性劑組合物之方法亦闡述 於以下中：美國專利第5,518,187號之「Method of ❹ Grinding Pharmaceutical Substances」；美國專利第 5,718,388 號之「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；美國專利第 5,862,999 號之 彆 「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；美國 專利第 5,665,331 號之「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate

Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」； 美國專利第 5,662,883 號之「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；美國專利第 5,560,932號之「Microprecipitation 139271.doc -29- 200944207 of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」：美國專利第 5,543,133 號之「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；美國專利第 5,534,270 號之「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；美國專利第 5,5 10,11 8 號之「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」； 及美國專利第 5,470,583 號之「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」，所有該等案件均以引用方式明 確併入本文中。關於製備伊馬替尼化合物之奈米顆粒組合 物之方法的更詳細論述，參見美國專利第20060275372 號。 與伊馬替尼之習用（即，非奈米顆粒）調配物相比，伊馬 替尼化合物之奈米顆粒形式提供多個優點。該等優點包括 (但不限於）由於伊馬替尼之穩定奈米粒子不團聚的事實而 增大之再分散性、改良之藥物動力學性質，其包括增大之 CmaX(最大血漿濃度）、增大之AUC(曲線下面積）、及減小 之 Tmax。 此外，將奈米顆粒伊馬替尼化合物調配物投與給處於禁 食狀態之個體生物等效於將該組合物投與給處於進食狀態 之個體。 另外，本發明之組合物可視情況包含至少第二活性成 份，其可視情況呈奈米顆粒形式存在。一般而言，第二活 性成份將加強伊馬替尼之抗癌作用及/或最小化伊馬替尼 139271.doc •30- 200944207 化合物之副作用。因此，在不同實例性實施例中，適用作 至少第二活性成份之化合物包括止吐化合物、止瀉化合 物、及h2拮抗劑。 應注意，由於Gleevec®錠劑之包衣包含氧化鐵，故存在 ， 某些治療方案可在患者中造成鐵過載之問題。舉例而言，

Gleevec®之官方網站（http://www.g丨eevec.com)忠告若患者 正在服用或計劃服用鐵補充物時應告知其醫生。此外，該 ❹ 網站揭示每日攝取800 mg(或更多）之患者應服用兩月400 mg錠劑以降低其鐵暴露。因此，本發明之另一實施例提供 具有800 mg伊馬替尼等效物及無毒量鐵的組合物。 - 儘管本文已參照具體實施例闡述本發明，但應瞭解該等 貫施例僅闡釋本發明之原理及應用。因此，應瞭解，可對 闡釋性實施例做出許多改變並可設計其他佈置，且不背離 以下申請專利範圍所界定之本發明之精神及範疇。 本說明書中所引用所有出版物（專利出版物及非專利出 ❷ 版物）表不彼等熟習此項技術者對本發明相關内容之熟習 程度。所有該等出版物均以引用方式完全併入本文中，其 併入程度如同每一個別出版物以指定的具體及個別方式併 * 入本文中一般。 此外，除非指出相反之情形，否則在為實施例提供各種 數值的情況下’藉由採用任2個不同值作為範圍之端點來 闡述額外實施例。該等範圍亦屬於所述本發明之範田壽。 139271.doc -31 -

Claims (1)

1. 200944207 七、申請專利範圍： 1. 一種投與給個體之口服調配物，其包含 a) 伊馬替尼（imatinib)化合物；及 b) 腸溶基質或腸溶包衣或其組合； 藉此至少80%之該伊馬替尼化合物在該個體之小腸内 釋放。 2. 如請求項1之調配物，其中該伊馬替尼化合物係伊馬替 尼曱磺酸鹽。 3. 如請求項1或2之調配物，其中該腸溶包衣係選自乙酸鄰 苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥 丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯、曱基丙 烯酸銨共聚物、聚丙烯酸及聚丙烯酸酯及曱基丙烯酸酯 共聚物、聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯、乙酸琥珀酸 羥丙基曱基纖維素、蟲膠、水凝膠及凝膠形成材料、羧 乙烯基聚合物、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維 素鈣、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、曱基 纖維素、明膠、澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維 素、聚乙烯基吡咯啶酮、交聯澱粉、微晶纖維素、.殼多 糖、胺基丙烯醯基-曱基丙烯酸酯共聚物、褐藻素 (pullulan)、膠原、路蛋白、瓊脂、阿拉伯樹膠、叛甲基 纖維素鈉、（可溶脹親水性聚合物）聚（曱基丙烯酸羥基烷 基酯）（分子量為約5 k-5,000 k)、聚乙烯基吡咯啶酮（分子 量為約1〇 k-360 k)、陰離子型及陽離子型水凝膠、具有 低乙酸酯殘留物之聚乙烯醇、瓊脂與羧甲基纖維素之可 139271.doc 200944207 溶脹混合物、馬來酸酐與苯乙烯'乙烯、丙烯或異丁烯 之共聚物、果膠（分子量為約30 k-300 k)、瓊脂、阿拉伯 膠、梧桐膠、黃蓍膠、藻膠及瓜耳膠、聚丙烯醯胺、 POLYOX®、聚環氧乙烧（分子量為約1〇〇 k-5,〇〇〇 k)、 AQUAKEEP®丙稀酸酯聚合物、聚葡萄糖之二酯、交聯 聚乙烯醇及聚N-乙烯基-2-吡咯啶酮、羥基乙酸澱粉鈉、 多糖、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羧曱基纖維素 鈣、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維 素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、聚環氧乙 烷、曱基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙酸纖維 素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、膠原、澱粉、麥 芽糊精、褐藻素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙 酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、曱 基丙稀酸或甲基丙稀酸之共聚物、山梨醇酐酯、天然樹 膠、印鱗脂、果膠、蒸酸鹽、藻酸錢、藻酸納、藻酸 約、藻酸卸、丙二醇藻酸醋、緩脂、阿拉伯膠、梧桐 膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、瓜耳膠、黃原膠、 硬葡聚糖及其混合物及摻合物及其任一組合。 4. 如凊求項1之調配物，藉此至少85%之該伊馬替尼化合物 在該個體之小腸内釋放。 5. 如請求項4之調配物，藉此至少90%之該伊馬替尼化合物 在該個體之小腸内釋放。 6. 如請求項5之調配物，藉此至少95%之該伊馬替尼化合物 在該個體之小腸内釋放。 139271.doc 200944207 \ 7. 如請求項6之調配物，藉此至少99%之該伊馬替尼化合物 在該個體之小腸内釋放。 8. 如請求項1之調配物，其中該伊馬替尼化合物之至少一 部分係呈奈米顆粒形式，且其中該伊馬替尼化合物之奈 米粒子進一步包含至少一種表面穩定劑。 礞 ， 9.如請求項8之調配物，其中該至少一種表面穩定劑係選 自由以下组成之群：氯化鯨蟻基吡咬鑌、明膠、酪蛋 眷 白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍 膠、硬脂酸 '苯紮氯銨（benzalkonium Chl0ride)、硬脂酸 鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟聚乙二醇乳化 . 躐（cetomacr〇g〇1 emulsifying wax)、山梨醇酐 g旨、聚氧乙 烯炫基醚、聚氧乙稀蓖麻油衍生物、聚氧乙稀山梨醇肝 脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙 烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸 鈉、羧曱基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、 φ 羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、鄰笨二 甲酸羥丙甲纖維素、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇 胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、四曱基 ' 丁基）_苯盼與環氧乙烷及曱醛之聚合物、泊洛沙姆 • (P〇l〇xamer)、保麗視明（poloxamine)、帶電荷的填脂、 磺基琥珀酸二辛基酯、琥珀酸二烷基酯磺酸鈉、月桂基 硫酸納、烧基芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二 硬脂酸酯之混合物、對異壬基苯氧基聚_(縮水甘油）、癸 醯基甲基葡萄糖醯胺；正癸基_p_D_吡喃葡糖苷；正 139271.doc 200944207 癸基-β-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基-p_D_吡喃葡糖 _ ;正十二烷基-β-D-麥芽糖苷；庚醯基-ΛΓ-甲基葡萄糖 醯胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基-β-D-硫葡糖 苷’正己基- β-D-0比喘葡糖苦；壬醯基甲基葡萄糖醯 胺；正壬基-β-D-吡喃葡糖苷；辛醯基甲基葡萄糖醯 胺’正辛基-β-D- °比喃葡糖普；辛基-β-D-硫〇比喃葡糖 苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、pEG_膽固醇衍 生物、PEG-維他命A、PEG-維他命E、乙酸乙烯醋與乙 稀基D比咯啶酮之無規共聚物、陽離子型聚合物、陽離子 型生物1合物、知離子型多糖、陽離子型纖維質 '陽離 子型藻酸鹽、陽離子型非聚合化合物、陽離子型鱗脂、 陽離子型脂質 '聚甲基丙烯酸曱酯三曱基溴化銨、錡化 合物、聚曱基丙烯酸乙烯基吡咯啶酮_2-二甲基胺基乙基 西旨硫酸二甲基酯、十六烷基三甲基溴化銨、鱗化合物、 四級銨化合物、苄基-二（2-氯乙基）乙基溴化銨、椰油三 甲基氣化銨、椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯 化銨、揶油甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、 癸基二甲基羥乙基氣化銨、癸基二甲基羥乙基溴化銨、 Cl2·15二甲基羥乙基氣化銨、C^5二甲基羥乙基溴化 銨、椰油二甲基羥乙基氣化銨、椰油二甲基羥乙基溴化 錢、肉豆蔻基二曱基硫酸甲酯錢、月桂基二曱基苄基氯 化銨、月桂基二曱基苄基溴化銨、月桂基二曱基（乙烯氧 基）4氯化敍月桂基二甲基（乙稀氧基）4溴化錄、N-烧基 (Cl2·18)二曱基苄基氣化銨、N-烷基（C12-14)二曱基-苄基 139271.doc 200944207 氯化銨、N-十四烷基二甲基苄基氣化銨單水合物、二曱 基二癸基氣化銨、N-烷基及（C12-14)二甲基卜萘甲基氯化 銨、三曱基_化銨、烷基·三甲基銨鹽 '二烷基_二曱基 錢鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基 二烧基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氣 化錢、N-二癸基二曱基氯化銨、N_十四烷基二甲基苄基 氯化錢單水合物、N-烷基（C12-14)二甲基1-萘曱基氣化 錄、十二烷基二甲基苄基氯化銨、二烷基苯烷基氯化 錄、月桂基三曱基氯化銨' 烷基节基甲基氯化銨、烷基 节基二曱基溴化銨、Cl2三曱基溴化銨、Cl5三曱基溴化 銨、Cn三曱基溴化銨、十二烷基苄基三乙基氯化銨、 聚-二烯丙基二曱基氣化銨、二曱基氯化銨、烷基二甲基 _化錄、三鯨蠟基曱基氣化銨、癸基三曱基溴化銨、十 二烧基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、曱基三 辛基氣化銨、四丁基溴化銨、苄基三曱基溴化銨、膽鹼 西曰、本紮乱錄、司拉氣敍（stearalkonium chloride)化合 物、漠化鯨蠟基吡啶鑌、氣化鯨蠟基吡啶鑌、四級銨化 聚氧乙基烷基胺之齒化物鹽、烷基吡啶鑌鹽；胺、胺 鹽、胺乳化物、亞酿胺n坐錄（az〇linium)鹽、質子化四級 丙烯酿胺、曱基化四級聚合物、及陽離子型瓜耳膠。 10.如請求項8之調配物，其中該等奈米粒子具有小於約 2000 nm之平均直徑。 11 ·如請求項1之調配物，其包含含有伊馬替尼化合物之粒 子的第一群體及至少一個含有第二活性成份之粒子的後 139271.doc 200944207 續群體’其中4含有至少第二活性成份之粒子的後續群 體進步包含修飾釋放之包衣或者另外包含修飾釋放之 基質材料，以便該伊馬替尼化合物及至少該第二活性成 份在預定時間間隔内達到其相應峰值血漿濃度。 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 如請求項11之調ge*物’其中至少該第二活性成份並非該 伊馬替尼化合物。 如請求項12之調配物，其中至少該第二活性成份係選自 止吐化合物、止瀉化合物、及出拮抗劑。 如請求項11之調配物，其中該第一及該後續粒子群體成 員之每—者均具有小於約2000 nm的直徑。 如請求項1之調配物，其中該伊馬替尼化合物係以相當 於至少約400 mg伊馬替尼之量存在。 如請求項15之調配物，其中該伊馬替尼化合物係以相當 於至少約600 mg伊馬替尼之量存在。 如請求項16之調配物，其中該伊馬替尼化合物係以相當 於至少約800 mg伊馬替尼之量存在。 如請求項1之調配物，其進一步包含無毒量之鐵。 一種如請求項1之調配物的用途，其用於製造治療患有 適於伊馬替尼療法之疾病之個體的藥劑。 如請求項19之用途’其中該調配物之單一日劑量包含相 當於約800 mg伊馬替尼之量的該伊馬替尼化合物。 139271.doc 200944207 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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