TW200927144A - A crystalline synthetic intermediate for preparation of a DPP-IV inhibitor and method of purification thereof - Google Patents
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Classifications
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Description
200927144 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之技術領域為一種結晶型之合成中間物，該中間 物適用於製備酶DPP-IV之已知抑制劑；製備該結晶型之中 間物之方法；及使用該結晶型之中間物製備立體異構體純 型已知DPP-IV抑制劑（吡咯啶-3-基甘胺醯基脯胺酸蝴酸）之 ' 方法。 【先前技術】 ❹ 酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)係二肽基肽酶家族之成員，其 從蛋白質中分解N-末端之二肽殘基，特定言之其中該二狀 包括N-末端之倒數第二個脯胺酸或丙胺酸殘基。咸信 DPP-IV由於其肽分解作用使促胰島素多肽胰高血糖素樣 ' 肽_I(GLP_1)及胃抑蛋白（GIP)失活而參與葡萄糖控制。例 • 如使用合成抑制劑在體内抑制DPP-IV可用於升高GLP_丨與 GIP之血漿濃度’從而改善葡萄糖控制。該等合成抑制劑 因此將適用於治療糖尿病及相關病症。 © 然而，該DPP酶家族存在包括DPP-VII、DPP-VIII、 DPP-IX及FAP(纖維母細胞活化蛋白）之其他成員，其具有 . 與DPP-IV相似之受質特異性。已報導抑制該等酶中之某些 (例如DPP-VIII及/或DPP-IX)會在哺乳動物中引起毒性作 用。因此，為了在醫學上可用，DPP-IV之抑制劑亦必須表 現出相對於DPP酶家族之其他成員而言對於DPP-IV之選擇 性。 如在2008年1月8日頒布之美國專利第7,317，1〇9號、2006 133092.doc 200927144 年11月16日公開之PCT專利申請案公開號WO 2005/047297 及美國申請公開案第2006/0258621號與第2006/0264401號 中所揭示，已研製出某些該等選擇性DPP-IV抑制劑。 在彼等申請案中之某一者中，揭示藉由結構式（I)之化合 物來抑制DPP-IV :
其中Ra與…為。!！，因而提供_酸或其鹽或保護形式。該化 合物稱為吡咯啶-3-基-甘胺醢基-硼-脯胺酸。2008年1月8 曰頒布之美國專利第7,3 17,109號主張該結構之化合物及其 用於諸如在患有諸如糖尿病之可藉由抑制DPP-IV來調節或 正常化之病症的哺乳動物中選擇性抑制DPP-IV之用途。
在PCT申請案第PCT/US2006/029451號中，本文發明者 提供一種製備立體異構體純型（IA)之化合物⑴之方法，其 中…與!^各自為OH。
133092.doc 200927144 將化合物（III)之活化酯（3-(R)-笨曱氧羰基-羧曱基-胺基） °比嘻啶-1-甲酸苯甲酯）與保護之硼-脯胺酸（IV)(由蒎二 醇製備之2-(11)-硼脯胺酸-(18,28,311，58)-蒎二醇酯）偶合生 成偶合產物雙-Cbz蒎二醇關酸酯（V)(參見合成流程）。硼· 脯胺酸衍生物意謂其中胺基酸之羧酸部分已由関酸部分或 其保護形式（諸如蝴酸酯）所置換之脯胺酸類似物。藉由氫 解移除Cbz基團提供蒎二醇_酸酯（VI)(2(r)_i_{2-[(3R)-吡 咯啶基胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-蝴酸（18,28,311，58)-蒎二醇 © 醋）且分解該蝴酸酯基團提供立體異構體純之DPP-IV抑制 化合物（IA)(2(R)-1-{[(3R)-"比洛咬基胺基]-乙醯基比洛 啶-2-自朋酸）。 本文之發明者在同在申請中之專利申請案美國專利第 60/893，842號中揭示一種結晶型中間物化合物（ΙΠ)之鈉鹽 * 及其製備及使用方法。與油及膠相比，結晶型中間物具有 所要之易於大規模純化及處理之優勢。因此，對適用於製 備化合物（ΙΑ)及其他相關DPP-IV抑制蝴酸之結晶型中間物 ® 存在需求》 【發明内容】 - 本發明係關於一種結晶型之化合物（VI):
133092.doc (VI)。 200927144 化合物（VI)為立體化學上定義之異構體2(R)-l-{2-[(3R)-吡咯啶基胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-圃酸（1 S,2S,3R，5S)-蒎二 醇酯。本發明之結晶型包括THF溶劑。咸信該結晶型為式 (VI)化合物之結晶型THF溶劑合物。該結晶型藉由諸如X 射線粉末繞射、核磁共振（NMR)、紅外吸收光譜分析（IR) 及差示掃描熱量測定（DSC)之光譜資料來表徵。 本發明之一實施例係關於一種藉由自諸如四氫呋喃之溶 劑中結晶來製備本發明之結晶型之方法。將未純化物質之 〇 樣品溶解於溫熱之THF中，真空下使體積減少且使溶液冷 卻以提供結晶型物質。可將該物質進一步乾燦。本發明之 方法出人意料地以高產率提供一種純淨且易於處理之結晶 型中間物，其優勢在於該中間物可用於以高產率製備高純 ' 度之已知DPP-IV選擇性抑制劑。已發現結晶型溶劑合物中 - THF的存在不影響其後續向DPP-IV抑制劑之轉化。 本發明之另一實施例提供一種可將該結晶型物質用於合 成DPP-IV抑制物質化合物（IA)(2(R)-1-{[(3R)-吡咯啶基胺 ❹ 基]-乙醯基}-吡咯啶-2-蝴酸）之方法：
Η (ΙΑ)。 藉由自THF中結晶而獲得之本發明之高純度結晶型物質 133092.doc 200927144 亦非常適於藉由該合成方法之一實施例來生產DPP-IV抑制 化合物（IA)。 【實施方式】 本發明係關於一種結晶型之式（VI)化合物：
(VI)。 藉由自四氫呋喃溶液中結晶製備之本發明之結晶型 2(R)-l-{2-[(3R)-吼咯啶基胺基]-乙醯基}-吼咯啶-2-蝴酸 (1S，2S,3R,5S)-蒎二醇酯即使在真空下乾燥後仍含有四氫 呋喃，且咸信其仍為化合物（VI)之結晶型溶劑合物。除殘 留溶劑外，經證實該結晶型純度為至少約99%。結晶型溶 劑合物意謂該結晶型中之溶劑分子已在晶格中佔據固定之 空間位置。 在研發本發明之純化程序時分析許多不同之溶劑，包括 THF、乙酸乙酯、MTBE、MeOH、二氣甲烷、庚烷、異丙 醇、乙酸異丙酯、乙腈及其組合。 依據所分離產物純度、雜質分布及產量之全面評估，出 人意料地證實THF為最佳溶劑。該獨特且出人意料之特性 歸因於出人意料地形成化合物（VI)之THF溶劑合物，其對 133092.doc -9- 200927144 藉由結晶進行之有效且高效純化法提供適當之生理化學特 徵。如下文藉由實例所說明，已發現本發明之溶劑合物結 晶型中THF的存在對結晶型溶劑合物在式（IA)之選擇性 DPP-IV抑制劑合成法中之效用沒有負面影響。 本發明之一實施例提供具有如本文所描述之光譜特徵及 物理特性之結晶型之化合物（VI)。如圖1中所展示，該結 ' 晶型之CDC13溶液之質子核磁共振（NMR)光譜展示出預期 之共振及可歸因於殘留THF之存在的共振。THF可能作為 〇 晶格之部分而存在，因為在稍微升高之溫度下使物質在真 空下乾燥相當延長之時間後，其仍然出現THF之質子NMR 信號。圖2展示該結晶型之紅外（IR)吸收光譜。在1620 cnT1 周圍觀察到指示醯胺鍵之強羰基帶。圖3展示該結晶型之 — 差示掃描熱量測定（DSC)圖形。在約157°C下觀察到強烈單 • 一吸熱。圖4展示自該結晶型所獲得之X射線粉末繞射圖。 在2Θ值為約7。、12°、14°、16°、18°及21°處觀察到強烈散 射峰。 ® 本發明之一實施例提供一種製備本發明之結晶型之方 法。該方法包括將產物自四氫呋喃中結晶之步驟。在實例 - 中，提供用於合成粗物質及其藉由自THF中結晶來純化以 .提供本發明之結晶型之化合物的例示性程序。藉由將愚V-雙-苯曱氧羰基°比咯啶-3-基甘胺酸（III)與非對映異構體純 之硼脯胺酸之蒎二醇蝴酸酯（化合物（IV))縮合以提供雙-苯 曱氧羰基保護之化合物（V)，繼而移除苯曱氧羰基以生成 化合物（VI)來製備式（VI)化合物。粗產物（VI)藉由自THF中 133092.doc -10· 200927144 結晶來純化以提供本發明之結晶型。 可藉由在曱醇或諸如乙醇或異丙醇之其他醇中敦化來進 行前驅化合物（V)向粗化合物（VI)之轉化。在諸如藉由過滤 移除觸媒後’粗化合物（VI)以曱醇（或其他醇）溶液形式存 . 在。曱醇（沸點65°C)可藉由蒸發來移除且將殘餘物溶解於 THF中。或者，甲醇可藉由直接與THF進行溶劑交換來移 除’其中將THF(沸點67°C)添加至化合物（vi)之甲醇溶液中 且反覆蒸餾該混合物並添加新鮮THF直至甲醇含量降低至 ❹ 足以使化合物（VI)之THF溶劑合物發生結晶為止。常壓下 甲酵/四氩呋喃共沸物在60.7°C沸騰且含有3 1%甲醇（參見美 國專利第5,559,254號）。結晶可藉由移除THF來濃縮溶液 來達成’例如藉由蒸餾（諸如藉由（諸如在高溫下）減壓蒸 餾）移除THF。舉例而言，可使用約45_5〇。〇之溫度。接著 * 將溶液冷卻使結晶可發生。舉例而言，可將溶液冷卻至約 〇-25°C之溫度。 在與（ΠΙ)之縮合中使用之非對映異構體純之起始物質 (IV) 2-(R)-硼脯胺酸_(18,28,3尺，58)_蒎二醇酯自身係藉由 使外消旋硼脯胺酸與（+)_蒎烷_2,3_二醇縮合所形成之非對 映異構體混合物之一種非對映異構體選擇性結晶來製備。 在所使用之條件下優先結晶之非對映異構體提供2(R)絕對 組態之硼脯胺酸部分，該部分繼續存在直到形成Dpp_iv抑 制化合物（IA) 2(R)-1 -{[(3R)_吼咯啶基胺基]_乙醯基比咯 啶-2-_酸。 本發明之另一實施例提供一種由本發明之結晶型製備式 J33092.doc 200927144 (IA)DPP-IV抑制化合物之方法。 (IA) ❹ 可藉由在酸性含水介質中水解蔽二醇蝴酸g旨之步驟來由 結晶型之化合物（VI)製備式（IA)化合物2(r)_1{[(3r)·吡咯 ❹
啶基胺基]-乙醯基吡咯啶-2_晒酸。該酸性含水介質可包 括苯基酾酸，其藉由酯基轉移作用與蒎二醇形成環狀二 酯副產物。該酸性含水介質亦可包括酒石酸，使得從水相 得到化合物（IA)之酒石酸鹽。水解步驟可在低於約3〇它之 溫度下進行不少於1小時之時間。可用有機溶劑自水相萃 取副產物蒎二醇苯基g朋酸酯。舉例而言，可用自水 相萃取該副產物。萃取雜質後，藉由冷凍乾燥或喷霧乾燥 自水相分離固體形態之化合物（IA)。當酒石酸存在時，該 經乾燥之物質為化合物（IA)之酒石酸鹽。本發明之方法可 提供純度超過99%之式（IA)化合物之酒石酸鹽。 實例 縮寫
Cbz 苯曱氧羰基
EDAC 二曱基胺基丙基）-3-乙基-1%碳化 亞胺 133092.doc 200927144 HOBt MTBE NMM THF 合成流程 ❹ ❿ 133092.doc N-羥基苯并三唑 甲基第三 丁基醚（Methyl ί-butyl ether、methyl-tert-buty\ ether) N-曱基嗎啉 四氫呋喃
200927144 實例1 化合物（VI)之製備 向反應器内饋入化合物(lll)之樣品(1 〇 kg)加上二氯甲烷 Μ _ -經基苯并三。坐單水合物(〇牝⑻，接著將盆冷 卻至15_25°C且授拌至少30分鐘，接著進一步冷卻至 〇-5 C。接著，在保持該溫度的同時添加ε〇α〔(〇料 kg)，用二氯甲烷（0,83 kg)沖洗加料裝置。接著添加 NMM(0.58 kg)，將反應混合物保持在〇_5<；c下且接著用二 〇 氯曱烷（0·83 kg)沖洗加料裝置。添加蒎二醇蝴酸酯 (IV)(0.65 kg)，將反應混合物保持在〇_5〇c下且接著用二氣 甲烷（0.83 kg)沖洗加料裝置。在〇_5它下將反應混合物攪拌 至少4小時，接著將溫度提昇至15_25t：且再攪拌至少6小 時直至藉由HPLC測定（剩餘化合物（111)<2%)反應完成。必 • 要時，額外添加NMM、EDAC及化合物（IV)以使反應完 成。接著，將反應混合物於真空下，在不高於25它之溫度 ❹ 下濃縮，直至達到約4·5 L之總體積。接著添加乙酸乙酯 (11.8 kg)，繼而添加預先藉由將碳酸氫鈉（〇 37 kg)溶解於 去離子水（5.2 L)中所製備之碳酸氫鈉水溶液。在添加該碳 酸氫鈉溶液期間，將反應混合物保持在1 5_25t之溫度 下。將該兩相混合物攪拌至少10分鐘，接著停止授掉且使 各相分離至少10分鐘。在15-25°C下，排出水（下層）層且添 加先前製備之碳酸氫鈉（0_18 kg)於去離子水（2 5 L)中之溶 液’攪拌至少10分鐘且使各相分離至少1〇分鐘。接著，排 出水（下層）相，且將先前製備之檸檬酸（0.05 kg)於去離子 133092.doc -14- 200927144 水（4.0 L)中之溶液添加至有機相中，將兩相攪拌至少⑺分 鐘且接著使各相分離至少10分鐘，接著排出水（下層）相= 藉由HPLC分析有機相，且若剩餘化合物（ΙΠ)之含量大於 0.5%，則重複進行碳酸氫鈉萃取。接著，在攪拌下將該有 機相用去離子水（5.0 L)洗滌1 〇分鐘，繼而使各相分離至少 10分鐘。排出水（下層）相且將有機相於真空下在不超過 35 C之溫度下濃縮至約1.7 L之最終體積。將該化合物 之溶液直接用於下一步。 〇 接著將曱醇（5.5 kg)添加至壓力反應器中之化合物（ν)於 殘留乙酸乙S旨中之溶液（體積1.7 L)中，將溫度保持在ι5_ 25°C下且攪拌至少15分鐘❶接著，添加5%碳上鈀（〇〇4 kg) ’且再用甲醇（0.7 kg)沖洗加料系統。接著將反應混合 物在15-30°C下於3-9巴氫氣（較佳3-5巴）下授拌直至hplc展 - 示起始物質低於0.4%。接著將反應混合物經由一層纖維素 (3 kg)及無水硫酸鈉（0.4-1.7 kg)過濾且經由具有至少〇45 微米之空隙率之過濾器過濾。用甲醇（1·〇 kg)洗滌反應器 ❹ 及過渡器，將沖洗液添加至滤出液。將遽出液於真空下在 不超過35 °C之溫度下濃縮至約2.0 L之體積。接著，將 ‘ THF(7.0 kg)添加至經濃縮之濾出液中，且再於真空下將總 體積降低至約2.0 L。重複該步驟直至如藉由氣相層析法 (GC)所測定甲醇含量低於0.5%。接著，將溶液冷卻至-5。〇 至-10°C且攪拌至少30分鐘。將懸浮液過濾且用先前已冷 卻至-5°C至-l〇°C之THF(0.27 kg)洗滌濾餅。將濾餅於真空 下在不超過40 °C之溫度下乾燥直至乾燥損失率低於 133092.doc -15- 200927144 2%w/w。除所包含之THF以外，該結晶型產物為約97-98% 純。 實例2 化合物（VI)之結晶 將化合物（VI)( 1.0 kg)饋入反應器中，繼而饋入介於21.4 L與24 L之間之THF。將混合物於40-45 °C下加熱至少2小時 以溶解固體。接著，將混合物於真空下在不超過45°C之溫 度下濃縮直至達到體積為4.2-4.5 L之化合物（VI)之量，接 © 著將混合物冷卻至1 8-20°C且攪拌至少2小時。濾出沈澱之 固體且用先前冷卻至18-22°C之THF(0.89 kg)洗滌濾餅。將 該餅於真空下在不超過4(TC之溫度下乾燥直至乾燥損失率 低於2%w/w。除所包含之THF以外，經證實該結晶型產物 ' 為至少99%純。 實例3 化合物（VI)向化合物（IA)之轉化 將至少98%純度之結晶型之化合物（VI)(1.0 kg)饋入反應 ® 器中，繼而饋入酒石酸（0.4 kg)與純水（2.0 L)。將混合物在 不超過30°C之溫度攪動至少1小時。接著，添加苯基蝴酸 • (0.33 kg)及MTBE(3.7 kg)且將混合物在15-25°C下攪拌至少 、 2小時。藉由HPLC分析混合物直至起始物質殘留少於 0.5%。接著，停止授拌且使各層分離至少1 5分鐘，且排出 有機（上）層。接著，添加MTBE(3.7 kg)且將混合物攪拌至 少10分鐘且使各相分離至少15分鐘。排出有機（上）層且用 MTBE重複萃取至少2次，在各步驟中均保留水（底）層。將 133092.doc 16- 200927144 水溶液過遽且在35_5(rc下於_0,8至_0.9巴之真空下保持2小 時以移除微量溶劑。將溶液轉移至冷康乾燥器盤中且藉由 冷凌乾燥移除水。得到呈酒石酸鹽形式之化合物（ia)。如 藉由HPLC所測定，純度超過99%。 實例4 用於THF結晶之實驗參數之評估 下表中之陰影區域展示化合物（VI)在純化前之代表性粗 純度概况。基本製程包括在約3 5。〇下將粗物質溶解於thf © 中’保持5小時後將其冷卻至約20。(：，繼而過濾。粗化合 物（VI)與經純化之化合物（VI)之純度均藉由將經純化之化 合物（VI)轉化為化合物（IA)(酒石酸鹽形式）繼而使用HPLC 分析該物質來測定。 ' 每公克化合物（VI)使用5體積THF(實驗1)使得終產物（IA) - 酒石酸鹽之雜質分布顯著改良；然而，該製程之產率為 51%。開始每公克化合物（VI)使用24體積THF(實驗2)，繼 而在保持於35°C後濃縮至5體積得到產率為70.6%且純度優 ❸ ， 良之化合物（IA)之酒石酸鹽。實驗3開始使用24體積THF且 濃縮至4體積得到85.6%之產率及良好純度（99.0%)(儘管比 實驗1之純度略低）。 隨後之成果證明在40-45°C下保持2小時，繼而在相同之 溫度範圍下真空濃縮，且最終冷卻至2〇-25°C繼而保持2小 時得到化合物（IA)酒石酸鹽之最適宜產率及純度。 表：自實驗1-3得到之由化合物（VI)樣品所製備之化合物 (IA)酒石酸鹽的HPLC分析 133092.doc -17· 200927144 描述 THF體積 (mL/g) 保持溫 度(。C) 分離溫 度(。C) (VI)純 化產率 (%) (IA)HPLC 純度 粗化合物(VI) m 91.98 實驗1 5 X 35 20 51.2 98.88 實驗2 24 X至 5 X 45 20 70.5 99.53 實驗3 24 X至4 X 45 20 85.6 99.02 本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利文件均以 引用之方式併入本文中，如同已個別地將其以引用之方式 併入一般。在出現任何矛盾之情況下，將以包括其中之任 何定義的本發明之揭示内容為準。已參考各種非限制性實 例及實施例來描述本發明。然而，應瞭解可進行許多變更 及修改，而其仍在本發明之精神及範疇内。 - 【圖式簡單說明】 圖1展示結晶型之化合物（VI)之CDC13溶液之質子核磁共 振（NMR)光譜。 圖2展示結晶型之化合物（VI)之紅外吸收（IR)光譜。 G 圖3展示結晶型之化合物（VI)之差示掃描熱量測定（DSC) 圖形。 圖4展示結晶型之化合物（VI)之X射線粉末繞射圖。 133092.doc 18-
Claims (1)
- 200927144 十、申請專利範圍： 1. 一種結晶型之式（VI)化合物：2. 如請求項1之結晶型之化合物，其包含所包括之溶劑。 3. 如請求項2之結晶型之化合物，其中該溶劑包含四氫呋 喃。 ' 4.如請求項1之結晶型之化合物，其包含該式（VI)化合物之 四氫呋喃溶劑合物。 5.如請求項1之結晶型之化合物，其係藉由自四氫呋喃中 結晶來製備。 ® 6.如請求項1之結晶型之化合物，其實質上具有圖1之NMR 光譜。 7. 如請求項1之結晶型之化合物，其實質上具有圖2之IR光 譜。 8. 如請求項1之結晶型之化合物，其實質上具有圖3之DSC 圖形。 9.如請求項1之結晶型之化合物，其實質上具有圖4之X射 線粉末繞射圖。 133092.doc 200927144 其純度高於或等於97%或 1 〇.如請求項1之結晶型之化合物 98%或 99。/〇。 11· -種製備如請求項i之結晶型之化合物之方法，其包括 在鬲溫下將式(VI)化合物之未純化樣品溶解於四氫呋喃 中形成溶液，接著將該溶液冷卻至足以使該結晶型發生 結晶之低溫，接著收集該結晶型。月长項11之方法，其進一步包括由式（v)前驅化合物製 備該式（VI)化合物之未純化樣品：Cbz (V) 〇 其中Cbz表示苯曱氧羰基， 其係在甲醇或其他酵溶劑中進行氫化，繼而與ΤΗρ交換 溶劑，其中藉由反覆添加及蒸餾THf與甲醇或其他醇溶 劑來降低甲醇含量，以產生含在四氫呋喃中之化合物 (VI)。 13. 如s青求項η或12之方法’其包括在形成該溶液後藉由自 該溶液中蒸餾部分四氫呋喃來濃縮該溶液之步驟。 14. 如請求項13之方法’其中該蒸餾步驟包含在減壓下蒸 133092.doc 200927144 顧。 15. 如請求項11或12之方法，其進一步包含在收集該結晶型 後乾燥該結晶型。 16. 如請求項11或12之方法，其中該高溫為約4〇-45。(：。 17. 如請求項π或12之方法，其中該低溫為約〇_25。(：。 18. —種結晶型之式（VI)化合物，其係藉由如請求項^至17 中任一項之方法製備。 19. 一種製備式（ia)DPP-IV抑制化合物之方法：^NH (ΙΑ)， 其包括使如請求項1之結晶型之化合物與酸性含水介質 接觸，以產生該式（ΙΑ)化合物或其鹽。 20.如請求項19之方法，其中該酸性含水介質包含酒石酸。 21·如請求項19之方法，其中該酸性含水介 ^ „ 貝匕3本基_ 22. 如請求項19之方法’其中該接觸法包括在不超過3〇t 度下接觸不少於1小時之時間期。 之 有 23. 如請求項19之方法，其進一步包括在該接觸步 機溶劑萃取雜質及反應副產物之步驟。 24. 如叫求項23之方法，其中該有機溶劑包含。 133092.doc 200927144 25. 如請求項20之方法，其進一步包括在該接觸步驟後冷凍 乾燥或喷霧乾燥該含有該酸性含水介質之式（IA)化合 物，以產生呈酒石酸鹽形式之式（IA)化合物。 26. —種式（IA)化合物之酒石酸鹽，其係藉由如請求項20或 25之方法製備。133092.doc
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