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Description

200938188 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製造NEP抑制劑或其前體藥物之新穎方 法特別疋包含T-胺基-5-聯苯基-α-甲基烷酸或酸酯主鏈之 ΝΕΡ抑制劑。 【先前技術】 内源心房利鈉尿肽（ΑΝΡ)，亦稱為心房利鈉尿因子（ANF)， 係在哺乳動物中具有利尿、利鈉尿及血管鬆弛功能。天然 ® 層肽係經代謝失活，特別是藉由降解酵素，*已被認為 相應於酵素中性内肽酶（NEP，EC 3.4.24.11)，亦貞責例如腦啡 肽之代謝失活。 於此項技藝中，聯芳基取代之膦酸衍生物係為已知，其 可在哺乳動物中作為中性内肽酶（NEp)抑制劑使用，例如作 為ANF-降解酵素之抑制劑，以在哺乳動物中延長舆加強 ANF之利尿、利納尿及血管擴張劑性質，以式是抑制其 φ 降解成較不具活性之新陳代謝產物。NEP抑制劑係因此特 別可用於治療對中性内肽酶（EC 3 4 2411)之抑制具回應性之 症狀與病症，特別是心血管病症，譬如高血壓，腎機能不 全’包括水腫與鹽滯留，肺水腫及鬱血性心衰竭。 關於製備NEP-抑制劑之方法係為已知。us 5 217 996係描 述聯芳基取代之4-胺基-丁酸醯胺衍生物，其可在哺乳動物 中作為中性内肽酶（NEP)抑制劑使用’例如作為降解酵 素之抑制劑。US 5 217 996係揭示N-(3-羧基-1,基丙基M4S)_ (對-苯基苯基甲基）_4_胺基_(2R)_甲基丁酸乙酯之製備。於製 137082 200938188 備該化合物時，N-第三-丁氧羰基-(4R)-(對-苯基笨基曱基）斗 胺基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯係於鈀/炭存在下氫化。該方法之 主要缺點係為此種氫化步驟並非極具選擇性，且產生N第 二-丁氧羰基-(4S)-(對-苯基苯基曱基）-4-胺基_2_甲基丁酸乙 醋，為非對映異構物之8〇:2〇混合物。再者，製備N_第三·丁 氧羰基-(4RH對-苯基苯基曱基）冰胺基_(2)·曱基⑵丁烯酸乙
西曰之方法需要D_酪胺酸作為起始物質，其係為非天然胺基 酸，且並非易於取得。
【發明内容】 +發明之一項 ^ itc
^三-丁氧幾基（4SM對-笨基笨基甲基Μ胺基_2甲基丁酸 =其鹽之替代反應賴，較佳為會避免上文所提及先 月J支轟方法之缺點之反應途徑。 其之進—步目的係為提供在關於製造贈抑制劑或 :二樂物之方法上之一種替代氯化步驟。特定言之，_ 之替：:：提供一種關於製造根據式⑴之化合物或其鹽 137082 200938188
v /又必A闰目 ❹ 基，較佳為羧基或烷基酯。式⑴化合物可在NEP抑制劑或 其前體藥物之製備上作為中間物使用，特別是包含r_胺基一 聯苯基-α-甲基烧酸或酸醋主鏈之NEP抑制劑，較佳為n (3 羧基-1-酮基丙基）-(4S)-(對-苯基苯基曱基）_4_胺基_(2R)_甲基丁 酸乙酯，例如，如在醫藥化學期刊，1995, 38, 1689中所述者。 又另一項目的係為提供一種關於製造根據式（l a)與（1_的 之化合物或其鹽之方法’其中則、尺2及幻均如上文定義， 具有高非對映異構比例。一項目的較佳係為提供一種方法， 關於獲得根據式（Ι-a)之化合物或其鹽對根據式（1七）之化合 物或其鹽之非對映異構比例為至少8〇:2〇 ,更佳為至少9〇:1〇， 最佳為（Ι-a)對（1-b)之比例為至少99:1。一項目的亦為提供一 種方法，其中可完全移除根據式（1七）之化合物或其鹽，且 才^據式（Ι-a)之化合物或其鹽可以純形式提供。
137082 -6- 200938188
根據本發明，關於製造如本文所定義根據式⑴之化合物 或其鹽之新穎方法係摘述於圖式1中。
段落D . 段落C.1
EP中請案 07100451.9 \ / 段落C.2 或 W02008/083967 \ /
圖式1 意即，使式⑻化合物根據段落A中所述之方法轉化成式 (7)化合物或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。接著，使如上 文所述之式⑺化合物或其鹽根據方法1或2轉化成式（1)化 合物或其鹽，其中 137082 200938188 - 方法1包括 a) 段落β中之任一種方法，以使⑺轉化成⑷， b) 段落C中之任一種方法，以使（4)轉化成（2)，及 C)段落C中之任一種方法，以使⑵轉化成（1); -方法2包括； a) 段落D中之任一種方法，以使⑺轉化成⑶，與 b) 式（3)化合物之轉化成（丨），例如，如歐洲專利申請 案 07100451.9 或 W02008/083967 中所述者。 如下文所討論者，段落A、B、C及D本身亦為本發明之 較佳具體實施例。 段落A :式⑺化合物之製備 於一方面，本發明係關於一種製備式⑺化合物或其鹽之 方法， R6
其tRl為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮形 成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原子，該方法包括使式⑻化合物或其鹽，° 137082 200938188
物反應， R6 /R7 其tRl為氫或氮保護基，與式（13)、（14)或（15)胺或其混合 RVR7 R6 ^R8 R6、R6 N N I I ^ R7 R7 (13), R7
R6、/R7 N
R8、_〆^ /R8 (14), ^ ^ (15) 其中各R6與各R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基， 或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽 和或不飽和’且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、 氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，且 各R8係獨立為烷基、芳基或芳烷基，以獲得式⑺化合物。 獲仔式⑺烯胺之反應可不含溶劑，或在任何惰性溶劑中 進行’車又佳於非質子性溶劑中，譬如鹵化烴類，譬如二氣 甲烷’醚類，譬如THF、二甲氧基乙烷或二氧陸圜；或芳 族溶劑，譬如苯、氯笨、曱苯、苯基乙烷或二曱苯，或其 混合物。溶劑較佳為甲苯或THF。典型上，反應可在〇1：至 回流下進行，較佳為〇至2〇(rc，更佳為2〇至14〇t：，又更佳 為40至100°C，最佳為60至90°C。 气（）（14)及（15)胺類之較佳實例包括Bredereck氏試劑{第 二-丁氧基雙（二甲胺基）曱烷}、第三_丁氧基雙（二乙胺基）甲 炫、甲氧基雙（二甲胺基）甲烧、第三_戍氧基_雙（二甲胺基） 137082 200938188 甲烷、參（二曱胺基）曱烷、參（二乙胺基）曱烷及N，N-二曱基 甲醯胺二甲基縮醛（DMFDMA)、N，N-二曱基曱醯胺二乙基縮 醛、Ν,Ν-二曱基曱醯胺二異丙基縮醛、Ν,Ν-二曱基甲醯胺二 -第三-丁基縮醛、Ν，Ν-二甲基甲醯胺二-第三-戊氧基縮醛或 其混合物。 於一項具體實施例中，式（14)胺較佳為Bredereck氏試劑或 第三-戊氧基-雙（二甲胺基）曱烷。於另一項具體實施例中， 式（13)胺較佳為參（二曱胺基）甲烷。於又另一項具體實施例 中，式（15)胺較佳為N，N-二甲基曱醯胺二-第三-丁基縮醛或 N，N-二曱基甲醯胺二-第三-戊氧基縮醛。式（13)、（14)或（15) 胺或其混合物可以1.0至10當量，較佳為3至10當量，更佳 為3至6當量，譬如3當量之量使用。視情況，醇可存在， 較佳為烷基醇，譬如1-丁醇、2-丁醇、第三-丁醇或2-曱基-2-丁醇。典型上，醇可以1.0至10當量，較佳為3至10當量， 更佳為3至6當量，譬如3當量之量使用。於一項具體實施 例中，醇可與（13) —起使用，以當場製造（14)及/或（15)。 此等胺類可購自供應商，譬如Aldrich、Fluka或Acros，或 可根據此項技藝中已知之方法，例如，如在Adv. Synth. Catal.， 2004, 346，1081 ;有機合成試劑百科全書，2007, DOI : 10.1002/ 9780470842898.rb350.pub2 ; Tetrahedron Lett., 1983, 25, 285 ;有機合 成試劑百科全書，2007，DOI : 10.1002/047084289Χ.Π403 ; Synlett， 2006, 809 ； Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, 289 ； J. Org. Chem., 1985, 50, 3573*. J. Org. Chem., 1980, 45, 3986； Chem. Ber., 1968, 101, 1885 ； J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1985, 1669 ； Angew. 137082 -10- 200938188
Chem.，Int. Ed.，1962, 1，331; Chem. Ber·，1968，101，41; Chem. Ber.，1968, 101，51; Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, 62;合成科學，2005, 22, 795 ; J. Am. Chem· Soc·，1961，83, 2588，或在 J. Org. Chem.，1962, 27, 3664 中所述者，或根據本發明段落F中之方法獲得。 於一項具體實施例中，式（8)化合物之轉化成式⑺化合 物，如上文所述，係於鹽存在下進行，例如驗金屬鹽（例如 鋰、鈉或鉀之鹽）、鹼土金屬鹽（例如鎂或鈣之鹽）或銨鹽， 其中抗衡離子為例如_根、碳酸根、胺、過氣酸根、六氟 Φ 磷酸根或六氟矽酸根。特定言之，鹽係選自六氟磷酸鋰 (LiPF6)、六氟磷酸鈉（NaPF6)、六氟磷酸鉀（KPF6)、六氟磷酸 銨（NH4PF6)、氯化鋰（LiCl)、溴化鋰（LiBr)、氯化鈉（NaCl)、氣 化鉀（KC1)、氯化鎂（MgCl2)、過氣酸鉀（KC104)、六氟矽酸鈉 (Na2SiF6)、鋰胺（LiNH2)及碳酸鋰（Li2C03)。鹽亦可為離子性 液體，譬如四氟硼酸1-丁基-3-曱基咪銼或六氟磷酸1-丁基-3-曱基咪銼。於一項具體實施例中，鹽為六氟磷酸鋰、氣化 鋰、氣化鎂或六氟磷酸鉀。 φ W 於另一項具體實施例中，式⑻化合物之轉化成式⑺化合 物，如上文所述，係於如上文所述之鹽與胺存在下進行。 典型上，胺為二級胺，譬如式HNR6R7二級胺，其中R6與R7 係獨立如上文關於式13、14或15化合物所定義。特定言之， 胺為二苯胺、二異丙基胺、二甲胺或咪唑。視情況，可將 鹼添加至式HNR6R7之胺中，以獲得式M-NR6R7之物種，其 中Μ為鹼金屬（例如鋰、鈉、鉀）或鹼土金屬（例如鎂、鈣）， 且R6與R7係獨立如上文所定義。特定言之，Μ為鹼金屬， 137082 • 11 · 200938188 譬如鋰。於一項具體實施例中，鹼為LHMDS，且胺為二苯 胺0 於又進一步具體實施例中，式⑻化合物之轉化成式⑺化 合物，如上文所述，係於如上文所述之鹽與冠狀醚存在下 進行。特疋吕之，鹽為六氟磷酸鉀，且冠狀醚為18_冠醚。 典1上，在上述具體實施例中，此鹽可關於式⑻化合物 以催化量或化學計量使用。特定言之，此鹽可以例如（U至 2當ϊ，特別是〇.5至2當量，譬如1至2當量之量使用。 於一項較佳情況中，關於自式⑻化合物或其鹽製備式⑺ 化合物或其鹽之適當試劑係涉及使式⑺化合物與一種化 合物反應，$化合物係藉由將式（18)化合物， Γ η ® RVR7
(18) 其中R6與R7係獨立如前立中盖 .,.Λ J文疋義，與式M-OR8醇化物混合而 製成 其中， X係被定義為陰離子，你u # 例如齒根（例如氯根、溴根、碘根）， 磺酸（例如三氟甲烷磺酸、甲 馱甲烷磧酸、4_曱苯磺酸）之陰離子， 烷基硫酸鹽（例如甲基硫酸趟 一 敗I)之陰離子，四鹵基金屬酸根， 例如四氯金屬酸根（例如氣 乳猫I很、四氯鋁酸根）， 辑酸根、六氧錄酸根、四氣 過氣隸，烧氧根， 例如R80，其中R8係如前 引文疋義（例如第三_丁氧根、 根），羧酸根，三溴根。 本氧 137082 200938188 Μ係被疋義為驗金屬（例如經、鈉、鉀，特別是鈉 '鉀） 或驗土金屬（例如鎮、詞）。 R8係如前文定義。 R80係被定義為烷氧基。 反應可不含溶劑或在任何惰性溶劑中進行，如上文所定 義。 於一項較佳情況中，係將式M_〇R8之醇化物，視情況在 溶劑中，例如惰性溶劑，譬如四氫呋喃、曱基四氫呋喃、 ® f苯⑦類（言如庚燒、己院），或其混合物，添加至根據 式（18)之化合物中，視情況於惰性溶劑中。M-OR8典型上係 在0.5至1.5當量之範圍内，更佳係在〇 8至12當量之範圍内 使用。 典型上，係將混合物典型上在〇〇c至回流下攪拌，較佳為 0至120°C，更佳為2〇至80°c。 使混α物與根據式⑻之化合物或其鹽反應，以提供根據 ©式⑺之化合物或其鹽。 於一項較佳情況中，混合物可以1.0至10當量，較佳為3 至10當置，更佳為3至6當量，譬如3當量之量使用。典型 上，所使用之當量係相對於根據式（18)之化合物。典型上， 反應可在0 C至回流下進行，較佳為〇至12〇β(：，更佳為2〇至 80〇C。 於項具體實施例中’式M-OR8之醇化物與根據式（18)之 化口物之混合物，視情況在如上文所定義之溶劑中，其可 如上文所述製成，係與根據式⑻之化合物反應。可將混合 137082 200938188 物以1.0至10當量，特別是3至10當量，譬如3至6當量，特 別疋3當量之ϊ添加至⑻中。當醇化物M 〇R8與根據式（18) 化合物之量並非等莫耳量時，關於⑻所使用混合物之當量 係相對於（18)之置。典型上，涉及式M〇R8之醇化物與根據 式（18)化合物之混合物，視情況在如上文所定義溶劑中之反 應，係在〇 c至回流下進行，特別是〇至12(rc，譬如2〇至8〇 t：。 式⑺化合物可視情況藉由從混合物移除揮發性物質而 被單離成殘留物。餾出物可含有式（13)、（14)或（15)胺或其混 合物。在固體係於式⑺化合物形成後存在之情況下，其可 視情況例如在蒸餾之前藉過濾移除。固體可含有式（18)化合 物。 於進-步較佳情況中，可將根據式⑽之化合物，視情況 於式R80-M醇化物存在下，以< Μιχ，之鹽處王里，其係以陰 離子丨生抗衡離子（X)部份或完全交換根據式（18)化合物之陰 ❹離子!生抗衡離子⑻，其中χ,係如上文關於X所述經定義， 且Ml為鹼金屬（例如鋰、鈉或鉀）、鹼土金屬 (例如鎂或鈣） 或銨，以獲彳^式（18，）化合物。 vr7]0 R6、nJ χ·Θ L 」 (18，） ； 父換之適當試劑包括驗金屬鹽（譬如鋰、鈉或鉀四 氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽’甲基硫酸鈉、過氣酸鈉卜鹼土金 屬瓜（5如间氯酸鎂或鈣）、銨鹽（譬如銨四氟硼酸鹽或六氟 137082 -14- 200938188 填酸鹽）。較佳係使用六氟磷酸鹽或四氟硼酸鹽，更佳係使 用六氟磷酸銨或四氟硼酸銨或四氟硼酸鈉。最佳係使用六 氟磷酸鹽’較佳為六氟構酸敍。相對於陰離子性抗衡離子 (X) ’適當試劑之陰離子性抗衡離子（x，）可以催化或化學計 量之量使用。 於此種交換後所獲得之混合物可以本身使用，以致混合 物含有（18)與（18’）兩者，及視情況含有R8〇 M。或者，式（X) 之陰離子可自混合物移除，例如藉過濾，以致混合物接著 含有（18’）’及視情況含有R8〇_m。 再者，式（18)或（18，）化合物或其混合物為關於本發明之適 當試劑。根據式（18’）之化合物係獨立如根據式（18)之化合物 所定義。 因此，於一項較佳情況中，係使式⑻化合物轉化成根據 式⑺之化合物，其方式是與式（18)化合物及式R8〇 m之醇化 物’視情況於式（18’）化合物存在下反應。 再者’於一項較佳情況中，係使式⑻化合物轉化成根據 式⑺之化合物，其方式是與式（18)化合物及式R80-M之醇化 物’視情況於式（18，）化合物與式（13)、（14)或（15)胺或其混合 物存在下反應。 視情況’可使式⑻化合物轉化成根據式⑺之化合物，其 方式是與式（18)化合物及式R80-M之醇化物，視情況於式 (18')化合物與式（13)、（14)或（15)胺或其混合物存在下，於典 型上為式HNR6R7之胺存在下反應，其中R6與R7係獨立如上 文所定義。特定言之’胺為二苯胺、二異丙基胺、二甲胺 137082 -15- 200938188 或咪唑。視情況，可將鹼添加至式HNR6R7之胺中，以獲得 式M-NR6R7之物種，其中Μ為鹼金屬（例如鋰、鈉、鉀）或鹼 土金屬（例如鎮、的），且R6與R7係獨立如上文所定義。特 定言之，Μ為鹼金屬，譬如鋰。於一項具體實施例中，鹼 為LHMDS，而胺為二苯胺。 式（18)或（18')化合物可購自供應商，譬如Aldrich與Fluka， 或可根據此項技藝中已知之方法，例如’如在J· Chem. Soc·, Perkin Trans. 1, 2001, 1586 ； J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 845 ； ® Synthesis, 1977，273 ;合成科學，2005, 22, 221 ;合成通信期刊 (Synthetic Communications), 1983, 785 ； Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, 289 i Chem. Res. Chinese U., 2005, 21, 177 ； Chem. Ber.，1993, 126, 1859 ;合成通信期刊（Synthetic Communications) 1998, 28, 1223 ； J. Org. Chem., 1965, 2464 ； J. Org. Chem., 1970, 35, 1542 ； Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, 62 ； J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2588 ί J. Org· Chem·，1962, 27, 3664 或 J. Chem. Soc·，1949,3319 中所述者， 或根據本發明段落F中之方法獲得。 式R80-M化合物可購自供應商，譬如Aldrich、BASF、 Chemetall GmbH，或可根據熟諳此藝者已知之方法獲得。 施用下列優先性： 關於式（18)或（18')化合物，R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原子。R6最佳為烷基。又更佳情況是，R6為曱基 137082 -16- 200938188 或乙基’且R7為曱基或乙基。X較佳為氣根、甲基硫酸根、 四氟硼酸根或六氟魏根。X最佳為氯根或六_酸根。 於-項較佳情況中，式⑽糾8，）化合物較佳為肌N’N四甲 基甲鋪或N’N，N，N，乙基甲减化物、n，n，n，n_四甲基〒録或 n，n，n，n-四乙基甲銶六氟磷酸鹽。
關於式R80-M化合物’ R8較佳為貌基，最佳為第三丁某 或澱粉化物。Μ較佳為鹼金屬，最佳為納或鉀。進一步ς 佳者係為當R8aM為第三丁醇鈉(Na〇cMe。或第三丁醇鉀 (KOCMe3)或澱粉化鈉（Na〇CMe2E〇或澱粉化鉀⑽^ 時。最佳者係為當R80-M為第三-丁醇鉀或澱粉化鈉時。2 段落式⑷化合物之製備 根據本發明，使如本文所定義之式⑺化合物轉化成如本 文所定義之式⑷化合物之方法係概述於圖式2中。
137082 -17· 200938188
❺ 圖式2 本發明因此係關於如本文中所述之式⑺化合物轉化成
如本文中所述之式⑷化合物，根據方法i至9之任一種，其 中 方法1包括 以使⑺轉化成⑹，與 ‘以使⑹轉化成⑷； a) 段落B.1中之任一種方法， b) 段落B.2.1中之任一種方法 方法2包括 a) b) c) 段落Β·1中之任一種方法， 段落Β.2.2中之任—種方法 段落Β.2.3中之任_種方法 以使⑺轉化成⑹， ，以使⑹轉化成⑶’及 ，以使⑶轉化成⑷； 137082 -18* 200938188 方法3包括段落中之任一種方法 方法4包括 以使⑺轉化成（4); a) 段落B.3.2中之任一種方法 b) 段落B.2.1中之任一種方法 方法5包括 以使⑺轉化成⑹，與 以使⑹轉化成（4);
a) 段落B.3.2中之任一種方法， b) 段落B.2.2中之任一種方法， c) 段落B.2.3中之任一種方法， 方法6包括 以使⑺轉化成⑹， 以使（6)轉化成（5)，及 以使（5)轉化成（4); a) 段落B.3.3中之任一種方法 b) 段落B.4中之任—種方法， c) 段落B.4中之任一種方法， 方法7包括 以使⑺轉化成（9)， 以使⑼轉化成（10)，及 以使（10)轉化成（4);
a) 段落B.3.4中之任一種方法 b) 段落B.2.3中之任一種方法 方法8包括 以使⑺轉化成⑶，與 以使（5)轉化成（4); a) 段落B.5.1中之任一種方法 b) 段落B.5.2中之任一種方法 c) 段落B.2.2中之任一種方法 Φ段落B.2.3中之任一種方法 方法9包括 以使⑺轉化成（16)， 以使（16)轉化成⑹， 以使⑹轉化成（5)，及 Μ使（5)轉化成（4); a) 段落Β.5.1中之任一種方法 b) 段落B.5.2中之任一種方法 c) 段落B.2.1中之任一種方法 以使⑺轉化成（16)， 以使（16)轉化成⑹，及 以使⑹轉化成（4); 137082 -19- 200938188 如本文中所述之式⑺化合物轉化成如本文中所述之式⑷ 化合物較佳係根據方法1、4或6 ;特別是方法1或4。 如下文所討論者，段落 B.l，B.2.1, B.2.2, B.2.3, B.3.1, B.3.2, B.3.3, Β·3·4, Β·4’ B.5.1及B.5.2本身亦為本發明之較佳具體實施例。 段落Β.1 : 於另一方面，本發明係關於一種製備式⑹化合物或其互 變異構物
或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式⑺化合物或其鹽，
R1 κη 其中幻為氫或氮保護基，且R6_係獨立域基、芳基、 :院基、料基’或則與料隨著彼等所連接之氮—起形 成環，此％可為飽和或不飽和， 雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中有一或多個 至^環原子’以酸處理’以獲得式⑹化合物，較佳為^ )化口物於-項較佳具體實施例中，式⑺之起始化合 137082 -20· 200938188 物或其鹽係根據式（7-a)或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成裱，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子，4如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個J衣原子，式⑺之起始化合物更佳係根據式（7b)或（7c) 或g鹽，最佳係根據式（7-b)或其鹽，
R1
(7-c), 其中R1為氫或氮保護基，且肋與…係獨立為烷基 '芳基、 芳$基、環烷基，或肋與幻伴隨著彼等所連接之氮—^形 成私’此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有—或多個 雜原子’譬如氮、氧或硫，而其中此環含有⑴個， 4至7個環原子。 § 137082 -21 · 200938188 式⑹化合物或其鹽’較佳為式（6-a)化合物或其互變異構 物’其係根據上述方法獲得，可被單離或作為溶液使用於 後續轉變中，例如轉化成如本文所定義之式⑷化合物或其 於一項較佳具體實施例中’本發明係關於一種製備式 (6-a)化合物或其互變異構物
或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式（7-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 方烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮—起形 成％，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有—或多個 雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，嬖如 4至7個環原子，以酸處理，以獲得式（6 a)化合物。於—項 車乂佳具體實施例中，式（7-a)之起始化合物或其鹽係根據如 上文所定義之式（7-b)。 】37082 -22· 200938188 酸之較佳實例為礦酸水溶液，譬如越> ^ 及磷酸。最佳為硫酸水溶液。較佳情b氫;臭& “ 係致使反應混合物之pH值為i至7， 斤採用酸之里 最佳為2至3之阳值。可使用一種溶劍，至5之硏值， 齊’較佳為可溶混或部 伤可丨谷混於水中者’例如乙腈。梘 一 Ά 辟丄 月’’可添加相轉移觸 媒，言如四-正-丁基銨齒化物，例 蜩 别,cj如，臭化四-正-丁基銨。典 型上，反應可在-20至3(TC下進行，鲈社* 、 車X佳為-20至2(TC，更佳 ❹ 為-10至10°C ’最佳為〇至1〇。〇。 段落B.2 : 段落B.2.1 :
或其鹽之方法， 於另一方面，本發明係關於-種製備式(4)化合物 (4)
G 其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式⑹化人铷，+ OH α物或其鹽或互變異構物
其中R1為氫或氮保護基， ⑹ 於 以較佳呈醛形式之邊& μ + 八 < 選原劑處理，以獲得式⑷化合物 137082 -23· 200938188 項較佳具體實施例中，式⑹ 之起始化合物或其鹽係根據式 (6-a)
(6-a), 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。
於-項較佳具體實施例中，係將式㈣ 或互變異構物， 又〃、1
(6-a) 其中R1為氫或氮保護基， :較佳呈酸形式之還原劑處理，以獲得式㈣化合物或其 鹽，
R1 甘丄 1 ) /、中Ri為氫或氤保護基。 “還原典型上為醛，更佳為不可烯醇化之醛又更佳為 方基，孽如|贫田+ ' ° 甲或三鹵基乙醛’譬如三氣乙醛，又 更4土為甲，展辛u no ^ 3女早體性甲醛（藉由例如，，裂解，，聚甲醛而獲 137082 -24 - 200938188 得）、U，5-三氧陸圜、聚甲駿或甲酸水溶液（例如郷，在水 中）。 較佳情況是，式⑹化合物或其鹽，較佳為式㈣化合物 或其鹽之還原作用係在7之阳值下進行，更佳為7至14之阳 值，最佳為之PH值。使用驗以保持阳值為7。適當 驗為弱鹼或強驗或其混合物。較佳情況是，驗為驗金屬碳 酸鹽，譬如碳酸鉀，或為驗金屬氫氧化物，譬如氫氧化納。 鹼最佳為碳酸卸。於一項較佳具體實施例中，還原作用係 :水與有機溶劑之兩相混合物，較佳係於相轉移觸媒譬如 氫氧化四丁基銨存在下進行。 段落B.2.2 : 在一項特定具體實施例中，如 ^ 上又所疋義之式⑹化合物 或，、鹽’以還原劑’較佳以氫盥 之處理’例如’如段落B 3 3中所述者 或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基， 或導致式⑷與⑶化合物之混合物。 。、域疫生屬觸媒（例如鈀觸媒） T趼述有係導致式⑶化合物 人Π::特定具體實施例中’如上文所定義之式㈣化 二或:…還原劑，較佳以氮與過渡金屬觸媒(例如把 、^里’例如，如段落Β·3·3中所述者，係導致式（5_a) 137082 -25- 200938188 化合物或其鹽
(5-a), 其中R1為氫或氮保護基，較佳為式（5-b)化合物 ,Η
或導致式（4-a)與（5-a)化合物之混合物，較佳為式（4-a)與（5-b) 化合物之混合物。 段落B.2.3 : 段落 Β.2.3Λ :
於進一步方面，本發明係關於一種製備式⑷化合物 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 a)將式（5)化合物或其鹽， 137082 -26- 200938188
其中R1為氫或氮保護基， 以OH-活化劑處理，以獲得式（11)化合物
或其鹽，其中R1為氳或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與 b)使式（11)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式⑷化合物。 步驟a)與b)本身亦為本發明之具體實施例。 於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物
R1 (4-a) 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 a)將式（5-a)化合物或其鹽， 137082 -27- 200938188
其中R1為氫或氮保護基， 以0H-活化劑處理，以獲得式（ΙΙ-a)化合物
R1 (Π-a) 或其鹽’其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與 b)使式（ll-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式（4_a)化合物。 步驟a)與b)本身亦為本發明之較佳具體實施例。 段落 B.2.3.2 : 於一項較佳具體實施例中，式⑶化合物或其鹽（較佳為 式（5-a)化合物）之OH-基團轉化成〇H_活化基團，係於鹼存在 下發生。根據此項較佳具體實施例，〇H基團之活化作用及 OH-活化基團之後續脫除係當場發生，而得式⑷化合物或其 鹽，較佳為式（5_a)化合物；意即無需單離經OH-活化之式（11) 化合物或其鹽，較佳為式（ll-a)化合物。 在項更佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物 137082 -28- 200938188
或其鹽之方法， (4-a) 其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式（5-a)化合物或其鹽，
(5-a) 其中R1為氫或氮保護基， 以OH-活化劑，於鹼存在下處理，以獲得式（4_a)化合物。 於上述方法（段落Β.2.3·1與B.2.3.2)中，OH-活化劑為任何試 劑，其可使羥基轉化成脫離基。適當〇Η活化劑之實例為磺 酸化劑，譬如甲烷磺醯基_或甲笨磺醯基鹵化物，例如氣= ® 甲炫*石頁醯或氯化曱苯績醯。驗較佳為例如胺，譬如1，8_:氮 雙環并[5.4.0]十一 _7_稀（DBU)、26_二曱基吡啶、二異丙基乙 胺，金屬氫化物，譬如氫化鈉或鉀，或鹼，譬如鋰、鈉或 鉀雙（二f基矽烷基）胺，及丁基鋰。 式⑶化α物，較佳為式（5_a)化合物或其鹽之轉化成式⑷ 化合物，較佳為式（4_a)化合物或其鹽，亦可如上文方法中 所述’於化合物⑷與⑶之混合物，較佳為化合物（4-a)與（5-a) 之混合物或其鹽上進行，如圖式3中所示。 137082 -29· 200938188
混合物 圖式3 段落 B.2.3.3 : 於進一步方面，本發明係關於一種製備式⑷化合物 ❹
(4) 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括
a)將式（5)化合物或其鹽， OH
(5) 其中R1為氫或氮保護基， 以OH-活化劑處理，以獲得式（11)化合物
(11) 137082 -30- 200938188 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與 b)使式（11)化合物或其鹽轉化成式（12)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；及 c)使式（12)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式⑷化合物。 〇 於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物
或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， © 該方法包括 a)將式（5-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基， 以OH-活化劑處理，以獲得式（ΙΙ-a)化合物 137082 -31 - 200938188
(ll-a) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與 b)使式（ll-a)化合物或其鹽轉化成式（12-a)化合物 R5 ❹
(12-a) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；及 c)使式（12-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式（4 a)化合物。
式（11)或（ll-a)化合物之_0R4基團之轉化成脫離基，係為 熟諸此藝者所習知之反應’例如，如在，”綜 合有機轉變：官能基製備法之指引"，第二版，wUey_vcH ❹ V，GmbH，細巾所料，㈣是如在其有關聯之章節中 者；例如’其可利用金屬幽化物達成，譬如鹼金屬函 =或驗土金㈣化物。於—項具體實施例中，金屬鹵化 物為例如破化鈉。 較佳脫離基為齒基，譬如淳基或硬基。 ^驟〇中，驗之較佳實例為胺驗，例如三乙胺。 化合物根據式(12)化合物㈣ 轉化成根據式（4)化合物，私 係於可改變幻身分之試劑存在广為式(“)化合物’ 進订。於一項具體實施例 137082 -32· 200938188 中，係將根據式（12-a)之化合物，其中R1 = Η，且R5 = I，以 鹼（例如三乙胺）與試劑二碳酸二-第三-丁酯處理，以獲得根 據式（4-a)之化合物，其中R1 = Boc。 段落 B.2.3.4 : 於進一步方面，本發明係關於一種製備式⑷化合物
或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括
a)使式（5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基， 轉化成式（12)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與 137082 -33- 200938188 b)使式（12)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式⑷化合物。 步驟a)本身亦為本發明之具體實施例。 於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物
⑴ (4-a) © 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 a)使式（5-a)化合物或其鹽，
〇 其中R1為氫或氮保護基， 轉化成式（12-a)化合物
πι (12-a) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與 b)使式（12-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式（4-a)化合物。 137082 -34- 200938188 式（5)或（5-a)化合物之羥基之轉化成脫離基，係為熟諳此 藝者所習知之反應，例如，如在Richard C. Larock，"綜合有機 轉變：官能基製備法之指引π，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000中所述者，特別是如在其有關聯之章節中所述者；例 如其可利用？卩113與12達成。 段落B.3 : 段落B.3.1 : 於另一方面，本發明係關於一種製備式⑷化合物
或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，
其包括將式⑺化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接 之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含 有一或多個雜原.子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3 至8個，譬如4至7個環原子， 137082 -35- 200938188 以還原劑處理’以獲得式（4)較佳為式（4-a)之化合物。於_ 項較佳具體實施例中’式⑺之起始化合物或其鹽係根據如 上文所定義之式（7_a)或其鹽；起始化合物更佳係根據如上 文所定義之式（7-b)或（7-c)或其鹽，起始化合物最佳係根據如 上文所定義之式（7七）或其鹽。 於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物
(4-a) 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式（7-a)化合物，
R1 (7-a) 3其J ’、中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基：方基、芳烷基、環烷基’或肋與尺7伴隨著彼等所連接 之氮—起形成環’此環可為飽和或不飽和，且可視情況含 有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3 至8個，譬如4至7個環原子， 以還原劑處理，謂得式㈣化合物。於—魏佳具體實 137082 -36- 200938188 施例中，式⑺之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之 式（7-b)或（7-c)或其鹽，較佳為式（7_b)。 較佳還原劑為氫化物，譬如鹼金屬硼氫化物，例如硼氫 化納删氫化鐘、删氫化鉀、爛氯化辦、三乙酿氧基爛氣 化鈉、硼氫化四曱基銨或三乙醢氧基硼氫化物，及鹼金屬 氮化物，例如氫化鐘銘、L_Selectride<s、K Selectride@、N setoride@ 或氫化二異丁基鋁。較佳還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉與 £化二異丁基銘；更佳為氫化二異丁基銘；最佳為在挪 中之氫化二異丁基鋁。反應較佳係在醚性溶劑中進行，譬 如THF、二甲氧基乙烷或二氧陸圜；溶劑較佳為thf。典型 上，反應可在-78至30 C下進行，較佳為_20至25°C，更佳為 15 至 25〇C。 段落B.3.2 : 於又另一項具體實施例中，如上文所定義之式⑺化合物 或其鹽，以還原劑’較佳以氫與過渡金屬觸媒（例如鈀觸媒） 〇 之處理，例如，如段落B.3.3中所述者，可導致如上文所定 義之式⑹化合物或其鹽，或可導致式（4)與⑹化合物之混合 物。 於又再另一項具體實施例中，如上文所定義之式（7 a)化 合物或其鹽，以還原劑之處理，係導致如上文所定義之式 (6-a)化合物或其鹽，或導致式（4_a)與（6_a)化合物之混合物。 段落B.3.3 : 於進一步具體實施例中，如上文所定義之式⑺化合物或 其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒之處理，可導 137082 •37- 200938188 致式⑼化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷美、芳某、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有二或多個 雜原子，譬如氮、氧或硫’而其中此環含有…個，譬如 4至7個環原子，或可導致式⑷與⑼化合物之混合物。 於又進-步具體實施例中，如上文所定義之式㈣化合 物或其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒之處理， 係導致式（9-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且如與!^7係獨立為烷基 '芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成％，此％可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子，誉如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原+。於—項具體實施財，式（9-aH匕合物或其 鹽係根據式（9-b)， 、 137082 -38· 200938188
(9-b) 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基 '芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮—起形 成％此3衣可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個
雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原子。於另一項具體實施例中，式㈣化合物或 其鹽係根據式（9_c)，
R1 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烧基、芳基、
芳T基、環烷基，或财與…伴隨著彼等所連接之氮一起形 成％，此核可為餘和或不飽和，且可視情況含有—或多個 雜原子’譬如氮、氧或硫，而其中此環含有…個，鐾如 4至7個環原子。 於一項㈣實施例中，式⑺化合物或其鹽，較佳為式㈣ 匕口物之還原作用係以氫’於過渡金屬觸媒存在下進行， 其中過渡金屬係選自週期表之第9或1G族。因此，過渡金屬 觸媒包括，如鈷(Co)、錢⑽)、銀⑻、錄㈣、鈀_及/或 ()此還原作用可於非均相或均相氫化條件下發生，較 137082 •39- 200938188 佳於非均相氫化條件下。特定言之，過渡金屬係選自Pt、 Pd或Ir;其中過渡金屬可視情況被例如硫或鉛中毒。經中毒 過渡金屬之實例為Pd(S)、Pd(Pb)或Pt(S)。特定言之’過渡金 屬觸媒包括在固態擔體上之過渡金屬。過渡金屬在固態擔 體上之裝填量為例如1%至10% w/w。固態擔體為例如碳、 金屬氧化物（例如氧化鋁、氧化锆、二氧化鈦或二氧化矽/ 氧化鋁）、硫酸鹽（例如硫酸鋇）或碳酸鹽（例如碳酸鈣與碳 酸鋇）。於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒可含有水，例 ® 如從0質量％至61質量％含量之水。 於一項具體實施例中，氫化作用係於鹼存在下進行，譬 如胺驗（例如三乙胺）或驗金屬驗（例如碳酸飽或碳酸卸）。 特定言之，過渡金屬為鈀，而固態擔體為例如碳、金屬 氧化物（例如氧化鋁、氧化錘、二氧化鈦或二氧化矽/氧化 鋁）、碳酸鹽（例如碳酸鈣與碳酸鋇）或硫酸鹽（例如硫酸 鋇）。 於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Pd觸媒，選自下 列組成之組群：於碳上之鈀，譬如1% Pd/C (例如1% Pd/C類 型 39)、3% Pd/C (例如 3% Pd/C 類型 39)、5% Pd/C (例如 5% Pd/C A401102-5 ' 5% Pd/C A401102 ' 5% Pd/C A109047 > 5% Pd/C A405028、5% Pd/C A405032、5% Pd/C A405038、5% Pd/C A503023、 5% Pd/C A503032、5% Pd/C A503038、5% Pd/C A102023、5% Pd/C A102038、5% Pd/C 類型 374、5% Pd/C 類型 398、5% Pd/C 類型 37、 5% Pd/C 類型 87L、5% Pd/C 類型 487、5% Pd/C 類型 39、5% Pd/C 類型394、5% Pd/C類型487 (粉末）、5% Pd/C類型472 (粉末）、 137082 -40- 200938188 5% Pd/C 類型 87L (粉末）、5% Pd/C 類型 5R394、5% Pd/C 類型 5R338 或 5% Pd(S)/C [例如 5% Pd(S)/C A103038])或 10% Pd/C (例如 10% Pd/C 類型 374、10% Pd/C 類型 394、10% Pd/C 類型 87L 或 10% Pd/C類型37);於氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/Al203 (例如5% Pd/Al2 03 A302084-5 或 5% Pd/Al2 03 A302011);於碳酸鈣上之鈀， 譬如 5% Pd/CaC03 (例如 5% Pd/CaC03 A303060 或 5% Pd/CaC03 類型 405)或 5% Pd(Pb)/CaC03(例如 5% Pd(Pb)/CaC03 A 305060);於二氧 化鈦上之鈀，譬如5% Pd/Ti02 (例如5% Pd/Ti02 C6944);於硫酸 〇 鋇上之鈀，譬如 5% Pd/BaS04 (例如 5% Pd/BaS〇4 A 308053);於氧 化锆上之鈀，譬如5% Pd/Zr02 (例如5% Pd/Zr02 C7140);及於二 氧化矽/氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/Si02/Al203(例如5% Pd/Si02/A1203 C7078 或 5% Pd/SiO2/Al2O3C7079);其係為市購可 得，例如得自 Johnson Matthey。 於另一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Pt觸媒，譬如 鉑 / 碳，例如 5% Pt/C (例如 5% Pt/C B103032、5% Pt/C B103018、 5% Pt/C B103014 ' 5% Pt/C B104032 ' 5% Pt/C B 501032 > 5% Pt/C B109032 或 5% Pt/C B501018)或 5% Pt(S)/C (例如 5% Pt(S)/C B106032);其係為市購可得，例如得自Johnson Matthey。 於另一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Ir觸媒，譬如 銥/碳，例如5% Ir/C (例如5% Ir/C C-7750)，或於碳酸鈣上， 例如5% Ir/CaC03 (例如5% Ir/CaC03類型30);其係為市購可得， 例如得自 Johnson Matthey。 典型上被採用於此方法中之過渡金屬觸媒對受質之量可 在1至75重量％之範圍内，較佳為10至50重量％，更佳為20 137082 -41 - 200938188 至50重量％。 可使用此項技藝中一般已知之溶劑。較佳溶劑為例如醇 溶劑（例如曱醇、乙醇或異丙醇）、峻溶劑（例如四氫p夫喃、 曱基四氫吱喃或四氫吱喃/水）、芳族溶劑（例如曱苯）或西旨 溶劑（例如醋酸乙S旨或醋酸異丙S旨）。於一項具體實施例中， 溶劑為乙醇或四氳吱喃。所採用溶劑之量可致使受質之濃 度在0.01至1 Μ之範圍内’譬如0·05 Μ，特別是αι至0.5 Μ或 0.1 至 0.3 Μ。 氫化作用通常係在20°C至100°C之溫度下進行，特別是25 °C 至 75°C，譬如：30°C 至 75°C，45°C 至 75t , 25°C 至 65。(：，或 25°C至55°C。所施加之氫壓力通常涵蓋範圍為i巴至40巴， 譬如3巴至30巴，特別是5巴至30巴，3巴至20巴，或3巴至 10巴。 於上文氫化反應中，立體化學可能具有重要性。因此，
另一項目的係為提供一種關於製造如上文所定義之根據式 (9-b)與（9-c)之化合物或其鹽之方法，其中根據式（9-b)之化合 物或其鹽對根據式（9-c)之化合物或其鹽之莫耳比為至少50 對50，特別是至少60對40，譬如至少71對29，特別是至少 82對18。特定言之，此項目的可利用過渡金屬觸媒達成， 譬如Pd或Pt觸媒；例如：鈀/碳，譬如5%Pd/C (例如5%Pd/C A401102-5 ' 5% Pd/C A401102 ' 5% Pd/C A109047 > 5% Pd/C
A503038、5% Pd/C A405028、5% Pd/C A405038、5% Pd/C A503023、 5% Pd/C A102023、5% Pd/C 類型 37、5% Pd/C 類型 39、5% Pd/C 類型 394、5% Pd/C 類型 87L)、5% Pd(S)/C [例如 5% Pd(S)/C 137082 •42- 200938188 A103038]、5% Pd/C 類型 5R394 或 5% Pd/C 類型 5R338)、10% Pd/C (例如 10% Pd/C 類型 394 或 10% Pd/C 類型 37)、1% Pd/C (例如 1% Pd/C類型39)或3% Pd/C (例如3% Pd/C類型39);於硫酸鋇上之 鈀，譬如 5% Pd/BaS04 (例如 5% Pd/BaS04 A308053);於氧化鋁上 之鈀，譬如 5% Pd/Al203(例如 5% Pd/Al2O3A302084-5);於碳酸 鈣上之鈀，譬如 5% Pd/CaC03 (例如 5% Pd/CaC03 A303060);於氧 化锆上之鈀，譬如5% Pd/Zr02(例如5% Pd/ZrO2C7140);或鉑/ 碳，例如 5% Pt/C (例如 5% Pt/C B103032、5% Pt/C B103018、5% Pt/C 〇 Β103014、5% Pt/C Β104032、5% Pt/CBb501032、5% Pt/C Β109032 或 5% Pt/C B501018)或 5% Pt(S)/C (例如 5% Pt(S)/C B106032);其係 為市購可得，例如得自Johnson Matthey。 因此，另一項目的係為提供一種關於製造如上文所定義 之根據式（9-b)與（9-c)之化合物或其鹽之方法，其中根據式 (9-c)之化合物或其鹽對根據式（9-b)之化合物或其鹽之莫耳 比為至少50對50，特別是至少67對33。特定言之，此項目 的可利用過渡金屬觸媒達成，譬如Pd或Pt觸媒；例如：鈀/ 碳，譬如 5% Pd/C (例如 5% Pd/C A401102-5、5% Pd/C A401102、 5% Pd/C A109047、5% Pd/C A405028、5% Pd/C A405032、5% Pd/C A405038'5% Pd/C A503023 > 5% Pd/C A503032 ' 5% Pd/C A102023 > 5% Pd/C A102038、5% Pd/C 類型 374、5% Pd/C 類型 398、5% Pd/C 類型 87L 或 5% Pd/C 類型 487)、10% Pd/C (例如 10% Pd/C 類型 87L) 或5% Pd(S)/C [例如5% Pd⑸/C A103038];於氧化鋁上之鈀，譬 如 5% Pd/Al203(例如 5% Pd/Al2O3A302084-5 或 5% Pd/Al203 A302011);於碳酸鈣上之鈀，譬如5% Pd/CaC03(例如5% 137082 -43- 200938188
Pd/CaC03 類型 405)或 5% Pd(Pb)/CaC03(例如 5% Pd(Pb)/CaC03A 305060);於二氧化鈦上之鈀，譬如5% Pd/Ti02 (例如5% Pd/Ti02 C6944);於二氧化矽/氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/Si02/Al203(例 如 5% Pd/Si02/A1203 C7078 或 5% Pd/Si02/Al2 03 C7079);或鉑 / 碳， 例如5% Pt/C (例如5% Pt/C B501018);其係為市購可得，例如 得自 Johnson Matthey。 段落B.3.4 : 於一項具體實施例中，如上文所定義之式⑺化合物或其 © 鹽，以還原劑，較佳以氫化物還原劑之處理，例如，如段 落B.3.1 中所述者，或如 J. Chem. Soc.，Perkin Trans 1，1996，（11), 1131中所述者，可導致式⑶化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基， 或可導致式⑷與⑶化合物之混合物。 於另一項具體實施例中，如上文所定義之式（7-a)化合物 或其鹽，以還原劑之處理，係導致如上文所定義之式（5-a) 化合物或其鹽，較佳為式（5-b)或其鹽，或導致式(4-a)與(5-a) 化合物之混合物，較佳為式（4-a)與（5-b)化合物之混合物。 段落B.3.5 : 於另一項具體實施例中，如上文所定義之式⑺化合物或 其鹽，以還原劑之處理，例如，如段落B.3.1至B.3.4中所定 137082 200938188
義者，可導致式（5)與⑹化合物之混合物或其鹽、式（5)與⑼ 化合物之混合物或其鹽、式⑹與（9)化合物之混合物或其鹽 或式（5)、（6)及（9)化合物之混合物或其鹽；其中各混合物可 進一步包含如上文所定義之式⑷化合物或其鹽。於一項較 佳具體實施例中，如上文所定義之式（7-a)化合物或其鹽， 以還原劑之處理，可導致式（5-a)與（6-a)化合物之混合物或其 鹽、式（5-a)與（9-a)化合物之混合物或其鹽、式（6-a)與（9-a)化 合物之混合物或其鹽或式（5-a)、（6-a)及（9-a)化合物之混合物 或其鹽；其中各混合物可進一步包含如上文所定義之式 (4-a)化合物或其鹽。 段落B.4 : 於另一方面，本發明係關於一種製備式⑷化合物或其鹽 之方法，
其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括使式⑼化合物或其鹽， R6
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 137082 -45- 200938188 芳烷基、環烷基，或肋與幻伴隨著彼等所連接之氮一起形 成環’此裱可為飽和或不飽和’且可視情況含有一或多個 雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，學如 4至7個環原子， ° 與四級化反應劑及鹼反應，以獲得式⑷化合物。 於項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物或其鹽之方法，
(4-a) 其中R1為氫或氮保護基， 该f法包括使式（9_a)化合物或其鹽
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成環’此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子’譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原子， 與四級化反應劑及鹼反應，以獲得式⑷化合物。 於另一方面，本發明係關於一種製備式（4)化合物或其鹽 137082 -46- 200938188 之方法，
其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 a)使式⑼化合物或其鹽，
R6
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子，譬如瓦、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原子， 與四級化反應劑反應，以獲得式（10)化合物或其鹽， R6 R10
其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳 烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成 137082 -47· 200938188 %，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜 原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4 至7個壞原子，z為鹵根（例如碘根、溴根、氯根）、烷基硫 酸根（例如甲基硫酸根）或磺醯基酯（例如三氟曱烷磺酸 酯），且R10為氫、烷基或芳基；與 b)使式（10)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式⑷化合物。
於一項較佳具體實施例中’本發明係關於一種製備式 (4-a)化合物或其鹽之方法，
4 ^式（9_a)化合物或其鹽
其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 (9-a) ，中為氫或氮保護基，且則㈣係獨立為烧基、芳基、 2基、㈣基’或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 雜2此％可為飽和或不飽和，且可視情況含有—或多個 4至7個产譬如氮' 氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 H主7個裱原子， 137082 -48- 200938188
其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳 烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成 ❹ ％，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜 原子’譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4 至7個％原子，Z_為鹵根（例如碘根、溴根、氯根）、烷基硫 酸根（例如曱基硫酸根）或磺醯基酯（例如三氟甲烷磺酸 酯），且R10為氫、烷基或芳基；與 b)使式（l〇-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式（4_a)化合物。 步驟a)與b)本身亦為本發明之較佳具體實施例。 四級化反應劑一詞係關於能夠使三級胺轉化成四級胺之 〇 4何作用劑，例如烧基鹵化物（譬如埃化曱烧、溴化曱烧、 氯化甲烧、氯乙烧、溴乙烧或峨化乙烧）、硫酸二烷酯（譬 'IL酉文一甲®曰）、石黃酸酯（譬如4-曱續醯基曱苯與三氟曱烧石黃 酸甲酯）或式（R1〇)3〇+Z-化合物，其中R10為烷基（譬如曱基 或乙基），且z-為四氟硼酸根或六氟磷酸根。烷基化試劑更 佳為硬化曱烷或硫酸二曱酯。 ;V驟b)中之較佳鹼為例如胺類’譬如三乙胺、峨咬、 =二@氮雙環并[5.4 〇]十一·7•稀（DBU)。亦較佳者為離子性 鹼g如鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸鉋）、 137082 -49- 200938188 鹼金屬氳化物（例如NaH)、鹼金屬碳酸氫鹽（例如NaHC〇3)。 鹼更佳為NaHC03。 使式⑼化合物轉化成式⑷化合物之反應係較佳為”逐步” ’其意義是⑼係被四級化，然後以鹼處理。 段落B.5 : 段落B.5.1 於^ 一方面，本發明係關於一種製備式（16)化合物
R1 (16) 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，Y為氡，且各咫係獨立為烷基、 方基、芳烷基（例如芊基）或乙醯基，或兩個R9 _起形成4 至7，I父佳為5至6員縮經環， 其包括將式⑺化合物， R6
氣八：其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基#方基、方烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接 氮起形成故，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含 137082 -50- 200938188 有-或多個雜原子’譬如氣、氧或硫， 至8個，譬如4至7個環原子， 此％含有3 以縮醛形成劑處理，以獲得式（16)化合物。 於一項較佳具體實施例中，本發 陶化合物， 利於—種製備式 R9
或其鹽之方法’其中R1為氫或氮保護基，γ為氧，且 係獨立為烧基、芳基、芳烧基（例如爷基）或乙酿基，咬兩 個R9—起形成4至7，較佳為5至6員縮醛環，
該方法包括將式（7-a)化合物， R6
，其鹽’其中R1為氫或氮保護基，且财與幻係獨立為烧基、 方基、方烷基、環烷基，或肋與扪伴隨著彼等所連接之氮 一起形成環’此環可為餘和或不飽和，且可視情況含有一 或多個雜原子’譬如氮、氧或硫’而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子， 以縮醛形成劑處理 以獲传式（16-a)化合物。於一項較佳具 137082 -51 - 200938188 體實施例中’式㈣之起始化合物或其鹽係根據如上文所 定義之式⑽或⑽或其鹽，較佳為式（7_b)。 文所 較佳”縮盤形成”劑為醇 ^子類（例如甲酵、乙醇、異丙 二醇（例如乙二醇、；1 3_丙- 丙一醇）或原甲酸三烷酯（例如原甲 酸二甲酯）。反應通常俜 、 T係於酸存在下進行，例如布 (譬如鹽酸、硫酸）或磺酸 _ 。4 T本叾《酸）。樹脂結合之酸 類譬如Amberlyst-15®亦為適當酸 遇田毆頬。其中藉以當場產生酸之
條件（例如氣化乙醯）亦為適當 w a夂較佳係以催化量使用。
較佳係使用礦酸，譬如酿，柄社A ^ 孤酸較佳係於醇存在下，較佳係 使用甲醇或乙醇。較佳'祕形成，，試劑之其他實例係描述 於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如RGM.WUts與 T· W· Greene, Greene 氏右嫩人}、彳口 碰 氏有機合成之保護基，，，第四版，Wiley，New
Jersey, 2007。
於#面’本發明係關於—種製備式（16)化合物
八中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、 芳基芳烷基（例如苄基）或乙醯基，或兩個R9 —起形成4 至7 ’較佳為5至6員硫代縮醛環， 其包括將式⑺化合物， 137082 -52- 200938188
j其鹽，中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烧基、 :基:讀基、環燒基’或R6與料隨著彼等所連接之氮 成裒此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一 〇《多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子， 以硫代縮路形成劑處理，以獲得式⑽化合物。 ；項奴佳具體貫施例中，本發明係關於一種製備式 (16-a)化合物，
❹ 或其鹽之方法’其中R1為氫或氮保護基，Y為硫且各奶 _立為烧基、芳基、芳烧基(例如节基)或乙酿基，或兩 個奶-起形成4至7,較佳為5至6員硫代縮齡環， 该方法包括將式（7-a)化合物， 137082 -53- 200938188 $
(7-a) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、 方基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮 、起形成％，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一 或夕個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， Θ 譬如4至7個環原子， t硫代縮㈣成劑處理，以獲得式（16a)化合物。於一項較 仏具體實施例中，式（7_a)之起始化合物或其鹽係根據如上 文所疋義之式（7b)或（7c)或其鹽，較佳為式（7七）。 車乂佳硫代縮醛形成”劑為硫醇類（例如甲硫醇、乙硫醇、 硫酚）或雙硫醇（例如u•乙烷雙硫醇、u_丙烷雙硫醇）。反 應通常係於酸存在下進行，例如布朗司特酸（譬如鹽酸）、 〇 路易士酸（譬如三氟化硼或四氯化鈦）或固體承載之酸（譬 如Amberlyst-15〇)。其中藉以當場產生酸之條件（例如硫化二 甲烷-漠複合物）亦為適合。酸較佳係以催化量使用。較佳， 硫代縮醛形成"試劑之其他實例係描述於例如標準參考著 作之有關聯章節中，譬如P· G. M. Wuts與T. w. Greenn咖 氏有機合成之保護基，，，第四版，wiley，New Jersey，2〇〇7。 段落B.5.2 : 於另一方面，本發明係關於一種製備式⑹化合物或其互 變異構物， 137082 •54- 200938188
(6) 或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括移除式（16)化合物或其鹽中之縮醛官能基 R9
❹ ❹ (16) 其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為烷基、 芳基、芳烷基（例如苄基）或乙醯基，或兩個R9 —起形成4 至7，較佳為5至6員縮醛環， 以獲得式⑹化合物。 於另一方面，本發明係關於一種製備式（6-a)化合物或其 互變異構物
⑴ (6-a) 或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括移除式（16-a)化合物或其鹽中之縮醛官能基 137082 -55- 200938188
R1 ❹ ❹ ::中R1:虱或氮保護基’ γ為氧，且各r9係獨立為烷基、 方基：¾烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9 —起形成4 至7，較佳為5至6員縮醛環， 以獲得式（6-a)化合物。 =於移除I®搭g能基之適當條件包括水解作用，例如使 於X存在下。適當酸類包括布朗司特酸（譬如鹽酸、 醋酸、三氟醋酸、草酸）、路易士酸（譬如三氯化鐵）、石黃酸 (譬如4-曱苯俩），或當場產生酸之條件（例如埃），如上文 定義。其他條件包括氫化作用（例如歐）[關於例如芳烧基， 譬如當R9為芳烷基時]或鹼(譬如氫氧化鈉或碳酸鉀[關於 ，]乙醯基縮醛’譬如當R9為乙醯基時，例如烷基乙醯 基[R9 = _C(=〇)烧基]，譬如子基乙醯基[R9 = -C(=0)CH3]。關 於移除祕宫能基之較佳作用劑之其他實例係描述於例如 標準參考著作之有關聯章節中，譬如P. G. M.馳與T. W.
Greene，”Greene氏有機合成之保護基"，第四版，_，n⑽ Jersey, 2007。 於另-方面，本發明係關於一種製備式⑹化合物或其互 變異構物， 137082 •56- 200938188
⑹ 或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括移除式（16)化合物或其鹽中之硫代縮醛官能基 R9
❹ ❹ (16) 其中R1為氳或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、 芳基、芳烷基（例如芊基）或乙醯基，或兩個R9 —起形成4 至7，較佳為5至6員硫代縮醛環， 以獲得式⑹化合物。 於另一方面，本發明係關於一種製備式（6-a)化合物或其 互變異構物，
R1 (6-a) 或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括移除式（16-a)化合物或其鹽中之硫代縮醛官能 基， 137082 -57- 200938188
R1 (16-a) 其中R1為氮或氣/疋j-盆u ^ 如 氣保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、 芳土芳烷基（例如苄基）或乙醯基，或兩個R9 —起形成4 至7 ’較佳為5至6員縮醛環， 以獲得式（6-a)化合物。 此爪代縮醛g忐基之移除較佳係經由以路易士酸處理或 藉由氧化作用進行。路易士酸（譬如過氯酸銀、三氣化鐵） 或氧化劑{譬如峨、2,3_二氯_5,6二氮基對_苯_叫）、過氧 化物 '[雙U氟乙醯氧基)埃基]苯或院基化劑（譬如峨化甲 烧：於水存在下)或汞(《)鹽(譬如二氯化汞、過氯酸汞、氧 化水）}。關於移除硫代縮經官能基之較佳作用劑之其他實 〇 例係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如R G. M. WUts與丁. W. G職e，”Greene氏有機合成之保護基，，第四版，
Wiley, New Jersey，2007。 ’ 段落C:式⑺化合物經由式（2)化合物之轉化成式⑴化合物 根據本發明，使如本文所定義之式⑺化合物轉化成如本 文所定義之式（1)化合物之方法係概述於圖式4中。 137082 •58- 200938188
R3
R3 〇 圖式4 因此’於另一方面，本菸 不^明係關於一種使如本文中 物轉化成如本―化合物心 a) 段落Β中之任一藉古、土 種方法，以使⑺轉化成（4)， b) 段落C‘l中之任一鍤士、冬 種方法’以使⑷轉化成（2)，及 c) 段落C.2中之任—接士 樘方法，以使⑵轉化成⑴。 ❹ 呈科—文者段落C1與c.2本身亦為本發明之較佳 具體貫施例。 段落C’l:式⑷化合物之開環作用 你於另—方面，本發明係、關於-種製備根據式⑵之化合 物， 137082 -59- 200938188
或其鹽之方法， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯 基，其包括使式⑷化合物
或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，與内醯胺開環作用劑反應，以獲 得式⑵化合物。 於一項較佳具體實施例中，係將式（4-a)化合物
(4-a) 或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，以内醯胺開環作用劑處理，以獲 得根據式（2-a)之化合物， 137082 -60- 200938188 或其鹽，
R1 (2-a) 其中R1與R2係互；i；日猫# & & 相獨立為虱或氮保護基 基。 且R3為缓基或西旨
内醯胺開環作用劑之實例為 氧化物（例如氫氧化鈉或氫氧化 :親核性鹼，譬如鹼金屬氫 鐘），中性化合物，譬如過 氧化氫（譬如鋰過氧化氫），及酸類。酸類為例如路易士或 布朗司特酸，礦酸，譬如硫酸、過氯酸及鹽酸，磺酸，譬 如對-曱苯磺酸，或聚合體結合之酸類，譬如Amberlyst@。鹽 酸較佳係作為内醯胺開環作用劑使用。酸類較佳係於水或 醇（譬如曱醇或乙醇）存在下使用。内醢胺開環作用劑可以
催化方式或以化學計量方式使用。内醯胺開環作用劑較佳 係以1至10當量之量使用。 段落C.2:式（2)化合物之還原作用 本發明主題係關於一種製備根據式⑴之化合物，
137082 •61 - 200938188 或其鹽之方法， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯 基，其包括使根據式（2)之化合物，
❹ 或其鹽還原， 其中R1與R2係互相獨立為氳或氮保護基，且R3為羧基或酯 基，以獲得式（1)化合物。特定言之，R3為羧基、乙酯或甲 酯。 較佳情況是，根據式（2-a)之化合物或其鹽，
其中Rl、R2及R3均如上文定義，係作為起始化合物使用。 若化合物（2-a)或其鹽係作為起始化合物使用，則可獲得根 據式（1-a) 137082 -62- 200938188
(l-a), ❹ 與式（1-b)之化合物
R1 (1-b) 或其鹽’其中R1、R2及R3均如上文定義。於一項較佳具體 實施例中，R1 =Boc及/或R2 = H。在另—項較佳具體實施 例中，R3 = C〇2H或COJt或C(V(羧酸根）。R3最佳= c〇2H。 特定言之，式⑴或（2)化合物，較佳為式（1_a)或（2_a)化合 物之基團R3係為C02H、C02Et或C02Me。 ❹ 於一項具體實施例中，根據式（1_a)或（1_b)之化合物之鹽係 在根據本發明所採用之條件下產生（例如R3 = c〇2_p然後， 可使此鹽視情況水解，而得自由態酸。較佳鹽為具有驗金 屬（Li、Na、K)或胺類（例如二異丙基乙胺、三乙胺）者。 、於一項較佳具體實施例中，式（2)化合物或其鹽，較佳為 式㈣化合物之還原作用係以a，於過渡金屬觸媒存在 下，較佳於包含有機金屬錯合物與對掌性配位體之 屬觸媒存在下谁耔 β 卜進仃。還原作用可於非均相或均相氫化條件 137082 -63- 200938188 下’較佳於均相氫化條件下發生。於一項具體實施例中， 非均相或均相氫化作用係於鹼存在下進行，譬如胺鹼（例如 二乙、iPr^EtN或1,4-二氮雙環并[2 2 2]辛烷）或鹼金屬鹼（例 如LiOH、NaOH或KOH)。於一項具體實施例中，非均相氫化 作用係於鹼金屬存在下進行，特別是在醇溶劑（例如iPr〇H、 OH MeOH)中，例如在乙醇中之K〇H。於進一步具體實
施例中’氫化作帛’特別是均相氯化作用，係於酸存在下 進行，言如甲燒續酸或四氟爛酸。 一 -般而t，非均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進 行，其中過渡金屬係選自週期表之第9或職。因此，過渡 金屬觸媒包括例如姑(Co)、姥⑽)、銀⑻、錄_、把_ 及/或翻⑻。特定言之，過渡金屬觸媒為固態擔體( 項具體實施射，過渡金屬觸媒為 化作用係通常在溶劑中進行，譬如鱗溶劑(例如 Ο醇戈甲曰广劑(例如醋酸異丙酯)或醇溶劑(例如異丙醇、乙 酵^甲醇），·特別是醋酸異丙醋與乙醇。、丙醇乙 一般而言，均相氫化作用係於過 其中過渡金屬係選自週期表之第7、：:存在下進行， 金屬觸媒包括例如過渡金屬短_、鍊_°因此，過渡 _、峰)、銘(C。)、錢⑽)及/或銀⑻。）、鐵㈣、釘 於-項較佳具體實施例中，過渡金屬 錯合物與對掌性配位體。 '匕3有機金屬 有機金屬錯合物包含選 週期表第7、8或9族之過渡金 137082 200938188 屬，例如過渡金屬姥、银或釕，特別是鍵或釕。包含铑之 有機金屬錯合物係特別適合。 有機金屬錯合物可包含單一過渡金屬原子。在較佳具體 實施例中，錯合物可包含兩個或多個過渡金屬原子，視情 況包含金屬-金屬鍵。於一項較佳具體實施例中，兩個金屬 原子係經由兩個鹵化物橋接。一般而言，有機金屬錯合物 包含一或多個過渡金屬原子與適當非對掌性配位體。 關於有機金屬錯合物之適當非對掌性配位體係通常為σ © -供體配位體、σ -供體/7Γ -受體配位體或（7，；Γ -供體/7Γ -受體 配位體。關於適當非對掌性配位體之實例係為其中尤其是 一氧化碳、函化物（例如Cl、I或Br)、膦[例如三環己基膦 (PCy3)]、烯基類（例如cod、nbd、2-metallyl)、炔基類、芳基 類（例如吡啶、苯、對曱基異丙基苯）、羰基化物（例如acac、 三氟醋酸鹽或二曱基曱醯胺）及其混合物。 關於有機金屬錯合物之較佳非對掌性配位體之實例為： 正宿二稀（nbd)、環辛二烯（cod)、p比0定（pyr)、異丙基甲苯，
Q 特別是對曱基異丙基苯與碘化物。 關於有機金屬錯合物之實例為：釕有機金屬錯合物，譬 如[Rul2(對甲基異丙基苯）]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2]或 [Ru(cod)(OOCCF3)2];铑有機金屬錯合物，譬如[Rh(nbd)2BF4] 或[Rh(cod)2]BF4 ;或銥有機金屬錯合物，譬如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl、 [Ir(cod)2]BArF 或[Ir(cod)2Cl]2 ;特別是[Ru(cod)(2-metallyl)2]、 [Ru(cod)(OOCCF3)2]或[Rul2(對曱基異丙基苯）]2 ;特別是 [Rh(NBD)2]BF4、[Ru(COD)(OOCCF3)2]或[RuC12(對甲基異丙基 137082 -65- 200938188 苯）2] 於一項具體實施例中，有機金屬錯合物為[Rh(nbd)2]BF4{= 雙（正蓓二烯）铑（I)四氟硼酸鹽}。 於另一項具體實施例中，有機金屬錯合物為[Rul2(對甲基
般而。，對軍性配位體” 一詞包括任何配位體，其係 適合用以建立對掌性有機金屬錯合物，且其包含對掌中心。 過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體。對掌 性配位體包括例如對掌性膦及/或對掌性二環戊二烯鐵。特 疋5之，對掌性二環戊二烯鐵包含Cp (環戊二烯基）部份基 團，其係被對掌性基團譬如對掌性胺、對掌性膦或對掌性 烧基取代，例如，如本文中所示者。 在第一項具體實施例中，式（2-a)化合物或其鹽之還原作 用係提供包含根據式（Ι-a)與（ΐ-b)之化合物或其鹽之組合 物，其中根據式（Ι-a)之化合物或其鹽對根據式（l b)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少8〇對20，更佳 為至少96對4，最佳為至少99對1。 於一項具體實施例中’過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合 物與對掌性配位體，譬如Fenphos配位體、josiph〇s配位體、 Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、磷烷配 137082 -66, 200938188 位體、非向性異構物配位體、BoPhoz配位體、QUINAPHOS 配位體或其混合物；特定言之，對掌性配位體係選自下列 組成之組群：Fenphos配位體、Josiphos配位體、Mandyphos配 位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、填烧配位體、非向 性異構物配位體或其混合物。
Josiphos 配位體、Walphos 配位體、Taniaphos 配位體、Mandyphos 配位體、Fenphos配位體、填烧配位體、非向性異構物配位 體及BoPhoz配位體係具有下式：
Josiphos ·
Taniaphos ·
137082 -67- 200938188
Fenphos
H
R， P、
RM 或 R'\ p
非向性異構物：
Me〇x MeO pr2
Or
PR 2 磷烷：
其中 R、R'及 RM 係例如於 W02006/003196, EP-B1-612758, W02006/ 017045, W02006/117369, W02007/116081, W02006/075166, W02008/ 101868, W02006/117369, W02004/099226, EP0967015, W02004099226, EP0967015, Chem. Eur. J., 2002, 8, 843, W02005/108409, W02005/ 056568, EP1582527, US5171892, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518, WO9315091, EP398132, EP646590, W09521151, EP612758, EP564406, W02002/002578, Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029 及其中引述之參考 資料中所述，且特別是如本文實例中所示。 137082 -68- 200938188
BoPhoz ' 8 R9 r8、n'p、r9 PPh2 1 T^PPh2 Fe Fe R-BoPhoz S-BoPhoz 其中 R8 與 R9 係例如於 _· Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Mackenzie, E. B. ； Large, S. E. Org. Lett. 2002, 4, 2421 ； Boaz, N. W. ； Debenham, S. D. ； Large, S. E. ； Moore, Μ. K. Tetrahedron ： Asymmetry 2003, 14, 3575 ； 〇 Jia, X. > Li, X. ； Lam, W. S. ； Kok, S. H. L. ； Xu, L. ； Lu, G. ； Yeung, C.-H.； Chan, A. S. C. reira/iei/Twi ·’ 2004, 2273 及 Boaz, N. W_ ;
Large, S. E. ； Ponasik, J. A., Jr. ； Moore, Μ. K. ； Barnette, T. ； Nottingham, W. D. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 472 ； Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029中所述者。特定言之，R8與R9為： R8 = Me 5 R9 = Ph (= MeBoPhoz)； R8 = Me ’ R9 =對-鼠苯基(=對_氣苯基_MeBoPhoz); R8= Me，R9= 3,5-二氟苯基（=3 5_F2C6H3_MeB〇ph〇z); R8= Bn，R9= 3,5-二氟苯基（=3 5_F2C6H3_BnB〇ph〇z); R8= Me » R9= (R)-binol {= (R)-BINOL-MeBoPhoz}； R8= Me，R9= (S)-binol {=⑶_BIN〇L_MeB〇p_ ; R8 = Me，R9 =對-CF3 笨基(=對 _Cf3 苯基 _MeB〇ph〇z); R8 = Bn > R9 = Ph (= Bn-B〇Ph〇z); R8=Me ’ R9=環己基(=Cy遍〇ρ_; R8 = Me ’ R -對-氟笨基對 _F MeB〇ph〇z广 心⑸-苯乙基，lPh{⑶_苯乙基_B〇ph〇z}; 137082 -69 - 200938188 R8= (R)-苯乙基，R9= Ph {(S)-苯乙基-BoPhoz}; R8= (S)-苯乙基，R9= Me {(S)-苯乙基-MeBoPhoz};及 R8= (R)-苯乙基，R9= Me {(R)-苯乙基-MeBoPhoz}; 其中BINOL係意謂2,2’-二羥基-Ι,Γ-聯莕。 (R) -N-甲基-N-二苯基膦基-l-[(S)-2-二苯基膦基）二環戊二烯 鐵基]乙胺（=(R)MeBoPhoz) (S) -N-甲基-N-二苯基膦基-l-[(R)-2-(二苯基膦基）二環戊二烯 鐵基]乙胺（=(S)MeBoPhoz) 1-(R)-N-二（3,5-二氟笨基）膦-N-芊基-1-[(S)-二苯基膦基]二環 戊二烯鐵基]乙胺=(R)-3,5-F2C6H3-BnBoPhoz 1-(R)-N-二環己基膦-N-曱基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯 鐵基]乙胺=(R)-Cy-MeBoPhoz 1-(R)-N-二苯基膦基-N-[(R)-1-苯基乙基]-l-[(S)-2-二笨基膦基] 二環戊二烯鐵基乙胺=(R)-苯乙基-(R)-BoPhoz 1-(R)-N-二苯基膦基-N-[(R)-1-苯基乙基]_i_[(R)-2-二苯基膦基] 二環戊二烯鐵基乙胺=(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz 1-(R)-N-二（4-氟苯基）膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二 烯鐵基]乙胺=(R)-4-F-C6h4-MeBoPhoz 1-(R)-N-二[(R)-l-苯基乙基]-N-曱基-l-[(s)_二苯基膦基]二環 戍·一稀鐵基]乙胺=(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz l-(R)-N-[(R)-2,2·-二羥基-1,1’-聯莕，二苯基]_N_ 曱基 _H(S)-二苯 基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=：(R^BiNOL-O^-MeBoPhoz l-(R)-N-[(S)-2,2'-二羥基-1，Γ-聯莕，二茬基]_N_甲基小[⑸_二苯 基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺= 137082 •70- 200938188 1-(R)-N-二（4-氟苯基）膦-N-甲基-1-[(S)-二笨基膦基]二環戊二 烯鐵基]乙胺=(R)-對-F-MeBoPhoz QUINAPHOS配位體係具有下式：
其中 R 與 R'係例如於 G. Francio, F. Faraone，W. Leitner，Angew. Chem. Int. Ed·, 39, 1428 (2000)，39, 1428 ; Chem. Rev” 2003, 103 (8)，3029 中 所述，例如R為Ph，且R'為莕基。特定言之，適當QUINAPHOS 配位體為例如（Ra,Sc)-lNp-QUINAPHOS 或（Sa，Rc)-lNp-QUINAPHOS ° 適當對掌性配位體之實例為：
Mandyphos配位體之實例·· SbM002-1: SL-M003-1:
SL-M010-1: SL-M009-1:
137082 -71 - 200938188 SL-M012-1:
SL-M004-2: OMe
SL-M001-1:
(<2R，aR)-2,2·-雙（α-Ν，Ν-二甲胺基苯基甲基）-(S，S)-l，r-雙（二苯 基膦基）二環戊二浠鐵(=Mandyphos SL-M001-1) (aR，aR)-2,2·-雙 〇N，N-二曱胺基苯基甲基）-(S，S)-l，r-雙（二環 己基膦基）二環戊二烯鐵（=Mandyphos SL-M002-1) (成,成)-2,2’-雙（α-Ν,Ν-二甲胺基苯基甲基）-(S,S)-l,r-雙-[二（雙 -(3,5-三氟曱基）苯基）-膦基]二環戊二烯鐵（=Mandyphos SL-M003-1) (欣，冰)-2,2’-雙（〇:-?^-二曱胺基笨基甲基)-(5,5)-1，1|-雙[二（3,5-一甲基_4-甲氧本基）鱗基]·一 ％戊二稀鐵（=Mandyphos SL-M004-1) (〇5,〇;8)-2,2'-雙（(2-1^，1^-二甲胺基苯基甲基）-(尺，1^)_1，1|_雙[二（3,5- 137082 -72- 200938188 二曱基-4-曱氧苯基）膦基]二環戊二烯鐵（=Mandyphos SL-M004-2) (成,派)-2,2匕雙（〇^3-二甲胺基苯基曱基）-(3,5)-1,[-雙[二（3,5-二甲基笨基）膦基]二環戊二烯鐵（=Mandyphos SL-M009-1) (1民1’尺)-1，1’-雙[雙（3,5-第三-丁基-4-甲氧苯基）膦基]-2,2'-雙 [(R)-(二甲胺基）苯基曱基]二環戊二烯鐵（=Mandyphos SL-M010-1) (aR,aR)-2,2’-雙（α-Ν,Ν-二甲胺基苯基甲基）-(S，S)-l，l'-雙[二-(2- 〇 甲基苯基）膦基]-二環戊二烯鐵（=Mandyphos SL-M012-1)
Josiphos配位體之實例： SL-J002-1: SL-J003-1:
137082 -73- 200938188 SLJ302-1: SL-J013-1:
cf3 SL-J505-1:
SL-J005-2:
137082 -74- 200938188 SL-J504-1: SL-J403-1:
SL-J408-1: SL-J430-1：
SL-J431-1: SL-J505-2:
SL-J506-1: SL-J503-1:
137082 -75- 200938188 SL-J504-2: SL-J005-1：
(R)-l-[⑸-2-二苯基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁 基膦（=Josiphos SL-J002-1) Ο
(R) -l-[(S)-2-二環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二環己基 膦（=Josiphos SL-J003-1) (RH-[(S)-2-(二苯基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二（3,5-二曱 苯基）膦（=Josiphos SL-J005-1) (S) -l-[(R)-2-(二笨基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二（3,5-二甲 苯基）膦（=Josiphos SL-J005-2) (RH_[⑸-2-二-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-膦基）二環戊二烯鐵 基]乙基二環己基膦（=Josiphos SL-J006-1) (S)-l-[(S)-2-二-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-膦基）二環戊二烯鐵 基]乙基—環己基膦（=josiph〇s SL-J006-2) (R)-l-[(S)-2-二-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）_膦基）_二環戊二烯鐵 基]乙基二（3,5·二曱基苯基)膦（=Josiphos SL-J008-1) (R)-1-[(S)_2-二環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二_第三-丁基膦（=Josiphos SL-J009-1) 〇^1邮)-2-二（4-三氟曱基苯基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基 一-第二-丁基膦（=Josiphos SL-J011-1) (R)-l-[(SP)-2-[雙（4_曱氧基_3,5_二甲基苯基）麟基]二環戊二烯 137082 -76- 200938188 鐵基}乙基二-第三-丁基膦（=Josiphos SL-J013-1) (R)-l-[(S)-2-雙（2-曱基笨基）膦基）二環戊二稀鐵基]乙基二 (第三-丁基）-膦（=Josiphos SL-J211-1) (R)-l-[(S)-2-二乙基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二（第三_丁 基)-膦（=Josiphos SL-J301-1) (R)-l-[(S)-2-二-乙基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二-(2_曱基 苯基）膦（=Josiphos SL-J302-1) (R)-l-[(S)-2-雙(4-三氟甲基苯基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基 雙(4-二氟甲基）-膦（=Josiphos SL-J403-1) (R)-l-[(S)-2-雙（3,5-二甲基苯基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基 雙（3,5-一 曱基苯基）-膊（=Josiphos SL-J408-1) (R)-l-[(S)-2-雙（3,5-二甲基苯基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基 雙[雙-(3,5-三氟-曱基）苯基]-膦Josiphos SL_j4i2—l) (R)-l-[(S)-2-雙（2-甲氧苯基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（2_ 曱氧苯基）-膦（=Josiphos SL-J430-1) (R)-l-[⑸-2-雙（2-異丙氧基笨基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基 雙（3,5-一 甲基苯基）-膦（=josiph〇s SL-J431-1) (R)-l-[(S)-2-二（第三_丁基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（3,5_ 二曱基苯基）-膦（=j0Siph0S SL-J501-1) (R)-l_[(S)-2-二乙基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（2_甲基苯 基）_膦（=Josiphos SL-J503-1) (R) -l-[(S)-2-環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（2_甲基苯 基）-膦（=Josiphos SL-J504-1) (S) _l-[(R)-2-環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（2_甲基苯 137082 •77· 200938188 基）-膦（=Josiphos SL-J504-2) (R) -l-[(S)-2-二-第三-丁基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二環 己基膦（=Josiphos SL-J505-1) (S) -l-[(R)-2-二（第三-丁基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（2-甲基苯基）-膦（=Josiphos SL-J505-2) (R)-l-[(S)-2-二（第三-丁基）膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（4- 三氟甲基）-膦（=Josiphos SL-J506-1)
Walphos配位體之實例： SL-W008-1: SL-W001-1:
137082 -78- 200938188 SL-W009-1: SL-W012-1:
❹ (R) -l-[(R)-2-(2·-二苯基膦基苯基）二環戊二烯鐵基]乙基二 (雙-3,5-三氟曱基苯基)膦（=Walphos SL-W001-1) ❹ (S) -l-[(S)-2-(2.-二苯基膦基苯基）二環戊二烯鐵基]乙基二（雙 -3,5-三氟甲基苯基）膦（=界&也11〇8 31^\¥001-2) (R)-l-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基）二環戊二烯鐵基]乙基二環 己基膦（=Walphos SL-W003-1) (尺)-1-[(11)-2-{2’-二（3,5-二曱基-4-甲氧苯基）-膦基苯基}二環戍 二烯鐵基]乙基二（雙-3,5-三氟曱基苯基）膦（=Walphos SL-W005-1) (R)-l-[(R)-2-(2'-二苯基膦基笨基）二環戊二稀鐵基]乙基二 (3,5-二甲苯基）膦（=Walphos SL-W006-1) (R)-l-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基）二環戊二烯鐵基]乙基二 137082 •79- 200938188 (雙-(3,5-三氟甲基）-苯基）-膦（=Walphos SL-W008-1) (S)-l-[(S)-2-(2’-二環己基膦基苯基）二環戊二烯鐵基]乙基二 (雙-(3,5-三氟甲基）-苯基）-膦（=1^1?11〇8 51^\¥008-2) (R)-l-[(R)-2-(2.-二-(3,5-二曱笨基）膦基苯基）-二環戊二烯鐵 基]乙基二（3,5-二曱苯基）膦（=Walphos SL-W009-1) (R)-l-[(R)-2-(2’_(二苯基膦基苯基）二環戊二烯鐵基]乙基二 (第三-丁基）-膦（=Walphos SL-W012-1) (R)-l-{(R)-2-[4’,5’-二甲氧基-2'-(二苯基膦基）笨基]二環戊二烯 〇 鐵基}乙基二（雙-(3,5-三氟曱基）苯基）-膦（=Walphos SL-W021-1) (R)-l-KR)-2-[2L雙（2-曱氧苯基）膦基苯基]二環戊二烯鐵基} 乙基二（雙-(3,5-三氟-甲基）苯基）-膦（=Walphos SL-W024-1)
Fenphos配位體之實例： SL-F131-1: SLF132-1
137082 80- 200938188 SL-F135-1:
SL-F355-1:
SL-F055-1:
SL-F356-1:
(R)-(S)-l-(二曱胺基-乙-1-基）-2-二呋喃基膦基-3-二苯基膦基 -二環戊二烯鐵（=Fenphos SL-F055-1) (R)-(S)-l-(二曱胺基-乙-1-基）-2-二乙基膦基-3-雙（2-曱氧苯 基）-膦基-二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F056-1) (11)-(3)-1-(二甲胺基-乙-1-基）-2-雙（3,5-二甲基-4-甲氧苯基）膦 基-3-二環己基膦基-二環戊二烯鐵（=Fenphos SL-F061-1) (R)-(S)-l-(二曱胺基-乙-1-基）-2-雙（4-三氟曱基苯基）膦基-3-二 環己基膦基-二環戊二烯鐵（=Fenphos SL-F062-1) 137082 -81 - 200938188 (RC)-(SP)-(Se)-U，-雙[2-d-N，N-二甲胺基乙基）-1-二環戊二烯鐵 基]苯基膦基二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F131-1) (Rc)-(Sp)-(Se)-l-{[2-(l-N，N-二甲胺基乙基）-1-二環戊二烯鐵基] 苯基膦基}-2-{[2-(1-Ν，Ν-二甲胺基乙基）-1_二環戊二婦鐵基]異 丙基膦基}二環戊二烯鐵（=FeI1Phos SL-F132·1) (RcHSp)-(Se)-l-{[2-(l-N,N-二甲胺基乙基）-1_二環戊二烯鐵基] 苯基膦基}-2-{[2-(1-Ν，Ν-二甲胺基乙基）-1-二環戊二烯鐵基]環 己基膦基丨二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F133-1) 〇 (Rc)-(Sp)-(Se)-l，r-雙[2-(1-Ν，Ν-二甲胺基乙基）-1-二環戊二烯鐵 基]環己基膦基二環戊二烯鐵（=Fenphos SL-F134-1) (Rc)-(Sp)-(Se)-l，l，-雙[2-(1-Ν，Ν-二甲胺基乙基）小二環戊二烯鐵 基]異丙基膦基二環戊二烯鐵（=Fenphos SL-F135-1) (Rc)-(Sp)-(Se)-l-{[2-(l-N，N-二甲胺基乙基）小二環戊二烯鐵基] 苯基膦基}-1、{二[雙-(3,5-三氟甲基）苯基]-膦基}二環戊二烯鐵 (=Fenphos SL-F355-1) (Rc)-(Sp)-(Se)-l-{[2-(l-N,N-二甲胺基乙基）小二環戍二烯鐵基] ◎ 苯基膦基}-Γ-(二環己基膦基）二環戊二烯鐵（=Feriphos SL-F356-1) (Rc)-(Sp)-(Se)-l-{[2-(l-N,N-二甲胺基乙基）小二環戊二稀鐵基] 環己基膦基卜1、-(二環己基膦基）二環戊二烯鐵（=Fenph〇S SL-F365-1) 非向性異構物配位體之實例： 137082 -82- 200938188
SL-A116-2: SL-A101-1:
(R)-(+)-(6,6i-二甲氧基聯苯基_2,2，_二基）_雙（二苯膦）（=非向 性異構物SL-A101-1) r虱基聯本基_2,2，_二基）_雙[雙（3,5_二_第三-丁基 -4-甲氧苯基)膦)(=非向性異構物SL A1_ " (S)-(6方-二甲氧基聯苯基·2 + 土以基）雙（二異丙基膦 性異構物SL-A116-2)
(R)-(6,6 -一甲氧基聯苯基_2,2，_ -性異構物SL-A118-1) 基）雙（一環丁基膦）（=非向
Taniaphos配位體之實例： SL-T001-1:
δί^Τ〇21-2:
137082 83 200938188 SL-T003-1: SL-T001-2：
Q
(IS)-二苯基膦基-2-[(R)- 〇KN，N-二甲胺基）-鄰-二苯基膦基苯 基）_ 曱基]二環戊二浠鐵（=Taniaphos SL-T001-1) (1R)-二苯基膦基-2-[(S)- α:-(Ν，Ν-二曱胺基）-鄰-二苯基膦基笨 基）-曱基]二環戊二烯鐵（=TaniaPhos SL_T001_2) 迟)-1-雙（4-甲氧基-3,5-二甲基苯基）膦基-2-{(11)-(二甲胺 基）-[2-(雙（4-曱氧基-3,5-二曱基苯基）膦基）苯基]曱基}二環戊 二烯鐵（=Taniaphos SL-T003-1) (s)-l-二苯基膦基-2-[(S)-羥基-[2-(二苯基膦基）苯基]甲基]二 環戊二稀鐵（=Taniaphos SL-T021-2) 磷烷配位體之實例： SL-P051-1： SL-P005-1 ：
SLP104-2 SL-P102-1
2-[(2’R，5’R)-2、，5、-二曱基石粦烧基]-1-[(R)-二苯基膦基]二環戊二 烯鐵（=磷烷SL-P051-1) 1，2-雙[(2S，5S)-2,5-二曱基磷烷基]乙烷（=磷烷 SL-P104-2) 137082 -84- 200938188 1，2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷烷基]苯（=磷烷 SL-P102-1) 氓凡11,11)-2,3-雙（2,5-二曱基-磷烷基）苯并[13>塞吩（=磷烷 SL-P005-1) 關於其他適當對掌性配位體之實例為：
(S)-C4-TunaPhos:
(R)-(+)-BINAP:
SL-M040-2:
SL-A132-2:
SL-AOOM:
SL-M036-2:
(S)-(6,6’_二甲基聯苯基-2，T-二基）雙（二環己基膦）（=非向性 異構物 SL-A132-2)。 137082 -85- 200938188 其他適當配位體為如下文所定義之BDPP配位體，特別是 (S，S)-BDPP。 配位體（S)-C4-TunaPhos 之製備係描述於 J. Org. Chem.，2000, 65, 6223 (實例4)中。配位體（R)-(+)-BINAP可購自商業來源，譬如 Aldrich。BoPhoz 與 QUINAPHOS 配位體可市講得自 Johnson Matthey pic (London, United Kingdom) 〇所有其他上文所提及之配 位體（Mandyphos、Josiphos、Walphos 等）可市購得自 Solvias AG (Basel, Switzerland)。 〇 特定言之，適當對掌性配位體為例如： SL-M004-1、SL-M004-2、SL-M002-1、SL-M003-1、SL-M009-1、 SL-M0010-1、SL-M012-1、SL-J005-1、SL-J505-1、SL-J005-2、 SL-J008-1、SL-J009-1、SL-J013-1、SL-J211-卜 SL-J301-1、SL-J403-1、 SL-J408-1 ' SL-J412-1 ' SL-J430-1 ' SL-J431-1 ' SL-J501-1 > SL-J503-1 > SL-J504-1、SL-J505-2、SL-J506-1、SL-F131-1、SL-F132-1、SL-F133-1、 SL-F134-1、SL-F135-卜 SL-F355-1、SL-F356-1、SL-F365-1、SL-T001-1 、SL-T001-2、SL-T003-1、SL-T021-2、（S，S)-BDPP、（R)-MeBoPhoz、
Q (S)-MeBoPhoz、（R)-3,5-F2C6H3-BnBoPhoz、（R)-Cy-MeBoPhoz、（R)-苯乙基-(R)-BoPhoz、（R)-苯乙基-(S)-BoPhoz、SL-W001-1、 SL-W005-1、SL-W009-1、SL-W012-1、SL-W024-1、SL-W008-1、 SL-A101-1、SL-A109-1、SL-A109-2、SL-A118-1、SL-A116-2、 SL-A132-2 ' SL-P102-1、SL-P005-1、SL-P104-2、（Ra，Sc)lNp-QUINAPHOS}及 / 或（Sa ,RC )lNp-QUINAPHOS}， 特別適合對掌性配位體為例如： (R)-Cy-MeBoPhoz ; (R)-苯乙基-(S)-BoPhoz ; SL-A101-1 ; SL-A109-2 ; 137082 -86- 200938188 SL-A116-2； SL-A118-1； SL-A132-2； SL-F131-1； SL-F132-1； SL-F133-1 ； SL-F134-1 ； SL-F135-1 ； SL-F355-1 ； SL-F356-1 ； SL-F365-1 ； SL-J005-2 ； SL-J505-1 ； SL-J008-1 ； SL-J013-1 ； SL-J301-1 ； SL-J403-1 ； SL-J408-1 ； SL-J430-1； SL-J431-1； SL-J501-1 ； SL-J504-1 ； SL-J504-2 ； SL-J505-2 ； SL-J506-1 ； SL-M002-1 ； SL-M003-1 ； SL-M004-1 ； SL-M009-1 ； SL-M010-1； SL-P051-1； SL-T001-1 ； SL-T001-2； SL-T003-1； SL-T021-2； (S,S)-BDPP ； SL-W001-1 ； SL-W005-1 ； SL-W008-1 ； SL-W008-2 ； SL-W009-1 ; SL-W012-1 ; SL-W021-1 ;及 / 或 SL-W024-1。 〇 其他特別適合配位體為例如： SL-A101-1 ； SL-F131-1 ； SL-F132-1 ； SL-F356-1 ； SL-J505-1 ； SL-J008-1 ； SL-J504-2 ； SL-J505-2 ； SL-M010-1 ; SL-P051-1 ; (S’S)-BDPP ; SL-W001-1 ； SL-W005-1 ； SL-W008-1 ； SL-W009-1 ； SL-W012-1 ； SL-W021-1 有機金屬錯合物與對掌性配位體之適當組合為例如： - 姥有機金屬錯合物與Fenphos、Walphos、Josiphos或 石粦烧配位體；特別是[Rh(nbd)2]BF4與Fenphos、 ❹
Walphos 、Josiphos 或 PhanePhos 配位體；譬如 Rh(nbd)2]BF4 與 SL-W005-1、SL-W008-1、SL-F356-1、 SL-J008-1、SL-P051-1、SL-W009-1、SL-W001-1、 SL-W012-1、SL-W021-1、SL-J505-2 或 SL-J504-2 ;特別 是 Rh(nbd)2]BF4 與 SL-W008-1、SL-J008-1、SL-P051-1、 SL-J505-2 或 SL-J504-2 ; - 釕有機金屬錯合物與非向性異構物、Mandyphos或 Fenphos配位體；特別是[Rul2(對曱基異丙基苯)]2、 137082 -87- 200938188 [Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]與非向性異 構物、Mandyphos、BDPP、Josiphos 或 Fenphos 配位體； 譬如[Rul2(對甲基異丙基苯）]2、[Ru(cod)(2-metallyl)2] 或[Ru(cod)(OOCCF3)2]與 SL-A101-1 、SL-M010-1 、 (S，S)-BDPP、SL-J505-1、SL-F131-1、SL-F132-1 或 SL-F134-1 ;或 - 銥有機金屬錯合物與Fenphos、Walphos或Josiphos配 位體；特別是[Ir(cod)Cl]2 與 Fenphos、Walphos 或 Josiphos © 配位體；譬如[Ir(cod)Cl]2 與 SL-F356-1、SL-W024-1 或 SL-J504-1。 當使用此等組合時，式（2-a)化合物或其鹽之還原作用係 提供包含根據式（Ι-a)與（1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中 根據式（Ι-a)之化合物或其鹽對根據式（1七）之化合物或其鹽 之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少 96對4，最佳為至少99對1。 在第二項具體實施例中，式（2-a)化合物或其鹽之還原作 ❹ 用係提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組合 物，其中根據式（1-b)之化合物或其鹽對根據式（Ι-a)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳 為至少91對9。 於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合 物與對掌性配位體，譬如Fenphos配位體、Josiphos配位體、 Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、磷烷、 非向性異構物配位體、BoPhoz配位體、QUINAPHOS配位體或 137082 ' 88 · 200938188 其混合物；特定言之，對掌性配位體係選自下列組成之組 群：Josiphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、 Taniaphos配位體、非向性異構物配位體、QUINAPHOS配位體 或其混合物。 適當對掌性配位體為例如： SL-A132-2、SL-W008-2、SL-A109-2、SL-A109-2、SL-T021-2、 SL-T003-1、SL-M003-1、SL-A101-1、SL-J002-1、SL-J504-1、 SL-T001-1、SL-J501-1、SL-W008-1、SL-J301-1、SL-F356-1、 O SL-M004-2、SL-M012-1、SL-J013-1、SL-J211-1、SL-W009-1、 SL-J412-1、SL-W012-1、SL-J009-1、SL-J503-1、SL-J506-1、 SL-J431-1 、SL-J430-1 或（Ra，Sc)lNp-QUINAPHOS ；特別是 SL-W008-2、SL-J504-1、SL-W009-1、SL-J412-1、SL-J503-1。 有機金屬錯合物與對掌性配位體之組合為例如： - 铑有機金屬錯合物與非向性異構物、Walphos、 Taniaphos、Josiphos、Mandyphos 或 QUINAPHOS 配位 體；譬如[Rh(nbd)2]BF4或[Rh(cod)2]BF4與非向性異構 ❹ 物、Walphos、Taniaphos、Josiphos、Mandyphos 或 QUINAPHOS 配位體；特別是[Rh(nbd)2]BF4 與 SL-W008-2、SL-J504-1、SL-W009-1、SL-J41201 或 SL-J503-1 ； - 釕有機金屬錯合物與非向性異構物、Taniaphos、 Mandyphos、Walphos、Josiphos 或 Fenphos 配位體；譬 如[Rul2(對曱基異丙基苯）]2、[Ru(cod)(2-metallyl)2]、 [Rul2(對甲基異丙基苯）]2或[Ru(cod)(OOCCF3)2]與非 137082 -89- 200938188 向性異構物、Taniaphos、Mandyphos、Walphos、Josiphos 或Fenphos配位體。又更佳為[Rul2(對甲基異丙基 苯)]2、[Ru(cod)(2-metallyl)2]、[Rul2(對甲基異丙基苯)]2 或[Ru(cod)(OOCCF3)2]與 SL-A109-2、SL-T021-2、 SL-M003-1 、SL-W008-1 、SL-J301-1 、SL-F356-1 ' SL-M004-2、SL-M012-1、SL-J002-1、SL-J013-1、SL-J211 或 SL-J503-1 ;或 - 銥有機金屬錯合物與Walphos或Josiphos配位體；特 〇 別是[Ir(cod)Cl]2 與 Walphos 或 Josiphos 配位體；譬如 [Ir(cod)Cl]2 與 SL-W009-1、SL-W012-1 或 SL-J009-1。 當使用此等組合時，式（2-a)化合物或其鹽之還原作用係 提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組合物，其中 根據式（Ι-b)之化合物或其鹽對根據式（Ι-a)之化合物或其鹽 之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少 91 對 9。 在第三項具體實施例中，式（2-a)化合物或其鹽之還原作 用係提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組合 物，其中根據式（Ι-a)之化合物或其鹽對根據式（Ι-b)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳 為至少97對3，最佳為至少99對1。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含選自第8或9族 之過渡金屬，譬如铑、釕或銥，及對掌性配位體，選自下 列組成之組群：BoPhoz配位體、BINAP配位體、BIN0L配位 體、磷烷配位體、PhanePhos配位體、P-Phos配位體、QUINAPHOS 137082 •90- 200938188 配位體、ProPhos配位體、BDPP配位體、DIOP配位體、DIPAMP 配位體、DuanPhos配位體、NorPhos配位體、BINAM配位體、 CatAsium 配位體、SimplePHOX 配位體、PHOX 配位體、ChiraPhos 配位體、Ferrotane配位體、ΒΡΕ配位體、TangPhos配位體、 JafaPhos配位體、DuPhos配位體、Binaphane配位體及其混合物。
BoPhoz配位體係具有上述化學式，特別是（尺)-4不-(：6114-MeBoPhoz、（R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、（R)-MeBoPhoz、（R)-對 -F-MeBoPhoz、（R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、（S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz 〇 或（S)-MeBoPhoz 〇 QUINAPHOS配位體係具有上述化學式，特別是（Ra，Sc)-lNp-QUINAPHOS 或（Sa，Rc)-lNp-QUINAPHOS 〇 (S)-2-(l-莕基）-8-二苯基膦基-l-(R)-3,5-二氧-4-磷環庚[2，l-a ; 3.4- a']聯莕-4-基）-l，2-二氫喳啉=(Ra，Sc)-lNp-QUINAPHOS (R)-2-(l-莕基）-8-二苯基膦基-l-(S)-3,5-二氧-4-磷環庚[2,1-a ;
3.4- a’]聯萘-4-基）-l，2-二氫喳啉=(Sa，Rc)-lNp-QUINAPHOS BINAP配位體係具有下式：
(R)-BINAP (S)-BINAP 其中 R 係例如於 R. Noyori，H. Takaya，Acc. Chem. Res., 23 345 (1990) 中所述，例如R為苯基(=BINAP)或甲苯基(=Tol-BINAP)。特 定言之，適當 BINAP 配位體為（R)-BINAP、（R)-Tol-BINAP、 (S)-BINAP 或（S)-Tol-BINAP。 137082 -91 · 200938188
(R) -2,2’_雙（二-對-曱笨基膦基)-1，Γ-聯莕=(R)-Tol-BINAP
(S) -2,2'_雙（二-對-曱苯基膦基)-1，Γ-聯莕=(S)-Tol-BINAP
(R) -2,2'_雙（二苯基膦基聯苯=(R)-BINAP (S) -2，T-雙（二苯基膦基)-1，Γ-聯莕=(S)-BINAP BINOL配位體係具有下式：
❹ 其中 R 係例如於 Noyori，R. ; Tomino, I.; Tanimoto, Y. ; Nishizawa，M. J. Am. Chem. Soc, 106, 6709 (1984) ； Noyori, R. ； Tomino, I. ； Yamada,. M. ; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc.，106，6717 (1984)中所述，例 如為苯基（=BINOL)。特定言之，適當BINOL配位體為例如 (R)-BINOL 或（S)-BINOL。
PhanePhos配位體係具有下式：
其中 Ar 係例如於 K. Rossen, P. J. Pye, R. A. Reamer，N. N. Tsou，R. P. Volante, R J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119, 6207 (1997)中所述，例如 Ar 為 Ph (= PhanePhos)、4-Me-C6 H4 (= Tol-PhanePhos)、4-MeO-C6 H4 (An-PhanePhos)、3,5-Me2-C6H3(= Xyl-Phanephos)或 3,5-Me2-4-MeO-C6 H2 (= MeO-Xyl-Phanephos)。特定言之，適當 PhanePhos 配位體 為例如（R)-PhanePhos、（R)-Xyl-PhanePhos、（S)-Xyl-PhanePhos、 (S)-PhanePhos 、(R)-An-PhanePhos 、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos 或 137082 -92- 200938188 (R)-Tol-PhanePhos。 (R) -4，12-雙（二苯基膦基）-[2·2]-對環戊烷=(R)-PhanePhos 的-4,12-雙（二苯基膦基）-[2.2]-對環戊烷=(3)~?1131^卩11〇8 ⑻-4,12-雙（二（3,5-二甲苯基）膦基）-[2·2]-對環戊烷= (R) -Xyl-PhanePhos (S) -4,12-雙（二（3,5-二甲苯基）膦基）-[2.2]-對環戊烷= (S) -Xyl-PhanePhos (R)-4，12-雙（二（對-曱苯基1)膦基）-[2.2]-對環戊烷= (R)-Tol-PhanePhos (R)-4，12-雙（二（對-甲氧苯基）膦基）-[2.2]-對環戊烷= (R)-An-PhanePhos ⑻-4，12-雙（二（對-曱氧基-3,5-二曱基苯基）膦基）-[2.2]-對環戍 烧=(R)-MeO-Xyl-PhanePhos P-Phos配位體係具有下式：
其中 Ar 係例如於 C. -C. Pai, C. -W. Lin, C. -C. Lin，C. -C. Chen, A. S. C. Chan, W. T. Wong，J. Am. Chem. Soc. 122, 11513 (2000)中所述，例 如 Ar 為 Ph (= P-Phos)、4-Me-C6H4(= Tol-P-Phos)、4-MeO-C6H4 (An-P-Phos)、3,5-Me2-C6H3(= Xyl-P-Phos)或 3,5-Me2-4-MeO-C6H2(= MeO-Xyl-P-Phos)。特定言之，適當P-Phos配位體為例如识)-?-Phos、（R)-Xyl-P-Phos、（S)-P-Phos 或（S)-Xyl-P-Phos。 137082 -93- 200938188 (R) -2,2',6,6’_四甲氧基-4,4’-雙（二苯基膦基）-3,3·-聯说啶= (R) -P-Phos (S) -2,2'，6,6’-四曱氧基-4,4，-雙（二苯基膦基）-3,3'-聯峨唆= (S) -P-Phos (11)-2,2’，6,6’-四甲氧基-4,4'-雙（二（3,5-二甲苯基）膦基)-3,3'-聯吡 啶=(R)-Xyl-P-Phos ⑸-之之力方-四曱氧基-斗斗-雙^⑶巧-二甲苯基爾基^^-聯叶匕 啶=(S)-Xyl-P-Phos © ProPhos配位體係具有下式： r2p^Y"r r2p^^r PPh2或 扣2 其中 R 與 R'係例如於 Fryzuk, M. D. ; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc.， 100, 5491 (1978)中所述，例如R'為Me，且R為Ph。特定言之， ProPhos配位體為例如（R)-ProPhos。 (R)-l,2-雙（二苯基膦基）丙烷=(R)-ProPhos BDPP配位體係具有下式：
或 其中 R 係例如於 Bakos, J.; Toth, I.; Marko'，L. J. Org. Chem.，46, 5427 (1981)中所述，例如R為Ph。特定言之，適當BDPP配位體為 例如（R,R)-BDPP 或（S,S)-BDPP。 (2R,4R)-2,4-雙（二苯基膦基）戊烷=(R，R)-BDPP (2S,4S)-2,4-雙（二苯基膦基）戊烷=(S,S)-BDPP DIOP配位體係具有下式：
137082 -94- 200938188 其中 R 係例如於 Kagan, Η. B· ; Dang，T. P· Chem. Commun· 1971， 481 ; Kagan, Η. Β· ; Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc·，94, 6429 (1972)中 所述，例如R為Ph。特定言之，適當DIOP配位體為例如 (S，S)-DIOP 或（R，R)-DIOP。 (4凡511)-4,5-雙（二苯基膦基-曱基）-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜=
(R，R)-DIOP 〇 〇
(4S,5S)-4,5-雙（二苯基膦基-曱基）-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜= (S，S)-DIOP DIPAMP配位體係具有下式：
R — p P-miR R"...p R —R R’、 R· or r〆"r- 其中 R 與 R1 係例如於 Knowles，W. S. Acc. Chem. Res. 16, 106 (1983) 中所述，例如R為Ph，且R’為對甲氧苯基。特定言之，適 當DIPAMP配位體為例如（R，R)-DIPAMP。 (R，R)-1，2-乙烷二基雙[(2-甲氧苯基）苯膦]=(R,R)-DIPAMP DuanPhos配位體係具有下式：
/PIR
、P-=R 或
,PI:R
.PAR
其中R係例如於PCT/US02/35788中所述，例如R為第三-丁 基。特定言之，適當DuanPhos配位體為例如（R，R)-DuanPhos。 (liU’IUSJS)-^-二-第三-丁基-2,3,2，，3’-四氫-1Η,1Ή-(1，1’)雙異 磷 Μ丨嗓基=(R,R)-DuanPhos
NorPhos配位體係具有下式： 137082 -95- 200938188
其中 R 係例如於 Brunner，Η. ; Pieronczyk，W. ; Schoenhammer，B.; Streng，K. ; Bemal，I. ; Korp，J. Chem. Ber. 114，1137 (1981)中所述， 例如R為Ph。特定言之，適當NorPhos配位體為例如 (R，R)-Norphos 或（S，S)-NorPhos。 (2R，3R)-2,3-雙（二苯基膦基）雙環并[2.2.1]庚-5-烯= (R,R)-NorPhos
(2S，3S)-2,3-雙（二苯基膦基）雙環并[2.2.1]庚-5-烯=(S，S)-NorPhos BINAM配位體係具有下式：
NHR NHR 或 其中 R 係例 WKF.-Y.Zhang，C.-C.Pai，A.S.C.ChanJ.Am.Chem. Soc. 120, 5808 (1998)中所述，例如R為PR'2，其中R’例如為Ph。 特定言之，適當BINAM配位體為例如（R)-BINAM-P或 (S)-BINAML-P。
(R) -N，N，-雙（二苯基膦基）-1，Γ-二莕基-2,2，-二胺=(R)-BINAM-P
(S) -N，N，-雙（二苯基膦基）-1，Γ-二莕基-2,2，-二胺=(S)-BINAM-P
CatASium配位體係具有下式：
其中 R、R'及 R"係例如於 holz, J.; Monsees，A.; Jiao, H.; You, J.; 137082 -96- 200938188
Komarov, I. V. ; Fischer, C. ; Drauz, Κ. ; Bomer，A. J. Org. Chem.，68, 1701-1707 (2003); holz，J.; Zayas, O·; Jiao, H.; Baumann, W.; Spannenberg， A. ; Monsees, A. ; Riermeier, T. H. ; Almena，J. ; Kadyrov, R. ; Bomer, A. Chem. Eur. J，12, 5001-5013 (2006)中所述，例如 R 為 Me，R，為 Ph，R"為苄基，且G為O、NMe、N(Me)N(Me)。特定言之， 適當 CatAsium 配位體為例如（R)-CatASium Μ、（S)-CatASium Μ、 (R)-CatASium MN 、(S)-CatASium MN 、（R)-CatASium D 或 (R)-CatASium MNN。
〇 N-苄基-(3R，4R)-雙（二苯基膦基）四氫吡咯=(R)-CatASium D 2.3- 雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]順丁 烯二酐=(R)-CatASium Μ 2.3- 雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]-Ν-甲基順丁烯二醯亞胺= (R)-CatASium ΜΝ
4,5-雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]-1，2-二氫-1,2-二甲基-3,6-嗒 畊二酮=(R)-CatASium MNN 2.3- 雙[(23,55)-2,5-二曱基磷烷基]順丁烯二酐=况-0&1八8加111]^ ❹ 2.3- 雙[(25,55)-2,5-二甲基磷烷基]-队曱基順丁烯二醯亞胺=
(S)-CatASium MN
SimplePHOX配位體係具有下式：
R1或 其中 R 與 R'係例如於 S. Smidt, F. Menges，A. Pfaltz，Org. Lett. 6, 2023 (2004)中所述，例如R為環己基，且R’為第三-丁基。特定言 之，適當 SimplePHOX 配位體為例如（S)-Cy-tBu-SimplePHOX。 (S)-4-第三-丁基-2-(2-(二環己基膦氧基）丙-2-基）-4,5-二氫噚 137082 -97- 200938188 。坐=⑸-Cy-tBu-SimplePHOX PHOX配位體係具有下式：
其中 R 與 R·係例如於 A. Lightfoot，P. Schnider, A. Pfaltz，Angew. Chem. In.編著，37, 2897 (1998)中所述，例如R為Ph，且尺為iPr。 特定言之，適當PHOX配位體為例如（S)-iPr-PHOX。 ❹
⑸-4-第三-丁基-2-[2-(二苯基膦基）苯基]-2-噚唑啉= (S)-iPr-PHOX
ChiraPhos配位體係具有下式：
其中 R 係例如於 Fryzuk, Μ. B.; Bosnich，B. J. Am. Chem. Soc 99, 6262 (1977) ; Fryzuk，Μ. B. ; Bosnich，B. J. Am. Chem. Soc 101，3043 (1979) 中所述，例如R為Ph。特定言之，適當ChiraPhos配位體為例
如（S,S)-ChiraPhos。 (2S，3S)-(-)-雙（二苯基膦基）丁烷=(S，S)-Chiraphos Ferrotane配位體係具有下式： 137082 98- 200938188
R
R
其中 R 係例如於 Berens，U.; Burk, M. J.; Gerlach，A.; hems, W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000，39，1981 (2000)中戶斤述，例如 R 為甲基 或乙基，較佳為乙基。特定言之，適當Ferrotane配位體為例 如（S，S)-Et-Ferrotane。 1，1丨-雙[(2S，4S)-2,4-二乙基磷烷基）二環戊二烯鐵= (S,S)-Et-Ferrotane ΒΡΕ配位體係具有下式：
其中 R 係例如於 Burk, M. J. Acc. Chem. Res, 33, 363 (2000)中所 述，例如R為Me或Ph，特定言之，適當ΒΡΕ配位體為例如 (S，S)-Me-BPE 或（S,S)-Ph-BPE。 ，2-雙[(2S,5S)-2,5-二曱基磷烷基]乙烷=(S，S)-Me-BPE ,2-雙[(2S，5S)-2,5-二苯基磷烷基]乙烷=(S，S)-Ph-BPE TangPhos配位體係具有下式： 137082 -99- 200938188
其中 R 係例如於 Tang, W. ; Zhang，Χ· Angew· Chem., Int.編著 Engl, 41，1612 (2002)中所述，例如R為第三-丁基。特定言之，適當 TangPhos 配位體為例如（S，S，R,R)-TangPhos。 (13，岱’,211，21〇-1，1|-二-第三-丁基-(2,2’)-二磷烷=(5,5凡11)-
TangPhos Ο
JafaPhos配位體係具有下式：
❹ 其中 R 與 R'係例如於 Jendralla，H. ; Paulus，E. Synlett (E. J. Corey 特 別發行）1997, 471中所述，例如R為Ph，且R'為異丙基。特 定言之，適當JafaPhos配位體為例如（R)-JafaPhos。 [(R)-U'-雙（二苯基膦基）-2,2’-雙（N，N-二異丙基醯胺基）二環 戊二烯鐵]=(R)-JafaPhos
DuPhos配位體係具有下式：
R 137082 100- 200938188 其中 R 係例如於 Burk, Μ. J. Acc. Chem. Res, 33, 363 (2000)中所 述，例如R為Me。特定言之，適當DuPhos配位體為例如 (R)-MeDuPhos ° 1,2-雙[(2R，5R)-2,5-二甲基磷烷基]苯=(R)-MeDuPhos Binaphane配位體係具有下式：
1679中所述。特定言之，適當Binaphane配位體為例如 (R)-Binaphane。 Ο (R,R)-1,2-雙[(R)-4,5-二氫-3H-聯莕并（l，2-c : 2'，r-e)磷七圜]苯= (R)-Binaphane 其他適當對掌性配位體與對掌性基團係示於例如Tang，W 與 Zhang, X，Chem. Rev., 2003, 103 (8)，3029 及其中所引述之參考 資料中。 上文所提及之配位體可市購得自Johnson Matthey pic (London, United Kingdom)及 / 或得自 Solvias AG (Basel, Switzerland)。 於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含例如： - 過渡金屬铑，與對掌性配位體，譬如P-Phos、 PhanePhos、—烧、BoPhoz、DIOP、BINAP、CatAsium、 TangPhos、JafaPhos、Duphos、ΒΡΕ、Ferrotane、BINAM、 DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、DIPAMP、ChiraPhos 配位體或Binaphane配位體。例如，過渡金屬觸媒 137082 200938188 ❹
包含過渡金屬铑，與對掌性配位體，譬如SL-P104-2 、SL-P102-1、SL-P005-1、（R)-P-Phos、（S)-P-Phos、 (S)-PhanePhos ' (R)-PhanePhos ' (R)-An-PhanePhos ' (R)-MeO-Xyl-PhanePhos、（R)-Xyl-PhanePhos、（R)-Tol- PhanePhos、 (S)-MeBoPhoz、（S，S)-DIOP、（R，R)-DIOP、（S)-BINAP、 (S)-Tol-BINAP、（R)-CatASium M、（S)-CatASium M、 (R)-CatASium MN、（S)-CatASium MN、（R)-CatASium D、 (R)-CatASiumMNN、（S，S,R，R)-TangPhos、（R)-JafaPhos 、（R)-MeDuphos、（S,S)-Me-BPE、（S，S)-Ph-BPE、（S，S)-Et-Ferrotane、（S)-BINAM-P、（R)-BINAM-P、（R，R)-DuanPhos、 (R,R)-NorPhos、（S,S)-NorPhos、（R，R)-BDPP、（S，S)-BDPP、 (R)-ProPhos 、 (R,R)-DIPAMP 、 (S,S)-Chiraphos 或 (R)-Binaphane。特別適合之過渡金屬觸媒為例如： [Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3、[Rh(COD)(SL-P102-l)]BF4 ' [Rh(COD)(SL-P005-l)]BF4 ' [Rh(COD)(SL-P102-l)]O3SCF3 、[(R)-P-Phos Rh(COD)]BF4、[(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4、 [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ' [(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(S)-MeBoPhozRh (COD)]BF4 、[(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4 、 [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、 [(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、 [(R)-CatASium D Rh(COD)]BF4 、[(S，S，R，R)-TangPhos
Rh(COD)]BF4 ' [(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 > [(R)-MeDuPhos 137082 -102-
Rh(COD)]BF4 ' [(S，S)-Me-BPERh(COD)]BF4、[(S,S)-Ph-BPERh(COD)]BF4、[(S,S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4、 [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4、[(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R)-BINAM-PRh(COD)]BF4、[(R，R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4、 [(R，R)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、[(R，R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、 [(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、 [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4 ' [(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)] BF4 、 [(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或 [(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ;特別是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-l)]BF4、[Rh(COD)(SL-P102-l)]O3SCF3 > [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 > [(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-DIOP Rh(COD)]BF4、 [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4 ' [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)-TangPhosRh(COD)]BF4、[(S，S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、 [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4、[(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4 ' [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4、[(S，S)-NorPhos Rh(COD)]BF4、 [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、 [(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、 [(R，R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)] BF4、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ;譬如[Rh(COD)(SL-P102-l)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P005-l)]BF4、[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R) TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4、 [(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 > [(R,R)DuanPhos Rh(COD)] BF4、[(S，S)NorPhos Rh(COD)]BF4 或[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ； 過渡金屬釕，與對掌性配位體，譬如BoPhoz、 BINAP、BINOL、PhanePhos、P-phos 或 QUINAPHOS 配 位體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬釕，與 對掌性配位體，譬如（R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、 (R)-BINAP、（R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、（R)-MeBoPhoz、 (R) -對-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、（R)-苯乙基 -(R)-MeBoPhoz、（R)-P-Phos、（R)-Tol-BINAP、（R)-Xyl-Phane Phos、(R)-Xyl-P-Phos、(Ra ,SC) INp-QUINAPHOS 、 (S) -BINAP、（S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、（S)-P-Phos、（S)-Xyl-PhanePhos、（S)-Xyl-P-Phos 或（Sa，Rc)lNp-QUINAPHOS。 特別適合之過渡金屬觸媒為例如：[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、[(R)-BINAP RuCl(苯）]C1、 [(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、[(R)-MeBoPhoz 200938188
RuCl(苯）]C1 、[(R)-對-F-MeBoPhoz RuCl(苯）]C1 、 [(R)-PhanePhosRuCl2(dmf)2]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、[(R)-P-Phos RuCl(苯）]C1、[(R)-Tol-BINAP RuCl(^)]Cl'[(R)-Xyl-PhanePhosRuCl2(dmf)2]、[(R)-Xyl-P-Phos RuC12 (dmf)2 ]、[(Ra，SC )lNp-QUINAPHOS RuC12 (dmf)2 ] 、[⑸-BINAP RuCl(苯）]C1、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPh〇Z Ru(笨)Q]cn、[(S)-P-Phos RuCl(苯）]a、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2] > [(S)-Xyl-P-PhosRuCl2(dmf)2] ' [(Sa,Rc)lNp- 〇 QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(R)-P-PhosRu(acac)2]、 [(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]C1 ; 特別是[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯）Cl]a、[(R)-BINAP RuCl(苯）]C1、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯）]C1 ' [(R)-對 -F-MeBoPhoz RuCl(苯）]a、[(R)-PhanePhosRuCl2(dmf)2]、 [(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、[(R)-P-Phos RuCl(苯）]C卜[(R)-Tol-BINAPRuCl(苯）]a、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(S)-BINAPRuCl(苯）]C1、[(S)-BINOL-(R)- ❹
MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、[(S)-P-Phos RuCl(苯）]C1、 [(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(Sa，Re)lNp-QUINAPHOS RuC12 (dmf>2 ]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]C1 ;或 -過渡金屬銥，與對掌性配位體，譬如P-phos、 BoPhoz、SimplePHOX或PHOX配位體。例如，過渡 金屬觸媒包含過渡金屬銥，與對掌性配位體，譬 如（S)-P-Phos 、(S)-Xyl-P-Phos 、 (S)-MeBoPhoz 、 137082 -105- 200938188 (R)-MeBoPhoz、（S)-Cy-tBu-SimplePHOX 或（S)-iPr-PHOX。 特別適合之過渡金屬觸媒為例如·· [(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(S)-Cy-tBu-simplePHOX Ir(COD)]BArF 或 [(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF。 當使用此等組合時，式（2-a)化合物或其鹽之還原作用係 提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組合物，其中 Ο 根據式（ι-a)之化合物或其鹽對根據式（Ι-b)之化合物或其鹽 之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少 97對3，最佳為至少99對1。 在第四項具體實施例中，式（2-a)化合物或其鹽之還原作 用係提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組合 物，其中根據式（Ι-b)之化合物或其鹽對根據式（Ι-a)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少70對30，更佳 為至少76對24。 ^ 於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含例如： - 過渡金屬铑，與對掌性配位體，譬如PhanePhos、 BoPhoz、JafaPhos、CatAsium、BINAM 或 NorPhos 配位 體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬铑，與對 掌性配位體，譬如⑸-PhanePhos、（S)-MeBoPhoz、 (R)-JafaPhos、（S)-CatASium Μ、（R)-BINAM-P 或（R，R)-NorPhos。特別適合之過渡金屬觸媒為例如： [(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ' [(S)-MeBoPhozRh(COD)]BF4 137082 •106· 200938188 、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 、 [(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4 ' [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4 或[(R，R)-Nor Phos Rh(COD)]BF4 ； - 過渡金屬了，與對掌性配位體，譬如PhanePhos、 P-Phos、BINOL、QUINAPHOS、BoPhoz 或 BINAP 配位 體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬釕，與對 掌性配位體，譬如（S)-Xyl-PhanePhos、（S)-Xyl-P-Phos、 (R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、（Ra，Se)lNp-QUINAPHOS 或 ® (R)-Tol-BINAP。特別適合之過渡金屬觸媒為例如 [(S)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(S)Xyl-P-Phos RuC12 (dmf)2] 、[(R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1 、 [(Ra ,SC )lNp-QUINAPHOS RuC12 (dmf)2 ]或[(R)Tol-BINAP RuCl(苯)]C1 ;或 - 過渡金屬銥，與對掌性配位體，譬如P-Phos或 BoPhoz 配位體，例如（S)-Xyl-P-Phos 或（S)-MeBoPhoz。 特別適合之過渡金屬觸媒為例如[(S)-Xyl-P-Phos ❹
Ir(COD)]Cl 或[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl。 當使用此等組合時，式（2-a)化合物或其鹽之還原作用係 提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組合物，其中 根據式（Ι-b)之化合物或其鹽對根據式（Ι-a)之化合物或其鹽 之莫耳比為至少55對45，較佳為至少70對30，更佳為至少 76 對 24。 在進一步較佳具體實施例中，式（2-a)化合物或其鹽之還 原作用係提供包含根據式（Ι-a)與（Ι-b)之化合物或其鹽之組 137082 -107- 200938188 合物’其中根據式（l-a)之化合物或其鹽對根據式（ib)之化合 物或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少9〇對1〇，i 佳為至少99對1。 段落D:式⑺化合物經由式⑶化合物之轉化成式⑴化合物 根據本發明，使如本文中所述之式⑺化合物轉化成如本
因此於另一方面，本發明係關於如本文中所述之式⑺化 合物根據方法！至5之任一種轉化成如本文中所述之式⑶ 化合物，其中 方法1包括 a) 段落B中之任一錄古 1種方法，使⑺轉化成（5)，與 b) 段落D.1中之任—鍤古、土 種方法，使（5)轉化成（3); 方法2包括段落d 2 Φ夕k 中之任一種方法，使⑺轉化成（3); 方法3包括 137082 200938188 使⑺轉化成⑹， 使⑹轉化成⑶，及 ’使（5)轉化成（3); 使⑺轉化成⑹，與 ’使⑹轉化成（3); a) 段落B中之任—種方法， b) 段落B中之任in c) 段落D.1中之任_種方法 方法4包括 a) 段落B中之任一種方法， b) 段落D.3中之任_ _ # % 方法5包括 a)段落B中之任一種方法， 〇 ,,^ ^ 使⑺轉化成⑹’ b) #又落B中之任一種太 種方法，使⑹轉化成⑷，及 c) 段落D.4中之任一錄古 & 種方法’使⑷轉化成（3); 特別是根據方法i、2、4十 或5 ’特別是根據方法5。 文所冴，者，段落D.1、D.2、D.3及D.4本身亦為本發 明之較佳具體實施例。 段落D.I.式(5)化合物之轉化成式⑶化合物 於進一步方面，本&係關於一種製備式⑶化合物
或其鹽之方法 ⑶ 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括 a)使式⑶化合物或其鹽， 137082 200938188
其中R1為氫或氮保護基，轉化成式（12)化合物
〇 (12) 或其鹽，其中R1為氳或氮保護基，且R5為脫離基；與 b)使式（12)化合物或其鹽與還原劑反應，以獲得式（3)化合 物。 步驟a)與b)本身亦為本發明之具體實施例。 於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式 (3-a)化合物
R1 (3-a) 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括 a)使式（5-b)化合物或其鹽， 137082 -110- 200938188
OH
其中R1為氫或氮保護基 轉化成式（12-b)化合物
R1 (12-b) 或其鹽’其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與 b)使式（12-b)化合物或其鹽與還原劑反應，以獲得式⑶化合 物。 典型還原劑係為此項技藝中所習知，且可取自例如標準 參考著作之有關聯章節，譬如p. G. M. Wuts與T. W. Greene，
Greene氏有機合成之保護基，，，第四版，Wiley，New jersey， 2007，及包括： 气化物（例如氫化鐘銘、蝴氫化納、氰基棚氫化納）、金屬 ⑷如鋅、二氯化錫、氯化三丁基錫、鐘）、氯化作用（例如 氫與，氫化觸媒，譬如Pd/C，例如，如段落B.3 3中所述者）[尤 其疋當R5 =鹵化物時]， _氫化物(例如氫化鋰銘、蝴氫化鈉、氫化… 化基錫'碟化鈉[尤其是當R5=磺酸鹽時]„ Λ °此等方法係對_化物與磺酸鹽兩者進行 137082 200938188 步驟a)與b)本身亦為本發明之較佳具體實施例。
OH-基團之轉化成脫離基，及以還原劑之後續處理，係 為熟諳此藝者所習知之反應，例如，如Richard C. Larock,"綜 合有機轉變：官能基製備法之指引"，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000中所述，特別是如其有關聯之章節中所述。 較佳脫離基為i基，譬如溴基或碘基，或磺酸鹽，譬如甲 苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽。較佳還原劑為 例如氫化物（LiAlH4、NaBH4)與氫，於氫化觸媒（例如Pd/C) 存在下[參閱上文段落B.3.3]。 段落D.2 :式（7)化合物之轉化成式（3)化合物 於進一步方面，本發明係關於一種製備式（3)化合物
或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式⑺化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之 氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有 137082 -112- 200938188 一或多個雜原子 個，譬如4至7個 ’譬如氮、氧或硫， 環原子， 而其中此環含有3至8 以還原劑處理，以 β Λ獲仔式⑶化合物或其鹽，其中R1為氫或 氣保s蒦基，較伟发^ 罕乂1土為式（3_a)或（3-b)，更佳為式（3-a)，
於項較佳具體實施例中，式⑺之起始化合物或其鹽係 康士上文所定義之式（7a)或其鹽；起始化合物更佳係根 據如上文所定義之式（7b)或（7c)或其鹽。 ❹
較佳還原劑為例如氫’於非均相氫化觸媒存在下，例如 =或# m _擔體上’例如於碳、氧化銘、碳酸鎖或碳 馱鈣上’特別是在碳、氧化鋁或碳酸鋇上。較佳係使用鈀/ 碳(pd/c)或把/碳_ (Pd/CaC〇3)，其係以錯中毒（在此項技藝 中被稱為Lindlar觸媒），特別是鈀/碳(pd/Q。 於一項較佳具體實施例中，式（7_a)化合物或其鹽之還原 作用係提供包含根據式（3_a)與(3_b)之化合物或其鹽之組合 物其中根據式(3-a)之化合物或其鹽對根據式⑽之化合物 或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少9〇對1〇 ’更佳 為至少99對1。 段落β·3 ··式⑹化合物之轉化成式⑶化合物 於進一步方面，本發明係關於一種製備式⑶化合物 137082 -113- 200938188
或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式⑹化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基， 以還原劑處理，例如’如段落咖中所述，以獲得式⑶化 合物或其鹽，纟中幻為氫或氮保護基，較佳為如本文所定 義之式(3-a)或(3七)，更佳為如本文所定義之式(3a)。 於一項較佳具體實施例中，式⑹之起始化合物或其鹽係 根據如本文所定義之式（6_a)或其鹽。 於-項較佳具體實施例中，式(M化合物或其鹽之還原 作用係提供包含根據式(3_am(3_b)之化合物或其鹽之組合 物，其中根據式(3-a)之化合物或其帛對根據式(3b)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少9〇對1〇，更佳 為至少99對1。 段落D.4 :式⑷化合物之還原作用 於進一步方面，本發明係關於一種製備根據式⑶之化合 物， 137082 114- 200938188 或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，其包括使根據式⑷之化合物，
或其鹽還原， 其中R1為氫或氮保護基，以獲得式（3)化合物。 較佳情況是，根據式（4-a)之化合物或其鹽，
R1 (4-a) 其中R1為氫或氮保護基，係作為起始化合物使用。若化合 物（4-a)或其鹽係作為起始化合物使用，則可獲得如本文所 定義之根據式（3-a)與式（3-b)之化合物。 R1較佳為BOC。 於一項較佳具體實施例中，式⑷化合物或其鹽之還原作 用係以氫，於過渡金屬觸媒存在下，較佳係於過渡金屬觸 媒與對掌性配位體存在下進行。還原作用可於非均相或均 相氫化條件下，較佳於均相氫化條件下發生。 137082 200938188 於一項具體實施例中，式⑷化合物或其鹽之還原作用係 於非均相氫化條件下進行。 一般而言，非均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進 行，其中過渡金屬係選自週期表之第9或㈣。因此，過渡 金屬觸媒包括例如鈷（co)、铑（Rh)、銥（Ir)、鎳（Ν〇、鈀① 及/或麵⑻。特定言之，過渡金屬觸媒為Pt、Pc^Rh，較 〇 ❹ 佳係於固態擔體上，譬如碳。於一項具體實施例中，過渡 金屬觸媒為PtZ碳（Pt/Q或pw碳(p必q。 式⑷化合物或其鹽之非均相氫化作用係提供包含根據 式㈣綱之化合物或其鹽之組合物，其中根據㈣之化 合物或其鹽對根據式㈣之化合物或其鹽之莫耳比為至少 67對33，較佳為至少85對15。 非均相氫化作用係通常在溶劑中進行，譬如喊溶劑⑽如 丽）、醋溶劑（例如醋酸異丙醋）或醇溶劑（例如異丙醇、乙 醇或甲醇）；特別是醇或醋溶劑，譬如乙醇或醋酸異丙醋。 於一項具體實施例中，聰係與乙醇或醋酸異㈣—起使 用’作為溶劍。於另—項具體實施例中，Pt/c係與錯酸里 丙酯一起使用，作為溶劑。 /、 般而5 ’均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進 行，其中過渡金屬係選自週期表 金屬觸媒包括例如過浐金屬 "、。此，過渡 姥_及,或銀⑼ 屬鐵㈣、釘_、鐵(。㈣(C。)、 ^項較佳㈣實施财，過渡金屬 錯合物與視情況選用之對掌性配位體。 有機金屬 137082 -116- 200938188 有機金屬錯合物包含選自週期表第8或9族之過渡金屬， 例如過渡金屬铑、銥或釕，特別是铑或釕。有機金屬錯合 物可包含單一過渡金屬原子。在較佳具體實施例中，錯合 物可包含兩個或多個過渡金屬原子，視情況包含金屬-金屬 鍵。於一項較佳具體實施例中，兩個金屬原子係經由兩個 鹵化物橋接。一般而言，有機金屬錯合物包含一或多個.過 渡金屬原子與適當非對掌性配位體。 關於有機金屬錯合物之適當非對掌性配位體係通常為σ -供體配位體、（7 -供體/ 7Γ -受體配位體或（7,7Γ -供體/ 7Γ -受體配 位體。關於適當非對掌性配位體之實例係為其中尤其是一 氧化碳、鹵化物（例如Cl、I或Br)、膦[例如三環己基膦 (PCy3)]、稀基類（例如 cod、nbd、2-metallyl)、炔基、芳基（例 如被咬、苯、對曱基異丙基苯）、幾基化物（例如acac、三氟_ 醋酸鹽或二甲基甲醯胺）及其混合物。 關於有機金屬錯合物之較佳非對掌性配位體之實例為： 正菇二稀（nbd)、環辛二稀（cod)、p比咬（pyr)、異丙基甲苯， 特別是對曱基異丙基苯與碘化物。 關於有機金屬錯合物之實例為：釕有機金屬錯合物，譬 如[Rul2(對甲基異丙基苯）]2、[Ru(cod)(2-metallyl)2]或 [Ru(cod)(OOCCF3)2];铑有機金屬錯合物，譬如[Rh(nbd)2BF4] 或[Rh(cod)2]BF4 ;或銥有機金屬錯合物，譬如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl 或[11'((：〇(1)2〇1]2;特別是[1111(^〇(1)(2-11^&11州2]、[1111((：〇(1)(0€0^3)2] 或[Rul2 (對曱基異丙基苯）]2 ;特別是[Rh(NBD)2 ]BF4、 [Ru(COD)(OOCCF3)2]或[RuC12(對甲基異丙基苯）2]。 137082 -117- 200938188 過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體。對 掌性配位體包含例如對掌性膦及/或對掌性二環戊二烯 鐵。特定言之，對掌性二環戊二烯鐵包含Cp-配位體，其係 被對掌性基團譬如對掌性胺、對掌性膦或對掌性烷基取 代，例如，如本文中所示。 適當對掌性配位體為例如非向性異構物配位體（例如 SL-A101-2)、Fenphos 配位體（例如 SL-F115-1)、Mandyphos 配位體 (例如 SL-M004-2)、Walphos 配位體（例如 SL-W008-1)、Josiphos Ο 配位體（例如SL-J504-1或SL-J002-2)或其混合物。非向性異構 物配位體、Fenphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位 體及Josiphos配位體係具有段落C.2中所述之化學式。 適當有機金屬錯合物與對掌性配位體之組合為例如： - 姥有機金屬錯合物與Fenphos或Walphos配位體；特 別是[Rh(nbd)2]BF4 與 SL-F115-1 或 SL-W008-1 ;或 - 釕有機金屬錯合物與非向性異構物、Mandyphos或 Josiphos配位體；特別是[Rul2 (對曱基異丙基苯）]2或 〇 w [Ru(COD)(OOCCF3 )2 ]與 SL-A101-2 、SL-M004-2 、 SL-J504-1 或 SL-J002-2。 於一項具體實施例中，式（4-a)化合物或其鹽之還原作用 係提供包含根據式（3-a)與（3-b)之化合物或其鹽之組合物，其 中根據式（3-a)之化合物或其鹽對根據式（3-b)之化合物或其 鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少90對10，更佳為至 少99對1。 於另一項具體實施例中，式（4-a)化合物或其鹽之還原作 137082 200938188 用係提供包含根據式（3-a)與（3七）之化合物或其鹽之組合 物，其中根據式（3-a)之化合物或其鹽對根據式（3b)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少53對47，較佳為至少71對29，更佳 為至少82對18。 或者有機金屬錯合物與對掌性配位體之組合為例如： '铑有機金屬錯合物與Fenphos或Walphos配位體；特 別是[Rh(nbd)2]BF4 與 SL-W008-1。 於另一項具體實施例中’式（4-a)化合物或其鹽之還原作 用係提供包含根據式（3_a)與（3_b)之化合物或其鹽之組合 物/、中根據式（3_b)之化合物或其鹽對根據式（3_a)之化合物 或其鹽之莫耳比為至少73對27。 段落E : 於上文所示之方法中，係涉及數種新穎與本發明化合物。 因此’本發明之其他主題為下文所示之化合物。
其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯 基’較佳係具有根據式（2-a)之組態， 137082 -119- 200938188
π 1 (2-a)。 於式（2)或（2-a)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC，及/ 或R2為Η。 於式⑵或（2-a)之一項較佳具體實施例中，R3為C02H。 Q 式⑷化合物
或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（4-a)之組態，
π 丨 （4-a)。 於式⑷或（4-a)之一項較佳具體實施例中，R1為B0C或 Piv。 式（5)化合物或其鹽， 137082 -120- 200938188
OH
R1 ⑶， 其中R1為氳或氮保護基，較佳為式（5-a)、（5-b)或（5-c) 更佳
(5-a)，
於式（5)、（5-a)、（5-b)或（5-c)之一項較佳具體實施例中，R1 為 BOC。 式⑹化合物或其互變異構物， 137082 200938188
或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（6-a)之組態，
於式⑹或（6-a)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC或 Piv。
式⑺化合物或其鹽，
其中R1為氳或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形 成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個 雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如 4至7個環原子，較佳係具有根據式（7-a)、（7-b)或（7-c)，更佳 為（7-b)之組態， 137082 -122- 200938188
R1 (7-a),
(7-c)。 於式（7)、（7-a)或（7-b)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC 或 Piv。
於式⑺、（7-a)或（7-b)之一項較佳具體實施例中，R6為甲 基或乙基，及/或R7為甲基或乙基。 式（9-a)化合物或其鹽， R6
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基或一起為 伸烷基，較佳係具有根據式（9-a)、（9-b)或（9-c)，更佳為（9-b) 137082 -123- 200938188 之組態，
(9-a)
(9-b), (9-c)。 於式（9)、（9-a)、（9-b)或（9-c)之一項較佳具體實施例中，R1 為 BOC。
R1 於式⑼、（9-a)、（9-b)或（9-c)之一項較佳具體實施例中，R6 為甲基，且R7為甲基。 式（10)化合物或其鹽，
R1 (10) 其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳 烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成 137082 -124- 200938188 環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜 原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4 至7個環原子，乙為鹵根（例如碘根、溴根、氯根）、烷基硫 酸根（例如曱基硫酸根）或磺醯基酯（例如三氟曱烷磺酸 酯），且R10為氳、烷基或芳基；較佳係具有根據式（10-a)、 (10-b)或（10-c)，更佳為（10-b)之組態， 5 /R10 N+一 R7 〇 0 乂入 I I R1 R6 R10 (10-a) V—R7 (z' I I R1 R6 R10 (10-b) 、Ν+—R7 / (f ❹ 0 乂 X I R1 (10-c)。 於式（10)、（10-a)、（ΙΟ-b)或（10-c)之一項較佳具體實施例中， R1 為 BOC。 於式（10)、（10-a)、（10-b)或（10-c)之一項較佳具體實施例中， R6為甲基，R7為曱基，及/或R10為曱基。 式（11)化合物 137082 -125 - 200938188
⑴ (Π) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為0H-活化基團， 較佳係具有根據式（11-a)、（ll-b)或（11-c)，更佳為（ll-b)之組態，
❹ (H-a) (ll-b)
(ii-c) (ll-b)或（11-c)之一項較佳具體實施例中 (ll-b)或（11-c)之一項較佳具體實施例中 於式（11)、（11-a)、 R1 為 BOC。 於式（11)、（11-a)、 R4為曱烷磺酸鹽。 式（12)化合物 137082 -126- (12) 200938188
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；較佳為 式（12-a)、（12-b)或（12-c)，更佳為（12-b)，
(12-b)，
❹ (12-c)。 於式（12)、（12-a)、（12-b)或（12-c)之一項較佳具體實施例中 R1 為 BOC。 於式（12)、（12-a)、（12-b)或（12-c)之一項較佳具體實施例中， R5為鹵化物，較佳為漠化物或峨化物。 式（16)化合物 137082 -127- 200938188
R1 (16) 或其鹽， ❹ 其中R1為氫或氮保護基，γ為〇或5 基、芳基、芳烷基或乙醯基。 且各R9係獨立為境 較佳$具有根據式（16_a)之組態
(16-a)。 於式（16)或（16-a)之一項較佳具體實施例中，幻為6〇(：。 Ο 於式（16)或（16_a)之一項較佳具體實施例中，R9為曱基或 乙基。 於式（16)或（16-a)之一項較佳具體實施例中，γ為氧。 一般術語： 於上文與下文所使用之一般定義，除非定義不同，否則 係具有下述意義： ”S旨基”-詞包括此項技藝中-般已知之缓基之任何醋； 例如基團-COOR，其中R係選自下列組成之組群：^烧基， 譬如曱基、乙基或第三-τ基’ Cl_6烧氧基Ci6院基，雜環 137082 •128- 200938188 基，譬如四氫p夫喃基，c6-1()芳氧基Cn烧基，譬如爷氧基 甲基（BOM)，矽烷基，譬如三甲基矽烷基、第三-丁基二甲 基碎烧基及第三··丁基二苯基石夕烧基，桂皮基、稀丙基，C:- 6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或<^_6芳基單-、二-或 三取代’其中芳基環係為未經取代或被一、二或三個殘基 取代，取代基選自下列組成之組群：Ci -7烷基、Q _7烷氧基、 鹵素、頌基、氰基及CF3 ;或被9-苐基取代之C! - 2烧基。於 一項較佳具體實施例中，”酯基”為-COOR，其中R為q-6烷 〇 基殘基。特定言之，R為曱基或乙基。 ”氮保護基"一詞係包括能夠可逆地保護氮官能基，較佳 為胺及/或醯胺官能基之任何基團。氮保護基較佳為胺保護 基及/或醯胺保護基。適當氮保護基係習用於肽化學中，且 係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如J. F. W. McOmie，"有機化學上之保護基' Plenum出版社，:London與New York 1973，於 P. G M. Wuts 與 T. W· Greene, "Greene 氏有機合成之 保護基"，第四版，Wiley，New Jersey, 2007中，於”肽”；第3卷 (編輯者：E. Gross 與 J. Meienhofer)，大學出版社，London 與 New York 1981 中，及在Orgamic/i⑼ C/iemz·〆’（有機化學 方法），Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974 中。 較佳氮保護基一般係包含：
Cj-Q-烷基，較佳為(^-(：4-烷基，更佳為心七厂烷基，最佳為 Q-烷基，其係被三烷基矽烷Sq-Gy-烷氧基（例如三甲基矽 烷乙氧基）、芳基（較佳為苯基）或雜環族基團（較佳為四氫 137082 -129- 200938188 吡咯基）單-、二-或三-取代，其中芳基環或雜環族基團係 為未經取代，或被一或多個，例如二或三個殘基取代，取 代基例如選自下列組成之組群：Ci -C7-烷基、羥基、Ci -c7 -烷氧基、c2-c8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ;芳 基-C1-C2-烷氧羰基（較佳為苯基-C1-C2-烷氧羰基，例如苄氧 羰基）；（^-10烯氧基羰基；烷羰基（例如乙醯基或三曱 基乙醯基）；c6-10芳基羰基；Ci_6烷氧羰基（例如第三-丁氧 羰基）；c6-1()芳基Ci-6烷氧羰基；烯丙基或桂皮基；磺醯基 〇 或次磺基；琥珀醯亞胺醯基，矽烷基，例如三芳基矽烷基 或三烧基碎烧基（例如三乙基石夕烧基）。 較佳氮保護基之實例為乙醯基、芊基、異丙苯基、二苯 甲基、三苯曱基、苄氧羰基(Cbz)、9-苐基曱基氧基碳(Fmoc)、 苄氧基甲基（BOM)、三甲基乙醯基-氧基-甲基（POM)、三氣乙 氧羰基（Troc)、1-金剛烷基氧基羰基（Adoc)、烯丙基、烯丙氧 基幾基、三曱基石夕烧基、第三-丁基-二曱基碎烧基、三乙基 矽烷基（TES)、三異丙基矽烷基、三甲基矽烷乙氧基甲基 〇 (SEM)、第三-丁氧羰基（BOC)、第三-丁基、1-甲基-1,1-二甲基 苄基、（苯基）甲苯、吡啶基及三曱基乙醯基。最佳氮保護基 為乙醯基、芊基、苄氧羰基（Cbz)、三乙基矽烷基（TES)、三 甲基矽烷乙氧基甲基（SEM)、第三-丁氧羰基（BOC)、四氫吡 咯基甲基及三甲基乙醯基。 更佳氮保護基之實例為三曱基乙醯基、四氫吡咯基曱基、 第三-丁氧羰基、苄基及矽烷基，特別是根據式SiRllR12R13 之矽烷基，其中Rll、R12及R13係互相獨立為烷基或芳基。 137082 -130- 200938188 丙基、第 關於R11、R12及肪之較佳實例為甲基、乙基、里 三-丁基及苯基。 土，、 作為氮保護基之特佳者為三甲基 基（BOC)。 乙酿基與第三_ 丁氧戴 烷基係被定義為基團或部份基團，係為直或分枝卜次， 或若需要及可能則為多次）碳鏈，且係為尤其是Cl-C7_絲， 較佳為C】-C4 -娱*基。
W-詞係定義具有至高且包含最高7個尤其是至 高且包含最高4個碳原子之部份基團，該部份基團為分枝狀 (-或多次)或直鏈狀’且經由末端或非末端碳結合。 環烧基為例如CVCV環烧基，且為例如環丙基、環丁基、 環戊基、環己基及環庚基。環戊基與環己基係為較佳。土 烷氧基為例如q-c?-烷氧基，且為例如甲氧基、乙氧基、 正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基'第二·丁氧 基、第二·τ氧基，且亦包括相應之戊氧基、己氧基及庚氣 基。C] -C4烧氧基為較佳。 烷醢基為例如cvcv院酿基，且為例如乙酿基[_c(=0账]、 丙醯基、丁醯基、異丁醯基或三甲基乙醯基。C2_C5_烷醯基 為較佳’尤其是乙醯基。 i基或齒素較佳為氟基、氯基、溴基或碘基，最佳為氣 基、溴基或碘基。 鹵基烷基為例如由基Cl_C7烷基，且特別是鹵基烷 基’譬如三氣甲基、U，2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。較佳豳 基C】-〇7烧基為三氟曱基。 137082 -131 - 200938188 烯基可為線性或分枝狀烧基，含有一個雙鍵， 且包含較 佳為2至12個C原子，2至10個C原子為尤佳。特佳者為線 性C：2 — 4烯基。烷基之一些實例為乙基，及丙基、丁灵 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二美、 十四基、十六基、十八基及二十基之異構物，其每—個含 有一個雙鍵。尤佳者為烯丙基。 伸烷基為衍生自Ci-7烷基之二價基團，且係尤其是 伸烷基，及視情況可被一或多個（例如至高三個）ο、 © 或8插人’其中R14為烧基’其每—個可為未經取代，或被 一或多個獨立選自例如Cl _烷基、Ci -〇7 _烷氧基& _c7烷 基或Ci -C7 -烷氧基之取代基取代。 伸烯基為衍生自A—7烯基之二價基團，且可被一或多個 (例如至高三個）0、NR14或S插入，其中R14為烷基，且係 為未經取代，或被一或多個（例如至高三個）取代基取代， 取代基較佳獨立選自上文關於伸烷基所提及之取代基。 〇 彡基為基團或基團之-部份，係為例如cv1G芳基，且較 佳為單或多環狀，尤其是單環狀、雙環狀或三環狀芳基部 份基團，具有6至1〇個碳原子，較佳為苯基，且其可為未經 取代，或被一或多個獨立選自例如c]_c7_烧基、Ci_c7_烧氧 基-c〗-C：7-烷基或Cl -〇7-烷氧基之取代基取代。 方烷基-詞係指芳&_Ci_c7_烷基，其中芳基係如本文定 義，且為例如苄基。 缓基一詞係指-C〇2 Η。 方氧基係指芳基_〇_，其中芳基係如上文定義。 137082 -132- 200938188 1取代或經取代之雜環基為單_或多環狀，較佳為單-
二Γ),環狀·’最佳為單·、〜和、部份飽和、飽和或 方矢衣系、統，具有較佳為3至14 (更佳為5至14)個環原子: ί具有—或多冑，較佳為-至四個雜原子，獨立選自氮、 軋石爪、S(=0)-或s_(=0)2，且係為未經取代，或被一或多個 (例如至高三個)取代基取代，取代基較佳獨立選自較佳取 代基’其係選自下列組成之組群：鹵基，C1'烧基，齒基 7燒基’ q-Q-烧氧基，_基々々烧氧基，譬如三氣 曱乳基’及Cl_C7_院氧基_Ci_C7院氧基。當雜環基為芳族環 系統時’其亦被稱為雜芳基。 乙醯基為_C(=〇)C] -°7烷基，較佳為-C(=0)Me。 矽烷基為-SiRR，R”，i φ R、R，B D"於=上 v 卉千R R&R係互相獨立為（：卜7烷 基、芳基或苯基-(^_4烷基。 磺醯基為（未經取代或經取代）之Ci_c7_院基績酿基，譬如 y黃醯基，（未經取代或經取代）之苯基m_Ci C7戈基 f醯基，譬如苯基·甲糾基，或（未經取代或經取代）之 苯基-或莕基-磺醯基；其中若存在超過一個取代基，例如 一至三個取代基，則取代基係獨立選自氰基、_基、鹵基 1 7、元基_基_C1-C7_烧氧基_及Ci-Cy-拔氧基。尤佳為 q-C7-烷基磺醯基，譬如曱磺醯基，與（苯基_或莕基 烷基磺醯基，譬如笨基曱烷_磺醯基。 次磺基為（未經取代或經取代）之C6-10芳基-Cl_c7_烷次磺 基或（未經取代或經取代）之C6_l〇芳基次磺基，其中若存在 超過-個取代基’例如—至四個取代基’則取代基係獨立 137082 -133- 200938188 選自梢基、齒基、函基-Cl_C7烧基及Ci_C7_院氧基。 於=中使用之”非均相”觸媒係指被承載於 媒，典型上惟並非必須為包含無機物質之基質，例： :材料，譬如碳、石夕及/或氧化銘。於-項具體實施例中， 非均相觸媒為氫化觸媒，特別是段落D.4中所述者。 於：文中使用之，，均相.，觸媒係指未被承載於載體 媒。於一項具體實施例中，均相觸媒為氯 ❹ 〇 段落D.4中所述者。 卞荷別疋 ”過渡金屬觸媒"一詞係指有機金屬觸媒、有機金屬錯人 物或有機金屬錯合物與對掌性 ° 體過渡金屬觸媒係特 別疋在段洛C.1、Β3.3及D4中所述者。 ”有機金屬錯合物，，一詞係指衍生自過渡金屬與一或多種 (例如至高四種）非對掌性（不具對掌性）配位體之錯合物. 例如’釕有機金屬錯合物，譬如_2(對甲基異丙基苯)]2: 阳㈣dtalIyl)2]或[Ru(c〇d)(〇〇CCF3)2];鍺有機金屬錯2合 物’譬如[Rh(nbd)2BF4]或阳_)2肌；或銥有機金屬錯合 物，譬如[(Cy3P)Ir(pyr)]c[或[Ir(c〇d)2C1]2。 ”有機金屬觸媒"一詞係指衍生自過渡金屬與一或多種 (例如至高四種）對掌性配位體之觸媒。 配位體一岡係意謂任何化合物，非對掌性或對掌性， 其可與過渡金屬形成錯合物。對掌性與非對掌性配位體係 特別是段落C.1中所述者。 ，觸媒’’ 一詞係意謂會藉由降低關於化學反應之活化能而 景> 響化學反應速率之任何物質。 】37082 •134· 200938188 末闲係忍明具有水含量為ο至30質量％之觸媒。 、，質對觸媒比例| (s/c) 一詞係指起始化合物或其鹽對， 過渡金屬觸媒"之莫耳比。 對掌性一詞係指在其鏡像配對物上具有不可重疊性質 子而非對旱性—詞係指可重疊在其鏡像配對物上 之分子。 ❹ ❹ 互變異構物—詞係特別指本發明化合物之四氫峨略-2-W部份基團之烯醇互變異構物。此外，，互變異構物”一詞 亦特別指本發明化合物之醛互變異構物例如式⑹化合 物，其中此種化合物可以_或㈣式，或其混合物存在。 於本申請案之化學式巾，在CV上之"―"-詞’係表 不1價鍵，其中該鍵結之立體化學係未經定義。這意謂在 p上之—Λ 一 3司’係包括個別對掌令心之⑸組態以及 ⑻組態。再者，混合物亦被涵蓋’例如對掌異構物之混合 物，譬如外消旋物，係被本發明所涵蓋。 於本申請案之化學式中，在c_sp2上之一詞，係表 =價鍵，其中該鍵結之立體化學或幾何形狀係未經定義。 這意謂在C-sp2上之，一甸，在6 k / 门係包括個別雙鍵之順式（Z) 組態以及反式（E)組態。再者，混合物亦被涵蓋，例如雙鍵 異構物之混合物係被本發明所涵蓋。 本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。 較佳絕對組態係如本文特別指示。 於本申請案之化學式中，W上之’，/”一詞，係表示 絕對立體化學，無論是（R)或（S)。 137082 -135- 200938188 於本申請案之化學式中’在C-sp3上之，，/" 一詞，係表示 絕對立體化學，無論是（R)或⑸。 於本申請案之化學式中，"一詞表示Csp3_Csp3鍵或 Csp2-Csp2 鍵。
鹽係尤其是藥學上可接受之鹽，或一般為本文中所提及 任何中間物之鹽，其中鹽不會因熟練人員所易於明瞭之化 學理由而被排除在外。其可在可形成鹽基團譬如鹼性或酸 性基團存在之情況下形成，其可至少部份以經解離形式存 在，例如於水溶液中，在4至10之pH值範圍内，或可尤其 是以固體，尤其是結晶形式單離。 此種鹽係例如以酸加成鹽，較佳以有機或無機酸類，自 具有鹼性氮原子（例如亞胺基或胺基）之本文中所提及之化 合物或任何中間物形&，尤其是藥學上可接受之鹽。適當 無機酸類為例如鹵素酸類’譬如鹽酸、硫酸或磷酸。適當 有機酸類為例如㈣、膦酸、磺酸或胺基磺冑，例如醋酸田、 丙酸、乳酸、反丁烯二酸、號㈣、棒檬酸，胺基酸類， 譬如麵胺酸或天門冬胺酸，順丁烯二酸、經基順丁浠二酸、 甲，順丁稀二酸、苯甲酸、甲烧-或乙烧-石黃酸、乙燒_12· 二磺酸、苯磺酸、2_苯碏酸 ^ 立驗 Μ·奈-一石頁酸、N-環己基胺基 石買酸，N-甲基_、N_乙基_或 質子㈣丙基·胺基㈣，或其他有機 貝子酉夂類’譬如抗壞血酸。 於帶負電荷基團存在下，譬如叛基或 驗形成’例如金屬錢鹽，譬如驗金屬或I金 如納、鉀、鎂或㈣，或具有氨或適#有機胺類之^鹽: 137082 •136- 200938188 三::單胺類，例如三乙胺或三(2-經乙基)胺，或雜環族 ^ ’例如&乙基_六氫錢或N,N匕甲基六氫㈣。、 =性基團與酸性基團係存在於相同分子中時，本文中 之任何中間物亦可形成内鹽。 對於本文中所提及任何中間物之單離或純化目的而令， 亦可使用藥學上蛊法垃為+祿7 , ° ^ ，·“例如苦味酸鹽或過氣酸鹽。 户；自由態形式及呈其鹽形式之化合物與中間物間之 Ο該鹽包括例如可在化合物或其鹽之純化或確認 f，及:間物使用之鹽，前文與後文對，’化合物”、’，起始物 貝 巾間物《任何指稱應明瞭亦指稱其-或多種鹽，或 相應之自由態化合物、中間物或起始物質與其一或多種鹽 =混合物，其每—個亦意欲包括其中任—種或多種之任何 劑合物或鹽，按適當與權宜方式，且若並未明確地另有 指出時。不同結晶形式可獲得，於是亦被包含在内。 s，複數形式被使用純合物、起始物質、中間物、鹽、 ❹醫樂製劑、疾病、病症等之情況下，其係意謂一種(較佳) 或多種單一化合物、鹽、醫藥製劑' 疾病、病症或其類似 事物，在使用單數或不定冠詞（，，一種⑻"、m 一個（⑽)，，）之情 况中’其並不忍欲排除複數，但較佳僅意謂”一個"。 根據本發明之任何内醯胺或其鹽，其中R1為氫，可被轉 化成其相應之經保護内醯胺或其鹽，其中R1為如上文所定 義之氮保護基，根據此項技藝中已知有機化學之標準方法， 特別是參考J. F. W. McOmie，"有機化學上之保護基"，plenum出 版社，London 與 New York 1973，P. G. M· Wuts 與 T w 伽咖， 137082 137· 200938188 氏有機合成之保護基 '第四版，條％細〜， 二:：T1ChardCLar°Ck，'综合有機轉變：，能基製備法之 和引，第—版，職y_VCH Verlag如阳，細中 保護基方法’特別是在其有關聯之章節中。 $用氮 ::地’根據本發明之任何内醯胺或其鹽，丨 可被轉化成其相應之内酿胺或其鹽，其中幻為氯， ❹ ^所藝中已知有機化學之標準方法，特別是參考上 文所如及書错中所述之習用氮 聯之段落中。 H 蒦基方法，特別是在有關 【實施方式】 段落F:實例 系用以說明本發明而非限制其範圍，然而其另 不本發明之反應步驟、中間物 具體實施例。 X方法之較佳 縮寫： (5 μ\. Ac acac An BArF BINOL Bn B〇c 化學位移 微升 乙醯基 乙®I丙酮 對甲氧苯基(4-曱氧苯基） 肆[3,5-雙（三氟甲基）苯基]硼 2,2L二羥基-Ι,Γ-聯莕 芊基 第三-丁氧羰基 137082 -138, 200938188 boc2o 碳酸二-第三-丁酯 COD = cod 環辛二烯 Cp 環戊二烯基 Cy 環己基 DABCO 1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷 de 非對映異構物過量 dr 非對映異構比例 DMAP 4-(二甲胺基风啶 ❿ DMF = dmf N，N-二甲基甲醯胺 DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氳-2(1H)-嘧啶酮 DMSO 二甲亞颯 ee 對掌異構物過量 ES 電喷霧 ESI 電噴霧電離作用 Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯 ❹ EtOH 乙醇 h 小時 HNMR 質子核磁共振 HPLC 南性能液相層析法 iPr 異丙基 iPrOAc 醋酸異丙酯 iPrOH 異丙醇 IR 紅外線 137082 -139- 200938188
L 升 LC-MS 液相層析法-質量光譜法 LHMDS 鋰雙（三曱基矽烷基）胺 M 體積莫耳濃度 m/e 質荷比 Me 甲基 2-MeTHF = Me-THF 2-曱基四氫呋喃 MeOH 曱醇 mg 毫克 min 分鐘 ml 毫升 mmol 毫莫耳 mol 莫耳 MS 質量光譜法 nm 毫微米 NMR 核磁共振 NDB = nbd 正福二稀 Np 莕基 Pd/C 在巴/碳 Ph 苯基 Piv 三曱基乙醯基 Piv-Cl 氯化三甲基乙醯 ppm 每百萬份之份數 Pt/C 翻/碳 137082 -140- 200938188 pyr 吡啶 Rh/C 錄/石炭 RT = rt 室溫 tBu 第三-丁基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 TMG 1，1，3,3-四甲基胍 Tol 曱苯 tR 滯留時間 Xyl 二甲苯
在引用NMR數據時，可使用下列縮寫：s，單重峰；d， 二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint.，五重峰；m，多 重 〇 實例1: 甲基硫酸Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基甲鋅（18，R6 = Me，R7 = Me)
Me2N +NMe2 J ’ MeS04- 將N.N-二曱基甲醯胺（7.31克）與硫酸二曱酯（12.60克）之混 合物加熱至60°C，歷經4小時。然後添加THF中之二曱胺（100 毫升，2M溶液）與甲苯（15毫升），並將所形成之混合物於回 流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分離液相。 將下層以無水第三-丁基甲基醚洗滌三次，獲得甲基硫酸 Ν,Ν,Ν’,Ν，-四曱基甲銶（18，R6 = Me，R7 = Me)。] H NMR (C6D6)， 7.95 (1H), 3.70 (3H), 3.32 (6H), 3.29 (6H). 137082 141 - 200938188 實例2 :對·甲苯磺酸N，N，N'，N’_四甲基曱錄（18，R6 = Me，R7 =
Me) +NMe〇
Me2N Η
J
Me2N 4-MePhS03'
使氯化對-甲苯磺醯（20.0克）與二甲基甲醯胺（38.3克）之混 合物在室溫下靜置2小時。然後，將混合物在120°C下攪拌2 小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並藉過濾移除沉澱物。 以丙酮稀釋母液，且使混合物冷卻至0°C。過濾獲得對-曱 苯磺酸Ν，Ν，Ν·,Ν'-四甲基甲銶（18，R6 = Me，R7 = Me)，為白色 結晶。NMR (D20)，7.65-7.60 (2H)，7.39 (1H)，7.30-7.25 (2H)，3·14 (6H), 3.05 (6H), 231 (3H). 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖1中。 •结邊袭# [在100(2) Κ下記錄] 貫驗式 Cl 2 H2 0 N2 〇3 S 式量 272.36 晶糸 單斜晶系 空間群 Cc 晶胞參數 a = 7.998(2)A b = 14.331(2)A c = 11.953(2)人 a = =90° β -- = 103.615(4)。 r = =90° 早位晶胞之體積 1331.5(4) A 3 137082 -142- 200938188 Z* 4 經計算之密度 1.359毫克米_3 * (不對稱單位在單位晶胞中之數目） 實例3 :六氟磷酸Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基甲鍺（18，R6 = Me，R7 = Me) +ΝΜθ〇 +ΝΜθ〇
J -- J
Me2N MeS04- Me2N PF6'
將曱基硫酸Ν,Ν,Ν’,Ν'-四甲基甲銶（3克）添加至水（25毫升） 中，並使所形成之混合物冷卻至o°c。然後，將此混合物添 加至六氟磷酸銨（4.6克）在水（25毫升）中之經冷卻溶液内。 接著藉過濾收集經如此形成之沉殿物。將沉澱物以冷水（2 X 10毫升），然後以乙醚（10毫升）洗滌。於真空中乾燥，獲得 六氟磷酸^：^'，：^-四曱基甲鋅（18，116 = ]^，117 = ：\^)，為白 色固體。1H NMR (DMSO-d6)，7.90 (1H)，3.26 (6H)，3.14 (6H). 實例4 :甲基硫酸Ν，Ν，Ν'，Ν·_四乙基曱銷（18，R6 = Et，R7 = Et) Λ -^ Τ
Et2N H Et2N^ MeS04- 將N.N-二乙基曱醯胺（30克）與硫酸二曱酯（37.5克）之混合 物加熱至50°c，歷經4小時。然後添加二乙胺（32.6克）與曱 苯（20毫升）之混合物，並將所形成之混合物於回流下攪拌1 小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分離液相。將下層以 乙醚洗滌十次，獲得曱基硫酸Ν,Ν,Ν',Ν’-四乙基甲鋅（18，R6 = Κ，R7 = Et)。1 H NMR (DMSO-d6), 7.26 (1Η)，3.51 _，3.42 (3Η)，1.24 (12H) ppm. 實例5 :四氟硼酸N，N，N’，N’-四乙基曱鋅（18，R6 = Et，R7 = Et) 137082 -143 - 200938188
Et2N
+NEt2 J +NEt：
MeS04
Et2N
巳f4-
將甲基硫酸N，N,N'，N’-四乙基曱銶（4克）添加至水（25毫升） 中，並使所形成之混合物冷卻至0°C。然後，將此混合物添 加至四敦棚酸銨（3.15克）在水（25毫升）中之經冷卻溶液内。 接著以二氣甲烷萃取混合物。移除二氣甲烷，獲得四氟硼 酸Ν，Ν,Ν'，Ν·-四乙基甲銶（18，R6 = Et，R7 = Et)，為白色固體。 1 H NMR (DMSO-d6), 7.80 (1H)，3.70-3.40 (8H)，1.40-1.33 (12H). 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖2中。 ，结邊袭# [在100(2) Κ下記錄] 實驗式 c9 h21bf4n2 式量 244.09 晶糸 單斜晶系 空間群 P21/C 晶胞夢數 a = =9.738(2)A b = 8.580(2)A c = =15.519(2)A a = 90。 β =100.840 (6) r =90° 單位晶胞之體積 1273.5(4)A3 Z* 4 經計算之密度 1.273毫克米·3 (不對稱單位在單位晶胞中之數目） 137082 -144- 200938188 實例6 :六氟磷酸N，N，N’，N’-四乙基甲銶（18，R6 = Et，R7 = Et)
將甲基硫酸N，N,N’，N’-四乙基甲銶（4克）添加至水（25毫升） 中，並使所形成之混合物冷卻至0°C。然後，將此混合物添 加至六氟磷酸銨（4.9克）在水（25毫升）中之經冷卻溶液内。 藉過濾收集所形成之沉澱物。接著，將沉澱物以冷水（2 X 10 毫升），然後以乙醚（10毫升）洗滌。於真空中乾燥，獲得六 氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν·-四乙基甲鋅（18，R6 = Et，R7 = Et)，為黃色 固體。iH NMR (DMSO-d6)，7.92 (1H)，3.85-3.54 (8H), 1.45-1.38 (12H). 實例7:曱基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-p比咯錠（18，R6/R7 = 四氫p比嘻基）
將N-曱醯基四氫吡咯（100克）與硫酸二甲酯（126克）之混 合物加熱至80°C，歷經4小時。然後添加四氫吡咯（71克）與 曱苯（100毫升）之混合物，並將所形成之混合物於回流下攪 拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分離液相。使下層 在真空中濃縮，及以二乙基酯研製。藉過濾收集沉澱物， 並使用醋酸乙酯再結晶，獲得甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲 基-吡咯錠（18，R6/R7 =四氫吡咯基）。1 H NMR (DMSO-d6)，8.28 (1H), 3.90-3.85 (4H), 3.68-3.62 (4H), 3.38 (3H), 1.99-1.90 (4H), 1.86-1.77 (4H). 實例8:六氟磷酸1-四氳吡咯-1-基亞甲基-峨咯錠（18，R6/R7 = 137082 -145- 200938188 四氫p比洛基）
J MeS04 O' PFfi 將甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠（5克）添加至 水（25毫升）中，並使所形成之混合物冷卻至〇°c。然後，將 此混合物添加至六氟磷酸銨（6.2克）在水（25毫升）中之經冷 卻溶液内。藉過濾收集所形成之沉澱物。將沉澱物以冷水 〇 (2 x 10毫升）’接著以乙醚（ίο毫升）洗滌。於真空中乾燥， 獲得六氟磷酸1-四氫吡咯小基亞甲基_p比咯錠，R6/R7 =四 氫峨略基）’為白色固體。熔點229-231。(：。1H NMR (DMSO-d6)， 8.25 (1H), 3.91-3.83 (4H), 3.67-3.60 (4H), 1.99-1.90 (4H), 1.86-1.77 (4H). 實例 9 :氣化 N，N，N，，N’-w 異丙基甲銶（18，r6 = iPr，R7 = iPr) +NiPr2 J iPr2N Cr 〇 —— iPr2N"^H * 將氯化磷醯（10.58克）與乙醚（50毫升）之混合物在〇艺下攪 Q 拌10分鐘。然後，逐滴添加乙醚（20毫升）中之二異丙基甲 醯胺(8.91克），歷經1〇分鐘期間。接著，將所形成之混合物 於至溫下攪拌30分鐘。使所形成之沉澱物沉降，並移除上 層清液。然後，將二氯甲烧⑽毫升）添加至混合物中。接 著在〇°C下，逐滴添加二氯甲院（2〇毫升）中之二異丙基胺 (8克）1〇分鐘。然後，使混合物在室溫下溫熱，且 再授拌1.5小時。添加乙鱗（3〇毫升），及藉過據移除所形成 之'儿;殿物在真空中濃縮母液。添加丙_ (30毫升），並過 渡混合物。接著’使母液在真空中濃縮，隨後以乙喊⑽毫 137082 •146- 200938188 升）結晶，而得氣化N，N，N'，N'-四異丙基甲鋅（18，R6 = iPr，R7 =iPr)。1 H NMR (DMSO-d6)，7.49 (1H)，4.15-3.95 (4H), 1.33 (12H), 1.31 (12H). 實例10 :六氟磷酸N，N，N'，N，-四異丙基甲銶（18，R6 = iPr，R7 = iPr) +NiPr2
iPr2N H
J iPr2N PF6· 於-78°C下，將N，N-二異丙基甲醯胺（10克）在無水二氯甲烷 ❹ （40毫升）中之混合物添加至氣化磷醯（11.8克）在二氣甲烷 (100毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於_78。〇下攪拌 分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌2小時。 接著’使混合物冷卻至〇°C。於此混合物中，逐滴添加二異 丙基胺（10.9毫升）與三乙胺（10·7毫升）在二氯甲烷（5〇毫升） 中之溶液内，歷經30分鐘期間。然後，使反應混合物慢慢 溫熱至室溫，且再攪拌2小時。接著在真空中濃縮混合物。 添加水（25毫升），及使所形成之混合物冷卻至〇t：。然後， Ο 將此混合物添加至六氟碌酸錢（14.9克）在水（25毫升）中之經 冷卻溶液内。藉過濾收集所形成之沉澱物。將沉澱物以冷 水(2 X 10毫升），接著以乙醚（1〇毫升）洗滌。使此物質在真 空中乾燥，然後自丙酮再結晶，而得六氟磷酸N，N，N，，N,_四異 丙基甲錄（18 ’ R6 = iPr，R7 = iPr) ’為無色固體。！ η Nmr (DMSO-d6), 7.48 (1H), 4.15-4.00 (4H), 1.36-1.29 (24H) 實例11.四氟蝴醆N，N，N，，N’-四異丙基甲鋅（18，R6 = iPr，R7 = iPr) 137082 -147- 200938188
iPr2N
iPr2N +NiPr〇 J bf4-
於-78°C下，將N，N-二異丙基曱醯胺（10克）在無水二氣曱烷 (40毫升）中之混合物添加至氯化碟醞（11.9克）在二氣曱院 (1〇〇毫升）中之溶液内。然後’使反應混合物溫熱至室溫， 並授拌2小時。接著’使混合物冷卻至〇它。於此混合物中， 逐滴添加二異丙基胺（7.8克）與三乙胺（10.8毫升）在二氯甲 炫·（50毫升）中之溶液’歷經30分鐘期間。然後，使反應混 合物慢慢溫熱至室溫，且再攪拌2小時。將反應混合物以氫 氧化鈉水溶液（20毫升’ 2M)與飽和四氟侧酸鈉（13.2克）洗 滌’及以二氯曱烷萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，接著 在真空中濃縮。使殘留物溶於丙酮中。添加乙醚與戊烧之 混合物（4:1 ’ 20_5毫升）’然後過濾獲得四氟删酸ν,ν,Ν',Ν，-四 異丙基甲鋅（18，R6 = iPr，R7 = iPr)。1 H NMR (DMSO-d6)，7.48 (1H), 4.15-3.95 (4H), 1.35-1.30 (24H).
實例12 .六乱碟酸一異丙基（六氮ρ比咬-1-基亞甲基)錄（18，R6 =iPr，R7 =六氫p比咬基）
於-78°C下，將N，N-二異丙基曱醢胺（5克）在無水二氣甲院 (40毫升）中之混合物添加至氣化磷醯（5.9克）在二氣甲览 (100毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於_78°c下授摔3〇 分鐘。然後’使反應混合物溫熱至室溫，並再授拌2小時。 接著，使混合物冷卻至0°C。於此混合物中，逐滴添加六氣 137082 -148· 200938188 吡啶（3.3克）與三乙胺（3.92克）在二氯甲烷（50毫升）中之溶 液，歷經30分鐘期間。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室 溫，且再攪拌2小時。接著在真空中濃縮混合物。然後添加 水（25毫升），及使所形成之混合物冷卻至〇°C。接著，將此 $ 混合物添加至六氟磷酸銨（6.3克）在水（25毫升）中之經冷卻 溶液内。藉過濾收集沉澱物。將沉澱物以冷水（2 X 10毫升）， 然後以乙醚（10毫升）洗滌。使此物質在真空中乾燥，接著 自丙酮再結晶，而得六氟磷酸二異丙基（六氫吡啶-1-基亞甲 〇 基）銨（18，R6 = iPr，R7二六氫吡啶基），為無色固體。熔點 239-240°C。〖H NMR (DMSO-d6), 7.83 (1H), 4.30-3.80 (2H), 3.64-3.59 (4H), 1.63-1.71 (6H), 1.30-1.24 (12H). 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖3中。 .结邊袭# [在100(2) K下記錄] 貫驗式 Cl 2h25f6n2p 式量 342.31 晶糸 斜方 空間群 P212121 晶胞參數 a = =9.315(2)A b = =12.051(2)A c = =14.134(2) A a =90〇 β =90° r =90° 早位晶胞之體積 1586·6(5)Α3 137082 -149- 200938188 Z* 4 經計算之密度 1.433毫克米_3 * (不對稱單位在單位晶胞中之數目） 實例13:參（嗎福啉基）甲烷（13，R6/R7=嗎福啉基）
HC(OEt)3
將原甲酸三乙酯（62.2克）、嗎福啉（54.5克）及冰醋酸（1.26 克）之混合物在180°C下攪拌5小時。在此段期間内，連續地 藉蒸餾移除所形成之乙醇。使反應混合物留置，以冷卻至 室溫過夜。過濾所形成之沉澱物，並以庚烷洗滌。將固體 使用曱苯再結晶，而得參（嗎福啉基）甲烷，13 (R6/R7=嗎福 啉）。NMR (CDC13), 3.66-3.60 (12H), 3.26 (1H), 2.80-2.70 (12H). 實例14 :參（二曱胺基）甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me)、第三· 丁氧基-雙（二甲胺基）曱烷（14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) 及N，N-二曱基曱醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)
Me2N +NMe2 九 NMe2 _e2
Me2N + 人 + 、NMe2 Me2N OtBu NMe2 X t 巳 u〇/^OtBu 方法1 將曱基硫酸N,N，N’，M-四甲基曱銶（5克）（根據實例1製成，X =MeS04)添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液（23.6毫升，1M) 内。然後，將混合物於60°C下攪拌1小時。接著於氬氣下過 濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、 137082 -150- 200938188 14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)之殘留物（1.60 克）。1 H NMR (C6D6) ： 1.08, 1.16, 1.24, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.00. 13 (R6 = Me ； R7 = Me)、14 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)、15 (R6 = Me，R7 = Me， R8 = Me)之相對量係藉由個別在3.02、4.06及5.00 ppm下之信 號積分而測得。 方法2 將對-甲苯磺酸Ν，Ν，Ν\Ν’-四曱基甲鋅（500毫克）（根據實例2 製成，X = 4-MePhS03)添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液（1.8 〇 毫升，1M)内。然後，將混合物在50°c下攪拌1小時。接著 於氬氣下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮， 而得含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)之殘留物。 方法3 將六氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν1-四曱基曱銶（500毫克）（根據實例3製 成，X = PF6)添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液（2毫升，1Μ) 内。然後，將混合物在50°C下攪拌1小時。接著於氬氣下過 濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、 14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)之殘留物。 實例15 :參（二乙胺基）甲烷（13，R6 = Et，R7 = Et)、第三丁 氧基-雙（二乙胺基）曱烷（14，R6 = Et，R7 = Et，R8 = tBu)及 Ν，Ν·二乙基甲醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Et，R7 = Et， R8 = tBu) +NEt2 J NEt2 . Ϊ NEt2 Ϊ NEt2 Ϊ Et2N〆 MeS04· Et2N^^NEt2 Et2N^^OtBu tBuO^^OtBu 方法l
將曱基硫酸Ν,Ν,Ν’,Ν’-四乙基曱鍺（5克）（根據實例4製成，X 137082 151 - 200938188 =MeS〇4)添加至第三-丁醇鉀在thf中之溶液（18 7毫升，ιΜ) 内。然後，將所形成之混合物於60°C下攪拌1小時。於氬氣 下過濾反應混合物，接著，使母液在真空中濃縮，而得含 有 13、14 及 15 (R6 = Et ’ R7 = Et ’ R8 = tBu)之殘留物（ι·3ΐ 克）。 NMR (C^D^) · 0.55-0.59, 0.81-0.85, 0.98-1.06, 1.19, 1.24, 2.46-2.52 2.64-2.80, 3.04-3.09, 3.80, 4.56, 5.18· 13 (R6 = Et ; R7 = Et)、14 (R6 =
Et，R7 = Et，R8 = tBu)、15 (R6 = Et，R7 = Et，R8 = tBu)之相 對量係藉由個別在3.80、4.56及5.18 ppm下之信號積分而測 © 得。 方法2 將四氟硼酸N，N，N’，N’-四乙基甲銶（500毫克）（根據實例5製 成，X = BF4)添加至第三-丁醇卸在THF中之溶液（2.05毫升， 1M)内。然後，將混合物在50°C下攪拌1小時。接著於氬氣 下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含 有 13、14 及 15 (R6 = Et，R7 = Et，R8 = tBu)之殘留物。 方法3 ® 將六氟磷酸Ν，Ν，Ν'，Ν·-四乙基曱鋅（500毫克）（根據實例6製 成’ X = PF6)添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液（1.66毫升， 1Μ)内。然後，將混合物在50°c下授拌1小時。接著於氬氣 下過濾反應混合物。然後’使母液在真空中濃縮，而得含 有 13、14 及 15 (R6 = Et，R7 = Et ’ R8 = tBu)之殘留物。 實例16_1 : (R)-5·聯苯·4·基曱基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)_基]_2_ 網基-四氫p比洛小叛酸第三-丁酯（7-a ’ R1 = B〇c，财=Me， r7 = Me) 137082 -152- 200938188
方法1 將1克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-嗣基-四氮p比洛-1-叛酸第三-丁 酯（8-a，R1 = Boc)與 0.7 毫升參（二曱胺）曱烷（13，R6 = Me，R7 〇 = Me) (Aldrich，#221058)在甲苯（5毫升）中之混合物，於115°c 下加熱16小時。使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸 第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定 時。 方法2 於1克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁 酯（8-a，R1 = Boc)在5毫升曱苯中之溶液内，添加3克參（二 ® 甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)與 1 毫 升第三-丁醇。將混合物在80t下攪拌24小時，在濃縮至乾 涸後，產生幾乎純（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲 (E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc， R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法3 於200毫克⑸-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（8-a，R1 = Boc)與0.49毫升參（二曱胺基）曱烷（13，R6 = 137082 -153- 200938188
Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)之混合物中，添加第三-丁醇 (0.21毫升）。將混合物在80°C下攪拌24小時，在濃縮至乾涸 後，產生（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮 基-四氮p比σ各-1-叛酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉hplc測定時。 方法4 於200毫克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（8-a，R1 = Boc)與0.49毫升參（二曱胺基）甲烷（13，R6 = ® Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)之混合物中，添加異丁醇（0.21 毫升）。將混合物在80°C下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後， 產生（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比略-1-叛酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉hplc測定時。 方法5 於200毫克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（8-a，R1 = Boc)與0.49毫升參（二曱胺基）甲烷（13，R6 = ¥ Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)之混合物中，添加異丙醇（0.17 毫升）。將混合物在80°C下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後， 產生（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫叶1： 11 各-1-叛酸第三-丁 S旨（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉hplc測定時。 方法6 於200毫克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（8-a，R1 = Boc)與0.49毫升參（二曱胺基）曱烷（13，R6 = 137082 -154- 200938188
Me，R7 = Me) (Aldrich , #221058)之混合物中，添加二甲氧基 乙烧（0.2毫升）。將混合物在80°C下授拌24小時，在濃縮至 乾涸後，產生（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7_a，ri = b〇c，R6 = Me，R7 = Me)，當藉hplc測定時。 方法7 將第三-丁醇（0.67克）添加至1.65克參（二甲胺基）甲烷（13， 1½ = Me ’ R7 = Me) (Aldrich，#221058)中，並將所形成之混合 物在80°C下攪拌1小時。添加⑸_2_聯苯斗基甲基_5_酮基_四氫 口比洛-1-竣酸第三-丁酯（8_a ’ R1 = B〇c) (1.00克），且將所形成 之混合物在8CTC下加熱8小時。使反應混合物冷卻至室溫， 及在真空中濃縮。使用甲苯之共沸蒸餾作用，獲得（R)-5-聯 苯-4-基甲基二曱胺基亞甲（]£/2：)_基]2酮基四氫吡咯小 幾酸弟—丁自日（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法8 等克⑻2-聯苯-4-基曱基-5-_基-四氫p比洛-1-叛酸第三-丁 8曰（8'a ’ Rl = B〇c)添加至 10 克含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，RX — dv>r eMe2Et)(根據實例36方法1製成）之混合物，並加 熱至80 C。2小時後，顯示反應已完成，及在真空下濃縮， 產生聯笨、4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基- 四氯P比D各小羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me)，當藉定時。 方法9 137082 -155- 200938188 將甲基硫酸N，N，N'，N’-四甲基甲鋪（3〇2毫克）（根據實例1製 成）添加至第三'丁醇鉀在胃中之1M溶液（1.14毫升）内。然 後，將所形成之混合物在5(rc下攪拌i小時。接著添加⑻_2_ 聯苯-4-基甲基-5-S同基_四氳吡咯小羧酸第三-丁酯（8_a，幻= Boc) (100毫克），並將混合物在下授拌3小時。然後，使 混σ物冷卻至室溫，且藉由添加1〇毫升醋酸異丙酯稀釋。 接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯斗基甲基-3_[1-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯 © -1-羧酸第二丁酿（7-a ’ R1 = B〇c，R6 = Me，R7 =⑽’當藉 hplc測定時。 方法10 將對-甲苯磺酸N，N，N’，NL四甲基甲鋅（193克）（根據實例2 製成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（569毫升）内。 然後，將所形成之混合物在5(rc下攪拌丨小時。接著添加 (S)-2-聯苯斗基甲基_5_酮基_四氫吡咯小羧酸第三-丁酯⑻a， Q R1 = B〇c) (500毫克），並將混合物在6(rc下攪拌1〇小時。然 後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加1〇毫升醋酸異丙酯 稀釋接著，使屈合物經過石夕膠過渡，及在真空中濃縮， 獲得（R)-5-聯苯斗基曱基各屮二甲胺基亞甲（E/Z)基]_2酮基-四氯峨洛-1-叛酸第三-丁酯（7_a ’ R1 = B〇c，R6 = Me，R7 = Me) ’當藉hplc測定時。 方法11 將六氟磷酸N，N，N，，N，-四曱基曱鋅（L75克）（根據實例3製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（5·69毫升）内。然 137082 -156· 200938188 後’將所形成之混合物在50〇C下攪拌1小時 — 町接著添加（S)-2- 聯苯-4-基甲基_5_酮基_四氫吡咯小羧酸第= 斤一丁 酷（8-a，R1 =
Boc) (500毫克）’並將混合物在6〇〇c下攪拌 1見什i小時。然後，使 混合物冷卻至室溫’且藉由添加1〇毫升 ^ v喵酼異丙酯稀釋。 接著’使混合物經過矽膠過濾，及在真空中 丹二f /1縮，獲得（R)_5_ 聯苯冰基甲基邻-二甲胺基亞甲斷基]相基_四氮㈣ -1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me， hplc測定時。 方法12 R7 = Me)，當藉
Ο 75宅升1，2-二甲氧I乙烧中之1〇克（s>2m基甲基领 基-四氫口比洛-i-叛酸第三_丁 S旨（8_a，R1 = B〇c)。添加—毫升 第三-丁氧基-雙（二甲胺基）甲烷（14 ’ R6 = Me，扪二…，咫= tBu) (FlUka#20425) ’並將混合物在75t下攪拌過夜。使混合 物在真空中濃縮，獲得（R)-5·聯笨_4_基甲基各^二甲胺基亞 甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三丁酯（7 a，幻=b〇c， R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法13 將⑸-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯 (8-a ’ Rl = B〇C)(l克）之混合物與含有13、14及15(如=撕， R7 = Me，R8 = tBu)(根據實例14方法i製成）之混合物於8〇χ： 下加熱4小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並藉由添加1〇 毫升醋酸異丙知稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及 在真空中濃細，獲付（R)-5-聯苯冰基甲基各[μ二曱胺基亞甲 (Ε/Ζ)-基]-2-酮基-四氫吡咯小綾酸第三丁酯（7 a，R1 = B〇c， 137082 -157. 200938188 R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法14 將10克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc)與52克第三-丁氧基-雙（二曱胺基）甲烷 (14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)之混合物在 80°C 下加熱 4 小時。使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 (7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 Ο 方法15 將2克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁 酯（8-a，R1 = Boc)與8.7毫升曱氧基-雙（二甲胺）甲烷（14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = Me) (Fluka #64875)之混合物在 80°C 下加熱 40小時。接著在真空中濃縮混合物。使殘留物溶於醋酸異 丙酯中，並通過Kieselgel。使濾液濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基 曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁 S旨（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 θ 方法16 將1克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁 酯（8-a，R1 = Boc)與1.2毫升N，N-二曱基曱醯胺二異丙基縮醛 (15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = iPr) (Aldrich # 178535)之混合物在 105°C下加熱過夜。添加另一份之N，N-二甲基曱醯胺二異丙 基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = iPr)，並將混合物在105 °C下攪拌2天。接著，使混合物濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲 基-3-[l-二曱胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氳吡咯-1-羧酸第三- 137082 200938188 丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法17 於0.2克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc)在0.7毫升四氳呋喃中之溶液内，添加0.4 克參（二甲胺基）甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058) 與0.17毫升第三-丁醇。將混合物在80°C下攪拌8小時，在濃 縮至乾涸後，產生（R)-5-聯笨-4-基甲基-3-[l-二曱胺基亞曱 (E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc， O R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法18 將1克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-闕基-四氮p比咯-1-叛酸第二-丁 酯（8-a，R1 = Boc)與3.4毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮 醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) (Aldrich #358800)之混合 物在50°C下加熱過夜。接著，使混合物濃縮，獲得（R)-5-聯 苯-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc ο 測定時。 方法19 將7克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁 酯（8-a，R1 = Boc)添加至 5.6 克含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = CMe2Et)(根據實例36方法2製成）之混合物中，並 加熱至85°C。將所形成之混合物在此溫度下攪拌48小時。 接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 137082 -159- 200938188 (7-a ’ R1 = Boc ’ R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法20 將7克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-_基-四氫u比略_i_缓酸第三_丁 酯（8-a ’ R1 = Boc)添加至 7.5 克含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 =
Me ’ R8 = OV^Et)(根據實例36方法2製成）之混合物中，並 加熱至85°C。將所形成之混合物在此溫度下攪拌48小時。 接著’使混合物在真空中濃縮，獲得（r)_5_聯苯_4_基曱基 二甲胺基亞曱（Ε/Ζ)-基]-2-酮基-四氫吡咯-μ羧酸第三_丁酯 (7-a ’ R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法21 將7克⑸-2-聯苯-4-基甲基-5-嗣基-四氣p比嘻_丨_叛酸第三-丁 酯（8-a ’ R1 = Boc)添加至 11.3 克含有 13、14 及 15 (R6 = Me，幻 =Me ’ R8 = CMeJt)(根據實例36方法2製成）之混合物中， 並加熱至85°C。將所形成之混合物在此溫度下擾拌24小時。 接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（r)_5_聯苯斗基甲基_3 [1_ 二曱胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比b各_ι_叛酸第三_丁酉旨 (7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 方法22 將7克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫p比η各小竣酸第三丁 酯（8-a ’ R1 = Boc)添加至 18.8 克含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 =Me ’ R8 = CMe2Et)(根據實例36方法2製成）之混合物中， 並加熱至85°C。將所形成之混合物在此溫度下授拌24小時。 接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯_4_基曱基_3_[ι 二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比u各竣酸第三-丁妒 137082 -160- 200938188 (7-a，Rl=B〇C，R6 = Me ’ R7 = Me) ’ 當藉 _測定時。 方法23 將六氟磷酸ν，ν，ν，，ν·-四甲基甲銶（350毫克）（根據實例3製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1Μ溶液（11毫升）内。然 後，將所形成之混合物在室溫下攪拌i小時。接著添加（s)_2_ 聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（8_a , R1 = Boc)⑽毫克）’並將混合物加熱至坑。然後，將混合物 在此溫度下攪拌3小時。接著，使混合物冷卻至室溫，且藉 © 由添加5毫升醋酸異丙酯稀釋。然後，使混合物經過矽膠過 濾，及在真空中濃縮，獲得（r)_5_聯苯_木基甲基_3_[μ二甲胺 基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三丁酯（7 a，R1 =
Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hpk 測定時。 方法24 將曱基硫酸Ν，Ν，Ν’，Ν·-四曱基甲鋅（302毫克）（根據實例1製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1Μ溶液（1.1毫升）内。然 後，將所形成之混合物在5CTC下攪拌1小時。接著，使混合 Ο 物冷卻至室溫。然後添加（S)-2-聯苯_4-基甲基-5-酮基-四氫吡 咯-1-叛酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (302毫克），接著，將混 合物攪拌過夜。然後，使混合物在真空中濃縮’獲得（R)_5_ 聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞曱（E/z)_基；|_2_酮基-四氫吡咯 -1-叛酸第三-丁酯（7-a ’ R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc測定時。 方法25 將對-甲苯石黃酸N，N，N'，N’-四甲基甲銶（1.9克）（根據實例2製 137082 -161 - 200938188 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（5.7毫升）内。接 著，將所形成之混合物在50°C下攪拌1小時。然後，使混合 物冷卻至室溫。接著添加（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (500毫克），然後，將混 合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯 -1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 二 Me)，當藉 hplc測定時。 Ο 方法26 將六氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν·-四曱基曱銶（1.75克）（根據實例3製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1Μ溶液（5.7毫升）内。接 著，將所形成之混合物在50°C下攪拌1小時。然後，使混合 物冷卻至室溫。接著添加（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (500毫克），然後，將混 合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯 ® -1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)，當藉 hplc測定時。 HPLC方法（實例16-1方法1-26) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B) ; 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘―1。波長：210或254毫微米。溫度 137082 -162- 200938188 60±2〇C ° 滯留時間： 8-a (R1 = Boc) : 10.4 分鐘 7-a (R1 = Boc ; R6 = Me ; R7 = Me) : 11.0 分鐘 實例16-2 : (R)-5·聯苯·4-基甲基.3·^二甲胺基亞甲（E/Z)j ]_2 酮基·四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7_a，R1 = B〇c，R6 = Me， R7 = Me)之處理/純化 ❹ 〇 (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)基]2酮基四 氳 H1-叛酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) 可自反應直接使用，或可按需要而定純化。可進行此視情 況選用之純化步驟，以移除例如溶劑' 試劑及/或自該試劑 產生之產物。 方法1 根據實例16-1方法Μ製成之7_a (R1 = B〇c; R6 =他；π =陶 (0.2克，在2毫升醋酸異丙酯中）之溶液。添加活性炭（約5〇 毫克ϋ將混合物於室溫下攪…小時。㈣此混合物， 及在真空中濃縮’獲得7-a(R1=Boc; R6 = Me;幻：他），當 藉hplc測定時。如關於實例16_2方法7之光譜數據 方法2 R7 = Me) 根據實例16-1方法14製成之7-a (R1 = b〇c ; R6 - Me 。添加活性炭（約50 。過濾此混合物， -Me , R7 = Me)，當 光譜數據。 (0.2克’在2毫升醋酸異丙酯中）之溶液 毫克），並將混合物於回流下攪拌1小時 及在真空中濃縮，獲得7-a (R1 = Boc ;良6 藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7之 137082 •163- 200938188 方法3 根據實例 16-1 方法 W 製成之 7_a(R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) (0.2克’在2毫升醋酸異丙酯中）之溶液。使混合物通過矽藻 土塾。然後在真空中濃縮濾液，獲得7 a (R1 = B〇c ; R6 =咖； R7 = Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16_2方法7之光譜數 據。 方法4 根據貫例 16-1 方法 14 製成之 7-a (ri = b〇c ; R6 = Me; R7 = Me) (0.2克’在2毫升醋酸異丙g旨中）之溶液。使混合物通過 Kieselgel塾。然後在真空中濃縮濾液，獲得7_a (R1 = B〇c ; R6 = Me ; R7 = Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7所報 告之光譜數據。 方法5 使根據實例16-1方法I4製成之η克7-a (R1 = Boc ; R6 = Me ; R7 = Me)溶於15毫升醋酸異丙酯中。使混合物通過Kieselgel 墊，並以醋酸異丙酯（5 X 20毫升）洗滌。使濾液在真空中濃 縮，獲得 7-a (R1 = Boc ; R6 = Me ; R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 如關於實例16-2方法7之光譜數據。 方法6 於根據實例16-2方法5製成之9克7-a (R1 = Boc ; R6 = Me ; R7 = Me)中，添加曱苯（50毫升）。然後於真空中移除溶劑。 添加另一份之甲苯（3 X 50毫升），並使溶劑於真空中連續移 除，獲得 7-a (R1 = Boc ; R6 = Me ; R7 = Me)，當藉 hplc 測定時。 如關於實例16-2方法7之光譜數據。 137082 -164· 200938188 方法7 於根據實例16-2方法6製成之9克7-a (R1 = Boc ; R6 = Me ; R7 = Me)中，添加庚烷（15毫升）。於真空中移除溶劑。添加 醋酸乙酯（5毫升），並將混合物加熱至50°C。添加庚烷（10毫 升）。然後，使混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮，獲 得 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)。關於 7-b (R1 = Boc; R6 = Me ; R7 = Me): Rf0.49 (醋酸乙酯）之光譜數據。5H(400 MHz ; DMSO) 1.48 (9H), 2.63 (2H), 2.79 (1H), 2.93 (6H), 3.06 (1H), 4.19 (1H), 6.96 (1H), 〇 7.32 (3H), 7.44 (2H), 7.63 (4H) ； m/z (ES+) 407.1 ([MH+, 71%), 351 (100), 307 (41). HPLC方法（實例16-2方法1-7) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘_1。波長：210或254毫微米。溫度 w 6G±2°C。 滯留時間： 8-a (R1 = Boc) ： 10.4 分鐘 7-a (R1 = Boc ； R6 = Me ； R7 = Me) ： 11.0 分鐘 實例17 : (R)-5-聯苯_4·基曱基-3-[l-二乙胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮 基四氫p比洛_1·羧酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Et，R7 =
Et) 137082 -165- 200938188
方法1
將⑸-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫p比u各小叛酸第三·丁酉旨 (8-a ’ R1 = Boc) (1.41克）、第三-丁氧基-雙（二乙胺基）甲炫（14， R6 = a，R7 = a，R8 = tBu) (3.76克，根據實例15製成）之混 合物在80°C下加熱1小時。然後’以10毫升醋酸異丙酯稀釋 混合物，並經過矽膠過濾。接著在真空中濃縮濾液，及連 續地以一曱本（3 X 1〇毫升）、曱本（3 X 1〇毫升）、醋酸異丙醋 (3 X 10毫升）及乙醚（3 X 10毫升）共沸。使此物質在真空中乾 燥’而得1.54克（R)-5-聯苯-4-基甲基_3_[ι_二乙胺基亞曱（E/z)_ 基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7_a，R1 = b〇c，R6 =
Et，R7 = Et)。Rf0.4l (醋酸乙酯）.<5h(4〇〇 MHz, C6D6) Ο.59 (όΗ), 1.63 (9H), 2.37 (2H), 2.44 (4H), 2.59 (1H), 3.50 (1H), 4.46 (1H), 7.10-7.29 (6H), 7.42-7.45 (4H). 方法2 將曱基硫酸N,N，N’，N，-四乙基曱鋅（191克，根據實例4製成） 添加至第三-丁醇鉀在THF中之ιΜ溶液（5 69毫升）内。接著， 將所形成之混合物在5(TC下攪拌！小時。然後添加⑸_2_聯苯 4_基曱基-5-酮基-四氫吡咯小羧酸第三丁酯（8 a，R1 = B〇e) (500毫克）’並將混合物在6(rc下攪拌i小時。接著，使混合 137082 -166- 200938188 物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。然後， 使混合物經過矽膠過濾’及在真空中濃縮，獲得（R)_5_聯笨 -4-基甲基-H1-二乙胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基,氫吡咯小鲮 酸第三-丁醋（7-a ’ R1 = Boc ’ R6 = Et，R7 = Et)。如關於實例 17方法1之光譜數據。 方法3 ❹ ❹ 將四敗爛酸N，N，N，，N，-四乙基曱銶（347毫克，根據實例$製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（U4毫升）内。然 後，將所形成之混合物在5(TC下攪拌1小時。接著添加⑶_2_ 聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（8 a，幻= B〇c)(100毫克），並將混合物在6(TC下攪拌i小時。然後，使 混合物冷卻至室溫，且藉由添加1〇毫升醋酸異丙酯稀釋。 接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得（r)5_ 聯苯-4-基甲基-HI-二乙胺基亞甲（E/Z)_基]_2_酮基_四氫吡咯 -1-叛酸第三-丁醋（7-a ’ R1 = Boc ’ R6 = Et，R7 = Et)。如關於 實例17方法1之光譜數據。 方法4 將六氟磷酸N，N，N，，N'-四乙基曱銶（430毫克，根據實例6製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（U4毫升）内。然 後，將所形成之混合物在5(TC下攪拌i小時。接著添加⑸_2· 聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯（8_a，則= B〇c)(100毫克），並將混合物在6(TC下攪拌！小時。然後，使 混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。 接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得（R)_5_ 137082 -167- 200938188 聯苯-4-基曱基二乙胺基亞甲（E/Z)-基]-2·酮基_四氫吨洛 -1-叛酸第三-丁酯（7_a，R1 = B〇c ’ R6 = Et，R7 = Et)。如關於 實例17方法1之光譜數據。 方法5 將六氟磷酸N，N，N'，N'-四乙基曱鋅（430毫克）（根據實例6製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（1.1毫升）内。然 後，將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加⑻_2_ 聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（8_a，幻= Boc) (100宅克）’並將混合物加熱至55°C。然後，將混合物 在此溫度下授拌3小時。接著，使混合物冷卻至室溫，且藉 由添加5毫升醋酸異丙酯稀釋。然後，使混合物經過石夕膠過 濾，及在真空中濃縮，獲得（r)_5-聯苯_4_基曱基各⑴二乙胺 基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯羧酸第三丁酯（7 a，幻—
Boc，R6 = Et，R7 = Et)。如關於實例17方法！之光譜數據。 方法6 ❹ 將甲基硫酸N，N，N'，N'_四乙基甲鋅（1.9克）（根據實例4製成） 添加至第二-丁醇鉀在THF中之1M溶液（5.7毫升）内。接著， 將所形成之混合物在50°C下擾拌1小時。然後，使混合物冷 卻至室溫。接著添加⑸冬聯苯斗基曱基_5_酮基_四氫吡咯1 羧酸第三-丁醋（8-a，R1 =Boc) (5〇〇毫克），然後，將混合物 攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（r)_5_聯笨 -4-基甲基-3-[l-二乙胺基亞甲（E/Z)_基]·孓酮基_四氫吡咯小羧 酸第三-丁酯（7-a ’ R1=Boc，R6 = Et，R7 = Et)。如關於實例 Π方法1之光譜數據。 137082 ，168- 200938188 方法7 將六氟磷酸N，N，N，，N，-四乙基甲銶（430毫克）（根據實例6製 成）添加至第三-丁醇钾在THF中之1M溶液（1.1毫升）内。接 著’將所形成之混合物在50°C下搜拌1小時。然後，使混合 物冷卻至室溫。接著添加⑸-2-聯笨-4-基曱基-5_酮基-四氫吡 嘻-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (100毫克），然後，將混 合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（R)_5_ 聯苯-4-基甲基-3-[l-二曱胺基亞甲取办基]_2_酮基_四氫吡咯 © -1-叛酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Et，R7 = Et)。如關於 實例Π方法1之光譜數據。 方法8 將四氟硼酸Ν,Ν,Ν',Ν’-四乙基曱録（347毫克）（根據實例5製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1Μ溶液（1.1毫升）内。接 著’將所形成之混合物在50°C下攪拌1小時《然後，使混合 物冷卻至室溫。接著添加⑸_2_聯笨_4_基甲基_5_酮基_四氫叶匕 咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，Rl = Boc) (1〇〇毫克），然後，將混 ® 合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞曱（£/2)_基]2_酮基四氫吡咯 -l-魏 Ssl 第二-丁西旨（7-a ’ Rl = B〇c，R6 = Et，R7 = Et)。如關於 實例17方法1之光譜數據。 方法9 將四氟硼酸N，N，N’，N’-四乙基曱鋅（347毫克）（根據實例5製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（11毫升）内。接 著，將所形成之混合物在5〇°c下攪拌1小時。然後，使混合 137082 -169· 200938188 物冷卻至室溫。接著添加⑻-2-聯苯斗基甲基_5_酮基-四氫吡 咯1竣酉夂第二-丁醋（8-a，幻=B〇c) (1〇〇毫克）與六氣構酸錢 (約1毫克）’然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在 真工中/辰'%，獲得（R)-5-聯苯_4_基曱基各[μ二甲胺基亞甲 (Ε/Ζ)基]-2-嗣基-四氫ρ比略+羧酸第三丁酯（7-a，幻=b〇c， R6 = Et , R7 = Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
實例18 . (R)-5-聯苯-4-基甲基.3·^•四氫吡咯·j•基_亞曱（Ε/Ζ)· 基]-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三.丁酯（7_a，R1 = B〇c，R6/R7 = 四氫吡咯基）
方法1
將曱基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基吡咯錠（18.5克，根據實 例7製成）與第三-丁醇鉀（6.3克）在甲苯（4〇毫升）中之混合物 授拌1小時。添加（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸 第二-丁酯（8-a ’ R1 = Boc) (5克），並將混合物加熱至8〇°C。 1_5小時後’使混合物冷卻至室溫，以醋酸異丙酯稀釋，及 經過矽膠過濾，而得（7-a，R1 = Boc，R6/R7 =四氫吡咯基）。 藉層析純化（醋酸異丙酯），獲得⑻-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-四 氣吡咯-1-基-亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 (7-a，R1 = Boc，R6/R7 =四氫吡咯基）。Rf0.32 (醋酸乙酯）.占 137082 -170- 200938188 η (400 MHz, DMSO) 1.50 (9H), 1.80 (4H), 2.62 (1H), 2.71 (1H), 2.82 (1H), 3.06 (1H), 3.46 (4H), 4.19 (1H), 7.19 (1H), 7.34 (2H), 7.36 (1H), 7.46 (2H), 7.62 (2H), 7.65 (2H). m/z (ES+) 433 ([MH]+, 100%), 377 (64), 333 (36). 方法2 將六氟磷酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠（424毫克，根據 實例8製成）與第三-丁醇鉀（1M，在THF中，1.1毫升）之混合 物在50°C下攪拌1小時。添加（s)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫 叶匕°各-1-羧酸第三-丁酯（8-a，Ri = Boc) (oj克），並將混合物加 熱至60 C。1.5小時後’使混合物冷卻至室溫，以醋酸異丙 醋稀釋，及經過矽膠過濾，獲得（R)_5_聯苯_4基甲基_3 [1四 氮峨洛-1-基-亞甲（E/Z)-基]_2-酮基_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯 (7-a ’ Rl=B〇C，R6/R7=四氫吡咯基）。如關於實例18方法i 之光譜數據。 方法3 將甲基硫鲛1-四氫吡咯基亞曱基吡咯錠口8〇毫克，根據 ❹實例1 2 3 4製成）與第三'丁醇鈉（0.1毫升）在曱笨中之混合物擾 拌過夜。添加齡聯K基甲基_5_酮基_四氫㈣小叛酸第 二-丁醋（8-a，R1=Boc)⑽毫克），並將混合物加熱至赃。 -171 - 1 小時後’使混合物冷卻至室溫’及在真空中濃縮，獲得 2 (7-a ’ Rj = b〇c ，R6/R7 - m 扣 〜四虱吡咯基）。如關於實例18方法1 3 之光譜數據。 4 方法4 將六氟磷酸1-四氫p比。久，甘 壚竇 各+基亞甲基-卩比咯錠（424毫克）（根 據實例8製成）添加至第二& —-丁醇鉀在THF中之1M溶液（1.1毫 137082 200938188 升）内。然後，將所形成之混合物在室溫下授摔i小時。接 著添加（S)-2-聯苯斗基甲基·5_酮基·四氫吡咯小羧酸第三丁 酯（8-a ’ R1 = Boc) (100毫克），並將混合物加熱至55。〇。然後， 將混合物在此溫度下授拌3小時。#著，使混合物冷卻至室 溫，且藉由添加5毫升醋酸異丙醋稀釋。然後’使混合物經 過矽膠過濾，及在真空令濃縮，獲得（R)_5聯苯斗基甲基·3七_ 四氫比各1-基-亞曱（Ε/Ζ)-基]-2-酮基-四氫卩比洛+緩酸第三-丁 酯（7_a，R1=B〇C，R6/R7 =四氫吡咯基）。如關於實例18方法 © 1之光譜數據。 方法5 將六氟磷酸1-四氳吡咯小基亞甲基_p比咯錠（424毫克）㈠艮 據實例8製成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之im溶液〇丨毫 升）内。接著，將所形成之混合物在5(rc下攪拌丨小時。然 後，使混合物冷卻至室溫。接著添加（s) 2聯苯斗基曱基冰 酮基四氫吡咯_1_羧酸第三丁酯（8 a，R1 = (1⑻毫克）， 〇 然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮， 獲得（(R)-5-聯苯-4-基甲基_3_[ι_四氫吡咯_1_基_亞甲（E/z)基]-2_ 銅基-四氫P比〇各羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6/R7 =四氫 峨D各基）。如關於實例18方法1之光譜數據。 實例19 : (R)-5_聯笨.4-基甲基二異丙基胺基亞曱_(e)_ 基]-2-嗣基-四氫哺咯小羧酸第三-丁酯（7_a，财=b〇c ’如= iPr，R7 = ipr) 137082 -172- 200938188
❹
將第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（11.7毫升）添加至六氟 碌酸二異丙基（六氫吡啶-1-基亞甲基)敍（5克，根據實例12製 成）中。接著’將所形成之混合物在5〇乞下攪拌1小時。然 後’將（S)-2-聯苯_4·基曱基_5_酮基_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯 (8_a ’ R1 = Boc) (1克）添加至反應物中，並將所形成之混合 物在室溫下攪拌i小時。以醋酸異丙酯稀釋混合物，及經過 石夕膠過濾。使殘留物在真空中濃縮，接著藉管枉層析純化 (醋酸乙酯）’而得⑻_5_聯苯斗基甲基-3-[l-二異丙基胺基-亞 曱-(E)-基]-2-酮基-四氫吡嘻-1-羧酸第三_丁酯（7_a，R1 = b〇c， R6 = iPr ’ R7 = iPr)。Rf0.55 (醋酸乙酯）.1h NMR (DMSO-d6)， 7.65-7.62 (2H), 7.61-7.58 (2H), 7.47-7.42 (2H), 7.37-7.31 (1H), 7.29-7.25 (2H), 7.01 (1H), 4.28-4.20 (1H), 3.84-3.70 (2H), 3.07-3.01 (1H), 2.82-2.73 (1H), 2.71-2.63 (1H) 2.49-2.44 (1H), 1.49 (9H), 1.13-1.08 (12H). 方法2 將四氟硼酸Ν,Ν,Ν’,Ν·-四異丙基曱鋅（2.13克，根據實例n製 成）添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液（5.69毫升）内。然 後，將所形成之混合物在50°C下攪拌1小時。接著添加（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，Ri = 137082 -173· 200938188
Boc) (500毫克），並將混合物在60°C下攪拌1小時。然後，使 混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。 接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二異丙基胺基-亞曱-(E)-基]-2-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = iPr，R7 = iPr)。如 關於實例19方法1之光譜數據。 實例20 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基·亞甲（E/Z)-基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）四氫吡咯-2-酮（7-a，R1 = Piv，R6 =
Me，R7 = Me)
將（S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二曱基-丙酸基）-四鼠口比咯-2-嗣 (8-a，R1 = Piv) (1.0克，3毫莫耳）與第三-丁氧基-雙（二曱胺基） 甲烷（14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) (Fluka#20425) (5.5 克） 之混合物在80°C下攪拌17小時。然後，使混合物冷卻至室 溫，並在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於醋酸異丙酯中， 且經過Kieselgel過濾。使濾液在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯 -4-基曱基-3-[l-二曱胺基-亞甲（E/Z)-基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）四 氫叶1： π各-2-酮（7-a，R1 = Piv，R6 = Me，R7 = Me)。（5H (400 MHz ; DMSO) 1.31 (9H), 2.57 (1H), 2.70 (1H), 2.81 (1H) 2.98 (6H), 3.00 (1H), 4.40 (1H), 7.06 (1H), 7.33 (3H), 7.45 (2H), 7.60 (2H), 7.65 (2H). m/z (ES+) 391 ([MH]+, 100%). 137082 -174- 200938188 實例21 (R)-5·聯苯·4-基甲基•羥基亞甲_(Ε/ζ)·基]·2_酮基_
方法1 ❹
使（R)-5-聯苯斗基甲基_3-[1-二甲胺基亞甲（Ε/Ζ)_基]_2_酮基_ 四氮p比略-1-緩酸第三_丁酯（7_a，R1 = B〇c，R6 = Me，R7 =陶 (1克，2.5亳莫耳）溶於thF(5毫升）中，並冷卻至〇°c。添加 鹽酸水溶液（37% ; 〇.2毫升），接著為水（21毫升）。將混合物 於室溫下攪拌1.5小時。分離液相，並使有機相脫水乾燥 (MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-羥 基亞甲-(E/Z)·基]-2-明基-四氫p比洛-1-叛酸第三-丁酯（6-a，ri = B〇c)。（¾ (400 MHz, DMSO) 1.51 (9H)，2.40 (1H)，2.50 (1H)，2.67 (1H)， 3·11 (1H), 4.34 (1H)，7.26 (3H)，7.42 (2H)，7.58 (4H)，10.27 (1H) ; (400 MHz ; CDC13) 1.53, 1.76-1.80, 1.88-1.96, 2,27-2.33, 2.35-2.43, 2.49-2.61， 2.80-2.86, 3.00-3.11, 3.16-3.21, 3.51-3.54, 3.65-3.70, 4.25-4.36, 7.15-7.20, 7.26-7.30, 7.34-7.39, 7.46-7.53, 9.74 (0.4H), 9.75 (0.2H), 10.86 (0.4H). m/z (+) 380 ([MH]+, 5%), 324 (100). 方法2 使（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基- 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Et，R7 = Et) (1 137082 • 175- 200938188 克）溶於THF (6.9毫升）中，並冷卻至l〇-15°C。添加濃硫酸(0 〇9 毫升）在水（3毫升）中之溶液。將混合物於室溫下搜拌i 5小 時。分離液相，且以醋酸異丙酯萃取水相。使合併之有機 相脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得（R)_5_聯苯冰基 甲基-3-[l-經基亞甲-(E/Z)-基]-2-_基-四氫p比洛-1-缓酸第三_丁 酯（6-a，R1 = Boc)。Rf0.49 (醋酸乙酯）。如關於實例21方法i 之光譜數據。 方法3
於60°C下，使（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)_ 基]-2-酮基-四氫吡咯+羧酸第三_丁酯（7_a，ri = B〇c ,則= Et，R7 = Et)(32.5克）溶於THF(190毫升）中。然後，使混合物 冷卻至10-15X：。添加1M硫酸水溶液（96毫升），歷經3〇分鐘 期間’獲得溶液pH 2。將混合物於室溫下攪拌〇 5小時。分 離液相，並以1M碳酸鉀溶液（50毫升）洗滌有機相。分離液 相。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得(r) 5_ =苯-4-基曱基·Η1_羥基亞曱_(E/Z)_基]冬酮基_四氫吡咯小羧 酸第三-丁酯（6_a，R1=B〇c)。Rf〇49 (醋酸乙酯）。如關於實 例21方法1之光譜數據。 實例22 :烯醇形式：（R)_5聯苯·4基甲基小(2,2_二甲基丙醯
137082 176· 200938188 ❹ 使（R)-5-聯笨-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Piv，R6 = Me，R7 = Me) (927毫克）溶於thf (5毫升）中，並冷卻至i〇°c。添加鹽酸 (1M ; 2.6毫升），接著為水（2.1毫升）。將混合物於室溫下攪 拌17小時。以醋酸乙醋（5毫升）稀釋混合物，且分離液相。 將有機相以水、鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)。在真空 中濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-[1-經基亞曱-(E，Z)-基]四氫 p比咯-2-_ (6-a，R1 = Piv)。（5H(400 MHz ; DMSO) 1.31 (9H), 2.43 (1H), 2.50 (2H), 3.01 (1H), 4.53 (1H), 7.28 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.61 (2H), 7.64 (2H)； m/z (ES+) 364 ([MH]+, 100%). 實例23 : (R)_5-聯苯-4·基曱基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯小羧 酸第三丁 6旨（4-a，R1 = Boc)
〇/ ο
方法1 將（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲（Ε/Ζ)-基]-2-酮基- 四氫晚咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，ri = Boc，R6 = Me，R7 = Me) (7克）添加至THF (210毫升）中，並使所形成之混合物冷卻至 -78°C。添加氫化二異丁基鋁（1〇9毫升，ι〇3毫莫耳；〇95M， 在THF中），歷經1.5小時。然後於混合物中，添加R〇cheUe 氏鹽（430毫升；1.2M，在水中），且將混合物激烈攪拌。添 137082 -177· 200938188 加醋酸乙酯（400毫升）’及分離液相。在真空中濃縮有機 相。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯（20毫升）中，並以鹽 水（20毫升）洗滌。分離液相。接著，使有機相在真空中濃 縮。添加乙醚（50毫升）’過濾，及使濾液濃縮，獲得⑻_5_ 聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-_基-四氫比嘻小竣酸第三_丁西旨 (4-a，R1 = Boc)。 粗製（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞曱基_2_酮基-四氫p比洛_ι_叛酸 第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)可視情況藉管柱層析純化，以3:ι ❹ 庚烧 / 醋酸乙醋溶離。1 H NMR : <5h (400 MHz, CDC13) 1.62 (9H)， 2.56 (1H), 2.60 (1H), 2.70 (1H), 3.26 (1H), 4.43 (1H), 5.45 (1H), 6.17 (1H), 7.26 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.54 (2H), 7.57 (2H) ； m/z (+ESI) 381 ([MNa]+, 7%), 364 ([MH]+, 12), 308 (l〇〇), 264 (10). (R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞曱基-2-酮基-四氫峨B各小緩酸第三 -丁酯（4-a，R1 = Boc)為結晶性固體，且可以單晶又_射線分析 與X-射線粉末圖樣作特徵赛定。在χ_射線繞射圖樣中之反 射顯不下列晶格間平面間隔（以[0]表示之平均26»係以±0.2 之誤差範圍顯示）：2 0，以[° ]表示：4.7, 9.3, 10.5, 13.3, 13.9, 15.3, 16.9, 18.0, 18.6, 19.6, 20.9, 21.8, 22.9, 233, 27.5, 28.1，30.7, 34.9。在 X- 射線繞射圖樣中之最強烈反射顯示下列晶格間平面間隔 (以Η表示之平均20係以±0.2之誤差範圍顯示）：，以[〇] 表示.4.6，10.5，13_3，13.9，16.9，18.6，19.6, 20.9。利用 Brnker D8
Advance繞射計，使用Cu_Ka放射所取得之數據。 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖4中。關於此測定之單 晶係得自作為溶劑之甲醇/水。 137082 -178- 200938188 ，结磊袭# [在100(2) K下記錄] 實驗式 式量 晶糸 空間群 晶胞參數 3 5 Ν〇3 363.44 早斜晶糸 Ρ21 a = 11.512(2)A b = 9.197(2)A c = 19.002(3)A a = 90° β = 94.737(7)° 7 = 90° 單位晶胞之體積 2005.0⑹A3 Z* 4 經計算之密度 1.204毫克米·3 * (不對稱單位在單位晶胞中之數目） 方法2 於〇°C下，將（R)-5-聯笨-4-基曱基-3-[1-二曱胺基亞曱（Ε/Ζ)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) (100毫克，0.25毫莫耳）添加至THF (0.5毫升） 中。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（111毫克，0.50毫莫耳）。 將混合物攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。添加水（5 毫升），然後以甲苯萃取。使有機相脫水乾燥（MgS04)，及 在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞曱基-2-酮基-四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)。如關於實例23方法 137082 -179- 200938188 1之光譜數據。 實例24 . (R)-5-聯本-4-基曱基-3-亞曱基·2-嗣基-四氫p比洛-1-後 酸第三-丁酯（4-a，Ri = b〇c)
方法1 使粗製（R)-5-聯笨-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基] Ο 基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a ’ R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me) (67.5克）溶於THF (340毫升）中，並冷卻至0。(：。添加鹽酸 (37% ; 13.1毫升），接著為水（143.4毫升）。將混合物於室溫下 搜拌2小時。分離液相。於有機相中’添加曱酸溶液（π%， 在水中；138毫升）。分次添加碳酸鉀（31.8克），歷經4小時。 添加1%四-正-丁基氫氧化銨溶液（14.2毫升），接著為氫氧化 鈉溶液（30% ’在水中），直到pH 10.5為止。將混合物搜拌2 小時。分離液相。以水（100毫升）洗滌有機相，並添加亞殖 〇 技 酸氫鈉（20克）。添加甲苯（100毫升）與氯化鈉溶液（20% ; 5〇 宅升）。分離液相。將有機相以氣化鈉溶液（2〇% ; 5〇毫升） 卒取’脫水乾燥（Nas SO#)，及在真空中濃縮，獲得（R)_5_聯苯 -4-基曱基-3-亞曱基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（4_a， R1 = Boc) (63克）。此物質可按下述再結晶：於5(rc下，使粗 製（R)-5-聯本-4·-基曱基-3-亞甲基-2-酮基-四氫p比π各_1_缓酸第三 -丁酯（4-a，R1 = Boc) (58.4克）溶於甲醇（525毫升）中。添加水 (175毫升），且使混合物冷卻至〇〇c。藉過濾收集固體，及將 137082 -180* 200938188 慮餅以甲醇（53宅升）與水（18毫升）之混合物洗務。然後，使 固體在真空中乾燥’獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基_2_嗣 基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)。如實例23之 光譜數據。 方法2 使粗製（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)_基]_2_酮 基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) (66.7克）溶於THF (340毫升）中，並冷卻至i〇°c。添加硫 © 酸（96% ; 6.9毫升）’接著為水（152毫升）。將混合物在室溫下 授拌0.5小時。分離液相。將有機相添加至曱搭溶液（π% , 在水中；138毫升）中。添加1%四-正-丁基氫氧化銨溶液（14 2 毫升）。分次添加碳酸鉀（27.8克），歷經0.5小時。添加氫氧 化納溶液（15.1克）’歷經3小時，保持pH 10·5。分離液相。 將有機相以水（100毫升），然後以亞硫酸氫鈉溶液（21.4克） 洗滌。添加曱苯（100毫升）與氣化鈉溶液（5〇毫升）。分離液 相。將有機相以氯化鈉溶液（20% ; 50毫升）萃取，脫水乾燥 ® (NaJO4)，及在真空中濃縮，獲得⑻-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲 基-2-酮基-四氫吡咯-1-缓酸第三-丁酯（4-a，ri = Boc) (63克）。 此物質可按下述再結晶：於5(TC下，使粗製（R)-5-聯苯-4-基 曱基-3-亞甲基-2-酮基-四氩ρ比洛-1-叛酸第三_丁酯（4_a，ri = Boc) (58.4克）溶於甲醇（525毫升）中。添加水（175毫升），且使 混合物冷卻至〇°C。藉過濾收集固體，及將濾餅以曱醇（53 毫升）與水（18毫升）之混合物洗滌。接著，使固體在真空中 乾燥，獲得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1- 137082 200938188 羧酸第三-丁酯（4-a ’ R1 = Boc)。如實例23中之光譜數據。 HPLC方法（實例24) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3(32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：〇分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B) ; 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B) ; 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1。波長：210或254毫微米。溫度 60±2°C。 〇 滯留時間： 6- a (R1 = Boc) ： 2.62 分鐘 7- a (R1 = Boc ； R6 = Me ； R7 = Me) ： 11.0 分鐘 4-a (R1 = Boc) : 12.0 分鐘 實例2S : (R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧 酸第三·丁酯（4-a，R1 = Boc)與（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥 甲基-2-酮基-四氩吡咯-1-羧酸第三-丁酯（5_a，R1 = b〇c)
方法1 使10毫升THF中之2.0克粗製（R)-5-聯苯斗基曱基-羥基 亞曱-(E/Z)-基]-2-嗣基-四氫p比洛-1-缓酸第三-丁酯（6_a，ri = B〇c)接受與5.0克37%甲駿水溶液及0.7克碳酸鈉反應。在室 溫下攪拌1小時後，移除水相。將有機相以曱苯稀釋，以水 洗滌’及濃縮至乾涸’而產生油狀殘留物。然後，使後者 137082 -182- 200938188 接受矽膠層析（100克矽膠Merck)，以醋酸乙酯與異丙酯之混 合物1:1溶離，以分離（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)與（3R/S,5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（5-a，R1 = Boc)。 如實例23關於（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)之光譜數據。 關於（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-經甲基-2-嗣基-四氯p比洛 〇 小緩酸第三-丁酯（5-a ’ R1 = Boc)之光譜數據：5H(400 MHz, DMSO) 1.51 (9H), 1.89 (1H), 1.98 (1H), 2.55 (1H), 2.85 (1H), 3.50-2.62 (2H), 4.24-4.30 (1H), 4.45 (1H), 7.28-7.34 (3H), 7.41-7.45 (2H), 7.58-7.63 (4H) ； m/z (ES+) 382 ([MH]+, 9%), 326 (100), 282 (12). 方法2 於室溫下’將1克（R)-5_聯苯·4_基曱基各⑴羥基亞甲_(E/Z)_ 基]基-四氫吡咯羧酸第三_丁酯（6_a，R1 = B〇c)添加至 OTHF (2.5毫升）中。然後添加37%曱醛溶液（1 3毫升）。接著分 次添加碳酸鉀（0.28克）’然後’將所形成之混合物在室溫下 搜掉72小時。接著添加水（1毫升）與亞硫酸氫鈉溶液（〇·5毫 升）。分離液相，並使有機相脫水乾燥（MgS〇4)。在真空中 漠縮混合物，獲得⑻_5_聯苯斗基曱基_3亞甲基_2酮基_四氫 17比各 1 敌酉夂第二-丁醋（4_a，ri = B〇c)與 20% (5-a，R1 = Boc)(藉 nmr)。如關於實例2S方法1之光譜數據。 方法3 將已溶於50毫升THF中之7.4克（R)-5-聯苯-4-基曱基各[1-羥 137082 -183- 200938188 基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫峨v；各小叛酸第三_丁酯（6_a，Rl = Boc)與4.4克37%甲醛水溶液、（U3克氫氧化四丁基銨4〇%溶 液及40毫升碳酸鉀1M溶液混合在一起。在4〇°c下攪拌j小 時後’分離兩相。將有機相以50毫升曱苯稀釋，及在真空 下濃縮至約20毫升。將殘留物再一次以85毫升甲苯稀釋。 添加2.4-二氮雙環十一烯，接著使用〇·42克氯化甲烷磺醯。 在室溫下1小時後’添加1〇毫升水，並使混合物以數滴硫酸 酸化。移除水相，將有機相以10毫升水洗滌，及在真空下 © 濃縮至乾涸。於5〇°C下’使殘留物溶於1〇〇毫升甲醇中，且 在相同溫度下以25毫升水飽和。然後，使此懸浮液冷卻至〇 °C，過濾’以12毫升曱醇/水2:1洗滌，及在真空下乾燥， 而產生（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫p比哈_ι_羧酸 第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)。如關於實例Μ方法1之光譜數據。 方法4 將碳酸鉀溶液在水中之混合物（1M，2.3毫升）、氫氡化四 丁基銨溶液（40%，0.01毫升）及甲醛溶液（37%，在水中，〇 32 毫升）添加至（R)-5-聯笨斗基曱基-3-[l-羥基亞曱-(E/Z)-基]-2-酿I 基-四氫吡咯-1-羧酸第三·丁酯（6-a，Ri = Boc)中。將所形成 之混合物迅速地攪拌，並加熱至5〇。(：。4小時後，使混合物 冷卻至室溫’及在真空中濃縮。Rf (醋酸乙酯）：0.77 (4-a， R1 = Boc) ; 〇·44 (5-a，R1 = Boc)。如關於實例25方法1之光譜 數據。 方法5 於（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-羥基亞曱-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫 137082 184· 200938188 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = B〇c)在(3 8克Η根據實 例21方法3製成）中之溶液内，添加碳酸鉀（2 8克，在2〇毫升 水中）' 氫氧化四丁基銨溶液（4〇%，〇 〇3克）及甲醛溶液（37%， 在水中，2.2毫升），獲得pH n之溶液。然後，將混合物在 45C下攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液 相。將有機相以曱苯（20毫升）稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液 毫升，40%)，然後以鹽水（2〇毫升）洗滌。接著，使有機相 脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得（R)_5_聯苯_4_基甲 〇 基_3_亞甲基酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁醋（4-a，IU = B〇c)。如關於實例25方法1之光譜數據。 方法6 於（R)!聯苯斗基甲基羥基亞f -(E/Z)-基]-2-酮基-四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = B〇c)在THF (3 8克Η根據實 例21方法3製成）中之溶液内，添加碳酸鉀（2 8克，在2〇毫升 水中）、氫氧化四丁基銨溶液（4〇%，〇 〇3克）及三氣乙醛（4 4 ^ 克），獲得ρΗ 11之溶液。然後，將混合物在45。(：下攪拌2小 時。接著，使混合物冷卻至室溫’並分離液相。將有機相 以甲苯（20毫升）稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液（2〇毫升，4〇%)， 然後以鹽水（20毫升）洗滌。接著，使有機相脫水乾燥（MgS〇^) ’及在真空中濃縮，獲得（R)_5_聯苯斗基甲基各亞甲基_2_酮 基-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯（4_a，R1 = B〇c)。如關於實例25 方法1之光譜數據。 方法7 於（R)'5·聯苯_4_基甲基-3-[l-經基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫 137082 -185 > 200938188 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = B〇c)在THF (3.8克）（根據實 例21方法3製成）中之溶液内，添加礙酸鉀水溶液（〇·2毫升， 1Μ)、氳氧化四丁基銨溶液（4〇%，〇 〇7克）及曱醛溶液（37%， 在水中，2.2毫升），獲得pH 8之溶液。然後，將混合物在45 C下攪拌2小時。接著’使混合物冷卻至室溫，並分離液相。 將有機相以甲苯（20毫升）稀釋’且以亞硫酸氫鈉溶液（2〇毫 升’ 40%)，然後以鹽水（2〇毫升）洗滌。接著，使有機相脫 水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，獲得（R)_5_聯苯_4_基甲基 -3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（4_a，ri = Boc)。 如關於實例25方法1之光譜數據。 方法8 於（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫 11比略-1-羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = b〇c)在THF (3.8克）（根據實 例21方法3製成）中之溶液内，添加1M曱酸鈉水溶液（20毫 升）、氫氧化四丁基銨溶液（4〇%，〇.〇7克）及甲醛溶液（37%， 在水中’ 2_2毫升），獲得pH 7之溶液。然後，將混合物在45 C下授摔4小時。接著’使混合物冷卻至室溫，並分離液相。 將有機相以曱苯（2〇毫升）稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液（20毫 升’ 40%) ’然後以鹽水（2〇毫升）洗滌。接著，使有機相脫 水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得⑻_5_聯苯_4_基甲基 -3-亞曱基-2-酮基-四氫p比洛竣酸第三丁酯（4 a，R1 = B〇c)。 如關於實例25方法1之光譜數據。 方法9 於（R)-5-聯苯-4-基甲基_3-[1-羥基亞曱-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫 137082 -186- 200938188 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = B〇c)在THF (3 8克Η根據實 例21方法3製成）中之溶液内，添加醋酸納水溶液（2〇毫 升）、氫氧化四丁基銨溶液（40%，007克）及甲酸溶液（37%， 在水中，2_2毫升），獲得pH8之溶液。然後，將混合物在45 C下攪拌4小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液相。 將有機相以曱苯（2〇毫升）稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液（2〇毫 升’ 40%) ’然後以鹽水（2〇毫升）洗滌。接著，使有機相脫 水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得⑻_5_聯笨_4基甲基 -3-亞甲基-2-酮基_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（4 a，R1 = B〇c)。 如關於實例25方法1之光譜數據。 方法10 於3.79克（R)-5-聯苯-4-基曱基-3·[1-經基亞甲_(E/Z)_基]_2_酮基 -四氫吡咯-1-羧酸第三-丁醋（6_a，R1 = Boc)在四氫呋喃（〇撕 洛液）中之混合物内’添加碳酸鉀（2〇毫升，在水中之1M溶 液）與氫氧化四丁基銨（〇.〇7毫升，40重量％，在水中）。然 後’將甲酸（2.2毫升，37重量％ ’在水中）添加至混合物中。 將所形成之混合物在45°C下攪拌2小時。分離液相。以曱苯 (20毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液（2〇 ΐ升’ 40重量％ ’在水中）’然後以鹽水（5毫升）洗滌。接 著’使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮， 獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞甲基-2-S同基-四氫p比》各-1-叛酸第 二-丁酯（4-a，R1 = B〇c)，當藉 hplc 測定時。 方法11 於3.79克（R)_5_聯苯_4_基甲基各屮羥基亞甲也/2)_基]_2酮基 137082 -187- 200938188
-四氫吡咯-1-羧酸第三·丁酯（6_a，R1 = Boc)在四氫呋喃（〇4M /谷液）中之混合物内，添加碳酸鉀（2〇毫升，在水中之溶 液）與氫氧化四丁基銨（0_07毫升，4〇重量％，在水中）。然 後，將曱醛（2.2毫升，37重量％，在水中）添加至混合物中。 藉由添加氫氧化鈉溶液（1M，在水中），將混合物之pH值調 整至pH 14。將所形成之混合物在45^下攪拌2小時。分離 液相。以f苯（20毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞 ❹ ❹ 硫酸氫鈉溶液（20毫升，40重量％，在水中），然後以鹽水(5 毫升）洗務。接著，使已分離之有機相脫水乾燥_⑹， 及在減壓下漢縮，獲得（R)_5_聯苯_4_基子基_3亞甲基^嗣基_ 四氯t各讀酸第三-丁醋㈣，R1=B〇c)，當藉_測定時。 方法12 將200毫克（r)_5_聯苯_4_基甲其 _ ”冬丞T基-H經基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮 基-四氫咐咯小羧酸第三_ 丁酯 (R1 = B〇c)添加至四氫呋 嗝（鼋升）中。將碳酸氫鈉 ..VL 、⑴宅开，在水中之1M溶液）與 虱乳化四丁基銨（3 5微升， 物由扯 在水中）添加至混合 物中。然後，將甲駿（0.12毫升，37 .•B ^ $ % 在水中）添加至 犯合物令。將所形成之混合物在45 相。丨V » # 卜搜拌2小時。分離液 相以T本（5毫升）稀釋有機相。接著，脾古 ^ -¾ ^ ^ -, 者將有機相以亞硫酸 虱鈉冷液（5*升，40重量％， ,φ v* ^ ^ ψ )然後以鹽水（5毫升）
/ Λ、。妾者，使已分離之有機相脫水乾焊（M 壓下澧始也π c席（M§S〇4 )，及在減 壓下♦%，獲得（R)_5·聯苯斗 咯小羧酸第：丁 D 亞甲基-2-酮基-四氫吡 弟一-丁酉日（4-a，幻=B〇 )，去 方法13 ; 田藉hplc測定時。 137082 200938188 將200毫克⑻_5_聯苯冰基甲基各fl_經基亞甲（叫基]·2_酮 基-四氫H續酸第三-丁醋（6-a，R1 = B〇c)添加至四氨咬 鳴（2毫升）中。將碳酸鉋（1·〇5毫升，在水中之im溶液）與氫 氧化四丁基銨（3.5微升，40重量％，在水中）添加至混合物 中。然後，將甲醛(〇·12毫升’ 37重量％，在水中)添加至混 合物中。將所形成之混合物在45t下攪拌2小時。分離液 相。以甲苯（5毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸
氫納溶液（5毫升，40重量％，在水中），然後以鹽水（5毫升） 洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減 魔下濃縮，獲得（R)-5-聯苯冰基甲基冬亞甲基_2_酮基_四氣吡 嘻-1-叛酸第三-丁醋（4_a，R1=B〇c) ’當藉_測定時。 方法14 將200毫克__聯苯·4_基甲基各以·經基亞甲侧基设酮 基-四氫峨洛小敌酸第三·丁醋（6_a，R1 =B〇c)添加至四氯咬 南（2毫升）中。將碳酸鈉（1〇5毫升，在水中之Μ溶液）與氮 氧化四丁基録（3.5微升，40重量％，在水中）添加至混物 中。然後’將甲_·12毫升’ 37重量％，在水中）添加至混 合物中。將所形成之混合物在45<t下攪拌2小時。分離液相。 2甲笨(5毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉 溶液(5毫升，40重量％，在水中），然後以鹽水(5毫升）洗滌。 接著，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃 =，獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基各亞曱基冬酮基_四氫吡咯小叛 酸第三'丁酯（4_a，R1 = Boc)，當藉hplc測定時。 方法15 137082 -189- 200938188 將200毫克（R)-5_聯苯_4_基甲基·3_π_經基亞甲侧基]2嗣 基-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = B〇c)添加至四氫呋 喃（2毫升）中。將碳酸鉀（1.05毫升，在水中之1M溶液）與氫 氧化四丁基銨(3.5微升’ 40重量％，在水中)添加至混合物 中。然後，將甲經(0.12毫升，37重量％，在水中）添加至混 合物中。將所形成之混合物在45t下攪拌2小時。分離液相。 以甲苯J5毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氣納 溶液（5毫升，40重量％，在水中），然後以水(5毫升）洗務。 〇接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgS〇4)，及在減壓下濃 縮，獲得⑻-5-聯苯-4-基甲基-3_亞甲基嗣基，四氯㈣4緩 酸第三-丁 S旨（4-a，Rl = Boc)，當藉hplc測定時。 方法16 將200宅克⑻_5_聯苯冰基甲基3^經基亞甲·(叫基]冬嗣 土四氫比洛-1-缓酸第二_丁醋（6_a，R1 = B〇c)添力口至四氣口夫 喃（2毫升）中。接著添加二曱亞砜（1毫升）。將碳酸鉀d .奶 藝毫升，在水中之1M溶液）與氫氧化四丁基銨（3·5微升，恥重 量％，在水中）添加至混合物中。然後，將曱醛(〇12毫升， 37重夏％，在水中）添加至混合物中。將所形成之混合物在 45C下攪拌2小時。分離液相。以f苯(5毫升）稀釋有機相。 接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液（5毫升，4〇重量％，在 水中），然後以水（5毫升）洗滌。接著，使已分離之有機相 脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮，獲得(R)_5_聯苯_4_基甲 基-3-亞曱基-2-酮基·四氫吡咯小羧酸第三_丁酯士&，耵= B〇c) ’當藉hplc測定時。 137082 200938188 方法17 將200毫克_ -聯笨-4-基甲基各羥基亞曱-(E/Z)-基]-2-酮 基-四氫p比洛 竣k第三-丁酯（6-a，R1 = Boc)添加至四氫呋 喃（2毫升）中。技1工 考添加1-曱基-2-四氫吡咯酮u毫升）。將碳 酸鉀（1.05毫升，A ^丄 水中之1M溶液）與氫氧化四丁基銨（3 5微 升，40重量％，左u 义中）添加至混合物中。然後，將甲酸（0.12 毫升，37重量％，—， 在水中）添加至混合物中。將所形成之混 Ο 合物在45 C下糟· ϋ 〇 , + 見件2小日τ。分雄液相。以甲苯（5毫升）稀釋 ^機相。接者’將有機相以亞硫酸氫納溶液(5毫升，40重 里％ ’在水中），然後以水（5毫升）洗蘇。接著，使已分離 之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減堡下濃縮，獲得（r)_5· 聯苯4基甲基_3-亞甲基_2_酮基·四氫p比洛小缓酸第三-丁醋 (4-a，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 方法18 將200毫克（R)_5-聯苯_4·基甲基經基亞甲_(E/Z)基]_2·嗣 〇 基-四氫峨口各顿酸第三-丁醋（6_a，R1 = B〇c)添加至四氣咬 南（2¾升）巾接著添加13_二曱基_3,4,56•四氫_2(叫。密咬網 (1毫升卜將碳酸卸（1.05毫升，在水中之1M溶液）與氮氧化 四丁基銨（3.5微升，40重量％，在水中）添加至混合物中。 然後，將甲盤（0.12毫升，37重量％，在水中）添加至混合物 中。將所形成之混合物在45。。下攪拌2小時。分離液相。以 甲苯(5毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氮納溶 液(5毫升，40重量％，在水中），然後以水（5毫升）洗務。接 著，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃 137082 200938188 縮’獲付（R)-5-聯笨_4-基曱基_3_亞曱基_2酮基_四氫口比咯·i叛 酸第三-丁 _-a，R1 = B〇c)，當藉_測定時。 方法19 於200宅克（R)_5_聯苯_4_基甲基_3 [1羥基亞甲_基]冬酮 基-四氫心讀酸第三-丁醋（6_a，R1 = B〇c)在四氯咬㈣ 毫升)中之混合物内，添加甲醛(〇12毫升，37重量％，在水 中）與氫氧化四丁基銨（3.5微升，4〇重量％，在水中卜藉由 添加碳酸鉀溶液⑽，在水中），將混合物之pH值調整至阳 9 形成之混合物在价下授摔2小時。㈣液相。以 甲苯^毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶 液(5毛升’ 40重夏％ ’在水中），然後以水(5毫升）洗蘇。接 者，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，及在減壓下濃縮， 獲得（R)-5-聯苯冬基甲基_3_亞甲基_2嗣基四氯峨嘻]叛酸第 二-丁酯（4-a，Ri = Boc)，當藉蛛測定時。 方法20 ◎ 將200毫克（R)_5_聯苯冰基甲基_3 [1經基亞甲购基]I綱 基-四氫吡咯小羧酸第三·丁酯（6 a，R1 = B〇c)添加至乙腈（2 毫升）中。將碳酸鉀（1.05毫升，在水中之1M溶液）與氫氧化 四丁基銨（3.5微升，40重量％，在水中）添加至混合物中。 然後，將甲酸（0.12毫升，37重量％，在水中）添加至混合物 中將所形成之混合物在45。(：下擾拌2小時。分離液相。以 曱苯（5毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶 液(5毫升，40重量％，在水中），然後以水(5毫升）洗滌。接 著，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃 137082 192· 200938188 縮，獲仔（R)-5-聯苯_4_基甲其q 土 T暴-3-亞曱基_2_酮基_四氫吡咯小竣 酸第三-丁醋（4_a，Rl=B〇c)，當藉蛛測定 方法21 將200毫克（R)-5_聯笨_4基 ^ L 甲基Ή1·羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮 基-四氫吡咯-1-¾酸第三 > -(6'a，= Boc)添加至丙酮（2 *升）中。將碳酸鉀（1〇5毫升， 汴在水中之1M溶液）與氫氧化 四丁基叙（3_5微升，4〇重量 至里/〇 在水中）添加至混合物中。 然後，將甲_· (0.12毫升，37曹番π 士“… 重置％，在水中）添加至混合物 中。將所形成之混合物在45>=c 卜攪拌2小時。分離液相。以 甲本（5耄升）稀釋有機相。接著 一 耷考將有機相以亞硫酸氫鈉溶 液（5宅升，40重量％，在水中） 基…八- 隹”）然後以水(5毫升)洗滌。接 著使已刀離之有機相脫水乾烨彳 6你（MgS〇4) ’及在減壓下濃 縮，獲得（R)-5-聯苯斗基甲基_3_亞 Τ暴_2-酮基-四氫吡咯-1-羧 酸第三-丁醋（4-a ’ R1=B〇c) ’當藉_測定時。 方法22 ❹ 將期毫克（R)-5-聯苯_4_基甲基叫經基亞甲.基㈣ 基，氮心各小竣酸第三-丁醋（6H B〇C)添加至第三丁 醇(2毫升）中。將碳酸鉀_毫升，在水中之_溶液）斑氣 軋化四丁基銨（3.5微升，4〇重量％，在水中）添加至混合物 :。然後，將甲_2毫升，37重量％’在水中）添加至混 “勿中。將所形成之混合物在饥下攪拌2小時。以水Μ 升）與醋酸乙醋（5毫升）稀釋混合物。分離液相。接著，將 有機相以亞硫酸氫鈉溶液（5毫升，4〇 里里/0，在水中），麸 後以水（5毫升）洗滌。接著，使已分 、 刀雕（有機相脫水乾燥 137082 •193- 200938188 (MgSOd，及在減壓下濃縮，獲得⑻_5_聯苯斗基甲基_3亞甲 基-2-酮基-四氫峨咯-1-羧酸第三-丁酯（4_a，幻=B〇c)，當藉 hplc測定時。 方法23 將200毫克（R)-5-聯苯斗基甲基氺屮羥基亞甲_(E/Z)基]_2酮 基-四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯（6_a，R1 = B〇c)添加至四氫呋 喃（2毫升）中。將碳酸鉀（1.05毫升，在水中之m溶液）與氫 氧化四丁基銨（3.5微升，40重量％，在水中）添加至混合物 Ο巾。然後’冑甲醛_毫升，37重量％，在水中)添加至混 合物中。將所形成之混合物在45t下攪拌2小時。分離液相。 以醋酸乙酿（5毫升）稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸 氫鈉溶液（5毫升，40重量％，在水中），然後以水毫升） 洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減 壓下濃縮，獲得（R)-5-聯苯斗基甲基各亞甲基_2，基_四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1=Boc)，當藉匕咖測定時。 方法24 〇 將200毫克（R)_5_聯苯冰基曱基各[[經基亞甲侧·基昤酮 基-四氯吨嘻-i-缓酸第三-丁醋（6_a，R1 = B〇c)添加至四氫呋 鳴（2毫升）中。將石炭酸鉀⑽毫升，在水中之1M溶液）與氫 氧化四丁基錢（3.5微升，40重量％，在水中）添加至混合物 中。然後，將甲_.16毫升，37重量％，在水中）添加至混 合物中。將所形成之混合物在价下授掉2小時。分離液 相。以醋酸乙酯（5毫升）稀釋有機相]妾著，將有機相以亞 硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量％ ’在水中），然後以水(5毫 137082 •194- 200938188 升）洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥（MgS04)，及 在減壓下濃縮，獲得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞甲基-2-酮基-四 氫p比咯-1-叛酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)，當藉hplc測定時。 HPLC方法（實例25方法1-24) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% © B)。流率：1.4毫升分鐘_1。波長：210或254毫微米。溫度 60±2〇C。 滯留時間： 6-a (R1 = Boc) · 2.62 分鐘 5-a (R1 = Boc) ： 8.39 分鐘 4-a (R1 = Boc) : 12.0 分鐘 實例26 . (R)-5-聯苯·4-基曱基-3-亞曱基-2-嗣基-四氮p比嘻·1-叛 酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)
將50克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁西旨（8-a，R1 = Boc)與 261 克 Bredereck 氏試劑（14，R6 = Me， R7 = Me，R8 = ffiu)在80°C下攪拌24小時，然後在真空下濃 縮，而產生67.5克黏稠殘留物。使後者溶於340毫升THF中， 並與13.1毫升在143毫升水中之鹽酸37%混合，在室溫下攪 137082 -195 - 200938188 拌1小時後，移除下層水相，且添加150.2克甲醛37%水溶液， 接著於20-25°C下，以30克碳酸鉀分次添加。再一次授掉3 小時後’移除水相。將殘留有機相以100毫升甲苯稀釋，以 50毫升鹽水洗滌，及在真空下濃縮，留下58.4克黏稠殘留物。 於50°C下，使後者溶於525毫升曱醇中，並在相同溫度下 以175毫升水飽和。使所形成之懸浮液冷卻至〇°c，過淚， 以收集結晶’以60毫升曱醇/水2:1洗滌，及在真空下乾燥， 而產生（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞曱基-2-酮基-四氫峨0各+叛酸 第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)之白色結晶。如實例23中之光譜數 據。 HPLC方法（實例26) 管柱·· X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 a (〇.1% NH3(32%)在水中）；流動相B (乙腈p梯度液：〇分鐘（2〇%B); 3 分鐘（40%B); 5 分鐘（40%B); 7 分鐘（5〇%B); 11 分鐘（50%B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B) ; 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1。波長：21〇或254毫微米。溫度 60±2°C。 滯留時間： 6- a (Rl = Boc) ： 2.62 分鐘 8-a (Ri = Boc) ： 10.4 分鐘 7- a (Rl = Boc ； R6 = Me ； R7 = Me) ： 11.0 分鐘 4-a (Rl = b〇c) ： 12.0 分鐘 實例27: (R)_5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)_3_亞甲基四 氫吡咯-2-酮（4-a，Rl = Piv) 137082 -196- 200938188
於室溫下，使（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6-a，R1 = Piv) (680毫克）溶 於THF (3.5毫升）中。添加甲醛溶液（1.8毫升，37%，在水中）， 接著分次添加碳酸鉀（388毫克）。然後，將混合物攪拌70小 〇 時。接著添加水（1毫升）與亞硫酸氫鈉溶液（0.5毫升）。分離 液相，並使有機相脫水乾燥（MgS04)。使粗製物質藉層析純 化（庚烷/醋酸乙酯10:1)，而得（R)-5-聯苯-4-基曱基-1-(2,2-二曱 基丙臨基）-3-亞曱基四氫p比11 各-2-酮（4-a，R1 = Piv)。5h(400 MHz, DMSO) 1.34 (9H), 2.55-2.64 (2H), 2.70 (1H), 3.26 (1H), 4.59 (1H), 5.55 (1H), 5.98 (1H), 7.26 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.53-7.58 (4H). m/z (ES+) 348 ([MH]+, 100%). 實例28: (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基四氳吡咯-2-酮（4-a，R1 = ❹Η)
使（R)-5-聯笨-4-基曱基-3-亞曱基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（4-a，R1 = Boc) (509毫克）溶於二氣曱烷（10毫升）中。 137082 -197- 200938188 使混合物冷卻至0°C，並添加三氟醋酸（0.5毫升）。然後，將 混合物攪拌2小時，接著以飽和碳酸鈉溶液（20毫升）萃取。 分離液相。使有機相脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞甲基四氫吡咯-2-酮（4-a，R1 = Η)。<5Η(400 MHz, DMSO) 2.47 (1H), 2.68 (1H), 2.74 (1H), 2.87 (1H), 3.87 (1H), 5.22 (1H), 5.64 (1H), 7.33 (3H), 7.45 (2H), 7.60 (2H), 7.65 (2H), 8.32 (1H)； m/z (+) 264 ([MH]+, 100%) ； m/z (+ESI) 264 ([MH]+, 100%). (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞曱基四氫吡咯-2-酮（4-a，R1 = H)為 〇 結晶性固體，且可以χ-射線粉末圖樣作特徵鑒定。在χ-射 線繞射圖樣中之反射顯示下列晶格間平面間隔（以[°]表示 之平均20係以±0.2之誤差範圍顯示）：20，以[。]表示：7.1, 13.3, 13.7, 14.5, 16.6, 17.7, 18.2, 19.4, 21.4, 22.5, ,23.6, 24.0, 26.5, 27.6, 29.1, 29.9.利用Brnker D8 Advance繞射計，使用Cu-Κα放射所取 得之數據。 HPLC方法（實例28) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 χ 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% ® NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘·1。波長：210或254毫微米。溫度 60±2〇C。 滯留時間： 4-a (R1 =Η)： 5.70分鐘 4-a (R1 =Boc) ·· 12.0分鐘 137082 -198- 200938188 實例29 : (3R/S，SS)-5_聯苯·4.基甲基_3_二甲氧基甲基么輞基·四 氮被洛-1-幾酸第三·丁酯（16_a，R1 = B〇c，R9 = Me，尠=驗， Υ = Ο)
G 使U克（R)-5-聯苯-4-基甲基-HI-二甲胺基亞曱（拉2)_基]_2_ 嗣基-四氫卩比咯小羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me， R7 = Me)溶於12毫升曱醇中。添加曱醇中之Ηα (藉由氣態 HC1之進料管至甲醇而製成；Ηα含量之測定係以重量比施 行），直到達成pH值為2止。將所形成之黃色溶液再攪拌4 小4 ’然後’藉由添加10%碳酸鈉水溶液使反應淬滅，獲 得pH值高於7。在以二氯甲烷萃取後，使合併之有機相以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使所形成之黃色 ® 油藉管柱層析純化，而得（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧 基甲基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（16_a，R1 = Bc)c， R9 = Me ’ R9 = Me)，為非對映異構物之版12混合物[個別為 (3S) : (3R)非對映異構物之比例]。1 η NMR (CDC13):關於非 對映異構物之混合物之數據：1.62，1.64, 1.89, 2.02, 2.26, 2.40, 2.69，2.81，2.92，3.14，3.20，3.39，3.44，3.47，3.52，4.29，4.40，4.69, 7.27-7.39, 7.46, 7.56-7.62。藉由在 3.39 ppm 與 3.44 ppm (個別為主 要與較少非對映異構物）或3.47 ppm與3.52 ppm (個別為主要 137082 -199- 200938188 與較少非對映異構物）下之信號對積分所測得之非對映異 構物之比例。 (3R/S，5S)-5-聯笨-4-基甲基-3-二甲氧基曱基-2-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（16-a，R1 = Boc，R9 = Me，R9 = Me)，為 非對映異構物之88:12混合物[個別為（3S): (3R)非對映異構物 之比例]，可自第三-丁基曱基醚再結晶，而得（3S,5S)-5-聯苯 -4-基曱基-3-二曱氧基曱基-2-嗣基-四氮ρ比π各-1-缓酸第三-丁 S旨（16-a，R1 = Boc，R9 = Me，R9 = Me)。 O 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖5a中。 ，结邊歲# [在120⑵K下記錄] 實驗式 ^2 5 H3 i N05 式量 425.51 晶糸 斜方 空間群 P212121 晶胞爹數 a = 6.645(2)A b = 15.761(4)A c = 22.439(6)人 a - =90° β: =90° r -- =90° 早位晶胞之體積 2350.1(11)A3 Z1 4 經計算之密度 1.203毫克米- 137082 -200- 1 (不對稱單位在單位晶胞中之數目） 200938188 (3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二曱氧基甲基-2-酮基-四氳吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（16-a，R1 = Boc，R9 = Me，R9 = Me)，為 非對映異構物之88:12混合物[個別為（3S): (3R)非對映異構物 之比例]，可自醋酸乙酯/庚烷再結晶，而得（3S,5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-二曱氧基曱基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 (16-a，R1 = Boc，R9 = Me，R9 = Me)。 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖5b中。 .结磊袭# [在100(2) K下記錄]
貫驗式 C25 H3 i N〇5 式量 425.51 晶糸 斜方 空間群 P212121 晶胞蒼數 a = 6.638(3)A b = 15.746(6) A c = 22.420(8)A a = =90° β : =90° r -- =90° 單位晶胞之體積 2343.4(16)A3 Z1 4 經計算之密度 1.206毫克米_ 137082 -201 - 1 (不對稱單位在單位晶胞中之數目） 實例30 :碘化（(3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-第三·丁氧羰基-2-酮基-四氫p比洛-3-基曱基）三甲基敍（10-a，R1 = Boc，R6 = Me， 200938188 R7 = Me，RIO = Me)
將（3R/S，5S)-聯苯-4-基甲基-3-二甲胺基甲基-2-酮基-四氫吡 咯小羧酸第三-丁酯（9-a ’ R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) (108 毫克）（根據NMR分析，非對映異構物（3S): (3R)之比例，85:15) 以4毫升曱醇稀釋，然後添加328微升碘化曱烷。接著，將 反應混合物於室溫下攪拌17小時。然後，使混合物濃縮至 乾涸，而得碘化（(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-第三-丁氧羰基-2-酮基-四氫吡咯-3-基曱基）三曱基銨（10-a，R1 = Boc，R6 = Me， R7 = Me，RIO = Me). 1 H NMR (DMSO): 1·51 (9H)，1.98 (1H)，2.18 ⑽， 3.00 (1H), 3.08 (1H), 3.13 (9H), 3.38-3.43 (2H), 3.72 (1H), 4.25 (1H), 7.38 (1H), 7.42 (2H), 7.48 (2H)，7.67 (4H)· m/z : 423 ([M]+, 100%). IR (在 CH2C12 中之溶液，W公分―1): 3040; 1781; 1742; 1724; 1487; 1371 ; 1298 ; 1277 ; 1150; 985。根據 NMR，非對映異構物（3S): (3R)之比例為85:15。 實例31 : (R)-5-聯苯-4·基曱基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧 酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc) 137082 -202- 200938188
cT '〇
將粗製（3R/S,5S)-聯苯-4-基甲基-3-.
氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（9-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) (13.8 克）以40毫升甲醇稀釋，然後添加16.9毫升碘化甲烷。接著， 將反應混合物在室温下攪拌過夜，隨後濃縮至乾涸。接著， 將30毫升飽和NaHC03溶液與15毫升二氯甲烷添加至殘留物 中。將所形成之乳化液於室溫下攪拌10小時。然後分離有 機層，以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。將殘留物使用管柱層析純化（戊烷/第三-丁基甲基醚= 8:2至7:3)，而得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc)。如實例23中之光譜數據。 HPLC方法（實例31) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘—1。波長：210或254毫微米。溫度 60±2°C。 滯留時間： 9-b (R1 = Boc ； R6 = Me ； R7 = Me) ： 10.5 分鐘 9-c (R1 = Boc ； R6 = Me ； R7 = Me) ： 11.0 分鐘 137082 -203- 200938188 4-a (R1 = Boc) ： 12.0 分鐘 實例32 : (R)-5-聯苯-4-基-4-第三·丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸 (2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)
於室溫下，使（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞曱基-2-酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（4-a，R1 = Boc) (27.7克）溶於THF (270毫 升）中。添加四丁基溴化銨（0.24克），接著使用水（10毫升）。 然後，使混合物冷卻至10°C。添加氫氧化鋰（7.3克）在水（92 毫升）中之溶液，歷經2小時。添加磷酸（37克，85%)，直到 pH 3為止。接著分離液相，將有機相以曱苯（100毫升）稀釋， 並以鹽水洗滌。分離液相。然後，在真空中濃縮有機相。 於80°C下，使殘留物溶於乙腈（350毫升）中，及以共沸方式 蒸餾。添加另外之乙腈（150毫升），且使混合物冷卻至0°C。 藉過濾收集固體，及乾燥，而得（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧 羰基胺基-2-亞甲基戊酸（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) (25.7 克）。（¾ (400 MHz，DMSO) 1.30 (9H)，2.29 (1H)，2.50 (1H)，2.75 (2H), 3.91 (8H), 5.62 (1H), 6.09 (1H), 6.66 (1H), 7.28 (2H), 7.33 (1H), 7.44 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (2H). (R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸（2-a， R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)為結晶性固體。在X-射線繞 137082 -204- 200938188 射圖樣中之反射顯示下列晶格間平面間隔（以[。]表示之平 均2 0係以±0.2之誤差範圍顯示）：2 0，以[。]表示：4.4, 6.2, 8.6, 9.0, 9.9, 12.5, 13.4, 13.8, 14.1，16.0, 17.8, 18.4, 19.3, 20.8, 21.7, 22.2, 23.1， 24.6，25.0，25.7，27.6。在X-射線繞射圖樣中之最強烈反射顯示 下列晶格間平面間隔（以[°]表示之平均20係以±〇.2之誤差 範圍顯示）：2Θ，以[0]表示：4.3, 6.2, 8.6, 9.9, 12.5, 13.4, 16.0, 17.8, 18_4, 19·3.利用Bruker D8 Advance繞射計，使用Qi-Κα放射所取 得之數據。 〇 HPLC方法（實例32) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NHS(32%)在水中）；流動相b (乙腈）。梯度液：〇分鐘（2〇% b); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 分鐘（20% b) ; 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1。波長：21〇或254毫微米。溫度 60±2〇C。 滯留時間： 2-a (R1 = Boc ； R2 = Η ； R3 = C02H) ： 2.40 分鐘 4-a (R1 = Boc) ： 12.0 分鐘 實例33 : (R)-5-聯苯-4·基-4·第三-丁氧羰基胺基_2-亞甲基戊酸 (2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) 137082 -205 - 200938188
於至inn·下，將210克⑶-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫p比洛-i-竣酸第二-丁酯（8-a ’ R1 =： b〇c)添加至1285克（2〇〇〇毫升）含有 式 13、14、15 化合物（其中，R6 = Me，R7 = Me，R8 =出的 之混合物中。將溶液加熱至8O_850C，並攪拌約15小時。使 溶液於真空（90 C ’ 30毫巴）下濃縮’而產生殘留物。（所收 集之餾出物’含有式13、14、15化合物（其中，R6 = Me， R7 = Me ’ R8 = tBu) ’可在適當情況下，視情況重複利用於 後續反應中）。使殘留物溶於143〇毫升四氫吱喃中。然後添 加已在638毫升水中稀釋之37 8克硫酸。接著，將混合物在 10-15 C下激烈攪拌。在此段期間内，按需要而定，藉由添 加另一份之硫酸’保持pH在pH 2 3之範圍内。1小時後，移 除下層水相’且將殘留有機相以約6克飽和碳酸鉀溶液洗 務。然後添加1194克碳酸鉀溶液（1M溶液），接著為3 94克氫 氧化四丁基銨溶液（4〇%)與133克甲醛水溶液（37%)。將此混 合物加熱至40-45X： ’及大肆攪拌約2小時。然後移除水相。 於殘留有機相中，添加3〇〇毫升水。接著添加97克亞硫酸鈉 /谷液（40%) ’同時保持溫度低於奶。◦。然後移除水相’並以 600毫升新的水置換。藉由蒸餾（夾套50°C，100-200毫巴）移 除THF，以提供白色懸浮液。在5(TC下添加1500毫升甲笨。 137082 -206- 200938188 再一次移除下層水相，且將殘留有機相以約2〇〇毫升水洗 務。使後者於真空下部份濃縮，以藉由共沸蒸館作用移除 任何水，同時將餾出物以新的甲苯置換。然後在⑽^下， T心地添加54克二氮雙環十一烯（DBU)以及17克氯化甲烷 磺醯。於擾拌一小時後，添加約3〇〇毫升丨，接著為“克濃 硫酸’以降低pH至6_7。移除水相，且將殘留有機相以· 毫升水洗蘇。添加_毫升水，及在減壓下藉蒸_㈣劑， 而產生白色懸浮液。然後添加約1500毫升THF，接著為已溶 ❹於300毫升水中之57克氫氧化鐘。將混合物在ι〇七。c下大肆 授拌約2小時。然後小心地添加励克碟酸(58%)，以調整阳 至3-4。接著添加約3〇〇毫升甲苯，並移除水相。將殘留有 機相以200毫升鹽水洗滌，及在真空下濃縮至一半原先體 積。將殘留物以300毫升THF稀釋，並過渡。然後，挪係 藉蒸餾被乙腈置換，同時在真空下藉蒸餾保持體積恒定。 在移除大部份THF後，所要之產物結晶獲致濃稠漿液。使 Q 後者冷卻至〇°C，且藉過濾回收固體。使後者在真空及5(rc 下乾燥，而產生（R)j聯苯斗基斗第三_ 丁氧羰基胺基_2亞曱 基戍酸（2-a ’ Ri = Boc，R2 = H，R3 = Co#)。如實例幻之光 譜數據。
HpLC方法（實例33) 盲杈 X BRIDGE C18，150 X 3.0 毫米，3.5 微米。流動相 a (〇j% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：〇分鐘（2〇% B); 3 分鐘（40%B); 5 分鐘（40%B); 7 分鐘（5〇%b); n 分鐘（5〇%b); U分鐘（80% B); 16分鐘（80% B);瓜丨分鐘（2〇% B); 2〇分鐘（2〇% 137082 200938188 Β)。流率：1.4毫升分鐘_1。波長：210或254毫微米。溫度 60±2〇C。 滯留時間： 2-a (R1 =Boc ; R2 = H ; R3 = co2h): 2.40 分 鐘 6-a (Ri =Boc): 2.62 分 鐘 5-a (Ri =Boc): 8.39 分 鐘 8-a (Ri =Boc): 10.4 分 鐘 7-a (Rl =Boc J R6 = Me ； R7 =Me): 11.0 分 鐘 4-a (Rl =Boc): 12.0 分 鐘 〇 實例34 . (3R，5S)-5·聯苯-4·基甲基·3-曱基-2·嗣基-四氮p比洛-1-叛 酸第三-丁酯（3-a，R1 = Boc)與（3S，5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-甲基 -2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（3-b，R1 = Boc) ◎
〇/ ο
方法1 使1.3克（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二曱胺基亞甲（Ε/Ζ)-基]-2-酮基-四氫ρ比洛-1-缓酸第三-丁 g旨（7-a，R1 = Boc，R6 = Me， R7 = Me)溶於40毫升醋酸乙酯中。於添加0.3克10% Pd/C (Engelhard 4505)後，將系統以氫沖洗數次，接著於20°C及4巴 氫下攪拌5天。使所形成之反應混合物經過細胞絨過濾，及 濃縮至乾涸，產生（3R,5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-甲基-2-酮基-四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（3-a，R1 = Boc)與（3S，5S)-5-聯苯-4-基曱 137082 - 208 - 200938188 基-3-曱基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（3-b，R1 = Boc)。 非對映異構物比例 33:67 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當 藉hplc測定時。 方法2 將（R)-5-聯笨-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) 添加至四氳咬喃中，以達成受質濃度為0.05M。將三乙胺（1 當量）添加至混合物中。然後，將5% Pd/C A102023 (25% w/w) G 添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加麼至20巴。 將混合物在40°C下攪拌3小時。然後過濾混合物，以移除觸 媒，及在減壓下濃縮。非對映異構物比例為39:61 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 一般程序（方法3_8) 於環境溫度下，將（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲 (E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc， R6 = Me，R7 = Me)添加至四氫吱喃、甲醇或醋酸異丙酯中， W 以達成受質濃度為0.05M、0.167M或0.25M。然後，將非均質 觸媒（25質量％，相對於7-a)添加至混合物中。接著，將混 合物於氫大氣下加壓至20巴。將混合物在40°C、45°C、55 °C或65°C下攪拌1.5或3小時。然後過濾混合物，以移除觸 媒，及在減壓下濃縮。 方法3 觸媒：5% Pd(S)/C A103038 ;四氫呋喃；0.05M ; 55°C ; 3 小 時。非對映異構物比例 29:71 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)， 137082 -209- 200938188 當藉hplc測定時。 方法4 觸媒：5% Pd/C類型39 ;甲醇；〇.〇5M ; 55°C ; 3小時。非對 映異構物比例 42:58 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 方法5
觸媒：5% Pd(S)/C A103038;四氫呋喃；0.167M; 40°C ; U 小時。非對映異構物比例14:86 (3-a，R1 = Boc: 3-b，R1 = B〇c) ’ 當藉hplc測定時。 方法6 觸媒：5% Pd(S)/C A103038 ;四氫呋喃；0.167M ; 40°C ; 3 小 時。非對映異構物比例 21:79 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = B〇c) ’ 當藉hplc測定時。 方法7 觸媒：5% Pd/C類型37 ;醋酸異丙酯；0.167M ; 65°C ; 3小 時。非對映異構物比例 34:66 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = B〇c) ’ 當藉hplc測定時。 方法8 觸媒：5% Pd/C類型39 ;四氫呋喃；0.25M ; 65°C ; 3小時。 非對映異構物比例 39:61 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = B〇c)，當 藉hplc測定時。 方法9 於環境溫度下，將1.3克（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二甲胺基 亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫？比洛-1-緩酸第三_丁酯（7-a，R1 = ^7082 -210- 200938188
Boc，R6 = Me，R7 = Me)添加至醋酸乙酯（4〇毫升）中。將〇 3 克10%鈀/碳（Engelhard 4505)與水（0.3毫升）添加至混合物中。 接著’將混合物於氫大氣下加壓至4巴。將混合物於環境溫 度及4巴氫壓力下攪拌4天。然後過濾混合物，以移除觸媒， 及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉管柱層析純化（醋酸乙 酯/己烷，70:30)，而得（3R，5S)-5-聯苯-4-基曱基_3_曱基_2_酮基_ 四氫峨咯-1-羧酸第三-丁酯（3-a，R1 Boc)與（3S，5S)_5_聯苯斗 基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯（3_b，R1 = © Boc)。非對映異構物比例 67:33 (3-a，R1 = B〇c : 3-b，R1 = Boc)， 當藉hplc測定時。 方法10 於環境溫度下，將1.3克（R)-5-聯苯-4-基甲基-3_u-二甲胺基 亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比咯-1-緩酸第三_ 丁酯（7_a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)添加至醋酸乙酯（4〇毫升）中。將〇 3 克Lmdlar觸媒（得自Aldrich)添加至混合物中。接著，將混合 q 物於氫大氣下加壓至2巴。將混合物於環境溫度及2巴氫壓 力下授拌3天。然後過遽混合物，以移除觸媒，及在減壓下 /辰細接者，使殘留物藉管柱層析純化（醋·酸乙醋/己烧， 70.30)，而得（3R，5S)_5_聯苯_4_基甲基_3甲基酮基四氫吡咯 •1-竣酸第三-丁酯（3_a ’ R1 = Boc)與（3S，5S) 5聯苯斗基甲基_3_ 曱基-2-酮基，氫吡咯小羧酸第三_丁酯（3七，幻=b〇c)。非 對映異構物比例 99.2:0.8 (3-a，R1 = B〇c : 3_b，R1 = B〇c)，當 藉hplc測定時。 方法11 137082 211 · 200938188 於環境溫度下，將1.3克（R)-5-聯苯-4-基甲基_3_[]U:甲胺基 亞曱（E/Z)-基]-2-嗣基-四氮p比σ各-1-缓酸第三-丁 S旨（7 a，R1 — Boc，R6 = Me，R7 = Me)添加至醋酸乙酯（4〇毫升）中。將〇 3 克10% le /碳（Engelhard 4505)添加至混合物中。接著，將混人 物於氫大氣下加壓至2巴。將混合物於環境溫度及2巴氫壓 力下授拌3天。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下 浪縮。接著，使殘留物藉管柱層析純化（醋酸乙酯/己烧， 70:30) ’而得（3R，5s)_5_聯苯斗基曱基！曱基_2酮基四氫吡咯 © 小羧酸第三-丁酯（3-a，R1 = Boc)與（3S，5S)-5-聯苯斗基甲基_3_ 甲基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（3七，m 。非 對映異構物比例 88.8:11.2 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = b〇c)，當 藉hplc測定時。 方法12 於環境溫度下，將1.3克（R)-5-聯苯-4-基甲基各tl_二曱胺基 亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡洛小缓酸第三_丁酯（7_a，R1 = ❾ B〇c，R6 = Me，R7 = Me)添加至醋酸乙酯（4〇毫升）中。將〇 3 克10%鈀/礙（Engelhard 4505)與一滴氫氧化鈉水溶液添加至混 s物中接著’將混合物於虱大氣下加壓至4巴。將混合物 於環境溫度及4巴氫壓力下攪拌4天。然後過濾混合物，以 移除觸媒，及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉管柱層析 純化（醋酸乙酯/己烷，7〇:3〇)，而得（3R，5S) 5聯苯_4基甲基各 甲基·2·酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（3-a，R1 = Boc)與 (3S，5S)-5-聯苯_4-基甲基-3-甲基-2-_基-四氫p比π各-i_叛酸第三_ 丁醋（3-b ’ Ri = Boc)。非對映異構物比例 76:24 (3_a，R1 = B〇c : 137082 -212- 200938188 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 HPLC方法1 (實例34方法1、9、10、11及12) 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B) ; 5 分鐘（40% B) ; 10 分鐘（70% B)，11 分鐘（70% B)，13 分鐘（80% B)，16 分鐘（80% B)，16.1 分鐘（20% B)，19 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘_1。波長：210或254毫微 米。溫度55±2°C。 〇 滯留時間： 7-a (R1 = Boc ； R6 = Me ； R7 = Me) ： 9.6 分鐘 3-a 與 3-b (R1 = Boc) : 10.3 分鐘 HPLC方法2 (實例34方法1、9、10、11及12) 管柱：Chiralpak AD-RH，150 X 2.6 毫米，5.0 微米。流動相 A (水）；流動相B (乙腈）。恒定組成：0分鐘（80% B) ; 15分鐘 (80% B)。流率：0.5毫升分鐘·1。波長：210毫微米。 滯留時間： 3-a，R1 = Boc : 6.3 分鐘 3-b，R1 = Boc : 6.9 分鐘 HPLC方法3 (實例34方法2-8) 管柱：AD-RH Chiralpak ; 150 X 4·6 毫米。流動相 A (水）；流 動相B (乙腈）。恒定組成：0分鐘（20% B) ; 15分鐘（20% B)。 流率：0.5毫升分鐘—1。波長210毫微米。柱溫40°C。 滯留時間： (3-a，R1 = Boc) : 6.2 分鐘 137082 -213- 200938188 (3-b，R1 = Boc) : 6.8 分鐘 實例35 :參（二曱胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me)、第三· 丁氧基雙（二曱胺基）甲烷（14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) 及Ν，Ν·二曱基曱醢胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Me，R7 =
Me，R8 =tBu) NMe2 _e2 NMe2 NMe2 NMe2 人 + 人 ——^义 + Xn + Me2N NMe2 tBuO OtBu Me2N NMe2 Me2N OtBu tBuO OtBu 方法1 將1.01克N，N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) (Aldrich #358800)與 0.73 克參（二曱胺基） 甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)之混合物在室 溫下攪拌過夜。使所形成之混合物冷卻至室溫，獲得含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = Me)之溶液，當藉 nmr 測定時（如實例14方法1中之光譜數據）。 方法2 將1.01克N，N-二甲基曱醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) (Aldrich #358800)與 0.73 克參（二曱胺基） 曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)之混合物於 45 °C下加熱4小時。使所形成之混合物冷卻至室溫，獲得含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = Me)之溶液，當藉 nmr 測定時（如實例14方法1中之光譜數據）。 方法3 將1.01克N，N-二甲基曱醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) (Aldrich #358800)與 0.73 克參（二甲胺基） 137082 -214- 200938188 甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (Aldrich，#221058)之混合物於 80 °C下加熱1小時。使所形成之混合物冷卻至室溫，獲得含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = Me)之溶液，當藉 nmr 測定時（如實例14方法1中之光譜數據）。 實例36 :參（二甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me)、第三-戊氧基·雙（二曱胺基）甲烷（14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = CMe2Et)及Ν，Ν·二甲基甲醢胺二-第三-戊氧基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = CMe2Et)
將57.5克氯化Ν,Ν,Ν,Ν-四曱基甲銶添加至93克澱粉化鈉在 甲苯中之40%溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌48 小時。然後過濾混合物，並以甲苯（22克）洗滌濾餅，而得 含有 13、14 及 15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = CMe2Et)之溶液。 使濾液之試樣在真空中濃縮。1H NMR (C6D6) : 0.81-0.84, ❿ 0.92-0.98, 1.02, 1.10, 1.20, 1.30-1.34, 1.47-1.62, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.02. 13 (R6 = Me ; R7 = Me)、14 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)、15 (R6 = Me，R7 = Me，R8 = Me)之相對量係藉由個別在3.02、 4.06及5.02 ppm下之信號積分而測得。 方法2 將41克氯化N,N，N，N-四甲基曱銶添加至67克澱粉化鈉在 甲苯中之40%溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌48 小時。過濾此混合物，並以曱苯（2 X 10毫升）洗滌濾餅。然 137082 -215- 200938188 後，將混合物稀釋至總體積為100毫升，而得含有13、14及 15 (R6 = Me，R7 = Me ’ R8 = CMe2Et)之溶液。如關於實例 36 方法1之光譜數據。 實例37: (2R，4S)-5_聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸 二異丙基乙基銨鹽（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02· [NHiPr2Et]+)
將1克（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊 酉曼（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)添加至乙醇（10 毫升） 中。然後添加二異丙基乙胺（0.454毫升），並將混合物在室 溫下攪拌30分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戍酸二異丙 基乙基銨鹽（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02_[NHiPr2Et]+)。 1H NMR (DMSO-d6) ·· 0.95-0.98 (15H)，1.04 (3H), 1.32 (9H), 1.36 (1H), 1.74 (1H)，2.38-2.49 (3H), 2.67 (2H)，2.99 (2H), 3.66 (1H), 6.29 與 6.70 (1H), 7.23-7.25 (2H), 7.33-7.37 (1H), 7.42-7.46 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.62-7.64 (2H). 實例38: (2R，4S)-5·聯苯-4-基-4_第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸 三乙基銨鹽（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 [NHEt3]+) 137082 -216- 200938188
將1克（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊 酸（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)添加至乙醇（10 毫升） 中。然後添加三乙胺（0.264毫升），並將混合物在室溫下攪 拌30分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸三乙基銨鹽 (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 [NHEt3]+)。iH NMR (DMSO-d6) ： 0.95 (9H), 1.04 (3H), 1.32 (9H), 1.36 (1H), 1.74 (1H), 2.38-2.50 (7H), 2.67 (2H), 3.65 (1H)，6_29 與 6.70 (1H), 7.23-7.25 (2H), 7.33-7.37 (1H), 7.43-7.48 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.62-7.64 (2H). 實例39: (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸 鈉鹽（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 Na+)
將1克（2R，4S)-5-聯笨-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊 酸（R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)添加至乙醇（10毫升）中。 然後添加曱醇鈉（141毫克），並將混合物在室溫下攪拌30分 鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，而得（2R,4S)-5-聯苯-4- 137082 -217- 200938188 基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸鈉鹽（l-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 Na+)。iHNMRCDMSO-dG): 0·91(3Η), 1·29(1Η), 1.34 (9Η), 1.61 (1Η), 2.12 (1Η), 2.68-2.81 (2Η), 3.60 (1Η), 7.25-7.27 (2Η), 7.32-7.36 (1Η), 7.43-7.47 (2Η), 7.55-7.57 (2Η), 7.64-7.66 (2Η), 7.76 (1Η). 實例40 : (2R，4S)-5_聯苯-4·基-4-第三·丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸 (l-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)、（2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸（1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 =co2h)，
方法1 將20毫克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戍 酸（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)添加至乙醇（400 微升） 中。然後添加10%鈀/碳（2毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於 環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合 物，並以乙醇（2 X 0.5毫升）洗滌。然後，使混合物在真空中 濃縮，而得（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊 酸（l-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸（1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Η)。]HNMR (CDC13): 1.11-1.16, 1.21 與 1.33, 1.39-1.53, 1.70-1.92, 2.32-2.81，3.72-3.97, 4.44-4.50, 6.41 與 6.56, 7.16-7.49, 10.84. 方法2 137082 -218- 200938188 *將2〇毫克(R)-5-聯苯斗基斗第三_丁氧羰基胺基_2亞甲基戊 ，（a Ri _ Boc，R2 = H ’ R3 = c〇2H)添加至醋酸異丙酯(4〇〇 微升）中。然後添加10%纪/碳（2毫克，5〇%經水潤濕，㈣職 型職NE/W)。將環境壓力下之氣氣施加至混合物中。將藏 合:於環境溫度及壓力下㈣過夜。接著，於石夕藻土上過 濾此合物，並以醋酸異丙醋（2 χ 〇.5毫升）洗務。然後，使混 合物在真空中濃縮，而得（2R，4S) 5聯苯_4基_4第三丁氧幾基 月女基 _2·甲基戊酸(1_a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = c〇2H)與(2S 4S)_5_ 聯苯4基-4-第二-丁氧艘基胺基_2甲基戊酸㈣，= b〇c， = H ’ R3 = C〇2H)。如實例4〇方法】中之光谱數據。 方法3 將20毫克（R)-5-聯苯_4-基斗第三-丁氧羰基胺基_2亞甲基戊
(R1 Boc R2 _ H，R3 = C〇2 H)添加至醋酸異丙酯（4〇〇 微升）中。然後添加1〇%鉑/碳（2毫克）。將環境壓力下之氫 氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過 夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯（2χ〇·5 毫升）洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得（2r，4s)5_ 聯苯斗基斗第三-丁氧羰基胺基冬甲基戊酸（i a，耵， R2 = Η ’ R3 = C〇2H)與（28,4外5_聯苯冰基_4·第三丁氧羰基胺 R3 = C02H)。如實例 基-2-甲基戊酸（1-b，R1 = Boc，R2 = Η 40方法1中之光譜數據。 方法4 將20毫克（R)-5-聯苯斗基斗第三-丁氧羰基胺基冬亞曱基戊 酸（2-a ’ R1 = B〇c，R2 = η，R3 = C〇2 H)添加至醋酸異丙醋（4〇〇 137082 -219- 200938188 微升）中。然後添加5%铑/碳（2毫克）。將環境壓力下之氫氣 施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過 仪。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯（2 χ 〇 5 毫升）洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得（2R4s)_5_ 聯苯斗基斗第三-丁氧羰基胺基_2_甲基戊酸⑴a，幻, R2 = Η，R3 = Ο)#)與（2S，4S)-5-聯笨斗基斗第三_丁氧羰基胺 基-2-甲基戊酸（1-b ’ R1 = Boc，R2 = η，R3 = C02H)。如實例 40方法1中之光譜數據。
實例41 : (R)_S·聯苯-4-基·4·第三·丁氧羰基胺基-2_亞曱基戊酸
_ 鹽（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = c〇2 K)
於至溫下，將500毫克（R)_5-聯苯_4-基-4-第三-丁氧羰基胺基 -2-亞甲基戊酸（2-a ’ R1 = Boc，R2 = H，R3 = c〇2H)添加至乙 醇（5毫升）中。將2.6毫升在乙醇溶液中之〇 5M氫氧化鉀添加 至混合物中，歷經5分鐘期間。將所形成之混合物於室溫下 攪拌1小時。然後在減壓下移除溶劑。將甲苯（1〇毫升）添加 至混合物中。接著在減壓下移除溶劑，而得⑻_5_聯苯斗基 -4-第二-丁氧羰基胺基_2_亞甲基戊酸鉀鹽a，幻=b〇c，R2 = H，R3 = C02K)。丨 H NMR (DMSO): 1.35 (9H)，2.24-2.37 (2H)，2.67-2.84 (2H)，3.69-3.80 (1H)，5Ό4 (1H)，5.79 (1H)，7.12-7.17, 7.23-7.35, 7.42-7.46, 7.54-7.57, 7.62-7.67. 實例42: (2R，4S):聯苯-4-基·4.第 三-丁氧羰基胺基-2·甲基戊酸 137082 •220- 200938188 鉀鹽（l-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02K)與（2S，4S)，5-聯苯·4_ 基-4_第三·丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽（1-b，Rl = Boc，R2 =H R3 = C02K)
方法1 將100宅克（R)-5-聯本-4·-基-4-弟二-丁氧域基胺基-2-亞曱基 戊酸鉀鹽（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02K)(根據實例 42 中之程序製成）添加至乙醇（1毫升）中。然後添加10%鈀/碳 (10毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環境壓力 下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下 攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以乙醇（2 X 1 毫升）洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02K)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽（1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02K)。 1H NMR (CDC13) : 1.06-1.12, 1.31-1.36, 1.80-1.93, 2.25-2.49, 2.62-2.92, 3.74-4.08, 4.81 與 5.27, 6.20 與 6.54, 7.24-7.57. 方法2 將100毫克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞曱基 戊酸鉀鹽（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02K)(根據實例 42 中之程序製成）添加至醋酸異丙酯（1毫升）中。然後添加10% 鈀/碳（10毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環 137082 -221 · 200938188 境麗力下之氫氣施加至混合物中。 r將混合物於環境溫度及 廢力下搜拌過夜。接著，於石夕藻土上過滤混合物，並以醋 酸異丙醋（2xl毫升）洗務。然後，使混合物在真空中濃縮， 而得（2R，4S)-5-聯苯_4_基_4_第三_ 丁氧 ^ 丁乳焱基胺基-2-甲基戊酸鉀 ^mB〇c ’ R2 = H，R3 = c〇2K)與（2s，4s)5聯苯_4基斗 第二-丁氧幾基胺基冬甲基戊酸鉀鹽⑴b，Ri=B〇c,R2 = H， R3 = c〇2K)。如實例42方法ϊ令之光譜數據。 方法3 Ο Ο 將100毫克（R)_5_聯苯斗基_4第：
币一—丁氧羰基胺基-2-亞甲基 戍酸 鹽（2-a，R1 = Rnr*，RO、tT -’ R3 = C02 K)(根據實例 42 中之程序製成）添加至醋酸異 〃、υ啦U毫升）中。然後添加10% 艇/碳（10毫克）。將環境麼力& 兄s刀下之虱氣施加至混合物中。將 混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於石夕藤土上 過處混合物，並以醋酸異丙醋(2 x i毫升)洗滌。然後，使 混合物在真空中濃縮’而得（2R’4S)5聯苯_4•基冰第三丁氧幾
基胺基-2-曱基戊酸钾鹽R T 處 U R1 = B〇c，R2 = Η，R3 = C02K)
與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第：_丁 4 铛 I 乐—丁氧斂基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽 (1-b > R1 = Boc » R2 = Η » R3 - rn ^ j - C〇2K)。如實例42方法1中之 光譜數據。 方法4 將100毫克（R)_5-聯笨_4_美4· Μ -^ 唧本4暴斗第二-丁氧羰基胺基-2-亞曱基 戊酸鉀鹽（2-a，Rl = b〇c，- u R2 = H，R3 = C02K)(根據實例 42 中之程序製成）添加至醋醅里 ^ 鞯蝮異丙酯（1毫升）中。然後添加5% 錢’碳（10毫克）〇將環境壓力 卜之氧乳施加至混合物中。將 137082 •111· 200938188 混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上 過濾混合物，並以醋酸異丙酯（2 x丨毫升）洗滌。然後，使 混合物在真空中濃縮，而得（2R，4S)_5•聯苯斗基斗第三-丁氧羰 基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽（1_a，R1 = B〇c，R2 = h，R3==c〇^ 與（2S，4S)-5_聯苯冬基·4_第三叮氧幾基胺基：甲基戍酸卸2鹽 (1-b，Rl=Boc，R2 = H ’ R3 = c〇2K)。如實例 42 方法！中之 光譜數據。 實例43: (2R，4S)-5_聯苯-4-基-4·第三-丁氧羰基胺基·2_甲基戊酸 ❹（1.a ’ R1 = B〇d Η，R3 = C〇2H)、（2S，擊聯苯_4 基 4 第三叮氧幾基胺基：甲基戊酸U-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 =C〇2H)、（2R，4S)-5.聯苯_4•基·4•第三_丁氧羰基胺基：甲基戊 酸鹽（1-a，Rl = Boc，R2 = Η，R3 = C〇2 )或（2S 4S).5_聯苯 _4_ 基4第一 丁氧羰基胺基-2·甲基戊酸鹽（l-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02·)
一般程序1
將有機金屬觸媒（C)與齡聯笨冰基冰第三丁氧幾基胺 基2亞曱基戊酸(2_a，R1 = B〇c ’幻=η，们=⑺2H)之混合 物添加至+ j⑸（實例43之表中所示溶劑之體積及身分） 中以達成貝例43之表中所示2_a⑽=B〇c，R2 = H，R3 = c〇2h)之濃度及如實例43之表中所示之s/c此例。 視h况及根據貫例43之表，添加劑⑼可在此階段下添 137082 -223 - 200938188 加。添加劑之身分與量係示於實例43之表中。欲被使用添 加劑之量係相對於所使用（R)_5_聯苯_4_基_4_第三-丁氧羰基 胺基-2-亞甲基戊酸（2-a，R1 = B〇c，R2 = η，R3 = c〇2H)之莫 耳數。 然後，將氫氣施加至含有混合物之容器中（溫度、時間及 壓力係示於實例43之表中）。 於減壓下移除揮發性物質，且所形成之殘留物係藉 分析，以測定（l-a，R1 = B〇c，R2 = H，R3 = c〇2H)或， 〇 Rl = Boc，R2 = H，R3 = c〇2-m(1_b，R1=B〇c，R2 = H，幻 =C02H)或 〇b ’ R1 = B〇c，R2 = H，R3 = c〇2-)之比例。 一般程序2 將溶劑（S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分）添加 至有機金屬錯合物（A)與對掌性配位體（L)之混合物中。將混 合物於室溫下攪拌0 5小時。然後添加溶劑（實例43之表中 所不洛劑之體積及身分）中之（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 Q 基私基 亞甲基戊酸（2-a , R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)。 2-a (R1 = B〇C，R2 = H，R3 = c〇2H)之最後濃度係示於實例43 之表中。s/c比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物 内之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表 中。 然後’將氫氣施加至含有混合物之容器中（溫度、時間及 壓力係示於實例43之表中）。 於減壓下移除揮發性物質，且所形成之殘留物係藉hplc 为析’以測定（1—a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)或（1-a， 137082 -224- 200938188 R1 = B〇C，R2 = H ’ R3 = qv)對㈣，L .Η =C02H)或（1-b，R1 = B〇c，R2 = H , R3 = cc^之比例。 一般程序3 將溶劑⑸（0.244氅升，實例43表中 只π π <衣y所不溶劑之身分）中 之（R)-5-聯苯-4-基-4-第二-丁童雜其欧其。兀 * — 丁軋釦基月女基-2-亞甲基戊酸（2_a，R1 = B〇c ’ R2 = H，R3 = c〇2H)添加至含有有機金屬觸媒⑺之 ❹ 容器中。添加另外之溶劑（實例43之表中所示之身分），以 獲得實例43之表中所示2_a((R1 = B〇c，R2 = h，R3 = c〇2H) 之最後濃度。S/C比例係示於實例43之表中。 視情況及根據實例43之表，添加劑（D)可在此階段下添 加。添加劑之身分與量係示於實例43之表中。欲被使用添 加劑之量係相對於所使用（R)_5_聯苯_4_基斗第三-丁氧羰基 胺基-2-亞甲基戊酸（2_a，ri = b〇c，R2 = Η，R3 = C02H)之莫 耳數。 然後’將混合物在實例43之表中所示之溫度及壓力下挽 拌’歷經一段亦在實例43之表中所指示之時間。 粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定（l-a，ri = b〇c , R2 = Η，R3 = C02H)或（l-a，ri = b〇c，R2 = Η，R3 = C02 )對（1-b， R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)或（1-b，R1 = Boc，R2 = Η， R3 = C02 —)之比例。 一般程序4 將有機金屬錯合物（A)與對掌性配位體（L)添加至乙醇 (0.041毫升）與二氯乙烷（0.135毫升）之混合物中。將混合物攪 拌〇.5小時。然後在減壓下移除溶劑。將溶劑（S) (0.244毫升’ 137082 • 225- 200938188 貝例43之表中所示溶劑之身分）中之聯苯斗基4—第三· 丁氧幾基胺基-2-亞甲基戊酸（2-a，R1 : B〇c，R2 = η，R3 = C〇2H)添加至含有有機金屬錯合物（Α)與對掌性配位體（L) 之谷器中。添加另外之溶劑（實例43之表中所示之身分）， 以獲付實例43之表中所示2 a (R1 = B〇c，R2 = η，R3 = c〇2H) 之最後濃度。s/c比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯 合物内之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43 之表中。
視情況及根據實例43之表，添加劑⑼可在此階段下添 加添加劑之身分與量係示於實例43之表中。欲被使用添 之ΐ係相冑於所使用（R)_5聯苯_4基冰第2 丁氧叛基 胺基-2-亞甲基戊酸（2_a，R1 = Bc>e，R2 = h，r3 = c〇洲之莫 耳數。 將虱氣施加至含有合物之容器中（溫度、時間及壓力係 示於實例43之表中）。 0 粗製反應溶液係藉_分析，以測定（1-a，Rl=Boc , R2 = 3 C02H)或（i_a ’ r! = B〇c，R2 = H，=⑺2，）對（!七， B〇c ’ R2 = H，R3 = C02H)或（l-b，Ri = B〇c，R2 = H， R3 = 〇V)之比例。 一般程序5 t办益A中，將溶劑（s)(實例汜之表中所示溶劑之體積及 身刀）添加至有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之混合 物中。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。 於容器B中，將溶劑⑸（實例43之表中所示溶劑之體積及 137082 •226· 200938188 身分）添加至（R)_5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞曱基 戊酸（2-a，Ri = b〇c，R2 = Η，R3 = C02H)中。 將容器A與容器B之内容物轉移至容器C (空）。2-a (R1 =
Boc，R2 = Η，R3 = C02H)之最後濃度係示於實例43之表中。 S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物内之每金 屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例奶之表中。 然後’將氫氣施加至容器C中（溫度、時間及壓力係示於 實例43之表中）。 粗製反應溶液係藉hPlc分析，以測定（1-a，R1 = Boc，R2 = Η ’ R3 = C02H)或（l-a ’ R1 = Boc，R2 = η，R3 = c〇2-)對（1七， R1 Boc R2 = η，R3 = C02H)或（1-b，ri = b〇c，R2 = Η， R3 = CCV)之比例。 一般程序6 ⑴Λw忽表中所示溶劑之體積及 身分）添加至有機金屬錯合物⑷與對拿性配位體（L)之混合 物中。將混合物於室溫下攪拌〇5小時。 :甲合::酸T有(R)，笨―4—“第…"基胺 ^-亞甲基戍醆(2-a ’ R1=B0C ’ R2=H， 況選用（如實例43之表中 (赛例43之矣^ 之4·重氮雙環并[2.2.2]辛烧 (只例43之表中所示之量 [222]辛烷之）之各。所使用Μ-重氮雙環并 [.·]辛说之量係相對於所使用⑻$聯苯冰 幾基胺基-2-亞甲基戊酸㈤，幻 土…弟二-丁軋 之莫耳數。2續=Boc，R2、^ ，R2 = H，R3 = C⑽ 示於實例43之表中嘴比 後濃度係 、貫例43之表中。在有機 137082 •227· 200938188 金屬錯合物内之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於 實例43之表中。 視情況及根據實例43之表，可將曱烷磺酸在此階段下添 加至容器B中。所使用曱烷磺酸之量係相對於所使用（R)_5_ 聯苯斗基斗第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸（2-a，R1 = Boc， R2 = H，R3 = C〇2H)之莫耳數，且係示於實例43之表中。 然後於實例43之表中所示溫度、時間及壓力下，將氫氣 施加至容器B及其内容物中。 粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定（1-a ’ R1 = B〇c，敗= Η ’ R3 = C02H)或（l-a，幻=B〇c，R2 = η，R3 = c〇2-)對（1七， R1 = B〇C，R2 = H，R3 = C02H)或（1-b，R1 = Boc，R2 = H， R3 = C02 -)之比例。 一般程序7 於令益A中，將溶劑（S)(如實例43之表中所示溶劑之體積 及身分）添加至有機金屬錯合物（A)與對掌性配位體（L)之混 σ物中。將氫氣（1巴）施加至容器A中，並將混合物於環境 溫度下攪拌5分鐘。 ;谷器B中，將溶劑（實例43之表中所示溶劑之體積及身 刀）添加至（R)_5_聯苯斗基_4第三丁氧羰基胺基_2亞甲基戊 酸（2_a ’ R1 = B〇c ’ R2 =： Η，R3 = C02H)中。 將谷器A與容器B之内容物轉移至容器c (空）。2 a = B〇c，R2 = H，R3 = Co#)之最後濃度係示於實例幻之表中。 s/c比例係不於實例43之表中。在有機金屬錯合物内之每金 屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。 137082 -228- 200938188 然後，將氫氣施加至容器c及其内容物中（溫度、時間及 壓力係示於實例43之表中）。 粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定（1-a，R1二Boc，R2 = Η，R3 = C02H)或（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 )對（1-b， R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)或（1-b，R1 = Boc，R2 = Η， R3 = CO，）之比例。 一般程序8 於容器A中，將溶劑（S)(實例43之表中所示溶劑之體積及 © 身分）添加至有機金屬錯合物（A)與對掌性配位體（L)之混合 物中。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。 於容器B中，將溶劑（實例43之表中所示溶劑之體積及身 分）添加至（R)-5-聯苯-4-基-4-第二-丁氧幾基胺基-2-亞甲基戍 酸（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)中。將混合物在 70°C 下加熱0.5小時。 將容器A與容器B之内容物轉移至容器C (空）。2-a (R1 = Boc，R2 = H , R3 = C02H)之最後濃度係示於實例43之表中。 S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物内之每金 屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。 然後，將氫氣施加至容器C中（溫度、時間及壓力係示於 實例43之表中）。 粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)或（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 )對（1-b， R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02H)或（1-b，R1 = Boc，R2 = H， R3 = CO，）之比例。 137082 - 229 - 200938188 HPLC方法1 (根據實例43，一般程序1或2進行之反應）。 管柱：Chiralpak QD-AX ; 150 X 4.6 毫米；5 微米。流動相 A : 甲醇，0.05% AcOH (v/v)，0.01% NH4OAc (m/v)。恒定組成：0 分鐘（100% A) ; 15分鐘（100% A)。流率0.8毫升分鐘'1。波長： 254毫微米。柱溫：環境（20-25°C )。 滯留時間： (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) : 8.3 分鐘 (1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) : 5.0 分鐘 〇 (2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) : 5.7 分鐘 HPLC方法2 (根據實例43，一般程序3、4、5、6、7或8 進行之反應）。 管柱：Chiralpak QD-AX ; 150 X 4.6 毫米；5 微米。流動相 A : 甲醇，0.05% AcOH (Wv)，0.01% NH4OAc (m/v)。恒定組成：0 分鐘（100% A) ; 20分鐘（100% A)。流率：0.8毫升分鐘_1。波 長： 220毫 :微米 。柱 溫： 25〇C ο 滯留 '時間 • (1-a ，R1 = ：Boc 5 R2 =Η， R3 = ：C02H)： 5.0 分 鐘 (1-b ，R1 = Boc， R2 =Η . 'R3 = =C02H)： 5.8 分 鐘 (2-a ，：R1 = :Boc， R2 =Η， R3 = =C02H)： 8.4 分 鐘 137082 -230- 200938188
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O C-39 = [(R,R)NorPhos Rh(COD)]BF4= [(L-89)Rh(COD)]BF4 C-40 = [(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF4= [(L-90)Rh(COD)]BF4 C-41 = [(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4= [(L-91)Rh(COD)]BF4 C-42 = [(S)PhanePhos Rh(COD)]BF4= [(L-92)Rh(COD)]BF4 C-43 = [(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4= [(L-92)Rh(COD)]BF4 C-44 = [(R)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2] = [(L-93)RuC12 (dmf)2 ] C-45 = [(S)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmi)2] = [(L-94)RuC12 (dmf)2 ] C-46 = [(R)PhanePhos RuCl2(dmf)2] = [(L-91)RuCl2(dmf)2] 137082 200938188 C-47 = [(R)AN-PhanePhos Rh(COD)]BF4= [(L-96)Rh(COD)]BF4 C-48 = [(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4= [(L-97)Rh(COD)]BF4 C-49 = [(R)Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4= [(L-95)Rh(COD)]BF4
C-50 = [(S)iPr-PHOX Ir(COD)]BArF = [(L-98)Ir(COD)]BArF
C-51 = [(S)Cy-tBu-SIMPLEPHOX Ir(COD)]BArF = [(L-99)Ir(COD)]BArF C-52 = [(R)P-Phos Rh(COD)]BF4= [(L-100)Rh(COD)]BF4 C-53 = [(S)P-Phos Rh(COD)]BF4= [(L-101)Rh(COD)]BF4 C-54 = [(R)Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2] = [(L-102)RuCl2(dmf)2] ❹ C-55 = [(S)Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2] = [(L-103)RuC12 (dmf)2] C-56 = [(S)P-Phos RuCl(苯）]C1 = [(L-lOl)RuCl(苯）]C1 C-57 = [(R)P-Phos RuCl(苯)]C1 = [(L-lOO)RuCl(苯)]C1 C-58 = [(R)P-Phos Ru(acac)2]=[(L-100)Ru(acac)2] C-59 = [(R)Xyl-P-Phos Ru(acac)2]=[(L-102)Ru(acac)2] C-60 = [(R)Xyl-P-Phos RuCl(苯)]C1 = [(L-102)RuCl(苯)]C1 C-61 = [(S)P-Phos Ir(COD)]Cl = [(L-101)Ir(COD)]Cl C-62 = [(S)Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl = [(L-103)Ir(COD)]Cl C-63 = [(R)ProPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-104)Rh(COD)]BF4 C-64 = [(Ra,Sc)lNp-QUINAPhos RuCl2(dmf)2] = [(L-105)RuCl2(dmf)2] C-65 = [(Sa,Rc)lNp-QUINAPhos RuCl2(dmf)2] = [(L-106)RuCl2(dmf)2] C-66 = [(S,S,R,R)TangPhos Rh(COD)]BF4= [(L-107)Rh(COD)]BF4 C-67 = [(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4= [(L-108)Rh(COD)]BF4 有機金屬錯合物（A) A-l = [Ir(COD)Cl]2 A-2 = [Rh(NBD)2]BF4 137082 -255 - 200938188 A-3 = [Ru(COD)(2-metallyl)2 ] A-4 = [Ru(COD)(OOCCF3)2] A-5 = [RuI2(對甲基異丙基苯）]2 A-6 = [(Cy3 P)Ir(pyr)]Cl A-7 = [Rh(COD)2 ]BF4 對掌性配位體（L) L-l =非向性異構物SL-A101-1 L-2 =非向性異構物SL-A109-2 〇 L-3 =非向性異構物SL-A116-2 L-4 =非向性異構物SL-A118-1 L-5 =非向性異構物SL-A132-2 L-6 = Fenphos SL-F131-1 L-7 = Fenphos SL-F132-1 L-8 = Fenphos SL-F133-1 L-9 = Fenphos SL-F134-1 L-10 = Fenphos SL-F135-1 ◎ L-ll = Fenphos SL-F355-1 L-12 = Fenphos SL-F356-1 L-13 = Fenphos SL-F365-1 L-14 = Josiphos SL-J005-2 L-15 = Josiphos SL-J008-1 L-16 = Josiphos SL-J009-1 L-17 = Josiphos SL-JO13-1 L-l8 = Josiphos SL-J211-1 137082 - 256- 200938188 L-19 = Josiphos SL-J301-1 L-20 = Josiphos SL-J403-1 L-21 = Josiphos SL-J408-1 L-22 = Josiphos SL-J412-1 L-23 = Josiphos SL-J430-1 L-24 = Josiphos SL-J431-1 L-25 = Josiphos SL-J501-1 L-26 = Josiphos SL-J503-1 ® L-27 = Josiphos SL-J504-1 L-28 = Josiphos SL-J504-2 L-29 = Josiphos SL-J505-2 L-30 = Josiphos SL-J506-1 L-31 = Mandyphos SL-M002-1 L-32 = Mandyphos SL-M003-1 L-33 = Mandyphos SL-M004-1 L-34 = Mandyphos SL-M004-2 L-35 = Mandyphos SL-M009-1 L-36 = Mandyphos SL-M010-1 L-37 = Mandyphos SL-M012-1 L-38 =磷烷基 SL-P005-1 L-39 二磷烷基 SL-P051-1 L-40 =磷烷基 SL-m〇2-l L-41 =磷烷基 SL-P104-2 L-42 = Taniaphos SL-T001-1 - 257 - 137082 200938188
L-43 =Taniaphos SL-T001-2 L-44 =Taniaphos SL-T003-1 L-45 =Taniaphos SL-T021-2 L-46 =Walphos SL-W001-1 L-47 =Walphos SL-W005-1 L-48 =Walphos SL-W008-1 L-49 =Walphos SL-W008-2 L-50 =Walphos SL-W009-1 L-51 =Walphos SL-W012-1 L-52 =Walphos SL-W021-1 L-53 =Walphos SL-W024-1 L-54 = (R)-MeBophoz L-55 =(S)-MeBophoz L-56 =(R)-3,5-F2C6H3-BnBophoz L-57 =(R)-Cy-MeBophoz L-58 =(R)-苯乙基-(R)-Bophoz L-59 =(R)-苯乙基-(S)-Bophoz L-60 =(R)-4-F-C6H4-MeBophoz L-61 =(R)-苯乙基-(R)-MeBophoz L-62 =(R)-BINOL-(R)-MeBophoz L-63 =(S)-BINOL-(R)-MeBophoz L-64 = (R)-對-F-MeBophoz L-65 =(R,R)-BDPP L-66 =(S,S)-BDPP 137082 - 258 - 200938188
L-67 = (R)BINAM-P L-68 = (S)-BINAM-P L-69 = (R)-Tol-BINAP L-70 = (S)-Tol-BINAP L-71 = (R)-BINAP L-72 = (S)-BINAP L-73 = (R)-Binaphane L-74 = (S,S)-Me-BPE ❹ L-75 = (S,S)-Ph-BPE L-76 = (R)-CatASium D L-77 = (R)-CatASium M L-78 = (R)-CatASium MN L-79 = (R)-CatASium MNN L-80 = (S)-CatASium M L-81 = (S)-CatASium MN L-82 = (S,S)-ChiraPhos L-83 = (R,R)-DIOP L-84 = (S,S)-DIOP L-85 = (R,R)-DIPAMP L-86 = (R,R)-DuanPhos L-87 = (R)-MeDuPhos L-88 = (S,S)-Et-Ferrotane L-89 = (R,R)-NorPhos L-90 = (S,S)-NorPhos 137082 -259 200938188 L-91 = (R)-PhanePhos L-92 = (S)-PhanePhos L-93 = (R)-Xyl-PhanePhos L-94 = (S)-Xyl-PhanePhos L-95 = (R)-Tol-PhanePhos L-96 = (R)-An-PhanePhos L-97 = (R)-MeO-Xyl-PhanePhos
L-98 = (S)-iPr-PHOX
L-99 = (S)-Cy-tBu-SIMPLEPHOX L-100 = (R)-P-Phos L-101 = (S)-P-Phos L-102 = (R)-Xyl-P-Phos L-103 = (S)-Xyl-P-Phos L-104 = (R)-ProPhos
L-105 = (Ra,Sc)-lNp-QUINAPHOS
L-106 = (Sa，Rc)-INp-QUINAPHOS L-107 = (S，S，R，R)TangPhos L-108 = (R)-JafaPhos (= (R)-(+)-l，l'-雙（二苯基膦基）-2,2'-雙（N，N-二 異丙基醯胺基）二環戊二烯鐵） 溶劑（S) S-1 ： 乙醇 S-2 ： 甲醇 S-3 ： 乙醇/異丙醇（1:1) S-4 ： 乙醇/三氟乙醇/2-曱基四氫呋喃（48:47:5) 137082 -260- 200938188 S-5 : 乙醇/異丙醇（18:1) S-6 ： 三氟乙醇/乙醇（1:1) S-7 : 2-甲基四氫呋喃/乙醇（5:95) S-8 ： 異丙醇 S-9 · 二氣乙烧 S-10 : 醋酸乙酯 S-11 : 四氫吱喃 S-12 ： 2-甲基四氫咬喃
S-13 : 乙醇 / 水（7:3) 添加劑（D) D-1 ： 四氟硼酸醚化物 D-2 ： 甲烷磺酸 D-3 ： 1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷 D-4 ： 三乙胺 D-5 ： 乙醇鉀 D-6 ： 二異丙基乙胺 D-7 : 1,1,3,3-四曱基胍 D-8 : 甲醇鈉 實例44: (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸 (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)
137082 -261 - 200938188 時間後，可視情況例如在減壓下移除溶劑。然後，可將殘 留物使用於後續轉變中。 方法1 將乙醇（1.2毫升）添加至得自實例43方法351之反應濃縮 液（240毫克）中。將混合物加熱至回流。添加水（〇 6毫升）與 醋酸（43微升）。使混合物冷卻至〇°c，並於此溫度下搜拌i 小時。藉過濾收集固體，且以乙醇-水混合物（2毫升，2:1) 洗滌。然後’使固體在真空下乾燥，而得（2R,4S)_5_聯苯_4_ ❹ 基-4—第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸（i-a，ri = b〇c，R2 = Η， R3 = C〇2H)。非對映異構物之比例 99 8:〇 2 (l a，R1 = B〇c，R2 =Η，R3 = C02H : 1-a , Rl = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)，得 自 hplc ° 方法2 將醋酸異丙酯（1.5毫升）添加至得自實例43方法351之反 應派縮液（240窀克）中。添加已溶於水（13毫升）中之檸檬酸 (145¾克）。分離液相。以水（1·5毫升）洗滌有機相。然後分 離液相。接著，使有機相在真空中濃縮，而得（2R，4S)_5_聯苯 -4-基-4-第二-丁氧叛基胺基_2_曱基戊酸（l a，R1 = b〇c，R2 = Η ’ R3 = C〇2H)與（2S，4S)-5-聯苯_4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸（1-b ’ Rl = Boc ’ R2 = Η ’ R3 = C02H)。非對映異構 物之比例 97.7:2.3 (1-a，Rl = Boc，R2 = H ’ R3 = c〇2H : 1-a， Rl = Boc ’ R2 = η，R3 = C02H)，得自 hplc。 視情況，得自一般程序1與2之物質可接著及重複再結 晶’例如藉由按照一般程序3。 137082 -262- 200938188 方法3 將得自實例44方法2之174毫克（2R，4S) 5聯苯斗基斗第三_ 丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸（1_a，R1 = B〇c，R2 = H，R3 = c〇2H) 在醋酸異丙酯（350微升）中之混合物加熱，以獲得溶液。添 加庚烷（700微升）。使混合物冷卻至〇〇c，並於此溫度下攪拌 1小時。藉過遽收集固體，且以醋酸異丙酯：庚化昆合物（ι 毫升，1:2)洗滌。然後，使固體在真空下乾燥，而得（2R，4s)j ❹聯苯斗基斗第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸（1_a , R1 =B〇c， R2 = Η ’ R3 = C〇2H)。非對映異構物之比例99 9:〇丨（l a , R1 = B〇c，R2 = Η ’ R3 = C〇2H: 1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)， 得自hplc 〇 根據方法1、2或3之反應進行係與在實例41中所示之反 應期間是否使用添加劑（例如鹼）無關。於鹼不存在下施行 之反應亦可隨後根據方法1 ' 2或3中所示之方法進行。或 者，其可根據W02008/031567例如實例2或3中所述之方法進 義 行。 ❹ HPLC方法（根據實例44方法1、2或3進行之反應） 管柱：Daicel QN-AX ; 150 X 4.6毫米；5微米。流動相A :甲 醇-乙醇（1:1)，0.1% AcOH (v/v) ’ 0.1% NH4OAc (m/v)。恒定組成： 〇分鐘（100% A) ; 20分鐘（100% A)。流率：〇.5毫升分鐘'1。波 長：254毫微米。柱溫：i〇°c。 滯留時間： (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) : 7.8 分鐘 (1-b ’ R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H) : 10.3 分鐘 137082 -263- 200938188 (2 a R1 - Boc ’ R2 = η，R3 = c〇2H) : 14.3 分鐘 實例45 . (3R,5S)-5-聯笨基甲基_3_甲基_2_酮基_四氯峨洛小觀 酸第一-丁 S曰（3-a，助=B〇c)與(3s，5s) 5聯苯_4_基甲基_3_甲基 -2-酮基-四氫峨洛小竣酸第三_K3 b，ri =㈣
〇〆 、0 方法1 ❹
將乙醇（1毫升）添加至卿毫克（R) 5聯苯_4基甲基j亞甲 基1酮基-四氫吡咯小鲮酸第三·丁醋（4 a，幻=b⑽與丨⑽鈀 /炭（10毫克’ 50%、經水潤濕，Degussa型El〇i NE/w)之混合物 中。將風氣施加至遇合物中。將混合物於環境溫度及壓力 下授拌24小時。然後，於石夕藻土上過遽混合物，並以乙醇 (2 X 〇.5毫升)洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得 (3R’5S)-5-聯苯·4_基f基_3_ f基_2__基四氫吨洛]邊酸第三_ 丁醋（3-a ’ Ri = Boc)與（3明)_5_聯苯基甲基各甲基_2_嗣基- 四鼠P比嘻-1-竣酸第二-丁酷A h pi p 级文乐一丁酉曰（3-b ’ R1 一 Boc)。非對映異構物比 例 20:80 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = B〇c)，告茲 h ) 田稭hplc測定時。在 WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例14與18。 方法2 ' 將醋酸異丙酯（1毫升）添加至1〇〇毫克 兄（R)-5-聯苯-4-基曱基 -3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯_ι_羧酸第三_ 』酉日（4-a，Ri = b〇c) 137082 -264- 200938188 與K)%鈀/碳（10毫克，50%經水潤濕，Degussasm〇1 _) 之混合物中。將氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫 度及歷力下授拌24小時。然後，於石夕藻土上過濾混合物， 並以醋酸異丙酯（2x0.5毫升）洗滌。接著，使混合物在真空 中濃縮，而得（3R，5S)-5-聯苯斗基曱基！甲基_2_酮基-四氫 -1-羧酸第二-丁酯（3-a，R1 = Boc)與（3s，5S)-5-聯苯-4-基甲基 _3_ 曱基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（3七，幻=b〇c)。非 對映異構物比例^奶如’耵^⑽：分^^❶^當藉 hplc測定時。在WO/2_/083967中所述之光祕據，例如實； 14 與 18。 方法3 將醋酸異丙酯（1毫升）添加至1〇〇毫克⑻_5聯苯_4基甲基 -3-亞曱基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（4_a，則=b〇c) 與10%鉑/碳（10毫克）之混合物中。將氫氣（環境壓力）施加 至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌4小時。然 Q 後，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯（2 X 0.5毫升） 洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得（3R，5S)_5_聯苯冰 基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯q遍酸第三丁酯（3_&，耵= Boc)與（3S，5S)-5-聯苯-4-基曱基_3_甲基_2酮基_四氫吡咯+羧 酸第三-丁酯（3-b ’ R1 = B〇c)。非對映異構物比例33:67 (3 a， R1 = Boc . 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。在 w〇/2〇〇8/〇83967 中所述之光谱數據’例如實例14與18。 方法4 將醋酸異丙酯（1毫升）添加至100毫克（R) 5聯苯_4基甲基 137082 -265- 200938188 -3-亞甲基-2-酮基-四氫响略-1-羧酸第三_丁酯（4_a，R1 = b〇c) 與10%铑/碳（10毫克）之混合物中。將氫氣（環境壓力）施加 至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌5〇小時。 然後，於$夕藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯（2 χ 〇 5毫 升）洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得（3R，5S)_5_聯 本-4-基曱基-3-甲基-2-酮基-四氫p比略小叛酸第三丁醋（3_a， R1 = Boc)與（3S，5S)-5-聯笨-4-基甲基_3_曱基_2_酮基-四氫吡咯小 羧酸第二-丁酯（3-b，R1 = Boc)。非對映異構物比例21:79 (3_a， © R1 = Boc : 3_b ’ R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。在 WO/2008/083967 中所述之光譜數據，例如實例14與18。 HPLC方法1 (方法1·4) 管柱：AD-RHChimlpak; 150x4.6毫米。流動相Α(水）；流 動相B (乙腈）。恒定組成：〇分鐘（2〇% b) ; 15分鐘（2〇% B)。 流率：0.5毫升分鐘—1。波長210毫微米。柱溫：4〇。(：。 滞留時間： (3-a ’ R1 = Boc) : 6.2 分鐘 〇 (3-b ’ R1 = Boc) : 6.8 分鐘 HPLC方法2 (方法1-4)
管柱：Zorbax SB-C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.01M KH2P〇4在水中）；流動相b (乙腈）。梯度液：〇分鐘（3〇% B); 10 分鐘（80% B); 15 分鐘（80% B); 15.1 分鐘（30% B); 18 分鐘（30% B) °流率：1.〇毫升分鐘-1。波長：21〇毫微米。溫度5〇〇c。 滯留時間： 9.8分鐘 (4-a ’ R1 = Boc): 137082 -266- 200938188 (3-a，R1 = Boc ; 3_b，R1 = B〇c) : i〇 i 分鐘 實例46 : (3R，5S)-S-聯苯.4_基甲基_3•甲基_2_嗣基_四氮峨洛小歎 酸第二-丁醋（3-a，R1 = B〇c)與（3S，5S)_S_聯苯_4·基甲基_3甲基 2_酮基·四氫吡咯小羧酸第三丁酯（3.b，R1 = Boc)
cr 、〇 關於方法1-7之一般程序 ❹ 於0.5毫莫耳（R)_5-聯苯_4_基甲基_3_亞甲基冬酮基-四氫吡 咯-1-羧酸第二-丁酯（4-a，R1 = Boc)在甲醇或乙醇（5毫升）中 之混合物内，在環境溫度下，添加有機金屬錯合物（5〇或1〇〇 之S/C比例）與對掌性配位體（L1當量，在有機金屬錯合物内 之每金屬原子）在甲醇或乙醇（5毫升）中之溶液。於環境溫 度下施加20巴之氫壓力’歷經2〇小時。然後於真空中移除 溶劑，以提供其相應之產物。試樣係藉hplc分析，以測定 (3R，5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-曱基务酮基_四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（3-a，R1 = Boc)對（3S，5S)-5-聯笨_4_基曱基_3_甲基_2嗣基_ 四氫吡咯小羧酸第三-丁醋（3_b，R1 = B〇c)之比例。土在 WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例與μ。 方法1 對掌性配位體{(SM-)-(6,6i-二甲氧基聯苯基_2,2，二基 >雙（二 苯膦）=(S)-Ph-MeOBIPHEP = SL-A101-2};有機金屬錯合物 & 氣 137082 -267- 200938188 (對甲基異丙基苯）釕（II)二聚體};乙醇。非對映異構物比例 82:18 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 方法2 對掌性配位體{( aS，aS)-2,2’-雙（α-Ν，Ν-二甲胺基苯基曱 基）-(R，R)-l,r-雙[二（3,5-二曱基-4-曱氧苯基）膦基]二環戊二烯 鐵=(S)-(R)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos = SL-M004-2};有 機金屬錯合物{二氯（對曱基異丙基苯）釘（II)二聚體};乙醇。 非對映異構物比例 82:18 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當 © 藉hplc測定時。 方法3 對掌性配位體{(R)-l-[(S)-2-二-環己基膦基）二環戊二烯鐵 基]乙基二-(2-甲基苯基）膦=(R)-(S)-Cy2 PF-P° Tol2 = SL-J504-1};有 機金屬錯合物{二氯（對甲基異丙基苯）釕（II)二聚體};曱醇。 非對映異構物比例 53:47 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當 藉hplc測定時。 方法4 對掌性配位體{(R,R)-2,2”_雙[(S)-l-(二芳基膦基）乙基]-1，Γ-雙 二環戊二烯鐵=SL-F115-1};有機金屬錯合物{四氟硼酸雙（正 祜二烯）铑（I)};曱醇。非對映異構物比例71:29 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 方法5 對掌性配位體{(S-l-[(R)-2-二苯基膦基二環戊二烯鐵基]乙 基二-第三-丁基膦=(S)-(R)-PPF-PtBu2= SL-J002-2};有機金屬錯 合物{雙（三氟乙醯氧基）(1,5-環辛二烯）釕（II)};曱醇。非對映 137082 - 268 - 200938188 異構物比例 56:44 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 方法6 對掌性配位體{(R)-l-[(R)-2-(2’_二環己基膦基苯基）二環戊二 烯鐵基]乙基二（雙-(3,5-三氟甲基）苯基）膦二⑻-⑻-cy2PPhFCHCH3P(3,5-CF3Ph)2=SL-W008-l-l};有機金屬錯合物{四 氟硼酸雙（正宿二烯）铑（I)};甲醇。非對映異構物比例27:73 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定時。 © 方法7 對掌性配位體{(S-l-[(R)-2-二苯基膦基二環戊二烯鐵基]乙 基二-第三-丁基膦=(S)-(R)-PPF-PtBu2= SL-J002-2};有機金屬錯 合物{二氣（對曱基異丙基苯）釕（II)二聚體};曱醇。非對映異 構物比例 61:39 (3-a，R1 = Boc : 3-b，R1 = Boc)，當藉 hplc 測定 時。 HPLC方法（方法1-7)
管柱：Gemini C6苯基；150 X 3.0毫米；3.0微米。流動相A (0·01ΜΚΗ2Ρ04在水中）；流動相B(甲醇）。梯度液：0分鐘（40% Β) ; 5 分鐘（70% Β) ; 12 分鐘（70% Β) ; 13 分鐘（80% Β) ; 21 分鐘 (80% Β) ; 21.1 分鐘（40% Β) ; 25 分鐘（40% Β)。流率：0.7 毫升分 鐘_1。波長：210毫微米。溫度50°C。 滯留時間： (4-a，R1 = Boc): 12.3分鐘 (3-a，R1 = Boc): 12.9分鐘 (3-b，R1 = Boc): 13.2分鐘 137082 -269- 200938188 實例47: (3R/S，5S)·聯苯-4-基曱基·3- _田奸* w 丞J —甲胺基甲基-2-酮基·四氫 Μ皮斑输绝_ 丁 〜 __
關於方法1-178之一般程序 ❹ ❹ 將溶劑添加至含有（R)-5-聯苯_4 | 本4'基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲 (E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比各小雜酴笛_ 夂弟二-丁酯（7-a，R1 = Boc， R6 = Me，R7 == Me)之容器中，以f Λ運成如實例47 (方法1-178) 之表中所示之最後濃度。 視情況及根據此表，添加劑可在此階段下添力”添加劍 之身分與量係示於實例以方法咖）之表中。欲被使用添 加劑之量係相對於所使用（R)_5_聯苯冰基曱基_3 [ι二甲胺基 亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三丁酯a ,耵二 Boc，R6 = Me，R7 = Me)之莫耳數。 然後添加觸媒。所使用觸媒之類型與量係示於實例们（方 法1-178)之表中。 於實例47 (方法⑽）之表中所示之壓力下，將氯氣施加 至含有混合物之容器中。然後，將混合物在實例47 (方法 1-178)之表中所示之溫度及壓力下攪拌，歷經—段亦在實例 47 (方法1-178)之表中所指示之時間。 ' 光譜數據：〗H NMR (DMSO). 9-b (R1 = Boc，R6 = Me ’ R7 =
Me): 7.66 (m，4H)，7.47 (t，J= 7.8, 2H); 7.39-7.26 (m，3H); 4.25 (m，1H). 137082 -270- 200938188 3.04 (dd, J= 3.7, 13.1, 1H) ； 2.91 (m, 1H) ； 2.6 (m, 1H) ； 2.46 (dd, J= 4.1, 12.2, 1H) ； 2.27 (m, 1H) ； 2.08 (s, 6H) ； 1.95 (m, 1H) ； 1.78 (m, 1H)； 1.51 (s, 9H). 9-c (R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)可分離之信號在 1.51，1.62, 2.08, 2.17, 3.28 ppm 下。
137082 -271 · 200938188 ❹ τΗ 择Ηζ '°1\ = 1>1 = 9Ή * Λ«>« = |>|)>6 <Λκ = ζ.>ι = ·ηι * Λ«»ίΐ = m) q-i, 卜 〇\ 卜卜 ι〇 ιτ> α 寸寸寸 m 寸 m — m cn in ι〇 \〇 in in (妇、卜)的钿 π 。 2 ^ s o o o o o … cn ra — — cn (a肺 vn ο ο ο ο o 寸 寸寸 寸寸寸 薔晷7降畔喽 1 1 1 1 1 1 晦啤免 1 1(11( (ε.柒夺士·寞） = 1>I) K-L 0.05 0.167 0.167 0.05 0.05 0.05 THF THF THF EtOAc THF THF (AV/Μ%)番 > 胬鼢 in in in in (N CN CN CN CN Γ4 浒跑萬鉍非 U U Ό O〇 ^3〇 承二：承5 承； \η ^ ιη<1 χη <i in<H inCQ 一 <N m 寸 in v〇 137082 •272- 200938188 o 0 ίί : L9 寸9 : 9ε cne : Δ9 ς 寸：>οιη (Νιη:οο寸 ε 寸：/.In ε寸：卜Ιο (Ν寸：8ιη
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891 § 991 >n9I 寸91 SI s 191 091 s OOSI 137082 -287- 200938188 o o οοε :(ν9 9£ :寸9 6ε : 19 L9 ·. ίί (N寸：810
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6寸：IS 寸In: 9寸 os: os 0<Ν 0(Ν 0(Ν 0(Ν 91 91 91 91 91 01 01 01 01 S9 S9 ο寸 ο寸 ιοΔ ΙΓ)(Ν ο寸 ο寸 ο寸 ο寸 £0Ό S00 5.0 5.0 ςο.ο SS ςο.ο ιοΟΌ 103los
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01 ςζ loCN ς(Ν S(N ς<Ν os SCN S(N S(N CNSSSV u§ Z.寸060IV u/pd s 8SSIV u/(s)pd 承£ trisssv US §1 US zx剧骚 US s—εν oJV/pd 承£ ooTOSvnPQ r~£^s u/pd 承lo r~£^s u/pd^lrl 00卜I LL\ 9ZJ s 寸卜I£LlZL\ UI 0卜1 691 137082 • 288 · 200938188 HPLC方法（實例47方法1-178) 管柱：X-BRIDGE ; 75 X 4.6毫米；3.5微米。流動相a ((U% NH3(32%)在水中）；流動相b (乙腈）。梯度液：〇分鐘（4〇%b); 1 分鐘（40% B) ; 15 分鐘（70% B) ; 18 分鐘（7〇% B) ; i9 分鐘（4〇% B);20分鐘（4〇%B)。流率：！毫升分鐘]。波長：254毫微米。 柱溫.10°C。 滯留時間 9-b (R1 =Boc，R6 = Me，R7 : =Me): 9-c (R1 =Boc > R6 = Me，R7 = =Me): 7-a (R1 =Boc): 4-a (R1 =Boc): 3-a (R1 = Boc)與 3-b (R1 = Boc): ❹ 9.4分鐘 忉.4分鐘 11·5分鐘 14·1分鐘 分鐘
實例48 : (3R/S，5S)_5_聯苯_4_基甲基·3_羥甲基丨酮基四氫吡咯 -1-羧酸第三-丁酯（5-a，= Boc)
使含有（3R，5S)-5-聯苯_4-基曱基-3-甲基-2-酮基_四氫吡咯小 羧酸第二-丁酯（3-a，R1 = B〇c)、（3S，5S)_5聯苯斗基甲基_3甲 基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三丁酯（3七，幻=b⑽及 (3R/S,5S) 5聯笨-4-基甲基_3_經曱基_2_酮基_四氫晚洛—I竣酸 第三-丁酯（5-a，R1 = Boc)之得自實例69之殘留物藉管柱層析 純化，以醋酸乙酯-庚烷（1:1)溶離，獲得（3R/s，5s) 5聯笨斗基 甲基-3-羥曱基-2-酮基_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（5_a，幻= 137082 200938188 B〇c) ’個別為（3S，5S) : (3R，5S)非對映異構物之62:38混合物， 當藉 NMR 測定時。1 H NMR (DMSO): 1.49-1.51，1.67-1.72, 1.81-1.85, 1.93-2.04, 2.56-2.63, 2.72-2.77, 2.81-2.85, 3.03-3.06, 3.28-3.32, 3.46-3.52, 3.57-3.63, 4.17-4.27, 4.72-4.74, 4.94-4.96, 7.30-7.36, 7.43-7.46, 7.62-7.66. 實例49 : (3R/S，5S)-5-聯苯-4·基曱基-2-酮基-3-(甲苯-4-確醯氧基 曱基）_四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（11-a，R1 = B〇c，R4 =甲苯 磺醯基）
❹ 方法1 於室溫下’將20毫克（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-鲷基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（5_a，ri = b〇c)(根據實例48 製成）添加至氯仿（5毫升）中。將三乙胺⑴微升）添加至混合 Q 物中。接著，將4-甲苯磺酸酐（20.5毫克）添加至混合物中。 然後，將混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下移除揮發 性物質，並使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，以庚烷_ 醋酸乙酯（2:1)溶離，而得（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基曱基-2-酮基 -3-(甲苯-4-確酿氧基曱基）_四氫？比σ各小繞酸第三-丁酯（n_a， = Boc ’ R4 =曱苯磺醯基），為非對映異構物之69:31混合 物’當藉NMR測定時。1H NMR (CDC13): 1.51-1.53，1.67-1.80, 2.08-2.17, 2.36, 2.64-2.79, 3.01 與 3.33, 3.89-4.16, 4.20-4.36, 7.15-7.69. 方法2 137082 -290· 200938188
於室溫下，將100毫克（3R/S，5S)-5-聯笨斗基甲基_3_羥甲基_2_ 土四氫P比洛1叛^第三丁醋（5_a，R1 = (根據實例48 製成）添加至氯仿（3毫升）中。將三乙胺（11〇微升）添加至混 合物中。接著，將4-甲苯磺酸酐（128毫克）添加至混合物中。 然後，將混合物於室溫下攪拌2〇小時。將醋酸乙酯（2毫升） 添加至混合物中。以飽和碳酸氫鈉溶液（2 χ丨毫升）洗滌混 合物。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。藉管 柱層析純化，以庚烧_醋酸乙酯（2:1)溶離，獲得聯 苯-4-基曱基-2-酮基-3-(甲苯_4_磺醯氧基曱基）_四氫吡咯小羧 酸第二-丁酯（ll-a，R1 = B〇c , R4 =曱苯磺醯基）。LC_MS (+ES): 480 ([MH-C4H8]+, 100%) ^ 553 ([MNH4]+, 55) ^ 1088 ([2M+NH4]+, 20). 實例SO : [(R)-5-聯苯-4-基曱基_3·[1-二甲胺基亞甲（E/z)-基]-2-酿I 基-四氫峨咯·1·羧酸第三-丁酯]六氟磷酸鉀（7_a，R1 = B〇c，
將第三-丁醇卸溶液（16毫升，〇.5M，在四氫咬喃中）添加 至2.46克六氟磷酸n，N，N，，N，-四曱基曱銶（18，R6 = Me，R7 = Me) (根據實例3製成）中。將所形成之混合物加熱至6〇。(：，並於 此溫度下攪拌1小時。使所形成之混合物冷卻至環境溫度。 將1克（S)-2-聯笨-4-基甲基-5-嗣基-四氮p比洛-1-缓酸第三-丁醋 137082 -291 - 200938188
(8-a，R1 = Boc)添加至混合物中。將所形成之混合物於環境 溫度下攪拌20小時。接著，以水（20毫升）與曱苯（20毫升） 稀釋混合物。然後分離液相。將有機相以飽和ί炭酸鈉溶液 (2 X 20毫升），接著以鹽水（20毫升）洗滌。使有機相脫水乾 燥（MgS04 )，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化， 以己烷中之40%醋酸乙酯溶離。於濃縮後，將乙醚添加至 殘留物中，並藉過濾收集所形成之固體，及乾燥。1 H NMR (CDC13) : 1.57-1.59, 2.57-2.63, 2.68-2.71, 2.79-2.84, 3.00, 3.24-3.28, 4.30-4.34, 7.17, 7.30-7.60. 19F NMR (CDC13) ： -74.9 ppm. 所獲得結晶之X-射線結構係示於圖6中。關於此測定之單 晶係得自作為溶劑之第三-丁基甲基醚。 潜馮袭# [在120(2) K下記錄] 實驗式 C2 7.5 H3 6 F3 K〇 . 5 式量 542.62 晶系 二 斜晶糸 空間群 Ρ1 晶胞參數 a = =15.089(9)A b = 17.068(10)入 C = =18.798(12)A a =88.79(4)° β =67.67(3)° r =72.63(4)° 單位晶胞之體積 4251(4)入 3 Z* 6 137082 -292- 200938188 經計算之密度 * (不對稱單位在單位晶胞中之數目> T胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮 基-四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯（7-a，—们， m ，R6 = Me，R7 = Me)
實例51 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1_二甲脸|芯欲 ❹ 關於方法1-35之一般程序 ❹ 將（S)-2-%P本-4-基曱基-5-嗣基-四氫？比略緩酸第三-丁酉旨 (8-a ’ R1 = B〇c)(以實例51 (方法μ%)之表中所示之毫莫耳量） 添加至陰離子鹽（實例51 (方法M5)之表中所示之身分與 量）中。視情況添加溶劑（實例51 (方法ι_35)之表中所示之體 積及身分）。添加Bredereck氏試劑[參（二曱胺基）甲烷（13，則 =Me ’ R7 = Me)、第三丁氧基_雙（二甲胺基）甲烷（i4，如= 施’ R7 = Me ’ R8 = tBu)及N，N-二甲基甲醯胺二_第三-丁基縮 酪（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = _](實例 51 (方法 135)之 表中所不之體積）。然後，將混合物於環境溫度下攪拌3小 時’而待（R)_5-聯笨·4_基曱基_3_[μ二甲胺基亞曱（E/Z)基]_2_酮 基四氫P比D各小羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)或其鹽。溶液係藉TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。 F (了珏之鹽 ’Rl = Boc，R6 = Me ’ R7 = Me) ; RF0.27 (7-a， 137082 200938188 R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc)· 實例51 (方法1-35)之表：
1 練 3C ,Λ疋 2 » i 期Η 25 1 2 4 kpf6 1 - 2 2 4 NH4 pf6 1 - 3 2 4 1-丁基-3-曱基咪銼PF5 1 - 4 2 4 1-丁基-3-曱基咪銼BF4 1 - 5 2 4 NaCl 1 - 6 2 4 KC1 1 - 7 2 4 KCIO4 1 - 8 2 4 NaPF6 1 - 9 2 4 LiPF6 1 - 10 2 4 LiCl 1 - 11 2 4 LiBr 1 - 12 2 4 Na2SiF6 1 - 13 1 2 LiNH2 1 - 14 1 2 Li2C03 1 - 15 1 2 kpf6 1 - 16 1 1 kpf6 1 THF 1 17 1 2 kpf6 0.5 - 18 1 2 kpf6 0.1 - 19 1 2 LiPF6 1 - 20 1 1 LiPF6 1 THF 1 21 1 0.6 LiPF6 1 THF 1.4 22 1 0.4 LiPF6 1 THF 1.6 23 1 0.3 LiPF6 1 THF 1.7 24 1 1 LiPF6 0.2 THF 1 25 1 0.6 LiPF6 0.2 THF 1.4 137082 -294- 200938188
26 1 0.3 LiPF6 0.2 THF 1.7 27 1 2 LiCl 1 28 1 2 LiCl 1 - 29 1 1 LiCl 1 THF 1 30 1 0.6 LiCl 1 THF 1.4 31 1 0.4 LiCl 1 THF 1.6 32 1 2 LiCl 0.2 - 33 1 1 LiCl 0.2 THF 1 34 1 0.6 LiCl 0.2 THF 1.4 35 1 0.4 LiCl 0.2 THF 1.6 方法36 ❹ 將⑸-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 (8_a ’ R1 = B〇c) (2毫莫耳）添加至六氟磷酸鉀（1當量）與18-冠 -6醚（1當量）中。添加Bredereck氏試劑[參（二曱胺基）甲烷 (13，R6 = Me，R7 = Me)、第三-丁氧基-雙（二甲胺基）甲烷（η， R6 = Me ’ R7 = Me，R8 = tBu)及 N，N-二曱基曱醯胺二-第三-丁 基縮酸:（15，R6 = Me ’ R7 = Me，R8 = tBu)] (4 毫升）。然後， 將混合物於環境溫度下攪拌3小時，而得（R)_5_聯苯斗基甲基 二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比洛_ι_缓酸第三_丁 酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)或其鹽。溶液係藉 TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。rf〇.21 (7-a之鹽，R1 = B〇c， R6 = Me ’ R7 = Me); RF〇.27 (7-a ’ R1 = B〇c，R6 = Me，R7 = Me);
RpO.68 (8-a，R1 = Boc). 實例52 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-U二甲胺基亞甲（E/Z).基]_2·酮 基-四氫说洛_1·羧酸第三·丁酯（7-a，Rl = Boc，恥=施，R7 = Me) 137082 -295- 200938188
方法1 將第三-丁氧化鋰（2.8當量，2.8毫莫耳，在THF中之1M溶 液）與六氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基曱鋅（18，R6 = Me，R7 = Me) (3 〇 當量，3毫莫耳）之混合物在60°C下攪拌1小時。然後，使混 合物冷卻至室溫。接著，將混合物以四氫呋喃稀釋至總體 積為5毫升。然後，將（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (1當量，1毫莫耳）添加至混合 物中。接著，將混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除 揮發性物質。將醋酸乙酯（20毫升）添加至混合物中。分離 液相，並將有機相以飽和碳酸鈉溶液（2 X 20毫升）與鹽水（20 毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃縮， ^ 而得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫 p比 11 各-1-叛酸第三-丁醋（7-a ’ R1 = Boc，R6 = Me ’ R7 = Me) 或其鹽。溶液係藉TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。Rf0.21 (7-a 之鹽，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me); Rf0.27 (7-a，R1 = Boc， R6 = Me，R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc). 方法2 將第三-丁氧化鋰（2.8當量，2.8毫莫耳，在THF中之1M溶 液）與氯化N，N，N’，N'-四甲基曱錦（18，R6 = Me，R7 = Me) (3當 137082 -296- 200938188 量，3毫莫耳）之混合物在60°C下攪拌！小時。然後，使混合 物冷卻至室溫。接著，將混合物以四氫呋喃稀釋至總體積 為5毫升。然後，將⑸-2-聯苯斗基甲基_5_酮基_四氫吡咯小 羧酸第三-丁酯（8-a，Rl = B〇C)(l當量，工毫莫耳）添加至混合 物中。接著，將混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除 揮發性物質。將醋酸乙酯（20毫升）添加至混合物中。分離 液相，並將有機相以飽和碳酸鈉溶液（2χ2〇毫升）與鹽水（2〇 〇 毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（NhSO4)，及在減壓下濃縮， 而得（R)-5-聯笨-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)基]2酮基_ 四氫 Hi-緩酸第三-丁酯（7_a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = _ 或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中）分析。Rf〇21 (7-a之鹽，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me);㈣ 27 (7 &=， R6 = Me ’ R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc). 方法3 將第二-丁醇鉀（2.8當量，2·8毫莫耳，在中之lM溶液） Ο 與氯化N’N，N’，NL四甲基甲鋅（18，R6 = Me，R7 = Me) (3當量， 3毫莫耳）之混合物在60t：下攪拌丨小時。然後，使混合物冷 部至室溫。接著，將混合物以四氫呋喃稀釋至總體積為5 毫升…：後，將⑸-2-聯苯-4-基甲基-5-酿]基-四氫P比嘻4_缓酸 第二-丁酯（8-a，Ri = Boc) (1當量，i毫莫耳）與氯化鋰（1當量， 1毫莫耳）添加至混合物中。接著，將混合物於室溫下攪拌 3小日寸。於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯（20毫升）添 加至此合物中。分離液相，並將有機相以飽和碳酸鈉溶液 (X 20石升）與鹽水（2〇毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥 137082 -297- 200938188 (Na2S04)，及在減壓下濃縮，而得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 (7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)或其鹽。溶液係藉 TLC (50% 醋酸乙酯在己烷中）分析。RF0.21 ( 7-a之鹽，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) ; RF0.27 (7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me); RF0.68 (8-a，R1 = Boc). 實例53 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)·基]-2-酮 基四氫p比洛-1-缓酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me)
方法1 將351毫克（S)-2-聯苯-4-基曱基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (1當量，1毫莫耳）與六氟磷酸鋰（1當 量）添加至四氫呋喃（10毫升）中。將Ν,Ν-二曱基曱醯胺二-第 三-丁 基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) (3 當量）與二 曱胺（0.5當量）添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 小時。於減壓下移除揮發性物質。然後添加醋酸乙酯（20毫 升）。將混合物以飽和碳酸鈉溶液（2 X 20毫升），接著以鹽水 (20毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃 縮，而得（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮 137082 -298 - 200938188 基-四氫峨略-1-羧酸第三_丁酯（7_a，R1 = B〇c，R6 = Me，R7 =
Me)或其鹽。溶液係藉TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。 rf〇.21 ( 7-a 之鹽，ri = B〇c，R6 = Me，R7 = Me) ; Rp〇 27 (7 a， R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) ; RF〇.68 (8-a，R1 = Boc). 關於方法2·6之一般程序 將351毫克（s)-2-聯苯-4-基Τ基_5_酮基-四氫ρ比嘻-1-叛酸第 二-丁醒（8-a ’ Rl=Boc)(1當量’ 1毫莫耳）與六氟磷酸鋰（1當 里）添加至四氫呋喃（10毫升）中。將參（二甲胺基）曱烷（13， R6 = Me ’ R7 = Me) (1.5當量，2當量或3當量）與N，N-二甲基 甲酿胺二-第三丁 基縮醛（15，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu)、 二異丙基胺或二苯胺（1當量，h5當量，3當量或4當量）添 加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時。於減壓下移 除揮發性物質。然後添加醋酸乙酯（20毫升）。將混合物以 飽和碳酸鈉溶液（2 X 20毫升），接著以鹽水（2〇毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃縮，而得⑻_5_ Q 聯苯-4-基曱基各[μ二曱胺基亞甲（E/Z)_基]_2_酮基_四氫吡咯 -1-叛酸第二-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)或其鹽。 溶液係藉TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。Rf〇.21 (7_a之 鹽，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me) ; RF〇.27 (7-a，R1 = Boc , R6 = Me，R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc). 方法2 參（二曱胺基）甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (1.5 當量）；N，N-二曱基甲醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = ，R7 = Me， =tBu) (1·5 當量） 137082 200938188 方法3 參（二甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (3當量）；二異 丙基胺（3當量） 方法4 參（二甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (3當量）；二苯 胺（3當量） 方法5 參（二甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (2當量）；二苯 胺（4當量） 方法6 參（二甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (3當量）；二苯 胺（1當量） 實例54 : (R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮 基-四氫p比洛-1-叛酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me)
關於方法1-8之一般程序 使351毫克（S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯（8-a，R1 = Boc)與六氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基甲銶（18， R6 = Me，R7 = Me) (0.1或1當量）溶於10毫升溶劑（四氫吱 137082 -300- 200938188 南四氫夫蜂中之1%二氧陸園'四氨咬嗔中之5%二氧陸園、 四氫呋。南中之20%二氧陸圜、含有5〇莫耳％N娜-四甲基 乙二胺之二氧陸圜或四氫呋喃）中。將52〇微升參（二甲胺基） 甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me)添加至混合物中。接著，將第 三丁醇（1當量或3當量）添加至混合物中。將所形成之混合 物於環境溫度下攪拌3小時。然後在減塵下移除揮發性^ 質。將醋酸乙酯（20毫升）添加至混合物中。接著，以飽和 碳酸鈉溶液（2 X 20毫升），然後以鹽水洗滌混合物。使有機 ® 相脫水乾燥（Na2S〇4)，及在減壓下濃縮，而得（R)_5_聯苯斗 基曱基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)_基]_2_酮基_四氫吡咯+羧酸 第三-丁酯（7-a ’ R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)或其鹽。溶液 係藉TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。Rf〇 21 ( 7 a之睡， R1 = Boc ’ R6 = Me ’ R7 = Me)，RF0.27 (7-a ’ R1 = Boc，R6 ：= Me， R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc). 方法1 六氟磷酸 N，N，N'，N'-四曱基甲銶（18 ’ R6 = Me，R7 = Me) : i θ 當量；第三丁醇（3當量）；溶劑：四氫p夫喃 方法2 六氟磷酸 N，N，N’，N’-四甲基甲銶（18，R6 = Me，R7 = Me) : i 當量；第三丁醇（1當量）；溶劑：四氫呋喃 方法3 六氟磷酸 N，N，N’，N'-四甲基甲銶（18，R6 = Me，R7 = Me) : 〇.1 當量；第三丁醇（1當量）；溶劑··四氫呋喃中之1%二氧陸圜 方法4 -301 - 137082 200938188 六氟磷酸 N，N，N’，N'-四曱基曱銶（18，R6 = Me，R7 = Me) : 0.1 當量；第三丁醇（1當量）；溶劑：四氳呋喃中之5%二氧陸圜 方法5 六氟磷酸 Ν,Ν,Ν',Ν’-四曱基曱銶（18，R6 = Me，R7 = Me) : 0.1 當量；第三丁醇（1當量）；溶劑：四氫呋喃中之10%二氧陸園 方法6 六氟磷酸 N,N，N，，N，-四曱基曱銶（18，R6 = Me，R7 = Me) : 0.1 當量；第三丁醇（1當量）；溶劑：四氫呋喃中之20%二氧陸圜 方法7 六氟磷酸 N，N，N，,N'-四曱基甲鋅（18，R6 = Me，R7 = Me) : 0.1 當量；第三丁醇（1當量）；溶劑：二氧陸圜 方法8 六氟磷酸凡]^，^['，：^-四曱基曱銶（18，116 = ?^，尺7 = ^^):0.1 當量；第三丁醇（3當量）；溶劑：含有50莫耳％ Ν,Ν,Ν’,Ν1-四曱 基乙二胺之四氫峡喃 實例55 : (R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[1-二曱胺基亞曱（Ε/Ζ)-基]-2-酮 基·四氫ρ比洛-1-叛酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me)
關於方法1-3之一般程序
137082 -302- 200938188 將351毫克（1毫莫耳）⑸_2_聯苯斗基曱基_5_酮基_四氫吡咯 1-羧酸第二·丁酯（8-a，R1 = Boc)與氣化鎂（0.1、工或2當量） 添加至四氫p夫喃（1〇宅升）中。將混合物於室溫下授拌。添 加參（二曱胺基）甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (3當量）與第三 丁醇（3當量）。將混合物在室溫下攪拌3小時。於減壓下移 除揮發性物質。添加醋酸乙酯（2x2〇毫升）。將混合物以飽 和碳酸鈉溶液（2 X 20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌。使有機相 脫水乾燥（NaJO4)，及在減壓下濃縮，而得（R)_5_聯苯斗基甲 基各[1-一甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫u比洛_1_叛酸第二· 丁醋（7-a，R1 = Boc ’ R6 = Me，R7 = Me)或其鹽。溶液係藉 TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。Rf〇.21 (7_a之鹽，R1 = B〇c * R6 = Me » R7 = Me) ； RF0.27 (7-a - R1 = B〇c - R6 = Me » R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc). 方法1 o 氣化鎂（0.1當量） 方法2 氣化鎂（1當量） 方法3 氯化鎂（2當量） 實例56 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二甲胺基亞曱（Ε/Ζ)·基]-2-酮 基_四氫吡咯-1-羧酸第三.丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me) 137082 -303· 200938188 ο
〇/ 〇 將LHMDS (在THF中之1Μ溶液，2毫升，2毫莫耳）添加至 二苯胺（340毫克，2毫莫耳）與六氟磷酸Ν，Ν，Ν’,Ν'-四曱基甲銶 (492毫克，2毫莫耳）在四氫呋喃（2毫升）中之混合物内。接 Ο 著，將混合物於室溫下攪拌0.5小時。藉由添加四氫呋喃（5 毫升）稀釋混合物。然後，將⑸-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（8-a，R1 = Boc) (351毫克，1毫莫耳）添 加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。於減壓下 移除揮發性物質。將醋酸乙酯（20毫升）添加至混合物中。 將混合物以飽和碳酸鈉溶液（2 X 20毫升）與鹽水（20毫升）洗 滌。使有機相脫水乾燥（Na2C03)，及在減壓下濃縮，而得 (R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞曱（E/Z)-基]-2-酮基-四氫 〇 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)或 其鹽。溶液係藉TLC (50%醋酸乙酯在己烷中）分析。Rf0.21 (7-a 之鹽，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me); Rf0.27 (7-a，R1 = Boc， R6 = Me，R7 = Me) ; RF0.68 (8-a，R1 = Boc)· 實例57 :⑻·1·苄基·5·聯苯-4-基曱基四氫吡咯-2-酮（8-a，R1 = 苄基） 137082 -304- 200938188
將2.51克（S)-5-聯苯-4-基甲基-四氫吡咯-2-酮（8-a，R1 = Η)與 氫化鈉（312毫克，13毫莫耳）添加至四氫呋喃中，並攪拌。 添加溴化苄（1.43毫升），且將所形成之混合物攪拌4小時。 於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯（50毫升）添加至混 合物中。將有機相以飽和碳酸鈉溶液（2 X 40毫升）與鹽水（40 毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉管柱層析純化（60%醋酸乙酯在己烷中），而得 (S)-l-芊基-5-聯苯-4-基甲基-四氳吡咯-2-酮（8-a，R1 =芊基）。 1 H NMR (DMSO)： 1.6-1.9 (2Η), 2.1 (2Η), 2.6 (1Η), 3.0 (1Η), 3.5-3.7 (1Η), 4.2 (1Η), 4.8 (1Η), 7.1-7.7 (14Η).
實例58 :參（二甲胺基）甲烷（13，R6 = Me，R7 = Me)、第三-丁氧基-雙（二曱胺基）甲烷（14，R6 = Me，R7 = Me，R8 = tBu) 及N，N-二曱基曱醯胺二-第三-丁基縮醛（15，R6 = Me，R7 =
Me 5 R8 = tBu)
Me2N NMe2 Ϊ ^^NMe2 + NMe〇
tBuO
OtBu NMe2
Me2N NMe2 NMe2
Me2N OtBu
tBuO NMe2 ^^OtBu 關於方法1-39之一般程序 於室溫下，將參（二甲胺基）曱烷（13，R6 = Me，R7 = Me) (0.1 當量或(125當量或0.5當量或0.75當量或0.9當量）添加至N，N- 137082 - 305 - 200938188
12 0.25 0.75 0 0 80 4 13 0.5 0.5 0 0 80 16 14 0.9 0.1 0 0 80 1 15 0.9 0.1 0 0 45 1 16 0.1 0.9 0 0 45 16 17 0.75 0.25 0 0 45 1 18 0.5 0.5 0 0 rt 1 19 0.5 0.5 1 0 rt 21 20 0.5 0.5 0 0 45 16 21 0.5 0.5 0 0 45 4 22 0.75 0.25 0 0 80 4 23 0.75 0.25 0 0 80 16 24 0.1 0.9 0 0 80 16 25 0.1 0.9 0 0 45 4 26 0.25 0.75 0 0 45 4 27 0.25 0.75 0 0 80 16 28 0.1 0.9 0 0 45 1 29 0.5 0.5 1 0 rt 18 30 0.75 0.25 0 0 80 1 31 0.5 0.5 0 0 rt 4 32 0.75 0.25 0 0 45 4 33 0.9 0.1 0 0 80 4 34 0.5 0.5 0 1 60 2 35 0.5 0.5 1 0 60 2 36 0.1 0.9 0 0 80 1 37 0.5 0.5 0.2 0 60 2 38 0.5 0.5 0 0 45 1 39 0.25 0.75 0 0 45 16 實例59: (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三·丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸 甲酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me) 137082 -307- 200938188
將根據WO/2008/031567中之實例2製成之2克（2R，4S)-5-聯苯 -4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 Η)添加至2.55克礙酸铯中。然後添加二甲基甲 醯胺（4毫升）。接著添加碘化甲烷（0.55毫升），並將混合物 於室溫下攪拌16小時。添加水（10毫升）與醋酸異丙酯（10毫 升）。分離液相。以醋酸異丙酯（2 X 10毫升）洗滌水相。將合 併之有機相以20%氯化鈉水溶液（15毫升）洗滌，然後脫水乾 燥（MgS04)。使混合物在減壓下濃縮，而得（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸甲酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me)。NMR (CDC13): 1.18 (3H)，1.41 (9H)，1.51 (1H)，
1.95 (1H), 2.66 (1H), 2.85 (2H), 3.70 (3H), 3.94 (1H), 4.36 (1H), 7.25 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.53 (2H), 7.59 (2H). 實例60: (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸 甲酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三·丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸曱酯（1-b，R1 = Boc，R2 =H >R3 = CQ2Me)
137082 •308 - 200938188 將根據W〇/20〇8/031567中之實例3製成之2克（2R，4S) 5_聯苯 -4-基-4-第三-丁氧羰基胺基_2_甲基戊酸（1_3，R1 = b〇c，R2 = Η，R3 = C〇2H)與（2S，4S)_5_聯苯冰基斗第三_丁氧羰基胺基_2_ 甲基戊酸（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C〇2H)，非對映異構 物之比例個別為80:20比例，添加至2.55克碳酸鉋中。然後 添加二甲基甲醯胺（4毫升）。接著添加礙化曱烧（〇55毫升）， 並將混合物於室溫下攪拌16小時❶添加水（1〇毫升）與醋酸 異丙酯（10毫升）。分離液相。以醋酸異丙酯（2 X 1〇毫升）洗 ® 務水相。將合併之有機相以20%氣化鈉水溶液（15毫升）洗 滌’然後脫水乾燥（MgS〇4)。使混合物在減壓下濃縮，而得 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基_2_曱基戊酸甲酯 (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第二-丁氧幾基胺基·2-甲基戊酸甲醋（1-a，R1 = Boc，R2 = Η， R3 = CC^Me)，個別為非對映異構物之80:20混合物。 1H NMR (CDC13): 1.17-1.20, 1.25-1.26, 1.41，1.46-1.63, 1.76-1.85, ❹ 1.92-1.99，2.51-2.59，2.61-2.71，2.76-2.85，3.70，3.83-3.99，4.09-4.40, 7·25-7·28, 7·33-7·37, 7Λ3-7.47, 7.53-7.55, 7.59-7.61.非對映異構物之 比例 80:20 (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me: 1-b，R1 = Boc， R2 = H ’ R3 = C02Me) ’ 藉由在 1.76-1.85 (1-b，R1 = Boc，R2 = H， R3 = C02Me)與 1.92-1.99 (1-a，R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02Me) 下之信號積分。 實例61 : (R)-5-聯苯-4-基-4-第三·丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸 甲酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me) 137082 -309- 200938188
將根據實例33製成之30克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 基胺基-2-亞曱基戊酸（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)添 加至38.4克碳酸鉋中。然後添加二甲基甲醯胺（50毫升）。接 著添加碘化甲烷（8.26毫升），並將混合物於室溫下攪拌16小 時。添加水（1200毫升）與醋酸異丙酯（120毫升）。分離液相。 以醋酸異丙酯（2 X 120毫升）洗滌水相。將合併之有機相以 20%氯化鈉水溶液（180毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)。 使混合物在減壓下濃縮，而得（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 基胺基-2-亞曱基戊酸甲酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 Me)。] H NMR (CDC13): 1.40 (9Η)，2.38 (1Η), 2.61 (1Η)，2.86 (1Η)， 2.91 (1H), 3.78 (3H), 4.07 (1H), 4.52 (1H), 5.64 (1H), 6.25 (1H), 7.29 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.59 (2H). 實例62 : (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸 乙醋（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = CC^Et)
將根據WO/2008/031567中之實例2製成之2克（2R,4S)-5-聯苯 -4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸（1-a，R1 = Boc，R2 = 137082 -310- 200938188 Η，R3 = C02 Η)添加至2.55克碳酸鉋中。然後添加二甲基甲 醯胺（4毫升）。接著添加碘化乙烷（0.55毫升），並將混合物 於室溫下攪拌16小時。添加水（10毫升）與醋酸異丙酯（10毫 升）。分離液相。以醋酸異丙酯（2 X 10毫升）洗滌水相。將合 併之有機相以20%氯化鈉水溶液（15毫升）洗滌，然後脫水乾 燥（MgS04)。使混合物在減壓下濃縮，而得（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸乙酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)。1HNMR(CDC13): 1·18(3Η)，1.27(3Η)，1.42(9Η)， 1.49 (1H), 1.95 (1H), 2.62 (1H), 2.85 (2H), 3.94 (1H), 4.16 (2H), 4.36 (1H), 7.26 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.59 (2H). 實例63 : (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸 乙酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)與（2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三·丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯（1-b，R1 = Boc，R2 =Η，R3 = C02Et)
將根據WO/2008/031567中之實例3製成之2克（2R,4S)-5-聯苯 -4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)與（2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02H)，非對映異構 物之比例個別為80:20比例，添加至2.55克碳酸铯中。然後 添加二甲基甲醯胺（4毫升）。接著添加碘化乙烷(0.55毫升）， 137082 200938188
R3 = C02Et)與（2S,4S)-5-聯苯-4-基-4- 弟一-丁氧幾基胺基_2_曱基戊酸乙醋（j_a，則=b〇c , R2 = η， R3 - C〇2 Et) ’個別為非對映異構物之8〇:2〇混合物。1 η NmR (CDC13) ： 1.16-1.20, 1.25-1.29, 1.42, 1.47-1.52, 1.56-1.62, 1.76-1.84, 1.92-1.98, 2.48-2.57, 2.58-2.67, 2.77-2.88, 3.77-4.01, 4.10-4.18, 4.32-4.41, 7.26-7.28’ 7.33-7.37’ 7.43-7.47, 7.53-7.55, 7.59-7.60.非對映異構物之比 例 80:20 (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et: 1-b，R1 = Boc， R2 = H，R3 = C02Et)，藉由在 1.76-1.84 (1-b，R1 = Boc，R2 = H， R3 = C02Et)與 1.92-1.98 (1-a，R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02Et) 下之信號積分。 實例64 : (R)-5-聯苯-4·基-4-第三-丁氧羰基胺基·2·亞甲基戊酸 乙酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02 Et)
將根據實例33製成之30克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 基胺基-2-亞曱基戊酸（2-a，R1 = Boc，R2 = Η ’ R3 = C02H)添 加至38.4克碳酸铯中。然後添加二甲基曱醯胺（50毫升）。接 137082 -312- 200938188 著添加碘化乙烷（8.26毫升），並將混合物於室溫下攪拌16小 時。添加水（1200毫升）與醋酸異丙酯（120毫升）。分離液相。 以醋酸異丙酯（2 X 120毫升）洗滌水相。將合併之有機相以 20%氯化鈉水溶液（180毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)。 使混合物在減壓下濃縮，而得（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 基胺基-2-亞曱基戊酸乙酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)。iHNMRCCDCU): 1.31 (3Η)，1.40 (9Η), 2.37 (1Η), 2.59 (1Η)， 2.84 (1H), 2.93 (1H), 4.06 (1H), 4.24 (2H), 4.56 (1H), 5.62 (1H), 6.25 (1H), 7.29 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.54 (2H), 7.59 (2H). 實例65: (2R，4S)-5-聯苯-4·基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸 乙酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯（1-b，R1 = Boc，R2 =Η，R3 = C02Et)
方法1 於容器A中，將409毫克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺 基-2-亞曱基戊酸乙酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) 添加至乙醇（9毫升）中。於容器B中，將14.9毫克 [Rh(NBD)2]BF4 與 39.6 毫克（R)-l-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基）-二 環戊二烯鐵基]乙基二（雙-(3,5-三氟甲基）苯基）-膦（=Walphos SL-W008-1)添加至乙醇（3毫升）中。將容器B之内容物於室溫 137082 -313- 200938188 下攪拌0.5小時。然後，將容器八與容器B之内容物轉移至 容器C。將容器C以氫（20巴）滌氣，接著於氫大氣下，在邡 巴下加壓。將混合物授掉16小時。於減壓下移除揮發性物 質。殘留物係藉hplc分析，以測定（2R，4S)_5聯苯_4基_4第三 丁氧幾基胺基-2-甲基戊酸乙酯（1_a，R1==Bc)e，R2 = H，RT= COJt)對（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三_丁氧羰基胺基_2_甲基戊 酸乙醋（1-b ’ Rl = B〇C ’ R2 = H，R3 = c〇2Et)之比例。非對映 異構物比例 50.2.49.8 (1-a，R1 = B〇c，R2 = Η，R3 = COEt: 1 b， ® R1 = Boc，R2 = H，R3 = COEt) ’ 當藉 hplc 測定時。 方法2 於容器A中，將409毫克（R)_5,苯斗基斗第三_丁氧羰基胺 基-2-亞甲基戊酸乙酯（2-a，R1 = b〇c，R2 = Η，R3 = C02Et) 添加至乙醉（9毫升）中。於容器β中，將174毫克 [Ru(C0D)(CF3 C02 )2 ]與 44.2 毫克（欣，欣)_2 2，_雙（α_Ν Ν 二甲胺基 苯基甲基）-(S，SH，l'-雙[二（3,5-二甲基冰甲氧苯基）膦基]二環戊 Q 二烯鐵（=Mandyphos SL-M004-1)添加至二氣乙烷（3毫升）中。 將谷器B之内谷物在5〇。〇下搜拌〇 5小時。於減壓下，在容 器B中自混合物移除揮發性物質。接著，將乙醇（3毫升）添 加至容IsB中。然後，將容器A與容器B之内容物轉移至容 C。將容器C以氫（20巴）滌氣，接著於氫大氣下，在2〇巴 下加壓。將混合物攪拌16小時。於減壓下移除揮發性物質。 殘留物係藉hplc分析，以測定（2R，4S)_5聯苯_4基_4第三丁氧 幾基胺基-2-甲基戊酸乙酯（1_a，R1 = B〇c，R2 = η，R3 = c〇2E〇 對（2S’4S)-5-聯苯-4-基-4-第三_ 丁氧羰基胺基_2_甲基戊酸乙酯 137082 •314· 200938188 (l-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)之比例。非對映異構物 比你J 25.5:74.5 (1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = COEt: 1-b，R1 = Boc， R2 = H，R3 = COEt)，當藉 hplc 測定時。 一般程序（實例65方法3-12) 將有機金屬錯合物（A)與對掌性配位體（L)添加至乙醇 (0.041毫升）與二氯乙烷（0.135毫升）之混合物中。在所使用有 機金屬錯合物内之每金屬原子之對掌性配位體之比例為 1.20:1。S/C比例為25。將混合物攪拌0.5小時。然後移除溶 劑。將乙醇或二氯乙烷（0.244毫升）中之（R)-5-聯苯-4-基-4-第三 -丁氧羰基胺基-2-亞曱基戊酸（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02印添加至含有有機金屬錯合物（Α)與對掌性配位體(L) 之容器中。添加另外之溶劑，以獲得2-a (R1 = Boc，R2 = Η， R3 = C02H)之最後濃度為84 mM。 將20巴下之氫氣施加至含有混合物之容器中。將混合物 於20巴氫壓力及室溫下攪拌16小時。 反應溶液係藉hplc分析，以測定（1-a，R1 = Boc，R2 = Η， R3 = C02Et)與（l-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)之比例。 方法3 對掌性配位體{(2S，4S)-2,4-雙（二苯基膦基）戊烷= (S,S)-BDPP};有機金屬錯合物{雙（三氟乙醯氧基）(1,5-環辛二 烯）釕（II)};溶劑：乙醇。非對映異構物比例85:15 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et): (l-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)， 當藉hplc測定時。 方法4 137082 -315- 200938188 對掌性配位體{(R)-l-[(S)-2-二-第三-丁基膦基）二環戊二烯 鐵基]乙基二環己基膦=SL-J505-1};有機金屬錯合物{雙（三氟 乙醯氧基）(1，5-環辛二烯）銜（II)};溶劑：乙醇。非對映異構物 比命J 71:29 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et): (1-b，R1 = Boc， R2 = H，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 方法5 對掌性配位體{(IS)-二苯基膦基-2-[(R)- α:-(Ν,Ν-二甲胺基）-鄰 -二苯基膦基苯基]-曱基}二環戊二烯鐵=SL-T001-1};有機金 ® 屬錯合物{雙（三氟乙醯氧基）(1,5-環辛二烯）釕（II)};溶劑：乙 醇。非對映異構物比例70:30 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : (1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02K)，當藉 hplc 測定 時。 方法6 對掌性配位體{(R)-l-[(S)-2-(二笨基膦基）二環戊二烯鐵基] 乙基二（3,5-二曱苯基）膦=SL-J005-1};有機金屬錯合物{雙（三 氟乙醯氧基）(1,5-環辛二烯）釕（II)};溶劑：乙醇。非對映異構 ❹ 物比你j 67:33 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) ·· (1-b，R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 方法7 對掌性配位體{(SH-)-(6,6’-二曱氧基聯苯基-2,2'-二基）-雙（二 苯膦）=(S)-Ph-MeOBIPHEP = SL-A101-2};有機金屬錯合物 {[Ir(COD)2 }BArF};溶劑：二氣乙烷。非對映異構物比例63:37 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : (1-b，R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 137082 -316- 200938188 方法8 對掌性配位體{(S)-l-[(R)-2-(二苯基膦基）二環戊二烯鐵基] 乙基二（3,5-二曱苯基）膦=51^[〇05-2};有機金屬錯合物{四氟 硼酸雙（正宿二烯）铑（I)};溶劑：乙醇。非對映異構物比例 58:42 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : (1-b，R1 = Boc， R2 = H，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 方法9 對掌性配位體{(R)-l-[(R)-2-(2.-二苯基膦基苯基）二環戊二烯 ® 鐵基]乙基二（雙-3,5-三氟甲基苯基）膦=SL-W001-1};有機金屬 錯合物{四氟硼酸雙（正宿二烯）铑（I)};溶劑：乙醇。非對映 異構物比例 31:69 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : (Ι-b， R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 方法10 對掌性配位體{(S)-l-[(S)-2-(2’_二環己基膦基苯基）二環戊二 烯鐵基]乙基二（雙-(3,5-三氟甲基）苯基)-膦=31^-\¥008-2};有機 _ 金屬錯合物{四氟硼酸雙（正宿二烯）鍵（I)};溶劑：乙醇。非 ❹ 對映異構物比例 16:84 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et): (1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 方法11 對掌性配位體{(R)-l-[(S)-2-二苯基膦基）二環戊二烯鐵基] 乙基二-第三-丁基膦=SL-J002-1};有機金屬錯合物{四氟硼酸 雙（正葙二烯）铑（I)};溶劑：乙醇。非對映異構物比例2:98 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : (1-b，R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 137082 -317- 200938188 方法12 對掌性配位體{(R)-l-[(S)-2-二乙基膦基）二環戊二烯鐵基] 乙基二（第三-丁基）-膦=SL-J301-1};有機金屬錯合物{四氟硼 酸雙（正莅二烯）铑（I)};溶劑：乙醇。非對映異構物比例5:95 ((1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : (1-b，R1 = Boc，R2 = H，R3 = C02Et)，當藉 hplc 測定時。 HPLC方法（實例65方法1-12)
管柱：Chiralcel OJ-RH; 150 χ 4·6毫米；5微米。流動相A (水）； 流動相B (乙腈）。恒定組成：0分鐘（60% B); 15分鐘（60% B)。 流率：0.8毫升分鐘_1。波長254毫微米。柱溫：10°C。 滯留時間： 1-b (R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : 9.8 分鐘 1- a (R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : 10.8 分鐘 2- a (R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) : 15·2 分鐘 實例66 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3·[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6-a，R1 = Boc)
於氬氣下，使0.05克（3R/S,5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-二甲氧基甲 基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（16-a，R1 = Boc，R9 = Me，R9 = Me，Y = Ο)溶於1毫升丙酮中。然後添加15毫克 水與40毫克amberlystl5。將混合物搜拌3天，接著過濾、，及 137082 -318- 200938188 在真空中濃縮，而得（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6-a，R1 = Boc)，當藉 hplc測定時。 HPLC方法 管柱：X-BRIDGE C18; 150 X 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% ® B)。流率：1.4毫升分鐘_1。波長：210或254毫微米。溫度 6CTC。 滯留時間 2-a (R1 = Boc， R2 =H，R3 = C02H) ： 2.3 分鐘 6-a (R1 = Boc): 2.5分鐘 4-a (R1 = H)： 5.6分鐘 5-a (R1 = Boc): 8.3分鐘 8-a (R1 = Boc): 10.3分鐘 9-b (R1 = Boc 5 R6 =Me，R7 =Me) ： 10.4 分鐘 9-c (R1 = Boc > R6 =Me > R7 =Me) ： 10.9 分鐘 4-a (R1 = Boc): 11.9分鐘 實例67 : (3R/S，5S)-5-聯苯-4·基曱基-3-(雙·丁基硫基-甲基)-2-酮 基-四氫p比洛·1_叛酸第三丁醋（16-a，R1 = Boc，R9 = nBu，R9 =nBu，Y = S) 137082 -319- 200938188
將0.5克5-聯苯_4-基甲基-3-[l-二曱胺基-亞曱（E/Z)-基]_2_嗣 基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7-a ’ R1 = Boc，R6 = Me，R7 =
Me)添加至5毫升正_丁烷小硫醇中。於添加〇·2克對_甲苯績 © 酸後，將混合物於25。(：下攪拌6天，接著加熱至6(rc，歷經 16小時。然後’藉由添加5毫升8%重碳酸鹽水溶液使混合 物淬滅’並在減壓下，於4(TC下蒸餾出任何殘留正_ 丁烧小 硫醇。將水相各以5毫升醋酸乙酯萃取3次，且使合併之有 機相在減壓及40t下蒸發至乾涸。使殘留物藉管柱層析砘 化（庚烷：醋酸乙酯75:25)，而得（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-(雙 •丁基硫基-甲基）-2-酮基-四氫吡咯-1-叛酸第三_丁酯（i6_a，ri =Boc，R9 = nBu，R9 = nBu，Y = S)。所測得 C-3 非對映異構 物之比例為70:30 (個別為（3S，5S) : (3R，5S)非對映異構物）。1Η NMR (CDCI3):關於非對映異構物之混合物之數據：〇 86·〇 96 (6Η), 1.32-1.47 (4Η), 1.50-1.68 (4Η), 1.62 (9Η), 1.94-2.30 (2Η), 2.48-2.74 (4Η)，2.80-2.89 (2Η)，3.10-3.16 (1Η), 3.55-3.59 (1Η，較少立體異構 物），4.23-4.31 (1Η，較少立體異構物）,4.30 (1Η)，4.38 (1Η，較少立 體異構物），4.43-4.47 (1Η)，7.27-7.30 (2Η)，7.32-7.40 (1Η)，7.44-7.50 (2Η), 7.56-7.65 (4Η). 實例68 : (R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1·羥基亞甲-(Ε/Ζ)-基]-2-酮基- 137082 -320- 200938188
Ο
使〇.101克（〇.19毫莫耳）（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-(雙-丁基 硫基-甲基）-2-酮基_四氫吡咯小羧酸第三丁酯（i6 a，耵=
Boc R9 - nBu，R9 = nBu，Y = S)溶於1.6毫升乙腈與0.4毫升 水之混合物中。於添加〇·115克HgCL與0.048克碳酸鈣後，將 此懸洋液攪拌過夜。將乙醚（1〇毫升）與18%氯化銨水溶液 毫升）添加至混合物中。然後過濾混合物，並分離液相。將 有機相以水與鹽水洗滌，接著在減壓下濃縮，而得⑻_5_聯 苯-4-基甲基-3-[l-羥基亞甲_历/2)_基]_2_酮基_四氫吡咯小羧酸 第二-丁酯（6-a，Ri = Boc)。藉hplc (關於實例66之冲化方法） 分析之物質。 實例69 : (3R，5S)-5-聯苯-4·基甲基-3-曱基_2_酮基_四氫吡咯小叛 酸第三-丁酯（3-a，R1 = Boc)與(3S，5S)-5-聯笨-4_基甲基·3·甲基 -2-酮基-四氩吡咯4.羧酸第三丁酯（3_b，R1 = boc)
於22 C下’將0.24克（R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-經基亞曱_(e/z)_ 基]-2-_基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯的-a，R1 = b〇c)添加至 137082 -321 - 200938188 醋酸乙酯（10.8毫升）與曱醇（1.2毫升）之混合物中。將〇1克 10%鈀/碳（Engelhard 4505)添加至混合物中，伴隨著水（〇 3毫 升）。以氫沖洗混合物，接著在22t&4巴氫壓力下攪拌五 天。然後經過細胞絨過濾混合物，及在減壓下濃縮，而得 (3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基酮基_四氫吡咯小羧酸第三_ 丁酯’ R1 = B〇C)、（3S，5S)_5_聯苯冰基曱基各曱基_2酉同2 _ 四氫Hi-叛酸第三-丁醋（3七，R1 = B〇c)及（職5s)_5_聯笨+ ❹
基曱基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（5_a，耵= ，當藉hpic測定時。如實例66與實例7丨所示之HpL(：條件。 實例70 : (3R/S，5S)_S_聯苯_4_基甲基-3·經甲基_2明基,氫峨洛 1_羧酸第三-丁酯（5_a，R1 = Boc)
於室溫 ，將"毫克（R)-5·聯苯冰基甲基-Ml_經基亞 -(E/Z)-基]-2-酮基-四氫峨洛小緩酸第三_丁醋（6 a，幻=b⑽〜 加至甲苯（0.25毫升）與水（0.25毫升 ( 邛）之混合物中。然後添； 四丁基溴化銨（19.7毫克）〇接著 香 使k合物冷卻至〇°c。* 後添加删氫化納（20.8毫克），毋腺於r _丄、 I將所形成之混合物在〇»c - 攪拌1小時。接著，使混合物 皿…、主至溫，且攪拌過夜。在 後，將水（10毫升）與甲笨（1〇毫升） ’ 开）添加至 >昆合物中。分離$ 相。以水（10毫升）洗滌有機相， 脱水乾秌（MgS04)，及在J 空中濃縮，而得（3R/S，5S)-5-聯笨_4_基 ，
4丞T基-3-尹至甲基_2_酮基_E 137082 -322· 200938188 氫吡咯-1-羧酸第三-丁醋（5-a ’ R1 = Boc) ’當藉LC-MS偵測時。 m/z (+ESI) ： 266 (10%), 282 (2), 310 (20), 326 (100), 366 (15), 382 ([MH+], 8). 1 H NMR (DMSO) ： 1.22-1.52, 1.59-1.65, 1.80-1.87, 1.94-2.03, 2.10-2.18, 2.57-2.89, 3.02-3.11, 3.15-3.30, 3.34-3.44, 3.46-3.66, 3.67-3.79, 3.82-3.93, 4.16-4.38, 4.63-4.69, 4.72-4.77, 4.93-5.00, 5.14-5.27, 5.40-5.63, 5.66-5.78, 6.23-6.29, 6.63-6.29, 6.63-6.67, 7.12-7.20, 7.23-7.37, 7.43-7.47, 7.55-7.68. 實例71 : (R)-5_聯苯-4-基甲基-3·[1·羥基亞曱-(E/Z)-基]_2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（6_a，R1 = Boc)
方法1 將100毫克（R)-5-聯笨-4-基曱基-3-[l-二甲胺基亞甲（e/z)_ 基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯（7_a，R1 = B〇c，R6 = 〇 Me，R7 = Me)添加至乙醇（0·5毫升）中。將16〇毫克碳酸铯添 加至混合物中。將30毫克鈀/碳（1〇%裝填量，5〇%經水潤濕， Degussa E101 NE/W)添加至混合物中。將氫氣施加至混合物 中。然後，將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著 過濾觸媒’並使混合物在減壓下濃縮。殘留物係藉hpic分析， 以確認（R)-5-聯苯-4-基甲基各屮經基亞曱_(E/Z)基]2酮基四 氫峨0各-1-緩酸第二-丁 I旨（6·α，ri = b〇c)。 方法2 137082 -323· 200938188 將189毫克（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-二曱胺基亞甲（E/Z)-基]-2-酮基-四氫p比π各-1-羧酸第三-丁醋（7-a，R1 = Boc，R6 = Me，R7 = Me)添加至乙醇（0.5毫升）中。將108微升2,6-二曱基 吡啶添加至混合物中。將57毫克鈀/碳（10%裝填量，50%經 水潤濕，Johnson Matthey類型39)添加至混合物中。將氫氣施 加至混合物中。然後，將混合物於環境溫度及壓力下攪拌 過夜。接著過濾觸媒，並使混合物在減壓下濃縮。殘留物 係藉hplc分析，以確認（R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[l-羥基亞甲 -(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吹°各-1-缓酸第三-丁西旨（6-a，R1 = Boc)。 HPLC方法1 (實例71) 管柱：Zorbax Extend C18 ; 150 X 4.6 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）；流動相C (甲 醇）。梯度液：0 分鐘（5% B ; 50% C) ; 1 分鐘（5% B ; 50% C); 5 分鐘（5% B ; 75% C) ; 15 分鐘（5% B ; 75% C) ; 15.1 分鐘（5% B ; 50% C); 18分鐘（5% B ; 50% C)。流率：1·2毫升分鐘_1。波長： 254毫微米。柱溫：10°C。 滯留時間： 6-a (R1 = =Boc): 4.1分鐘 9-b (R1 ： =Boc > R6 = Me，R7 : =Me): 9.9分鐘 9-c (R1 = =Boc 5 R6 = Me 5 R7 = =Me): 10.5分鐘 4-a (R1 = Boc) · 11.2分鐘 7-a (R1 = =Boc) · 11.5分鐘 3-a (R1 = =Boc): 12.1分鐘 3-b (R1 ： =Boc): 12.5分鐘 137082 -324- 200938188 HPLC方法2 (實例71) 管柱：X-BRIDGE ; 150 x 3.0 毫米；3.5 微米。流動相 A (0.1% NH3 (32%)在水中）；流動相B (乙腈）。梯度液：0分鐘（20% B); 3 分鐘（40% B); 5 分鐘（40% B); 7 分鐘（50% B); 11 分鐘（50% B); 13 分鐘（80% B); 16 分鐘（80% B); 16.1 分鐘（20% B); 20 分鐘（20% B)。流率：1.4毫升分鐘_1。波長：254毫微米。柱溫：60°C。 滯留時間 6-a (R1 = Boc): 2.6分鐘 ❹ 9-b (R1 ： =Boc 5 R6 = =Me -R7 = =Me): 10.7分鐘 9-c (R1 = Boc， R6 = :Me， R7 = =Me): 11.2分鐘 4-a (R1 = =Boc): 12.2分鐘 3-a (R1 = =Boc)與 3-b (R1 = Boc) 1 12.8分鐘 實例72: (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸 乙酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三· 丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸乙酯（1-b，R1 = Boc，R2 =Η，R3 = C02Et)
於環境溫度下，將500毫克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基 胺基-2-亞曱基戊酸乙酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) 添加至乙醇（5毫升）中。接著，將三乙胺（170毫升）添加至混 合物中。然後添加50毫克把/碳（10%，50%經水潤濕，Degussa 137082 • 325 · 200938188 E101 ΝΕ/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。接著， 將混合物在環境溫度及壓力下攪拌過夜。然後過濾混合 物，及在減壓下濃縮，而得（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 基胺基-2-曱基戊酸乙酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et) 與（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯 (1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)。如實例 63 中之光譜數 據。非對映異構物之比例70:30 (1-a ’ R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02a : 1-b，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Et)，當藉 hplc (如實 〇 例65中之hplc方法）測定時。 實例73: (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-曱基戊酸 甲酯（1-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me)與（2S，4S)-5-聯苯-4-基_4-第二-丁氧魏基胺基-2-甲基戍酸甲醋（1-b ’ R1 = Boc , R2 =Η，R3 = C02Me)
於環境溫度下，將500毫克（R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基 胺基-2-亞曱基戊酸曱酯（2-a，R1 = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me) 添加至乙醇（5毫升）中。接著，將三乙胺（176毫升）添加至混 合物中。然後添加50毫克鈀/碳（10%，50%經水潤濕，Degussa E101 ΝΕ/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。接著， 將混合物在環境溫度及壓力下攪拌過夜。然後過濾混合 物，及在減壓下濃縮，而得（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰 137082 - 326- 200938188 基胺基-2-甲基戊酸甲酯（1_a，R1 = B〇c，R2 = H，R3 = c〇2Me) 與（2S，4S)-5-聯苯_4_基斗第三_ 丁氧羰基胺基_2_曱基戊酸甲酯 (1-b，R1 = Boc ’ R2 = Η，R3 = c〇2Me)。如實例 6〇 中之光譜 數據。非對映異構物之比例66:34 (l a，R1 = B〇c，R2 = H， R3 = C02Me : 1-b ’ Rl = Boc，R2 = Η，R3 = C02Me)，藉由在 1.76-1.85 (1-b，Ri = B〇c，R2 = H，R3 = c〇2Me)與 192 i 99 (Η，
Ri = B〇c ’ R2 = H ’ R3 = c〇2Me)下之信號積分。 實例74 . (3R/S，5S)-5_聯苯_4·基甲基·2_酮基_3-(甲苯·4·續醢氧基 ® 甲基）_四氫峨咯-1-羧酸第三-丁酯（11-a，R1 = Boc，R4 =甲苯 績醯基）與（r)_5-聯苯_4_基甲基亞曱基_2_酮基·四氫吨洛小 幾酸第二-丁輯（4-a，Rl = b〇c)
於室溫下’將20毫克（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基_2_ 酮基_四氫吡咯小羧酸第三-丁目旨（5-a，R1 = Boc)(根據實例48 製成）添加至氣仿（5毫升）中。將三乙胺（11毫升）添加至混合 物中。接著’將4-甲苯磺酸酐（2〇.5毫克）添加至混合物中。 然後’將混合物於回流下攪拌2〇小時。添加醋酸乙酯（1毫 升）與水（1毫升）。分離液相。在減壓下濃縮有機相。接著， 使殘留物藉管柱層析純化，以庚烷-醋酸乙酯（1:1)溶離，而 付（3R/S，5S)-5-聯苯冰基甲基_2_酮基各(甲苯_4_磺醯氧基甲基）_ 四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯（n_a，R1 = B〇c，r4 =甲苯磺醯基） 137082 -327- 200938188 與（R) 5聯苯-4-基甲基_3_亞甲基_2-嗣基-四氮峨嘻小叛酸第三 _丁 δ曰（4_a , R1 = ΒογΛ。η月上a }如關於實例49方法1之（3R/S,5S)-5-聯笨 々4基曱基2-酮基_3-(甲笨_4_石黃醯氧基甲基）四氯p比洛小叛酸 第一丁^(ll_a，R1 =B〇c，R4 =甲苯磧醢基）之光譜數據。 如關於只例23 $法1之叫5聯$ _4·基曱基各亞曱基_2__基_ 四氫㈣侦酸第三_T__a，Ri=B〇c)之光譜數據。 實例75 . (3R/S，5S)-5·聯苯_4-基甲基.3·破基甲基_四氫p比洛·2_酮 Ο
將根據實例49方法2製成之122毫克（3R/s,5S)-5-聯苯-4-基甲 基-2-酮基-3-(曱苯斗磺醯氧基甲基）_四氫吡咯小羧酸第三_丁 醋（11-a ’ R1 = Boc ’ R4 =甲苯磺醯基）添加至乙腈（3毫升）中。 接著，將碘化鈉（1〇5毫克）添加至混合物中。將所形成之混 合物於回流下加熱過夜。然後，使混合物在減壓下濃縮。 藉管柱層析純化，以醋酸乙酯-庚烷（1:1)溶離，獲得 (3R/S，5S)-5-聯苯冰基甲基各破基曱基-四氫吡咯_2_酮（12_a，R1 =Η，R5 = I)。1 H NMR (CDCl3): 2 13 (2H)，2 69 (2H)，2 82 (1H)，3 28 0H), 3.35 (1H), 3.85 (1H), 5.84 (1H), 7.17 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (2H), 7.49 (4H). 實例76 · (R)-5-聯苯-4-基曱基-3-亞甲基-2-酮基-四氫I»比洛小羧 137082 - 328 · 200938188 酸第三-丁醋（4-a，R1 = Boc)
Ο 將5毫克（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-碘基曱基_四氫峨洛冬 酮（12-a，R1 = Η，R5 = I)添加至甲苯（1毫升）中。接著，將4_(二 曱胺基）吡啶（0.1毫克）與三乙胺（1微升）添加至混合物中。將 混合物加熱至7(TC。然後，將二碳酸二-第三-丁醋（2毫克） 添加至混合物中。將混合物在70°C下授拌1小時。使混合物 在減壓下濃縮。添加醋酸乙酯（1毫升）與水（1毫升）。分離 液相。使有機相在減壓下濃縮’而得（R)_5_聯苯_4_基甲基冬 亞甲基-2-酮基-四氫p比0各-1-叛酸第三-丁自旨（4_a，ri = b⑽。 如關於實例23方法1之光譜數據。 實例77 : (3R，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基四氫吡咯_2_酮（3_a， = Η)與（3S，5S)-5-聯苯-4-基曱基各曱基四氫吡洛_2_酮（3_b， R1 = Η)
於環境溫度下，將4毫克（3R/S，5S)-5-聯笨斗基曱基各碘基甲 基-四氫吡咯-2-酮（12-a ’ R1 = Η，R5 = I)添加至乙醇（1毫升） 中。接著，將二乙胺（5毫升）添加至混合物中。然後添加〇 4 毫克飽/碳（10% ’ 50%經水潤濕’ Degussa E1〇1 NE/W)。將環境 壓力下之氫氣施加至混合物中。接著，將混合物在環境溫 137082 -329- 200938188 度及壓力下攪拌過夜。然後過濾混合物，及在減壓下濃縮， 而得（3R，5S)-5-聯苯_4-基甲基各甲基四氩吡咯-2-酮（3-a，ri = H)與（3S，5S)-5-聯笨斗基甲基-3-甲基四氫吡咯-2-酮（3-b，R1 = Η) °非對映異構物之比例22:88 (3 a，R1 = η對3-b，R1 = Η)， 當藉nmr測定時。如關於WO/2008/083967中之實例6之3-a (R1 = H)之光譜數據。如關於WO/2008/083967中之實例47之3-b (R1 = Η)之光譜數據。 【圖式簡單說明】 圖1顯不Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基曱銶對-甲苯磺酸鹽之χ_射線結 構。 圖2顯示Ν，Ν，Ν'，Ν'-四乙基甲銶四氟硼酸鹽之χ_射線結構。 圖3顯示六氟磷酸二異丙基（六氫吡啶小基亞甲基)銨之χ_ 射線結構。 圖4顯示（R)_5-聯苯_4_基甲基_3_亞甲基_2_酮基_四氩吡咯+ 叛酸第三-丁酯（4-a，ri = Boc)之χ_射線結構。 圖5a顯示（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基_2_酮基 _四氫卩比咯-1-羧酸第三 _丁酯（16_a，R1 = B〇c，R9 = Me，R9 = Me) 之X-射線結構。 圖5b顯示（3R/S，5S)-5-聯苯-4-基曱基-3-二甲氧基甲基_2-酮基 -四氫吡咯-1-羧酸第三 _丁酯（16_a，R1 = B〇c，R9 = Me，R9 = Me) 之X-射線結構。 圖6顯示[(R)-5-聯苯-4-基曱基-3-[l-二曱胺基亞曱（E/z)-基]-2-_基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁醋]六氟磷酸鉀（7_a，R1 = B〇c， R6 = Me，R7 = Me)之X-射線結構。 137082 -330- 200938188 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式⑺化合物或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 〇 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子， 該方法包括使式⑻化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基， -與式（13)、（14)或（15)胺 R6、/R7 R6 ,R7 、〆 、N^
及視情況選用之鹽反應，該鹽譬如鹼金屬鹽、鹼土金屬 鹽、銨鹽或離子性液體； -或與一種化合物反應，該化合物係藉由將式（18)化合 137082

Claims (1)

  1. (18) 200938188 物 RVR7 Θ X R6、J N 與式M-0-R8之醇化物 處理而製成； 且視障况將該化合物以鹽庸 -或與其混合物反應； 其中 各R6與各R7係獨立為烷基、 Λ R_伴隨著彼等所連接、方貌基、環烧基，或 . 妾之氮一起形成環，此環可為飽 紅 '不已矛J'可視情況含有-或多個雜原子，譬如氮、 軋或硫’而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子’ 且各咫係獨立為烷基、芳基或 ❹ X與X，係獨立為陰離子，例如隸、^酸之陰離子、燒基 硫酸鹽之陰離子，四_基金屬酸根，譬如四氣金屬酸根， 六I碟酸根、六敗録酸根、四氟石朋酸根、過氯駿根，燒氣 根R8-0-，其中則係如前文定義，緩酸根或三演根； Μ為鹼金屬或鹼土金屬；且 Ml為驗金屬、驗土金屬或錢； 以獲得式⑺化合物。 2. —種製備式⑹化合物或其互變異構物或其鹽之方法， 137082 200938188 OH
    其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式⑺化合物或其鹽，
    R6
    其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子，以酸處理，以獲得式⑹化合物。 3. —種製備式⑷化合物或其鹽之方法
    R1 ⑷ 其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式⑹化合物，或其鹽或互變異構物， 137082 200938188
    ⑹ 其中R1為氫或氮保護基， 4. 以較佳呈醛形式之還原劑處理，以獲得式⑷化合物 一種製備式⑶化合物或其鹽之方法，
    π, (5), 其中R1為氫或氮保護基， ❹ 其包括將式⑹化合物，或其鹽或互變異構物
    ⑴ ⑹ 其中R1為氫或氮保護基， ❹ 以還原劑處理，以獲得式⑶化合物 5. —種製備式⑷化合物或其鹽之方法
    其中R1為氫或氮保護基 137082 (4) 200938188 該方法包括 a)將式（5)化合物或其鹽，
    其中R1為氫或氮保護基， 以OH-活化劑處理，以獲得式（11)化合物
    … (Π) 或其鹽，其中R1為氳或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與 b)使式（11)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式⑷化合物。 6. —種製備式⑷化合物或其鹽之方法 Θ
    其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 將式⑶化合物或其鹽， 137082 200938188
    以OH-活化基團，於鹼存在下處理。 7. —種製備式⑷化合物或其鹽之方法
    其中R1為氫或氮保護基， 其包括將式⑺化合物， R6
    或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連 接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況 含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有 3至8個，譬如4至7個環原子， 以還原劑處理，以獲得式⑷化合物。 8. —種製備式⑹化合物或其鹽之方法 137082 200938188
    其中R1為氩或氮保護基， 其包括將式⑺化合物， R6
    或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連 接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況 含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有 3至8個，譬如4至7個環原子， 以還原劑處理，以獲得式⑹化合物。 ❹ 9. 一種製備式（9)化合物或其鹽之方法 R6
    其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 137082 200938188 個雜原子’譬如氮、氧或硫 譬如4至7個環原子， 而其中此環含有3至8個， 其|括以還原劑使式⑺化合物或其鹽
    之雙鍵還原
    其中Ri為氫錢保護基，且如㈣係獨立為烧基、芳基、 方燒基、環燒基，或如㈣伴隨著彼等所連接之氮一起 幵/成％、’此續可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子’譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子， 以獲得式⑼化合物。 瓜如請求項9之方法，其中還原反應係以氫，於過渡金屬觸 某存在下，其中過渡金屬係選自週期表之第9或族，鐾 如Pd、Pt或Ir ;及視情況於鹼存在下進行。 11‘如請求項10之方法，其中觸媒係選自：於碳上之鈀、於氧 化鋁上之鈀、於碳酸鈣上之鈀、於二氧化鈦上之鈀、於硫 酸鋇上之鈀、於氧化锆上之鈀、於二氧化矽/氧化鋁上之 纪、於碳上之鉑、於碳上之銀及於碳酸鈣上之銥。 12· —種製備式⑶化合物或其鹽之方法， 137082 200938188
    其中R1為氳或氮保護基， 該方法包括將式⑺化合物或其鹽，
    R6
    其中R1為氩或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子， 以還原劑處理。
    13. —種製備式⑷化合物或其鹽之方法，
    其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括使式⑼化合物或其鹽， 137082 200938188
    其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子， 與四級化劑及鹼反應，以獲得式（4)化合物。 14. 一種製備式⑷化合物或其鹽之方法，
    其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括 a)使式⑼化合物或其鹽，
    其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 137082 -10- 200938188 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所 y 1逆钱之氮一起 A成環’此ί衣可為飽和或不飽和，且可相体a 风閒况含有一戋多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有…個， 譬如4至7個環原子， 與:^10化劑反應，以獲得式（10)化合物或其鹽， 、" 现
    ❹ ❹ (10) 其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳美、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 :固雜原子’譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， #如4至7個環原子，z為鹵根（例如蛾根、溴根、氯根）、 烷基硫酸根（例如甲基硫酸根）或磺醯基酯（例如三氟甲烷 磺酸酯），且R10為氫' 烷基或芳基；與 b)使式（10)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式⑷化合物。 15·—種製備式（16)化合物或其鹽之方法 R9
    (16) 其中R1為氫或氮保護基，γ為氧，且各R9係獨立為烷基、 ^37082 •11- 200938188 或兩個R9 —起形成4 芳基、芳烷基（例如芊基）或乙醯基 至7，較佳為5至6員縮醛環， 其包括將式⑺化合物， R6
    或其鹽’其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基、環烷基，或肋與耵伴隨著彼等所連 接之氮起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況 3有或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有 3至8個，譬如4至7個環原子，
    以縮醛形成劑處理，以獲得式（16)化合物。 種f備式（16)化合物或其鹽之方法
    (16) 且各R9係獨立為烷基、 ，或兩個R9 ~起形成4 其中R1為氫或氮保護基，γ為硫， 芳基、芳烷基（例如苄基）或乙醯基 至7，較佳為5至6員縮醛環， 其包括將式⑺化合物， 137082 -12· 200938188
    或其鹽，其中R1為氳或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連 接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況 含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有 3至8個，譬如4至7個環原子， 以硫代縮醛形成劑處理，以獲得式（16)化合物。 17. —種製備式⑹化合物或其互變異構物或其鹽之方法，
    其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括移除式（16)化合物或其鹽中之縮醛官能基， R9
    R1 (16) 其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為烷基、 芳烷基（例如苄基）或乙醢基，或兩個R9 —起形成4至7， 137082 -13- 200938188 較佳為5至6員縮駿環， 以獲得式⑹化合物。 18,^製備式⑹化合
    ⑹ 其中R1為氫或氮保護基，
    該方法包括移除式⑽化合物或其鹽中之硫代縮醛官能
    (16) 其中R1為氫或氮保護基’ γ為硫，且各R9係獨立為烷基、 芳基、芳烧基（例如芊基）或乙醯基，或兩個R9 —起形成4 至7較佳為5至6員縮路環， 以獲得式⑹化合物。 19'種製備根據式⑵之化合物或其鹽之方法， 137082 • 14- 200938188
    其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或 西旨基’ 其包括使式⑷化合物
    或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，與内醯胺開環作用劑反應，以獲 得式（2)化合物。 20. —種製備根據式（1)之化合物或其鹽之方法，
    其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或 酯基，其包括使根據式⑵之化合物， 137082 -15- 200938188
    或其鹽還原， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或 酯基，以獲得式⑴化合物。 〇 21.如請求項20之方法，其中還原反應係以氫，於過渡金屬觸 媒存在下，視情況於鹼或酸存在下進行。 22. 如請求項21之方法，其中過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合 物，其包括選自週期表第7、8或9族之過渡金屬，與對掌 性配位體。 23. 如請求項22之方法，其中有機金屬錯合物係選自下列組成 之組群：[Rul2(對甲基異丙基苯）]2、[Ru(cod)(2-metallyl)2]、 [Ru(cod)(OOCCF3)2]、[Rh(nbd)2BF4]、[Rh(cod)2]BF4[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl Ο 、[Ir(cod)2]BArF 及[Ir(cod)2Cl]2 ;較佳為[Rh(NBD)2]BF4 或 [RuC12(對甲基異丙基苯)2]。 24. 如請求項22或23之方法，其中對掌性配位體係選自Fenphos 配位體、Josiphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、 Taniaphos配位體、填炫：配位體、非向性異構物配位體、 BoPhoz配位體、QUINAPHOS配位體或其混合物；特定言之， 對掌性配位體係選自下列組成之組群：Fenphos配位體、 Josiphos 配位體、BDPP 配位體、Mandyphos 配位體、Walphos 137082 -16- 200938188 配位體、Taniaphos配位體、磷烷配位體、非向性異構物配 位體及其混合物。 25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中對掌性配位體係選 自 BoPhoz(R)-Cy-MeBoPhoz ; BoPhoz(R)-笨乙基-(S)-BoPhoz ;非向 性異構物SL-A101-1 ;非向性異構物SL-A109-2 ; SL-A116-2 ;非 向性異構物SL-A118-1 ;非向性異構物SL-A132-2 ; Fenphos SL-F131-1 ; Fenphos SL-F132-1 ; Fenphos SL-F133-1 ; Fenphos SL-F134-1 ； Fenphos SL-F135-1 ； Fenphos SL-F355-1 ； Fenphos 〇 SL-F356-1; Fenphos SL-F365-1; Josiphos SL-J005-2; SL-J505-1; Josiphos SL-J008-1 ; Josiphos SL-J013-1 ; Josiphos SL-J301-1 ; Josiphos SL-J403-1 ; Josiphos SL-J408-1 ; Josiphos SL-J430-1 ; Josiphos SL-J431-1 ； Josiphos SL-J501-1 ； Josiphos SL-J504-1 ； Josiphos SL-J504-2 ； Josiphos SL-J505-2 ； Josiphos SL-J506-1 ; Mandyphos SL-M002-1； Mandyphos SL-M003-1. Mandyphos SL-M004-1； Mandiphos SL-M009-1 ; Mandiphos SL-M010-1 ;填烧 SL-P051-1 ·，Taniaphos SL-T001-1 ； Taniaphos SL-T001-2 ； Taniaphos SL-T003-1 » Taniaphos O SL-T021-2 ； (S,S)-BDPP ； Walphos SL-W001-1 ； Walphos SL-W005-1 ； Walphos SL-W008-1 ; Walphos SL-W008-2 ; Walphos SL-W009-1 ; Walphos SL-W012-1 ; Walphos SL-W021-1 ;或 Walphos SL-W024-1 〇 26. 如請求項22之方法，其中有機金屬錯合物包括铑，且其中 對掌性配位體係選自Fenphos、Walphos、Josiphos或磷烷配位 體；特別是[Rh(nbd)2]BF4 與 Fenphos、Walphos、Josiphos 或 PhanePhos 配位體；譬如 Rh(nbd)2]BF4 與 Walphos SL-W005-1、 Walphos SL-W008-1、Fenphos SL-F356-1、Josiphos SL-J008-1、磷 137082 -17- 200938188 烷 SL-P051-1、WalphosSL-W009-l、WalphosSL-W001-l、Walphos SL-W012-1、Walphos SL-W021-1、Josiphos SL-J505-2 或 Josiphos SL-J504-2;特別是Rh(nbd)2]BF4 與Walphos SL-W008-1、Josiphos SL-J008-1 、磷烷 SL-P051-1 、Josiphos SL-J505-2 或 Josiphos SL-J504-2。 27. 如請求項22之方法，其中有機金屬錯合物與對掌性配位體 係選自： - 釕有機金屬錯合物，與非向性異構物、Mandyphos或 ❹ Fenphos配位體；特別是[Rul2(對曱基異丙基苯）]2、 [Ru(cod)(2-metallyl)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]，與非向性異 構物、Mandyphos、BDPP、Josiphos 或 Fenphos 配位體； 譬如[Rul2(對甲基異丙基苯）]2、[Ru(cod)(2-metallyl)2]或 [Ru(cod)(OOCCF3)2]，與非向性異構物 SL-A101-1、 Mandyphos SL-M010-1、（S,S)-BDPP、Josiphos SL-J505-1、 Fenphos SL-F131-1 、 Fenphos SL-F132-1 或 Fenphos SL-F134-1 ;或 - 銥有機金屬錯合物，與Fenphos、Walphos或Josiphos配 位體；特別是[Ir(cod)Cl]2，與 Fenphos、Walphos 或 Josiphos 配位體；譬如[1办〇(1)(：1]2，與？6印11〇8 81^?356-1、\^?11〇8 SL-W024-1 或 Josiphos SL-J504-1。 28. 如請求項21之方法，其中過渡金屬觸媒係包含選自週期表 第7、8或9族之過渡金屬，譬如铑、釕或銥，與對掌性配 位體。 29. 如請求項28之方法，其中對掌性配位體為BoPhoz配位體、 137082 • 18· 200938188 BINAP配位體、BINOL配位體、鱗烧配位體、PhanePhos配位 體、P-Phos配位體、QUINAPHOS配位體、ProPhos配位體、BDPP 配位體、DIOP配位體、DIPAMP配位體、DuanPhos配位體、 NorPhos 配位體、BINAM 配位體、CatAsium 配位體、SimplePHOX 配位體、PHOX配位體、ChiraPhos配位體、Ferrotane配位體、 ΒΡΕ配位體、TangPhos配位體、JafaPhos配位體、DuPhos配位 體、Binaphane配位體或其混合物。 30. 如請求項28之方法，其中過渡金屬觸媒包含過渡金屬铑， ® 與對掌性配位體，選自鱗烧、P-Phos、PhanePhos、BoPhoz、 DIOP、BINAP、CatAsium、TangPhos、JafaPhos、Duphos、ΒΡΕ、 Ferrotane、BINAM、DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、 DIPAMP、ChiraPhos 及 Binaphane 配位體，譬如 SL-P104-2、 SL-in〇2-l、SL-P005-1、（R)-P-Phos、（S)-P-Phos、（S)-PhanePhos、 (R)-PhanePhos 、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、 (R) -Xyl-PhanePhos、（R)-Tol-PhanePhos、（S)-MeBoPhoz、（S，S)-DIOP、 (R，R)-DIOP、（S)-BINAP、（S)-Tol-BINAP、（R)-CatASium M、 o (S) -CatASium M 、(R)-CatASium MN 、(S)-CatASium MN 、 (R)-CatASium D、（R)-CatASium MNN、（S，S，R，R)-TangPhos、 (R)-JafaPhos、（R)-MeDuphos、（S，S)-Me-BPE、（S，S)-Ph-BPE、 (S，S)-Et-Ferrotane、（S)-BINAM-P、（R)-BINAM-P、（R,R)-DuanPhos、 (R,R)-NorPhos 、(S,S)-NorPhos 、(R,R)-BDPP、(S,S)-BDPP、 (R)-ProPhos、（R，R)-DIPAMP、（S，S)-Chiraphos 或（R)-Binaphane 〇 31. 如請求項28或30之方法，其中過渡金屬觸媒係選自 [Rh(COD)(SL-P104-2)]O3 SCF3 、 [Rh(COD)(SL-P102-l)]BF4 、 137082 -19- 200938188 [Rh(COD)(SL-P005-l)]BF4 ' [Rh(COD)(SL-P102-l)]O3 SCF3 ' [(R)-P-Phos Rh(COD)]BF4 、 [(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4 、 [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 ❹ [(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Xyl-PhanePhos 、[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4 、 [(S，S)-DIOP [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium M [(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MN [(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium D [(S，S，R，R)-TangPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-JafaPhos [(R)-MeDuPhos Rh(COD)]BF4 、[(S，S)-Me-BPE [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(S,S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 、[(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4 、 [(S)-BINOL-P 、[(R)-BINOL-P Rh(COD)]BF4、[(R,R)-DuanPhos 、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-NorPhos 、[(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、 [(R,R)-BDPP ❾ Rh(COD)]BF4 ' [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4 ' [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4 ' [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4 ' [(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4 ' [(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ;特別是[处((：〇〇)(51^102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-l)]BF4、[Rh(COD)(SL-P102-l)]O3SCF3、 [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 > [(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ' [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4 ' [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4 > [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S,S,R，R)-TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Me-BPE 137082 -20- 200938188 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 Rh(COD)]BF4 [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(R)-An-PhanePhos [(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4 > [(S)Tol-BINAP ‘ [(S)-BINOL-P Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DuanPhos 、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4 、 [(S,S)-NorPhos [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4 ' [(S,S)-BDPP Rh(COD)]-BF4、[(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、 [(R，R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4、 [(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]
    BF4 ;特別是[Rh(COD)(SL-P102-l)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-l)]BF4、 [(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、 [(R)CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4、 [(S，S，R，R)TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4、 [(R)N-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R,R)DuanPhos Rh(COD)]BF4 ' [(S，S)NorPhos Rh(COD)]BF4 或[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4。 32.如請求項28之方法，其中過渡金屬觸媒包含： •過渡金屬釕，與對掌性配位體，選自BoPhoz、BINAP、 ❹ BINOL、PhanePhos、P-Phos 及 QUINAPHOS 配位體；譬如 (R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、（R)-BINAP、（R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、 (R)-MeBoPhoz、（R)-對-F-MeBoPhoz、（R)-PhanePhos、（R)-苯乙基 -(R)-MeBoPhoz、（R)-P-Phos、（R)-Tol-BINAP、（R)-Xyl-PhanePhos、 (R)-Xyl-P-Phos ' (Ra,Sc)lNp-QUINAPHOS ' (S)-BINAP ' (S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、（S)-P-Phos、（S)-Xyl-PhanePhos、（S)-Xyl-P-Phos 或 (Sa,Rc)lNp-QUINAPHOS ;或 -過渡金屬銥，與對掌性配位體，選自P-Phos、BoPhoz、 137082 -21 - 200938188 SimplePHOX 及 PHOX 配位體；譬如（S)-P-Phos、（S)-Xyl-P-Phos、 (S)-MeBoPhoz、（R)-MeBoPhoz、（S)-Cy-tBu-SimplePHOX 或（S)-iPr-PHOX 〇 33.如請求項28或32之方法，其中過渡金屬觸媒係選自 [(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(R)-BINAP RuCl(苯）]C1、 [(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯）]C1 、[:(R)-對-F-MeBoPhozRuCl(苯)]a、[(R)-PhanePhosRuCl2(dmf)2]、 [(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(R)-P-Phos RuCl(苯）]C1、 © [(R)-Tol-BINAP RuCl(笨）]C1、[(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、 [(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(Ra，Se)lNp-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2] 、[⑸-BINAP RuCl(苯）]a、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、 [(S)-P-Phos RuCl(苯）]C1、[(S)-Xyl-PhanePhos RuC12 (dmf)2]、 [(S)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(Sa，Rc)lNp-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2] 、[(R)-P-Phos Ru(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2 ]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯）]C1 ;特別是[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、 [(R)-BINAP RuCl(苯）]C1、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯）]C1、[(R)-對 -F-MeBoPhozRuCl(苯）]C1、[(R)-PhanePhosRuQ2(dmf)2]、[(R)-苯乙 基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯）]C1、 [(R)-Tol-BINAP RuCl(苯）]C1 、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、 [(S)-BINAP RuCl(苯）]C1、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯）C1]C1、 [(S)-P-Phos RuCl(笨）]C1 、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、 [(Sa，Rc)lNp-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2]、 [(R)-Xyl-P-PhosRu(acac)2]、[(R)-Xyl-P-PhosRuCl(苯）]a、[(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl ' [(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl ' [(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl 137082 -22- 200938188 、[(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(S)-Cy-tBu-simplePHOX Ir(COD)]BArF 或[(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF。 34. —種製備式（3)化合物或其鹽之方法
    其中R1為氫或氮保護基，該方法包括 〇 a)使式（5)化合物或其鹽，
    其中R1為氫或氮保護基，轉化成式（12)化合物
    (12) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與 b)使式（12)化合物或其鹽與還原劑反應，以獲得式（3)化合 物。 35. —種製備式（3)化合物或其鹽之方法 137082 -23- 200938188
    (3) 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式⑺化合物 R6
    R1 ⑺ 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷 基、芳基、芳烷基環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接 之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含 有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3 至8個，譬如4至7個環原子， ❹ 以還原劑處理，以獲得式⑶化合物或其鹽，其中R1為氫 或氮保護基。 36. —種製備式⑶化合物或其鹽之方法
    (3) 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式⑹化合物 137082 -24- 200938188
    或其鹽，其中R1為氫或氮保護基， 以還原劑處理，以獲得式（3)化合物或其鹽，其中R1為氫 或氮保護基。 37. —種製備根據式（3)之化合物或其鹽之方法，
    其中R1為氫或氮保護基，其包括使根據式⑷之化合物，
    或其鹽還原， 其中R1為氫或氮保護基，以獲得式（3)化合物。 38. —種方法，其係使式⑺化合物或其鹽， R6
    137082 -25- 200938188 、N—R7
    ❺ 其中R1為氫或氮保護基，且肋與幻係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基’或肋㈣伴隨著彼等所連接之氮：起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有—或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫’而其中此環含有⑴個， 譬与4至7個環原子’較佳係具有根據式㈣之組態， (7-a), Q 轉化成式⑷化合物或其 鹽
    (4) 其中R1為氫錢保護基，較㈣具有根據式㈣
    之組態 (4-a)， 根據方法1至9之任一種： 其中 方法1包括 之方法，使式⑺化合物轉化成 a)根據請求項2中所定義 式⑹化合物，與 137082 •26- 200938188 所定義之方 法，使式⑹化合物轉化成 b)根據請求項3中 式（4)化合物； 方法2包括 a) 根據請求項2中 式⑹化合物， 所定義之方 法’使式⑺化合物轉化成 b) 根據請求項4中所定義之方 式⑶化合物，及 法，使式⑹化合物轉化成 中所疋義之方法，使式⑶化合物轉 > 7中所定義之方法，使式⑺化合物 ❹ c)根據請求項$或6 化成式（4)化合物 方法3包括根據請求項 轉化成式（4)化合物； 方法4包括 a) 根據請求項8中所定義之方法 式⑹化合物，肖 ，使式⑺化合物轉化成 定義之方法，使式⑹化合物轉化成 b)根據請求項3中戶斤 式⑷化合物；
    方法5包括 a) 根據請求項8 ψ & — Μ ,, $ 8中所定義之方法，使式⑺化合物轉化成 式⑹化合物， b) 根據吻求項中所定義之方法，使式⑹化合物轉化成 式⑶化合物，& c) 根據請求項5或6中所定義之方法，使式⑶化合物轉 化成式（4)化合物； 方法6包括 137082 -27- 200938188 a) 根據請求項9中所定義之方法，使式⑺化合物轉化成 式⑼化合物，與 b) 根據清求項 13 或]4 + . 4 14肀所疋義之方法，使式⑼化合物 轉化成式（4)化合物； 方法7包括 a) 根據睛求項12中戶斤定盖々He、ι , 斤疋義之方法，使式⑺化合物轉化 成式⑶化合物，與 b) 根據5月求項5或6中所^ ak
    乂 T所疋義之方法，使式（5)化合物轉 化成式（4)化合物； 方法8包括 a)
    根據請求項15中所定 成式（16)化合物， 根據请求項17中所定 成式⑹化合物， 義之方法，使式⑺化合物轉化 義之方法，使式（16)化合物轉化 c)
    根據請求項4中所定義 我之方法，使式⑹化合物轉化成 式⑶化合物，及 d)根據s青求項5或6中 化成式（4)化合物； 方法9包括 所定義之方法，使式⑶化合物轉 a) 根據請求項15或16中所定 轉化成式（16)化合物， 義之方法，使式⑺化合物 b) c) 根據請求項17中所定義 成式⑹化合物，及 根據請求項3中所定義 之方法，使式（16)化合物轉化 之方法，使式⑹化合物轉化成 137082 -28. 200938188 式⑷化合物； 較佳係根據方法1、4或6 ;特別是方法1或4 39. —種方法，其係使式⑺化合物或其鹽，
    (7) 魯 其中R1為氫或氮保護基，且肋與幻係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子’譬如氮、氡或硫’而其中此環含有3至8個， 譬=4至7個環原子，較佳係具有根據式（7a)之組態，
    R1 (7-a), 轉化成式（2)化合物或其 鹽
    其中R1與R2係、互相獨立為氫或氮保護基，且们為竣基或 s旨基，較佳係具有根據式（2a)m 137082 >29- 200938188
    m (2-a), 其包括以下步驟 a)根據請求項38中所定義之方法，使式⑺化合物轉化 成式⑷化合物，與 © b)根據請求項19中所定義之方法，使式⑷化合物轉化 成式⑵化合物。 40.如請求項39之方法，其中式⑺化合物係根據請求項1製
    成。 41.一種方法，其係使式⑷化合物或其鹽，
    其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（4-a)之組態，
    轉化成式⑴化合物或其鹽， 137082 •30· 200938188
    m (1) 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或 酯基，較佳為羧基或烷基酯，較佳係具有根據式（Ι-a)之組態 ❹
    R3 d-a), 其包括以下步驟 a) 根據請求項19中所定義之方法，使式⑷化合物轉化 成式（2)化合物，與 ❹ b) 根據請求項20中所定義之方法，使式（2)化合物轉化 成式⑴化合物。 42. 如請求項24之方法，其中式（4)化合物係根據請求項38中所 定義之方法製成。 43. —種方法，其係使式（8)化合物或其鹽，
    ⑻ 137082 -31 - 200938188 其中R1為氳或氮保護基， 轉化成式⑴化合物或其鹽
    其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或 ❹ 酯基，較佳為羧基或烷基酯，較佳係具有根據式（Ι-a)之組態 其包括以下步驟 a) 根據請求項1中所定義之方法，使式（8)化合物轉化成 Q 式⑺化合物， b) 根據請求項38中所定義之方法，使式⑺化合物轉化 成式⑷化合物，及 c) 根據請求項41中所定義之方法，使式（4)化合物轉化 成式⑴化合物。 44. 一種方法，其係使式⑺化合物或其鹽， 137082 -32- 200938188 R6
    ❹ 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子，較佳係具有根據式（7-a)之組態， R6
    (7-a), 轉化成式⑹化合物或其鹽
    ⑹ 其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（6-a)之組態 OH
    N——R (6-a 2 或 法 方 據 根 137082 -33- 200938188 方法1包括根據請求項2或8中所定義之方法，使式⑺化合 物轉化成式⑹化合物； 方法2包括 a) 根據請求項15或16中所定義之方法，使式⑺化合物 轉化成式（16)化合物，與 b) 根據請求項π或18中所定義之方法，使式（16)化合物 轉化成式⑹化合物； 特別是根據方法1。
    45. —種方法’其係使式⑺化合物或其鹽， R6
    ⑺
    其中R1為氫或氮保護基’且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和’且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬=4至7個環原子，較佳係具有根據式（7旬之組態，
    轉化成式⑶化合物或其鹽， 137082 •34- 200938188
    其中R1為氫或氮保護基， 較佳係具有根據式（5七）之組態，
    R1 (5-b), 根據方法1或3之任一種： 方法1包括 a) 根據請求項2或8中所定義之方法，使式⑺化合物轉 化成式⑹化合物，與 b) 根據請求項4中所定義之方法，使式⑹化合物轉化成 式（5)化合物； • 方法2包括根據請求項12中所定義之方法，使式⑺化合物 轉化成式⑶化合物； 方法3包括 a) 根據請求項15或16巾印· $ ϋ , X G Τ所疋義之方法，使式⑺化合物 轉化成式（16)化合物， b) 根據請求項17中所定羞夕十、丄 ，、，、，人 義之方法，使式（16)化合物轉化 成式⑹化合物，及 c) 根據請求項4中所定羞之古 疋義之方法，使式⑹化合物轉化成 137082 •35- 200938188 式（5)化合物。 46. —種方法，其係使式⑺化合物或其鹽，
    其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子，較佳係具有根據式（7-b)之組態，
    其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（3-a)之組態， 137082 -36- 200938188 h3c.
    (3-a) 根據方法1至4之任一種： 方法1包括 a)根據請求項45中所定義之方、、去 成式⑶化合物，與 〇 b)根據請求項34中所定義之方法 成式⑶化合物； 方法2包括根據請求項35中所定義之 轉化成式⑶化合物； 方法3包括 a) 根據請求項44中所定義之方去 成式⑹化合物，與 b) 根據請求項36中所定義之方法 〇 成式⑶化合物； 方法4包括 a) 根據請求項44中所定義之方去 成式⑹化合物 b) 根據請求項3中所定義之方、、去 式（4)化合物，及 c) 根據請求項37中所定義之方法 成式⑶化合物； ，使式⑺化合物轉化 ，使式（5)化合物轉化 方法，使式⑺化合物 ，使式⑺化合物轉化 ，使式⑹化合物轉化 ，使式⑺化合物轉化 使式⑹化合物轉化成 ，使式⑷化合物轉化 137082 -37- 200938188 特別是根據方法2或方法4。 47. 如請求項46之方法，其中式⑺化合物係根據請求項1中所 定義之方法製成。 48. —種根據式（2)之化合物，
    ❹ 或其鹽， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或 酯基，較佳係具有根據式（2-a)之組態，
    -III 三 R2 〜^ 、R3 I R1 (2-a)。 49. 一種式（4)化合物
    或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（4-a)之組態， 137082 -38- 200938188 (4-a) 50. —種式⑶化合物或其鹽
    ❹
    ⑶， (5-b)或（5-c)，更 其中R1為氫或氮保護基，較佳為式（5-a) 佳為（5-b)， 〇
    (5-b),
    (5-c) 51. —種式⑹化合物或其互變異構物 137082 -39- 200938188
    或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式（6-a)之組態，
    52. —種式⑺化合物或其鹽，
    其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子，較佳係具有根據式（7-a)、（7-b)或（7-c)， 更佳為（7-b)之組態， 137082 -40- 200938188 R6
    (7-a),
    Q 53. —種式（9-a)化合物或其鹽 R6
    (9) 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基或一起 為伸烷基，較佳係具有根據式（9-a)、（9-b)或（9-c)，更佳為（9-b) 之組態， 137082 -41 - 200938188
    R1 (9-a) R6
    R1 (9-b), R6
    R1 (9-c)。 54. —種式（10)化合物或其鹽，
    R1 (10) 其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、 芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起 形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多 個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個， 譬如4至7個環原子，Z_為鹵根（例如碘根、溴根、氯根）、 烷基硫酸根（例如甲基硫酸根）或磺醯基酯（例如三氟甲烷 137082 •42· 200938188 磺酸酯），且R10為氫、烷基或芳基；較佳係具有根據式 (ΙΟ-a)、（ΙΟ-b)或（10-c)，更佳為（10-b)之組態， R1 (10-c)。 55.—種式（11)化合物
    R6 R10
    ' (11) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團， 較佳係具有根據式（11-a)、（ΙΙ-b)或（11-c)，更佳為（ΙΙ-b)之組 態， 137082 -43- 200938188
    56. —種式（12)化合物
    ❹ (12) 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；較佳 為式（12-a)、（12-b)或（12-c)，更佳為（12-b)，
    137082 -44- 200938188
    R1 (12七)，
    57. —種式（16)化合物 R9
    Ο (16) 或其鹽， 且各R9係獨立為烧 ❿ 其中R1為氫或氮保護基Υ為〇或S 基、芳基、芳烧基或乙醯基； 較佳係具有根據式（16-a)之組態， R9
    (16-a) 58. —種如請求項48至57中任一項之化合物於合成NEP-抑制 137082 -45- 200938188 劑或其前體藥物上之用途，譬如包含r_胺基聯苯基 甲基炫*酸或酸酯主鏈之ΝΕΡ抑制劑或其前體藥物。 59.如請求項58之用途，其中ΝΕρ抑制劑為斗(3羧基小酮基丙 基）-(4S)-對-笨基苯基曱基）_4_胺基_(2R)_曱基丁酸，或其鹽或 前體藥物。 60·如請求項58之用途’其中NEp—抑制劑前體藥物為N_(3_羧基 -1-嗣基丙基）-(4S)-(對-笨基苯基甲基）_4_胺基_(2R)_甲基丁酸 乙酯，或其鹽。 137082 -46-
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