JPWO2009022720A1 - ５員複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

レチノイド作用を有し、医薬の有効成分として有用な一般式(I)：〔R1及びR2はC3-10アルキル基を示し、Xは-S-、-O-、又は-NH-を示し、YはC又はNを示し、R3は水素原子又はC1-10アルキル基を示し、Zは-CO-N(R5)-（R5は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）又は-C(R6)=C(R7)−CO-NH-（R6及びR7は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基を示し、R4は-COOH、-0CH2-COOH、-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-COOHを示す〕で表される化合物。

Description

本発明は、レチノイド作用を有する５員複素環化合物に関する。
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する化合物は「レチノイド」と総称されている。
生体内のレチノイドとされるオール・トランス（all-trans）-レチノイン酸は、動物細胞の増殖、分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びJournal of Medicinal Chemistry, 31(11), 2182, 1988に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。さらに、Adv. Drug Res., 24, 81, 1993やJ. Med. Chem., 48, 5875, 2005にさまざまな合成レチノイドが例示されている。例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸(Am80) も、レチノイン酸と類似した（しかし異なる）生理活性を発揮することが示唆されている（Cell Structure Funct., 16, 113, 1991; Biochem. Biophys. Res. Com., 166, 1300, 1990）。その他にも、ヘテロ環含有カルボン酸誘導体(特開平9-71566号公報)など種々の化合物がレチノイン酸様の活性を持つことが示されている。
レチノイドについては、皮膚疾患、自己免疫疾患、脂質や糖質の代謝性疾患、脳神経疾患、悪性腫瘍の治療や予防のための医薬として多岐にわたる前臨床および臨床的な研究がなされている。例えば、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、多発性硬化症、自己免疫疾患、骨疾患、白血病やある種の癌や脳神経疾患、脊髄損傷、動脈硬化、血管狭窄や再狭窄、血管新生の制御などの循環器疾患、糖尿病や脂質代謝異常の治療や予防に有用であることが見出されている。このようにレチノイドは多様な生物活性、薬理活性や治療対象疾患を有していることが特徴である。しかし、その多様性のゆえに、作用や作用部位の選択性、吸収排泄などの体内動態、副作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬として実用化されているとは言えない。
従って、限局的作用を有するレチノイドや治療対象に適した代謝、吸収、排泄、及び分布を有するレチノイドが求められている。例えば、内臓疾患に対しては皮膚への作用が少ないレチノイドが好ましく、皮膚に対しては外用剤として好適な性質を有するレチノイドが求められている。また、慢性疾患に対しては作用持続性のレチノイド化合物が好ましく、各種のがんに対しては癌細胞など分裂細胞に対して非分裂細胞とは異なる至適濃度で作用するレチノイドが好ましく、脳神経疾患に対しては脳血管関門の通過性が高く、脳神経への分布に優れたレチノイドが求められる。そして、より副作用の少ないレチノイドが医薬として望ましい。
なお、化合物の観点からは、本発明の化合物に類似構造を有する化合物としてMed. Chem. Res., 8, 291, 1998に記載されたtert-ブチル置換フランカルボン酸誘導体及びtert-ブチル置換チオフェンカルボン酸誘導体が報告されているが（第294頁の化合物16a及び化合物16d）、これらの化合物はヒト急性前骨髄球性白血病細胞株HL-60に対して微弱な分化誘導作用しか示さず、レチノイドとしての作用は極めて弱いものである。
Med. Chem. Res., 8, 291, 1998
本発明の課題は、レチノイド作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式で表される化合物が所望のレチノイド作用を有することを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure 2009022720
 〔式中、R1及びR2はそれぞれ独立にC3-10アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよい）を示し、Xは-S-、-O-、又は-NH-を示し、YはC又はNを示し、R3は水素原子又はC1-10アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよい）を示し、Zは-CO-N(R5)-（R5は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）又は-C(R6)=C(R7)−CO-NH-（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示す）を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基（該アリールジイル基又はヘテロアリールジイル基は置換基を有していてもよい）を示し、R4は-COOH、-0CH2-COOH、-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-COOHを示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステルが提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、R1及びR2がイソプロピル基であり、Xが-S-、-O-、又は-NH-であり、YがCであり、R3が水素原子又はC1-10アルキル基であり、Zが-CO-NH-、-CH=CH-CO-NH-、又は-C(CH3)=CH-CO-NH-であり、Arがフェニレン基、ピリジンジイル基、又はチオフェンジイル基（これらの基は1個又は2個の同一又は異なるハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、又はアルキル基で置換されていてもよい）であり、R4が-COOH、-0CH2-COOH、-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-COOHである上記一般式(I)で表される化合物、その塩、又はそのエステルが提供される。
別の観点からは、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルを含む医薬が提供される。この医薬はレチノイド作用剤として用いることができる。
さらに本発明により、上記の医薬の製造のための上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルの使用、及びレチノイドの投与により予防及び／又は治療することができる疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
本明細書において、アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれでもよい。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシ基など）のアルキル部分についても同様である。
アルキル基が置換基を有する場合、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されない。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
R1及びR2が示すC3-10アルキル基としては直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が好ましく、R1及びR2がともに分枝鎖状のC3-6アルキル基であることがさらに好ましく、R1及びR2がともにイソプロピル基であることが特に好ましい。
Xは-S-、-O-、又は-NH-を示し、YはC又はNを示すが、Xが-S-、-O-、又は-NH-である場合にYがCであることが好ましい。Xとしては-O-が好ましい。
R3は水素原子又はC1-10アルキル基を示すが、水素原子又はC1-6アルキル基であることが好ましく、水素原子又は分枝鎖C1-6アルキル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。Xが-O-であり、YがCであることが好ましく、この場合にR3が水素原子であることがさらに好ましい。
Zとしては-CO-NH-又は-C(R6)=CH−CO-NH-（R6は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）であることが好ましく、-CO-NH-であることがさらに好ましい。
Arが示すアリールジイル基を構成するアリール環としては、単環性アリール環又は縮合アリール環のいずれでもよく、6〜14員のアリール環を用いることができる。より具体的には、例えば、ベンゼン環又はナフタレン環等が挙げられるが、アリール環としてはベンゼン環が好ましい。アリールジイル基の結合位置は特に限定されず、結合可能な任意の位置で結合することができる。例えば、フェニレン基の場合、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレン基、又は1,4-フェニレン基のいずれでもよい。
Arが示すヘテロアリールジイル基を構成するヘテロアリール環に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれる1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール環が好ましい。2個以上のヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリール環は、単環性ヘテロアリール環又は縮合ヘテロアリール環のいずれでもよい。より具体的には、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、フタラジン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、シンノリン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、インドール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾオキサゾール環、プリン環などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、ピリジン環が好ましい。ヘテロアリールジイル基の結合位置は特に限定されず、結合可能な任意の位置で結合することができる。例えば、ピリジンジイル基の場合、2,3-ピリジンジイル基、2,4-ピリジンジイル基、2,5-ピリジンジイル基、2,6-ピリジンジイル基のいずれであってもよい。
Arが示すアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、ハロゲン原子（フッ素原子又は塩素原子など）、水酸基、アルコキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。例えば、モノフルオロフェニレン基、ジフルオロフェニレン基、モノクロロフェニレン基、メトキシフェニレン基、ヒドロキシフェニレン基、モノフルオロピリジンジイル基、モノクロロピリジンジイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
R4は-COOH、-0CH2-COOH、-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-COOHを示すが、-COOHであることが好ましい。
一般式(I)で表される本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合があるが、本発明の範囲にはいかなる塩も包含される。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。また、グリシン塩などのアミノ酸塩として存在することもできる。
一般式(I)で表される本発明の化合物のエステルとしては、生理学的に許容されるエステルが好ましい。好適なエステル残基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、1-(アセトキシ)エチル基、プロピオニルオキシメチル基、1-(プロピオニルオキシ)エチル基、ブチリルオキシメチル基、1-(ブチリルオキシ)エチル基、イソブチリルオキシメチル基、1-(イソブチリルオキシ)エチル基、バレリルオキシメチル基、1-(バレリルオキシ)エチル基、イソバレリルオキシメチル基、1-(イソバレリルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-(ピバロイルオキシ)エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(プロポキシカルボニルオキシ)エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンタンカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、1-(ベンゾイルオキシ)エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、1-(フェノキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、又は2-トリメチルシリルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて1個または2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
本明細書の実施例には、上記一般式(I) に包含される上記の好ましい化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、これらの製造方法において用いられた出発原料、反応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。もっとも、本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されることはない。
一般式(I)で表される化合物又はその塩は、レチノイド様の生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を有している。従って、一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、レチノイド作用剤として有用である。上記有効成分を含む本発明の医薬は、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用などを有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、糖尿病、白血病、又は癌の予防及び／又は治療のために用いることができる。また、一般式(I)で表される化合物のエステルを有効成分として含む医薬は、一般式(I)で表される化合物のプロドラッグを含む医薬として用いることができる。
本発明の医薬は、上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルの1種または2種以上を有効成分として含んでいる。本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることができる。
上記の医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することができ、2種以上を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、さらに他のレチノイドなどの有効成分の1種又は2種以上を配合してもよい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。以下の実施例中、Meはメチル基、Etはエチル基、Acはアセチル基、AcOEtは酢酸エチルを示す。
実施例1：4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸
Figure 2009022720
フラン-2-カルボン酸メチル(21.4 g, 0.17 mol)と無水塩化アルミニウム(40.0 g, 0.300 mol) の二硫化炭素 (400 ml) 懸濁液に2-クロロプロパン(5.0 ml, 54.7 mmol) を室温にて徐々に添加し15分間激しく攪拌した。2-クロロプロパン(34.0 ml, 0.372 mol)をさらに2時間以上掛けて滴下し、その後室温にて3日間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、セライトを通して不溶物をろ過した。ろ液をクロロホルムにて抽出後、有機層を飽和重曹水で洗浄した。常法処理後、残渣を蒸留して4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸メチルを淡黄色油状物として得た(17.12 g, 48%)。
Bp: 80-91℃/0.8 mmHg
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz), 3.85 (3H, s), 7.07 (1H, s)
上記化合物(6.43 g, 30.6 mmol)のメタノール-1,2-ジメトキシエタン-水 (3:2:1, 24 ml) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (1.93 g, 46.0 mmol)添加し、室温にて5時間攪拌した。氷冷後、塩酸水(2 N, 23 ml, 46 mmol) を加え、酢酸エチルにて抽出した。常法処理後、ヘキサンより再結晶することにより表記化合物を無色プリズム晶として得た(5.45 g, 91%, 44% overall)。
Mp: 105-106℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 7.21 (1H, s), 10.31 (1H, br s, COOH)
実施例2：4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (1)
Figure 2009022720
4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(50 mg, 0.255 mmol)と塩化シアヌル(71 mg, 0.385 mmol)のアセトン(3 ml)溶液にトリエチルアミン (142 μl, 1.021 mmol)を添加し、室温にて3.5時間攪拌した。4-アミノ安息香酸メチル(77 mg, 0.510 mmol)を添加して、さらに14時間攪拌。反応溶媒を留去後、残渣をピリジン(1 ml)に溶解して4-ジメチルアミノピリジン (1 mg, 8.20 μmol) を加えて室温にて4時間攪拌した。ピリジンを留去後、反応混合物を10％メタノール-クロロホルムに溶解し、シリカゲル(1.0 g)を添加して、乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(6:1)]にて精製して4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (75 mg, 89%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 198-200℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 329 (M+, 21), 314 (6), 298 (2), 179 (100), 91 (9), 77 (6), 43 (12), 41 (10)
IR (KBr) cm-1: 1694, 1663, 1596
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.74 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), ca. 8.06 (1H, br s, CONH)
上記メチルエステル(60 mg, 0.182 mmol)をメタノール-1,2-ジメトキシエタン-水 (3:2:1, 3 ml) に溶解し、水酸化リチウム一水和物 (12 mg, 0.286 mmol)を添加し、攪拌下1時間加熱還流した。氷冷後、塩酸水(1 N, 286 μl, 286 μmol) を加え、酢酸エチルにて抽出した。残渣を再結晶して表記化合物 (1, 55 mg, 96%, 85% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 120-121℃ and 177.5-179.5℃ (CH2Cl2)
MS (m/z): 315 (M+, 23), 300 (6), 270 (1), 179 (100), 108 (4), 93 (5), 91 (7), 77 (6), 65 (9), 43 (11), 41 (9)
IR (KBr) cm-1: 1689, 1646
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.78 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 8.07 (1H, br s, CONH), 8.12 (2H, A2B2, J=8.5 Hz).
実施例3：4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)メチルアミノ]安息香酸 (2)
Figure 2009022720
上記で得た4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル(60 mg, 0.182 mmol) とヨードメタン(57 μl, 0.915 mmol)の無水テトラヒドロフラン(4 ml)溶液を氷冷し、これに水素化ナトリウム(60% mineral oil dispersion, 22 mg, 0.550 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下で15分間、さらに室温にて30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム-ヘキサン(4:1)]にて精製し4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)メチルアミノ]安息香酸メチル(60 mg, 96%)を無色ガラス状物として得た。
MS (m/z): 343 (M+, 14), 328 (5), 300 (8), 273 (6), 179 (100), 108 (9), 91 (9), 77 (12), 43 (22), 41 (14)
IR (neat) cm-1: 1718, 1636, 1597
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (6H, d, J=7 Hz), 1.07 (6H, d, J=7 Hz), 2.68 (1H, sep, J=7 Hz), 2.78 (1H, sep, J=7 Hz), 3.43 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.23 (2H, A2B2, J=8 Hz), 8.04 (2H, A2B2, J=8 Hz)
上記メチルエステル(58 mg, 0.169 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物 (2, 52 mg, 93%, 89% overall)を無色プリズム晶として得た。Mp: 184-186℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 329 (M+, 14), 314 (5), 286 (6), 258 (4), 179 (100), 108 (8), 93 (8), 91 (9), 77 (11), 65 (14), 43 (22), 41 (15)
IR (KBr) cm-1: 1708, 1579
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (6H, d, J=7 Hz), 1.08 (6H, d, J=7 Hz), 2.68 (1H, sep, J=7 Hz), 2.79 (1H, sep, J=7 Hz), 3.46 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.27 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 8.12 (2H, A2B2, J=8.5 Hz).
実施例4：4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニルオキシ酢酸 (3)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(60 mg, 0.306 mmol)を4-アミノフェノキシ酢酸メチルと縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%メタノール-クロロホルム）で精製して4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニルオキシ酢酸メチル(94 mg, 86%)を無色針状晶として得た。
Mp: 104-105℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 359 (M+, 34), 344 (3), 179 (100), 108 (7), 93 (8), 91 (9), 59 (8), 45 (16), 43 (14), 41 (12)
IR (KBr) cm-1: 1759, 1646, 1603
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 6.92 (2H, A2B2, J=9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.56 (2H, A2B2, J=9 Hz), 7.84 (1H, br s, CONH)
上記メチルエステル(63 mg, 0.175 mmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(3, 59 mg, 97%, 83% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 83-85℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 345 (M+, 27), 330 (4), 179 (100), 108 (13), 43 (16), 41 (12)
IR (KBr) cm-1: 1746, 1616
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 4.67 (2H, s), 6.93 (2H, A2B2, J=9 Hz), 7.12 (1H, s), 7.57 (2H, A2B2, J=9 Hz), 7.85 (1H, br s, CONH)
実施例5：4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル酢酸 (4)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(60 mg, 0.306 mmol) を4-アミノフェニル酢酸エチルと縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(4:1)]で精製して4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ] フェニル酢酸エチル(94 mg, 86%)を無色針状晶として得た。
Mp: 91.5-92.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 357 (M+, 27), 342 (5), 284 (9), 179 (100), 108 (8), 77 (9), 43 (15), 41 (11)
IR (KBr) cm-1: 1736, 1642, 1606, 1595
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.59 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.28 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.60 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.88 (1H, br s, CONH)
上記エチルエステル(70 mg, 0.196 mmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(4, 64 mg, 99%, 85% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 154-156℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 329 (M+, 23), 314 (7), 179 (100), 77 (10), 43 (15), 41 (11)
IR (KBr) cm-1: 1718, 1643
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.64 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.28 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.88 (1H, br s, CONH)
実施例6：3-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (5)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(60 mg, 0.306 mmol) を3-アミノ安息香酸エチルと縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(7:2)]で精製して3-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸エチル(93 mg, 89%)を無色針状晶として得た。
Mp: 144-145℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 343 (M+, 37), 328 (4), 298 (5), 179 (100), 91 (11), 43 (18), 41 (12)
IR (KBr) cm-1: 1717, 1648, 1606
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 1.41 (3H, t, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=8, 7.5 Hz), 7.81 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 7.99 (1H, br s, CONH), 8.06 (1H, dd, J=2.5, 1.5 Hz), 8.12 (1H, ddd, J=8, 2.5, 1 Hz)
上記エチルエステル(61 mg, 0.178 mmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(5, 52 mg, 93%, 83% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 243.5-245℃ (MeOH-CH2Cl2)
MS (m/z): 315 (M+, 28), 300 (7), 179 (100), 91 (9), 77 (8), 65 (13), 43 (16), 41 (13)
IR (KBr) cm-1: 1701, 1630, 1608
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 7.17 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J=8, 7.5 Hz), 7.87 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 8.01 (1H, br s, CONH), 8.11 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz), 8.21 (1H, ddd, J=8, 2, 1 Hz).
実施例7：3-[4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸 (6)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(90 mg, 0.459 mmol) を3-[4-アミノフェニル]プロピオン酸メチルと縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(14:1)]で精製して3-[4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸メチル(138 mg, 84%)を無色針状晶として得た。
Mp: 93-94℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 357 (M+, 30), 284 (7), 179 (100), 118 (7), 108 (7), 91 (9), 77 (7), 43 (11), 41 (8)
IR (KBr) cm-1: 1731, 1642
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.67 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.19 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.85 (1H, br s, NH)
上記メチルエステル(90 mg, 0.252 mmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(6, 84 mg, 97%, 81% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 139-141℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 343 (M+, 24), 328 (5), 284 (4), 179 (100), 91 (10), 77 (10), 43 (11), 41 (9)
IR (KBr) cm-1: 1724, 1635
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.20 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.88 (1H, br s, NH).
実施例8：5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸 (7)
Figure 2009022720
 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(86 mg, 0.439 mmol)を5-アミノピリジン−2−カルボン酸メチルと縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー(3%メタノール-クロロホルム）で精製して5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸メチル(111 mg, 77%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 186.5-187.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 330 (M+, 21), 179 (100), 108 (5), 93 (6), 91 (6), 77 (6), 65 (6)
IR (KBr) cm-1: 1720, 1666
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 2.86 (1H, sep, J=7 Hz), 3.14 (1H, sep, J=7 Hz), 4.01 (3H, s), 7.20 (1H, s), 8.07 (1H, br s, NH), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J=8.5, 3 Hz), 8.75 (1H, d, J=3 Hz)
上記メチルエステル(46 mg, 0.139 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(7, 42 mg, 95%, 73% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 106-107.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 316 (M+, 15), 179 (100), 121 (5), 108 (6), 93 (8), 91 (8), 77 (8), 65 (7), 43 (16), 41 (16)
IR (KBr) cm-1: 1654
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 2.86 (1H, sep, J=7 Hz), 3.15 (1H, sep, J=7 Hz), 7.23 (1H, s), 8.12 (1H, br s, NH), 8.23 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.5 Hz).
実施例9：6-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸 (8)
Figure 2009022720
原料である4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(92 mg, 0.469 mmol)のベンゼン(3 ml)溶液に塩化チオニル(137 μl, 1.88 mmol)とジメチルホルムアミド(1 drop)を添加し、攪拌下1時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した後、再度ベンゼン(3 ml)を加えて留去し乾燥した。残渣をピリジン(3 ml)に溶解し、2-アミノピリジン-3-カルボン酸メチル(143 mg, 0.941 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(2 mg, 16.4 μmol)を添加し、室温にて24時間攪拌した。ピリジンを留去後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%メタノール-クロロホルム then 20%メタノール-クロロホルム）で精製して無色プリズム晶の6-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸メチル(100 mg, 65%)と高極性部分から順に2-アミノピリジン-3-カルボン酸メチル(63 mg)と原料(21 mg, 23%)を回収した。
Mp: 89.5-90℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 330 (M+, 49), 287 (55), 259 (42), 192 (100), 179 (58), 121 (36), 69 (61), 43 (49), 41 (61)
IR (KBr) cm-1: 1730, 1713, 1672
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 3.94 (3H, s), 7.22 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.85 (1H, br s, NH), 8.94 (1H, d, J=2.5 Hz)
上記メチルエステル(52 mg, 0.158 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(8, 45 mg, 90%, 59% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 278-279℃ (MeOH-CH2Cl2)
MS (m/z): 316 (M+, 45), 301 (11), 273 (60), 245 (42), 178 (100), 91 (24), 77 (24), 65 (22), 43 (55), 41 (39)
IR (KBr) cm-1: 1684
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (6H, d, J=7 Hz), 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 2.87 (1H, sep, J=7 Hz), 3.14 (1H, sep, J=7 Hz), 7.58 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=8.5, 1 Hz), 8.29 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.87 (1H, dd, J=2.5, 1 Hz), 10.75 (1H, br s, NH), 13.17 (1H, br s, COOH).
実施例10：5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸 (9)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(42 mg, 0.214 mmol)を5-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル(50 mg, 0.318 mmol) と縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー(2% メタノール-クロロホルム)で精製して、5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(39 mg, 54%)を淡黄色プリズム晶として得た。
Mp: 175-177℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 335 (M+, 13), 179 (100), 108 (5), 96 (6), 43 (8), 41 (6)
IR (KBr) cm-1: 1696, 1637
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 3.78 (3H, s), 6.74 (1H, d, J=4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=4 Hz), 8.65 (1H, br s, NH)
上記メチルエステル(27 mg, 0.081 mmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(9, 24 mg, 93%, 50% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 227-228.5℃ (CH2Cl2)
MS (m/z): 321 (M+, 10), 277 (3), 179 (100), 108 (5), 96 (7), 43 (9), 41 (9)
IR (KBr) cm-1: 1657
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 6.77 (1H, d, J=4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=4 Hz), 8.67 (1H, br s, NH).
実施例11：4,5-ジイソプロピルフルフラール
Figure 2009022720
4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸メチル(1.44 g, 6.86 mmol)のジクロロメタン(30 ml)溶液をアルゴン雰囲気下-78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(0.93 Mヘキサン溶液、15.5 ml、14.4 mmol)を二分間かけて滴下した。さらに一時間攪拌後、反応液を塩化アンモニウム水溶液-氷浴にあけ、激しく攪拌した。セライトを加え、減圧ろ過し、ろ液をクロロホルム抽出した。常法処理後シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(9:1)]にて精製し、4,5-ジイソプロピルフラン-2-メチルアルコール(1.175 g, 94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (6H, d, J=7 Hz), 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.74 (1H, br s, OH), 2.79 (1H, sep, J=7 Hz), 3.00 (1H, sep, J=7 Hz), 4.52 (2H, br s), 6.14 (1H, s)
上記アルコール(158 mg, 0.868 mmol)のジクロロメタン(8 ml)溶液を氷冷し、この中に2,2,6,6,-テトラメチルピペリジノオキシ・フリーラジカル(12 mg, 76.9 μmol)とヨードベンゼン2酢酸(363 mg, 1.13 mmol)を添加し、15分間攪拌した。室温にてさらに3.5時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(8:1)]にて精製し、表記化合物(110 mg, 70%, 66% overall)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.86 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 7.13 (1H, s), 9.49 (1H, s)
実施例12：4-[(ジエトキシホスホリル)アセトアミノ]安息香酸メチル
Figure 2009022720
氷冷したジエチルホスホノ酢酸(1.05 g, 5.36 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.44 g, 7.50 mmol)、4-アミノ安息香酸メチル(0.89 g, 5.89 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(33 mg, 0.270 mmol)をこの順に添加し、アルゴン雰囲気下30分、さらに室温にて2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(1:1)]にて精製し、表記化合物(1.655 g, 94%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 72.5-73℃ (Et2O-hexane)
MS (m/z): 329 (M+, 28), 298 (5), 179 (9), 151 (100), 125 (39), 123 (18), 120 (35), 97 (22). IR (KBr) cm-1: 1715, 1694, 1682
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (6H, t, J=7 Hz), 3.11 (2H, d, J=21.5 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 7.53 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.83 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 9.70 (1H, br s, NH)
実施例13：4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸 (10)
Figure 2009022720
4-[(ジエトキシホスホリル)アセトアミノ]安息香酸メチル(165 mg, 0.501 mmol)の無水テトラヒドロフラン(3 ml)溶液を氷浴中冷却し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム (60% mineral oil dispersion, 20 mg, 0.50 mmol)を添加し、5分間攪拌した。4,5-ジイソプロピルフルフラール(60 mg, 0.33 mmol)の無水テトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下し、さらに0°Cにて50分間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えてクロロホルムで抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー(2% メタノール-クロロホルム)で精製し、4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸メチル(115 mg, 97%)を無色飴状物として得た。
MS (m/z): 355 (M+, 13), 205 (100), 91 (14), 43 (20), 41 (10)
IR (CHCl3) cm-1: 1708, 1680, 1621
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz), 2.80 (1H, sep, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.90 (3H, s), 6.35 (1H, d, J=15 Hz), 6.48 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=15 Hz), 7.66 (1H, br s, NH), 7.71 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 8.01 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
上記で得たメチルエステル(11 mg, 0.313 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(10, 9.5 mg, 90%, 87% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 131-133℃ (CH2Cl2)
MS (m/z): 341 (M+, 13), 205 (100), 147 (6), 91 (16), 65 (13), 43 (20), 41 (13)
IR (KBr) cm-1: 1683, 1617, 1590
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz), 2.81 (1H, sep, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz), 6.23 (1H, d, J=15 Hz), 6.52 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=15 Hz), 7.72 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 8.08 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
実施例14：2-アセチル-4,5-ジイソプロピルフラン
Figure 2009022720
4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(196 mg, 1.00 mmol)のジエチルエーテル(6 ml)溶液を-18℃に冷却し、メチルリチウム(1.2 M in Et2O, 2.5 ml, 3 mmol)を滴下して45分間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えてジエチルエーテルで抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(7:1)]で精製し、表記化合物(162 mg, 84%)を無色油状物として得た。
IR (neat) cm-1: 1668
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.29 (6H, d, J=7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.09 (1H, sep, J=7 Hz), 7.08 (1H, s)
実施例15：4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)クロトノイル]アミノ]安息香酸 (11)
Figure 2009022720
実施例13と同様にして、4-[(ジエトキシホスホリル)アセトアミノ]安息香酸メチル(271 mg, 0.823 mmol)の無水テトラヒドロフラン(4 ml)溶液を氷浴中冷却し、アルゴン雰囲気下ナトリウムヒドリド(60% mineral oil dispersion, 33 mg, 0.825 mmol)を添加し、10分間攪拌した。2-アセチル-4,5-ジイソプロピルフラン (40 mg, 0.206 mmol)の無水テトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌後、さらに加熱還流下18時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチルで抽出した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル (9:1)]で精製し、回収原料(15 mg, 38%)とともに表記化合物を含む粗成物(40 mg)を得た。後者をさらにシリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル (49:1)]で精製して4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)クロトノイル]アミノ]安息香酸メチル(23 mg, 30%)を無色針状晶として得た。
Mp: 167-169℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 369 (M+, 11), 354 (1), 338 (1), 310 (1), 219 (100), 120 (5), 109 (5), 105 (4), 91 (8), 43 (16). IR (KBr) cm-1: 1715, 1653, 1614
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz), 2.51 (3H, d, J=1 Hz), 2.81 (1H, sep, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.90 (3H, s), 6.33-6.36 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.69 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, br s, NH), 8.00 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
上記メチルエステル(35 mg, 94.9 μmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(11, 31 mg, 92%, 28% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 232.5-235℃ (CH2Cl2)
MS (m/z): 355 (M+, 15), 340 (2), 219 (100), 109 (5), 91 (6), 65 (5), 43 (15)
IR (KBr) cm-1: 1681, 1652
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.29 (6H, d, J=7 Hz), 2.51 (3H, d, J=0.5 Hz), 2.82 (1H, sep, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.56 (1H, s), 7.43 (1H, br s), 7.71 (2H, A2B2, J=9 Hz), 8.08 (2H, A2B2, J=9 Hz).
実施例16：ポリイソプロピルピロール-2-カルボン酸
Figure 2009022720
実施例1に準じて、ピロール-2-カルボン酸メチル(25.00 g, 0.200 mol)と2-クロロプロパン(54.8 ml, 0.60 mol)を無水塩化アルミニウム(59.9 g, 0.450 mol) 共存下、二硫化炭素 (300 ml) 中で反応(38時間)させた後、シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-ヘキサン (1:1) ]で精製し、低極性順に3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸メチル(3.075 g, 6%)、3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸メチル(7.448 g, 18%)、4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸メチル(1.733 g, 4%)を得た。
4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸メチル：
無色プリズム晶 Mp: 118-119℃ (CH2Cl2-hexane)
IR (KBr) cm-1: 1667
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 3.82 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=3 Hz), 8.92 (1H, br s, NH)
3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸メチル：
無色鱗片晶 Mp: 56-58℃ (hexane)
IR (KBr) cm-1: 1684, 1663
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz), 2.90 (1H, sep, J=7 Hz), 3.49 (1H, sep, J=7 Hz), 3.83 (3H, s), 5.93 (1H, d, J=3 Hz), 8.57 (1H, br s, NH)
3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸メチル：
無色プリズム晶 Mp: 155-156℃ (CH2Cl2-MeOH)
MS (m/z): 251 (M+, 41), 236 (100), 204 (85), 91 (13), 77 (11), 41 (19). IR (KBr) cm-1: 1662, 1651. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz), 3.16 (1H, sep, J=7 Hz), 3.52 (1H, br sep, J=7 Hz), 3.81 (3H, s), 8.49 (1H, br s, NH)
上記で得た3種異性体(4,5-; 3,5-; 3,4,5-異性体)をそれぞれ実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することによりそれぞれ4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸（164 mg from 195 mg, 90%, 3.6% overall), 3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸(268 mg from 311 mg, 92%, 17% overall), 3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸(477 mg from 900 mg, 56%, 3.4% overall)を得た。
4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸:
無色プリズム晶 Mp: 94-95℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 195 (M+, 34), 180 (100), 162 (90), 91 (13), 65 (13), 41 (17), 39 (16). IR (KBr) cm-1: 1637. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.82 (1H, br s, NH), 11.80 (1H, br s, COOH)
3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸:
無色プリズム晶Mp: 141-142℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 195 (M+, 46), 180 (93), 162 (100), 41 (27), 39 (24)
IR (KBr) cm-1: 1616
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz), 2.91 (1H, sep, J=7 Hz), 3.55 (1H, sep, J=7 Hz), 5.97 (1H, d, J=3 Hz), 8.68 (1H, br s, NH), 11.91 (1H, br s, COOH)
3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸:
無色針状晶 Mp: 148-149℃ (CH2Cl2-MeOH)
MS (m/z): 237 (M+, 41), 222 (100), 204 (81), 178 (25), 43 (32), 41 (35)
IR (KBr) cm-1: 1712
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (12H, d, J=7 Hz), 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz), ca. 3.50-3.65 (1H, m), 10.50 (1H, br s, NH), 11.81 (1H, br s, COOH).
実施例17：4-[(4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (12)
Figure 2009022720
4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸(78 mg, 0.400 mmol)と4-アミノ安息香酸メチル(181 mg, 1.20 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液にアルゴン雰囲気下1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(192 mg, 1.00 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%メタノール-クロロホルム)にて精製し、低極性部位から所期縮合体(27 mg, 21%)を、高極性部から原料の酸無水物(30 mg, 40%)を得た。
4-[(4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル：
無色プリズム晶 Mp: 257-258℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 328 (M+, 21), 313 (5), 178 (100), 162 (11), 120 (18)
IR (KBr) cm-1: 1690, 1649
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz), 2.89 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.90 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.56 (1H, br s, CONH), 7.67 (2H, A2B2, J=9 Hz), 8.03 (2H, A2B2, J=9 Hz), 8.89 (1H, br s, NH)
原料酸無水物：
無色針状晶 Mp: 189-190℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 372 (M+, 4), 195 (36), 180 (75), 178 (59), 162 (100), 134 (17), 41 (29), 39 (28)
IR (KBr) cm-1: 1724, 1672
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (12H, d, J=7 Hz), 1.28 (12H, d, J=7 Hz), 2.86 (2H, sep, J=7 Hz), 3.12 (2H, sep, J=7 Hz), 6.92 (2H, d, J=2.5 Hz), 8.79 (2H, br s, NH)
上記酸無水物(27 mg, 72.6 μmol)と4-アミノ安息香酸メチル(16 mg, 0.106 mmol)のトルエン(2.5 ml)溶液を3時間加熱還流した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー(1.5% then 10%メタノール-クロロホルム)にて精製し、低極性順に追加上記メチルエステル(21 mg, 92%, total 38% overall)および4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸(12 mg, 85%, 17% overall)を得た。上記メチルエステル(32 mg, 97.6 μmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(12, 29 mg, 95%, 36% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 230-230.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 314 (M+, 21), 299 (5), 178 (100), 162 (9), 120 (16), 91 (7), 65 (8), 43 (13), 41 (9)
IR (KBr) cm-1: 1697, 1645
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.02 (1H, sep, J=7 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.84 (2H, A2B2, J=9 Hz), 7.88 (2H, A2B2, J=9 Hz), 9.79 (1H, s, CONH), 11.05 (1H, br s, NH), 12.58 (1H, br s, COOH)
実施例18：4-[(3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (13)
Figure 2009022720
実施例17に準じて3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸(60 mg, 0.308 mmol)を4-アミノ安息香酸メチルと縮合し、常法処理後シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル (3:1) ]で精製して、高極性部から所期縮合体(60 mg, 59%)を、低極性部から原料基質酸無水物(15 mg, 26%)を得た。
4-[(3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル：
無色プリズム晶 Mp: 144-145.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 328 (M+, 14), 178 (100), 120 (21)
IR (KBr) cm-1: 1712, 1647
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J=7 Hz), 1.38 (6H, d, J=6.5 Hz), 2.92 (1H, sep, J=7 Hz), 3.18 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.91 (3H, s), 5.96 (1H, d, J=3 Hz), 7.61 (1H, br s, CONH), 7.65 (2H, A2B2, J=9 Hz), 8.03 (2H, A2B2, J=9 Hz), 9.01 (1H, br s, NH)
原料酸無水物：
無色プリズム晶 Mp: 200-201℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 372 (M+, 2), 328 (1), 195 (22), 180 (41), 178 (100), 162 (44), 134 (14), 120 (13), 41 (12)
IR (KBr) cm-1: 1708, 1669
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (12H, d, J=7 Hz), 1.27 (12H, d, J=7 Hz), 2.92 (2H, sep, J=7 Hz), 3.50 (2H, sep, J=7 Hz), 6.01 (2H, d, J=3 Hz), 8.78 (2H, br s, NH)
上記メチルエステル(45 mg, 0.137 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(13, 41 mg, 95%, 56% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 225-226℃ (MeOH-CH2Cl2)
MS (m/z): 314 (M+, 14), 178 (100), 120 (14), 65 (7), 45 (5), 43 (9), 41 (8)
IR (KBr) cm-1: 1683, 1645
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, d, J=7 Hz), 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 2.89 (1H, sep, J=7 Hz), 3.59 (1H, sep, J=7 Hz), 5.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.75 (2H, A2B2, J=9 Hz), 7.89 (2H, A2B2, J=9 Hz), 9.59 (1H, s, CONH), 10.90 (1H, br s, NH), 12.63 (1H, br s, COOH)
実施例19：4-[(3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (14)
Figure 2009022720
実施例17に準じて3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸(50 mg, 0.211 mmol)を4-アミノ安息香酸メチルと縮合し、常法処理後、再結晶およびシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル (14:1) ]で精製して4-[(3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル(59 mg, 76%)と回収原料(5 mg, 10%)を得た。
無色プリズム晶 Mp: 213-214℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 370 (M+, 10), 220 (100), 204 (5), 120 (13)
IR (KBr) cm-1: 1705, 1635
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz), 1.45 (6H, d, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 3.18 (1H, sep, J=7 Hz), 3.45 (1H, sep, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 7.61-7.65 (1H, br m, CONH), 7.64 (2H, A2B2, J=9 Hz), 8.02 (2H, A2B2, J=9 Hz), 8.77 (1H, br s, NH)
上記メチルエステル(43 mg, 0.206 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(14, 39 mg, 94%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: ＞300℃ (酢酸エチル-CH2Cl2)
MS (m/z): 356 (M+, 13), 220 (100), 204 (6), 120 (10), 65 (6), 45 (6), 43 (9), 41 (8)
IR (KBr) cm-1: 1684, 1631
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (6H, d, J=7 Hz), 1.23 (12H, d, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 3.56 (1H, sep, J=7 Hz), 7.73 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.87 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 9.63 (1H, br s, CONH), 10.50 (1H, s, NH), 12.63 (1H, br s, COOH)
実施例20：4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸
Figure 2009022720
無水塩化アルミニウム(12.36 g, 92.9 mmol)の二硫化炭素(50 ml)懸濁液に、室温にて攪拌しつつチオフェン-2-カルボン酸メチル(6.00 g, 42.3 mmol)の二硫化炭素(30 ml)溶液とイソプロピルクロリド(1.20 ml, 13.1 mmol)を添加し10分間攪拌した。ついでイソプロピルクロリド(8.50 ml, 93.0 mmol)を徐々に追加滴下して、さらに室温にて20時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(99:1)]にて繰り返し精製することにより、低極性順に、3,5-ジイソプロピル異性体(54 mg, 0.6%)、4,5-ジイソプロピル異性体(5.12 g, 54%)、5-モノイソプロピル異性体(1.04 g, 13%)を得た。
3,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸メチル:
無色油状物
IR (neat) cm-1: 1707
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.92 (1H, sep, J=7 Hz), 6.79 (1H, s)
4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸メチル:
無色油状物
IR (neat) cm-1: 1709
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 3.01 (1H, sep, J=7 Hz), 3.31 (1H, sep, J=7 Hz), 3.85 (3H, s), 7.62 (1H, s)
5-イソプロピルチオフェン-2-カルボン酸メチル:
無色油状物
IR (neat) cm-1: 1708
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.18 (1H, sep, J=7 Hz), 3.85 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=3.5 Hz)
上記主成績体4,5-ジイソプロピル異性体(3.006 g, 13.3 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸(2.531 g, 90%, 49％ overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 149-151℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 212 (M+, 29), 197 (100), 155 (18), 69 (22), 41 (28)
IR (KBr) cm-1: 1656
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.03 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz), 7.70 (1H, s), ca. 10.00 (1H, br s, COOH).
実施例21：4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (15)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸(86 mg, 0.406 mmol)を4-アミノ安息香酸メチル(123 mg, 0.815 mmol) と縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(3:1)]で精製して、4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル(121 mg, 86%)を無色針状晶として得た。
Mp: 180-182.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 345 (M+, 10), 195 (100), 152 (5), 137 (4), 119 (5), 91 (7)
IR (KBr) cm-1: 1714, 1646, 1633
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.09 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 7.49 (1H, s), ca. 7.67-770 (1H, br, NH), 7.70 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
上記メチルエステル(70 mg, 0.203 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(15, 64 mg, 95%, 82% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 219-221℃ (EtOAc-hexane)
MS (m/z): 331 (M+, 10), 195 (100), 152 (5), 137 (5), 119 (5), 91 (7), 65 (6), 41 (7)
IR (KBr) cm-1: 1683, 1646
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), ca. 3.32-3.45 (1H, m), 7.85 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.93 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 10.29 (1H, s, NH), 12.75 (1H, br s, COOH)
実施例22：5-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸 (16)
Figure 2009022720
実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸(102 mg, 0.481 mmol)を5-アミノピリジン−2−カルボン酸メチルと縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(2:1)]で精製して5-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸メチル(112 mg, 67%)を無色針状晶として得た。
Mp: 207-208.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 346 (M+, 7), 315 (1), 222 (2), 195 (100), 152 (6), 119 (5), 91 (6), 59 (4)
IR (KBr) cm-1: 1717, 1662
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz), 4.01 (3H, s), 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, br s, NH), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.51 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.71 (1H, d, J=2.5 Hz)
上記メチルエステル(94 mg, 0.272 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物 (16, 83 mg, 92%, 62% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 216-217℃ (CH2Cl2-benzene)
MS (m/z): 332 (M+, 6), 195 (100), 152 (5), 137 (4), 119 (4), 91 (5), 45 (4), 43 (4), 41 (6)
IR (KBr) cm-1: 1708, 1663, 1646
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.33 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.5 Hz), 10.50 (1H, br s, NH)
実施例23：6-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸 (17)
Figure 2009022720
実施例9に準じて4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸(180 mg, 0.849 mmol)を塩化チオニルとジメチルホルムアミドにて酸クロリドとした。これをピリジン(4 ml)に溶解し、2-アミノピリジン-3-カルボン酸メチル(258 mg, 1.70 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(5 mg, 41 μmol)を添加し、室温にて48時間攪拌した。常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(4:1)]で精製して回収原料(67 mg, 37%)とともに無色泡状物として6-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸メチル(98 mg, 33%)を得た。
MS (m/z): 346 (M+, 15), 331 (2), 313 (17), 303 (4), 301 (4), 195 (100), 152 (6), 137 (5), 119 (5), 91 (7), 65 (6), 41 (7)
IR (CHCl3) cm-1: 1717, 1667
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz), 3.93 (3H, s), 7.56 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.89 (1H, br s), 8.96 (1H, br s, NH)
上記メチルエステル(94 mg, 0.272 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶することにより表記化合物(17, 67 mg, 74%, 24% overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: ＞300℃ (MeOH-CH2Cl2)
MS (m/z): 332 (M+, 14), 299 (14), 195 (100), 152 (5), 137 (5), 119 (5), 91 (7), 41 (7)
IR (KBr) cm-1: 1677, 1604
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 3.03 (1H, sep, J=7 Hz), ca. 3.28-3.43 (1H, m, overlapping with DMSO), 8.23 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 8.87 (1H, d, J=2 Hz), 11.09 (1H, br s, NH)
実施例24：2-フルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (22)
Figure 2009022720
実施例2と同様にして、4,5-ジイソプロピルチフラン-2-カルボン酸(80 mg, 0.408 mmol)と2-フルオロ-4-アミノ安息香酸メチル (125 mg, 0.739 mmol)を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-フルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル(95 mg, 67%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 182-183℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 3.92 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.75 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 7.95 (1H, t, J=9 Hz), 8.04 (1H, br s, NH)
上記エステル (92 mg, 0.265 mmol) のエタノール(5 ml) 溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml) を加え、室温にて4時間加水分解、抽出、再結晶により表記化合物 (22, 77 mg, 86%) を無色針状晶として得た。
Mp: 151-152℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.80 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 8.02 (1H, t, J=8 Hz), 8.07 (1H, br s, NH)
実施例25：2-クロロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (23)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2-クロロ-4-アミノ安息香酸メチル (136 mg, 0.733 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-クロロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (106 mg, 72%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 123-124℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 3.92 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.82 (1H, d, J=2 Hz), 7391 (1H, d, J=9 Hz), 8.00 (1H, br s, NH)
上記エステル (102 mg, 0.280 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (23, 88 mg, 90%) を淡黄針状晶として得た。
Mp: 152-153℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.88 (1H, d, J=2 Hz), 8.02 (1H, d, J=2 Hz), 8.08 (1H, br s, NH).
実施例26：2-ヒドロキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (24)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2-ヒドロキシ-4-アミノ安息香酸メチル (123 mg, 0.736 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(50:1)]にて精製、再結晶して2-ヒドロキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (101 mg, 72%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 156-157℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.94 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.31 (1H, d, J=2 Hz), 7.81 (1H, d, J=9 Hz), 7.98 (1H, br s, NH), 10.87 (1H, s, OH)
上記エステル (95 mg, 0.275 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (24, 71 mg, 78%) を無色針状晶として得た。
Mp: 179-180℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.38 (1H, d, J=2 Hz), 7.89 (1H, d, J=9 Hz), 8.00 (1H, br s, NH), 10.59(1H, s, OH)
実施例27：2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (25)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2-メトキシ-4-アミノ安息香酸メチル (133 mg, 0.734 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(5:1)]にて精製して2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (65 mg, 45%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=2 Hz), 7.85 (1H, d, J=8 Hz), 8.02 (1H, br s, NH)
上記エステル (65 mg, 0.181 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (25, 55 mg, 87%) を無色針状晶として得た。
Mp: 136-137℃ (CH2Cl2-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 4.13 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.17 (1H, s), 8.08 (1H, br s, NH), 8.13-8.16 (2H, m).
実施例28：2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (26)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2,6-ジフルオロ-4-アミノ安息香酸エチル (148 mg, 0.736 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製して2,6-ジフルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸エチル (105 mg, 68%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 1.39(3H, t, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=10 Hz), 8.05 (1H, br s, NH)
上記エステル (105 mg, 0.277 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (26, 80 mg, 82%) を無色針状晶として得た。
Mp: 161-163℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=10 Hz), 8.03 (1H, br s, NH)
実施例29：4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]メチルアミノ]安息香酸 (27)
Figure 2009022720
4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸メチル(93 mg, 0.262 mmol)の無水THF (4 ml)溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下ヨウ化メチル (33 μl, 1.06 mmol)と水素化ナトリウム(60%, 21 mg, 0.525 mmol)を順次添加した。3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。常法処理後シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(14:1)]にて精製し、再結晶して4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]メチルアミノ]安息香酸メチル (87 mg, 90%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 142-142.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 369 (M+, 8), 338 (1), 310 (1), 205 (100), 91 (10), 59 (9), 43 (15), 41 (8)
IR (KBr) cm-1: 1720, 1648
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (6H, d, J=7 Hz), 1.15 (6H, d, J=7 Hz), 2.76 (1H, sep, J=7 Hz), 2.97 (1H, sep, J=7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=15 Hz), 6.39 (1H, s), 7.35 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J=15 Hz), 8.17 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
上記で得たエステル(68 mg, 0.314 μmol)を常法通り水酸化リチウムにて加水分解、残渣を再結晶することにより表記化合物(27, 63 mg, 96%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 213-214℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 355 (M+, 10), 205 (100), 91 (11), 77 (9), 65 (11), 43 (22), 41 (13)
IR (KBr) cm-1: 1706, 1639
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (6H, d, J=7 Hz), 1.15 (6H, d, J=7 Hz), 2.76 (1H, sep, J=7 Hz), 2.96 (1H, sep, J=7 Hz), 3.45 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=15 Hz), 6.41 (1H, s), 7.35 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, dd, J=15 Hz), 8.16 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
実施例30：3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸 (28)
Figure 2009022720
 実施例13に準じて4,5-ジイソプロピルフルフラール(205 mg, 1.14 mmol)に3-[(ジエトキシホスホリル)アセトアミノ]安息香酸エチル(586 mg, 1.71 mmol)を作用させ、常法処理後シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(19:1)]にて精製し、再結晶して3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸エチル(381 mg, 91%)を無色微細針状晶として得た。
Mp: 160-161°C (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 369 (M+, 12), 324 (2), 205 (100), 203 (6), 91 (11), 55 (6), 43 (15), 41 (7)
IR (KBr) cm-1: 1715, 1652, 1615
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz), 1.40 (3H, t, J=7 Hz), 2.81 (1H, sep, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 4.38 (2H, q, J=7 Hz), 6.32 (1H, d, J=15 Hz), 6.49 (1H, s), 7.35 (1H, br s, NH), 7.42 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=15 Hz). 7.79 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 8.04 (1H, br ddd, J=7.5, 2, 1 Hz), 8.07 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz)
上記で得たエステル(76 mg, 0.206 mｍol)を常法通り水酸化リチウムにて加水分解、残渣を再結晶することにより表記化合物(28, 67 mg, 95%)を淡黄プリズム晶として得た。
Mp: 220.5-221.5℃ (Et2O-hexane)
MS (m/z): 341 (M+, 12), 205 (100), 147 (5), 91 (12), 65 (10), 43 (19), 41 (10)
IR (KBr) cm-1: 1687, 1653, 1615
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, d, J=7 Hz), 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 2.80 (1H, sep, J=7 Hz), 3.08 (1H, sep, J=7 Hz), 6.48 (1H, d, J=15 Hz), 6.74 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=15 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8, 7.5 Hz). 7.60 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 7.86 (1H, ddd, J=8, 2, 1 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz).), 10.33 (1H, br s, NH).
実施例31：3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]メチルアミノ]安息香酸 (29)
Figure 2009022720
実施例29に準じて3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸エチル(135 mg, 0.366 mmol)をヨウ化メチルと水素化ナトリウムにてメチル化後、シリカゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(4:1)]にて精製し、再結晶して3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリロイル]メチルアミノ]安息香酸エチル(123 mg, 88%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 93-94℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 383 (M+, 8), 338 (2), 205 (100), 165 (5), 105 (5), 91 (9), 77 (7), 43 (16)
IR (KBr) cm-1: 1711, 1645, 1612
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, d, J=7 Hz), 1.12 (6H, d, J=7 Hz), 1.40 (3H, t, J=7 Hz), 2.75 (1H, sep, J=7 Hz), 2.94 (1H, sep, J=7 Hz), 3.42 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 6.08 (1H, d, J=15 Hz), 6.37 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=15 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=7.5, 2, 1.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz), 8.03 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1.5 Hz)
このエステル(94 mg, 0.245 mｍol)を常法通り水酸化リチウムにて加水分解、残渣を再結晶することにより表記化合物(29, 82 mg, 94%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 187.5-189℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 355 (M+, 10), 205 (100), 91 (11), 65 (10), 43 (17), 41 (10)
IR (KBr) cm-1: 1711, 1637
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, d, J=7 Hz), 1.12 (6H, d, J=7 Hz), 2.75 (1H, sep, J=7 Hz), 2.94 (1H, sep, J=7 Hz), 3.44 (3H, s), 6.09 (1H, d, J=15 Hz), 6.39 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=15 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=7.5, 2, 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz), 8.10 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1.5 Hz).
実施例32：5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]-2-フランカルボン酸 (35)
Figure 2009022720
4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボキシアミド(55 mg, 0.282 mmol)と5-ブロモフラン-2-カルボン酸メチル(116 mg, 0.566 mmol)をカップリングした。常法処理を行ない、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(9:1)]にて精製後再結晶して5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]-2-フランカルボン酸メチル(44 mg, 49%)、および回収原料(26 mg, 47%)を無色針状晶として得た。
Mp: 169.5-170.5℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 319 (M+, 9), 288 (2), 204 (2), 179 (100), 91 (8), 80 (9), 53 (6), 43 (6), 40 (7)
IR (KBr) cm-1: 1699, 1651
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.90 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.72 (1H, br s, NH)
本エステル(42 mg, 0.132 mmol)を常法通り水酸化リチウムにて加水分解後、残渣を再結晶して表記化合物 (35, 30 mg, 75%)を淡黄プリズム晶として得た。
Mp: 169-171℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 305 (M+, 0.1), 261 (12), 179 (100), 108 (6), 81 (7), 55 (8), 44 (10), 43 (15), 41 (15)
IR (KBr) cm-1: 1667
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.20 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.71 (1H, br s, NH).
実施例33：5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]-2-インドールカルボン酸 (36)
Figure 2009022720
実施例32に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボキシアミド(71 mg, 0.364 mmol)と5-ブロインドール-2-カルボン酸エチル(195 mg, 0.728 mmol)をカップリングした。常法処理を行ない、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(4:1)、および1% メタノール-クロロホルム]にて精製後、再結晶して回収原料(39 mg, 55%)とともに5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]-2-インドールカルボン酸エチル(45 mg, 32%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 106.5-108℃ (CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 382 (M+, 50), 336 (6), 179 (100), 157 (16), 130 (13), 43 (21), 41 (13)
IR (KBr) cm-1: 1689, 1644
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz), 1.41 (3H, t, J=7 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 4.41 (2H, q, J=7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=2, 1 Hz), 7.38 (1H, br d, J=9 Hz), 7.48 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8.04 (1H, br s, NH), 8.05 (1H, d, J=2 Hz), 9.38 (1H, br s, indole NH)
本エステル(38 mg, 99.5 μmol)を常法通り水酸化リチウムにて加水分解後、残渣を再結晶して表記化合物 (36, 33 mg, 94%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 240-243℃ (docomp, CH2Cl2-hexane)
MS (m/z): 354 (M+, 37), 179 (100), 157 (13), 130 (11), 43 (21), 41 (16)
IR (KBr) cm-1: 1686
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.98 (1H, br s, NH), 8.08 (1H, d, J=2 Hz), 8.96 (1H, br s, indole NH).
実施例34：2-フルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (39)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol) と2-フルオロ-4-アミノ安息香酸メチル (115 mg, 0.680 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-フルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (45 mg, 33%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 146-147℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz), 3.92 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 7.79 (1H, br s, NH), 7.93 (1H, t, J=8 Hz)
上記エステル (42 mg, 0.116 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (39, 34 mg, 83%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 133-135℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.73 (1H, br s, NH), 7.77 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 8.01 (1H, t, J=8 Hz)
実施例35：2-クロロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (40)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol) と2-クロロ-4-アミノ安息香酸メチル (126 mg, 0.679 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-クロロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (49 mg, 34%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 153-154℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz), 3.92 (3H, s), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.71 (1H, br s, NH), 7.89 (1H, d, J=2 Hz), 7.90 (1H, d, J=9 Hz)
上記エステル (46 mg, 0.121 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (40, 40 mg, 91%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 222-223℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.66 (1H, br s, NH), 7.85 (1H, d, J=2 Hz), 8.06 (1H, d, J=9 Hz)
実施例36：2-ヒドロキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸(41)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol) と2-ヒドロキシ-4-アミノ安息香酸メチル (113 mg, 0.676 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-ヒドロキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (45 mg, 33%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 180-181℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz), 3.93 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.26 (1H, d, J=2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.68 (1H, br s, NH), 7.80 (1H, d, J=9 Hz), 10.86 (1H, s, OH)
上記エステル (42 mg, 0.116 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (41, 29 mg, 73%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 129-130℃ (MeOH-CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz), 7.19 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.35 (1H, d, J=2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, br s, NH), 7.89 (1H, d, J=9 Hz), 10.52 (1H, br s, OH)
実施例37：2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (42)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol) と2-メトキシ-4-アミノ安息香酸メチル (123 mg, 0.679 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (46 mg, 32%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 172-173℃ (CHCl3-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.93 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, br s, NH), 7.77 (1H, d, J=2 Hz), 7.85 (1H, d, J=9 Hz)
上記エステル (42 mg, 0.112 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (42, 35 mg, 88%) を無色針状晶として得た。
Mp: 213-214℃ (MeOH-CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz), 4.12 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.51 (1H, s), 7.79 (1H, br s, NH), 8.14 (1H, d, J=2 Hz), 8.14 (1H, d, J=8 Hz)
実施例38：2,6-ジフルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸(43)
Figure 2009022720
実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol) と2,6-ジフルオロ-4-アミノ安息香酸エチル (137 mg, 0.681 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸エチル(40:1)]にて精製して2,6-ジフルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル (88 mg, 59%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, t, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz), 4.39 (2H, q, J=7 Hz), 7.33 (2H, d, J=10 Hz), 7.50 (1H, s), 7.92 (1H, br s, NH)
上記エステル (83 mg, 0.209 mmol) を常法通り水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物 (43, 66 mg, 86%) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 218-219℃ (EtOAc-hexane)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz), 7.36 (1H, d, J=11 Hz), 7.51 (1H, s), 7.80 (1H, br s, NH)
実施例39：4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-チオフェン)アクリロイル]アミノ]安息香酸 (44)
Figure 2009022720
実施例13に準じて4-[(ジエトキシホスホリル)アセトアミノ]安息香酸メチル(428 mg, 1.30 mmol)と水素化ナトリウム(60% mineral oil dispersion, 52 mg, 1.30 mmol)を4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-アルデヒド(170 mg, 0.867 mmol)に作用させ、常法処理後、シリカゲルクロマトグラフィー [ベンゼン-酢酸エチル (24:1)]にて精製し、再結晶して4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-チオフェン)アクリロイル]アミノ]安息香酸メチル(296 mg, 92%)を淡黄プリズム晶として得た。
Mp: 162.5-163.5℃ (Et2O-hexane)
MS (m/z): 371 (M+, 13), 340 (1), 221 (100), 163 (5), 120 (4), 91 (5), 43 (5)
IR (KBr) cm-1: 1685
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 3.00 (1H, sep, J=7 Hz), 3.31 (1H, sep, J=7 Hz), 3.91 (3H, s), 6.21 (1H, d J=15 Hz), 7.07 (1H, s), 7.39 (1H, br s, NH), 7.69 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=15 Hz), 8.03 (2H, A2B2, J=8.5 Hz)
上記エステル(92 mg, 0.248 mmol)を常法通り水酸化リチウムにて加水分解し、抽出、再結晶により表記化合物(44, 84 mg, 95%)を淡黄プリズム晶として得た。
Mp: 241.5-244℃ (CH2Cl2)
MS (m/z): 357 (M+, 11), 221 (100), 163 (7), 149 (5), 91 (5), 65 (6), 43 (7)
IR (KBr) cm-1: 1684, 1600. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.5 Hz), 2.97 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.29 (1H, sep, J=6.5 Hz), 6.42 (1H, d J=15 Hz), 7.28 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=15 Hz), 7.74 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 7.87 (2H, A2B2, J=8.5 Hz), 10.42 (1H, br s, NH)
試験例１
ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株HL-60を5% FBS含有RPMI培地を用いてCO2インキュベーター内（5% CO2、37℃）で培養した。本発明の化合物のHL-60細胞に対する分化誘導作用を前骨髄球から顆粒球への分化度を指標としたニトロブルーテトラゾリウム（NBT）還元能により評価した。レチノイド化合物陽性対照としてレチノイン酸及びAm80 [4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸]を用いた。対数増殖期に入りコンフルエント程度に達した細胞を1000 rpmで5分間遠心し、培養上清を除去した。細胞ペレットを新たな5% FBS含有RPMI培地で8.0×104 cells/mlに調製し、次いでDMSOで溶解した被験化合物を目的濃度になるように添加し、4日間培養後に実験に供した。各サンプルについていずれもDMSO濃度が同じになるよう調製した。
所定の時間培養した細胞の数は血球計算板を用いた細胞計数法により計測した。NBT還元能は以下のように求めた。NBTを0.2%になるようにリン酸緩衝生理食塩水（PBS(-)）で溶解後、5% FBS含有RPMI培地を等量加えた。これにphorbol 12-myristate 13 acetate（TPA）を0.2 μM（約200 ng）になるように添加して試薬溶液を調製した。回収した細胞を1000 rpmで5分間遠心した後、上清を除去し、残った細胞ペレットに試薬溶液を添加した。水浴上で37℃、20分間インキュベートした後、血球計算板を用いて着色したNBT還元陽性細胞を計測して分化誘導率を求めた。
結果を表１に示す。本発明の化合物はAm80に匹敵する分化誘導作用を有することが示された。一般式(I)においてR2が水素原子である4-[(5-t-ブチルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸及び4-[(5-t-ブチルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸について、HL-60に対する分化誘導率は文献（Pharmacology & Toxicology, 85, 49-55, 1999）に記載されており、4-[(5-t-ブチルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸については74μMにおいて 60%、19μMにおいて42%、及び3.7μMにおいて26%の分化誘導率を与え、4-[(5-t-ブチルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸については5.6μMにおいて23%、1.1μMにおいて22%の分化誘導率を与え、0.22μMにおいては分化誘導は認められないことが知られている。従って、本発明の化合物は一般式(I)においてR2が水素原子である上記化合物よりもはるかに強い分化誘導作用を有しており、R2に導入されたアルキル基がこの強い作用に関与しているものと考えられる。
Figure 2009022720
本発明の化合物、その塩、又はそのエステルはレチノイド作用を有しており、レチノイン酸などのレチノイドにより予防及び／又は治療が可能な各種の疾患に対して予防及び／又は治療のための医薬として使用することができる。

Claims (4)

  1. 下記の一般式(I)：
    Figure 2009022720
     〔式中、R1及びR2はそれぞれ独立にC3-10アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよい）を示し、Xは-S-、-O-、又は-NH-を示し、YはC又はNを示し、R3は水素原子又はC1-10アルキル基（該アルキル基は置換基を有していてもよい）を示し、Zは-CO-N(R5)-（R5は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）又は-C(R6)=C(R7)−CO-NH-（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示す）を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基（該アリールジイル基又はヘテロアリールジイル基は置換基を有していてもよい）を示し、R4は-COOH、-0CH2-COOH、-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-COOHを示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステル。
  2. R1及びR2がイソプロピル基であり、Xが-S-、-O-、又は-NH-であり、YがCであり、R3が水素原子又はC1-10アルキル基であり、Zが-CO-NH-、-CH=CH-CO-NH-、又は-C(CH3)=CH-CO-NH-であり、Arがフェニレン基、ピリジンジイル基、又はチオフェンジイル基であり、R4が-COOH、-0CH2-COOH、-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-COOHである請求項１に記載の化合物、その塩、又はそのエステル。
  3. R1及びR2がイソプロピル基であり、Xが-S-又は-O-であり、YがCであり、R3が水素原子であり、Zが-CO-NH-であり、Arがフェニレン基又はピリジンジイル基であり、R4が-COOHである請求項１に記載の化合物、その塩、又はそのエステル。
  4. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むレチノイド作用剤。
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