MX2010000501A

MX2010000501A - Un intermediario sintetico cristalino para la preparacion de un inhibidor de dpp-iv y metodo de purificacion del mismo.

Info

Publication number: MX2010000501A
Application number: MX2010000501A
Authority: MX
Inventors: Zhen-Ping Wu
Original assignee: Phenomix Corp
Priority date: 2007-07-12
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2011-05-25
Also published as: AR068187A1; WO2009009751A1; US20100204484A1; CL2008002044A1; EP2175727A4; EP2175727A1; TW200927144A; CA2692758A1

Abstract

La invención proporciona una forma cristalina de un intermediario sintético útil en la preparación de un inhibidor de DPP-IV, un método para preparar una forma cristalina del intermediario, y un método para utilizar la forma cristalina del intermediario en la preparación del inhibidor.

Description

INTERMEDIARIO SINTETICO CRISTALINO PARA LA ' PREPARACION DE UN INHI BIDOR DE DPP-IV Y METODO D PURIFICACION DEL MISMO j Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad de U .S . ser. No. 60/959,226, presentada el 1 2 de julio de 2007, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

Campo de la invención El campo de la invención es una forma cristalina de un intermediario sintético, siendo útil el intermediario en la preparación de un inhibidor conocido de la enzima DPP-IV, métodos para preparar la forma cristalina del intermediario y métodos para usar la forma cristalina del intermediario en la preparación de una forma estereoisoméricamente pura del inhibidor de DPP-IV conocido, ácido pirrolidin-3-ilglicilprolinborónico. ¡ Antecedentes La enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es un miembro de la familia de dipeptidil peptidasa, la cual corta los residuos de dipéptido N-terminales de proteínas, en particu lar donde el dipéptido incluye un residuo de alanina o prolina penúltimo N-terminal. Se cree qué la DPP-IV está involucrada en el control de glucosa, ya que su acción peptidol ítica inactiva los péptidos insulotrópicos péptido similar a í glucagón I (GLP-1 ) y proteína inhibidora gástrica (GI P). '. La inhibición de DPP-IV, tal como con i nhibidores sintéticos in vivo, puede servir para aumentar las concentraciones de plasma de GLP-1 y GI P, y así mejoran el control de gl ucosa. Tales inhibidores I sintéticos serían útiles, por lo tanto, en el tratamiento de Diabetes Mellitus y condiciones relacionadas. j Sin embargo, existen otros miembros de esta familia ¡ de enzimas de DPP incluyendo DPP-VI I , DPP-VI I I, DPP-IX y IjAP (proteína de activación de fibroblasto) , los cuales tienen especificidades de substrato similares a DPP-IV. La inhibición! de I ciertas de estas enzimas, por ejemplo, DPP-VI I I y/o DPP-IX han sido ' reportadas por provocar efectos tóxicos en los mam íferos. Por lo tanto, para ser medicinalmente útiles, los inhibidores de DPP-IV también deben exh ibir selectividad para DPP-IV en relación a otros miembros de la fam ilia de enzimas de DPP. | Ciertos de tales inhibidores de DPP-IV selectivos han sido desarrollados, como se describe en la patente estadounidense no. 7,31 7, 1 09, emitida el 8 de enero de 2008, en la solicitud de paténte de PCT publicada, número de publicación WO2005/047297, i publicada el 1 6 de noviembre de 2006, en las publicaciones ¡ de solicitud estadounidense nos. 2006/0258621 y 2006/0264401 . \ i En ciertas de esas aplicaciones, la inhibición de DPP-IV |por compuestos de la estructura de fórmula (I): j en donde Ra y R son OH , proporcionando así un ácido borónico, o su sal o una forma protegida, se describe. El compuesto es referido como una pirrolid in-3-il-g lici l-¿>oro-prol ina. La patente estadounidense no. 7,31 7, 109, emitida el 8 de enero de 2008, reclama un compuesto de esta estructura y su uso para inhibir! de manera selectiva DPP-IV, tal como en un mamífero con una mala condición que puede regularse o normalizarse mediante la inhibición ; de DPP-IV, tal como diabetes. ; i ¦ i En la solicitud de PCT serial no. PCT/US2006/029451 , porj los inventores de la presente, un método de preparación de una forma esteroisoméricamente pura ( IA) de compuesto ( I) , en donde Ra y( Rb son cada uno OH es provisto. ' (IA) El acoplamiento de un éster activado de compuesto ( I I I) (be cil éster de ácido 3-(R)-benciloxicarbonil-carboximetilamino)pirrolidin-1 -carboxílico) con la £>oro-prol¡na ( IV) protegida (éster de 2-(R)-boroprolina-( 1 S,2S,3R,5S)-pinanodiol, preparado a partir de (+)-pinanodiol), produce producto de acoplamiento éster de boronato de bis-Cbz pinanodiol (V) (ver Esquema de síntesis). Por un derivado de boro-prolina se quiere decir un análogo de prolina, en donde la porción de ácido carboxílico del aminoácido ha sido reemplazado por una porción de ácido borónico o una forma protegida de la misma, tal como un éster borónico. La remoción de los grupos Cbz mediante hidrogenólisis proporciona el éster de boronato de pinanodiol (VI) (éster de ( 1 S,2S, 3R, 5S)-pinanod¡ol de ácido 2(R)-1 -{2-[(3R)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-borónico) y corte de los grupos de éster de boronato proporciona el compuesto inhibidor de DPP-IV estereoisoméricamente puro (IA) (ácido 2(R)-1 {[(3R)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidi n-2-borónico).

La solicitud de patente copendiente U . S. Pat. Ser. No. 60/893,842 por los inventores en la presente describe ¡ un intermediario cristalino, la sal de sodio de compuesto (I I I), y métodos para la preparación y uso del mismo. Los i ntermediarios cristalinos poseen una facilidad deseable de purificación y de ma nejo a gran escala comparados con aceites y gomas. De esta manera, existe! la necesidad de intermediarios cristalinos útiles en la preparación de compuesto (IA) y otros ácidos borónicos inhibidores de DPP-IV relacionados.

Breve descripción de la invención La presente invención se dirige a una forma cristalina compuesto (VI): (VI) i i El compuesto (VI) es el isómero estereoqu ímicamente definido ! éster de ( 1 S ,2S ,3R,5S)-pinanodiol de ácido 2(R)-1 -{2-[(3k)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidi n-2-borónico. La forma cristalina í inventiva incluye solvente de TH F. Se cree que la forma cristalina! es un solvente de TH F cristalino del compuesto de fórmula (VI). La forma cristalina es caracterizada por datos espectrales, tales como difracción de polvo de rayos X, resonancia magnética nuclear (NMR), espectroscopia de absorción infrarroja ( IR) y calorimetría de exploración diferencial (DSC). .1 Una modalidad de la invención concierne un método para preparar la forma cristalina inventiva mediante cristalización de ¡ un solvente, tal como tetrahidrofurano. Una muestra de material no purificado es disuelta en TH F caliente, el volumen se reduce bajo ? vacío y la solución se enfría para proporcionar el material cristalino. El material puede ser secado adicionalmente. El método inventivo proporciona inesperadamente u n intermediario cristalino puro y fácil de manejar en alto rendimiento, lo cual es ventajoso, ya que éste intermediario puede ser usado en la preparación de un inhibidor selectivo conocido de DPP-IV en alta pureza y rendimiento. Se, ha encontrado que la presencia de THF en el solvato cristalino ' no interfiere con su subsecuente conversión al inhibidor de DPP-IV.

Otra modalidad de la invención proporciona un método, por el cual el material cristalino puede ser usado en la síntesis de un i compuesto (IA) de material inhibidor de DPP-IV, (ácido 2(R)-1-{[(3R)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-borónico): (IA) El material cristalino inventivo de alta pureza, obtenido mediante cristalización de THF, está bien adaptado para ¡ la producción del compuesto inhibidor de DPP-IV (IA) mediante una modalidad del método sintético.

Breve descripción de los dibujos I La Figura 1 muestra un espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones de una solución de CDCI3 de la forma cristalina de compuesto (VI).

La Figura 2 muestra un espectro de absorción infrarroja (IR),de la forma cristalina de compuesto (VI). 1 La Figura 3 muestra una traza de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma cristalina de compuesto (VI ).

La Figura 4 m uestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina de compuesto (VI).

I Descripción detallada La presente invención se dirige a una forma cristalina de un compuesto de fórm ula (VI) : (VI) La forma cristalina inventiva, éster de (1 S,2S, 3R,5S)-pinanodiol de ácido 2(R)-1 -{2-[(3R)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-borónico, preparada mediante cristalización a partir ;de una solución de tetrahidrofurano, contiene tetrahidrofurano aún después de secarlo bajo vacío, y se cree que es un solvato cristalino de compuesto (VI). Se cree que la forma cristalina es al menos aproximadamente 99% pura, exceptuando el solvente residual. Por un solvato cristalino se quiere decir una forma cristalina en al cual las moléculas de solvente ocupan posiciones espacialmente i I definidas en la celda de unidad cristalina. ' Una variedad de solventes diferentes fueron evaluados mientras se desarrollaba el presente procedimiento de purificación, incluyendo THF, acetato de etilo, MTBE, MeOH, diclorometano, heptano, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo, acetonitrilo y combinaciones de los mismos. i I El THF probó de manera inesperada ser el mejor solvente sobre todos con base en la pureza de producto aislado, perfil de impurezas y rendimiento. El desempeño único y sorprendente fue atribuido a la formación inesperada del soivato de THF de compuesto (VI), el cual proporcionó características fisicoquímicas para una purificación efectiva y eficiente mediante cristalización. Se encontró que la presencia de THF en la forma cristalina solvatada de¡ la invención no tiene impacto negativo sobre la utilidad de la forma de soivato cristalino en la síntesis del inhibidor de DPP-IV selectivo,de fórmula (IA), como se ilustra más adelante mediante el ejemplo. ¡ Una modalidad de la invención proporciona la forma cristalina de compuesto (VI) con las características espectrales y propiedades físicas como se describe en la presente. Como se muestra en la Figura 1, el espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones de una solución de CDCI3 de la forma cristalina muestra las resonancias esperadas, más resonancias atribuibles a la presencia de THF residual. El THF puede estar presente como parte de los látex cristalinos, como el material sometido a secado bajo vacío a una temperatura ligeramente elevada para períodos relativamente I prolongados todavía muestra las señales de N MR de protones de THF. La Figura 2 muestra el espectro de absorción infrarrojo ( IR) de la forma cristalina. Una banda de carbonilo fuerte para el enlace de amida alrededor de 1620 cm* 1 es observada. La Figura 3 muestra trazas de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para la forma cristalina. Una endoterma fuerte, simple, a aproximadamente 1 57°C es observada. La Figura 4 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido a partir de la forma cristalina. Picos de dispersión fuertes a valores de 2T de aproximadamente 7, 12, 14, |l 6, 1 8 y 21 ° son observados.

U na modalidad de la invención proporciona un método de preparación de la forma cristalina inventiva. El método incluye un paso de cristalización del producto a partir de tetrahidrofurano. ?? los Ejemplos, los procedimientos ejemplares están dados para: la síntesis del material crudo y su purificación mediante cristalización a partir de TH F, proporcionando la forma cristalina inventiva del compuesto. El compuesto de fórmula (VI) es preparado al condensar N , N'-bis-carbobenciloxi pirrolidin-3-ilglicina (I I I) con u n éster ¡de I boronato de pinanodiol diasteroméricamente puro de boroprolina, compuesto (IV), para proporcionar el compuesto (V) bis-carbobenciloxi protegido, segu ido por la remoción de los grupos carbobenciloxi para producir el compuesto (VI). El producto crudo (VI) es purificado mediante cristalización de THF para proporcionar la forma cristalina inventiva . . ! La conversión de compuesto precursor (V) a compuesto crudo i (VI) puede ser real izada mediante hidrogenación en metanol, o en otro alcohol, tal como etanol o isopropanol. El compuesto crudo (VI) , después de la remoción del catalizador, tal como mediante filtración, está presente como una solución de metanol (u otro alcohol). El metanol (p.e. 65°C) puede ser removido mediante evaporación, y el residuo se disuelve en TH F. De manera alternativa, el metanol puede ser removido mediante intercambio de solvente directo con THF, en donde TH F (p.e. 67°C) es adicionado a la solución de metanol de compuesto (VI), y la mezcla se repite, se adiciona TH F destilado y fresco, hasta que el contenido de metanol es suficientemente bajo para que tenga lugar la cristalización del solvente TH F del compuesto (VI). El azeótropo de metanol/tetrahidrofurano hierve a 60.7°C bajo presión atmosférica y contiene 31 % de metanol (ver la patente estadounidense No. 5,559,254). La cristalización puede lograrse mediante concentración de la solución mediante remoción de TH F , por ejemplo, mediante destilación , tal como mediante destilación bajo presión reducida , tal como u na temperatura elevada. Por ejemplo, puede usarse úna temperatura de aproximadamente 45-50°C. La solución es enfriada entonces, de manera que puede ocurrir la cristalización. Por ejemplo, la solución puede enfriarse a temperaturas de i aproximadamente 0-25°C.

El material de inicio diastereoméricamente puro ( IV), éster de 2-(R)-boroprolin-( 1 S,2S ,3R,5S)-pinanodiol, usado en la condensación con (I I I), es preparado por sí m ismo mediante cristalización selectiva de un diastereómero de la mezcla diastereomérica formada mediante condensación de boroprolina racémica y (+)-pinano-2,3-diol. ! El diastereómero preferencialmente cristalizante, bajo las condiciones usadas, proporciona una porción de boroproli na de la configuración absoluta 2(R), la cual es realizada a través del compuesto inhibidor de DPP-IV (IA), ácido 2(R)-1 -{[(3R)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-borónico. i Otra modalidad de la invención proporciona un método para preparar u n compuesto inhibidor de DPP-IV de fórmula (IA) dé la forma cristalina inventiva.

( IA) El compuesto de fórmula (IA), ácido 2(R)-1 -{[(3R)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-borónico, puede prepararse ; a partir de la forma cristalina de compuesto (VI) mediante un paso de hidrólisis del éster de boronato de pinanodiol en un medio acuoso ácido. El medio acuoso ácido puede incluir ácido fenilborónico, el cual forma un subprod ucto de éster de boronato cíclico con i el pinanodiol mediante transesterificación. El medio acuoso ácido también puede incluir ácido tartárico, permitiendo que la sal de tartrato de compuesto (IA) sea obtenida de la fase acuosa con un solvente orgánico. Por ejemplo, el subprod ucto puede ser extraído de la fase acuosa con MTBE. Después de la extracción ¡ de impurezas, una forma sólida de compuesto (IA) es aislada de la fase acuosa mediante secado por congelación o mediante secado por i aspersión. Cuando está presente ácido tartárico, el material seco' es la sal de tartrato de compuesto (IA). El método inventivo puede i proporcionar el compuesto de sal de tartrato de fórmula (IA) con una pureza en exceso de 99%.

Ejem plos Abreviaturas Cbz Carbobenciloxi i EDAC 1 -(3,3-dimetilaminopropil)-3-etil-1 , 3-carbodiimida | HOBt N-hidroxibenztriazol MTBE metil t-butil éter, metil-ter-butil éter ¡ NMM N-metilmorfolina THF tetrahidrofurano Esquema de síntesis Ejemplo 1 Preparación de compuesto (VI) Una muestra de compuesto III) (1.0 kg), más diclorometano (9.9 kg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.46 kg) son cargados a un reactor, el cual es enfriado entonces a 15-25°C y agitado durante al menos 30 minutos, entonces es enfriado adicionalmente a 0-5°C. Entonces se adiciona EDAC (0.48 kg) mientras se mantiene la temperatura, enjuagando el dispositivo! de carga con diclorometano (0.83 kg). Entonces, NMM (0.58 kg) es adicionado, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 0-5°C, y el dispositivo de carga es enjuagado entonces con diclorometano (0.83 kg). El éster de boronato de pinanodiol (IV) (0.65 kg) es adicionado, manteniendo la temperatura de la mezcla de i reacción a 0-5cC, y el dispositivo de carga entonces es enjuagado con diclorometano (0.83 kg). La mezcla de reacción es agitada a 0-5°C durante al menos 4 horas, entonces la temperatura es elevada a 15-25°C y se agitó al menos unas 6 horas adicionales hasta que la reacción es completada, como es determinado por HPLC (<2% de compuesto restante (III)). Si es necesario, NMM, EDAC y compue'sto (IV) adicionales son agregados para llevar la reacción a terminación.

Entonces, la mezcla de reacción es concentrada bajo vacío a una i temperatura no mayor que 25°C hasta que el volumen total de aproximadamente 4.5 I es logrado. Entonces, se adiciona acetato de etilo (11.8 kg), seguido por una solución acuosa de bicarbonato 'de sodio previamente preparada al disolver bicarbonato de sodio (0.37 kg) en agua deionizada (5.2 I). Durante la adición de la soluciónjde bicarbonato de sodio, la mezcla de reacción es mantenida a una temperatura de 15-25°C. La mezcla de dos fases es agitada^ al menos diez minutos, entonces la agitación cesa y se permite que las i fases se separen durante al menos diez minutos. La capa acuosa (inferior) es descargada y una solución previamente preparada de bicarbonato de sodio (0.18 kg) en agua deionizada (2.5 I) !es adicionada, agitada al menos diez minutos y se permite que las fases se separen al menos diez min utos, todo a 1 5-25°C. Entonces, la fase acuosa (inferior) es descargada y una solución previamente preparada de ácido cítrico (0.05 kg) en ag ua deionizada (4.0 \) se adiciona a la fase orgánica, las dos fases se agitan al menos diez minutos y entonces se permite que se separen al menos diez minutos, la fase acuosa (inferior) es descargada entonces. La fase orgánica es analizada mediante H PLC, y si el contenido restante de compuesto (I I I) es mayor que 0.5%, las extracciones de bicarbonato de sodio se repiten . Entonces, la fase orgánica es lavada con agua deionizada (5.01) d urante diez minutos con agitación, seguido por al i menos diez minutos de separación de fases. La fase acuosa (inferior) es descargada , y la fase orgánica se concentra bajo vacío a una temperatura que no excede 35°C a un volumen final de aproximadamente 1 .7 I. Esta solución de compuesto (V) es usada directamente en el siguiente paso.

El metanol (5.5 kg) es adicionado entonces a la solución ¡de compuesto (V) en acetato de tilo residual (volumen 1 .7 I) en un reactor de presión, manteniendo la temperatura a 1 5-25°C y agitando durante al menos 1 5 minutos. Entonces, se agrega 5% de paladio sobre carbono (0.04 kg) y el sistema de carga se enjuagó con metanol adicional (0.7 kg). La mezcla de reacción es agitada entonces a 1 5-30°C bajo 3x1 05-9x1 05 Pa (3-9 bar) de gas hidrógeno (de preferencia 3x1 05-5x105 Pa (3-5 bar)), hasta que la HPLC mostró menos de 0.4% de material de inicio. La mezcla de reacción se filtra entonces a través de un lecho de celulosa (3 kg) y sulfato de sodio anhidro (0.4-1.7 kg) y a través de un filtro con una porosidad de al menos 0.45 mieras. El reactor y los filtros se lavaron con metanol (1.0 kg), adicionando el enjuague al filtrado. El filtrado Í es concentrado bajo vacío a una temperatura que no excede 35°C a! un volumen de aproximadamente 2.0 I. Entonces, THF (7.0 kg) es adicionado al filtrado concentrado y el volumen total nuevamente! es reducido bajo vacío hasta aproximadamente 2.0 I. Esto se repite i hasta que el contenido de metanol fue menor que 0.5% como íes determinado mediante cromatografía de gases (GC). Entonces, la I solución es enfriada a -5°C hasta -10°C y se agitó durante al menos 30 minutos. La suspensión es filtrada y la torta de filtración se lavó con THF (0.27 kg) que se enfrió previamente a -5°C hasta -10°C. La torta de filtración es secada bajo vacío a una temperatura que no excede 40°C hasta que la pérdida en el secado es menor que 2% p/p. El producto en forma cristalina es aproximadamente 97-98% pura, con la excepción de THF incluido.

Ejemplo 2 Cristalización de compuesto (VI) j El compuesto (VI) (1.0 kg) es cargado a un reactor, seguido por entre 21.4 y 24 I de THF. La mezcla es calentada a 409-45°C durante al menos 2 horas para disolver el sólido. Entonces, la mezcla es concentrada bajo vacío a una temperatura que no excede 45°C hasta un volumen de 4.2-4.5 la cantidad de compuesto (VI) les i alcanzado, entonces la mezcla es enfriada a 1 8-20°C y se agita al menos 2 horas. El sólido precipitado es filtrado y la torta : de filtración se lavó con THF (0.89 kg) previamente enfriado a 1 8-22°C.

La torta es secada bajo vacío a una temperatu ra que no excede 40°C i hasta que la pérdida en el secado es menor que 2% p/p. Se cree que el producto en forma cristalina será al menos 99% puro, con la excepción de TH F incluido.

Ejem plo 3 Conversión de com puesto (VI) a compuesto (IA) El compuesto (VI) en forma cristalina ( 1 .0 kg de al menos 98% de pureza es cargado a un reactor, seguido por ácido tartárico (0.4 kg) y agua purificada (2.0 I ). La mezcla es agitada a una temperatura que no excede 30°C durante al menos una hora. Entonces, el ácido fenilborónico (0.33 kg) y MTBE (3.7 kg) son ¡ adicionados y la mezcla se agitó al menos 2 horas a 1 5-25°C. ¡ La mezcla es analizada mediante H PLC hasta que menos de 0.5% material de inicio permanece. Entonces la agitación es cesada y se permite que las capas se separen durante al menos 1 5 minutos y la i capa orgánica (superior) es descargada. Entonces, MTBE (3.7 kg) es adicionado y la mezcla se agitó al menos 10 minutos, y se permitió que las fases se separaran al menos 1 5 minutos. La capa orgánica (superior) es descargada, y la extracción con MTBE es repetida al menos dos veces, reteniendo la capa acuosa (inferior) |en cada paso. La solución acuosa es filtrada y mantenida bajo un vacío de -0.8x105 a -0.9x1 05 (-0.8 a -0.9 bar) durante 2 h a 35-50°C para remover las trazas de solvente. La solución es transferida a charolas de secador por congelación y el agua se removió mediante secado por congelación. El compuesto ( IA) como la sal de tartrato es obtenido. La pureza está en exceso de 99% como es determinado mediante H PLC. i Ejemplo 4 Evaluación de parámetros experimentales para la cristalización i de THF Un perfil de pureza cruda representativa del compuesto (VI) antes de la purificación es mostrado en el área sombreada en la tabla a contin uación. El proceso básico involucra disolver el material crudo en TH F a aproximadamente 35°C, sostener durante 5 horas, enfriar a aproximadamente 20°C, entonces filtrar. La pureza tanto de compuesto crudo como purificado (VI) fue determinada al convertir el compuesto purificado (VI) a compuesto ( IA) (como la sal de tartrato) entonces analizar el material usando H PLC. 1 Usar 5 volúmenes de TH F por gramo de compuesto (VI) (Experimento 1 ) resultó en la mejora significativa del perfil de impureza para producto final (IA) de sal de tartrato; sin embargo, el rendimiento para este proceso fue 51 % . Iniciar con 24 volúmenes de THF (Experimento 2) por gramo de compuesto (VI ), entonces concentrar a 5 volúmenes después del tiempo de sostenimiento a 35°C, dio un rend imiento de 70.6% y excelente pureza de sal de tartrato de compuesto (IA). El experimento 3 inició con 24 volúmenes de TH F y se concentró a 4 volúmenes, dando ! un rendimiento de 85.6% y buena pureza (99.0%) aunque ligeramente menos puro que los números de pureza para el Experimento 1 .

Esfuerzos subsecuentes demostraron que un tiempo de sostenimiento de 2 horas a 40-45°C, seguido por concentración a vacío al mismo rango de temperatura, y finalmente enfriando a 20-25°C, sosteniendo entonces durante 2 horas, produjo el rendimiento y pureza óptimos para la sal de tartrato de compuesto ( IA).

Tabla: Análisis de H PLC de tartrato de compuesto (IA) preparado a partir de muestras de compuesto (VI) obtenidas de Experimentos 1 -3.

Descripción Volumen Temp. de Temp. de (VI) (IA) de THF sostenimiento aislamiento Rendimiento Pureza de (ml/g) (°C) (°C) purificado HPLC (%) Compuesto 91.98 crudo (VI) Experimento 5 x 35 20 li 51l.2i 98.88 1 Experimento 24 x a 5 x 45 20 70.5 99.53 2 Experimento 24 x a 4 x 45 20 85.6 99.02 3 Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente citados en la especificación son incorporados por referencia en la presente, como si se incorporaran individualmente por referencia. En el caso de cualquier inconsistencia, la presente descripción, incluyendo cualquier definición en ella , prevalecerá. La invención ha sido descrita con referencia a varios ejemplos y modalidades ; no I limitantes. Sin embargo, se debería entender que muchas variaciones y modificaciones pueden hacerse mientras permanezcan dentro del espíritu y alcance de la presente invención. 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina de un compuesto de fórmula (VI): (VI)

2. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1 que comprende solvente incluido.

3. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 2, en donde el solvente comprende tetrahidrofurano.

4. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, que comprende un solvato de tetrahidrofurano del compuesto de fórmula (VI).

5. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1 preparada mediante cristalización a partir de tetrahidrofurano. .

6. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, que tiene substancialmente el espectro de NMR de la Figura 1.

7. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, que tiene substancialmente el espectro IR de la Figura 2.

8. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1 que tiene substancialmente las trazas de DSC de la Figura 3. i

9. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, que tiene substancialmente el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Figura 4.

1 0. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1 ', de pureza mayor que o igual a 97%, o 98% o 99% .

1 1 . Un método para preparar la forma cristalina del compuesto; de la reivindicación 1 , que comprende disolver una muestra sin purificar del compuesto de la fórmula (VI) en tetrahidrofurano a una temperatura elevada para formar una solución, entonces, enfriar la solución a una temperatura baja suficiente para que tenga lugar la cristalización de la forma cristalina, entonces, recolectar la forma cristalina.

1 2. El método de la reivindicación 1 1 , que comprende además^ la i preparación de la muestra sin purificar del compuesto de fórmula (VI) a partir de un compuesto precursor de fórmu la (V): (V) ! en donde Cbz significa un grupo carbobenciloxi, ¡ mediante hidrogenación en metanol, o en otro solvente de alcohol, seguido por intercambio de solvente a THF, en donde el contenido de metanol es reducido mediante adición y destilación repetida de THF y metanol u otro solvente de alcohol para proporcionar compuesto (VI) en tetrahidrofurano.

1 3. El método de la reivindicación 1 1 o 12, q ue comprende, después de formar la solución , un paso de concentrar la solución mediante destilación de una porción el tetrahidrofurano de j la solución. j

14. El método de la reivindicación 1 3, en donde el paso de destilación comprende destilación bajo presión reducida.

1 5. El método de la reivindicación 1 1 o 12 que comprende además, después de recolectar la forma cristalina, secar la forma cristalina.

16. El método de la reivindicación 1 1 o 1 2, en donde , la temperatura elevada es aproximadamente 40-45°C. '

1 7. El método de la reivindicación 1 1 o 1 2, en donde la baja temperatura es aproximadamente 0-25°C.

1 8. Una forma cristalina de un compuesto de fórmula (VI) preparada mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 1 -1 7.

1 9. U n método para preparar un compuesto inhibidor de DPP-IV de fórmula (IA): ! (IA) que comprende contactar la forma cristalina del compuesto dé la reivindicación 1 con un medio acuoso ácido para proporcionar el compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo.

20. El método de la reivindicación 1 9, en donde el medio acuoso ácido comprende ácido tartárico.

21 . El método de la reivindicación 1 9, en donde el medio acuoso ácido comprende ácido fenilborónico.

22. El método de la reivindicación 1 9, en donde el contacto I comprende contactar al menos a una temperatura que no excede 30°C durante u n período de no menos de una hora.

23. El método de la reivindicación 1 9, q ue comprende además, después del paso de contactar, un paso de extraer impurezas y subproductos de reacción con un solvente orgánico.

24. El método de la reivindicación 23, en donde el solvente orgánico comprende MTBE. i

25. El método de la reivindicación 20, que comprende además, después del paso de contactar, un paso de secar por congelación o secar por aspersión el medio acuoso ácido que contiene el compuesto de fórmula (IA) para proporcionar el compuesto ¡de fórmula ( IA) como una sal de tartrato.

26. La sal de tartrato del compuesto de fórmula (IA), preparado mediante el método de la reivindicación 20 o 25.