TW200904413A - Pyrazolopyrrolidines as inhibitors of gamma secretase - Google Patents

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200904413 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制γ分泌酶及β_類澱粉肽釋放及/或其合 成之吡唑并吡咯啶化合物。因此，本發明之化合物適用於 預防及/或治療易感認知病症之患者的認知病症，且更尤 其適用於預防、治療及/或停止諸如阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)、癡呆、輕度認知障礙、癡呆、唐氏 症候群（Down’s syndrome)及其他類似疾病之神經退化性病 症之病程。本發明之化合物亦適用於啟始或增強血管生 成。 【先前技術】 阿兹海默氏症（AD)為一種退化性大腦病症，其臨床特徵 為逐漸導致嚴重心智衰退且最終死亡之記憶、認知、推 理、判斷及情緒穩定性之進行性喪失。 患有AD之個體之大腦顯示稱為老年（或類澱粉）斑塊、類 澱粉血管病變（類澱粉沈積於血管中）及神經原纖維纏結之 特徵性病變。通常在患有AD之患者中，在人類大腦之對 於記憶及認知功能重要的若干區域中發現大量此等病變， 尤其類澱粉斑塊及神經原纖維纏結。亦在未患臨床八〇的 多數年老人類之大腦中發現少數呈更侷限解剖學分布的此 等病變。類澱粉斑塊及類澱粉血管病變亦表徵患有第21對 木色體二體症（唐氏症候群）及具有荷蘭類型澱粉樣變性病 的遺傳性腦出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type，HCHWA-D)之個體之大 I3I633.doc 200904413 K 4 AD之確6乡通常要求觀察因該疾病而死亡之患 者之大腦組織，或特殊情況下侵襲性神經外科程序中所取 的腦組織之小生檢試樣中的上述病變。 AD及上述其他病症的類澱粉斑塊及血管類澱粉沈積物 (類殿粉A管病變）特徵之主要化學組分為稱為卜類殺粉狀 (β AP)或有時稱為Ap、App或p/A4的具有約38 43個胺基酸 之約4.2千道爾頓(kil〇dalt〇n ’ kD)蛋白質。Gie_，g g等 人（Biochem· Biophys. Res. Commun·，120:885-890 (1984)) 百先純化β-類澱粉肽且提供部分胺基酸序列。分離程序及 前28個胺基酸之序列資料描述於美國專利第4,666,829號 中。 刀子生物子及蛋白質化學分析已展示p_類澱粉肽為通常 由包括人類之各種動物之許多組織中的細胞產生之稱為類 澱粉前驅蛋白（ΑΡΡ)之更大前驅蛋白質之小片段。基因編 碼ΑΡΡ之結構之知識已證明卜類澱粉肽以由蛋白酶自A” 裂解之肽片段的形式出現。前驅蛋白質經通常稱為卜分泌 酶及γ-分泌酶的酶之連續加工產生β_類澱粉肽片段。現兩 種酶已經分子選殖，且表徵至不同層面。 若干證據群表明β_類澱粉肽之進行性大腦沈積在人〇之 發病機制中起重要作用，且可先於認知症狀數年或數十年 發生。參見例如 Selkoe，DJ. Neuron, 6:487-498 (1991)。最 重要證據群為以下發現結果：可在具有遺傳上確定（家族） 形式之AD的數個家族之已感染成員，而非在未感染成員 中發現APP之770個胺基酸同功異型物的胺基酸71 7之錯義 131633.doc 200904413 DNA 突變（Goate，Α·等人，Nature，349:704-706 (1991); Chartier-Harlin，M.C.等人，Nature, 353:844-846 (1991); 及Murrell，J.等人，Science, 254:97-99 (1991))。稱為瑞典 變異體（Swedish variant)之另一此類突變包含使離胺酸595_ 甲硫胺酸596改變為天冬醯胺595-白胺酸596(參考在瑞典家族 中發現之695同功異型物）的雙重突變，其在1992年報導 (Mullan，M.等人，Nature Genet.，1:345-347 (1992))。遺傳 連鎖分析已證明此等突變以及APP基因之某些其他突變為 該等家族之已感染成員中AD之具體分子病因。另外，已 鑑別APP之770個胺基酸同功異型物的胺基酸693之突變為 β-類澱粉肽沈積疾病HCHWA-D之病因，且胺基酸692由丙 胺酸改變為甘胺酸似乎引起某些患者中類似之表型， 但在其他患者中引起類似HCHWA-D之表型。AD之基於遺 傳學之狀況中ΑΡΡ之此等及其他突變的發現證明αρρ代謝 作用之改變及隨後其β_類澱粉肽片段之沈積可引起。 儘管在AD及其他β_類澱粉肽相關疾病之潛在機制的理 解中已取得進展，但仍需要開發用於治療該或該等疾病之 方法及組合物。理想地，治療方法將有利地基於能夠抑制 β-類;殿粉肽釋放及/或其活體内合成之藥物。 一種抑制類澱粉肽活體内合成之方法係藉由抑制γ分泌 酶，該酶負責羧基末端裂解，導致長度為40或42個殘基之 β類贏私肽片段產生。γ分泌酶之直接受質為Αρρ之ρ裂解 以及解之羧基末端片段（CTF)。β-CTF及α-CTF片段上 的γ刀泌酶裂解位點存在於App之預測跨膜域中。已證明1 131633.doc 200904413 分泌酶之抑制劑在轉殖基因小鼠模型中影響類澱粉病理學 (Dovey，H.F,等人。"Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain." J Neurochem 76 (1):173-81(2001))〇 5忍谶到γ分泌酶為包含早衰蛋白（presenilin)(PSi或 PS2)、尼卡斯群（Nicastrin)、Aph-Ι及Pen 2的多亞單元複 合物（De Strooper，B. "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex. ”Neuron 38(1)·· 9-12 (2003) ; Edbauer, D·,等人， "Reconstitution of gamma-secretase activity. "Nat Cell Biol 5 (5): 486-8; (2003) ; Kimberly, W.T 等人，"Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci USA 100 (11) 6382-7 (2003))。許多證據指示PS包含複合 物之催化部分，而其他已鑑別亞單元為活性酶複合物之適 當成熟及亞細胞定位所必需（回顧於De Strooper, B. ” Aph-1，Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38 (1): 9-12. (2003) 中）。與此假設一致：PS基因剔除小鼠顯示β-類澱粉蛋白 產生明顯減少（De Strooper. Β 等人。"Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90 (1998)；

Haass，C.等人。"Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391 (6665) 339-40 (1998)； 131633.doc 200904413

Herreman, A., L 等人。"Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.” Nat Cell Biol 2(7): 461-2 (2000)) ; PS跨膜域中推定 活性位點天冬胺酸殘基之點突變以顯性負方式抑制細胞中 之β-類澱粉蛋白產生（Wolfe, M.S.等人。"Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity. ” Nature 398 (6727): 513-7 (1999) ; Kimberly，W.T.等人。 "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation. "J Biol Chem 275(5): 3173-8 (2000))； 設計活性位點指導之受質基過渡態電子等排體以抑制γ分 泌酶與 PS 直接接合（Esler, W. Ρ.,等人。"Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1. "Nat Cell Biol 2(7): 428-34 (2000) ； Li, Y.M., 等人。”Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1. "Nature 405(6787): 689-94 (2000));最終，同樣地已證明別位γ分 泌酶抑制劑與PS直接結合（Seiffert，D.,等人。"Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors" J Biol Chem 275 (44) 34086-91 (2000))。 當前證據表明除導致β-類殿粉合成之APP加工之外，γ-分泌酶亦介導其他第I型跨膜蛋白質之膜内裂解（回顧於 Fortini, M. E."Gamma-secretase-mediated proteolysis in 131633.doc 10 200904413 cell-surface-receptor signaling. "Nat Rev Mol Cell Biol 3 (9): 673-84 (2002)中，亦參見 struhl， G.等人。 "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins. "Mol Cell 6(3): 625-36. (2000))。在γ-分泌酶之已知受質中哺乳動物Notch 1值得關 注。Notch 1蛋白對於發育期間之細胞命運決定及成體之 組織内穩定而言較為重要。配體經由Notch胞外域配合 後，Notch經歷與APP類似之連續細胞外及細胞内加工。由 γ分泌酶介導之Notch之膜内加工使得Notch細胞内域 (NICD)得以釋放。NICD片段經由移位至細胞核介導Notch 信號轉導，其在細胞核中調節在發育期間以及在成體中介 導許多組織之細胞分化的基因之表現。 經由遺傳剔除（KO)使得Notch信號轉導中斷在小鼠中產 生胚胎致死表型（Swiatek, P.J等人。"Notchl is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8 (6): 707-19 (1994)及 Conlon, R. A等人。"Notchl is required for the coordinate segmentation of somites" Development 121

(5): 1533-45 (1995))。Notch KO表型極其類似於由 PS 1 KO 小鼠所觀察到之表型，且由PS1/PS2雙重KO小鼠精確再現 (De Strooper等人。"Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90 (1998); Donoviel，D. B·，等人。"Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects·” Genes Dev 13(21): 2801-10 (1999);及 131633.doc 200904413

Herreman, A.，等人。"Total inactivation of gamma_seCretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells" Nat Cell Biol 2 (7): 461-2 (2000)) ° 亦已展示γ-分泌酶抑制劑增強血管生成。參見us 2006/02643 80。因而，本發明之γ分泌酶抑制劑適用於促 進血管生成。 其他研究已發現，γ-分泌酶抑制劑可防止N〇tch活化且 降低一些人類癌症之增生。Konishi J，等人，cancer Res

2007 年 9 月 1 日；67(17):8051-7 ; Miele L，等人，Curr Cancer Drug Targets. 2006年 6 月；6(4):313-23, "NOTCH signaling as a novel cancer therapeutic target" ° 【發明内容】 在一廣泛態樣中’本發明提供式丨之化合物：

式I 其立體異構體、互變異構體、 、立體異構體及/或互變異構 體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，

多者取代：鹵素、CVC6院基 、雜芳基或雜環基， 經以下基團中之一或 C2_C6稀基 ' C2-CV炔 131633.doc -12. 200904413 基、CVC6烷氧基、CVc6鹵烷基、Cl_c6_烷氧基、羥 基、羥烷基、CN、芳基氧基、芳基烷基氧基、_s〇2_ (CVC6 烷基）、-NR，R”、q_C6 烷醯基、Cq_c3 烷基- C(〇)〇R'、雜芳基、雜環基、芳基、芳基烷基、芳醯 基或-S02-NR'Rn ;且其中 田AgC^-C：6烷基時，該K6烷基視情況在可取代位置處 經以下基團中之一或多者取代：鹵素、C2_C6烯基、 c2-c6快基、Cl-c6烷氧基、Ci_C6i 烷基、C|_C6i 烷 氧基、G-C6!!!烷氧基、羥基、羥烷基、CN、芳基氧 基、芳基烷基氧基、_s〇2_(c丨·c6烷基）、_NR,R" ' Ci· C6烷醯基、C(rC3烷基_c(〇)〇R，、雜芳基、雜環基、 芳基、芳基烷基、芳醯基或_s〇2_NR,R„ ; R!、Ru、112及R2a獨立地為氫、Ci_c6烷基、C2_C6烯基、 C2-C6炔基、c3_c6環烷基、c3_c6環烷基Ci_C6烷基、 Cl-C6鹵烷基、芳基、芳基Ci-C6烷基、雜芳基、雜環 基、-C(0)0R，、_c〇NR，R"、Ci_C4 鹵烷氧基烷基、羥 基<^-(：6烷基、Cl_C6烷氧基、CrC6烷醯基、芳基氧基 CVC6烷基、雜芳基氧基Ci_C6烷基' _C()_C6烷基 〇C(〇)NR’R”、，c〇_c6 烷基 _NR，R"、羥基、CN 或 _c〇_C6 烷基-〇c(o)-雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基 視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取代：鹵 素、C丨-c6烷基、Ci_C6烷氧基、Ci_c6烷醯基、齒基 CVC4烷基、鹵基Ci_c4院氧基、.C(〇)nrir„ -NR’R”、經基、CN 或 _c ⑼ 〇R,;或 131633.doc 13 200904413 1^及m2&n2a連同其所連接之礙—^形成環院 基’、中炭中之一者視情況經選自Ν、Ο或s之雜原子 置換且其中該環可視情況經C]_C6烧基取代；或

RjRla或112及1123連同其所連接之碳—起形成側氧基； R及R獨立地為基；^，及R”連同其所連接之 原子一起可形成視情況包括另-諸如Ν、0或S之雜原 子之3-8員環； f Y為-so2-或-s〇2_〇_或 s〇2_NRi〇_ ;且 Rio為Η或Ci-C6烷基。 式1化合物抑制β-類澱粉肽釋放及/或其合成，且因此適 用於在對AD易感之患者中預防阿兹海默氏症（綱及/或治 療患有AD之患者，以抑制其病狀進一步惡化。本發明亦 涵蓋含有式1化合物之醫藥組合物，及採用該等化合物或 組合物治療認知疾病之方法，該等認知疾病包括 氏症，包括前駆阿兹海默氏症。 每.次 、亦提#帛方法，其治療患有選自由阿茲海默氏 Γ組成之群的疾病或病狀之患者或預防患者患上選自由阿 犬氏症組成之群的疾病或病狀，幫助預防或延遲阿茲 ϋ & &療患有輕度認知障礙（MCI)之患者及預 自m進行至靖患者之阿兹海默氏症發作， 遺傳性腦ill群，治療患有具有荷蘭類錢粉樣變性病之 潛在後果…之人類，治療大腦類殿粉血管病變及預防其 癡平，勺括即單次及復發性腦葉出血，治療其他退化性 ，、匕括咸合型血管及退化性起源之癡呆、與怕金森氏 13 J633.doc .14· 200904413 症（Parkinson’s disease)相關之癡呆、與進行性核上眼神經 麻痹症相關之癡呆、與皮層基底退化相關之癡呆，年齡相 關黃斑退化或擴散路易體（Lewy body)型阿兹海默氏症及 需要該治療之患者，該方法包含投與治療有效量之式“匕 合物。 r %

本發明進-步提供-種影響細胞、細胞群或生物體之疾 病病況之方法’其包含：向細胞、細胞群或生物體投與至 少一種式I之γ-分泌酶抑制劑或γ_分泌酶途徑抑制劑，或其 醫藥學上可接受之鹽中該疾病係、選自由以下疾病組成 之群：癌纟、上文所述之眼内病症（例如年齡相關黃斑退 化）及蛋白質沈積相關疾病、唐氏症候群、具有荷蘭類型 殺粉樣變性病之遺傳性腦…大腦類殿粉血管病變、帕 金森氏症、進行性核上眼神經麻痒症、與皮層基底退化相 關之癡呆、年齡相關黃斑退化及擴散路易體型阿兹海默氏 症。 亡發明進—步提供一種增強細胞、細胞群或生物體中之 ^ ^成過之方法’ #包含向細胞、細胞群或生物 ㈣醫藥學上有效量之至少-種式心·分泌酶抑峨 :?必酶途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合 不赞明進—步提供一種增 …一〜 匕矸虱生物體中$ 與1含之方法，其包含向細胞、細胞群或生物體* ν八、、種式1之分泌酶抑制劑d γ刀丨必駟途徑抑制劑或其 西罙予上」接文之鹽的醫藥组^ 131633.doc 15 200904413 物，其中投與該醫藥組合物以預防、治療或治癒可由增強 血管生成治療之病狀。 且本發明進一步提供一種治療癌症之方法，該癌症包括 (但不限於）具有高含量Notch2基因之成神經管細胞瘤、結 腸直腸癌（僅以本發明化合物治療，或結合紫杉烷治療卜 肺癌、急性、淋巴母細胞白血病及其他企液學癌症、卡堡氏 肉瘤（Kaposi's sarcoma)、乳癌及黑色素瘤。 厂 本發明亦提供一種篩選啟始或增強血管生成之物質之方 法，其包含.在候選化合物存在下在適當模型中量測厂分 泌酶途徑之活性；在候選化合物不存在之情況下量測分 泌酶途徑之活性；且比較候選化合物存在下之該活性與候 選化合物不存在情況下之該活性，其中活性變化指示該等 候選物啟始或增強血管生成。 在另一態樣中，本發明提供製備所關注化合物以及適用 於製備所關注化合物之中間物之方法。 # 【實施方式】 如上所述，本發明提供式I之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式2之化合物，亦即式〗之化 合物’其中RjR2獨立地為氫、。丨心烷基、C2_C6烯基、 c2-c6炔基、c3-c6環烷基、C3_C6環烧基Ci_c‘基、K6 _烷基、芳基、芳基Ci_C0烷基、雜芳基、雜環基6_ C(0)0R’、-CONR’R”、Ci_c6 函烷基、Ci C4 鹵烷氧基烷 基、羥基Q-C6烷基、Ci_C6烷氧基、Q-C6烷醯基、芳基氧 基Cl_C6烷基、雜芳基氧基C〗-C：6烷基、-(VC6烷基 131633.doc -16· 200904413 0C(0)NRR'、_C〇-C6;^；g_-NR'R"、經基、CN或-C0_C6 炫 基-OC(O)-雜環基’其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況 經一或多個獨立地為以下基團之基團取代：鹵素、Ci_c6 烧基、CrC6烷氧基、CVC6烷醯基、鹵基CVC4烷基、鹵基 CVC4 烷氧基、-C(〇)NR|R”、-NR’R”、羥基、CN 或 -C(0)0R，。 在另一態樣中，本發明提供式3之化合物，亦即式I之化 合物，其中R2為氫、（：丨-(：6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 c3-c6環烷基、c3_c6環烷基Ci_c6烷基、Ci_c6鹵烷基、芳 基、芳基C丨-C6烷基、雜芳基、雜環基、_c(〇)〇R，、 -CONR’R”、C丨-C6鹵烷基、Cl-C4鹵烷氧基烷基、羥基 Q烷基、eve：6烷氧基、C2_C6烷醯基、芳基氧基Ci_c6烷 基、雜芳基氧基CVC6烷基、-C0-C6烷基-〇C(〇)NR，R"、 -c0-c6烷基-NR'R”、羥基、CN或·C()_C6烷基_〇c(〇卜雜環 基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個獨立 地為以下基團之基團取代：鹵素、c,-C6烷基、Cl_C6烷氧 基、C丨-C6烷醯基、鹵基Ci_C4烷基、鹵基c丨烷氧基、 -C(0)NR’R”、_NR，R"、羥基、CN 或 _c(〇)〇R，；且尺】、Rh

及R2a獨立地為Η或烷基。 U 在另一態樣中’本發明提供式3a之化合物，亦即式3之 化合物，其中R2為氫、Ci-C6烷基、Cs-C6環烷基、Ci_c_ 烧基、氧基或且^及^為氯。6 在另一態樣中，本發明提供式3b之化合物，亦即式3之 化合物’其中R2為氫、Ci_C6烷基、C3-C6環烷基、 131633.doc -17- 200904413 烷基、Ci-C6烷氧基或Ci_C6鹵烷氧基；&為氫、匸】弋6烷 基、C3-C6環烷基、C3—C6環烷基烷基、鹵基CVC4烷基、鹵 基CVC4烷氧基、_c(⑺NR,R"、_NR，R"、羥基、羥基 烷基、CN或-C(〇)〇R' ; R，為Ci_c6烷基；且尺卜及汉^為氫。 在另一態樣中，本發明提供式3(:之化合物，亦即式3之 化合物，其中r2為氫、C丨_c6烷基、c3_c6環烷基、C】_C6齒 烷基、C,-C6烷氧基*C|_C6鹵烷氧基，R|為雜芳基且Rh及 R2a為氯。 在另一態樣中，本發明提供式4之化合物，亦即式丨之化 合物，其中A為萘基，其在一或多個可取代位置處視情況 經以下基團取代：鹵素、Cl_C6烷基、（^ — (^烷氧基、Crh 鹵烷基、CVC6 _烷氧基、羥基、羥烷基、CN、苯基氧 基、卞基氧基、本曱酿基、-S〇2-(Ci-C6烧基）、~NR，R”、 C「C6院醢基、苯基、苄基、苯曱醯基或-sc^-nr'r"，其 中R’及R”各自獨立地為烷基。 在另一態樣中，本發明提供式4A之化合物，亦即具有下 式之式I化合物：

式4A 131633.doc -18- 200904413 其中： R3 &、、尺6及117獨立地為H、_素、烷基、c】_ C6烷氧基、Ci_C6鹵烷基、Ci_C6函烷氧基、羥基、羥 烷基、CN、芳基氧基（例如笨基氧基）、芳基烷基氧基 (J 如苄基氧基）、烧基）、-NR'R”、C|-C6 烷醯基、芳基（例如苯基）、芳基烷基（例如苄基）、芳 醯基（例如苯甲醯基）或-S〇2-NR，R;或 3 4 '、’、所連接之碳形成選自以下基團之群的雙環芳基 %或雜芳基環：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 心坐基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基及咪唑基，其 母者視丨月況經1、2或3個獨立地為以下基團之基團 取代.CVC4烷基、烷氧基、鹵素、Ci_c4鹵烷基 4C,-C4烷醯基，其中烷醯基視情況經至多3個鹵素原 子取代；或 當R3及R4不為環之部分時，則h及Rs與其所連接之碳可形 成苯基環或選自以下基團之群的雜芳基環：噻吩基、 呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑 基、異噁唑基及咪唑基，其每一者視情況經丨、2或3 個獨立地為以下基團之基團取代：Ci_c4烷基、Ci_c4 烷氧基、鹵素、C!-C4鹵烷基或C^-Cq烷醯基，其中烷 醯基視情況經至多3個鹵素原子取代；且 R!、R〗a、R2及R2a獨立地為氫、Cl_c6烷基、C2_C6烯基、 c2-c6快基、c3-C6環烧基、C3-C6環貌基Cl_c6烷基、 芳基、芳基CVC6烷基、雜芳基、雜環基、 131633.doc 19 200904413

-C(〇)〇Ri、_CONRIR”、Ci_C6 鹵烷基、Ci C6 鹵烷氧 基、CrC4鹵烷氧基烷基、羥基Cl-c6烷基、CVC6烷氧 基、Cz-C6烷醯基、芳基氧基Cl-C6烷基、雜芳基氧基 G-C6 烷基、-CG-C6 烷基 _〇c(0)NR’R”、-CQ-C6 烷基 _ nr’r"、羥基、CN4_c〇_C6炫基_〇(：(〇)_雜環基，其中 各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個獨立地為 以下基團之基團取代：鹵素、Cl_C6烷基、c「c6烷氧 基、CVC6烷醯基、鹵基Ci_c4烷基、鹵基烷氧 基、-C(0)NR’R”、_NR，R”、羥基、CN 或-C(0)0R，； 或 及Rla或R2及Rh連同其所連接之碳一起形成C3_C6環烷 基，其中碳中之一者視情況經選自N、〇或3之雜原子 置換且其中該環可視情況經Ci_C6烷基取代；或 Ri及Rla或R2及尺^連同其所連接之碳一起形成側氧基；且 R’及R”獨立地為Η或CVC6烷基；或R，及R"連同苴 原子-起形成視情況包括另一諸如〜之= 之3-8員環。 在另一態樣中，本發明提供式5之化合物，亦即式4或从 之化合物’其"丨為氫、Μ烷基、cvc6環烷基、c3_C6 環烷基烷基、齒基CIA烷基、鹵基Ci_c^氧基、 -c⑼猶"、-嶋”、經基、減μ烧基、⑶或 -C(0)0R，，且Rla及 ^皆為η。 在另一態樣中， 4A之化合物，其 本發明提供式5a之化合物，亦即式4或 中R丨為雜芳基。在一實施例中，R丨為 131633.doc -20- 200904413 1，2,4-嗔—二η坐基；^4“惡二唾基；吱喃基；吼咬基或嗟吩 基’其母-者視情況經—或多個獨立地為以下基團之基團 取代：_素、Cl_C6烷基、Ci-c6烷氧基、C,-C6烷醯基、鹵 基 C,-C4烷基、_ 基 Ci_C4烷氧基、-C(0)NR|R"、_NR，R”、 經基、CN或-C(0)0R，，其中RjRI，獨立地為9或^^6烧 基，或R，及R"連同其所連接之原子一起形成3_6員環。 在另一態樣中，本發明提供式5b之化合物，亦即式化之 化合物，其中Rl為以4-。惡二。坐惡二。坐基；吱喃 基’比疋基或噻吩基，其每一者經至少一個為以下基團之 基團取代··鹵素、CVC4烷基、 c 2 - C 4烧酸 CVC4烷氧基 基、鹵基C1-C4院基、忐其p p w 签囡暴C丨-c4烷氧基、_c(0)NR，R"、 -NR，R"、經基、1 . U(U)0R，其中R，及R丨,獨立地為ti或cvc 烧基。 在另一態樣中，本發明提供式兄之化合物，亦即式“之 化合物，其中R^i，2,4·喔二嗤基；134_„惡二嗤基；咬喃 基；吡啶基或噻吩基；其每一者未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式兄之化合物，亦即式4或 4A之，合物’其中R1為氫、C,-C4烷基、cvc4函烷基、Ci_ c4院氧基（:)-(:4鹵烧氧基、Ci_c4函烧氧基烧基、經基 c6烧基、cvcw醯基、C3_c6環院基m3_C6環烧基C1_C6 烧基；且Rla與R2a皆為Η。 在另一態樣中，本發明提供式56之化合物，亦即式4或 4Α之化合物，其中Rl為氫、Μ烷基、Ci_C4齒烷基、c「 q烷氧基、Cl_C4鹵烷氧基或C3_C6環烷基，且與R2a皆 131633.doc -21 - 200904413 為Η。 在另一態樣中，本發明提供式竹之化合物，亦即式4或 4Α之化合物，其中汉丨及尺2為氫、Cl_c4烷基、Cl_c4i|烷 基、c丨-C4鹵烧氧基或C3_C6環烷基；且尺丨皆為Η。在 一實施例中，R]為氫、Cl_C4烷基' Ci_C4鹵烷基、Ci_C4_ 烷氧基或Cs-C6環烷基且I為H。在另一實施例中，心為 氫、C丨-C4烷基、q-C4鹵烷基、C丨-C4鹵烷氧基或（：3-(：6環 烷基，且R2為甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。在另 一實施例中，R,為曱基、乙基、丙基、異丙基或環丙基， 且r2為氫、c〗-c4烷基、cvqii烷基、cvcuii烷氧基或 C3-C6環烷基。在另一實施例中，Ri與I皆為甲基、乙 基、異丙基或環丙基。在另一實施例中，Ri與R2皆為乙

基。在另一實施例中’ Ri與R2皆為環丙基。心與!^可相對 於彼此為順式或反式D 在另一態樣中，本發明提供式6之化合物，亦即式4、 4A、5 ' 5a、5b、5c、5d或5e中任一者之化合物，其中r2 為氯、cvc6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環烷 基、CrC6環烷基Ci_C6烷基、苯基或苯基ci-C6烷基，其中 各苯基視情況經丨、2、3、4或5個獨立地為以下基團之基 團取代：鹵素、Ci-C6烷基、C〗-C0烷氧基、（^-(^烷醯基、 ή基c!-c4燒基、鹵基Ci_C4烧氧基、_c(〇)NriR"、 _NRRn、羥基、CN或-C(0)OR'。 在另一態樣中’本發明提供式6a之化合物，亦即式4、 5 5a、5b、5c、5d或5e中任一者之化合物，其中r2 131633.doc -22- 200904413 、cvc4 鹵 。2-〇6炫醯 Φ即式4或 ' C3-C6環 氧基，且 為氫、C「c4烷基、c】_c4鹵烷基、c]_c4烷氧基 烷氧基、Ci-C：4鹵烷氧基烷基、羥基Ci_c6烷基、 基、C：3-C6環烷基或cvc：6環烷基c丨_c6烷基。 在另一態樣中，本發明提供式6b之化合物， 4A中任一者之化合物，其中Rs為氫、Ci_C4烷基 烷基、C,-C4鹵烷基、c丨<4烷氧基或C|_C4 _境 Rl、Rla及R2a獨立地為氫或Cl_C6烷基。 f 在另一態樣中，本發明提供式&之化合物，亦即式4、 4A、5、5a、5b、5c、5(1或56中任一者之化合物其中仏 為氫、CVC4烷基、（^-(34鹵烷基或c3-c6環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式6(1之化合物，亦即式4或 4A之化合物，其中&為氫、Ci_Ce烷基、環烷基a· c6齒烧基、Cl_C6烧氧基或Ci_C6 _烷氧基，&為 -C(0)〇R’ ’尺’為匚丨-匕烷基且Rla及R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式6e之化合物’亦即式4、 4A或5a之化合物，其中L為氫、Ci_C6烷基、c3_c6環烷 基、CVC6鹵烷基、C丨-C6烷氧基SCi-Ceii烷氧基，Rl為雜 芳基，且Rla及R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式6f之化合物，亦即式4、 4A或5a之化合物，其中&為氫、Ci_C6烷基、c3_c6環烷 基、c〗-c6鹵烷基、^-(^烷氧基或Ci_C6鹵烷氧基，心為 1’2,4-噁二唑基或1，3,4_噁二唑基，且R】a及R2a為氩。 在另一態樣中’本發明提供式6g之化合物’亦即式4、 4A、5或5a之化合物，其中&為氫、Ci_C6烷基、^_匕環 131633.doc •23· 200904413 基、Ci.m氧基或Μ鹵烧氧基，Μ 咬喃基、吼。定基或嘆吩基，且Ria及^為氩。 在另一態樣中，本發明提供式7。之化合物，亦即式4或 从之化合物，其中咖2皆為燒基，且Rla與R2a皆 為Η。RAR2可相對於彼此為順式或反式。在—實施例 中 ’ I 及 R2 為-卿、_CH2CF3、_CH2CHF2、c -cf2ch3。 在另一態樣中’本發明提供式7d之化合物，亦即式4或

蚊化口物其中Rl、UR2a為氫，且尺2為C3、C4、C 或〇6環烷基。 5 在另-態樣中，本發明提供式76之化合物，亦即式4或 4八之化合物，其中UR2a為氫且Rl及R2為C3、C4、。5或 6衣烷基在貝施例中，R丨及R2中之至少一者為C;環烷 基。在另一實施例中，1及尺2為C3環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式玎之化合物，亦即式4或 4A之化合物’其中Ru及k為氫，尺丨為甲基、乙基、丙基 或異丙基，且R2為q、&、Cs或Q環烷基。在一實施例 中，R為乙基且112為(：3、C4、環院基。在一實施例 中’ R2為C3環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式7§之化合物，亦即式4或 4A之化合物，其中R“及4為氫，R|為經一個齒素取代之 苯基。在一實施例中，苯基在4位經取代^在另一實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，齒素為1?或〇。 在另一實施例中，其為F。 131633.doc • 24- 200904413 在一態樣中，本發明提供式几之化合物，亦即式％之化 合物，其中R2為C3、C5或(：6環烷基。在一實施例中，尺2為 環丙基。 在一態樣中，本發明提供式7丨之化合物，亦即式％之化 合物，其中尺2為Ci-C4 _烷基。在一實施例中，為Cp3。 在另一實施例中，R2為CH2-F或CH2-C1。 在一態樣中，本發明提供式7」之化合物，亦即式7§之化

V 合物，其中Igcvc：4羥烷基。在一實施例中，心為 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式7k之化合物，亦即式化之化 合物，其中R2為烷基。在一實施例中，為曱基 或乙基或正丙基。在另—實施例中，R2為甲基。在另一實 在一態樣中’本發明提供式71之化合物，亦即式4或Μ 之化合物，其中Ru及為氫且心為口^4烷基。在一實施 例中，1為甲基或乙基或正丙基。在另—實施例中，心為 曱基。在另一實施例中，心為乙基。 在一態樣令，本發明提供式7m之化合物，亦即式71之化 合物’其中R2為Η。 ^ 八Γ!Γ’本發明提供式7η之化合物，亦即式π之化 :丙基 為C3、C5或C6環院基。在—實施例中，心為 即式71之化 玟2為CF3。 个找％從供式7〇之化合物 σ物，其中R_2為C〗_C4鹵烷基。在一實施^ 131633.doc -25- 200904413 在另一實施例中’汉2為CH2-F或CH2-C1。 在一態樣中，本發明提供式邛之化合物，亦即式71之化 合物，其中R2為CVC4羥烷基。在一實施例 4 ^ ，R2 為 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式~之化合物，亦即式4或4A 之化合物，其中Rla、R2a&Rl為氫。 X 5 在一態樣中，本發明提供式7r之化合物， 人仏社An 即式7q之化 合物，其中R2為Η。 在一態樣中，本發明提供式7s之化合物， 人& 分山 々即式7q之化 5物，其中R^C3、C5或C6環烧基。在-實施例中， 環丙基。 ，2馮 在一態樣中，本發明提供式7t之化合物，亦即式％之化 合物，其中尺2為CrQ鹵烷基。在一實施例中 尺2為CF3。 在另一實施例中，尺2為CH2-F或CH2-C1。 V. 在一態樣中，本發明提供式7u之化合物，亦即式7q之化 合物，其中R_2為CVC4羥烷基。在一實施例^ T ， ·Κ·2 肩7 CH2OH。

在一態樣中，本發明提供式7v之化合物， y . ., J即式4或4A 之化&物，其中ru及尺以為氫且R^Ci_C4羥烷基。一 施例中，心為ch2oh。 實 在一態樣中，本發明提供式7w之化合物， 人从 括山 乃即式7v之化 口物，/、中R2為Cl_c4羥烷基。在一實施 ch2oh。 …尺2為 在一態樣中，本發明提供式7x之化合物， 々即式7v之化 131633.doc -26- 200904413 合物，其中R2為C3、C：5或C：6環烷基。在一實施例中，心為 環丙基。 在一態樣中，本發明提供式々之化合物，亦即式乃之化 合物，其中尺2為C]-C4鹵烧基。在一實施例中，為cF。 在另一實施例中，&為CH2_F4CH2_C1。 在一態樣中，本發明提供式72之化合物，亦即式4或4八 之化合物，其中Rla及RSa為氫且1為(：1-(：4鹵烷基。在一實 施例中，Ri為CF3、CH2F或CH2C1。在另一實施例中，Ri 為CF3。在另一實施例中，Ri為ch2f。 在一態樣中’本發明提供式721之化合物，亦即式72之 化合物，其中R2為Η。 在悲樣中，本發明提供式7ζ2之化合物’亦即式72之 化合物，其中R2為A、C5或C6環烷基。在一實施例中，& 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式7z3之化合物，亦即式。之 化合物，其中R2為Cl_C4鹵烷基。在一實施例中，心為 CF3。在另一實施例中’ &為cH2_F或cH2_C1。 在另一態樣中，本發明提供式7z4之化合物，亦即式4或 之化5物其中Rla及Rh為氫，R_2為經一個鹵素取代之 苯基。在-實施例巾，苯基在4位經取代。在另—實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，齒素為μ。卜 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中，本發明提供式7z5之化合物，亦即式八4之 化合物’纟仏扣乂私我基^施例中 131633.doc -27- 200904413 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式7z6之化合物，亦即式7^之 化合物’其中R〗為C〗_C4 _烷基。在一實施例中，&為 CF3。在另一實施例中，R〗為Ch2_f或ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式7z7之化合物，亦即式7z4之 化合物，其中R,為Ci-C4經烧基。在一實施例中，Ri為 ch2oh。 在一態樣中，本發明提供式7z8之化合物，亦即式7z4之 化合物’其中1為]^或C,_C4烷基。在一實施例中，Ri為曱 基或乙基或正丙基。在另一實施例中，R1為甲基。在另一 實施例中，1^為乙基。 在一態樣中，本發明提供式7z9之化合物，亦即式4或4八 之化合物’其中Rla及Rsa為氫且為Cl_C4烷基。在一實施 例中，R2為甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中，心為 甲基。在另一實施例中，r2為乙基。 在—態樣中，本發明提供式7zl〇之化合物，亦即式7z9 之化合物’其中尺|為^1。 在—態樣中’本發明提供式7zn之化合物，亦即式7z9 匕5物其中Ri為C3、C5或C6環烧基。在一實施例中， R1為環丙基。 在心樣中’本發明提供式7z 12之化合物，亦即式7Z9 之化合物，其中R〗為C!-C4鹵烷基。在一實施例中，R丨為 CF3 °在另一實施例中，R〗為匸^彳或cH2_c卜 I、樣中’本發明提供式7Z1 3之化合物’亦即式7z9 13l633.doc -28- 200904413 之化&物，其中r丨為Ci_C4^烧基。在一實施 ch2oh。 〒，〜為 在一恐樣中，本發明提供式7zl 4之化合物，亦即弋4戍 4A之化合物，其中Ru、R2a&R2為氫。 4, 在一態樣中，本發明提供式7215之化合物， 即式7zl4 之化&物，其中Ri為C3、C5或C6環烷基。在一實施 R1為環丙基。

在一態樣中’本發明提供式7216之化合物 7人 邪即式7zl4 之化5物，其中R丨為C丨-Cj烷基。在一實施例中，&為 CF3。在另-實施例中’ R〗為ch2_f或CH2_C1。 在一態樣中，本發明提供式7zl7之化合物， 亦即式7zl4 之化合物，其中Ri為C〗_C4羥烷基。在一實施 (：Η2ΟΉ。 中，1^為 合物，+ 亦即式4或 ^C4趣烷基。在一 在—態樣中，本發明提供式7218之化 4Α之化合物，其中R]a及R2a為氫且1為^ 實施例中，R^CH2OH。 在一態樣中 之化合物，其 CH2OH。 ’本發明提供式7 z 19之化合物， 中Ri為Ci-CU經烧基。在—實施 #即式7zl8 例中，：^為 '亦即式7zl8 實施例中， #即式7zl8 例中，1^為 在一態樣中，本發明提供式7z2〇之化合物 之化合物，其中心為匕、C5或C6環烷基。在 R1為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式7221之化合物， 之化合物，其中心為(^1_(：41|烷基。在—實施 131633.doc -29- 200904413 CF3。在另一實施例中，Rach2_f或ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式7z22之化合物，亦即式4或 4A之化合物，其中Ru及為氫且I為Ci_C4鹵烷基。在一 實施例中，尺2為CF3、CH2F或CH2C1。在另一眘& , ^ 汽施例中， R2為CF3。在另一實施例中，尺2為CH2f。 在一態樣中’本發明提供式7z23之化合物，亦 之化合物，其中r^H。 ’ f 在一態樣中，本發明提供式7z24之化合物，亦即式7z22 之化口物，其中Rl為C3、C5或C6環烧基。在一實施二中， Rl為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式7225之化合物，亦即式乃22 之化&物其中R丨為Ci_C4 _烧基。在一實施例中，R丨為 CL。在另一實施例中，為cH2_F或cH2_c卜 在另-態樣中’本發明提供式8之化合物，亦即式…八 之化合物，其中R2與組合以形成側氧基或C3-C6環烷 基。 在另一態樣中’本發明提供式8a之化合物，亦即式8之 化合物，其中r^h、〇vC4烧基或C3_C6環烧基，且r Η。 另心樣中本發明提供式8b之化合物，亦即式8或 8a之化合物’其中R〗為H、甲基、乙基或異丙基。在一實 她例中’ R】為Η。在另—實施例中，R!為曱基或乙基。 在另一態樣中’本發明提供式8c之化合物，亦即式8或 8a之化合物，其巾R炎 丹干R,為C3、C4、（：5或〇6環烷基。在一實施 131633.doc -30. 200904413 例中’ R 1為c 3環院基。 在另一態樣中，本發明提供式8(1之化合物，亦即式4或 4a之化σ物，其中R2與組合以形成側氧基，且及la 為氫。 】 在另一態樣中，本發明提供式以之化合物，亦即式4或 4a之化合物，其中&與尺〜組合以形成環丙基且&及la 為氮。 在態樣中，本發明提供式8f之化合物，亦即式4或4a 之化合物，其中R2與Rza組合以形成側氧基，且為氫。 在另一態樣中，本發明提供式8g之化合物，亦即式計之 化合物，其中R,為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，笨基在3位經取 代。在另一實施例中，鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。 在另一悲樣中，本發明提供式8h之化合物，亦即式8f之 化合物’其中R ,為C 1 - C 4經烧基。在一實施例中，R】為 ch2oh。 在另一態樣中，本發明提供式8i之化合物，亦即式吖之 化合物，其中R!為q-C4鹵烧基。在一實施例中，為 CH2F 或 CH2C1。 在另一態樣中，本發明提供式8j之化合物，亦即式4或 4a之化合物，其中r丨與Ria組合以形成側氧基或C3_C0環院 基。 在另一態樣中，本發明提供式8k之化合物，亦即式之 I31633.doc -31 - 200904413 且尺23為 :合物’其中R2為H、—基 f

V 在另-態樣中’本發明提供式81之化合物，亦即式㈣ 心化合物’川2為H、甲基、乙基或異丙基。在—實 施例中’…。在另一實施例中，R2為甲基或乙基。、 在另一態樣中’本發明提供式化之化合物，亦、即式㈣ 8k之化口物，其中R^c3、Q、c54C6環烧基。在—實施 例中’ R2為c3環烷基。 、 在另一態樣中，本發明提供式如之化合物，亦即式4或 4A之化合物，其中R丨與Ria組合以形成側氧基，且&及 為氣。 在另一態樣中，本發明提供式8〇之化合物，亦即式4或 4A之化合物，其中心與尺“組合以形成環丙基，且&及 為氫。 3 在一態樣中，本發明提供式gp之化合物，亦即式4或4A 之化合物’其中R丨與Ria組合以形成側氧基，且R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式8q之化合物，亦即式帅之 化合物，其中I為經一個鹵素取代之苯基。在—實施例 中，笨基在4位經取代◊在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中，鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。 在另一態樣中，本發明提供式8r之化合物，亦即式外之 化合物’其中尺2為Cl_c4羥烷基。在一實施例中，尺2為 CH2〇H。 131633.doc •32- 200904413 在另一態樣中，本發明提供式8s之化合物，亦即之 化合物，其中&為Ci_C4齒烷基。在一實施例 CH2F4CH2C1。 R2 為 在另一態樣中，本發明提供式9之化合物，亦即式4A至 8s且包括8s中任一者之化合物，其中&、&、&、^ 彼此獨立地為氫、鹵素、Ci_C4烷基、鹵基Ci_C4烷美、c 7 C4烷氧基或鹵基C丨·<：4烷氧基。 土 1 在另一態樣中，本發明提供式9a之化合物，亦即式9之 化合物，其中A、I、Rs、I及I彼此獨立地為甲基、2 基、丙基或異丙基。 在另一態樣中，本發明提供式9b之化合物，亦即式9之 化合物，其中R3、R4、Rs、1及h彼此獨立地為Hd、 F、CF3、CHF2 甲氧基、〇Cf3 或 〇CHF2。 在另一態樣中，本發明提供式9c之化合物，亦即式9之 化合物，其中Rs為曱基、乙基、丙基或異丙基。在— 耳施 例中’ R3、R4、116及R7亦彼此獨立地為Η、Cl、J7、CF CHF2T 氧基、0CF3 或 〇CHF2。 在另一態樣中，本發明提供式9(1之化合物，亦即式9之 化合物’其中R5為Η、C卜F、CF3、CHF2曱氧基、〇CF。、 ochf2 ο 戍 在另一態樣中，本發明提供式％之化合物，亦即式 化合物，其中RS為氯。在一實施例中，&、I、&及汉7亦 彼此獨立地為Η、Cl、F、CF3、CHF2甲氧基、〇CF ^ ochf2 ο 3 或 131633.doc -33 · 200904413 亦即式9之 I及汉7亦 、〇CF3 或 在另一態樣中’本發明提供式9f之化合物 化σ物’其中Rs為氟。在一實施例中，r3、r4 彼此獨立地為H、C1、F、cf;、chF2曱氧基 OCHF2。 在另一態樣中，本發明提供式9g之化合物，亦即式9之 化合物，其中r54cF3。在一實施例中，&、&、&及i 亦彼此獨立地為H、C1、F、CF3、CHF2曱氧基、

OCHF2。 3S ί \. 在另一態樣中，本發明提供式9h之化合物，亦即式9之 化合物，其中Rs為OCF3。在一實施例中，&、I、1及心 亦彼此獨立地為Η、Cl、F、CF3、CHF2甲氧基、0cf3戈 OCHF2。 在另一態樣中’本發明提供式9hl之化合物，亦即式4A 至8s且包括8s中任一者之化合物，其中&、&、&、&及 R·7彼此獨立地為氫、鹵素、Ci_C2烷基、鹵基Ci_C2烷基、 c〗-C2烷氧基、鹵基Cl_C2烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、 -scvccrG烷基）、_NR’R"、Cl-c6烷醯基、苯基、苄基或 苯甲醯基。在一實施例中，R3、R4、R5、尺6及h中之一者 為苯基氧基 '苄基氧基、_8〇2_((：1-(：4烷基）、-nr，r”、Cl_ C4烷醯基、苯基、苄基或苯甲醯基。在另一實施例中， R3、R4、Rs、R6及R7中之一者為苯基氧基、苄基氧基、 -so2-(c,-c4烷基）、-NRIR”、Ci_C4烷醯基、苯基、节基或 苯甲醯基’而其他變數為Η。 在另一態樣中’本發明提供式9i之化合物，亦即式9、 131633.doc -34· 200904413 9a、9b、9c、9d、Qp、Qf c\ 其中 9e 9f、9g、9h或9hl之化合物 R3、R4、R6及尺7為 H。 在另-態樣中，本發明提供式9」之化合物，亦即式4八至 &且包括8s中任—者之化合物’ 與其所連接之 碳形成苯基環’其視情況經1、2或3個獨立地為以下基團 之基團取代.CVC4烷基、Cl_c4烷氧基、鹵素、C1_C4鹵烷 土或C】C4院基，其中烧醯基視情況經至多3個鹵素原子 取代。在一實施例中，苯基環未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式处之化合物，亦即式4八至 8s且包括8s中任-者之化合物，纟中R3AR4與其所連接之 碳形成選自以下基團之群的雜芳基環：噻吩基、呋喃基、 吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基 及咪唑基，其每一者視情況經1、2或3個獨立地為以下基 團之基團取代：Cl-(：4烷基、Cl_c：4烷氧基、鹵素、Ci_Cj 烷基或CrC4烷醯基，其中烷醯基視情況經至多3個鹵素原 子取代。 在另態樣中，本發明提供式91之化合物’亦即式4 a至 8s且包括8s中任一者之化合物，其中h及h與其所連接之 碳形成選自以下基團之群的雜芳基環：噻吩基、呋喃基、 吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基 及咪唑基，其每一者經丨或2個獨立地為以下基團之基團取 代：c,-c4烧基、cvq烧氧基、鹵素、Cl_C2i烧基或C2_ C：4烧酿基’其中烷醯基視情況經至多3個鹵素原子取代。 在另一態樣中，本發明提供式9m之化合物，亦即式91之 131633.doc -35- 200904413 化合物，其中R3及R4與其所連接之碳形成選自以下基團之 群的雜芳基環：噻吩基、呋喃基及吡咯基。 在另一態樣中，本發明提供式％之化合物，亦即式Μ之 化合物，其令&及I與其所連接之碳形成選自以下基團之 群的雜芳基環··噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異 °惡σ坐基及味唾基。 在另一態樣卡，本發明提供式9〇之化合物，亦即式％、 9k、91、9m或9η之化合物，其tR6及尺7為1^。 在一態樣中，本發明提供式卟之化合物，亦即式％之化 合物，其中R5為F、a、CF3或H。在一實施例中，〜為 Η。 5 在一態樣中，本發明提供式叫之化合物，亦即式4至85 且包括8S中任一者之化合物’其中當RjR4與其所連接之 碳未形成環時’則與其所連接之碳可形成苯基環或 選自以下基團之群之雜芳基環：噻吩基、 °夫喃基、Π比Π各 、異噁唑基及咪 地為以下基團之 基、嘆β坐基、嚼„坐基 '咪n坐基、異嗟嗤基 。坐基’其每一者視情況經1、2或3個獨立 齒素、CVC2鹵烷基 至多3個_素原子取 基團取代：CVC4烷基、（^(^烷氧基、 或CfC4烷醯基，其中烷醯基視情況經 代。 在一態樣中，本發明提供式“之化合物，亦即式叫之化 合物’其巾m5與其所連接之碳形成苯基環，其視情況 經1、2或3個獨立地為以下基團之基團取代：烷基、 Cl-c4烷氧基、齒素、Ci_C2_烷基（例如…或⑶⑺或^ 131633.doc -36. 200904413 C4烷醯基，其中烷醯基視情況經至多3個鹵素原子取代。 在一實施例中，苯基環未經取代。 在一態樣中，本發明提供式95之化合物，亦即式叫之化 合物，其中R4及I與其所連接之碳形成選自以下基團之群 的雜芳基環、塞吩基、呋喃基及吡咯基’其每一者視情況 經1、2或3個獨立地為以下基團之基團取代：烷基、 C]_C4烷氧基、_素、C「C2鹵烷基或CVC4烷醯基，其中烷 醯基視情況經至多3個齒素原子取代。在一實施例^ 芳基未經取代。 在一態樣中，本發明提供式91之化合物，亦即式叫之化 合物，其中R4及Rs與其所連接之碳形成選自以下基團之群 的雜芳基環：噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁 唑基及咪唑基，其每一者視情況經丨、2或3個獨立地為以 下基團之基團取代：Cl_C4烷基、Ci_C4烷氧基、鹵素、Ci_ C2鹵烷基或Cz-C4烷醯基，其中烷醯基視情況經至多3個鹵 素原子取代。在一實施例中，雜芳基未經取代。 在一態樣中，本發明提供式9u之化合物，亦即式4八至9( 中任一者之化合物’其具有下式：

131633.doc •37· 200904413 在一態樣中，本發明提供式9V之化合物， .y 奶亦即式4A至9t 中任一者之化合物，其具有下式：

在一態樣中，本發明提供式9你之化合 , '万1即汰4A S Q 中任一者之化合物，其具有下式：

AR7

在一態樣中，本發明提供式9x之化合物，亦g 合物’其中R眞C4烧基或h。在一實 …w之 基。在另一實施例中，Ri〇為氫。 為

在另一態樣中，本發明提供式1〇之化合物 化合物，其具有下式. 亦即式I 131633.doc -38- 200904413

式ίο 其中： c3_c8環烧基視情況在可取代位置處經巧㈣ / 素、C,-C6烷基、Ci_C6烷氧基、齒烷基、齒烷氧基： 羥基、CN、芳基氧基（例如笨基氧基）、节基氧基、 -sohca院基）、捕，R"、Ci_c6燒醯基…比啶基' 苯基或-S02-NR，R"; R,、Rla、R2&R2a獨立地為氫、Ci_C6烷基、c”C6烯基、 c2-c6炔基、c3-c6環烷基、C3_C6環烷基c丨_C6烷基、 c「C6鹵烷基、芳基、芳基Cl_C6烷基、雜芳基、雜環 基、-C(0)0R，、-C0NR，R”、Ci_C6i| 烷基、c _c4 齒烷 氧基烧基、經基CVC6烧基、Cl_C6烷氧基、c2_c6烷醯 基 '芳基氧基C「C6烷基、雜芳基氧基Cl_c6烷基、 -C〇-C6 烧基-0C(0)NR'Rn、-C〇-C6 烧基-NR，R"、經基' CN或-C〇-C6院基- OC(O)-雜環基，其中各芳基、雜芳 基及雜環基視情況經一或多個獨立地為以下基團之基 團取代：鹵素、（VC6烷基、C〗-C6烷氧基、（^-(：6烷醯 基、鹵基C1-C4烧基、鹵基C]-C4烧氧基、-C(〇)NR'R”、 -NRiR”、羥基、CN 或-C(0)0R，；或 R!及Rla或R_2及Rh連同其所連接之碳一起形成C3-C6環烧 131633.doc • 39- 200904413 基’其中碳中之—本. 視情況經選自N、Ο或S之雜原子 置換且其中該環可 衣」視仏況經Cl-C6烷基取代；或

Rl及Rla或112及R2a連同复 ，、所連接之碳一起形成側氧基；且 尺，及汉"獨立地㈣仏心燒基；“，及R"連同其所連接之 原子-起可形成視情況包括另一諸如Ν、〇0 子的3-8員環。 在另一態樣中，本發明括 个心明如供式11之化合物，亦即式丨〇之 化合物，其中R〗為氫、Γ 1-C6烷基、c3-C6環烷基、c3-C6環 烧基烧基、^ u悉Li-C4烷基、鹵基Ci_c4烷氧基、 •C(0)NR，Rn、-NR，R"、 經基、羥基C^-CU烷基、CN或 -c(〇)〇R’，且Ru與R2a皆為 H。 在另一態樣中，本發明提供式11a之化合物，亦即式10 之化σ物’其中Rl為雜芳基。在—實施例巾，&為1,2,心 嗔二峻基；1，3,4-。惡二嗤基；呋喃基；吡啶基或噻吩基； 其每一者視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取 代·鹵素、c丨-C6烷基、c丨_C6烷氧基、Ci_C6烷醯基、鹵基 CVC4烷基、幽基 CrQ烷氧基、_C(0)NR，R”、_NR,R”、羥 基、CN或-C(0)〇R’，其中尺’及尺，，獨立地為H*C】_C6烷基， 或R'及R"連同其所連接之原子一起形成3_6員環。 在另一態樣中’本發明提供式1 1 b之化合物，亦即式J 〇 之化合物’其中心為1，2,4-噁二唑基；1，3,4-噁二唑基；呋 喃基，吡啶基或噻吩基；其每一者經至少一個為以下基團 之基團取代：鹵素、CVC4烷基、Cl-C4烷氧基、（:2_c4烷醯 基、鹵基C丨-C4烧基、鹵基（3丨-〇4烧氧基、-C(〇)NR，Rn、 131633.doc -40- 200904413 -NR’R"、羥基、_C(〇)〇R，’其中尺’及尺，，獨立地為^或^…斗 烧基。 在另一態樣中，本發明提供式llc之化合物，亦即式1〇 之化合物，其中尺丨為^心噁二唑基；丨，3,4_噁二唑基；咬 喃基；吼咬基或噻吩基；其每—者未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式丨ld之化合物，亦即式1〇 之化合物，其中Rl為氫、Ci_C4烷基、Ci_C4卤烷基、 烷氧基、Ci-C4齒烷氧基、Ci_c4il烷氧基烷基、羥 1 6 烷基、c2-c6烷醯基、c3_c6環烷基4C3_C6環烷基C|_C6烷 基；且Rla與R2a皆為Η。 在另心樣中’本發明提供式11 e之化合物，亦即式1 〇 之化合物，其中Rl為氫、Ci_C4烷基、Ci_c4鹵烷基、Ci-q 院氧基、C,_C4i^氧基或C3-C6環烧基，且Rla與R2a皆為 Η。 在另一態樣中，本發明提供式nf之化合物，亦即式⑺ 之化〇物，其中R4R2為氫、Ci-C4烧基、CA鹵烧基、 G-C4齒院氧基或C3_C6環院基；且^與u為H。在—實 施例中R,為氫、Cl_C4燒基、C|_C^烧基、齒烧氧 土或3 C6%烷基，且心為H。在另一實施例中，r〗為氫、 烧基、C&鹵烧基、鹵烧氧基或C&環燒 土且R2為甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。在另— 實施财’ R,為甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基，且 為％ C, C4院基、Cl_c4心基Kd &氧基或 C6環烧基。在另一實施例中4與R2皆為甲基、乙基、異 ^3I633.doc •41 · 200904413 丙基或環丙基。在另一實施例中’ R!與尺2皆為乙基。在另 一實施例中，R〗與R2皆為環丙基。Rl與&可相對於彼此為 順式或反式。 在另一態樣中’本發明提供式12之化合物，亦即式1 〇、 11、11a、lib、11c、lid或lie中任一者之化合物，其中& 為氫、c〗-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3_C6環烧 基、eve：6環烷基c〗-C6烷基、苯基、苯基Cl_C6烷基，其中 各本基視情況經1、2、3、4或5個獨立地為以下基團之基 團取代：鹵素、C丨·ί：6烷基、C丨-C：6烷氧基、C]_C6烷醯基、 i基CVC4烷基、鹵基Cl_c4烷氧基、-c(〇)NR,R”、 -nr’r”、羥基、cn*_c(〇)〇r,。 在另一態樣中’本發明提供式12a之化合物，亦即式 10' 11、11a、lib、11c、lid或lie中任一者之化合物，其 中R2為氫、C丨-C4烷基、C丨-C4i烷基、cvc4烷氧基、c,-c4鹵烷氧基' Cl-C4鹵烷氧基烷基、羥基Cl_c6烧基、c2_C6 烧酿基、CVC6環烷基或cvc：6環烷基Cl_c6烷基。 在另一態樣中’本發明提供式12b之化合物，亦即式 10 11、lla' llb' llc、或lie中任一者之化合物，其 中R2為氫、CVCU烷基、C3-C6環烷基、鹵烷基、C,- C4烷氧基或（^-(：4鹵烷氧基，且Rla及R2a獨立地為氫或Ci_ C6規基。 在另一‘癌樣中’本發明提供式12C之化合物，亦即式 1〇 11、lla、llb、llc、Hd或lie中任一者之化合物，其 中尺2為氫、CVC4烷基、C丨-(：4_烷基或c3_c6環烷基。 131633.doc •42· 200904413 在另-態樣中’本發明提供式12d之化合物亦即式1〇 之化合物，其中R為氫、 辽Ll'C6烷基、〇3_匕環烷基、CVC6 函、…以烷氧基或Ci_C6函烷氧基，為_c⑼〇R，， 化為4-(：6烷基且Ru&R2a為氫。 在另-態樣中’本發明提供式…之化合物，亦即式丨。 化口物其中R2為風、Ci_C6烧基、C3_C6環燒基、c】_c6

鹵院基_C6烧氧基silCi_C6i㈣基，為雜芳基且L 及R2a為氣。 在另-態樣中，本發明提供式12f之化合物，亦即式1〇 或na之化合物’其中1為氫、Ci_C6烧基、以6環規基、 CVU院基、Cl_c6院氧基或4彳6鹵烧氧基，心為丨又心 噁二唑基或1，3,4_噁二唑基’且R]a及為氫。 、在另一態樣中’本發明提供式12g之化合物，亦即式1〇 或la之化σ物’其中r2為氫、Ci_C6院基、^心環烧基、 齒烷基、（^匕烷氧基或Ci_C6齒烷氧基，Ri為呋喃 基、°比咬基或噻吩基且Rla及R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式13c之化合物，亦即式10 之化合物，其中1與心皆為C】-C2鹵烷基且Rla與R2a皆為 Η。心與尺2可相對於彼此為順式或反式。在一實施例中， RAR^-CH2F、_Ch2CF3、_CH2CHF2、CF3 或 _CF2CH3。 在另一態樣中，本發明提供式13d之化合物，亦即式1〇 之化合物，其中Rl、Ru&R2a為氫且1為〇3、C4、C^1C6 環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式13e之化合物，亦即式1〇 131633.doc •43· 200904413 之化合物，其中R及R边& la及R2a4虱，且心及化為c3、c4、Cd c6環院基。在—實施例中，RjR2中之—者為q環烧基。 在另一實施例中，Ri及K為c3環烷基。 在另-態樣中’本發明提供式i3f之化合物，亦即式1〇 之化°物’其中Rla及R2a為氫，R!為甲基、乙基、丙基或 ^丙基’且112為〇：3、C4、（^或匕環烧基。在—實施例中， R為乙基且R4c3、c4、C4C6環⑥基。在—實施例中， R2為（^3¾烧基。 在另m本發明提供式13g之化合物，亦即式1〇 之化合物，其中Rla及Rza為氫，心為經一個函素取代之苯 土在貝她例中，苯基在4位經取代。在另一實施例 中’苯基在3位經取代。在另—實施例中，_素為 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中，本發明提供式13h之化合物，亦即式13g之 化合物’纟中R2扣、MC6収基。在-實_中，R2 為環丙基。 ί 在一態樣中，本發明提供式13i之化合物，亦即式之 化合物，其中為Ci_C4卣烷基。在一實施例中，&為 CF3。在另一實施例中，R4CH2_F或ch2_c卜 在一態樣中，本發明提供式13〗之化合物，亦即式13经之 化合物，其中1為Ci_C4羥烷基。在一實施例中，尺 ch2oh。 2 ’、、 在一態樣中，本發明提供式13k之化合物，亦即式13g之 化合物，其中尺2為11或（:广(:4烷基。在一實施例中， -K. 2 Τ 131633.doc • 44 - 200904413 基或乙基或正丙基。在另一實施例中 實施例中，r2為乙基。 R2為甲基。 在另一 即式10之 —實施例 ，R,為甲 在一態樣中，本發明提供式131之化合物，亦 化合物，其中Rla及Rh為氫且R^Cl_C4烷基。在 中’ Ri為甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中 基。在另一實施例中，Ri為乙基。 f \ 在一態樣中，本發明提供式13m之化合物 化合物，其中尺2為11。 亦即式131之 在一態樣中’本發明提供式13η之化合物 化合物’其中R2為C3、匚5或(：6環烷基。在— 為環丙基。 ’亦即式13丨之 實施例中，R2 在一悲樣中’本發明提供式13〇之化合物， & A 亦即式131之 化合物’其中R2為Cl_C4鹵烷基。在一實施 J中，R2為 CF3。在另一實施例中’尺2為（：1^_1?或ch2-C1。 在一態樣中’本發明提供式13p之化合物， 外即式131之 化合物，其中I為C1-C4羥院基。在一實施 ^ 】中’ R2為 在一態樣中’本發明提供式13之化合物， 亦即式10之 化合物，其中Ru、R2a及R,為氫。 在一態樣中，本發明提供式l3r之化合物， . 亦即式13 q之 化合物’其中R2為Η。 在一態樣中，本發明提供式133之化合物， 外即式13 q之 化合物，其中I為A、C^C0環烷基。在— 見施例中，R2 131633.doc -45- 200904413 亦即式13q之 例中，112為 在一態樣中，本發明提供式13t之化合物， 化合物，其中&為烷基。在一實施 cf3。在另一實施例中，汉2為⑶^或CH2_ci。 亦即式13q之 例中，R2為 在一態樣中，本發明提供式13u之化合物， 化合物，其中1為（：1_(：4羥烷基。在一實施 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式13v之化合

Bp 1 〇 /. 化合物，其中Ru&R2a為氫且R丨為C「C4羥烷 .., 在一實施 例中，R!為CH2OH。 亦即式13v之 例中，R2為 在一態樣中，本發明提供式13w之化合物， 化合物’其中！^為Cl_C4羥烷基。在一實施 CH2OH。 亦即式1 3 v之 實施例中，r2 在一態樣中，本發明提供式13χ之化合物 化合物，其中為C3、（^或環烷基。在— 為環丙基。 在-態樣中，本發明提供式13y之化合物，亦即式BY之 化合物，其中R^Cl-C4幽烧基。在一實施例中，^為 CF3。在另一實施例中，尺2為⑶^或CH2_C1。 ，亦即式10之 。在一實施 例中，心為 亦即式13ζ 在一態樣中’本發明提供式13ζ之化合物， 化合物，其中Rla及Rh為氫且R丨為Ci_C4函烷基 例中，r^Cf3、CH2f^CH2C卜在另一實施 CF3。在另—實施例中’ Ri為CH2F。 在一態樣中，本發明提供式1321之化合物， 之化合物，其中尺2為η。 131633.doc -46 - 200904413 在—態樣中，本發明提供式13z2之化合物，亦即式13z 之化合物，其中R2為A、C5或G環烷基。在—實施例中， R2為環丙基。 在一態樣中，本發明提供S13z3之化合物，亦即式13z 之化合物，其中！^為(：1_匚4鹵烷基。在一實施例中，尺2為 CF3。在另一實施例中’尺2為ch2_f或ch2_c卜 在另態樣中’本發明提供式1 3 z4之化合物，亦即式1 〇 之化合物，其中R]a及尺〜為氫，Rs為經一個鹵素取代之苯 基。在一實施例中，苯基在4位經取代。在另一實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，鹵素為1?或〇。 在另一實施例中，其為F。 在一悲樣中，本發明提供式1 3z5之化合物，亦即式1 3 z4 之化合物，其中I為C：3、Cs或C6環烷基。在一實施例中， R1為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式1326之化合物，亦即式 之化合物，其中R^Cl_C4鹵烷基。在一實施例 J T ，Rj 為 CF3。在另一實施例中，尺丨為ch2-F或CH2-CI。 在一態樣中’本發明提供式Πζ7之化合物，亦Pn上 即式13z4 之化合物，其中R^Cl_C4羥烷基。在一實施例 T ’ R!為 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式13Z8之化合物，亦 即式13z4 之化合物’其中烷基。在一實施例中 、 Y，R1 為 甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中，R,為甲 基。在另 一實施例中，R〗為乙基。 131633.doc -47- 200904413 在一態樣中，本發明提供式13z9之化合物，亦即式10之 化合物’其中Rla及Rh為氫且r^Ci_C4烷基。在一實施例 中’ R2為曱基或乙基或正丙基。在另一實施例中，r2為曱 基。在另一實施例中，R2為乙基。 在一態樣中，本發明提供式13zl〇之化合物，亦即式 13z9之化合物，其中尺）為1^。 在一態樣中’本發明提供式13ζ1丨之化合物，亦即式 13z9之化合物’其中Rlac3、c54C6環烷基。在一實施例 中，Ri為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式13zl2之化合物，亦即式 13z9之化合物’其中Rl為Cl_c4鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，I為CH2_f或Ch2_c1。 在一態樣中’本發明提供式13zl3之化合物，亦即式 13z9之化合物，其中！^為Ci_C4羥烷基。在一實施例中， 〜為CH2OH。 在一悲樣中，本發明提供式丨3z丨4之化合物，亦即式J 〇 之化合物’其中Rla、尺〜及!^為氫。 在一 樣中’本發明提供式丨3z丨5之化合物，亦即式 13zl4之化合物，其中R丨為C3、^或。環烷基。在一實施 例中，R〗為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式13zl6之化合物，亦即式 13zl4之化合物，其中Rl&Ci_C4鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，。 在一恕樣中，本發明提供式13zl7之化合物，亦即式 131633.doc -48* 200904413 1 3z 1 4之化合物’其中r,為c,_c4經统基。在一實施例中， 〜為CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式13zl 8之化合物，亦即式10 之化合物’其中Rla及R2a為氫且尺2為羥烷基。在一實 施例中，112為ch2oh。 在一態樣中，本發明提供式13zl9之化合物，亦即式 13zl 8之化合物’其中心為Cl_c4·炫基。在一實施例中， Ri 為 CH2OH 〇 在一態樣中’本發明提供式13z2〇之化合物，亦即式 13zl8之化合物’其中Rl為C3、€5或C6環烷基。在一實施 例中，R!為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式π z2丨之化合物，亦即式 13zl8之化合物，其中尺1為(：1_(：4鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，為cH2-F或ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式13z22之化合物，亦即式J 〇 之化合物’其中Rla及R2a為氫且尺2為C丨_C4鹵烷基。在一實 施例中，R2為CF3、CH2F或CH2C1。在另一實施例中，R2 為CF3。在另一實施例中，尺2為CH2F。 在一態樣中’本發明提供式13z23之化合物，亦即式 13z22之化合物，其中r^h。 在一態樣中’本發明提供式13z24之化合物，亦即式 13z22之化合物’其中Ri為C3、C5或C6環烷基。在一實施 例中，Ri為環丙基。 在一‘悲'樣中’本發明提供式13z25之化合物，亦即式 131633.doc •49· 200904413 13z22之化合物，其中為Ci-C顧基。在一實施例中， R丨為CF3。在另一實施例中，R丨為ch2_f或CH2_c卜 在另-態樣中，本發明提供式14之化合物，亦即式此 化合物，州2與R2a組合以形成側氧基或以環烷基。 在另-態樣中’本發明提供式14a之化合物，亦即式以 之化合物’其中 為Η。 在另-態樣中，本發明提供式14b之化合物，亦即_ 或Ha之化合物，其中R^H、甲基、乙基或異丙基。在一 實施例中，R〗為Η。在另一杳,上 η 1 隹乃實施例中’ Ri為甲基或乙基。 在另-態樣中’本發明提供式14e之化合物，亦即式14 或Ma之化合物，其中MG、C4、環烷基。在一實 施例中’ 1^為(：3環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式14d之化合物，亦即式“ ^化合物，其中R2與組合以形成側氧基，且R〗及Ru為 氫。 在另一態樣中’本發明提供式14e之化合物，亦即式14 之化合物，其與Rh組合以形成環丙基且&及la為 氫。 1 & 在一態樣中，本發明提供式14f之化合物，亦即式丨〇之 化合物，其中R2與Rh組合以形成側氧基，且la為氫。 在另一態樣中，本發明提供式14g之化合物，亦即式 之化合物’其中R]為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位^取 131633.doc -50- 200904413

代。在另-實施例中，_素為？或C1。在另—實施 其為F。 T 即式14f ’ R1為 在另一態樣中，本發明提供式14h之化合物，亦 之化合物，其中心為匚广匕羥烷基。在一實施例中 ch2oh。 在另一態樣中，本發明提供式〗4丨之化合物，亦即式 之化合物，其中RlgCi_C4i烷基。在一實施例中二 CH2F 或 CH2C卜 Θ 在另-態樣中，本發明提供式14j之化合物，亦即式10 之化合物，其中1與1113組合以形成側氧基或環烷 基。 u 1 在另-態樣中’本發明提供式14k之化合物，亦即式 之化合物，其中R2為H、Cl-C4院基或C3_C6環院基，： 為Η。 a 在另一態樣中，本發明提供式141之化合物，亦即式14j 或14k之化合物，其中r2_、曱基、乙基或異丙基，在一 實施例中，R2為H。在另—實施例中，R2為甲基或乙基。 在另一態樣中，本發明提供式14m之化合物，亦即式叫 或⑽之化合物’其中、為c”c4、Cac6ifm_ 實施例中，R2為c3環烷基。 n'tm中’本發明提供式14n之化合物亦即式1〇 ^化合物’其中Rl與Rla組合以形成側氧基，且m2a為 氫。 在另-態樣中’本發明提供式14。之化合物，亦即式1〇 131633.doc -51 · 200904413 之化合物’其中尺丨與尺“組合以形成環丙基，且1及^^為 氫。 在一態樣中，本發明提供式14p之化合物，亦即式丨〇之 化合物，其中1^與1113組合以形成側氧基，且Rza為氫。 在另一態樣中’本發明提供式14q之化合物，亦即式14p 之化合物’其中R2為經一個鹵素取代之苯基。在—實施例 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中，鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。 在另一態樣中’本發明提供式l4r之化合物，亦即式14p 之化合物，其中I為Ci_C4羥烷基。在一實施例中，心為 CH2OH。 在另一態樣中，本發明提供式1牝之化合物，亦即式i4p 之化合物，其中R2為Ci_C4鹵烷基。在一實施例中，h為 CH2F 或 CH2CU。 在另一態樣中，本發明提供式15之化合物，亦即式10至 14s且包括14s中任一者之化合物，其中C3_Cs環烷基（式工中 之基團A)為視情況經以下基圑取代之環丙基：鹵素、匸1_ C2烷基鹵基Ci-C2烷基、Ci-C2烷氧基、鹵基Ci_C2烷氧 土 本基氧基’基氧基、-S〇2-(Ci-C4烧基）、_NR'R"、 C丨-c6烷醯基、苯基、苄基或苯甲醯基。在—實施例中， 環丙基經以下基團取代：苯基氧基、苄基氧基、_S02_(C1_ C4烷基）、-NR’R”、Ci_C4烷醯基、笨基、苄基或苯曱醯 基。在另一實施例中，環丙基經以下基團取代：苯基氧 131633.doc •52· 200904413 基、苄基氧基、苯基、苄基或苯甲醯基。在另一實施例 中’環丙基經以下基團取代：-SO^CrC〗烷基）、_NR，R” 或<^-(：4烷醯基。在另一實施例中，環丙基未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式16之化合物，亦即式1〇至 14s且包括14s中任一者之化合物，其中C3_C8環烷基（式 之基團A)為視情況經以下基團取代之環丁基：鹵素、Ci_ a烷基、鹵基Cl_C2烷基、Ci_C2烷氧基、鹵基烷氧 土 本基氧基、卞基氧基、_S〇2_(c丨-C4烧基）、_nr'r"、 C〗-C6烷醯基、苯基、苄基或苯曱醯基。在一實施例中， 環丁基經以下基團取代：苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Ci_ G烷基）、-NR’R”、Ci_C4烷醯基、苯基、节基或苯曱醯 基。在另-實施例中’環丁基經以下基團取代：苯基氧 基、：基氧基、苯基、苄基或苯甲醯基。在另一實施例 中’環丁基經以下基團取代：·8〇2_((：νί：4院基）、_nr|r" 或(^成醯基。在另—實施例中，環丁基未經取代。 在另一態樣巾，本發明提供切之化合物，亦即式10至 14s且包括145中任—者之化合物，其中c3_cv纽基（式！中 之基團A)為視情況經以下基團取代之環戊基：函素、c_ c2烷基、鹵基Cl_C2烷基、 、1 基、苯基氧基、节基氧基、 r r ^ « 2 (C1_C4烧基）、_NR，R”、 :::基、苯基、节基或苯甲醯基。在—

%戍基經以下基團取代：笨基氧基、节基氧基 C C4烷基）、-NR，R，，、Ci_C4烷醯 2 】 基。在另一實施例中農 衣戍基經以下基團取代··苯基氧 131633.doc -53 - 200904413 基、卞基乳基、苯基、苄基或苯甲醯基。在另一實施例 中，環戊基經以下其圍％ & 乂下基團取代：_s〇2_(Ci_C4烷基）、_NR，R” 或c,-c4烷醯基。在另—實施例中，環戊基未經取代。 〜樣中本發明提供式1 8之化合物，亦即式1 〇至 括14s中任一者之化合物’其中環烧基⑷中 之基團A)為視情況經以下基團取代之環己基：㈣、Cl_ 〔2烧，、自基Cl_C2烧基、Ci_C2院氧基、幽基CIA院氧 苯土氧基苄基氧基、-S〇2_(C丨-c4烧基）、-NR，R"、 C丨-c6烷醯基、笨基、节基或苯甲醯基。纟一實施例中， 環己基經以下基團取代：苯基氧基1基氧基、·S02心 4烧基）NRR、Cl_c4烧醯基、笨基、节基或苯甲酿 基。在另-實施例中’環己基經以下基團取代：苯基氧 基、苄基氧基、苯基、苄基或苯甲醯基。在另一實施例 中，環己基經以下基團取代：_s〇H(VC4烷基卜_NR R” 或C「C4烷醯基。在另-實施例中，it己基未經取代。

在另-態樣中，本發明提供式19之化合物，亦即式⑺至 14s且包括14s中任—者之化合物，其中c3_c8環燒基⑷中 之基團A)為視情況經以下基團取代之環庚基：齒素、 c2烧基、#sCl_C2院基、Ci_C2烧氧基、齒基C|_C2烧氧 基、苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Ci_c4烷基）、_NR,R”、 cvc6烷醯基、苯基、苄基或苯甲醯基。在—實施例中， 環庚基經以下基團取代：苯基氧基、节基氧基、_s〇2_(Ci_ c4烧基）' -NR|R，，、Ci_C4烧醯基、苯基、节基或苯2甲醯 基。在另一實施例中，環庚基經以下基團取代：苯基氧 13I633.doc -54· 200904413 基、苄基虱基、苯基、苄基或苯甲醯基。在另一實施例 中，環庚基經以下基團取代：-SOMA烧基）、_nr.r" 或c,-c成醯基。在另—實施例中，環庚基未經取代。 在另〜、樣中，本發明提供式2 0之化合物，亦即式〗〇至 1 4s且包括14s中任一去夕斗人从 ^ τ仗嘗之化合物，其中CVCs環烷基（式工中 之基團A)為視情況經以下基團取代之環辛& : _素、C|_ c2院基、自基Cl.C2燒基、Ci_C2貌氧基、自基Ci_c2院氧 基、苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Ci_C4烷基）、_NR，R”、 Ci-C6烷醯基、苯基、苄基或苯甲醯基。在一實施例中， 環辛基經以下基團取代：苯基氧基、苄基氧基、·8〇2_((：ι_ C4烷基）、-NR’R”、Cl_C4烷醯基、苯基、苄基或苯甲醯 基。在另一實施例中，環辛基經以下基團取代：苯基氧 基、苄基氧基、苯基、苄基或苯曱醯基。在另一實施例 中’環辛基經以下基團取代：_s〇2_(Cl_c4烷基）、_NR，R，， 或CrC4烷醯基。在另一實施例中，環辛基未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式20a之化合物，亦即式1 〇 至20且包括20中任一者之化合物，其具有下式：

CrC8環烷基

在另一態樣中，本發明提供式2Ob之化合物，亦即式1 〇 131633.doc -55· 200904413 至20且包括20中任一者之化合物，其具有下式

HN 〇3-C8環烷基 在另一態樣中，本發明提供式2〇c之化合物 至20且包括20中任一者之化合物，其具有下式 亦即式 10 〇3_〇8環院基

在另一態樣十，本發明提供化合物，其中A 況在可取代位置處經以下基團取代之雜芳基：_素視t C6院基、（VC6烧氧基、齒烧基、南烧氧基、經基Cl 芳基氧基、芳錢基氧基、初HCVC6絲）、:' C,-C6燒醯基、雜芳基、芳基LNR，R”， 、 自獨立地為H*CVC6烷基。 R"4

在另-態樣中，本發明提供式21之化 化合物，其具有下式： 亦即式U 131633.doc -56- 200904413

式21 其中： 雜芳基視情況在可取代位置處經以下基團取代：_素、 CVC6烧基、C丨-C6烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥 基、CN、苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Ci_c6烷基）、 -NR'R"、CVC6烧醢基、苯基 4_s〇2_NR，R” ；

Ri、Ria、R2及R2a獨立地為氫、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、 〇2-(：6块基、C3-C6環烷基、c3-C6環烷基CVC6烷基、 C〗-C6鹵烷基、芳基、芳基Cl-C6烷基、雜芳基、雜環 基、-C(0)0R’、-CONR'R"、CVC6鹵烷基、（VC4鹵烷 氧基烷基、羥基CrG烷基、烷氧基、C2-C6烷醯 基、芳基氧基烷基、雜芳基氧基烷基、 -C〇-C6烷基-0C(0)NR’R”、-C〇-C6烷基-NR’R”、羥基、 CN或-C〇-C6院基- OC(O)-雜環基’其中各芳基、雜芳 基及雜環基視情況經一或多個獨立地為以下基團之基 團取代：鹵素、C「C6烧基、Ci-C6院氧基、烧醯 基、鹵基CVC4烷基、鹵基Ci-C4烷氧基、 -C(0)NR，R”、-NR'R"、羥基、CN或-C(0)0R，；或 Ri及Ria或R_2及Rh連同其所連接之碳一起形成（：3-(1：6環烧 基，其中碳中之一者視情況經選自N、〇或S之雜原子 131633.doc •57- 200904413 置換且其中該拷：-p、 可視情況經c〗-c6烷基取代；或

Ri及Rla或R2及R2a連同 逐门其所連接之碳一起形成側氧基；且 R·及R”獨立地為Η或c Γ 1 C6燒基，或R'及R”連同其所連接之 原子一起可形成視情況包括另一諸如Ν、0或S之雜原 子的3-8員環。 在另一態樣中’本發明提供式21a之化合物，亦即式21 之化合物，其中Rl為氫、Ci_C6院基、烧基、 壤烧基以、ώ基烧基、i基氧基、 -C(0)NR’R"、-NR'Rn、 搜基、羥基C丨_C4烷基、CN或 _C(0)0R| ’ 且Rla 與 ^皆為η。

在另-態樣中’本發明提供式21b之化合物，亦即式。 之化合物，其中雜芳基。在一實施例中，〜為^心 噁一唑基’ 1，3,4-噁二唑基；呋喃基；吡啶基或噻吩基； 其每一者視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取 代：由素、cvc：6炫基、Cl-c0院氧基、Ci_C6烷醯基、齒基 c,-c4烷基、卣基^-^烷氧基、_c(〇)NR|R"、_NR|R"、羥 基、CN或-C(0)0R’，其中尺’及尺，’獨立地為H4Ci_C6烷基， 或R1及R"連同其所連接之原子一起形成3_6員環。 在另一態樣中，本發明提供式21c之化合物，亦即式21 之化合物，其中Rl為丨，2,4-噁二唑基；〗，3,4_噁二唑基；呋 喃基；吡啶基或噻吩基；其每一者經至少一個為以下基團 之基團取代··豳素、Cl-C4烷基、Ci_C4烷氧基、c2_c4烷醯 基、鹵基CVCU烷基、鹵基CVC4烷氧基、_c(〇)NRIR，，、 -nrir”、羥基、-c(0)0R’，其中尺，及R„獨立地為Ci_c4 131633.doc -58- 200904413 烷基。 在另一態樣中，本發明提供式21d之化合物，亦即式21 之化合物，其中1為1，2,4-噁二唑基；1，3,4_噁二唑基；呋 喃基；吼啶基或噻吩基；其每一者未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式216之化合物，亦即式21 之化合物，其中R丨為氫、烷基、Cl-c4_烷基、C|_C4 烷氧基、CrC4鹵烷氧基、Cl_C4鹵烷氧基烷基、羥基CrG 烷基、c2-c6烷醯基、c3_c6環烷基4C3_C6環烷基烷 基；且Rla與R2a皆為Η。 在另一態樣中，本發明提供式21£*之化合物，亦即式21 之化合物，其中I為氫、c丨-a烷基、Ci_C4_烷基、 烷氧基、C〗-C4鹵烷氧基或C3_C6環烷基，且Ria與R2a皆為 Η。 在另一態樣中，本發明提供式21g之化合物，亦即式门 之化合物，其中心及尺2為氫、Ci_C4烷基、C〗_C4鹵烷基、 Ci-q鹵烷氧基或C3_Cjf烷基；且尺^與尺^皆為H。在一實 施例中，R丨為氫、CVC：4烷基、Ci_C4鹵烷基、Ci_C4_烷氧 基或CrC6環烷基且。在另一實施例中，&為氫、 c〗-c4烷基、Cl_C4鹵烷基、C「C4鹵烷氧基或環烷 基，且R2為曱基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。在另— 實施例中，Rl為曱基、乙基、丙基、異丙基或環丙基，且 2為氫C1-C4烷基、c丨-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或c3_ C6%烷基。在另一實施例中，Ri與R2皆為曱基、乙基、異 丙基或環丙基。在另—實施例中，R1與I皆為乙基。在另 ^1633^ -59- 200904413 一實施例中，：^與尺2皆為環丙基。心與心可相對於彼此為 順式或反式。 在另一態樣中，本發明提供式22之化合物，亦即式2 1、 21a ' 21b、21c、21d、21e或21f中任一者之化合物，其中 R2為氫、CVC6烧基、C2-C6烯基、〇2-(：6炔基、C3-C6環烧 基、Cs-C6環烷基cvc：6烷基、笨基、苯基Ci_C6烷基，其中 各苯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地為以下基團之基 團取代：_素、Κ6烷基、Cl-C6烷氧基、（^―匕烷醯基、 鹵基Ci-C4烧基、鹵基（^-匚4烧氧基、-C(0)NR，R”、 -NRiR”、羥基、CN或-C(0)〇R|。 在另一態樣中，本發明提供式2以之化合物，亦即式 21、21a、21b、21c、21d、21e 或 21f 中任一者之化合物， 其中尺2為氫、Ci-C4烷基、CVC4鹵烷基、（^-(：4烷氧基' C〗-C4鹵烷氧基、Cl_C4鹵烷氧基烷基、羥基CiQ烷基、 C2-C6烧酿基、c3_c6環烷基或^。環烷基Cl_c6烷基。 在另一態樣中’本發明提供式22b之化合物，亦即式 21、21a、21b、21c、21d、21e 或 21f 中任一者之化合物， 其中R2為氫、（VC4烷基、C3-C6環烷基、（VC4鹵烷基、

CrC4烷氧基或Ci_C4鹵烷氧基，且Ria及尺以獨立地為氫或 c 1 -C6院基。 在另一態樣中，本發明提供式2以之化合物，亦即式 21、21a、21b、21c、21d、21e 或 21f 中任一者之化合物， 其中R·2為氫、CVC4烷基、CVC4鹵烧基或（：3_(：6環院基。 在另—態樣中，本發明提供式22(1之化合物，亦即式21 131633.doc -60· 200904413 之化合物，其中R2為氫、kc6烧基、c3-c6環烧基、Ci_C6 函烷基、Cl-C6烷氧基或Ci-c6鹵烷氧基，Hc(0)0R，， R’為c!-c6烷基且Rla及R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式22e之化合物亦即式21 之化合物’其中汉2為氫、Cl_C6院基、C3_C6環烧基、Ci_c6 函烧基、CVM氧基或C1^烧氧基，R1為雜芳基且I 及R2a為氫。 在另一態樣中’本發明提供式22f之化合物，亦即式21 或21b之化合物，其中R2為氫、c〗_c6烷基、C3_c6環烷^、 Q-Cd烷基、氧基或c〗_c6鹵烷氧基，h為1 2扣 噁一唑基或1，3,4-噁二唑基，且R]a及R2a為氫。、 在另一態樣中，本發明提供式22g之化合物，亦即式h 或.21b之化合物，其中&為氫、Ci_C6烷基、 : r r ^ « 3 燒基、 烷基、c丨-c6烷氧基4Ci_C6鹵烷 w ^ K1為呋喃 基、吡啶基或噻吩基，且Ru及Rh為氫。 在另一態樣中，本發明提供式23c之化合物，亦艮 之化合物’其中㈣皆為…烧基〜= Η。R,與&可相對於彼此為順式或反式。在— 員方例中， R】mCH2F、偶❿、{邮阳、HU仰 在另-態樣中，本發明提供式23d之化合物，^ 3

之化合物，1中R,&P式2 口切/、甲K, 及R2a為氫且R^C 環烷基。 巧3 CPC^C6 在另-態樣中，本發明提供式23e之化合物 之化合物，其中Rla及&為氫，且心及心為 \ ^ 、C5 或 131633.doc -61- 200904413 c6環烷基。在―實施例中， 一 Λ， Ψ . 中之一者為C3環烷基。 在另一實：例中’R糾皆為C3環烷基。 在另1樣中，本發明提供式23f之化合物，亦即式21 之化合物’其中Ru及^為氫，&為曱基、乙基、丙基或 異丙基，且R2為C3'c〜或C,環炫基。在一實施例中，

Rl為乙基且1為C3、C4、C5或c6環烧基。在-實施例中， R2為C3環烷基。 在另-態樣中’本發明提供式23g之化合物，亦即式21 之化合物，其中Ru及ha為氯，心為經一個南素取代之苯 基。在-實施例中，苯基在4位經取代。在另_實施例 中，苯基在3位經取代。在另—實施例中，_素為RC1。 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中，本發明提供式23h之化合物，亦即式23§之 化合物，其中R2為C3、C5或C6環烷基。在一實施例中，& 為環丙基。 \ 在一態樣中，本發明提供式23i之化合物，亦即式23^之 化合物，其中R2為C〗-C4鹵院基。在一實施例中，R2為 CF3。在另-實施例中，尺2為(：出·!?或ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式23j之化合物，亦即式23g之 化合物’其中1為（^_(：4羥烷基。在一實施例中，&為 ch2oh。 在一態樣中，本發明提供式23k2化合物，亦即式之 化合物’其中R2為H4C|-C4烷基。在一實施例中，&為甲 基或乙基或正丙基。在另一實施例中，R_2為甲基。在另一 131633.doc -62- 200904413 實施例中’ R2為乙基。 在一態樣中，本發明提供式231之化合物，亦即式21之 化°物，其中Rla及R2a為氫且R|為C,-C4炫基。在—實施例 中’ R丨為甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中，R丨為甲 基。在另—實施例中，R】為乙基。 在一態樣中，本發明提供式23m之化合物，亦 化合物，其中R2為Η。 ^ 在一態樣中，本發明提供式23η之化合物，亦即式丨之 化合物’纟〜為C3、&或（：6我基。在-實施例中，R2 為環丙基。 2 在一態樣中’本發明提供式23〇之化合物，亦即式之 化δ物其中R2為CVC4鹵烧基。在一實施例中，r為 CF3。在另一實施例中’ R4CH2_F4CH2_C1。 在一態樣中，本發明提供式23p之化合物，亦即弋231之 化a物其中尺2為CVC4經烧基。在一實施例中，r為 在一態樣中，本發明提供式23之化合物 邳即式21之 化合物，其中Rla、R2^Ri為氫。 亦即式23q之 在一癌樣中，本發明提供式23r之化合物， 化合物’其中R2為Η。 在一態樣中’本發明提供式23s之化合物， *即式23q之 匕合物，其中R2為C3、C5或C6環烧基。在-實施例中，& 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式23t之化合物，亦即弋2均之 131633.doc -63 - 200904413 化合物，其中I為Cl_C4鹵烷基。在一實施例中，&為 CF3。在另一實施例中，尺2為Ch2_f或CH2_C1。 在一態樣中’本發明提供式23u之化合物， J即式23q之 化合物，其中1為（：1<4羥烷基。在一實施例中，&為 CH2OH。 2 ’’·、 在一態樣中，本發明提供式23v之化合物，亦即式21之 化合物，其中Rla及尺“為氫且1為(：1_(：4羥烷基。在一實施 例中，Ri為CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式23%之化合物，亦即式MV之 化合物，其中R2為Cl_C4羥烷基。在一實施例中，&為 CH2OH。 在一態樣中’本發明提供式23x之化合物，亦即式23v之 化合物，其中R2為q、（：5或C6環烷基。在一實施例中，R2 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式23y之化合物，亦即式之 , 化合物，其中R2為Cl-C4鹵烷基。在一實施例中，R2為 CF3。在另一實施例中，r^ch2_f或ch2-C卜 在一態樣中’本發明提供式232之化合物，亦即式21之 化合物’其中Rla及Rza為氫且心為Ci_C4鹵烷基。在一實施 例中，R^CF3、CH2F4CH2C1。在另一實施例中，心為 CF3。在另—實施例中，Ri為ch2f。 在一態樣中’本發明提供式2321之化合物，亦即式23z 之化合物，其中r2SH。 在一態樣中’本發明提供式2322之化合物，亦即式23z 131633.doc -64 - 200904413 之化合物，其中I為a、Cs4C6環烷基。在一實施例中， R2為環丙基。 在—態樣中，本發明提供式23z3之化合物，亦即式23z 之化合物’其中尺2為Cl_C4鹵烷基。在一實施例中，心為 cf3。在另一實施例中’ R4cH2_F或cH2_cn。 在另一態樣中’本發明提供式23z4之化合物’亦即式21 之化合物，其中Rla及為氫，Rz為經一個鹵素取代之苯 基。在一實施例中，苯基在4位經取代。在另—實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，鹵素。 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中’本發明提供式2325之化合物，亦即式23z4 之化合物，其中1為（：3、Cs或C6環烷基。在—實施例中， R1為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式23z6之化合物，亦即式2324 之化合物’其中尺1為(：：1_(：4鹵烷基。在一實施例中，&為 cf3。在另—實施例中，r^ch2_f或Ch2-ci。 在一悲樣中’本發明提供式23z7之化合物，亦即气 之化合物，其中尺1為(：：〗_(：4羥烷基。在一實施例中，&為 CH2OH。 1 在一態樣中，本發明提供式23z8之化合物，亦p , J即式23乙4 之化合物，其中Rl為H或c1_C4烷基。在一實施例中，r為 曱基或乙基或正丙基。在另一實施例中，心為 τ基。在另 一實施例中，1為乙基。

在一態樣中，本發明提供式23z9之化合物，亦B J即式2 1之 131633.doc •65 · 實 亦 亦 實 亦 200904413 化合物，其中Rla及RZa為氫且&為烷基。在 中’ R2為甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中 基。在另一實施例中’汉2為乙基。 在一態樣中’本發明提供式23zl〇之化合物 23z9之化合物，其中尺丨為^^。 在一態樣中，本發明提供式23zl丨之化合物 23z9之化合物，其中R^C3、Cs或C6環烷基。在 中，Ri為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式23zl2之化合物 23z9之化合物，其中Rl*Ci_C4鹵烷基。在一實施例 R,為cf3。在另一實施例中，為CH2_F4Cm。 在一態樣中’本發明提供式23zl3之化合物，亦 23z9之化合物，其中心為。·。羥烷基。在一實施例 Ri 為 CH2OH 〇

在一態樣中，本發明提供式23zl4之化合物，亦即 之化合物，其中Rla、R2a&R2為氫。 P 在一態樣中，本發明提供式23zl5之化合物，亦 23zl4之化合物，其中Q或g環烷基。在〜 例中，R,為環丙基。 在一怨樣中，本發明提供式23zl6之化合物，亦 23zl4之化合物，其中心為^4鹵烷基。在一實施例 RACF3。在另一實施例中，。 在一態樣中’本發明提供式23zl7之化合物，亦 23zl4之化合物，其中羥烷基。在一實施例 131633.doc 施例 為甲 即式 即式 施例 即式 中， 即式 中， 式21 即武 實施 即式 中， 即式 中， -66 - 200904413 RA CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式23zl8之化合物，亦即式21 之化合物’其中Rla及R2a為氫且尺2為Cl_C4羥烷基。在一實 施例中，R2為ch2oh。 在一態樣中’本發明提供式23zl9之化合物，亦即式 23zl8之化合物，其中尺1為(：1_(：4羥烷基。在一實施例中， Ri 為 CH2OH 〇 在一態樣中’本發明提供式23z20之化合物，亦即式 23zl8之化合物’其中尺丨為C3、（^或C6環烷基。在一實施 例中’ R1為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式23z2 1之化合物，亦即式 23zl8之化合物，其中1^為Cl_c4鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，心為ch2_F或CH2-C1。 在一態樣中’本發明提供式23z22之化合物，亦即式21 之化合物’其中Rla及R2a為氫且尺2為Cl_C4鹵烷基。在一實 施例中’ r2為cf3、ch2f或cH2cn。在另一實施例中，r2 為cf3。在又一實施例中，尺2為CH2F。 在一態樣中’本發明提供式23z23之化合物，亦即式 23z22之化合物，其中Ri為η。 在一態樣中，本發明提供式23z24之化合物，亦即式 23z；22之化合物，其中R〗為C3、（^或C6環烷基。在一實施 例中，R,為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式23z25之化合物，亦即式 23z22之化合物’其中r^Ci-C4鹵烷基。在一實施例中， 131633.doc •67· 200904413

Rl為CF3。在另一實施例中，RACH2-F或CH2-C1。 在另一態樣中’本發明提供式24之化合物，亦即式2丨之 化合物’其中&與Rh組合以形成側氧基或C3_C6環院基。 在另一態樣中’本發明提供式24&之化合物，亦即式Μ 之化合物，其中Ri為Η、CVC4烷基或（VC6環烷基，且Ria 為Η。 3 在另一態樣中，本發明提供式2仆之化合物，亦即式Μ 或24a之化合物，其中心為H、甲基、乙基或異丙基。在一 實施例中，I為Η。在另一實施例中，r]為曱基或乙基。 在另一態樣中’本發明提供式24c之化合物，亦即式24 或24a之化合物，其中R^C3、a、Cs或&環烷基。在一 實施例中，：^為(：3環烷基。 在另 L樣中’本發明提供式2 4 d之化合物，亦即式21 之化合物’其中R2與Rh組合以形成側氧基，且R〗及Ru為 氫。 在另一態樣中’本發明提供式24e之化合物，亦即式2 i 之化合物’其中R_2與Rh組合以形成環丙基，且Ri&Rla為 氫。 在一態樣中’本發明提供式24f之化合物’亦即式2丨之 化合物’其中R2與RZa組合以形成側氧基，且Ri a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式24g之化合物，亦即式24f 之化合物’其中R,為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中’鹵素為F或C1。在另一實施例中， 131633.doc *68- 200904413 其為F。 即式24f J R1為 在另一態樣中’本發明提供式24h之化合物亦 之化合物，其中心為（：1-(：4羥烷基。在一實施例中 CH2OH。 在另一態樣中，本發明提供式24i之化合物，亦即式24f 之化合物，其中Rl為Cl-c：4鹵烷基。在一實施例中，"^1為 CH2F 或 CH2C卜 1 在另一態樣中，本發明提供式24j之化合物，亦即式21 之化合物，其中心與尺^組合以形成側氧基或匚广匕環烷 基。 6 “ 在另一態樣中，本發明提供式24k之化合物，亦即式24j 之化合物，其中R2為Η、Ci_C4烷基或C3_C6環烷基，且R2a 為Η。 a

在另一態樣中’本發明提供式241之化合物，亦即式24j 或24k之化合物，其中&為η、甲基、乙基或異丙基。在一 實施例中’ R_2為Η。在另一實施例中’ &為曱基或乙基。 在另一態樣中’本發明提供式24m之化合物，亦即式 或24k之化合物，其中&為C3、a、Cs或a環烷基。在一 實施例中，R2為C3環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式24η之化合物，亦即式21 之化合物’其中Ri與Ru組合以形成側氧基，且R2及R2a為 氫。 在另一態樣中’本發明提供式24〇之化合物，亦即式21 之化S物’其中Rl與Rla組合以形成環丙基’且R2及R2a為 131633.doc -69- 200904413 氫。 在一態樣中，本發明提供式24p之化合物，亦即式2丨之 化合物，其中R】與Rla組合以形成側氧基，且尺〜為氫。 在另一態樣中，本發明提供式24q之化合物，亦即式24p 之化合物，其中I為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中，鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。 在另一態樣中，本發明提供式24r之化合物，亦即式24p 之化合物，其中尺2為c^-c：4羥烷基。在一實施例中，尺2為 CH2OH。 在另一態樣中，本發明提供式24s之化合物，亦即式24p 之化合物，其中1為（:1_口鹵烷基。在一實施例中，1為 ch2f 或 ch2c 卜 在另一態樣中，本發明提供式25之化合物，亦即式21至 24s且包括24s中任一者之化合物，其中雜芳基（式丨中之基 團A)為視情況經丨或2個獨立地為以下基團之基團取代的1 啶基：鹵素、CVC4烷基、Cl_c4烷氧基、Cf3、〇cF3、 〇H、胺基、單或二（Cl — C4烷基）胺基、苯基氧基、节基氧 基、-SO^CVC4烷基）、Cl_C6烷醯基、苯基、苄基或苯甲 醯基。在-實施例中’吡啶基經以下基團取代：苯基氧 基、节基氧基、-S02_(C1_C4M)、_NR，R”'C1_C^釀 基、苯基、¥基或苯甲醯基H實施财定基極 以下基團取代：苯基氧基、节基氧基、苯基、节基或；甲 131633.doc -70- 200904413 醯基。在另一實施例中，吡啶基經以下基團取代：_s〇2_ (c丨-C4烧基）、_NR’R”或C丨_c4烷醯基。在另一實施例中， 吡啶基視情況經1或2個獨立地為以下基團之基團取代：鹵 素、CVC4烧基、CVC4烷氧基、cf3、〇Cf3、〇H、胺基、 卓或一（C1-C4院基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式25a之化合物，亦即式乃 之化合物，其中吡啶基經—個為以下基團之基團取代：鹵 素、C〗-C4烧基、c,-c4烷氧基、Cf3、〇Cf3、〇H、胺基或 單或二烷基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式25b之化合物，亦即式乃 之化合物’其中吼咬基在4位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式25c之化合物，亦即式以 之化合物，其中吡啶基經一個為_素之基團取代。在一實 施例中，吡啶基為吡啶_2_基。在另一實施例中，吡啶基為 吡啶-3-基。在另一實施例中，吡啶基為吡啶-基。

在另一態樣中，本發明提供式25d之化合物，介B 亦即式25 之化合物’其中雜芳基具有以下結構：

在另一態樣中，本發明提供式25e，其中雜芳基（弋I中 基團A)為未經取代之吡啶基。在一實施例中，吡一之 XJ^ 9 i 疋基為口比 疋基。在另一實施例中，吡啶基為吡啶-3-其 。在^另^一 實施例中，吡啶基為吡啶_4_基。 一 在另一態樣中’本發明提供式25f之化合物， 亦即式25 131633.doc •71 · 200904413 之化合物’其中吡啶基經-個為Ci-C4 _烷基之義團取 2。在-實施例中，C1_C4㈣基⑽3。在另施例 基為^_2_基。在另一實施例中，^定基為吼 疋基。在另一實施例中，吡啶基為吡啶_4_基。 在另一態樣中，本發明提供式25g之化合物，亦即式25 之化合物，其中雜芳基具有以下結構： " 'ΧΓ3。 在另—態樣中，本發明提供式26之化合物，亦即式21至 24s且包括24s中任一者之化合物，其中雜芳基（式之美 團A)為視情況經丨或2個獨立地為以下基團之基團取代的： 吩基：函素、CVC4烷基、Cl_c^氡基、cf3、〇CF3、 〇H、胺基、單或二（Ci — C4烷基）胺基、苯基氧基、苄基氧 基、-SO^CVC：4烷基）、C丨_c：6烷醯基、苯基、苄基或苯曱 醯基。在一實施例中，噻吩基經以下基團取代：苯基氧 基、节基氧基、-SOHCVG烷基）、-NR'R"、Cl-C4炫醒 基、苯基、苄基或苯曱醯基。在另一實施例中，噻吩基經 以下基團取代：苯基氧基、苄基氧基、苯基、苄基或苯曱 醯基。在另一實施例中，噻吩基經以下基團取代：_s〇2_ (C,-C4烷基）、-NR’R"或CVC4烷醯基。在另一實施例中， 售吩基視情況經1或2個獨立地為以下基團之基團取代：齒 素、C「C4烷基、CrC4烷氧基、CF3、OCF3、OH、胺基、 單或二（Ci-C4烷基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式26a之化合物，亦即式26 131633.doc •72- 200904413 之化合物，其中噻吩基經一個為以下基團之基團取代：鹵 素、CVC4烷基、CVC4烷氧基、Cf3、〇Cf3、OH、胺基或 單或二（c「c4烷基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式2讣之化合物，亦即式26 或26a之化合物’其中噻吩基經一個鹵素取代。 在另一態樣中，本發明提供式26c之化合物，亦即式2肋 之化合物，其中噻吩基具有下式：

/ 或喻' 在另一態樣中’本發明提供式26d之化合物， 邳即式26 之化合物’其中噻吩基未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式26e之化合物， #即式26d 之化合物’其中噻吩基具有下式：

在另一態樣中’本發明提供式26f之化合物， ^ 亦即式21 至26e且包括26e中任一者之化合物，其具有下式.

在另-態樣中’本發明提供式抑之化合物，亦即❹ 131633.doc -73· 200904413 至26e且包括26e中任一者之化合物’其具有下式 雜芳基

在另一態樣中’本發明提供式26h之化合物，亦即式2ι 至26e且包括26e中任一者之化合物，其具有下式： 雜芳基

在另一態樣中’本發明提供式I之化合物，其中A為視情 況在可取代位置處經以下基團取代之雜環基：鹵素、Ci_ C6烷基、CVC6烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基' 羥基、cN、 芳基氧基、芳基烧基氧基、_S〇2_(Cl_C6烷基）、_NR,R·,、

Cl_C6烧酿基、雜芳基、芳基或-S02-NR，R"，其中R，及R"各 自獨立地為11或(：1_(：6烷基。 在另一態樣中，本發明提供式27之化合物，亦即式I之 化合物，其具有下式： 131633.doc -74- 200904413 /雜環基 Υ

其中： 雜環基視情況在可取代位w w ^ ^ ,, . , * V I〜m置處經以下基團取代素、 CVC6烷基、q-C6烷氧基 '鹵烷基、鹵烷氧基、羥 基、CN、苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Ci_C6烷基）、 -NR'R"、（：丨-(：6烷醯基、„比啶基、苯基或_s〇2_ NR'R"； R]、Rla、R2及R2a獨立地為氫、Ci_C6烧基、C2_C6稀基、 C2-C6快基、03-(：6環烷基、（：3-(36環烷基C〗-C6烷基、 Ci-G鹵烷基、芳基、芳基Cl-C6烷基、雜芳基、雜環 基、-C(0)0R’、-CONR’R"、（VC6 鹵烷基、（^-(：4鹵烷 氧基院基、經基C!-C6烧基、C〗-C6烧氧基、C2-C6院酿 基、芳基氧基CrCe烷基、雜芳基氧基Ci-Q烷基、 -C〇-C6 烷基-0C(0)NR'R”、-C〇-C6 烷基-NR’R”、羥基、 CN或-C0-C6烷基-OC(O)-雜環基，其中各芳基、雜芳 基及雜環基視情況經一或多個獨立地為以下基團之基 團取代：鹵素、CVC6烷基、C「C6烷氧基、CVC6烷醯 基、鹵基CVC4烧基 '鹵基Ci-C4烧氧基、 -C(0)NR，R"、-NR，R"、羥基、CN或-C(0)OR’ ；或 131633.doc -75· 200904413 心及尺“或R2及RSa連同其所連接之碳一起形成C3_C6環烷 基，其中碳中之一者視情況經選自N、〇或8之雜原子 置換且其中該環可視情況經c〗_C6烷基取代；或 1^及尺13或R2及1^3連同其所連接之碳一起形成側氧基；且 R及R”獨立地為Η或c丨-C6烷基；或Ri及R"連同其所連接之 原子一起可形成視情況包括另一諸如N、〇或s之雜原 子的3 - 8員環。 在另一態樣中，本發明提供式28之化合物，亦即式27之 化合物，其中R,為氫、Cl_C6烷基、C3_C6環烷基、C3_C6環 烷基烷基、鹵基q-C4烷基、鹵基Cl_C4烷氧基、 -C(0)NR|R"、-NR’R”、羥基、羥基 Ci_C4 烷基、cn 或 -C(0)0R'，且 Rla 與R2a皆為η。 在另一態樣中，本發明提供式28&之化合物，亦即式27 之化合物，其中心為雜芳基。在一實施例中，&為丨，2，扣 噁二唑基·’ 1，3,4-噁二唑基；呋喃基；吡啶基或噻吩基 其每一者視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取 代.鹵素、C丨-C6烷基、C丨-C6烷氧基、C丨-C6烷醯基、鹵基 Ci-C*烷基、鹵基Ci-C^烷氧基、-C(0)NR，R”、-NR'R"、拜 基、CN或-C(0)〇R’，其中R，及R”獨立地為j^Ci_C6炫基， 或R1及R”連同其所連接之原子一起形成3_6員環。 在另一態樣中，本發明提供式28bi化合物，亦即式27 之化合物’其中尺丨為丨，2,4_噁二唑基；丨，3,4·噁二唾基；。夫 喃基：吼唆基或噻吩基；其每一者經至少一個為以下基團 之基團取代：i素、Cl-C4烷基、Cl_C4烷氧基、c2_C4烷醯 131633.doc -76- 200904413 基、i 基（VC4烷基、_ 基(^-(^烷氧基、-C(0)NR，R'，、 -NR’R"、經基、_C(〇)〇R，，其中R，及R，’獨立地為η或C丨-C4 烷基。 在另一態樣中’本發明提供式28(；之化合物，亦即式27 之化合物，其中1^為1，2,4-噁二唑基；ι，3,4-噁二唑基；呋 喃基；α比啶基或噻吩基；其每一者未經取代。 f 在另一態樣中’本發明提供式28(1之化合物，亦即式27 之化合物，其中Ri為氫、Ci_C4烷基、C丨_c4鹵烷基、c丨_c4 烷氧基、c^-c：4鹵烷氧基、Cl_C4鹵烷氧基烷基、羥基 烷基、eve：6烷醯基、C3_C6環烷基或C3_C0環烷基c丨_C6烷 基；且Rla與R2a皆為Η。 在另一態樣中’本發明提供式2以之化合物，亦即式27 之化5物’其中R丨為氫、（^-匚4炫基、C丨-C4鹵院基、 烷氧基、C】-(：4鹵烷氧基或C3_C6環烷基，且Ria與皆為 Η。 在另一態樣中，本發明提供式28f之化合物，亦即式27 之化合物，其中Rl及R2為氫、Ci_C4烷基、Ci_c4i烷基、 c〗-c4鹵烷氧基或C3_C6環烷基；且Ria與R2a皆為H。在一實 施例中，R,為氫、C,_C4烧基、Ci_c_院基、Ci_c^烧氧 基或。3-。6環烷基且R2_。在另一實施例中，&為氫、 G-C4烷基、Cl_c4 _烷基、Ci_c4自烷氧基或C3_C6環烷 基’且R2為甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。在另一 實施例中’R1為甲基、乙基'丙基、異丙基或環丙基，且 為氫、C,-C4烷基、Ci_Cj烷基、Ci_c』烷氧基或 131633.doc •77- 200904413 c6環烷基。在另一實施例中，〜與〜皆為甲基、乙基、異 丙基或環丙基。在另—實施例中，R#R2皆為乙基:在^ 一實施例中，心與尺2皆為環丙基。心與心可相對於彼此為 順式或反式。 在另一態樣中，本發明提供式29之化合物，亦即式刃、 28、28a、28b、28c ' 28d或28e中任一者之化合物，其中 r2為氫、（VC6烧基、c2_c6烯基、C2_C6炔基、C3_c6環烧 基、（VC6環烷基q-C6烷基、苯基、苯基Cl_C6烷基，其中 各苯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地為以下基團之基 團取代·鹵素、（^-(：6烷基、CVC6烷氧基、Ci-Cs烷醯基、 鹵基CVC4烧基、_基Ci_C4烧氧基、_c(〇)nr，r，，、 -NR’R”、羥基、CN或-C(0)0R· 〇 在另一態樣中’本發明提供式29a之化合物，亦即式 27、28、28a、28b、28c、28d 或 28e 中任一者之化合物， 其中R2為氫、C「C4烷基、CVC4鹵烷基、CVC4烷氧基、 C]-C4鹵烷氧基、C〗-C4鹵烷氧基烷基、羥基烷基、 C2-C6烷醯基、C3-C6環烷基或C3-C6環烷基CVC6烷基。 在另 態樣中’本發明提供式2 9 b之化合物，亦即式 27、28、28a、28b、28c、28d 或28e中任一者之化合物， 其中R_2為虱、C1-C4烧基、C3-C6環烧基、C1-C4鹵烧基、 C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烧氧基，且R〗、Rla及1^3獨立地為 氫或Ci_C6烧基。 在另一態樣中，本發明提供式29c之化合物，亦即式 27、28、28a、28b、28c、28d 或 28e中任一者之化合物， 131633.doc -78- 200904413 其中R2為氫、Cl-C4炫基、CVCd统基或C3、C6#烧基。 在另-態樣中，本發明提供式29d之化合物，亦即式27 之化合物’其中、為氫、。丨-。6烷基、c-c6環烷基、Cl_c6 函烷基、。丨-。6烷氧基或Ci_C6_烷氧基，汉丨為_。⑼〇R|， R'為C|-C6烷基且Ru及R2a為氫。 在另—態樣中，本發明提供式29e之化合物，亦即式27 之化&物其中R2為氫、Ci-C^烧基、（：3-€6環烧某、c _c 鹵烷基、。丨-(：6烷氧基或Ci_c6鹵烷氧基，Ri為雜芳基且‘ 及R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式2叶之化合物，亦即式27 之化合物，其中R2為氫、Ci-C6烷基、C3-C6環烷基、Ci_C6 鹵烷基、CVC6烷氧基或Ci_C6鹵烷氧基，心為丨，2,4_噁二唑 基或1，3,4-噁二唑基’且Ru&R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式29g之化合物，亦即式27 或28a之化合物，其中&為氫、Ci_C6烷基、環烷基、 烷基、c丨_C6烷氧基或Ci_C6鹵烷氧基，&為呋喃 基、吼咬基或噻吩基’且Rla及Rh為氫。 在另一態樣中，本發明提供式3〇c之化合物，亦即式27 之化合物，其中心與尺2皆為Ci_C2鹵烷基且R〗a與R2a皆為 Ri與R·2可相對於彼此為順式或反式。在一實施例中，

Ri 及 R2 為-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、cf3 或-CF2CH3。 在另一態樣中，本發明提供式30d之化合物，亦即式27 之化合物，其中Rj、Rla及R2a為氫，且心為^、C4、Q或 c6環烷基。 131633.doc -79- 200904413 在另’禮樣中’本發明提供式3〇e之化合物，亦即式27 之化口物，其中Rla及R2a為氫’且I及R2為C3、C4、C5或 =環院基。在-實施射，m2中之一者為貌基。 另一實施例中’ 1與1皆為c3環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式30f之化合物，亦即式27 之化合物，其^ ^ 、中Ru及RZa為虱’ Rl為曱基、乙基、丙基及 異丙基，且為p n 、 3 C4、C5或c6環烷基。在一實施例中，

Rl為乙基且爲r ρ / 3 4 5或c0環烧基。在—實施例中， R2為C3環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式30g之化合物，亦即式27 之化5物其中Rla及R^a為氫，R!為經一個鹵素取代之苯 基。在—實施例中，苯基在4位經取代。在另—實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，齒素為F或C1。 在另一實施例中，其為F。 在心樣中’本發明提供式30h之化合物，亦即式3〇g之 化合物，其中I為CP Cs或C0環烷基。在—實施^中，& 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式30i之化合物’亦即式3〇g之 化合物，其中為Ci_C4_烷基。在一實施例中，&為 cf3。在另-實施例中，R^CH2_F或cH2_cl。 在一態樣中，本發明提供式30j之化合物，亦即式3〇g之 化合物’其中尺2為<^-(：4羥烷基。在一實施例中，1為 ch2oh。 2 在一怨樣中，本發明提供式30k之化合物，亦即式之 131633.doc -80- 200904413 化合物，其中R2為H4C】_C4烷基。在一實施例中，R2為曱 基或乙基或正丙基。在另一實施例中，R2為甲基。在另一 實施例中，112為乙基。 在一態樣中，本發明提供式3〇1之化合物，亦即式”之 化合物，其中Rla及Rsa為氫且心為^—匕烷基。在—實施例 中，Ri為甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中，I為甲 基。在另一實施例中，Rl為乙基。 在一態樣中’本發明提供式3〇m之化合物，亦即式3〇丨之 化合物，其中r2為η。 在一態樣中，本發明提供式3〇η之化合物，亦即式3⑴之 化合物，其中I為C3、Cs或C6環烷基。在一實施例中，& 為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式30〇之化合物，亦印式之 化s物其中R2為c!-C4鹵烧基。在一實施例中，&為 cf3。在另一實施例中，尺2為cH2_F或cH2-cn。 在一態樣中，本發明提供式3〇1)之化合物，亦即弋3⑴之 化合物’其中1為C丨-C4羥烷基。在一實施例 J T ，R2 為 ch2oh。 亦即式27之 亦即式30q之 在一態樣中，本發明提供式3叫之化合物 化合物’其中Rla、R2a及R!為氫。 在一態樣中，本發明提供式30r之化合物 化合物’其中R2為Η。 在一態樣令，本發明提供式3〇s之化合物， 即式30q之 化合物，其中尺2為。3、。5或。環烷基。在-實施例中，R2 I31633.doc -81 - 200904413 為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式3以之化合物，亦即式3叫之 化合物，其中I為Ci_C4鹵烷基。在—實施例中，&為 cf3。在另-實施例中，尺2為cH2_F或Ch2-C1。 在一恶樣中，本發明提供式3〇u之化合物，亦即式3叫之 化合物，其中I為Ci_C4羥烷基。在一實施例中，&為 CH2〇H。 在一悲樣中，本發明提供式3〇v之化合物，亦即式27之 化合物，其中Rla及Rh為氫且尺1為(：1_(；：4羥烷基。在一實施 例中，心為CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式3〇〜之化合物，亦即式之 化合物，其中hgd-C：4羥烷基。在一實施例中，r CH2OH。 ，2 ” 在一態樣中，本發明提供式30x之化合物， 乃即式30v之 化合物’其中RAC3、C^C6環烷基。在—實施例中，h 為環丙基。 2 在一態樣中，本發明提供式30之化合物， /人 小即式30v之 化&物，其中&為Cl_C4 _烷基。在一實施例中，Κ為 CF3。在另一實施例中，尺2為ch2_f或ch2-C1。 在一態樣中’本發明提供式30z之化合物， 邓即式27之 化合物，其中心3及1^為氯且R^Ci_C4i)烷基。 ιί 一實施 例中，R〗為CF3、CH2F4 CH2a。在另一實施例中，Ri為 cf3。在另一實施例中，r^CH2f。 1 在一態樣中，本發明提供式30zl之化合物 亦即式30z 131633.doc •82- 200904413 之化合物，其中R2gH。 亦即式30z 實施例中， 在一態樣中，本發明提供式30z2之化合物， 之化合物，其中R2為C：3、（^或匕環烷基。在— R>2為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式3〇z3之化合物，亦即式3k 之化合物，其中R2為Cl_C4函烷基。在一實施例中為 CF3。在另一實施例中，汉2為（：^2_17或(：：1^2-(；：1。

在另一態樣中’本發明提供式30z4之化合物 亦即式2 7 之化合物，其中Rla及Rh為氫，R2為經一個鹵素取代之苯 基。在一實施例中，苯基在4位經取代。在本 實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，_素為^^或。 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中’本發明提供式3〇z5之化合物，亦即式 之化合物’其中RAC3、。5或。6環烷基。在—實施例中， R1為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式30z6之化合物，亦即气3〇z4 之化合物，其中r^Ci_C4鹵烷基。在一實施 τ ’ Ri 為 CF3。在另一實施例中，r^cH2_j^ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式302:7之化合物，亦 乃即式30z4 之化合物’其中R丨為Ci_C4羥烷基。在一實施 τ ，R1 為 ch2oh。 在一態樣中，本發明提供式3〇z8之化合物，亦即弋3〇 4 之化合物’其中RlgH4Cl_C4烷基。在一實施例 Y，R i 為 甲基或乙基或正丙基。在另一實施例中，1^為 Γ %。在另 131633.doc -83· 200904413 一實施例中，R!為乙基。 在一態樣中’本發明提供式30z9之化合物，亦 1式27夕 化δ物，其中Rla及為氫且&為Ci_C4烷基。在〜實方 中’ R2為甲基或乙基或正丙基。在另一實施例 、包例 Κ·2為甲 基。在另一實施例中，R2為乙基。 在一悲樣中’本發明提供式3〇zl〇之化合物， 30z9之化合物，其中心為^。 在一態樣中’本發明提供式3〇zl丨之化合物，亦即 3〇z9之化合物，其中R^C3、a或C6環烷基。在—實施= 中’ R〗為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式3〇zl2之化合物，亦即式 30z9之化合物，其中心為^/4鹵烷基。在一實施例中"， Ri為CF3。在另一實施例中，心為CH2_f或cH2_cl。 在一態樣中’本發明提供式3〇zl3之化合物，亦即式 30z9之化合物，其中尺1為（：1_(：4羥烷基。在一實施例中， R,為 CH2OH。 在一態樣中’本發明提供式3〇zl4之化合物，亦即式27 之化合物’其中Rla、尺以及！^為氫。 在態樣中，本發明提供式30zl 5之化合物，亦即式 3〇Zl4之化合物’其中心為C3、（：5或(：6環烷基。在一實施 例中，R!為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式3〇zl6之化合物，亦即式 30zl4之化合物，其中R^Cl_c4鹵烷基。在一實施例中， r^cf3。在另一實施例中，R〗為CH2_f或cH2_cl。 131633.doc •84- 200904413 在一態樣中，本發明提供式30zl 7之化合物，亦即式 30zl4之化合物，其中尺為匸广匚4羥烷基。在一實施例中， RA CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式30zl8之化合物，亦即式27 之化合物，其中Rla及RSa為氫且I為Cl_C4羥烷基。在一實 施例中，R2為CH2OH。 在一態樣中’本發明提供式30zl9之化合物，亦即式 t 30z18之化合物，其中R^cvc：4羥烷基。在一實施例中，

Ri 為 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式30z20之化合物，亦即式 30zlS之化合物，其中R^C3、C5或C6環烷基。在一實施 例中，R】為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式3〇z21之化合物，价 '/h即式

3(^18之化合物’其中尺1為(：：1-(：4鹵烷基。在一實施例中 Ri為CF3。在另一實施例中’心為ch2_f或ch2-CU

I 在一態樣中，本發明提供式30z22之化合物，亦即式U 之化合物’其中Rla及Rh為氫且化2為(：1_(：：4鹵烷基。 施例中，r^cf3、CH2F*CH2a。在另一實施伽 、 » 5 R.2 為CF3。在另一實施例中，尺2為ch2f。 在一態樣中，本發明提供式30z23之化合物 30z22之化合物，其中R丨為H。 在一態樣中，本發明提供式3〇z24之化合物亦艮 30z22之化合物，其中心為。、匕或匕環烷基。^ 13式 例中，Ri為環丙基。 實施 131633.doc -85- 200904413 在一態樣中’本發明提供式3〇z25之化合物，亦即式 30z22之化合物，其中R^Cl_C4鹵烷基。在—實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，1為ch2-F或CH2-C1。 在另一態樣中，本發明提供式31之化合物，亦即式27之 化合物，其中R2與RZa組合以形成側氧基或C3_C6環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式3丨3之化合物，亦即式3工 之化合物，其中尺1為11、Cl-C4烷基或C3_C6環烷基，且 為Η。 在另一態樣中’本發明提供式3比之化合物，亦即式3工 或31a之化合物，其中111為11、曱基、乙基或異丙基。在一 實施例中，R,為Η。在另一實施例中，Rl為甲基或乙基。 在另一態樣中’本發明提供式31()之化合物，亦即式31 或3^之化合物’其中111為(：3、（：4、（：5或(：6環烷基。在一 實施例中’ 1^為(：3環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式3 10之化合物，亦即式3丄 之化合物’其中R_2與Rza組合以形成側氧基，且&及為 氫。 ’"、 在另一態樣中，本發明提供式316之化合物，亦即式31 之化合物，其中I與Rh組合以形成環丙基，且及尺〗&為 氫。 a 在一態樣中，本發明提供式31f之化合物，亦即式以之 化合物’其中R2與Rh組合以形成側氧基，且Ru為氫。 在另一態樣中’本發明提供式31g之化合物，亦即式31f 之化合物，其中R1為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 131633.doc • 86 - 200904413 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中’鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。 在另一態樣中，本發明提供式31h之化合物，亦即式31f 之化合物’其中Ri為C1-C4經烧基。在一實施例中，1^為 CH2OH 〇 在另一態樣中，本發明提供式3 1 i之化合物，亦即式3 i f 之化合物，其中R〗為Ci-C：4鹵烧基。在一實施例中，為 CH2F 或 CH2C卜 在另一悲樣中，本發明提供式3 lj之化合物，亦即式2 7 之化合物’其中尺丨與尺“組合以形成側氧基或c3_C6環烷 基。 在另一態樣中’本發明提供式3 1 k之化合物，亦即式3 ij 之化合物，其中I為Η、CVC4烷基或CVC6環烷基，且R2a 為Η 〇 在另一態樣中，本發明提供式311之化合物，亦即式31j 或31k之化合物，其中為H、甲基、乙基或異丙基。在一 實施例中，R2為Η。在另一實施例中，I為曱基或乙基。 在另一態樣中，本發明提供式31m之化合物，亦即式3^ 或31让之化合物，其中尺2為(：3、〇；4、〇5或(：：6環烷基。在一 實施例中，R2為C3環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式3 1 η之化合物，亦即式27 之化S物其中Rl與Rla組合以形成側氧基，且汉2及為 氫。 … 131633.doc •87- 200904413 在另一態樣中，本發明提供式31〇之化合物，亦即式27 之化〇物其中R1與R丨a組合以形成環丙基，且R2及R2a為 氫。 在一態樣中，本發明提供式3 1 p之化合物，亦即式27之 化合物，其中尺丨與尺“組合以形成側氧基，且R2a為氫。 在另一態樣中’本發明提供式3 lq之化合物，亦即式3 lp 之化合物’其中R2為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 中’苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中，鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。

在另一態樣中，本發明提供式3 lr之化合物，亦即式31P 之化合物’其中R_2為C! -C4經烧基。在一實施例中，R2為 CH2OH。 在另一態樣中，本發明提供式31s之化合物，亦即式31 p 之化合物，其中R2為C〗-C4鹵烷基。在一實施例中，R2為 ch2f 或 ch2cm。 在另一態樣中，本發明提供式32之化合物，亦即式27至 31s且包括31s中任一者之化合物，其中雜環基（式I中之A基 團）為°辰咬基、旅嗪基、吼σ各咬基、嗎琳基、硫代嗎淋 基、硫代嗎琳基S，S -二氧化物、四氫呋喃基或咪唑啶基， 其每一者視情況經以下基團取代：鹵素、Ci-Ce烷基、C〗-C6烷氧基、鹵烧基、鹵烷氧基、羥基、CN、芳基氧基、 芳基烷基氧基、-SCVCCi-Ce烷基）、-NR'R"、Cl_c6烷醯 基、吡啶基、苯基或-so2-nr'r"。 131633.doc -88- 200904413 在另—態樣中，本發明提供式32a之化合物，亦即式27 至32且包括32中任一者之化合物，其中雜環基（式j中之基 團A)為視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取代的 嗎淋基··自素、C|_C6烧基、Ci_Cw氧基、^基、幽烷 氧基羥基、CN、苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Ci_C6烷 基）-NR'R”、q-c：6烷醯基、σ比啶基、苯基或_s〇2_ NR’R"，其中各rir，，獨立地為H或ca烧基。 在另—態樣中，本發明提供式32|?之化合物，亦即式32a 之化σ物’其中嗎啉基並未經由環氮連接至S〇2基團之 硫。 在另一態樣中，本發明提供式32c之化合物，亦即式32a 之化合物，其中嗎啉基經由環氮連接至so2基團之硫。 在另一態樣中，本發明提供式33之化合物，亦即式27至 31s且包括31s中任一者之化合物，其中雜環基（式〗中之基 團A)為視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取代的 硫代嗎啉基：_素、Ci-C6烷基、CVC6烷氧基、_烷基、 鹵烷氧基、羥基、CN、笨基氧基、节基氧基、苯曱醯 基、-SOHCVC^烷基）、_NR，R”、C「C6烷醯基、吡啶基、 苯基或-s〇2_nr’r"，其中各R，及R，，獨立地為H或c丨_c6烷 基。 在另一態樣中，本發明提供式33&之化合物，亦即式33 之化5物’其中硫代嗎琳基並未經由環氮連接至S〇2基團 之硫。 在另一態樣中’本發明提供式331)之化合物，亦即式33 131633.doc -89- 200904413 之化合物’其中硫代嗎啉基經由環氮連接至s〇2基團之 硫。 在另一態樣中，本發明提供式34之化合物，亦即式27至 3 Is且包括3 ls中任一者之化合物，其中雜環基（式丨中之基 團A)為視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取代的 硫代嗎啉基s，s-二氧化物：鹵素、C|_C6烷基、Ci_C6烷氧 基、鹵烷基、_烷氧基、羥基、CN、苯基氧基、苄基氧 基、苯甲醯基、烷基）、-NR，R，，、Cl_C6烷醯 基、吡啶基、苯基或-S〇2_NRIR"，其中各R，及R，，獨立地為 Η或C]-C6烷基。 在另一態樣中，本發明提供式3乜之化合物，亦即式34 之化合物，其中硫代嗎啉基s，s_二氧化物並未經由環氮連 接至so2基團之硫。 在另一態樣中，本發明提供式34b之化合物，亦即式34 之化合物’其中硫代嗎化物經由環氮連接至 S〇2基團之硫。

在另—態樣中，本發明提供式35之化合物，亦即式27至 3“且包括31s中任一者之化合物，其中雜環基⑷中之基 團^為視情況經-或多個獨立地為以下基團之基團取代的 哌0疋基.鹵素、c丨-C6烷基、cvc6烷惫其Λ _ 6烷虱基、_烷基、鹵烷 乳基、羥基、CN、苯基氧基、 ^ 下丞乳基、本甲醯基、_ SOHCj-Q貌基）、_NRIR"、 或-SCVNRT，其中各_"獨广基…基、苯基 在另一… 地為咖，基。 在另怨樣中，本發明提供式3 之化合物，亦即式3 5 131633.doc -90· 200904413 之化合物，其中哌啶基並未經由環氮連接至s〇2基團之 硫。 在另一態樣中，本發明提供式3讣之化合物，亦即式35 之化合物，其中哌啶基經由環氮連接至s〇2基團之硫。 在另一態樣中，本發明提供式36之化合物，亦即式27至 31s且包括31s中任一者之化合物，其中雜環基（式丨中之基 團A)為視情況經一或多個獨立地為以下基團之基團取代的 哌嗪基.鹵素、C^-C：6烷基、c〗-C6烷氧基、鹵烷基、鹵烷 氧基、羥基、CN、苯基氧基、苄基氧基、苯曱醯基、 -SOHCVG烷基）、_NR’R”、c】_c6烷醯基 '吡啶基、苯基 或-S02-NR’R”，其中各R，及R ”獨立地為Η或Cl_c6烷基。 在另一態樣中，本發明提供式363之化合物，亦即式％ 之化合物，其中哌嗪基並未經由環氮連接至s〇2基團之 硫。 在另一態樣中’本發明提供式36b之化合物，亦即式％ 之化合物，其中哌嗪基經由環氮連接至S〇2基團之硫。 在另一態樣中’本發明提供式36c之化合物，亦即式Η 至3 6b且包括36b中任一者之化合物，其具有下式：

在另一態樣中’本發明提供式36d之化合物， J ρ卩式27 131633.doc •91 · 200904413 至36b且包括36b中任一者之化合物，其具有下式 雜環基

亦即式2 7 在另一態樣中’本發明提供式36e之化合物， 至36b且包括36b中任一者之化合物，其具有下；

HN、Ah N 。 在另一態樣中’本發明提供式37之化合物，亦即 化合物，其具有下式： 式I之

式37 其中： 131633.doc -92- 200904413 c〗-c：6烷基視情況在可取代位置處經以下基團取代：_ _烧氧基、經基、Cn、 ‘苄基氧基、笨甲醯基、 、Ci_C6烧酿基、。比^定展、 C 1 - C 6烧基、C 2 - c 6稀基、 C3-Cy|_ 烧基 C〗-C6^ 基、 素、Ci-C6燒氧基、鹵炫1基 芳基氧基（例如苯基氧基） -S02-(Ci-C6烧基）、_nr'r" 苯基或·302-ΝΙΓΚ_” ；

Ri、Ria、R_2及R2a獨立地為氫、 c2-c6炔基、c3-Cd烷基、 C「C6南烷基、芳基、芳基C】-C6烧基、雜芳基1隹環 基、-C⑼OR，、CO猶"、Ci_C6函烧基、Ci_C4^ 氧錢基1基Cl_c6烧基、c,_c丄氧基、LG㈣ 基、芳基氧基Cl-C6烧基、雜芳基氧基Ci_c6燒基、 -C〇-C6烷基-OC(0)NR，R”、_Cq_C6烷基·NR，R"、羥^、 CN或-C0_C6院基_〇c(〇)，環基，其中各芳基、^ 基及雜環基視情況經一或多個獨立地為以下基團 團取代._素、 时ClC6烷基、^6烷氧基、Cl_C6烷醯 土、.’、基C]-C4烷基、_基c丨_c4烷氧基、 -C ⑼ NR，R"、_NR，R’’mmc(〇)〇R,^ 心及！^或R2&R2a連同其所連 饯夂杈起形成C3-C6環烷 土 碳十之—者視情況經選自N、〇或8之雜原子 置換且其中該環可視情況經CVC6烷基取代；或 〜及‘或MR2a連同其所連接之碳—起形成側氧基；且 R及R"獨立地為Η戍Ci-C其.士 6烷基，或R’及R"連同其所連接之

原子-起可形成視情況包括另一諸如N 子的3-8員環。 释原 13l633.doc 93· 200904413 在另-態樣中，本發明提供式38之化合物，亦 化合物，其中Rl為氣、Cl_C6院基、㈣環院基、：： 烷基烧基、_ & Ci_C4烧基、鹵基Ci_c4^ 3 6衣 -C⑼歐"、撕R"、經基、經基Ci_ca基^ -C(〇)OR，，且R】a與R2a皆為H。 或 〆 在另一態樣中，本發明提供式38a之化合物，亦即式” 之化合物’其中尺丨為雜芳基。在一實施例中，r丨為二4· 噁二唑基"，3,4_噁二唑基；呋喃基；吡啶基或噻吩基· 其每一者視情況經一或多個獨立地為以下基團之基^取 代：函素、cvc0烷基、Ci_C6烧氧基、Ci_C6烷醯基、齒基 C,-C4烷基、_ 基Ci_c4烷氧基、·c(〇)NR，R"、R，、麫 基、CN或-C(〇)〇R’，其中R，及R"獨立地為H或C|_C6烷基， 或IT及R”連同其所連接之原子__起形成3_6員環。 在另一態樣中，本發明提供式38b之化合物，亦即式W 之化合物’其令Rl為丨，2,4·噁二唑基；1’3,4-噁二唑基；。夫 喃基；。比啶基或噻吩基；其每一者經至少一個為以下基團 之基團取代：鹵素、C】_C4烷基、C1-C4烷氧基、（VC4烷醯 基、i基c丨-c4烷基、齒基（:丨-^烷氧基、_c(〇)NR,R,,、 _NR R 、羥基、'C(〇)OR,，其中R'及R”獨立地為Η或CVc 烧基。 在另一態樣中’本發明提供式38c之化合物，亦即式37 之化合物’其中Rl為噁二唑基；丨，3,4_噁二唑基；味 喃基；。比啶基或噻吩基；其每一者未經取代。 另 也樣中’本發明提供式3 8 d之化合物，亦即式3 7 131633.doc •94- 200904413 之化合物，其中R〗為氫、C]_C4烷基、Ci_c4鹵烷基、C卜c 烧氧基、C1-C4鹵烧氧基、c〗-C4鹵院氧基烧基、經基c c 烷基、（VC6烷醯基、cvc：6環烷基或c3_c6環烷基c 6 « 1、埝 基；且Rla與R2a皆為Η。 在另一態樣中’本發明提供式38e之化合物，亦即式h 之化合物，其中R丨為氫、Cl_C4烷基、Ci_C4_烷基、匸_ 坑氧基、C丨-C4鹵烷氧基或c3_c6環烷基，且R盥 Η。 ’ 〆

在另一態樣中，本發明提供式3肝之化合物，亦即式W 之化合物，其中心及汉2為氫、Cl_C4烷基、Ci_C4鹵烷基、 〇丨-(：4鹵烧氧基或（：3_(：6環烷基；且ru與尺“皆為η。在一實 施例中，Rl為氫、Cl_c4烷基、Ci_C4_烷基、Ci_c4)i烷氧 基或Cs-C6環烷基且R2為Η。在另一實施例中，Ri為氫、 c〗-c4烷基、c〗-c4鹵烷基、c丨_C4鹵烷氧基或C3_C6環烷 基，且R2為甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。在另— f 實施例中，Rl為曱基、乙基、丙基、異丙基或環丙基，且 I為氫、c丨-C4烷基、c丨-a鹵烷基、Ci_C4鹵烷氧基或 C6環烷基。在另一實施例中，R〗與R2皆為甲基、乙基、異 丙基或環丙基。在另一實施例中，心與R2皆為乙基。在另 實她例中，R!與R_2皆為環丙基。Ri與可相對於彼此為 順式或反式。 ~ 在另一態樣中，本發明提供式39之化合物，亦即式37、 38、38a、38b、38c、38d或38e中任一者之化合物，其中 R2為氫、CVC6院基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、c3_C6環烷 131633.doc -95- 200904413 基、C3-C6環烷基CVC6烷基、苯基、苯基Cl-C6烧基，其中 各苯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地為以下基團之基 團取代：鹵素、CVC6烷基、CVC6烷氧基、CVC6烷醯基、 lS基C丨-C4烷基、鹵基（^-〇：4烷氧基、-C(0)NR，R”、 -NR'R”、羥基、CN或-C(0)0R’。 在另一態樣中’本發明提供式39a之化合物，亦即式 37、38、38a、38b、38c、38d 或 38e 中任一者之化合物， 其中R2為氫、CVC4烷基、CVC4鹵烷基、烷氧基、 C丨-C4ii烧氧基、c丨·〇4鹵烷氧基烷基、羥基C丨_c6烷基、 C2-C6烧醯基、c3_c6環烷基或^匕環烷基Cl_C6烷基。 在另一態樣中’本發明提供式39b之化合物，亦即式 37、38、3 8a、3 8b、38c、3 8d 或 3 8e 中任一者之化合物， 其中R2為氫、CVQ烷基、C3-C6環烷基、烷基、 C1-C4烷氧基或C丨_C4鹵烷氧基，且R]、Ria及獨立地為 鼠或C〗-C6烧基。 在另一態樣中’本發明提供式39c之化合物，亦即式 37、38、38a、3 8b、3 8c、3 8d 或 38e 中任一者之化合物， 其中R2為氫、CVC4烷基、CVC4鹵烷基或C3-C6環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式39(1之化合物，亦即式37 之化合物，其中r2為氫、Ci_C6烷基、C3_C0f烷基、Cl·。 鹵烷基、Ci-c6烷氧基4Ci_C6鹵烷氧基，R丨為_c(〇)〇ri， 尺'為<^-(：6烷基且ru及R2a為氫。 在另一態樣中’本發明提供式396之化合物，亦即式37 或3 8&之化合物，其中1^為氫、（：;〗_(：^烷基、（：3<6環烷基、 131633.doc -96- 200904413 CVC6鹵烷基、Cl_C6烷氧基或C〗_C6_烷氧基，心為雜芳基 且Rla及R"2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式39『之化合物，亦即式p 之化合物，其中R2為氫、C「C6烷基、C3_C6環烷基、 i烷基、CVC6烷氧基4Cl-c6_烷氧基， 基或1，3,4-噁二唑基，且Ria及R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式39g之化合物，亦即式π 或38a之化合物，其中&為氫、Ci_C6烷基、CrQ環烷基、 c】-C6鹵烷基、eve：6烷氧基或Ci_C6鹵烷氧基，h為呋喃 基、°比啶基或噻吩基，且Rla及]R2a為氫。 在另一態樣中，本發明提供式40(：之化合物，亦即式π 之化合物，其中心與尺2皆為烷基且Ri£^R&皆為 Η。心與尺2可相對於彼此為順式或反式。在—實施例中，

RjR2 為-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3 或-cFjCh。 在另一態樣中’本發明提供式4〇d之化合物，亦即式^ 之化合物，其中R丨、Rla及R2a為氫且R^C3、c4、Γ^ 4 ^ Ce 環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式4〇e之化合物，亦即式π 之化合物，其中Rla及R2a為氫，且Ri&R2ac 3 、 C5或 C6環烷基。在一實施例中，Ri及中之一者為Cs環烷美。 在另一實施例中，：^及化為匸厂環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式40f之化合物，亦即式37 之化合物，其中Rla及Rh為氫，Rl為甲基、乙基 & 内基或 丙基，且R2為C3、C4、Cf或C6環烧基。在一實施例中 131633.doc •97· 200904413 R,為乙基且r24c3、c4、〇5或。6環烧基。在—實施例中， R2為c3環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式4〇g之化合物，亦即式π 之化合物，其中Ria及為氫，心為經一個_素取代之苯 基。在一實施例中，苯基在4位經取代。在另一實施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，鹵素為卩或〇。 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中’本發明提供式4〇h之化合物，亦即式4〇g之 化α物，其中I為c;、C5或C6環烷基。在一實施例中，& 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式40i之化合物，亦即式4〇g之 化&物其中尺2為C!-C4 il烧基。在一實施例中，尺2為 CF3。在另一實施例中，心為CH2_F或ch2_c1。 在一態樣中，本發明提供式4〇j之化合物，亦即式4〇g之 化合物，其中I為Ci_C4羥烷基。在一實施例中，心為 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式40k之化合物，亦即式40g之 化合物，其中R2為Hsci-C4烷基。在一實施例中，R2為甲 基或乙基或正丙基。在另一實施例中，R2為甲基。在另一 實施例中，r2為乙基。 在一態樣中’本發明提供式40丨之化合物，亦即式37之 化合物，其中Ria及Rh為氫且心為Ci_C4烷基。在—實施例 中為曱基或乙基或正丙基。在另一實施例中，為甲 基。在另一實施例中，R1為乙基。 131633.doc -98· 200904413 亦即式401之 在一態樣中，本發明提供式40m之化合物， 化合物，其中尺2為Η。 在一態樣中，本發明提供式4〇η之化合物， 坏即式401之 化合物，其中R2為C3、（^或(：6環烷基。在—實 為環丙基。 貫知例中，r2 亦即式401之 例中，112為 亦即式401之 例中，R2為 在一態樣中，本發明提供式40〇之化合物， 化合物’其中R2為C,-C4鹵烷基。在一實施 CF3。在另一實施例中，R^CH2 l^CH2_ci。 在一態樣中，本發明提供式40p之化合物， 化合物，其中尺2為（:1_(:4羥烷基。在一實施 CH2OH。 在一恕樣中，本發明提供式4〇 化合物， 邪即式3 7夕 化合物’其中Ru、尺以及心為氫。 在一態樣中，本發明提供式4〇r之化合物，亦艮 化合物，其中R2為Η。 式40q之

亦即式40q之 實施例中，R 在一態樣中，本發明提供式4〇s之化合物， 化合物，其中I為A、A或Q環烷基。在一 為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式4〇t之化合物，亦即式如 化合物’纟中尺2為Ci_C4鹵烷基。在一實施例中q之 CF3。在另一實施例中，尺2為（^2_17或CH2_C1。 2為 在一態樣中，本發明提供式40u之化合物，亦即式邨 化合物’其中R2為CVQ經烷基。在一實施例中 CH2OH。 ，R2 為 131633.doc -99- 200904413 在一態樣中’本發明提供式40v之化合物， 亦即式37之 化合物，其中Ru及RZa為氫且R丨為Ci_C4羥烷基 ^ 在一實施 例中，Ri為CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式40w之化合物， 亦即式40v之 化合物’其中化為CrC4羥烷基。在一實施例中，&為 CH2OH。 2 ’ 在一態樣中，本發明提供式40x之化合物， 即式40v之 化合物，其中R2為C：3、Cs或Q環烷基。在一實施例中，R2 為環丙基。 在一態樣中’本發明提供式4时之化合物，亦即式扣V之 化合物，其中R2為Cl_(：4函烷基。在一實施例中，&為 CF3。在另一實施例中，112為（^2_17或ch2-C1。 在一態樣中’本發明提供式40z之化合物，亦即式之 化合物，其中Rla及Rh為氫且心為(：：1_(：4_烷基。在一實施 例中，R,為CF3、CH2F或CH2Cn。在另一實施例中，為 CF3。在另—實施例中，Ri為ch2f。 在一態樣中’本發明提供式40zl之化合物，亦即式 之化合物，其中尺2為η。 在一態樣中’本發明提供式4022之化合物，亦即式 之化合物，其中R2為C：3、（^或匕環烷基。在—實施例中， R~2為ί辰丙基。 在一態樣中，本發明提供式40ζ3之化合物，亦即式 之化合物，其中R_2為C〗-C4鹵烷基。在一實施例中，R2為 CF3。在另—實施例中’ R^CH2_F或CH2_C1。 131633.doc -100- 200904413 在另一態樣中，本發明提供式4〇z4之化合物，介B ^ 亦即式37 之化合物，其中Rla及Rh為氫，I為經—個鹵素取代之# 基。在一實施例中，苯基在4位經取代。在另— 貫施例 中，苯基在3位經取代。在另一實施例中，_素為F戋 在另一實施例中，其為F。 在一態樣中，本發明提供式4〇z5之化合物，亦即式4〇z4 之化合物，其中1^為(：3、C5或C6環烷基。在一實施例中， Ri為環丙基。 在一悲樣中’本發明提供式4〇z6之化合物，亦gn j Λ Λ 4即式40ζ4 之化合物’其中尺1為(：〗_〇4鹵烷基。在一實施例中，&為 CF3。在另一實施例中，R4cH2_F或ch2-C1。 在一％樣中’本發明提供式4〇z7之化合物，亦即气4〇 4 之化合物’其中RlsCl_C4羥烷基。在一實施 丁，K 1 馬 CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式4028之化合物，亦 J即式40z4 之化合物，其中心為11或（：1_(：4烷基。在一實施例中，&為 曱基或乙基或正丙基。在另一實施例中’心為 1运。在另 一實施例中，1^為乙基。 在一態樣中’本發明提供式40z9之化合物，亦即式η之 化合物’其中Rla及R2a為氫且R為^ C烷基。在 甘〜實施例 中，R2為曱基或乙基或正丙基。在另一實施例

甘 ^ 0 Κ2為T 基。在另—實施例中，R2為乙基。 在一態樣中’本發明提供式4〇zl〇之化合物， 亦即式 40z9之化合物’其中R4h。 131633.doc -101 - 200904413 在一態樣中’本發明提供式40zl〗之化合物，亦即式 40z9之化合物，其中Ri為a、C5或C6環烷基。在一實施例 中，Ri為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式4〇zi2之化合物，亦即式 40z9之化合物，其中心為Cl_c4鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，Ri為cH2_f或ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式4〇zl3之化合物，亦即式 40z9之化合物，其中心為^-口羥烷基。在一實施例中， Ri 為 CH2OH 〇 在一態樣中，本發明提供式4〇z 14之化合物，亦即式37 之化合物’其中R〗a、R2a&R2為氫。 在一態樣中，本發明提供式4〇z丨5之化合物，亦即式 40zl4之化合物，其中R^c3、CdC6環烷基。在—實施 例中，R!為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式40z丨6之化合物，亦即式 40zl4之化合物，其中鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，1為ch2-F或CH2-C1。 在一態樣中’本發明提供式40zl 7之化合物，亦即式 40zl4之化合物’其中1^為Cl_c4羥烷基。在一實施例中， 心為CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式4〇zl 8之化合物，亦即式37 之化合物’其中11]3及尺2&為氫且為Cl_c：4經烧基。在一實 施例中，R2為CH2OH。 在一態樣中，本發明提供式4〇z 1 9之化合物，亦即式 131633.doc •102· 200904413 40zl8之化合物，其中Ri&Ci_C4羥烷基。在一實施例中， Ri 為 CH2OH 〇 在一態樣中’本發明提供式40z20之化合物’亦印式 4〇z18之化合物，其中R!為C3、C5或C6環烷基。在~實施 例中’ R]為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式40z21之化合物’亦即式 4〇zl8之化合物’其中R^Ci_C4鹵烷基。在一實施例中， Ri為CF3。在另一實施例中，1為cH2_F或ch2-C1。 在一態樣中，本發明提供式4〇z22之化合物，亦即式^ 之化合物’其中ru及Rza為氫且為Ci_C4鹵烷基。在〜實 施例中’ R2為CF3、CH2F或CH2C1。在另一實施例中， 為CF3。在另一實施例中，尺2為CH2f。 在一態樣中，本發明提供式40z23之化合物，亦即式 40z22之化合物，其中r^h。 在一態樣中，本發明提供式4〇z24之化合物，亦即式 4〇z22之化合物，其中心為^、C5或環烷基。在—實施 例中，R〗為環丙基。 在一態樣中，本發明提供式4〇z25之化合物，亦即式 術22之化合物，其中Rl4C|_C4齒院基。在—實施例中， RAcf3。在另一實施例中，R4CH2_F4CH2_ci。 在另一態樣中，本發明提供式41之化合物，亦即式”之 化合物，其中R2與Rn組合以形成側氧基或烷基。 在另一態樣中，本發明提供式41a之化合物，亦^以 之化合物’ MR,為H、Cl_C4院基或Μ環燒基，且& 131633.doc • 103 - 200904413 為Η。 在另一態樣中’本發明提供式4 lb之化合物，亦即式41 或41 a之化合物，其中R〗為H、甲基、乙基或異丙基。在— 實施例中’ K為Η。在另一實施例中，R,為曱基或乙基。 在另一態樣中，本發明提供式41c之化合物，亦即式41 或41&之化合物，其中111為(：：3、（：：4、（：：5或(：6環烷基。在— 實施例中，1^為c3環烷基。 在另一態樣中，本發明提供式41d之化合物，亦即式41 之化合物’其中R_2與組合以形成侧氧基，且及R1 &為 氫。 在另一態樣中，本發明提供式4 1 e之化合物，亦即式4 i 之化合物，其中R2與Rh組合以形成環丙基，且Ri&Ria為 氫。 在一態樣中’本發明提供式41 f之化合物，亦即式3 7之 化合物’其中R2與RZa組合以形成側氧基，且Ria為氫。 在另一態樣中’本發明提供式41 g之化合物，亦即式41 f 之化合物’其中R丨為經一個鹵素取代之苯基。在一實施例 中’苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中’鹵素為F或C1。在另一實施例中， 其為F。 在另一態樣中’本發明提供式41h之化合物，亦即式41 f 之化合物’其中Rl為Cl_c4羥烷基。在一實施例中，Ri為 CH2OH。 在另一態樣中，本發明提供式41 i之化合物，亦即式41 f 131633.doc ，104- 200904413 之化合物，其中R^Ci_C4函烷基。在一實施例中，&為 ch2f 或 cH2a。 在另一態樣中’本發明提供式41j之化合物，亦即式37 之化合物，其中心與尺卜組合以形成侧氧基或CyC6環烷 在另一態樣中’本發明提供式41k之化合物，亦即式 之化&物其中尺2為η、c^-C4烧基或C3_C6環院基，且h 為Η。 a 在另一態樣中，本發明提供式411之化合物，亦即式 或41k之化合物，其中尺2為11、甲基、乙基或異丙基。在一 實施例中，R2為H。在另一實施例中，I為甲基或乙基。 在另一態樣中，本發明提供式41m之化合物，亦即式4^ 或41k之化合物，其中&為a、a、Cs或C6環烷基。在一 實施例中，R2為C3環烷基。 在另一態樣中’本發明提供式41n之化合物，亦即式η 之化合物，其中與Ru組合以形成侧氧基，且&及R2a為 在另〜、樣中’本發明提供式41 〇之化合物，亦即式3 7 之化合物，其中R1與Rla組合以形成環丙基，且&及&為 在一態樣中，本發明提供式41p之化合物，亦即式”之 化合物，其中Rl與Rla組合以形成側氧基，且尺“為氫。 在另一態樣中，本發明提供式41q之化合物，亦即式41p 之化口物’其中r2為經一個鹵素取代之苯基。在—實施例 131633.doc -105- 200904413 中，苯基在4位經取代。在另一實施例中，苯基在3位經取 代。在另一實施例中，鹵素為F或在另一實施例中， 其為F。 在另一悲樣中，本發明提供式41!•之化合物，亦即式4丄p 之化合物，其中R2為C〗-C4羥烷基。在一實施例中，&為 CH2OH。 在另一恐樣中，本發明提供式4丨S之化合物，亦即式4 i p 之化合物，其中尺2為Ci-C4鹵烷基。在一實施例中，尺2為 ch2f 或 ch2c 卜

在另一態樣中，本發明提供式42之化合物，亦即式37至 41s且包括41s中任一者之化合物，其中烷基（式丨中之 A基團）經至少一個為以下基團之基團取代：鹵素、Cl·。 烷基、cvc6烧氧基、Cl-C4_烷基、Ci_c4齒烷氧基、經 基、CN、苯基氧基、苄基氧基、苯甲醯基、_s〇2_(Ci_c6 烷基）、-NR’R"、c：2_C6烷醯基 '吡啶基、苯基或_s〇2_ NR，R"。在一實施例中，R，及R"獨立地為ΗΜβ说基。 在另-實施财，R，及R”連同其所連接之原子—起可形成 視情況包括另一諸如N、〇或8之雜原子的3_8員環。 在另一態樣中，本發明提供式42a之化合物，亦即式π 至41s且包括41s中任一去夕仆人从 者之化合物，其中CpC6烷基（式 之A基團)經至少—個為以下基團之基團取代：齒素 c4 燒氧基、CF3、ΟΓΡ « 1 〇cf3、备基' CN、苯基氧基或苯甲醯 基0 在另一態樣中 本發明提供式42b之化合物，亦即式” 131633.doc •106- 200904413 至41s且包括41s中任一者之化合物，其中Cl-C6烷基（式I中 之A基團）經苯基氧基或苯甲醯基取代。 在另一態樣中，本發明提供式42c之化合物，亦即式37 至41s且包括41s中任一者之化合物，其中（：丨-(：6烷基（式I中 之A基團）未經取代。 在另一態樣中’本發明提供式42d之化合物，亦即式37 至41s且包括41s中任一者之化合物，其中c〗-C6烷基（式I中 之A基團）係選自由以下基團組成之群：正丙基、異丙基、 正丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 正己基、4-甲基戊基、3-曱基戊基、2_甲基戊基及己 基，其母一者視情況經一或多個獨立地選自以下基團之基 團取代·鹵素、（VC4烷氧基、CF3、〇CF3、羥基、CN、 苯基氧基及苯甲醯基。 在另一態樣中’本發明提供式4以之化合物，亦即式37

之A基團）為曱基或乙基，其每一者視情況經丨或2個獨立地 C 1 - C 6院乳基、C ! - C 4鹵燒 ί、苯基氧基、苄基氧基、 -NRIR"、（：2-(：6烷醯基、吡 為以下基團之基團取代：_素、（ 基、C,-C4鹵烷氧基、羥基、cn、 苯甲醯基、-sohcvg烷基）、 咬基、苯基或_so2-nr'r"。 在另一態樣中，本發明提供式43之化合物，亦即式”至 42e且包括42e中任一者之化合物，其具有下式： 131633.doc •107· 200904413

Ri,

Rt I R

R2a HN

H 亦即式37至 在另一態樣中，本發明提供式44之化合物， 42e且包括42e中任一者之化合物，其具有下弋

烷基

在另-態樣中’本發明提供式45之化合 42e且包括42e中任一者之化合物， ’、P式37至 具具有下式： 91_C6烷基

HN 0 在另一態樣中，本發明提供選 ς„ — 目从下各物之化合物 土---(二氟曱基）苯基磺醯基 [3,4-c]吡唑； ，’5,6-四虱„比 4-環丙基-5-(4_(三氟曱基）笨基 丞磧醯基）-1，4,5,6-四氡 131633.doc 200904413 并[3，4 - c ]。比啥； 4·環丙基-5-(4斗-知m w V 1二齓甲基）苯基磺醯基）-2,4,5,6-四氫吡咯 弁[3，4 - c ] °比σ坐-6 ·甲絲；m 』 0 T酸曱酯； 4-(二 甲 ^ — '"°-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-2,4,5,6-四氫 °比略并[3,4_C]°比唾+甲酸甲醋； 4 J衣丙基_6-(二氟曱基）-5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）-2,4,5,6-四氯吼咯并[3,心c]吼唑； 4-環丙基-5-M ™ 4 二氟甲基）苯基磺醯基）_2,4,5,6-四氫吡咯 并[3,4-c]吡唑-6-基）甲醇； 4-環丙基- 5- (4^ - & « —氟甲基）本基續酿基）-2,4,5,6-四氮0比洛 并[3,4-c]吡唑-6-猜； 2·(4 Jr筆 ^ 土 '5·(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）_2,4,5,6-四氫 吡咯并[3,4^]口比邱&甘、，， 」扣坐-6-基）-:1,3,4-噁二唑； 5 - (- 4 -環丙篇^ 。 〇-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_2,4,5,6_四氫 匕各并[3,4 c]%啥_6_基Η，]〆·噁二唑；及其立體異構 體、互變異槿_§*

體' 立體異構體及/或互變異構體之混合物 或醫藥學上可接受之鹽。 根據本文所述之方法及程序製備以下化合物。 名稱 ------ (M+H)+ 'HNMR 5_(4_ ^ 苯基續酿基)-1,4,5,6-四氫°比咯并[3,4-c]吼唑 —---- 284.0 (CDC13) δ-10.06 (b, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.47 (m, 4H) ° 131633.doc -109- 200904413 (R)-4·乙基-5·(4·(三氟曱基） 苯基績酿基)-1，4,5,6-四氫υ比 略并[3,4-c]n比嗤 346.1 (CDC13) δ 7.99 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.54 (dd, J=13.5, 25.0 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.2 Hz，3H)。 (R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲 基)本基績酿基)-1,4,5,6-四 氫。比D各并[3,4-C]11比σ坐 358.1 (CDC13) δ 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=13.4, 21.9 Hz, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.67-0.40 (m, 1H), 0.09 (m, 1H)。 4,6-·一ί衣丙基-5-(4-(三氣曱 基)苯基績酸基)-1,4,5,6-四 氫°比咯并[3,4-十比唑 398.1 (CDC13) δ 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.59 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.35 (m, 2H), .81 (m, 1H), 0.68 - 0.44 (m, 5H), (m, 1H), 0.31 (m, 1H), 0.19 (m, 1H 4_環丙基_5_(4_(三氟甲基)苯 基項酿基)-4,5-二氫11比Π各并 [3,4-c]吼唑-6(1Η)-酮 372.1 (CDC13) δ 8.34 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), .83 (m, 2H), 0.42 (m, lH)，0.07(m，1H)。 4-環丙基-6-(氟甲基)-5-(4-(三氟曱基)苯基磺醯基)-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-。]口比 口坐 390.1 (CDC13) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 3H), 0.19-0.17 (m, 1H)。 (R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲 基)苯基磺醯基)-1，4,5,6-四 氫0比咯并[3,4-c]。比唑 358.1 (CDC13) δ 8.02 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.28 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=6.2 Hz), 4.58 (dd, 2H, J=13.4, 21.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 0.67-0.40 (m, 1H), 0.09 (m，1H)。 131633.doc 110- 200904413 ((4R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲 基)苯基磺醯基)_ 1，4,5,6-四 氫。比咯并[3,4-c]°比。坐-6-基） 甲醇 388.1 (CDC13) δ 7.99 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.76 (dd, J=5.4, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=11.5, 5.1 Hz, 1H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 2H), 0.14-0.04 (m, 1H)。 6-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲 基)苯基磺醯基)-1，4,5,6-四 氫0比°各并[3,4-十比吐 412.1 (CD3OD) δ 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, J=5.5 and 9.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J=9.0 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.85 (s, 2H)。 (S)-4-(4- IL 苯基)-5-(4-(三氟 曱基)苯基磺醯基)-1,4,5,6-四氫°比洛并[3,4-c]°比哇 412.1 (CDC13) δ 7.61 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J=5.4, 8.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.79 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.65(d，J=12_8Hz, 1H)。 (R)_4-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟 甲基)苯基磺醯基)-1,4,5,6-四氫°比洛并[3,4-c]。比唾1 131633.doc 1 可使用用於製備（s)-異構體（表中正上面）之方法，但 使用（R)-2-重氮基-5-(4-氟苯基）-5-(4-甲基苯基磺醯胺基）_ 3-側氧基戊酸烯丙酯替代（R)_2_重氮基_5_(4_氟苯基）_5_(4_ 甲基苯基磺醯胺基）_3_側氧基戊酸烯丙酯製備此化合物（參 見 Dong，C ;等人 J. 〇rg. chem. 2008, 73(5)，1971)。 根據本文所述之方法及程序製備以下化合物。 4-%丙基-6-(4-氟苯基）-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_ 2,4,5，6 -四風 ptb 弁[3，4 c ] °比 σ圭； 4- 環丙基-6-(4-氟苯基）-5_(6_(三氟曱基）。比啶_3_基磺醯 基）_2,4,5,6 -四氫。比略并[3,4_C]D比唾； 5- (4-氣苯基續醯基）_4.環丙基_6_(4_i苯基）_2,4,5,6_四氯 200904413 。比嘻并[3,4-c]吡唑； 6_(1-氟苯基）-4-(三氟甲基）_5& 基）-2 4sk - 1二鼠甲基）苯基磺醯 丞）冬1,2,6·四氫吡咯并[3,4_c]吡唑； 6-(扣氟苯基）_1_(三氟曱基）_5·(6 醖I) 2,4,5,6-四虱吼,各并[3,4外比唑·’ 5_(1·氯苯基磺醯基）_6_(4_氟苯 气口μ· μ、， 土 J 4·(二氟甲基）-2,4,5,6- 四風吼咯并[3,4_c]吼唑； / \ 6-環丙基-4-(4-氟苯基）_5_(4_〔二 9 4 , . ^ ((—既甲基）苯基磺醯基）- 2,1,2,6-四虱吡咯并[3,1-(：]吡唑； 6-環丙基_4_(4·氟苯基 V V一鼠曱基）吡啶-3-基磺醯 基）-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4_c]吡唑； 5_(4'氣苯基續醯基)_6·環丙基作氣笨基)_2,4,5,6_四氫 °比p各并[3，4 - C ]。比η坐； (4敗苯基）-6-(二氟曱基）_5_(6·(三氧甲基）吼咬-3·基石黃 醯基）-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4_cbt唑； 5*氣苯基續醯基）_4_(4·氟苯基(三氟曱基）_2,4,5,6_ \31633.doc • U2. 1 (4氟苯基）_6-(二氟甲基）_5_(4_(三氟曱基）苯基磺醯 基）-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4_c]吡唑。 2 在另一 樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式 I之化合物或鹽及至少一種醫藥學上可接受之溶劑、佐 劑、賦形劑、載劑、黏合劑或崩解劑。 在另一態樣中’本發明提供一種治療Αβ相關疾病之方 法’其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之式I之 200904413 化合物或鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種治療阿兹海默 N 月 ij ㈣㈣默氏症、輕度認知障礙、癡呆或唐氏症候群之方 法，其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之式!之 化合物或鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種治療阿兹海默氏症、前 驅阿兹海默氏症、輕度認知障礙、癡呆或唐氏症候群之方 法，其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之式1之 化口物或鹽與另一用以治療或預防該等病狀之治療劑之組 合。該等藥劑包括乙醯膽鹼脂酶抑制劑、A(3聚集抑制劑、 麩胺酸抑制劑、消炎劑、抗氧化劑、親神經劑或其他丫或β 分泌酶抑制劑。 定義 以下為如在包括說明書與申請專利範圍之此全部文獻整 篇中所用的術語之定義及說明。 應注意，除非内容另外明確指示，否則如本說明書及隨 附申請專利範圍中所用之單數形式，，一，，及，，該，，包括複數個 指不物。因此，舉例而言，對含有”一種化合物"之組合物 之提及包括兩種或兩種以上化合物之混合物。除非内容另 外明確指示，否則亦應注意術語"或”通常以其包括"及/或" 之意義使用。 若指不多個取代基與結構相連接’則應瞭解該等取代基 可相同或不同。因此，例如”視情況經1% 2或3個Rq基團取 代之Rm"指示Rm經！、2或3個1基團取代，其中該等Rq基 131633.doc -113- 200904413 團可相同或不同。關於任何含有—或多個取代基之基團， 熟習此項技術者應瞭解，該等基團不欲引入任何在空間上 不能實行及/或在合成上不可行之取代或取代模式。 類澱粉前驅蛋白APP係定義為包括App變異體、突變及 同功異型物之任何APP多肽，（例如）如美國專利第 5,766,846號所揭示。 類澱粉β肽Αβ係定義為任何由β分泌酶介導之App裂解產 生之肽，包括具有39 '40、41、42及43個胺基酸之肽，且 自β分泌酶裂解位點延伸至胺基酸39、4〇、41、42或43。 醫藥學上可接受係指自毒理學及/或安全性觀點而言對 於患者可接受之彼等特性及/或物質。 治療有效量係定義為有效降低或減輕所治療疾病之至少 一種症狀或降低或延遲疾病之一或多種臨床標記或症狀發 作之量。 ’’烧醯基”意謂醢基Alk-C(O)-，其中Aik為如本文中所定 義之烧基。烧醯基之實例包括視情況經取代之乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、2_甲基_丁 醯基、2,2-二曱基丙醯基、戊醯基、己醢基、庚醯基、辛 醯基及其類似基團。 本發明中之”烧基"及”Cl_C6烷基，，意謂具有1_6個碳原子 之直鏈或支鏈烷基’諸如曱基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新 戊基、己基、2-己基、3_己基及3_甲基戊基。應瞭解，若 取代基（例如烷基、烷氧基或烯基）之烷基鏈短於或長於6個 131633.doc -114- 200904413 碳’則其因此將在第二個"c"中指示’如例如Ci_Ci〇指示最 多1 0個碳。烧基可為二價基團’自其所使用之上下文將清 除該術語之該含義。烧基可經取代或未經取代。 ”伸烷基"意謂二價烷基，其中烷基係如以上所定義。 本發明中之”烷氧基”及”C〗-C6烷氧基”意謂經由至少一個 二價氧原子連接之具有1-6個碳原子之直鏈或支鏈烧基， 諸如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基' 己氧基及3_甲基戊氧基。烷氧基可經取代或未經取代。 ”烯基”及"CyC：6稀基"意謂具有2至6個碳原子及一至三個 雙鍵之直鏈及支鏈烴基，且包括（例如）乙烯基、丙稀基、 1胃丁-3-烯基、1_戊_3_烯基、丨_己_5_烯基及其類似基團。 稀基可經取代或未經取代。 "炔基"及"CrC6炔基，，意謂具有2至6個碳原子及一或兩個 參鍵之直鏈及支鏈烴基，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔-2-基及其類似基團。炔基可經取代或未經取代。 芳基，¾明具有單個環（例如笨基）或多個稠合之環（其中 至少一個為芳族環）（例如1，2,3,4-四氫萘基、萘基）之芳族 石厌裱基，其視情況經單、二或三取代。本發明之較佳芳基 為苯基、1-萘基、2-萘基、二氫茚基、茚基、二氫萘基、 荞基、四啉基（tetralinyi)或6,7,8,9_四氫_5H_笨并㈤環庚烯 基。芳基可經取代或未經取代。 "芳基烷基”或”芳烷基，，意謂基團_伸烷基_芳基，其中伸 、烷基及芳基係在本文中定義。 131633.doc -115 - 200904413 其中術語芳基係如本文 "芳基氧基”意謂基團_〇_芳基 中所定義。 、芳基院基氧基”或"芳烧基氧基·|意謂基團·〇々4伸烧基_ ^ ’其中術語芳基及伸院基係如本文中所^義。芳基烧 基乳基之實例為节基氧基（或-〇-ch2•苯基）。 糸烷基”意謂具有三至十二個碳原子之飽和或部分不飽 和碳環基。環録可為單環、多環稠m或二或多環 ^接系統’諸如金剛院基或雙環[221]庚基。該等基團之 只？匕括％丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳環烷基 為¥戊基、ί哀己基及環庚基。環烧基可經取代或未經取 代。 本發明中之術語|，齒素”或，，函基,，意謂氟、演、氯及/或 0 鹵烷基"意謂具有如以上所定義之含義的烷基，其中一 或多個氫經鹵素置換。該等齒烷基之實例包括氣甲基、

漠甲基、氟甲基、二氟甲基、三敗曱基、三氣乙基 及其類似基團。 雜芳基”意謂5、6或7員環之至少一或多個芳族環系 統’其包括含有至少一個及至多4個選自氮、氧或硫之雜 原子的具有9-1 1個原子之稠環系統。本發明之雜芳基包括 吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、呷哚啉 基、噠嗪基、吼嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、 喹喏啉基、酞嗪基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑 131633.doc • 116 - 200904413 基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、惡一唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、 ρ条啶基、異咬基、咣基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異 苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯 并噁唑基、吡啶并吼啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻 吩基、嘌呤基、苯并間二氧雜環戊烯基、三嗪基、喋啶 基、苯并噻唑基、咪唑并D比啶基、咪唑并噻唑基、二氫苯 并異惡嗓基、本并異惡嗪基、苯并嗯嘻基、二氫苯并異嗟 唤基、苯并旅喃基、苯并硫代哌喃基、色酮基、吭酮基、 吼咬基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉 酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素 基、異吲哚啉酮基、苯并二氧雜環己烷基、苯并噁唑啉酮 基、吼咯基N-氧化物、嘧啶基N_氧化物、噠嗪基N-氧化 物、"比嗪基N-氧化物、喹啉基义氧化物、吲哚基N-氧化 物、吲哚啉基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喏啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基 N-氧化物、苯并咪嗤基N-氧化物、吼格基N-氧化物、噁二 。坐基N-氧化物、嗟二唾基N-氧化物、三。坐基N-氧化物、四 唑基N-氧化物、苯并硫代哌喃基s-氧化物、苯并硫代哌喃 基S，S-二氧化物。較佳雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉 基、苯并°塞吩基、叫丨α朵基、噫嗓基、'^比°秦基、異叫丨°朵基、 異喹琳基、啥°坐琳基、喹喏啦基、咪峻基、異1€ °坐基、11比 131633.doc -117- 200904413 °坐基m °塞。坐基、苯并嗟峻基、苯并咪嗤基、苯并 吱喃基"夫。南基、㈣基及料基。更佳雜芳基包括吼咬 基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基及吡咯 基。更佳為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基及噻唑基。 雜芳基可經取代或未經取代。 "雜環"或"雜環基”意謂4、5、6或7員環中之一或多種碳 環系統，其包括含有至少一個及至多4個選自氮、氧或硫 之雜原子的具有9-11個原子之稠環系統。本發明之較佳雜 環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基s_氧化物、硫代 馬琳基S，S-一氧化物、α底嗓基、高娘。秦基、吼略咬基、。比 咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基、南略啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基 S，S-一氧化物、嚼唾定酮基、二氫β比哇基、二氫D比嘻基、 一虱σ比°坐基、二氫η比。定基、二氫痛α定基、二氫D夫喃基、二 氫旅喃基、四氫噻吩基S_氧化物、四氫噻吩基s,s_二氧化 物及局硫代嗎琳基S -氧化物。更佳為α底咬基、旅嘻基、0比 嘻啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S,S_二氧化 物、四氫呋喃基或咪唑啶基。雜環基可經取代或未經取 代。 "羥烷基"意謂經羥基取代之烷基，諸如羥曱基、1 -羥丙 基、2-羥乙基、3 -羥乙基或3 -羥丁基。 使用Autonom 2000 4.01.305命名大多數化合物，

Autonom 2000 4.01,305可自 Beilstein Information Systems， Inc Englewood，Colorado 或 ChemDraw 第 9.0.1 或 10.0版（由 13I633.doc -118- 200904413 ⑽ Cambridge Park Drive，Cambddge ΜΑ _〇之

Cambridges°ft獲得）獲得。或者，基於舰C規則產生名 稱。本發明之化合物可含右— 3有或多個不對稱碳原子，從而 化合物可以不同立體異構形式存在。此等化合物可為（例 如）外消旋體、對掌性非外消旋或非對映異構體。在此等 情況中，可藉由不對稱合忐+^ , 成或藉由外消旋體拆分獲得單一 對映異構體，亦即光學活性形式。可（例如）藉由諸如在拆 分试劑存在下結晶；使用（例如）對掌性HPLC管柱層析；或 以拆分試劑衍生化外消旋混合物以產生非對映異構體，經 由層析分離非對映異構體且孩… 偁髖且移除拆分試劑以產生呈對映異 構富集形式之原始化合物的習知方法實現外消旋體之拆 分。:重複任何上述程序以增加化合物之對映異講純度。 w藥學上可接受之無毒鹽包括（但不限於）諸如鹽酸、硫 酸、磷酸、焦鱗酸、氫漠酸及硝酸之無機酸之鹽，或諸如 甲酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、酒石 酸、琥ίέ酸、乙酸、乳酸、甲糾酸、對·甲苯續酸、2_經 乙基續酸:水揚酸及硬脂酸之有機酸之鹽。類似地，醫藥 學上可接受之陽離子包括(但不限於)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰 及銨。熟習此項技術者將認識到多種醫藥學上可接受之無 毒加成鹽。本發明亦涵蓋式丨化合物之前藥。 本發明亦涵蓋式1化合物之醯化前藥。熟習此項技術者 將認識到各種可用以製備式1所涵蓋之化合物的醫藥學上 可接嗳之無毒加成鹽及醯化前藥之合成方法。 術語”酸性前藥基團”表示活體内轉化為式Z之活性缓酸化 131633.doc -119- 200904413 合物之部分。令望^ ^ , ^ 、刖樂基團通常為此項技術中所已知且包 括成知基團以形成醋 胺基乙氧基、乙^ 二(Cl-C6)烧基 7 „ 氧基甲基、特戊醯氧基甲基、酞醯基、 乙氧基羰氧基乙基、 烯-4-基甲基…、 側氧基_1，3-間二氧雜環戊 土 月况經N_嗎啉基取代之（C丨-C6)烷氧基， &胺基團，諸如二（C|_C6)烧基胺基。較佳前藥基團包 括形成酯之C： ® β ^ + θ 烷虱基及〇·Μ ，其中Μ+表示形成酸之鹽 之陽離子。較佳陽離子包括納、㈣。其他陽離子包括 ，及鈣。其他較佳前藥基團包括〇=μ++，丨中Μ++為二價 陽離子，諸如鎂或鈣。 、 斤述之化合物含有烯性雙鍵或其他幾何不對稱性 中心％ ’且除非另有說明，否則意欲化合物包括順式、反 式Ζ及Ε-構型。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。 :、本發明亦涵蓋式1化合物之前藥。㉟習此項技術者將認 識到各種可用以製備式I所涵蓋之化合物的醫藥學上可接 又之無母·則藥的合成方法。熟習此項技術者將認識到多種 蕖干上了接受之無毒溶劑合物，諸如水、乙醇、礦物 油、植物油及二甲亞碾。

本發明之化合物可單獨或組合（對於患者為最佳）使用。 本發明方法中所用之化合物可彼此組合或與其他用以治療 或預防上文所列病狀之治療劑或方法組合使用。該等藥劑 或方法包括：乙醯膽鹼脂酶抑制劑，諸如塔克林 (tacrine)(四氫胺基吖啶，以c〇GNEX.RTM形式銷售）、冬 尼培唾鹽酸鹽（donepezil hydrochloride)(以 ARICEPT.RTM 131633.doc -120- 200904413 形式銷售）及雷斯替明（rivastigmine)(以EXELON.RTM形式 銷售）；麩胺酸介導之毒性的抑制劑，諸如美金剛 (memanUne)(NAMENDA.RTM)、弗祿裏贊（Flurizan)、[分 泌酶抑制劑，例如E-2012及LY450139，及其水合物及鹽； 消炎劑，諸如環加氧酶„抑制劑；抗氧化劑，諸如維生素 E ; AP聚集抑制劑，諸如曲普沙特（tramiprosate)及鯊肌 醇；及銀杏内醋（ginkolides);免疫學方法，諸如泳郫狀進 行免疫或投與抗Αβ肽抗體；斯達汀（statin);抗類澱粉疫 苗、親神經劑，諸如CEREBROLYSIN.RTM.、 則tR〇Fin.rtm(ait_G82)，及今後之其他直接或間接親 神經劑。γ分泌酶抑制劑與此段落中之一或多種其他藥劑 之組合可含於同一醫藥劑型内或可以單獨劑型一起或以所 需時間間隔投與。對熟習此項技術者而言應顯而易見，投 藥之確切劑量及頻率將取決於所投與之本發明方法中所採 用的特定化合物，所治療特定病狀、所治療病狀之嚴重程 度、特定患者之年齡、體重、總㈣體狀況，及如熟習此 項技術之投藥醫師所熟知的個體可採用之其他藥物治療。 可經口、局部 '非經腸、藉由吸入或喷霧或經直腸以含 有習知醫藥學上可接受之無毒載劑、佐劑及媒劑的劑量單 位調配物形式投與通式!之化合物。如本文中所用，術語 非經腸包括經皮、皮下、血管内⑼如靜脈⑴、肌肉内或 鞘内注射或輸液技術及其類似技術。另外，提供一種包含 通式！之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫㈣㈣^ 一或多種通式1之化合物可與-或多種醫藥學上可接受之 131633.doc -121 - 200904413 無毒载劑及/或稀釋劑及/或佐劑及（若需要）其他活 呈締合形式存在0含有通式I化合物之醫筚έ人 刀 w 晉樂組合物可呈摘 用於經口使用之形<，例如鍵劑、口 、 W V* k έ片、水性或 油性懸斤液、可分散之散劑 脒魯—ό m顆粒劍、乳液、硬膠囊或軟 勝囊，或糖漿或酏劑。 i. 根據用於製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法，可 製備欲供經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多 種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之藥 劑，以便提供醫藥學上精緻及可口之製劑。鍵劑含有與適 ;裝化鍵劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成 分。此等賦形劑可為（例如）惰性稀釋齊,1，諸如碳_、碳 酸納、乳糖、鱗㈣或磷醆納；成粒劑及崩解劑，例如玉 米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠； 及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包 衣或可藉由已知技術包衣。在某些情況下，可藉由已知技 術製備該等包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收，且由此在 較長時期内提供持續作用。舉例而言，可使用諸如單硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。 ί、經口使用之調配物可以活性成分與惰性固體稀釋劑 (例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠膠囊形式或 以活性成分與水或油性介質（例如花生油、液體石蠟或橄 欖油）混合之軟明膠膠囊形式存在。 供經口使用之調配物亦可以含片形式提供。 水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合 131633.doc -122- 200904413 的活性物質。該等賦形劑A锊，，全 ^ ’例如m f基纖維素 納、f基纖維素、經丙❹基纖維素、海藻酸納、聚乙稀 吼咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯朦·八 ^ . 拉伯膝，分散劑或濕潤劑可為天然

存在之峨脂，例如印域賠·十每7L_ K P〜月曰，或氧化稀與脂肪酸之縮合產 物，例如聚氧乙婦硬脂酸酷；或氧化乙歸與長鏈月旨族醇之 細合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；或氧化乙稀與衍 生自脂肪酸及己糖醇之偏醋的縮合產物，諸如聚氧乙稀山 梨糖醇早油酸醋’ ·或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇針 之偏醋的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸醋。 水性懸浮液亦可含有一或多種例如對經基苯甲酸乙醋或對 經基笨甲酸正丙醋之防腐劑、一或多種著色劑、一或多種 調味劑及-或多種諸如蔗糖或糖精之甜味劑。 、油：懸浮液可藉由使活性成分懸浮於例如花生油、撖欖 油、芝麻油或挪子油之植物油中或懸浮於諸如液體石躐之 ㈣油中來調配。該等油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂 蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑及調味劑以提供可口 :服製劑。可藉由添加抗氧化劑(諸如，抗壞血酸)來保藏 5亥專組合物。 適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆 :劑提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混 舌生成分。藉由上文已提及者例示適當分散 劑及懸浮劑。介π六士 # ''' _ 亦了存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑 及著色劑。 本I明之醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式。油相可 131633.doc -123· 200904413 :、'、物油或礦物油或此等油之混合物。合適乳化劑可為天 然產生之膠’例如阿拉伯膠或黃蓄膠；天然產生之磷脂， :如大旦、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇、酐之酯或偏 K列如脫水山梨糖醇單油酸酿，及該等偏醋與氧化乙稀 之、％合產#’例如聚氧乙稀脫水山梨糖醇單油酸s旨。乳液 亦可含有甜味劑及調味劑。 糖漿及酏劑可以例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖 或庶糖之甜味劑調配。料調配物亦可含有緩和劑、防腐 劑、調味劑及著色劑。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或 油性懸浮液形式。此懸浮液可使用上文已提及之彼等適备 分散劑或賴誠料聽據已知技術來誠。無菌可注 射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之盔 菌可注射議懸浮液’例如呈於u丁二醇中之溶液： 形式。可接受之媒劑及溶劑中可採用水、林葛爾氏溶液 ⑻nger，s SGhltiGn)及等張氯化鈉溶液。此外，通常採用無 菌、不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。對此目的而言，可 使用包括合成單甘油醋或甘油二醋之任何無刺激性不揮發 性油。另外’諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可 劑。 衣

對於（例如）經直腸投與藥物，亦可以栓劑形式投與通式I 之化合物。可藉由使藥物與適合非刺激性賦形劑混合來製 備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下 為液體且因此將於直腸中熔融以釋放藥物。該等材料= 可可脂及聚乙二醇。 ；'"包括 131633.doc -124· 200904413 之㈣腸投與通式1之化合物。視所使用 :二展而疋，藥物可懸浮或溶解於媒劑中。有利 也’可將諸如局部麻醉劑 ^ 媒劑中。 方腐剑及緩衝劑之佐劑溶解於 活性成分可與水包油型# 要，則乳膏Η 調配成乳膏。若需 土貝7目可包括（例如）至少30% w/w之多元 醇，諸如丙二醇、丁、产 丁烷-1，3·二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、 甘油 5^乙二醇及並、、？人4νί„ 強m \ 5物。局部調配物可合意地包括增 、反屑次其他文感染區域之吸收或穿透皮膚 或其他叉感染區域之化人物 ° ^该專皮膚穿透增強劑之實例 G枯一甲亞石風及相關類 物。亦τ經由、經皮裝置投與本發 明之化合物。將使用儲隹 集層及夕孔膜類型或固體基質種類 之貼片實現局部投藥。右— 、 n λ, 、 —情況下，活性劑自儲集層或 被膝囊經由膜連續傳误 Λ 、、與又者之皮膚或黏膜接觸之活性 劑可滲透黏合劑中。若、壬^丨〆 ,,淛係經由皮膚吸收，則將受控 κ :疋之活性劑投與受者。在微膠囊情況下，囊封劑 著系統之適當溶劑系統中：=如丙烯酸乳液之具有黏 乳液之油相可以已2=:，及聚…。本發明 勺入式由已知成分構成。儘管該相可僅 包含乳化劑，但其可0人 肪與油兩者之混合物。:親=祕化劑與脂肪或油或脂 (其充當穩定劑卜化劑連同親脂性乳化劑 包括在内°亦較佳包括油與脂肪雨 定劑之乳化劑-起構成所謂的乳化 概丘5亥蠟與油及脂肪一钯谌士 00田AA q 起構成所5胃的乳化軟膏基質，其 131633.doc -125- 200904413 形成礼H調配物之油性分散相。適用於本發明之調配物的 乳化劑及乳液穩定劑尤其包括Tween 60、Span80、十六十 醇十四院|硬脂酸甘油酿及月桂基硫酸納。調配 物之適當油或脂肪之選擇係基於達成所要的化妝品特性， 此係由於活性化合物在醫藥乳液調配物中可能使用的大多 數油中之洛解性極低。因此，乳膏較佳應為非油脂性、非 者色性且可洗蘇之產物，同時具有合適的铜度以避免自管 或其他容器洩漏。可使用直鏈或支鏈、單或二元烷基酯， 諸如二-己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、可可脂肪酸之丙 二醇二醋、十四烷酸異丙酿、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酷、 硬脂酸丁酿、棕櫚酸2_乙基己酿或支鏈酿之摻合物。該等 酯可根據所要求之特性單獨使用或組合使用。或者，可使 用高熔點脂質，諸如白軟石蠟⑽…s〇ft ―)及/或液 體石蝶或其他礦物油。 為達/u療目的，通常將本發明之活性化合物與適於指定 投藥途徑之一或多種佐劑組合。可將化合物與乳糖、蔗 糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、 硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、 月膠阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙稀吼洛。定酮及/或聚乙 烯醇混雜且接著製錠或囊封以供便利投藥。此等膠囊或錠 劑可含有可以活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散液 形式提供之受控釋放調配物。用於非經腸投藥之調配物可 呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液的形式。可由 具有對於在供經口投藥之調配物中使用所述的一或多種戴 131633.doc -126· 200904413 劑或稀釋劑之無菌散劑或顆粒劑製備此等溶液及懸浮液。 可將化合物溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米 油棉籽油、化生油、芝麻油、节醇、氯化納及/或各種 緩衝液中。其他佐劑及投藥模式於醫藥技術中為充分 泛所知的。 m / 每日每公斤體重約〇.5 mg至約5()() mg量級之劑量含量適 用於治療上文指示之病狀。可與載劑物質組合以製備單一 劑型之活性成分的量視所治療之主體及特定投藥模式而變 二劑量單位形式通常含有約lmg至約⑽叫之間的活性 更佳約5 mg至約30叫活性成分。可以每日！至4-欠 劑量投與曰劑量。在皮膚病狀之情況下，較佳可每曰2至4 次將本發明之化合物之局部製劑塗覆至受感染區域。 因應瞭解，任何特定患者之特定劑量含量應視多種 !:而定：包括所使用特定化合物之活性、年齡、體重、 皁華f Γ: 11別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排泄 率科樂物組合及正經受治療之衫疾病之嚴重程度。 飲用水中。可便利地調配1: 物添加至動物飼料或 =同其飲食—起攝取治療適當量之組合物 = 料或飲用水中之預混物形式提供組合物。 本文獻中包括專利之所立 引用的方式全部併人本文中早及參考文獻之揭示内容以 明進一步說明本發明，其不應理解為將本發 乾可或精神限制為其中所描述的特定程序。 13I633.doc * 127- 200904413 由市售化合物 起始物質及各種中間物可獲自商業來源 製備及/或使用已知合成方法製備。 通用合成程序 可使用在有機合成技術中已知之方法製備本發明之化合 物。在以下流程中概述製備本發明化合物之代表性程序。 /

另外，如對於熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基 可為防止某些官能基經歷不當反應所必需。適用於各種官 能基之保護基以及適用於保護及去保護特定官能基之條件 已為此項技術中所熟知。舉例而言，τ w Greene&G. Μ Wuts，Protecting Groups in 〇rganic Synthesis，第二版， WUey’ New 1991及其中所引用之參考文獻中描述許 多保護基。 可使用 Buncel，Erwin.，"Chlorosulfates” Chemical Reviews (1970)第70卷，第3號，第323_337頁中所揭示之方法以 及其他在此項技術中已知之方法製備適用於製備本文所述 之胺基磺酸酯（亦即其中γ為-S〇2_〇_或其中_s〇2_〇_介於吡 17各0定環與A基團之間）之氯硫酸酯。 可使用在此項技術中已知之方法製備適用於製備本文所 述之石兴醯胺（亦即其中γ為_S〇2-NRi〇-或其中_s〇2-NRi〇-介 於比各°疋與A基團之間）的石黃酿胺。參見例如McDermott， Sean D.; Spillane, William J. Synthesis and reactions of sulfamides. A review. Organic Preparations and Procedures

International (1984)，16(1)，49-77。 在本說明書整篇中使用之某些縮寫具有以下含義： 131633.doc -128- 200904413 t-Boc係指N-第三丁氧羰基； cone.係指經濃縮的； DCM係指二氣曱烷； 戴斯-馬丁（Dess-Martin)高埃烧係指1，1,1 -三乙醯氧基-1，1 -二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮； DMAP係指二甲基胺基吡啶； DMF係指二甲基曱醯胺； DMF-DMA係指二曱基曱醯胺二甲基縮醛； / ' DMSO係指二曱亞砜；

Et20或乙醚係指二乙基醚；

EtOAc係指乙酸乙酯； HPLC係指高壓液相層析； IC5G係指對藥物而言產生最大可能抑制之50%的彼藥物之 莫耳濃度； LCMS係指液相層析/質譜；

MeOH係指甲醇； \ MNNG係指1 -甲基-3-硝基-1 -亞硝基胍； MS表示質譜； m/z係指質量與電荷之比率； NMR係指核磁共振；

NaHMDS係指六曱基二矽氮烷鈉； Η5Ι06係指高碘酸； RT係指室溫。 sat.係指飽和。 13I633.doc •129- 200904413 TB SCI係指第三丁基二甲基矽烷基氯。 THF係指四氫呋喃； TEA係指三乙胺； TFA係指三氟乙酸。 流程1 : \

co2h HO 保護 0。

丁 BSO S旨化

HO H Cl

CO〗Me 1-2 so2a

HO 。+。xy C〇2Me 9 严。 众 C02Me

0¾^XV TBSO ch2n2 還原

TBSO

•OH 1-5 1-3 1) 斯文氧化 2) Ph3P=CH2 還原 1) T巳AF/THF2) 戴斯-馬丁試劑 0^1 TBSO· 1-6 1-7 1-8 1) DMF-DMA 2) NH2-NH2.H20 TBSO’ 1-10 1)T巳 AF/THF. 2)戴斯-馬丁試劑〇 [μ

© 0=^=0 1-12 、\Cr03,H5l06 1-9 © 〇

HNS

N 1-13 在以上流程中，A係如式I所定義。一般熟習此項技術者 •130· 131633.doc 200904413 應瞭解可使用以上流程來選擇性地製備單—非對映異構體 及/或單一對映異構體。 對掌性2-貌基_4_η比略㈣之製備已描述於㈤％ μ γ等 人，Heterocycles，65⑺，17〇5_1711 (2〇〇5)中。畴化心經基 吡咯啶-2-曱酸丨-丨且在諸如三乙胺之鹼存在下以式a_ S02C1(其中A係如上文所定義）之㈣基氣續化可得到化合 物1-3。保護化合物丨_3之羥基，例如以第三丁基二甲基矽 烷基氯加以矽旄基化，可得到式丨_4之化合物，其在還原 酿基後可得到式i_5之化合物。以_〇及草醯基氣進行斯 文氡化（Swern oxydati〇n)，接著使用維蒂希試劑 reagent)亞甲基三苯基磷烷（ph^cH^引入亞甲基可得到 式6之化5物。可藉由此項技術中熟知之方式諸如以 Pd(C)氫化來還原化合物1-6之烯丙基以得到化合物卜7。移 除石夕烧基’接著以（例如）戴斯_馬丁高碘烷⑴⑽_Martin ㈣心繼）氧化經基可得到化合物i -8。可藉^諸如二 曱基甲醯胺二曱基縮醛、曱酸乙酯或二甲基乙醯胺二曱基 縮链之醯化劑處理3_側氧基^各咬^，接著以肼在諸如乙 酸之適當溶劑中環化來製備式1-9之化合物。 或者，可以重氮曱烷處理化合物丨_6以得到環丙基化合 物’其在移除保護性钱基及氧化後可得到式⑼之 化α物士〇對於上文之化合物i_8所述，以酿化劑處理接 著以肼環化可得到式Μ2之化合物。另外，式M2之化合 物可經二氧化鉻及高峨酸氧化以形成式卜13之化合物。 在以下飢耘2中，Α及R2含有如上所述之定義。一般熟習 131633.doc 131 200904413 此項技術者應瞭解可使用上述流程選擇性製備單一非對映 異構體及/或單一對映異構體。 如 Liu，G·;等人 J. 〇rg. Chem., 64，1278-1284 (1999)所 述，在路易斯酸（Lewis acid)存在下在脫水條件下，例如在 鈦烷醇鹽存在下’較佳在Ti(OEt)4(其在脫水條件下為路易 斯酸）存在下’以第三丁基亞確醯基醯胺處理越2_ 1得到式 2-2之亞磺醯亞胺。 流程2 /

1) HCI/二噁烷

2-7

Η 2-8

” DMF-DMA Me〇2C 2) NH2NH2 H20 如 Davis，F. A.;等人。J. Org. Chem，68，5147-5152 (2003)中所述，藉由亞磺醯亞胺衍生之δ-胺基〇1_重氮酯之 分子内金屬卡賓體（carbenoid)插入反應製備式2-6之化合 131633.doc • 132- 200904413

物。在諸如六曱基二矽氮烷鈉（NaHMDS)之鹼存在下以乙 酸甲酯處理化合物2-2得到N-亞續醯基δ-胺基β-_酯2-3， 將其以市售4-羧基苯磺醯基疊氮化物（4_Cbsa)處理後得到 N-亞磺醯基δ胺基α重氮β-酮酯。以諸如三氟乙酸（TFA)之 酸處理該重氮化合物以移除亞磺醯基，且使其與 BoqO/EtsN反應以得到經N_B〇c保護之產物2_5。在 RhKOAc)4存在下進行分子内環化得到經t_B〇c保護之吡咯 啶2-6。以諸如鹽酸之酸移除B〇c基團且在諸如吡啶之鹼存 在下以式A-S〇2Cl(其中A係如以上所定義）之磺醯基氣加以 石黃化得到3 -側氧基π比。各„定2 _ 7。 可藉由以諸如二曱基曱醯胺二甲基縮醛、曱酸乙酯或二 甲基乙醯胺二甲基縮醛之醯化劑處理3_側氧基吡咯啶， 接著以肼在諸如乙酸之適當溶劑中環化來製備式Μ之化 合物。 另又无、驾此項技術者應瞭解可使 ........π丄地成程藉甶使· 物2-8之S旨基官能化來選擇性製備本發明之其他化合物。 流程3提供形成多種在〜及〜處二取代之環的途徑，其

Si取代基連同A_起如以上對於式1所定義。熟習此項 V應。瞭解可使用上述流程選擇性製備單-非對映異構 體及/或單一對映異構體產物。 、 流程3 : 131633.doc •133· 200904413

使用諸如EDC之偶合試劑藉由使受保護胺基醇（3-1)與 Mel drum酸（3-2)反應製備以3-3表示之π比σ各。定酮（參見：

Hosseini，Μ ;等人Org. Lett, 2006，8 (10)，2103)。使所得 酮經諸如NaBH4之還原劑還原得到醇3-4(參見：Fustero, S ;等人Org. Lett. 2002，4(21)，365 1)，其可隨後以諸如 T B S之適^保6蔓基保護以提供式3 - 5之化合物❶添加格林納

試劑（Grignard reagent)提供三級醇3-6，其可與酮形式3_7 平衡（參見：Yoda，Η ;等人 Tetrahedron Asymmetry 1995 6(11)，2669)。相繼與諸如NaBH4之還原劑及MsCi反應得到 吡咯啶3-8。使用為一般熟習此項技術者所熟知的方法使 醇去保護，接著氧化且移除氮保護基得到式3_1〇之化合 物。在鹼存在下以式A_S〇2C1之磺醯基氯（其中A係如對式丁 所定義）賴基化提供化合物3_u。如對於上文之化合物卜 8所述，以醯化劑處理，接著以肼環化可獲得式^之化 I31633.doc -134- 200904413 合物。 實驗程序 藉由以下實例例示包括於本發明中之化合物，該等實例 不應視為限制本揭示案之範疇。在本發明範疇内之類似結 構及替代合成途徑對熟習此項技術者而言將顯而易見。 除非另作说明’否則在未進一步純化之情況下使用獲自 商業供應商之試劑及溶劑。在預塗佈之0.25 mm矽膠板（E. Merck ’矽膠6〇，F254)上進行薄層層析。使用uv照射或 以磷鉬酸、茚三酮或其他常見染色試劑染色實現可視化。 使用Biotage Flash 40系統及預裝填矽膠柱或人工裝填管柱 (E. Merck矽膠60，230-400目）進行急驟層析。以Varian Prepstar高效液相層析儀進行製備型HPLC。以Varian Gemini 300 MHz 光譜儀或 Bruker Avance 300 MHz 光譜儀記 錄1H NMR光譜。化學位移係以ρρπι(δ)報導且使用未氛化 >谷劑共振作為内標加以校準。以與Agilent系列11 〇〇 HPLC 連接的Agilent系列11 00質譜儀記錄質譜。 藉由HPLC/MS分析以多種分析方法測定化合物之純度： Π] = 1·75 分鐘内 20% [B]:80% [A]至 70% [B]:3〇% [A]梯度， 接著保持，流速2 mL/min’其中[A] =於水中之〇1%三敗乙 酸；[B]=於乙腈中之0.1〇/〇三氟乙酸，使用Phenomenex

Luna Cl 8 (2) 4.6 mm><30 cm管柱，3微米裝填，210 nm 偵 測，35°C。 [2]=2.5 分鐘内 50% [B]:50% [A]至 95% [B]:5%[A]梯度，接 著保持’流速2 mL/min ’其中[A] =於水中之〇· 1 〇/〇三敗乙 131633.doc -135- 200904413 酸；[B]=於乙腈中之0.1%三氟乙酸，使用phen〇menex

Luna C18 (2) 4.6 mmx30 cm管柱，3微米裝填，21〇 ⑽傾 測，35°C。 [7] = 10.0分鐘内 20% [B]:80% [A]至 70% [B]:30〇/〇 [A]梯度， 接著保持，流速1.5 mL/min，其中[a] =於水中之〇 1%三 氣乙酸；[B]=於乙腈中之0.1%三氟乙酸，使用phen〇menex Luna C18 (2) 4·6 mmx3 cm管柱1微米裝填，21〇⑽偵 測，35°C。 r [10]-10.0 分鐘内 50% [B]:50% [A]至 95% [B]:5% [A]梯度， 接著保持’流速1.5 mL/min ’其中[a] =於水中之0 1%三 氣乙酸；[B] =於乙腈中之0.1%三氟乙酸’使用phen〇nienex

Luna Cl 8 (2) 4.6 mmx3 cm管柱，3微米裝填，210 nm 積 測，35°C。 實例1 ((R)-4-乙基-5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）q，4^，6四氫吡咯 并[3,4-c】β比吐） 步驟1 : (2S，4R)-4-經基η比α各咬_2_曱酸曱酯鹽酸鹽（2)

_SOCU/MeOH/-7a°n

hHCI

HO fy-^COsMe 2 在-78°C下經10 min將亞硫醯基氣（11 6 ml，16〇 〇1〇1〇1)添 加至（2S,4R)-4-羥基吡咯啶·2_ 曱酸（1〇 〇 g，％ % mm〇1)(1) 於甲醇（150 ml)中之攪拌溶液中。接著，將混合物在冰浴 中攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌3〇分鐘。最終，使混合 物回流3小時且在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之 13l633.doc •136· 200904413 (2S，4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽（2)(17.90 g， 95%)。不經進一步純化即可使用。MS m/z 146.2 (M+H)+ ;滯留時間=0.19 min，方法[1]。 步驟2 : (2S，4R)-4-羥基-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）吼 咯啶-2-甲酸曱酯（3)

在冰浴中將三乙胺（TEA)(15.34 ml，110.1 mmol)及4-(三 氟甲基）苯-1-石黃醯基氯（8.97 g，36.7 mmol)添加至（2S，4 R)-4-羥基吡咯啶-2-曱酸曱酯鹽酸鹽（2)(6.59 g，36.7 mmol)於 二氣曱烷（1 50 ml)中之溶液中。使混合物溫至室溫且在室 溫下攪拌隔夜’在真空中濃縮反應，溶解於EtOAc中且以 0· 1 M HC1水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有 機層以硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到呈白色半固體狀 之（2S，4R)-4-羥基-1-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）吡咯啶_2_甲 酸甲Θ曰（3)(9.55 g ’ 73%) ’其在未進一步純化之情況下用 於下一步驟中。MS m/z 376.1 (M+Na)+ ;滯留時間=1 691 min ’ 方法[1 ]。 步驟3 : (2S，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基η·(4_ (三氟曱基）苯基石黃醯基）ϋ比洛咬·2·曱酸甲酷（4) 131633.doc •137- 200904413 cf3

TBSCV 咪唑/DMF C〇2Me

TBSO •"。0舞 在室溫下，將第三丁基二曱基矽烷基氯（TBSC1)(4.07 g，27.03 mmol)及 σ米。坐（2.58 g，37.8 mmol)添加至（3)(9.55 g，27.03 mmol)於DMF(60 ml)中之溶液中。將反應攪拌4 小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且以0.1 Μ HC1水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層以 硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之（2S，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯 基）吼咯啶-2-甲酸曱酯（4)(11.83 g，94%)。其在未進一步 純化之情況下用於下一步驟中。MS m/z 490.2· (M+Na)+ ; 滯留時間=3.159 min，方法[1]。 步驟4 : ((2S，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-1-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）吼咯啶-2-基）曱醇（5)

cf3(S LiCI/NaBH4/MeOH

5 /〇H CF3

"C02Me 4

TBSO 在室溫下，將氯化鋰（1.21 g，28.49 mmol)及氫化納 (1.08 g，28.49 mmol)添加至（4)(4.44 g，9.49 mmol)於甲醇 (50 ml)中之溶液中。將反應攪拌隔夜且在真空中濃縮。將 殘餘物溶解於EtOAc中且以0.1 M HC1水溶液、飽和碳酸氫 131633.doc -138- 200904413 鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥且在真空中濃 縮。使用乙酸乙酯/己烷梯度經由管柱層析純化所得粗產 物以得到呈白色固體狀之（（2S，4R)-4-(第三丁基二甲基石夕烧 基氧基）-1 -(4-(三氟甲基）苯基續醯基）π比洛咬-2-基）曱醇 (5)(2.23 g，53%)。MS m/z 440.2 (Μ+Η)+ ;滞留時間 =3.006 min，方法[1]。 步驟5 : (2S，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基 (三氟甲基）苯基磺醯基）-2-乙烯基η比咯啶（6)

1) DMSO/草醯基 CI/DCM 2) Ph3P=CH2/THF

在- 78C下將草醯基氣（0·51 ml’6.05 mmol)於二氯甲烧 (30 ml)中之攪拌溶液與 DMSO(0.71 ml，10.0 mmol)混合。 將溶液溫至-40°C ’歷時15 min且再冷卻至-78°C。經2小時 逐滴添加（5)(2.20 g，5.0 mmol)於二氣曱烷（1 5 ml)中之溶 液，接著經30 min添加三乙胺（7.66 ml ，5.5 mmol)。將反 應溫至室溫且傾入NH4C1飽和水溶液中，汽提二氣甲院且 溶解於EtOAc中。將有機層以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。 在真空中》農縮以得到呈黃色油狀之粗酸（2.1 8 g，1 〇〇%)， 將其短暫放置’隨後在未表徵或進一步純化之情況下使 用。 在-78C下’向峨化曱基三笨基鱗（3.94 g，9.70 mmol)於 THF(40 ml)中之攪拌溶液中添加n_BuLi(於己烷中1 6M， 131633.doc -139- 200904413 4·85 m卜7.76 mmol)。在此溫度下將黃色混合物攪拌1小 時’接著添加粗醛（1.41 g，3.23 mmol)於THF(10 ml)中之 溶液。將反應在-78°C下攪拌8小時且以飽和NH4C1(10 ml) 中止。在真空中濃縮反應且將殘餘物溶解於Et〇Ac中，以 鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。 慮除所得沈澱且將濾液濃縮。經由管柱層析使用乙酸乙 酿/己烧梯度純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之（2S，4R)_ 4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基(三氟甲基）苯基磺醯 基）-2-乙烯基吡咯啶（6)(0.691 g，32%)。MS m/z 436.2 (M+H);滞留時間=2.641 min，方法[2]。 步称6 : (2R，4R)_4_(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_2_乙 基-1-(4-(三氟甲基）苯基續醯基）0比咯。定（？）

向（6)(0.663 g，1.52 mmol)於 EtOAc(5 ml)中之溶液中添 加一小抹刀尖之10% Pd(C)，且在45 PSI之氫下，置於Parr 震盪器上。將混合物在氫下震盪隔夜。添加更多Et〇Ac 後’經由矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮以得到呈白色 結晶固體狀之（2R，4R)-4-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_2_ 乙基-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）比咯啶（7)(〇 575 g， 86%)。MS m/z 438.1 (M+H);滯留時間=6.841 min，方法 [10]。 步驟7 : (R)-5-乙基-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）。比咯啶_ 13l633.doc -140- 200904413 3-酮（8)

1) TBAF/THF_ 2) ^-.ίτϊϊ)

向（2R，4R)-4-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_2_乙基·〗_(4_ (三氟甲基）苯基磺醯基）吡咯啶（7)(0.555 g，1.27 mmol)於 THF(3 ml)中之溶液中添加氟化四丁基錢（丁BAF)(i μ THF，1.52 ml)於THF(3 ml)中之溶液，且將混合物攪拌Η、 時。在真空中濃縮反應以得到粗醇（0·388 g，95%)，其無 需進一步純化即可使用。 將上述醇溶解於二氯曱烷（5 ml)中且在室溫下添加戴斯_ 馬丁南埃烧5式劑（0.373 g’ .880 mmol)。將反應搜拌90 min。再添加一份戴斯-馬丁試劑（〇15〇 g，〇.354 mmol)且 將反應進一步授拌隔夜。添加二氣甲烧後，以1 M NaOH、 鹽水洗蘇反應且經硫酸納乾燥。在真空中濃縮有機層且經 由管柱層析使用乙酸乙酯/己烷梯度純化以得到呈白色固 體狀之（R)-5-乙基-1-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基比咯啶_3_ 酮（8)(0.200 呂’85〇/0)。；\18〇1/7 322.1(1^+11)+;滞留時間 = 6.534 min，方法[7]。 步驟8 : ((RM-乙基_5_(4_(三氟甲基）苯基磺醯基）_ 1，4,5,6-四氫°比17各并[3,4-(：]。比哇）（9) 131633.doc • 141 - 200904413

1) DMF-DMA/1 〇〇°C 2)NH2-NH2.H2〇 ------—.

將上述（R)-5 -乙基-1-(4-(三氟曱基）苯基續醯基）吼B各咬_ 3-酮（8)(0.200 g，.622 mmol)溶解於D^lF-DMA(1.24ml， 9·34 mmol)中且加熱至90°C，歷時1小時。在真空中濃縮反 應以得到（0.234 g，0.622 mmol)稀醇鹽，將其（〇 234 g， f

0.622 mmol)溶解於乙醇/乙酸（1 ml/0.2 ml)中，接著添加水 合肼（0.151 ml，3.11 mmol)。2小時後，MS/HPLC分析展 示極少量產物形成。添加更多水合肼（〇151 ml，311 mmol)且將反應加熱至6〇。〇且攪拌隔夜。在真空中濃縮反 應混合物且經由管柱層析使用DCM/Me〇H梯度純化以得到 呈米色發泡體狀之（（R)_4_乙基_5_(4_(三氟曱基）苯基磺醯 基）-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4_c]0比唑）（9)(5〇 5 mg，25〇/〇經兩 步）°其為R(96°/〇)與s(4%)異構體之混合物。iH_NMR (CDC13) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s，1H)，4.82 (m，1H)，4 54 (dd，2H，J=13 5, 25 〇 Hz), 2.09 (m，1H)，1.86 (m，1H)，9〇 (t，3H，J=7 2 Hz) ; MS m/z 346.1 (M+H);滞留時間=5 529 ((R)異構體）及5乃（⑻_異 構體）min.，方法[7]。 實例2 (R)·4·環丙基_5-(4-(三氣甲基）苯基磺醯基）-M，5,6-四氫吼 咯并[3,4-c】吼嗤 131633.doc -142- 200904413 步驟1 : (2S，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2_環丙 基-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）α比咯啶〇〇)

MNNG (CH2N2) 乙鍵/Pd(OAc)2 6

19.3 藉由將1-甲基-3-硝基-1_亞硝基胍（MNNG)(2.84 g mmol)添加至兩相溶液（1 〇 ml，40% KOH/5 ml乙鍵）且在 〇°C下攪拌5分鐘製備重氮甲烷之醚溶液。將兩相溶液冷卻 至-78°C以冷凍水層。將重氮甲烷溶液傾析入含有（6)(〇.841 g，1 ·93 mmol)於5 ml乙醚中之溶液之小瓶中。添加乙酸鈀 (11)(43·3 mg，0.193 mmol)且將反應攪拌3〇 min。將此添加 重氮甲烧溶液’接著添加把催化劑之程序重複2次以上以 產生較大產量。相繼添加二氯甲烷（1〇 ml)及飽和 NaHC〇3(5 ml)。濾出催化劑且將有機層分離且經硫酸鈉乾 燥。在真空中濃縮有機層且經由管柱層析使用乙酸乙酯/ 己烷梯度純化以得到呈透明油狀之（2S,4R)-4-(第三丁基二 甲基矽烷基氧基）-2-環丙基_ι_(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）0比 咯啶（10)(0.520 g’ 60%)。其為（R)(64%)與（S)(36%)異構體 之混合物。MS m/z 449.1 (M+H)+ ;滯留時間=7.069 min ((R)-異構體）及7.292 ((S)異構體）；方法[ι〇]。 步驟2 : (S)-5-環丙基_1_(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）π比咯 啶-3-酮（11) 131633.doc -143 - 200904413 2)戴斯-馬丁試劑icM |-Ν CF3

1)TBAF/THF 11 由化合物（10)以與用於製備化合物（8)相同之方式製備化 合物（11) ° MS m/z 334.1 (M+H)+ ;滯留時間=7216 min.; 方法[7]。 步琢3 · (R)-4-環丙基-5-(4-(二盡田w V —鼠曱基）苯基磺醯基）_ 1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑（12) CF. 1) DMF-DMA/100°C 2) NH2-NH2.H20 < 〇 hn、 N 12 由化合物（11)以與用於製備化合物 合物（12)。 （9)相同之方式製備化 ^-NMR (CDC13) δ 8.02 (d ，2H，J-8.6 (d, 1H j HZ)，7,76 (d> 2H, 2H，J=13.4, 2i.9 Hz)，1i38 (m，ih)，’ 〜6.2 Hz)，4.58 (紙 (m, 1H) ； MS m/z 358.1, ίλ/^Ττ’、/67'40 (m，1H), ·〇9 J = 8.6 Hz), 7.28 (s, 1H)，4.8i min ;方法[7]。 實例3 4,6-二環 咯并丨3,4-c]吡唑 步驟1 : (S)-2-環 丁酯 U5) (M+h) 側氣基 ，滯留時間=5.9〇9 四氣®it 。比咯啶_1_甲酸第 131633.doc • 144 - 200904413

1) EDC,DMAP 2) EtOAc.加熱

Boc

b〇〇hn^co2h

A 13 在氮下在0°C下將2-(第三丁氧羰基胺基）·2-環丙基乙酸 (13)(5.47 g，25.4 mmol)、Meldrum 酸（14)(4.02 g，27.9 mmol)及 〇ΜΑΡ(4.34 g，35.56 mmol)添加至 CH2C12(100 mL)中。30分鐘後添加EdAC(6.81 g，35.56 mmol)。將反 應在室溫下攪拌16小時且傾入EtOAc(300 mL)中，以鹽水 (200 ml)、5°/。檸檬酸（300 mL)且再次以鹽水（200 mL)洗 滌°接著使有機相回流1小時。蒸發混合物以得到呈黃色 油狀之（S)-2-環丙基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (1 5)(4·0 g，69%)，使其在未進一步純化之情況下進入下 一個反應中。 步驟2 : (2S，3R)-2-環丙基-3-羥基-5-側氧基吡咯啶-1-甲 酸第三丁酯（16)

Boc

NaBH4 CH2Cl2, AcOH Ο

Boc

HO 將（S)-2-環丙基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-曱酸第三丁酯 (15)(4.0 g，17.62 mmol)溶解於 CH2C12(90 mL)及乙酸（10 mL)中且冷卻至〇°C。以數份添加NaBH4(1.33 g，35.24 mmol)且將反應在室溫下攪拌16小時。添加EtOAc(300 mL) 且將有機物以飽和NaHC03水溶液（300 mL)、鹽水（200 mL) 洗滌且經Na2S04乾燥。在真空中濃縮溶液使得呈白色固體 狀之（2S,3R)-2-環丙基-3-羥基-5-側氧基吡咯啶-1-曱酸第三 131633.doc -145 - 200904413 丁酯（16)(1 _34 g，33%)得以分離。 步驟3 : (2S，3R)-3-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_2_環丙 基-5-側氧基吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯（1 7)

在氣下將（2S，3R)-2-環丙基-3-經基-5-側氧基η比嘻。定_ι_曱 酸第三丁醋（16)(1.34 g ’ 5.55 mmol)置於火焰乾燥之燒瓶 中。添加DMF(12 mL)且攪拌混合物直至溶解。添加第三 丁基氯二曱基石夕烧（1.06 g，7,02 mmol)及味。坐（0.558 g， 8.19 mmol)且將反應在室溫下攪拌16小時。在真空中移除 DMF且添加EtOAc(100 mL)，且將有機物以飽和 NaHC03(100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥且在 真空中濃縮。經由管柱層析使用EtOAc/己烷梯度純化所得 粗產物以得到呈白色固體狀之（2S,3R)-3-(第三丁基二甲基 石夕院基氧基）-2-環丙基-5 -側氧基"比嘻唆-1 -曱酸第三丁酿 (17)。 步驟4 : (4R，5S)-4-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）·2,5-二 環丙基-2-羥基η比咯啶-1-曱酸第三丁酯（18a)及（lS，2R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基兴匕‘二環丙基_4_側氧基丁基 胺基甲酸第三丁酯（18b)

131633.doc -146· 200904413 在-78 C下在氮下向（2S，3 R)-3-(第三丁基二甲基石夕烧基氧 基）-2-環丙基-5-側氧基吡咯啶-1-曱酸第三丁醋44 g ’ 4.05 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加溴化環 丙基鎂（1 M THF，20.25 mL)。將反應維持在_78〇c下歷時3 小時，接著以飽和ΝΗβΙ水溶液（20 mL)中止且添加 CH2C12(100 mL)。將有機物以鹽水（1〇〇 mL)洗條’經 NajO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析使用 EtOAc/己烧梯度純化所得粗產物以得到呈黃色油狀之 (4R，5S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2,5_二環丙基_2_ 羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（18a)與（1S，2R)_2_(第三丁基二 甲基石夕烧基氧基）-1,4-二環丙基-4-側氧基丁基胺基甲酸第 三丁酯（1 8b)之混合物（322 mg，20%)。 步驟5 : (2S，3R)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2,5_二 環丙基α比咯咬-1 -曱酸第三丁酯（1 9) \

TBSO 18a

1) NaBH4, MeOH 2) MsCI,TEA1CH2CI2

將（4R，5S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基>2,5_二環丙 基-2-羥基吡略啶_；[_曱酸第三丁酯（18a)及（1S,2R)_2气第三 丁基一甲基矽烧基氧基）_ 1,4_二環丙基_4_側氧基丁基胺基 曱酸第二丁酯（18b)(774 mg，1.95 mmol)溶解於 MeOH(10 mL)中。逐份添加NaBH4(lll mg，2.90 mmol)且將反應搜 拌10 min。將反應以飽和溶液（i〇 mL)中止且以 EtOAc(2x20 mL)萃取。在真空中濃縮組合之有機層以得到 131633.doc -147· 200904413 呈橙色油狀之推測粗醇18b(692 mg)，將其溶解於 CH2C12(10 mL)中且放置在氮下。將混合物冷卻至_78t：且 添加Et3N(0.72 mL，5.20 mmol)，接著逐滴添加曱烧續酿 基氣（0.147 mL ’ 1.90 mmol)。將反應在-78°C下攪拌1小 時，且以水（5 mL)中止。分離有機層且在真空中濃縮。藉 由管柱層析使用EtOAc/己烧梯度純化所得粗產物以得到呈 透明油狀之（2S，3R)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2,5_二 環丙基吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（19)(412 mg，55%經兩 步）。 步驟6 : (2S)-2,5-二環丙基-3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯（20)

TBSO 19 1) TBAF, CH2CI2 & 2) 戴斯-馬丁減劑,CH2CI2

將（2S，3R)-3-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_2,5-二環丙基 0比洛。定-1-曱酸第三丁酯（19)(412 mg，1.08 mmol)溶解於 THF(1 mL)中且放置在氮下。添加tbafg μ THF，1.29 mL)且將反應攪拌2小時。將反應在真空中濃縮且在未進一 步純化之情況下使用。將此物質溶解於CH2C12(2 mL)中且 放置在氮下。添加戴斯-馬丁試劑（788 mg，1.86 mmol)， 且在TLC監控指示完成時相繼以飽和NaHC03水溶液（2 mL) 及飽和Na2S2〇3(2 mL)中止反應。分離有機層且在真空中 濃縮。藉由管柱層析使用EtOAc/己烷梯度純化所得粗產物 以得到呈黃色油狀之（2S)-2,5-二環丙基-3-側氧基吡咯啶- 131633.doc 148- 200904413 1-曱酸第三丁酯（20)(128 mg，45%經兩步）。 步驟7 : (2S)-2,5-二環丙基-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基） 吡咯啶-3-酮（21)

1) TFA 2) 4-三氟曱基苯續酿基氣

cf3 將（2S)-2,5-二環丙基-3-側氧基η比洛咬-1 -曱酸第三丁略 /

(20)(127 mg，0.480 mmol)置於二噁烧（〇.5 mL)中且以於二 噁烷（2.0 mL)中之4N HC1處理。當如TLC監控所指示進行 反應時，將其在真空中濃縮且在未進一步純化之情況下使 用。將此物質溶解於CH2Ch(3 mL)中且放置在氮下。添加 DMAP(12 mg’ 〇_〇96 mmol)及 Et3N(0.20 mL，1.44 mmol) 且將反應冷卻至0°C。添加4-(三氟甲基）苯_i_磺醯基氣（129 mg，0.528 mmol)且將反應攪拌16小時，自〇它加熱至室 溫。在真空中濃縮反應且藉由管柱層析使用Et〇Ac/己烷梯 度純化所得粗產物以得到呈非對映異構體之58:42混合物 形式的（2S)-2,5-二環丙基-1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）〇比 洛。定-3-酮（21)(149 mg，83%經兩步）。產物為透明油狀 物，其在靜置後凝固。（M+H)+;滯留時間 (21〇111\4) = 8.329及8.50〇111比，方法[7]。 步驟 8 : (6S)-4,6- 環丙基-5-(4-(三氟甲基）笨基磺醯 基）-2,4,5,6-四氮σ比洛并[3,4-(：]°比唾（22) 131633.doc -149- 200904413

1) DMF-DMA 2) H2NNH2,AcOH,EtOH

將（2S)-2,5-二環丙基- i-(4_(三氟甲基）苯基磺醯基）D比咯 咬-3-酮（21)(149 mg，0.399 mmol)及 DMF-DMA(0.059 mL，0.43 9 mmol)在60°C下在氮下加熱1_5小時。在真空中 濃縮反應且直接用於下一步驟。將此物質溶解於乙醇（1.5 mL)及乙酸（0.075 mL)中。逐滴添加水合肼（0.1 mL，20.0 mmol)且將反應在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應 且藉由管柱層析使用EtOAc/己烷梯度純化所得粗產物以得 到呈白色固體狀之（6S)-4,6-二環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基 磺醯基）-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑（（22)(30.7 mg， 19.4%經兩步）。4以?411(€〇(：13)3 8.01((1，2^1，】=8.2 1^)， 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (s, 1H), 4.59 (d, 1H, J=10.3 Hz), 4.57 (d, 1H, J=10.3 Hz), 1.35 (m, 2H), .81 (m, 1H), .68 --44 (m, 5H), (m, 1H), .31 (m, 1H), .19 (m, 1H) ； MS (m/z) 398.1 (M+H)，滯留時間=7.168，方法[7]。 實例4 (R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醢基）_4,5_二氫吡咯并 [3,4-c]吡唑·6(1Η)-酮

9 Cr03. H5l〇6, CH3CN 〇-?

131633.doc •150 200904413 向於 CH3CN(2 mL)中之南蛾酸（1 76 mg，0.770 mmol)中 添加氧化鉻（111)(2.1 mg ’ 0.021 mm〇l)。將反應攪拌數分鐘 直至其轉變為螢光橙色且所有固體溶解。將反應冷卻至 〇°C且添加（R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_ 2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c] 口比唑（12)(50 mg，0.14 mmol)於 CH3CN(1 mL)中之溶液。將反應攪拌1小時直至tlc監控展 不起始物質消失。將反應經由矽藻土塞過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於EtOAc(2 mL)中且以水（2 mL)、5% NaHS〇3(2 mL)、鹽水（2 mL)洗滌’經Na2S04乾燥且在真空 中濃縮。經由管柱層析使用Et〇Ac/己烷梯度純化所得粗產 物以得到呈白色固體狀之（R)_4·環丙基_5_(4_(三氟甲基）苯 基磺醯基）-4,5-二氫吼咯并[3,4-c]吼唑-6(1H)-酮（23)(15 mg，280/〇)。 流程4

V 131633.doc -151 - 200904413

在上述流程4中，A係如對上文之式〗所定義。一般熟習 此項技術者應瞭解可使用上述流程選擇性製備單一非對映 異構體及/或單一對映異構體。 / 對掌性亞磺醯胺之製備描述於c〇gan，D.A ;等人。J.

Am_ Chem. Soc. 1998, 120(32), 8011 及 Davis, F.A.;等人。 J. 〇rg. Chem. 1999, 64(4)，1403中。使用諸如Ti(〇Et)4之路 易斯酸使式4-1之亞磺醯胺與醛縮合提供亞磺醯亞胺化合 物4-2。使亞磺醯亞胺4-2與過量之乙酸甲酯及鹼反應得到 如4-3所示之化合物（參見：Davis，F.A.;等人Org. Lett. 2〇〇〇, 2(8)，1041)。以（4-羧基苯）磺醯基疊氮化物處理§旨4_ 3 提供化合物 4-4(參見：Davis, F.A.;等人Org. Lett. 2002 131633.doc •152- 200904413 ()’ 1599)可藉由以酸處理化合物4-4以提供第一胺，接 著與能夠由第-胺形成胺基甲酸酯之諸如二碳酸二_第三 丁醋之試劑反應，獲得經胺基甲酸醋保護之胺。環化為： ^定網（4_6)可伴隨有與諸如Rh2(QAe)4之試劑形成金屬卡 :體。可以諸如LiBH4之還原劑實現酮及酯之同時還原以 得到醇4-6。可使用一般熟習此項技術者熟知之方法選擇 性保護-級醇，謂後將二級醇氧化為酮以提供諸如化合 物U之受保護醇。如對於上文之化合物丨_8所述，以酿: 劑處理接著以肼環化可提供式4_9之化合物1除胺基甲 酉夂酉曰保4基’接著在諸如吼。定之驗存在下以式A_s〇2C1(其 中A係如以上所定義）之磺醯基氣加以磺醯基化可提供化合 物10 了以一般熟習此項技術者熟知之諸如b a § τ之許 夕5式劑實現醇向氟化物之轉化以提供化合物4-11。

實例S

(4R)-4_環丙基_6_(氟曱基）-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_ 2,4,5,6-四氫吡咯并丨3,4c】吡唑 步称1 : (R)_2_甲基丙烷_2_亞磺醯胺 D^~cho

Ti(OEt)4, CH2CI2

將（R)_2_甲基丙烷-2-亞磺醯胺（25)(8.63 g ,71.3 mmol) 及Ti(OEt)4(3〇 mL’ 142.6 mmol)添加至環丙基曱搭（24)(5 g，71·3 mmol)於THF(142 mL)中之溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌17 h，此後添加鹽水（142 mL)且經由矽藻土 131633.doc -153 - 200904413 墊過濾所得懸浮液。以Et〇Ac(200 mL)萃取濾液且將有機 相乾燥（NazSO4) '過濾且在真空下濃縮以得到12.7 g(定 量）（R，E)_N-(環丙基亞曱基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（26)。 滯留時間（min)=1.459，方法[1] ，MS (m/z) 174.1 (M+H)+。 步驟2 : (5S)-5-環丙基-5-[(R)-l,l-二曱基乙基亞磺醯胺 基]-3 -側氧基戊酸曱酯

ch3co2ch3, NaHMDS.THF

將 NaHMDS(428 mL，於己烷中 1 M)溶解於 THF(356 mL) 中且將所得溶液冷卻至_78°C。經1 5分鐘添加乙酸曱酯 (28.3 mL，3 56 mmol)且將反應混合物在-78°C下攪拌1 h， 此後經15分鐘添加（R，E)-N-(環丙基亞甲基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯胺（26)(12.3 g，71.3 mmol)於 THF(50 mL)中之溶 液。將反應混合物溫至-20°C且在該溫度下攪拌3 h，此後 I HPLC指示反應完全。將所得溶液以EtOAc(400 mL)稀釋且 以飽和NaHC〇3水溶液（200 mL)洗滌。將有機相乾燥 (Na2S04)、過濾、在真空下濃縮且以矽膠管柱（溶離劑：己 烷/EtOAc，9/1 至 1/1)純化以得到 16.3 g(79%)(5S)-5-環丙 基-5-[(R)-1,1-二曱基乙基亞確醯胺基]-3-側氧基戊酸甲酯 (27)。滯留時間（min)=1.397，方法[1]，MS (m/z) 290.2 (M+H)+。 步驟3 : (5S)-5-環丙基-2-重氮基-S-KRMj-二曱基乙基 131633.doc -154- 200904413 亞磺醯胺基]-3-側氧基戊酸曱酯

將4-羧基苯磺醢基疊氮化物（28)(8 79 g，38·7 mmol)添 加至（5S)-5-環丙基-5-[(R)-l，l-二曱基乙基亞磺醯胺基]_3_ 側氧基戊酸甲酯（27)(10.2 g ’ 35.2 mmol)於 CH3CN(230 mL)中之溶液中且將所得溶液在室溫下攪拌5 h。將所得溶 液以EtOAc(200 mL)稀釋且以飽和鹽水（100 mL)洗滌。將 有機相乾燥（NazSO4)、過濾且在真空下濃縮以得到（5s)_5-環丙基-2-重氮基-5-[(R)-l,卜二甲基乙基亞磺醯胺基]_3_側 氧基戊酸甲酯（29)。滞留時間（min)r=j 634，方法[〗]，MS (m/z) 316.2 (M+H)+。 步驟4 : (S)-5-(第三丁氧羰基胺基>5-環丙基-2-重氮基-側氧基戊酸曱酯

1) HCI/二噁烷 2) Βο〇2〇, NaOH 二噁坡，HsO

將於二噁烷中之HC1(4 N，17 mL)添加至（5S)-5-環丙基-2-重氮基-5-[(R)-l，l-二曱基乙基亞磺醯胺基]_3_側氧基戊 酸曱酯（29)(1 0.9 g ’ 34.8 mmol)於 MeOH( 170 mL)中之溶液 中且將所得溶液在室溫下攪拌0.5 h。在真空下濃縮反應混 合物且將殘餘物溶解於二噁烷（50 mL)中。添加水（50 mL)、NaOH(2.78 g，69.6 mmol)及 Boc20(11.3 g，52.2 i3】633.d〇c -155- 200904413 ΓΠ Π101)且將所得混合物在宮、、© 丁興她j u 仕至/皿下攪拌4 h。將反應混合物以

Et〇Ac(15〇 mL)稀釋且以鹽水（50 mL)洗膝。將有機相乾燥 (Na2S〇4)、過遽、在真空下濃縮且以石夕膠管柱（溶離劑：己 烧/EtOAe，9/1至1/1)純化以得到1G 4 g(96%)⑻·5_(第三丁 氧羰基胺基）-5-環丙基-2_重氮基_3_側氧基戊酸曱酯（3〇)。 滯留時間（min)=2.〇29，方法⑴，Ms (m/z) 336」 (M+Na)+。 步驟5 . (5S)-5-環丙基_3_側氧基吡咯啶―丨，2·二甲酸卜第 三丁酯2-甲酯

Rh2(OAc)4, CH2CI2

Boc h3co2c

0 31 將（S)-5-(第二丁氧羰基胺基）_5_環丙基_2_重氮基_3_側氧 基戊酸甲酯（30)(2.75 g，8.84 mmol)溶解於 CH2Cl2(45 mL) 中。排空溶液且以Ns淨化3次’此後添加Rh2(OAc)4(195

mg，0.44 mmol)。將所得綠色溶液在室溫下攪拌丨h且隨 後在真空下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱（溶離劑：己烷/

EtOAc，9/1 至 1/1)純化以得到 175 g(7〇%)(5S)_5環丙基_3_ 側氧基α比洛°定-1，2 - 一甲酸1 -第三丁 g旨2 -甲醋（3 1)。滯留時 間（min)=l_981 ’ 方法[1]，廳（m/z) 306.2 (M+Na)+。 步称6 : (5S)-5-環丙基-3-羥基-2-(羥曱基）吼洛啶_ι_曱酸 第三丁酯

Boc h3co2c

LiBH4,THF

Boc

131633.doc -156- 200904413 將 LiBH4(0.5 g，23.3 mmol)添加至（5S)-5-環丙基-3-側氧 基吡咯啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯（31)(2.2 g，7.76 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中。將反應混合物在60°C下 攪拌1 8 h，此後HPLC指示反應完全。將所得溶液以 EtOAc(20 mL)稀釋且以飽和NaHC03水溶液（20 mL)洗滌。 將有機相乾燥（Na2S04)、過濾且在真空下濃縮以得到（5S)-5-環丙基-3-羥基-2-(羥甲基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（32)。 滯留時間（min)=l_484 ，方法[1] ，MS (m/z) 280.2 (M+Na)+。 步驟7 : (5S)-2-((第三丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_5_環 丙基-3-羥基吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯

將 TBSC1(1.35 g，9.00 mmol)添加至（5S)-5-環丙基-3-羥 基-2-(羥曱基）。比咯啶-i_曱酸第三丁酯（32)(1.93 g，7.50 mmol)於吡啶（15 mL)中之溶液中且將所得溶液在室溫下授 拌18 h。將反應混合物以ch2C12(20 mL)稀釋且以1 N HC1 水溶液（10 mL)洗滌。將有機相乾燥（Na2s〇4)、過濾且在真 空下濃縮以得到（5S)-2-((第三丁基二曱基矽烷基氧基）曱 基）-5-環丙基-3-羥基吡咯啶曱酸第三丁酯（33)。滯留時 間（min)=3.261，方法[1]，MS (m/z) 394.2 (M+Na)+。 步驟8 : (5S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）_5_環 丙基-3 -側氧基吡咯啶_ 1 -甲酸第三丁酯 131633.doc -157- 200904413

戴斯-馬丁試劑 NaHC03, CH2CI2

將（5S)-2-((第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基>5-環丙基一 3-羥基吡咯啶曱酸第三丁酯（33)(2.72 g，7.32 mmol)溶 解於 CH2C12(35 mL)中。添加 NaHC03(2.76 g，32.9 mmol) 及戴斯-馬丁高碘烷（4·65 g，10.98 mmol)且將所得懸浮液 在室溫下授拌2 h。添加飽和NaHC03水溶液及飽和亞硫酸 鈉水溶液之混合物（20 mL，1/1)且將所得溶液攪拌15分 鐘。以CH2C12(30 mL)萃取兩相混合物，且將有機相乾燥 (Na2S04)、過渡、在真空下濃縮且以石夕膠管柱（溶離劑：己 烧/EtOAc ’ 9/1 至 1/1)純化以得到 1.54 g(560/〇，3 步）（5S)-2- ((第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）_5_環丙基_3_側氧基0比 咯啶-1-曱酸第三丁酯（34)。滯留時間（min) = 2.628，方法 [2]，MS (m/z) 392.2 (M+Na)+。 步驟9 : (4R)-6-((第三丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_4_ 環丙基-4,6-二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯

1) DMF-DMA 2) H2NNH2-H20, EtOH

將（5S)-2-((第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）_5_環丙基_ 3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（34)(1 52 g ’ 4 u mm〇1) 溶解於DMF-DMA(5 mL)中且加熱至110°c，歷時1 h。在真 空下濃縮反應混合物且向所得殘餘物中添加Et〇H(8 mL)及 肼單水合物（0.99 mL，20.5 mmol)。將所得溶液在室溫下 131633.doc •158- 200904413 攪拌5 h，此後添加EtOAc(10 mL)。將溶液以鹽水（10 mL) 洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾、在真空下濃縮且以矽膠管柱 (溶離劑：己烷/EtOAc，9/1至1/1)純化以得到1.41 g (87%)(4R)-6-((第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）-4-環丙 基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-曱酸第三丁酯（35)。 滯留時間（min)=2.086，方法[1] ，MS (m/z) 394.2 (M+H)+。 步驟10 : ((4R)-4-環丙基-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡 唑-6-基）甲醇

以於二噁烷中之HC1(4 N ’ 5 mL)覆蓋（4R)-6-((第三丁基 二甲基石夕烧基氧基）甲基）-4-環丙基-4,6-二氫D比11 各并[3,4-c] 吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯（35)(1.38 g，3.51 mmol)。將反 應混合物在室溫下攪拌1小時’此後在真空下濃縮以得到 ((4R)-4-環丙基-2,4,5,6-四氫。比洛并[3,4-c] °比α坐-6-基）甲醇 (36)。滯留時間（min)=0.203，方法[1]，MS (m/z) 180.2 (M+H)+。 步驟11 : ((4R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_ 2,4,5,6-四氫0比略并[3,4-〇]°比。坐-6-基）甲醇 131633.doc -159- 200904413

將（（4R)_4_環丙基_2,4,5,6·四氫吡咯并[3,4_c]吡唑基） 甲醇（36)(627 mg，3.50 mmol)及4-三氟甲基苯磺醯基氣 (2.57 g，10.5 mmol)溶解於吡啶（5 mL)中且將所得混合物 在室溫下攪拌12 h。將反應混合物以CH2Ci2(1〇 mL)稀釋且 以1 N HC1水溶液（1〇 mL)洗滌。分離水相且以ch2c12(1〇 mL)萃取一次’且接著將組合之有機相乾燥（Na2S〇4)，過 遽且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於ThF(5 mL)中且添加3 N NaOH水溶液（3 · 5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌丨8 h 且隨後以EtOAc萃取。接著將有機相乾燥（Na2S〇4)、過 濾、在真空下濃縮且藉由製備型Hplc純化以得到呈白色 固體狀之（(4R)-4-環丙基_5_(4_(三氟曱基）苯基磺醯基）_ 2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6-基）曱醇（3 7)。滯留時間 (min)-5.573，方法[7]，MS (m/z) 410.0 (M+Na)+。 步驟12 : (4R)~4·環丙基-6-(氟曱基）-5-(4-(三氟曱基）笨 基磺醯基）-2,4,5,6-四氫吼咯并[3,4_c]„比嗤

將 BAST(103 pL，〇_56 mm〇i)添加至 G4R)-4-環丙基 _5 131633.doc -160· 200904413 (4_(二氟甲基）苯基續醯基）_2,4,5,6-四氫》比咯并[3,4-c]°比唑- 6-基）甲醇（37)(109 mg，0.28 mmol)於CH2C12(1.4 mL)中之 溶液中且將所得溶液在室溫下攪拌〇5 h。將反應混合物以 mL)稀釋且以飽和NaHC03水溶液（5 mL)洗滌。接 著將有機相乾燥（NasSO4)、過濾、在真空下濃縮且以矽膠 官柱（溶離劑：己烷/Et〇Ac，9/1至1/1)及製備型HPLC純化 殘餘物以得到呈白色固體狀之（4R)_4_環丙基_6_(氟曱基）· 5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）_2,4,5,6_四氫吼咯并[3,4<]〇比 唑（38)。滯留時間（min)=7 253，方法[7]，Ms(m/z) 39〇」 (M+H)+ 〇 流程5 :

一般熟習此 一非對映異 131633.doc • 161 · 200904413 構體及/或單一對映異構體。 受保護吡唑醛5-1之製備描述於WO2007143523中。使用 諸如Ti(OEt)4之路易斯酸使所選磺醯胺與醛縮合提供以 化合物5-2表示之醯亞胺。以諸如NaBH4之適當還原劑還原 醯亞胺提供磺醯胺5-3。使用（Boc)2〇，將所獲得之罐醯胺 用諸如Boc之保護基保護提供式5_4之化合物。鹵素金屬 與諸如i-PrMgCl/n-BuLi之試劑進行交換，接著添加醛，提 供式 5.5之醇（參見：Knochel，P.;等人 Angew. Chem.，Int. Ed. 2003, 42(36)，4302)。以TFA移除胺基曱酸酯保護基， 接者使用諸如密之若布反應（Mitsunobu reaction)之反應形 成環，提供吡咯啶5-7。使用一般熟習此項技術者熟知之 方法’使吡唑去保護得到以5-8表示之化合物。 實例6 6-(4-氟苯基(三氟甲基）苯基磺醯基）_2,4,5,6_四氫吼 略并[3,4_c卜比嗤 步驟1 : N-((3-碘-1-(甲氧基曱基）_ih-吡唑-4-基）亞曱 基）-4-(三氟曱基）苯磺醯胺

在氮下，將3-碘-1-(曱氧基曱基）_1H_吡唑_4_曱醛（39) (2·〇 g ’ 7·52 mmol)及 4-(三氟曱基）笨磺醯胺（40)(1.69 g， 7·52 mmol)溶解於THF(20 mL)中。經由注射器添加乙醇鈦 131633.doc -162- 200904413 (Π〇α8 mL’ 37.6 _〇1)且將反應在室溫下授掉16小時。 將反應傾入鹽水(50 mL)中且經由矽藻土墊過遽。以 E齡(3x5G mL)萃取遽液且將組合之有機物以鹽:化⑽ mL)洗務、經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮以得到呈透明、、由 ，之n-((3_蛾小（甲氧基甲基）m4_基）亞甲基&(三 氟曱基）苯磺醯胺（41)，其無需進—步純化即可使用。 步称2 : N-((3-蛾-1-(甲氧基曱基）]H♦坐_4_基）甲基）冰 (二氟甲基）苯續醯胺

將N ((3峨-1 -(甲氧基甲基）_丨仏吼0坐_4_基）亞曱基）_4_(三 氟甲基）苯磺醯胺⑷）（7.41 g，1 5 66 mm〇l)懸浮於 MeOH(20 mL)中。逐份添加NaBH4且將反應攪拌3小時直 至TLC監控揭示起始物質消失。添加水（2〇爪乙）且在真空中 移除MeOH。將殘餘物溶解sEt〇Ac(1〇〇 mL)中且以飽和 NaHC〇3水溶液（100 滌且經Najo*乾燥。將反應於 真空中濃縮。藉由管柱層析使用Et〇Ac/己烷梯度純化所得 粗產物以得到呈透明油狀之N-((3-碘-1-(甲氧基甲基）_1H_ 〇比唑_4_基）甲基）-4-(三氟甲基）笨磺醯胺（42)(1.44 g，37% 經兩步）’其在靜置後凝固。 步驟3 · (3·碘_1_(甲氧基甲基）-1Η-吡唑-4-基）甲基（4-(三 氟甲基）苯基磺醯基）胺基甲酸第三丁酯 131633.doc -163 - 200904413

(Boc)20, DMAP, ch2ci2

在室溫下，歷時1 6小時，將二碳酸二-第三丁酯（825 mg，3.78 mrnoi)添加至 n-((3-蛾-1-(曱氧基曱基） 4-基）甲基）_4-(三氟曱基）苯-續醯胺（898 ，1.89 mmol)(42)及 DMAP(46 mg，0.378 mmol)於 CH2C12(15 mL) 中之攪拌溶液中。將反應於真空中濃縮。藉由管柱層析使 用EtOAc/己烷梯度純化所得粗產物以得到呈透明油狀之 (3_碘_1_(甲氧基曱基MH-吼唑-4-基）曱基（4-(三氟曱基）苯 基磺醯基）胺基曱酸第三丁酯（43)(985 mg，91%)。 步称4 : (3-((4_氟苯基）（羥基）曱基）-1-(甲氧基甲基）-1Η-p比。坐-4-基）甲基（4-(三氟曱基）苯基績酿基）胺基曱酸第三丁酯

.CF3 1)/-PrMgCI, n-BuLi 2)4-氟苯甲醛

在氮下，向經火焰乾燥之燒瓶中添加THF(3 mL)，接著 添加氣化異丙基鎂（2 M THF，0.708 mL)且將混合物冷卻 至-l〇°C。逐滴添加n-BuLi(1.6 Μ己烷，1.77 mL)且攪拌30 分鐘。將反應冷卻至-78°C且逐滴添加於THF(3 mL)中之（3-碘-1-(甲氧基曱基）-1Η-"比唑-4-基）曱基（4-(三氟甲基）苯基 續醯基）胺基甲酸第三丁酯（43)(8 15 mg，1.42 mmol)且授拌 30分鐘。添加純4-氟苯甲醛（0.91 mL，8.52 mmol)且授拌1 小時’隨後以氣化錢水溶液（5 mL)中止。抛棄水層且在真 131633.doc -164- 200904413 空中濃縮反應。藉由管柱層析使用EtOAc/己烷梯度純化所 得粗產物以得到呈透明油狀之（3_((4_氟苯基）（羥基）曱基）_ 甲氧基甲基）-1Η-°比唑-4-基）甲基（4-(三氟甲基）苯基磺醯 基）胺基甲酸第三丁酯（44)(447 mg，55%)。 步驟5 : N-((3-((4-氟苯基）（羥基）甲基甲氧基甲基 lH-η比唑_4_基）甲基）_4_(三氟曱基）苯石黃醯胺

將（3-((4-氟苯基）（羥基）甲基）_卜（甲氧基甲基）_1Η_α比唑_ 4基）曱基（4-(二氟甲基）苯基績醯基）胺基甲酸第三丁酉旨 (44)(434 mg，0.757 mmol)溶解於 Ch2C12(4 mL)中且在室溫 下在氮下攪拌。添加三氣.乙酸（4 mL)且將反應攪拌i小 時，隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析使用Et〇Ac/己烷梯 度純化所得粗產物以得到呈白色固體狀之N_((3_((4_氟苯 基）（羥基）曱基）-丨·（甲氧基甲基）_1H•吼唑_4_基）曱基）_4_(三 氟甲基）苯磺醯胺（45)(120 mg，35%)。 步称6 : 6-(4-就苯基）_2_(甲氧基曱基）_5_(4_(三氟甲基）苯 基磺醯基）-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4_c]吡唑

131633.doc -165- 200904413 在氮下在〇°C下，將偶氮二甲酸二異丙酯（45 μί，0.228 mmol)逐滴添加至三苯基膦（6〇 mg, 〇 228 ((4-氟苯基）（羥基）甲基）_丨_(曱氧基甲基）_1H_〇比唑_4_基）曱 基）-4-(二氟曱基）苯磺醯胺（45)(9〇 mg，〇 19〇 於 THF(5 mL)中之攪拌溶液中。將反應溫至室溫且攪拌16小 時。將反應於真空中濃縮。經由管柱層析使用Et〇Ac/己烷 梯度純化所得粗產物以得到呈白色固體狀之6_(4_氟苯基）_ 2_(甲氧基甲基）-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_2,4,5,6_四氫 吡咯并[3,4-c]吡唑（46)(64 mg，71%)。 步驟7 : 6-(4-氟苯基）_2_(曱氧基曱基）_5_(4_(三氟甲基）苯 基磺醯基）-2,4,5,6-四氫吡咯并[3，4_c]0比唑

將6-(4-氟苯基）-2-(甲氧基甲基）_5_(4_(三氟甲基）苯基磺

Sit 基）-2,4,5,6-四氫 π比 υ各并[3,4-c]吼 σ坐（46)(64 mg，0.143 mmol)溶解於 4 M HC1 於二噁烷（〇 5 mL)及 6 M HC1(0.5 mL) 之溶液中。將反應加熱至7(rc，且攪拌16小時。將反應旋 轉蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化粗物質（55 mg)以得 到呈白色固體狀之6-(4-氟苯基）_2_(曱氧基曱基）-5-(4-(三 氣曱基）苯基磺酸基）_2,4,5,6-四氫吼咯并[3,4-c]。比唑 (47)(2.5 mg，4·2%) 〇 131633.doc •166- 200904413 生物學實例 γ分泌酶之選擇性抑制劑的Notch信號轉導檢定 證據綜合指示包含早衰蛋白亞單元之γ分泌酶複合物介 導類澱粉前驅蛋白（ΑΡΡ)及蛋白質之Notch家族之膜内裂解 (De Strooper，B·，等人。"Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391 (6665): 387-90 (1998) ; De Strooper, B 等人"A presenilin-1- dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398 (6727): 5 18-22 (1999) ; Mumm，J. S·，等人"A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notchl." Mol Cell 5 (2):197-206 (2000) ; Zhang，Z 等人"Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5 (2000)) 〇 APP經γ分泌酶裂解使得β類澱粉蛋白得以合成。Notchl經γ 分泌酶裂解使得Notch細胞内域（NICD)釋放，其移位至細 胞核且活化基因表現（Jarriault, S.,等人"Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377 (6547): 355-8 (1995); Kopan, R.，等人"Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci USA 93 (4): 1683-8 (1996); Schroeter，E.等人 "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic 131633.doc -167- 200904413 release of intracellular domain" Nature 393 (6683): 382-6 (1998))。詳言之，Notch信號轉導活化果繩（Drosophila)轉 錄因子髮狀分裂相關增強子〇/ ，Hes) 之哺乳動物同源物之轉錄。Hesl之轉錄活化藉由 CBFl/RBPJk在細胞核中由NICD結合後之去阻抑介導。已 利用此等實情發展出Notch信號轉導之報導基因檢定， Hsieh, J. J.等人”Truncated mammalian Notchl activates CBFl/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9 (1996)及 Lu，F. M.等人"Constitutively active human Notchl binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element" Proc Natl Acad Sci USA 93 (11): 5663-7 (1996)。 已觀察到γ分泌酶抑制劑阻斷NICD形成且抑制Notch信 號轉導（De Strooper, B,，等人”A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain.” Nature 398(6727): 518-22 (1999))。 歸因於Notch信號轉導在發育期間及成體中細胞命運決定 及組織分化中之重要性’認為γ分泌酶抑制劑對N〇tch信號 轉導之抑制為其某些治療效用中之限制因素。為鑑別對 Notch具有某種程度之選擇性之γ分泌酶抑制劑，吾人採用 基於報導基因之Notch信號轉導檢定’其使用由洛杉機加 州大學（University of California at Los Angeles，UCLA)之 131633.doc -168· 200904413

Gerry We inmast er博士提供之組成型活性大鼠Notch〗構築 體（ZEDN1)(如 Shawber，C.，D. Nofziger，J. J. Hsieh，C. Lindsell, O. Bogler，D. Hayward及 G. Weinmaster "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBFl-independent pathway." Development 122 (12): 3765-73 (1996)中所述）組合CBF1可阻抑螢光素酶報導基因 4xwtCBFlLuc(Hsieh, J. J.，等人"Truncated mammalian Notchl activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2 "

Mol Cell Biol 16(3): 952-9 (1996))。 當將4xwtCBFl螢光素酶與NotchSE(ZEDNl)—起共轉染 時，ΝοαΙιδΕ之γ分泌酶裂解釋放Notel^fl胞内域（NICD)， 其移位至細胞核且使（：6171介導之轉錄阻抑去阻抑，使得 螢光素酶報導基因轉錄。螢光素酶活性易於在細胞提取物 中使用市售套組檢定。報導基因之活性與N〇tchSE2Y分泌 酶裂解直接相_ ’且因而螢光素酶活性之降低提供關於 Notch5E之γ分泌酶裂解之抑制的便利量測。採用在293^ 細胞中化合物抑制Notch信號轉導與抑制^類澱粉蛋白產生 的ICS0值之比較來指導具有有效抑制0類澱粉蛋白合成，同 時最小程度抑制Notch信號轉導的所需特性之化合物之選 γ分泌酶檢定 設計γ分泌酶ΑΡΡ酶檢定以量測Αρρ受質_p_ci25 — 融合蛋白）在Αβ4〇位點之特異性蛋白質水解裂解。檢定使 131633.doc -169- 200904413 用部分純化之IMR-32細胞膜提取物作為γ分泌酶製劑，且 使用含有ΑΡΡ瑞典變異體之c末端125個胺基酸（ΜΒΡ胃 C125swe)的重組融合蛋白作為受質。此檢定包括由產生可 用對新抗原決定基Αβ40位點具有特異性之固定化抗體捕獲 之裂解產物的酶促反應開始之兩個步驟。接著，在夹層 ELISΑ檢定（sandwich ELISA assay)中以對 Αβ( 17-28)具有特 異性之生物素化報導體抗體偵側所捕獲之裂解產物。接著 添加與鏈黴抗生素蛋白連接之鹼性磷酸酶，其將產生與裂 解產物之量成比例之螢光信號。使用此檢定發現γ分泌酶 之小分子抑制劑。 材料及方法： 簡言之’以水在4rc下製備BIGCHAP清潔劑之149 mg/mL溶液且隨後在相同溫度下旋轉3〇分鐘。使用 BigCHAPS(N，N-雙（3-D-葡糖醯胺基丙基）氯醯胺）清潔劑之 此經溫熱溶液溶解來自Sigma(St. Louis，Mo)之第V型大腦 提取物（Brain Extract Type-V)(含有最少40%之磷脂醯乙醇 胺之脂質）至8 mg/mL之濃度。接著以預先溫熱之Hepes及 氯化鈉之溶液將該含有BigCHAPS及8 mg/ml脂質之溶液稀 釋至0.5 3 mg/mL脂質。使用此含有Hepes緩衝劑、氯化 納、BigCHAPS清潔劑及脂質之最終溶液產生γ分泌酶（25 單位）及MBP-C125受質（〇.〇5 mg/mL)之工作溶液。 接著，將γ分泌酶添加至96孔微滴定板中且隨後在37乞 下以各種濃度之抑制劑培育3 〇分鐘。接著，添加mb pc 12 5 受質以啟始反應’將其在37°C下進行兩個小時。藉由添加 131633.doc -170· 200904413 SDS至0.1°/。之最終濃度中止反應且隨後將100 μΐ反應混合 物轉移至捕獲ELIS Α檢定板且在4°C下培育隔夜。使用標準 夾層ELIS A檢定執行裂解產物之偵測且使用6點標準曲線 對其加以定量。 結果 本發明之化合物具有1 0 mM或小於1 0 mM之IC5〇值。 某些特定化合物之資料如下。

化合物 IC50 4-J哀丙基-5-(4-(二亂甲基)苯基續酸基)-1，4,5,6-四氮°比咯弁 [3,4-(：]°比口坐 C 5-(4-氯苯基磺醯基)-1，4,5,6-四氫吼咯并[3,4-(：]。比唑 A (R)-4-乙基-5-(4-(三氟曱基)苯基磺醯基)-1,4,5,6-四氫。比咯 并[3,4-c] 口比0坐 C (R)-4-環丙基-5-(4-(三氟曱基)苯基磺醯基)-1,4,5,6-四氫。比 咯并[3,4-c] 口比σ坐 C 4,6-二環丙基-5-(4-(三氟曱基)苯基磺醯基)-1,4,5,6-四氫。比 咯并[3,4-c]°比哇 C 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基)-4,5 -二氫吼咯并 [3,4-。]0比口坐-6(111)-銅 B 4-環丙基-6-(氟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺醯基)-1，4,5,6-四氫α比咯并[3,4-c]a比哇 C (R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吼 略并[3,4-c]°比0坐 C ((4R)-4-環丙基-5-(4-(三氣曱基)苯基石黃酿基)-1，4,5,6-四氮 °比洛并|^3,4-<:]°比唾-6-基）甲醇 C 在上表中，IC50資料係定義如下：A<5000 nM，B<2000 nM， C<50 nM。 現以如此完整、明確、簡明且確切的術語描述本發明及 製備且使用其之方式及方法以使得任何熟習其所屬之技術 者能夠製備且使用本發明。應瞭解，上文描述本發明之較 131633.doc 200904413 佳實施例且其中在不挣離如申請專利範園中所…本發 月之精神或蛇_的情況下可進行修改。為明碟指出且清楚 地主張視為本發明之標的内容，以下申請專利範圍歸納本 說明書。 131633.doc 172-

Claims (1)

1. 200904413 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物：

   式I 其立體異構體、互變異構體、立體異構體及/或互變異構 體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C「C6烷基、芳基、CyC：6環烷基、雜芳基或雜環基， 其中各環視情況在可取代位置處經以下基團中之一 或多者取代：鹵素、Cl_c6烷基、c2_c6烯基、C2_C6 炔基、Ci-Ce烷氧基、CVC6鹵烷基、c「C6 _烧氧 基、羥基、羥烷基、CN、芳基氧基、芳基烷基氧 基、-SOHCVQ 烧基）、-NR，R”、Cl_C々醯基、c〇_ C3烷基-C(0)0R'、雜芳基、雜環基、芳基、芳基炫 基或-so2-nr’r” ；且其中： 當A為Ci-C6烧基時’該Ci-C6烧基視情況在可取代位置處 經以下基團中之一或多者取代：鹵素、C2-C6稀基、 C2-C6炔基、CVCr烧氧基、（^-(^鹵炫* 基、 烧氧基、C!-C6鹵烧氧基、羥基、羥烧基、cN、芳 基氧基、芳基烷基氡基、烷基）、 -NR’R”、CVC6 烷醯基、（：〇-(：3烷基 _c(0)〇R，、雜芳 基、雜環基、芳基、芳基烷基或_s〇2_NRIRI,; 131633.doc 200904413 R!、Rla、R2及R2a獨立地為氫、CVC6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6環烷基、c3-C6環烷基C〗-C6^ 基、（VC6鹵烷基、芳基、芳基Cl-C6烷基、雜芳 基、雜環基、-C(0)0R’、-CONR'R"、C,-C4 4 烷氧 基烷基、羥基（VC6烷基、匕-(：6烷氧基、C2-C6烷醯 基、芳基氧基C^-C：6烷基、雜芳基氧基烷基、 -C〇-C6 烷基-〇c(〇)NR'R，，、-CQ-C6 烷基-NR'R"、經 基、CN或-C〇-C6烷基-OC(O)-雜環基，其中各芳 基 '雜芳基及雜環基視情況經一或多個獨立地為以 下基團之基團取代：鹵素、Ci_Ce烷基、Ci_Cs烷氧 基、c丨-C6烷醯基、鹵基C〗_C4烷基、鹵基Ci_C4烷氧 基、-C(〇)NR’R”、_NR，R"、羥基、CN或_c(〇)〇R，；或 1及1113或R2及RSa連同其所連接之碳一起形成C3_C6環烷 基，其中該等碳中之一者視情況經選自N、〇或s之 雜原子置換且其中該環可視情況經C1-C6烷基取代；或 Ri及Rla或R2&R2a連同其所連接之碳—起形成側氧基； R及R獨立地為H4Ci_C6烧基；歧，及R”連同其所連接 之原子—起可形成視情況包括另一諸如N、0或S之 雜原子的3-8員環； Y為 S〇2-、_s〇2 〇 或 s〇2_nr『且 Rio為 HSCpCe 烷基。 2·如°月求項1之化合物或鹽，其具有下式： 131633.doc 200904413

   其中： R3、R4、R5、r6 及 117獨立地為H、_素、Ci_C6 烷基、Ci_ c6烷氧基、CVC6 _烷基、C!-C6 _烷氧基、羥基、 ^烷基、CN、芳基氧基（例如苯基氧基）、芳基烷基 氧基（例如苄基氧基）、_S〇2_(Cl_C6烷基）、_nr，r”、 C〗-C6烷醯基、芳基（例如苯基）、芳基烷基（例如节 基）或-SC^-NRiR” ；或 &及&與其所連接之碳形成選自以下基團之群的雙環芳 基環或雜芳基環：噻吩基、呋喃基、吼咯基、噻唑 基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基及咪唑 土 ’、母者視丨月況經1、2或3個獨立地為以下基 團之基團取代：C丨-C4烷基、C,-(：4烷氧基、鹵素、 Cl-C4 _烧基或CrC：4烷醯基’其中該烷醯基視情況 經至多3個鹵素原子取代；或 當R3及R4不為環之部分時，則心及心與其所連接之碳可 形成苯基環或選自以下基團之群的雜芳基環：嗔吩 基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、 異喧》坐基、異噁唑基及咪唑基，其每一者視情況經 131633.doc 200904413 1、2或3個獨立地為以下基團之基團取代：烷 基、CVC4烷氧基、鹵素、Cl-C4_烷基或Ci_c4烷醯 基，其中該烷醯基視情況經至多3個函素原子取 代；且 R】、Ru、R2及R2a獨立地為氫、Cl_C6炫基、C2_C6稀基、 c2-c6炔基、c3-c6環院基、c3_c6環烧基^6貌 基、芳基、芳基CrC6烷基、雜芳基、雜環基、 -C(0)0R|、-C0NR’R”、Ci_C6 鹵烷基、C| C6 南烷氧 基、CVCU鹵烷氧基烷基、羥基C|_C6烷基、C1_C6烷 氧基、Cz-C6烷醯基、芳基氧基Ci_c0烷基、雜芳基 氧基 C〗-C6烷基、-C〇-C6烷基 _〇C(〇)NRiR"、_c〇_c 烷基-NR，R"、羥基、CN4_Cq_C6烷基_〇c(〇)·雜環 基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多 個獨立地為以下基團之基團取代：_素、^―匕烷 基、c】-c6烷氧基、Cl_c6烷醯基、画基Ci_C4烷基= 鹵基 CVC4 烷氧基、_C(〇)NR，R”、_NR，Rn、羥基、 CN 或-C(0)0R’ ；或 R】及Ru或112及R2a連同其所連接之碳_起形成C3_C6環燒 基’其中該等碳中之一者視情況經選自N、0或s之 雜原子置換且其中該環可視情況經Ci_c6^取代；或 〜及、或RAR2a連同其所連接之碳—起形成側氧基；且 及R”獨立地為咖心烷基；或尺，及R"連同其所 連接之原子一起形成視情況包括另一諸如Ν、〇 或S之雜原子之3_8員環。 131633.doc 200904413 3·如請求項1之化合物或鹽，其具有下式：

   4_如睛求項3之化合物或鹽’其中Rs為鹵素或cf3。 5.如請求項1之化合物或鹽’其具有下式：

   其中： 該C3_(：8環烷基視情況在可取代位置處經以下基團取代. 鹵素、C丨-C6烷基、C丨-C6烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧 基、羥基、CN、芳基氧基（例如苯基氧基）、苄基氧 基、-SC^JCrC^烷基）、-NR’R，，、C丨-C6烷醯基、吡 啶基、苯基或-S〇2-NR’R··; 、Rla、R2及R2a獨立地為氫、Ci_C6烧基、C2_C6；^基、 C2-C6快基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基CVC6烷 基、CVC6鹵烷基、芳基、芳基c]_c6烷基、雜芳 131633.doc -5- 200904413 基、雜環基、-C(0)0R,、-CONR’R”、C,-C6 _ 烷 基、C丨-C4鹵烷氧基烷基、羥基C丨-C6烷基、cvc6；^ 氧基、C2_C0烷醯基、芳基氧基Cl-C6烷基、雜芳基 氧基（VQ 烷基、-C0-C6 烷基-0C(0)NR'R"、 烷基-NRiR”、羥基、CN或-C(rC6烷基_〇c(〇)_雜環 基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多 個獨立地為以下基團之基團取代：齒素、〇1-(：6烷 基、c丨-c6烷氧基、Cl_C6烷醯基、鹵基Ci_C4烷基、 鹵基 CVC4 烷氧基、_c(〇)NRIRI,、_NR,RI,、羥基、 CN或-C(0)〇R，；或 &及Ru或RA R2a連同其所連接之碳一起形成C3_C6環燒 基，其巾該等碳中之-者視情況經選自N、〇或S之 雜原子置換且其中該環可視情況經CVC6烧基取代；或 R1及Rla或R2及R2a連同Α /、所連接之妷一起形成側氧基；且 R’及R”獨立地為Η吱r r 一 1 Ce烷基，或R'及R，，連同其所連接 之原子一起可形成視情況包括另-諸如N、0或S之 雜原子的3 - 8員環。 6.如請求項5之化合物或鹽，其具有下式：

   如請求項1之化合物或鹽，其具有下式: 131633.doc 200904413

   其中： 琢雜矛基視情 —心、從μ >基團取代.困

   素' c,-c6烧基、Cl_c6烧氧基、鹵烷基、函烷氧 基、經基、CN、苯基氧基、f基氧基、_s〇2_(c「C6 烷基）、-NR，Rn、CVCc栌狀括 6現^&基、苯基或_$〇2- NR'R"； I、Rla、R2&R2a獨立地為氫、C〗_C6烷基、C2_C6烯基、 (：2<6炔基、c3-c6環烷基、C3_C6環烷基匕—匕烷 基、Ci-C6鹵烷基 '芳基、芳基Ci_c6烷基、雜芳 基 '雜環基、-C(0)〇R，、_C〇NR，R"、Ci_c6 鹵烷 基' CVC4鹵烷氧基烷基、羥基Ci_c6烷基、^―匕烷 氧基、C2-C6烷醯基、芳基氧基Ci_c6烷基、雜芳基 氧基 CVC6 烷基、-CG-C6 烷基·〇c(〇)NR'R"、-CQ-C6 烷基-NR’R"、羥基、CN或-(VC6烷基-OC(O)-雜環 基’其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多 個獨立地為以下基團之基團取代：鹵素、Cl-c6院 基、CVC6烷氧基、CrCe烷醯基、鹵基CVC4烷基、 鹵基 Crh烷氧基、-C(0)NR’R”、-NR’R1，、羥基、 CN或-C(0)0R';或 131633.doc 200904413 Rl及Rla或R2及R2a連同且户 “所連接之碳一起形成c3-c6環烷 基，其中該等碳中夕 + < —者視情況經選自N、Ο或S之 雜原子置換且其中該璁 可視情況經C^-Ca烷基取代；或 Ri及Ru或R2及R2a連同1 U /、所連接之碳一起形成侧氧基；且 R’及 R"獨立地為^其.^ ± 1 6從基，或R，及R"連同其所連接 之原子一起可形成視情況包括另-諸如Ν、Ο或S之 雜原子的3-8員環。

   θ长項7之化合物或鹽，其中該雜芳基為視情況經【或 2個獨立地為以下基團之基團取代的吡啶基：齒素、c]_ C4院基、Cl_C4烷氧基、CF3、θα;、⑽、胺基或單或 一（C 1 C 4院基）胺基。 9.如請求項7之化合物或鹽’其中該雜芳基為視情況經β 2個獨立地為以下基團之基團取代的噻吩基：_素、Ci_ C4烷基、Cl_C4烷氧基、CF3、〇CF3、OH、胺基或單或 二（e”C4烷基）胺基。 10_如明求項7之化合物或鹽，其中該雜芳基為：

   U.如請求項7之化合物或鹽，其具有下式： Ri

   N 131633.doc 200904413 12.如請求項1之化合物或鹽’其具有下式

   其中： x雜環基視情況在可取代位置處經以下基團取代：鹵 素、C「C6院基、Ci-C6院氧基、鹵院基、鹵炫乳 基、羥基、CN、苯基氧基、苄基氧基、_s〇2_(Cl_C6 烷基）、-NR’R”、（：丨-(：6烷醯基、吡啶基、苯基或-S〇2-NR'R"； Rl、Ria、R2AR2a獨立地為氫、Ci_C6烧基、C2_C6烯基、 c2-c6炔基、c3-c6環烷基、c3_c6環烷基Ci_Cj 基、CVC6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜環基、-C(0)0R，、_C〇nr，r"、Cl-C6 鹵烷 基、CVC4鹵烷氧基烷基、羥基Ci_c6烷基、C「C6烷 氧基、C2-C6烷醯基、芳基氧基Ci_c6烷基、雜芳基 氧基 C「C6 烷基、_c〇-C6 烷基-0C(0)NR，R”、-CVr 燒基-NR’R”、羥基、C>^_C()_C6烷基·〇“〇)_雜環 基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多 個獨立地為以下基團之基團取代：鹵素、Ci-匕烷 基、C丨-C6烷氧基、CVC6烷醯基、鹵基(：丨-(：4烷基、 鹵基 Ci-C4烷氧基、-C(0)NR'R”、-NR，R"、羥基、 131633.doc 200904413 CN或-C(〇)〇R';或 Ri及Ru或RAR2a連同其所連接之碳一起形成Μ環烷 基其中及等蚊中之一者視情況經選自N、〇或s之 雜原子置換且其中該環可視情況經CVC6院基取代；或 R1及Ria或R2及Rh連同其所λ車技 、運接之奴一起形成側氧基；且 R'及R”獨立地為Η或Ci-CrPA . 4、 6烷基，或R，及R"連同其所連接 之原子一起可形成視情況包 括另一諸如N、〇或S之 雜原子的3-8員環。 13. 如請求項12之化合物或鹽，其 矣盆 °〆雜裱基為哌啶基、哌 . 硫代嗎琳基、硫代嗎啉基 s，s·—虱化物、四氫呋喃基或咪唑 況經以下基團取代：函素、c c卜土、、母一者視情 U矛、Ll_C6烷基、P备甘 鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、CN、芳 6元土、 基、-SO 土氧基、芳基烷基氧 烷基）、、NR，R"、 基、笨基或-S02-nr,r”。 比嘴 14. 如請求項7之化合物或鹽，其具有下式.

   15.如請求項丨之化合物或鹽，其具有下式 131633.doc -10. 200904413

   該C,-C6烷基視情況在可取代位置處經以下基團取代：邊 素、C〗_C6烷基、C1-C6烷氧基、_烷基、鹵烷氧 基、羥基、CN、芳基氧基（例如基氧基）、苄基氧 基、-S〇2-(C丨-C6烧基）、_NR，R"、C1_C6烷醢基、吡 淀基、苯基或-S〇2-NR/R"; R|、Rla、R2及R2a獨立地為氫、C|_C6烷基、C2_C6烯基、 C2-C6快基、（：3-(：6環烷基、c3_c6環烷基c,-c6烷 基、Cl-C6鹵烷基、芳基、芳基c广c6烷基、雜芳 基、雜環基、-C(〇)〇R，、_c〇NR，R”、Cl-C6 鹵烷 基、CVC4鹵烷氧基烷基、羥基Ci_C6烷基、CrQ烷 氧基、CrC6烧醯基、芳基氧基Cl_C6烷基、雜芳基 氧基 C!-C6烧基、-C〇-C6烧基-〇c(〇)NR'R"、-C〇-C6 烷基-NRiR"、羥基、CN或_Cg_C6烷基_〇c(〇)_雜環 基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多 個獨立地為以下基團之基團取代：鹵素、〇1_匕烷 基、c丨-C6烷氧基、C丨-C6烷醯基、鹵基c丨-C4烷基、 鹵基（VC4 烷氧基、_C(0)NR，R”、-NR，R”、經基、 CN或-C(〇)〇R’ ；或 131633.doc 200904413 1及1^或112及1^連同其所連接之碳 基，其中該等碳中之一者 y 3 6蜋烷 之者視h況經選自N、〇或8之 雜=置換且其中該環可視情況經^上基取代；或 連同其所連接之碳-起形成側氧基；且 R及R獨立料Η或Ci_m基；”制其所連接 之原子一起可形成視情況包括另—諸如n、〇或8之 雜原子的3-8員環。 16.如請求項丨之化合 乂八请柰子上可接受之鹽，其為： •環丙基-6 -(氟甲其\ y (取*τ基）_5-(4-(二鼠曱基）苯基磺醯基）- ，’ 6四氫。比口各并[3,4 _ c ]。比唾； (氣苯基嶒醯基）-1，4,5,6-四氫。比咯并比唑； (R)+乙基_5_(4_(三乾甲基）苯基石黃酿基四氫 吡咯并[3,4-c]吡唑； ^ 晨丙基5 (4-(二氣甲基）苯基確醯基）_ι,4,5,6 -四 氫吡咯并[3,4-c]吡唑； 产’6 一娘丙基·5_(4·(三氟甲基）苯基磺醯基）-1,4,5,6-四 氫吡咯并[3,4-c]吡唑； ((4R)-4-環丙基_5·(4_(三氟甲基）苯基磺醯基w，4,5,6_ 氫比略并[3,4-c]。比唑_6-基）曱醇； ^ 6 (4_氣苯基）-5·(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）-1,4,5,6-四 氫°比咯并[3,4-c]n比唾； 4乙基-5-(4·(三氟曱基）苯基磺醯基）-1,4,5,6-四氫吡咯 并[3，4 - e ]。比 σ坐； 4-¾丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_M，5,6_W氫0比 131633.doc -12· 200904413 咯并[3，4 - c ] °比°坐； (R) -4-環丙基-5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）-1,4,5,6-四 氫0比17各并[3,4-〇]°比。坐； 4，6 -二极丙基-5-(4-(二鼠甲基）苯基績酿基）-1,4,5,6 -四 氫口比略并!^/-。]1^1^; ((4R)-4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-l,4,5,6-四氫D比I7各并[3,4-c]0比o坐-6-基）曱醇； 6-(4 -氟苯基）-5-(4-(二氟1甲基）苯基續酿基）-1,4,5,6-四 f ' 氫α比咯并[3，4-c] °比β坐； (S) -4-(4-氟苯基）-5-(4-(二氟甲基）苯基績酸基）-1，4,5,6_ 四氫叶匕17各并[3,4-c]0比。坐； (R)-4-(4-氟苯基）-5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）-1,4,5,6-四氫0比略并[3，4 - c ]0比。坐； 4 - ί哀丙基- 5- (4-(二氣曱基）苯基績酿基）-4，5 -二鼠17比咯弁 [3,4-(：]°比。坐-6(111)-酮。 1 7 .如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為： ί' 4-(4-氟苯基）-6-(二氣甲基）-5-(4-(三氟曱基）苯基石黃酿 基）-2,4,5,6-四氫°比嘻并[3,4-cp比峻； 4-(4-氟苯基）-6-(三氟曱基）-5-(6-(三氟曱基）。比啶-3-基 石黃醯基）-2,4,5,6-四氫°比洛并[3,4-(：]°比σ坐； 4-¾丙基-6-(4-氣苯基）-5-(4-(二氣曱基）苯基石黃酿基）_ 2,4,5,6-四氫吼咯并[3,4-c]。比吐； 4-壞丙基-6-(4-氟苯基）-5-(6-(二氟曱基）°比σ定-3-基石黃酿 基）-2,4,5,6-四氫。比咯并[3,4-(：]°比。坐； 131633.doc -13 - 200904413 5_(4-氣苯基磺醯基m_(4_氟 ^ 2,4,5,6-四氫〇比嘻并[3,4-十比。坐；土 ~6-(二齓甲土 S(4-氯苯基磺醯基）·4環丙 氫吼口各并[3,4_c]。比。坐； 土、6~(4-氟笨基）-2,4,5,6_四 5_(4_氣苯基磺醯基）_6_(4_ 一 KM-四氫対并[3,4々比〇坐；土）义（三I甲基）一 84'氯笨基績醯基）_6環丙基 虱吡咯并[3,4-c]吼唑； 虱本基）-2,4,5,6-四 6-(4-氟笨基）-4·(三氟曱基） 14-(二鼠曱基）笨基石黃離 )，4,5,6~四虱吡咯并[3,4-c]吡唑； M4-氟苯基）·4_(三氟甲基）j 確醢其、(—氣甲基）°比0定-3-基 —基）·2’4’5,6_四氫料并[3,4外^. 6-環丙基_4_(4_氟苯基）_5 & ， 各并[3,4_e]n =氣甲基）苯基績醯基）- 6_環丙基-4-(4-a苯基）_5_(6_(三 基）切，6-四氫料并[3,4外比·；氣甲基）终3-基確離 i 18. —種醫藥組合物，其包含如請求 至少-種醫藥學上可接受之溶劑、：化合物或鹽，及 劑、黏合劑或崩解劑。 劑、賦形劑、栽 19. 一種如請求項1之化合物或鹽之用途. 以治療β類澱粉病狀之藥物。 ' ’ /、係用於製造用 20. 如請求項19之用途，其中該@類澱粉 ®b cr . 内狀'係選自阿炫海 .，'、氏症（Alzheimer，s disease)、前驅阿兹海 (prodromal Alzheimer’s diseaqp、、τ·ν 、 似⑷輕度認知障礙、癡呆 及唐氏症候群（Down’s syndrome)。 133633.doc 14- 200904413 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   N 式I

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