TW200845962A - Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide - Google Patents

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200845962 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用含有泰莫佐羅（tem〇z〇l〇inide)之靜脈 注射用調配物經特定輸注時間治療增生性病症之方法及藥 。口該等方法及藥品尤其適用於不能吞儀口服調配物之患 者。該等方法及藥品亦對已接受其它治療性處理之患者提 供額外便利。 【先前技術】 腦腫瘤佔所有惡性疾病之約2%。Stupp等人，j. Clin.

One·’ 20(5):1375-1382 (2002)。在美國，每年確診超過 17,000個病例，且有約13,〇〇〇個相關死亡病例。治療惡性 神t膠貝瘤之標準方案涉及減瘤，其係於可行時，進行外 科切除術，接著在使用或不使用輔助化療之情況下，進行 放射線療法（RT)。前文所述Stupp等人之文獻。 本莫佐羅’又稱為TMZ(由美商先靈大藥廢以Ternocjar(g) 之商標在美國銷售，且以Tem〇dal⑧之商標在歐洲銷售）為 一種核准用於治療腦腫瘤之化療劑。泰莫佐羅之化學名稱 為3,4·一氫-3-甲基-4_氧代咪唑不對稱_四嗪-8_曱醯 胺（ί見美國專利第5,260,291號）。在生物條件下，泰莫佐 羅藉由pH依賴性水解降解成其活性代謝物mtic(3_甲基_ (三氮烯基）咪唑甲醯胺）。泰莫佐羅或mtiC2細胞毒 性被認為主要歸因於DNA之烷基化作用。烷基化（甲基化） 作用主要發生在鳥嘌呤之〇6及N7位置處。

Temodar®膠囊目前在美國係指示用於治療新近確診罹 130994.doc 200845962 患多形性神經膠質母細胞瘤以及難治性分化不良星狀細胞 瘤之成年患者，亦即經使用亞硝基脲及丙卡巴肼 (procarbazine)之療法治療而疾病惡化首次復發之患者。 Temodal®膠囊目前在歐洲係核准用於治療患有惡性神經膠 . 質瘤，例如經標準療法後復發或惡化之多形性神經膠質母 細胞瘤或分化不良星狀細胞瘤。 由於疾病惡化或年齡，接受TMZ治療之患者亞群在吞嚥 口服調配物上有困難。呑嚥困難可引起不良之患者順應 m w 性，在某些情況下，患者完全不能服用口服調配物，因而 造成藥物僅達到低於最佳之治療效果。因此，亟需開發 TMZ之靜脈注射用（IV)調配物及施用該等調配物之方法。 該調配物將提供吞嚥困難患者一種替代之用藥途徑。此 外，該調配物將對已接受其它治療劑之患者提供明顯之便 利性。 為取得TMZ之IV調配物之藥品許可證，必需進行大型臨 ^ 床功效試驗，或進行口服（PO)及IV調配物之生物相等性試 驗。為達到生物相等性，TMZ與MTIC在IV投藥後之藥物 動力學（PK)分布必須與彼等經PO投藥後之藥物動力學分布 ' 相等。詳言之，經IV投藥所獲之TMZ及MTIC之藥物動力 、 學參數最大血漿濃度（Cmax)及血漿濃度-時間曲線下之總

面積（AUC)必須與彼等經PO投藥所獲者相等，並具有90% 信賴區間（亦即在80-125%之比率之内）。儘管已知TMZ及 MTIC用於經口投藥之PK分布（參見例如Baker，Clinical Cancer Research，5:309-3 17 (1999)) ’ 但尚未知彼等用於IV 130994.doc 200845962 投藥之pk分布。 與建立口服及Ιν調配物之生物等效性有關之因素為 之生物可用率。一般而言’經口投與之藥物之生物可用率 可不同於同一藥物靜脈内投與之生物可用率。此係由於首 _人通過效應及/或不完全吸收。舉例而言，當經口投與藥 物蚪其首先得以吸收至胃腸道内。所吸收之藥物穿過胃 腸道膜進人心血管靜脈中，肖等靜脈又載運其至肝臟且隨 後至心臟。心臟隨後分配藥物至全身血液循環中。當藥物 通過肝臟時，其可得以代謝且所吸收藥物之較小部分將進 入全身循環中，藉此降低藥物之生物可用率。另一方面， IV投藥使藥物直接注人全身循環中且因此避免首次通過效 應。 儘管ΤΜΖ之經口生物可用率及ρκ*布為建立生物等效性 中之重要因素，但其並不預示以ρκ分布。因此，明顯需 要測定ΤΜΖ及MTIC之靜脈内ΡΚ分布。該測定將適用於建 立生物等效性且適用於支持ΤΜΖ之IV調配物之管理性批 准。 【發明内容】 目前已發現ΤΜΖ在人類中展示高口服生物可用率（96% ·， 範圍：89-100% ;許13個患者）。亦已發現靜脈内經約〇.6 小時至約2.9小時輸注含有ΤΜΖ之調配物竟然與τμζ及 MTIC之經口 ΡΚ分布相配。 因此，本發明提供使用含有泰莫佐羅之靜脈注射用調配 物經特定輸注時間治療增生性病症之方法。該等方法可用 130994.doc 200845962 以冶療具有吞。燕困難且/或接受使用—或多種其它治療劑 之治療的患者。

在某些實施例中，經約〇.6小時至約2·9小時輸注靜脈注 射用調配物。在某些實施例中，經約〇·8小時至約25小時 輸注靜脈注射用調配物。在某些實施例中，經約i小時至 約2小時輸注靜脈注㈣調配物。在某些實施例中，經約i 小％至約〗·75小時輸注靜脈注射用調配物。在某些實施例 中、、二、、句1 ·25小日寸至約1 ·75小時輸注靜脈注射用調配物。 在匕貝她例中，經約1 ·35小時至約j ·65小時輸注靜脈注 射用調配物。纟其它實施例中，經約1 ·45小時至約U5小 時輸注靜脈注射用調配物。在其它實施例中，㉟約15小 時輸注靜脈注射用調配物。 在某些實施例中，該等方法係用以治療患有選自以下各 病之牦生性病症的患者：癌瘤、肉瘤、神經膠質瘤、神經 膠母細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、黑色素瘤、肺癌、、甲狀腺據 :性癌、胰腺癌、分化不良星狀細胞瘤、膀胱癌、骨髓發 育不良、前列腺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、蕈樣真菌 病、頭部及頸部癌、乳癌、印巢癌、結腸直腸癌及/或社 腸癌或，道癌。在某些實施例中，增生性病症為腦腫瘤。 在某些態樣中，腦腫瘤為神經膠質瘤 經膠質瘤為分化不良星狀細胞瘤或多形性神經膠=細： 瘤。在其它實施例中，增生性病症為黑色素瘤。在某些實 施例中，增生性病症為肺癌^在某些態樣中，肺癌為非小 細胞肺癌。在某些實施例中，增生性病症為癌瘤。在某此' 130994.doc 200845962 只知例中，增生性病症為。 川域牡呆些貝施例中，殚 病症為腦癌。在草此唐曰 只施例中，增生性病症為甲狀腺嘑令 ^癌。在某些實施例中，增生性病症為胰腺癌。在某些實 細例中，增生性病症為膀胱癌。在某些實施例中，增生性 病症為骨髓發育不良。在 曰 — 實射，增m症為前 歹j腺癌。在某些實施例中 本 曰生『生病症為睾丸癌。在某些

貝◎，增生性病症為淋巴瘤。在某些實施例中，增生 ’!病症為白血病。在某些實施例中，增生性病症為《直 困病。在某些實施例中’增生性病症為頭部及頸部癌。在 某-只％例中，增生性病症為乳癌。在某些實施例中，增 生性病症㈣巢癌。在某些實施财，增生性病症為㈣ 直腸癌及/或結腸癌。為s此者 山在某些實施例中，增生性病症為食 道癌。 調配物含有水性稀釋劑、 緩衝劑或pH值調節劑中之 在某些實施例中，靜脈注射用 溶解增強劑、賦形劑、增積劑、 一或多者。 在某些實施例中’該等方法進一步包含投與一或多種其 它治療劑。在某些實施例中，靜脈内投與該或該等其它治 療劑。 在某些實施例中，治療增生性病症之方法含有根據給藥 方案投與靜脈注射用調配物。在某些實施例中，給藥方案 係基於待治療之病狀。在某些實施例中，方案係基於獲自 患者之試樣中的〇6-甲基鳥嘌呤_DNA轉移酶（MGMT)基因 之甲基化狀悲。在其它實施例中，方案係基於獲自患者之 130994.doc -10- 200845962 、I中存在或不存在Mgmt蛋白。在其它實施例中，方案 糸土於獲自患者之試樣中所偵測之M G Μ τ蛋白的含量或酶 活性。

:某二實鉍例中，在包裝有含有泰莫佐羅之醫藥調配物 之產品資訊上描述治療增生性病症之上述方法的—或多 ^ ’其t調配物經設相於經約H、時至約2小時、較佳經 勺!^2^至約丨.75小時、較佳經約小時靜脈内輸注投藥。 產。口貝讯亦可描述如上所述之泰莫佐羅給藥方案之任一 在車又佳實施例中，本發明含有一種治療患有增生性病 2患者时法，其含有向該患者投與含有泰莫佐羅或其 :樂學上可接受之鹽之調配物的步驟，其中藉由經叫、 時至約2小時靜脈内輸注投與調配物且其巾投與i5Q邮〜2 之调配物之單次劑量以獲得在約5 5至約ι〇 6叩/社範圍内 之泰莫佐羅之算術最大也漿濃度（C叫及在叩7至約916 物L範圍内之MTIC之算術最大血E濃度—η)。在一實 知例中’泰莫佐羅之算術平均最大血漿濃度(⑸叫為約 7.4吨/紅且MTIC之平均最大灰聚濃度（Cmax)為約320 ng/mL。 在另一較佳實施例中，本發明含有—種㈣患有增生性 病症之患者的方法’其含有向有此需要之患者藉由經約i 小時至約2小時靜脈内輸注投與含有泰莫佐羅或其醫藥學 上可接受之鹽之調配物的步驟’其中繼投與單次劑量為 150 mg/m2之調配物後泰莫佐羅之血漿濃度隨時間之曲線 130994.doc 11 200845962 圖得到範圍在約17·6至約37.0 (pg.hr)/mL内之泰莫佐羅之 算術AUC(自時間零點至無限時點）且MTIC之血漿濃度隨時 間之曲線圖得到範圍在約481至約2639 (ng.hr)/mL内之 MTIC之算術AUC(自時間零點至無限時點）。在一實施例 中，泰莫佐羅之算術平均AUC(自時間零點至無限時點）為 約25 (pg.h〇/mL且MTIC之算術平均AUC(自時間零點至無 限時點）為約 1004 (ng.hr)/mL。 在另一較佳實施例中，本發明含有一種治療患有增生性 病症之患者的方法，其含有向有此需要之患者藉由經約1 小時至約2小時靜脈内輸注投與含有泰莫佐羅或其醫藥學 上可接受之鹽之調配物的步驟，其中投與單次劑量為150 mg/m2之調配物達成：（a)範圍在約5·5至約10.6 pg/mL内之 泰莫佐羅之算術最大血漿濃度（Cmax)及範圍在約137至約 916 ng/mL内之MTIC之算術最大血漿濃度（Cmax);及（b)其 中泰莫佐羅之血漿濃度隨時間之曲線圖得到範圍在約1 7.6 至約37.0 (pg.hr)/mL内之泰莫佐羅之算術AUC(自時間零點 至無限時點）且MTIC之血漿濃度隨時間之曲線圖得到範圍 在約481至約2639 (ng.hr)/mL内之MTIC之算術AUC(自時間 零點至無限時點）。在一實施例中，泰莫佐羅之算術平均 最大血漿濃度（Cmax)為約7.4 pg/mL且MTIC之平均最大血 漿濃度（Cmax)為約320 ng/mL ;且其中泰莫佐羅之算術平 均AUC(自時間零點至無限時點）為約25 (pg.hr)/mL且MTIC 之算術平均AUC(自時間零點至無限時點）為約1004 (ng,hr)/mL 〇 130994.doc -12- 200845962 在一較佳實 、 中，增生性病症為神妳酿併# 、 瘤且藉由經約i 5 …工，貝瘤或黑色素 在某些實施例中:::輸注 醫藥學上可接受之鹽的調配：脈内輪注含有泰莫佐羅或其 在某些實施例中，含 3有泰莫佐羅或其醫藥 鹽之調配物進一步含 ：-上了接-之 至少-種足以大… 種水性稀釋劑；及㈨ _ ，合解泰莫佐羅之溶解增且

解增強劑係選自由屁去τ λ J /、中/合 吐τ & 素、L，組胺酸、£_蘇胺酸、L-天久醯 胺、L-絲胺酸及^麵 、酉皿 調配物進-步含有：:：群。某些實施例中， η有.如請求項m中任一項之方法，其中 調配物進一步含右廿+ 、有甘路糖醇、L_蘇胺酸、聚山梨醇酯_ 8 0、脫水标樣酸納及鹽酸。 在某些實施例中，含有泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之 鹽之調配物進一步1#此。 S有水山梨知酯80、L-蘇胺酸及甘露糖 醇0 在某些實施例中’含有泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之 鹽之調配物為;東乾粉末。在某些實施例巾 水合編末。在某些實施例中，再水合調配= mg/mL泰莫佐羅。 在某些實施例中’以每日75 mg/m2之劑量投與調配物， 歷時42個連續日。在其它實施例中，以每曰15〇_2〇〇 mg/m之劑蓋投與調配物，在28天週期内歷時5個連續日。 在其它實施例中’以每曰150-200 mg/m2之劑量投與調配 物，在14天週期内歷時7個連續日。（所述劑量係基於體表 130994.doc •13- 200845962 面積）。 在某些實施例中，接受含有夫替处s4 有泰莫佐羅或其醫藥學上可接 受之鹽之調配物的患者進一舟垃為彳坐陡 步接文伴隨的局部放射線療 法。在某些實施例中，伴隨的A却妨4 的局σ卩放射線療法係由於3 0個 部分中投與60 Gy組成。 本發明亦含有一種治瘅辦斗# e & 。縻〜生性病症之製造藥品，其含 有：（a)含有泰莫佐羅或其醫蘂 人/、百杀學上可接雙之鹽的醫藥調配 物，其中調配物呈凍乾粉末形i · 干c历不形式，及含有藉由經約〗·5小 時（90分鐘）靜脈内輸注投盥醫 仅，、西樂凋配物之用法說明的產品 資訊。在-實施例中，產品資訊進一步含有藉由以每曰75 ¥之劑量歷時42個連續日靜脈内輸注來咖 用法說明°在—實施例中’產品資訊進-步含有投與伴隨 的局部放射線療法之用法說明。在—實施例中，伴隨的局 部放射線療法係由於3〇個部分中投與6〇 Gy組成。在另一 貝鈿2例中，產品資訊進一步包含藉由以每曰 mg/m2之劑量在28天週期内歷時5個連續曰靜脈内輸注來投 ”調：物的用法說明。在另一實施例中，i品資訊進一步 包含糟由以每日150_200 mg/m2之劑量在14天週期内歷時7 個連績日靜脈内輸注來投與調配物的用法說明。 在上述方法之任一者中，本發明可進一步包含經口投與 包含泰莫佐羅之調配物。 【實施方式】 為可充分地理解本文中所述之本發明，闡明以下實施方 式。 、 130994.doc -14 - 200845962 除非另作定義，否：卽丨太 + 皆1有叙 、 斤用之所有技術及科學術語 :同二—般熟f本發明所屬之技術者通常所瞭解之含義 儘管類似或等效於本文所述之方法及 :於:或測試本發明，但適當之方法及材料係描述如 y方法及實例僅為例示性且不意欲作為限制。本 所提及之所有公開案、專利及其它文獻以引入的方式 全部併入本文中。 I们万式

在正個本㊈明書中，詞語"含有"應理解為意味包括所述 正數或整數組但不排除任何其它整數或整數組。 為進一步定義本發明，本文中提供以下術語及定義。 術》吾酉藥學上可接受之載劑或佐劑"係指可向患者連同 泰莫佐羅-起投與且不破壞其藥理學活性之無毒載劑或佐 劑0 術語”治療"意欲意謂減輕或緩解哺乳動物（諸如人類）之 胞a生陡病症之症狀或改良與細胞增生性病症相關聯之 可確定量測值。 術語”患者”係指動物，包括哺乳動物（例如人類）。 術浯增生性病症"可為贅瘤。該等贅瘤為良性或惡性 的。 術浯”贅瘤係指細胞之新近異常生長或比正常繁殖更快 之異常細胞生長。贅瘤產生可呈良性或惡性之非結構化腫 塊（腫瘤）。 術語Π良性’係指非癌性腫瘤，例如其細胞並不侵入周圍 組織或轉移至遠距離部位。 130994.doc -15 - 200845962 術語”惡性”係指有癌性、轉移性、侵入鄰近組織或不再 處於正常細胞生長控制下之腫瘤。 一：語"腦腫瘤”包括膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、 室管膜瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、 少突神經膠質瘤及腦膜瘤。 術語”生物可用率”係指來自藥品之活性成份或活性部分 得以吸收且在作用部位上變得可利用之速率及程度。 • 術語"生物等效性"係指當在經適當設計之試驗中在相似 條件下投與相同莫耳劑量時，不存.在醫藥等效物或醫藥替 代物中之活性成份或活性部分在藥物作用位點變得可利用 之速率及程度的顯著差異。 術語”藥物動力學”係指藥物由身體吸收、分配、代謝及 排除之過程。藥物動力學參數包括”最大血漿濃度•，或 ,’Cmax"及"在血漿濃度時間曲線下之面積'，或"Auc”。 術語，，血漿濃度”係指所研究患者之血液之血漿組份中的 | 活性成份濃度。 術語”水性稀釋劑”係指適用於注射至患者中之水流體。 為達成本發明之目的，基於調配物之總重量來計算術語 ”重量百分比，，或”Wt%，，。 術語”試樣”係指獲自或分離自腫瘤組織、腦組織、腦脊 知液血液血裝、血清、淋巴、淋巴結、脾臟、肝臟、 骨髓或任何含蛋白或MGMT基因之核酸之其它生 物樣本的樣本。 術語"MGMT"係指〇6_甲基鳥嗓呤-DNA曱基轉移酶。 130994.doc -16- 200845962 MGMT亦稱為〇6-烧基鳥。票呤-DNA-烧基轉移酶（agaT)。 術語”GM-CSF”意謂（a)具有大體上與由Lee等人，Pr〇c Natl· Acad· Sci· U.S.A·，82··43 60 (1985)所描述之成熟（亦即 缺少h號肽）人類GM-CSF之序列一致的胺基酸序列且⑻具 有與原生GJVUCSF所共有之生物活性的蛋白質。 術語π胺基酸序列之大體一致性"意謂該等序列一致或相

差一或多個並未大體上削弱生物活性之胺基酸變化（缺 失、添加、取代）。 治療增生性病症之方法 本發明提供一種藉由向患者經約〇.6小時至約2 9小時投 與泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽的靜脈注射用調配物 來治療患有增生性病症之患者的方法。 增生性病症包括（但不限於）癌瘤、肉瘤、神經膠質瘤、 神經膠母細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、黑色素瘤、肺癌、甲狀 ?濾泡性癌、胰腺癌、分化不良星狀細胞瘤、膀胱癌、骨 髓發育不I、前列腺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、簟樣 真菌病、頭部及頸部癌、乳癌，癌、結腸直腸及癌/ 或結腸癌或食道癌。 在某些實施例中，該等方法係m療腦_、神經膠 :瘤、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、結腸直腸癌及/或結腸 -、頭部及頸部癌、乳癌、_巢癌或食道癌。在某些實施 ^中’該等方法係用以治療腦腫瘤。在某些實施例中，該 專方法係用以治療神經膠質瘤。在某些態樣中，神經膠質 瘤為分化不良星狀細胞瘤或多形性神經膠質母細胞瘤。在 130994.doc 17 200845962 其它實施例中，該蓉古、+ A 4方法係用以治療黑色素瘤。在 施例中，該等方法係用 “二貝 你用以治療肺癌。在某些態樣 為非小細胞肺癌。在草此每 肺癌 隹杲些實施例中，該等方法係 淋巴瘤。在某些實施例中，詨、口療 μ荨方法係用以治療4士 癌及/或結腸癌。在草此奢+ 縻π腸直腸 頭部及頸部癌。在草此每 ，、用^ b療 癌。在芊此，=，施例中，該等方法係用以治療乳 某二只轭例中，該等方法係用以治療卵

些實施例中，該等方法係用以治療食道癌。山〜、 時例中，本發明之方法係用以藉由經約〇.6小 病二：㈣靜脈注射用調配物來治療患有增生性 ☆ 貝轭例中，經約〇·8小時至約2.5小時 輸注靜脈注射用調配物。 、 〇 隹杲些貝施例中，經約〇·9小時 、、’小’輸注靜脈注射用調配物。在其它實施例中，經 約1.25小時至社75小時輸注靜脈注㈣調配物

=例中，經約⑶小時至約⑴小時輸注靜脈注射用調 二、、主ί更佳實施例中，經約 :射用調配物。在更佳實施例中’經約15小時投與 砰脈庄射用調配物。在該等實施例之某些態樣中，增生性 1症係選自癌瘤、肉瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、 月:癌八月自腫瘤、黑色素瘤 '肺癌、甲狀腺渡泡性癌、騰腺 癌、。分化不良星狀細胞瘤、膀胱癌、骨趟發育不良、前列 睾丸癌、淋巴瘤、白企病、蕈樣真菌病、頭部及頸 =癌、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌及/或結腸癌或食道 癌在某些態樣中，增生性病症為腦腫瘤。在某些態樣 130994.doc -18- 200845962 二#病症為神、_質瘤。在某些態樣中，增生性病 二：化不良星狀細胞瘤或多形性神經膠質母細胞瘤。在 樣中’增生性病症為黑色素瘤。在某些態樣中，增 生〖生病症為肺癌尤使 ―甘. 匕恕樣中，肺癌為非小細胞肺癌。 在某些態樣中，；、广 曰生f生病症為癌瘤。在某些態樣中，辦生 ::症為肉瘤。在某些態樣中，增生性病症為腦癌厶某 一%樣中，增生性病症為甲狀腺濾泡性癌。在某些態樣

中增生性病症為胰腺癌。在草此離揭由 址 牡呆些悲樣中，增生性病症為 膀胱癌。在某些態樣中始 a T曰生性病症為骨髓發育不良。在 某些態樣中，增生性症、注氣& u & 一 曰注病症為刖列腺癌。在某些態樣中，增 生性病症為舉丸癌。為宜^ 早凡夂在某些恶樣中，增生性病症為淋巴 瘤。在某些態樣中，增生性病症為白血病。在某此離樣 中，增生性病症為簟樣真菌病。在某些態樣中，增生性病 症為頭部及頸部癌。在某些態樣中，增生性病症為乳癌。 在某些恕樣中，增生性病症為印巢癌。在某些態樣中，增 生性病症為結腸直腸癌及/或結腸癌。在某些態樣中，增 生性病症為食道癌。 用於該等方法中之靜脈注射用調配物 用於本發明之方法中之靜脈注射用調配物含有泰莫佐羅 或其醫藥學上可接受之鹽。合適之醫藥學上可接受之鹽包 括（但不限於>彼等由以下酸所製備之鹽：諸如鹽酸、氫溴 酸、碟酸、硫酸、順丁烯二酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸： 丁二酸、草酸、蘋果酸、麩胺酸、雙經酸以及與列於 Journal of Pharmaceutics Science，认，2 (1977竹之醫藥 130994.doc -19- 200845962 +上可接受之鹽相關的其它酸。 ―在某些實施例中，泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽在 調-物中以範圍在約j wt%至約5 〇 内之量存在。在較 貝靶例中，泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽在調配物 中以靶圍在約2 wt%至約3〇内之量存在。在更佳實施 例中，泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽在調配物中以範 圍在約4 wt%至約16 wt%内之量存在。 在某些實施例中，本發明之靜脈注射用調配物進一步含 有至J 一種水性稀釋劑及至少一種足以大體上溶解泰莫佐 羅或其醫藥學上可接受之鹽的溶解增強劑。 j據此實施例，溶解於醫藥調配物中之泰莫佐羅或其醫 藥予上可接受之鹽之百分數可在約5〇%至約之範圍 内。在較佳實施例中，百分數在約75%至約100%之範圍 内。在更佳實施例中，百分數為約i 〇〇%。 合適水性稀釋劑包括（但不限於）水、標準生理食鹽水、 5%葡萄糖溶液及其混合物。 2適溶解增強劑包括（但不限於）尿素、^組㈣H 胺酉:L-天冬醯胺、L'絲胺酸、丄楚胺酿胺或其混合物。 /合解增強劑g高泰莫佐羅或#醫藥學上 於水性稀釋劑中之速率。在至少—種水性稀釋劑 m g小瓶中轉解劑完全溶解泰莫佐羅或其醫藥學上可接受 :鹽所花費的時間可在約3G秒至約⑽秒之範圍内。在較佳 :施例中’溶解時間在約30秒至約6〇秒之範圍内。在更多 實施例中，溶解時間為約30秒。 130994.doc -20- 200845962 在某二貝⑯例中’將尿素用作溶解增強劑。根據此實施 例，溶解增強劑可在調配物中以範圍在約4 wt%至約6〇 wt%内之量存在。在較佳實施例中，溶解增強劑可以範圍 在約8 Wt%至約3〇 wt%内之量存在。在更佳實施例中，溶 解增強劑可以範圍在約12糾％至约22赠。内之量存在。

在某些實施例中’溶解增強劑為L'组胺酸、l'蘇胺酸、 L-天冬醯胺、L'絲胺酸、L·麩胺醯胺或其混合物。根據此 =施例，溶解增強劑可以範圍在約2㈣至約6〇加％内之 量存在。在較佳實施例中，溶解增強劑可以範圍在約4 心至約40 wt%内之量存在。在更佳實施例中，溶解增強 劑可以範圍在約8 wt%至約20 wt%内之量存在。 在某些實施例中’溶解增強劑僅為L_組胺酸。根據此實 施例’溶解增強劑可以範圍在約1 wt%至約30 wt%内之量 存在。在較佳實施射，③解增強劑彳以範圍在約2㈣ 至、'勺0 wt /〇内之里存在。在更佳實施例中溶解增強劑可 以範圍在約4 wt%至約10 wt%内之量存在。 在某些實施例中，本發明之靜脈注射用調配物進一步含 有至少一種賦形劑。賦形劑可用以増加泰莫佐羅之溶解 度。合適賦形劑包括（但不限於）聚山梨醇酯、聚乙二醇 (PEG)、丙二醇、聚山梨醇酯或其合適之混合物。 在某些實施例中’職形劑為聚山梨醇醋。合適聚山梨醇 酿包括（但不限於）具有範圍在約5〇〇公克/莫耳至約19〇〇公 克/莫耳内之平均分子量的聚山梨醇酯。在較佳實施例 中，聚山梨醇酯具有範圍在約8〇〇公克/莫耳至約丨6⑼公克/ 130994.doc • 21 - 200845962 莫耳内之平均分子量。在更佳實施例中，聚山梨醇酯具有 乾圍在約1000公克/莫耳至約1400公克/莫耳内之平均分子 里。聚山梨醇酯之實例包括（但不限於）聚山梨醇酯20、聚 山4醇酯21、聚山梨酸酯4〇、聚山梨醇酯6〇、聚山梨醇酯 61、聚山梨酸酯65、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85及聚山 木醇自曰120。在較佳實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯 、聚山梨醇酯8〇或其混合物。

在某些實施例中，賦形劑為PEG。合適pEG包括（但不限 於）具有範圍在約2Ό0公克/莫耳至約6⑽公克/莫耳内之平均 刀子ΐ的PEG。在較佳實施例中，pEG具有範圍在約2⑽公 克/莫耳至約500公克/莫耳内之平均分子量。在更佳實施例 中，PEG具有範圍在約200公克/莫耳至約4〇〇公克/莫耳内 之平均分子置。PEG之實例包括（但不限於）pEG 2〇〇、pEG 300、PEG 400、PEG 540及 PEG 600。 在某些實施例中，賦形劑為丙二醇。丙二醇為具有約 76.1公克/莫耳之分子量的小分子。 在某些實施例中，賦形劑在靜脈注射用調配物中以範圍 在約1 wt%至約50 wt〇/o内之量存在。在較佳實施例中，賦 形劑以範圍在約2 wt。/。至約30 wt%内之量存在。在更佳實 施例中，賦形劑以範圍在約4 wt%至約16内之ϋ 在.。 在某些實施例中，本發明之靜脈注射用調配物進—步含 有至少-種增積劑。合適增積劑包括（但不限於）甘露糖 醇、乳糖、蔗糖、氣化納、海藻糖、右旋糖、㈣、經乙 130994.doc -22- 200845962 基澱粉（hydroxyethylstarch)(羥乙基澱粉（hetastarch))、纖 維素、環糊精、甘胺酸及其混合物。在此實施例之某些態 樣中，增積劑為甘露糖醇。 在某些實施例中，增積劑在靜脈注射用調配物中以範圍 在約20 wt%至約80 wt%内之量存在。在較佳實施例中，增 積劑以範圍在約35 wt%至約65 Wt%内之量存在。在更佳實 施例中，增積劑以範圍在約40 wt%至約56糾％内之量= 在0

在某些實施例甲，本發明之靜脈注射用調配物進一步含 有至少-種緩衝劑。合適緩衝劑包括（但不限於）檸樣酸鹽 緩衝劑、乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷 酸納、磷酸卸、磷酸舞' 順丁婦二酸經、川員丁締二酸納、 順丁烯二酸卸、順謂二_、酒石酸經、酒石酸納 ' 酒 石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、了二酸納、丁二酸鉀、丁 二_、乙酸鐘、乙酸納、乙酸钟、乙_及其混合物。 一水合棒樣酸 一水合檸檬酸 二水合捧樣酸 四水合檸檬酸 五水合檸檬酸 五水合棒樣酸 六水合棒樣酸 在某些實施例中，緩衝劑為擰檬酸鹽緩衝劑。合適擰檬 酸鹽緩衝劑包括（但不限於）單水合擰檬酸鐘、單水合㈣ 酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣 ^ τ豕 一水合擰檬酸斜 二水合擰檬酸鈉 W水合擰檬酸鋰 四水合擰檬酸鈣 五水合擰檬酸_ 六水合檸檬酸鈉 鋰、二水合檸檬酸鈉 1弓、三水合檸檬酸經 鉀、三水合擰檬酸約 鈉、四水合擰檬酸鉀 鐘、五水合檸檬酸納 約、六水合檸檬酸經 130994.doc -23- 200845962 鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸 鈉、檸七水合檬酸鉀及七水合檸檬酸|弓。 在某些實施例中’缓衝劑在靜脈注射用調配物中以範圍 在約5 wt%至約60 wt%内之量存在。在較佳實施例中，緩 衝劑以範圍在約10 wt%至約40 wt%内之量存在。在更佳實 施例中，緩衝劑以範圍在約15 wt%至約28 wt%内之量^ 在。

在某些實施例中，本發明之靜脈注射用調配物進一步含 有PH值調節齊卜合適阳值調節劑包括（但不限於）鹽酸、氯 氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酉楚、丁二酸及其混合 物。在某些實施例中，pH值調節劑為鹽酸。 在某些實施例中，pH值調節劑在靜脈注射用調配物中以 範圍在約丨Wt%至㈣wt%内之量存在。在較佳實施例 中，PH調節劑以範圍在約2 wt%至約12㈣内之量存在。 在更佳實施例中，pH調節劑以範圍在約4至約& w㈧ 内之量存在。 在某些實施例中’本發明之靜脈注射用調配物之pH值在 約2·5至約6·0之範圍内。在較佳實施例中，PH值在約3.0至 之耗SI ^在更佳實施例中’ 值在約3』至約4 2之 在某些實施例中，靜舰、t & 静脈左射用調配物含有泰莫佐羅、 性稀釋劑、尿素、_酴、空, ^ 至^ 一種檸檬酸鹽緩衝劑及甘露 糖醇。 在某些實施例中 靜脈注射用調配物含有泰莫佐羅、尿 130994.doc -24- 200845962 素π酸柃棣酸鹽緩衝劑、甘露糖醇及選自水、標準生 艮I水5 /〇葡萄糖溶液及其混合物之水性稀釋劑。在 此a施例之某些悲樣中，泰莫佐羅以^圍在約工wt%至約 50 wt/〇内之里存在’鹽酸以範圍在約丨至約2〇 内 之置存在，檸檬酸鹽緩衝劑以範圍在約5 wt%至約6〇 w⑼ 内之里存在，尿素以範圍在約4 wt%至約6〇〜％内之量存 在且甘露糖醇以範圍在約1〇 wt%至約85 wt%内之量存在。 在某些實施例中，靜脈注射用調配物含有泰莫佐羅、聚 山梨醇酯、鹽酸、至少一種檸檬酸鹽緩衝劑、甘露糖醇、 水及選自由L-組胺酸、L_蘇胺酸、L_天冬醯胺、L_絲胺酸 及L-麩胺醯胺組成之群的溶解增強劑。在此實施例之某些 態樣中’泰莫佐羅以範圍在約1 wt%至約5 0 wt%内之量存 在，鹽酸佔以範圍在約i wt%至約2〇 wt%内之量存在，棒 檬酸鹽緩衝劑以範圍在約5 wt%至約60 wt%内之量存在， 聚山梨醇酯以範圍在約1 wt%至約5〇 wt。/❶内之量存在，溶 解增強劑以範圍在約2 wt%至約60 wt%内之量存在且甘露 糖醇以範圍在約1 5 wt%至約8 5 wt%内之量存在。 在某些實施例中，靜脈注射用調配物含有泰莫佐羅、聚 山梨醇酯、鹽酸、至少一種檸檬酸鹽緩衝劑、甘露糖醇、 水及L-蘇胺酸。在此實施例之某些態樣中，靜脈注射用調 配物含有泰莫佐羅、聚山梨醇酯80、鹽酸、檸檬酸鈉緩衝 劑、甘露糖醇、水及L-蘇胺酸。 可根據美國專利6,987,108中所描述之方法製備本發明之 靜脈注射用調配物，該專利全文以引入的方式併入本文 130994.doc -25- 200845962 中。 給藥方案

根據給藥方案向患者投與本發明之靜脈注㈣調配物。 ，瞭解對於任何特殊患者之特定給藥方案將視多種因素而 疋該等因素包括物種、年齡、體重、體表面積、身高、 -般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物 組，、所治療之特定疾病、病狀嚴重程度、患者之腎及肝 功成、所使用之特定活性成份或其鹽及主治醫師之判斷。 在某些實施例中，根據表丨中所呈現之給藥方案之一者 投與本發明之靜脈注㈣調配物以治療增生性病症。在某 些實施例巾’給藥方案為每日bwoo mg/m2,在28天週 期内，時5天。在其它實施例中’給藥方案為每日1〇〇 mg/m ’在21天週期内歷時14天。在其它實施例中，給藥 方案為每曰150 mg/m2，在14天週期内歷時7天。在其它實

施例中，給藥方案為每曰75 mg/m2，在％天週期内歷時U 天0 在該等實施例之某些態樣中，增生性病症係選自癌瘤、 肉瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、黑 色素瘤、肺癌、甲狀腺濾泡性癌、胰腺癌、分化不良星狀 細胞瘤、膀胱癌、骨髓發育不良、前列腺癌、睾丸癌、淋 巴瘤、白血病、蕈樣真菌病、頭部及頸部癌、乳癌、卵巢 癌、結腸直腸癌及/或結腸癌或食道癌。在某些態樣中， 增生性病症為腦腫瘤。在某些態樣中，增生性病症為神經 膠質瘤。在某些態樣中，增生性病症為分化不良星狀細胞 130994.doc -26- 200845962 瘤或多形性神經膠質母細胞瘤。在其它態樣中，增生性病 症為黑色素瘤。在某些態樣中，增生性病症為肺癌。在其 它態樣中，肺癌為非小細胞肺癌。在某些態樣中，增生性 病症為癌瘤。在某些態樣中，增生性病症為肉瘤。在某些 態樣中，增生性病症為腦癌。在某些態樣中，增生性病症 為曱狀腺濾泡性癌。在某些態樣中，增生性病症為胰腺 癌。在某些態樣中，增生性病症為膀胱癌。在某些態樣 中，增生性病症為骨髓發育不良。在某些態樣中，增生性 病症為前列腺癌。在某些態樣中，增生性病症為睾丸癌。 在某些態樣中，增生性病症為淋巴瘤。在某些態樣中，增 生性病症為白血病。在某些怨樣中，增生性病症為孽樣真 菌病。在某些態樣中，增生性病症為頭部及頸部癌。在某 些態樣中，增生性病症為乳癌。在某些態樣中，增生性病 症為印巢癌。在某些態樣中，增生性病症為結腸直腸癌 及/或結腸癌。在某些態樣中，增生性病症為食道癌。 表1 TMZ給藥方案及劑量強度 方案 編號 給藥方案 給藥時程 總劑量(毫 克/平方公 尺/4週） 劑量/週 (毫克/平 方公尺） 劑量 強度 1 5/28 150-200 mg/m2，5天/28天週 期(200 mg) 1000 250 1 2 高劑量250 mg/m2，歷時 5/28 250 mg/m2，5/28，伴隨的 w/a生長因子 1250 312 1.2 3 14/28 100 mg/m2，14天/28天週期 1400 350 1.4 4 高劑量300 mg/m2，歷時 5/28 300 mg/m2，5/28，伴隨的 w/a生長因子 1500 375 1.5 5 21/28 75 mg/m2，21 天/28天週期 1575 393.75 1.6 130994.doc -27- 200845962 6 42/56 75 mg/m2，6週/8週週期 3150 393.75 1.6 7 21/28 85 mg/m2，21 天/28天週期 1785 446.25 1.8 8 高劑量350 mg/m2，歷時 5/28 350 mg/m2，5/28，伴隨的 w/a生長因子 1750 437.5 1.8 9 14天給藥/7天不 給藥 100 mg/m2，14天/21 天週期 1400* 467 1.9 10 高劑量400 mg/m2，歷時 5/28 400 mg/m2，5/28，伴隨的 w/a生長因子 2000 500 2.0 11 7/7 150 mg/m2，7天/14天週期 2100 525 2.1 12 21/28 100 mg/m2，21 天/28天週期 2100 525 2.1 13 14/28 150 mg/m2，14天/28天週期 2100 525 2.1 14 連續給藥 75 mg/m2，每曰 2100 525 2.1 15 高劑量450 mg/m2，歷時 5/28 450 mg/m2，5/28，伴隨的 w/a生長因子 2250 562.5 2.25 16 14天給藥/7天不 給藥 150 mg/m2，14天/21 天週期 2100* 700 2.8 17 連續給藥 100 mg/m2，每日 2800 700 2.8 18 高劑量250 mg/m2，歷時7/7 250 mg/m2，7/7，伴隨的 w/a生長因子 3500 875 3.5 19 高劑量300 mg/m2，歷時7/7 300 mg/m2，7/7，伴隨的 1 w/a生長因子 4200 1050 4.2

*表示在3週週期内所接受之總劑量 在某些實施例中，本發明之方法係用以治療神經膠質 瘤。在某些實施例中，根據表1中所呈現之給藥方案之一 者向患有神經膠質瘤之患者投與靜脈注射用調配物。在某 些實施例中，給藥方案為每日150-200 mg/m2，在28天週 期内歷時5天。在其它實施例中，給藥方案為每曰100 mg/m2，在21天週期内歷時14天。在其它實施例中，給藥 方案為每曰150 mg/m2，在14天週期内歷時7天。在其它實 施例中，給藥方案為每日75 mg/m2，在56天週期内歷時42 天。 在某些實施例中，本發明之方法係用以治療黑色素瘤。 130994.doc •28- 200845962 在某些實施例中’根據表艸所呈現之給藥方案之一者向 患有黑色素瘤之患者投與靜脈注射用調配物。在某些實施 例中，、給藥方案為每日150_200 mg/m2，在28天週期内歷 時5天。在其它實施例中，、給藥方案為每日100 mg/m2，在 21天週期内歷時14天。在其它實施例中’給藥方案為每日 mg/Wqu天週期内歷時7天。在其它實施例中給 藥方案為每日75 mg/m2，在56天週期内歷時42天。 在某些實施例中，本發明之方法係用以治療肺癌。在此 實施例之某些態樣+，肺癌為非小細胞肺癌。在某些實施 例中’根據表！中所呈現之給藥方案之—者向患有肺癌之 患者投與靜脈注射用調配物。在某些實施例中，給藥方案 為每曰150-200 mg/m2,在28天週期内歷時$天。在其它實 軛例中，給藥方案為每日丨〇〇 mg/m2，在2丨天週期内歷時 14天。在其它實施例中，給藥方案為每曰i5〇 ，在 14天週期内歷時7天。在其它實施例中，給藥方案為每曰 75 mg/m2，在56天週期内歷時42天。 在某些實施例中，本發明之方法係用以治療淋巴瘤。在 某些實施例中，根據表i中所呈現之給藥方案之一者向患 有淋巴瘤之患者投與靜脈注射用調配物。在某些實施例 中，給樂方案為每日150-200 mg/m2，在28天週期内歷時5 天。在其它實施例中，給藥方案為每曰1〇〇 mg/m2，在21 天週期内歷時14天。在其它實施例中，給藥方案為每曰 150 mg/m2，在14天週期内歷時7天。在其它實施例中，給 藥方案為每日75 mg/m2，在56天週期内歷時42天。 130994.doc -29- 200845962 Θ施例中，本發明之方法係用以治療頭部及頸部 癌。在某些實施例中，根據表1中所呈現之給藥方案之- 者向心有頭部及頸部癌症之患者投與靜脈注射用調配物。 在某些實施例中，給藥方案為每曰15〇_2〇〇 mg/m2,在以 天週』内歷日寸5天。在其它實施例中，、給藥方案為每日⑽ mg/m2 ’在21天週期内歷時14天。在其它實施例中，給藥 方案為每曰150 mg/m2，在14天週期内歷時7天。在其它實 鉍例中，給藥方案為每日75 mg/m2，在56天週期内歷時π 天。 在某些實施例中，本發明之方法係用以治療_巢癌。在 某些實施例中，根據表！中所呈現之給藥方案之一者向患 有卵巢癌之患者投與靜脈注射用調配物。在某些實施例 中，給藥方案為每日150-200 mg/m2，在28天週期内歷時5 天。在其它實施例中，給藥方案為每曰1〇〇 mg/m2，在21 天週期内歷時14天。在其它實施例中，給藥方案為每曰 150 mg/m2，在14天週期内歷時7天。在其它實施例中，給 藥方案為每日75 mg/m2，在56天週期内歷時42天。 在某些實施例中，本發明之方法係用以治療結腸直腸癌 及/或結腸癌。在某些實施例中，根據表丨中所呈現之給藥 方案之一者向患有結腸直腸及/或結腸癌之患者投與靜脈 /主射用調配物。在某些實施例中，給藥方案為每日1 5〇_ 200 mg/m2,在28天週期内歷時5天。在其它實施例中，給 藥方案為每曰100 mg/m2，在21天週期内歷時14天。在其 匕實施例中’給藥方案為每曰15〇 mg/m2，在14天週期内 130994.doc -30- 200845962 歷時7天。在其它實施例中，給藥方案為每曰75 mg/m2 在56天週期内歷時42天。

在某些實施例中，本發明之方法係用以治療食道癌。在 某些實施例中，根據表1中所呈現之給藥方案之一者向串 有食道癌之患者投與靜脈注射用調配物。在某些實施例 中，給藥方案為每日150-200 mg/m2，在28天週期内歷時5 天。在其它實施例中，給藥方案為每曰1〇〇 mg/m2，在Μ 天週期内歷時14天。在其它實施例中，給藥方案為每日 150 mg/m2，在14天週期内歷時7天。在其它實施例中，給 藥方案為每日75 mg/m2，在56天週期内歷時42天。 投與一或多種其它治療劑之方法 在某些實施例中’本發明之方法含有投與泰莫佐羅之靜 脈注射用調配物及-或多種其它治療劑。可藉由任何途徑 投與該或該等其它治療劑。在某些實施例中，靜脈内投與 該或該等其它治療劑。在此實施狀某些態樣中，藉由靜 脈内注射投與該或該等其它治療劑。在其它態樣中，藉由 靜脈内輸注投與該或該等其它治療劑。 合適之其它治療劑包括（但不限於）生長因子、聚（ADP_ 核糖）聚合酶（PARP)抑制劑、〇6_节基鳥嗓吟（〇6bg)、止吐 劑、類固醇、法呢基蛋白質轉移酶抑制劑' 醣蛋白(p_ gp)抑制劑、週期素依賴性激酶（CDK)抑制劑、檢查點激 酶-UCHK-i)抑制劑、其它抗贅生劑或抗癌劑及改變泰莫 佐羅之分布以實現功效及/或安全性的藥劑。 、 在某二貝％例中’與生長因子組合投與靜脈注射用調配 130994.doc -31- 200845962 物。合適生長因子包括（但不限於）〇]^-€8?、6-€8卩、11^ 1、IL-3、IL-6或紅血球生成素。非限制性生長因子包括 Epogen®(阿法依伯汀（ep〇etin alfa))、Procrit®(阿法依伯 汀）、Neupogen®(非格司亭（filgrastim)，一 種人類 G-CSF)、Aranesp®(高糖基化重組阿法達貝汀（darbepoetin alfa))、Neulasta®(亦稱為Neupopeg，聚乙二醇化重組非格 司帝’乙二醇化非格司亭）、AlbupoietinTM(長效紅血球生 成素）及AlbugraninTM(白蛋白G-CSF，一種長效G-CSF)。在 某些實施例中，生長因子為G-CSF。 在某些實施例中，與聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑 組合投與靜脈注射用調配物。可在投與本發明之單位劑型 之前、同時或之後投與PARP抑制劑。合適PARP抑制劑包 括 CEP-6800(Cephalon ;描述於 Miknyoczki 等人，Mol Cancer Ther，2(4):371-382 (2003)中）；3-胺基苄醯胺（亦稱 為 3-AB ; Inotek ;描述於 Liaudet 等人，Br J Pharmacol， 133(8):1424-1430 (2001)中）；PJ34(Inotek ;描述於 Abdelkarim等人，Int J Mol Med，7(3):255-260 (2001)中）； 5-碘-6-胺基-1，2-苯并吡喃酮（亦稱為INH(2)BP ; Inotek ; 描述於 Mabley 等人，Br J Pharmacol，133(6):909-919 (2001)中）；GPI 1 5427(描述於 Tentori 等人，Int J Oncol， 26(2):415-422 (2005)中）；1，5-二羥基異喹啉（亦稱為 DIQ; 描述於 Walisser 及 Thies，Exp Cell Res, 251(2):401-413 (1999)中）；5-胺基異喹啉酮（亦稱為5-AIQ ;描述於Di Paola 等人，Eur J Pharmacol，492(2-3):203-210 (2004) 130994.doc •32· 200845962 中）；AG14361(描述於 Bryant 及 Helleday，Biochem Soc Trans，32(Pt 6):959-961 (2004) ; Veuger等人，Cancer Res， 63(18):6008-6015 (2003);及 Veuger 等人，Oncogene， 23(44):7322-7329 (2004)中)；ABT-472(Abbott) ； INO-

lOOl(Inotek) ； AAI-028(Novartis) ； KU-59436(KuDOS ；描 述於 Farmer 等人，’’Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy”，Nature， 434(7035):917-921 (2005)中）；及彼等描述於 Jagtap 等人， Crit Care Med，30(5):1071-1082 (2002) ; Loh等人，Bioorg Med Chem Lett，15(9):2235-2238 (2005) ; Ferraris等人，J Med Chem, 46(14):3138-3151 (2003) ; Ferraris 等人，

Bioorg Med Chem Lett, 13(15):2513-2518 (2003) ； Ferraris 等人，Bioorg Med Chem，11(17):3695-3707 (2003); Li及 Zhang IDrugs，4(7):804-812 (2001) ; Steinhagen 等人， Bioorg Med Chem Lett，12(21):3 187-3 190 (2002)中之 PARP抑制劑；WO 02/06284(Novartis);及 WO 02/06247 (Bayer) ° 在某些實施例中，與〇6-苄基鳥嘌呤（〇6BG)組合投與靜 脈注射用調配物以增強造血毒性。可在投與本發明之靜脈 注射用調配物之前、同時或之後投與〇0BG。 在某些實施例中，與止吐劑組合投與靜脈注射用調配 物。合適止吐劑包括（但不限於）帕洛諾司瓊 (Palonosetron)、托烧司瓊（Tropisetron)、昂丹司凌 (Ondansetron)、格拉司瓊（Granisetron)、貝美司璦 130994.doc -33- 200845962

(Bemesetron)或其混合物。在某些實施例中，在一劑量單 位中活性止吐物質之量為2至1 0 mg，而在一劑量單位中5 至8 mg活性物質之量尤其較佳。日劑量通常含有2至20 mg 之活性物質之量，尤其較佳為5至16 mg之活性物質之量。 在某些實施例中，可單獨或與類固醇（諸如地塞米松 (dexamethasone))組合連同止吐劑一起投與神經激肽-1拮抗 劑（NK-1拮抗劑）（諸如阿瑞匹坦（aprepitant))。在其它實施 例中，與NK-1拮抗劑單獨組合或連同類固醇一起組合投與 靜脈注射用調配物。 在某些實施例中，與法呢基蛋白質轉移酶抑制劑組合投 與靜脈注射用調配物。 在某些實施例中，與P-gp抑制劑組合投與靜脈注射用調 配物。合適P-gp抑制劑包括放線菌素D(Actinomycin D)、 胺埃酮（Amiodarone)、阿托伐他汀（Atorvastatin)、漠麥角 環肽（Bromocriptine)、卡維地洛（Carvedilol)、克拉黴素 (Clarithromycin)、氯丙嗓（Chloropromazine)、秋水仙素 (Colchines)、環孢黴素（Cyclosporine)、去曱舍曲林 (Desmethylsertraline)、雙哺達莫（Dipyridamole)、阿黴素 (Doxorubicin)、吐根素（Emetine)、紅黴素（Erythromycin)、 埃索美拉嗤（Esomeprazole)、非諾貝特（Fenoflbrate)、氟娘 口塞嘲（Flupenthixol)、氟西汀（Fluoxetine)、茚地那韋 (Indinavir)、伊曲康峻(Itraconazole)、酮康 ϋ坐 (Ketoconazole)、蘭索拉吐（Lansoprazole)、曱氟噎 (Mefloquine)、甲地孕酮（Megestrol acetate)、美沙酮（美沙 130994.doc -34- 200845962 酮）、10，11-亞曱基二苯并環庚烧、奈非那韋（Nelfinavir)、 尼卡地平（Nicardipine)、奥美拉峻（奥美拉嗤）、泮托拉嗤 (Pantoprazole)、帕羅西汀（Paroxetine)、戊 11 坐星 (Pentazocine) 、 勻卜 口塞唤(phenothiazines) 、 孕顚1 (Progesterone)、普羅帕酮（Propafenone)、奎尼丁 (Quinidine)、蛇根素驗（Reserpine)、 利托那韋 (Ritonavir)、沙奎那韋（Saquinavir)、舍曲林（Sertaline)、

西羅莫司（Sirolimus)、螺内酉旨（Spironolactone)、他克莫司 (Tacrolimus)、它莫西芬（Tamoxifen)、伐司朴達 (Valspodar)、維拉帕米（\^30&11111)、長春花驗 (Vinblastine)、維生素E-TGPS、°丫 σ定衍生物（諸如 GF120918 - FK506 - VX 710 - LY335979 - PSC-833 - GF-102,918及其它類固醇）及揭示於美國專利6,703,400中之？-gp抑制劑（該專利内容以引入的方式全部併入本文中）。 在某些實施例中，與CDK抑制劑組合投與靜脈注射用調 配物。合適CDK抑制劑包括黃皮利多（flavopiridol)、奥羅 莫新（olomoucine)、羅斯維汀（roscovitine)、於美國專利 7，119,200、美國專利 7，161，003、美國專利 7，166,602、美 國專利 7，196,078、美國專利 6，107,305、K· S. Kim等人，J. Med. Chem. 45(2002) 3905-3927、WO 02/10162、WO 0164653及WO 0164656中所揭示之CDK抑制劑，該等專利 所有以引入的方式全部併入本文中。 在某些實施例中，與CHK-1抑制劑組合投與靜脈注射用 調配物。合適CHK-1抑制劑包括XL-844、揭示於Sanchez， 130994.doc -35- 200845962 Υ·等人（1997) Science 277: 1497-1501 及 Flaggs，G·等人 (1997) Current Biology 7:977-986;美國專利第 6,413,755 號、第6,383,744號及第6,211，164號；及國際公開案第WO 01/16306號、第 WO 01/21771號、第 WO 00/16781 號及第 WO 02/070494號中之CDK-1抑制劑，該等文獻所有以引入 的方式全部併入本文中。

適用於本發明之其它CDK及CHK抑制劑係描述於WO 2007/044449、WO 2007/044441、WO 2007/044426、WO 2007/044420、WO 2007/044410、WO 2007/044407、WO 2007/044401及WO 2007/041712中，其所有以引入的方式 全部併入本文中。 在其它實施例中，連同另一抗贅生劑一起投與靜脈注射 用調配物。合適抗贅生劑包括（但不限於）尿嘧啶氮芥 (Uracil Mustard)、氮芥（Chlormethine)、環填醯胺、異環 碌醯胺（Ifosfamide)、美法侖（Melphalan)、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、旅泊溴烧（Pipobroman)、曲他胺 (Triethylenemelamine) ^三伸乙基硫代碟胺、白消安 (Busulfan)、 卡莫司汀（Carmustine)、 洛莫司汀 (Lomustine)、鏈脲佐菌素（Streptozocin)、達卡巴嗓 (Dacarbazine)、甲胺蝶呤（Methotrexate)、5-乳尿口密口定（5-Fluorouracil)、氟尿 _ (Floxuridine)、阿糖胞苦 (Cytarabine)、6-魏 u票吟（6-Mercaptopurine)、6-魏基鳥嗓 呤、填酸氟達拉賓（Fludarabine phosphate)、喷司他丁 (Pentostatine)、吉西他濱（Gemcitabine)、長春花驗 130994.doc -36- 200845962

(Vinblastine)、長春新驗（Vincristine)、長春地辛 (Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin)、放線菌素 (Dactinomycin)、道諾黴素（Daunorubicin)、阿黴素 (Doxorubicin)、表柔比星（Epirubicin)、黃膽素（Idarubicin)、 紫杉醇（Paclitaxel)、光輝黴素（Mithramycin)、脫氧助間型 黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、L-天 門冬醯胺酶、干擾素（Interferons)、依託泊苦（Etoposide)、 替尼泊武（Teniposide)、17α-炔雌醇（17a-Ethinylestradiol)、 己烯雌紛（Diethylstilbestrol)、睪固酮（Testosterone)、潑尼 松（Prednisone)、氧曱睾酮（Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙 酸酯（Dromostanolone propionate)、睾内醋（Testolactone)、 醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate)、它莫西芬（Tamoxifen)、 曱潑尼龍 (Methylprednisolone)、 曱基睪固酮 (Methyltestosterone)、潑尼龍（Prednisolone)、曲安西龍 (Triamcinolone)、氯稀雌醚（Chlorotrianisene)、經孕酮 (Hydroxy prog ester one)、胺魯米特（Aminoglutethimide)、 雌莫 司 汀 （E str amu stine)、 醋酸曱 經孕酮 (Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林（Leuprolide)、氟 他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、戈舍瑞林 (Goserelin)、順始（Cisplatin)、卡波銘（Carboplatin)、經基 尿素（Hydroxyurea)、安 °丫 °定（Amsacrine)、丙卡巴肼 (Procarbazine)、米托坦（Mitotane)、米托蒽酉昆 (Mitoxantrone)、左旋味唾（Lev ami sole)、溫諾平 (Navelbene)、安美達鍵（Anastrazole)、來曲口坐 130994.doc -37- 200845962 (Letrazole)、卡西他賓（Capecitabine)、瑞洛昔芬 (Reloxafine)、屈洛昔芬（Droloxafine)、六曱續胺 (Hexamethylmelamine)、奥賽力鉑（Oxaliplatin) (Eloxatin®)、 易瑞沙（Iressa)(吉非替尼（gefinitib) ， Zdl839)、 XELODA㊣(卡西他賓）、Tarceva® (爾洛替尼（erlotinib))、 阿紮胞苷（Azacitidine)(5·氮胞苷；5-AzaC)及其混合物。 在某些實施例中，可連同其它抗癌劑一起投與靜脈注射 用調配物，諸如揭示於美國專利5,824,346、5,939,098、 5,942,247 、 6,096,757 、 6,251,886 、 6,316,462 、 6,333,333、6,346,524及6,703,400中之抗癌劑，該等專利 所有以引入的方式全部併入本文中。 評估MGMT基因之甲基化狀態的方法 作為烷化劑之泰莫佐羅藉由與DNA結合而在結構上使 DNA螺旋結構變形以防止DNA轉錄及轉譯來造成細胞死 亡。在正常細胞中，烧化劑之損害作用可由細胞DNA修復 酶（詳言之，MGMT)來修復。MGMT之含量在腫瘤細胞中 有所不同，甚至在同一類型之腫瘤中亦不同。編碼MGMT 之基因通常不突變或缺失。相反地，MGMT在腫瘤細胞中 之低含量係歸因於基因外修飾（epigenetic modification); MGMT啟動子區得以曱基化，藉此抑制MGMT基因轉錄且 防止MGMT表現。 美國公開案20060100188(其全文以引入的方式併入本文 中）揭示治療患者之癌症之方法，其包含根據基於患者之 130994.doc -38 - 200845962 MGMT含量改良之給藥方案及/或時程投與泰莫佐羅。 在某些實施例中，給藥方案係基於獲自患者之試樣中之 MGMT基因的甲基化狀態。在某些實施例中，藉由測定 MGMT基因是否曱基化來評估甲基化狀態。在其它實施例 - 中，藉由定量測定MGMT基因之甲基化水平來評估曱基化 . 狀態。在其它實施例中，藉由測定MGMT蛋白質是否表現 來評估甲基化狀態。在其它實施例中，藉由測定在患者試 樣中所表現之MGMT蛋白質含量或量測MGMT之酶活性來 ® 評估甲基化狀態。 可使用任何熟習此項技術者已知之方法進行MGMT基因 是否甲基化的評估。適用於偵測基因或核酸之甲基化之技 術包括（但不限於）彼等由Ahrendt等人，J. Natl· Cancer Inst·，91:332-339 (1999) ; Belsinky等人，Proc. Natl· Acad. Sci. U.S.A·，95:11891-11896 (1998) ; Clark等人，Nucleic Acids Res·，22:2990-2997 (1994) ; Herman等人，Proc Natl • Acad Sci U.S.A·，93:9821-9826 (1996) ； Xiong 及 Laird，

Nucleic Acids Res.，25:2532-2534 (1997) ; Eads等人，Nuc. Acids· Res.，28:e32 (2002) ; Cottrell等人，Nucleic Acids ’ Res·，32:1-8 (2004)所描述之技術。 - 甲基化特異性PCR(MSP)可不依賴於使用甲基化敏感性 限制酶而迅速評估實際上CpG島内任一組CpG位點之甲基 化狀態。參見MSP ; Herman等人，Proc· Natl. Acad Sci· USA，93(18):9821-9826 (1996) ; Esteller 等人，Cancer Res·，59··793-797 (1999);亦參見1998年7月28日發布之美 130994.doc -39- 200845962 國專利弟5,786，146號，2000年1月25日發布之美國專利第 6,017,704號；2001年3月13日發布之美國專利第6,2〇〇,756 號；及2001年7月24日發布之美國專利第71號； 2〇〇4年8月10曰發布之美國專利第6,773,897號；其每一者 之全文以引入的方式併入本文中。Msp檢定需要使用亞硫 酸氫鈉初步修飾DNA，使所有未甲基化但不甲基化之胞嘧 啶轉化成尿嘧啶且隨後使用相對於未曱基化Dna之對甲基 化有特異性之引子進行擴增。MSP僅需要少量DNA，對給 定CpG島基因座之〇·〗〇/〇甲基化等位基因敏感且可於自經石 蠟包埋之試樣中所提取之1)>|八上進行。Msp排除先前基於 PCR之方法所固有之假陽性結果，該等基於pcR之方法依 靠差異限制酶分解來區分甲基化與未甲基化〇]^八。此方法 極為簡單且可用於少量組織或少量細胞上。如熟習此項技 術者將瞭解，若編碼MGMT之基因並未甲基化，則mgmt 蛋白得以表現且可如本文中以下所詳述般加以偵測（例如 藉由西方墨點法、免疫組織化學技術或針對mgmt活性之 酶促檢定等）。

適用於本發明之此實施例以量測mgmt蛋白在患者試樣 中之3里的西方墨點檢定之一例示性實例係呈現於Li等人 之美國專利第5,817,514號中，該專利全文以引入的方式併 本文中。Li等人描述能夠特異性結合於原生人類MGMT 蛋白或具有經炫基化之活性位點之人類MGMT蛋白的單株 抗體。 適用於本發明之此實施例以量測腦附蛋白在患者試樣 130994.doc •40- 200845962 中之含量的免疫組織化學技術之一例示性實例係呈現於美 國專利第5,407,804號中，該專利全文以引入的方式併入本 文中。揭示能夠特異性結合於單細胞製劑（免疫組織化學 染色檢定）中及細胞萃取液（免疫檢定）中之MGMT蛋白的單 株抗體。描述與細胞圖像之數字化聯繫之螢光讀出裝置的 使用且此舉允許定量量測在患者及對照試樣（包括（但不限 於）腫瘤生檢試樣）中之MGMT含量。 適用於量測MGMT蛋白之酶活性之技術包括（但不限於） 由以下文獻所描述之方法：Myrnes等人，Carcinogenesis， 5:1061-1064 (1984) ; Futscher等人，Cancer Comm·，1: 65-73 (1989) ; Kreklaw 等人，J· Pharmacol. Exper· Ther·， 297(2):524-530 (2001);及 Nagel 等人，Anal· Biochem·， 321(1):3 8-43 (2003)，該等文獻全文全部併入本文中。 可藉由量測MGMT蛋白評估表現於獲自患者之試樣中之 MGMT蛋白的含量，例如藉由使用對MGMT有特異性之抗 體進行西方墨點法，參看，例如美國專利第5,817,514號。 亦可藉由對限定數目之患者細胞使用免疫組織化學技術量 測MGMT蛋白來評估表現於試樣中之MGMT之含量，例如 使用對MGMT有特異性之經標記抗體且比較由相同限定數 目之已知表現MGMT之正常淋巴細胞所表現之MGMT含量 (參見，例如描述適用定量免疫組織化學檢定的Yarosh之美 國專利第5,407,804號）。或者，可藉由酶促檢定（亦即甲基 化DNA之〇6或N7鳥嘌呤位置之能力）評估MGMT之含量。 在該等方法之每一者中，將所表現之MGMT蛋白之量測含 130994.doc -41 - 200845962 量與由已知表現MGMT之正常淋巴細胞所表現之MGMT蛋 白含量相比。將患者MGMT蛋白含量分類如下：低=〇-30〇/〇 由正常淋巴細胞所表現之MGMT ;中等=3 1-70%由正常淋 巴細胞所表現之MGMT ;及高=71-300%或更高由正常淋巴 細胞所表現之MGMT。將患者MGMT含量分類如下：低=0-30%正常淋巴細胞之MGMT酶活性；中等=3 1-70%正常淋 巴細胞之MGMT酶活性；及高1 -3 00%或更而正常淋巴細 胞之MGMT酶活性。 可評估MGMT之比活性且其係基於與已知表現MGMT之 細胞株的比較而分類如下：低=小於20 fmol/mg ;中等=20-60 fmol/mg;或高=大於 60 fmol/mg;其中 MGMT在 LOX細 胞中之比活性為6-9 fmol/mg，在DAOY細胞中之比活性為 60-100 fmol/mg且在A375細胞中之比活性為80-150 fmol/mg 〇 可藉由定量測定編碼MGMT之基因之甲基化來評估甲基 化水平。稱為COBRA之定量技術（Xiong等人，Nuc· Acids Res·，25:2532-2534 (1997))可用於此測定。亦可使用Eads 等人，Nuc. Acids Res·，28(8):e32 (2000);美國專利第 6,3 31，3 93號之，，甲基化螢光檢定（methyl light)"技術。將編 碼MGMT之基因在患者細胞中之曱基化水平與相等數目之 已知表現MGMT之正常淋巴細胞之甲基化水平相比。如熟 習此項技術者將瞭解，表現MGMT之正常淋巴細胞具有低 水平甲基化之MGMT基因；相反地’具有高水平曱基化之 MGMT基因之細胞表現低含量之MGMT蛋白（參看，例如 130994.doc -42- 200845962

Costello 等人，J. Biol. Chem·，269(25):17228-17237 (1994) ; Qian等人，Carcinogen，16(6):1385-1390 (1995)) 〇 將患者曱基化MGMT基因水平分類如下：低=MGMT基因 之啟動子區中之0-20%CpGs得以曱基化；中等=MGMT基 因之啟動子區中之21-50%CpGs得以曱基化；及高=MGMT 基因之啟動子區中之51-100%CpGs得以甲基化； COBRA可用以在少量染色體組DNA中定量測定特定基 因座上之DN A曱基化水平。使用限制酶消化作用來展現經 亞硫酸氫鈉處理之DNA之PCR產物中的曱基化依賴性序列 差異。（Tano等人，Proc· Natl. Acad· Sci· USA，87:686-690 (1990)描述人類MGMT基因之分離及序列）。在DNA甲基化 水平之寬譜上以線性定量方式由消化與未消化PCR產物之 相對量表示初始DNA試樣中之甲基化水平。此技術可可靠 地應用於獲自微分離石蠟包埋型組織試樣之DNA。 COBRA因此組合使用便利性、精確定量及與石堪切片兼 容之有效特徵。 適用於評估MGMT mRNA之含量的RT-PCR檢定之一例示 性實例係描述於 Watts等人，Mol· Cell· Biol·，17 (9):5612-5619 (1997)中。簡言之，藉由異硫氰酸胍細胞溶解，接著 經由5.7 M CsCl梯度在205,000xg下離心2.5小時來分離總 細胞RNA。在Beckman TL-100分光光度計中藉由量測在 260 nm下之吸光率來量化RNA。藉由將40 μΐ包含200 ng RNA ; 1 X PCR緩衝液（10 mM Tris [pH 8.3]、50 mM Κα、 1·5 mM MgCl2);各 1 mM dATP、dCTP、dGTP及 dTTP ; 130994.doc -43- 200845962 200 pmol無規六聚物、40 U RNasin及24 U禽成趙細胞瘤病 毒逆轉錄酶（Boehringer Mannheim，Indianapolis，Ind·)之反 應混合物在42°C下培育60分鐘來使總細胞RNA逆轉錄。隨 後藉由在99°C下培育10分鐘停止反應。藉由將80 μΐ擴增反 應緩衝液（1 X PCR缓衝液、25 pmol MGMT特異性引子及/ 或控制序列及2 U Taq DNA聚合酶）添加至20 μΐ逆轉錄反應 混合物中，接著在94°C下培育5分鐘；94°C下歷時1分鐘、 60°C下歷時15秒且72°C下歷時1分鐘，循環30次；在72°C下 最後延長5分鐘；且迅速冷卻至4°C來進行MGMT特異性 PCR。舉例而言，可使用來自MGMT基因之外顯子4(nt 665 至684)之上游引子序列。核苷酸位置可衍生自cDNA序列 (Tano 等人，Proc. Natl· Acad· Sci. USA，87:686-690 (1990))。可將控制引子序列用於同一 cDNA反應（例如組蛋 白3·3基因之引子）。為便於分析，將10%個別PCR產物經由 3%瓊脂糖凝膠分離且藉由溴化乙錠染色進行目測。 基於MGMT基因之甲基化狀態治療患有增生性病症之患者 的方法 本發明提供一種使用泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽 的靜脈注射用調配物治療患有增生性病症之患者的方法。 在某些實施例中，使用靜脈注射用調配物治療患有選自以 下各病之增生性病症的患者：癌瘤、肉瘤、神經膠質瘤、 腦癌、腦腫瘤、黑色素瘤、肺癌、曱狀腺濾泡性癌、胰腺 癌、膀胱癌、骨髓發育不良、前列腺癌、睾丸癌、淋巴 瘤、白血病、簟樣真菌病、頭部及頸部癌、乳癌、卵巢 130994.doc -44- 200845962 癌、結腸直腸癌及/或結腸癌或食道癌。在某些實施例 中所增生性病症為腦腫瘤。在某些態樣中，腦腫瘤為神經 膠質瘤。在某些態樣中，神經膠質瘤為分化不良星狀細胞 瘤或多形性神經膠質母細胞瘤。在其它實施例中，增生性 病症為黑色素瘤。在某些實施例中，增生性病症二癌。 =某些態樣中，肺癌為非小細胞肺癌。在某些實施例中， 增生性病症為癌瘤。在某些實施例中，增生性病症為肉 瘤。在某些實施例中，增生性病症為腦癌。在某些實施例 中’增生性病症為甲狀腺濾泡性癌。在某些實施例中，增 ，性病症輕腺癌。在某些實施财，增生性病症為膀^ :二，某些實施例中，增生性病症為骨髓發育不良。在某 :只施例中增生性病症為前列腺癌。在某些實施例中， 增生性病症為睾丸癌。在某些實施例中，增生性病症為淋 ^瘤。在某些實施例中’增生性病症為白血病。在某些實 例中支曰生性病症為蕈樣真菌病。在某些實施例中，增 生性病症為頭部及頸部癌。在某些實施财，增生性減 為乳癌。在某些實施例中，增生性病症為卵巢癌。在某些 、也例中增生性病症為結腸直腸癌及/或結腸癌。在某 些實施例中，増生性病症為食道癌。 根據給藥方案投與靜脈注射用調配物。在某些實施例 中’/給藥方案係基於债測試樣中之甲基化MGMT基因。當 獲自^有柘生性病症之患者之試樣中偵測到MGMT基因 ^甲基化時，、给藥方案為每日150-200 mg/m2，在28天週 期中歷時5天。當並未價測到甲基化時，給藥方案為⑴每 130994.doc -45- 200845962 曰100 mg/m2，在21天週期中歷時14天；（π)每曰15〇 mg/m2,在14天週期中歷時7天；或（出）每曰i〇〇mg/m2，在 28天週期中歷時21天。在某些實施例中，試樣為腫瘤生檢 試樣。在某些實施例中，使用MSP偵測MGMT基因。 在某些實施例中，給藥方案係基於試樣中所偵測之 MGMT基因之甲基化程度或水平。當甲基化程度或水平較 低％，給藥方案為⑴每日85 mg/m2，在28天週期中歷時21 天；（Π)每曰350 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生 長因子組合；（ill)每曰100 mg/m2，在21天週期中歷時14 天，（iv)母日400 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生 長因子組合；（v)每曰150 mg/m2，在14天週期中歷時7天； (vi)每曰100 mg/m2，在28天週期中歷時21天；（vi〇每曰 150 mg/m2，在28天週期中歷時14天；（vHi)每曰乃 mg/m2 ; (ix)每曰450 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與 生長因子組合；（X)每日150 mg/m2,在21天週期中歷時14 天；（xi)每日 100 mg/m2 ; (xii)每日 25〇 mg/m2，在 14天週 期中歷時7天，且與生長因子組合；或（xiH)每曰300 mg/m2，在Μ天週期中歷時7天，且與生長因子組合。在某 些悲樣中’給藥方案為⑴每曰1〇〇 mg/m2，在21天週期中 歷時14天；（ii)每曰400 mg/m2，在28天週期中歷時5天， 且與生長因子組合；（iii)每日150 mg/m2，在14天週期中歷 枯7天。當甲基化程度或水平為中等時，給藥方案為⑴每 曰100 mg/m2，在28天週期中歷時14天；（Η)每曰3〇〇 mg/m2 ’在28天週期中歷時5天，且與生長因子組合；即) 130994.doc -46- 200845962 每曰75 mg/m ’在28天週期中歷時21天；或（iv)每曰75 mg/m2，在56天週期中歷時42天。當甲基化程度或水平為 鬲3^給藥方案為⑴每日15〇_2〇〇 mg/m2，在28天週期中 歷％ 5天，或（u)每曰25〇 mg/m2，在28天週期中歷時$天， 且與生長因子組合。在某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試 樣。在某些實施例中，使用Msp偵測MGMT基因。 在其它實施例中，給藥方案係基於MGmt蛋白之存在或 不存在。當在獲自患有增生性病症之患者之試樣中並未偵 測到MGMT蛋白時，給藥方案為每曰mg/m2，在“ 天週期中歷時5天。當偵測到MGMT蛋白時，給藥方案係 選自⑴每日100 mg/m2，在21天週期中歷時14天；（ii)每曰 150 mg/m2 ’在14天週期中歷時7天；或（iii)每日ι〇〇 mg/m2 ’在28天週期中歷時21天。在某些實施例中，試樣 為腫瘤生檢試樣。在某些實施例中，使用西方墨點法免疫 檢定、免疫組織化學技術或針對MGMT蛋白之酶促檢定偵 測MGMT蛋白。 在其它實施例中，給藥方案係基於試樣中所偵測之 MGMT蛋白的含量或活性。與正常淋巴細胞之含量或酶活 性相比’當獲自患者之試樣中所偵測之MGMT蛋白的含量 或酶活性為低時，給藥方案為⑴每日15〇_2⑽mg/m2，在 28天週期中歷時5天；或（ii)每曰25〇 mg/m2，在28天週期 中歷時5天，且與生長因子組合。當mgmT蛋白之含量或 酶活性為中等時，給藥方案為⑴每曰100 mg/m2，在28天 週期中歷時14天；（ii)每曰300 mg/m2，在28天週期中歷時 130994.doc -47- 200845962 5天，且與生長因子組合；（iH)每日乃mg/m2，在“天週期 中歷枯21天，或（iv)每曰75 mg/m2，在56天週期中歷時 天。當獲自患者之試樣中所偵測之MGMT蛋白的含量或酶 活性為高時，給藥方案係選自⑴每日100 mg/m2，在21天 週期中歷時I4天；（ii)每曰15〇 mg/m2，在M天週期中歷時 7天，·或（iii)每曰100 mg/m2,在28天週期中歷時^天。在 某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試樣。 基於MGMT基因之甲基化狀態治療患有神經膠質瘤之患者 的方法 本發明亦提供一種使用泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之 鹽的靜脈注射用調配物治療患有神經膠質瘤之患者的方 法。根據給藥方案投與靜脈注射用調配物。在某些實施例 中’給藥方案係基於偵測試樣中之甲基化_游基因。當 在獲自〜有神|工膠貝瘤之患者之試樣中摘測到祕贈基因 之甲基化時 '給藥方案為每日15〇_2〇〇叫~2，在28天週 』中歷時5天。當並未偵測到甲基化時，給藥方案為⑴每 曰100 mg/m2，在21天週期中歷時U天；（ii)每日150 mg/m2 ’在14天週期中歷時7天；或㈣每曰UK) mg/，在 ㈣週期中歷時21天。在某些實施例中，試樣為腫瘤生檢 试樣。在某些實施例中，使用MSP该測MGMT基因。 在某些實施例中，給藥方案係基於試樣中所偵測之 MGMT基因之甲基化程度或水平。當甲基化程度或水平較 低時，·給藥方案為⑴每985mg/m2，在28天週期中歷時Η 天（11)每日350 mg/m，在28天週期中歷時5天，且與生 130994.doc -48- 200845962 長因子組合；（iii)每曰100 mg/m2，在21天週期中歷時14 天；（W)每曰400 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生 長因子組合；（v)每曰150 mg/m2，在14天週期中歷時7天； (vi)每日100 mg/m2，在28天週期中歷時21天；（vii)每曰 150 mg/m2，在28天週期中歷時14天；(viii)每曰75 mg/m2 ; (ix)每曰450 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與 生長因子組合；（X)每曰150 mg/m2，在21天週期中歷時14 天；（xi)每曰 100 mg/m2 ; (xii)每曰 250 mg/m2，在 14天週 期中歷日守7天’且與生長因子組合；或（χ丨丨丨）每曰3〇〇 mg/m2，在14天週期中歷時7天，且與生長因子組合。在某 些恶樣中，給藥方案為⑴每曰1〇〇 mg/m2，在21天週期中 歷時14天；（ii)每日400 mg/m2，在28天週期中歷時5天， 且與生長因子組合；（iii)每曰1 5〇 mg/m2，在μ天週期中歷 日寸7天。當甲基化程度或水平為中等時，給藥方案為⑴每 曰100 mg/m2，在28天週期中歷時14天；（ii)每曰3〇〇 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生長因子組合；（iH) 每曰75 mg/m2 ’在28天週期中歷時21天；或（iv)每曰75 mg/m2 ’在56天週期中歷時42天。當甲基化程度或水平為 兩％ ’給藥方案為⑴每日mg/m2，在28天週期中 歷％ 5天；或（ii)每曰250 mg/m2，在28天週期中歷時5天， 且與生長因子組合。在某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試 樣。在某些實施例中，使用MSP偵測MGMT基因。 在其它實施例中，給藥方案係基於MGMT蛋白之存在或 不存在。當在獲自患有神經膠質瘤之患者之試樣中並未偵 130994.doc -49- 200845962 測到MGMT蛋白時，給藥方案為每曰15〇·2〇〇 mg/m2，在28 天週期中歷時5天。當偵測到Mgmt蛋白時，給藥方案係 選自⑴每曰100 mg/m2，在21天週期中歷時14天；（ii)每曰 150 mg/m2，在14天週期中歷時7天；或（iii)每曰1〇〇 mg/m2，在28天週期中歷時21天。在某些實施例中，試樣 為腫瘤生檢试樣。在某些實施例中，使用西方墨點免疫檢 定、免疫組織化學技術或針對MGMT蛋白之酶促檢定债測 MGMT蛋白。 在其它實施例中，給藥方案係基於試樣中所偵測之 MGMT蛋白的含量或活性。與正常淋巴細胞之含量或酶活 性相比’當獲自患者之試樣中所偵測之MGMT蛋白的含量 或酶活性為低時，給藥方案為⑴每日15〇-2〇〇 mg/m2，在 28天週期中歷時5天；或⑴）每曰250 mg/m2，在28天週期 中歷時5天，且與生長因子組合。當MGMT蛋白之含量或 酶活性為中等時，給藥方案為⑴每日100 mg/m2，在28天 週期中歷時14天；（ii)每曰3〇〇 mg/m2，在28天週期中歷時 5天，且與生長因子組合；（iii)每曰75 mg/m2,在28天週期 中歷日守21天，或（iv)每曰75 mg/m2，在56天週期中歷時42 天。當獲自患者之試樣中所偵測之MGMT蛋白的含量或酶 活性為高時，給藥方案係選自⑴每日1〇〇 mg/m2，在21天 週期中歷時14天；（ii)每曰15〇 mg/m2，在14天週期中歷時 7天，或（in)每曰1〇0 mg/m2，在28天週期中歷時以天。在 某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試樣。 基於MGMT基因之甲基化狀態治療患有黑色素瘤之患者的 I30994.doc -50- 200845962 方法 本發明亦提供一種使用泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之 鹽的靜脈注射用調配物治療患有黑色素瘤之患者的方法。 根據給藥方案投與靜脈注射用調配物。在某些實施例中， 給藥方案係基於偵測試樣中之甲基化MGMT基因。當在釋 自患有黑色素瘤之患者之試樣中偵測到MGMT基因之曱基 化日可’給藥方案為每日15〇·2〇〇 mg/m2，在28天週期中歷 時5天。當並未偵測到甲基化時，給藥方案為⑴每曰ι〇〇 mg/m2，在21天週期中歷時14天；（ii)每日15〇 mg/m2，在 14天週期中歷時7天；或（iii)每曰1〇〇 mg/m2，在28天週期 中歷時21天。在某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試樣。在 某些實施例中，使用MSP偵測MGMT基因。 在某些實施例中，給藥方案係基於試樣中所偵測之 MGMT基因之甲基化程度或水平。當甲基化程度或水平較 低時’給藥方案為⑴每日85 mg/m2，在28天週期中歷時21 天；（ii)每曰3 50 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生 長因子組合；（iii)每曰1〇〇 mg/m2，在21天週期中歷時14 天；（iv)每曰400 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生 長因子組合；（v)每日150 mg/m2，在14天週期中歷時7天； (vi)每曰1〇〇 mg/m2，在28天週期中歷時21天；（vii)每曰 150 mg/m ’在28天週期中歷時14天；（viii)每曰75 mg/m2 ; (ix)每曰450 mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與 生長因子組合；（X)每曰150 mg/m2，在21天週期中歷時14 天；（xi)每曰 100 mg/m2 ; (xii)每曰 250 mg/m2，在 14天週 130994.doc -51 - 200845962 期中歷時7天，且與生長因子組合；或（χίΗ)每曰3〇〇 mg/m2，在14天週期中歷時7天，且與生長因子組合。在某 些％樣中，給藥方案為⑴每曰1 〇〇 mg/m2，在2 1天週期中 歷時14天；（ii)每曰400 mg/m2，在28天週期中歷時5天， ‘ 且與生長因子組合；（出）每日150 mg/m2，在14天週期中歷 呀7天。當甲基化程度或水平為中等時，給藥方案為⑴每 曰100 mg/m2，在28天週期中歷時14天；（Η)每曰3〇〇 φ mg/m2，在28天週期中歷時5天，且與生長因子組合；（iii) 每曰75 mg/m2，在28天週期中歷時21天；或（w)每曰75 mg/m2，在56天週期中歷時42天。當甲基化程度或水平為 向4 給藥方案為⑴母日150-200 mg/m2，在28天週期中 歷時5天；或（u)每曰250 mg/m2，在28天週期中歷時5天， 且/、生長口子組合。在某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試 樣。在某些實施例中，使用MSp偵測MGMT基因。 在其它實施例中，給藥方案係基於MGMT蛋白之存在或 _ 不存在。當在獲自患有黑色素瘤之患者之試樣中並未偵測 到MGMT蛋白時，給藥方案為每日15〇-2〇〇 mg/m2，在“天 週期中歷時5天。當偵測到MGMT蛋白時，給藥方案係選 自⑴每日100 mg/m2，在21天週期中歷時14天；（ii)每曰 150 =g/m ’在14天週期中歷時7天；或（iii)每日1〇〇 mg/m在28天週期中歷時2丨天。在某些實施例中，試樣 為腫瘤生檢試樣。在某些實施例中，使用西方墨點免疫檢 疋免疫組織化學技術或針對MGMT蛋白之酶促檢定偵測 MGMT蛋白。 130994.doc -52- 200845962 在其它實施例中，給藥方案係基於試樣中所偵測之 MGMT蛋白的含量或活性。與正常淋巴細胞之含量或酶活 [生相比 ^獲自患者之試樣中所j貞測之]V1GMT蛋白的含量 或酶活性為低時，給藥方案為⑴每日150-200 mg/m2，在 28天週期中歷¥5天，或⑴）每曰250 mg/m2，在28天週期 中歷時5天’且與生長因子組合。當MGMT蛋白之含量或 酶活性為中等時，給藥方案為⑴每日100 mg/m2,在28天 週期中歷時I4天；(ii)每日3〇〇 mg/m2,在28天週期中歷時 5天且契生長因子組合；（iii)每日75 mg/m2，在28天週期 中歷時21天；或（iv)每曰7S mg/m2，在％天週期中歷時42 天。當獲自患者之試樣中所偵測之“^“丁蛋白的含量或酶 活性為高時，給藥方案係選自⑴每日100 mg/m2，在21天 週期中歷時14天；（ii)每日15〇 mg/m2，在14天週期中歷時 7天；或（出）每曰100 mg/m2，在28天週期中歷時^天。在 某些實施例中，試樣為腫瘤生檢試樣。 在其它實施例中，本發明中所述之泰莫佐羅靜脈注射用 調配物之任-者可含有用於治療增生性病症之製口口。 藥品亦包含含有藉由經約。·6小時至約2·9小㈣ 中所述之給藥方案之任一者靜脈内輸注投與調配物之用法 說明的產品資訊，1亥等給藥方案包括(但不限於)⑷每曰 150-200 mg/m2，在28天週期中歷 ,2 八，(b)母曰250 邮/m，在28天週期中歷時5天，且與生長因子組合 每日100 mg/m2，在28天週期中歷時 /2 . ΛΟ 人，（d)母曰 300 mg/m ，在28天週期中歷時5天， 、王長因子組合；（e) 130994.doc -53- 200845962 每曰75 mg/m2，在28天週期中歷時21天；(f)每曰75 mg/m2，在56天週期中歷時42天；（g)每曰85 mg/m2，在28 天週期中歷時21天；（h)每曰3 50 mg/m2，在28天週期中歷 日寸5天’且與生長因子組合；⑴每曰1 〇〇 mg/m2，在2 1天週 期中歷時14天；⑴每曰400 mg/m2，在28天週期中歷時5

天且與生長因子組合，（k)每曰150 mg/m2，在I4天週期 中歷打7天；⑴每曰100 mg/m2，在28天週期中歷時21天； (m)每日150 mg/m2，在28天週期中歷時14天；（幻每曰乃 mg/m ’（〇)每日45〇 mg/m2，在28天週期中歷時^天，且與 生長因子組合，（p)每日15〇 mg/m2，在21天週期中歷時Μ (q)每日100 mg/m ’（r)每日250 mg/m2，在天週期中 歷時7天，且與生長因子組合；及⑷每日则叫，在μ 天週期中歷時7天，且與生長因子組合。 可藉由將所需泰莫佐羅靜脈注射用調配物及產品資訊组 合於一包裝中來製造本發明之藥品，該產品資訊包含藉由 經約〇·6小時至約2·9小時或根據本文中所述之給藥方案之 任一者靜脈内輸注來投與調配物的用法說明。 為，充刀地理解本發明，列舉以下實例。該等實例僅為 達成祝明之目的且；^確|、，y , ^ Μ以任何方式將其解釋為限制本發明 之範_。 實例 實例1 開發群體藥物動力學 後之分布。使用獲自 模型以表徵ΤΜΖ與MTIC繼ΡΟ投與 研九（參見 Middleton，Journal 〇f 130994.doc -54- 200845962

Clinical Oncology，15 (1):158-166 (2000))之經口數據估算 描述TMZ及MTIC之吸收、分布、代謝及排泄的藥物動力 學參數。使用具有一級吸收、TMZ之單室分布、TMZ之一 級消除、MTIC之單室分布及MTIC之一級消除的PK模型。 Drugs and Pharmaceutical Sciences ， 第 15 卷： Pharmacokinetics，Gibaldi 及 Perrier，第二版，1982。描述 模型之數學方程式展示於圖1中。 在展示於圖中之方程式中，ka為吸收速率常數，F為繼 經口投與藥物後TMZ之生物可用率，kt為描述TMZ轉化成 MTIC之速率常數，ν】&ΤΜΖ於人體中之分布體積，V2為 MTIC於人體中之分布體積，1^為MTIC之消除速率常數， MWtrati。為TMZ之分子量與MTIC之分子量的比率，A!為胃 腸道（GIT)中TMZ之量，C2為TMZ之血漿濃度且C3為MTIC 之血漿濃度。 由後檢查技術證實經口 PK模型。藉由使用第二研究[參 見 Beale 等人，Cancer Cehmother. Pharmacol., 44:389-394 (1999)]模擬數據且比較模擬結果與實際結果來執行此技 術。表2展示此比較之結果。 表2 模擬結果對比實際研究結果 n=12，劑量=150mg/m2 TMZ 模擬 n=14 實際 n=12 模擬 n=1400 平均Cmax 8.9 8.8 8.8 標準差 1.64 4.28 1.87 最小Cmax 6.4 2.6 4.2 最大Cmax 11.6 16.8 15.6 130994.doc -55- 200845962 平均AUC 29.0 24.8 29.8 標準差 5.31 5.09 5.00 最小AUC 20.7 17.7 17.1 最大AUC 40.5 35.4 48.2 MTIC 模擬 實際 模擬 n=14 m=12 n=1400 平均Cmax 0.27 0.20 0.35 標準差 0.109 0.091 0.176 最小Cmax 0.12 0.06 0.06 最大Cmax 0.52 0.38 1.41 平均AUC 0.91 0.59 L09 標準差 0.318 0.138 0.495 最小AUC 0.50 0.36 0.27 最大AUC 1.40 0.80 3.85

圖2展示繼經口投與TMZ後所預測及觀測到之TMZ(圖 2Α)及MTIC(圖2Β)的血漿濃度圖。 此比較展示所用經口 ΡΚ模型較佳描述獲自第二研究之 實際經口 ΡΚ數據。 一旦檢驗經口 ΡΚ模型後，將其改良以得到IV ΡΚ模型。 詳言之，將描述ΤΜΖ之吸收組份的來自經口 ΡΚ模型之方程 式替換為描述ΤΜΖ之輸注速率的方程式。具體言之，移除 圖1中所描述之第一方程式且將第二方程式替換為以下方 程式· 其中Κ〇為IV輸注速率。在得到IV ΡΚ模型時，作出兩個假 設。第一，模型假定不存在首次通過效應。亦即一旦ΤΜΖ 得以吸收後，其即在全身循環中變得可利用。第二，模型 假定因為ΤΜΖ直接輸注入全身循環中，所以生物可用率F 等於1。然而，ΤΜΖ之經口生物可用率（F)未知。 130994.doc -56- 200845962

為驗證IV PK模型，在二向交叉試驗性生物可用率研究 中測定首次通過效應及經口生物可用率。其為經設計以比 較IV與ΡΟ泰莫佐羅在患有在組織學上經確認為原發性cNS 惡性疾病之成年患者中之相對生物可用率的第1階段隨機 化開放標記型試驗性研究。研究遵照藥物臨床試驗質量管 理規範（Good Clinical Practice)來進行。在個中心計劃 招收多達18個患者（以獲得12個可評估患者）。在2個中心招 收I3個患者（7個在中心1 ’ 6個在中心2)。所有n個患者係 包括於藥物動力學及安全分析中。在用於安全評估之治療 結束後跟蹤患者23天。 在滿足所有研究資格要求之後，使該等患者在4週治療 週期期間接受泰莫佐羅5天(第!天至第5天)。纟第i、2及5 天時’使患者以Ρα給藥形式接受泰莫佐羅（毫克/平方 公尺/天）。在第3及4天時，使患者以一天⑽給藥且另一天 IV給藥之方式接受泰莫佐羅⑽毫克/平方公尺⑷。藉由 根據隨機碼在第3天或第4科輸叫、時㈣輸液㈣行 简藥。在第3及第4天進行藥物動力學評估以測定泰莫佐 羅及MTIC在血漿中之濃度。將經對數轉換之。_及敬 之藥物動力學數據及統計分析概括於表3中。 130994.doc -57. 200845962 表3 :來自試驗性研究之tmZ及MTIC之PK的統計分柯 投藥; K式51 個體内 個體數 參數 IV 平均 值b PO 平均 %CV 治療比較 計(V# 9〇0/〇 c.l. MTIC n=12d AUC _____〇ig.hr/mL)e 607 580 8 IV/PO Cmax (ng/mL) 214 179 18 IV/PO TMZ n=13 AUC ____(ng.hr/mL) 21.5 20.7 10 IV/PO -- 104^— Cmax (ng/mL)e 7.1 6.2 20 IV/PO 1〇δ^Ϊ3Γ^ i :在PK取樣日時所投與之TMZ劑量（PO與IV)為i5〇毫克/ 平方公尺/天。 b :基於模型（最小平方）之平均值 c : IV與PO投藥之平均值比率 d :由於在研究點不當取樣，故自分析中排除來自個體編 號007之經口與IV治療之MTIC的PK數據 e : AUC=用於個體分布且Γ22〇·9之AUC(I)且等於用於個體 分布且 r2 <0·9之 AUC(tf) 此試驗性研究展示在人類中TMZ之經口生物可用率為 96%(範圍：89-100%，13)。 實例2 使用IV PK模型及Pharsight試驗模擬器進行臨床試驗模 擬。進行多個模擬方案以評估不同經口生物可用率及TMZ 將需要輸注入全身血液循環中之總時間以匹配繼經口投與 後所獲得之Cmax及AUC。重複各模擬100次且將成功概率 定義為研究通過四種生物等效性標準（Cmax TMZ、Cmax MTIC、AUC TMZ 及 AUC MTIC)的次數。IV投藥之 Cmax 及 130994.doc -58- 200845962 AUC之信賴區間係在彼等用於經口投藥之80-125%内。表4 展示該等模擬之結果。 表4 總把握度(Overall Study Power) ··滿足所有4種標準* 成功概率 1小時輸注時間 1.5小時] 翁注時間 F=0.9 F=1.0 F=0.9 F=1.0 n=20 5 52 52 93 n=24 4 73 43 99 n=28 13 82 66 100 n=32 10 88 73 99 n=36 13 89 62 97 n=40 10 93 64 100 n=50 15 96 80 98 四種標準為：Cmax TMZ、Cmax MTIC、AUC TMZ及

AUC MTIC。 使用IV PK模型之模擬結果展示若總經口 TMZ生物可用 率（F)大於或等於90%(亦即f=〇.9-1.0)，則將不需要調節IV 劑量。模擬結果亦展示匹配TMZ及MTIC之經口 PK分布之 最適IV輸注時間為1.5小時。 實例3 表5中提供根據本發明之靜脈注射用調配物。根據美國 專利6,987,108之方法製備調配物且pH值為約4。 表5 組份 _泰莫佐羅 山酯80

L-蘇胺酸USP

甘露糖醇USP 擰檬酸鈉USP 5enfIF *(mg/mL) XT'"— 3.0 4.0

ϊ5.〇 -ur— S^TmT 功能 活性成份 賦形劑 劑 增積劑 緩衝劑 pH值調節劑 130994.doc -59- 200845962 實例4 〜2個％、有原發性⑶⑽性疾病之患者招募至臨床生物 寻放^研究巾且根據本發明之方法進行治療。認為Μ個患 者為藥物動力學可㊉估的。此研究為經口及W 了尬之ρκ :隨機化開放標記型2向交又研究。以15〇_2〇〇 ¥之劑 里藉由經約1.5小時靜脈内輸注來投與實例3之^調配物。 將患者分成兩組，使一組接受治療A且另一組接受治療 B。使治療A患者在28天週期之第工、2及5天時接受經口 TMZ(200 mg/m2)，在第 3 天時接受 IV TMZ(15〇 mg/m2)且在 第4天時接受經口 TMZ(150 mg/rn2)。使治療b患者在28天 週期之第1、2及5天時接受經口 tmZ(200 mg/m2)，在第3天 時接受經口 TMZ(150 mg/m2)且在第4天時接受IV TMZ(150 mg/m2)。在第3及第4天根據熟習此項技^^者已知之方法測 定 TMZ及 MTIC之 Cmax及 AUC。 在IV及經口投與泰莫佐羅及其代謝物MTIC後之平均血 漿濃度-時間數據分別呈現於表6及7中。 表6平均（CV%)泰莫佐羅濃度-時間數據 時間(小時） IVa (n=19) POafn= Λ9) 平均值(pg/mL) CV(%) 平均值(pg/mL) CV(%) 0 0 0 0 0 0.25 2.38 b 39 2.11 129 0.5 3.67 30 5.32 51 1 5.49 23 6.05 34 1.25 6.59 b 23 6.12 b 25 1.5 7.08 22 5.77 24 1.75 6.10 23 5.36 b 25 2 5.60 22 4.89 18 2.5 4.59 21 4.00 19 130994.doc •60- 200845962 3 3.86 b 18 3.44 18 4 2.81 23 2.41 19 6 1.20 22 1.17 23 8 0.59 26 0.56 29 IV-靜脈内投藥；PO=經口投藥。 a :在藥物動力學取樣日時所投與之TMZ劑量(P〇與IV)為15〇亳克/平方公/ b : n=18 表7平均（CV%)MTIC濃度-時間數據 時間(小時） IV=靜脈内投藥 IVa (n= 19) P〇a 平均值(ng/mL) CV(%) 平均值(ng/mU) CV(%) 0 77.0 b 0 73 0 108 0 187 144 63 234 94 234 287 b 62 247 60 64 246 b 53 309 62 227 48 254 59 240 b 61 226 48 211 \J X 60 173 50 171 58 155 b 47 144 60 105 54 114 64 49,7 54 47.4 62 69 23.0 :P〇= A* 69 22.6 ·: ^f8物動力學取樣曰時所投與之TMZ劑量(PO與IV)為150毫克/平方公尺/天 0 0.25 0.5 1 1.25 1.5 1.75 2 2.5 3 4 6 繼1¥及經口投與泰莫佐羅後之泰莫佐羅及MTIC之平均 血聚藥物動力學參數係概括於表8中。 130994.doc -61 - 200845962 表 i向患有原發性CNS惡性疾病之個體靜脈内及經口投 與泰莫佐羅後之泰莫佐羅及其代謝物“了]^的平均（Cv%)藥 物動力學參數 分析物 ~TM7~ TMZ 給藥a ty2 (小時） Tmaxb (小時） Cmax (用於TMZ 為 pg/mL) (用於MTIC 為 ng/mL) tf (小時） AUC(tf) (用於TMZ為 pg-hr/mL) (用於MTIC 為 ng-hr/mL) AUC(I) (用於TMZ 為 pg-hr/mL) (用於MTIC 丄IVJL乙 (n=19) ΜΤΤΓ IV PO X\r 1.82(11) 1.91 (14) 1.50(0.92-2.00) 1.00(0.25-2.00) 7.44 (21) 7.68 (19^ 8.00 (〇) 8.00 (〇) 23.4(18) 22 0 ?14、 iig-iir/ niL·) 25.0(18) 91 f. (ΛΛ\ 1V1 1 1\^ (n=19) IV PO 1.82(11) 1.80(10) 1.50(1.25-1.75) 1.00 (0.25-2.00) 320(61) 333 (62) 8.00 (〇) 8.00 0)、 941 (53) 944 1004 (54) 1ΠΠ4 / i齋吴佐羅；MTIC—單乙基三氮烯基咪 5 ’ t/r~末相半衰期；Cmax=最大觀測金漿濃度；Tmax=到: 朿終可計量之時間；AUC(tf)=在濃度_時間曲線下自〇小時至言 面積；A^C(I卜在濃度-時間曲線下自〇小時至無限時點之面赛 a ··在藥物動力學取樣曰時所投與之TMZ劑量(!>〇與1^)為1< b :中值(範圍） 遂口投藥；1' 達Cmax之時f 式樣最終可計 卜 50毫克/平方4 IUUh v〇U) 靜脈内投 y ; tf=試樣 量之時間的 ^尺/天。 泰莫佐羅及其代謝物MTIC之Cmax、AUC(tf)及AUC(I)參 數之治療配量估算值（IV/PO)及90% CI係呈現於表9中。基 於在向藥物動力學可評估個體（n=19)IV(1.5小時注射）及經 口投與泰莫佐羅之後統計比較泰莫佐羅及MTIC之Cmax、 AUC(tf)及AUC(I)值，發現兩種調配物具有生物等效性。 泰莫佐羅及MTIC之Cmax、AUC(tf)及AUC(I)之90% CI係 在80至125%之公認生物等效性準則内。 130994.doc •62· 200845962 表9繼向患有原發性CNS惡性疾病之個體（群體=PE)靜脉 内及經口投與泰莫佐羅之後泰莫佐羅及其代謝物MTIC之 相對生物可用率 檢定 參數 投藥模式& 比率估計e (%) 90%信賴區間 IV平均值b PO平均值D MTIC (n=19) Cmax (ng/mL) 276 282 98 91-105 AUC⑼ (nghr/mL) 837 815 103 98-108 AUC(I) (ng.hr/mL) 891 864 103 98-108 TMZ (n==19) TMZ=表苴β Cmax (μβ/mL) 7.29 7.54 97 91-102 AUC(tf) (pg.hr/mL) 23.1 21.8 106 103-109 AUC(I) (pg.hr/mL) IS * X/fT^T/^ — 24.6 23.4 105 102-108 Π丨R主i Γ 平^丞二亂冲签不主T離胺；⑴=在濃度-時間曲線下自 藥』、。子至…、限打點之面積；Cmax=最大觀測血漿濃度；p〇'經口投藥；IV=靜脈内投 PE :藥物動力學可評估個體。排除個體1〇7、121及122。 1 之TMZ劑量陶_观克/平方公尺/天。 e : IV與P〇投藥之平均值比率。 【圖式簡單說明】 圖1展示描述PK模型之數學方程式。 圖2展示TMZ(圖2A)及MTIC(圖2B)之血漿濃度圖。IPRE 為個別預測值。CONC為濃度。線表示統一線。 130994.doc 63-

Claims (1)

1. 200845962 十、申請專利範圍： 1 · 一種泰莫佐羅（temozolomide)或其醫藥學上可接受之鹽 之用途，其係用於製備藉由經約1小時至約2小時靜脈内 輸注以治療增生性病症患者的藥物。 ^ 2. 一種泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用 。 於製備藉由經約1小時至約2小時靜脈内輸注以治療增生 性病症患者的藥物，其中單次劑量為1 50 mg/m2之藥物達 到約5.5至約10 · 6 pg/mL之泰莫佐羅之算術最大血漿濃度 (Cmax)及約137至約916 ng/mL之MTIC之算術最大血漿濃 度（Cmax) 〇 3. 如請求項2之用途，其中泰莫佐羅之算術平均最大血漿 濃度（Cmax)為約7·4 μ§/Μ1，且MTIC之平均最大血漿濃 度（Cmax)為約 320 ng/mL。 4. 一種泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用 於製備藉由經約1小時至約2小時靜脈内輸注以治療增生 _ 性病症患者的藥物，其中單次劑量為1 50 mg/m2之藥物之 泰莫佐羅血漿濃度隨時間作圖顯示約17.6至約37.0 _ (Kg.hr)/mL之泰莫佐羅算術AUC(自時間零點至無限時 點），且MTIC之血漿濃度隨時間作圖顯示約481至約2639 (ng.hr)/mL之MTIC算術AUC(自時間零點至無限時點）。 5 .如請求項4之用途，其中泰莫佐羅之算術平均AUC(自時 間零點至無限時點）為約25(Kg.h〇/mL，且MTIC之算術平 均AUC(自時間零點至無限時點）為約1004(ng.hr)/ mL。 130994.doc 200845962 6· -種泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用 於製備藉由經約1小時至約2小時靜脈内輸注以治療增生 性病症患者的藥物，其中單次劑量為l5〇mg/m2之該藥物 達到： 約5.5至约10.6卜以社之泰莫佐羅算術最大血漿濃度 (Cmax) ’及約137至約916心祉找沉算術最大血聚濃 度（Cmax);且 其中泰莫佐羅之血漿濃度隨時間作圖顯示約176至約 3 7.0 (pg.hrVmL之泰莫佐羅算術AUC(自時間零點至無限 時點）’ SMTIC之血漿濃度隨時間作目顯示約48ι至約 2639 (ng.hr)/mI^MTIC算術AUC(自時間零點至無限時 點）。 7. :請求項6之用途’其中泰莫佐羅之算術平均最大血漿 濃度（Cmax)為約7.4 ^/mL，而MTIC之平均最大血漿濃 度(Cmax)為約320 ng/mL;且其中泰莫佐羅之算術：： AUC(自日寺間零點至無限時點）為約25⑽坤机，而 MTK：之算術平均AUC(自時間零點至無限時點）為約職 (ng.hr)/mL。 8. 如請求項⑴中任-項之用途’其中該增生性病症係選 自由以下各病組成之群：癌瘤、肉瘤、神經膠質瘤、黑 色素瘤、肺癌、曱狀腺濾泡性癌、胰腺癌、分化不良#星 狀細胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、骨髓發 奴月+艮、前列腺 癌、睾丸癌、淋巴瘤、白1病、簟樣真菌病、頭部及頸 部癌、乳癌、印巢癌、結腸直腸癌及，或結腸癌及食道 130994.doc 200845962

   症為神經膠質瘤。 症為黑色素瘤。 症為肺癌。 病症為非小細胞肺 9.如請求項8之用途，其中 之用途，其中該增生二 A如;;求：之用途’其中該增生性病 癌。“之用途，其中該增生性

   13·如請求項8之 用途， 14·如請求 癌0 項8之用途 其中該增生性病症為淋巴瘤。 八中該增生性病症為頭部及頸部 15.如請求項8之用途， 16·如請求項8之用途， 或結腸癌。 其中該增生性病症為卵巢癌。 其中該增生性病症為結腸直腸癌及/ 、 用迷’其中該增生性病症為食道癌。 18 ·如請求項1至 、主，中任一項之用途，其中該藥物係用於經約 5 J、日寸至約ι·75小時之靜脈内輸注。

   19.如請求; 任項之用途’其中該藥物係用於經約 1.35小日寸至約165小時之靜脈内輸注。 2〇·如明求項丨至7中任一項之用途，其中該藥物係用於經約 1·45小時至約155小時之靜脈内輸注。 21 ·如凊求項！至7中任一項之用途，其中該藥物係用於經約 1·5小b守（90分鐘）之靜脈内輸注。 22·如明求項〗至7中任一項之用途，其中該藥物係使用泵靜 脈内輸注。 23.如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥物進一步含 130994.doc 200845962 有：（a)至少一種水性稀釋劑· 、 仰怦4，及（b)至少一種足以大體上 溶解該泰莫佐羅之溶解增強劑 曰d ’其中該溶解增強劑係選 自由尿素、L-組胺酸、I _茲般於 夂L穌胺酸、L-天冬醯胺、L-絲胺 酸及L-麩胺醯胺組成之群。 24·如請求項1至7中任-項之用途，其中該藥物進一步含有 甘露糖醇、L'蘇胺酸、聚山梨醇，_8〇、脫水檸檬酸鈉及 鹽酸。

   25·如請求項23之用途， 26·如請求項25之用途， 合〇 其中該藥物為凍乾粉末。 其中將該凍乾粉末於無菌水中再水 之該藥物含 27·如請求項26之料，其中於無菌水中再水合 有2.5 mg/mL之泰莫佐羅。 來乾粉末包含於含有1〇() 滚乾粉末於41 mL無菌水中 28·如請求項25之用途，其中該 泰莫佐羅之小觀内且其中該 再水合。

   29·如請求項1至7中任 mg/m2之劑量投與， 一項之用途，其中該藥物係以每 歷時42個連續曰。 曰75 3 0·如請求項29之用途 療法併用。 其中該藥物係與伴隨的局部放射線 3!.如請求項30之用途，其中該伴隨的局部放射線療法係由 於30個部分中投與60 Gy組成。 32,如請求項1至7中任—項之用途，其中該藥物係以每曰 15〇-2〇〇 mg/m2之劑量投與，在28天週期中歷時5個連續 130994.doc 200845962 33.如晴求項1至 Τ任一項之用途，其中該藥物係以每曰 150-200 nig/m2-^ ^ m g m之劑I投與，在14天週期中歷時7個連續 曰〇 3 4 ·如請求項1至7中任 種其匕 >台療劑併用 一項之用途，其中該藥物係與一或 多 或多種其它治療劑係用於 35.如請求項34之用途，其中該 靜脈内投藥。

   種用於治療增生性病症之藥品，其包含： ⑷含有泰莫佐羅或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥調配 物，其中該調配物呈凍乾粉末形式；及 (1})產"口貝汛，其包含藉由經約1·5小時（90分鐘）靜脈内 輸注奴與该醫藥調配物之用法說明。 37· =〇 5月求項36之藥品，其中該產品資訊進一步包含藉由以 每曰75 mg/m2之劑量歷時42個連續曰靜脈内輸注投與該 調配物的用法說明。 如明求項37之藥品，其中該產品資訊進一步包含投與伴 隨的局部放射線療法之用法說明。 如明求項38之藥品，其中該伴隨的局部放射線療法係由 於30個部分中投與60 Gy組成。 40.:請求項36之藥品，其中該產品資訊進一步包含藉由以 :曰ΐ5〇·2〇〇 mg/m2之劑量在μ天週期中歷時$個連續曰 靜脈内輪注投與該調配物的用法說明。 41·:請求項36之藥品，其中該產品資訊進一步包含藉由以 母曰^0-200 mg/m2之劑量在14天週期中歷時7個連續曰 130994.doc 200845962 靜脈内輸注投與該調配物的用法說明。 42·如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥物係用於口 月艮。

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