TW200841879A - Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same - Google Patents

Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same Download PDF

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Keigo Tanaka
Eiichi Yamamoto
Naoaki Watanabe
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

200841879 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ,、本發明係關於—種被雜環與膦酸基胺基取代之新賴咐咬 何生物，及含有彼等之抗真菌劑。 【先前技術】 =近年來’機會性感染之處理已變得越來越重要，勝過 從所，因為年長者及由於先進化學療法或其類似療法所造 ^疫受到傷害病患數目上之增加。正如由機會性感染陸 績错由不同無毒性病原而發生之事實所証實，顯示只要有 會減少病患免疫功能之從屬疾病在，#染性疾病之問題即 不會結束。因& ’關於傳染性疾病控制之新穎策略，包括 抗樂性病原之問題’將是在报快來到之老化社會中之重要 問題之一。 ^ ’在抗真_之領域中’例如以多稀骨架為基礎之 兩丨生霉素B ’以虱唑骨架為基礎之氟康唑画⑹、依康
^ (itraconazole) ^ ^ ^ (v〇riconaz〇le) , ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 展用於治療根深蒂固m已㈣可得之大部份先前存 在之樂物係具有類似作用機制，而目前，氮唑抗藥性直菌 或其類似菌類之出現已成為問題。 於近年來’作為具有新穎機制之1，3-/3-聚葡糖合成酶抑制 ^天然生成化合物衍生之環狀六肤卡纟方金 與米卡方金(micaftmgin)或其類似物，已被發展出來；但是， 自此等藥劑僅以可注射形式存在之事實，其實際上還不足 夠作為抗真菌劑。 130323 200841879 療根深蒂固霉_ 制為基礎且具有 由於已有先前存在之抗真菌劑不足以治 ；狀况，故有需要且必須發展以新穎機 高安全性之藥劑。 蓺査、有關以此種新穎機制為基礎之抗真菌劑之相關技 利文件_係描述咐㈣生物，其係展現抵抗感染 之開始、發展及持續之作用，其方式是抑制細胞壁蛋白質 :表現’抑制細胞壁組裝以及黏連至細胞上，及防止病原
.，、、員不病原性，其中輸送GPI(糖基鱗脂酸肌醇）·錯定蛋白質至 細胞壁之過程係被抑制。 、 但是，於專利文件κ所揭示之化合物組群係具有爷基 峨°疋部份基團作為共同結構，明顯地於結構上不同於根據 本發明之化合物。此外，於專利文件1中所揭示之化合物組 f係π有以下問題’雖然、此等化合物係註實活體外活性， 但其係容易地在身體内部被生物代謝。於專利文件2中所揭 不之化合物組群係顯示優越抗真菌活性，但具有以下式表 示之結構： (3^CH2^y受質
AU rfV fi^rV Z = CH^N R1人N人θ RU甲氧基甲基、胺基等 r2== H、胺基等
Xli= -CO-NH- ; E =呋喃基”塞吩基、苯基、吡啶基等(單環狀） 僅注意具有^環骨架者，此基團係於結構上不同於根據 本發明之化合物’此係由於該共同結構具有經由醯胺基亞 甲基鏈結所結合之單環在吡啶環孓位置處。 130323 200841879 專利文件3至5亦提供具有類似根據本發明化合物結構 之相關技藝之實例。專利文件3與4係描述被峨σ坐環取代之 比疋衍生物’其係作為甘胺酸輸送子抑制劑或$姐受體配 位體使用，#然❿專利文件5係描述5項杂隹環族經取代之被咬 衍生物其係作為age瓦解劑與抑制劑使用。 專利文件6亦描述藉由引進膦酸基胺基至作為速激肽受 體拮抗劑之嗎福4化合物中，藉以使其轉化成前體藥物， 而改良水溶解度。此外，非專利文件描述藉由引進麟酸 基胺基至作為抗MrSA藥物之頭孢菌素化合物中，藉以使其 轉化成前體藥物，而改良水溶解度。 但是，專利文件3至5及非專利文件丨並未描述根據本發 明之化合物，且再者，於專利文件3至5及非專利文件 所揭示之化合物，並未被描述為具有抵抗人類真菌疾病（譬 如假絲酵母屬、曲霉屬及隱球菌屬）之常用藥劑之抗真菌作 用。 [專利文件1]國際公報W〇 〇2/〇4626小冊子 [專利文件2]國際公報w〇 05/033079小冊子 [專利文件3]國際公報WO 〇3/031435小冊子 [專利文件4]國際公報W0 〇4/089931小冊子 [專利文件5]國際公報WO 02/085897小冊子 [專利文件6]美國專利5,691，336 [非專利文件1]生物有機與醫藥化學n (2〇〇3)，2427_2437 【發明内容】 欲藉本發明解決之問題 130323 200841879 先—項目的係為提供-種抗真菌rn有夫 先則技藝之抗真菌劑中所發 有未於 理化學性質為觀點，壁如："越抗真菌作肖，且以物 為優越。 s如在水中之溶解度與安全性，其亦 用於解決問題之方式 由於鐾於上述狀況所 吓選仃磁底研究之結果，本 已成功合成以下式m # ^ 不茶I明人 下式（I)表不之新穎吡啶衍生 化合物）： u夂人不發明
具有—種化學結構’其中心環及5_或6_員雜若基環或 苯環係與作為連結基之5•員雜芳基環接合，並在發現此等 化合物具有優越抗真㈣用時已完成本發明。再者，於發 現具有膦酸基胺基作為㈣環上取代基rUr2之化合物之 鹽具有優越水溶解度後，本發明人係完成本發明。
[1]意即，本發明係提供以下式⑴表示之化合物
a1 r3 («) 其中R1表示氫原子、鹵原子、胺基、Rl i -NH_ (其中Rl i表示 C!·6烧基、經基Ch烷基、Cb6烷氧基α·6烷基或（V6烷氧 羰基C卜6烷基）、(其中R〗2表示Ch烷基或c卜6 烧氧基CV6烧基）、（^_6烧基、經基(^_6烧基、氰基Ch烧基、 Q-6烧氧基或Ci-6烷氧基Ci_6烷基或以下式表示之部份結 130323 -10· 200841879 構·
-OH 、OH
O R2表示氫原子、烷基、胺基或二Cl_6烷胺基或以下式 表示之部份結構：
- OH 、OH
Ο X與γ之一為 vA羊你卞， 環A表示5-或6-員雜芳基環或苯環’其可具有^原子或i 或2個<^_6烷基； Z表示單鍵、亞甲基、次乙基、氧原子、硫原子、偶〇_、 -〇ch2- .-Mi- . -ch2nh- . -nhch2. . -ch2s-^-sch2-； R表不氣原子、鹵焉早 r ^ ^ 芳A… 原子Cl-6烷基、C3-8環烷基、C6-1〇 ^ 5_或6-貝雜芳基，或5-或6-員非关f ώ 可具有1或2個選自敢μ …知雜環族基團，其 u、自取代基α之取代吴· R4表示氫原子或齒原子； 土’ 其條件是，R1或R2之任一個係表 : 下式表不之部份結 氮原子，然而另一個為氮原子或氧原子； 構：I^^
-OH 、〇H Ο [取代基匀 鹵原子、氰基 ^烧基、CVW氧基、幾基、c3 130323 -11 - 200841879 環烷基、c2_6烯基及c2_6炔基。 此處以下式表示之部份結構：
〇 根據命名法，係被稱為膦酸基胺基。 [2] 根據項目[1]之化合物或其鹽，其中X與Y之一為氮原 子，而另一個為氧原子，
[3] 根據項目[2]之化合物或其鹽，其中以下式（II)表示之部 份結構：
在以下式（I)表示之化合物中：
係為以下式（III)表示之部份結構：
或以下式（IV)表示之部份結構：
[4]根據項目[1]至[3]之任一項之化合物或其鹽，其中R2 為以下式表示之基團： 130323 -12- 200841879 ΌΗ 、ΟΗ [5]根據項目[4]之化合物或其鹽，其中Ri為氫原子或以下 式表示之基團：
-OH ΌΗ u ϊ [6]根據項目[1]至[5]之任一項之化合物或其鹽，其中環a 表示吡啶環、苯環、呋喃環、嘧吩環或吡咯環， m根據項目[6]之化合物或其鹽’其中環A表示吡啶環或 苯環， [8]根據項目⑴至[7]之任一項之化合物或其鹽，其中/表 示氧原子、-CH2 0-或-〇CH2 -， [9卜種醫藥組合物’其包含根據項目[η至[8]之 化合物或其鹽， ' no]-種藥劑，其包含根據項目⑴至[8]之任 物或其鹽， 、&口 間-種抗真菌劑’其包含根據項目[η至[8]之 化合物或其鹽作為活性成份。 、 [12] -種預防及/或治療真菌感染之方法 理學上有效劑量之根據項目[ :匕括投予樂 其鹽， L8]之任-項之化合物或 [13] —種根據項目⑴至[8] 項之化合物或其鹽於抗 130323 •13- 200841879 真菌劑製造上之用途。 本發明之有利作用 本發明之化合物（I)或其鹽！)係用以抵抗感染之開始、發 展及持續，其方式是抑制真菌GPI生物合成，藉以抑制細胞 壁蛋白質之表現，及阻斷細胞壁組裝，同時防止真菌連附 至細胞，以致使病原不能夠變得致病性，與2)以物理化學 性質為觀點，譬如在水中之溶解度與安全性，係為優越， 且係極端地可作為真菌感染之預防或治療劑使用。 關於進行本發明之最良好模式 本發明係參考本文中所使用且被定義之符號與術語及下 述實例而更詳細地解釋於下文。 本文中，為說明方便起見，化合物之結構式有時係表示 某種異構物。但是’根據本發明之化合物可包括所有可能 之異構物，#如結構上可能《幾何異構4勿，由於不對稱碳 存在所產生之光學異構物，立體異構物，互變異構物，及 異構物之混合物，且不限於為說明方便所使用之化學式， 亚可為兩種異構物之任一種，或兩種異構物之混合物。因 此，根據本發明之化合物可為無論是具有不對稱碳原子在 其分子中之光學活性化合物或其外消旋物，且不限於彼等 之任-種，但包括兩者。再者，根據本發明之化合物可顯 不結晶性多晶型現象，但同樣地並不限於此等之任一種 但可呈此等結晶形式之任—種，或以兩種或多種結晶形式 之混合物存在。根據本發明之化合物亦包括無水 物（譬如水合形式）兩者。 m 口 130323 -14- 200841879 於本專利說明書中所使用之”Cl_6烷基"一詞，係指具有1 至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，其係為經由從具有j至 6個碳原子之脂族烴移除任一個氫原子所引致之單價基團。 明確言之，”Q烷基”之實例包括甲基、乙基、正_丙基、
異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戊 基、異戊基、第二-戊基、新戊基、丨-甲基丁基、2-曱基丁基、 i，1·一曱基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、異己基、甲基 戊基、2-曱基戊基、3_甲基戊基、二甲基丁基、1，2_二曱 基丁基、2,2-二甲基丁基、二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、 3,3_二甲基丁基、^乙基丁基、2_乙基丁基、1，1，2Γ三甲基丙 基、1，2,2-三曱基丙基、μ乙基+曱基丙基、丨_乙基冬甲基丙 基或其類似基團，較佳為曱基、乙基、正_丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二_丁基或第三_丁基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之”烯基，，一詞，係指具有2 至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烯基，其可含有丨或二個雙鍵 月確a之，C2·6烯基”之實例包括乙烯基、^丙烯基、孓丙 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3·丁烯基、2•甲基+丙烯基、戊 烯基、3-曱基-2-丁烯基、己烯基、己烷二烯基或其類似基團， 較佳為乙烯基、1-丙烯基、丙烯基、丨_丁烯基、2_丁烯基、 3 丁烯基2-甲基-μ丙烯基、3_甲基1丁烯基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之"CL6炔基，，一詞，係指具有2 至6個碳原子之直鏈或分枝鏈炔基鏈，其可含有Μ]個參 鍵。明確言之，”C2_6块基”之實例包括乙炔基、+丙炔基、 2-丙炔基、h丁炔基、2_丁炔基、3_丁炔基、戊炔基、己炔 130323 -15· 200841879 基己烷一炔基或其類似基團，較佳為乙炔基、^丙炔基、 2-丙炔基、：μ丁炔基、2_丁炔基、3_丁块基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之"C3 8環烷基"一詞，係指具有 3至8個奴原子之環狀脂族烴基。明確言之，”^3 · 8環烷基n 之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 壞辛基或其類似基團，較佳為環丙基、環丁基 '環戊基、 環己基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之”Ci ·6烷氧基，，一詞，係指其中 氧原子係結合至上文所定義"CM烷基”之末端之基團。明確 言之，烷氧基，，之實例包括甲氧基、乙氧基、正·丙氧 基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二_丁氧基、第三 -丁氧基、正-戊氧基、異戊氧基、第二_戍氧基、新戊氧基、 1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、U_二曱基丙氧基、丨，2_二曱 基丙氧基、正-己氧基、異己氧基、^甲基戊氧基、2_甲基戊 氧基、3-曱基戊氧基、1，丨_二甲基丁氧基、丨，2_二甲基丁氧基、 2.2- 二甲基丁氧基、甲基丁氧基、2,3_二甲基丁氧基、 3.3- 二甲基丁氧基、μ乙基丁氧基、孓乙基丁氧基、三甲 基丙氡基、1，2,2-三甲基丙氧基、；u乙基小甲基丙、丨·乙基 甲基丙氧基或其類似基團，較佳為甲氧基、乙氧基、正_ 丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二_丁氧基、 第三-丁氧基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之”羥基C〗_6烷基”一詞，係指 其中在如上文所定義”Cl -6烷基”中之任何氫原子已被羥基 置換之基團。明確言之，"羥基q 4烷基”之實例包括羥曱 130323 200841879 基、1-經乙基、2-羥Λ I !廿 , 土、基-正-丙基、2-羥基-正-丙基、 戶工基正丙基、1-經基_異丙基、2_經基-異丙基、玲基異 、丙基、基-第三-丁基或其類似基團，較佳為經甲基、卜 羥乙基、2_羥乙基或其類似基團。
於本專利說明書中所使用之，，k燒氧幾基”-詞，係指其 中：基係結合至上文所定義ΤΗ烷氧基，，之末端之基團。明 確泛之’ ％_6烧氧縣If之實例包括甲氧幾基、乙氧幾基、 正-丙氧羰基、異丙氧羰基或其類似基團。 A於本專利說明書中所使用之，’Cl-6烷氧羰基Cl · 6烷基，，一 巧，係指1文所定義之”C卜6烧基”係結合至上文所定義 氧幾基”之末端之基團。明確言之，％_6烧氧幾基 C:-6烷基”之實例包括甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、乙氧 罗厌基甲基、乙氧羰基乙基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之” Q-10芳基” 一詞，係指具有 6至10個碳原子之芳族烴環狀基團。明確言之，”c6M()芳基” 之貝例包括苯基、；^基、2H雖基、奠基、蔑落基或 其類似基團，較佳為苯基、1省基、2-莕基或其類似基團。 ^本專利說明書中所使用n6烧氧基（v6燒基”一詞， 系札/、中在如上文所定義"q ·6烷基”中之任何氫原子已被 如上文所定義之，，C1·6烷氧基"置換之基團。明確言之，”C16 烷虱基C1·6烷基”之實例包括曱氧基曱基、乙氧基曱基、正 -丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基或其類似基團。 於本專利說明書中所使用之”鹵原子” 一詞，係指氟原子、 氯原子、溴原子或碘原子。 130323 -17- 200841879 於本專利說明書中所使用之，，雜原子,, 硫原子或氧原子。 係私虱原子、 於本專利說明書中所使用之，，5_或6-員雜 指芳族環’其中構成該環之原子數為…，：广:『係 原Γ係被包含在構成該環之原子中。明確言之，雜 雜芳基環"之實例包括吱味環 s貝 t井環、Μ環、錢環、三比疋¥、 璜笙、, 主衣（1，2,3-二唑環、1，2,4-三唑 ： )_ , 2H-^it#) . p. ^ % "亏唑裱、異嘮唑環、異 或其類似物。 --〜噻二唾環 於本專利說明書中所使 之5_或&員雜芳基"—詞，係指 ^從芳族環中之任何位置移除以氫原子所引致之單價 二二Π成該環之原子數為5或6,且1或多個雜原子 =包含在構成該環之原子I明確言之，"$•或 ^之貫例包財喃基WWw基& =基或3+分基等）”比嘻基㈣嘻基、⑷各基或3妨 土 :、Π疋基(2-吡。定基、3_吡<基' 本吡啶基等)、吡畊基、 則基或4則基等）、嘯。定基㈣。定基、&㈣ 基或5+定基等）、三唾基（1，2,3•三唾基或以三嗤基等）、四 唾基叫四唾基或班，唾基等）、p塞唾基⑽唾基、心塞唾 基或5違4基等）、< 唾基(3+坐基或。坐基等）、吟唾基 (2 τ唾基、4十坐基或5十坐基等）、異十坐基$異吟哇基、 4_異;号唾基或5·異吟唾基等)、異㈣㈣㈣、4韻 土或u唾基等卜亏二唾基、口塞二嗤基或其類似基團。 130323 -18- 200841879 於本專利說明書中所使用之,，5_或 一詞，係指經由從非芳族❹雜環族基團" 引致之單價基團，其中構成該環之原子= 多個雜原子係被包含在構成該環之原子中。明確古之， =貝，1環族基團”之實例包括四氯^各基、六氯峨 基、嗎福淋基、四氫吱喃基、四氫味畴基 或其類似基團。
於本專利說明書中所使用之烷胺基”一詞，係指 其中胺基之2個氫原子係被上文所定義且彼此相同或不同 之”Ch烷基”置換之基團。明確言之，"二Ch烷胺基"一詞 之實例包括祕二甲胺基、研二乙胺基、N，N二正-丙基胺 基、N，N-二-異丙基胺基、N，N_二-正-丁基胺基、n，n_異丁基 胺基、N，N-—第二-丁基胺基、N，Nc _第三-丁基胺基、乙 基-N-甲胺基、N-正-丙基胺基甲胺基、N_異丙基_N_甲胺 基、N_正叮基-队曱胺基、N-異丁基-N-曱胺基、N-第二-丁基 -N-曱胺基、N-第三叮基-N_甲基胺基或其類似基團，較佳為 N，N-二甲胺基、N，N_二乙胺基、N_乙基_N_甲胺基或其類似基 團0 於本專利說明書中所使用之，，可具有1或2個取代基”一 詞’係意謂在能夠取代之位置上可以有1或2個取代基，呈 任何組合。 R1較佳係表示氫原子、鹵原子、胺基、q -6烷基、q -6 烷氧基、Ci-6烷胺基、羥基Ci_6烷胺基或(^-6烷氧基Cu烷 基’而更佳為氫原子、胺基或Ci-6烷氧基Ci-6烷基，其中甲 130323 -19- 200841879 氧基甲基係較佳作為c R2. - . „ 卜6院氧基CV6烷基。 R表不虱原子、胺其 基係為較佳。 ^ Cl_6烷胺基，其中氫原子或胺 X與Y之一為氮原子，鈇 、 含有X與Y且以w另—個為氮原子或氧原子 下式（II)表示之部必^ ^士德· 係具有一種結構，學 結合至•環之3·位。置之7:示者，較佳係具有經由單鍵 至A環之 右側：
本發明化合物之結 夏t左側，與經由亞甲基結合
.R3 車父佳情況是，XM之—為氮原子，而另—個為氡 s、x與γ均為氮原子’及當又與¥之 另 為氡历工。士 4 而另一個 X 守，s有又與γ且係以下式（Π)表示之部份結構： 130323 200841879 係具有—種結構，譬如藉由下式（III)或（IV)所示者，較佳係 具有經由單鍵結合至吡啶環之3_位置之左端，與經由亞甲 基連結至A環之右端：
(IV) 則含有X與Y且以下式（11)表示之
然而若X與Y均為氮原子 部份結構：
示者，較佳係 ’與經由亞甲 係具有-種結構’譬如藉由下式(v)或(VI)所 具有經由單鍵結合至吡啶環之3_位置之左端 基結合至A環之右端：
環A表示5_或6項雜芳
^ & * 土衣次本1衣，其可具有鹵原子或1 〆 卜6、元基，且較佳係表示吡 < 璟、1Ρ ,A τ τ比疋％、本銥、呋喃環、嘧 吩％或吡咯環，或f # i 、 飞更佺為吡啶環、苯環或嘍吩環，又更佳 為峨咬環或苯環。 乙竿父住係表示單鍵、亞甲美、4 卜 rHO nru _人乙基、氧原子、硫原子、 -CH2 0- - -〇CH2- - -NH- ^ 1SJT4PU ^ 2 彻项·、_ch2nh·、-CH2j 或 _SCH2_。 i CHO 、.CH20·或概2·係為較佳，而氧原 子、-CH2a或_OCH2_係為尤佳。 R表示氫原子、鹵原子、、 烷基烷基、c6_10 方基或5-或6_貝環雜芳基，i /、了具有1或2個取代基，各選 130323 •21 - 200841879 自取代基a : [取代基α] f原子、氰基、cl-6烧基、cl-6烧氧基、CI-6垸氧幾基、c3-8 %燒基、C2-6烯基及c26炔基。 作為R3之較佳基團之實例包括正_ 丁基、環丙基、苯基、 氣苯基、呋喃基、氣基呋喃基、甲基呋喃基、噻吩基f溴 基4吩基、甲基嘍吩基、吡啶基及甲基吡啶基，更佳為正_ _ 丁基' %丙基、苯基、氟苯基、吡啶基或甲基吡啶基。 z與R3可以任何組合構成環A .之取代基。Rlz_作為依此 方式所構成環A取代基之較佳實例包括苯氧基、苄氧基、 氟苄氧基、3•氟氧基、4-氟-爷氧基、p比咬基氧基甲 基6_甲基〜比啶-2-基氧基曱基、吡啶_2_基甲氧基、6_甲基_ 比疋-2-基甲氧基、4-甲基_吡啶_2_基甲氧基、丁氧基甲基及 環丙基甲氧基等。 於本專利說明書中所使用之”鹽”一詞，係指與能夠形成 • 單價抗衡離子或二價抗衡離子之原子或化合物之鹽。鹽之 灵例包括銨鹽、金屬鹽、胺基酸鹽、胺鹽，或另一種鹼譬 如六氫吡啶或嗎福啉之鹽。單-與雙_鹽係被包含在，，鹽，，術 语下。於特殊具體實施例中，鹽之實例包括與氨、鈉、鈣、 鎂、鉋、鋰、鉀、鋇、辞、鋁、離胺酸、精胺酸、組胺酸、 甲胺、乙胺、第三·丁基胺、環己胺、N_甲基葡萄糖胺、乙 胺甘知r酸、普魯卡因、爷星（benzathine)、二乙醇胺、三 乙醇胺、N，N，N，，N，-四曱基_丙―丨糸二胺、六氫毗啶或嗎福啉之 鹽。於一項較佳具體實施例中，（3_(3_(4_((吡啶冬基氧基）甲基） 130323 •22- 200841879 爷基）異.坐-5_基♦定絲）酸胺基罐酸二納係為所期望， y可以具有良好溶解度與安定性之固體獲得。本發明化 口物之鹽包括此種鹽之酐類與水合物及其他溶劑合物等。 於本專利說明書中所使用之”抗真菌劑”-詞，係指用於 真菌感染之預防劑或治療劑。 和用於
各,&月之化合物或其鹽可藉由習用方法被調配成片 劑、粉末、微細顆粒、顆粒、塗層片劑、包膠、糖漿、鍵 劑、吸藥、栓劑、注射液、軟膏、眼用軟膏、膠帶、眼藥 、此種配方可根據習用方法，利用典型稀釋劑、黏合劑、 濁—卜著色劑、矯味劑，及按需要使用之安定劑、乳化 J促吸收劑、界面活性劑、pH調制劑、防腐劑、抗氧化 J或’、々似物’及經常作為醫藥製劑之成份使用之物質而 達成例如，口服製劑可經由將本發明化合物或其藥學上 :接文之鹽’與稀釋劑及若需要之黏合劑、崩解劑、潤滑 剑、著色劑、矯味劑或其類似物合併，並根據習用方法將 此合物调配成粉末、微細顆粒、顆粒、片劑、塗層片劑、 膠囊或其類似物而製成。 此等物質之實例包括動物與植物油，譬如大豆油、牛脂 及合成甘油酯；烴類，譬如液態石蠟、角鯊烷及固體石蠟； 酉曰油類，譬如肉丑蔻酸辛基十二基酯與肉豆蔻酸異丙酯； 高碳醇，譬如鯨蠟硬脂基醇與正廿二烷基醇；聚矽氧樹脂； 艰矽氧油類，界面活性劑，譬如聚氧化乙烯脂肪酸類酯、 化楸聚糖脂肪酸酯'聚氧化乙烯花楸聚糖脂肪酸酯、聚氧 130323 -23- 200841879 化乙烯氫化蓖麻油及聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物； 水溶性聚合體，譬如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯基 聚合體、聚乙二醇、聚乙烯基四氫峨嘻酮及甲基纖維素； 低碳醇類，譬如乙醇與異丙醇；多經醇類，譬如甘油、丙 二醇、二丙二醇及花楸醇；糖類，譬如葡萄糖與蔗糖；無 機粉末，譬如無水矽酸、矽酸鎂鋁及矽酸鋁；以及純水。 稀釋劑之實例包括乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露 醇、花楸醇、結晶性纖維素、二氧化矽或其類似物。黏合 鲁 劑之實例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖 維素、阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、明膠、蟲膠、羥丙曱基纖 維素、备丙基纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙二醇-♦氧化乙稀肷段共聚物及葡曱胺或其類似物。崩解劑之實 例包括澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶性纖維素、碳酸鈣、 故酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣或其 類似物。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、 Φ 矽石、氫化植物油或其類似物。著色劑之實例包括藥學上 可接受者。矯味劑之實例包括可可粉末、薄荷油、菫醇、 方族粉末薄荷油、龍腦冰片、桂皮粉末或其類似物。片劑 與顆粒可被糖塗覆，或若需要， 可製造其他適當塗層。欲
促溶劑、安定劑或其類似物合併調配而成 製劑之方法並未受限， 1狄仍贫彳幵調配而成。關於製造外用 且此種製劑可藉習用方法製造。明 130323 -24- 200841879
確言之’典型上用於製造醫藥、準藥物'美容用品或其類 似物之各種物質可作為外用配方之基料使用。更明確= 之，欲被使用之基料物質之實例包括動物與植物油、礦物 油、醋油、壤、高碳醇、脂肪酸類、聚石夕氧油、界面活性 劑、磷脂、醇類、多羥醇類、水溶性聚合體、黏土礦物質、 純水或其類似物。再者’按需要而定，本發明之外用製劑 可含有pH調制劑、抗氧化劑、螯合劑、抗細菌劑/抗真菌^、 著色劑、有氣味之物質或其類似物。但這並未限制欲J使 用於本發明外部製劑中之基料物質之類型m則製劑 可含有分化誘發物、血流改善劑、抗微生物劑、消炎劑： 、田胞活化』、維生素、胺基酸、保濕劑、肖質溶解劑或其 類似物。上文所列示基料物質之量係在用於製造典型外用 製劑之濃度範圍内調整。 劑 當投予本發明化合物或其鹽時，化合物之形式並未特別. 地受到限制’且化合物可藉習用方法以經口方式或非經腸 方式給予。例如’化合物可以劑型投予，譬如片劑、粉末、 顆粒、膠囊、糖聚、錠劑、吸藥、栓劑、注射液、軟膏、 眼用軟膏、膠帶、眼藥水、鼻滴劑、滴耳液、泥敷劑：洗 根據本發明藥劑之劑量可根據病徵嚴重性、年齡、性別、 體重杈藥形式、鹽之類型、特定疾病類型或其類似情形 經適當地選擇。 、劑量係依病患之疾病、病徵嚴重性、年齡與性別、藥物 感受性或其類似情形而顯著地改變。根據本發明之口服製 130323 -25- 200841879 劑通常可在1至10000毫克/成人/天，較佳為1〇至2000毫克/ 成人/天之劑量下，投予一次或數次。根據本發明之注射液 通常可在0.1至10000毫克/成人/天，較佳為1至2〇〇〇毫克/成 人/天之劑量下投予。 【一般合成方法] 關於製造以根據本發明式（I)表示之化合物（後文稱為化 合物（I))之方法係於此處討論。根據本發明之化合物可藉由 一般有機合成方法合成，但例如在化合物⑴中，以式、 式（2a)、式㈣、式(4a)、式（5a)、式（㈤）、式（6a_3)、式⑺、 式（8a)、式（9a)及式（10a)表示之化合物（後文個別稱為化合物 (la)、化合物（2a)、化合物（3a)、化合物（4a)、化合物（坤、化 合物（6a-l)、化合物（6a_3)、化合物（7a)、化合物、化合物 (9a)及化合物（l〇a))可藉由下文所示之方法[製造方法1]至 [製造方法10]等合成而得。 彳
[製造方法1]關於製造化合物（la)之典型方法： (其中環人11〗，1125113與]14及2均如上文定義） [製造方法1-1]關於製造化合物（la)之方法：
(其中環^“，^，以及冗均具有如 上文定義之相同意義）。 130323 -26- 200841879 化合物（lb)，其係為市購 躡了传之產物，可以本身使用， 化合物（lb)亦可藉由習知 或 田白知方法，製自市購可得之產物。 外，化合物（lb)可藉由實例中劊 貝1〗中I造實例内所述之方法或 [製造方法1-2-1]或其類似方法製造。 化合物（lc)可藉由習知 物（lc)亦可藉由實例中製 方法1-3-1]等製造。 方法，製自市購可得之產物。化合 造實例内所述之方法或根據[製造 [步驟1]
此步驟為其中化合物峨經由使化合物⑽與化合物 (lc) ’於驗存在下反應而獲得之步驟。對於此反應中所使用 之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度而 :會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實例包括醚 容背丨丨，言如四氫咬喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯； 醯胺溶劑，譬如N，N_二甲基甲醯胺與队甲基四氫吡咯酮；醇 ，劑，譬如甲醇與乙醇；及水、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙 §曰一甲亞砜，前述之混合溶劑等。於此反應中所使用鹼 之灵例包括二乙胺、ν，Ν-—異丙基乙胺、碳酸氫納、碳酸 鉀等。化合物（lc)可以1至3當量，較佳為丨至2當量之量使 用，以化合物（lb)為基準。鹼可以1至3當量之量使用，以 化合物（lc)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時 間為1〇分鐘至24小時。 [製造方法1-2-1]關於製造化合物（lb)之方法J : 130323 -27- 200841879
(其中R1與R2均如上文定義，Hal表示鹵原子，且以與妒係 各獨立表示C卜6烷基）。 化合物（lb-1)，其係為市購可得之產物，可以本身使用， 或化合物（lb-Ι)亦可藉由習知方法，製自市購可得之產物。 [步驟1-1] 鲁 此步驟為其中化合物（lb-2)係經由使化合物（11>1)與乙炔 基石夕烧衍生物反應而獲得之步驟。化合物（lh2)可經由使化 合物（lb-Ι)與乙炔基矽烷衍生物，於鈀觸媒、鹼及銅觸媒存 在下反應而獲得。亦可添加膦配位體，以獲得良好結果。 對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起 始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所 使用溶劑之實例，包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與丨，屯二氧陸 φ 圜；醯胺溶劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺與N-甲基四氫吡咯酮； 及乙1膏、二甲亞砜，前述之混合溶劑等。乙炔基矽烷衍生 物之實例包括三甲基矽烷基乙炔、三乙基矽烷基乙炔、三 異丙基矽烷基乙炔、第三-丁基二甲基矽烷基乙炔等。鈀觸 媒之實例包括醋酸鈀(II)、肆（三苯膦）絶⑼、二氯雙（三苯膦） 鈀⑻、二氯雙（三_鄰-甲苯基膦）纪（11)、雙（三_第三_丁基膦） 鈀（〇)或苓（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼等。鹼之實例包括三乙 胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。膦配位體之實例包括三 苯膦、二-鄰-甲苯基膦、三-第三-丁基膦等。可在此反應中 130323 -28- 200841879 添加銅觸媒。銅觸媒之實例包括銅、碘化銅⑴、溴化銅⑴、 氯化銅（I)等。乙快基石夕烧衍生物係以1至5當量之量使用， 以化合物（lb-Ι)為基準。le觸媒係以〇·〇ι至⑽當量之量使用， 以化合物（lb-Ι)為基準。鹼係以2至5當量之量使用，以化合 物（lb-Ι)為基準。膦配位體係以〇 〇1至ι·2當量之量使用，以 化合物（lb-Ι)為基準。銅觸媒係以0.001至〇·3當量之量使用， 以化合物（lb-Ι)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反 應時間為30分鐘至24小時。 [步驟1-2] 此步驟為其中化合物（lb)係經由使化合物（lb_2)與鹼反應 而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 於此步驟中之溶劑之實例，包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與 乙醚；醇溶劑，譬如甲醇與乙醇；醯胺溶劑，譬如n，n-二 甲基曱醯胺與N-曱基四氫吡咯酮；及乙腈、二甲亞颯、水， 刖述之混合溶劑等。鹼之實例包括碳酸鉀、氫氧化鈉、氟 化四丁基銨、氟化鉀、氟化铯等。鹼係以〇 〇5至1〇當量之量 使用以化合物（lb-2)為基準。反應溫度為〇。〇至回流溫度， 且反應時間為5分鐘至24小時。 [製造方法1-2-2]關於製造化合物（lb)之方法2 : 130323 •29· 200841879
(其中R1與R2均如上文定義’且R7表示烷基卜 化合物（lb-3) ’其係為市構可得之產物，可以本身使用，
或化合物（㈣亦可藉由習知方法，製自市購可得之產物。 [步驟1-3] 此步驟為其中化合物（11>4)係經由使化合物（Μ)於酸存 在下酯化而獲得之步驟。於此反應中所使用之溶劑較佳為 醇溶劑，譬如曱醇、乙醇等。酸類之實例包括硫酸、鹽酸、 氫溴酸等。酸可以催化量至溶劑量之量使用，以化合物 (lb 3)為基準。反應/JJZL度為室溫至回流溫度，且反應時間為 1小時至72小時。 化合物（lb-4)亦可藉由如下文替代方法⑴、⑺及（3)所述 之方法，得自化合物（lb-4)。 替代方法（1).化合物（lb-4)可使用重氮甲烧或三甲基石夕烧 基重氮曱烧被轉化成甲ϊ|衍生物。對於此反應中所使用之 溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而 不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包括 醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與曱 苯；醇溶劑，譬如曱醇與乙醇；及二氯甲烷、己烷，前述 130323 -30- 200841879 之混合溶劑等。重氮甲烷或三甲基矽烷基重氮甲烷係以i 至2田里之罝使用，以化合物（化_3)為基準。反應溫度為〇〇c 至室溫，且反應時間為10分鐘至24小時。 替代方法（2):化合物（lb_3)可使用烷基化劑，於鹼存在下 破轉化成化合物（lb-4)。對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制/、要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包括醚溶劑，譬 _ 如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；醯胺溶 劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺與沁甲基四氫吡咯酮，·醇溶劑， s如甲醇與乙醇；及水、丙酮、乙腈、二甲亞颯，前述之 δ /合劑等。亦可將相轉移觸媒，譬如四丁基溴化銨添加 至此反應中。於此反應中所使用鹼之實例包括氫氧化鉀、 虱氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鉋、氟化鉋等。烷基 化Μ之貝例包括埃甲烧、蛾化乙烧、硫酸二甲酯等。驗係 以1至1.5當量之量使用，以化合物（lb_3)為基準。烷基化劑 • 係以1至2當量之量使用，以化合物（lb_3)為基準。反應溫度 為〇 c至回流溫度，且反應時間為1小時至72小時。 替代方法（3):化合物（lb_3)可使用鹵化劑被轉化成氯化 I，然後藉由添加醇而被轉化成化合物（lb_4)。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種％度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之 實例’包括芳族烴溶劑，譬如苯與曱苯；醯胺溶劑，譬如 N，N-二曱基曱醯胺與N•甲基四氫吡咯酮；及乙腈、二氯甲 烷、1，2-二氣乙烷，前述之混合溶劑等。鹵化劑亦可作為溶 130323 -31- 200841879 劑使用：亦可將催化量之咐唆，或相轉移觸媒，譬如爷基 二乙基氯化銨添加至此反應中。鹵化劑之實例包括二氯化 亞石瓜酸、i乳化破等。醇類之實例包括甲醇、乙醇等。齒 化劑係以1至20當晉夕旦你〇3 里使用，以化合物（lb-3)為基準。醇 係^ 1至2G當量之量使用，以化合物（化_料基準。在轉化 成氯化ϋ期間之反應溫度為叱至回流溫度，伴隨著反應時 間為10刀鐘至48小時。關於使醇反應之反應溫度為叱至回 "u皿度’伴隨著反應時間為ω分鐘至Μ小時。醇可在此反 應中作為溶劑使用。於此情況中，化合物㈣可藉由將齒 化d添加至〉谷劑與化合物（lb_3)之混合物中而獲得。反應溫 度為0 C至室溫，且反應時間為1〇分鐘至24小時。 [步驟14] 此步驟為其中化合物（lb_5)係藉由化合物（lb_4)之還原作 用而獲知·之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可， 仁四氫呋喃為較佳。在此反應中之還原劑之實例包括氫化 鐘銘、氣化鐘紹-氯化铭（氯化銘，以1至1.5當量之量，以气 化鋰鋁為基準）、硼氫化鋰等。還原劑係以〇·5至4當量之量 使用，以化合物（lb-4)為基準。反應溫度為〇。〇至回流溫度， 且反應時間為10分鐘至48小時。 [步驟1-5] 此步驟為其中化合物（lb-6)係藉由化合物之氧化作 用而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 130323 -32- 200841879 於此反應中所使用〉谷劑之實例’包括鱗溶劑，譬如四氣咬 喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲笨；醇溶劑，譬如曱 醇與乙醇；及二氯甲烷、丙酮、己烷，前述之混合溶劑等。 於此反應中所使用氧化劑之實例，包括二氧化猛、氯鉻酸 峨錠、重鉻酸峨錠、二甲亞颯-活化劑、過釕酸四丙基銨、 二氯麥（三苯膦）釕（π)、丨山:^參（乙醯氧基)二氫苯并碘 氧伍圜-3-(1Η)-酮（Dess-Martin過碘烷）等。氧化劑係以催化量 至20當量之量使用，以化合物（lb_5)為基準。當以二甲亞礙 -活化劑氧化時，活化劑之實例包括酸酐類，譬如醋酸酐與 二氟醋酸酐，氯化酸，譬如氯化草酸與二氯化亞硫酸·，及 氯、N-氯基琥ίό酸亞胺等。二曱亞颯係以1至2〇當量之量使 用，以活化劑為基準。當以催化量使用過釕酸四丙基銨或 二氯參（三苯膦）釕(II)時，可同時使用氧化劑，譬如Ν_甲基 嗎福啉-Ν_氧化物或雙（三甲基矽烷基）過氧化物。反應溫度 為-78 C至回流溫度，且反應時間為1〇分鐘至72小時。 [步驟1-6] 此步驟為其中化合物（lb)係於鹼存在下，使用重氮化合 物，得自化合物（lb-6)之步驟。於此反應中所使用重氮化合 物之實例，包括三曱基矽烷基重氮甲烷、屮重氮基丨酮基 丙基）-磷酸二甲酯、重氮基曱基磷酸二曱酯等。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種程度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之 實例，包括醚溶劑，譬如四氳呋喃與乙醚；芳族烴溶劑， 舌如本與曱本，醇溶劑’譬如甲醇與乙醇；及二氯甲烧、 130323 -33- 200841879 己烷，珂述之混合溶劑等。當使用三甲基矽烷基重氮甲烷 作為重鼠化合物時，正_丁基㈣m基胺可作為驗使 用。當使用磷酸酯衍生物，譬如（1-重氮基-2-酮基丙基）_填酸 一甲s曰與重氮基甲基磷酸二甲酯，作為重氮化合物時，碳 酸鉀、第三-丁醇鉀等可作為鹼使用。重氮化合物係以1至 1,5當量之量使用，以化合物（lb-6)為基準。鹼係以Ϊ至2當量 之ΐ使用，以化合物（11>6)為基準。反應溫度為_78。〇至室 溫，且反應時間為1〇分鐘至24小時。 化合物（lb)亦可藉由下文如替代方法⑴所予之方法，得 自化合物（lb-6)。 替代方法（1):化合物（lb_6)可於鹼存在下被轉化成二鹵基 烯烴’然後與鹼反應，以獲得化合物（lb)。 一鹵基烯烴合成：對於此反應中所使用之溶劑無特定限 制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應 即可。於此合成中所使用溶劑之實例，包括醚溶劑，譬如 四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；及己烷， w述之混合溶劑等。關於使化合物（lb_6)轉化成二鹵基烯烴 之試劑之實例包括（二氯甲基）_磷酸二甲酯、二溴基甲基三 苯基溴化鱗（如―奶，第40卷，第49期，8575-8578)等 。在此反應中之鹼之實例包括鋰二異丙基胺、第三_ 丁醇鉀 等。供轉化成二鹵基烯烴用之試劑係以i至15當量之量使 用，以化合物（lb-6)為基準。鹼係以！至2當量之量使用，以 化合物（11>6)為基準。反應溫度為_78t至室溫，且反應時間 為10分鐘至24小時。 130323 -34- 200841879
作為一 _基烯烴之另一種合成方法，可應用下述替代方 法，使用四溴化碳。化合物（11>6)係經由使四溴化碳與三苯 膦反應而被轉化成二鹵基烯烴。亦可在此反應中添加鋅。 對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起 始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。於此合成中所 使用洛劑之較佳實例包括四氫呋喃與二氯甲烷。四溴化碳 係以1至2當量之量使用，以化合物（lb_6)為基準。三苯膦係 以2至4當量之量使用，以化合物（lb_6)為基準。鋅係以1當 里之里使用，以四溴化碳為基準。反應溫度為〇它至室溫， 且反應時間為1〇分鐘至12小時。 化合物（lb)自二ώ基烯烴之合成：對於此反應中所使用之 溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而 不會阻礙反應即可。於此合成中所使用溶劑之實例，包括 醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲 苯；及己烷’前述之混合溶劑等。於此反應中所使用鹼之 實例包括正-丁基鐘、第三-丁基經、第三-丁醇鉀等。驗係 以⑴當量之量使基烯烴為基準。反應溫度為 -78 C至室溫，且反應時間為1〇分鐘至％小時。 [製造方〇法1-2-3]關於製造化合物（lb-3)之方法： (其中R2與Hd均如上文定義，且r8表示Ci6燒基）。 化合物(1b-7) ’其係為市購可得之錢，可以本身使用， 130323 •35- 200841879
或化合物（lb-7)亦 ，第85-86頁等 [步驟1-7J 可藉由使用 ，製自市購 習知方法，例如WO 2005/033079 可得之產物。 此步驟為直中介人 驗存在下反庫而赛1 1M)係經由使化合物（lb-7)與醇，於 哪之:二!:寻之步驟。此步驟係根據下文所予[步驟 j心柱序，或醫藥化學期
頁中所揭示之方法或其類似方：卷，第5期，帛7_ 用之溶劑無特定限制，只…，容進仃。對於此 而不會阻礙反應即可。於此：；^；解起始物質達某種程度’ 溶劑，譬如四氫吱喃二=之溶劑之實例，包括醚 酸胺溶劑，遂如I甲:：知烴溶劑，譬如苯與甲苯； 、容南^ 甲基甲酸胺與N-甲基四氫峨嘻酮；醇 於^言如甲㈣乙醇；及二甲亞磯，前述之混合溶劑等。 心驟中之驗之實例包括氫化納、第三_丁醇鉀一甲基 :1 夕：化鉀等。可在此反應中添加鋼觸媒。鋼觸媒之實二 =銅(1)、漠化銅(1)、氯化銅(I)等。驗可以㈣ 田1之讀用，以化合物（㈣為基準。醇可以冬旦 =量使用’以化合物㈣為基準。銅觸媒可物⑴二
置之量使用，以化合物_為基準。反應溫度為叱至回： 溫度，且反應時間為30分鐘至48小時。 L
[製造方法I-2-4]關於製造化合物（lb4)之方法及·
db-9) (1b-10) (其W及膨句如上文定義，且R9表示^燒基) 130323 -36 - 200841879 化口物（11)·9) ’其料市購可得之產物，彳以本身使用， 或化合物（lb-9)亦可藉由習知方法，製自市講可得之產物。 化口物（11>9·1) ’其係為市購可得之產物，可以本身使用， 或化合物（lb-9-l)亦可藉由習知方法（例如w〇 2〇〇5細79 μ 第85-86頁等），製自市購可得之產物。 [步驟1-8] 此步驟為其中化合物（lb-i〇)係經由使化合物（lb_9)與 (11>_9·1) ’於觸媒存在下反應而獲得之步驟。亦可添加鱗 鲁録體，以獲得良好結果。對於此反應中所使用之溶劑無 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不合阻 礙反應即可。於此步驟中之溶劑之實例，包括鱗溶劑，譬 如1，4_二氧陸圜與四氫呋喃；芳族烴溶劑，譬如甲苯與二甲 苯；酿胺溶劑，譬如_二甲基甲醯胺與Ν-甲基四氫峨嘻酉同； 及二甲亞颯，前述之混合溶劑等。把觸媒之實例包括醋酸 _)、參（二苯亞甲基丙酮）二把⑼、二氯雙（三苯麟）_、 φ二—氯雙(三-鄰-甲苯基膦）他⑼、雙（三_第三·丁基膦燴⑼、肆 (一苯蚂）把⑼、u _雙（二笨基膦基二環戊二烯鐵）二氯鈀（II) 等。膦配位體之實例包括三苯冑、三_鄰_甲苯基鱗、三-第 三-丁基膦、二苯基膦基二環戊二烯鐵等。化合物 以1至3當量之量使用’以化合物（lb_9)為基準。把觸媒係以 0:01至0.3當1之量使用，以化合物(lb_9)為基準。膦配位體 係以0.01至L2當量之量使，以化合物為基準。反應 溫度^室溫至回流溫度，且反應時間為10分鐘至24小時： [製造方法1-2-5]關於製造化合物（1M)之方法2 130323 -37- 200841879
(其中Hal，R2及R7均如上文定義，Ri 〇與Ri 1各獨立表示a 6 烷基）。 化合物（lb-9)與化合物（lb_9_2)，其係為市購可得之產物， 可以本身使用，或可藉由已知方法，得自市購可得之產物。 [步驟1-9] 此步驟為其中化合物（1ΐ>11)係藉由使化合物（lb,經過與 化合物（lb-9-2)，於鈀觸媒存在下之反應而烷基化所獲得之 步驟。化合物可根據類似[步驟之方法製造。 [製造。方法1-2-6]關於製造化合物（lb_5)之方法
(其中R1與R2均如上文定義）。 化合物（lb-3)，其係為市購可得之產物，可以本身使用， 或可藉由已知方法，得自市購可得之產物。 [步驟1_1〇] 此v驟為其中化合物,係經由使化合物（lb_3)還原而 獲得之γ驟。化合物（lb-5)可根據類似[步驟〗叫之方法製 造。
[步截1-1*1】 Ob-12) [製造方法1-2-7]關於製造峨 0
(1b-13) σ定環之画素改質產物之方法 130323 -38- 200841879 (其中R1，R2及Hal均如上文定義· a 7 7 疋義’ R表示氣原子、_美式 〇r7(r7係如上文定義））。 卞乙基或 化合物（lb-12)，其係為市購 1碼J件之產物，可以本身使用， 或可藉由已知方法，得白市·7 π ♦艿便用 件自市購可得之產物。 [步驟141] 此步驟為其中化合物（⑽）係藉由以函原子取代化合物 (1Μ2)之❹環上之氫原子而獲得之步驟。此步驟可根據例 如歐洲醫藥化學期刊篦19 | 错（格 子』U12卷，弟6期，531_536，或有機化學 期刊，第49卷，第26期，咖湖’或其類似期刊進行。對 於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始 物貝達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括 i素溶劑，譬如氯仿與二氯甲烧；喊溶劑，譬如四氫吱喃 與乙醚，醯胺溶劑，譬如N，N.二甲基曱醯胺與队甲基四氮峨 各酮，S文溶劑，譬如醋酸與鹽酸水溶液；二甲亞减；乙腈； 則述之混合溶劑或其類似物。鹵化試劑之實例包括N_氯基 琥珀醯亞胺、N-溴基琥珀醯亞胺、氯及溴。鹵化試劑係以 1.0至1.5當量之量使用，以化合物（lb_12)為基準。反應温度 為室溫至50°C，且反應時間為5分鐘至24小時。 [製造方法1-2-8]關於製造化合物（lb_6)之方法
ί步驟1-12] (1b-14)
[步驟1-13] (1b-15)
ί步驟 1·14] ' (1b-16) η
(1b-l7) (其中R2與R7均如上文定義）。 化合物（lb-14)可根據上文所予[製造方法1-2-4]中所述之 130323 -39- 200841879 方法製造。 [步驟1-12] 此步驟為其中化合物（lb-15)係經由使化合物（lb-14)還原 而獲彳于之步騍。化合物（lb-15)可根據類似[步驟1-4]之方法製 造。 [步驟143] 此步驟為其中化合物（lb-16)係經由使化合物氧化 而獲得之步驟。化合物（lb-16)可根據類似[步驟1-5]之方法製 • 造。 [步驟144] 此步驟為其中化合物（lb-17)係經由使化合物（ib-16)與三 演化哪反應而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻 礙反應即可。溶劑之實例包括_化烴溶劑，譬如二氯甲烧； 芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；前述之混合溶劑或其類似物。 φ 二漠化爛可以1至5當量之量使用，以化合物（lb-16)為基準， 車又佳為3當量。反應溫度為_20°C至室溫，且較佳為〇它。反 應時間為10分鐘至24小時。 [製造方法卜3-1]關於製造化合物（ic)之方法1 : 130323 -40- 200841879
R3 (1c-2) i步驟 ho"^0tz、r3 (1c-3) [步 Ι?1·20) | (1c-5)
HaK0^、R3
[步騾％26] (1c-9) i步驟％25J
(1c-7) (1c)
(1c，” 【步驟1-15J
[步驟1-24]
【步驟1-19J (1c-4)
(其中環A，R3, Z及Hal均如上文定義，^^與以⑶表示^^ 烷基或、、二乂聯之_(CH2)n_，n為2或3，且表示氫原子、鈉 原子、鉀原子及鐘原子）。 於上述反應圖式中之各化合物，其係為市購可得之產物， 可以本身使用’或各化合物亦可藉由習知方法，製自市購 可侍之產物。此外，各化合物可藉由實例中製造實例内所 述之方法，及藉由[製造方法至[製造方法卜3-23]中所 述之方法製造。 [步驟1_15] 此步驟為其中化合物（lc_6)係經由使曱醯基化試劑與有 機金屬化合物反應而獲得之步驟，該有機金屬化合物係藉 由以至屬原子取代化合物（lc_u中之鹵原子而獲得。對於此 反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質 達某種私度’ @不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶 劑之較佳實例包括㈣劑，譬如四氫吃喃與乙醚。有機金 屬化合物之實例包括使用鹼所獲得之有機鋰化合物，該鹼 130323 -41 · 200841879
譬如正-丁基鋰、第二-丁基鋰、第三-丁基鋰及鋰二異丙義 胺，或使用鹼譬如金屬鎂、溴化乙基鎂及氯化異丙基錐、戶斤 獲得之Grignard試劑。當使用金屬鎂製備Grignard試劑時，可 添加催化量之碘、二溴乙烷等。關於製備有機鋰化合物之 溫度為-78°C至室溫，較佳為-78°C至-40°C，鹼係以}至丨5者 量之量使用，以化合物（lc-Ι)為基準，且反應時間為3〇分鐘 至24小時。關於使用金屬鎂製備Grignard試劑之溫度為室溫 至溶劑之回流溫度，金屬鎂係以i至2當量之量使用，以化 合物（lc-Ι)為基準’且反應時間為3〇分鐘至24小時。關於使 用溴化乙基鎂或氯化異丙基鎂製備Grignard試劑之溫度為 -60°C至回流溫度，溴化乙基鎂或溴化異丙基鎂係以ι至μ 當夏之量使用，以化合物（Icq)為基準，且反應時間為5分 鐘至12小時。甲醯基化劑之實例包括二甲基甲醯胺、甲 醯基六氫吡啶、N-甲醯基嗎福啉、N-甲基甲醯苯胺等。甲 醯基化試劑可以丨至汾當量，較佳為丨至2當量之量使用， 以有機金屬化合物為基準。在有機鋰化合物之情況中，關 於使有機金屬化合物與甲醯基化試劑反應之溫度為抓至 室溫，伴隨著反應時間為5分鐘至6小時，然而在响㈣試 劑之情況中，反應温度為鐵至溶劑之回流溫度，伴隨著 反應時間為5分鐘至24小時。 [步驟1-16] 此v驟為其中化合物（1(>6)係經由使酸反應成化合物 (lc-2)之㈣以使該祕去除保護而獲得之步驟。對於此反 應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達 130323 -42- 200841879 某種程度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑 之實例’包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑， 譬如笨與甲苯；醯胺溶劑，譬如n，n•二甲基甲醯胺與N•甲基 四氯峨嘻顯I，醇溶劑，譬如甲醇與乙醇；二甲亞楓及水， w述之混合溶劑等。在此反應中之酸之實例包括無機酸類， 譬如鹽酸、硫酸及氫溴酸；有機酸類，譬如檸檬酸、三氟 醋酸、對-甲苯磺酸等。酸可以催化量至過量之量使用，以 化a物（lc-2)為基準。反應溫度為叱至溶劑之回流溫度，且 反應時間為5分鐘至24小時。 [步驟1-17] 此步驟為其中化合物（lc_6)係藉由化合物（lc_3)之氧化作 用而獲得之步驟。化合物（lc_6)可根據類似[步驟Μ]之方法 製造。 [步驟1-18] 此步驟為其中化合物（lc-6)係藉由化合物（lc_4)之還原作 用而獲得之步驟。化合物（lc_6)可利用還原反應，使用還原 d獲知，譬如氫化二異丁基鋁、三乙氧基鋁氫化鈉、三乙 氧基鋁氫化鋰等。對於所使用之溶劑無特定限制，但在使 用還原劑之還原反應之情況中，可使用烴類譬如甲笨，與 醚類鲁如四氫呋喃。還原劑係以1至2當量之量使用，以化 口物（lc-4)為基準。反應溫度為_78〇c至室溫，且反應時間為 10分鐘至24小時。 [步驟149] 此步驟為其中化合物（lc_5)係藉由化合物（lc_4)之還原作 130323 -43- 200841879 用而獲得之步驟。化合物㈣可無論是藉還原反應，使用 通原劑’譬如氫化㈣呂或氫化二異丁基銘，或藉催化性氫 化’制阮尼m·碳或其他觸媒，在氣大氣中獲得。對 於所使用之溶劑無特定限制，但在使用還原劑之還原反應 之情況中，較佳可使用醚類譬如四氫呋喃與乙醚，或烴類 譬如甲苯’然而在催化性氫化之情況中，較佳可使用醇類， 譬如甲醇、乙醇、丙醇等。還原劑係以丨至1〇當量之量使用， 以化合物（lc-4)為基準。對於反應溫度無特定限制，但在使 用還原劑之還原反應之情況中，反應溫度為_78它至所使用 溶劑之回流溫度，然而在催化性氫化之情況中，反應溫度 為室温至所使用溶劑之回流溫度。反應時間為1〇分鐘至％ 小時。在催化性氫化之情況中之大氣壓力為丨至4大氣壓。 從催化量至過量之觸媒量可被使用於催化性氫化中。 [步驟1-20] 此步驟為以下步驟，其中化合物（lc-3)係經由使化合物 φ (1C_5)之胺基轉化成乙醯氧基而獲得，其方式是與亞硝酸鈉 及醋酸反應’接著為水解作用，使用驗。 乙醯氧基化反應：於此反應中所使用溶劑之較佳實例包 括醋酸與水之混合溶劑。醋酸對水之比例更佳為1:5至51。 亞硝酸鈉係以1至20當量之量使用，以化合物（1(>5)為基準。 反應溫度為0 C至室溫，且反應時間為1小時至I]小時。 水解反應·對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只 要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 在此反應中之溶劑之實例，包括醇溶劑，譬如甲醇與乙醇； 130323 -44- 200841879 醚溶劑，譬如四氫呋喃；醯胺溶劑，譬如N，N-二甲基甲醯 胺與N.甲基四氫咐略酮；及水、二甲亞職，前述之混合溶 劑等。驗之實例包括氫氧仙、氫氧化钾、碳酸鉀等。反 應温度為(TC至6(TC ’較佳為聰至贼，且反應時間為％ 分鐘至12小時。 化合物（le-3)亦可藉由如下文替代方法⑴所述之方法，得 自化合物（lc-5)。
替代方法⑴:此步驟為其中化合物（lc_3)係經由將化合物 (lc-5)於強驗存在下加熱而獲得之步驟。於此步驟中之溶劑 之較佳實例包括二乙二醇，而驗之較佳實例包括氫氧化钟。 氫氧化鉀係以5至30當量之量使用，以化合物〇c_5)為基 準’反應溫度為150°C至230°C，且反應時間為！小時至12小 時。應注意較，於反應期間，惰性氣體較佳係在反應容 器内部經取代。 [步驟1-21] 此步驟為其中化合物（lc_7)係經由使化合物（k>6)與硝基 曱烷，於鹼存在下反應而獲得之步驟。對於此反應中所使 用之/谷劑無特疋限制，只要其會溶解起始物質達某種程度， 而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包 括醇溶劑，譬如甲醇與乙醇；醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙 醚等。在此反應中之驗之實例包括甲醇鈉、乙醇鈉、正· 丁基鋰、鋰二異丙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、 第三-丁醇鉀或其類似物。硝基曱烷可以i至2〇當量之量使 用’以化合物（lc-6)為基準。鹼係以1至2當量之量使用，以 130323 -45- 200841879 化合物(lc-6)為基準。反應溫度為_78。。至回流溫度，且反應 時間為5分鐘至48小時。 [步驟1-22] 此步驟為其中化合物㈣係經由使化合⑽㈣之經基 於鹼存在下酯化，接著當場脫除而獲得之步驟。對於此反 應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達 某種程度’而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑 之實例，包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；醯胺溶劑， 譬如N，N-二甲基甲醯胺與沁甲基四氫吡咯_ ;及二氯甲烷、 二甲亞砜，前述之混合溶劑等。在此反應中之鹼之實例包 括一乙胺、N，N-二異丙基乙胺等。酯化作用劑之實例包括 酉曰I酐、氯化甲烷磺醯、氯化對-甲苯磺醯等。鹼係以Μ 至4·0當量之量使用，以化合物（h>7)為基準。酯化作用劑係 以1·〇至2·0當量之量使用，以化合物〇c_7)為基準。反應溫度 為室溫至回流溫度，且反應時間為30分鐘至24小時。 化合物（1〇8)亦可藉由下文如替代方法⑴所述之方法，得 自化合物（1〇7)。 替代方法（1):化合物（lc-8)可經由使化合物（lc-7)在醋酸溶 劑中，於醋酸鹽存在下脫水而獲得。在此反應中使用醋酸 作為/合劑，但亦可使用醋酸與曱醇、四氫吱喃等之混合溶 ^ I鹽之實例包括醋酸銨、乙二胺二醋酸鹽等。醋酸 鹽係以1至20當量之量使用，以化合物（1(>7)為基準。反應 溫度為室溫至回流溫度，且反應時間為30分鐘至72小時。 [步驟1-23] 130323 -46- 200841879 此步驟為其中化合物（1C_8)係經由使化合物（lc-6)與硝基 甲烷，於鹼存在下反應，接著藉由添加酸至反應系統中進 行脫水而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制’只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包括水；醇溶劑， 譬如甲醇與乙醇；醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；前述之 混合溶劑等。於此反應中所使用鹼之實例包括甲醇鈉、乙 醇鈉、正-丁基鋰、鋰二異丙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 籲石厌酸鉀、第三-丁醇鉀等。於此反應中所使用酸之實例包括 鹽酸、硫酸、醋酸等。硝基甲烷係以1至2〇當量之量使用， 以化合物（lc-6)為基準。鹼係以i至2當量之量使用，以化合 物（1〇6)為基準。酸可以過量添加。關於與硝基甲烷反應之 反應溫度為-78X：至回流溫度，伴隨著反應時間為5分鐘至 48小時。關於脫水作用反應之反應溫度為室溫至回流溫度， 伴隨著反應時間為5分鐘至48小時。 化合物（1(>8)亦可藉由下文如替代方法⑴所予之方法，得 ’自化合物(lc-6)。 替代方法（1):化合物（lc-8)可經由使化合物（lc_6)與硝基甲 烷，於醋酸鹽存在下反應而獲得。在此反應中，醋酸係作 為溶劑使S，但亦可使用醋酸與甲醇、四氫吱喃等之混合 溶劑。於此反應中所使用醋酸鹽之實例包括醋酸銨、乙二 胺二醋酸鹽等。硝基甲烷係以1至10當量之量使用，以化合 物（1(>6)為基準。醋酸鹽係以1至20當量之量使用，以化合 物（lc 6)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時間 130323 -47- 200841879 為30分鐘至72小時。 [步驟1-24] 此步驟為其中化合物 ^ ()係糟由化合物（lc-8)之還原作 用而獲得之步驟。為獲 于良好、、、吉果，可添加酸，嬖如醋酸 或鹽酸。對於此反應中妬你m …中所使用之溶劑無特定限制，只要苴 會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。於： 反應中所使用溶劑之實例，包括醇溶劑，譬如甲醇與乙醇； 醚溶劑，譬如四氫呋喃·
甬，及一甲亞颯寻。於此反應中所使 用還原劑之實例包括硼氫化鈉、 π竓化納、硼虱化鋰等。還原劑係以 〇·5至3當量之量使用’以化合物⑽)為基準。反應溫度為 -20C至8GC，且反應時間為1G分鐘至12小時。纟添加酸之 f月況中’酸可以1當量至滚南丨番夕曰、工， 田里主，合^里之$添加，以還原劑為基準。 [步驟1-25] 此步驟為其中化合物（lc)係藉由化合物（ic_9)中之硝基乙 基部份基團之陰離子化作用，使用驗，接著添加氯化:(ιν) 而獲得之步驟。 化合物（lc-9)之陰離子化反應：對於此反應中所使用之溶 劑無特定P艮制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不 會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包括醇 溶劑，譬如甲醇與乙醇；醚溶劑，譬如四氫呋喃等。於此 反應中所使用鹼之實例包括甲醇鋰、甲醇鈉、第三-丁醇鉀、 正-丁基鋰等。鹼係以1至2當量之量使用，以化合物（lc9) 為基準。反應溫度為_78 C至室溫，且反應時間為5分鐘至j 小時。 130323 -48 - 200841879 與氯化鈦（ιν)之反應：對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包括醚溶劑，學 如四氫咬喃，及二氯甲烧、1，2·一氯乙燒，前述之混合溶劑 等。氯化鈦（IV)係以1至3當量之量使用，以化合物（lc_9)為 基準。反應溫度為-10°C至室溫，且反應時間為1〇分鐘至12 小時。 [步驟1-26] 此步驟為其中化合物（lc)係經由使化合物（1(>8)與氯化鈦 (IV) ’於二乙基石夕烧存在下反應而獲得之步驟。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種知度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之 實例，包括醚溶劑，譬如四氫呋喃；及二氯曱烷、1，2_二氯 乙烷，前述之混合溶劑等。三乙基矽烷係以丨至3當量之量 使用’以化合物（lc-8)為基準。氯化鈦（Iv)係以1至3當量之 ΐ使用’以化合物（1心8)為基準。反應溫度為_2(rc至室溫， 且反應時間為1〇分鐘至12小時。 [製造方法1_3_2]關於製造化合物（lc)之方法2 130323 -49- 200841879 ho^r3
(1c-1〇) risA0. i步驟1-28】 _rR3 崎 αχ R【步驟1-31】 VNs/*V〇八R3【步驟1·32】 (1c-t3) (1c-14) (1c-15) 【步驟1-33〗 【步驟1·34】[步驟1-35丨 丨丨|丨 (1c·16) (1c-17) (其中R3係如上文定義；在此化學式中，R1S表示Ci6烷基
其可被鹵素或其類似物取代；L表示脫離基，譬如鹵原子 對-甲苯磺醯基及三氟甲烷磺醯基）。 化合物（lc-10)、化合物（lc-10-l)及化合物（ic_i〇_2)，其係為 市購可得之產物，可以本身使用，或其亦可藉由已知方法， 製自市購可得之產物。 [步驟1-27]
此步驟為其中化合物（lc_ll)係經由使化合物（lc_1〇)與有機 磷化合物、偶氮基試劑及化合物反應而獲得之步 驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶 解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。於此反應 中所使用溶劑之實例，包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚； 芳族煙溶劑，譬如苯與甲苯；醯胺溶劑，譬如N，N-二甲基 甲酸胺與N-曱基四氫吡咯酮；醋酸乙酯；乙腈；二氣甲烷； 則述之混合溶劑等。有機磷化合物之實例包括三苯膦、三_ 正丁基膦等。偶氮化合物之實例包括酯衍生物，譬如偶氮 一緩酸二乙酯與偶氮二羧酸二異丙酯，及醯胺衍生物，譬 130323 -50- 200841879 如i，r-(偶氮二羰基）雙六氫吡啶。化合物（lc_1(M)係以1至i 5 當量之畺使用，以化合物（lc-10)為基準。有機填化合物係以 1至3當量之量使用，以化合物（lc_10)為基準。偶氮基試劑 係以1至3當量之量使用，以化合物（lc_1〇)為基準。反應溫 度為0 C至回流溫度，且反應時間為5分鐘至24小時。 [步驟1-28] 此步驟為其中化合物（loll)係經由使化合物（lc_1〇)與化合 物（1〇10-2)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。對於此反應中 _ 所使用之〉谷劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種 程度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實 例’包括鱗溶劑，譬如四氫呋喃、乙醚或其類似物；芳族 煙溶劑’譬如苯、甲苯或其類似物；驢胺溶劑，譬如N，n_ 二甲基甲醯胺、N-甲基四氫吡咯酮或其類似物，醇溶劑， 譬如甲醇 '乙醇或其類似物；二甲亞砜；前述之混合溶劑 等。鹼之實例包括氫化鈉、第三-丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、 φ N，N_二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸 鉀、碳酸鈉等。鹼係以1至5當量之量使用，以化合物（lc_i〇_2) 為基準。化合物（lc-10-2)係以1至20當量之量使用，以化合 物（lc-ΙΟ)為基準。反應溫度為至回流溫度，且反應時間 為5分鐘至6小時。 [步驟1-29] 此步驟為其中化合物（lc_12)係經由使化合物（lc_n)與過氧 化物反應而獲得之步驟。於此反應中所使用過氧化物之實 例包括間-氯過苯甲酸、過氧化氫、二甲基二環氧乙烷、過 130323 -51 - 200841879 氧化二苯甲醯、说_ & 過醋I或其類似物。對於此反應中所使用 之溶劑無特定_，只要其會溶解起始㈣達某種程度， 而不二阻礙反應即可。溶劑之實例包括i素溶劑，譬如氯 /、氯甲烷，醇溶劑，譬如甲醇與乙醇；醯胺溶劑，譬 如取-二甲&甲酿胺纽甲基四氫t各酮；芳族煙溶劑，: 如苯與甲苯、乙_· ° 、 _、，丙酮；乙腈；醋酸；水或其類似物。 過氧化物係以1 5 s a旦 日 至5 s ®之置使用，以化合物（1〇11)為基 準。反應溫度為·4〇°Γ 5 ηώ： < +
至回>JHL度，且反應時間為1分鐘至48 小時。 [步驟1-30] ，為a中化合物（lc-13)係經由使化合物（lc-12)與酸 反應而獲仔之步驟。於此反應中所使用酸肝之實例包括 醋酸酐、三氟醋酸酐或其類似物。對於此反應中所使用之 溶劑無特定限制’只要其會溶解起始物質達某種程度，而 不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括*素溶劑，譬如氯仿 與二氯甲烧；芳族煙溶劑’譬如苯與甲苯；醋酸、三敗醋 酸或其類似物。酸酐亦可作為溶劑使用。酸酐係以丨當量至 過量之量使用’以化合物⑽2)為基準。反應溫度為吖至 回流溫度，且反應時間為10分鐘至24小時。 [步驟1-31] 此步驟為其中化合物（lc-14)係經由使化合物（ic_i3)水解 而獲得之步驟。化合物（1^14)可例如藉由使化合物（ic_i3)， 於酸譬如硫酸存在下，或例如於驗，譬如氫氧化納、氣氧 化鉀、甲醇鈉、碳酸㈣碳酸納存在下水解而獲得。對於 130323 -52- 200841879 此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物 質達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚 溶劑，譬如1，4-二氧陸圜與四氫呋喃；醇溶劑，譬如甲醇與 乙醇；鹵素溶劑，譬如二氯甲烷與氯仿；芳族烴溶劑，譬 如本與甲本，醯胺溶弹j，譬如N，N_二甲基甲醯胺與N-曱基四 氫峨略酮，二甲亞颯、乙腸、.水，前述之混合溶劑或其類 似物。酸或鹼係以1當量至過量之量使用，以化合物（1Μ3) 為基準。反應溫度為0°C至回流溫度，且反應時間為10分鐘 至24小時。 [步驟1-32] 此步驟為其中化合物（1〇15)係經由使化合物（lc_14)之經 基轉化成脫離基而獲得之步驟。 當L為甲烷磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基或其他硫酸酯時； 化合物（lc-15)可經由使化合物（lc-14)與氯化磺醯，在鹼性條 件下反應而獲得。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括醚溶劑，譬如1，4_二氧陸圜與四氫呋喃；芳 族烴溶劑，譬如苯與曱苯；醯胺溶劑，譬如N,N_:曱基曱 醯胺與N-甲基四氫吡咯酮；及二甲亞砜、二氯曱烷，前述 之混合溶劑等。鹼之實例包括三乙胺、N，N_二異丙基乙胺 等。氯化磺醯之實例包括氯化甲烷磺醯、氯化對_甲苯磺醯 等。鹼係以！至3當量之量使用，以化合物（lc_14)為基準。 氯化續酿係以1至2當量之量使用’以化合物（lc_14)為基 準。反應溫度為(rc至室温，且反應時間為1〇分鐘至24小時。 130323 -53 - 200841879 當L為氯原子或溴原子時；化合物（1(>15)可經由使化合物 (lc-14)以四氯甲烷或四溴甲烷，於三苯膦存在下鹵化而獲 得。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶 解起始物貝達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實 例包括醚溶劑’譬如四氫吱喃；酿胺溶劑，譬如N，n-二甲 基甲酿胺與N-甲基四氫吡咯酮；及二氯甲烷，前述之混合 溶劑等。四氯甲烷或四溴甲烷亦可作為溶劑使用。三苯膦 係以1至2當量之量使用，以化合物（lc_14)為基準。四氯曱 _ 烧或四溴甲烧係以1當量至溶劑量之量使用，以化合物 (lc-14)為基準。反應溫度為〇°c至回流溫度，且反應時間為 10分鐘至12小時。 化合物（1〇15)亦可根據下文如替代方法⑴、（2)及（3)所述 之方法，得自化合物（lc-14)。 替代方法（1):化合物（lc-14)可在酸性條件下被轉化成化合 物（lc-15)。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其 會洛解起始物質達某種程度’而不會阻礙反應即可。溶劑 _ 之實例包括醚溶劑，譬如乙醚；水、醋酸乙酯，前述之混 合溶劑等。在此反應中，相轉移劑，譬如四丁基溴化銨， 可以〇·〇1至2當量之量使用，以化合物（lc-14)為基準。酸之 實例包括鹽酸、氫溴酸等。亦可添加硫酸，以獲得良好結 果。反應溫度為〇°C至室溫，且反應時間為1〇分鐘至12小時。 替代方法⑺：化合物（lc-15)可經由使化合物（lcel句與二氯 化亞硫醯反應而獲得。對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 130323 -54- 200841879 應即可/合刈之貫例包括芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；及 ^ 氯甲燒等，且二氯化亞疏醯亦可作為溶劑 使用”比咬亦可以催化量添加至反應中，以改善產率。二 氯化亞硫醯係以1當量至溶劑量之量使用，以化合物(lc-14) 為基準。反應溫度為Ot至回流溫度，且反應時間為分鐘 至12小時。 替代方法（3):化合物可經由使化合物（ic-14)與磷鹵 化物反應而獲传。對於此反應巾所使用之溶劑無特定限制， 籲只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即 可/合刈之貝例包括醚溶劑，譬如乙醚；N，N-二甲基甲醯 胺、乙腈、氣仿等。磷鹵化物之實例包括氯化義、三氯 化磷、三溴化磷等。磷鹵化物係以0·33至3當量之量使用， 以化口物（lc-14)為基準。反應溫度為〇。〇至回流溫度，且反 應時間為10分鐘至12小時。 [步驟1-33] v &為，、中化合物（lc_16)係經由使化合物（1心15)之脫 離基轉化成氰基而獲得之步驟。為獲得良好結果，無機鹽， 譬如碘化鈉或其類似物，亦可以⑴當量之量添加，以化 合物⑽5)為基準。於此反應中所使用氰化作用劑之實例包 括氰化鈉 '氰化鉀、氰化鐘或其類似物。對於此反應中所 使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程 度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醇溶劑，譬如 甲酉子與乙醇；8¾溶劍，疑j. 1 Λ ^ , 时^-合-I §如1，4-二氧陸圜與四氫呋喃；醯胺 溶劑，譬如Ν，Ν_二甲基甲醯胺與队甲基四氯峨嘻嗣；二甲亞 130323 -55- 200841879 砜；乙腈；丙酮；水，前述之混合溶劑或其類似物。氰化 作用劑係以1至5當量之量使用，以化合物（lc45)為基準。 反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時間為3〇分鐘至48小 時。 [步驟1-34] 此步驟為其中化合物（lc_17)係經由使化合物（lc_16)與氯 化經基錄反應而獲得之步驟。於此反應中所使用鹼之實例 包括吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化 鈉、氫氧化鉀或其類似物。對於此反應中所使用之溶劑無 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻 礙反應即可。溶劑之實例包括鹵化烴類，譬如二氯甲烧與 氯仿；亞砜類，譬如二甲亞颯；醚類，譬如四氫呋喃與 二氧陸圜；醇類，譬如甲醇與乙醇；醯胺類，譬如N_甲基 四氫外I：咯酮、N，N-二甲基甲醯胺及n，N-二甲基乙醯胺；咐 °疋’水’如述之混合溶劑或其類似物。氯化經基銨係以1 至5當量之量使用’以化合物（lc-16)為基準。鹼係以1當量 至過里之1使用’以化合物（lc-16)為基準。反應溫度為〇。〇 至回流溫度，且反應時間為10分鐘至48小時。 [步驟1-35] 此步驟為其中化合物（lc-18)係經由使化合物（ic_i7)與亞 硝酸鈉及氣來源反應而獲得之步驟。於此反應中所使用氯 來源之實例包括鹽酸、氯化銅或其類似物。對於此反應中 所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種 程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括键溶劑，譬 130323 -56- 200841879
水溶液；水；前述之混合溶劑或其類似物。亞硝酸鈉可以^ 至ίο當量之量使用，以化合物（lc47)為基準。氯來源可以叉 當量至過量之量使用，以化合物（1(>17)為基準。反應溫度為 -4(TC至回流溫度，且反應時間為1分鐘至24小時。 [製造方法1-3-3]關於製造化合物（ic-i)之方法1 : HO - R3 (lc-19-1)
(其中R3與L均如上文定義）。 化合物（lc-19)、化合物（1〇20)、化合物（1〇19-1)及化合物 (lc-20-l)，其係為市購可得之產物，可以本身使用，或其可 籍由習知方法，得自市購可得之產物。 [步驟1-36] 此步驟為其中化合物（1〇21)係經由使化合物（ic_i9)與化 合物（lc-19-l)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合物（lc_21) 可根據類似[步驟1-28]之方法製造。 [步驟1-37] 此步驟為其中化合物（1〇21)係經由使化合物（ic-20)與有 機磷化合物、偶氮基試劑及化合物（1(>19-1)反應而獲得之步 驟。化合物（lc-21)可根據類似[步驟1-27]之方法製造。 130323 -57- 200841879 [步驟1-38] 此乂驟為其中化合物（1〇21)係經由使化合物（lC-2〇)與化 T物（1ο2(Μ)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。可添加催化 里之碘化鈉、碘化鉀或碘化四丁基銨，以獲得良好結果， 亦可、力銅觸媒’以獲得良好結果。對於此反應中所使 用之J無特疋限制，只要其會溶解起始物冑達某種程度， 而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包 括颭/奋^I] g如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與 甲苯’ I胺公劑’譬如N，N二甲基甲醯胺與N_甲基四氯被洛 1醇㈣’譬如甲醇與乙醇；及二甲亞礙，前述之混合 等驗之g例包括氫化納、第三·丁醇鉀、乙醇納、甲 醇鋼、Ν，Ν·二異丙其7… 一 ^ 丙基乙胺、二乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、 石厌酸鉀、碳酸納等。銅觸媒之實例包括銅、硬化銅①、溴 化_、氯化銅①等。化合物（lc_2(M)係以⑴當量之量使 用以化口物（lc-20)為基準。驗係以工至5當量之量使用， 以化合物_)為基準。銅觸媒可以〇〇1至〇3當量之量使 用’以，合峰，為基準。反應溫度為〇。〇至回流溫度， 且反應時間為5分鐘至48小時。 2 ^於製造化合物（1 1)之方法2 ·· 【步驟1-39】 (1C-23) (其中R j係如上文定義）。 化合物（lc-22)與化合物㈤岣可為市講可 亦可藉由習知方法，製自市蹲可得之產物。 或 130323 -58- 200841879 [步驟1-39] 此步驟為其中化合物（le_23)係經由使化合物（ι,與化 合物（1ο1(Μ)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。在此反應中 亦可添加鋼觸媒。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物f達某種程度，而不會阻礙反應即可。 於此反應中所使用溶劑之實例，包括醚溶劑，譬如四氳呋 喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；醯胺溶劑，譬如 Ν,Ν·一甲基甲酼胺與N_甲基四氫吡咯酮；醇溶劑，譬如甲醇 與乙醇；及二甲亞颯，前述之混合溶劑等。驗之實例包括 氫化鈉第二-丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鈉等。銅觸媒之實例包括銅、碘化銅①、溴化銅⑴、氯 化銅（I)等。鹼係以！至5當量之量使用，以化合物（kdod) 為基準。化合物dwo-i)係以1.0至3.0當量之量使用，以化 合物（1〇22)為基準。鋼觸媒可以〇 〇1至1當量之量使用，以 化合物（lc_l(M)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反 應時間為10分鐘至48小時。 [製造方法1-3-5]關於製造化合物（id)、（lc_2)及（lc_6)之方法3 130323 59- 200841879
[步驟1-46) Br. HS-R3 (lc-24-1) [步驟 1·45〗 dc-30)
Hal 〇c-24) HO—R3 (1c，19*1〉 〜zR3 ,R3 f步驟V4〇l
(1c-25) l步驟1-48】 【步驟[47l
(1c-32) (1c-2B) v Hal1x l步驟1-49丨
(1c-33) (1c-28) L-R3 (1C-20-1) [步驟1·44]
(其中Hal, L，R , R13及Ri 3均如上文定義；此外，r1 6與7 表示鹵素基團、Cl_6院基及Cl_6院氧基；_表*氯原子與 >臭原子，M1表示鎮原子與辞原子）。 化合物（lc-24)、化合物（lc_25)、化合物、化合物 (id)、化合物（kn)及化合物（lcn)，其係為市購可 得之產物，可以本身使用，或其可藉由已知方法，製自市 購可得之產物。
[步驟1-40] 此步驟為以下步驟，其中化合物（lc_25)係以下述方式獲 知，使化合物（lc-24)經由以金屬原子取代化合物（lc_24)之鹵 原子，轉化成有機金屬化合物，接著施加曱醯化試劑。對 於此步驟中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始 物質達某種程度，而不會阻礙反應即可，但乙醚係為所需 要。有機金屬化合物之實例包括藉由施加鹼所獲得之有機 鋰化合物，譬如正-丁基鋰、第二_丁基鋰、第三-丁基鋰或 130323 -60- 200841879 其類似物。於其下製成有機鋰化合物之溫度為-l〇(TC至室 脈’且較佳為_78 C至-40°C。驗可以1至ι·2當量之量使用， 以化合物（lc-24)為基準，且反應時間為1〇分鐘至24小時。甲 醯化試劑之實例包括N，N-二曱基曱醯胺、队甲醯基六氫吡 啶、N-曱醯基嗎福啉、怵甲基甲醯苯胺或其類似物。甲醯 化試劑可以1至20當量之量使用，以化合物（lc-24)為基準， 且較佳為1至2當量。關於使有機金屬化合物與甲醯化試劑 反應之溫度為-78°C至室溫，且反應時間為5分鐘至24小時。 [步驟Ml] 此步驟為其中化合物（lc-26)係經由使化合物（lc_25)之甲 醯基於醇與酸觸媒存在下以縮醛保護而獲得之步驟。於此 反應中所使用醇之較佳實例包括甲醇、乙醇、乙二醇、内 一醇或其類似物。酸觸媒之實例包括鹽酸、硫酸、對_甲笨 石頁酸、醋酸、氣化銨或其類似物。對於此步驟中所使用之 溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而 不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醇溶劑，譬如甲醇、 乙醇及乙二醇；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；鹵化烴溶劑， 譬如二氯曱烧與氯仿或其類似物。醇係以1當量至溶劑量之 里使用’以化合物（1〇25)為基準。酸觸媒係以〇 〇5當量至過 ΐ之量使用’以化合物（1〇25)為基準。反應溫度為室溫至回 流溫度，且反應時間為10分鐘至24小時。 [步驟1-42] 此步驟為以下步驟，其中化合物（1(>27)係以下述方式獲 得，使化合物（lc-26)經由以金屬原子取代化合物（1(>26)之鹵 130323 -61 · 200841879 原子，轉化成有機金屬化合物，接著施加甲醯基化試劑。 化合物（lc-27)可根據類似[步驟h5]之方法製造。 [步驟1-43] 此步驟為其中化合物（1M8)係經由使化合物（lc-27)還原 而獲得之步驟。於此反應中所使用還原劑之實例包括蝴氯 硼氫化n、氫化㈣或其類似物。對於此反應中所 使用之溶劑無特定限帝j，只#其會溶解起始㈣達某種程 度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醇溶劑，譬如 甲醇與乙醇；醚溶劑，譬如乙醚與四氫呋喃；芳族烴溶劑， 譬如苯與甲苯；自化烴溶劑，譬如二氯甲烷與氣仿；水， 前述之混合溶劑或其類似物。較佳情況是，#使用還原劑， 譬如硼氫化鈉時，醇溶劑係為所需要；當使用還原劑譬如 氫化鋰鋁時，醚溶劑係為所需要。還原劑係以❻^至々當量 之里使用則匕合物(lC-27)為基準。反應溫度為〇。。至回流 溫度，且反應時間為5分鐘至24小時。 爪 [步驟1-44] 此步驟為其中化合物（le_29)係經由使化合物⑽8)與化 合物dc-20-i)’於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合㈣, 可根據類似[步驟1-38]之方法獲得。 [步驟1-45] 此步驟為其中化合物(lc_30)係經由使化合物(ic，與化 合物於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合物㈣) 可根據類似[步驟1-39]之方法製造。 [步驟1-46] 130323 -62- 200841879 此步驟為其中化合物（le_31)係經由使化合物（lc_24)與化 合物（lc-19-l)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合物（lc_31) 可根據類似[步驟I-39]之方法製造。 [步驟1-47] 此步驟為以下步驟，其中化合物（lc_32)係以下述方式獲 付，使化合物（lc-31)經由以金屬原子取代化合物（lc-31)之鹵 原子，轉化成有機金屬化合物，然後與甲醯化劑反應。化
合物（lc_32)可根據類似[步驟1-15]之方法製造。 [步驟1-48] 此步驟為其中化合物（lc-32)係經由使化合物（ic_25)與化 合物（lc-19-l)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合物（ic_32) 可根據類似[步驟1-39]之方法製造。 [步驟1-49] 此步私為其中化合物（lc_33)係經由使化合物（k_26)與化 a物（lc 26 1)於鎳觸媒存在下反應而獲得之步驟。對於此 反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質 達某種程度’而不會阻礙反應即可。溶劑之較佳實例包括 颭/合如四氫呋喃、二氧陸圜及乙醚。鎳觸媒之實例 包括U-雙（二苯基膦基）丙燒氯化錄⑼、雙（三苯鱗）氯化錄 (11)、1,2-雙(二苯基膦基）乙烧氣化錦(II)、U，-雙（二苯基膦基) 二環戊二烯鐵氯化糊或其類似物。化合物係以】 至2當量之量使用，以化合物⑽26)為基準，且鎳觸媒係以 0.02至0.2當1之量使用，以化合物（ie_26)為基準。反應溫度 為-l〇°C至80t，且反應時間為3〇分鐘至12小時。 130323 -63- 200841879 此外’ 為鋅原子時，化合物（le-26-l)可當場製成，並 使用於反應中，如下文所述。在[步驟1-49]中之反應可藉由 使用节基齒化物與經活化之鋅，使化合物dc-26-i)當場合成 而進行二於此情況中，經活化之鋅係以⑽當量之量使 乂 丁基_化物為基準。關於獲得化合物扣况）之反應 溫度為魏至室温’較佳為说至邮，且反料間為^ 時至10小時。
[製造方法1-3-6]關於製
(1035) (tC-34-2) I步驟1-51丨 造化合物（lc-2)之方法i
ί步驟1-53】 (其中…’^心及心表示商素…㈠烷基及〜烷氧基)。 化合物（lc-34)、化合物㈤叫、化合物（Η·)、化合物 (1〇34-3)及化合物（le—34_4)，其係為市購可得之產⑯，可以本
身使用，或其亦可藉由已知方法，製自市購可得之產物。 [步驟1-50] 此步驟為以下步驟’其中化合物㈣)係以下述方式獲 得’使化合物⑽4)經由以金屬原子取代化合物(ic_34)之函 原子’轉化成有機金屬化合物’然後與化合物（祕〇反應。 對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要苴會溶解起 始物質達某種程度’而不會阻礙反應即可。溶劑之較佳實 :包括醚溶劑’譬如四氫呋喃與乙醚。有機金屬化合物之 實例包括藉由施加鹼所獲得之有油化合物，嬖如正-丁基 130323 -64 - 200841879 、’第一丁基鋰、第三_丁基鋰、鋰二異丙基胺或其類似物。 於其下製成有機鋰化合物之溫度為_78〇c至室温，較佳為Μ c至-4(rc。驗係以1至1·5當量之量使用，以化合物（lc_34) 為基準。反應時間為30分鐘至24小時。化合物係以 1至2當量之量使用，以化合物（lc_34)為基準。關於使有機 i屬化合物與化合物（^-34-1)反應之溫度為_78°C至室溫，且 反應時間為5分鐘至12小時。 [步驟1-511 此步驟為其中化合物（1〇35)係經由使化合物（lc-34)與化 合物（1〇34-2)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種程度而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑， s如四氫咬喃與乙喊；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯·，醯胺 /谷h丨】’言如N，N-一甲基曱酸胺與N-甲基四氫峨略酮；醇溶劑， 言如甲醇與乙醇；二曱亞砜，前述之混合溶劑或其類似物。 % 鹼之實例包括氳化鈉、第三-丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鈉或其類似物。鹼係以1至5當量之量使用， 以化合物（1〇34)為基準。化合物（1(>34-2)係以1至2當量之量 使用’以化合物（lc_34)為基準。反應溫度為室溫至回流温度， 且反應時間為5分鐘至24小時。 [步驟1-52] 此步驟為以下步驟，其中化合物（1(>36)係以下述方式獲 得’使化合物（lc-34)經由以金屬原子取代化合物（lc-34)之鹵 原子’轉化成有機金屬化合物，然後使化合物（1(>34_3)反 130323 -65- 200841879 應。化合物（lc-36)可根據類似[步驟wo]之方法製造 [步驟1-53] 此步驟為其中化合物（1〇36)係經由使化合物（ic 34)與化 合物（lc-34-4)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合物（lc_36) 可根據類似[步驟1_51]之方法製造。 [製造方法1-3-η關於製造化合物（lc_2)之方法2
。H ’ 〇 (10^) ° \\ // 陟驟*U54]
(1C-37) (1C-38) (其中Hal係如上文定義；尺22與圮3表示^原子、Ci 6烷基及
Cl - 6烧氧基)。 化合物（1〇37)與化合物（1〇37-1)，其係為市購可得之產物， 了以本身使用，或其可藉由已知方法，製自市購可得之產 物0 [步驟1-54] 此步驟為以下步驟，其中化合物（lc_38)係以下述方式獲 知，使化合物（1〇37)經由以金屬原子取代化合物（1ς>37)之位 置5上之氫原子，轉化成有機金屬化合物，然後與化合物 (lc-37-l)反應。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只 要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之較佳實例包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚。有機 金屬化合物之實例包括藉由施加鹼所獲得之有機鋰化合 物，譬如正-丁基鋰、第二_丁基鋰、第三·丁基鋰、鋰二異 丙基胺或其類似物。於其下製成有機鋰化合物之溫度為_78 130323 -66 - 200841879 °c至室溫，較佳為-78°c至-4(rc。鹼係以1至15當量之量使 用，以化合物（1〇37)為基準。反應時間為3〇分鐘至24小時。 化合物（1〇37-1)係以1至2當量之量使用，以化合物（ic-37)為 基準。關於使有機金屬化合物與化合物（lc_37-1)反應之溫度 為-78 C至室溫。反應時間為5分鐘至12小時。 [製造方法1_3-8]關於製造化合物（ic-3)之方法1 : L—R3 H〇/VY^L/〇H (1°·20-】1) ^O-R3 【步驟 1·55] (1c*39) (1c-4〇) (其中R3與L均如上文定義）。 化合物（1〇39)與化合物（ic_2〇-i)可為市購可得之產物，或 亦可藉由習知方法’製自市購可得之產物。 [步驟1-55]
此步驟為其中化合物（lc_40)係經由使化合物（lc_39)與化 合物（id)反應而獲得之步驟。化合物㈤0·1}係以02至 1.0當量之量使用，以化合物（le_39)為基準。化合物（ic_4〇)可 根據類似[步驟1-38]之方法製造。 [製造方法1-3-9]關於製造化合物（lc_3)之方法2:
(1， （1, 130323 -67 - 200841879 (其中圮，汉13，：^3’及出1均如上文定義）。 化合物（lc>41)與化合物（lc-41-l)可為市購可得之產物，或 亦可藉由習知方法，製自市購可得之產物。 [步驟1-56] 此步驟為其中化合物（1(>41)中之鹵原子係被金屬原子取 代’獲得有機金屬化合物，然後，使其與化合物反 應’而獲得化合物（lc-42)之步驟。對於此反應中所使用之溶 劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不 馨 會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之實例，包括醚 溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與曱苯； 月il述之混合溶劑等。關於使化合物（1ς>41)轉化成有機金屬化 合物之試劑之實例，包括正·丁基鋰、第二_丁基鐘、溴化乙 基鎂、氯化乙基錤、氯化異丙基鎮、鎮、鋅等。關於使化 合物（lc-41)轉化成有機金屬化合物之試劑係以1至3當量之 夏使用’以化合物（lc-41)為基準。化合物（lc_41·。係以1至2 φ 當量之量使用，以化合物（lc-41)為基準。在關於使化合物 (lc-41)轉化成有機金屬化合物之反應中之反應溫度為_78它 至回流溫度，伴隨著反應時間為1〇分鐘至12小時。在添加 化合物（lc-414)之反應中之反應溫度為_78ac至室溫，伴隨著 反應日守間為10分鐘至6小時。 [步驟1-57] 此步驟為其中化合物（lc-43)係經由使化合物（ic-42)之縮 酸去除保護而獲得之步驟。化合物（lc-43)係根據類似[步驟 1-16]之方法製造。 130323 -68- 200841879 [步驟1-58] 此步驟為其中化合物〇c_43)係經由使化合物（ic 4i)盘化 合物㈣屮反應而獲得之步驟。於此步驟中，化合物㈣2) 係根據類似[步驟卜56]之方法獲得，然後於反應㈣中，或 在處理階段下添加酸，以獲得化合物㈣3)。於此反應中所 使用I *員之貝例，包括無機酸類，譬如鹽酸、硫酸及氫溴 酸；有機酸類，譬如檸檬酸、三氟醋酸及對_曱苯磺酸；酸 性矽膠等。酸可以催化量至溶劑量之量使用，以化合物 (lc 41)為基準。反應溫度為〇它至溶劑之回流溫度，且反應 時間為5分鐘至24小時。 [步驟1-59] 此步驟為其中化合物（lc_44)係經由使化合物（1c>43)還原 而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 於此反應中所使用溶劑之實例，包括醚溶劑，譬如四氫呋 φ 喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯等。還原劑之實例 匕括氫化鍾紹-氣化紹等。氫化鐘I呂係以2至6當量之量使 用’以化合物（lc-43)為基準。氯化鋁係以2至9當量之量使 用’以化合物（lc-43)為基準。反應溫度為〇°c至回流溫度， 且反應時間為10分鐘至48小時。 [製造方法1_3_1〇]關於製造化合物（lc-3)之方法3
(1c-46) (1C-47) 130323 -69· 200841879 鹵素、烷基 (其中Hal係如上文定義；R24表示氫原子 及C] _6烧氧基或其類似基團）。 石物（lc-45)與化合物 可以本身使用，或其亦可藉由已知方法 產物。 製自市購可得之 [步驟1-60] 此步驟為其中化合物（lc_46)係經由使化合物（lc_45)與化 合物（1045-1)反應而獲得之㈣。化合物（ic_46)可經由使化 合物（lc-45)與化合物❿名])，例如在溶劑中，譬如四氫呋 喃、N，N-二甲基甲醯胺或二甲亞砜，例如於鹼譬如第三·丁 醇鉀存在下反應而獲得。化合物（1(>45·。係以！至15當量之 里使用’以化合物（1〇45)為基準。鹼係以1至15當量之量使 用’以化合物（1〇45)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度。 反應日守間為30分鐘至24小時。 [步驟1-61] 此步驟為其中化合物（lc_47)係經由使化合物（lc-46)還原 而獲得之步驟。化合物（lc-47)可根據類似[步驟1-4]之方法製 造。 [製造方法1-3-11]關於製造化合物（ic-3)之方法4 Ο
(1c-50) 〇
rvV^ 〇 ohc~r3 [{丄 It (1C-41-1) (1C-48)
(1c-49)
(1c-52) 130323 -70- 200841879 (其中R3，R7及Hal均如上文定義；此外，R25表示烧基） 化合物以48)與化合物（_])，其係為市購可得之產物 可以本身使用，或其可藉由已知方法，製自市購之產物 [步驟1-62]
此步驟為其中化合物（lc_49)係藉由以鱗原子取代化合物 〇c’之齒原子而獲得之步驟。此反應係經由將化合物 (lc-48)與亞磷酸三烷酯，在溶劑中，或於溶劑不存在下混合， 並加熱而進行。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括芳族烴溶劑’譬如甲苯與二甲苯或前述之 混合溶劑。亞麟酸三烧酉旨係、以當量之量添加，以化 合物（lc-48)為基準。反應溫度為崎至靴，且反應時間 為30分鐘至2小時。 [步驟1-63] 此步驟為其中化合物（lc_50)係藉由將鹼添加至化合物 中’，然後與化合物（_])反應而獲得之步驟。對於 :反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物 :達某種程度’而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚 溶劑，譬如四氫呋喃與丨，4_二氧陸圜；醯胺溶劑，譬如N，N_ 二甲基甲醯胺與N•甲基四氫峨„各&前述之混合溶劑。 鹼之實例包括金屬氫化物’譬如氫化納與氫化钟；金屬醇 化物，譬如甲醇鈉與第三_ 丁醇鉀。化合物七係以夏至 2當量之量添加，以化合物（lc_49)為基準。反應溫度為室溫 至80°C，且反應時間為3〇分鐘至12小時。 130323 -71 - 200841879 [步驟1-64] 此步驟為其中使化合物⑽Q)之雙鍵氫化，導致化合物 (1，之步驟。❹驟為其中氫添加係以化合物(㈣），在 溶劑中，於氫大氣下，且使用金屬觸媒進行之反應。對於 2反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物 f達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚 ”州s如四氫咳喃與1，4-二氧陸圜；醇溶劑，譬如甲醇與 〔醇，酯溶劑，譬如醋酸乙酯或前述之混合溶劑。金屬觸 媒之貝例包括氧化鈀（Π)、氫氧化鈀、氧化鉑（IV)、阮尼鎳 或其類似物。金屬觸媒係以催化量至過量使用，以化合物 (lc-50)為基準。反應溫度為室溫至8〇t：，反應時間為5分鐘 至24小時。反應壓力為1大氣壓至4大氣壓。 [步驟1_65] 此步驟為其中醇產物（lc_52)係經由使化合物（1(>51)之酯 基還原而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定 • 限制’只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如醚與四氫呋喃；芳 方矢煙/谷劑’譬如甲笨與二甲苯；或前述之混合溶劑。還原 劑之實例包括氫化納、氫化鋰铭、氫化二異丁基铭或其 類似物。還原劑係以化合物（lc-51)之0.5至2當量之量添加。 反應溫度為-20°C至溶劑之回流溫度，且反應時間為10分鐘 至24小時。 [製造方法1-3-12]關於製造化合物（lc-3)之方法5 130323 • 72 - 200841879
Ά26 -R27 (1C‘54>
(1C-53)
(TC.55) (其中R26與R27表示_原子、CM基及CM氧基卜 化合物（lc-53)與化合物㈣-1)，其係為市購可得之產物， 可以本身使用’或其可藉由已知方法’製自市購可得之產 物。 [步驟1-66] 人此步驟為其中化合物（lc_54)係經由使化合物（lc-53)與化 口物（lc-53-l)反應而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶 d無特疋限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不 會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醇溶劑，譬如乙醇與曱 醇或其類似物。化合物（lc-53-l)係以1至2當量之量使用，以 化口物（1〇53)為基準。反應溫度為回流溫度，且反應時間為 30分鐘至12小時。 [步驟1-67] 此步驟為其中化合物（lc_55)係經由使化合物（lc_54)還原 而獲得之步驟。化合物（lc-55)可根據類似[步驟1-4]之方法製 〇 [製造方法1-3-13]關於製造化合物（1〇4)之方法1 : -73- ^0323 200841879
(1c-64)
(1c-65) HO - R3 [步驟VS8] HO-R3 (1ο19·1) i步驟1»69】 HO - R3 (lc-19-1) [步驟1·70] Η2Ν - R3 (1c-5S-1> [步驟1-71】 H2N—R3 (lc-56-1) [步驟1-721 OHC—R3 [步驟1·73】 (其中R3與Hal均如上文定義）。 化合物（1〇56)、化合物（lc_58)、化合物（ic_6〇)、化合物 (lc-62)、化合物（le_64)、化合物（le l9 i)、化合物⑽4叫及化 合物（lc-56-l)，其係為市購可得姦 | w J侍之產物，可以本身使用，或 其亦可藉由習知方法，製自市購可得之產物。 [步驟1-68] 此步驟為其中化合物（lc>57)係經由使化合物（k_56)與化 合物（lc-19-l)，於鹼存在下反應而獲得之步驟。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種程度，而不會阻礙反應即可。於此反應中所使用溶劑之 貝例’包括醚溶劑’譬如四氫呋喃；醯胺溶劑，譬如n，n_ 一曱基甲醯胺與N-甲基四氫p比洛酮；醇溶劑，譬如甲醇與 乙醇，及二曱亞砜，前述之混合溶劑等。鹼之實例包括氫 130323 -74- 200841879 化鈉、第二-丁醇鉀、乙醇鈉、曱醇鈉、n,n_二異丙基乙胺、 一乙胺氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等。鹼係 以1至5當量之量使用，以化合物（lc-19-l)為基準。化合物 (lc-19-l)係以1當量至溶劑量之量使用，以化合物〇心56)為基 準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時間為3〇分鐘至 48小時。 [步驟1-69] 此步驟為其中化合物（lc-59)係經由使化合物（lc-58)與化 。物（lc-19-l)反應而獲得之步驟。化合物（lc_59)可根據類似 [步驟1-37]之方法製造。 [步驟1-70] 此步驟為其中化合物（1〇59)係經由使化合物（lc-60)與化 合物（lc-19-D反應而獲得之步驟。化合物（lc-59)可根據類似 [步驟1-36]之方法獲得。 [步驟1-71] 此步驟為其中化合物（lc_61)係經由使化合物（ic_56)與化 合物（1〇56-1)，於鈀觸媒存在下反應而獲得之步驟。亦可將 膦配位體添加至反應系統中，以獲得良好結果。對於此反 應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達 某種程度，而不會阻礙反應即可。在此反應中之溶劑之實 例包括醚溶劑，譬如1?4_二氧陸圜與四氫呋嗔；醇溶劑，= 如甲醇與乙醇；芳族烴類溶齊4，譬如甲苯與二甲笨；釀胺 各劑，譬如N，N-二甲基曱醯胺與队甲基四氫吡咯酮·，及二甲 亞砜，前述之混合溶劑等。鈮觸媒之實例包括醋酸鈀贝）、 130323 -75 - 200841879 參（二笨亞甲基丙酮）二鈀⑼、二氯雙（三苯膦）把（π)、二氣雙 (三-鄰-甲苯基膦）鈀（II)、雙（三-第三-丁基膦）把⑼、肆（三苯 膦）把（〇)、戊二烯酮鈀⑼等。膦配位體之實例包括三苯膦、 三-鄰-甲苯基膦、三-第三-丁基膦、二苯基膦基二環戊二烯 鐵、2-二環己基膦基聯苯、2-二-第三-丁基膦基聯苯、2,2，_ 雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕（BINAP)等。鹼之實例包括第三-丁 醇鋼、碳酸铯、碳酸钟、填酸卸等。化合物（lc-56-l)係以1 當量至過量之量使用，以化合物（lc-56)為基準。鈀觸媒係以 0.01至0.3當量之量使用，以化合物（1〇56)為基準。膦配位體 係以0.01至1.2當量之量使用，以化合物（lc-56)為基準。驗係 以1至4當量之量使用，以化合物（ic-56)為基準。反應溫度 為室溫至回流温度，且反應時間為30分鐘至72小時。 [步驟1-72] 此步驟為其中化合物（lc-63)係藉由還原胺化作用而獲得， 其中化合物（lc-62)係與化合物（lc-56-l)反應之步驟。亦可添 加醋酸，以促進反應。對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 應即可。在此反應中之溶劑之實例包括醚溶劑，譬如丨，4一 二氧陸圜與四氫呋喃；醇溶劑，譬如甲醇與乙醇；及二氯 甲燒，前述之混合溶劑等。還原劑之實例包括氫化鋰鋁、 硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、2_甲基 峨唆-删烷等。化合物（1〇56-1)係以1至2當量之量使用，以 化合物（lc-62)為基準。還原劑係以〇·5至2當量之量使用，以 化合物（lc-62)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反應 130323 •76- 200841879 時間為10分鐘至24小時。 [步驟1_73]
(1c-56) 此步驟為其中化合物（lc-65)係藉由還原胺化作用而獲得， 其中化口物(1〇64)係與化合物(1(>41•”反應之步驟。化合物 (lc-65)可根據類似[步驟丨·^]之方法製造。 [N製造方ti=3R;14]關於製造化合物（lc·4)之方法2 : κι、
(1c-66) (lc-67) (其中R3與Hal均如上文定義） 化合物（1〇56)與化合物（lc>4M)，其係為市購可得之產物， 、本身使用或化合物（lc-56)與化合物（ic_41-l)亦可藉由 習知方法’製自市購可得之產物。 [步驟1-74] 此步驟為其中化合物（1^66)係經由使化合物（lc_56)與化
β物（lc 41 1)反應而獲得之步驟。化合物可根據類似 [步驟1-56]之方法製造。 [步驟1-75] 此步驟為其中化合物（lc_67)係經由使化合物（ic_66)以碘 基三甲基矽烷還原而獲得之步驟。對於此反應中所使用之 >谷劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而 不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氳呋 喃；及乙腈、二氯甲烷等，較佳為二氯曱烷與乙腈。碘基 二甲基矽烷係以2至1〇當量之量使用，以化合物（lc>66)為基 準，反應溫度為〇它至6(rc，且反應時間為5分鐘至6小時。 130323 -77- 200841879 於反應中所使用之碘基三甲基矽烷可為市購可得之產物， 或可於使用時，經由使碘化鈉與氯基三甲基矽烷，在乙腈 中，於室溫下反應而製成。 [製造方法1-3-15]關於製造化合物（1(>4)之方法3 : OHC-R3
(1c-68) (1C-41-1) [步驟1-7¾
(1 c-69) [步騾1·77]
(1c-70) (其中R3係如上文定義，且Q表示硫原子與氧原子）。
化合物（lc-68)與化合物（lc_4Kl)，其係為市購可得之產物， 可以本身使用，或其亦可藉由習知方法，製自市購可得之 產物。 [步驟1-76] 此步料以下步驟，其中化合物（1,中之漠化物原子之 一係使用有機金屬試劑陰離子化，其係與化合物（ic_4i七反 應，然後，使化合物（1,中之另一個漠化物原子藉由在 相同容器巾添加其他有機金屬㈣而被陰離子化，其係接 著與氰化作用試劑反應，以獲得化合物㈣9)。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種程度：而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括鍵溶劑， 譬如四氫呋喃與乙芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；前述 之混合溶劑等。有機金屬試劑之實例包括正·丁基鐘、第二 -丁基料。氰化作用試劑之較佳實例包括氰化對-甲苯續 醯。有機金屬試劑係以2至3當量之總量使用，以化合物 (lc·68)為基準。化合物㈣叫係以丨至丨$當量之量使用，以 化合物（lc-68)為基準。氰化作用言式劑係以n5當量之量使 130323 -78- 200841879 合物（lc-68)為基準。反應溫度為_78。〇至室溫，且 反應時間為1〇分鐘至24小時。 [步驟1-77] 此乂驟為其中化合物（lc_70)係經由使化合物（lc-69)還原 而獲彳于之步驟。化合物（lc_7〇)可根據類似[步驟口习之方法 製造。 ^製造方法1-3-16]關於製造化合物（1(>5)之方法1:
〇H「步驟 1-7¾ (㈣） (1C71) (其中R3係如上文定義）。 化合物（1〇66)可藉由習知方法，製自市購可得之產物，或 化合物（lc-66)可根據類似[步驟μ74]之方法製造。 [步驟1-78] 此步驟為其中化合物（lc_71)係經由使化合物（lc_66)還原 而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶 劑，譬如苯與甲苯等。還原劑之實例包括氫化鋰鋁-氯化链。 氫化鋰鋁係以3至8當量之量使用，以化合物（ic_66)為基準。 氣化铭係以3至1〇當重之1使用’以化合物（ic_66)為基準。 反應溫度為0 C至回流溫度，且反應時間為分鐘至你小 時。 [製造方法1-3-17]製造化合物（1C_5)之方法2 : 130323 -79- 200841879
OH
(lc-69) (1c-72) (其中R3與Q均如上文定義）。 化合物（1〇69)可藉由習知方法，製自市 化合物（lc-69)可根據類似[步驟M6]之方法製:之產物，或 此步驟為其中化合物（lc-72)係經由使 ^ 而獲得之步驟。化合物(1， 二原 製造。 祀骤颁似[步驟1-78]之方法 [^造方法1-3-18]關於製造化合物（lc_6)之
RV
OH (1c-42) 方法1 ··
〇 [步騾1-80J
(1C-73) (其中r3，r13及R13’均如上文定義）。 或 化合物㈣2)可藉由習知方法，t自市構可得之產物 化合物（lc-42)可根據類似[步驟1-56]之方法製造。
[步驟1-80J 、里此步驟為其中化合物（lc_73)係藉由化合物㈣幻之同時 延原作用與縮醛去除保護，使用碘基三甲基矽烷而獲得之 v驟對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會 =解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑: f例包括―劑’譬如四氯咬喃；乙月f、二氯甲燒等，且 車乂乜為一氯甲烷或乙腈。碘基三甲基矽烷係以2至1〇當量之 1使用，以化合物（lc_42)為基準。反應溫度為0^至6〇。〇， 且反應時間為5分鐘至6小時。於反應中所使用之碘基三甲 130323 200841879 基矽烷可為市購之產物， 凡j於使用日守，經由栋级 氣基三甲基钱，在 由使硬化納與 [製造方法1-3-19]關於製洪&人^ 风 j·關於衣攻化合物（1 c_6)之方法2 Η
(1α-74-1) [步驟1-81】 (1c-74) *ΟΗ
(1c-75)
R28 (其中R28表示鹵素或Ci·6烷基）。 化合物㈣）與化合物（lc例，其係為市講可得之產物， 可以本身使用，或其可藉由已知方法，製自市購可得之產 物0 [步驟1-81]
此步驟為其中化合物㈣）係經由使化合物（le_74)與化 合物（le善υ ’於驗存在下反應而獲得之步驟。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種程度’而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑， 譬如四氫呋喃與1，4-二氧陸圜；芳族烴溶劑，譬如苯與曱苯； 醯胺溶劑，譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺與队甲基四氫吡咯酮、二 甲亞颯，前述之混合溶劑或其類似物。鹼之實例包括氫化 納、第三-丁醇鉀、氫氧化鈉、氯氧化卸、碳酸氯納、碳酸 鉀或其類似物。化合物（1〇74)係以〇·5至2當量之量使用，以 化合物（1〇74-1)為基準。鹼係以〇·5至5當量之量使用，以化 合物（lc-744)為基準。反應溫度為i〇(rc至i7〇〇c，且反應時 間為30分鐘至12小時。 [製造方法1-3-2〇]關於製造化合物（ic_g)之方法3 130323 • 81 · 200841879
(其中R29與R30表示鹵素 Ci-6烧基及Cb6烷氧基）。 化合物（lc-76)、化合物（lc，及化合物.76_1}，其係為 購可得之產物，可以本身使用，或其可藉由已知方法，制
自市購可得之產物。 衣 [步驟1-82] 此步驟為其中化合物（lc_77)係經由使化合物（ι,與化 合物加-76-D，於驗存在下反應而獲得之步驟。對於此反應 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某 種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑， 譬如四氫呋喃與丨决二氧陸圜；芳族烴溶劑，譬如苯與曱苯； 醯胺溶劑，譬如Ν，Ν·二甲基甲酿胺_•甲基四氫㈣闕；二 曱亞颯，前述之混合溶劑或其類似物。鹼之實例包括氫化 納、第二·丁醇鉀、氫氧化納、氫氧化钾、碳酸氫納、碳酸 鉀或其類似物。化合物（iWW)係以1至2當量之量使用，以 化合物（lc-76)為基準。鹼係以2至3當量之量使用，以化合 物（le 76)為基準。反應溫度為室溫至8〇。〇，且反應時間為％ 分鐘至72小時。 [步驟1-83] 此步驟為其中化合物（lc-78)係經由使化合物（k_77)之氰 基還原而獲得之步驟。化合物（lc_78)可根據類似[步驟μ18] 130323 -82- 200841879 之方法製造。 [步驟1-84] 此步驟為其中化合物(lc，係經由使化合物(ic，與化 合物dc·)，於驗存在下反應而獲得之步驟。化合物（㈣) 可根據類似[步驟1-82]之方法獲得。
製造方法l-3-2:j關於製造化合物(ic 6)之方法4
(其中R”與R”表示鹵素、Ci6烷基及Ci6烷氧基卜 化合物（lc-80)與化合物，其係為市購可得之產物， 可以本身使用，或其可藉由已知方法，製自市購可得之產 物0 [步驟1-85]
此步驟為其中化合物（lc_81)係經由使化合物（ic_8〇)與化 合物（㈣·υ反應而獲得之步驟。溶劑之實例包括醋酸或其 類似物。化合物（IMO-i)係以i當量之量使用，以化合物 (1〇80)為基準。反應溫度為坑至赋，且反應時間為5分 鐘至1小時。 [气造方法1-3-22]關於製造化合物（1ς>6)之方法5
(1c-82) H2N-R3 ΓΌ (lc-56-1) Η ί 步驟 1-85]
(1c-83) U、r3【步雜1*^7]
(1c-84) (其中R係如上文定義）。 化合物（1〇82)與化合物（lc_56-1)，其係為市購可得之產物 130323 • 83 - 200841879 可以本身使用，或其可藉由已知方法，製自市購可得之產 物0 [步驟1-86] 此步驟為其中化合物（1〇83)係藉由進行化合物（丨以幻與 化合物（1〇56_1)之還原胺化作用而獲得之步驟。化合物 (1〇83)可根據類似[步驟1-72]之方法製造。 [步驟1-87]
此步驟為其中化合物（1〇84)係藉由化合物（lc_83)中之縮 盤之去除保護’經由添加酸而獲得之步驟。化合物（丨以句 可根據類似[步驟1-16]之方法製造。 [製造方法1-3-23]關於製造化合物（ic_6)之方法6
OH F R33“b、或 R33—b:f OH V M+ (1c-85-1) (lc-85-2) Ηγ0^ 〇 (1c-85) [步驟1-88] R33-Sn(n.Bu)3 Hy0^R33 (1c-85-3) [步驟 1-89] (1c-86) (其中環A與Hal均如上文定義；R33表示Ci_6烷基、c38環烷 基、C6-1G芳基或5-或6-員環雜芳基，其可具有τ或2個各別 選自取代基α1之取代基；M+表示鉀陽離子與鈉陽離子。 [取代基α1] 氰基、烷基、c^6烷氧基、c^6烷氧羰基及c3 8環烷 基） 化合物（1〇85)、化合物（lc-85-i)、化合物（1心85_2)及化合物 (1〇85-3)，其係為市購可得之產物，可以本身使用，或其亦 130323 * 84 - 200841879 製自市購可得之產物。 可藉由已知方法 [步驟1-88] 此步驟為其中〇人 化a物（1〇86)係經由使化合物（1〇85)與化 二物（lc 85-1)或化合物⑽㈣，於把觸媒與驗存在下反應而 獲付之步驟。亦开％
J』添加無機鹽，譬如氯化鋰；銨鹽，譬如 四丁基乳化銨；或膦配位體，以獲得良好結果。此反應可 於惰性氣體大氣下進行，譬如氮氣與氬氣。對於此反應中 所使用之各劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種 权度’而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬 如1，4-一氧陸園與四氩呋喃；芳族煙溶劑，譬如甲苯與二甲 苯’ ^胺溶劑’譬如N，N-二甲基甲醯胺與N-甲基四氫吡咯 酉同’一甲亞颯、水，前述之混合溶劑等。鈀觸媒之實例包 括醋酸把(II)、肆（三苯膦你⑼、二氯雙（三苯膦你⑻、參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀（〇)、鈀碳、雙（三_第三·丁基膦）鈀（〇)、込广 雙（二苯基膦基二環戊二烯鐵）二氯鈀（π)或其類似物。膦配 位體之實例包括三笨膦、三_鄰_甲苯基膦、三·第三_丁基膦、 二環己基膦、二苯基膦基二環戊二烯鐵、2-二環己基膦基 _21，心二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2，，4，，6’-三異丙基聯苯、 2-二-第三-丁基膦基-2，，4，，6，_三異丙基聯苯、2_二·第三_丁基膦 基聯苯、2-二環己基膦基聯苯、2-二環己基膦基^-(Ν,Ν-二甲 胺基）聯苯、2-二-第三-丁基膦基-2，-(Ν，Ν-二甲胺基）聯苯、2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕、1，2-雙（二苯基膦基）乙烷、ι，3-雙（二 苯基膦基）丙烷、1，4-雙（二苯基膦基）丁烷或其類似物。鹼之 實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋、氟化鉀、氟化鉋、磷 130323 -85- 200841879 酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化鉀或其類似物。化合 物（lc-85-l)或化合物（lc-85-2)係以1至3當量之量使用，以化 合物（lc-85)為基準。把觸媒係以〇 〇1至〇,25當量之量使用， 以化合物（lc-85)為基準。膦配位體係以〇 〇1至1當量之量使 用’以化合物（lc-85)為基準。無機鹽，譬如氯化鋰，或銨鹽， 譬如四丁基氯化銨係以〇·5至2當量之量使用。反應溫度為 至溫至回流溫度，且反應時間為10分鐘至72小時。 [步驟1-89] 此步驟為其中化合物（lc-86)係經由使化合物（ic_85)與化 合物（lc-85-3)，於鈀觸媒下反應而獲得之步驟。亦可添加無 機鹽’譬如氯化經，銨鹽，譬如四丁基氣化銨，膦配位體 或銅試劑，以獲得良好結果。此反應可於惰性氣體大氣下 進行’譬如氮氣與氬氣。對於此反應中所使用之溶劑無特 定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙 反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如丨，4_二氧陸圜與四 氫吱喃；芳族烴溶劑，譬如甲苯與二甲苯；醯胺溶劑，譬 如N，N-二甲基甲醯胺與]^•甲基四氫吡咯酮；二甲亞砜，前述 之混合溶劑或其類似物。鈀觸媒之實例包括醋酸鈀（II)、參 (一笨亞甲基丙酮）二鈀⑼、二氯雙（三苯膦）把、二氯雙（三 •鄰-甲苯基膦）把（II)、雙（三-第三·丁基膦）鈀⑼、肆（三苯膦） 把⑼、1，Γ-雙（二苯基膦基二環戊二烯鐵）二氯鈀（11)或其類似 物。膦配位體之實例包括三苯膦、三_鄰_甲苯基膦、三_第 三-丁基膦、二苯基膦基二環戊二烯鐵或其類似物。銅試劑 之實例包括碘化銅（I)、溴化銅（1)、氯化銅（1)或其類似物。 130323 -86 - 200841879 化合物(lc_85-3)係以1至3當量之量使用，以化合物㈣)為 基準。域媒係以_請5當量之量使用，以化合物（1, 為基準。卿己位冑係以0.0⑴當量之量使用，以化合物 (1哪為基準。銅試劑係以Q1至3#量之量❹，以化合物 (lc-85)為基準。無機鹽’譬如氯化鐘，❹鹽，壁如四丁武 氯化銨係以0.5至2當量之量使用。反應溫度為室溫至回： /皿度，且反應時間為1〇分鐘至％小時。
[製造方法1各24]關於製造化合物（1(>85_2)之方法 Ν一Sn(i>Bu)3 (1c-91) [步驟1-93] LHal· (1c-87) [步肆1·9〇1 R3—OH ___ (lc-88-1) R3 [步驟 1-91] 一 (1c-88)
F (1c-89) •_ r34-o [步驟 1·92] CH3 (1c-90) (其中Hal與Hal’係各獨立表示函原子；r34表示[η烧基
Cl_6烧氧基Cl·6烧基、C3·8環烷基烷基或c3_8環烷基 Μ表示鉀陽離子與鈉陽離子）。 化。物（1〇87)、化合物…观…、化合物加_9〇)及化合物 (1，，其係為㈣可得之產物，可林身使用，或其可藉 由已知方法，製自市購可得之產物。化合物(ic_9l)，其係為 市購可侍產物，可以本身使用’或可藉由已知方法(例如 W02005/033079 A1，第82-84頁等），製自市購可得之產物。 [步驟1-90] 此步驟為以下步驟，其中化合物（ic-88)係以下述方式製 造，使有機金屬試劑與化合物（lc-87)反應，以產生陰離子化 130323 -87- 200841879 己物，使其與爛酸酯反應，然後藉由添加酸使反應混 口物中和，及最後經由與二醇譬如品吶可反應。此反應亦 可藉由添加有機金屬試劑至化合物（lc-87)與硼酸酯之混合 物中進行，其中得自化合物（lc-87)之陰離子之產生，及與硼 酸醋反應，係同時發生。此反應亦可於惰性氣流或大氣下 、于g如氮或氬。化合物（lc-87)之實例包括氣基埃曱烧、 /臭甲垸、溴基蛾甲烧或其類似物，且較佳為氯基埃曱烧 φ 與二溴甲烷。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只 要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙 烷曱基-第二-丁基醚、環戊基曱基醚、乙醚、二異丙基醚、 一丁基_及一環戊基鱗；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；脂 族烴溶劑，譬如庚烷與己烷、前述之混合溶劑或其類似物， 且較佳為四氫呋喃。硼酸酯之實例包括硼酸三甲酯、硼酸 三異丙酯或其類似物，且較佳為硼酸三異丙酯。有機金屬 _ 試劑之實例包括正叮基鋰、第二-丁基鋰等，且較佳為正_ 丁基鋰。酸之實例包括甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、鹽酸-醋酸 乙酯溶液、鹽酸-甲醇溶液或其類似物，且較佳為甲烷磺酸 與鹽酸-醋酸乙酯溶液。硼酸酯可以〇·8至12當量之量使用， 以化合物（1〇87)為基準，且較佳為〇 9至i當量。有機金屬試 劑可以0.8至1.2當量之量使用，以化合物（lc_87)為基準，且 較佳為0·8至1當量。將在_78°c下製自化合物（lc_87)之陰離子 化化合物與硼酸酯之混合物，於下文所提及之溫度下攪拌工 至3小時。在下文所提及之溫度下，使此混合物中和，然後 130323 _88- 200841879 添加品吶可，並於下文所提及之溫度下攪拌10至60分鐘。 [在陰離子化化合物與硼酸酯反應期間之反應溫度] 將陰離子化化合物與硼酸酯之混合物在〇它至室溫下攪 拌’而更佳係在室溫下。 [在中和反應及與二醇反應期間之反應溫度] 在中和反應及添加二醇期間之溫度為_20°C至室溫，而更 佳為〇°C。於添加二醇後之溫度為〇。〇至室溫，而更佳為室 溫。 I [步驟 1·91] 此步驟為以下步驟，其中係使陰離子化化合物，其係經 由使化合物（lc-88-l)與驗反應而產生，與化合物（lc-88)反應， 接著與氟化氫鹽（氫氟化鉀或氫氟化鈉）反應，以獲得化合 物（1〇89)。此步驟亦可藉由添加催化量之碘化合物進行，譬 如碘化鉀與碘化四丁基銨。此反應亦可於惰性氣體氣流或 大氣下進行，譬如氮或氬。對於此反應中所使用之溶劑無 • 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻 礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氫呋喃、H 二甲氧基乙烷、甲基-第三-丁基醚、環戊基曱基醚、乙醚、 二異丙基醚、二丁基醚及二環戊基醚；芳族烴溶劑，譬如 苯與甲苯；醯胺溶劑，譬如N，N_:甲基甲醯胺與队甲基四氫 吡咯二甲亞颯，前述之混合溶劑或其類似物，且較隹 為四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺。鹼之實例包括氫化鈉、 鉀雙（三甲基矽烷基)胺、氫化鉀，且較佳為氫化鈉與鉀雙（三 甲基矽烷基）胺。化合物（lc-88-l)可以1至5當量之量使用丁 130323 -89- 200841879 且較佳為2至3當量。上文所提及 以化合物（lc-88)為基準 ,驗可以…當量之量使用，以化合物(㈣)為基準，且 車乂仫為2至3虽畺。上文所提及之氟化氫鹽可以2至8當量之 里使用以化合物（lc·88)為基準，且較佳為3至5當量。
關於化合物（lc-88-l)之陰離子化反應之反應時間較佳為 3〇至60分鐘’以在下文所提及之溫度下攪拌，且在添加化 η物（lc-88)至混合物中之後，反應時間為i至12小時，以在 下文所提及之溫度下攪拌。在添加氟化氫鹽至反應混合物 中之後，反應時間為10至12〇分鐘，以在下文所提及之溫度 下攪拌。 [在陰離子化反應期間之反應溫度] 在添加鹼期間之溫度為〇。〇至室溫，更佳為〇它。在添加 鹼後之溫度為0 c至70°C，更佳為室溫至50。〇。 [在陰離子化化合物與化合物（lc_88)反應期間之反應溫度] 。在添加化合物（lc_88)期間之溫度為至室溫，而更佳為〇 c。在添加化合物（lc_88)後之溫度為室温至丨⑽艽，更佳為 室溫至70°C。 [在添加氟化氫鹽期間之反應溫度] 在添加試劑期間之溫度為〇°C至室溫，而更佳為（TC。在 添加試劑後之溫度為至室溫，而更佳為室溫。 [步驟1-92] 此步驟為以下步驟，其中經由使有機金屬試劑與化合物 (90)反應所查生之陰離子化化合物，與硼酸酯反應，接著 與氣化氯鹽（氫氣化鉀或氫氟化鈉或其類似物）反應，以獲 130323 200841879 得化合物（1〇89)。於此步驟中， 曰 反應可在洛劑中，或侈 夏化合物（lc-90)作為溶劑而 吏用大 ^ ^ y 運仃此外，此步驟可於鹼存在 下進行。此步驟可根據一船 . ^ , / ，例如 Jikkenkagakukoza 18 之 弟广 23 頁）’ Tetrahedr〇n Letters，第 24 卷，第 31 期第 Γ3168頁等進行。此反應亦可於惰性氣流或大氣下進行， 言如氮或氬。料此反應中所使用之溶劑無特^限制，σ 要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可:、 之實例包括脂族烴溶劑’譬如庚烧與己燒或其類似 物^佳係大量使用化合物（le_9G)作為溶劑。有機金屬試劑 — 弟一-丁基鋰或其類似物，較佳為 弟二丁基經。驗之實例包括第三·丁醇鉀、第二-丁醇鉀、 甲醇鉀或其類㈣，較料第三_m75至做（較 為75至70 C )下，將有機金屬試劑添加至化合物（i, 與溶劑之混合物中，然後，在_2〇至〇。〇(較佳為_ι〇至❿ 下，將混合物攪拌5至30分鐘（較佳為5至1〇分鐘）。接著， 在-75至魏下，將賴醋添加至混合物中，然後，在邮 至室溫(較佳A室溫)下’將混合物攪拌1〇至6〇分鐘(較佳為 10至30为鐘)。在〇至5 c τ ’將氟化氡鹽添加至混合物中， 接著，在相同溫度下添加水，使反應混合物溫熱至室溫， 以獲得化合物（1〇89)。化合物⑽〇)較佳係以溶劑量使用， 以有機金屬試劑為基準。鹼可以較佳為“至丄當量之量使 用，以有機金屬試劑為基準。硼酸酯可以丨至2當量之量使 用，以有機金屬試劑為基準，且較佳為i至18當量。上文 所提及之氟化氫鹽可以3至1〇當量之量使用，以上文所提及 130323 •91 - 200841879 之硼酸酯化合物為基準，且較佳為3至5當量。 [步驟1-93] 此步驟為以下步驟，其中經由使有機金屬試劑與化合物 (C 91)反應所產生之陰離子化化合物，係與侧酸醋（棚酸三 異丙醋、侧酸三甲醋、2·異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-似二氧棚 伍圜或其類似物）反應，接著與氟化氫鹽（氫I化卸或氯氣 化納或其類似物）反應’以獲得化合物（1〇89)。此反應亦可 於惰性氣流或大氣下進行，譬如氮或氬。對於此反應中所 使用之各劑無特定限帝j，只I其會溶解起始物質達某種程 度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如 四氫呋南、1,2-一甲氧基乙烷、曱基第三-丁基醚、環戊基曱 基醚 '乙鍵、二異丙基喊、二丁基鍵及二環戍基鍵；芳族 2溶劑’譬如苯與甲苯；脂族烴溶劑，譬如庚烷與己烷， 月|J述之此合〉谷劑等’且較佳為四氫吱喃。上文所提及有機 金屬試劑之實例包括正-丁基鋰、第二-丁基鋰、曱基鋰或其 鲁類似物’車父佳為正-丁基鐘。化合物如⑼可藉下文所述之 兩種方法獲得。若難以進行反應①，譬如經由使有機金屬 試劑與化合物（le_91)反應所產生之陰離子係為不安定，則反 應⑼係為較佳。 ω在溶劑中，於_75至·6(rc (較佳為_75至-7〇。〇)下，將有機 孟屬忒劑與化合物（lc_91)攪拌3〇至12〇分鐘（較佳為卯至⑼ 分鐘）。接著，在-75至_70。(：下，將硼酸酯添加至混合物中， 然後，在0 c下至室溫（較佳為〇至5它）下，將混合物攪拌1〇 至120分鐘（較佳為2〇至8〇分鐘）。在〇至5它下，將氟化氫鹽 130323 -92- 200841879 添加至混合物中，接著在相同溫度下添加水，並使反應混 合物溫熱至室溫，以獲得化合物（lc-89)。 ⑼在溶劑中，於_75至-6(TC(較佳為_75至-7〇。〇下，將有 機金屬試劑添加至硼酸酯與化合物（1(>89)之混合物中，並在 -75至5。(：（較佳為〇至5。〇下攪拌10至12〇分鐘（較佳為2〇至 60刀鐘）。在〇至5 C下’將氟化氫鹽添加至混合物中，然後 在相同溫度下添加水，並使反應混合物溫熱至室溫，以獲 得化合物（1〇89) 〇
有機金屬試劑可以〇·8至1.2當量之量使用，以化合物 (lc 91)為基準’且較佳為i當量。硼酸酯可以$至2當量之量 使用以化合物（1(>91)為基準，且較佳為1至L2當量。氟化 氫鹽可以3至10當量之量使用，以化合物（ic_9i)為基準，且 較佳為3至5當量。
[製造方法2]關於製造化合物（2a)之典型方法： (其中環^…，^，^，圮及^句如上文定義） [製造方法2βΜ]關於製造化合物（2a)之方法
(其中環人111，汉2，汉3，圮及2均如上文定義） 化口物（2b)可藉由習知方法，製自市講可得之產物，或亦 130323 -93 - 200841879 下文所予之[製造方 可根據實例中製造實例内所述之方法 法剛或其類似方法製造。 化合物(2〇 ’其係為市購可得 化合物（2c)亦可# ώ 可以本身使用，或 物⑽可進：方法’製自市購可得之產物。化合 物(2c)可進—步根據實例中製造實例内所述之方法下1; 予之[製造方㈣]或其類似方法製造。…下文所 [步驟2] 此步驟為其中化合物 1 )係、、工由使化合物（2b)與化合物 (2c)，於鹼存在下反雁而制士、々止 隹卜反應而製成之步驟。對於此反應中所使用 之溶劑無特^限制，只要其會溶解起始物質達某種程度， 而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氫 呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；醯胺溶劑，譬 如N，N-一甲基甲酏胺與队甲基四氫吡咯酮；醇溶劑，譬如甲 酉子與乙醇，及二甲亞砜，前述之混合溶劑等。鹼之實例包 括氫化鈉、第三-丁醇鉀、乙醇鈉、三乙胺、氫氧化鈉、氫 氧化鉀等。化合物（2c)係以1至5當量之量使用，以化合物 (2b)為基準。鹼係以1至5當量之量使用，以化合物（2b)為基 準。反應溫度為〇°C至回流溫度，且反應時間為1〇分鐘至24 小時。 [製造方法2-1-2]關於製造化合物（2a)之方法2 【步驟2-1】r1
Pa-1) n»Bu n-Bu n-Bu
(1b.1) i-Bu 130323 -94- 200841879 (其中環A，Rl，R2，R3，Hal及Z均如上文定義） 化合物陶）’其係為市購可得之產⑱，可以本身使用， 或化合物㈣亦可藉由習知方法，製自市購可得之產物 化合綱可藉由習知方法，製自市購可得之產物， 據實例中製造實例内所述之方法、下文所予之[製造方： 2-4]或其類似方法製造。 [步驟2-1] 此步驟為其中化合物㈣係經由使化合物_與化合 物（2d)於！ε觸媒存在下反應而獲得之步驟。可添加無機鹽， 譬如氯化鋰1鹽，譬如四丁基氯化銨，膦配位體或銅試 劑’以獲得良好結果。對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反 應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如i，‘二氧陸圜與四氫 呋喃；芳族烴溶劑，譬如甲苯與二甲苯，醯胺溶劑，譬如 N’N-一甲基甲醯胺與N_曱基西氫吡咯酮；二曱亞颯，前述之 混合 >谷劑等。鈀觸媒之實例包括醋酸鈀贝）、參（二苯亞曱基 丙酮）一鈀⑼、一氣雙（三苯膦）把⑼、二氣雙（三_鄰_甲苯基 躲）把(II)、雙（二-第三·丁基膦）把⑼、肆（三苯膦）把⑼等。膦 配位體之實例包括三笨膦、三-鄰·甲苯基膦、三-第三-丁基 膦等。銅試劑之實例包括碘化銅⑺、溴化銅①、氯化銅① 等。化合物（2d)係以1至3當量之量使用，以化合物為 基準。鈀觸媒係以〇·01至〇 3當量之量使用，以化合物（1Μ) 為基準。鱗配位體係以〇〇1至12當量之量使用，以化合物 (lb-Ι)為基準。銅試劑係以〇1至3當量之量使用，以化合物 130323 -95- 200841879 (lb-1)為基準。益擁 尸& …、機皿，言如氯化鋰，或銨鹽，嬖如四丁 A 氯化銨係以1至3卷旦+ 3 。戈四丁基 "之*使用，以化合物陶）為基準。反 rtJ^ . u皿度’且反應柃間為10分鐘至48小時。 [“方法2小3]關於製造化合物㈣之方法3
(2b-1) 、Ό"Η3! •N (2c.” ί步騾2·2]
(23-2)
-Hal OH ~ 或 fB£F 〇H > M (1c-a5>1) (lc-85-2)
f步驟2-3J 33 一 Sn(n-Bu)3 (1c-fi5»3)
(2a-3)
i步驟14J
(其中環A，Hal，L，Rl，RiR33均如上文定義）。 化合物陶）可藉由已知方法，製自市購可得之產物，且 亦可根據貝例中製造實例内所述之方法，或[製造方法 2 1]等衣4。化合物（2c>1)，其係為市購可得之產物，可以 本身使用，或亦可藉由已知方法，製自市購可得之產物。 α物（lc 85 1)、（1C_85_2)及（lc_85_3)，其係為市購可得之產 物可以本身使用，或亦可藉由已知方法，製自市講可得 之產物。 [步驟2-2；| 此步驟為其中化合物（2a-2)係經由使化合物（2b-1)與化合 物（2c 1) ’於鹼存在下反應而獲得之步驟。化合物（h_2)可根 據類似[步驟？]之方法製造。 [步驟2-3] 此步驟為其中化合物（2a-3)係經由使化合物（lc_854)或化 合物（lc-85-2)及化合物（2a-2)，於鈀觸媒與鹼存在下反應而獲 才于之步驟。化合物（2a-3)可根據類似[步驟1-88]之方法製造。 130323 -96- 200841879 [步驟2-4] 此步驟為其中化合物（2a-3)係經由使化合物（lc-85七與化 合物（2a-2) ’於鈀觸媒存在下反應而獲得之步驟。化合物 (2a-3)可根據類似[步驟1-89]之方法製造。
[製造方法2_2_1]關於製造化合物（2b)之方法1 :
处·5〉 (2b-1) (其中R1，R2及Hal均如上文定義）。 市購可得之產物可以其本身供化合物（2b-2)使用。化合物
㈣’其係為市購可得之產物，可以本身使用，或化合物 ㈣方法’製自市睛可得之產物。 [步驟2-5] 此步驟為其中化合物 ^ 1 係經由使化合物（21>2)與氯基 二苯甲燒，於驗存在下反靡 田 ^ 應而獲仵之步驟。對於此反應中 所使用之溶劑無特定限制，口 本命 要其會溶解起始物質達某種 私度，而不會阻礙反應即 、、六 — J ^夺劑之實例包括醚溶劑，鐾 如四氣呋喃與乙醚；醯胺 u > ⑷詧如Ν，Ν-—甲基甲醯胺與 Ν-甲基四氧吡咯酮；及二 τ兑砜，W述之混合溶劑等。鹼 130323 -97 - 200841879 之實例包括三乙胺、氫化鈉、第三_τ醇鉀、唉酸鉀、氯氧 化鈉等。鹼係以U4當量之量使用，以化合物㈣為基 準。氣基三苯甲烷係以丨至4當量之量使用，以化合物（2b_2) 為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時間&小時 至24小時。 [步驟2-6] · 此步驟為其中化合物（2b-4)係經由使化合物（2b_3)與二羥 基硼烷衍生物，於鈀觸媒與鹼存在下反應而獲得之步驟。 亦可添加膦配位體，以獲得良好結果。對於此反應中所使 用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度， 而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如^ 二氧陸圜與四氫呋喃；芳族烴溶劑，譬如苯與甲苯；醯胺 溶劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺與队曱基四氫吡咯酮；及二甲 亞颯，前述之混合溶劑等。鈀觸媒之實例包括醋酸鈀（π)、 茶（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼、二氯雙（三苯膦）把（π)、雙（三_ 第三-丁基膦）銘⑼、肆（三苯膦）把⑼、u，，（二苯基膦基二 環戊二烯鐵）二氯鈀（II)等，較佳為丨^—雙（二苯基膦基二環戊 二稀鐵）二氣把（Π)。驗之實例包括醋酸_、三乙胺、N，N-二 異丙基乙胺、苯酚鉀、碳酸鉀等，較佳為醋酸鉀。二羥基 硼烷衍生物之實例包括雙（品吶可酸|旨）二硼、4,4,5,5，_四甲基 -[1，3,2]_二氧硼伍圜等。膦配位體之實例包括三苯膦、三-第 二-丁基膦、二環己基膦、二笨基膦基二環戍二稀鐵、2_二 環己基膦基聯苯等。|巴觸媒係以0.01至〇·3當量之量使用， 以化合物（2b-3)為基準。驗係以1至當量之量使用，以化 130323 -98- 200841879 合物（2b-3)為基準。二羥基硼烷衍生物係以！至3 〇當量之量 使用，以化合物（2b-3)為基準。膦配位體係以〇 〇1至當量 之里使用，以化合物（2b-3)為基準。反應溫度為室溫至回流 溫度’且反應時間為1〇分鐘至24小時。 化合物（2b-4)亦可根據下文如替代方法⑴所示之方法，得 自化合物（2b-3)。 替代方法（1):化合物（2M)可藉由首先使化合物（2M)之溴 原子陰離子化，使用有機金屬試劑，然後與二羥基硼烷酯 攀反應而獲得。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只 要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶 劑，譬如苯與甲苯；及己烷，前述之混合溶劑等。有機金 屬試劑之實例包括正_丁基鋰、第二_丁基鋰、第三_丁基鋰 等。二羥基硼烷酯之實例包括2·甲氧基Λ4,5,5_四甲基屮，3，斗 二氧硼伍圜、硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯等。屮三苯基甲 φ 基）·吡唑I基二羥基硼烷，其係在使用硼酸三曱酯或硼酸三 異丙酯作為二羥基硼烷酯之情況中製成，可根據文獻（雜環 化學期刊，第41卷，第6期，931至939)被轉化成二羥基硼烷 °口响可S旨’以獲得化合物（2b-4)。有機金屬試劑係以1至15 當量之量使用，以化合物（21>3)為基準。二羥基硼烷酯係以 1至1·5當量之量使用，以化合物（21>3)為基準。關於陰離子 化反應之反應溫度為-90°C至-60°C，且反應時間為1〇分鐘至 24小B守。關於與二羥基硼烷酯反應之溫度為_78它至，伴 隨著反應時間為10分鐘至12小時。 130323 -99- 200841879 應注意的是，（1-三苯甲基）-吡唑·4_基二羥基硼烷，其係在 此反應中，於使用硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯作為二經基 硼烷酯之情況中製成，可在[步驟2-7]中取代化合物（2b-4)作 為受質使用。 [步驟2-7] 此步驟為其中化合物（2b-5)係經由使化合物（21>4)與化合 物（lb-Ι)，於鈀觸媒與鹼存在下反應而獲得之步驟。可添加 膦配位體，以獲得良好結果。四級銨鹽，譬如四丁基演化 銨、四丁基氣化銨等亦可以0.1至2當量之量添加，以化合 物（21>4)為基準。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括醚溶劑，譬如1，4-二氧陸圜與四氫味喃；芳 無煙溶劑’譬如苯與曱苯；醯胺溶劑，譬如风队二曱基甲 醯胺與Ν-甲基四氫吡咯酮；醇溶劑，譬如曱醇與乙醇；及 二甲亞颯、水，前述之混合溶劑等。鈀觸媒之實例包括醋 酉欠！巴（II)、參（二苯亞甲基丙酮）二把⑼、二氯雙（三苯膦）名巴 (II)、雙（三-第三-丁基膦）把⑼、肆（三苯膦）把⑼、(二 苯基膦基二環戊二烯鐵）二氯鈀（π)等。鹼之實例包括碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸铯、氟化铯、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鉀等。膦配位體之實例包括三苯膦、三-第三·丁基鱗、三 環己基膦、二苯基膦基二環戊二烯鐵、2_二環己基膦基聯 苯等。鈀觸媒係以0.01至0.3當量之量使用，以化合物（2b_4) 為基準。鹼係以1_5至10當量之量使用，以化合物為基 準。化合物（lb-Ι)係以1.0至3.0當量之量使用，以化合物（21>4) 130323 -100- 200841879 為基準。膦配位體係請liL1.2t量之量使用，以化合物 (2b 4)為基準反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時間為 10分鐘至24小時。 [步驟2-8] 此Y驟為其中化合物（2}>1)係經由使化合物（处_5)之三苯 甲基’在酸性條件下去除保護而獲得之步驟。對於此反庫 中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達竿
種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包㈣溶劑， 譬如1，4-二氧陸圜與四笥碎喊·公 w 二 工 南，方方矢經洛劑，譬如苯與甲苯， 二：J 5如甲知與乙醇；二氯甲烷、水，前述之混合溶 酸之實例包括鹽酸、硫酸、氯漠酸、三說醋酸、甲 酉夂4。酸係以2當量至溶劑量 A、、隹 戍 剐里之里使用，以化合物（2b-5)為 基準。反應溫度為(TC至回流溫 24小時。 &立反應日守間為10分鐘至
[製造方法2-2-2]關於製造化合物（2b)之方法2
(其中R、R2及Hal均如上文定義） Η
(2b-9) 可以本身使用， 。化合物（2b-4)可 化合物（2b-6)，其係為市購可得之產物， 或可藉由已知方法’製自市購可得之產物 根據[製&方法2-2·1]中所述之方法製造。 [步驟2-9] 130323 -101- 200841879 此步驟為其中化合物㈣係藉由以函原子取代化 (2b-6)之峨料上之氫原子*獲得之步驟。化合物（瓜7 據類似[步驟141]之方法製造。 ％ [步驟2-10] 此步驟為其中化合物_)係經由使化合物（2b-7)愈化入 物，)，於把觸媒與驗存在下反應而獲得之步驟。化合： (2b-8)可根據類似[步驟2_7i之方本制、土 [乂冰2 之方法製造。其附帶條件是，化 合物（2b-4)係以1至1 2告吾夕曰/土扣
主U田里之ϊ使用，以化合物（2b_7)為美 準。 …土 [步驟2-11] 此步驟為其中化合物㈣係經由使化合物㈣之 甲基，在酸性條件下去除保護而獲得之步驟。化合物㈣ 可根據類似[步驟2-8]之方法製造。 [製造方法2-3]關於製造化合物（2c)之方法：
【步驟2·12]
(其中A，L，R3及Z均如上文定義） 化合物（lc-3) ’其係為市購可得 了侍之產物，可以本身使用， 或化δ物⑽)亦可藉由習知方法，製自市講可得之產物。 化合_)可進一步根據實例中製造實例内所述之方法、 上文所予之[製造方法或其類似方法製造。 [步驟2-12] " 此步驟為其中化合物⑻係經由使化合物（㈣之經基轉 化成脫離基而獲得之步驟。化人 口物（2c)可根據類似[步驟 130323 -102- 200841879 1-32]之方法製造。 [製造方法2:^^於冑造化合物㈣之方法·· /"V /—\ (2b-2) l^^、r3 7i^Br^^X^z、R3i^VB/n^TN〇/z、R3 (2c) _ (2d) €其中環U，…均如上文定義） 化合物（2c)，其係為市構 7ϊ A lA 付之產物，可以本身使用，或 化δ物（2c)亦可藉由習知 ^ 铷^ I自市購可得之產物。化合 物（c)可進—步根據實例中製造實例内所 予之[製造方法2-3]或其類似方 上文所 化合物（2b-2)使用。 ，、桊身仏 [步驟2-13] 此步驟為其中化合物㈣係經由使化合物（2〇與化合物 ㈣反應而獲得之步驟。化合物叫”可根據類似[步驟习 之方法製造。 [步驟2-14] 此乂驟為其中化合物（2d)係經由使化合物（2d-l)與六（正― 丁基）一錫，於鈀觸媒存在下反應而獲得之步驟。可將膦配 位體添加至此反應中’以獲得良好結果。對於此反應中所 使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程 又而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如 I4 一氧陸圜與四氫呋喃；芳族烴溶劑，譬如甲苯與二曱苯； • fee各知彳’言如]sj，N-一曱基甲醯胺與N—曱基四氫P比嘻酮·，二 甲亞職’所述之混合溶劑等。鈀觸媒之實例包括醋酸鈀 130323 200841879 ⑼、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼、二氯雙（三苯膦）把⑼、 二氯雙（三_鄰-甲苯基膦）把(11)、肆（三苯膦）把⑼等。膦配位 體之實例包括三苯膦、三-鄰-甲苯基膦等。六（正_丁基）二錫 係以1至1〇當量’較佳為3至5當量之量使用，以化合物叫） 為基準。鈀觸媒係以0.01至〇.3當量之量使用’以化合物（2W) 為基準。膦配位體係以⑽丨至^當量之量使用，以化合物 (2d-l)為基準。反應溫度為室溫至回流溫度，且反應時間為 10分鐘至48小時。
化合物（2d)亦可根據下文如替代方法⑴所予之方法，得 自化合物（2d-l)。 替代方法⑴：化合物（2d)可藉由首先使化合物（2d-l)之填 原子，使用有機金屬試劑陰離子化，然後與三（正-丁基）氯 化錫反應而獲得。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括㈣劑，譬如四氫p夫喃與乙醚；芳族煙溶 d ’言如苯與甲苯；己⑮，前述之混合溶劑等。有機金屬 試劑之實例包括正叮基鐘、第二·丁基鐘、第三-丁基鐘等。 有機金屬試劑係以i至15當量之量使用，以化合物⑶·”為 土準一（正丁基）氯化錫係以i至15當量之量使用，以化合 物（2cU)為|準。關於陰離子化反應之反應溫度為-赃至_6〇 f ’伴隨者反應時間為10分鐘至24小時。關於與三（正·丁基） 氯化錫反應之溫度為_78。〇至〇°C，伴隨著反應時間為10分鐘 至12小時。 製造方法3]關於製造4匕合物⑽之典型方法 130323 -104- 200841879
(3a) (其中環A, R1，R2，R3及Z均如上文定義） [製造方法3-1]關於製造化合物（3a)之方法：
(其中環A，R1，R2, R3及Z均如上文定義） 化合物（3b)可藉由習知方法，製自市購可得之產物，或化 合物（3b)亦可根據實例中製造實例内所予之方法、下文所予 之[製造方法3·2]或其類似方法製造。 化合物（3c)可藉由習知方法，製自市購可得之產物，或化 合物（3c)亦可根據實例中製造實例内所予之方法 '下文所予 之[製造方法3-3]或其類似方法製造。 [步驟3] 此v私為其中化合物（3a)係經由使化合物（3的與化合物 ()反應而獲彳于之步驟。化合物（如）可根據類似[步驟Μ]之 方法製造。 製造方法3-2]關於製造化合物⑽之方法
(3卜2) (3b) (其中R1與R2均如上令〜* 一 ^ 工又疋義，且R2a表示氫原子與-NKR215。R2b 表示保護基，鐾如替一 。 弟二-丁氧羰基、第三-丁基羰基等）。 130323 -105· 200841879 化合物（3b-l)，其係為市購可得之產物，可以本身使用， 或化合物（3b-l)亦可藉由習知方法，製自市購可得之產物。 商品可以其本身供化合物（2b-l)使用。 [步驟3-1] 此步驟為其中化合物（31>2)係經由使化合物（3Μ)與化合 物（2b-l)，於驗與銅觸媒存在下反應而獲得之步驟。亦可添 加銅配位體，以改善產率。對於此反應中所使用之溶劑無 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻 _ 礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如1，4-二氧陸圜與 四氫呋喃；芳族烴溶劑，譬如苯、曱苯及二甲苯；醯胺溶 劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺與从甲基四氫吡咯酮；及二甲亞 砜，前述之混合溶劑等。於此反應中所使用鹼之實例包括 碳酸鉀、碳酸铯、磷酸鉀、第三叮醇鉀、第三_丁醇鈉等。 銅觸媒之實例包括碘化銅①、溴化銅①、氯化銅①等。銅 配位體之實例包括1，2_環己烷二胺、N，N_二曱基_環己烷 _ 二胺、丨，10-二氮菲等。化合物（2b-l)係以1至5當量之量使用， 以化合物（3b-l)為基準。鹼係以i至5當量之量使用，以化合 物（3b-l)為基準。銅觸媒係以0·01至ο』當量之量使用，以化 合物（3b4)為基準。銅配位體係以1至3當量之量使用，以銅 觸媒為基準。反應溫度為5(TC至回流溫度，且反應時間為 30分鐘至48小時。 [步驟3-2] 此步驟為其中化合物（3b)係經由使酸與化合物（处_2)反 應，以使胺部份基團去除保護而獲得之步驟。對於此反應 130323 -106- 200841879 中所使用之溶劑無特定限制，口 從 J ，、要其胃溶解起始物質達某 種程度，而不會阻礙反應即 故 合J之貫例包括醇溶劑， 言如甲醇與乙醇；及水， 引述之此5溶劑等。酸之實例包 括無機酸類，譬如鹽酸、硫 一 ，,L i及虱溴酸，有機酸類，嬖如 三就醋酸、對-甲苯磺酸等。 S夂你以2昌夏至溶劑量之量使 用’以化合物（3b-2)為基準。反靡π声焱〜 汉應/皿度為至溫至回流溫度， 且反應時間為30分鐘至72小時。
n-Bu、 /S? [，造方法3-3]關於製造化合物（3c)之方 [#^3-3) n_Bu
,2、r3 (其中環A，L，R3及Z均如上文定義） 化合物(2c)可藉由習知方法’製自市購可得之產物，或化 合物（20亦可根據實例中製造實例内所述之方法、上文所予 之[製造方法2_3]或其類似方法製造。 [步驟3-3] 此步驟為其中化合物（3c)係經由使化合物⑽與三丁基锡 陰^子反應而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻 礙反應即可。溶劑之實例包括麟劑，譬如四氫咳喃與二 乙基酯；芳族烴溶劑，譬如苯、曱苯及二甲苯；前述之混 合溶劑等。於反應中所使用之三丁基錫陰離子可經由使有 機至屬4劑與氫化二丁基錫反應而合成。有機金屬試劑之 灵例匕括鍾一異丙基胺、氯化異丙基鎮、峨化甲基錤等。 氫化三丁基錫係以1至2當量之量使用，以化合物（2c)為基 130323 -107- 200841879 準有機金屬試劑係以1至1·5當量之量使用，以氫化= 基錫為基準。反應溫度為_78ΐ：至室溫，且反應時 德$ ^ 句ιυ分 [製造方法4]關於製造化合物（4a)之典型方
法 (其中環A，RW&Z均如上文定義）
[製造方法4-1]關於
製造化合物（4a)之方法：
化合物（4a-l)可藉由習知方法，製自市購可得之產物，或 化合物（4a-l)可根據實例中製造實例内所述之方法、下文所 予之[製造方法4-2]或其類似方法製造。 [步驟4] (其中環A，R3及Z均如上文定義）
此步驟為其中化合物（4a)係藉由以氯原子取代化合物 (4a-l)之氯原子而獲得之步驟。化合物㈣可經由使化合物 (4a-l)，於把觸媒、驗及氫來源存在下反應而獲得。亦可添 加膦配位體’以獲得良好結果。對於此反應中所使用之: 劑無特线制’只要其會溶解起始物f達某種程度，而不 會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如M-二氧陸 圜與四氫呋喃；芳族烴溶劑’譬如甲苯與二甲$;醯胺溶 劑，譬如N，N-二甲基甲酸胺與队甲基四氫㈣酮；及二甲亞 130323 * 108- 200841879 砜，前述之混合溶劑等。鈀觸媒之實例包括雙（三_第三_丁 基膦）把⑼、醋酸鈀⑼、肆（三苯膦）纪⑼、二氯雙（三苯鱗） 鈀（π)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼等。鹼之實例包括三乙 胺、N，N-二異丙基乙胺等。氫來源之實例包括甲酸、甲酸 鉀、甲酸鈉、甲酸鋰、甲酸銨等。膦配位體之實例包括三 苯膦、三-鄰-甲苯基膦、三·第三-丁基膦等。鈀觸媒係以〇〇ι 至0.3备里之置使用，以化合物（4a_i)為基準。鹼係以2至$ 當S之量使用，以化合物（4W)為基準。氫來源係以i至5當 S之量使用，以化合物（4W)為基準。膦配位體係以〇 〇ι至 1.2當量之量使用，以化合物（㈣為基準。反應溫度為室溫 至回流溫度，且反應時間為3〇分鐘至24小時。 [製造方法4_2]關於製造化合物（4a-l)之方法··
_ (其中環A，R3及Z均如上文定義）。 化a物（4b-l)，其係為市講可得之產物，可
法4-3]或其類似方法製造。 可以本身使用。 ，製自市購可得之產物，或化合 f例内所述之方法、下文所予之
經由使化合物（4b-l)與羥胺 1而獲得之步驟。對於此反 只要其會溶解起始物質達 130323 •109- 200841879 某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醇溶劑， 譬如曱醇與乙醇；及二氯曱烷、水等。鹼亦可作為溶劑使 用。鹼之實例包括吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、 碳酸鈉、碳酸氫鈉等。羥胺或羥胺鹽酸鹽係以1至10當量之 里使用’以化合物（4b-l)為基準。驗係以1當量至溶劑量之 ΐ使用’以化合物（4b-l)為基準。反應溫度為〇。〇至回流溫 度，且反應時間為10分鐘至24小時。 [步驟4-2]
此步驟為其中化合物（4b-3)係經由使化合物（4b_2)與氯化 劑反應而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定 限制’只要其會溶解起始物f達某種程度，而不會阻礙反 以化合物（4b-2)為基準 為10分鐘至24小時。 [步驟4-3] 應即可。溶劑之實例包括_溶劑，譬如M.二氧陸圜與四氯 呋喃；醇溶劑，譬如甲醇與乙醇，醯胺溶劑，譬如__二 甲基二醯胺與N-甲基四氫^各綱；及二甲亞石風、二氯甲院、 水，前述之混合溶劑等。氯化劑之實例包祕氯基破壬白醉 亞胺、次氯酸鈉、氯等。氣化劑係以2至5當量之量使用， 且反應時間 反應溫度為〇°C至室溫 經由使化合物（4b-3)與化合 物（4a_l)可根據類似[步驟q 此步驟為其中化合物（4a_l)係 物（4c)反應而獲得之步驟。化合 之方法製造。 [製造方法4-3]關於製造化合物（4c)之方法 130323 -110· 200841879
(其中環A，R3，R5，R6，L及Z均如上文定義） 化合物（2c)可藉由習知方法，製自市購可得之產物，或化 合物（2c)亦可根據實例中製造實例内所述之方法、下文所予 之[製造方法2-3]或其類似方法製造。 [步驟4-4] _ 此步驟為其中化合物（4c-l)係經由使化合物（2C)與乙炔基 石夕烧衍生物反應而獲得之步驟。化合物（4(>1)可經由使化合 物（2c)與乙炔基Grignard試劑反應而獲得，該乙炔基沉明― 減別係經由使乙快基矽烧衍生物與Grignard試劑反應而獲 得。亦可添加銅試劑，譬如溴化銅（1)、碘化銅⑴等，以獲 付良好結果。乙炔基矽烷衍生物之實例包括三甲基矽烷基 乙炔、三乙基矽烷基乙炔、三異丙基矽烷基乙炔、第三_ 丁基二甲基矽烷基乙炔等。烷基鎂_化物，譬如溴化乙基 • 鎂與氣化異丙基鎂可作為劑使用。乙炔基矽烷衍 生物可以1至3當量之量使用，以化合物（2c)為基準。Grigmrd 試劑可以丨至3當量之量使用，以化合物（2c)為基準。銅試 d可以0.1至3當量之量使用，以化合物為基準。反應溫 度為室溫至回流溫度，且反應時間為丨小時至％小時。 [步驟4-5] 此步驟為其中化合物（4匀係經由使化合物（4μ)之三甲基 矽烷基去除保護而獲得之步驟。化合物（4c)可根據類似[步 驟之方法製造。 130323 •111- 200841879 [衣造方法5]關於製造化合物（5a)
之典型方法 (其中化，义，反3，1^4，乂及丫均如上文定義）。 [製造方法5-1]關於製造化合物（5a)之方法·
(1C-10-2)
(其中尺1，圮，以，圮，又及¥均如上文定義）。 化合物（5α-υ可根據實例中製造實例内所述之方法、下文 所予之[製造方法5-2]或其類似方法製造。化合物⑽與 化合物（1潘2)，其係為市講可得之產％，可以本身使用， 或其亦可藉由f知方法，製自市構可得之產物。 [步驟5-1] 此步驟為其中化合物（5a)係藉由將1當量驗添加至化合 物（5a-l)中，以獲得苯氧化物離子，接著與化合物（ic_i〇_2) 反應而獲得之步驟。 苯氧化物離子產生：苯氧化物離子可藉由在溶劑中，譬 如四2呋喃或甲醇，將1當量驗添加至化合物（5a-l)中獲得。 驗灵彳】匕括風氧化钾、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、第 二丁醇鉀等，較佳為氫氧化鈉。較佳係使溶劑濃縮以用於 下述反應中。反應溫度為室溫，且反應時間為5分鐘至丨小 時0 130323 -112- 200841879 苯氧化物離子與化合物（lc_10_2)之反應··使苯氧化物離子 與化合物（lc-10-2)在溶劑中反應，以獲得化合物（5勾。對於 此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起始物 質達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括酿 胺溶劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺、诈甲基四氫吡咯酮及六甲 基磷醯胺；及二甲亞砜，前述之混合溶劑等。化合物㈦_1〇_2) 係以1至3 §里之$使用，以化合物為基準。反應溫度 為室溫至回流溫度，且反應時間為10分鐘至48小時。 化合物（5a)亦可根據下文如替代方法⑴所述之方法，得 自化合物（5a-l) 〇 替代方法⑴：化合物（5a)可經由使化合物（5a_i)與化合物 (lc-10-2)，於鹼存在下反應而獲得。對於此反應中所使用之 /合劑無特疋限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而 不^阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如四氫呋 喃與乙醚，芳族烴溶劑，譬如苯與曱$，醯胺溶劑，譬如 N，N-二曱基曱酸胺與N-f基四氫^各_ ;及二甲亞職，前述 ，混合溶劑等。鹼之實例包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、 反酉义絶1氧化鉀、氫氧化鈉等。亦可添加催化量之職化 鈉或2钾或蛾化四丁基銨，以獲得良好結果。驗係以1 至1·5當置之量添加，以化合物㈣為基準。反應溫度為室 溫至回流溫度，且反應時間為1〇分鐘至48小時。 [步驟5-2] 此〆驟為其中化合物(5a)係經由使化合物(5a-l)與化合物 (〇 1)反應而獲得之步冑。化合物⑽可根據類似[步驟 130323 -113- 200841879 1-37]之方法製造。 [製造方法5-2]關於製造化合物㈤)之方法
(5a-2) (其中Rl，R2，R4，x及Y均如上文定義）。 化合物(5a-2)可根據實例中製造實例内所述之方法
所予之[製造方法1]、[製造方法2]、[製造方法3]及[製造^ 法4]或其類似方法製造。 [步驟5-3] 此步驟為其中化合物（5a-l)係 ——一 ur 15V汉 應而獲得之步驟。添加劑，譬如硫代甲苯峻，可被添加於 ^應系統中，以獲得更良好結果。對於此反應中所使用之 溶劑無特定Pft制’只要其會溶解起始物f達某種程度，而 不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括醚溶劑，譬如乙醚與 四虱呋喃；及二氯甲烷、三氟醋酸等。酸之實例包括有機 酸類，譬如三氟醋酸與甲烷磺酸；無機酸類，譬如硫酸； 路易士酸，譬如三氟化硼乙醚化物等。添加劑之實例包括 硫代甲苯醚、乙硫醇、dl_甲硫胺酸等。酸係當量至溶劑 ϊ之量使用，以化合物（5a-2)為基準。添加劑係以i至5當量 之量使用，以化合物（5a-2)為基準。反應溫度為〇〇c至回流溫 度，且反應時間為1〇分鐘至72小時。 化合物（5a-l)亦可根據下文如替代方法⑴所述之方法，得 自化合物（5a-2)。 130323 -114- 200841879 替代方法（1):化合物（5a-l)可經由使化合物（5a-2)與三溴化 硼或三氯化硼反應而獲得。對於此反應中所使用之溶劑無 特定限制，只要其會溶解起始物質達某種程度，而不會阻 礙反應即可，但較佳係使用二氯曱烷。三溴化硼或三氯化 侧係以1至5當量之量使用，以化合物（5a_2)為基準。反應溫 度為-78°C至室溫，且反應時間為3〇分鐘至24小時。
(其中環A，Z，Hal, Ri及R3均如上文定義； Cl · 6燒基）。 [製造方法6-1]關於製造化合物（la)之鹵素改質產物之方法！ R3 9表示氫原子或 之方法製造。 化合物（6a_2)可根據[製造方法1]中所述 [步驟6-1]
據類似[步驟1-11]之方法製造。 a-i)係猎由以_原子取代化合物 而獲仔之步驟。化合物（6a_l)可根
(其中環A，z，Hal，圮及圮均 Cl -6燒基）。 之鹵素改質產物之方法2 如上文定義；r4〇表示氫原子或 化合物（6a_4)可根據[製造 [步驟6-2] 造方法1]中所述之方法製造。 130323 -115· 200841879 此步驟為其中化合物（6a ㈣之W環上之氫原子而獲得之;;取代化合物 據類似[步驟1·η]之方法製造。V化合物（6a-3)可根 [製造方法7]關於製造化合,之*素改質產物之方法3
Frx,
、NHj
A _ … sLS (7a-1)
【步驟7-2J 、—步驟”】 力·2) (7a-3) [步驟7-3J
(其中環A，Hal，R3, R5, R6及z均如上文定義）。 化合物（7a-l) ’其係為市購 0叫可藉由已知方法，製自市蹲可Γ本身使用°化合物 例之製造實例中所述之方法、:之產物’且可根據實 [步驟7-η 方法剛製造。 此步驟為其中化合物（7
陳㈣環上之气二而由以自原子取代化合物 據類似[步驟_之方法製造件之步驟。化鄉物 [步驟7-2] 由使化合物（7a-2)與乙炔 化合物（7a-3)可根據類似 此步驟為其中化合物（7a-3)係經 基矽烷衍生物反應而獲得之步驟。 [步驟1-1]之方法製造。 [步驟7-3] 此步驟為其 化口物（7a-4)係經由使化合物（7心3)與鹼反 130323 -116 - 200841879 應而獲得之步驟 製造。 ^。化合物（7a_4)可根據類似[步驟1-2]之方法 [步驟7叫 此步驟為t + 、化合物（7a)係經由使化合物（7a-4)與化合物 ，於驗在左 類似[+驟η 獲得之步驟。化合物(7a)可根據 鑌似[步驟η之方法製造。 [製造方法幻關於製造化合物⑼之胺基改質產物之方法ι
Υ « yP
早、 入心我，八衣不虱原 1_5絲、减基或c c]-5烷基）。 化合物咖叫，其係為市購可得之產㉜，可以本身使用， 或亦可藉由已知方法，製自市講可得之產物。化合物（㈣ 可根據[製造方法中所述之方法或其類似方法製造。 [步驟8] 此步驟為其中化合物（8a)係經由使&合物（㈣與化合物 (8叫，於還原劑存在下反應而獲得之步驟。此步驟可藉 由以催化量至溶劑量添加酸’譬如㈣或鹽酸而進行。對 於此反應巾所使狀溶劑無特定限制，只要其會溶解起始 物質達某種程度’而不會阻礙反應即可1劑之實例包括 醚溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚；芳族烴溶劑，譬如苯盥曱 苯；酿胺溶劑’譬如取-二甲基甲醯胺與队甲基四氯=略 130323 -117- 200841879 酮；醇溶劑，譬如甲醇與乙醇；鹵化烴溶劑，嬖如二氯甲 烷與氯仿、1，2-二氯乙烷；水、醋酸，前述之混合溶劑戋其 類似物，較佳為N，N-二甲基甲醯胺與醋酸之混合溶,。= 此反應中所使用還原劑之實例包括甲基吡啶硼烷、吡一 硼烷、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等，較佳為1 甲基卩比17定鄉烧。化合物（8a-l-l)可以1至5♦吾夕旦，士 田里 < 置使用，以
化合物（8a-l)為基準，較佳為1至1.5當量。還原劑可以…至 5當量之量使用，以化合物（&D為基準，較佳為1至15當 量。反應溫度為（TC至回流溫度，且反應時間為1〇分鐘至2 小時。 R3人丨 (83-1 -2) [製造方法9]關於製造化合物（la)之胺基改質產物之方法2 '〇，'r3s (8a-1-3) ° 0 0 π人人
(8a-1) [步驟9-1】
R36^oh (8a-1-4) 【步驟9-2】 (-中％~ R2, R3, R4, χ，YAZ均如上文定義；R36表示& 燒基或心-6烷氧烷基）。 〇物（8a-l-2)、化合物（8a+3)及化合物（％小4)，其係為^ 購可得之產物，可以本身使用，或其亦可藉由已知方法 臬自市購可得之產物。化合物（臥丨）可根據[製造方法”中^ 述之方法或其類似方法製造。 [步驟9-η 此步驟為其中化合物（9a)係經由使化合物（8a-l-2)或化> 130323 -118- 200841879 物㈣3)與化合物㈣’於驗存在下反應而獲得之步驟。 對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起 始物貝達某種程度，而不會阻礙符 曰1且礙反應即可。溶劑之實例包 括醚溶劑，譬如四氫呋喃盥 _G醚，方族烴溶劑，譬如苯與 甲本，酉蓝胺溶劑，學如N -审a田絲a 片J 。如M，JN 一甲基甲醯胺與队曱基四氫吡咯 酮；齒化烴溶劑，譬如二氯甲烷與氯仿，前述之混合溶劑 或其類似物。驗之實例白枯二7 一 、括一乙胺、吡啶、碳酸鉀或其類
似物。亦可添加催化量之4二f胺基_，以加速反應。 化合物_-2)或化合物__3)可以當量之量使用，以 化合物Μ為基準’較佳為1至1.5當量。鹼可以0.5當量至 ㈣量之量使用，以化合物（㈣為基準，較佳 里反應血度為〇 C至回流溫度，i反應時間為川分鐘至仙 小時。 [步驟9-2]
此乂驟為其中化合物（9a)係經由使化合物（&1)與化合物 (&Μ) ’於縮合試劑存在下反應而獲得之步驟。對於此反 應中所使用之’谷劑無特定限制，只要其會溶解起始物質達 某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包括函化烴 洛劑，譬如二氯甲烷與氯仿；醚溶劑，譬如四氫呋喃與1，4-一虱陸圜；醯胺溶劑，譬如N，N_:甲基曱醯胺與N-曱基四氫 峨各酮’、亞職溶劑，譬如二曱亞颯；酿溶劑，譬如醋酸乙 S曰&述之此合溶劑或其類似物。縮合試劑之實例包括B〇p (识-1，2,3-苯并二唑+基氧基（三（二曱胺基）)鱗六氟磷酸鹽）、 WSC (1-乙基|(3_二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽）、DCC 130323 -119- 200841879 (N，N-二環己基碳化二亞胺)或其類似物。亦可添加催化量之 4-二甲”，以加速反應。此外，此步驟亦可藉由以丄 至5當量之量添加驗’譬如三乙胺而進行。化合物__4) 可以1至3當量之量使用，以化合物㈣為基準，較佳為】 至1.5當量。縮合試劑可以1至3當量之量使用，以化合物 (8a-1)為基準’較佳為1至L5當量。反應溫度為至回流溫 度’且反應時間為10分鐘至48小時。 [製造方法10]關於製
造化合物（la)之胺基改質產物之方法3 r3S—<°
\R38 (10a) Η (1〇a-1-1) [步驟10】 (其中^^^，^，又丫及乙均如上文定義丨反^表示氫原子、 函原子、Rl2-(C〇)-丽 (RU為烧基或Cl_6烧氧基Cl-6燒 基)、CV6烧基 '羥基Cl-6烧基、氰基烧基、燒氧基 或烷氧基(^_6烷基；R38表示氫原子與Ci_5烷基）。
化合物（lOa-1-l)，其係為市購可得之產物，可以本身使用， 或亦可藉由已知方法，製自市購可得之產物。化合物（丨如^) 可根據[製造方法1]中所述之方法或其類似方法製造。 [步驟10] 此步驟為其中化合物（10a)係經由使化合物（10a-1)與化合 物（lOa-M)，於還原劑存在下反應而獲得之步驟。化合物 (10a)可根據類似[步驟8]之方法製造。 [製造方法11]關於製造化合物（lla)之方法 130323 -120- 200841879
(其中％八，1115113，反4，又¥及2：均如上文定義；且^1+為鹼金 屬％離子，4如鈉或鐘，或銨基心正白胺酸或其他銨離 • 子）。 化合物（lla-Ι)可根據實例或[製造方法η中所述之方法或 其類似方法製造。 關於化合物（lla-2)，鹽可在胺基磷酸位置與吡啶位置間之 分子中形成。 [步驟1M] 此步驟為以下步驟，其中化合物（lla_2)係經由使化合物 ♦ (Ua_l)與五氯化構反應，'然後添加水與驗，且最後將反應混 合物之pH值從中性調整至酸性’而較佳為弱酸性而獲得。 對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會溶解起 始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之實例包 括芳族烴溶劑，譬如苯或甲苯；^化煙溶劑，譬如二氯甲 烷或氯仿；醚溶劑，譬如四氯咬喃或乙峻m譬如 醋酸乙醋或乙腈；或前述之混合溶劑或其類似物，乙赌係 為較佳。五氯化填可以u10當量，或較佳為^當量之 量使用，以化合物（lla-Ι)為基準。在盥 田 你，、五虱化磷反應期間之 130323 -121 - 200841879 反應溫度為〇°c至室溫，且反應時間為丨至24小時。當添加 鹼時，反應溫度為-20°C至室溫，且反應時間為15分鐘至2 小時。 [步驟11-2] 此步驟為其中化合物（11a)係經由使化合物（lla_2)與鹼反 應而獲得之步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制， 只要其會〉谷解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。 溶劑之實例包括醯胺溶劑，譬如N，N_二甲基曱醯胺或沁甲基 籲四氫吡咯酮；醇溶劑，譬如甲醇或乙醇；芳族烴溶劑，嬖 如笨或甲笨，鹵化煙溶劑，譬如二氯甲烧或氯仿；醚溶劑， 譬如四氫呋喃或乙醚；乙腈；水；或前述之混合溶劑，且 曱醇與水之混合溶劑係為較佳。鹼可以1至1〇當量，或較佳 為2當量之量使用，以化合物（lla-2)為基準。反應溫度為〇 °C至室溫，且反應時間為1分鐘至1小時。 [步驟11-3] • 此步驟為其中化合物（11a)係經由使化合物（na_i)與五氯 化磷反應，然後添加水與過量鹼至反應混合物中而獲得之 步驟。對於此反應中所使用之溶劑無特定限制，只要其會 溶解起始物質達某種程度，而不會阻礙反應即可。溶劑之 實例包括芳族烴溶劑，譬如苯或甲苯化煙溶劑，譬如 一氯曱烧或氯仿；溶劑，譬如四氫吱喃，或乙醚酯溶劑， 吕如醋酸乙酯，或乙腈；或前述之混合溶劑，且乙腈係為 較佳。五氯化磷可以1至1〇當量，或較佳為1至2當量之量 使用’以化合物（na—U為基準。在與五氯化磷反應期間之反 130323 -122- 200841879 應/皿度為0°c至室溫，且反應時
Hi , ^ ^ 。王Z4小日寸。當添加鹼 日二反應溫度為饿至室温’且反應時間為5分鐘至2小時。 :化合物⑴a)係於此步驟中單離時，#由結晶化作用 離，譬如下文所述者，係為較佳。 K 項較佳結晶化作用 ，首先添加鹼’然後添加丙酮，以使反應混合物中 料含之無機鹽沉澱，接著，將其藉過渡分離，且將丙明 ⑽至已沉澱之濾液中，以使化合物(1_，於
疋獲件化合物（11a)。 [製造方法12]關於製造化合物（12a)之方法 一
Μ Ο ，、俨 Μ+ Μ+ Ο^ι^Ο 〇· M+ 【步鱗12】 M+ · j、 (12a) V >«； [其中環八，尺3，圮，厘+，又¥及2均如上文定義]。 化合物（12叫可減實例或[製&方法M所述之 其類似方法製造。 ^ [步驟12] 此步驟為其中化合物㈣係經由使化合物（叫盘 化碟反應，然後添加水與過量驗至反應混合物中而獲得之 步驟。化合物（123)可根據類似[步驟u_3]之方法制告。 【實施方式】 〇 [實例] 根據本發明之化合物可例如根據下述實例、參考實 =例中所述之方法製造。但是，&等僅為實例，且根 康本發明之化合物絕非受限於下述特殊實例。 !3〇323 -123- 200841879 [參考實例1] 3-(3-(4-芊氧基-苄基）-異哼唑-5-基）-吡啶-2-基胺
在〇°C下，於製造實例1-1_3中所述之氯化4-芊氧基-苯基-乙羥肟醯（1.2克，4_4毫莫耳）與四氫呋喃（34毫升）之混合物 中，添加製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基·吡啶-2-基胺（260 毫克’2.2毫莫耳）與三乙胺（3.〇毫升，22毫莫耳），將其在室 溫下攪拌1小時。於反應混合物中，在室溫下添加水，然後， 將其以酷酸乙醋-四氫吱σ南（2:1)萃取。以飽和氯化納水溶液 洗滌有機層，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由ΝΗ矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:3)，以獲得標題化合物 (240 毫克，15°/。)。
1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.00 (2Η，s)，5·05 (2Η，s)，5.41 (2Η，s)， 6.24 (1H，s)，6.71 (1H，dd，J = 4.9, 7.6 Hz)，6.93-6.97 (2H，m)，7.18-7.22 (2H，m)，7.31-7.44 (5H，m)，7·70 (1H，dd，J = 1.7, 7.6 Hz)，8·13 (1H，dd，J =1.85 4.9 Hz).
起始物質氯化4-苄氧基-苯基_乙羥肟醯係按不述合成。 [製造實例1小1] i-苄氧基-4_((Ε)-2·硝基-乙烯基）_苯 在〇°C下，於4-苄氧基苯曱醛（1·〇克，4·7毫莫耳）與甲醇鈉 (28%曱醇溶液，150微升，〇·74毫莫耳）及甲醇（1〇毫升）之混 合物中，添加硝基曱烷（330微升，6j毫莫耳）與甲醇鈉（28% 130323 -124- 200841879 甲醇溶液，1.0笔升，4·9毫莫耳），將其在室溫下攪拌1〇分 鐘。使反應混合物冷卻至01，並在相同溫度下，於其中添 加5Ν鹽酸水/谷液（20耄升）。然後，將反應混合物在室溫下 攪拌15分鐘。過濾已沉澱之固體，以獲得標題化合物 克，100%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 5.20 (2Η，s)，7.10-7.14 (2Η，m) 7·32-7·48 (5H，m)，7.82-7.85 (2H，m)，8_12 (2H，dd，J = 13.5, 18.2 Hz)·
[製造實例1-1-2] 1-芊氧基-4-(2-硝基-乙基）-苯 在室溫下，於製造實例中所述之^苄氧基斗(⑹丨硝 基-乙烯基）-苯（1.0克，3.9毫莫耳）、醋酸（1毫升）及二甲亞砜 (17毫升）之混合物中，添加硼氫化鈉（25〇毫克，6·3毫莫耳）， 同時適當地冷卻，並將反應混合物在室溫下攪拌4〇分鐘。 將水添加至反應混合物中。使反應混合物在醋酸乙酯與水 中分配。將有機層以水與飽和氯化納水溶液洗滌，且以無 水硫酸鎂脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由 ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:3)，以獲得標題 化合物（710毫克，70%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3.26 (2Η，t，J = 7.2 Ηζ)，4·56 (2Η，t，J =7·2 Hz)，5·04 (2H，s)，6.92 (2H，d，J = 8.4 Hz), 7.11 (2H，d，J = 8.8 Hz)， 7.30-7.42 (5H5 m).
[製造實例1-1-3]氯化4-苄氧基-苯基-乙羥肪醯 130323 -125- 200841879
在室溫下，於製造實例1-1_2中所述之^苄氧基斗(2_硝基_ 乙基)-苯(340毫克，Ο毫莫耳）與甲醇（5毫升）之混合物中， 添加甲醇鋰（100毫克，2.6毫莫耳），將其在室溫下攪拌15分 鐘。使反應混合物在減壓下濃縮。將二氯曱烷（4毫升）與四 氫呋喃（2毫升）添加至殘留物中。將氯化鈦（1¥)在_78。(：下添 加至反應混合物中，然後，將其在0^下攪拌5〇分鐘。使反 應混合物冷卻至-78°C，並在添加水（5毫升）後，使反應混合 物逐漸溫熱至室溫。使反應混合物在醋酸乙酯與水中分 配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並在減壓下蒸發溶 劑。使殘留物藉由中性矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷 =1:3) ’以獲付標題化合物（310毫克，84%)。 也雖光譜（CDCI3) “ppm) : 3·83 阳，s)，5·〇7 (巩 s)，㈣㈣ (2H，m)，7.17-7.21 (2H，m)，7.32-7.44 (5H，m)· 起始物質3-乙炔基-吡啶冬基胺係按下述合成。
[製造實例1-2-1] 3-峨基吡啶-2-基胺 將製造實例39-1-2中所述之即_縣p比咬_2_基)_2,2_二甲基 -丙醯胺（66.2克，218毫莫耳）、讯氫氧化鈉水溶液(2〇〇毫升） 及曱醇（2〇〇毫升）之混合物於回流下搜拌1小時又20分鐘。 使反應溶液達到室溫，並在水與醋酸乙酯中分配。將水層 130323 -126 - 200841879 以醋酸乙酯萃取三次。合併有機層，以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除硫酸鈉，並 使溶劑在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（41.2克，85.9%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ (ppm): 6.00 (2H，brs)，6_32 (1H，dd5 J = 4.8 Ηζ，7·2 Hz)，7.87 (1H，d，J = 7.2 Hz)，7.92 (1H，d5 J = 4.8 Hz).
[製造實例1-2-2] 3-三甲基矽烷基乙炔基-峨啶-2-基胺
在氮大氣下，於製造實例1-2-1中所述之3-碘基吡啶-2-基胺 (40.2克，183毫莫耳）、三甲基矽烷基乙炔（517毫升，366毫 莫耳）、碘化銅（I) (3·49克，18.3毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺 (63·7毫升，366毫莫耳）及N-甲基四氫吡咯酮（2〇〇毫升）之混 合物中，添加肆（三苯膦）把⑼（10·6克，915毫莫耳），將其 在室溫下攪拌3小時又1〇分鐘。將水添加至反應溶液中，然 0 後，將其以醋酸乙酯萃取4次。使溶劑在減壓下濃縮。使殘 留物藉由ΝΗ矽膠層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1)。在減壓 下濃縮所形成之溶液，並使殘留物藉矽膠層析純化（庚烷： 醋酸乙醋=2:1，接著為1:1)，以獲得標題化合物（281克， 80.7%)。 iH-NMR j%(DMSO-d6)5(ppm):〇.25(9H，s)，6.09(2H，brs)， 6·51-6·57 (1H，m)，7.50-7.55 (1H，m)，7.95-7.99 (1H，m)· [製造實例l·2·3] 3_乙炔基-峨咬-2-基胺 130323 -127- 200841879
於製造實例1-2-2中所述之3_三甲基矽烷基乙炔基_峨啶_2· 基胺（28·1克，148宅莫耳）在四氫呋喃（3〇〇毫升）中之溶液内， 添加氟化四丁基銨（1Μ四氫呋喃溶液，20毫升，2〇毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌15分鐘。將水添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取4次。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾
私，並在減壓下瘵發溶劑。使殘留物藉石夕膠層析純化（庚 烷：醋酸乙酯= 1:1，接著為1:2)，以獲得標題化合物（16·4克， 93.7%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 3 (ppm) : 4.43 (1Η，s)，6·14 (2Η，brs)，6.53 (1H，dd，J = 4·8 Hz，7.2 Ηζ)，7·53 (1H，d5 J = 7·2 Ηζ)，7·96 (1H，d，J = 4·8
Hz).
[製造實例1-3-1] 3-三甲基矽烷基乙炔基^比啶_2_基胺（替代 方法）
N_甲基四氫吡咯酮（12〇毫升）中之溶液内，添加三甲基矽烷 基乙炔（9.36毫升，66.2毫莫耳）、肆（三苯膦巴⑼（ι·9ΐ克，1.66 晕莫耳）、碘化銅（I) (630毫克，3.31毫莫耳）及N，N-二異丙基 乙胺（11.5毫升，66·2毫莫耳），將其在氮大氣及70它下攪拌6 130323 •128- 200841879 小B守。將水添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酷萃 取。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱 層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，以獲得標題化合物（5 94 克，94%)。 W-NMR 光譜（DMSO_d6) δ (ppm) ·· 0·23 (9H，s)，6·07 (2H，brs)，6.51 (1H，dd，J = 4.9, 7.5 Ηζ)，7·49 (1H，dd，J = 1·8, 7.5 Ηζ)，7·94 (1H，dd，J = 1.8, 4.9 Hz). 籲[參考實例2] 3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苄基異嘮唑_5一 基）-吡啶_2-基胺
在室溫下，於製造實例U·5中所述之氣化（4七比啶冬基氧 基甲基）-苯基）-乙羥肟醯（51〇毫克，184毫莫耳）與製造實例 1-2-3中所述之3-乙炔基_吡啶-2_基胺（15〇毫克，127毫莫耳） 在四氫呋喃（5毫升）中之溶液内，添加三乙胺（7〇8微升，5 〇8 t莫耳），將其在室溫下攒拌95分鐘。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由^矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙S旨=2:1)，以獲得標題化合物（m毫克，26%)。 1 H-NMR tIq If (CDC13) δ (ppm) ： 4.08 (2H5 s)5 5.37 (2H? s)? 6.33 (1H, s), 6·45 (2H，brs)，6.79-6.82 (2H，m)，6·88-6·91 (1H，m)，7·30 (2H，d，J = 8.1 130323 129- 200841879
Hz)，7.45 (2Ή，d，J = 8·1 Hz)，7.57-7.61 (1H，m)，7·85 (1H，d，J = 7·3 Hz)， 8.03 (1H，d，J = 5_5 Hz)，8.17 (1H，m). 起始物質；氯化（4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苯基）-乙羥肪醯係 按下述合成。 [製造實例2-1-1] (4-(吡啶-2-基氧基曱基 > 苯基）曱醇
在〇°C下，於1，4-苯二甲醇（5.5克，40毫莫耳）、2-氟基吡啶 _ (1.3克，13毫莫耳）及N，N-二曱基甲醯胺（15毫升）之混合物 中，添加氫化鈉（1.4克，40毫莫耳，66%，在油中），將其在 室溫下攪拌20分鐘，並在70°C下1小時。將水添加至反應混 合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶 液洗滌有機層，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由胃矽 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1)，以獲得標題化合 物（1·9 克，66%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.71 (2Η，s)，5·38 (2Η，s)，6·81 (1Η，td， • J = 8.4 Ηζ)3 6.89 (1Η5 ddd? J = 0.9, 5.15 7.1 Hz)? 7.37-7.47 (4H? m)5 7.59 (1H，ddd，J = 2.0, 7.1，8·3 Hz)，8·17 (1H，ddd，卜 〇·7, 2·0, 5β1 Ηζ)·
[製造實例2-1-2] 4-0比啶-2-基氧基甲基）_苯甲酸 於製造實例2-1-1中所述之（4七比啶_2•基氡基曱
過濾，並在減 在室溫下，於製造實例2-1-1中所 基）-苯基）甲醇Γ 合物中，添加 下攪拌過夜。 130323 •130- 200841879 Μ下条發 >谷劑。使殘留物糟梦膠管柱層析純化（醋酸乙醋： 庚烷=1:4)，以獲得標題化合物（770毫克，42%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 5·48 (2Η，s)，6.85 (1Η，d，J = 8·2 Ηζ)， 6.90-6.93 (1Η，m)，7.60-7.64 (3Η，m)，7·89 (2Η，d，J = 8·1 Ηζ)，8.16 (1Η， dd，J = 1·3, 4·9 Hz)，10·0 (1H，s)· [。製造實例2-1-3] 2-(4-((E)-2-梢基·乙烯基）·苄氧基）_吡啶
0 將製造實例2-1-2中所述之4-(吡啶-2-基氧基曱基苯曱醛 (23·4克，110毫莫耳）、硝基曱烷（33.6克，550毫莫耳）、醋酸 銨（17.0克’ 220毫莫耳）及醋酸(200毫升）之混合物在下 攪拌1小時又45分鐘。將反應溶液在冰浴上攪拌，同時添加 少量水，並過濾已沉澱之固體，以獲得標題化合物（21〇克， 74.5%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 5·41 (2H，s)，6.91 (1H，dd，J = 0.8, 8·4 Hz)，6.99-7.10 (1H，m)，7·53 (2H，d，卜 8·0 Hz)，7.72-7.79 (1H，m)5 φ 7.86 (2H? d5 J - 8.0 Hz)5 8.13 (1H, d5 J = l〇 Hz)? 8.15-8.20 (1H5 m)? 8.23 (1H，d，J = 10 Hz).
[製造實例2_l-4] 2-(4-(2-硝基-乙基）-苄氧基）·吡啶
\ 0 在室溫下，於製造實例2-1-3中所述之2-(4-((E)-2-硝基_乙烯 基）-苄氧基）-峨咬（21_0克，81.9毫莫耳）、醋酸（21毫升）在二 曱亞颯（200毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（4 96克，ι31毫 莫耳），同時適當地冷卻。於添加硼氫化鈉後，移除冷卻浴， 130323 -131 - 200841879 接著在至溫下攪拌15分鐘。使反應溶液在水與醋酸乙酯中 分配。將醋酸乙酯層以水洗滌兩次，並以飽和氯化鈉水溶 液一次，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 1:3) ’以獲得標題化合物（16.3克，77.1%)。 1H-麵R 光譜（DMSad6 ) 5 (ppm) ·· 3 23 (2H，t，】=6 8 Hz)，4 % (況，丈， J 6.8 Ηζ)，5·32 (2H，s)，6.82-6.88 (1H，m)，6.96-7.01 (1H，m)，7·28 (2H， d5 J = 8.0 Hz), 7.38 (2H5 d5 J = 8.0 Hz)? 7.69-7.74 (1H? m)5 8.15-8.19 (1H5 ® m).
[製造H列2小5]氯化4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羥肪醯
J /’』、、加鐘金屬線（323耄克，46.6毫莫耳），並溶於甲醇（75毫 升）中。於混合物溶液中，添加製造實例孓M中所述之2_(4_(2_ 硝基-乙基）彳氧基）_吡啶（6〇克，23·3毫莫耳）。使反應溶液 • 在減壓下濃縮。將甲苯添加至殘留物中，並使溶劑在減壓 下〉辰縮。使所形成之殘留物在二氣甲烷（9〇毫升）與四氫呋 喃（45毫升）中之溶液冷卻至_78〇c，並添加氯化鈦（ιν) (815毫 升，74·4耄莫耳），同時攪拌。就在添加氯化鈦（IV)後，將 反應混合物在0°C下攪拌1〇分鐘，並在室溫下30分鐘。將反 應溶液倒入冰水中，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以無水 硫酸鎂脫水乾燥，並藉過濾移除硫酸鎂。使濾液通過以中 性矽膠所覆蓋之玻璃濾器，以醋酸乙酯洗滌。使所形成之 溶離液在減壓下濃縮。將少量醋酸乙酯添加至殘留物中， 130323 -132- 200841879 並濾出已沉澱之固體，以獲得標題化合物（L86克，28.8%)。 1 H_NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·82 (2H，s)，5.33 (2H，s)，6.84-6.89 (1H，m)5 6.97-7.01 (1H，m)5 7·25 (2H，d，J = 8·4 Ηζ)，7·41 (2H，d，J = 8.4 Ηζ)，7.70-7.76 (1Η，m)，8.15-8.18 (1Η，m)，11·7 (1Η，s)· 製造實例2-1-5之標題化合物亦可藉由下述替代方法合 成。 [製造實例2-2-1] 2-(4-溴-苄氧基）-吡啶
Br 在室溫下，於4-溴基苄醇（25克，130毫莫耳）之Ν-二曱基 曱酿胺（125毫升）溶液中，添加第三_丁醇鉀（15·8克，ι41毫 莫耳），將其在54°C下攪拌1〇分鐘。在4(TC至58°C之溫度下， 於反應溶液中，添加2-氟基吡啶（15毫升，154毫莫耳），將 其在65 C下攪拌30分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，並在水 與醋酸乙酯中分配。將水層以醋酸乙酯進一步萃取（兩次）。 合併醋酸乙酯層，以水洗滌（3次），並以氯化鈉水溶液（一 次），以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。使濾液在減壓下 濃縮。於殘留物中，添加乙醚，接著，使其在減壓下濃縮， 以獲得標題化合物（34克），為粗產物。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 5·33 (2H，s)，6.87-6.70 (1H，m)， 6.98-7.02 (1H，m) 7.38-7.44 (2H，m)，7.55-7.60 (2H，m)，7.71-7.76 (1H，m)， 8·15_8·18 (1H，m).
[製造實例2-2-2] 4七比啶-2-基氧基甲基）-苯甲醛 130323 •133- 200841879 在-78°C下’於製造實例2-2-1中所述之2-(4-溴4氧基）·峨咬 (34克’ 128毫莫耳）之四氫吱σ南溶液（120毫升）中，逐滴添加 正-丁基鋰（50毫升，2.6]\4，己烷溶液，134毫莫耳）。於攪掉 30分鐘後’在-78°C下，於反應溶液中，逐滴添加ν，Ν-二甲 基曱醯胺（10毫升，134毫莫耳），將其在室溫下攪拌。使反 應溶液在水與醋酸乙酯中分配，並將醋酸乙酯層以水洗滌 (2次）’且以氣化納水溶液（一次）。合併水層，且以醋酸乙 酉旨萃取。將所形成之醋酸乙g旨層以水洗滌（2次），並以氣化 鈉水溶液（一次）。將如此獲得之醋酸乙酯層與先前所獲得 之醋酸乙酯層合併，以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。 接著’使漉液在減壓下濃縮，以獲得標題化合物（26.8克）， 為粗產物。 [製造實例2-2-3] 2-(4-((Ε)-2-硝基-乙烯基）-芊氧基）_吡啶 將製造實例2-2-2中所述之4-(吡啶-2-基氧基甲基苯甲醛 (26.8克，126毫莫耳）、硝基曱烷（34毫升，630毫莫耳）、醋 酸銨（19克，252毫莫耳）及醋酸(90毫升）之混合物在100。(：下 攪拌90分鐘。使反應溶液在醋酸乙酯與水中分配。單離有 機層，以水洗滌（5次），並以飽和碳酸氫鈉水溶液（一次）， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。使濾液在減壓下濃縮， 以獲得標題化合物（31克），為粗產物。 [。製造實例2-2-4] 2-(4-(2-硝基-乙基）-芊氧基）-吡啶 130323 •134- 200841879 在30 C或較低下，於醋酸（7_4毫升）與製造實例2—2-3中所 述之2-(4-((E)-2-硝基-乙稀基）_芊氧基）_峨咬（3〇·8克，ι2〇毫莫 耳）之二甲亞颯（150毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（2·45克，64.8 毫莫耳）。將反應溶液於室溫下攪拌4〇分鐘。在3(rc或較低 下’於反應溶液中，添加水、醋酸乙酯及乙醚，以使其在 水與有機層中分配。以醋酸乙酯萃取水層。將此醋酸乙酯 層與先前所獲得之有機層合併，以水洗滌（3次），並以氯化 鈉水溶液（1次），以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。在減 壓下濃縮濾液。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：庚烷=1:4)，以獲得標題化合物（15·2克）。 [製造$例2-2-5]氣化4-(吡啶_2_基氧基甲基)_苯基·乙羥肟醯 於製造實例2-2-4中所述之2_(4_(2-硝基_乙基）_爷氧基）_峨啶 (15.2克，59毫莫耳）之甲醇（8〇毫升）溶液中，添加甲醇鋰（449 克118笔莫耳），將其攪拌3分鐘。使反應溶液在減壓下濃 、、值。於殘留物中，添加甲苯，並使溶劑在減壓下濃縮。使 所形成殘留物之二氯甲烷（100毫升）與四氫呋喃（5〇毫升）溶 液冷部至-66 C，並於其中添加氯化鈦（ιν) (2〇·8毫升，189毫 莫耳），且攪拌。將反應溶液在下攪拌1〇分鐘，然後於 室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液倒入冰水中，並於室温下 攪拌30分鐘。添加醋酸乙酯與乙醚，以使反應溶液分配。 將有機層以水洗滌（3次），並以氣化鈉水溶液（一次）。合併 水層，且以醋酸乙酯萃取（2次）。合併醋酸乙醋層，且以水 130323 -135 - 200841879 洗;條（3次）’並以氯化鈉水溶液（一次）。將此醋酸乙酯層與 先劢有機層合併，以無水硫酸鎂與硫酸鈉脫水乾燥，接著 過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（11.5克），為 粗產物。 麥考實例2之標題化合物亦可藉由下述替代方法1至3合 成。
[關於翏考實例2之替代方法1] 3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基曱 基）_卞基）-異p号峻-5-基）-吡啶-2-基胺 在〇°C下’於氣化辞（8·82克）與四氫呋喃（130毫升）之混合 物中’添加製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-峨。定-2-基胺 (3.00克’純度98%)與製造實例2-2-5中所述之氯化4-(吡啶1 基氧基甲基）-苯基-乙經肟蕴（17.4克，純度94%)。使反應混合 物冷卻至室溫，並逐滴添加三乙胺（9 〇2毫升），伴隨著於水 洛上保持内部溫度在28°C或較低下。將反應混合物在室温 下攪拌20分鐘，然後在351下1小時。使反應混合物冷卻至 室溫，並添加氯化銨水溶液與醋酸乙酯，接著添加氨水溶 液達到約pH 8。分離有機層，並以飽和氣化鈉水溶液洗條， 且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留 物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:2)，然後 以第三-丁基甲基醚與庚烷之混合溶劑結晶，以獲得標題化 合物（532克）。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ·· 4.07 (2H，s)，5·37 (4H，brs)，6·25 (1H， 130323 -136- 200841879 s)，6·71 (1H，dd，J = 4.8, 7.7 Hz)，6.79-6.81 (1H，m)，6·89 (1H，ddd，J = 0.8, 5.0, 7.0 Hz)，7.30 (2H，d，J = 7·9 Hz)，7·44 (2H，d，J = 8·1 Hz)，7.58 (1H， ddd，J = 2.0, 7.1，8·4 Hz)，7.70 (1H，dd，J = 1.8, 7.7 Hz)，8.14 (1H，dd，J = 1·8, 4.9 Hz)，8.17-8.18 (1H，m). 於關於參考實例2之替代方法1中，起始物質氯化4-(吡啶 -2-基氧基甲基）_苯基-乙經將酿係按下述合成。 [製造貫例2-3-1] 3-(4-(p比咬-2-基氧基曱基）-苯基）-環氧乙燒 -2-羧酸甲酯
在-15°C下，於製造實例2-1-2中所述之4-(吡啶-2-基氧基曱 基）-苯甲醛（24·8克）與四氫呋喃（160毫升）之混合物中，添加 氯醋酸甲脂（10.2毫升），然後在相同溫度下添加曱醇鈉（23.7 毫升，28%曱醇溶液）。將反應混合物在〇°C下攪拌1小時， 接著在室溫下2小時。將反應混合物添加至含有醋酸（6毫 升）之冰水（800毫升）中，並溫熱至室溫。添加醋酸乙酯，以 萃取反應混合物，接著分離有機層，以飽和氯化納水溶液 洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以 獲得標題化合物（30.2克）。 1 H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3·51 (1H，d，J = 1·8 Hz)，3.83 (3H，S)， 4.11 (1H，d，J = 1·8 Ηζ)，5·38 (2H，S)，6·81 (1H，td，J = 0.9, 8·4 Hz)，6.89 (1H，ddd，J = 0.9, 5.1，7.1 Hz)，7.29-7.31 (2H，m)，7.47 (2H，d，J = 8.2 Hz)， 7·59 (1H，ddd，J = 2.0, 7·1，8·4 Hz)，8·17 (1H，ddd，J = 〇·8, 2.0, 5.1 Hz)· [製造實例2-3-2] 3-(4七比啶-2-基氧基曱基）-苯基）-環氧乙烷 130323 -137- 200841879 -2-羧酸鈉
在0°C下，於乙醇（300毫升）與製造實例2_3>4中所述之 3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基 >笨基 >環氧乙烷冬羧酸甲酯（19 9 克）之混合物中，連續添加甲醇鈉（14.2毫升，28%甲醇溶 液）、水（1.3毫升）及四氫呋喃（1〇〇毫升），將其在室溫下攪拌 1小時。將乙醚（200毫升）添加至反應混合物中，並濾出已 沉澱之固體，以獲得標題化合物（14.3克）。 1 H-NMR 光譜（CD3 OD) δ (ppm) : 3.31 (1H，d，J = 1·8 Ηζ)，3·88 (1H，d， J = 1.8 Hz)，5·33 (2H，s)5 6·84 (1H，td，J = 0.9, 8.2 Hz)，6.94 (1H，ddd，J = 0.9, 5.1，7.1 Hz)，7.29-7.31 (2H，，m)，7.42 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.68 (1H， ddd，J = 2·0, 7.1，8.4 Hz)，8.12 (1H，ddd，J = 0.7, 2.0, 5.1 Hz).
[製造實例2-3-3] 4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苯基-乙醛 〇
將製造實例2-3-2中所述之3-(4七比啶-2-基氧基曱基苯基 環氧乙烷-2-羧酸鈉（9_95克）、曱苯（200毫升）、水（120毫升） 及醋酸（16毫升）之混合物在73°C下檟;拌90分鐘。使反應混合 物冷卻至室溫，添加醋酸乙酯，以萃取反應混合物，並分 離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以無水硫酸鎂脫 水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以獲得標題化合物（6.82克）。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) ·· 3.70 (2H，d，J = 2.2 Hz)，5.38 (2H，s)， 6·81 (1H，td，J = 〇·8, 8·2 Hz)，6·89 (1H，ddd，J = 〇·9, 5山 7 1 Hz)，7·24 130323 -138 - 200841879 (2H，d，J = 8·1)，7.48 (2H5 d，J = 8·1 Ηζ)，7·59 (1H，ddd，j = 2·〇, 7.1，8.4
Hz)，8.18 (1H，ddd，J = 0.6, 2·0, 5·0 Hz)，9·75 (ih，t，J = 2.4)· [製造實例2-3-4] 4七比啶-2-基氧基甲基务苯基_乙醛胙（E/Z混 合物）
在0 C下’於Μ胺硫酸鹽（19·7克）與水（250毫升）之混合物 中，添加1Ν氫氧化鈉水溶液（240毫升），將其在相同溫度下 • 攪拌15分鐘。然後，於反應混合物中，逐滴添加製造實例 2-3-3中所述之4-〇比。定-2-基氧基甲基）_苯基-乙酸（27·3克）與曱 醇（250毫升）之混合物，將其在室溫下攪拌過夜。過濾已沉 澱之固體’以獲得標題化合物（2〇_3克），為Ε/Ζ混合物。
1 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3_54 QH，d5 J = 6.2 Ηζ)，3.74 (2Η，d, J =5.3 Hz), 5.36 (2H+2H5 s)5 6.79-6.81 (JLH+1H, m)5 6.87-6.90 (1H+2H5 m)5 7.22-7.24 (2H+2H? m)? 7.42-7.44 (2H+2H, m)? 7.53 QH? t5 J = 6.3 Hz)5 7.56-7.61 (iii+lH，m)，8.17-8.18 (Ιϋ+IH，m)(底線=e 或 Z)。 [I造實例Μ-〗]鼠化4七比咬-2-基氧i基甲基)_苯基_乙經肪酸
在室溫下，於製造實例2-3-4中所述之4-(吡啶-2-基氧基甲 基）-苯基-乙醛肟（E/Z混合物）（132毫克）與N，N-二曱基曱醯胺 (2毫升）之混合物中，添加N—氯基琥珀醯亞胺（72·8毫克）。將. 鹽酸氣在相同溫度下吹送至反應混合物中，然後，將其在 相同溫度下攪拌90分鐘。添加醋酸乙酯與水，以萃取反應 130323 -139- 200841879 混合物，並分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，並將所形成之 殘留物以經混合之乙醚與庚烷溶劑洗滌，以獲得標題化合 物（123毫克）。 1 H-NMR n (CDC13) 5 (ppm) ： 3.81 (2H5 s)5 5.36 (2¾ s)5 6.81 (1H, d5 J = 8.2 Hz)，6.88-6.91 (1H，m)，7.28 (2H，d5 J = 8·1)，7·43 (2H，d，J = 8·1 Hz)，7·57-7·62 (1H，m)，8.17-8.19 (1H，m).
[關於參考實例2之替代方法2] 3-(3-(4-〇比咬-2-基氧基曱 基）-芊基）-異17号唾-5-基）·ρ比咬-2-基胺
在0 C下’於製造實例3-1-2中所述之（3-(3-(4-((吡啶-2-基氧 基）甲基）爷基）異嘮唑-5_基）峨啶基）醯亞胺基二碳酸二-第 三·丁酯（11_8克’純度約70%)之二氯曱烷（12〇毫升）溶液中， 添加二氟醋酸（40耄升），將其在室溫下擾拌14小時。在2〇 φ °C或較低下，於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 然後，將其以醋酸乙酯萃取，並藉由矽膠管柱層析純化 (庚烧：醋酸乙醋=1:1)。使溶劑在減壓下濃縮，將第三-丁 基甲基醚添加至所形成之殘留物中，並濾出固體，以獲得 標題化合物（7·29克）。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 4 〇4 (2H, s), 5 32 (2H，s)，6 26 (2Η， brs)3 6.69 (1H5 dd5 J = 4.8, 8.0 Hz), 6.81 (1¾ s)5 6.83-6.87 (1H? m), 6.97-7.00 (1H，m)，7·33 (2H，d，卜 8 0 Hz)，7 4〇 (2H，d，j = 8 0 Hz), 7·69-7·74 (1H，m)5 7·87 (1H, dd，J = 2.0, 7.6 Hz)，8.08 (1H，dd，J = 2.0, 7.6 130323 -140- 200841879
Hz)3 8.15-8.17 (la m). 起始物質（3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）甲基）苄基）異噚唑-5-基） 峨咬-2-基）酸亞胺基二碳酸二-第三-丁酯係按下述合成。 [製造實例2-4-1] (3-乙炔基吡啶冬基）醯亞胺基二碳酸二-第 三-丁醋
將製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（6.34克）、 二碳酸二-第三-丁酯（58.5克）、三乙胺（27.1克）、4_二曱胺基 吡啶（655毫克）及四氫呋喃（254毫升）於室溫下攪拌18小 時。將矽膠添加至反應溶液中，並在減壓下濃縮溶劑。使 所形成之矽膠藉矽膠層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3··1)，以 獲得標題化合物（15克），為白色固體。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.32 (18Η，s)，4·59 (1Η，s)，7·39-7_44 (1Η，m)，7.99-8.03 (lH，m)，8.46_8.48(lH，m)· [製造實例2-4-2] (3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）曱基）爷基）異崎唑 -5-基）P比σ定-2-基）酿亞胺基二碳酸二-第三-丁醋
130323 • 141 - 200841879 醯亞胺基二碳酸二-第三-丁酯（12克）、製造實例2-1-4中所述 之2-(4-(2-硝基-乙基）_芊氧基比啶（19.4克）、4-二甲胺基吡啶 (230毫克）及四氫呋喃（2〇〇毫升）之溶液中，以4份添加二碳 酸二-第三丁酯（28.8克），歷經8小時期間，並攪拌。於添加 完成後，將其在室溫下再攪拌22小時。將矽膠添加至反應 溶液中，並在減壓下濃縮溶劑。使所形成之矽膠藉矽膠層 析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1，然後為2:1)，以獲得含有標 題化合物之油性產物（1L8克，含有約70%標題化合物）。 製造實例2-4-2中所述之（3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）甲基序基） 異呤唑-5-基）吡啶-2-基）醯亞胺基二碳酸二-第三·丁酯亦可藉 由下述替代方法1與2合成。 [製造實例2-5-1] (3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）曱基）爷基）異崎唑 -5-基）p比啶-2-基）醯亞胺基二破酸二·第三·丁 |旨（關於製造實 例2-4-2之替代方法1)
在50 C下，於製造實例2-4-1中所述之（3-乙炔基吡啶_2-基） 醯亞胺基二碳酸二·第三-丁酯（2·0克）、製造實例2_M中所述 之2-(4-(2-硝基-乙基）-芊氧基）吡啶（2 44克）、三乙胺（〇 〇86微 升）及四氫呋喃（20毫升）之溶液中，以4份添加異氰酸苯酯 (2.8毫升），歷經5.5小時期間，並攪拌。於添加完成後，將 此混合物在5(TC下再攪拌2小時。將__矽膠添加至反應溶 液中，並在減壓下濃縮溶劑。使所形成之__矽膠藉由Μ— 130323 -142- 200841879 矽膠層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3··1)。在減壓下濃縮所形 成之溶液，並藉矽膠層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1，然後 為2:1)，以獲得標題化合物（2.2克）。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 1·18 (18Η，s)，4·07 (2Η，s)，5·32 (2Η， s)，6.58 (1Η，s)，6·83-6·86 (1Η，m)，6.96-7.01 (1Η，m)5 7·29 (2Η，d，J = 8·0 Hz)，7.40 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·58 (1H，dd，J = 4.8, 7.6 Hz)，7.69-7.74 (1H， m)，8.15-8.18 (1H，m)，8_34 (1H，dd，J = 2.0, 7·6 Hz)，8_59 (1H，dd，卜 2.0, 5.2 Hz).
[製造實例2-6-1] (3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）曱基）爷基)異吟唑 -5-基）吡啶-2-基）醯亞胺基二碳酸二-第三-丁酯（關於製造實 例2-4-2之替代之方法2)
將製造實例2-6-2中所述之4-亞甲基-2-酮基-4H-吡啶并 [2,3-d][l，3]崎畊-1-羧酸第三-丁酯（1.48克）、製造實例2-1-4中所 述之2-(4-(2-硝基·乙基氧基）吨咬（2·9克）、二碳酸二-第三_ 丁酯（6·14克）、4-二曱胺基吡啶（68.6毫克）及四氫呋喃（60毫 升）於室溫下攪拌2小時。將矽膠添加至反應溶液中，並在 減壓下濃縮溶劑。使所形成之矽膠藉矽膠層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=3:1，然後為1:1，接著為1:2)，以獲得標題化合 物（2.1克）。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : U8 (18Η，s)，4·07 (2Η，s)，5·32 (2Η， s)，6·58 (1Η，s)，6·83·6·86 (1Η，m)，6.96-7.01 (1Η，m)，7·29 (2Η，d5 J = 8.0 130323 -143- 200841879 Ηζ)，7·40 (2H，d，J 二 8·0 Ηζ)，7·58 (1H，dd，J = 4.8, 7.6 Hz)，7.69-7.74 (1H， m)，8.15-8.18 (1H，m)，8·34 (1H，dd，J = 2.0, 7.6 Hz)，8.59 (1H，dd，J = 2.0, 5.2 Hz). 起始物質4-亞曱基-2-酮基-4H^比啶并p，3-d][l，3]吟畊-1-羧酸 第三-丁酯係按下述合成。 [製造實例2-6-2] 4-亞甲基-2-酮基-4H-吡啶并p，3-d][l，3]嘮畊 -1-羧酸第三-丁酯
將H2-胺基-吡啶-3-基）-乙酮（990毫克）、二碳酸二-第三_丁 酯（7.92克）、4-二甲胺基吡啶（88.8毫克）、三乙胺（4.95毫升） 及四氫呋喃（16.5毫升）於室溫下攪拌24小時。將矽膠添加至 反應溶液中，並在減壓下濃縮溶劑。使所形成之;5夕膠藉石夕 膠層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，以獲得標題化合物（148 克）。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 1.56 (9H，s)，5.01 (1H，d，J = 3·6 Hz)，5.45 (1H，d，J = 3.6 Hz)，7·28 (1H，dd，J = 4.8, 8.0 Hz)，8·25 (1H，dd， J = 1.6, 8.0 Hz), 8·36 (1H，dd，J = 1.6, 4·8 Hz)· [關於餐考實例2之替代方法3] 3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲 基）-爷基）-異p号唾-5-基}^比。定_2_基胺
130323 -144- 200841879 在氮大氣下，將製造實例2各2中所述之2-(4-(5-碘-異崎唑 -3-基甲基）-芊氧基）-吡啶(200毫克）、製造實例2-7-2中所述之 2-N-第三丁氧羰基-3-吡啶二羥基硼烷（134毫克）、碳酸鈉（82 毫克）、肆（三苯膦）把（59毫克）、ι，2-二甲氧基乙烷(6毫升）及 水（1毫升）之混合物在80°C下攪拌2小時。使混合物冷卻至 室溫，並於其中添加醋酸乙酯與水。單離有機層，以水與 飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過 濾。使濾液吸附至矽膠上，及藉矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=4:1，接著為1:1，然後為醋酸乙酯），以獲得標 題化合物（116毫克）。 起始物質2-N-第三-丁氧羰基-3-吡啶二羥基硼烷係按下述 合成。 [製造實例2-7-1] 吡啶-2-基-胺曱基酸第三-丁酯
於第三-丁醇（650毫升）與碳酸二-第三-丁酯（24克）之溶液 中’慢慢添加2-胺基吡啶（9.4克）。將此混合物於室溫下攪拌 24小時。在減壓下濃縮反應溶液，並使殘留物藉矽膠管柱 層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（18克）。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.47 (9H，s)5 6.99-7.03 (1H，m)， 7.70-7.74 (1¾ m)，7.77-7.80 (1H，m)，8.23-8.24 (1H，m)，9·72 (1H，brs)· [製造實例2-7-2] 2-队第三-丁氧羰基-3-吡咬二羥基硼烷
使製造實例2-7-1中所述之吡啶冬基-胺甲基酸第三-丁酯 130323 -145- 200841879 (16克）與N，N，N，，N，-四甲基乙二胺（25克）之四氫呋喃溶液（4〇〇 耄升）冷卻至-70°C，逐滴添加正-丁基鐘（78毫升，2.64M庚烧 溶液），歷經1小時，並將混合物攪拌10分鐘。然後，使此 混合物在-l〇°C與-6°C之間溫熱，並於該溫度下攪拌2小時。 接著’使/谷液再一次冷卻至-70 C，並逐滴添加三異侧酸丁 酯（58克），歷經1小時。使混合物溫熱至，且於其中添 加飽和氯化銨水溶液。於所形成之黃色固體中，添加醚， 然後攪拌’並濾出固體，且以醚與水洗務。使固體在減壓 下乾燥’以獲得標題化合物（14克）。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 1.32-1.41 (9H，m)，6.80-6.84 (1H， m)5 7.95-7.8.13 (2H? m). 關於參考實例2之替代方法3中之起始物質2-(4-(5-峨-異π号 唾_3_基甲基）-芊氧基）_吡啶係按下述合成。 [衣造貝例2-8_1] 2-(4-(5-二丁基錫烧基-異吟。坐基曱基）·爷 氧基 >吡啶
於二-正-丁基乙炔錫（3克）、製造實例2-1-4中所述之2-(4-(2-硝基-乙基）-苄氧基）-吡啶(4.9克）及4-二甲胺基吡啶（116毫克） 之四氫咬喃溶液（90毫升）中，添加二石炭酸二-第三_丁酯（7.3 克）之四氫呋喃溶液（30毫升），將其在室温下攪拌15小時。 將酷酸乙g旨與水添加至混合物中。單離有機層，以水與飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。 使濾液吸附至矽膠上，及藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸 130323 -146- 200841879 乙酯=4d)，以獲得標題化合物（5·3克）。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 0.81-0.85 (9H，m)，1.08-U2 (6H， m)，1·23-1·30 (6H，m)，1.46-1.54 (6H，m)，4·00 (2H，s)5 5·30 (2H，s)，6·40 (1H，s)，6.83-6.86 (1H，m)5 6.97-7.00 (1H，m)，7·25-7·26 (2H，m)5 7.36-7.38 (2H，m)，7·69-7·74 (1H，m)，8.15-8.17 (1H，m)· [製造實例2-8-2] 2-(4-(5-碘基-異哼唑各基甲基）-芊氧基）_吡 啶
在〇°C下，於製造實例2-8-1中所述之2-(4-(5-三丁基錫烷基· 異嘮唑-3-基甲基）-苄氧基）_吡啶（5.1克）之四氫呋喃溶液（15 毫升）中，添加碘（2.5克）。將此混合物在該溫度下攪拌20分 鐘。然後於混合物中，添加10%硫代硫酸鈉水溶液與醋酸 乙酯。單離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，然後過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠 管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=10:1至4:1)，以獲得標題化 合物（2.4克）。 1H-NMR 光譜（DMSad6) 5 (ppm): 3·99 (2H，s)，5.31 (2H，s)，6.66 (1H， s)，6.84-6.87 (1Η，m)，6.97-7.00 (1Η，m)，7·26 (2Η，d，J = 8 Hz)，7·39 (2Η， d，J = 8 Hz)，7·70·7·74 (1H，m)，8.16-8.17 (1H，m)· [參考實例3] 3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基曱基）-苄基）_異号 唾I基）-吡啶-2-基胺 130323 •147- 200841879
在^溫下’於製造實例如中所述之3-乙炔基-峨啶_2_基 胺（30先克，0.25宅莫耳）在無水四氯咬喃（5毫升）中之溶液 内，添力m例糾中所述之氯化(吩甲基+定題氧 基曱基)-苯基）.乙經㈣(222毫克，0.76毫莫耳卜將三乙胺 (142微升，1.〇笔莫耳)逐滴添加至反應溶液中’並於室溫下 攪拌過夜。使反應混合物在水與醋酸乙醋中分配。以水盘 飽和氯化納水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸㈣水乾燥， 及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化 (醋酸乙醋：庚烷=1:3,接著為kl)，以獲得標題化合物（ι〇5 毫克，11%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) <5 (ppm): 2.39 (3H，s), 4.04 (2H，s), 5.29 (2H， • 6·26 (2Η, brs), 6.61-6.64 (1H, m), 6.68-6.71 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.61 (1H, dd, J = 7.2, 8.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.〇, 7.6 Hz)? 8.〇8 (1H，dd，J = 2.4, 5.0 Hz). 起始物質氯化（4-(6-甲基-峨啶-2-基氧基甲基 >苯）_乙羥肟 醯係按下述合成。 [製造實例3-Η] 2-(4·溴-爷氧基）-6•甲基·峨喷
130323 -148 - 200841879 於氮大氣下，在冰浴（0°c )上，於（4-溴苯基）-曱醇（4·54克， 24.3毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（50毫升）中之溶液内，添加 氫化鈉（999毫克，25毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫 下擾拌30分鐘。然後，將2-氟基-6-甲基峨。定（1.8克，16.2毫 莫耳）在冰浴（〇°C )上添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌 5小時。於冰浴（〇°c )上，使反應混合物在水與醋酸乙酯中 分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫 酸鎭脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管 柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=：1:15)，以獲得標題化合物（3·65 克，81%) 〇 1 H-NMR 光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 2·44 (3H，s)，5 32 (2H，s)，6 57 6別 (1H，m)，6.71-6.74 (1H，m)，7.26-7.35 (2H，m)，7.44-7.49 (3H，m).
[製造貫例3-1-2] 4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）_苯甲醛 在乾冰-乙醇浴（-78它）上，於製造實例344中所述之2_(4_ 溴·爷氧基）_6_甲基-峨咬（7·30克，26·2毫莫耳）在無水四氫呋 喃（2〇0笔升）中之溶液内，逐滴添加正-丁基鋰（2.67Μ正-己烷 溶液，η·8毫升，31·4毫莫耳），將其在-78°C下攪拌30分鐘。 將N，N-二甲基甲醯胺（4〇4毫升，52·4毫莫耳）在_78。〇下添加 至此混合物中，並攪拌5分鐘。將水與醋酸乙酯添加至反應 /心e物中，將其在室溫下攪拌1〇分鐘，然後分離有機層。 將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，且以無水硫酸 130323 -149· 200841879 鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由nh矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷==1:3)，以獲得標題化合物 (4.19 克，70%) 〇 ^H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 2·44 (3H，s)，5.46 (2H，s)，6.12-6.64 (1H，m)，6.74-6.75 (1H，m)，7.44-7.50 (1H，m)，7·62 (2H，d，J = 8·0 Hz), 7.88 (2H，d，J = 8.0 Hz)，10.0 (1H，s).
[製造實例3-l_3] 2-甲基-6-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
在氮大氣下，於製造實例3-1-2中所述之4-(6-甲基-峨啶-2-基氧基曱基)-苯曱醛(4.19克，18·5毫莫耳）在醋酸(30毫升）中 之溶液内，添加硝基甲烷（5.65克，92·6毫莫耳）與醋酸銨（2.85 克，37.0毫莫耳），將其在ll〇°C下攪拌3小時。使反應混合 物在水與醋酸乙中分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑， 以獲得標題化合物（5.50克），為粗產物。
iH-NMR 光譜(CDC13) 5 (ppm) · 2·45 (3H，s)，5·43 (2H，s)，6.05-6.28 (1Η，m)，6.74-6.76 (1Η，m)，7.47-7.51 (1Η，m)，7·55 (4Η，s)，7.59 (1Η，d，J =13.6 Hz)，8.01 (1H，d5 J = 13.6 Hz)· [$造實例3-1-4] 2-甲基-6-(4-(2-硝基·乙基 >苄氧基 >比啶
在氮大氣及室溫下，於製造實例^-3中所述之2_甲基 130323 -150- 200841879 -6-(4·((Ε)-2-硕基-乙烯基）_苄氧基）_吡啶（5 〇〇克，18.5毫莫耳） 與醋酸（5毫升）在二甲亞颯（50毫升）中之溶液内，添加硼氫 化納（1.2克，29.6氅莫耳）’同時適當地冷卻，將其在室溫下 攪拌10分鐘。然後逐滴添加水。使混合物在水與醋酸乙酯 中分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水 石瓜S文鎮脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由丽 石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5，接著為1:2)，以 獲得標題化合物（2.8克，56%)。 1H-NMR 光譜（DMS0_d6) 5 (ppm) : 2 39 (3H，s)，3 22 (2H，t，了 = 6 8
Hz)，4.85 (2H，t，J = 6·8 Ηζ)，5·28 (2H，s)，6·64 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.84 (1H，d，J = 8·0 Hz)，7.28 (2H，d，J = 7·6 Hz)，7.39 (2H，d，J = 7.6 Hz)，7.59 (1H，t，J = 8.0 Hz).
[製造實例3-1-5]氯化4-(6_甲基-峨啶-2-基氧基甲基）_苯基）_ 乙羥肟醯
在氮大氣及室溫下，於製造實例3-1-4中所述之2-曱基 -6-(4-(2-硝基-乙基）_苄氧基）吡啶（5〇〇毫克，184毫莫耳）在甲醇 (10名升）中之溶液内，添加甲醇鋰（140毫克，3·68毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮。 將無水一氯甲烷（10毫升）與無水四氫呋喃（5毫升）添加至殘 留物中。於乾冰-乙醇浴（_7η：)上，將氯化鈦（IV)(667微升， 6.07毫莫耳）逐滴添加至反應混合物中，並在〇。〇下攪拌45 分鐘。然後，將反應混合物在室溫下再攪拌6〇分鐘。於冰 130323 -151 - 200841879 浴（o c)上，將水、醋酸乙酯及四氫呋喃添加至反應混合物 中，並分離有機層。將此有機層以水與飽和氣化鈉水溶液 洗務，且以無水硫酸鎭脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑， 以獲得標題化合物（484毫克，91%)，為粗產物。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ·· 2·42 (3H，s)，3.82 (2H，s)，5.33 (2H， s)，6·76 (1Η，d，J = 7.6 Ηζ)，6.92 (1Η，d5 J = 7·6 Ηζ)，7·27 (2Η, d，J = 8·0 Hz)，7.44 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.70 (1H，t，J = 7·6 Hz)，11.8 (1H，brs)· [參考實例4] 3-(3-(4-丁氧基甲基-爷基）_異崎。坐基 基胺
在至溫下’於製造實例4-1-4中所述之氯化4-丁氧基甲基-笨基-乙羥肟醯(28毫克，0.11毫莫耳）與製造實例μ2_3中所述 之3-乙炔基-Ρ比啶-2-基胺（13毫克，0.11毫莫耳）在四氫味喃〇 耄升）中之溶液内，添加三乙胺（31微升，0.22毫莫耳），將 其在室溫下攪拌70分鐘。於室溫下，使反應溶液在水與醋 酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無 水4酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由 ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=2:1)，然後藉由逆 相高性能液相層析法進一步純化（使用含有〇1%三氟醋酸 之乙腈-水流動相），以獲得標題化合物（2 3毫克，5%)，為 三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) (MH+) 338.14 (MH+) 130323 152· 200841879 起始物質氯化4-丁氧基甲基-苯基-乙羥肟醯係按下述合 成。 [製造實例1-溴基斗丁氧基甲基-苯
在0 C下，於4-溴基苄醇（ι〇·〇克，53.5毫莫耳）在n，N-二甲 基曱醢fee (200宅升）中之溶液内，添加氫化鈉（3·⑽克，64·2 耄莫耳，5〇°/。’在油中）。將此混合物在〇。〇下攪拌5分鐘， 並在0°C下，於其中添加1-溴基丁烷（7.47毫升，69.3毫莫耳）。 將此混合物在室溫下授拌40分鐘，然後在7〇。〇下攪;拌25分 鐘。於〇°C下，使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。以水與 飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=20:1)，以獲得標題化合物（11·5克，89%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.919 (3Η，t，J = 7.3 Ηζ)，1.35-1.44 (2Η，m)，1·56·1 ·63 (2Η，m)，3·46 (2Η，t，J = 6·6 Ηζ)，4.45 (2Η，s)，7·21 (2Η， d，J = 8.1 Hz)，7_45-7·48 (2H，m).
[製造實例4-l-2] 冬丁氧基甲基-苯甲醛 Ο
在-78°C下，於製造實例4-1-1中所述之1-溴基-4-丁氧基曱 基-苯（11.5克，47.3毫莫耳）在四氫吱喃（2〇〇毫升）中之溶液 内，添加正-丁基鋰（32.5毫升，ι·6Μ己烷溶液，52.0毫莫耳）。 將此混合物在-78 C下授掉55分鐘，並在-78°C下，於其中添 130323 153 - 200841879 加N，N-二甲基甲醯胺（4.4毫升，56.8毫莫耳）。使此混合物溫 熱至室溫，並攪拌20分鐘。於〇°C下，使反應溶液在水與醋 酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以盔 \ ，、、、 水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕 膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=10:1)，以獲得標題化合 物（7.39 克，81%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.936 (3H，t，J = 7·3 Hz)，1.37-1.47 (2H，m)，1·6(Μ·67 (2H，m)，3·52 (2H，t，J = 6.6 Hz)，4·58 (2H，s)，7.51 (2H5 d，J = 7·9 Hz)，7·86 (2H5 m)，10.0 (1H，s)·
[製造實例4小3] 1-丁氧基曱基-4-(2-硝基乙基）·苯 在0 C下’於製造實例4-1-2中所述之4-丁氧基甲基-苯甲駿 (7.39克，3.84毫莫耳）在甲醇（140毫升）中之溶液内，添加硝 基甲烷（2.70毫升，49.9毫莫耳），接著為甲醇鈉（1·49Μ曱醇溶 液，9.41耄升，46.1毫莫耳）。將反應溶液在室溫下攪拌3〇 分鐘，並於其中添加讯鹽酸水溶液（12〇毫升），且再攪拌％ 分鐘。於0 C下，使此反應溶液在飽和氯化鈉水溶液與醋酸 乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水 石瓜k鎂脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。在室溫下，於所 形成之殘留物在二甲亞颯（1〇〇毫升）與醋酸（6毫升）中之溶 液内，添加硼氫化鈉（1.84克，461毫莫耳），同時適當地冷 卻。然後，將此溶液在室溫下攪拌8〇分鐘。使反應溶液在 130323 -154- 200841879 水與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化納水溶液洗務有機層， 且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留 物藉石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙g旨===4:1)，以獲得標 題化合物（2.68克，29%)。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 0.918 (3H，t，J = 7.3 Hz)，L37丄42 (2H5 m), 1.56-1.63 (2H? m)5 3.31 (2H? t5 J = 7.3 Hz)5 3.47 (2H5 t5 J = 6.6
Hz)，4·47 (2H，s)，4.60 (2H，t，J = 7·3 Hz)，7·18 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.30 (2H，d5 J = 8.2 Hz).
[製造實例4-1-4] 氯化4-丁氧基甲基-苯基-乙羥肟醯
在〇°C下，於製造實例4-1-3中所述之；U丁氧基曱基斗(2•確 基乙基）-苯（55毫克，0.23毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之溶液 内，添加甲醇鈉（1.49M甲醇溶液，47.3微升，〇·23毫莫耳）。 將反應溶液在室溫下攪拌35分鐘，及在減壓不濃縮。在氣 大氣及-78°C下，於殘留物在二氯曱烷中之溶液（2毫升）内， 添加氯化鈦（IV) (28微升，0.23毫莫耳），然後，將其在〇。〇下 攪拌30分鐘。於0°C下，使反應溶液在水與贈酸乙醋中分 配。以飽和氣化鈉水溶液洗務有機層，且以無水硫酸鎮脫 水乾燥，並藉過濾移除硫酸鎂。以矽膠過濾有機層，並在 減壓下蒸發濾液，以獲得標題化合物（59毫克，99%)，為粗 產物。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.90-0.94 (3H，m)5 1·364·44 (2H，m)， 1.56-1.64 (2H，m)，3·46_3·49 (2H，m)，3·79 (2H，s)5 4.50 (2H，s)，7_23·7·26 130323 -155- 200841879
於製造實例5·1_1中所述之4·(5·(2·胺基·吡啶；基）異吟唑各 基甲基)-酚(4.2¾克，0.016毫莫耳)與曱醇(〇錢升)之混合物 中，添加1N氫氧化鈉水溶液（16微升，〇〇16毫莫耳）。使此 混合物在減壓下濃縮。於殘留物與N，N_二曱基甲醯胺（〇.5毫 升）之混合物中，添加2-氟基溴化芊（2.3微升，〇·〇ΐ9毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌1小時。然後，使反應混合物藉由逆相言 性能液相層析法直接地純化（使用含有〇·!〇/〇三氟醋酸之乙 腈-水流動相），以獲得標題化合物（3·3毫克，43%)，為=& 醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 376.14 (MH+) 起始物質4-(5-(2-胺基-p比淀-3·基）異p号峻-3_基甲基）_紛係按 下述合成。
[製造實例5-1-1] 4-(5·(2-胺基-吡啶I基）異喝唑_3-基曱基)·紛 在室溫下，於實例1中所述之3-(3-(4-苄氧基-节基）·異气唾 -5-基）-吡啶-2-基胺（32毫克，0.090毫莫耳）與三氟醋酸毫升） 130323 -156- 200841879 之混合物中，添加硫代甲苯醚（45毫克，〇·36毫莫耳），將其 在相同度下攪拌2小時。於飽和碳酸氫納水溶液與醋酸乙 酯之混合物中，添加反應混合物。分離有機層，並以飽和 氯化納水浴液洗務’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=4:1)，以獲得標題化合 物（24 毫克，100%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3.90 (2H，s)，6.25 (2H，brs), 6·68-6·72 (3H，m)，6·76 (1H，s)，7·11 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.87 (1H，dd5 J = 1.5, 7.7 Hz)，8.10 (1H，brs)，9·29 (1H，s)· [參考實例6] 3-(3-(4-(3-氟-苄氧基 >苄基）-異嘮唑基）-吡啶 _2_基胺
於製造實例5-1-1中所述之4-(5·(2-胺基-吡啶-3-基）異嘮唑斗 基曱基）-酚（4·2毫克，0.016毫莫耳）與甲醇（〇·4毫升）之混合物 中，添加1Ν氫氧化鈉水溶液（16微升，0.016毫莫耳），然後， 使其在減壓下濃縮。於殘留物與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇.5毫升） 之混合物中，添加3-氟棊溴化苄（2.3微升，〇·〇ΐ9毫莫耳），將 其在室溫下授拌1小時。使反應混合物藉由逆相高性能液相 層析法直接地純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動 相）’以獲得標題化合物（4·3毫克，55%)，為三敦醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 376.12 (MH+) [參考實例7] 3-(3-(4-(4-氟-爷氧基）-爷基）-異p号嗤基）-p比π定 130323 -157- 200841879 -2-基胺
於製造實例中所述之4-(5-(2-胺基-吡啶_3_基）異呤唑_3 基甲，)-盼(4.2毫克，〇〇16毫莫耳）與甲醇(〇4毫升）之混合物 中，添加1N氫氡化鈉水溶液（16微升，0.016毫莫耳），然後， 使其在減壓下濃縮。於殘留物與Ν，Ν·二甲|甲酿胺(05毫升) 之混合物中，添加4_氟基溴化苄（23微升，〇〇19毫莫耳卜將 其在至下攪拌丨小時。使反應混合物以本身藉由逆相高性 能液相層析法純化（使用含有〇1%三氟醋酸之乙腈_水流動 相）’以獲得標題化合物(3.1ΐ；1，39%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 376.12 (MH+) [參考實例8] 3-(3-(4-環丙基曱氧基4基）_異嘮唑_5•基）_峨 啶冬基胺
於製造實例5小1中所述之4-(5-(2-胺基-吡啶-3·基）異嘮唑_3_ 基甲基)-酚（4.2毫克，0.016毫莫耳）與甲醇（〇 4毫升）之混合物 中，添加1N氫氧化鈉水溶液（16微升，〇·〇ΐ6毫莫耳），然後， 使其在減壓下濃縮。在室溫下，於殘留物與N，N_:曱基曱 醯胺（0.5毫升）之混合物中，添加環丙基溴化甲烷（2.3微升， 130323 -158- 200841879 0·019毫莫耳）與碘化鈉（1毫克，7微莫耳)，將其在6〇。〇下攪 拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，以本身藉由逆 相高性能液相層析法純化（使用含有〇1%三氟醋酸之乙猜_ 水流動相）。藉由三乙胺使溶離液中和，同時濃縮。在減壓 下蒸發溶劑。以水洗滌殘留物，以獲得標題化合物（ι·6毫 克，30%)。 MS m/e (ESI) 322.19 (MH+) [參考實例9] 3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基）_芊基）_異吟唑_5_基）_ 吡啶-2-基胺
於製造實例5-1-1中所述之4-(5-(2-胺基-吡啶各基）異唠唑_3_ 基甲基酚（4.2毫克，0.016毫莫耳）與甲醇（〇·4毫升）之混合物 中’添加1Ν氫氧化鈉水溶液（16微升，〇〇16毫莫耳），然後， 使其在減壓下濃縮。於殘留物與Ν，Ν_二曱基曱醯胺（〇·5毫升） 之混合物中，添加氯化2-甲基吡啶（3.1毫克，〇·〇ΐ9毫莫耳）， 將其在至溫下攪拌2小時。使反應混合物以本身藉由逆相高 性能液相層析法純化（使用含有〇1%三氟醋酸之乙腈·水流 動相），以獲得標題化合物（3·6毫克，39%)，為二（三氟醋酸） 〇 MS m/e (ESI) 359.16 (MH+) [參考實例10] 3-(3-(4_(6_甲基_吡啶-2_基甲氧基y芊基）_異嘮 唾-5_基）-吡啶-2-基胺 130323 -159- 200841879
將甲醇（3毫升）與別氫氧化鈉水溶液（〇18毫升）添加至製 造實例5-1-1中所述之4_(5_(2-胺基4啶斗基）異嘮唑斗基甲 基）-酚（50毫克，〇·19毫莫耳）中，然後，藉由超音波照射使 其溶解。在減壓下濃縮此溶液。於所形成之殘留物中，添 加製造實例10-1-1中所述之2_氯基甲基各甲基4啶（31·8毫 # 克，0·22毫莫耳）與Ν，Ν_二甲基甲醯胺（2毫升），將其在6{rc 下授摔20刀鐘。使反應》谷液在水與醋酸乙醋中分配。分離 有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由矽膠管柱 層析純化（庚烧：醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（36毫 克，51.7%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (Ppm): 2.48 (3H，s)，3.96 (2H，s)，5.10 (2H， s)，6.253 (2H，brs)，6.69 (1H，dd，J = 4.8, 8·0 Hz)，6.79 (1H，s)，6·97 (2H，d， J = 8·0 Hz)，7·18 (1H，d，J = 7·6 Hz)，7·25 (2H，d5 J = 8.0 Hz)，7.27 (1H，d， _ J = 7.6 Hz)，7.70 (1H，dd，J = 7.6, 7.6 Hz)，7.86 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.08 (1H5 d? J - 4.8 Hz). 起始物質2-氯基曱基-6-曱基比u定係按下述獲得。 [製造實例10-1-1] 2-氯基曱基各曱基·吡啶
將（6-甲基4比啶-2-基）-甲醇（1.44克，11.7毫莫耳）、二氣化亞 硫醢（1.45毫升，19.9毫莫耳）及二氣甲烧（2〇毫升）之溶液於 130323 -160- 200841879 回流下攪拌40分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，然後在減壓 下濃縮。使殘留物在碳酸氫鈉溶液與乙醚中分配。在減壓 下》辰縮有機層，並使殘留物藉石夕膠層析純化（醋酸乙酯）， 以獲得標題化合物（1 42克，85.8%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 2·47 (3H，s)，4·72 (2H，s)，7·22 (1H， d，J = 7.6 Ηζ)，7·33 (1Η，d，J = 7·6 Ηζ)，7·72 (1Η，dd5 J = 7.6, 7·6 Hz).
[參考實例11] 3-(3-(4-(4-曱基-吡啶-2-基甲氧基）-苄基）_異气 唑-5·基）-吡啶-2-基胺
將甲醇（3毫升）與1N氫氧化鈉水溶液（0·18毫升）添加至製 造實例5小1中所述之4·(5-(2-胺基4啶-3-基）異噚唑_3·基甲 基）-酚（50毫克，0.19毫莫耳），然後，藉由超音波照射使其 溶解。在減壓下濃縮此溶液。於所形成之殘留物中，添加 • 製造實例η]-4中所述之2-氯基甲基-4-甲基·峨啶（31.8毫克， 0.22耄莫耳）與ν，Ν-二甲基曱醯胺毫升），將其在6〇〇c下攪 拌10分鐘。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。分離有機 層，及在減壓下瘵發溶劑。使殘留物藉由胃石夕膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯==1:1)，以獲得標題化合物（21毫克， 30.2%) 〇 1H-N贏光譜（DMSO-d6) 5 (p㈣：2 33 (3H，s)，3 96 阳❸，5.u ^ s)? 6.25 (2¾ brs)5 6.69 (1H5 dd, J - 4.8, 8.0 Hz)5 6.79 (1H5 s)? 6.98 (2¾ d5 130323 -161· 200841879 J 二 8·4 Ηζ)，7·17 (1H，d，J = 7·6 Ηζ)，7·25 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7_34 (1H，s)， 7·87 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8·〇9 (1H，d，J = 4.8 Hz)，8.41 (1H，d，J = 4.8 Hz). 起始物質2-氯基甲基-4-甲基比啶係按下述合成。 [製造實例11-1-1] 2,4-二甲基比咬1-氧化物
於2,4-二甲基吡啶（2·〇克，18.7毫莫耳）在二氯甲烷（100毫 升）中之溶液内，添加3-氯基過氧苯甲酸（5.07克，29.4毫莫耳） ’將其在室溫下攪拌20分鐘。將少量飽和亞硫酸氫鈉水溶 液添加至反應溶液中，並在激烈攪拌後，分離有機層。將 此有機層以5N氫氧化鈉水溶液（5.9毫升）洗滌，且以無水硫 酸鎮脫水乾爍。在減壓下蒸發溶劑，以獲得標題化合物（154 克’ 66.9%)。將標題化合物使用於下述反應中，無需純化。 [製造實例11小2]醋酸4·曱基-峨啶-2-基甲醋 將醋酸酐（30毫升）添加至製造實例11-1-1中所述之2,4-二 甲基-峨啶1-氧化物（193克，15·7毫莫耳）中，並將混合物在 110°C下攪拌10分鐘。使反應溶液達到室溫，及在減壓下濃 縮。使所形成之殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙 西曰I·2，然後為醋酸乙酯），以獲得標題化合物（774毫克， 29.8%) 〇 130323 -162- 200841879 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 2·11 (3H，s)，2·32 (3H，s)，5·〇9 (Μ， s)，7_16 (1H，d，J = 5.2 Hz)，7.23 (1H，s)，8.39 (1H，d，J = 5.2 Hz).
[製造實例11-1-3] (4·甲基-P比啶冬基）·甲醇
將5N氫氧化鈉水溶液（2毫升）與甲醇（4毫升）添加至製造 實例11+2中所述之醋酸4-曱基-峨啶么基甲酯（774毫克，4.69 笔莫耳）中’並將此混合物在6〇°C下擾拌1〇分鐘。使反應溶 液在水與醋酸乙酯中分配。將已分離之水層以醋酸乙酯進 一步萃取兩次。合併醋酸乙酯層，且以無水硫酸鎂脫水乾 燥’及在減壓下蒸發溶劑，以獲得標題化合物（41〇毫克， 71.0%) 〇 W-NMR 光譜（DMS〇d6) 5 (ppm) : 2_32 (3H，s)，4 52 (2H，㈣，5 35
(1H? brs)5 7.06 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.29 (1H? s)5 8.32 (1H5 d? J = 5.2 Hz). [製造實例11_1·4] 2-氯基甲基斗曱基-吡咬 將製造貫例11-1-3中所述之（4-甲基^比唆基）-甲醇（410毫 克，3.33耄莫耳）、二氯化亞硫醯（〇·49毫升，6·66毫莫耳）與 一氣甲烧（10毫升）之混合物溶液於回流下擾拌5分鐘。使反 應〉谷液達到室溫，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物在 乙鱗與飽和碳酸氫鈉溶液中分配。使有機層藉矽膠管柱層 析純化（醋酸乙酯），以獲得標題化合物（34〇毫克，72J%)。 130323 -163 - 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) ά (ppm): 2.37 (3H，s)，4.72 (2H，s)，7·20 (1H， d，J = 5·2 Hz)，7.38 (1H，s)，8.40 (1H，d，J = 5.2 Hz)· [參考實例12] 3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基曱基）-異嘮唑-5-基）- 吡啶-2-基胺
在氮大氣及室溫下，於製造實例H3中所述之3-乙炔基-Φ 吡啶―2-基胺（400毫克，3.39毫莫耳)在無水四氫呋喃（2〇毫升） 中之溶液内，添加氯化（2-苄氧基-峨。定-5-基）_乙羥肟醯（2.50 克’ 9.03宅莫耳）。然後，於其中逐滴添加三乙胺（189毫升， 13.6毫莫耳），並在室溫下攪拌L5小時。於室溫下，使反應 混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氣化鈉水溶液 洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 烧=1:3，接著為1:2)，以獲得標題化合物（315毫克，26%)。 籲 1H-NMR 光譜（DMSO-d6} (5 (ppm) ·· 4·〇〇 阳，s)，5·34 阳，s)，w brs)，6.70 (1H，dd，J = 4.8, 7·6 Hz)，6·84 (1H，s)5 6·86 (1H，d5 J = 8.8 Hz)， 7.31-7.44 (5H，m)，7·69 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Hz)，7·87 (1H, dd，J = 2.0, 7.4 Hz)，8.09 (1H，dd，J = 2.4, 4.8 Hz)，8.17 (1H，d，J = 2.4 Hz)· 起始物質氯化（2-芊氧基-峨啶-5-基）_乙羥肟醯係按下述合 成。 [製造貝例12-1-1] 2_宇氧基演基峨口定 130323 -164- 200841879
於氮大氣下，在冰浴（(rc)上，於苯基_甲醇（2〇·5克，i9〇 毫莫耳）在N，N-二曱基曱醯胺（2〇〇毫升）中之溶液内，添加氫 化鈉（7·6克，190毫莫耳），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。然後， 在冰浴（〇°C)上，於其中添加2,5二溴基吡啶，並在室溫下攪 拌60分鐘。在冰浴（0。〇上，使反應混合物在水與醋酸乙酯 中分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠 官柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=1:2〇，接著為1:1〇)，以獲 得標題化合物（15·1克，90%)。 也丽R 光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 5 34 (2H，s)，6 7以^^ 7·32-7·45 (5H，m)，7.64-7.67 (1H，m)，8.20-8.21 (1H，m)·
[貝例HU] 6-爷氧基·峨〇定·3-魏甲搭
中所述之孓苄氧基溴基吡啶（15·1克，57.0毫莫耳）在無水四 氫呋喃（250亳升）中之溶液内，逐滴添加正-丁基鋰（2.67M正-己烷/合液，25.6耄升，68.4毫莫耳），將其在-78。〇下攪拌3〇 分鐘。然後在-7VC下’於其中添加^^^^二甲基甲醯胺⑹⑼ *升’ 85.5毫莫耳），並攪拌3〇分鐘。將水與醋酸乙酯添加 至反應混合物中，並在室溫下攪拌1〇分鐘後，分離有機層。 130323 -165- 200841879 以水與飽和氯化納水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸鎭脫 水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由矽膠管柱 層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:7，接著為1:5)，以獲得標題 化合物（4·87克，40%)。
Wnmr 光譜（CDCl3) 5 (ppm): 5.49 (2H，s)，6抓6 92 (m，m)， 7.34-7.48 (5H，m)，8.07-8.10 (1H，m)，8.644.65 (1H，m)，9·97 (1H，s).
[^造實例m-3] 2-芊氧基-5-((E)冬硝基-乙烯基）_吡啶
在氮大氣及室溫下，於製造實例12-1-2中所述之6-苄氧基-吡啶-3-羧曱醛（4·87克，22.8毫莫耳）在醋酸（3〇毫升）中之溶液 内，添加硝基甲烷（6.96克，114毫莫耳）與醋酸銨（3·51克，45.6 耄莫耳），將其在ll〇°C下攪拌2.5小時。使反應混合物在水 與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌有機 層’且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，以 獲得標題化合物（5_60克’ 96%)，為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5·43 (2H，s)，7.01 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.34-7.47 (5H，m)，8.16 (1H，d，J = 13.6 Ηζ)，8·24 (1H，d，J = 13·6 Hz)，8·27 (1H，dd，J = 2.4, 8.8 Hz)，8.64 (m，d，J = 2.4 Hz).
[製造實例12-1-4] 2·苄氧基j(2_硝基_乙基）p比啶 〇
在氮大氣及室溫下，於製造實例12-1-3中所述之2-苄氧基 130323 •166- 200841879 5 ((E) 2硝基-乙烯基）·吡啶（5·8〇克，22·8毫莫耳）與醋酸（5·卯 么升）在一甲亞颯（70宅升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（144 克36·2笔莫耳），同時適當地冷卻，將其在室溫下攪拌1〇 刀鐘。使反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由胃矽膠管柱層析純化 (醋酸乙酯：庚烷=1:4)，以獲得標題化合物（2_5〇克，43%)。 1Η-Ν歐光譜(DMS〇-d6) 5 (ppm): 3·17 (2Η，t，J = 6.8 邮 J = 6_8 Hz)，5·31 (2H，s)5 6·84 (1H，d，I = 8.4 Hz)5 7·31·7.42 (5H，m)，7·68 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，8.06 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[養造實例12-1-5]氯化（2-苄氧基-峨啶基）_乙羥肟醯 在氮大氣及室溫下，於製造實例12·μ4中所述之厶苄氧基 -5-(2_硝基-乙基风啶(3·97克，15.4毫莫耳）在曱醇(25毫升）中 _ 之溶液内，添加甲醇鋰（U7克，30.8毫莫耳），將其在室溫 下攪拌30分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮。將無水二氣 曱烷（30毫升）與無水四氫呋喃（2〇毫升）添加至殘留物中。於 乾冰-乙醇浴（-78°C )上，將氯化鈦（IV)(5.42毫升，收3毫莫耳） 逐滴添加至反應混合物中，並在下攪拌45分鐘。在冰浴 (〇°C)上，將水、醋酸乙酯及四氫呋喃添加至反應混合物 中，並分離有機層。以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層， 且以無水硫酸鎭脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，以獲得 標題化合物（3.4克，80%)，為粗產物。 130323 -167- 200841879 1 H-NMR 光譜(DMSad6) (5 (ppm): 3.79 (2H，s)，5·34 (2H，s)5 6·87 (1H， d，J = 8.4 Hz)，7·30-7_62 (5H，m)，7_61 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，7.08 (1H， d，J = 2.4 Hz)，11.8 (1H，s)· [參考實例13] 3-(3-(4-芊氧基-苄基 >異噚唑-5-基）-吡啶-2,6- 二胺
於製造實例1-1-3中所述之氯化4-芊氧基-苯基-乙羥肪醯 (140毫克，〇·51毫莫耳）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中，添 加製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺（102毫克， 0·76毫莫耳）與三乙胺（〇·71毫升，5.1毫莫耳），將其在室温下 攪拌過夜。然後，將反應混合物在55〇c下再攪拌15小時。 使反應溶液冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。藉由NH石夕膝管 柱層析（醋酸乙酯）過濾殘留物，以獲得粗產物。使粗產物 藉由逆相高性能液相層析法純化（使用含有〇1%三氟醋酸 之乙腈-水流動相）。在減壓下蒸發溶劑，並以矽膠過濾 歹成留物’以獲得標題化合物（51毫克，27%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3·87 (2H，s)，5.07 (2H，s)，5·79 (2H， brs)，5·82 (1Η，d，J = 8·6 Ηζ)，6_10 (2Η，brs)5 6.34 (1Η，s)，6.94-6.98 (2Η， m)，7.20-7.24 (2H，m)，7.30-7.45 (5H，m)5 7.51 (1H，d，J = 8.4 Hz). 起始物質3-乙炔基-吡啶—2,6-二胺係按下述合成。 [製造實例13-1_1] 3-硪-峨咬-2,6-二胺 130323 -168- 200841879
H，N N NH 使2,6-二胺基吡啶（100克，916毫莫耳）溶於二甲亞砜（400 毫升）中，並以一份添加N-碘基琥珀醯亞胺（1〇〇克，445毫莫 耳），同時在室溫下攪拌。將反應溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。 將水（3.5升）添加至反應溶液中，並濾出已沉澱之固體。將 所形成之水層以醋酸乙酯（1.3升）萃取3次。合併醋酸乙酯 層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化（庚 ⑩ 烷：醋酸乙酉旨=2:3)，以獲得標題化合物（23.8克，22.8%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5.41 (2H，brs)，5·57 (1H，d，J = 8.0
Hz), 5.64 (2H9 brs)5 7.37 (1H5 d5 J = 8.0 Hz).
[製造實例13-1-2]| 3-三甲基矽烷基乙炔基^比啶-2,6-二胺
在氬大氣下，於製造實例13-1-1中所述之3-填^比啶_2,6_二 胺（20.0克，85.2毫莫耳）、三甲基矽烷基乙炔（24·2毫升，17〇 毫莫耳）、蛾化銅（I) (3·25克，17.0毫莫耳）、ν，Ν-二異丙基乙 胺（19_1克，148耄莫耳）及Ν-甲基四氫tr比略酮（286毫升）之混 合物中，添加肆（三苯膦）纪⑼（9·81克，8·52毫莫耳），將其 在室溫下攪拌30分鐘。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。 將醋酸乙酯層以水洗滌4次，並以硫酸鈉脫水乾燥，及在減 壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由腿矽膠層析純化（庚烷：醋 酸乙酯=4:1，接著為1:1)。將藉由使溶離液在減壓下濃縮而 130323 •169· 200841879 得之固體，以含有少量醋酸乙酯之庚烷洗滌，以獲得標題 化合物（10.5 克，60.0%)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d0) δ ⑽m) ·· 0·20 (9H，s)5 5·53 (況，brs)，⑽ (1H，d，J = 8·0 Hz)，5·95 (2H，brs)，7·11 (1H，d，J = 8.0 Hz)·
[製造實例13-1-3] 3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺 鲁在冰浴上，於製造實例13小2中所述之3-三甲基矽烷基乙 炔基4啶-2,6-二胺（7·〇克，34·〗毫莫耳）在四氩呋喃（1〇〇毫升) 中之溶液内，添加氟化四丁基銨（1M四氫呋喃溶液，17毫升， 17毫莫耳），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。將水添加至反應溶 液中，然後’將其以醋酸乙酯萃取3次。使萃液以硫酸鈉脫 水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化 (醋酸乙_ ) ’以獲得標題化合物（3.35克，73.8%)。 H-NMR 光譜（DMSO_d6)占（ppm) : 4.08 (1H, s)，5_57 (2H，brs)，5.68 • 〇H5 d5 J = 8.0 Hz)5 5.89 (2H5 brs)5 7.14 (1H5 d3 J = 8.0 Hz).
[參考實例14] 3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基）_苄基）-異呤唑
在〇 C下’於製造實例13小3中所述之3-乙炔基4比咬_2,6-二 胺（120毫克，〇·9〇毫莫耳）與製造實例2-1_5中所 述之氯化4-(吡 咬-2-基氧基甲基）_苯基-乙羥肟醯(39〇毫克，141毫莫耳）在四 130323 -170- 200841879 氫吱喃（5.0毫升）中之溶液内，添加三乙胺（5〇2微升，％毫 莫耳）。狀應⑧合物在室溫下攪拌卜"夺又3〇分鐘。使混 合物在醋酸乙S旨與水中分配。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液絲，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯 =1:1，然後為醋酸乙酯），以獲得標題化合物（29〇毫克， 86·2%) 〇
^-NMR ^ If (DMSO-d6) 5 (ppm) ： 3.95 (2H? s)? 5.31 (2H5 s)? 5.79 (2H? brs)5 5.82 (1H5 d5 J ^ 8.4 Hz)? 6.11 (2H, brs)? 6.37 (1H5 s)5 6.84-6.86 (1H5 m)5 6.97-7.00 (1H5 m)5 731 (2H? d5 J = g.2 Hz), 7.39 (2H5 d, J = 8.2 Hz)? 7.51 (1H5 d5 J = 8.4 Hz), 7.69-7.73 (1H? m)5 8.16-8.18 (1H? m).
[簽考實例15] 3-(3-(4-(6-甲基_吡啶基氧基甲基芊基 >異 吟唑-5-基）-吡啶_2,6-二胺
在氮大氣及室溫下，於製造實例中所述之3_乙炔基 峨咬-2,6·二胺（300毫克，2.25毫莫耳）在無水四氫呋喃（3〇毫 升）中之溶液内，添加製造實例3小5中所述之氯化（4_(6甲基 -外匕啶-2-基氧基甲基）_苯基)_乙羥肟醯（15〇克，毫莫耳）。 然後，在室溫下逐滴添加三乙胺（1.25毫升，9〇〇毫莫耳）， 並在室溫下授拌^小時。在室溫下，將水與錯酸乙醋添加 至反應混合物中，並分離有機層。以水與飽和氯化納水溶 液洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸 130323 -171 - 200841879 發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烧=2:1)，以獲得標題化合物（637毫克，73%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 2·39 (3H，s)5 3.96 (2H，s)，5·29 (2H， s)，5·80 (2H，brs)，5·83 (1H，d，J = 8·8 Hz)，6·11 (2H，brs)，6.37 (1H，s)， 6·63 (1H，dd，J = 0.4, 8.2 Hz)，6·83 (1H，dd，J = 0.4, 74 Hz)，7·31 (2H，d， J = 8.0 Hz)，7.41 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.51 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7·58 (1H，t， J = 8.0 Hz).
[參考實例16] 3-(3-(4-丁氧基甲基-节基）_異吟嗤j基）_峨唆 -2,6-二胺
H2N in nh2 於製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基^比啶_2,6_二胺（14 6毫 克，0.U毫莫耳）與製造實例4_M中所述之氯化4_丁氧基曱 基-苯基-乙羥肟醯(28毫克，0.11毫莫耳）在四氫呋喃中之溶 液内，添加三乙胺（31微升，0.22毫莫耳），將其在室溫下攪 拌4小時。於室溫下，使反應溶液在水與醋酸乙醋中分配。 ,飽和氯化納水溶液絲有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由_㈣管柱層析 純化(庚烧4酸乙醋=2:1)，然後藉由逆相高性能液：層 析法再-次純化(使用含有〇.1%=氟醋酸之乙腈_水流動 相），以獲得標題化合物(6.7毫{，13%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 353.34 (MH+) 130323 -172- 200841879 [參考實例17] 3-(3-(4-苯氧基_宇基）_異嘮峻_5_基>p比啶·2,6_ 二胺
在氮大氣及室溫下，於製造實例134_3中所述之 > 乙炔基_ 吡啶-2,6-二胺（170毫克，28亳莫耳）在無水四氫呋喃（1〇毫升） 中之溶液内，添加製造實例17_Μ中所述之氯化…苯氧基_ 苯）-乙羥Μ醯（652毫克，2·49毫莫耳）。然後逐滴添加三乙胺 (714微升，5.12毫莫耳），並在室溫下攪拌i小時。於室溫下， 使反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氣化鈉 水溶液洗務有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 醋：庚烷=1:2，接著為2:1)，以獲得標題化合物（314毫克， 68%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 4·00 (2H，s)，4.74 (2H，brs)，5.50 (2H，brs)，5·94 (1H，d，J = 8·8 Hz)，6.03 (1H，s)，6.96-7.02 (2H，m)5 7.08-7.12 (1H，m)，7.22-7.26 (5H，m)，7.30-7.35 (1H，m)，7.52 (1H，d，J = 8.8 Hz)· 起始物質氯化（4-苯氧基-苯）-乙羥肪醯係按下述合成。 [製造實例17-14] 2-硝基-1-(4-苯氧基-苯基）-乙醇化鈉 ί?+ ?Η
在氮大氣及室溫下，於4-苯氧基苯甲醛（1.5克，7·56毫莫 130323 -173 - 200841879 耳）在甲醇（12笔升）中之溶液内，逐滴添加甲醇鈉（i 49M甲 醇/合液，0.19笔升，〇·9ΐ毫莫耳卜在冰浴⑴。c )上，將硝基 曱烷（530微升，9.84毫莫耳）逐滴添加至反應溶液中。在室 溫下，於其中逐滴添加甲醇鈉（1·49Μ甲醇溶液，166毫升， 8.16毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌邓分鐘。過濾已沉澱 之固體，及在減壓下乾燥，並使固體與甲苯以共沸方式乾 爍’以獲得標題化合物（117克，55%)。 1H-NMR 光譜 _SO-d6) 5 (ppm) : 5·38 (1H，m)，5 73 (m，d，】=5 2
Hz), 6.58 (1H5 d5 J = 4.4 Hz), 6.91-7.00 (4H5 m)? 7.09-7.13 (1H5 m\ 7.34-7.39 (4H3 m).
[气造實例Π小2] 1-(偶-2-頌基-乙烯基}冰苯氧基·苯 將製造實例17-1-1中所述之2-硝基·H4_苯氧基_苯基）_乙醇 化鈉（1.17克，4·16毫莫耳）、醋酸酐（51〇毫克，4.99毫莫耳） 及三乙胺（696微升，4.99毫莫耳）在無水四氫呋喃（2〇毫升） 中之溶液於氮大氣及室溫下攪拌過夜。在室溫下，使反應 混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯化鈉水溶液 洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 溶劑，以獲得標題化合物（1.4克，70%，純度：約50%)，為 粗產物。 [气造實例m·3] ι-(2·硝基-乙基>4-苯氧基-苯 Ο 130323 -174- 200841879 在室溫下，於製造實例1M_2中所述之μ((Ε)冬頌基_乙烯 基)冰苯氧基·苯（1·4〇克，2·9〇毫莫耳，純度：5〇%)在甲醇（15 Φ升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（274毫克，7·25毫莫耳）， 同時在氮大氣下適當地冷卻，將其在室溫下攪拌1〇分鐘。 然後在室溫下，逐滴添加水，同時適當地冷卻。以醋酸乙 酯萃取反應混合物。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烧=丨:5)，以獲 ❿ 得標題化合物（1"毫克，28%)。 1H-N敵光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 321 (2H，t，j = 6 8 Hz)，4 84 阳 J = 6.8 Hz), 6.94-7.00 (4¾ m)5 7.11-7.15 (1H5 m), 7.28-7.30 (2H5 m)5 7.36-7.40 (2H? m).
[I造實例17_1_4]氯化(4·苯氧基-苯 > 乙羥肟醯 在氮大氣下，於製造實例17小3中所述之^仏硝基-乙基）冰 • 苯氧基-苯（1〇0毫克，0·41毫莫耳）在甲醇（3毫升）中之溶液 内，添加甲醇鈉（L49M甲醇溶液，83.9微升，〇·41毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮。 將無水二氯曱烷（3毫升）添加至殘留物中。在冰浴⑴。c )上， 將氣化鈦（IV) (54.2微升，〇·49毫莫耳）逐滴添加至反應混合 物中，並在室溫下攪拌30分鐘。在冰浴（〇。〇上，添加水、 醋酸乙醋及四氫呋喃，以使反應混合物分配。以水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 130323 -175- 200841879 在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯：庚烷=1:5)，以獲得標題化合物（51毫克，47%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·80 (2H，s)，6.96-7.03 (4H，m)， 7.12-7.16 (1H? m)3 7.26-7.28 (2H? m)? 7.36-7.41 (2H? m)? 11.7 (1H? s).
[參考實例18] 3-(3-(4-(2-氟-苄氧基）-苄基）_異号唑基y吡啶 -2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4_(5-(2,6-二胺基-峨啶各基）·異 吟唾-3-基甲基）-酚（72.4毫克，0.26毫莫耳）在四氫呋喃（3毫 升）中之溶液内，添加5N氫氧化鈉水溶液（51.2微升，〇·26毫 莫耳）’將其藉由超音波照射5分鐘。接著在減壓下濃縮反 應溶液，以獲得固體（77.9毫克）。於所形成之固體（14·5毫克， 0·05耄莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液内，添加 2-氟基溴化苄（11.5微升，〇.1〇毫莫耳），將其在室溫下攪拌2 小時。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯），然後藉由逆相高性能液相層析法進一步純化（使用含 有0.1%三氟醋酸之乙腈_水流動相），以獲得標題化合物⑹7 毫克’ 36%)，為三氟醋酸鹽。 ^-NMR ^ If (CDC13) 5 (ppm) ： 3.96 (2¾ s)? 4.57 (2H? brs)5 5.12 (2H5 s), 5.90 (2H? brs)5 5.91 (1H5 d5 J = 8.4 Hz)5 5.98 (1Π5 s)? 6.95 (2H5 d? J = 130323 -176- 200841879 8.4 Hz)，7.05-7.11 (1H，m)，7.14-7.24 (1H，m)，7·20 (2H，d，J == 8·4 Hz) 7.28-7.33 (1H，m)，7·48 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7_45·7·51 (1H，m). MS m/e (ESI) 391.01 (MH+) [製造貫例18-1-1] 4-(5·(2,6-二胺基-p比咬-3-基）-異号嗅基甲 基）-紛
異噚唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺（100毫克，〇_27毫莫耳）在三氟醋 酸（3毫升）中之溶液内，添加硫代甲苯醚（126微升），將其在 室溫下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液在下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以水與飽和氯 化鋼水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯），以獲得標題化合物（72.4毫克，95%)。 iH-NMR 光譜（DMSad6) 5 (ppm) : 3·82 (2H，s)，5 79 (2H，brs)，5 83 (1H，d，J = 8·4 Hz)，6.10 (2H，brs)，6·32 (1H，s)，6·70 (2H，d，J = 8·4 Hz)， 7·09 (2H，d5 卜 8.4 Hz)，7.51 (1H，d，J = 8_4 Hz)，9·27 (1H，s).
[麥考實例19] 3-(3-(4-(3-氟-字氧基 >苄基）-異崎唑_5_基y吡啶 -2,6-二胺
130323 -177- 200841879
於製造實例18-1-1中所述之4_(5-(2,6_二胺基_吡啶_3_基）_異 ，峻各基甲基）_齡（72·4毫克，〇·26毫莫耳）在四氫吱喃（3毫 升）中之浴液内，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（51·2微升，〇.26毫 莫耳），將其藉由超音波照射5分鐘。接著在減壓下濃縮反 應溶液，以獲得固體（77·9毫克）。於所形成之固體（11.3毫克， 〇·〇4毫莫耳）在_-二甲基甲酿胺（1毫升）中之溶液内，添加 3-氟基溴化苄（9.1微升，〇.07毫莫耳），將其在室溫下攪拌2 小時。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。錢留物藉石夕膠管柱層析純化（醋酸乙 酯），並藉由逆相高性能液相層析法進一步純化（使用含有 0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），以獲得標題化合物（67毫 克，36%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 391.34 (MH+) [參考實例2〇] 3-(3-(4-(4·氟·爷氧基）·羊基 >異十坐-5-基定 -2,6-二胺
仿唑-3-基甲基)_酚(72·4毫克，〇·26毫莫彳)在四氫呋喃(3毫 升）中之溶液内，添加SN氫氧化鈉水溶液（512微升，汰冗毫 莫耳）U由超音波照射5分鐘。接著在減壓下濃縮反 應岭液，以獲侍固體（77_9毫克）。於所形成之固體（m毫克， 130323 -178· 200841879 0.05毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液内，添加 4-氟基溴化苄（11.2微升，〇〇9毫莫耳），將其在室溫下攪拌μ 小％。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌有.機層，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯），使混合物藉由逆相高性能液相層析法純化（使用含有 0.1%三氟醋酸之乙腈_水流動相），然後藉由預備之薄層層析 法純化（醋酸乙酯：·己烷=1:1)，以獲得標題化合物（4 0毫 克，18%)。 (CDCl3-d6) ^ (ppm) ： 3.96 (2H5 s)5 4.53 (2H? brs)5 5.00 (2H? s)? 5.30 (2H? brs)? 5.91 (1H5 d? J = 8.0 Hz)? 5.98 (1H? s)? 6.92 (2H? dd? J = 2.05 6.8 Hz), 7.05-7.15 (2H, m)5 7.20 (2H? d? J = 8.4 Hz), 7.26-7.46 (2H? m)，7.48 (1H，d，J = 8.0 Hz)· MS m/e (ESI) 391.04 (MH+) [參考實例21] 環丙基甲氧基-爷基）-異，唾-5_基）-p比 啶-2,6-二胺
於製造實例18小1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-吡啶斗基異 3唾-3-基甲基）-盼（72.4宅克，〇·26毫莫耳）在四氫呋喃（3毫 升）中之溶液内，添加5Ν氫氡化鈉水溶液（512微升，〇 26毫 莫耳）’將其藉由超音波照射5分鐘。接著在減壓下濃縮反 應溶液’以獲付固體（77.9毫克）。於所形成之固體（8.3毫克， 130323 -179- 200841879 0·03毫莫耳）在N，N二甲基甲酿胺（1毫升）中之溶液内，添加 環丙基漠化甲焼（5.3微升，議毫莫耳），將其在冑溫下授掉 5小時。使混合物藉由逆相高性能液相層析法純化（使用含 有〇·ι%三氟醋酸之乙腈_水流動相），然後藉由預備之薄層層 析法進一步純化（醋酸乙酯），以獲得標題化合物（11毫克， 12%) 〇 ^-NMR* If (CDCl3-d6) 5 (ppm) ： 0.33-0.36 (2H5 m)5 0.63-0.66 (2H? m)5 1.24-1.29 (1¾ s)5 3.79 (2H3 d? J = 4.8 Hz)? 3.96 (2H? s)? 4.57 (2H5 brs)5 5·34 (2H，brs)，5·92 (1H，d，卜 8.4 Hz)，5.99 (1H，s)，6.87 (2H，dd5 J = 2.0, 6·8 Hz)，7·19 (2H，dd，J = 2.0, 6·8 Hz)，7·49 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS m/e (ESI) 337.11 (MH+) [參考實例22] 3-(3-(4-(吡啶_2_基曱氧基）_苄基）_異呤唑_5_基)_ 峨°定-2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4_(5·(2,6_二胺基吡啶_3_基）-異 嘮唑-3-基甲基）-酚（49.7毫克，0.18毫莫耳）在四氫呋喃（3毫 升）中之溶液内，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（35 2微升，〇18毫 莫耳），將其藉由超音波照射5分鐘。接著在減壓下濃縮反 應溶液，以獲得固體（90·6毫克）。所形成之固體係在风义二 甲基甲S&胺（3毫升）溶液中製成。將四氫呋喃（39〇微升）與 1Ν氳氧化鈉水溶液（390微升，〇·39莫耳）添加至氯化2_甲基吡 °疋鹽酸鹽（50宅克，0.39毫莫耳）中，然後分離有機層，以獲 130323 -180- 200841879 得氣化2-甲基吡啶之四氫呋喃溶液。將一部份溶液（〇·3〇毫 升）添加至前文所提及之Ν，Ν-二曱基甲醯胺溶液中，並在室 溫下攪拌15小時。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。以 水與飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎭脫水 乾餘’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管柱層析純 化（醋酸乙酯），以獲得標題化合物（42.5毫克，38%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·88 (2Η，s)，5·15 (2Η，s)，5.79 (2Η， brs)，5·83 (1Η，dd，J = 1.2, 8·4 Hz), 6.11 (2Η，brs)，6·35 (1Η，s)，6.97 (2Η， d，J = 8.0 Hz)，7.22 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.33 (1H，dd，J = 5.2, 8.0 Hz), 7.49 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.51 (1H，d，J = 8·0)，7·82 (1H，dd，J = 8.0，8.0 Hz)， 8.57(lH，dd，J = 0.8,4.8Hz). MS m/e (ESI) 374.28 (MH+).
[參考實例23] 3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基）·苄基）_異崎 唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例18-M中所述之4-(5-(2,6-二胺基-p比咬-3-基）-異 号唾-3-基甲基）-紛（150毫克，〇·53毫莫耳）内，添加甲醇（3毫 升）與1Ν氫氧化納水溶液（〇·53毫升），然後，藉由超音波照 射使其溶解。在減壓下濃縮此溶液。於所形成之殘留物中， 添加製造實例10-1-1中所述之2-氯基甲基冬甲基4啶（9〇 2毫 克’ 0.64莫耳）與Ν，Ν-二甲基曱醯胺（2毫升），將其在60°C下 授拌2小時又50分鐘。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。 130323 -181- 200841879 在減壓下蒸發有機層。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=1:2，接著為醋酸乙酯），以獲得標題化 合物（106毫克，51.5%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 2.48 (3H，s)，3·88 (2H，s)，5·10 (2H， s)，5.78 (2Η，brs)，5·82 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，6.10 (2Η，brs)，6·34 (1Η，s)， 6.96 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.18 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.22 (2H，d，J = 8.0 Hz)， 7.27 (1H，d5 J = 8.0 Hz)，7.50 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.70 (1H，dd，J = 8.0, 8·0
Hz). _ [參考實例24] M3-(4-(4-甲基-ϋ比唆-2-基甲氧基）-苄基）_異^ °坐-5-基）-Ρ比唆-2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-ρ比啶_3_基）_異 ’唾-3·基甲基）-酚（80毫克，〇·28毫莫耳）内，添加甲醇（4毫 升）與1Ν氫氧化鈉水溶液（0·29毫升），然後，藉由超音波照 射使其溶解。在減壓下濃縮此溶液。於所形成之殘留物中， 添加製造實例11小4中所述之2_氯基曱基斗甲基_吡啶（5〇·9毫 克，0.36莫耳）與Ν，Ν-二曱基甲醯胺（3毫升），將其在6〇。〇下 攪拌10分鐘。使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。在減壓 下蒸發有機層。使殘留物藉*ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯= 1:2，接著為醋酸乙酯），以獲得標題化合物 (4〇 毫克，36.5%)。 1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ &㈣：2 32 (3H，s)，3別（巩 s)，5 ι〇 (2Η， 130323 -182- 200841879 S)，5.79 (2H，brs)5 5·82 (1H，d，J = 8·4 Hz), 6_10 (2H，brs)，6·35 (1H，s) 6.97 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.15 (1H，d，卜 5.2 Hz), 7·22 (2H，d5 J = 8.0 Hz) 7.34 (1H，s)，7.50 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8·41 (1H，d，J = 5·2 Hz)· [參考貫例25] 3-(3-(6-罕氧基-p比咬各基甲基）_異u号唾_5_基) 吡啶-2,6-二胺
在氮大氣及至溫下’於製造實例13-1-3中所述之3-乙妒基_ 吡啶-2,6·二胺（230毫克，1.73毫莫耳）在無水四氫呋喃（2〇毫 升）中之/谷液内，添加製造實例12-1-5中所述之氯化（2_爷氧 基4比啶-5-基）-乙羥肟醯（ι·〇〇克，3.61毫莫耳）。將三乙胺（965 心支升，6.92宅莫耳）逐滴添加至混合物中，並在室溫下擾拌 1.5小時。於室溫下，使反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。 以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由胃矽膠管柱 層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 2:1)，以獲得標題化合物（47〇毫 克，73%)。 1 凡崎光譜（DMS〇_d6) δ (ppm) ·· 3·92 (2H，s)，5 % (2H，s)，5 8 ^ 5.83 (1H? d5 J =： 8.4 Hz), 6.11 (2H? brs)5 6.40 (1H? s)? 6.85 (1H? d3 J =： 8·8 Hz)，7.31-7.39 (3H，m)，7·42-7·44 (2H，m)，7.52 (1H，d，J = 8·4 Hz)， 7·66 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，8_14 (1H，d5 J 二 2.4 Hz)· [參考實例26] 3-(3-(4-苄氧基-苄基）_異号唑基）各甲氧基 甲基，啶-2-基胺 130323 -183- 200841879
在室溫下，於製造實例1-1-3中所述之氯化（4-苄氧基-苯 基）-乙經肟醯（19毫克，0.069毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）之混 合物中，添加製造實例26-1-7中所述之3-乙炔基_6_甲氧基曱 基叫b受-2-基胺（8.6毫克，0.053毫莫耳）與三乙胺（15微升，〇·η 毫莫耳）’將其在室溫下攪拌5.5小時。將水於室溫下添加 至反應/昆合物中，然後，將其以醋酸乙醋-四氫咬喃（3:2)萃 取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發溶 劑。使殘留物藉由ΝΗ石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧= 2:3)，以獲得標題化合物（8.8毫克，41%)。 1Η-丽R 光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 3 47 (3H，s)，3 99 (2H，s)，4 42 (2H，s)， 5.05 (2H，s)，5·50 (2H，brs)，6·23 (1H，s)，6·82 (1H，d，J = 7·9 Hz)， 6·93·6·97 (2H，m)，7.18-7.22 (2H，m)，7.31-7.44 (5H，m)，7·72 (1H，d，卜 7.7 Hz). 起始物質3-乙炔基各甲氧基曱基-峨啶j-基胺係按下述合 成0 [製造實例26_1·1] 2_胺基_6·氯-於驗酸
將2,6-二氣-終鹼酸（31克，0.14莫耳）與28。/。氨水溶液(2〇〇毫 升）之混合物在密封管中，於135。(：下攪拌10小時。使此反 應溶液冷卻至室溫，並在減壓下移除過量氨氣。將水添加 130323 -184- 200841879 至殘留物中，至總計為1000毫升，使混合物冷卻至，並 添加檸檬酸至pH為約6。濾出已沉澱之固體，以獲得標題 化合物（12克，49%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 6·63 (1H，d，J = 8·1 Hz)，7.55 (2H， brs)，8.02 (1H，d，J = 8.1 Hz).
[製造實例26-1-2] 2-胺基-6-氯遵驗酸甲醋
在冰浴上，將濃硫酸(25毫升）與製造實例中所述之 2-胺基-6-氯-於鹼酸（4.3克，25毫莫耳）添加至曱醇（5〇毫升） 中，並於70 C下擾拌5小時。使反應混合物冷卻，然後藉由 添加碳酸氫鈉（90克）水溶液中和。過濾已沉澱之固體，以 獲传標題化合物（3·2克’ 17毫莫耳，68%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 3·88 (3H，s)，6 62 (m，d，】=8 2 η办 8.05 (1Η，d，J = 8.1 Hz).
[製造實例26-1-3]二丁基甲氧基曱基-锡烧 在-78°C下，於二異丙基胺（9·4毫升，67毫莫耳）與四氫呋 喃（150毫升）之混合物中，逐滴添加正_ 丁基鋰（24乂正_己烷 溶液，25毫升，61毫莫耳），將其在相同溫度下攪拌邓分鐘。 在相同溫度下，將氫化三丁基錫(16毫升，61毫莫耳)逐滴 添加至反應混合物中，並在0X：下攪拌3〇分鐘。使反應混合 物冷卻至-78°C，並於其中逐滴添加氯基甲基甲基毫 130323 -185- 200841879 升’ 61毫莫耳）。使反應混合物逐漸溫熱至室溫。將水添加 至反應混合物中，然後，將其以乙醚萃取。以飽和氯化納 水溶液洗濰有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由 中性石夕膠管柱層析純化（g香酸乙醋：庚燒=U0)，以獲得標 題化合物（18克，86%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.88-0.93 (15H，m)，1.26-1.35 (6H，m)， 1.47-1.55 (6H，m)，3.30 (3H，s)，3.71 (2H，t，J = 6.8 Hz).
[製造實1 26小4] 2-胺基-6-甲氧基甲基-终鹼酸甲酯 /JO1， 將製造實例26-1-2中所述之2-胺基-6-氯-於驗酸甲酯（1.4 克，7.6毫莫耳）、製造實例26-1-3中所述之三丁基-甲氧基曱 基-錫烷（3.1克，9.1毫莫耳）、肆（三苯膦）把(440毫克，〇·38毫 莫耳）及Ν-甲基四氫ρ比洛顚j (20毫升）之混合物在130。(^下攪 拌3.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並將氟化鉀水溶液 與醋酸乙酯添加至反應混合物中，然後，使其經過石夕藻土 墊過濾。分離有機層，且以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯··庚烷=1:2)，以獲得標題化合物（0.93克，63%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·47 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.41 (2H，s)， 6.74 (1Η，d，J = 7.9 Ηζ)，8·14 (1Η，d，J = 7.9 Hz)· [製造實例26-1-5] (2-胺基-6-曱氧基甲基比咬·3_基）甲醇
在〇°C下，於氫化鋰鋁（80%，220毫克，4·6毫莫耳）與四氫 130323 -186- 200841879 呋喃（5宅升）之混合物中，添加製造實例26-1_4中所述之^ 胺基-6-曱氧基甲基-菸鹼酸甲酯（3〇〇毫克，ι·5毫莫耳），將其 在相同溫度下攪拌20分鐘。將28%氨水溶液在(TC下逐滴添 加至反應混合物中。使混合物溫熱至室溫，並過濾。在減 壓下》辰細濾液’以獲得標題化合物（260毫克，1〇〇%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·45 (3Η，s)，4·39 (2Η，s)，4.62 (2Η，s), 5·03 (2Η5 brs)，6.70 (1Η，d，J = 7·3 Ηζ)，7.31 (1Η，d5 J = 7.5 Hz)· [製造實=26-1-6] 2-胺基-6-甲氧基曱基-峨啶各羧甲醛
於製造實例26-1-5中所述之（2_胺基各曱氧基甲基啶_3_ 基）甲醇（260毫克，1.5毫莫耳）與二氯甲烷（15毫升）之混合物 中，添加二氧化鐘（1.3克，15毫莫耳），將其在室溫下攪拌 過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並在減壓下濃縮 濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 3:2) ’以獲得標題化合物（21〇毫克，81%)。 1H-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) : 3·48 (3H，s)，4·44 (2H，s)，6·87 (1H，d J = 7·9 Hz)，7.82 (1H，d，J = 7.7 Ηζ)，9·84 (1H，s)·
[製造實例26-1-7] 3-乙炔基各甲氧基甲基-吡啶冬基胺 在-78°C下，於二異丙基胺（0.15毫升，u毫莫耳）與四氫 呋喃（2毫升）之混合物中，逐滴添加正_ 丁基锂（16M正_己烷 溶液’ 0·68毫升’ 1.1耄莫耳），將其在該溫度下攪拌3〇分鐘。 於-78C下，將二曱基矽烷基重氮甲烷（2Μ正-己烷溶液，〇.5〇 130323 -187- 200841879 毫升，0.99毫莫耳）添加至反應混合物中，並在該溫度下攪 拌30分鐘。在下’將製造實例26-1-6中所述之2-胺基-6-曱氧基甲基-吡啶；羧甲醛（150毫克，0·90毫莫耳）與四氫呋 喃（1.5亳升）之混合物逐滴添加至反應混合物中，並在〇。〇下 攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至-78°C，並將醋酸（0.10毫 升）與四氫呋喃（1毫升）之混合物逐滴添加至反應混合物 中。使此反應混合物逐漸溫熱至0°C，並在水與醋酸乙酯中 分配。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 2:3)，以獲得標題化合物（73毫克，50%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 3.40 (1H，s)，3·45 (3H，s)，4.39 (2H，s)， 5.07 (2Η，brs)，6.72 (1Η，d，J = 7.7 Hz), 7.58 (1Η，d5 J = 7.5 Hz)· [參考實例27] 6-甲氧基甲基-3-(3-(4_吡啶基氧基甲基）_芊 基）-異4 °坐-5-基）比咬-2-基胺
於製造實例2-1-5中所述之氯化4_(吡啶基氧基甲基）-苯 基-乙羥肟醯（18毫克，0·064毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）之混 合物中，添加製造實例26-1-7中所述之3-乙炔基各甲氧基甲 基巧比啶冬基胺（8·6毫克，0.053毫莫耳）與三乙胺（15微升，α11 毛莫耳），將其在室溫下攪拌2小時。於室溫下，使反應混 口物在水與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有 ^ 及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由ΝΗ石夕膠管柱層 130323 -188- 200841879 析純化（醋酸乙酯：庚烷=2:3)，以獲得標題化合物（i〇毫克， 48%) 〇 1H-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) : 347 (3H，s)，4·07 (2H，s)，4.44 (2H，s)， 5.37 (2H，s)，5·56 (2H，brs)，6·25 (1H，s)，6.79-6.84 (2H，m)，6.87-6.91 (1H， m)，7·30 (2H，d，J = 7·9 Ηζ)，7·44 (2H，d，J = 7·9 Ηζ)，7·57·7·61 (1Ή，m)， 7.73 (1H，d，J = 7.9 Hz)，8.18 (1H，d，J = 4.2 Hz).
[參考貫例28] 5-(3-(4-爷氧基-爷基)-異号嗤_5·基）-峨0定_2_基胺
在室溫下，於製造實例28小3中所述之5_乙炔基^比啶冬基 •胺（10毫克，85微莫耳）與製造實例中所述之氯化‘芊氧 基-苯基-乙羥肟醯（70毫克，〇·25毫莫耳）在四氫呋喃（2毫升） 中之/谷液内，添加二乙胺（35微升，〇·25毫莫耳），將其在室 溫下攪拌3小時又40分鐘。於οχ；下，使反應溶液在水與醋 酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由' 逆相高性能液相層析法純化（使用含有〇1%三氟醋酸之乙 腈-水流動相），以獲得標題化合物（1毫克，3 ， 一 — °J，為二氟酷 酸鹽。 MS m/e (ESI) 358.00 (MH+) 起始物質5-乙炔基-吡啶基胺係按下述合成。 [製造實例28-1-1] 2-硝基-5·三甲基石夕燒基乙块基·吼咬 130323 -189- 200841879
N 、N II 0 在至下，於5-溴基-2-硝基p比啶（100克，4·93毫莫耳）在 N-甲基四氫吡咯酮（20毫升）中之溶液内，添加三甲基矽烷基 乙炔（1.39毫升，9.85毫莫耳）、肆（三苯膦巴⑼（114毫克，985 微莫耳）、碘化銅（I) (37·5毫克，197微莫耳）&N丼二異丙基 _ 乙胺（1.72耄升，9·85毫莫耳），將其在氮大氣及65°C下攪拌4 J日守於〇 c下，使反應浴液在水與醋酸乙醋中分配。以水 與飽和氯化納水溶液洗務有機層，且以無水硫酸鎭脫水乾 燥，及在減壓下濃縮溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=6:1)，以獲得標題化合物（49〇毫克，45°/0)。 WNMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.298 (9H，S)，8·03-8·05 (1H，m)，8.22 (1H, J = 8.4 Hz)? 8.66 (1H? d5 J = 2.0 Hz).
[製造實例28-1-2] 5-三甲基矽烷基乙炔基-峨啶冬基胺
在室溫下，於製造實例28-1-1中所述之2-石肖基-5-三甲基石夕 烧基乙块基-p比淀（405毫克，1.84毫莫耳）在四氫吱喃（1〇毫 升）與水（5毫升）中之溶液内，添加鐵粉（514毫克，9.21毫莫 耳）與氯化銨（197毫克，3.69毫莫耳），將其在70。(：下攪拌75 分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，並經過矽藻土墊片過渡， 130323 -190- 200841879 及在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（319毫克，91%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13)占㈣m): 0.237 (9H，s)，4.73 (2H，brs)，6.44 即 d，J = 8.6 Hz)，7.51 (1H，dd，J = 2·2, 8·4 Hz)，8.19 (1H，d5 J = 2.2 Hz).
[製造實例28-1-3] 5-乙块基^比u定-2-基胺
$ 在室溫下，於製造實例28-Κ2中所述之5-三甲基矽烷基乙 炔基—比啶-2-基胺（26毫克，137微莫耳）在四氫呋喃（1毫升） 與甲醇（1毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（37·9毫克，274微莫 耳），將其在至溫下攪拌1小時。於〇。〇下，使反應溶液在水 與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮溶劑。使殘留物 藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，以獲得 標題化合物（16毫克，99%)。 • 1 光譜（CDCl3) 5 (PPm) : 3·〇7 (1H，S)，4·73 (2H，b邮 d，J = 8·6 Ηζ)，7·53 (1H，dd，J = 2.2, 8·6 Ηζ)，8·21 (1H，s)·
[麥考實例29] 3-(5-(4-芊氧基；基異噚唑各基吡啶基胺 下，於製造實例29-2-3中所述之3_(5·(‘苄 在氮大氣及室溫下， t見，0.13毫莫 ’添加曱酸（7.3 氧基-爷基)-異呤唑-3_基>5_氯比啶_2_基胺（5〇毫克，〇13毫莫 耳）在N-曱基四氫吡咯酮(2毫升）中之溶液内 130323 -191- 200841879 微升，0.19毫莫耳甘，、 寸；ν，ν-_異丙基乙胺（67微升，〇·38毫莫耳） 及肆（三苯膦）纪⑼（15毫克，13微莫耳），將其在刚。c下攪 拌2小時又20分鐘。於室溫下，將水與醋酸乙醋添加至反應 溶液中’然後’使其經過矽藻土墊過濾。使濾液在水與醋 酸乙醋中分配。以餘和氯化納水溶液洗務有機層且以益 水硫酸鎂脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由 逆相高性能液相層#法純化（使用含有Gl%三氟醋酸之乙
腈-水流動相）’接著藉由ΝΗ矽膠管柱層析再一次純化（庚 烧：醋酸乙醋=1:1)，以獲得標題化合物（5毫克，11%)。 1H-NMR ^ If (CDC13) (5 (ppm) ： 4.07 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.34 (2H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 4.9, 7.5 Hz), 6.95-6.98 (2H, m), 7.20-7.23 (2H, m), 7.31-7.45 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.7, 7.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J =1.7, 4.9 Hz). 5 MS m/e (ESI) 358.20 (MH+) 起始物質3-(5-(4-苄氧基_宇基）_異噚唑_3_基）_5_氯_吡啶_2_基 胺係按下述合成。 ,ΟΗ Ν
[製造貫例29小1] 2-胺基^比。定各叛甲酸月亏 在室溫下，於2-胺基-3-甲醯基吡啶（1〇〇克，819毫莫耳） 在吡啶（20宅升）中之溶液内，添加羥胺鹽酸鹽（854毫克，12.3 毫莫耳），將其在室溫下攪拌i小時又4〇分鐘。使反應溶液 在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌有 130323 -192- 200841879 機層’且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：甲醇= 10:1) ’以獲得標題化合物（951毫克，85%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 (ppm) : 6·60 (1H，dd，J = 4.8, 7·3 Hz)，6.94 (2H，s)，7·55 (1H，m)，7_96 (1H，dd，J = 1_7, 4·8 Ηζ)，8·22 (1H，s)，11_2 (1H， s).
[製造實例29-1-2]氯化2-胺基-5-氯-N-羥基吡啶-3-羧醯亞胺 在室溫下’於製造實例29-1-1中所述之2-胺基^比啶-3-羧甲 醛肟（951耄克，6.93毫莫耳）在ν，Ν-二甲基甲醯胺（20毫升）中 之、/谷液内，添加Ν_氣基琥珀亞胺（2.22克，16.6毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌5小時又30分鐘。於室溫下，使反應溶液 在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌有 機層’且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮溶劑。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=1:1)，以 獲得標題化合物（249毫克，17%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 7.24 (2Η，brs)，7·91·7.92 (1Η，m)， 8.06-8.07 (1Η，m)，12.6 (1Η，s).
[製造實例29_2·1] (3-(4-爷氧基苯基）_丙炔基）_三曱基石夕烷
130323 -193- 200841879 在氮大氣及室溫下，於三甲基矽烷基乙炔（851微升，6〇2 毫莫耳）在四氫呋喃（20毫升）中之溶液内，添加溴化乙基鎮 (3M乙醚溶液，1.86毫升，5.59毫莫耳），將其在65。(：下擾拌 40分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，並將溴化銅⑴(3〇8毫克， 2·16宅莫耳）與4-苄氧基氯化芊（1〇〇克，4.30毫莫耳）添加至 反應溶液中，並在65°C下攪拌8小時又45分鐘。於室溫下， 將飽和氣化銨溶液添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸 乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由_矽 膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=30:1)，以獲得標題化合 物（911 毫克，72%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) d (ppm) : 0·18 (9H，s)，3·59 (2H，s)，5.06 (2H，s)， 6.92-6.95 (2Η，m)，7·23-7·26 (2Η，m)，7.30-7.34 (1Η，m)5 7·36·7·40 (2Η， m)，7·42_7·44 (2H，m)_ [製造實例29-2-2] 1-芊氧基-4-丙-2-炔基-苯
在室溫下，於製造實例29-2·1中所述之（3-(4-苄氧基-苯基> 丙小炔基）-三甲基-石夕烷（911毫克，3.09毫莫耳）在甲醇（2〇毫 升）中之✓谷液内，添加碳酸奸（854毫克，6.18毫莫耳），將其 在室溫下攪拌4小時又1〇分鐘。於室溫下，使反應溶液在水 與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物 130323 -194- 200841879 藉矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=20:1)，以獲得標題 化合物（618毫克，90%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) (ppm) : δ 2.16 (1H，t，J = 2·4 Hz)，3.54 (2H，d，J =2.4 Hz)，5.05 (2H，s)，6.91-6.94 (2H，m)，7.24-7.26 (2H，m)，7.29-7.43 (5H，m).
[製造實例29-2-3] 3-(5-(4-苄氧基-宇基）-異嘮唑-3-基）-5-氯-峨 啶-2-基胺
於製造實例29-1-2中所述之氣化2-胺基-5-氯羥基吡咬_3_ 羧醯亞胺（100毫克，485微莫耳）在乙醚（2毫升）與四氫吱喃 (1毫升）中之溶液内，添加製造實例29-2-2中所述之μ;氧基 -4-丙-2-炔基·苯（113毫克，509微莫耳）與三乙胺（81微升，582 微莫耳），將其在室溫下攪拌4小時又5分鐘。在減壓下濃 縮反應溶液。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙= 5:1) ’以獲得標題化合物（59毫克，31%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) d ⑽m) : 4.U (2H，s)，5 〇7 (2H，s)，6 97_6 99 (3H，m)，7·05 (2H，s)，7.24 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.29-7.32 (1H，m)，7 37 (2H，m)5 7·42 (2H，m)，8.07 (1H，d5 J = 2·6 Hz)，8.11 (1H，d，J = 2·6 Hz).
[參考實例30] 3_(5_(4_(吡啶-2-基氧基甲基苄基異噚唑_3_ 基咬-2-基胺
130323 -195- 200841879 在至’里下，於製造實例30小3中所述之5-氯基·3·(5·(4七比啶 ^基氧基甲基）_卞基）_異呤唑_3_基）_吡啶基胺⑺毫克，94 微莫耳）在Ν-曱基_2_四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液内，添加甲 酸（5.3微升，〇·14毫莫耳）、Ν丼二異丙基乙胺（49微升，〇28 毛莫耳）及雙（二-第三·丁基膦）把⑼（9.6毫克，19微莫耳）， 將其在氮大氣及l〇(TC下攪拌丨小時又25分鐘。於室溫下， 將水與醋酸乙酯添加至反應溶液中，然後，使其經過矽藻 土墊過濾。使濾液在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由逆相高性能液相層析法純 化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），接著藉由矽 膠管柱層析進一步純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，以獲得標 題化合物（0.66毫克，2.0%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 4.14 (2H，s)，5.39 (2H，s)5 6.27 (1H s) 6·49 (2H，brs)，6.69 (1H，dd，J = 4.9, 7·5 Hz), 6·81 (1H，d，J = 84 Hz) 6.88-6.91 (1H，m)，7.31 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·47 (2H，d，J = 8〇 Hz) 7.57-7.62 (1H，m)，7.68 (1H，dd，J = 1.8, 7·5 Hz)，8·09 (1H，dd，J ：= i 8 4 9
Hz)，8.17-8.19 (1H，m). MS m/e (ESI) 359.11 (MH+) 起始物質5-氯基-3-(5-(4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苄基）-異巧唾 -3-基比淀-2-基胺係按下述合成。 [製造實例30-1-1] 2_(4_氯基甲基氧基）_吡啶 130323 -196- 200841879
將製造實例2-1-1中所述之（4+比啶-2-基氧基甲基）-苯基）曱 醇（540毫克，2·51毫莫耳）、三苯膦（856毫克，3.27毫莫耳） 及四氣化碳（10.8克，10·2毫莫耳）之混合物於回流下攪拌2 小時又10分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸=8:1)，以獲得 標題化合物（300毫克，51_1%)。 d-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 4·76 (2Η，s)，5·35 (2Η，s)，6.86-6.90 (1Η, m)? 6.97-7.20 (1H, m), 7.44 (4H, s)3 7.70-7.76 (1H5 m)? 8.15-8.18 (1H5 m).
[製造實例30-1-2] 2-(4-丙-2-炔基-节氧基）-p比。定
在氮大氣及室温下，於三甲基矽烷基乙炔（496微升，3.51 毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液内，添加溴化乙基鎮 (3M乙醚溶液，1.09毫升，3.28毫莫耳），將其在65。〇下攪拌 30分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，並於其中添加溴化銅 (1)(168宅克’ 1·17宅莫耳）與製造實例3〇小1中製造之[(I氯基 甲基-爷氧基）-吡啶（548亳克，2·34毫莫耳），且在65它下攪拌 15小時又10分鐘。於室溫下，使反應溶液在飽和氯化銨水 溶液與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層， 並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。於所形 130323 -197- 200841879 成之殘留物在曱醇（5毫升）與四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液 内，添加碳酸鉀（647毫克，4.68毫莫耳），將其在室溫下擾 拌3小時又25分鐘。於室溫下，使反應溶液在水與醋酸乙酯 中分配。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸 鎖脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱 層析純化（庚烧：醋酸乙酯=20:1)，以獲得標題化合物與2_(冬 氯基甲基氧基）-峨σ疋之混合物（448宅克，標的純度2〇%， 17%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) ·· 3·04 (1Η，m)，3.61 (2Η，d，J = 2·6 Hz)，5·30 (2H，s)，6.83-6.87 (1H，m)，6_95·6.99 (1H，m)，7·3〇-7·32 (2H s) 7.36-7.40 (2H，m)，7·68-7·73 (1H，m)，8.14-8.16 (1H，m)· [製造實例30小3] 氯基-3-(5-(4-〇比咬-2-基氧基曱基）·节基）_ 異吟唑-3-基）-吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造實例29-1·2中所述之氯化2_胺基冰氯抓 羥基吡啶-3-羧醯亞胺（50毫克，242微莫耳）在四氫呋喃（5毫 升）中之溶液内，添加三乙胺（41微升，292微莫耳）與製造實 例30-1-2中所述之2-(4-丙-2-快基-卞氧基）-ρ比咬（271毫克，243 微莫耳，純度：20%)，將其在室溫下攪拌3〇分鐘，並於回 流下再攪拌2小時又25分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉由ΝΗ石夕膠管柱層析純化（庚烧： 130323 -198- 200841879 醋酸乙酯=5··1)，以獲得標題化合物（37毫克，39%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 4·22 (2H，s)5 5·34 (2H，s)，6.86 (1H， d，J U Ηζ)，6·97·7_01 (1Η，m)，7·04 (1Η，s)，7.07 (2Η，brs)，7·34 (2Η，d， J = 8.0 Hz)，7·44 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.70-7.74 (1H，m)，8·09 (1H，d，J = 2·6 Hz)，8·14 (1H，d，J = 2.6 Hz)，8.16-8.18 (1H，m).
[參考實例31] 3-(1-(4-苄氧基-爷基)-lH-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺 在氮大氣下，於2-胺基-3-溴基吡啶（44.1毫克，〇·26毫莫耳） 在無水四氫呋喃（7毫升）中之溶液内，添加製造實例3M-2 中所述之1-(4-苄氧基-字基）-4-三丁基錫烷基-1H-吡唑（141毫 克，0.26毫莫耳）、碘化銅⑴（19·4毫克，〇.1〇毫莫耳）及雙（三 苯膦）把(II) (35.8毫克，〇·〇5毫莫耳），將其在70°C下攪拌4小 時。於室溫下，將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中，然 後Λ使其經過矽藻土墊過濾，並使濾液在水與醋酸乙酯中 分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且以無水硫 I鎂脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由ΝΗ石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=2:1，接著為醋酸乙酯）， 以獲得標題化合物（L8毫克，2%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 5.09 (2Η，s)，5·26 (2Η，s)，5·87 (2Η， brs)，6.61 (1Η，dd，J = 4·8, 7·2 Ηζ)，6.98 (2Η，d5 J = 8·8 Ηζ)，7.27 (2Η，d，J =8.8 Hz)，7.32-7.44 (5H，m)，7.47-7.49 (1H，m)，7.74 (1¾ s)，7.86 (1H，dd， J = 1.6, 5.0 Hz)，8.13 (1H，s). 130323 -199- 200841879 起始物質1-(4-爷氧基-爷基）冰三丁基錫烷基唑係按 下述合成。 [製造方^法31-1-1] H4-苄氧基-爷基）冬溴基-1H-吡唑
於冰冷（0 C )上，在氮大氣下，於2-溴基吡唑（5〇〇毫克，3 4〇 毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）中之溶液内，添加氫 化鈉（196毫克，4.08毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下 攪拌3〇分鐘。然後添加4·苄氧基氯化苄（791毫克，3 4〇毫莫 耳），亚在室溫下攪拌60分鐘。於室溫下，使反應混合物在 水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5)，以獲 得標題化合物（1.1克，94%)。 Η-厕R 光譜（DMS〇-d6 ) δ (ppm) : 5 〇4 (2Η，❸，5 17 (巩 s)，6 料 ^ d，J 8.8 Ηζ)，7.17 (2Η，d，J = 8_8 Ηζ)，7·31 (1Η，s)5 7.33-7.41 (5Η，m)， 7.47 (1H，m).
[製造實例31^2] i_(4_苄氧基4基）_冬三丁基錫烷基_1H_吡唑
一 〇 在氮大氣下，於製造實例31-1-1中所述之^(4-苄氧基_爷 基M_溴基-1H-吡唑（U〇克，32〇毫莫耳）在二甲苯（2〇毫升） 中之溶液内’添加肆（三苯膦）把⑼（37〇毫克，〇·32毫莫耳） 與六正-丁基錫烷（5.57克，9.60毫莫耳），將其在14(rc下攪拌 130323 •200- 200841879 2小時。於室溫下，將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中， 然後’使其經過矽藻土墊過濾，並使濾液在水與醋酸乙酯 中分配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水 硫酸鎮脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烧=1:5)，以獲得標題化合物 (141 毫克，8%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 0.87 (9H，t，J = 7.2 Hz)，0.92-L00 (6H， m)，1_26-1·35 (6H，m)，1.46-1.54 (6H，m)，5·05 (2H，s)，5·27 (2H，s)， 6·93-6.95 (2H，m)，7.14-7.17 (2H，m)，7.23 (1H，s)，7.31-7.43 (5H，m)，7.46 (1H，s).
[參考實例32] 3-(1-(4七比啶-2-基氧基曱基）-芊基）_1H•吡唑冰 基吡啶-2-基胺 N NH2 於冰浴（o°c )上，在氮大氣下，於製造實例32-m中所述之 3-(1Η-吡唑-4-基）-吡啶-2-基胺（15〇毫克，〇.94毫莫耳）在1^凡二 曱基甲醯胺（ίο毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（48 7毫克， 1.22零莫耳，60%，在油中）。在室溫下攪拌恥分鐘之後， 添加製造實例30-1-1中所述之2_(4_氯基甲基_爷氧基X啶 (228笔克，0.98毫莫耳），並在室溫下攪拌3〇分鐘。於室溫 下5使反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減遷下蒸發溶劑。使殘留物藉由顺石夕膠管柱層析純化（酷 130323 200841879 酸乙醋.庚燒=2:1，接著為醋酸乙酯）’以獲得標題化合物 (307 毫克，92%)。 1H-NMR 光譜（DMSad6) δ (ppm) ·· 5 33 (2H，s)，5 35 (2H，s)，5 6〇 (2H， brs)，6.61 (1H，dd，J = 4.8, 7·4 Hz)，6.84-6.87 (1H，m)5 6.96-7.00 (1H，m)， 7.30-7.43 (1H，m)，7·31 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7·42 (1H，t，J = 8·4 Hz), 7.48 (1H，dd，J = 2.0, 7.2 Hz), 7·69-7·73 (1H，m)，7·76 (1H，d，J = 1.2 Hz)，7.87 (1H，dd，J = 2.0, 5.0 Hz)，8.15-8.17 (1H，m)，8·18 (1H，d5 J = 0.8 Hz)· 起始物質3-(1H-p比嗅-4-基）-P比咬-1-基胺係按下述合成。
[製造實例32-1-1] 4-溴基-1-三苯甲基-1H-吡唑
在氮大氣及室溫下，於4-溴基p比♦ (ι〇·〇克，68·Ό毫莫耳） 在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（100毫升）中之溶液内，逐滴添加三乙 胺（23.7毫升，no毫莫耳）。於冰浴（0它）上，將氯化三苯甲 烧（37_9克’ 136宅莫耳）添加至反應溶液中，並在下攪拌 3小時。將水（400毫升）添加至反應溶液中，以使固體沉殿。 過瀘'已〉儿澱之固體，並在減壓下乾燥。然後，使固體與甲 苯以共沸方式乾燥，以獲得標題化合物（22·9克，87%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 7·04-7·07 (6Η，m)，7.35-7.38 (祖 m)，7.52 (1Η，d，J = 〇·4 Ηζ)，7·76 (1Η，d，J = 0.8 Hz)· [製造貫例32-1-2] 4-(4,4,5,5-四曱基-(1，3,2)二氧硼伍圜-2-基）-ΐ· 三苯甲基-1H-对b σ坐 130323 •202- 200841879
將製造實例32-1-1中所述之孓溴基_4_三苯甲基_1H-吡唑0·8 克，12·3毫莫耳）、雙（品吶可酸酯）二硼烷（5 〇克，19·7毫莫
耳）、醋酸鉀（3.62克，36.9毫莫耳）、m (二苯基膦基）二環 戊二烯鐵二氯鈀(II) (450毫克，〇·62毫莫耳）及二甲亞颯（50毫 升）之混合物，在氬大氣及80艽下攪拌17小時又1〇分鐘。使 反應溶液達到室溫，並在水與醋酸乙酯中分配。在減壓下 濃縮有機層。使殘留物藉矽膠層析純化（庚烷：醋酸乙酯= 4:1)。將庚烧添加至經由使溶離液在減壓下濃縮而得之固體 中，然後’將其藉由超音波照射，並過濾，以獲得標題化 合物（1·51 克，28.0%)。 ΐΗ-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·30 (12Η，s)，7·1〇·7 ΐ6 (6Η,叫， 7.26-7.31 (9H，m)，7·75 (1H，s)，7.94 (1H，s).
130323 -203 - 200841879 將製造實例32小2中所述之4-(4,4,5,5-四曱基-(1，3,2)二氧硼 伍圜-2-基）小三苯曱基-ΙΗ-ρ比。坐（3.2克，7.33毫莫耳）、3-漠-外匕 啶-2-基胺（1.14克，6.60毫莫耳）、肆（三苯膦）|巴⑼（424毫克， 〇·37毫莫耳）、甲苯（40毫升）、2M碳酸納水溶液（1〇毫升）及 乙醇（20毫升）在95°C下攪拌1小時。使反應溶液達到室溫， 並在水與醋酸乙酯中分配。將酷酸乙g旨層以水洗(條一次， 及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉；5夕膠層析純化（庚烧··醋 酸乙酯=1:2)，以獲得標題化合物（2.3克，78.0%)。 ⑩ 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 5·52 (2H，brs)，6·57 (1H，dd，J = 7.2, 4·8 Ηζ)，7.10-7.16 (6Η，m)5 7.28-7.38 (9Η，m)5 7·42 (1Η，d，J = 7.2 Hz), 7.66 (1H，s)，7.84 (1H，d，J = 4·8 Hz)，7·92 (1H，s).
[製造實例32-1-4] 比嗤-4·基）比咬_2_基胺 Η
將製造實例32-1-3中所述之3-(1-三苯曱基_1Η_吡唑I基)4 啶-2-基胺（2.3克，5.71毫莫耳）、2N鹽酸（15毫升）、曱醇（15 宅升）及四氫呋喃（10毫升）在7(TC下攪拌3〇分鐘。使反應溶 液達到室溫，並在水與醋酸乙酯中分配。將飽和碳酸氫鈉 >谷液添加至已分離之水層中，然後，將其以醋酸乙酯萃取6 次。合併醋酸乙酯層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉 矽膠層析純化（醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯：甲醇=1〇:1)， 以獲得標題化合物（625毫克，68.3%)。 H-NMR 光譜（DMSad6) 6 (ppm) : 5 % 阳㈣，6 62 即，此，卜 4 8, 130323 -204- 200841879
7.6 Ηζ)，7·49 (1H，d，J = 7·2 Hz)，7.88 (1H，d，J = 4·8 Hz), 7.72-8.15 (2H brs)，12.9 (1H，brs).
[參考實例33] 3-(1-(4-丁氧基甲基-宇基）_m_吡唑冰基 >吡啶 -2-基胺
於製造實例32-1-4中所述之3-(1Η-吡唑-4-基）-吡啶-2-基胺 (20毫克，0.13毫莫耳）與N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）之混合物 中，添加氫化鈉（6.8毫克，0.19毫莫耳，66%，在油中），將 其在室溫下攪拌30分鐘。於室溫下，將製造實例33-]μ4中所 述之1-丁氧基甲基斗氯基甲基_苯(29毫克，〇14毫莫耳）添加 至反應混合物中，並在4〇°C下攪拌L5小時。使反應混合物 冷卻，並在水與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗 滌有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由矽膠管 柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=2:1)，以獲得標題化合物（33 毫克，78%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 〇·92 (3H，t，J = 7.4 Hz)，1.35-1.44 (2H， m)，1.56-1.62 (2H，m)，3·48 (2H，t5 J = 6.6 Hz)，4·49 (2H，s)，4·61 (2H，brs)， 5·34 (2H，s)，6·70 (1H，dd5 J = 5.0, 7·4 Hz)，7·27 (2H，d，J 二 8.1 Hz)，7.35 (2H，d，J = 8·1 Hz)，7·39 (1H，dd5 J = 1·8, 7·3 Hz)，7.58 (1H，s)，7·73 (1H， d，J = 0.7 Hz)，8·00 (1H，dd，J = 〇, 5.1 Hz)· 起始物質1-丁氧基曱基斗氯基曱基-苯係按下述合成。 [製造實例33-1-1] 4-丁氧基甲基-苯甲腈 130323 -205 - 200841879
在〇°C下，於氫化鈉（270毫克，11毫莫耳，66%，在油中） 與四氫吱喃（20毫升）之混合物中，添加正-丁醇（1,1毫升，12 毫莫耳），將其在室溫下攪拌45分鐘。使反應混合物冷卻至 〇°C ’並在該溫度下逐滴添加‘氰基溴化苄（1.5克，7.4毫莫 耳）與四氫呋喃（10毫升）之混合物。將反應混合物在室溫下 攪拌3小時，並將N，N-二曱基甲醯胺（10毫升）添加至反應混 合物中，且在相同溫度下攪拌4.5小時。使反應混合物在水 與乙醚中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減 壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：庚烷=1:6)，以獲得標題化合物（ι·2克，84%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm): 0·93 (3Η，t，J = 7.3 Hz), 1.37-1.46 (2Η， m)，1·59·1·66 (2H，m)，3.50 (2H，t，J = 6.6 Hz)，4.55 (2H，s)，7.43-7.46 (2H， m)，7.62-7.65 (2H，m).
[製造實例33·1·2] 4-丁氧基甲基-节胺
在0°C下，於氫化鋰鋁（600毫克，13毫莫耳，純度：8〇%) 與四氫呋喃（10毫升）之混合物中，添加製造實例3344中所 述之4-丁氧基曱基-苯甲腈（600毫克，3.2毫莫耳）與四氫咬喃 (10毫升）之混合物，將其在室溫下攪拌4小時。將28%氨水 溶液在0°C下逐滴添加至反應混合物中。使反應混合物溫熱 至室溫’並過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化人物 (620毫克，101%)，為粗產物。 130323 -206- 200841879 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm): 0.92 (3H，t，J = 7.3 Hz)，1.37-1.44 (2H， m)，1.56-1.63 (2H，m)，3.47 (2H，t，J = 6.6 Hz)，3.86 (2H，s)5 4.49 (2H，s)， 7.27-7.32 (4H，m).
[製造實例33-1-3] (4-丁氧基曱基-苯基）-甲醇
在〇°C下，於製造實例33-1-2中所述之4-丁氧基甲基胺 (250毫克，1.3毫莫耳）、醋酸(2毫升）及水（2毫升）之混合物 中’添加亞硝酸鈉（1.1克，16毫莫耳），將其在室溫下授拌 40分鐘。使反應混合物在醋酸乙酯與水中分配。將有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，及在減 壓下蒸發溶劑。將甲醇（2毫升）與碳酸鉀（360毫克，2.6毫莫 耳）添加至殘留物中，並將反應混合物在室溫下攪拌15小 時。在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物藉由中性石夕膠管 柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1)，以獲得標題化合物（2〇〇 毫克，78%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm): 0.92 (3H，t，J = 7·3 Hz)，1.35-1.44 (2H， m)，1.57-1.64 (2H，m)，3.47 (2H，t，J = 6.6 Hz)，4·50 (2H，s)，4.69 (2H s) 7·34 (4H，s).
[製造實例33-1-4] 1-丁氧基甲基-4-氯基甲基-苯 將‘造實例33-1-3中所述之（4-丁氧基甲基_苯基）_甲醇（π。 宅克，0.98毫莫耳）、三苯膦（31〇毫克，L2毫莫耳）及四氯化 碳（3毫升）之混合物於回流下攪拌7小時。使反應混合物冷 卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由中性矽膠管柱 130323 -207- 200841879 層析純化（酷酸乙_ :庚烷=1:15)，以獲得標題化合物（18〇 毫克，86%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm): 0.92 (3H，t，J = 7.3 Ηζ)5 1·35-1·45 (2H， m)，1.57-1.64 (2H，m)，3·47 (2H，t，J = 6·6 Ηζ)，4·50 (2H，s)，4.59 (2H，s) 7·32-7·38 (4H，m).
[參考實例34] 3-(1-(4.苯氧基_宇基)嗤斗基唆·2_基胺 於氮大氣下’在冰浴（(Tc )上，於製造實例32-1-4中所述之 3·(1Η-吡唑-4-基）-吨啶-2-基胺（20毫克，〇·ΐ3毫莫耳）在N，N-二甲 基甲醯胺（10毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（7·5毫克，〇19 毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。然後， 將製造實例34小1中所述之μ氯基甲基斗苯氧基_苯（32 8毫 克’ 〇·15宅莫耳）添加至混合物中，並在室溫下攪拌3〇分鐘。 於室溫下，使反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與 飽和氯化納水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由石夕膠管柱層析 純化（醋酸乙酯：庚烷=2:1，接著只有醋酸乙酯），以獲得 標題化合物（41毫克，86%，純度：90%)。 W-Nm 光譜（DMSO-d6)占（Ppm) : 5.33 (2Η，s)，5·60 (2Η，㈣，6.61 (1H，dd，J = 4.8, 7.4 也)，6·98·7·01 (2H，m)，7.12-7.16 (1H，m)，7.34-7.40 (2H，m)，7·48-7·65 (5H，m)，7·77 (1H，s)，7.87 (1H，dd，J = 1·2, 5.0 Hz), 8·18 (1H，s). 130323 -208 - 200841879 起始物質1-氯基甲基-4-苯氧基-苯係按下述合成。 [製造實例34-1-1] 1-氯基甲基-4-苯氧基-苯
在氮大氣及室溫下，於(4-苯氧基-苯基）_甲醇（408毫克，2.04 耄莫耳）在四氯化碳（8.2毫升）中之溶液内，添加三苯膦（642 毫克，2.45毫莫耳），並將反應溶液於回流下攪拌7小時又40 分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘 留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=10:1)，以獲得 標題化合物（409毫克，92%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 4.76 (2H，s)，6.98-7.05 (4H，m)， 7.15-7.19 (1H，m)，7.39-7.46 (4H，m).
[參考實例35] HH3·苯氧基-宇基坐4基卜比。定_2-基胺 於氮大氣下’在冰浴（〇°C )上，於製造實例32_i_4中所述之 3-(1如比口坐_4·基）-峨啶基胺（2〇毫克，〇13毫莫耳）在N，N二甲 基甲胺（ίο笔升）中之溶液内，添加氫化鈉（7 5毫克，〇19 耄莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌4〇分鐘。然後 添加製造實例35-1-1中所述之μ氯基曱基各苯氧基苯（32·8毫 克，0.15 *莫耳），並在室溫下攪拌3〇分鐘。於室溫下，使 反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯化鈉水 溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 130323 -209- 200841879 蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯：庚烷=2:1，接著只有醋酸乙酯），以獲得標題化合物（2〇 毫克，47%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 5·35 (2H，s)，5·59 (2H，brs)，6.62 (1H，dd，J = 1.2, 7.4 Hz)，6·90-6·95 (2H，m)，6.99-7.06 (3H，m)，7.13-7.17 (1H，m)，7.34-7.41 (3H5 m)，7.48 (1H，dd，J = 2.0, 7.4 Hz), 7.70 (1H，d，J = 0.8 Hz)，7·87 (1H，dd，J = 2.0, 5.0 Hz)，8.18 (1H，d，J = 0.8 Hz)· 起始物質1-氯基甲基-3-苯氧基-苯係按下述合成。 [製造實例35-1-1] 1·氯基曱基-3-苯氧基-苯
在室溫下，於（3-苯氧基-苯基）-甲醇（2.00克，10.0毫莫耳） 在四氯化碳（40毫升）中之溶液内，添加三苯膦（3.15克，12·0 毫莫耳）。將反應溶液在氮大氣及回流下攪拌5小時又40分 鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。使殘留 物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=10:1)，以獲得標 題化合物（2.05克，94%)。 iH-NMR 光譜（DMSOd6) 5 (ppm) : 4.37 (2Η，s)，6.94-6.97 (1Η，m)， 7.00-7.03 (2H，m)，7·05-7·06 (1H，m)，7.13-7.20 (3H，m)，7·37-7·41 (2H， m).
[參考實例36] 3-(1-(4-芊氧基-芊基）-m-吡唑基）-吡啶_2,6· 二胺 130323 -210- 200841879
3-rm-心氣下’在冰浴（〇°C )上，於製造實例36+2中所述之 甲其甲/^基X咬_2,6_二胺（25毫克’ 0·14毫莫耳）在N，N-二 古二甲醯胺（10毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（86毫克，ο” 毛莫耳60%，在油中），將其在室溫下授掉％分鐘。然後 添加t竿氧基氯化苄（49.9毫克，〇·22毫莫耳），並在室溫下攪 拌30刀鐘。於室溫下，使反應混合物在水與醋酸乙酯中分 配。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸 鎂脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由ΝΗ矽膠 管柱層析純化（酷酸乙酯：庚烧==2:1，接著只有醋酸乙酯）， 以獲得標題化合物（24.0毫克，45%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5·06 (2Η，brs)，5·09 (2Η，s)，5.21 (2H，s)，5·43 (2H，brs)，5.77 (1H，d，J = 8.0 Hz)，6.97-7.00 (2H，m)，7·15 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7_23-7·26 (2H，m)，7·30_7·34 (1H，m)，7.36-7.44 (4H， m)，7·56 (1H，d，J = 1.2 Hz)，7.90 (1H，d，J = 1.2 Hz). 起始物質3-(lH-吡唑-4·基）-吡啶-2,6·二胺係按下述合成。 [製造實例36-1-1] 3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基）-吡唆'6-二胺
h2n 130323 -211 - 200841879
在氮大氣下，於製造實例13-1-1中所述之3-埃-晚唆_2,6-二 版（3·3克，7.74 ^:莫耳’純度：70%)在甲苯（5〇毫升）中之溶 液内’添加乙醇（25毫升）、2Ν碳酸納水溶液（12.5毫升）、製 造實例32-1-2中所述之4-(4,4,5,5-四甲基-(1，3,2)二氧硼伍圜_2_ 基）-1-三苯甲基4Η-吡唑（3.3克，7·56毫莫耳）及肆（三苯膦你 ⑼（1.02克，0.88毫莫耳），將其在95°C下攪拌2.5小時。於室 溫下，將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中，然後，使其 經過矽藻土墊過濾，並使濾液在水與醋酸乙酯中分配。以 水與飽和氯化鈉水溶液洗務有機層，並以無水硫酸饈脫水 乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層 析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:2，接著為2:1，然後為5:1)，以 獲得標題化合物（2.4克，73%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm): 4.63 (2H，brs)5 4·79 (2H，brs)，5·90 (1H， d，J — 8.0 Hz)，7.16-7.20 (6H，m)，7.29-7.32 (10H，m)，7.45 (1H，s) 7 77 (1H，s)·
[製造實例36_l-2]
3-(1Η·ρ比嗤-4-基比咬-2,6-二胺 在氣大氣下’於製造貫例36-1-1中所述之3-(1-三苯甲基-1H· 吡唑-4-基）-吡啶-2,6-二胺（1〇_〇克，25.7毫莫耳）在二氯曱烧（14 毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸（7毫升），將其在室溫下. 攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物藉由胃 矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯，然後為醋酸乙酯：甲醇= 10:1)，以獲得標題化合物(600毫克，60%)。 130323 -212- 200841879 1H-N嫌光譜(DMSO-d6) δ (ppm) : 5.04 (2H，brs)，5.41 (2H，㈣ (1H，d，J = 8.4 Hz)，7·16 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7·62 (1H5 birs)，7.78 (1H，brs)， 12.8 (1H，brs)· [參考實例37] 吡啶-2-基氡基曱基y芊基^丨凡吡唑_4_ 基）-吡啶-2,6-二胺
於氮大氣下，在冰浴（0°C )上，於製造實例36-1-2中所述之 3-(1Η-吡唑-4-基）吡啶-2,6_二胺（25毫克，0.14毫莫耳）在凡乂二 曱基甲醯胺（3毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（8·6毫克，〇 22 毫莫耳，60%，在油中）。在室溫下攪拌3〇分鐘之後，添加 製造實例30-1-1中所述之2-(4-氯基甲基-爷氧基）_吡啶（43·4毫 克’ 0.19宅莫耳）’並在60°C下攪;拌30分鐘。於室溫下，使 反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯化納水 溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯：庚烧=2:1，接著只有醋酸乙酯），以獲得標題化合物（22 8 毫克，43%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5·07 (2H，brs)，5·30 (2H，s)，5.32 (2Η，s)5 5·43 (2Η，brs)，5.78 (1H5 d，J = 8.0 Ηζ)，6.84-6.86 (1Η，m)， 6.96-7.00 (1H，m)，7·16 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.28 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·41 (2H，d，J = 7·6 Hz)，7·58 (1H，s)，7·69-7·73 (1H，m)，7.94 (1H，s)，8.15-8.17 (1H5 m). -213 - 130323 200841879 [參考實例38] 3-(1-(4-丁氧基甲基-宇基）-；111_吡唑冰基）_吡啶 -2,6-二胺
於氮大氣下，在冰浴（〇°C )上，於製造實例36-μ2中所述之 3-(1如比°坐-4-基）巧比咬_2,6-二胺（20毫克，〇·ιι毫莫耳）在Ν，Ν-: 曱基甲醯胺（4毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（5·9毫克，〇15 毫莫耳，60%，在油中）。在室溫下攪拌3〇分鐘之後，添加 製造實例33-1-4中所述之丁氧基甲基斗氯基甲基_苯(26 7毫 克，〇·13毫莫耳），並在室溫下攪拌3〇分鐘。於室溫下，使 反應混合物在水與醋酸乙酯中分配。以水與飽和氯化鈉水 溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 醋：庚烧=2:1 ’然後為醋酸乙酯），以獲得標題化合物（29 〇 毫克，72%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 〇·864 (3H，d，J = 7.6 Hz)，1.30-1.35 (2H，m)，1.47-1 ·54 (2H，m)，3.40 (2H，d，J = 6.4 Hz)，4.42 (2H，s)，5.07 (2H，brs)，5·29 (2H，s)，5·43 (2H，birs)，5·78 (1H，d5 J = 8·4 Hz)，7·16 (1H，t， J = 8·0 Hz)，7·24-7·29 (4H，m)，7.58 (1¾ s)5 7.93 (1H，s)·
[參考實例39] 3-(4-(4-苄氧基-爷基）·吡唑-i—基）-吡啶-2-基胺 130323 -214- 200841879 在室溫下’於製造實例39-M中所述之3-(4-溴—比唑小基 吡啶冬基胺（34亳克，〇·14毫莫耳）、製造實例39-2-1中所述之 (4竿氧基罕基)_二丁基_錫烧（科毫克，毫莫耳）及队甲基 四氫吡咯酮Q·5毫升）之混合物中，添加三-鄰-甲苯基膦（17 耄克，〇·057毫莫耳）與醋酸鈀(Π) (3·2毫克，0.014毫莫耳）， 將其在120 C下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並 在添加氟化鉀水溶液與醋酸乙酯後過濾。分離有機層，以
飽和氣化納水’谷液洗務，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物 藉由逆相高性能液相層析法純化（使用含有〇1〇/。三氟醋酸 之乙腈β水流動相），以獲得標題化合物（2.6毫克，4%)，為 三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 357.18 (MH+) 起始物質3-(4-溴-，比唑小基 >吡啶冬基胺係按下述合成。 造實例39-H] 2,2·二甲基善吡啶_2基·丙醯胺
在〇C下，於2-胺基吡啶（5〇〇克，531毫莫耳）在二氯甲烷 (500毛升）中之溶液内，添加三乙胺（8ι·4毫升，584毫莫耳） 與氯化三甲基乙醯(71·9毫升，584毫莫耳），將其在室溫下 攪拌4小時又30分鐘。使反應溶液在水與二氣甲烧中分配。 、尺〃飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫 火乾知，及在減壓下蒸發溶劑。在〇〇c下，於所形成之殘留 物在甲醇中之溶液（300毫升）内，添加碳酸鉀（73·4克，531毫 莫耳），將其在室溫下攪拌9〇分鐘。於室溫下，使反應溶液 130323 -215- 200841879 在水與醋酸乙酯中分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層， 亚以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。將庚烷 (300毫升）添加至殘留物中，並過濾已沉澱之固體，以獲得 標題化合物（80.2克，85%)。然後在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，以獲 得標題化合物（12.2克，13%)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.22 (9H，s)，7.06-7.09 (1H，m)， 7.72-7.77 (1H，m)5 8.01-8.03 (1H，m)，8.29-8.31 (1H，m)，9·71 (1H，s).
[製造實例39-1-2]
N-(3-碘-吡啶-2-基）-2,2-二曱基-丙醯胺
在-78°C下，於製造實例39-1-1中所述之2,2-二甲基吡啶 -2·基-丙酸胺（3.0克，π毫莫耳）、n，N，N，，N，-四曱基乙二胺（6.3 毫升’ 42毫莫耳）及四氫呋喃（60毫升）之混合物中，逐滴添 加正-丁基鋰（1·6Μ正-己烷溶液，30毫升，47毫莫耳），將其 在〇°C下攪拌過夜。在_78°C下，將碘（6.8克，27毫莫耳）添加 至反應混合物中，並在下攪拌1.5小時。將水與飽和硫代 硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙 酯萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸 發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧= 2:1)，以獲得標題化合物（2.9克，57%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) ·· 1·38 (9H，s)，6·85 (1H，dd，J = 4.8, 7.9 Hz)，7.94 (1H，brs)，8.11 (1H，dd，J = 1.7, 7·9 Ηζ)，8·46 (1H，dd，J = 1.7, 130323 -216- 200841879 4.6 Hz).
[製造貫例39-1-3] Ν-(3·(4-溴-ρ比17坐小基）-?比咬基）-2,2-二甲 基-丙醯胺
在室溫下，於製造實例39-1-2中所述之N-(3-蛾-吡啶-2-基）-2,2-二甲基-丙醯胺（38〇毫克，ι·2毫莫耳）與甲苯（10毫升） 鲁 之混合物中，添加4-溴基吡唑（160毫克，1·1毫莫耳）、碘化 銅（I) (11毫克，0.056毫莫耳）、反式-1，2-環己烷二胺（26毫克， 〇·22毫莫耳）及碳酸鉀（340毫克，2.5毫莫耳），將其在ll〇°C下 攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物藉由NH石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=2:1)，以獲得標題化合 物（190 毫克，52%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇d6) 5 (ppm) ·· u〇 (9H，s)，7·45 (1H，促，j = 4 8, φ &1 ㈣，7.84 (1¾ s)，8.00 (1H，dd，J = 1.7, 7·9 Hz)，8·23 (1H，s)，8.47 (1H， dd，J = 1.7, 4·8 Hz)，9·83 (1H，brs)· [製造實B/列39小4] 3_(4_溴4唑+基吡啶_2_基胺
W澡-吡唑小基）_吡啶么 1,2毫莫耳）與2.5N鹽酸水溶 使反應混合物冷卻 將製造實例39-1-3中所述之N-(3-(4-演 基）-2,2-二曱基·丙醯胺（380毫克，1.2毫莫 液(2毫升）之混合物在105°C下攪拌過夜 130323 -217- 200841879 至0 C，並添加5N氫氧化鈉溶液（丨毫升）。過濾已沉澱之固 體，以獲得標題化合物（1〇〇毫克，72%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 6.34 (2H，brs)，6·69 (1H，dd，J = 4.8, 7.7 Ηζ)，7.62 (1Η5 dd，J = 1.7, 7·7 Ηζ)，7·9〇 (1Η，s)，8.02 (1Η，dd，J = 1.7, 4.8 Hz)，8.45 (1H，s). 起始物質（4-苄氧基-字基）_三丁基_錫烷係按下述合成。 [製造實例39·2·1] (4·苄氧基-爷基）-三丁基-鍚烷 # 分α夕 在-78°C下，於二異丙基胺（u毫升，7 7毫莫耳）與四氫呋 喃（20耄升）之混合物中，逐滴添加正_丁基鋰（16M正_己烷溶 液，4·5毫升，7.1毫莫耳），將其在該溫度下攪拌3〇分鐘。 於相同溫度下，將氫化三丁基錫（1·7毫升，6·5毫莫耳）逐滴 添加至反應混合物中，然後在〇°c下攪拌3〇分鐘。使反應混 合物冷卻至-78 C，並在該溫度下，逐滴添加4_爷氧基氯化 + (1.5克’ 6·5耄莫耳）與四氫吱喃（丨〇毫升）之混合物。使反 參 應混合物逐漸溫熱至室溫。使反應混合物在水與正_庚烧中 分配。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉由中性矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 烷=1:30)，以獲得標題化合物（2 6克，83〇/〇)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.77-0.81 (6H, m)，0·86 (9H，t，J = 7.3 Hz)，1.21-1.30 (6H，m)，1.38-1.46 (6H，m)，2.24 (2H，s)，5·01 (2H，s)， 6.80-6.83 (2H? m)5 6.88-6.91 (2H5 m)5 7.29-7.44 (5¾ m).
[參考實例40] 3-(3-(6-苯氧基-吡啶-3_基甲基）_異噚唑基）_ 130323 -218- 200841879
在室温下，於製造實例.1-4中所述之氣化（2_苯氧基*啶 -5-基）-乙羥肟醯（59J毫克，225微莫耳）與製造實例13小3中所 述之3-乙炔基-峨啶-2,6·二胺（2〇〇毫克，15〇微莫耳）在四氫呋 喃（1·3毫升）中之溶液内，添加三乙胺（418微升，3〇〇微莫 φ 耳），將其在50°C下攪拌65分鐘。使反應溶液達到室溫，並 在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶 液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮 濾液。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：甲 醇=10:1)，以獲得標題化合物（52毫克，97%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 3.93 (2H，s)，5·79 (2H，s)，5.81 (1H， d，J = 8·4 Ηζ)，6·10 (2H，s)，6·40 (1H，s)，6.97 (1H，d，J = 8.4 Hz)， 7.08-7.10 (2H，m)，7.16-7.20 (1H，m)，7·37-7·41 (2H，m)5 7·50 (1¾ d，J = • 8.4 Hz)? 7.76 (1H5 dd5 J = 2.2? 8.4 Hz), 8.11 (1¾ d5 J = 2.4 Hz). 起始物貝氣化（2-苯氧基-p比u定-5-基）_乙經辟酸係按下述合 成。 [製造實例40-1-1] 5-溴基-2-苯氧基-峨啶
Br 在〇°C下，於酚（1·97克，20.9毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺 (100毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（1·00克，2〇.9毫莫耳）， 將其在0 C下攪拌5分鐘。然後，將2,5-二溴基ρ比唆（4.50克， 130323 -219· 200841879 19.0宅莫耳）在〇 C下添加至此反應溶液中，並在室溫下授摔 4〇分鐘。接著，將反應溶液在120°C下再攪拌3小時。使其 達到室溫後，使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。分離有 機層’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及過滤。在減廢下濃縮濾液。使殘留物藉石夕膠管柱 層析純化（庚烷：醋酸乙酯=6··1)，以獲得標題化合物（3 85 克，81%) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 7·02 (1Η，dd，J = 0.55, 8.8 Ηζ)， 7.11-7.14 (2Η，m)，7.19-7.23 (1Η，m)，7·38·7·43 (2Η，m)，8·04 (1Η，dd，J = 2·6, 8·8 Hz)，8·25 (1H，dd，J = 0.55, 2·6 Hz).
[警造實例40-1-2] 6-苯氧基-峨啶-3-羧甲醛
在氮大氣及-78°C下’於製造實例40-M中所述之5-溴基-2-苯氧基-峨啶（3.85克，15·4毫莫耳）在四氫呋喃（6〇毫升）中之 /谷液内，添加正-丁基經（1〇·6毫升，ι·6〇μ己烧溶液，16.9毫 莫耳），將其在-78°C下攪拌35分鐘。然後，將ν，Ν-二甲基曱 酿胺（1.55毫升，20.0毫莫耳）在_78它下添加至此反應溶液 中’將其在室溫下再攪拌1〇分鐘。使其達到室溫後，使反 應溶液在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以飽和氯化 鋼水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液。使殘留物藉由ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙醋=5:1)，以獲得標題化合物（112克，37%)。
1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 7·04 (1Η，d，J = 8·6 Ηζ)，7·17 (2Η, d，J 130323 220- 200841879 =7.5 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 2.2, 8.6
Hz)，8.63 (1H，d，J = 2.2 Hz)，9·99 (1H，s).
[製造實例40-1-3] 5-(2-硝基-乙基）_2·苯氧基^比啶 在氮大氣下，於製造實例4(Μ_2中所述之6_苯氧基4啶各 羧甲醛（U2克，5·62毫莫耳）在醋酸（1〇毫升）中之溶液内， 添加硝基甲烷（1.52毫升，28.1毫莫耳）與醋酸銨（866毫克， • U·2毫莫耳），將其在1⑽。C下攪拌3小時。於冷卻至室溫後， 使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 減壓下濃縮濾液。使所形成之殘留物溶於二甲亞颯（17毫 升）與醋酸（3毫升）中。將硼氫化鈉（336毫克，8.43毫莫耳） 在室溫下添加至此溶液中，同時適當地冷卻，並在室溫下 攪拌30分鐘。使反應溶液藉由添加碳酸氫鈉、水及醋酸乙 酯分配。分離有機層，以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以 _ 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使殘 留物藉由ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1)，以 獲得標題化合物（753毫克，55%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·28 (2Η，t，J = 7·1 Ηζ)，4·60 (2Η，t, J =7·1 Ηζ)，6·88 (1Η，d，J = 8·8 Ηζ)，7.11-7.14 (2Η，m)，7.20-7.24 (1Η，m)， 7.39-7.43 (2H，m)，7.55 (1H，ddd，J = 〇·37, 2.6, 8.4 Hz)，8.07 (1H，d，J = 2.4 Hz)· [製造實例40-1-4]氯化（2-苯氧基-P比啶-5-基）-乙羥肪醯 130323 -221 - 200841879
在減壓下濃縮反應溶液。使所形成之殘留物懸浮於四氫呋 喃（10笔升）與一氯甲烷（1〇毫升）之混合物溶液。在氮大氣及 -78°C下，將氯化鈦（Γν)(745微升，6·87毫莫耳）添加至此懸浮 液中，並在o°c下攪拌140分鐘。於(^:下，使反應溶液在水 與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液， 以獲得標題化合物（785毫克，97%)，為粗產物。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3.81 (2H，s)，6·99 (1H，dd，J = 0.73, 8.4 Hz)，7.09-7.12 (2H，m)，7·17-7·21 (1H，m)5 7.38-7.42 (2H，m)，7·72 (1H， dd，J — 2.6, 8.4 Hz)，8.03 (1H，dd，J = 〇·55, 2.6 Hz)，11·8 (1H，s).
[參考實例41] 3_(3-(4-(5_氟-P比唆-2-基甲氧基基）_異吟嗤 -5-基 >吡啶-2-基胺
將四氫味唾（10毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（448微升，2.24 宅莫耳）添加至製造實例5-1-1中所述之4-(5-(2-胺基比咬-3-基異噚唑-3_基甲基）-酚（600毫克，2.24毫莫耳），將其藉由 超音波照射1分鐘。然後，使反應溶液在減壓下濃縮，以獲 得白色固體。將製造實例41-2中所述之2-氯基甲基-5-氟啶 130323 -222- 200841879 (359毫克，2.46莫耳）與N，N_二甲基甲醯胺（1〇毫升）添加至所 形成之白色固體中，並在6(rc下攪拌丨小時。於冷卻至室溫 後，使反應溶液在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉由面矽膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯= 1:1)，以獲得標題化合物（65〇毫克，77%)。 1 H_厕R 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): I% (2H，s)，5·15 (m，s)，6.25 (2¾ brs)5 6.69 (1H? dd? J = 4.8? 8.0 Hz)? 6.79 (1H5 s)? 6.99 (2H, d5 J = 8.4 Hz)? 7·25 (2H，d5 J = 8.8 Hz)，7,59 (1H，dd5 J = 4·8, 8·8 Hz)，7·76 (1H，ddd5 J = 2.8, 8.8, 8.8 Hz)，7·86 (1H，dd，J = 2.0, 7.6 Hz)，8.08 (1H，dd，J = 2.0, 4.8
Hz)，8.57 (1H，d，J = 3.2 Hz)· 2-氣基甲基-5-氟-峨啶係按下述合成。 [製造實例41-1-1] (5_說·叶1:咬基）-甲醇 Η0Χ 在氮大氣及-78°C下’於2_溴基-5-氟基吨咬（3·67克，20.8毫 莫耳）在曱苯（100毫升）中之溶液内，逐滴添加正_ 丁基鋰 (15.6毫升，1·6Μ己烷溶液，25.0毫莫耳），將其授拌％分鐘。 將Ν，Ν-二曱基甲醯胺（8.05毫升，104.0毫莫耳）在_78°c下逐滴 添加至此溶液中，並在〇°C下攪拌20分鐘。於添加水與四氫 咬喃後，將此反應溶液激烈攪拌。分離有機層，以水與飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎭脫水乾燥，及過爐。 將蝴氫化鈉（1_58克’ 41·8宅莫耳）在〇 C下添加至溏液中，並 在室溫下攪拌1小時。使此反應溶液藉由添加水與四氫呋喃 分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 130323 -223 - 200841879 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使所形成之 殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（己烷〔乙醚=1:2)，以獲 得標題化合物（945毫克，36%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (PPm) ·· 4·75 (2H，s)，7·29 (1H，dd，卜 4_4, 8.8
Hz), 7.43 (1H，ddd，J = 2·8, 8·4, 8·4 Hz)，8.42 (1H，d，J = 2.8 Hz).
[製造f例41小2] 2-氣基甲基_5-氟-吡啶
馨在室溫下，於製造實例仏“中所述之（5_氟4啶冬基）·甲 醇（945毫克，7·43毫莫耳）在二氯甲烷（7〇毫升）中之溶液内， 逐滴添加二氯化亞硫醯（813微升，U1毫莫耳），將其攪拌 刀鐘使此反應〉谷液錯由添加水、碳酸氯納及二氯甲烧 進行分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使殘留 物藉由NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙醚=1:1)，以獲得標 題化合物（761.1毫克，70%)。 • lH^R 光譜(C〇Cl3) 5 (ppm) : 4·67 (2H，s)，7.26-7.51 (2H，m)，8A (1H，d，J = 2.8 Hz).
[參考實例42] 3-(3-(4-(5-甲基4啶-2-基甲氧基）-苄基）-異噚 °坐-5-基）-吡啶_2-基胺
根據類似實例10之方法，使用製造實例5_1-；1中所述之 4-(5-(2-胺基-吡啶_3_基）異嘮唑各基甲基）_酚（5〇毫克，〇19毫莫 130323 -224- 200841879 耳）與製造實例42小2中所述之2-氯基甲基-5-甲基-吡啶（32毫 克，0·23毫莫耳），以獲得標題化合物（23毫克，33%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 2.29 (3Η，s)，3.95 (2Η，s)，5·11 (2Η， s)，6·25 (2H，brs)，6.69 (1H，dd，J = 4.8, 8.0 Ηζ)，6·79 (1H，s)，6·97 (2H，d， J = 8·4 Hz)，7·24 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.38 (1H，d，J = 8·0 Hz)，7.62 (1H，d， J = 8.0 Hz)，7·86 (1H，dd，J = 1.6, 8.0 Hz)，8.08 (1H，dd，J = 1.6, 4.8 Hz)， 8·40 (1H，s).
起始物質2-氯基甲基-5-甲基^比啶係按下述合成。 [製造實例42小1] (5_甲基-峨啶-2-基）-甲醇
標題化合物（L1克）係根據製造實例1M-1至製造實例 11-1-3中所述之方法獲得。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 2.27 (3H，s)，4.45 (2H，d，J = 5.6 Ηζ)，5·31 (1H，t，J = 5·6 Hz)，7.34 (1H，d，J = 8·〇 Ηζ)，7·59 (1H，dd，J = 1.6, 8.0 Hz)，8.31 (1H，d，J = 1.6 Hz)· _ [製U例42-1-2] 2-氯基甲基_5_曱基_吡啶 OK Γ \ 將聚造貫例 克，4.1毫莫耳）、二氣化亞硫醯(〇,59毫升，81毫莫耳）及二 氣曱烷（10毫升）之混合溶液於回流下攪拌5分鐘。使反應溶 液冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物= 崎與飽和碳酸氫納溶液中分配。分離有機層，並通過以石夕 膠作内襯之玻璃濾器(以醋酸乙醋溶離）。使溶離液濃縮， 以獲得標題化合物（44〇毫克，76%)，為粗產物。將所形成之 130323 -225- 200841879 化合物使用於下述反應，無需進一步純化。 [參考實例43] 3-(3-(4-(4-甲基-吡啶基氧基甲基）_爷基）_異 哼唑-5-基）-吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造實例43-丨-5中所述之氯化（4_(4_甲基4啶 -2-基乳基甲基）-本基）-乙經肋醯（27〇毫克，ο.%。毫莫耳）與製 • 造實例丨·2·3中所述之3·乙炔基4啶冬基胺（40.0毫克，0.339 ¢:莫耳）之四氫吱喃（7.00宅升）溶液中，添加三乙胺（189微 升’ 1.36宅莫耳）’將其在室溫下授拌4小時。將水於室溫 下添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離 有機層，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液，並使殘留物藉由矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:2)，以獲得標題化 合物（28.9 毫克，20.6%)。 魯 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (PPm): 2·26 (3H，s)5 4·03 (2H，s)，5·30 (2H， s)，6·25 (2H，brs)，6.68-6.70 (2H，m)，6.80 (1H，s)，6·81-6·82 (1H，m)，7.32 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.39 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.86-7.88 (1H，m)，8.00-8.02 (1H，m)，8.08-8.09 (1H，m). 起始物質氯化（4-(4-曱基-峨啶-2-基氧基甲基）_苯基）_乙羥 肟醯係按下述合成。 [製造實例1-1] 2·(4_漠-窄氧基）·4·甲基比σ定 130323 226- 200841879
在〇C及氮大氣下，於4·溴基苄醇（屯54克，24.3毫莫耳）與 N，N_二甲基甲醯胺（5〇·〇毫升）之混合物中，添加氫化鈉（1.㈨ 克’ 25.0宅莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌5〇分 鐘。然後在0 C下，於其中添加2_氟基-4-甲基吡啶（1.8〇克， 16·2耄莫耳）’並在室溫下攪拌2小時又3〇分鐘。將水於室 溫下添加至反應溶液中，接著，將其以醋酸乙酯萃取。分 離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及過濾。在減壓下 瘵發濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 燒=1:15) ’以獲得標題化合物（2 65克，58 8%)。 丽R 光譜（CDC13) 5 ②脾）：2.28 (3H，s)，5 31 (2H，s)^ (1H，m)，6.69-6·71 (1H，m)5 7.29-7.32 (2H，m)，7.46-7.48 (2H，m)， 8.00-8.01 (1H5 m).
[^造實例43小2] 4-(4-甲基·吡啶冬基氧基甲基 >苯甲醛
於乾冰-乙醇浴（-78°C )上，在氮大氣下，於製造實例43_m 中所述之2-(4-溴-节氧基)斗甲基·峨啶（5·7〇克，2〇·5毫莫耳）之 四氫呋喃（150毫升）溶液中，逐滴添加正·丁基鋰（2671^正-己烷溶液，9.21毫升，24·6毫莫耳），將其在_78t：下攪拌2〇 分鐘。然後於其中逐滴添加N，N-二曱基甲醯胺（3·16毫升，41.0 毫莫耳），並在-78°C下攪拌1〇分鐘。使反應溶液達到室溫， 130323 -227- 200841879 添加水，並以醋酸乙酯萃取溶液。分離有機層，且以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=^)，以獲得標題化合 物（2.58 克，55.4%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 2·31 (3H，s)，5·45 (2H，S)，6.66-6.67 (1Η，m)，6·72-6·74 (1Η，m)，7·58-7·60 (2Η，m)，7.85-7.88 (2Η，m)， 8.00-8.01 (1H，m)，10.0 (1H，s).
[製造實例43-1-3] 4_甲基·2-(4-((Ε)_2·硝基-乙烯基）_苄氧基）_ 对匕咬 cf
在室溫及氮大氣下，於製造實例43-1-2中所述之4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基苯甲醛(2·60克，n.5毫莫耳）之醋酸(2〇 〇 宅升）>谷液中’添加石肖基甲烧（3.50克，57.3毫莫耳）與醋酸鈹 (1.76克，22.9毫莫耳），將其在i〇〇°C下攪拌4小時。將水與 醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。 分離有機層’以水與飽和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化 合物（3.40克），為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 2·28 (3Ή，s)，5.39 (2H，s)，6.75 (1H， m), 6.84-6.85 (1H, m)5 7.50-7.53 (2H3 m)5 7.85-7.87 (2H5 m)? 8.00-8.02 (1H，m)，8.13 (1H，d，J = 13.6 Hz)，8.23 (1H，d，J = 13_6 Hz).
[製造實例43-1-4] 4_曱基-2-(4-(2-石肖基-乙基氧基）p比咬 130323 -228· 200841879
在室溫下，於製造實例43-1-3中所述之4-曱基-2-(4-((E)-2-硝 基-乙烯基）-苄氧基）-吡。定（3.10克，11.5毫莫耳）與醋酸(3·ι〇毫 升）之二甲亞颯（50毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（733毫克， 18.4毫莫耳），同時在氮大氣下適當地冷卻，將其攪拌1〇分 鐘。然後，將水在室溫下逐滴添加至反應溶液中，同時適 • 當地冷卻’並以酷酸乙醋萃取反應混合物。分離有機層， 以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH石夕膠管柱 層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:54 1:2)，以獲得標題化合物 (1.10 克，35.1%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2·27 (3H，s)，3.22 (2H，t，J = 6.8
Hz)? 4.84 (2H51? J = 6.8 Hz)? 5.29 (2H? s), 6.j59 (1H? s), 6.82 (1H5 d5 J = 5.2
Hz)，7·27 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.37 (2H，d，J = 8·0 Hz)，8·02 (1H，d，J = 5·2 Φ Hz).
[製造實例43小5] 氯化（4-(4-甲基-吨啶-2-基氧基甲基 >苯 基）-乙羥肪醯
在氮大氣及室溫下，於製造實例43-1-4中所述之4-甲基 -2-(4-(2-石肖基-乙基）-爷氧基）p比。定（5〇〇毫克，ι·84毫莫耳）之甲醇 (10_0毫升）溶液中，添加曱醇鋰（140毫克，3.68毫莫耳），將 130323 -229 - 200841879 其在室溫下攪拌30分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓下 条發，亚將無水二氯甲烷（1〇 〇毫升）與無水四氫呋喃（5 •⑻毫 升）添加至殘留物中。在乾冰_乙醇浴（-78r)上，將氯化鈦（ιν) (667彳政升，6.07耄莫耳）逐滴添加至反應混合物中，並在 下攪拌45分鐘，然後在室溫下6〇分鐘。在冰浴（(rc)上，將 水、醋酸乙酯及四氫呋喃添加至反應混合物中，並分離有 機層。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化 合物（409毫克’ 76·5%)，為粗產物。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2·27 (3Η，s)，3·82 (2Η，s)，5·31 (2Η， s)，6_7〇 (1H，s)5 6.82-6.84 (1H，m)，7.24-7.28 (2H，m)，7·39-7·41 (2H，m)， 8.01-8.03 (1H，m)，11.73 (lH，s)· [參考實例44] 甲基-P比咬-2-基氧基曱基）-芊基）_異 嘮唑-5-基）-吡啶-2-基胺
-2-基氧基甲基）_苯基）_乙羥肟醯(246毫克，〇·846毫莫耳）與製 造實例1-2-3中所述之3-乙炔基4啶冬基胺（40·0毫克，〇·339 写莫耳）之四氫呋喃（7.00毫升）溶液中，添加三乙胺（189微 升5 1.36毫莫耳），將其在室溫下攪拌4小時。將水於室溫 下添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離 有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 130323 -230- 200841879 燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:3-^1:2)，以獲得標題化 合物（21.3 毫克，16.9%)。 1H-NMR 光譜（DMSO_d6) 5 (ppm): 2·20 (3H，s)，4·03 (2H，s)，5.28 (2H， s)，6·25 (2H，brs)，6.68-6.71 (1H，m)，6.75-6.77 (1H，m)，6.81 (1H，s)5 7.32 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.39 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.52-7.55 (1H，m)，7.85-7.88 (1¾ m)，7.96-7.97 (1H，m)，8.08-8.09 (1H，m). 起始物質氣化（4-(5-曱基-峨啶-2-基氧基曱基）-苯基）·乙羥 肟醯係按下述合成。 [製造實例44-1-1] 2-(4-溴-爷氧基）-5-甲基-峨啶
於氮大氣下，在0°C下，於4-溴基爷醇（4.54克，24.3毫莫耳） 之N，N-二曱基甲醯胺（50.0毫升）溶液中，添加氫化鈉（1•⑻克， 25·0毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。 然後在〇°C下添加2-氟基-5-甲基吡啶（ΐ·8〇克，16·2毫莫耳）， 並在室溫下攪拌5小時。將水於室溫下添加至反應溶液中， 接著’將其以酷酸乙酯萃取。分離有機層，且以飽和氯化 鈉水溶液洗條’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管 柱層析純化（醋酸乙S旨：庚烧=1:15)，以獲得標題化合物（2 67 克，59.3%)。 iH-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) : 2·24 (3Η，s)，5·3〇 (2Η，s)，6.70-6.72 (1Η，m)，7.31-7.33 (2Η，m)，7·38·7·41 (1Η，m)，7泰749 (2H，m)， 7.95-7.96 (1¾ m). 130323 •231- 200841879 4-(5-曱基-吡啶基氧基甲基）_苯曱醛
於乾冰-乙醇浴（-78。〔：）上，在氮大氣下，於製造實例44_h 中所述之2-(4-溴-卞氧基）_5_曱基比啶（5 4〇克，19 4毫莫耳）之 四氫呋喃（150毫升）溶液中，逐滴添加正_ 丁基鋰（267μ『_ 己烷溶液，8.73毫升，23.3毫莫耳），將其在_78。〇下攪拌3〇 分鐘。接著於其中逐滴添加N，N_二曱基甲醯胺（299毫升，38.8 毛莫耳），將其在-78 C下攪拌10分鐘。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 且以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及在減壓下蒸發溶劑。使殘 留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:6—丨.4)，以 獲得標題化合物（2.93克，66.5%)。 也腿光譜（CDC13)占 : 2.21 (3H，s)5 5·41 (2H，s)5 6.72-6.74 (1H，m)，7.38-7.41 (1H，m)，7.56-7.58 (2H，m)5 7.83-7.85 (2H，m)，
[製造實例44-1-2]
7·92-7·93 (1H，m)，9·97 (1H，s).
[製造實例44-1-3] 5-甲基l(4-((E)-2-硝基-乙烯基）_芊氧基）_ 外匕唆
在氮大氣及室溫下，於製造實例44-1-2中所述之4-(5-甲基_ p比唆-2-基氧基甲基本甲盤（2·93克，12·9毫莫耳）之酷酸(2〇·〇 毫升）溶液中’添加硝基甲烷（3·94克，64.5毫莫耳）與醋酸銨 130323 -232- 200841879 (1.99克，25·8毫莫耳），將其在10(rc下攪拌2·5小時。將水與 醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。 將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鐵 脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合 物（3.50克），為粗產物。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 2·21 (3Η，s)，5·38 (2Η，s)，6·82-6·84 (1Η，m)，7·52 (2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·55-7·58 (1Η，m)5 7.85 (2Η，d，J 二 8.4 Hz)，7.96-7.97 (1H，m)，8·12 (1H，d5 J = 13·6 Hz)，8·22 (1H，d，J = 13·6
Hz).
[製造實例44-1-4] 5-甲基·2·(4-(2-硝基-乙基）-苄氧基 >比啶 〇
在室溫下，於製造實例44小3中所述之5-曱基-2-(4-((E)-2-硝 基-乙烯基）-苄氧基比咬(3.50克，12.9毫莫耳）與醋酸(3·5〇毫 升）之二甲亞颯（4〇.〇毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（822毫克， 20.6毫莫耳），同時在氮大氣下適當地冷卻，將其搜拌ι〇分 鐘。然後在室溫下，逐滴添加水，同時適當地冷卻。以醋 酸乙酯萃取反應混合物，並以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層’以無水硫酸鎮脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮 濾液’並使殘留物藉由NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=1:4)，以獲得標題化合物（ι·91克，54.3%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2_20 (3Η，s)，3.22 (2Η，t，J = 6.8 Ηζ)，4·84 (2H，t，J = 6.8 Hz)，5.27 (2H，s)，6.76-6.78 (1H，m)5 7·27 (2H，d， 130323 -233 - 200841879 J - 8·0 Hz)，7.36 (2H，d，J = 8·0 Ηζ)，7·52-7·55 (1H，m)，7_97-7·98 (1H，m) [製造實例44-1-5]氯化（4-(5-甲基-峨啶-2-基氧基甲基）_苯 基）-乙經肪酉蠢
在氮大氣及室溫下，於製造實例44-1-4中所述之5-甲基 -2-(4-(2-硝基-乙基）-苄氧基）吡啶（7〇〇毫克，2 57毫莫耳）之甲醇 (30毫升）溶液中，添加甲醇鋰（195毫克，514毫莫耳），將其 • 在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，並將無 水二氯甲烷（15.0毫升）與無水四氫呋喃（10 0毫升）添加至殘 留物中。於乾冰-乙醇浴（-78。〇上，將氯化鈦（IV)(9〇4微升， 8_22宅莫耳）逐滴添加至反應混合物中，接著在室溫下授掉 45分鐘。將水、醋酸乙酯及四氫呋喃添加至反應混合物中， 並以醋酸乙酯萃取有機層。將此有機層以水與餘和氯化納 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 》辰細濾、液’以獲得標題化合物（569毫克，76.1%)，為粗製產 ®物。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 2·02 (3H，s)，3.81 (2H，s)，5·29 (2H， s)，6.77-6.79 (1H，m)，7.25 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.40 (2H，d，J = 8.0 Hz)， 7·53-7·55 (1H，m)，7.97-7.98 (1H，m)，11.74 (1H，s)· [參考實例45] 3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基曱氧基）-苄基）_異号唾 -5-基）-峨唆-2-基胺 130323 -234- 200841879
將四氫呋喃（3毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（36〇微升，〇i8 毫莫耳）添加至製造實例5-1_1中所述之4_(5_(2-胺基4啶_3_ 基）-異呤唑-3-基曱基）-酚(412毫克，0.18毫莫耳）内，藉由超 音波照射1分鐘，使其溶解。然後在減壓下濃縮反應混合物， 以獲得白色固體。將此固體與製造實例45_M中所述之2_氯 # 基甲基_6_氟·Ρ比啶（63·2毫克，〇·43毫莫耳）添加至N，N-二曱基 甲醯胺（3毫升）中，將其在室溫下攪拌3小時。使此混合物 在水與醋酸乙酯中分配。將此有機層分離，以水與飽和氯 化納水溶液洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH石夕膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（47·9毫克，59%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·00 (2Η，s)5 5·12 (2Η，s), 5.40 (2Η， brs)，6.24 (1Η，s)，6·71 (1Η，dd，J = 4.8, 7·6 Ηζ)，6.87 (1Η，dd，J = 2.8, 8·4 _ Hz)，6·94 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7·21 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7.40-7.42 (1H，m)， 7.70 (1H，dd，J = 1·6, 7.6 Hz)，7.81 (1H，q，J = 8.0 Hz)，8.13 (1H，dd，J = 1.6, 4.8 Hz) 起始物質2-氣基曱基_6_氟-峨啶係按下述合成。 [製造實例45小1] 2-氯基甲基-6-氟-吡啶
將2-氟基-6-甲基吡啶(420毫克，3.78毫莫耳）、N-氯基琥珀 醯亞胺（757毫克，5.67毫莫耳）、75%過氧化二苯曱醯(24.4毫 130323 -235 - 200841879 克，0.08毫莫耳）、醋酸（13微升，0·23毫莫耳）及乙腈（7亳升） 之混合物在机下攪拌3小時又30分鐘。使反應混合物冷 部，添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（庚烷··醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（37〇·7毫克， 67%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(pPm): 4·75 (2Η，s), 7·17-7·19 (1Η，m) 7.50-7.52 (1H，m)，8.02-8.08 (1H，m).
[芩考實例46] 3-(3-(4-(5-甲基_呋喃基曱基 >苄基異吟唑 -5-基）-吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造實例46-1-6中所述之氯化（4_(5_甲基-吱喃 -2-基甲基）-苯基）_乙羥肟醯⑴毫克，〇 〇43毫莫耳）與四氫呋 • 喃（1毫升）之混合物中，添加製造實例1-2-3中所述之3_乙炔 基-峨啶-2-基胺（4.0毫克，0.034毫莫耳）與三乙胺（9·4微升， 0.068耄莫耳），將其在45°C下攪拌3小時。使反應混合物冷 卻至室溫，在相同溫度下添加水，並將混合物以醋酸乙酯 萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉由NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙g旨：庚烧=2:3)， 以獲得標題化合物（5.1毫克，41%)。 1H-丽R 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2·24 (3H，s)，3·90 (2H，s)，4·03 (2H，s)， 130323 -236- 200841879 5·53 (2H，brs), 5·85 (1H，d，J = 2·9 Ηζ)，5·87 (1H，d，J = 2.9 Ηζ)，6·26 (1H， s)，6·72 (1H，dd，J = 5.0, 7·6 Hz)，7.21 (4H，s)，7·72 (1H，d，J = 7.7 Hz)， 8.12 (1H5 dd5 J = 1.8, 4.9 Hz). 起始物質氣化（4-(5-曱基-味°南-2-基甲基）-苯基）-乙經肋酸 係按下述合成。 [製造實例46-1-1] 4-(羥基-(5-甲基-呋喃-2-基）-曱基）·苯甲醛
在-78°C下，於4-溴基苯曱醛二曱基縮醛（2.〇毫升，12毫莫 耳）與乙醚（30耄升）之混合物中，逐滴添加正_丁基鐘（ι·6Μ 正-己燒溶液，9.0耄升，14毫莫耳），將其在相同溫度下攪 拌20分鐘。將5-曱基糠酸（1.3毫升，13毫莫耳）在該溫度下逐 滴添加至反應混合物，並在(TC下攪拌5〇分鐘。添加水與醋 酸乙酯，以萃取反應混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有 機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純 化（醋酸乙酯：庚烷=1:2)，以獲得標題化合物（32〇毫克， 12%)。 1Η-酿光譜（CDCl3) 5 (ppm): 2·28 (3H，s)5 5 86 (1H，s)，⑽ (1H, m)9 5.98 (1H? d5 J - 3.1 Hz)? 7.63 (2H5 d, J = 8.4 Hz)? 7.89 (2H, d5 J =7_9 Hz)，10.03 (1H，s).
[製列46小2] 0H5-曱基-吱喃-2-基甲基）·苯基）_甲醇
在(TC下’於氫化鋰鋁（230毫克，49毫莫耳）與四氫呋喃（15 毫升）之混合物中，添加氯化鋁（830毫克，62毫莫耳），將 130323 -237- 200841879 其在室溫下攪拌30分鐘。在(TC下，將製造實例4644中所 述之基'(5_曱基·吱喃基）甲基）-苯甲駿（320毫克，1 5毫 莫耳）與四氫呋喃（5毫升）之混合物逐滴添加至反應混合物 中並在亥溫度下授摔2小時。在相同溫度下，將μ%氨水 溶液逐滴添加至反應混合物中，以使過量試劑淬滅。使反 應混合物冷卻至室溫，並經由通過矽藻土床過濾。在減壓 下濃縮濾液，以獲得標題化合物（33〇毫克），為粗產物。將 此化合物使用於下述反應，無需進一步純化。
•[製造實例46_1-3] 4-(5-甲基-吱喃么基甲基）_苯曱醛 在至溫下’於製造實例46-1-2中所獲得之（4-(5-甲基-咳:喃-2-基甲基 >苯基）_甲醇（350毫克，1.7毫莫耳）與二氣甲烷（1〇毫 升）之混合物中，添加二氧化錳（3.5克，4_7毫莫耳），將其在 室溫下授拌過夜。經過矽藻土墊過濾反應混合物，並在減 壓下濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=1:6)，以獲得標題化合物（100毫克，29%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2.25 (3H，s)，3·99 (2H，s)，5.876-5.883 (1H，m)，5.92 (1H，d，J = 3.1 Ηζ)，7·39-7·41 (2H，m)，7.8卜7·83 (2H，m)， 9·99 (1H，s).
[製造實例46-1-4] 2-曱基-5-(4-((E)-2-墙基-乙烯基 >芊基)_呋喃 在室溫下，於製造實例46_1-3中所述之4-(5-甲基-吱喃-2-基 曱基）-苯甲醛（96毫克，0.48毫莫耳）與醋酸（1毫升）之混合物 130323 -238- 200841879 力肖基甲烧（190微升，3·6毫莫耳）與醋酸鐘⑽毫克， L4rf耳），將其在赋下擾摔3小時。使反應混合物冷卻 ^至溫’亚藉由添加水與醋酸乙g旨萃取。以飽和氯化鋼水 /合液洗滌有機層，並以硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮濾 液以獲侍標題化合物（120毫克），為粗產物。將此化合物 使用於下述反應，無需進一步純化。
[製造實例46小5J V
2-甲基-5-(4-(2-硝基-乙基）-芊基）_呋喃 在室溫下’於製造實例4卜M中所述之2•甲基 基-乙烯基 >苄基）_呋喃（120毫克）、醋酸（0.2毫升）及二甲亞砜 (3·4笔升）之混合物中，添加硼氫化鈉（29毫克，〇·77毫莫耳）， 同時適當地冷卻，將其在室溫下攪拌2〇分鐘。將水添加至 反應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化 納水溶液洗滌有機層，並在減壓下濃縮。使殘留物藉由中 性石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=1:5)，以獲得標題 化合物（90毫克，77%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 2.24 (3Η，s)，3·30 (2Η，t，J = 7.4 Ηζ)， 3·89 (2Η，s)，4.59 (2Η，t，J = 7·4 Ηζ)，5·85-5·87 (2Η，m)，7.14 (2Η，d，J = 8.2 Hz), 7.20 (2H? d5 J = 8.2 Hz).
[製造實例46+6] 氯化（4-(5-曱基-吱喃-2-基甲基）-苯基）-乙 羥肟醯
130323 -239- 200841879
在至溫下’於製造實例46-1-5中所述之2-曱基-5-(4-(2-硝基-乙基）-下基）-唉喃（87毫克，〇 36毫莫耳）與甲醇（2毫升）之混 合物中’添加甲醇鋰（27毫克，〇.71毫莫耳），將其在室溫下 攪拌15分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓下蒸發。將氯 化欽（IV) (86微升，〇·78毫莫耳）在_78它下添加至所形成之殘 留物、二氯甲烷（2毫升）及四氫呋喃毫升）之混合物中， 將其在0 C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至-78。〇，添加 水（5宅升），且使溫度逐漸提升至室溫。將反應混合物藉由 添加醋酸乙酯與水萃取。以水洗滌有機層，直到ρΗ值變成 約5為止。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸 鎂脫水乾燥。然後過濾有機層，及在減壓下濃縮濾液，以 獲得標題化合物（79毫克，84%)。 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2·24 (3Η，s)，3·78 (2Η，s)，3.90 (2Η，s)， 5.85-5.87 (2Η，m)，7.20 (4Η，s)· [參考貫例47] M3-(4-(2-甲基-咐咬-4-基曱氧基）-苄基）-異$
唑-5-基）-吡啶-2-基胺
將製造實例47-1-1中所述之（2-甲基^比啶冬基）_甲醇（4〇毫 克’ 0.33耄莫耳）、二氣化亞硫醯（〇 〇47毫升，〇·65毫莫耳） 及二氯甲烷（4·0毫升）在60°C下攪拌5分鐘。添加碳酸氫鈉溶 液與醋酸乙酯，以分離反應溶液，並使醋酸乙酯層以硫酸 鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以獲得4-氯基甲基冬曱基 130323 -240- 200841879 -吡啶，為粗產物。 添加2N氫氧化鈉（0.16毫升，〇·32毫莫耳）與甲醇（ι 〇毫 升），以使製造實例544中所述之4_(5_(2_胺基4啶各基）異崎 唑-3-基曱基）-酚（87耄克，〇·33毫莫耳）溶解，並在減壓下蒸 發甲醇。將已溶於二甲基甲醯胺中之前述所提及之4_氯基 甲基-2-甲基比啶之溶液〇毫升）添加至殘留物中，並在 。(:下攪拌10分鐘。添加水與醋酸乙酯，以分離反應溶液， 使所形成之醋酸乙酯層在減壓下濃縮，並使殘留物藉矽膠 官柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:3)，以獲得標題化合物（47 毫克，39%)。 1 H-NMR 光譜(DMSO-d6) 6 (ppm) : 2·47 (3Η，s)，3·96 (2Η，s)，5·11 (2Η， s)，6·25 (2Η，brs)，6·68 (1Η，dd，J = 4·8, 8.0 Ηζ)，6·79 (1Η，s)，6·97 (2Η，d， J = 8·8 Hz)，7.20 (1H5 d，J = 5·2 Hz)，7·25 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7·29 (1H，s)， 7·86 (1H，dd，J = 2·0, 8.0 Hz)，8.08 (1H，dd，J = 2.0, 4·8 Hz)，8.42 (1H，d， J = 5.2 Hz). 起始物質（2-甲基比唆-4-基）-甲醇係按下述合成。 [製造實例47-1-1] (2·甲基比°定_4-基）《甲醇
標題化合物（200毫克）係根據類似製造實例IM-ι至製造 實例11-1-3之方法獲得。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5(PPm) : 2.45 (3H，s)，4·50 (2H，d，J = 5.2 Hz)，5.37 (1H，t，J = 5.2 Ηζ)，7·11 (1H，d，J = 5·2 Hz)，7.18 (1H，s)，8·36 (1H5 d? J - 5.2 Hz). 130323 -241 - 200841879 [參考實例48] 3-(3-(5-對-甲苯基氧基-p塞吩基曱基）-異嘮 唑-5-基）-峨咬-2-基胺
在室溫下，於製造實例48-1-5中所述之氯化（5-對-甲苯基氧 基-遠吩-2-基）-乙羥肟醯（191毫克，0.678毫莫耳）與製造實例 1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（40.0毫克，〇·339毫莫耳） 之四氫呋喃（7.00毫升）溶液中，添加三乙胺（189微升，136 毫莫耳），將其在室溫下攪拌4小時。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酿：庚烧=1:3)，以獲得標題化合物（2 〇3毫克，165%)。 1H-NMR 光譜(DMSO-d6) 5 (ppm) ·· 2.32 (3H，s)，4·14 (2H, s), 5.54 (2H， brs)，6.34-6.36 (1H，m)，6·40 (1H，s)，6.62-6.63 (1H，m)，6.73-6.77 (1H，m)， 6.98-7.00 (2H，m)，7·11-7·13 (2H，m)，7·76-7·78 (1H，m)，8.14-8.15 (1H， m). 起始物質氯化（5_對_曱苯基氧基_噻吩基）_乙羥肟醯係按 下述合成。 [製造實例48+η
5-對-曱苯基氧基^塞吩-2-甲腈 在氮大氣下，於5_硝基冬嘧吩甲腈（6 3〇克，4〇 9毫莫耳） 之一曱亞砜（100毫升）溶液中，添加對-甲酚（8.85克，81.8毫 130323 -242- 200841879 莫耳）與碳酸鉀（1L3克，8L8毫莫耳），將其在60°c下攪拌5 小日τΓ。使反應浴液冷卻至室溫，並在添加水後，以醋酸乙 酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下墓 * ^ νν\ 發溶劑。使殘留物藉由ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=1:3— 2:1)，以獲得標題化合物（6.95克，78.9%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2·36 (3Η，s)，6.38-6.39 (1Η，m)， 7.03-7.05 (2H, m)? 7.18-7.20 (2H? m)5 7.33-7.35 (1H3 m).
[造實例48-1-2] 5-對-甲苯基氧基·遠吩魏甲趁
於乾冰-乙醇浴（_78。〇上，在氮大氣下，於製造實例48_μι 中所述之5-對-甲苯基氧基-遠吩_2_甲腈（2·〇〇克，9·29·毫莫耳） 之四氫呋喃（70.0毫升）溶液中，逐滴添加氫化二異丁基鋁 (0.97Μ正-己烷溶液，23.9毫升，23.2毫莫耳），將其在室溫下 攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在添加水後，以 醋酸乙酯萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減 • 壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=1:5)，以獲得標題化合物（958毫克，47 2%)。 1H-NMR * If (CDC13) 5 (ppm) : 2.36 (3H? s)5 6.47 (1H? d? J = 4.0 Hz)5 7.08 (2H? d? J = 8.0 Hz)5 7.20 (2H? d5 J = 8.0 Hz)5 7.51 (1H5 d5 J = 4.0 Hz), 9.69 (1H，s)_
2-((E>2-硝基-乙烯基)_5_對_甲苯基氧基-嘧吩 在氮大氣及室溫下，於製造實例4^_2中所述之^對-曱苯 130323 -243- 200841879 基氧基^塞吩-2-羧甲醛（2.30克，10.5毫莫耳）之醋酸(2〇 〇毫升） 溶液中，添加硝基甲烷（3.20克，52.5毫莫耳）與醋酸銨（1·62 克，21.0耄莫耳），將其在i〇〇°c下攪拌2·5小時。將水與醋酸 乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及過濾。使溶劑自濾液’在減壓下蒸發，以獲得標題 化合物（2.50克），為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2.32 (3Η，s)，6.70 (1Η，d，J = 4_0 Ηζ)，7·18 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.28 (2H，d，J = 8.0 Ηζ)，7·65 (1H，d，J = 4.0 Hz)，7.78 (1H，d，J = 12.8 Hz)，8·26 (1H，d，J = 12.8 Hz)·
[製造實例48-1-4] 2-(2-硝基-乙基>5-對-甲苯基氧基_，塞吩 在室溫下，於製造實例48-1-3中所述之2-((E)冬硝基-乙稀 基）-5-對-曱本基氧基-TT塞吩(2.50克，9.57毫莫耳）與醋酸（2 5〇 _ 毫升）之二甲亞颯（3〇.〇毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（610毫 克’ 20.6宅莫耳）’同時在氮大氣下適當地冷卻，將其在室 溫下攪拌30分鐘。然後在室溫下，逐滴添加水，同時適當 地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並以水與餘和氯化 麵水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過淚。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH石夕膠管柱層析純化 (醋酸乙酯：庚烷=1:4)，以獲得標題化合物（12〇克，47 6%)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6) ά (ppm) ·· 2·28 (3H，s)，3·33 (2H，t，J U
Hz), 4.81 (2H, t? J = 6.4 Hz)? 6.45-6.46 (1H? m)5 6.67-6,69 (1H? m)( 130323 -244- 200841879 6.98-7.00 (2H，m)，7.17-7.20 (2H，m).
[。製造實j列48+5]氯化（5-對-曱苯基氧基-遠吩_2·基）-乙魏M酿 在氮大氣及室溫下，於製造實例48-1-4中所述之2-(2-確基_ 乙基）-5-對-甲苯基氧基^塞吩（5〇〇毫克，19〇毫莫耳）之甲醇 (10·0毫升）溶液中，添加甲醇鋰（144毫克，3.80毫莫耳），將 其在室溫下攪拌30分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓了 蒸發’並將無水二氯甲烷（15·〇毫升）與無水四氫呋喃（1〇 〇毫 升）添加至殘留物中。在乾冰-乙醇浴（_78。〇)上，將氯化鈦（IV) (668微升，6.08毫莫耳）逐滴添加至反應混合物中，將其在 室溫下攪拌45分鐘。在冰浴（〇°C )上，將水、醋酸乙酯及四 氫呋喃添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。 將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎮 脫水乾燥，及過濾。使溶劑自濾液，在減壓下蒸發，以獲 得標題化合物（530毫克，99.0%)，為粗產物。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 2·28 (3H，s)，3·94 (2H，s)，6·48 (1H， d，J = 3.6 Ηζ)，6·74 (1Η，d，J = 3_6 Ηζ)，7.00-7.01 (2Η，m)，7.18-7.20 (2Η， m)，11.81 (1H，s).
[參考實例49] 3·(3-(4-(吡啶-4-基甲氧基）-苄基）·異噚唑_5·基）_ 吡啶_2_基胺
將四氫呋喃（3毫升）與5Ν氫氧化鈉水溶液（22.4微升，0.11 130323 -245 - 200841879
毛莫耳）添加至製造實例5-M中所述之4-(5-(2-胺基-吡啶_3_ 基 >異％唑}基甲基)-酚(30毫克，0.11毫莫耳）内，藉由超音 波妝射1分鐘，使其溶解。接著在減壓下濃縮反應溶液，以 獲侍白色固體。使所形成之固體懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（1 宅升）中。此時，將THF(39〇微升）與叫氫氧化鈉水溶液（39〇 微升’ 〇·39亳莫耳）添加至4-(氯基甲基）峨啶鹽酸鹽（50毫克， 〇·39宅莫耳）中，然後分離有機層，以獲得4-(氯基甲基）P比咬 之四氣吱喃溶液。將一部份此四氫吱喃溶液（224微升）添加 至上述製成之N，N-:甲基甲醯胺懸浮液中，並在6〇〇c下攪拌 45分鐘。使此混合物冷卻至室溫，並在水與醋酸乙酯中分 配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 石m酸鎮脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉由NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙醋），以獲得標題化合 物（36毫克，88%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5(PPm): 3·97 (2H，s)，5.17 (2H，s)，6.26 (2H， brs)，6.68-6.72 (1H，m)，6·79 (1H，s)，6·99 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7.26 (2H，d， J = 8.8 Hz)，7·43 (2H，d，J = 6.0 Hz)，7·87 (1H，dd，J = 2.0, 7·6 Hz)，8·09 (1H，dd，J = 1.6, 4.8 Hz)，8.57 (2H，dd，J = 1.6, 4.4 Hz).
[參考實例5〇] 3_(3-(4_(吡啶各基曱氧基）-苄基 >異吟唑-5_基）_ 吡啶-2-基胺
將四氫呋喃（3毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（22_4微升，〇11 130323 -246- 200841879 笔莫耳）添加至製造實例5-1-1中所述之4-(5-(2-胺基-吡啶-3-基異’ °坐冰基曱基）-酚(30毫克，0.11毫莫耳）内，藉由超音 波照射1分鐘，使其溶解。接著在減壓下濃縮反應溶液，以 獲得白色固體。使此固體懸浮於N，N-二曱基甲醯胺（1毫升） 中。此時，將THF (39〇微升）與1]^氫氧化鈉水溶液（39〇微升， 〇·39毫莫耳）添加至3-(氯基甲基）p比唆鹽酸鹽（50毫克，〇·39毫 莫耳）中，然後分離有機層，以獲得3-(氯基甲基）吡啶之四 氫呋喃溶液。將一部份此四氫呋喃溶液（224微升）添加至上 述製成之N，N-二曱基甲醯胺懸浮液中，並在60°C下攪拌45 分鐘。使此混合物冷卻至室溫，並在水與醋酸乙酯中分配。 分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯），以獲得標題化合物 (40.0 毫克，1〇〇%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3·97 (2H，s)，5·13 (2H，s)，6·25 (2H， brs)，6.67-6.74 (1H，m)，6.78 (1H，s)，7·00 (2H，d5 J = 8.0 Ηζ)，7·26 (2H，d， J = 7·6 Hz)，7·4〇·7.46 (1H，m)5 7_85-7·89 (2H，m)，8.09 (1H，d，J = 4.8 Hz)， 8.54 (1H，d，J = 4.8 Hz)，8.65-8.68 (1H，m)· [參考實例51] 3-(3-(4-(4-氣-吡啶-2-基甲氧基）-芊基）-異呤唑 -5-基比咬基胺
將四氫呋喃（3毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（22·4微升，0.11 130323 -247- 200841879 毫莫耳）添加至製造實例5-1-1中所述之4-(5-(2-胺基-吡啶斗 基 > 異呤唑-3-基甲基）_酚(3〇毫克，〇11毫莫耳）内，藉由超音 波妝射1分鐘，使其溶解。接著在減壓下濃縮反應溶液，以 獲付白色固體。將製造實例51小2中所述之4_氯基么氯基甲 基-吡啶（36.3毫克，〇·22毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺（1毫升） 洛液添加至此固體與N，N•二甲基甲醯胺（1毫升）之懸浮液 中將其在60 C下攪拌1小時。使此混合物冷卻至室溫，並 在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 濃縮濾液’並使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（36.6毫克，83%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3.97 (2H，S), 5.17 (2H，s)，6·26 (2H， brs)，6.69 (1H，dd，J = 4.8, 8,0 Hz)，6.79 (1H，s)，7·01 (2H，d，J = 8·4 Hz)， 7.26 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.51 (1H，dd，J = 2.0, 5.2 Hz)，7.61 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.87 (1H，dd，J = 2.0, 8·0 Hz)，8·08 (1H，dd，J = 2.0, 4.8 Hz)，8.55 (1H，d，J = 5.2 Hz)· 起始物質4-氯基-2-氯基甲基^比啶係按下述合成。 [製造實例51-H] (4·氣-峨啶冬基）-甲醇
CI 在冰浴上，於冬氣基冬甲基吡啶（1.0克，7_84毫莫耳）與二 氯曱烷（20毫升）之混合物中，添加間-氯過苯甲酸(3.5克，13·2 毫莫耳），將其在室溫下攪拌1.5小時。將水與碳酸氫鈉添 加至反應中，接著以二氯曱烧萃取。分離有機層，以水與 130323 -248- 200841879 飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過滤。 將醋酸酐（20毫升）添加至經由使濾液在減壓下濃縮而得之 殘留物中，並將其在赋下攪拌。使反應混合:冷 卻至室溫，及在減壓下濃縮。在冰浴上，將5N氫氧化鈉水 溶液（1.57毫升，7.87毫莫耳）添加至所形成之殘留物與甲醇 (20毫升）之混合物中，將其在室溫下攪拌15小時。將水添 加至混合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由石夕膠管柱 層析純化（庚烧：醋酸乙酯=6:1)，以獲得標題化合物（2〇〇毫 克，18%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 3 (ppm) : 4·76 (2H，s)，7.23-7.25 (1H m) 7.32-7.33 (1H，m)，8.46 (1H，d，J = 5.6 Hz).
[製造實例5l-l-2] 4-氯基_2·氯基曱基-峨啶 (^c， ci 在冰浴上，於製造實例51-1-1中所述之（4_氯比啶_2_基 > 甲 醇（146.8宅克’ 1.0毫莫耳）與甲苯（3宅升）之混合物中，添加 二氯化亞硫醯（112微升，1,53毫莫耳），將其在室溫下授拌i 小時15分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中， 然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯=4··1)，以獲得標題化合物（97毫克，59%)。 130323 -249- 200841879 WNMR 光譜（CDCl3) 5 (ppm): 4 65 (2H，S)，7 26 7 28 (1H，叫 7.52-7.53 (1H，m)，8.48 (1H，d，J = 5.6 Hz).
[參考實例52] 3_(3_(冬(6K啶-2-基甲氧基y苄基 >異吟唑 -5-基）-吡啶-2·基胺
將四氫味喃（3毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（22·4微升，〇11 _ 笔莫耳）添加至製造實例5-1-1中所述之4-(5-(2_胺基^比啶各 基）異嘮唑-3-基甲基）-酚（30毫克，〇11毫莫耳）内，藉由超音 波照射1分鐘，使其溶解。然後，使反應溶液在減壓下濃縮， 以獲付白色固體。將製造實例52-1-2中所述之2-氯基-6-氯基 曱基-吡啶（36·3毫克，〇·22毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫 升）溶液添加至此固體與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）之懸浮 液中，將其在60°C下攪拌1小時。使此混合物冷卻至室溫， 並在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯化 _ 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液’並使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚 烧：醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（39·5毫克，9〇%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (ppm) : 3.97 (2Η，s)，5·15 (2Η，s)，6.26 (2Η， brs)，6·69 (1H，dd，J = 4.8, 8.0 Ηζ)5 6·79 (1H，s)，6.99 (2H，d5 J = 8·4 Hz)， 7.26 (2H，d5 J = 8.4 Hz)5 7.46-7.52 (2H，m)5 7.85-7.92 (2H，m)，8.08 (1H， dd5 J = 2.0? 4.8 Hz). 起始物質2-氯基-6-氣基曱基^比σ定係按下述合成。 130323 -250 - 200841879 [製造實例52-1-η
在冰上於2-氯基士甲基咐σ定⑽克，谓毫莫耳）與二 氯曱烷(2〇毫升)之混合物中’添加間-氣過苯甲酸(3.5克，η·2 毫莫耳)，將其在’C下攪拌15小時。將水與碳酸氫鈉添加 至反應混合物中，然後’將其以二氯甲烷萃取。分離有機 a、U和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 秌及過濾在減壓下濃縮濾液。將醋酸酐（2〇毫升）添加 至所形成之殘留物中，並在卿。c下攪拌i小時。使反應混 合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。在冰浴上，將5N氯氧 化鈉水溶液（4毫升，20J毫莫耳）添加至所形成之殘留物與 甲醇(2G毫升）之混合物巾，將錢拌3()分鐘。將水添加至 此混合物中，接著，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH矽膠管柱 層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1)，以獲得標題化合物（2〇〇 〇 毫克，18%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm): 3·08 (1H，brs)，4.75 (2H，d，J = 5.2 Hz) 7.23-7.27 (2H，m)，7.64-7.69 (1H，m)· [製造實例52-1-2] 2-氯基-6-氯基甲基-峨啶
Cl\ /N. Y ^r^ci 在冰浴上，於製造實例52-1-1中所述之（心氯_峨咬基）_甲 醇(200毫克，1·39毫莫耳）與甲苯（3毫升）之混合物中，添加 130323 -251 - 200841879 一氣化亞硫醯（152微升，2_〇9毫莫耳），將其在室溫下攪拌2 小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水 溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮濾液，並使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋 酸乙S旨=4:1) ’以獲得標題化合物（163.2毫克，73%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.64 (2H，s)，7·29 (1H，d，J = 8.0 Hz)， 7.44 (1H，d，J = 7·6 Hz)，7.70 (1H，dd，J = 7.6, 8_〇 Hz).
[參考實例53] 3-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基）-異噚唑基）_ 峨。定-2-基胺
峨咬-5-基)-乙羥肟醯（1〇〇毫克，0.381毫莫耳）與製造實例1-2-3 中所述之3-乙炔基-p比。定-2-基胺（30毫克，〇·25毫莫耳）之四氫 吱喃（2毫升）溶液中，添加三乙胺（71微升，〇 51毫莫耳）， 將其在50°C下攪拌3小時。將水於室溫下添加至反應混合物 中’然後’將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽 和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：甲醇=10:1)，以獲得標題化合物（27毫克，31%)。 1H-麵R 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 4.02 (2H，s)5 6·26 (2H，s)，6.68 ⑽ dd，J = 4.8, 7.7 Hz)，6.83 (1H，s)，6.98 (1¾ d，卜 8·6 Ηζ)，7·09 (2H，d，J = 130323 -252· 200841879
[參考實例54] 3-(3-(6-苯氧基甲基-吡啶各基曱基 >異嘮唑_5 Ηζ)，8·13 (1H，d，J = 2.2 Hz). 基）-说唆-2-基胺
在室溫下，於製造實例54-1-6中所述之氯化（6_苯氧基甲基 -峨啶_3-基）_乙羥肪醯（8〇.〇毫克，〇·289毫莫耳）與製造實例 1-2-3中戶斤述之3-乙快基比。定-2-基胺（2〇·〇毫克，〇· 169毫莫耳） 之四氫嗅味（3.00毫升）溶液中，添加三乙胺（7〇 7微升，〇·5〇7 耄莫耳）’將其在60 C下攪拌4·5小時。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯：庚烷=2:1— 3:1)，以獲得標題化合物（4 〇〇毫克，6 6〇%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 4·1〇 (2Η，s)，5.16 (2Η， s)，6.27 (2Η， brs)，6.69_6·72 (1H，m)5 6.87 (1H，s)，6.92·7·02 (3H，m)，7.27-7.31 (2H，m)， 7·48-7·50 (1H，m)，7.78-7.79 (1H，m)，7·86-7·88 (1H，m)，8.09-8.10 (1H， m)，8·58-8·59 (1H，m)· 起始物質氯化（6-苯氧基甲基_吡啶各基）_乙羥肟醯係按下 述合成。 [製造實例54小1] (5_漠比咬_2-基）-甲醇 130323 -253 - 200841879
於乾冰-乙醇浴（-78°C )上，在氮大氣下，於2,5-二溴基吡啶 (10.0克，42.2毫莫耳）之甲苯（300毫升）溶液中，逐滴添加正_ 丁基鋰（2.55M正-己烷溶液，18.2毫升，46.4毫莫耳），將其在 -78°C下攪拌2小時。然後於其中逐滴添加n，N-二甲基甲醯胺 (3_7克，50.6毫莫耳），並在_78°C下攪拌10分鐘。接著添加硼 氫化鈉（3.20克，84.4毫莫耳）與甲醇（2〇·〇毫升），並在室溫下 攪拌30分鐘。將水添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸 乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧 =1:1—2:1)，以獲得標題化合物（4·7〇克，59.2%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 4.54 (2Η，d5 J = 5·6 Ηζ)，5_28 (1Η， t，J = 5·6 Ηζ)，7·44-7_47 (1Η，m)，8·03-8·05 (1Η，m)，8.59-8.60 (1Η，m).
[製造實例54-1-2] 5-溴基-2-氯基甲基比u定鹽酸鹽
Br 於冰浴（0°C )上，在氮大氣下，於製造實例54-1-1中所述之 (5-溴-吨啶-2-基）-曱醇（4.70克，25·0毫莫耳）之甲苯（2〇·〇毫升） >谷液中’逐滴添加·一氣化亞硫酿（3.65毫升，50.1毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌5分鐘。在減壓下蒸發溶劑，以獲得標題 化合物（4·2克，69.2%)，為鹽酸鹽。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 4·78 (2Η，s)，7.55-7.57 (1Η，m)， 8.11-8.14 (1H，m)，8.70-8.72 (1H，m).
[製造實例54小3] 5-溴基-2-苯氧基曱基比啶 130323 -254- 200841879 於冰浴（o°c)上，在氮大氣下，於酚（192克，2〇4毫莫耳） 之N，N-二甲基甲醯胺（40·0毫升）溶液中，添加氫化鈉（815毫 克，20.4笔莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌2〇分 鐘。然後於反應溶液中，添加製造實例54-1_2中所述之5_溴 基-2-氯基曱基^比啶鹽酸鹽（4·2克，2〇·4毫莫耳）與三乙胺〇 笔升，20.4笔莫耳）之混合物，首先，將其在室溫下攪拌列 • 分鐘，接著在7〇°C下45分鐘。將水與醋酸乙酯添加至反應 混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將此有機層以水與 飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 使溶劑自濾液，在減壓下蒸發，並使殘留物藉矽膠管柱層 析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:10)，以獲得標題化合物（4屬克， 81·7%)。 鍾光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·15 (2H，s)，6 95_6 99 (3Η，叫， 7·25-7·31 (2¾ m)^ 7.42-7.45 (1Π5 m)5 7.81-7.83 (1Η? m)? 8.64-8.65 (1¾ ® m).
[警造實例54-Μ] 苯氧基甲基^比咬-3-叛甲酸
於乾冰-乙醇浴（-78°C)上，在氮大氣下，於製造實例54小3 中所述之5-溴基-2-本氧基甲基^比唆（4·4〇克，丨毫莫耳）之 乙醚（250毫升）溶液中，添加正-丁基鋰（255Mi 己烷溶液， 8.46毫升，21·6毫莫耳），將其在_78t下攪拌4〇分鐘。然後 130323 -255 - 200841879 於其中逐滴添加N，N-二甲基甲醯胺（i.93毫升，25.0毫莫耳）， 並在-78°C下攪拌20分鐘。使反應溶液達到室溫，添加水， 並以醋酸乙酯萃取溶液。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層， 及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸 乙醋：庚烧=1:3)，以獲得標題化合物（1〇〇克，28.3%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·29 (2H，s)，6.97-7.01 (3H，m)， 7·29-7·33 (2H，m)，7.73-7.75 (1H，m)，8.19-8.21 (1H，m)，9.05-9.06 (1Η， m)，10·12 (1H，s).
[製造實例54-1-5]
5_(2-石肖基-乙基）-2•苯氧基甲基-p比唆
在氮大氣及室溫下，於製造實例54_M中所述之6_苯氧基 甲基4咬-續f搭（1.00克，4 69毫莫耳）之甲醇（2〇 〇毫升） 溶液中，添加甲醇鋰(21.4毫克’ 056毫莫耳）。使其冷卻至〇 °C，並添加硝基甲烷（372毫克，6.1〇毫莫耳）與甲醇鋰（193毫 ^ ’ 5.07毫莫耳），且在室溫下擾拌1〇分鐘。錢，使反應 溶液在減壓下濃縮。將四氫呋喃_毫升)添加至殘留物 中’接著添加醋酸肝（6.24克，6U毫莫耳）與三乙胺（1.42毫 升10.2毛莫耳），亚在7〇c下授拌i小時。將水與酷酸乙酯 添加至反應混合物中，並以醋酸乙醋萃取有機層。將此有 機層以水與飽和氯化納水溶液洗滌，以無切酸鎂脫水乾 Η過慮。使溶劑自濾液’在減塵下蒸發。將甲醇_ 笔升）添加至殘留物中，然後在冰浴（〇。〇上，添加硼氫化納 130323 -256- 200841879 (263毫克，6.96毫莫耳）。在〇°C下攪拌5分鐘之後，於叱下 逐滴添加水。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並以水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過 濾。使溶劑自濾液，在減壓下蒸發，並使殘留物藉由石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:1)，以獲得標題化合 物（170 毫克，14.2%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 3.25 (2H，t，J = 6·8 Hz)，4.91 (2H，t， J = 6.8 Hz)，5.14 (2H，s)，6·93-6_97 (1H，m)，7·00-7·02 (2H，m)，7.27-7.31 (2H，m)，7·46-7·48 (1H，m)，7·75-7_78 (1H，m)，8·49-8·50 (1H，m).
造實例54-1-6]氯化（6-苯氧基甲基^比啶基 > 乙羥肟醯 在氮大氣及室溫下，於製造實例54-1-5中所述之5-(2-頌基-乙基）-2-苯氧基甲基4啶（170毫克，〇·658毫莫耳）之甲醇（7 〇〇 毫升）溶液中，添加甲醇鋰（50·0毫克，〇2毫莫耳），將其在 室溫下攪拌30分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓下蒸發， 並將無水二氯甲烷（1〇·〇毫升）與無水四氫呋喃（5 〇〇毫升）添 加至殘留物中。在乾冰-乙醇浴（-78。〇上，將氯化鈦（IV)(231 Μ升’ 2·11耄莫耳）逐滴添加至反應混合物中，將其在室溫 下攪拌30分鐘。在冰浴（(rc)上，將水、醋酸乙酯及四氫呋 南外、加至反應混合物争，並以醋酸乙酯萃取有機層。將此 有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及過濾。使溶劑自濾液，在減壓下蒸發，以獲得標 4化合物（169毫克），為粗產物。 130323 -257 - 200841879 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3.90 (2H，s)，5.17 (2H，s)，6.93-6.97 (1H，m)，7·01-7·03 (2H，m)，7.27-7.30 (2H，m)，7.49-7.51 (1H, m)， 7·72-7·74 (1H，m)，8·49-8·50 (1H，m)，11.83 (1H，s).
[參考實例55] 3-(3-(4-(6_氟-吡啶-2-基氧基曱基）_苄基）_異呤 唑-5-基）-吡唆-2-基胺
F
在室溫下，於製造實例55-1-5中所述之氯化（4如_氟_峨啶冬 基氧基甲基）-苯基）乙羥肟醯(200毫克，0.679毫莫耳）與製造 實例1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（5〇毫克，〇·423毫莫 耳）之四氫吱喃（3宅升）溶液中，添加三乙胺（237微升， 毫莫耳），將其在50°C下攪拌2小時。將水於室溫下添加至 反應溶液中’然後’將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氣化納 水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=4:1— 2··1)，以獲得標題化合物（59毫克，23%)。 iH-NMR 光譜（CDC1S) 3 (ppm) : 4.07 (2Η，s)，5.32 (2Η，s)，5_64 (2Η， brs)，6.27 (1H，s)，6.47-6.50 (1H，m)，6.64-6.67 (1H，m)，6.71-6.74 (1H，m)， 7.30 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7_43 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.63-7.69 (1H，m) 7.72-7.75 (1H，m)，8.11-8.12 (1H，m). 起始物質氯化（4-(6-氟啶-2-基氧基甲基 >苯基）乙羥肟醯 係按下述合成。 [製造實例55+1] 4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-苯甲腈 130323 -258· 200841879
F 在室溫下，於2,6-二氟吡啶（5克，43·4毫莫耳）與4-(羥甲基） 苯甲腈（8.67克，65.1毫莫耳）之:N，N-二曱基甲醯胺（50毫升）溶 液中，添加氫化鈉（2.56克，65.1毫莫耳，60%，在油中）。將 此混合物在7〇°C下攪拌4小時。使此混合物在醋酸乙醋與水 中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH-石夕膠管挺 層析純化（庚烷：醋酸乙酯=10:1-4:1)，以獲得標題化合物 (5.99 克，61%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 5.41 (2H，s)，6.74-6.77 (1H，m) 6.87-6.89 (1H，m)，7.63-7.66 (2H，m)，7·85-7_88 (2H，m)，7·90-7·96 (ljj m).
[製貝例55-1-2] 4-(6-氟-峨咬-2-基氧基甲基）_苯甲駿
在氮大氣及-70°C至-78t下，於製造實例5544中所述之 4-(6-氟-吡啶冬基氧基曱基)_苯甲腈（5·99克，26·2毫莫耳）之甲 苯（41宅升）溶液中，添加氫化二異丁基鋁（1〇1]^甲苯溶液， 39.3毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌2小時。使此混人 物在醋酸乙酯與20%洛瑟爾鹽水溶液中分配。在藉由經過 矽藻土床過濾而移除不溶性物質後，使濾液分配。分離^ 機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管桎層^ 純化（庚烷：醋酸乙酯=10:Μ:1)，以獲得標題化合物 130323 .259· 200841879 克，75%) 〇 iH-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 5·43 (2Η，s)5 6·50-6·53 (1Η，m)， 6.70-6.72 (1H，m)，7.60-7.62 (2H，m)，7.66-7.72 (1H，m)，7·88-7·91 (2H， m)，10.0 (1H，s)· [製造實例55-1-3] 2-氟基·6-(4·(Ε)-2-硝基-乙烯基）_苄氧基)_吡 啶 〇_
> 〇 將製造實例55-1-2中所述之4-(6-氟基-吡啶冬基氧基甲基）-苯甲醛（4.57克，19·8毫莫耳）、硝基甲烷(2.13毫升，39.6毫莫 耳）、醋酸銨（2·29克，29.7毫莫耳）及醋酸（45·7毫升）之混合 物在100°C下攪拌19小時。使此混合物冷卻至室溫，及在減 壓下濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與飽和氯化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙 酯= 4:1)，以獲得標題化合物（3.44克，63%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 5.39 (2H，s)，6.50-6.53 (1H，m)5 6·68·6·71 (1H，m)，7.52-7.61 (5H，m)，7_66-7·72 (1H，m)，8.03-8.99 (1H， m).
[製造實例55-1-4] 2-氟基-6-(4-(2-硝基-乙基）-苄氧基）-吡啶
在室溫下，於製造實例55-1-3中所述之2-氟基-6-(4-(E)-2-瑞 基《乙烯基)-苄氧基）-吡啶(3.44克，12.5毫莫耳）與醋酸(3.44毫 130323 -260- 200841879 升）之二甲亞颯（58·5毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（757毫克， 20耄莫耳），同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌4 小時。使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過 濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=10:1-4:1)，以獲得標題化合物（16克， 46%) 〇 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 3.31-3.35 (2H，m)，4·6(Μ.63 (2H，m)， 5·31 (2Η，s)，6.48-6.50 (1Η，m)，6.64-6.67 (1Η，m)，7.22-7.24 (2Η，m)， 7.41-7.43 (2H，m)，7.63-7.69 (1H，m)· [製造實例55-1-5]氯化（4-(6_氟-峨啶-2-基氧基甲基苯基）乙 羥肟醯
於製造實例55-1-4中所述之2-氟基-6-(4-(2-硝基-乙基）_爷氧 鲁 基>*吡啶（1.6克，5·79毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中，添加 甲醇鋰（449毫克，11.6毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌} 小時。在減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共 /弗方式瘵餾，並將此殘留物以二氯甲烷（24毫升）與四氫呋 喃（12毫升）稀釋。使其冷卻至_7fC，並將四氯化鈦（ιν) (2 〇4 毫升，18.5宅莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在 至溫下攪拌2小時。使此混合物冷卻至-78〇c，並在醋酸乙 酯與冰水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，且 130323 -261 - 200841879 將殘留物在醋酸乙酯中研製。收集固體，及在減壓下乾燥， 以獲彳于標題化合物（1.36克）。將此化合物使用於下述反應， 無需進一步純化。 [參考實例56] 3-(3-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基曱基）_苄基）_異咩
°坐_5_基X咬-2-基胺
-2-基氧基甲基）-苯基）乙經肪酸（8〇〇毫克，2/72毫莫耳）與製造 實例1-2-3中所述之3-乙炔基-峨啶-2-基胺（2〇〇毫克，ι·69毫莫 耳）之四氫吱喃（5毫升）溶液中，添加三乙胺（948微升，6.8 耄莫耳）’將其在50°C下攪拌4小時。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鋼 水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=4:1-2:1)，以獲得標題化合物（214毫克，21%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 4·08 (2H，s)，5·08 (2H，s)，5·54 (2H， brs)，6.27 (1Η，s)，6·71-6·74 (1Η，m)，7.13-7.16 (1Η，m)，7.31-7.39 (5Η，m)， 7.71-7.73 (1H，m)，8.11-8.14 (2H，m)· 起始物質氯化（4-(5-氟-P比啶-2-基氧基曱基）-苯基）乙羥肟醯 係按下述合成。 [製造實例56-1-1] 4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-苯甲腈
130323 -262- 200841879 在室溫下，於2-溴基-5_氟基吡啶（5克，28.4毫莫耳）與木(經 曱基）-苯甲腈（5.67克，42.4毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（50毫 升）溶液中，添加氫化鈉（1.7克，42.4毫莫耳，60%，在油中）。 將混合物在70°C下攪拌3小時。使混合物在醋酸乙酯與水中 分配。分離有機層，以水洗務，以無水硫酸鎮脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由__矽膠管柱 層析純化（庚烧·醋酸乙|旨=4:1-2:1-1:1-醋酸乙g旨），以獲得 標題化合物（5.5克，85%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) ά (ppm) : 5·15 (2H，s)，7.14-7.17 (1H，m)， 7·39-7·41 (1H，m)，7.53-7.55 (2H，m)，7.70-7.72 (2H，m)，8,12-8.13 (1H， m).
[製造實例56-1-2] 4_(5_氟·ρ比啶·2-基氧基曱基）苯甲醛 在氮大氣及-7〇°C至-78Χ下，於製造實例弘]]中所述之 4-(5-氟-峨啶-2-基氧基甲基）-苯甲腈（5·5克，24.1毫莫耳)之甲 苯溶液（37毫升）中，添加氫化二異丁基鋁（35·8毫升，ι.〇1Μ 曱苯溶液，36.2毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌3小時。 使此混合物在醋酸乙酯與20%洛瑟爾鹽水溶液中分配。在 藉由經過矽藻土墊過濾而移除不溶性物質後，使濾液分 配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（庚院：醋酸乙醋=4:1-2:1)，以獲得標題 化合物（2.71克，49%)。
W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 5.31-5.33 (2H，m)，7.46-7.50 (1H 130323 -263 - 200841879 m)，7·57-7·59 (1H，m)，7.64-7.69 (2H，m)，7.88-7.96 (2H，m)，8·21-8·22 (1H，m)，10_0 (1H，s)· [製造^例56小3] 5-氟-2_(4-((E)-硝基-乙烯基）_苄氧美）p比咬 令 土 0’ 將製造實例56-1-2中所述之4H-P比啶-2-基氧基曱基）苯 甲醛（2.71克，11.7毫莫耳）、硝基甲烷（1·26毫升，23·4毫莫 耳）、醋酸銨（L35克，17·6毫莫耳）及醋酸（3〇毫升）之混合物 • 在1〇〇°C下攪拌10小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下 濃縮，並以醋酸乙酯稀釋。以水.洗滌有機層，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化 合物（2.9克）。 將此化合物使用於下述反應無需純化。 [製造巧56-M]㈣基_2·(4·㈣基_乙基）_节氧基）《啶 0 鲁 在至，凰下，於製造實例56小3中所述之5·氟基_2-(4_((E)-石肖基 -乙烯基）-卞氧基）4<(29克，1〇·6毫莫耳）與醋酸㈣毫升） 之二甲亞砜（49毫升）溶液中，添加硼氳化鈉（642毫克，口毫 莫耳）同日守適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌〗小時。 使此混合物在醋酸乙醋與水中分配。分離有機層，以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由跡石夕膠管柱層析純化 (庚烧：醋酸乙酉旨=10:1)，以獲得標題化合物⑽克，利。 tt (DMS〇.d6) 5 (ppm) ： 3.21.3.25 (2H5 m)5 4.83-4.87 (2H5 130323 -264 - 200841879 m)，5.15 (2H，s)，7.31 (2H，d，J = 8 Ηζ)，7·40 (2H，d，J = 8 Hz)，7.44-7.48 (1H，m)，7·54-7·57 (1H，m)，8.18-8.19 (1H，m)· [製造實例56-1-5]氯化（4-(5-氟基-吡啶-2-基氧基甲基）_苯基） 乙羥肟醯
於製造實例56-1-4中所述之（5_氟基_2-(4-(2_硝基·乙基）_苄氧 基）-峨咬（1.63克’ 5.9毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中，添加 甲醇鐘（448耄克，11·8毫莫耳）。將此混合物在室溫下授拌2 小時。在減壓下濃縮此混合物，使殘留物中之水與甲苯以 共沸方式蒸餾，並將殘留物以二氯甲烷（24毫升）與四氳呋 喃（12毫升）稀釋。使其冷卻至_78〇c，並將四氯化鈦（ιν) 笔升’ 18.9毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在 室溫下攪拌2小時。使此混合物冷卻至-78°C，並在醋酸乙 酯與冰水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物在醋酸乙酯中粉碎。收集此固體，及在減壓下乾 觫，以獲得標題化合物（175克）。 將此化合物使用於下述反應，無需進一步純化。 [苓考實例57] 3-(3-(1-苄基_1Η·吡咯-3-基甲基）-異噚唑_5_基 吡啶-2-基胺
130323 •265 - 200841879 標題化合物（27毫克，7.3%)係根據類似實例3之方法，使 用製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-p比啶冬基胺（74毫克， 0.56毫莫耳）與製造實例574_3中所述之氯化屮苄基•吡咯 -3-基）_乙羥肟醯（280毫克，ι·ι毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜(DMSO-d6) 5 (ppm) : 3.78 (2H，s)，5·03 (2H，s)，5.99 (1H， d，J 一 2·0 Hz)，6.24 (2H，brs)，6·68-6·80 (4H，m)，7·18 (2H, d，J = 8.4 Hz)， 7.23-7.36 (3H，m)，7·87 (IH，dd，J = 2.0, 8·0 Hz)，8.08 (1H，dd，J = 2.0, 4.8
Hz). 起始物質氣化（1-苄基-1H-峨嘻-3-基）乙經肋酸係按下述合 [製造實例57-1-1] 1-苄基-3-((E)-2-梢基-乙烯基>1H-吡咯
標題化合物（3.0克，85%)係根據類似製造實例3-；μ3之方 法，使用1-苄基-1Η-吡咯-3-羧曱醛（2·9克，15毫莫耳）獲得。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 5.16 (2Η，s)，6.60-6.63 (1Η，m)，6.99 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Ηζ)，7·22·7·40 (5H，m)，7·60 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Hz)， 7·80 (1H，d，J = 13.2 Hz)，8.03 (1H，d，J = 13.2 Hz).
[製造實例57-l_2] 1-卞基-3-(2-瑣基-乙基）-1H-p比嘻
標題化合物（2.3克，75%)係根據類似製造實例3-1-4之方 法，使用製造實例57-1-1中所述之1-苄基各((Ε)-2-硝基-乙烯 基）-1Η-吡咯（3.0克，13毫莫耳）獲得。 iH-NMR 光譜（DMSOd6) δ (ppm) : 3·00 (2Η，d5 J = 6.8 Ηζ)，4·67 (2Η， 130323 -266- 200841879 d，J = 6.8 Ηζ)，5·01 (2H，s)，5.92 (1H，dd，J = 2·0, 2.0 Hz)，6.66 (1H，dd，J =2.0, 2.0 Hz)，6.73 (1H，dd，J = 2.0, 2-0 Hz)，7·13-7·17 (2H，m)，7.23-7.35 (3H，m).
[製造實例57-1-3] 氯化（1-苄基-1H-吡咯-3-基）乙羥肟醯 標題化合物（55〇毫克，51%)係根據類似製造實例3小5之方 法，使用製造實例57小2中所述之1-芊基-3-(2-硝基-乙基）·1Η-吡咯（280毫克，1.1毫莫耳）獲得。 ^-NMR n (DMSO-d6) 5 (ppm) ： 3.57 (2H5 s), 5.03 (2H? s)5 5.97 (1H5 dd，J = 2.0, 2.0 Hz)，6.77 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Hz)，6.79 (1H，dd，J = 2.0, 2·0 Hz)，7·15_7·22 (2H，m)，7·23·7·40 (3H，m)，11.46 (1H，s).
[餐考實例58] ΜΗ6_(4·氟-苄氧基）_吡啶各基甲基）_異，唑 -5-基）-P比σ定-2-基胺
在至溫下，於製造實例58小5中所述之氯化（6_(4_氟·爷氧 基）-吡啶-3-基乙羥肟醯（150毫克，〇.5〇8毫莫耳）與製造實例 1 2 3中所述之3_乙炔基^比啶基胺（30·0毫克，0.254毫莫耳） 之四氫呋喃（10·0毫升）溶液中，添加三乙胺（106微升，〇.762 毛莫耳），將其在6〇°C下攪拌4小時。將水於室温下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉 水/谷液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 130323 -267 - 200841879 下蒸發溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯：庚烷=1:2)，以獲得標題化合物（21.2毫克，22.2%)。 Α-ΝΜΚ 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 4.00 (2H，s)，5.31 (2H，s)，6.27 (2H， brs)? 6.68-6.71 (1H, m)? 6.83 (1H? s)? 6.84-6.86 (1H? m)5 7.17-7.22 (2H? m)? 7.47-7.51 (2H，m)，7.67-7.70 (1H，m)，7.86-7.88 (1H，m)，8.08-8.10 (1H， m)，8.16-8.17 (1H，m). 起始物質氣化（6-(4-复-爷氧基）-?比σ定_3_基）_乙經肋醯係按 下述合成。
[製造實例58-1-1] 5-溴基-2-(4-氟-爷氧基）-吡啶
於氮大氣下，在0°C下，於4-氟基苄醇（2.60克，20.6毫莫耳） 之N，N-二甲基曱醯胺（30.0毫升）溶液中，添加氫化鈉（〇別克， 22.2毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌10分鐘。 接著，在0°C下添加2,5-二溴基吡啶（3.50克，14·8毫莫耳），並 在室溫下授掉19小時。將水於室溫下添加至反應溶液中， 然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有 機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純 化（醋酸乙酯：庚烷=1:5)，以獲得標題化合物（3·75克， 89.8%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5.29 (2Η，s)，6·68-6·70 (1Η，m)， 7.02-7.06 (2H，m)，7·38·7·42 (2H，m)，7.61-7.64 (1H，m)5 8.19-8.20 (1H， m).
[製造實例58-1-2] 6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-羧甲醛 130323 -268- 200841879
^aF 於乾冰-乙醇浴（-78。〇上，在氮大氣下，於製造實例58_h 中所述之5-溴基-2-(4-氟；氧基）_吡啶（3·75克，13.3毫莫耳）之 乙醚（150毫升）溶液中，添加正叮基鋰（2·55μ正七烷溶液， 6.26毫升，16.0毫莫耳），將其在_78。〇下攪拌％分鐘。然後 逐滴添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1·54毫升，2〇〇毫莫耳），並在_78 φ °C下攪拌5分鐘。使反應溶液達到室溫，添加水，並以醋酸 乙酯萃取溶液。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減 壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烧-1:3)，以獲得標題化合物（2·23克，72·5%)。 1 Η撕R 光譜（CDCl3)以鹏）：5 45 (2H，s)，6 87 6 9〇 ⑽却， 7.05-7.09 (2H? m)5 7.42-7.46 (2H5 m)? 8.07-8.10 (1¾ m)5 8.64-8.65 (1H? m)，9·96 (1H，s).
[f造實例58-1-3] 2-(4-氟-宇氧基）-5.)-2-硝基-乙烯基）-批啶
n °^aF 在氮大氣下，於製造實例58-1-2中所述之6_(4_氟_爷氧基）_ 吡啶-3-羧曱醛（2.23克，9·64毫莫耳）之醋酸（2〇 〇毫升）溶液 中，添加硝基甲烷（2·94克，48·2毫莫耳）與醋酸銨（1.49克， 19·3毫莫耳），將其在1〇5t：下攪拌2·5小時。將水與醋酸乙酯 添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將此有 機層以水與飽和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸镆脫水乾 130323 -269- 200841879 燥，及過濾。使溶劑自濾液，在減壓下蒸發，以獲得標題 化合物（2.60克），為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 5·41 (2H，s)，7.00-7.02 (1H，m)， 7·18·7·24 (2H，m)，7.50-7.54 (2H，m)，8.14-8.18 (1H，m)，8.22-8.26 (1H， m)，8.26-8.29 (1H，m)，8.64-8.65 (1H，m).
[製造實例58-1-4] 2-(4-氟-芊氧基）-5-(2-硝基-乙基）-吡啶
在室溫下，於製造實例58-1-3中所述之2-(4-敗-爷氧 基）-5-((E)-2-石肖基-乙稀基）-p比。定（2.60克，9.48毫莫耳）與醋酸 (3.00毫升）之二甲亞颯（20_0毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（574 毫克，15.2毫莫耳），同時在氮大氣下適當地冷卻，將其攪 拌20分鐘。然後在室溫下，逐滴添加水，同時適當地冷卻， 以使硼氫化鈉淬滅。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並以水 與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由ΝΗ矽膠管柱 層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5)，以獲得標題化合物（785毫 克，30.0%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm): 3.18 (2Η，t，J = 6.8 Ηζ)，4·85 (2Η，t， J = 6.8 Hz)，5.31 (2H，s)，6·84-6·86 (1H，m)，7.18-7.23 (2H，m)，7·48-7·52 (2H，m)，7.68-7.70 (1H，m)，8·07-8·08 (1H，m).
[製造貝例58-1-5]鼠化（6-(4-氟-爷氧基）-p比。定-3-基）-乙經肪酸 130323 -270- 200841879
在氮大氣及室溫下，於製造實例58_1-4中所述之2-(4_氟-爷 氧基）-5-(2-硝’基-乙基μ比啶（785毫克，2·84毫莫耳)之曱醇(2〇 〇 «升）溶液中，添加甲醇鋰（216毫克，5·68毫莫耳），將其在 室溫下攪拌30分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓下蒸發， 並將無水一氯甲烧（20.0毫升）與無水四氫吱喃（5 (〇〇毫升）添 加至殘留物中。在乾冰-乙醇浴（_7fC )上，將氣化鈦（IV) (998 微升’ 9.09宅莫耳）逐滴添加至反應混合物中，將其在室溫 下攪拌45分鐘。在冰浴（0°c )上，將水、醋酸乙酯及四氫呋 喃添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將此 有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾餘，及過濾。使溶劑自濾液，在減壓下蒸發，以獲得標 題化合物（801毫克，95.7%)，為粗產物。 ^-NMR tf (DMSO-d6) δ (ppm) ： 3.79 (2H? s)3 5.31 (2H, s), 6.85-6.87 (1H，m)，7_ 18-7.22 (2H，m)，7.48-7.52 (2H，m)，7.60-7.62 (1H，m)， 8·07-8·08 (1H，m)，11.76 (1H，s).
[參考貫例59] 3-CH4_(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基苄基）_異噚 唑-5-基）-吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造貫例59-1-5中所述之氯化（4_(4-1 4啶-2-基氧基甲基）-本基）-乙.將酸(200毫克，0.679毫莫耳）與製造 130323 -271 - 200841879 實例1-2-3中所述之3-乙炔基-峨啶-2-基胺（50毫克，0.423毫莫 耳）之四氫吱喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（237微升，I? 耄莫耳）’將其在50°C下攪拌4小時。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉由ΝΉ矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=4:1-2:1-1:1)，以獲得標題化合物（57毫克，22%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4·09 (2H，s)，5.09 (2H，s)，5·84 (2H， brs)，6·30 (1Η，s)5 6·74-6·77 (1Η，m)，6.80-6.82 (1Η，m)，6.90-6.91 (1Η，m)， 7.33-7.42 (3H，m)，7·76-7·78 (1H，m)，8.09-8.11 (1H，m)，8.19-8.21 (2H， m)· 起始物質氯化（4-(4-氟-峨啶-2-基氧基甲基）-苯基）_乙羥肟 酸係按下述合成。 [製造實例59-1-1] 4-(4-氟-吡啶-2-基氧基曱基）-苯甲腈
在室溫下，於2-氯基-4-氟基吡啶（2.88克，21.9毫莫耳）與 4-(經甲基）苯甲腈（4.37克，32.9毫莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺 (15毫升）溶液中，添加氫化鈉（1·29克，319毫莫耳，60%， 在油中）。將此混合物在70°C下攪拌4小時。使此混合物在 醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗膝，以無水硫 .酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物 藉石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙g旨=4:1-2:1)，以獲得標 題化合物（4.08克，82%)。 130323 -272 - 200841879 iH-Nm 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 5·17 (2H，s)，6 81 一6 83 (1H，叫 6.908-6.913 (1H，m)，7,52-7·54 (2H5 m)，7.70-7.73 (2H，m)，8.23-8.24 (1H_ m).
[製造實例59-1·2] 氟-吡咬·2_基氧基甲基）·苯甲搭
F
在氮大氣及-70°C至-78°C下，於製造實例59-1-1中所述之 4-(4-氟-p比唆-2-基氧基甲基)-苯甲腈（4观克，ΐ7·9毫莫耳）之甲 φ 苯溶液（28毫升）中，添加氫化二異丁基鋁（26.6毫升，ι·〇ιμ 曱苯溶液’ 26.9毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌3小時。 使此混合物在醋酸乙酯與20%洛瑟爾鹽水溶液中分配。在 藉由經過矽藻土墊過濾，已移除不溶性物質後，使濾液分 配。將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗務，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物 藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1-2:1)，以獲得標 題化合物（1.5克，36%)。 • 'H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5.20 (2H，S)，6·82·6.84 (1H，m)， 6.92-6.93 (1H，m)，7·57-7·59 (2H，m)，7.93-7.95 (2H，m)，8·22-8·24 (1H， m)，10.0 (1H，s).
[製造實例59-1-3] 4-氟基-2-(4-((Ε)-2·頌基-乙浠基氧基）_
將製造實例59-1-2中所述之4·(4_氟·吡啶-2-基氧基甲基）-苯 130323 -273 - 200841879 甲醛（1.5克，6·49毫莫耳）、硝基甲烷（698微升，13毫莫耳）、 醋酸銨（750毫克，9.74毫莫耳）及醋酸（15毫升）之混合物在 100°C下攪拌6小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃 縮’並以醋酸乙i旨稀釋。以水洗務有機層，以無水硫酸鎮 脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合 物（1.72 克）。 將此化合物使用於下述反應無需純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5.16 (2H，s)，6.82-6.84 (1H，m)， 籲 6.917-6.923 (1H，m)，7.49-7.51 (2H，m)，7·59-7·62 (3H，m)，8·00-8·04 (1H， m)，8.23-8·24 (1Η，m).
[製造實例59-l-4]p 4-氟基-2-(4-(2-硝基-乙基）-苄氧基）_吡啶
在室溫下，於製造實例59-1-3中所述之4-氟基-2-(4-((E)-2-硝 基-乙稀基）-苄氧基）-?比唆（L72克，6·27毫莫耳）之醋酸（ι·7毫 升）與二甲亞颯（29毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（38〇毫克， 1〇毫莫耳），同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌5 小時。使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎮脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1-1:1)，以獲得標題化合物（96〇毫 克，55%) 〇 W-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 3.33-3.37 (2H，m)，4.61-4.65 (2H，m)， 5·09 (2H，s)，6·81-6·83 (1H，m)，6.91-6.92 (1H，m)，7·25-7·27 (3H，m)， 130323 -274- 200841879 7.36-7.38 (1H, m)5 8,20-8.22 (1H, m).
[製造實例594-5]氯化（4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基）_苯基）_ 乙羥肟醯
F
HO
於製造實例59-1-4中所述之4·氟基_2·(4-(2確基-乙基）_苄氧 基）-吡啶（960亳克，3·47毫莫耳）之甲醇（12毫升）溶液中，添 加甲醇鋰（264毫克，6·94毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪 拌1小時。在減壓下濃縮此混合物，使殘留物中之水與曱苯 以共沸方式蒸餾，並將此殘留物以二氯曱烷（14毫升）與四 虱呋喃（7·2毫升）稀釋。使其冷卻至_78r，並將四氯化鈦（ιν) (1·22毫升，iu毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合 物在至溫下攪拌2小時。使此混合物冷卻至_78它，並在醋 酸乙酯與冰水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶^ '先;i’t、以無水&酸鎭脫水乾煉，及過滤。在減壓下濃縮濾 液，亚使殘留物在醋酸乙酯中粉碎。收集此固體，及在減 遷下乾燥，以獲得標題化合物（969毫克）。 將此化合物使用於下述反應，無需進一步純化。 [參考實例6〇] 3仰·㈣啶_2_基甲氧基碎基）_異噚唾_5_基)_ 吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造實例6()·Μ中所述之氯化3㈣π定絲甲 130323 -275- 200841879 氧基 > 苯基)-乙羥肪醯(200毫克，〇723毫莫彳)與製造實例 1-2-3中所述之3-乙炔基_峨。定_2_基胺（55毫克，_毫莫耳） 之四氫咬喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺(252微升，ui毫莫 耳），將其在5(TC下擾拌2小時。將水於室溫下添加至反應 混合物中將其以醋酸⑽萃取。以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減 壓下蒸發溶劑。钱留物藉由石夕膠管柱層析純化（庚
烷.醋酸乙酯=4:1-2:1-1:1)，以獲得標題化合物（52毫克， 20%)。 1H-NMR ^ If (CDC13) (5 (ppm) ： 4.03 (2H, s)9 5.20 (2H? s)5 5.80 (2H5 brs)，6·26 (1H，s)，6.73-6.76 (1H，m)，6.89-6.91 (4H，m)，7.19-7.24 (1H， 7.50-7.51 (1H，m)，7·68·7·77 (2H，m)，8·09-8·11 (1H，m)，8.57-8.59 (1H， m)· 起始物質氣化3-(吡啶-2-基曱氧基）·苯基）_乙羥肟醯係按下 述合成。 [製造實例60_1-1] 3-(吡啶-2-基曱氧基）-苯甲醛
VQ
使3-魏基苯甲醛(3克，24.6毫莫耳）與碳酸鉀（1〇_2克，73.8 毫莫耳）懸浮於N，N-二甲基曱醯胺（60毫升）中。將氣化2_甲基 峨咬鹽酸鹽（4·44克，27J毫莫耳）添加至此懸浮液中，並在 室温下攪拌14小時。使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。 分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 130323 -276 - 200841879 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚 烧·· Sf酸乙酯=4:1-2:1-1:1)，以獲得標題化合物（2·98克，57%)。 lHeNMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·27 (2Η，s)，7·24-7·29 (2Η，m)， 7.44-7.52 (4H5 m)5 7.71-7.76 (1H5 m)5 8.62^8.63 (1H5 m)? 9.98 (1H5 s).
[製造實例60小2] 2-(3-((E)_2-硝基-乙烯基)苯氧基甲基）_p比啶 泰將製造實例60-1-1中所述之3-(吡啶-2-基甲氧基）-苯甲醛 (2.98克’ 14毫莫耳）、硝基曱烷（151毫升，28毫莫耳）、醋 酸銨（1.62克，21毫莫耳）及醋酸（30毫升）之混合物在1〇〇。〇下 攪拌6小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以 醋酸乙酯稀釋。以水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉石夕膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯= 4··1-2··1-1:1)，以獲得標題化合物（2.56 克，71%)。 _ 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5.27 (2Η，s)，7.12-7.17 (3Η，m)， 7.28-7.30 (1H，m)，735-7.39 (1H，m)，7.52-7.58 (2H，m)，7.74-7.78 (1H， m)，7.94-7.97 (1H，m)，8·62·8·64 (1H，m)· [製造實例60-1-3] 2-(3-(2-硝基-乙基）-苯氧基甲基）_吡啶
〇 在至溫下’於製造實例60-1-2中所述之2-(3-((Ε)·2-確基-乙稀 基)-苯氧基甲基）-吡啶(2.56克，10毫莫耳）之醋酸(2·5毫升）與 130323 -277- 200841879 二甲亞砜(43毫升)溶液中，添加硼氫化鈉(605毫克，16毫莫 耳)，同時適當地冷卻。將此混合物纟室溫下攪拌i 5小時: 使此混合物在醋酸乙g旨與水中分配。分離有機層，以水洗 滌，以無水硫酸鎮脫水乾燥，及過遽。在減壓下濃縮濾液， 並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：酷酸乙醋=ι〇ι_ 4:Η··1) ’以獲得標題化合物（166克，64%)。 1H-NMR ^ ^ (DMSO-d6 ) ^ (ppm) ： 3.20-3.23 (2¾ m)3 4.83-4.87 (2H?
m)，5·44 (2H，s)5 6.86-6.89 (m5 m)5 6.91-6.93 (1H，m)，7.00 (m，m)， 7.26-7.30 (1H，m)，7·64-7·67 (1H，m)，7·86-7·88 (1H，m)，8.21-8.24 (1H， m)，8.75-8.76 (1H，m).
[製造g，] 60-1-4]氣化3-(吡啶-2-基甲氧基）—苯基）_乙羥肟醯
HO 於製造實例60-1·3中所述之2·(3_(2_硝基-乙基）_苯氧基甲 基Η比咬（1.66克，6.43毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中，添加 曱醇鋰（488毫克，12.9毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌i 小時。在減壓下濃縮此混合物，使殘留物中之水與曱苯以 共沸方式蒸餾’並將此殘留物以二氣曱烷（24毫升）與四氫 哇喃（12耄升）稀釋。使其冷卻至_78°C，並將四氯化鈦（iv) (2·26毫升，20.6毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合 物在室溫下攪拌2小時。使此混合物冷卻至-78°C，並在醋 酸乙酯與冰水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 130323 -278· 200841879 液’以獲得標題化合物（1·25克）。 將此化合物使用於下述反應，無需進一步純化。
[參考貫例61] 3-(3-(3-芊氧基-爷基)-異唠唑_5_基）-吡啶_2-基胺 在室溫下，於製造實例6M_4中所述之氣化（3-芊氧基_苯 基）-乙羥肟醯（200毫克，0.724毫莫耳）與製造實例μ2_3中所述 之3-乙炔基^比啶_2·基胺（55毫克，〇·462毫莫耳）之四氫呋喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（252微升，1.81毫莫耳），將其在 5〇 C下攪拌4小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉由ΝΉ矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯二 4:1-2:1) ’以獲得標題化合物（58毫克，22%)。 _ WNMR 光譜（CDC13) 5 (PPm) : 4·03 (2H，S)，5·05 (2H，S)，5·68 (2H， brs)5 6.24 (1¾ s)? 6.72-6.75 (1H? m)? 6.88-6.90 (3H? m)5 7.30-7.43 (6H? m)? 7·72·7·74 (1H，m)，8.10-8.12 (1H，m).
起始物質氯化（3-苄氧基-苯基）-乙羥肟醯係按下述合成。 [製造實例61·14] 3-苄氧基·苯甲醛 ，73.8 使3-羥基苯甲醛（3克，24·6毫莫耳）與碳酸鉀（1〇 2克 130323 -279- 200841879 毫莫耳）懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（6〇毫升）中。將溴化芊 (3.21毫升’ 27·1笔莫耳）添加至此懸浮液中，並在室溫下攪 拌14小日守。使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機 層’以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下/辰縮濾液’並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烧：醋酸 乙酉曰-4:1-1:1)，以獲得標題化合物（j ig克，99%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) ·· 5.13 (2H，s)5 7·24-7_25 (1H，m)， 7·35·7·49 (8H，m)，9.98 (1H，s)·
籲[製造實例61-1-2] 1-苄氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基）_苯 將製造實例61-1-1中所述之3-苄氧基_苯甲醛（516克，24.3 耄莫耳）、石肖基甲烧(2.16毫升，48.6毫莫耳）、醋酸銨（2,81克， 36.5耄莫耳）及醋酸（50毫升）之混合物在1〇〇。〇下檀拌6小時。 使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋酸乙酯稀 _ 釋。以水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚 烧：醋酸乙酯=4:1-2:1-1:1)，以獲得標題化合物（5·5〇克，89%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 5·11 (2Η，s)，7.10-7.16 (3Η，m)， 7.35-7.45 (6H，m)5 7.53-7.57 (1H，m)5 7·95·7·98 (1H，m).
[製造實例61-1-3] 1-苄氧基；(2-硝基·乙基）_苯
130323 -280- 200841879 在室溫下，於製造實例6μΐ_2中所述之1-苄氧基_3_((e)_2_頌 基-乙烯基）-笨（5.5克，21.5毫莫耳）之醋酸（5.5毫升）與二甲亞 颯（94毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（1·3克，34·4毫莫耳），同 時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌15小時。使此混 合物在酷酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以 無水硫酸鎮脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1〇:1_4:1)，以 獲得標題化合物（3.14克，57%)。 ^ lH-N嫩光譜（CDC13) (Hppm) : 3.17-3.21 (2Η，m)，4.83-4.86 阳 5.07 (2H，s)，6·84-6·86 (1H，m)，6.88-6.90 (1H，m)，6.96-6.97 (1H，m)， 7.20-7.24 (1H，m)，7.31-7.35 (1H，m)，7.37-7.41 (2H，m)，7·44-7·46 (2H， m).
[製造實例61-1-4]氯化（3-苄氧基-苯基）-乙羥肟醯
j • 於製造實例61+3中所述之1-苄氧基-3-(2-硝基-乙基）-苯 (3.14克，12.2毫莫耳）之甲醇（40毫升）溶液中，添加甲醇鋰 (927耄克’ 24·4耄莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌丨小時。 在減壓下濃縮此混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方 式蒸餾，並將此殘留物以二氯甲烷(48毫升）與四氫呋喃（24 毫升）稀釋。使其冷卻至_78°C，並將四氯化鈦（IV) (2 95毫升， 26.8耄莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下 攪拌2小時。使此混合物冷卻至_78^，並在醋酸乙酯與冰 130323 -281 - 200841879 水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得 標題化合物（3.48克）。 將此化合物使用於後續反應，無需進一步純化。 [參考實例62] 3-(3-(4_(5-氯-吱喃-2-基甲基）-苄基）-異$唑_5 基）-说咬-2-基胺
在室溫下，於製造實例62-1-6中所述之氯化（4-(5-氯-呋喃_2_ 基曱基）-苯基）-乙羥肟醯（25毫克，〇·〇88毫莫耳）與四氫吱喃 (1毫升）之混合物中，添加製造實例丨_2_3中所述之1乙炔基_ 吡啶-2-基胺（8.0毫克，0.068毫莫耳）與三乙胺（19微升，〇14 耄莫耳）’將其在55 C下授拌1小時。使混合物冷卻至室溫， 並在相同溫度下添加水，接著以醋酸乙酯萃取。以飽和氯 化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物 ^ 藉由逆相高性能液相層析法純化（使用含有0.1%三氟醋酸 之乙腈-水流動相），以獲得標題化合物，為粗產物，然後， 使其藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=1:1)，以 獲得標題化合物（3.8毫克，15%)。 1Η撕R 光譜（CDCI3) d (ppm) : 3·90 (2H, s)，4 〇4 (2H，s)，5 M ^ brs)，5·99 (1H，td，J = 〇·9, 3·3 Hz)，6·04 (1H，d，J = 3·1 Hz)，6.27 (1H，s)， 6.72 (1H5 dd5 J = 4.9, 7.7 Hz)? 7.19-7.25 (4H3 m)? 7.73 (1H5 dd5 J - 1.8, 7.7 Hz)，8.12 (1H，dd，J = U，4.9 Hz) 130323 -282- 200841879 起始物質氯化（4-(5-氯-吹°南-2-基甲基）-苯基）_乙經辟酸係 按下述合成。 [製造實例62-1-1] 4-((5-氯-咬喃-2-基）_經基-甲基）_苯甲腈
% 在-78°C下，於4_碘基苯甲腈（3,〇克，13毫莫耳）與四氫吱 喃（40毫升）之混合物中，逐滴添加氯化異丙基鎂（μ2Μ乙_ 溶液，11毫升，11-22毫莫耳），將其在叱下攪拌i小時。使 反應混合物冷卻至-78°C，在該溫度下添加5-氯基-2-吱喃醛 (2.2克，17毫莫耳），並使溫度逐漸提升至〇t：。在下攪 拌30分鐘之後’添加飽和氯化銨水溶液、水及醋酸乙酯， 以萃取反應混合物。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽 和氯化鈉水溶液連續洗滌，及在減壓下蒸發溶劑。將醋酸 乙酯添加至殘留物中，然後，將其以NH矽膠過濾。在減壓 下濃縮濾液’以獲得標題化合物（3.2克），為粗產物。將此 化合物使用於後續反應，無需進一步純化。 [製造實例62-1-2] 4-(5-氯-吱喃-2-基甲基）-苄胺 在0°C下’於氫化鋰鋁（3.3克，69毫莫耳）與四氫呋喃（100 毫升）之混合物中，添加氯化鋁（13克，96毫莫耳），將其在 室溫下攪拌1小時。將製造實例6244中所述之4-((5_氣_吱喃 -2-基）-趣基-甲基苯甲腈（3·2克）與四氫呋喃之混合物逐滴 添加至反應混合物中’並在室溫下攪拌1小時。將28%氨水 溶液在0 C下逐滴添加至反應混合物中，以使過量試劑淬 130323 -283 - 200841879 滅。使反應混合物達到室溫，並經過矽藻土墊片過濾。使 /谷劑自濾液，在減壓下蒸發，並在添加乙_後，過漉殘留 物。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（2·6克），為粗 產物。 1H-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) ·· 3·85 (2Η，s)5 3·90 (2Η，s)，5·97 (1H，td， J = 0.9, 3.1 Hz)，6·04 (1H，d，J = 3·1 Hz)，7·20 (2H，d，J = 8·2 Hz)，7·26 (2H，d，J = 7.9 Hz)·
[製造實例62-1-3] (4-(5-氯-呋喃-2-基甲基）-苯基）-甲醇 在0 C下’於製造實例62-1-2中所述之4-(5-氣-吱喃-2-基甲 基）-苄胺（2.6克）、醋酸（25毫升）及水（25毫升）之混合物中， 添加亞硝酸鈉（9.8克，140毫莫耳），將其在室溫下攪拌4〇分 鐘。添加水與醋酸乙酯，以萃取反應混合物。將有機層以 水、飽和碳酸氫鈉及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，及在減 壓下蒸發溶劑。將曱醇（25毫升）在0°C下添加至殘留物中， 接著在相同溫度下，添加碳酸鉀（3·3克，24毫莫耳）。將其 在相同溫度下攪拌1小時。添加水與醋酸乙酯，以萃取反應 混合物。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉水溶 液連續洗滌，及在減壓下濃縮有機層。使殘留物藉由中性 矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:2)，以獲得標題化 合物（L2毫克，44%)。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ·· 3·91 (2Η，s)，4·68 (2Η，s)5 5·97 (1Η，d， J = 3·1 Hz)，6·04 (1H，d，J = 3.1 Hz)，7.23 (2H，d，J = 8·1 Hz)，7·32 (2H，d， 130323 -284- 200841879 J = 8.1 Hz).
[製造實例62-1-4] 4-(5-氣-咬喃-2-基曱基）·苯甲盤
在室溫下，於製造實例62小3中所述之（4-(5-氯-呋喃-2-基甲 基）-苯基）-甲醇（650毫克，2.9毫莫耳)與二氣甲烷（2〇毫升）之 混合物中，添加二氧化錳（6.5克，75毫莫耳），將其在室溫 下攪拌過夜。經過石夕藻土墊過濾反應混合物。在減壓下蒸 發濾液’以獲得標題化合物（530毫克，83%)。 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 4·00 (2H，s)，6·04-6·05 (1H，m)， 6.07-6.08 (1H5 m)9 7.40 (2H3 d5 J = 7.9 Hz)5 7.84 (2H? d3 J = 7.9 Hz)? l〇.〇〇 (1H，s).
[。製造實例62-1-5] 2-氯基-5-(4-(2-硝基-乙基）-芊基）_呋喃 當地冷卻， 在至溫下’於製造實例62小4中所述之4-(5-氯·吱喃-2-基甲 # 基苯甲醛（270毫克，L2毫莫耳）與醋酸（3毫升）之混合物 中，添加硝基甲烷（500微升，9·3毫莫耳）與醋酸銨（29〇毫克， 3.7笔莫耳）’將其在1〇〇〇c下攪拌3小時。使反應混合物冷卻 至至酿，亚藉由添加水與醋酸乙酯萃取。將此有機層以飽 =氯化鈉水洛液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減 [下辰％。在至溫下，於醋酸⑴.6毫升）與二甲亞颯（1〇毫升） 之混合物中，添加硼氫化鈉（76毫克，2〇毫莫耳），同時適 卜視井10分鐘。將水於室溫下添加 將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化 蚤地令郃，將其在室溫下攪拌1〇分鐘 至反應溶液中，然後，將 130323 -285 - 200841879 鈉水溶液洗滌有機層。在減壓下濃縮有機層，並使殘留物 藉由中性矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5)，以獲 得標題化合物（210毫克，62%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.30 (2H，t，J = 7·4 Ηζ)，3·89 (2H，s)， 4·60 (2H，t，J = 7.4 Hz)，5.97 (1H，d，J = 3·1 Hz)，6.04 (1H，d，J = 3·1 Hz)， 7·15 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.19 (2H，d，J = 8.2 Hz).
[製造實例62-1-6]氯化（4-(5-氯-吱喃_2·基甲基）·苯基）-乙羥 肟驢
乙基）-苄基）吱喃（100毫克，0.38毫莫耳）與甲醇（2毫升）之混 合物中，添加甲醇經（29毫克，0·75毫莫耳），將其在室溫下 攪拌10分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓下蒸發。在 C下，將氯化鈦（IV) (91微升，0.83毫莫耳）添加至所形成之 殘留物、二氯甲烷（2毫升）及四氫呋喃（1毫升）之混合物中， ^ 並在〇 C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至，添加水 (1宅升），並使溫度逐漸提升至室溫。添加醋酸乙g旨與水， 以％取反應混合物。將有機層以水洗務，直到pH值變成約 5為止。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及以無水硫酸鎮 脫水乾燥。在減壓下濃縮有機層，以獲得標題化合物（11〇 毫克，84%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·78 (2H，s)，3·91 (2H，s)，5.97-5.99 (1H，m)，6·04 (1H，d，J = 3.3 Ηζ)，7·21 (4H，d，J =： I.? Hz). 130323 -286- 200841879
將四氫呋喃（3毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（22·4微升，〇11 笔莫耳）添加至製造實例5_Μ中所述之4_(5-(2_胺基-吡啶-3_ 基）-異嘮唑_3_基甲基）_酚（3〇毫克，〇η毫莫耳）内，藉由超音 波照射1分鐘，使其溶解。然後，使反應溶液在減壓下濃縮， 以獲得白色固體。將製造實例63小2中所述之孓氯基冬氯基 甲基-吡啶（20毫克，〇·ΐ2毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺Q毫升） 溶液添加至此固體與Ν，Ν-二曱基甲醯胺（1毫升）之懸浮液 中’並在6(TC下攪拌1小時。使此混合物冷卻至室溫，並在 水與醋酸乙S旨中分配。分離有機層，以飽和氣化鈉水溶液 洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液，並使所形成之殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=1:1)，以獲得標題化合物（41.1毫克，93%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3.97 (2H，s)，5·17 (2H，s)，6.26 (2H， brs), 6.68-6.72 (1H，m)，6·80· (1H，s)，6.99 (2H，d，J 二 8·4 Hz)，7.26 (2H，d， J = 8·8 Hz)，7·55 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7·87 (1H，dd，J = 1·6, 8.0 Hz)，7.97 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，8.09 (1H，d，J = 1.6, 4·8 Hz)，8·64 (1H，d，J = 2·4 Hz). 起始物質5-氯基-2-氣基甲基-峨啶係按下述合成。 [製造實例63小1] (5-氯·ρ比啶冬基）-甲醇 130323 -287- 200841879
C! 在-78C下，於2-溴基士氯峨咬(2〇克，i〇4毫莫耳）與甲苯 (50毫升)之混合物中，添加刪正·丁基鋰己烷溶液⑽毫 升，12·5毫莫耳），將其攪拌1小時。接著，將N，N-二甲基甲 fe胺（4.0笔升，52.0 *莫耳）在相同溫度下逐滴添加至混合物 中’然後’將其在室溫下攪拌另外15分鐘。將水與四氫呋 喃添加至此反應溶液中，接著激烈攪拌。分離有機層，以 鲁水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。將硼氫化鈉（U8克，3ΐ·2毫莫耳）在(TC下添加至濾液 中，並在至溫下稅拌1小時。使此反應溶液在水與四氫嗅喃 中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使所形 成之殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙醚=1:2)， 以獲得標題化合物（706毫克，47%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 4·75 (2H，s)，7·25 (1H，dd，J = 0.8, 8 4 _ Ηζ)，7.68 (1Η，dd，J = 2.4, 8·4 Ηζ)，8·53 (1Η，d，J = 2.4 Hz).
[製造實例63_1-2] 5-氯基-2-氯基甲基4啶
於製造實例63-1-1中所述之（5_氯-毗啶基）-甲醇（7〇6毫 克，4.92毫莫耳）與二氯甲烷（70毫升）之混合物中，添加二 氯化亞硫醯（539微升，7.38毫莫耳），將其在室溫下檀拌i小 時。將飽和碳酸氫納水溶液添加至反應混合物中，然後， 將其以二氯曱烷萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水 130323 -288 - 200841879 /谷液洗務，以無水硫酸鎮脫水乾燥，及過淚。在減壓下濃 濾液’以獲得標題化合物（62〇.〇毫克，78%)。 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·66 (2H，s)，7.45 (1H，d，J = 8·0 Hz)， 7.71 (1H，dd，J = 2.8, 8·0 Hz)，8·54 (1H，d，J = 2.8 Hz).
[參考實例64] 3-(3-(3-苯氧基-爷基)-異啰唑_5-基）_吡啶·2_基胺 鲁在室温下，於製造實例64-1-3中所述之氯化（3-苯氧基_苯 基）-乙經肪醯（150毫克，0.573毫莫耳）與製造實例中所述 之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（30.0毫克，0.254毫莫耳）之四氫呋喃 (10·0毫升）溶液中，添加三乙胺（1〇6微升，〇·762毫莫耳），將 其在60 C下擾拌2小時。將水於室溫下添加至反應溶液中， 然後’將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗務有 機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉由ΝΉ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚院=丨.2)， # 使混合物藉由逆相高性能液相層析法進一步純化（使用含 有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），以獲得標題化合物 毫克，43%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 344.07 (MH+) iH-NMR 光譜（CD3OD) 5 (ppm) : 4·08 (2H，s)，6·81 (1H，s)，6 85_6 87 (1H，m)，6·96·6·98 (3H，m)，7.03-7.12 (3H，m)，7.29_7 36 (3H m) 8.03-8.04 (1H5 m)5 8.32-8.34 (1H? m). 起始物質氯化（3-苯氧基-苯基）-乙經肪酸係按下述人成。 130323 -289 - 200841879 [製造實例64-1-1] 1-((Ε)-2-硝基-乙烯基）-3-苯氧基-苯
在氮大氣及室溫下，於3-苯氧基苯甲醛（3.00克，15·1毫莫 耳）之醋酸(20.0毫升）溶液中，添加硝基甲烷（4.61克，75.5毫 莫耳）與醋酸銨（2J3克，30,2毫莫耳），將其在i〇(TC下攪拌3 小時。將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙 酯萃取有機層。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水 • 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標 題化合物（3.60克），為粗產物。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 7.03-7.06 (2H，m)，7.12-7.19 (2H， m)，7.39-7.44 (2H，m)，7.47-7.51 (1H，m)，7.61-7.66 (2H，m)，8.13 (1H，d，J =13.6 Hz)，8.25 (1H，d，J = 13·6 Hz).
[製造實例64-1-2] 1-(2-硝基 G基>3_苯氧基_苯并
曱亞颯(30.0毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（9〇2毫克，23 8毫莫 耳），同時在氮大氣下適當地冷卻，將其攪拌3分鐘。然後 在室溫下，逐滴添加水，同時適當地冷卻。以醋酸乙醋萃
130323 -290 . 200841879 1:5)，以獲得標題化合物（2·47克，68.1%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3·22 (2H，t，j = 6 8 Hz)，4 84 (2H，t， J = 6.8 Hz)5 6.85-6.88 (1H5 m)5 6.98-7.00 (3H5 m)5 7.04-7.06 (1H3 m)5 7.12-7.16 (1H，m)，7.30-7.34 (1H，m)，7·37-7·41 (2H，m)· L製造實例64-1-3]氯化（3-苯氧基-苯基）-乙羥肪醯
在氮大氣及室溫下，於製造實例64-1-2中所述之硝基一 春乙基）-3-苯氧基-苯（800毫克，3.29毫莫耳）之曱醇（1〇 〇毫升） 溶液中，添加甲醇鋰（250毫克，6.58毫莫耳），將其在室溫 下攪拌30分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓下蒸發，並 將無水二氯甲烧（20.0毫升）與無水四氫ττ夫喃（1〇 〇毫升）添加 至殘留物中。於乾冰-乙醇浴（-78°C)上，將氯化鈦（IV) (1〇8 宅升’ 9·87宅莫耳）逐滴添加至反應混合物中，接著在室溫 下攪拌45分鐘。在冰浴（〇°C)上，將水與醋酸乙酯添加至反 應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。以水與飽和氯化 φ 鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過液。 使濾、液濃縮’以獲得標題化合物（860毫克，loo%)，為粗產 也丽R 光譜（DMSO-d6)c5(ppm): 3.81 (2H，s)，6.90-6.91 (2H，mX 7·00-7·04 (3H，m)，7·13-7·17 (1H，m)，7.34-7.42 (3H，m)，11.75 (1H，s)
[參考實例65] 3-(3-(3-丁氧基4基)-異崎唑j基）·吡啶·2_基胺 130323 -291- 200841879 在室溫下，於製造實例6S4-4中所述之氯化（3_ 丁氧基_苯 基）-乙羥肪醯（150毫克，0.621毫莫耳）與製造實例中所述 之3-乙炔基·峨啶-2-基胺（47毫克，0.396毫莫耳）之四氫呋喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（216微升，丨·％毫莫耳），將其在 50 C下攪拌2小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使殘 留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙δ| = 4:μ2:1)， 以獲得標題化合物（33毫克，8%)。 1 H-NMR 光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 0·95_0·99 (3H，m)，i 46-1 51 (2Η，的， 1.72-1.79 (2Η5 m)5 3.93-3.96 (2Η5 m)5 4.02 (2Η, s\ 5.51 (2H? brs)5 6.27 (1H, s)? 6.70-6.73 (1H? m)5 6.79-6.86 (4H5 m)? 7.71-7.73 (1H? m)5 8.12-8.13 (1H，m). 起始物質氯化（3-丁氧基-苯基）-乙羥肟醯係按下述合成。 [製造實例65小1] 3-丁氧基-苯曱醛
使3·羥基苯甲醛（3克，24.6毫莫耳）與碳酸鉀（ι〇·2克，73.8 毫莫耳）懸浮於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（6〇毫升）中。將丨_溴基丁烷 (3.17耄升’ 29.5宅莫耳）添加至此懸浮液中，並在室溫下攪 拌19小時。使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。將此有機 層分離，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（4.23克）。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 0·97-1·01 (3Η，m)，1.48-1.56 (2Η，m)， 130323 -292- 200841879 1.76-1.81 (2H5 m), 4.01-4.04 (2H, m), 7.16-7.19 (1H, m)? 7.384-7.390 (1H m)，7.43-7.45 (2H，m)，9.97 (1H，s)·
[製造實例65-1-2] 1-丁氧基-3-((Ε)·2-确基-乙稀基）-苯 將製造實例65-1-1中所述之3-丁氧基-苯曱醛（4·23克，23 7 毫莫耳）、硝基甲烷(2·55毫升，47·7毫莫耳）、醋酸銨(2.74克， 35.6毫莫耳）及醋酸（40毫升）之混合物在i〇(TC下擾拌5小時。 使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋酸乙醋稀 釋。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾、液，並使殘留物藉石夕 膠管柱層析純化（庚烧：St酸乙酯=4:1-1:1)，以獲得標題化 合物（3.92 克，75%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 0·93·0.96 (3H，m)，1.42-1.47 (2H， m)，1.68-1.75 (2H，m)，3.97-4.05 (2H，m)，7.07-7.10 (1H，m)，7·35-7·41 (2H，m)，7·458-7·462 (1H，m)，8.09 (1H，d，J = 13.6 Hz)，8·27 (1H，d，J = 13.6 Hz).
[製造實例65-1-3] 1-丁氧基-3-(2-確基-乙基）-苯
在室溫下，於製造實例65-1-2中所述之1-丁氧基各((E)么硝 基-乙烯基）-苯（3.92克，17.7毫莫耳）之醋酸（3.9毫升）與二甲 亞颯（67毫升）溶液中，添加棚氫化鈉（1.07克，28.3毫莫耳）， 同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌4小時。使此混 130323 -293 - 200841879 合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1〇⑴，以獲 得標題化合物（2·29克，58%)。 1Η-Ν·光譜（CDC13) 6 (ppm) : 〇·91_〇 95 (3H，m)，i % 丄 1.65-1.70 (2H5 m)? 3.16-3.20 (2H3 m)? 3.92-3.95 (2H5 m)5 4.82-4.86 (2H， m)，6.78-6.82 (2H，m)，6.85-6.86 (1H，m)，7.18-7.22 (1H，m)·
[製造艺例65小4]氯化（3_丁氧基·苯基）·乙羥肟醯
於製造實例65-1-3中所述之1·丁氧基氺(2-硝基-乙基）-苯 (2·29克，10.3毫莫耳）之甲醇（28毫升）溶液中，添加甲醇鋰 (782耄克，20.6毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌丨小時。 在減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與曱苯以共沸方弋 療館’並將此殘留物以二氯甲烷（33毫升）與四氫呋喃（μ $ 毫升）稀釋。使其冷卻至-78°C，並將四氯化鈦（ΐν)(2·49毫升， 22.7毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下 攪拌2小時。使此混合物冷卻至_78t，並在醋酸乙酯與冰 水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得 標題化合物（2.85克）。將此化合物使用於下述反應，無需進 一步純化。 [參考實例66] 3-(3_(3·環丙基曱氧基_苄基)_異$唾_5_基）比 啶冬基胺 130323 -294- 200841879
在至/廉下於製造實例66_M中所述之氯化（3·環丙基甲氧 基-本基乙經肟醯（150毫克，0.624毫莫耳）與製造實例丨-以 中所述之3-乙炔基峭啶丨基胺（47毫克，〇·398毫莫耳）之四氫 呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（22〇微升，156毫莫耳）， 將其在下攪拌2小時。將水於室溫下添加至反應溶液 中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以水與飽和氯化鈉水溶 液洗滌有機層，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙 酯=4:1-2:1)，以獲得標題化合物（26毫克，13〇/〇)。 1 H-NMR 光讀（CDC13)占（ppm) : 0.32-0.36 (2H，m)，0·62-0·66 (2H，m)， 1.24-1.28 (1Η，m)，3.78-3.80 (2Η，m)，4.02 (2Η，s)，5·55 (2Η，brs)，6·27 (1H，s)，6.70-6.74 (1H，m)，6.79-6.87 (3H，m)，7.22-7.24 (1H，m)，7·71-7·74 (1H，m)5 8.11-8.13 (1H，m). 起始物質氯化（3-環丙基甲氧基-苯基）_乙羥肟醯係按下述 合成。 [製造實例66-1-1] 3-環丙基甲氧基-苯甲醛
°Λ> 使3-經基苯甲酸（3克’ 24·6宅莫耳）與碳酸奸（10.2克，73.8 毫莫耳）懸浮於^^#二甲基甲醯胺（60毫升）中。將環丙基氯 化甲烷（2.86毫升，29.5毫莫耳）添加至此懸浮液中，並在室 130323 -295 - 200841879 溫下攪拌19小時。使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液’以獲得標題化合物（4·32克）。 1 H-NMR 光譜（CDCl3 ) 5 (ppm) : 〇 36-〇 39 (2H，m)，〇 65 〇 69 (2Η，叫， 1.24-1.29 (1H，m)，3.86-3.88 (2H，m)，7.18-7.21 (1H，m)，7.37-7.38 (1H， m)，7.44-7.45 (2H，m)，9.97 (1H，s).
[製造實例66-1-2] 1-環丙基曱氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
°Λ> 將製造實例66-1-1中所述之3-環丙基曱氧基-苯甲酸（4.32 克’ 24.5宅莫耳）、石肖基甲烧（2.64宅升，49毫莫耳）、醋酸錢 (2·83克，36·8毫莫耳）及醋酸（40毫升）之混合物在i〇〇°C下攪 拌5小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋 酸乙酯稀釋。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘 留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1-1:1)，以獲 得標題化合物（3·73克，69%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (PPm) : 0.31-0.36 (2Η，m)，0.56-0.61 (2Η， m)，1.22-1.26 (1H，m)，3·86-3·91 (2H，m)，7·08-7·11 (1H，m)，7.35-7.41 (2H，m)，7·45·7·46 (1H，m)，8.08 (1H，d，J = 14 Hz)，8·27 (1H，d，J = 14 Hz).
[製造實例66_l-3] 1-環丙基甲氧基-3-(2-硝基-乙基）-苯
130323 -296- 200841879 在室溫下，於製造實例66-1-2中所述之ι_環丙基甲氧基 -3-((E)-2-硝基-乙烯基）-苯(3.73克，17毫莫耳）之醋酸（3·7毫升） 與二甲亞颯（63毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（1〇3克，27·2毫 莫耳）’同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下擾拌4小時。 使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液， 並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1〇:1)， 以獲得標題化合物（2·21克，59%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 0.30-0.32 (2Η，m)，0.54-0.57 (2Η， m)，U7-1.24 (1H，m)，3·17-3·19 (2H，m)，3.78-3.80 (2H，m)，4.82-4.85 (2H，m)，6·77-6·82 (2H，m)，6.85-6.86 (1H，m)，7.17-7.21 (1H，m).
[製造實例66-1-4]氯化（3-環丙基甲氧基-苯基）_乙羥肟醯 於製造實例66-1-3中所述之1·環丙基甲氧基_3_(2_硝基·乙 _ 基）_苯（2·21克，1〇毫莫耳）之甲醇（27毫升）溶液中，添加甲醇 鐘（759毫克，20毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌1小時。 在減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式 洛备’並將此殘留物以^一氣曱烧（32宅升）與四氮咬嚼（16毫 升）稀釋。使其冷卻至-78°C，並將四氯化鈦（IV) (2.42毫升， 22毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下授 拌2小時。使混合物冷卻至-78°C，並在醋酸乙酯與冰水中 分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題 130323 -297- 200841879 化合物（2.5克）。將此化合物使用於下述反應，無需進—步 純化。 ’ [參考實例67] 3-(3-(4-丁氧基4基）_異崎唑„5_基）·吡啶基 胺 土
在室溫下，於製造實例67_M中所述之氯化（4_丁氧基_苯 基）-乙羥肟醯（150毫克，〇·619毫莫耳）與製造實例中所述 之3-乙炔基··吡啶·2_基胺（47毫克，〇·395毫莫耳）之四氫呋喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（216微升，丨·％毫莫耳），將其在 5〇°C下攪拌2小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使殘 留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙_ = 4m)， 以獲得標題化合物（27毫克，14%)。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 0·95-0.99 (3H，m)，1·44-1·53 (2H，m)， 1.72-L79 (2H，m)，3.93-3.96 (2H，m)5 4·00 (2H，s)，5.65 (2H，brs)，6.25 (1H，s)，6·71-6·74 (1H，m)，6·86-6·88 (2H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.72-7.75 (1H，m)，8·10-8·12 (1H，m). 起始物質氯化（4-丁氧基-苯基）_乙羥肟醯係按下述合成。 [製造實例67小1] 4· 丁氧基-苯甲醛
使4-羥基苯曱醛（3克，24.6毫莫耳）與碳酸鉀（1〇·2克，73·8 130323 -298- 200841879 耄莫耳）懸浮於N，N-一甲基甲醯胺（6〇毫升）中。將1_溴基丁烧 (3_17耄升，29.5耄莫耳）添加至此懸浮液中，並在室溫下攪 拌17小時。使混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮濾液，以獲得標題化合物（472克）。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.97-1.01 (3H，m)，1.48-1.54 (2H，m)， 1.79-1.82 (2H，m)，4.03-4.07 (2H，m)，6.98-7.00 (2H，m)，7.82-7.84 (2H， m)，9·88 (1H，s)·
[製造實例67小2]
1-丁氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基）_苯 將製造實例67-1-1中所述之4_丁氧基·苯甲醛（4.72克，26.5 毫莫耳）、硝基曱烧（2.85毫升，53毫莫耳）、醋酸銨（3.06克， 39.8毫莫耳）及醋酸（4〇毫升）之混合物在下擾拌13小 時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋酸乙 酉旨稀釋。以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，以無水碗 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物 藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1-1··1)，以獲得標 題化合物（4.44克，76%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.92-0.95 (3Η，m)，1.41-L46 (2Η， m)，L67-L74 (2H，m)，4.04-4.09 (2H，m)，7·13 (2H，d，J = 8·8 Ηζ)，7.δ2 (2H，d，J = 8.8 Hz)，8.09 (1H，d，J = 13.6 Hz)，8.13 (1H，d，J = 13.6 Hz) [製造實例67-1-3] 1·丁氧基-4-(2-頌基-乙基）-苯
130323 -299 - 200841879
在室溫下，於製造實例67-1_2中所述之μ丁氧基冰((ε)·2_^ 基-乙烯基）-苯（4.44克，20.1毫莫耳）之醋酸（4·4毫升）與二甲 亞颯（75宅升）溶液中，添加硼氫化鈉（122克，32 2毫莫耳）， 同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌4小時。使混合 物在醋酸乙醋與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘 留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1〇:1)，以獲得 標題化合物（3·42克，76%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.90-0.95 (3Η，m)，1.37-1.47 (2Η，m) 1.63-1.70 (2H，m)，3.12-3.16 (2H，m)，3.91-3.94 (2H，m)，4·76-4·80 (2Η; m)，6.83-6.87 (2H，m)，7· 14-7· 18 (2H，m)· [製造^例67小4]氣化（4-丁氧基-苯基）_乙羥肟醯
HO
於製造實例674-3中所述之1-丁氧基斗(2-硝基-乙基）·苯 (3_42克，15.3毫莫耳）之甲醇（42毫升）溶液中，添加甲醇鋰 (1.16克’ 30.6毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌1小時。在 減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方气茇 鶴’並將此殘留物以二氯甲烷（50毫升）與四氫呋喃（25毫升） 稀釋。使其冷卻至-78°C，並將四氯化鈦（IV) (3.7毫升，33 7 *莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下授掉 2小時。使此混合物冷卻至_78°C，並在醋酸乙酯與冰水中 分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水碎 酸鎭脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得掉題 130323 -300- 200841879 化合物（3.5克）。將此化合物使用於下述反應，無需進一步 純化。 [參考實例68] 3-(3-(4-苄胺基-芊基)_異哼唑-5-基 >吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造實例68-1-4中所述之氯化（4-苄胺基-苯 基）-乙羥肟醯（150毫克，0.546毫莫耳）與製造實例1·2-3中所述 之3-乙炔基比°定-2-基胺（41毫克，0.348毫莫耳）之四氫吱味（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（190微升，1.37毫莫耳），將其在 5〇°C下攪拌7小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙g旨萃取。以水與飽和氯化納水溶液洗務有機 層’並以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使殘 留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1_2:1)， 以獲得標題化合物（14毫克，7%)。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3·94 (2H，s)，4.32 (2H，s)，5.69 (2H， brs)，6·26 (1H，s)，6·59-6·62 (2H，m)，6.71-6.74 (1H，m)5 7.06-7.09 (2H，m)， 7.24-7.38 (4H，m)，7·73·7·75 (1H，m)，8.09-8.10 (1H，m)· (未發現NH-CH2Ph之胺基上之質子出現於Ng圖表上）。 起始物質氯化（4-苄胺基-苯基）_乙羥肟醯係按下述合成。 [製造實例68-1-1] 4-卞胺基-苯甲駿
在氮大氣及-70°C至-781下，於4-苄胺基_苯甲腈克，24 毫莫耳）之甲苯（35毫升）溶液中，添加氫化二異丁基鋁（356 130323 -301 - 200841879 宅升，1.01M甲苯溶液，36毫莫耳）。將此混合物在室溫下 攪拌5小時。使混合物在醋酸乙酯與2〇0/。洛瑟爾鹽水溶液中 分配。在藉由經過矽藻土墊過濾而移除不溶性物質後，使 濾液分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得 標題化合物（5克，99%)。將此化合物使用於下述反應，無 需進一步純化。
[製造實例68-1-2]苄基-(4-((E)-2-硝基-乙烯基）·苯基）_胺 將製造實例68-1-1中所述之4-苄胺基-苯甲醛（5克，23.7毫 莫耳）、硝基甲烧(2.55毫升，47.7毫莫耳）、醋酸銨（2.74克， 35·6毫莫耳）及醋酸（50毫升）之混合物在1〇〇。〇下攪拌6小時。 使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋酸乙酯稀 釋。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（5.82 克）。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 4.41-4.43 (2Η, m)，4·68 (1Η，brs)， 6.62-6.67 (2H，m)，7.25-7.39 (6H，m)，7.47-7.50 (1H，m)，7.69-7.71 (1H， m)，7.93-7.96 (1H，m).
[製造實例68-1-3] 芊基-(4-(2-梢基-乙基苯基胺
在室溫下，於製造實例68小2中所述之苄基-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯基胺（5·82克’ 22·9毫莫耳）之醋酸（5·8毫升）與二 130323 -302- 200841879 甲亞砜（100毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（1.39克，36.6毫莫 耳），同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下㈣b時。、 使混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=个HI)， 以獲得標題化合物（2.79克，48%)。 WNMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ·· 3·19-3·22 (2H，m)，4·32 (2H， 4.52-4.56 (3H，m)，6.60-6.62 (2H，m)，7.00-7.02 (2H，m)，7.27-7.37 (5H， m).
[製造列68小4]氯化（4-苄胺基-苯基）_乙羥肟醯 CI^-o
N HO’ 於製造實例68-1-3中所述之苄基-(4-(2-硝基-乙基苯基胺 (1克’ 3.91毫莫耳）之甲醇（12毫升）溶液中，添加甲醇鋰（297 毫克’ 30.6宅莫耳）。將此混合物在室溫下擾拌1小時。在 減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式蒸 餾，並將此殘留物以二氯曱烷（15毫升）與四氫呋喃（7 6毫 升）稀釋。使其冷卻至-78°C，並將四氯化鈦（IV) (945微升， 8.6毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下 攪拌1小時。使此混合物冷卻至_78〇c，並在醋酸乙酯與冰 水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得 標題化合物（L1克）。將此化合物使用於下述反應，無需進 一步純化。 130323 •303 - 200841879 [參考實例69] 3Κ4·苯基胺基-芊基）-異p号ϋ基）-p比唆_2, 基胺
在至ha下’於製造實例69-1-4中所述之氯化（4-苯基胺基_ 苯基）-乙羥肟醯（150毫克，0.576毫莫耳）與製造實例U-3中所 述之3-乙炔基-吡啶冬基胺（43毫克，〇·367毫莫耳）之四氫呋喃 (3毫升）溶液中，添加三乙胺（2〇1微升，144毫莫耳），將其 在50 C下擾拌7小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然 後，將其以醋酸乙酯萃取。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉由ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯= 4:1-2:1)，以獲得標題化合物（48毫克，24〇/〇)。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4·00 (2H，s)，5·58 (2H，brs)，5.70 (1H， brs)，6·29 (1H，s)，6.71-6.74 (1H，m)，6·91-6·95 (1H，m)，7.03-7.07 (4H，m)， 7.16-7.19 (2H，m)，7.24-7.28 (2H，m)，7·73-7·75 (1H，m)，8.11-8.13 (1H， m). 起始物質氯化（4-苯基胺基-苯基）-乙羥肪醯係按下述合 成。 [製造實例69+1] 4-笨基胺基-苯甲醛
〇、、 /=\ Η 在氮大氣及-78°C下，於4-苯基胺基-苯甲腈（3克，15.4毫莫 130323 -304- 200841879 耳）之曱苯（20毫升）溶液中，添加氫化二異丁基鋁（22 9毫升， 甲苯溶液，23J毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌$ 小時。使混合物在醋酸乙酯與20%洛瑟爾鹽水溶液中分配。 在藉由經過矽藻土墊過濾而移除不溶性物質後，使濾液分 配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無:硫: 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化 合物（3克，98%)。將此化合物使用於下述反應，無需進一 步純化。
[製造實例69-1-2]
(4-((E>2-硝基-乙烯基苯基 >苯基_胺
將製造實例69-1-1中所述之4-笨基胺基_苯曱醛（3克，152 毫莫耳）、硝基甲烷（1·63毫升，30·4毫莫耳）、醋酸銨（1·76克， 22.8毫莫耳）及醋酸（30毫升）之混合物在1〇〇它下攪拌6小時。 使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋酸乙醋稀 釋。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題化合 物（3·2克）。將此化合物使用於下述反應，無需純化。 [製造g列^小3] (4_(2_硝基-乙基 >苯基）_苯基·胺
在室溫下，於製造實例69小2中所述之（4_((E)_2硎基-乙烯 基）-苯基）-苯基-胺（3.2克，13.4毫莫耳）之醋酸(3·2毫升）與二 曱亞颯（54氅升）溶液中，添加硼氫化鈉（811毫克，2ι·4毫莫 耳），同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌丨小時。 130323 -305 - 200841879 使混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1_2:1)， 以獲得標題化合物（2·〇ι克，62%)。 iH-NMR 光請（CDC13) δ (ppm) : 3·24-3·28 (2H，m)，4.56-4.60 (2H，m)， 5.81 (1H，brs)，6.93-6.98 (1H，m)5 7.00-7.12 (6H，m)5 7.24-7.29 (2H，m).
[製造實例69+4]氯化（4-苯基胺基-苯基）-乙羥肟醯 於製造實例694-3中所述之（4·(2-硝基·乙基 >苯基）_苯基-胺 (1克’ 4·13宅莫耳）之曱醇（12宅升）溶液中，添加曱醇鐘（314 毫克’ 8·26毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌1小時。在 減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式蒸 顧’並將此殘留物以二氯甲烷（15毫升）與四氫呋喃（7·6毫 升）稀釋。使其冷卻至-78°C，並將四氯化鈦（IV) (999微升， 9.09宅莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物在室溫下攪 拌1小時。使此混合物冷卻至_78°c，並在醋酸乙酯與冰水 中分配。分離有機層，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標 題化合物（1.2克）。將此化合物使用於下述反應，無需進一 步純化。 [參考實例70] 3-(3-(4-丁基_午基）-異4嗤-5-基）-峨嚏-2-基胺 130323 -306- 200841879
在至μ下，於製造實例7〇-U中所述之氯化（4-丁基·苯基）_ 乙羥肟(150零克，0.665毫莫耳）與製造實例中所述之 3-乙炔基·，比^疋i基胺⑼毫克，〇·424毫莫耳）之四氫呋喃（3 耄升）溶液中，添加三乙胺（232微升，1.66毫莫耳），將其在 50C下攪拌8小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以®a I乙萃取。以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯= 4:1-2:1)，以獲得標題化合物（55毫克，18%)。 1 H-N臟光譜（CDCI3) (5 (ppm) : 0·91-0.94 (3H，m)，1.31-L40 (2H，m)， 1.55-1.63 (2H，m)，2·57-2·61 (2H，m)，4.03 (2H，s)，5·53 (2H，brs)，6.26 (1H, s)? 6.70-6.73 (1H5 m)5 7.14-7.20 (4H5 m\ 7.71-7.73 (1H5 m)5 8.11-8.13 (1H，m). 起始物質氯化（4-丁基-笨基）_乙羥肟醯係按下述合成。 [製造^爪叫1-丁基斗㈣I瑞基乙烯基）_苯 / 將4-正-丁基苯甲醛（5克，3〇·8毫莫耳）、.硝基甲烷（3 31毫 升，61.6宅莫耳）、醋酸銨（3 56克，46 2毫莫耳）及醋酸（5〇毫 升）之混合物在100°C下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫， 在減壓下濃縮，並以醋酸乙酯稀釋。以水與飽和氯化鈉水 130323 -307- 200841879 溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，以獲得標題化合物（5·7克）。將此化合物使 用於後續反應無需純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 0.92-0.95 (3H，m)，1.34-1.39 (2H，m)， 1.58-1.65 (2H，m)，2.64-2.68 (2H，m)，7.25-7.27 (2H5 m)，7.45-7.48 (2H， m)，7.56-7.59 (1H，m)，7.98-8.02 (1H，m).
[製造實例70-1-2] 1-丁基-4-(2-硝基-乙基）-苯 〇> 在室溫下，於製造實例70-1-1中所述之1-丁基-4-((E)-2-硝基 -乙烯基)-苯（5.7克，27.8毫莫耳）之醋酸（5·7毫升）與二甲亞砜 (95毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（168克，44·5毫莫耳），同 時適當地冷卻。將此混合物在室溫下攪拌3小時。使混合物 在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1-2:1)，以獲得 標題化合物（1.48克，26%)。 ^-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0·90-0·94 (3H，m)，1.31-1.37 (2H，m)， 1·54-1·61 (2H，m)，2.56-2.60 (2H，m)，3.27-3·30 (2H，m)，4.57-4.61 (2H， m)5 7.10-7.15 (4H5 m).
[製造實例70-1-3]氯化（4-丁基-苯基）-乙羥肟醯 於製造實例70小2中所述之;U丁基斗(2_硝基_乙基 >苯（148 130323 •308 - 200841879 克，7·14毫莫耳）之甲醇（18毫升）溶液中，添加甲醇鋰（Μ] 毫克，14.3毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌1小時。在 減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式^ 餾，並將此殘留物以二氯甲烷(22毫升）與四氫呋喃⑴毫升） 稀釋。使其冷卻至-781，並將四氯化鈦（IV) (1.7毫升，157 毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下檀掉 1小時。使此混合物冷卻至-78°C，並在醋酸乙酯與冰水中 分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題 化合物（1.5克）。將此化合物使用於後續反應，無需進一步 純化。 [參考貫例71] 3-(3-(6-(3-氟-苯氧基）-吡咬；基甲基）_異u号唑 -5-基）-吡啶-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基—比咬基胺（20毫克， 0.17耄莫耳）與製造實例71-1-4中所述之氯化（6-(3-氟-苯氧基> 吡啶-3-基）-乙羥肟醯（95毫克，〇·34毫莫耳）之四氫呋喃（4毫 升）溶液中，添加三乙胺（47微升，〇·34毫莫耳），將其在50 °C及氮大氣下攪拌3小時。將水於室溫下添加至反應溶液 中’然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氣 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使濾液藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：曱醇=20:1)，且藉由逆相高性能液相層析法進一步 130323 -309- 200841879 純化（使用含有〇·1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），以獲得標 題化合物（33毫克，33%)，為二（三氣醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) (MH+) 363,01 (MH+) 起始物質氯化（6-(3_氟-苯氧基）_吡啶-3-基）-乙羥肟醯係按 下述合成。
[製造實例71-1-1] 5_溴基-2-(3-氟-苯氧基）-吡啶一 XI
T
於3-氟基酚（3.30克，29·4毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（100 毫升）溶液中，添加氫化鈉（1·41克，29.4毫莫耳，50%，在油 中）’將其在0°C下擾拌10分鐘。然後，將2,5-二溴基峨咬（4.64 克’ 19.6毫莫耳）在〇°c下添加至此混合物中，接著在U(rc 下攪拌7小時又45分鐘。將水於室溫下添加至反應溶液中， 然後’將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯=3:1)，以獲得標題化合物（5·81克，定量）。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 7·00-7·02 (1Η，m)5 7.08-7.13 (3Η， m)，7.43-7.49 (1H，m)，8.09 (1H，dd，J = 2.8, 8·8 Hz), 8.31 (1H，d，J = 2·8
Hz).
[製造實例71-1-2] 6-(3-氣-苯氧基）-p比唆·3_叛曱酸
F 在氮大氣及-78°C下，於製造實例71-1-1中所述之5-溴基 130323 -310- 200841879 -2-(3-氟-苯氧基）-吡啶（5·81克，217毫莫耳）之乙醚（1〇〇毫升） 溶液中，添加正-丁基鋰（13·8毫升，157M正_己烷溶液，21.7 宅莫耳）’將其在-78°C下攪拌40分鐘。接著，將n，N-二甲基 曱醯胺（2.02毫升，26.0毫莫耳）在-78°C下添加至混合物中， 且當使溫度逐漸提升至時，攪拌25分鐘。將水在〇。〇下 添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有 機層’以1N氫氧化鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 無水硫酸鎭脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯==5:1)，以獲 得標題化合物（2.47克，52%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 6.91-7.01 (3H，m)，7_06 (1H，d5 J = 8.8 Hz)，7.37-7.42 (1H，m)，8.20 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Hz)，8.62 (1H，d，J = 2.4
Hz)，9·98 (1H，s).
[製造實例71-1-3] 2-(3-氟-苯氧基）-5-(2-硝基-乙基）-吡啶
於製造貫例71-1-2中所述之6-(3-敗-苯氧基）-?比σ定-3-叛甲酸 (2.47克，11·4毫莫耳）之醋酸（20毫升）溶液中，添加硝基曱 烷（3.09毫升，57.0毫莫耳）與醋酸銨（1.76克，22·8毫莫耳）， 將其在100°C下攪拌6小時。將水於室溫下添加至反應溶液 中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液。於殘留物之二曱亞砜（35毫升）與醋酸（5毫 130323 -311- 200841879 升）溶液中，添加硼氫化鈉（681毫克，171毫莫耳），將其在 室溫下攪拌40分鐘。於室溫下，將碳酸氫鈉與水添加至反 應混合物中，同時適當地冷卻，接著，將其以醋酸乙酯萃 取。为離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 由NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，以獲得標 題化合物（1.96克，66%)。
1H-NMR * if (CDC13) 5 (ppm) ： 3.30 (2¾ t5 J = 7.1 Hz)5 4.61 (2H51, J =7·1 Hz)，6·86-6·94 (4H，m), 7.32-7.38 (1H，m)5 7.58 (1H，dd，J = 2.6, 8.4 Hz)，8.07 (1H，d，J = 2·2 Hz).
[製$實例71-1-4]氯化（6-(3-氟-苯氧基）·吡啶各基）_乙羥肟醯
於製造實例71-1-3中所述之2-(3-氟-苯氧基）-5-(2-硝基-乙 基）-峨啶（1.96克，7.47毫莫耳）之曱醇（20毫升）溶液中，添加 甲醇鐘（567毫克，14.9毫莫耳），將其在室溫下攪拌35分鐘。 在減壓下濃縮反應混合物。將四氯化鈦（Ιν) (181毫升，16 4 耄莫耳）在氮大氣下添加至殘留物之四氫吱喃（2〇毫升）與 二氯甲烷（20毫升）懸浮液中，並在〇°c下攪拌1小時15分鐘。 將水在0 C下添加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯 萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得標題 化合物（2·1克，定量）。將此化合物使用於後續反應，無需 進一步純化。 130323 -312- 200841879 1H-N]避光譜（CDCl3)5φpm):3·77(2H，s)，687-6·95(4H，m)，7.31- 7.38 (1H，m)，7.65 (1H，dd5 J = 2.6, 8·4 Ηζ)，8·12 (1H，d，J = 2·6 Hz)· [參考實例72] 3-(3-(6-(4-氟-苯氧基甲基）_吡啶各基甲基）_異 呤唑-5-基）-吡啶-2-基胺
在氮大氣及室溫下，於製造實例7^—3中所述之2<4_氟_苯 氧基甲基）-5-(2-砩基-乙基吡啶（5〇 〇毫克，〇181毫莫耳）之甲 醇（5.00毫升）溶液中，添加甲醇鋰（13·7毫克，〇·362毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌30分鐘。使溶劑自反應混合物，在減壓 下蒸舍’並將無水一氯甲燒（4 00毫升）與無水四氫吱喃（Mo 笔升）添加至殘留物中。於乾冰-乙醇浴（_78〇c )上，將氣化鈦 (IV) (63·7微升，〇·579毫莫耳）逐滴添加至反應混合物中，並 在0C下攪拌40分鐘。在冰浴（(rc )上，將水與醋酸乙酯添加 至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將此有機層 以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得粗產物（43 〇毫克）。在 室溫下，於此粗產物（23·〇毫克）與製造實例1-2-3中所述之3_ 乙炔基-咐啶-2·基胺（3·44毫克，0.029毫莫耳）之四氫呋喃（5•⑻ 毫升）溶液中，添加三乙胺（12.2微升，〇〇83毫莫耳），將其 在室溫下攪拌2小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然 後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 130323 -313- 200841879 殘留物藉由NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=i2)， 使混合物藉由逆相高性能液相層析法進一步純化（使用含 有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），以獲得標題化合物〇说 毫克，25.4%)，為二（三氟醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) 377.18 (MH+) 起始物質2-(4-氟-苯氧基曱基)_5_(2_硝基_乙基）_吡啶係按下 述合成。
[製造實例72-1-1] 5·溴基-2-(4-氟-苯氧基甲基）吡啶
於冰浴（〇°C)上，在氮大氣下，於4_氟基酚（3〇〇克，26·8毫 莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（40·0毫升）溶液中，添加氫化鈉 (1.00克，25·0毫莫耳，_，在油中），將其在室溫下攪拌2〇 为鐘。然後於反應溶液中，添加製造實例中所述之5· 漠基-2-氣基甲基-峨啶鹽酸鹽（4·6克，22·3毫莫耳）與三乙胺 (30.6笔升，20.4宅莫耳）之混合物，將其在室溫下攪拌分 鐘。將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯 萃取有機層。將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使溶劑自濾液，在減壓 下蒸發，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷 =1:4)，以獲得標題化合物（4·〇克，63·6%)。 也丽R 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 51〇 (2H，s)，6 88 6 91 (2Η，叫 6.95-6.99 (2¾ m)5 7.40-7.42 (1H? m)5 7.81-7.84 (1H5 m)5 8.64-8.65 (1H： m). 130323 -314· 200841879 [^造實例72-1-2] 6-(4-氟-苯氧基甲基）-吡啶-3-羧甲醛
於乾冰-乙醇浴（-78°C )上，在氮大氣下，於製造實例72-1-1 中所述之5-溴基·2-(4-氟-苯氧基甲基)-P比σ定（4.00克，14·2毫莫 耳）之乙趟（100毫升）溶液中，逐滴添加正_丁基鋰（2·55Μ正-己烷溶液，6.13毫升，15.6毫莫耳），將其在-78°C下攪拌40 分鐘。然後逐滴添加N，N-二甲基甲醯胺（1.32毫升，17.0毫莫 耳），並於_78°C下攪拌5分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，且 添加水’接著以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層’並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（醋酸乙酯：庚烷=1:4)，獲得標題化合物（1〇〇克， 30.5%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) ·· 5.25 (2H，s)，6.91-7.02 (4H，m)， 7.71-7.75 (1H，m)，8.19-8.22 (1H，m)，9.04-9.05 (1H，m)，10.12 (1H，s). _ [製-造實例72-1-3] 2-(4-氟苯氧基曱基）-5-(2-頌基-乙基）-吡咬
於製造實例72小2中所述之6-(4_氟_苯氧基曱基）_吡啶各羧 甲醛（500毫克，1.30耄莫耳）之醋酸（5.00毫升）溶液中，在氮 大氣下添加硝基曱烷（923毫克，15·1毫莫耳）與醋酸銨（333亳 克，4·32宅莫耳），將其在105它下攪拌2小時。將水與醋酸 乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將 130323 -315- 200841879 有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’及過濾。於減壓下自濾液蒸發溶劑。將二甲亞颯（10 0 *升）與醋酸（600微升）添加至殘留物中，然後在室溫下添加 硼氫化鈉（131笔克，3.46毫莫耳），同時適當地冷卻。在攪 拌20分鐘之後，於室溫下逐滴添加水，同時適當地冷卻。 以醋酸乙酯萃取反應混合物，且將有機層以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯：庚烷=1:1)，獲得標題化合物（50毫克，8·38%)。 1Η-Ν騰光譜(DMSO-d6) 5 (ppm): 3·36 (2Η，t，J = 6.8 Ηζ)，4·96 (2Η，t， J = 6.8 Hz)5 5.40 (2H? s)? 7.01-7.05 (2H? m)5 7.16-7.20 (2H? m)5 7.84 (1¾ d，J = 8.0 Hz)，8·17 (1H，dd，J = 2.0, 8·4 Hz)，8·75 (1H，s)· [參考實例73] 3-(3-(4-苯基胺基曱基-节基）_異噚唑_5_基）_吡 啶-2-基胺
於製造實例73_1-6中所述之氯化屮苯基胺基甲基-苯基）-乙
130323 -316- 200841879 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙醋=1:1_ 1:2) ’獲得標題化合物（11毫克，6%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4·05 (2H，s)，4·32 (2H，s)，5.39 (2H， brs), 6.26 (1H, s), 6.62-6.64 (2H, m)? 6.69-6.74 (2H? m)? 7.15-7.23 (5H? m) 7.34-7.36 (2H，m)，7.69-7.72 (1H，m)，8.13-8.15 (1H，m). 起始物質氯化（4-苯基胺基甲基-苯基）-乙經辟隨係按下述 合成。
[製造實例73小1] 4-[1，3]二氧伍圜冬基笨曱醛
於2-(4-溴苯基）-1，3-二氧伍圜（8克，34.9毫莫耳）之四氫吱喃 (100毫升）溶液中，在-78°C下逐滴添加正-丁基鐘（ΐ9·6毫升， 2.67M己烷溶液，52·4毫莫耳）。於-78°C下攪拌1小時後，將 N-甲醯基嗎福啉（4.42克，38.4毫莫耳）添加至混合物中，並 在相同溫度下攪拌3小時。使此混合物於乙醚與水中分配。 分離有機層，以飽和氯化納水溶液洗務，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（6 3 克）。將此化合物使用於後續反應，無需純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ·· 4.04-4.16 (4H，m)，5·89 (1H，s)， 7.65-7.67 (2H，m)，7.90-7.92 (2H，m)，10,0 (1H，s).
[製造實例73-l_2] (4-[l，3]二氧伍圜-2-基-爷基）_苯基-胺
於製造實例73-1-1中所述之4-[1,3]二氧伍圜1基苯曱醛 (6·32克，35.5毫莫耳）、苯胺（2.08毫升，35.5毫莫耳）及醋酸 130323 -317- 200841879
減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷： 醋酸乙酯=4:1)，獲得標題化合物（416克，46%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 4.02-4.15 (5H，m)，4·35 (2H，s)，5.81 (1H，s)，6·61-6·63 (2H，m)，6.69-6J3 (1¾ m)，7.14-7.18 (2H，m)，7·38·7·40 (2H，m)，7.45-7.47 (2H，m).
[製造實例73-1-3] 4-苯基胺基甲基_苯甲醛 於製造實例73-1-2中所述之（4_[1，3]二氧伍圜基-羊基）-苯 基-胺（4.16克，16.3毫莫耳）之曱醇與四氫吱喃（ι:1，2〇毫升） 之混合物溶液中，添加5N鹽酸（20毫升）。將此混合物於室 溫下檟:拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使此混合物中和， 並以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（3.5克）。將此化合物使用於後續反應，無需純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4·19 (1H，brs)，4·45 (2H，s)，6.59-6.62 (2H，m)，6.72-6.76 (1H，m)，7.15-7.20 (2H，m)，7·53-7·55 (2H，m)， 7·84_7·87 (2H，m)，10.0 (1H，s)· [製造實例73·1-4] (4-((E)-2-硝基-乙烯基）-苄基）-苯基-胺
130323 -318- 200841879 將製造實例73-1-3中所述之4-苯基胺基甲基-苯曱醛（3 5 克，16·6宅莫耳）、硝基甲烷(4·46毫升，83毫莫耳）、醋酸銨 (2.56克’ 33_2耄莫耳）及醋酸（3〇毫升）之混合物於1〇〇它下攪 拌4小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，及以醋 酸乙醋稀釋。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 無水k 8文鎮脫水乾餘，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=10:1_4:1)，獲 得標題化合物（1.53克，36%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 4.16 (1H，brs)，4.42 (2H，m)，6.60-6.62 (2H，m)，6·72·6·76 (1H，m)，7.15-7.19 (2H，m)，7.45-7.47 (2H，m)， 7.51-7.53 (2H，m)，7.58 (1H，d，J = 13.6 Hz)，8.00 (1H，d，J = 13·6 Hz)· [製造實例73-1-5] (4-(2-硝基-乙基）-芊基）-苯基-胺
於製造實例73-1-4中所述之(4-((E)-2-硝基·乙烯基）-苄基）-笨 基-胺（1.53克，6·02毫莫耳）之醋酸（1.5毫升）與二甲亞颯(26毫 升）溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉（364毫克，9.63毫莫耳）， 同時適當地冷卻。將此混合物於室溫下攪拌1.5小時。使此 混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲 得標題化合物（1.5克）。將此化合物使用於後續反應，無需 純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3.29-3.33 (2Η，m)，4·32 (2Η，s)5 4.594.62 (2Η，m)，6.61-6.63 (2Η，m)，6·70-6·74 (1Η，m)，7·15-7·20 (4Η， 130323 -319- 200841879 m)，7.33-7.35 (2H，m).
[製造實例73小6]氯化（4-苯基胺基甲基-苯基）_乙羥肟醯 於製造貫例73小5中所述之（4-(2-硝基-乙基 >芊基苯基_胺 (1.5克，5.66毫莫耳）之甲醇（24毫升）溶液中，添加甲醇鋰（4邓 笔克’ 11.3耄莫耳）。將此混合物於室溫下攪拌1小時。在 減壓下濃縮此混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式 _ 蒸餾，且將此殘留物以二氯曱烷（25毫升）與四氫呋喃（12 5 毫升）稀釋。使其冷卻至_78°C，並將四氯化鈦（IV) (1.99毫升， 18·1耄莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物於室溫下 攪拌1小時。使此混合物冷卻至_78〇c，並在醋酸乙酯與冰 水中分配。分離有機層，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標 題化合物（1.5克）。將此化合物使用於後續反應，無需進一 步純化。 _ [參考實例74] 3-(3-(6-(2-氟-苯氧基）-吡啶-3-基甲基異唠唑 -5-基）-p比σ定-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶冬基胺（9 〇毫 克，0·〇76毫莫耳）與製造實例my中所述之氯化（卜(2_氟·笨 氧基）·峨啶-3-基）·乙羥肟醯（28毫克）之四氫呋喃（丨毫升）溶液 中，添加三乙胺（21微升，0.15毫莫耳），將其在55。〇下攪拌 130323 - 320- 200841879 5小時。使混合物冷卻至室溫，並於該溫度下添加水，接著 以酷酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烧= 2:1) ’獲得標題化合物，為粗產物。然後，使其藉逆 相高性能液相層析法純化（使用含有01〇/〇三氟醋酸之乙腈_ 水流動相）。當濃縮流動相時，添加三乙胺，以使溶劑呈鹼 性，且在減壓下濃縮溶離液。將所形成之殘留物以水洗滌， 獲得標題化合物（1.0毫克，4%)。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4.01 (2H，s)，5.53 (2H，brs)，6.27 (1H， s)，6.73 (1H，dd，J = 4.9, 7·7 Hz)，6.98 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7.14-7.25 (4H5 m)，7.63 (1H，dd5 J = 2.4, 8·4 Hz)，7.72 (1H，dd，J = 1.8, 7.7 Hz)，8.09 (1H， d，J = 2·4 Hz)，8·14 (1H，dd，J = 1.9, 4.9 Hz)· 起始物質氯化（6-(2-氟-苯氧基）-吡啶-3-基）-乙羥肟醯係按 下述合成。 [製造實例74-1-1] 5_溴基-2-(2-氟-苯氧基）_吡啶
於2-氟基酚（2.1克，19毫莫耳）、2,5-二溴基吡啶（3.0克，13 毫莫耳）及N，N-二甲基曱醯胺（30毫升）之混合物中，在0°C下 ，添加氫化鈉（730毫克，15毫莫耳，50%，於油中），將其 在室溫下攪拌10分鐘。然後，將反應混合物於110它下攪拌 5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水，接著以醋酸 乙酯萃取。將有機層以水洗滌兩次，然後以飽和氯化鈉水 130323 -321 · 200841879 溶液洗滌，在減壓下濃縮。使殘留物藉nh矽膠管柱層析純 化（庚烷:醋酸乙酯=15:1)，獲得標題化合物（940毫克，28%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 6.91-6.93 (1H，m)，7.16-7.24 (4H，m)， 7·79 (1H，ddd，J = 0.6, 2.6, 8·6 Ηζ)，8·17 (1H，dd，J = 〇·6, 2.6 Hz)· [製造實例74-1-2] 6-(2-氟-苯氧基）-吡啶各羧甲醛
於製造實例74-1-1中所述之5·溴基-2-(2-氟-苯氧基）-吡啶 (500毫克，1.9毫莫耳）與四氫吱喃（7毫升）之混合物中，在 氮大氣及-78°C下，添加正-丁基鋰（1.7毫升，1.5M正-己烷溶 液，2.6毫莫耳）。於相同溫度下，將n，N-二曱基曱醯胺（0.29 毫升’ 3.7毫莫耳）添加至反應混合物中，然後，使溫度逐 漸升高至0°C。將水添加至反應溶液中，接著，將其以醋酸 乙醋萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯= 2:1)，獲得標題化合物（210毫克，53%)。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 7·12_7·15 (1H，m)，7.20-7.31 (4H，m)， 8·22 (1H，dd，J = 2·4, 8·6 Hz)，8·60 (1H，dd，J = 0.6, 2.4 Hz)，9.99 (1H，d， J = 0.6 Hz).
[製，實例74-1-3] 2-(2·氟-苯氧基）-5-(2-硝基-乙基）_吡啶
130323 -322 - 200841879
於製造實例74+2中所述之H2-氟苯氧基）比啶各羧曱醛 (210毫克，0.97毫莫耳）與醋酸（3毫升）之混合物中，添加硝 基甲烷（0.39毫升，7·3毫莫耳）與醋酸銨（22〇毫克，2.9毫莫耳） ，將其在100 C下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並於其中添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下濃縮。將二甲亞颯（3毫升）與醋酸（0_2毫升）之混合物添加 至所形成之殘留物中，並將蝴氫化納（58毫克，ι·5毫莫耳） 於室溫下添加至反應混合物中，同時適當地冷卻。將反應 混合物攪拌10分鐘。將水在室溫下添加至反應溶液中，然 後’將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗務有機 層’且於減壓下濃縮。使殘留物藉ΝΗ石夕膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（15〇毫克，61%)。 1H-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) : 3·28 (2Η，t，J = 7_1 Ηζ)，4.59 (2Η t J =7.1 Ηζ)，6·97 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，7.15·7·24 (4H，m)，7.57 (1H，dd，J = 2.6, 8.4 Hz)，8.00 (1H，d，J = 2.6 Hz).
[製造貫例74-1-4]氯化（6·(2-氟-苯氧基χ σ定_3_基）·乙經辟酿
於製造實例74-1-3中所述之2-(2-氟-苯氧基）-5_(2-硝基-乙 基）-吡啶（150毫克，0·59毫莫耳）與曱醇（1.5毫升）之混合物 中，在室溫下添加甲醇鐘（45毫克，1.2毫莫耳），將其在室 溫下攪拌5分鐘。於減壓下自反應混合物蒸發溶劑。將氣化 130323 -323 - 200841879 欽（IV)(140微升，〇毫莫耳）在_78〇c〒添加至所形成之殘留 物、二氣曱烷（2毫升）及四氫呋喃毫升）之混合物中，並 於0 C下攪拌80分鐘。使反應混合物冷卻至_78°c，添加水0 宅升）’且使溫度逐漸升高至室溫。將水在室溫下添加至反 應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以水洗滌有機層， 直到pH值為5止，接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌。使有機 層以無水硫酸鎮脫水乾燥，並在減壓下濃縮，獲得標題化 合物（160毫克），為粗產物。將此化合物使用於後續反應， 無需進一步純化。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3 74 (2H，s)，6 97 (1H，d，j = 8 4 叫， 7·15-7·25 (4H，m)，7·63 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Ηζ)，8·04 (1H，d，J = 2_0 Hz)· [參考實例75] 3-(3-(6-(4-氟-苯氧基吡啶-3_基曱基）_異呤唑 -5·基）-吡啶-2-基胺
於製造實例75-1-4中所述之氯化（6-(4-氟_苯氧基）_吡啶； 基）-乙羥肟醯（25毫克）與四氫呋喃（1毫升）之混合物中，添加 製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-峨啶冬基胺（6_〇毫克，〇.〇51 «莫耳）與三乙胺（21微升，〇·15毫莫耳），將其在55^下攪拌 5小日守。使反應混合物冷卻至室溫，並在該溫度下，於其中 添加水，接著以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純 化（醋酸乙酯：庚烷=2:1)，獲得標題化合物（5 9毫克，32%)。 130323 •324 - 200841879 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·02 (2H，s)，5·41 (2H，brs)，6.27 (1H， s)，6.73 (1H，dd，J = 4.8, 7.7 Hz), 6.90 (1H，d5 J = 8.4 Hz)，7.06-7.12 (4H， m)，7_62 (1H，dd，J = 2.6, 8.4 Hz)，7·71 (1H，dd，J = 1.7, 7_6 Hz)，8_13 (1H， d，J = 2.6 Hz)，8.16 (1H，dd，J = 1.7, 4.9 Hz). 起始物質氯化（6-(4-氟·苯氧基）-吡啶-3_基）_乙羥肟醯係按 下述合成。
[製造貝例75-1-1] 演基-2·(4_氟-苯氧基）比口定 Br F 於4-氟基酚（2·1克，19毫莫耳）、2,5-二溴基吡啶（3·〇克，13 毫莫耳）及Ν，Ν-二甲基曱醯胺（30毫升）之混合物中，在〇<^下 添加氫化鈉（730毫克，15毫莫耳，50%，於油中），將其在 室溫下攪拌10分鐘。然後，將反應混合物於11〇〇c下攪拌5 J、B守使反應混合物冷卻至室溫’並於其中添加水，接著 以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌兩次，接著以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，及在減壓下濃縮，並使殘留物藉_矽膠 管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=15:1)，獲得標題化合物（26 克，75%) 〇 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 6.83-6.85 (1H，m)，7.09 (4H，d，J = 6.4 Hz)，7.76-7.79 (1H，m)，8.20 (1H，dd，J = 0.6, 2.6 Hz).
[製^實例75-1-2] 6-(4-氟-苯氧基）-吡啶各羧甲醛
於製造實例75-M中所述之5-溴基-2-(4-氟-苯氧基）^比唆 130323 -325 - 200841879 (940毫克，3.5毫莫耳）與四氫吱喃（i〇毫升）之混合物中，在 氮大氣及-78。(3下，添加正-丁基鋰（1_7毫升，L5M正-己烷溶 液’ 2.6毫莫耳），將其在該溫度下攪拌3〇分鐘。將n，N-二甲 基甲醯胺（0.54毫升，7.0毫莫耳）於相同溫度下添加至反應混 合物中，並使溫度逐漸升高至〇°c。將水添加至反應溶液中， 然後’將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有 機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚 燒：醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（28〇毫克，36%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 7.04-7.06 (1H，m)5 7.13-7.15 (4H， m)3 8.20 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.6 Hz)5 8.61 (1H? dd3 J = 0.65 2.4 Hz), 9.99 (1H，d，J = 0.6 Hz).
[製^實例75小3] 2-(4-氟-苯氧基）·5·(2-硝基-乙基）-吡啶
於製造實例75-1-2中所述之卜(4-氟-苯氧基）_吡啶_3_羧曱醛 (150毫克，0.69毫莫耳）與醋酸（2毫升）之混合物中，添加硝 基曱烷（0_28毫升，5·2毫莫耳）與醋酸銨（16〇毫克，21毫莫耳） ，將其在100 C下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫， 亚於其中添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下濃縮。將二甲亞颯（3毫升）與醋酸（〇.2毫升）之混合物添加 至所形成之殘留物中，並於室溫下添加硼氫化鈉（42毫克， U毫莫耳），同時適當地冷卻。將反應混合物在該溫度下 130323 -326 - 200841879 攪拌10分鐘。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將 其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烧： 醋酸乙酯==1:1)，獲得標題化合物（130毫克，70%)。
1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.28 (2H，t，J = 7.1 Hz)，4.60 (2H，t，J =7·1 Hz)，6·89 (1H，dd，J = 0.4, 8.4 Hz)，7.09 (4H，d，J = 6.4 Hz)，7.55 (1H，dd，J = 2.6, 8.4 Hz)，8.03 (1H，d，J = 2.2 Hz).
NT 、〇，
XX
[製造實例75·1_4]氯化（6-(4-氟-苯氧基）-吡啶各基）_乙羥肟醯 HO，、 於製造實例75-1-3中所述之2-(4-氟-苯氧基>5-{2-硝基-乙 基）-吡啶（120毫克，〇·46毫莫耳）與甲醇（2毫升）之混合物中， 在室溫下添加甲醇鋰（35毫克，0.91毫莫耳），將其在室溫下 攪拌5分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。將二氯曱烷（2毫升） 與四氫呋喃（1毫升）之混合物添加至殘留物中，並將氯化鈦 (IV) (11〇微升，i.o毫莫耳）在_78〇c下添加至反應混合物中， 且於0°C下攪拌1〇〇分鐘。使反應混合物冷卻至〇°c，添加水 (1毫升），並使溫度逐漸升高至室溫。將水添加至反應溶液 中’然後’將其以醋酸乙酯萃取。以水洗務有機層，直到 PH值為5止，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物 (130毫克），為粗產物。將此化合物使用於後續反應，無需 進一步純化。 [參考實例76] 3-(3-(4-(吡啶；基氧基）-芊基）-異崎唑-5-基)-吡 130323 •327 · 200841879 啶-2-基胺
在氮大氣及室溫下，於製造實例76-μ3中所述之3_(4_(2_硝 基-乙基)-苯氧基）-吡啶（819毫克，3 35毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫 升）溶液中，添加曱醇鋰(254毫克，6·7〇毫莫耳），將其在室 溫下授摔30分鐘。於減壓下自反應混合物蒸發溶劑，並將 # 無水一氣甲烷（15_0毫升）與無水四氫呋喃（7.00毫升）添加至 殘留物中。將氯化鈦（IV) (118毫升，1〇·7毫莫耳）在乾冰-乙 醇浴（-78 C )上逐滴添加至反應混合物中，且於室溫下攪拌 30分鐘。將碳酸氫鈉溶液與醋酸乙酯在冰浴㈨它）上添加至 反應混合物中，然後，使其經過矽藻土墊過濾。以醋酸乙 酯萃取濾液之有機層，並將此有機層以水與飽和氣化鈉水 溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮濾、液，獲得粗產物（400毫克）。於此粗產物（25〇毫克）與製 _ 造實例丨·2·3中所述之3-乙炔基-吨啶_2_基胺（4〇_〇毫克，〇·339 毫莫耳）之四氫呋喃（5·00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙 fe (142微升，1.02耄莫耳），將其在6〇°c下授拌3小時。將水 於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。 將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析 純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1)，使混合物藉逆相高性能液相 層析法進一步純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動 130323 -328- 200841879 相），獲得標題化合物（11.7毫克，10.0%)，為二（三氟醋酸） 鹽0 MS m/e (ESI) 345.13 (MH+) 1 H-丽R 光譜（Cd3 0D) 5 (ppm) : 417 (2H，s)，6 的（iH，s)，7 (1H，m)，7.19-7.22 (2H，m)，7·48-8_50 (2H，m)5 7 94·7·98 (1H，m)， 8.04-8.06 (1H，m)，8_08-8.ll (1H，m)，8.37-8.39 (1H5 m)，8.55 (1H，d，J = 5.6 Hz)，8.60 (1H，d，J = 2.8 Hz)_
起始物質3-(4-(2-硝基-乙基）苯氧基）_峨唆係按下述合成。 [^造實例76小1] 4-〇比啶-3-基氧基）-苯甲醛
於3-羥基吡啶（3·〇〇克，31.5毫莫耳）與4-氟基苯甲醛（5_〇8 克，41.0毫莫耳)之风乂二甲基甲醯胺（3〇〇毫升）溶液中，在 氮大氣下添加碳酸卸（8.71克，63·0毫莫耳），將盆在7〇°c下 攪拌17小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並於其中 添加水，接著以醋酸乙酯萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌
有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（酷酸乙酯：庚烧=1:1— 3:1)，獲得標題化合物（17〇克， 27· 1%)。 W-NMR 光譜（CDCl3)占②㈣：7 〇9-7 u (2H，s)，7 35 7 39 (ih，的， 7·41-7·44 (1H，m)，7.88-7.91 (2H，m)，8·48·8·51 (2H，m)，9·96 (1H，s)· [製造實例76-1-2] 3-(4-((E)-2-确基-乙烯基）-苯氧基）_吡啶
130323 •329· 200841879 於製造實例76-1-1中所述之4-(吡啶-3-基氧基）-苯甲醛（17〇 克，8·53毫莫耳）之醋酸（17·0毫升）溶液中，在氮大氣下添加 硝基甲烷(2·60克，42.7毫莫耳）與醋酸銨（1.32克，17.1毫莫耳） ，將其在ll〇°C下攪拌3小時。將水與醋酸乙酯添加至反應 溶液中，然後，以醋酸乙酯萃取有機層。將有機層以水與 飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（2.00克），為粗產物。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 7.12-7.14 (2H，m)5 7.48-7.51 (1H， m)，7·57-7·61 (1H，m)，7.91-7.94 (2H，m)，8.16-8.19 (2H，m)，8·46-8·47 (2H，m)· [製造實例76-1-3] 3-(4-(2-硝基-乙基）-苯氧基）-吡。定
於製造實例76小2中所述之3-(4-((E)-2-硝基-乙烯基）·苯氧 基）-吡啶（2.00克，8.26毫莫耳）與醋酸（2_00毫升）之二甲亞颯 (15.0宅升）溶液中，在室溫下添加侧氮化納（5〇〇毫克，Η 2 毫莫耳），同時於氮大氣下適當地冷卻，將其在室溫下授拌 30分鐘。然後，於室溫下逐滴添加水，同時適當地冷卻。 以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機層以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯··庚烷=1:3-Μ:2)，獲得標題化合物（819毫克，40.6%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 3·26 (2Η，t，J = 6·8 Ηζ)，4·88 (2Η，t， J = 6.8 Ηζ)，7.17 (2Η，d，J = 8·4 Hz)，7·40 (2Η, d，J = 8·4 Ηζ)，7.68-7.76 130323 -330- 200841879 (2H，m)5 8.23 (1H，s)5 8·35 (1H，d，J = 5.2 Hz).
[參考實例77] 3-(3-(4七塞吩各基甲氧基)_苄基）-異嘮唑-5-基)_
於製造實例77_1·4中所述之氯化（4七塞吩-3-基甲氧基）-苯 基)-乙羥肟醯（150毫克，〇·532毫莫耳）與製造實例1-2-3中所述 φ 之3-乙炔基-峨啶-2-基胺（40毫克，0.339毫莫耳）之四氫咬喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（185微升，1.33毫莫耳），將其在 5〇°C下攪拌3小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液 洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙醋= 4_1-2·1-1:1) ’獲得標題化合物（46毫克，24%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·00 (2Η，s)，5·06 (2Η，s)，5·41 (2Η， _ brs), 6.24 (1H, s), 6.69-6.72 (1H, m), 6.93-6.95 (2H, m), 7.14-7.15 (1H, m), 7.19-7.22 (2H5 m)9 7.31-7.35 (2H? m)? 7.69-7.71 (1H, m)9 8.13-8.14 (1H5 起始物質氯化（4七塞吩-3-基甲氧基）_苯基）_乙羥肟醯係按 下述合成。 [製^κ例77-1-1] 4七塞吩·3-基甲氧基V苯甲酸 V〇-°v^ ’ 於偶氮一羧酸二乙酯（16.1毫升，4〇·9毫莫耳）之四氫呋喃 130323 -331- 200841879 (250耄升）溶液中，添加4_羥基苯甲醛克，4〇·9毫莫耳）、 3-遽吩曱醇（3·86毫升，4〇·9毫莫耳）及PS-三苯膦（29克，1.41 毫莫耳/克’ 40.9毫莫耳）。將此混合物於室溫下攪拌7小時。 在減壓下濃縮此混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烷·醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（3.61克，40%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5_17 (2Η，s)，7.07-7.09 (2Η，m)， 7·15-7·17 (1H，m)，7.35-7.39 (2¾ m)，7·84·7·86 (2H，m)，9_90 (1H，s)· [製造^例77小2] 3-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)·違吩 〇’ 將製造實例77-M中所述之4-(嘧吩-3-基甲氧基）-苯曱醛 (3.61克，16.5毫莫耳）、硝基甲烷（4.44毫升，82·5毫莫耳）、 醋酸銨（2.54克，33毫莫耳）及醋酸（36毫升）之混合物於i〇〇°C 下攪拌5小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，及 以醋酸乙酯稀釋。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲 得標題化合物（4.1克）。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 5·14 (2Η，s)，7.01-7.03 (2Η，m)， 7.14-7.16 (1H，m)，7.34-7.35 (1H，m)，7.37-7.39 (1H，m)，7.50-7.54 (3H， m)，7.96-8.00 (1H，m).
[製造實例77小3] 3-(4-(2-硝基-乙基苯氧基甲基）-嘧吩
於製造實例^7-1-2中所述之3-(4-((E>2-硝基-乙烯基)-苯氧基 甲基）-嘧吩(4.1克’ 15·7毫莫耳）之醋酸(4.1毫升）與二甲亞砜 130323 -332- 200841879 (I升）/谷液中，在室溫下添加侧氫化鈉（9%毫克，μ 1毫 莫耳）’同時適當地冷卻。將此混合物於室溫下攪拌U小 時。使混合物在醋酸乙s|與水中分配。㈣有機層，以水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯= 4:1-2:1) ’獲得標題化合物（193克，47%)。 1H-N歡光譜（CDCl3) δ (ppm) : 3 24_3 28 (2H，叫， 5·05 (2H，s)，6·91-6·93 (2H，m)，7·11-7·15 (3H，m)，7·31-7·32 (1H5 m)， 7.34-7.36 (1H? m).
[製造實例77-1-4]氯化（4七塞吩净基甲氧基）_苯基）_乙羥肟醯 於製造實例77-1-3中所述之3-(4-(2-硝基-乙基 >苯氧基甲 基）…塞吩（1克，3.8毫莫耳）之甲醇（12毫升）溶液中，添加甲 醇鋰（289耄克’ 7.6毫莫耳）。將此混合物於室溫下攪拌15 小日守。在減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與曱苯以共 沸方式蒸餾，並將此殘留物以二氣甲烷（16毫升）與四氫呋 喃（8毫升）稀釋。使其冷卻至-78<^c，且將四氯化鈦（IV) (134 毫升’ 12_2毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物於 室溫下攪拌1小時。使此混合物冷卻至-78°C，並於醋酸乙 醋與冰水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲 得標題化合物（U克）。將此化合物使用於後續反應，無需 進一步純化。 130323 - 333 - 200841879 [參考實例78] 3-(3-(4-環戊氧基4基）_異嘮唑_5_基）_吡啶·2 基胺
於製造實例78-1-4中所述之氯化（4_環戊氧基-苯基）_乙羥肪 醯（150毫克，0.592毫莫耳）與製造實例中所述之3_乙炔 • 基—吡啶基胺（45毫克，0·378毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶 液中，添加三乙胺（206微升，ι·48毫莫耳），將其在5(rc下攪 拌3小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以 醋酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留 物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1_2:1)，獲得 標題化合物（44毫克，22°/。）。 H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : ι·57-1·75 (2H，m)，1.75-1.92 (6H，m)， _ 3·98 (2H，s)，4·71-4·75 (1H，m)，5·39 (2H，brs)，6·24 (1H，s)，6.69-6.72 (1Η， m)，6.82-6.85 (2H，m)，7.16-7.18 (2H，m)，7.69-7.71 (1H，m)，8.12-8.14 (1H5 m). 起始物質氯化（4-環戊氧基-苯基）_乙羥肟醯係按下述合 成0
[製造實例78-1-1J
4-環戊氧基-苯甲醛 於偶氮一叛酸二乙S旨（16.1毫升，40·9毫莫耳）之四氫咬喃 130323 -334- 200841879 (250耄升）溶液中，添加4•羥基苯甲醛（5克，4〇 9毫莫耳）、 %戊醇（3·71耄升，40.9毫莫耳）及三苯膦（1〇 7克，4〇·9毫莫耳） 。將此混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。於減壓下濃縮混合物， 並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)， 獲得標題化合物（4·36克，56%)。 W-NMR 光譜（CDC13) d (ppm) : mhjo (2H，m)，moo (6H，m)， 4·84-4·87 (1H，m)，6.95-6.98 (2H，m)，7.80-7.83 (2H，m)，9.87 (1H，s)·
[製造實例78·1·2] 1-環戊氧基-4-((Ε)·2-硝基-乙烯基·苯
將製造實例78-1-1中所述之4-環戊氧基·苯甲醛（4_36克， 22_9毫莫耳）、硝基甲烷（6.16毫升，115毫莫耳）、醋酸銨（3.53 克，33毫莫耳）及醋酸（45毫升）之混合物於lOiTc下攪拌14小 時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，及以醋酸乙 酯稀釋。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得標題 化合物（4.8克）。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (PPm) ·· 1.61-1.66 (2H，m)，1.78-1.97 (6H，m)， 4.80-4.84 (1H，m)，6·90-6·93 (2H，m)，7.46-7.53 (3H，m)，7.96-7.99 (1H， m).
[製造實例78-1-3] 1-環戊氧基-4-〇硝基-乙基）-苯
於製造實例78-1-2中所述之μ環戊氧基-4-(Ε)·2-硝基-乙烯 130323 -335 - 200841879 基-苯(4.8克’ 20.4耄莫耳）之酷酸(4.8毫升）與二甲亞颯（82毫 升）溶液中，在室溫下添加硼氫化納（1.23克，32.6毫莫耳）， 同時適當地冷卻。將混合物於室溫下攪拌15小時。使此混 合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1-2:1)，獲 得標題化合物（3.24克，68%)。
W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.59-1.65 (2H，m)，1.76-1.92 (6H，m)， 3·23·3·27 (2H，m)，4.55-4.58 (2H，m)，4_7(Μ·74 (1H，m)，6·80-6·84 (2H， m)，7·07-7·11 (2H，m).
[製造實例78-1-4]
氯化（4-環戊氧基-苯基）-乙羥肪醯 於製造實例78小3中所述之1-環戊氧基斗(2-硝基-乙基）_苯 (1克，4.26毫莫耳）之曱醇（12毫升）溶液中，添加曱醇鋰（356 毫克，9·37毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌15小時。於 減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共彿方式蒸 餾，並將此殘留物以二氯甲烷（16毫升）與四氫呋喃（8毫升） 稀釋。使其冷卻至-78°C，且將四氯化鈦（IV) (1.03毫升，9.37 毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下授掉 1小日守。使此混合物冷卻至_78 C ’並於醋酸乙自旨與冰水中 分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鎮脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化 合物（U克）。將此化合物使用於後續反應，無需進一步純 130323 -336- 200841879 化。 [麥考錢例79] 3_(3_(4-環己基氧基基異噚唑冰基吡啶 -2-基胺
於製造實例79-M中所述之氣化（4_環己基氧基·苯基 >乙羥 奶酿（150毫克，〇·56毫莫耳）與製造實例中所述之3•乙炔 基4啶-2-基胺（42毫克，〇357毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶 液中，添加二乙胺（195微升，ι·4毫莫耳），將其在5〇它下攪 拌4小日才。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以 醋酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留 物藉νη石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=4:m)，獲得 標題化合物（37毫克，19%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.29-1.41 (3H，m)，1.47-1.56 (3H，m)， 1.79-1.80 (2H5 m)9 1.96-1.99 (2H5 m)? 3.99 (2H5 s)5 4.18-4.24 (1¾ m)5 5.38 (2H，brs)，6·25 (1H，s)，6.69-6.72 (1H，m)，6.85-6.88 (2H，m)，7.12-7.18 (2H，m)，7.69-7.71 (1H，m)，8·13-8·14 (1H，m). 起始物貝氯化（4-環己基氧基-苯基）_乙經肟醯係按下述合 成。 [製造實例79小1] 4-環己基氧基-苯甲醛
130323 -337 - 200841879 於偶氮二羧酸二乙酯（161毫升，40·9毫莫耳）之四氫呋喃 (250宅升）溶液中，添加4_羥基苯甲醛（5克，4〇·9毫莫耳）、 環己醇（4·31毫升，40_9毫莫耳）及三苯膦（10·7克，40.9毫莫耳） 。將此混合物在室溫下攪拌3〇小時。於減壓下濃縮混合物， 並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)， 獲得標題化合物（2.84克，34%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 131-1 46 (4Η，m)，1.53-1.63 (2Η，m)，
1.80-1.86 (2H，m)，1·98-2·02 (2H，m)，4.35-4.41 (1H，m)，6.97-7.00 (2H， m)，7.80-7.84 (2H，m)，9.87 (1H，s)· [製造實例79-1-2]
將製造實例79-1-1中所述之4-環己基氧基-苯甲醛（2.84 克，13.9毫莫耳）、硝基曱烷（3·74毫升，69.5毫莫耳）、醋酸 銨（2.14克，27·8毫莫耳）及醋酸（3〇毫升）之混合物於i〇〇°c下 攪拌14小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，及 以醋酸乙酯稀釋。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得 標題化合物（3.3克）。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.34-1.45 (3H，m)，1·51-1·61 (3H，m)， 1·80-1·82 (2H，m)，1.98-2.00 (2H，m)，4.31-4.36 (1H，m)，6·91-6·95 (2H， m)，7.45-7.50 (2H，m)，7.53-7.57 (1H，m)，7.96-7.99 (1H，m).
[製造實例79-l-3] 1_環己基氧基-4-(2-硝基-乙基）-苯 130323 -338 - 200841879
於製造實例79-1-2中所述之1-環己基氧基-4-((E)-2-硝基-乙 烯基）-苯（3.3克，13.1毫莫耳）之醋酸(3·3毫升）與二曱亞颯（55 毫升）溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉（793毫克，21毫莫耳） ’同時適當地冷卻。將此混合物於室溫下攪拌1小時。使此 混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1)，獲 得標題化合物（1.45克，44%)。 ^NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.26-1.43 (3Η，m)，1.46-1.58 (3Η，m)， 1.79-1.81 (2H，m)，1.95-1.98 (2H，m)，3.23-3.27 (2H，m)，4.17-4.24 (1H， m)，4.55-4.58 (2H，m)5 6.83-6.87 (2H，m)，7.08-7.10 (2H，m).
[製造貫例79-1-4]氯化（4-環己基氧基-苯基）_乙羥肟醯 於製造實例79-1-3中所述之1-環己基氧基斗(2-硝基-乙基）_ 笨（1·45克，5.82耄莫耳）之曱醇（π毫升）溶液中，添加甲醇 鋰（442毫克，11.6毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌2小時。 於減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式 療餾，並以二氯甲烷(24毫升）與四氫呋喃（12毫升）稀釋此殘 留物。使其冷卻至_78。〇，且將四氣化鈦（IV) (1_41毫升，U 8 *莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將此混合物在室溫下攪拌 1.5小時。此混合物冷卻至_78〇c，並於醋酸乙酯與冰水中分 130323 -339 - 200841879 配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（1.5克）。將此化合物使用於後續反應，無需進一步純化。 [參考實例80] 3K4-(2-吱喃-2-基-乙基）-苄基）_異吟唾-5-基)_ 说唆-2-基胺
馨於製造實例1-2_3中所述之3-乙炔基^比啶-2-基胺（33.1毫克 ，0.281毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液中，在氮大氣 及室溫下，添加製造實例80小7中所述之氯化（4♦吱喃冬基 -乙基）本基）-乙备Μ醯（224毫克’ 〇·85毫莫耳）。然後逐滴添 加三乙胺（0.24毫升，1.7毫莫耳），接著於6〇t下攪拌15小時。 在室溫下，使反應混合物於水與醋酸乙酯中分配。將有機 層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純 籲 化（醋酸乙酯：庚烷=1:9，然後為3:7)，獲得標題化合物（39·6 毫克，40.8%)。 1Η-麵光譜（αχ^) 5 (ppm) : 2.抓2·98 (4H, m)，4 〇3 (2H，s)，5 41
(2H，brs)，5·97 (1H，d，J = 3·2 Hz)，6.25 (1H，s)，6.27 (1H，dd，J = 2.0, 3·2 Hz)，6·71 (1H，dd，J = 4.8, 8·0 Hz)，7·15 (2H，d5 J = 8.4 Hz), 7.20 (2H，d，J =8.4 Hz)5 731 (1H5 d5 J = 2.0 Hz), 7.70 (1H? dd, J = 2.05 8.0 Hz)5 8.13 (1H，dd5 J = 2.0, 4·8 Hz). 起始物質氯化（(4-(2-呋喃-2-基-乙基）笨基）_乙羥肪醯係按下 130323 •340- 200841879 述合成。
使60%氫化鈉（0·48克，12毫莫耳）懸浮於無
在氮大氣下，使6〇% 水四氫呋喃（1〇毫升）中 酸二乙酯（3.6克，12毫 93小1之方法，製自4_溴 毫莫耳），並於室溫下攪拌2小時。使反應混合物在冰浴（〇 C )上，於水與醋酸乙酯中分配。將有機層以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸 發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 院=1:20) ’獲得標題化合物（1〇7克，42%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm)·· 1.40 (3Η，t，J = 5.2 Ηζ)，4·38 (2Η，q， J = 5.2 Ηζ)，6·40-6·48 (2Η，m)，6·99 (1Η，d，J = 16 Ηζ)，7·05 (1Η，d，J = 16 Hz)，7·43 (1H，m)，7·50 (2H，dd，J = 2.0, 6.4 Hz)，8.01 (2¾ dd，J = 2.0, 6.4
Hz).
[製造實例80小2] 4-(2-呋喃-2-基-乙基）_苯曱酸乙酯
於製造實例80-1-1中所述之4-((E)-2-吱喃-2-基-乙烯基）-笨甲 酸乙酯（1·〇7克，4.4毫莫耳）之無水四氫呋喃（25毫升）溶液 中，添加10%鈀-碳（50%水合物’ 500毫克），其係在氫大氣 130323 -341 - 200841879 及室溫下添加，歷經2小時。過濾反應產物，並在減壓下濃 縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（第三-丁基甲基 鱗：庚烧=5:95)，獲得標題化合物（7〇6毫克，65.4%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 1·39 (3H，t，J = 7·2 Hz)，2.90-3.08 (4H， m)，4_36 (2Η，q，J = 7,2 Ηζ)，5.94 (1Η，m)，6.26 (1Η，m)，7_21 (2Η，d，J 二 8·0 Hz)，7·32 (1H，m)，7.95 (2H，d，J = 8·0 Hz)·
[製造實例80-1-3]
(4-(2-呋喃-2-基-乙基）-苯基）-甲醇 於製造實例8(M-2中所述之4-(2-呋喃-2-基-乙基）-苯甲酸乙 酉旨（706毫克’ 2.89毫莫耳）之無水四氫咬喃（10毫升）溶液中， 在乾冰-乙醇浴（-78°C )上，於氮大氣下，添加氫化二異丁基 铭（0.97M曱苯溶液，7.45毫升，7.23毫莫耳）。在攪拌30分鐘
後’將15%酒石酸鉀鈉水溶液（4〇毫升）添加至反應溶液中， 並於室溫下攪拌30分鐘。添加醋酸乙酯（1〇0毫升），且分離 有機層與水層。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，獲得標 題化合物（580毫克，99%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.58 (1H，t，J = 6.0 Hz)，2.90-3.00 (4H， m)，4.66 (2H，d，J = 6·0 Ηζ)，5·96 (1H，m)5 6·27 (1H，m)，7.17 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·28 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7·32 (1H，m)· [製造實例80-1-4] 4·(2-呋喃-2-基-乙基）-苯曱醛 130323 -342- 200841879
於製造實例80小3中所述之（4〇夫喃冬基_乙基）_苯基）_甲 醇（580宅克’ 2.87毫莫耳）之醋酸乙醋（5〇毫升）溶液中，添加 活化二氧化錳（8克，92毫莫耳），將其在室溫下攪拌12小時。 使反應溶液經過矽藻土墊抽氣過濾，並以醋酸乙酯（5〇毫 升）洗滌。於減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（48〇毫克， 83.5%)。 1 H-丽R 光譜（CDC13) 6 (ppm) ·· 2·94-3·〇8 (4H，m)，5.96 ^ (1H，m)，7·32 (3H，d，J = 8.0 Hz)，7.80 (2H，d，J = 8·0 Hz)，9·98 (1H，s).
[f造實例8〇小5] 4分吱喃1基_乙基>((E)_2·頌基-乙烯基)苯 於製造實例80-1-4中所述之4_(2-呋喃1基-乙基）_苯曱醛 (480毫克’ 2.4毫莫耳）之醋酸（5毫升）溶液中，在氮大氣及 室溫下，添加硝基甲烷（732毫克，12毫莫耳）與醋酸銨（37〇 毫克，4·8毫莫耳），將其在12〇°〇下攪拌2小時。使反應混合 物於水與醋酸乙酯中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水 溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶 劑，獲得標題化合物（554毫克，95%)，為粗產物。 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2,90-3,08 (4H，m)，5.95 (1H5 m)，6.27 (1H，m)，7·23 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·32 (1H，m)，7·46 (2H5 d，J = 8·0 Hz)， 7.57 (1H，d，J = 13·6 Hz)，7·99 (1H，d，J = 13·6 Hz). 130323 -343 - 200841879 [製造實例80-1-6]
4-(2-吱喃1基-乙基）_(2_硝基_乙基）_苯 於製造實例8(Μ·5中所述之4〇夫喃冬基-乙基M(E)冬硝基 •乙烯基）-苯（554宅克，2.28毫莫耳）與醋酸（〇·5毫升）之混合四 氫呋喃-一甲亞砜（1:1 ’ 10毫升）溶液中，在室溫下添加硼氫 化鈉（129毫克’ 3.42毫莫耳），同時於氮大氣下適當地冷卻， 將其在室溫下攪拌10分鐘。將水於室溫下逐滴添加至此反 應溶液中，同時適當地冷卻。使反應混合物在水與醋酸乙 S旨中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以 無水硫酸鎮脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉 ΝΗ石夕膠管柱層析純化（第三_丁基曱基醚：庚烷=5:95)，獲 得標題化合物（300毫克，53%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 2·88·2·96 (4Η，m)，3·29 (2Η，t，J = 7.2 Hz)，4.59 (2H，t，J = 7.2 Hz)，5·95 (1H，m)，6·27 (1H，m)，7·10-7·16 (4H， m)5 7.32 (1H5 m) 造實例80小7]氯化（4-(2-呋喃-2-基-乙基）苯基）-乙羥肟醯
於製造實例80小6中所述之4-0呋喃基-乙基）-(2-硝基-乙 基)-苯（300毫克，L22毫莫耳）之曱醇（5毫升）溶液中，在氮大 氣及室溫下，添加甲醇鋰（92.7毫克，2.44毫莫耳），將其在 室溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。將無水二 氯甲烷（7毫升）與無水四氫呋喃（3毫升）添加至殘留物中。 130323 -344 - 200841879 將氯化鈦（IV) (2.7毫升，1M二氯甲烷溶液，2·7毫莫耳）於乾 冰-乙醇浴（-78 C )上逐滴添加至反應混合物中，將其在Q。。下 攪拌45分鐘。將水與醋酸乙酯於冰浴（〇°c )上添加至反應混 合物中，並分離有機層。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑， 獲得標題化合物（324毫克，100%)。 h-NMR 光譜（CDCi3) 5 (ppm) : 2.88-2.96 (4H，m)，3.77 (2H，s)，5.96 (1H，m)，6·27 (1H，m)，7·15 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7_19 (2H，d，J = 8.4 Hz)， 7·32 (1H，m)，7.36 (1H，s)· [參考實例81] 3-(3-(4-(3-氟-苯氧基）-爷基）-異$唾_5_基)_峨0定 -2-基胺
於製造實例81-1-2中所述之氯化（4-(3-氟•苯氧基）_苯基）_乙 經肟醯（290毫克，1.04毫莫耳）與製造實例中所述之3_ 乙炔基-峨啶-2·基胺（50.0毫克，0.423毫莫耳）之四氫呋喃（5.〇〇 毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（177微升，ι·27毫莫耳）， 將其在60°C下攪拌30分鐘。將水於室溫下添加至反應溶液 中’然後，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉 水 >谷液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚燒= 1:5)，獲得標題化合物（38.7毫克，25 3%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) (J(PPm) : 4·05 (2H，s)5 6.27 (2H，brs)，6·70 130323 - 345 - 200841879 (1H，dd，J = 3.2, 8.0 Ηζ)，6·79-6·93 (2H，m)5 6.84 (1H，s)，6.95 (1H，πι)， 7.0Φ7.06 (2H，m)，7·37·7·43 (3H，m)，7·88 (1H，dd，J = 1.6, 8.0 Hz)， 8.08-8.10 (1H，m)· 起始物質氯化（4-(3-氟-苯氧基）-苯基）_乙羥肟醯係按下述 合成。 [製造實例81-1-1] H3-氟-苯氧基）-4-(2-確基-乙基）-苯
於3-氟基酚（5.43克，48.4毫莫耳）與4-氟基苯甲醛（3.00克， 24.2毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺（30.0毫升）溶液中，在氮大 氣下添加碳酸鉀（10.1克，72.5毫莫耳），將其在8〇°C下授拌 16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水，接著以醋 酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 烷=1:15-1:10)，獲得具有起始物質之混合物（6 〇〇克）。於此 混合物（6·0克）之醋酸（50.0毫升）溶液中，在室溫下添加硝基 甲烷（6.78克，111毫莫耳）與醋酸銨（3.42克，44.4毫莫耳）， 將其在110°C下攪拌4小時。將水與醋酸乙酯添加至反應混 合物中’並以醋酸乙酯萃取有機層。將有機層以水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 減壓下濃縮濾液，獲得粗產物（5·5克）。於此粗產物（5.5克） 與醋酸（5.00毫升）之二甲亞颯（40 0毫升）溶液中，在室溫下 添加硼氫化鈉（1.28克，33.9毫莫耳），同時適當地冷卻，將 其在室溫下攪拌5分鐘。然後，於室溫下逐滴添加水，同時 130323 -346- 200841879 適當地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機層以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，且使殘留物藉NH矽膠管柱層析 純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5)，獲得標題化合物（2·1〇克， 37.9%) 〇 H-NMR 光禮（DMSO-d6 ) (5 (ppm): 3.24 (2Η，t，J = 6.8 Ηζ)，4·86 (2Η，t， J = 6·8 Hz)，6.78-6.85 (2H，m)，6.94-6.98 (1H，m)，7·03 (2H，d5 J = 8·0 Hz)， 7·33 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.40-7.42 (1H，m)· [製造實例8Mp-2]氯化（4-(3-氟-苯氧基）-苯基）_乙羥肟醯
於製造實例81-1-1中所述之1-(3-氟-苯氧基）-4-(2-硝基-乙 基)·苯（500毫克，L91毫莫耳）之甲醇（10·0毫升）溶液中，在氮 大氣及室溫下，添加甲醇鐘（145毫克，3.82毫莫耳），將其 在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下自濾液蒸發溶劑，並將無 水二氯甲烷（20.0毫升）與無水四氫呋喃（1〇 〇毫升）添加至殘 留物中。將氯化鈦（IV) (525微升，4.78毫莫耳）於乾冰-乙醇 浴（-78°C )上逐滴添加至反應混合物中，將其在室溫下授掉 40分鐘。將水與醋酸乙酯於冰浴（(rc)上添加至反應混合物 中，且以醋酸乙酯萃取有機層。將有機層以水與飽和氯化 納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減屢 下濃縮濾液，獲得標題化合物（490毫克，91.7%)，為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3.83 (2H，s)，6.80-6.89 (2H，m) 6.95-7.00 (1H，m)5 7·05 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7.31 (2H，d，J = 8.4 Hz) 130323 -347- 200841879 7.38-7.45 (1H，m)，11.75 (1H，s)· [參考實例82] 3-(3_(4-(2-(四氫呋喃-2-基）·乙基）_芊基)·異噚唑 •5-基 >吡啶-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-p比。定-2-基胺（43.7毫 克’ 0.37耄莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液中，在氮大氣 及室溫下，添加製造實例82-1-6中所述之氯化（4_(2_四氫呋喃 -2-基-乙基）苯基）-乙羥肟醯（3〇〇毫克，112毫莫耳）。然後逐 滴添加二乙胺（0.31毫升，2.24毫莫耳），並於60°C下擾拌2小 時。使反應混合物在室溫下於水與醋酸乙酯中分配。將有 機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水 乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管柱層析純 化（酸乙酯：庚烷=1:9，接著為3:7)，獲得標題化合物（68 毫克，53%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 1.40-1.55 (1H，m)，1.70-2.00 (5H，m)， 2.60-2.80 (2H，m)，3·70_3.90 (3H，m)，4_02 (2H，s)，5.41 (2H，brs)，6.25 (1H，s)，6·70 (1H，dd，J = 4·8, 8·0 Hz)，7.16-7.24 (4H，m)，7·7〇 (1H，dd J = 2.0, 8.0 Hz)，8.13 (1H，dd，J = 2.0, 4.8 Hz)· 起始物質氣化（4-(2-四氫味喃-2-基-乙基）苯基）·乙經將酸係 按下述合成。 [製造實例82-1-1] 4-(2_(四氫吱喃-2-基乙基）·苯曱酸乙酉旨 130323 •348- 200841879
於製造實例80-1-1中所述之4-((E)-2-吱喃_2·•基-乙烯基）-苯甲 酸乙醋（2.2克，9.39毫莫耳）之無水四氫呋喃（25毫升）溶液中 ，添加10%鈀-碳（50%水合物，1克），將其在氫大氣及室溫 下攪拌6小時。過濾反應液體，並於減壓下濃縮濾液，獲得 標題化合物（2.2克，100%)，為粗產物。
[製造實例82-1-2]
(4-(2-(四氫呋喃-2-基乙基苯基 > 甲醇 於製造實例82-1-1中所述之4_(2-(四氫呋喃_2-基）-乙基苯 曱酸乙酯（2.2克，9.39毫莫耳）之無水四氫呋喃（2〇毫升）溶液 中’在乾冰-乙醇浴（-78°C)上，於氮大氣下，添加氫化二異 丁基I呂（0.97M甲苯溶液，24·2毫升，23.5毫莫耳）。在授拌30
分鐘後，將15%酒石酸鉀鈉水溶液（100毫升）添加至反應液 體中，並於室溫下攪拌30分鐘。於添加醋酸乙酯（2〇〇毫升） 後’分離有機層與水層。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶 液洗滌’並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:9，然後 為2:8) ’獲得標題化合物（6〇〇毫克，31%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : L404.55 (1Η，m)，1·63 (1Η，t，J = 6.0 Ηζ)，1·70-2·00 (5H，m)5 2.60-2.80 (2H，m)，3·70-3·90 (3H，m)，4·66 (2H，d， J = 6.0 Hz)，7.21 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·28 (2H，d，J = 8·0 Hz).
[製造實例82-1-3] 4-(2-(四氫呋喃-2-基)-乙基）-苯曱醛 130323 •349- 200841879
於製造實例82+2中所述之（4_(2-(四氫吱味么基 >乙基）_苯 基）-曱醇（600毫克，2.91毫莫耳）之醋酸乙酯（5〇毫升）溶液中， 添加活性二氧化錳（10克，115毫莫耳），將其在室溫下攪拌 12小時。使反應液體經過矽藻土墊抽氣過濾，並以醋酸乙 酯（50毫升）洗滌。於減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（565 毫克，95%)。
H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 1.40-1.55 (1H，m)，1·70-2·00 (5H，m)_ 2.60-2.80 (2Η，m)，3·70-3·90 (3Η，m)，7·37 (2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·80 (2Η，d J = 8·0 Hz)，9·97 (1H，s)_ [製造實例82小4] 4-(2_(四氫呋喃-2-基）乙基）-((E)_2·硝基-乙 稀基)-苯
於製造實例82小3中所述之4-(2-(四氫吱喃-2-基）-乙基）-苯 曱醛（565毫克，2.77毫莫耳）之醋酸（1〇毫升）溶液中，在氮大 氣及室溫下，添加硝基甲烷（1.69克，27.7毫莫耳）與醋酸銨 (427毫克，5.54毫莫耳），將其在120°C下攪拌4小時。使反應 混合物於水與醋酸乙酯中分配。將有機層以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸 發溶劑，獲得標題化合物（646毫克，94%)，為粗產物。 iH-NMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1.40-1.55 (1H，m)，1.70-2.00 (5H，m)， 2.60-2.80 (2H，m)，3.70-3.90 (3H，m)，7·29 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.47 (2H，d， 130323 -350 - 200841879
-8.0 Hz)5 7.57 (1H5 d? J ^ l3.6 Hz)5 7.99 (1H5 d5 J = 13.6 Hz), f造實例82-1-5] 4-(2-(四氫呋喃_2_基）_乙基)_(2_硝基-乙基)胃苯 於製造實例82-M中所述之4_(2_(四氫呋喃冬基）·乙基Η(Ε)· 2-硝基-乙烯基）-苯(646毫克，2.61毫莫耳）與醋酸（0.6毫升）之 混合四氫呋喃·二甲亞砜（1:1，1〇毫升）溶液中，在室溫下添 ^ 加硼氫化鈉（148毫克，3.92毫莫耳），同時於氮大氣下適當 地冷卻，將其在室溫下攪拌10分鐘。將水於室溫下逐滴添 加至反應混合物中’同時適當地冷卻。使反應混合物在水 與醋酸乙醋中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗 滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉ΝΗ-石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=2:8)，獲 得標題化合物（421毫克，65%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 1.40-1.55 (1Η，m)，1.70-2.00 (5Η，m)， _ 2·60_2·80 (2H，m)，3.29 (2H，t，J = 7·2 Hz)，3.70-3·90 (3H，m)，4·59 (2H，t， J = 7·2 Hz)，7·11 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.17 (2H，d，J = 8_4 Hz) [製造實例82-1-6]氣化（4_(2_(四氫吱喃-2-基）-乙基）苯基）-乙 羥肟醯
於製造實例82小5中所述之4-(2-(四氫呋喃-2-基）-乙基）-(2-硝基-乙基）-苯(421毫克，1.69毫莫耳）之曱醇（5毫升）溶液中， 在氮大氣及室溫下，添加曱醇鋰（128毫克，3·38毫莫耳）， 130323 -351 - 200841879 並將八在至/凰下攪拌3〇分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。 將無水二氯甲烷（10毫升）與無水四氫呋喃（5毫升）添加至殘 留物中。將氯化鈦（IV) (1M二氣甲烷溶液，3 7毫升，3·72毫 莫耳）於乾冰-乙醇浴（-78°C )上逐滴添加至反應混合物中，將 其在0 C下攪拌45分鐘。將水與醋酸乙酯於冰浴（〇〇c )上添加 至反應此合物中，並分離有機層。將有機層以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 瘵發 >谷劑，獲得標題化合物（445毫克，98%)，為粗產物。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : L.i.55 (1H，m)，！ 7〇·2 〇⑽ 2.60-2.80 (2Η5 m)5 3.70-3.90 (3Η5 m)? 3.77 (2Η, s)5 7.18 (4H5 brs)5 7.51 (1H，brs)· [參考實例83] 3-CH4-(2-(氟-苯氧基）_苄基）_異哼唑基务吡 啶-2-基胺
於製造實例83-1-3中所述之氯化（4-(2-氟-苯氧基）-苯基）_乙 經肪醯（290耄克，1·〇4毫莫耳）與製造實例i冬3中所述之3_ 乙炔基-峨啶-2-基胺（50.0毫克，〇·423毫莫耳）之四氫呋喃（10.0 毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（177微升，127毫莫耳）， 將其在60 C下攪拌30分鐘。將水於室溫下添加至反應溶液 中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 130323 -352- 200841879 l:5)，獲得標題化合物（57.0毫克，37.3%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (PPm) : 4.02 (2H, s)，6.27 (2H，brs)， 6.81-6.72 (1H, m), 6.82 (1H3 s)5 6.94 (2H? d? J = 8.4 hz)5 7.13-7.18 (1H, m)，7.20-7.25 (2H，m)，7·33 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.36-7.41 (1H，m)， 7.87-7.89 (1H，m)，8·08-8·10 (1H，m)· 起始物質氯化（4-(2-氟-苯氧基）-苯基）_乙羥肟醯係按下述 合成。
[製造實例83-1-1] 4_(2_氟-苯氧基）·苯甲駿 於2-氟基酚（5.43克，48·4毫莫耳）與4-氟基苯甲醛（3.00克， 24.2毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（30.0毫升）溶液中，在氮大 氣下添加碳酸鉀（10.1克，72.5毫莫耳），將其在8〇°c下攪拌 16小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以 醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減 壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烧=1:15— 1:10)，獲得標題化合物（5.20克，99.4%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm): 7.04 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7.17-7.24 (4H， m)，7·85 (2Η，d5 J = 8·8 Ηζ)，9_91 (1Η，s) [製造實例83-1-2] 1-(2-氟-苯氧基）-4-(2-硝基-乙基）-苯
於製造實例83-1-1中所述之4-(2-氟-苯氧基）-苯甲醛（3 00 130323 -353 - 200841879 克，13.9毫莫耳）之醋酸(30·0毫升)溶液中，在氮大氣下添加 硝基甲烷（4.24克，69·5毫莫耳）與醋酸銨（214克，27·8毫莫 耳），將其在1HTC下攪拌3小時。將水與醋酸乙酯添加至反 應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將有機層以水與 飽和氣化鈉水 >谷液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物（3·6〇克）。於此粗產物（36〇 克）與醋酸（3·00毫升）之二甲亞颯（5〇 〇毫升）溶液中，在室溫 下添加硼氫化鈉（789毫克，20.9毫莫耳），同時適當地冷卻， 將其在室溫下攪拌20分鐘。然後，於室溫下逐滴添加水， 同時適當地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機 層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管 柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=U0— 1:5)，獲得標題化合物 (1·80 克，49.6%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ·· 3.20 (2Η，d，J = 7.2 Ηζ)，4·83 (2Η， d，J = 7·2 Ηζ)，6·91·6·93 (2Η，m)，7.13-7.17 (1Η，m)，7.20-7.29 (4Η，m)， 7.36-7.41 (1Η? m).
[製造實例83-1-3]氯化（4-(2·氟-苯氧基）_苯基）-乙羥肟醯
Ck ^ 於製造實例83-1-2中所述之1-(2-氟-苯氧基）-4-(2-硝基-乙 基）-苯（1_80克，6.89毫莫耳）之甲醇（20.0毫升）溶液中，在氮 大氣及室溫下，添加曱醇鋰（524毫克，13.8毫莫耳），將其 在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並將無 130323 -354- 200841879 水二氯甲烧（15·〇毫升）與無水四氫吱喃（5·〇〇毫升）添加至殘 留物中。將氯化鈦（IV) (1.74毫升，15.8毫莫耳）於乾冰_乙醇 浴（-78 C )上逐滴添加至反應混合物中’將其在室溫下攪拌 30分鐘。將水、醋酸乙酯及四氫呋喃在冰浴①艺）上添加至 反應混合物中，且以醋酸乙酯萃取有機層。將此有機層以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（2·00克，51.9%)， 為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3.79 (2Η，s)，6·93-6·95 (2Η，m)， 7.16-7.27 (5H，m)，7.28-7.42 (1H，m)，11.73 (1H，s).
[參考實例84] 3-(3-(3-吡啶-2-基-芊基）-異吟唑-5-基 >吡啶-2- 基胺
於製造實例84-1-3中所述之氯化（3-(吡啶-2-基）-苯基）-乙羥 月亏醯（100宅克）與四氫吱喃（2毫升）之混合物中，在室溫下添 加製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-p比咬-2-基胺（10毫克， 0.20毫莫耳）與三乙胺（71微升，0.51毫莫耳），將其在55。〇下 攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於該溫度下添 加水，接著以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有 機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (醋酸乙酯··庚烧=2:1)，獲得標題化合物，為粗產物。然 後’使其籍逆相咼性能液相層析法純化（使用含有0.1%三氟 130323 - 355 - 200841879 醋酸之乙腈-水流動相）， 獲得標題化合物（7·2毫克，15%)， 為二（三氟醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) 329.20 (MH+ ) 起始物質氯化（3-(峨咬_2_基）_苯基）_乙羥肪醯係按下述合 成。
[製造實例84-1-1] 3·π比咬-2-基-苯甲酸 於3-溴基苯甲醛（930毫克，5·〇毫莫耳）與甲苯（1〇毫升）之 混合物中’添加三-正-丁基（2-吡啶基）錫（2·ι克，5.6毫莫耳） 與氯化雙（三苯膦）把（II) (350毫克，〇.5〇毫莫耳），並使反應 混合物回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於該溫度 下添加飽和氣化鉀水溶液（1毫升），且在室溫下授拌分 鐘。將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中，然後，使其經 過矽藻土墊過濾。分離濾液之有機層，及以飽和氯化鈉水 溶液洗滌。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層 析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（530毫克， 58%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 7·28-7·32 (1Η，m)5 7.65 (1Η，t5 J = 7.7 Hz)，7.80-7.82 (2H，m)，7.93-7.95 (1H，m)，8.29-8.31 (1H，m)，8.50-8.51 (1H5 m)，8.72-8.74 (1H，m)，10.12 (1H，s).
[製造貫例84-U] 2-(3-(2-硝基-乙基）_苯基比a定 130323 •356- 200841879 〇~
I + I
於衣這貝例84-14中所述之3•吡啶_2_基·苯曱醛（29〇毫克， 莫耳）與醋酸（5毫升）之混合物中，添加硝基曱烷（0.65 笔升，12*莫耳）與醋酸銨（370毫克，4·8毫莫耳），將其在 100 C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水， 接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌， • 亚以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。將二甲 亞颯（6毫升）與醋酸（0·4毫升）之混合物添加至所形成之殘 留物中’且於室溫下添加硼氫化鈉（97毫克，2·6毫莫耳）， 同時適當地冷卻。將反應混合物在相同温度下攪拌1〇分鐘。 將水在室溫下添加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙 酯萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃 縮。使所形成之殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷：醋 酸乙酯=2:1) ’獲得標題化合物（260毫克，71%)。
_ 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 3.41 (2Η，t，J = 7·5 Ηζ)，4·67 (2Η，t，J =7·5 Hz)，7.24-7·27 (2H，m)，7.44 (1H，t，J = 7_7 Hz)，7·70-7.79 (2H，m)， 7.85 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.90 (1H，s)，8.68-8.70 (1H，m)· [製造實例84-1-3] 氯化（3-(吡啶-2-基）-苯基）-乙羥肟醯
於製造實例糾-1-2中所述之2·(3-(2-石肖基乙基）-苯基）-说。定 (260毫克，U毫莫耳）與甲醇（4毫升）之混合物中，在室溫 130323 - 357 - 200841879
下添加甲醇鋰（86毫克，2.3毫莫耳），將其在室溫下授拌$ 分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。將二氯曱烧（6毫升）與四 氫呋喃（3毫升）之混合物添加至所形成之殘留物中，並將氯 化鈦（IV) (400微升，3.6毫莫耳）在-78°C下添加至反應混合物 中’且於〇°C下擾拌60分鐘。使反應混合物冷卻至，並 在該溫度下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，接著為水與酷酸乙 酯。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，且分離濾液之有機 層。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫 酸鎂脫水乾燥，然後過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題 化合物（160毫克），為粗產物。將此化合物使用於後續反 應，無需進一步純化。 [參考實例85]
3-(3-聯苯-3-基曱基-異今唾-5-基）比σ定-2-基胺 於製造實例85-1-3中所述之氣化聯苯-3_基-乙經肋gf (120 毫克）與四氫吱喃（6毫升）之混合物中，在室溫下添加製造 實例1-2-3中所述之3-乙炔基^比咬-2-基胺（28毫克，0.24毫莫 耳）與三乙胺（200微升，1.4毫莫耳），將其在55。〇下攪拌2.5 小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於該溫度下添加水， 接著以醋酸乙酯萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：庚烷=2:1)，獲得標題化合物（27毫克，34%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.13 (2H，s)，5.41 (2H，brs)，6·28 (1H， 130323 -358- 200841879 s)，6.70 (1H，dd，J = 4.9, 7.7 Πζ)5 7.27 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.33-7.37 (1Η， m)，7.40-7.46 (3H，m)，7.50 (2H，d，J = 6.8 Hz)，7.56-7.59 (2H，m), 7.70 (1H，dd，J = 1.8, 7.7 Hz)，8·13 (1H，dd，J = 1.7, 4·9 Hz)· 起始物質氯化聯苯-3-基-乙經龜係按下述合成。 [製造實例85小1] 3-苯基-苯甲醛
於3-溴基聯笨基（〇·5〇毫升，3.0毫莫耳）與四氫吱喃（8毫升） 之混合物中，在氮大氣及_78°C下，添加正-丁基鐘（2.6毫升， 1.5M正-己烧溶液，3.9毫莫耳），將其在該溫度下攪拌2〇分 鐘。將N，N-二甲基曱醯胺（035毫升，4·5毫莫耳）於相同溫度 下添加至反應混合物中，並使溫度逐漸升高至。將水添 加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙_ = 6:1)，獲得標題化合 物（430 毫克，79%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 7.38-7.42 (1H，m)，7.46-7.50 (2H，m)， 7.60-7.64 (3H? m)? 7.86 (2H5 dd? J - 1.7, 7.9 Hz), 8.11 (1H? t5 J = 1.8 Hz)? 10.09 (1H，s)· [製造實例85-1-2] 3-(2-硝基-乙基）-聯苯基
於製造實例85]-1中所述之3·苯基-苯曱醛（43〇毫克，2·4毫 130323 -359- 200841879 莫耳）與醋酸（7宅升）之混合物中，添加硝基甲烷（〇·95毫升， 18¾莫耳）與醋酸銨（54〇毫克，71毫莫耳），將其在1⑻。c下 攪拌2·5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於相同溫度下 添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水 溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶 劑。將二甲亞颯（9.3毫升）與醋酸（0.62毫升）之混合物添加至 所形成之殘留物中，並將硼氫化鈉（14〇毫克，3 8毫莫耳）於 室温下添加至反應混合物中，同時適當地冷卻。將反應混 合物在相同溫度下攪拌10分鐘。將水於室溫下添加至反應 洛液中’然後，將其以醋酸乙醋萃取。以飽和氯化納水溶 液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉ΝΗ 矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=:5:1)，獲得標題化合 物（380 毫克，71%)。 1H-NMR 光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 3.39 (2Η，t，J = 7.4 Hz), 4.64-4.68 (2Η， m)，7·18_7·20 (1H，m)，7.34-7.52 (6H，m)，7·55-7·57 (2H，m)· [製造實例85小3] 氣化聯苯各基-乙羥肟醯
於製造實例85-1-2中所述之3·(2_硝基-乙基）-聯苯基（380毫 克，1·7毫莫耳）與甲醇（6毫升）之混合物中，在室溫下添加 甲醇鋰（130毫克，3·4毫莫耳），將其在室溫下攪拌5分鐘。 於減壓下自反應混合物蒸發溶劑。將二氣曱烷（7毫升）與四 氫呋喃（3.5毫升）之混合物在室溫下添加至所形成之殘留物 130323 - 360 - 200841879 中’並將氯化鈦（八〇(410微升，3.7毫莫耳）於_78。(：下添加至 反應混合物中，將其在〇°C下攪拌60分鐘。使反應混合物冷 卻至0 C，於該溫度下添加水，然後，在室溫下添加醋酸乙 醋，以萃取混合物。將有機層連續以水、飽和碳酸氫鈉水 >谷液及飽和氣化鈉水溶液洗務，且使有機層以硫酸鎭脫水 乾燥，然後過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（42〇 宅克），為粗產物。將此化合物使用於後續反應，無需進一 步純化。 [參考實例86] 3-(3-(4-苯氧基曱基-苄基異呤唑_5_基）_响。定 -2-基胺
於製造實例86-1-5中所述之氯化（4-苯氧基曱基-苯基）·乙經 肪隨（15〇毫克，0·545毫莫耳）與製造實例丨_2_3中所述之3_乙 炔基-峨啶-2-基胺（41毫克，〇·348毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（104微升，0.747毫莫耳），將其在5〇。〇 下授拌2小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將 其以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗 滌’並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉ΝΗ石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=4:1_2:1)， 獲得標題化合物（39毫克，20%)。 W-NMR 光譜（CDCI3) 5 (Ppm) : 4·07 (2Η，s)，5·05 (2Η，s)，5.39 (2Η， brs)，6_25 (1Η，s)，6.70-6.73 (1Η，m)，6.95-6.98 (3Η，m)，7.29-7.32 (4Η m)， 130323 •361 · 200841879 7.41-7.43 (2H，m)，7·69-7·72 (1H，m)5 8.13-8.15 (1H，m). 起始物貝氯化（4-苯氧基甲基-苯基）_乙經肪醯係按下述合 成。 [製^實例86+1] 1-溴基斗苯氧基甲基-苯 於4-溴基溴化苄（5克，20毫莫耳）與酚(2·26克，24毫莫耳） 之Ν，Ν-二曱基曱醯胺（5〇毫升）溶液中，添加碳酸鉀（8·29克， 60毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌1小時。使此混合物 於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉ΝΗ-矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1)，獲得標 題化合物（4·69克，89%)。 1Η-丽R 光譜（CDCl3)以鹏）：5·〇2 (2H，s)，6 9从 99 (3Η，的 7.27-7.33 (4H? m)5 7.49-7.52 (2H5 m).
[製造實例86-1-2] 4-苯氧基甲基-苯甲駿 r 於製造貫例86-1-1中所述之ι_溴基冰苯氧基曱基-苯（4·69 克，17.8毫莫耳）之四氫呋喃溶液（5〇毫升）中，在_78^下逐 滴添加正-丁基鋰（16.8毫升，1.59M己烷溶液，26·7毫莫耳）。 於-78t：下攪拌40分鐘後，將Ν-甲醯基嗎福啉（2 25克，19 6毫 莫耳）添加至此混合物中，然後，將其在該溫度下再攪拌3〇 分鐘。使此混合物於乙醚與水中分配。分離有機層，以飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（3·8克）。將此化合物 130323 •362- 200841879 使用於後續反應，無需純化。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm): 5·16 (2H，s)，6.96-6.99 (3H，m)， 7.29- 7.33 (2H，m)，7_60·7·62 (2H，m)，7.90-7.92 (2H，m)，10·0 (1H，s)· [製造實例86-1-3] l-((E)-2-硝基-乙烯基）-4-苯氧基甲基-苯 〇 將製造實例86-1-2中所述之4-苯氧基甲基-苯曱醛（3.8克， 17·8毫莫耳）、硝基甲烷(4.79毫升，89毫莫耳）、醋酸銨（2.74 φ 克，35.6毫莫耳）及醋酸（38毫升）之混合物於l〇〇°C下攪拌3 小時。使此混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並以醋酸 乙酯稀釋。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得標 題化合物（4·1克）。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·13 (2Η，s)，6.96-7.01 (4Η，m)， 7.29- 7.33 (2H，m)，7.52-7.62 (4H，m)，8.00-8.03 (1H，m).
[製造$例86-1-4] 1-(2-硝基-乙基）-4苯氧基曱基·苯 〇 於製造實例86+3中所述之硝基-乙烯基）冰苯氧基 甲基-笨（4.1克’ 16.2毫莫耳）之醋酸（4·ι毫升）與二曱亞礙（7〇 晕升）溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉（981毫克，25.9毫莫 耳），同時適當地冷卻。將此混合物於室溫下攪拌〗小時。 使混合物在醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=，獲 130323 -363 - 200841879 得標題化合物（2·11克，51%)。 iH-Nm 光譜（DMSO-d6) 5 ❻脾）：3.21-3.24 (2H，m)，4·83-4·87 (2Η. m)5 5.06 (2H5 s)5 6.91-6.95 (1H, m)5 6.98-7.01 (2H5 m)5 7.27-7.31 (4H5 m), 7.38-7.40 (2H5 m).
[製造實例86_l-5]氣化（4-苯氧基甲基-苯基乙羥肟醯 於製造實例86_1-4中所述之1-(2-硝基-乙基）-4-苯氧基甲基_ _ 苯（1克，3·89毫莫耳）之甲醇溶液（12毫升）中，添加甲醇鐘 (295毫克，7.78毫莫耳）。將此混合物於室溫下攪拌1小時。 在減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式 蒸餾，並以二氯甲烷（16毫升）與四氫呋喃（8毫升）稀釋此殘 留物。使其冷卻至-78°C，並將四氣化鈦（IV) (940微升，8.56 毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物於室溫下授摔 1.5小時。使此混合物冷卻至_78°C，且在醋酸乙酯與冰水中 分配。分離有機層，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫 _ 酸錢脫水乾燥，及過滤。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化 合物（1克）。將此化合物使用於後續反應，無需進一步純化。 [參考實例87] 3-(3-(3-氟基-4七比啶-2-基曱氧基）_芊基）_異号 〇坐-5-基）-峨^定-2-基胺
於製造實例87小3中所述之2_(2_氟基硝基-乙基）_苯氧 130323 -364 - 200841879 基X广(500 ¾克’ 181毫莫耳）之甲醇⑼·〇毫升）溶液中，在 氮大氣及至溫下，添加曱醇鋰（137毫克，3.61毫莫耳），將 其在至溫下授拌3〇分鐘。於減壓下自反應混合物蒸發溶劑， 亚將無水二氯甲烷（15·0毫升）與無水四氫呋喃（7.00毫升）添 加至殘留物中。將氯化鈦(IV)(656微升，5.97毫莫耳）於乾冰 -乙醇浴(_78。。)上逐滴添加至反應混合物中，將其在該溫度 下攪拌30分鐘。於冰冷卻（(rc)時，將碳酸氫鈉與醋酸乙酯 添加至反應混合物中，然後，使其經過矽藻土墊過濾。以 醋酸乙酯萃取濾液之有機層，並將該有機層以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下浪縮濾液，獲得粗產物（300毫克）。於此粗產物（15〇毫 克）與製造實例1-20中所述之3-乙炔基-吡啶冬基胺（3〇 〇毫 克，0.254毫莫耳）之四氳呋喃（5·〇〇毫升）溶液中，在室溫下添 加二乙胺（106微升，0.762毫莫耳），將其在5〇°c下攪拌3〇分 鐘。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸 乙醋萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉NH石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:1)，使混合物藉逆相 高性能液相層析法進一步純化（使用含有〇.1%三氟醋酸之 乙腈-水流動相），獲得標題化合物（6.9毫克，4.49%)，為二（三 氟醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) 377.15 (MH+) 起始物質2-(2氟基-4-(2-硝基-乙基）-苯氧基 >比咬係按下述 合成。 130323 -365 - 200841879 [警造實例87-1-1] 3-敦基-4七比咬-2-基甲氧基）-苯曱駿
於2-(羥甲基）-峨啶（3.00克，27·5毫莫耳）之n，N_二甲基甲醯 胺（40.0毫升）溶液中，在氮大氣及下，添加氫化鈉（1.⑽ 克，25.0毫莫耳，60%，於油中），將其在室溫下攪拌2〇分 4里。然後於0 C下添加3,4-二氟苯甲駿（4.69克，33.0毫莫耳）， φ 並在室溫下攪拌20分鐘。將水於室溫下添加至反應溶液 中，接著，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化納水溶液洗 滌有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層 析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1— 2:1)，獲得標題化合物（2.9〇 克，45.6%)。
1 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·36 (2H，s)，7.15 (1H，t，J = 8.0 Hz), 7·26-7·29 (1H，m)，7.55-7.67 (3H，m)，7.74-7.78 (1H，m)，8.61-8 63 (1H m)，9.86-9.87 (1H，m). 鲁[製造實例87-1-2] 氟基-4-((E)-2-硝基-乙婦基）_苯氧基甲
於製造實例87-1·1中所述之3-氟基-4七比啶基甲氧基）_苯 曱醛（2.80克，12·1毫莫耳）之醋酸(25·0毫升）溶液中，在氣大
(1.87克，24.2毫莫耳），將其在110它下攪拌2小時。將水與 130323 -366- 200841879 醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機 層。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（3.00克），為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 5.35 (2H，s)，7.34-7.40 (2H，s)， 7.54-6.84 (IH，d，J = 8.0 Hz)，7.67 (1H，d，J = 8·0 Hz)，7.85-7.92 (2H，m)， 8.09 (1H，d，J = 13.4 Hz)，8.19 (1H，d，J = 13.4 Hz)，8·60 (1H，d，J = 4·〇
Hz).
[製造實例87-l_3] 2-(2-氟基-4-(2-硝基-乙基）-苯氧基曱基）p比 啶
於製造實例87-1-2中所述之2-(2-氟基-4-((E)-2-确基-乙烯基）_ 苯氧基曱基）-吡啶（3·00克，1〇·9毫莫耳）與醋酸（3.00毫升）之 '一曱亞諷宅升）>谷液中’在室溫下添加侧氮化納（660毫 克，17.4毫莫耳），同時於氮大氣下適當地冷卻，將其在室 溫下攪拌20分鐘。然後，於室溫下逐滴添加水，同時適當 地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機層以水與 飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物以四氫唉喃-醋酸乙酯-庚烧 系統結晶，及過濾，獲得標題化合物（L50克，49.8%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 3·18 (2Η，t，J = 6.8 Ηζ)，4·84 (2Η，t5 J = 6.8 Hz)，5.50 (2H，s)，7.06-7.08 (2H，m)，7·28-7·31 (1H，m)，7.65-7.69 130323 -367 - 200841879 (1H，m)，7·88 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.23-8.27 (1H，m)，8.76 (1H，J = 5·6 Hz).
[參考實例88] 3-(3-(4七塞唑-2-基甲氧基）_苄基）·異呤唑_5基）·
於製造實例5小1中所述之4-(5_(2-胺基4啶-3_基）_異嘮唑 _3_基甲基）-酚（50·0毫克，〇·ΐ9毫莫耳）内，添加四氫呋喃（3毫 升）與5Ν氫氧化鈉水溶液（37_3微升，〇19毫莫耳），藉由超音 波照射1分鐘使其溶解。然後，在減壓下濃縮反應混合物， 獲得白色固體。將製造實例88-1-2中所述之2-氯基甲基-隹唑 (29.8毫克，0.22毫莫耳）之ν，Ν-二甲基曱醯胺（1毫升）溶液， 添加至此固體與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）之懸浮液中，將 其在60 C下攪拌1小時。使此混合物冷卻至室溫，且於水與 醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液’並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯= 1:1) ’獲得標題化合物（53.0毫克，78%)。 1Η-丽R 光譜（DMSO-de) 5 (ppm): 3·97 (2H，s)，5 π (2Η， brs)5 6.68^6.71 (1H3 m)5 6.79 (1H5 s)5 7.03 (2H5 d5 J = 8.8 Hz), 7.27 (2¾ d5 J = 8.8 Hz)? 7.77 (1H5 d5 J = 3.2 Hz)5 7.83 (1H? d? J - 3.2 Hz), 7.85-7.88 (1H，m)，8-08 (1H，dd5 J = 2·0, 4·8 Hz)· 起始物質2-氯基甲基-遽。坐係按下述合成。 [製造實例88·1-1] ρ塞嗤基-甲醇 130323 -368 - 200841879
於2-曱醯基嘧唑（300毫克，2·65毫莫耳）與曱醇（30毫升）之 混合物中，在0°C下添加硼氫化鈉（201.0毫克，5.30毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌1小時。將水添加至此反應混合物中，然 後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水 溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃 縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（乙醚），獲得 標題化合物（251.2毫克，82%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 (ppm) : 4.74 (2H，d，J = 6.0 Ηζ)，6·04 (1H， t，J = 6.0 Ηζ)，7.63-7.65 (1Η，m)，7.73-7.75 (1Η5 m).
[製造實例88-1-2] 2-氣基曱基-嘧唑
於製造實例88-1-1中所述之嘧唑-2-基-曱醇（251毫克，2 18 宅莫耳）與二氯曱烧（10毫升）之混合物中，在室溫下添加二 氯化亞硫醢（191微升，2.62毫莫耳），將其搜拌3〇分鐘。將 飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，然後，將其以 二氣甲烷萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液， 獲得標題化合物（220.5毫克，76%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5·11 (2H，S)，7·81·7·83 (2H，m) [參考實例89] 3-(3-(6-(3,4-二氟-爷氧基）-p比咬_3_基甲基）_異a号 唑-5-基 >吡啶-2-基胺 130323 -369- 200841879
標題化合物（23毫克，17%)係根據類似實例3之方法，使 用製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-峨啶冬基胺（4〇毫克， 〇_34毫莫耳）與製造實例89-1-1中所述之氯化（6_(3,冬二氣^ 氧基）-吡啶-3-基）-乙羥肟醯（210毫克，0.68毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) (5 (ppm) ·· 4.01 (2H，s)，5.32 (2H，s)，627 brs)，6.70 (1H，ddd，J = 2.0, 4.8, 8·0 Ηζ)，6·83 (1H，d，J = 2.0 Hz)，6.88 (1H，d，J = 8·8 Hz)，7·28-7·34 (1H，m)，7.39-7.48 (1H，m)，7.49-7.56 (1H， m)，7.68-7.73 (1H，m)，7·85-7·89 (1H，m)，8.08-8.12 (1H，m)，8.17 (1H，s)· 起始物質氣化（6-(3，4-二氟-爷氧基）-峨咬-3_基 > 乙經妨醯係 按下述合成。 [製造實例89-1-1] 氯化（6-(3,4-二氟氧基比。定-3-基）-乙羥 肟醯
標題化合物（810毫克）係根據類似製造實例12-1-1至I2小5 之方法，使用3,4-二氟-爷醇獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·80 (2Η，s)，5.32 (2Η，s)，6·89 (1Η， d，J = 8·0 Ηζ)，7·29-7·34 (1Η，m)5 7.40-7.49 (1Η，m)，7.50-7.57 (1Η，m)5 7.62 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.08 (1H，s)5 11.76 (1H，s)· [參考實例90] 3-(3-(6-(2,4-二氟-苄氧基）-毗啶-3-基甲基）-異嘮 唑-5-基）-吡啶-2-基胺 130323 -370- 200841879
標題化合物（45毫克，34%)係根據類似實例3之方法，使 用製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（40毫克， 〇·34宅莫耳）與製造實例90-1-1中所述之氣化（6-(2,4_二氟 氧基）-吡啶各基）-乙羥肟醯（21〇毫克，〇·68毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4·01 (2Η，s)，5.34 (2Η，s)，6·27 (2Η， ^ brs)，6·70 (1Η，dd，J = 4.8, 8.0 Ηζ)，6.84 (1Η，s)，6.85 (1Η，d, J = 8·0 Ηζ)， 7·08-7· 14 (1H，m)，7·26-7·33 (1H，m)，7.57-7.64 (1H，m)5 7.69 (1H，dd，J = 2·4, 8·0 Hz)，7·87 (1H，dd5 J = 2.0, 8.0 Hz), 8.09 (1H，dd，J = 2.0, 4.8 Hz)， 8.18 (1H? d, J = 2.4 Hz). 起始物貝氣化（6-(2,4-一氣_卞氧基比σ定_3_基）乙經辟g蠢係 按下述合成。 [製造實例9Ό-1-1]氯化（6-(2,4-二氟-节氧基比咬-3-基）-乙羥
標題化合物（600毫克）係根據類似製造實例12小1至12-1-5 之方法，使用2,4-二氟醇獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d0) (5 (ppm) : 3.8〇 (況，s)，5·34 (2H，s)，6·86 (1H， d，J = 8·0 Ηζ)，7·08-7·14 (1H，m)，7.26·7·33 (1H，m)，7.58 (2H，m)，8.09 (1H，s)，11.75 (1H，s).
[參考實例91] 3-(3-(5-(4-氟-苯氧基）-,塞吩-2-基甲基）-異啰唾 -5-基）-吡啶-2-基胺 130323 -371 - 200841879
於製造實例91小4中所述之氯化（5-(4-氟-苯氧基）_嘧吩-2-基）-乙羥肟醯（250毫克，0.875毫莫耳）與製造實例μ2_3中所述 之3-乙快基比咬-2-基胺（50.0毫克’ 0.423笔莫耳）之四氮咬喃 (5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（177微升，ι·27毫莫 耳），將其在60°C下攪拌30分鐘。將水於室溫下添加至反應 溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=1:2~> 1:1)，獲得標題化合物（11.2毫克，7.21%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4.17 (2H，s), 6.28 (2H，brs)，6·53 (1Η, d，J - 4.0 Ηζ)，6·69-6·73 (1Η，m)，6.78 (1Η，d5 J = 4·0 Ηζ)，6·88 (1Η， s)，7.13-7.17 (2H，m)，7.20-7.25 (2H，m)，7.88-7.91 (1H，m)，8.09-8.11 (1H， m). 起始物質氯化（5-(4-氟-苯氧基）-嘍吩么基）_乙羥肟醯係按 下述合成。 造實例91-1-1] 5-(4-氟-苯氧基）-嘧吩甲腈 ▲於5-硝基冬嘧吩甲腈（5〇〇克，324毫莫耳）之二甲亞砜 耄升）溶液中，在氮大氣下添加4_氟基酚（545克，486毫莫耳） 與碳酸鉀（11.2克，81.〇毫莫耳），將其在听下授摔16小時。 使反應溶液冷卻至室溫，且添加水，接著以醋酸乙醋萃取。 130323 -372- 200841879 以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=ι:ι〇— 1:5) ’獲得標題化合物（6.10克，85.9%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm): 6·40 (1H，d5 J = 4.4 Hz)，7.07-7.16 (4H· m)，7·36 (1H，d，J = 4.4 Hz).
[製造實例91-1-2] 5-(4-氟-苯氧基）_噻吩羧甲醛 〇
於乾冰-乙醇浴（-78 C )上’在氮大氣下，於製造實例 中所述之5-(4-氟-苯氧基）-嘧吩-2-曱腈（6·10克，27.8毫莫耳）之 四氫呋喃（150毫升）溶液中，逐滴添加氫化二異丁基铭 (0.97Μ正-己烷溶液，43.0毫升，41.7毫莫耳），將其在室溫下 攪拌2小時。將反應溶液添加至水中，接著以醋酸乙醋萃取。 以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，並於減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:5)，獲 得標題化合物（3_4克，55.0%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 6.48-6.49 (1Η，m)，7.08-7.12 (2Η，m) 7·16-7·19 (2H，m)，7·52_7·54 (1H，m)，9.71 (1H，s)· [製造實例9M-3] 2-(4-氟-苯氧基）·5-(2-硝基-乙基μ塞吩
於製造實例91小2中所述之5-(4-氟-苯氧基 >塞吩冬魏曱駿 (2.60克，11.7毫莫耳）之醋酸(20.0毫升）溶液中，在氮大氣及 室溫下’添加石肖基曱烧（3·57克’ 58.5宅莫耳）與醋酸錢（1.8〇 130323 -373 - 200841879 克23.4毫莫耳）’將其在11〇〇c下攪拌4小時。將水與醋酸 乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙醋萃取有機層。將 此有機層以水與飽和氯化納水溶液洗鲦，以無水硫酸鐘脫 水乾秌，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物（丄㈨克）。 於此粗產物（3.00克）與醋酸（3〇〇毫升）之二甲亞砜（3〇〇毫升） /合液中，在室溫下添加硼氫化鈉（684克，181莫耳），同時 適當地冷卻，將其在室溫下攪拌20分鐘。然後，於室溫下 φ 逐滴添加水，同時適當地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應混合 物，並將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物 藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5)，獲得標題 化合物（1.38 克，45.7%)。 1H-N隱光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 3.34 (2H，t，J = 6·8 Hz)，4.82 (2H，t， J = 6·4 Hz)，6·50 (1H，(U = 3·6 Hz)，6·69-6·71 (1H，m)，7·12-7_16 (2H，m)， 7.21-7.26 (2H, m). • [c^^s例o91·1:4]氯化(5，_版_苯氧基)‘吩-2-基)-乙㈣醯 H。’、/ 於製造實例91-1-3中所述之2-(4-氟-苯氧基）-5-(2-硝基_乙 基)-漆吩（500毫克，L87毫莫耳）之甲醇（2〇〇毫升）溶液中，在 氮大氣及室溫下，添加曱醇鋰（142毫克，3 74毫莫耳），將 其在至溫下攪拌3〇分鐘。於減壓下自反應混合物蒸發溶劑， 並將無水二氯甲烷（10·0毫升）與無水四氫呋喃（5 〇〇毫升）添 加至殘留物中。將氯化鈦(IV)(514微升，4·68毫莫耳）於乾冰 •乙醇浴（-78。(：）上逐滴添加至反應混合物中，將其在室溫下 130323 -374 - 200841879 攪拌30分鐘。於冰冷卻（〇°C)時，將水、醋酸乙酯及四氫呋 喃添加至反應混合物中，且以醋酸乙酯萃取有機層。將此 有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’及過濾。於減壓下自濾液蒸發溶劑，獲得標題化合 物（500毫克，93.6%)，為粗產物。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3.95 (2H，s)，6·52 (1H，d，J = 4.0 Hz)，6.76 (1H，d，J = 4.0 Hz)，7.14-7.26 (4H，m)，11.82 (1H，s) [參考貝例92] 3-(3·(5-(4-甲基基）塞吩-2-基甲基）異4 σ坐 -5-基吡啶-2-基胺
於製造實例92-1·5中所述之氯化（5_(4_(甲基_爷基 >嘍吩冬 基)-乙羥肘醯(250毫克，0.894毫莫耳）與製造實例U3中所述 之3-乙炔基-吡啶冬基胺（50.0毫克，〇·423毫莫耳）之四氫呋喃 (5·00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（177微升，〗27毫莫 • 耳），將其在60°C下攪拌2小時。將水於室溫下添加至反應 溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=1:3-> I:2)，獲得標題化合物（2X7毫克，181%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6(ppm): 2.26 (3Η，s)，4.02 (2Η，s)，4.15 (2Η， s)，6.26 (2H，brs)，6.68-6.72 (2H，m)，6.80-6.81 (1H5 m)，6·84 (1H，s)， 7.08-7.14 (4H，m)，7.88 (1H，dd5 J = 2.0, 7.6 Hz), 8.09 (1H，dd5J = 2.0, 4.8 130323 - 375 - 200841879
Hz). 下述合成。
起始物質氯化5-(4-(甲其廿。&、 θ IΤ基-下基）-5-嚜吩-2-基）-乙羥肟醯係
滴添加正-丁基鋰（2.55M正-己烷溶液，7.69毫升，19·6毫莫 耳），將其在-78°C下攪拌20分鐘。然後逐滴添加對_曱苯甲 醛（2·35克，19.6毫莫耳），並於_78°c下攪拌1〇分鐘。使反應 混合物達到室溫，並添加水，接著以醋酸乙酯萃取。以飽 和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發溶劑。使殘 留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:5_^ 1:1)， 獲得標題化合物（4.30克，77.5%)。
1H-NMR 光譜（CDC13) 5(ppm) : 2·34 (3H，s)，2·62 (1H，brs)，5·84 (1H， d，J = 4.0 Hz)，6.56-6.57 (1H，m)，6.84 (1H，d，J = 4·0 Ηζ)，7· 15-7.17 (2H， m)，7.25_7·27 (2H，m).
[I造實例92小2] 5-(4-甲基-爷基 塞吩-2-羧甲醛
於碘化鈉（11.4克，76.0毫莫耳）之乙腈（50.0毫升）溶液中， 在氮大氣下逐滴添加氯基三甲基矽烷（9.65毫升，76.0毫莫 耳），將其在室溫下攪拌L5小時。使反應溶液冷卻至-30°C， 130323 • 376 - 200841879 並逐滴添加製造實例92-1-1中所述之（5-溴-噻吩-2-基）-對-曱 苯基·曱醇（4.30克，15.2毫莫耳）之乙腈（10.0毫升）溶液，且於 室溫下攪拌1.5小時。將水添加至反應溶液中，然後，將其 以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酉旨：庚烷=1:10)，獲得混合物（4.30克）。於此混合物（2.30克） 之四氫呋喃（40.0毫升）溶液中，在乾冰-乙醇浴（_78。(：）上，逐 滴添加正-丁基鋰（L57M正-己烷溶液，6.03毫升，9.47毫莫 耳），將其在-78°C下攪拌10分鐘。接著，於-78°C下逐滴添加 N，N-二甲基甲醯胺（864微升，11.2毫莫耳），並在-78°C下攪拌 5分鐘。使反應溶液達到室溫，且添加水，接著以醋酸乙酯 萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 1:10) ’獲得標題化合物（105克，56.4%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2·33 (3H，s)，4·14 (2H，s)，6 89 (1H，d， J = 3·6 Hz)，7·13 (4H，s)，7.59 (1H，d，J = 3_6 Hz)，9·79 (1H，s)· [f造實例92-1-3] 2-(4-甲基·爷基）-5_(⑹-2-硝基-乙烯基μ塞吩
於製造實例91-1-2中所述之5_(4_甲基-爷基）_嘍吩冬羧曱醛 (1.05克，4.85毫莫耳）之醋酸（1〇 〇毫升）溶液中，在氮大氣及 室溫下，添加硝基甲烷（1·48克，24·3毫莫耳）與醋酸銨 宅克，9.70毫莫耳），將其在n(rc下攪拌4小時。將水與醋 酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。 130323 -377- 200841879 將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（1·2〇 克），為粗產物。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ·· 2·27 (3Η，s)，4.16 (2Η，s)，7·04 (1Η， d5 J = 3·6 Ηζ)，7·14-7·18 (4Η，m)，7·66 (1Η，d，J = 3·6 Ηζ)，7.83 (1Η，d，J =13.2 Hz)，8·27 (1H，d，J = 13.2 Hz).
[製造實例92-l-4] 2-(4-甲基-爷基）4-(2-硝基-乙基）-噻吩
於製造實例92-1-3中所述之2-(4-甲基-爷基）_5·((Ε)-2-硝基-乙 細基）-ρ塞吩（1·20克’ 4.63毫莫耳）與醋酸（1.20毫升）之二曱亞 砜（20_0毫升）溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉（28〇毫克，7.41 毫莫耳），同時於氮大氣下適當地冷卻，將其在室溫下攪拌 20分鐘。然後，於室溫下逐滴添加水，同時適當地冷卻。 以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機層以水與飽和氣化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液，並使殘留物以四氫呋喃-醋酸乙酯-庚烷系統結 晶，及過濾，獲得標題化合物（525毫克，43.4%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 2·26 (3Η，s)，3·33 (2Η，t5 J = 6.4 Hz), 4.01 (2H，s)，4.78 (2H，t，J = 6.4 Hz), 6.68-6.69 (1H，m)，6.72-6.73 (1H，m)，7.11 (4H，s).
[製造實例92-1-5]氯化（5-(4-甲基4基）-噻吩-2-基）-乙羥肟醯
於製造實例92-1-4中所述之2-(4-甲基-苄基）-5-(2-硝基-乙 130323 •378 · 200841879 基）-嘧吩(525毫克，2.01毫莫耳）之甲醇(2〇·〇毫升）溶液中，在 氮大氣及室溫下’添加甲醇鋰（153毫克，4·02毫莫耳），將 其在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並將 無水一氣甲烧（20.0耄升）與無水四氫吱喃（1〇〇毫升）添加至 殘留物中。將氯化鈦（IV) (582微升，5.30毫莫耳）於乾冰-乙 醇浴（-78°C )上逐滴添加至反應混合物中，然後，將其在室 溫下攪拌30分鐘。將水、醋酸乙酯及四氫吱喃在冰浴（〇。〇) 上添加至反應混合物中，且分離有機層。將此有機層以水 與飽和氯化納水溶液洗務，以無水硫酸鎭脫水乾燥，及過 濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（52〇毫克，92.5%), 為粗產物。 1H-N·光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 2·26 (3H，s)，3 93 (2H，s)，4 〇2 (2H， s)，6·71 (1H，d，J = 3·2 Hz)，6.78 (1H，d，J = 3·2 Hz)，7·09-7·15 (4H，m)， 11.76 (1H，s)· [麥考實例93] 3_(3-(4·(2-吡啶-2-基-乙基）·芊基）-異呤唑士基）_ 吡啶-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3_乙炔基_吡啶冬基胺（39毫克， 0.33毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液中，在氮大氣及室 溫下，添加製造實例93-1-8中所述之氣化（4_(2_吡啶冬基_乙 基）-笨基）-乙經肟醯鹽酸鹽（31〇毫克，1〇毫莫耳）。然後逐滴 添加二乙胺（0.42毫升，3.0毫莫耳），並於6〇〇c下攪拌2小時。 130323 -379- 200841879 在室溫下’使反應混合物於水與醋酸乙酯中分配。將有機 層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉^矽膠管柱層析純 化（醋酸乙S曰·庚烧=3:7，然後為4:6)，且使所形成之粗產 物藉矽膠薄層層析法進一步純化（醋酸乙酯），獲得標題化 合物（21·2毫克，18%)。 iH-NMR 光禮（CDC13) (5 (ppm) : 3.00-3.16 (4H，m)，4·02 (2H，s)，5·42 (2Η，brs)，6.25 (1Η，s)，6·71 (1Η，dd，J = 4.8, 8·0 Ηζ)，7·10-7·25 (6Η，m)， 7.55-7.60 (1H，m)，7·70 (1H，dd，J = 2.0, 8.0 Hz)，8·13 (1Η，dd，J = 2.0, 4.8
Hz)，8.56 (1H，m). 起始物質氯化（4-(2-吡啶-2-基-乙基）苯基）-乙羥肪醯鹽酸鹽 係按下述合成。 [製造實例934-1]
4-甲氧羰基芊基膦酸二乙酯
將4-(溴基甲基）苯甲酸曱酯（50克，218毫莫耳）與亞磷酸三 乙酯（43.5克，262毫莫耳）混合，於i〇〇°c下攪拌30分鐘，然 後在120°C下攪拌30分鐘。使反應溶液於減壓（165-175°C，1 毫米Hg)下蒸發，獲得標題化合物（58.6克，94%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1.24 (6H，t5 J = 7·2 Ηζ)，3·20 (2H，d，J =22 Hz)，3·91 (3H，s)，3.98-4.18 (4H，m)5 7.38 (2H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)， 7.99 (2H, J - 8.4 Hz).
[製造實例93-1-2] 4-(2-吡啶_2-基-乙烯基）苯甲酸曱酯 130323 •380· 200841879
在氮大氣下，使氫化鈉（〇·97克，24·2毫莫耳，60%，在油 中）懸）予於無水四氫呋喃（2〇毫升）中，在室溫下添加製造實 例93+1中所述之4_曱氧羰基苄基膦酸二乙酯（6.96克，24.2 毫莫耳），並添加甲醇（0.5毫升），接著於室溫下攪拌3〇分鐘。 匕後，在室溫下添加2-吡啶羧醛（2克，18.7毫莫耳），並於室 溫下攪拌1小時。使反應混合物在冰浴（(rc )上，於水與醋 酸乙酯中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留 物藉石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:9)，獲得標題 化合物（3·71克，83%)。 1H-NMR 光譜（CDCl3)占（ppm) : 3·93 (3H，s)，7 19 (m，此，卜 4木 7 6 叫，7·27 (1H，d，J = 16 Hz)，7.41 (1H，d，J = 7_6 Ηζ)，7·63 (2H，d，
Hz)，7.66 (1H，d，J = 16 Hz)，7·69 (1H，t，J = 8.0 Hz)，8.05 (2H，d，J = 8 8
Hz)，8.63 (1H，d5 J = 4.8 Hz).
於製造實例93-1-2中所述之4-(2-吡啶-2-基-乙烯基）苯曱酸 甲S曰（3·71克’ 15.5毫莫耳）之無水四氲咬喃（25毫升）溶液中， 添加10%把·碳（50%水合物，1克），將其在氫大氣及室溫下 攪拌2小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液，獲得 130323 -381 - 200841879 標題化合物（3·71克，99%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 3·11 (4Η，m)5 3·90 (3Η，s)，7.04 (1Η，d， J = 7·6 Hz)，7.12 (1H，dd，J = 6.0, 7·6 Hz)，7.24 (2H，d，J = 8·4 Hz), 7·55 (1H，t，J = 7·6 Hz)，7·94 (2H，d，J = 8.4 Hz)，8·56 (1H，d5 J = 6.0 Hz)· [製造實例93-1-4] 4-(2-外b σ定-2-基-乙基)爷醇
於乾冰-乙醇浴（-78°C )上，在氮大氣下，於製造實例93-1-3 中所述之4-(2-吡啶-2-基-乙基）苯曱酸曱酯（3.71克，15.4毫莫 耳）之無水四氫呋喃（50毫升）溶液中，添加氫化二異丁基銨 (0.97M曱苯溶液，39.7毫升，38·5毫莫耳）。在攪拌30分鐘後， 將15%酒石酸鉀鈉水溶液（100毫升）添加至反應混合物中， 並於室溫下攪拌30分鐘。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升），且分離 有機層與水層。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並以無水硫酸錤脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，獲得標 題化合物（3.16克，96%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 1_79 (1Η，birs)，3·07 (4Η，m)，4.66 (2Η， s)，7.07 (1H，d，J = 7·6 Hz), 7.12 (1H，dd，J = 6.0, 7.6 Hz), 7.19 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7·28 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·57 (1H，t，J = 7·6 Hz)，8.56 (1H，d，J = 6.0 Hz).
[製造實例93-1-5] 4-(2-吡啶么基_乙基）苯甲醛 Η
130323 382- 200841879 於製造實例93小4中所述之4-(2-吡啶-2-基-乙基）羊醇（3.16 克，14·8毫莫耳）之醋酸乙酯（1〇〇毫升）溶液中，添加活化二 氧化錳（45克，518毫莫耳），將其在室溫下攪拌4小時。使 反應混合物經過石夕藻土墊過濾，並以醋酸乙酯（1〇〇毫升）洗 滌。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（2·57克，82%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.10-3.20 (4Η，m)，7·07 (1Η，d，J = 7.6 Hz)，7.12 (1H，dd，J = 6.0, 7·6 Hz)，7.34 (2H，d，J = 8·0 Ηζ)，7·57 (1H，t，J =7.6 Hz)，7.79 (2H，d，J = 8.0 Hz)，8·56 (1H，d，J = 6.0 Hz)，9.97 (1H，s)· [製造實例93-1-6] 4-(2-吡啶-2·基-乙基）_(⑻-2-硝基-乙烯基）· 苯
於製造實例93-1-5中所述之4-(2-吡啶-2-基-乙基）苯曱醛 (2-57克，12·2毫莫耳）之醋酸（30毫升）溶液中，在氮大氣及 室溫下，添加硝基甲烷（7.45克，122毫莫耳）與醋酸銨（188 • 克，24·4毫莫耳），將其在120°C下攪拌3小時。使反應混合 物於水與醋酸乙酯中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水 溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶 劑’獲得標題化合物（2.83克，91%)，為粗產物。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.10-3.20 (4H，m)，7.07 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.12 (1H，dd5 J = 6·0, 7.6 Hz)，7.26 (2H，d5 J = 8·0 Hz)，7.45 (2H，d，J =8.0 Hz)，7.56 (1H，d，J = 13·6 Hz)，7·57 (1H，t，J = 7.6 Hz)，7.98 (1H，d， J = 13.6 Hz)5 8.56 (1H5 d5 J = 6.0 Hz). 130323 - 383 - 200841879 [，造實例93小7] M2-吡啶么基-乙基H2-硝基·乙基）_笨
於製造貫例93-1-6中所述之4-(2-t?比咬-2-基-乙基）·((ε)·2-；&肖基 -乙烯基）-苯（2.83克，11.1毫莫耳）與醋酸（3毫升）之混合四氫 呋喃-二甲亞颯（1:1)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉（63〇毫 克，16.7毫莫耳），同時於氮大氣下適當地冷卻，將其在室 φ 溫下攪拌15分鐘。將水於室溫下逐滴添加至此反應混合物 中，同時適當地冷卻。使反應混合物在水與醋酸乙酯中分 配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫 酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:9，然後為2:8)，獲得標 題化合物（2.11克，74%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.07 (2Η，t，J = 7·6 Ηζ)，3·29 (2Η，t，J -7·2 Hz)，3.47 (2H，t，J = 7·6 Hz)，4·60 (2H，t，J = 7.2 Hz)，7·13 (2H，d，J φ — 8·0 Hz)，7·19 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.19 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.30 (1H，dd， J = 6.0, 7·6 Hz)，7·78 (1H，t，J = 7·6 Hz)，8.78 (1H，d，J = 7.6 Hz).
[製造實例93-1-8]氯化（4-(2-吡啶-2-基-乙基）-苯基）-乙羥肟 醯鹽酸鹽
於製造實例93-1-7中所述之4-(2_吡啶-2-基-乙基）-(2-頌基-乙 基苯（1克’ 3·9毫莫耳）之甲醇（30毫升）溶液中，在氮大氣 130323 -384 - 200841879 及室溫下，添加甲醇鋰（296毫克，7·8毫莫耳），將其在室溫 下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。將無水二氯甲 燒(20毫升）與無水四氫呋喃（10毫升）添加至殘留物中。將氯 化鈦（IV)(1M二氯甲烷溶液，12.5毫升，12.5毫莫耳）於乾冰_ 乙醇浴（-78 C )上逐滴添加至反應混合物中，將其在下授 拌30分鐘。將水與醋酸乙酯於冰浴（〇〇c )上添加至反應混合 物中，然後，藉由添加10%碳酸氫鈉水溶液使其中和。使 Φ 包含沉殿物之反應液體經過矽藻土墊過濾，且以醋酸乙酉旨 洗滌。自濾液分離有機層。將此有機層以水與飽和氣化鈉 水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾無水硫酸 鎂。將4N鹽酸-醋酸乙酯溶液（4毫升）添加至濾液中，且在 減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（324毫克，ι〇〇%)。 1H-NMR 光譜（DMS0_d6) 5 (ppm): 3 〇8 (2H，t，卜 7 6 Hz)，3 32 (2H，t， 卜 7·6 Ηζ)，3·78 (2H，s)，7.12-7.26 (4H，m)，7·80-7·94 (2H，m)，8·43 (1H， m)5 8.80 (1H? m). _ [參考實例94] 3-(3-(3-氟基_4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_苄基）_ 異嘮唑-5-基）-吡啶-2-基胺
於製造實例94-1-3中所述之氯化（3-氟基斗(5-氟-吡啶冬基 甲氧基)-苯基）-乙經肋gf (170毫克，〇_554毫莫耳）與製造實例 1-2-3中所述之3_乙炔基4啶基胺（4〇〇毫克，〇 339毫莫耳） 之四氫决味（5·〇〇毫升）溶液中，在室溫下，添加三乙胺（142 130323 -385 - 200841879 微升’ 1·02毫莫耳），將其在室溫下攪拌4小時。將水於室 溫下添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。將 有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純 化（醋酸乙醋：庚烷=：k2)，獲得標題化合物（18 〇毫克， 13.5%)。
1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·98 (2H，s)，5.23 (2H，s)，6·27 (2H， brs)，6.70 (1H，dd，J = 〇.8, 8.0 Hz)，6.82 (1H，s)，7.07 (1H，d，J = 8.0 Hz)， 7·18-7_26 (2H，m)，7.61 (1H，dd，J = 0.8, 8·4 Hz)，7_76-7·81 (1H，m)， 7.86-7.88 (1H，m)，8·09 (1H，dd，J = 1.6, 4.8 Hz), 8·58-8·59 (1H，m). 起始物質氣化（3-氟基-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-苯基）-乙羥 肟醯係按下述合成。 [製造實例94-1-1]
3-氟基-4-(5-氟-p比啶-2-基甲氧基）-苯曱醛 於製造實例41-1-1中所述之（5_氟比啶么基 > 甲醇（76〇毫 克’ 5_98宅莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺（2〇.〇毫升）溶液中，在 氮大氣及(TC下，添加氫化鈉（239毫克，5.98毫莫耳，60%， 於油中），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。然後，於室溫下添加 3,4-二氟苯曱醛（935毫克，6·58毫莫耳），並在室溫下攪拌3〇 刀鐘。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以醋 酸乙酯萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 130323 200841879 烧-1:3) ’獲得標題化合物（629毫克，42.2%)。 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 5·33 (2H，s)，7·15 (1H，t，J = 8.0 Hz)， 7.45-7.50 (1H，m)，7.57-7.66 (3Ή，m)，8·47 (1H，d，J = 3·2 Hz)，9·87 (1H，d5 J = 2.0 Hz).
[製造實例94小2] 5-氟基-2-(2-氟基-4-(2-硝基·乙基）-苯氧基 甲基）-外1: σ定 ?；
以αχ 於製造實例94-1-1中所述之3-氟基-4-(5-氟-吡啶·2-基甲氧 基）-笨甲路（629毫克，2.52毫莫耳）之醋酸（8.00毫升）溶液中， 在氮大氣及室溫下，添加硝基甲烧（769毫克，12.6毫莫耳） 與醋酸銨（388毫克，5.04毫莫耳），將其在觸。c下攪拌6小 時。將水與醋酸乙酯添加至反應溶液中，並以醋酸乙酯萃 取有機層。將有機層以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得粗 產物（736毫克）。於此粗產物（736毫克）與醋酸（7〇〇微升）之二 曱亞颯_毫升)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(153毫克， 4.03毫莫耳），同時適當地冷卻，將其在室溫下攪拌3〇分鐘。 然後’於室溫下逐滴添加水’同時適當地冷卻。以醋酸乙 醋萃取反應混合物’並將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及㈣。在減壓下濃㈣ 液，並使殘留物藉ΝΗ石夕膠管柱層析純化（醋冑乙醋：庚烧= 1句’獲得標題化合物（341毫克，46 〇%)。 130323 -387 - 200841879 1 Η-驗光譜(DMSad6) 5 (ppm): 3·16 (2H，t，； = 6 8 Hz)，4別（2H，t J - 6·8 Hz)，5·22 (2H，s)，7.01-7.03 (1H，m)5 7.16-7.24 (2H，m)，7·59·7·63 (1H，m)，7.77-7.82 (1H，m)，8·59 (1H，d，J == 2.8 Hz).
[製造實例94-1-3]氯化Ο氟基-4-(5-氟-吡啶1基甲氧基）·苯 基）-乙經肟醯
於製造實例94小2中所述之5-氟基冬&氟基斗(2_硝基·乙 基）-苯氧基甲基）-吡啶（341毫克，U6毫莫耳）之甲醇（2〇 〇毫 升）’谷液中，在氮大氣及室溫下，添加甲醇鐘（狀1毫克，2.32 毫莫耳），將其在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混 合物，並將無水二氯甲烷（20·0毫升）與無水四氫呋喃（1〇〇毫 升）添加至殘留物中。將氯化鈦（IV) (4〇8微升，3 71毫莫耳） 於乾冰-乙醇浴（-78°C )上逐滴添加至反應混合物中，將其在 室溫下攪拌60分鐘。將水、醋酸乙酯及四氫呋喃於冰浴（〇 °C )上添加至反應混合物中，且以醋酸乙酯萃取有機層。將 此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（34〇 毫克，93.7%)，為粗產物。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) ·· 3.77 (2H，s)5 5.24 (2H，s)，7.01-7.02 (1H，m)，7.12-7.16 (1H，m)，7.20-7.24 (1H，m)，7.60-7.63 (1H，m)， 7.77-7.82 (1H，m)，8·59 (1H，d，J = 2·8 Hz)，11.74 (1H，s)· [參考實例95] 氟基比。定-2-基甲氧基）_苄基）_異崎 唾-5-基）-峨咬-2-基胺 130323 -388 - 200841879
於製造實例95-1-3中所述之2-(3-氟基-4-(2-硝基·乙基）-苯氧 基曱基）-吡啶（400毫克，1.45毫莫耳）之甲醇（2〇.〇毫升）溶液中 ，在氮大氣及室溫下，添加甲醇鋰（11〇毫克，2.90毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下自反應混合物蒸發溶 劑，並將無水二氯曱烷（20·0毫升）與無水四氫呋喃（1〇·〇毫 升）添加至殘留物中。將氯化鈦(51〇微升，4_64毫莫耳） 於乾冰-乙醇浴〇78°C )上逐滴添加至反應混合物中，將其在 室溫下攪拌60分鐘。將水、醋酸乙酯及四氫呋喃於冰浴（〇 °C )上添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。將 有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物（36〇毫克）。 於此粗產物（180毫克）與製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-外匕 啶-2-基胺（40·0毫克，〇·339毫莫耳）之四氫呋喃（5 〇〇毫升）溶液 中，在室溫下添加三乙胺（142微升，i.02毫莫耳），將其在 6〇°C下攪拌1小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後， 將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗 滌’並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使 殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:34 1:2) ’獲得標題化合物（25.2毫克，19.7%)。 1H-N驗光譜（DMsad6) 5 (ppm): 3 98 (2H，s)，5 18 (2H，& 6 % 阳， brs)，6·68-6·71 (1H，m)，6.77 (1H，s)，6.86 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Ηζ)，6·95 130323 -389- 200841879 (1H, dd, J = 2.4, 12.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz): 7.82-7.88 (2H, m)5 8.08-8.09 (1H3 m)5 8.57-8.59 (1H5 m) 起始物質2-(3-氟基-4-(2-硝基-乙基）_苯氧基甲基）_吡啶係按 下述合成。 [製造實例95-1-1]
2-氟基·4七比啶_2_基甲氧基）_苯甲醛
於2-氟基冰羥基-苯甲醛（1.60克，114毫莫耳）之Ν，Ν•二甲基 甲醯胺（10.0毫升）溶液中，在氮大氣及〇χ：下，添加氫化鈉 (547毫克，13.7毫莫耳，60%，於油中），將其在室溫下攪拌 30分鐘。然後，於室溫下添加氯化2—曱基吡啶（2 8〇克，171 耄莫耳），並在70 C下攪拌1小時。將水於室溫下添加至反 應溶液中’然後’將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水 >谷液洗條有機層’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:3)，獲得標題化合物（1〇7 克，40.6%)。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 5·27 (2H，s)，6.74-6.77 (1H，m)， 6·87-6·90 (1H，m)，7.26-7.29 (1H，m)，7.47-7.49 (1H，m)，7.73-7.85 (2H， m)5 8.62-8.64 (1H，m)，10.21 (1H，s).
[製造實例95-1-2] 2-(3-氟基-4-((E)-2-硝基-乙烯基）-苯氧基甲 基）峨咬
130323 -390- 200841879 於製造實例95-W中所述之2·氟基外比$_2_基f氧基）_苯 甲駿⑽克，4.63毫莫耳)之醋酸(15·〇毫升)溶液中，在氮大 氣及室溫下，添加硝基甲烷（1.41克，232毫莫耳）與醋酸銨 (714氅克，9_26毫莫耳）’將其在1〇(rc下攪拌2小時。將水與 醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。 將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（12〇 克），為粗產物。
7.14-7.18 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85-7.89 (1H，m)5 7.93 (1H，t，J [製造實例95-1-3]
=8·8 Hz)，8·06 (2H，s)，8.59-8.61 (1H，m)· 2-(3_氟基-4-(2-硝基_乙基)_苯氧基甲基)吡啶 於製造實例95小2中所述之2-(3-氟基冬(⑹-2-硝基-乙烯基）_ 苯氧基甲基）吡啶（1.20克）與醋酸（1.00毫升）之二甲亞砜（2〇 〇 毫升）溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉（249毫克，6.57毫莫 耳）’同時於氮大氣下適當地冷卻，將其在室溫下攪拌3〇 分鐘。然後，於室溫下逐滴添加水，同時適當地冷卻。以 醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機層以水與飽和氯化鈉 水溶液洗條，以無水硫酸鎂脫水乾燥，且過濾、。在減壓下 濃縮濾液，接著為以醋酸乙酯-庚烷系統之結晶化作用，及 過濾’獲得標題化合物（614毫克，50.7%)。 130323 -391- 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·21 (2H，t，J = 7.2 Ηζ)，4·79 (2H，t， J = 7.2 Hz)，5.46 (2H，s)5 6.82 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Hz)，6.92 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Hz)，7·32 (1H，t，J = 8·8 Hz)，7·66 (1H，t，J = 6.4 Hz)，7·87 (1H，d， J = 8.0 Hz)，8.21-8.25 (1H，m)，8·76 (1H，d，J = 5.6 Hz).
[參考實例96] 3-(3-(2-氟基-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-芊基）- 異嘮唑-5-基）-吡啶-2-基胺
於製造實例96-1-4中所述之氣化（2-氟基-4-(5-氟-吡啶-2-基 甲氧基）-苯基）-乙羥肟醯（170毫克，0.554毫莫耳）與製造實例 1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（40·0毫克，0.339毫莫耳） 之四氫呋喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（M2微 升，1.02毫莫耳），將其在室溫下攪拌4小時。將水於室溫 下添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。將有 機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化 (醋酸乙酯：庚烷=1··3->ΐ·_2)，獲得標題化合物（32.0毫克， 23.9%)。 iH-NMR 光譜（DMSOd6) 5 (ppm): 3·99 (2Η，s)，5·18 (2Η，s)，6·26 (2Η， brs)，6.68-6.71 (1Η，m)，6·77 (1Η，s)，6.86 (1Η，dd，J = 2.4, 8·4 Ηζ)，6·96 (1H，dd，J = 2.4, 12·0 Hz)，7.31 (1H，t，J = 8.8 Hz)，7.61 (1H，dd，J = 4.8, 8.8 Hz)，7.78 (1H，ddd，J = 2.8, 8.4, 17.2 Hz)，7.87 (1H，dd，J = 1.6, 7.6 Hz)，8.08 (1H，dd，J = 1.6, 7·6 Hz)，8·59 (1H，d，J = 2.8 Hz). 130323 -392- 200841879 起始物質氯化（2-氟基 月亏醯係按下述合成。 4Hp比啶I基甲氧基）-苯基)_乙
2-氟基1(5-氟-吡啶基甲氧基）_苯甲醛
於2·氟基销基-苯甲酸⑽克，1G.2毫莫耳）之N，N.二甲基 甲醯胺_毫升）溶液中，在氮大氣及叱了，添加氯化納 (411¾克，1〇·3宅莫耳，6〇%，於油中），將其在室溫下授掉 20刀鐘然後，於室溫下添加製造實例中所述之2_氯 基甲基-5-氟-峨啶（1.20克，8·56毫莫耳），並在8叱下攪拌％ 分鐘。將水於室溫下添加至反應溶液中，然後，將其以醋 酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓 下蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚
[製造實例96+η
烧=1:5— 1:2)，獲得標題化合物（901毫克，42.2%)。 iH-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 5.24 (2H，s)5 6.73-6.77 (1H，m)， 6.87-6·89 (1H，m)，7·46-7·51 (2H，m)，7.84 (1H，t5 J = 8·4 Ηζ)，8·48 (1H，d， J = 2·8 Hz)，10.22 (1H，s).
[製造實例96-1-2] 5-|L基-2-(3-氣基-4-((E)-2-硝基·乙烯基)·苯 氧基甲基）-吡啶
於製造實例96-1-1中所述之2-氟基冰(5-氟-吡啶-2-基甲氧 基）-苯甲醛（901毫克，3.62毫莫耳）之醋酸(2〇·〇毫升）溶液中， 130323 - 393 - 200841879 在氮大氣下，添加硝基甲烷（uo克，181毫莫耳）與醋酸銨 (558毫克，7.24毫莫耳），將其在〗1(rc下攪拌2小時。將水與 醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以醋酸乙酯萃取有機層。 將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（1〇〇 克）’為粗產物。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5.30 (2H，s)，7·04 (1H，dd，J = 2.4, 8·8 Ηζ)，7·17 (m，dd，J = 2_4, 7·2 Hz)，7.63-7.66 (1H5 m)，7.78-7.83 (1H， m)，7·93 (1H，d，J = 8_4 Hz)，8.06 (2H，s)，8.61 (1H，d，J = 2.8 Hz).
[製造實例96-1-3] 5-氟基-2-(3-氟基-4-(2•硝基-乙基）_苯氧基 甲基比咬
於製造實例96-1-2中所述之5-氟基-2-(3-氟基-4-(砂2-硝基· 乙烯基）-苯氧基曱基吡啶（1〇〇克，3·42毫莫耳）與醋酸（丨.⑻ φ 耄升）之一甲亞砜（20.0毫升）_四氫呋喃（5.00毫升）溶液中，在 室溫下添加硼氫化鈉（207毫克，5.47毫莫耳），同時於氮大 氣下適當地冷卻，將其在室溫下攪拌1〇分鐘。然後，於室 溫下逐滴添加水，同時適當地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應 混合物’並將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗條，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘 留物以醋酸乙酯：庚烷系統結晶，及過濾，獲得標題化合 物（346 毫克，34.4%)。 130323 -394- 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3.20 (2H，t5 J = 6·8 Hz)，4.79 (2H，t， J = 6.8 Hz)，5.17 (2H，s)5 6.84 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，6.94 (1H，dd，J = 2.4, 12.0 Hz)，7·27 (1H，t，J = 8·8 Hz)，7·61 (1H，dd，J = 4.4, 8.8 Hz)，8.78 (1H，ddd，J = 2.8, 8.8, 17.6 Hz)，8.58-8.59 (1H，m).
[製造實例96-1-4]氯化（2-氟基-4-(5-氟-峨啶-2-基曱氧基）-苯 基）-乙經肋酸
於製造實例96小3中所述之5·氟基-2_(3-氟基-4-(2-硝基-乙 基）·苯氧基甲基）-叶I：咬（346毫克，1.18毫莫耳）之甲醇（2〇.〇毫 升）溶液中’在氮大氣及室溫下，添加甲醇链（89·6毫克，2.36 毫莫耳），將其在室温下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混 合物’並將無水二氯甲烷(2〇·〇毫升）與無水四氫吱喃（1〇 〇毫 升）添加至殘留物中。將氯化鈦(584微升，5·3〇毫莫耳） 於乾冰-乙醇浴（-78°C )上逐滴添加至反應混合物中，將其在 鲁 室溫下攪拌60分鐘。將水、醋酸乙酯及四氫呋喃於冰浴（0 C )上添加至反應混合物中，且以醋酸乙酯萃取有機層。將 此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（3〇〇 毫克，81.3%)，為粗產物。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 φρπι): 3.79 (2H，s), 5.19 (2H，s)，6.87 (1H， dd5 J = 2.4, 8.4 Ηζ)，6·95 (1Η，dd，J = 2.8, 12·0 Ηζ)，7·26 (1Η，t，J = 8.8 Ηζ)? 7.62 (1Η? dd? J = 4.4, 8.8 Ηζ)? 7.78 (1Η? ddd? J = 3.2? 8.8, 13.6 Ηζ)? 130323 -395 - 200841879 8·59 (1H，dd，J = 0.4, 2.8 Hz)，11.72 (1H，s)· [參考實例97] 3-(3-(6-笨基硫基_吡啶各基甲基 >異哼唑净 基）-吡啶-2·基胺
N NH2 b 於製造實例97+4中所述之氯化（卜苯基硫基_峨啶各基）_乙 羥肟醯（149毫克，〇·54毫莫耳）與製造實例丨_2_3中所述之3_ 乙炔基4啶冬基胺（15毫克，〇13毫莫耳）之四氫呋喃（5毫 升）溶液中，添加三乙胺（8〇微升，〇 57毫莫耳），將其在5〇 C及氮大氣下攪拌4小時。將水於室溫下添加至反應溶液 中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯 化納水’谷液洗務’以無水硫酸鎭脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液’並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酉旨：甲醇=10:1)，接著藉矽膠管柱層析進一步純化（醋酸 乙醋：甲醇=1〇:1)，獲得標題化合物（u毫克，23%)。 1H-NMR 光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 3 99 (2H，s)5 5·39 (2H，s)5 6·24 (1H，s)， 7·72 (1Η，dd，J = 4.8, 7·7 Ηζ)，6·87 (1Η，d，J = 8·2 Ηζ)，7·38 (1Η，dd，J = 2.4, 8.2 Hz), 7.40-7.43 (3Η? m)5 7.58-7.60 (2Η? m)5 7.70 (1Η5 dd5 J = 1.8? 7.7 Ηζ)，8·15 (1H，dd，J = 1·8, 4.8 Ηζ)，8·40 (1H，d，J = 2.4 Hz)· 起始物質氯化（6-苯基硫基4啶-3-基）-乙羥肟醯係按下述 合成。 [製造實例97小1] 5-溴基-2-苯基硫基4啶 130323 -396- 200841879
於硫酚（1.02克，9·28毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（20毫升） 溶液中，添加氫化鈉（446毫克，9·28毫莫耳，50%，於油中）， 將其在室溫下攪拌15分鐘。然後，將2,5-二溴基吡啶（2.00克， 8.44毫莫耳）添加至此反應混合物中，並在室溫下檀拌35分 鐘’接著於55°C下再45分鐘。將水在室溫下添加至反應溶 液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和 氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於 減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚 烧：醋酸乙酯：4:1)，獲得標題化合物（2.24克，定量）。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 6·78 (1H，dd，J = 0.73，8·4 Hz)， 7.42-7.45 (3H5 m)5 7.56-7.60 (3H, m)? 8.47 (1H5 dd5 J = 0.735 2.6 Hz).
[製α造貫例97-1-2] 6-苯基硫基-峨啶·3_羧甲醛
於製造實例97小1中所述之5_溴基_2_苯基硫基·吡啶（2 24 克，8.42毫莫耳）之四氫呋喃（4〇毫升）溶液中，在氮大氣及_78 C下’添加正·丁基鋰（6.35毫升，1.6Μ己烷溶液，10.1毫莫 耳），將其在-78。下攪拌45分鐘。接著，將N，N_二甲基甲醯胺 (848祕升1〇·9宅莫耳）添加至此反應混合物中，且當使溫 度逐漸升高至室溫時，攪拌35分鐘。將水於室溫下添加至 反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過 130323 -397 - 200841879 漉。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烧：醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（583毫克，32%)。 1 H-Nm 光譜（CDC13) <5 (ppm): 6.94 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.48-7.52 (3H， m)，7.62-7.65 (2H，m)，7·89 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Ηζ)，8·82 (1H，dd，J = 0.73, 2.2 Hz), 9.98 (1H3 s).
[製造實例97-1-3] 5-(2-硝基-乙基）·2_苯基硫基-吡啶
於製造實例97-1-2中所述之6-苯基硫基-峨咬-3-羧甲醛（583 耄克，2.71耄莫耳）之醋酸（1〇毫升）溶液中，添加石肖基甲烧 (734微升’ 13.6毫莫耳）與醋酸銨(418毫克，5.42毫莫耳），並 將其在100°C及氮大氣下攪拌4小時35分鐘。將水於室溫下 添加至反應溶液中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有 機層’以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液。於殘留物之二甲亞颯（1〇毫升） 與醋酸（1毫升）溶液中，添加硼氫化鈉（205毫克，5·42毫莫 耳）’將其在至溫下攪拌55分鐘。將碳酸氫鈉與水於室溫下 添加至反應混合物中，同時適當地冷卻，然後，將其以醋 酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎭脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)， 獲得標題化合物（212毫克，30%)。
1H-NMR 光譜（CDC13)以ppm) : 3.27 (2Η，t，J = 6.6 Ηζ)，4·60 (2Η，t，J 130323 -398 - 200841879 =6.6 Hz), 6.71 (1H5 d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H5 d5 J =, 8.4 ^ 7.50-7.58 (3H?
[製$貫例97-1-4]氯化（6-苯基硫基-吡啶各基）_乙羥肟醯
經（62毫克，L6毫莫耳），將其在室溫下攪拌5分鐘。於減壓 下》辰縮反應混合物，並使殘留物懸浮於四氫吱喃（3毫升）與 二氣甲烷（3毫升）中。.將四氯化鈦（IV)(197微升，18毫莫耳） 於氮大氣及-78 C下添加至此懸浮液中，將其在下攪拌j 小％又30分鐘。然後，將混合物於室溫下再攪拌％分鐘， 接著，將水在(TC下添加至反應混合物中，然後，將其以醋 酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，接著過濾。在減壓下濃縮濾液，獲 得標題化合物（249毫克，定量）。將此化合物使用於下述反 應’未進行任何進一步純化。 [參考實例98] 3-(3-(4-(3-曱氧基-爷氧基）_苄基）_異呤唑士基)· p比咬-2_基胺
於製造實例5小1中所述之4-(5_(2-胺基-吡啶各基異呤唑 3-基甲基）-酚（3〇毫克，〇·η毫莫耳）中，添加四氫呋喃毫 130323 •399- 200841879 升）與5N氫氧化鈉水溶液(22.4微升，0.11毫莫耳），藉由超音 波照射1分鐘使其溶解。然後，在減壓下濃縮反應溶液，其 獲得白色固體。於此固體在N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中之 懸浮液内，添加3-甲氧基氯化苄（21.0毫克，0.13毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液，將其在60艺下攪拌12小 0守。使此混合物冷卻至室溫’且於水與醋·酸乙|旨中分配。 为離有機層’以水與飽和氣化納水溶液洗務，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使此殘留物 藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題 化合物（35_1毫克，81%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 3.75 (3H，S)，3.95 (2H，S)，5.05 (2H，s)，6.25 (2H，brs)，6.67-6.71 (1H，m)，6.78 (1H，s)，6.86-6.90 (1H，m)， 6·96 (2H，d，J = 8.4 Hz)，6.97-7.00 (2H，m)，7·24 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7·29 (1H，t，J = 8·0 Hz)，7·85·7·88 (1H，m)，8.07-8.10 (1H，m).
[芩考實例99] 3-(3-(4-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基）_苄基）·異 嘮唑-5_基）-吡啶-2-基胺
將四氫吱喃（3毫升）與5N氫氧化鈉水溶液（22.4微升，〇·11 4:莫耳）添加至製造實例5小1中所述之4_(5_(2_胺基^比咬各 基)-異呤唑-3-基甲基）-紛（3〇毫克，o.u毫莫耳）内，藉由超音 波照射1分鐘使其溶解。然後，在減壓下濃縮反應溶液，其 獲得白色固體。於此固體在N，N-二甲基曱醯胺（丨毫升）中之 130323 -400- 200841879 懸浮液内’添加製造實例99-1-2中所述之2-氯基曱基-6-甲氧 基^比咬（21_2毫克，0.13毫莫耳）之n，n_二甲基曱醯胺（1毫升） 溶液’將其在60°C下攪拌12小時。使此反應混合物冷卻至 室溫’並於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽 和氣化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使此殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烧：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（36 7毫克，84%)。
1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3.85 (3H，s)，3.96 (2H，s)，5·07 (2H， s)，6·25 (2Η，brs)，6·69 (1Η，dd，J = 4.8, 7.6 Ηζ)，6.75 (1Η，d，8.0 Ηζ)，6·79 (1H，s)，6.99 (2H，d，J = 8_8 Hz)，7·07 (1H，d，J = 7·2 Hz)，7.25 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.69-7.74 (1H，m)，7.85-7.88 (1H，m)，8.08 (1H，dd，J = 2.0, 4.8
Hz). 起始物質2-氯基甲基-6-甲氧基-吡咬係按下述合成。 [製造實例99-1-1]
(6-甲氧基-峨啶-2-基甲醇 於2·溴基-6-甲氧基吡啶（500毫克，2.66毫莫耳）與甲苯（20 毫升）之混合物中’在-78°C下逐滴添加正_丁基鋰（丨84毫升， 1.6M己烧〉谷液，2.93毫莫耳）’將其攪拌如分鐘。將n，n_二曱 基曱醯胺（412微升’ 5.32毫莫耳）於相同溫度下逐滴添加至 混合物中’將其在0 C下擾拌45分鐘。將水與四氫p夫喃添加 至反應 >谷液中，並激烈擾拌。分離有機層，以水與飽和氣 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。將硼 氮化納（201毫克，5.31毫莫耳）於下添加至此濾液中，將 130323 •401 - 200841879 其在室溫下攪拌2小時。將水添加至反應溶液中，然後，將 其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗 滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，接著過濾。於減壓下濃縮此 濾液’並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙醚= 2·1) ’獲得標題化合物（1Q4.8毫克，28%)。 1 H_NMR 光譜（DMSad6)占（ppm) : 3·81 (3H，s)，4·47 (2H，d，j = 6 〇 Ηζ)，5·34 (1H，t，J = 5.6, 6·0 Ηζ)，6·65 (1H，dd，J = 0.8, 8·4 Hz)，7.03-7.05 (1H，m)，7·68 (1H，dd，J = 7.2, 8·0 Hz)· [製造實例99-1-2] 2-氣基甲基-6-甲氧基-吡啶
於二氯甲烷（5毫升）與製造實例99-1_1中所述之（6_曱氧基-吡啶-2-基）-甲醇（1〇5毫克，0.75毫莫耳）之混合物中，添加二 氯化亞硫醯（82·4微升，1_13毫莫耳），將其在室溫下攪拌30 分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至此反應混合物中，然 後，將其以二氯甲烷萃取。分離有機層，以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液，獲得標題化合物（105.8毫克，89%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 3·85 (3Η，s)，4·69 (2Η，s)，7_79 (1Η， dd，J = 0.4，8·4 Ηζ)，7·12 (1Η，dd，J = 0.4, 7.2 Ηζ)，7.73 (1Η，dd，J = 7·2, 8.4 Hz).
[參考實例100] 3-(3-(6七比咬-3-基氧基）-p比咬-3-基甲基）_異号 唑-5-基）-吡啉啶-2-基胺 130323 -402- 200841879
於製造實例100小2中所述之5-(2-硝基乙基）-2-(吡啶-3_基氧 基 >比啶（157.0毫克，0.64毫莫耳）與甲醇（6毫升）之混合物中， 添加甲醇鋰（48·7毫克，1·28毫莫耳），將其在室溫下攙拌1 小時。於減壓下濃縮反應溶液，其獲得白色固體。於此固 體之二氯甲烧（4毫升）與四氫吱喃（2毫升）溶液之混合物 中，在氮大氣及-78°C下，添加四氯化鈦（155.0微升，1_41毫 莫耳）’將其在0 C下再攪:拌3小時。將水添加至反應溶液中， 然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過渡。在減 壓下濃縮濾液。於如此獲得之殘留物（3〇·7毫克）、製造實例 1_2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2-基胺（13.7毫克，0.12毫莫 耳）、四氫呋喃（1毫升）及二甲亞砜（1毫升）之混合物中，在 室溫下添加三乙胺（32.4微升，〇·23毫莫耳），將其在55。〇下 攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，於其中添加水，然 後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓 下濃縮濾液，並使如此獲得之殘留物藉逆相高性能液相層 析法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈_水流動相），接著 藉預備薄層層析法進一步純化(ΝΗ矽膠，醋酸乙酯），獲得 標題化合物（1.41毫克，4%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) d (ppm) : 4·03 (2Η，s)，5·39 (2Η，brs)，6.28 (1Η 130323 -403 - 200841879 S)5 6.73 (m，ddd，J = 0.8, 4·8, 7.6 Ηζ)，6·98 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7.35 (1H， dd，J = 4.8, 8.0 Hz)5 7.51-7.54 (1H，m)，7·67 (1H，ddd，J = 0.2, 2.4, 8.4 Hz), 7·71 (1H，dd，J = 2·0, 7·6 Hz)，8·11 (1H，d，J = 2.8 Hz)，8.15-8.17 (1H，m)， 8·46 (1H，d，J = 4·4 Hz)，8.50 (1H，d，J = 2.4 Hz). 起始物質5-(2-石肖基乙基）-2七比唆-3-基氧基）p比咬係按下述 合成。 [^造實例100-1-1] 6-〇比啶-3-基氧基比咬各魏甲酸
於氫化鈉（407毫克，8·48毫莫耳，50%，在油中）與N，N-二 甲基曱醯胺（45毫升）之懸浮液中，在〇°c下，添加3-羥基吡 啶（806毫克，8·48毫莫耳)之]^，^[-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液， 將其攪拌30分鐘。將2-氯基-5-甲醯基ρ比σ定（ι·〇克，7.06毫莫 耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液於相同溫度下添加至 此反應混合物中，將其在l〇(TC下攪拌5小時。使反應混合 物冷卻至室溫，並於其中添加水，將其以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯），獲得標題化合物（5〇51 毫克，36%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d5) 5 (ppm) : 7.32-7.36 (1H，m)，7_53 (1H，ddd，J =〇·8, 4·8, 8.4 Hz)，7.72-7.75 (1H，m)，8.30-8.34 (1H，m)，8·50-8·54 (2H， m)，8.70-8.72 (1H，m)，10.01 (1H，s)· [製造κ例100-1-2] 5-(2•硝基乙基比咬-3-基氧基）峨咬 130323 -404 - 200841879
將製造實例100-1-1中所述之6-(吡啶-3·基氧基 >吡啶各緩甲 醛（5〇5·1毫克，2.52毫莫耳）、硝基曱烷（680微升，12·6毫莫 耳）、醋酸錄（388毫克，5.04毫莫耳）及醋酸（20毫升）之混合 物於140°C下攪拌2.5小時。使此反應混合物冷卻至室溫，並 在水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氣化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 濃縮濾液。於此殘留物在二甲亞颯（2〇毫升）與酷酸（2毫升） 中之混合物内，在室溫下添加删氫化納（114·〇毫克，3.02毫 莫耳）’將其攪拌15分鐘。將水添加至此反應混合物中，將 其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶 液洗務’以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮 濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯= 2:1) ’獲得標題化合物（157.3毫克，26%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 3.23 (2Η，t，J = 6·8 Ηζ)，4.88 (2Η，t， J = 6·8 Hz)，7·18_7·22 (1H，m)，7·77 (1H，dd，J = 5·6, 8·4 Hz)，7·90 (1H，dd， J = 2.4, 8.4 Hz)，8.02-8.07 (1H，m)，8·07-8_10 (1H，m)，8·45 (1H，d，J = 6·0
Hz)，8.51 (1H，d，J = 2·8 Hz)· [參考實例101] 3-(3-(4-(5-甲基-飛啶1基氧基）_芊基）_異崎唑 -5-基）-峨。定_2,6_二胺
標題化合物（120宅克，57%)係根據類似實例18之方法， 130323 -405 - 200841879 使用製造實例IS·1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-峨咬各基）-異 12号峻-3-基甲基）-酴（!5〇毫克’ 宅莫耳）與製造實例42小2 中所述之2-氯基甲基-5-甲基-吡啶（9〇毫克，0.64毫莫耳）獲 得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 2·29 (3Η，s)，3.87 (2Η，s)，5·10 (2Η， s)，5·78 (2Η，brs)，5.82 (1Η，d，J = 8.0 Ηζ)，6.10 (2Η，brs)，6.34 (1Η，s)， 6·95 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.21 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7·38 (1H，d，J = 8.0 Hz)， 7.50 (1H，d5 J = 8·0 Hz)，7·62 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.40 (1H，s)· [參考實例102] 3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基）-異 嘮唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例43小5中所述之氯化（4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基 甲基）-苯基）-乙羥肪醯（130毫克，0.447毫莫耳）與製造實例 13-1-3中所述之3·乙炔基-峨咬-2,6-二胺（30.0毫克，0.226毫莫 耳）之四氫吱喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（J26 微升，0.903毫莫耳），將其在室溫下攪拌1小時。將水於室 溫下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋 酸乙醋：庚烷=2:1)，獲得標題化合物（37·4毫克，42 7%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 2.26 (3Η，s)，3.95 (2Η，s)，5.30 (2Η， s)? 5.79 (2H? brs)? 5.83 (2H, d? J = 8.4 Hz), 6.11 (1H? brs)5 6.37 (1H? s)5 6.67-6.68 (1H? m)5 6.81-6.83 (1H? m)5 7.30 (2H? d, J = 8.0 Hz)? 7.38 (2¾ d? 130323 -406- 200841879 J = 8.0 Hz)5 7.51 (1H, d5 J ^ 8.4 Hz)? 8.08-8.09 (1H? d, J = 5.2 Hz).
[參考實例103] 3-(3-(4-(5-甲基·吡啶-2-基氧基甲基）_苄基）_異 17号峻-5-基）-p比咬-2,6-二胺
於製造實例44小5中所述之氯化甲基_吡啶1基氧基 曱基）-苯基）-乙羥肟醯（130毫克，0.447毫莫耳）與製造實例
13_1-3中所述之3-乙炔基-吡啶_2,6-二胺（30.0毫克，〇·226毫莫 耳）之四氫呋喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（126 微升，0.903毫莫耳），將其在室溫下攪拌2小時。將水於室 溫下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層 以飽和氣化鈉溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：庚烧=2:1)，獲得標題化合物（57.4毫克，65.6%)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm) : 2·20 (3Η，s)，3·95 (2Η，s)，5.28 (2Η， s)，5.79 (2Η，brs)，5.82 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，6·11 (2Η，brs)，6·36 (1Η，s)， 6.76 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7.30 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7·38 (2H，d，J = 8.0 Hz)， 7.51 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.53-7.55 (1H5 m)5 7.96-7.97 (1H，m)· [參考實例104] 3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基曱氧基）-苄基）-異崎唑 -5-基比唆-2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-吡啶各基）-異 -407 - 130323 200841879 咢唑3-基甲基）-酚（40耄克，〇14毫莫耳）之四氫味喃（3毫升） 溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液(28.3微升，〇14毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。於減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。於此固體在N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）中 之懸浮液内’添加製造實例45-1-1中所述之2-氯基甲基_6_敦_ 吡啶（52.7毫克，0.36毫莫耳）之N，N_二曱基甲醯胺（1毫升）溶 液’將其在室溫下攪拌14小時。使反應混合物於水與醋酸 乙酉曰中分配。分離有機層，以水與飽和氯化納水溶液洗條， 以無水硫酸鎮脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使 殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:2)，然 後藉逆相咼性能液相層析法進一步純化（使用含有三 敦醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物（7.8毫克，11%)， 為三氟醋酸鹽。 1H-NMR 光譜（cd3 OD) δ (ppm): 3·96 (2Η，s)，5·08 (2Η，s)，6·15 (1Η，d， J = 8·8 Hz)，6.42 (1H，s)，6·96 (2H，d，J = 8.8 Hz)，6.96-7.00 (1H，m)，7.23 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.43-7.46 (1H，m)，7·90 (1H，d，J = 8·8 Hz)，7.94 (lH， q，J = 8.4, 7.6 Hz). MS m/e (ESI) 391.99 (MH+) [參考實例105] 3-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基曱基）-苄基）-異噚唑 -5·基）…比。定_2,6-二胺
於製造實例46小6中所述之氣化（4-(5-曱基-吱喃-2-基甲基）- 130323 -408 - 200841879 苯基）-乙羥肟醯（11毫克，〇 〇43毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升） 之混合物中，添加製造實例13_1-3中所述之3_乙炔基_峨啶 •2,6-一胺（4·5宅克’ 〇 〇34毫莫耳）與三乙胺（9·4微升，〇 〇68毫 莫耳），將其在4〇°c下攪拌3小時。在相同溫度下，於其中 添加水’將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純 化（醋酸乙醋：庚烷==32)，獲得標題化合物（9·2毫克，76%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2·24 (3Η，s)，3·89 (2Η，s)，3.98 (2Η，s)， 4.53 (2H，brs)，5·31 (2H，brs)，5.84-5.87 (2H，m)，5·91 (1H，d，J = 8·2 Hz)， 5.99 (1H5 s)5 7.20 (4H5 d? J = 2.4 Hz)5 7.48 (1H5 d5 J = 8.2 Hz).
[參考實例106] 3-(3-(5-對·甲苯基氧基-嘧吩-2-基甲基）-異嘮 唑-5-基）-峨咬-2,6-二胺
於製造實例48小5中所述之氯化（5-對_甲苯基氧基^塞吩 • 基）-乙經M醯（130毫克，〇·461毫莫耳）與製造實例13小3中所 述之3-乙炔基-吡啶_2,6_二胺（3〇.〇毫克，〇·226毫莫耳）之四氫 嗅喃（5.00毫升）溶液中，添加三乙胺（126微升，〇.9〇3毫莫耳）， 將其在60°C下攪拌7小時。將水於室溫下添加至反應溶液 中’將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液 洗滌’並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=2:1)， 獲得標題化合物（12.0毫克，14.0%)。 WNMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2.27 (3H，s)，4·08 (2H，s)，5_81 (2H， 130323 -409- 200841879 brs)，5·84 (1H，d，J = 8·8 Hz)，6·13 (2H，brs)，6.44 (1H，s)，6·47 (1H，d，J = 3·6 Hz)，6·73 (1H，d，J = 3.6 Hz)，6·98-7_01 (2H，m)，7.17-7.19 (2H，m)， 7.54 (1H，d，J = 8.8 Hz)· [參考實例107] 3-(3-(4-(吡啶-4-基甲氧基）-苄基）-異嘮唑-5_ 基）-峨咬-2,6-二胺
於製造實例18小1中所述之4·(5-(2,6-二胺基-吡啶-3-基）-異 哼唑士基甲基）-酚（50毫克，0.18毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（35·4微升，0.18毫莫耳）， 耩由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。使此固體懸浮於Ν，Ν-二曱基曱酿胺（1毫 升）中。此時’將THF (780微升）與1Ν氫氧化納水溶液（780微 升，0.78毫莫耳）添加至4·(氣基甲基）峨啶鹽酸鹽（1〇〇毫克， 〇·78毫莫耳）中，然後分離有機層，獲得4_(氯基甲基风啶之 四氫呋喃溶液。將一部份此溶液（354微升）添加至上文所提 及之Ν，Ν-二甲基甲隨胺懸浮液中，並在室溫下授拌14.5小 時。使此反應混合物於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層， 以水與鸽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析 純化（醋酸乙酯），獲得標題化合物（64.6毫克，98%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3·88 (2Η，s)，5.16 (2Η，s)，5.79 (2Η， brs)，5·82 (1H，d，J = 8.4 Ηζ)，6·10 (2H，brs)，6·34 (1H，s)，6·97 (2H，d，J = 130323 -410- 200841879 8·4 Hz)，7.23 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7.42 (2H，d，J =： 5.2 Hz), 7.51 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.56 (2H，d，J = 5.2 Hz)· [參考實例108] 七比咬-3_基曱氧基）_苄基）_異4唾 基）_峨。定-2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4-(5_(2,6-二胺基4啶-3-基 >異 呤唑-3-基甲基）-酚（50毫克，〇·18毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（35·4微升，〇.18，毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。使此固體懸浮於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（丨毫 升）中。此時’將THF (780微升）與1Ν氫氧化鈉水溶液（780微 升’ 0.78毫莫耳）添加至3-(氯基甲基>比啶鹽酸鹽（1〇〇毫克， 0.78毫莫耳）中，然後分離有機層，獲得3_(氯基曱基㈣啶之 四氫呋喃溶液。將一部份此溶液（354微升）添加至上文所提 及之Ν，Ν-二甲基甲醯胺懸浮液中，並在室溫下攪拌15小時。 使此反應混合物於水與醋酸乙g旨中分配。分離有機層，以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純 化（醋酸乙酯），獲得標題化合物（49.6毫克，75%)。 1H-NMR 光譜(DMSO_d6) (5 (ppm) : 3·88 (2Η，s)，5·13 (2Η，s)，5·79 (2Η， brs)5 5.83 (1H5 d5 J = 8.4 Hz), 6.11 (2¾ brs), 6.34 (1H? s)5 6.98 (2H, d, J = 8·4 Hz)，7·23 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·42 (1H，dd，J = 4.8, 8.0 Hz)，7.51 (1H， 130323 -411 - 200841879 d, J ~ 8.4 Hz), 7.85 (1H? d3 J = 8.0 Hz)? 8.54 (1H5 d3 J = 4.8 Hz), 8.55-8.58 (1H? m).
[參考實例109] 3·(3_(4-(4-氯比咬-2-基甲氧基）_苄基)_異号吐 -5-基）_峨σ定-2,6-二胺
於製造實例18-H中所述之4-(5-(2,6-二胺基4啶各基）_異 ® 号唾-3-基甲基）-紛（30耄克，o.ii毫莫耳）之四氫吱喃（3毫升） 溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液（21.2微升，〇·η毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。將製造實例51-1-2中所述之4-氯基-2-氯基 甲基-峨啶（34.3毫克，〇·21毫莫耳）之ν，Ν-二甲基曱醯胺（1毫 升）溶液添加至此固體在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中之懸 浮液内’將其在60 C下攪;拌1小時。使此反應混合物冷卻至 室溫，然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與 魯 飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚 烷··醋酸乙酯=1:2)，然後藉逆相高性能液相層析法進一步 純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題 化合物（5.1毫克，12%)，為三氤醋酸鹽。 1H-NMR 光譜（CD3 OD) (5 (ppm): 3.94 (2Η，s)，5·16 (2Η，s)，5.95 (1Η，d， J = 8.4 Ηζ)，6·21 (1H，s)，6.98 (2H5 d，J = 8.8 Hz)，7.24 (2H，d，J = 8·8 Hz)， 7.35-7.45 (1H，m)，7.56 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.62-7.63 (1H，m)，8.47 (1H，d， 130323 -412- 200841879 J = 5.2 Hz). MS m/e (ESI) 408.21 (MH+) [麥考實例110] 3-(3-(4-(6-氯_吡啶_2_基甲氧基 >芊基異呤唑 -5-基）^比唆_2,6_二胺
於製造實例18小1中所述之4-(5_(2,6_二胺基_吡啶各基 >異 •"号唑氺基甲基）_酚（30毫克，〇·Η毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中’添加5Ν氫氧化鈉水溶液(21·2微升，〇11毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。將製造實例52小2中所述之2_氯基各氯基 甲基·吡啶（34.3毫克，〇·21毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫 升）溶液添加至此固體在Ν，Ν_二曱基曱醯胺（1毫升）中之懸 浮液内，將其在60°C下攪拌1小時。使此反應混合物冷卻至 至恤’然後於水與醋酸乙醋中分配。分離有機層，以水與 _ 飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚 烷：醋酸乙酯= 1:2)，然後藉逆相高性能液相層析法進一步 純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題 化合物（15·9毫克，37%)，為三氟醋酸鹽。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3.95 (2Η，s)，4.56 (2Η，brs)，5.15 (2Η， s)5 5·30 (2H，brs)5 5·90 (1H，d，J = 8·0 Ηζ)，5·99 (1H，s)，6.91 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7·20 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.27-7.28 (1H，m)，7.45 (1H，d, J = 7·6 130323 •413· 200841879
Hz)，7.46 (1H，d，J = 8·0 Ηζ)，7·67 (1H，dd，J = 7.6, 8·0 Hz). MS m/e (ESI) 408.19 (MH+) [蒼考實例ill] 3_(3_(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基）_異吟唑 -5-基）-端唆-2,6-二胺
於製造實例54·1-6中所述之氣化（6_苯氧基曱基·峨啶冰基 籲 乙羥肟醯（89·0毫克，0.322毫莫耳）與製造實例13小3中所述 之3-乙炔基-峨啶-2,6-二胺（25.0毫克，〇·188毫莫耳）之四氫呋 喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（78·6微升，〇 564 毫莫耳），將其在室溫下擾拌4.5小時。將水於室溫下添加 至反應 >谷液中’將其以醋酸乙g旨萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烧=1:1— 3:1)，獲得標題化合物（21.0毫克，29.9%)。 鲁 1 凡通仅光譜（DMSO-d6} 3 {ppm}: 4·〇2 阳，s}，5]5 (況，s；)，5·81 (；2H， brs)，5·83 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，6·12 (2Η，brs)，6·43 (1Η，s)，6·92·6·96 (1Η， m)，7·01 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.27-7.31 (2H，m)，7.50 (2H，dd，J = 4.0, 16.4 Hz)，7.74-7.77 (1H，m)，8.56-(lH，d，J = 2.4 Hz)· [參考實例112] 3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基芊基)-異噚唑 -5-基比。定-2,6-二胺
130323 -414· 200841879 於製造實例中戶斤、+、 甲所迷之4-(5-(2,6-二胺基比啶_3-基）_異 哼唑各基甲基）_酚（25 5哀 〜、 （毛克，〇·〇9毫莫耳）之四氫呋喃（3毫 升）合液中添加5Ν氳氧化鈉水溶液（181微升，⑽9毫莫耳）， 藉由超音波照射!分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色！U體。將製造實例41小2中所述之2_氯基甲基-5_ 氣p比疋（13.2毫克，〇.〇9毫莫耳）之Ν，Ν_:甲基甲醯胺0毫升） 溶液添加至此固體在Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫升）中之懸浮液
内，將其在60°C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫， 然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使 用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物 (23.6毫克，67%)，為二（三敦醋酸）鹽。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3.93 (2H，s)，5·15 (2H，s)，6·04 (1H， d，J = 8.4 Hz), 6·53 (1H，s)，6.98 (2H，d，J = 8·8 Ηζ)，7·23 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.57-7.61 (1H, m)，7.77 (1H，dt，J = 2.8, 8.8 Hz), 7.81-7.86 (1H，m)， 8.57 (1¾ d? J = 2.8 Hz). MS m/e (ESI) 391.96 (MH+) [參考實例113] 3-(3-(4-(6-氟-毗啶-2-基甲氧基 >苄基）_異哼唑 -5-基）_峨咬_2,6_二胺
於製造實例55小5中所述之氣化（冬(6-氣 <比啶-2_基氧基甲 130323 .415- 200841879 基)-苯基)-乙羥肟醯(200毫克，0.678毫莫耳）與製造實例13小3 中所述之3-乙炔基·峨啶-2,6-二胺（57·6毫克，0.433毫莫耳）之 四氫呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（236微升，ι·7毫莫耳） 。將此混合物在室溫下攪拌2小時。使此混合物於水與醋酸 乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使 殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1〜醋酸 乙酉旨）’獲得標題化合物（150毫克，57%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·02 (2Η，s)，4·57 (2Η，brs)，5.32 (2Η: s)，5.34 (2H，brs)，5·91-5·93 (1H，m)，6.00 (1H，s)，6.47-6.50 (1H，m). 6.64-6.66 (1H，m)，7·30 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.42 (2H，d，J = 8·〇 Hz)_ 7.48-7.50 (1H，m)，7·62_7·68 (1H，m).
[參考實例114] 3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）_苄基異嘮唑 -5-基）巧比。定-2,6-二胺
於製造實例56小5中所述之氣化（4-(5-氟4啶！基氧基甲 基苯基）-乙羥肟醯(200毫克，0.679毫莫耳）與製造實例m_3 中所述之3-乙炔基-峨啶-2,6-二胺（57·7毫克，〇·433毫莫耳）之 四氫呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（237微升，ι·7毫莫耳） 。將混合物在室溫下攪拌4小時。使此混合物於水與醋酸乙 酉曰中分配。分離有機層’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使 130323 -416- 200841879 殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=1:1〜醋酸 乙醋）’獲得標題化合物（86毫克，32%)。 H_NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4·03 (2H，s)，4.62 (2H，brs)，5.07 (2H， s)，5.39 (2H，brs)，5.92-5.94 (1H，m)，6·00 (1H，s)，7.13-7.16 (IH，m)， 731-7.33 (2H，m)，7.35-7.38 (3H，m)，7.49-7.5 卜(1H，m)，8.11-8.12 (1H， m).
[參考實例115] 3-(3-(1-宇基-lH-p比嘻-3-基甲基）_異$ a坐i基）· ρ比咬-2,6-二胺
標題化合物（7.6毫克，2.0%)係根據類似實例3之方法，使 用製造實例57小3中所述之氯化（1-苄基-1Η-吡咯-3-基）乙羥肟 醯（280毫克，1·1毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基 吡啶_2,6_二胺（74毫克，0.56毫莫耳）獲得。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3·70 (2Η，s)，5·02 (2Η，s)，5·77 (2Η， brs)，5.83 (1H，d，J = 8.0 Hz)，5.97 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Ηζ)，6·09 (2H，brs)， 6.35 (1H，s)，6·70 (1H，dd，J = 2·0, 2_0 Hz)，6·74 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Hz)， 7.18 (2H，d，J = 7.6 Hz)，7.23-7.28 (1H，m)，7·30·7·35 (2H，m)，7·51 (1H，d5 J ^ 8.0 Hz).
[參考實例116] 3-(3-(6-(4-氟-苄氧基）-吡啶-3-基甲基）-異嘮唑 •5-基）-p比唆-2,6-二胺
F 130323 -417- 200841879 於製造實例58-1-5中所述之氯化（6-(4-氟-芊氧基）-吡啶-3-基）-乙羥肪醯（I33毫克，0.450毫莫耳）與製造實例13-1-3中所 述之3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺（30.0毫克，0.225毫莫耳）之四氫 呋喃（10.0毫升）溶液中，添加三乙胺（94.1微升，〇·675毫莫耳） ’將其在室溫下攪拌3小時。將水於室溫下添加至反應溶液 中’將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=3:1)， 獲得標題化合物（67·4毫克，76.5%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 3.92 (2Η，s)，5·31 (2Η，s)，5·81 (2Η， brs)，5·83 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，6.12 (2Η，brs)5 6.40 (1Η，s)，6.84 (1Η，d，8.4 Hz)，7·19 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.47-7.53 (3H，m)，7·65-7·67 (1H，m)，8.14 (1H，d，J = 2.0 Hz).
[荼考實例117] 3-(3-(4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-苄基）_異噚 峻-5-基）比。定-2,6-二胺
基)-苯基）-乙羥肟醯(2〇〇毫克，〇·679毫莫耳: 中所述之3·乙炔基_?比咬_2,6•二胺（57 7毫克 四氫呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（23: 。將此混合物在室溫下攪拌4小時。使此; 乙酯中分配。分離有機層， ，氣化（4-(4-氟比咬-2-基氧基甲 0.679毫莫耳）與製造實例13小3 ，0.433毫莫耳）之 添加三乙胺（237微升，1·7毫莫耳） 拌4小時。使此混合物於水與醋酸 ’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 130323 -418- 200841879 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙自旨=ι:ι〜 酷酸乙S旨）’獲得標題化合物（113毫克，43%)。 應R 光譜（CD3〇D) (5 (ppm) : 4·02 (2H，s)，5.18 (2H，s)，5.94-5.96 (1H，m)，6·23 (1H，s)，6.99-7.01 (1H，m)，7.097-7.103 (1H，m)，7·34-7·36 (2H，m)，7.40-7.42 (2H，m)，7·54-7·56 (1H，m)，8·14-8·15 (1H，m)· [參考實例118] 3-(3-(3-(吡啶-2-基曱氧基）_芊基）_異嘮唑士 基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例60-1-4中所述之氯化3-(吡啶-2-基甲氧基y苯 基 >乙羥肟醯（200毫克，0.723毫莫耳）與製造實例13_μ3中所 述之乙快基-峨°定-2,6-二胺（61.4毫克，0.461毫莫耳）之四氫 吱喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（252微升，181毫莫耳）。 將此混合物在室溫下攪拌2小時。使此混合物於水與醋酸乙 酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使 殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=m〜醋酸 乙酯），獲得標題化合物（87毫克，32%)。 iH-NMR 光譜（CD3〇D) 5 (ppm) : 3·96 (2H，s)，5·16 (2H，s)，5.94-5.97 (1H，m)，6·17 (1H，s)，6.87-6.92 (3H，m)，7·21-7·25 (1H，m)5 7,29-7,32 (1H， m)5 7.53-7.57 (2H5 m)5 7.79-7.84 (1H, m)5 8.48-8.50 (1H5 m).
[參考實例119] 3-(3-(3-苄氧基-芊基）-異噚唑-5-基）-吡啶-Μ ι 30323 -419- 200841879
於製造實例61-1-4中所述之氣化（3-苄氧基_苯基）_乙羥肟醯 (2〇〇毫克，0.724毫莫耳）與製造實例13_κ3中所述之> 乙炔基 -吡啶-2,6-二胺（61.5毫克，0.462毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（252微升，1.81毫莫耳）。將此混合物 ^ 在至航下檀拌4小時。使此混合物於水與醋酸乙g旨中分配。 分離有機層，以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉_ 石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=1:1〜醋酸乙酯），獲得 才示通化合物（138毫克，51%)。 H-NMR 光譜（CD3OD) 5 (ppm) ·· 3·95 (2H，s)，5·07 (2H，s)，5·95-5·97 (1Η，m)，6· 17 (1Η，s)，6.86-6.88 (2Η，m)，6·92 (1Η，m)，7.20-7.27 (2Η，m)， 7.31-7.35 (2H，m)，7.39-7.41 (2H，m)，7.53-7.55 (1H，m)· 籲[參考實例120] 3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基曱基）-苄基)_異哼唑-5- 基）-峨咬-2,6-二胺
於製造實例62-1-6中所述之氯化（4-(5-氯·吱喃-2-基甲基）·苯 基）_乙經肪醯（25毫克，0·〇88毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）之混 合物中，添加製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-ρ比啶-2,6-二 胺（9毫克’ 〇·〇68毫莫耳）與三乙胺（19微升，0.14毫莫耳）， 130323 -420- 200841879 將其在室溫下攪拌1小時。將水於相同溫度下添加至反應混 合物中，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層’及在減壓下濃縮。使殘留物藉逆相高性能液相層 析法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得 標題化合物，為三氟醋酸鹽（1〇毫克，28%)。 MS m/e (ESI) 381.13 (MH+) [參考實例121] 3-(3-(5-苯氧基-吡啶-2-基甲基）-異嘮唑-5-基)- 0比咬-2,6-二胺
標題化合物（26毫克，34%)係根據類似實例3之方法，使 用製造實例121-1-5中所述之氣化（5-苯氧基-p比tr定基）-乙經 肟醯（56毫克，0·21毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔 基-吡啶-2,6-二胺（42毫克，0.32毫莫耳）獲得。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 4·11 (2Η，s)，5·80 (2Η，brs)，5.83 (1H，d，J = 8·0 Hz)，6.12 (2H，brs)，6.40 (1H，s)5 7·05 (2H，d，J = 8.0 Hz)， 7·15-7·21 (1H，m)，7.38-7.45 (4H，m)，7·52 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.31 (1H， s)· 起始物質氯化（5-苯氧基-吡啶-2-基）-乙羥肟醯係按下述合 成。
[製造實例121-1-1] 2-甲基净苯氧基_p比啶 將蛾化二苯基鐵（5.8克，14毫莫耳）、3-羥基各甲基p比咬（1.6 130323 -421 - 200841879 克’ 14宅莫耳）、弟二-丁醇鉀（1.7克，15毫莫耳）及四氫咬 喃（60毫升）於60°C下攪拌2·5小時。將水添加至反應溶液中， 將其以醋酸乙酯萃取。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉 矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1)，獲得標題化合 物（1.5 克，56%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2.46 (3Η，s)，7·00-7·04 (2Η，m)， 7·13-7·18 (1H，m)，7·28 (1H，d5 J = 8·4 Hz)，7.37 (1H，dd，J = 2.8, 8.4 Hz)， 7.37-7.43 (2H，m)，8.24 (1H，d，J = 2.8 Hz).
[製造實例m-i·2] (5·苯氧基4啶基）-甲醇
將製造實例121-1-1中所述之2·甲基-5-苯氧基-吡啶（3·6克， 19毫莫耳）、3-氯基過氧苯曱酸(5.6克，33毫莫耳）及二氯甲 烷（80毫升）之混合物於室溫下攪拌45分鐘。將亞硫酸鈉水 溶液添加至反應溶液中，並分離有機層，且以5Ν氫氧化鈉 水溶液（7毫升）洗滌。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，然 φ 後在減壓下蒸發溶劑，獲得2-甲基-5-苯氧基-ρ比啶μ氧化物 (3_3克）。將2-甲基-5-苯氧基-Ρ比啶1-氧化物（3·3克，16毫莫耳） 與醋酸酐（20毫升）於115°C下攪拌40分鐘。在減壓下蒸發醋 酸酐’將碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯添加至殘留物中，且 分離有機層。於減壓下濃縮醋酸乙酯溶液，並使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，獲得醋酸孓苯氧 基-峨咬·2-基曱酯（3·〇克）。將醋酸5-苯氧基比啶_2_基甲酯（3 〇 克，12毫莫耳）、5Ν氫氧化鈉水溶液（8.0毫升）及曱醇（2〇毫 130323 -422 - 200841879 升）於60 C下授拌20分鐘。將水與醋酸乙酯添加至反應溶液 中’並分離有機層。使醋酸乙酯層以無水硫酸鎂脫水乾燥， 然後，在減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（2 6克，65%)。 1H-NMR 光譜(DMSO-d6) 5 (ppm) : 4·57 (2H，d，J = 6·0 Ηζ)，5·44 (1H， t，J = 6·0 Hz)，7·00-7·08 (2H，m)，7·15-7·20 (1H，m)，7.38-7.53 (4H，m)， 8.29 (1H, d, J = 2.8 Hz).
將製造實例121-1-2中所述之（5_苯氧基·吡啶_2_基）_甲醇（3〇〇 毫克，1·5笔莫耳）、氧化鎂（IV) (13克，15毫莫耳）及丙酮（1〇 宅升）於回流下攪拌20分鐘。然後添加更多氧化鎂（IV) (15 克，17毫莫耳），將其在回流下再攪拌2〇分鐘。經過矽藻土 墊過濾反應 >谷液，接著在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（220 毫克，74%)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 7.20-7·25 (2H，m)，7·29-7·34 (1H, m)，7.47-7.54 (3Η，m)，7.95-8.00 (1Η，m)，8.57-8.60 (1Η，m)， 9.94 (1H，s)· 2私硝基-乙基）·5-苯氧基-峨啶 [製造實例121-1-4] ο
於室溫下，藉由超音波照射2分鐘，使製造實例i2i_i_3中 所述之5-苯氧基-峨啶-2-羧曱醛（700毫克，35毫莫耳）、曱醇 鋰（170耄克，4.6耄莫耳）、硝基曱烷（28〇毫克，4 6毫莫耳） 及甲醇（1G毫升）之混合物溶解’㈣在減壓下濃縮反應溶 130323 -423 - 200841879
液。將醋酸酐（3〇毫升）與三乙胺（11克，u毫莫耳）添加至 殘留物中，將其在室溫下攪拌10分鐘，接著於減壓下濃縮 反應溶液。將醋酸乙s旨添加至殘留物中，並分離有機層， 及以飽和氯化鈉水溶m次，然後以無水硫酸鎮脫水 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，將二甲亞颯（5〇毫升）、醋酸(〇·5〇 毫升）及硼氫化鈉（270毫克，7·〇毫莫耳）添加至殘留物中， 將其在室溫下授拌5分鐘。將水與醋酸乙㈣加至反應溶液 中，接著分離醋酸乙酯層，並以碳酸氫鈉水溶液、水及飽 和氯化鈉水溶液洗滌。於減壓下蒸發溶劑，且使殘留物首 先藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，然後為ΝΗ 石夕膠官柱層析（庚烧：醋酸乙酯=4:1，接著為2:1)，獲得標 題化合物（76毫克，8.9%)。 iH-N·光譜（DMSO-d0) 5 (ppm) : wo 阳，d，j = 6 4 Ηζ)，$ % (2Η d5 J = 6.4 Hz)5 7.02-7.06 (2H5 m), 7.16-7.21 (1H5 m)? 7.39^7,46 (4H5 m); 8·28 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[製造實例121-1-5]
氯化（5-苯氧基-吡啶j基）_乙羥肟醯 於製造貫例121-1-4中所述之2-(2-硝基_乙基）苯氧基_峨啶 (76毫克，0.34毫莫耳）與甲醇（6·〇毫升）中，在室溫下添加甲 醇鋰(24宅克，〇·62毫莫耳），將其攪拌3分鐘，然後於減壓 下蒸發溶劑。將二氯甲烷（10毫升）添加至殘留物中，在室 溫下添加氣化鈦（IV) (0.11毫升，L0毫莫耳），將其攪拌1〇分 鐘。將冷碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯添加至反應溶液中， 使其經過矽藻土墊過濾，接著分離有機層。於減壓下濃縮 130323 -424 - 200841879 有機層，獲得標題化合物（56毫克，69%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.99 (2H，s)5 7·00-7·10 (2H，m)， 7.13-7.22 (1H，m)，7·34-7·48 (4H5 m)，8·32 (1H，d，J = 2·4 Hz)，11.75 (1Η， s)· [參考實例122] 3-(3-(4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-芊基）-異嘮唑 -5-基）_吡啶_2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-吡啶-3-基）-異 呤唑-3-基甲基）-酚（30毫克，0.11毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液（21.2微升，0.11毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。將製造實例63小2中所述之5-氯基-2-氯基 甲基4比啶（18·9毫克，0.12毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1毫 升）溶液，添加至此固體在N，N-二曱基曱醯胺（1毫升）中之懸 浮液内，將其在60°C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室 溫’然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（38.4毫克，89%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (Ppm): 3.88 (2H，s)，5.16 (2H，s)，5·79 (2H， brs)5 5.82 (1H5 d? J = 8.4 Hz)5 6.11 (2H? brs)3 6.34 (1H? s)? 6.97 (2H, d3 J - 8·8 Hz)，7.23 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.51 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7·54 (1H，d，J = 130323 -425 - 200841879 8.4 Hz), 7·96 (1H，dd，J = 2·4, 8.4 Ηζ)，8·63 (1H，d，J = 2·8 Hz)· [參考實例123] 3-(3-(3-苯氧基-爷基）_異4峻-5-基）-峨咬-2,6_ 二胺
於製造實例64-1-3中所述之氣化（3-苯氧基-苯基）乙羥肟醯 (133毫克，0·508毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基 鲁 -吡啶-2,6-二胺（30.〇毫克，〇·254毫莫耳）之四氫咬喃（1〇 〇毫升） 溶液中’在室溫下添加三乙胺（94.1微升，0·675毫莫耳），將 其在室溫下攪拌14小時。將水於室溫下添加至反應溶液中， 將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留 物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=3:1)，獲得標 題化合物（26.1毫克，80.6%)。 1Η-觀R 光譜（CD3 〇D) δ (ppm) : 3·95 (2Η，s)，5·81 (2Η，brs)，5·84 (1Η， d，J = 8·4 Ηζ)，6.12 (2Η，brs)，6.38 (1Η，s)，6·84-6·87 (1Η，m)，6.98-7.02 (3H，m)，7.07 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.12-7.16 (1H，m)，7.31-7.41 (3H，m), 7·52 (1H，d，J = 8.4 Hz)· [參考實例124] 3-(3-(3-丁氧基4基）_異噚唑：基）_吡啶'6_
於製造實例65-1-4中所述之氯化（3_丁氧基_苯基）_乙羥肟醯 130323 -426- 200841879 (150毫克，0.621毫莫耳）與製造實例13_；U3中所述之3_乙快基 4啶-2,6-二胺（52.8毫克，0.396毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（216微升，1.55毫莫耳）。將此混合物 在室溫下攪拌4小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉胃 石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1〜醋酸乙醋），獲得 標題化合物（43毫克，21%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) ·· 0·95-0·98 (3H，m)，1·45·1·51 (2H，m)， 1.72-1.77 (2Η，m)，3.96-3.99 (2Η，m)，3·98 (2Η，s)，4·59 (2Η，brs)，5.36 (2H，brs)，5.91-5.93 (1H，m)，6.01 (1H5 s)5 6·78-6·86 (4H，m)，7,21·7·24 (1H，m).
[參考實例125] 3-(3-(3-環丙基曱氧基-芊基）_異哼唑_5_基）_吡 啶-2,6-二胺
於製造實例66-1-4中所述之氯化（3_環丙基甲氧基-苯基）_乙 羥肟醯（150毫克，0.626毫莫耳）與製造實例中所述之> 乙炔基-吡啶-2,6-二胺（53.2毫克，0.399毫莫耳）之四氫呋喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（218微升，ι·57毫莫耳）。將此混 合物在室溫下攪拌4小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分 配。分離有機層，以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 130323 -427- 200841879 物藉NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:1〜醋酸乙 _)’獲得標題化合物（117毫克，56%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 〇·32-〇·36 (2H，m)，0·61-0·66 (2H，m)， 1.22-1.29 (1Η，m)，3.77-3.79 (2Η，m)，3·98 (2Η，s)，4·58 (2Η，brs)，5·35 (2H，brs)，5·91-5·93 (1H，m)，6·00 (1H，s)，6.78-6.87 (3H，m)，7.21-7.25 (1H，m)，7.48-7.50 (1H，m).
[參考實例126] 3-(3-(4-丁氧基-苄基異嘮唑_5胃基吡啶_2,6_ 二胺
於製造實例67-1-4中所述之氯化卜丁氧基-苯基）-乙羥肪醯 (150毫克’ 0.621毫莫耳）與製造實例13小3中所述之3_乙炔基 -口比°疋-2,6-一胺（52·8耄克，0.396毫莫耳）之四氫吱喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（216微升，1·55毫莫耳）。將此混合物 在室溫下檟;拌4小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉ΝΗ 矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=1:1〜醋酸乙酯），獲得 標題化合物（155毫克，74%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 0.95-0.99 (3Η，m)，1.46-1 ·53 (2Η，m)， 1.72-1·79 (2H，m)，3.92-3·% (4H，m)，4·60 (2H，brs)，5.37 (2H，bre)， 5.91-5.92 (1H，m)，5·98 (1H，s)，6.84-6.86 (2H，m)，7.17-7.19 (2H，m)， 7.48-7.50 (1H, m). 130323 -428 - 200841879 [參考實例127] 3-(3-(5-芊氧基-吡啶-2-基甲基）-異噚唑-5-基）- p比咬_2,6-二胺
於製造實例127小5中所述之2-(5-苄氧基比啶-2-基)-N-羥基 -乙脒（50毫克，0.19毫莫耳）與5N鹽酸水溶液（1毫升）之混合 物中，在0°C下添加亞硝酸鈉（20毫克，0.29毫莫耳），將其 φ 在0°C下攪拌20分鐘。將碳酸氫鈉與水於〇°C下添加至反應 混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過溏。在減 壓下濃縮濾液。於此殘留物之四氫呋喃（3毫升）溶液中，添 加製造實例13小3中所述之3-乙炔基^比唆-2,6-二胺（1〇毫克， 0.39毫莫耳）與三乙胺（27微升，0.19毫莫耳），將其在5〇〇c及 氮大氣下攪拌40分鐘。將水於室溫下添加至反應混合物中， 將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液 • 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 2:1)，然後藉逆相高性能液相層析法進一步純化（使用含有 0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物（47毫 克，4.0%)，為二（三氟醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) (MH+) 374.01 (MH+) 起始物質2_(5_爷氧基_峨咬冬基>N_經基-乙脒係按下述合 130323 -429· 200841879 [製造實例1211-1] 5_芊氧基-2·甲基峨啶
於3-羥基-6-甲基吡啶（5·〇〇克，45·8毫莫耳）之Ν，Ν·二甲基甲 醯胺（50毫升）溶液中，添加氫化鈉（2.02克，50.4毫莫耳，60% ，在油中），將其在下攪拌15分鐘。接著，將溴化芊（5 99 毫升’ 50·4毫莫耳）於〇°c下添加至此反應混合物中，將其在 室溫下擾拌3.5小時。將水添加至反應混合物中，將其以醋 酸乙I目萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗膝， 以無水硫酸錤脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。使 殘留物藉石夕膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯==2:1)，獲得 標題化合物（5.99克，66%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5(ppm) : 2·49 (3H，s)，5·08 (2H，s)，7·05 (1H，d， J = 8.6 Ηζ)，7·17 (1H，dd，J = 2.9, 8.4 Hz)，7.31-7.44 (5H，m)，8·27 (1H，d， J = 2.9 Hz).
[製造實例127小2] (5_字氧基-峨啶-2-基>曱醇
°^0 於製造實例127-1-1中所述之5-苄氧基-2-曱基-峨啶（5.99克， 30.1毫莫耳）之二氯甲烷（100亳升）溶液中，在〇。^下添加間· 氯過苯甲酸（8.79克，33·1毫莫耳，純度：65%)，將其在室溫 下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液在〇。〇下添加至反應 混合物中，將其以二氣甲燒萃取。分離有機層，以飽和碳 130323 -430- 200841879 酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得5-苄氧基-2-甲基 -峨啶-1-氧化物（7.71克）。將醋酸酐（77毫升）添加至如此獲得 之5-苄氧基-2-甲基4啶-1-氧化物（7.71克）中，將其在120°C下 攪拌80分鐘。使此混合物冷卻至室溫，然後於減壓下濃縮。 於此殘留物之乙醇（50毫升）溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶 液（7毫升），將其在室溫下攪拌50分鐘。於減壓下濃縮反應 混合物。使殘留物在飽和氯化鈉水溶液與醋酸乙酯中分配。 分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽 膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物 (4.17 克，54%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4.46 (2H，d，J = 5.9 Hz)，5.15 (2H， s)5 5.26 (1H，t，J = 5·9 Ηζ)，7·29·7·40 (4H，m)，7.42-7.45 (3H，m)5 8·22 (1H， d5 J = 2.9 Hz).
[製造實例127-1-3] 5-芊氧基-2-氯基甲基-峨啶
於製造實例127-1-2中所述之（5-芊氧基-峨啶-2-基）-曱醇（500 毫克）之四氯化碳（10毫升）溶液中，添加三苯膦（791毫克)， 使其在氮大氣下回流19小時又35分鐘。使反應混合物冷卻 至室溫，然後於減壓下濃縮，並使殘留物藉石夕膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1)，獲得標題化合物（386毫克）。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 4.64 (2H，s)，5.12 (2H, s)，7.25-7.28 130323 •431 - 200841879 (1H，m)，7.35-7.44 (6H，m)，8·34 (1H，d，J == 2.7 Hz). 腈
於製造實例127-1-3中所述之5_苄氧基_2_氯基甲基比啶 (2.13克，9.11毫莫耳）在乙醇（3〇毫升）與水（1〇毫升）中之溶液 内，添加氰化鈉（580毫克，ιι·8毫莫耳），將其在回流下攪 拌4小時又25分鐘。將水於室溫下添加至反應混合物中，將 其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（i 77克，87%)。 1H-NMR τΐο tf (CDC13) δ (ppm) ： 3.88 (2H? s)5 5.12 (2H? s)5 7.29 (1H? d5 卜 2.7 Hz)，7.32-7.42 (6H，m)，8·33 (1H，d，卜 2.7 Hz).
[$造實例=7-1-5] 2-(5-字氧基比啶冬基）-N_羥基-乙脒 ho^n
於製造實例127小4中所述之（5_苄氧基^比啶冬基）_乙腈 (1·77克，7_89毫莫耳）之乙醇（30毫升）溶液中，添加氯化羥 基銨（848毫克，11·8毫莫耳）與碳酸鉀(218克，15·8毫莫耳）， 將其在70 C下攪拌11小時又20分鐘。然後，將混合物於回 流下再攪拌5小時又45分鐘。將水在室溫下添加至反應混合 物中，將其以醋酸乙S旨萃取。分離有機層，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽 130323 -432- 200841879 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：甲醇=10:1)，獲得標題化合物 (550 毫克，27%)。 1H-NMR 光譜(DMSO-d6) <5 (PPm) ·· 3.61 (2H，s)，5·15 (2H，s)，7.21 (1H， d5 J = 8·4 Ηζ)，7.32-7.47 (6Η，m)，8_08 (1Η，s)，8.22 (1Η，d，J = 3.1 Ηζ)， 8·32 (1H，s)，9·49 (1H，s)· [參考實例128] 3-(3-(4-苄胺基-芊基）-異嘮唑-5-基）-吡啶_2,6- 二胺
於製造實例68-1-4中所述之氯化（4-苄胺基·苯基乙羥肟醯 (150毫克，0.546毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基 -吡啶-2,6-二胺（46.4毫克，0.348毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（190微升，1.37毫莫耳）。將混合物在 室溫下擾掉6.5小時。使此混合物於酷酸乙g旨與水中分配。 分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 ® 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=ι:1〜醋酸乙酯）， 獲得標題化合物（17毫克，8.4%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3.89 (2H，s)，4.31 (2H，s)，4.52-4.58 (2H，m)，5.33 (2H，brs)5 5.90-5.92 (1H，m)，5·99 (1H，s)，6.58-6.62 (2H，m)， 7.07-7.09 (2H5 m)? 7,25-7,38 (5H5 m)5 7.48-7.52 (1H5 m). 應注意的是，未發現NH-CH2Ph之胺基上之質子出現於 NMR圖表上。 130323 -433 - 200841879
-2,6-二胺
於製造實例69-1-4中所述之氯化（4_苯基胺基 -苯基）-乙經月亏 醯（150毫克，〇·576毫莫耳）與製造實例13_μ3中所述之> 乙炔
在室溫下攪拌6.5小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。 分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 ΝΗ石夕膠苔柱層析純化（庚燒··醋酸乙醋=1 ·· 1〜酷酸乙醋）， 獲得標題化合物（107毫克，52%)。 1Η-驗光譜（CDCl3) 5 (ppm) : 3·96 (2H, s)，4·55 (2Η，㈣，5% 阳 brs)，5.69 (1H5 brs)，5.91-5.94 (1H，m)，6·02 (1H，s)，6.91-6.94 (1H，m)， 7·03-7·07 (4H，m)，7.16-7.18 (2H，m)，7.24-7.28 (2H，m)，7.49-7.51 (1H，
[參考實例Π0] 冬丁基_爷基）-異。号唾基）-p比α定-2,6-二胺 於製造實例70-1-3中所述之氯化（4-丁基-笨基）_乙羥肟醯 (150毫克，0.665毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基 130323 -434- 200841879 -吨啶-2,6-二胺（56.5毫克，0.424毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（232微升，1.66毫莫耳）。將此混合物 在室溫下攪拌5小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=1:1〜醋酸乙酯），獲得標題化合物（66毫 克，31%)。
W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 0.90-0.94 (3H，m)，1.30-1.40 (2H，m)， 1.55-L62 (2H，m)5 2.57-2.61 (2H，m)，3·98 (2H，s)，4.55 (1H，brs)，5·34 (2H，brs)，5·91-5·93 (2H，m)，6.00 (1H，s)，7.14 (2H，d5 J = 8.0 Hz)，7.19 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.48-7.50 (1H，m).
[參考實例131] 3-(3-(6-(3-氟-苯氧基）-吡啶-3-基甲基）_異嘮唑 -5-基）比唆-2,6-二胺
於製造實例13_1-3中所述之3-乙炔基-p比咬-2,6-二胺（10毫 克’ 75微莫耳）與製造實例中所述之氣化（6_(3_氟_苯氧 基）-吡啶-3-基）-乙羥肟醯（42毫克，〇_15毫莫耳）之四氫呋喃（2 毫升）溶液中，添加三乙胺（21微升，〇·15毫莫耳），將其在 5〇°C及氮大氣下攪拌1小時。將水於室溫下添加至反應混合 物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 130323 -435 - 200841879 酯··甲醇=20··1)，獲得標題化合物（27毫克，95%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3·98 (2H，s), 4·57 (2H，s)，5·33 (2H，s)， 5·94 (1Η，dd，J = 0.73, 8·2 Ηζ)，6.01 (1Η，s)，6·86-6·94 (4Η，m)，7·31-7.37 (1H，m)，7·49 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7·64 (1H，dd，J = 2.6, 8·4 Hz)，8.15 (m5 d5 J = 2.6 Hz).
[參考實例132] 3-(3-(6-(4-氟-苯氧基甲基）_吡啶_3_基甲基）_異 呤唑-5-基吡啶-2,6_二胺
凡J <四虱吠嗝（5·〇〇毫升） 0.090毫莫耳），將其在室溫 於製造實例72小3中所述之2-(4-氟-苯氧基甲基）-5·(2-確基_ 乙烯基）-吡啶（50.0毫克，〇·181毫莫耳）之甲醇（5•⑻毫升）溶液 中’在氮大氣下添加甲醇鋰（13·7毫克，〇·362毫莫耳），將其 在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並將無 水二氣甲烷（4.00毫升）與無水四氫呋喃（2 〇〇毫升）添加至殘 留物中。將四氯化鈦（IV) (63.7微升，〇·579毫莫耳）在乾冰_ 乙醇浴(78 C )上逐滴添加至反應混合物中，然後，將系統 於〇°C下攪拌40分鐘。將水與醋酸乙酯在冰浴（(rc)上添加至 反應混合物中，且以醋酸乙醋萃取有機層。將此有機層以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，接 著過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物（43〇毫克）。於製 造實例1M-3中所述之3_乙炔基_吡啶_2,6_二胺（4 〇〇毫克， 〇·〇3〇毫莫與此粗產物_毫克）之四氫吱喃（5•⑽ 溶液中’添加三乙胺（12.5微升， 130323 -436- 200841879 :攪小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，將其以醋 酉文乙1日萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無 水硫㈣脫水乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉逆 相尚性能液相層析法純化（使用含有〇· 1%三氟醋酸之乙腈· 水",L動相），獲得標題化合物（1·53毫克，25.4%)，為二（三氟 醋酸）鹽。 一 MS m/e (ESI) 392.18 (MH+) [多考貝例133] 3·(3-(4_苯基胺基甲基-苯并）-異吟唑基）_吡 啶-2,6-二胺
於製造實例73-1-6中所述之氯化（4_苯基胺基甲基_苯基）_乙 經肟醯（150毫克，〇·546毫莫耳）與製造實例13小3中所述之> 乙炔基-峨啶·2,6-二胺（46.4毫克，〇·348毫莫耳）之四氫呋喃（3 笔升）溶液中，添加三乙胺（1〇4微升，〇·748毫莫耳）。將此混 # 合物在室溫下攪拌7小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分 配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉胃矽膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯==1:1至1:2〜醋酸乙酯），獲得標題化 合物（26毫克，13%)。 1 Η-Ν肅光譜（CDa3) 5 (ppm) : 4·00 (2H，s), 4 31 (2Η，㈣，祕 brs)，5.25 (2H，brs)，5.90-5.92 (1H，m)，5·99 (1H，s)，6.62-6.64 (2H，m), 6·69-6·73 (1H，m)，7.15-7.20 (2H，m)，7.25-7.27 (1H，m)5 7·32-7_34 (2H， m)，7.47-7.49 (1H，m). 130323 • 437 - 200841879 應注意的是，未發現得自NH-CH2Ph之胺基之質子數出現 於NMR圖表上。 [參考實例134] 3-(3-(6-(2-氟-苯氧基）-吡啶各基甲基）_異嘮唑 -5-基）-峨咬-2,6-二胺
於製造實例74-1-4中所述之氣化（6-(2-氟-苯氧基）-吡啶} _ 基）-乙羥肟醯（28毫克）與四氫呋喃（1毫升）之混合物中，添加 製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基吡啶-2,6-二胺（10毫克， 0.075毫莫耳）與三乙胺（21微升，0.15毫莫耳），將其在室溫 下攪拌5小時。將水於相同溫度下添加至反應混合物中，將 其以酷酸乙g旨萃取。以飽和氯化納水溶液洗滌有機層，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯單獨），獲得標題化合物（13毫克，45%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.96 (2H，s)，4.50 (2H，brs)，5.27 (2H， _ brs)，5·93 (1¾ d，J = 8·4 Hz)，5.99 (1H，s)，6·96 (1H，d，J = 8.6 Hz)， 7.16-7.23 (4H，m)，7·48 (1H，d，J = 8.2 Hz), 7·62 (1H，dd，J = 2_6, 8.4 Hz)， 8·〇8 (1H，d，J = 2.6 Hz).
[芩考實例135] 3-(3-(6-(4-氟-苯氧基吡啶各基曱基異噚唑 -5-基）-p比唆_2,6_二胺
130323 -438 - 200841879 基)-乙羥肟醯(25毫克)與四氫呋喃(1毫升)之混合物中，添加 製造實例13-1-3中所述之3_乙炔基_吡啶·2,6_二胺（8毫克， 0.060耄莫耳）與三乙胺（17微升，〇12毫莫耳），將其在室溫 下攪拌5小時。將水於相同溫度下添加至反應混合物中，將 其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酉旨）’獲得標題化合物（8.7毫克，38%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·95 (2Η，s)，5.81 (2Η，brs)，5.83 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，6·12 (2H，brs)，6·41 (1H，s)，7_00 (1H，d5 J = 8·4 Hz)， 7·14-7·18 (2H，m)，7.21-7.26 (2H，m)，7·52 (1H，d，J = 8·4 Hz), 7.78 (1H， dd，J = 2·4, 8.4 Hz)，8·12 (1H，d，J = 2.6 Hz).
[參考實例136] 3-(3-(4七塞吩-3-基甲氧基）-苄基異嘮唑 基）-1?比 -2,6-二胺
於製造實例77-1-4中所述之氯化（4七塞吩-3-基曱氧基）-苯 基）-乙羥肟醯（150毫克，0.532毫莫耳）與製造實例13-1-3中所 述之3-乙炔基—比啶-2,6-二胺（45.2毫克，0.339毫莫耳）之四氫 呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（185微升，1.33毫莫耳）。 將此反應混合物於室溫下攪拌L5小時。使此混合物於醋酸 乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH 矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1〜醋酸乙酯），獲得 130323 -439- 200841879 標題化合物（73毫克，36%)。 1H-NMR 光譜（DMSOd6) <5 (ppm) : 3·87 (2H, s)，5.06 (2H，s)，5.79 (2H， brs)，5.81-5.83 (1H，m)，6.11 (2H，brs)，6·34 (1H，s)，6·94-6·96 (2H，m)， 7.15-7.17 (1H，m)，7.20-7.22 (2H，m)，7.50-5.56 (3H，m)· [參考實例137] 3-(3-(4-環戊氧基-芊基）_異噚唑-5-基 >吡啶 -2,6-二胺
於製造實例78-1-4中所述之氣化（冬環戊氧基-苯基）_乙羥肟 醯（150毫克，0.592毫莫耳）與製造實例^-1—3中所述之3-乙炔 基-峨啶-2,6-二胺（50.3毫克，〇·378毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加三乙胺（206微升，1.48毫莫耳）。將此反應混 合物在室溫下攪拌1.5小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中 分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層 析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1〜醋酸乙酯），獲得標題化合物 (64 毫克，31%)。 WNMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 1.56-1.58 (2H，m)，1.67-1.68 (4H， m)，1.88-1.89 (2H，m)，3·86 (2H，s)5 4.76-4.77 (1H，m)，5.79 (2H，brs)， 5.81-5.84 (1H，m)5 6.10 (2H，brs)，6.34 (1H，s)，6.82-6.84 (2H，m)， 7.17-7.19 (2H，m)，7·50-7·52 (1H，m).
[參考實例138] 3-(3-(4-(吡啶I基氧基）-苄基）-異崎唑基）_ 吡啶-2,6-二胺 130323 •440- 200841879
於製造實例76-1-3中所述之3-(4-(2-硝基-乙基 >苯氧基）·峨 啶（819毫克，3.35毫莫耳）之甲醇（1〇·〇毫升）溶液中，添加甲 醇鋰（254毫克，6.70毫莫耳），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。 於減麼下濃縮反應混合物，並將無水二氯甲烧（15〇毫升）與 無水四氫呋喃（7·00毫升）添加至殘留物中。將氯化鈦（IV) # (1.18毫升，10_7毫莫耳）在乾冰-乙醇浴（-78。〇上逐滴添加至 反應混合物中，然後，將系統於室溫下攪拌3〇分鐘。將碳 酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯在冰浴（〇。〇)上添加至反應混合 物中’且經過矽藻土墊過濾混合物。以醋酸乙酯萃取濾液 之有機層’並將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水石'鎂脫水乾燥’及在減壓下濃縮濾液，其獲得粗 產物（400毫克）。於製造實例中所述之3_乙炔基^比啶 -2,6-二胺（40.0毫克，〇·3〇〇毫莫耳）與此粗產物（15〇毫克）之四 鲁 氫呋喃（5.00毫升）溶液中，添加三乙胺（125微升，0.900毫莫 耳）’將其在60°C下攪拌3小時。將水於室溫下添加至反應 溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水 溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶 劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=3:1 —5:1)，獲得標題化合物（17 0毫克，15 8%)。 1H-NMR 光譜（CD3 OD) d (ppm) : 3.96 (2H，s)，5.81 (2H，brs)，5.84 (1H， d，J = 8·4 Ηζ)，6·12 (2H，brs)，6·40 (1H，s)，7·04 (2H，d，J = 8·8 Ηζ)，7·36 130323 -441 - 200841879 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = g.4 Hz), 8.35-8.38 (2H，m).
[參考實例139] 3-(3-(4-環己基氧基4基y異噚唑_5_基吡啶 -2,6-二胺
於製造實例79-1-4中所述之氯化（4-環己基氧基_苯基）_乙經 月亏醯（150毫克，〇_56毫莫耳）與製造實例134-3中所述之3_乙 炔基-峨啶-2,6-二胺（47.6毫克，0.357毫莫耳）之四氫呋喃（3毫 升）溶液中，添加三乙胺（195微升，L4毫莫耳）。將此反應 混合物在室溫下攪;拌4小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中 分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH石夕膠管柱層 析純化（庚烷··醋酸乙酯=1··1〜醋酸乙酯），獲得標題化合物 (83 毫克，41%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·24·1·41 (3Η，m)5 1.46-1.52 (3Η，m)， 1.79-1.80 (2H，m)，1·97-1·99 (2H，m)，3·94 (2H，s)，4.18-4.24 (IHBb)，4.46 (2H，brs)，5.25 (2H，brs)，5·%-5·93 (1H，m)，6.00 (1H，s)，6·84_6·86 (2H， m)，7·16-7·18 (2H，m)，7·47·7·49 (1H，m).
[參考實例HO] 3-(3-(4_(2-呋喃-2-基-乙基）_芊基）-異咩唑-5-基）比σ定-2,6-二胺 130323 •442- 200841879
於製造實例80小7中所述之氯化（4-(2-呋喃-2-基-乙基）苯 基）-乙經Μ醯（1〇〇毫克’ 〇·38毫莫耳）與四氫吱喃（3毫升)之混 合物中，添加製造實例13小3中所述之3_乙炔基_峨啶办二 胺（25·3毫克，0·19毫莫耳）與三乙胺（0.1毫升，〇·76毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌2小時。將水與醋酸乙酯添加至反應混合 鲁 物中，並分離有機層。將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶 液洗滌，且以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。 使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:ι， 然後為醋·酸乙|旨），獲得標題化合物（5〇毫克，72%)。 丽R 光譜（CDC13) <5 (ppm) : 2.88-2.98 (4Η，m)，3·98 (2Η，s)，4.47 (2Η，brs)，5·26 (2Η，brs)，5·91 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，5.97 (1Η，d，J = 3.2 Ηζ)， 5.99 (1H，s)，6.27 (1H，dd，J = 2.0, 3·2 Hz)，7·13 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.23 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·31 (1H，d，J = 2·0 Hz)，7·47 (1H，d，J = 8.4 Hz). _ [參考實例141] 3-(3-(4-(4-氟-苯氧基）-芊基）_異呤唑士基）_吡 咬-2,6-二胺
於製造實例141-1-3中所述之氯化（4_(冬氟_苯氧基）·苯基 >乙 羥肟醯(290毫克，1.04毫莫耳）與製造實例中所述之3_ 乙炔基-吡啶-2,6-二胺（4〇_〇毫克，woo毫莫耳）之四氫呋喃 (5.00毫升）溶液中，在氮大氣及室溫下，添加三乙胺（1〇5微 130323 • 443 - 200841879 升，0.750毫莫耳），將其在室溫下攪拌16小時。將水於室溫 下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以 飽和氣化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：庚烷=3:1—醋酸乙酯），獲得標題化合物（381毫克， 33.7%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d0) (5 (ppm) : 3.94 (2H，s)，5.81 (2H，brs)，5·83 (1Η，d，J = 8·0 Ηζ)，6.12 (2Η，brs)5 6·39 (1Η，s)，6·95 (2Η，d，J = 8·4 Hz), 7.03-7.06 (2H，m)，7.19-7.24 (2H，m)，7·31 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.52 (1H，d， J = 8.0 Hz). 起始物質氣化（4-(4-氟-苯氧基苯基 > 乙羥肟醯係按下述 合成。 [製造實例141-1-1] 4-(4-氟-苯氧基）_苯曱酸
於4-氟基酚（5.00克，44.6毫莫耳）與4-氟基苯曱醛（4·〇〇毫 克’ 32·2宅莫耳）之N，N-一甲基甲酿胺（40.0毫升）溶液中，添 加碳酸鉀（13·4克，96.6毫莫耳），將其在8(rC下攪拌21小時。 然後，使反應溶液冷卻至室溫，於其中添加水，並以醋峻 乙酯萃取反應溶液。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及 在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化（醋酸乙 S旨*庚烧=1:15— 1:10) ’獲得標題化合物（6.60克，90.1%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 7.02-7.11 (6H，m)，7·85 (2H，d，J = 8.8
Hz)，9·91 (1H，s)· 130323 -444 - 200841879 [製^造實例141-1-2]
4-(4-氟-苯氧基η私硝基-乙基 >苯 於製造實例⑷小i中所述之4_(4_a _苯氧基）_苯甲酸（3 〇〇 克48.4笔莫耳）之醋酸（3〇 〇毫升）溶液中，在氮大氣及室溫 下添加硝基甲烷（4·〇3克，66.0毫莫耳）與醋酸銨（2.03克， 26·4笔莫耳），將其在11〇〇c下攪拌4小時。將水與醋酸乙酯 冰加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫綾鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，其獲得粗產物（34克）。於此粗 產物（3.4克）與醋酸（3·〇〇毫升）之二甲亞砜（3〇 〇毫升）溶液中， 在至溫下添加棚氫化鈉（793毫克，2L0毫莫耳），同時適當 地冷卻’將其在室溫下擾拌3〇分鐘。然後，於室溫下逐滴 添加水，同時適當地冷卻。以醋酸乙酯萃取反應混合物， 並將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗條，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，且使殘留物藉NH 石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:3— 1:1)，獲得標題 化合物（1.80 克，52.6%)。 1H-NMR 光譜（DMSOd6) 5 (ppm): 3·21 (2H，t，J = 6.8 Hz)，4.84 (2H，t， J = 6·8 Hz)，6.93 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7·03-7·06 (2H，m)，7.22 (2H，t，J = 8·8 Hz)，7.29 (2H，d，J = 8.4 Hz)·
[製造實例141-1-3] 氯化(4-(4-氟-苯氧基）-苯基）-乙羥肟醯 於製造實例141-1-2中所述之4-(4-氟-苯氧基）-1-(2-硝基-乙 130323 • 445 - 200841879 基)_苯（500毫克，L91毫莫耳）之甲醇(2〇·〇毫升）溶液中，在氮 大氣及室溫下，添加甲醇鋰（145毫克，3·82毫莫耳），將其 在至溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並將無 水一氯甲烷（2〇.〇毫升）與無水四氫呋喃（5 〇〇毫升）添加至殘 留物中。將氯化鈦（IV) (525微升，4·78毫莫耳）在乾冰_乙醇 〜（-78 C )上逐滴添加至反應混合物中，然後，將系統於室 溫下攪拌30分鐘。將水與醋酸乙酯在冰浴（〇ΐ)上添加至反 μ /吧a物中，並分離有機層。將有機層以水與飽和氯化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，接著過濾。於減壓 下濃縮濾液，獲得標題化合物（5〇〇毫克，93·6%)。 H-NMR (DMSO-d6) ^ (ppm)： 3.80 (2H5 s)? 6.95-6.97 (2H, m)? 7.05-7.08 (2H，m)，7.21-7.27 (4H，m)，11.73 (1H，s)· [參考實例142] 3-(3-(4-(3-氟-苯氧基）爷基）·異十坐士基)-峨
以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 130323 -446- 200841879 溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 2:1)，獲得標題化合物（29.0毫克，34.2%)。 W-NMR 光譜（DMSad6 )占（ppm) ·· 3·97 (2H，s)5 5·81 (2H，brs)，5.84 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，6·12 (2H，brs)，6.41 (1H，s)，6·79-6·81 (1H，m)， 6.84-6.87 (1H，m)，6.93-6.98 (1H，m)，7.03 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7·36 (2H，d， J = 8.4 Hz)，7.39-7.43 (1H，m)，7.53 (1H，d，J = 8.4 Hz).
[參考實例143] 3-(3-(4-(2-四氫呋喃-2-基）-乙基）-苄基）_異哼 嗤-5-基）比咬-2,6-二胺
於製造實例82_1_6中所述之氯化（4_(2_四氫啥喃_2_基乙基）_ 苯基乙羥肟醯（145毫克，0.54毫莫耳）與四氫呋喃（3毫升） 之混合物中，添加製造實例^-^中所述之3_乙炔基_峨啶 -2,6-二胺（36毫克，〇·27毫莫耳）與三乙胺（〇 15毫升，1〇8毫莫 耳），將其在至溫下攪拌2小時。將水與醋酸乙酯添加至反 • 應混合物中，且分離有機層。將此有機層以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸 發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 烧-L1 ’然後為醋酸乙酯），獲得標題化合物（76毫克，77%)。 H-NMR 光邊（CDC13) <5 (ppm) : 1.40-1.55 (1Η，m)，L70-2.00 (5Η，m)， 2.60-2.80 (2H5 m)5 3,70-3.90 (3H? m)? 3.91 (2H5 s)5 4.47 (2¾ brs)? 5.26 (2H，brs)，5.91 (1H，d，J = 8·4 Hz)，5·99 (1H，s)5 7·16 (2H，d，J = 8.4 Hz)， 7·20 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.47 (1H，d，J = 8·4 Hz)· 130323 -447- 200841879 [參考實例144] 3-(3-(4**(2-氟-苯氧基）-罕基）-異4嗤-5-基）-p比 啶-2,6-二胺
於製造實例83-1-3中所述之氯化（4-(2-氟-苯氧基）-苯基）-乙 魏肟醯（210毫克，0.622毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基·吡啶-2,6-二胺（30.0毫克，0.225毫莫耳）之四氫呋喃 (5·〇〇毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（94.1微升，0.675毫 莫耳），將其在室溫下攪拌16小時。將水於室溫下添加至反 應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氣化鈉 水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷== 2:1)，獲得標題化合物（41.7毫克，49·2%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 3.94 (2Η，s)，5·81 (2Η，brs)， 5.82-5.85 (1H，m)，6.12 (2H，brs)，6·39 (1H，s)，6.92-6.95 (2H, m)， 7.13-7.24 (3H，m)，7.30-7.32 (2H，m)，7.35-7.41 (1H，m)，7.51-7.54 (1H， m).
[參考實例145] 3-(3-(5-苯氧基-吡啶-3-基甲基）-異嘮唑各基）_ 吡啶-2,6-二胺
於製造實例145-1-4中所述之3-(2-琐基-乙基）-5-苯氧基^比咬 (210毫克，0.860毫莫耳）之曱醇（5毫升）溶液中，添加曱醇鋰 130323 -448 - 200841879 (65毫克，1.72毫莫耳），將其在室溫下攪拌乃分鐘。於減壓 下濃縮反應混合物。於此殘留物在四氫呋喃（5毫升）與二氯 甲烷(5毫升）中之懸浮液内，在氮大氣下添細氯化鈦(ιν) (236微升，2.15¾莫耳），將其在〇艺下攪拌5〇分鐘。將碳酸 氫鈉於0 C下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。於此殘留物之四氫 呋喃（4毫升）溶液中，添加製造實例仏“中所述之3_乙炔基 4啶-2,6-二胺（15毫克，〇·ΐΐ毫莫耳）與三乙胺（24〇微升，172 耄莫耳），將其在50°C下攪拌1小時又15分鐘。將水於室溫 下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機 層，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉逆相高性能液 相層析法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈·水流動相）， 獲得標題化合物（5.6毫克，1.1%)，為二（三氟醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) (MH+) 360.02 (MH+) 起始物質3-(2-硝基-乙基>5-苯氧基4啶係按丁述合成。 [製$實例145_1-1] 5-苯氧基-於鹼酸甲酯
於t輕基-於鹼酸曱酯（903毫克，5.90毫莫耳）在四氫吱喃 (1〇亳升）與N，N_二曱基曱醯胺（10毫升）中之溶液内，在〇它下 添加氣化二苯基錤（1·87克，5·90毫莫耳）與第三_ 丁醇鉀（662 130323 200841879 毫克，5.90毫莫耳），將其在室溫下攪拌2小時又3〇分鐘。 將水添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有 機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉砍膠管 柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（U1 克，82%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·93 (3H，s)，7.04-7.06 (2H，m)， 7.19-7.23 (1H，m)，7.39-7.43 (2H，m)，7.83 (1H，dd，J = 1.7, 2.9 Hz)，8.57 (1H，d，J = 2.9 Hz)，8.95 (1H，d，J = 1·7 Hz).
[製造實例145小2] O苯氧基-峨唆-3-基）-甲醇 於氫化鋰铭（689毫克，14.5毫莫耳，純度：80%)在四氫呋 喃（20毫升）中之懸浮液内，在〇它下，添加製造實例145_μι 中所述之5-苯氧基·於鹼酸甲酯（U1克，4·84毫莫耳），將其 在室溫下攪拌20分鐘。於〇。〇下，首先將水（689微升），然後 為5Ν氫氧化鈉水溶液（689微升），接著為水（2·〇7毫升）添加 至反應混合物中，使其經過矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮 濾液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙 酯=1:1)，獲得標題化合物（756毫克，78%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.77 (1Η，t，J = 5·9 Ηζ)，4·73 (2Η，d，J =5.9 Ηζ)，7·03-7·06 (2Η，m)，7J5-7.19 (1Η，m)，7·32-7·33 (1Η，m)5 7.36-7.40 (2H，m)，8.33-8.34 (2H，m).
[製造實例145-l-3] 5_苯氧基·咐啶-3-羧甲醛 130323 -450- 200841879
於製造實例145小2中所述之（5-苯氧基_,比啶各基 > 甲醇（756 毫克，3.76毫莫耳）之二氯甲烷(20毫升）溶液中，添加二氧 化錳（IV) (3.27克，37.6毫莫耳），將其在室溫下攪拌2小時。 藉由經過矽藻土墊過濾，移除不溶物，然後於減壓下濃縮 渡液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=2:1 至1:1) ’獲得標題化合物（607毫克，81%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 7.06-7.08 (2H，m)，7·22-7·26 (1H，m)， 7·41-7.45 (2H，m)，7.64 (1H，dd，J = 1.7, 2·9 Hz)，8.66 (1H，d，J = 2.9 Hz)， 8·79 (1H，d，J = 1_7 Hz)，1〇·1 (1H，s)· [製造實例145-1_4] 3-(2-硝基-乙基）_5_苯氧基-吡啶 Ο
於製造實例145-1-3中所述之5-苯氧基^比啶各羧曱醛（6〇7 笔克’ 3.05¾莫耳）之醋酸（15毫升）溶液中，添加硝基甲烷 (826微升，15·3毫莫耳）與醋酸銨（47〇毫克，61〇毫莫耳），將 其在l〇〇°C及氮大氣下攪拌3小時。將水於室溫下添加至反 應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 減壓下濃縮濾液。於此殘留物在二甲亞颯毫升）與醋酸（i 毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（182毫克，4·58毫莫耳）， 將其在至溫下攪拌2〇分鐘。將碳酸氫鈉與水在室溫下添加 130323 -451 - 200841879 至反應混合物中，同時適當地冷卻，將其以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽 膠管柱層析純化（庚烧：酷酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物 (210 毫克，28%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·34 (2H，t，J = 6.8 Ηζ)，4·65 (2H，t，J =6·8 Hz)，7.05-7.07 (2H，m)，7.28-7.32 (1H，m)，7·38 (1H，s)，7.44-7.48 (2H，m)，8·23·8·24 (2H，m).
[參考實例146] 3-(3-(3-吡啶-2-基基）-異嘮唑_5_基）_吡啶 -2,6-二胺
於製造實例84小3中所述之氯化（3·卜比啶基）-苯基）·乙羥 肟醯（50毫克）與四氫呋喃（2毫升）之混合物中，添加製造實 例13-1-3中所述之3-乙炔基^比啶-2,6·二胺（6.0毫克，0.045毫莫 Φ 耳）與二乙胺（38微升’ 0_27耄莫耳），將其在室溫下攪拌2小 時。將水於相同溫度下添加至反應混合物中，將其以酷酸 乙酉旨萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯），以粗 產物獲得標題化合物。然後，使殘留物藉逆相高性能液相 層析法純化（使用含有〇_1%三氟醋酸之乙腈_水流動相），獲 得標題化合物（3·7毫克，14%)，為二（三氟醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) 344.24 (MH+) 130323 -452- 200841879 [參考實例147] 3-(3-聯苯-3-基曱基-異唠唑_5_基)_吡啶_ _ /=\ 5 — H2N人N人_2 於製造實例85-1-3中所述之氯化聯苯-3-基-乙經肪隨（6〇真 克）與四氫咬喃（3宅升）之混合物中’添加製造實例n 1 3中 所述之3-乙炔基4比唆-2,6-二胺（15毫克，〇·ιι毫莫耳）與二乙 胺（94微升，0.68毫莫耳），將其在室溫下攪拌2小時。將水 於相同溫度下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙§旨萃取。 以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。 夕戈 逼物稭NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙g旨），以粗產物與得才严、 題化合物。然後，使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化 (使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈_水流動相），獲得標題化人 物（32毫克，62%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 343.18 (MH+) [參考實例148] 3-(3-(4-苯氧基甲基-爷基）_異呤唑孓基吡啶 •2,6-二胺 h2n^n^nh2 一於製造實例86-1-5中所述之氯化…苯氧基甲基-苯基）_乙羥 _(150毫克’ 〇·545毫莫耳）與製造實例13+3中所述之^乙 炔基-吡啶·2,6_二胺（46·3毫克，〇;M8毫莫耳）之四氫呋喃ρ亳 升）/合液中，添加三乙胺（1〇4微升，〇·747毫莫耳），將其在室 μ下攪拌i小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離 130323 -453 · 200841879 有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉_矽 膠管柱層析純化（醋酸乙酯）’獲得標題化合物（45毫克， 22%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 4·03 (2H，s)，4·46 (2H，brs)，5·〇5 s)，5·25 (2H，brs)，5.91-5.93 (1H，m)，5.99 (1H，s)，6.97-6.99 (3H，m)， 7.26-7.32 (4H，m)，7·40·7·42 (2H，m)，7·47-7·49 (1H，m)· [參考實例149] 3-(3-(4-(3-氟-吡啶-2-基氧基曱基)_苄基）_異， 嗤-5-基）-p比唆-2,6-二胺
於製造實例149-1-4中所述之氯化（4-(3_氟-峨啶-2-基氧基甲 基）-苯基）-乙羥肟醯（33毫克，〇·ΐΐ毫莫耳）之四氫吃喃（2毫 升）溶液中，添加製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-峨啶_2,6_ 一胺（1〇宅克’ 75微莫耳）與三乙胺（21微升，〇15毫莫耳）， 將其在50 C及氮大氣下授拌2小時又25分鐘。將水於室溫下 添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以飽和氯化鈉水溶液洗條，以無水硫酸鎮脫水乾燥，及過 濾。在減壓下濃縮滤液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純 化（醋酸乙酯：甲醇=20:1)，獲得標題化合物（27毫克，92°/〇)。
1H-NMR 光譜（DMSOd6)占（ppm): 3_97 (2Η，s)，5.23 (2Η，s)5 5·80 (2Η， s)，5·83 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，6·11 (2H，s)，6·39 (1H，s)，7.35 (2H，d5 J = 8.2 Ηζ)，7·39 (1H, dd，J = 4.6, 8.2 Ηζ)5 7.43 (2Η，d，J = 8·2 Ηζ)，7·51 (1Η，d，J 130323 -454 · 200841879
醯係按下述合成。 [製造實例149H]
[製造實例149-1-1] 2-(4-溴-苄氧基）_3_氟_吡啶 於(4-溴苯基）-甲醇（1·56克，8.34毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯 胺（15毫升）溶液中，添加氫化鈉（4〇1毫克，8·35毫莫耳，5〇%， 在油中），將其在室溫下攪拌5分鐘。然後，將2_氯基各氟 基叫b淀（967宅克’ 7.35毫莫耳）之ν，Ν-二甲基甲醢胺（5毫升） 溶液添加至此混合物中，將其在室溫下攪拌丨小時又1〇分 鐘。將水於室溫下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯 萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘 留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯==2:1)，獲得 標題化合物（2.03克，98%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·13 (2H，s)，7·17 (1H，dd，J = 4.4, 8_1 Hz)，7·20 (1H，dd，J = 2.0, 8·1 Hz)，7·34 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·54 (2H，d，J =8.4 Hz)，8·02 (1H，dd，J = 2.0, 4.4 Hz)· [製造實例149-1-2] 4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-苯甲醛 Ο
F 130323 -455 - 200841879 於製造實例149-1-1中所述之2-(4->臭-字氧基）-3-氣4比σ定（2.03 克’ 7·20毫莫耳）之四氫呋喃（4〇毫升）溶液中，在氮大氣及-78 C下’添加正-丁基經（5.04毫升，1.6Μ己焼溶液，7,92毫莫 耳），將其在-78°C下攪拌45分鐘。然後，將ν，Ν-二甲基甲酸 胺（725微升，9.36毫莫耳）於-78Χ：下添加至反應混合物中， 將其攪拌1小時又10分鐘，同時使溫度升高至室溫。將水於 室溫下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有 機層，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙醋= 2:1)，獲得標題化合物（887毫克，53%)。 WNMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5·26 (2Η，s)，7.17-7.26 (2Η，m)，7.64 (2H，d，J = 8·1 Hz)，7.94 (2H，d，J = 8.0 Hz)，8.05 (1H，dd，J = 1·8, 4.4 Hz)， 10.0 (1H，s)·
[製$貝例149-1-3] 3-氟基-2-(4-(2-石肖基-乙基）-爷氧基比口定 於製造實例149-1-2中所述之4-(3-氟-P比啶-2-基氧基曱基）_苯 曱醛（887毫克，3.84毫莫耳）之醋酸(2〇毫升）溶液中，添加硝 基甲烷（1.04毫升，19.2毫莫耳）與醋酸銨（592毫克，7.68毫莫 耳），將其在氮大氣及100。(：下攪拌4小時又30分鐘。將水於 0°C下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有 機層，以飽和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 130323 -456- 200841879 及過濾。在減壓下濃縮濾液。於此殘留物在二曱亞颯（20毫 升）與醋酸（1毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（291毫克，768 毫莫耳）’將其在室溫下攪拌30分鐘。將破酸氫鈉與水於室 溫下添加至反應溶液中，同時適當地冷卻，將其以醋酸乙 酉|萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉NH石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=2:1)，獲 得標題化合物（674毫克，64%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·33 (2H，t，J = 7·2 Ηζ)，4·62 (2H，t，J 一 7·2 Ηζ)，5·15 (2Η，s)，7.16 (1Η，dd，J = 4.8, 8·0 Ηζ)，7·20 (1Η，dd，J = 2·0, 8.0 Hz)，7.23-7.25 (2H，m)，7.41 (2H，d，J = 8.4 Hz)，8·00 (1H，dd，J = 1.6, 4.4 Hz).
[製造實例149-1-4] 氯化（4-(3-氟-峨唆-2-基氧基甲基）_苯基）_ 乙羥肟醯
於製造實例149-1-3中所述之3-氟基-2-(4-(2-硝基-乙基氧 基吡啶（674毫克，2.44毫莫耳）之曱醇（1〇毫升）溶液中，添 加甲醇鋰（185毫克，4.87毫莫耳），將其在室溫下授拌5分鐘。 於減壓下濃縮反應混合物。於此殘留物在四氫吱喃（1〇毫 升）與二氯甲烷（10毫升）中之懸浮液内，在氮大氣及_78。〇下 添加四氯化鈦（IV) (590微升，5·37毫莫耳），將其在下授 拌1小時。將水於o°c下添加至反應混合物中，然後，將其 130323 -457 - 200841879 以醋酸乙醋萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎮脫水乾燥，然後使用中性矽膠過濾。在減壓 下濃縮濾液，獲得標題化合物（629毫克，88%)。將此化合物 使用於下述反應，未進行任何進一步純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3.82 (2H，s)5 5.17 (2H，s)，7.17 (1H， ddd，J = 〇·4, 4.8, 8.0 Ηζ)，7·23 (1H，dd5 J = 1.6, 8.0 Hz)，7.32 (2H，d5 J = 7.9 Hz)，7·43 (2H，d，J = 7.9 Hz)，7.64 (1H，s)，8.01 (1H，dd，J = 1.7, 4.6
Hz).
[參考實例150] 1(3-(3-氟基比咬-2-基甲氧基)-罕基)_異^ °坐-5-基比唆_2,6-二胺
於製造實例87-1-3中所述之2-(2-氟基-4-(2-硝基-乙基）_苯氧 基甲基）-峨°疋（500耄克，1別毫莫耳）之甲醇（2〇〇毫升）溶液 中，在氮大氣下添加甲醇鋰（137毫克，3 61毫莫耳），將其 在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並將二 氯甲烷（15.0毫升）與無水四氫呋喃（7 〇〇毫升）添加至殘留物 中。將氣化鈦（IV) (656微升，5.97毫莫耳）在乾冰_乙醇浴（_78 °c )上逐滴添加至反應混合物中，且將其在室溫下授拌3〇 分鐘。將碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯在冰浴（(rc )上添加至 反應混合物中，使其經過矽藻土墊過濾。以醋酸乙酯萃取 濾液之有機層，並將此有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液， 130323 -458 - 200841879 獲得粗產物（300毫克）。於此粗產物（15〇毫克）與製造實例 13-1-3中所述之3-乙炔基峨啶-2,6-二胺（30.0毫克，〇·225毫莫 耳）之四氫吱喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺 (94.1微升，0.675毫莫耳），將其在室溫下攪拌i小時。將水 添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽 和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減 壓下蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酉曰·庚烧-2_1~> 10:1)，獲得標題化合物（35.q亳克，39 J%)。 ^H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·90 (2H，S)，5·22 (2H，S)，5·80 (2H， brs)，5·83 (1Η，d，J = 8.8 Ηζ)，6·12 (2Η，brs)，6·38 (1Η，s)，7·04 (1Η，d，J = 8.4 Hz)，7·15-7·23 (2H，m)，7·34·7·37 (1H，m)，7·52 (2H，d，J = 8.0 Hz)， 7·85 (1H，t5 J = 8.0 Hz)，8.58 (1H，d，J = 8.8 Hz).
[參考實例151] 3-(3-(4-〇塞啥-2-基甲氧基）_芊基）_異，唾_5_ 基）-峨咬-2,6-二胺
於製造實例18-14中所述之4-(5-(2,6_二胺基^比啶_3_基）_異 啰唑氺基甲基酚（5〇毫克，〇·18毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（35.4微升，0.18毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。於此固體在Ν5Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中 之懸浮液内，添加製造實例88-1-2中所述之2-氯基曱基-嘍唑 (28.4毫克，〇·21毫莫耳）之ν,Ν-二曱基甲醯胺（1毫升）溶液， 130323 -459- 200841879 將其在60 C下授拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後 於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 濃縮濾液’並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯），獲得標題化合物（43.0毫克，64%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·89 (2H，s)，Ml (2H，s)，5·79 (2H， brs)，5.82 (1Η，d，J = 8.8 Hz), 6.11 (2Η，brs)，6·35 (1Η，s)，7.01 (2Η，d，J = 8·8 Hz)，7.24 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.51 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7·77 (1H，d，J = 3·6 Hz)，7·83 (1H，d，J = 3.2 Hz)· [參考實例152] 3-(3-(6·(3,4-二氟-爷氧基）-吡啶-3-基甲基）-異 p号唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺
標題化合物（90毫克，73%)係根據類似實例3之方法，使 用製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺（40毫克， 0.30毫莫耳）與製造實例89-1-1中所述之氣化（6-(3,4·二氟-节 氧基）_吡啶-3-基）-乙羥肟醯（140毫克，0.45毫莫耳）獲得。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 3·92 (2H，s)，5·31 (2H，s)，5.81 (2H， brs)，5.83 (1H，dd，J = 1·6, 8·0 Hz)，6.12 (2H，brs), 6.40 (1H，d，J = 1·6 Hz)， 6·86 (1H，d5 J = 8·0 Hz)，7.28-7.34 (1H，m)，7·39-7·47 (1H，m)，7·48-7·56 (2H，m)，7.65-7.70 (1H，m)，8·14 (1H，s)· [參考實例153] 3-(3-(6_(2,4-二氟-芊氧基）_吡啶-3-基曱基）-異 啰唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺 130323 -460- 200841879
F
h2n"^n八 NHz 標題化合物（62毫克，67%)係根據類似實例12之方法，使 用製造實例13-1-3中所述之3·乙炔基-吡啶-2,6-二胺（30毫克， 0.23毫莫耳）與製造實例90-1-1中所述之氯化（6-(2,4-二氟-芊 氧基）-吡啶-3-基）-乙羥肟醯（110毫克，〇·34毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) d (ppm) : 3.92 (2H，s)，5·34 (2H，s)，5·81 (2H，
brs)，5.83 (1H，d，J = 8·0 Ηζ)，6·12 (2H，brs)，6,34 (1H，s)，6·83 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.07-7.14 (1H，m)，7·25-7·33 (1H，m)，7·51 (1H，d，J = 8.0 Hz)， 7·56·7·64 (1H，m)，7.66 (1H，dd，J = 2.0, 8.0 Hz)，8.15 (1H，d，J = 2.0 Hz)· [參考實例154] 3-(3-(6-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶各基甲基）- 異嘮唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例154-1-8中所述之氯化（6七比啶-2-基氧基曱基）-外b唆-3-基）-乙羥肟醯（24毫克）之四氫呋喃（2毫升）溶液中，添 加製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基—比咬-2,6-二胺（5.0毫克， 38微莫耳）與三乙胺（13微升，94微莫耳），將其在5〇t：下攪 拌1小a守。將水添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃 取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：甲醇=2〇:1)，獲得標題化 合物（8·2毫克，58%)。 130323 -461 - 200841879 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 4·03 (2H，s)，4·53 (2H，s)5 5.28 (2H，s)5 5.50 (2H，s)，5.92 (1H，d，J = 8·4 Hz)，6.00 (1H，s)，6.85-6.91 (2H，m)，7.43 (IH，d，J = 7·9 Hz)，7·47 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7.58-7.62 (2H，m)，8.14-8.16 (1H，m)，8·58 (1H，d，J = 2.4 Hz)· 起始物質氣化（6-(吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶各基）乙羥肟醯 係按下述合成。 [製造實例154-1-1] 6-溴-吡啶-3-羧甲醛
於2,5-二溴基吡啶（3.00克，12.7毫莫耳）之乙醚（60毫升）溶 液中，在氮大氣及-78°C下，添加正·丁基鋰（7.99毫升，1.6M 己烷溶液，Π·7毫莫耳），將其在-78°C下攪拌50分鐘。然後， 將N，N-二甲基甲醯胺（1.18毫升，15.2毫莫耳）添加至混合物 中，將其攪拌35分鐘，同時使溫度升高至室溫。將水於室 溫下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機 層’以飽和氣化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎭脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（庚烧·醋酸乙Sq - 3:1)，獲得標題化合物（1 %克，eg%)。 W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 7.69 (1H，dd，J = 0.73, 8·2 Hz)，8 03 (1H，dd，J = 2·4, 8·2 Hz)，8·84 (1H，dd，J = 0.73, 2·4 Hz)，1〇·1 (in，s)
Ν [製造實例154·1_2] 溴基-Hl，3]二氧伍圜么基-峨咬
Br 130323 -462 - 200841879 於製造實例IM-l-l中所述之6-溴-峨啶-3-羧曱醛（5.0克，27 毫莫耳）之甲苯（100毫升）溶液中，添加乙二醇（3.0毫升，54 毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物（512毫克，2.7毫莫耳），使 其在氮大氣下回流3小時又40分鐘。將碳酸氫鈉與水添加至 反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽 和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（6·〇克，97%)。 iH-Nm 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.03-4.13 (4Η，m)，5·83 (1Η，s)， 7·49-7·52 (1H，m)，7.64-7.67 (1H，m)，8.46 (1H，d，J = 2.4 Hz)· [製造實例154小3] 5_[1，3]二氧伍圜基-P比啶-2-羧曱醛
於製造實例154小2中所述之2-溴基-5-[l，3]二氧伍圜·2-基^比 啶(4·77克’ 20.7毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）溶液中，在氮 大氣及-78°C下，添加正-丁基鋰（14.3毫升，1.6Μ己烷溶液， 22.8毫莫耳），將其在_78°C下攪拌20分鐘。然後，將N，N-二 甲基曱酸胺（1.92毫升，24.8毫莫耳）添加至反應混合物中， 將其攪拌15分鐘，同時使溫度升高至室溫。將水在室溫下 添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過 濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉石夕膠管柱層析純化 (庚烷··醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（173克，47〇/〇)。 130323 -463 · 200841879 W-NMR 光譜（CDCI3) δ (ppm) : 4.074.16 (4H，m)，5·94 (1H，s)，7.98 (2H，s)，8·88 (1H，s)，10.1 (1H，s)·
[製造實例154-M] (5-[l，3]二氧伍圜-2-基-P比唆基）-甲醇 於製造實例154-1-3中所述之5-[1，3]二氧伍圜_2_基^比咬冬魏 曱备（1·73克’ 9·66宅莫耳）之乙醇（20毫升）與四氫咬嚼（2〇毫 升）溶液中，添加硼氫化鈉（731毫克，19.3毫莫耳），將其在 室溫下授拌25分鐘。將水添加至反應混合物中，將其以醋 酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氣化納水溶液洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:2)，獲得 標題化合物（1.37克，78%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.65 (1Η, s)，4.05-4.16 (4Η，m)，4.78 (2H，s)，5.87 (1H，s)5 7.26-7.28 (1H，m)5 7·80 (1H，dd，J = 2.0, 8·1 Hz)，8.65 (1H，d, J = 2.0 Hz).
[製造實例154-1-5] 5-[l，3]二氧伍圜-2-基-2-(吡啶-2-基氧基甲 基）-峨咬
於製造實例154-1-4中所述之（5-[1，3]二氧伍圜-2-基-吡啶-2-基)-甲醇（1·37克，7.56毫莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺（40毫升） 130323 -464- 200841879 溶液中，添加氫化鈉（333毫克，8.32毫莫耳，60%，在油中）， 將其在0°C下攪拌5分鐘。接著，將2-氟基吡啶（716微升，8.32 毫莫耳）添加至反應混合物中，將其在50°C下攪拌45分鐘。 將水於室温下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 4美脫水乾燥，及過濾、。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1至1:1)，獲得標題 化合物（1·51克，77%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)占（ppm) : 4 〇4-4.15 (4Η，m)，5·53 (2Η，s)，5.87 (1H，s)，6.86-6.91 (2H，m)，7·47 (1H，d，J = 8·1 Hz)，7.58-7.63 (1H, m)， 7.79 (1H，dd，J = 2.0, 8.2 Hz)，8.14-8.16 (1H，m)，8.70 (1H，d，J = 2.0 Hz).
[製α造實例I54-1-6] 6-0比啶-2-基氧基甲基）_吡啶-3-羧曱醛
於製造實例154-1-5中所述之5-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-(吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶（1.51克，5.85毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升） 與二曱亞颯（10毫升）中之溶液内，添加5N鹽酸水溶液（3毫 升），將其在室溫下攪拌25分鐘，然後於⑼^；下再1小時又 20分鐘。將5N氫氧化鈉水溶液在室溫下添加至反應混合物 中’將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水 洛液洗務’以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯 =1:1)，獲得標題化合物（603毫克，48%)。 130323 -465 - 200841879 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 5.61 (2H，s)，6·90-6·94 (2H，m) 7.26-7.66 (2H，m)，8.12-8.14 (1H，m)，8·17 (1H，dd，J = 2.0, 8.1 Hz)，9 〇5 (1H5 d5 J = 1.7 Hz)5 10.1 (1H, s).
[製造實例154-1-7] 肖基_乙基）-2_〇比咬_2-基氧基曱基）_
於製造實例154小6中所述之6-(吡啶么基氧基甲基）_吡啶冰 羧曱醛（504毫克，2.35毫莫耳）之醋酸(20毫升）溶液中，添加 硝基甲烷（635微升，11.8毫莫耳）與醋酸銨（363毫克，屯71毫 莫耳）’將其在100 C及氮大氣下授拌4小時。將水於室溫下 添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過 濾、。在減壓下濃縮濾液。於此殘留物在二甲亞楓％毫升） • 與醋酸（2·5毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（178毫克，4.71 宅莫耳），將其在室溫下攪拌25分鐘。將碳酸氫鈉與水於室 溫下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有 機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過滤。在減壓下 >辰濾液，並使殘留物藉ΝΗ石夕膠管柱層 析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（93毫克， 15%) 〇
H-NMR 光^ (CDC13) (5 (ppm) : 338 (2H，t5 J = 6·8 Ηζ)，4·66 (2H，t，J 130323 -466- 200841879 =6·8 Ηζ)，5·83 (2H，s)，6.90-6.96 (2H，m)，7·63-7·70 (2H，m)，7·78 (IH，dd， 卜 1.6, 8-0 Hz)，8.14 (1H，dd，J = 1.6, 4·8 Hz)，8_68 (1H，d，J = 1·2 Hz), [製造實例154-1-8]氯化（6七比啶_2-基氧基甲基）-吡啶_3_基）_ 乙羥肟醯
於製造實例154-1-7中所述之5-(2-硝基-乙基）-2七比啶·2-基氧 • 基甲基)-吡啶（93毫克，〇·36毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液中， 添加甲醇鋰（27毫克，0·72毫莫耳），將其在室溫下攪拌5分 鐘。於減壓下濃縮反應混合物。於此殘留物在四氫啥喃（3 宅升）與二氯曱烷（3毫升）中之懸浮液内，在氮大氣及_78。〇 下，添加四氣化欽（IV) (87微升，Q/79毫莫耳），將並在下 攪拌2小時。於-78°C下添加更多四氯化鈦（IV)(5〇微升，〇46 毫莫耳將其在0°C下攪拌3小時。將水於ot下添加至反 應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， • 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，^後 過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（24毫克）。將 此化合物使用於下述反應’未進行任何進一步純化。
130323 -467. 200841879 於製造實例91-1-4中所述之氯化（5_(4_氟_苯氧基 >噻吩_2_ 基）-乙羥肪醯（25〇耄克，0.875毫莫耳）與製造實例13小3中所 述之3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺（50.0毫克，〇,376毫莫耳）之四氫 呋喃（5.00耄升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（157微升， 耄莫耳），將其在60°C下攪拌3小時。將水於室溫下添加至 反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烷=2:1— 3:1)，獲得標題化合物（2〇·9毫克，Μ·5%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4.09 (2Η，s)，5·82 (2Η，brs)，5.84 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，6·14 (2H，brs)，6·44 (1H，s)，6·51 (1H，d，J = 3·6 Hz)， 6.75 (1H，d，J = 3.6 Hz)，7·13-7·16 (2H，m)5 7.19-7.25 (2H，m)，7.54 (1H，d， J = 8.0 Hz).
[參考實例156] 3-(3-(5-(4-甲基-芊基）_嘧吩_2_基甲基 >異，号唑 -5-基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例92-1-5中所述之氣化（5-(4-曱基―爷基）-隹吩_2_ 基）乙羥Μ醯（250毫克，0.894毫莫耳）與製造實例13-1-3中所 述之3-乙炔基-峨啶-2,6-二胺（50.0毫克，0.376毫莫耳）之四氫 吱喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（157微升，U3 毫莫耳），將其在60°C下攪拌30分鐘。將水於室溫下添加至 反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸 130323 -468- 200841879 發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 燒—2:1— 3:1) ’獲得標題化合物（49.8毫克，35.2%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 2.25 (3H，s)，4.01 (2H，s)，4_07 (2H， s)，5·80 (2H，㈣，5·83 (1H，d，J = 8·4 Hz)，6.13 (2H，brs)，6.39 (1H，s)， 6.69 (1H，d，J = 3·2 Hz)，7.78 (1H，d，J = 3.2 Hz)，7.08-7.13 (4H，m)，8·09 (1H，d，J = 8.4 Hz).
[參考實例157] 3_(3-(3-氟基冰(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-芊基）- 異嘮唑-5-基）-吡啶_2,6·二胺
於製造實例94-1-3中所述之氯化氟基冰(5_氟_吡啶|基 甲氧基)-苯基）-乙羥肟醯（170毫克，〇·554毫莫耳）與製造實例 13-1-3中所述之3_乙炔基-峨啶_2,6_二胺（4〇 〇毫克，〇·3〇〇毫莫 耳）之四氫吱喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（125 • 微升’ 0·900毫莫耳），將其在室溫下攪拌30分鐘。將水於室 溫下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯 化鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酷：庚烧=2:1— 3:1)，獲得標題化合物（59 〇毫克，48 〇%)。 1H-NMR 光譜（DMSO_d6) δ (ppm): 3·90 (2Η，s)，5.22 (2Η，s)，5·80 (2Η, brs)，5·83 (1H，d，J = 8.4 Ηζ)，6·11 (1H，brs)，6·38 (1H，s)，7.05 (IH，d5 J = 8.4 Hz)，7.19_7·22 (2H，m)，7·51 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.59-7.62 (1H，m)， 7.76-7.81 (1H，m)，8.58 (1H，d，J = 2.8 Hz). 130323 • 469 - 200841879 [參考實例158] 3-(3-(2-氟基冰(吡啶-2-基甲氧基)_苄基）_異吟 唾-5-基）-峨咬_2,6-二胺
於製造實例95-1-3中所述之2-(3-氟基_4_(2•硝基-乙基）_苯氧 基曱基X σ定（4〇〇毫克，1.45耄莫耳）之甲醇（2〇 〇毫升）溶液 中，添加甲醇鋰（110毫克，2.90毫莫耳），將其在室溫下擾 拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，並將無水二氯甲烧 (20.0毫升）與無水四氫呋喃（ΐ〇·〇毫升）添加至殘留物中。將 氯化鈦（以）（510微升，4.64毫莫耳）在乾冰_乙醇浴（_78。(：）上逐 滴添加至反應混合物中，將其在室溫下攪拌6〇分鐘。將水、 醋酸乙醋及四氫呋喃在冰浴（0。〇上添加至反應混合物 中，且以醋酸乙酯萃取有機層。將此有機層以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。在 減壓下濃縮濾液，獲得粗產物（360毫克）。於製造實例 中所述之3-乙炔基^比。疋-2,6-二胺（40.0毫克，〇·3〇〇毫莫耳）與 此粗產物（180毫克）之四氫呋喃（5.00毫升）溶液中，在室溫下 添加三乙胺（125微升，0.900毫莫耳），將其在室溫下攪拌2 小時。將水於室溫下添加至反應溶液中，將其以醋酸乙酯 萃取。將有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉ΝΗ矽膠管 柱層析純化（醋酸乙醋：庚烷=2:143:1)，接著藉逆相高性 能液相層析法進一步純化（使用含有〇1%三氤醋酸之乙腈 130323 -470- 200841879 水流動相）’獲得標題化合物（3·2〇毫克，1.72%)，為二（二說 醋酸）鹽。 MS m/e (ESI) 392.19 (MH+) [參考實例159] H3-(4-(2-吡啶-2-基-乙基）-苄基）_異噚唑_5 基）-峨咬-2,6-二胺
於製造實例93小8中所述之氯化（4-(2-吡啶-2-基-乙基）_苯 基）-乙羥肟醯鹽酸鹽（780毫克，2.51毫莫耳）與二曱基甲醯胺 (10毫升）之混合物中，添加製造實例13_1·3中所述之3_乙炔 基^比啶-2,6-二胺（96毫克，0.721毫莫耳）與三乙胺（1〇5毫升， 7.53耄莫耳）’將其在室溫下攪拌3小時。將水與醋酸乙酯 添加至反應混合物中，且分離有機層。將此有機層以水與 飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：庚烷=4:6，然後為醋酸乙酯），獲得標題化合物（8〇 毫克，30%)。 iH-NMR 光譜（CDCI3)占（ppm) : 3.00-3.10 (4H，m)，3·98 (2H，s)，4.46 (2H，brs)，5·25 (2H，brs)，5·91 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，5·99 (1H，s)5 7.07 (1H，d， J = 7·6 Hz)，7·12 (1H，dd，J = 6.0, 7.6 Hz)，7·15 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7·19 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.48 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.57 (1H，t，J = 7·6 Hz)，8·56 (1H，d5 J = 6·0 Hz)· [參考實例160] 3-(3-(1-(3-氟-苄基）-1Η-吡咯各基甲基）-異崎 130323 -471 - 200841879 °坐-5-基比。定·2,6-二胺
氣化1-(3-氟·节基）·1Η_吡咯净基）_乙羥肪醯（11克）係根據類 似製造實例…1-3之方法，使用製造實例1604]中所述之 H3-氟基）各(2•硝基·乙基）-1Η-吡咯（1·7克，6·9毫莫耳）獲 得。標題化合物（4.7毫克，4·3%)係根據類似實例12之方法， 使用製造實例13冬3中所述之3_乙炔基_吡啶_2，卜二胺（4〇毫 克’ 0.30毫莫耳）與上文所提及之氯化^卜氟_节基）_1Η-吡咯 -3-基）-乙羥肟醯（400毫克，1.5毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜（DMSOd6)占（ppm) : 3.71 (2Η，s)，5.05 (2Η，s), 5.77 (2Η， brs)，5·83 (1H，d，J = 8·0 Hz)，5.99 (1H，dd，J = 2·0, 2·0 Hz)，6.09 (2H, brs)， 6.35 (1H，s)，6·72 (1H，dd，J = 2·0, 2.0 Hz)，6.77 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Hz)， 6·96·7·01 (1H，m)，7.02 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.06-7.12 (1H，m)，7.34-7.40 (1H，m)，7.51 (1H，d，J = 8.0 Hz). 起始物質1-(3-氟-字基）-3-(2-硝基-乙基）比略係按下述合 成。
[製造實例160-1-1] ^ H3-氟-爷基）_3-(2確基_乙基>1H_毗咯 標題化合物（1·7克，48%)係根據類似製造實例”小丨至 57-1-2之方法，使用H3-氟-爷基HH-吡咯！緩甲酸（2·9克，14 毫莫耳）獲得。 130323 472- 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 3·00 (2H，t，J = 6·8 Ηζ)，4·67 (2H，t， J = 6·8 Hz)，5.05 (2H，s)，5·94 (1H，dd5 J = 2.0, 2_0 Hz)，6_68 (1H，dd，J = 2.0, 2.0 Hz)，6.75 (1H，dd5 J = 2.0, 2.0 Hz)，6.90-6.95 (1H，m)，6·98 (1H，d， J = 8.0 Hz)5 7.06-7.12 (1H, m)5 7.33-7.49 (1H5 m).
[參考實例161] 3-(3-(6•苯基硫基-吡啶-3-基曱基）-異崎唑-5- 基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例97·1-4中所述之氯化（6-苯基硫基-峨啶-3-基）-乙 經肟醯（100毫克，〇·359毫莫耳）與製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基^比啶-2,6-二胺（15毫克，〇·13毫莫耳）之四氫呋喃（4毫 升）溶液中’添加三乙胺（55微升，0.40毫莫耳），將其在氮 大氣及50°C下攪拌1小時。將水添加至反應混合物中，將其 以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：甲醇=10:1)， 獲得標題化合物（25毫克，58%)。 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 3.94 (2H，s)，4.51 (2H，s)，5·26 (2H，S)， 5.92 (1H，d，J = 8·4 Hz), 5.97 (1H，s)，6·86 (1H，d，J = 8.4 Ηζ)，7·37 (1H， dd，J = 2.4, 8.2 Hz)，7.40-7.43 (3H，m)5 7.46 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.57-7.60 (2H，m)，8·39 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[參考實例162] 3-(3-(4-(3-甲氧基-苄氧基）-苄基）·異崎嗤-5- 基）-峨咬-2,6-二胺 130323 -473 - 200841879
於製造實例18-M中所述之4-(5-(2,6·二胺基^比啶-3-基）_異 号唑-3-基甲基）-紛(30毫克，〇·Π毫莫耳）之四氫吱喃（3毫升） 溶液中，添加5Ν氮氧化納水 >谷液（21.2微升，0.11毫莫耳）， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。於此固體與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）之 混合物中，添加3-曱氧基氯化芊（17.0毫克，〇·η毫莫耳）之 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液，將其在6(rc下攪拌12小時。 使此反應混合物冷卻至室溫，然後於水與醋酸乙g旨中分配。 分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯），獲得標題化合物（34 4毫 克，81%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm): 3·75 (3H，s)5 3.87 (2H，s)，5·05 (2H， s)，5·89 (2Η，brs)，5.82 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，6·10 (2Η，brs)，6.34 (1Η s) 6.86-6.89 (1H，m)，6·95 (2H，d，J = 8.8 Hz)，6.98-7.02 (2H，m)，7·21 (2H，d， J = 8·8 Hz)，7·29 (1H，dd，J = 8·0, 8·4 Hz)，7·51 (1H，d，J = 8.4 Hz)· [翏考實例163] 3-0(4-(6-甲氧基-吡啶_2_基甲氧基）_爷基)_異 号σ坐-5-基）-ρ比唆·2,6-二胺
130323 -474- 200841879 於製造實例18_1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-峨啶-3-基）-異 3唾-3-基曱基齡（3〇毫克，〇,11毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升） 溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液（2L2微升，o.ii毫莫耳)， 藉由超音波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液， 其獲得白色固體。於此固體與N，N-二甲基曱醯胺（1毫升）之 混合物中，添加製造實例99-1-2中所述之2-氣基甲基各甲氧 基吡啶（20·0毫克，〇·π毫莫耳）之n，N-二曱基甲醯胺（1毫升） /谷液’將其在60°C下擾拌1小時。使此反應混合物冷卻至室 溫，然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (酉曰酸乙醋）’獲得標題化合物（26.1毫克，61%)。 1 H_NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3.85 (3H，s)，3.88 (2H，s)，5.06 (2H， s)，5·79 (2H，brs)，5·82 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，6·11 (2H，brs)，6·34 (1H，s)， 6·75 (1Η，dd，J = 0.8, 8·4 Ηζ)，6.98 (2Η，d，J = 8·8 Ηζ)，7.05-7.08 (1Η，m)， 7.20-7.24 (2H，m)，7.51 (1H，d5 J = 8.8 Hz)，7.69-7.74 (1H，m).
[參考貝例164] 3-(3-(6七比°定-3-基氧基）-ττ比σ定-3-基甲基）_異p号 °坐-5-基）·峨咬·2,6-二胺
於製造實例100-1-2中所述之5-(2-硝基-乙基>2+比啶；基氧 基Η啶（157.0毫克，〇·64毫莫耳）與曱醇（6毫升）之混合物中， 在室溫下添加甲醇鋰（48.7毫克，1.28毫莫耳），將其攪拌j 130323 -475 - 200841879 小時。然後，於減壓下濃縮反應混合物，其獲得白色固體。 於此固體在二氯甲烷（4毫升）與四氫呋喃（2毫升）之混合物 中’在氮大氣及-78 C下，添加四氯化鈦（155.0微升，1.41毫 莫耳），將其在〇°C下攪拌3小時。將水添加至反應混合物中， 將其以醋酸乙醋萃取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水 溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。於減壓下 濃縮濾液。於所形成之殘留物（30·7毫克）、製造實例134_3 中所述之3-乙炔基-咐啶-2,6-二胺（15.4毫克，0.12毫莫耳）、四 籲 氫呋喃（1毫升）及二甲亞砜（1毫升）之混合物中，在室溫下 添加三乙胺（32.4微升，〇·23毫莫耳），將其在55°C下攪拌i小 時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水，並以醋酸乙_萃 取混合物。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液。使 如此獲得之殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使用含 有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），接著藉預備薄層層析法 φ 進一步純化（NH矽膠，醋酸乙酯），獲得標題化合物（3·6毫 克，9%) 〇 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 3·98 (2Η，s)，4.52 (2Η，brs)，5.28 (2Η brs)，5·93 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6.01 (1H，s)，6.96 (1H，dd5 卜 〇 4, 8 4 出) 7.34 (1H，ddd，J = 0.8, 4.4, 8·4 Ηζ)，7·50-7·53 (1H，m)，7·66 (1H，dd，24 8·4 Hz)，8·10 (1H，dd，J = 0.8, 2.4 Hz)，8·45 (1H，dd5 J = U，i 6 4 8 5 2 Hz)，8.50 (1H，d，J = 2.8 Hz)· MS m/e (ESI) 361.05 (MH+) [參考實例165] 6-甲氧基-3-(3-(4-(5-甲基-呋喃·2·基甲基）·爷 130323 •476· 200841879 基）-異’峻-5-基μ比啶_2_基胺
—於製造實例46+6中所述之氯化(4_(5_甲基_吱喃·2_基甲基)-苯基）乙羥肟醯⑴毫克，〇 〇43毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升） 之/心5物中，添加製造實例26小7中所述之3-乙炔基-6-曱氧 基甲基-吡啶冬基甲基（6·5毫克，〇 〇35毫莫耳）與三乙胺（9 6 微升，0.069毫莫耳），將其在4〇ΐ下攪拌3小時。使反應混 合物達到室溫，於相同溫度下添加水，並以醋酸乙酯萃取 混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下蒸 發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 烧- 2:3) ’獲得標題化合物（9_2毫克，58%，純度：84%)，為 具有起始物質3-乙快基-6·甲氧基甲基-τι比ϋ定_2_基胺之混合 物。 1H-NMR 光譜（CDC13) d (ppm) : 2·24 (3Η，s)，3·46 (3Η，s)，3·90 (2Η，s)，. 4.02 (2Η，s)，4·42 (2Η，s)5 5.46 (2Η，brs)，5.85-5.87 (2Η，m)，6·23 (1Η，s)， 6.81 (1H，d，J = 7·9 Hz)，7·21 (4H，s)，7·71 (1H，d，J = 7.9 Hz)· [參考實例166] 6-甲氧基甲基-3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基）-苄 基）·異崎峻基）比ϋ定-2-基胺
於製造實例166-1-1中所述之4-(5_(2-胺基_6·甲氧基甲基比 啶-3-基）異呤唑-3-基甲基）-酚（50毫克，0.16毫莫耳）之甲醇（1.5 130323 -477- 200841879 毫升）溶液中，添加IN氫氧化鈉水溶液（16〇微升，〇16毫莫 耳），使其在減壓下濃縮。將N，N-二曱基甲醯胺（1.5毫升）於 至溫下添加至如此獲得之殘留物中，並將氯化2_甲基吡啶 (29宅克’ 0.23宅莫耳；此氯化2_甲基吡啶係藉由添加5N氫 氧化鈉水溶液至氯化2-甲基吡啶鹽酸鹽中而製成）在相同 溫度下添加至反應混合物中。將反應混合物於相同溫度下 攪拌100分鐘。將水添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯 萃取。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，及在減壓 下✓辰細。使殘留物藉NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚 烧=4:1) ’獲得標題化合物（32毫克，52%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.46 (3H，s)，3.99 (2H，s)，4·41 (2H，s)， 5·20 (2H，s)，5·43 (2H，brs)，6·22 (1H，s)，6·81 (1H，d，I = 7·9 Hz)， 6·95-6·97 (2H，m)，7.19-7.24 (3H，m)，7·52 (1H，d5 J = 7.9 Hz)，7.69-7.73 (2H，m)5 8.60 (1H，d，J = 4·2 Hz)· 起始物質4·(5·(2-胺基-6·甲氧基曱基-p比啶_3_基）-異嘮唑各 基甲基）-紛係按下述合成。 [製造實例166小1] 4-(5-(2-胺基冬曱氧基曱基-吡啶-3-基）-異 崎唑-3-基甲基酚
於實例26中所述之3-(3-(4-苄氧基-爷基）_異吟唾j-基）各曱 氧基曱基^比啶-2-基胺（30毫克，〇·〇75毫莫耳）與二氣曱烷（1 毫升）之混合物中，在-78°C下添加三溴化侧（220微升，1Μ二 130323 -478- 200841879 氯f烷溶液，0.22毫莫耳），將其在〇t下攪拌！小時。使反 應混合物冷卻至揽，於㈣溫度下添加甲醇，並使過量 三漠化侧淬滅。使反應混合物逐漸達到室溫，將酷酸納水 溶液在室溫下添加至反應混合物中’使其中和，然後添加 水，並以醋酸乙酯萃取混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層’及在減屋下濃縮。錢留物藉石夕膠管柱層析純化 (醋酸乙酉旨：庚烧=2:1)，獲得標題化合物（4錢克，_。
1H-NMR ^ If (CDC13) 5 (ppm) ： 3.47 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.43 (2H, s), 5.50 (2H, brs), 6.22 (1H, s), 6.78-6.83 (3H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.73 (1H，d，J = 7·9 Hz)· [參考實例167] 6-甲氧基甲基许(6_(苯氧基_峨咬_3_基甲 基）-異嘮唑_5_基 >吡啶基胺 / 八NH2 於製造實例40-1-4中戶斤述之氯化（2_苯氧基_吨〇定_5_基）_乙羥 月亏醯（93毫克，0.36毫莫耳）與製造實例26_U7中所述之3_乙= 基-6-甲氧基甲基·峨咬·2_基胺(32毫克，_毫莫耳）之四氯咬 喃（2耄升）溶液中，添加三乙胺（55微升，〇 39毫莫耳），將 其在氮大氣及50°C下授拌5小時又25分鐘。將水在室溫下添 加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層， 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，^過 滤。在減壓下濃縮據液，並使殘留物藉石夕膠管枝層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（弘毫克，7以。）。 130323 -479 - 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3·35 (3H，s)，4·03 (2H，s)，4.33 (2H， s)5 6·31 (2H，s)，6.73 (1H，d，J = 7.7 Hz)，6.83 (1H，s)，7.00 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.10-7.12 (2H，m)，7.18-7.22 (1H，m)，7.38-7.44 (2H，m)，7.81 (1H，dd， J = 2.4, 8·4 Hz)，7.89 (1H5 d，J = 7.9 Hz)5 8·15 (1H，d，J = 2·4 Hz)· [參考實例168] 3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基）-芊基）-異嘮唑-5- 基）-6-甲氧基曱基比啶-2-基胺
於製造實例62-1-6中所述之氯化（4-(5-氯-吱喃_2_基甲基）_苯 基）-乙#里肋酿（25毫克，0.088宅莫耳）與四氫吱喃（1毫升）之混 合物中，添加製造實例26小7中所述之3-乙炔基-6-甲氧基曱 基-说啶-2-基胺（11毫克，0.069毫莫耳）與三乙胺（19微升， 0.014毫莫耳），將其在50°C下攪拌1小時。使反應混合物達 到室溫’於相同溫度下添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。 以飽和氯化納水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使如 • 此獲得之殘留物藉 逆相高性能液相層析法純化（使用含有 0.1%二氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物，為粗產 物。然後，將此產物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯： 庚烧-1:1) ’獲侍標題化合物（7·5毫克，27%)。 MS m/e (ESI) 410.10 (MH+) 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.46 (3H，s)，3.90 (2H，s)，4.03 (2H，s)， 4.42 (2H5 s)5 5.46 (2H? brs), 5.98-5.99 (1H? m), 6.04-6.05 (1H, m)? 6.24 (1H，s)，6·81 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.20 (2H，d，J = 8.1 Hz)，7.23 (2H，d，J = 130323 • 480 - 200841879 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[參考實你^6。-胺基邻料氧基今基)·異十坐_5·基)甲醇 於製造實例1-1-3中所述之氯化氧直#甘 乳1G 4下虱基-苯基-乙羥肟醯
(9·8毫克，0.043毫莫耳）與四氫吱喃（1毫升）之混合物中，添 加製造實例中所述之（6_胺基冰乙炔基4啶_2_基）_甲 醇（6.1毫克，0.024毫莫耳，純度：57%)與三乙胺（6·5微升， 0.047笔莫耳）’將其在50 C下攪拌丨小時。使反應混合物達 到室溫，於相同溫度下添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。 以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使如 此獲得之殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使用含有 0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物，為粗產 物。然後，將此產物藉NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯）， 獲得標題化合物（3.3毫克，36%)。 MS m/e (ESI) 388.01 (MH+) 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 4.00 (2H，s)，4·63 (2H，s)，5.05 (2H，s)， 5.52 (2H，brs)，6·22 (1H，s)，6·63 (1H，d，J = 7.9 Hz)，6.93-6.97 (2H，m)， 7.19-7.22 (2H，m)，7.30-7.44 (5H，m)，7·70 (1H，d，J = 7.9 Hz). 起始物質（6-胺基-5-乙炔基-吡啶-2-基）-甲醇係按下述合 成。 > [製造實例169-1-1] 2-胺基-6-¾甲基-P比π定各叛曱酸 130323 -481- 200841879
於製造實例26-1-6中所述之2_胺基各甲氧基甲基比啶冰 羧甲醛（57毫克，〇·34毫莫耳）與二氯甲烷（2毫升）之混合物 中’在-78°C下’添加三溴化硼（ι·〇毫升，iM二氯甲烷溶液， 1.0毫莫耳）’將其在〇°C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻 至-78°C，於相同溫度下添加曱醇，並使過量試劑淬滅。使 反應混合物逐漸達到室溫，且藉由添加銨水溶液（28%)中 和。將水添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。以 飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使殘留 物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=4:1)，獲得標題 化合物（18毫克，34%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4·40 (2H，d，J = 5·9 Hz)，5.42 (1H， t，J = 5·9 Hz)，6.86 (lH, d5 J = 7·7 Hz)，7·52 (2H，brs)5 8·00 (1H，d，J = 7·9
Hz)? 9.81 (1H5 s).
[製造實例169-1-2] (6-胺基-5-乙炔基-吡啶-2-基）-甲醇
於製造實例169-1-1中所述之2-胺基各羥曱基-吡啶_3_羧甲 醛（16毫克，0.11毫莫耳）與甲醇（1.5毫升）之混合物中，在_10 °C下，添加（1-重氮基-2-酮基丙基）膦酸二曱酯（30毫克，〇·ΐ6 毫莫耳）與碳酸鉀（23毫克，〇·17毫莫耳），將其在〇°c下攪拌 10分鐘，然後於室溫下再6小時。於相同溫度下，將飽和氯 130323 • 482- 200841879 化銨水溶液與飽和氯化納水溶液添加至反應混合物中，將 其以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及 在減壓下濃縮。使如此獲得之殘留物藉石夕膠管柱層析純化 (醋酸乙酯），獲得標題化合物（13毫克，47%，純度：57%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3.41 (1H，s)，4.60 (2H，s)，5.12 (2H， brs)，6·56 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.56 (1H，d，J = 7.7 Hz)· [參考實例170] 3-(3-(4-爷氧基-爷基)-異崎唾-5-基)-6-甲基比 啶-2-基胺
於製造實例1-1-3中所述之氯化4-芊氧基-苯基-乙羥肟醯 (63毫克，0.23毫莫耳）與製造實例ηο-υ中所述之3_乙炔基 -6·甲基-峨啶-2-基胺（20毫克，〇·15毫莫耳）之四氫呋喃（2毫 升）溶液中，在室溫下添加三乙胺（42微升，〇·3〇毫莫耳）， 將其在50 C下授掉4小時。將水添加至反應混合物中，以醋 酸乙醋萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 石’IL I鎂脫水乾燥’並過濾、，及在減壓下濃縮濾、液。使殘留 物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=2:1)，然後藉 逆相高性能液相層析法進一步純化（使用含有〇1%三敦酷 酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物（26毫克，34%)，為 三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) (MH+) 372.23 (MH+) 起始物質3-乙炔基·6_甲基-吡啶冬基胺係按下述合成。 [製造實例170_Η] 2_胺基-6-氯-於鹼酸乙酯 130323 -483 - 200841879
在冰浴上’於乙醇（20毫升）中，添加濃硫酸（1〇毫升）與製 造實例26-1-1中所述之2-胺基_6_氯_於鹼酸（63克，27毫莫耳， 純度：75%)，將其在65°C下攪拌過夜。使反應混合物逐漸 冷卻，然後添加碳酸氫鈉水溶液，以使混合物中和。過濾 已沉殿之固體’獲得標題化合物（屯1克，74%)。
1H-NMR tf (CDC13) δ (ppm) ： 138 (3H51? J = 7.1 Hz)? 4.34 (2H5 q5 J =7·1 Hz)，6·62 (1H，d，J = 8·1 Hz), 8·07 (1¾ d，J = 8.1 Hz)· [製造實^ 17〇小2] 2-胺基-6·甲基-於驗酸乙酯
於製造實例170-1]中所述之孓胺基各氣_菸鹼酸乙酯（2.〇〇 克，7.78毫莫耳）之Ν-甲基四氫吡咯酮（2〇毫升）溶液中，添 加四甲基錫（1.62毫升，11J毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼（899毫 克，0.778毫莫耳），將其在氮大氣下攪拌5小時，並於13〇<?c 下40分鐘。將水在室溫下添加至反應混合物中，以醋酸乙 酉曰萃取。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，並過濾，及在減壓下濃縮濾液。使如此 獲得之殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯= 3.1) ’然後藉石夕膠管柱層析進一步純化（庚烧：醋酸乙酯= 2:1) ’獲得標題化合物（670毫克，48%)。 1 H-NMR ^ If (CDCI3) 5 (ppm) ： 1.38 (3H5 t5 J - 7.1 Hz)5 2.41 (3H5 s)5 433 (2H，q，J = 7·1 ㈣，6·49 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.03 (1H，d5 J = 8.0 Hz). 130323 -484- 200841879
(2-胺基-6-甲基4比啶-3·基）_甲醇
[製造實例170-1-3] 、OH
於氫化鋰紹（7〇6毫克，4.9毫莫耳，純度，· 8〇%)之四氫呋 細毫升）溶液中，在叱下，添加製造實例17(M_2中所述 之2-胺基-6-甲基-終鹼酸乙酯（67〇毫克，m毫莫耳广將其在 室溫下授拌3G分鐘。依以下順序，將水，微升）、5N氮氧 化鈉水溶液（7〇6微升）及水（2.12毫升）在（TC下添加至反應混 。物中’使其經抑藻土墊過遽。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：甲醇=ι〇:ι) 獲得標題化合物（379毫克，74%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 2.38 (3H，s)，4.61 (2H，s), 5·08 (2H，s)， 6.48 (1H, d, J - 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.2 Hz).
[製造實1Π0-1-4] 2-胺基-6-甲基-峨唆·3_羧甲醛
於製造實例170-1-3中所述之（2_胺基·6·甲基·ρ比啶_3•基甲 醇(379毫克，2.74宅莫耳）之二氯甲烷（8毫升）溶液中，在室 溫下添加一氧化猛（IV) (1.19毫克，13.7毫莫耳），將其在一 溫下攪拌11小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並於 減壓下濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚俨·醋 酸乙酯=1:2)，獲得標題化合物（328毫克，88%)。 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) ·· 2.44 (3Η，s)，6.61 (1Η，d，J = 7 nz), 130323 -485 - 200841879 7·69 (1H，d，J = 7·9 Ηζ)，9·80 (1H，s).
[製造實例170小5] 3-乙炔基-6-曱基-吡咬·2_基胺 於二異丙基胺（439微升，3.13毫莫耳）之四氫呋喃（5亳升） 溶液中’在氮大氣及-78°C下’添加正-丁基鋰（1·81毫升，L6m 己院溶液’ 2.89毫莫耳），將其在(TC下攪拌15分鐘。然後， 將三甲基矽烷基重氮甲烷（1.81毫升，2M四氫呋喃溶液，362 毫莫耳）於-78°C下添加至反應混合物中，將其在-78。〇下擾摔 30分鐘。於反應混合物中’在-78°C下添加製造實例170-1-4 中所述之2-胺基-6-曱基-ρ比唆-3-叛曱駿（328毫克，2.41毫莫耳） 之四氫呋喃（2毫升）溶液，將其攪拌25分鐘，同時，使溫度 慢慢升高至-30°C。將醋酸（414毫升，7.23毫莫耳）於-78°C下 添加至反應混合物中，並使溫度慢慢升高，接著添加水， 並以醋酸乙酯萃取混合物。將有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯= 2:1)，獲得標題化合物（243毫克，76%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 2.39 (3H, s)，3.38 (1H，s)，5.07 (2H，s)， 6.49 (1H，d，J = 7.7 Ηζ)，7·47. (1H，d，J = 7.7 Hz)· [參考實例171] 6-曱基-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基曱基）-苄基）-異 哼唑-5-基）-吡啶-2-基胺 130323 -486- 200841879
-Ο
於製造實例170小5中所述之3_乙炔基各甲基_峨啶冬基胺 (2〇笔克，0.15毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液中，在室溫 下，添加製造實例2-1-5中所述之氯化4-(吡啶_2_基氧基甲基）_ 笨基乙羥肟酏（63毫克，〇·23毫莫耳）與三乙胺（42微升，〇.3〇 毫莫耳），將其在50°C下攪拌2小時又50分鐘。將水在室温 下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。將有機層 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，並過 濾，然後在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1)，接著藉逆相高性能液相層析 法進一步純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相）， 獲得標題化合物（29毫克，32%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) (MH+) 373.19 (MH+) iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 2·28 (3H，s)，4.00 (2H，s)5 5.30 (2H， s)，6·17 (2H，s)，6·54 (1H，d，J = 7.9 Hz)，6.72 (1H，s)，6.83 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6.95-6.98 (1H，m)，7·31 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.39 (2H，d，J = 8.2 Hz)， 7.67-7.72 (1H，m)，7·75 (1H，d，J = 7.9 Hz)，8.14-8.15 (1H，m)· [參考實例172] 5-氣基-3-(3_(4-峨°定-2-基氧基曱基）-节基）_異 噚唑-5-基）-吡啶_2_基胺
於實例2中所述之3-(3-(4-爷氧基-爷基）-異嘮唑_5_基吡咬 -487- 130323 200841879 -2-基胺（ΐ〇·〇毫克，〇·〇3毫莫耳）與N，N_二甲基曱醯胺（1毫升） 之混合物中，添加N-氯基琥珀醯亞胺（3.7毫克，〇·〇3毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌2小時。然後，將此混合物在5(rc下攪拌 1小時，接著於室溫下再14小時。將水添加至反應混合物中， 將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氣化鈉水 /谷液洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃 縮濾液，並使如此獲得之殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈冰流動相），獲得標題 化合物（4.0毫克，11%)，為二（三氟醋酸）鹽。 1 H-NMR 光譜（CD3 OD) (5 (ppm): 4.08 (2H，s)，5·34 (2H，s)，6·69 (1H，s)， 6·93 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，6.99-7.02 (1Η，m)，7·33 (2Η, d，J = 8.0 Ηζ)，7.42 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.75-7.79 (1H，m)，7·96 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8.04 (1H， d，J = 2·8 Hz)，8·12-8·17 (1H，m). MS m/e (ESI) 393.03 (MH+) [參考實例173] 3-(3-(4-爷氧基-爷基）-異吟峻-5-基)-5_氟比咬 -2_基胺
於製造實例173-1-2中所述之3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺 (129毫克，0.95毫莫耳）與製造實例1-1-3中所述之氯化4-芊氧 基，苯基-乙經妨醯（314毫克，1·14毫莫耳）之四氫p夫喃（1〇毫 升）混合物中，在室溫下添加三乙胺（264微升，1.90毫莫耳）， 將其在55°C下攪拌1小時，然後於60°C下再一小時。使此反 130323 -488- 200841879 應混合物冷卻至室溫，接著於醋酸乙酯與水中分配。分離 有機層，以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過慮。在減壓下濃縮濾液，且使如此獲得之殘 留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=3:1)，獲得 標題化合物（212毫克，60%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3.97 (2H，s)，5.08 (2H，s)，6.24 (2H， brs)，6·90 (1H，s)，6.98 (2H，d，J = 8.0 Hz), 7·24 (2H，d，J = 8·8 Hz)， 7.28-7.45 (5H，m)，7·83·7·90 (1H，m)，8.10-8.12 (1H，m)· 起始物質3-乙炔基-5-氟-峨啶-2-基胺係按下述合成。
[製造實例Π3-1-1] 5_氟基各碘-p比啶-2-基胺 於2-胺基-5-氟基吡啶（2.0克，17.8毫莫耳）與二甲亞颯（50 毫升）之混合物中，添加N-蛾基琥珀醯亞胺（4.8克，21.4毫莫 耳）’將其在室溫下攪;拌1小時。將適當量醋酸添加至此混 合物中，將其在相同溫度下攪拌1小時，然後於55〇c下再擾 择3小日^~。使此反應混合物冷卻至室溫’接者添加飽和碳酸 氫鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以 水與飽和氯化鈉水溶液洗務，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，且使如此獲得之殘留物藉NH石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯），獲得標題化合物（751毫克， 18%) 〇 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5.99 (2H，brs)，8.05 (1H，dt5 J = 2.8, 8·0 Hz), 8.80-8.81 (1H，m). 130323 -489- 200841879
[製造實例173小2] 3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺
於製造實例173-1-1中所述之5-氟基-3-蛾-p比π定_2_基胺（751 宅克’ 3.16耄莫耳）、三甲基石夕烧基乙炔（874微升，6.32毫莫 耳）、蛾化銅（I) (60·2毫克，0.32毫莫耳）、Ν，Ν_二異丙基乙胺 (1.07宅升’ 6.32宅莫耳）及Ν-甲基四氫峨a各酮（15毫升）之混合 物中’添加肆（三苯膦）把（〇) (183毫克，〇·ΐ6毫莫耳)，將其在 氮大氣及70 C下攪拌3小時。使此反應溶液冷卻至室溫，然 後於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下/辰縮濾、液，並使如此獲得之殘留物藉ΝΗ石夕膠管柱層析純 化’接著矽膠管柱層析（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題 化合物（129毫克，30%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4·56 (1Η，s)，6.13 (2Η，brs)，7.56 (1H，dd，J = 3.2, 8·8 Hz)，7.97 (1H，d，J = 3·2 Hz).
[參考實例174] 5-氟基-3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）_苄基)_ 異啰唑-5-基）-吡啶-2-基胺
於製造實例Π4-1-1中所述之4_(5_(2_胺基-5-氟_吡啶_3-基）_異 3唑各基甲基）-酚（20.0毫克，0·07毫莫耳）中，添加四氫呋喃 (3毫升）與5Ν氫氧化鈉水溶液（14〇微升，〇〇7毫莫耳），藉由 超音波照射1分鐘使其溶解。接著，在減壓下濃縮反應溶 130323 -490- 200841879 液，其獲得白色固體。於此固體與N，N胃二甲基甲醯胺（1毫升） 之混合物中’添加製造實例414-2中所述之2-氯基曱基-5-氣-峨咬（11.2笔克’ 〇.〇8毫莫耳）之N，N•二甲基曱醯胺毫升）溶 液’將其在60°C下攪拌丨小時。使反應混合物冷卻至室溫， 然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯 化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚 烷：酷酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（24·7毫克，89%)。 1H-NMR 光譜（DMSO_d6) δ (ppm): 3·98 (2Η，s)，5.16 (2Η，s)，6·25 (2Η， brs)，6.91 (1H，s)，7.00 (2H，d，J = 8.8 Ηζ)，7·26 (2H，d，J = 8·4 Hz)， 7·57-7·63 (1H，m)，7.77 (1H，dt，J = 2.8，8.8 Hz), 7.87 (1H，dd，J = 2.8, 9.2 Hz)，8.12 (1H，d，J = 3·2 Hz)，8·58 (1H，d，J = 3·6 Hz). 起始物質4-(5-(2-胺基-5-氟-p比咬-3-基）_異p号嗤-3-基甲基）-齡 係按下述合成。 [製造實例Π4·1-1] 4-(5-(2-胺基-5-氤-吡啶-3·基）-異嘮唑-3-基 曱基）-酚
於實例173中所述之3-(3-(4-爷氧基基）_異崎嗤_5_基）-5-氟 -外匕啶-2-基胺（180毫克，0.48毫莫耳）之三氟醋酸（5毫升）溶液 中，添加硫代甲苯醚（225微升，1·92毫莫耳），將其在室溫 下攪拌6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液於0°C下添加至此反 應溶液中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽 130323 -491- 200841879 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過遽。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=1:2〜醋酸乙酯），獲得標題化合物（134 〇 毫克，98%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ·· 3.91 (2H，s)，6·24 (2H，brs)，6.71 (2H，d，J = 8.8 Hz)，6.87 (1H，s)，7.10 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7·86 (1H，dd，J =2.8, 9.2 Hz)，8.11 (1H，d，J = 2·8 Hz)，9.32 (1H，brs)· [參考實例175] 3-(3-(4-(4-氣-吡啶-2-基甲氧基苄基異嘮唑 -5-基）-5-氟比咬-2-基胺
將四氫吱喃（3宅升）與5N氫氧化鈉水溶液（丨4·〇微升，〇·〇7 笔莫耳）添加至製造實例中所述之4_(5·(2_胺基_5_氟_吡 啶-3-基）-異嘮唑；基甲基)着(2〇〇毫克，〇〇7毫莫耳）中，藉 由超音波照射1分鐘使其溶解。接著，在減壓下濃縮反應溶 液，其獲得白色固體。於此固體與Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫升） 之混合物中，添加製造實例51小2中所述之冬氣基甲基冬氯 基曱基-峨啶（11_4毫克，〇·07毫莫耳）之风协二甲基甲醯胺（1 毫升）/谷液將其在60 C下授拌1小時。使反應混合物冷卻 至室溫，然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水 與飽和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過 濾在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉Njj矽膠管柱層析純 化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（24·3毫克，84%)。 130323 -492- 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 3.98 (2H，s)，5.18 (2H，s)，6.24 (2H， brs)，6.90 (1H，s)，7·01 (2H，d，J = 7·2 Hz)，7·26 (2H，d，J = 7.6 Hz)， 7.50-7.54 (1H5 m)5 7.60-7.64 (1H5 m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.11-8.13 (1H? m)，8.55-8.57 (1H，m).
[參考實例176] 5-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基）-芊基）_異喝唑-5_ 基）-p比咬-2-基胺
於製造實例28-1-3中所述之5_乙炔基—比咬冬基胺（3〇〇毫 克，2.54毫莫耳）之四氫呋喃（2·〇毫升）溶液中，添加製造實 例2_1-5中所述之氯化4七比唆-2-基氧基曱基）_苯基-乙經辟醯 (1.05克，3_81毫莫耳）與三乙胺（566微升，4 〇6毫莫耳），將 其在50°C下攪拌2小時又40分鐘。將水於室溫下添加至反應 混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和氯 化鈉水溶液洗條’以無水硫酸錤脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯），及藉NH矽膠管柱層析進一步純化（醋酸乙酯甲醇= 10:1)，獲得標題化合物（196毫克，22°/〇)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d0) δ (ppm): 3·96 (2H，s)，5.30 (2H，s)，6·47 (1H， dd，J = 0.73, 8.6 Ηζ)，6·50 (2H，s)5 6·55 (1H，s)5 6·83 (1H，d，J = 8·2 Hz)， 6.95-6.98 (1H，m)，7·28 (2H，d，J = 8·1 Hz)，7.38 (2H，d，J = 8·1 Hz)， 7.67-7.74 (2H，m)，8·14-8·16 (1H，m)，8·36 (1H，d，J = 2.4 Hz)· [參考貫例177] 5-(3-(4-〇比°定-2-基甲氧基）_节基）_異4 e坐士 130323 -493 - 200841879 基）-p比淀-2-基胺
於製造實例17叫中所述之4佩胺基妨^基）·哇 -3-基甲基)-酴⑽毫克，㈣i毫莫耳）之四氫咬如毫 丙酮（3毫升）溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液⑽微、 〇·洲毫莫耳），藉由超音波照身”分鐘使其溶解。於減壓下 濃縮反應溶液，其獲得淡褐色鈉鹽（162毫克，定量）。將氯 化2-甲基吡啶（藉由添加汹氫氧化鈉水溶液（13微升，泣微莫 耳）至氯化2-甲基吡啶鹽酸鹽（1〇毫克，62微莫耳）在四氫呋 喃（1宅升）與飽和氯化鈉水溶液（1毫升）中之溶液内，攪拌又 分鐘，然後分離四氫呋喃層而製成）之四氫呋喃溶液，添加 至上述所獲得之鈉鹽（15毫克，52微莫耳）之二甲亞砜（2毫 升）溶液中，將其在65。〇下攪拌30分鐘。將水於室溫下添加 至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以 水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（醋酸乙酯：甲醇=20:1)，獲得標題化合物（4 4毫克， 24%)。 1 H-NMR 光譜（CDCI3 ) (5 (ppm) : 3·97 (2Η，s)，4·84 (2Η，s)5 5·20 (2Η，s)， 6·13 (1Η，s)，6.55 (1Η，dd，J = 0.73, 8·6 Ηζ)，6.94-6.97 (2Η，m)，7.19-7.24 (3H，m)，7·52 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.71 (1H，dt，J = 1.8, 7·7 Hz)，7.78 (1H， dd，J = 2.4, 8·6 Hz)，8.42 (1H，dd，J = 0.73, 2·4 Hz)，8.59-8.60 (lH，m)· 130323 -494- 200841879 起始物質4-(5-(6-胺基-飛啶彳基）_異噚唑；基甲基 >酚係按 下述合成。 [製造實例177-1-1] 4-(5-(6-胺基比。定_3_基）-異崎嗤-3-基曱 基）-盼
於實例28中所述之5-(3-(4-苄氧基-爷基 >異呤唑_5_基p比啶 # 基胺（270毫克，0·755毫莫耳）之三氟醋酸（5毫升）溶液中， 在0°C下添加硫代曱苯醚（355微升，3.02毫莫耳），將其在室 溫下攪拌1小時又20分鐘。將碳酸氫鈉與水在0它下添加至 反應混合物中，將其以醋酸乙I旨萃取。分離有機層，以飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉梦膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：甲醇=10:1)，獲得標題化合物（150毫克，74%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3·84 (2H，s)，6·51 (1H，d，J = 8_8 春 Hz)，6.53 (1H，s)，6.57 (2H，s)，6·70 (2H，d，J = 8·4 Ηζ)，7·08 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·76 (1H，dd，J = 2.4, 8·8 Hz)，8.37 (1H，d，J = 2.4 Hz)，9·28 (1H， s).
[參考實例178] 5-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基）-芊基）_異噚唑 -5-基比唆-2-基胺
於製造實例46-1-6中所述之氯化（4_(5·甲基-吱喃-2-基甲基）_ 130323 -495 - 200841879 苯基)-乙羥肟醯（38毫克，〇.14毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升)之 混合物中，添加製造實例28小3中所述之孓乙炔基·吡啶冬基 胺（15毫克，〇·ΐ3毫莫耳）與三乙胺（35微升，〇·25毫莫耳）， 將其在50°C下攪拌3.5小時。使反應混合物達到室溫，並將 水於相同溫度下添加至系統中，將其以醋酸乙酯萃取。以 飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使如此 獲得之殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使用含有 0.1 /〇二氟醋酸之乙腈_水流動相），然後，將三乙胺添加至所 形成之標的產物與流動相之混合物中，藉以使流動相呈鹼 性，及在減壓下濃縮溶離液。將如此獲得之殘留物以水洗 滌’獲得標題化合物（5·ι毫克，12。/〇)。 MS m/e (ESI) 346.05 (MH+) 1H侧R 光譜(DMS0_d6) δ (ppm): 217 (3H，办 3 86 阳，s)，3 9叩 S), 5.93 (1H? s)? 5.96 (1H5 s)5 6.49-6.57 (4H? m)? 7.17 (2H? d, J = 7.9 Hz)? 7·23 (2H，d，J 二 8.1 Hz)，7·75 (1H，d，J = 7·1 Hz)，8.38 (1H，s)· [參考實例179] 5-(M6-芊氧基-峨。定-3-基甲基）-異吟唑-5-基）_ 吡啶-2-基胺
於製造實例12-1-5中所述之氯化（2_苄氧基_吡啶冬基）_乙羥 肟醯（191耄克’ 0.690毫莫耳）與製造實例28+3中所述之5-乙 炔基4啶-2-基胺（40.0毫克，0339毫莫耳）之四氫呋喃（7〇〇毫 升）>谷液中，在氮大氣及室溫下添加三乙胺（142微升，1〇2 毫莫耳），將其在60 C下攪拌3小時。將水於室溫下添加至 130323 -496 - 200841879 反應混合物中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物藉NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧= ，獲得標題化合物（15.7毫克，12.9%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·94 (2H，s)，5·33 (2H，s)5 6.50 (1H， dd，J = 0.8, 8·8 Ηζ)，6·53 (2H，brs)，6.61 (1H，s)，6·85 (1H，d，J = 8.4 Hz)， 7·31-7·39 (3H，m)，7.42-7.45 (2H，m)，7·65 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，7.75 (1H，dd，J = 2.4, 8.4 Hz)，8.14 (1H，d，J = 2.0 Hz)，8.38 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[參考實例180] 5-(3-(4-吡啶-4-基甲氧基）·苄基）_異呤唑_5_ 基）-峨咬-2-基胺
於製造實例177-1-1中所述之4-(5-(6-胺基-吡啶-3-基）-異噚唑 各基甲基）-酚（150毫克，0.561毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）與 丙酮（3毫升）溶液中，在室溫下添加讯氫氧化鈉水溶液（112 U升0·561笔莫耳）’藉由超音波照射1分鐘使其溶解。於 減壓下濃縮反應溶液，其獲得淡褐色鈉鹽（162毫克，定量）。 將4氯基甲基吡啶（藉由添加5N氫氧化鈉水溶液（Μ微升， 〇·10笔莫耳）至孓氯基甲基吡啶鹽酸鹽（17毫克，0·10毫莫耳） 在四氫呋喃（1毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1毫升）中之溶液 内攪拌1刀鐘’然後，將四氳呋喃層分配而製成）之四氫 夫喃办液添加至上文所獲得之鈉鹽（15毫克，52微莫耳）
130323 -497- 200841879 混合物中’將其以酷酸乙醋萃取。分離有機層，以水與飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 於減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (醋酸乙酯），獲得標題化合物（4.2毫克，23%)。 1H-NMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 3.98 (2H，s)，4·88 (2H，s)5 5.08 (2H，s)， 6.13 (1H，s)，6.56 (1H，d，J = 8·8 Ηζ)，6·92 (2H，d，J = 8·6 Hz), 7·22 (2H，d， J = 8·4 Ηζ)，7·36 (2Η，d，J = 5·5 Ηζ)，7·78 (1Η，dd，J = 2.4, 9.0 Ηζ)，8.42 (1Η，d，J = 2.4 Ηζ)，8.62 (2Η，d，J = 6·0 Hz).
[參考實例181] 5-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基）-異崎唑-5-基）- 吡啶-2-基胺
於製造實例28-1-3中所述之5-乙炔基-吡啶-2-基胺（30毫克， 0·25毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液中，添加製造實例 40-1-4中所述之氯化（2-苯氧基-吡啶-5-基）-乙羥肟醯（1〇〇毫 克，0.381毫莫耳）與三乙胺（70·8微升，0.508毫莫耳），將其 在50°C下攪拌8小時。將水於室溫下添加至反應混合物中， 將其以醋酸乙1旨萃取。分離有機層，以飽和氯化納水溶液 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯），獲得 標題化合物（26毫克，30%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 (ppm) : 3·97 (2H，s)，6·48 (1H，dd，J = 〇·73, 8·6 Ηζ)，6·52 (2Η，s)，6.61 (1Η，s)，6.97 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，7·08-7·10 (2Η， 130323 -498- 200841879 m)? 7.16-7.20 (1¾ m)? 7.37-7.41 (2H, m), 7.72-7.77 (2H5 m)? 8.11 (1H5 d5 =2·2 Hz)，8·37 (1H，dd，J = 0.73, 2.4 Hz)· [參考實例182] 5_(3·(4-(5_氯-呋喃冬基曱基）_芊基）_異n5 基）-吡啶_2-基胺
於製造實例62-1-6中所述之氯化（4-(5-氣-呋喃！基甲基）—苯 基)-乙羥肟醯（25毫克，〇·〇88毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）之混 合物中，添加製造實例28-1-3中所述之5-乙炔基-批啶冬基胺 (8.0毫克，0.068毫莫耳）與三乙胺（19微升，0.14毫莫耳），將 其在50 C下攪:拌1小時。使反應混合物達到室溫，並將水於 相同溫度下添加至系統中，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使如此獲得 之殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使用含有〇1〇/〇三 I 酸之乙腈-水流動相），獲得標題化合物（16毫克， 4·9%) ’為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 366.09 (MH+) H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 3.93 (2H，s)，3.98 (2H，s)，6.24-6.25 (1H，m)，6.34-6.35 (1H，m)，6.71 (1H，s)，6·76 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.20 (2H，d，J = 7·9 Hz)，7.25 (2H，d，J = 7·9 Hz)，8.00 (1H，d，J = 8·6 Hz)，8.42 (1H5 d5 J = 2.4 Hz).
[多考貝例183] 5-(3-(4-(4-氣-叶匕咬-2-基曱氧基）_爷基）_異π号口坐 _5-基吡啶-2-基胺 130323 -499- 200841879
於製造實例177-1-1中所述之4-(5_(6_胺基·吡啶_3_基異嘮唑 -3-基甲基)谱_毫克，_毫莫耳）中，添加四氫吱喃㈣ 升）與5N氫氧化鈉水溶液（14·9微升，〇 〇7毫莫耳），藉由超音 波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液，其獲得白 色固體。於上文所獲得之固體與Ν，Ν_二甲基甲醯胺毫升） 之混合物中，添加製造實例51-1-2中所述之4_氯基么氯基甲 基·峨啶（13·3毫克，〇·08毫莫耳）iN，N_二甲基甲醯胺（1毫升） 溶液，將其在6(TC下攪拌i小時。使反應混合物冷卻至室溫， 然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使殘留物藉^^矽膠管柱層析純化（庚 燒：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（7·2毫克，25%)。 1Η-麵R 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3.89 (2Η，s)，5.15 (2Η，S)，6·47 (1Η， d，J = 8.8 Ηζ)，6·50 (2Η，brs)，6.53 (1Η，s)，6·85 (1Η，s)5 6·98 (2Η, d，J = 8.4 Hz)，7.21 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·48 (1H，dd，J = 2.4, 5·2 Hz)，7·72 (1H， dd，J = 2.4, 8·4 Hz)，8·35 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8·54 (1H，d，J = 5·2 Hz)· [參考實例184] 5-(3-(4-(5-氟-吡唆-2-基甲氧基）-芊基）-異崎唑 -5-基）-p比咬-2-基胺
於製造實例17M-1中所述之4-(5-(6-胺基4啶-3-基）-異噚唑 130323 -500· 200841879
-3-基曱基）着（2〇·〇毫克，_毫莫耳）中，添加四氮咬喃（3毫 升）與5N氫氧化鈉水溶液（14·9微升，〇 〇7毫莫耳），藉由超音 波照射1分鐘使其溶解。在減壓下濃縮反應溶液，其獲得白 色固體。於上文所獲得之固體與Ν，Ν_二曱基甲醯胺（1毫升） 之混合物中，添加製造實例4Μ_2中所述之2_氯基曱基_5_氣一 吡啶（12.0毫克，〇·〇8毫莫耳）之Ν，Ν_二曱基甲醯胺〇毫升）溶 液’將其在60°C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫， 然後於水與醋酸乙酯中分配。分離有機層，以水與飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚 燒：_酸乙酯=1:1)，獲得標題化合物（3·〇毫克，11%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·96 (2Η，s)，4·73 (2Η，brs)，5·16 (2Η， s)5 6.12 (1H，s)，6·52 (1H，d，J = 8.8 Hz)，6·93 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.20 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.42 (1H，dt，J = 2.8, 8-4 Hz)，7.49-7.55 (1H，m)，7.75 (1H，m)，8·42-8·44 (2H，m).
[參考實例185] 5-(3-(6-(2-氟·苯氧基）-吡啶-3-基甲基）-異嘮唑 -5-基比。定-2-基胺
於製造實例74小4中所述之氯化（6-(2·氟-苯氧基）-吡啶_3_ 基乙羥肟醯（28毫克）與四氫呋喃（1毫升）之混合物中，添加 製造實例28-1-3中所述之5-乙炔基-吡啶-2-基胺（9.0毫克， 0.076毫莫耳）與三乙胺（21微升，0.15毫莫耳），將其在5CTC下 130323 -501 - 200841879 攪拌5小時。使反應混合物達到室溫，於相同溫度下添加水， 並以酷酸乙酯萃取混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋 酸乙酯），獲得標題化合物（4·6毫克，π%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·98 (2Η，s)，4.73 (2Η，brs)，6·14 (1Η， s)，6.54 (1Η，dd，J = 0.7, 8·6 Ηζ)，6.96 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7.14-7.26 (4Η， m)，7·63 (1H，dd，J = 2·6, 8·4 Hz)，7·76 (1H，dd，J = 2·4, 8·6 Hz)，8.08 (1H， dd，J = 〇·6, 2·5 Hz)，8.45 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[參考實例186] 5-(3-(6-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-基曱基）-異嘮唑 -5-基）-峨唆-2·«基胺
於製造實例75-1-4中所述之氯化（6-(4-氟-苯氧基）-吡啶·3· 基乙羥肟醯（25毫克）與四氫呋喃（1毫升）之混合物中，添加 製造實例28小3中所述之5-乙快基-峨。定基胺（6.0毫克， 0.051毫莫耳）與三乙胺（14微升，0·10毫莫耳），將其在5(rc下 攪拌5小時。使反應混合物達到室溫，於相同溫度下添加水， 並以錯酸乙目旨萃取混合物。以飽和氣化鈉水溶液洗務有機 層’及在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋 酉文乙自旨）’獲得標題化合物（3.5毫克，19%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·98 (2H，s)，4·72 (2H，brs)，6.15 (1H， s)，6.54 (1H，dd，J = 0.7, 8·6 Hz)，6.88 (1H，d，J = 8·6 Hz)，7.05-7.12 (4H， m)，7·62 (1H，dd，J = 2.6, 8.4 Hz)，7.77 (1H，dd，J = 2·2, 8.6 Hz)，8.12 (1H， 130323 -502 - 200841879 d，J = 2.6 Ηζ)，8·45 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[參考實例187] 6·甲基-5仰·峨咬j基氧基甲基）_爷基）_異 噚唑-5-基）-吡啶-2-基胺
於製造實例2小5中所述之氯化（4七比啶冬基氧基甲基）_苯 基）-乙羥肘醯（55毫克，〇_20毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）之混 • 合物中，添加製造實例丨87·1—2中所述之5-乙炔基-6-甲基4啶 -2-基胺（20毫克，0.15毫莫耳）與三乙胺（43微升，〇·3ι毫莫耳）， 將其在50 C下攪拌2小時。使反應混合物達到室溫，並在相 同溫度下’於其中添加水，將其以醋酸乙酯萃取。以飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使如此獲得 之殘留物藉ΝΗ石夕膠管柱層析純化（庚烧：酷酸乙酷=1:2)， 獲得標題化合物（35毫克，61%)。 W-NMR 光譜（CDCl3) 5 (ppm) ·· 2.52 (3Η，s)5 4.06 (2Η，s)，4·64 (2Η， _ brs)，5.36 (2H，s)，6·05 (1H，s)，6.40 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6.79-6.81 (1H，m)， 6.87-6.90 (1H，m)，7.31 (2H，d5 J = 8.1 Hz)，7·43 (2H，d，J = 7.9 Hz)， 7.56-7.60 (1H，m)，7·74 (1H，d5 J = 8·4 Hz)，8·16-8·18 (1H，m). 起始物質5-乙炔基-6-甲基4比啶-2-基胺係按下述合成。 [製造實例1811-1] 6-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基4啶-2- 基胺 130323 -503 - 200841879
於6-胺基-3_溴基-2·甲基吡啶（200毫克，1.0毫莫耳）、三甲 基矽烷基乙炔（0.22毫升，1.6毫莫耳）、碘化銅（I) (9·9毫克， 0.052耄莫耳）及1，4-二氧陸圜（1.5毫升）之混合物中，添加氯 化雙（二苯膦）把（Π) (73毫克，0.10毫莫耳），將其在氮大氣下 攪拌3小時，並於l〇〇°C下30分鐘。使反應混合物達到室溫， 將水在相同溫度下添加至反應混合物中，添加醋酸乙s旨， 且使混合物經過石夕澡土塾過濾。分離濾液之有機層，並以 飽和氯化鈉水溶液洗滌，及在減壓下濃縮，且使如此獲得 之殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙_ = 2:1)，獲 得標題化合物（140毫克，57%，純度：86%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 0·24 (9H，s)，2.50 (3H，s)，4·59 (2H， brs)，6·26 (1H，d，J = 8.2 Ηζ)，7·44 (1H，d，J = 8.4 Hz).
[製造實例187-1·2] 5-乙快基-6-甲基-p比σ定_2_基胺
於製造實例187-1-1中所述之6_甲基-5-三甲基矽烷基乙炔 基-峨啶-2-基胺（450毫克，L9毫莫耳）與甲醇（5毫升）之混合 物中，添加碳酸鉀（390毫克，2.8毫莫耳），將其在相同溫度 下授摔30分鐘。將水添加至反應混合物中，以酷酸匕醋萃 取。以飽和氣化納水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。 130323 •504- 200841879 使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=ri)，莽 得標題化合物（220毫克，88%)。 iH-Nm 光譜(CDC13) 5 (ppm) : 2.52 (3H，s)，3·24 (1H，s)，4.58 (2H brs)，6.29 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，7·47 (1H，d，J = 8.4 Hz).
[參考實例188] 5-(3-(4-苄氧基-爷基）-異吟唑_5_基）·6•曱基·峨 啶-2-基胺
於製造實例1-1-3中所述之氯化4-苄氧基-苯基_乙羥辟醯 (59宅克’ 〇·21耄莫耳）與四氫吱喃（1毫升）之混合物中，添 加製造實例187-1-2中所述之5·乙炔基·6_甲基比咬_2•基胺（22 毫克，0.16毫莫耳）與三乙胺（46微升，〇·33毫莫耳），將其在 5〇°C下攪拌2小時。使反應混合物達到室溫，於相同溫度下 添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。以飽和氣化鈉水溶液 洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使如此獲得之殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙醋=1:2)，獲得標題化合 物（35毫克，57%)。 iH-NMR 光譜（CDa3) δ (ppm) : 2·52 (3H，s)，3·99 (2H，s)，4.60 (2H， brs)，5.05 (2Η，s)，6.04 (1Η，s)，6.39-6.41 (1Η，m)，6·92-6·96 (2Η，m)， 7.19-7.23 (2H，m)，7.30-7.44 (5H，m)5 7·75 (1H，d，J = 8.4 Hz)· [參考實例189] 3-(5-(4-0比啶-2-基甲氧基）_芊基）_異嘮唑_3_ 基）-吡啶-2-基胺 130323 •505 - 200841879
於製造實例189小2中所述之5-氯基-3-(5-(4_(吡啶-2-基甲氧 基）-苄基）_異噚唑-3-基）-毗啶-2-基胺（141毫克，〇·359毫莫耳） 之Ν-曱基四氫？比σ各酮（4宅升）’谷液中’添加肆（三苯膦）|巴（〇) (42毫克，36微莫耳）、甲酸(20微升，0.58毫莫耳）及Ν，Ν-二 異丙基乙胺（193微升，1·〇8毫莫耳），將其在氮大氣及ι〇〇^ 下攪拌5小時又35分鐘。將水於室溫下添加至反應混合物 中，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和氯化 納水溶液洗滌，以無水疏酸鎮脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使用 含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），然後藉ΝΗ矽膠管柱 層析進一步純化（醋酸乙酯：曱醇=10:1)，獲得標題化合物 (8.3 毫克，6.5%)。 MS m/e (ESI) (MH+) 359.24 (MH+) 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·07 (2H，s)，5·21 (2H，s)5 6·24 (1H，s)， 6.25 (2H，s)5 6.66 (1H，dd，J = 4.9, 7·7 Hz)，6.96-7.00 (2H，m)，7.20-7 25 (3H，m)，7·52 (1H，d，J = 7·9 Hz)，7·64 (1H，dd，J = 1.7, 7.5 Hz)，7·72 (1H， dt，J = 1.8, 7.7 Hz)，8·11 (1H，dd，J = 1.7, 4.8 Hz)，8.59-8.61 (1H，m). 起始物質5_氯基-3-(5-(4-(吡啶-2·基曱氧基）-芊基）-異哼唑-3-基）比淀-2-基胺係按下述合成。 [製造實例189-1-1] 4-(3-(2-胺基-5-氯-吡啶-3-基）-異崎唑-5-基 曱基）-酚 130323 - 506 - 200841879
於製造實例29-2-3中所述之3-(5-(4-苄氧基基）-異呤唑-3- 基）-5-氯4啶-2-基胺（304毫克，0.776毫莫耳）之三氟醋酸（6毫 升）溶液中，在0°C下添加硫代甲苯醚（364毫升，3.10毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌3小時。於此反應混合物中，在0°C下添 加碳酸氫鈉與水，將其以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以
水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析 純化（醋酸乙酯：甲醇=：20:1)，獲得標題化合物（146毫克， 62%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 4.07 (2H，s)，6·74 (2H，d，J = 8.4
Hz)，6_98 (1H，s)，7_07 (2H，s)，7·12 (2H，d，J = 8·4 Ηζ)，8·09 (1H，d，J = 2.6 Hz)5 8.13 (1H? d? J = 2.6 Hz)? 9.36 (1H? s).
[製造實例189-1-2] 5_氣基-3-(5-(4-(吡啶_2·基甲氧基）_苄基）_ 異噚唑_3-基）-吡啶-2-基胺
於製造實例189-1-1中所述之4-(3_(2·胺基_5_氯_吡啶净基）異 噚唑-5-基曱基）-酚（146毫克，〇·484毫莫耳）之四氫呋喃（4毫 升）溶液中，在室溫下添加讯氫氧化鈉水溶液（％8微升， 0.484毫莫耳）’ #由超音波照射i分鐘使其溶解。於減壓下 130323 -507- 200841879 濃縮反應混合物，獲得鈉鹽。將氯化2-甲基p比咬（雜由添力 5N氫氧化鈉水溶液（242微升，L21毫莫耳）至氯化厶甲其比一 鹽酸鹽（198毫克，1.21微莫耳）在四氫呋喃（2毫升）、水（2古 升）中之溶液内，攪拌1分鐘，然後分離四氫呋喃層而製成1 之四氫吱喃溶液，於室溫下添加至上述所獲得鈉鹽之n，n_ 一曱基甲醯胺（5宅升）溶液中，將其在6〇。〇下攪拌2小時。 將水於室溫下添加至反應混合物中，以醋酸乙g旨萃取。分 鲁 離有機層’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸錢 脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉胃 矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=1:1)，獲得標題化合 物（141 毫克，74%)。 1 H-NMR ^ n (CDC13) 5 (ppm) ： 4.08 (2H, s)5 5.22 (2H? s)5 6.22 (1H, s)? 6.25 (2H，s)，6·99 (2H，d，J = 8·6 Hz)，7.22 (2H，d，J = 8.1 Hz)，7.26-7.31 (1H，m)，7·54 (1H，d，J = 6.4 Hz)，7.60 (1H，d，J = 2·4 Hz)，7·73 (1H，dt，J =1.8, 7·9 Hz)，8·07 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8.61 (1H，d，J = 4.9 Hz)· • [參考實例190] 2-曱基-5-(3·(4-(吡啶么基氧基甲基）_苄基)_異 嘮唑-5-基）-吡啶
於製造實例190-1]中所述之孓乙炔基1甲基比啶（1〇毫 克’ 85微莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液中，添加製造實例 2小5中所述之氯化4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苯基-乙羥肋醯（31 笔克’ 0,11宅莫耳）與三乙胺（18微升，0.13毫莫耳），將其在 130323 200841879 50 C下稅掉2小時又30分鐘。將水於室溫下添加至反應混合 物中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液， 並使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=1:1)， 獲得標題化合物（14毫克，46%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2·52 (3H，s)，4·05 (2H，s)，5.32 (2H， s)，6·85 (1H，d，J = 8·2 Ηζ)，6·96 (1H，s)，6·98 (1H，dd，J = 5_1，6·6 Hz)， 7.33 (2Η，d，J = 8·1 Ηζ)，7.39-7.43 (3Η，m)，7·69-7·74 (1Η，m)，8.10 (1Η， dd，J = 2·2, 8·1 Hz)，8·17 (1H，dd5 J = 2·0, 5.1 Hz)，8.91 (1H，d，J = 2·2
Hz)· 起始物質5-乙炔基-2-甲基比啶係按下述合成。 [製造實例190-1-1] 5-乙炔基-2-曱基-吡啶
於5-溴基丨甲基-峨啶（L00克，5 81毫莫耳）之怵甲基四氫 吡咯酮（2〇毫升）溶液中，添加三甲基矽烷基乙炔（L23毫升， 8·72宅莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（134毫克，〇 ιΐ6毫莫耳）、碘 化銅（I) (44.3毫克，0.232毫莫耳）及风队二異丙基乙胺（2〇2毫 升，11·6笔莫耳），將其在氮大氣及室溫下攪拌13小時。將 水於室溫下添加至反應混合物中，將其以醋酸乙醋萃取。 为離有機層，以水與飽和氯仙水溶液洗滌，以無水硫酸 镁脫^乾燥，及過濾、。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 夕夕笞柱層析純化（庚焼：醋酸乙酯=5:1)，獲得孓溴基 甲基_吡啶與2_甲基·5_三甲基矽烷基乙炔基_吡啶之混合物 130323 200841879 (656宅克）。然後，於此混合物（656毫克）之甲醇（1()毫升）溶 液中，添加碳酸鉀（956毫克，6.92毫莫耳），將其在室溫下 攪拌2小時。將水於室溫下添加至反應混合物中，以乙醚萃 取。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉石夕膠管柱層析純化（庚院：醋酸乙2:1)，獲得標題 化合物（166毫克，25%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2·57 (3H，s)，3·17 (1H，s)，7.12 (1H，d， J = 8·1 Ηζ)，7·66 (1H，dd，J = 2.0, 8.1 Ηζ)，8·61 (1H，d，J = 1.8 Hz).
[參考實例191] 3-(1-(6-苄氧基-吡啶-3_基甲基）-1]9[-吡唑_4- 基比咬-2-基胺
於製造實例32-1-4中所述之3-(1Η·ρ比。坐-4_基）-峨淀-2-基胺 (20.0毫克，0.125毫莫耳）之Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5·00毫升）溶液 中’在冰浴（0。〇上，於氮大氣下添加氫化鈉（5·5〇克，〇138 毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。然後， 將製造實例191-1-2中所述之2-苄氧基-5-氣基甲基-批啶（49.7 毫克’ 0.213宅莫耳）添加至此混合物中，將其在室溫下擾拌 30分鐘。於室溫下，使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。 將有機層以水與飽和氯北納水溶液洗務，並以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉]^矽膠管柱 層析純化（醋酸乙酯：庚烷=2··1—醋酸乙酯），獲得標題化 130323 -510- 200841879 合物（31.3 毫克，70·1%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 5.30 (2Η，s)，5·34 (2Η，s)，5·61 (2Η， brs)，6.61 (1H，dd，J = 4.8, 7.2 Hz)，6.87 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.31-7.39 (3H， m)，7.42-7.44 (2H，m)，7.48 (1H，dd5 J = 1.6, 7·2 Hz)，7·72 (1H，dd，J = 2.4, 8_4 Hz)，7·75 (1H，d，J = 0.8 Hz)，8·87 (1H，dd，J = 2.0, 4.8 Hz)，8.18 (1H， d，J = 0.8 Hz)，8·20 (1H，d，J = 2.8 Hz). 起始物質2-宇氧基-5-氯基曱基比唆係按下述合成。 [製造實例191-1-1] (6-苄氧基4啶-3-基）-甲醇
於製造實例12-1-2中所述之6·芊氧基比啶-3-羧甲醛（2.00 克，9·38毫莫耳）之曱醇(2〇·〇毫升）溶液中，在冰浴)上， 於氮大氣下添加硼氫化鈉（426毫克，1L3毫莫耳），將其在 室溫下攪拌10分鐘。將水於室溫下添加至反應混合物中， 以醋酸乙醋萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，獲得標題 化合物（1.84 克，91.1%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 4·55 (2H，s)，5·39 (2H，s)，6.82 (1H，d_ J = 8.4 Hz)，7.30-7.45 (5H，m)，7.63-7.66 (1H，m)，8_16 (1H，d，卜 2.4 Hz)
[製造實例191小2] 2-苄氧基-5-氯基甲基-峨啶
Ci
130323 -511 - 200841879 (0°C )上，於氮大氣下逐滴添加二氯化亞硫醯（732微升，1〇.〇 毫莫耳）’將其在室溫下攪拌5分鐘。將碳酸氫鈉水溶液添 加至反應溶液中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸 發溶劑，獲得標題化合物（1.70克，87.0%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·60 (2H，s)，5·37 (2H，s)，6.80 (1H，d， J = 8.4 Hz)? 7.31-7.46 (5H? m)5 7.61-7.63 (1H? m)? 8.11 (1¾ d5 J = 2.4 Hz). [參考實例192] 3-(1-(4-(吡啶-2-基甲氧基）-芊基>1H_吡唑-4- 基）-峨σ定-2-基胺
2-(4-氯基甲基-苯氧基甲基吡啶係根據類似製造實例 199-1-1與製造實例199小2之方法，使用製造實例2〇3-m中所 述之4-(吡啶-2-基甲氧基）-笨甲醛獲得。 於製造實例32小4中所述之3-(1Η-ρ比唾-4·基）-峨u定-2-基胺 • (20·0毫克，〇·125毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5·00毫升）溶液 中’在冰浴（o°c)上，於氮大氣下添加氫化鈉（5·5〇毫克，〇138 毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌30分鐘。然後， 將製造實例30-1-1中所述之2-(4-氣基甲基-爷氧基）_峨啶(49 7 宅克’ 0·213宅莫耳）添加至上述混合物中，將其在室溫下攪 拌30分鐘。於室溫下，使此混合物在醋酸乙酯與水中分配。 將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎮 脫水乾煉，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管柱 130323 -512- 200841879 層析純化（醋酸乙酯··庚烷=2··1—醋酸乙酯），獲得標題化 合物（21.9 毫克，49.0%)。 2-(4-氯基甲基-苯氧基曱基)-吡啶 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4.56 (2H，s)，5·21 (2H，s)，6.95-6.99 (2Η，m)，7·21-7·23 (1Η，m)，7.29-7.32 (2Η，m)，7_49·7·51 (1Η，m)， 7.69-7.73 (1H，m)，8.59-8.61 (1H，m). 標題化合物 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5·16 (2H，s)，5·26 (2H，s)，5.59 (2H， brs)，6.61 (1H，dd，J = 5.2, 7.2 Hz)，6.99-7.02 (2H，m)，7.26-7·29 (2H，m)， 7.32-7.35 (1H，m)，7.46-7.50 (2H，m)，7.74 (1H，s)5 7.80-7.84 (1H，m)， 7.84-7.87 (1H，m)，8.13 (1H，d，J = 1.2 Hz)，8.55-8.58 (1H，m).
[參考實例193] 3-(1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基HH-吡唑冰 基）-峨唆-2-基胺
於製造實例32-1-4中所述之3-(1Η-吡唑-4·基）-吡啶-2-基胺 (20.0毫克，0.125毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺（5 〇〇毫升）溶液 中’在冰浴（0°C )上，於氮大氣下添加氫化鈉（5·5〇毫克，〇138 毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。然後， 將製造實例193小2中所述之5_氯基甲基冬苯氧基啶（49 7 耄克，0.226耄莫耳）添加至上述混合物中，將其在室溫下攪 拌30分鐘。於室溫下，使反應混合物在醋酸乙酯與水中分 配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫 &L鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉_矽膠 130323 -513- 200841879 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=醋酸乙酯），獲得標 題化合物（25.0毫克，58.2%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 5.34 (2H, s)，5_62 (2H，brs)5 6.61 (1H，dd，J = 4·8, 7.6 Ηζ)，7·01 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，7.1Ό-7.12 (2H，m)， 7.19-7.23 (1H，m)，7·39-7·43 (2H，m)，7·48 (1H，dd，J = 2·〇, 7·2 Hz)，7·67 (1H，s)，7·83 (1H，dd，J = 2.4, 8·4 Hz)，7·87 (1H，dd，J = 2.0, 5.2 Hz)，8.16 (1H5 d? J = 2.8 Hz), 8.19 (1H5 s).
起始物質5-氯基甲基-2_苯氧基-p比咬係按下述合成。 [製造實例193-1-1] (6-苯氧基-p比啶-3-基）甲醇
於製造實例40-1-1中所述之5-溴基-2-苯氧基-吡啶（1.02克， 4.08毫莫耳）之乙醚（3〇.〇毫升）溶液中，在乾冰-乙醇浴（_78。〇) 上，於氮大氣下，逐滴添加正_丁基鋰（2.55M正-己烷溶液， 1·92毫升，4_90毫莫耳），將其在_78°c下攪拌30分鐘。然後， 逐滴添加N，N-二甲基甲醯胺（378微升，4.90毫莫耳），將其在 -78°C下攪拌10分鐘。接著添加硼氫化鈉（309毫克，816毫莫 耳）與曱醇（15.0毫升），將其在室溫下攪拌2〇分鐘。將水添 加至反應混合物中，以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶 液洗滌有機層’及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉石夕膠管 柱層析純化（醋酸乙:庚烧：=1··1)，獲得標題化合物（2,93 克，66.5%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.62 (2Η，s)，6.88 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)， 7.10-7.13 (2Η，m)，7·18-7·22 (1Η，m)，7.37-7.41 (2Η，m)，7.70-7.73 (1Η， m)，8.12-8.13 (1H，m)· 130323 -514- 200841879 5_氯基甲基·2·苯氧基峨啶 v\X) 於製造實例193小1中所述之（6·苯氧基_,比啶净基）_甲醇（458 I克2·28耄莫耳）之二氯甲烧（5.00毫升）溶液中，在冰浴（〇 C )上’於氮大氣下逐滴添加二氯化亞硫醯（333微升，4 56 毫莫耳），將其在室溫下攪拌5分鐘。將碳酸氫鈉水溶液於 室溫下添加至反應溶液中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以 飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（45〇毫克，89.8%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.55 (2H，s)，6.91 (1H，d，J = 8.8 Hz)， 7·12-7·15 (2H，m)，7.20-7.24 (1H，m)，7.38-7.43 (2H，m)，7.72-7.75 (1H， m)，8.17 (1H，d，2·4 Hz).
[參考實例194] 3-(1-(4-丙-2-炔基氧基甲基-芊基>1H_吡唑冰 基）-吡啶-2-基胺
於製造實例32-1·4中所述之3-(1Η-吡唑冬基）-吡啶-2-基胺 (30毫克，0.19毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）之混合物中，在〇 °C下添加氫化鈉（12毫克，〇·24毫莫耳，50%，於油中），然 後添加N，N-二曱基甲醯胺（1毫升）。將反應混合物於室溫下 攪拌10分鐘，接著，將製造實例194-1-2中所述之1-氯基甲基 -4-丙-2-炔基氧基甲基-苯(47毫克，〇·24毫莫耳）在0°C下添加 至此混合物中，將其在室溫下攪拌2小時。將水添加至反應 130323 -515- 200841879 混合物中，以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有 機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化 (醋酸乙酯：庚烷=4:1)，獲得標題化合物（37毫克，62%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 2_47 (1H，t5 J = 2·4 Hz)，4.18 (2H，d，J =2·4 Hz)，4.56 (2H，brs)，4.61 (2H，s)，5.35 (2H，s)，6.70 (1H，dd，J = 5.0, 7.4 Hz)，7·28 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7·36-7·40 (3H，m)，7·58 (1H，d，J = 0.7 Hz)，7.74 (1H，d，J = 0.9 Hz)，8.01 (1H，dd，J = 1.8, 4.9 Hz). 起始物質1-氯基甲基-4·丙-2-炔基氧基甲基-苯係按下述合 成。 [製造實例194-1-1] (4-丙-2-炔基氧基甲基-苯基甲醇 於氫化鈉（400毫克，8.4毫莫耳，50%，在油中）與四氫呋 喃（30毫升）之混合物中，在〇它下添加〗,4_苯二甲醇（2·3克， 17毫莫耳），然後添加ν，Ν-二曱基甲醯胺（30毫升）。將反應 混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，接著，將溴化炔丙烷（1〇克， 8.4毫莫耳）在〇°(3下逐滴添加至反應混合物中。將反應混合 物於室溫下攪拌1小時，然後，將水添加至反應混合物中， 以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，及在 減壓下濃縮。使如此獲得之殘留物藉胃矽膠管柱層析純化 (庚烧·醋酸乙酯=3:2)，獲得標題化合物（860毫克，58%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 1·64 (1Η，t，J = 6.0 Ηζ)，2.47 (1Η，t，J =2·4 Ηζ)，4.18 (2Η，d，J = 2.4 Ηζ)，4.62 (2Η，s)，4·70 (2Η，d，J = 5.9 Ηζ)， 7.37 (4H5 s).
[製造實例194小2] 1-氣基甲基-4-丙-2-炔基氧基曱基-苯 130323 -516- 200841879 將製造實例194-M中所述之（4-丙-2-炔基氧基甲基-苯基）_ 曱醇（190毫克，1.1毫莫耳）、三苯膦（340毫克，1.3毫莫耳） 及四氣化碳（3毫升）之混合物於回流下擾拌6小時。使反應 混合物冷卻至室溫，然後’在減壓下濃縮反應混合物。使 殘留物藉中性矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1〇)， 獲得標題化合物（180毫克，84%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 2.47 (1H，t，J = 2.4 Ηζ)，4·18 (2H，d，J =2·4 Hz)，4·59 (2H，s)，4·62 (2H，s)，7.35-7.40 (4H，m).
[參考實例195] 3-(1-(4-環丙基曱氧基甲基-苄基•吡唑_4_ 基）比σ定-2-基胺
於製造實例195-1-1中所述之3-(1-(4_溴-爷基）-ΐΗ-吡唑-4-基）-吡啶-2_基胺（24毫克，0.073毫莫耳）與1，4·二氧陸圜（1>5毫升） 之混合物中，在室溫下，添加水（15〇微升）、碳酸铯（95毫克， 0.29毫莫耳）、製造實例195_2_2中所述之環丙基曱氧基曱基 二氟硼酸鈉（19毫克，〇·1ΐ毫莫耳）、醋酸鈀（π) (1 6毫克，〇 〇〇73 毫莫耳）及（±)-2,2，-雙（二苯基膦基>U，_聯莕（4 5毫克，〇 〇〇73毫 莫耳），將其在loot:及氮大氣下攪拌6小時。使反應混合物 冷部至室溫，然後添加水與醋酸乙酯，並使混合物經過矽 藻土墊過濾。將濾液之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 及在減壓下濃縮。使如此獲得之殘留物藉逆相高性能液相 130323 -517- 200841879 層析法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈-水流動相），接 著將二乙胺添加至所形成之標的產物與流動相之混合物 中’藉以使流動相呈鹼性，及在減壓下蒸發溶劑。使如此 獲得之殘留物經過NH矽膠（醋酸乙酯）過濾，獲得標題化合 物（1·6 毫克，6.6%)。 MS m/e (ESI) 335.30 (MH+) 起始物質3-(1-(4-溴-爷基>1H-吡唑冰基）-吡啶-2-基胺係按下 述合成。
[製造實例195小1]
3-(1-(4-漠-苄基)4H_吡唑-4-基）·吡啶-2-基胺
在〇°C下，於製造實例324-4中所述之3-(1Η·吡唑-4-基）-吡啶 -2-基胺（150毫克，〇·94毫莫耳）與四氫呋喃（2毫升）之混合物 中，添加氫化鈉（12毫克，〇·24毫莫耳，50%，在油中），接 著添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）。將反應混合物在室溫下 攪拌10分鐘，然後，將4-溴基溴化芊（260毫克，1.0毫莫耳） 於0°C下添加至此混合物中，將其在室溫下攪拌1小時。將 水添加至反應混合物中，以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠 管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=4:1)，獲得標題化合物（27〇 毫克，86%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.55 (2H，brs)5 5·30 (2H，s)5 6.71 (1H， ddd，：[二 0·7, 4.9, 7.3 Hz)，7.16 (2H，d，J = 8.6 Ηζ)，7·40 (1H，dd，J = 1·7, 130323 •518- 200841879 7·3 Hz)，7·50 (2H，d，J = 8·4 Ηζ)，7·60 (1H，s)，7.75 (1H，s)，8·02 (1H，dd， J = 1.75 4.9 Hz). 起始物質環丙基甲氧基甲基三氟硼酸鈉係按下述合成。 [製造實例195-24] 2-(溴基甲基）-4,4,5,5-四甲基-U2-二氧硼 伍圜
在-78°C下，於硼酸三異丙酯（2〇克，11〇毫莫耳）、二溴曱 烷（8.6毫升，120毫莫耳）及四氫呋喃（150毫升）之混合物中， 逐滴添加正-丁基鋰（2.6M正-己烷溶液，39毫升，100毫莫 耳）’歷經1.5小時期間，然後，將反應混合物在相同溫度 下攪拌1.5小時。接著，將此混合物於室溫下攪拌2小時， 然後，使其冷卻至〇°C，將甲烷磺酸（6.5毫升，100毫莫耳） 添加至反應混合物中，接著，將反應混合物在室溫下攪拌1 小時。使混合物冷卻至〇°C，將品吶可（12克，1〇〇毫莫耳） 添加至反應混合物中，然後，將反應混合物於室溫下攪拌i 小時。在減壓下濃縮反應混合物，接著，使如此獲得之殘 留物於減壓（74-76°C，8毫米Hg)下蒸餾，獲得標題化合物（16 克，68%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.29 (12H，s)，2.59 (2H，s).
[製造實例195-2-2]環丙基甲氧基甲基三氟硼酸鈉 ^7^0 八 BF3Ma . 在〇°C下，於氫化鈉（430毫克，12毫莫耳，66%，在油中） 與四氫咬喃（20宅升）之混合物中’添加環丙基曱醇（I ]毫 130323 519- 200841879 升’ 15毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。在 〇°C下’於反應混合物中，添加製造實例195_2-1中所述之2-(溴 基曱基）·4,4,5,5-四曱基·1，3,2-二氧硼伍圜（2·〇克，9·1毫莫耳）， 且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著於451下4小時。 使反應混合物冷卻至〇°C，添加氫氟化鈉（2.2克，36毫莫耳）， 然後，在相同溫度下’將水（15毫升）逐滴添加至反應混合 物中。使反應混合物升高至室溫，接著於減壓下蒸發溶劑。 將丙酮（100毫升）與曱醇（1毫升）添加至如此獲得之殘留物 中，將其加熱，然後慢慢冷卻至約40°C，接著過濾。在減 壓下濃縮濾液，並以醋酸乙酯洗滌殘留物，獲得標題化合 物（1.2 克，75%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 0.05-0.09 (2H，m)，0.35-0.40 (2H， m)，0.86-0.96 (1H，m)，2·46 (2H，q，J = 5.6 Hz)，3.00 (2H，d，J = 6·8 Hz). [參考實例196] 3-(1-(4-乙氧基曱基-芊基）-1Η-吡唑-4-基）-吡 啶么基胺
在室溫下，於製造實例195-1-1中所述之3-(1-(4-溴-爷基）-lH-吡唑-4-基）-吡啶-2-基胺（24毫克，0·073毫莫耳）與1，4-二氧陸圜 (1·5毫升）之混合物中，添加水（150微升）、碳酸鉋（95毫克， 0.29毫莫耳）、製造實例196-1-2中所述之乙氧基曱基三氟硼 酸鉀（18毫克，0.11毫莫耳）、醋酸鈀(II) (1.6毫克，0.0073毫莫 耳）及（±)-2,2’_雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕（4.5毫克，0.0073毫莫 130323 -520- 200841879 耳），將其在氮大氣及100 C下攪拌6小時。使反應混合物冷 卻至室溫，然後添加水與醋酸乙酯，並經過矽藻土墊過濾 混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液之有機層，及在減 壓下濃縮。使如此獲得之殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈_水流動相），獲得標題 化合物（5·2毫克，17°/。），為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 309.29 (MH+) 起始物質乙氧基甲基三氟硼酸鉀係按下述合成。
[製造實例196-1-1]三丁基乙氧基甲基-錫 在-78°C下，於二異丙基胺（2·ι毫升，15毫莫耳）與四氫呋 喃（30毫升）之混合物中，逐滴添加正—丁基鋰（2 4Μ正_己烷溶 液’ 5·0耄升’ 12毫莫耳），接著，將反應混合物攪拌3〇分 鐘。在-78°C下，將氫化三丁基錫（33毫升，12毫莫耳）逐滴 添加至此混合物中，然後，將反應混合物於〇它下攪拌4〇分 鐘。使反應混合物冷卻至-781，接著，將乙氧基氯化甲烷 (1.1宅升，12宅莫耳）逐滴添加至反應混合物中。使反應混 合物升高至室溫，將乙醚與氯化銨水溶液添加至反應混合 物中’且分離有機層。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層， 然後在減壓下〉辰縮有機層。使殘留物藉中性石夕膠管柱層析 純化（庚烷：乙醚=30:1)，獲得標題化合物（2·8克，66%)。 1H-NMR 光請（CDC13) δ (ppm): 0·87-0·92 (15Η，m)，1·16 (3Η，t，J = 7.0 Hz)，1.26-1.35 (6H，m)，1·43-1·55 (6H，m)，3·36 (2H，q，J = 7·0 Hz)，3.74 130323 -521 - 200841879 (2H5 t5 J = 6.5 Hz).
[製造實例196-1-2]乙氧基甲基三氟硼酸鉀 /^0 八 bf3k 在-78°C下，於製造實例中所述之三丁基-乙氧基甲 基·錫（1.0克，2·9毫莫耳）與四氫呋喃（1()毫升）之混合物中， 逐滴添加正-丁基鋰（1·5Μ正-己烧溶液，2.0毫升，3·2毫莫耳）， 接著，將反應混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘。在-78°C下， 於硼酸三異丙酯（〇·73毫升，3.2毫莫耳）與四氫呋喃（10毫升） 之混合物中，藉由套管插入法逐滴添加反應混合物。將反 應混合物在室温下攪拌30分鐘。於〇°C下，將氫氟化鉀（1.3 克，17毫莫耳）添加至混合物中，然後，將水（10毫升）逐滴 添加至反應混合物中。使反應混合物升高至室溫，接著在 減壓下》農縮反應混合物。以乙鱗（50毫升）洗務如此獲得之 殘留物。將丙酮（100毫升）添加至此殘留物中，將其過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物自乙腈再結晶，獲得標題 化合物（150毫克，32%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm): 0.99 (3H，t，J = 7.0 Hz)，2.42 (2H，q5 J = 5.6 Hz)，3·18 (2H，q，J = 7.0 Hz).
[參考實例197] 3-(1-(4-環丁氧基甲基-爷基）_1H_吡唑冰基）- 吡啶-2-基胺
在室溫下，於製造實例195小1中所述之3K4-漠-爷基）-出- 130323 -522- 200841879 吡唑-4-基啶-2-基胺（24毫克，〇·〇73毫莫耳）與“-二氧陸圜 (1·5毫升）之混合物中，添加水（150微升）、碳酸鉋（95毫克， 0.29毫莫耳）、製造實例197-1-2中所述之環丁氧基甲基三氟 硼酸鉀（21宅克，〇·11毫莫耳）、醋酸鈀（π) (1·6毫克，⑽〇73 笔莫耳）及（±)-2,2’_雙（二苯基膦基聯萘（4·5毫克，〇 〇〇73毫 莫耳），將其在氮大氣及HKTC下攪拌6小時。使反應混合物 冷卻至至溫’然後添加水與醋酸乙酯，並經過石夕藻土墊過 遽混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液之有機層，及在 減壓下濃縮。使如此獲得之殘留物藉逆相高性能液相層析 法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈·水流動相），獲得標 題化合物（5.2毫克，16%)，為三氟醋酸鹽。 MS m/e (ESI) 335.19 (MH+) 起始物質環丁氧基曱基三氟硼酸鉀係按下述合成。
[製造實例197小1]三丁基-環丁氧基甲基-錫 在0C下’於氫化納（250耄克，7.0毫莫耳，66%，在油中） 與四氣味喃（2〇宅升）之混合物中，添加環丁醇毫升，7.0 毫莫耳）與Ν，Ν-二甲基曱醯胺（20毫升），接著，將反應混合 物在室溫下攪拌40分鐘。在0。(：下，將製造實例197-2_2中所 述之三丁基-碘基甲基-錫（2·0克，4·6毫莫耳）逐滴添加至反 應混合物中，然後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將 庚燒與水添加至反應混合物中，且分離有機層。以飽和氯 化納水溶液洗滌有機層’及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕 130323 • 523 - 200841879 膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=20:1)，獲得標題化合物 (1·6 克，92%) 〇 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 〇·81·〇·98 (15Η，m)，1.26-1.35 (6Η，m)， 1.43-1.57 (7H，m)，L65-1.70 (1H，m)，1.80-1.87 (2H，m)5 2.14-2.21 (2H， m)，3·57 (2H，dd，J = 7.3, 7.0 Hz)，3.68-3,76 (1H，m).
[製造實例197-1-2] 環丁氧基甲基三氟硼酸鉀 tX a o bf3k 在-78°c下，於製造實例197-1-1中所述之三丁基-環丁氧基 甲基-錫（1.0克，2.7毫莫耳）與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物 中，逐滴添加正-丁基鋰（1.5M正·己烷溶液，1·7毫升，2.7毫 莫耳），接著，將反應混合物在相同溫度下攪拌60分鐘。於 -78°C下，將硼酸三異丙酯（0.80毫升，3.5毫莫耳）之四氫咬喃 (10毫升）溶液逐滴添加至此混合物中，然後，將反應混合 物在室溫下攪拌5分鐘。於〇°C下，將氫氟化鉀（1.25克，16 毫莫耳）添加至反應混合物中，接著，將反應混合物在室溫 下攪拌50分鐘。於室溫下，將水（1〇毫升）逐滴添加至化合 物中，然後，將反應混合物於相同溫度下再攪拌50分鐘。 於減壓下濃縮反應混合物。以乙醚洗滌如此獲得之殘留 物。將丙酮添加至此殘留物中，將其過濾。在減壓下濃縮 濾液，獲得標題化合物（210毫克，42%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 1·3(Μ·42 (1H，m)，L48-1.58 (1H， m)，1.614.73 (2H，m)，1.99-2.08 (2H，m)，2.31 (2H，q，J = 5·6 Hz)，3.60 (1H，五重峰，J = 6.8 Hz). 起始物質三丁基-填基甲基-锡係按下述合成。 130323 -524- 200841879
[製造實例197n]三丁基錫烷基-甲醇
在-78 C下’於二異丙基胺（62毫升，0.44莫耳）與四氫吱喃 (1000毫升）之混合物中，逐滴添加正·丁基鋰（2 6Mi _己烷溶 液，100毫升’ 〇·26莫耳）與正·丁基鋰（1,·正七烷溶液，95 毫升，0.15莫耳），接著，將反應混合物攪拌3〇分鐘。在_78 °c下，於此混合物中，逐滴添加氫化三丁基錫（100毫升，0.37 莫耳），然後，將反應混合物在01下攪拌6〇分鐘。使反應 混合物冷卻至-78°C，接著，將聚甲醛（13克，〇·15莫耳）添加 至反應混合物中。使反應混合物慢慢升高至室溫，然後， 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於反應混合物中，添加 水、氯化銨水溶液及乙醚，且分離有機層。將有機層首先 以飽和礙酸氫鈉水溶液，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。 分離有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉中性矽膠管柱 層析純化（庚烷：乙醚==4:1)，獲得標題化合物（95克，80%)。 1 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 〇·88_〇·94 (15Η，m)，1·27_1·36 (6Η，m)， 1.49-1.55 (6Η，m)，4.02 (2Η，dd，J = 1.8, 6·6 Hz).
[製造實例197-2-2]三丁基嘁基甲基-錫 在0°C下’於三苯膦（70克，〇·27莫耳）與四氫呋喃（5〇〇毫升） 之混合物中，逐滴添加队碘基琥珀醯亞胺（6〇克，〇 27莫耳） 與四氫味喃（500毫升）之混合物，接著，將反應混合物於〇 130323 • 525 - 200841879 C下攪拌30分鐘。在〇〇c下，於此混合物中，逐滴添加製造 實例197-2-1中所述之三丁基錫烷基-甲醇（71克，0.22莫耳）， 然後’將反應混合物在〇〇c下攪拌2〇分鐘。將反應混合物於 室溫下授拌過夜。將乙醚與水添加至反應混合物中，且分 離有機層。將有機層首先以飽和硫代硫酸鈉水溶液，接著 以飽和氣化納水溶液洗滌。分離有機層，及在減壓下濃縮。 將庚烷（400毫升）添加至殘留物中，並過濾。在減壓下蒸發 遽液中之溶劑’且使殘留物藉矽膠管柱層析純化（庚烷）， 獲得標題化合物（90克，94%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm): 0.91 (9H，t，J = 7.2 Hz)，0.96-1.00 (6H， m)，1.28-1.37 (6H，m)，1·49·1·56 (6H，m)，1·94 (2H，t，J = 8·9 Hz)· [參考貝例198] 3-(1-(6-苄氧基^比咬基曱基比。坐-4_ 基）·峨咬-2,6-二胺
在冰浴（〇 c )上’於製造實例36-1·2中所述之3_(1Η·吡唑冰 基）_吡啶-2,6-二胺（30.0毫克，〇171毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯 月女（5.00¾升）溶液中，添加氫化鈉（7·52毫克，〇188毫莫耳， 60%，在油中），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。接著，將製造 貫例191-1-2中所述之2-苄氧基_5_氯基甲基^比啶（59·9毫克， 0.257毫莫耳）添加至混合物中，將其在室溫下攪拌3〇分鐘。 使反應混合物於醋酸乙酯與水中分配。以水與飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 130323 - 526- 200841879 下蒸發溶劑。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙 酯）’獲得標題化合物（27.4毫克，43.0%)。 e-NMR 光譜（DMS0-d6 ) 5 (ppm) : 5_〇9 (2H，―)，5 % (2H，s)，5 % (2H，s)，5.44 (2H，brs)，5.77 (1H，dd，J = 2·85 8·0 Hz)，6.86 (1H，dd，J = 2.0, 8·8 Hz)，7· 14-7· 16 (1H，m)，7.29-7.44 (5H，m)，7·57 (1H，d，J = 2.0 Hz)， 7.68-7.71 (1H，m)，7·94 (1H，d5 J = 1.6 Hz)，8.17 (1H，s).
[參考實例199] 3-(1-(4-吡啶-2-基甲氧基）-芊基）·ιη-吡唑斗 基）-吡啶-2,6-二胺
於冰浴（0°C )上，在氮大氣下，於製造實例36-1_2中所述之 3-(1Η-峨哇-4-基）-吡啶-2,6_二胺（3〇·〇毫克，〇·ΐ71毫莫耳）之n，N- 二甲基甲醯胺（5.00毫升）溶液中，添加氫化鈉（7.52毫克， 0.188毫莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌3〇分鐘。 接著，將實例192中所述之2-(4-氯基曱基-苯氧基曱基吡啶 鲁 （59.9毫克，0.257毫莫耳）添加至上述混合物中，將其在室溫 下授拌30分鐘。在室溫下，使反應混合物於醋酸乙酯與水 中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無 水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉 石夕膠官柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=2:1—醋酸乙酯），獲 得標題化合物（11.5毫克，is]%)。 iH-Nm 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 5 06 卿㈣，5 16 (2H，认 5 21 (2H，s)，5·43 (2H，brs)，5·77 (1H，d5 J = 8·0 Ηζ)，6·99 (2H，d，J = 8.8 Hz)， 130323 -527- 200841879 7·14 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7·25 (2H，d，卜 8.8 Ηζ)，7·32-7·35 (1H，m)，7.49 (1H? d5 J - 7.6 Hz)? 7.55 (1H, s)? 7.80.7.84 (1H? m)5 7.90 (1¾ s)3 8.56-8.57 (1H，m).
[參考實例200] 3-(1_(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基>1乩吡唑-4_ 基）-吡啶_2,6-二胺
於冰浴（0°C )上，在氮大氣下，於製造實例36小2中所述之 3-(111_吡唑斗基）吡啶-2,6-二胺（30_0毫克，〇·171毫莫耳）之N，N_ 二甲基甲醯胺（5.00毫升）溶液中，添加氫化鈉（7·52毫克， 〇·188耄莫耳，60%，在油中），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。 接著，將製造實例193-1-2中所述之5-氯基甲基冬苯氧基比啶 (59·9毫克，0.273毫莫耳）添加至上述混合物中，將其在室溫 下攪拌30分鐘。在室溫下，使反應混合物於醋酸乙酯與水 中分配。將有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無 水石;鎮脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉νη 石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯），獲得標題化合物（15·4毫 克，25.2%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 5.09 (2Η，brs)，5·29 (2Η，s)，5.44 (2Η，brs)，5·77 (1Η，dd，J = 0·8, 8.0 Ηζ)，7·01 (1Η，d，J = 8.4 Hz)，7.10-7.23 (4H，m)，7.41 (2H，t，J = 7·6 Hz)，7·59 (1H，s)，7.79 (1H，dd，J = 2.0, 8_4 Hz)，7·96 (1H，s)，8·14 (1H，d，J = 2.8 Hz).
[參考實例201] 3-(3-(4-芊氧基-苄基）-異呤唑-5_基卜吡啶 130323 -528- 200841879
於3-乙炔基吡啶（5〇毫克，〇·485毫莫耳）與製造實例μμ3中 所述之氯化（4-芊氧基-苯基）·乙經辟醯（214毫克，〇·776毫莫 耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（27〇微升，194 笔莫耳）’將其在室溫下攪拌2.5小時。使此混合物於醋酸 乙酯與水中分配。分離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液 • 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液’並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷= 1:4至1:2)，獲得標題化合物（8〇毫克，48%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.02 (2Η，s)，5.05 (2Η，s)，5·37 (1Η，s)， 6.93-6.97 (2H，m)，7.19-7.22 (2H，m)，7.30-7.44 (6H，m)，8.04-8.06 (1H， m)，8·63-8·65 (1H，m)，8·95-8·96 (1H，m).
[參考實例202] 3-(3-(4-(吡啶冬基氧基甲基）_芊基異嘮唑-5_
於3-乙炔基吡啶（1〇毫克，0 097毫莫耳）與製造實例2-1-5中 所述之氯化（4_(吡啶-2-基氧基甲基）-苯基）_乙羥肟醯（42·9毫 克’ 0.155毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺 (54.1微升’ 0.388毫莫耳），將其在室溫下攪拌2 5小時。使此 混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 130323 -529- 200841879 減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋 酸乙酯：庚烷=1:4至1:2，接著為1:1)，獲得標題化合物（8 毫克，24%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5(PPm) : 4.09 (2H，s)，5·37 (2H，s)，6.38 (1H，s)， 6·79-6·81 (1Η，m)，6.87-6.90 (1Η，m)5 7.31 (2Η，d5 J = 8·4 Ηζ)，7·37-7·40 (1H，m)，7·45 (2H，d5 J = 8.4 Hz)，7.56-7.61 (1H，m)，8·02-8·05 (1H，m)5 8.16-8.18 (1H，m)，8.64-8.65 (1H，m)，8.956-8.959 (1H，m).
[參考實例203] 3-(3-(4-(吡啶1基甲氧基）-苄基）_異噚唑-5_ 基比咬
於3-乙炔基吡啶（50毫克，0.485毫莫耳）與製造實例20344 中所述之氯化（4-〇比咬-2-基甲氧基）-苯基）_乙經肟醯（215毫 克’ 0.776宅莫耳）之四氫吱喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺 (270微升，1_94毫莫耳），將其在室溫下攪拌2·5小時。使此 混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在 減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化（酷 酸乙酯：庚烷=1:4至1:2，接著為1:1)，獲得標題化合物（71 毫克，43%)。 1H-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 4·02 (2Η，s)，5·20 (2Η，s)，6·37 (1Η，s)， 7·47 (2Η，d，J = 8·4 Ηζ)，7·20-7.24 (2Η，m)，7·21 (1Η，d5 J = 8·4 Ηζ)， 7.37-7.40 (1H，m)，7·51·7·53 (1H，m)，7·69-7.73 (1H，m)，8.02-8.05 (1H， m)，8.59-8.60 (1H，m)，8.63-8.65 (1H，m)，8·95-8·96 (1H，m). 130323 - 530- 200841879 起始物質氯化（4-(吡啶-2-基甲氧基苯基乙羥肟醯係按 下述合成。 [製造實例2〇3-1-1]冬(吡啶基甲氧基苯甲醛 ν〇"°-〇 於4-羥基苯曱醛（20克，164毫莫耳）與氯化2_甲基吡啶（27 克，165毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（25〇毫升）溶液中，添 加碳酸鉀（68克，492毫莫耳），將其在室溫下攪拌3天。使 此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲 得標題化合物（29克，83%)。標題化合物並未純化，但用於 下一反應中。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 5·31 (2Η，s)，7·21-7·25 (2Η，m)， 7.35-7.39 (1Η，m)，7.53-7.55 (1Η，m)，7·83-7·90 (3Η，m)，8.59-8.61 (1Η， m)，9.88 (1H，s).
[製造^例2〇3小2] 2K(E)_硝基-乙烯基）_苯氧基甲基啶 。: Ο 將製造實例203-1-1中所述之4_(吡啶_2_基甲氧基）_苯甲醛 (29克，136笔莫耳）、硝基曱烧(36·6毫升，68〇毫莫耳）、醋 酸銨（21克，272耄莫耳）及醋酸（3〇〇毫升）之混合物於l〇〇£5c下 攪拌21小時。使此混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。 使殘留物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水與飽 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下/辰縮濾液，獲得標題化合物（33 9克，97%)。 130323 -531 - 200841879 1H-丽光譜（CDC13)以ppm) : 5·27 (2H，s)，7 04 7 06 规 7.25-7.28 (1H? m)5 7.49-7.54 (4H5 m), 7.72-7.76 (1H, m)? 7.96-7.99 (lH) m)，8.62-8.63 (1H，m)· ’ [製造1例2〇3-l-3] 2-(4_(2_硝基-乙基）-苯氧基甲基）_吡唆 Ο 在室溫下，於製造實例203-1-2中所述之2-(4-((E)-硝基-乙烯 基）-笨氧基甲基）-吡啶（33.9克，132毫莫耳）在醋酸（34毫升） φ 與二甲亞颯（576毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（7·99克， 211毫莫耳），同時適當地冷卻。將此混合物在室溫下授拌$ 小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮;慮液’並使殘留物自庚烧與醋酸乙酯再結晶，獲得標題 化合物（6.81克，20%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 3 (ppm) : 3.26-3.30 (2Η，m)，4.57-4.61 (2Η，m) 5·51 (2H，s)，6.97 (2H，d，J = 8.8 Ηζ)，7·17 (2H，d，J = 8·8 Hz)，7.41-7.44 _ (1H3 m)5 7.89-7.91 (1H5 m), 7.96-8.00 (1¾ m)? 8.77-8.78 (1H5 m).
[製造實例203-1-4]氯化（4-0比啶-2-基曱氧基）-苯基）·乙羥肟 醯
於製造實例203-1-3中所述之2-(4-(2-硝基乙基）-苯氧基甲 基）-吡啶（3克，11.6毫莫耳）之甲醇（36毫升）溶液中，添加甲 醇鐘（881宅克’ 23.2耄莫耳），並將此混合物在室溫下攪拌工 小時。於減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共 130323 -532- 200841879 /弗方式蒸鶴，並以二氯甲烧（46毫升）與四氫嗅喃（23毫升） 稀釋此殘留物。使系統冷卻至-78°c，接著，將四氯化鈦(IV) (4·08宅升，37.1毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物 在室溫下攪拌1小時。使此混合物冷卻至-78〇c，並於醋酸 乙酉旨與水中分配。分離薄有機層，以飽和氣化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液， 獲得標題化合物（1.98克，61.7%)。 將此化合物使用於下述反應，未進行任何進一步純化。 [參考實例204] 3-(3-(2-氟基-4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苄基)_異 嘮唑-5·基）-吡啶-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2·基胺（38.4毫 克’ 0.325毫莫耳）與製造實例2〇4-μ8中所述之氣化（2_氟基 -4七比咬-2-基氧基甲基苯基）乙羥肟醯（15〇毫克，〇.5〇9毫莫 耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（97.2微升，0.697 毫莫耳）’將其在60°C下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫， 並於酷酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無 水硫酸鎭脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘 留物藉NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=ι:4至1:2， 接著為1:1)，獲得標題化合物（46毫克，24%)。 iH-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 4.09 (2H，s)，5·37 (2H，s)，5·43 (2H， brs)，6·32 (1H，s)，6·70-6_73 (1H，m)，6·80-6·82 (1H，m)，6.88-6.92 (1H，m)， 130323 -533 - 200841879 7.19-7.30 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.13-8.18 (2H, m). 起始物質氯化（2-氟基-4七比啶-2-基氧基甲基 > 苯基）乙羥肪 醯係按下述合成。 [製造實例204-1-1] 2-(4-溴基-2-氟苯基）-[1，3]二氧伍圜
將4-溴基-2-氟基苯曱醛（10克，49_3毫莫耳）、乙二醇（27 5 毫升，493毫莫耳）、樟腦磺酸（115毫克，0.493毫莫耳）及曱 苯（250毫升）之混合物於回流下攪拌5小時。使混合物冷卻 至室溫，並將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至其中。分離有機 層，以飽和氯化鈉水溶液洗務，以無水硫酸鎮脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（12.5克）。將 標題化合物使用於下述反應，未進行任何進一步純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.03-4.09 (2Η，m)，4.10-4.16 (2Η，m)， 6.03 (1H，s)，7.25-7.28 (1H，m)，7·30_7.32 (1H，m)，7.40-7.44 (1H，m).
[製，實例204小2] 4-[l，3]二氧伍圜冬基-3-氟·苯甲酸
於製造實例204-1-1中所述之2-(4-溴基-2-氟苯基）-[1，3]二氧 伍圜（12.5克，50·7毫莫耳）之四氫呋喃（600毫升）溶液中，逐 滴添加正-丁基鋰（28.5毫升，2.67Μ己燒溶液，76.1毫莫耳）， 歷經15分鐘。將系統於-78°C下攪拌5分鐘，接著，將Ν_曱醯 基嗎福啉之THF溶液（5.61毫升，55.8毫莫耳）添加至此反應 溶液中，將其在室溫下再授拌2.5小時。於此混合物中添加 130323 -534 - 200841879 水與醋酸乙酯，將其分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水 /谷液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮濾液，獲得標題化合物（9·99克）。將標題化合物使用於下 述反應’未進行任何進一步純化。
[製，實例2〇4小3] (4·[1，3]二氧伍圜I基I氟苯基）_甲醇 於製造實例204-1-2中所述之4-[1，3]二氧伍圜-2-基-3-氟-苯曱 Φ 醛（1〇克，5〇·9毛莫耳）之甲醇溶液（200毫升）中，添加硼氫化 鈉（2.12克，56毫莫耳），將其在室溫下攪拌丨小時。使此混 合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使 殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1)，獲 得標題化合物（2.44克，24%)。 1Η細R 光譜（CDCl3)占①㈣：3 8〇 (m，brs)，4 〇3_4 i7 (2H? d5 J = 6.0 Hz), 6.08 (1H? s)? 7.09-7.19 (1H5 m)5 7.38-7.54 (2H? m). Φ [製造實例204-M] 2-(4-[l，3]二氧伍圜爷氧基比 啶 於製造實例204-1-3中所述之（4-Κ3]二氧伍圜冬基_3_氟苯 基）-甲醇（2.44克，12.3毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基甲醯胺溶液(2〇毫 升）中，添加氫化鈉（537毫克，14.8毫莫耳，6〇%，在油中）， 使其冷卻至〇。(：，接著，將2_氟基吡啶（127毫升，148毫莫耳） 添加至此懸浮液中，將其在6(rc下攪拌2小時。使混合物冷 130323 - 535 - 200841879 卻至室溫，並於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水 洗滌，以無水硫酸鎮脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾 液’並使殘留物藉石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧= 1:4)，獲得標題化合物（2.17克，64%)。 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·05-4·17 (4H，m)，5·38 (2H，s)，6.09 (1H，s)，6.79-6.83 (1H，m)，6.88-6.91 (1H，m)，7·16-7·25 (2H，m)，7.50-7.54 (1H，m)，7_56-7.62 (1H，m)，8.14-8.16 (1H，m).
[製造實例204-1-5] 氟基·4-〇比。定-2-基氧基曱基）苯甲搭
於製造實例204-1-4中所述之2-(4·[1，3]二氧伍圜-2-基-3H 氣基）-峨°疋（2· 17克’ 7.88毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）與四氫咬喃 (10毫升）中之溶液内，添加5Ν鹽酸（8·43毫升，8.43毫莫耳）。 將此溶液於室溫下授拌15分鐘。使此混合物冷卻至〇它，並 以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，接著，將其以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾、液’獲得標題化合物（1·8ΐ克）。將標題化合 物使用於下述反應，未進行任何進一步純化。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm): 5.46 (2Η，s)，6.82-6.94 (3Η，m)， 7·29-7_34 (1H，m)，7·59-7·65 (1H，m)，7·85_7·89 (1H，m)，8·14-8·17 (1Η， m)，10.35 (1H，s)· [製造實例204-1-6] 2-(3-氟基_4_(e>2•硝基·乙烯基）_芊氧基）_ 外匕咬 130323 -536 - 200841879
將製造實例204-1-5中所述之2-氟基-4-(吡啶-2-基氧基甲基）_ 苯甲醛（1.81克，7.81毫莫耳）、硝基甲烷(212毫升，391毫莫 耳）、醋酸銨（1.2克，15.6毫莫耳）及醋酸（20毫升）之混合物 於100 C卜攪拌5小時。使此混合物冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使殘留物藉
矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:4)，獲得標題化合 物（980 毫克，46%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 5·44 (2H，s)，6.84-6.87 (1H，s)， 6.91-6.94 (1Η，m)，7.24-7.32 (3Η，m)，7·48-7·52 (1Η，m)，7·61-7·65 (1Η， m)5 7.71-7.75 (1H5 m), 8.14-8.16 (1H? m), [製造p實例204-1-7] 2·(3-氟基-4-(2-硝基-乙基）_苄氧基y吡啶
在室溫下’於製造實例2〇4-1-6中所述之2-(3-氟基-4-(E)-2-硝基-乙烯基）-芊氧基）-吡啶（98〇毫克，3·57毫莫耳）在醋酸（1 毫升）與二曱亞砜（17毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（2〇3 宅克’ 5.36宅莫耳）’同時適當地冷卻。將此混合物在室溫 下攪拌3小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機 層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 下濃縮濾液’獲得標題化合物（96〇毫克）。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·34-3·39 (2Η，m)，4.60-4.67 (2Η，m)， 130323 • 537- 200841879 5·36 (2H，s)，6·80-6·83 (1H，m)，6.89-6.92 (1H, m)，7.17-7.21 (3H，m)， 7.58-7.62 (1H，m)5 8.15-8.17 (1H，m).
[製造實例204-1-8]氯化（2-氟基-4-(吡啶-2-基氧基甲基）-苯 基）乙羥肟醯
於製造實例204-1-7中所述之2-(3-氟基-4-(2-硝基-乙基)_苄氧 基比咬（960毫克，3.47毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中，添 加曱醇鐘（264毫克，6·94毫莫耳），並將此混合物於室溫下 攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯 以共沸方式蒸餾，且以二氯曱烷（15毫升）與四氫呋喃（5毫 升）稀釋此殘留物。使系統冷卻至_78°C，接著，將四氯化鈦 (IV) (L22耄升，ΐΐ·ι毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合 物於0°C下攪拌2小時。使此混合物冷卻至-78°C，並於醋酸 乙酉|與水中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲 得標題化合物（890毫克）。將標題化合物使用於下述反應， 未進行任何進一步純化。 [參考實例205] 3-(3-(4-芊基硫基-芊基）-異噚唑冰基）-吡啶·2 基胺
於製造實例1·2-3中所述之3-乙炔基4啶-2-基胺（50毫克， 130323 - 538 - 200841879
0.423毫莫耳）與製造實例2〇5·μ6中所述之氯化&苯基硫基 甲基-苯基）乙羥肟醯（197毫克，〇·677毫莫耳）之四氫呋喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（147微升，1〇6毫莫耳），將其在 室溫下攪拌18小時。使此混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙 酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉Njj石夕 膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:4至1:2)，獲得標題化 合物（29毫克，18%)。 H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.98 (2Η，s)，4·11 (2Η, s)，5.38 (2Η， brs)，6.22 (1H，s)，6.70-6.73 (1H，m)，7.16-7.18 (2H，m)，7.22-7.31 (7H，m)， 7.69-7.71 (1H，m)，8·14-8·15 (1H，m). 起始物質氣化（4-_基苯基硫基-苯基）乙經肟酸係按下述 合成。 [製造實例205-1-1] 2-(4-苄基硫基-苯基H1，3]二氧伍圜
在-78°C下，於2-(4-漠苯基)-1，3-二氧陸圜（5克，0.677毫莫耳） 之四氫呋喃（100毫升）溶液中，添加正-丁基鋰（14.9毫升， 2.64M己烧溶液，39.2毫莫耳），將其攪拌15分鐘。在-78°C下， 將二硫化芊（5.91克，24毫莫耳）逐滴添加至反應混合物中， 將其攪拌5小時。使混合物升高至0°C，並於醋酸乙酯與水 中分配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯··庚烷=1··4)，獲得標題 化合物（1.06克，18%)。 130323 • 539 - 200841879 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3_90_4.04 (4H，m)，4.26 (2H，s)，5.67 (1H，s)，7·23-7·37 (9H，m)· [製造實例205-1-2] 4-芊基硫基-苯甲醛
於製造實例205-1-1中所述之2-(4-苄基硫基-苯基Mi，3]二氧 伍圜（1·06克，3·89毫莫耳)在甲醇（5毫升）與四氫吱喃（5毫升） 中之溶液内，添加1Ν鹽酸(4.16毫升），將其在室溫下撲掉3〇 分鐘。使混合物冷卻至0°C，並以飽和碳酸氫納水溶液中和， 接者以酷酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，以無水硫 酸錢脫水乾餘’及過濾。在減壓下濃縮渡液，獲得標題化 合物（840毫克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任 何進一步純化。
W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4.40 (2H，s)，7·26_7·28 (1H，m)3 7.31-7.35 (2H，m)，7·43·7·45 (2H，m)5 7.51-7.53 (2H，m)，7.79-7.81 (2H m)，9·90 (1H，s)· [製造^例205-1-3] 1_芊基硫基-4-((Ε)-2·硝基-乙烯基）_苯
將製造貫例205-1-2中所述之4-;基硫基-苯甲駿（840毫克， 3·68毫莫耳）、硝基甲烷（997微升，18.4毫莫耳）、醋酸銨（567 毫克，7.36宅莫耳）及醋酸（1〇毫升）之混合物於1〇〇〇c下授拌2 小時。使此混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留 物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓 130323 -540、 200841879 下濃縮遽液，獲得標題化合物（950毫克）。將標題化合物使 用於下述反應’未進行任何進一步純化。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 6 (ppm): 4.37 (2H，s)，7_23_7.34 (3H，m)， 7·40·7_45 (4H，m)，7.76-7.81 (2H，m)，8.08 (1H5 d，J = 14 Hz)，8_20 (1H，d， J = 14 Hz).
[製造f例2〇5-l-4] 1-苄基硫基-4-(2•硝基-乙基）-苯 ο _ 於製造實例205-1β·3中所述之1-苄基硫基·4-((Ε)-2_硝基-乙烯 基）-苯（950毫克，3,5毫莫耳）在醋酸（0·6毫升）與二甲亞砜（1〇 宅升）中之/谷液内，添加爛氫化納（212毫克，5.6毫莫耳）， 同時，使内部溫度保持在於或低於3〇1下，將其在室溫下 擾拌30分鐘。以冰水使混合物冷卻，添加水，將其再授拌 3 0分鐘。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃 縮濾液，獲得標題化合物（936毫克）。將標題化合物使用於 φ 下述反應，未進行任何進一步純化。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3·15-3·18 (2H, m)，4.21 (2H s) 4.80-4.83 (2Η，m)，7.18-7.35 (9Η，m).
[製造j例2〇5-l_5]氯化（4·苄基硫基-苯基）乙羥肟醉
N
HO 於製造實例205-1-4中所述之μ苄基硫基冰(2_硝基-乙基）_笨 (936毫克’ 3.42毫莫耳）之甲醇溶液（12毫升）中，添加甲'"醇2 (260毫克，6.84毫莫耳），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。於減 130323 -541 - 200841879 壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式蒸餾， 並以二氯甲烷（16毫升）與四氫呋喃毫升）稀釋此殘留物。 使系統冷卻至-78°C，接著，將四氯化鈦（IV) (825微升，7·52 宅莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物在〇它下攪拌^ 小時。使此混合物冷卻至-78°C，並於醋酸乙酯與水中分配。 分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（ι〇ι 克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何進一步純 1Η顧R 光譜（DMSad6) δ (ppm) : 3·77 (2H，s)，4·23 (2h，s)，7 (9H，m)，11.7 (1H，s)· [參考實例206] 3-(3-(4-苯基硫基4基 >異呤唑_5_基）_吡啶_2
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基_吡咬
1基胺（50毫克， 130323 -542- 200841879 物（41毫克，26%)。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 4·03 (2H，s)5 4.11 (2H，s)，5·42 (2H， brs)，6·23 (1Η，s)，6.69-6.73 (1Η，m)，7.16-7.35 (9Η，m)，7·69-7·71 (1Η，m)， 8.13-8.15 (1H，m). 起始物質氯化（4-苯基硫基甲基-苯基）乙羥肟醯係按下述 合成。 [製造實例206-1-1] 4-苯基硫基曱基-苯甲酸
將4_(溴基甲基）苯曱酸（1〇克，46·5毫莫耳）、硫代酚鈉（615 克，46.5毫莫耳）及乙醇（100毫升）之混合物於回流下攪拌u 小時。使此混合物冷卻至室溫，並以IN鹽酸酸化。收集如 此製成之沉殿物，溶於醋酸乙酯中，且以水洗滌。在減壓 下濃縮有機層，獲得標題化合物（10克）。將標題化合物使 用於下述反應，未進行任何進一步純化。 WNMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 4·31 (2H，s)，7.16-7.20 (1H，m)， 7.26-7.34 (4H，m)，7.45-7.47 (2H，m)，7.84-7.86 (2H，m)，12·9 (1H，brs).
[製造實例206-1-2] (4-苯基硫基甲基-苯基）_甲醇 於氫化鐘铭（1.95克，51.3毫莫耳）在四氫呋喃（50毫升）中 之懸浮液内’逐滴添加製造實例206-1-1中所述之4-苯基硫基 甲基-苯甲酸（5克，20.5毫莫耳）之四氫呋喃溶液，將其在室 溫下攪拌30分鐘。以冰水使此混合物冷卻，並小心添加水。 鉍過矽藻土床過濾混合物，且合併濾液。分離有機層，以 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮 130323 -543 - 200841879 遽液’獲得標題化合物（2 01克）。將標題化合物使用於下述 反應 未進行任何進一步純化。 lH-NMR 光譜（DMSOd6)占（ppm) : 4·22 (2H，s)5 4·45 (2H，d，J = 5·6 Ηζ)，5·13 (1Η，t，J = 5.6 Ηζ)，7.16-7.34 (9Η，m).
[製造實例2〇6_l·3] 4-苯基硫基甲基-苯甲醛 於製造實例206-1-2中所述之（4-苯基硫基甲基-苯基）_甲醇 (1克’ 4.34耄莫耳）之氣仿（1〇毫升）溶液中，添加二氧化锰 (3.77克’ 43.4毫莫耳），將其在室溫下攪拌15小時。以矽藻 土床移除二氧化錳，及在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（990毫克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何 進一步純化。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 4·34 (2H，s)，7.16-7.20 (1H，m)， 7.27-7.35 (4H，m)，7.56 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7·83 (2H，d，J = 8·0 Hz)，9·95 (1H，s)·
[製造實例206-1-4] l-((E)-2_確基·乙烯基）冰苯基硫基曱基)_苯 將製造貝例206-1-3中所述之4-苯基硫基甲基_苯甲酸（990 毫克，4.34毫莫耳）、硝基曱烷（118毫升，21·7毫莫耳）、醋 酸銨（669宅克，8.68宅莫耳）及醋酸（5毫升）之混合物在觸。◦ 下攪拌6小時。使此混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯與水 中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（U5克）。將 130323 -544- 200841879 標題化合物使用於下述反應，未進行任何進一步純化。 iH-NMR 光譜(DMSO-d6) (5 (ppm): 4·29 (2H，s)，7.16-7.20 (1H，m)， 7.27-7.35 (4H，m)，7·44 (2H，d，J = 6.8 Ηζ)，7·77 (2H，d5 J = 6·8 Ηζ)，8·08 (1H，d，J = 13.6 Hz)，8·18 (1H，d，J = 13·6 Hz)·
[製造實例206-1-5] 1-(2-硝基-乙基）冰苯基硫基甲基-苯 於製造實例206-1-4中所述之1-((Ε)-2-頌基-乙烯基）冰苯基 硫基甲基）-苯（1.15克，4.24毫莫耳）在醋酸（〇·6毫升）與二甲亞 颯（10毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（257毫克，6.78毫莫 耳），將其在室溫下攪拌30分鐘。以冰水使混合物冷卻，並 於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題 化合物（1.15克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任 何進一步純化。 iH-NMR 光譜(DMSO-d6) 6 (PPm): 3.17-3.20 (2Η，m)，4·21 (2Η，s)， 4.80-4.84 (2H，m)，7·15-7·20 (3H，m)，7.27-7.33 (6H，m).
[製造實例206小6]氯化（4-苯基硫基曱基-苯基）乙羥妨醯 於製造實例206小5中所述之1-(2-硝基-乙基>4-苯基硫基甲 基·苯（1·1克，4.03毫莫耳)之甲醇溶液（12毫升）中，添加甲醇 經（306毫克，8·06毫莫耳），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。於 減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式蒸 餾’並以二氯曱烧（16毫升）與四氫咬喃（8毫升）稀釋此殘留 130323 - 545 - 200841879 物。使系統冷卻至-78°C，接著，將四氯化鈦（IV) (972微升， 8.87毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物在〇〇c下攪拌 1小時。使此混合物冷卻至-78°C，並於醋酸乙酯與水中分 配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（L15克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何進 一步純化。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 3·78 (2H，s)5 4.23 (2H，s)，7.15-7.19 (3H，m)，7.27-7.34 (6H，m)，11 ·7 (1H，s).
[參考實例207] 3-(3-(4-溴-爷基）-異崎唾-5-基）-p比咬_2-基胺 於製造實例1-2-3中所述之3·乙炔基·被啶冬基胺（5〇毫克， 0.423亳莫耳）與製造實例207-1-3中所述之氯化4-溴苯基乙經 肟醯（168毫克，0.677毫莫耳）之四氫吱喃（3毫升）溶液中，添 加三乙胺（147微升，1.06毫莫耳），將其在室溫下攪拌15小 時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾 液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚燒= 1:4至1:2) ’獲得標題化合物（33毫克，24%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4.02 (2H，s)，5.42 (2¾ brs)，6·24 (1H， s)，6.70-6.74 (1H，m)，7.16-7· 18 (2H，m)，7·44-7·48 (2H，m)，7.70-7.72 (1H, m)，8·14-8·16 (1H，m). 130323 -546- 200841879 起始物質氯化4-溴苯基乙羥肪醯係按下述合成。 [製造207+1] 1·溴基_4_((E)_2·頌基-乙烯基）-苯 V^>~Br 〇’ 將4-漠基苯甲醛（16 8克，91毫莫耳)、硝基甲烷(24·6毫升， 455*莫耳）、醋酸銨（14克，182毫莫耳）及醋酸（160毫升）之 混合物於l〇〇°C下攪拌4小時。使此混合物冷卻至室溫，並 倒入水中。收集如此製成之沉澱物，以水洗滌，及在減壓 書下乾燥’獲得標題化合物（17·4克）。將標題化合物使用於下 述反應’未進行任何進一步純化。 !H-NMR ^ It (DMS〇.d6) (5 (ppm) ： 7.71 (2H5 d5 J = 8.4 Hz)5 7.82 (2H5 d，J = 8.4 Hz)，8.13 (1H，d，J = 13.6 Hz), 8.27 (1H，d，J = 13.6 Hz)· [製造實例207小2] 1-溴基-4-(2硝基-乙基）_笨 〇:+_y〇-Br r 於製造實例207-W中所述之丨_溴基-4_((E>2_硝基_乙烯基）_ • 苯（1克，4·37毫莫耳）在醋酸（0·6毫升）與二曱亞砜（10毫升） 中之溶液内，添加硼氫化鈉（265毫克，6·99毫莫耳），將其 在室溫下攪拌30分鐘。以冰水使混合物冷卻，並於醋酸乙 醋與水中分配。分離有機層’以水洗務，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（948 毫克）。將標題化合物使用於下述反應’未進行任何進一步 純化。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·20 (2Η，t，J = 6 8 Hz)，4 85 (2H t 130323 -547- 200841879 J = 6·8 Ηζ)，7·25 (2H，d，I = 8·2 Hz), 7·51 (2H，d，I = 8.2 Hz).
[製造實例207-1-3]氯化4-溴苯基乙羥肟醯 於製造實例207-1-2中所述之i_溴基_4-(2-硝基-乙基）_苯（948 笔克’ 4.12耄莫耳）之甲醇溶液（12毫升）中，添加甲醇鋰（313 毫克，8.24宅莫耳），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。於減壓下 濃縮混合物，使殘留物中之水與甲苯以共沸方式蒸餾，並 以二氯曱烷（16毫升）與四氫呋喃（8毫升）稀釋此殘留物。使 系統冷卻至-78°C，接著，將四氯化鈦（iv) (994微升，9.06毫 莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物在下授掉工小 時。使此混合物冷卻至-78°C，並於醋酸乙酯與水中分配。 分離有機層’以飽和氯化納水溶液洗務，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（99〇 宅克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何進一 + 純化。 7 1H-NMR 光譜（DMS0-d6) δ (ppm) : 3·82 (2H，s)，7 23 ^ d5 J = 8.4
Hz)，7·54 (2H，d，J = 8.4 Hz)，11·8 (1H，s)· [參考實例208] 3-(3-(5-(4-氟-苄基）-呋喃-2、基甲基乂異^嗤_5 基）-吡咬-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基4啶|基胺（5〇毫克 130323 - 548 - 200841879 〇·423毫莫耳）與製造實例208-1-5中所述之氯化（5_(4_氟基苄 基）-吱喃1基）乙羥肪醯（181毫克，〇·677毫莫耳）之四氫呋喃 (3毫升）溶液中，添加三乙胺（147微升，1〇6毫莫耳），將其 在至溫下攪拌19小時。使混合物於醋酸乙酯與水中分配。 分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉ΝΗ矽膠管柱層析純化 (醋酸乙酯：庚烷=1:4至1:2)，獲得標題化合物（9毫克，6%)。 ^NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·91 (2Η，s)，4.04 (2Η，s)，5.39 (2Η， brs)，5·93 (1Η，d，J = 3.0 Ηζ)，6.07 (1Η，d，J = 3·0 Ηζ)，6·30 (1Η，s)， 6.72-6.75 (1H? m)5 6.96-7.01 (2H? m)? 7.17-7.21 (2H5 m)5 7.66-7.68 (1¾ m)，8.15-8.17 (1H，m). 起始物質氣化（5-(4-氣基苄基）_呋喃-2_基）乙羥肟醯係按下 述合成。 [製造22〇8-M] 2-(5-(4-氣-节基）-咳喃冬基Hi，3]二氧伍圜 在-78 C下，於2-(l，3-二氧伍圜-2-基-吱喃（5克，35.7毫莫耳） 之四氫吱喃（50毫升）溶液中，添加正_丁基鋰（15·6毫升， 2.64M己烷溶液，4L1毫莫耳），將其在該溫度下攪拌1小時。 將4-氟基溴化苄（6.9克，36.5毫莫耳）之四氫呋喃溶液逐滴添 加至此混合物中，將其在-78。(：下再攪拌小時。使混合物升 高至室溫，並於醋酸乙酯與飽和氣化銨水溶液中分配。分 離有機層’以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管 柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1〇至1:3)，獲得標題化合物 130323 - 549 - 200841879 (4·51 克，51%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 3.86-3.90 (2Η，m)，3 96-4 〇〇 (4Η m)，5·78 (1Η，s)，6.07 (1Η，d，J = 3.0 Ηζ)，6·42 (1Η，d，J = 3 〇 Ηζ) 7.12-7.16 (2Η，m)5 7·25_7·29 (2Η，m).
[實例208-1-2] 5-(4-氟-笮基）·呋喃-2-羧甲醛
於製造實例208-1-1中所述之2-(5-(4-氟·爷基呋喃冬基印3] 二氧伍圜（4·51克，18.2毫莫耳）之曱醇（45毫升）溶液中，添 加檸檬酸溶液（45毫升）（12.2克，63·7毫莫耳），將其在室溫 下激烈攪拌1小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層，以飽和破酸氫納水溶液洗滌，以無水硫酸錢脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（4 51 克，51%)。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何進 一步純4匕。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 4.11 (2Η，s)，6·47·6·48 (m5 m), 7.15-7.19 (2H，m)，7·30·7·34 (2H，m)，7.47-7.48 (1H，m)，9,49 (1H，s)·
[製造實例208-1-3] 2·(4_氟-苄基）-5-((E)-2-硝基-乙烯基）_吱喃 將製造實例208-1-2中所述之5-(4-氟基吱喃-2-羧曱醛（1 克，4.89毫莫耳）、硝基甲烷（1.32毫升，24.5毫莫耳）、醋酸 銨（754毫克，9.78毫莫耳）及醋酸（10毫升）之混合物在1〇〇。〇 下攪拌3小時。使此混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯與水 中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 130323 • 550 - 200841879 及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（1.21克）。將 標題化合物使用於下述反應，未進行任何進一步純化。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4·〇8 (2H，s)，6·42 (1H，d，J = 3.4 Hz)，7.08-7.19 (2H5 m)，7_22 (1H，d，J = 3.4 Hz)，7.29-7.37 (2H，m)，7.64 (1H，d，J = 13·2 Hz)，7.96 (1H，d，J = 13.2 Hz).
[製造實例208-1-4] 2-(4-氟-苄基）_5·(2-補基-乙基）_吱喃 於製造實例208-1-3中所述之2-(4-氟-爷基）-5-((Ε)-2-硝基-乙 烯基）-吱喃（1·21克，4·89毫莫耳）在醋酸（〇·6毫升）與二曱亞颯 (10毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（296毫克，7.82毫莫耳）， 將其在室溫下擾拌30分鐘。以冰水使混合物冷卻，並於醋 酸乙酯與水中分配。分離有機層，以水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（U4克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何進 一步純化。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3·20-3·24 (2Η，m)，3.91 (2Η，s) 4J7-4.80 (2H，m)，6.00 (1H，d，J = 3·0 Hz)，6.10 (1H，d，J = 3·〇 Hz) 7·08-7·15 (2H，m)，7·23_7·28 (2H，m).
[製造實例208小5]氯化（5-(4-氟-爷基）·呋喃-2-基）乙羥肪酸 於製造實例2〇8小4中所述之2-(4-氟-爷基）_5_(2·硝基·乙基 呋喃（1.14克，4.57毫莫耳）之甲醇溶液（12毫升）中，添加甲 醇鋰（347毫克，9.14毫莫耳），將其在室溫下攪拌1〇分鐘。 130323 -551 - 200841879 於減壓下濃縮混合物，使殘留物中之水與曱苯以共沸方弋 蒸餾，並以二氯曱烷（16毫升）與四氫呋喃（8毫升）稀釋此殘 留物。使系統冷卻至-78°C，接著，將四氯化鈦（IV) (L1毫升， 1〇·1耄莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。將混合物在下授掉 1小時。使此混合物冷卻至-78°c，並於醋酸乙酯與水中分 配。分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合 物（940毫克）。將標題化合物使用於下述反應，未進行任何 進一步純化。 β-ΝΜΚ 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3.82 (2H，s)，3_93 (2H，s)，6.03 (1H， d5 J = 3.0 Hz)? 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz)5 7.11-7.15 (2H5 m)5 7.23-7.27 (2H, m)，11.8 (1H，s)· [參考實例209] 3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基）-芊基）-異噚唑-5_基 外t唆-2-基胺
於製造實例1-2-3中所述之3-乙炔基-p比唆-2-基胺（45毫克， 0·38毫莫耳）與製造實例209小4中所述之氯化（4十比啶-2-基氧 基）苯乙羥肟醯（200毫克，0.76毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升） 溶液中，添加三乙胺（139毫克，ι·4毫莫耳），將其在6〇。〇下 搅拌10分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，添加NH矽膠，及在 減壓下蒸發溶劑。使已被吸附至NH矽膠上之粗產物藉NH 石夕膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1，1:1)，獲得標題 130323 -552- 200841879 化合物（40毫克，30%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4.05 (2H，s)，6.28 (2H，brs)， 6·68-6_72 (1H，m)，6.87 (1H5 s)5 7·00-7·03 (1H，m)，7·06-7·14 (3H，m)，7.37 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.81-87 (1H，m)，7.87-7.91 (1H，m)，8.08-8.11 (1H，m)， 8.11-8.14 (1H? m). 起始物質氯化（4七比唆-2-基氧基）苯）-乙經肋醯係按下述合 成0 [製造實例209-1-1] 4-(吡啶-2-基氧基）-苯甲醛 〇
於4-羥基苯甲醛（10克，82毫莫耳）與2-氟基吡啶（8.0克，82 毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺溶液（1〇〇毫升）中，添加氫化鈉 (3.3克，82毫莫耳，60%，在油中），將其在120°C下攪拌30 分鐘，接著於140°C下45分鐘，然後在160。(：下2小時。使混 合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層， 以水洗條（三次），及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=4:1)，獲得標題 化合物（9.3克，57%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 7.15-7.20 (1H，m)5 7.20-7.25 (1H， m)，7·33 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.40-8.00 (3H，m)，8·20-8·24 (1H，m)，9·98 (1H，s).
[製造實例2〇9-l-2] 2-(4_((E)-2-硝基·乙烯基）-苯氧基）_吡啶 130323 - 553. 200841879 將製造實例209-1-1中所述之4-(吡啶-2-基氧基）·苯甲駿（9 3 克，47毫莫耳）、硝基甲烧(14克，230毫莫耳）、醋酸銨（11 克’ 140宅莫耳）及酷酸（50宅升）之混合物於下授掉1小 時又30分鐘。使此混合物冷卻至室溫，並添加水，以使固 體沉殿。過濾、固體’獲得標題化合物（9·9克，87%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 7·11-7·14 (1Η，m)，7.18-7.25 (3Η, m)，7.89-7.94 (3H，m)，8·13-8·24 (3H，m).
[^造實例209-1-3] 2-(4-(2-硝基-乙基）-苯氧基）_吡啶
於製造實例209-1-2中所述之2·(4-((Ε>2-硝基-乙烯基）_苯氧 基）-吡啶（9.9克，41毫莫耳）、醋酸（2.5克）及二甲亞颯⑽毫 升）之溶液中，添加硼氫化鈉（770毫克，20毫莫耳），同時， 使溫度保持在於或低於30°C下，將其在室溫下攪拌15分鐘。 使此反應溶液於醋酸乙酯與水中分配，同時，使溫度保持 在於或低於30°C下。分離有機層，及在減壓下濃縮。使殘 留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=3:1)，獲得 標題化合物（4.5克，45%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·24 (2H，t，J = 7·2 Ηζ)，4·87 (2H, t， J = 7·2 Hz)，6·99-7·20 (1H，m)，7.07 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7·09-7·14 (1H，m)， 7·31 (2H，d，J = 8·0 Hz)，7.81-7.86 (1H，m)，8.12-8.16 (1H，m)· [製造實例209小4]氯化（4·(峨啶-2-基氧基）苯）-乙羥肟醯
於製造實例2094-3中所述之2_(4_(2_硝基-乙基 >苯氧基^比 130323 -554 - 200841879 啶(2.0克’ 8.2毫莫耳)之甲醇溶液(3〇毫升)中，添加甲醇鋰
(毫克，12毫莫耳）’並在減壓下濃縮此混合物。將甲苯 添加至殘€物中，且於锋壓下蒸發溶劑。於此殘留物在二 氯甲烷(40毫升)與四氫呋喃(2〇毫升)中之溶液内，添加四氯 化鈦(IV) (2.3毫升’ 21毫莫耳），同時在_76<t下授摔。將此 懸汙液在0 C下攪拌15分鐘，接著於室溫下再2〇分鐘。將混 合物倒入冰水中，並攪拌30分鐘。添加醋酸乙酯且分離 有機層，以氣化鈉水溶液洗滌（一次），以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（21 克，98%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 3.84 (2H，s)，7·01-7·05 (1H，m)， 7.07-7.15 (3¾ m), 7.29 (2H5 d3 J = 8.0 Hz)5 7.82-7.88 (1H5 m)5 8.13-8.16 (1H，m)，1L75 (1H，s).
[參考實例210] 3-(3-(6-苄基-吡啶-3-基曱基）_異嘮唑咎基p比
啶-2_基胺
將製造實例1_2_3中所述之3_乙快基比σ定_2·基胺（3〇毫克， 0.25毫莫耳）、製造實例210-1-7中所述之氯化2_(6_苄基4啶各 基）-乙羥肟醯（88毫克，0.34毫莫耳）、三乙胺（77毫克，〇·76 毫莫耳）及四氫吱喃（5毫升）之混合物於5〇°C下擾拌25分鐘。 使此反應溶液於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烧··醋 130323 - 555 - 200841879 酸乙酯= 2:1，1:1，醋酸乙酯），獲得標題化合物（46毫克， 5.3%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 4·03 (2H，s)，4.06 (2H，s)，6.26 (2H， brs)，6·69 (1H，dd，J = 4·8, 7·6 Ηζ)5 6·84 (1H，s)，7· 15-7.22 (1H，m)， 7·22-7·30 (5H，m)，7·65 (1H，dd，J = 2.0, 8.0 Hz)，7.86 (1H，dd，J = 2.0, 8.0
Hz)，8.08 (1H, dd，J = 2.4, 4·8 Hz)，8·48 (1H，d，J = 2.4 Hz). 起始物質氣化（6-芊基-峨啶各基）-乙羥肟醯係按下述合 成。 [製造實例210-1-1] 6_溴·ρ比咬-3-魏甲酸
在-76°C下，於2,5-二溴基吡啶（25克，11〇毫莫耳）之乙醚 (500毫升）溶液中，逐滴添加正_丁基鋰（2·67Μ正_己烷溶液， 45毫升，120毫莫耳），將其攪拌25分鐘。在_76〇c下，於此 溶液中，逐滴添加N，N-二甲基甲醯胺（9·〇毫升，12〇毫莫耳）。 在此添加完成時’使反應溶液逐漸冷卻至室溫。使此混合 物於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉石夕膠管柱層析純化（庚烷··醋酸乙酯=8:1)，獲 得標題化合物（8.0克，41%)。 WNMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 7·89-7·92 (1Η，m)5 8.15-8.19 (1Η， m)，8·89-8·92 (1H，m)5 1〇·〇9 (1H，s)· [製造實例21(M_2] 2-溴基-54:1,3]二氧伍圜_2_基_,比啶 130323 - 556 - 200841879
將製造實例210小1中所述之6-溴4比啶-3-羧甲醛（8.0克，43 宅莫耳）、乙^一知（5 克’ ％宅莫耳）、對-甲苯續酸（82〇毫克， 4.3毫莫耳）及曱苯（110毫升）之混合物於回流下攪拌4〇分鐘 (以Dean-Stark集氣瓶移除此反應中所產生之水）。在減壓下 濃縮反應溶液，且使殘留物於醋酸乙酯與水中分配。分離 有機層，且通過備有NH矽膠之玻璃濾器（以醋酸乙酯溶 離)。在減壓下濃縮溶離液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純 化（庚烷：醋酸乙酯= 8:1)，獲得標題化合物（5·8克，59%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm): 3.93-4.11 (4Η，m)，5·84 (1Η，s)， 7·68-7·72 (1H，m)，7·77-7·82 (1H，m)，8.44-8.47 (1H，m)·
[製造實例210-1-3] 2-苄基_5-[1，3]二氧伍圜-2-基-说啶 在0C下’於辞（5·〇克，77毫莫耳，高度反應性之幻故6金 屬，1〇0毫升四氫味喃懸浮液）與四氫吱喃（300毫升）之懸浮 液中，逐滴添加溴化苄（7·9毫升，66毫莫耳），將其在相同 溫度下攪拌4小時。於此懸浮液中，添加雙（三苯膦）氯化鎳 ⑻（5.8克，毫莫耳）與製造實例210-1-2中所述之2-溴基 -5-[1，3]二氧伍圜基—吡啶⑴克，奶毫莫耳），將其在室溫下 再攪拌2】、日守。使反應溶液於醋酸乙酯與氯化銨水溶液中分 配刀離有機；|，及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕膠管柱 層析純化（錢：醋m2:1，1:ι)，獲得標題化合物（7.3 130323 - 557 - 200841879 克，62%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (? (ppm): 3·92-4·06 (4H，m)，4·10 (2H，s)，5.78 (1H，s)，7.16-7.22 (m5 m)，7.25-7.32 (5H，m)，7.74 (lH，dd，J = 2.0, 8.0
Hz)? 8.55 (1H5 d5 J = 2.0 Hz).
[製造實例210-1-4] 6-苄基-峨啶-3-羧甲醛
將製造實例210小3中所述之2-芊基-5-[l，3]二氧伍圜-2·基比 啶（7.3克，30毫莫耳）與2N鹽酸（100毫升）在1〇〇。〇下授拌15 分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，並於醋酸乙酯與5N氫氧化 納、/谷液（40毫升）中分配。分離有機層，以無水硫酸鎭脫水 乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（4 7 克，79%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 4.20 (2H，s)，7.18-7.25 (1H，m), 7.26-7.32 (4H, m)，7·50 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.16 (1H，dd，J = 2.0, 8.0 Hz), 8·97-9_01 (1H，m)，10.06 (1H，s)· [l造實例210小5] 2-节基-5-((Ε>2·頌基·乙烯基p比啶
將製造貫例210-M中所述之6-苄基〜比咬羧甲酸（4·7克， 24毫莫耳)、硝基甲烷(7·3克，12〇毫莫耳）、醋酸銨（5.6克， 72笔莫耳）及醋酸（40耄升）之混合物於1〇〇。〇下攪拌分 鐘。使反應溶液於醋酸乙酯與水中分配。以飽和碳酸氫鈉 水溶液絲有制，及在減壓下濃縮。使殘㈣藉石夕膠管 130323 •558- 200841879 柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=2:1)，獲得標題化合物（ι·2 克，21%)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6)(J(ppm): 4.11 (2Η, s)，7·14-7·21 (1Η，m), 7·23-7·29 (4H，m)5 7·38 (1H，d，J = 8·0 Hz)，8.12 (1H，d，J = 13.6 Ηζ)，8·18 (1H，dd，J = 2.0, 8.0 Hz)，8.26 (1H，d，J = 13.6 Hz)，8.87 (1H，d，J = 2.0
Hz).
[製造實例21〇-1-6] 2-爷基_5_(2-石肖基-乙基）比n定 ο
於製造實例210-1-5中所述之2-苄基_5-((Ε)-2-硝基-乙烯基）-吡啶（1·2克，5.0毫莫耳）、醋酸(3〇〇毫克，5·〇毫莫耳）及二曱 亞颯（10毫升）之混合物中，添加硼氫化鈉（94毫克，2·5毫莫 耳）’將其在室溫下攪拌10分鐘。使反應溶液於醋酸乙酯與 水中分配。分離有機層，並通過備有ΝΗ矽膠之玻璃濾器（以 醋酸乙酷溶離）。在減壓下濃縮溶離液，並使殘留物藉矽膠 管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯= 2:1)，獲得標題化合物（26〇 毫克，22%)。 ^NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 3.19 (2Η，t，J = 6·8 Ηζ)，4·04 (2Η， s)，4.86 (2Η，t，J = 6.8 Ηζ)，7.16-7.30 (6Η，m)，7.62 (1Η，dd，J = 2·4, 8.0
Hz)，8.39 (1H，d，J = 2.4 Hz).
[製，貫例210-1-7]氯化（6-字基-p比咬-3-基）乙輕肪醯 於製造貝例210-1-6中所述之2-苄基-5-(2·硝基-乙基）_峨唆 130323 - 559- 200841879 (260耄克，U毫莫耳)與甲醇（5毫升）中，添加甲醇鋰（81毫 克’ 2·1宅莫耳），使其在減壓下濃縮。於-76°C下，將四氯 化鈦(IV) (0·38毫升，3.4毫莫耳）逐滴添加至殘留物在二氯甲 烧（5毫升）與四氫呋喃（2·5毫升）中之懸浮液内，將其在室溫 下攪拌20分鐘。將此反應溶液添加至冰水中，且以醋酸乙 酯萃取。將水層以醋酸乙酯再萃取（四次）。合併有機層， 以氯化鈉水溶液洗滌（一次），以無水硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾在減t下》辰縮濾、液’且將四氯唉喃添加至殘留物中。 濾出如此製成之不溶物。於減壓下濃縮濾液，獲得標題化 合物（180毫克，63%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·83 (2H，s)，4·07 (2H，s)，7.17-7.22 (1H，m)，7·25-7·30 (5H，m)，7.60 (1H，dd，J = 2.0, 8·0 Hz)，8.39 (1H，d，J = 2.0 Hz), 11.77 (1H, s).
[參考實例211] 3-(3-(2-氟基+(吡啶-2_基氧基甲基）-苄基)-異 崎唑-5-基）-吡啶_2,6-二胺
於製造貫例13-1-3中所述之3-乙炔基比啶-2,6-二胺（43.2毫 克，〇·325耄莫耳）與製造實例204-1-8中所述之氯化（2-氟基 -4七比咬-2-基氧基甲基）_苯基）乙羥肟醯（15〇毫克，〇·5〇9毫莫 耳）之四氮吃喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（97.2微升，0.697 毫莫耳）’將其在室溫下攪拌2小時。使混合物於醋酸乙酯 與水中分配。分離有機層，以水與飽和氣化鈉水溶液洗滌， 130323 200841879 以無水硫酸錢脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，並 使殘留物藉NH石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烧=1:1， 接者為醋酸乙醋）’獲得標題化合物（73毫克，37%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·05 (2H，s)，4_49 (2H，brs)，5.26 (2H， brs)，5·37 (2H，s)，5.91-5.94 (1H，m)，6.06 (1H，s)，6·81-6·83 (1H，m)， 6·89-6·92 (1H，m)，7.18-7.29 (3H，m)，7.48-7.51 (1H，m)，7.58-7.62 (1H， m)5 8.16-8.18 (1H? m).
[參考實例212] 3-(4-(5-(2,6·二胺基-峨咬基）_異4唑各基甲 基苯氧基甲基）-苯甲腈
於製造實例18-Μ中所述之4-(5·(2,6-二胺基比啶-3-基）-異 5唾-3-基甲基）-酚（1〇〇毫克，〇·36毫莫耳）之甲醇（6·3毫升）溶 液中’添加2Ν氫氧化納水溶液（180微升，〇·36毫莫耳）。在 減壓下濃縮此混合物。將Ν，Ν-二曱基曱醯胺（ι·3毫升）與漠 基曱基-苯曱腈（58毫克，〇·29毫莫耳）添加至殘留物中，將其 在60 C下撥拌15分鐘。使此反應溶液於醋酸乙g旨與水中分 配。分離有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉胃矽膠管 柱層析純化（庚燒··醋酸乙酯：=1:2，接著為醋酸乙酯），獲 得標題化合物（24毫克，17%)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3·88 (2Η，s)，5.14 (2Η，s)，5·79 (2Η， brs)，5·82 (1Η，d，J =： 8·4 Ηζ)，6·11 (2Η，brs)，6·34 (1Η，s)，6·98 (2Η，d，J = 8·4 Hz)，7·23 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7.50 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7·61 (1H，dd，J 130323 -561 · 200841879 =8.0, 8.0 Hz)，7.76-7.82 (2H，m)，7.91 (1H，s)· [參考實例213] 3-(4-(5_(2,6-二胺基-说啶各基 >異嘮唑-3-基曱 基苯氧基甲基）-苯甲酸甲酯
標題化合物（48毫克，16%)係根據類似實例212之方法， 使用製造實例18-1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-外b咬·3-基）-異 呤唑；基甲基）-酚(200毫克，0.71毫莫耳）與3-溴基曱基-苯曱 酸甲酯（160毫克，0.71毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·86 (3Η，s)，3·88 (2Η，s)，5.17 (2Η， s)，5.79 (2H，brs)，5_82 (1H，d，J = 8.4 Ηζ)，6·11 (2H，brs)，6.34 (1H，s)， 6·97 (2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·22 (2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·50 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)， 7·55 (1H，dd，J = 8·0, 8.0 Hz), 7·71 (1H，d，J = 8·0 Hz), 7.91 (1H，d，J = 8·0 Hz)，8·03 (1H，s).
[參考實例214] 3-(3-(4-(3-乙炔基-苄氧基）-苄基）-異崎唑-5- 基）·吡啶-2,6-二胺
於製造實例18-1-1中所述之4-(5_(2,6-二胺基-吡啶各基）-異 嘮唑-3-基曱基）-酚（150毫克，0.53毫莫耳）、製造實例214-1-2 中所述之（3-乙炔基-苯基）_甲醇（91毫克，〇·69毫莫耳）及三苯 130323 -562 - 200841879 膦（180毫克，0.69毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中，添加 偶氮二羧酸二乙酯（300毫克，〇·69毫莫耳，40%甲苯溶液）， 將其在室溫下攪拌30分鐘。將ΝΗ石夕膠添加至反應溶液中， 並於減壓下蒸發溶劑。使已被吸附至ΝΗ矽膠上之粗產物藉 ΝΗ矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙酯=2:1，接著為ι:1， 然後為醋酸乙S旨）’獲得標題化合物（11〇毫克，51%)。
1H-NMR 光譜（DMSOd6 ) 5 (ppm): 3.88 (2Η，s)，4·2〇 (1Η，s)，5·〇9 (2¾ s)，5·79 (2H，brs)，5·82 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6.10 (2H，brs)，6·34 (1H，s)， 6·96 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7·22 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.38-7.54 (5H，m)· 起始物質（3-乙快基-苯基）-甲醇係按下述合成。 [製造實例214-1-1] 1-溴基-3-曱氧基甲氧基曱基-苯
在室溫下’於3-漠基爷醇（10克，54毫莫耳）之四氫咬喃（1〇〇 ¢:升）溶液中，添加氫化鈉（2.3克，98毫莫耳，60%，在油中）。 接著，將氯基甲基曱基(5.2克，64毫莫耳）添加至此懸浮 液中’將其在60°C下攪拌15分鐘。使此混合物於醋酸乙酉旨 與水中分配。分離有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=8:1)，獲得標題化合 物（10 克，83%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) (5(PPm): 3_30 (3H，s)，4.53 (2H，s)，4_66 (2H， s)，7.30-7.38 (2H，m)，7·47·7_51 (1H，m)，7.54 (1H，m).
[製造實例214-1-2] (3-乙炔基-苯基）_甲醇
130323 - 563 - 200841879 於製造實例214-1-1中所述之1-溴基_3-甲氧基甲氧基曱基_ 苯（3.0克，13毫莫耳）、三甲基矽烷基乙炔（2 6克，26毫莫 耳）、N，N-二異丙基乙胺（3.4克，26毫莫耳）、填化銅（!）（5〇〇 宅克，2.6宅莫耳）及1-甲基-2-四氫p比u各酮（3〇毫升）之混合物 中，添加肆（三苯膦）把⑼（1.5克，ι·3毫莫耳），將其在6〇〇c 下攪拌15分鐘。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分離 有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化 (庚烷：醋酸乙酯=8:1)，獲得（3-甲氧基甲氧基甲基_苯基乙 籲 炔基 >三甲基-石夕烷與L溴基-3-甲氧基甲氧基甲基·苯之混合 物（3.0克混合物，包含大約30%(3_甲氧基甲氧基甲基_苯基乙 快基三甲基-砍烷）。將氟化四丁基銨（2毫升，1M四氫呋喃 溶液）添加至此混合物之四氫呋喃（2〇毫升）溶液中，將其在 至溫下攪拌15分鐘。使反應溶液於醋酸乙酯與水中分配。 分離有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析 純化（庚烷：醋酸乙酯=20:1)，獲得μ乙炔基氺曱氧基曱氧 馨基甲基-苯（470毫克）。於此1-乙炔基甲氧基甲氧基曱基_ 苯(470毫克，2.6毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液中，添加讯鹽 酸，將其在7(rc下攪拌25分鐘。使反應溶液於醋酸乙酯與 水中分配。分離有機層，及在減壓下濃縮，獲得標題化合 物（350 毫克，20%)。 1H-NMR 光譜（DMSO_d6) ά ⑽叫：4 15 (m，s)，4 49 (2H,山】=6 〇 HzX 5.25 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.31-7.35 (3H, m), 7.40-7.42 (1H, m).
[參考實例215] 3-(3-(4-(6-氯-吡畊_2-基氧基）-芊基）·異噚唑_5_ 基）·吡啶-2,6-二胺 130323 -564- 200841879
於製造實例18小1中所述之4-(5-(2,6·二胺基-吡啶净基）_異 哼唑-3-基甲基）-酚（5〇毫克，〇·18毫莫耳）之甲醇（15毫升）溶 液中，添加2Ν氫氧化鈉溶液（89微升），使其在減壓下濃縮。 將2,6-二氯吡畊（28 *克，〇·19毫莫耳）與Ν，Ν_二甲基甲醯胺 (〇·75毫升）添加至殘留物中，將其在10〇°c下攪拌1〇分鐘。使 反應溶液於醋酸乙酯與水中分配。分離有機層，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉NH矽膠管柱層析純化（庚烷：醋酸乙 醋==1:1，接著為醋酸乙酯），獲得標題化合物（47毫克，67%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 4.01 (2H，s)，5·82 (2H，brs)，5.83 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，6·12 (2H，brs)，6.44 (1H，s)5 7.21 (2H，d，J = 8.4 Hz)， 7.40 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·53 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.50 (1H，s)，8.53 (1H， s)· [參考實例216] 3-(3-(4-苄基硫基-苄基）-異嘮唑_5-基）_吨咬 -2,6-二胺
於製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺（5〇毫 克’ 0376毫莫耳）與製造實例205-^中所述之氣化（4_苄基苯 基硫基-苯基）乙羥肟醯（176毫克，0.602毫莫耳）之四氫吱喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（131微升，0.94毫莫耳），將其在 130323 - 565 - 200841879 至溫下攪拌2小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過濾、。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉_ 矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1，接著為醋酸乙 _ )，獲得標題化合物（80毫克，55%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·97 (2H，s)，4·1〇 (2H，s)，4.47 (2H， brs)，5·25 (2Η，brs)，5.92 (1Η，d，J = 8.2 Ηζ)，5.96 (1Η，s)，7.17 (2Η，d，J = 8·8 Hz)，7·23-7·29 (7H，m)5 7.47 (1H，d，J = 8.2 Hz).
[參考實例217] 3-(3-(4-苯基硫基曱基4基）_異吟唑_5-基）_吡 啶-2,6-二胺
H2N IM NH2 於製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-p比啶_2,6-二胺（50毫 克，0.376耄莫耳）與製造實例2〇6小6中所述之氯化（4_苯基硫 基曱基-苯基）乙羥肟醯(176毫克，〇.6〇2毫莫耳）之四氫呋喃（3 毫升）溶液中，添加三乙胺（131微升，〇·94毫莫耳），將其在 室溫下攪拌2小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分配。分 離有機層，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，及過渡。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1，接著為醋酸乙 酯）’獲得標題化合物（98毫克，67%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) ά (ppm) : 3.98 (2H，s)，4·11 (2H，s)5 4·46 (2H， brs)，5.25 (2Η，brs)，5·92 (1Η，d5 J = 8·4 Ηζ)，5·97 (1Η，s)，7·18·7·32 (9Η， m)5 7·47 (1H，d5 J = 8.4 Hz)· 130323 •566· 200841879 [參考實例218] 3-(3-(4-(3-甲基-2-丁 -2-烯基氧基）_芊基）_異，号 唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺
標題化合物（15毫克，23%)係根據類似實例212之方法， 使用製造實例18-1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-吡啶各基異 嘮唑基甲基）·酚（50毫克，〇·18毫莫耳）與1-溴基-3-甲基-丁冬 烯（32毫克，0.21毫莫耳）獲得。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.69 (3Η，s)，1.73 (3Η，s)，3.87 (2Η， s)，4·48 (2H，d，J = 6·4 Ηζ)，5·41 (1H，t，J = 6.4 Hz)，5.79 (2H，brs)，5.82 (1H，d，J = 8.0 Hz), 6.10 (2H，brs)，6·34 (1H，s)，6·86 (2H，d，J = 8.4 Hz)， 7·19 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7.50 (1H，d，J = 8·0 Hz).
[參考實例219] 3-(3-(4-丙-2-炔基氧基-宇基）-異嘮唑-5-基)-吡 啶-2,6-二胺
標題化合物（38毫克，66%)係根據類似實例212之方法， 使用製造實例18-1-1中所述之4-(5-(2,6-二胺基-吡啶-3-基）-異 喝唑-3-基甲基）-酚（50毫克，〇·18毫莫耳）與溴化炔丙烷（32毫 克，0.27毫莫耳）獲得。 ^-NMR 光譜（DMSO-d6) 5(ppm) : 3.54 (1Η，t，J = 2.0 Ηζ)，3·89 (2Η， s)，4·76 (2Η，d，J = 2·0 Ηζ)，5·79 (2Η，brs)，5.82 (1Η，d，J = 8.4 Ηζ)，6.10 130323 -567 - 200841879 (2H，brs)，6·35 (1H，s)，6·93 (2H，d，J = 8.8 Ηζ)，7·23 (2H，d，J = 8·8 Hz)， 7.51 (1H5 d5 J = 8.4 Hz).
[參考實例220] 3-(3-(.溴·苄基）-異嘮唑_5-基）-吡啶-2,6-二胺
於製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-吡啶-2,6-二胺（5〇毫 克，0.376毫莫耳）與製造實例207-1-3中所述之氯化4-溴苯基 鲁乙羥肟醯（150毫克，0.602毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液 中，添加三乙胺（131微升，0.94毫莫耳），將其在室溫下攪 拌2小時。使此混合物於醋酸乙醋與水中分配。分離有機層， 以水與飽和氣化納水溶液洗務，以無水硫酸鎮脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉NH矽膠管柱層 析純化（醋酸乙酯：庚烷=1:1，接著為醋酸乙酯），獲得標 題化合物（85毫克，66%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3·97 (2H，s)，4.48 (2H，brs)，5.26 (2H， • brs)，5·92 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，5·97 (1H，s)，7.15-7.13 (2H，m)，7·4‘7·46 (2H，m)，7.48 (1H，d，J = 8.4 Hz).
[參考實例221] 3-(3-(5-(4-氟-芊基）-吱喃-2-基甲基）_異巧σ坐 基 咬-2,6-二胺
於製造實例m-3中所述之3-乙炔基-吡啶'6_二胺（5〇毫 克，0.376毫莫耳）與製造實例208小5中所述之氯化（5_(4_氟基 130323 - 568- 200841879 苄基）-呋喃_2_基）乙羥肟醯（161毫克，〇·6〇2毫莫耳）之四氫呋 喃（3毫升）溶液中，添加三乙胺（131微升，〇·94毫莫耳），將 其在至溫下攪拌19小時。使此混合物於醋酸乙酯與水中分 配。为離有機層，以水與飽和氯化納水溶液洗滌，以無水 石瓜酸镁脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留 物藉ΝΗ石夕膠管柱層析純化（醋酸乙酯：庚烷=m，接著為 醋酸乙醋），獲得標題化合物（45毫克，33%)。 iH-NMR 光譜（CDC13)占（ppm) : 3.91 (2H，s)5 3·99 (2H，s)，4·49 (2H， brs)，5.25 (2Η，brs)，5·92 (1Η，d，J = 2·8 Ηζ)，5·95 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，6.04 (1H，s)，6·06 (1H，d，J = 2·8 Hz)，6.96-7.01 (2H，m), 7·17-7·21 (2H，m)， 7.45 (1¾ d? J =： 8.4 Hz).
[參考實例222] 3-(3-(4-(吡啶-2·基氧基）-苄基）-異崎唑-5-基）- 吡啶-2,6-二胺
於製造實例13小3中所述之3·乙炔基^比啶-2,6-二胺（45毫 克’ 034毫莫耳）與製造實例209-14中所述之氯化比啶-2-基氧基）苯）_乙羥肟醯（300毫克，1.1毫莫耳）之四氫呋喃（15毫 升）溶液中’添加三乙胺（120毫克，U毫莫耳），將其在60 C下攪拌1〇分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，添加胃矽膠， 及在減壓下蒸發溶劑。使已被吸附至NH矽膠上之粗產物藉 _石夕膠管柱層析純化（庚烧：醋酸乙酯=1:1，接著為醋酸 乙酿），獲得標題化合物（57毫克，14%)。 130323 200841879 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm) : 3.97 (2H，s)，5·82 (2H，brs)，5.84 (lH，d，J = 8.〇Hz)，6.11(2H，brs)，6.42(lH，s)，6.99-7.03 (lH，m)，7e〇5- 7·13 (3H，m)，7·34 (2H，d，J = 8.0 Hz)，7.53 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.81-7.86 (1H，m)，8.12-8.14 (1H，m).
[參考實例223] 3-(3-(6-芊基-吡啶-3-基曱基）-異嘮唑_5_基）_p比 啶-2,6-二胺
於製造實例13-1-3中所述之3-乙炔基-ίΐ比唆-2,6-二胺（20毫 克’ 0·15毫莫耳）與製造實例210-1-7中所述之氣化2-(6_窄基· 外匕咬-3-基）-乙羥肟醯（79毫克，0·30毫莫耳）之四氫呋喃（5毫 升）溶液中，添加三乙胺（46毫克，0.45毫莫耳），將其在5〇 C下攪拌30分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，且於醋酸乙酉旨 與水中分配。分離有機層，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 % ΝΗ矽膠管柱層析純化（醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯：曱醇= 20:1) ’獲得標題化合物（43毫克，80%)。 1Η-觀R 光譜 pMS〇_d6)占㈣的：3 95 (2H，s)，4 〇5 (2H，s)，5 別（況， ㈣，5·82 (1H，d，J = 8·8 Hz)，6.11 (2H, brs)，6.40 (1H，s)，7.15-7.30 (6H， m)，7·5〇 (1H，d，J = 8·8 Hz)，7.62 (1H，dd，J = 2.0, 8·0 Hz)，8·46 (1H，d，J =2.0 Hz).
[參考貝例224] 3-(3-(6-爷氧基-p比咬各基甲基）_異e号唾_5_ 基）-N6 -甲基比啶'6-二胺 130323 -570- 200841879
在室溫下，於實例25中所述之3-(3_(6_苄氧基峭啶氺基甲 基）·異崎唾-5-基）-吡啶-2,6-二胺（50毫克，〇·13毫莫耳）與nn_ 二甲基甲醯胺（〇·5毫升）之混合物中，添加甲醛水溶液（^毫 克，0.17宅莫耳，含量：37%)、甲基吡啶，烷（17毫克， 〇·16宅莫耳）及醋酸（5〇微升），將其在相同溫度下攪拌過 夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，以醋酸 乙醋萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水 硫酸鎖脫水乾燥，然後在減壓下濃縮有機層。使如此獲得 之殘留物藉逆相高性能液相層析法純化（使用含有三 氟醋酸之乙腈-水流動相），獲得粗產物，接著藉矽膠薄層 層析法純化（乙醚：己烧=2:1)，獲得標題化合物（2.3毫克， 4.4%) 〇 1H-NMR 光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm) : 2·76 (3Η，d，J = 4·2 Ηζ)，3.91 (2Η， s)，5·33 (2Η，s)，5·83 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，5·87 (2Η，brs)，6·40 (1Η，s)，6·68 (1H，brs)，6.85 (1H，d，J = 8·6 Hz)，7.31-7.33 (1H，m)，7.35-7.39 (2H，m)， 7.42-7.44 (2H，m)，7.52 (1H，d，J = 8·6 Hz)，7·66 (1H，dd，J = 2_1，8.3 Hz)， 8.14 (1H，d，J = 2·6 Hz).
[參考實例225] 2-(6-胺基-5-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基）-異 噚唑-5-基）-吡啶-2-基胺基乙醇 130323 •571 · 200841879
在室溫下，於實例25中所述之3-(3-(6-芊氧基-吡啶_3-基曱 基）-異崎唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺（40毫克，0.11毫莫耳）與N，N-二曱基甲酸胺（0·5毫升）之混合物中，添加2-乙醇駿（7.7毫克， 0.13毫莫耳）、α-曱基外b 定·硼烧（14毫克，0.13毫莫耳）及酸 (40微升），將其在相同溫度下攪拌1〇〇分鐘。將飽和碳酸氫 鈉水溶液添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。將 有機層以飽和氯化鈉水溶液洗條，並以無水硫酸鎂脫水乾 燥’然後在減壓下濃縮有機層。使如此獲得之殘留物藉逆 相高性能液相層析法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之乙腈_ 水流動相），獲得粗產物接著藉NH矽膠管柱層析純化（醋酸 乙酯：甲醇=50:1)，獲得標題化合物（4.5毫克，1〇%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3.31-3.34 (2H，m)，3.48-3.51 (2H， m)，3·91 (2H，s)5 5·33 (2H，s)，5·86 (2H，brs)，5·89 (1H，d，J = 8·6 Hz)，6.39 (1H，s)，6·72 (1H，brs)，6.85 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.29-7.33 (1H，m)， 7·35-7·39 (2H，m)，7.42-7.44 (2H，m)，7·50 (1H，d，J = 8·6 Hz)，7·66 (1H， dd，J = 2·6, 8.6 Hz)，8.14 (1H，d，J = 2.0 Hz)· [參考實例226] N-(6-胺基-5-(3-(6-芊氧基-峨啶各基甲基異 嘮唑-5-基）吡啶-2-基）-2-甲氧基-乙醯胺
130323 •572- 200841879 在室溫下，於實例25中所述之3-(3-(6-苄氧基_峨啶各基甲 基）-異17号17坐-5-基）-ί7比唆二胺（40毫克，〇·Π毫莫耳）與二氯 甲烷（1毫升）之混合物中，添加三乙胺（22微升，0.16毫莫耳） 與甲氧基氯化乙醯（15毫克，〇·14毫莫耳），將其在相同溫度 下攪拌2小時。將已沉殿於反應混合物中之固體濾出。將四 氲呋喃添加至如此獲得之固體中，且過濾此混合物。在減 壓下濃縮濾液，獲得標題化合物（3.4毫克，7%)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 3.37 (3Η，m)，3.98 (2Η，s)，4.05 (2Η， s)，5·33 (2H，s)，6·23 (2H，brs)，6·73 (1H，s)，6·86 (1H，d，J = 8.4 Hz)， 7.29-7.33 (1H，m)，7.35-7.44 (5H，m)5 7·68 (1H，dd5 J = 2.6, 8.4 Hz)，7.91 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.16 (1H，d，J = 2.4 Hz)，9.50 (m, brs).
[參考實例227] (6-胺基-5-(3-(6-芊氧基-p比α定各基甲基 >異$ °坐-5-基）-τί比淀-2-基胺基）-醋酸乙酉旨
於貫例25中所述之3-(3-(6-芊氧基比咬_3_基甲基）-異π号唾 冰基卜比啶-2’6-工胺（40毫克，ail毫莫耳）與Ν，Ν·二甲基甲醯 胺（〇·5毫升）之混合物中，添加乙醛酸乙酯聚合體泡沫物（16 耄克，0.16毫莫耳）、甲基吡啶，烷（14毫克，〇13毫莫耳） 及醋酸(40微升），將其在相同溫度下攪拌過夜。將飽和碳 酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，將其以醋酸乙酯萃取。 將有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂脫水 乾知，然後在減壓下濃縮有機層。使如此獲得之殘留物藉 130323 .573 _ 200841879 逆相南性能液相層析法純化（使用含有0.1%三氟酷酸之乙 腈·水流動相），獲得標題化合物（4.9毫克，8%)，為三氣|| 酸鹽。 MS m/e (ESI) 460.51 (MH+) [參考實例228] (3·(3_(4·苄氧基基）-異哼嗤-5-基）-吡啶_2, 基）-二甲基-胺
於實例i中所述之MH4-;氧基；基）_異嘮唑冰基）_峨啶 -2-基胺（50宅克，0.14耄莫耳）與N，N-二曱基甲醯胺⑴·$毫升） 之混合物中，添加甲醛水溶液（34毫克，〇.42毫莫耳，含量： j r/〇) w v•〜毛兴卄）及醋酸（50微 升）’將其在相同溫度下攪拌過夜。 將二鼠醋酸（50微升）添 加至反應合物中’將其在室溫下擦挑 卜携拌30分鐘。於減壓下
蒸發溶劑，並使如此獲得之殘留" 戈W物错延相高性能液相層析 法純化（使用含有0.1%三氟醋酸之70主1 + 乙如-水流動相），獲得样 題化合物（15毫克’ 21%)，為三氟醋酸鹽。 不 MS m/e (ESI) 386.30 (MH+) [實例1] (3-(3-(4-㈣咬-2-基氧基）甲基）爷基）異 啶-2-基）醯胺基磷酸二鈉 ” 130323 -574- 200841879
在0 C下5於參考實例2中所述之3-(3-(4-(毗啶-2-基氧基甲 基）-爷基）-異$哇-5-基吡啶_2_基胺（2·4克，6.6毫莫耳）與乙腈 (65毫升）之混合物中，添加五氯化磷（2·8克，13毫莫耳）， 將其在室溫下攪拌7小時。使反應混合物冷卻至-17°C，在 該溫度下添加乙腈（40毫升），然後，於其中逐滴添加in氫 氧化鈉水溶液（92毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，於其 中添加丙酮（130毫升），且藉過濾分離已沉澱之固體。將丙 酮（約180毫升）進一步添加至濾液中，及濾出已沉澱之固 體，獲得標題化合物（L3克，41%)，為水合物。 水份含量：20.3% 溶解度：（pH 10.5，Britton-Robinson 緩衝劑）·· 58 毫克 / 毫升 1H-NMR 光譜（CD3 OD ·· D20= 1:1) (5 (ppm): 3·95 (2H，s)，5.14 (2H，s)， 6·46 (1¾ s)，6.65 (1Η，dd，J = 5.0, 7.6 Ηζ)，6·71 (1Η，d，J = 8·6 Ηζ)， 6.85-6.88 (1H，m)，7.22 (2H，d，J = 8.1 Hz)，7·30 (2H，d，J = 8·1 Hz)， 7.56-7.60 (2H，m)，7.91-7.92 (1H，m)，8.04 (1H，dd，J = 1.7，5 〇 Hz). MS m/e (ESI+) 505 (M+Na), 483 (MH+)5 381 (100%) MS m/e (ESr) 437 (MH-2Na，100%) 於過濾標題化合物後，將丙酮（約200毫升）進一步添加至 所形成之濾液中，獲得更多標題化合物（560毫克，π%)，為 - 575 - 130323 200841879 水合物。 標題（3-(3-(4-((吡啶1基氧基）f基讳基）異呤唑各基）吡啶 冬基）醯胺基磷酸二鈉亦可根據如下文替代方法⑴所述之 方法獲得。 替代方法（1):在室溫下，於實例2中所述之（3_(3_(4-((吡啶 -2-基氧基）曱基）爷基）異噚唑-5-基风啶-2-基）胺基磷酸（7.1毫 克’ 0.016耄莫耳）與甲醇（2毫升）之混合物中，添加in氫氧 化鈉水溶液（0.032毫升），及在減壓下蒸發溶劑。以二甲亞 • 砜-醋酸乙酯（1:1)洗滌所形成之殘留物，獲得標題化合物（7.0 毫克，90%)。 1H-NMR 光譜（CD3 OD) 6 (ppm): 4·06 (2H，s)，5·31 (2H，s)，6·66 (1H，s)， 6·69 (1Η，dd，J = 4·9, 7·5 Ηζ)，6.83 (1Η，d，J = 8_2 Ηζ)，6.91-6.95 (1Η，m)， 7.32 (2H，d，J = 8.1 Hz)，7.40 (2H，d，J = 7.9 Hz)，7.64-7.69 (1H，m)， 7.78-7.80 (1H，m)，8.10-8.12 (1H，m)，8·19-8·21 (1H，m)· 起始物質（3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）甲基）苄基）異呤唑-5-基） 吡啶-2-基）胺基磷酸可按下述合成。 • [實例2] (3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）甲基）爷基）異H -5-基 >比 啶-2-基）胺基磷酸
OH 130323 -576- 200841879 在〇 c下，於參考實例2中所述之3_(3_(4七比啶_2_基氧基甲 基）-下基）-異气唑-5-基）-吡啶-2-基胺（12〇毫克，〇·34毫莫耳）與 乙赌（2·5毫升）之混合物中，添加五氯化磷（14〇毫克，〇 67毫 莫耳）’將其在室溫下攪拌過夜。在〇〇〇下，於反應混合物 中，添加1N氫氧化鈉水溶液（3·5毫升），接著，將其在該溫 度下攪拌15分鐘，然後，於相同溫度下，將1Ν鹽酸水溶液 逐滴添加至反應混合物中，至ρΗ值為約6。使反應混合物 回復至室溫，於其中添加二氯曱烷（5毫升）與水（5毫升）， 且濾出固體，獲得標題化合物0.5克，53%)。 1 H-Nm 光譜（DMSO-d6 )占（ppm) : 4·〇8 (2Η，s)，5·32 (2Η，s)，6.84-6.87 (1H，m)，6·90 (1H，s)5 6·97-7·03 (2H，m)，7·34 (2H，d，J = 7·9 Hz)，7.42 (2H，d，J = 7·9 Hz)，7.70-7.74 (1H，m)，8·07 (1H，d，J = 7.9 Hz)，8.16-8.18 (1H，m)，8·29-8·30 (1H，m).
[實例3] (3_CH4_(i>比17定-2-基氧基)甲基）爷基）異十坐_5_基风 啶-2-基）醯胺基磷酸二鋰
在室温下，於實例2中所述之（3-(3-(4-((吡啶冬基氧基）甲基） 爷基）異5嗤基）?比σ疋-2-基）胺基填酸（8.5毫克，Q 毫莫耳） 與甲醇（1宅升）之混合物中，添加氫氧化鐘單水合物（丨·9毫 130323 -577- 200841879 克’ 0.045宅莫耳）與水毫升）之混合物，並於減壓下自反 應混合物蒸發溶劑。以甲醇洗滌所形成之殘留物，獲得標 題化合物（6·1毫克，70%)。 1H-NMR 光譜（CD3 〇D : D2〇 1:1) (5 (ppm): 4·08 (2Η，s)，5.28 (2Η，s)， 6·70 (1H，s)，6·80 (1H，dd，J = 4·9, 7·7 Hz)，6.87-6.89 (1H，m)，7.02 (1H， ddd，J = 0.9, 5.1，7·1 Hz)，7.35 (2H，d，J = 8·2 Hz)，7·42 (2H，d，J = 8·2 Hz)，7·75 (1H，ddd，J = 2.0, 7.1，8·4 Hz)，7.80-7.83 (1H，m)5 8·10 (1H，ddd5 J = 0.7, 2.0, 5.1 Hz)，8·17 (1H，dd，J = 1·8, 4.9 Hz).
[實例4] (3-(3-(4-((吡啶-2·基氧基）甲基）苄基）異呤唑-5-基）吡 啶-2-基）醯胺基磷酸雙（6-銨基心正白胺酸）酯
在室溫下，於實例2中所述之（3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基）甲基） 爷基）異号唾-5-基）说°定-2-基）胺基罐酸（13毫克，〇·〇29毫莫耳) 與曱醇（2毫升）之混合物中，添加L-離胺酸（8·4毫克，〇.〇58 毫莫耳）與水（0·8毫升）之混合物’並於減壓下自反應混合物 蒸發溶劑。以甲醇洗滌所形成之殘留物，獲得標題化合物 (13 毫克，60%)。 iH-NMR 光譜（D20) 6(PPm): i·28·1·41 (4Η，m)5 1·54-1·61 (4Η，m)5 1.75 (4H，q，J = 6·9 Hz)，2·87 (4H，t，J = 7.6 Hz)，3.59 (2H，t，J = 6.2 Hz)， -578 - 130323 200841879 3·98 (2H，s)，5·16 (2H，s)，6·59 (1H，s)，6.74 (1H，d，J = 8·1 Hz), 6.82-6.85 (1H，m)，6·87-6·90 (1H，m)，7.24 (2H，d5 J = 7.9 Hz), 7.32 (2H，d，J = 7.9 Hz)，7·58-7·62 (1H，m)，7·87 (1H，d，J = 7·9 Hz)，7·93 (ih，d5 J 二 4.9 Hz)， 7.98 (1H5 d5 J = 6.0 Hz).
[實例5] (3_(3_(4七比啶-2-基曱氧基序基）異咩唑_5_基）吡啶·2_ 基）醯胺基磷酸二鈉
Na+〇 在0°C下，於五氣化磷（230毫克，U毫莫耳）與乙腈（6毫 升）之混合物中，添加參考實例9中所述之3-(3-(4-〇比啶-2-基 甲氧基）-苄基）-異嘮唑-5-基）-吡啶基胺（200毫克，0.56毫莫 耳），將其在室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至-17〇c， 並於該溫度下逐滴添加IN氫氧化鈉水溶液（7.8毫升）。使反 應混合物溫熱至室温，於其中添加丙酮（10毫升），且藉過 濾分離已沉殿之固體。將丙酮（3〇毫升）進一步添加至濾液 中，及濾出已沉澱之固體，獲得標題化合物（13〇毫克，48%)。 !Η-Ν^ 光譜（CD30D:D20 = 1:1)占（ppm) : 3·81 (2H，S)，4.99 (2H，S)， 6·47 (1Η，s)，6·57-6·61 (1Η，m)，6·79 (2Η，d，J = 8·6 Ηζ)，7·07 (2Η，d，J = 8.4 Hz)，7.18-7.21 (1H，m)，7·36 (1H，d，J = 8·1 Hz)，7.60 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7·68 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.01 (1H，d5 J = 2.6 Hz)，8·31 (1H，d，J = 2.6 130323 • 579 · 200841879
Hz). MS m/e (ESI+) 483 (MH+) 5 381 (100%) MS m/c (ESI ) 437 (MH-2Na? 100%) [實例6] (3-(3-(4-(爷氧基）爷基）異号唾_5_基）峨〇定絲）醯胺 基填酸二納
Na+〇
在〇 C下，於五氣化磷（230毫克，U毫莫耳）與乙腈（6毫 升）之’匕合物中，添加參考實例1中所述之爷氧基·爷 基）_異嘮唑-5_基）-峨啶基胺（190毫克，〇·54毫莫耳），將其 在室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至—^它，並於該溫 度下逐滴添加1Ν氫氧化鈉水溶液（7·8毫升）。使反應混合物 溫熱至至溫，於其中添加丙酮（1〇毫升），且藉過濾分離已 沉澱之固體。將丙酮（21毫升）進一步添加至濾液中，及濾 出已 >儿殿之固體，獲得標題化合物（95毫克，37%)。 1H-NMR 光譜（CD3 OD:D2〇 = 1:1) 5 (ppm) ·· 3.80 (2Η，s)，4·89 (2Η，s)， 6.46 (1Η，s)，6·60 (1Η，brs)，6·78 (2Η，d，J = 7.0 Ηζ)，7·06 (2Η，d，J = 7.5 Hz)，7.14-7.23 (5H，m)，7·60 (1H，brs)，8.02 (1H，brs). MS m/e (ESI+) 504 (M+Na), 380 (100%) MS m/e (ESI-) 436 (MH-2Na5 100%) 130323 • 580 - 200841879 [實例7] (3-(3-((6-(爷氧基）峨啶-3-基）甲基）異噚唑_5_基）吡啶 ·2,6-二基)雙（g藍胺基磷酸）四鋼
Na+〇 在0 C下，於參考實例25中所述之五氯化磷（23〇毫克，1;1 宅莫耳）與乙腈（6毫升）之混合物中，添加3_(3_(6_苄氧基^比啶 -3-基曱基）-異噚唑-5-基）-吡啶-2,6-二胺（21〇毫克，0.56毫莫 耳），將其在室溫下擾拌過夜。使反應混合物冷卻至-17〇c， 並於該溫度下逐滴添加IN氫氧化納水溶液（&9毫升）。使反 應混合物溫熱至室溫，於其中添加丙酮（丨1毫升），且藉過 渡分離已沉澱之固體。將丙酮（1〇毫升）與甲醇（8毫升）連續 添加至濾液中，及藉由傾析移除溶劑。將甲醇添加至已沉 澱之殘留物中，及濾出已沉澱之固體，獲得標題化合物（27〇 毫克，68%，純度86%)。 iH-NMR 光譜(D20) δ (ppm) : 3·87 (2H，s)，5·16 (2H，s)，6·27 (1H，s)， 6·41 (1Η，d，J = 8·6 Hz), 6.75 (1Η，d，J = 8·6 Ηζ)，7.22-7·35 (5Η，m)，7.50 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.57 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.93 (IH，s)· MS m/e (ESF) 532 (MH-2Na)? 452 (100%) [實例8] (3-(3-(4-(苄氧基）芊基）異噚唑-5-基）吡啶-2,6-二基）雙 (酿胺基填酸）四納 130323 -581 · 200841879
在〇c下，於五氯化磷（220毫克，u毫莫耳）與乙腈（6毫 升）之混合物中’添加參考實例13中所述之3_(3_(4_苄氧基_ 下基）-異％唑各基）-峨啶_2,6-二胺（2〇〇毫克，0.53毫莫耳），將 其在室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至_17〇c，並於該 溫度下逐滴添加1N氫氧化鈉水溶液（8·4毫升）。使反應混合 物溫熱至室溫，於其中添加丙酮⑴毫升），且藉過濾分離 已沉澱之固體。將丙酮（10毫升）與甲醇（8毫升）連續添加至 濾液中，及藉由傾析移除溶劑。將曱醇添加至所形成之殘 留物中，及濾出已沉澱之固體，獲得標題化合物（16〇毫克， 44%，純度 87%)。 1 H-NMR 光譜队⑺ ^ (ppm) : 3別（況，s)，* 兇（2h，s)，6& 即认 6.41 (1H? d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H5 d? J ^ 8.6 Hz)5 7.14 (2H? d? j . 84 Hz)^ 7.22-7.34 (5H，m)，7.50 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS m/e (ESI*) 531 (MH-2Na? 100%) 本發明之化合物①或其鹽係對GPI•錯定蛋白質輸送過程 顯示優越抑制活性’以抑制真菌GPI生物合成、抗-假絲酵 母屬活性及抗·曲霉屬活性為基礎’且以其物理化學性質為 觀點亦為優越，譬如在水中之溶解度與安全性，使得其極 130323 - 582 - 200841879 端地可作為關於真菌感染之預防或治療劑使用。 [藥理學試驗實例] 為註實本發明化合物（I)之實用價值，故將本發明化合物 (I)之抗真菌活性藉由度量1··於老鼠中，在實驗系統假絲酵 母屬感染模式中之活性，進行評估。 L 在老鼠中之實驗系統假絲酵母屬感染模式 (1) 真菌接種物之製備 使白假絲酵母E81022菌種之靜置培養物在3(rc下，於沙玻 朗（saboumud)右旋糖瓊脂培養基（SDA)中進行48小時，使所回 收之真菌細胞懸浮於經殺菌之生理食鹽水中。藉由在細胞 計數板上計數真菌數目，將此懸浮液以經殺菌之生理食鹽 水稀釋至2χ107個細胞/毫升，以充作真菌接種物。 (2) 感染 真菌接種物係以0.2毫升之量使用，以將45至55週大雌 性ICR老鼠接種於尾靜脈中（4χ 1〇6個細胞/老鼠）。
(3)治療 於真菌接種後0.5W小時，將〇.2毫升藥劑溶液（以i毫克/ :升溶於Ph10,50福甘胺酸緩衝劑中，適當地以無菌水稀 釋）母6小時投予尾部靜脈次。 1Λ古+ 永Μ /辰度係為無論是2.5或 毛克/公斤，且在一 έ且中夕蘇札去t 、、且中之動物數目為5隻動物。 (4) 作用之測定 保護作用係藉由觀定|合/坏 夭“ 硯…"死亡而測得，直到感染後14 天為止，及計算平均存活天數。 因此，如表1中所示’當與未經治療之組群比較時，以 130323 - 583 - 200841879 本發明化合物投予之老 根據本發明之化合物於 [表1] 乳係存活一#又長時間，且亦已發現 活體内展現抗-假絲酵母屬活性。 工業應用性
實例 未投藥組 (對照組） 2·5毫克/公斤 1〇毫克/公斤 1 5.6 13.6 13.2 本發明之化合物（I)或其鹽丨）係對感染之開始、發展及持 續發生作用，其方式是抑制真菌GPI生物合成，藉以抑制細 胞壁蛋白質之表現，及阻斷細胞壁組裝，同時防止真菌連 附至細胞’以致病原不能夠變成致病性，及2)以物理性質 (安全性與代謝安定性）為觀點係為優越，且係極端地可作 為關於真菌感染之預防或治療劑使用。
130323 -584 -

Claims (1)

  1. 200841879 十、申請專利範圍： 1· 一種以下式⑴表示之化合物或其鹽：
    其中Rl表示氫原子、鹵原子、胺基、R11-NH-(其中R11表示 C!-6烧基、羥基Ci_6烷基、Gy烷氧基Ciw烷基或q $烷氧 魏基Cl_6烷基）、R12-(CO)-NH-(其中R12表示(：卜6烷基或cw
    烧氧基q·6烷基）、Ci 6烷基、羥基Cl_6烷基、氰基〇1_6烷 基Q·6烧氣基或c卜6烧氧基c〗·6烧基或以下式表示之部份 結構：
    OH OH R2表示氳原子、Cl_6烷基、胺基或二Cl_6烷胺基或以下 式表示之部份結構：
    〇 X與Y之一為氮原子，然而另一個為氮原子或氧原子； % A表不5-或6-員雜芳基環或苯環，其可具有鹵原子或i 或2個Cu烷基； Z表示單鍵、亞甲基、次乙基、氧原子、硫原子、_cH2〇_ -OCH2-、-NH-、-CH2簡…或·SCH〆’ R3表示氫原子、*原子、Cl-6烷基、c3 8環烷基、c6· 130323 200841879 芳基二或6_員雜芳基或或員非芳 具有1或2個選自*雜環族基團，其可 似&自取代基α之取代基；且 R4表示氫原子或鹵原子； 其條件mR2之任—㈣表 構： Λ下式表不之部份結
    ΟΗ ΟΗ [取代基〇] C1·6烷氧羰基、 白原子、氰基、。卜6烷基、Ci 6烷氧基 A-8環燒基、C2-6烯基及C2_6炔基。 而 2·如請求項1之化合物或其鹽， 另一個為氧原子。 3·如請求項2之化合物或其鹽， 構： 其中X與γ之一為氮原子， 其中以下式（II)表示之部份結
    (II) 在以下式（I)表示之化合物中：
    (III) 係為以下式（III)表示之部份結構： 或以下式（IV)表示之部份結構： 130323 -2 - 200841879
    长項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中R2為以下式 ，示之基團： ΌΗ ΌΗ Ο 5.如請求項4 示之基團： \— 之化合物或其鹽，其中R1為氫原子或以下式表 -OH ΌΗ Ο 6· m至5中任-項之化合物或其鹽，其中環a表示,比 疋衣笨環、呋喃環、嘍吩環或吡咯環。 如^求員6之化合物或其鹽，其中環A表示峨咬環或苯環。 •:求項…中任一項之化合物或其鹽，… 子、CH2〇-或 _0Ch2_。 至8中任一項之化合 9·種醫藥組合物，其包含如請求項i 物或其鹽。 川· 一種藥劑，其包含如請求 鹽。 &貝1至8中任一項之化合物或其 11. 12. 一種抗真菌劑，其包含如請求項i至 或其鹽作為活性成份。 一種預防及/或治療真菌感染之 乃法 8中任一項之化合物 ’其包括投予藥理學 130323 200841879 上有效劑量之如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽。 13· —種如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽於抗真菌劑 製造上之用途。
    130323 200841879 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    130323
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