TW200922553A - Five-membered heterocyclic compound - Google Patents

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TW200922553A
TW200922553A TW097130989A TW97130989A TW200922553A TW 200922553 A TW200922553 A TW 200922553A TW 097130989 A TW097130989 A TW 097130989A TW 97130989 A TW97130989 A TW 97130989A TW 200922553 A TW200922553 A TW 200922553A
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nmr
hexane
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TW097130989A
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Hideaki Muratake
Masayuki Noguchi
Koichi Shudo
Original Assignee
Res Found Itsuu Lab
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Description

200922553 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具有類視色素作用之五節雜環化合 物。 【先前技術】 視網酸（維生素A酸）係爲維生素A之活性代謝產 物，具有使產生途上之未熟細胞分化成具作爲特有功能的 成熟細胞之作用、促進細胞之增殖作用或維持生命作用等 極爲重要的生理作用。視網酸及具有如視網酸之生物活性 的化合物，總稱爲「類視色素」。 生物體內被稱爲類視色素之全部·轉換（all-trans ) · 視網酸，爲控制動物細胞之增殖、分化或細胞死亡等之作 用係爲已知。直至目前經合成的各種維生素A衍生物，例 如日本特開昭61-22047號公報或特開昭61-76440號公報 中記載的苯甲酸衍生物、及 Journal of Medicinal Chemistry, 3 1 ( 1 1 ),2 1 82, 1 9 8 8中記載的化合物等，皆 具有相同的生理作用係爲已知。另外，Adv. Drug Res.， 24，81，1993 或 J. Med. Chem·，4 8, 5 875, 2005 中各例示的 合成類視色素。例如示唆4 - [ ( 5,6,7,8 -四氫-5,5,8，8 -四甲 基-2-亞萘基）胺基甲醯]苯甲酸（Am80 )，可發揮類似（ 惟仍不相同）視網酸之生理活性（Cell Structure Funct.,16, 113，19 9 1 ； Biochem. Biophys. Res. Com., 166, 1 3 00, 1 9 90 )。此外，揭示含雜環之羧酸衍生物（特開平 200922553 9 - 7 1 5 6 6號公報）等各種化合物，具有如視網酸之活性。 有關類視色素，作爲治療或防止皮膚疾病、自身免疫 系統疾病、脂質或糖質之代謝性疾病、腦神經疾病、惡性 腫瘤之醫藥時，有多種不同的前臨床或臨床的硏究。例如 ，被發現作爲治療或預防上皮組織之角化症、風濕症、遲 緩型過敏症、多發性硬化症、自身免疫系統疾病、骨疾病 、白血症或某種癌症或腦神經疾病、脊髓損傷、控制動脈 硬化、血管狹窄或再狹窄、血管新生等之循環器官疾病、 糖尿病或脂質代謝異常極爲有用。該類視色素，具有多種 生物活性、藥理活性或治療對象疾病之特徵。然而，就作 用或作用部位之選擇性、吸收排泄等之體內動態、副作用 而言，該多樣性並不可說可被實用化作爲令人滿足的醫藥 〇 因此’要求局部作用之類視色素或具有適合治療對象 之代謝、吸收、排泄、及分布的類視色素。例如、對內臟 疾病患者而W，對皮膚作用少的類視色素較佳，企求對皮 膚而言具有作爲外用劑之適合性質的類視色素。而且，對 慢性疾病患者而言’以作用持續性之類視色素化合物較佳 ;對各種癌症而言’對癌細胞等分裂細胞而言以與非分裂 細胞不同的最適濃度予以作用的類視色素較佳；對腦神經 疾病患者而言’企求血腦障壁之通過性高，且對腦神經之 分布優異的類視色素。其次，以副作用更少的類視色素作 爲醫藥用爲宜。 而且’就化合物觀點而言，報告以 Med. Chem.
200922553
Re s ·，8，2 9 1，1 9 9 8所記載的第3 -丁基取代呋喃羧酸衍 第3 - 丁基取代噻吩羧酸衍生物作爲具有類似本發明 之構造的化合物（第294頁之化合物16a及化合物 ’此等之化合物對人體急性前骨髓球性白血病細胞 6 〇而言僅具有微弱的分化衍生作用，作爲類視色素 極弱。 非專利文獻 1 : Med. Chem. Res., 8，291, 1998 【發明內容】 本發明之課題，係提供一種具有類視色素作用 爲醫藥之有效成分極爲有用的新穎化合物。 本發明人等爲解決上述課題，再三深入硏究的; 發現以下述一般式所示之化合物具有企求的類視色. 。本發明係以上述見解爲基準所完成者。 換言之’藉由本發明提供一種以下述一般式（ 示之化合物、其鹽或其酯。 [化1] (I) [式中’ R1及R2係各獨立的表示C3.1G烷基（ 亦可具有取代基），X係表不-S-、-〇_或_；^14-，Y裔 C或N; R3係表示氫原子或烷基（該烷基亦百 取代基）：Z係表示-CO-N ( R5 ) - ( r5係表示氫眉 Ci-6 院基）或 _c(r6) =C(R7) -C〇-NH-(R6 及 R7 L物及 :合物 1 6d ) ：HL- :作用 且作 ^果， t作用 1 )所 院基 表示 具有 子或 係各 200922553 獨立地表示氫原子或（^_6烷基）；Ar係表示芳二基或雜 芳二基（該芳二基或雜芳二基亦可具有取代基）；R4係表 示-COOH、-och2-cooh、-ch2-cooh、或-ch2-ch2- COOH]。 藉由上述發明之較佳形態，係提供一種R1及R2爲異 丙基’ X爲-S-、-0-或-NH-，Y爲C，R3爲氫原子或Cmo 烷基 ’ z 爲-CO-NH-、-CH = CH-CO-NH-、或-C ( CH3) = CH-CO-NH- ’ Ar 係表示亞苯基、姐 Π定二基（pyridinediyl )、或噻吩二基（此等之基亦可被1個或2個相同或不同 的鹵素原子、羥基、烷氧基、或烷基取代），R4爲-COOH ' -OCH2-COOH、-CH2-COOH、或-CH2-CH2-COOH 之上述一 般式（1)所不之化合物、其鹽、或其醋。 就另一觀點而言，藉由本發明可提供含有上述一般式 (I )所示之化合物、生理學上所容許的其鹽、或其酯之 醫藥。該醫藥可使用作爲類視色素作用劑。 另外，藉由本發明，可提供一種爲製造上述醫藥時使 用上述一般式（I)所示的化合物、生理學上所容許的其 鹽、或其酯，及藉由投予類視色素可預防及/或治療疾病 之預防及/或治療方法中，含有對含人類之哺乳類動物投 予有效量的上述一般式（I )所示之化合物、生理學上所 容許的其鹽、或其酯之方法。 〔爲實施發明之最佳形態〕 -8- 200922553 於本說明書中’烷基可以爲直鏈狀、支鏈狀、環狀、 或此等組合所形成的烷基。有關具有烷基部分之其他的取 代基（烷氧基等）的烷基部分亦相同。 烷基具有取代基時’取代基之種類、取代位置、及取 代基之個數，沒有特別的限制。取代基例如鹵素原子（氟 原子、氯原子、溴原子、或碘原子）、羥基、烷氧基、胺 基、羰基等，惟不受此等所限制。 R1及R2表示C3-1()烷基時，以直鏈狀或支鏈狀烷基較 佳，R1及R2同時爲支鏈狀C3-6烷基時更佳，R1及R2同 時爲異丙基時最佳。 X表示- S-' -0-或-NH-，且 Y表示C或N，以X表 不- S-、-0-或-NH-時、Y爲C較佳。X以-0-較佳。 R3表示氫原子或烷基，以氫原子或Cb6烷基較 佳，以氫原子或支鏈狀Ci-6烷基更佳，以氫原子最佳。X 爲-Ο-、Y爲C時較佳，此時，R3以氫原子最佳。 Z 以- CO-NH-或-C ( R6) =CH-CO-NH- ( R6 表示氫原子 或烷基）較佳，以-CO-NH·更佳。
Ar表示構成芳二基之芳環時，可以爲單環性芳環或 縮合芳環，可使用6〜14節之芳環。更具體而W ’例如苯 環或萘環等，芳環以苯環較佳。芳二基之鍵結位置，沒有 特別的限制，可鍵結於任意可鍵結的位置上。例如’爲亞 苯基時，可以爲1,2-亞苯基、1,3 -亞苯基、或1，4 -亞苯基 中任何'一個。
Ar表示構成雜芳二基之雜芳環中所含的雜原子之種 -9- 200922553 類及個數’沒有特別的限制，以含有1個或2個以上選自 氮原子、氧原子、及硫原子所成群的雜原子作爲環構成原 子之雜芳環較佳。含有2個以上之雜原子時，此等可爲相 同’亦可爲不同。雜芳環可以爲單環性雜芳環或縮合雜芳 環中任何一種。更具體而言，例如吡Π定環、哺陡環、批曉 環、噠嗪環、三嚷環、唾啉環、異喹琳環、嗤Π坐啉環、駄 嗪環、喹喔啉環、萘啶環、噌啉環、噻吩環、肤喃環、P比 略環、咪哩環、啦哇環、二哩環、四Π坐環、嚼哩環、唾哩 環、苯并噻哩環、苯并呋喃環、卩引哄環、咪哩環、苯并咪 唑環、苯并三Π坐環、苯并頓哩環、普林環等，惟不受此等 所限制。於此等之中，以吡啶環較佳。雜芳二基之鍵結位 置，沒有特定的限制，可在任何可鍵結的位置上鍵結。例 如，爲吡啶二基時，可以爲2，3 -吡啶二基、2,4 -啦陡二基 、2，5 -吡啶二基、2,6 -吡啶二基中任何一種。
Ar表示芳二基或雜芳二基時，亦可具有取代基。取 代基例如烷基、鹵素原子（氟原子或氯原子等）、經基、 烷氧基等，惟不受此等所限制。例如，單氟亞苯基、二氟 亞苯基、單氯亞苯基、甲氧基亞苯基、羥基亞苯基、單氟 吡啶二基、單氯吡啶二基等，惟不受此等所限制。 R4 係表示- COOH、-0CH2-C00H、-CH2-C00H、或 -CH2-CH2-COOH，以-COOH 較佳。 以一般式（I )所示之本發明化合物，以酸加成鹽或 鹼加成鹽等的形態存在時，亦包含於本發明範圍之任何鹽 。酸加成鹽例如可使用鹽酸鹽或溴化氫酸鹽等之無機酸鹽 -10- 200922553 、或對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、草酸鹽、或酒石酸鹽等 之有機酸鹽。驗加成鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、或鈣鹽等 之金屬鹽、銨鹽、或三乙胺鹽或乙醇胺鹽等之有機胺鹽等 。而且，可以甘胺酸鹽等之胺基酸鹽存在。 以一般式（I )所示本發明化合物之酯，以生理學上 所容許的酯較佳。適合的酯殘基之具體例，如甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第3-丁基、苯甲基、乙 醯氧基甲基、1·(乙醯氧基）乙基、丙醯氧基甲基、卜（ 丙醯氧基）乙基、丁醯氧基甲基、1-( 丁醯氧基）乙基、 異丁酿氧基甲基、1-(異丁釀氧基）乙基、戊酶氧基甲基 、1-(戊醯氧基）乙基 '異戊醯氧基甲基、卜（異戊醯氧 基）乙基、三甲基乙醯氧基甲基、1-(三甲基乙醯氧基） 乙基、甲氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基）乙基、乙 氧基羰氧基甲基'卜（乙氧基羯氧基）乙基、丙氧基碳氧 基甲基、1-(丙氧基羰氧基）乙基、異丙氧基鑛氧基甲基 、1-(異丙氧基羰氧基）乙基、丁氧基羰氧基甲基 ' 丨-( 丁氧基羰氧基）乙基、異丁氧基羰氧基甲基、1_(異丁氧 基羰氧基）乙基、第3-丁氧基簾氧基甲基、卜（第3-丁氧 基羰氧基）乙基、環戊烷羰氧基甲基、1_(環戊院幾氧基 )乙基、環己烷羰氧基甲基、1_(環己烷羰氧基）乙基、 環戊氧基羰氧基甲基、^ (環戊氧基羰氧基）乙基、環己 氧基羰氧基甲基、卜（環己氧基幾氧基）乙基、苯甲釀氧 基甲基、1-(苯甲醯氧基）乙基、苯氧基羰氧基甲基、1_ (苯氧基羰氧基）乙基、（5-甲基·2·羰基·1，3-二氧雜環戊 -11 - 200922553 烯-4-基）甲基、或2 -三甲基甲矽烷基乙基等，惟不受此 等所限制。 本發明之化合物’視取代基之種類而定、具有1個或 2個以上之不對稱碳時’以此等之不對稱碳爲基準之任意 的光學異構物、光學異構物之任意混合物、半異構物、以 2個以上不對稱碳爲準之非鏡像異構物、非鏡像異構物之 任意混合物等，皆包含於本發明之範圍。另外，游離化合 物或鹽形態的化合物之任意水合物或溶劑合物，皆包含於 本發明之範圍。 本說明書之實施例中，具體地說明上述一般式（I ) 所包含的上述較佳的化合物之製造方法。因此，藉由適當 選擇於此等之製造方法中所使用的出發原料、反應試藥、 及反應條件等，且視其所需於此等之製造方法中加入適當 的修飾或改變，皆可製造本發明範圍所包含的化合物。因 此，本發明之化合物的製造方法，不受實施例中具體說明 者所限制。 以一般式（I )所示之化合物或其鹽，具有如類視色 素之生理活性（典型者爲細胞分化作用、細胞增殖促進作 用、及生命維持作用等）。因此，含有以一般式（I)所 示之化合物或生理學上所容許的其鹽作爲有效成分之醫藥 ，作爲類視色素作用劑極爲有用。含有上述有效成分之本 發明的醫藥，例如具有細胞分化作用、細胞增殖促進作用 、及生命維持作用等，可爲預防及/或治療維生素A缺乏 症、上皮組織之角化症、乾癖、過敏性疾病、紅斑性狼蒼 -12- 200922553 之免疫性疾病、骨疾、糖尿病、白血病、或癌症時使用。 而且，含有以一般式（I)所示之化合物的醋作爲有效成 分的醫藥，可使用含有作爲以一般式（1)所示化合物的 前驅藥（prodrug)之醫藥。 本發明之醫藥，含有1種或2種以上之以上述一般式 (I )所示化合物、生理學上所容許的其鹽、或其酯作爲 有效成分。本發明之醫藥亦可以上述物質本身投予’惟以 藉由該業者習知的方法可製造的經口或非經口用醫藥組成 物投予較佳。適合經口投予的醫藥用組成物’例如錠劑、 膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、及糖漿劑，適合 非經口投予的醫藥組成物，例如注射劑、點滴劑、塞劑、 吸入劑、點眼劑、點鼻劑、軟膏劑、乳霜劑、貼附劑、經 皮吸收劑、或經黏膜吸收劑等。 製造上述醫藥組成物時所使用的製劑用添加物，例如 賦形劑、崩壞劑或崩壞補助劑' 結合劑、潤滑劑、被覆劑 、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑或溶解補助劑、等張化劑 、p Η値調節劑、安定化劑、噴射劑、及黏著劑等，惟此 等視醫藥組成物之形態而定，該業者可適當選擇，亦可組 合2種以上使用。於上述醫藥組成物中，亦可配合1種或 2種以上其他的類視色素等之有效成分。 【實施方式】 於下述中，可藉由實施例更具體地說明本發明，惟本 發明不受下述實施例之範圍所限制。下述實施例中，Me -13- 200922553 表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙醯基，AcOEt表示醋 酸乙酯。 〔實施例〕 實施例1 : 4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸 [化2]
在呋喃-2-羧酸甲酯（21.4g，0.17mol)與無水氯化鋁 (40.0g, 0 · 3 0 0 m ο 1 )之二硫化碳（4 0 0 m 1 )懸浮液中，於 室溫下慢慢地添加2-氯化丙烷（5.0ml，54.7m mol )，進行 激烈地攪拌1 5分鐘。以2小時以上再滴入2-氯化丙烷（ 34.0ml, 0.3 72mol)，然後，在室溫下進行攪拌3日。使 反應混合物置於冰水中，通過沸石，過濾不溶物。使濾液 以氯仿萃取後，使有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨。以常法 處理後，使殘渣蒸餾，製得淡黃色油狀物之4,5-二異丙基 呋喃-2 -羧酸甲酯（1 7 . 1 2 g，4 8 % )。
Bp： 80-91 °C/〇.8mmHg ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.16( 6H,d,J=7Hz ) ， 1.28 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.83 ( 1 Η , s e p , J = 7 Η z ) ,3.07 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.85 (3H,s) ,7.07 (lH,s) 在上述化合物（6.43g, 30.6 mmol)之甲醇-1,2-二甲氧 基乙烷-水（3 : 2 : l，24ml )溶液中，添加氫氧化鋰一水合 物（1 .93g, 46.0mmol )，於室溫下進行攪拌5小時。冰冷 -14- 200922553 後，加入鹽酸水（2N, 23ml，46mmol )，以醋酸乙酯予以 萃取。以常法處理後，藉由己烷進行再結晶處理，製得無 色稜晶之表記化合物（5.45 g, 91%，44% overall )。
Mp ： 1 〇 5 - 1 0 6 °C 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,1.30 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.10 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.21 ( lH,s) ,10.31 ( lH,br s,COOH) 實施例2 : 4-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯 甲酸（1 ) [化3]
在4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸（5〇1^，0.25 5111111〇1)與 三聚氰氯（71mg, 〇.385mmol)之丙酮（3ml)溶液中，添 加三乙胺（142μ1, l.〇21mmol )，於室溫下進行攪拌 3.5 小時。添加4 -胺基苯甲酸甲酯（77mg, 0.510mmol)，再 進行攪拌1 4小時。餾去反應溶劑後，使殘渣溶解於吡啶 (lml)中，加入4 -二甲基胺基吡啶（lmg, 8.20μιηο1)， 在室溫下進行攪拌4小時。餾去吡啶後，使反應生成物溶 解於10%甲醇-氯仿中，添加二氧化矽凝膠（1 .0g )，予以 乾固。使殘渣以二氧化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯 (6: 1)]予以精製，製得無色稜形晶之4-[(4,5 -二異丙 基呋喃-2 -羰基）胺基]苯甲酸甲酯（7 5 m g，8 9 % )。 -15- 200922553
Mp ： 1 9 8 - 2 0 0 °C ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 29 ( M + ,2 1 ) ,3 1 4 ( 6 ) ,298 ( 2) , 1 79 (1 00 ) ,9 1 ( 9 ) ,77 ( 6 ) ,43 ( 1 2 ) ,4 1 ( 1 0 ) IR ( KBr) cm'1 ： 1 6 9 4,1 663,1 596 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.3 1 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.84 ( 1 H, s e p, J = 7 H z ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.91 ( 3H,s ) ,7.16 ( lH,s) ,7.74 ( 2 H , A 2 B 2, J = 8.5 H z ) ,8.04 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) ,ca.8.06 ( lH,br s,CONH) 使上述甲酯（60mg，0.182mm〇l)溶解於甲醇-1，2-二甲 氧基乙烷-水（3 : 2 : 1 ,3ml )中，添加氫氧化鋰一水合物 (1 2mg, 0.2 8 6mmol )，在攪拌下進行加熱回流1小時。 冰冷後，加入鹽酸水（1N, 286μ1, 286μηι〇1 )，以醋酸乙 酯予以萃取。使殘渣進行再結晶處理，製得無色稜晶之表 記化合物（1，5 5 m g , 9 6 % , 8 5 % ο ν e r a 11 )。
Mp : 120-121。。and 177.5-179.5 °C ( CH2C12) MS (m/z) ： 315 ( M + ,23 ) ,3 00 ( 6 ) ,270 ( 1 ) , 1 79 ( 100) ,108 (4) ,93 (5) ,9 1 ( 7 ) ,77 ( 6 ) ,6 5 ( 9 ) ,43 (11),41(9) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 689,1 646 'H-NMR ( CDCh ) δ ： 1.19 ( 6H,d,J-7Hz) , 1.32 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.18 ( lH,s) ,7.78 ( 2 H, A 2 B 2, J = 8 . 5 H z ) ,8.07 ( lH,br s,CONH) ,8. 12 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) -16 - 200922553 實施例3: 4-[ (4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）甲基胺基 ]苯甲酸（2 ) [化4]
COOH
□OH H Mel
"CL NaH 使上述所得4-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯 甲酸甲酯 （60mg, 0.182mmol ) 與碘化甲烷 （57μ1, 0.9 1 5 m m ο 1 )之無水四氫咲喃（4 m 1 )溶液冰冷，於其中添 力口 氯氧 ί匕 I 內 （60% mineral oil dispersion, 2 2 m g, 0.5 5 0mmol )，在氬氣氣體環境下進行攪拌1 5分鐘，再於 室溫下進行攪拌3 0分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，以氯 仿萃取。以常法處理後，以二氧化矽凝膠色層分析法[氯 仿-己烷（4 : 1 )]予以精製，製得無色玻璃狀物之4-[( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）甲基胺基]苯甲酸甲酯（60mg, 9 6%)。 MS ( m/z ) ： 3 43 ( M + , 1 4 ) ,3 28 ( 5 ) ,3 00 ( 8 ) ,2 73 (6) ,1 7 9 ( 1 00 ) ,108(9) ,91 (9) ,77 ( 1 2 ) ,43 ( 22 ) ,41 ( 14) IR ( neat ) cm-1: 1718,1636,1597 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.78 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.07 ( 6H，d,J = 7Hz ) ,2.68 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,2.78 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.43 ( 3H,s ) ,3.93 ( 3H,s ) ,6.80 ( lH,s ) ,7.23 ( 2H, A2B2,J = 8Hz ) ,8.04 ( 2 H, A 2 B 2, J = 8 H z ) -17- 200922553 藉由使上述甲酯（58mg,0.169mmol )以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色稜晶之 表記化合物（2,5 2 m g，9 3 %，8 9 % 〇 v e r a 11 )。
Mp ： 184-186。。( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 29 ( M + , 1 4 ) ,3 1 4 ( 5 ) ,2 8 6 ( 6 ) ,25 8 (4) ,1 79 ( 1 00 ) ,1 08 ( 8) ,93 ( 8) ,9 1 ( 9) ,77 ( 11) ,6 5 ( 1 4 ) ,43 ( 22 ) ,4 1 ( 1 5 ) IR ( KBr ) cm-1 : 1 70 8,1 5 79 !H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.79 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.08 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.68 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,2.79 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.46 ( 3H,s) ,6.85 ( lH,s) ,7.27 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 8 . 5 H z ) ,8.12 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) 實施例4: 4-[( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯 氧基醋酸（3 ) [化5]
(60mg, 0.3 06mmol)與4-胺基苯氧基醋酸甲酯進行縮合 ，以二氧化矽凝膠色層分析法（0.5 %甲醇-氯仿）予以精 製，製得無色針狀結晶之4-[(4,5-二異丙基呋喃-2-羰基 )胺基]苯氧基醋酸甲酯（94m g，86% )。
Mp ： 1 0 4 - 1 0 5 °C ( CH2Cl2-hexane) -18- 200922553 MS ( m/z ) : 3 5 9 ( M + ,3 4 ) ,3 44 ( 3 ) ,1 79 ( 1 00 ) ,1 0 8 ( 7 ) ,93 ( 8 ) ,9 1 ( 9 ) ,5 9 ( 8 ) ,45(16) ,43(14) ,41 ( 12) IR(KBr) cm·1 : 1 75 9,1 646,1 6 03 *H-NMR ( CDCls ) δ ： 1.17 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.30 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.83 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.10 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.82 ( 3H,s) ,4.64 ( 2H,s) ,2.04-2.11 ( lH,m) ,6.92 ( 2H, A2B2, J = 9Hz ) ,7.11 ( lH,s) ,7.56 ( 2 H , A 2 B 2 , J - 9 H z ) ,7.84 ( 1 H,br s,CONH ) 藉由使上述甲酯（63mg，0.175mmol)以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色針狀結 晶之表記化合物（3,5 9mg, 97%，83% overall )。
Mp ： 8 3 - 8 5 °C ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 45 ( M + ,2 7 ) ,3 3 0 ( 4 ) , 1 79 ( 1 00 ) ,1 0 8 ( 1 3 ) ,43 ( 1 6 ) ,4 1 ( 1 2 ) IR ( KBr ) cm-1 ： 1 746,1 6 1 6 】H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.17 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.30 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.83 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.11 ( lH,sep,J = 7Hz ),4.67 ( 2H,s ) ,6.93 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 9 H z ) ,7.12 ( lH,s) ,7.57 ( 2H, A2B2, J = 9Hz ) ,7.85 ( lH,br s,CONH) 實施例5 : 4-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯 基醋酸（4 ) 200922553 [化6]
i) cyanuric chloride, Et3N ii) ethyl 4-aminopheny 丨acetate iii) pyridine, 4-DMAP
LiOH
COOH 以上述實施例2爲基準，使4,5 -二異丙基呋喃-2-羧酸 (60mg，〇_3 06mmol)與4-胺基苯基醋酸乙酯進行縮合， 以二氧化矽凝膠色層分析法（己烷-醋酸乙酯（4 : 1 )) 予以精製’製得無色針狀結晶之4 - [( 4,5 -二異丙基呋喃_ 2-羰基）胺基]苯基醋酸乙酯（94mg, 86%)。
Mp : 91.5-92.5。。（ CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 57 ( M + ,27 ) ,342 ( 5 ) ,284 ( 9 ) ,1 79 (100) ,l〇 8 ( 8 ) ,7 7 ( 9 ),43 ( 1 5 ),4 1 ( 1 1 ) IR(KBr) cm·1 : 1 73 6,1 642,1 606,1 5 95 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.17 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.25 ( 3H,t,J = 7Hz) ,1.31 ( 6H,d,J = 7Hz) ,2.84 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ?3.11 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,3.59 ( 2H,s) ,4.15 ( 2H,q,J = 7Hz) ,7.12 ( 1 H,s ) ,7.28 ( 2 H，A 2 B 2，J = 8 . 5 H z ) ,7.60 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) ,7.88 ( lH,br s,CONH) 藉由使上述乙酯（70mg,0.196mmol)以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色針狀結 晶之表記化合物（4，6 4 m g，9 9 %，8 5 % 〇 v e r a 11 )。 Μρ : 154-156。。( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) : 3 29 ( M +，23 )，3 1 4 ( 7 )，1 79 ( 1 00 ) ,77 (10 ) ,43 ( 15 ) ,41 ( 1 1 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 171 8,1643 -20- 200922553 !H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.17 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.3 1 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.84 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.11 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.64 ( 2H,s) ,7.13 ( lH,s) ,7.28 ( 2 H , A 2 B 2, J = 8 . 5 H z ), 7.62 ( 2H，A2B2，J = 8.5Hz) ,7.88 ( lH，br s,CONH) 實施例6 : 3-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯 酸 甲
)^
i) cyanuric chloride, Et3N LiOH ii) ethyl 3-aminobenzoate
iii) pyridine, 4-DMAP 以上述實施例2爲基準，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸 (60mg, 0.306mmol)與3-胺基苯甲酸乙酯進行縮合，以 二氧化矽凝膠色層分析法（己烷-醋酸乙酯（7 : 2 ))予 以精製，製得無色針狀結晶之3-[( 4,5-二異丙基呋喃- 2-羰基）胺基]苯甲酸乙酯（93mg, 89% )。
Mp ： 1 44- 1 45。。( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 43 ( M + ,3 7 ) ,328 ( 4) ,298 ( 5) ,1 79 (1 0 0 ) ,9 1 ( 11) ,43 ( 18) ,4 1 ( 1 2 ) IR(KBr) cm·1: 1 7 1 7,1 64 8,1 606 *H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.18 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.32 ( 6H,d,J = 7Hz) ,1.41 ( 3H,t,J = 7Hz) ,2.85 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.12 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,4.40 ( 2H,q,J = 7Hz) ,7.15 ( lH,s) ,7.45 ( 1 H,dd,J = 8,7.5Hz ) ,7.81 ( 1 H , d d d , J = 7.5 , 1 . 5 , 1 H z ) ,7.99 ( lH,br s,CONH) ,8.06 ( 1 H , d d , J = 2.5 , 1 . 5 H z ) ,8.12 -21 - 200922553 (lH,ddd,1=8,2.5,^2) 藉由使上述乙酯（61mg，0.178mmol)以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色棱晶之 表記化合物（5,52mg, 93%，83% overall )。
Mp ： 243.5 -245 〇C ( MeOH-CH2Cl2) MS ( m/z ) ：315( M + ,28 ) ,300 ( 7 ) ,1 79 ( 1 00 ) ,9 1 (9 ) ,77 ( 8 ) ,65 ( 1 3 ) ,43 ( 1 6 ) ,4 1 ( 1 3 ) IR(KBr) cm'1 ： 1701,1 63 0,1608 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.19 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d,J-7Hz ) ,2.85 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.17 ( lH,s ) ,7.49 ( 1 H, d d, J = 8,7.5 H z ) , 7.87 ( lH,ddd,J = 7.5,l ,5,1Hz ) ,8.01 ( lH,br s,CONH ) ,8.11 ( 1 H,dd,J = 2,1 .5Hz ) ,8.21 ( 1 H , d d d, J = 8,2,1 H z ) 實施例7 : 3-[4-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基] 苯基]丙酸（6 ) [化8]
C00H
i) cyanuric chloride, Et3N |_iOH
mnu H) methyl 3-(4-aminophenyi)propionate COOH iii) pyridine, 4-DMAP 以上述實施例2爲基準，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸 (9 0mg, 0.459mmol)與3-[4-胺基苯基]丙酸甲酯進行縮合 ，以二氧化矽凝膠色層分析法（苯-醋酸乙酯（14: 1)) 予以精製’製得無色針狀結晶之3 - [ 4 - [( 4，5 -二異丙基呋 喃-2-羰基）胺基]苯基]丙酸甲酯（i38mg, 84%)。 -22- 200922553
Mp : 93-94 °C ( CH2Cl2*hexane) MS ( m/z ) ： 3 5 7 ( M + ,3 0 ) ,2 84 ( 7 ) ,1 79 ( 1 00 ) ,1 1 8 ( 7 ) ,1 0 8 ( 7 ) ,91(9) ,77 ( 7 ) ,43 ( 1 1 ) ,4 1 ( 8 ) IR ( KBr ) cm·1 : 1 7 3 1,1 642 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.17 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,1.31 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.63 ( 2 H , t, J = 7.5 H z ) ,2.84 ( lH,sep,J = 7Hz ),2.94 ( 2H,t,J = 7.5Hz ) ,3.11 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.67 ( 3H,s ) ,7.11 ( lH,s ) ,7.19 ( 2 H , A 2 B 2, J = 8.5 H z ) ,7.56 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) ,7.85 ( lH,br s,NH) 藉由使上述甲酯（90mg,0.25 2mmol )以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色稜晶之 表記化合物（6，8 4 m g , 9 7 % , 8 1 % 〇 v e r a 11 )。
Mp : 139-141。。（ CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 43 ( M + ,24 ) ,3 2 8 ( 5 ) ,2 84 ( 4 ) , 1 79 ( 1 00 ),9 1 ( 1 0 ),77 ( 1 0 ),43 ( 1 1 ),4 1 ( 9 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 724,1 63 5 ]H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.17 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.31 ( 6H，d，J = 7Hz ) ,2.68 ( 2 H , t, J = 7.5 H z ) ,2.83 ( lH,sep,J = 7Hz ),2.95 ( 2H,t,J-7.5Hz ) ,3.10 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,7.12 ( 1 H,s ) ,7.20 ( 2H, A2B2, J = 8 . 5Hz ) ,7.56 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 8 . 5 H z ),7.88 ( 1 H,br s,NH ) 實施例8 : 5-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]吡 啶-2-羧酸（7 ) -23- 200922553 [化9]
i) cyanuric chloride, EtsN LiQH
fT、COOH
3\c〇〇h ii) methyl 5-aminopyridine-2-carboxylate I iii) pyridine, 4-DMAP 以上述實施例2爲基準，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸 (86mg，0.439mmol)與5-胺基吡啶-2-羧酸甲酯進行縮合 ，以二氧化矽凝膠色層分析法（3 %甲醇-氯仿）予以精製 ，製得無色稜晶之5-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基] 吡啶-2-羧酸甲酯（1 1 lmg，77% )。
Mp : 186.5-187.5 °C ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 3 0 ( M + ,2 1 ) ,1 79 ( 1 00 ) ,1 08 ( 5 ) ,93 (6 ) ,9 1 ( 6 ) ,77 ( 6 ) ,65 ( 6 ) IR ( KBr ) cm·1 : 1 720,1 666 W-NMR ( CDC13) δ : 1.19 ( 6H，d，J = 7Hz)，1.33 ( 6H,d, J-7Hz ) ,2.86 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.14 ( lH,sep,J = 7Hz ),4.01 ( 3H,s) ,7.20 ( lH,s) ,8.07 ( lH,br s,NH) ,8.17 ( lH,d,J = 8.5Hz ) ,8.52 ( 1 H, d d, J = 8 . 5 , 3 H z ) ,8.75 ( 1 H,d, J = 3 Hz ) 藉由使上述甲醋（46mg,0.139mmol)以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色稜晶之 表記化合物（7，4 2 m g，9 5 %，7 3 % 〇 v e r a 11 )。
Mp : 1 06- 1 07.5。。( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) : 316 ( M +，15) ,179 ( 100) ,121 ( 5) ,108 ( 6) ,93 ( 8 ) ,9 1 ( 8 ) ,77 ( 8 ) ,65 ( 7) ,43 ( 1 6 ) ,41 ( 16) -24- 200922553 IR ( KBr ) cm'1 ： 1654 'H-NMR ( CDCls ) δ ： 1.19( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.86 ( 1 H , s ep , J = 7 H z ) ,3.15 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.23 ( lH,s) ,8.12 ( lH,br s,NH) ,8.23 ( lH,d,J = 8.5Hz ),8.39 ( 1 H,dd,J = 8.5,2.5Hz ) ,8.88 ( 1 H, d, J = 2.5 H z ) 實施例9: 6-[(4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]吡 啶-3 -羧酸（8 ) [化 10]
COOH
i) thionyl chloride LiOH
COOH ii) methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate pyridine, DMAP 在原料之 4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸（92mg, 0.469mmol )之苯（3ml)溶液中，添力□亞硫隨氯（ 137μ1,1.88ηιηιο1)與二甲基甲醯胺（ldrop)，在攪拌下進 行加熱回流1小時。在減壓下餾去溶劑後，再添加苯（ 3ml)，予以餾去、乾燥。使殘渣溶解於吡啶（3ml )中， 添力□ 2-胺基吡啶-3-羧酸甲酯（I43mg,0.941mmol)與4-二 甲基胺基卩比淀（2mg,16.4pmol)，於室溫下進行攪拌24 小時。餾去吡啶後，加入飽和氯化銨水，以醋酸乙酯進行 萃取。以常法處理後’以二氧化矽凝膠色層分析法（0.5 % 甲醇-氯仿、再以20%甲醇-氯仿）予以精製，製得無色稜 晶之6 - [( 4，5 -二異丙基呋喃-2 -羰基）胺基]吡啶· 3 _羧酸甲 酯（1 OOmg，65% )與自高極性部分順序回收2_胺基吡啶· 3 -羧酸甲酯（63mg)與原料（21mg，23%)。 -25- 200922553
Mp ： 89.5-90 °C ( CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 3 0 ( M + ,49 ) ,2 8 7 ( 5 5 ) ,2 5 9 ( 42 ) ,192 ( 100) ,1 79 ( 5 8 ) ,121 ( 36) ,69 ( 6 1 ) ,43 ( 49) ,4 1 (61 ) IR ( KBr) cm'1 ： 1730,1713,1672 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.19 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,1.31 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H, s ep , J = 7 H z ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.94 ( 3H,s) ,7.22 ( lH,s) ,8.32 ( 1 H , d d , J = 8.5,2.5 H z ) ,8.43 ( lH,d,J = 8.5Hz ) ,8.85 ( lH,br s,NH ) ,8.94 ( lH,d,J = 2.5Hz ) 藉由使上述甲酯（52mg，0.158mmol )以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色稜晶之 表記化合物（8,4 5 m g，9 0 %，5 9 % o v e r a 11 )。
Mp : 278-279 °C ( MeOH-CH2Cl2) MS ( m/z ) : 316 ( M + ,45) ,301 ( 11) ，273 ( 60) ,245 (42) ,178 ( 100) ,91 ( 24) ,77 ( 24) ,65 (22) ,43 (5 5 ) ,4 1 ( 3 9 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1684 'H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.14 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.25 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.87 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.14 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.58 ( lH,s ) , 8.25 ( 1 H , d d , J = 8 . 5 , 1 H z ) ,8.29 ( lH,dd,J = 8.5,2.5Hz ) ,8.87 ( 1 H , d d , J = 2.5 , 1 H z ) ,10.75 ( lH,br s,NH) ,13.17 ( lH,br s,COOH) -26- 200922553 實施例l〇: 5-[ (4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]噻 吩-2-羧酸（9) [化 11]
以上述實施例2爲基準，使4,5 -二異丙基呋喃-2-羧酸 (42mg, 〇_214mmol)與 5 -胺基噻吩-2 -竣酸甲醋（50mg, 0.3 18mmol)進行縮合，以二氧化矽凝膠色層分析法（2% 甲醇-氯仿）予以精製，製得淡黃色稜晶之5-[ ( 4,5·二異 丙基呋喃-2-羰基）胺基]噻吩-2-羧酸甲酯（39mg, 54%) 〇
Mp ： 1 7 5- 1 77。。( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) : 3 3 5 ( M + , 1 3 ) ,1 79 ( 1 00 ) ,1 08 ( 5 ) ,96 (6 ) ,43(8) ,41(6) IR ( KBr) cm1 ： 1 696,1 63 7 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .1 8 ( 6H,d，J = 7Hz )，1.31( 6H,d,J = 7Hz) ,2.84 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.78 ( 3H,s ) ,6.74 ( lH,d,J = 4Hz) ,7.20 ( lH,s) ,7.66 (lH,d,J = 4Hz) ,8.65 ( lH,br s,NH) 藉由使上述乙酯（27mg, 0.081 mmol )以實施例2爲基 準、進行水解，使殘渣進行再結晶處理，製得無色針狀結 晶之表記化合物（9,24mg，93%，50% overall)。
Mp ： 227-228.5 °C ( CH2C12) MS ( m/z ) ： 321 ( M + , 1 0 ) ,277 ( 3 ) ,1 79 ( 1 00 ) -27- 200922553 ,1 08 ( 5 ) ,96 ( 7 ) ,43 ( 9 ) ,4 1 ( 9 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1657 *H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.32( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H , s ep , J = 7 H z ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),6.77 ( lH,d,J = 4Hz) ,7.22 ( lH,s) ,7.72 ( lH,d,J = 4Hz) ,8.67 ( 1 H,br s,NH ) 實施例1 1 : 4,5 -二異丙基呋喃醛 [化 12]
使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸甲酯（1.448,6.86111111〇1) 之二氯甲烷（3〇ml)在氬氣氣體環境下、-78 °C下冷卻’且 使二異丁基鋁氫化物（0.93M己烷溶液、15.5ml、 1 4.4 m m 0 1 )在2分鐘滴入。另外，再進行攪拌1小時後’ 使反應液置於氯化銨水溶液-冰浴中，激烈地攪拌。加入 沸石，減壓過濾且以氯仿萃取濾液。以常法處理後’以二 氧化矽凝膠色層分析法（己烷-醋酸乙酯（9: 1))予以 精製，製得無色油狀物之 4,5-二異丙基呋喃-2·甲醇（ 1 . 1 7 5 g, 9 4%)。 ]H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.13 ( 6H,d,J=7Hz ) , 1.23 ( 6H,d，J = 7Hz) ,1.74 ( lH,br s,OH) ,2.79 ( 1 H , s ep, J = 7 H z ) ,3.00 ( 1 H,sep,J = 7Hz ) ,4.52 ( 2H,br s) ,6.14 ( lH,s) 使上述醇（158mg ,0.868 mmol)之二氯甲烷（8ml)溶 液冰冷，且於其中添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氧·自由基 -28- 200922553 (12mg，76_9pmol)與碘化苯 2 醋酸（363mg，1.13mmol) ’進行攪拌1 5分鐘。在室溫下再進行攪拌3.5小時後， 加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。以常 法處理後，以二氧化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（8 :1 )]精製，製得無色油狀物之表記化合物（ 110mg，700/〇,66%，overall)。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 . 1 9 ( 6H，d，J:7Hz )，1.30 ( 6H，d,J = 7Hz) ,2.86 ( 1 Η , s e p , J = 7 Η z ) ,3.12 ( lH,seP)J = 7Hz ),7.13 ( 1 H,s ) ,9.49 ( 1 H,s ) 實施例12: 4-[(二乙氧基磷醯基）乙醯胺基]苯甲酸 甲酯 [化 13]
使經冰冷的二乙基磷醯基醋酸（1 .〇5g，5.36mmol )之 二氯化甲烷（l〇ml )溶液中，順序添加1-乙基-3- ( 3-二 甲基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽酸鹽（1.4 4g，7.5 0mmol )、 4-胺基苯甲酸甲酯（〇.89g,5.89mmol)與4-二甲基胺基吡 啶（33mg,0.270mmol )，在氬氣氣體環境下進行攪拌 30 分鐘、再於室溫下進行攪拌2小時。加入氯化銨水溶液， 以氯仿進行萃取。以常法處理後，以二氧化矽凝膠色層分 析法（苯-醋酸乙酯（1 : 1 ))予以精製，製得無色稜晶 之表記化合物（1.6 5 5 g , 9 4 % )。 -29- 200922553
Mp : 72.5-73 °C ( Et2〇-hexane) MS ( m/z ) ·· 329 ( M + ,2 8 ) ,29 8 ( 5 ) ,1 79 ( 9 ) , 1 5 1 ( 1 00 ) ,1 2 5 ( 39) , 1 23 ( 18) ,1 20 ( 3 5 ) ,97 ( 22) IR(KBr) cm-1: 1715,16 94,1682 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.39( 6H,t,J-7Hz ) , 3.11 ( 2H,d,J = 2 1 .5Hz ) ,3.88 ( 3H,s) ,4.21 ( 2H,q,J = 7Hz) ,4.23 (2H,q,J = 7Hz ) ,7.53 ( 2 H，A 2 B 2，J = 8.5 H z ) ,7.83 ( 2H,A2B2, J = 8.5Hz ) ,9.70 ( 1 H,br s,NH ) 實施例13: 4-[[3- (4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯 基]胺基]苯甲酸（1 〇 ) [化 14]
使 4[(二乙氧基磷醯基）乙醯胺基]苯甲酸甲酯（ 165mg, 0.501mmol)之無水四氫呋喃（3ml)溶液在冰浴 中冷卻，且在氬氣氣體環境下添加氫化鈉（60% mineral oil dispersion,20mg,0.50mmol)，進行擾伴 5 分鐘。滴入 4,5-二異丙基呋喃醛（60mg，0.33mmol )之無水四氫呋喃 (2ml )溶液，另在〇°C下攪拌50分鐘。加入飽和氯化銨 水’以氯仿萃取。以常法處理後，以二氧化矽凝膠色層分 析法（2%甲醇-氯仿）予以精製，製得無色飴狀物之 4[[3- ( 4,5 -二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯基]胺基]苯甲酸甲 醋（115mg, 97%)。 -30- 200922553 MS ( m/z ) ： 3 5 5 ( M +，1 3 ) ,205 ( 1 00 ) ,9 1 ( 1 4 ) ,43 (20 ) ,41 ( 10 ) IR ( CHC13 ) cm-1 : 1 70 8,1 6 8 0,1 62 1 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.15 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.26 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.80 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.05 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.90 ( 3H,s) ,6.35 ( lH,d,J=15Hz) ,6.48 ( lH,s) ,7.45 (lH,d,J=15Hz ) ,7.66 ( 1 H,br s,NH ) , 7.7 1 ( 2H, A2B2, J = 8.5Hz ) ,8.01 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 8 . 5 H z ) 藉由使上述所得的甲酯（1 lmg,0.313mmol )以實施例 2爲基準進行水解，使殘渣予以再結晶，製得無色針狀結 晶之表記化合物（1 〇 , 9 _ 5 m g, 9 0 % , 8 7 %，ο V e r a 11 )。
Mp ： 131-133 〇C (CH2C12) MS ( m/z ) ： 34 1 ( M + ,13) ,205 ( 100) ,147 ( 6) ,91 (16) ,65 ( 13) ,43 ( 20) ,41 ( 13) IR ( KBr ) cm·1 : 1683,1617,1590 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.16( 6H,d,J = 7Hz ) ， 1.28 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.81 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.07 ( lH,sep,J = 7Hz ),6.23 ( lH,d,J=15Hz) ,6.52 ( lH.s) ,7.46 ( lH,d,J=15Hz )，7.72 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) ,8.08 ( 2 H , A 2 B 2, J = 8.5 H z ) 實施例14 : 2-乙醯基-4,5-二異丙基呋喃 [化 15]
_MeLi
COOH -31 - 200922553 使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸甲酯（196mg, l.OOmmol )之二乙醚（6ml)溶液，在-18 °C下冷卻，滴入甲基鋰（ 1,2M in Et20, 2.5ml,3mmol )，進行攪拌4 5分鐘。加入飽 和氯化銨水，以二乙醚進行萃取。以常法處理後，以二氧 化矽凝膠色層分析法（己烷-醋酸乙酯（7: 1))予以精 製，製得無色油狀物之表記化合物（1 6 2 m g, 8 4 % )。 IR(neat) cm'1： 1668 ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.17 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.29 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.42 ( 3H,s) ,2.84 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.09 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,7.08 ( lH,s) 實施例15:4-[[3-(4,5-二異丙基-2-呋喃基）巴豆醯 基]胺基]苯甲酸（1 1 ) [化 16]
於實施例1 3相同地，使4 -[(二乙氧基磷醯基）乙醯 胺基]苯甲酸甲酯（271mg，0.823mmol)之無水四氫呋喃 (4ml )溶液在冰浴中冷卻，且在氬氣氣體環境下，添加 氣化鈉（60% mineral oil dispersion,33mg，0.825mmol)， 進行攪拌10分鐘。滴入2 -乙醯基-4,5 -二異丙基呋喃（ 40mg，0.206 mmol)之無水四氫呋喃（2ml)溶液，另在室 溫下攪拌1小時後，再於加熱回流下進行攪拌1 8小時。 加入飽和氯化銨水，以醋酸乙酯萃取。以常法處理後，以 -32- 200922553 二氧化矽凝膠色層分析法（己烷-醋酸乙酯（9 : 1 ))予 以精製，製得含回收原料（1 5 m g , 3 8 % )與表記化合物之 粗成物（40mg )。使後者以二氧化矽凝膠色層分析法[苯_ 醋酸乙酯（49 : 1 )]予以精製，製得無色針狀結晶之4_ [[3- (4,5_二異丙基-2-呋喃基）巴豆醯基]胺基]苯甲酸甲 酯（23mg，30% )。
Mp ： 1 6 7- 1 69 C ( C Η 2 C12 - h e x an e ) MS ( m/z ) : 369 ( M +，11) ,354 ( 1)，338 ( 1)，310 (1) ,219(100) ，120 (5) ,109(5) ,105(4) ,91(8) ,43 ( 16) IR(KBr) cm'! ： 1715,1 65 3,1614 ]H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.16( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.26 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.51 ( 3H,d,J=lHz) ,2.81 ( 1 H , s e p, J - 7 H z ) ,3.04 ( 1 H,sep, J-7Hz ) ,3.90 ( 3H,s) ,6.3 3 -6.3 6 ( lH,m) ,6.54 ( lH,s ) , 7.69 ( 2 H, A 2 B 2 , J = 8.5 H z ) ,7.71 ( lH,br s,NH) , 8.00 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) 藉由使上述甲酯（35mg,94.9pm〇l)以實施例2爲基 準進行水解，使殘渣予以再結晶，製得無色針狀結晶之表 記化合物（1 1，3 lmg,92%，28%，overall )。
Mp ： 232.5-235 °C ( CH2C12) MS (m/z) ： 3 5 5 ( M + , 1 5 ) ,3 40 ( 2 ) ,2 1 9 ( 1 00 ) ,1 09 ( 5 ) ,9 1 ( 6 ) ,65 ( 5 ) ,4 3 ( 1 5 ) IR ( KBr ) cm·1 : 1 6 8 1,1 6 5 2 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.17( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.29( -33- 200922553 6H,d,J = 7Hz ) ,2.51 ( 3 Η , d , J = 0.5 Η z ) ,2.82 ( lH,sep,J-7Hz ),3.06 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,6.30 ( lH,br s) ,6.56 ( lH,s) ，7.43 ( lH，br s ) ,7.71 ( 2 H , A 2 B 2 , J - 9 H z ) ,8.08 ( 2H, A2B2, J = 9Hz ) 實施例16 :聚異丙基吡咯-2-羧酸 [化 17]
以實施例 1爲基準，在吡咯-2-羧酸甲醋（ 25.00g，0.200mol)與 2-氯化丙烷（54.8ml，〇.60mol)與無 水氯化鋁（59.9g，0.450mol)共存下，於二硫化碳（3〇〇mI )中進行反應（3 8小時）後，以二氧化矽凝膠色層分析法 [苯-己烷（1 : 1 )]予以精製，低極性順序製得3,4,5-Ξ異 丙基吡咯-2-羧酸甲酯（3.075g，6% ) 、3,5-二異丙基（j比@ _ 2-羧酸甲酯（ 7.44 8g，18%) 、4,5-二異丙基吡咯-2-羧酸甲 酯（1.73 3 g,4%)。 4.5- 二異丙基吡咯-2-羧酸甲酯： 無色稜晶 Mp : 118-119 °C ( CH2Cl2-hexane) IR ( KBr ) cm·1 : 1667 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.18( 6H,d, J = 7Hz )，1.26 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 2 · 8 4 ( 1 H，s ep , J = 7Hz ) , 3 · 1 0 ( 1 H , s ep , J = 7 j_jz )，3 · 8 2 ( 3 H，s )，6 _ 7 7 ( 1 H, d, J = 3 H z )，8 · 9 2 ( 1 H，b r s，N H ) 3.5- 二異丙基吡咯-2-羧酸甲酯： -34- 200922553 無色鱗片結晶 Mp : 56-5 8 °C ( hexane ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 6 84,1 663 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.20 ( 6H η τ H，d，J = 7Hz )，1.26 ( 6H，d,J = 7Hz) ,2.90 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) -i .. ，夂49 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.83 ( 3H,s) ,5.93 ( lH,d,J = 3Hz) 8 , ，8_57 ( lH,br s，NH ) 3.4.5- 三異丙基吡咯-2-羧酸甲酯： 無色稜晶 Mp : 1 5 5 - 1 5 6t： ( CH2Cl2-Me〇H) MS ( m/z ) : 251 ( M +，4 1 ) ,23 6 r , ° ( 100 ) ,204 ( 85 ) ,91(13),77(11),41(19) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 662,1 65 1 H-NMR ( CDCI3) δ ： 1.24 ( 6H,d>J = 7Hz) ? ] 26 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1 .32 ( 6H，d, J = 7Hz ) ,3 .〇7 r v lH,sep,J = 7Hz ) ,3.16 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,3.52 ( 3H,br Se„ T 、 ，
SeP,J = 7Hz ) ,3.81 ( 3H,s ) ,8.49( 1 H,br s,NH ) 藉由使上述所得的3種異構物（4,5_ . . ，3，5- » 3，4，5_ 異 構物）各以實施例2爲基準進行水解，你 埂殘渣再結晶，可 各製得 4,5-二異丙基吡咯-2-羧酴r f ’又奴(1 64mg from 195mg，90%，3_6% overall) 、3’5-二異丙基耻略 _2_ 殘酸（ 2 6 8 m g from 311mg,92 %,17 % overall) 、3 4 5-=里丙基 D比 咯-2-羧酸（477mg from 900mg，56%，3.4% overan)。 4.5- 二異丙基吡咯-2-羧酸： 無色稜晶 Mp : 94-9 5 ^ ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) : 1 95 ( M + , 3 4 ) , 1 80 ( 1 〇〇 )，1 62 ( 90 ) ,9 1 ( 1 3 ) ,65 ( 1 3 ) ,4 1 ( 1 7 ) ,3 9 ( 1 6 ) -35- 200922553 IR ( KBr ) cm-1 : 1637 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.19 ( 6H,d,J = 6.5Hz ) , 1.27 ( 6H,d，J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H , s e p , J = 6.5 H z ) ,3.11 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,6.92 ( 1 H,d, J = 2.5Hz ) ,8.82 ( lH,br s,NH) ,11.80 (1 H,br s,COOH ) 3.5- 二異丙基吡咯-2-羧酸： 無色稜晶 Mp: 141-142°C ( (CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 195 ( M + ,46 ) , 1 80 ( 93 ) ,1 62 ( 1 00 ) ,4 1 ( 2 7 ) ,3 9 ( 24 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 16 16 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.22 ( 6H,d,J-7Hz ) , \ .27 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.91 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.55 ( lH,sep,J = 7Hz ),5.97 ( lH,d,J = 3Hz) ,8.68 ( lH,br s,NH) ,11.91 ( lH,br s,COOH ) 3.4.5- 三異丙基吡咯-2-羧酸： 無色針狀結晶 MP : 1 4 8 - 1 49 Ϊ： ( CH2Cl2-MeOH ) MS ( m/z ) : 23 7 ( M + ,41) ,222 ( 1 00 ) ,204 ( 81) ,1 78 ( 2 5 ) ,43 ( 3 2 ) ,4 1 ( 3 5 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 17 12 !H-NMR ( DMSO-de) δ ： 1.18 ( 12H,d,J = 7Hz) , 1 .22 (6H,d，J = 7Hz ) ,3.04 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,3.07 ( 1 H,sep,J = 7Hz ) , c a . 3 . 5 0 - 3 . 6 5 ( 1 H,m ) , 10.50 ( 1 H,br s,NH) ,11.81 ( lH,br s,COOH) -36- 200922553 實施例1 7 : 4 - [ ( 4,5 -二異丙基吡咯-2 -羰基）胺基]苯 甲酸（1 2 ) [化 18]
在 4,5-二異丙基吡略-2-羧酸（7811^，0.400111111〇1)與 4-胺基苯甲酸甲酯（181mg,1.20mmol)之二氯甲烷（5ml )溶液中，在氬氣氣體環境下添加1-乙基-3( 3-二甲基胺 基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（192mg，1.0 0mmol )，在室溫 下進行攪拌2小時。以常法處理後，以二氧化矽凝膠色層 分析法（〇 · 5 % 甲醇-氯仿）予以精製，自低極性部位製得 企求的縮合物（27mg,21%)，自高極性部位製得原料之酸 酐（3 0 m g，4 0 % )。 4-[ ( 4,5-二異丙基吡咯-2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯： 無色稜晶 Mp : 257-258 °C ( CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 28 ( M + ,2 1 ) ,3 1 3 ( 5 ) ,1 78 ( 1 00 ) ,1 62 ( 1 1 ) ,1 20 ( 1 8 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 690,1 64 9 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 _21 ( 6H，d,J = 7Hz ) , 1.27 ( 6H,d,J = 7Hz) ,2.89 ( 1 H , s e p , J = 7H z ) ,3.11 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.90 ( 3H,s ) ,6.57 ( lH,d,J = 2.5Hz ) ,7.56 ( lH,br s,CONH ) ,7.67 ( 2H, A2B2, J = 9Hz ) ,8.03 ( 2 Η , A2 B 2, J = 9 H z ),8.89( 1 H,br s,NH ) -37- 200922553 原料酸酐： 無色針狀結晶 Mp : 1 8 9- 1 90〇C ( CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 72 ( M +，4) , 1 95 ( 36) ,1 8 0 ( 75) , 1 78 ( 59) ,1 62 ( 1 00 ) ,1 34 ( 1 7 ) ,4 1 ( 29 ) ,3 9 ( 2 8 ) IR ( KBr ) cm·1 : 1 724,1 672 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.20 ( 12H,d,J = 7Hz) , 1.28 ( 1 2H,d, J = 7Hz ) ,2.86 ( 2H,sep, J = 7Hz ) ,3.12 ( 2H,sep,J = 7Hz ),6.92 ( 2H,d,J = 2.5Hz ) ,8.79 ( 2H,br s,NH) 使上述酸酐（27mg,72.6pmol)與4-胺基苯甲酸甲酯 (1 6mg，〇. 1 06mmol )之甲苯（2.5ml )溶液進行加熱回流3 小時。以常法處理後，以二氧化矽凝膠色層分析法[順序 以1 · 5 %、1 〇%甲醇-氯仿]予以精製，低極性順序製得追加 上述甲酯（21mg,92%,total 38% overall)及 4,5 -二異丙基 吡咯-2-羧酸（1 2mg，8 5 %, 1 7% overall )。藉由使上述甲酯 (3 2mg, 97.6μηι〇1 )以實施例2爲基準進行水解，使殘渣 予以再結晶處理，製得無色稜晶之表記化合物（ 12,29mg,95%,36 0/〇 overall)。
Mp ： 23 0-23 0.5 °C ( C H 2 C 12 - h e x an e ) MS ( m/z) ： 3 14 ( M + ,2 1 ) ,2 99 ( 5) ,1 7 8 ( 100) ,162(9) ,1 20 ( 1 6 ) ,91 (7) ,65 ( 8 ),4 3 ( 1 3 ),4 1 ( 9 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 6 97,1 645 'H-NMR ( DMSO-de) δ ： 1.14 ( 6 H , d, J = 6.5 H z ) , 1.22 (6H,d, J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H，s e p , J = 6 _ 5 H z ) ,3.02 ( lH,sep，J = 7Hz ) ,6.94 ( lH，d，J = 2.5Hz ) ， 7.84 ( -38- 200922553 2H,A2B2，J = 9Hz ) ,7.88 ( 2 Η , A 2 B 2, J = 9 Η z ) ，9 79 (
lH，s，CONH) ,11.05 ( lH，br s，NH)，12.58 ( lH，br s，c〇〇H ) 實施例18 : 4-[ ( 3,5-二異丙基吡咯-2-羰基）胺基]苯 甲酸（1 3 ) [化 19]
以實施例17爲基準，使3,5-二異丙基吡咯_2_竣酸（ 6〇mg，〇.3〇8mmol)與4_胺基苯甲酸甲酯予以縮合，以常法 處理後’以二氧化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙醋（3 : 1 )]予以精製，自高極性部分製得企求縮合物（6〇mg^9% )、自低極性部分製得原料基質酸酐（l5mg,26%)。 4-[(3,5-二異丙基吡略-2-羰基）胺基]苯甲酸甲醋： 無色稜晶 Mp: 144-145.5 t：(CH2Cl2-hexane) MS ( m/z) : 328 ( M + ,14)，178 ( 100) ,120 ( 21) IR ( KBr ) cm'1 : 17 12,1647 H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.27 ( 6H,d,J = 7Hz) ,1.38 ( 6H，d，J = 6.5Hz )，2.92 ( lH，sep，卜 7Hz ) ,3.18 ( lH,sep,J = 6-5Hz) ,3.91 ( 3H,S) ,5.96 ( lH,d,J = 3Hz) ,7.61 ( lH,br s’CONH) ,7.65 ( 2H,A2B2,J = 9Hz ) ,8.03 ( 2 Η , A2 B 2, J = 9 H z )，9.0l ( lH，br S,NH ) 原料酸酐： -39- 200922553 無色稜晶 Mp: 200-201 °C (CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 72 ( M + ,2 ) ,3 2 8 ( 1) ,1 9 5 ( 22) ,1 80 ( 4 1 ) ,1 7 8 ( 100) , 1 62 (44) ,134 ( 14) , 1 20 ( 13) ,4 1 ( 12 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 708,1 669 *H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.22 ( 12H,d,J = 7Hz) , 1.27 ( 1 2H,d, J = 7Hz ) ,2.92 ( 2 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.50 ( 2H,sep,J = 7Hz ),6.01 ( 2H,d,J = 3Hz) ,8.78 ( 2H,br s,NH) 使上述甲酯（45mg，0.137mmol)以實施例2爲基準進 行水解，使殘渣予以再結晶，製得無色針狀結晶之表記化 合物（13,41mg,95%,56% overall)。
Mp ： 225-226。。（ MeOH-CH2Cl2) MS ( m/z ) ： 314 ( M + , 14) ,178 ( 1 00 ) ,120 ( 14) ,65 ( 7 ) ,4 5 ( 5 ) ,43 ( 9 ) ，41 ( 8 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 683,1 645 'H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.13 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.23 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.89 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.59 ( lH,sep,J = 7Hz ),5.90 ( 1 H,d, J = 2.5Hz ) , 7.75 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 9 H z ) ,7.89 ( 2H, A2B2, J = 9Hz ) ,9.59 ( lH,s,CONH) ,10.90 ( lH,br s:NH ),1 2.63 ( 1 H,br s,COOH ) 實施例19 : 4-[ ( 3,4,5-三異丙基吡咯-2-羰基）胺基] 苯甲酸（1 4 ) -40- 200922553 [化 20]
methyl 4-aminobenzoate u〇H 丫^入COOH EDC1 以實施例17爲基準’使3,4,5 -三異丙基吡咯-2-羧酸 (50mg，0.2 1 lmmol )與4-胺基苯甲酸甲酯縮合，以常法處 理後’進行再結晶及以二氧化矽凝膠色層分析法[己烷·醋 酸乙酯（1 4 : 1 )]精製’製得4[ ( 3,4,5-三異丙基吡咯-2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯（59mg,76 % )與回收原料（ 5 m g , 1 0 % ) 〇 無色稜晶：Mp: 213-214 °C (CH2Cl2-hexane) MS ( m/z ) ： 3 70 ( M + , 1 0 ) ,220 ( 1 00 ) ,204 ( 5 ) ,120 ( 13 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 705,1 63 5 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.24 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.28( 6H,d,J = 7Hz ) ,1.45 ( 6H,d,J = 7Hz) ,3.10 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.18 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,3.45 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,3.91 ( 3H,s ),7.61-7.65 ( 1H, br m,CONH) , 7.64 ( 2 H, A 2 B 2, J = 9 H z ) ,8.02 ( 2H,A2B2, J = 9Hz ) ,8.77 ( lH,br s,NH) 藉由使上述甲酯（43mg,0.206 mmol)以實施例2爲基 準，使殘渣再結晶，製得無色稜晶之表記化合物（ 1 4，3 9 m g, 9 4 % )。
Mp: >3〇〇°C (醋酸乙酯-CH2C12) MS ( m/z ) : 3 5 6 ( M + ,1 3 ) ,220 ( 1 00 )，2 04 ( 6 ) ,120 ( 10) ,65 ( 6) ,45 ( 6) ,43 ( 9) ,41 ( 8) -41 - 200922553 IR ( KBr ) cm'1 ： 1 684,1 63 1 'H-NMR ( DMSO-d6) 5 ： 1.20 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.23 ( 12H,d,J = 7Hz) ,3.05 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.56 ( lH,sep,J-7Hz ) , 7.73 ( 2H, A2B2, J = 8.5Hz ) ,7.87 (2H,A2B2,J = 8.5Hz ) ,9.63 ( lH,br s,CONH) ,10.50 ( lH,s,NH) ,12.63 ( lH,br s,COOH) 實施例20: 4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸 [化 21]
在無水氯化銘（12.36g,92_9mmol)之二硫化碳（50ml )懸浮液中，於室溫下進行攪拌且添加噻吩-2-羧酸甲酯（ 6.00g，42.3mmol)之二硫化碳（30ml)溶液與氯化異丙基 (1 ,20ml, 1 3 . 1 mmol ) ’進行攪拌1 0分鐘。然後，慢慢地 追加滴入氯化異丙基（8,50ml，93.0mmol)，再於室溫下進 行攪拌2 0小時。於冰中注入反應液，以醋酸乙酯萃取。 使有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗淨，且以常法處理後，以 二氧化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（99 : 1 )]重複 進行精製，低極性順序製得 3,5-二異丙基異構物（ 5 4 m g, 0.6 % ) 、4,5 -二異丙基異構物（5.12g，54%) 、5 -單 異丙基異構物（l.〇4g,13%)。 3,5 -二異丙基噻吩-2-羧酸甲酯： 無色油狀物 IR ( neat ) cm'1 ： 1707 -42- 200922553 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.22 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,3.13 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.83 ( 3H,s) ,3.92 ( 1 H,sep,J = 7Hz ) ,6.79 ( lH,s ) 4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸甲酯： 無色油狀物 IR(neat) cm'1 ： 1709 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.21 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.3 1 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,3.01 ( 1 Η , s e p , J = 7 Η z ) ,3.31 ( lH,sep,J = 7Hz ),3 .85 ( 3H,s ) ,7.62( 1 H,s ) 5 -異丙基噻吩-2 -羧酸甲酯： 無色油狀物 IR ( neat) cm'1 ： 1708 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.34 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 3.18 ( 1 Η , s e ρ , J = 7 Η ζ ) ,3.85 ( 3H,s) ,6.81 ( 1 Η , d , J = 3 . 5 Η ζ ) , 7.63 (1 H,d，J = 3 ·5Ηζ ) 藉由使上述主成績物 4,5-二異丙基異構物（ 3.006g，13. 3 mmol )以實施例2爲基準，進行水解，使殘渣 予以再結晶，製得無色稜晶之4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸（ 2.53 1 g，9 0%，4 9% overall )。
Mp ： 1 4 9 - 1 5 1 °C ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 212 ( M + ,29 ) ,1 9 7 ( 1 00 ) ,1 5 5 ( 1 8 ) ,69 ( 22 ) ,4 1 ( 2 8 ) IR ( KBr ) cm — 1 : 1656 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.22 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.33 ( -43 - 200922553 6H,d，J = 7Hz) ,3.03 ( 1 Η , s ep, J = 7 Η z ) ,3.33 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.70 ( lH,s) ,ca. 10.00 ( lH,br s,COOH) 實施例21: 4-[ (4,5_二異丙基噻吩-2-羰基）胺基]苯 甲酸（1 5 ) [化 22]
ii) methyl 4-aminobenzoate iii) pyridine, 4-DMAP
以實施例2爲基準，使4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸（ 86mg,0_406mmol)與 4-胺基苯甲酸甲酯（123mg，0_815 mmol )縮合，以二氧化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯 (3 : 1 )]精製，製得無色針狀結晶之4-[(4,5-二異丙基 噻吩-2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯（121mg,86%)。
Mp ： 1 80- 1 82.5。。( C H 2 C 12 - h e x an e ) MS ( m/z ) ： 3 45 ( M + ,1 0 ) ,1 95 ( 1 00 ) ,1 52 ( 5 ) ,137 ( 4 ) ,119 ( 5 ) ,91 ( 7) IR(KBr) cm·1: 1 7 1 4,1 646,1 633 W-NMR ( CDC13) δ : 1.24 ( 6H，d，J = 7Hz) , 1.34 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,3.09 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.34 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.91 ( 3H,s) ,7.49 ( lH,s) , c a . 7.6 7 - 7.7 0 ( lH,br,NH), 7.70 ( 2H, A2B2, J = 8.5 Hz ) ,8.04 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 8 . 5 H z ) 藉由使上述甲酯（70mg,0.203mmol )以實施例2爲基 準’進行水解’使殘渣再結晶，製得無色針狀結晶之表記 化合物（15,64mg，95 %,82 % overall)。 -44 - 200922553
Mp : 219-221。。( EtO Ac-hexane ) MS ( m/z ) ： 331 ( M + , 1 0 ) , 1 95 ( 1 00 ) , 1 5 2 ( 5 ) ,1 3 7 ( 5 ),1 1 9 ( 5 ),9 1 ( 7 ),65 ( 6 ),4 1 ( 7 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 6 8 3,1 646 *H-NMR ( DMS0-d6) δ ： 1.22 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.27 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,3.06 ( 1 H, s e p, J = 7 H z ) , c a . 3 . 3 2 - 3.4 5 ( lH,m )，7.85 ( 2H, A2B2,J = 8 ,5Hz ) ,7.93 ( 2 H , A 2 B 2 , J = 8 . 5 H z ) ,7.94 ( lH,s) ,10.29 ( lH,s,NH) ,12.75 ( lH,br s,COOH) 實施例22 : 5-[ ( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺基]吡 啶-2 -羧酸（1 6 ) [化 23]
以實施例2爲基準，使4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸（ 102mg,0.481mmol)與5-胺基吡啶-2-羧酸甲酯縮合，以二 氧化矽凝膠色層分析法[苯-醋酸乙酯（2 : 1 )]精製，製得 無色針狀結晶之5-[(4,5 - 一異丙基嚷吩-2-鑛基）胺基]D比 D定-2 -殘酸甲酯（1 1 2 m g, 6 7 % )。
Mp ： 207-208.5 °C ( C H 2 C 12 - h e x an e ) MS ( m/z ) ： 3 46 ( M +，7) ,3 1 5 ( 1) ,222 ( 2) ,1 95 ( 1 00 ) ,1 5 2 ( 6 ) ,1 1 9 ( 5 ) ,91 ( 6) ,59 (4) IR ( KBr ) cm-1 : 17 17,1662 • 34 ( !H-NMR ( CDCls ) δ ： 1.25 ( 6H，d，J = 7Hz ) ， 1 -45- 200922553 6H,d, J = 7Hz )，3 · 0 6 ( 1 H, sep , J = 7Hz )，3 · 3 5 ( 1 H，sep , J = 7Hz ),4.01 ( 3H，s) ,7.54 ( lH,s)，7.79 ( lH，br s,NH) ,8.17 ( 1 H，d, J = 8 · 5 H z ) ，8 · 5 1 ( 1 H , d d，J 二 8 · 5，2.5 H z ) ，8 · 7 1 ( 1 H , d，J = 2.5Hz ) 藉由使上述甲酯（94mg，0.272mmol)以實施例2爲基 準，進行水解，使殘渣再結晶，製得無色稜晶之表記化合 物（16,83mg,92 %,62 % overall)。
Mp ： 216-217 °C ( CH2Cl2-benzene) MS ( m/z ) ： 3 3 2 ( M + ,6) ,1 95 ( 1 00 ) ,1 52 ( 5) ,1 3 7 (4) ,119 (4) ,9 1 ( 5 ) ,45 ( 4 ) ,43 ( 4 ) ,4 1 ( 6 ) IR(KBr) cm·1: 1 7 0 8,1 6 63,1 646 'H-NMR ( DMSO-de) δ ： 1.22 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.26 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,3.06 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.35 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.94 ( 1 H,s ) ,8.06 ( 1 H，d,J = 8·5 H z ) ,8.33 ( lH,dd，J = 8_5,2.5Hz)，8.97 ( lH，d，J = 2.5Hz) ,10.50 ( lH，br s，NH ) 實施例23: 6-[(4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺基]吡 啶-3 -羧酸（1 7 ) [化 24]
i) thionyl chloride ii) methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate pyridine, DMAP
LiOH
17
COOH 以實施例9爲基準，使4,5 -二異丙基噻吩-2-羧酸（ 180mg，0.849mmol)以亞硫醯氯與二甲基甲醯胺，形成酸 -46 - 200922553 氯化物。使該物溶解於吡啶（4 m 1 )中，添加2 -胺基吡啶-3 -羧酸甲酯（ 258mg，1.70mmol)與 4 -二甲基胺基吡啶（ 5mg,4 1pmol)，且在室溫下進行攪拌4 8小時。以常法處 理後，以二氧化矽凝膠色層分析法[苯-醋酸乙酯（4 : 1 )] 精製，製得回收原料（67mg，37% )與無色泡狀物之6-[( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺基]吡啶-3-羧酸甲酯（ 98mg,33%) ° MS ( m/z ) ： 346 (M + ,15) ,331 ( 2) ,313 ( 17) ,303 (4) ,3 0 1 ( 4 ) ,195 ( 100) ,1 5 2 ( 6 ) ,137 ( 5) ,119 ( 5) ,91(7),65(6),)41(7) IR ( CHC13 ) cm'1 ： 17 17,1 667 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.20 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.33 (
6H,d，J = 7Hz) ,3.04 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.33 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.93 ( 3H,s) ,7.56 ( lH,s) ,8.32 ( 1 H , d d , J = 8.5,2 H z ), 8.41 ( 1 H,d,J = 8.5Hz ) ,8.89 ( lH,br s) ,8.96 ( lH,br s,NH ) 藉由使上述甲酯（94mg,0.272 mmol)以實施例2爲基 準，進行水解，使殘渣再結晶，製得無色稜晶之表記化合 物（17,67mg,74 % ,24% overall)。
Mp ： > 3 0 0 °C ( MeOH- CH2C12 ) MS ( m/z) ： 3 3 2 ( M + ,14) ,299 ( 14) ,195 ( 1 00 ) ,1 52 ( 5 ),1 3 7 ( 5 ),1 1 9 ( 5 ),9 1 ( 7 ),4 1 ( 7 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 677,1 604 H-NMR ( DMSO-d6) δ : 1.19 ( 6H，d,J = 7Hz) , 1.25 ( -47- 200922553 6H，d，J = 7Hz ) ,3.03 ( lH,sep,J = 7Hz ) , c a . 3.2 8 - 3.4 3 ( 1 H,m,overlapping with DMSO ) ,8.23 ( lH,s ) ,8.23 ( 1 H,d, J = 8.5Hz ) ,8.28 ( 1 H, d d , J = 8.5,2 H z ) ,8.87 ( 1 H,d,J = 2Hz ) ,11.09 ( 1 H,br s,NH ) 實施例24: 2-氟-4-[ (4,5-二丙基呋喃-2-羰基）胺基] 苯甲酸（22 ) [化 25]
以實施例2爲基準，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸（ 80mg,0.408mmol ) 與 2 ·氟-4 -胺基苯甲酸甲酯 （ 125mg,0.73 9mmol)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（4〇 : 1)]精製、再 結晶，製得無色稜晶之2-氟-4-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰 基）胺基]苯甲酸甲酯（95mg,67%)。
Mp ： 1 82- 1 83。。( CHCh-hexane ) 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.3 1 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.84 ( 1 Η , s ep , J = 7 Η z ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.92 ( 3H,s ) ,7.18 ( lH,s) ,7.32 ( 1 H, d d, J = 9,2 H z ), 7.75 ( 1 H,dd,J= 1 3.2Hz ) ,7.95 ( lH,t,J = 9Hz) ,8.04 ( lH,br s,NH ) 藉由在上述甲酯（92mg,0.265mmol )之乙醇（5ml ) 溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液（1 ml )，在室溫下進行 -48- 200922553 水解4小時’且予以萃取、再結晶，製得無色針狀結晶之 表記化合物（22,77mg,86% )。
Mp : 151-152 °C ( EtOAc-hexane) 'H-NMR ( CDCls ) δ ： 1.18( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.32 ( 6H，d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 Η , s e ρ , J = 7 Η ζ ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.19 ( lH,s ) ,7.35 ( 1 Η, d d, J - 8.2 Η ζ ) ,7.80 (
1 H,dd, J= 1 3,2Ηζ ) ,8.02 ( lH,t,J = 8Hz) ,8.07 ( lH,br s,NH ) 實施例25: 2-氯-4-[( 4，5-二丙基呋喃-2-羰基）胺基] 苯甲酸（23 ) [化 26]
與實施例24相同地，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸（ 80mg,0.408mmol )與 2 -氯-4 -胺基苯甲酸甲酯（1 3 6 m g, 0.73 3mmol )縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧化矽凝 膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（40 : 1 )]精製、再結晶， 製得無色稜晶之2-氯-4-[(4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺 基]苯甲酸甲酯（l〇6mg，72%)。
Mp ： 123-124。。（ CHCl3-hexane ) 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.18 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.3 1 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.84 ( 1 Η , s e ρ , J = 7 Η ζ ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.92 ( 3H,s ) ,7.17 ( lH,s) ,7.66 ( 1 Η , d d, J = 9,2 Η ζ ), -49- 200922553 7·82 ( lH，d,J = 2Hz ) ，7.91 ( lH，d，J = 9Hz ) ，8·00 ( lH，br s，NH ) 藉由在上述酯（102mg,0.2 80mmol )以常法、以氫氧 化鈉進行水解、萃取、再結晶，製得淡黃色針狀結晶之表 記化合物（23,8 8mg,90% )。
Mp ： 152-153 〇C ( EtOAc-hexane ) 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.32 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.19 ( 1 H,s ) ,7.69 ( 1 H , dd,J二9.2Hz ) ,7.88 ( 1 H,d, J = 2Hz ) ,8.02 ( lH,d,J = 2Hz) ,8.08 ( lH,br s,NH) 實施例26 : 2-羥基-4-[ ( 4,5-二丙基呋喃-2-羰基）胺 基]苯甲酸（24 ) [化 27]
與實施例24相同地，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸（ 80mg,0.408mmol )與 2 -羥基-4 -胺基苯甲酸甲酯（ 1 2 3 m g, 0 · 7 3 6 mm ο 1 )縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（50: 1)]精製、再 結晶，製得無色稜晶之2-羥基-4-[( 4,5-二異丙基呋喃- 2-羰基）胺基]苯甲酸甲醋（101mg，72°/。）。
Mp ： 156-157 °C ( CHCl3-he xane ) • 3 1 ( H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.17( 6H,d,J = 7Hz ) ，1 -50- 200922553 6H,d,J = 7Hz) ,2.84 ( 1 Η , s e p , J = 7 Η z ) ,3.11 ( lH,sep?J = 7Hz ),3.94 ( 3H,s) ,7.16 ( lH,s) ,7.23 ( 1 H, d d , J = 9,2 H z ), 7.3 1 ( 1 H,d,J = 2Hz ) ,7.81 ( lH,d,J = 9Hz ) ,7.98 ( lH,br s,NH ) , 1 0.87 ( 1 H,s,OH ) 藉由在上述酯（95mg,0.275mmol)以常法、以氫氧化 鈉進行水解、萃取、再結晶，製得無色針狀結晶之表記化 合物（2 4，7 1 m g，7 8 % )。
Mp ： 179-180。。( EtOAc-hexane ) 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d,J-7Hz ) , 1.32 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.84 ( 1 H, s e p , J = 7 H z ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.19 ( 1 H,s ) ,7.24 ( 1 H, dd,J = 9.2Hz ) ,7.38 ( lH,d,J = 2Hz ) ,7.89 ( lH,d,J = 9Hz ) ,8.00 ( lH,br s,NH ) ,1 0.59 ( 1 H，s,OH ) 實施例27: 2-甲氧基-4-[(4,5-二丙基呋喃-2-羰基） 胺基]苯甲酸（2 5 ) [化 28]
與實施例24相同地，使4,5 -二異丙基呋喃-2-羧酸（ 80mg,0.408mmol )與 2 -甲氧基-4 -胺基苯甲酸甲酯（ 133mg，(K 73 4mmol)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化砂凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（5 :丨）]精製，製得 2-甲氧基-4-[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯甲酸甲 -51 - 200922553 酯（65mg,45% )。 H-NMR ( CDC13) δ : 1_18 ( 6H，d，J = 7Hz)，1_32 ( 6H，d，J = 7Hz) , 2 · 8 4 ( 1 Η，s e p，J = 7 Η z )，3 _ 1 2 ( 1 Η , s e p，J = 7 Η z ),3.88 ( 3H,s) ,3.96 ( 3H，s)，6_95 ( lH，dd，J = 8,2Hz)， 7.15 ( lH,s) ,7.80 ( lH，d,J = 2Hz) ,7.85 ( lH，d，J = 8Hz) ，8.02 ( lH，br s，NH ) 藉由在上述酯（65mg,0.18lmm〇l)以常法、以氫氧化 鈉進行水解、萃取、再結晶’製得無色針狀結晶之表記化 合物（25,5 5mg，87% )。
Mp ： 1 3 6- 1 3 7。。（ CH2Cl2-hexane ) 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.19 ( 6H,d,J=7Hz) , 1.32 ( 6 Η , d , J = 7 Η ζ ) ,2.85 ( 1 Η , s e ρ , J = 7 Η ζ ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz ),4.13 ( 3H,s ) ,6.92 ( 1 H,dd,J = 9,2Hz ) ,7.17 ( lH,s) ,8.08 ( lH,br s,NH) ,8.13-8.16 ( 2H,m) 實施例28:2-甲氧基-4-[(4,5-二丙基呋喃-2_羰基） 胺基]苯甲酸（2 6 ) [化 29]
與實施例24相同地，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧酸（ 80mg,0.408mmol ) 與 2,6-二氟-4-胺基苯甲酸乙醋（ 148mg，〇.73 6mmol)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[正己烷-醋酸乙酯（40 : 1 )]精製， -52- 200922553 製得2,6-二氟- 4-[(4,5_二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]苯甲 酸乙酯（105mg，68% )。 *H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.17 ( 6H,d, J = 7Hz ) ， 1.3 1 ( 6H，d，J二 7Hz) ,1.39 ( 3H，t，J = 7Hz) ，2·84 ( lH，sep，J = 7Hz) ,3.12 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,4.40 ( 2H,q,J = 7Hz) ,7.18 ( lH,s) ,7.37 ( 2H,d,J=10Hz) ,8.05 ( lH,br s,NH) 藉由在上述酯（l〇5mg,0.277mmol)以常法、以氫氧 化鈉進行水解、萃取、再結晶，製得無色針狀結晶之表記 化合物（26,8 0mg，82% )。 Μ ρ 161-163 °C ( EtOAc-hexane) 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 · 1 8 ( 6H，d, J = 7Hz ) ,1.32 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.13 ( lH,sep,J = 7Hz
),7.21 ( lH,s) ,7.40 ( 2H,d,J=10Hz) ,8.03 ( lH,br s,NH \ 實施例29: 4-[[3- (4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯 基]甲基胺基]苯甲酸（2 7 ) [化 30]
使4-[[3-(4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯基]胺基] 苯甲酸甲酯（93mg，0.262mmol)之無水 THF(4ml)溶液 冰冷，在氬氣氣體環境下順序添加碘化甲烷（ 33μ1,1·06ηΐΓηο1 )與氫氧化鈉（60%，21mg，0.525mmol )。 -53- 200922553 進行攪拌3小時後，添加飽和氯化銨水溶液’以醋酸乙酯 萃取。以常法處理後，以二氧化矽凝膠色層分析法[苯-醋 酸乙酯（14 : 1 )]予以精製、再結晶，製得無色棱晶之4-[[3- ( 4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯基]甲基胺基]苯甲 酸甲酯（87mg，90% )。
Mp : 142-142.5。。( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) : 3 69 ( M + ,8 ) ,338 ( 1) ,3 1 0 ( 1) ,205 ( 1 00 ) ,9 1 ( 1 0 ) ,5 9 ( 9 ) ,43 ( 1 5 ) ,4 1 ( 8 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 720,1 648 JH-NMR ( CDC13 ) δ : 1 . 1 2 ( 6H,d，J = 7Hz )，1.15 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.76 ( 1 H, s e p, J = 7 H z ) ,2.97 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.42 ( 3H,s) ,3.95 ( 3H,s) ,6.17 ( lH,d,J=15Hz) , 6.39 (lH,s) ,7.35 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz) ,7.42 ( lH,dd,J=15Hz ),8.17( 2H, A2B2, J = 8.5Hz ) 藉由以上述所得的酯（68mg，0.3 14μηιο1 )以常法、以 氫氧化鋰進行水解，使殘渣再結晶，製得無色稜晶之表記 化合物（27 J3mg，96% )。
Mp ： 213-214〇C ( C H 2 C 12 - h e x an e ) MS ( m/z ) ： 3 5 5 ( M + ,1 0 ) ,205 ( l〇〇 ) ,91 ( 11 ) ,77 ( 9 ),65 ( 1 1 ),43 ( 22 ),4 1 ( 1 3 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 706,1 63 9 】H-NMR ( CDC13) δ : 1.12 ( 6H，d，J = 7Hz)，1.15 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.76 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,2.96 ( 1 H，sep, J = 7Hz )，3.45 ( 3H,s)，6.17 ( lH，d，J=15Hz) ，6.41 ( lH，s) ,7.35 -54- 200922553 (2H，A2B2,J = 8_5Hz ) ,7.41 ( lH,dd,J = 15Hz ) ,8.16 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) 實施例30: 3-[[3-(4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯 基]胺基]苯甲酸（2 8 ) [化 31]
以實施例 13爲基準，在 4,5-二異丙基呋喃醛（ 20 5mg,1.14mmol)中使3 -[(二乙氧基磷醯基）乙醯胺基] 苯甲酸乙酯（5 8 6mg，1.71mmol )作用，以常法處理後，以 二氧化矽凝膠色層分析法[苯-醋酸乙酯（19 : 1 )]精製、 再結晶，製得無色微細針狀結晶之3-[[3- ( 4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯基]胺基]苯甲酸乙酯（381mg,91%)。
Mp ： 160-161 〇C ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 69 ( M + ,12) ,324 ( 2) ,205 ( 100) ,203 (6) ,9 1 ( 11) ,5 5 (6) ,43 ( 15) ,4 1 (7) IR ( KBr ) cm·1 : 1 7 1 5,1 65 2,1 6 1 5 ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.16 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.28 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,1.40 ( 3H,t,J = 7Hz) ,2.81 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.06 ( 1 H,sep,J = 7Hz ) ,4.38 ( 2H,q, J = 7Hz ) ,6.32 ( 1 H,d, J= 1 5Hz ) ,6.49 ( lH,s) ,7.35 ( lH,br s,NH) ,7.42 ( lH,dd,J = 7.5,7.5Hz ) ,7.45 ( 1 H,d,J= 1 5Hz ) ,7.79 ( 1H,ddd,J = 7.5,1 ,5,1Hz ) ,8.04 ( lH,br ddd , J = 7.5,2,1 H z ) -55- 200922553 ,8.07 ( lH,dd,J = 2,l ,5Hz ) 藉由使上述所得的酯（76mg,0.206mm〇I )以常法、以 氫氧化鋰進行水解，使殘渣予以再結晶，製得淡黃色稜晶 之表記化合物（2 8,67mg，95% )。
Mp : 220.5-221 ,5 °C ( Et2〇-hexane) MS (m/z) ： 34 1 ( M + , 1 2 ) ,205 ( 1 00 ) ,147 ( 5) ,9 1 (1 2 ) ,65 ( 1 0 ) ,43 ( 1 9 ) ,4 1 ( 1 0 ) IR(KBr) cm'1 ： 1 6 8 7,1 65 3,1 6 1 5 'H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.10 ( 6H,d,J = 7Hz) , 1.21 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.80 ( 1 H, s ep , J = 7 H z ) ,3.08 ( lH,sep,J = 7Hz ),6.48 ( lH,d,J=15Hz) ,6.74 ( lH,s) ,7.27 ( lH,d,J=15Hz ),7.42 ( 1 H,dd, J = 8,7.5Hz ) ,7.60 ( 1 H , d d d , J - 7.5 , 1 . 5 , 1 H z ),7.86 ( 1 H,ddd,J = 8,2,1 Hz ) ,8.30 ( 1 H , d d , J = 2,1 . 5 H z ) ,10.33 ( 1 H,br s,NH ) 實施例31: 3-[[3- (4,5-二異丙基-2-呋喃基）丙烯醯 基]甲基胺基]苯甲酸（29) [化 32]
以實施例29爲基準，使3-[[3- ( 4,5·二異丙基-2-呋喃 基）丙烯醯基]胺基]苯甲酸乙酯（135mg，0.366mmol)在 碘化甲烷與氫化鈉中予以甲基化後，以二氧化矽凝膠色層 分析法[苯-醋酸乙酯（4 : 1 )]精製、再結晶，製得無色稜 -56- 200922553 晶之3-[[3-(4,5-二異丙基_2_呋喃基）丙烯醯基]甲基胺基 ]苯甲酸乙酯（123mg，88% )。
Mp ： 93 -94〇C ( CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 83 ( M + ,8 ) ,3 3 8 ( 2 ) ,205 ( 1 00 ) , 1 65 (5 ) ,1 05 ( 5 ) ,9 1 ( 9 ) ,77 ( 7 ) ,43 ( 1 6 ) IR ( KBr ) cm·1 : 1 7 1 1，1 645,1 6 1 2 ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.11 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.12 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,1.40 ( 3H,t,J = 7Hz) ,2.75 ( 1 H, s e p, J - 7 H z ) ,2.94 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,3.42 ( 3H,s) ,4.40 ( 2H,q,J = 7Hz) ,6.08 ( lH,d,J=15Hz) ,6.37 ( lH,s) ,7.37 ( lH,d,J=15Hz) ,7.41 ( 1 H,ddd,J = 7.5,2,1 ,5Hz ) ,7.50 ( 1 H, d d, J = 7.5,7.5 H z ),7.92 ( 1 H,dd,J = 2,1 ,5Hz ) ,8.03 ( 1 H, dd d, J = 7.5,1 . 5 , 1 ,5Hz ) 使上述酯（94mg，〇.245 mmol )以常法、以氫氧化鋰進 行水解’使殘渣予以再結晶，製得無色稜晶之表記化合物 (29,82mg,94%)。
Mp - 187.5-189。。（ dCb-hexane) MS (m/z) ： 355 (M + ,10) ,2 05 ( 1 00 ) ,9 1 ( 1 1 ) ,6 5 (10 ) ,43 ( 17 ) ,41 ( 10) IR ( KBr ) cm'1 : 17 11,1637 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.11 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.12 ( 6H,d, J = 7Hz )，2.75 ( 1 H,sep，J = 7Hz ) ,2.94 ( 1 H，sep，J = 7Hz ),3.44 ( 3H,s) ,6.09 ( lH,d,J = 15Hz) ,6.39 ( lH,s) ,7.40 (lH,d,J=15Hz) ,7.49 ( lH,ddd,J = 7.5,2,l ,5Hz ) , 7.54 ( -57- 200922553 lH,dd,J = 7.5,7.5Hz ) ,8.01 ( 1 H,dd, J = 2,1 . 5 Hz ) , 8.10( lH,ddd,J = 7.5,l ,5,1.5Hz ) 實施例32: 5-[( 4,5-二異丙基呋喃-2 -羰基）胺基]-2- 呋喃羧酸（3 5 ) [化 33]
使4,5-二異丙基呋喃-2-羧基醯胺（5511^，0.28211^1〇1 )與5-溴化呋喃-2-羧酸甲酯（1 16mg,0.5 66mmol )偶合化 。以常法處理進行，以二氧化矽凝膠色層分析法[己烷-醋 酸乙酯（9 : 1 )]精製後，進行再結晶處理，製得無色針 狀結晶之5 [( 4，5 -二異丙基呋喃-2 _羰基）胺基]_ 2 ·呋喃羧 酸甲酯（44 m g，49 % )，及回收原料（26mg,47% )。
Mp ： 1 69.5 - 1 7 0.5 °C ( C H 2 C12 - h e x an e ) MS ( m/z) ： 319 ( M + ,9) ,288 ( 2) ,204 ( 2) ,179 ( 100) ,91 (8) ,80(9) ,53 (6) ,43(6) ,40(7) IR ( KBr ) cm'1 : 1 699,1 65 1 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.17 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.30 ( 6H,d,J = 7Hz) ,2.84 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.11 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.90 ( 3H,s) ,6.63 ( 1 H , d , J = 3 . 5 H z ) ,7.18 ( lH,s) ,7.23 (1 H,d, J-3 . 5Hz ) ,8.72 ( lH,br s,NH) 使該酯（4 2 m g，〇 .丨3 2 m m 〇 1 )以常法、以氫氧化鋰進行 水解’使殘澄予以再結晶’製得淡黃色稜晶之表記化合物 -58 - 200922553 (35,30mg,75%)。
Mp ： 169-171。。（ CH2Cl2-hexane ) MS ( m/z ) ： 3 0 5 ( M+,0.1) ,2 61 ( 12) ,179 ( 100) ,1 0 8 ( 6) ,8 1 ( 7) ,5 5 ( 8) ,44 ( 10) ,43 ( 1 5 ) ,41 ( 15) IR ( KBr ) cm'1 ： 1667 ]H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.18 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.30 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,2.84 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.11 ( lH,sep,J = 7Hz ),6.69 ( 1 H,d, J = 3 . 5Hz ) ,7.20 ( lH,s) ,7.38 ( lH,d,J = 3.5 Hz ) , 8.7 1 ( 1 H,br s,NH ) 實施例33 : 5-[ ( 4,5-二丙基呋喃-2-羰基）胺基]-2-吲 哚羧酸（3 6 ) [化 34]
以實施例32爲基準，使4,5-二異丙基呋喃-2-羧基醯 胺（71mg，0.3 64mmol )與 5 -溴化吲哚-2 -羧酸乙酯（ 195mg,0.72 8mm〇l)偶合化。以常法處理進行，以二氧化 矽凝膠色層分析法[己烷-醋酸乙酯（4 : 1 )]及1 %甲醇-氯 仿精製後，進行再結晶處理，製得回收原料（39mg,55%) 及無色稜晶之5[ ( 4,5-二異丙基呋喃-2-羰基）胺基]-2-吲 哚羧酸乙酯（45mg,32% )。
Mp ： 1 0 6.5 - 1 0 8 °C ( C H2 C 12 - h ex an e )
z / m rv sM 2 8 3
M o 6 3 3 6 9 7 o o 9 5 200922553 ,1 5 7 ( 1 6 ) ,1 3 0 ( 1 3 ) ,43 ( 2 1 ) ,4 1 ( 1 3 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 689,1 644 ^-NMR ( CDCla ) δ ： 1.17( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.31 ( 6H,d，J = 7Hz) ,1.41 ( 3H,t,J = 7Hz) ,2.83 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.11 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,4.41 ( 2H,q,J = 7Hz) ,7.15 ( lH,s) ,7.18 ( 1 H,dd, J = 2, 1 Hz ) ,7.38 ( lH,br d,J = 9Hz) ,7.48 ( 1 H,dd, J = 9,2Hz ) ,8.04 ( lH,br s,NH) ,8.05 ( lH,d,J = 2Hz) ,9.38 ( 1 H,br s,indole NH ) 使該醋（3 8 m g , 9 9 · 5 μ m o 1 )以常法、以氫氧化鋰進行 水解，使殘渣予以再結晶，製得無色稜晶之表記化合物（ 36,33mg,94% )。
Mp : 240-243 °C ( d o c o m p , C Η 2 C 1 2 - h e x a n e ) MS ( m/z ) : 3 54 ( M + ,3 7 ) ,1 79 ( 1 00 ) ,1 5 7 ( 1 3 ) ,1 3 0 ( 1 1 ) ,43 ( 2 1 ) ,4 1 ( 1 6 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1686 ]H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.19( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,2.85 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.12 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.16 ( lH,s) ,7.32 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) ,7.42 ( lH,d,J = 8.5 Hz) ,7.52 ( lH,dd,J = 8.5,2Hz ) ,7.98 ( lH,br s,NH) ,8.08 (lH,d,J = 2Hz) ,8.96 ( lH,br s,indole NH) 實施例34 : 2-氟-4-[ ( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺 基]苯甲酸（3 9 ) -60- 200922553 [化 35]
i) cyanuric chloride, Et3N ii) methyl 2-fluoro-4-aminobenzoate
與實施例24相同地，使4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸（ 80mg,0.3 77mmol ) 與 2 -氟-4 -胺基苯甲酸甲酯 （ 115mg,0.68 0mmol)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[正己烷-醋酸乙酯（40 : 1 )]精製、 再結晶，製得無色稜晶之2-氟-4-[( 4,5-二異丙基噻吩- 2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯（45mg,33%)。
Mp ： 146-147〇C ( CHCb-hexane ) ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.22 ( 6H,d,J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d, J = 7Hz ) ,3.04 ( 1 Η , s e p , J = 7 Η z ) ,3.34 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.92 ( 3H,s) ,7.29 ( lH,dd,J = 8,2Hz) ,7.50 ( lH,s), 7.71 ( 1 H,dd, J= 1 3,2Hz ) ,7.79 ( lH,br s,NH ) ,7.93 ( 1 H,t, J = 8Hz ) 使上述酯（4 2 m g，0 · 1 1 6 m m o 1 )以常法、以氫氧化鈉進 行水解、萃取、再結晶，製得無色稜晶之表記化合物（ 3 9，3 4 m g，8 3 % )。
Mp : 133-135 〇C ( EtO Ac-hexane ) 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 _25 ( 6H，d, J = 7Hz ) , 1.34 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,3.06 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.35 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.31 ( lH,dd,J = 8,2Hz ) ,7.50 ( lH,s) ,7.73 ( lH,br s,NH) ,7.77 ( 1 H,dd,J=l 3,2Hz ) ,8.01 ( lH,t,J = 8Hz) -61 - 200922553 實施例35 : 2-氯- 4-[( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺 基]苯甲酸（4 0 ) W 匕 36]
與實施例24相同地，使4,5 -二異丙基噻吩-2-羧酸（ 80mg,0.3 77mmol )與 2 -氯-4 -胺基苯甲酸甲酯（ 1 2 6 m g, 0.6 7 9 m m ο 1 )縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[正己烷-醋酸乙酯（40 : 1 )]精製、 再結晶，製得無色稜晶之2-氯-4-[ ( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯（49mg，34%)。
Mp ： 1 5 3 - 1 5 4。。（ CHCl3-hexane ) 1H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 _23 ( 6H，d，J = 7Hz )，1.33 ( 6H，d，J = 7Hz)，3·05 ( lH，sep,J = 7Hz ) ,3.34 ( lH,sep，J = 7Hz ),3.92 ( 3H,s ) ,7.49 ( lH,s) ,7.62 ( 1 H , d d , J = 9,2 H z ), 7.71 ( lH,br s,NH) , 7.89 ( lH,d,J = 2Hz) ,7.90 ( lH,d,J = 9
Hz ) 使上述酯（46mg,0.12lmmol)以常法、以氫氧化鈉進 行水解、萃取、再結晶，製得無色稜晶之表記化合物（ 4 0,4 0 m g, 9 1 % )。
Mp : 222-223 °C ( EtOAc-hexane) ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.25 ( 6H,d?J = 7Hz ) , 1.34 ( 6H，d，J = 7Hz) ,3.06 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.35 ( lH,sep,J = 7Hz ),7.50 ( lH,s ) ,7.63 ( 1 H , d d, J = 9,2 H z ) ,7.66 ( lH,br -62- 200922553 s，NH) ，7.85 ( lH，d，J = 2Hz) ,8.06 ( lH，d,J = 9Hz) 實施例36 : 2-羥基-4-[ ( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基） 胺基]苯甲酸（4 1 ) [化 37]
與實施例2 4相同地，使4，5 -二異丙基噻吩-2 -羧酸（ 80mg,0.3 7 7mmol ) 與 2-羥基-4-胺基苯甲酸甲酯 （ 113mg，0· 676 mmol)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[正己烷-醋酸乙酯（4 0 : 1 )]精製、 再結晶，製得無色稜晶之2 -羥基-4 - [( 4，5 -二異丙基噻吩-2 -簾基）胺基]苯甲酸甲醋（45mg,33%)。
Mp '· 180-181 °C ( CHCl3-hexane) 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.23 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d,J = 7Hz) ,3.04 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.33 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.93 ( 3H,s ) ,7.21 ( 1 H, d d, J = 9,2 Hz ) ,7.26 ( lH,d,J = 2Hz) ,7.48 ( lH,s) ,7.68 ( lH,br s,NH) ,7.80 ( lH,d,J = 9Hz) ,10.86 ( lH,s,OH) 使上述酯（4 2 m g , 〇 . 1 1 6 m m o 1 )以常法、以氫氧化鈉進 行水解、萃取、再結晶，製得無色稜晶之表記化合物（ 4 1，2 9 m g，7 3 % )。 Μρ · 129-1 30 C ( MeOH-CHCl3-hexane) 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.24 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.33 ( -63- 200922553 6H，d，J = 7Hz) ,3.05 ( 1 Η, s ep, J = 7 Η z ) ,3.05 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.34 ( 1 H,sep, J = 7Hz ) ,7.19 ( 1 H , d d, J = 9,2 H z ) ,7.35 ( 1 H,d,J = 2Hz ) ,7.50 ( lH,s) ,7.68 ( lH,br s,NH) ,7.89 ( 1 H,d,J = 9Hz ) ,10.52 ( 1 H,br s,OH ) 實施例37: 2-甲氧基-4- [(4,5-二異丙基噻吩-2-羰基 )胺基]苯甲酸（42 ) [化 38]
與實施例24相同地，使4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸（ 80mg，0_377mmol) 與 2-甲氧基-4 -胺基苯甲酸甲酯（ 123mg，0.679mmol)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[正己烷-醋酸乙酯（4 0 : 1 )]精製、 再結晶，製得無色稜晶之2 -甲氧基-4-[( 4,5 -二異丙基噻 吩-2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯（46mg,32%)。
Mp : 1 72 - 1 73 t ( CHCl3-hexane) 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.23( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.33 ( 6H,d,J = 7Hz) ,3.05 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.34 ( lH,sep,J = 7Hz ),3.88 ( 3H,s ) ,3.94 ( 3H,s ) ,6.93 ( 1 H , d d , J = 8,2 H z ) ,7.50 ( lH,s) ,7.75 ( lH,br s,NH) ,7.77 ( lH,d,J = 2Hz) ,7.85 ( 1 H,d,J = 9Hz ) 使上述酯（42mg,0.112mmol)以常法、以氫氧化鈉進 行水解、萃取、再結晶’製得無色針狀結晶之表記化合物 -64 - 200922553 (42,35mg,88°/〇)。
Mp ： 213-214 °C ( MeOH-CHCl3) 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .25 ( 6H，d，J = 7Hz ) , 1.34 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,3.06 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.35 ( lH,sep,J = 7Hz ),4.12 ( 3H,s ) ,6.88 ( 1 H , d d, J = 8,2 H z ) ,7.51 ( lH,s) ,7.79 ( lH,br s,NH ) ,8.14 ( lH,d,J = 2Hz ) ,8.14 ( 1 H,d,J = 8Hz ) 實施例 38 :2,6-二氟- 4-[( 4,5-二異丙基噻吩-2-羰基 )胺基]苯甲酸（4 3 ) [化 39]
i) cyanuric chloride, Et〗N NaOH ii) ethyl 2,6-difluoro-4-aminoben2〇ate 與實施例24相同地，使4,5-二異丙基噻吩-2-羧酸（ 80mg,0.3 77mmol ) 與 2，6 -二氟-4 -胺基苯甲酸乙酯（ 137mg,0.681mm〇l)縮合，以常法處理後，使殘渣以二氧 化矽凝膠色層分析法[正己烷-醋酸乙酯（40 : 1 )]精製， 製得2,6_二氟-4-[(4,5-二異丙基噻吩-2-羰基）胺基]苯甲 酸甲酯（88mg，59% )。 ]H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 .22 ( 6H,d，J = 7Hz )，1.32 ( 6H,d,J = 7Hz ) ,1.38 ( 3H,t,J = 7Hz) ,3.04 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.33 ( lH,sep,J = 7Hz ) ,4.39 ( 2H,q,J = 7Hz ) ,7.33 ( 2H,d, J= 1 0Hz ) ,7.50 ( lH,s) ,7.92 ( lH,br s,NH) 使上述酯（83mg，0.209mmol)以常法、以氫氧化鈉進 -65- 200922553 行水解、萃取、再結晶，製得無色稜晶之表記化合物（ 43,66mg，86%)。
Mp : 2 1 8-2 1 9。。（ EtO Ac-hexane ) 】H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.24( 6H,d, J = 7Hz ) ， 1.33 (
6H,d,J = 7Hz ) , 3 · 0 5 ( 1 H，s ep，J = 7 H z )，3 · 3 4 ( 1 H，s ep, J = 7 Hz )，7.36 ( lH，d,J=llHz) ,7.51 ( lH，s) ,7.80 ( lH,br s,NH 實施例39: 4-[[3-(4,5-二異丙基-2-噻吩）丙烯醯基] 胺基]苯甲酸（44 ) [化 40]
以實施例13爲基準，使4-[(二乙氧基磷醯基）乙醯 胺基]苯甲酸甲酯（42 8mg，1.30mmol )與氫化鈉（60% mineral oil dispersion, 52mg，1.30mmol)與 4,5-二異丙基 噻吩-2 -醛（170mg,0.867mmol)作用，以常法處理進行， 以二氧化矽凝膠色層分析法[苯-醋酸乙酯（24: 1)]精製 後，進行再結晶處理，製得淡黃色棱晶之4 - [[ 3 ·( 4,5 -二 異丙基-2-噻吩）丙烯醯基]胺基]苯甲酸甲酯（ 296mg，92 % )。
Mp · 1 62.5 - 1 63.5 C ( Et20-hexane) MS ( m/z) ·· 371 ( M+,13) ,340 ( 1) ,221 ( 100) ,1 63 ( 5 ) ,1 20 ( 4 ) ,9 1 ( 5 ) ,43 ( 5 ) -66 - 200922553 IR ( KBr ) cm'1 ： 1685 !H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.2 1 ( 6H,d, J = 7Hz ) , 1.30 ( 6H,d,J = 7Hz) ,3.00 ( 1 H , s e p , J = 7 H z ) ,3.31 ( lH,sep;J = 7Hz ),3.91 ( 3H,s) ,6.21 ( lH,d,J=15Hz) ,7.07 ( lH,s) ,7.39 (lH,br s,NH ) ,7.69 ( 2 H, A 2 B 2 , J = 8.5 H z ) ,7.81 ( lH，d，J=15Hz)，8.03 (2H,A2B2,J = 8.5Hz) 使該酯（92mg，0.248mmol )以常法、以氫氧化鋰進行 水解、萃取、再結晶’製得淡黃色稜晶之表記化合物（ 44,84mg，95%)。
Mp : 2 4 1 . 5 - 2 4 4 °C ( CH2C12 ) MS ( m/z ) ： 3 5 7 ( M + ,l 1 ) ,22 1 ( 1 00 ) ,1 63 ( 7 ) ,1 49 ( 5 ),9 1 ( 5 ),65 ( 6 ),43 ( 7 ) IR ( KBr ) cm'1 ： 1 684,1 600 'H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.13 ( 6 H , d , J = 6.5 H z ) , 1.22 (6 H , d，J = 6.5Hz ) ,2.97 ( 1 H , sep,J = 6.5Hz ) ,3.29 ( lH,sep,J = 6.5Hz ) ,6.42 ( lH,d,J=15Hz) ,7.28 ( lH,s) ,7.63 ( lH,d,J=15Hz) ,7.74 ( 2 Η , A2 B 2 , J = 8.5 H z ) ,7.87 ( 2H,A2B2,J = 8.5Hz ) ,10.42 ( 1 H,br s,NH ) 試驗例1
使人類急性前骨隨球性白血病細胞株HL-60使用含 5%FBS之RPMI培養基，以C02恆溫箱內（5%C〇2、37°C )進行培養。藉由本發明化合物對HL-60細胞而言，以自 前骨隨球至顆粒球之分化衍生作用的分化度作爲指標之硝 -67- 200922553 基藍四唑（ΝΒΤ )還原能力，予以評估。使用視網酸及 Am80[4-[ ( 5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-亞萘基）胺基 甲醯基]苯甲酸]作爲類視色素化合物陽性對照。使進入對 數增殖期之約到達凝聚程度的細胞以1 0 OOrpm進行離心分 離5分鐘，除去培養基上層澄清液。使細胞粒料以新的含 有5°/〇FBS之RPMI培養基調製成8.0xl04cells/ml，然後， 使以D M S Ο溶解的被檢驗化合物添加成目的濃度，進行培 養4日後，提供作實驗用。有關各試樣，皆調製成相同的 DMSO濃度。 培養所定時間之細胞數，藉由使用血球計算板之細胞 計數法予以計算。ΝΒΤ還原能力如下述求得。以磷酸緩衝 生理食鹽水（PBS (-))使ΝΒΤ爲0.2%予以溶解後，等 量添加含 5%FBS之RPMI培養基。於其中添加phorbol 12-myristate 13 acetate(TPA)形成 0.2μΜ (約 200ng) 下，調製試藥溶液。使回收的細胞以1 OOOrpm進行離心分 離5分鐘後，除去上層澄清液，在殘留的細胞粒料中添加 試藥溶液。在水浴上、3 7 °C下培養2 0分鐘後，使用血球 計算板計算經著色的NB T還原陽性細胞，求取分化衍生 率。 結果如表1所示。本發明化合物具有與Am80同等的 分化衍生作用。有關於一般式（I)中，R2爲氫原子之4-[ (5_第3-丁基呋喃-2-羰基）胺基]苯甲酸及4-[(5-第3-丁 基噻吩-2-羰基）胺基]苯甲酸，對HL-60而言之分化衍生 率係如文獻（Pharmacology & Toxicology，85，49-55, -68- 200922553 1999)記載可知，有關4-[(5-第3-丁基呋喃-2-羰基）胺 基]苯甲酸，於74μΜ中具有60%，，於19μΜ中具有42%， 及於3.7从河中具有26%之分化衍生率，有關4-[(5_第3-丁基噻吩_2-羰基）胺基]苯甲酸，於5.6 μΜ中具有23%，， 於Ι.ΙμΜ中具有22%，及於〇.22μΜ中不具分化衍生作用 。因此’本發明之化合物，於一·般式（I )中較R2爲氫原 子之上述化合物具有相當強的分化衍生作用，係考慮R2 中所導入的烷基與該強的作用有關。 一〔表 1〕 ED5〇[nM] 分化衍生率c%) No. lx 10'8M lx 10-7M 1 1.1 45.3 45.2 3 ND 4.9 5.8 5 ND 7.0 6.1 6 >1,000 4.2 9.3 7 13.1 7.5 43.5 8 1.9 65.1 68.6 9 72.9 7.7 39.8 10 166.3 10.2 31.6 11 74.7 6.9 41.5 12 40.4 8.3 39.1 13 ND 3.7 2.6 14 >1,000 2.4 5.9 15 1.8 53.3 57.1 Am80 1.6 66-78 65-78 〔產業上之利用價値] 本發明之化合物、其鹽、或其酯，具有類視色素作用 -69 - 200922553 ，藉由視網酸等之類視色素，對可預 疾病而言，可使用作爲預防及/或治療 防及/或治療之各種 時之醫藥。 -70-

Claims (1)

  1. 200922553 十、申請專利範圍 1 · 一種下述一般式（I)所示之化合物、其鹽、或其 酯’ [化1]
    [式中’ R1及R2係各獨立地表示C3_1G烷基（該烷基 亦可具有取代基）；X係表示-s-、-0-、或-NH- ; Y係表 不C或N; R3係表示氫原子或Ciuol：完基（該院基亦可具 有取代基）；Z係表示- CO-N (R5) - (R5係表示氫原子或 Ci.6 烷基）或 _C (R6) =C ( R7 ) -CO-NH- (R6 及 r7 係各 獨地表不氫原子或Cl-6烷基）；Ar係表示芳二基或雜 芳二基（該芳二基或雜芳二基亦可具有取代基）：R4係表 示-COOH、-OCH2.COOH、-CH2-COOH、或-CH2-CH2-COOH]。 2 _如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、或其酯 ’其中R1及R2爲異丙基；X爲_S-、-〇_、或-nh-; γ爲 C; R3爲氫原子或院基；Z爲-CO-NH-、-CH = CH-CO-NH-、或-c ( CH3 ) =CH-CO-NH- ; Ar 爲亞苯基、吡淀 二基（pyridinediyl)、或噻吩二基；R4 係表示 _c〇〇h、 -och2-cooh、-CH2-COOH、或-CH2-CH2-C00H。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、或其酯 ’其中R1及R2爲異丙基；X爲_S_或Y爲C; R3爲 氫原子；Z爲-CO-NH- ; Ar係表示亞苯基或吡啶二基；R4 -71 - 200922553 係表示-c Ο Ο Η。 4. 一種類視色素（retinoid )作用劑，其特徵爲含有 申請專利範圍第1〜3項中任一項之化合物或生理學上所 容許的其鹽作爲有效成分。 -72- 200922553 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：化1 [化1] R2 Υ\ R1 人 X入 Ζ—Ar—R4
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