TW200922590A

TW200922590A - VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety

Info

Publication number: TW200922590A
Application number: TW097134519A
Authority: TW
Inventors: Changgeng Qian; Xiong Cai; Haixiao Zhai
Original assignee: Curis Inc
Priority date: 2007-09-10
Filing date: 2008-09-09
Publication date: 2009-06-01
Also published as: US20090076044A1; AU2008299008B2; EP2194787A1; WO2009036055A1; KR20100080791A; EP2194787A4; CA2698792A1; CN101835375A; JP2010539094A; AU2008299008A1

Description

200922590 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於VEGFR(血其βπ ^ .y S内皮生長因子受體）抑制劑及其於治療細胞增生性痂、忘可你b 曰生&疾病例如癌症之用途。該衍生物也作為組蛋白去乙醯基酶(_抑制劑。【先前技術】蛋白激酶（ΡΚ)為一類催介ία紐 h — 、頰惟化蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及穌胺酸殘基中的羥基嶙酸化的 . 夕 & 07醇素。在細胞生活史中的許夕方面’例如細胞生县、公长刀化、增生、細胞週期及存活，依存於蛋白激酶活性。再者，異常之蛋白活性相關於一此病症’例如癌症及發炎反應。因&，鑑別修倚蛋白激酶活性之方法是重要的。生長口子文體（RTK)為包含具多樣生物學活性之穿膜又體的大家知。目前，至少已有19種不同的RTK次家族被鑑別出來。例示之RTK次家族之一例為血小板衍生生長因子受體（"PDGFR")，包括：PDGFR、PDGFR' CSFIR、 c-K! t、c-Met及c-FMS。此等受體包括糖化的胞外結構域，由不同數目之免疫球蛋白狀環構成，及胞内結構域，其中該路胺酸激酶結構域被無關的胺基酸序列中斷。另一群組，由於與pDGFR次家族類似，有時被併入較後群組，為胎兒肝激酶（"flk")受體次家族。此群組據相信由激酶插入結構域—受體胎兒肝激酶-1 (KDR/FLK-1, flk_lR、fik-4及fms-類似酪胺酸激酶1 構成。 1150-9989-PF 5 200922590 上皮生長因子受體家族為另一酪胺酸激酶生長因子受體家族，其包括上皮生長因子受體（EGFR，Erb-Bl)及 HER2 (Erb-B2)。此等受體涉及正常及惡性細胞之增殖 (Artega、C.L., /. 67/λ /沒，2001，32-40)。過度表現EGFR存在於至少70%之人類癌症（Seymour, L.K., Zurr Drug Targets 2, 2001, 1 1 7-1 33)，例如非小細胞肺癌（NSCLC)、乳癌、膠質瘤、頭及頸之鱗狀細胞癌，及前列腺癌（Raymond ei a/.， Μ /， 2000, discussion 41-2; Salomon et al. , Zrit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg ei , Ann Oncol 父1997，1 197-1206)。HER2過度表現於約15至20%的所有乳癌並關於更為進展之疾病。EGFR及HER2因此被廣泛認為作為開發新的癌症療法的具吸引力的標靶。其他供癌症療法之具吸引力之標靶的受體酪胺酸激酶’為 c-Mel: (Peruzzi and Bottaro、C//;?· 心·?. 12, 2006 3657-3660; Jeffers et al., Mol. Cell Biol. 1996，1115-1125) °c-Met表現於許多細胞類型，包括上皮、内皮及間葉細胞，並涉及細胞遷移、侵入及增殖。過度表現c-Met發現於許多癌症，例：腎癌、膀胱、子宮頸、前列腺、乳、肺、結腸、食道、胃、軟巢、肝及甲狀腺癌，以及肝血管瘤（力e則)、鱗狀細胞髓細胞性白血病、星形細胞瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤，及膠質母細胞瘤。C-Met活化貢獻於腫瘤侵入生長及轉移。路胺酸激酶生長因子受體家族之另一成員，為血管内 1150-9989-PF 6 200922590 皮生長因子（VEGF")受體次群組。VEGF為_二聚糖蛋白，類似於PDGF但於體内具不同的生物學功能及標乾細胞專一性:尤其，VEGF目前被認為在血管新生(vascui〇genesis) .及血官生成（angi〇genesis)扮演重要角色。已知RTK次家族之更詳細列表，敘述於pi〇wman et al_，DN&p, 1 994, 7(6):334-339。抑制血管生成’明顯地在治療相關於血管 ^成之疾病狀態’例癌症、糖尿病、銀屑病、類風濕性關 ( 即炎、Kap〇S1氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣硬化、動脈狹窄、自體免疫性疾病、急性發炎、子宮内膜異位症'功能失調性子宮出血和具視網膜血管增殖之眼部疾病’具有價值。路知酸激酶抑制劑G1 eevec ( ABL酪胺酸激酶）之戲劇性臨床成功，在治療慢性粒細胞白血病（CML),激勵起陣騷動開發完整蛋白激酶組（)之抑制劑。雖然 G1 eevec早期成功，但已清楚，選擇性標靶個別的激酶可能導致發展出抗藥性腫瘤。在藥物/激酶結合囊内發展出突變之細胞，顯示在藥物存在下有生長優勢，最終導致疾病進展。為了降低發展出此種抗藥性腫瘤之機會，並增加整體觀察到之回應率’藥薇已開始開發廣效激酶抑制劑 (Atkins, M, et a 1. , ^at Rev Drug Discov 5(4), 2006, 279-280； Kling, J. , ]i\at Bi otechnol , 2006, 871-2;

Frantz ' S. , Mature, 2006, 942-943; Garber, K. , ^at BiotechnoU 2006, 24(2) 1 27-130)°Cediranib (AZD21 71) 1150-9989-PF 7 200922590 被發現會標乾於VEGF1、VEGF2、VEGF3、以卜丨及c_Kit

Cediranib (AZD-2171) …再者，對於複雜以及多因子本性涉及多重致病途徑及言夕刀子成刀之各種疾病的解明’顯示多標靶治療可能相 $於單-治療更為有好處。最近在腫瘤學、傳染病、心血 S疾病及其他硬雜致病的利用2種以上藥劑組合療法，试 ==式，相較於個別成分’可以提供克服“ 毋及某些情形T，共效的療效的優點。用細以此種組合性方式治療，然而使毒二程，常會受制於劑量限制已提供新方法來組二::在物的進展，使用，或將新的療法與標準的化學或放藥物同時果，而不會到達劍量限制毒性。〜口’以改善結 …’限制於顯示相容性藥二明組合療法之安全及效力的之:物。此早一藥劍實驗更為耗費成本及耗時。―：二能較對 =又可能對病患帶來增加的花費，以1 亥准，組合雜的投藥實施，而使病人的配合度降低及因為需要更為複於蛋白質及多肽系治療的領域白質/多肽之幾乎或、已32種不同蛋戈所有胺基酸序

115Q-9989-PF 200922590 ^，且能保留各別分離的蛋白質/多肽的結合能力已是平系的此方法係藉由獨立地使成分蛋白質結構域折疊，以 ::使得成分能以本質上獨立方式結合其細胞標靶之大 '、·》CT體而成為可能。然而此方式並不一律適用於小分子療法八中，甚至微小的結構修飾亦可能造成標靶結合及 /或得到分子之藥動/藥效性質的重大改變。使用组蛋白去乙醯基酶（HDAC)組合其他標起藥劑，已顯不會產生共效效果。組蛋白乙醯化為一可逆的修飾去乙醯化係由一家族的酵素所催化，稱為組蛋白去乙醯基酶 (AC) HDAC，係由人類的X基因提示，並分成4個不同的類型U如7心〇/，2_，338:1，17-31)。於哺乳動物類型I HDAC(HDACl-3及HDAC8)，係相關於酵母菌rPD3 HDAC，類型2(HDAC4-7、HDAC9及HDAC10)相關於酵母菌 HDA1，類型4(HDAC11)，及類型3(不同的類型，其包含與酵母囷Sir2a相關的sirtuin)。

Csordas，心见乂，199〇，286: 23_38 教示組蛋白有關於N末端離胺酸殘基之£_胺基之後轉譯乙醯化，其係由組蛋白乙醯基轉移酶（HAT 1)所催化之反應。乙醯化中和離胺酸側鏈之正電荷，並且被認為影響染色質結構。的破轉錄因子接近染色質模板，會由於組蛋白高度乙醢化而增進，且低度乙醯化組蛋白Η 4之增加，已被發現在基因體之轉錄沉默區域（Taunt〇nef57, ι 996, 272:408-411)。於腫瘤抑制子基因之情形，由於組蛋白修飾U成之轉錄靜默’可能造成致癌性的轉形以及癌症。 1150-9989-PF 9 200922590 目前有數種類型的HDAC抑制劑，被臨床研究人員評估中第1個FDA核准的HDAC抑制劑為辛二酿基酿替苯胺羥肟酸（Suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA、

Zol inza®)用於治療皮膚性τ細胞淋巴癌（CTCL)。其他的 HDAC抑制劑，包括羥肟酸衍生物；PXD101及LAQ824，且目刖正在臨床開發中。於苄醯胺類型之Hdac抑制劑， MS-275、MGCD01〇3及CI-994已到達臨床試驗階段。Mourne 事乂（Abstract #4725，AACR 2005)，證明苄醯胺之噻吩基修飾，會顯著地增進HDAC對抗HDAC1之抑制活性。最近的進展，顯示HDAC抑制劑與其他標靶藥劑組合，可月b在冶療癌症提供有力的結果。例如，共同以s a η a處理，顯著地增加對於BT-474及SKBR-3細胞之EGFR2抗體 trastuzumab-誘發性細胞凋亡，以及對於乳癌細胞之誘發性的共效細胞毒性效果（Baii，ra/pceT'Aes'. , 20 05, 1 1, 3392)。HDAC抑制劑，例如SAHA，已被證明在頭部及頸部癌細胞株中，包括對於ge f i t i n i b單一治療具有抗藥性之細胞株’當與g e f i t i n i b組合使用時，具有共效性的抗增生及細胞凋亡作用（Bruzzese et al.，Proc. AACR， 2004)。將gef it inib抗藥性細胞株以HDAC抑制劑MS-275 預處理’會導致類似於在gef itinib敏感性nsclc細胞株中’包括庇遵EGFR突變，看到之gefitinib之生長抑制及細胞凋亡之效果 ’（Witta S. E.，aA，Ca/7ce/·及es, 2006，66:2 944-50)。HDAC 抑制劑 PXD101 已經顯示與 EGFR1 抑制劑 Tarceva®(erlotinib)(W02006082428A2)共 1150-9989—PF 10 200922590 效性地抑制增生。於HDAC抑制劑FK228之PC3異種移植體觀察到之抗腫瘤活性，取決於血管生成因子例VEGF及石FGF之壓抑 (Sasakawa et al. , Biochem. Pharmacol, y 2003 66 897)。HDAC抑制劑NVP —lAq824已顯示抑制血管生成，且當組合血管内皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 PTK787/ZK222584時，具較大的抗腫瘤效果（Qian以“ Cs/pcerAes·, 2004，64，66260)。目前在上述形式之療法，著重在以投予多重的藥劑來改善抗藥性問題。然@，多錢劑因為標&外的副作用造成之組合毒性以及藥物交互作用，常會限制此方法之效果。再者，通常難以將具有不同藥動學的化合物組合成單 -劑型，需要在不同時間點服用多重藥物會導致病人配合度的問題，而降低藥物組合的效果。此外，組合療法之健康保養花費可能高於單一分子療法的花費。再者，組合療法可能難以得到法令上的核准’因為證明組合2種藥物之活性/安全性的負擔高於對於單一藥劑者（Danceyj&chen h、nm.如κ.处叹2006, 5:649)。開發新賴之藥劑’能夠選擇性而非交互作用的針對多重治療餘，且為合理設計的，將能協助改善病人結果並同時避免限制。因此仍有々夕人致力將目標放在開發選擇性抗癌症藥物，以及對於已知抗癌藥物之新的及更有效的組合。【發明内容】 1150-9989-PF 11 200922590 :發明係關於觀抑制劑，包含辞結合位"生 =其料VEGFR抑制劑4在治療聊U目關疾病及病症，例如癌症上，具有良好的效果。本發明之化合物，可更進一步藉其結合二作=舰C或基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。令人驚合物在多種治療標乾為有活性，且有效於治 Π。再者，於某些案例，更意外發現此等化合物相較、=5拖各具麵及舰C活性之分子的活性，具增進的活性。換言之，藥效團（phanna⑶phQre)組合到單—分子，可能提供相較於各別藥效團而言，為協同的效果。更刀且體而言一，已發現能夠製備出同時包含一分子之多個部分1 厘1部分’能結合辞離子’並因此抑制HDAC及/或土貝金屬蛋白酶(MMP)活性;及至少一第2部分，能 :分：且不同的抑制職之標乾，因此能提供二用处父佳地，本發明化合物抑制VEGFR及HDAC活性。因此，本發明提供一種化合物，具通式1:

、 ⑴ 或二幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、樂學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中， -Z2

Zl Z2及Zs獨立地擇自於以下所構成之群組：cr2”

1150-9989-PF 12 200922590 NRs、N、〇或s，其中Rs為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；R21獨立地擇自於以下所構成之群組:氫、羥基、經取代之m基、胺基、經取代之胺基、_素、經取代之或未經取代之炫氧基、經取代之或未經取代之烷基胺基、經取代之或未丄取代之一烧基胺基、經取代之或未經取代之硫醇基、CF3、CM、MG2、Ν3、經取代之Μ基、仙基、醯基、脂肪族及經取代之脂肪族；

Xl —X3獨立地為Ν或CR21; Y為NR8、〇、s、s〇、S〇2、脂肪族及經取代之脂肪族； Μ獨立地擇自於氫、羥基、胺基、鹵素、CF3、CN、N3、 N〇2、％醯基、醯基、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基 '雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基稀基、烧基芳基炔基、烯基芳基院基、稀基芳基稀基、稀基方基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、快基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基浠基、炔基雜芳基炔基、烷基雜％烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基或炔基雜環炔基，其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：〇、s、S(0)、S〇2、N(R〇、c(0)、經取代 115〇-9939_pp 13 200922590 :或未經取代之芳基、經取代之或未經取代姊代之或未經取代之雜環；其中R8為了：經取代之脂肪族；基、如肪族或 B為連結基團； C擇自於：

vV

⑷Re R7 ;其中〇或s;匕為或CH;Z4N或CHiBPYjr 為不存在、N hi, ，R^R9獨立地為氫、GR，、脂肪族或經取代之脂肪族，豆中R， ^ 為虱、脂肪族、經取代之脂肪方矢或醯基；惟若p7月ρ + ㈣^ R9均存在，則其中之一必為0R，且若Y不存在，h必為〇R，、，次*尺8為氯、酿基、脂肪族或經取代之脂肪族； (b) J ;其中W,為0或S; J為〇' NH或·; 且Rio為氫或低級院基； η〇Ά 其中1為〇或s; Y2及L獨立地為n (c) C或CH;且 m〇 ♦A、 11 (d) 12 11，其中Ζι、Υι及Wi同前面定義；… 且R!2獨立地擇自於：氫或脂肪族；Ri、1及Rs獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二烷基胺基、經取代之或未經取代之烷硫基、經取代之或未 1150-9989-PF 14 200922590

經取代之烷基磺醯基、CF3、CN、N〇2、n3、供疏A 只®暴、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳其、 —土、、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環。土、【實施方式】於本發明化合物之一第1具體例，為如上以式（I)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異= 物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物。於一實施例，Z!、Z2及Z3獨立地擇自於以下所構成1之組：CR”、NR8、N、0或S，其中R8為氫、醯基、脂肪族Z 經取代之脂肪族；RZ1獨立地擇自於以下所構成之群組氫、羥基、胺基、鹵素、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烧基胺基、經取代之或未經取^之二烷基胺基、CF3、CN、N〇2 及經取代之脂肪族；脂肪族、磺醯基、醯基

XrX3獨立地為：C、N或CR21; Y為nr8、0、S、SO、s〇2'脂肪族及經取代之脂肪族； Μ獨立地擇自於氳、羥基、胺基、函素、CF3、cn、n3、 NO,、磺醯基、醯基、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、芳基院基、芳基稀基、芳基炔基、雜芳基院基、雜芳基稀基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、《基、環絲、燒基芳純基、烧基芳基稀基、烧基芳基快基、烯基芳基院基、烯基芳基烯基'稀

1150-9989-PF 200922590 基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基'烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜裱烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基或炔基雜環炔基，其中丨個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：0、s、s(0)、S〇2、n(r8)、c(o)、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜環；其中Rs為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族； B為連結基團； C擇自於：丫;Τ' (a) R8 R7 ;其中t為〇或s; γ,為不存在、N或ch; N或CH; 1及R9獨立地為氫、QR，、脂肪族或經取代之脂肪族、其中R’ H脂肪族、經取代之脂肪族或醯基；惟S 及R9均存在，則R7或Rg其中之—必為〇R，且若Y不存在，RS必為QR，； i R8為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族； (b)

η.Χλ ;其中1為〇或s;j為〇、迎或NCH3; 且Rid為氫或低級烧基； Ζ2 (c) 其中t為0或s; Y2及Z2獨立地為 1150-9989-PF 16 200922590 C或CH;及

(d) 其中z!、Y,及Wi同前面定義； 1且R”獨立地擇自於：氫或脂肪族；Ri、Rz且R；j獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、經取代之燒氣基、烷基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二烷基胺基、經取代之或未經取代之烷硫基、經取代之或未經取代之烷基磺醯基、CF3、CN、N〇2、&、續醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳美、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環於本發明化合物之一具體例，為如以下式（11)表干之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：

(II) 其中Bi為不存在、c!-C6烷基、C2-C6烯其 p ^ 邱I、C2-C6炔基、環烧基、雜環或芳基；B2不存在、0、s、c^ 〇 b0、S〇2 ' n(R8) 或 CO; B3 不存在、ο、s、SO、S〇2、N(R8)、p L〇、c,-c6烷基、 C2-Ce稀基、C2-Ce炔基、環烧基、雜環、笔山方基或雜芳基；β4 不存在、0、S、S 0、S 0 2、Ν (R 8)、C 0、C1 ~ ρ ρ 甘 u烷基、c2-c6烯 1150-9989-PF 17 200922590 基、C2~Cfi块基、環炫基、雜環、苦其+ & 推衣方基或雜芳基；Β5為不存在、Cl-Ce烧基、C2-C6稀基、p r «L甘丞C2 —C6炔基、環烷基、雜環、方基或雜芳基；Μ、Y、R’ , η 義。 Zi-Z3 且R8同前面定於本發明化合物之一具體 &人1 '、體例，為以下式（III)所示之化δ物’或其幾何異構物、外消紋體、樂學上可接受之 ^ 月j驅樂及其溶劑合物： —之2

Ms—M4—M3—M2*-M1 物、非鏡像異構物、

(III) 其中Bi為不存在、匕—Cef其 Γ η s 廿隹U U烷基、c2_C6烯基、c广c美、裱烷基、雜環或芳基；1為、土或 CO. R 兔士个仔隹 ϋ、s、SO、so” n(r8) i 其，β3 為不存在、〇、s、SO、s〇2、n(R8)、c〇、c]_c 基.b4為不：ΐ 基、環院基、雜環、芳基或雜芳 C2—。烯二、s、so、so2、N(R8)、co、_f 為不存二2二:基、環院基、雜環、芳基或雜芳基; 雜環、二：C2—C6締基、C2'C6炔基、㈣、 S〇2、NH、俨 A 的牡 ^ C6烷基、〇、s、s〇、坑基胺、C0、芳基、雜芳烷基、c2-c6烯爲$ r rA u ， 2為不存在、C,-c6 〇、S、SO、ςη ，M3為不存在、C〗-Ce烷基、 s〇2、NH、烷基胺，芳基、雜关其 ^ ' Ci-Ce ^ Λ 〇 ”方基；為不存

坑基、C2-C6稀基或C2 —C，基；MU

H50-9989-PF 18 200922590 NR7R8、CO2R8、S0R8、SO2R8、Cl_C6 烧基、C2-C6 稀基、C2 - C6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；Y、R’ 、Z!-z3、X!-χ3且R8 同前面定義。本發明之代表化合物，擇自於下表A之化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物。

表A 化合物 # 結構 1 0 多 2 3 〇 ΗΝχ» 4 HNXX> 5 xx> HN, 〇 6 xx> 队人^X：c6 H 7 „NXX> 〇 8 xx> HN, 〇 TO、人， 9 1150-9989-PF 19 200922590

貝種酪胺酸受體激酶，雖一般效力不同。:制hdac及多中Y為氧原子者具對抗VEGFR2 |料指出化合物其亦指出化合物其"為氧 ::制活性。該資料具對抗C-Met之較大

1150-9989-PF 20 200922590 活14 °該f料亦指出化合物其中Y為NH者’對抗EGFR具較大活性。 ' 本發明尚提供用於預防或治療涉及細胞異常增生、分化或生存之疾病或狀態的方法。於一具體例，本發明尚提供使用種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減 v β及、’’田胞異常增生、分化或生存之疾病或狀態。於較佳八體例中該疾病為癌症。於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。用語「癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤（tum〇r)、腫瘍（ne〇plasms)，癌 (carcinomas)，肉瘤（sarcomas)、白血病（leukemias)，淋巴瘤（1 ymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚細胞淋巴瘤（CTCL)、非皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類τ —細胞嗜淋巴性病毒（HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人τ—細胞白血病/淋巴瘤（ATLL)、Β-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病（all)、性淋巴性白血病（CLL )、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病（AML)、慢性粒細胞性白血病（CML)，或肝細胞癌。進一步的例子’包括：骨髓發育不良症狀 1150-9989-PF 21 200922590 (寧l〇chSplasticsyndronie)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌）、消化泌尿癌症(例如前列腺癌…膀胱癌、腎癌、子宮癌1巢癌、睪丸癌）、肺癌(例如小細胞癌及非小細胞癌）、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin 氏症狀相關的腫瘤（例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等），及肝癌。其他可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於··骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌（rectum cancer)、唾液腺癌、子宮内膜癌、腎上腺癌、肚門癌、直腸癌（rectal cancer)、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌（延髓和乳頭狀甲狀腺癌）、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌 '子宮體癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌 (urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤（astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌（basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤 (retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤（choroidea melanoma)、精母細胞瘤（seminoma)、橫紋肌肉瘤 1150-9989-PF 22 200922590 (Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤（craniopharynge〇ma)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤（ffly〇sarc〇ma)、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤（Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤 (plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用― 或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。关頫例，奉發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增生、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有用的。該主題化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞〉周亡或者抑制腫瘤企管生成。此外，本發明包括使用該主題化合物於預防癌症再發。、本發明尚包括治療或預防細胞增生性病症’例如過度 ^生辦(1TPerpiasias)、增生不良（dyspiasia)及癌前病 =早：生不良病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變形式。該主題化合物可以被投予以用來預防該增之例，可能發生於皮膚I 變成癌化。癌前病變上皮組織。食道癌組織中，乳房及子宮頸内組合療法J ，包括脾活性成分(例如但不限：:第該2主題化合物與其他生物學上非藥物療法(例如，… 不同的抗腫瘤藥劑），及予。例如，本發明之化合物於:科手術或放射治療)組合投物組合投予可以與其他藥學上活性的化合之化合物可以t為能增強本發明功效的化合物。本發明 …、他樂物療法同時（製成單—製備物或分

PF 1150-9989- 23 200922590 離製備物）或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。 • 於本發明之一態樣，該主題化合物可以與一或多種分 - 離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原（m i t 〇 g e η) 活化蛋白質激酶（ΜΑΡΚ)、減數分裂專一性激酶（MEK)、RAF 及 aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體（EGFR)(例 HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、 ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23);纖維母細胞生長因子 (FGF)受體（例 FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、 FGF-R4/TKF、KGF-R);肝細胞成長/散布因子受體 (HGFR)(勿如，MET、RON、SEA、SEX);胰島素受體（例 IGFI-R) ;Eph(例 CEK5、CEK8、EBK、ECK、ΕΕΚ、EHK-卜 EM-2、 , ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK);Axl (例 Mer/Nyk、 % ,；

Rse) ;RET;及血小板衍生的生長因子受體（PDGFR)(例 PDGFa-R、PDG/S-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、 VEGF-R/FLT、NEK/FLIU、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於 BCR-ABL(例 p43abl、 ARG);BTK(例 ITK/EMT、TEC);CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、 BMX 、 FER 、 CDK & SYK ° 於本發明另一態樣，該主題化合物可以與一或多分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程 1150-9989-PF 24 200922590 序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶（HDAC)、DNA曱基轉移酶（DNMT)、熱休克蛋白質（例HSp9〇)，及蛋白酶體 • (proteosome) ° ' 於一較佳具體例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合 (例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質），該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有

Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、 Sprycel 、 Nexavar 、 Sorafinib 、 CNF2024 、 RG108 、 BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、 AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737 及AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。於某些較佳具體例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處 f 理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、 ί,. 摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解 (r emi ss i on)、維持緩解’及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如务子氣衍生物（Mechlorethamine、Cylophosphamide、 Chlorambucil 、 melphalan 、 ifosfamide)、次乙亞胺 (thiotepa 、 hexamethylmelanine)、烧基石黃酸酯 (Busulfan)、肼及三嗓（Altretamine、Procarbazine、 Dacarbazine 及 Temozolomide)、亞墙基脲（Carmustine、 1150-9989-PF 25 200922590

Lomustine 及 Streptozocin)、異環填醢胺（Ifosfamide) 及金屬鹽（Carboplatin、Cisplatin 及 Oxaliplatin);植物驗，例如 Podophy1lotoxins(Etoposide 及 .Teni sopide)、紫杉烧（Taxane)(Paclitaxel 及 Docetaxel) 、長春生物驗（Vinca alkaloid)(Vincristine 、 Vinblastine 、 Vindesine 及 Vinorelbine)及 Camptothecan 類似物（Irinotecan 及 Topotecan);抗腫瘤抗生素，例如色黴素 f . (Chromomyc i n) (Dac t i nomyc i η 及 P1 i camyc i η)、四環黴素 (Anthracycline)(Doxorubicin ' Daunorubicin 、 Epirubicin 、 Mi toxantrone 、 Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素 (Mitomycin)、放線菌素（Actinomycin)及博來黴素 (Bleomycin);抗代謝物，例如葉酸拮抗劑 (Methotrexate 、 Pemetrexed ' Ralt i trexed 、 aminopterin)、嘴淀括抗劑（5-fluorouracil 、 ϋ

Floxuridine 、 Cytarabine 、 Capeci tabine 及 Gemcitabine)、嗓吟拮抗劑（6-Mercaptopurine 及 6-thioguanine)及腺苷去胺酶抑制劑（Cladribine 、

Fludarabine 、 Mercaptopurine 、 Clofarabine ' thioguanine ' Nelarabine 及 Pentostatin);拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶 I抑制劑（I ronotecan、 topotecan)及拓樸異構酶 11抑制劑（Amsacr ine、 etoposide、etoposide phosphate、teniposide);單株抗 1150-9989-PF 26 200922590 體（Alemtuzumab 、 Gemtuzumab ozogamicin 、 Rituximab 、 Trastuzumab 、 Ibritumomab Tioxetan 、 Cetuximab 、

Panitumumab、Tositumomab、Bevacizumab);及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑（羥基脲）；皮質類固醇抑制劑（Mi totane);酵素（天冬醯胺酸酶及pegaspargase); 抗微小管藥劑（Estramustine);及類視色素 (Retinoid)(Bexarotene 、 Isotretinoin 、 Tretinoin(ATRA)。於某些較佳具體例，本發明之化合物與一化學保護性樂劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於 amfostine 、 mesna ， dexrazoxane 。於本發明之一態樣，該主題化合物係與放射療法組合投予。放射線通常係以内部傳送（植入放線性材料在癌症部位附近）或從外部由能放射光子（χ光或咖随射線）或子輕射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及逹成放射治療的任意、適當肖間實施。例#，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或: 至數星期，仍保持有益的效果。應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之-形式，為產生宿主起源的活化的全身 2腫瘤專-性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫田組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤 1150-9989-PF 27 200922590 -抗原疫苗’及抗特形（anti-idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞（參見 Schirrmacher 以 a/· (1995) J. Cancer Res. Clin· Oncol. 121:487)。於美國專利號碼 5,484,596，

Hanna Jr.等人請求一種用於治療可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散’照射該細胞，並且對於該病患以至少3 種約107細胞之連續劑量接種疫苗。應瞭解本發明之化合物與一或多種附屬之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一 5ΗΤι 協同劑，例如一 triptan(例 sumatriptan 或 naratriptan);— 腺苷 A1 協同劑；一 EP 配體；一 NMM 調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑（例 lamotrigine);—物質p拮抗劑（例如，一 ΝΚι拮抗劑大麻；對乙醯胺基酚（acet胺基phen)或非那烯丁 (phenacetin); 5-脂氧化酶（npoxygenase)抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤）；gabapeiUin及相關化合物；二環抗抑鬱藥（例amitrypti丨丨ine);神經安定抗癲癇藥物；單胺類攝取抑制劑（例venlafaxine);基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶（N〇s)抑制劑，例如或riNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑（例lamivudine)或免疫系統調節劑（例，干擾素類鸦片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；H2_拮抗劑 1150-9989-PF 28 200922590 (例ran i t i di ne)，貝子幫浦抑制劑（例〇mepraz〇 1 e);制酸劑（例，氣氧化銘或鎮；抗脹氣藥（例s ime thi cone);充血劑 (例’福林（苯基ephrine)、笨丙醇胺、偽麻黃鹼 (pseudoephedrine)、輕甲嗤琳（oxymetazoiine)、腎上腺素、萘甲喷咬唾琳（naphaz〇iine)、赛洛唾 (xylometazoline)、環己丙曱胺（pr〇pylhexedrine)，或 levo-desoxyephedrine);止咳劑（例，可待因（c〇deine)、 hydrocodone 、 Carmiphen 、 Carbetapentane 或 dextramethorphan);利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。基質金屬蛋白S#(MMP)為一鋅依存性中性内切肽解酶之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發展有多於20種MMP調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫多大學的研究人員已報告，於3T3細胞中，HMC調節 MMP之表現及活性。尤其，藉由tr ich〇stat A(TSA)，已知能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶 (gelatinase) A(MMP2; Type IV 膠原蛋白酶），一種基質金屬蛋白酶之mRNA以及明膠酶譜（zymographic)活性，該基質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移（Ai lenberg Μ. , Silverman Μ. , Biochem Biophys Res Commun. 2002 , 298:1 1 0-1 1 5)。另一討論HDAC及MMP關連性的最近文章，可見 YoungD.A.，etal·，外， 2005，7: 503。再者，HDAC與MMPs抑制劑之共通點在於其鋅結合功能。因此，於本發明之其他態樣，本發明之化合物可使用於作為MMP抑制劑，且可使用於治療關於或關 1150-9989-PF 29 200922590 聯於MMP失調之病症。過度表現及活化MMp已知會誘導組織破壞，並且關聯於數種專一性病症，例：類風濕性關節炎、牙周病、癌症及動脈硬化。 ' 該等化合物亦可用於治療涉及、相關或關連於組蛋白去乙酿基酶（HDAC)之病症。有一些病症已暗示或已知至少一部分由HDAC活性所媒介，其中，HDAc活性已知在誘導發病松演一角色，或者，其症狀已知或已顯示會由HDAC 抑制劑而減輕。可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增生性病症（例如癌症）；神經 L化I1生疾病，包括：予廷頓氏病（Huntingt〇n，s Disease)、聚麩醯胺病（P〇lyglut胺disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症（Striat〇nigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性、抽冑機語綜合症（Gines化 la Tourette syndr〇me)、瀰漫路易體病（Diffuse (；b〇dy dlSeaSe)、漸進性核上神經麻痺（Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病（pick’ s 心％“…、腦出血、原發性側索硬化症、脊趙性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺（Hereditary spastic Paraplegia)、漸進性運動失調及 shy Drager 症狀；代謝性疾病，包括：第2型糖尿病；眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼（rube〇tlc

GlaUC〇ma);發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括··類風 1150-9989-PF 30 200922590 濕性關節炎（R A )、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、牛皮癖、哮喘、脊柱關節病變 (Spondyloarthropathy)、克羅恩病（Crohn，s Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，

Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症' 僵直性脊柱炎 (Ankylosing spondyl itis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管生成的疾病’包括：癌症、牛皮 % 癬、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括預防或治療缺血或再灌流相關之血管及心肌組織損傷、心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化（angi〇f ibroma);傳染病包括真菌感染，例如念珠菌（Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰疹（Herpes Simplex)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染（Leishmania infection)、布氏錐蟲感染 (Trypanosoma brucei infection)、弓 ϋ 蟲 (Toxoplasmosis)及coccidlosis，以及造血障礙性病症，包括地中海貧血（thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。於一具體例，本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞凋亡，一種在正長發育及恆定上關鍵的生理細胞死亡程序。細胞凋亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本發明之化合物’作為細胞洞亡之調節+，對於治療由於細胞调亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症 (尤其，但不限於：濾泡性淋巴瘤、帶有p53基因突變之腫 1150-9989-PF 31 200922590 :二素依賴性乳房腫瘤、前列線及印巢，以及癌前病變，二豕私性腺瘤息肉病）、病毒性感染(包括但不限於皰疹 :毒、癌病毒、依波⑽病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒）、體免疫疾病（包括但不限於系統性紅斑狼瘡（咖_ 1聊小紅斑狼瘡（erythematQsus)、免疫調節性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、#炎性腸病、自身免疫性糖尿病神經退化性病症（包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮侧索硬化症、'色素性視網膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化）、AIDS、骨髓增生異常症狀，再生障礙性貧血，缺血性損傷合併心肌梗塞中風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘 :或酒精引起的肝病、血液系統疾病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼肌系統的退化疾病（包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎）、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症痛。於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、十二指腸、小腸、胰腺—胰島細胞，包括異種移植等後產生的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病 (graft-versus-host disease)、自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，曱狀腺炎、橋本氏曱狀 1150-9989-PF 32 200922590 腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、第i型糖尿病膜炎、幼年發病或最近發病糖尿病、膜炎（uveitis)，格雷夫斯病（Graves disease)，牛皮癖（psoriasis)，皮炎（at〇pic dermatitis) ’ 克隆氏病（Crohn’s disease)、潰癌性結腸炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依文氏症狀（Evan’s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等；並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及。型肝炎感染、HI V、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起（例如痲瘋）；以及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於具體例，本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投予一治療有效量之本發明之化合物。、於本發明-態樣，提供使用本發明之化合物治療各種神經退化性疾病，贫拙这砷經退化性疾病之非窮舉的 (non-exhaust ive)列矣，勺 n τ ^ 、以』表包括病症，沒有其他明顯的神經信號下，特徵為撕；# # 馮漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默阿爾次海默型的老年性癌 ’ 卞r王凝呆，及皮克氏症（Pid disease )(腦葉墓絞ν τ τ力丄λ ^ 委鈿），11.結合其他明顯神經異常的性癡呆症狀，例如A)主I 運主要出現在成人的症狀（例如亨廷頓

1150-9989-PF 33 200922590 氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的表現、漸進性上眼神經核麻痺 (Steel-Richard son-01 szewski )、瀰漫性路易體病，及皮質基底％1 (Corticodentatonigral)退化）；且β)主要出現在兒童或年輕人的症狀（例如Hallervorden_Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇）；丨丨丨·逐漸發展異常姿勢和運動之症狀，例如震顫麻痒（帕金森氏病）、紋狀體黑質退化症（Striatonigral degeneration)、漸進性麻痒、扭轉性肌張力障礙（扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症 (Dystonia musculorum deformans))、痙攣性斜頸及其他障礙家族性震顫’及抽動穢語综合症（Gi丨les de Tourette syndrome); ιν·漸進性運動失調之症狀，例如’小腦退化（例如小腦皮質退化及撖欖腦橋小腦萎縮 (0PCA));及脊髓小腦退化（Friedreich氏運動失調及相關病症）；ν·中央自律神經系統衰退症狀（Shy_Drager症狀）；vi.合併肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀（運動神經元疾病’例如肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎縮（例如小兒脊髓性肌肉萎縮症（Werdnig-Hof fman )、少年型脊肌萎縮症（Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其他形式的家族性脊髓性肌萎縮）、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻痒；V11.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀（漸進神經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變）’例如腓肌萎縮症（Charcot-Marie-Tooth)，肥厚性間質性神經病變（De jer ine-Sottas)，以及各種形式的 34 1150-998 9-pp 200922590 慢性漸進性神經病變；ν ί π漸、斯進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化（r e t i η · + ·. 、rei;lnitls pigment〇sa)，以及遺性視神經萎縮（Leber氏病）。涵_本. } 再者’本發明之化合物能用在核染質（chromatin)重新模式化。本發明提供醫藥組合物，包含如上所述本發明化合物之藥學上可接受之鹽。本發明尚提供醫藥組合物，包含本發明化合物之水合物。用語「水合物」，包括但不限於. ,半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。本發明尚提供醫藥组合物，包含本發明化合物之任意固體或液體物理形式。例如，該化合物可為結晶形、非晶形，並且有任意粒徑。該微粒可微粉碎A，或為經凝集之難、粉末、油、油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受之擔體或賦形劑，一同包含在適於投予之醫藥組合物。此種組合物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物以及一藥學上可接受之擔體。較佳地，治療癌症之有效量，為一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。一本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於：非經口、經靜脈、肌内、皮下、植入、口服、舌貝鼻肺穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置（iontophoresis device)。醫藥製備物， 1150-9989-pp 35 200922590 包括含有本發明之化合物作為—有效成分的一固體、半固體或液體製備物（錠劑 '丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖聚，注射, 等係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該^ 組合物係以Π服投予，因此配方為較口服投予之形式'、亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：錠劑、膠囊、藥片、顆粒劑、 . 片J 凡粒，小袋（sachet)及泡騰 (ef fervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括’: 溶液、懸浮液、分散液、乳劑 & /由等。於本發明一具體例，該組合物配方為一膠囊β佑昭展依此具體例，本發明之組合物除活性化合物以外，尚白么& α 卜向包含鈍性的擔體或稀釋劑，-硬明通常用作為擔體或稀釋齋丨& 砰劑的純性職形劑，例如，膠 (gum)、澱粉、糖、纖維素性鉍工α Λ 乂 l注材枓、丙烯酸酯或其混合物，可用於本發明之配方物。封视較彳土的稀釋劑，為微結晶纖維素。該組合物可以進一舟台人山步包含朋散劑（例如交聯羥甲纖維及—潤滑劑（例如，硬脂酸鎂），以及可額外地包 3種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑、緩衝劑酶抑制劑、界面活性劑、、宏，奋解劑、增塑劑、乳化劑、穩定 Μ、黏度增加劑、甜味劑、成膜月1丨’或其任意的組合。再者’本發明之組合物可為、工性釋放或立即釋放配方的形式0 針對液體配方物水性溶液、懸浮液、，藥學上可接受之擔體可為水性或非礼劑或油。非水性溶劑之例，有：丙

1150-998 9-PF 36 200922590 二醇、聚乙二醇，以及可注射的有機_，例如油酸乙醋。水性擔體’包括水、醇性/水性溶液、fL劑或懸浮液，包括鹽水及經緩衝介質。油之例’有石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、撖欖油、葵花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑，例如：注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯曱醇或對羥基苯甲酸甲醋;抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫納;養：劑，例如，乙二胺四乙酸（EDTA);緩衝劑，例如，乙酸睡、摔檬酸鹽或碟酸醋，及用於調整渗透壓的藥劑，例如氯化納或葡萄糖。PH可以用酸或驗調整，例如鹽酸或氫氧化納。此外，該組合物可尚包含黏結劑（例如，刺槐豆膠 Ucacia)、玉米殺粉、明膠、卡波姆（Carb⑽er)、乙基纖維素、瓜爾膠、經基丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素、聚乙稀基°比㈣酮）、崩散劑(例如玉米殿粉、馬鈴薯题粉、藻酸、二氧化矽、交聯經甲 •^丄f基纖維素鈉、交聯聚乙 η比錢酮、瓜爾豆膠，；殿粉納乙醇酸、㈤0gel)、各種 PH及離子強度的緩衝劑（臨、、〗如tris — HCI、乙酸鹽、磷酸皿），添加劑，例如，白蛋白或耸白或明膠，以防止吸附到表面，

洗A劑（例如Tween 2〇、T 鹽）、蛋白酶抑制劑、表面、、t^ 心68、膽酸 ^ /生劑（例如月桂基硫酸鈉）、通透增強劑、溶解化劑（例如， ^ 流動助劑(例如，膠體二氧化石” -知、環糊精）、 -酸、焦亞_-丁基=:抗氧化劑(例如’抗壞丁基化搜基苯甲醚）、安定化劑（例如

1150-9989-PF 37 200922590 羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素）、增稠劑（例如，卡波姆（Carbomer)、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾 •膠）、甜味劑（例如，蔗糖、阿司巴甜（aspartame)、檸檬 •酸）、風味劑（例如，薄荷、水揚酸甲酯，或柳橙風味）、保存劑（例如’硫柳汞（Thimerosa 1)、苯甲醇、對經基苯甲酸酯（parabens))、潤滑劑（例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉）、流動助劑（例如膠體二氧化砍）、塑化劑（例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酿）、乳劑（例如卡波姆（Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉）、聚合物覆膜（例如，洛沙姆（p〇1〇xamer)或洛沙明（polox胺））、覆膜及成膜劑（例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯）及/或佐劑。於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅速從身體消失的擔體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此種配方物之方法’對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由 Alza Corporation 及 Nova Pharmaceuticals

Inc.購得。微脂體懸浮液（包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毋彳几原的微脂體），亦可作為藥學上可接受之擔體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4, 522, 81 1。將口服用組合物配方為易投予及均勻劑量之劑量單 1150-9989-PF 38 200922590 位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量;各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的醫藥擔體一起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式 ’、式的規格，係由該活性化合物之獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。該醫藥組合物可以包含在-容器、袋或者分配器，及附加投予的說明書。每日投予可以連續地重複數日至數年的期間。口服治 ^可連續進行i週至該病患終身。較佳為投予連續5天 =’評估此病患以決定是否需要再投予。投予可以連續或 :歇’例如連續治療數天後，接著是休息期。本發明之化二tr:!治療的第1天以靜脈内投予，在第2天及往後的所有連續的時日以口服投予。交 :備含有活性成分之醫藥版合物為該技術領域為人 2的’例如’藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療成/刀，通常係與藥學上可接受且與該活性〜形劑混合。針對口刀相谷的賦物混-，如：劑係與本用途用之添加 ^ 如載體（vehicle)、安定化劑为鈕# 並且以慣當的士女疋化劑或鈍性的稀釋劑，臈衣錠、IS法轉換成適於投予的形式，例如，鍵劑、詳述者。或軟明勝朦囊、水性、醇性或油性溶液等上所的量:亥予給病患之量，小於會對於病患造成毒性、又"體例’該化合物對病患的投予量，小於

U50-9989-PF 39 200922590 使病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之篁。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在、’-勺10 nM。於一具體例’在病患血漿中之該化合物濃度， •維持在約25 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化。物/辰度，維持在約！〇〇 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約500 nM。於一具體例，在病 f 患血漿中之該化合物濃度，維持在約1 000 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25〇〇滷。於-具體例’在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約 5000 nM在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特^化合物，以及欲治療的癌症類型。

代的。脂肪族基團較佳為介於約i 為介於約4至約24個原-更一般為介於約4至約 1及約24個原子，更佳

肪族基團，當使用

1150-9989-PF 40 200922590 於作為取代基，較佳為包含介於約1及約24個原子間，更佳為介於約1至約1〇個原子之間’更佳為介於約卜8 個原子，更-般為介於約！及約6個原子間。除了脂肪族烴基團，脂肪族包括，例如：聚烷氧基烷基，例聚伸烷基一醇、夕元胺及多元亞胺。此種脂肪族基團可進一步經取代。應瞭解脂肪族基團可包括如此處所述烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之块基。 f 用。°經取代之羰基"，包含具有以雙鍵結合於一氧原子之碳的化合物及結構，以及其互變異構物。此種包括經取代之羰基結構之例，醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。用語羰基結構"，係指例如”烷基羰基"基團其中一烷基共價、’Ό &於羰基、”烯基羰基π其中一烯基共價結合於一羰基、"炔基羰基”其中一炔基共價結合於一羰基、"芳基羰基其中一芳基共價附著於該羰基。再者，此用語亦指其中一以上雜原子共價鍵結於該羰基結構。例如，此用語包 1 j括例如胺基羰基結構（其中一氮原子結合於該羰基之碳，例一酿胺）。用語「醯基」代表經取代以羰基之氫、烷基、部分飽和或元王餘和環烧基、部分飽和或完全飽和雜環、芳基、及雜芳基。例如醯基包括以下基團：例如（c】-ce)烷酿基 (例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯第—丁基乙酿基等）、（C3-Ce)i衷烧基幾基（例如環丙基碳基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等）、雜 %幾基（例如吡咯啶基羰基、吡咯啶-2-酮-5-羰基、哌咬 1150-998 9-pf 41 200922590 :幾基旅嗪基幾基、四氯咬喃基叛基等）、芳酿基（例如 2甲^基）及雜芳酿基（例如*吩基—幾基、嗟吩基一 ^ 叛基°夫嗔基ϋ基、咬％基_3_幾基、1Η_&洛基—2_裁匕咯基3-羰基、苯并[b]噻吩基_2_羰基等）。此外^基之院基、壤院基、雜環、芳基及雜芳基部分，可為相對應定義中所述任一基團。當指明為「隨意地經取代」，該^基可為未取代或隨意地經i個以上取代基取代（通常為1至3個取代基），取代基獨立地擇自於以下在「經取代」中之定義，或者醯基之烧基、環烧基、雜環、芳基及雜芳基部分，可以於上列較佳及最佳取代基中列舉的基團。用院基」代表具有1至約2 0個碳原子，或更佳為1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烧基基團’為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級炫基基團。此種基 "團之例’包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。用語「烯基」，代表具有至少丨個碳碳雙鍵之2至約 20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約1〇個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4甲基丁烯基。用語「烯基」及「低級烯基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者rE」及「Z」方向的基團。 1150-9989-PF 42 200922590 用語「炔基」，代表具有至少丨個碳碳參鍵之2至約 20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鍵或分支 .鍵基團。更佳之炔基基團為具有2至約1〇個碳原子較佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括：炔丙基、卜丙炔基、2-丙炔基、丨丁炔基、 2-丁炔基，以及卜戊炔基。用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽，和的碳環基團。更佳的環烧基基團，為具有3至約8個碳原子之「低級環烷基」基團。此種基團之例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。用語「環烯基」，代表具有3至12個碳原子之部分不飽和的碳環基團。具有2個雙鍵（可為或不為共軛）之部分不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。更佳的環烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環烯基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基， , 及環己烯基。 % β 用語「烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具有1至約20個碳原子，較佳地，i至約12個碳原子的烷基邛刀。更佳的烧氧基基團，為具有1至約1〇個，更佳為具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧基。用語「烧氧基烧基」為烧基基團，具有1個以上烷氧基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧 1150-9989-PF 43 200922590 基烷基基團。用語「芳基」單獨或組合，意指一石炭環芳香族系統，包含了一、2 或 3 個環，^ , 徊衣其中此專裱可以突出的（pendent) 方式附著’或者稠合。用語「芳基」，代表芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、節滿基及聯苯基。用語「雜環（heterocyclyl 、heterocycle 、或hete咖yG1Q)，代㈣和的、部分不飽和的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜環」、「雜環烯基」及「雜芳基」，其中雜原子可擇自於擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含】至4 個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團（例如対。定基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基等);包括i至2個氧個原子及 1至3個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團（例如嗎琳基 ?)’包括1至2個硫原子及！至3個氮原子之飽和3至6 員雜單環基團（例如嗟㈣基等）。部分不飽和的雜環基围之例’包括二氳噻吩、二氫吡喃、二氳呋喃及二氫噻唑。雜環基團可包括i個五價的氮，例如四唾陽離子及吼咬陽離子基團。用語「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環烧基基團稠合成的基團。此種稠合的二環基團，包括苯并呋喃、苯并噻吩等。用語「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基團之例’包括不飽和的包含！至4個氮原子的3至6員之雜單環基® ’例如対基、料琳基、心基、吼唾基、处啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基（例如4h_丨，^ρ 1150-9989-PF 44 200922590 三唾基、1H-12，、三唑基、 2h~1，2,3-三唑基等）、四唑悉〈例如1Η -四。虫其、〇 u , 四圭基、2Η_四唑基等）等；包括i至5個氮原子不飽和的缩人雜3夢宜@ 其—口雜衣基團’例如0引絲、異t朵基"引口巾本开味唾基、啥琳基、異嗜琳基、十坐基、苯并三嗤 :、四唾并塔嗪基（例如四唾并π，5姊荅嘻基等）等；含 ^氧原子之不飽和的3至6員雜單環基團，例如吼喃基等；含硫原子之不飽和3至6員雜單環基團， 1如：吩基等；含1至2個氧原子及…個氮原子的不 =3至6員雜單環基團，例如㈣基、異Μ基…惡二 f基(例如U，…唾基、u，…唾基、125 — :―唾基專）4;含1至2個氧原子及1至3個氮原子不飽和的縮合雜環基團（例如苯并W基、苯并紅絲等）. 個硫原子及丨至3個氮原子的不飽和3至6員雜早展基團，例如㈣基、嗟二唾基(例如12,4…塞二嗤基、1’3, 4-噻二唑基、ι 2, 5_噻二唑基等)等丨含！至2個 Γ原子及u 3個氮原子的不飽和縮合雜環基團（例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等）等。用語「雜環院基」，代表經雜環取代之職基围。更 f的雜環烧基基團為具有！至6個碳原子在雜環基團中的「低級雜環烷基」基團。用語「烧硫基」，代表包含將具有1至約1〇個碳原子之直鏈或分支鏈炫基基團附著& i個二價硫原子的基團。較佳的烧硫基基團’具有1至約20個碳原子或較佳地！至約12個碳原子㈣基基團。更佳㈣硫基基團， 1150-9989-PF 45 200922590 為具有1至約1 〇個碳原子之烧基基團的「低級烧硫基」基團。最佳的烧硫基基團具有i至約8個碳原子的低級烧基基團。此種低級院硫基基團之例，& ψ硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，及己硫基。用語「芳烷基」或「芳基烷基」，代表經芳基取代之烷基基團’例如苄二苯基甲基、三笨基甲基、苯基乙基’及二苯基乙基。用語「芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的芳基基團。用語「芳烧氧基」或「芳基烧氧基」，係指經由氧原子附著於其他基團的芳烷基基團。用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。較佳的胺基烷基基團，具有包含約丨至約2〇個碳原子，較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烧基」。隶佳的胺基院基基團，具有1至8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。用語「烷基胺基」代表經1或2個烷基基團取代的胺基。較佳的烧基胺基基團具有約1至約2〇個碳原子，更佳地至約12個碳原子之烷基基團。更佳的烷基胺基基團，為具有1至約1 0個碳原子之院基基團的「低級烷基胺基」。最佳的烷基胺基基團，具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之Ν_烧基胺基或二取代之Ν，Ν -烧基胺基，例如Ν -甲基胺美、Ν -乙 1150-9989-PF 46 200922590 基胺基、N，N-二甲基胺基、ν,ν — 二乙基胺基等。

用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物的2部分。連結基團_般而言包含一直接鍵結，或原子例 -如氧或硫、一單元例如 nr8、c(o)、C(0)NH、so、s〇2、s〇2NH 或一原子鏈，例如經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、芳基烷 f、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜 , 芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烧基、環烯基、烧基芳基院基、烧基芳基稀基、院基芳基块基、烯基芳基燒基、稀基芳基稀基、稀基方基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基Μ、烧基雜芳基縣、院絲芳基炔基、稀基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基院基、块基雜芳基稀基、炔基雜芳基炔基、烧基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、 ί ；:.烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中丨個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：〇、s、s(〇)、SQ” N(Rs)、 c(0)、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜環；其中R8為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。於—具體例，該連結基團 B介於卜24個原子，較佳為4-24個原子，較佳為4_18 個原子，更佳為4-12個原子，最佳為約4_1〇個原子。於 1150-9989-PF 47 200922590 一些具體例，該連結基團為C(0)NH (烷基）鏈或烷氧基鏈。用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個 • 氳取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、 . 烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烧基、芳基績S篮基烧基、烧氧基、芳氧基、芳炫>氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烧基胺基烧基、芳基胺基烧基、胺基炫*基胺基、輕基、炫氧基烧基、叛基炫基、烧氧基裁基烧基、胺基羰基烷基、醢基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族。應了解此取代基可進一步經取代。為求簡化，本說明書定義及指出之化學結構，在對於熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價化學結構（例如烷基、芳基等），或者多價。例如「烷基」 ί ; 結構可指單價基團（例如CH3-CH2-)，或於其他情形，「烷基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭解此烷基為一雙價基團（例如-CH2-CH2-)，等同於用語「亞烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷氧基」、「烧基胺基」、「芳氧基」、「烧硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」，熟悉此項技藝之人士將瞭解用語「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷 1150-9989-PF 48 200922590 硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」心其應的雙價構造。 ' 係指擇自於1、此處使用之用語''鹵素"或“鹵” 氯、溴及碘之原子。此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。詞組「附屬療法」’包含以藥劑治療—個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手術相關連之嚼心及嘔吐;或減少發生與投予骨髓抑制性 (myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。

此處使用之用語「血管生成」，係指形成血管。具體而言、’，血管生成為—多步驟過程，其中，内皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管生成刺激源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜（參見 Folkman ，Adv. Cance]f Res. bl· 43’ pp. 1 75-203( 1985))。抗血管生成藥劑，妨礙此過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括：thr〇mb〇spondiri-l、angi〇statin、end〇statin、干擾素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶（ΜΜρ)抑制劑，及；化 «物，例如.α · V _ /5 _ 3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的c〇x — 2抑制劑， 1150-998 9-PF 49 200922590 其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。〃此處使用之用語「細胞洞亡」，係指計畫性的細胞死亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞瑪亡誘發$ 劑」觸發計晝性化的細胞死亡的過程。 X 、此處使用之用語「癌症」，指-類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織内，或以轉移而2 入到遠處的部位。此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外料物等。、此處使用之用达「骷要 .. 裝置」，係扣一種設備，通常為拖械性或電性，用來實行一特定功能。 ”、機此處使用之用語「增生不良（dyspiasia)」係指常細胞生長，且通常係指病理學家在切片中能認定病變早期形式。 μ 此處使用之用語「诉痒说丄/, 化度θ生（hyperplasia)」，係私過度的細胞分裂或生長。曰詞、且免疫冶療藥劑」，係指利用接種，將用於轉免疫提供者，例如，i々、，、他人或動物之免疫性，給宿主的劑。用語包含使用合右甘Λ ^ 有其他個體或動物產生之抗體的血、、主或Τ球蛋白；非專_祕 /η 生全身性刺激；佐劑；活性專一性免

1150-9989-PF 50 200922590 疫療法；及過繼（ad〇PtiVe)免疫療法。過繼免疫療法，係指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA ’或血清或r球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減 , 慢或減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極端地，完全抑制，在此表示為防止（preventiQn) 或化學防止（chemoprevention)。此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。此處使用之用語「腫瘍（neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性（非癌化），或 υ惡性（癌化），且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。此處使用之用言吾「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。用語「增生（Pr〇1iferati〇n)」意指細胞歷經有絲分裂。發

詞組「放射治療藥劑治療瘤形成。此處使用之用語「再係指使用電磁或粒子放射以一段時間的缓解 1150-9989-PF 51 200922590 (renilsslon)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部（與起始癌症 •相同部位）、區域性(起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或：織）’及/或由於轉移而在遠處。用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間接地改善該哺乳動物的情況。曰用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表現腫瘤關聯性抗原（Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之疫反應的藥劑。此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之主題化合物」，係指該主題化合物量，當以一部分劑量療程傳遞時’會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬至某程度，-或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於：細胞數；2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至 :、X 為停止）癌細胞渗透到周邊器官；4)抑制固程度，較佳為停止)腫瘤轉移；5)抑制，到某個程度，的腫瘤哇真.β、腫瘤生長，6)減輕或減少與該病症相關連關連的^作用正。’及/或7)減輕或減少與投R癌藥劑相此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」位於充分的醫學判斷之範 '…等- 的組織接觸，而不會有不利之二：人類或較低等動物毋生、刺激性、過敏反應等，

1150-9989-PF 52 200922590 且口理的利益/風險比例為相稱。藥學上可技術領域者為孰4σ沾., 又之I對本考為嗾知的。例如：s, M. Be · P^aceUtlcal 3^^ /

im77)°該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原備，或分開地藉由料離㈣適當之有機酸反應而 -備二樂學上可接受之鹽之例包括但不限於:無毒酸加成 |為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氳溴酸、磷酸、 V I及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸板酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、本^酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、爛酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽 '富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、號珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、

1150-9989-PF 200922590 ·« . 氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有i至 6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性 . 銨、四級銨及胺陽離子。此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體内水解之酯，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之醋。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族敌酸者’尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例’包括但不限於：曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之 (；兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝 (例如水解）可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於 Bundgaard,(ed. ) 、 Design 〇f Pr〇drug,

Elsevier(1985);Widder, et al.(ed.) ^ Methods in EnZym〇l〇gy， vol. 4, Academic

Press(1985);Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed) > "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design 及 Development、Chapter 5、113-191(1991);Bimdgaard’ 1150-9989-PF 54 200922590 et al. , Journal of Drug De1iverReviews, 8:1-38(1992);Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988);Higuchi and

Stella(eds. ) Prodrug as Novel American Chemical Society( 1 975);及 Bernard Testa & Joachimmayer， “Hydrolysis in Drug 及

Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemistry And

Enzymology，” John Wi1ey and Sons, Ltd. (2Q02)。此處之用語「藥學上可接受之擔體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與醫藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之擔體敘述於Remingt〇n，s pharmaceutical

Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種擔體或稀釋劑之例，包括但不限 ' 疏水 f inger s溶液、葡萄糖溶劑，以及㈣人類血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可用此種介質及藥劑在藥學上活性物質，在本技術一人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物 =二：以考量其於該組合物之使用。附帶的活性化也了包含於該組合物中。此處使用之用扭「杳a 不治療可r穿：，係指非惡性的情形，但若口席j此變成惡性。此處使用五為一哺乳動物物，該動物較佳一該哺礼動物為人類。—個體亦指例 1150-998 9-pp 55 200922590 如：犬、貓、馬、牛、 ,豬、天竺鼠、魚、鳥等。本号又月之化合物可雜 ^ % ^ ^ 藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此寺修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於— 疋生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統） ’ 王物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予'改變代謝性及改變排泄速率。忒經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構试化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於R. Larock，Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；T.W.

Greene 及 P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic

Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieserandm. Fieser，Fieser and Fieser，s Reagents for Organic Synthesis' John Wiley and Sons(1994);及 L.

Paquette, ed.， En 環 pedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons( 1 995)及之後的版本。

此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 (diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化 1150-9989-PF 56 200922590 學定義為（R)-或（S)-，或胺基酸，定義為（D) —或（L)_。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性 .前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析: ^節可見-…“1·，— 一一es ^soWions㈤nWlley&s〇ns，1981)。#此處所述 ^物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中 ^ 且除非有特別指明，則責户構物或順式及反式異構物含…幾何異勺人^ ㈣㈣地’所有互變異構形式也處所示任何碳_碳雙鍵之構造，係就方便而構造’ X f # ^ H其並非用來指定一特定的反式者，可能為雜原子雙鍵描繞為蝴此兩種以任意比例之混合物。本發明之醫藥組合物’包含_、、Λ 化合物，與1種以上藥學…有效量之本發明方。 ’、可接文之擔體或賦形劑一起配此處使用之用語「華風膠囊化材料，或任意類或：體填充劑、稀釋劍、可接受之擔體之例子，為糖類，^輔材/一些可作為藥學上環糊精，例如α、万二：如礼糖、葡萄糖及蔗糖，卜％糊精，，粉，例如玉米趨粉及

PF 1150-9989- 57 200922590 馬鈴薯澱粉；纖維素及复〜 . 乙基纖維素及纖維素何生物，例如，羧甲基纖維素鈉、膠；滑石；職形劑^酸隨；粉末化黃箸樹膠；麥芽；明油、綿籽油、心# 如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生醇，例如丙二酿.麻油、橄欖油、玉米及黃豆油丨二緩衝藥劑，例如氫& 酸乙s旨及月桂酸乙醋；瓊脂；等張鹽液；林格氏：化•及氩氧化鋁；藻酸;無致熱原水; 毒性之可相容的潤X乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無以及著色劑、釋放=^]如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎮，藥劑、保存劑及抗氧1膜劑、甜味劑、風味劑及芳香本組合物中。聽劑’視配方者之判斷，亦能存在於 +本發明之醫藥組合物，可經由口服、非口服、吸入噴霧局°卜經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器’較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之醫藥組合物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑 (ad juvant)或載體。於一些情形，配方之可以用藥學上"T接乂之酸、驗或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服 (parenteral)，包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱鞘内、病灶内，及顱内注射或灌流技術。口服投予之液體劑型’包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及馳劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：

1150-9989-PF 58 200922590 水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节酉旨、丙二醇n -丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉 .米油、胚芽油、橄欖油、g麻油及蔴油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口肖g &人 ’、 ^ 服、、且S物亦可包括佐劑，例如濕化劑乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。 f A射用之製備物，例如:無菌注射用水性或含油懸浮液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來配方。該無菌之注射用迤供札 _ ^ 、耵用裟備物，可為一無菌之注射用溶液、懸浮液或乳化液，溶於盔主無毋之非口服之可接受的稀釋劑或溶劑，例如.兔1 q _ , j .為U— 丁二醇中之溶液。於可接受之载體及溶劑之中，可採用者有 4男不钚格氏液、U. S. P.及等張亂化納溶液。此外，益菌之（51 _ 4 m Α …函之固疋油習知用作為溶劑或懸浮媒體。針對此用途，可採用夂」㈣各種品牌的固定油，包括合成之早或二甘油酯。此外此外月曰肪酸，例如，油酸，被用在劁備注射用物。衣 D亥注射用之配方可4^ » . — 囷不能通過之過濾膜而 k /慮’或將殺国劑句会於益匕3於無卤的固體組合物中以除菌，該 …、囷固體組合物可在使用前用媒體溶解或分散“無困水或其他無菌之注射

:了延長·藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内於藥物之吸收β .μ· n k ^ J 或之非姓s性好的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率

1150-9989-PF 59 200922590 視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微谬囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸 -聚羧基乙酸（P〇lylaetide_pQlyglycGlide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原酯）及聚（無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體：例：可可脂'聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或擔體混合，例如’檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或：3)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸（silicic acid)、 b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀基比各定酮、蔗糖及阿拉伯樹膠（acac i a)、c )濕潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂_瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉（tapi〇ca澱粉）、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、e)溶液阻滞劑，例如石蠟、f)吸收加速劑，例如四級

1150-9989-PF 60 200922590 銨化合物、g)濕化劑’例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、 h)吸收劑，例如古坦呵嶺土及息黏土（bentonite clay)，及 i) 潤滑劑，例如潘r 、硬月曰酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉’及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形’該劑型尚可包含緩衝劑。相似類型之固體組合物’也可採用為軟及硬殼填充明 '膠囊之填充劑’此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。該固體劑形旋劑、藥片（dragee)、膠囊及顆粒，可以Μ田較μ Ρ 1；未用醤樂配方技術領域中為人周知的方製成可有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任音地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物：較佳地，任音从^ 放意地以一延遲的方式，在某-部分的腸道釋使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。本發月化合物之局部或穿皮投予之劑型 2與;:上;:劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌液混合:、眼用二:擔體以及視需要的保存劑或緩衝用配方、耳樂水、眼用油膏、粉末及溶 »心為在本發明範圍以内。也在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑 > 膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪"目/疑石徵、殺粉、黃¥樹膠、纖維素衍生物、聚乙，織' 膨潤土、石夕酸、滑石及氧化鋅或其混合物。石夕_、

1150-9989-PF 61 200922590 在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑，例如··乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺 .粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氣 - 敗碳氫化物。穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的（例如，參見美國專利號碼5, 767, 068至 VanDevanter ei ，美國專利號碼 5, 5〇8, 269 至 Smi 讣占人，及f〇 98/43,650， Montgomery，全部引入於此作為參考）。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6, 014, 969，引入於此作為參考。土匕此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例内。該療效可為客觀的（亦即以某些測试或標記測量）或主觀的（亦即，個 1150-9989-PF 62 200922590 體才日出徵狀或效果的减臀、。卜、十、古吟θ 』攻見）。上述有效量之該化合物，介於約O.LKg至約5〇〇mg/Kg，較佳為約i至約5〇 ,g/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他華劑制使用而異。:然應瞭解到，本發明之化合物及組合_ :曰總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍内決疋。對任-特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所知的’包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使料特定組合物’病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時門才又予途仏，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的，月間’與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。

本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的每曰總劑量，例如為0.0卜5〇_體重，或更通常為 0.1至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。—般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約1〇呢至約1 000 mg的本發明化合物。此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈内、經動脈内、經皮下（subdennally)、經腹腔、經肌肉内，或經真皮下（subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入’劑量為約〇丨至約5〇〇 mg/kg體重，或者介於lmg& 1〇〇〇mg/劑量，各4至12〇小時，或依照特定藥物之需要投^。此處之方法，係投予 1150-9989-PF 63 200922590 有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之醫藥組合物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與藥學上賦形劑或擔體組合以製程單一劑型之活性成分量’視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物（w/w)。或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴重度及病程、絲及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫師之判斷。 W炳思之情況改善阳π 。又平狩劑重之本發明化合物、組合物絲合。接著，#症狀減輕至—所望水 :之：症狀’可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善病狀再發生。防任何合成方法_ 本發明之化合物！及π，或以用已知能製備化學相關之了接又之鹽，可中間體之適當過程，包括例如在美國備某些所揭露者。所需之起始原 …，074,800中關於製備起始材料，敘述於以二機化學標準程序得到。於以上非限定的實施例中。

1150-9989-PF 64 200922590 者，所須的起始原料可以使用具通常技能之化學技術人員所知之類似程序得到。本發明之化合物及處理，將以如下代表性合成流程 (scheme)更為明瞭，該等流程說明製備本發明之化合物之方法且係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。

Scheme 1

F |^-Br h2so' 101

106 1〇7 108

111

112 1150-9989-PF 65 200922590

Scheme 2 o

201

f

209 nh2oh

Scheme 3

305 306

1150-9989-PF 66 200922590

Scheme 4

405

1150-9989-PF 67 200922590

Scheme 5

BnCI, K2C03 Kl, ACN

502

503

\

1150-9989-PF 68 200922590

Scheme 6

實施例本發明之化合物及處理’將以如下實施例更為明瞭，該等係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。對熟系\ 領域之人士而言，對於所揭露之具體例，包括但不限二: 關的化學結構、取代基、衍生物、配方及/或本發明之方法’在不偏離本發明精神及附帶專利申請範圍之範躊内進行各種變化及修飾為明顯的。實施例1:製備7-(4-(苯并呋鳴-5-基胺基）-7—甲氧基喹唑啉-6-基氧）-於羥基庚醢胺（化合物2) 步株la. 2 -溪-1-氟-4-硝基苯（化合物1〇2) 對於化合物101 (8_75g，500 mmol)之硫酸（50ml) 溶液，以使得反應溫度維持在低於40°C之方式添加68% 1150-9989-PF 69 200922590 HN〇3 (4 mL)。添加後’將該混合物於20°C授拌lh。將該混合物以3 0 0 mL冰水稀釋並過濾。將收集之固體從石油酯再結晶以產生標題化合物102白色固體（8. 06 g，73. 3%): 'H NMR (DMSO-^e):. ^ 8. 6 (dd, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (t，1H)。步供lb. ((2-氟-5-硝基苯基）乙炔基）三曱基矽烷（化合物 103) 將化合物 102 (2.5g，11. 4mmol )、三苯基膦（〇.ll4g， 0. 44 mmol ) ' 氣化纪（II) (〇.〇45g，〇· 2 6mmol)及三乙基胺（28ml)之混合物於氮氣下攪拌並加熱至μ小時。將該混合物冷卻至室溫並將沉澱物過濾。將固體以三乙基胺洗滌，將合併濾液蒸發留下暗棕色油，將其於丨2〇 C於減壓下蒸館以得化合物1〇3標黃色固體（1.708 63%): LCMS: 238 [M+l]+ 。步驟lc· 5-硝基笨并呋喃（化合物【〇4)

將化合物1 03 (7. 30 g， 123 mmol)及N，N-二甲基曱醯胺（7〇 mL)之混合物攪拌並加熱至100°C16小時。將沉澱物過濾並以N，N—二甲基甲醯胺洗滌。將合併之濾液蒸發以留下一殘渣將其經短石夕膠官柱精製（洗提液：乙酸乙酯/石油醚=1/1〇)以提供標題化合物104棕色固體（3.0 g，6〇%)。步驟Id.苯并呋喃-5-胺（化合物1〇5) 71寸 Ί L* 口丄 U 4 、i ΰ y g， g，116mmol)、36. 5% HCl(lml)、將化合物 104(1.89 Π . 63 mmol)、鐵粉（6. 5 乙醇（30 mL)及水（6 mL) 1150-9989-PF 70 200922590 之混合物授掉並加熱至1 〇〇 ^ 3h。將沉澱物過濾並以乙醇洗務。將合併之濾液蒸發至留下一殘渣，將其溶於二氣甲淀（5〇 mL) °將有機層以碳酸氫鈉水溶液（20 mLx2)及鹽水 (20 mLxl)洗滌並以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以得標題化合物 105 棕色固體（0.8 g，51%): LC-MS:134 [Μ+ΙΓ;1!! NMR(DMS0-(/6)： 54.8 (s, 2H) , 6. 57 ( in, 1H), 6.67 (m, 1H) , 6. 69 ( m, ih) , 7. 21 ( d, / = 9. 3 Hz, 1H), 7.74(d，/ =2.4Hz，1H)。步麻le. 6，7 一一甲氧基喧°坐琳-4 (3#)-_ (化合物 107) 將化合物 l〇6(2.1g，l〇mmol)、甲酸銨（〇.63g, 10 _〇1)及曱醯胺（7 mL)之混合物攪拌並加熱至190〜200 C 2小時。將該混合物冷卻至室溫並將得到之沉澱物離析’以水洗滌並乾燥以提供標題化合物1 〇7棕色固體 (1·8 g，84.7%): LCMS: 207 [Μ+1Γ;噌 NMR (DMS0-A): ^ 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H)，7. 97 (s, 1H), 12. 08 (bs，1H)。步播If· 6-經基-7-甲氧基喹》坐琳—4 (3及)_酮甲石黃酸酯 (化合物1〇8) 將化合物1 0 7 (1 0 · 3 g，5 0 mmo 1)滴加至經攪拌之甲石買酸（68 mL)。將 L-Methionone (8. 6 g，57. 5 mmol)接著添加並將該混合物加熱至150〜160 5小時。將該混合物冷卻至室溫並倒到冰及水（250 mL)混合物上。將該混合物藉添加氫氧化鈉水溶液中和（40%)。將得到之沉殿物 1150^998 9-PF 71 200922590 離析以水洗務並乾燥以得標題化合物1 〇 8灰色固體 (1〇 g，粗製LCMS: 193 [M+l]+，NMR (DMSO-A):·汐 2.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.89 (s，1H)，9·83 (bs, 1H)，U 86 (bs, lH)。步驟1g· 7~甲氧基側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6_基乙酸酯（化合物109) 將化合物108 (10 g，粗製）、乙酸酐（10 0 mL)及吡定（8 mL)之混合物攪拌並加熱至回流3小時。將該混合物冷部至室溫並倒入冰及水（25〇之混合物。將得到之沉殿物離析並乾燥以產生標題產物109灰色固體（5. 8 g，2 步驟總產率 5〇%): LCMS: 235 [M+l] + ; 4 NMR (CDC13);. (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)，8.08 (d，/= 6.0 Hz，1H)，12.20 (bs, 1H)。步麻lh. 4-氯-7-甲氧基喹唑啉_6_基乙酸酯（化合物 110) 將化合物109 (2.0 g，8.5 mmol)及三氯化磷（20 mL) 之混合物攪拌並加熱至回流3小時。當得到一澄清溶液，將多餘的三氣化磷於減壓下移除。將殘渣溶解於二氯甲烷 (50 mL)並將有機層以碳酸氫鈉水溶液（2〇 mLx2)及鹽水 (2 0 mLx 1)洗滌並以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以得標題產物 110 黃色固體（1.4 g, 65%): LCMS: 253 [M + l]+。步驊li. 4-(笨并呋喃—5_基胺基）_7_曱氧基喹唑啉—6_醇 (化合物111)

將化合物 110 (0151 g, 〇·6_〇1)及 1 05 ( 0.20 g， 1150-9989-PF 200922590 1.504 mmol)於異丙醇（2 mL)之混合物攪拌並加熱至回流整夜·將該混合物冷卻至室溫並過濾以得標題產物1 J j 白色固體（0.169g，92%): LCMS: 308 [M+l]+。步供lj. 7-(4-(苯并η夫σ南-5 -基胺基）-7 -曱氧基喧嗤琳 -6-基氧）庚酸乙酯（化合物112-2) 將化合物111 (〇. 1 69 g，0. 55mmol )、7-漠庚酸乙醋 (0.13 g，0.55 mm〇l)及碳酸钟（〇.38g，2.75mniol)於 N,N~ 二甲基曱醯胺（5mL)之混合物於60°C攪拌3小時。將沉澱物過濾並將濾液倒入水。將得到之沉澱物過濾，以乙酸乙S曰洗滌並乾燥以得標題化合物11 2 - 2灰色固體 (0·207g， 81%)。步驟lk. 7-(4-(苯并呋喃-5-基胺基）-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧羥基庚醯胺（化合物2) 對經授拌之經基胺鹽酸鹽（4. 67g，67 mmol)甲醇溶液（24 mL)於〇°c添加氫氧化鉀（5·61 g，1〇〇 _〇1)於甲醇（14 mL)之溶液。添加後，將該混合物於〇〇c攪拌3〇分鐘，並使維持在低溫。將得到之沉澱物離析，該溶液以得游離羥基胺。將該新鮮製備之經基胺溶液（25 mL)裝在1〇 mL燒瓶。將化合物112-2 (207mg，ο." _〇1)添加至此溶液並於25 C授拌〇. 5小時。將該混合物以乙酸中和，並將知到之沉澱物離析，以水洗滌，並乾燥以得標題化合物2 白色固體（97 mg, 4Π): mp ι91〜195 艽，[CMS: 451 [Μ + 1] + ； Ή NMR(DMS0-^)： ^ 1. 33 (m, 2Η), 1. 43 (m, 2H), 1150-9989-PF 73 200922590 1.51 (m, 2H)，1.82 (m，2H)，1.94 (m，2H)，3.90 (s， 3H)’ 4.15 (m，2H)，7.03 (m，1H)，7.22 (s，1H，7.50 (m, 1H, 7.70(d, /=2.7Hz, 1H, 7. 90 (d, /=2.1Hz,1H, 8.03 (s, 1H), 8.06 (d, /= 2.4 Hz, iH), 8. 65 (s, 1H), 8. 71 (s，1H), 10. 33 (s, 1H)，l〇. 84 (s, 1H)。實施例2:製衡7-(4-(苯并吱喃-5-基坡基）_6_甲氧基喹电啉-7-基氧）-#-羥基庚醮胺（化合物6) 步驊2a. 4-(苄氧基）-3-甲氧基苯曱酸甲酯（化合物202) 對化合物 201 (18. 2 g，0. 1 mol)、碳酸鉀（34. 55 g， 0, 25 mol)於N，N-二甲基甲醯胺之混合物，滴加溴甲苯 (14. 5 m 1，0. 1 〇5 mo 1)。將反應物接著加熱至6〇並攪拌 2小時。將該混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮並將殘渣溶解於乙酸乙酯500 mL·將有機層以水及鹽水洗滌 (10 0 mL)’以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以得標題化合物 202 白色固體（26 g，95%): LCMS: 273 [M+1J+。步驊2b· 4-(苄氧基）一5-甲氧基-2-硝基苯曱酸甲酯（化合物 203) 將 HN〇3 (45 mL，0. 963 mol)及 HOAc (45 mL)之混合物放於冰浴中，並攪拌。將化合物2〇2 (1〇. 3 g，5〇 _〇1) 於200ml HOAc滴加。添加後，將反應混合物於_ι〇。匸授拌20分鐘。將該混合物倒到冰及水之混合物上（25() mL) ’並藉添加氫氧化鈉水溶液中和（4 0%)將沉殿物以過濾離析’以水洗滌並乾燥以得標題化合物203灰色固體（30g， 98%): LCMS: 318 [M+l]+。 1150-9989-PF 74 200922590 步供2c· 2-胺基-4-(苄氧基）-5-甲氧基苯曱酸甲酯（化合物 204) ' 將化合物 203 ( 1 0 g，粗製）、鐵粉（54 g，〇. 96m〇1)、乙醇（100 mL)及HA (20 mL)之混合物攪拌並加熱至回流 3小時。將該混合物冷卻至室溫並以氫氧化鈉水溶液中和 (10 /ό)。將反應物過遽並將遽液濃縮以得一殘清將立以萃取二氣甲院（ 200 mLx 2)將合併之有機層以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以產生標題化合物2〇4灰色固體（14_5 g, 85°/。）： LCMS: 288 [M+l]+。步驊2d· 7-(苄氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮（化合物 205) 將化合物 204(7.5 g，25 mmol )、甲酸銨（llg, 22 4 _〇1)及曱醯胺（60 mL)之混合物攪拌並於18〇〜19(rc加熱 (油浴溫度）2小時。然後將該混合物冷卻至室溫並將得到之沉澱物離析，以水洗滌並乾燥以得標題化合物2〇5棕 , 色固體（6· 5 g，95°/。）： LCMS: 283 [M+l]+。步驟2e. 7-(苄氧基）-4-氯-6—曱氧基喹唑啉（化合物 206) 將化合物205 (6.5g，8.5mmol)及三氯化磷（4〇mL) 之混合物攪拌並加熱至回流3小時。當得到一澄清溶液，將多餘的二氯化磷於減壓下移除。將殘渣溶解於二氯曱烷 ( 200 mL)並將有機層以碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mLx3)及鹽水 (100 mLxl)洗滌並以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以得標題化合物 206 黃色固體（1.4 g，65%): [CMS: 30UM + 1P。 1150-998 9-PF 75 200922590 步麻2f. Κ苯并°夫喃-5-基）-7-(节氧基）-6 -曱氧基喧β坐琳-4-胺（化合物 207) 將化合物206 (0.5 g, 1.5 mmol)及化合物iQ5(〇 2 g，1.5 mmol)於異丙醇（5 mL)之混合物攪拌並加熱至回流 3小時。將該混合物冷卻至室溫並過濾以得標題產物2 〇 7 白色固體（0.546g， 91%): LCMS: 398 [Μ+1Γ。步麻2g. 4-(苯并吱11南-5 -基胺基）-6 -曱氧基嗜嗤琳_7一醇 (化合物208) 將化合物 207 (0.51 g，1.3 mmol)及 Pd/C (0.2 g) 於曱醇（6 mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將沉澱物離析並乾燥以得標題化合物208灰色固體（〇.48，1〇〇%)· LCMS: 308 [M + 1 ]+ 〇步驊2h_ 7-(4-(苯并呋喃-5-基胺基）-6-曱氧基喹唑啉 -7 -基氧）庚酸乙酯（化合物209-6) 將化合物208 (0.4 g, 1_3 mmo 1)、7-溴庚酸乙酯 (0.31 g, 1.3 mmol)及碳酸卸（〇·8 9g)於 N，N-二曱基甲醯胺（15mL)之混合物於60t；攪拌3小時。將沉澱物以過濾離析並將濾液倒入水中。將得到之固體過濾，以乙酸乙酉曰洗滌並乾燥以得標題化合物2 〇 9 - 6灰色固體（〇. 6 g， 100%) :LC-MS:464[M+1]+ 。步驊2ι· 7-(4-(苯并呋喃-5-基胺基）-6-甲氧基喹唑啉 -7-基氧）-#-羥基庚醯胺（化合物6) 標題化合物6白色固體（96 mg, 16%)，從化合物

209-6 (600mg，ι·3 _〇l) and 新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H 1150-9989-PF 76 200922590 (7· 3 mL，13 mmol)使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例 1): mp 214〜217t，Lc—ms:451[m+1]Vh -NMR(DMSO-ds)： (5 1. 34 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H), 1. 53 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), I.97 (m> 2H), 3.97 (s, 3H, 4. 97(m, 2H), 7.00 (m, ih, 7.16 (s, 1H), 7.58 (m, 1H, 7.62 (d, 9. 0 Hz, 1H)，7· 90 (s, iH)，8· 〇〇 (d，/= 2. 1 Hz，1H)， 8.07(d, /= 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9. 53 (s，1H)，10. 34 (s，1H)。實施例3:製僙5-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）-6_ 甲氧基喹唑啉-7-基氧）-N-羥基戊醢胺（化合物g) 步麻3a: 1 -（2，3-二氟-6-硝基苯基）丙—2-酮（化合物 302) 對於氫化鈉（5_42 g，226 mmol)於 THF (100 mL)之懸浮液’添加乙基乙醯乙酸酯（29. 4 g，226 mmol)同時維持反應溫度低於1 5 °C。完成添加後將該混合物攪拌15 min。對於該混合物，添加化合物3〇丨（2〇. 〇 g，113 mmol) 於THF (150 mL)之溶液，同時維持反應溫度低於5°C。將該混合物接著於室溫攪拌2 4 h。將溶劑於真空中移除並將殘渣於乙酸乙酯及2 N鹽酸水溶液間分層。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃縮。對該殘渣接著添加濃鹽酸（400 mL)及乙酸（300 mL)，並將該混合物回流 12 h。冷卻後將該混合物濃縮並將殘渣於5%碳酸氫鈉及乙酸乙酯間分層。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘渣以管柱層析在矽膠上精製（EtOAc/石油 1150-9989-PF 77 200922590 醚=1/2)以得化合物302 (14.5 g，60%)棕色油：LCMS: 216 [M+l]+。步驟3b: 1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基）丙—2-酮（化合物 303) 將 302 (4.30 g，〇·〇2 mol), AcONa (1.72 g，0.021 mol)及DMF (40 mL)之混合物於i00°c攪拌12 h。將該混合物接著過濾並將溶劑於減壓下移除並將殘渣以乙酸乙酯萃取（1 00 mL)。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘渣以管柱層析在矽膠上精製（Et〇Ac/ 石油醚=i/i)以得化合物303 (2 3 g，54%)淡黃色固體： LCMS: 214 [M+l] + ; 4 NMR (DMSO-A) :(5. 2.30 (s，3 H)， 4.26 (s，2 H)，7.67 (m，1 h)，8.05 (m, 1 Η)。步驊3c: 4-氟-2-甲基-ΐΗ-吲哚_5 —醇（化合物3〇4) 將 303 ( 900 mg，4. 2 mmol)、Pd/C (90 mg)及乙醇 (20 mL)之混合物於氫氣下於常溫攪拌8 h。將溶劑移除並將殘渣以管柱層析在矽膠上精製（Et〇Ac/石油醚=1/15) 以得標題化合物304棕色固體（12〇呢，π%): LCMS: 166 [M+l] ; H NMR (DMS0-(/e)l 5 2. 34 (s, 3 H), 6.05 (s, 1 H), 6.64 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, /= 8.4 Hz, 1 H)’ 8. 70 (s’ 1 H)，i〇· 84 (s，i 。步驟3d: 7-(苄氧基）一 4_(4_氟一 2_甲基_1H一吲哚基氧）-6-甲氧基唾。坐琳（化合物305) 將 206 ( 1. 5 g，5 mmol)、304 (0·99 g，6 mmol)、 K2C〇3 (1_38 g，l〇 mm〇1)及 DMF (3〇之混合物於 8〇

115◦-9989-PF 200922590 °C攪拌24 h。

、鹽水洗條，以硫 75%): LCMS: 430 [M+1 ]+。酸鎮乾燥並濃縮以得標題化合物3〇5棕色固體（i6g， 5-基氧）-6-甲氧基喹步驟3e: 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲嗓_ 唑啉-7-醇（化合物306) _1)、Pd/C (160 mg) 將化合物305 (1. 6 g，3. 7 及甲醇（60 mL)之混合物於氫氣下於常溫攪拌24h。將該混合物過濾並將濾液濃縮。將得到之固體以醚洗滌，乾燥以得標題化合物306棕色固« (0.98 g, 81%): LCMS: 340 miy； 'H NMR (DMSO-^a) 2. 42 (s, 3 H), 4.00 (s，3 H )，6. 2 5 ( s，1 H )，6. 9 8 (m，1 h )，7 _ 1 5 (d，/ =9.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.43 (s，1 H), 11. 33 (s，1 H)。步供3f:曱基5-(4-(4-氟-2-甲基-ijj-吲哚—5_基氧）一6_ 甲氧基喹唑啉-7-基氧）戊酸酯（化合物3〇7_9) 將化合物 306 (300 mg, 0.88 mmol)、K2CO3 (365 mg, 2.64 mmol)及DMFC10 mL)之混合物攪拌10分鐘，接著添加5-溴戊酸甲酯（2〇2 mg, 1. 06 mmol)。將得到之混合物於8 0 C授拌3 h。將該混合物過渡並將溶劑於減壓下移除。將殘渣以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水洗蘇，以硫酸鎂乾燥，並濃縮以得標題化合物3〇掠色固體 (280 mg， 70%): LCMS: 454 [M+l]+ 。步麻3g: 5 -（4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）_6 一甲氧 1150-9989-PF 79 200922590 基喧坐琳7基氧）-N-經基戊酿胺（化合物9) 心題化合物9 (70 mg，25%)淡棕色固體，從化合物 307 9 (280 mg，0.62 mmol)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H (5 mL，10mmol)使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例 1): LCMS: 455 [M+l] + ; ]H NMR (DMS〇—心）；（5 1>69 (m, 2 Η), 1.79 (m, 2 Η), 2.06 (t, /= 7.2 Hz, 2 Η), 2.41 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.20 (t, J= 6.0 Hz, 2 H)> 6.24 (s, 1H), 6.99 (m, 1 H), 7.14 (m, 1H), 7.39 (s, 1 H), 7. 60 (s, 1 H), 8. 50 (s, 1 H), 8. 72 (s, 1 H)，10. 40 (s，1 H), 11. 34 (s, i h)。實施例4:製備6-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）-N-羥基己醢胺（化合物10) 步驊4a: 6-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）-6-甲氧基噎嗤啉-7-基氧）己酸乙酯（化合物3〇7 —1〇) 標題化合物307-10 (330 mg, 68%)棕色固體，從化合物 306 (340 mg，1_〇1)及 6-溴庚酸乙酯（268 mg，1.2 mmol)使用類似於針對化合物3〇7_9所述程序製備（實施例 3): LCMS: 482 [M+1]+。步驟4b: 6 -（4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）-N-羥基-己醯胺（化合物1〇) 標題化合物1 0 (38 mg, 1 2%)淡棕色固體，從化合物 307-1 0 (320 mg, 0.66 mmol)及新鮮製備之 NlhOH/MeOH (5 mL，10 mmo 1)使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例 1): LCMS: 469 [Μ+1Γ. 4 NMR (DMSO-A) 1· 44 (m 1150-9989-PF 80 200922590 2 H)， 1.60 (m，2 H)， 1.82 (m，2 H)，2.00 (m，2 H)， 2.41 (s，3 H)，3.99 (s，3 h), 4.20 (t，/= 6.3 Hz 2 H), 6.24 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.14 (m, ! H)} 7.39 (s’ 1 H), 7.60 (s, 1 H)，8.50 (s, 1 H), 8.70 (s， 1 H)，10. 38 (s，i H)，u· 35 (s，i H)。實施例5:製備7-(4_(4_氟_2_甲基一訐吲哚__5_基氧）6_ 甲氧基啥峻琳-7-基氧基庚藥肢（化合物ii) 步麻5a: 7-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）_6-甲氧基喹嗤琳―7-基氧）庚酸乙酯（化合物307-1 1 ) 標題化合物307-1 1 (31 0 mg，82%)棕色固體，從化合物 306 (260 mg，〇· 76 _〇1)及 7-溴庚酸乙酯（2i8 mg 0.92 mmol)使用類似於針對化合物3〇7_9所述程序製備 (實施例 3): LCMS: 496 [M+l]+。步驟5b: 7-(4-(4-氟-2-曱基一 1H-吲哚_5 —基氧）_6_甲氧基喹唑啉-7-基氧）-N-羥基庚醯胺（化合物

標題化合物11 (39 mg，13%)淡棕色固體，從化合物 307-1 1 (300 mg’ 0_ 6 mmol)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H mL，10mmol)使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例 1): LCMS: 483 [M+l] + ; NMR (DMS0-A): δ 1 34 (m，2 Η), 1.44 (m，4 H)，1.82 (m，2 H)，1.97 (t，y =7.5 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4. 2〇 (t, / = 6. 0 Hz, 2 H), 6.24 (s, l H), 6.99 (m, 1 H) 7.15 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7. 60 (s, 1 H), 8. 5〇 (s 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 11.34 (s, l H) 〇 1150-9989-PF 81 200922590 實施例6:製僳5-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-6-甲氧基喹唑啉基氧）_N_羥基戊醞胺（化合物 12) 步琢6a: 1-(3-胺基-2-氟-6-硝基苯基）丙-2-酮（化合物 401) 於一密封管’將化合物302 (3. 4 g，15. 8 mmol)、液體氨於MeOH(l〇〇mL)之30%溶液及水（2mL)之混合物於8 0 °C攪拌6 h。將溶劑移除並將殘渣以乙酸乙酯萃取 (100 mL)。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃縮以得化合物401 (3. 1 g，92%)黃色固體：LCMS: 213 [M+l]+ 。步驊6b: 4-氟-2-曱基-1H-吲哚-5-胺（化合物402) 將化合物 40 1 (2. 94 mg，13. 8 mmol)、Pd/C (290 mg) 及乙醇（80 mL)之混合物於氫氣下於常溫攪拌4 h。將該混合物過濾並將濾液濃縮以得標題化合物4 0 2棕色固體（2. 1 g，93%): LCMS: 165 [M+l] + ; 4 NMR (DMS0-; 5 2.29 (s, 3 Η), 4.29 (s, 2 Η), 5.94 (s, 1 Η), 6.50 (t, /= 8.4 Hz, 1 Η), 6.78 (d, /= 7.8 Hz, 1 H), 10.66 (s，1 H)。步驊6c: 7-(苄氧基）-N-(4-氟-2-曱基-1H-吲哚-5- 基）-6-曱氧基喹唑啉-4-胺（化合物403) 將化合物 206 ( 1. 5 g，5 mmol )，402 (821 mg, 5 mmol) 及異丙醇（1 5 mL)之混合物回流1 h。將該混合物冷卻至常溫，過濾並乾燥以得標題化合物4 0 3棕色固體（1. 91 1150-9989-PF 82 200922590 g， 89%): LCMS: 429 [M+l]+ 。步驟6d: 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5 —基胺基）— 6_甲氧基喹唑琳-7-醇（化合物 404)

將化合物 403 ( 1. 94 g，4. 17 mmol)、Pd/C (200 mg) 及甲醇（100 mL)之混合物於氫氣下於常溫攪拌48 h。將該混合物過濾並將濾液濃縮以得標題化合物4 0 4棕色固體（1.36 g， 96%): LCMS: 339 [M+l] + ; 'H NMR (DMSO-i/e) ： (5. 2. 42 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 6.22 (s, 1 H), 7. 00 (m, 1 H), 7. 13 (m, 2 H), 7. 91 (s, 1 H), 8· 20 (s，1 H)，9. 47 (s，1 H)，11. 33 (s，1 H)。步播6e: 5-(4-(4 -氟-2-甲基-1Η-β弓丨嗓-5-基氧）-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）戊酸甲酯（化合物405-1 2) 標題化合物405-1 2 ( 1 51 mg，33%)棕色固體，從化合物404 (338 mg, 1 mmol)及甲基5-溴戊酸酯（214 mg， 1.1 mmol)使用類似於針對化合物 307-9所述程序製備 . C實施例 3): LCMS: 453 [Μ+1Γ。步驊6f: 5-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺基；)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧）-N-羥基-戊醯胺（化合物12) 標題化合物1 2 (1 03 mg, 69%)淡棕色固體，從化合物 405-12 (151 mg, 0.33 mmol)及新鮮製備之 NH2〇H/MeOH (5 mL, 8. 85 mmo 1)使用類似於針對化合物2 所述程序製備（實施例1): LCMS: 454 [M+l] + ; 4 NMR (DMSO-i/e) ： δ 1.69 (m, 2 Η), 1.78 (m, 2 Η), 2.05 (t, J- 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.13 1150-9989-PF 83 200922590 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 7.00 (m, i H) 7_12 (m，2 H), 7.85 (s，1 h)，8.24 (s，1 H)，9.38 (s • 1 H)，11. 27 (s，1 H)。 ’ 實施例7:製備6-(4-(4-氟_2_甲基-1H-吲哚基& 基）-6-甲氧基喹唑啉-7·基氡）_N_羥基己醢胲（化合物 13) 步驟7a: 6-(4 -（4-氟-2-甲基一 1H_吲哚_5 一基胺基）、甲氧基喹唑啉-7-基氧）己酸乙酯（化合物4〇5_13) 標題化合物405-13 ( 1 72 mg，33%)棕色固體，從化合物 404 (372 mg，1_ 1 mm〇i)及 6_溴己酸乙酯（269 1.2 mmol)使用類似於針對化合物3〇7_9所述程序製備 (實施例 3): LCMS: 481 [M+1 ]+。步騍7b: 6-（4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-6—甲氧基喹唑啉-7-基氧）-N-羥基-己醯胺（化合物13) 標題化合物（130 mg，77%)淡黃色固體，從化合物 405-13 (172 mg, 0· 35 mmol)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H (5 mL，8. 85 mmol)使用類似於針對化合物2所述程序製備 (實施例 1): LCMS: 468 [M + l] + ; 4 NMR (DMSO-Α) : δ L 42 (m，2 Η)，1.58 (m，2 Η)，1.79 (m，2 Η)，1.99 (t，/ =7.2 Hz，2 Η), 2.40 (s，3 H)，3.92 (s，3 H)，4.11 (t, /= 6.0 Hz, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7. 13 (m，2 H)，7. 83 (s，1 H)，8. 22 (s，1 H)，8. 68 (s， 1 H)，9. 35 (s，1 H)，10. 35 (s，1 H)，11. 22 (s，l H)。實施例8:製偫7-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基鞍 1150-9989-PF 84 200922590 基）-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧）_N羥基庚醢胺（化人物 14) ° 步嫌8a: 7-(4-(4-氟-2-甲基„朵_5 —基胺基）十甲 •氧基喹唑啉―7 —基氧庚酸乙酯（化合物405-14) 標題化合物405-14 (1 82 mg，37%)黃色固體，從化合物404 (338 mg, i _〇1)及7_溴庚酸乙酯（261 1.1 mmol)使用類似於針對化合物3〇7_9所述程序製傷 (實施例 3): LCMS: 495 [M + 1 ]+。步驊8b: 7-（4-（4-氟-2-甲基~1H 一吲哚—5_基胺基）_6—甲氧基喹唑啉-7-基氧）—N-羥基_庚醯胺（化合物14) 標題化合物（l60mg，90%)淡黃色固體，從化合物 405-14 ( 182 mg, 0.37 mmol)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H (5 mL，8·85ππηο1)使用類似於針對化合物2所述程序製備 (實施例 1): LCMS: 482 [M + l] + ; 士 NMR (DMS0-A) : <5 1. 34 (m, 2 Η), 1.43 (m, 2 Η), 1.54 (m, 2 Η), 1·80 (m, 2 Η), 1.98 (t, J= 7.2 Hz, 2 Η), 2.41 (s, 3 Η), 3.94 (s, 3 Η), 4.12 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H)，8.68 (s， 1 H), 9.37 (s, 1 h)， 10.35 (s， 1 H), 11.24 (s， 1 H)。實施例9:製備6-(4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧）-7-(3-(¾咯啶-卜基）丙氧基）喹唑啉+基氧）_N_羥基己酿胺（化合物16) 步麻9a: 4-(苄氧基）-3-羥基苯甲酸乙酯（化合物502) 1150-9989-PF 85 200922590 將3，4-二羥基苯甲酸乙酯（91 g，5〇 mm〇1)、氯甲苯（6.3 g，50 _ol)、KI (166 g， 1〇 mjn〇1)&K2C〇3 (13.8 g，100 _〇1)於乙腈（25〇 mL)之混合物於4〇乞 '攪拌整攸。將該混合物接著冷卻至室溫並過濾。將濾液蒸發並將殘渣以管柱層析在矽膠上精製，以石油醚/乙酸乙酉曰（10/1)洗提以得標題化合物502白色固體（4.4 g， 33%): LCMS: 273 [M+l] + ； ]H NMR (DMS0-i/6)： ^ 9.49 (s, 1 H), 7.35 (m, 7 H), 7.08 (d, /=7.8 Hz, 1H), 5.16 (s，2 H), 4.21 (m，2 H)’ 1.26 (t，/=7.5 Hz, 3 H)。步驊9b: 4-(苄氧基）-3 — (6_乙氧基—6-側氧基己氧基）苯甲酸乙酯（化合物503-1 6) 標題化合物503-1 6 (6. 7 g，1〇〇%)呈黃色油，從502 (4.43g，16.3romol)、6-溴己酸乙酯（4.36g，19.5mmol) 使用類似於針對化合物3〇7_9所述程序製備（實施例3): LCMS: 437 [M + 23] + ; NMR (DMS0-A): (5 7.53 (d，/= 8.4 Hz, 1 Η), 7.44- 7.31 (m, 6 Η), 7.14 (d, /= 8.4 Hz，1 H)，5.17 (s，2 Η), 4.25 (Q，/= 7.2 Hz, 2 H)， 4.04-3.98 ( m, 4 H), 2.26 (t, / = 6. 9 Hz, 2 H), 1· 74-1.65 (m，2 H)，1. 59-1.52 (m，2 H)，1. 46-1.36 (m， 2H), 1.28(t, /=6.9 Hz, 3H), l-14(t, / = 7. 2 Hz, 3 H) ° 步麻9c: 4-(苄氧基）_5 —(6-乙氧基-6-側氧基己氧基）— 2-硝基苯甲酸乙酯（化合物5〇4_l6)

對於化合物 503-1 6 (6.74 g，16.3 mmol)溶於 AcOH 1150-9989-PF 86 200922590 (8 之，谷液，添加 HN〇3 (3.2 mL)於 AcOH (7 mL)之 /合液於G C授拌3 〇 m 土 n。將該混合物回溫室i，將該混 5物倒入冰水並以Et〇Ac萃取。將有機層以水、飽和 NaHCCh、鹽水洗務，以硫酸鈉乾燥濃縮以得標題化合物 504-1 6 黃色固體（7.5 g，1〇〇%): lcms: 460 [Μ + 1] + ; 4 NMR (DMSO-i/e)： ^ 7.73 (s, 1 Η), 7.45- 7.34 (m, 5 Η), 7.30 (s, 1 Η), 5.26 (s, 2 Η), 4.28 (q, /= 7.0 Hz, 2 Η), 4.12 ( t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.00 (q, /= 6.9 Hz, 2 H), 2.27 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.68 (m, 2 H), 1.63-1.52 (m, 2 H), 1.43-1.37 (m, 2 H), 1.24 (t，/= 7.2 Hz, 3 H)，1.14 (t，/= 7.8 Hz，3 H)。步麻9d: 2 -胺基-4 —(苄氧基）-5-(6 -乙氧基-6-側氧基己氧基）苯甲酸乙酯（化合物505-1 6) 將化合物 504-1 6 (6. 3 g，13· 7 mmol)、EtOH (50 mL)、H2〇 (40 mL)及HC1 (3. 2 mL)之混合物加熱至澄清溶液。對此澄清溶液添加Fe (4. 4 g，7 9 mmo 1)。將得到之混合物加熱至回流3 0分鐘，將該混合物冷卻至室溫並以5 N NaOH調整至pH 8 ，將該混合物加熱至6(TC，快速過濾，並以熱EtOH洗滌2次。將濾液濃縮並將殘渣以 CHzC 12萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、濃縮以得標題化合物 505-16黃色固體（5.7 g，96%): LCMS: 430 [M + l] + ; 'H NMR (DMSO-^e): ^ 7.44-7.31 (m, 4 H), 7.17 (s, 1 H), 6.40 (d, /= 7.8 Hz, 2 H), 5.05 (s, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.00 (q, /= 7. 2 1150-9989-PF 87 200922590

Hz, 2 H), 3.79 (t, /= 6.3 Hz, 2 H), 2.23 (t, /=7.5 Hz, 2H), 1.63-1.50 (m, 4 H), 1.41-1.33 (m, 2 H), i.2? (t，6.2 HZ，3 H)，i.13 (t，（/ = 6 6 Hz，3 h)。步驟9e: 6-(7-(节氧基）—4-側氧基_3,4_二氫喹唑啉4 — 基氧）己酸乙酯（化合物506-1 6) 將化合物505-1 6 (5.7 g，13·3 mffi〇1)、胺基氧甲醛 (〇_81 g，13.3 mm〇1)於甲醯胺（8〇 ‘）之混合物加熱至190°C 2h。將該混合物冷卻至室温，並將甲醯胺於減壓下移除。將殘逢倒人冰水。將得到之固體以過濾收集，以水洗滌（3X)、乾燥以得標題化合物5〇6_16棕色固體 (5_7 g，95%): LCMS: 411 [M+l] + ;丨H 麵（DMSO-A): 5.12.13 (brs, 1 Η), 7.94 (s, 1 Η), 7.47-7.32 (m, 6 Η), 7.19 (s, 1 Η), 5.26 (s, 2 Η), 4.08- 3.97 (m, 4 Η), 2.28(t, /=7.5Hz, 2 Η), 1.79-1.70 (m, 2 Η), 1.63-1.56 (m, 2 Η), 1.51- 1.38 (πι, 2 Η), 1.14 ( t, J= 6.6 Hz, 2 Η)。 i 步驟9f: 6-(7-(苄氧基）-4-氣喹唑啉—6-基氧）己酸乙酯 (化合物 507-16) 將化合物506-1 6 (4.2 g，10.2 _〇1)及三氯化磷 (12 0 mL)之混合物加熱至回流4小時。將該混合物冷卻至室溫，並將三氣化磷於減壓下移除。將殘渣溶解於 CHsCl2。將有機層以水、飽和NaHCCh、鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、濃縮以得標題化合物507-1 6灰色固體（2.4g, 56%): LCMS: 429 [M+l] + ； ]H NMR (DMSO-i/e): δ 8.83 (s, 1150-9989-PF 88 200922590 1H)，7.52 —7.48 (m，3H)7.42 — 7.36(m，4 2 Η), 4.18 (t, / = 6. 6 Hz, 2 Η) 4 〇〇 r ’ . ’ υ2 (q, / = 6. 9 Hz, 2 H), 2. 28 (t, / = 7. 2 Hz, 2 Η) i 〇,, 5 84-l-75 (m, 2 H), 1.65-1.55 (m, 2 H), 1.50-1.43 (m 9 u、 2 H), i. 13 (t, j =6. 9 z， 3 H)。步麻9g: 6-(7-(苄氧基）-4 -（4-氟-2-曱美 τ I-1H-。引《朵-5- 基氧）喧嗤琳-6-基氧）-己酸乙酯（化合物5〇8_16) 將化合物 507-1 6 ( 1· 08 g，2 m 、 .W mmol)、k2c〇3 (696 mg, 5.05mmol)及 4-氟-2-甲基-1H-吲 c 4 51 木 '5-醇（ 500 mg， 3.02 mmol)於DMF (40 inL)之混合物加熱至8(rc24匕。將反應物混合物冷卻至室溫並將溶劑於減壓下移除。將殘渣以萃取CHAh。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、濃縮。將殘渣以管柱層析在石夕膠上精製，以石油醚/乙酸乙酯（3/2)洗提以得標題化合物 508-16棕色泡沫（1.0 g， 71%): LCMS: 558 [Μ+1Γ; 'H NMR (DMSO-i/e): 5 1.13 (t, /= 6. 9 Hz, 3 Η), 1. 43- 1. 49( m, 2 Η), 1.58-1.63 (m, 2 Η), 1.78-1.84 (m, 2 Η), 2.28 (t, /= 7.2 Hz, 2 Η), 2.39 (s, 3 Η), 4.01 (q, /= 6.9 Hz，2 Η), 4· 19 (t，/ = 6. 6 Hz, 2 Η), 5. 37 (s，2 Η), 6.22 (s, 1 H), 6.95 (t, /= 6.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, /= 8.7 Hz, 1 H), 7.33-7.52(m, 6 H), 7.61 (s, 1 H), 8_ 46 (s, 1 H), 11. 33 (s, 1 H) 〇步驊9h: 6-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）-7-羥基喹唑啉-6-基氧）己酸乙酯（化合物509-1 6 ) 1150-9989-PF 89 200922590 將化合物 508-1 6 ( 1.0 g，1.79mmoL)、l〇%Pd/C(l〇〇 mg)於CHsOH (40 mL)之混合物於氫氣下於15〇C攪拌24 • h。將該混合物過濾並將濾液濃縮以得標題化合物5 0 9 -1 6 ,棕色泡洙（800 mg, 96%): LCMS: 468 [M + 1 ] + ; 4 NMR (DMSO-i/e): <5. 1.15 (t, /=6.9 Hz, 3 Η), 1.44-1.50 (m, 2 Η), 1.58-1.65 (m, 2 Η), 1.78-1.85 (m, 2 Η), 2.30 (t, /= 7.2 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 4.02 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 6.95 (t, /= 8.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, /= 9.0 Hz, 1 H), 7.22 (s，1 H)，7.56 (s，1 H)，8.40 (s，1 H)，10.61 (s，1 H)，11· 30 (s，1 H)。步驟9i: 6-(4-(4-氟-2-曱基_1H一吲哚—5一基氧）-7-(3-(°比咯啶-1-基）丙氧基）喹唑啉—6_基氧）己酸乙酉旨（化合物 510-16) 對於 509-1 6 (800 mg，1. 72 _〇i)、k2C〇3 (475 mg, 3. 44 mmol)及DMF (20 mL)之混合物，添加卜（3-氯丙基）°比洛咬（302 mg，2_06mmol)。將該混合物於6〇。〇加熱並攪拌3 h。將溶劑於減壓下移除。將殘潰於CH2Ch及水間分層。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、濃縮以知標題化合物510-1 6棕色泡沐（6 3 〇 mg，6 3% ): LCMS: 5 79 [M+l] + ; 4 NMR (DMSO-A): 5 h 15 (t，/= 6 9 Hz, 3 Η), 1.47 - 1.54 (m, 2 Η), 1.59-1.71 (m, 6 Η), 1.77-1.86 (m, 2 Η), 1.97-2.04 (m, 2 Η), 2.32 (t, / =6.6 Hz, 2 Η), 2.42 (s, 3 Η), 2.50-2.59 (m, 4 Η), 1150-9989-PF 90 200922590 / — 6. 9 HZ，2 H)’ 4. °3 (q，/ = 6. 9 Hz，2 H)， 7 6. 0 Hz，2 H)，4. 25 ( / = 6. 3 Hz, 2 H), 6. 24 (s 1 ΗΛ n , ’ (d 6.98(wm ")，7_17 4g ； ' H2) 1H^ 7·37^5 1H), 7.59(s, 1H), 8'49 (Si 1 H)> Π.36 (s, 1 H)〇步驟 9j: 6-(4 气 4 . 9 .,7 rw 、 U—氟—2~甲基-1H-吲哚一5_基氧）-7-(3-(吡咯啶土）氧*基）喹唑啉-6-基氧）—N_羥基己胺（化合物16) 標題化合物ί9 mg， 1〇%)白色固體，從化合物 510-16 (200 mg π 、，._〇1)及新鮮製備之 NH2〇H/MeOH (2 mL)使用類似於針人子化5物2所述程序製備（實施例1): LCMS: 566「M+11 + . ιττ ，H NMR (CD3〇d): 6 i.47_152 (m，2 Η), 1.52~1.7〇 (uj ο ιιλ ι 7Q_i ’ ZH)’ 1.79-1.84 (m，6 H)，2.04-2.10 (m, 4 H), 2. 35 (ς q u、 9 β0。 ^，3 H)，2. 68-2. 77 (ra，4 η)，2. 79 (t，，8.G Hz，2 H)，4·ι〇 (t，/= 6 () Hz，2 H)，417 (t，，=UHz’ 2H)，6.14(s，1H)，6 84 (t, /=8.〇Hz， 1 H), 7. 03 (d - s 8 Ηγ7 ι π> f-7 n 5 y - 8·8 1 H), 7.20 (S, 1 H), 7.55 (s，1 H)，8. 33 (s，1 H)。實施例10:製俤於羥基-5-(4-(2-甲基M裊吲哚_5_基胺基）-7-(3-(吡咯啶_卜基）丙氧基）喹唑啉_6基氧）戊醮胺 (化合物18) 步释Ha: 4,氧基）-3 —(5-甲氧基_5 —側氧基戊氧基）苯曱酸乙酯（化合物503-18) 標題化合物503-1 8 ( 1.5 g，100%)黃色油，從化合 1150-9989-PF 91 200922590 物 502 (1.0 g，3.7_o1)、5_ 漠戊酸甲醋（i〇g，44龍〇1) 使用類似於針對化合物307-9所述程序製備（實施例3): LCMS: 437 [Μ + 23] + ； Ή NMR (DMSO-i/e)：. 5 7 54 (d /= 8.7 Hz, 1 H), 7.44- 7. 33 (m, 6 H), 7.14 (d> j= 3.4 Hz，i H)，5·18 (S，2 H)，4.25 (q，/= 7.2 Hz，2 h)， 4.01 ( t, /= 6.0 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 2. 33 (m, 2 H)，i.80-1.61 (m，4 H)，h28 (t，/= 7 2 Hz，3 h)。步麻l〇b: 4-(节氧基）_5_(5_曱氧基側氧基戍氧基）-2-硝基苯曱酸乙酯（化合物5〇4_l8) 標題化合物504〜18 (1.2 g，77%)黃色油，從化合物 503 18 (1_4 g’ 3.6 mm〇i)使用類似於針對化合物 504- 1 6 所述程序製備（實施例 9): LCMS: 454 [M + 23] + . lfI 麵⑽如-^j7.74(s，1H), 7.4〇(m，5h)，a (s，1 H)，5 · 2 6 (s 〇 π \ a 97 ( γ ，2 H)，4.27 (Q，7 = 7·2 Hz，2 H)， 4.14 (t, /= 6.3 Hz> 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.38 (t! 6.9 HZ，2 H)，1.60-1.80 (m 4 Η), 1·25 (t / 2

Hz， 3 H)。 ’乙 I:/二二ΊΑ’氧基)j(5—f氧基~5_側氧基戊乳土）甲酸乙酉日（化合物505-18) 標題化合物505, (1.9 g，74%)黃色固體，從物504-18 (2 8 p 攸化合 I 6.6 mmol)使用類似於針對化 505- 1 6所述程序供，、叮耵化。物

斤製備（實施例 9): LCMS: 4〇2 [Μ+11 + . 1τί 匪R (DMSCWO. a 7 lm十ij，H Ό.42-7.38 (m, 5 H)，7.n (s j 6.42 (s，1 H)，6 心，、、s，1 H)， 6-4l (brs, 2 H), 5.05 (s, 2 H)

1150-9989-PF 92 200922590 is'1:.，2H)，3.2°(W=6."Z，2H)3.55 ，(2·38 ( t, /= 6.9 Hz, 2 Η), 1 38 i 44 r 4 H), 1.26 (t , 1.38 1.44 (m， lt，/ = 7. 2 Hz，3 H)。氫喹峻琳-6 - 步株1〇d: 5-(7,氧基)—4 —側氧基_3,4、基氧戊酸(化合物506-1 8 ) 物 (i‘2 g’67%)、體’從化合 g，4· 9 mmol)使用類似於針對化合物处程序製備（實施例9): LCMS: 383 [M+l] + . 1 NMR (DMSO-^e)· . 19 n/,, 、 ’ 7 47-7 Λ (S，1 H)，7.94 (s, 1 Η)， m’ 3 Η)，7.38-7.32 (m，3 Η) 7 20 (s 1 ΗΧ 5·26 (S'2^ -3 (W=,0H2； 2Η)；35； (s, 3 Η), 2. 38 (t r = 7 〇 „ 9 ϋΛ 4η)。，- 7·"ζ’ ")，"9_"。(m，步供lQe.甲基5_(7_($氧基）_4_氯喹唾琳_6 —基氧）戊酸酯（化合物才丁題σ物5〇7-18 (1_ 1 g，88%)灰色固體，從化合物（1. 2 g，3. 1 mmo 1)使用類似於針對化合物 507- 1 6所述程序製備（實施例9): LCMS: 401 [M+l] + ;沱 NMR ⑽ SO-A: j 8·83 (s，！ H)，751748 (ω，3 H)， 1150-9989-PF 93 1 .42_7·35 (m’ 4 H)，5.37 (s，2 H)，4·2〇 (t，7.2

Hz，H)，3.55 (s，3 H)，2.4G (t，y = 7 2 Hz，2 h), 2 1.83-1.69 (m，4 h)。步驟10f: 5-(7—(节氧基）_4-(4_氣一 2_甲基—ih_吲哚_5_ 基胺基）喹唑啉~6-基氧）-戊酸甲酯（化合物6〇1_18) 200922590 將化合物 507-1 8 (500 mg, 1.25 mmol)及 4-氟-2_ 甲基-1H-吲哚-5-胺（246 mg, 1.5 mmol)於異丙醇（2〇 mL) 之混合物攪拌並加熱至回流2 - 3 h。將該混合物冷卻至室溫’過濾並以洗滌異丙醇。將固體以管柱層析在矽膠上精製’以石油醚/乙酸乙酯（1/1)洗提以得標題化合物 60卜18 棕色固體（173 mg, 37%): 4 NMR (DMSO-W):/ 11.22 (s，1 H)，9.32 (s，1 H)，8.20 (s，1 H)，7.85 (s, 1 H), 7.48 (d, J= 6.9 Hz, 2 H), 7.43- 7.32 (m, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 7.10 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.97 (t, /= 8.4 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.14 (t, /= 6.9 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 2.44 (t, / =8. 0 Hz，2 H)，2. 39 (m，3 H)，1. 73-1.82 (m，4 H)。步驟lOg: 5-(4 -（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺基）-7-羥基喹唑啉-6-基氧）-戊酸甲酯（化合物 602-18) 將化合物 60 1 -1 8 ( 1 70 mg, 0.33 mmoL)，10% Pd/C (17 mg)於CH3〇H (5 mL)之混合物於氫氣下於30°C攪拌 24 h。將該混合物過濾，濃縮以得標題化合物綠色固體 (140 mg, 98°/〇)： LCMS: 439 [M+l] + ; lU NMR (DMSO-i/e)： ^ 11.20 (s, 1 H), 10.14 (brs, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.12 (d, / = 8. 1 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.97 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.11 (t, /= 6.0 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 2.44 (s, 1 H), 2.39 (t, /= 6.9 Hz, 2 H), 1.95-1.72 (m,

4 H) ° 1150-9989-PF 94 200922590 步麻l〇h: 5-(4-(4-氟-2-曱基-1H-吲哚—5_基胺基）7 (3-(。比洛咬_ι_基）丙氧基）_啥唾嘛—6_基氧）戊酸甲醋（化合物6 〇 3 -1 8 ) 對於 602-18 ( 140 mg，0· 32 mmol)、K2C〇3 (88 mg，〇· 64 mmol)於DMF (12 mL)之混合物添加i-(3-氯丙基）吡咯啶 (47 mg，〇. 32 mmol)。將得到之混合物於6(rc攪拌3匕。將溶劑於減壓下移除。將殘渣於CH2C12及水間分層，並將有機層分離，以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、濃縮以得標題化合物603 — 1 8棕色固體（70 mg，40%): LCMS: 550 [M+1] ; ]Η NMR (mSO-cf)i ^11.22 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8. 19 (s, 1 H), 7. 82 (s, 1 H), 7. 10 (m, 2 H), 6-98 (t, /= 8.1 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.16-4.11 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 2.58 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 1.98-1.93 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 4 H), 1.68 (m， 4 H)。步驟10i: 5-(4-(4-氟-2-曱基一1H一吲哚_5_基胺基比咯啶_卜基）丙氧基）喹唑啉—6_基氧）_n—羥基戊醯胺（化合物18)

標題化合物（40 mg, 61%)棕色固體，從化合物 603-1 8 (65 mg，0·12 _〇1)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H (1 · 5 mL)使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例 1): LCMS: 551 [M+l] + ;NMR (DMS0-A):汐 11. 30 (s， 1 H), 10.48 (s, 1 Η), 9.43 (s, l Η), 8.24 (s, 1 Η), 7.90 (s, 1 Η), 7.18 (s, l H), 7.15 (d, / , 8. 7 Hz, 1150-9989-PF 95 200922590 1 Η)’ 7·00 (t，/= 8 〇 Hz，】H)，6 21 & i H)，4 24 (t, / = 6.0 Hz, 2 H), 4.14 (t, / = 6. 0 Hz, 2 H), 3.30-3.25 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.23 (t, /= 6.9

Hz, 2 H), 2. 11-2. 〇6 (m, 2 H), 1. 95 (m, 4 H), 1. 80-1. 70 (m，4 H)。· 實施例11: 6-U-(4_氟_2_甲基_1H吲哚_5基胺基）-7-(3-(吼咯啶-卜基）丙氧基）_喹唑啉_6基氧）羥基己醢胺（化合物19) 步驊11a: 4-（苄氧基）__3_(6 一乙氧基_6 —侧氧基己氧基）苯甲酸乙酯（化合物 503-1 9) 標題化合物5〇3-19(6.7g，1〇〇%)黃色油，從化合物 502 (4.43 g，16. 3 mmol)及 6-溴己酸乙酯（4.36 g， 19.5 mmol)使用類似於針對化合物5〇3_18所述程序製備（實施例 10): LCMS: 437 [M+23] + ; j NMR (DMSO-i/6):

^ 7.53 (d, J- 8.4 Hz, 1 Η), 7.44- 7.31 (m, 6 Η), 7. U

(d, /= 8.4 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4. 25 (q, / = 7. 2 Hz, 2 H), 4.04-3.98 ( m, 4 H)5 2. 26 (t, / = 6. 9 Hz, 2 H), 1.74-1.65 (m, 2 H), 1.59-1.52 (m, 2 H)| 1.46-1.36 (m, 2 H)’ 1.28 (t，/= 6.9 Hz，3 H)，i.l4 (t，/ = 7. 2 Hz，3 H)。 · 步驊lib:乙基4-(苄氧基）_5-(6—乙氧基_6 —側氧基己氧基）-2 -硝基苯曱酸酯（化合物504-19) 標題化合物504-19 (7· 5 g, 1〇〇%)橘色固體，從化合物503-1 9 (6.74§’16.3_〇1)使用類似於針對化合 115〇~9989—PF 96 200922590 物507-16所述程庠制I,— 序1備（貫施例 9): LCMS: 460 [M+11 + . Ή NMR (DMSO-J6)· ^ 7 „ , LM+1」，八 β 7.73 (s，1 H)，7 45_ 7 H), 7. 30 (s, 1 H) r 〇 · 7. 34 (m, 5 H)’ 5·26 (s，2 H)， HZ, 2 H)，4.12 ( W r r H Q， 7-° } 7 = 6. 6 HZ, 2 H), 4 〇〇 rn T - 6-9 Hz, 2 H), 2.27 (t ,- 7 〇 H U，/_ (，,2H), 1.63-1.52 ( ^ ； 2 HX ^9-1·68 (t / - 7 2 H m， )’ .43].37 (m，2 H)，1_24 ，3 H)，U4 (t，，…Hz 3 H) 步驟 11c: 2-胺基—4〜（ .Hz’ 3 t〇。 ^ ^ ) ^ f ζ, (—乙氧基—6-側氧基己虱丞；本〒醗乙§曰（化合物505-1 9) 標題化合物ΊΛ ,r π b〇5'19 (5. 7 g，96%)黃 ρ [5! # ,,. 物504-19 (6.3 g ” 7 n )汽色固體’從化合 5〇5-16所述程序製備r. 使用類似於針對化合物序製備（實施例 9): LCMS: β ^ T.44-7.31 (m, 4 H), 7 17 (s 1 m 6. 40 (d, / = 7 c u · H U’ 1 H)， =7.2 Hz, 2Η)·/Ζ，2 H)，5·05 (S，1H)，4.20 〜/ / - 6 3 H 9 · 〇〇 (Q，’ = 7· 2 HZ，2 H)，3. 79 “，厂6.3112, 2H)，2.23(t, /=7·5η im 4 ΤΠ 1 n tt), l- 63'~1· 50 ，，·41'1·33 (ffi, 2 H), 1.27 (t, / = 6 2 Hz 3HX L13 ^ (/=6.6 Hz, 3H)〇， (7 (苄氧基）_4-側氧基—3, 4-二氩喹唑啉_6_ 基虱）己鲅乙酯（化合物506-19) \ 物5〇6~19 (5· 7 g，95%)棕色固體，從化合物 505-18(57 ，、丄

.g，13· 3 _〇1)使用類似於針對化合物 —所述程序製備（實施例9): [CMS: 411 [M+n + ., NMR (DMSO-c/6). .1〇 ,、 L J 5 H • 12.13 (brs, 1 H)，7. 94 (s，1 h)

1150-9989-PF 97 200922590 7.47_7.32(m，6H)，7.19(S，lH)，5.26(s，2H)，4.08-3.97 (m, 4 H), 2. 28 (t, /= 7.5 Hz, 2 H), 1.79-1.70 (m’ 2 H)，丨·63' 1.56 (m, 2 H), 1.51 - 1.38 (m，2 H), h 14 ( L 7 = 6. 6 Hz，2 H)。步琢lie: 6-(7~(节氧基）_4_氯啥。坐琳—6_基氧）己酸乙醋 (化合物 507-ig) 才示題化合物507-19 (2. 4 g，56%)棕色固體，從化合 Α4η 506 — 1 Q ( A 〇 • ^ g，10. 2 _〇 1)使用類似於針對化合物 5〇7_16所述程序製備（實施例9): LCMS: 429 [Μ+1Γ; 4 NMR (1)_一/):汐 8.83 (s，1 H)，7.52-7.48 (m，3 H) 7.42-7.36 (m, 4 Η), 5.37 (s, 2 Η), 4.18 (t, /= β. 6

Hz，2 H)，4.02 (q，/= 6 9 HZ，2 Η), 2.28 (t，/= 7.2

Hz, 2 H), 1.84-1.75 (m, 2 H), 1.65-1.55 (m, 2 H), 1.50-1.43 (m，2 H)，1.13 (t，/= 6.9 z，3 H)。步麻 Ilf: 6-(7-(苄氧基）-4-(4-氟-2-甲基-1H-，嗓 _5_

基胺基）喹唑啉-6-基氧）-己酸乙酯（化合物6〇i_19丨標題化合物60 1 -1 9 ( 1 83 mg, 100%)棕色固體，從化合物 507-1 9 ( 140 mg, 0. 33 mmo 1)及 402 (64 mg 〇 39 mmol)使用類似於針對化合物601-18所述程序製備（實施例 10): LCMS: 557 [Μ+1Γ; 4 NMR (DMS0-/): j n i · 2 3 (s， 1 Η)， 9· 33 (s， 1 Η)， 8· 18 (s， 1 H)， 7· 84 r 、s， 1 H)，7· 52-7· 33 (m，5 H)，7· 21 (s，1 H)，7· 10 (d y 8.4 Hz, 1 H), 6.98 (t, /= 6.9 Hz, 1 H), 6.18 r l s，\ H)，5.29 (s，1 H)，4·12 (t，/= 6.9 Hz，2 H)，4 1150-9989-PF 98 200922590 (q* J - 6.9 Hz, Hz, 2 H), 1. 84~ 1.49- 1.39 (m, 步驊llg: 6-(4、(4备2甲基基喧唑啉-6-基氧己酸乙醋 H), 2. 39 (s, 3 H), 2. 30 (t, / = 7. 8 !· 78 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 2 H), H), 1.13 (t, / = 6.9 Hz, 3 H)。 -1H-吲哚-5 -基胺基）-7 -羥 (化合物602-1 9) 標題化合物物 601-19 (124 6〇2~19 (80 mg, 0.22 mmol) 7 8 %)綠色固體，從化合使用類似於針對化合物 602-18所述程序製備 NMR (DMSO-i/6)： (s, 1 Η), 7. 86 (s (實施例 10): LCMS: 467 [M+l] + ; 4 • 26 (s, 1 Η), 9.70 (s, 1 Η), 8. 27 1 Η), 7. 14 (d, /=8.4 Hz, 1 Η),

7. 07 (s, 1 Η), β qn τ 7 ς w , ττλ 〇· 98 (t, / = 7. 5 Hz, 1 H), 6. 20 (s, 1 H)，4.10 (t，6.3 Hz’ 2 H)，4.02 (q, 7 2 Hz， 2 H)’ 2.34 (s，3 H)，2·28 (t，/ = 6 3 Hz，2 H)， 1.86-1.79 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2 H), 1.49-1.44 (m, 2 H)’ 1. 15 (t, / = 6· 9 HZ，3 。步驟llh: 6-(4-(4—氟-2_甲基—1H_吲哚_5_基胺基）_7_(3_(°比咯啶—I —基）丙氧基）_喹唑啉-6-基氧f己酸乙酯（化合物603-19) 標題化合物603-1 9 (75 mg，40%)棕色固體，從化合物602-19 (1 53 mg，0.33 mmol)使用類似於針對化合物 603-18所述程序製備（實施例10): LCMS: 578 [M+1] + . j NMR (DMSO-^): ^ 11.22 (s, 1 H), 9.31 r〇 Ί υΛ ’、s’ 1 H)，8. 20 (s, 1 H), 7.81 (S, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6. 97 (t j =8. 4 Hz, 1 H), 6. 19 (s, 1 ), 4. 15 (t r e n ντ, 7 = 6. 3 Hz, 1150-9989-PF 99 200922590 2 Η), 4. 11 ( t, / = 6. 3 Hz, 2 Η) λ ηι r ^ 4. ui (q> / = 7 5

Hz, 2 H), 2. 62 (t， / = 6.9 Hz， 2 ΪΠ 〇〇〇 , 〜，(s，3 h)， 2.31 (t, /= 7.5 Hz，2 H)’1.98- 1.93 (m，2 h)，丨 82_ 1.80 (m， 2 H)， 1·69 - 1.47 (m， 6 η) 1 15 (t j 6. 9 Hz, 3 H)。 ’ 步驟 lli: 6-(4-(4-氟-2-甲基 _1H_ i -6-基氧）^_羥基）-7-(3-(°比e各咬-1-基）丙氧基彡嗤^坐# 基己醯胺（化合物 19 ) 標題化合物（40 mg, 59%)梓_ m _ 保色固體，從化合物 603-1 9 (70 mg，0.12 mmol)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H (1_5 niL)使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例 1): LCMS: 565 [Μ+1Γ; 'H NMR (DMSO-β): 25 (貝 1 Η), 9.36 (brs, 1 Η), 8.20 (s, 1 Η), 7.82 (s ι Η) 7.10 (m，2 H)，6·97 (t, /= 7.5 Hz, 1 Η), 6.19 (s 1 H)，4.15 (t，/= 6.3 Hz，2 H)，4.07 (t，/= 6·6 Hz, 2 H), 2.56 (t, /= 7.2 Hz, 2 H), 2.44 (ni, 4 H), 2.38 (s，3H)，1.98-1.92 (m, 4H)，1.80-1.77 (m，2H)’ 1 7〇-1.61 (m, 4 H), 1.59- 1.47 (m, 2 H), 1.44- 1.21 (m 2 H) ° 實施例12: 7-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚_5_基胺基）-7-(3-(咬咯啶_卜基）丙氧基）_喹唑啉_6基氧）j一羥基庚醮胺（化合物20) 步麻12a. 4 (节氧基）-3-(7-乙氧基_7_側氧基庚氧基）苯甲酸乙醋（化合物503-20)

1150-9989-PF 100 200922590 標題化合物c；f^-On ^ Λ , 〇 (1. 6 g，100%)黃色油，從化合物 502 (4.43 s ifi d ,、 g，ib.3 mmol)及乙基7-溴庚酸酯（1〇 ^ 嶋丨）使用類似於針對化合物咖，所述製備（實施例9): 429 [_+。步驟 12b: 4-(辛 ® f、r /Γ7 基）-2H笨Ψ酸乙Γ 〔氧基-7~側氧基庚氧 r自夂乙酯（化合物504-20) 標題化合物on /1 r? 初b〇4~2〇 (I.? g，ι〇0%)橘色油，從化合物 503-20 (I 58 στ ο cn , X • g’ 69 mmol)使用類似於針對化合物 504-1 6所述程序製備(實施例9): LCMS: 496 _3]、步驟心：2’基~4'(节氧基)-5-(卜乙氧基+側氧基庚氧基）苯甲酸乙酯（化合物505-20) 標題化合物505,（2.9 g，97%)黃色固體，從化合物504 20 (3.2 g，6.7 mmol)使用類似於針對化合物 5〇5 —16所述程序製備（實施例9): LCMS: 444 [MH]+。步驟12d: 7-(7-(苄氧基）— 4 —側氧基_3,4 —二氫喹唑啉一 6 —

基氧）庚酸乙醋（化合物5〇6 —2〇) 標題化合物506-20 ( 1. 6 g，60%)棕色固體，從化合物505-20 (2.9 g，6.55龍〇1)使用類似於針對化合物 506-1 6所述粒序製備（實施例9): LCMS: 425 [M+l]+。步驟12e: K7-(苄氧基）_4—氯喹唑啉_6_基氧）庚酸乙酯 (化合物50740) 標題化合物50 7-20 ( 1. 9 g，95%)棕色固體，從化合物506-20 ( 1. 63 g，3· 85 mmol)使用類似於針對化合物 507-1 6所述輕序製備（實施例9): LCMS: 443 [Μ+1Γ。 1150-9989-PF 101 200922590 步麻 12f: 7-(7-(苄氧基）-4-(4-氟-2-甲基基胺基）喹嗤啉-6-基氧）-庚酸乙酯（化合物eouo) 標化合物601-20 (1〇〇 mg，52%)暗色固體，從化合物 507-20 ( 1 50 mg，0.34 mmol)及 402 ( 67 mg，〇 41 mmol)使用類似於針對化合物6Q1 — 18所述程序製備（實施例 10): LCMS: 571 [MH] + ; 4 NMR (DMSO-y): j u 22 (s, 1 Η), 9.33 (s, 1 Η), 8.20 (s, 1 Η), 7.84 (s, l Η), 7.50 (d，/= 8.4 Hz, 2 H)，7.43-7.32 (m，3 H) 7.21 (s’ 1 H)，7.10 (d，/= 8 4 Hz，j H)，6·97 q /= 8.4 Hz，1 H)，6.19 (s，1 H)，5.29 (s，2 H), 4.11 (t, /= 8.7 Hz, 2 H), 4.00 (q, / ^ 6. 00 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.26 (t, / = 7.5 Hz, 2 H), 1.82-1.76 (m, 2 H)，1.57-1.35 (m，6 H)，114 (t，/= 7.5 Hz，3 h)。步琢 12g: 7-(4-(4-氟 _2_f 基胺基）7 經基喹唑啉-6-基氧）—庚酸乙酯（化合物6〇2 —2〇) 標題化合物602，⑴〇 mg，觸黃色固體，從化合物60卜20 (165 mg，〇 29龍〇1)使用類似於針對化合物602 1 8所述程序製備（實施例10): LCMS: 481 [M+1T. A 腫 1123(s，ih) i(k ， 9·4〇(^1Η)' ,s1(s,1H), ,20(：； / = 8. 4 Hz, 1 Η) 7 nrw 、以入 7.〇〇 (s， 1 H)，6·97 (t，8 4 Hz， 1 H), 6·19 (S，1 H)，4.09 (t，/= 6·6 Hz’ 2 H)，4.04 (t, /= 6.9 Hz, 2 H), 2>39 (s> 3 H), 2. 29 (t, /= 6.9

Hz，2H)’ 1.84 —1.78 (m，2H), 16〇115 u，η)，I" 1150-9989-PF 102 200922590 (t， / = 6.9 Hz, 3 Η)。步供12h: 7-(4-(4-氟-2-甲基-1H-。引蜂-5_基胺基）-7-(3-〇比咯啶-1-基）丙氧基）-喹唑啉_6_基氧）庚酸乙酯（化合物603-20) 標題化合物603-20 (70 mg, 44%)棕色固體，從化合物 602-20 ( 1 30 mg，0.27 mmol)及 1-(3-氯丙基）吡咯咬 (40 mg, 0· 27 mmol)使用類似於針對化合物603-18所述程序製備（實施例10): LCMS: 592 [M+l] + ; 4 NMR (DMS0-’）：汐 11.25 (s，1 H)，9.36 (s，1 H)，8.22 (s， 1 H), 7.86 (s,l Η), 7.15 (s, 1 Η), 7.12 (d, /= 9.3 Hz, 1 Η), 6.97 (t, / = 8.4 Hz, 1 H), 6. 19 (s, 1 H), 4.22 (t, /= 6.6 Hz, 2 H), 4.10 (t, 6. 6 Hz, 2 H), 4.03 (q, /= 7.2 Hz, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.29 (t, / = 7.2 Hz, 2 H), 2.23-2.12 (m, 2 H), 1.90- 1.78 (m, 6 H), 1.60- 1.33 (m, 6 H), 1.24-1.19 (m, 4 H), 1.14 (t, / = 7.2 Hz, 3 H)。步驟12i: 7-(4-(4-氟-2-甲基—1H_吲哚—5—基胺基）-7-(3-(吼咯啶―丨-基）丙氧基）喹唑啉_6_基氧）_N_羥基庚醯胺（化合物20) 標題化合物（30 mg，47%)棕色固體，從化合物6〇3 — 2〇 (65 mg，0. 11 匪〇1)及新鮮製備之 NH2〇H/Me〇H (1· 5 仙）使用類似於針對化合物2所述程序製備（實施例1): LCMS: 578 “+^ IMIUDMSO-a): d U 25(brs，1H)，9.35 (brs, 1 H), 8.20 (s, 1H), 7. 82 (s, l H), 7.11 (m, 2 1150-9989-PF 103 200922590 Η), 6. 97 (t, / = 7 ^ Hv 1 υ、 (t /- 6 R R . ，1 H)’ 6.19 (s，1 Η), 4·15 (t，厂6.6^ 2H)，4.G8(t，/=6 "6.9 Hz，2 H) ? m H)，2·58 2. 43 (m, 4 h), 2. 38 (s 3 H) 1. 96-1. 91 (m 4 H、，ΟΛ 以，d ϋ)’ ），"Ο-h76 (m，2 H)，h67 (m, 4 H)，L54-1.43 (m，4 H), "Η】

生物學試^J 5月J述纟發明所定義的衍生性。此等性質可例如使用一種以上下列程序評:抗增生活 (a) —體外（r、 f-J # it ^ 胺酸激醢之^^ &受測化合物抑㈣體激酶（VEGFR2及pDGFR_beta)活性之月匕力’使用標準放射性同位素激酶試驗分析。VEGF㈣胺酸激§1使用-桿狀病毒表現系統於sf2i昆蟲細胞生產，係來自於-構建物，包含一人類vegfr2 c驅激酶結構域 (胺基馱 790 至終點）（GenBank Accessi〇n NM—002253)片段其胺基末端融合於6χ組胺酸。路胺酸激酶使用一桿狀病毒表現系統生產，係來自於一構建物，包含一人類 PDGFR —beta c — DNA(GenBank Accessi〇n number·. NM_0〇260 0 )片段（胺基酸558 — 1 1 〇6)胺基末端融合於6-組胺酸。該蛋白質利用Ni2 + /NTA瓊脂以親和管柱精製成以考馬斯藍染色之SDS_PAGE凝膠決定之純度>85〇/〇。針對VEGFR2/KDR試驗’將p33 ATP追蹤劑與經純化的重組 VEGFR2激酶一起溫育以監控酵素活性。於此試驗，反應於存在0.1 mg/ml VEGFR2激酶及0.33mg/ml髓鞘鹼性蛋白質 1150-9989—PF 104 200922590 存在下進行。反應於30 °C實施120分鐘，最終試驗條件含 50mM Tris-HC1、pH 7. 5、300mM NaCl、0. lmM EGTA、〇· 〇3% Brij 35，270mM 蔗糖、lmM 苄脉、0.2mM PMSF、0.1% 2- - 巯基乙醇及ATP。將等體積的25% TCA加入並停止此反應’將經標記之蛋白質沉澱。沉澱之蛋白質捕捉到玻璃纖維B濾板’並洗去多餘未標記之p33 ATP。將該板在添加 30 uL/井Packard Microscint 20前先風乾。將包入之放射性同位素量以Perkin Elmer TopCount盤讀取儀測定。將不同濃度的化合物加至反應中以評量化合物抑制VEGFR2 激酶的活性。資料可以使用prism軟體以S型（sigm〇idal) 劑量-回應曲線適合度演算法，計算IC50。針對PDGFR-beta試驗’將p33 ATP追蹤劑與經純化的重組PDGFR-beta激酶一起溫育以監控酵素活性。於此試驗’反應於存在0.4 mg/ml PDGFR-beta激酶及200nM Abl 胜肽受質（EAIYAAPFAKKK)下實施。反應於30°C實施120分 , 鐘’最終試驗條件含 20mM Tris-ΗΠ、pH 7. 5、lOOmM NaCl、 % 〇. 05mM EDTA、0. 05% NP-40、ImM DTT 50% 甘油及 ΐ〇〇μΜ ATP。將等體積的25% TCA加入並停止此反應’將經標記之蛋白質沉澱。沉澱之蛋白質捕捉到玻璃纖維B濾板，並洗去多餘未標記之p33 ATP。將該板在添加30 uL/井Packard Microscint 20前先風乾。將包入之放射性同位素量以 Perkin Elmer TopCount盤讀取儀測定。將不同濃度的化合物加至反應中以評量化合物抑制PDGF_beta激酶的活性。資料可以使用Pr i sm軟體以S型（s i gmo i da 1)劑量-回應 1150-9989-PF 105 200922590 曲線適合度演算法，計算IC50。 (b) —體外（/；? f/試驗，決定受測化合酵素活性之能力 HDAC抑制劑使用HDAC螢光測量試驗套組 (AK-500, Biomol、Plymouth Meeting、PA)篩選。可將受試化合物溶於二甲基亞颯（DMSO)，以得到20 工作原濃度。螢光使用WALL AC Vi ctor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單位（RFU)報告。資料使用GraphPad Prism(V4.〇a)繪圖，並且使用S s(sigm〇idal)拋物線劑量-回應曲線適合度演算法，計算IC50。各試驗設定如下：將所有的套組成分解凍，於使用前保持在冰上。將HeLa核萃取物以1 : 29稀釋於試驗緩衝液 (50 mM Tris/Cl > PH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 1 mM MgC12)。製備 Trichostatin A(TSA,正控制組）及受測化合物於試驗緩衝液（5X最終濃度）之稀釋物。將FIu〇r \ de LysTM基稀釋於試驗緩衝液成1〇〇 uM(5〇倍=&最終）。將FluordeLysTM顯影劑濃縮物（例5〇 # ! +95〇 # 1 試驗緩衝液）於冷試驗緩衝液稀釋2〇倍。第二，將〇 2 Tnchostatin A 100-倍稀釋於1χ顯影劑（例1〇 #丨於 1…最終Trichostatin A濃度於1χ顯影劑=2 添加HDAC/受質反應後之最終壤度=i⑽。添加試驗緩衝

液、經稀釋trichostatin A或受測抑制劑，至微滴定盤之適當的井。添加經稀釋之HeLa萃取物或其他腿c樣本’至所有井，除了負控制組。使經稀釋之Fi_deLysTM 1150-9989-PF 106 200922590 受質及樣本在微滴定盤中平衡至試驗溫度（例如25或 °C)°藉由添加經稀釋受質（25 //1)至各井並充份混合，以起始化HDAC反應。使HDAC反應進行i小時，接著藉由，添加Fluor de LysTM顯影劑（50 // 1)使反應停止。將平盤在室溫（25°C)溫育10-15分鐘。在能於波長35〇_38〇nm 之範圍激發的微滴定盤讀取螢光儀，讀取樣本，並债測在 440-460 nm發射之光。 (c)二_體外（/π _L?· 試驗，決定受測化合物抑制〜Μί?τ 酵素活性之能力針對c-Met試驗，將ρ33 ΑΤΡ追縱劑與經純化的重組 c-Met激酶一起溫育以監控酵素活性。c-Met accession number: GenBank ΝΡ_000236· 2)定性如下：重組人類催化結構域（胺基acids 956-1390)，具組胺酸加標籤，表現於昆蟲細胞。以SDS-PAGE及考馬斯藍染色純度$ go% MW = 53. 7kDa。比活性為每分鐘每mg總蛋白質於3〇°C轉移至髓鞘〆驗性蛋白質（MBP)之填酸根3 73 nmo 1 e。於最終蛋白質濃度2 #g/mL 決定活性。酵素於 0_41 mg/ml 於 20 mM Tris (pH 7· 5)、100 mM NaCl、0. 5 mM EDTA，0_ 05% Triton X-100、 2mMDTT、50%甘油。於此試驗’反應於存在i〇nMc-Met激酶及5uM髓鞘鹼性蛋白質實施。反應於30。(：實施120分鐘，最終試驗條件含 20 HEPES、 pH 7. 5、1 0 mM MgC 12、1 mM EGTA、0. 02% Bri j 35、〇. 02 mg/ml BSA、0. 1 mM Na3VCh、 2 mM DTT及1μΜ ATP。將等體積的25% TCA加入並停止此反應，將經標記之蛋白質沉澱。沉澱之蛋白質捕捉到玻 1150-9989-PF 107 200922590 璃纖維B濾板’並洗去多餘未標記之p33 Ατρ。將該板在添加30 uL/井Packard Microscint 20前先風乾。將包入之放射性同位素量以perkin £imer TopCount盤讀取儀測定。將不同濃度的化合物加至反應中以評量化合物抑制 c-Met激酶的活性。資料使用prism軟體以Ss(sigm〇idal) 劑量-回應曲線適合度演算法，計算IC5〇。 ⑷二試給，決定香測化合物枷制Hf.R9 酵素活性之能力將10 nM HER2及〇·ΐ mg/mi p〇iyEY放於反應緩衝液中，並加入2 mM MnCl2、1 μΜ ATP，最後加入1% DMS0。將反應物混合物於室溫溫育2小時。ATP轉換率為220/〇。 HER2 (Accession number: GenBank X03363)定性如下： ’末端GST-加標籤’重組、人類fjER2胺基酸679-1 255, 以桿狀病毒於S/9昆蟲細胞中表現。SDS PAGE及考馬斯藍染色之純度>90% °MW = 91.6kDa。比活性40 U/mg，其中一單位活性，定義為每分鐘於3(rc lnm〇l磷酸根包入3〇 ug/ml Poly (Glu:Tyr)4:l 基質，最終 ATP濃度 1〇〇μΜ。酵素於25 mM Tris-HCl、pH 8.0、100 mM NaCl、0.05%

Tween-20、 50%甘油、1 〇 mM還原之谷胱甘肽，及3 mM DTT。參考文獻：Meyer，M. etal.，EMBO J· 18，363-374 (1999); Rahimi, N. etal., J. Biol Chem 275, 16986-16992 (2000)

(e) 一體吐丄以卜〇)試驗，決宗香淛化合物枷刹F.CFR 1150-9989-PF 108 200922590 激酶之能力丈測化合物抑制受體激酶（EGFR)活性之能力，使用 HTScan™ EGF受體激酶試驗套組（CeU Signaling • Technologies，Danvers，ΜΑ)評估。fiGFR 酪胺酸激酶以 GST-激酶融合蛋白質之形式取得，係使用一桿狀病毒表現系統，從一構建物其表現具有一胺基末端GST標籤之人類 EGFR(His672-Alal21〇)(GenBank Access ion number.

,NM-005228)。該蛋白質利用谷胱甘肽-瓊脂以單步驟親和層析精製。抗磷酸化酪胺酸單株抗體，p_Tyr_1〇〇，被用於偵測生物素化受質肽“⑶“、生物素_PTP1B(Tyr66)之磷酸化。酵素活性係於6〇 mM HEPES、5 mM MgCh 、5 mM

MnCl2 、200 μΜ ATP、1.25 mM DTT、3 μΜ Na3V〇4、1. 5 mM 狀及5 0 ng EGF受體激酶中測定。已結合抗體，使用DELF j a 系統（PerkinElmer, Wellesley， ΜΑ)偵測，該系統由 DELFIA®銪標記抗小鼠 IgG(PerkinElmer， #AD〇124)、 delFIA®增強溶液（perkinElmer，#1244-105)，及 DELFIA® 鏈黴親和素（Streptavidin)包覆之96井盤（PerkinElmer, AAAND-0005)構成。螢光係於WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定’並以相對螢光單元（RFU)報告。資料使用GraphPad

Prism(v4. Oa)繪製成圖’並且使用s型（sigmoidal)劑量- 回應曲線適合度演算法，計算IC50。將受測化合物溶解於二曱基亞砜（DMS〇)，以得到2〇 mM的工作原濃度。各試驗設定如下：添加丨〇〇 # 1的丄〇 mM ATP到1. 25 ml的6 mM受質肽。將該混合物以去離子 1150-9989-PF 109 200922590 水稀釋’以得到2X ATP/受質混合物（[ATP]=40〇 mM [成質]=3 ιηΜ)。立即將酵素從_ 80。〇轉送到冰中。使酵素、冰上解，東。於4它輕微地微量離心，使液體沉〜 4。立即放回冰中。添加10 A 1的DTT(125 _)至2 5 ml的4X HTScanTM酪胺酸激酶緩衝液（240 mM HEPES pH 7·5，20 mM MgCl2，20 mM MnCl，12 mM NaV〇3)，从配成 DTT/激酶緩衝液。將1· 25 ml的DTT/激酶緩衝液，移到酵素管，以配成4X反應混合物（[酵素]=4叫/ # l於4χ反應混合物）。將12. 5 # 1的4X反應混合物與12. 5以^ 井的關注的預稀釋化合物（通常約1〇 "M)於室溫溫育$ 分鐘。添加25 # 1的2X ATP/受質混合物至25 #1/井的預μ月反應混合物/化合物。將反應平盤在室温溫育3 〇八鐘。添加50 //1/井的停止緩衝液（5〇 _ EDTA、ΡΗ 8)，

以停止該反應。將各反應25 #丨及75〆丨去離子水/井，移到96井鏈黴親合物-包覆平盤，並於室溫溫育6〇分鐘。以 200 //1/井？65/1'(?68，〇.〇5%了¥6611-20)清洗3次。將初級抗體、磷酸化酪胺酸mAb(p_Tyr_1〇〇)，丨：丨⑽〇於 PBS/T中，以1%牛血清白蛋白（BSA)稀釋。添加1〇〇 “ y 井的初級抗體。於室溫溫育6〇分鐘。以200 #丨/井pBS/T 清洗3次。將銪標記之抗小鼠IgG 1:5〇〇於pBs/T，以 1%BSA稀釋。添加100 "丨/井經稀釋的抗體。於室溫溫育30分鐘。以200 // 1/井PBS/T清洗5次。添加1〇〇 # " 井DELFIA®增強溶液。於室溫溫育5分鐘。以適當的時間-解析（Time-Resolved)平盤讀取儀，偵測發射的6i5nm 1150-9989-PF 110 200922590 螢光。 ⑴二-體外（fro 龄，激酶之能力受測化合物抑制C-Klt赂胺酸活性之能力，使用 HTScan™ 受體激· 二士 & 六又髖激酶斌驗套組（CeU Signaling

Technologies, Danvers MA、緣斗 r..,. S，ΜΑ)汗估。c_Klt酪胺酸激酶以 GST主-激酶融合蛋白質之部分純化形式取得，係使用一桿狀病毋表現系統，從一構建物其表現具有一胺基末端標籤之人類c-Kit (Thr544-Va1 976)。該蛋白質利用谷胱甘肽— 瓊脂以單步驟親和層析精製。抗磷酸化酪胺酸單株抗體， P-Tyr-100，被用於偵測生物素化受質肽K])R (Tyr996)之

磷酸化。酵素活性係於60 mM HEPES、5 mM MgCh、5 mM

MnCl2 、200 μΜ ATP、1. 25 mM DTT、3 μΜ Na3V〇4、1. 5 mM 肽及50 ng c-Kit中測定。已結合抗體，使用DELFIA系統 (PerkinElmer，Wellesley，ΜΑ)偵測，該系統由DELFIA® 銪標記抗小鼠 IgG(PerkinElmer，#AD0124)、DELFIA® 增強溶液（PerkinElmer, #1244-105)，及 DELFIA® 鏈黴親和素 (Streptavidin)包覆之 96 井盤（PerkinElmer，AAAND-0005) 構成。螢光係於WALLAC V i ctor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單元（RFU)報告。資料使用GraphPad Prism(v4.0a) 繪製成圖，並且使用S型（sigmoidal)劑量-回應曲線適合度演算法，計算IC50。

將受測化合物溶解於二甲基亞砜（DMS0)，以得到20 mM 的工作原濃度。各試驗設定如下：添加 1 〇〇 μ 1的10 mM 1150-9989-PF 111 200922590 ATP到1.25 ml的6 mM受質肽。將該混合物以去離子水稀釋，以得到2X ATP/受質混合物（[atp]=4〇〇 _，[受質]1 碰）。立即將酵素從-8(rc轉送到冰中。使酵素於冰上解康。於4°C輕微地微量離心，使液體沉在小試管底部。立即放回冰中。添加10以！的DTT(1· 25㈣）至2. 5…的U 08〇31^»1酪胺酸激酶緩衝液（24〇11^115：1)^抑7.5，2〇_ MgCl2, 20 mM MnC1，12 mM NaV〇〇，以配成 m/激酶緩 ^ 液。將1. 25 ml的DTT/激酶緩衝液，移到酵素管，以配成4χ 反應混合物（[酵素]=4 ng/# L於4Χ反應混合物）。將12· 5 #1的4Χ反應混合物與12.5以丨/丼的關注的預稀釋化合物（通常約10 # Μ)於室溫溫育5分鐘。添加25 " 1的2χ Ατρ/ 文質混合物至25 // 1 /井的預溫育反應混合物/化合物。將反應平盤在室溫溫育30分鐘。添加50 "丨/井的停止緩衝液 (50 mM EDTA、PH 8)，以停止該反應。將各反應25 # i及 75 /zl去離子水/井，移到96井鏈黴親合物_包覆平盤並於室溫溫育60分鐘。以2〇〇 #；[/井PBS/T(PBS，〇〇5%

Tween-20)清洗3次。將初級抗體、磷酸化酪胺酸 mAb(P-Tyr-lOO)，1:1 000 於 PBS/Tf，以 1%牛血清白蛋白 (BSA)稀釋。添加1〇〇 "1/井的初級抗體。於室溫溫育6〇分鐘。以200 # 1/井PBS/T清洗3次。將銪標記之抗小鼠igG 1:500於PBS/T，以i%BSA稀釋。添加1〇〇 "1/井經稀釋的抗體。於室溫溫育30分鐘。以2〇〇 #丨/井pBS/T清洗5 次。添加100以丨/井DELFIA®增強溶液。於室溫溫育5分鐘。以適當的時間-解析（Time_Res〇lved)平盤讀取儀，偵 1150-9989-PF 112 200922590 測發射的61 5 nm螢光。以下表B列舉本發明代表化合物及其於hdaC、 VEGFR2、EGFR、HER2/ErbB、c-Kit、c-Met 及 PDGFR 分析之活性。於此等試驗，使用以下的分級，ICs。：1之1〇 #M,

^ Μ > 11 1 // Μ。表Β > 1 β Μ, 1 u M > III > 0. 1 β Μ, 且IV 化合物编號 HDAC EGFR HER2/ VEGFR2 c-Kit PDGFRb c-Met ErbB 2 IV IV IV II 6 IV II 9 III 10 III III III IV II 11 III II II IV IV Inactiv e II 12 III III 13 IV III IV IV III II 14 IV IV III IV III I II 16 III II IV IV III 17 IV II III IV IV 18 III III IV IV 19 III _ IV IV IV 20 IV II IV ~^IV~~ ~ϊϊΤ~ I II 此處參照之專利及科學性文獻建立對於熟悉此項技術之人士可得之㈣。所冑美國專利及公開或未公開的美國專利中請案，引人於此作為參考。所有此處引用的公開的外國專利及專射請案，係作為參考。所有此處引用< 其他公開的參考文獻、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。 ’ ' … 雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明， 1150-9989-PF 113 200922590 但應瞭解，對於熟悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進行各種改變。【圖式簡單說明】 M. 【主要元件符號說明】無

1150-9989-PF 114

Claims

200922590 十、申請專利範圍： —種化合物，以式I表示： C--B

Μ ▼ 'NT ㈣或ί幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像Γ構物、外消旋體、樂學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中， Ζ】、Ζ2及Ζ3獨立地擇自於以下所構成之群組：d、 NRs ' N ' 〇 ^ ς -η- j, η 一 ’ ’、中R8為氣、醯基、脂肪族或經取代之 &肪族；κ21獨立地擇自於以下所構成之群組：氫、經基、紅取代之㈣、胺基、經取代之胺基、_素、經取代之或未”二取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷基胺基 '經弋之或未經取代之二院基胺基、經取代之或未經取代之石爪醇基' CF3、CN、N〇2、N3、經取代之羰基、4醯基、醯基、脂肪族及經取代之脂肪族； Xl~X3獨立地為N或CR21; 為NR8 ' 〇、s、SO、S〇2、脂肪族及經取代之脂肪族； M獨立地擇自於氫、羥基、胺基、鹵素、CF3、CN、N3、 Ν〇2 ίρ、酿基、醢基、經取代之或未經取代之炫*基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、芳基烧基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、 1150-9989-PF 115 200922590 雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基⑨基、烯基雜芳基烯基、縣雜芳基块基、块基雜芳基院基、块基雜芳基稀基、块基雜芳基块基、院基雜環烧基、㈣雜_基、烧基雜㈣基、縣雜環烧基、烯基雜環稀基、稀基雜環块基、炔基雜環烧基、块基雜環婦基、或块基雜環块基，其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：0、s、以^ ςη ΑΤ, b s(0)、S02、N(R〇、c(〇)、經代之或未經取代之关A ^ 土、、涇取代之或未經取代經取代之或未經取代之雜供甘+ 雅方基取代之雜％;其中Rs為氫、或經取代之脂肪族； I爿曰肪族 B為連結基團； C擇自於： (a) Re R7 . ^ 11τ ,, ，/、中Wi為〇或s;y,為不存在 A為N或CH;…獨立地為氯、二或％代之脂肪族，其"，曰肪知或經取、a日肪孩、經取仲醯基；惟若1?7及Rg均存戈之月曰肪族或 1存在，則}?7或R9其中且若Y為不存在，匕必之义為OR，兩UK ，及Rs為氮、酿其或經取代之脂肪族；飞醯基、脂肪族 1150-9989-PF 116 1 200922590

(b) ;其中W!為〇或S; J為0、NH或NCHs;且 R1。為氫或低級烧基；

(C) 〇 ;其中W!為〇或S; 丫2及三2獨立地為N、C 或CH;且

⑷ ： ;其中Z1、Y1&WI同前面定義；Rn且 R1S獨立地擇自於：氫或脂肪族；Ri、Rz及L獨立地擇自於· 氫、羥基、胺基、函素、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二烷某胺基、經取代之或未經取代之烷硫基、經取代之或未經取代之烷基磺醯基、CFa、CN、NO” I、磺醯基 '醯基、脂肪族經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳其經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環。 _2·如申請專利範圍帛！項之化合物，其中，以式⑴）

xf^

1150-9989-PF 117 200922590 藥予上可接文之鹽、前驅藥及其溶劑合物其中，Βι為不存在、CA烧基、c2-cn C2_Ce块基、環院基、” 或芳基』為不存在、01、卯、302、仙)或。0 ' 不存在、0、8、如、灿^)、.（:广(:道基、（^6稀基、C2-C6炔基、環烷基、雜声 ^ ^ L 衣凡悉雜裱、芳基或雜芳基；Βί為不在在、0、s、so、s〇2、n(r8)、co、Γ Γ ρ r C〗-C6烧基、C2-C6烯基、 Cs-Co块基、環院基、雜環、作衣方基或雜芳基；B5為不存 Li—Cs院基、C2-Ce稀基、吐苴 β u Ce炔基、環烷基、雜環、芳Α 或雜芳基；Μ、γ、R，、Ζι_7 γ ν 方暴奎Ζ3、Χΐ-χ3且h之定義與申试專利範圍第1項相同。 τ叫 3.如申請專利範圍第1 表示：項之化合物，其中，以式（111: ο / B5 b4—B3-B2_ -N

Ο—Ν' R_ 、r8 或其幾何異構物、鏡像異構物（111) 藥學上可接受…前堪藥及其溶：合異：物二卜消旋雜、存在、W…基、^:其中，B|為不或芳基；B2為不存在、〇、S、s 广、％烷基、雜環不存在、。、S、s。、S〇2、N⑹、c。、^ N(R〇或⑶；匕為基、c2-C6块基、環院基 7燒基、c2-c6烯方基或 1150-9989-PF 118 200922590 在、0、s、so、S〇2、軌）、c〇、Ci_ C2-C6炔基、環淀其、跑元土签 Cl-CM 雜環、芳基或雜芳基^為不存在、 C6烷基、C2_Ce烯基、 1 +存在、戍雜方基1為不存在、Ci_c6貌基、方基烷基胺、C0、芳基、雜 S〇2 ' NH、烯其r 基’ M2為不存在、C】-C6貌基、C2_c 埽基或 C2~c6 炔基；m3 + ^ p L ςη λτυ · 馮不存在、C>-Ce烷基、〇、s SO2、NH、燒某脸笔並匕〇、凡基胺’方基、雜芳基；M4為不存在基、稀基或C2{块基；燒啊，8、C1_C道基 SH ^ # 丞02 C6烯基、h-c6炔基、芳其雜方基或雜環；Y、R’、Ζι_Ζ3、Χι—χ 方基、申請專利範圍第i項。 R8之疋義同前面 4. 如申請專利範圍第】項之化合物，盆中 5. 如申請專利範圍帛i項之化合物，其中，广：。表A之化合物或其幾何異構物、鏡像異下 ::外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶::物構化合物# 結構 1 5 ηνΌΟ :功 2 „ Ηχο 3 __ 5 ΗνΌΟ XX:功 1150-9989-PF 119 200922590 4 HNXr> 5 hnXX> O 6 ΌΟ HN, 队人〜oC〇6 H 7 hnXX> H 、〜。χΑ 〇 8 jOO 9 10 “v^Coy O 11 0 12 13 η〇Λ^0〇y 14 o r9^ 15 ° °Yt^n f 16 H 〇YY^N F 1150-9989-PF 120 200922590 17 18 -------- 0 19 „νΧΧ>-ΤΥ4厂 20 。心功F ---— 7· 一種醫藥組合物，包含申請專利範圍第1項之化合物作為有效成分，以及一藥學上可接受之擔體。 8. —種治療細胞增生性病症的方法，該細胞增生性病症係擇自於以下所構成之族群：乳頭狀瘤、神經膠母細胞瘤（blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、曱狀腺癌、胰臟癌、腎癌、胃癌、肝細胞癌、神經母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、外陰癌、霍奇金病（H〇dgkin，s disease)及伯基特氏病（Burkitt，s disease)。 9. 一種治療HDAC媒介之疾病之方法，包含對於—需要之個體投予申請專利範圍第7項之醫藥組合物。 1 〇. —種治療關於VEGFR及HDAC之細胞增生性疾病之方法，包含對於一需要之個體投予申請專利範圍第？項之醫藥組合物。 1150-9989-PF 121 200922590 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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