EA016767B1 - Ретиноидное пролекарственное соединение - Google Patents
Ретиноидное пролекарственное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- EA016767B1 EA016767B1 EA201070536A EA201070536A EA016767B1 EA 016767 B1 EA016767 B1 EA 016767B1 EA 201070536 A EA201070536 A EA 201070536A EA 201070536 A EA201070536 A EA 201070536A EA 016767 B1 EA016767 B1 EA 016767B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- mmol
- compound
- hydrogen atom
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- -1 carboxy-substituted phenyl Chemical group 0.000 abstract description 48
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 12
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWILKNARHWTHKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.COCCOC TWILKNARHWTHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXHNQRGWWMORLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(N)C=C1 LXHNQRGWWMORLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- WKQQPVSPZMBLTD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxiran-2-ylmethylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNCC1CO1 WKQQPVSPZMBLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXXMVXXFAJGOQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OC(C)(C)C IXXMVXXFAJGOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- GPMGOOOEIGPKGS-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trimethylsilyl)benzoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC([Si](C)(C)C)=C1 GPMGOOOEIGPKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKLRAWIRKYFLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 JDKLRAWIRKYFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYXTBQUPCLKQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxy-3-oxopropyl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WDYXTBQUPCLKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMWOEIDBSQZQB-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-n-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 KTMWOEIDBSQZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTNSTLJOVCBDL-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC([Si](C)(C)C)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 VVTNSTLJOVCBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZYTLPUIDJRKAAM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYTLPUIDJRKAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- GTOWDLHXRPBZKU-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl GTOWDLHXRPBZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAZRVVLPXTVEV-UHFFFAOYSA-N chloromethane;terephthalic acid Chemical compound ClC.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDAZRVVLPXTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- QLTYXQPRPGRSHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 QLTYXQPRPGRSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DRECBBFIAREDAS-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrate Chemical compound O.COC DRECBBFIAREDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWVGYZQHKCGGU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxiran-2-ylmethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CNCC1CO1 DQWVGYZQHKCGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/88—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено соединение общей формулы (1)где R-Rпредставляют собой атом водорода, алкильную группу или триалкилсилильную группу; X представляет собой -NH-CO-, -CO-NH-, -N(COR)-CO-, -CO-N(COR)- (Rи Rпредставляют собой низшую алкоксигруппу или карбоксизамещенную фенильную группу) и т.д.; Z представляет собой -Y-CH(R)-СООН, -СНО, -СН=СН-СООН или -COOR(Y представляет собой одинарную связь, -СН-, -СН(ОН)-, -СО-, -CO-NH- или -CO-NH-CH-CO-NH-; Rпредставляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; Rпредставляет собой атом водорода, -СН(R)-СООН (Rпредставляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксильную группу), -[СНСН-O]-СН-СН-ОН, -СН-O-[СНСН-O]-СН-ОН или -[СН(СН)-СО-O]-СН(СН)-СООН (m, n и р представляют собой целое число от 1 до 100)), его соль или сложный эфир, которое обладает способностью превращаться в ретиноид после абсорбции in vivo.
Description
Настоящее изобретение относится к ретиноидному пролекарственному соединению, которое в живых организмах проявляет физиологические активности, аналогичные активностям ретиноидов, таких как ретиноевая кислота.
Уровень техники
Ретиноевая кислота (кислота витамина А), активный метаболит витамина А, обладает в высшей степени важными физиологическими функциями, например стимулирование дифференциации незрелых клеток в процессах их развития до зрелых клеток, обладающих специфическими функциями, повышение клеточной пролиферации, поддержание жизнедеятельности и т.п. Было также показано, что различные производные витамина А, синтезированные до настоящего времени, также обладают аналогичными физиологическими функциями, например производные бензойной кислоты, раскрытые в публикациях не прошедших экспертизу заявок на патент Японии (ΚΟΚΑΙ) № 61-22047 и 61-76440, соединения, описанные в публикации 1оигиа1 οί Мебюша1 СйешШгу, 1988, νοί. 31, № 11, ρ. 2182, и т.п. Ретиноевая кислота и соединения, обладающие биологическими активностями, подобными активности ретиноевой кислоты, имеют общее название ретиноиды.
Например, было доказано, что вся транс-ретиноевая кислота связывается в качестве лиганда с рецептором ретиноевой кислоты (КАК), присутствующим в клеточном ядре, который принадлежит к суперсемейству внутриядерных рецепторов (Етапк, К.М., 8с1епсе, 240, ρ. 889, 1988) и регулирует пролиферацию и дифференциацию или смертность клеток организмов животных (РеЙтотзск М., е! а1., Ыа1иге, 330, ρ. 444-450, 1987). Кроме того, что касается экспрессии физиологических активностей ретиноевой кислоты, было объяснено существование ретиноидного X рецептора (КХК, лигандом которого является 9-цисретиноевая кислота). Было установлено, что ретиноидный X рецептор контролирует экспрессию активностей ретиноевой кислоты посредством образования димера с рецептором ретиноевой кислоты (КАК) для индуцирования или подавления транскрипции целевого гена (Мапде1кбогГ, Ό.Ι. е! а1., Ха!иге, 345, ρ. 224-229).
Также было высказано предположение, что упомянутые выше соединения, обладающие биологическими активностями, подобными активностям ретиноевой кислоты (например, 4-[(5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)карбамоил]бензойная кислота (Ат80) и т.д.) при проявлении их физиологических активностей также связываются с КАК способом, аналогичным способу связывания ретиноевой кислоты (см. НакЫто!о, Υ., Се11 81гис1. Бипс!., 16, ρ. 113-123, 1991; НакЫто!о, Υ., е! а1., Вюсйет. ΒίορΙίλΈ. Кек. Соттип., 166, ρ. 1300-1307, 1990). Было установлено, что указанные соединения могут клинически применяться для терапевтического и профилактического лечения заболевания, связанного с дефицитом витамина А, гиперкератоза эпителиальной ткани, ревматизма, аллергической реакции замедленного типа, заболеваний костей, лейкемии и некоторых типов рака. Например, Ат80 клинически применим в качестве терапевтического средства для рекуррентного лейкоза, а 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойная кислота (Ат5558, публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии № 2-247185 и т.д.) проходит клинические испытания в Соединенных Штатах Америки в качестве противоопухолевого средства для перорального введения.
Как описано выше, ретиноиды применимы в качестве терапевтических средств для лечения рака, дерматологических лекарственных средств и т.п., а также с высокой вероятностью могут применяться и в качестве терапевтических средств для лечения других различных трудноизлечимых заболеваний. Однако используемые в настоящее время ретиноиды не являются в полной мере удовлетворительными с точки зрения побочных реакций и т.п., и им необходимы усовершенствования для повышения селективности в отношении целевых органов и снижения органопатии, вызванной кислотными группами, а также для смягчения прямого воздействия на пищеварительный тракт, особенно в случае перорального введения, и т.п. Последняя проблема может быть решена предоставлением ретиноидного пролекарственного соединения, способного превращаться в ретиноид после абсорбции ίη νί\Ό. Однако до настоящего времени соединений, соответствующих указанным требованиям, предложено почти не было.
Патентный документ 1. Публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии № 6122047.
Патентный документ 2. Публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии № 6176440.
Патентный документ 3. Публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии № 2247185.
Непатентный документ 1. 1оигпа1 оГ Мебюша1 Сйет1к1гу, 31, № 11, ρ. 2182, 1988.
Непатентный документ 2. Се11 к!гис!. Бипс!., ρ. 113-123, 1991.
Непатентный документ 3. Вюсйет. Βώρ^κ. Кек. Соттип., 166, ρ. 1300-1307, 1990.
- 1 016767
Описание изобретения
Задача, на решение которой направлено данное изобретение.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении ретиноидного пролекарственного соединения, способного превращаться в ретиноид после абсорбции в живом организме. Точнее, задачей настоящего изобретения является предоставление ретиноидного пролекарственного соединения, которое само по себе не обладает ретиноидным действием или обладает слабым ретиноидным действием, но превращается в высокоэффективный ретиноид под действием ферментативной химической модификации после абсорбции в живом организме.
Средства достижения цели изобретения
Для решения описанной выше задачи авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и в итоге установили, что соединения приведенной ниже формулы применимы в качестве ретиноидных пролекарственных соединений, и результаты исследования были положены в основу настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретения предоставляет соединение приведенной ниже формулы (1):
[Формула 1] к2 к1
где К1, К2, К3, К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу или три(низший алкил)силильную группу, где две соседние низшие алкильные группы, представленные указанными символами, могут соединяться с образованием 5- или 6-членного цикла, который может содержать одну или несколько алкильных групп вместе с атомами углерода в бензольном цикле, к которому они присоединены;
X представляет собой -ΝΗ-СО-, -СО-ΝΗ-, -И(СОК6)-СО-, -СО-И(СОК7)-, -СО-И[СОИ(К8)(К9)]- или -И[СОИ(К10)(К11)] (К6 и К7 представляют собой низшую алкоксигруппу (указанная алкоксигруппа может содержать заместитель) или фенильную группу (указанная фенильная группа содержит по меньшей мере одну алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу в качестве заместителя, а также может содержать другой заместитель), К8, К9, К10 и К11 независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу);
Ζ представляет собой -У-СН(К12)-СООН, -СНО, -СН=СН-СООН или -СООК13 (Υ представляет собой одинарную связь, -СН2-, -СН(Он)-, -СО-, -СО-ΝΗ- или -СО-ΝΙ1-С1Ь-СО-ΝΙI-, К12 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, К13 представляет собой атом водорода, -СН(К14)СООН (К14 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксильную группу), -[СН2СН2-О]П-СН2-СН2-ОН (п представляет собой целое число от 1 до 100), -СН2-О-[СН2СН2-О]т-СН2ОН (т представляет собой целое число от 1 до 100) или -[СН(СН3)-СО-О]р-СН(СН3)-СООН (р представляет 13 собой целое число от 1 до 100) при условии, что, когда X представляет собой -ИН-СО- или -СО-ИН-, К не является атомом водорода)], или его соль.
В соответствии с предпочтительными вариантами упомянутого выше изобретения предоставлено указанное выше соединение или его соль, где X и Ζ находятся в пара-положениях относительно друг друга; указанное соединение или его соль, где К1, К4 и К5 представляют собой атомы водорода, К2 и К3 представляют собой низшие алкильные группы; указанное выше соединение или его соль, где К1, К4 и К5 представляют собой атомы водорода, К2 и К3 вместе образуют 6-членный цикл; указанное выше соединение или его соль, где К1, К4 и К5 представляют собой атомы водорода, К2 и К3 вместе образуют 5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл; указанное выше соединение или его соль, где К1, К3 и К5 представляют собой атомы водорода, К2 и К4 представляют собой триметилсилильные группы.
В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления изобретения предоставлено указанное выше соединение или его соль, где X представляет собой -И(СОК6)-СО- или -СОИ(СОК7)- (К6 и К7 представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу или фенильную группу, замещенную карбоксильной группой), Ζ представляет собой -СООК13 (К13 представляет собой атом водорода); указанное выше соединение или его соль, где X представляет собой -ИН-СО- (атом углерода данной амидогруппы связан с бензольным циклом, на котором Ζ является заместителем), Ζ представляет собой ^-СН(К12)-СООН (Υ представляет собой -СН2-, -СН(ОН)- или -СО-) или -СООК13.
В соответствии с другим аспектом предоставлено лекарственное средство, включающее соединение приведенной выше общей формулы или его физиологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Данное лекарственное средство применимо в качестве лекарственного средства, обладающего активностью, подобной активности ретиноидов. Дополнительно предоставлено применение указанного выше соединения или его соли для получения указанного выше лекарственного средства.
- 2 016767
Наилучший способ осуществления изобретения
В приведенной выше общей формуле (1) К1, К2, К3, К4 и К5 представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу или три(низший алкил)силильную группу. В качестве низшей алкильной группы может использоваться линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая примерно от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Например, может использоваться метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, вторбутильная группа, трет-бутильная группа и т.п. Этот же перечень будет применим и к другим низшим алкильным группам, упомянутым в данном описании, а также к алкильным фрагментам заместителей, содержащих такой алкильный фрагмент (например, алкоксигруппа). В качестве три(низший алкил)силильной группы предпочтительна, например, триметилсилильная группа. Например, предпочтительно К1, К4 и К5 представляют собой атомы водорода и К2 и К3 представляют собой низшие алкильные группы. Предпочтительно также К1, К3 и К5 представляет собой атомы водорода, К2 и К4 представляют собой три(низший алкил)силильные группы, более предпочтительно К1, К3 и К5 представляют собой атомы водорода и К2 и К4 представляют собой триметилсилильные группы.
Две соседние низшие алкильные группы, выбранные из групп, которые обозначены символами К1, К2, К3, К4 и К5, могут соединяться вместе с образованием одного или двух, предпочтительно одного, 5или 6-членного цикла, который может содержать одну или несколько алкильных групп вместе с атомами углерода в бензольном кольце, к которому они присоединены. В качестве алкильной группы, которая может замещаться на цикле, может использоваться линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая примерно от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Например, может использоваться этильная группа и т. п., предпочтительно от 2 до 4 метильные группы, более предпочтительно могут замещаться 4 метильные группы. Например, предпочтительно бензольное кольцо, на котором замещены К2 и К3, а К2 и К3 образуют 5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл, 5,5,8,8-тетраметил5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл или т.п.
X представляет собой -ΝΗ-СО-, -СО-ΝΗ-, -\((ΌΙΟ-(Ό-. -СО-\(СОК )-. -СО-Ы[СОН(К8)(К9)]- или -Н[СОН(К10)(К11)], К6 и К7 представляют собой низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, или фенильную группу (данная фенильная группа содержит по меньшей мере одну алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу в качестве заместителя, а также может содержать другой заместитель), К8, К9, К10 и К11 независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу. Предпочтительно X и Ζ находятся в пара-положениях относительно друг друга на бензольном кольце, к которому они присоединены. В качестве X предпочтительна группа -ΝΗ-СО- (атом углерода данной амидогруппы присоединяется к бензольному кольцу, на котором Ζ является заместителем). Когда X представляет собой -^СОК6)-СО-, -СО-^СОК7)-, -СО-^СО^К8)(К9)]- или -^СО^К10)(КП)], Ζ предпочтительно представляет собой -СООН. Когда X представляет собой -ΝΗ-СО- (атом углерода данной амидогруппы присоединяется к бензольному кольцу, на котором Ζ является заместителем), Ζ предпочтительно представляет собой -У-СП(К12)-СООН (Υ предпочтительно представляет собой -СН2-, -СН(ОН)- или -СО-, и более предпочтительно Υ представляет собой -СН2-) или -СООК13 (К13 не является атомом водорода). Каждый из символов т, η и р представляет собой целое число от 1 до 100, и они могут находиться в интервале примерно от 5 до 50, более предпочтительно примерно от 5 до 30.
Упомянутое выше соединение может образовывать аддитивную соль с основанием и оно может существовать в форме соли металла, такой как, например, натриевая соль, калиевая соль, магниевая соль или кальциевая соль, в форме соли аммония или органической аминной соли, такой как триэтиламинная соль или этаноламинная соль или т. п. Среди указанных солей в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут использоваться физиологически приемлемые соли. Далее, в упомянутом выше соединении карбоксильная группа, присутствующая во фрагменте Ζ, может образовывать сложный эфир. Сложный эфир, упоминаемый в выражении соединение, его соль или сложный эфир, которое используется в данном описании, означает сложный эфир, образованный карбоксильной группой, присутствующей во фрагменте Ζ.
В качестве упомянутого выше сложного эфира предпочтителен физиологически приемлемый сложный эфир. Конкретные примеры предпочтительных фрагментов, образующих сложный эфир, включают, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, ацетоксиметильную группу, 1-(ацетокси)этильную группу, пропионилоксиметильную группу, 1-(пропионилокси)этильную группу, бутирилоксиметильную группу, 1-(бутирилокси)этильную группу, изобутирилоксиметильную группу, 1(изобутирилокси)этильную группу, валерилоксиметильную группу, 1-(валерилокси)этильную группу, изовалерилоксиметильную группу, 1-(изовалерилокси)этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-(пивалоилокси)этильную группу, метоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(метоксикарбонилокси)этильную группу, этоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, пропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(пропоксикарбонилокси)этильную группу, изопропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную группу, бутоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(бутоксикарбонилокси)этильную группу, изобутоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изобутоксикарбонилокси)этильную группу, трет-бутоксикарбонилоксиметильную группу, 1- 3 016767 (трет-бутоксикарбонилокси)этильную группу, циклопентанкарбонилоксиметильную группу, 1(циклопентанкарбонилокси)этильную группу, циклогексанкарбонилоксиметильную группу, 1(циклогексанкарбонилокси)этильную группу, циклопентилоксикарбонилоксиметильную группу, 1(циклопентилоксикарбонилокси)этильную группу, циклогексилоксикарбонилоксиметильную группу, 1(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, бензоилоксиметильную группу, 1-(бензоилокси)этильную группу, феноксикарбонилоксиметильную группу, 1-(феноксикарбонилокси)этильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, 2-триметилсилилэтильную группу и т.п., но примеры не ограничиваются данным перечнем.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода в зависимости от типов заместителей. Все произвольно выбранные оптические изомеры на основе таких асимметрических атомов углерода, произвольно выбранные смеси оптических изомеров, рацематы, диастереомеры на основе двух или нескольких асимметрических атомов углерода, произвольно выбранные смеси диастереомеров и т.п. относятся к области настоящего изобретения. Далее, произвольные гидраты или сольваты соединений в форме свободного основания или в форме соли также относятся к области настоящего изобретения.
Предпочтительные соединения среди соединений согласно настоящему изобретению включают представленные далее соединения. Однако соединения согласно настоящему изобретению или соедине ния, применимые в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно настоящему изобретению, не ограничиваются указанными соединениями. В представленных далее примерах соединений Ме означает метильную группу, Εΐ означает этильную группу, η означает целое число, например примерно 12 (когда используется ΡΕΟ с молекулярной массой 600, η равно примерно 12,2).
[Формула 2]
- 4 016767 [Формула 3]
соон
Что касается способов получения соединений описанной выше общей формулы (1), в примерах, приведенных в настоящем описании, подробно описаны методы синтеза типичных соединений, относящихся к соединениям, описанным выше. Далее, что касается видоизменения бензольного кольца, на котором находятся заместители К1, К2, К3, К4 и К5, к нему могут быть отнесены, например, известные публикации, в которых описываются способы получения Ат80 или Лш5558. Следовательно, специалист в данной области техники может без труда получить любые соединения описанной выше общей формулы (1), обращаясь к данным примерам и известным публикациям и, если необходимо, подходящим образом модифицируя или изменяя указанные способы получения.
Соединения приведенной выше общей формулы (1) представляют собой соединения, которые сами по себе, по существу, не обладают физиологическим действием в качестве ретиноида или обладают слабым ретиноидным действием, но превращаются в сильный ретиноид под действием ферментативной химической модификации после абсорбции ΐη νίνο и связываются с ретиноидным рецептором для проявления ретиноидподобных свойств. Термин ретиноидный рецептор, используемый в данном описании, включает рецепторы ретиноевой кислоты КАК и КХК и означает один, или два, или несколько типов рецепторов, с которыми могут взаимодействовать ретиноиды, такие как ретиноевая кислота. Упомяну
- 5 016767 тые выше соединения применимы в качестве пролекарств ретиноида, и лекарственные средства, содержащие упомянутые выше соединения в качестве активного ингредиента, применимы в качестве лекарственных средств, обладающих ретиноидными свойствами. Без теоретического обоснования считается, что для проявления соединениями согласно настоящему изобретению общей формулы (1) ретиноидподобного действия, соединения представленной выше общей формулы (1) должны подвергаться метаболизированию в соединения, в которых Ζ представляет собой карбоксильную группы, и указанные соединения, содержащие карбоксильную группу, служат в качестве активных метаболитов и проявляют ретиноидподобное действие. Упомянутые выше активные метаболиты с ретиноидподобными свойствами обладают, например, способностью воздействовать на клеточную дифференциацию, повышать клеточную пролиферацию, поддерживать жизнедеятельность клетки и т.д. и проявляют профилактическое и/или терапевтическое действие в отношении заболевания, связанного с недостатком витамина А, гиперкератоза эпителиальной ткани, псориаза, аллергического заболевания, иммунологического заболевания, такого как ревматизм, заболевания кости, лейкоза или рака.
Лекарственное средство, содержащее соединение представленной выше общей формулы (1) в качестве ретиноидного пролекарственного соединения, включает в качестве активного ингредиента, соединения одного, или двух, или нескольких видов, выбранные из группы, включающей соединения формулы (1), их соли, гидраты и сольваты. В качестве лекарственного средства согласно настоящему изобретению можно вводить упомянутое вещество само по себе. Однако предпочтительно вводить фармацевтическую композицию для перорального введения или парентерального введения, которая может быть получена способом, хорошо известным специалисту в данной области техники. Примеры фармацевтических композиций, подходящих для перорального введения, включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы тонкого помола, гранулы, жидкости, сиропы и т. п. Примеры фармацевтических композиций, подходящих для парентерального введения, включают, например, препараты для инъекций, суппозитории, лекарственные формы для ингаляции, глазные капли, капли в нос и т. п.
Упомянутая выше фармацевтическая композиция может быть получена добавлением фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок. Примеры фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок включают, например, наполнители, дезинтеграторы и дезинтегрирующие вспомогательные вещества, связующие вещества, вещества, повышающие скольжение, добавки, образующие покрытие, красители, разбавители, основные материалы, растворяющие добавки и добавки, способствующие растворению, добавки, придающие композиции изотоничность, модификаторы рН, стабилизаторы, пропелленты, клейкие вещества и т. п.
Доза лекарственного средства согласно настоящему изобретению конкретно не ограничена, может подходящим образом выбираться в зависимости от типа или активности лекарственного средства и изменяться в зависимости от различных факторов, которые должны приниматься во внимание, таких как масса и возраст пациентов, тип и симптомы заболевания и способ введения. Обычно доза может выбираться с учетом дозы ретиноевой кислоты или т. п. соединений, используемых в качестве лекарственного средства, и с учетом эффективности абсорбции и метаболической эффективности пролекарства. Например, в случае перорального введения доза для взрослых может находиться в интервале примерно от 0,01 до 1000 мг в сутки.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако область настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами.
Пример 1. 2-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-4-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил)карбамоил]бензоат.
[Формула 4]
К охлажденному на ледяной бане раствору Ат-80 (1,40 мг, 0,114 ммоль) и триэтиламина (48 мкл, 0,345 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляют изобутилхлорформиат (16 мкл, 0,123 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют триэтиленгликоль (152 мкл, 1,14 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после этого растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол-хлороформ - от 7 до 10%), получая 44 мг (80%) указанного в заголовке соединения 2 в виде бесцветного кристаллического вещества (тонкие игольчатые кристаллы).
- 6 016767
Соединение 2: температура плавления 123,5-124,5°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 483 (М+, 15), 468 (21), 378 (4), 318 (13), 291 (7), 149 (15), 104 (16), 89 (9), 75 (8), 58 (8), 45 (100), 31 (14).
ИК (КВг) см-1: 1711, 1646.
1Н-ЯМР (ΟϋΟ13) δ: 1,28 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,69 (4Н, с), 2,48 (1Н, уш.с, ОН), 3,58-3,64 (2Н, м), 3,663,75 (6Н, м), 3,84-3,89 (2Н, м), 4,50-4,55 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,92 (2Н, А:В:, 1=8 Гц), 7,94 (1Н, уш.с, ΟΟΝΗ), 8,15 (2Н, А:В:, 1=8 Гц).
Пример 2. Сложный гексаэтиленгликолевый эфир Ат-80.
[Формула 5]
В соответствии со способом, описанным выше, указанное в заголовке соединение 3 (49 мг, 70%) получают из Ат-80 (1,40 мг, 0,114 ммоль) и гексаэтиленгликоля (322 мг, 1,14 ммоль).
Соединение 3: бесцветное стекловидное вещество.
МС (т/ζ): 615 (М+, 5), 600 (2), 378 (3), 362 (3), 334 (3), 318 (3), 291 (4), 193 (3), 149 (4), 133 (4), 104 (7), 89 (21), 45 (100).
ИК (СНСН3) см-1: 1713, 1669.
1Н-ЯМР (ΟΏΟ13) δ: 1,28 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,69 (4Н, с), 2,28 (1Н, уш.с, ОН), 3,55-3,74 (20Н, м), 3,82-3,88 (2Н, м), 4,47-4,53 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,94 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 8,14 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 8,20 (1Н, уш.с, ΟΟΝΗ).
Пример 3. Сложный полиэтиленгликолевый (средняя молекулярная масса: 600) эфир Ат-80.
[Формула 6]
Ат-80 (1) 4 Е°Р М м = 933]
В соответствии со способом, описанным выше, указанное в заголовке соединение 4 (132 мг, примерно 83%) получают из Ат-80 (1,60 мг, 0,171 ммоль) и полиэтиленгликоля (1,026 г, примерно 1,71 ммоль).
Соединение 4: бесцветное вещество, похожее на леденец.
МС (т/ζ): 703 (соответствует октаэтилен-производному, 0,3), 672 (0,3), 615 (0,3), 351 (24), 336 (100), 149 (68), 121 (23), 104 (21), 65 (28), 45 (33).
ИК (СНСН3) см-1: 1713, 1668.
1Н-ЯМР (ΟΏΟ13) δ: 1,27 (6Н, с), 1,28 (6Н, с), 1,68 (4Н, с), 3,00 (1Н, уш.с, ОН), 3,55-3,73 (приблизительно 45Н, м), 3,81-3,87 (2Н, м), 4,46-4,52 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,01 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 8,10 (2Н, А^, 1=8 Гц), 8,74 (1Н, уш.с, ΟΟΝΗ).
Пример 4. (8)-1 -(бензилоксикарбонил )этил-4-[[3,5-ди(триметилсилил)фенил]карбамоил]бензоат. [Формула 7]
К раствору Ат-558 (3,60 мг, 0,156 ммоль) и бензил-Ь-лактата (31 мг, 0,172 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (39 мг, 0,189 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2 мг, 16,4 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: хлороформ), получая 56 мг (66%) указанного в заголовке соединения 6 в виде бесцветного вещества, похожего на леденец.
МС (т/ζ): 547 (М+, 18), 368 (4), 311 (5), 104 (6), 91 (100), 73 (11).
ИК (СНСН3) см-1: 1721, 1671.
- 7 016767 1Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,29 (18Н, с), 1,65 (3Н, д, 1=7 Гц), 5,17 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 7,30-7,37 (5Н, м), 7,46 (1Н, т, 1=0,5 Гц), 7,80 (2Н, уш.с), 7,93 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,13 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,13 (1Н, уш.с, ΟΘΝΗ).
Пример 5. (8)-1-(Карбоксил)этил-4-[[3,5-ди(триметилсилил)фенил]карбамоил]бензоат.
[Формула 8]
Суспензию соединения 6 (54 мг, 98,7 мкмоль), полученного, как описано выше, и палладия-науглероде (10%, 6 мг) в метаноле (4 мл) в течение 30 мин подвергают восстановлению водородом при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтруют через церит, церит промывают 10% раствором метанола в хлороформе. Растворитель выпаривают, полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 7 (38 мг, 84%) в виде бесцветного кристаллического вещества с кристаллами в форме чешуек.
Соединение 7: температура плавления 198-200°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 457 (М+, 89), 370 (93), 221 (33), 176 (39), 149 (60), 129 (29), 104 (35), 75 (29), 73 (100).
ИК (СНСН3) см’1: 1720, 1709, 1644, 1626.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,30 (18Н, с), 1,72 (3Н, д, 1=7 Гц), 5,42 (1Н, кв., 1=7 Гц), 7,46 (1Н, уш.с), 7,77 (2Н, уш.с), 7,80 (1Н, уш.с, ^ΝΠ), 7,97 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,21 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц).
Пример 6. Бензиловый эфир (8)-О-трет-бутилмолочной кислоты.
[Формула 9]
СООВп
Вос2О
Мд(СЮ4)2
К раствору бензилового эфира (8)-молочной кислоты (18,0 г, 0,100 моль) и ди-третбутилдикарбоната (54,5 г, 0,250 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляют перхлорат магния (2,23 г, 10 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляют для охлаждения, затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (19:1)], получая указанное в заголовке соединение 8 (18,4 г, 78%) в виде бесцветного масла и регенерированное исходное вещество (3,11 г, 17%).
ИК (четкий) см-1: 1747.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,18 (9Н, с), 1,35 (3Н, д, 1=7 Гц), 4,16 (1Н, кв., 1=7 Гц), 5,13 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 5,19 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 7,29-7,42 (5Н, м).
Пример 7. Получение бензилового эфира димера О-трет-бутилмолочной кислоты.
[Формула 10]
Суспензию соединения 8 (660 мг, 2,80 ммоль), полученного, как описано выше, и палладия-науглероде (10%, 42 мг) в метаноле (12 мл) подвергают в течение 1 ч восстановлению водородом при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтруют через церит и церит промывают 10% метанолхлороформ.
Растворитель выпаривают, получая 382 мг остатка. К раствору указанного остатка и бензиллактата (471 мг, 2,62 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (ЭСС, 664 мг, 3,22 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (15 мг, 0,123 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем к смеси добавляют этиловый спирт (0,45 мл, 7,72 ммоль) и уксусную кислоту (0,12 мл, 2,10 ммоль) и смесь перемешивают для разложения избытка ЭСС. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь фильтруют через церит и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (6:1)], получая указанное в заголовке соединение 9 (688 мг, 80%) в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (четкий) см-1: 1747.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,19 (9Н, с), 1,35 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,52 (3Н, д, 1=7 Гц), 4,18 (1Н, кв., 1=7 Гц), 5,16
- 8 016767 (2Н, с), 5,19 (1Н, кв., 1=7 Гц), 7,30-7,40 (5Н, м).
Пример 8. Получение бензилового эфира тетрамера О-трет-бутилмолочной кислоты. [Формула 11]
Раствор соединения 9 (80 мг, 0,260 ммоль), полученного, как описано выше, в дихлорметане (0,8 мл) охлаждают на ледяной бане, в раствор добавляют трифторуксусную кислоту (0,20 мл), полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают, получая 67 мг остатка 1. Отдельно суспензию соединения 9 (80 мг, 0,260 ммоль) и палладия-на-углероде (10%, 5 мг) в метаноле (3 мл) подвергают в течение 1 ч каталитическому восстановлению водородом при атмосферном давлении. Полученную смесь обрабатывают традиционным способом, получая 60 мг остатка 2. Остатки 1 и 2 объединяют, растворяют в дихлорметане (2,5 мл), к раствору добавляют дициклогексилкарбодиимид (60 мг, 0,291 ммоль) и 4диметиламинопиридин (3 мг, 24,6 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь обрабатывают стандартным способом и затем остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (5:1)], получая указанное в заголовке соединение 10 (99 мг, 84%) в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (четкий) см-1: 1748, 1670.
Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,21 (9Н, с), 1,39 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,517 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,520 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,57 (3Н, д, 1=7 Гц), 4,20 (1Н, кв., 1=7 Гц), 5,10-5,23 (5Н, м), 7,28-7,40 (5Н, м).
Пример 9. Сложноэфирное производное (бензиловый эфир) тетрамера молочной кислоты Ат-558 (5).
[Формула 12]
Раствор соединения 10 (84 мг, 0,186 ммоль), полученного, как описано выше, в дихлорметане (0,8 мл) охлаждают на ледяной бане, к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,20 мл), полученную смесь перемешивают в течение 15 мин и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают, получая 74 мг остатка 1. К раствору указанного остатка и соединения 5 (72 мг, 0,187 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (46 мг, 0,223 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2 мг, 16,4 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают традиционным способом и затем остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (14:1)], получая указанное в заголовке соединение 11 (105 мг, 74%) в виде бесцветного вязкого масла.
МС (т/ζ): 763 (М+, 12), 512 (2), 440 (2), 368 (17), 176 (9), 104 (9), 91 (100), 73 (15), 56 (11).
ИК (СНС13) см-1: 1748, 1672.
Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,29 (18Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,51 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,59 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,72 (3Н, д, 1=7 Гц), 5,08-5,24 (5Н, м), 5,37 (1Н, кв., 1=7 Гц), 7,28-7,39 (5Н, м), 7,45 (1Н, разл. т, 1=1 Гц), 7,80 (2Н, уш.с), 7,92 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,12 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,22 (1Н, уш.с, СОЯН).
- 9 016767
Пример 10. Карбоновая кислота, содержащая сложноэфирную группу тетрамера молочной кислоты, Ат-558 (5).
[Формула 13]
Суспензию соединения 11 (102 мг, 0,134 ммоль), полученного, как описано выше, и палладия-науглероде (10%, 10 мг) в метаноле (5 мл) в течение 30 мин подвергают каталитическому восстановлению водородом при атмосферном давлении. Смесь обрабатывают традиционным способом и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование с градиентом: хлороформ^метанол-хлороформ (19:1)], получая указанное в заголовке соединение 12 (89 мг, 99%) в виде бесцветной пены.
МС (т/ζ): 673 (М+, 69), 601 (42), 370 (79), 368 (71), 296 (45), 176 (88), 149 (62), 104 (65), 73 (100), 55 (58), 45 (49).
ИК (КВг) см-1: 1753, 1726, 1652.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,31 (18Н, с), 1,56 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,57 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,62 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,73 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 5,12-5,28 (3Н, м), 5,40 (1Н, кв., 1=7 Гц), 7,46 (1Н, уш.с), 7,76 (2Н, уш.с), 7,87 (1Н, уш.с, СОЫН), 7,95 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 8,19 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
Пример 11. Ν-Этоксикарбонилированное производное (14) Ат-81 (13).
[Формула 14]
Ат-81 (13) 14
К раствору Ат-81 (13, 110 мг, 0,301 ммоль) в ДМФА (3 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют гидрид натрия (60%, 30 мг, 0,750 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют этилхлороформиат (72 мкмоль, 0,753 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при охлаждении на ледяной бане. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (119:1)] и перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 14 (96 мг, 73%) в виде бесцветного кристаллического вещества (игольчатые кристаллы) вместе с регенерированным соединением 13 (23 мг, 21%).
Соединение 14: температура плавления 131-132°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 437 (М+, 17), 422 (10), 350 (7), 229 (10), 214 (72), 163 (100), 135 (19), 103 (13), 43 (11), 29 (16).
ИК (КВг) см-1: 1736, 1722, 1687.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 1,04 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,23 (6Н, с), 1,28 (6Н, с), 1,68 (4Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,12 (2Н, кв., 1=7 Гц), 6,98 (1Н, дд, 1=8, 2,5 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,72 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 8,08 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
Пример 12. Ν-Этоксикарбонилированное производное (16) Ат-580 этилового эфира (15).
[Формула 15]
В соответствии с методикой получения соединения 14, описанной выше, 169 мг реакционной смеси получают из соединения 15 (120 мг, 0,317 ммоль). Продукт растворяют в этиловом спирте (3 мл), раствор перемешивают в течение 1,5 ч с нагревом до 50°С и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (79:1)] и перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 16 (120 мг, 84%) в виде кристаллического вещества (бесцветные призмы) вместе с регенерированным соединением 15 (12 мг, 10%).
Соединение 16: температура плавления 125-126°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 451 (М+, 1), 406 (1), 215 (100), 172 (4), 157 (5), 43 (4).
ИК (КВг) см-1: 1737, 1708, 1688.
- 10 016767 1Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,02 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,25 (6Н, с), 1,28 (6Н, с), 1,38 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,68 (4Н, с), 4,13 (2Н, кв., 1=7 Гц), 4,37 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,31 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8, 2 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,08 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
Пример 13. Сложноэфирное производное пропионовой кислоты (18) Ат-580.
[Формула 16]
К раствору соединения 17 (39 мг, 0,168 ммоль) в бензоле (2,5 мл) добавляют тионилхлорид (122 мкл, 1,67 ммоль) и ДМФА (1 капля) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие компоненты выпаривают, затем к остатку добавляют бензол (3 мл), растворитель снова выпаривают и остаток сушат при пониженном давлении. Раствор указанного остатка в дихлорметане (1 мл) охлаждают на ледяной бане, к раствору добавляют раствор метил-3-(4-аминофенил)пропионата (36 мг, 0,201 ммоль) и триэтиламина (117 мкл, 0,841 ммоль) в дихлорметане (2 мл), полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование: хлороформ) и полученный остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 18 (55 мг, 83%) в виде бесцветного кристаллического вещества (игольчатые кристаллы) вместе с регенерированным соединением 17 (6 мг, 15%).
Соединение 18: температура плавления 118,5-119,5°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 393 (М+, 15), 249 (4), 215 (100), 172 (5), 157 (10), 91 (6), 43 (9).
ИК (КВг) см-1: 1731, 1638.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,29 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,70 (4Н, с), 2,61 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,92 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,66 (3Н, с), 7,17 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8, 2 Гц), 7,56 (2Н, А3В3, 1=8,5 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,99 (1Н, уш.с, СОИН).
Пример 14. Аналог Ат-580, содержащий группу пропионовой кислоты (19).
[Формула 17]
19
Соединение 18 (30 мг, 76,3 мкмоль), полученное, как описано выше, растворяют в смеси метанол1,2-диметоксиэтан-вода (3:2:1, 3 мл), в раствор добавляют моногидрат гидроксида лития (6,5 мг, 0,155 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают на ледяной бане, затем к раствору добавляют водную соляную кислоту (1Ν, 155 мкл, 0,155 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 19 (28 мг, 97%) в виде бесцветного кристаллического (бесцветные призмы) вещества.
Соединение 19: температура плавления 172,5-174°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 379 (М+, 15), 215 (100), 157 (12), 131 (5), 128 (6), 91 (5), 43 (12).
ИК (КВг) см-1: 1704, 1638.
Ίΐ-ЯМР (СОС13) δ: 1,30 (6Н, с), 1,32 (6Н, с), 1,71 (4Н, с), 2,68 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,96 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,22 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,57 (2Н, А3В3, 1=8,5 Гц), 7,75 (1Н, уш.с, СОИН), 7,85 (1Н, д, 1=2 Гц).
Пример 15. Аналог Ат-80, содержащий группу сложного эфира пропионовой кислоты (21).
[Формула 18]
21
Раствор 4-[2-(метоксикарбонил)этил]бензойной кислоты (77 мг, 0,370 ммоль) и тионилхлорида (135 мкл, 1,85 ммоль) в бензоле (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 13, получая хлорангидрид ки
- 11 016767 слоты. Продукт растворяют в дихлорметане (1 мл), в полученный раствор добавляют каплю раствора соединения 20 (50 мг, 0,246 ммоль) и триэтиламин (171 мкл, 1,23 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении на ледяной бане, полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (8:1)] и перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 21 (94 мг, 97%) в виде бесцветного кристаллического вещества (бесцветные призмы).
Соединение 21: температура плавления 135-136°С (дихлорметан-гексан).
МС (т/ζ): 393 (М+, 35), 378 (100), 362 (5), 191 (76), 131 (35), 103 (18), 91 (10), 59 (7), 43 (10).
ИК (КВг) см-1: 1707, 1659.
1Н-ЯМР (СИС13) δ: 1,28 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,69 (4Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,02 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,68 (3Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,32 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,69 (1Н, уш.с, СОИН), 7,80 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
Пример 16. Аналог Ат-80, содержащий группу пропионовой кислоты (22).
[Формула 19]
22
В соответствии с методикой примера 14 соединение 21 (50 мг, 0,127 ммоль) гидролизуют гидроксидом лития, полученную реакционную смесь подвергают последующей обработке и остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 22 (45 мг, 93%) в виде бесцветного кристаллического вещества (игольчатые кристаллы).
Соединение 22: температура плавления 229-230°С (метанол-дихлорметан).
МС (т/ζ): 379 (М+, 33), 364 (100), 177 (92), 131 (14), 107 (22), 103 (20), 77 (16).
ИК (КВг) см-1: 1711, 1616.
ХН-ЯМР (СИС13) δ: 1,28 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,69 (4Н, с), 2,72 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,04 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,33 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,73 (1Н, уш.с, СОИН), 7,80 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц).
Пример 17. Получение продукта конденсации Ат-80 и метилового эфира аланина.
[Формула 20]
В раствор Ат-80 (1,60 мг, 0,171 ммоль) и триэтиламина (95 мкл, 0,683 ммоль) в дихлорметане (3 мл), охлажденный на ледяной бане, добавляют изобутилхлорформиат (24 мкл, 0,185 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют гидрохлорид метилового эфира Ь-аланина (29 мг, 0,208 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол-хлороформ от 5 до 10%), получая указанное в заголовке соединение 23 (64 мг, 86%) вместе с регенерированным соединением 1 (6,5 мг, 11%).
Соединение 23: бесцветное вещество, похожее на леденец.
МС (т/ζ): 436 (М+, 58), 421 (84), 334 (17), 318 (100), 234 (26), 174 (23), 104 (62), 76 (25), 43 (34).
ИК (СНС13) см-1: 1733, 1657.
ХН-ЯМР (СИС13) δ: 1,27 (12Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,68 (4Н, с), 3,75 (3Н, с), 4,74 (1Н, дкв., 1=7,5, 7 Гц), 7,22 (1Н, уш.д, 1=7,5 Гц, ИН), 7,27 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,65 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), приблизительно 7,64-7,67 (1Н, м), 7,73 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,69 (1Н, уш.с, СОИН).
- 12 016767
Пример 18. Гидролиз продукта реакции конденсации Ат-80 и метилового эфира аланина. [Формула 21]
24
В соответствии с методикой, описанной в примере 14, соединение 23 (61 мг, 0,140 ммоль), полученное, как описано выше, растворяют в смеси метанол-1,2-диметоксиэтан-вода (3:2:1, 3 мл), в полученный раствор добавляют моногидрат гидроксида лития (7 мг, 0,167 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают на ледяной базе, затем в раствор добавляют водную соляную кислоту (1Ν, 167 мкл, 0,167 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 24 (51 мг, 86%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призм).
Соединение 24: температура плавления 197-198°С (дихлорметан-этилацетат).
МС (т/ζ): 422 (М+, 57), 407 (89), 318 (100), 220 (34), 174 (30), 104 (73), 76 (36), 43 (45).
ИК (КВг) см-1: 1720, 1660, 1624.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,23 (6Н, с), 1,24 (6Н, с), 1,41 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,64 (4Н, с), 4,43 (1Н, дкв., 1=7,7 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,99 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,04 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,81 (1Н, д, 1=7 Гц, ΝΗ), 10,19 (1Н, уш.с, (ΌΝΙI).
Пример 19. Получение продукта реакции конденсации Ат-80 и метилового эфира глицидилглицина.
[Формула 22]
В соответствии со способом, описанным в примере 17, Ат-80 (1,60 мг, 0,171 ммоль) подвергают реакции конденсации с гидрохлоридом метилового эфира глицидилглицина (38 мг, 0,208 ммоль). Полученную реакционную смесь обрабатывают стандартным способом и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол-хлороформ от 5 до 10%), получая указанное в заголовке соединение 25 (58 мг, 71%) в виде кристаллического вещества (игольчатые кристаллы) вместе с регенерированным соединением 1 (9 мг, 15%).
Соединение 25: температура плавления: 240-242°С (метанол-дихлорметан).
МС (т/ζ): 479 (М+, 92), 464 (48), 375 (56), 334 (30), 318 (100), 291 (26), 160 (67), 104 (89), 88 (42).
ИК (КВг) см-1: 1745, 1655, 1637.
'Н-ЯМР (ДМСО-Щ) δ: 1,23 (6Н, с), 1,24 (6Н, с), 1,64 (4Н, с), 3,62 (3Н, с), 3,87 (2Н, д, 1=6 Гц), 3,94 (2Н, д, 1=6 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,00 (2Н, А2В2, 1=9 Гц), 8,04 (2Н, А2В2, 1=9 Гц), 8,38 (1Н, т, 1=6 Гц, ΝΗ), 8,95 (1Н, т, 1=6 Гц, ΝΗ), 10,19 (1Н, уш.с, ΟΟΝΗ).
Пример 20. Гидролиз продукта реакции конденсации Ат-80 и метилового эфира глицидилглицина. [Формула 23]
В соответствии со способом, описанным в примере 18, соединение 25 (50 мг, 0,104 ммоль), полученное, как описано выше, подвергают гидролизу с помощью моногидрата гидроксида лития (6 мг, 0,143 ммоль) при кипячении с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь обрабатывают традиционным способом и затем остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 26 (44 мг, 91%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призм).
Соединение 26: температура плавления 228-229°С (метанол-этилацетат).
МС (т/ζ): 465 (М+, 15), 432 (18), 408 (47), 393 (83), 375 (83), 347 (34), 336 (63), 318 (90), 206 (44), 160 (100), 149 (49), 104 (100), 76 (51), 43 (47).
ИК (КВг) см-1: 1715, 1664, 1634.
- 13 016767
Ή-ЯМР (ДМСО-6б) δ: 1,23 (6Н, с), 1,24 (6Н, с), 1,64 (4Н, с), 3,76 (2Н, д, 1=6 Гц), 3,94 (2Н, д, 1=6 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,00 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,04 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,23 (1Н, т, 1=6 Гц, ΝΗ), 8,93 (1Н, т, 1=6 Гц, ΝΗ), 10,19 (1Н, уш.с, ϋΟΝΗ).
Пример 21. №(4-Метоксикарбонил)бензоилированное производное (27) Ат-81 (13).
[Формула 24]
В соответствии с методикой примера 11, Ат-81 (13, 100 мг, 0,274 ммоль) обрабатывают гидридом натрия (60%, 22 мг, 0,550 ммоль) и монометилхлоридом терефталевой кислоты (71 мг, 0,358 ммоль) в ДМФА (3 мл) при охлаждении на ледяной бане. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (6:1)], получая указанное в заголовке соединение 27 (71 мг, 49%) вместе с регенерированным соединением 13 (22 мг, 22%).
МС (т/ζ): 527 (М+, 13), 512 (4), 163 (100), 135 (14), 103 (10), 77 (5).
ИК (КВг) см-1: 1720, 1696, 1668.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 1,05 (6Н, с), 1,23 (6Н, с), 1,61 (4Н, с), 3,92 (6Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=2 Гц), 6,96 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,75 (4Н, А2В2, 1=8 Гц), 8,01 (4Н, А^, 1=8 Гц).
Пример 22. 4-(3,5-бис-Триметилсиланилбензоиламино)фенилпропионовая кислота.
[Формула 25]
СООН
соон
Ϊ) хлорангидрид циануровой кислоты, Εί3Ν Μβ35ί ίί) метил-3-(4-аминофенил)пропионат ίίί) ион
К раствору 3,5-бис-(триметилсилил)бензойной кислоты (120 мг, 0,451 ммоль) и хлорангидрида циануровой кислоты (125 мг, 0,678 ммоль) в ацетоне (4 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют триэтиламин (251 мкл, 1,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем добавляют метил-3-(4аминофенил)пропионат (121 мг, 0,676 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой обрабатывают традиционным способом, затем остаток разделяют хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (14:1)] и перекристаллизовывают, получая метил-4-(3,5-бистриметилсиланилбензоиламино)фенилпропионат (169 мг, 88%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме чешуек, т.пл.: 119-120,5°С и 136-137°С (дихлорметан-гексан)).
МС (т/ζ): 427 (М+, 25), 249 (100), 221 (9), 73 (64).
ИК (КВг) см-1: 1733, 1643, 1600.
1Н-ЯМР (СИС13) δ: 0,32 (18Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,95 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,68 (3Н, с), 7,22 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 7,58 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 7,72 (1Н, уш.с, ΝΗ), 7,82 (1Н, дд, 1=1,1 Гц), 7,93 (2Н, д, 1=1 Гц).
Полученный, как описано выше, метиловый эфир (556 мг, 1,30 ммоль) растворяют в смеси метанолДМЭ-вода (3:2:1, 9 мл), к раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (ΓΐΟΗ·Η2Ο, 82 мг, 1,95 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем к смеси добавляют водную соляную кислоту (1Ν, 2,00 мл, 2,00 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение (522 мг, 97%) в виде кристаллического вещества с кристаллами в форме бесцветных призм (т.пл.: 151-152°С (дихлорметан-гексан)).
МС (т/ζ): 413 (М+, 22), 398 (3), 249 (100), 221 (9), 133 (7), 83 (9), 73 (71).
ИК (КВг) см-1: 1706, 1639.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 0,31 (18Н, с), 2,69 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,97 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,23 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 7,59 (2Н, -СВ·. 1=8,5 Гц), 7,78 (1Н, уш.с, ΝΗ), 7,81 (1Н, дд, 1=1,1 Гц), 7,93 (2Н, д, 1=1 Гц).
- 14 016767
Пример 23. 4-Формил-К-(5,6,7, 8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)бензамид. [Формула 26]
Ат-80
К раствору Ат-80 (320 мг, 0,912 ммоль) и триэтиламина (152 мкл, 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -20°С, по каплям добавляют раствор метилхлороформиата (82 мкл, 1,06 ммоль) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через церит и затем промывают тетрагидрофуране (3 мл). К фильтрату, охлажденному на ледяной бане, добавляют \аВ114 (208 мг, 5,47 ммоль), затем к смеси при энергичном перемешивании медленно по каплям добавляют воду (4 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 26°С. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, полученную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой обрабатывают традиционным способом. Остаток разделяют хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (2:1)] и перекристаллизовывают, получая 4-гидроксиметил-№(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) бензамид (290 мг, 94%) в виде бесцветного кристаллического вещества с кристаллами в форме призм (т.пл.: 161-162,5°С (дихлорметан-гексан)).
МС (т/ζ): 337 (М+, 27), 322 (87), 135 (100), 107 (18), 89 (34), 77 (28).
ИК (КВг) см-1: 1634.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,28 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,69 (4Н, с), 1,93 (1Н, т, 1=4,5 Гц, ОН), 4,78 (2Н, д, 1=4,5 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,47 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,76 (1Н, уш.с, ΝΗ), 7,85 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
К раствору полученного, как описано выше, спирта (1,891 г, 5,61 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляют диоксид марганца (3,905 г, 44,9 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтруют через церит при пониженном давлении, церит промывают хлороформом. Растворитель выпаривают и затем остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение (1,802 г, 96%) в виде бесцветного кристаллического вещества с кристаллами в форме призм (т.пл. 185,5-186,5°С (дихлорметан-гексан)).
МС (т/ζ): 335 (М+, 32), 320 (100), 133 (68), 105 (28), 77 (24), 51 (9).
ИК (КВг) см-1: 1690, 1662.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,29 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,70 (4Н, с), 7,33 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,5, 2 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,79 (1Н, уш.с, ΝΗ), 7,99 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц), 8,03 (2Н, А2В2, 1=8,5 Гц).
Пример 24. 4-[(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбамоил]циннамовая кислота. [Формула 27]
К раствору 4-формил-Щ5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)бензамида (1,765 г,
5,27 ммоль) и триэтилфосфоноацетата (1,523 г, 6,80 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют карбонат калия (910 мг, 6,59 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре в интервале от 62 до 64°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой обрабатывают традиционным способом, остаток разделяют хроматографией [силикагель, элюирование с градиентом: бензол-этилацетат - от 39:1 до 14:1)] и перекристаллизовывают, получая этил-4-[(5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбамоил]циннамат (2,076 г, 97%) в виде бесцветного кристаллического вещества (иглообразные кристаллы, т.пл. 166-166,5°С (дихлорметан-гексан)).
МС (т/ζ): 405 (М+, 31), 390 (100), 203 (60), 175 (22), 102 (29), 91 (20).
ИК (КВг) см-1: 1697, 1663, 1644.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,28 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 1,35 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,70 (4Н, с), 4,29 (2Н, кв., 1=7 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=16 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,63 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=16 Гц), 7,74 (1Н, уш.с, ΝΗ), 7,89 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
Полученный сложный эфир (109 мг, 0,269 ммоль) растворяют в смеси метанол-ДМЭ-вода (3:2:1, 4,2 мл), к полученному раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (Ь1ОН-Н2О, 15 мг, 0,357 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, затем добавляют водную соляную кислоту (1 Ν, 0,36 мл, 0,36 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке
- 15 016767 соединение (96 мг, 95%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призм, т.пл.: 226-227°С (дихлорметан)).
МС (т/ζ): 377 (М+, 29), 362 (100), 175 (96), 147 (18), 102 (17), 91 (41), 44 (32).
ИК (КВг) см-1: 1682, 1646, 1625.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,29 (6Н, с), 1,31 (6Н, с), 1,70 (4Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=16 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,66 (2Н, А2В2, 1=8 Гц), 7,74 (1Н, уш.с, Νη), 7,81 (1Н, д, 1=16 Гц), 7,91 (2Н, А2В2, 1=8 Гц).
Возможность промышленного применения
Поскольку соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью превращаться в ретиноид после абсорбции в живых организмах, они могут применяться в качестве пролекарства ретиноидов.
Claims (5)
1. Соединение, представленное общей формулой (1)
В2 К1 где К1, К2, К3, К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода, С1-6алкильную группу или три(С1-6алкил)силильную группу, где две соседние С1-6алкильные группы, представленные указанными символами, могут соединяться с образованием 5- или 6-членного цикла, который может содержать одну, или две, или несколько С1-6алкильных групп вместе с атомами углерода в бензольном кольце, к которому они присоединены;
X представляет собой -ΝΗ-СО-, -СО-ΝΗ-, -Ν(ίΧ)Γ6)-ίΧ)- или -СО-Ы(СОК7)- (К6 и К7 представляют собой С1-6алкоксигруппу);
Ζ представляет собой -У-СН(К12)-СООН или -СООК13 [Υ представляет собой одинарную связь, -СН2-, -СН(ОН)-, -СО-, -СО-ΝΗ- или -СО-ИН-СН2-СО-ИН-, К12 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, К13 представляет собой атом водорода, -СН(К14)-СООН (К14 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или гидроксильную группу), -[СН2СН2-О]П-СН2-СН2-ОН (п представляет собой целое число от 1 до 30), -СН2-О-[СН2СН2-О]т-СН2-ОН (т представляет собой целое число от 1 до 30) или -[СН(СН3)-СО-О)р-СН(СН3)-СООН (р представляет собой целое число от 1 до 30) при условии, что, когда X представляет собой -ΝΗ-СО- или -СО-ΝΗ-, К13 не является атомом водорода], или его физиологически приемлемая соль, где X и Ζ находятся в пара-положениях относительно друг друга на бензольном кольце, к которому они присоединены.
2. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где К1, К4 и К5 представляют собой атомы водорода, К2 и К3 соединены друг с другом и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл.
3. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где К1, К3 и К5 представляют собой атомы водорода, К2 и К4 представляют собой триметилсилильные группы.
4. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой -^СОК6)-СО- или -СО-И(СОК7)- (К6 и К7 представляют собой метоксигруппу или этоксигруппу), Ζ представляет собой -СООК13 (К13 представляет собой атом водорода).
5. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой -ΝΗ-СО(атом углерода данной амидогруппы присоединен к бензольному кольцу, на котором находится заместитель Ζ), Ζ представляет собой ^-СН(К12)-СООН (Υ представляет собой -СН2-, -СН(ОН)- или -СО-) или -СООК13.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2007/071184 WO2009057199A1 (ja) | 2007-10-31 | 2007-10-31 | レチノイドプロドラッグ化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070536A1 EA201070536A1 (ru) | 2010-10-29 |
| EA016767B1 true EA016767B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=40590609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070536A EA016767B1 (ru) | 2007-10-31 | 2007-10-31 | Ретиноидное пролекарственное соединение |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8633335B2 (ru) |
| EP (1) | EP2216322A4 (ru) |
| JP (1) | JPWO2009057199A1 (ru) |
| CN (1) | CN101888991A (ru) |
| AU (1) | AU2007360907A1 (ru) |
| CA (1) | CA2703684A1 (ru) |
| EA (1) | EA016767B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ585587A (ru) |
| WO (1) | WO2009057199A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200922554A (en) | 2007-10-11 | 2009-06-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Bis(trimethylsilyl)phenyl compound or salt thereof, and use thereof |
| JP5193400B2 (ja) * | 2011-07-05 | 2013-05-08 | 公益財団法人乙卯研究所 | 重水素化フェニルプロピオン酸誘導体 |
| CN103664680A (zh) * | 2012-09-26 | 2014-03-26 | 山东鲁北药业有限公司 | 一种他米巴罗汀合成的新工艺 |
| SG11202113266YA (en) | 2019-06-04 | 2021-12-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Modified release formulations and uses thereof |
| US20220259157A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-08-18 | Carl Wagner | Compositions Comprising a Retinoid X Receptor (RXR) Agonist, a Retinoic Acid Receptor (RAR) Agonist, or a Dual RXR/RAR Agonist |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02247185A (ja) * | 1989-03-20 | 1990-10-02 | Koichi Shudo | 新規安息香酸誘導体及びその製造方法 |
| WO1999024415A1 (fr) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Agonistes du recepteur du retinoide |
| JPH11507960A (ja) * | 1997-02-10 | 1999-07-13 | センタ インタナショナル ドゥ リシェルシェ デルマトロジーク ガルデルマ（セ イ エール デ ガルデルマ） | 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6122047A (ja) | 1984-07-07 | 1986-01-30 | Koichi Shiyudo | 安息香酸誘導体 |
| JPS6176440A (ja) | 1984-09-19 | 1986-04-18 | Koichi Shiyudo | 安息香酸誘導体 |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| CZ2001523A3 (cs) * | 1998-08-20 | 2002-05-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Nepeptidová GnRH činidla, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich výrobu |
| ATE414689T1 (de) | 2003-12-08 | 2008-12-15 | Galderma Res & Dev | Biphenylderivate, die sich als rar-rezeptor- aktivierende liganden eignen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der humanmedizin und in kosmetika |
-
2007
- 2007-10-31 NZ NZ585587A patent/NZ585587A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 JP JP2009538875A patent/JPWO2009057199A1/ja not_active Withdrawn
- 2007-10-31 CA CA2703684A patent/CA2703684A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 EP EP07830918A patent/EP2216322A4/en not_active Withdrawn
- 2007-10-31 AU AU2007360907A patent/AU2007360907A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 EA EA201070536A patent/EA016767B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 WO PCT/JP2007/071184 patent/WO2009057199A1/ja active Application Filing
- 2007-10-31 CN CN200780101344XA patent/CN101888991A/zh active Pending
- 2007-10-31 US US12/682,966 patent/US8633335B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02247185A (ja) * | 1989-03-20 | 1990-10-02 | Koichi Shudo | 新規安息香酸誘導体及びその製造方法 |
| JPH11507960A (ja) * | 1997-02-10 | 1999-07-13 | センタ インタナショナル ドゥ リシェルシェ デルマトロジーク ガルデルマ（セ イ エール デ ガルデルマ） | 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用 |
| WO1999024415A1 (fr) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Agonistes du recepteur du retinoide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007360907A1 (en) | 2009-05-07 |
| CN101888991A (zh) | 2010-11-17 |
| CA2703684A1 (en) | 2009-05-07 |
| WO2009057199A1 (ja) | 2009-05-07 |
| US8633335B2 (en) | 2014-01-21 |
| JPWO2009057199A1 (ja) | 2011-03-10 |
| EA201070536A1 (ru) | 2010-10-29 |
| NZ585587A (en) | 2012-04-27 |
| US20100286427A1 (en) | 2010-11-11 |
| EP2216322A1 (en) | 2010-08-11 |
| EP2216322A4 (en) | 2011-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6138243B2 (ja) | 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用 | |
| KR20120101411A (ko) | 치환된 3-페닐프로피온산 및 그의 용도 | |
| KR20030096354A (ko) | 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제 | |
| TW200409756A (en) | Novel compounds | |
| US11905276B2 (en) | Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator | |
| EA016767B1 (ru) | Ретиноидное пролекарственное соединение | |
| JP7446460B2 (ja) | 新規ｅｐ４拮抗薬の合成及びその癌及び炎症における使用 | |
| TW201036940A (en) | Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase | |
| WO2001060354A1 (fr) | Medicament anticancereux comprenant un derive d'acide anthranilique en tant qu'ingredient actif | |
| ES2642172T3 (es) | Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilo o biarilo heterocíclico como inhibidores de CETP | |
| JP5284574B2 (ja) | レチノイドプロドラッグ化合物 | |
| JP6173352B2 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症の治療方法 | |
| TW200306814A (en) | Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X(RXR)receptors | |
| JP5284964B2 (ja) | ５員複素環化合物 | |
| TWI723967B (zh) | 用於組織自修復及再生之經取代芳族化合物及醫藥組合物 | |
| WO2002074296A1 (fr) | Medicaments contre le cancer solide contenant des derives de l'acide hydroxamique comme ingredient actif | |
| JP5572783B1 (ja) | ケイ素含有カルボン酸誘導体 | |
| EP3907214A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use | |
| TW200927709A (en) | Tricyclic amine compound | |
| ES2221754T3 (es) | Derivados de 5,6-dihidronaftalenilo con actividad tipo retinoide. | |
| WO2023070076A1 (en) | Compounds for cancers driven by braf mutation | |
| JP3581722B2 (ja) | ジエナミド誘導体 | |
| JP2021028300A (ja) | 掻痒抑制剤 | |
| JPH051004A (ja) | 安息香酸誘導体 | |
| WO2011103127A1 (en) | Treatment of metabolic syndrome with piperidine amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |