JP3581722B2 - ジエナミド誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はジエナミド誘導体、とくにレチノイン酸様の生物活性を有するジエナミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、ビタミンＡの活性代謝産物として考えられている物質であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維持作用にきわめて重要な生理作用を有する。これまでに合成された種々のビタミンＡ酸誘導体、たとえば特開昭６１−２２０４７号公報や、特開昭６１−７６４４０号公報記載の安息香酸誘導体、およびジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，Ｖｏｌ３１，Ｎｏ．１１，ｐ．２１８２）、Ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｓｐｏｒｎら編，ＲＡＶＡＮ ＰＲＥＳＳ（１９９４）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．２４，８１−１１９（１９９３） なども同様な生理活性を有する。
【０００３】
レチノイン酸を含め、レチノイン酸様の生物活性を有するこれらの化合物は、レチノイドと呼ばれ、臨床的にはビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、白血病やある種の癌の治療に有用であることが見出されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これまでに報告されたレチノイドはいずれも脂溶性が高く、また生体内で容易に分解されず細胞障害を惹起することから、臨床上の適用には制限があった。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は親水性でしかも生体内で容易に分解されるレチノイドを提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、ある種の置換ジエナミド誘導体が強いレチノイン酸様の生物活性を有すること、並びに該化合物が親水性で生体内で容易に分解されるので、細胞損傷性が軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の請求項１記載の置換ジエナミド誘導体は、下記一般式化３
【化３】
（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３（ま独立に水素またはアルキル基を示す）
で示される。
また、請求項２記載の置換ジエナミド誘導体は、下記一般式一般式化４
【化４】
（式中、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立に水素またはアルキル基を示す）
で示される。
【０００６】
前記化３ないし化４において、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立に水素またはアルキル基を示す。Ｒ１がアルキル基を示す場合には、カルボニル基がＲ１に対してシスになっていてもよい。Ｒ２またはＲ３のいずれか一方がアルキル基を示す場合には、アルキル基は末端のカルボキシル基に対してα位、β位、γ位またはδ位の任意の位置に置換してもよい。両者がアルキル基を示す場合には、同種または異種のアルキル基が置換してもよい。アルキル基としては、たとえば炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【０００７】
化３で示される化合物の例としては、
４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
４−［２−（（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
３−メチル−４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−カルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝γ−ＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ）
１−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−１，３−ヘキサジエン−４−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝α−ＣＨ２ＣＨ３）
２，３−ジメチル−４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝γ−ＣＨ３，Ｒ３＝β−ＣＨ３）
等を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０００８】
化４で示される化合物としては、例えば、
４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニル−Ｎ−メチルカルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−１，３−ヘキサジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝δ−ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ）
２−イソプロピル−４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝β−ＣＨ（ＣＨ３）２）
２−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−２，４−ヘプタジエン−５−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝δ−ＣＨ３，Ｒ３＝α−ＣＨ２ＣＨ３）
等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【０００９】
前記化３で示される本発明のジエナミド誘導体は、例えばβ−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換した後、塩化チオニル等で処理して酸クロライドとし、引続きアジ化ナトリウムと反応させて酸アジドとし、さらにメタノールを用いて対応するカルバメートとする。これをメチル基などで一方のカルボキシル基を保護して得られるムコン酸クロライドと反応させてから、ジエナミドの脱保護を行なうことにより製造することができる。脱保護を行なう前に水素化ナトリウムとヨウ化アルキルで処理することにより、Ｒ１がアルキル基の化合物が得られる。Ｒ２及び／またＲ３がアルキル基である化合物は、上記の反応工程においてムコン酸の代りにモノ或いはジアルキルムコン酸を用いて反応を行なうことにより製造される。
【００１０】
化４で示されるジエナミド誘導体は、例えばメチル基などで一方のカルボキシル基を保護したムコン酸モノエステルを塩化チオニルなどで処理して酸クロライドとした後、アジ化ナトリウムで酸アジドとし、さらにメタノールを用いて対応するカルバメートとする。これをβ−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換した後、塩化チオニルなどで処理して酸クロライドとしたものと反応させてから、ジエナミドの脱保護を行なうことにより製造される。脱保護を行なう前に水素化ナトリウムとヨウ化アルキルで処理することによりＲ１がアルキル基の化合物が得られる。Ｒ２及び／又はＲ３がアルキル基の化合物は、上記の反応工程においてムコン酸の代りにモノ或いはジアルキルムコン酸を用いて反応を行なうことにより製造される。
【００１１】
本発明のジエナミド誘導体は、レチノイン酸様の生物活性を有するので、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、アレルギー疾患、白血病及び癌の治療に有用である。また、皮膚の老化防止や光障害の抑制にも有用である。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法により経口用或いは非経口用の医薬組成物に変換される。経口投与に適する医薬用組成物の例としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤ないしシロップ、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、及び塗布剤などを挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、薬理学的、製剤的に許容しうる添加物を加えて製造してもよい。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤及び粘着剤を挙げることができる。患者に対する上記医薬用組成物の投与量は、通常経口投与の場合には成人１日当り０．１〜１０００ｍｇであるが、投与量は年齢や症状などにより適宜増減することができる。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１３】
実施例１ ムコン酸モノメチルエステル
ムコン酸１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのメタノールに溶解し、濃硫酸２５ｍｌを添加して攪拌しながら３時間還流を続けた後、エバポレーターで溶媒を留去した。酢酸エチル（５００ｍｌ）と冷水（５００ｍｌ）を加えて分液し、有機層を冷水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。得られた白色固体をメタノールで再結晶し、ムコン酸ジメチルエステル９．９ｇを得た。このムコン酸ジメチルエステル５．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに加え、６０℃の水浴上で攪拌・溶解し、ここにメタノール２０ｍｌと水５ｍｌの混合物に溶解した水酸化カリウム溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後６０℃で２時間攪拌してから、溶媒を留去し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で分液後、水相がほぼｐＨ１になるまで２Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた白色固体をベンゼンから再結晶し、３．８１ｇのムコン酸モノメチルエステルを得た。
白色結晶（融点１６３−１６４℃）
元素分析（Ｃ７Ｈ８Ｏ４）
計算値 Ｃ：５３．６６％；Ｈ：５．１２％
実測値 Ｃ：５３．８５％；Ｈ：５．１６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ１７００κ（カルボニル）、１６４０，１６１０κ（ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ伸縮）、２６００κ（カルボン酸ＯＨ伸縮）
【００１４】
実施例２ Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−１−イル）エステル）カルバミン 酸 メチル
３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペン酸５．６０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１５０ｍｌに溶解し、室温（２６℃）下で塩化チオニル２０ｍｌ（２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルミホイルで遮光して６時間攪拌した後、減圧下で塩化チオニルを留去し、残渣に乾燥ベンゼン３０ｍｌを加えて共沸留去する操作を３回繰返し、淡黄色の粘性のある油状物を得た。この油状物を１００ｍｌのアセトンに溶解し、氷冷下（−１０℃）で攪拌しながら、水５ｍｌとアセトン１００ｍｌの混合物に溶解したアジ化ナトリウム２．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却して滴下した。さらに４時間攪拌した後に、反応液に氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、ベンゼン（２００ｍｌ）で４回抽出した。有機層を氷冷水（２００ｍｌ）及び冷却した飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後にエバポレーターで溶媒を３００ｍｌまで留去した。このベンゼン溶液に乾燥メタノール３００ｍｌを加え攪拌し、室温より少しずつ温度を上げ還流させ、そのままさらに３時間攪拌を続けた。反応溶液をエバポレーターで留去し、得られたカルバメート（ウレタン）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液から再結晶し、無色の結晶５．１５ｇを得た。
無色結晶（融点１１８〜１１９℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ２１Ｏ２Ｎ）
計算値 Ｃ：６９．９１％；Ｈ：９．４８％；Ｎ：６．７２％
実測値 Ｃ：６９．８９％；Ｈ：９．５９％；Ｎ：６．３１％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１．００（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３，７８（ｓ，３Ｈ），５，７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
ＩＲ １７２０κ（カルボニル），１６２０κ
【００１５】
実施例３ ４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン 酸
実施例２で得たカルバメート２．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４８０ｍｇを加え、実施例１にしたがって製造したムコン酸モノメチルエステルの酸クロライド２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を冷却した乾燥ベンゼン５０ｍｌに溶解したものを一度に加え、さらに１時間氷冷下で攪拌を続けた。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。
【００１６】
このカルバメート誘導体の２．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ヨウ化リチウム２水和物１．１３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えて８時間攪拌・還流した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体１．９８ｇを得た。
これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、ジエナミドメチルエステルを分離した。
【００１７】
このジエナミドメチルエステル１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１２時間攪拌し、１Ｎ塩酸３０ｍｌに移し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体８８．５ｍｇを得た。ｎ−ヘキサンと酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、６８．７ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）の目的化合物を得た。
淡黄色結晶（融点２２６〜２２８℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２３Ｏ３Ｎ）
計算値 Ｃ：７０．５５％；Ｈ：８．０２％；Ｎ：４．８４％
実測値 Ｃ：７０．２６％；Ｈ：８．００％；Ｎ：４．８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ ９５０，１０００，１６３０，１７２５κ（カルボニル）、２８００κ（幅広い）
【００１８】
実施例４ ４−［２−（（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン 酸
実施例３の中間体として得られたジエナミドメチルエステル３０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷冷下で攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４５ｍｇを加え、約５分後に淡黄色の溶液が赤色に変り持続するのを確認してから乾燥ヨウ化メチルを２ｍｌ添加した。氷冷下で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した後、氷冷水（５０ｍｌ）を加え、氷冷酢酸エチル（５０ｍｌ）で５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して３２３ｍｇの淡黄色固体を得、これを酢酸エチルとｎ−ヘキサン混合溶媒より再結晶し、目的化合物２８８ｍｇを得た。
無色結晶（融点１０５〜１０６℃）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ）
計算値 Ｃ：７１．８９％；Ｈ：８．５７％；Ｎ：４．４１％
実測値 Ｃ：７２．０４％；Ｈ：８．７１％；Ｎ：４．５０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１．００（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２．３Ｈ）／３．２５（ｓ，０．７Ｈ），５．５１−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ ９５０，１０００，１２５０，１６００，１７２０κ（カルボニル）
【００１９】
実施例５ Ｎ−（４−メトキシカルボニル−１，３−ブタジエニル）カルバミン 酸 メチル
実施例１で得たムコン酸モノメチルエステル４．００ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）に、室温（２６℃）下で塩化チオニル２０ｍｌ（２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルミホイルで遮光して２時間攪拌後、６０℃に加温して３時間攪拌し、減圧下で塩化チオニルを留去した。残渣に乾燥ベンゼン３０ｍｌを加えて共沸留去する操作を３回繰返し、灰色の固体（酸アジド）を得た。この固体を５０ｍｌの乾燥アセトンに溶解し、氷冷下（−１０℃）で攪拌しながら、乾燥アセトン１００ｍｌに懸濁させたアジ化ナトリウム１．９９ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却して滴下した。さらに４時間攪拌した後に、反応液に氷冷したｏ−キシレン４００ｍｌを加え、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、氷冷水（２００ｍｌ）、氷冷飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを敷いたグラスフィルターを通した後に、エバポレーターで溶媒を２００ｍｌまで留去した。このｏ−キシレン溶液に乾燥メタノール４００ｍｌを加え攪拌し、室温より少しずつ温度を上げ還流させ、そのままさらに３時間攪拌を続けた。反応溶液を減圧留去し、得られたカルバメート（ウレタン）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液から再結晶し、淡黄色の結晶３．４１ｇを得た。
淡黄色結晶（融点１７６〜１７８℃）
元素分析（Ｃ８Ｈ１１Ｏ４Ｎ）
計算値 Ｃ：５１．８１％；Ｈ：５．９９％；Ｎ：７．５６％
実測値 Ｃ：５１．６９％；Ｈ：５．８９％；Ｎ：７．４９％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．２１（ｓ，ＮＨ），５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．８１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ １２５０，１６２０，１７２０κ（カルボニル）
【００２０】
実施例６ ４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド−１，３−ブタジエン−１−カルボン 酸
実施例５で得たカルバメート１．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷冷下で攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４８０ｍｇを加え、３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペン酸の酸クロライド２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を冷却した乾燥ベンゼン５０ｍｌに溶解したものを一度に加え、さらに１時間氷冷下で攪拌を続けた。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。
このカルバメート誘導体の２．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を７０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、ヨウ化リチウム２水和物０．９４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて８時間攪拌・還流した。溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色固体２．０１ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１８０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）により精製し、ジエナミドメチルエステルを分離した。
【００２１】
このジエナミドメチルエステル１０７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加えて室温で２４時間攪拌し、１Ｎ−塩酸３０ｍｌに移し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体８１ｍｇを得た。ｎ−ヘキサンと酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、６８．４ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）の目的化合物を得た。
淡黄色結晶（融点２２１〜２２３℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２３Ｏ３Ｎ）
計算値 Ｃ：７０．５５％；Ｈ：８．０２％；Ｎ：４．８４％
実測値 Ｃ：７０．３１％；Ｈ：８．２４％；Ｎ：５．０６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ ９５０，９９５，１２５０，１５９５，１７２０κ（カルボニル），２８００κ（幅広い）
【００２２】
次に、本発明にかかる化合物の作用について検討した。
試験例１
上記化合物の細胞分化誘導能を、前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用い、特開昭６１−７６４４０号公報に記載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形態観察及びニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の方法である。対象としてレチノイン酸を用いた。結果を次の表１に示す。
【００２３】
【表１】
上記表１より明らかなように、本実施例にかかるジエナミド誘導体は顕著な分化誘導性を有し、レチノイン酸様の生物活性に優れることが理解される。
【００２４】
試験例２
前記実施例の化合物の体内分解性をラット肝臓ホモジネートを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で検討した。一定量の肝ホモジネート（ラット肝２５ｇを１．１％ＫＣｌで等張としたｐＨ７のリン酸緩衝液１００ｍｌとホモジネートしたものを、２５％ホモジネートとする）中に、エタノールに溶解した被検物質を終濃度６ｐｐｍ（約２×１０−５Ｍ）となるように添加し、経時的にサンプリングを行ない、酢酸エチルにより抽出し、高速液体クロマトグラフィーにより被検物質の定量を行なった。結果を以下の表２に示す。
【００２５】
【表２】
上記表２より、本実施例にかかるジエナミド誘導体は体内分解性を有することが示唆される。
【００２６】
試験例３
上記の実施例の化合物の安定性を検討した。被検物質を３００ｐｐｍエタノール溶液として５０℃でＸｅ光を３０時間照射した。この条件は真夏日１０日間の日光暴露に相当すると考えられている。照射後の被検物質残存量をバレロフェノン内部標準として、高速液体クロマトグラフィーにより定量した。同時にアルミホイルで遮光し、同条件下に置いた場合の照射後の被検物質残存量も定量した。その結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
上記表３より、本発明にかかるジエナミド誘導体は、熱、光に対して優れた安定性を有することが理解される。
【００２８】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかる化合物は、レチノイン酸様の生物活性を有し、しかも親水性にすぐれ、生体内で容易に分解されるので細胞障害を惹起することがない。
【産業上の利用分野】
本発明はジエナミド誘導体、とくにレチノイン酸様の生物活性を有するジエナミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、ビタミンＡの活性代謝産物として考えられている物質であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維持作用にきわめて重要な生理作用を有する。これまでに合成された種々のビタミンＡ酸誘導体、たとえば特開昭６１−２２０４７号公報や、特開昭６１−７６４４０号公報記載の安息香酸誘導体、およびジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，Ｖｏｌ３１，Ｎｏ．１１，ｐ．２１８２）、Ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｓｐｏｒｎら編，ＲＡＶＡＮ ＰＲＥＳＳ（１９９４）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．２４，８１−１１９（１９９３） なども同様な生理活性を有する。
【０００３】
レチノイン酸を含め、レチノイン酸様の生物活性を有するこれらの化合物は、レチノイドと呼ばれ、臨床的にはビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、白血病やある種の癌の治療に有用であることが見出されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これまでに報告されたレチノイドはいずれも脂溶性が高く、また生体内で容易に分解されず細胞障害を惹起することから、臨床上の適用には制限があった。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は親水性でしかも生体内で容易に分解されるレチノイドを提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、ある種の置換ジエナミド誘導体が強いレチノイン酸様の生物活性を有すること、並びに該化合物が親水性で生体内で容易に分解されるので、細胞損傷性が軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の請求項１記載の置換ジエナミド誘導体は、下記一般式化３
【化３】
で示される。
また、請求項２記載の置換ジエナミド誘導体は、下記一般式一般式化４
【化４】
で示される。
【０００６】
前記化３ないし化４において、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立に水素またはアルキル基を示す。Ｒ１がアルキル基を示す場合には、カルボニル基がＲ１に対してシスになっていてもよい。Ｒ２またはＲ３のいずれか一方がアルキル基を示す場合には、アルキル基は末端のカルボキシル基に対してα位、β位、γ位またはδ位の任意の位置に置換してもよい。両者がアルキル基を示す場合には、同種または異種のアルキル基が置換してもよい。アルキル基としては、たとえば炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【０００７】
化３で示される化合物の例としては、
４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
４−［２−（（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
３−メチル−４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−カルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝γ−ＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ）
１−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−１，３−ヘキサジエン−４−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝α−ＣＨ２ＣＨ３）
２，３−ジメチル−４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝γ−ＣＨ３，Ｒ３＝β−ＣＨ３）
等を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０００８】
化４で示される化合物としては、例えば、
４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニル−Ｎ−メチルカルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ）
４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−１，３−ヘキサジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝δ−ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ）
２−イソプロピル−４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−１，３−ブタジエン−１−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝β−ＣＨ（ＣＨ３）２）
２−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド］−２，４−ヘプタジエン−５−カルボン酸：（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝δ−ＣＨ３，Ｒ３＝α−ＣＨ２ＣＨ３）
等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【０００９】
前記化３で示される本発明のジエナミド誘導体は、例えばβ−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換した後、塩化チオニル等で処理して酸クロライドとし、引続きアジ化ナトリウムと反応させて酸アジドとし、さらにメタノールを用いて対応するカルバメートとする。これをメチル基などで一方のカルボキシル基を保護して得られるムコン酸クロライドと反応させてから、ジエナミドの脱保護を行なうことにより製造することができる。脱保護を行なう前に水素化ナトリウムとヨウ化アルキルで処理することにより、Ｒ１がアルキル基の化合物が得られる。Ｒ２及び／またＲ３がアルキル基である化合物は、上記の反応工程においてムコン酸の代りにモノ或いはジアルキルムコン酸を用いて反応を行なうことにより製造される。
【００１０】
化４で示されるジエナミド誘導体は、例えばメチル基などで一方のカルボキシル基を保護したムコン酸モノエステルを塩化チオニルなどで処理して酸クロライドとした後、アジ化ナトリウムで酸アジドとし、さらにメタノールを用いて対応するカルバメートとする。これをβ−イオノンを水酸化ナトリウム及び臭素で処理して末端のアセチル基をカルボキシル基に変換した後、塩化チオニルなどで処理して酸クロライドとしたものと反応させてから、ジエナミドの脱保護を行なうことにより製造される。脱保護を行なう前に水素化ナトリウムとヨウ化アルキルで処理することによりＲ１がアルキル基の化合物が得られる。Ｒ２及び／又はＲ３がアルキル基の化合物は、上記の反応工程においてムコン酸の代りにモノ或いはジアルキルムコン酸を用いて反応を行なうことにより製造される。
【００１１】
本発明のジエナミド誘導体は、レチノイン酸様の生物活性を有するので、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、アレルギー疾患、白血病及び癌の治療に有用である。また、皮膚の老化防止や光障害の抑制にも有用である。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法により経口用或いは非経口用の医薬組成物に変換される。経口投与に適する医薬用組成物の例としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤ないしシロップ、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、及び塗布剤などを挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、薬理学的、製剤的に許容しうる添加物を加えて製造してもよい。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤及び粘着剤を挙げることができる。患者に対する上記医薬用組成物の投与量は、通常経口投与の場合には成人１日当り０．１〜１０００ｍｇであるが、投与量は年齢や症状などにより適宜増減することができる。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１３】
実施例１ ムコン酸モノメチルエステル
ムコン酸１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのメタノールに溶解し、濃硫酸２５ｍｌを添加して攪拌しながら３時間還流を続けた後、エバポレーターで溶媒を留去した。酢酸エチル（５００ｍｌ）と冷水（５００ｍｌ）を加えて分液し、有機層を冷水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。得られた白色固体をメタノールで再結晶し、ムコン酸ジメチルエステル９．９ｇを得た。このムコン酸ジメチルエステル５．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに加え、６０℃の水浴上で攪拌・溶解し、ここにメタノール２０ｍｌと水５ｍｌの混合物に溶解した水酸化カリウム溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後６０℃で２時間攪拌してから、溶媒を留去し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で分液後、水相がほぼｐＨ１になるまで２Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた白色固体をベンゼンから再結晶し、３．８１ｇのムコン酸モノメチルエステルを得た。
白色結晶（融点１６３−１６４℃）
元素分析（Ｃ７Ｈ８Ｏ４）
計算値 Ｃ：５３．６６％；Ｈ：５．１２％
実測値 Ｃ：５３．８５％；Ｈ：５．１６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ１７００κ（カルボニル）、１６４０，１６１０κ（ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ伸縮）、２６００κ（カルボン酸ＯＨ伸縮）
【００１４】
実施例２ Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−１−イル）エステル）カルバミン 酸 メチル
３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペン酸５．６０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１５０ｍｌに溶解し、室温（２６℃）下で塩化チオニル２０ｍｌ（２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルミホイルで遮光して６時間攪拌した後、減圧下で塩化チオニルを留去し、残渣に乾燥ベンゼン３０ｍｌを加えて共沸留去する操作を３回繰返し、淡黄色の粘性のある油状物を得た。この油状物を１００ｍｌのアセトンに溶解し、氷冷下（−１０℃）で攪拌しながら、水５ｍｌとアセトン１００ｍｌの混合物に溶解したアジ化ナトリウム２．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却して滴下した。さらに４時間攪拌した後に、反応液に氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、ベンゼン（２００ｍｌ）で４回抽出した。有機層を氷冷水（２００ｍｌ）及び冷却した飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後にエバポレーターで溶媒を３００ｍｌまで留去した。このベンゼン溶液に乾燥メタノール３００ｍｌを加え攪拌し、室温より少しずつ温度を上げ還流させ、そのままさらに３時間攪拌を続けた。反応溶液をエバポレーターで留去し、得られたカルバメート（ウレタン）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液から再結晶し、無色の結晶５．１５ｇを得た。
無色結晶（融点１１８〜１１９℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ２１Ｏ２Ｎ）
計算値 Ｃ：６９．９１％；Ｈ：９．４８％；Ｎ：６．７２％
実測値 Ｃ：６９．８９％；Ｈ：９．５９％；Ｎ：６．３１％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１．００（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３，７８（ｓ，３Ｈ），５，７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
ＩＲ １７２０κ（カルボニル），１６２０κ
【００１５】
実施例３ ４−［Ｎ−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）カルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン 酸
実施例２で得たカルバメート２．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４８０ｍｇを加え、実施例１にしたがって製造したムコン酸モノメチルエステルの酸クロライド２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を冷却した乾燥ベンゼン５０ｍｌに溶解したものを一度に加え、さらに１時間氷冷下で攪拌を続けた。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。
【００１６】
このカルバメート誘導体の２．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ヨウ化リチウム２水和物１．１３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えて８時間攪拌・還流した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体１．９８ｇを得た。
これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、ジエナミドメチルエステルを分離した。
【００１７】
このジエナミドメチルエステル１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１２時間攪拌し、１Ｎ塩酸３０ｍｌに移し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体８８．５ｍｇを得た。ｎ−ヘキサンと酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、６８．７ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）の目的化合物を得た。
淡黄色結晶（融点２２６〜２２８℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２３Ｏ３Ｎ）
計算値 Ｃ：７０．５５％；Ｈ：８．０２％；Ｎ：４．８４％
実測値 Ｃ：７０．２６％；Ｈ：８．００％；Ｎ：４．８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ ９５０，１０００，１６３０，１７２５κ（カルボニル）、２８００κ（幅広い）
【００１８】
実施例４ ４−［２−（（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，３−ブタジエン−１−カルボン 酸
実施例３の中間体として得られたジエナミドメチルエステル３０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷冷下で攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４５ｍｇを加え、約５分後に淡黄色の溶液が赤色に変り持続するのを確認してから乾燥ヨウ化メチルを２ｍｌ添加した。氷冷下で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した後、氷冷水（５０ｍｌ）を加え、氷冷酢酸エチル（５０ｍｌ）で５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して３２３ｍｇの淡黄色固体を得、これを酢酸エチルとｎ−ヘキサン混合溶媒より再結晶し、目的化合物２８８ｍｇを得た。
無色結晶（融点１０５〜１０６℃）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ）
計算値 Ｃ：７１．８９％；Ｈ：８．５７％；Ｎ：４．４１％
実測値 Ｃ：７２．０４％；Ｈ：８．７１％；Ｎ：４．５０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１．００（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２．３Ｈ）／３．２５（ｓ，０．７Ｈ），５．５１−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ ９５０，１０００，１２５０，１６００，１７２０κ（カルボニル）
【００１９】
実施例５ Ｎ−（４−メトキシカルボニル−１，３−ブタジエニル）カルバミン 酸 メチル
実施例１で得たムコン酸モノメチルエステル４．００ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）に、室温（２６℃）下で塩化チオニル２０ｍｌ（２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルミホイルで遮光して２時間攪拌後、６０℃に加温して３時間攪拌し、減圧下で塩化チオニルを留去した。残渣に乾燥ベンゼン３０ｍｌを加えて共沸留去する操作を３回繰返し、灰色の固体（酸アジド）を得た。この固体を５０ｍｌの乾燥アセトンに溶解し、氷冷下（−１０℃）で攪拌しながら、乾燥アセトン１００ｍｌに懸濁させたアジ化ナトリウム１．９９ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却して滴下した。さらに４時間攪拌した後に、反応液に氷冷したｏ−キシレン４００ｍｌを加え、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、氷冷水（２００ｍｌ）、氷冷飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを敷いたグラスフィルターを通した後に、エバポレーターで溶媒を２００ｍｌまで留去した。このｏ−キシレン溶液に乾燥メタノール４００ｍｌを加え攪拌し、室温より少しずつ温度を上げ還流させ、そのままさらに３時間攪拌を続けた。反応溶液を減圧留去し、得られたカルバメート（ウレタン）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液から再結晶し、淡黄色の結晶３．４１ｇを得た。
淡黄色結晶（融点１７６〜１７８℃）
元素分析（Ｃ８Ｈ１１Ｏ４Ｎ）
計算値 Ｃ：５１．８１％；Ｈ：５．９９％；Ｎ：７．５６％
実測値 Ｃ：５１．６９％；Ｈ：５．８９％；Ｎ：７．４９％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．２１（ｓ，ＮＨ），５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．８１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ １２５０，１６２０，１７２０κ（カルボニル）
【００２０】
実施例６ ４−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−エテニルカルボキサミド−１，３−ブタジエン−１−カルボン 酸
実施例５で得たカルバメート１．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷冷下で攪拌しながら、ヘキサンで油分を洗った水素化ナトリウム４８０ｍｇを加え、３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペン酸の酸クロライド２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を冷却した乾燥ベンゼン５０ｍｌに溶解したものを一度に加え、さらに１時間氷冷下で攪拌を続けた。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３５０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。
このカルバメート誘導体の２．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を７０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、ヨウ化リチウム２水和物０．９４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて８時間攪拌・還流した。溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色固体２．０１ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１８０ｍｌ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）により精製し、ジエナミドメチルエステルを分離した。
【００２１】
このジエナミドメチルエステル１０７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加えて室温で２４時間攪拌し、１Ｎ−塩酸３０ｍｌに移し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色の固体８１ｍｇを得た。ｎ−ヘキサンと酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、６８．４ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）の目的化合物を得た。
淡黄色結晶（融点２２１〜２２３℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２３Ｏ３Ｎ）
計算値 Ｃ：７０．５５％；Ｈ：８．０２％；Ｎ：４．８４％
実測値 Ｃ：７０．３１％；Ｈ：８．２４％；Ｎ：５．０６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ ９５０，９９５，１２５０，１５９５，１７２０κ（カルボニル），２８００κ（幅広い）
【００２２】
次に、本発明にかかる化合物の作用について検討した。
試験例１
上記化合物の細胞分化誘導能を、前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用い、特開昭６１−７６４４０号公報に記載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形態観察及びニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の方法である。対象としてレチノイン酸を用いた。結果を次の表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
試験例２
前記実施例の化合物の体内分解性をラット肝臓ホモジネートを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で検討した。一定量の肝ホモジネート（ラット肝２５ｇを１．１％ＫＣｌで等張としたｐＨ７のリン酸緩衝液１００ｍｌとホモジネートしたものを、２５％ホモジネートとする）中に、エタノールに溶解した被検物質を終濃度６ｐｐｍ（約２×１０−５Ｍ）となるように添加し、経時的にサンプリングを行ない、酢酸エチルにより抽出し、高速液体クロマトグラフィーにより被検物質の定量を行なった。結果を以下の表２に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
試験例３
上記の実施例の化合物の安定性を検討した。被検物質を３００ｐｐｍエタノール溶液として５０℃でＸｅ光を３０時間照射した。この条件は真夏日１０日間の日光暴露に相当すると考えられている。照射後の被検物質残存量をバレロフェノン内部標準として、高速液体クロマトグラフィーにより定量した。同時にアルミホイルで遮光し、同条件下に置いた場合の照射後の被検物質残存量も定量した。その結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかる化合物は、レチノイン酸様の生物活性を有し、しかも親水性にすぐれ、生体内で容易に分解されるので細胞障害を惹起することがない。
Claims (2)
- 下記一般式化１
で示される置換ジエナミド誘導体。 - 下記一般式化２
で示される置換ジエナミド誘導体。
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| JP05990494A JP3581722B2 (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | ジエナミド誘導体 |
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| JP05990494A JP3581722B2 (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | ジエナミド誘導体 |
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| JPH07242611A JPH07242611A (ja) | 1995-09-19 |
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-
1994
- 1994-03-04 JP JP05990494A patent/JP3581722B2/ja not_active Expired - Fee Related
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