NO20101468L - Sammensetning for setespesifikk levering av imatinib og fremgangsmater for anvendelse - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer en oralformulering for administrering til et individ som omfatter en imatinibforbindelse og en enterisk matriks eller enterisk belegning eller en kombinasjon derav, hvorved minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen hos individet. Fremgangsmåter for anvendelse av slike formuleringer er også tilveiebrakt.

Description

Oppfinnelsens område

Denne oppfinnelsen vedrører feltet for formuleringer som omfatter imatinib, og fremgangsmåter for anvendelse av slike formuleringer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Imatinib er en proteintyrasinkinaseinhibitor som inhiberer bcr-abl-tyrosinkinasen, som er den konstitutive, unormale tyrosinkinasen som blir dannet ved philadelphiakromosom abnormiteten ved kronisk myelogen leukemi (KML). Imatinib induserer proliferasjon, og induserer apoptose i bcr-abl-positive cellelinjer i tillegg til nye leukemiceller fra philadelphiakromosom positiv myelogen leukemi.

I kolonidannelsesanalyser som benytter ex vivo perifert blod og benmargsprøver, viser imatinib inhibering av bcr-abl-positive kolonier fra KML-pasienter.

In vivo inhiberer imatinib tumorvekst hos bcr-abl-transfekterte murine myeloid celler i tillegg til bcr-abl-positive leukemilinjer som er avledet fra KML-pasienter i blastkrise. Imatinib er også en inhibitor av reseptor tyrosinkinasene for blodplateavledet vekstfaktor (PDGF) og stamcellefaktor (SCF) og c-kit, og den inhiberer PDGF- og SCF-medierte cellulære hendelser. In vitro inhiberer imatinib proliferasjon og induserer apoptose i gastrointestinale stromale tumor (GIST)-celler, som uttrykker en aktiverende c-kit-mutasjon.

Imatinib blir administrert til pasienter i form av imatinibmesylat. Imatinibmesylat er et hvitt til gråhvitt til brunaktig eller gulaktig krystallinsk pulver. Imatinibmesylat er kjemisk kjent som 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]-N-[4-metyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-fenyl]benzamidmetansulfonat. Dens molekylære form er C29H31N7O • CH4SO3, og dens molekylvekt er 589,7. Strukturen til imatinibmesylat er vist i formel I nedenfor:

Imatinibmesylat er svært løselig i vann, og løselig i vandige buffere < pH 5,5, men er bare litt løselig til uløselig i nøytrale/alkaliske, vandige buffere. I ikke-vandige løsningsmidler er legemiddelvirkestoffet fritt løselig til så vidt løselig i dimetylsulfoksid, metanol og etanol, men er uløselig i n-oktanol, aceton og acetonitril. Imatinibmesylatforbindelser har f.eks. blitt ofentliggjort i US patentskrift nr. 5,521,184 til Zimmermann for "Pyrimidine Derivatives and Processes for the Preparation Thereof" og US patentsøknad nr. 2004/0127571 til Bhalla et al. for "Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate". Begge disse referansene er herved inkorporert ved referanse.

Imatinibmesylat blir solgt under navnet Gleevec<®>. Gleevec<®->filmbelagte tabletter inneholder imatinibmesylat ekvivalent til 100 mg eller 400 mg med imatinib fribase. Gleevec<®>inkluderer også de følgende ikke-aktive ingrediensene: kolloidal silikondioksid (NF), krospovidon (NF), magnesiumstearat (NF) og mikrokrystallinsk cellulose (NF). Tablettene er belagt med rød jernoksid (NF), gul jernoksid (NF), hydroksypropylmetylcellulose (USP), polyetylenglykol (NF) og talkum (USP).

Gleevec<®>blir vanligvis foreskrevet i doseringer på 400 mg/dag for voksne pasienter i kronisk fase KML og 600 mg/dag for voksne pasienter i akselerert fase eller blastkrise. I tillegg er Gleevec<®>anbefalt ved doseringer på 400 mg/dag eller 600 mg/dag for voksne pasienter med ikke-opererbar og/eller metastatisk, malign GIST. Gleevec<®>blir vanligvis foreskrevet for å bli administrert oralt, sammen med et måltid og et stort glass med vann, med doser på 400 mg eller 600 mg administrert én gang daglig, og doseringer på 800 mg administrert som 400 mg to ganger om dagen.

Inntak av imatinib er likevel assosiert med uønskede bivirkninger, inkludert, uten begrensning, ødem, kvalme, oppkast, slapphet, muskelkramper, diaré, buksmerter og andre skadelige reaksjoner.

Følgelig er det et behov for forbedrede imatinibformuleringer som ikke påvirker effektiviteten av imatinib, mens i det minste noen av dens bivirkninger blir minsket eller eliminert.

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnerne har observert at IV-administrering av imatinib eliminerer forekomsten av brekninger og konkluderte med at det er sannsynlig at brekninger skyldes lokale effekter av imatinib i mage. Alvorligheten og/eller hyppigheten av denne uønskede bivirkningen kan derfor bli minsket eller fullstendig eliminert dersom imatinib blir administrert i en formulering som forhindrer eller minsker frigjøring av imatinib i magen hos individet. Andre øvre gastrointestinalebivirkninger slik som dyspepsi vil ytterligere også bli forhindret eller minsket ved å frigjøre imatinib i tarmen.

Foreliggende oppfinnelse fokuserer følgelig på ulempene med de nåværende imatinibformuleringene ved i ett aspekt å tilveiebringe en oral formulering for administrering til et individ inneholdende en imatinibforbindelse og en magesaftresistent matriks eller magesaftresistent belegg eller en kombinasjon derav, hvorved minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen til individet.

I ett sett med utførelsesformer foreligger minst en del av imatinibforbindelsen i den orale formuleringen i en nanopartikulær form, og nanopartiklene av imatinibforbindelsen omfatter ytterligere minst én overflatestabilisator. I noen utførelsesformer omfatter formuleringen minst én andre, aktiv ingrediens, som eventuelt kan foreligge i nanopartikulær form. I noen utførelsesformer er i det minste den andre, aktive ingrediensen valgt fra antibrekningsmiddelforbindelser, antidiaréforbindelser og H2-antagonister.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av et individ som har en sykdom som er mottakelig for imatinib terapi, som omfatter administrering til et individ en formulering ifølge enhver utførelsesform av det tidligere aspektet av oppfinnelsen. I én utførelsesform administrerer fremgangsmåten én enkelt daglig dose med formuleringen som har ekvivalenten av omtrent 800 mg med imatinib.

Detaljert beskrivelse

For formålet av å få en bedre forståelse av foreliggende søknad, er de følgende definisjonene tilveiebrakt: Uttrykket "omtrent" vil bli forstått av personer med ordinær kunnskap på fagområdet, og vil variere i noen grad i forhold til konteksten der det blir benyttet. Dersom det finnes anvendelser av uttrykket som ikke er klare og for personer med ordinær fagkunnskap på fagområdet, gitt konteksten der det blir benyttet, så vil "omtrent" bety opptil pluss eller minus 10 % av det spesielle uttrykket.

Uttrykket "dårlig løselig legemiddel" refererer til de legemidlene som er dårlig løselige i vandige medier slik som vann, ved nøytral pH. F.eks. er dårlig løselige legemidler de legemidlene med en løselighet i vandig media ved nøytral pH på mindre enn omtrent 30 mg/ml, mindre enn omtrent 20 mg/ml, mindre enn omtrent 10 mg/ml, eller mindre enn omtrent 1 mg/ml.

Vandig løselighet kan bli bestemt ved hjelp av enhver passende fremgangsmåte som er kjent på fagområdet. F.eks. kan løselighet bli bestemt ved å tilsette det terapeutiske midlet til omrørt eller ristet medium, opprettholdt i et bad med konstant temperatur ved en temperatur på 37°C inntil likevekt er etablert mellom de løste og uoppløste tilstandene, og konsentrasjonen av oppløst legemiddel er konstant. Den resulterende løsningen mettet med aktivt middel kan deretter bli filtrert, typisk under trykk gjennom et 0,8 mikron Milliporefilter, og konsentrasjonen i løsningen kan bli målt ved hjelp av enhver passende, analytisk fremgangsmåte, inkludert gravimetrisk, ultrafiolett spektrofotometri, kromatografi.

Uttrykket "effektiv gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm", slik det blir benyttet her, betyr at minst omtrent 50 % av de nanopartikulære imatinibmesylatpartiklene har en størrelse på mindre enn omtrent 2000 nm, etter vekt (eller etter andre passende målingsteknikker, slik som etter antall, volum, osv.) når dette f.eks. er målt ved sedimenteringsstrømningsfraksjonering, fotonkorrelasjonsspektroskopi, lysspredning, platesentrifugering og andre teknikker som er kjent for fagfolk på området.

Som benyttet her, med referanse til stabile imatinibmesylatnanopartikulære partikler, så innebærer "stabil", men er ikke begrenset til én eller flere av de følgende parameterne: (1) partiklene flokkulerer eller agglomererer ikke synlig på grunn av interpartikkeltiltrekkende krefter eller øker ikke på måte signifikant i partikkelstørrelse over tid, (2) at den fysiske strukturen til partiklene ikke blir endret over tid, slik som ved konvertering fra en amorf fase til en krystallinsk fase, (3) at partiklene er kjemisk stabile og/eller (4) der imatinibmesylat ikke har blitt utsatt for et varmetrinn ved eller over smeltepunktet for imatinibmesylat i fremstillingen av nanopartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Uttrykket "konvensjonell" eller "ikke-nanopartikulært aktivt middel" skal bety et aktivt middel som er løseliggjort eller som har en effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mer enn omtrent 2000 nm. Nanopartikulære, aktive midler, slik det er definert her, har en effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm.

Generelt tilveiebringer oppfinnelsen en formulering som omfatter en imatinibforbindelse og en enterisk matriks, eller enterisk belegning, eller en kombinasjon av den enteriske matriksen og den enteriske belegningen. Imatinibforbindelsen kan foreligge i en form av en fri base (dvs. imatinib per se) eller som et salt av imatinib, inkludert uten begrensning imatinibmesylat.

Derivater av imatinib kan også bli benyttet. I én utførelsesform blir imatinibforbindelsen beskrevet ved formel II nedenfor:

I ulike utførelsesformer som er omfattet av formel II kan hver av substituentene R1-R2<3>være den samme eller forskjellig, og er uavhengig valgt fra hverandre fra en gruppe som består av -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, alkyl og dialkylamino, lineær eller forgrenet Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl og alkynyl, aralkyl, lineær eller forgrenet Ci-6-alkoksy, aryloksy, aralkoksy, -(alkylen)oksy(alkyl), -CN, -NO2, -COOH, -COO(alkyl), -COO(aryl), -C(0)NH(Ci.6-alkyl), -COO(aryl), -C(0)NH(Ci.6-alkyl), -C(0)NH(aryl), sulfonyl, (C].6-alkyl)sulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, (C1-6-alkyl)sulfamoyl, (Ci-6-alkyl)tio, (Ci-6-alkyl)sulfonamid, arylsulfonamid, -NHNH2, -NHOH, aryl, og heteroaryl, og der hver alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, og heteroarylenhet eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper som uavhengig er valgt fra gruppen som består av -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, alkyl- og dialkylamino, lineær eller forgrenet Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl og alkynyl, aralkyl, lineær eller forgrenet Ci-6-alkoksy, aryloksy, aralkoksy, -(alkylen)oksy(alkyl), -CN, -N02, -COOH, -COO(alkyl), -COO(aryl), -C(0)NH(Ci.6-alkyl), -C(0)NH(aryl), sulfonyl, (Ci-6-alkyl)sulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, (Ci-6-alkyl)sulfamoyl, (C1-6-alkyl)tio, (Ci-6-alkyl)sulfonamid, arylsulfonamid, -NHNH2, og -NHOH.

Imatinibforbindelsen blir formulert for å forhindre dens lokale effekt på magen til pasienten, og slik for å minske eller eliminere forekomsten av kvalme og/eller oppkast. I én utførelsesform blir dette resultatet oppnådd ved belegning av imatinibforbindelsen med et substrat, som er dårlig løselig eller uløselig i magemiljøet (f.eks. ved pH under 2,5), men som er løselig ved høyere pH, slik som fra omtrent 4 til omtrent 8. Denne egenskapen for den enteriske belegningen sikrer at minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i individets tynntarm. Fortrinnsvis blir minst omtrent 85 % av imatinibforbindelsen frigjort i individets tynntarm, mer foretrukket omtrent 90 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i individets tynntarm, mer foretrukket blir omtrent 95 %, og spesielt fortrinnsvis omtrent 100 % av imatinibforbindelsen frigjort i individets tynntarm.

Passende enteriske belegninger er velkjente på fagområdet, og inkluderer uten begrensning polymerbelegningsmateriale slik som celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimaletat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, aminometakrylatkopolymerer slik som de som blir solgt under varemerket EUDRAGIT<®>RTM, RS og RL, polyakrylsyre og polyakrylat og metakrylatkopolymerer slik som de som blir solgt under varemerket EUDRAGIT<®>S og L, polyvinylacetaldietylaminoacetat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, skjellakk, hydrogeler og geldannende materialer slik som karboksyvinylpolymer, natriumalginat, natriumkarmellose, kalsiumkarmellose, natriumkarboksymetylstivelse, polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, gelatin, stivelse og cellulosebaserte kryssbundne polymerer, der graden av kryssbinding er lav for å fremme adsorpsjon av vann og ekspansjon av polymermatriksen, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kitin, aminoakrylmetakrylatkopolymer (EUDRAGIT<®>RS-PM, Rohm & Haas), pullulan, kollagen, kasein, agar-agar, gummi arabicum, natriumkarboksymetylcellulose, (svellbare hydrofile polymerer) poly(hydroksyalkylmetakrylat) (molekylvekt omtrent 5 k-5000 k), polyvinylpyrrolidon (molekylvekt~10 k-360 k), anioniske og kationiske hydrogeler, polyvinylalkohol som har en lav acetatrest, en svellbar blanding av agar-agar og karboksymetylcellulose, kopolymerer av maleinanhydrid og styren, etylen, propylen eller isobutylen, pektin (molekylvekt~30 k-300 k), polysakkarider slik som agar-agar, akasie, karaya, tragant, alginer og guar, polyakrylamider, POLYOX<®>, polyetylenoksider (molekylvekt -100 k til 5000 k), AQUAKEEP<®>akrylatpolymerer, diestere av polyglukan, kryssbundet polyvinylalkohol og poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, natriumstivelsesglykolat (f.eks. EXPLOTAM<®>, Edward Mandell C. Ltd.), hydrofile polymerer slik som polysakkarider, metylcellulose, natrium- eller kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, nitrocellulose, karboksymetylcellulose, celluloseetere, polyetylenoksider (f.eks. POLYOX<®>, Union Carbide), metyletylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, celluloseacetat, cellulosebutyrat, cellulosepropionat, gelatin, kollagen, stivelse, maltodekstrin, pullulan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, glyserolfettsyreestere, polyakrylamid, polyakrylsyre, kopolymerer av metakrylsyre eller metakrylsyre (f.eks. EUDRAGIT , Rohm & Haas), andre akrylsyrederivater, sorbitanestere, naturlige gummier, lecitiner, pektin, alginater, ammoniakkalginat, natrium, kalsium, kaliumalginater, propylenglykolalginat, agar-agar og gummityper slik som gummi arabicum, karaya, gresshoppebønne, tragant, karragener, guar, xantan, skleroglukan og miksturer og blandinger derav.

Slik det er åpenbart for fagfolk på området, kan eksipienter slik som plastiseringsmidler, smøremidler, løsningsmidler, og lignende bli tilsatt til belegningen. Passende plastiseringsmidler inkluderer f.eks. acetylerte monoglyserider, butylftalylbutylglykolat, dibutyltartrat, dietylftalat, dimetylftalat, etylftalyletylglykolat, glyserin, propylenglykol, triacetin, sitrat, tripropioin, diacetin, dibutylftalat, acetylmonoglyserid, polyetylenglykoler, kastorolje, trietylsitrat, polyhydriske alkoholer, glyserol, acetatestere, glyseroltriacetat, acetyltrietylsitrat, dibenzylftalat, diheksylftalat, butyloktylftalat, diisononylftalat, butyloktylftalat, dioktylazelat, epoksidert tallat, triisoktyltrimellitat, dietylheksylftalat, di-n-oktylftalat, di-i-oktylftalat, di-i-decylftalat, di-n-undecylftalat, di-n-tridecylftalat, tri-2-etylheksyltrimellitat, di-2-etylheksyladipat, di-2-etylheksylsebacat, di-2-etylheksylazelat og dibutylsebacat.

Ytterligere, eksempelmessige, enteriske belegninger som er omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer de som er tilkjennegi ort i de følgende patentene, der hver av disse er inkorporert ved referanse.

Ett eksempelmessig, enterisk belegningspreparat som er omfattet av foreliggende oppfinnelse er tilkjennegjort av K. G. Wagner et al., Anion- induced Water Flux as

Drug Release Mechanism Through Cationic Euragit RS 3 OD Film Coatings, The AAPS Journal 2005, 7(3) Article 67, E668-E677. Wagner tilkjennegjør polymerbelegningspreparater for vedvarende frigjørings orale doseringsformer ved å benytte kationisk polymetakrylat solgt under varemerket EUDRAGIT<®>RD av Degussa GmbH, fra Dusseldorf, Tyskland.

Et annet eksempelmessig, enterisk belegningspreparat som omfattet av foreliggende oppfinnelse er tilkjennegi ort av N. Huyghebaert et al., In vitro Evaluation of Coating polymers for Enteric Coating and Human Ileal Targeting, International Journal of Pharmaceutics, 2898 (2005), 26-27. Huyghebaert et al. studerte uttallige, kationiske polymetakrylater solgt under varemerket EUDRAGIT<®>for evaluering av enteriske egenskaper og målsøking av ileum.

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter imatinibforbindelsen, fordelt i en tablettmatriks. Med den farmasøytisk akseptable type og mengde av overflateaktive midler eller eksipienter, vil tabletten når den blir svelget erodere legemidlet i mengder som er tilstrekkelige til å presentere legemidlet i en fysiologisk absorberbar form.

Passende matriksmaterialer som omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer hydrofile polymerer, hydrofobe polymerer og blandinger derav, inkludert, men ikke begrenset til, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyalkylcellulose slik som hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose, polyetylenoksid, alkylcelluloser slik som metylcellulose og etylcellulose, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, polyvinylacetatftalat, polyalkylmetakrylater, polyvinylacetat og blandinger derav.

Ett slikt matriksmateriale omfatter én eller flere eksipienter som er valgt fra gruppen av fettalkohol, triglyserid, partielle glyserid- og fettsyreestere som beskrevet i US patentskrift nr. 7 175 854, som herved er inkorporert ved referanse. Ifølge ett eksempel er den aktive ingrediensen dispergert i) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst én fettalkohol, og minst én fast parafin, ii) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst ett triglyserid og minst én fast parafin, iii) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst ett partielt glyserid og minst én fast parafin, eller iv) i en eksipientmatriks sammensatt av en blanding som omfatter minst én fettsyreester og minst én fast parafin. Disse matriksene er svært stabile, frigjør den aktive ingrediensen på en kontrollert måte ved hjelp av partikkelstørrelsen og sammensetningen av matriksen, oppviser gode strømningskarakteristika, god sammentrykkbarhet ved en uniform levering av aktiv ingrediens. I tilfelle med syrelabile, aktive ingredienser, f.eks. imatinibforbindelsen, så er det via valg av matrikseksipientene mulig å oppnå en syreresistens slik at det er mulig i tilfelle med orale former å fordele med en syreresistent belegning (dvs. enterisk belegning).

En annen passende matriks ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i US patentskrift nr. 7 157 100 til Doshi et al. ('100-patentet), som herved er inkorporert ved referanse. '100-patentet tilkjennegjør et multilagspreparat med kontrollert frigjøring som omfatter et matriksdannende gelatineringsmiddel som er ment til kontrollert levering av aktivt middel for å opprettholde terapeutiske, effektive konsentrasjoner. De matriksdannende gelatineringsmidlene er valgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, karbomer, karboksymetylcellulose, tragantgummi, akasiegummi, guargummi, pektin, modifiserte stivelsesderivater, xantangummi, lokustabønnegummi, natriumalginat, der de mest foretrukne er hydroksypropylcellulose, dvs. Methocel<®>, som ved kontakt med magevæske sveller opp og forgeles, og danner matriksstruktur som fanger gassen som blir frigjort og som også frigjør det aktive midlet på en kontrollert måte.

Et annet matriksdannende, gelatineringsmiddel i '100-patentet er hydroksypropylmetylcellulose som har en viskositet i området fra 4000 eps til omtrent 100000 eps. Passende kommersielt tilgjengelige hydroksypropylmetylcellulose (viskositet 3000-5600 cP) er tilgjengelig under varemerket Methocel<®>K4M og metylcellulose (viskositet 80000-120000 cP) er tilgjengelig under varemerket Methocel<®>K100M.

Et annet passende matrikspreparat omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer de som er beskrevet i M. Baluom, et al., Synchronized Release of Sulpiride and Sodium Decanoate from HPMC Matrices: A Rational Approach to Enhance Sulpiride Absorption in the Rat Intestine, Pharmaceutical Research, bind 17, nr. 9,

(2000) 1071-1076, som herved er inkorporert ved referanse. Baluom et al. tilkjennegjør matrikspreparater som omfatter varierende mengder med natriumdekanoat og HPMC, og deres ulike erosjonsrater. Nok et ytterligere matrikspreparat som er omfattet av foreliggende oppfinnelse er tilkjennegi ort i M. H. Amaral, et al., Effect of Hydroxypropyl Methylcellulose and Hydrogenated Caster Oil in Naproxene Release From Sustained- Release Tablets, AAPS PharmSciTech 2001; 2 (2) artikkel 6 og R. O. Williams III, et al., Methodto Recover a Lipophilic Drug from Hydroksypropyl Methylcellulose Matrix Tablets, AAPS PhramSciTech 2001, 2 (2) artikkel 8, da begge disse er inkorporert her ved referanse. Amaral et al. tilkjennegir effekten av varierende preparater med dobbelt komprimerte matrikstabletter som omfatter hydrofile (HPMC) og hydrofobe (hydrogenert kastorolje) produkter, fyllstoffer og buffere, på frigjøringshastigheten av naproksen hos rotte.

Enda andre passende dispersjonspreparater som omfattet av foreliggende oppfinnelse inkluderer de preparatene som er tilkjennegi ort i US publikasjonene 20060177500 og dens tilsvarende PCT-publikasjon WO 2005004848, der begge disse har tittelen "Solid Dispersion of Tacrolimus", og K. Yamashita, et al., establishment of New Preparation Method for Solid Dispersion Formulation of Tacrolimus, International journal of Pharmaceutics 267 (2003) 79-91, og der alle disse herved er inkorporert ved referanse.

I nok en annen utførelsesform kan imatinibforbindelsen foreligge i en form for en emulsjon eller suspensjon, innkapslet innenfor det enteriske laget. Eksempelmessige emulgatorer inkluderer uten begrensning etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, olje, slik som bomullsfrøolje, jordnøttolje, maisfrøolje, olivenolje, kastorolje og sesamolje, glyserol, tetrahydrofurylalkohol, polyetylenglykoler, fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffene og lignende.

Ytterligere ikke-begrensende eksempler på matriser med kontrollert frigivelse er beskrevet i US patentskrift nr. 6 326 027, 6 340 475, 6 905 709, 6 645 527, 6 576 260, 6 326 027, 6 254 887, 6 306 438, 6 129 933, 5 891 471, 5 849 240,

5 965 163, 6 162 467, 5 567 439, 5 552 159, 5 510 114, 5 476 528, 5 453 283, 5 443 846, 5 403 593, 5 378 462, 5 350 584, 5 283 065, 5 273 758, 5 266 331, 5 202 128, 5 183 690, 5 178 868, 5 126 145, 5 073 379, 5 023 089, 5 007 790, 4 970 075, 4 959 208, 4 59? 208, 4 861 598, 4 844 909, 4 834 984, 4 828 836, 4 806 337, 4 801 460, 4 764 378, 4 421 736, 4 344 431, 4 343 789, 4 346 709, 4 230 687, 4 132 753, 5 591 452, 5 965 161, 5 958 452, 6 254 887, 6 156 342, 5 395 626, 5 474 786 og 5 919 826.

I en ytterligere, eksempelmessig utførelsesform er tablettenkarakterisertsom en osmotisk innretning for den kontrollerte leveringen av det aktive midlet i et miljø. Eksempelmessige, osmotiske innretninger inkluderer de som er tilkjennegi ort i de følgende patentene, der hvert av disse her er inkorporert ved referanse.

US patentskrift nr. 4 014 334 til Theeuwes et al., ('334-patentet) som tilkjennegjør en osmotisk innretning for den kontrollerte og kontinuerlige leveringen av et legemiddel der innretningen omfatter: a) en kjerne som inneholder et legemiddel og et osmotisk middel, b) et halvgjennomtrengelig laminat, som omgir kjernen, som inkluderer et eksternt halvgjennomtrengelig laminat og en intern halvgjennomtrengelig laminat, og c) en passasje som forbinder kjernen med det utvendige av innretningen. De to halvgjennomtrengelige laminatene opprettholder deres kjemiske og fysiske integritet i nærværet av legemidlet og fluidet fra miljøet. Forbindelsesveien som er tilkjennegjort i '334-patentet inkluderer en spalte, åpning eller gjennomboring gjennom laminatet dannet ved hjelp av en mekanisk prosedyre, eller ved å erodere bort et eroderbart element, slik som en gelatinplugg, i miljøet for anvendelse.

I US patentskrift nr. 4 576 604 til Guittard et al. ('604-patentet) tilkjennegir flere ulike utførelsesformer av en osmotisk innretning som har et legemiddel i kjernen, og minst ett laminat som omgir kjernen. En utførelsesform av den osmotiske innretningen omfatter spesifikt: a) en kjerne inneholdende en legemiddelformulering som kan inkludere et osmotisk middel for kontrollert frigjøring av legemidlet, b) en halvgjennomtrengelig vegg som omfatter et indre halvgjennomtrengelig laminat, et midtre mikroporøst laminat, og et ytre vannløselig laminat inneholdende legemiddel, og c) en gjennomgang som forbinder kjernen med det ytre av innretningen.

US patentskrift nr. 4 673 405 til Guittard et al. ('405-patentet) tilkjennegjør en osmotisk innretning som omfatter: a) en kjerne, eller en avdeling, som inneholder et fordelaktig middel, b) en inert halvgjennomtrengelig vegg inneholdende et fordelaktig middel som omgir kjernen, og c) minst én gjennomgang i veggen i den osmotiske innretningen som er dannet når den osmotiske innretningen er i fluidmiljøet for anvendelse og fluidet kontakter og dermed frigjør det fordelaktige midlet i veggen, der den dannede gjennomgangen er i kommunikasjon med avdelingen i den osmotiske innretningen og det ytre av innretningen for å dispergere det fordelaktige midlet fra avdelingen når innretningen er i fluidmiljøet for anvendelse. '405-patentet tilkjennegjør anvendelsen av et eroderbart element for å danne gjennomgangen.

US patentskrift nr. 5 558 879 til Chen et al. ('879-patentet) tilkjennegjør en tablett med kontrollert frigjøring for vannløselige legemidler der en gjennomgang blir dannet i anvendelsesmiljøet, dvs. i GI-traktus hos en person som mottar formuleringen. Tabletten med kontrollert frigjøring består spesifikt essensielt av: a) en kjerne som inneholder et legemiddel, 5-20 % etter vekt av et vannløselig, osmotisk middel, en vannløselig polymerbinder og en farmasøytisk bærer, og b) en tolags membranbelegning rundt kjernen som essensielt består av: (1) en indre belegning med vedvarende frigjøring inneholdende en plastisert vannuløselig polymer, og en vannløselig polymer, og (2) en ytre belegning med umiddelbar frigjøring inneholdende et legemiddel og en vannløselig polymer.

US patentskrift nr. 4 810 502 til Ayer et al. ('502-patentet) tilkjennegjør en osmotisk doseringsform for levering av et enkelt legemiddel eller en kombinasjon av aktive legemidler som omfatter: a) en kjerne inneholdende det første og andre legemidlet, b) en vegg som omgir kjernen som omfatter celluloseacylat og hydroksypropylcellulose, c) en gjennomgang i veggen for levering av legemidlet/legemidlene og d) et laminat på utsiden av veggen, omfattende det aktive legemidlet/legemidlene, minst én av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og poly(etylenoksid) for å forsterke den mekaniske integriteten og farmakokinetikken i veggen.

US patentskrift nr. 4 801 461 til Hamel et al. ('461-patentet) tilkjennegjør en osmotisk doseringsform for levering av et aktivt legemiddel. Spesifikt omfatter den osmotiske doseringsformen: a) en kjerne inneholdende varierende mengder med det aktive legemidlet, b) en halvgjennomtrengelig vegg som omgir kjernen omfattende varierende mengder av celluloseacetat eller cellulosetriacetat og varierende mengder med hydroksypropylcellulose, c) en gjennomgang i veggen for levering av legemidlet fra kjernen, og eventuelt d) et laminat på utsiden av veggen omfattende det aktive legemidlet. Kjernen kan også inneholde én eller flere av natriumklorid, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat og poly(vinylpyrrolidon). Gjennomgangen i denne innretningen kan strekke seg gjennom den halvgjennomtrengelige veggen alene, eller gjennom både den halvgjennomtrengelige veggen og det ytre laminatet. Gjennomgangen inkluderer også materialer som eroderer eller lekker i miljøet for anvendelse.

I US patentskrift nr. 5 681 584 til Savastano et al. ('584-patentet) tilkjennegjør en legemiddelleveringsinnretning med kontrollert frigjøring som omfatter: a) en kjerne inneholdende et legemiddel, et eventuelt osmotisk middel og eventuelle eksipienter,

b) et lag med forsinket frigjøring omfattende minst én av et bindingsmiddel, et osmotisk middel og et smøremiddel som omgir kjernen, c) en halvgjennomtrengelig

membran som omgir laget med forsinket frigjøring og som eventuelt har en gjennomgang, d) et legemiddelinneholdende lag enten på utsiden av den halvgjennomtrengelige membranen, eller mellom den halvgjennomtrengelige membranen og laget med forsinket frigjøring, og e) en eventuell enterisk belegning enten på utsiden av det legemiddelinneholdende laget, mellom det legemiddelinneholdende laget og den halvgjennomtrengelige membranen, eller på utsiden av den halvgjennomtrengelige membranen når det legemiddelinneholdende laget ligger mellom laget med forsinket frigjøring og den halvgjennomtrengelige membranen.

US patentskrift nr. 6 004 584 til Faour et al. (Faour '548-patentet) tilkjennegjør en osmotisk innretning som er i stand til å tilveiebringe et bredere område med uavhengige frigjøringsprofiler for ett eller flere aktive midler, enten samtidig eller sekvensielt på grunn av de spesielle forbedringene. Innretningen inkluderer en sammenpresset kjerne som omfatter et førte aktivt middel, og et osmotisk middel for kontrollert og kontinuerlig frigjøring av legemidlet, b) en halvgjennomtrengelig membran som omgir kjernen, og som har en perforert gjennomgang, der membranen er permeabel overfor et fluid i anvendelsesmiljøet, og så å si ikke-gjennomtrengelig for det første aktive midlet, c) en inert, fullstendig eroderbar vannløselig polymerbelegning som omfatter poly(vinylpyrrolidon)-(vinylacetat)-kopolymer partielt eller vesentlig fullstendig omkringliggende den halvgjennomtrengelige membranen og som plugger gjennomgangen i veggen, og d) en ekstern belegning omfattende et andre aktivt middel for umiddelbar frigjøring av legemidlet, der det første aktive midlet blir frigjort fra kjernen etter at polymerbelegningen delvis eller fullstendig er oppløst eller erodert, og der det første og det andre aktive midlet blir frigjort inn i det samme eller forskjellige anvendelsesmiljøet for å tilveiebringe en kontrollert levering av det ene eller de flere aktive midlene. Faour '584-patentet beskriver at det første og andre aktive legemidlet kan være det samme legemidlet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også omfatte ett eller flere bindingsmidler, fyllmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, søtningsmidler, smakssettende midler, preserveringsmidler, buffere, fuktmidler, oppløsningsmidler, brusemidler, og andre eksipienter. Slike eksipienter er kjent på fagområdet.

Eksempler på fyllmidler er laktosemonohydrat, vannfri laktose og ulike stivelsestyper, eksempler på bindingsmidler er ulike cellulosetyper og kryssbundet polyvinylpyrrolidon, mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel.RTM. PH101 og Avicel.RTM. PH 102, mikrokrystallinsk cellulose og silikafisert mikrokrystallinsk cellulose (ProSolv SMCC.TM.).

Passende smøremidler, inkludert midler som virker på flytbarheten av pulveret som skal bli sammenpresset, er kolloidalt silikondioksid, slik som Aerosil.RTM. 200, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat og silikagel.

Eksempler på søtningsmidler er ethvert naturlig eller kunstig søtningsmiddel, slik som sukrose, xylitol, natriumsakkarin, syklamat, aspartam og asulfam. Eksempler på smakssettende midler er Magnasweet<®>(varemerke for MAFCO), tyggegummismakstilsetning, og fruktsmaker og lignende.

Eksempler på preserveringsmidler er kaliumsorbat, metylparaben, propylparaben, benzosyre og dens salter, vandige estere av parahydroksybenzosyre slik som butylparaben, alkoholer slik som etyl- eller benzylalkohol, fenolforbindelser slik som fenol eller kvarternære forbindelser slik som benzalkoniumklorid.

Passende fortynningsmidler inkluderer farmasøytisk akseptable inerte fyllstoffer slik som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, dibasisk kalsiumfosfat, sakkarider og/eller blandinger av enhver av de foregående. Eksempler på fortynningsmidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel<®>PHI01 og Avicel<®>PH 102, laktose slik som laktosemonohydrat, vannfri laktose og Pharmatosee DCL21, dibasisk kalsiumfosfat slik som Emcompress<®>, mannitol, stivelse, sorbitol, sukrose og glukose.

Passende oppløsningsmidler inkluderer lett kryssbundet polyvinylpyrrolidon, maisstivelse, potetstivelse, maisstivelse og modifiserte stivelsestyper, kroskarmellosenatrium, krospovidon, natriumstivelsesglykolat og blandinger derav.

Eksempler på boblende midler er boblende par slik som en organisk syre og et karbonat eller bikarbonat. Passende organiske syrer inkluderer f.eks. sitronsyre, vinsyre, eplesyre, fumarsyre, adipinsyre, suksinatsyre og alginatsyre, og anhydrider og syresalter. Passende karbonater og bikarbonater inkluderer f.eks. natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, magnesiumkarbonat, natriumglysinkarbonat, L-lysinkarbonat og argininkarbonat. Alternativt kan kun natriumbikarbonatkomponenten i det boblende paret være tilstede.

I et annet aspekt av oppfinnelsen foreligger imatinibforbindelsen i en nanopartikulær form. Ikke-begrensende diskusjon av nanopartikkel i form av imatinibmesylat er tilveiebrakt i US publikasjon 20060275372, som herved er inkorporert ved referanse i sin helhet. Kort fortalt inkluderer den nanopartikulære formen av imatinibmesylat stabile imatinibmesylatpartikler med en effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm. Fortrinnsvis er den effektive, gjennomsnittelige partikkelstørrelsen mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm, mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 650 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 550 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 450 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 350 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm, eller mindre enn omtrent 50 nm, som målt ved hjelp av lysspredningsfremgangsmåter, mikroskopi eller andre passende fremgangsmåter. Slike fremgangsmåter som er passende for å måle effektiv, gjennomsnittelig partikkelstørrelse er kjent for fagfolk med ordinær kunnskap på fagområdet.

Nanopartiklene av imatinibforbindelsen omfatter også minst én overflatestabilisator. Stabilisatorene kan virke for å stabilisere partiklene av aktivt middel ved en ønsket partikkelstørrelse når partiklene av aktivt middel presipiterer ut av løsning, når de blir eksponert overfor et miljø med nøytral pH.

Passende overflatestabilisatorer inkluderer hydroksypropylmetylcellulose (nå kjent som hypromellose), hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat, dioktylsulfosuksinat (dioktylnatriumsulfosuksinat), gelatin, kasein, lecitin (fosfatider), dekstran, akasiegummi, kolesterol, tragant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogolemulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere (f.eks. makrogoletere slik som cetomakrogol 1000), polyoksyetylenkastoroljederivater, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere (f.eks. de kommersielt tilgjengelige Tween<®->typene slik som f.eks. Tween<®>20 og Tween<®>80 (ICI Speciality Chemicals)), polyetylenglykoler (f.eks. Carbowaxs<®>3550 og 934 (Union Carbide)), polyoksyetylenstearater, kolloidalt silikondioksid, fosfater, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol (PVA), 4-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)-fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd (også kjent som tyloksapol, superion og triton), poloksamerer (f.eks. Pluronics<®>F68 og F108, som er blokkopolymerer av etylenoksid og propylenoksid), poloksaminer (f.eks. Tetronic<®>908, også kjent som Poloxamin™ 908, som er en tetrafunksjonell blokkopolymer avledet fra sekvensiell addisjon av propylenoksid og etylenoksid på etylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic<®>1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons<®>X-200, som er et alkylarylpolyetersulfonat (Rohm og Haas), Crodestas™ F-l 10, som er en blanding av sukrosestearat og sukrosedistearat (Croda Inc.), p-isononylfenoksypoly-(glysidol), også kjent som 01in<®->10G eller Surfactant™ 10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT), Crodestas™ SL-40 (Croda, Inc.), og SA90HCO, som er C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.), dekanoyl-N-metylglukamid, n-decyl-p-D-glukopyranosid, n-decyl-p-D-maltopyramosid, n-dodecyl-P-D-glukopyranosid, n-dodecyl-P-D-maltosid, heptanoyl-N-metylglukamid, n-heptyl-P-D-glukopyranosid, n-heptyl-P-D-tioglukosid, n-heksyl-P-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-metylglukamid, n-noyl-P-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-metylglukamid, n-oktyl-p-D-glukopyranosid, oktyl-p-D-tioglukopyranosid, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivat, PEG-vitamin-A, PEG-vitamin-E, lysozym, tilfeldige kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat og lignende.

Eksempler på nyttige kationiske overflatestabilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, polymerer, biopolymerer, polysakkarider, celluloseforbindelser, alginater, fosfolipider og ikke-polymere forbindelser slik som zwitterioniske stabilisatorer, poly-n-metylpyridinium, antryulpyridiniumklorid, kationiske fosfolipider, chitosan, polylysin, polyvinylimidazol, polybren, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid (PMMTMABr), heksyldesyltrimetylammoniumbromid (HDMAB), og polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat.

Andre nyttige kationiske stabilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, kationiske lipider, sulfonium, fosfonium og kvarternære ammoniumforbindelser slik som stearyltrimetylammoniumklorid, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt-trimetylammoniumklorid eller -bromid, kokosnøtt-metyldihydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, C12-15-dimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, kokosnøtt-dimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid eller -bromid, lauryldimetyl-(etenoksy)4-ammoniumklorid eller-bromid, N-alkyl-(Ci2-ig)-dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl-(Ci4-ig)-dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat,

dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (Ci2-i4)-dimetyl-l-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyl-

trimetylammoniumsalter og dialkyldimetylammoniumsalter,

lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt og/eller et etoksylert trialkylammoniumsalt, dialkylbenzendialkylammoniumklorid, N-didecyldimetylammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(Ci2-i4)-dimetyl-l-naftylrnetylamrnoniurnklorid og dodecyldimetylbenzylarnmoniurnklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C12, C15, Cn-trimetylammoniumbromider, dodecylbenzyltrimetylammoniumklorid, poly-diallyldimetylammoniumklorid (DADMAC), dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, cholinestere (slik som cholinestere av fettsyrer), benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser (slik som stearyltrimoniumklorid og di-stearyldimoniumklorid), cetylpyridiniumbromid eller -klorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL™ og ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), alkylpyridiniumsalter, aminer slik som alkylaminer, dialkylaminer, alkanolaminer, polyetylenpolyaminer, N,N-dialkylaminoalkylakrylater, og vinylpyridin, aminsalter slik som laurylaminacetat, stearylaminacetat, alkylpyridiniumsalt og alkylimidazoliumsalt og aminoksider, imidazoliniumsalter, protonerte kvaternære akrylamider, metylerte kvaternære polymerer slik som poly[diallyldimetylammoniumklorid] og poly-[N-metylvinylpyridiniumklorid], og kationisk guar.

Slike eksempelmessige, kationiske overflatestabilisatorer og andre nyttige kationiske overflatestabilisatorer er beskrevet i J. Cross og E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. og D. Rubingh (utgiver), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991), og J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990).

Ikke-polymere overflatestabilisatorer er enhver ikke-polymer forbindelse slik som benzalkoniumklorid, en karboniumforbindelse, en fosfoniumforbindelse, en oksoniumforbindelse, en haloniumforbindelse, en kationisk organometallisk forbindelse, en kvaternær fosforforbindelse, en pyridiniumforbindelse, en aniliniumforbindelse, en ammoniumforbindelse, en hydroksylammoniumforbindelse, en primær ammoniumforbindelse, en sekundær ammoniumforbindelse, en tertiær ammoniumforbindelse, og en kvaternær ammoniumforbindelse med formelen NR]R2R3R4(<+>). For forbindelser med formelen NRiR2R3R4(<+>):

(i) ingen av R1-R4er CH3,

(ii) én av R1-R4er CH3,

(iii) tre av R1-R4 er CH3,

(iv) alle av R1-R4er CH3,

(v) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4er en alkylkjede med syv karbonatomer eller færre, (vi) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4er en alkylkjede med nitten karbonatomer eller flere, (vii) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er gruppen C6H5(CH2)n, der n>l, (viii) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4omfatter minst ett heteroatom,

(ix) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4omfatter minst ett halogen,

(x) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er C6H5CH2, og én av R1-R4omfatter minst ett syklisk fragment,

(xi) to av R1-R4er CH3, én av R1-R4er en fenylring, eller (xii) to av R1-R4er CH3, to av R1-R4er kun alifatiske fragmenter.

Slike forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, benztrimoniumklorid, lauralkoniumklorid, cetalkoniumklorid, cetimoniumbromid, cetrimoniumklorid, cetylaminhydrofluorid, klorallylmetenaminklorid (Quaternium-15), distearyldimoniumklorid (Quaternium-5), dode cyldimetyletylbenzylammoniumklorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hektoritt, dimetylaminoetylkloridhydroklorid, cysteinhydroklorid, dietanolammonium-POE (lO)-oletyleterfosfat, dietanolammonium-POE (3)-oleyleterfosfat, tallowalkoniumklorid, dimetyldioktadecylammoniumbentonitt, stearalkoniumklorid, domifenbromin, denatoniumbenzoat, myristalkoniumklorid, laurtrimoniumklorid, etylendiamindihydroklorid, guanidinhydroklorid, pyridoksin-HCl, iofetaminhydroklorid, megluminhydroklorid, metylbenzetoniumklorid, myrtrimoniumbromid, oleyltrimoniumklorid, polyquaternium-1, prokainhydroklorid, kokobetain, stearalkoniumbentonitt, stearalkoniumhektonitt, stearyltrihydroksyetylpropylendiamindihydrofluorid, tallowtrimoniumklorid og heksadecyltrimetylammoniumbromid.

Mange overflatestabilisatorer er kommersielt tilgjengelige og/eller kan bli fremstilt ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet. Se f.eks. Handbook of Pharmacutical Excipients, publisert sammen av the American Pharmaceutical Association og The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), som spesifikt er inkorporert ved referanse.

Overflatestabilisatorene er kommersielt tilgjengelige, og/eller kan bli fremstilt ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet. De fleste av disse overflatestabilisatorene er kjente, farmasøytiske eksipienter, og er beskrevet i detalj i Handbook of Pharmaceutical Excipients, publisert sammen av the American Pharmaceutical Association og The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), som spesifikt er inkorporert ved referanse.

Imatinibforbindelsen og overflatestabilisatorene kan foreligge i de farmasøytiske preparatene som er tilkjennegjort her, ved ethvert passende innbyrdes forhold (vekt/vekt). I noen utførelsesformer inkluderer f.eks. de farmasøytiske preparatene imatinibmesylatpreparatet og overflatestabilisatoren ved et forhold på omtrent 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (vekt/vekt), eller ethvert område som er definert av nevnte forhold (f.eks., men ikke begrenset til omtrent 20:1-2:1, ca. 10:1-4:1, og ca. 8:1-5:1).

De relative mengdene av imatinibforbindelsen og én eller flere overflatestabilisatorer kan variere mye. Den optimale mengden av de individuelle komponentene kan f.eks. være avhengig av det spesielle imatinibme sy latet som er valgt, den hydrofile, lipofile balansen (HLB), smeltepunkt, og overflatespenningen i vannløsninger av stabilisatoren, osv.

Konsentrasjonen av imatinibmesylatet kan variere fra omtrent 99,5 % til omtrent 0,001 %, fra omtrent 95 % til omtrent 0,1 % eller fra omtrent 90 % til omtrent 0,5 % etter vekt, basert på den totale, kombinerte tørrvekten av imatinibmesylatet og minst én overflatestabilisator, der andre eksipienter ikke er inkludert.

Konsentrasjonen av den minst ene overflatestabilisatoren kan variere fra omtrent 0,5 % til omtrent 99,999 %, fra omtrent 5,0 % til omtrent 99,9 %, eller fra omtrent 10 % til omtrent 99,5 % etter vekt, basert på den totale, kombinerte tørrvekten av imatinibmesylatet og den minst ene overflatestabilisatoren, der andre eksipienter ikke er inkludert.

Det nanopartikulære imatinibmesylatpreparatet, eller et salt eller derivat derav, kan bli fremstilt ved f.eks. å benytte oppmaling, homogenisering, presipitering, kryogenering eller templatemulsjonsteknikker. Eksempelmessige fremgangsmåter for fremstilling av nanopartikulære preparater av aktivt middel er beskrevet i '684-patentet. Fremgangsmåter for fremstilling av nanopartikulære preparater med aktivt middel er også beskrevet i US patentskrift nr. 5 518 187 i "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patentskrift nr. 5 718 388 i "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patentskrift nr. 5 862 999 i "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patentskrift nr. 5 665 331 i "Co-Microprecipitation of Nanopoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers", US patentskrift nr. 5 662 883 i "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers", US patentskrift nr. 5 560 932 i "Microprecipitation of nanoparticulate Pharmaceutical Agents", US patentskrift nr. 5 543 133 i "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles", US patentskrift nr. 5 534 270 i "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles", US patentskrift nr. 5 510 118 i "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles", og US patentskrift nr. 5 470 583 i "Method of Preparing Nanoparticles Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", der alle disse her spesifikt er inkorporert ved referanse. For en mer detaljert diskusjon av fremgangsmåter for fremstilling av de nanopartikulære preparatene med imatinibforbindelser, se US 20060275372.

Den nanopartikulære formen av imatinibforbindelsene tilveiebringer mange fortrinn sammenlignet med konvensjonelle (dvs. ikke-nanopartikulære) formuleringer med imatinib. Slike fortrinn inkluderer uten begrensninger økt redispergerbarhet som skyldes det faktum at stabile nanopartikler av imatinib ikke agglomererer, forbedrede farmakokinetiske egenskaper, inkludert økt Cmax(maksimal plasmakonsentrasjon), økt AUC (arealet under kurven) og minsket Tmax.

Administreringen av den nanopartikulære formuleringen med imatinibforbindelse til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administrering av preparatet til individet i en ikke-fastende tilstand.

I tillegg kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse eventuelt omfatte minst én annen aktiv ingrediens, som eventuelt kan være tilstede i en nanopartikulær form. Generelt vil den andre aktive ingrediensen forsterke antikrefteffekten til imatinib og/eller minimalisere bivirkningene av imatinibforbindelsen. I ulike eksempelmessige utførelsesformer inkluderer således passende forbindelser som i det minste den andre aktive ingrediensen anti-brekkmiddelforbindelser, anti-diaréforbindelser og H.2-antagonister.

Verdt å bemerke er at siden belegningen av Gleevec<®->tabletter omfatter jernoksid, så eksisterer det bekymringer omkring at visse behandlingsregimer kan forårsake jernoverskudd hos pasienten. Den offisielle web siden til Gleevec<®>

( http:// www. gleevec. com") råder f.eks. pasientene til å fortelle sin lege dersom pasienten har planer om å ta jerntilskudd. Ytterligere tilkjennegjør web siden at pasienter som inntar 800 mg (eller mer) daglig, bør benytte to 400 mg tabletter for å senke deres eksponering overfor jern. En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer slik et preparat som har en ekvivalent til 800 mg med imatinib og en ikke-toksisk mengde med jern.

Selv om oppfinnelsen her har blitt beskrevet med referanse til spesielle utførelsesformer, skal det bli forstått slik at disse utførelsesformene kun er illustrerende for prinsippene og anvendelsene av foreliggende oppfinnelse. Det skal derfor forstås slik at uttallige modifiseringer kan bli gjort med de illustrerende utførelsesformene og at andre arrangeringer kan bli utledet uten å fjerne seg fra ideen og omfanget av foreliggende oppfinnelse slik den er definert i de følgende kravene.

Alle publikasjoner som er sitert i beskrivelsen, både patentpublikasjoner og ikke-patentpublikasjoner, er indikerende på nivået på fagkunnskap hos fagfolk på området, til hvilke denne oppfinnelsen er rettet. Alle disse publikasjonene er fullt inkorporert ved referanse i samme omfang som om hver individuelle publikasjon var spesifikt og individuelt indikert som å være inkorporert ved referanse.

Dersom ikke annet er sagt, der ulike nummeriske verdier er tilveiebrakt for utførelsesformer, så er også ytterligere utførelsesformer beskrevet ved å ta enhver av to ulike verdier som endepunkter i et område. Slike områder faller også innenfor omfanget av den beskrevne oppfinnelsen.

Claims (15)

1. Oral formulering for administrering til et individ, karakterisert ved at den omfatter: a) en imatinibforbindelse, og b) en enterisk matriks eller enterisk belegning, eller en kombinasjon derav, hvorved minst 80 % av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen hos individet.

2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at imatinibforbindelsen er imatinibmesylat.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den enteriske belegningen er valgt fra celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimaletat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyakrylsyre og polyakrylat og metakrylatkopolymerer, polyvinylacetaldietylaminoacetat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, skjellakk, hydrogeler og geldannende materialer, karboksyvinylpolymerer, natriumalginat, natriumkarmellose, kalsiumkarmellose, natriumkarboksymetylstivelse, polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, gelatin, stivelse, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kitin, aminoakrylmetakrylatkopolymer, pullulan, kollagen, kasein, agar-agar, gummi arabicum, natriumkarboksymetylcellulose, (svellbare hydrofile polymerer) poly(hydroksyalkylmetakrylat) (molekylvekt omtrent 5 k-5000 k), polyvinylpyrrolidon (molekylvekt~ 10 k-360 k), anioniske og kationiske hydrogeler, polyvinylalkohol som har en lav acetatrest, en svellbar blanding av agar-agar og karboksymetylcellulose, kopolymerer av maleinanhydrid og styren, etylen, propylen eller isobutylen, pektin (molekylvekt ca. 30 k-300 k), agar-agar, akasie, karaya, tragant, alginer og guar, polyakrylamider, POLYOX , polyetylenoksider (molekylvekt~ 100 k-5000 k), AQUAKEEP <®-> akrylatpolymerer, diestere av polyglukan, kryssbundet polyvinylalkohol og poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, natriumstivelsesglukolat, polysakkarider, metylcellulose, natrium- eller kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, nitrocellulose, karboksymetylcellulose, celluloseetere, polyetylenoksider, metyletylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, celluloseacetat, cellulosebutyrat, cellulosepropionat, gelatin, kollagen, stivelse, maltodekstrin, pullulan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, glyserolfettsyreestere, polyakrylamid, polyakrylsyre, kopolymerer av metakrylsyre eller metakrylsyre, sorbitanestere, naturlige gummityper, lecitiner, pektin, alginater, ammoniumalginat, natrium-, kalsium-, kaliumalginater, propylenglykolalginat, agar-agar, arabicum, karaya, gresshoppebønne, tragant, karragener, guar, xantan, skleroglukan og blandinger og miksturer derav, og enhver kombinasjon derav.

4. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at minst 85 %, fortrinnsvis minst 90%, mer foretrukket minst 95%, mest foretrukket minst 99% av imatinibforbindelsen blir frigjort i tynntarmen hos individet.

5. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at minst en del av imatinibforbindelsen foreligger i en nanopartikulær form, og der nanopartiklene med imatinibforbindelsen ytterligere omfatter minst én overflatestabilisator.

6. Formulering ifølge krav 5, karakterisert ved at den minst ene overflatestabilisatoren er valgt fra gruppen som består av cetylpyridiniumklorid, gelatin, kasein, fosfatider, dekstran, glyserol, akasiegummi, kolesterol, tragant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogolemulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere, polyoksyetylenkastoroljederivater, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyetylenglykoler, dodecyltrimetylammoniumbromid, polyoksyetylenstearater, kolloidalt silikondioksid, fosfater, natriumdodecylsulfat, karboksymetylcellulosekalsium, hydroksypropylcelluloser, hypromellose, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, 4-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)-fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd, poloksamerer, poloksaminer, et ladd fosfolipid, dioktylsulfosuksinat, dialkylestere av natriumsulfosuksinsyre, natriumlaurylsulfat, alkylarylpolyetersulfonater, blandinger av sukrosestearat og sukrosedistearat, p-isononylfenoksypoly-(glysidol), dekanoyl-N-metylglukamid, n-decyl-(3-D-glukopyranosid, n-decyl-P-D-maltopyramosid, n-dodecyl-P-D-glukopyranosid, n-dodecyl-P-D-maltosid, heptanoyl-N-metylglukamid, n-heptyl-P-D-glukopyranosid, n-heptyl-P-D-tioglukosid, n-heksyl-P-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-metylglukamid, n-noyl-p-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-metylglukamid, n-oktyl-P-D-glukopyranosid, oktyl-P-D-tioglukopyranosid, lysosym, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivater, PEG-vitamin-A, PEG-vitamin-E, tilfeldige kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon, en kationisk polymer, en kationisk biopolymer, et kationisk polysakkarid, en kationisk cellulose, et kationisk alginat, en kationisk ikke-polymer forbindelse, kationiske fosfolipider, kationiske lipider, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid, sulfoniumforbindelser, polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat, heksadecyltrimetylammoniumbromid, fosfoniumforbindelser, kvaternære ammoniumforbindelser, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt- trimetylammoniumklorid, kokosnøttrimetylammoniumbromid, kokosnøtt-metyldihydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt-metyldihydroksyetylammoniumbromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, C12 -15 -dimetylhydroksyetylammoniumklorid, C12 -15 -dimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, kokosnøtt-dimetylhydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt-dimetylhydroksyetylammoniumbromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid, lauryldimetylbenzylammoniumbromid, lauryldimety]-(etenoksy)4 -ammoniumklorid, lauryldimetyl-(etenoksy)4 -ammoniumbromid, N-alkyl-(C12 -18 )-dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl-(C12 -i4 )-dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat, dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (Ci2 -i4 )-dimetyl-l-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyltrimetylammoniumsalter, dialkyldimetylammoniumsalter, lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt, og etoksylert tri alkyl ammoniumsalt, dialkylbenzendialkyldiammoniumklorid, N-didecyldim etyl ammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(C.sub.i2-i4)-dimetyl-l-naftylmetylammoniumklorid, dodecyldimetylbencylammoniumklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C.sub.i2 -trimetylammoniumbromider, C15 -trimetylammoniumbromider, Cn-trimetylammonium bromider, dodecylbenzyltrietylammoniumklorid, polydiallyldimetylammoniumklorid, dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, cholinestere, benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser, cetylpyridiniumbromid, cetylpyridiniumklorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, alkylpyridiniumsalter, aminer, aminsalter, aminoksider, imidazolidiumsalter, protonerte kvaternære akrylamider, metylerte kvaternære polymerer og kationisk guar.

7. Formulering ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at nanopartiklene har en gjennomsnittelig diameter på mindre enn omtrent 2000 nm.

8. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-7, karakterisert ved at den omfatter en første populasjon av imatinibforbindelsesinneholdende partikler og minst én påfølgende populasjon av aktiv ingrediensinneholdende partikler, der den påfølgende populasjonen av minst én andre aktiv ingrediensinneholdende partikkel ytterligere omfatter en modifisert frigjøringsbelegning eller, alternativt eller i tillegg, et modifisert frigjøringsmatriksmateriale, slik at imatinibforbindelsen og minst den andre aktive ingrediensen når deres respektive topplasmakonsentrasjoner i et forhåndsbestemt tidsintervall.

9. Formulering ifølge krav 8, karakterisert ved at minst den andre aktive ingrediensen ikke er imatinibforbindelsen.

10. Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at minst den andre aktive ingrediensen er valgt fra antibrekningsmiddelforbindelser, anti-diaréforbindelser og F^ -antagonister.

11. Formulering ifølge ethvert av kravene 8-10, karakterisert ved at medlemmer av den første og påfølgende populasjoner av partikler hver har en diameter på mindre enn omtrent 2000 nm.

12. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-11, karakterisert ved at imatinibforbindelsen foreligger i mengden som er ekvivalent med minst omtrent 400 mg, fortrinnsvis minst omtrent 600 mg, mer foretrukket minst omtrent 800 mg imatinib.

13. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-12, karakterisert ved at den ytterligere omfatter en ikke-toksisk mengde med jern.

14. Formuleringen ifølge ethvert av kravene 1-13 for anvendelse i behandling av et individ som har en sykdom som er mulig å tilpasse imatinib terapi

15. Formulering ifølge krav 14, karakterisert ved at en enkelt daglig dose med formuleringen omfatter imatinibforbindelsen i mengden ekvivalent med omtrent 800 mg med imatinib.