TW200904434A

TW200904434A - CCR2 receptor antagonists and uses thereof

Info

Publication number: TW200904434A
Application number: TW097120340A
Authority: TW
Inventors: Heiner Ebel; Stefan Peters; Silke Hobbie
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-05-31
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2009-02-01
Also published as: JP5603770B2; JP2010528089A; US20100204209A1; US8653262B2; CL2008001593A1; AR066799A1; EP2155689A2; CA2687931A1; CA2687931C; EP2155689B1; WO2008145681A3; WO2008145681A2

Description

200904434 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於CCR2(CC趨化因子受體2)之新穎拮抗劑及其用於提供治療病狀及疾病、尤其肺部疾病（如哮喘及 COPD)之藥劑的用途。【先前技術】廣泛認可大量病狀及疾病涉及發炎過程。自單核細胞分化而形成之巨噬細胞的活性決定性觸發及/或促進該等發 ( 炎作用。已進一步發現單核細胞特徵在於（例如）存在於膜中之CCR2高度表現，而巨噬細胞中CCR2表現較低。為單核細胞運輪之關鍵調節劑，單核細胞運輸可描述為單核細胞沿單核細胞趨化蛋白（MCIM、Mcp_2、MU」、 MCP-4)之梯度向發炎之移動。因此，為減少巨噬細胞誘發之發炎，將需要藉由拮抗劑阻斷單核細胞CCR2，以便可較少觸發單核細胞向發炎區 < 域移動以轉變成巨噬細胞。基於上述，需要提供藥理學上可接受之CCR2之有效拮抗劑。【發明内容】本發明者已發現該等有效CCR2抑制劑可藉由通式（1)之化合物來提供，

A-L-D-L 丨-E-G 其中 A為選自以下之基團： 131370.doc 200904434 視情況包含—或多個選自N、〇及S之雜原子且視情況經 -或多個選自以下之基團取代的分枝或未分枝、飽和或不飽和CVC6碳鏈：_ 素、_CF3、_〇CF3、=〇、_〇H、烷基、<(〇)弋-(：6炫基、_Ci_c4伸烷基_c(〇)_Ci_c^申烷基 _、-Cl-C4 伸烷基-〇-ci-c4 烷基、-C(0)-N(Ri,Rl.) 及-N(R2，r2’），其中R^R|^R2與R2,獨立地選自_H或經取代或未經取代之-C丨-C0烷基、_C2_C6_烯基、_C2_C6_炔基，

或其中R1與R1及R2與R2分別經由經取代或未經取代2_C2_C 伸烷基-藉由形成環來橋接，或 _N(R3，R3’），其中尺3及尺3,獨立地選自-H及-C丨-c4烷基， -C〇-C4伸烷基-c3-cp_t烷基、_c]_c6烷基 _n(r4,r4，），其中R4及R4獨立地選自Η及-CVC6烷基，或R4與R'經由_C2_C8 伸烷基-橋接，藉此形成環，或視炀況包含一或多個選自N、〇及S之雜原子且視情況經一或多個選自以下之R5取代的4_8員芳族或脂族環：_C「C6 烷基、-c3-c8環烷基、-C〇-C4伸烷基_c5-C1()芳基、_c〇-C4伸烧基-CVC,。雜芳基、_c〇-C4伸烷基_c5-C1()環烷基、-C〇-C4 伸烷基-c5-c丨〇雜環基、-CVC4伸烷基-O-C^-Cd烷基、-C3-C8 環烧基-CVCw芳基、-CVCg環烷基-c5-C1G雜芳基，及視情況包含一或多個選自N、〇及S之雜原子之飽和、不飽和或芳族3-10員環，其中R5視情況經一或多個以下各基取代：-鹵素、-CF3、-〇CF3、=〇、-OH、_〇_Ci_c4院基、_Ci_c4烧基、-C5-C1()芳基、-C5-C1()雜芳基或_c0-C4 烷基-N(R6,R6')， 131370.doc 200904434 其中R6及R6'獨立地選自_H及_Cl_C4烷基， L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH-、-S〇2_，或。2-。8伸、 Μ，其中Μ係選自-CVCs伸烷基-、-C2-C8伸烯基_ 炔基-’且Μ視情況包含一或多個以下各基 -CVC4伸烷基-0-CVC4伸燒& -N(Ci-C4伸烧基）-基團且Μ視情況經一或多個=〇基團取代， D為

視情況包含1至3個選自Ν、Ο及S之雜原子之4_8 進一步包含原子Ζ及Ζ1，其中Ζ及Ζ’獨立地選自cs ΧτΝ，且其中D分別經由Ζ與L鍵結且經由Ζ’與L’鍵結，其中D 、、規情况經一或多個選自以下之基團取代：，C丨-C4烷基環，

D 0、 F、-CF3 •〇H、 L'為選自以下之基團：單鍵、-CVC4 伸烷基-、-NH-、烷基）_、χτ

'N(C3-C

環烧基）-、-N(-Ci-C3伸烧基<3-(^6環烧基）_、、 E為包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族4至8 _雜产只雅％，該等 N原子不與L'或G形成鍵，且E視情況經一或多個以、乂下各基取代： -Ci-Q烷基、齒素、-CF3、-CC13、_CBr3、_CN、及 -OCF3 ;或視情況經一或多個鹵素取代之-匸3_(：8環烧基；戍視情況經一或多個鹵素取代之-匚3-(：8環稀基；咬 131370.doc 200904434 視情況包含一或多個選自N、〇、S之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的-Cs-Cio芳基；或 -(VC4 烧基-C3-C8 環烧基、-Ci-CV^S-CVCio 芳基及烧基-C 5 - C 1 0雜芳基， G為選自以下之基團： -CF3、-CC13、-CBr3、鹵素；或

視情況包含一或多個選自N、Ο、S之雜原子且視情;兄細一或多個選自以下之基團取代的-Cs-Cio芳基：·齒素、 -CF3、-CBr3、-CC13、-CVC4烷基、-C2-C4烯基、_c Γ α L 2 - 4 块基、-O-CrQ 烷基、-OH、-s-c 丨-C4 烷基、-CN、-〇Cf3 或 X-CrC4伸烧基-X，- ’其中x及相鄰原子鍵結，使環閉合’且其中X及X，獨立地選自_CH2_、_〇_、_N_、$ 、-C(O)-、-C(0)-NH-、-C(〇)-〇-;或 _C5-C丨〇雜芳基、-C3-C8環稀基、_C3_C8環烷基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混八物或外消旋體之形式’ α及呈其與藥理學上可接受之：：成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物^ 式。 ν 仕—杈住代1六八⑴之化合物，1中 Α為選自以下之基團：視情況包含一或多個選自Ν、〇及8 一哎容佃、s白α下之其ID I <雜原子且視情況經次夕個選自以下之基團取代的分枝飽和（：丨-(：6碳鏈：鹵素、-cf3、_0(：F3 /—刀和或不烷基、-CXCO-CrC^烷基、_c 〇、-0-CVC6 1-C4伸烷基-c(〇)-Cl_c4伸烷 131370.doc -9- 200904434 基-、-(^(Ο)-Ν(ΚΛΚ·1 )、-N(R2，R2 )，其中 R1 與 W 與 r2 獨立地選自-H或經取代或未經取代之-(:,-(:6烷基、_C2_C6_ 烯基、-Cs-C6-炔基’或其中R1與R1'及R2與R2'分別經由經取代或未經取代之-CrC8伸烷基-藉由形成環來橋接，或 -N(R3，R3_)，其中R3及R3’獨立地選自_H&_C丨·C4燒基， -C〇-C4烧基-C3-C8環燒基、-C|-C6烧基-N(R4，R4’），其中 R4及R4'獨立地選自Η及-CVC6烷基，或114與1^_經，伸烷基-橋接，藉此形成環，或

視情況包含一或多個選自Ν、0及S之雜原子且視情兄会一或多個選自以下之R5取代的4- 8員芳族或脂族環.ρ -C 卜-Br、-OH、-CF3、=◦、_C c 烷基、烷甲 ^ V 3 - C 6 環基、-苯曱基、2-乙氧基-乙基、二甲基-胺基-甲基、2 _ 基-胺基-乙基、3-二甲基-胺基-丙基、_n(CH3)2、 ^ A t! ,~, ON _ ..

其中R5視情況經一或多個以下各基取代 -C丨-c4-n(r6，R6)，其中R6及R6_獨立地選基， L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、_NH-、-S〇2_ ,或 Μ，其中Μ係選自_CrC6伸烷基-、-C2-C6伸烯基_、土〜C 2 · C 6 伸炔基-，且Μ祝情況包含一或多個以下各基. ' JN Η - > -NCCrC^伸烷基）-基團，且Μ視情況經一或多個=^|㈤ U基團取 131370.doc -10- 200904434 代， D為視情況包含1至3個選自N、Ο及S之雜原子之4_8員環，β 進一步包含原子Z及Z，’其中z及Z，獨立地選自c及N，且其中D分別經由z與L鍵結且經由Z，與L，鍵結， L'為選自以下之基團：單鍵、-C丨-C4伸烷基-、-NH-、-N(C丨-c4烷基）_、_〇… -S - * E為包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族4至8員雜環，該等 N原子不與L’或g形成鍵’ E視情況經一或多個以下各基取代： -Ci-C4烷基、-鹵素、-CF3、-CBr3、-CC13 ;或視情況包含一或多個選自N、〇、s之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的_c5_Cl0芳基；或 -匸3-(：8環烷基、-CVC4烷基-C3_Cyf<烷基、_Ci_C4烷基 -C5-C1()芳基、-Ci-C4院基-C5-C10雜芳基， G為選自以下之基團： -CF3、-CCI3、_CBr3、鹵素，視情況包含一或多個選自N、〇、s之雜原子且視情況經 —或多個選自以下之基團取代的_C5_Cl0芳基：-鹵素、 -CF3、-CBr3、-cci3、-CVC4烷基、_〇_Ci_c4烷基、_〇H、 -S-Ci-C4烷基、_CN、-OCF3，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合 131370.doc -11 - 200904434 物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 A為選自以下之基團： -Ci-Cs燒基、_c2-C6烯基、-C2-C6炔基、-n(CH3)2、 -N(c2H5)2、-C|_C6烷基·WR'v)，其中 r4&r4.獨立地選自Η及-CVC6烷基，或R4及R4’經由_C2_C8伸烷基_藉由形成環來橋接，或視情況包含一或兩個選自N及〇之雜原子且視情況經一或多個以下各基取代的5-7員芳族或脂族環：_f、_〇h、 -CF3、-CVC4烷基、-環丙基、-環丁基、-環戊基、_環己基、-笨曱基、-2 -乙氧基-乙基、-二曱基-胺基-甲基、_2_ 一甲基-胺基-乙基、二曱基-胺基-丙基、_n(ch3)2、

L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH-、_(CH2)n-、-NH-(CH2)m_、_Nch3-(CH2)0- 、-C(0)-NH-(CH2)p- ’其中m、n、〇及p獨立地選自1至4, -C〇-C6伸烧基- C(〇)-C〇-Cd_ 炫基-、-S〇2-， D為視情況包含一或多個N原子之5、6或7員環，其進一步包 13l370.doc -12- 200904434 含原子Z及Z，，其中Z及Z，獨立地選自c及N，且其中D分別經由Z與L鍵結且經由Z'與L'键結’ L'為選自以下之基團：單鍵、-C〗-^伸烷基-、-NH-、-C4烷基）_、_〇_、 -S -， E為包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族5或6員雜環，該# N原子不與L'或G形成鍵，E視情況經一或多個以下各其取代：院基、ώ 素、-CF3、-CC13、-CBr3、-(^3-(^8環产其或視情況包含一或多個選自N、0、S之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的-C5-C10芳基；咬 -匸3-(：8環烷基、-CVQ烷基-C5-C1G芳基、_Ci_n、p鼓广广 4/^^-C5"Ci〇雜芳基， G為選自以下之基團： -CF3 及

-苯基，其視情況經一或多個選自以下之基團取代.F -Br、-cn、cf3、-ch3、-〇ch3、-CH(CH3)2，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之f A 物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之== 成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或二人二二式。 σ ^ 在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，立中 Α為選自以下之基團： ’、 131370.doc 200904434 •C1-C4 烷基-N(CH3)2 -q-C^烷基、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、 :或 -笨基，其視情況經取代；或 -哌啶基，其視情況經一或多個以下各基取代：_CI_C4烷基、-環丙基、_二曱基_胺基-甲、 /—\ ΟΗ /^ν v kTch ;或 _嗎啉基，其視情況經一或多個以下各基取代：_Ci_C4烷基、-環己基、-苯甲基；或 _%己基，其視情況經一或多個以下各基取代：-^{々烷基、-N(CH3)2、二甲基_胺基_甲基、2_二曱基_胺基-乙基、 3 -二甲基胺基-丙基；或 -吡咯啶基，視情況經一或多個以下各基取代：―匸厂口烷基、2-乙氧基-乙基、_環戊基、_笨甲基；或

-哌嗪基，其視情況經一或多個_Ci_C4烷基取代；或 _氮雜環庚烷基，其視情況經一或多個^^。烷基取代， L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH-、-(CH2)n_、_NH_(CH2)m_、_NCH3_(CH2)〇_ C(0)-NH-(CH2)p- ’其巾m、n、〇及p獨立地選自J至4， -C〇_C4 伸烷基 _C(0)-Cq-C4 伸烷基 _、_s〇2_， D為包含原子Z及Z’之5、6或7員飽和環，其中Z及Z，獨立地選自C及N ’且其中D分別經由z與l鍵結且經由Z'與L1鍵結， 131370.doc 200904434 卞之基團： L1為選自以 _ 單鍵…c/4伸烧基-、·ΝΗ_、_Ν(Μ4貌基）-， γ之基團： Ε為選自以厂 “比唑基…遠#基，其中相鄰卿、子不與L，或G形成鍵， Ε視情況經〆戒多個I自以下之基團取代：-CH3、-CF3、 -環己基、-苯基、3’4~—氣-苯基、'萘基、-苯甲基， G為選自以下之基團· -CF3，

-苯基，視情况經一或多個選自以下之基團取代：_F、 -Br、-C卜-CF3、-CH3、_〇CH3、-CH(CH3)2，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合^形式。 y 在另—較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 A為選自以下之基團： T ^ ' -N(CH3): 真-…-基、一基、·3_二甲基胺基_甲基_終1: 土、-1-甲基-口底咬-2-基、小甲基_口底口定_3_基、小乙基

。定小基、小丙基-…-基、小異丙基_仏3_基、小環 131370.doc -15· 200904434 -嗎啉-4-基、-4-異丙基-嗎啉-2-基、-4-環己基-嗎啉-2-基、-4-苯曱基-嗎啉-2-基、-4-甲基-嗎啉-2-基、-4-曱基-嗎啉-3-基、-環己基、-3-甲基-環己-1-基、-4-(2-二曱基-胺基-乙基）_壤己-1 -基、-4-(3-二曱基-胺基-丙基）-環己-1_ 基、-4-(二甲基-胺基-曱基）-環己-1-基、-3-二曱基胺基-環己-1 -基、-α比略σ定-1 -基、-°比咯°定-3 -基、-1 -曱基-σ比鳴· σ定-2 -基、-1 -曱基-σ比洛0定-3 -基、-1-(2-乙氧基-乙基）-吼口各 °定-3 -基、-1 -壞戊基-π比洛σ定-3 -基、-1 -苯曱基-。比洛°定-3 -基、-1 -曱基-D底α秦-4 -基、-1 -異丙基-派α秦-3 -基、-1 -異丙基-4-曱基-α底α秦-3-基、-氣雜壞庚烧-1-基、-氮壞庚烧-3-基、-卜甲基-氮雜環庚烷-3-基， L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-CH2-、-NH-、-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-、NCH3-(CH2)2-、-c(o)-nh-(ch2)3-、-C(O)-、-c(o)-ch2-、-C(O)-(CH2)2-、-S02-， D為選自以下之基團： -σ比咯π定基、-σ底嗓基、-fl底σ定基、-1，4 -二氮雜環庚烧基、-環己基， L’為選自以下之基團：單鍵、-ΝΗ-、-N(CH3)-， E為選自以下之基團： -1 H-»比唑基、-1 -曱基-1H-吡唑基、-1 -環己基-1H-吼唑基、-1-苯曱基-1H-吼唑基、-1-(萘-2-基）-1Η-。比唑基、-4,4-二曱基-4H-吼唑基、-噠嗪基、-4-三氟曱基-噠嗪 131370.doc -16- 200904434 基、-5-曱基•噠嗪基、-5-苯基-噠嗪基、_4_(3,4_二氯-笨基）-噠嗪基， G為選自以下之基團： -CF3，或 -4-溴-苯基、氣-苯基、-4-氣-苯基、_3,4_二氣-笨基、-3,5-二氯-苯基、-2,3-二氯·苯基、_2,4_二氯-苯基、-2,5-二氯-苯基、二-三氟甲基_苯基、_3_三氟甲基-苯基、-3-氟-5-二氟甲基-苯基、_3_氯_5_三氟甲基-苯基、_3-氣-4-三氟甲基-苯基、-3-異丙基_苯基、_4_異丙基_ 苯基、-3,5-二甲氧基-苯基、_3-氯_4_曱氧基_苯基、_2_曱基-4-乳-苯基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 Α係選自以下各基：視情況包含一或多個選自N、〇及S之雜原子且視情況經一或多個選自以下之基團取代的分枝或未分枝、飽和或不飽和 CVC6碳鏈：鹵素、-CF3、-〇CF3、=〇、_〇Η、0 ^ ^ 烧基、-CCOX-Ce炫基、-CVC4伸烷基_C(〇)_Ci_C4伸烷基_、_C(0)_N(ri，ri’）、_n(r2，r2’）’ 其中 r、r1，及汉2與&2, 獨立地選自-Η或經取代或未經取代之-CrQ燒基、c2-C6 烯基、-CVC6块基’或其中…與以’及尺2與^分別經由經取 131370.doc -17- 200904434

代或未經取代之-C2-C8伸烷基-藉由形成環來橋接，或 -N(R3，R3') ’其中R3及R3·獨立地選自_Η&_κ成武’ -C〇-C4 烧基-C3-Cp^ 院基、-(^-(：6烧基_n(R4r4.) R4及R4’獨立地選自-η及-c丨-C6烷基，或R4&R4 伸烷基-橋接，藉此形成環，或視情況包含一或多個選自N、Ο及S之雜原子且視情况麵一或多個選自以下之R5取代的4-8員芳族或脂族環： -Cl、-Br、-OH、-CF3、=〇、-c 丨-c6 烷基、·(：； c 3 基、-苯甲基、2-乙氧基-乙基、二甲基_胺基_甲基 — 甲其中經由基-胺基-乙基、3-二曱基-胺基-丙基、_n(CH3)2、-

n(C2H,

_ -C丨-C4烷基 •Η 及-Ci-C4^ 其中R視情況經一或多個以下各基取代或-CrCVNCRW)，其中R6及R6’獨立地選自基，

視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之渑合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之峻二成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物开γ 式，其中L、D、L·'、E及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 A係選自以下各基：

Ci-C6垸基、_c2_c6烯基、_c2-C6快基、-N(CH3)2、 -N(C2H5)2、_Ci_c6烷基-N(R4，R4，），其中 r4&r4，獨立地選 131370.doc -18- 200904434 自Η及-CVC6烷基，或R4及R4_經由_κ8伸烷基_藉由形成環來橋接；或視情況包含一或兩個選自^^及〇之雜原子且視情況經一

或多個以下各基取代的5_7員芳族或脂族環：_F、_〇H、 CF3、-CVC4烷基、-環丙基、_環丁基、-環戊基、-環己基、-苯甲基、-2 -乙氧基-乙基、二甲基_胺基-甲基、_2_ 二曱基-胺基-乙基、_3_二甲基_气基_丙基、_n(CH3)2、 -n(c2h5)2、

/~^ 9H 尸N 視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中L、D、L，、e及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 A係選自以下各基： ί -cvq烷基、_n(CH3)2、_n(C2H5)2 ;或 -CVC4 烷基-n(ch3)2 -本基，其視情況經

取代；或哌啶基’其視情況經一或多個以下各基取代：烷

•C 1 -C4 烧 _嗎啉基，其視情況經一或多個以下各基取代：基、-環己基、-苯甲基；或 131370.doc -19- 200904434 -¾己基，視情況經一或多個以下各基取代：_C〗_C4烷基、-N(CH3)2、二曱基-胺基_曱基、2_二甲基_胺基-乙基、 3-二甲基胺基-丙基；或 -吡咯啶基，其視情況經一或多個以下各基取代：烷基、2-乙氧基-乙基、_環戊基、-笨甲基；或 •派嗪基，其視情況經-或多個_C】_C4烧基取代；或 ·、氮雜環庚烷基’其視情況經一或多個_。丨_。4烷基取代，

視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以好g甘彳〜八以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中卜…^^及⑽上文或下文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物’其中 A係選自以下各基： -曱基、-n(ch3)2、_n(C2h5)2、 -CH2-N(CH3)2、-ch(ch3)2 、-旅咬-1-基、_略。定_3_基、基、-1-甲基-哌啶-2-基、-1 啶-3-基、-1-丙基·π辰啶_3_基 •3 -一甲基胺基-曱基-0底咬_1_ -甲基-哌啶-3-基、-1-乙基_哌、-丨_異丙基-哌啶-3-基、-1-環

-嗎啉-4-基、-4-異丙基_嗎啉_2_基基、_4_本甲基-嗎琳_2_基、__4_曱基 -3-甲基-環己基、_4_(2_二甲基_ 嗎啉-3-基、-環己基、、-4-環己基-嗎啉_2_ -嗎咐· - 2 -基、-4 -甲基― 131370.doc •20- 200904434 胺基乙基）-環己小基、-4_(3_二曱基_胺基_丙基）_環己小基、_4-(二曱基-胺基-甲基)_環己·卜基、_3_二甲基胺基·環己-1-基…吡咯啶-基、-吡咯啶_3_基、]甲基-吼咯。定-2-基、小曱基-心各咬丄基、小(2_乙氧基-乙基）』比咯啶-3-基、小環戊基-吼咯啶_3_基、_丨_苯f基_吼咯啶^ 基、-1-甲基-略嗪-4-基、小異丙基_D底嗪_3·基小異内基_4_甲基-略嗪^基…氮雜環庚烷_丨_基、-氮雜環庚烷I 基、-卜甲基-氮雜環庚烷-3-基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中！^、0、1^’、£及0如上文或下文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH-、-S〇2-，或 Μ ’其中Μ係選自_Cl_C6伸烧基_、_C2_C6伸稀基·、伸炔基-’且Μ視情況包含一或多個以下各基：' -N(Cl-C4伸烷基）-基團，且M視情況經一或多個=〇基團取代，視If /兄呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式’其中A、D、L’、如上文或下文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 131370.doc •21 - 200904434 L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH- ' -(CH2)n-、_NH_(CH2)m_、-NCH3 (CH^。- 、-c(0)-nh-(ch2)p- ’ 其中 m、n、〇&p獨立地選自 u 4 ’ -C〇-Cdf 烧基- C(0)-C〇-CHf 院基 _、_s〇2_， ί

視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中八、0、1/、£及0如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 L為選自以下之鍵聯劑：

單鍵、-CH2-、-NH-、-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-、-NCH -C(O)- (CH2)2-、-c(o)-nh-(ch2)3-、-C(〇)-、_c(〇)_CH2_、 (CH2)2-、-SO〗-’ 視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、D、L’、E及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 D係選自：視情況包含1至3個選自N、Ο及S之雜原子的4_8員環，D 進一步包含原子z及z’，其中z及z，獨立地選自C&N，且其中D分別經由Z與L鍵結且經由Z，與L'鍵結，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形 I31370.doc -22- 200904434 成的酸加成鹽形式，以及呈其溶來丨人Λ ^ s物及/或水合物形式，其中Λ、L·、L·'、E及G如上文吱τ七物办人及下文所定義。化合物，其中在另一較佳實施例中，本發明提供式（丨）之 D係選自：視情況包含一或多個Ν原子之5、6式7 m /員％，其進一步包含原子Z及Z' ’其中Z及Z'獨立地選自c ' 久N ’且其中D分別經由Z與L鍵結且經由β與L’鍵結，

視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合夂/ σ物及/或水合物形式，其中A、L、L'、Ε及G如上文或下文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，豆中 D係選自：〃包含原子Z及Z|之5、6或7員飽和環，其中z&z，獨立地選自C及N ’且其中时別經由2與[鍵結且經由z，與匕,鍵結，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、L，、E&G如上文或下文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其令 D係選自：八吡咯啶I、-哌嗪基…哌啶基、·1>4•二氮雜環庚烷基、·環己基， 131370.doc -23 - 200904434 視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式’其中A、L、L’、E及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 L’為選自： ^ 單鍵、-CVC4伸烷基-、-NH-、-NCCVC4烷基）_、_〇_、 -S -之鍵聯劑，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L ' D、E及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 L'為選自：單鍵、-Ci-C4伸烷基-、-NH-、-N(Ci_C4烷基）_之鍵聯劑，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合 ( 物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、E&G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 L’為選自：單鍵、-NH-、-N(CH3)-之鍵聯劑，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形 131370.doc -24- 200904434 式’其中A、L、D、E及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 Ε為包含兩個相鄰Ν原子之不飽和或芳族4至8員雜環，該等 Ν原子不與1或〇形成鍵，E視情況經一或多個以下各基取代： ι 烧基、-函素、-CF3、-CBr3、-CC13 ;或視情況包含一或多個選自N、〇、s之雜原子且視情況經 —或多個選自鹵素之取代基取代的_C5_ci〇芳基；或 -C3-C8環烷基、-CVC4烷基-C3-C8環烷基、· 基-C5-C1()芳基、烷基-c5-c1()雜芳基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L1及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中’本發明提供式⑴之化合物，其中 E為包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族5或6員雜環，該等 N原子不與L或G形成鍵，E視情況經一或多個以下各其取代： & -Q-C4烧基、自素、-cf3、-ccl3、_CBr3、_c3_c8環烷基或視情況包含一或多個選自N、Ο、s之雜原子且視情况經 —或多個選自鹵素之取代基取代的_C5_c10芳基；或 C3-C8環院基、-C]-C4烧基-C5-Ci〇芳基、-Ci-C4燒基-Cs-Γ 5 11 〇雜芳基’ 131370.doc -25- 200904434 視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及王其溶劑合物及/或水合物形式’其中A、L、D、L’及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式（I)之化合物，其中 E係選自：

°比唑基、噠嗪基’其中相鄰N原子不與L，或〇形成鍵，E 視情況經一或多個選自以下之基團取代：_Ch3、_CF>3、 -%己基、-苯基、-3,4 -二氯-苯基、-萘基、-苯甲基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混人物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L1及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式（1)之化合物，其中 E係選自：

iH-吡唑基、-卜曱基基、苯甲基m比唾基、小（萘士基）n坐基、M-二甲基.吼唾基、，嗓基、4_三氣甲基、基、-5-曱基-噠嗪基、-5-苯基-噠嗪基、_4_(3,4_二广^ 基）-哮°秦基， $笨視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之思八物或外消旋體之形式’以及呈其與藥理學上可接受： =的：加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或二式’其中八…卜⑽如上文或下文所定義。屯 131370.doc -26· 200904434 在另一較佳實施例中 G係選自以下各基. 本發明提供式⑴之化合物其中 -Γ * -CBr3、-鹵素，視情广包含一或多個選自N、〇、S之雜原子且视一或夕個€自以下之基團取代的-C5-C1()芳美Ί 素、-CFq 、土 .-鹵 ~CBr3、_CC13，-(VC4 烧基、七_c 其、OT~T、c η 1 燒基 _〇H 烷基…CN、·〇(：Ι?3，

視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形 <，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L'及Ε如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 G係選自以下各基： -CF3 及 -本基’其視情況經一或多個選自以下之基團取代：-F、-Br、-Cl、-CF3、-CH3、-〇CH3、-CH(CH3)2，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消徒體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L'及E如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式（I)之化合物，其中 G係選自以下各基： -CF3，或 -4-溴·苯基、-3-氯·苯基、-4-氯-苯基、_3,4-二氯-苯 131370.doc -27- 200904434 基、_3,5 -—氯-苯基、-2,3-二氯-苯基、_2,4-二氣-苯基、-2,5 - 一氣-苯基、-3,5-二-二氟甲基_苯基、_3_三氟甲基-本基、-3 -氣-5-三氟曱基-苯基、-3-氯-5-三氟甲基_苯基、-3-氣-4-三氟曱基-苯基、-3-異丙基—苯基、_4_異丙基_ 苯基、-3,5-二曱氧基-苯基、-3-氣-4-曱氧基-笨基、-2_甲基-4-氣-苯基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式’其中A、L、D、L，及E如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 E為經取代或未經取代之π比唾，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L，及G如上文或下文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式（u)之化合物，

G

A(Ia) -cf3、其中及Μ獨立地選自H、_Cl_C4烷基、-齒素 131370.doc -28- 200904434 -CBr3、-CC13 ;或

一或多個選自鹵素之取代基取代的_C5_C10芳基；或 •C3-C8 環烧基、-C1-C4 烧 -C3-C8環烷基、-CVC4烷基基-C 5 - C I 〇 ^基、-C 1 - C 4 炫基-C 5 - C ! 〇雜芳基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式’其中A、L、D、L'及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中’本發明提供式（Ia，）之化合物，

A (Ia!)，其中R及R*獨立地選自H、-C1-C4院基、-鹵素、-CF3、 -CBr3、-CC13 ;或視情況包含一或多個選自N、Ο、S之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的-C5_Cl〇芳基；或 -〇3-(：8環烷基、_Cl_C4烷基_C3_C8環烷基、_Ci_C4烷基-c5-c10芳基' _Cl_c4烷基_C5_C10雜芳基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形 131370.doc -29- 200904434 成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物 '不合物形式，其中A、L、D、L’及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式（Ia)或（Ia，）之化合物，其中及R *獨立地選自Η、 & Μ匕4屄基' _ 素、-CF3、-CC13、-CBr3 ;或 -q-C8環烷基或-C5_C1()芳基，其視情況包含—或多個選自Ν、Ο、s之雜原子且視情況經一或多個選自_素之取= 基取代；或 -C3-C8it炫基、-Cl-C4烧基_C5^0芳基、_c〗_c说基^ 雜芳基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L’及G如上文或下文所定義。在另-較佳實施例中’本發明提供式（Ia)或㈣之化合物’其+中广及R環獨立地選自HU,广環己基、-苯基、_3,4-二氣-苯基、_萘基、-苯曱基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其盘，、条理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L.及〇如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中’本發明提供式⑴之化合物，其中 E為經取代或未經取代之噠嗪，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合 131370.doc -30· 200904434 物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L，及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中’本發明提供式（Ib)之化合物， r

A(Ib)，其中 R 係選自 Η、-C1-C4烧基、-鹵素、_cf3、_CBr3、-CCI3 ;或視情況包含一或多個選自N、〇、s之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的_c5_c|〇芳基；或 -C3-C8% 烷基、_c「c4烷基-(：3-(：8環烷基、烷基-C5_Cl0芳基、-Ci-C4烧基-C5-C10雜芳基，

視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外/肖;ί疋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、LI及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式（Ib，）之化合物，

D \ L A’（lb。， 131370.doc -31 - 200904434 其中R環’係選自H、々c4炫基、__素、_CF3、CBr3、_cci3 :或視情況包含-或多個選自N、〇、s之雜原子且視情況經一或多個選自齒素之取代基取代的_c5_Ci〇芳基；或 -C3-Cd烷基、_Ci_c4烷基 _c3_c8環烷基、-Ci_c^ 基-C5-C10芳基、_Cl_c4烧基·c5_Ci〇雜芳基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式’以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L1及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中’本發明提供式（Ib)或（Ib,)之化合物’其中R環，係選自H、_Ci_C4烷基、_素、_CF3、_cci3、 -CBr〗；或 -CrC8環烷基或_C5_Ci()芳基，其視情況包含一或多個選自N、0、s之雜原子且視情況經—或多個選自_素之取代基取代；或 -C3-C0f烷基、_Cl_c4烷基_C5_Ci〇芳基、_c]_c4烷基_C5_CW 雜芳基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、L’及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式（Ib)或（Ib,)之化合物，其中R環·係選自、_CH3…CF3、_環己基、-苯 I31370.doc -32- 200904434 基、-3,4 -二氣-苯基、-奈基及-苯甲基，視情況呈其個別光學異構體、其個s，丨止

u ~先學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與筚w A 永埋學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劍人& δ物及/或水合物形式，其中A、L、D、L'及G如上文或下^ 八必卜文所定義。在另-較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 Ζ’在L’為單鍵之狀況下為氮，

i 視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式’其中A、L、D、E及G如上文或下文所定義。在另一較佳實施例中，本發明提供式⑴之化合物，其中 Z'在L'非單鍵之狀況下為碳，視情况呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式，其中A、L、D、E及G如上文或下文所定義。【實施方式】定義除非另外說明’否則所有取代基均彼此獨立。舉例而言’若在一個基團中可存在複數個Cl6烷基作為取代基，在二個C i ·6烷基取代基之狀況下，則一個可表示曱基，一個表示正丙基且一個表示第三丁基。在本申請案之範疇内，在可能取代基之定義中，此等取 131370.doc -33- 200904434 代土亦可以結構式之形式表示。取代基結構式中之星號（*) 將理解為與分子其餘部分之連接點。此外，繼連接點之德的取代基原子稱為m位置之原子。因此，舉例而言，基團〇辰°疋小基⑴及哌啶基（II)如下所示：

右取代基結構式中不存在星號（*)，則各氫原子可在各氫原子之取代基處移除且因A游離之價I可用4乍與分子其餘邓刀之結合位點。因此，舉例而言，VI可表示甲苯基、3-曱苯基、4_甲苯基及笨曱基。 ανι 術δ。分枝或未分枝、飽和或不飽和C】_C6碳鏈”意謂由六個排成一列之碳原子構成且視情況可進一步包含分枝或一 ( 或夕個达自N、〇或S之雜原子的碳原子鏈。該碳鏈可為飽和碳鏈或因包含雙鍵或參鍵而不飽和。術。。C^-C：6烷基"（包括為其他基團之部分之彼等烷基）因此意謂具有丨至6個碳原子之分枝及未分枝烷基。烷基”因此表示具有i至4個碳原+之分枝及未分枝烧基。具有1-6個破原子之烧基之實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。視情況，縮寫Me、^、 Mr、《-Bu、ζ·-Βι1、NBu等亦可用於以上提及之基 131370.doc -34- 200904434 團。除非另外說明，否則丙基、丁基、戊基及己基之定義包括所討論之基團之所有可能異構形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基’丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。術語"C^-Cg伸院基”（包括為其他基團之部分之彼等伸烧基）意謂具有1至8個碳原子之分枝及未分枝伸院基。術語’’CrC8伸烷基”意謂具有2至8個碳原子之分枝及未分枝伸烷基。術語"CrC6伸烷基”意謂具有2至6個碳原子之分枝及未分枝伸烷基。術語，’Cl_C4伸烷基，，意謂具有1至4個碳原子之分枝及未分枝伸烷基。術語”Cg_C4伸烷基，，意謂具有〇至4個碳原子之分枝及未分枝伸烷基，因此亦包含單鍵。術Sw C 1 - C 3伸烧基 -V〜久不分技

伸烷基。Cl-C8伸烷基之實例包括：亞曱基、伸乙基、伸丙基、“甲基伸乙基、伸丁基、”基伸丙基、u-二甲基伸乙基、1，2-二甲基伸乙基、伸戊&、“卜二甲基伸内基、2,2_二甲基伸丙基、丨，2-二甲基伸丙基、1，3_二曱義伸丙基、伸己基、伸庚基或伸辛基。除非另外說明，否;; 丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基及伸辛基之定申包括所討論之基團的I右相我 ^ ”有相同奴數目之所有可能異構开, 式。因此’舉例而言，而其 ^ 丙基亦包括1-甲基伸乙基，且伸基包括1-甲基伸丙基、丨二 1甲丁基。 -甲基伸乙基、二甲基伸乙若碳鏈經與伸烷基鏈硬之或兩個碳原子一起形、5或6個碳原子之碳 H有及的基團取代，則此尤其包括以下 131370.doc 35· 200904434 環實例： * _ * X 、

術語’’CrC6烯基”（包括為其他基團之部分之彼等c2_Cr^ 基）意謂具有2至6個碳原子之分枝及未分枝烯基，且術語 ”C2-C4稀基”意謂具有2至4個碳原子之分枝及未分枝烯基，其限制條件為其具有至少一個雙鍵。具有2至4個碳原子之烯基為較佳。CrC6烯基之實例包括：乙烯基（ethenyl或 vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外說明，否則兩烯基、丁烯基、戊烯基及已烯基之定義包括所討論之基團之所有可能異構形式。因此，舉例而言，丙烯基包括1_丙稀基及2_丙稀基，丁稀基包括1·、2_及3-丁稀基、1-甲基-1-丙烯基、丨_甲基_2_丙烯基等。術語"C2-C8伸烯基”（包括為其他基團之部分之彼等c2_c8 ί 伸烯基）意謂具有2 $ JUKI # Ε π \ ,, 8 至8個反原子之分枝及未分枝伸烯基，且術〜6伸稀基”意謂具有2至6個碳原子之分枝及未分 ^伸稀基。C2-CW稀基之實例包括：伸乙稀基、伸丙稀土、1-甲基伸乙烯基M申丁烯基、卜甲基伸二甲基伸乙烯基、】？ m ’ 一，2-~甲基伸乙烯基、伸戊烯基、伸丙烯基…甲基伸丙基及伸己稀基之定義包括所討論之基團的具有相同： 131370.doc 200904434 之所有可能異構形式。因此，舉例而纟，丙烯基亦包括^ 甲基伸乙烯基’且伸丁烯基包括1-曱基伸丙烯基、ι，ΐ-二曱基伸乙烯基、1，2-二曱基伸乙烯基。術語”C2-C6炔基，，（包括為其他基團之部分之彼等C2-C6炔基）意謂具有2至6個碳原子之分枝及未分枝块基，且術語 "G-c：4炔基”意謂具有2至4個碳原子之分枝及未分枝炔基，其限制條件為其具有至少一個參鍵。C2_C6快基之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另卜》兒月$則丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基之定義包括所討論之基團之所有可能異構形式。因&，舉例而言，丙炔基包括1-丙炔基及2·丙炔基，丁炔基包括卜、2_及3_ 丁炔基•甲基_卜丙炔基'卜甲基士丙块基等。術語”C2-C8^基”（包括為其他基團之部分之彼#C2_C8 伸快基）意謂具有2至8個礙原子之分枝及未分枝伸炔基，且術語”CVC6伸块基"意謂具有2至6個碳原子之分枝及未分申炔基。2-。8伸炔基之實例包括：伸乙炔基、伸丙炔

基、曱基伸乙炔基、伸丁块基、卜甲基伸丙块基、H :甲基伸乙块基甲基伸乙快基、伸戊块基、一曱基伸丙炔基、2 2_ - 块基、"-… 基、…二甲基伸丙执A 基伸㈣基、伸己炔基、伸庚快基或伸辛基：伸除非另外說明，$則伸丙炔基 '伸丁炔基、伸戊块 :所右己炔基之定義包括所討論之基團的具有相同碳數目甲1可能異構形式。因此，舉例而H快基亦包括炔基，且伸丁块基包括1-甲基伸丙快基、U-二 131370.doc -37· 200904434 甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙诀基。術口衣思明可為飽和、不飽和或芳族且視情況可包含一或多個選自Ν、〇或8之雜原子的碳環。術°°雜環意5胃可為飽和、不飽和或芳族且包含一或多個選自Ν、〇或s之雜原子的碳環。 r

術語”Crc：8環烷基"（包括為其他基團之部分之彼等c3_c8 環烷基）意謂具有3至8個碳原子之飽和碳環系統。同樣，術語”CrQ環烷基I，意謂具有3至6個碳原子之飽和碳環系統。C3-Cs環烷基之實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。術C5C1()芳基（包括為其他基團之部分之彼等芳基)意謂具有5至10個碳原子之芳族環系統。實例包括笨基或萘基。除非另外說明，否則芳族環系統可經一或多個選自以下之基團取代：曱基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氣、溴及碘。術°吾C5_C〗0雜芳基"（包括為其他基團之部分之彼等 q-Cn雜芳基）意謂具有5至1〇個碳原子且進一步包含丨至3 個‘自N 〇及S之雜原子之芳族環系，先。實例包括吡啶基或圭啉基。除非另外說明’否則芳族環系統可經_或多個選自以下之基團取代：甲基、乙基1丙基、第三丁基、羥基、氟、氣、溴及碘。上當使用-般的組合基團時，例如以〗·㈣基_(其中乂為諸士 CO 贿_、_c(OH)-及其類似基團之官能基），官能基X可位於-Cl-C4烷基鏈之任—末端處。 131370.doc •38· 200904434 在本發明之範疇内的”鹵素"表示氟、氣、溴或碘。除非另有說明，否則認為氟、氯及溴為較佳鹵素。上列基團及殘基可經組合以形成包含碳鏈及環或其類似物之更複雜之結構。

通式1之化合物可具有主要為羧基之酸基及/或諸如胺基官能基之鹼性基團。因此，通式j之化合物可呈内鹽形式、與醫藥學上可用之無機酸（諸如，鹽酸、硫酸、碟酸、續酸）或有機酸（諸如，順丁烯二酸、反丁烯二酸、摔才豕馱、酒石酸或乙酸）形成之鹽形式或與醫藥學上可用之鹼（諸如，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、氫氧化鋅或氫氧化銨或有機胺，諸如尤其二乙胺、三乙胺、三乙醇胺）形成之鹽形式存在。士上文所提及，式1之化合物可轉變為其鹽，尤其針對醫藥用途，轉變為其生理學上及藥理學上可接受之鹽。— 方面’此等鹽可呈式1化合物與無機酸或有機酸形成的生 4千上及藥理學上可接受之酸加成鹽的形式。另一方面，右R為氫，則式1化合物亦可藉由與無機鹼反應而轉變為生予上及藥理學上可接受之鹽，其中驗金屬或驗土金屬陽離子作為平衡離子。例如可使用鹽酸、氫㈣、硫酸、碟 =、甲烧石黃酸、乙酸、反丁烯二酸、破賴、乳酸、摔樣牛 β酉酉夂或順丁烯二酸製備酸加成鹽。亦有可能使用以 :提及之酸之混合物。式1化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽 <使用其驗金屬及驗土金屬氫氧化物及氫化物來製備，其中以鹼金屬之氫氧化物及氫化物、尤其納及鉀之氫氧化 131370.doc -39- 200904434 物及氮化物為較佳，且氣氧化鈉必要時，诵★ , !、孔化钟尤其為較佳。 ^通式（1)之化合物可轉變為复描藥用途，轉變A盥mI ·"、/、識·，尤其針對醫得瓮為與無機酸或有機酸形之酴如士、碰从I樂理學上可接受 U加成鹽。合適之酸、反H )號站酸、氫演酸、乙隨觭eA 今酸、乳酸、磷酸、息文、石爪酉夂、酒石酸或檸檬酸。㈣以上提及之 r ^明係關於視情況呈個別光學異構體、個別對映異構之此合物或外消旋體形式、呈互變異構體形式以及呈游離驗或與藥理學上可接受之酸形成之相應酸加成鹽(諸如，與例如鹽酸或氫溴酸之氫_酸或諸如草酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或曱Μ酸之有機酸形成的酸加成鹽）形式的所时論之化合物。本發明之化合物視情況可以外消旋體形式存在，但其亦可以純對映異構體形式獲得，亦即呈（及）或0S)形式。較佳化合物為以外消旋體形式或以（1S)形式存在之彼等化合物。本發明係關於視情況呈個別光學異構體、個別對映異構體之混合物或外消旋體形式、呈互變異構體形式以及呈游離驗與或藥理學上可接受之酸形成之相應酸加成鹽（諸如’與例如鹽酸或氫溴酸之氫鹵酸或諸如草酸、反丁烯二酉文、二乙醇酸或曱貌續酸之有機酸形成的酸加成鹽）形式的所讨論之化合物。實例以下實例說明本發明之式（I)之結構。 131370.doc -40- 200904434 實例號結構合成途徑特徵(ESI-MS) 1 % Ο ch3 A1 m/z(+) 321/323 (M+tf) 2 ::〜砂〇 A1 m/z(+) 379/381/383 (M+H^) 3 A1 m/z(+) 311/313/315 (M+l·^) 4 、' ch3 A1 m/z(+) 438/440/442 {M+¥t) 5 ci：cS4n Q NH h3c々 A2 m/z(+) 407/409/411 (M+H^ 6 HN、/ \w_/ A1 m/z(+) 478/480/482 (M+H+) 7 c,：cb-o>"N_b A1 m/z(+) 486/488/490 (M+H) 8 0 d Vc H3C A1 m/z(+) 404/406 (M+H) 131370.doc -41 - 200904434 9 〇，^ Ο ch3 A1 m/z(+) 277/279 (Μ+ΗΓ) 10 HN、n” \_/ A1 m/z(+) 410/412/414 (M+虻） 11 Q NH i A2 m/z(+) 408/410/412 (M+tf) 12 Q ch3 A2 m/z(+) 408/410/412 (M+tf) 13 jA O^N^：^3 c'^V>-N^N^ CH= A1 m/z(+) 438/440/442 (M+H+) 14 βγίπ 〇^CHi ch= ην、ν《\/ A1 m/z(+) 448/450 (M+H+) 15 c. cy~〇^ ci^>-CyCN B1 m/z(+) 420/422/424 (Μ+ΕΓ) 16 Cl B1 m/z(+) 450/452/454 (M+l·^) 17 ct B1 m/z(+) 462/464/466 (M+H") 131370.doc -42- 200904434 ί 18 F-/F <T^N~CH3 F B1 m/z(+) 488 (M+if) 19 h3c 〇-ch3 Cl B1 m/z(+) 434/436/438 (M+H^) 20 c. cy~cH^ Cl B1 m/z(+) 420/422/424 (M+H+) 21 HjC OT Cl B1 m/z(+) 464/466/468 (M+iT) 22 (Z>，3 F B1 m/z(+) 420 (M+l·^) 23 c， Q B1 m/z(+) 478/480/482 (M+¥t) 24 Cl B1 m/z(+) 434/436/438 (M+H) 25 0 Cl B1 m/z(+) 406/408/410 (M+l·^) 26 Cl B1 m/z(+) 422/424/426 (M+tf) 27 o Cl B1 m/z(；+；) 434/436/438 (M+If) 28 c'^H^-NC^ ch3 C' V B1 m/z(+) 365/367/369 (M+H) 131370.doc -43 - 200904434 29 ο, 广H3 Cl B1 m/z(+) 450/452/454 (M+H) 30 Cl ch3 B1 m/z(+) 380/382/384 (M+¥t) 31 ci^H>nCn' Cl n-ch3 h3c B1 m/z(+) 394/396/368 (M+Yt) 32 Ci 〈 h，ch= B2 m/z(+) 394/396/398 (M+tf) 33 '-CH, ci^H3^nOnC Cl B1 m/z(+) 408/410/412 (M+tf) 34 Cl o B1 m/z(+) 420/422/424 35 Cl 〈 o B2 m/z(+) 434/436/438 (M+tT) 36 Cl 〈 o B2 m/z(+) 448/450/452 (M+H+) 37 Cl tN、CH3 B2 m/z(+) 406/408/410 (M+tT) 38 c, / r° CH.j B2 m/z(+) 464/466/468 (M+Ft) 131370.doc -44- 200904434 39 掌性 Cl V ό B2 m/z(+) 460/462/464 (Μ+ΗΓ) 40 C o7 B2 m/z(+) 482/484/486 (M+H+) 41 B2 m/z(+) 406/408/410 (M+H^ 42 Cl ( n-ch3 B2 m/z(+) 420/422/424 (M+tT) 43 Cl B2 m/z(+) 434/436/438 (M+I^) 44 c'^^>nORx Cl Gn'ch, B2 m/z(+) 448/450/452 (M+H+) 45 ci^X>n〇nC^ 、ch3 B2 m/z(+) 448/450/452 (Μ+ΕΓ) 46 B2 m/z(+) 434/436/438 (M+tf) 47 ci^ZH>n〇o B1 m/z(+) 420/422/424 48 c， (N^ch3 ch3 B1 m/z(+) 422/424/426 (M+l·^) 49 F (3*-CH3 ty^v-O^ F y=J N-N N~~' F B1 m/z(+) 438 (M+tf), 219 (0.5 131370.doc -45 - 200904434 50 h3c n-ch3 C! B1 m/z(+) 434/436/438 (U+¥t) 51 Cl h3c B1 m/z(+) 448/450/452 (M+tf) 52 c,-^H^h〇^N'cHi Cl B1 m/z(+) 420/422/424 (M+H+) 53 ch3 B1 m/z(+) 337/339/341 (M+H^ 54 n-ch3 h3c B1 m/z(+) 365/367/369 (M+H^，183/184 55 A1 m/z(+) 436/38/40 (2 Cl) 56 A 0 A1 m/z(+) 450/52/54 (2 Cl) 57 K、疒 d 。 A1 m/z(+) 452/54/56 (2 Cl) 58 X H 厂)乂： H N A1 m/z(+) 451/53/55 (2 Cl) 131370.doc -46 - 200904434 59 n A1 m/z(+) 408/10/12 (2 Cl) 60 入 hn^n-X c Avcf A1 m/z(+) 451/53/55 (2 Cl) 61 Cl ,CH, hn^n-X ί η y_v ch3 L疒d 0 A1 m/z(+) 451/53/55 (2 Cl) 62 Cl ;___. ch3 H C--N7 ^N-{ f η 3 W ch3 0 A1 m/z(+) 465/67/69 (2 Cl) 63 ?' yCH3 A. HN N-\ CA^0 广3 H、n ^ A1 m/z(+) 437/39/41 (2 Cl) 64 Cl w h3c-{ ch3 B1 m/z(+) 463/65/67 (2 Cl) 65 ^~-N y~cH3 h3c B1 m/z(+) 365/67/69 (2 Cl) 131370.doc -47- 200904434 66 Cl B1 m/z(+) 446/48/50 (2 Cl) 67 :ΚΗ>〇> B1 m/z(+) 394 68 Cl Cl (^N-CHs B1 m/z(+) 420/22/24 (2 Cl) 69 Cl ^_/Ν-οη3 B1 m/z(+) 420/22/24 (2 Cl) 70 H3C CH3 〈 N-CH3 B1 m/z(+) 380.6 71 CH3 (^/N—CH3 B1 m/z(+) 380.6 72 CH, H3〇^i <^N-CH3 B1 m/z(+) 394 73 h3c <^n-ch3 B1 m/z(+) 380 131370.doc -48- 200904434 74 〇/ch3 h3c-〇〈 N-ch3 B1 m/z(+) 412.3 75 Cl <^yN-CH3 B1 m/z(+) 386/88 (Cl) 76 Cl <^yN-CH3 B1 m/z(+) 420/22/24 (2C1) 77 B1 m/z(+) 454/56 (Cl) 78 H3C N~/ N二 n '~丨 \~~\ ^_/n-ch3 B1 m/z(+) 416/18 (Cl) 79 ci^C^V〇-a ch3 <^^n-ch3 B1 m/z(+) 400/02 (Cl) 80 M^cyo^ (_/N—CH3 B1 m/z(+) 454/56 (Cl) 81 B1 m/z(+) 549/51/53 (2C1) 131370.doc -49- 200904434 82 /-\ CH„ ci\ Q-fV〇-sF CHs J~/ N=N 、~~/ 〇 Cl B1 m/z(+) 498/500/02 (2C1) 83 y~7 N二N 、\ ° 〇 t) B1 m/z(+) 405/07/09 (2C1) 84 N-o B1 m/z(+) 419/21/23 (2C1) 85 CI\ 〇厂\了3 CHs y~~/ n=n x一-/ 〇 Cl B1 m/z(+) 464/66/68 (2C1) 86 尸 N=N V_y h PH N ci oo^CH B1 m/z(+) 625/27/29 (2C1) 87 尸 N=N ^ pH C| OCH>v B1 m/z(+) 625/27/29 (2C1) 131370.doc -50- 200904434 88 ci\ 3 Cl B1 m/z(+) 477/79/81 (2C1) 89 ci, CH3 Cl B1 m/z(+) 449/51/53 (2C1) 90 \^_/N-CH3 B1 m/z(+) 386.4 91 <^N-CH3 B1 92 o B1 93 \_/ N=N w ^ Ch3 HN N—< \~7 CH3 B1 在某些情況下，上表列出個別對映異構體作為實例。此並不意謂其他對映異構體排除在本發明之範疇外。治療應用使用如下文所概述之結合檢定，測試以上例示性物質與 CCR2之結合： 131370.doc -51 - 200904434 細胞培養：在4示準化條件下在3 7 °C及5 % C Ο 2下在濕潤培養恆溫箱中培養THP- 1細胞（人類急性單核細胞白企病細胞）。將ΤΗΡ-1 培養於含有 1。/。MEM-NEAA(Gibso 11140)、2 mM L-麩胺醯胺、1.5 g/L碳酸氫鈉、4.5 g/L葡萄糖、10 mM HEPES及 1.0 mM丙酮酸鈉（90%)、1〇%胎牛血清（FCS Gibco 10500-064)之 RPMI 1640 培養基（Gibco21875)中。自THP-1細胞製備膜。將THP-1細胞在4°C下以30〇xg離 Γ 心1 0 min。將細胞小球重新懸浮於磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (PBS，包括1〇 μΜ Pefabloc及蛋白酶抑制劑混合物 "complete"，Boehringer Mannheim(l 鍵劑/50 毫升））中，達到80個細胞/毫升之濃度。藉由在”Nitrogen Bombe"(Parr Instrument)中氮分解（在50巴（bar)下，歷時1 h)使細胞碎裂來執行膜製備。藉由離心移除細胞碎片（在4°C下800xg，1 min)。將上清液在80000xg、4°C下離心30 min以使細胞膜 , 沈降。通常自1 x 109個細胞產生50 mg蛋白質（Bradford檢 V.. 定）。將該等膜重新懸浮於25 mM HEPES、25 mM MgCl2、 1 mM CaCl2、10%甘油中，以等分試樣儲存在-80°C下25 mM HEPES、25 mM MgCl2、1 mM CaCl2、10%甘油中，且儲存在- 8〇C下。受體膜結合檢定：

將 Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1 原料（2200 Ci/mmol)溶於2000 μΐ檢定緩衝液中，儲存在-20°C下。 THP-1 膜經 25 mM HEPES(pH 7.2)、5 mM MgCl2、0.5 mM 131370.doc •52· 200904434

CaCl2、0.2% BSA檢定緩衝液調整至2.5 pg/15 μΐ之濃度。 Amersham Biosciences PVT-WGA珠粒（RPNQ0001)經檢定緩衝液調整至0.24 mg/30 μΐ之濃度。為製備膜-珠粒-懸浮液，將膜及珠粒在RT下在旋轉下（60 rpm)以1:2之比率培養 30 min。將測試化合物溶解於1〇〇% DMSO中，至10 mM之濃度’且進一步用100% DMSO稀釋至1 mM。所有其他化合物稀釋液均用檢定緩衝液獲得，最終1 % DMSO。培養化合物、膜-珠粒-懸浮液及[125I]MCP-1(約25000 cpm/l〇 μΐ)。8 h後藉由閃爍計數器測定結合放射性。測試化合物之親和力測定（解離常數Ki)係藉由使用基於質量作用定律之”easy sys” 程式（Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik，第68卷，129-142)迭代擬合實驗資料來計算。已發現所有以上所提及之實例在此檢定中均具有5〇或更少之活性。基於由式⑴所描述之物質有效結合CCR2之能力，可展望一系列治療應用。本發明提供一種如此項技術中已知或如本文所述使用至少一種本發明之CCR2拮抗劑調節或治療細胞、組織、器官、動物或患者中至少一種^4(：15_1相關之疾病的方法。本發明亦提供一種調節或治療細胞、組織、器官、動物或患者中至少一種MCpq相關之疾病的方法，該至少一種MCP-1相關之疾病包括（但不限於）惡性疾病、代謝疾病、免疫或發炎相關之疾病、心血管疾病、感染性疾病或神經病中之至少一者。該等病狀係選自（但不 131370.doc -53 . 200904434 限於）由細胞黏著及/或血管生成所介導之疾病或病狀。該等疾病或病狀包括免疫病症或疾病、心血管病症或疾病、傳染性、惡性及/或神經病症或疾病或其他已知或指定之 MCP-1相關之病狀。CCR2拮抗劑尤其適用於治療涉及血管生成之疾病，諸如眼部疾病及贅生性疾病、組織重構 (諸如，再狹窄）及某些細胞類型增殖（尤其上皮細胞及鱗狀細胞癌）。特定適應症包括用於治療動脈粥樣硬化、再狹

窄、癌症轉移、類風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病及黃斑變性。料拮抗劑亦可詩治療各種纖維化疾病，諸如特發性肺纖維化、糖尿病性腎病、肝炎及肝硬化。因此，本發明提供一種如此項技術中已知或如本文所述使用至少種本發明之CCR2拮抗劑調節或治療細胞、組織、器 =、、動物或患者中至少一種相關之疾病的方法。特定適應症如下所討論：肺部疾病本’"月亦提供-種調節或治療細胞、組織、器官、動物 2者中至少-種惡性疾病之方法，該至少—種惡性疾病 :(但不限於)以下疾病中之至少—者：肺炎；肺膿腫； :粉塵、氣體或霧形式之媒介物所引起的職業性肺部疾 =哮喘、阻塞性纖維性細支氣管炎、㈣衰竭、包括過 =肺炎之肺部過敏疾病（外源性過敏性肺泡炎）、過敏性 =肺麯徽病及藥物反應；成人呼吸窘迫症候群 )、古德帕斯徹氏症候群（G〇〇dpasture，sSyndr〇叫、飞性阻塞性氣道病症（⑺PD)、特發性間質性肺病（諸如， 131370.doc •54- 200904434 特發性肺纖維化及肉狀瘤病）、脫屑性間質性肺炎、急性間貝性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關之間質性肺病、具有機化性肺炎之特發性阻塞性細支氣管炎、淋巴細胞間質性肺炎、郎格罕斯細胞肉芽腫病（Langerhans，^11 g^r_l_tosis)、特發性肺含鐵血黃素沈積症：急性支氣 s炎、肺泡、蛋白沈積症、支氣管擴張症、胸膜病症、肺不張囊腫性纖維化及肺部腫瘤及肺栓塞。惡性疾病本發明亦提供一種調節或治療細胞、組織、器官、動物或患者中至少一種惡性疾病之方法，該至少一種惡性疾病包括（但不限於）以下疾病中之至少一者：白血病、急性白血病、急性淋巴母細胞性白血病（ALL)、B細胞、τ細胞或 FAB ALL、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓細胞白血症（CML)、慢性淋巴細胞白血病（CLL)、毛細胞白血病、骨髓發育不良症候群（MDS)、淋巴瘤、霍奇金氏病 I (H〇dgkin's disease)、惡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、勃克氏淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma)、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤（KaP〇si，s sarc〇ma)、結腸直腸癌、胰腺癌、腎細胞癌、礼癌、鼻咽癌、惡性組織細胞增多症、副腫瘤症候群/ 惡性尚血鈣、實體腫瘤、腺癌、鱗狀細胞癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、尤其轉移性黑色素瘤、血管瘤、轉移性疾病、癌症相關之骨吸收、癌症相關之骨疼痛及其類似疾病。免疫相關之疾病本發明亦提供一種調節或治療細胞、組織、器官、動物 131370.doc -55- 200904434 或患者中至少—種免疫相關之疾病的方法，該至少-種免疫相關之疾病包括(但不限於)以下疾病中之至少一者：類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身發作型幼年類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍：血清陰性關節病、骨關節炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、抗鱗脂症候群、虹膜睫狀體炎/ 葡萄膜炎/眼部神經炎（iridocyclitisluveitisi〇ptic刚出⑷、

特發性肺纖_化、全身性血管炎/韋格納肉牙腫病 (卿⑽'S _ηυ1__)、肉狀瘤病、睪丸炎/輸精管切除術反向程序、過敏性/特應性疾病、哮喘、過敏性鼻 2、濕疹、過敏性接觸性皮炎、過敏性結膜炎、過敏性肺火、移植、器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、全身性發炎反應症候群、敗血症候群、革蘭氏陽性敗血症 (gram P〇SitiVe sepsis)、革蘭氏陰性敗血症（gram negative .psis)坨養物陰性敗血症、真菌性敗血症、嗜中性白血球低下發燒、尿膿毒病、腦臈炎球菌血症、外傷/出血、燒傷、電離||射暴露、急性胰腺炎、成人呼吸窘迫症候群、類風濕性關節炎、酒精誘發之肝炎 '慢性發炎病理、肉狀瘤病 '考恩氏病理（Cr〇hn,s path〇1〇gy)、鐮狀細胞性負血、糖尿病、腎病、特應性疾病、過敏性反應、過敏性鼻炎、枯草熱、常年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜異位、哮喘、蓴麻療、全身性過敏性反應、纟炎、惡性貧血、溶血性疾病、血小板減少症、任何器官或組織之移植排斥反應、腎臟移植排斥反應、心臟移植排斥反應、肝移植排斥 I31370.doc •56· 200904434 反應、胰腺移植排斥反應、肺移植排斥反應、骨髓移植 (BMT)排斥反應、皮膚同種異體移植排斥反應、軟骨移植排斥反應、骨移植排斥反應、小腸移植排斥反應、胎兒胸腺移植排斥反應、副甲狀腺移植排斥反應、任何器官或組織之異種移植排斥反應、同種異體移植排斥反應、抗受體過敏性反應、格雷夫氏症（Graves disease)、雷諾氏疾病 (Raynoud's disease)、B型胰島素抗藥性糖尿病、哮喘、重症肌無力、抗體介導之細胞毒性、ILJ型過敏性反應、全身性紅斑狼瘡、POEMS症候群（多發性神經病、内臟增大、内分泌病、單株丙種球蛋白病及皮膚變化症候群）、多發性神經病、内臟增大、内分泌病、單株丙種球蛋白病、皮膚變化症候群、抗磷脂症候群、天疱瘡、硬皮病、混合結締組織病、特發性阿狄森氏病（idi〇pathic Addison disease)、糖尿病、慢性活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、白斑病、血管炎、MI後賁門切開術症候群、ιν型過敏反應、接觸性皮炎、過敏性肺炎、同種異體移植排斥反應、歸因於胞内生物體之肉芽瘤、藥物過敏、代謝/特發、威爾森氏症（Wilson's disease)、血色素沈積症、^小抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性視網膜病、橋本氏甲狀腺炎 (hashimoto’s thyroiditis)、骨質疏鬆症、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估、原發性膽汁性肝硬化症、甲狀腺炎、腦:髓炎、惡病f、囊腫性纖維化、新生兒慢性肺病、慢性阻塞性肺病（COPD)、家族性嗜血細胞性淋巴組織細胞增: 症、皮膚病、牛皮癬、禿頭症、腎病症候群1炎、腎小 131370.doc 200904434 球性腎炎、急性腎功能衰竭、血液透析、尿毒癥、毒性、子癇前期、OKT3療法、抗CD3療法、細胞因子療法、化學療法、放射療法（例如，包括（但不限於）：無力症、貧血、惡病質及其類似疾病）、慢性水揚酸酯中毒及其類似疾病。參見例如the Merck Manua卜第12-17版，Merck & Company，Rahway，NJ (1972, 1977，1982, 1987，1992, 1999)，Pharmacotherapy Handbook，Wells等人編，第 2版， Appleton and Lange，Stamford, Conn. (1998，2000)，各以全部引用的方式併入。心血管疾病本發明亦提供一種調節或治療細胞、組織、器官、動物或患者中至少一種心血管疾病的方法，該至少一種心血管疾病包括（但不限於）以下疾病中之至少一者：心臟25暈眩症候群（cardiac 25 stun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中風、缺血性中風、出血、動脈硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病性動脈硬化性疾病、高金壓、動脈而壓、腎血管性高血壓、昏厥、休克、心血管系統梅毒、心力衰竭、肺原性心臟病、原發性肺動脈高壓、心律失常、房性異位搏動、心房撲動、心房顫動（持續或突發性）、灌注後症候群、心肺分流術發炎反應、紊亂性或多灶性房性心動過速、規則性狹窄QRS心動過速、特異性心律失常、心室纖維性顫動、His束心律失常、房室傳導阻滞、束支性傳導阻滞、心肌缺血性病症、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、擴張性充血性心肌病、限制 I31370.doc -58- 200904434 性心肌病、心臟撇摇瘤、主動“心内膜炎、心包疾病、心臟腫〖夕卜周動脈瘤、主動脈夾層、主動脈發炎、腹外分枝閉塞、外周血管病症、閉塞性動脈病症、粥樣硬化疾病，閉塞性脈管炎、功能性周圍 :=、雷諾氏現象及疾病、手足發紺、紅斑性肢痛、 =脈疾病、靜脈蜂形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水、月曰肪水腫、不穩定性絞痛、再灌注損傷、抽沒後症候，（I7pumpsyndr°me)、缺血·再灌注損傷及其類似疾 ;。該方法可視情況包含向需要該調節、治療或療法之細胞、組織'器官、動物或患者投與有效量之包含至少 CCR2拮抗劑之組合物或醫藥組合物。神經病本心月亦提t、種調節或治療細胞、組織、器官、動物或患者令至少一種神經病的方法，該至少—種神經病包括 (但不限於)以下疾病中之至少-者：神經退化性疾病、多發性硬化症、偏頭痛、AIDS癡呆綜合症、脫_疾病，諸如多發性硬化症及急性橫貫性脊髓炎；錐體束外及小腦病症’諸如皮層脊趙系統之病變；基底神經節病症或小腦病症；運動過度性運動病症，諸如亨廷頓氏舞蹈病 (Huntington’s Chorea)及老年性舞蹈病；藥物誘發之運動病症’諸如彼等藉由阻斷CNS多巴胺受體之藥物誘發的病症；運動功能減退性運動病症，諸如帕金森氏症 (ParkinWs disease);進行性核上麻痹；小腦之結構= 害；脊髓小腦退化，諸如脊趙性共濟失調、弗里德賴希氏 131370.doc •59· 200904434 共濟失調（Fnedreich，s ataxia)、小腦皮質退化、多系統退化（Mencel、Dejerine_Th〇mas、Shi Drager 及 Machad〇_

Joseph) ’全身性病症（雷弗素姆氏病（Refsum，s以3^^)、無β月曰蛋白血症、共濟失調、毛細血管擴張及線粒體多系統病症）；脫髓鞘核心病症，諸如多發性硬化症、急性橫貝I·生脊鈿k，及運動單元之病症，諸如神經原肌肉萎縮 (刖角細胞退化，諸如肌萎縮性側索硬化、嬰兒脊髓性肌萎縮及幼年型脊髓性肌萎縮）；阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)，中年型唐氏症候群（D〇wn,s Synd⑺in middle age);彌漫性路易氏體疾病（Diffuse Lewy “办disease); 路易氏體型老年性癡呆；韋-科二氏症候群（Wernicke_ Korsakoff Syndrome);慢性酒精中毒；克雅病（creutzfeidt_ Jakob chsease);亞急性硬化性全腦炎、哈勒沃登施帕茨病（Hallerrorden_Spatz disease);及拳擊員癡呆及其類似疾病。該方法可視情況包含向需要該調節、治療或療法之細胞、組織、器官、動物或患者投與有效量之包含至少一種 TNF抗體或指定部分或變異體之組合物或醫藥組合物。參見例如the Merck Manua卜第 16版，Merck & c〇mpan;，

Rahway，NJ (1992)。纖維化病狀除上述病狀及疾病外’本發明亦提供一種調節或治療具有各種病源之纖維化病狀的方法，該等病狀諸如肝纖維化 (包括（但不限於）酒精誘發之肝硬化、病毒誘發之肝硬化、自體免疫誘發之肝炎）；肺纖維化（包括（但不限於）硬皮 131370.doc -60 - 200904434 病、特發性肺纖維化）；腎臟纖維化（包括（但不限於）硬皮病、糖尿病性腎炎、腎小管十生腎炎（gl⑽㈣lar pehp出⑷、狼瘡腎炎）·，皮纖維化（包括（但不限於）硬皮病、增生性及瘢痕疾疼傷痕、燒傷”骨骑纖維化；多發性神經纖維瘤；纖維瘤；腸纖維化；及由外科手術程序產生之纖維化黏著。本發明亦提供-種調節或治療細胞、組織、器官、動物 ^或患者中至少一種創傷、外傷或組織損傷或由其產生或與 =相關之慢性病狀的方法’該至少一種創傷、外傷或組織才貝傷或由其產生或與其相關之慢性病狀包括（但不限於）以疾病中之至少一者.與外科手術相關之身體損傷或外包括胸部、腹部、顱骨或口腔外科手術；或其中創傷係選自由以下組成之群：無菌創傷、挫傷、割傷、撕裂傷、非穿透傷、開放性創傷、穿透傷、穿破創傷、刺傷、膿毒性傷口、梗塞形成及皮下創傷；或其中創傷係選自由 I 下'、且成之群：缺血性潰癌、褥瘡、痛、嚴重咬傷、執灼，皮處創傷；或其中創傷為口瘡傷、外傷性創傷或癌 ^關之創傷。供皮處創傷為例如與硬 ::::至身體之另-部分有_如，與移植有關)而出現: :由㈣手術產生之創傷非常痛，且因此改善癒合最 ς貝值。創傷纖維化亦適於CCR2拮抗劑療法，此係因為二：傷區域之第'細胞為嗜中性白血球，接著為巨噬細 :么之早核細胞。咸…細胞對有效的創傷療合而言 '、、不可少的，此係因為其亦負責致病生物體之吞嗟作用 I3137〇.d〇c -61 - 200904434 :組織碎片之清理。此外’其釋放大量涉及癒合過程之後續事件的因子。巨噬細胞吸引纖維母細胞，其可開始產生勝原。幾乎所有組織修復過程均包括早期結締組織形成，此之刺激及後續過程可改良組織癒合，然而結締組織及勝原產生過多可導致特徵為無彈性及低氧之纖維化組織。本發明之CCR2拮抗劑可用於調節、治療或預防創傷癒合之 6亥等續發症的方法中。本發明之抗體亦可用於調節或治療移植器t、組織或細胞（諸#，心臟移植）之慢性排斥反應中之至少一種症狀的方法中。 CCR2拮抗劑之其他治療用途本發明亦提供-種調節或治療細胞、組織、器官、動物或患者中至少-種感染性疾病的方法，該至少—種感毕性疾病包括(但不限於)以下疾病中之至少一者：急性或慢性 :菌感染、急性及慢性寄生蟲或感染過程(包括細菌、病毒及真菌感染）、HIV感染、聊神經病、腦膜炎、肝炎 (A、Β或C或其類似疾病）、膿毒性關節《'腹膜炎、肺炎、會厭A、大腸桿_57:h7(e. eQH⑴㈤）、溶血尿毒癥症候群/血栓性血小板減少性㈣、#疾、登革出金熱、利什曼病（leishmaniasis)、麻瘋、中#性休克症候群、鏈球g性肌炎、氣性壞疽、結核純桿菌、細胞内禽結核分枝桿菌、卡氏肺囊蟲性肺炎、骨盆發炎性疾病、睾丸炎（〇rChitiSlepidydimitis)、軍 ® ® (legioneUa)、萊姆病 O.yme dis⑽）、流行性感f、埃_巴二氏病毒㈣办丨“阶 v—、病毒相關之嗜血症候群、病毒性腦炎/無g性腦膜 I3I370.doc -62- 200904434 炎及其類似疾病。任何本發明之方法均可包含向需要該調節、治療或療法之、’’田胞組織、器官、動物或患者投與有效量之包含至少一種CCR2拮抗劑之組合物或醫藥組合物。該方法可視情況進一步包括選自以下各藥中之至少一者〔至少一種tnf 拮抗劑（例如（但不限於）TNF抗體或片段、可溶性TNF受體或片段、其融合蛋白或小分子TNF拮抗劑）、抗風濕藥（例如曱胺嗓吟（methotrexate)、金諾芬（auranofin)、金硫葡糖（aurothioglucose)、硫唑嘌呤（azathi〇prine)、依那西普 (etanercept)、硫代蘋果酸金納（g〇id s〇dium thiomalate)、硫酸％亂噎（hydroxychloroquine sulfate)、來敦米特 (leflunomide)、柳氮石黃胺η比口定（suifasaizine))、肌肉鬆弛藥、麻醉藥、非類固醇消炎藥（NS_)、止痛藥、麻醉劑、鎮靜劑、局部麻醉劑、神經肌肉阻斷劑、抗菌劑（例如，胺基糖苷（aminoglycoside)、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、碳青黴烯類（carbapenem)、頭孢菌素 (cephalosporin)、氟喹諾酮（flurorquinolone)、大環内醋 (macrolide)、青黴素（penicillin)、磺醯胺（sulf〇namide)、四環素（tetracycline)，另一抗菌藥）、抗牛皮癬藥、皮質類固醇（地塞米松（dexamethasone))、同化類固醇（筆固明 (testosterone))、糖尿病相關藥劑、礦物質' 營養劑、甲狀腺劑、維生素、的相關之激素、止瀉藥、止咳藥、止吐藥、抗潰瘍藥、緩瀉藥、抗凝劑、紅血球生成素（例如，阿法依泊汀（epoetin alpha))、非格司亭（filgrastirn)(例如， 131370.doc • 63 · 200904434

G-CSF ，優保津（Neupogen))、沙格司哀 (Sargram〇Stim)(GM-CSF，盧可因（Leukine))、免疫、免; 球蛋白（利妥昔單抗（rituximab))、免疫抑制劑（例如，巴西利單抗（basilixirnab)、環孢素（cycl〇sp〇Hne)、達利珠單抗 (daclizumab))、生長激素、激素拮抗劑、生殖激素拮抗劑 (氟他胺（flutamide)、尼魯胺（nilutamide))、激素釋放調節劑（亮丙立德（leuprolide)、戈舍瑞林（goserelin))、激素替換藥物、雌激素受體調節劑（他莫昔芬（tamoxifen))、類視色素（維甲酸（tretinoin))、拓撲異構酶抑制劑（依託泊芽 (etoposide)、伊立替康（irinotecan)；)、細胞毒素（羥道諾紅黴素（doxorubicin))、散瞳劑、睫狀肌麻痹藥、烷基化劑 (卡始（carboplatin))、氮芬（nitrogen mustard)(美法余 (melphalen)、苯丁酸氮芥（chlorabucil))、亞硝基脲 (nitrosourea)(卡莫司丁（carmustine)、雌莫司、;丁 (estramustine))、抗代謝物（甲胺喋呤、阿糖胞_ (cytarabine)、氟尿嘴咬（fluorouracil))、有絲分裂抑制劑 (長春新驗（vincristine)、紫杉盼（taxol))、放射性藥物（蛾13 1-托西莫單抗（Iodinel3 Ι-tositumomab))、放射致敏劑（米索石肖。坐（misonidazole)、替拉氮寧（tirapazarnine))、抗抑營劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、安眠劑、擬交感神經藥、刺激劑、多奈派齊（donepezil)、他克林（tacrine)、哮喘藥、β 促效劑、吸入類固醇、白三烯素抑制劑（leukotriene inhibitor)、曱基黃嗓吟（methylxanthine)、色甘酸 (cromolyn)、腎上腺素或類似物、鏈道酶a(dornase 131370.doc -64- 200904434 alpha)(百慕時（Pulmozyme))、細胞激素（干擾素α-2，IL2) 或細胞激素#抗劑（英利昔單抗（inflixamab))。合適之劑量在此項技術中熟知。參見例如Wells等人編， Pharmacotherapy Handbook，第 2版，Appleton and Lange, Stamford, CT (2000) ; PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000 ，精裝版，Tarasc〇n

Publishing, Loma Linda, CA (2000)，各以全文弓 I 用的方式併入本文中。用於治療贅生性疾病之特定組合包含在投與抗贅生性劑 (諸如，烷基化劑、氮芬、亞硝基脲、抗生素、抗代謝物、激素促效劑或拮抗劑、免疫調節劑及其類似物）之月ίι、與其同日T及/或其之後共投與或組合治療。為用於轉移性黑色素瘤及其他贅生性疾病，較佳組合為將拮抗劑與達卡巴嗪（dacarbazine)、干擾素α、介白素_2、替莫唑胺 (temozolomide)、順鉑（Cispiatin)、長春鹼（vinblastine)、甲增酸伊馬替尼（lmatinib Mesylate)、卡莫司、;丁 (carmustine)、太平洋紫杉醇其類似物共投與。對於轉移性黑色素瘤而言’達卡巴嗪為較佳。組合式1之化合物可獨自使用或與本發明之式1之其他活性物質結合使用。必要時，式丨之化合物亦可與其他藥理學活性物貝組合使用。為達成此目的，較佳使用例如選自以下各物之活性物質：β模擬劑（betamimetics)、抗膽鹼能藥、皮貝類固醇、其他PDE4_抑制劑、LTD4_枯抗劑、抑 131370.doc -65- 200904434 制劑、MRP4-抑制劑、多巴胺促效劑、HI-抗組胺劑、 PAF-拮抗劑及PI3激酶抑制劑、CXCR1拮抗劑、CXCR2拮抗劑、CCR1拮抗劑、CCR3拮抗劑、5-LO拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑、FLAP拮抗劑、PI3激酶抑制劑、ENaC抑制劑、SYK抑制劑或其雙重、三重或更高組合，諸如式1 之化合物與一或兩種選自以下各物之化合物的組合： -β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及 LTD4-拮抗劑， -抗膽鹼能藥、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、 EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， -PDE4-抑制劑、皮質類固醇、EGFR-抑制劑及LTD4-：!吉抗劑， -EGFR-抑制劑、PDE4-抑制劑及LTD4-拮抗劑， -EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， -CCR3拮抗劑、iNOS-抑制劑（誘生型氧化氮合成酶-抑制劑）、如 WO 2006/120176 中所提及之（6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物嗓呤（（6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin) (下文稱為”BH4”）及其衍生物及SYK-抑制劑（脾酪胺酸激酶-抑制劑）， -抗膽鹼能藥、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑及 MRP4-抑制劑。本發明亦包含三種活性物質之組合，各活性物質選自以上提及之化合物類別中之一者。所用β模擬劑較佳為選自以下各物之化合物：舒喘甯 131370.doc 66- 200904434 (albuterol)、班布特羅（bambuterol)、比托特羅 (bitolterol)、溴沙特羅（broxaterol)、脲喘寧（carbuterol)、克喘素（clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅 (formoterol)、阿福莫特羅（arformoterol)、淨特羅 (zinterol)、海索那林（hexoprenaline)、異丁特羅 (ibuterol)、異他林（isoetharine)、異丙腎上腺素 (isoprenaline)、左沙丁胺醇（levosalbutamol)、馬布特羅 (mabuterol)、美盧群（meluadrine)、異丙喘寧 (metaproterenol)、奥西那林（orciprenaline)、°比布特、羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、茶丙特羅 (reproterol)、利米特羅（rimiterol)、利托君（ritodrine)、沙美特羅（salmeterol)、沙甲胺醇（salmefamol)、索特瑞醇 (soterenol)、沙芬特羅（sulphonterol) 、°塞拉米特 (tiaramide)、叔丁喘甯（terbutaline)、托魯布特羅 (tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4- {6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基）-乙基胺基]_己氧基}-丁基）-苯甲基-磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-丨[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]確醯基}乙基]_胺基）乙基]_2(3扣_ 苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）_2_ 曱基-2-丁基胺基]乙醇、i-[3-(4-甲氧基苯曱基_胺基）_4_羥基苯基]-2-[4-(l-笨并咪唑基）_2-甲基_2_ 丁基胺基]乙醇、κ [2Η-5-羥基-3-側氧基 _4Η-1，4-苯并噁嗪基]_2_[3_(4_ν，ν_ 二甲基胺基苯基）-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、ι·[2Η-5-羥基. 131370.doc -67- 200904434 3-側氧基-4H-1，4-苯并噁嗪_8_基]_2_p_(4_甲氧基苯基）_2_ 甲基-2-丙基胺基]乙醇、羥基_3_側氧基一士込心苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基）·2_甲基_2_丙基胺基] 乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-側氧基_4Η-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）_ι，2,4-三唑_3_基]_2_甲基_2_ 丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基_2_異丙基胺基丁基）_2η_1，4-苯并噁嗪-3-(4Η)-酮、1-(4-胺基_3_氯_5_三氟甲基苯基）_2_第二丁基胺基）乙醇、6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4_甲氧基-苯基二甲基_乙基胺基]_乙基}_4H_苯并[14]噁嗪_3_酮、 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯）_；!，卜二甲基_ 乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{l-羥基苯氧基-乙酸）-M-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[Μ]噁嗪-3-酮、8-{2_[l，l-二曱基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6_羥基-4H-笨并[1，4]噁嗪_3-酮、6-羥基-δ-μ-羥基_2·[2_(4_羥基_苯基）_M_二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基羥基_ 2-[2-(4-異丙基-苯基）_u_二曱基-乙基胺基]-乙基}_4比笨并Π，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基二甲基_乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2- [2 (4乙氧基-本基）_ι，ι_二曱基-乙基胺基]_ι_經基-乙基}_ 6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基 _2_(6_ 羥基-3-側氧基_3,4-二氫_2H_苯并[丨，4]噁嗪_8_基广乙基胺基 2-曱基-丙基}-苯氧基）_丁酸、8_{2_[2_(3,4_二氟_苯基二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6_羥基_4H_苯并。惡 131370.doc -68 _ 200904434 '同及1 (4-乙氧基-羰基胺基-3·氰基-5-氟苯基）_2_(第三丁基胺基)乙肖，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、/谷劑合物或水合物之形式。

$ κ 較佳β模擬劑係選自班布特羅、比托特羅、脲喘寧、克而素非話特羅、福莫特羅、海索那才木、異丁特羅、。比布 :羅、丙卡特羅、茶丙特羅、沙美特羅、沙芬特羅、叔丁黑窜托鲁布特羅、3_(4_{6_[2_經基_2_(4_經基_3·經基甲基-本基）_乙基胺基]-己氧基}-丁基）苯磺醯胺、5-[2-(5,6-一乙基-茚滿-2-基胺基）_丨_羥基_乙基]_8_羥基_ιη喹啉-2_ 嗣4 1基_7_[2_{[2_{[3_(2_苯基乙氧基）丙基]石黃酿基}乙土]胺基}乙基]-2(3Η)-苯并噻唑酮、1_(2_氟_4_羥基苯基）_ 2-[4-(1-苯并咪唑基）_2_甲基_2_ 丁基胺基]乙醇、丨—^-㈠-曱氧基苯甲基-胺基）_4_羥基苯基]_2_[4_(1_苯并咪唑基）_2甲基-2-丁基胺基]乙醇、Η2Η_5_經基_3_側氧基-苯并。惡嗓_8·基]_2_[3·(4_Ν，Ν_二甲基胺基苯基）_2_甲基士丙基胺基]乙醇、1-[2Η-5-經基-3_側氧基-.^心苯并噁嗪_8_基]_ 2-[3-(4-曱氧基苯基）_2_甲基_2_丙基胺基]乙醇、卜[2η·5_羥基-3-側氧基-4Η-1，4-苯m8_基]_2_[3_(4_正丁氧基笨基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、丨^^羥基_3_側氧基_4η_ 1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）_1，2,4-三唑_3_ 基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5_羥基_8_(1_羥基_2_異丙基胺基丁基）-2Η-1，4-苯并噁嗪_3_(4η>酮、卜⑷胺基_3·氯-% 三氟曱基苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇、6_羥基_8_{ΐ-羥基- 131370.doc -69- 200904434 2-[2-(4-甲氧基-苯基）-丨，^二曱基-乙基胺基卜乙基卜4H_苯并Π，4]噁嗪-3-酮、6-羥基_8_{1_羥基_2_[2_(4_苯氧基-乙酸乙酯）-1，1-二曱基_乙基胺基]_乙基}_4Η_苯并[丨〆]噁嗪_3_ 酮、6-羥基-8-{1_羥基_2_[2_(4_苯氧基_乙酸二甲基_ 乙基胺基]-乙基}-4H-笨并μ’4]噁嗪·3_酮、二甲基^-^/义-三曱基苯基卜乙基胺基卜^羥基-乙基卜^羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6_羥基_8_{卜羥基_2_[2_(4_羥基_

苯基）-U-二甲基_乙基胺基]_乙基}·4Η·苯并[丨,4]噁嗪_3_ 酮、6-羥基-8_{1-羥基_2_[2_(4_異丙基-苯基二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[丨〆]噁嗪_3_酮、8_{2_[2_(4乙基_ 苯基）-ι，ι-二甲基-乙基胺基]小經基_乙基}_6-經基_4Η-苯并[M]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基二甲基_乙基胺基]-1-經基-乙基}-6_經基·4Η·苯并[M]喝嘻·3·酮、4_ (4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基·3_側氧基 _3,4_二氯 _2η-苯并噁唤-8-基）-乙基胺基]_2_曱基_丙基}_笨氧基）_丁酸、8卞_ [2-(3,4-二氟-苯基H山二曱基_乙基胺基Η_經基-乙基卜& 經L苯并，很及叫乙氧基叛基胺基1氣基I氟苯基）·2_(第三丁基胺基）乙醇，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。尤其較佳之β模擬㈣選自非料羅、福莫特羅、沙美特羅、3·(4-{6·[2·羥基_2_(4·經基i羥基甲基-苯基）·乙基胺基]-己氧基}-丁基）-苯續醯胺、5例认二乙基_茚滿-2_ 基胺基）小經基-乙基]·8_經基]Η_料_2_m(4_甲氧 131370.doc -70· 200904434 基本甲基-胺基）-4 -經基苯基]-2-[4-(l -苯并咪π坐基）_2_甲基_ 2-丁基胺基]乙醇、ΐ-[2Η-5 -經基-3 -側氧基-4Η-1,4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二曱基胺基苯基）-2_甲基-2·丙基胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-側氧基-4H-1，4-苯并噁嗪_8_基]_ 2-[3-(4-甲氧基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、i_[2h_5_經基-3-側氧基-4H-1,4-苯并°惡°秦-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基）-2-曱基-2 -丙基胺基]乙醇、6 -經基- 經基_2_[2-(4_ 甲氧基-笨基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基卜4H_苯并π，4] 噁嗪-3-酮、6-羥基-8-U-羥基-2-[2-(4-苯氧基_乙酸乙酯）_ 1，1-二曱基-乙基胺基]-乙基}_4Η-苯并[ι，4]。惡嗓_3_酮、6· 羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）_〗，〗_二曱基_乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁。秦-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基·2· (2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6_羥基丨沁苯并[1，4]σ惡嗪-3-酮、6-經基-8-{1-經基_2_[2_(4_經基_苯基）_ 1，1-二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-笨并[L4]噁嗪_3_酮、6_ 羥基-8-{ 1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）_1}1二甲基_乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]°惡唤-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基）_ 1，1_一曱基-乙基胺基]-1-1¾•基-乙基}_6-經基_4·Η-笨并[1 4] 噁嗪-3-酮、8_{2-[2-(4-乙氧基-苯基）_u_二曱基_乙基胺基]-1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[M]噁嗪_3_酮、4_(4_ 口-[2-經基·2-(6-羥基-3-側氧基·3,4-二氫-2H_苯并[丨⑷嚼嗪-8-基）-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜笨氧基）_丁酸、8_丨2_[2_ (3,4-二氟-苯基）4,1-二甲基-乙基胺基]羥基-乙基}·6•羥基-4Η-笨并[丨，4]噁嗪-3-酮及1_[2Η-5-羥基_3_側氧基_4Η_ 131370.doc 200904434 1，4-苯并噁嗪·8·基]_2_{4_[3_(4·甲氧基苯基）三唑3 基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇，視情況呈其外消旋體映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈丨藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。 \ 此等β模擬劑中，本發明之彼等尤其較佳者為福莫特羅、沙美特羅、3·(4_{6_[2_經基_2_(4_經基經基甲基.苯基）-乙基胺基]-己氧基卜丁基）_苯續醯胺、6_經基冬{卜經 f-2-[2-(4-甲氧基苯基）_u_二甲基_乙基胺基]_乙基卜^ 苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6_羥基_8_{1•羥基_2_[2·(4_苯氧基-乙酸乙酷二曱基_乙基胺基]_乙基丨_4士苯并[丨⑷噁嗪·％酮、6-羥基_8_{1-羥基_2_[2_(4_苯氧基_乙酸二甲基_ 乙基胺基]-乙基卜4H-苯并tl，4]噁嗪_3_酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）_乙基胺基μι_羥基_乙基卜6_羥基_ 4Η-苯并[1，4]噁嗪_3__、6_羥基羥基羥基_ 本基）-1，1-二曱基-乙基胺基]乙基卜4H苯并[丨⑷噁嗪-% 酮、6-羥基-8-{1_羥基_2_[2_(4異丙基_笨基卜丨，〗二曱基-乙基胺基]-乙基卜4H-笨并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-ι，ι-二曱基-乙基胺基]_κ羥基乙基卜6_羥基-4H_苯并Π，4]噁嗪-3-酮、8-{2_[2_(4_乙氧基_苯基）_丨，卜二甲基-乙基胺基]_1~羥基-乙基丨-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4_{2-[2-羥基 _2_(6_ 羥基 _3_側氧基 _3,4_二氫 _2H-苯并噁嗪-8-基）-乙基胺基]_2_甲基_丙基}_苯氧基）_ 丁酸、8_{2_ [2-(3,4-一氟-苯基卜丨山二曱基乙基胺基卜卜羥基-乙基卜6_ 羥基-4H_笨并[丨，4]噁嗪-3-酮及5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基 131370.doc •72- 200904434 胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。 f

根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氯鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯曱酸氣鹽、擰檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽 '草酸氣鹽、琥拍酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽 '反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。在以上提及之酸加成鹽中，根據本發明鹽酸、曱烷磺酸、苯甲酸及乙酸之鹽尤其較佳。所用抗膽鹼能藥較佳為選自以下各物之化合物：噻托銨鹽（tiotropium salt)、氧托銨鹽（〇xitr〇pium以⑴、氟托銨鹽 (flutr〇pium salt)、異丙托銨鹽（ipratr〇phjm ㈣）、格隆銨鹽（glyC〇Pyrr〇nium salt)、曲司銨鹽_)、托品醇2,2-二苯基丙酸自旨甲演化物、笑菪品驗2,2_二苯基_丙酸酿甲漠化物，品鹼2_氟_2,2_二苯基_乙酸酿甲演化物、托品醇2·氟_2,2-二苯基-乙酸醋甲漠化物、托品醇 m乙醇酸_ m物、於菪品驗四氟二苯乙醇酸醋甲漠化物、托品醇4,二氣二苯乙醇酸醋甲溴化物、茛菪品鹼4 4,·一象- w ，— 一鼠—本乙醇酸酯甲溴化物、托品醇3,3’-二氟二苯乙醇酸酯甲 ^ 曰T /吴化物、艮菪品鹼3,3'-二氟一求乙醇酸赌甲淳化物、把〇 Λ 、 Τ琛化物、托品醇％羥基_ g _9_甲酸酯-甲溴化物、托品醇9- g 茧Q田缺& 鼠-第—9-曱酸贿-甲漢化物、Κ菪品鹼9_ 131370.doc -73 · 200904434 “甲酸龍甲漠化物、笑蓉品溴化物、托品醇9_甲某萬9甲缺鼠第9_曱酸酉旨甲 9-甲基-乾_" _旨曱演化物、笑蓉品驗甲酸酯曱溴化物、環丙具杯〇一 S旨甲演化物、環丙基-托品驗2,2-二；二二笨乙醇酸 - 本丞-丙酸酯-甲溴仆、二丙基-托品鹼9 -羥基-二苯并哌喃_ ” 淳基托品驗9_甲基_第_9_甲酸酉旨甲漠化物、環丙^ 托-驗”基-二苯并旅喃冬甲酸醋甲漠化二品鹼9-經其s q田_此w & &丙基-托

i 44，二^ I曱Μ甲漠化物、曱基·環丙基托品驗，-亂一本乙醇酸醋甲漠化物、托品醇9_羥基_二 :冬甲酸自旨·甲溴化物、以品驗9_經基.二苯并、 =化物、托品醇…苯并…甲酸酿甲：化品驗9·甲基·二苯和底喃_9_甲_旨甲漠化物、托:醇9·乙基·二苯并㈣_9_甲酸g旨甲漠化物、托品醇％ -虱甲基-二苯并哌喃_9_甲酸酯甲溴化物、茛菪品鹼9_羥基甲基·二苯并略喃_9·甲酸s旨甲漠化物，視情況呈其溶劑合物或水合物形式。在以上提及之鹽中’陽離子健錢、氧托錄、氟托録、異丙柁銨、格隆銨及曲司銨為藥理學活性成份。作為陰離子，以上提及之鹽可較佳含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、4酸根、甲料酸根、硝·酸根、順丁稀二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯F酸根或對甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根 '甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根較佳作為平衡離子。在所有鹽中，氣化物、溴化物、破化物及甲 131370.doc -74- 200904434 烷磺酸鹽尤其較佳。尤其重要的是噻托溴錢。在噻托溴錢之狀況下，本發明之醫藥組合較佳含有呈結晶噻托溴銨單水合物形式之噻托溴錢’其可自WO 02/30928已知。若本發明之醫藥組合中使用無水形式之。塞托邊敍，則較佳使用無水結晶α塞托漠銨’其可自WO 03/000265已知。本文所用之皮質類固醇較佳為選自以下各物之化合物：潑尼龍（prednisolone)、潑尼松（prednis〇ne)、丙酸布替可特（butixocortpropionate)、氟尼縮松（fiunis〇Hde)、倍氯米松（beclomethasone)、曲安西龍（triamcin〇1〇ne)、布地縮松 (budesonide)、氟替卡松（nuticas〇ne)、莫米松 (mometasone)、環索奈德（cicles〇nide)、羅氟奈德 (rofleponide)、地塞米松 '倍他米松（betamethas〇ne)、地夫可特（deflazacort)、RPR_106541、NS_126、（s)6 9_二氟 _ 17-[(2-呋喃基羰基）氧基]_u_羥基_16_甲基_3_側氧基_雄固-M-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及（s)6,9_二氟_u-羥基_16-曱基-3-側氧基-17-丙醯氧基-雄固二烯_17-硫代碳酸（2_ 側氧基-四氫-呋喃—3S-基）酯，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物之形式。尤其較佳為選自以下各物之類固醇：氟尼縮松、倍氣米松、曲安西龍 '布地縮松、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、地塞米松、Ns_126、（s)m_i7_[(2_ 。夫喊基Μ基）氧基]·η·經基_16_ψ基·3_側氧基.雄固 131370.doc -75- 200904434 烯-17-硫代碳酸氟曱酯及（s)6,9_二 —氟-11-經基-16-甲基_3_

合物及/或水合物之形式。

合物之形式。對類固醇之任何提及包括對其可能存在之任何鹽或衍生物、水合物及溶劑合物之提及。類固醇之可能鹽及衍生物之實例可為：諸如鈉鹽或鉀鹽之其鹼金屬鹽、磺基苯曱酸鹽、鱗酸鹽、異於驗酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、填酸二氫鹽 '棕桐酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。可使用之其他PDE4抑制劑較佳為選自以下各物之化合物：恩普菲林（enprofyllin)、茶鹼（theophyllin)、羅氟司特 (roflumilast)、阿里氟洛（ariflo)(西洛司特（cii〇rnilast))、托菲司特（tofimilast)、普馬芬群（pumafentrin)、里拉司特 (lirimilast)、阿柔菲林（arofyllin)、阿替嗤侖（atizoram)、 D-4396(Sch-35 1591) ' AWD-1 2-28 1 (GW-842470) ' NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM- 131370.doc -76- 200904434 58"7、Z·15370、N_(3,5-二氣-1-側氧基-吡啶-4-基）-4-二氣甲氧基環丙基甲氧基-苯甲醯胺、（-)對[(4aR*，l〇bS*)-9乙氧基-i，2,3,4,4a，l〇b-六氫_8_甲氧基_2_甲基苯并 [][’6] φ 定 _6_基]_N，N_二異丙基苯甲醯胺、（r)_(+)_i_(4_ 溴苯甲基）-4-[(3-環戊氧基）·4_甲氧基苯基>2^比咯啶酮、 3-(環戊氧基_4·甲氧基苯基氰基_s-甲基-異硫脲基]苯甲基）_2_吡咯啶酮、順[4_氰基_4_(3_環戊氧基_4_ 甲氧基苯基）環己烷甲酸]、2_甲氧羰基_4_氰基_4_(3_環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己_卜酮、順[4_氰基-4_ (3-環丙基甲氧基_4_二氟曱氧基苯基）環己_丨_醇]、（R)_(+) 一 [4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）亞处洛。定_2_基]乙酸乙酯、 (S)-(-)-[4-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）亞σ比咯啶_2_基]乙酸乙酯、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基）-9Η-吡唑幷 [3,4-c]-l，2,4-三唑幷[4,3-a]吡啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）-9H-吡唑幷三唑幷[4,3_a]吡 σ定’視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 PDE4-抑制劑尤其較佳係選自恩普菲林、羅氟司特、阿里氟洛（西洛司特）、阿柔菲林、阿替。坐^、AWD-12- 281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V- 1 1294A ' Cl-1018 > CDC-801 > D-22888 ' YM-58997 ' Z-1 53 70、N-(3,5-二氣-1-側氧基-吡啶_4_基）_4_二氟曱氧基_3_ 環丙基-甲氧基-苯曱醯胺、順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲 131370.doc •77- 200904434 氧基苯基）環己院甲酸]、2_甲氧幾基冰氛基邻-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_苯基）環己小嗣、順&氛基邻環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己_卜醇]、9_環戊基_ 5,6-二氫-7-乙基·3_(2_嗔吩基）_9H+坐幷[3,4斗口，4_三唑幷[4,3-小比啶及9·環戊基_5,6_二氫冬乙基_3_(第三丁基）抓吼唾幷[以-十以〆·三唾幷[4,3_小比。定視情況呈其外，肖《、對映異構體或非對映異構體之形式且視情況

呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 PDE4-抑制劑尤其較佳係選自羅氧司特、阿里氟洛(西洛司特）、阿柔菲林、AWD_12_281(GW_84247〇)、2_甲氧幾基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4_二氣甲氧基苯基）環己小銅、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基苯基）環己-1-醇]、阿替。坐命、z_1537〇、9_環戊基_5 6_二氫_?·乙基-3-(2-嗟吩基）_9H_ntt „坐幷[3 4_c] i，2 4i 〇坐幷[4,3♦比啶及9-環戊基·5,6_二氫_7_乙基」(第三丁基”Η_吡唑幷 [3,4-c]-l，2,4-三嗤幷[4,3_十比啶，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。以上提及之PDE4_抑制劑可能夠與藥理學上可接受之酸形成的S夂加成鹽意謂例如選自以下鹽之鹽：鹽酸鹽、氫濞 I鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、$甲酸氫鹽、檸才豕S文氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氮鹽、琥 131370.doc •78- 200904434 氣鹽，較佳為鹽酸反丁烯二酸氫鹽及珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反7 甲炫續酸氫鹽。可使用之LTD4-拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物：孟魯司特（montelukast)、普魯司'紮魯司特 (zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN_001 、Men_ 91507(LM-1507) ^ VUF-5078 ^ VUF-K-8707 > L-733321 >

巷-Z-内暴）本基）硫基）_曱基環丙院_乙酸、 (2,3_二氣- 噻吩幷[3,2-b]吨啶-5-基）_(E)_乙烯基）苯基）_3_(2 (1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-丙基）硫基）曱基）環丙烷_乙酸及 [2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基）-5-苯并呋喃基]氧基曱基]苯基]-乙酸’視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽之形式’且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物之形式。 LTD4-括抗劑較佳係選自孟魯司特、普魯司特、紫魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、]VIEN-91507(LM-1 5 07)、VUF-5 078、VUF-K-8707 及 L-733321，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽之形式，且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物之形式。 LTD4-拮抗劑尤其較佳係選自孟魯司特、普魯司特、紮魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001 及 MEN-91507(LM- 131370.doc •79· 200904434 1 507) ’視情況呈其外消旋體、肖映異構體或非對映異構體之形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽之形式，且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物之形式。 LTD4-拮抗劑可能夠與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽意謂例如選自以下鹽之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯曱酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、笨甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。LTD4-拮抗劑可能夠形成之鹽或衍生物意謂（例如）：諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、磺基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕橺酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。所用EGFR-抑制劑較佳為選自以下各物之化合物：4_ [(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉_4_基）_丨_側氧基_2_ 丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）-丨·側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯基）胺基卜 6-{[4-(N,N-二甲基胺基）_丨_側氧基_2_丁烯·丨_基]胺基卜7_環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)_(i_苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基_2_ 丁烯-丨_基]_胺基卜7_環戊氧基-喹唑咐、心旧-氣-心氟-苯基丨胺基卜^^‘“幻-^甲基-之-側氧 131370.doc -80 - 200904434 基-嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-i_基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-曱氧基甲基-6-側氧基-嗎琳_4_基）-i_側氧基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喧唾琳、4_[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-側氧基-嗎啉_4_基）-乙氧基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）-N-曱基-胺基]_ι_側氧基_2_ 丁烯_丨_基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_ {[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側氧基_2_丁烯_1_基]胺基卜7_環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_(n，n^_ (2-甲氧基-乙基）-胺基）-1-側氧基_2_丁烯_丨_基]胺基卜7_環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_({4_[ν_ (2-曱氧基-乙基）-Ν-乙基-胺基]_ι_側氧基_2_ 丁稀_丨_基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(i_苯基-乙基）胺基]_ 6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-曱基-胺基]4 —側氧基·2_丁烯· 1- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唾琳、4_[(r)_(丨_苯基-乙美）胺基]-6-((4-[N-(四氫哌喃_4_基）_；^_甲基_胺基]_丨_側氧基_ 2- 丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基·喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基;側氧基_2_ 丁烯-】_ 基]胺基}-7-((R)-四氫咬喃-3-基氧基）_喧哇琳、4_[(3_氯_4 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_卜側氧基_2_丁烯-卜基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）_喹唑啉、4_[(3,氯 131370.doc -81 - 200904434 氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N_曱基-胺基^ 側氧基-2-丁稀_1_基}胺基）_7-環戊氧基-啥峻琳、4_[(3氯 4-氣苯基）胺基]_6_{[4-(N-環丙基-N-曱基-胺基）-1_側氣基 2-丁稀-1-基]胺基卜7_環戊氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_扣氟笨基）胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基）-1-側氧基_2_ 丁烯_丨_美] 胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-『（3-备， L、录L ' 4 - 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）_ι_側氧基_2_丁烯] 基]胺基}-7-[(s)-(四氫呋喃-2_基）曱氧基]•喹唑啉、4_[(3_乙快基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑琳、 [(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]—6-[(乙烯基-羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(R>(l-苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基-苯基）-7H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N,N-二曱基胺基）_1_側氧基_2_ 丁烯基] 胺基}-7-乙氧基·喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苯甲氧基）_笨基] 胺基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基）胺基]甲基卜呋喃_2_基）喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]冬{[4_((R)_6_甲基_2_ 側氧基-嗎琳-4-基）-1 -側氧基-2- 丁烯-1 -基]胺基} _7_甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉_4_基）_丨_側氧基-2-丁浠-1-基]-胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唾琳、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基丨胺基）_7_ [(四氫呋喃_2_基）曱氧基]••喹唑啉、4-[(3 -乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4_(5,5_二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1—侧氧基_2_ 丁烯_丨_基]胺基卜喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_(2,2-二甲基-6-側氧 131370.doc -82- 200904434 基-嗎琳-4-基）-乙氧基]-7-曱氧基_啥唾琳、4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎淋_4_基）_乙氧基]-7-[(R)-(四氫α夫。南-2-基）曱氧基]-喧唾淋、4-[(3 -氣-4-I-苯基）胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎琳_4_基）-乙氧基]-6-[(S)-(E9氫°夫°南-2-基）曱氧基]-σ查α坐琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{2-[4-(2 -側氧基-嗎琳-4-基）-派。定-1-基]_ 乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_ [1-(第三丁氧羰基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4_ [(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧基）_7_甲氧基-喧β坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲院續隨基胺基-環己-1-基氧基）-7 -曱氧基-啥。坐琳、4-[(3 -氯_4_氣_ 苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-曱氧基-喹嗤琳、4_ [(3 -氣-4-敗-苯基）胺基]-6-(1-曱基-α底咬-4-基氧基）_7_甲氧基- a圭。坐淋、4-[(3 -氣-4-鼠-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳_4_基）罗炭基]-旅°定-4-基氧基}-7-曱氧基-喧唆琳、4-[(3-氯_4 -氣-苯基）胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基）幾基]_〇底σ定_4_基氧基}_7·甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶_3_基氧基）_ 7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[1_(2_乙醯基胺基-乙基）-哌啶-4-基氧基卜7_曱氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_ 4-氟-苯基）胺基]-6-(四氳哌喃_4_基氧基）_7_乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_((s)_四氫呋喃_3_基氧基）_ 7-輕基-啥唾琳、4-[(3 -氣_4_氟-苯基）胺基]-6-(四氫派。南_4_ 基氧基）-7-(2 -甲氧基乙氧基）_喹唑啉、4-[(3-氯氟_苯基）胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基）磺醯基胺基卜環己基氧 131370.doc -83 - 200904434 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{反_4_ [(嗎琳-4-基）幾基胺基]-環己-1 -基氧基}_7_甲氧基_啥„坐琳、4-[(3-氯-4-敗-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎琳-4-基）績醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基-喧嗤琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫派喃-4 -基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）_喧唾琳、4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氫!1底喃-4-基氧基）-7-(2 -甲烧石黃醯基胺基-乙氧基）_啥。坐琳、4-[(3 -氯-4_ 氟-苯基）胺基]-6-{l-[(派σ定-1-基）幾基]-旅咬_4_基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_胺基羰基甲基-派咬-4-基氧基）-7 -曱氧基-噎嗤琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基）羰基]-N-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-N-甲基-胺基}_環己_ 1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_ (反-4-乙燒績酿基胺基-j展己-1-基氧基）-7 -甲氧基-喧u坐琳、 4-[(3 -氯- 4-1-苯基）胺基]-6-(1-甲炫《石黃醯基-α辰。定-4 -基氧基）-7-乙氧基-喹。坐琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲院崎酿基-派。定_4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喧。坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基曱氧基·乙醯基哌啶_4_基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-啥吐啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧羰基）_哌啶_ 131370.doc -84- 200904434 4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(四氫派喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-i_基）幾基甲基_胺基卜環己-丨-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順_4-{N-[(4-曱基-〇底嗪小基德基]_N_甲基_胺基卜 %己-1-基氧基）_7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]-6-{順_4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]_環己基氧基}_7_曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]側氧基吼洛咬-1-基）乙基]_哌啶_4_基氧基丨_7_甲氧基-喹唑啉、4_ [(3-氣-4-氟-苯基）胺基][(嗎啉_4_基）羰基]_哌啶_4_基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_ 乙快基-苯基）胺基]-6-(1-曱基- η底D定-4-基氧基）-7-曱氧基-喧唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(1_甲烷磺醯基_哌啶_4_ 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(1-甲基-略。定-4-基氧基）-7(2 -甲氧基-乙氧基）_喹σ坐琳、4_[(3_ 氣-4-氟-笨基）胺基]-6-( 1-異丙氧基羰基_旅啶_4_基氧基）_7_ 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順_4_甲基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[N-(2 -曱氧基-乙醯基）_ν·甲基-胺基]_環己_ 1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基卜6_ (哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]-6-[l-(2-曱氧基-乙醯基）-旅咬·4_基氧基]_7_曱氧基.喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-{1-[(嗎啉_4_基）羰基]_哌 131370.doc -85- 200904434 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(順-2,6-二甲基-嗎琳-4-基）幾基]辰σ定-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-{ΐ_[(2_ 曱基-嗎琳-4-基）幾基]-α底。定-4-基氧基}-7 -甲氧基-啥α坐琳、 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2 -氧雜-5-氮雜-雙環 [2,2,1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳、 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-曱基-N-2-甲氧基乙基_ 胺基）幾基]-咏17定-4-基氧基}-7-曱氧基-啥。坐琳、4-[(3-氣·4_ 氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-°辰°定-4 -基氧基）-7-曱氧基-啥嗤啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧基乙基）幾基略°定-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-{1-[(3 -曱氧基丙基-胺基）-幾基]-旅咬_4-基氧基丨曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-甲烧磺醯基-Ν-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_甲氧基-啥唾啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基甲基_ 月女基）-環己-1-基氧基]-7 -甲氧基-喧唾琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-曱基胺基-環己_1_基氧基）_7_甲氧基_喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲燒確醯基曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_ 氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己_ι_基氧基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_{冰[(嗎啉_ 4-基）羰基]-N-曱基-胺基卜環己_丨_基氧基）_7_曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_(2,2_二甲基_6_側氧基_ 嗎啉_4-基）-乙氧基]_7_[(8)_(四氫呋喃_2_基）曱氧基卜喹唑 131370.doc -86- 200904434 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_甲烷磺醯基-哌啶_4_基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺基]_6(1_氰基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、西妥昔單抗 (Cetuximab)、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、abx-EGF 及 Mab ICR-62，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式’視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。較佳EGFR抑制劑係選自4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6- {[4-(嗎啉_4_基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣_4·氟苯基）胺基]_6_{[4_(N,N_:乙基胺基）-1-側氧基-2-丁烯-丨_基]_胺基丨_7_環丙基曱氧基-喹唑琳4_[(3_氣氟苯基）胺基]_6_{[4-(n，N-二甲基胺基）-ΐ· 側氧基-2-丁烯-1_基]胺基卜7_環丙基甲氧基-喹唑啉、4_ [(R)-(l -笨基-乙基）胺基]_6-{[4-(嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基卜7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)4-甲基-2-側氧基-嗎啉_4_基）-1-側氧基·2_ 丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4_[(3·氣_4_氟_ 苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1_側氧基-2- 丁烯-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑琳、4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-曱氧基甲基冬側氧基-嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁稀-1-基]胺基卜7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_^3_ 氣-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）_N-曱基_胺 131370.doc -87- 200904434 基]-1-側氧基-2- 丁烯- l-基}胺基）_7_環丙基甲氧基-喹唑琳、4_[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν,Ν-二曱基胺基）-1-側氧基-2-丁烯-卜基]胺基卜7_環戊氧基·喹唑啉、苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基）_ι_ 側氧基-2-丁烯-i_基]胺基卜7_環丙基曱氧基-喹唑啉、4_ [(R)-(l -苯基-乙基）胺基]_6·({4_[Ν_(2_甲氧基-乙基）_n-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）_7_環丙基甲氧基-喹。坐啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_(《4_[N_(2甲氧基-乙基）-Ν-曱基-胺基]-1-側氧基_2_ 丁烯_丨_基}胺基）_7_環丙基甲氧基·喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_({4_[Ν_(四氫D底喃-4-基）-Ν-曱基-胺基]-1-側氧基_2_ 丁烯小基}胺基）_ 7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1-側氧基-2-丁烯_ι·基]胺基卜7_((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側氧基_2_ 丁烯_1_基]胺基卜7_ ((S)-四氫吱喃-3-基氧基）-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基_乙基）_N_甲基_胺基卜丨_側氧基_2_ 丁烯-l-基}胺基）-7-環戊氧基-喹唑琳、4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基·胺基側氧基_2_ 丁烯j· 基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基] {[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）]側氧基_2_ 丁烯小基]胺基}_7_ [(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）_丨_側氧基_2_ 丁烯_丨_基]胺基}-7-[(8)-(四氫咬喃-2-基）甲氧基]_啥嗤琳、4_[(3_乙块基_ 131370.doc -88- 200904434 苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基喹唑啉、4_[(3_氯_4_ 氟苯基）胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]_6_[(乙烯基_羰基）胺基]-喹唑啉、苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基-苯基）-7H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_卜側氧基_2_ 丁烯基]胺基卜 7乙氧基-喹琳、4-{[3-氯-4-(3 -氟-苯甲氧基）_苯基]胺基卜 6-(5-{[(2-甲烷磺醯基_乙基）胺基]甲基}_呋喃_2_基）喹唑琳（[(RH1 _苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)_6·甲基_2·側氧基-嗎啉_4_基）-丨-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氣-4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基_ 2_丁烯-1-基]-胺基卜7_[(四氫呋喃_2_基）甲氧基]-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_(2甲氧基_乙基）_ 胺基]-1-側氧基_2_丁烯胺基）_7_[(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_喹唑啉、4_[(3_乙炔基-苯基）胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-側氧基_嗎啉_4_基）_丨_側氧基_2_丁烯_丨_基]胺基卜喹唑啉、4-[0-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_(；2,2-二曱基-6-側氧基— 馬琳4_基）~乙氧基]_7-曱氧基-喹°坐琳、4-[(3 -氣-4 -氟-笨土）胺基]6-[2-(2,2- 一曱基-6-側氧基-嗎琳-4-基）-乙氧基]_ 7 [(R)(四氫π夫喃_2_基）曱氧基]-啥唾琳、4_[(3_氯_4_氟-笨基）胺基]-7·[2_(2,2-二甲基側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧基]_ 6_[(δ)·(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·笨基）胺基]_6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉_4_基）-哌啶_ι_基]_乙氧基卜7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[1_(第一丁氧羰基）_哌啶_4-基氧基]_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_ 131370.doc •89- 200904434 4-氟-苯基）胺基]-6_(反_4·胺基·環己小基氧基）_7_曱氧基喧唾琳、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]心（反_4_甲院確酿基胺基-環己]-基氧基）-7-甲氧基.啥㈣、4_[(3_氣冰氣_苯基）胺基]-6·(四氫哌喃_3_基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_ 心氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-派咬_4_基氧基）_7_甲氧基-啥唑啉、4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基(嗎啉冬基）叛基]_派啶-4-基氧基}-7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺基]甲氧基甲基）羰基]_哌啶_4_基氧基卜7_甲氧基-喹 α坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(娘α定_3_基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_π_(2_乙醢基胺基_ 乙基）-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4_ [(3 _ 亂-4-敗-苯基）胺基]-6-((S) -四氫咬嗔_3_基氧基）_7_經基_啥唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫旅喃_4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6· {反-4-[(二甲基胺基）續醯基胺基]-環己_1_基氧基丨_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{反_4_[(嗎啉_4_ 基）叛基胺基]-環己-1-基氧基}-7 -曱氧基-啥唆琳、4-[(3 -氣_ 4-乳-苯基）胺基]-6-·{反-4-[(嗎琳-4-基）績醯基胺基]-環己_ι_ 基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基；j_6_ (四氫α辰°南-4-基氧基）-7-(2-乙酸基胺基-乙氧基）_〇^α坐琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氩哌喃-4-基氧基）-7-(2-曱烷磺醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1-[〇辰啶-1-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-啥 131370.doc •90· 200904434 坐琳4-[(3 -氯·4 -氟-苯基）胺基]-6-(1-胺基幾基甲基-α底。定_ 4_基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-ΜΝ-[(四氫哌喃-肛基^基]^-甲基-胺基}•環己-丨_基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_(順_ 4-{N-[(嗎啉_4_基）羰基]_N_甲基-胺基卜環己_卜基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順_4_{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]_N_甲基_胺基丨_環己_丨_基氧基）_7_甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_乙烷磺醯基胺基-%己-1-基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧基）_7_乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧基）-7-(2-曱氧基_乙氧基）_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-曱氧基_乙醯基）_哌啶_4_基氧基]_7_(2_甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(順_4-乙醯基胺基-環己_1_基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧羰基）_哌啶_4_基氧基]·7甲氧基圭坐琳、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_(四氫0辰喃_4_基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_6_(順_ 4-{Ν-[(哌啶基）羰基]_Ν_曱基_胺基卜環己·ι_基氧基曱氧基啥哇琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(順_4-{]^-[(4- 曱基-哌嗪-1-基）羰基]_Ν_甲基_胺基}_環己基氧基）-7_甲氡基圭坐琳、4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]_6_{順_4_[(嗎琳_4_ 基）羰基胺基]-環己-1_基氧基}_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_ 4-氟-苯基）胺基]-6-{1_[2_(2_側氧基吼咯啶-丨-基）乙基]-哌 131370.doc •91 - 200904434 定基氧基}-7_曱氧基-11奎嗤琳、4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]-6-U-[(嗎啉_4_基）羰基]_哌啶_4_基氧基}_7(2_曱氧基_ 乙氧基）-喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6_(丨·乙醯基-哌啶基氧基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基 6- (1-甲基-哌啶_4-基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4_[(3_乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧基）_7_曱氧基_ 喹唑啉、4-[(3_氣_4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-7-(2 -曱氧基_乙氧基）_喧。坐琳、4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基羰基-哌啶_4_基氧基）_7_曱氧基-喹唑你、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順_4_甲基胺基-環己小基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4·氟-苯基）胺基]_6_{順_ 4-[N-(2-曱氧基-乙醯基）-N_甲基-胺基環己-丨_基氧基卜7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[l-(2-曱氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}- 7- 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(順-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-曱氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6- 131370.doc -92- 200904434 (i-乙基-派。定-4-基氧基）·7_甲氧基m 4_[(3·氣冰氣_ 苯基）胺基]-6-{1-[(2_曱氧基乙基）幾基卜味咬·4_基氧基卜甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{1_[(3_甲氧基丙基-胺基）-幾基]H4_基氧基}_7_甲氧基_啥唾啉、 [(3-氯-4-氣-苯基）胺基]_6_[順_4·(Ν•曱烷磺醯基_ν_甲基-胺基）-環己-1-基氧基卜7_甲氧基+坐琳、4_[(3_氯_4_氣-笨基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基·Ν_曱基_胺基）_環己基氧基]-7-甲氧基m 4-[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_ 甲基胺基-環己-丨-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉' 4_[(3_氣_4_ 氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲燒續醯基_N_甲基_胺基）·環己_ 1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4氟_苯基）胺基 (反-4-二甲基胺基-環己_丨_基氧基）_7_曱氧基_喹唑啉、肛 [(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6·(反_4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]_N_ 甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、4[(3_氣_4_ 氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基_6_側氧基-嗎啉-4-基）_乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃·2-基）甲氧基]_喹唑啉、4_[(3氯_4_ 敗-笨基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基-哌啶_4_基氧基）_7_曱氧基_ 喹唑啉、4-[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-哌啶_4_基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉及西妥昔單抗，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式’視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。在本發明之範疇内尤其較佳使用選自以下各物之彼等 EGFR-抑制劑：4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳_4_ 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-啥哇 131370.doc -93- 200904434 啉‘[(RH1·苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基2 丁稀_ι_基]_胺基卜7_環戊氧基-喹。坐琳、氯·4· 氟-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-6-甲基_2_側氧基-嗎啉_4-基）-ΐ· 側氧基-2-丁烯-丨_基]胺基(四氫呋喃_3_基）氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_((s)_6_甲基_2_側氧基-嗎啉-4-基）_乙氧基]_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基_乙基）_N_甲基_胺基側氧基-2-丁烯-ΐ_基丨胺基）_7_環丙基甲氧基—喹唑啉、4-[(R)_(^ 苯基-乙基）胺基]-6_G4-[N-(四氫哌喃_4_基）-N-甲基-胺基]· 1- 側氧基-2-丁烯_1_基}胺基）_7_環丙基甲氧基-喹唑啉、4_ [(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_({4·[Ν_(2_甲氧基乙基）_N_甲基_ 胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）_7_環戊氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_[(R)_(四氫呋喃2_基）甲氧基卜喹。坐淋、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基-苯基）一 7H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_ 6-{[4-(N，N - 一甲基胺基）-1-側氧基-2-丁稀-1-基]胺基卜7 -乙氧基-喹啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基_ 2- 側氧基-嗎琳-4-基）-1_側氧基-2 -丁細-1-基]胺基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎啉-4·基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]-6-{[4-(5,5·二甲基_2_側氧基-嗎琳基）-1 -側氧基_2_ 丁稀-1-基]胺基}_啥。坐琳、4- 131370.doc • 94- 200904434 [(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基）-哌 σ定-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-啥嗤琳、4_ [(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-曱烧績醯基胺基-環己_1_ 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫°底喃-3-基氧基）-7-甲氧基-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]_n底咬_4_基氧基卜7 -曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_3_基氧基）_ 7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基；ι_6_Κ2-乙醯基胺基-乙基）-σ底咬-4-基氧基]-7-甲氧基-喹吐淋、4-[(3-氣-4-氣-本基）胺基]_6-(四氫派喃-4 -基氧基）-7-乙氧基-喧。坐琳、4_[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎琳-4-基）幾基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基-嗜嗤琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(娘β定-1-基）幾基]•派咬_4_基氧基}_7-曱氧基-喧°坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(順-4-{Ν-[(嗎琳-4-基）幾基]-Ν-曱基-胺基}-環己-ΐ_基氧基）_7_甲氧基-啥唾琳、4_[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]—6-(反-4-乙烷磺酿基胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基曱烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4· [(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基）羰基]-N-曱基-胺基}-環己-i_基氧基）-7-曱氧基-喹唑 131370.doc -95- 200904434 琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1-[2-(2-側氧基。比咯啶-1-基）乙基]-哌啶_4_基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_(1_乙醯基底。定-4 -基氧基）-7 -曱氧基-喧坐琳、4-[(3 -乙块基_笨基）胺基]-6-(1-曱基-略咬-4-基氧基）-7 -曱氧基-啥唾琳、4 [(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(1_曱烷磺醯基_哌啶基氧基） 7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_曱基-哌 °定-4-基氧基）-7(2-甲氧基-乙氧基）-喧η坐琳、4-[(3-乙块義笨基）胺基]-6-{1-[(嗎咐-4-基）幾基]-略。定_4_基氧基卜甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{1_[(N_甲基_n 2-甲氧基乙基-胺基）羰基]底啶_4—基氧基}_7_甲氧基_喹唑淋、4_[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]乙基-略啶_4_基氧基） 7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[順_4_(n_ 曱烷磺醯基-N-甲基-胺基）_環己_丨_基氧基]_7_甲氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]冬[順_4_(N_乙醯基_N_甲基胺基）-環己-1-基氧基]_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-笨基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己_丨_基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、心[(3-氣-4-氟.苯基）胺基]_6_[反·4_(Ν_甲烷磺醯基屮甲基-胺基）-環己-1_基氧基]_7_甲氧基·喹唑啉、4_[(弘氯4 氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己q•基氧基）_7_甲氧基-¾。坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎琳 4-基m基]-N-甲基.胺基}_環己小基氧基）·7_甲氧基+坐啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_(2,2_二甲基_6_側氧基_ 131370.doc -96- 200904434 嗎啉-4-基）-乙氧基]_7_[(s)_(四氫呋喃、2_基）甲氧基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧基）-7-甲氧基-啥。坐琳、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]6(1^ 基-派咬_4_基氧基）_7·甲氧基+坐琳及心旧氣冰氣-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧基乙基）羰基]_哌啶_4_基氧基}_7曱氧基-啥嗤淋’視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式’視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 J谷劑合物及/或水合物之形式。根據本發明尤其較佳之EGFR·抑制劑為選自以下各物之化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_{[4_(嗎啉_4基兴^側氧基-2-丁烯-1-基]_胺基環丙基甲氧基喹唑啉、4[(3_ 氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-6-甲基_2_側氧基—嗎啉_4_ 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(s)_(四氫咳喃_3_基）氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6_[2_((8)_6_甲基_2_ 側氧基-嗎琳-4-基）-乙氧基]-7 -甲氧基-喧。坐琳、4_[(3_氣_4_ 氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）_Ν_曱基-胺基]_卜側氧基-2- 丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-唾唾琳、4_ [(3 -乙炔基-苯基）胺基]_6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳-4-基）-l-側氧基-2-丁烯-1 -基]-胺基}-7-[(四氫咬喃-2-基）曱氧基]_啥嗤琳、 4-[(3·乙炔基-苯基）胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基_2-側氧基-嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁稀-1-基]胺基}-啥π坐琳、4_[(3_氣-4-氟-笨基）胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環己-丨_基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氫哌喃-3- 131370.doc -97- 200904434 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟-笨基）胺基]_6· {1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基卜7_甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基π比咯啶_丨·基）乙基]-α底咬-4-基氧基}-7 -甲氧基-噎„坐琳、4_[(3_乙快基_苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基_哌啶_4_基氧基）_7_曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基曱烷磺醯基_哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基）胺基]_ 6- {1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶_4_基氧基卜7_甲氧基_喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{1_[(2_曱氧基乙基）羰基]_ 哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]-6-[順-4-(N-曱烷磺醯基_N_曱基·胺基）_環己_卜基氧基]_ 7- 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]_6_[順_4_(N_ 乙醯基-N-曱基-胺基）-環己―丨·基氧基]_7_曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_甲基胺基_環己_丨_基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[反_4_ (N-甲烷磺醯基_N_曱基-胺基）_環己]_基氧基]_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_二甲基胺基_環己-1-基氧基）-7-曱氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_‘氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]曱基-胺基卜環己_卜基氧基曱氧基_喧。坐啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_[2· (2,2_二曱基側氧基-嗎啉_4_基）_乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃_2-基）甲氧基]_啥。坐琳、4_[(3_氯_4_氣_苯基）胺基]_6_(1_ 曱烷磺醯基-哌啶-4—基氧基）-7_甲氧基-喹唑啉及4_[(3_氣_ 131370.doc •98- 200904434 4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-哌啶_4_基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉’視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 EGFR-抑制劑可能夠與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽意謂例如選自以下鹽之鹽：鹽酸鹽、氫漠酸鹽、氫峨酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、擰檬酸氫鹽、反丁稀一酸風鹽、酒石酸虱鹽、草酸氫鹽、琥轴酸氫鹽、本甲酸氫鹽及對甲苯績酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫漠酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。可使用之多巴胺促效劑之實例較佳包括選自以下各物之化合物：溴麥角環肽（bromocriptine)、卡麥角林 (cabergoline) 、 α-二氫麥角隱亭（alpha· dihydroergocryptine)、麥角乙脲（lisuride)、培高利特 (pergolide)、普拉克索（pramipexol)、洛剋星多（r〇xind〇1)、羅匹尼洛（ropinirol)、他利克索（taiipex〇i)、特麥角腺 (terguride)及維贊（vi〇zan)。對以上提及之在本發明之範疇内的多巴胺促效劑之任何提及包括對其可能存在之任何藥理學上可接受之酸加成鹽及視情況其水合物的提及。可由以上提及之多巴胺促效劑形成的生理學上可接受之酸加成鹽意謂例如選自以下鹽之醫藥學上可接受之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀 131370.doc -99- 200904434 酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸及順丁烯二酸之鹽。 H1-抗組胺劑之實例較佳包括選自以下各物之化合物：依匹斯汀（epinastine)、西替利嗪（cetirizine)、氮拉斯$丁 (azelastine)、非索非那定（fex〇fenadine)、左卡巴斯、、丁 (levocabastine)、洛拉他定（i〇ratadine)、σ米唾斯、、丁 (mizolastine)、酮替紛（ketotifen)、依美斯、、丁 (emedastine)、撲爾敏（dimetinden)、氣馬斯、丁 (clemastine)、巴米品（bamipin)、西氯苯明 (cexchlorpheniramine)、非尼拉敏（pheniramine)、多西拉敏 (doxylamine)、氯苯沙明（chi〇r〇phenoxarnine)、茶笨海明 (dimenhydrinate)、苯海拉明（diphenhydramine)、異丙嗓 (promethazine)、依巴斯汀（ebastine)、地氣雷他定 (desloratidine)及美克洛.（meciozine)。對以上提及之在本發明之範疇内的H1-抗組胺劑之任何提及包括對其可能存在之任何藥理學上可接受之酸加成鹽的提及。 PAF-拮抗劑之實例較佳包括選自以下各物之化合物： Ο氯苯基）-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基）-3 -丙酮-1 -基μ6Η·噻吩幷-[3,2-f]-[l，2,4]三唑幷[4,3_a][14]二氮呼、6_(2_ 氯苯基）_ 8,9-二氫-1-曱基_8_[(4_嗎啉基）羰基]_4H，7H環戊幷噻吩幷-[3,2-!'][1，2,4]三唑幷[43_3][1,4]二氮呼。所用MRP4-抑制劑較佳為選自以下各物之化合物：N•乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸 (dlCl〇fenac)、去氫表雄固酮3-葡糖苷酸、去氫表雄固酮3_ 硫酸鹽、地拉齊普（dilazep)、二硝基苯基+麩胱甘肽、雌 131370.doc -100- 200904434 二醇17-β-葡糖苦酸、雌二醇3,17-硫酸氫鹽、雌二醇3-葡糖苷酸、雌二醇3-硫酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、氟比洛芬 (flurbiprofen)、葉酸鹽、Ν5-甲醯基-四氫葉酸鹽、甘膽酸鹽、甘石膽酸硫酸鹽（glyC〇lith〇cholic acid sulphate)、布洛务（ibuprofen)、π弓丨〇朵美辛（ind〇rnethacin)、。引α朵洛芬 (indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、石膽酸硫酸鹽、甲胺喋呤、MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基]笨基]-[[3-二甲基胺基）-3-側氧基丙基]硫基]曱基]硫基]_丙酸）、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基苯甲基巯基嘌呤核糖苷、丙磺舒（probenecid)、PSC833、西地那非（sildenafil)、硫氧唑酮（sulfinpyrazone)、牛磺鵝去氧膽酸鹽 (taurochenodeoxycholate)、牛磺膽酸鹽、牛磺去氧膽酸鹽 (taurodeoxycholate)、牛磺石膽酸鹽（taurolith〇ch〇late)、牛磺石膽酸硫酸鹽、拓樸替康（topotecan)、曲喹辛 (trequinsin)及紮普司特（zaprinast)、雙嘴達莫 (dipyridamole),視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物之形式。本發明較佳係關於MRP4-抑制劑用於製備供治療呼吸疾病用含有PDE4B-抑制劑及MRP4-抑制劑的醫藥組合物之用途，該MRP4-抑制劑較佳係選自以下各物：沁乙醯基-二硝基本基-半胱胺酸、去氫表雄固_3-硫酸鹽、地拉齊普、_ 硝基苯基-心麩胱甘肽、雌二醇3,17_硫酸氫鹽、氟比洛芬、甘膽酸鹽、甘石膽酸硫酸鹽、布洛芬 '吲哚美辛、吲 0朵洛芬、石膽酸硫酸鹽、MK571、PSC833、西地那非、牛 13l370.doc • 101 - 200904434 石黃鵝去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺石膽。久盟、牛石黃石膦酸硫酸鹽、曲㈣及紮普司肖、雙料莫，視情況呈其夕° 消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥 2 / '、夕王千上可接受之酸加成鹽及水合物之形式。尽赞明更佳係關於MRP4-抑制劑用於製衣珂供治療呼吸疾病用含有本發明之P刪B.抑制劑及MRp4_抑制劑的醫藥組合物之用途，該MRP4-抑制劑較佳係#白戈氣表雄固酮3_

硫酸鹽、雌二醇3,17_硫酸氫鹽、氟比洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、MK571、牛磺膽酸鹽，視情況g甘、l 优丨月况呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接牧又之酸加成鹽及水合物之形式。對映異構體自外消旋體分離可使用自此項技術中已知之方法（例如，對掌性相上之層析法等）進行。' 與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽意謂例如選自以下鹽之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、笨甲酸氫鹽及對甲苯確酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫㈣鹽、硫酸氫鹽、鱗酸氯鹽、反丁稀一酸氫鹽及甲烧石黃酸氫鹽。本發明進一步係關於含有PDE4B_抑制劑、MRp4_抑制劑及本發明之另一活性物質（諸如，抗膽驗能藥、類固醇、 LTD4-拮抗劑或β模擬劑）之三重組合的醫藥製劑。所用iNOS-抑制劑較佳為選自以下各物之化合物：s_(2 胺基乙基）異硫脲、胺基胍、2_胺基甲基吡啶、amt、l I3l370.doc •102- 200904434 刀豆胺酸、2-亞胺基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫代瓜胺酸、S-乙基硫代瓜胺酸、L-NA(]Sr-硝基-L-精胺酸）、Ι^-ΝΑΜΕ(Νω-硝基-L-精胺酸曱酯）、L-NMMA(NG-單甲基-L-精胺酸）、L-NICKN40-亞胺基乙基-L-鳥胺酸）、L-NIUN、亞胺基乙基-離胺酸）、 (S)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基-己酸（1//-四唑-5-基）-醯胺 (SC-51)(J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689) > 1400W > (S)-4-(2-乙酿亞胺酿基胺基-乙基硫烧基）-2-胺基-丁酸 (GW274150)(5zoorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597- 600)、2-[2-(4-曱氧基-吼啶-2-基）-乙基]-3//-咪唑幷[4,5-6] °比0定（BYK191023)(M〇/· P/zarwaco/· 2006, (5P, 328-337)、2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧基）-4-氯-5-氟苯曱腈（WO 01/62704)、2-((lR,3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基）-6-三氟甲基-菸鹼腈（WO 2004/041794)、2-((lR,3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基）-4-氣-苯甲腈（WO 2004/041794)、2-((lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基）-5-氣-苯曱腈（WO 2004/041794)、（2S,4R)-2-胺基-4-(2-氣-5-三氟甲基-苯基硫烷基）-4-噻唑-5-基-丁-1-醇 (WO 2004/041794)、2-((lR，3S)-3-胺基-4_ 羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基）-5-氣-菸鹼腈（WO 2004/041794)、4-((S)-3-胺基-4-羥基-1-苯基-丁基硫烷基）-6-曱氧基-菸鹼腈（WO 02/09033 2)、經取代之3-苯基-3,4-二氫-1-異喹啉胺（諸如 AR-C102222(/. Med. Chem. 2003, 46, 913-916)) ^ (18,5 8,611)-7-氣-5-甲基-2-氮雜-雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺 131370.doc -103 - 200904434 {ΟΉΟ-ΧΊ \A){Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667)、（4R，5R)-5-乙基-4-甲基-亞噻唑啶-2-基胺 (价oorg. Med. C/2em. 2004，/2, 4101)、（4R,5R)-5-乙基-4-曱基-亞石西。坐 σ定-2-基胺Med· C/zem. Zeii· 2005, 75, 1361)、4-胺基四氫生物口祟吟jDrwg Meia6o/· 2002，3, 119-121)、（E)-3-(4-氯-苯基）側氧基-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基）-哌啶-1-基]-乙基胺甲醯基}-2-吡啶-2-基-乙基）-丙稀醯胺（尸11260330)(£^. 乂 PAarwaco/. 2005, 別9，71-76)、3-(2,4-二氟-苯基）-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基）-乙氧基]-2-苯基-吡啶（ΡΡΑ250)(«7.尸/mrmaco/.五χρ. 772α 2002, 3W，52-57)、3-{[(苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基）-胺曱酿基]-曱基}-4-(2-σ米。坐-1-基-σ密σ定-4 -基）-派β秦_1_ 曱酸甲酉旨（BBS-lKDrwgs Fw/wre 2004，29，45-52)、（R)-l-(2-咪唑-1-基-6-曱基-嘧咬_4_基）-吡洛啶_2-曱酸（2-苯并 [1，3]二氧雜環戊烯_5_基-乙基）·醯胺（ΒΒ8_2)(/)Γί^ Fwiwre 2004, 29, 45-52)及其醫藥學之鹽、前藥或溶劑合物。在本發明之範疇内可使用之其他^〇8_抑制劑為反義寡核苷酸’尤其為結合編碼iN〇Si核酸之反義募核苷酸。舉例而言，WO 〇1/529〇2描述用於調節iN〇s表現之反義募核苷酸，尤其結合編碼^〇8之核酸之反義寡核苷酸。因此，基於其與WOS抑制劑之類似活性，尤其如w〇〇 1/529〇2中所述之彼等iNOS-反義寡核苷酸亦可與本發明之？〇£4_抑制劑組合。可用作SYK·抑制劑之化合物較佳為選自以下各物之化 131370.doc •104- 200904434 合物：2-[(2-胺基乙基）胺基]_4_[(3_溴苯基）胺基]定甲醯胺； 2-[[7-(3,4-一甲氧基苯基）咪嗤幷[1，2-〇]°密。定-5-基]胺基]_ 3 -"比啶甲醯胺； 6- [[5-氟-2-[3,4,5-三曱氧基苯基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]_ 2,2-二甲基-2士吡啶幷[3,2-13]-1,4-噁嗪-3(41^-_; Ν-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基）-l，6-嗉啶-5-基]-1,3_丙二胺； 7- (4-甲氧基苯基）-N-甲基-1,6-嗉啶-5-胺； N-[7-(4-甲氧基苯基Η/·嘧啶-5-基]-1,3-丙二胺；塞吩基）-1,6-嗓咬-5-基-1，3 -丙二胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]_ι，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧基苯基）_2_(三氟曱基）-1，6-嗉啶-5-基]_1，3_ 丙二胺； N-[7-(4-曱氧基苯基）_3_苯基-1,6-喑啶-5-基]_ι，3-丙二胺； N-(7 -本基 _1，6_峰。定 _5 -基）_1,3 -丙二胺， N-[7-(3-氟苯基）_丨，6_嗉啶-5_基]-1，3 -丙二胺； N-[7-(3-氣苯基）-1，6-嗉啶-5-基]-丨，3_丙二胺； N_[7-[3-(三氟甲氧基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]_ι，3-丙二胺； N_[7-(4-氟苯基）-1，6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(4-氟苯基）_丨，6_嗉啶_5_基]_1，3-丙二胺； N-[7_(4-氣苯基）-1，6-嗉啶-5-基l·1，3-丙二胺； 131370.doc 200904434 N-[7-(4'-甲基[1,1’-聯苯]-4-基）-1,6-峰啶-1,3-丙二胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-1，6-^ °定-5 -基]-1,3 -丙二胺； N-[7-[4-(4-嗎啉基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基]-1,6-嗉 α定-5-基]-1,3 -丙二胺，〆' 1 Ν-[7-(4-溴苯基）-1，6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺； Ν-[7-(4-曱基苯基）-1,6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； Ν-[7-[4-(曱硫基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺； Ν-[7-[4-(1-曱基乙基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-Ν-甲基-1，6-峰啶-5-胺； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-Ν,Ν-二甲基-1,6-峰啶-5-胺； Ν-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-1,4- 丁二胺；

C Ν-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6 -峰α定-5 -基]-1,5-戊二胺； 3- [[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]氧基]-1-丙醇； 4- [5-(4-胺基丁氧基）-1，6-峰°定-7 -基]-Ν，Ν-二甲基-本胺， 4-[[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]胺基]-1-丁醇； Ν-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]-Ν-曱基-1,3- 131370.doc -106- 200904434 丙二胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-Ν’-曱基-1,3-丙二胺； Ν-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]-NW-二甲基-1,3 -丙二胺， 1-胺基-3-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇； ]^-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-2,2-二甲基- f 、 1,3-丙二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-N-(3-吼啶基曱基）-1,6-嗉啶-5-胺； N-[(2-胺基苯基）曱基]-7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-喑 17定-5 -胺， N-[7-[6-(二甲基胺基）[1，1'_ 聯苯]-3 -基]-1,6 -口奈 °定-5 -基]· 1,3-丙二胺； N-[7-[3 -氣- 4- (二乙基胺基）苯基]-1，6-p奈σ定-5-基]-1，3-丙二胺； Ν-[7-[4-(二甲基胺基）-3-曱氧基苯基]-l，6-^I奈α定-5-基]-l，3-丙二胺； N-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-3-曱基-1,6-峰啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(3，-氟[1,1’-聯苯]-3-基）-1,6-喑啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-曱氧基苯基）-1，6-嗉啶-5-基]-1,6-喑啶-1,3-丙二 131370.doc -107- 200904434 胺； N，N’-雙（3-胺基丙基）_7_(4_甲氧基苯基）_25_二胺； N-[7-(4-甲氧基苯基）_2_(苯基f氧基”，卜喑啶 -5-基]· 1,6-咕咬-1,3-丙二胺； N5-(3-胺基丙基）-7-(4-曱氧基苯基）_N2_(苯基曱基）_2 5_ 二胺； N-[7-(2-萘基）-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(2’-氟[1，Γ-聯苯]_4_ 基）_16_ 嗉啶 _5_ 基]_丨，3 丙二胺； Ν-[7_(3,4,5-三甲氧基苯基）-1，6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺； Ν-[7-(3,4-一曱基苯基）_ 1，6_嗜咬-5-基]-1，3-丙二胺； 1-胺基-3-[[7-(2-萘基）-1,6_喑啶-5-基]胺基]_2_丙醇； 1_ 胺基-3- [[7-(2 _ 氟[1，1’_ 聯苯]-4 -基）-i，6 -咕。定-5-基]胺基]-2-丙醇； 1-胺基-3-[[7-(4’-甲氧基聯苯]-4-基）—1，6_嗉啶-5-基] 胺基]-2 -丙醇； 1-胺基-3-[[7-(3,4,5-三曱氧基苯基）-1,6-0奈。定-5-基]胺基]-2-丙醇； 1-胺基-3-[[7-(4-溴苯基）-1，6-嗉啶-5-基]胺基]_2-丙醇； ]\[-[7-(4'-甲氧基[1，1'-聯苯]-4-基）-1，6-喑啶-5-基]-2,2-二曱基-1,3-丙二胺； 1-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-嗉啶_5-基]胺基]-2-丙醇； 2_[[2-[[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-喑11定_5_基]胺基]乙 131370.doc -108- 200904434 基]硫基]-乙醇； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-N-(3-曱基-5-異噁唑基）-1，6-喑 σ定-5 -胺， 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-Ν-4-嘧啶基-1，6-峰啶-5-胺； Ν-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-環己烷二胺； Ν,Ν-二曱基-4-[5-(1-哌嗪基）-1，6-喑啶-7-基]-苯胺； 4-[5-(2-甲氧基乙氧基）-1,6-喑啶-7-基]-Ν，Ν-二曱基-苯 ί ' % 胺； 1-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]-4-哌啶醇； 1-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-3-吼咯啶醇； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-Ν-(2-α夫喃基甲基）-1,6-11奈α定- 5-胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-1,6-哈咬-5 -胺； 1 1-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-4-哌啶曱醯胺； 1-[3-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]胺基]丙基]-2-吡咯啶酮； N-P-P-KS-胺基丙基）胺基]-1，6-喑啶-7-基][1，1'-聯苯]-3-基]-乙醢胺； Ν-[7-(4’-氟[Ι,Γ-聯苯]-4-基）-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺； 131370.doc -109- 200904434 N-[4'-[5-[(3-胺基丙基）胺基]-1,6-鳴啶-7-基][1，1’_聯苯]-3-基]-乙醯胺； N-[7-[4-(l，3-苯并二氧雜壞戍炸-5-基）苯基]-1,6 -峰σ定-5_ 基]-1,3 -丙二胺； Ν-[7-[4-(2-σ塞吩基）本基]-1，6 -峰。定-5 -基]-1,3 -丙二胺， Ν-[7-[4-氟-3-(三氟曱基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺； !'^-[7-[4-(3-11比°定基）苯基]-1，6-51奈'1定-5-基]-1，3-丙二胺， f N-[7-(l，3-本弁二氧雜壞戍稀-5 -基）-1,6 -峰σ定-5-基]-1,3-丙二胺； Ν-[7-(6-曱氧基-2-萘基）-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-(4-α比啶基曱基）-1,6-嗉啶-5-胺； 3-[[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]曱基胺基]-丙腈； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-N-[l-(苯基曱基）-4-哌啶基]-1，6- ί : 嗉啶-5-胺； Ν-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,2-環己烷二胺，（1 R,2S)-rel-; N-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-1,2-苯二曱胺； N-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-1，6 -嗜咬-5 -基]-1,4-丁二胺； Ν-[7-[3'，5·-雙（三氟曱基）[1，Γ-聯苯]-4-基]-1，6-嗉啶-5- 131370.doc -110- 200904434 基]-1,3-丙二胺； >1-[7-(3'-甲氧基[1，1'-聯苯]-4-基）-1，6-嗜咬-5-基]_1，3_丙二胺； N-[7-(3，-氟[1，1'-聯苯]-4-基）-1，6-嗉啶-5_ 基]_ι，3·丙二胺； 4-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6 -嗜咬-5-基]氧基]_ι_ 丁醇； 1''1-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-峰。定-5-基]-1，4-環己院二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-N-(2,2,6,6-四曱基-4-<»辰咬基）_ 1,6-嗉啶-5-胺； N-[7-[3-溴-4-(二甲基胺基）苯基]-i，6-嗉啶_5_基]q，％丙二胺； N-[7-(1-曱基-1H-吲哚-5-基）-1,6-嗉啶-5 -基]_ι,3 -丙二胺； N-[7-[3-(三氟甲基）苯基]-16-嗉啶-5-基]-L3·丙二胺； N-[7-[4-(三氟甲基）苯基喑啶-丙二胺； N-[7-(3-溴-4-曱氧基笨基）_1，6_嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺； Ν·[7·[4-[[3-(二甲基胺基）丙基]曱基胺基]苯基峰 σ定-5-基]-1,4-環己烧二胺； Ν_[7_[4-[[2-(二曱基胺基）乙基]甲基胺基]苯基]_16_峰咬-5-基]-1，4-環己院二胺； Ν-[7-[4-(二甲基胺基）_3_甲氧基苯基^，卜嗉啶_5_基]· 1，4-環己烧二胺； 131370.doc -111 - 200904434 N-[7-[4-(4-嗎啉基）苯基]-l，6-嗉啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； N-[7-[3->|；’ -4-(4-嗎淋基）苯基]-1，6-嗜咬-5-基]-l，4-環己烧二胺； 4_[[7·[4·[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基奈啶-5-基]氧基]-環己醇； Ν-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺； Ν’Ν_ —甲基-4-[5-(4-甲基- l-σ底嗓基）-ΐ，6 -崎咬_7_基]_苯胺； 4-[[7-[4-[[3-(二甲基胺基）丙基]甲基胺基]苯基卜丨，^嗉咬-5-基]氧基]-環己醇； N-[7-[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基]·16-喑啶-5-基]-1,4-丁二胺； [3-[[5·[(3-胺基丙基）胺基]_7_(4_曱氧基苯基}1，6嗉啶_ 2-基]胺基]丙基]-胺基甲酸^·二曱基乙酯。醫藥調配物合適之投藥形式為例如錠劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入散劑或氣霧劑。在所有狀況下，醫藥學上有效之化合物的含量應在總組合物之〇 i〜％至9〇 wt%、較佳〇 5 wt%至50 wt%之範圍内，亦即為足以達到在下文中規定之劑量範圍的量。製劑可以錠劑形式、以散劑形式、以存於膠囊㈠列如，硬明膠膠囊）中之散劑形式、以溶液或懸浮液形式經口投 131370.doc ' 112- 200904434 與。當藉由吸入投愈技水溶液卞^ 物質組合可以散劑形式、以配物供终。彳式供給或使用推進劑氣體調因此，較佳醫藥調配物 ,^ . ^ Α 特徵在於其含有一或多種根據上文較佳實施例之式1之化合物。 ^經口投與式！之化合物，則尤其較佳，且^日投愈則亦為尤其較佳。可例如藉由將活性物質與：知之賦形劑（例如惰性締 ^ 釋劑（啫如，碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖）、朋解劑（諸如，玉半、米歲粕或褐藻酸）、黏合劑（諸如，歲粉或明膠）、潤滑南u 硬脂酸鎂或滑石）及/或用於延遲釋放之試劑（諸如，吸T基纖維素、酞酸醋酸纖維素或t乙酸乙烯酯））混合來 — 獲仔σ適之旋劑。錄;劑亦可包含若干層。 Τ藉由用例如可力酮(c〇⑴done)或蟲膠、阿拉伯膝、滑石、二fi各从斗、& ^ 鈦或糖之通常用於錠劑塗層之物質塗佈類似於錠劑產生之核心不製備包衣錠劑。為實現延遲釋放 =:相容性’核心亦可由多層組成。類似地，旋劑塗 =多層組成以實現延遲釋放，可能使用上文針所k及之賦形劑。 3有根據本發明之活，地此柄丄^ 物貝或其組合之糖漿可另外合右甜味劑（諸如，糖精、塞> 有猜基克拉美（cyclamate)、甘油或糖）及香味増強劑（例如，諸如悉# ^ 香闌素或撥萃取物之調味劑）。装亦可含有懸浮液佐劑成捭_如，* 丹、θ、削次增稠劑（諸如，羧曱基纖維素納、、々.、潤劑（諸如，脂肪醇盘童彳卜月曰肪知與氧化乙烯之縮合產物）或防腐劑（諸 I31370.doc 113 200904434 如’對羥基笨甲酸酯）。可（例如）藉由將活性物質與惰性載劑（諸如，乳糖或山梨糖醇）混合且將其封裝於明膠膠囊中來製備含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊。可（例如）藉由與為達成此目的而提供之載劑（諸如，中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製備合適之栓劑。可使用之賦形劑包括（例如）水；醫藥學上可接受之有機，洛劑，諸如石蠟（例如，石油餾份）、植物油（例如，花生油或芝麻油）、單官能醇或多官能醇（例如，乙醇或甘油）；栽劑，諸如天然礦物粉末（例如，高嶺土、黏土、滑石、白堊）、合成礦物粉末（例如，高分散性矽酸及矽酸鹽）、糖 (例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如，木質素、亞硫酸鹽廢液、曱基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮）及潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烷基硫酸鈉）。 (', 對於經口投藥而言，除以上提及之载劑之外，錠劑可 (當然）含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及各種諸如澱粉（較佳為馬鈴薯澱粉）、明膠及其類似1之添加齊卜此外，對於製錠過程而言，可同時使用諸如硬脂酸鎂、十二院基硫酸納及滑石之潤滑劑。在水性懸浮液之狀況下，除以上提及之賦形劑之外，活性物質可與各種香味增強劑或著色劑組合。若藉由吸入投與式!之化合物，則亦為較佳，若一曰浐與-或兩次，則尤其較佳。為達成此目的，式ι化合物: I31370.doc -114- 200904434 ==…之形式。可吸，包括可吸入散劑、其視情二=霧劑或不含推進劑之…溶液， •月劳· @知生理學上可接香予工j按又之賦形劑混合存在。在本發明之範嘴内，術語不含推進括濃縮物或盔菌卽田1 n 』及入冷液亦包勿飞…囷即用可吸入溶液。在本說明書之下更坪細地描述根據本發明可使用之製劑。刀可吸入散劑 f 右式1之活性物質血+採Ak > 太目丨，、生理予上可接受之賦形劑混合存在’則以下生理學上可接 m 了接又之賦形劑可用以製備根據本發 ,,SI, . UJ 葡刼糖或阿拉伯糖）、二醣 (例如，乳糖、蔗糖、麥芽糖 n 醋及多醋⑼如，葡# :)/轉(例如’山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽物。較佳使用單醣或二醣，叨使用礼糖或《J萄糖為較佳，〃（但非排外地)其水合物形式。為達成本發明之目 :為尤其較佳之賦形劑’而乳糖單水合物尤其為最佳。自先前技術已知藉由研磨及 -θ Λ . + Α 做物化且错由最終將組份此合在一起來製備可吸入散劑之方法。含有推進劑之可吸入氣霧劑根據本發明可使用之含有推進劑之可吸入氣霧劑可含有溶解於推進劑氣體令或呈分散形 4 了 3有刀取小式之1。可用以製明之吸入氣霧劑之推進劑氣體传券二4士 M轧體係先刖技術已知者。合滴之推進劑氣體係選自烴（諸如，正丙烷、 A代烴（諸如，較佳甲炫、乙广Λ 丁貌或異丁院风甲&乙院、丙貌、丁烧、環丙院或 Π5 131370.doc 200904434 環丁烧之氟化衍生物）。以上所裎所徒及之推進劑氣體可獨自或以其混合物形式使用。尤其較佳之推進劑氣體 TG134a(l，l，l，2·四氟乙燒）、仙卯，^^六氣丙院）及其混合物之氟化烧烴衍生物。在根據本發明之用途範疇内所使用的推進劑驅動吸入氣霧劑亦可含有其他$ 份’諸如共溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑：潤滑劑及pH值調節劑。所有此等成份在此項技術中均為已：的0 不含推進劑之可吸入溶液

本發明之式1化合物較佳用以製備不含推進劑之可吸入溶液及可吸人懸浮液。用於達成此目的之溶劑包括水溶液或醇溶液，較佳為乙醇溶液。溶劑可僅為水或水與乙醇之混合物。可使用合適之酸將溶液或懸浮液調節至2至7、較佳2至5之pH值^ pH值可使用選自無機酸或有機酸之酸來。周節。尤其合適之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝敲、硫酸及/或磷酸。尤其合適之有機酸之實例包括抗壞血奴、榉棣酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、，丁烯二酸、乙酸、曱酸及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦有可能使用已與活性物質之一者形成酸加成 |之馱。在有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸為較佳。必要時，亦可使用以上酸之混合物，例如尤其是彼等除了其酸化性質外尚具有其他性質（例如作為調味劑、机虱化劑或錯合劑）之酸（諸如，擰檬酸或抗壞血酸）的狀況下。根據本發明’使用鹽酸調節pH值尤其較佳。 131370.doc -116- 200904434 二將共:劑及:或其他賊形劑添加至用於達成本發明之、之不3隹進狀可吸人溶液中。較佳共溶劑為含基或其他極性基團之彼等共溶二 - _ +甘& π 例如醇（尤其異丙醇）、一％，尤其丙一醇、聚乙二醇、呷汆丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧伸乙基醇及聚氧伸乙Α 基知肪酸酯。此上下文中之術語賦形劑及添加劑表示並非丨王初貝但可在藥理學上人適之溶劑中與該或該等活性物皙 ° 札— 物貝调配以改良活性物質調配物之疋性性質的任何藥理學上予上j接叉之物質。較佳地，此等物質不具有藥理學效應，或者，盥所而療法結合，益顯著藥理學效應或至少無不合需 ‘一' 、文〜罘埋干效應。賦形劑及添加劑包括（例如）界面活性劑（諸如，大豆碟脂）、油酸、脫水山梨糖醇_(諸如’聚山梨醇醋）、聚乙烯吡咯啶酮、其他穩定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或防腐劑（其保證或延長完成之醫藥調配物之存放期）、調味劑、維生素及/或此項技術中已知之其他添加劑。該等添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽（諸如，氯化鈉）作為等張劑。舉例*言，較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸（其限制條件在於尚未將其用以調節pH值生素A、維生素e、生育酚及類似維生素或存在於人體内之原維生素。防腐劑可用於保護調配物免欠病原體污染。合適之防腐劑為自先前技術中已知之濃度的此項技術中已知之彼等防腐劑，尤其氣化十> 烧基讀、氯化苯甲煙銨（benzalk〇nium cM〇ride)或苯甲酸或苯甲酸鹽（諸如，苯甲酸納）。針對上述治療形式，提供用於治療呼吸疾病之藥劑之即 131370.doc 200904434 用包裝，其含有内附的說明’包括例如呼吸道疾病、 COPD或哮喘、喋啶及一或多種選自彼等上述者之組合搭配物的字詞。實驗用作°比唾及/或噠嗓之取代基的胺係根據途徑A或途徑B 合成。 v比峻通用方法：用於途徑A中之部分胺係根據途徑B來合成。途徑A1 實例10之製備：

將4-甲基-2-0底唤-1-基甲基）嗎琳（120 mg)添加至1-(3,4-二氣苯基）-3,3-雙（曱硫基）丙-2-烯-1-酮（75 mg)於乙醇（2 ml)中之溶液中且加熱至7〇°C隔夜。將水合肼（37 μΐ)添加至反應化合物中且將混合物在7 0 C下擾摔隔夜。使用以含有 0.1°/〇甲酸之水中的10-90%乙腈梯度進行溶離的逆相 HPLC(Chr〇m〇mh C18)純化粗產物產生化合物1〇(5〇 mg)。 w/z(+) 410/412/414 (M+H+)。 •甲基哌嗪可購得且購

以上程序中用於合成1、3、9之N

Acros，用於合成2之1，4，-聯哌啶購自Aldrich。

131370.doc •118· 200904434 基乙稀酮-S，S-二縮越·（D. Borrmann, Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Band VII/4, 1968 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 421)： 1-(3,4-二氣苯基）-3,3-雙（甲硫基）丙-2-烯-1-酮：

向1-(3,4-二氯苯基）乙酮（1 g)於第三丁醇（38,5 g)中之溶液中添加KOiBu(1.2 g)及二氧化碳（〇·32 ml)，且將混合物攪拌3小時。添加碘甲烷（0.66 後，將反應混合物攪拌隔夜。移除溶劑後’將殘餘物溶於CH2C12中且用水洗蘇。將有機層乾燥（Na2S〇4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶於DMF中且使用以含有〇，2%三氟乙酸之水中的 10-100%乙腈梯度進行溶離的逆相HPLC(Varian ci8 Microsorb)純化產生i_(3,4-二氣苯基）_3,3_雙（甲硫基）丙_2· 稀-l-_(320 mg)。m/z(+) 293/295/297 (Μ+Η+)。用於以上程序中之1_(3,4_二氣苯基）乙酮可購得且購自錫㈣。用於合成8、9之1-(4-氯苯基）乙酮購自Aldrich，用於合成13之1-(3,5-二氯苯基）乙酮購自ABCR，用於合成 1、14之1-(4-漠苯基）乙酮購自。 4-甲基-2-(哌嗪-i_基甲基）嗎啉：

將2_((4_苯甲基派°秦—1 基）甲基Η-曱基嗎琳（3 46 mg)溶 131370.doc -119- 200904434 於乙醇（10 ml)中。添加鈀/碳（100 mg)且將混合物在50°C下在氫氣（50 pSi)下攪拌5小時。藉由過濾移除催化劑且將濾液在減壓下濃縮產生4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基）嗎啉（234 mg)。m/z(+) 200 (M+H+)。 2-((4-苯曱基哌嗪-i_基）曱基）_4_曱基嗎啉：

將三乙醯氧基硼氫化鈉（715 mg)添加至2-((4-苯曱基哌嗪-1-基）曱基）嗎啉*3 TFA(990 mg)、甲醛水溶液（3 7%，195 μΐ)、乙酸（245 μΐ)及THF(830 ml)之混合物中，且將混合物攪拌隔夜。添加碳酸鉀水溶液（1 5%)且將混合物授拌i 5 min。分離有機層且用CH2C12萃取水層。將經合併之有機層用飽和NH4C1水溶液洗務（2次），乾燥（Na2S04)且過遽，且將溶劑在減壓下移除以產生2-((4-苯甲基哌嗪-丨—基）曱基）-4-曱基嗎啉（346 mg)。m/z( + ) 290 (M+H+)。 2-((4-苯甲基哌嗪-1-基）甲基）嗎啉：

將三氟乙酸（1.8 ml)添加至2-((4-苯曱基哌嗪-丨_基）曱基）嗎琳-4-曱酸第三丁酯（600 mg)於CH2C12( 10 ml)中之溶液十且將混合物攪拌隔夜。將溶劑在減壓下移除以產生2_((4_ 13l370.doc -120- 200904434 苯曱基哌嗪-1-基）甲基）嗎啉*3 TFA(990 mg)。 2-((4-苯甲基哌嗪_ι_基）曱基）嗎啉_4_甲酸第三丁酯：

將2-(羥基甲基）嗎啉_4_甲酸第三丁酯（400 mg)及戴斯_馬丁鬲蛾烧（Dess-Martin periodinane)(781 mg)在 CH2C12(15 ml)中搜拌2小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（30 ml)且將混合物攪拌45 min。將各層分離，乾燥（Na2S04)，過濾，且將溶劑在減壓下移除。將三乙醯氧基硼氫化鈉（829 mg)添加至1-苯甲基哌嗪（297 μΐ)、2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁醋（400 mg)及乙酸（282 μΐ)於THF(30 ml)中之混合物中。將混合物攪拌隔夜。添加碳酸鉀水溶液（1 5%)且將混合物攪拌30 min。分離有機層且用CH2Cl2萃取水層。將經合併之有機層用飽和ΝΗπΐ水溶液洗滌（2次），乾燥（Na2S〇4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除以產生2_((4_苯甲基旅嗪-丨_基）曱基）嗎啉-4-甲酸第三丁酯（6〇〇 mg)。w/z(+) 376 (M+H+)。用於以上程序中之2-(羥基甲基）嗎啉_4_甲酸第三丁酯可購得且購自ABCR。1-苯曱基哌嗪可購得且購自Aldrich。實例1-4、6_9、13-14以類似於實例1〇之方式製備。 4-笨甲基-2-(派嗪-1 _基甲基）嗎琳： 131370.doc -121 - 200904434

將三說乙酸（1.0 ml)添加至4_((4_苯甲基嗎啉_2_基）甲基）哌嗪-1-曱酸第三丁酯（165 mg)於CH2C12(5 ml)中之溶液中，且將混合物攪拌隔夜。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶於CHsCh中且用碳酸鉀水溶液（2〇%)洗滌，乾燥 (NazSO4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除以產生4_苯甲基-2-(略°秦-1-基甲基）嗎琳（119111§)。所/2( + )276(^+只+)〇將4-苯甲基-2-(哌嗪_ 1 _基曱基）嗎啉用以合成實例7。 4-((4-笨甲基嗎琳_2-基）甲基）α底嗓-1-甲酸第三丁酯：

>L 將（4-苯曱基嗎啉-2-基）甲醇（2〇〇 mg)及戴斯_馬丁高碘烷 (409 mg)在CH2C12(15 ml)中攪拌2小時。添加飽和NaHC〇3 水溶液（50 ml)且將混合物攪拌45 min。將各層分離，乾燥 (Na2S〇4)，過濾，且將溶劑在減壓下移除。將三乙醯氧基硼氳化鈉（448 mg)添加至哌嗪-1-甲酸第三丁酿（15〇 mg)、 4-本甲基嗎琳-2-甲酸^(220 mg)及乙酸（111 μΐ)於Thf( 1 0 ml) 之混合物中。將混合物搅拌隔夜。添加碳酸鉀水溶液 (15%)且將混合物擾拌30 min。分離有機層且用ch2C12萃 131370.doc ^ 122- 200904434 取水層。將經合併之有機層用碳酸鉀水溶液（2〇%)洗滌，乾燥（NazSO4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除以產生4_ ((4-苯甲基嗎琳-2-基）甲基）π底〇秦_1-甲酸第三丁醋（165 mg)。用於以上程序中之（4-苯甲基嗎啉_2_基）曱醇可購得且購自ABCR，哌嗪-1-曱酸第三丁酯可購得且購自Aidrich。途徑A2 實例12之製備：

向 1-(5-(3,4-二氣苯基）-1Η-°比唾-3-基）旅咬 _4-酮（1〇〇 mg) 及1-甲基哌。定-3-胺*2 HC1(91 mg)於THF(5 ml)中之溶液中添加HOAc，直至達到pH=4-5。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (1 0 3 m g)’且將混合物授掉隔夜。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶於CHWh中’且將有機層用檸檬酸水溶液 (20°/。）、飽和NaHCCh水溶液、水洗滌，且接著乾燥 (Na2S〇4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除。使用以含有 0.2。/〇三氟乙酸之水_的〗〇“〇〇%乙腈梯度進行溶離的逆相 HPLC(Varian C18 Microsorb)純化粗產物產生12(17 mg)0 m/z(+) 408/410/412 (M+H+) ° 用於以上程序中之1-甲基旅咬-3-胺*2 HC1可講得且購自 Chess。用於合成Ui2_(吡咯啶-丨-基）乙胺及用於合成5之 131370.doc -123 - 200904434 3_甲基環己胺可購得且購自Aldrich。 1-(5-(3,4-二氣苯基）-1幵-。比嗤-3-基）派咬_4-_:

將濃鹽酸（4 ml)添加至M5_(3,4-二氯苯基）·1Η_πΛ唑_3_ 基）-Μ-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷（5〇〇 mg)KM_二噁烷（5 ml)中之溶液中，且將混合物在5〇。〇下攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶於中且用飽和NaHC〇3 水溶液洗滌（2χ)，乾燥（NadO4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除以產生1-(5-(3,4-二氯苯基）_1化吡唑_3_基）哌啶_4_酮 (400 mg)。w/z( + ) 310/312/314 (M+H+)。

8-(5-(3,4-二 [4,5]癸烷：亂苯基）-1Η-αϋ。坐-3 -基）-i，4_ 二氧雜-8-氮雜螺

」Η，4-二氧雜-8_氮雜虫累[4,5]癸炫（2_2叫添加至卜㈤·二氣苯基）-3,3-雙（甲硫基）丙_2_烯_丨_酮（， ,^ 1 U g)於乙醇（70 ml) 中之各液中且加熱至80°c隔夜。將 «s ,θ ^ . η α肼（1 ml)添加至反應此&物中且將混合物在8(TC下攪拌隔將溶劑在減壓 131370.doc •124· 200904434 下移除。使用以含有0.2%三氟乙酸之水中的1 〇_ 1 〇〇%乙腈梯度進行溶離的逆相HPLC(Varian C88 Microsorb)純化粗產物產生8-(5-(3,4-二氣苯基）-iH-吡唑_3_基）-1，4_二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷（550 mg)。m/z( + ) 354/356/358 (M+H+)。用於以上程序中之1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷可購得且構自Acros。通用方法：用於途徑B中之部分胺係根據途徑a來合成。途徑B1 實例19之製備

將NEt3(46μl)添加至3-氣-6-(3,4-二氣苯基）-5-甲基噠嗓 (60 mg)及1 -((1 -曱基旅。定-3-基）曱基）底唤（60 mg)於 CH3CN( 1 ml)中之溶液中。將反應混合物在微波中於1 8〇〇c 下加熱45 min。使用以含有0· 1%曱酸之水中的1 0-90%乙腈梯度進行溶離的逆相HPLC(Chromolith C1 8)純化粗產物產生化合物 19(82 mg)。m/z(+) 434/436/438 (M+H+)。用於以上程序中之1-((1-甲基哌啶-3-基）曱基）哌嗪可購得且購自Chess。 131370.doc -125- 200904434 用於合成16、21之4_異丙基-2十底嗅基甲基）嗎琳係根據合成途徑A1製備。用於合成28之二甲A-1 (听—乂基）甲胺可購得且購自Matrix。用於合成25之丨_(2_(吡咯啶_ 1-基）乙基）略嘻、用於合成^之丨分（哌啶小基）丙基>底口秦、用於合成30之N，N-二甲基-2-(娘嘻小基）乙胺及用於^ 成31之N，N-二甲基-3_(痕唤-1-基）丙，丨_胺可購得且購自 Emkachem。用於合成26之4-(2-(派嗓|基）乙基）嗎琳可購得且購自Acros。用於合成33之N’,N，，N'三甲基_N，，_(哌啶_ 4-基）乙院-1，2-二胺購自Chembridge。用於合成^之卜^ (旅咬小基）乙基）派》桊購自Emka。用於合成以^甲基哌。定-4-胺可購得且購自ABCR。用於合成“之队义二甲基環己-1,4-二胺可購得且購自AB Chem。 3-氯-6-(3,4-二氣苯基）-5-曱基噠嗪：

將6-(3,4-二氣苯基）-5-曱基嚷嗪-3(2H)-酮（500 mg)逐步添加至三氣化磷醯（1.8 ml)中。將反應混合物加熱至 100°C，歷時1小時，接著冷卻至室溫且傾倒至冰水上。將所形成之沈澱分離，用水洗滌且乾燥以產生3-氯-6-(3,4-二氣苯基）-5-曱基噠嗪（509 mg)。 6-(3,4-二氯苯基）-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮：

0 131370.doc -126- 200904434 將1-(3,4-二氯苯基）丙-1-酮（l.o g)、乙醒·酸單水合物（453 mg)及乙酸（1.5 ml)之混合物加熱至95°C隔夜，且接著冷卻至室溫。將水（12 ml)及濃ΝΗ3(7· 5 ml)添加至反應混合物中，直至達到pH=10。將混合物用CH2C12洗滌（3次）。將水合肼（244 μΐ)添加至水層中且將混合物在回流下加熱隔仪。使混合物冷卻至室溫。將沈殺分離，用水洗務且乾燥以產生6-(3,4-二氣苯基）-5-曱基噠嗪_3(2Η)-酮（510 mg)。 w/z(+) 255/257/259 (M+H+)。 ( 用於以上程序中之1_(3,4_二氯苯基）丙-1-酮可購得且購自 Aldrich。使用相同反應條件自卜（3,4-二氯笨基）乙酮開始來合成 6-(3,4-二氣苯基）°達嗓- 3(2H)-酮。用於合成 16-17、23-28、30-48、50_54之 i_(3,4_二氯笨基）乙酮及用於合成22之1-(3-(三氟曱基）苯基）乙酮可購得且講自Aldrich。用於合成20、：^之^⑶卜二氣苯基仏綱 ❹及用於合成49之丨-(3-氟_5_(三氟甲基）苯基）乙酮購自 ABCR。用於合成^之^“-雙㈡氟甲基涔基仏酮購自 Lancaster ° N-(3-嗎琳基丙基）略σ定-4-甲酿胺：

〇 131370.doc -127- 200904434 將三氟乙酸（4.4 ml)添加至4-(3-嗎啉基丙基胺曱醯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（2.3 g)於CH2C12(3 0 ml)中之溶液中，且將混合物攪拌隔夜。將溶劑在減壓下移除以產生粗N-(3-嗎琳基丙基）派啶-4-曱醯胺（1.55 g)。粗產物未經純化用於下一步中以產生23。 4-(3-嗎啉基丙基胺曱醯基）哌啶_丨_甲酸第三丁酯：

〇將NEt3(1.8 ml)添加至1-(第三丁氧羰基）哌啶_4_甲酸（15 g)於DMF(40 ml)中之溶液中’且將混合物攪拌1〇 min。添加TBTU(3.15 g)，且在另外1〇 min後，添加3_嗎啉基丙小胺（0.98 ml)。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中且用飽和NaHC〇3水溶液、棒樣酸水溶液（1 0%)及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且過濾，且將、容劑在減壓下移除以產生粗4-(3 -嗎琳基丙基胺甲酿基）派咬-1-甲酸第三丁酯（2.3 g)。粗產物未經進一步純化而用於下一步中。用於以上程序中之1 -(第三丁氧羰基）哌啶_4_甲酸可麟得且購自Fluka。用於以上程序中之3_嗎啉基丙-丨_胺可構得且購自Aldrich。 131370.doc 128- 200904434 胺 N，N-一甲基-2-(4-(哌嗪-1-基）環己基）乙 N N- 將2-(4-(4-苯曱基哌嗪基）環己基卜N，N_二甲基乙胺 (660 mg)溶於乙醇（2〇 mi)中。添加鈀/碳（1〇〇爪呂）且將混合物在氫氣（50 psi)下於5〇°c下攪拌16小時。藉由過濾移除催化劑且將濾液在減壓下濃縮以產生N，N_二甲基_2_(4_(哌嗓-1-基）環己基）乙胺（412 mg)。m/z(+) 240 (M+H+)。 2-(4-(4-本甲基〇底嗓小基）環己基）_ν，ν·二甲基乙胺：

將2-(4-(4-苯甲基哌嗪_1_基）環己基）_ν，Ν_二甲基乙醯胺 (800 mg)溶於THF(20 ml)中且冷卻至〇。〇。添加存於 THF(2_3 ml)中之2 M LiAlH4。使反應混合物溫至室溫且授拌1小時。藉由緩慢添加飽和K2C03水溶液（50 ml)使反應中止’接著添加酒石酸鈉鉀溶液（20 ml)。將混合物用 EtOAc稀釋且分離各層。將水層用EtOAc萃取（2次）。將經合併之有機層乾燥（NajO4)，過濾且將溶劑在減壓下移除以產生2-(4-(4-苯曱基略嗪-1-基）環己基）_n,N-二曱基乙胺 (660 mg)。m/2(+) 330 (M+H+)。 2-(4-(4-苯甲基派。秦-1-基）環己基）_n，N-二曱基乙醯胺：

131370.doc -129- 200904434 將三乙醯氧基蝴氫化鈉（1.5 g)添加至丨_苯甲基哌嗪（714 μΐ)、N，N-二甲基-2-(4-側氧基環己基）乙醯胺（82〇 mg)及乙酸（680 μΐ)於THF(50 ml)中之混合物中。將混合物攪拌隔夜。添加碳酸鉀水溶液（20%)且將混合物攪拌3〇 min。分離有機層且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用飽和 NHKl水溶液洗滌（2次），乾燥（Na2S〇4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除。使用以含有〇·2%三氟乙酸之水中的1〇_ 1〇〇°/。乙腈梯度進行溶離的逆相HPLC(Varian C18 Microsorb)純化粗產物產生2_(4_(4_苯甲基哌嗪_丨_基）環己基）-N，N-一甲基乙醯胺（800 mg)。m/z(+) 344 (M+H+) 〇用於合成34之2-(吡咯啶-1-基）乙胺及4_側氧基哌啶_丨_甲酸第三丁酯購自Aldrich。用於合成5〇之3_側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯購自AB Chem。用於合成52之1-苯曱基_ 1，4 -一氮雜j衷庚院睛自Lancaster。 N，N-二甲基_2-(4-側氧基環己基）乙醯胺：

將對甲笨磺酸（84 mg)添加至N，N-二甲基·2-(ΐ，4-二氧雜螺[4,5]癸基）乙醯胺（5〇〇 mg)於丙酮（1〇爪丨）中之溶液中且將混合物在回流下加熱3小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶於C^C】2中且用水洗滌。將有機層乾燥 (Na2S〇4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除以產生N，N_二甲基2 (4-側氧基環己基）乙酿胺（400 mg)。 131370.doc -130- 200904434 N，N-二甲基-2-(l，4-二氧雜螺[4,5]癸-8-基）乙醯胺··

將顺3(2_0 ml)及TBTU(2.56 g)添加至2 (1，心二氧雜螺 [4,5]癸-8-基）乙酸（1.45 g;參見 j. Med chem. 1998, 4/仍， 760)於DMF(50 ml)中之溶液中，且將混合物攪拌3〇 min。添加存於THF(7.24 ml)中之2 Μ二甲胺。將反應混合物攪拌1小時且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於Et〇Ae中且用水及擰檬酸水溶液（10%，2次）洗滌。將有機層乾燥 (NaJO4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除。使用以含有 0.2%三氟乙酸之水中的1〇_1〇〇%乙腈梯度進行溶離的逆相 HPLC(Varian C18 Microsorb)純化粗產物以產生N，N_二甲基-2-(1，4-二氧雜螺[4,5]癸_8-基）乙醯胺（4〇〇111§)及队;^_二甲基~2-(4-側氧基環己基）乙醯胺（42〇 mg)。 4-(4-苯曱基哌嗪_丨·基）環己烷曱酸：

將1 M NaOH(23 ml)添加至4_(4_苯曱基略嘻小基）環己烧甲酉义乙Sa (2.56 g)於甲醇（3〇 mi)中之溶液中。將混合物搜掉2天且在減壓下移除溶劑。使用以含有〇. 三氟乙酸之水中的1〇-1〇〇%乙腈梯度進行溶離的逆相11?1^(〜4抓匸18 MiCrosorb)純化粗產物產生4_(4_苯甲基哌嗪_丨_基）環己烷 131370.doc "131- 200904434 曱酸（2.33 g)。w/z(+) 303 (M + H+)。用於合成51之4-側氧基環己烷曱酸乙酯購自Aldrich。 4_(3-(二乙基胺基）丙基）0底。秦-1-甲酸第三丁酯：

將3 -氣-N，N- —乙基丙-1-胺（1.6 g)添加至σ底嗪-1-曱酸第三丁酯（2.0 g)及NEt3( 1.5 ml)於甲醇（30 ml)中之混合物中。 (將混合物在70°C下攪拌6小時且冷卻至室溫。將溶劑在減壓下移除。將飽和NaHC03水溶液添加至粗產物中且將水層用EtOAc萃取（3次）。將經合併之有機層乾燥（Na2S〇4)且過濾，且將溶劑在減壓下移除以產生4-(3-(二乙基胺基）丙基）哌嗪 _1·甲酸第三丁酯（2.48 g)。m/z( + ) 300 (M+H+)。用於以上程序中之3-氯-N，N-二乙基丙-1-胺可購得且購自 Narchem。途徑B2 i, 實例32之製備：

將 N，N-二曱基乙烷 _12_ 二胺（1〇 9 mg)於 MeOH/HOAc (100 μΐ，10/1)中之溶液添加至卜…-^心二氣苯基）噠嗪-3_ 基）11 辰咬-4-酮（20 mg)於 MeOH/HOAc(100 μΐ，1〇/1)及 THF(200 μΐ)中之混合物中’且將混合物攪拌15 min。添加 131370.doc -132- 200904434 存於MeOH/HOAc(100 μΐ, 10/1)中之2-甲基。比咬蝴烧錯合物 (6.6 mg)，且將混合物授拌隔夜。添加DMF與水之混合物 (400 μΐ，1/1)。將混合物攪拌1小時且接著用TFA(5〇%)酸化。使用以含有0· 1 %三氟乙酸之水中的1 0-90%乙腈梯度進行溶離的逆相HPLC(Waters，Sunfire RP18)純化粗產物以產生化合物 32(22 mg)。m/z(+) 394/396/398 (M+H+)。用於合成3 5之2 -(派°疋-1-基）乙胺及用於合成之ι_苯甲基吡咯啶-3-胺購自Aldrich。用於合成36之2-(氮雜環庚烷_ 1-基）乙胺購自Chemcollect。用於合成37之吡咯啶_3-基胺基甲酸第三丁酯購自TCI。用於合成38及39之（s)·及（R)吡各咬-3-基胺基甲酸第三丁酯及用於合成41之3_胺基哌咬_ 1-甲酸第三丁酯購自ABCR。用於合成43之丨_乙基哌啶_3_ %購自Matrix。用於合成44之1 -丙基痕咬_3_胺及用於合成 46之（1-甲基派σ疋_4_基）甲胺講自chembridge。 1-(6-(3,4 - 一乳苯基）健嗪-3-基）α辰^_4_嗣：

將5 M HC1(10 ml)添加至8_(6_(34_二氯苯基）璉嗪冬基）-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷（5〇〇 mg)於水（5 中之混合物中。將混合物在6(rc下攪拌丨小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用4NNa〇H中和。將水層用Et〇Ac萃取（3次）。將經合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥（NkSO4)且過濟，且將溶劑在_下移除以產生1·(6·(3,4·二氯苯基）噠唪_3_A) I31370.doc -133· 200904434 哌啶-4,酮（370 mg)。m/z(+) 322/324/326 (M+H+)。 8-(6-(3,4-二氣苯基）噠嗪_3-基）-l，4-二氧雜-8-氮雜螺μ,5] 癸烷：

將3-氣-6-(3,4-二氯苯基）噠嗪（500 mg’參見用於製備之途徑B 1)與1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷（2.47 ml)之混合物在微波中於100°C下加熱30 min。添加水（75 ml)。將沈澱分離’用水洗務且乾燥（500 mg)。m/z( + ) 366/368/370 (M+H+)。用於以上程序中之1，4 -二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烧可構得且購自 Janssen ° 縮寫 Ac 乙醯基 Bu 丁基 Cone. 濃 DMF N,N-二曱基甲醯胺 ESI 電噴霧離子化 Et 乙基 Me 甲基 Min 分鐘 MS 質譜 m/z 質荷比 131370.doc -134- 200904434

Satd. t TBTU TFA THF 飽和第三四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基錁三氟乙酸四氫呋喃

131370.doc -135 -

Claims

200904434 十、申請專利範圍： 1- 一種通式（1)之化合物， A-L-D-L'-E-G 其中 A為選自以下之基團：視情況包含一或多個選自N、〇及8之雜原+且視情況經一或多個選自以下之基團取代的分枝或未分枝、飽和或不飽和 Cl-C6 破鍵：i 素、-CF3、_〇CF3、=〇、_〇H、 -〇-c,-c6烧基、-c(o)-Cl-c6院基、_Ci_C4伸烷基_c(〇)_ (：1-(：4伸烧基-、-口1-(：4伸院基_0_(：1_(：4烷基、<(〇)_ N(R】，R】’）及-N(R2，R2')，其中以與^及…與尺^蜀立地選自-Η或經取代或未經取代之-C丨_(：6烧基、_c2_c6稀基、 -CVC6快基’或其中R〗與RijR2與^分別經由經取^或未經取代之-C2_CS伸烧基·藉由形成環來橋接，或 _N(R3,R3_)，其中R3及R3’獨立地選自七及弋广匕烷基， -C〇-C4 伸烷基-C3-C8 環烷基、-Cl_c6 烷基 _n(r4,r4,)，其中R4及R4’獨立地選自H及_Cl_C6烷基，或…與尺4，經由-C2 - C s伸炫基•橋接，藉此形成環，或視情況包含一或多個選自N、〇及s之雜原子且視情况經一或多個選自以下之R5取代的4_8員芳族或脂族環：-CVC6烷基、-c3-c8環烷基、-c〇_C4伸烷基_c5_Ci〇芳基、-c〇-c4伸烷基-c5-c〗〇雜芳基、-Co-q伸烷基_c5_c丨〇環烷基、-Co-C：4伸烷基雜環基、_Ci_C4伸烷基 CrCU烷基、-C3-C8環烷基_c5-cl()芳基、_c3_c8環烷 I31370.doc 200904434 基-〇5_〇丨〇雜^•基’及視情況包含一卞夕之雜原子之飽和、不飽和或芳族3二員夕：選自N、咖素其中R5視情況經一或多個以下:並 i^ii7 ^ ΟΡΡΓ r\ 土取代·· - ί 、-CF3、-ocf3、=〇、-〇Η、七〜基、-C5-Cl。芳基、_C5-Ci。雜芳土 -cew 基-N(R6，R6.)’其中R6AR6’獨立地選土或_c〇-c4烷、 Η及-C卜(~\拉其， L為選自以下各基之鍵聯劑： 14反泰

2"^8伸婦基- 單鍵、-ΝΗ-、-S02-，或 Μ，其中Μ係選自-CVC8伸烷基_、< 、-C2-C8伸炔基·，且μ視情況包含— 一凡夕個以下各基：_ ΝΗ-、-N(C〗-C4伸烷基）-基團、_Ci_c伸 4 ιτ也基-O-Ci-C*伸院基-，且Μ視情況經一或多個=〇基團取代， D為視情況包含1至3個選自Ν、〇及S之雜甩2 雜原子之4-8員環， D進一步包含原子2及2，’其中2 两此地選自C及Ν，且其中D分別經由ζ與L鍵結且經由汐與匕，鍵結，其中d視情况經一或多個選自以下之基團取代：、烧基、 =〇、-OH、-F、_CF,， L'為選自以下之基團：單鍵、-CVC4伸烷基-、-NH-、-N(Cl-c4烷基）_、叫匸3-匚6環燒基）_、_N(-Ci-C3伸院基- C3-C6環院基）_、 -〇-、-S-， E為包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族4至8員雜環， ^ 1¾ 131370.doc 200904434 等N原子不與L'或G形成鍵，且e視情況經一或多個以下各基取代： -C1-C4烧基、_ 素、_CF3、-cCl〗、-CBr〕、-CN、〇H 及-OCF3 ;或視情況經一或多個鹵素取代之-(：3-(：8環烷基；或視情況經一或多個鹵素取代之-C3-C8環烯基；或視情況包含一或多個選自N、〇、s之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的_C5_Cl〇芳基；或 -eve*烷基-c3-c8環烷基、_Ci_C4烷基_C5_Ci〇芳基及- C^-C*烧基- C5-Ci〇雜芳基， G為選自以下之基團： -CF3、-cci3、-CBr3、_ 素；或視情況包含一或多個選自N、〇、S之雜原子且視情況經一或多個選自以下之基團取代的-C5-C10芳基：_鹵素、-CF3、-CBr3、-CC13、_Cl_c4 烷基、_C2_C4 烯基、-C2-C4炔基、-0-CVC4烷基、_〇h、-S-CVC4烷基、-CN、-〇cf3或-X-CVC4伸烷基_χ,_，其中χ及义與^之相鄰原子鍵結，使環閉合，且其中乂及χ，獨立地選自_Ch2_ -Ο- > -N- ^ -S- ' -C(〇)- > -C(0)-NH- ' -C(0)-0- ;或 •C5-C1()雜芳基、-(：3-(：8環烯基、_c3_c8環烷基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之馱形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物 131370.doc 200904434 形式。 2.如請求項1之式（I)化合物，其中 A為選自以下之基團. 視情況包含一或多個選自N、〇及s之雜原子且視情況經一或多個選自以下之基團取代的分枝或未分枝、飽和或不飽和 Ci-C^碳鏈：鹵素、-CF3、-〇CF3、=〇、_〇H、 -◦-CtG 烷基、-0：(〇)-€：,-&烷基、-Cl_c4 伸烷基 _c(〇)_ CrQ 伸烷基 _、-CCCO-NCR^Ri’）、_N(R2，R2t)，其中R丨與 R1'及R2與R2’獨立地選自-H或經取代或未經取代之_Ci_C6 烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基，或其中R1與RljR2與 R2’分別經由經取代或未經取代之-CrC8伸烷基-藉由形成環來橋接，或 -N(R3，R3’）’其中R3&R3'獨立地選自-H及_Ci_C4烷基， -C0-C4烷基-C3-C8環烷基、_Cl_C6烷基·N(R4，R4’），其中 R4及R4’獨立地選自Η及-Cl_C6烷基，或Μ與R'經由_C2_C8 伸烧基-橋接，藉此形成環，或視情況包含一或多個選自N、〇及S之雜原子且視情況經一或多個選自以下之R5取代的4_8員芳族或脂族環：-F、-C卜-Br、-〇H、_Cf3、=〇、_C|_C6烷基、_C3_C6 環烷基、-苯甲基、2-乙氧基_乙基、二曱基-胺基-曱基、 2-二甲基-胺基-乙基、3-二甲基-胺基-丙 |_| 基、_N(CH3)2、-n(c2h5)2、ι〇、"XX}、

131370.doc -4- 200904434 烷基其中R5視情況經一或多個以下各基取代或-Cl-c4-N(R6，R6’），其中R6及R6'獨立地選烷基， L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH-、-s〇2-，或

Μ，其中Μ係選自-C丨-C6伸烷基-、C2_C6伸烯基_ 、-C2-C6伸块基-，且]^視情況包含一或多個以 NH-、-NCCVC4伸烷基）_基團，且Μ視情況經一基團取代，下各基：_ 或多個 D為視情況包含1至3個選自Ν、0及S之雜原子丁 <4-8貝環 D進一步包含原子Ζ及Ζ' ’其中Ζ及Ζ'獨立地選自且其中D分別經由Z與L鍵結且經由Z'與L，鍵結， L’為選自以下之基團：單鍵、-C丨-C4伸烧基-、-NH-、-N(C丨-C4烧美）、-S-， E為包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族4至Rg灿土· 0貝雜環，該寻N原子不與L，或〇形成鍵，e視情況經—布客基取代：次夕個以下各 m3 烷基、-鹵素么一現情況包含一或多個選自N、〇、S之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素之取代基取代的<5_(：1〇芳基.或' C3-C8環烷基、-CVC4烷基-(：3-(：8環烷基、_c〗_^俨 131370.doc 200904434 基-C 5 - C i 〇芳基、-C 1 - C 4炫•基-C 5 - C 1 〇雜芳基’ G為選自以下之基團： -CF3、_cCh、-CBr3、鹵素，視情況包含一或多個選自N、〇、S之雜原子且視情況經一或多個選自以下之基團取代之-Cs-C丨0芳基：—鹵素、-CF3、-CBr3、-CC13、-CVC^ 烷基、_〇-C丨-C4 烷基 ' -〇H、-S-Ci-G烷基、-CN、-〇CF3，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 A為選自以下之基團： _C 丨-C6 烷基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-N(CH3)2、 N(C2H5)2、_Cl_C6烷基_N(R4，R4')，其中汉4及r4’獨立地選自Η及-CVC6烷基，或R4&R4'經由_c2_c8伸烷基_藉由形成環來橋接，或 :夕兄包3或兩個選自叹0之雜原子且視情況經一 CF夕個以下各基取代的”員芳族或脂族環：_F、-OH、基、3 ::甲1:4烧基、環丙基、-環丁基、-環戊基、-環己甲基、·2-乙氧基-乙基、-二甲基-胺基-甲基、-2、 -甲基，基-乙基…甲基，基_丙

-n(c2h5)2、V — ——Η 131370.doc 200904434

L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-NH-、-(CH2)n-、-NH-(CH2)m_、_NCHHCH2V 、-C⑼-nh-(ch2)p-，其中m、n、0及卩獨立地選自u 4 ’ -C〇-C6伸烷基-C(0)-C〇-C6伸烷基…_s〇2_， D為視情況包含一或多個N原子之5、6或7員環，其進一步包含原子Z及Z·，其中Z及Z’獨立地選自χτ

<曰L及Ν，且其中d 分別經由Z與L鍵結且經由Z'與L'鍵結， L'為選自以下之基團： N(ci-C4 烷基）_、-〇_ 單鍵、-CVCU伸烷基-、-NH- 、-S-，包含兩個相鄰N原子之不飽和或芳族伤5或6員雜環，該等子不與L，或G形成鍵’ E視情况經一一或多個以下各基取代：义广14烷基、_畜、-U3、-πΐ3、π%、_^心環基或-cvCl0芳基，其視情況包含一或多個選自2、8〇& s 之雜原子且祝情況經一或多個選自_素之取代基取代，或 ~C3-C8環烷基、-C丨-C4烷基-C5-c1〇芳基、_C1_C4烷基-匚”匚⑺雜芳基， G為選自以下之基團： -cf3 及 131370.doc 200904434 -苯基，其視情況經一或多個選自以下之基團取代：-F、_Br、-C卜 CF3、-CH3、-〇CH3、-CH(CH3)2 ’ 視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之在合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式。 4.如請求項1或2之式（I)化合物，其中 A為選自以下之基團： -Ci-C4 烷基、_N(Ch3)2、-N(C2h5)2、_Cl-C4 烷基-N(CH3)2 ;或 -苯基’其視情況經取代；或 -0辰。定基’其視情況經一或多個以下各基取代：_C]_C4 Η

環丙基、-二曱基-胺基-曱基

烷基

-馬啉基，其視情況經一或多個以下各基取代：烷基、-環己基、_笨甲基；或 %己基，其視情況經一或多個以下各基取代：烧基、N(CH3)2、二甲基-胺基-甲基、2_二甲基-胺基-乙基、3-二甲基胺基-丙基；或比洛咬基，其視情況經_或多個以下各基取代：烷基2-乙氧基-乙基、·環戊基、_苯甲基；戋 -派噪基’其視情況經-或多個_CI_C4院基取代；或 -亂雜環庚貌基，其視情況經—或多個基取 131370.doc 200904434 L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、_NH_、_(CH2)n、， ' -NH-(CH2)m-

m-、-NCH3-(CH2)0- 中m、η、o及p獨立地選自i至〇-C4伸烷基-、-s〇2-， D為 6或7員飽和環’其中z及Z，獨立地包含原子Z及Z'之5、選自C及N，且其中D分別經由2與1^鍵結且經由z，與^鍵結， L'為選自以下之基團：單鍵、-C丨-C4伸烷基-、-NH-、-N(C,-C4烷基）-， E為選自以下之基團：比唑基、-噠嗪基，其中該等相鄰N原子不與L，或G形成鍵，E視情況經一或多個選自以下之基團取代.-(21^3、-0?3、-環己基、-苯基、-3,4-二氣-苯基'-萘基、-苯曱基， G為選自以下之基團： _CF3， -苯基，其視情況經一或多個選自以下之基團取代：-F、-Br、-C卜-CF3、-CH3、-OCH3 ' -CH(CH3)2，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式。 131370.doc -9- 200904434 5.如請求項1或2之式（I)化合物，其中 A為選自以下之基團· _ 曱基、-n(ch3)2、-n(c2h5)2、-ch2-n(ch3)2、-ch(ch3)2 、、-σ辰变-3 -基、-3 -二甲基胺基-甲基-旅°定-1-基、-1 _甲基-σ定-2 _基、-1 -甲基_ ϋ辰。定_ 3 -基、· 1 ·乙基-娘· 咬-3-基、_1_丙基_β底咬-3-基、-1-異丙基-<»辰咬-3-基、-1-

0 、-嗎啉-4-基、-4-異丙基-嗎啉-2-基、-4-環己基-嗎啉-2-基、-4-笨曱基-嗎啉-2-基、-4-曱基-嗎啉_2_基、-4-曱基-嗎啉-3-基、-環己基、-3 -曱基-環己-1-基、-4-(2-二曱基-胺基，乙基）-環己-1-基、-4-(3-二曱基-胺基_丙基）_環己-1-基、-4-(二甲基-胺基-甲基）-環己-1-基、-3-二曱基胺基-環己-1-基、-吡咯啶-1-基、-吡哈啶_3_基、-卜甲基_ 。比咯。定-2-基、-1-甲基·0比洛咬-3-基' _i_(2_乙氧基-乙基）_。比咯啶_3_基、-1-環戊基-吡咯啶-3-基、_丨_苯甲基-吡咯°疋-3-基、_ 1 _曱基-哌嗪-4-基、_ i _異丙基-哌嗪_3_ 基、_丨-異丙基-心曱基-哌嗪-3-基、_氮雜環庚烷小基、-氮雜環庚烷-3-基、-1-甲基-氮雜環庚烷_3_基， L為選自以下之鍵聯劑：單鍵、-CH2- -NCH3-(CH2)2-、、-NH-、-NH-CH2 -c(o)-nh-(ch2)3-、 -、-NH-(CH2)2-、 ~c(〇)-、-C(0)-CH2- 131370.doc -10- 200904434 、-c(o)-(ch2); D為選自以下 -π比咯咬基、一

-咏嗪基、-略。定基、-1，4- 一 vs* 丄一虱雜環庚烷基、-環己基， L'為選自單鍵、_ΝΗ·、-N(CH3)-之基團， E為選自以下之基團： -1H-吡唑基、_卜甲基_1H_吡唑基、-1-環己基-1H-吡唑基、-1-苯甲基-1H_吡唑基、-1-(萘_2-基）_1H-吡唑基、_4,4·二甲基-4H-吡唑基、-噠嗪基、-4-三氟甲基-噠嗪基、-5 -甲基-噠嗪基、-5-苯基-噠嗪基、-4-(3,4-二氣_ 苯基）-嗔嗓基， G為選自以下之基團： CF3，或 ~4 -演-苯基、-3 -亂-苯基、-4 -氣-苯基、-3,4 -二氣_苯基、-3,5-二氯-苯基、-2,3-二氯-苯基、-2,4-二氣-苯基、_2,5-二氣-本基、-3,5 -二-三氟曱基-苯基、-3-三氣甲基-苯基、-3-氟-5-三氟甲基-苯基、-3-氯-5-三氟曱基-苯基、氯-4-三氟甲基-苯基、-3-異丙基-苯基、-4 -異丙基-苯基、-3,5-二曱氧基-苯基、-3·氯-4-曱氧基-苯基、-2-甲基-4-氣-苯基，視情況呈其個別光學異構體、其個別光學異構體之混合物或外消旋體之形式，以及呈其與藥理學上可接受之 ^形成的酸加成鹽形式，以及呈其溶劑合物及/或水合物形式。 131370.doc 200904434 6. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其係用作藥劑。 7. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療呼吸道病狀或疾病之藥劑。 8. 如請求項7之用途，其中該等病狀或疾病係選自慢性阻塞性肺病及哮喘。 131370.doc 12- 200904434 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： A-L-D-L'-E-G 131370.doc