NO20101468L - Sammensetning for setespesifikk levering av imatinib og fremgangsmater for anvendelse - Google Patents
Sammensetning for setespesifikk levering av imatinib og fremgangsmater for anvendelseInfo
- Publication number
- NO20101468L NO20101468L NO20101468A NO20101468A NO20101468L NO 20101468 L NO20101468 L NO 20101468L NO 20101468 A NO20101468 A NO 20101468A NO 20101468 A NO20101468 A NO 20101468A NO 20101468 L NO20101468 L NO 20101468L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloride
- cellulose
- imatinib
- formulation according
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 57
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 25
- -1 imatinib compound Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 13
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 8
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 6
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 4
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 4
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 claims description 4
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-tetradecylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAJYCACNXCBBKF-UHFFFAOYSA-N benzyl-methyl-tetradecylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 FAJYCACNXCBBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 2
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 2
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 claims description 2
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 claims description 2
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 claims description 2
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079938 nitrocellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001390 poly(hydroxyalkylmethacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCO BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 claims 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 claims 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 claims 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims 1
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- GLFDLEXFOHUASB-UHFFFAOYSA-N trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C GLFDLEXFOHUASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004926 Imatinib derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 2
- IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M dodecyl-[(4-ethylphenyl)methyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=C(CC)C=C1 IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940070720 stearalkonium Drugs 0.000 description 2
- 125000005502 stearalkonium group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLDFEASYWNJGX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(C)CC1=CC=C(I)C=C1 AFLDFEASYWNJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 1-o-[(2r)-2-ethylhexyl] 2-o-[(2s)-2-ethylhexyl] benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC[C@H](CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)O DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEWVVDBRQZLSJ-QTWKXRMISA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[3-[[(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FVEWVVDBRQZLSJ-QTWKXRMISA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2-ethoxy-2-oxoethyl) 1-o-ethyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCCCC1 DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N Butyl phthalyl butylglycolate Chemical compound CCCCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGWQESCSQMPJHJ-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)OCCCCCCCC)=CC=CC1)(=O)OCCCC.C(C=1C(C(=O)OCCCCCC)=CC=CC1)(=O)OCCCCCC Chemical compound C(C=1C(C(=O)OCCCCCCCC)=CC=CC1)(=O)OCCCC.C(C=1C(C(=O)OCCCCCC)=CC=CC1)(=O)OCCCCCC DGWQESCSQMPJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PGIBJVOPLXHHGS-UHFFFAOYSA-N Di-n-decyl phthalate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCC PGIBJVOPLXHHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N Diethylhexyl phthalate Natural products CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N Phthalsaeure-butylester-octylester Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N Tri-2-ethylhexyl trimellitate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCC(CC)CCCC)C(C(=O)OCC(CC)CCCC)=C1 KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M benzyl-bis(2-chloroethyl)-ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCC[N+](CC)(CCCl)CC1=CC=CC=C1 BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) nonanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229960002788 cetrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M decyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC=C GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N dioctyl nonanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N dioctyl sebacate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- YCZJVRCZIPDYHH-UHFFFAOYSA-N ditridecyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCCCCC YCZJVRCZIPDYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVHEQUEHCEAKS-UHFFFAOYSA-N diundecyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCCC QQVHEQUEHCEAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N dodecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N heptyl-β-d-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- KMXTYZBQPJXGNK-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-amine;hydron;fluoride Chemical compound F.CCCCCCCCCCCCCCCCN KMXTYZBQPJXGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940116263 laurtrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940094510 myristalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N olaflur Chemical compound F.F.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCO)CCCN(CCO)CCO ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001245 olaflur Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- JQCXWCOOWVGKMT-UHFFFAOYSA-N phthalic acid diheptyl ester Natural products CCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC JQCXWCOOWVGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940089970 quaternium-14 Drugs 0.000 description 1
- 229940096792 quaternium-15 Drugs 0.000 description 1
- UKHVLWKBNNSRRR-TYYBGVCCSA-M quaternium-15 Chemical compound [Cl-].C1N(C2)CN3CN2C[N+]1(C/C=C/Cl)C3 UKHVLWKBNNSRRR-TYYBGVCCSA-M 0.000 description 1
- 229940101631 quaternium-18 hectorite Drugs 0.000 description 1
- 229940097319 quaternium-22 Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229940057981 stearalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M trimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)C HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRCVXGINNJWPH-UHFFFAOYSA-N tris(6-methylheptyl) benzene-1,2,4-tricarboxylate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCCCCCC(C)C)C(C(=O)OCCCCCC(C)C)=C1 WDRCVXGINNJWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002492 water-soluble polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer en oralformulering for administrering til et individ som omfatter en imatinibforbindelse og en enterisk matriks eller enterisk belegning eller en kombinasjon derav, hvorved minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen hos individet. Fremgangsmåter for anvendelse av slike formuleringer er også tilveiebrakt.
Description
Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører feltet for formuleringer som omfatter imatinib, og fremgangsmåter for anvendelse av slike formuleringer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Imatinib er en proteintyrasinkinaseinhibitor som inhiberer bcr-abl-tyrosinkinasen, som er den konstitutive, unormale tyrosinkinasen som blir dannet ved philadelphiakromosom abnormiteten ved kronisk myelogen leukemi (KML). Imatinib induserer proliferasjon, og induserer apoptose i bcr-abl-positive cellelinjer i tillegg til nye leukemiceller fra philadelphiakromosom positiv myelogen leukemi.
I kolonidannelsesanalyser som benytter ex vivo perifert blod og benmargsprøver, viser imatinib inhibering av bcr-abl-positive kolonier fra KML-pasienter.
In vivo inhiberer imatinib tumorvekst hos bcr-abl-transfekterte murine myeloid celler i tillegg til bcr-abl-positive leukemilinjer som er avledet fra KML-pasienter i blastkrise. Imatinib er også en inhibitor av reseptor tyrosinkinasene for blodplateavledet vekstfaktor (PDGF) og stamcellefaktor (SCF) og c-kit, og den inhiberer PDGF- og SCF-medierte cellulære hendelser. In vitro inhiberer imatinib proliferasjon og induserer apoptose i gastrointestinale stromale tumor (GIST)-celler, som uttrykker en aktiverende c-kit-mutasjon.
Imatinib blir administrert til pasienter i form av imatinibmesylat. Imatinibmesylat er et hvitt til gråhvitt til brunaktig eller gulaktig krystallinsk pulver. Imatinibmesylat er kjemisk kjent som 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]-N-[4-metyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-fenyl]benzamidmetansulfonat. Dens molekylære form er C29H31N7O • CH4SO3, og dens molekylvekt er 589,7. Strukturen til imatinibmesylat er vist i formel I nedenfor:
Imatinibmesylat er svært løselig i vann, og løselig i vandige buffere < pH 5,5, men er bare litt løselig til uløselig i nøytrale/alkaliske, vandige buffere. I ikke-vandige løsningsmidler er legemiddelvirkestoffet fritt løselig til så vidt løselig i dimetylsulfoksid, metanol og etanol, men er uløselig i n-oktanol, aceton og acetonitril. Imatinibmesylatforbindelser har f.eks. blitt ofentliggjort i US patentskrift nr. 5,521,184 til Zimmermann for "Pyrimidine Derivatives and Processes for the Preparation Thereof" og US patentsøknad nr. 2004/0127571 til Bhalla et al. for "Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate". Begge disse referansene er herved inkorporert ved referanse.
Imatinibmesylat blir solgt under navnet Gleevec<®>. Gleevec<®->filmbelagte tabletter inneholder imatinibmesylat ekvivalent til 100 mg eller 400 mg med imatinib fribase. Gleevec<®>inkluderer også de følgende ikke-aktive ingrediensene: kolloidal silikondioksid (NF), krospovidon (NF), magnesiumstearat (NF) og mikrokrystallinsk cellulose (NF). Tablettene er belagt med rød jernoksid (NF), gul jernoksid (NF), hydroksypropylmetylcellulose (USP), polyetylenglykol (NF) og talkum (USP).
Gleevec<®>blir vanligvis foreskrevet i doseringer på 400 mg/dag for voksne pasienter i kronisk fase KML og 600 mg/dag for voksne pasienter i akselerert fase eller blastkrise. I tillegg er Gleevec<®>anbefalt ved doseringer på 400 mg/dag eller 600 mg/dag for voksne pasienter med ikke-opererbar og/eller metastatisk, malign GIST. Gleevec<®>blir vanligvis foreskrevet for å bli administrert oralt, sammen med et måltid og et stort glass med vann, med doser på 400 mg eller 600 mg administrert én gang daglig, og doseringer på 800 mg administrert som 400 mg to ganger om dagen.
Inntak av imatinib er likevel assosiert med uønskede bivirkninger, inkludert, uten begrensning, ødem, kvalme, oppkast, slapphet, muskelkramper, diaré, buksmerter og andre skadelige reaksjoner.
Følgelig er det et behov for forbedrede imatinibformuleringer som ikke påvirker effektiviteten av imatinib, mens i det minste noen av dens bivirkninger blir minsket eller eliminert.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnerne har observert at IV-administrering av imatinib eliminerer forekomsten av brekninger og konkluderte med at det er sannsynlig at brekninger skyldes lokale effekter av imatinib i mage. Alvorligheten og/eller hyppigheten av denne uønskede bivirkningen kan derfor bli minsket eller fullstendig eliminert dersom imatinib blir administrert i en formulering som forhindrer eller minsker frigjøring av imatinib i magen hos individet. Andre øvre gastrointestinalebivirkninger slik som dyspepsi vil ytterligere også bli forhindret eller minsket ved å frigjøre imatinib i tarmen.
Foreliggende oppfinnelse fokuserer følgelig på ulempene med de nåværende imatinibformuleringene ved i ett aspekt å tilveiebringe en oral formulering for administrering til et individ inneholdende en imatinibforbindelse og en magesaftresistent matriks eller magesaftresistent belegg eller en kombinasjon derav, hvorved minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen til individet.
I ett sett med utførelsesformer foreligger minst en del av imatinibforbindelsen i den orale formuleringen i en nanopartikulær form, og nanopartiklene av imatinibforbindelsen omfatter ytterligere minst én overflatestabilisator. I noen utførelsesformer omfatter formuleringen minst én andre, aktiv ingrediens, som eventuelt kan foreligge i nanopartikulær form. I noen utførelsesformer er i det minste den andre, aktive ingrediensen valgt fra antibrekningsmiddelforbindelser, antidiaréforbindelser og H2-antagonister.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av et individ som har en sykdom som er mottakelig for imatinib terapi, som omfatter administrering til et individ en formulering ifølge enhver utførelsesform av det tidligere aspektet av oppfinnelsen. I én utførelsesform administrerer fremgangsmåten én enkelt daglig dose med formuleringen som har ekvivalenten av omtrent 800 mg med imatinib.
Detaljert beskrivelse
For formålet av å få en bedre forståelse av foreliggende søknad, er de følgende definisjonene tilveiebrakt: Uttrykket "omtrent" vil bli forstått av personer med ordinær kunnskap på fagområdet, og vil variere i noen grad i forhold til konteksten der det blir benyttet. Dersom det finnes anvendelser av uttrykket som ikke er klare og for personer med ordinær fagkunnskap på fagområdet, gitt konteksten der det blir benyttet, så vil "omtrent" bety opptil pluss eller minus 10 % av det spesielle uttrykket.
Uttrykket "dårlig løselig legemiddel" refererer til de legemidlene som er dårlig løselige i vandige medier slik som vann, ved nøytral pH. F.eks. er dårlig løselige legemidler de legemidlene med en løselighet i vandig media ved nøytral pH på mindre enn omtrent 30 mg/ml, mindre enn omtrent 20 mg/ml, mindre enn omtrent 10 mg/ml, eller mindre enn omtrent 1 mg/ml.
Vandig løselighet kan bli bestemt ved hjelp av enhver passende fremgangsmåte som er kjent på fagområdet. F.eks. kan løselighet bli bestemt ved å tilsette det terapeutiske midlet til omrørt eller ristet medium, opprettholdt i et bad med konstant temperatur ved en temperatur på 37°C inntil likevekt er etablert mellom de løste og uoppløste tilstandene, og konsentrasjonen av oppløst legemiddel er konstant. Den resulterende løsningen mettet med aktivt middel kan deretter bli filtrert, typisk under trykk gjennom et 0,8 mikron Milliporefilter, og konsentrasjonen i løsningen kan bli målt ved hjelp av enhver passende, analytisk fremgangsmåte, inkludert gravimetrisk, ultrafiolett spektrofotometri, kromatografi.
Uttrykket "effektiv gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm", slik det blir benyttet her, betyr at minst omtrent 50 % av de nanopartikulære imatinibmesylatpartiklene har en størrelse på mindre enn omtrent 2000 nm, etter vekt (eller etter andre passende målingsteknikker, slik som etter antall, volum, osv.) når dette f.eks. er målt ved sedimenteringsstrømningsfraksjonering, fotonkorrelasjonsspektroskopi, lysspredning, platesentrifugering og andre teknikker som er kjent for fagfolk på området.
Som benyttet her, med referanse til stabile imatinibmesylatnanopartikulære partikler, så innebærer "stabil", men er ikke begrenset til én eller flere av de følgende parameterne: (1) partiklene flokkulerer eller agglomererer ikke synlig på grunn av interpartikkeltiltrekkende krefter eller øker ikke på måte signifikant i partikkelstørrelse over tid, (2) at den fysiske strukturen til partiklene ikke blir endret over tid, slik som ved konvertering fra en amorf fase til en krystallinsk fase, (3) at partiklene er kjemisk stabile og/eller (4) der imatinibmesylat ikke har blitt utsatt for et varmetrinn ved eller over smeltepunktet for imatinibmesylat i fremstillingen av nanopartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "konvensjonell" eller "ikke-nanopartikulært aktivt middel" skal bety et aktivt middel som er løseliggjort eller som har en effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mer enn omtrent 2000 nm. Nanopartikulære, aktive midler, slik det er definert her, har en effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm.
Generelt tilveiebringer oppfinnelsen en formulering som omfatter en imatinibforbindelse og en enterisk matriks, eller enterisk belegning, eller en kombinasjon av den enteriske matriksen og den enteriske belegningen. Imatinibforbindelsen kan foreligge i en form av en fri base (dvs. imatinib per se) eller som et salt av imatinib, inkludert uten begrensning imatinibmesylat.
Derivater av imatinib kan også bli benyttet. I én utførelsesform blir imatinibforbindelsen beskrevet ved formel II nedenfor:
I ulike utførelsesformer som er omfattet av formel II kan hver av substituentene R1-R2<3>være den samme eller forskjellig, og er uavhengig valgt fra hverandre fra en gruppe som består av -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, alkyl og dialkylamino, lineær eller forgrenet Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl og alkynyl, aralkyl, lineær eller forgrenet Ci-6-alkoksy, aryloksy, aralkoksy, -(alkylen)oksy(alkyl), -CN, -NO2, -COOH, -COO(alkyl), -COO(aryl), -C(0)NH(Ci.6-alkyl), -COO(aryl), -C(0)NH(Ci.6-alkyl), -C(0)NH(aryl), sulfonyl, (C].6-alkyl)sulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, (C1-6-alkyl)sulfamoyl, (Ci-6-alkyl)tio, (Ci-6-alkyl)sulfonamid, arylsulfonamid, -NHNH2, -NHOH, aryl, og heteroaryl, og der hver alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, og heteroarylenhet eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper som uavhengig er valgt fra gruppen som består av -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, alkyl- og dialkylamino, lineær eller forgrenet Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl og alkynyl, aralkyl, lineær eller forgrenet Ci-6-alkoksy, aryloksy, aralkoksy, -(alkylen)oksy(alkyl), -CN, -N02, -COOH, -COO(alkyl), -COO(aryl), -C(0)NH(Ci.6-alkyl), -C(0)NH(aryl), sulfonyl, (Ci-6-alkyl)sulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, (Ci-6-alkyl)sulfamoyl, (C1-6-alkyl)tio, (Ci-6-alkyl)sulfonamid, arylsulfonamid, -NHNH2, og -NHOH.
Imatinibforbindelsen blir formulert for å forhindre dens lokale effekt på magen til pasienten, og slik for å minske eller eliminere forekomsten av kvalme og/eller oppkast. I én utførelsesform blir dette resultatet oppnådd ved belegning av imatinibforbindelsen med et substrat, som er dårlig løselig eller uløselig i magemiljøet (f.eks. ved pH under 2,5), men som er løselig ved høyere pH, slik som fra omtrent 4 til omtrent 8. Denne egenskapen for den enteriske belegningen sikrer at minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i individets tynntarm. Fortrinnsvis blir minst omtrent 85 % av imatinibforbindelsen frigjort i individets tynntarm, mer foretrukket omtrent 90 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i individets tynntarm, mer foretrukket blir omtrent 95 %, og spesielt fortrinnsvis omtrent 100 % av imatinibforbindelsen frigjort i individets tynntarm.
Passende enteriske belegninger er velkjente på fagområdet, og inkluderer uten begrensning polymerbelegningsmateriale slik som celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimaletat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, aminometakrylatkopolymerer slik som de som blir solgt under varemerket EUDRAGIT<®>RTM, RS og RL, polyakrylsyre og polyakrylat og metakrylatkopolymerer slik som de som blir solgt under varemerket EUDRAGIT<®>S og L, polyvinylacetaldietylaminoacetat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, skjellakk, hydrogeler og geldannende materialer slik som karboksyvinylpolymer, natriumalginat, natriumkarmellose, kalsiumkarmellose, natriumkarboksymetylstivelse, polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, gelatin, stivelse og cellulosebaserte kryssbundne polymerer, der graden av kryssbinding er lav for å fremme adsorpsjon av vann og ekspansjon av polymermatriksen, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kitin, aminoakrylmetakrylatkopolymer (EUDRAGIT<®>RS-PM, Rohm & Haas), pullulan, kollagen, kasein, agar-agar, gummi arabicum, natriumkarboksymetylcellulose, (svellbare hydrofile polymerer) poly(hydroksyalkylmetakrylat) (molekylvekt omtrent 5 k-5000 k), polyvinylpyrrolidon (molekylvekt~10 k-360 k), anioniske og kationiske hydrogeler, polyvinylalkohol som har en lav acetatrest, en svellbar blanding av agar-agar og karboksymetylcellulose, kopolymerer av maleinanhydrid og styren, etylen, propylen eller isobutylen, pektin (molekylvekt~30 k-300 k), polysakkarider slik som agar-agar, akasie, karaya, tragant, alginer og guar, polyakrylamider, POLYOX<®>, polyetylenoksider (molekylvekt -100 k til 5000 k), AQUAKEEP<®>akrylatpolymerer, diestere av polyglukan, kryssbundet polyvinylalkohol og poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, natriumstivelsesglykolat (f.eks. EXPLOTAM<®>, Edward Mandell C. Ltd.), hydrofile polymerer slik som polysakkarider, metylcellulose, natrium- eller kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, nitrocellulose, karboksymetylcellulose, celluloseetere, polyetylenoksider (f.eks. POLYOX<®>, Union Carbide), metyletylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, celluloseacetat, cellulosebutyrat, cellulosepropionat, gelatin, kollagen, stivelse, maltodekstrin, pullulan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, glyserolfettsyreestere, polyakrylamid, polyakrylsyre, kopolymerer av metakrylsyre eller metakrylsyre (f.eks. EUDRAGIT , Rohm & Haas), andre akrylsyrederivater, sorbitanestere, naturlige gummier, lecitiner, pektin, alginater, ammoniakkalginat, natrium, kalsium, kaliumalginater, propylenglykolalginat, agar-agar og gummityper slik som gummi arabicum, karaya, gresshoppebønne, tragant, karragener, guar, xantan, skleroglukan og miksturer og blandinger derav.
Slik det er åpenbart for fagfolk på området, kan eksipienter slik som plastiseringsmidler, smøremidler, løsningsmidler, og lignende bli tilsatt til belegningen. Passende plastiseringsmidler inkluderer f.eks. acetylerte monoglyserider, butylftalylbutylglykolat, dibutyltartrat, dietylftalat, dimetylftalat, etylftalyletylglykolat, glyserin, propylenglykol, triacetin, sitrat, tripropioin, diacetin, dibutylftalat, acetylmonoglyserid, polyetylenglykoler, kastorolje, trietylsitrat, polyhydriske alkoholer, glyserol, acetatestere, glyseroltriacetat, acetyltrietylsitrat, dibenzylftalat, diheksylftalat, butyloktylftalat, diisononylftalat, butyloktylftalat, dioktylazelat, epoksidert tallat, triisoktyltrimellitat, dietylheksylftalat, di-n-oktylftalat, di-i-oktylftalat, di-i-decylftalat, di-n-undecylftalat, di-n-tridecylftalat, tri-2-etylheksyltrimellitat, di-2-etylheksyladipat, di-2-etylheksylsebacat, di-2-etylheksylazelat og dibutylsebacat.
Ytterligere, eksempelmessige, enteriske belegninger som er omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer de som er tilkjennegi ort i de følgende patentene, der hver av disse er inkorporert ved referanse.
Ett eksempelmessig, enterisk belegningspreparat som er omfattet av foreliggende oppfinnelse er tilkjennegjort av K. G. Wagner et al., Anion- induced Water Flux as
Drug Release Mechanism Through Cationic Euragit RS 3 OD Film Coatings, The AAPS Journal 2005, 7(3) Article 67, E668-E677. Wagner tilkjennegjør polymerbelegningspreparater for vedvarende frigjørings orale doseringsformer ved å benytte kationisk polymetakrylat solgt under varemerket EUDRAGIT<®>RD av Degussa GmbH, fra Dusseldorf, Tyskland.
Et annet eksempelmessig, enterisk belegningspreparat som omfattet av foreliggende oppfinnelse er tilkjennegi ort av N. Huyghebaert et al., In vitro Evaluation of Coating polymers for Enteric Coating and Human Ileal Targeting, International Journal of Pharmaceutics, 2898 (2005), 26-27. Huyghebaert et al. studerte uttallige, kationiske polymetakrylater solgt under varemerket EUDRAGIT<®>for evaluering av enteriske egenskaper og målsøking av ileum.
En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter imatinibforbindelsen, fordelt i en tablettmatriks. Med den farmasøytisk akseptable type og mengde av overflateaktive midler eller eksipienter, vil tabletten når den blir svelget erodere legemidlet i mengder som er tilstrekkelige til å presentere legemidlet i en fysiologisk absorberbar form.
Passende matriksmaterialer som omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer hydrofile polymerer, hydrofobe polymerer og blandinger derav, inkludert, men ikke begrenset til, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyalkylcellulose slik som hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose, polyetylenoksid, alkylcelluloser slik som metylcellulose og etylcellulose, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, polyvinylacetatftalat, polyalkylmetakrylater, polyvinylacetat og blandinger derav.
Ett slikt matriksmateriale omfatter én eller flere eksipienter som er valgt fra gruppen av fettalkohol, triglyserid, partielle glyserid- og fettsyreestere som beskrevet i US patentskrift nr. 7 175 854, som herved er inkorporert ved referanse. Ifølge ett eksempel er den aktive ingrediensen dispergert i) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst én fettalkohol, og minst én fast parafin, ii) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst ett triglyserid og minst én fast parafin, iii) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst ett partielt glyserid og minst én fast parafin, eller iv) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst én fettsyreester og minst én fast parafin. Disse matriksene er svært stabile, frigjør den aktive ingrediensen på en kontrollert måte ved hjelp av partikkelstørrelsen og sammensetningen av matriksen, oppviser gode strømningskarakteristika, god sammentrykkbarhet ved en uniform levering av aktiv ingrediens. I tilfelle med syrelabile, aktive ingredienser, f.eks. imatinibforbindelsen, så er det via valg av matrikseksipientene mulig å oppnå en syreresistens slik at det er mulig i tilfelle med orale former å fordele med en syreresistent belegning (dvs. enterisk belegning).
En annen passende matriks ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i US patentskrift nr. 7 157 100 til Doshi et al. ('100-patentet), som herved er inkorporert ved referanse. '100-patentet tilkjennegjør et multilagspreparat med kontrollert frigjøring som omfatter et matriksdannende gelatineringsmiddel som er ment til kontrollert levering av aktivt middel for å opprettholde terapeutiske, effektive konsentrasjoner. De matriksdannende gelatineringsmidlene er valgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, karbomer, karboksymetylcellulose, tragantgummi, akasiegummi, guargummi, pektin, modifiserte stivelsesderivater, xantangummi, lokustabønnegummi, natriumalginat, der de mest foretrukne er hydroksypropylcellulose, dvs. Methocel<®>, som ved kontakt med magevæske sveller opp og forgeles, og danner matriksstruktur som fanger gassen som blir frigjort og som også frigjør det aktive midlet på en kontrollert måte.
Et annet matriksdannende, gelatineringsmiddel i '100-patentet er hydroksypropylmetylcellulose som har en viskositet i området fra 4000 eps til omtrent 100000 eps. Passende kommersielt tilgjengelige hydroksypropylmetylcellulose (viskositet 3000-5600 cP) er tilgjengelig under varemerket Methocel<®>K4M og metylcellulose (viskositet 80000-120000 cP) er tilgjengelig under varemerket Methocel<®>K100M.
Et annet passende matrikspreparat omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer de som er beskrevet i M. Baluom, et al., Synchronized Release of Sulpiride and Sodium Decanoate from HPMC Matrices: A Rational Approach to Enhance Sulpiride Absorption in the Rat Intestine, Pharmaceutical Research, bind 17, nr. 9,
(2000) 1071-1076, som herved er inkorporert ved referanse. Baluom et al. tilkjennegjør matrikspreparater som omfatter varierende mengder med natriumdekanoat og HPMC, og deres ulike erosjonsrater. Nok et ytterligere matrikspreparat som er omfattet av foreliggende oppfinnelse er tilkjennegi ort i M. H. Amaral, et al., Effect of Hydroxypropyl Methylcellulose and Hydrogenated Caster Oil in Naproxene Release From Sustained- Release Tablets, AAPS PharmSciTech 2001; 2 (2) artikkel 6 og R. O. Williams III, et al., Methodto Recover a Lipophilic Drug from Hydroksypropyl Methylcellulose Matrix Tablets, AAPS PhramSciTech 2001, 2 (2) artikkel 8, da begge disse er inkorporert her ved referanse. Amaral et al. tilkjennegir effekten av varierende preparater med dobbelt komprimerte matrikstabletter som omfatter hydrofile (HPMC) og hydrofobe (hydrogenert kastorolje) produkter, fyllstoffer og buffere, på frigjøringshastigheten av naproksen hos rotte.
Enda andre passende dispersjonspreparater som omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer de preparatene som er tilkjennegi ort i US publikasjonene 20060177500 og dens tilsvarende PCT-publikasjon WO 2005004848, der begge disse har tittelen "Solid Dispersion of Tacrolimus", og K. Yamashita, et al., establishment of New Preparation Method for Solid Dispersion Formulation of Tacrolimus, International journal of Pharmaceutics 267 (2003) 79-91, og der alle disse herved er inkorporert ved referanse.
I nok en annen utførelsesform kan imatinibforbindelsen foreligge i en form for en emulsjon eller suspensjon, innkapslet innenfor det enteriske laget. Eksempelmessige emulgatorer inkluderer uten begrensning etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, olje, slik som bomullsfrøolje, jordnøttolje, maisfrøolje, olivenolje, kastorolje og sesamolje, glyserol, tetrahydrofurylalkohol, polyetylenglykoler, fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffene og lignende.
Ytterligere ikke-begrensende eksempler på matriser med kontrollert frigivelse er beskrevet i US patentskrift nr. 6 326 027, 6 340 475, 6 905 709, 6 645 527, 6 576 260, 6 326 027, 6 254 887, 6 306 438, 6 129 933, 5 891 471, 5 849 240,
5 965 163, 6 162 467, 5 567 439, 5 552 159, 5 510 114, 5 476 528, 5 453 283, 5 443 846, 5 403 593, 5 378 462, 5 350 584, 5 283 065, 5 273 758, 5 266 331, 5 202 128, 5 183 690, 5 178 868, 5 126 145, 5 073 379, 5 023 089, 5 007 790, 4 970 075, 4 959 208, 4 59? 208, 4 861 598, 4 844 909, 4 834 984, 4 828 836, 4 806 337, 4 801 460, 4 764 378, 4 421 736, 4 344 431, 4 343 789, 4 346 709, 4 230 687, 4 132 753, 5 591 452, 5 965 161, 5 958 452, 6 254 887, 6 156 342, 5 395 626, 5 474 786 og 5 919 826.
I en ytterligere, eksempelmessig utførelsesform er tablettenkarakterisertsom en osmotisk innretning for den kontrollerte leveringen av det aktive midlet i et miljø. Eksempelmessige, osmotiske innretninger inkluderer de som er tilkjennegi ort i de følgende patentene, der hvert av disse her er inkorporert ved referanse.
US patentskrift nr. 4 014 334 til Theeuwes et al., ('334-patentet) som tilkjennegjør en osmotisk innretning for den kontrollerte og kontinuerlige leveringen av et legemiddel der innretningen omfatter: a) en kjerne som inneholder et legemiddel og et osmotisk middel, b) et halvgjennomtrengelig laminat, som omgir kjernen, som inkluderer et eksternt halvgjennomtrengelig laminat og en intern halvgjennomtrengelig laminat, og c) en passasje som forbinder kjernen med det utvendige av innretningen. De to halvgjennomtrengelige laminatene opprettholder deres kjemiske og fysiske integritet i nærværet av legemidlet og fluidet fra miljøet. Forbindelsesveien som er tilkjennegjort i '334-patentet inkluderer en spalte, åpning eller gjennomboring gjennom laminatet dannet ved hjelp av en mekanisk prosedyre, eller ved å erodere bort et eroderbart element, slik som en gelatinplugg, i miljøet for anvendelse.
I US patentskrift nr. 4 576 604 til Guittard et al. ('604-patentet) tilkjennegir flere ulike utførelsesformer av en osmotisk innretning som har et legemiddel i kjernen, og minst ett laminat som omgir kjernen. En utførelsesform av den osmotiske innretningen omfatter spesifikt: a) en kjerne inneholdende en legemiddelformulering som kan inkludere et osmotisk middel for kontrollert frigjøring av legemidlet, b) en halvgjennomtrengelig vegg som omfatter et indre halvgjennomtrengelig laminat, et midtre mikroporøst laminat, og et ytre vannløselig laminat inneholdende legemiddel, og c) en gjennomgang som forbinder kjernen med det ytre av innretningen.
US patentskrift nr. 4 673 405 til Guittard et al. ('405-patentet) tilkjennegjør en osmotisk innretning som omfatter: a) en kjerne, eller en avdeling, som inneholder et fordelaktig middel, b) en inert halvgjennomtrengelig vegg inneholdende et fordelaktig middel som omgir kjernen, og c) minst én gjennomgang i veggen i den osmotiske innretningen som er dannet når den osmotiske innretningen er i fluidmiljøet for anvendelse og fluidet kontakter og dermed frigjør det fordelaktige midlet i veggen, der den dannede gjennomgangen er i kommunikasjon med avdelingen i den osmotiske innretningen og det ytre av innretningen for å dispergere det fordelaktige midlet fra avdelingen når innretningen er i fluidmiljøet for anvendelse. '405-patentet tilkjennegjør anvendelsen av et eroderbart element for å danne gjennomgangen.
US patentskrift nr. 5 558 879 til Chen et al. ('879-patentet) tilkjennegjør en tablett med kontrollert frigjøring for vannløselige legemidler der en gjennomgang blir dannet i anvendelsesmiljøet, dvs. i GI-traktus hos en person som mottar formuleringen. Tabletten med kontrollert frigjøring består spesifikt essensielt av: a) en kjerne som inneholder et legemiddel, 5-20 % etter vekt av et vannløselig, osmotisk middel, en vannløselig polymerbinder og en farmasøytisk bærer, og b) en tolags membranbelegning rundt kjernen som essensielt består av: (1) en indre belegning med vedvarende frigjøring inneholdende en plastisert vannuløselig polymer, og en vannløselig polymer, og (2) en ytre belegning med umiddelbar frigjøring inneholdende et legemiddel og en vannløselig polymer.
US patentskrift nr. 4 810 502 til Ayer et al. ('502-patentet) tilkjennegjør en osmotisk doseringsform for levering av et enkelt legemiddel eller en kombinasjon av aktive legemidler som omfatter: a) en kjerne inneholdende det første og andre legemidlet, b) en vegg som omgir kjernen som omfatter celluloseacylat og hydroksypropylcellulose, c) en gjennomgang i veggen for levering av legemidlet/legemidlene og d) et laminat på utsiden av veggen, omfattende det aktive legemidlet/legemidlene, minst én av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og poly(etylenoksid) for å forsterke den mekaniske integriteten og farmakokinetikken i veggen.
US patentskrift nr. 4 801 461 til Hamel et al. ('461-patentet) tilkjennegjør en osmotisk doseringsform for levering av et aktivt legemiddel. Spesifikt omfatter den osmotiske doseringsformen: a) en kjerne inneholdende varierende mengder med det aktive legemidlet, b) en halvgjennomtrengelig vegg som omgir kjernen omfattende varierende mengder av celluloseacetat eller cellulosetriacetat og varierende mengder med hydroksypropylcellulose, c) en gjennomgang i veggen for levering av legemidlet fra kjernen, og eventuelt d) et laminat på utsiden av veggen omfattende det aktive legemidlet. Kjernen kan også inneholde én eller flere av natriumklorid, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat og poly(vinylpyrrolidon). Gjennomgangen i denne innretningen kan strekke seg gjennom den halvgjennomtrengelige veggen alene, eller gjennom både den halvgjennomtrengelige veggen og det ytre laminatet. Gjennomgangen inkluderer også materialer som eroderer eller lekker i miljøet for anvendelse.
I US patentskrift nr. 5 681 584 til Savastano et al. ('584-patentet) tilkjennegjør en legemiddelleveringsinnretning med kontrollert frigjøring som omfatter: a) en kjerne inneholdende et legemiddel, et eventuelt osmotisk middel og eventuelle eksipienter,
b) et lag med forsinket frigjøring omfattende minst én av et bindingsmiddel, et osmotisk middel og et smøremiddel som omgir kjernen, c) en halvgjennomtrengelig
membran som omgir laget med forsinket frigjøring og som eventuelt har en gjennomgang, d) et legemiddelinneholdende lag enten på utsiden av den halvgjennomtrengelige membranen, eller mellom den halvgjennomtrengelige membranen og laget med forsinket frigjøring, og e) en eventuell enterisk belegning enten på utsiden av det legemiddelinneholdende laget, mellom det legemiddelinneholdende laget og den halvgjennomtrengelige membranen, eller på utsiden av den halvgjennomtrengelige membranen når det legemiddelinneholdende laget ligger mellom laget med forsinket frigjøring og den halvgjennomtrengelige membranen.
US patentskrift nr. 6 004 584 til Faour et al. (Faour '548-patentet) tilkjennegjør en osmotisk innretning som er i stand til å tilveiebringe et bredere område med uavhengige frigjøringsprofiler for ett eller flere aktive midler, enten samtidig eller sekvensielt på grunn av de spesielle forbedringene. Innretningen inkluderer en sammenpresset kjerne som omfatter et førte aktivt middel, og et osmotisk middel for kontrollert og kontinuerlig frigjøring av legemidlet, b) en halvgjennomtrengelig membran som omgir kjernen, og som har en perforert gjennomgang, der membranen er permeabel overfor et fluid i anvendelsesmiljøet, og så å si ikke-gjennomtrengelig for det første aktive midlet, c) en inert, fullstendig eroderbar vannløselig polymerbelegning som omfatter poly(vinylpyrrolidon)-(vinylacetat)-kopolymer partielt eller vesentlig fullstendig omkringliggende den halvgjennomtrengelige membranen og som plugger gjennomgangen i veggen, og d) en ekstern belegning omfattende et andre aktivt middel for umiddelbar frigjøring av legemidlet, der det første aktive midlet blir frigjort fra kjernen etter at polymerbelegningen delvis eller fullstendig er oppløst eller erodert, og der det første og det andre aktive midlet blir frigjort inn i det samme eller forskjellige anvendelsesmiljøet for å tilveiebringe en kontrollert levering av det ene eller de flere aktive midlene. Faour '584-patentet beskriver at det første og andre aktive legemidlet kan være det samme legemidlet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også omfatte ett eller flere bindingsmidler, fyllmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, søtningsmidler, smakssettende midler, preserveringsmidler, buffere, fuktmidler, oppløsningsmidler, brusemidler, og andre eksipienter. Slike eksipienter er kjent på fagområdet.
Eksempler på fyllmidler er laktosemonohydrat, vannfri laktose og ulike stivelsestyper, eksempler på bindingsmidler er ulike cellulosetyper og kryssbundet polyvinylpyrrolidon, mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel.RTM. PH101 og Avicel.RTM. PH 102, mikrokrystallinsk cellulose og silikafisert mikrokrystallinsk cellulose (ProSolv SMCC.TM.).
Passende smøremidler, inkludert midler som virker på flytbarheten av pulveret som skal bli sammenpresset, er kolloidalt silikondioksid, slik som Aerosil.RTM. 200, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat og silikagel.
Eksempler på søtningsmidler er ethvert naturlig eller kunstig søtningsmiddel, slik som sukrose, xylitol, natriumsakkarin, syklamat, aspartam og asulfam. Eksempler på smakssettende midler er Magnasweet<®>(varemerke for MAFCO), tyggegummismakstilsetning, og fruktsmaker og lignende.
Eksempler på preserveringsmidler er kaliumsorbat, metylparaben, propylparaben, benzosyre og dens salter, vandige estere av parahydroksybenzosyre slik som butylparaben, alkoholer slik som etyl- eller benzylalkohol, fenolforbindelser slik som fenol eller kvarternære forbindelser slik som benzalkoniumklorid.
Passende fortynningsmidler inkluderer farmasøytisk akseptable inerte fyllstoffer slik som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, dibasisk kalsiumfosfat, sakkarider og/eller blandinger av enhver av de foregående. Eksempler på fortynningsmidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel<®>PHI01 og Avicel<®>PH 102, laktose slik som laktosemonohydrat, vannfri laktose og Pharmatosee DCL21, dibasisk kalsiumfosfat slik som Emcompress<®>, mannitol, stivelse, sorbitol, sukrose og glukose.
Passende oppløsningsmidler inkluderer lett kryssbundet polyvinylpyrrolidon, maisstivelse, potetstivelse, maisstivelse og modifiserte stivelsestyper, kroskarmellosenatrium, krospovidon, natriumstivelsesglykolat og blandinger derav.
Eksempler på boblende midler er boblende par slik som en organisk syre og et karbonat eller bikarbonat. Passende organiske syrer inkluderer f.eks. sitronsyre, vinsyre, eplesyre, fumarsyre, adipinsyre, suksinatsyre og alginatsyre, og anhydrider og syresalter. Passende karbonater og bikarbonater inkluderer f.eks. natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, magnesiumkarbonat, natriumglysinkarbonat, L-lysinkarbonat og argininkarbonat. Alternativt kan kun natriumbikarbonatkomponenten i det boblende paret være tilstede.
I et annet aspekt av oppfinnelsen foreligger imatinibforbindelsen i en nanopartikulær form. Ikke-begrensende diskusjon av nanopartikkel i form av imatinibmesylat er tilveiebrakt i US publikasjon 20060275372, som herved er inkorporert ved referanse i sin helhet. Kort fortalt inkluderer den nanopartikulære formen av imatinibmesylat stabile imatinibmesylatpartikler med en effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm. Fortrinnsvis er den effektive, gjennomsnittelige partikkelstørrelsen mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm, mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 650 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 550 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 450 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 350 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm, eller mindre enn omtrent 50 nm, som målt ved hjelp av lysspredningsfremgangsmåter, mikroskopi eller andre passende fremgangsmåter. Slike fremgangsmåter som er passende for å måle effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse er kjent for fagfolk med ordinær kunnskap på fagområdet.
Nanopartiklene av imatinibforbindelsen omfatter også minst én overflatestabilisator. Stabilisatorene kan virke for å stabilisere partiklene av aktivt middel ved en ønsket partikkelstørrelse når partiklene av aktivt middel presipiterer ut av løsning, når de blir eksponert overfor et miljø med nøytral pH.
Passende overflatestabilisatorer inkluderer hydroksypropylmetylcellulose (nå kjent som hypromellose), hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat, dioktylsulfosuksinat (dioktylnatriumsulfosuksinat), gelatin, kasein, lecitin (fosfatider), dekstran, akasiegummi, kolesterol, tragant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogolemulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere (f.eks. makrogoletere slik som cetomakrogol 1000), polyoksyetylenkastoroljederivater, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere (f.eks. de kommersielt tilgjengelige Tween<®->typene slik som f.eks. Tween<®>20 og Tween<®>80 (ICI Speciality Chemicals)), polyetylenglykoler (f.eks. Carbowaxs<®>3550 og 934 (Union Carbide)), polyoksyetylenstearater, kolloidalt silikondioksid, fosfater, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol (PVA), 4-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)-fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd (også kjent som tyloksapol, superion og triton), poloksamerer (f.eks. Pluronics<®>F68 og F108, som er blokkopolymerer av etylenoksid og propylenoksid), poloksaminer (f.eks. Tetronic<®>908, også kjent som Poloxamin™ 908, som er en tetrafunksjonell blokkopolymer avledet fra sekvensiell addisjon av propylenoksid og etylenoksid på etylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic<®>1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons<®>X-200, som er et alkylarylpolyetersulfonat (Rohm og Haas), Crodestas™ F-l 10, som er en blanding av sukrosestearat og sukrosedistearat (Croda Inc.), p-isononylfenoksypoly-(glysidol), også kjent som 01in<®->10G eller Surfactant™ 10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT), Crodestas™ SL-40 (Croda, Inc.), og SA90HCO, som er C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.), dekanoyl-N-metylglukamid, n-decyl-p-D-glukopyranosid, n-decyl-p-D-maltopyramosid, n-dodecyl-P-D-glukopyranosid, n-dodecyl-P-D-maltosid, heptanoyl-N-metylglukamid, n-heptyl-P-D-glukopyranosid, n-heptyl-P-D-tioglukosid, n-heksyl-P-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-metylglukamid, n-noyl-P-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-metylglukamid, n-oktyl-p-D-glukopyranosid, oktyl-p-D-tioglukopyranosid, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivat, PEG-vitamin-A, PEG-vitamin-E, lysozym, tilfeldige kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat og lignende.
Eksempler på nyttige kationiske overflatestabilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, polymerer, biopolymerer, polysakkarider, celluloseforbindelser, alginater, fosfolipider og ikke-polymere forbindelser slik som zwitterioniske stabilisatorer, poly-n-metylpyridinium, antryulpyridiniumklorid, kationiske fosfolipider, chitosan, polylysin, polyvinylimidazol, polybren, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid (PMMTMABr), heksyldesyltrimetylammoniumbromid (HDMAB), og polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat.
Andre nyttige kationiske stabilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, kationiske lipider, sulfonium, fosfonium og kvarternære ammoniumforbindelser slik som stearyltrimetylammoniumklorid, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt-trimetylammoniumklorid eller -bromid, kokosnøtt-metyldihydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, C12-15-dimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, kokosnøtt-dimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid eller -bromid, lauryldimetyl-(etenoksy)4-ammoniumklorid eller-bromid, N-alkyl-(Ci2-ig)-dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl-(Ci4-ig)-dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat,
dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (Ci2-i4)-dimetyl-l-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyl-
trimetylammoniumsalter og dialkyldimetylammoniumsalter,
lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt og/eller et etoksylert trialkylammoniumsalt, dialkylbenzendialkylammoniumklorid, N-didecyldimetylammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(Ci2-i4)-dimetyl-l-naftylrnetylamrnoniurnklorid og dodecyldimetylbenzylarnmoniurnklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C12, C15, Cn-trimetylammoniumbromider, dodecylbenzyltrimetylammoniumklorid, poly-diallyldimetylammoniumklorid (DADMAC), dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, cholinestere (slik som cholinestere av fettsyrer), benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser (slik som stearyltrimoniumklorid og di-stearyldimoniumklorid), cetylpyridiniumbromid eller -klorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL™ og ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), alkylpyridiniumsalter, aminer slik som alkylaminer, dialkylaminer, alkanolaminer, polyetylenpolyaminer, N,N-dialkylaminoalkylakrylater, og vinylpyridin, aminsalter slik som laurylaminacetat, stearylaminacetat, alkylpyridiniumsalt og alkylimidazoliumsalt og aminoksider, imidazoliniumsalter, protonerte kvaternære akrylamider, metylerte kvaternære polymerer slik som poly[diallyldimetylammoniumklorid] og poly-[N-metylvinylpyridiniumklorid], og kationisk guar.
Slike eksempelmessige, kationiske overflatestabilisatorer og andre nyttige kationiske overflatestabilisatorer er beskrevet i J. Cross og E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. og D. Rubingh (utgiver), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991), og J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990).
Ikke-polymere overflatestabilisatorer er enhver ikke-polymer forbindelse slik som benzalkoniumklorid, en karboniumforbindelse, en fosfoniumforbindelse, en oksoniumforbindelse, en haloniumforbindelse, en kationisk organometallisk forbindelse, en kvaternær fosforforbindelse, en pyridiniumforbindelse, en aniliniumforbindelse, en ammoniumforbindelse, en hydroksylammoniumforbindelse, en primær ammoniumforbindelse, en sekundær ammoniumforbindelse, en tertiær ammoniumforbindelse, og en kvaternær ammoniumforbindelse med formelen NR]R2R3R4(<+>). For forbindelser med formelen NRiR2R3R4(<+>):
(i) ingen av R1-R4er CH3,
(ii) én av R1-R4er CH3,
(iii) tre av R1-R4 er CH3,
(iv) alle av R1-R4er CH3,
(v) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4er en alkylkjede med syv karbonatomer eller færre, (vi) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4er en alkylkjede med nitten karbonatomer eller flere, (vii) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er gruppen C6H5(CH2)n, der n>l, (viii) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4omfatter minst ett heteroatom,
(ix) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4omfatter minst ett halogen,
(x) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4omfatter minst ett syklisk fragment,
(xi) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er en fenylring, eller (xii) to av R1-R4er CH3, to av R1-R4er kun alifatiske fragmenter.
Slike forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, benztrimoniumklorid, lauralkoniumklorid, cetalkoniumklorid, cetimoniumbromid, cetrimoniumklorid, cetylaminhydrofluorid, klorallylmetenaminklorid (Quaternium-15), distearyldimoniumklorid (Quaternium-5), dode cyldimetyletylbenzylammoniumklorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hektoritt, dimetylaminoetylkloridhydroklorid, cysteinhydroklorid, dietanolammonium-POE (lO)-oletyleterfosfat, dietanolammonium-POE (3)-oleyleterfosfat, tallowalkoniumklorid, dimetyldioktadecylammoniumbentonitt, stearalkoniumklorid, domifenbromin, denatoniumbenzoat, myristalkoniumklorid, laurtrimoniumklorid, etylendiamindihydroklorid, guanidinhydroklorid, pyridoksin-HCl, iofetaminhydroklorid, megluminhydroklorid, metylbenzetoniumklorid, myrtrimoniumbromid, oleyltrimoniumklorid, polyquaternium-1, prokainhydroklorid, kokobetain, stearalkoniumbentonitt, stearalkoniumhektonitt, stearyltrihydroksyetylpropylendiamindihydrofluorid, tallowtrimoniumklorid og heksadecyltrimetylammoniumbromid.
Mange overflatestabilisatorer er kommersielt tilgjengelige og/eller kan bli fremstilt ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet. Se f.eks. Handbook of Pharmacutical Excipients, publisert sammen av the American Pharmaceutical Association og The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), som spesifikt er inkorporert ved referanse.
Overflatestabilisatorene er kommersielt tilgjengelige, og/eller kan bli fremstilt ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet. De fleste av disse overflatestabilisatorene er kjente, farmasøytiske eksipienter, og er beskrevet i detalj i Handbook of Pharmaceutical Excipients, publisert sammen av the American Pharmaceutical Association og The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), som spesifikt er inkorporert ved referanse.
Imatinibforbindelsen og overflatestabilisatorene kan foreligge i de farmasøytiske preparatene som er tilkjennegjort her, ved ethvert passende innbyrdes forhold (vekt/vekt). I noen utførelsesformer inkluderer f.eks. de farmasøytiske preparatene imatinibmesylatpreparatet og overflatestabilisatoren ved et forhold på omtrent 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (vekt/vekt), eller ethvert område som er definert av nevnte forhold (f.eks., men ikke begrenset til omtrent 20:1-2:1, ca. 10:1-4:1, og ca. 8:1-5:1).
De relative mengdene av imatinibforbindelsen og én eller flere overflatestabilisatorer kan variere mye. Den optimale mengden av de individuelle komponentene kan f.eks. være avhengig av det spesielle imatinibme sy latet som er valgt, den hydrofile, lipofile balansen (HLB), smeltepunkt, og overflatespenningen i vannløsninger av stabilisatoren, osv.
Konsentrasjonen av imatinibmesylatet kan variere fra omtrent 99,5 % til omtrent 0,001 %, fra omtrent 95 % til omtrent 0,1 % eller fra omtrent 90 % til omtrent 0,5 % etter vekt, basert på den totale, kombinerte tørrvekten av imatinibmesylatet og minst én overflatestabilisator, der andre eksipienter ikke er inkludert.
Konsentrasjonen av den minst ene overflatestabilisatoren kan variere fra omtrent 0,5 % til omtrent 99,999 %, fra omtrent 5,0 % til omtrent 99,9 %, eller fra omtrent 10 % til omtrent 99,5 % etter vekt, basert på den totale, kombinerte tørrvekten av imatinibmesylatet og den minst ene overflatestabilisatoren, der andre eksipienter ikke er inkludert.
Det nanopartikulære imatinibmesylatpreparatet, eller et salt eller derivat derav, kan bli fremstilt ved f.eks. å benytte oppmaling, homogenisering, presipitering, kryogenering eller templatemulsjonsteknikker. Eksempelmessige fremgangsmåter for fremstilling av nanopartikulære preparater av aktivt middel er beskrevet i '684-patentet. Fremgangsmåter for fremstilling av nanopartikulære preparater med aktivt middel er også beskrevet i US patentskrift nr. 5 518 187 i "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patentskrift nr. 5 718 388 i "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patentskrift nr. 5 862 999 i "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patentskrift nr. 5 665 331 i "Co-Microprecipitation of Nanopoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers", US patentskrift nr. 5 662 883 i "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers", US patentskrift nr. 5 560 932 i "Microprecipitation of nanoparticulate Pharmaceutical Agents", US patentskrift nr. 5 543 133 i "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles", US patentskrift nr. 5 534 270 i "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles", US patentskrift nr. 5 510 118 i "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles", og US patentskrift nr. 5 470 583 i "Method of Preparing Nanoparticles Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", der alle disse her spesifikt er inkorporert ved referanse. For en mer detaljert diskusjon av fremgangsmåter for fremstilling av de nanopartikulære preparatene med imatinibforbindelser, se US 20060275372.
Den nanopartikulære formen av imatinibforbindelsene tilveiebringer mange fortrinn sammenlignet med konvensjonelle (dvs. ikke-nanopartikulære) formuleringer med imatinib. Slike fortrinn inkluderer uten begrensninger økt redispergerbarhet som skyldes det faktum at stabile nanopartikler av imatinib ikke agglomererer, forbedrede farmakokinetiske egenskaper, inkludert økt Cmax(maksimal plasmakonsentrasjon), økt AUC (arealet under kurven) og minsket Tmax.
Administreringen av den nanopartikulære formuleringen med imatinibforbindelse til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administrering av preparatet til individet i en ikke-fastende tilstand.
I tillegg kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse eventuelt omfatte minst én annen aktiv ingrediens, som eventuelt kan være tilstede i en nanopartikulær form. Generelt vil den andre aktive ingrediensen forsterke antikrefteffekten til imatinib og/eller minimalisere bivirkningene av imatinibforbindelsen. I ulike eksempelmessige utførelsesformer inkluderer således passende forbindelser som i det minste den andre aktive ingrediensen anti-brekkmiddelforbindelser, anti-diaréforbindelser og H.2-antagonister.
Verdt å bemerke er at siden belegningen av Gleevec<®->tabletter omfatter jernoksid, så eksisterer det bekymringer omkring at visse behandlingsregimer kan forårsake jernoverskudd hos pasienten. Den offisielle web siden til Gleevec<®>
( http:// www. gleevec. com") råder f.eks. pasientene til å fortelle sin lege dersom pasienten har planer om å ta jerntilskudd. Ytterligere tilkjennegjør web siden at pasienter som inntar 800 mg (eller mer) daglig, bør benytte to 400 mg tabletter for å senke deres eksponering overfor jern. En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer slik et preparat som har en ekvivalent til 800 mg med imatinib og en ikke-toksisk mengde med jern.
Selv om oppfinnelsen her har blitt beskrevet med referanse til spesielle utførelsesformer, skal det bli forstått slik at disse utførelsesformene kun er illustrerende for prinsippene og anvendelsene av foreliggende oppfinnelse. Det skal derfor forstås slik at uttallige modifiseringer kan bli gjort med de illustrerende utførelsesformene og at andre arrangeringer kan bli utledet uten å fjerne seg fra ideen og omfanget av foreliggende oppfinnelse slik den er definert i de følgende kravene.
Alle publikasjoner som er sitert i beskrivelsen, både patentpublikasjoner og ikke-patentpublikasjoner, er indikerende på nivået på fagkunnskap hos fagfolk på området, til hvilke denne oppfinnelsen er rettet. Alle disse publikasjonene er fullt inkorporert ved referanse i samme omfang som om hver individuelle publikasjon var spesifikt og individuelt indikert som å være inkorporert ved referanse.
Dersom ikke annet er sagt, der ulike nummeriske verdier er tilveiebrakt for utførelsesformer, så er også ytterligere utførelsesformer beskrevet ved å ta enhver av to ulike verdier som endepunkter i et område. Slike områder faller også innenfor omfanget av den beskrevne oppfinnelsen.
Claims (15)
1. Oral formulering for administrering til et individ,
karakterisert ved at den omfatter:
a) en imatinibforbindelse, og
b) en enterisk matriks eller enterisk belegning, eller en kombinasjon derav, hvorved minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen hos individet.
2. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at imatinibforbindelsen er imatinibmesylat.
3. Formulering ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at den enteriske belegningen er valgt fra celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimaletat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyakrylsyre og polyakrylat og metakrylatkopolymerer, polyvinylacetaldietylaminoacetat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, skjellakk, hydrogeler og geldannende materialer, karboksyvinylpolymerer, natriumalginat, natriumkarmellose, kalsiumkarmellose, natriumkarboksymetylstivelse, polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, gelatin, stivelse, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kitin, aminoakrylmetakrylatkopolymer, pullulan, kollagen, kasein, agar-agar, gummi arabicum, natriumkarboksymetylcellulose, (svellbare hydrofile polymerer) poly(hydroksyalkylmetakrylat) (molekylvekt omtrent 5 k-5000 k), polyvinylpyrrolidon (molekylvekt~ 10 k-360 k), anioniske og kationiske hydrogeler, polyvinylalkohol som har en lav acetatrest, en svellbar blanding av agar-agar og karboksymetylcellulose, kopolymerer av maleinanhydrid og styren, etylen, propylen eller isobutylen, pektin (molekylvekt ca. 30 k-300 k), agar-agar, akasie, karaya, tragant, alginer og guar, polyakrylamider, POLYOX , polyetylenoksider (molekylvekt~ 100 k-5000 k), AQUAKEEP <®-> akrylatpolymerer, diestere av polyglukan, kryssbundet polyvinylalkohol og poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, natriumstivelsesglukolat, polysakkarider, metylcellulose, natrium- eller kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, nitrocellulose, karboksymetylcellulose, celluloseetere, polyetylenoksider, metyletylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, celluloseacetat, cellulosebutyrat, cellulosepropionat, gelatin, kollagen, stivelse, maltodekstrin, pullulan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, glyserolfettsyreestere, polyakrylamid, polyakrylsyre, kopolymerer av metakrylsyre eller metakrylsyre, sorbitanestere, naturlige gummityper, lecitiner, pektin, alginater, ammoniumalginat, natrium-, kalsium-, kaliumalginater, propylenglykolalginat, agar-agar, arabicum, karaya, gresshoppebønne, tragant, karragener, guar, xantan, skleroglukan og blandinger og miksturer derav, og enhver kombinasjon derav.
4. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-3,
karakterisert ved at minst 85 %, fortrinnsvis minst 90%, mer foretrukket minst 95%, mest foretrukket minst 99% av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen hos individet.
5. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-4,
karakterisert ved at minst en del av imatinibforbindelsen foreligger i en nanopartikulær form, og der nanopartiklene med imatinibforbindelsen ytterligere omfatter minst én overflatestabilisator.
6. Formulering ifølge krav 5,
karakterisert ved at den minst ene overflatestabilisatoren er valgt fra gruppen som består av cetylpyridiniumklorid, gelatin, kasein, fosfatider, dekstran, glyserol, akasiegummi, kolesterol, tragant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogolemulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere, polyoksyetylenkastoroljederivater, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyetylenglykoler, dodecyltrimetylammoniumbromid, polyoksyetylenstearater, kolloidalt silikondioksid, fosfater, natriumdodecylsulfat, karboksymetylcellulosekalsium, hydroksypropylcelluloser, hypromellose, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, 4-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd, poloksamerer, poloksaminer, et ladd fosfolipid, dioktylsulfosuksinat, dialkylestere av natriumsulfosuksinsyre, natriumlaurylsulfat, alkylarylpolyetersulfonater, blandinger av sukrosestearat og sukrosedistearat, p-isononylfenoksypoly-(glysidol), dekanoyl-N-metylglukamid, n-decyl-(3-D-glukopyranosid, n-decyl-P-D-maltopyramosid, n-dodecyl-P-D-glukopyranosid, n-dodecyl-P-D-maltosid, heptanoyl-N-metylglukamid, n-heptyl-P-D-glukopyranosid, n-heptyl-P-D-tioglukosid, n-heksyl-P-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-metylglukamid, n-noyl-p-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-metylglukamid, n-oktyl-P-D-glukopyranosid, oktyl-P-D-tioglukopyranosid, lysosym, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivater, PEG-vitamin-A, PEG-vitamin-E, tilfeldige kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, en kationisk polymer, en kationisk biopolymer, et kationisk polysakkarid, en kationisk cellulose, et kationisk alginat, en kationisk ikke-polymer forbindelse, kationiske fosfolipider, kationiske lipider, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid, sulfoniumforbindelser, polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat, heksadecyltrimetylammoniumbromid, fosfoniumforbindelser, kvaternære ammoniumforbindelser, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt- trimetylammoniumklorid, kokosnøttrimetylammoniumbromid, kokosnøtt-metyldihydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt-metyldihydroksyetylammoniumbromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, C12 -15 -dimetylhydroksyetylammoniumklorid, C12 -15 -dimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, kokosnøtt-dimetylhydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt-dimetylhydroksyetylammoniumbromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid, lauryldimetylbenzylammoniumbromid, lauryldimety]-(etenoksy)4 -ammoniumklorid, lauryldimetyl-(etenoksy)4 -ammoniumbromid, N-alkyl-(C12 -18 )-dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl-(C12 -i4 )-dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat, dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (Ci2 -i4 )-dimetyl-l-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyltrimetylammoniumsalter, dialkyldimetylammoniumsalter, lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt, og etoksylert tri alkyl ammoniumsalt, dialkylbenzendialkyldiammoniumklorid, N-didecyldim etyl ammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(C.sub.i2-i4)-dimetyl-l-naftylmetylammoniumklorid, dodecyldimetylbencylammoniumklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C.sub.i2 -trimetylammoniumbromider, C15 -trimetylammoniumbromider, Cn-trimetylammonium bromider, dodecylbenzyltrietylammoniumklorid, polydiallyldimetylammoniumklorid, dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, cholinestere, benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser, cetylpyridiniumbromid, cetylpyridiniumklorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, alkylpyridiniumsalter, aminer, aminsalter, aminoksider, imidazolidiumsalter, protonerte kvaternære akrylamider, metylerte kvaternære polymerer og kationisk guar.
7. Formulering ifølge krav 5 eller 6,
karakterisert ved at nanopartiklene har en gjennomsnittelig diameter på mindre enn omtrent 2000 nm.
8. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-7,
karakterisert ved at den omfatter en første populasjon av imatinibforbindelsesinneholdende partikler og minst én påfølgende populasjon av aktiv ingrediensinneholdende partikler, der den påfølgende populasjonen av minst én andre aktiv ingrediensinneholdende partikkel ytterligere omfatter en modifisert frigjøringsbelegning eller, alternativt eller i tillegg, et modifisert frigjøringsmatriksmateriale, slik at imatinibforbindelsen og minst den andre aktive ingrediensen når deres respektive topplasmakonsentrasjoner i et forhåndsbestemt tidsintervall.
9. Formulering ifølge krav 8,
karakterisert ved at minst den andre aktive ingrediensen ikke er imatinibforbindelsen.
10. Formulering ifølge krav 9,
karakterisert ved at minst den andre aktive ingrediensen er valgt fra antibrekningsmiddelforbindelser, anti-diaréforbindelser og F^ -antagonister.
11. Formulering ifølge ethvert av kravene 8-10,
karakterisert ved at medlemmer av den første og påfølgende populasjoner av partikler hver har en diameter på mindre enn omtrent 2000 nm.
12. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-11,
karakterisert ved at imatinibforbindelsen foreligger i mengden som er ekvivalent med minst omtrent 400 mg, fortrinnsvis minst omtrent 600 mg, mer foretrukket minst omtrent 800 mg imatinib.
13. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-12,
karakterisert ved at den ytterligere omfatter en ikke-toksisk mengde med jern.
14. Formuleringen ifølge ethvert av kravene 1-13 for anvendelse i behandling av et individ som har en sykdom som er mulig å tilpasse imatinib terapi
15. Formulering ifølge krav 14,
karakterisert ved at en enkelt daglig dose med formuleringen omfatter imatinibforbindelsen i mengden ekvivalent med omtrent 800 mg med imatinib.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3852408P | 2008-03-21 | 2008-03-21 | |
US3889208P | 2008-03-24 | 2008-03-24 | |
PCT/US2009/037379 WO2009117401A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-03-17 | Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20101468L true NO20101468L (no) | 2010-10-19 |
Family
ID=41089158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20101468A NO20101468L (no) | 2008-03-21 | 2010-10-19 | Sammensetning for setespesifikk levering av imatinib og fremgangsmater for anvendelse |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120003319A9 (no) |
EP (1) | EP2268265A2 (no) |
JP (1) | JP2011520779A (no) |
KR (1) | KR20110007095A (no) |
AU (1) | AU2009225719A1 (no) |
CA (1) | CA2715422A1 (no) |
IL (1) | IL208176A0 (no) |
MX (1) | MX2010009848A (no) |
NO (1) | NO20101468L (no) |
TW (1) | TW200944207A (no) |
WO (1) | WO2009117401A2 (no) |
ZA (1) | ZA201005530B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011121593A1 (en) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Hetero Research Foundation | Stable pharmaceutical composition of imatinib |
US9012511B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-04-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate cinacalcet compositions |
MX2014006201A (es) * | 2011-11-24 | 2014-12-05 | Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S | Formas de dosificaciones solidas de imatinib reconstituidas justo antes de usarse. |
KR101428149B1 (ko) * | 2011-12-23 | 2014-08-08 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법 |
WO2014041551A1 (en) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising imatinib as oral solution |
CN103222965A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-07-31 | 青岛大学 | 一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法 |
KR101520792B1 (ko) * | 2013-04-10 | 2015-05-15 | 보령제약 주식회사 | 고부하 이매티닙 정제 |
CN105496981B (zh) * | 2015-12-24 | 2018-05-01 | 广东药科大学 | 一种壳寡糖片剂及其制备方法 |
CN105581996B (zh) * | 2016-02-23 | 2018-03-27 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 一种去水卫矛醇微囊及其制备方法 |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
CA2045469A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-18 | Alan L. Weiner | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
CA2112905A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Michael R. Violante | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5349957A (en) * | 1992-12-02 | 1994-09-27 | Sterling Winthrop Inc. | Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5401492A (en) * | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
US5264610A (en) * | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
DE69427365T2 (de) * | 1993-09-29 | 2002-02-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd., Tokio/Tokyo | Neue cephalosporinderivate |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5466440A (en) * | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5628981A (en) * | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5593657A (en) * | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5500204A (en) * | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
EP0810853B1 (en) * | 1995-02-24 | 2004-08-25 | Elan Pharma International Limited | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5643552A (en) * | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5521218A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
AU1719800A (en) * | 1998-11-13 | 2000-06-05 | Elan Pharma International Limited | Drug delivery systems and methods |
US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
CA2393195C (en) * | 1999-06-01 | 2007-02-20 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20040026546A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-02-12 | Czekai David A | Apparatus for sanitary wet milling |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
US20040033267A1 (en) * | 2002-03-20 | 2004-02-19 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
ATE401959T1 (de) * | 2001-06-05 | 2008-08-15 | Elan Pharma Int Ltd | Mahlvorrichtung und verfahren zu deren betrieb |
CA2451161A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Elan Pharma International, Ltd. | Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics |
CA2460867C (en) * | 2001-09-19 | 2011-04-12 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate insulin formulations |
CA2463495C (en) * | 2001-10-12 | 2011-05-24 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
EP1471887B1 (en) * | 2002-02-04 | 2010-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
CA2479737C (en) * | 2002-03-20 | 2011-05-24 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors |
US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
US9101540B2 (en) * | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
US20040018242A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-01-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate nystatin formulations |
AU2003241478A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations |
AU2003269965B2 (en) * | 2002-08-20 | 2008-02-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd | Aripiprazole complex formulation and method |
ES2355723T3 (es) * | 2002-09-11 | 2011-03-30 | Elan Pharma International Limited | Composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizadas en gel. |
AU2003275329B2 (en) * | 2002-09-13 | 2008-04-03 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin |
US20040127571A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-07-01 | University Of South Florida | Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate |
AU2003268380A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-05-04 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
WO2004043440A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Ltd. | Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan |
US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
US20050042177A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
ATE415946T1 (de) * | 2003-08-08 | 2008-12-15 | Elan Pharma Int Ltd | Neue metaxalon-zusammensetzungen |
US7879360B2 (en) * | 2003-11-05 | 2011-02-01 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer |
US20050147664A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-07-07 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery |
MX2007007342A (es) * | 2004-12-15 | 2007-12-11 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas. |
MY148074A (en) * | 2005-05-10 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
-
2009
- 2009-03-17 WO PCT/US2009/037379 patent/WO2009117401A2/en active Application Filing
- 2009-03-17 CA CA2715422A patent/CA2715422A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-17 AU AU2009225719A patent/AU2009225719A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-17 JP JP2011500895A patent/JP2011520779A/ja active Pending
- 2009-03-17 MX MX2010009848A patent/MX2010009848A/es unknown
- 2009-03-17 KR KR1020107019413A patent/KR20110007095A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 EP EP09721726A patent/EP2268265A2/en not_active Withdrawn
- 2009-03-19 US US12/407,684 patent/US20120003319A9/en not_active Abandoned
- 2009-03-20 TW TW098109234A patent/TW200944207A/zh unknown
-
2010
- 2010-08-03 ZA ZA2010/05530A patent/ZA201005530B/en unknown
- 2010-09-15 IL IL208176A patent/IL208176A0/en unknown
- 2010-10-19 NO NO20101468A patent/NO20101468L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009117401A3 (en) | 2011-10-27 |
KR20110007095A (ko) | 2011-01-21 |
IL208176A0 (en) | 2010-12-30 |
US20090238884A1 (en) | 2009-09-24 |
US20120003319A9 (en) | 2012-01-05 |
WO2009117401A8 (en) | 2009-12-10 |
ZA201005530B (en) | 2011-10-26 |
TW200944207A (en) | 2009-11-01 |
MX2010009848A (es) | 2010-09-30 |
EP2268265A2 (en) | 2011-01-05 |
CA2715422A1 (en) | 2009-09-24 |
AU2009225719A1 (en) | 2009-09-24 |
WO2009117401A2 (en) | 2009-09-24 |
JP2011520779A (ja) | 2011-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20101468L (no) | Sammensetning for setespesifikk levering av imatinib og fremgangsmater for anvendelse | |
US20190184196A1 (en) | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof | |
AU2011376953B2 (en) | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof | |
JP5775464B2 (ja) | 非晶質cddo−meを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
US20110008435A1 (en) | Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising Aryl-Heterocyclic Compounds | |
KR102241643B1 (ko) | 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제 | |
EA015102B1 (ru) | Препараты наночастиц мезилата иматиниба | |
MX2008016115A (es) | Composiciones que comprenden meloxicam nanoparticulado e hidrocodona de liberacion controlada. | |
US20090297596A1 (en) | Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising a Platelet Aggregation Inhibitor | |
US12036315B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising enzalutamide | |
US20080317843A1 (en) | Nanoparticulate formulations of modafinil | |
US20110064803A1 (en) | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 | |
KR20080024206A (ko) | 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물 | |
US20160361293A1 (en) | Nanostructured composition comprising indomethacine, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals and process for the preparation thereof | |
JP2010521494A (ja) | 麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の組み合わせ | |
EP1954253A1 (en) | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren | |
US20100247636A1 (en) | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising nilvadipine | |
MX2007016151A (es) | Composiciones de liberacion controlada y en forma de nano-particulas que comprenden compuestos aril-heterociclicos. | |
WO2007106111A2 (en) | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising nilvadipine | |
AU2006343445B8 (en) | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor | |
MX2007014764A (en) | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |