TW200840818A - Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as PDE4 inhibitors - Google Patents

Description

200840818 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡唑并[3,4_b]峨啶化合物或其鹽，其製備方 法’可用於此等方法中之中間物，及含有該化合物或鹽之 醫藥組合物。本發明亦關於吡唑并[3,4七]吡啶化合物或其鹽 在治療上之用途，例如作為磷酸二酯酶類型IV (pDE4)之抑 制劑，及/或用於治療及/或預防炎性及/或過敏性疾病，譬 如k性阻塞肺病（COPD)、氣喘或鼻炎（例如過敏性及/或非 過敏性鼻炎）。 【先前技術】 構酸二醋酶4抑制劑（PDE4抑制劑）可在哺乳動物譬如人 颏中用於/α療及/或預防多種疾病/症狀，尤其是炎性及/或 過敏性疾病，例如：慢性阻塞肺病（c〇pD)(例如慢性枝氣管 火及/或虱腫）、氣喘、鼻炎（例如過敏性或非過敏性鼻炎）、 風濕性關節炎、異位性皮炎 '牛皮癬、#祕、過敏性結 口膜火 ' 春季結合膜炎、嗜伊紅肉芽瘤、敗血性休克、炎 ㈣疾病（例如潰瘍性結腸炎及/或克隆氏病）、心肌及/或 月“之再灌注損傷、慢性絲球體性腎炎、内毒素休克或成 人呼吸困難徵候簇，在哺乳動物譬如人類中。 慢性轉肺病（C0PD)經常以氣流阻塞之存在為特徵，此 :糸由於’fe性枝氣管炎及’或氣腫所致⑷如， M H 2_，5(3)，购⑼。 抑制劑’例如西若米拉斯特( (roflumilast)，在 Γη ^ ^ 之治療上係被認為是有效的。例如，參 123641 200840818 閱 S· L· Wolda，孕趨之# #，2000, 5(3)，309-319 ; Ζ· Huang 等人， /fc# 兰 之現 #名摩，2001,5: 432-438; HLJ.Dyke 等人， 於砰龙##之專家名庳，2002年1月，il(l)，1-13 ; C· Burnouf等 人，現 # 夢# 設妒，2002, 8(14)，1255-1296 ; Α·Μ· Doherty，Ci/rre咐 Opinion Chem. Biol, 1999, 3(4), 466-473 ； A.M. Vignola,呼吸道醫藥, 2004, 98, 495-503 ; D· Spina，Dn/gs，2003, 63(23)，2575-2594 ;及前述 刊物中所引用之參考資料；G. Krishna等人，##於碎完燊#之 專家龙摩，2004, 13(3)，255-267 (參閱尤其是第259-261頁及於其 中之參考資料 102-111 與 201);及 B.J· Lipworth，7%e i：⑽πί，2005, 365, 167-175。 PDE4抑制劑西若米拉斯特（cilomilast)(ArifloTM)在15毫克下 每曰口服兩次，係顯示在Is (FEVi)中，於COPD病患中改善 強制呼氣體積（C.H· Compton 等人，77ze 2001，第 358 卷， 265-270)，且顯示在COPD病患中具有消炎作用（E. Gamble等 人，dm. J·及烈芦>· CWi. Care Afed·，2003，168, 976-982)。關於西若米 拉斯特（cilomilast)，亦參閱 R.D· Border 等人，CTzai，2003，第 124 卷，補充4，第170S頁（摘要）與J.D· Eddleston等人，dm. «/· i?叫咖· Οζ·ί· Care Med，2001，163, A277 (摘要）。？〇£4抑制劑洛弗拉斯 特（roflumilast)顯示Ί正實在COPD病患中，於FEV!中之小改善 (參閱 B.J· Lipworth，7¾ 2005, 365, 167-175 及於其中之參考 資料 49-50)。 PDE4抑制劑在治療及/或預防氣喘上係被認為是有效（例 如，參閱 Μ·Α· Giembycz，Dn/识，2000 年 2 月，59(2), 193-212; Z· Huang 等人，/6 # 至## J:之趨疗克庠，2001, 5 : 432-438 ; H.J. Dyke 123641 200840818 等人，##於矸究瘘游之莩家！摩，汾似年！月，η⑴，1-13; c· Bumouf 等人，禕 # 誉# 設妒，2002, 8(14)，1255-1296; Α·Μ· Doherty， Current Opinion Chem. Biol, 1999, 3(4), 466-473 ； P.J. Barnes, Nature 办咖似-## 發現，2004 年 i〇 月，831-844 ; B.J. Lipworth，77ze 1^2如， 2005, 365, 167-175 ;及前述刊物中所引用之參考資料）。 PDE4抑制劑洛弗拉斯特（ro;Qumiiast)，在5〇〇微克下，以口 服每日給予一次，歷經9天，據報告係於治療期間有效改善 鼻氣流（相較於安慰劑），在具有過敏性鼻炎之病歷，但在 篩檢上為無徵狀之人類中，且其每日以鼻内過敏原刺激物 (花粉萃取物）激發，於治療之第三天開始，且在研究藥物 投藥後每次約2小時（B.M. Schmidt等人，J.過敏及簷與臨彦龙 痩# 期 f/，108(4)，2001，530-536)。 PDE4抑制劑在治療風濕性關節炎上可為有效（例如，參閱 H.J. Dyke等人，激於研宠##之專家龙庳，2002年1月，11(1)， 1-13 ; C. Bumouf 等人，現 # 醫痹設 If，2002, 8(14)，1255-1296 ;及 A.M. Doherty，办加⑽ CTzem.所〇/.，1999, 3(4)，466-473 ;及在 此等刊物中所引用之參考資料）。 PDE4抑制已被建議用於治療炎性腸疾病（例如潰瘍性結 腸炎及/或克隆氏病）’參閱Κ·Η· Banner與Μ·Α· Trevethick，Tr⑼ώ P/iarmacO/. *SW.，2004 年 8 月，25(8)，430-436。 關於PDE4抑制劑在異位性皮炎上之用途，參閱例如： -J.M. Hanifm等人，"類型4磷酸二酯酶抑制劑在異位性皮炎 上具有臨床與活體外消炎作用”，*/·加阳对· Dermato/·，1996, 107(1)， 51-56 ;其係報告在以PDE4抑制劑CP80,633治療之異位性皮炎 123641 200840818 病患中炎性參數之降低（0.5%軟膏，每日兩次局部塗敷）； -C.E.M. Griffiths等人，π類型4磷酸二酯酶抑制劑西邦非林 (cipamfylline)乳膏、乳膏媒劑及氫基可體松17-丁酸鹽乳膏用 於治療異位性皮炎之隨機比較"，价J； Dermato/.，2002，147(2)， 299-307，其係報告西邦非林(cipamfylline)(0.15%)乳膏在治療異 位性皮炎病患中係顯著地比媒劑較有效，但顯著地比氫基 可體松17-丁酸鹽（0.1%)乳膏較不有效； -T.C. Roos等人，”在關於異位性皮炎之治療策略上之最近進 展”，Dn/识，2004, 64(23)，2639-2666 (參閱，例如第2657頁及於其 中之參考資料201-209); _ Α·Μ· Doherty，(9/7/mVw CTzem.所〇/·，1999，3(4)，466-473 (例 如，參閱第470頁）；及 -H.J· Dyke 等人，Experi 办加⑽ Dn/gs，2002，11(1)，1-13 (例 如，參閱第7頁及其中所引用之參考資料74、75及76); 及在上述參考資料中所引用之參考資料。 關於PDE4抑制劑SB 207499 (西若米拉斯特（cilomilast))與 AWD 12-281在皮膚炎之過敏性類型之老鼠模式中之用途， 參閱 W· Baumer 等人，五wr· /· 2002，446, 195-200 與 W·

Baumer 等人，《/·尸/zarmaqy P/zarmaco/·，2003, 55，1107-1114。 WO 2004/056823 A1 (PCT/EP2003/014867, Glaxo 集團有限公司） 係揭示某些吡唑并l；3,4-b]吡啶化合物或其鹽；及其作為PDE4 抑制劑之用途。 WO 2004/024728 A2 (PCT/EP2003/011814, Glaxo 集團有限公司） 係揭示吡唑并[3,4-b]吡啶化合物或其鹽，具有4-NHR3基團與 123641 -10 - 200840818 5-C(0)-X基團，根據下式，其中X為NR4R5或OR5a，且R2為氫 原子（H)、甲基或C!敦烧基。此等？比嗤并[3,4-1)]外1：唆化合物及 鹽係被揭示為磷酸二酯酶類型IV (PDE4)之抑制劑：

WO 2004/024728已被回顧，且WO 2004/056823已被提及於 五:φαί Qpz>z· 772er·尸α如7以，2005 (1 月版）5 15(1)，111-114 中。 其他吡唑并[3,4-b]吡啶化合物或其鹽，及其作為PDE4抑制 劑之用途，係被揭示於專利公報WO 2005/058892 A1 (PCT/EP 2004/014490)，WO 2005/090348 A1 (PCT/GB2005/000983)，WO 2005/ 090352 A1 (PCT/EP2005/003038), WO 2005/090353 A1 (PCT/GB2005/ 000976)，WO 2005/090354 A1 (PCT/GB2005/000987)(全為 Glaxo 集團 有限公司）中。在此等之中，WO 2005/090348 A1係揭示吡唑 并[3,4-b]吡啶化合物或其鹽，具有4-NHR3基團與5-C(0)-NH-W 基團，根據下式，其中W為Ar、-CR4R5 Ar或基團（y)或（yl)， 且R2為C2_6烷基、C3_6環烷基或-(CH2)n4C3.6環烷基：

2〇〇7年4月5日以WO 2007/036733 A1公告之共待審專利申 請案PCT/GB2006/003626，係揭示下式之吡唑并P，4-b]吡啶化合 物或其鹽，及其作為PDE4抑制劑之用途： 123641 200840818

2007年4月5日以〜0 2007/036734八1公告之共待審專利申 請案PCT/GB2006/003627，係揭示N-{[1，6-二乙基冰(四氫细·哌 喃冰基胺基）-m-吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基]曱基卜3-甲基_5_異p号 唑羧醯胺或其鹽，及其作為PDE4抑制劑之用途。 【發明内容】 吾人目前已發現具有長側鏈，含有鹼性氮原子之新穎吡 唑并P，4-b]吡淀化合物，該化合物會抑制麟酸二酯酶類型w (PDE4) 〇 因此，本發明係提供式（I)化合物或其鹽（特別是其藥學上 可接受之鹽）：

R, 其中Ar具有亞式（X):

其中： Q1 為 NH 或 NMe，於此種情況中，q2 為 <(〇)_、_s(〇)y、 或-C(0)NMe-; 123641 -12- 200840818 或Q1為一個鍵結或-〇-，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 或Q1為-C(O)-，於此種情況中，Q2為NH或NMe ; 或Q1為-S(0)2-，於此種情況中，Q2為MI、νμ6或一個鍵結； 且 L 為（CH2)n，其中 η 為 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12 或 13 ; 或L 為-(CHJmLCKCH^2-，其中係為_(CH2)m2-結合至 NR5R6 基團，且其中 m1 為 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 或 9，及 m2 為 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 或 9 ;其條件是，mi +m2 為 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1〇, 1]L 或 12，且其 條件是，當m1為1時，則Q2為-c(0)-; 且R5為氫原子（Η)、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 -CH2CH2OH、《CH2CH(Me)〇H、_CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OMe 或-CH2CH2CH2〇Me;且 R6為C! _4烷基，或R6為被一個0H或〇Ci _3烷基（例如〇Me)取 代基取代之C^4烷基，其不會在經結合至；^5^基團之氮原 子之烷基碳原子上被取代（例如R6可為-CH2CH2〇H、 ，CH2CH(Me)OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、 -CH2 CH2 OMe 或 _CH2 CH2 CH2 OMe); 或 R5 與 R6 —起採用為 _(CH2)2-X-(CH2)2-、-(CH2)2-X-(CH2；)3-、 -(C%)/·、-Cmt7a-(CH2)p2-或-(CH2)p3-CHR7b-(CH2)p4-;其中： X為O或NR8，其中R8為氫原子（h)4Ci_3烷基（例如H或曱 基）； R71 -CH2OH、-CH2OC卜3烧基（例如-CH2〇Me)、-CH2CH2〇h、 -CE^CI^OCu烧基（例如_CH2CH2〇Me)或Ci 3烷基譬如甲基 (例如R7a可為-CH2OH，或較佳為_CH2〇Me); R7b 為 OH、OC卜3 烷基（例如 〇Me)、_CH2〇H、_CH2〇Ch 烷基（例 123641 -13- 200840818 如-CH2〇Me)、-CH2CH2〇H、-CH2CH2OC卜3 燒基（例如 -CH2 CH2 OMe)或c! - 3烧基譬如甲基（例如R7 b可為OH或Me); p1為4, 5或6 (例如4或5)， ρ2為3, 4或5 (例如3或4)， p3為1或2，且P4為2, 3或4 (例如2或3)，其條件是p3 +p4為3, 4 或5 (例如3或4); 且其中： R1為 <^_3烷基、-CIVCm氟烷基或-CH2CH2OH; 鲁 R2為氫原子（H)、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、 Ci - 2氟烧基、環丙基、環丁基或（環丙基）甲基-; R4為氫原子（H)、甲基或乙基；且 R3為視情況經取代之C4-7環烷基或視情況經取代之單不飽 和-C5_7環烯基，或亞式（aa)、(bb)或（cc)之視情況經取代之雜 環族基團，或亞式（ee)之雙環狀基團；

㈣ 陶 (cc) (ee) 其中η1與η2係獨立為J或2 ;且其中γ為〇、s、s〇2或NRi 〇 ; 其中Rl 〇為氫原子（Η)、甲基、C(0)NH2、C(O)-甲基或QO% 氣燒基； 且其中，當R3為視情況經取代之(：4_7環烷基時，則R3為視 f月况在裱奴上被一或兩個取代基取代之q巧環烷基，該取 代基係獨立地為：θ同基(=〇) ;〇H;曱氧基；Q氟基烧氧基； 2 ’ Cl·2燒基；Ci 氟烷基；-CH20H; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; 123641 -14- 200840818 -αΐ2ΝΗ2 ; «ΟΡΗ ; <(0)ΝΗΚ24，其中 R24 為 H 或甲基； C(〇)R ，其中R5為甲基；氟基；經亞胺基(=n_〇h);或 烷氧基）亞胺基(=N-〇R26,其中圮6為〇1_2烷基）；且其中任何 〇H、甲氧基、氟基烷氧基或_取代基係不結合至被連接 至式（I)-NH-基團之R3環碳； 且其中，當R3為亞式（aa)、（bb)或（cc)之視情況經取代之雜環 族基團時，則亞式（aa)、（bb)或（ec)雜環族基團係視情況在環 鲁 碳上被一或兩個酮基（=0)取代基取代； 且其中，當R3為視情況經取代之單不飽和_C5 7環烯基時， 則環烯基係視情況在環碳上被一個為氟基或甲基之取代基 取代，且結合至式（I) -NH_基團之R3環破不會參與環烯基雙 鍵； 且其中： 當R3為亞式（aa)雜環族基團，且γ為nrI 〇時，則Ri 〇不為c(Q)_ 曱基或ccco-q氟烷基；且 _ 當R3為亞式（此）雜環族基團，且Y為NR1 0時，則R1 0不為甲 基；及 當R3為亞式（cc)雜環族基團時，則γ為〇、$、s〇2或NR10， 其中R1 G為Η或甲基； 且其中： 當R3為視情況經取代之C4_7環烷基時，則於環碳上之任何 _C(0)NHR24或-C(0)R25取代基係：在r3環丁基環之3_位置處； 或在R ί衣戊基％之3-或4-位置處；或在r3環己基環之位置 處；或在R3環庚基環之3-，4-，5-或6-位置處（其中關於此點， 123641 • 15 - 200840818

R3環烷基環之1-位置係被視為是對式0)中 即連接至式（I)中-NH-之環原子）； 且其中·· 當R3為視情況經取代之燒基時，則於環碳上之任何 OH、曱氧基、氟基烧氧基、·CH2〇H、_CH(Me)〇H、_cH2CH2〇H、 偶碼或-C(0)0H取代基係：在R3環丁基環之3_位置處；或 在R3環戊基環之3-或4-位置處；或在R3環己基環之3_，4或5_ 位置處；或在R3環庚基環之3_，4_，5_或卜位置處。 在化合物中，例如在式①化合物中，"烷基”基團或部份 基團可為直鏈或分枝狀。可採用之烷基，例如烷基或 Ch烧基或Ci_4烧基或烷基或c1-2烷基，係包括烷 基或C!·4烧基或Ci·3烧基或c1-2烧基，譬如甲基、乙基、正 •丙基、正·丁基、正-戊基或正_己基，或其任何分枝狀異構 物，譬如異丙基、第三_丁基、第二-丁基、異丁基、3•甲基 丁 -2-基、2-乙基丁 -1-基或其類似基團。 相應意義係意欲針對”烷氧基”、”次烷基”及衍生自烷基 之類似術語。例如，”烷氧基"，譬如Ci6烷氧基或Ci4烷氧 基或Ci_2烷氧基，包括曱氧基、乙氧基、丙氧基及上文所 列示烷基之氧基衍生物。"烷基磺醯基"，譬如Cl_4烷基磺 酿基，包括曱基磺醯基（甲烷磺醯基）、乙基磺醯基及衍生 自上文所列示烷基之其他基團。”烷基磺醯氧基”，譬如Cl_4 烷基磺醯氧基，包括甲烷磺醯氧基（甲磺醯基氧基）、乙烷 磺酿氧基等等。 環烷基”，例如C3_8環烷基（例如C4_7環烷基），係包括環 123641 -16- 200840818 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。適 當地’ C3 - 8環烧基可為C3 - 6環烧基或C5 - 6環烧基或C4 -7環烧 基或C6 - 7環烧基’意即含有3-6員或5-6員或4·7員或6-7員之 碳環。 ’’氟烷基”包括具有一、二、三、四、五或更多個氟取代 基之烷基，例如Q-4氟烷基或（^-3氟烷基或c1-2氟烷基，譬 如單氟基曱基、二氟曱基、三氟甲基、五氟乙基、2,2,2·三 氟乙基（CF3 CH2 -)、2,2_二氟乙基（CHF2 CH2 -)、2-氟基乙基 (cp^fcH2-)等。"氟基烷氧基”包括Cl-4氟基烷氧基或Ci 2氟 基烧氧基’譬如三氟曱氧基、五氟乙氧基、單氟基曱氧基、 二氟甲氧基等。 存在於化合物中之鹵原子（” i基"），例如在式①化合物 中’係意謂氟、氣、溴或填原子（”氟基"、”氯基，，、"溴基n 或π碘基")，例如氟基、氯基或溴基。 當本專利說明書陳述原子或部份基團Α係被”結合"或 連接至原子或部份基團B時，其係意謂原子/部份基團A 通常係利用共價鍵或雙重共價鍵，直接結合至原子/部份基 團B，且排除A係經由一或多個中間原子/部份基團，間接 連接至B (例如排除A_C_B);除非内文明顯意欲包含另一 意義。 在本發明中，Ar具有亞式⑻。 心可具有亞式（xl)、（x2)或（χ3): 123641 -17- 200840818

2人 /R5 / I ^Q2 H (Χ1) (x2) R6 (X3) ^可例如具有亞式（xl)或（x3)。Ar較佳係具有亞式（xl)。 於一項具體實施例中， Q1為NH或NMe (例如NH)，於此種情況中，q2為_c(〇)_、_s(〇)2 _ 或-C(0)NH-(例如-c(O)-或-s(0)2-); 或Q1為一個鍵結或_〇_，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 或Q1為-C(O)-，於此種情況中，（^為冊或^^(例如 或Q1為-S(0)2_，於此種情況中，（^為丽或NMe或一個鍵結 (例如NH或NMe，譬如NH)。 於一項具體實施例中，適當地，Qi為NH或(例如， 於此種情況中，Q2為<(0)-; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 或Q1為-C(〇> ’於此種情況中，q2為nh或(例如。 適當地，Q1為NH或NMe (例如顺），於此種情況中，$ 為 <(0>; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結。 123641 -18- 200840818 L 為（CH2)n，或 L 為-(ch2)m 1 -CKCH2)m2-。 典型上，L為（CH2)n。 適當地，n 為 5, 6, 7, 8, 9, 10 或 u，譬如 5, 6, 7, 8, 9 或 1〇。 η較佳為6, 7, 8或9，譬如7。 m1可例如為2, 3, 4, 5, 6, 7, 8或9。特定言之，mi為2, 3, 4, 5 或6。適當地，mi為3,4或5。較佳為4。 特定g之，m2為2, 3, 4, 5或6。適當地，m2為3, 4或5。m2 較佳為4。 «11+1112可例如為4,5,6,7,8,9，1〇，11或12。特定言之，1111切12 為 4，5，6，7，8，9 或 1〇。 適當地’1^+1112為6,7,8,9或1〇。1111+1112較佳為8。 於一項具體實施例中，當L為（CH2凫時，則： Q1為NH或NMe (例如_)，於此種情況中，Q2為·c(〇)_、 -S(0)2-、-C(O).或-C(0)NMe-(例如-C(O)-或-S(0)2-); 或Q1為一個鍵結或例如一個鍵結），於此種情況中，$ 為一個鍵結； 或Q1為-C(O)•，於此種情況中，Q2為丽或(例如順）； 或Q1為-S(O)2-，於此種情況中，Q2為仰或或一個鐽結 (例如NH或NMe，譬如]s^h); 且當 L 為-(CH2)m 1 -0-(CH2)m2時，則： Q1為NH或NMe (例如NH)，於此種情況中，q2為_c(〇>; 或Q1為一個鍵結或-Ο-(例如一個鍵結），於此種情況中，$ 為一個鍵結； 或Q1為-C(O)-，於此種情況中，(例如顧）。 123641 -19- 200840818 於一項具體實施例中，當1^為（0：112)11時，則：

Qi為丽或謙（例如簡），於此種情況中，π為（(〇)… -S(0)2_、-C(0)NH-或-C(〇)NMe-(例如 或 _s(〇)2_); 或Q1為一個鍵結或-0·(例如一個鍵結），於此種情況中，Θ 為一個鍵結； 或Q1為-C(O)-，於此種情況中，q2為顺或(例如丽广 或Q1為-S(O)2·，於此種情況中，或一個鍵結 (例如NH或NMe，譬如NH); ❿且當 L 為-(CH2)m 1 -0-(CH2)m2-時，則： Q1為一個鍵結或-0-(例如一個鍵結），於此種情況中，Q2為 一個鍵結。 於一項具體實施例中，適當地，當]L為（CH2乂時，則： Q1為NH或NMe (例如NH)，於此種情況中，Q2為_c(〇> ; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 或Q1為-C(O)-，於此種情況中，Q2為NH或(例如_); 且當乙為-(CH2 )m 1 -〇-(CH2 )m2 -時，則Q1為一個鍵結，及Q2為 響-個鍵結。 適當地，當L為（CH2)n時，則： Q1為NH，於此種情況中，Q2為_c(〇)·; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 且當L為·(CH2 )m 1 -〇-(CH2 )m 2 -時，則Q1為一個鍵結，及q2為 /個鍵結。 適當地（當R5與R6並未一起採用時），R5為氫原子、甲 基、乙基、正-丙基、異丙基或-CH2CH2 OH。R5較佳為甲基、 123641 -20 - 200840818 乙基、正·丙基或異丙基，譬如甲基。 適备地（當R5與R6並未一起採用時），R6為_CH2 Cjj2 〇Ιί、 -CH2CH(MePH、_CH2CH2CH2OH、_CH2CH2CH2CH2OH、 _CH2 CH2 OMe 或-CH2 CH2 CH2 OMe 〇 R6 較佳為 _ch2 (¾ OH 〇 於一項具體實施例中，當R5與R6係一起採用時，則R5與 或 _(CH2 )p 3 _CHR7 b _(CH2 )p 4 -。 適當地，當R5與R6係一起採用時，則R5與R6一起採用為 -(CH2 )2 _X-(CH2 )2 -、_(CH2 )p 1 -或 _CHR7 a -(CH2 )p 2 一 R8可為例如氫原子（H)或甲基，譬如甲基。 X係適當地為〇。 R7a可例如-CH2OH、-CH20Me、.α^α^Οίί、_eH2c：H2〇Me 或Ci-3烷基，譬如甲基。 1^係適當地為-CH2〇H，或較佳為-CH2〇Me。 R7b1 例如為 OH、OMe、-CH2OH 或-CH2OMe 或甲基。 11715可例如為OH或OMe。 P1可適當地為4或5，譬如4。 P2可適當地為3或4，譬如3。 P4可適當地為2或3，其條件是p3+p4為3,4或5。 P3+P4可適當地為3或4。 當“為^^3烷基或-ch^Cm氟烷基時，其可為直鏈狀或分 枝狀。當以為0^3烷基時，則其可為甲基、乙基、正-丙基 或異丙基。當Ri為_CH2_Ci_2氟烷基時：則Rl可例如為_cH2% 氟烷基，譬如2,2,2_三氟乙基（CF3Ch2_)、2,2_二氟乙基 123641 •21- 200840818 (CHF2 CH2 _)或 2-氟基乙基（CH2 FCH2 -)。 在本發明中，Rl為Ciy烷基（例如曱基、乙基或正_丙基）、 -αί2-(ν2氟烷基或-CH2CH2〇H。Ri例如可為Ci 3烷基、 -CIVCi氟烷基或-CH2CH2〇H。適當地，R1為c2_3烷基（例如 乙基或正丙基）、氟烷基（例如CF3-CH2-)或 -CH2CH2OH。 R1較佳為乙基、正-丙基或-CH2 CH2 OH。 R1最佳為乙基。 R2可例如為氫原子（H)、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、 Q氟烷基（譬如CF3或CHF2或CH2F)，C2氟烷基，譬如c2F5或 Q氟烧基-CH2 -[例如2,2,2-三氣乙基（CF3 CH2 -)、2,2-二氟乙基 (Cm^CHr)或2-氟基乙基（ch2FCH2-)]或環丙基。 R2可例如為甲基、乙基、Cl氟烷基（譬如CF3或CHp2或 CHd) ’或Q氟烷基，譬如C2f54Ci氟烷基-CH2-[例如2,2,2一 三說乙基（CFS CHr)、2,2-二氟乙基（CHF2CH2-)或2-氟基乙基 (CH2FCH2-)]。 R2可例如為氫原子（H)、甲基、乙基或。氟烷基（譬如cf3 或CHp2或CH2F)。適當地，R2為氫原子（Η)、曱基或乙基。 或者，適當地，R2為曱基、乙基或Ci氟烷基（譬如CF3或CKP2 或 CH2F)。 R2較佳為甲基或乙基。 R2最佳為乙基。 r4可例如為氫原子或曱基。 R4較佳為氫原子（H)。 123641 -22- 200840818 較佳情況是，在R3中有一個取代基在環碳上或沒有取代 基在環碳上。 R車又佳為視情況經取代之C4_7環烷基或亞式（aa)、⑽)或 (CC)之視情況經取代之雜環族基團。 視情況’當R3為視情況經取代之Q — 7環烷基時，其不為 未經取代之環戊基。於此情況中，適當地，R3為視情況經 取代之G·7環烷基或視情況經取代之環丁基。 Φ 當R3為視情況經取代之〇4_7環烷基時，其係適當地為視 情況經取代之Q·7環烷基或視情況經取代之環丁基，較佳 為視情況經取代之Q環烷基（意即視情況經取代之環己 基）。 當R3為視情況經取代之c：4_7環烷基時，則r3為視情況在 環碳上被一或兩個取代基取代之c4 7環烷基（例如c6 7環烷 基或壞丁基），該取代基獨立地為（例如一個取代基為）：酮 基(=〇); OH;甲氧基；Cl說基烧氧基（例如三氟曱氧基或二 φ 敗甲氧基）；NH2 ; Ck烷基，譬如曱基；q氟烷基，譬如-CH2F ^ -CHF2 ； -CH2OH； -CH(Me)OH； -CH2CH2OH； -CH2NH2 ； -C(0)〇H； -C(0)NHR24，其中r24為H或甲基（較佳為H) ; ·€(〇)κ25，其中 R25為甲基；氟基；羥亞胺基（=Ν_0Η);或（Ci _2烷氧基）亞胺 基(=N-OR26,其中R26為Cl_2烷基）；且其中任何〇H、甲氧基、 氟基烧氧基或NH2取代基係不結合至被連接至式（I) 基 團之R3環碳。 當R3為視情況經取代之Cu環烷基時，則r3可適當地為 視情況在環碳上被一或兩個取代基取代之C4 ”環烷基（例 123641 -23 - 200840818 如Q·7環烷基或環丁基），該取代基獨立地為（例如一個取 代基為）：酮基(=〇) ; OH ; NH2 ; Ci - 2烧基，譬如甲基；Cl氟 烷基，譬如-CH2F 或-CHF2 ; -CH2OH; -CH(Me)OH) -C(0)NHR24， 其中R24為H或甲基（較佳為η) ; -C(0)R25，其中R25為甲基； 氟基；羥亞胺基（=N-OH);或（Cle2烷氧基）亞胺基（=N-OR26， 其中R26為CV2烷基）。 較佳情況是，當R3為視情況經取代之C4_7環烷基時，則 R為視情況在環礙上被一或兩個取代基取代之Q 7環燒基 (例如C6-7環烷基或環丁基），該取代基獨立地為（例如一個 取代基為）：酮基(=〇) ; OH ;甲基；-CH2F ; -CHF2 ; -CH2OH ; -C(0)NHR24，其中R24為Η ;氟基；羥亞胺基(=N-OH);或曱氧 亞胺基（=N-OR26，其中r26為甲基）。 更佳情況是，當R3為視情況經取代之C4-7環烷基時，則 R3為視情況在環碳上被一或兩個取代基取代之C4_7環烷基 (例如C0 _7環烧基或環丁基），該取代基獨立地為（例如一個 取代基為）：酮基(=〇); OH;甲基；-C(0)NHR24，其中R24為Η ; 鼠基；或經亞胺基（=Ν-〇Η)。 又更佳情況是，當R3為視情況經取代之C47環烷基時， 則R3為視情況在環碳上被一或兩個取代基取代之q·?環烷 基（例如C：6 — 7環烷基或環丁基），該取代基獨立地為（例如一 個取代基為）：酮基(=〇); 〇H ; _c(0)NHR24，其中R24為η ;或 羥亞胺基。 在一項選用具體實施例中，於r3中，Co7環烧基可為未 經取代。 123641 -24- 200840818 當R3為視情況經取代之C4_7環烧基或視情況經取代之 cs-7環烯基，例如視情況經取代之（C6_7環烷基或環丁基或 Cs·7環烯基），譬如視情況經取代之Q環烷基（視情況經取 代之環己基）或視情況經取代之環己烯基時，在環碳上之一 或兩個選用取代基，若存在則可適當地包含取代基（例如為 一或多個取代基），在汉3環烷基或環烯基環之3_，4_及/或5_ 位置處，例如在 > 及/或4_位置處。 (就此而論且一般性地於本文中，R3環例如R3環烷基或環 稀基環之:U位置係被視為是對式⑴中之連接點，意即連 接至式（I)中之環原子）。 適當地’關於R3，且特別是當R3為視情況經取代之 環烷基或視情況經取代之Cs_7環烯基時，R3係未在連接至 式（I)中-NH-之環原子上經取代（而非視情況藉由烷基或氟 烷基），且R3係未在（結合至）連接原子之任一側之兩個環原 子上被取代（而非視情況藉由烷基、氟烷基或例如， 適虽地，關於R3，且特別是當r3為視情況經取代之環 烧基或視情驗取代之c5.7環縣時，未在連接至式 (I)中-NH-之環原子上經取代，且R3係未在（結合至）連接原 子之任一側之兩個環原子上經取代。 適當地，關於R3， 1特別是當R3為視愔沉締&你

若存在則可包含取代基（例 代基）： ⑻在R3環丁基環之3·位置處 一或兩個選用R3 如為一或多個取 123641 -25- 200840818 (b) 在R3環戍基或環戍烯基環之3_及/或4-位置處，或 (c) 在R3環己基或環己烯基環之3_，4_及/或5-位置處，或 (d) 在R3環庚基或環庚烯基環之3_，4_，5_及/或6_位置處， 及/或 (f) 在R3環烷基或環烯基環之丨_，2-及/或最高編號位置處，對 烧基或氣烧基取代基而言，及/或 (g) 在R3環烷基或環烯基環之2-及/或最高編號位置處，對 或鼠基取代基而言。 當R3為視情況經取代之C^7環烷基時，則於環碳上之任 何OH、甲氧基、氟基烷氧基、-CH2〇h、_CH(Me)〇H、 •CH2CH2〇H、-CH2NH2或-C(0)0H取代基係：在R3環丁基環之 3-位置處，或在R3 j展戍基j哀之3-或4-位置處；或在r3環己基 環之3-，4-或5-位置處（譬如在R3環己基環之3_或5_位置處， 尤其是對任何ΟΗ取代基）；或在R3環庚基環之3_，4_，5_或6 位置（例如4-或5-位置）處。適當地，當R3為視情況經取代之 C4 — 7環烷基時，則於環碳上之任何〇Η、甲氧基、說基烧氧 基、-CH2OH、-CH(Me)OH、_CH2CH20H 或-CH2NH2*-C(〇)〇h 取代基（或任何OH取代基）係在r3環戊基環之3_或4_位置 處，或更適當地在R3環己基環之3-，4-或5-位置譬如在3_咬5 位置處。 當R3為視情況經取代之C：4·7環烷基時，則於環碳上之任 何-C(0)NHR24或-C(0)R25取代基係··在R3環丁基環之3_位置 處；或在R3環戊基環之3-或4_位置處；或在R3環己基環之4_ 位置處，·或在R3環庚基環之3_，4_，5_或6_位置（例如4_^5_位 123641 -26- 200840818 置）處。當R3為視情況經取代之C4_7環烷基時，則於環碳上 之任何-C(0)NHR24或-C(0)R25取代基或任何_C(0)NHR24取代 基係適當地在R3環丁基環之3-位置處或在R3環己基環之4_ 位置處。當R3為視情況經取代之Co7環烷基時，對於任何 -C(0)NHR24取代基較佳係在R3環己基環之4_位置處。 當R3為視情況經取代之C：4·7環烷基時，於環碳上之任何 NH2取代基係在μ位置（連接至式①中-π·之環原子）以外之 任何位置處，例如在2-，3-，4-，5-，6-或7-位置處。適當地，任 何ΝΉ2取代基係在R3環己基環之2_，3_，4_，5_或6_位置處，例如 在3-，4-或5-位置處或在3-或5-位置處。 i R為視情況經取代之C4 _7環烧基或視情況經取代之 C5-7環烯基時’於環碳上之任何烷基或氟烷基取代基可例 如在R3環之1-，2·，3-，4·，5-，6-或7-位置處，例如在μ，2·，3_，5_ 或6-位置處，例如μ位置。於環碳上之任何此種烷基或氟燒 基取代基較佳係在R3環己基或環己烯基環之丨_，2_，3_，5_或6· 位置處，或更佳在1-，3-或5-位置處。 當R3為視情況經取代之Co7環烷基或視情況經取代之 Cs-7環烯基時，於環碳上之任何氟基取代基可例如在圮環 之2-，3-，4-，5-，6-或7-位置處，例如在2_，3_，4_，孓或6_位置處， 譬如在3-或4-位置處。適當地，於環碳上之任何氟基取代基 係在R3環己基或環己烯基環之3_，4_或5_位置處，特別是在1 位置處。 當R3為視情況經取代之Q·7環烷基時，於環碳上之任何 酮基(=〇)、羥亞胺基(=Ν-〇Η);或（Cl _2烷氧基）亞胺基(=n_〇r2 ; 123641 -27- 200840818 取代基可例如在R3環烷基（例如C：6·7環烷基，例如環己基或 環丁基）環之3-，4-或5-位置處，例如在4-位置處。任何此種 取代基可例如在R3環丁基環之3-位置處或在R3環己基環之 4-位置處。任何此種取代基較佳係在R3環己基環之‘位置 處。 當R3為視情況經取代之C：4 — 7環烷基（例如c6_7環烷基或環 丁基，視情況經取代）時，則R3係適當地為環己基（意即未 經取代），或環庚基（意即未經取代）;或環己基，於環;ς炭上 被一個取代基取代，該取代基為酮基(=〇)、〇Η、_、2 烷基，C!氟烷基，譬如-CH2F 或-CHF2，-CH2OH、， -C(0)NHR24，其中R24為Η或曱基（較佳為Η)，-CXCOR25、氣基、 羥亞胺基（=Ν·ΟΗ)或（C! _2烷氧基）亞胺基（=n_OR26，其中r26 為烧基），或被兩個I基取代基取代之環己基；或環丁 基（意即未經取代）；或環丁基，於環碳上被一個取代基取 代，該取代基為酮基(=〇)、oh、曱基、-ch2f、-chf2、-αί2οιι， -C(0)NHR24，其中R24為Η或甲基（較佳為Η)，氟基、羥亞胺 基(=Ν-ΟΗ)或甲氧亞胺基(=N-OR26，其中R26為曱基）。較佳情 況是，當R3為視情況經取代之Q-7環烷基（例如c6_7環燒基 或環丁基，視情況經取代）時，則R3為環己基（意即未經取 代）；或環庚基（意即未經取代）；或環己基，於環碳上被一 個取代基取代，該取代基為酮基(=0)、〇H、NH2、cv2烧基， Q 氟烧基，譬如-CH2F 或-CHF2，-CH2OH，-C(0)NHR24，其中 R24為Η，氟基、羥亞胺基（=N-OH)或（曱氧基）亞胺基 (=N-OR26，其中R26為甲基）；或被兩個氟基取代基取代之環 123641 -28- 200840818 己基，或環丁基（意即未經取代）；或環丁基，於環碳上被 個取代基取代’該取代基為酮基（=〇)、、甲基、_CIi2F、 _chf2 …αι20Η，-C(0)NHR24，其中r24為Η，氟基、羥亞胺 基(=Ν-〇Η)或甲氧亞胺基(=N_〇R26,其中R26為甲基）。更佳情 況是，當R3為視情況經取代之C47環烷基（例如C6_7環烷基 或環丁基，視情況經取代）時，則R3為環己基（意即未經取 代），或環己基，於環碳上被一個酮基（=0)、羥亞胺基 (=Μ·ΟΙΙ) ' -C(0)NH2、甲基或OH取代基取代；或環丁基，於 環碳上被一個-C(0)NHR24取代基取代，其中R24為η。選用 取代基可例如在R3環己基環之3-或4-位置處。較佳情況是， 當R3為視情況經取代之Q-7環烷基（例如c6_7環烷基或環丁 基，視情況經取代）時，則於環碳上之任何〇H取代基較佳 係在R3壞己基環之3-位置處，及/或於環碳上之任何酮基 (=0)、羥亞胺基(=N-OH)或（Q ·2烷氧基）亞胺基(=N_OR26)取代 基較佳係在R3環己基環之4·位置處或在R3環丁基環之3_位 置處，及/或任何烷基或氟烷基取代基較佳係在R3環己基環 之1-，3-或5-位置處。 當R3為視情況經取代之環丁基時，則R3可較佳為環丁基 (意即未經取代），或更佳為3-(胺基羰基）環丁基（意即3-(胺基 幾基）環丁 ·1-基）（例如呈順式或反式組態，較佳為順式）。 當R3為視情況經取代之環戊基時，R3可例如為環戊基（意 即未經取代），或更適當為3-羥基-環戊基。 當R3為視情況經取代之C4 _7 ί哀烧基（例如視情況經取代 之環烷基或視情況經取代之環丁基）時，R3可例如為環 123641 -29- 200840818 丁基（意即未經取代）、4-羥基-環己基（意即4_羥基環己烷小 基）（例如外消旋或呈順式或反式組態）、4-甲基環己基（例 如外消碇）、2-胺基環己基（例如外消旋或呈順式或反式組 態，較佳為反式）、4-胺基環己基（例如外消旋或呈順式或反 式組恶，較佳為外消旋或順式）、3_酮基環己基、乙醯基 環己基（例如外消旋或呈順式或反式組態，較佳為外消旋或 順式）、4-(1-¾乙基）環己基（例如關於此環為外消旋或呈順 式或反式組態，較佳為外消旋或順式）或3_(羥甲基）環己基 (例如外消旋或呈順式或反式組態）。 仁疋’虽R3為視情況經取代之C4·7環燒基（例如視情況經 取代之Q-7環烷基或視情況經取代之環丁基）時，R3更佳為 環己基（意即未經取代）、環庚基（意即未經取代）、>羥基_ 環己基（意即3-羥基環己烷小基）（例如外消旋或呈順式或反 式組態，較佳為外消旋或順式）、4·酮基·環己基（意即冬酮基 環己烧-1-基）、4-(經亞胺基）環己基（意即4_(經亞胺基）環己· 基）、MCu烧氧基亞胺基）環己基、4·(胺基羰基）環己基（意 即4-(胺基羰基）環己+基）（例如外消旋或呈順式或反式組 態’較佳為外消旋或順式）、μ曱基環己基（例如外消旋）、 3-甲基環己基（例如外消旋）、4,4仁氟）環己基、3胺基環己 基（例如外消旋或呈順式或反式組態）、4_(羥甲基）環己基（例 如外消旋或呈順式或反式組態）或3-(胺基羰基）環丁基（意 即3-(胺基艘基）環丁小基）（例如外消旋或呈順式或反式組 態，較佳為順式）。 順式組態”通常係包括組態之混合物，其中順式組態為 123641 -30- 200840818 主要成份。

當R3為視情況經取代之A _7環烷基（例如視情況經取代 之環烷基或視情況經取代之環丁基）時，圮又更佳為環 己基（意即未經取代）、3_羥基_環己基（意即3_羥基環己烷-k 基）（較佳為外消旋或呈順式組態）、4_酮基_環己基（意即冬 _基環己烷基）、4_(羥亞胺基）環己基（意即4-(羥亞胺基） 環己小基）、4_(胺基羰基)環己基（意即4-(胺基羰基）環己) (較佳為外消旋或呈順式組態）或3_(胺基羰基）環丁基（意即 3_(胺基幾基)環丁 +基）（較佳為外消旋或呈順式組態卜 當R3為視情況經取代之單不飽和-C5-7環烯基時，適當地， 其係為m經取狀單不鮮_C56輯基，較佳為視情 況經取代之單不飽和_C6環婦基（意即視情況經取代之單不 飽和％己烯基=視情況經取代之環己烯基卜例如，r3環己 烯基可為視情況經取代之環己-3-烯-1-基。 •關於R3㈣基’於環礙上之選用取代基可例如在環稀基 環之1-，2、3Ί，5-或6-位置處。 土 、當R3為亞式㈣、（bb)或(cc)雜環族基團時，則Y係適當地 為〇或NR。當R3為亞式㈣或㈣雜環族基團 為 〇 或 n-c(o>Nh2。 1乂仏 3 ^為視情況經取代之單不飽和_C57環烯基時，適當地， 、衣婦基（例如&己烯基）係在環碳上被—個I基取代基取 代’或為未經取代。例如’ R3視情驗取代之環烯基可為 環己-3-烯-i-基（意即未、經取代）或4务環己_3_稀小基。

Rl〇可例如為氫原子（H)、 甲基、c(o)nh2、C(o)-甲基或 123641 -31 - 200840818 氟燒基。 適當地，RW不為甲基。 適田地R為氫原子（H)、c(〇)丽2、c(〇)甲基或◦⑼^ 氟烷基（例如C(0)-CF3)。更適當地，Ri〇為HC(〇)NH2或c(〇)_ 甲基；特別是C(0)NH2。 當R3為亞式（aa)、(bb)或（cc)雜環族基團時，則R3較佳為亞 式㈣或（bb)，更佳為亞式（bb)雜環族基團。 φ立在亞式（bb)中，nl較佳為1。在亞式（⑶）中，η2較佳為！。 意即，六員環係在R3雜環族基團中為較佳。 於本發明中，亞式（aa)、（bb)或（cc)之R3雜環族基團係視情 况於％奴上被一或兩個（例如一個）為酮基之取代基取 代。 在亞式（aa)、（bb)或（cc)之R3雜環族基團中，於環碳上之任 何酮基（-〇)取代基係適當地在結合（鄰近）至Y之碳原子上。 於一項具體實施例中，於環碳上之任何酮基（=〇)取代基可 φ在結合（鄰近）至γ之碳原子上，只有當¥為〇或服1〇時，例 如只有當Υ為NR10時。 在亞式（aa)、（bb)或（cc)之R3雜環族基團中，於環碳上之任 何_基(=〇)取代基可適當地在r3雜環之2、3、4_，5”戈卜位置 處例如，任何環-碳酮基（=0)取代基可：在亞式（aa)之R3 雜病基團之2、4-或5-位置處（例如位置或4_位置，或兩個 酮基取代基在2_與4_位置處），在亞式（a)之六員圮雜環族基 團之2-，4-，5-或6-位置（例如4_位置）處，其中#為i，在亞式 ⑽）之七員R3雜環族基團之2、3-，5、6或7_位置（例如％ 123641 •32- 200840818 處’其中η1為2，或在亞式（cc)之七員R3雜環族基團之2_，4_，5_ 6_或7_位置（例如2-位置）處，其中η2為2。 (就此而論且一般性地於本文中，R3雜環之1-位置係被視 為疋對式（I)中·ΝΗ-之連接點，意即連接至式①中-ΝΗ_之環 原子’且接著將環之其餘位置編號，以致環雜原子係採用 最低可能之數目）。 在亞式（aa)、(bb)或（cc)之R3雜環族基團中，沒有取代被允 許在R3雜環之1-位置環-碳上。 4疋 般較仏為在R中，亞式（aa)、（bb)或（cc)之雜環族 基團係未在環碳上經取代（意即係未在任何環碳上經取 代）。 當R3為亞式（aa)雜環族基團，且γ為nrI 〇時，則ri 〇不為 C(〇)-甲基或C(O)·^氟烷基。 在一項較佳具體實施例中，當R3為亞式（aa)雜環族基團 時，則Y為〇、S、S02、NH或NC(0)NH2(特定言之，γ可為 〇、S、NH 或 NC(0)NH2，譬如 NC(0)NH2)。 g R為亞式（bb)雜環族基團，且丫為|^1〇(例如當細队3為

10 ’、、、 其中NHR3基團對式①吡唑并吡啶之4_位置之·連接點係 被劃底線）時，則不為甲基。 因此，當R3為亞式（bb)雜環族基團時，則γ為〇、s、s〇2 或NR ，其中R10為Η、C(〇)NH2、c(0)-甲基或（：(〇)-〇：〗氟烷基 (例如 C(0)-CF3 )。 123641 -33- 200840818 當R3為亞式（bb)雜環族基團時，則Ri 〇較佳為η、c(0)NH2 或C(0>甲基’例如C(0)NH2或C(0)-甲基，更佳為c(0)NH2。 當R3為亞式（cc)雜環族基團時，則γ為〇、s、s〇2或NR10， 其中R10為Η或曱基。 適當地，當R3為亞式（cc)雜環族基團時，則： 無論是Υ為0、S、S02或NR10，其中R1 〇為η，或NHR3係具 有亞式（m4):

• 胆XX (m4) f 其中NHR3對式（I)吡唑并吡啶之4_位置之βΝΗ_連接點係被劃 底線。 適當地，當R3為亞式（cc)雜環族基團時，則Υ為〇、S、s〇2 或NR10，其中R10為η，或γ為〇或nrI 〇，其中Rl 〇為H。 於一項具體實施例中，對於亞式（bb)及/或對於亞式（cc)， Y 為 Ο 或 NR1 G。 • 當R3為視情況經取代之環烷基（例如視情況經取代 之Q.7環烷基或視情況經取代之環丁基）或視情況經取代 之單不飽和C5-7環烯基，或亞式（aa)、（bb)或㈣之視情況經 取代之雜環族基團時，則在環碳上之取代基，關於RS所連 接（結合）之式⑴·ΝΗ.基團，可為外消旋，或呈順式或反式 組態。順式或反式組態包括組態之混合物，其中所陳述之 組態為主要成份。關於此點’"外消旋"係指關於r3環上之 取代基與-NH-基團，含有實皙卜楚旦#丨個4 t 3 ,貝貝上專篁之順式與反式組態之 123641 -34- 200840818 異構物之混合物，且就此而論，”外消旋11並未指在R3環碳 原子以外之原子上之異構現象。例如，在C6_7環烷基或環 丁基上之OH或-C(0)NHR24取代基可例如呈順式組態，及/或 於C6_7環烷基上之NH2取代基可例如為外消旋或呈順式或 反式組態，關於R3所連接（結合）之式（I)之-NH-基團，包括 組態之混合物，其中所陳述之組態為主要成份。 當R3為亞式（ee)之雙環狀基團時，則见013可具有亞式（〇6) 或（c7):

其中NHR3對式（I)吡唑并吡啶之4-位置之-NH-連接點係被劃 底線。

NHR3 較佳係具有亞式（al)，⑻，⑹，（cl)，（c2)，（c3)，（c4)，（c5)，（c6)， (c7)，（d)，⑹，（f)，（g)，（g2)，（g4)，（h)，（i)，①，（k)，（kl)，（k2)，（k3)，（L)，（m)， (ml)，（m3)，（m4)，⑻，(〇)，（〇1)，（〇2)，（〇3)，⑻，（pl)，（p2)，（p3)，（p5)，（p6)， (p9)，（plO)，（P12)，（P13)，（P14)，（P15)或（q):

(c 1) (C2) (c 5)

NH^ ^ Ml (c3) (c4) 123641 -35- 200840818

在上文亞式（al)至（q)等之中，NHR3對式（I)吡唑并吡啶之 4-位置之-NH·連接點係被劃底線。 NHR3 較佳係具有亞式（c)，（cl)，（c2)，（c3)，（c4)，（c5)，（c6)，（c7)，（d)， ⑷，（f)，（g4)，Jh)，（i)，（j)，（k)，（kl)，（k2)，（k3)，（L)，（m)，（ml)，(m3)，（m4)， (n)，（〇)，（01)，（〇2)，（〇3)，（p)，（p2)，（p5)，（P6)，（P9)，（plO)，（P12)，（pl3)， (pl4)，（pl5)或&);或>111113較佳係具有亞式（&1)，（(〇，（(^1)，（〇2)，（(：3)， 123641 -36- 200840818 (c4)5 (c5)5 (c6)? (c7)? (d)5 (e)5 (f)? (g4)5 (h)5 (i)? (j)? (k)? (kl)? (k2)? (k3)5 (L)? (m)5 (ml)5 (m3), (m4)5 (n)5 (o)5 (ol)5 (o2)? (o3)? (p)5 (pi), (p2)? (p5), (p6)? (p9)，（plO)，(pl2)，（pl3)，（pl4)，（pl5)或（q)。 NHR3 更佳係具有亞式（c)，（cl)，（c4)，（c5)，⑻，（i)，（K)，（k2)，（k3)， (ml)，⑻，（〇)，（〇2)，（〇3)，（p2)，（p5)，（p6)，（p9)，(plO)，（pl3)或(pl5)。 NHR3 更佳係具有亞式（c)，⑻，（K)，（k2)，（k3)，⑻，⑹，（〇2)，（P9) 或（pl3) ; NHR3 又更佳為⑹，（h)，（k2)，（k3)，»，（o)，（o2)，（p9)4 (Pl3)。 R3最佳為四氮-2Η-σ瓜喃-4-基或1-(胺基纟炭基）-4-六鼠p比咬基， 意即，NHR3最佳係具有亞式（h)或（k2)，如上文所示，特別 是具有亞式⑻。 當NHR3係具有亞式⑻時，則其可呈反式組態。但其較佳 係呈順式組態，意即其較佳為順式-(3-羥基環己烷-1-基）胺基 (包括組態之混合物，其中順式組態為主要成份），或其係 為外消旋。 當NHR3係具有亞式（p9)時，則其可呈反式組態。但其較 佳係呈順式組態，意即其較佳為順式-[4_(胺基羰基）環己-1-基]胺基（包括組態之混合物，其中順式組態為主要成份）， 或其係為外消旋。 當NHR3係具有亞式（pl2)時，則其可呈反式組態。但其較 佳係呈順式組態，意即NHR3較佳為順式_[4_乙醯基環己-1_ 基]胺基（包括組態之混合物’其中順式組態為主要成份）’ 或其係為外消旋。 當NHR3係具有亞式（pl3)時，則其可呈反式組態。但其較 123641 -37- 200840818 佳係呈順式組態，意即NHR3較佳為順式-[3-(胺基羰基）環丁 -1-基]胺基（包括組態之混合物，其中順式組態為主要成 份），或其係為外消旋。 亞式（plO) ' (pl4)或（pi5)之NHR3基團可獨立地為例如外消 旋；或其可關於該環呈順式組態（包括組態之混合物，其中 順式組態為主要成份）。 式（I)化合物或其鹽較佳為： N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-iH-吡唑并[3,4七] 籲被啶I基]曱基}冰({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯 曱醯胺， 4-[(1，6—一乙基 _5-{[({4-[(8-{(2R)-2-[(甲氧基）甲基]-1-四氫 p比 π各 基}辛醯基）胺基]苯基}羰基）胺基]甲基卜1H-吡唑并[3,4七>比啶 -4-基）胺基]小六氫峨咬繞醢胺， 4-[(1，6·二乙基-5-{[({4-[(8-{(2S)-2-[(甲氧基）甲基]小四氫吡咯 基}辛醯基）胺基]苯基}羰基）胺基]甲基}-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶 -4-基）胺基]-1-六氫吡啶羧醯胺， _ 4-({1，6-二乙基-5·[({[4-({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛酿基}胺 基）苯基]羰基}胺基）甲基]_1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_4-基}胺基）-1_ 六氫吡啶羧醯胺， N-{[1，6-二乙基-4_(四氫-2H-旅p南-4_基胺基比。坐并[3,4-b] 吡啶-5-基]曱基}-4-[(8-{(2R)-2-[(甲氧基）甲基]小四氫吡咯基}辛 醯基）胺基]苯曱醯胺， 1^-{[1，6-二乙基-4-(四氮-211-喊喃-4-基胺基）-11^比嗤并[3,4_13] 订比°定-5-基]曱基}-4-[(8-{(2S)-2-[(曱氧基）曱基]-1-四氫峨π各基}辛 123641 -38 - 200840818 醯基）胺基]苯甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-4·(四氫-2H·喊喃-4-基胺基）·1Η-卩比嗤并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-{[8·(4-嗎福啉基）辛醯基]胺基}苯甲醯胺， Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）_1Η-吡唑并[3,4七] 吡啶-5-基]甲基}-4·{[8-(1-四氫吡咯基)辛醯基]胺基}苯甲醯胺， Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫_2Η-哌喃-4·基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-[4-({4-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]丁基}氧基）丁 基]苯甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-(4_{[4-(4-嗎福啉基）丁基]氧基}丁基）苯甲醯 胺， N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H·哌喃-4·基胺基）-1Η_吡唑并p，4-b] 吡啶-5_基]甲基}_4-(4_{[4-(1·四氫吡咯基）丁基]氧基}丁基）苯甲 醯胺， 4-[(1，6-二乙基-5-{[({4-[4-({4·[(2-羥乙基）(甲基）胺基]丁基}氧 基）丁基]苯基}羰基）胺基]甲基ΗΗ-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）胺 基]-1-六氫p比唆魏醯胺， 4-({1，6-二乙基-5-[({[4-(4-{[4-(4·嗎福啉基）丁基]氧基} 丁基）苯 基]羰基}胺基）甲基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}胺基）-1-六氫 吡啶羧醯胺， 4-({1，6-二乙基-5-[({[4-(4-{[4-(l-四氫吡咯基）丁基]氧基}丁基） 苯基]羰基}胺基）甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}胺基）-1-六 氫吡啶羧醯胺， N-{[1-乙基-6-甲基-4-(四氫·2Η·哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 123641 -39- 200840818 [3,4-b]p比咬-5-基]甲基}-4-({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛基}胺 基）苯甲醯胺， N-{[1-乙基-4-(四氫-2H-旅喊㈣4-基胺基比嗤并[3,4七]?比咬 -5-基]甲基}-4-({8_[(2-經乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯 胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）-1Η·ρ比唾并[3,4-b] p比咬^ -5-基]曱基}-4-[8-(4-嗎福淋基）辛基]苯曱酿胺， N_{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] p比唆_5-基]甲基}-4-{8-[(2-經乙基）(曱基）胺基]辛基}苯甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七] 外匕唆-5-基]甲基}-3-({8-[(2-經乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯 甲醯胺·， Ν·{[1，6-二乙基-4-(四氮-2H·喊喃-4-基胺基）-lH-i^b σ坐并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基卜2-({8_[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯 甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氮-2H-旅鳴-4_基胺基比σ坐并[3,4-b] 叶b唆-5-基]甲基}-4-({6-[(2_經乙基）(曱基）胺基]己酸基}胺基）苯 曱醯胺， N_{[1，6-二乙基-4-(四獻-2H·^辰17南·4-基胺基yiH-p比哇并[3,4-b] 吡啶-5-基]曱基}-4-({7-[(2-經乙基）(甲基）胺基]庚醯基}胺基)苯 曱醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四鼠-2Η-Ϊ7辰喃 _4-基胺基）-1Η-ρ比 坐弁[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-({10·[(2-羥乙基）(甲基）胺基]癸醯基}胺基) 苯甲醯胺，或 123641 -40- 200840818 N-{[1，6-二乙基斗(四氫-2H-哌喃斗基胺基>1H•吡唑并[3,4_b] 吡啶-5-基]甲基}-4-({1Η(2·經乙基）(甲基）胺基]十一醯基j胺 基）苯甲醯胺； 或其鹽，譬如其藥學上可接受之鹽。 上文所列示特定化合物或其鹽或具體實施例（例如特定 鹽）之結構，係示於後文實例中。 在本發明之最佳具體實施例中，式①化合物或其鹽為

N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H_哌喃冰基胺基）·ιη-吡唑并[3,4-b]吡 啶_5_基]甲基卜4_({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基）胺基）苯曱 醯胺，其化學式為

或其鹽（例如化合物或其藥學上可接受之鹽）。

因此’本發明之另一較佳方面係提供N-{[1，6-二乙基-4-(四 氣韻喊喃4基胺基>1H_吡唑并[3,4-b>比啶-5-基]曱基}-4-({8-[(2_搜乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺，其化學式為

123641 •41 - 200840818 參閱，例如於本文中所揭示之實例1A1，1A2, 1A3,出，W ID 1E，1F，1G，1H1，1H2, 1J1或1J2。此上文所示之化合物或其鹽可 供吸入或鼻内投藥，例如對哺乳動物，譬如人類、猴子 齧齒動物（例如大白鼠或老鼠）或狗，特別是對人類。 此化合物N-{[1，6-二乙基斗(四氫-2Η·哌喃斗基胺基“沁吡 唑并[3,4-b]吡啶-5·基]曱基M_({8_[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯 基}胺基）苯曱醯胺，藉由本發明式①化合物或其鹽（例如其 單鹽酸鹽）所涵蓋，可適合經由吸入之投藥途徑使用，特別 是作為PDE4抑制劑。初步試驗顯示此特定化合物或其鹽可 展示合理程度之消炎功效及/或作用期（在以水溶液經2管 内投予大白鼠後之2或更多小時作用期，及在以乾粉經氣^ 内投予大白鼠後之4小時作用期），當使用氣管内（it)大2 鼠LPS-所引致之嗜中性白血球增多症模式（㈣下文活體 内檢測1)度量時，其中LPS為脂多糖。 於本發明之-項具體實施例中，化合物或鹽可為n-· 二乙基-4-(四氫·2Η.南_4·基胺基)_1H+坐并[3场比咬基] 甲基}-4-({8-[(2-經乙基X甲基)胺基]辛醯基}胺基)苯甲酿胺，土或 其鹽酸鹽(例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)、氫漠酸鹽(例如單氫 漠酸鹽或二氫溴酸鹽）、磷酸鹽、琥5白酸鹽(例如半琥㈣ 鹽）、反丁烯二酸鹽（例如半反丁烯二酸鹽）、蓁甲酸鹽、 1-羧基-2-茶T酸鹽（”愛克辛那弗酸鹽"）（例如單+經基^ 甲酸鹽）、L邀胺酸鹽 '樟腦續酸鹽（例如（吟棒腦績酸土鹽及^ 或10-樟腦確酸鹽及/或單樟腦續酸鹽，例如單竹轉腦石黃 酸鹽)或1，5-莕二磺酸鹽(例如半-i，5-萘二磺酸鹽）。此化合物 123641 •42- 200840818 譬如 或其鹽可例如供吸入或鼻内投藥，例如對哺乳動物 人類。 特定言之，化合物或鹽可為N_{[1，6_二乙基_4_(四氫·2H_味喃 -4-基胺基）·1Η4嗤并[3,鄉比咬_5_基]甲幻_4讲你羥乙 基X甲基)胺基]辛醯基}胺基)苯甲_，或其鹽酸鹽⑼如單 鹽酸鹽或二鹽酸鹽）、氫溴酸鹽(例如單氫漠酸鹽或二氫漠 酸鹽)或琥珀酸鹽(例如半琥珀酸鹽)。此化合物或其鹽可供 吸入或鼻内投藥，例如對哺乳動物，譬如人類。 化合物或鹽較佳為N_{[1，6_二乙基冰(四氫_2时喃冰基胺 基HH-❹并[3，卿比咬錢]甲基}_4供[㈣乙基)(甲基)胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺之鹽酸鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽 酸鹽），特別是單鹽酸鹽。 目前認為有卿，6_二乙基_4·(四氫_2时喃_4_基胺基邮 峨嗤开[3,4懒唆_5_基]曱幻哪·[(2老乙基)(甲基）胺基]辛 酸基}胺基)苯甲醯胺單鹽酸鹽之至少兩種固體形式。此兩 種目前已知之固體形式為： -第一種’較佳固體形式（此處稱為形式η，其係被認為 是實質上無水固體形式（"無水物"），且其（例如自其厕光 譜）係被認為是結晶性，與 -第二種’較不佳固體形式（此處稱為"形式2„)，其係被認 為疋水合固體形式（"水合物"），且其（例如自其麵光譜） 係被認為是結晶性。 因此’本發明之一項較佳方面係提供結晶,随靜二乙 基-4-(四氫_2时喃冰基胺基)㈣唾并⑽帅比唆謂 123641 •43 _ 200840818 基卜4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽 酸鹽形式1無水物。 適當地，結晶性單鹽酸鹽形式1無水物係實質上不含（例 如 <30% w/w 或 <25% w/w 或 <20% w/w 或 <10% w/w 或 <5% w/w 係 存在作為）結晶性單鹽酸鹽形式2水合物。例如，適當地， 結晶性單鹽酸鹽形式1無水物係實質上不含（例如<30% w/w 或<25% w/w或<20% w/w或<10% w/w或<5% w/w係存在作為）單 鹽酸鹽或二鹽酸鹽之任何其他形式。 適當地，結晶性N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺 基）4H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-4-({8·[(2-羥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯曱醯胺單鹽酸鹽形式1無水物之純度係 致使低於30% w/w (例如低於25% w/w或低於20% w/w或低於 10% w/w或低於5% w/w)之N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基 胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}冰({8-[(2-羥乙基）(甲基） 胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺鹽酸鹽係存在作為結晶性單鹽 酸鹽形式2水合物。 70% w/w或更多或75% w/w或更多或80% w/w或更多或90% w/w或更多或95% w/w或更多之所存在Ν·{[1，6-二乙基-4-(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯曱醯胺鹽酸鹽，較佳係 存在作為N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并P，4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8_[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基} 胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物。 結晶性單鹽酸鹽形式2水合物係被認為具有較大傾向以 123641 -44- 200840818 吸收κ勝過結晶性單鹽酸鹽形式〗無水物 度（RHU趟士 〇士 u如田相對濕 曰ϋ ¥。此外，咸認水係容易地從形式2水合物失去， =在加熱至軸高於室溫時，及/或⑼在降低相對濕度_ 日守（例如’當RH被降至〇%RH時，水顯示係自形式2水合物 失去）。 口 關於早鹽酸鹽形式2水合物之示差掃描卡計法（DSC)數 據，=般而言係顯示一個吸熱峰，被解釋為在溫度僅稍微 _ 门；、至/皿下，水自形式2水合物之損失。在結晶性單鹽酸鹽 形式2水合物之一份試樣之Dsc熱解曲線中，使用漸增溫度 自約室溫開始度量，在其他熱特徵中特別見及下列吸熱峰 (被解釋為表示水損失事件）： (1)第個吸熱峰/水損失事件，具有極接近49。〇之展開值 (Π寬廣”吸熱峰，意即在寬廣温度範圍下所見及，自約49t 開始，而於較高溫度下終止，可能代表逐漸水損失，例如 非結合水），與 • (U)第二個吸熱峰/水損失事件，具有極接近97。(：之展開值 (Π較尖銳，，吸熱峰，可能代表結合水之損失），惟應注意的 是，第一個水損失事件之結束經常併合至第二個水損失事 件之開始中。 此等低溫水損失可呈現關於結晶性單鹽酸鹽形式2水合 物之可發展能力之危險，此係由於例如其可能比形式丨無水 物較不適合微粉化（其可溫熱藥物），此微粉化可例如在將 樂物調配成可吸入醫藥組合物之前進行。 於比較上，結晶性Ν·{[1，6-二乙基冰(四氫_2Η-哌喃斗基胺 123641 -45- 200840818 基）-m-p比唑并[3，州吡啶_5_基]甲基卜4_({8_[(2·窥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形Si無水物典型上在 其dsc熱解曲線中顯示熔解展開溫度極接近19〇_21〇。〇或較 高（依多種因素而定，譬如不純物分佈形態、試樣製備、先 前微粉化等）’且通常沒有顯著熱事件（意即沒有或只有較 小熱事件）在較低溫度下。 在25 C下進行之重量分析蒸氣吸著研究中，結晶性單鹽 酸鹽形式1無水物之一份試樣顯示如下述之水份吸收，於經 選擇之相對濕度(RH)範圍下，當RH增加時，以％重量增加 度量：當RH從30%增加至75%時約〇·5%^量增加，而當Μ 從3〇%增加至90%時約1X)%至約u重量增加。此係顯示結晶 性單鹽酸鹽形式1無水物，當RH增加時，具有不可忽視但 小傾向以吸收水份，至少在25°c下。 整體而言，結晶性單鹽酸鹽形式丨無水物係被認為是比 結晶性單鹽酸鹽形式2水合物更適合例如微粉化及/或後微 粉化調配成可吸入醫藥組合物。 結晶性N-{[1，6-二乙基·4_(四氫_211_哌喃+基胺基HH•吡唑 开[3,4姊比咬_5_基]甲基}冬({8_[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基} 胺基）苯曱醯胺單鹽酸鹽形式丨無水物可例如藉由其χ_射線 粕末、、:^射（XRPD)光譜作特徵鑒定。例如，在實例丨μ (本文 中第一個提及之合成）中製成之固體單鹽酸鹽係被認為是 結晶性單鹽酸鹽形式i無水物，且其詳細光譜係揭示 於本文實例1A2 (第一個合成）之文末。 結晶性單鹽酸鹽形式1無水物之下列四個吸收峰係 123641 -46- 200840818 被§忍為是特別地區別形式1無水物與形式2水合物：5 .ι 士 〇 .1〇2 0 (d-間距約 17.3A)、1〇·7±〇·1Ο20 (d_間距約 8·3Α)、23·1±〇·ι〇2<9 (d_間距約3.9Α)及23.5±OJo20(d-間距約3·8Α)，所述度數二 值為當XRPD光譜係以χ_射線粉末繞射計，使用Cu Kq：(銅κ_ 〇0輕射’步階大小為〇·〇167°20或較小，及每步階之時間為 31.75秒或更多度量時。結晶性單鹽酸鹽形式1無水物之下列 另外兩個XRPD吸收峰亦可部份區別此形式1無水物與形式 2水合物：l〇.3±〇.l°2 0(d-間距約 8.6Α)與 17.5±〇.lo20(d-間距約 5.1人）’所述度數二-0值為當xrpD光譜係以x_射線粉末繞射 計，使用CuKa (銅Κ_α;)輻射，步階大小為〇.〇167。20或較小， 及每步階之時間為31J5秒或更多度量時；但是，一般認為 有另一種形式之肩部或低強度吸收峰相當緊密地接近，這 使得此等後述兩個吸收峰相較於結晶性單鹽酸鹽形式1無 水物之最初所述四個XRPD吸收聲稍微較不具區別性。 對照上而言，較不佳結晶性單鹽酸鹽形式2水合物之一 份試樣具有XRPD光譜，包含吸收峰在實質上下列度數2 0 (度數2-0)值與 d-間距下：3.9±〇.l°20(d-間距約 22.4Α)、7.8士 〇·1ο20 (d-間距約 11·4人）、8·9±Ο·1〇20 (d-間距約 1〇·〇人）、11·7±〇·1〇2 0 (d-間距約 7·6Α)、13·5±〇·1〇20 (d-間距約 6.6人）、13.9±〇.1〇20 (d-間距約 6·4Α)、15·6±Ο·1〇20 (d-間距約 5·7Α)、16·Ο±Ο·1〇20 (d-間 距約 5.5A)、18·1±Ο·1〇2 0 (d-間距約 4·9Α)、19·5±Ο·1Ο20 (d-間距 約 4·6Α)、2Ο·7±Ο·1Ο2 0 (d-間距約 4·3Α)、21·4±Ο·1Ο20 (d-間距約 4.2Α)、22.5±Ο·1Ο2 0 (d-間距約 3·9Α)、22·9±Ο·1Ο20 (d-間距約 3·9Α)、24·4±Ο·1Ο2 0 (d-間距約 3·6Α)及 25_4±Ο·1Ο20 (d-間距約 123641 -47- 200840818 3.5人），所述度數二-Θ值為當xrpD光譜係以χ_射線粉末繞射 計’使用Cu Κα (銅Κ-α)輻射，步階大小為0 0167〇2(9或較小， 及每步階之時間為31.75秒或更多度量時。在此等形式2水合

物吸收峰之中，下列三個XRPD吸收峰係被認定以區別結晶 性單鹽酸鹽形式2水合物與形式1無水物，3 9±〇1()20、8.9土 〇.1〇2 0及11·7±〇·1°2 0，所述度數二j值為當xj^pD光譜係以 X-射線粉末繞射計，使用Cu Κα (銅Κ- α)輻射，步階大小為 0.0167°20或較小，及每步階之時間為3175秒或更多度量時。 因此，特定言之，結晶性Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-哌喃-4_ 基胺基）_1H-峨唾并[3,4-b>比唆-5-基]甲基}-4-({8-[(2-經乙基）(甲 基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形Si無水物之特 徵可為具有X-射線粉末繞射（XRPD)光譜，包含兩個、三個 或全部（例如三個或全部，例如全部）下列吸收峰，在實質 上下列度數20 (度數二值下： 5·1±0·1。、ι〇·7±01。、231±〇1。、23 5±〇1〇 其中xrpd光譜m射㈣末繞射計，制CuKa (銅κ_α) 輻射’步階大小為嶋7。20或較小，及每步階之時間為3175 秒或更多度量(且較佳係使用被裝载在矽晶圓板上之試樣， 例如矽晶圓零背景板及/或例如以一層粉末）。 "，結晶性Ν][1，6-二乙基冰(四氫基胺基>1Η_ =并糾]终5_基]甲基}_4侦伽乙基)(甲基）胺基]辛 :二私基)苯甲醯胺單鹽酸鹽形幻無水物之特徵可為具 了線粉末繞射(XRPD)光譜，包含四個、五個或全部(例 固或全部’例如全部)下列吸收峰，在實質上下列度數 123641 -48 - 200840818 20(度數二-0)值下： 5.1±0.1〇 ^ 10.3±0.1〇 . 1〇.7±〇.1〇 > 17.5±〇.1〇 . 23.1±〇.1〇 . 23.5±〇.1〇 , 其中XRPD光譜係以χ_射、線粉末繞射計，制（銅κ·α) 輻射，步階大小為0.0167。20或較小，及每步階之時間為31J5 秒或更多度量（且較佳係使用被裝載在矽晶圓板上之試樣， 例如石夕晶圓零背景板及/或例如以一層粉末）。 或者’結aa性Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η_旅喃-4·基胺基）_1Η· 吡唑并[3,4帅比啶-5_基]甲基}冬({8·[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物之特徵可為具 有X-射線粉末繞射（XRPD)光譜，包含6個或更多，或9個或 更多’或12個或更多’或15個或更多或全部下列吸收峰， 於實質上下列度數20 (度數二-Θ )值下： 5·1±0·1ο、7.8±0.1。、1〇·3±〇·1。、1〇·7±0·1。、14·3±〇·1〇、15.2±0·1ο、 17.5±0·1°、18·6±0·1。、18·8±0·1。、19·7±0·1。、20·3±0.1。、21.4±0.1〇、 21.9±0·1°、22·4±0·1°、23·1±0·1°、23·5±0·1°、24·0±0·1ο， 且其中XRPD光譜亦包含兩個、三個或全部（例如三個或 全部）下列吸收峰，於實質上下列度數26» (度數二)值下： 5·1±0·1。、1〇·7±〇·1。、23·1±0·1。、23·5±0·1ο， 其中XRPD光譜係以χ-射線粉末繞射計，使用CuKa (銅κ—句 幸S射，步階大小為〇·〇167。2 <9或較小，及每步階之時間為31.75 秒或更多度量（且較佳係使用被裝載在矽晶圓板上之試樣， 例如矽晶圓零背景板及/或例如以一層粉末）。 替代或另外’結晶性Ν-{[1，6- —乙基-4-(四氮-2Η-旅喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5_基]曱基}-4_({8-[(2-經乙基）(甲基）胺 123641 -49- 200840818 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物可例如藉 由其固體形式紅外線(IR)光譜作特徵鑒定。 單鹽酸鹽形式1無水物可例如藉由固體形式IR光譜作特 徵鑒定（例如當使用FT-IR光譜儀，譬如Nicolet Avatar 360 FT-IR 光譜儀度量時，及/或例如當在4公分〃或2公分〃解析下度 量時），該光譜包含7個或更多，或10個或更多，或15個或 更多，或18個或更多或全部下列吸收峰： 3252, 2938, 2857, 1688, 1639, 1598, 1571，1526, 1503, 1437, 1407, 1355, 1304, 1254, 1185, 1162, 1139, 1123, 1086, 1035, 1014, 988, 964, 860, 820 及770公分―1，具有對於各吸收峰所允許之偏差為±2公分M， 譬如±1公分M，其條件是，IR光譜包含一個吸收峰在1639 (±2或±1)公分-1下。 單鹽酸鹽形式1無水物之固體形式IR光譜包含一個譜帶 在1639 (±2或±1)公分下，其係被認為能夠區別固體形式單 鹽酸鹽形式2水合物之IR光譜。單鹽酸鹽形式2水合物包含 顯著特徵性譜帶在1623 (±2或±1)公分―1下，其並未存在於形 式1無水物IR光譜中。例如，單鹽酸鹽形式2水合物之試樣 之代表性固體形式IR光譜吸收峰包括：3244, 2940, 2858, 1677, 1623, 1602, 1569, 1526, 1510, 1444, 1407, 1353, 1309, 1257, 1227, 1165, 1137, 1085, 1048, 1011，995, 961 及 860 公分-U 其中各吸收峰為 ±2 或± 1公分'1)。 替代或另外，結晶性N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-味喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4·({8·[(2_羥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物可例如藉 123641 -50- 200840818 由其固體形式拉曼光譜作特徵馨定。 單鹽酸鹽形式1無水物可例如藉由固體形式拉曼光譜作 特徵鑒定’該光譜包含5個或更多，或7個或更多，或10個 或更多或全部下列吸收峰： 2937, 1671， 1643, 1608, 1563, 1502, 1439, 1343, 1304, 1253, 1191， 1123, 1015, 864及826公分·1，具有對於各吸收峰所允許之偏差為 ±2公分，譬如±1公分]，其條件是，拉曼光譜包含一個 吸收峰在1643 (±2或±1)公分-1下。 ^ 於比較上，單鹽酸鹽形式2水合物之試樣之代表性固體 形式拉叉光譜吸收峰包括：2937, 1684, 1607, 1572，約1435 (寬 廣），1353, 1312, 1255, 1227, 1191，1126, 1081，1011，886, 824, 634, 515 及332公分-ι(其中各吸收峰為±2或±1公分-〇。 於本發明之一項替代具體實施例中，式（I)化合物或其鹽 係為例如N-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H-哌喃冰基胺基）_1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}冬({8-[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基} •胺基）苯甲醯胺之磷酸鹽、反丁烯二酸鹽（例如半反丁烯二 j鹽或單反丁烯二酸鹽，譬如半反丁烯二酸鹽）、μ經基·2· 莕甲酸鹽（"愛克辛那弗酸鹽"）（例如單-或二小羥基-2-莕曱 酸鹽，譬如單姆基轉甲酸鹽=單·愛克辛那弗酸鹽）或⑴· =腦績酸鹽[例如樟腦續酸鹽，或單_或二_(+)_掉腦礦 酸鹽，例如單·或二(+>1〇樟腦磺㉟鹽]。此鹽可例如供吸入 或鼻内投藥，例如對哺乳動物，譬如人類。 苴=本發明之一項替代個別具體實施例中，式（I)化合物或 八 未匕括及/或不為N-U1，6·二乙基-4-(四氫-2Η-哌喃基 123641 -51 - 200840818 胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]?比啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-經乙基）(甲基） 胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺，其化學式為

或其鹽。 在本發明之一項較佳具體實施例中，式①化合物或其鹽 為：4-({1，6_二乙基-5_[({[4-(4-{[4·(4_嗎福啉基）丁基]氧基》丁基） 苯基]羰基}胺基）甲基]-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-4-基}胺基）小六 氫吡啶羧醯胺，其化學式為

或其鹽（例如化合物或其藥學上可接受之鹽）。 在本發明之一種替代個別具體實施例中，式①化合物或 其鹽並未包括及/或不為4_({1，6_二乙基_5_[({[4_(4_{[4普嗎福啉 基）丁基]氧基}丁基）苯基]羰基}胺基）甲基]·1H_吡唑并[3,4七]吡 唆冰基}胺基）小六氫p比咬羧醯胺，其化學式為 123641 -52- 200840818

""/合劑0物、異構物、互變異構形式、分子量等

一由於式(I)化合物之鹽在醫藥上之潛在用豸，故其較佳為 藥子上可接又。適當藥學上可接受之鹽可包括酸加成鹽， 或較不常為（例如扣_基團係存在於化合物中日_加 成鹽。 ；員/、體錢施例中，藥學上可接受之酸加成鹽係視情 況乂下述方式形成’將式(1)化合物與藥學上可接受之無機 或有機酸（譬如氯溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、碟酸、號拍酸、 順丁細一酸、場酿、_破 ^ 醋@欠、丙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、 酒石酸、乳酸、装田知 本甲酉文、1-奈曱酸、i•羥基_2_蕃甲酸（，，愛克 辛那弗酸"）、柳酸，魅 麵知S欠，譬如L·麩胺酸，天門冬胺酸、 對-曱苯石黃酸、苯石酱酸 ^ ^ 甲烷磺酸、乙烷磺酸，蓁磺酸，譬 如2-莕礦酸，暮二供& •、一 κ I，言如i，5_^二磺酸，樟腦磺酸（例如 10-樟腦石黃酸），1 2 4-笼：& ’’本二竣酸、羥亞乙基二膦酸或己酸）， 視情況在適當溶劍装‘ W $如有機溶劑中混合，而得鹽，其通常 係例如藉由結晶化你 邪用與過濾而被單離。於藥學上可接受 之酸加成鹽形成方沐也 、 T所使用之有機溶劑，可例如為無水 或含水。依式（I)化人 σ物之性質及/或與其一起使用之適合性 123641 -53- 200840818 而定，有機溶劑可彻 11 ^自甲醇、乙醇（例如無水）、正-丙 醉（丙-1·醇，例如盔 “、、水）、異丙醇（IPA，丙冬醇，例如實質上 無水IPA，或IPA : 士、日 、、 水〜合物，譬如含有約μ2%水之IpA)、丁 醇、戊烷-1-醇（你I ‘告# 貝貝上無水）、醋酸乙酯、甲基異丁基 酮（MIBK)、氯仿、一* ^ 一乳甲烷、甲苯或其混合物。藥學上可 接受之無機或有機酸可例如為：氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝 文拜酉文破轴酸、順丁烯二酸、1-茶甲酸、1-幾基-2-蕃甲

酸(”愛克辛那弗酸’麩胺酸，譬如L•麩胺酸，對-甲苯磺 酸、苯石夤酸、甲检至 τ坑石貝I、乙烷磺酸，莕磺酸，譬如2 •莕磺

酸，蓁二瑞酸，孽t A ’、 ㊂如i，5-奈二磺酸，樟腦磺酸（例如10-樟腦 石黃酸及/或(+)-樟腦石黃酸）、1，2,4-苯三缓酸或經亞乙基-u_二膦 酸0 斤式（I)化合物之藥學上可接受之酸加成鹽可包括或為例如 畫、、吹意（例如單氫溴酸鹽或二氫溴酸鹽）、鹽酸鹽（例如單 鹽I鹽或二鹽酸鹽）、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽 •(例如半琥珀酸鹽）、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、醋酸鹽、丙 I麗反丁烯二酸鹽（例如半反丁烯二酸鹽）、檸檬酸鹽、 /围石酉文鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、1_莕甲酸鹽、卜羥基J·萘甲 酸鹽（”愛克辛那弗酸鹽”）（例如單4_羥基_2_莕甲酸鹽）、柳酸 • 息，麩胺酸鹽，譬如L·麵胺酸鹽，天冬胺酸鹽、對呷笨磺 文| (例如單·或二_對_甲笨磺酸鹽）、笨磺酸鹽、甲烷磺酸 (你if tm 早-或二-甲烷磺酸鹽）、乙烷磺酸鹽、荅磺酸鹽（例 =2奈磧酸鹽）、莕二磺酸鹽（例如1，5_茶二磺酸鹽）、樟腦碏 駄鹽（例如10_樟腦磺酸鹽及/或㈩_樟腦磺酸鹽，例如單 123641 -54- 200840818 羥亞乙基-1，μ二膦酸 _(+)-ιο-樟腦磺酸鹽）、丨24 一 i，Z，4本二鲮酸鹽 鹽或己酸鹽。 於一項具體實施例中，藥學 ,, ΠΓ .+· ^ ^ 、 予上可接受之鹼加成鹽係視情 / V:、*(1)化合物與適當無機或有機鹼(例如 二乙胺、乙醇胺、三乙酿胶 - 、膽驗、精胺酸、離胺酸或組 胺i〇 ’視情況在適當溶劍链 、 田，合"丨鮝如有機溶劑中反應，而得鹼加 成鹽’其係經常例如藉由 稭甶釔晶化作用與過濾而被單離。 其他適當藥學上可接受之鹽係包㈣學上可接受之金屬 鹽，例如藥學上可接受之驗金屬歧土金屬鹽，馨如鈉、 卸、約或㈣；特別是可存在於式①化合物中之-或多個 羧酸部份基團之藥學上可接受之金屬鹽。 其他非藥學上可接受之鹽，例如草酸鹽或三氟醋酸鹽， 可使用於例如本發明化人你夕s施 x月化σ物之早離中，且係被包含在本發 明之範圍内。 本發明係在其範圍内包括式①化合物鹽之所有可能化學 _ 計量與非化學計量形式。 亦被包含在本發明範圍内者，係為本發明化合物與鹽之 所有溶劑合物、水合物及複合物。 被包含在本發明中之某些化合物或鹽可以異構物存在。 本發明在其範圍内，係包括所有此種異構物，包括外消旋 物、對革異構物及其混合物。 在根據本發明之化合物或鹽、醫藥組合物、用途、治療/ 預防之方法、製備方法等之中，在所定義之異構物組態， 例如立體化學組態係經描述或請求之情況下，本發明係包 123641 -55- 200840818 括混合物’其包含（a)化合物或鹽之主要成份，其係在所描 述或請求之組態中，伴隨著（b)該化合物或鹽之一或多種較 少成伤’其並未在所描述或請求之組態中。較佳情況是， 於此種混合物中，在所描述或請求組態中之化合物或鹽之 主要成份’係佔存在於混合物中之化合物或鹽總量之7〇0/〇 或更多’或75%或更多，更佳為85%或更多，又更佳為9〇0/〇 或更多’又更佳為95%或更多，又更佳為98%或更多，在體 積莫耳濃度基準下。 籲 一種異構物/立體化學成份在不同異構物/立體化學成份 之混合物中之百分比，及若適當則為對掌異構及/或非對映 異構過量，可使用此項技藝中已知之技術度量。此種方法 包括下文： (1)使用NMR (例如1HNMR)光譜學，於對掌性劑存在下之 度里法。吾人可度量化合物/鹽混合物之核磁共振例^)光 譜（較佳為1HNMR光譜及/或溶液相光譜，例如在(：1)(：^ φ *D6-DMS0溶劑中），於適當對掌性劑存在下，其會使不同 異構物中之特定原子之NMR吸收峰"分裂，，成不同吸收峰位 置對莩性劑可為·· 0光學上純試劑，其係例如與化合物/ 鹽反應，以形成非對映異構物之混合物，抝對掌性溶劑， in)對掌性分子，其係與化合物/鹽形成暫時物種（例如非對 映異構物種）’或iv)對掌性位移試劑。參閱，例如.， 高等有機化學”，第4版，1992，第12M26頁及其中所引用之 ^考資料138.146。對掌性位移試劑可為對掌性鑭系位移試 J，％*如參[3-二氟乙醯基-d_樟腦酸基]銪_(ΠΙ)或其他如在 123641 -56- 200840818

Momll，立體化學分析上之鑭系位移試劑"，VCH，New y〇rk 1986中所述者。無論所使用者為何種對掌性劑，通常關於 不同異構物中之特定原子或基團之疆吸收峰之相對積分 (強度）可提供所存在各異構物相對量之度量法。 (2) 使用對掌性層析之度量法，尤其是在分析規模下。會 分離不同異構成份之適當對掌性管柱可用以達成分離，例 如使用氣相或液相層析法，譬如HPLC ,及/或例如在分析 規模下。關於各異構物之吸收峰可被積分(在各吸收峰下之 面積）；i關於所存在不同異構物之積分之比較或比例，可 獲得所存在各異構物成份百分比之度量值。參閱，例如：" 對掌性層析"，分離科學系列作者：te.仏細與R Rw. Sc〇tt

Wiley & Sons 公司，Chichester，UK，1998，電子書籍 ISBN : 0585352690，書籍 ISBN : 0471974277。 (3) 先岫存在之非對映異構混合物，其係為本發明之化合 物/鹽’其分離可使用分離技術達成，譬如氣相或液相層析 法（通^直接地’而無_化作用）。非對映異構比例及/ 或過篁可藉以衍生自例如相對峰面積或相對分離質量。 (4) 以對莩性’光學活性劑之轉化’及所形成之異構物例如 非對映異構物之後續分離。轉化可經由化合物/鹽上之可衍 化基團（例如-OH、概）g光學活性衍化基團（例如光學活 性氣化醯或酸酐)之衍化作用；或可經由形成化合物之酸或 鹼加成鹽，其方式是該化合物以光學活性酸或鹼處理，譬 如+或-二-對-甲苯甲酸基酒錢。於衍化作用後，所形成 之異構物例如非對映異構物之分離，可使用氣相或液相層 123641 -57· 200840818 析法（通常為非對掌性）；或（尤其是以異構物鹽）可藉由單 一異構物例如非對映異構物鹽之選擇性結晶化作用。異構 物比例及/或過量之測定可使用層析吸收峰面積或各分離 異構物質量之度量法。 參閱，例如J· March，"高等有機化學 '第4版，1992，第120-121與126頁及其中所引用之參考資料1〇5_115與147149。 (5)混合物旋光活性[α]之度量，及與純異構物旋光活性 [α]極大值（若可取得時）之比較（例如參閱j· March，，，高等有機 化學’’，第4版，1992,第125頁及其中所引用之參考資料138_ 139)。此係假定為[α]與濃度間之實質上線性關係。 被包含在式（I)化合物或其鹽中之某些基團，例如雜芳族 環系統，可以一或多種互變異構形式存在。本發明在其= 圍内係包括所有此種互變異構形式，包括混合物。、& 合成方法途徑

下述非限制性方法可一R3、 般性地用以製備式①化合 其中Ar具有亞式⑻：

一些下述合成方法可為對於具有特 定Ar基團（在特定具 123641 -58- 200840818 體實施例中’於&亞式⑻内），及/或具有特定取代型式， 例如Q 一 Q及L之特定意義之式（I)化合物之舉例。但是， 至^ 一些此等方法係同樣地能夠伴隨著適當修正使用，例 如起始物質與試劑之修正，其修正可為廣泛的，以製造其 他式（I)化合物。

方法1A

(例如’化合物或鹽，其名稱及/或化學結構係示於實例 1A1，1A2, 1A3, 1B，1C5 1D，1E，1F，IQ 1H1，1H2, Ul，1J2, 3, 4, 9, 11， 12，17，18,25,26及29至34中，且其係為該實例之產物，可視 情況藉此方法1A製成）。 式（Π)化合物，其係為式⑴化合物，其中々具有亞式⑻， Q 為 NH ’ Q2 為-C(〇>，且乙為叫乂，其中 r1r2，r3，r4，r5 r6 及η均如本文定義，或其鹽，可藉由式（hi)化合物，其中π

為適S脫離基，譬#曱石黃酸鹽（甲烧石黃酸鹽卜甲苯石黃酸鹽 (對-曱苯石頁酸鹽）或鹵原子，特別是鹵原子，譬如較佳為溴 原子’且其中以疋以义及㈣如本文定義’與式州胺反 應(取代）而製成，其中R4R6均如本文定義。關於此反應 之適當條件包括在適當溶劑中，譬如N，N-二甲基甲隨胺， 於適當鹼（例如具有低親核性之鹼，以致其不會實質上置換 X1脫離基），譬如取·二異丙基乙胺存在下加熱，例如在適 當溫度下加熱，譬如約7請。C，例如約80-饥。替代條件 包括於微波照射下，在適當溶劑中，譬如研二甲基；萨 胺，例如於適當溫度，譬如約14〇。〇下加熱。 土服 123641 -59- 200840818

一般而言，式（ιν)胺類係為無論是市購可得（例如在一些 情況中，得自Aldrich)，文獻上已知，或可例如藉習用方式 製成。 式（III)化合物，其中^^^^，^，:^及^均如本文定義㈠寺 別是其中Χ1 = ΒΓ)，典型上可製自式（V)化合物，其中Rl，R2，R3 • 及R4均如本文定義，經由與適當醯化劑（VI)反應，其中χ1 與η均如本文定義（特別是其中χ1=ΒΓ)，且X2表示鹵原子， ㊁如氯或溴原子，較佳為氯原子。適當條件包括在適當無 水溶劑φ，毯4m - & s如一虱曱烷或氯仿，於適當鹼存在下，譬如 n’n-一異丙基乙胺或三乙胺，在適當溫度下，譬如叱至室 溫，及適當地於氮氣下進行反應。 123641 200840818

式（VI)化合物，其中χ1、χ2及n均如本文定義，典型上可 製自式（VII)化合物，其中χΐ與η均如本文定義（特別是其中 Χΐ 一 Br)，其方式是與例如二氯化亞硫醯（對於、氯化 磷醯（對於X2=： cl)或溴化磷醯（對於χ2= (較佳為二氯化 亞硫醯，對於於=C1)或其他適當試劑反應，例如在

Larock, ^ 2 ^ ? Wiley, 1999 t ^ ^ χ2 = =之適當條件包括利用二氣化亞硫贐，例如在室溫下，視 〖月：於適田非水性(例如無水)非質子性有機溶劑中，譬如

(VII) (Vi) u式⑺化合物’其中R^R3及R4均如本文定義，通常可 裝自式(VI11)化合物’其中R1，R2, R3及R4均如本文定義，且 123641 -61- 200840818 χ3為保護基，藉由去除保護。

(VIII) r1 (V) X3可為氮保護基，例如在T.w. Greene與RGM. Wuts，亦减合 成J:之係護差，Wiley，1999中所述者。適當地，X3為第三-丁 氧羰基C’BOC")。當X3為BOC保護基時，標準方法（例如在 Greene中所述者）可被使用於(VIII)之去除保護反應成，例 如以氯化氫在1，4-二氧陸圜中之溶液，譬如i，4•二氧陸圜中之 4M HC1，例如在室溫下處理。 式（VIII)化合物，其中以，尺2，圮及圮均如本文定義，且又3 為保護基，譬如BOC，典型上可藉由式化合物，其中Rl, R2，R3AR4均如本文定義，與式（X)化合物間之反應而製 成’其中X3係如本文定義’譬如B〇c，且\4為適當脫離基。

丫、〒

zNWR R1 (VIII) 經

活化之化合物（式（X)化合物 ^ θ Υ4 ^ ^ ^ ^ ) 了例如為一種經活化之 酉曰，且X為其脫離基。例如，

N

(bt) 躡基Χ可具有亞式（bt):

Xs = CH 或 N -Ο 123641 -62- 200840818 可 經活化之式（X)化合物，例如其中X4係具有亞式（bt)， 製自式（Xa)羧酸，其中X3係如本文定義，譬如b〇c :

於一項具體實施例中，經活化之式（X)化合物，其中X4 係具有亞式（bt)，係藉由下述反應（a)製自式（Xa)羧酸。在此 • 反應⑻中，羧酸（Xa)係與適當有機二-取代之碳化二亞胺， 譬如1-乙基-3-(3’-二曱胺基丙基）碳化二亞胺[亦稱為二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺]或其鹽，譬如其鹽酸鹽 (EDC)，或譬如N，N’_二環己基碳化二亞胺（DCC)反應，接著為 所形成之產物與1-經基苯并三唑（當义5為〇^時）或丨_經基 氮苯并三唑（當X5為N時）反應。於一項具體實施例中，此 反應（a)，以自（Xa)形成（X)，其中X4係具有亞式（叫，係在適 當有機溶劑中，例如非質子性有機溶劑（較佳為無水），譬 ® 如N，N-一甲基甲醯胺或乙腈，例如於無水條件下，及/或例 如在適當溫度，譬如室溫（例如約18至約25。〇）下進行。在 一項選用具體實施例中，此反應⑻係於三級胺鹼，譬如N，N_ 二異丙基乙胺（ipi^NEt = DIPEA)存在下進行。 於另一項具體實施例中，經活化之式（χ)化合物，其中$ 係具有亞式（bt)，係藉由下述反應⑻製自式（Xa)羧酸。於反 應（b)中，羧酸(Xa)係與適當！_羥基苯并三唑為基礎或^羥基 尽氮苯并三唑為基礎之偶合劑反應，譬如①、（ii)、（出）或（iv) ·· 123641 -63- 200840818 (i)六氣磷酸α(苯并三唑小基甲基錁（亦稱為 HBTU ;當X2為CH時)，或 ⑼四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑+基）_u，3,3w甲基錁（τβτυ ;當 X2為CH時），或 (iii)六氟鱗酸0-(7-氮苯并三唑小基）_ν，ν，ν，，ν，_四甲基錁 (HATU，當X2為Ν時），或 (lv)六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基 >參四氫吡咯基鱗（pyB〇p ; 當X2為CH時）。 在一項選用具體實施例中，此反應（b)，以自（Xa)形成（χ)， 其中X4係具有亞式（bt)，係於三級胺鹼，譬如Ν，Ν-:異丙基 乙胺CPi^NEt = DIPEA)存在下進行。於一項具體實施例中， 此反應（b)通常係於溶劑存在下，譬如非質子性有機溶劑（例 如無水溶劑），譬如N，N-二甲基曱醯胺或乙腈，例如在無水 條件下，及/或於適當溫度，譬如室溫（例如約至約2yc ) 下進行。 在一項替代具體實施例中，經活化之式（X)化合物為自式 (Xa)叛酉文與適菖有機一-取代之石炭化二亞胺（例如r，_n=c=N-R，，） 反應所形成之產物（加成物）[其中碳化二亞胺可例如為μ(3_ 二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺，或其鹽，譬如其鹽酸鹽 (EDC)，或二環己基碳化二亞胺（DCC)]。於此情況中，在經 活化之式（X)化合物為竣酸-碳化二亞胺加成物中，X4為 。此係為例如當碳化二亞 胺係與羧酸（Xa)反應，而無μ羥基苯并三唑或μ羥基_7•氮苯 并二唾存在之狀況。於一項具體實施例中，此反應係在適 123641 -64- 200840818 當有機溶劑中，例如非質子性有機溶劑(較佳為，链 如HN_二甲基甲酸胺或乙腈，例如在無水條件下，及/或例 如於適當溫度’譬如室溫（例如約18至約坑）下進行 -項選用具體實施例中，此反應⑷係於三級胺鹼，譬丁如N，N_ 二異丙基乙胺CPi^NEt =： DIPEA)存在下進行。 ， 於另-項替代具體實施例中，經活化之式(χ)化合物為例 如氯化醯(其中X、C1)。於一項具體實施例中，此編 係例如製自其相應之羧酸(Xa)，無論是⑻經由與二氯化亞 硫醯’無論是在有機溶财，譬如氯仿，或未使用溶劑進 行反應，或⑻經由與氣化草驢，在祕二甲基甲酿胺（例如 催化用DMF ’在—氯曱烧中或在DMp溶劑中）中反應。當式 (X)内之氣化醯係用以製備式（vm)化合物時，與胺（ιχ)之反 應通常係於三級胺鹼存在下，譬如Ν，Ν_二異丙基乙胺 (Pr2NEt DIPEA) ’及/或在適當非質子性有機溶劑（例如無 K /谷蜊）中言如乙腈或二氯甲烧，例如於室溫（例如約18 至为25 C )下進行。註：此氯化醯方法對於保護之化合 物可能並非理想的。 式（IX)化合物，其中Ri、R2及R3均如本文定義，且R4表示 氫，可藉由式（XI)疊氮化合物，其中Ri、反2及圮均如本文定 義，於適當觸媒存在下，譬如鈀觸媒，例如鈀/碳，在適當 /合Μ中’譬如乙醇’例如於適當溫度譬如室溫下之氫化作 用而製成： 123641 -65· 200840818 .R3

HN

R1 (XI)

式（XI)化合物，其中R1、以的句如本文定義，

(xn)化合物’丨中r1、r2ar3均如本文定義且式 脫離基，譬如鹵原子、甲石黃酸鹽（甲烧續酸鹽）、甲“為 鹽（對·甲苯確酸鹽）或三氟甲續酸鹽（三I甲烧销鹽)= 當地為鹵原子，譬如氯原子）。例如，式㈣化合物，例^ 其中X6為a ’可與疊氮化物鹽’譬如疊氮化鈉、鐘或卸， 在適當溶劑中，譬如二甲亞砜，譬如無水DMS〇，例如於適 當溫度譬如室溫下反應，以獲得式（χι)化合物。

式（ΧΠ)化合物或其酸加成鹽（例如其磺酸鹽，譬如苯語酸 鹽或甲烷磺酸鹽），其中Rl、R2與R3及X6均如本文定義（例 如其中X6為C1、曱烷磺酸鹽、曱苯磺酸鹽或三氣曱烧確酸 鹽），可經由式（XIII)化合物，其中Ri、R2及R3均如本文定義， 與適當试劑反應而製成，譬如二氣化亞硫隨（對於當X6為C1 時）、氯化草醯（對於當X6為C1時）、氣化甲烷磺醯或甲烷磺 酸酐（對於當X6為甲烷磺酸鹽時）或氯化對-甲苯磺醯或對_ 123641 -66 - 200840818

甲苯石黃酸奸（對於當XI甲苯續酸鹽時），較佳為二氯化亞 硫酸。適當條件，躲當以叫，包括與二氯化亞硫酿 反應，在適當非水性(例如無水)非質子性有機溶劑中，壁 如甲苯或甲苯趟(甲氧基苯)，例如伴隨著加熱至約續， 譬t至约机（例如使用甲苯），或例如在20土rc(例如使用 甲苯反）T且視f月況亦在無水芳基（例如苯基）、烧基⑼ 如甲基）或三氟甲基續酸存在下，譬如苯續酸或甲烧錯酸 (例如為製備(ΧΠ)之績酸鹽’譬如苯續酸鹽，例如mci 時，例如為嘗試改良"苄基性"氯化物之安定性）。替代條件 t括使式（xm)化合物與二氯化亞硫醯及甲烷磺酸或苯磺 酸，在適當非水性（例如無水）非質子性有機溶劑中，譬如 二氯甲烷，例如於適當溫度譬如室溫下反應。

在此方法中，式（XII)化合物或其酸加成鹽（例如其磺酸 鹽’譬如苯磺酸鹽或曱烷磺酸鹽，及/或例如當$為^時）， 較佳係未經單離。而是，較佳係使其留在溶液中，視情況 伴隨著溶劑之部份或完全交換。式（ΧΠ)化合物或其酸加成 1 (例如當X6為C1時）之溶液，可直接在下一步驟中反應。 或者，式（XI)化合物，其中Rl、R2及R3均如本文定義，可 直接製自式（XIII)化合物，其中Rl、R2及R3均如本文定義。 例如，式（XI)化合物可經由使式（XIII)化合物與疊氮化物 123641 -67- 200840818 鹽，例如疊氮化納，於画化劑存在下，譬如四漠化石炭，與 膦，譬如三苯麟，在適當條件下，譬如耶-二甲基曱醯胺， 例如於適當溫度下，譬如在〇〇c與室溫之間反應而製成（參 閱，例如Toyota等人，方譏允學勒办，2〇〇〇, 65(21乂 711〇_7113)。

HN

OH (XIII) N R1

,R3 ^

HIST

(XI)

N R1 此途徑（XIII)直接至（XI)，可適用於以為含脲基團之情況 下[譬如在亞式（bb)或（aa)内之N_胺基羰基_六氫吡啶基或K 胺基羰基-四氫吡咯基，意即其中NHR3係具有亞式⑽）或 (k3)]，因為應指出的是，此等R3含脲基團可能不會容許二 氯化亞硫醯，其可能被使用於使（χιπ)轉化成（χπ)，其中& 為C1，及自其至（XI)。 於特別令人感興趣之另一項替代具體實施例中，式（Ιχ) _ 胺化合物或其鹽（例如其HC1鹽），其中Ri、R2及R3均如本文 定義，且R4係如本文定義（特別是其中R4為氫原子），通常 可直接製自式（ΧΠ)化合物或其酸加成鹽，其中Rl、汉2與化3 及Χ6均如本文定義，而無需首先轉化成式（XI)疊氮化合物。 例如，在化合物（XII)或其酸加成鹽中，X6可特別為氯原子。 當χ6為氯原子時，可例如使用式（XII)化合物之適當酸加成 鹽’譬如芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽或三氟甲基磺酸鹽（特別 是苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽），特別是當Rl與R2為乙基時，且 當R3係具有亞式⑻時，意即當R3為四氫-2H-喊喃冰基時。 123641 -68- 200840818

(特定言之，X6可為Cl)

(IX)，或其鹽 (特定言之，R4可為H)

此反應，使化合物（XII)或其酸加成鹽（例如磺酸鹽，嬖如 苯石黃酸鹽）轉化成胺化合物㈣或其鹽（例如Μ鹽），可例如 在適當條件下進行，例如藉由式_化合物或其酸加成鹽 :胺化：之反應。當R4表示氫原子，且視情況例如當於為 氣原子日守7使用適當胺化劑，例如驗金屬六甲基二石夕氮 化物t如八甲基二矽氮化鋰、&曱基二矽氮化鈉或六甲 基二矽氮化鉀（特別是六甲基二矽氮化鋰），在適當非水性 非醇（非質子性）有機溶劑（例如無水溶劑）中，譬如四氫呋 南（THF)例如於適當溫度下，譬如約25至約5〇°C，例如約 30-45 C或約30-40。(：。將化合物（:^11)或其鹽適當地慢慢添加至 鹼金屬六甲基二矽氮化物（例如六曱基二矽氮化鋰）在非質 子性有機溶劑（例如THF)中之混合物或溶液内，以嘗試使任 何當場去除保護之胺（Ιχ)被化合物（χπ)或其鹽之烷基化作 降至隶低。與適當胺化劑（例如與驗金屬六甲基二石夕氮化 )之反應係適當地接著為以含水酸，譬如鹽酸水溶液（例 如2-10Μ ’例如約5Μ)，例如在適當溫度下，譬如〇。〇至室溫， 例如於545°C或約urC下處理。在一項特定具體實施例中， 將所製成之胺（IX)或其鹽在有機溶劑（適當地在具有低水混 123641 -69- 200840818 溶性之有機溶劑中，譬如包括2 T暴-THF或弟二_丁醇盥里 丙醇之混合物）中之溶液，以含 哪-如辰（例如約32% W/W)Na〇H溶液萃取，以形成胺化合物(ιχ)，為”自^態驗”。 視情況’胺(IX)之單酸加成鹽，例如單鹽酸鹽，可經由將 "自由態驗"胺化合物（IX)(例如在有機溶劑中，1如包括2 甲基·或第二-丁醇與異丙醇之混合物)與約】當量二如 1.03當量）之適當酸’譬如HC1(例如鹽酸水溶液，譬如濃肥

水溶液，例如約36%w/wHC1水溶液），較佳係在致使胺（ιχ) 之單酸加成鹽，例如單鹽酸鹽自所存在之有機溶劑結晶之 條件下混合而形成。 在化合物（XII)或其鹽轉化成胺化合物（Ιχ)或其鹽之一項 經特殊簡化之具體實施例中，當X6在式（χπ)化合物中為氯 原子，且當R4在式（ΙΧ)化合物中為氫原子時，式（xm)先質 醇化合物或其鹽係經由式（ΧΠ)化合物或其鹽，而被轉化成 式（IX)胺或其鹽，而無需實質上純化及/或無需實質上單離 式（XII)化合物或其鹽，其中X6為氯原子（C1)。在此項具體實 施例中，式（XII)化合物或其鹽，其中X6為氯原子，可例如 呈苯磺酸鹽形式，特別是當R1與R2為乙基時，且當R3係具 有亞式（h)時，意即當R3為四氫_2H_味喃·4_基時。在第一個步 驟中’化合物（XIII)之轉化成化合物（XII)或其鹽，其中X6為 C1，係視情況使用二氯化亞硫醯，於適當非水性（例如無水） 非質子性有機溶劑中，譬如甲苯醚或甲苯，例如在2〇 ±5〇c 下’或伴隨著加熱至約60-90°C，且視情況於有機磺酸，譬 如苯磺酸存在下進行，以製備（ΧΠ)之磺酸鹽，例如苯磺酸 123641 -70- 200840818 鹽，其中X6為Cl。第二個步驟，化合物（χπ)或其鹽（其中於 為Cl)，已溶解及/或懸浮於甲苯醚及/或甲苯中，係視情況 被轉化成化合物（IX)或其鹽，其中R4為H，例如上文戋下文 別處所述者。參閱此處之中間物7A，關於此兩步驟反應之 特殊實例： 〜

、NH。 (以)丨或其鹽， 其中R4為Η

r3\ NH

Cl (XII)，或其鹽， 其中X6為Cl (實質上未經純化 及/或實質上未經單離） R3、…·

N

OH

式（XIII)化合物，其中Rl、R2&r3均如本文定|，可經由 式（XIV)化合物，其中Rl、圮及化3均如本文定義，且其中f 為烷基，譬如（V6或Cl_4烷基（例如直鏈烷基），例如特別是

乙基，與適當還原劑，在適當溶劑中，例如於適當溫度下 反應而製成。 X 一種適當還原劑為硼氫化鋰，於此種情況中·· -適當溶劑可例如包括或係為-種非f子性有機溶劑（例 如無水）’譬如四氫呋喃（THF，例如無水），視情況與甲苯（例 如無水）或THF單獨混合； -且（對硼氫化鋰）較佳可使用無水曱醇（例如3至15當量， 例如約9當量’但較佳係不以極大過量），特別是與適當非 質子性有機溶劑，譬如THF混合，以加速此還原反應； -及/或（對硼氫化鋰）適當反應溫度可為室溫至回流溫度， 例如約50至約75t，例如約6〇至約抓，例如^舰或㈣ 123641 -71- 200840818 °c。 另 種运原劑為氮化二-異丁基紹（例如在甲岔 、 # τ本中之溶 液）’於此種情況中：適當溶劑為二氯甲烷及/ ^ 必Τ本，及/ 或適當反應溫度可為約0°C。

式（XIV)化合物，其中R1、R2與R3及X7均如本文定義，可 經由式（XV)化合物與式R3NH2胺反應而製成，例如一般性地 根據由Yu等人，在/·她^/(^6所.，2001，44，1025_1027中所述之方 法。此反應較佳係於鹼存在下，譬如三乙胺或N，N•二異丙 基乙胺，及/或在有機溶劑，譬如乙醇、二氧陸圜、丨·甲美 -2-四氫吡咯酮_p)或乙腈中進行。反應可能需要加熱至例 如約60-180°C，例如在115°C下：

當R3為亞式（bb)或（aa)内之N-胺基羰基·六氫吡啶基或沭胺 基羰基-四氫吡咯基，意即其中NHR3係具有亞式（k2)或阳) 時’式（XIv)化合物可以下述方式製成，使式（XIVa)化合物， 其中R1、R2及X7均如本文定義，且n3=〇或i，或其鹽（例如 123641 •72- 200840818 其鹽酸鹽），與能夠使式（XlVa)化合物中之（4-六氫吡啶基）胺 基或（3-四氫吡咯基）胺基轉化成[(1_胺基羰基）-4-六氫吡啶基] 胺基或[(1-胺基被基）-3-四鼠ρ比洛基]胺基之可形成脈試劑反 應，如個別地在式（XIV)之下文所示具體實施例中：

(XIV),其中 NHR3 係具有亞式(k2)或(k3) 可形成脲之試劑可為異氰酸苄酯（稍後接著為脫苄基化 作用，例如還原性脫苄基化作用），或可形成脲之試劑較佳 為異氰酸三（Ch烷基）石夕烷醋，譬如異氰酸三（C卜2烷基）石夕烷 酯，較佳為異氰酸三甲基矽烷酯。化合物（XlVa)或其鹽之轉 化成化合物（XIV)係在一項具體實施例中，於適當鹼存在 下，譬如N，N-二異丙基乙胺，在適當溶劑中，譬如二氯甲 φ 烷或氯仿，於適當溫度下，譬如在室溫下，或於溶劑之回 流溫度下進行。 化合物（XlVa)，其中R1、R2、X7及η3均如本文定義，或其 鹽，可製自化合物（XlVb)，其中R1、R2、X7及η3均如本文定 義，且Prot為氮保護基，譬如（第三-丁氧基）羰基，藉由移除 氮保護基。例如，（第三-丁氧基）羰基之移除可在適當酸性 條件下，譬如使用氯化氫（例如4M)，於適當溶劑譬如1，4-二氧陸圜中達成： 123641 -73- 200840818

ox7

ox7

化合物（XlVb)，其中Ri、R2及n3均如本文定義，X7為乙基， 且Pr〇t為（第三丁氧基）羰基，可經由式（XV)化合物，其中Ri 與R2均如本文定義，且χ7=乙基，與‘胺基小六氫吡啶羧酸 u_二曱基乙酯（例如可市購得自AstaTech，Philadelphia，usa)或 3-胺基小四氫吡咯羧酸u-二甲基乙酯（例如可市購得自 Aldrich)反應而製成。反應係視情況於鹼存在下，譬如三乙 胺或N，N-二異丙基乙胺，視情況在適當有機溶劑中，譬如

於適當溫度，

譬如60-100°C (例如80-90。(：）下進行

(X7 = Et且Prot為（第三-丁氧基)羰基) 式（XV)化合物，其中R1、R2及X7均如本文定義，可以下 述方式製成，式（XVI)化合物，其中R1係如本文定義，與式 (XVII)之（1-氣基亞烧基）丙烧二酸二烧酯（其係為 (r2)(c1)c=c(c〇2X7)2，其中R2與X7均如本文定義；例如（1_氯 基亞烷基）丙烷二酸二乙酯，對於當又7為段時；且例如&2可 為Et)反應，接著與氯化磷醯(P〇cl3)反應。關於s(xvi)化合 物與式（XVII) (1-氯基亞烷基）丙烷二酸二烷酯反應之適當條 123641 •74- 200840818 件’包括加熱’例如在適t溶劑中，譬如甲苯，且例如於 適當驗存在τ，譬如三乙胺，例如在適當溫度下，譬如溶 劑之回流溫度。關於中間物[製自卿)與（1_氯基亞燒基）丙 烷二酸二烷酯（XVIII)]與氯化磷醯(p〇cl3)反應之適當條件， 〇 可包括加熱，例如在氯化填醯之回流溫度下加

OX7 埶 #、、、

於一項具體實施例中，式（XVH)化合物，其中R2與X7均如 本文定義，係經由式（XVIII)化合物，其中R2與X7均如本文 定義，與氯化磷醯(POC13)，於適當鹼存在下，譬如三丁胺， 在適當溫度，譬如約80_13(TC，例如約1〇〇_12(rc下反應而製 成0

於項具體實施例中’式（XVIII)化合物，其中r2與X7均 如本文定義，係以下述方式製成，式丙二酸二烷酯， 其中X7係如本文定義，與氯化鎂（適當地為無水）及適當非 水性驗’譬如三乙胺，在適當溶劑（例如無水溶劑）中，譬 如乙腈’於適當溫度，譬如約5-10°C下反應，接著添加式（XX) 123641 -75- 200840818 氯化醯，例如氯化丙醯，當R2為乙基時，在適當溫度下， 譬如在HTC與室溫之間。於一項具體實施例中，反應係例 如在無水條件下進行：

一般而言，許多式（XIX)與（XX)化合物係為無論是已知化 合物，或可例如藉習用方式製成。例如，式（XIX)化合物， 其中X7為乙基，與式（XX)化合物，其中R2表示甲基或乙基， 係可市購得自例如Aldrich或別處。 關於化合物（XVIII)與化合物（XVII)之合成實例，其中R2為 環丙基、正-丙基、乙基、環丁基及（環丙基）曱基-，參閱， 例如中間物1、3至6及7至11，於WO 2005/090348 A1之第60-62 頁上（Glaxo集團有限公司）。 在一項替代具體實施例中，式（XV)化合物，其中R1、R2 及X7均如本文定義，係經由式（XVI)化合物，其中R1係如本 文定義，與式（XXI)化合物反應，其中R2與X7均如本文定義， 伴隨著加熱，接著與氯化磷醯反應，再一次使用加熱而製 成（例如參閱 Yu 等人，在 J· MM 2001，44, 1025-1027 中）。 式（XXI)化合物可例如為[(乙氧基）亞甲基]丙烷二酸二乙酯 (其中R2為Η，且X7為Et，可得自Aldrich)或[1-(乙氧基）亞乙基] 丙烧二酸二乙酯（其中R2為Me，且X7為Et，參閱Eur· Pat· Appl. (1991)，EP 413918 A2)。 123641 -76- 200840818 1)

NH2 2) POOL

CI 〇 N R

OX7

N、 / R1 _ (XV)

在所要之式（XVI)胺基峨唑不能市購取得之情況下，於一 項1代具體實施例中，—種製備(χνι)之方法包括3_耕基丙 烷腈（可得自Lancaster合成）與式r4gch〇適當醛，在適當溶劑 譬如乙醇中反應，伴隨著加熱，接著為以例如#9，在適當 溶劑譬如第三·丁醇中之還原作用。圮0應經選擇，以獲得 a有比R1少一個碳原子，例如R4〇=甲基將提供r1 =乙基。 亦參閱由Dorgari等人，在J·㈤肌u城·„ ;，198〇,（4) 938-942中所述之方法：

1) R40CHO EtOH

2) Na / t-BuOH

NH2 在方法1A之一種替代較不佳具體實施例中，於式（xv)化 合物中之4-氯基取代基係被另一種鹵原子，譬如漠、原子， 或被另一種適當脫離基置換，該脫離基可被式r3NH2胺置 換。脫離基可例如為直鏈烷氧基-OR3 5，為_OMe、-OEt或-OPr11 或基團-0-S(0)2-R37，其中R37為曱基、CF3或苯基或4-甲基-苯基。反應係視情況使用或未使用溶劑進行。反應可能需 要加熱。 123641 -77- 200840818 於一項具體實施例中，式（XI)化合物，其中R1與R2均如本 文定義，且R3表示亞式（bb)或（&3)之从胺基羰基-六氫吡啶基 或N-胺基羰基-四氫吡咯基，例如其中NHR3係具有亞式（k2) 或（k3)，係替代地製自式（XXXVIII)化合物，其中R1與R2均如 本文定義，η3為0或1，且Prot表示適當氮保護基，譬如第三 -丁氧羰基。條件可包括： -適當酸性條件（對N-去除保護），譬如氯化氫，在適當溶劑 中，譬如1，4-二氧陸圜，於適當溫度下，譬如室溫，接著為 -所形成之N-去除保護六氫峨淀/四氫峨嘻與可形成脲之 試劑（例如異氰酸三甲基矽烷酯）反應，以使化合物中之（4-六氫吡啶基）胺基或（3-四氫吡咯基）胺基，個別轉化成式（XI) 之下文所示具體實施例中之[(1-胺基羰基）-4-六氫吡啶基]胺 基或[(1-胺基羰基）-3-四氫吡咯基]胺基[選用脲形成條件可 包括：於適當鹼存在下，譬如N，N_二異丙基乙胺，在適當 溶劑中，譬如二氯甲烷或氯仿，於適當溫度下，譬如在室 溫下，或於溶劑之回流溫度下進行反應1。

(XXXVIII) (XI),其中 NHR3 係具有亞式(k2)或(k3) 於一項具體實施例中，式（XXXVHI)化合物，其中R1與R2、 η3及Prot均如本文定義，係製自式（XXXIX)化合物，其中R1 123641 -78- 200840818 譬如疊氮化鈉，及鹵化劑，譬如四溴化碳， ’譬如三苯膦，在適當溶劑中，譬如N，n_ 與R2、η3及pr〇t均如本文定義 物與豐氮化物’譬如疊氮化發 於適當膦存在下，嬖如二贫 。條件可包括式（XXXIX)化合 甲基曱醯胺’於適當溫度下，譬如在〇°C與室溫之間反應。

於一項具體實施例中，式QQOQX)化合物，其中Rl與R2、 η3及Prot均如本文定義，係製自式（XL)化合物，其中“與圮、 n3、Prot及X7均如本文定義，其方式是以適當還原劑，譬如 硼氫化鋰’在適當溶劑中，譬如四氫呋喃與曱醇之混合物， 於適當溫度下’譬如在溶劑之回流溫度下之還原作用。

Protv

於一項具體實施例中，式（XL)化合物，其中Rl與R2、n3、 Prot及X7均如本文定義，係製自式（χν)化合物，其中Rl、R2 及χ7均如本文定義，經由式（XV)化合物與式（XLI)胺反應， 其中Prot與η3均如本文定義。反應係視情況於鹼存在下，譬 如三乙胺或Ν，Ν-二異丙基乙胺，及/或在有機溶劑譬如乙 123641 -79- 200840818 醇、一氧陸圜、1-甲 反應可能需要加熱， 甲基i四氫吡咯酮（NMP)或乙腈中進行。 熱’例如至約60-180°C，例如在12(TC下：

•(例如’實例1A1，认2, 1B，1C，3, 4, 9, 11，12, 17, 18, 25, 26 及 29 至34可視情況藉由方法1A替代具體實施例1A1製成）。 方法1A -替代具體實施例1A1 作為一種在方法1A内之替代具體實施例，如倒數第二個 步驟，式（III)化合物，其中111，112，1135114，11及：^1均如本文定 義’亦可藉由式（IX)化合物，其中R1、R2、R3及R4均如本文 定義，與式（XXVI)化合物間之反應而製成，其中χΐ與n均如 本文中所述，且X9為適當脫離基，較佳為鹵原子，譬如氯 原子；適當條件包括在適當無水溶劑中，譬如二氯甲烧， # 於鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溫度下，譬如在(TC與室 溫之間，例如在〇°C與l〇°C之間攪拌。 123641 80· 200840818

P3

式（XXVI)化合物，其中X1、n及x9均如本文中所述’可製 自式（XXVII)羧酸類，其中X1與η均如本文中所述，經由以 適當活化劑，譬如二氣化亞硫醯、氯化磷醯或其他試劑處

理，如在R.C. Larock，嫁合夯屬#變，Wiley，第2版，1999中所 述。例如，當X9為氯時，式（XXVI)化合物可經由與二氯化 亞硫酿：’在適當溫度譬如1〇〇。(3下一起加熱而製自式（χ^γιι) 化合物。

中所述，可藉由 η及X8均如本文 式（XXVH)化合物，其中刃與11均如本文 式（XXV)化合物之水解作用製成，其中χ1 123641 -81- 200840818 中所述。較佳情況是，X8為第三_丁基，且式（χχνπ)化合物 自式（XXV)化合物之形成可經由以適當酸，譬如4以氯化氫， 於適當溫度譬如室溫下 在適當溶劑中，譬如1，4-二氧陸圜 處理而達成。

0

(XXVII)

式（XXV)化合物可如本文中所述製成。 方法1Β (例如，化合物或鹽，其名稱及/或化學結構係示於實例 1Α1，1Α2, 1Α3, 1Β，1C，1D，1Ε，IF，1G，1Η1，1Η2, 1J1，1J2, 3, 4, 9, 11， 12, 17, 18, 25, 26及29至34中，且其係為該實例之產物，可視 情況藉由方法1Β製成。方法1Β為關於製備N_{[]L，6_二乙基 冰（四氫-2H-哌喃斗基胺基>1H_吡唑并[3,4_b]吡啶基]甲 基}4-({8-[(2·經乙基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺或其 鹽，例如此化合物或其鹽酸鹽之特別令人感興趣之方法， 例如參閱實例1Β最初製備及/或實例1Α2替代製備編號。 在此具體實施例中，其係為"方法1Β”，式（π)化合物或其 孤其中R，r2，r3，r4，r5，r6及η均如本文定義（特別是當r4 為氫原子時），係經由式(IX)化合物或其鹽（例如其Ηα鹽， 例如其單鹽酸鹽），其中R1、R2、R3及R4均如本文定義（特 別是當R4為氫原子時），與式（XXII)化合物或其鹽反應而製 成，其中R5、R6及η均如本文定義，且X4為適當脫離基（例 123641 -82- 200840818 如其中x4係如下述）。[如上文所述，式（π)化合物為式①化

合物，其中Ar具有亞式（X)，Qi為ΝΗ，Q2為-C(O)·，且L為 (CH2)n]。 /R3 HN

) R6 、4N、5 (XXII) R6 關於製備式（IX)胺化合物或其鹽（例如其HC1鹽）之各種方 鲁法’特別是對於當R4為氫原子時，及關於製備可用以製成 胺(IX)或其鹽之先質中間物之方法，參閱已廣泛地於上文標 題’’方法1A”中所揭示之方法。 气（XXII)化口物或其鹽可例如為適當經活化之叛酸衍生 物，其中脫離基X4為兮、本& &缺/ 马該活化羧酸衍生物之脫離基。在此經 活化綾酸衍生物之情、、由 胳雜甘、4 兄中，脫離基X4可例如具有亞式（bt):

NvX^ X5 = CH^N d X5 1 (bt) 123641 -83- 200840818 在此經活化羧酸衍生物之情況中，脫離基》可替代地為 例如-0-C(NHR’)=N-R” 或-0_C(NHR”)==N_R，，其中 R，與 Rn 均為有 機（二-取代）被化一亞胺試劑RLN=C=N-R”之取代基（其可為 相同或不同）’其可已被用以自其相應之羧酸製備（χχπ)或 其鹽。 脫離基X4可替代地為例如氯原子（Q)、溴原子（Br)、丨-咪 唑基或 t_Bu-c(o)-a。 式（XXII)化合物或其鹽（例如適當活化之羧酸衍生物）較 iii係未經早離。就在形成式（XXII)化合物或其鹽之後，且未 單離該化合物（XXII)或鹽，其較佳係與式（Ιχ)胺或其鹽反應， 以製備式（Π)化合物或其鹽。 式（XXII)化合物，其中R5、R6、η及X4均如本文定義，或 其鹽，可製自式（XXIII)魏酸或其鹽（例如酸加成鹽，譬如HQ 鹽），其中R5、R6及η均如本文定義。 Ο

於一項具體實施例中，式（ΧΧΠ)化合物或其鹽，其中脫離 基X4係具有亞式（bt)，係藉由下述反應⑷製自式（χχιπ)之相 應羧酸或其鹽。在此反應⑷中，羧酸(χχπι)或鹽係與適當 有機碳化二亞胺反應，例如有機二-取代之碳化二亞胺，譬 如1-乙基-3-(3，-二甲胺基丙基）碳化二亞胺[亦稱為Η3_二甲胺 基丙基>3-乙基碳化二亞胺]或其鹽，譬如其鹽酸鹽（edc)， 或譬如N，N，-二環己基碳化二亞胺（DCC)，接著為所形成之產 123641 -84 - 200840818 物與《I苯并三唾（當χ5為CH時）Μ經基_7•氮苯并三唾 (當X5為Ν時）反應。 在一項替代具體實施例中，式（ΧΧΙΙ)化合物或其鹽，其中 脫離基X4係具有亞式㈣，係藉由下述反應⑼製自式卿切 之相應缓酸或其鹽。在此反應⑼中，羧酸(χχιπ)或鹽係與 適當1-羥基苯并三唑為基礎或μ羥基_7_氮笨并三唑為基礎 之偶合劑反應，譬如（i)、（ii)、（iii)或（iv): " ①六氣填酸〇-(苯并三峻-i•基）姻，N,，N,_四甲基錁（亦稱為 HBTU，當&為CH時），或

⑻四氟硼酸2-(1H-苯并三唑小基>u，3,3_四甲基錁（tbtu，當 Χ2為CH時），或 W (iii) 六氣磷酸0(7-氮苯并三唑+基）·Ν，Ν，Ν,，Ν,_四甲基錁 (HATU，當Χ2為Ν時），或 (iv) 六氟磷酸（苯并三唑小基氧基）_參四氫吡咯基鱗（pyB〇p， 當X2為CH時）。 _ 於一項具體實施例中，此反應（b)係於鹼存在下，例如三 級胺鹼，譬如N，N-二異丙基乙胺= DIpEA)，及/或通 常於溶劑存在下，譬如非質子性有機溶劑（例如無水溶劑）， 譬如Ν，Ν·二甲基甲隨胺或乙腈，例如在無水條件下，及/或 於適當溫度，譬如室溫（例如約18至約25。〇)下進行。 羧酸(XXIII)或其鹽與適當有機碳化二亞胺（例如Dcc;或 更佳為1-(3-二甲胺基丙基>3_乙基碳化二亞胺或其鹽，譬如 其鹽酸鹽）之反應⑻，以製備化合物（χχπ)或其鹽，特別是 於1-毯基苯并三唑存在下，接著為所形成之化合物（χχΗ)或 123641 -85- 200840818 其鹽與式（ιχ)胺或其鹽反應，可按下述進行： 於適當有機溶劑存在下（較佳為無水或至少實質上益 水），譬如一或多種，多個Ci成基醇類（特別是—或多種c“ 烧基酵類，譬如戊醇，例如戊院.1·醇或戊燒·2·醇，或丁醇， 例如丁 ·2_醇5戈丁 -1.醇，或己醇，例如己燒-i-醇）、Ν，Ν_二甲 基甲醯胺_F)、Ν’Ν_二甲基乙醯胺、I甲基么四氫吡咯酮 (ΝΜΡ)、乙腈、四氫吱喃（例如無水）、二氯甲燒或任何此等 之此〇物（例如取_一甲|乙醯胺與戊烧]-醇或^^與戍烧 -1-醇）；及/或 •在適當溫度下，譬如約室溫（例如約15至約2亿，或約 18至約25°C);及/或 -於惰性大氣下，譬如氮；及/或 -於非水性鹼存在下，譬如固體碳酸鉀（例如具有約325 網目之粒子大小）、固體碳酸鈉或非水性三級胺鹼，譬如N，N-二異丙基乙胺（ipi^NEt = DIPEA)或三乙胺；及/或 -使用鹼性水溶液（例如濃鹼性水溶液）萃取有機相（例 如使用濃NaOH水溶液或濃K0H水溶液），在已製成化合物 (II)或其鹽之反應後[此萃取可有助於減少某些可能反應副 產物之畺（例如酯副產物，例如當溶劑包含醇時及/或當起 始物質化合物（ΧΧΠ)或（ΧΧΠΙ)或其鹽含有醇性〇H基團在R5 及/或R6基團中時），其可能於製備產物（11)或其鹽期間形 成]0 特定言之’在式（II)化合物或其鹽為斗仍芥二乙基冬(四氫 •2H·哌喊-4-基胺基）-lH-吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2- 123641 -86- 200840818 羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺或其鹽之猜況 下’缓酸（ΧΧΙΠ)或其鹽與適當有機碳化二亞胺（例如Dcc ; 或更佳為1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺或其鹽，譬 如其鹽酸鹽）之反應⑻以製備化合物（χχπ)或其鹽，特別是 於1-羥基苯并三唑存在下，接著為所形成之化合物（χχπ)或 其鹽與式（IX)胺或其鹽反應，可特別是進行： •於式（IX)胺化合物之鹽酸鹽（例如單鹽酸鹽）（例如固 體，例如結晶性）存在下；及/或 -於適當有機溶劑存在下（較佳為無水或至少實質上無 水），該溶劑係為或包含具有低水溶混性之有機溶劑，譬如 一或多種C4_6烷基醇類（譬如戊醇，例如戊烷小醇或戊烷_2· 醇，或丁醇，例如丁-2·醇或丁领，或己醇，例如己炫+ 醇）（例如為使水溶液萃取更容易，例如參閱下文）；及/或 -在適當溫度下’譬如約室溫(例如約15至約25。。，或約 18至約25°C);及/或 -於惰性大氣下，譬如氮；及/或 -於非水性無機驗存在下，#如固體碳酸卸（例如具有約 325網目之粒子大小）或固體碳酸納，而對於固態驗，較佳 係伴隨著快速攪拌（例如約16〇 φιη);及/或 -使用驗性水溶液（例如濃鹼性水溶液）萃取有機相（例 如使用濃㈣財溶液或濃咖水溶液），在已製成化合物 (Π)或其鹽之反應後[此萃取可有助於減少某些可能反應副 產物之量(例如醋副產物，例如當溶劑包含醇時，及/或由 於起始物質化合物（χχΠΜ(χχιπ)或其冑通常含有2經乙 123641 •87- 200840818 基），其可能於製備N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃·4_基胺 基）_1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}冰({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺或其鹽期間形成];及/或 -使用酸性水溶液萃取有機相（例如使用HC1水溶液），在 製備（II)或其鹽之反應後’及視情況在可能存在之驗性水溶 液萃取後’其中使用於酸萃取中之含水酸之量係致使水相 之pH值被調整至ρΗ 5·75±0·25 [例如為減少某些可能鹼性副 產物及/或可能存在之驗性不純物之量，例如在製備^{[^6- 二乙基斗(四氫-2Η-哌喃斗基胺基）_1Η_吡唑并[3,4七]吡啶基] 曱基}-4-({8-[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺之 後]。 參閱，例如實例1Α2(替代製備編號i，工廠方法），關於 上述反應條件以製備队{[1，6_二乙基斗(四氫_2H-哌喃_4•基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]曱基}_4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺，然後轉化成其單鹽酸鹽之一項 實例。

在式（Π)(或（I))化合物之鹽係被製成之情況下，於一項具 體實施财，其係為-種鹽，視情況在製備化合轉）或⑴ 後且未單離該化合物所製成，例如藉由該鹽直接自與製備 化合物（11)或（1)之反應中所使用者基本上相同或類似有機 溶劑之結晶化作用（例如，該有機溶劑可為-或多種c“烧 基醉類’譬如戊醇，例如戊烧-1·醇)，例如自反應混合物藉 由鹽結晶。於一項且辦者 況進行：、…施例中’此鹽結晶化作用係視情 123641 •88· 200840818 (i) 若必要，則藉由製自其反應及/或萃取之化合物⑼或 (I)及/或其鹽，轉化成實質上整體為，，自由態鹼”形式，例如 經由未經萃取或先前經萃取反應混合物之驗性水溶液萃 取，及/或 (ii) 糟由反應溶劑體積之視情況減少及/或加熱，若必要 或需要時，例如在製備化合物（Π)或（I)之後，及在反應混合 物之水溶液萃取之後，及/或 (iii) 經由將適當量之適當酸，譬如HC1，與反應混合物混 合（例如約1莫耳當量之HC1，以製備單鹽酸鹽，例如使用 2·10Μ HC1水溶液，例如4_6 M HC1水溶液）；及/或 (iv) 經由視情況與能夠使化合物（II)或（I)之鹽自有機溶劑-反溶劑混合物結晶之有機"反溶劑”與反應溶劑混合，典型 上接著為混合物之冷卻及/或單離，例如藉結晶鹽之過濾。 特定言之，依此化合物之鹽之溶解性質而定，第三_丁基甲 基醚（TBME)係視情況作為此種反溶劑使用，尤其是用於製 備N-{[1，6-二乙基-4-(四氫·2Η·喊喃-4-基胺基）-1H-p比嗤并[3,4-b] 咐咬-5-基]曱基}冬({8-[(2-經乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯 曱醯胺之鹽（例如其HC1鹽，例如單鹽酸鹽）。 參閱，例如實例1A2 (替代製備編號i，工廠方法），關於 上文鹽製備條件之一個特殊實例，在]sm6_二乙基_4_(四氫 -2H-味喃_4_基胺基）_ih-p比嗤并[3,4帅比唆J·基]曱基}冰({8-[(2_ 羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽之製備 中。 在當式（XXII)化合物或鹽為適當活化之魏酸衍生物之一 123641 -89- 200840818 項替代具體實施例中，式（XXII)化合物或其鹽係為製自式 (ΧΧΠ)羧酸或其鹽與適當有機碳化二亞胺，例如有機二-取 代碳化二亞胺（例如R，-N=〇N-R”）反應之產物（加成物）[例如 其中碳化二亞胺可為1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺 或其鹽，譬如其鹽酸鹽（EDC)，4N，nl二環己基碳化二亞胺 (DCC)]。於此情況中，在係為羧酸碳化二亞胺加成物之式 (ΧΧΠ)化合物或鹽中，脫離基χ4為_ac_,)；=N_R，，或 -〇-C(NHR>N-R’，其中R4R"均為所使用有機（二_取代)碳化 二亞胺試劑之取代基（其可為相同或不同）。此係為例如當 碳化二亞胺係與羧酸(XXIII)或其鹽反應，而無丨_羥基苯并三 唑或1-羥基-7-氮苯并三唑存在之狀況。於一項具體實施例 中，此反應係在適當有機溶劑中，例如非質子性有機溶劑 (較佳為無水），譬如N，N-二曱基甲醯胺或乙腈，例如於無水 條件下，及/或例如在適當溫度，譬如室溫（例如約18至約 25°C)下進行。於一項選用具體實施例中，此反應係於三級 胺鹼，譬如N，N-二異丙基乙胺（ipj^NEt = DIPEA)存在下進行。 於另一項替代具體實施例中，式（ΧΧΠ)化合物或其鹽係為 例如氯化醯（於此種情況中，脫離基X4為氯原子（cl))。於一 項具體實施例中，此氯化醯係例如製自其相應之羧酸 (XXIII)或其鹽，其方式是與氯化草隨，通常在適當有機溶 劑中（例如無水），譬如DMF或二氣曱烷（例如二氯甲烷或另 一種伴隨著催化量DMF之溶劑），及/或例如於無水條件 下，及/或例如在室溫下，或在於或低於2〇。〇下反應。當其 中X4為α之式（XXII)氣化醯或其鹽係用以製備式（11)或⑴化 123641 -90- 200840818 合物時’與胺(ιχ)或其鹽之反應通常係於三級胺驗存在下， 譬如N，N’-二異丙基乙胺(ipr2顺= DIpEA)，及/或在適當非質 子性有機溶劑(例如無水溶劑)中，譬如乙腈或二氯甲烷， 例如於室溫（例如約18至約25。匚）下進行。 、在化合物(XXII)或其鹽中’麟基$之其他替代意義包括 、-原子（Br) 1米唾基（例如使用羰基二咪嗤製自酸（χχιΠ) 或鹽）及t-BU-C(0)-0-(例如使用t_Bu_c(〇)_cl製自酸（χχπι)或 鹽）。

式（XXIII)化合物’其中R5、R6An均如本文定義，可例如 典型上藉由式（XXIV)酯類之水解作用形成，其中R5、R0&n 均如本文定義，且X8為烷基，譬如乙基，或較佳為第三_ 丁基。水解作用可在適當條件下達成，譬如經由與4M氯化 氫，在1，4-二氧陸圜中（例如關於當X8為第三_丁基時，但通 常並非當X8為乙基時），於適當溫度下，譬如室温，視情況 在無水二氯甲烷中反應。

Ο

式（XXIV)化合物，其中R5、R6、η及X8均如本文定義，可 例如典型上藉由式（XXV)化合物，其中χ8與η均如本文定義， 且X為如本文疋義之脫離基（例如關於如上文方法1Α中所 疋義之X1，例如X1可為溴原子），以式（IV)胺，其中R5與R6 均如本文定義’視情況於適當驗存在下，譬如ν，ν_二異丙 基乙胺，在適當溶劑中，譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺，於適當 123641 -91- 200840818 溫度下，譬如在室溫與100°C之間，例如於約6(rc下取代 形成。

(xxiv) 式（XXV)化合物，其中X8與χΐ及n均如本文定義，可例如 典型上製自式（XXVI)化合物，其中X8係如本文定義，經由 _ 與適當醯化劑（VI)反應，其中X1、X2及η均如本文定義，例 如上文（例如關於如上文方法1Α中所定義之χ1與χ2，例如 X1可為溴原子及/或X2可為氯原子）。適當條件包括在適當 無水溶劑中，譬如二氯甲烷或氯仿，於適當非水性鹼存2 下，例如三級胺鹼，譬如Ν，Ν•二異丙基乙胺或三乙胺，在 適當溫度下，譬如在(TC與室溫之間，例如於無水條件下進 行反應。

(XXV) 式(XXVI)化口物通常係為無論是市購可得，文獻上已知， 或可例如藉習用方式製成。例如，4·胺基苯甲酸乙醋㈤為 乙基)係可市購得自例如Aldrich。χ8較佳為第三·丁基；例如 4-胺基苯甲酸第二_丁麻 弟一丁s曰與3-胺基苯甲酸第三-丁酯係可市購

得自例如Fluka。 方法1C 123641 -92- 200840818 (例如，在實例 1A1，1A2,1A3,1B，lc，1D，1E，1F，犯 im im 基）-1H4唑并[3，州吡咬心基]甲基}冰({8_[(2·羥乙基甲基雁 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺或其鹽，例如此化合物或其鹽酸 风出，3, 4, 9’ U，12, 17, 18, 25, 26及29至34中製成/可製備之 化合物或鹽，可視情況藉由方法1C製成。方法扣為吾人感 八趣之方法’關於製備叫⑽·二乙基_4_(四氫·取嗓喃_4_基胺 鹽，譬如單鹽酸鹽）。

於方法1C中，式（XLII)化合物，其中Rl，R25R3，R4&utw 本文定義（特別是當R4為氫原子時），且其中R5,為氫原子 ⑻、甲基、乙基、正_丙基或異丙基(例如甲基），及其中R0， 為被一個OH取代基取代之Cl_4烷基（例如其中R6,為 -CH2CH2OH 、 -CH2CH(Me)OH 、 .CH2CH2CH2〇H 或 •CH2CH2CH2CH2OH，特別是其中圮’為·CH2cH2〇H)，其係為 式⑴化合物或其鹽之一項具體實施例，係藉由式（XLIII)化合 物或其鹽之去除保護而製成，其中尺1，化2，以3，;^及11均如本 文定義（特別是當R4為氫原子時），其中R5 ’為氫原子（H)、甲 基、乙基、正-丙基或異丙基（例如甲基），且其中r6-pr。t為 被一個經保護OH取代基O-Prot，取代之Q -4烷基（例如其中 R6_Prot 為-〇12(：112-O-Prof、-CH2CH(Me)-0-Pr〇t，、-CH2CH2CH2-0-Prof 或-CH2CH2CH2CH2-OProf，特別是其中 ΙΙέ-Ρ_ 為·〇Η2αν O-Prot’）〇 123641 -93- 200840818

例如，O-Prot，可為任何經保護之〇H基團，其可經由以酸 或驗或氟離子處理而去除保護。特定言之，〇_pr〇t，可為 -OCXCO-Cu烷基’譬如 OAc (醋酸酯），〇c(〇)-CF3，_〇c(〇)芳 基’譬如-OC(O)-苯基，或_〇_(三-有機）石夕烷基，譬如〇_三烷基 矽烷基，譬如0-TBDMS (第三-丁基二甲基矽烷基氧基）或 0-TMS (三曱基矽烷基氧基）。 式（XLIII)化合物或其鹽之去除保護可經由標準〇Η_去除保 護條件，例如使用酸，或更佳為鹼，特別是強鹼，譬如強 無機驗（例如NaOH或ΚΟΗ，例如含水及/或含乙醇NaOH或 K0H ’特別是濃（例如5-12M或10-11M) NaOH或KOH水溶液） 供去除保護，其中〇_Prot，為-〇c⑼_Ci 6烷基，譬如〇Ac (醋酸 酿）或-〇C(〇)-CF3或-OC(O)芳基。藉由鹼所媒介之去除保護， 例如其中Ο-Prof為-0C⑼-Ci 6烷基或·OQoyc^或_〇c⑼芳 基’可特別在加熱（例如在約4〇-60°C下，譬如約50°C )下，及 /或於有機溶劑存在下進行，譬如Ci7醇，例如c4醇，例 123641 -94- 200840818 如戊醇，譬如戊烷-1-醇。在aPr〇t，為〇_烷基矽烷基，譬如 0-TBDMS或0-TMS之情況下，其可有時藉由酸，或更通常為 藉由氟離子，譬如使用氟化四_正_丁基銨去除保護。關於其 他OH-保護基及其化學，可參閱几從加货Green，，，有機合成之保 護基"。 ' 式（XLIII)化合物或其鹽典型上可藉由式（XLV)醯胺或其 鹽，其中R4與η均如本文定義（特別是其中R4為氫原子），”， 為虱原子（Η)、甲基、乙基、正-丙基或異丙基（例如甲基）， 及R611-係如本文定義，與式（XLIV)化合物或其酸加成鹽 (例如其磺酸鹽，例如（XLIV)之甲烷磺酸鹽或苯磺酸鹽）之下 述反應而形成，其中X11為適當脫離基，譬如甲石黃酸鹽（甲 烷磺酸鹽）、曱苯磺酸鹽（對-甲苯磺酸鹽）、三氟甲磺酸鹽 (三氟甲烷磺酸鹽）或氣、漠或碘原子（特別是氯原子）。式 (XLIV)化合物，其中X11為曱烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟 曱烷磺酸鹽或氯、溴或碘原子，係通常被認為是有效親電 子基團。 123641 95- 200840818

ΗΝ· •R3

R6-pr〇t N、R5, R1 (XLIII)

條件可包括將化合物（XLIV)或其酸加成鹽（例如其磺酸 鹽’例如（XUV)之甲烷磺酸鹽或苯磺酸鹽）與化合物（XLV) 或其鹽’例如在約5〇-i〇〇°c或約60_8〇°c下，例如於約60°c下， 例如在適當溶劑中一起加熱，該溶劑譬如N_甲基冬四氫吡 略_ (意即1-甲基-2-四氫P比嘻酮，亦稱為NMP)、二曱亞楓、 醋酸乙酯、醋酸正-丙酯、氯仿、二乙二醇二甲基，，二乙 二醇二甲醚”、（CH30CH2CH2)20]、N，N-二曱基甲醯胺（DMF)、 四氫呋喃（THF)或其混合物。適當地，溶劑可為、二甲 亞颯、醋酸乙酯、錯酸正-丙酯、氯仿、二乙二醇二曱基_ 或其混合物。溶劑較佳為1-甲基_2_四氫吡咯酮（NMP)。 由於其反應性，故式（XLIV)化合物或其酸加成鹽（例如其 磺酸鹽，例如（XUV)之甲烷磺酸鹽或苯磺酸鹽），其中χι 1 為適當脫離基，譬如甲磺酸鹽（甲烷磺酸鹽）、甲苯磺酸鹽 123641 -96- 200840818 (對·甲苯磺酸鹽）、三氟甲磺酸鹽（三氟甲烧石黃酸鹽）或氯、 /臭或峨原子（特別是氯原子），較佳係未經單離；例如，其 可在溶液中製成，並直接使用於溶液中（使用或未使用部份 或元全溶劑置換），例如藉由使用於THF及/或:NMP溶液中， 在下一步驟中（意即，與式（XLV)醯胺或其鹽之反應）。

式（XLIV)化合物或其酸加成鹽可例如按本文方法认中所 述製成。但是，當xn為〇時，參閱下文經標示為"圖式· 方法1C (對貝例1A2)”之詳細圖式，一項具體實施例，意欲 例如供製備N-{[1，6-二乙基斗(四氫-211_哌喃斗基胺基）_1H-吡 唑并[3,4七]吡啶基]甲基M_({8_[(2_羥乙基）(曱基）胺基]辛醯 基}胺基）苯甲醯胺或其鹽，譬如其單鹽酸鹽，關於一些經 修正之方法/試劑/反應條件係導致式（XUV)化合物之有關 聯酸加成鹽(例如曱烧績酸鹽），其中r%r2均為乙基，r3 ^ &氫2H辰南-4-基，且χΐ 1為α。參閱特別是該圖式内之 々—ld ^及2b ’關於替代試劑及/或反應條件。關於 此等經修正方法/試劑/反應條件之特殊實例，可參閱如本 文中所揭示之中間物2B (對於階段lc製備)、中家^ 於階段Id製備）、中n % w #卜& 、 θ (曰代製備）（對於階段2a製備）及 曰、（替代製備）（對於階段2b製備）。 A 4内之個#父佳特定途徑，例如關於製備N][l，6- ΐ ^ ^ ^ ^ ΗΗ·^ ^ ^ -5-S ] 特[(2·經乙基)(曱基）胺基]辛醯基丨胺基）苯曱醯胺或 其鹽，特別是其單鹽酸鹽 1A2)"中 *不於B式·方法1C(對實例 123641 -97- 200840818 圖式-方法1C (對實例1A2) N〇L 广nh2 Et

EtoAOEt ο ο

i) 三乙胺，甲笨 ii) DBU,甲苯 階段lc-d OH 胃階段lbΡ〇α3, 三乙胺，曱苯 〇

ΕΤΓ 氣>[匕丙醯MgGl2，三乙胺， MeCN,階段la 丙二酸二乙酯

Ο Η2Ν

Cl

OAc 階段6b ΝΜΡ,加熱

OAc 階段7-8 i) NaOH水溶液，戊烷-卜醇 ii) HCi H丨）自戊烷_1_醇之再結晶作用

123641 -98 200840818 在上文所示特定途徑["圖式·方法1C (對實例1A2)"]中之 隶後去除保護步驟較佳可涉及·· (i)使式（XLIII)内之乙醯基·〇-保護之產物萃取於正·戊醇（戊 烷-1-醇）中； ⑻添加NaOH水溶液（例如約2M至約10M，譬如約ι〇Μ)，視 h況伴P思者加熱’例如在約40-60 C下，譬如約5〇°C，以八 裂醋酸鹽保護基（此時經去除保護之0H產物（在式（xui)内 與在式（I)内之”自由態鹼”化合物）係被保持在正_戊醇相 中）；及 (iii)移除水相（視情況於添加水後）； 及（iv)視情況（若需要單HC1鹽時）添加約丨當量之Ηα水溶液 (例如約5M HC1水溶液），以產生產物Ν_{[1，6·二乙基·4_(四氫 -2Η-哌喃-4-基胺基ΗΗ-吡唑并[3,4七]吡啶_5_基]甲基}_4_({8_[(2_ 羥乙基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽。

式 作為式（XLII)化合物或其鹽 (XLV)化合物或其鹽可例如藉 之一般製備法之一部份， 由下列一般化途徑製備： 123641 -99- 200840818

(XLVI) (XLV) 關於保護化合物（XLVI)或其鹽之R6 ’内之〇H基團以形成 (XLV)或其鹽之典型條件及/或試劑，可包括適合以所使用 OH-保護基之OH-保護之條件。例如，在〇_pr〇t，（於化合物 (XLV)之R6 Prot内）為〇Ac (醋酸酯）之情況下，可使用醋酸酐， 例如在適當溶劑（例如無水）中，譬如乙腈，及/或於有機鹼 存在下，譬如三乙胺，及/或例如使用加熱，譬如在約6〇_9〇 艺下，例如於約81-82。〇下加熱，例如使用乙腈溶劑。或者， 氯化乙醯可用於乙醯基OH-保護。關於其他〇H_保護基及其 化學，參閱Theadora Green，’’有機合成之保護基”。 關於化合物（XLVII)或其鹽與胺^，^，他或其鹽之偶合以 製備化合物（XLVI)或其鹽之條件及/或試劑，可包括·· -使用至少2當量（例如3-10當量，較佳為5_1〇當量，譬如6-9 當量，例如約7當量）之胺[或若並非如此，則使用 另一種非親核性有機或無機鹼，以移除反應中所形成之 123641 -100- 200840818 HBr，譬如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三-正-丁胺、ν，Ν·二異丙 基乙胺（iPr2NEt = DIPEA)或 DABC〇4K2C03 或Na2C03]，及/ 或 -使用適當偶極性非質子性溶劑，譬如二甲亞颯、、 DMF或二氣甲烷（特別是二甲亞颯），及/或 -無論是加熱，例如在約40-80°C或約50-8(TC下，例如於約60 °C下，或在室溫下進行反應。 關於胺基苯甲醯胺或N-烷基-(胺基）苯甲醯胺化合物 (XLVIII)或其鹽與式（VI)内之特定氯化醯化合物偶合之條件 及/或试劑’係於正常情況下包括一般性地無水/乾燥狀 態，及/或可視情況包括： •使用適當有機或無機非親核性驗，譬如？比σ定、2,6_二曱基 吡啶、三-正-丁胺、Ν，Ν-二異丙基乙胺（ipr2NEt = DIPEA)或 DABCO或Κ/Ο3或Na^O3(特別是三-正-丁胺，或適當地為吡 咬），及/或 -使用適當溶劑（例如一般為無水），譬如酮、醋酸 烷酯、q _ 3烷基-CN、二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃或甲苯； 特別是2-丁酮（甲基乙基酮，MEK)，戊酮，譬如 >戊酮，酷 酸正-丙醋、醋酸正-丁酯、乙腈、丙腈（CH3cH2_CN)、丁腈 (CI^Ci^CHyCN)、二氯曱烷四氫呋喃或甲苯；較佳為孓丁酮 或丁腈（CH3 CH2 CH2 -CN) 〇 式（VI)化合物，其中乂1為价，且x2*cl，可由熟練人員， 例如使用如本文別處所述之方法獲得。

方法1D 於方法1D中，為製備式（XLIIa)化合物，其中Rl，R2，R3，R4 123641 -101· 200840818 及η均如本文定義（特別者 ^ , 田為虱原子日守），且其中R5”與 均如本文個別關於R>R6所定義 團在R5”或R6”或阳”與R6” _奸田]由 千疋/又有OH基 H甘/4 之如用]中，且其條件是R8不為 ，/、係為式（I)化合物或其鹽 酸胺或其鹽，盆他… 實知例’式降) … 中均如本文定義(特別是當R4為氫原 卞，且其中R5與R6，，均如本文個別關於R5與R6所定義，

中，且其條件是r8不為Η，可金i TVW^ ^ ^ 雜/7 j興式（虹以）化合物或其酸加成 鹽（例如其磺酸鹽，例如 ，、甲燒石頁酸鹽或苯磺酸鹽）反應， 中為適田脫離基，譬如甲續酸鹽（甲燒績酸鹽）、甲苯 磺酸鹽（對-甲苯磺酸鷗、、二* 现）一鼠甲石頁酸鹽（三氟甲烷磺酸鹽）

或氯、溴或碘原子（特別是氯原子）： .R3

(XLIIa) 式（XLVa)化口物係視情況藉由類似化合物㈣^或阳％) 123641 200840818 在方法ic (例如參閱上文）中之方法製成，但未使用0Η-保護 步驟。 方法3 一般而言，方法3可如下述： 式（XXXa)化合物，其中Ri，R2，R3，R4，R5，R6，ml&m^gw 本文定義（適當地，m1與m2均為4)或其鹽，典型上可經由反 應而製成，其方式是式（XXXIa)化合物或其鹽，其中Rl，R2 r3 R' X1，mi及m2均如本文定義，以式（IV)胺或其鹽之取代，’ 其中R5與R6均如本文定義。可使用至少約2當量之式胺 或其鹽。適當條件包括在適當溶劑中，譬如n，n_二甲美 醯胺，適當地於適當鹼存在下，例如有機三級胺鹼， N，N-二異肖基乙胺，例如在適當溫度，譬如約6〇·励。c，食， 如約85°C下加熱。替代條件包括於微波照射下，在適春2 劑中，譬如Ν，Ν·二甲基甲醯胺，例如 離就下加熱。 ”4’譬如約 ΗΝΓ Ο N R-

,R3 123641 -103 - 200840818 關於適當具體實施例，其中m1與m2均為4:

式（XXX)化合物，其中^，^，圮圮圮及圮均如本文定義， 或其鹽，典型上可經由反應而製成，I方式是式(^)化 合物或其鹽’州/見如均如本文定^以式㈣ 胺或其鹽之取代’彡中圮與圮均如本文定義。可使用至少 約2當量之式(IV)胺或其鹽。適當條件包括在適當溶劑/ 譬如N’N-二甲基曱醯胺，適當地於適當鹼存在下，例如有 機三級胺鹼，譬如N，N_二異丙基乙胺，例如在適當溫产， 譬如約義吖’例如約85。(：下加熱。替代條件包：：：波

照射下’ I適當溶劑中，譬如N，N•二甲基甲醯胺，例如於 適當溫度，譬如約140-150。(：下加熱。

式（XXXI)化合物，其中111，112，圮，114及力均如本文定義， 典型上可經由式（IX)化合物’其中Ri，R2，R3&R4均如上文定 義，與式（XXXIII)化合物間之反應而製成，其中χ1#χ4均如 本文定義（例如X1可特別為Br及/或X4可特別為〇)。 123641 -104- 200840818

(XXXI) 式（XXXIII)化合物，其中X4為氯原子（Cl)(且視情況其中X1 為Br)可例如按此處中間物26、25、24、23及/或22中所示 製成。 或者，經活化之化合物（式（XXXIII)化合物）可例如為一種 經活化之羧酸衍生物，其中脫離基X4為

N、』」 X5 = CH或N

N八Xf \一〇 後述經活化之式（XXXIII)化合物可製自式（XXXIV)羧酸，其 中X1係如上文定義： 〇

(XXXIV) ⑷經由羧酸（XXXIV)與適當碳化二亞胺，譬如1_乙基-3-(3’-二 123641 -105- 200840818 曱胺基丙基）碳化二亞胺[亦稱為1-(3·二甲胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺]，或其鹽例如鹽酸鹽之反應，較佳係接著為所 形成之產物與1-羥基苯并三唑，在適當溶劑（較佳為無水） 中，譬如N，N-二甲基曱醯胺或乙腈，例如於適當溫度，譬 如室溫（例如約18至約25°C )下反應； 或： (b)經由羧酸（XXXIV)與四氟硼酸2·(1Η-苯并三唑小基）-1，1，3,3-四甲基錁或六氟磷酸〇-(7•氮苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基 錁，例如於鹼存在下，譬如Ν，Ν-二異丙基乙胺，及/或通常 於溶劑存在下，譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺或乙腈，例如在適 當溫度，譬如室溫（例如約18至約25°C )下反應。 式（XXXIV)化合物，其中X1係如本文定義，可例如藉由式 (XXXV)酯之水解作用製成，其中X1與X8均如本文定義。條 件可包括與驗，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在適當溶劑， 譬如乙醇水溶液或二氧陸圜水溶液中反應，或若X8為第三-

丁基，則可使用二氧陸圜中之4M氯化氫。

HO Ο

(XXXIV) 式（XXXV)化合物，其中X1與X8均如本文定義，可例如經 123641 -106- 200840818 由使式（XXXVI)化合物，其中X8係如本文定義，(例如其中 X8 =第三丁基，可視情況根據Tetsuo Miwa等人，J· CTiem. 1993, 58(7)，1696製成），與式（XXXVII)之適當烷基化劑反應而 製成，其中X1係如本文定義。 〇

(XXXV) 方法4 式（XLII)化合物，其中1^，112，113，114，115及116均如本文定義， 典型上可經由反應而製成，其方式是式（XLIII)化合物或其 鹽，其中111，112，113，114及又1均如本文定義，以式（1¥)胺或其 鹽之取代，其中R5與R6均如本文定義。適當條件包括在適 當溶劑中，譬如N，N-二甲基甲醯胺，適當地於適當鹼存在 下，例如有機三級胺鹼，譬如N，N_二異丙基乙胺，例如在 適當溫度，譬如約60-100^，例如約85°C下加熱。替代條件 包括於微波照射下，在適當溶劑中，譬如N，N-二甲基甲醯 胺，例如於適當溫度，譬如約140-150°C下加熱。 123641 -107- 200840818

式（XLIII)化合物，其中“，^，^，:^及义均如上文定義， 可例如製自式（XLIV)化合物，其中R1，R2, R3及R4均如上文定 義。例如，當X1表示鹵原子，譬如溴原子時，式（XLIII)化 合物可製自式（XLIV)化合物，與適當鹵化劑，譬如四溴化 碳，於適當膦存在下，譬如三苯膦，在適當溶劑中，譬如 二氯甲烷，於適當溫度下，例如在〇°C與室溫之間。

式（XLIV)化合物，其中R^R^R3及R4均如上文定義，可例 如自式（IX)化合物，其中R^R^R3及R4均如上文定義，與式 (XLV)化合物，於適當醯胺偶合試劑，譬如六氟磷酸（1H-1,2,3- 123641 -108- 200840818

苯并三唑小基氧基）(三小四氫吡咯基）鱗（可得自Aldrich)，與 適當鹼，譬如N，N-二異丙基乙胺存在下，在適當溶劑中， 譬如無水N，N-—曱基甲醯胺，於適當溫度譬如室溫下製成。 .…〆R3

式（XLV)化合物係為已知化合物（例如可視情況根據κ· Fukai JP11174621 製成）。 方法5 式(XLVI)化合物，其中戏❹义心及心句如本文定 義典型上可經由反應而製成，其方式是式（见㈣化合物 二、、孤八中R，R，R3，R4，χ1及n均如本文定義，以式（IV) 〜或/、孤之取代，其中R5與R6均如本文定義。適當條件包 •在k田办片彳中，譬如N，队二甲基甲醯胺，適當地於適當 •子在下 >[列如有機二級胺鹼，譬如耶-二異丙基乙胺， 例如於適當溫度，譬如約6(M⑼。c，例如約机下加熱。替 ^條件包括於微波照射下’在適當溶劑中，譬如餅二甲 土甲醯胺，>f列如於適當溫度，譬如約工綱贼下加熱。 123641 200840818

式（XLVII)化合物，其中R1，R2, R3, R4, X1及η均如本文定 義，可例如根據下列圖式製成··

CBr4/PPh3/CH2CI2/ 室溫

EtN=C=N-(CH2)3NMe2 二甲基甲醯胺/室溫 123641 -110- 200840818

NH +

例如可得自Peakdale (對於 C02X8=對 C02tBu> 方法6 式（XLVIII)化合物，其中1^,112，113，114，115，116及11均如本文 定義，典型上可經由反應而製成，其方式是式（XLIX)化合 物或其鹽，其中尺1，112，113，114，\1及11均如本文定義，以式（1¥) • 胺或其鹽之取代，其中R5與R6均如本文定義。適當條件包 括在適當溶劑中，譬如N，N-二甲基甲醯胺，適當地於適當 驗存在下，例如有機三級胺驗，譬如N，N-二異丙基乙胺， 例如在適當溫度，譬如約60-100°C，例如約85°C下加熱。替 代條件包括於微波照射下，在適當溶劑中，譬如N，N-二曱 基曱醯胺，例如於適當溫度，譬如約140-150°C下加熱。 123641 -111 - 200840818

式（XLIX)化合物，其中R1，R2, R3, R4, X1及η均如上文定 義，可例如根據下列圖式製成：

CBr4/ PPh3/ 室溫 (Xi = Br)

123641 -112- 200840818

(V) 方法7 气(L)化口物其中Ri,於，r3，r4，r5，r6及n均如本文定義， 典型上可經由反應而製成，其方式是式（LI)化合物或其鹽， 其中⑼’…〜均如本文…以式㈣胺或其鹽 之取代，糾與R6均如本文定義。適當條件包括在適當 溶劑中，譬如耶·二甲基甲醯胺，適當地於適當驗存在下， 例如有機三級胺驗，譬如略二異丙基乙胺，例：在在:當 溫度，譬如約60-靴，例如約机下加熱。替代條件包括 於微波照射下’在適當溶劑中，譬如耶-二甲基甲醯胺， 例如於適當溫度，譬如約14〇 l5〇t：下加熱 D3

N R1

式（LI)化合物，其中Rl r2 R3 γΐ麻 k ，R，X及η均如上文定義 可例如典型上根據下列圖式製成： 123641 -113· 200840818

式（v)化合物可例如典型上按上述製成。 方法8 式（LII)化合物’其中^，^，^^，化^及^均如本文定 義，典型上可經由反應而製成，其方式是式（Lln)化合物或 其鹽’其巾^:^义^及心句如本文定義^式㈣胺 或其鹽之取代’其中心於均如本文定義。適當條件包括 在適當溶劑中，譬如取_二甲基甲醯胺，適當地於適當鹼 存在下，例如有機三級胺鹼，譬如N，N_二異丙基乙胺，例 如在適當溫度，譬如約6〇_1〇〇。〇，例如約85〇c下加熱。替代 條件包括於微波照射下，在適當溶劑中，譬如N，N_二甲基 曱醯胺，例如於適當溫度，譬如約140_15(rc下加熱。 123641 -114· 200840818

R5 式（LIII)化合物，其中Ri，R2，r3，R4，Xi& 如上文定義 可例如典型上根據下列圖式製成：

(LMI) 0 CBr4/PPh3/CH2CI2 (X^ = Br) 室溫 R1 ϊΛ〇Ρ

〇 HATU=六氟磷酸 3 OK7·氮苯并三唑I基>· 1,1.3>四甲基錁 DMF = /V.W·二甲基曱醯胺 .R3

h|AR2 HATU iPr2MEt/DMF/室溫

HN

fY?Rr (IX)i4r0H H2N 从 c

Et3N/CH2CI2/室溫

M 0

Aldrich (關於對-化合物） 方法9 式（LIV)化合物，其中111，1^，113，114，115，116及11均如本文定 123641 -115- 200840818 義，典型上可經由反應而製成，其方式是式（LV)化合物威 其鹽’其中仏1，圮，圮，圮，义及11均如本文定義，以式（1^胺 或其鹽之取代，其中R5與R6均如本文定義。適當條件包括 在適當溶劑中，譬如N，N-二甲基甲醯胺，適當地於適當鹼 存在下’例如有機三級胺鹼，譬如n，n_二異丙基乙胺，例 如在適當溫度，譬如約60-100。(：，例如約85°C下加熱。替代 條件包括於微波照射下，在適當溶劑中，譬如n，n_二甲基 甲醯胺’例如於適當溫度，譬如約140-150。〇下加熱。

式（LV)化合物，其中尺1，圮，1135114，：^1及11均如上文定義 可例如典型上根據下列圖式製成： 123641 116- 200840818

CB^/PPhs/CHjCe (X! = Br) 室溫

Aldrich 註·在上文圖式中· ⑻OxoneT M為過氧單硫酸鉀，其係為2KHS05 .KHS04 ·Κ2 S04 ; (b) Pd2 (dba)3為參（二苯亞甲基丙酮）-二鈀（0); 及⑹黃磷（Xantphos)為（9,9，-二曱基-9H-二苯并哌喃-4,5·二基）雙 (二苯膦）。 式（IX)化合物可例如典型上按上述製成。 123641 -117- 200840818 方法ίο 式（LVI)化合物，其中Rl，r2, r3 # ’ ，R，R6及η均如本文定 義，可例如典型上經由反應而製 物武立趨甘丄 成其方式是式（LVII)化合

物或一 ’其中Rl，R2，R3，R4，xU ^ # ^ ^ g如本文定義，以式（IV) fe或八孤之取代，其中^與於均 紅产 W 本文疋義。適當條件包 括在適§ >谷劑中，譬如 ，甲基甲醯胺，適當地於適當 驗存在下’例如有機二級脸 成一、及妝鹼，譬如n，n-二異丙基乙胺，

例如在適當溫度，孽如的 又s如力60_10〇 C，例如約85°C下加熱。替 代條件包括於微波照射下，在適當溶劑中，譬如研二甲 基甲醯胺’例如於適當溫度，譬如約i組坑下加执。 P3 …、

式（LVII)化合物，其中“，^，^，^，义及以句如上文定義， 可例如典型上根據下列圖式製成： 123641 -118- 200840818

X1

iPrOW回流

式（IX)化合物可例如按上述製成。 方法11 式（XIV)化合物，其中R2表示氟烷基（例如三氟甲基），可 例如典型上根據下列圖式，接著為適當後續步驟，例如按 方法1A或1B或1C中所述製成：

r2 = cf3 R3NH2/Cs2C03/ BINAP/ Pd(OAc)2

二氧陸園，90 0C

(CF3S02)20/ Et3N / CH2CI2 0°C 123641 -119- 200840818

CH2(C02Et)2/ NaH/THF

樹醋結合之PPh3/ CCI4/回流

方法12

式（IX)化合物’其中R4表示曱基或乙基，可例如典型上根 據下列圖式，其中當R4為甲基時，r4-C1表示Η，而當以為 乙基時，R4_C1表示甲基；接著為適當後續步驟，例如按方 法1A或1B或1C中所述製成：

.R3

HN

(IX)R4 =甲基或乙基 -種式（1)化合物或其鹽之轉化成另一種式①化合物 或其鹽 在k用之方法F中，一種式①化合物或其鹽（或其經保 之變型，譬如其N-保護之變型，例如保制爷氧幾 保護之變型；或其衍生物，譬如其_衍生物），係視情 ^轉化成另-種切)化合物或其鹽。此轉化反應可例如 R基團内發生。此轉化視情況包括或係為-或多種下述 法F1至F10 : 123641 200840818 F1.酮之轉化成其相應之|亏。 F2.氧化方法。例如，氧化方法可包括或係為醇之氧化成 酮（例如使用Jones試劑）或醇或酮之氧化成魏酸。 F3.還原方法，例如酮或羧酸之還原成醇。 F4.醯化作用，例如胺之醯化作用（例如關於適當製程細 節，參閱WO 2004/024728 A2之實例329-349與實例353)，或羥 基之隨化作用。 F5. 烷基化作用，例如胺或羥基之烷基化作用。 ® F6.水解作用，例如酯之水解成其相應之羧酸或其鹽（例如 關於適當製程細節，參閱WO 2004/024728 A2之實例351、488、 489 、 650 、 651)。 F7.去除保護，例如胺基之去除保護（例如其脫醯基作用， 或第三-丁氧羰基（BOC)自其移除或苄氧羰基自其移除)。 BOC去除保護通常係在酸性條件下，例如使用氯化氫，於 有機溶劑，譬如二氧陸圜中進行。苄氧羰基去除保護係視 | 情況藉由氫化作用進行。 F8.酯或醯胺之形成，例如自其相應之羧酸。 及/或 F9. 一種式⑴化合物之Beckmann重排成另一種式（I)化合物， 例如使用三聚氯化氰（2,4,6-三氯·1，3,5·三畊），伴隨著甲醯 胺，譬如DMF，例如在室溫下（參閱L. D· Luca，Org· C%em·， 2002, 67, 6272-6274)。Beckmann重排可例如包括式（I)化合物，

/0H 其中NHR3係具有亞式（〇2)(旭~/ )之轉化成式（I)化合 123641 -121- 200840818

ο 物，其中NHR3係具有亞式（m3)(M! )，而製程細節可為 例如WO 2004/024728 A2之實例658與659中所示。 、 合成方法摘述 因此，本發明亦提供一種製備式⑴化合物或其鹽（例如藥 學上可接受之鹽）之方法： 、

人 i Ar (I) 其中Ar具有亞式⑻： ,R5 (x) 且其中…，^見❼夂於山以及㈣如本文定義， 此方法包括：

(1A)、製備式(n)化合物，其係為式①化合物，其中&具有 亞4式，)，Q1 為贿 ’ (^_c(0)_ ’ 且L為(CH2)n，其中r1，r2，r3, ’R’R及n均如本文定義，或其鹽， 弋（Π)化合物，其中χ1為適當脫離基，譬如甲磺酸鹽 烧石蔷酸鷗、 八 皿 、 a 、甲苯磺酸鹽（對-曱苯磺酸鹽）或鹵原子（適當地 子’特別是溪原子），且Rl，R2，R3，R4及n均如本文定 ”弋（IV)胺之反應（取代），其中R5與％均如本文定義： 123641 -122- 200840818

具甲 R、R2，R3，R'R5，r6 展侑式叫化合物或其鹽六丁八… 及η均如本文定義(特別是當R4為氫Γ子：)' 化2合物3或其鹽(例如其HC1鹽，例如其單鹽酸鹽” /: ，R’ R及R4均如本文定義(特別是當r4為氫

k)’與式（χχπ)化合物或其鹽之反應，其中Rs % 始 本文定義，且X4為適當脫離基（例如，其中χ4係如本 述）·· 123641 -123- 200840818

(1C) 製備式（XLII)化合物，其中R1，R2只3 ，K，R及η均如本文 定義（特別是當R4為氫原子時），且其中r5，或 八τ κ為虱原子（Η)、甲 基、乙基、正-丙基或異丙基（例如甲基），及其中於，為被一 個OH取代基取代之Cl·4烷基（特定言之，其中π為 -Ο^α^ΟΗ)，其係為式①化合物或其鹽之一項具體實施例， 其方式是進行步驟（ic)(i)與（ICXii): (ic)(i)式（XLIII)化合物或其鹽之形成，其中Rl，R2，R3，R4 及n均如本文定義（特別是當r4為氫原子時），其中R5，為氫 原子（H)、甲基、乙基、正-丙基或異丙基（例如甲基），且其 中為被一個經保護之0H取代基〇_Pr〇f取代之Ci 4烷基 (特定言之，其中R6-pr〇t為·CH2CH2_〇_Pr〇ti)，其中aPr〇t，為任 何經保護之OH基團，其係可以酸處理或鹼或氟離子去除保 護[特別是_6烷基，譬如OAc (醋酸酯），oc(o)-cf3， 123641 •124- 200840818 -〇c(〇)芳基，譬如-〇c(〇)-苯基，或_〇_(三·有機）石夕烷基，譬如 〇-三烷基矽烷基，譬如O-TBDMS (第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）或0-TMS(三曱基矽烷基氧基)]，

其方式是使式（XLV)醯胺或其鹽，其中圮與^^係如本文定 義（特別是其中R4為氫原子)，R5’為氫原子（11)、甲基、乙基、 正-丙基或異丙基（例如甲基），且R6-pr〇t係如本文定義，與 式（XLIV)化合物或其酸加成鹽（例如其磺酸鹽，例如其甲烷 石黃酸鹽或苯磺酸鹽）反應’其中χη為適當脫離基，譬如甲 磺酸鹽（曱烷磺酸鹽）、曱苯磺酸鹽（對_甲苯續酸鹽）、三氣 曱績酸鹽（三氟甲烧磺酸鹽）或氯、溴或碘原子（特別是氯原 子

(XL1V)

接著為（1 C)((ii)式（XLIII)化合物或其鹽之去除保護，以製 備式（XLII)化合物或其鹽·· 123641 -125- 200840818

;或 (ID)製備式（紅似)化合物，其中R1，R2，R3，r4及n均如本文 定義（特別是當R4為氫原子時），且其中R5 ”盘R6 ”均如本文 個別關於R5與R6所定義，其條件是沒有〇H基團在尺5，，或及6，， 或[R5”與R6”一起採用]中，且其條件是RS不為H，其係為式 (I)化合物或其鹽之一項具體實施例， 貳（入LVa)醞胺或其鹽

六丁凡興η係如本文定義（特別是 當R4為氫原子時），且其中R5”與R6，，均如本文㈣關於 R6所定義，其條件是沒有0H基團在R5”或R6”或[R5、R6，，一 起採用]中，且其條件是R8不為Η，與式(XLIV)化合物或宜 酸加成鹽（例如其續酸鹽’例如其甲燒續酸鹽或苯錯酸鹽' =反應’其中X"為適當脫離基，譬如甲俩鹽（甲烧錯酸 I)、甲苯磺酸鹽（對呷苯續酸 ^^^ . )二鼠甲磺酸鹽（三氟甲 W鹽)或氣、演或蛾原子(特別是氯原子)： 123641 • 126 - 200840818

N R1

r\

R6" I N、 (XLIIa) ;或 (3) 製備式（XXXa)化合物，其中 R1，R2, R3, R4, R5, R6, m1 及m2均如本文定義（適當地，m1與m2均可為4)或其鹽， 藉由式（XXXIa)化合物或其鹽，其中R1，R2, R3, R4, X1，m1 及m2均如本文定義，以式（IV)胺或其鹽之取代而反應，其 中R5與R6均如本文定義： 123641 127- 200840818

;或 (4至10) —種方法，根據合成式（I)化合物中之最後步驟， 如在方法4、5、6、7、8、9或10中所述者（如本文中所述， 例如，如上文所述）；或 (F) 使一種式（I)化合物或其鹽，或其經保護之變型或其衍 生物（例如酯衍生物），轉化成另一種式（I)化合物或其鹽（例 如，如上文方法F中所述）； 且在任何方法ΙΑ、1B、1C、1D、3或4至1〇或（F)之情況中， 視情況使式（I)化合物轉化成其鹽，譬如其藥學上可接受之 鹽； 或 (G)為製備式（I)化合物之鹽 譬如其藥學上可接受之鹽。 在任何方法1A、IB、iC、 之較佳、適當或選用特徵， ’使式（I)化合物轉化成其鹽， ID、2A或3至10或（F)中之步驟 可互相獨立地如上文關於此種 123641 200840818 相應地編號及/或加字母方法所述，其中係施行所有必要之 改變。 本發明亦提供：（G) —種製備式①化合物之藥學上可接受 鹽之方法，其包括式（I)化合物或其鹽之轉化成其所要之藥 學上可接受之鹽。此種方法可例如按本文中所述，例如按 上文鹽段落中所述。例如，藥學上可接受之鹽可為酸加成 鹽，或較不常為（例如若C(0)OH基團係存在於化合物中時） 驗加成鹽。於一項具體實施例中，藥學上可接受之酸加成 鹽係視情況經由式（I)化合物與適當無機或有機酸（例如按 本文上述）之反應而製成。 本發明亦提供式（I)化合物或其鹽，藉由如本文定義之方 法製成（或可藉其獲得)。 醫藥用途 本發明亦提供在哺乳動物譬如人類中作為活性治療物質 使用之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽。此化合物或鹽 可用於治療及/或預防本文中所述之任何疾病/症狀（例如 用於治療及/或預防炎性及/或過敏性疾病，在哺乳動物中， 言如人類、猴子、齧齒動物（例如大白鼠或老鼠）或狗，特 別疋於人類中），及/或可作為磷酸二酯酶4 (pDE4)抑制劑使 用° ”療法’’可包括治療及/或預防。 亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑（例如 醫藥組合物）製造上之用途，以在哺乳動物譬如人類中治療 及/或預防任何本文中所述之疾病/症狀，例如在哺乳動物 吕如人^員中治療及/或預防炎性及/或過敏性疾病。 123641 -129- 200840818 亦提供一種在有需要之哺乳動物（例如人類）中治療及/ 或預防任何本文中所述疾病/症狀之方法，例如—種在有需 要之哺乳動物（例如人類）中治療及/或預防炎性及/或過敏 性疾病之方法’此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予 治療上有效量之如本文中定義之式(I)化合物或其藥學上可 接受之鹽。 磷酸二酯酶4抑制劑可在哺乳動物譬如人類中用於治療 #及/或預防多種疾病/症狀，尤其是炎性及/或過敏性疾病， 例如：在喷乳動物譬如人類中之慢性阻塞肺病（c〇剛例如 慢性枝氣管炎及/或氣腫）、氣喘、鼻炎（例如過敏性及/或 非過敏性鼻炎）、風濕性關節炎、異位性皮炎、牛皮癖、尊 麻疹、過敏性結合膜炎、春季結合膜炎、嗜伊紅肉芽瘤、 敗血性休克、炎性腸疾病（例如潰瘍性結腸炎及/或克隆氏 病）、心肌及/或腦部之再灌注損傷、慢性絲球體性腎炎、 内毒素休克或成人呼吸困難徵候襄；特別是：在哺乳動物 •譬：人類中之慢性阻塞肺病(c〇pD)(例如慢性枝氣管炎及/ 或氣腫）、氣喘、鼻炎（例如過敏性及/或非過敏性鼻炎）、 異位性皮炎、牛皮癖、蓴麻疹、過敏性結合膜炎、春季結 合膜炎、嗜伊紅肉芽瘤、炎性腸疾病（例如潰瘍性結腸炎及 /或克隆氏病）或成人呼吸困難徵候簇。 在哺乳動物（例如人類）中，於使用式①化合物或其藥學 上可接受鹽之治療及/或預防上，炎性及/或過敏性疾病可 例如為慢性阻塞肺病（C0PD)、氣喘、鼻炎（例如過敏性及/ 或非過敏性鼻炎）、異位性皮炎或牛皮癖。式①化合物或其 123641 -130- 200840818 藥學上可接受之鹽較佳係在哺乳動物（例如人類）中用於治 療及/或預防COPD、氣喘或鼻炎（例如過敏性及/或非過敏 性鼻炎）。 PDE4抑制劑，例如西若米拉斯特（cilomilast)與洛弗拉斯特 (roflumilast)，在COPD之治療上係被認為是有效的。例如，參 閱 S_ L. Wolda，孕現之 ##，2000, 5(3)，309-319 ; Z· Huang 等人， 允#兰#學J：之浣#名摩，2001，5: 432-438; H.J. Dyke等人，獻 於妤宏##之莩家龙庳，2002年1月，11(1)，1-13 ; C· Bumouf等 ® 人，浼抒 ## 設妒，2002, 8(14)，1255-1296 ; Α·Μ_ Doherty，CWreni Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 ； AM. Vignola, _ 吸道醫藥， 2004, 98, 495-503 ; D· Spina，识，2003, 63(23)，2575-2594 ;及前述 刊物中所引用之參考資料；G. Krishna等人，鄺於砰究##之 專家克摩，2004, 13(3)，255-267 (參閱尤其是第259-261頁及於其 中之參考資料 102-111 與 201);及 B.J. Lip worth，TTze 2005, 365, 167-175。 PDE4抑制劑西若米拉斯特（cilomilast)(ArifloTM)在每日兩次 15毫克口服下，於COPD病患之Is (FEVi )中顯示會改善強制 呼氣體積（C.H· Compton 等人，7¾ ί/α/κβί，2001，第 358 卷，265-270)，且顯示在COPD病患中具有消炎作用（Ε· Gamble等人， dm. /·及esp/r· CWi· C^re Afeii.，2003，168，976-982)。關於西若米拉 斯特（cilomilast)，亦參閱 R.D· Border 等人，C7ze对，2003，第 124 卷 補充 4，第 170S 頁（摘要）與 J.D. Eddleston 等人，dm· J· CWi.

Care Med，2001，163, A277 (摘要）。PDE4抑制劑洛弗拉斯特 (roflumilast)顯示証實在COPD病患中，於FEVi上之小改善（參 123641 -131 - 200840818 閱 B.J. Lipworth，7¾ 2005, 365，167-175 及於其中之參考資 料 49-50)。 COPD經常係以氣流阻塞之存在為特徵，此係由於慢性枝 氣管炎及/或氣腫所致（例如參閱S.L. Wolda，孕麂之秦#， 2000, 5(3)，309-319)。 關於在哺乳動物（例如人類）中COPD或氣喘之治療及/或 預防，可使用式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽對哺乳動 物之吸入或非經腸投藥，較佳為吸入投藥。 PDE4抑制劑在治療及/或預防氣喘上係被認為是有效（例 如，參閱 Μ·Α· Giembycz，秦 #，2000 年 2 月，59(2)，193-212，Z. Huang等人，/fc學兰#學上之現#名摩，2001，5 : 432-438; H.J· Dyke等人，##於砑究##之莩家！庳，2002年1月，11(1)， 1-13; C· Bumouf 等人，浣抒 f 襄設妒，2002,8(14)，1255-1296;八_]\4· Doherty, Current Opinion Chem. Biol, 1999, 3(4)5 466-473 ； P.J. Bames, iVaiMre D&cover;;，2004 年 10 月，831-844 ; B.J. Lip worth， 7¾ Z^cei，2005，365，167-175 ;及前述刊物中所引用之參考資 料）。 在一項較佳具體實施例中，式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽係在哺乳動物譬如人類中用於治療及/或預防鼻炎， 譬如過敏性鼻炎（例如季節性過敏性鼻炎或常年過敏性鼻 炎）及/或非過敏性鼻炎（例如血管運動神經性鼻炎或冷空 氣鼻炎）。一項具體實施例係涉及在哺乳動物譬如人類中之 混合過敏性/非過敏性鼻炎之治療及/或預防。舉例言之， 對於鼻炎，譬如過敏性及/或非過敏性鼻炎，係視情況使用 123641 -132- 200840818 式⑴化合物或其藥學上可接受鹽之鼻内或非經腸投藥。 PDE4抑制劑洛弗拉斯特（r〇flumilast)，在5〇〇微克下以口服 每曰給予一次，歷經9天，據報告係於治療期間有效改善鼻 氣流（與安慰劑比較），在具有過敏性鼻炎之病歷，但在篩 檢下為無徵狀之人類中，及每曰以鼻内過敏原刺激（花粉萃 取物）激發，於治療之第三天開始，且在研究藥物投藥之後 每次約2小時者（B.M· Schmidt等人，遜敏及肩輿臨彥龙瘦# 游芴，108(4)，2001，530-536)。 PDE4抑制劑在治療風濕性關節炎上可為有效（例如，參閱 H.J. Dyke等人，關於研究藥物之專家見解，2mi年\艿，\\{\), M3 ; C· Bumouf 等人，現疗夢濞設縿，2002, 8(14)，1255-1296 ;及 Α·Μ· Doherty，Cwrrmi C/^所.说〇/.，1999, 3(4)，466-473 ;及在 此等刊物中所引用之參考資料）。關於風濕性關節炎，係視 情況使用非經腸投藥。 PDE4抑制已被建議用於治療炎性腸疾病（例如潰瘍性結 腸炎及 / 或克隆氏病），參閱 K.H. Banner ^M.A.Trevethicl^rrencfe Scz··，2004 年 8 月，25(8)，430_436 〇 於一項具體實施例中，化合物或鹽可例如在哺乳動物譬 如人類中用於治療及/或預防炎性及/或過敏性皮膚病，譬 如異位性皮炎或牛皮癬。 在一項選用具體實施例中，治療及/或預防係為在哺乳動 物中之異位性皮炎，譬如人類或豬，較佳係在人類中，特 別是在年齡21歲或較小之人類中，例如18歲或較小。關於 在哺乳動物中異位性皮炎之治療及/或預防，可使用式（1) 123641 -133- 200840818 化合物或其藥學上可接受之鹽對哺乳動物之外部局部投藥 (:如對皮膚’例如對受異位性皮炎所影響之皮膚之局部投 柰）准曰代地可使用口服或非經腸投藥。關於異位性皮炎 之治療及/或預防，吸入投藥通常並非適當。 *異位性皮炎"已被提出包括兩個一般亞組：⑴異位性皮 炎之’’過敏性（外因性）"類型，其通常係發生在對周圍過敏 原之敏化作用之環境中，及/或其通常係伴隨著經提高之血 ❿ πIgE έ 1，與（2)異位性皮炎之’’非過敏性（内因性）"類型， l第/、有極、或無可測得之敏化作用及/或通常具有正常 或低血清IgE含量（N· N〇vak等人，^秦砂⑽編卿/,加的， 112,252-262’與丁.(111〇〇8等人，/>¥，2004,64(23)，2639_2666，參 閱例如第2640-2641頁）。式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽 可因此在哺乳動物（例如人類或豬，較佳為人類）中用於治 療及/或預防過敏性（外因性）異位性皮炎，及/或非過敏性 (内因性）異位性皮炎。 • ”外部局部’’投藥係意謂對外部身體部份之局部投藥（意 即排除例如肺臟或口部，但包括唇部），較佳係排除眼睛。 π外部局部”投藥較佳為對皮膚之局部投藥，例如對哺乳 動物譬如人類之臂、手、腳、足、頭（例如臉部）、頸部及/ 或軀幹之皮膚。外部局部投藥可為例如對受異位性皮炎所 影響或容易感染異位性皮炎之哺乳動物皮膚部份。 關於PDE4抑制劑在異位性皮炎上之用途，可參閱例如： _ J.M· Hanifin等人，’’類型4磷酸二酯酶抑制劑在異位性皮炎 上具有臨床與活體外消炎作用”，j ，1996, 1〇7⑴， 123641 -134- 200840818 51-5β ;其係報告在以PDE4抑制劑CP8〇,633 (0.5%軟膏，每日兩 次局部塗敷）治療之異位性皮炎病患中炎性參數之降低； -CE.M. Griffiths等人，’’類型4磷酸二酯酶抑制劑西邦非林 (cipamfylline)乳膏、乳膏媒劑及氫基可體松17-丁酸鹽乳膏用 於治療異位性皮炎之隨機比較n，5r_ J· Derm加〇/·，2002，147(2)， 299-307，其係報告西邦非林（cipamfylline)(0.15%)乳膏在治療異 位性皮炎病患中係顯著地比媒劑更有效，但顯著地比氫基 可體松17-丁酸鹽（0.1%)乳膏較不有效； -T.C. Roos等人，”在關於異位性皮炎之治療策略上之最近進 展”，1>喂5, 2004, 64(23)，2639-2666 (參閱，例如第2657頁及於其 中之參考資料201-209); -AJVL Doherty，Cz#r汾CJpzmon CTzem.所〇/·，1999，3(4)，466-473 (例 如，參閱第470頁）;及 H.J· Dyke 等人，五xpwi /west. Drwgs，2002，11(1)，1，13 (例如 參閱第7頁及其中所引用之參考資料74、75及76); 及在上述參考資料中所引用之參考資料。 關於PDE4抑制劑SB 207499 (西若米拉斯特（cilomilast))與 AWD 12-281在皮膚炎之過敏性類型老鼠模式中之用途，參 閱 W. Baumer 等人，五狀 J· P/zarmaco/·，2002，446，195-200 與 W· Baumer 等人，《/·尸/zarmacj; P/zarmaco/·，2003, 55，1107-1114 〇 醫藥組合物、投藥途徑及劑量服用法 對於在醫藥上之用途，本發明之化合物或鹽通常係以醫 藥組合物投予。 因此，本發明於進一步方面係提供一種醫藥組合物，其 123641 -135- 200840818 包含式（i)化合物或其藥學上 上可接受之載劑及/或賦：之鹽，及-或多種藥學 ==物可在喷乳動物(例如人類)中用及/ =防=所述之任何症狀，例如慢性阻塞肺病(C㈣)、 二冗火（例如過敏性鼻炎）、異位性皮炎或牛皮癣。 本鲞明亦提供一種製備醫藥组人 .'、 A ± ^ μ 、、’ 口物之方法，該組合物包 二…定義之式⑴化合物或其藥學 一或多種藥學上可接受之載 ^及 化合物或鹽與-或多種攀/ =賦形劑，此方法包括將 混合。 梁予上可接受之載劑及/或賦形劑 本發明亦提供藉由該方法 …人 方去所製成之醫藥組合物。 式（I)化合物或其鹽及/或醫 内、外邱月邱百糸組合物可例如藉由吸入、鼻 戍肌二 膚局部)、非經腸(例如靜脈内、皮下 或肌内）或口服投藥，投予 皮下 投荜料及f+㈣ ^動物’譬如人類。吸入 仅杀係涉及對肺臟之局部 合物。 桌例如藉由氣溶膠或乾粉組 因此，醫藥組合物可適用 部局部（例如皮膚局部）、非經=適外及 或口服投藥，例如對哺乳動物，链如：：内、：下或肌内） 例如適用於吸入、鼻内或 °醫樂組合物可 例如對哺乳動物，譬如人類° 4 (例如皮膚局部）投藥， 吸入或鼻内投藥，特別是吸 投藥途徑。特定t之，吸、又柰 般而言係為較佳 ，四氯.喊喃二_基胺基入)=内投藥對於叫1，6-二乙基 t唾并[3,4_b]P比咬_5_基]曱 123641 • 136 - 200840818 基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基）胺基）苯甲醯胺或其 鹽，譬如其單鹽酸鹽[例如其可按實例1A2(單鹽酸鹽）或實 例1B ("自由態鹼"）製成]係為較佳，且對於4({1，6_二乙基 -5·[({[4-(4-{[4-(4-嗎福啉基）丁基]氧基}丁基）苯基]羰基}胺基）甲 基]-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_4_基}胺基）“_六氫吡啶羧醯胺或其 鹽[例如其可按實例23 (甲酸鹽）或實例23A ("自由態鹼"）製 成]係被認為較佳。 口服投藥一般而言並非較佳投藥途徑。

醫藥組合物可視情況呈單位劑型。1位劑型可•為： ⑻可斷裂或可剝開之密封劑量容器，含有乾粉可吸入殺 藥組合物(例如其中許多係通常被配置於適當 I 内部）； 衣置心 (b)供非經腸投藥之小玻瓶、安瓶 如包含化人物式蕴M u 兄填/主射盗’例 如物或樂學上可接受鹽 中之溶液或懸浮液，或例如含崎 物(小玻叙或安瓶疏可視情況使用 ：二 成）；或 丹山封方法製 ⑷供口服投藥’例如供口服投 或者，組合物可呈適合由使用者按需要二 =膠囊。 量之形式’譬如可塗抹或可喷霧外部局部έ人同組合物 膏、軟膏、凝膠或液體。 。、、且口物，譬如乳 樂之醫藥組合物， 適用於（例如適合）畠囟+ η 久桠子大小降低 鼻内或吸入投藥之較 千 地被調配成氣溶膠、溶液、 m合物可合宜 …、液滴、凝膠或乾粉。 123641 -137- 200840818 如適合)鼻内或吸入投藥之醫藥組合物可視情況 ” 3夕種藥學上可接受之載劑及/或賦形劑-起調配，譬 如水陡或非水性媒劑、懸浮劑、增稠劑、潤濕 調節劑、抗氧化劑及/或防腐劑。 j羊/陡 與關於適合鼻内或吸入投藥之組合物，式（I)化合物或其藥 +上可接受之鹽血划μ …1上了呈粒子大小降低形式，其可藉習 用技術.製成’例如微粉化與研磨。—般而言，經大小降低曰(例 如微粉化）之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽可藉由、 值界定為約0.5至1()微米，譬如約2至4微米（例如當使用雷 射繞射度量時）。 適用於鼻内投藥之醫藥組合物 於一項具體實施例中，包含如)化合物或其藥學上可接 受鹽之組合物係適用於鼻内投藥。在供鼻内投藥之組合物 中’典型上係使用液體媒齊卜譬如水性（液體）媒劑。在供 鼻内投藥之組合物中，式(1)化合物或其鹽可例如以液體媒 劑中之懸浮液（例如以水性（液體）媒劑中之懸浮液）及/或 以溶液例如以水溶液存在。 ;包含式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之鼻内組合物可允 許化合物被傳輸至鼻腔（標的組織）之所有區域，及進一步 可允許化合物仍然保持與標的組織接觸，歷經較長期之時 間。-種關於鼻内組合物之可能服藥使用法係為對病患於 鼻腔被清理之後，慢慢地吸入經過鼻子。在吸入期間，組 口物係被投予-個鼻孔，然而另一個係以手壓縮。此程序 係接著對另-個鼻孔重複。典型上，每鼻孔一或兩次喷霧 123641 -138 - 200840818 理想上每曰一 係藉由上述程序，每天投予至高二或三次 次。鼻内組合物可供每日一次投藥。 鼻内組合物可視情況含有一或多種懸浮及/或增稍劑、一 或多種防腐劑、一或多種潤濕及/或増溶劑及/或一或多種 等渗性調節劑，按需要而定。適用於鼻内投藥之組合物可 視情況進-步含有其他賦形劑，譬如抗氧化劑（例如偏亞硫 酸氫鈉）、味覺掩蔽劑（譬如堇醇）及/或增甜劑（例如右旋

糖、甘油、糖精及/或花楸醇）。 懸、/予及/或增稠劑，若包含時，典型上係存在於鼻内組合 物中，其量為約0.05至約5% w/w或約〇.1至約5% w/w，譬如 約〇.〇5至約1% w/w (例如約〇β1至約〇·5% w/w，例如約〇·2% w/w ’例如關於三仙膠（xanthan gum))或約1%至約挪，以 組合物之總重量為基準。懸浮及/或增稠劑可包含三仙膠、 微晶性纖維素（例如AviceP)、羧甲基纖維素（例如羧甲基纖 維素納）、三角膠、西黃蓍樹膠、膨土、甲基纖維素及聚乙 二醇；特別是三仙膠、微晶性纖維素或羧甲基纖維素鈉。 其中特別令人感興趣之懸浮及/或增稠劑為三仙膠，尤其是 當式（I)化合物或其鹽為N-{[1，6-二乙基-4_(四氫-2H-喊喃-4-基 胺基）-1Η-ρ比唑并[3,4-b]外b唆-5-基]甲基}-4-({8-[(2-經乙基）(甲基） 胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽時。 懸浮劑亦可按適當方式被加入適合吸入或口服液體投藥 之組合物中。 為達安定性目的，包含式（I)化合物或其藥學上可接受鹽 之鼻内組合物可藉由加入防腐劑而被保護免於微生物或真 123641 -139· 200840818 菌污木與生長。藥學上可接受之抗微生物劑或防腐劑之實 例可包括四級銨化合物（例如氯化苄烷氧銨、氯化芊乙氧 銨、溴棕三甲銨及氯化鯨蠟基吡錠）、汞製劑（例如苯硝酸 汞、苯乙酸汞及硫柳汞）、醇性劑（例如氯丁醇、苯基乙醇 及芊醇）、抗細菌酯類（例如對_羥苯甲酸之酯類），螯合劑， 譬如乙二胺四醋酸二鈉（EDTA，亦稱為乙底酸二鈉），及其 他抗微生物劑，譬如洗必太、氯甲酚、花楸酸及其鹽類（譬 如如楸酸鉀）、多粒菌素及苯甲酸納。特定言之，藥學上可 接文之抗真菌劑或防腐劑可例如包含花楸酸鉀（例如 至l%w/w，例如約a3%w/w)及/或乙二胺四醋酸二鈉（edta， 亦稱為乙底酸二鈉）（例如0·005%至〇·5% w/w，例如約〇 〇15% W/W)。防腐劑，若被包含則可以約〇〇〇1與1%(以_間之量存 在，譬如約0.015%至0.3% (w/w)，以組合物之總重量為基準。 防腐劑可按適當方式被加入適合其他投藥途徑之組合物 中。 含有經懸浮藥劑之組合物，可包含藥學上可接受之潤濕 劑，其功能是使藥劑粒子潤濕，以幫助其分散在組合物中 或組合物之水相中。典型上，所使用潤濕劑之量係不會在 混合期間造成分散液之起泡。潤濕劑之實例包括脂肪醇 類、酯類及醚類，譬如聚花楸酸酯，例如聚氧化乙烯單油 酸花楸聚糖酯，譬如聚氧化乙烯2〇單油酸花楸聚糖酯（聚花 楸酸酯80)。潤濕劑可存在於鼻内組合物中，其量係在約 0.001與0.05% (w/w)之間，例如約〇 〇25% (w/w)，以組合物之縐 重量為基準。潤濕劑可按適當方式被加入適合其他投藥途 123641 -140- 200840818 徑例如供吸入投藥之組合物中。 組合物可替代或另外含有增溶劑，其一般功能是使式① 化合物或鹽保持在溶液（例如水溶液）中，及/或降低該化合 物或鹽自溶液（例如水溶液）沉澱之量，及/或減少該化合物 或鹽自溶液（例如水溶液)沉澱之速率。此種增溶劑可包括 聚花楸酸酯，例如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯，譬如聚 氧化乙烯2G單油酸花楸聚糖_ (聚花楸酸賴）$聚氧化乙 稀5單油酸花楸聚糖_(聚花楸酸㈣），或$氧化乙烯2〇單 月桂酸花揪料唐酯(聚花楸酸酯2〇)或聚氧化乙烯20單棕櫚 酸花楸聚糖酉旨（聚花+秋酸4〇)或聚氧化乙_ 2㈣ 楸聚糖酯（聚花楸酸酯6〇)[參閱醫藥賦形劑手冊，第4版 3,第479-483頁，關於聚花楸酸醋，及關於聚氧化乙烯2〇 單油酸花楸聚糖酯意義之解釋，其係至 作用製成，對每莫耳所使用之花揪醇及/或花揪= 用約20莫耳壤氧乙烧]。增溶劑可存在於鼻内組合物中，其 量為約0.25。/。至約· (w/w)，譬如約】至約ι〇%㈣，例如 約1%至約5% (w/w)，以組合物之總重量為基準。 等滲性調節劑可被加人，以達成與體液例如鼻腔流體之 等珍性，而造成經降低之刺激性程度。等滲性調節劑

調節劑亦可按適當方式被加入適合其他投 付別是木糖醇或右 物中，其量為約0.1 I 2% 至約 ίο% w/w， 里為基準。等滲性 投藥途徑之組合物 123641 200840818 中，例如在適合吸入、口服液體或非經腸投藥之組合物中。 特別令人感興趣之等滲性調節劑為木糖醇，尤其是當式（I) 化合物或其鹽為Ν·{[1，6-二乙基冬（四氫-2H-哌喃-4-基胺 基HH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5·基]甲基}冰({8_[(2|乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽時。 再者，包含式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之鼻内組合 物可藉由添加適當緩衝劑而被緩衝，譬如檸檬酸鈉，檸檬 φ 酸，磷酸鹽，譬如磷酸氫二鈉（例如十二水合物、七水合物、 二水合物及無水形式）或磷酸鈉或其混合物，特別是檸檬酸 鈉及/或檸檬酸。緩衝劑亦可按適當方式被加入適合其他投 藥途徑之組合物中。 關於以局部方式對鼻子或肺臟投藥，例如用於治療鼻炎 之組合物，包括加壓氣溶膠組合物（例如關於對肺臟投藥之 吸入/局部投藥）與含水組合物，供藉由加壓泵傳輸至鼻腔。 未經加壓且適合以局部方式投予鼻腔之組合物，係特別令 • 人感興趣。適當組合物含有水作為稀釋劑或載劑，供此項 目的使用。關於投予肺臟或鼻子之含水組合物可具有賦形 劑，譬如緩衝劑、滲透性改變劑等。含水組合物亦可藉由 噴霧作用對鼻子投予。 流體分配器典型上可用以傳輸流體組合物至鼻腔。流體 組合物可為水性或非水性，但典型上為水性。此種流體分 配器可具有分配噴嘴或分配孔口，經計量劑量之流體組合 物係在施加使用者所施加之力至流體分配器之泵機制時， 經過其間被分配。此種流體分配器通常具有多重計量之流 123641 -142 - 200840818 體組合物劑1之儲器，此等劑量係可在相繼栗引動時分配。 分配喷嘴或孔口可經設計，以插入使用者之鼻孔中，供喷 霧分配流體組合物至鼻腔中。前述類型之流體分配器係被 描述且示於糊5/044354中。此分配器具有罩殼，其係容納 =排放裝置，具有壓縮泵，被裝載在含有流體組合物之 谷益上。罩殼具有至少一個手指可操作之側桿，其可相對 於罩殼向内移動，以作為凸輪使罩殼中之容器向上，以造 Φ成泵會壓縮與泵送經計量之組合物劑量離開泵幹，經過罩 殼之鼻喷嘴。於一項#體實施例中，流體分配器係具有示 於WO05/044354之圖30-40中之一般型式。 式(I)化合物或其鹽之粒子大小降低 在例如適用於（例如適合）吸入投藥之醫藥組合物中，式 (I)之化合物或鹽可呈粒子大小降低形式。大小降低形式可 例如藉由微粉化作用獲得或可獲得。微粉化作用通常係涉 及使化合物/鹽在快速流動環狀或螺旋/旋渦形空氣流中接 _受碰撞及/或磨擦力，經常包括旋風器組件。大小降低（例 如經微粉化）化合物或鹽之粒子大小可藉由D50值界定為約 0·5至約10微米，例如約！至約7微米或約1至約5微米（例如 當使用雷射繞射度量時）。例如，式①之化合物或鹽可具有 被以下所界定之粒子大小·· D10為約〇·3至約3微米（例如約 0·4至約2微米，或約〇·5至約i微米），及/或⑽為約〇·5至約 10微米，或約1至約7微米或（例如約i至約5微米，或約15 至約5微米，或約L5至約4微米），及/或D9〇為約i至約3〇 微米，或約2至約20微米，或約2至約15微米，或約3至約 123641 -143- 200840818 15微米（例如約2至約10微米，或約4至約10微米）；例如當 使用雷射繞射度量時。 在粒子大小度量中，D90、D50及D10係個別意謂90%、50% 及10%之物質係小於所指定之微米大小。D50為中間值粒子 大小。DV90、DV50及DV10係個別意謂90%、50%及10%體積 比之物質係小於所指定之微米大小。DM90、DM50及DM10 係個別意謂90%、50%及10%重量比之物質係小於所指定之 微米大小。 粒子大小之雷射繞射度量法可利用乾法（其中化合物/鹽 在氣流中之懸浮體係越過雷射光束）或濕法[其中化合物/ 鹽在液體分散媒質中之懸浮液係越過雷射光束，該媒質譬 如異辛烷或約0.05%卵磷脂在異辛烷中或（例如，若化合物 可溶於異辛烷中時）0.1% Tween 80在水中]。使用雷射繞射， 粒子大小較佳係使用Fraunhofer計算法計算；及/或較佳係使 用Malvern Mastersizer或Sympatec裝置供度量。例如，藉由雷射 繞射之粒子大小度量及/或分析，可使用任何或所有（例如 所有）下述裝置及/或條件：Malvern Mastersizer 2000型裝置， 異辛烷或約0.05%卵磷脂在異辛烷中或約0.1% Tween 80在水 中之分散媒質，約1500-2500 rpm之攪拌速度，在最後分散與 分析之前約30秒至約3分鐘（例如約30秒）音振，300 RF (逆 Fourier)鏡片，及/或使用Malvern軟體之Fraunhofer計算。在另 一項實例中，藉由雷射繞射之粒子大小度量及/或分析，可 使用任何或所有（例如所有）下述裝置及/或條件：Malvern Mastersizer長床型裝置，約0.1% Tween 80在水中之分散媒質， 123641 -144- 200840818 約1500 rpm之攪拌速度，在最後分散與分析之前約3分鐘音 振，300 RF (逆Fourier)鏡片，及/或使用Malvern軟體之Fraunhofer 計算。 現在給予小規模微粉化方法之說明性非限制性實例： 微粉化實例··其中一項實例之化合物或鹽之微粉化 •目的：為使其中一項實例之化合物或鹽（描述於後文）微 粉化，例如其量為大約300-3000毫克（例如約300-1000毫 克），係使用Jetpharma MCI微粉化器。 •母體（未經微粉化）及經微粉化之物質係藉由雷射繞射 分析粒子大小，及藉PXRD分析結晶度。 微粉化實例：一般設備與物料 設備/物料 說明與規格

Jetpharma MCI微粉化器 氮供應：具有壓力抵抗性補強管件 (例如具有275 psi速率管件）之空氣 槽桶 分析天平 上方充填天平 數值測徑器 欲被微粉化之物質 可例如為Sartorius分析天平

可例如為 Mettler PM400 或 Sartorius L420P 可例如為VWR電子測徑器 其中一項實例之化合物或鹽

Jetpharma MCI微粉化器係包括水平圓盤形研磨罩殼，具 有：供未經微粉化之式（I)化合物或鹽在氣流中之懸浮體進 入用之管狀化合物入口管（例如形成對水平為約30度下之 角度），供氣體進入用之個別氣體入口管，供氣體離開用之 氣體出口管，及供收集經微粉化物質用之收集容器（微粉化 123641 -145- 200840818 器容器）。研磨罩殼具有兩間隔室：⑻外部環形室，與氣體 入口管呈氣體連接’此室係用於接收加壓氣體（例如空氣或 氮）’與（b)碟形内部研磨室，在該外室内且與其同轴，用於 使輸入化合物/鹽微粉化，兩間隔室係藉由環形壁分隔。環 形壁（環R)具有多個狹窄鑽孔，連接内與外室，且環繞環形

壁以周圍方式間隔分開。開孔進入内室中之孔洞係於一角 度下導引（導引輻向方式與切線方式間之中途），且於使用 時’充作噴嘴’導引高速下之加壓氣體，從外室進入内室 中及在衰、兀内至（疑風态）之向内螺旋路徑（旋渦）中。介 合物入口管係經由以切線方式導引至内室之噴嘴，與内室 呈氣體連通’在環形壁/料内且接近之。在内部研磨室之 中心軸中之上方與下方寬廣直徑出口通氣孔，係連接至^ (下：出口)未具有空氣出口管之收集容器，與⑼（上方出 口）氣體出口管。供裔^1#、^ λ m 、 /、巩體進入用之細腰入口管（V)係被放置 ^狀化合物入口管内部，且血盆 、， /、/、同軸，亚於其内可以縱 式移動。化合物入口管亦且右 曾用〜， 吕亦具有分又，連接至供輸入物 貝用之向上導引物質入口。 ^ λ 1 ; I狹乍頭部較佳係被放置 貝入口之下方且稍料乂 (例如’㈣當細腰管傳輸加a 、丨彳如工乳或虱）時，進料孫 σ 過化合物人口管，從物 至氣中’並以切綠士斗、 速淮入“ 卫以切線方式，在亞聲波速度下，； 史進入内部研磨室 研磨室之π 内部，此物質係藉由; I還至之裱(環形 至超音波速度。，嘴系統，進-步心 贺曹係稍微地呈某-角度，以致物質, 123641 146 - 200840818 速型式係呈向内導引旋 〆碇風态之形式。在研磨室内部 快速地循環，且粒子碰撞係在此過程期間發生， j車又^粒子破裂成較小者。在旋渦中之，，離心”加速作用 會造成較大粒子留在内室 、 1至之周圍，然而漸進地較小粒子係 更接近中心移動’直到其離開研磨室為止，—般係經過下 方出口’在低壓與低速下。離開研磨室之粒子係比空氣較 f .且通书會經過下方出口向下沉降至收集容器(微粉化器

谷裔）中，然而排除氣體係上升（伴隨著經微粉化物質之少 數小粒子），且在低壓與低速下逃逸至大氣中。濾器機形套 可視情況放置在上方氣體出口管中，以捕捉微細經微粉化 之物質。 微粉化實例：一般程序： 組裝微粉化器。細腰入口管之狹窄頭部係被放置在物質 入口之下方，且稍微地向前，並以微測徑器度量，以確定 其係被正確地插入。研磨（環）（11)與細腰管（v)壓力係根據 •實驗設計中所指定之數值（參考下文實驗段落）調整，其方 式是調整微粉化器之壓力計上之閥。若在壓力計之讀數上 有任何波動，則藉由觀察檢查此裝置是否滲漏。 應注意的是，細腰管（v)壓力係被保持至少約2巴大多於 研磨（環）（R)壓力，以防止物質之逆流，例如從物質入口向 外。 天平性能可以校準法碼確認。將特定量之母物質（進料） 使用刮勺，以手動方式，通常十分緩慢地餵入微粉化器之 輸入容器中。將輸入容器加上物質稱重。設備壓力係在微 123641 -147- 200840818 粉化過程期間被監控。 [註··作為此等程序之選用變異方式，若適當或需要時， 可使進料在微粉化之前通過分子筛/筛網（例如_微米筛 網），以使進料解凝集]。 於微泰化操作元成時，切斷氮供應，並使經微粉化之物 質沉降至微粉化器容器中。可將細腰管壓力閥與研磨（環） 壓力閥關閉。將微粉化器容器（收集容器）與旋風器（於回收 容器上方）中之經微粉化粉末—起收集至經預稱重且經標 識之收集小玻瓶中。可能已收集在任何濾器襪形套（其可: 已視情況被放置在微粉化器之上方氣體出口管中）中之任 何微細經微粉化物質，可視情況被接栓向下至收集容器或 方疋風器中。記錄經微粉化物質之重量。輸入容器一般係經 再稱重’以藉由差異計算進料之量。可將微粉化器拆開， 亚可將微粉化器内部表面上之殘留聰化合物以例如 70/30異丙醇/水沖洗， 果至燒瓶中。’然後，可將微粉化 :在例如L_洗滌機中徹底清潔，並可在進行後續 前乾燥。 於一項具體實施财，適當微粉化條件之—項 物質輸人量為約綱毫克至約觸毫克；細腰管塵力⑺為的 二㈣巴(例如約4-6巴，例如約‘5巴);研磨(環)r 力2至約6巴(例如約2巴)。物質進料速率可視情況為約 至約200毫克/分鐘。 兄為約 、％產率=[(得自收集容器之物質+得自旋風器 + 視十月況得自氣體出口管之物質y物質輸入量]X⑽ 123641 200840818 進行微粉化實例 微粉化實例1 Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1压吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2_經乙基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯 甲醯胺單鹽酸鹽，實質上呈其形式丨無水物之形式（例如其 可在實例1A2中製成），係經微粉化，其方式是使用大致上 與上述者同樣或類似之一般程序及/或一般裝置，且一般性 地實質上使用下文所述之實驗設備與參數，以手動餵入微 粉化器細腰管中。母體（未經微粉化）物質係藉掃描式電子 顯微鏡術（SEM)分析粒子大小。 微粉化實例1 -設備與製程細節 設備/物料 說明與規格

Jetpharma MCI微粉化器 分析天平 上方充填天平 進料之微粉化前篩濾

氮供應··具有壓力抵抗性補強管件 之氮汽缸

例如Sartorius分析天平 例如 Sartorius L420P 此進^係被認為在微粉化之前尚未 通過篩網；但關於在微粉化過程期 間所進行之篩濾，可參閱下文。 實例物質 編號輸入量 (克）

細腰管 粒子大小 壓力（V) 數據 與研磨 （微米） (環）壓力（未經 (R)(巴）微粉化 之物質）， SEM

粒子大小 經微粉化 數據 物質之回 (微米） 收產率* (經微粉化 之物質）， SEM 123641 -149- 200840818 1 502毫克 V =約5巴 (參閱 下文 R = 2巴 等分體初 生粒子之 黏聚物。 初生粒子 大小一般 為約5微 米或較小 初生等分 體粒子— 般為約2-4 微米或較 小粒子大 小（例如一 般為約2-3 微米或較 約56%。收 集到282毫 克經微粉 化之物質 小）。一些初 生粒子係 以鬆散黏

_____聚物存g^

關於微粉化實例1之製程註解··細腰管壓力V最初為5巴 (與R = 2巴）。為回應被出現自細腰管所排放物質所顯然阻 斷之細腰管，此製程係於3分鐘微粉化後停止，再一次重新 開始，歷經另外2分鐘，然後再一次停止。此製程係以增加 至6巴之V再起動，但有再一次被來自細腰所排放粉末之阻 塞，因此，此製程係於丨分鐘後再一次停止；顯示有向後吹 ,之大團塊物質。顯然地，聚集體（黏聚物）之存在係正阻 斷細腰進料。因此，使此物質通過奶微米篩網（分子筛）， 2嘗試分解顯著黏聚物，然後，恢復微粉化，使用V = 5巴 ’、R 2巴’亚使用刷子而非刮勺，將内聚經篩濾之物質餵 腰&中又有向後吹送之証據，因經篩濾之物質已被 ::細腰管中。此最後階段，使經篩濾之物質微粉化，係 ，％^分鐘。所收集之經微粉化物質（282克）係在本性上呈 2内:，以細腰管上之殘留物証據為基礎。有物質存在於 &中之些w正據，沒有物質主要存在於微粉化環周圍。 123641 -150- 200840818 微粉化實例2 N {[1，6-一乙基斗(四氫-2H_哌喃斗基胺基）_ih-吡唑并[Μ七] 峨唆·5_基]甲基}·4供[(2_經乙基)(甲基嫌基]辛酿基}胺基）苯 甲醯胺氫漠酸鹽(例如單氫漠酸鹽，及/或例如其可如在實 例1D中所製成者），以手動方式饒人細腰管中，係經微粉 化，其方式是使用大致上與上述者同樣或類似之一般程序 及/或一般裝置，且一般性地實質上使用下文所述之實驗設

備與參數，手動餵入微粉化器細腰管中。微粉化延續時間 為約5分鐘。母體（未經微粉化）物質係藉掃描式電子顯微鏡 術（SEM)分析粒子大小。 微粉化實例2 -設備與製程細節 設備/物料 Mpharma MCI微粉化器 說明與規格 分析天平 上方充填天平 進料之微粉化前篩濾 氮供應：具有壓力抵抗性補強管件 之氮汽缸

例如Sartorius分析天平 例如 Sartorius L420P 在巧:粉化之前通過6〇〇微米篩網， 以嘗試使可見之團塊解凝集 物質 輸入量 (克） 414.1 毫 克頗為 内聚之 經篩濾 物質（於 細腰管 粒子大小 粒子大小 經微粉化 壓力（V) 數據 數據 物質之回 與研磨 (微米） (微米） 收產率* (環）壓力 (未經微粉（經微粉化 (R)(巴） 化之物質），之物質）， SEM SEM V = 5巴 專分體初 等分體初 59.5% 以 R = 2巴 生粒子之 生粒子之 輸入篩濾 黏聚物。 黏聚物。初前為基 初生粒子 生粒子大 礎；71_8% 大小一般 小一般 以輸入至 實例 編號 2 123641 -151- 200840818 篩濾500 為··約5微 為··約1-5 微粉化器 毫克原 米或較小 微米或約 中為基礎 始進料 或約2-3微 2-3微米或 。收集到 後經微 米或較小 較小 297.5毫克 粉化之 經微粉化 重量） 之物質。 微粉化實例3 N-{[1，6-二乙基-4-(四氯-211-0泉喃-4-基胺基σ坐并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-({8_[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯 甲醯胺琥珀酸鹽（例如半琥珀酸鹽及/或例如其可如在實例 1E中所製成者）係經微粉化，其方式是使用大致上與上述者 同樣或類似之一般程序及/或一般裝置，且一般性地實質上 使用下文所述之實驗設備與參數，手動餵入微粉化器細腰 管中。母體（未經微粉化）物質係藉掃描式電子顯微鏡術 (SEM)分析粒子大小。 微粉化實例3 -設備與製程細節 設備/物料 Jetpharma MCI微粉化器 分析天平 上方充填天平 物質之微粉化前篩濾 說明與規格 氮供應··具有壓力抵抗性補 強管件之氮汽缸 1 例如Sartorius分析天平

例如 Sartorius L420P 並未進行 例號 實編 物質 輸入量 (克） 細腰管 壓力（V) 與研磨 (環）壓力 ⑻（巴）

小數據小數據 (微米）（微米） (未經微（經微粉 私化之 化之物 ^ 質），質），SEM SEM 物質之 收產率 123641 -152- 200840818 3 5笔克V 約4-5巴等分體由等分約60%產率 (參閱下文）初生粒體初生。回收到無 R - 2巴 子之黏粒子所論是約300 聚物° 構成之毫克或約 初生粒黏聚物 380毫克經 子大小（一些具微粉化之 一般為 有經降 物質。 約5微米低之大 或較小 小）。 初生粒 子大小 一般為 約4-5微 ____米或較小_ 關於微粉化實例3之製程註解：進料呈現係為合理地自 由流動，且不會過度地聚集或結塊，因此未經篩濾。研磨 壓力（R)為2巴，且最初細腰管壓力（v)為4巴，及進料係以 手動方式迅速地银入微粉化器中’以企圖降低快速與過度 从私化之風險。在5分鐘微粉化製程後，聽到噪聲上之改 變，且發現有進料蓄積在進料入口漏斗中。將細腰管壓力 #增加至5巴，其會清除進料漏斗中之粉末。蓄積/阻斷沒有 進一步再發生於進料漏斗中。於此製程結束時，一些微細 物質係被發現於濾器出口中。經微粉化之物質係收集自收 集罐筒與出口漏斗。經微粉化之物質並未呈現過度地内 聚，且容易地被回收。微粉化處理時間=1〇分鐘。 微粉化實例4 Ν·{[1，6-二乙基-4·(四氫-2H·哌喃斗基胺基）_1H_吡唑并[3,4七] 吡啶基]甲基}-4-({8_[(2·經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯 甲醯胺（"自由態鹼"，例如其可如在實例圯中所製成者）係 123641 -153 · 200840818 經微粉化，其方式是使用大致上與上述者同樣或類似之一 般私序及/或一般裝置，且一般性地實質上使用下文所述之 實驗設備與參數，手動餵入微粉化器細腰管中。母體（未經 微粉化）物質係藉掃描式電子顯微鏡術（SEM)分析粒子大 /J\ 〇 微粉化實例4-設備與製程細節 設備/ 4勿料 說明與規格

Jetpharma MCI微粉化器 氮供 之氮 分析天平 例如 上方充填天平 例如 進料之微粉化前篩濾 在微 以嘗

應：具有壓力抵抗性補強管件 汽缸

Sartorius分析天平 Sartorius L420P 粉化之前通過600微米篩網， 試分解堅硬聚集體

4 (於篩 濾 509.5 毫克原 始進料 後可 於微 化之 量） 貝例物質 細腰管 編號輸入量壓力（V) (克） 與研磨 (環）壓力 ⑻(巴） 451毫克V = 5巴 R = 2巴 用 粉 重 粒子大小 粒子大小

數據（微米）數據（微 (未經微粉化米）（經微 之物質），SEM粉化之物 質），SEM 不規則粒子等分體粒 為至高約200子為至高 微米粒子大約1〇微米 ^ 粒子大小 經微粉化 物質之回 收產率* 約 57%， 以輸入至 微粉化器 之物質為 基礎。回收 到257.6毫 克經微粉 化之物質。 微粉化實例5 队{[1，6-二乙基冰(四氫-211_旅喃冬基胺基）-1Η-ρ比唑并[3,4七] 123641 -154- 200840818 峨咬-5-基]甲基M-({8-[(1 2 3 4-經乙基x甲基)胺基]辛 醯基}胺基）苯 胺:鹽酸鹽’實質上呈其形式1無水物之形式（例如其 "，在貝例1A2中所製成者，譬如實例1A2替代製備編號1 时廠方法）係、在較大規模微粉化設備，4英^^TM微粉化 ⑽（可㈣APTM’ Switzerland ’ "4英叶"係指微粉化環之直徑） 上經微粉化。實驗參數與程序係實質上如下文表與文字中 ^述或六員似方式’包括進料之自動餵入微粉化器細腰管中。 詳細之裝置與方法說明並未被描述於此處。母體（未經微粉 化）物質與經微粉化之物質係藉由雷射繞射方法分析粒子 123641 -155- 1 文所示。 物貝輸入細腰管壓物羊JL ϊ ~Γ "" 量（克） *fV、命ΐχ ίί大小拉子大小經微粉化 2 數據（微米）數據（微米）物質之回 3 磨力（G)(未經微粉（經微粉化收產率 (巴） 化之物質），之物質）， 雷射繞射雷射繞射 800 克（分 V =約 7 6 D50 =約 77.8 D50 =約 248 g7?1 4 g=約5巴《 « · ΐίΓ重 批料） （約90%產 ----—---------率)____ 5 關於微粉化實例5，進料速率（意即進料經由旋轉螺桿餵 入微粉化ι§之細腰入口管中之速率）為每分鐘14 ±2·5克。使 用自動（非手動）進料器。 吸入投藥係涉及對肺臟之局部投藥，譬如藉由氣溶膠或 乾粉組合物。 氣溶膠可吸入組合物 氣溶膠配方（氣溶膠組合物），例如供吸入投藥，可為> 論是懸浮液或溶液。 ^ 200840818 氣溶膠配方（氣溶膠組合物），例如供吸入投藥可主 況包含式（I)化合物或其藥學上可接受鹽（活性物質）在 上可接受之水性或非水性液體（例如溶劑）中之溶液或二= 懸浮液。 氣溶膠配方（氣溶膠組合物），例如供吸入 ，一 4又7K ’ 一般而

言可含有式①化合物或其藥學上可接受之鹽與適當推進齊 (例如於壓力下），譬如氟碳或氫氣化碳（Hpc)或含氫之氯8氣 化碳(HCFC)或其混合物。氫氟化碳(HFC)推進劑可包括氡氣 基燒’譬如四氟基乙烧或山又似七氟基丙烧= 混合物。其他推進劑包括氯氟碳類（CFC)，譬如二氯二氟甲 烧、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷。 氣溶膠組合物可視情況含有其他配方賦形劑，譬如界面 及/或共溶劑。界面活性劑可包括但不限於油酸、印 磷脂、募乳酸或衍生物，例如卿樹迦及/或w〇勤4观 中所述者。共溶劑可包括例如乙醇。 氣溶膠配方，例如供吸入投藥，可例如以劑型呈現，例 如以單-或多劑量之量’呈無菌形式，在密封容器中，其 可採取藥筒形式’或再充填’以與霧化裝置或吸入器一起 ^用。:?者，密封容器可為單一分配裝置，譬如單-劑量 鼻吸入盗’或裝有計量閥之氣溶膠分配器（經計量之劑量吸 二器或贿）’—旦容器之内容物已被耗盡，其係欲供棄置。 乳'合膠配方劑型可替代地採取栗霧化器之形式。 乾粉可吸入組合物 關於適當（例如適合）吸入投藥之醫藥組合物，此醫藥組 123641 -156- 200840818 合物可為例如乾粉可吸入組合物。 乾粉可吸入組合物可採取例如白明膠之膠囊與藥筒，或 例如層合鋁箔之發泡藥之形式，供使用於吸入器或吹入器 中。乾粉可吸入組合物可經調配，包含式（I)化合物或其藥 學上可接受之鹽與適當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混 合物。 乾粉可吸入醫藥組合物可包含粉末基料，譬如乳糖或澱 粉，式（I)化合物或其鹽（適當地呈粒子大小降低形式，例如 ® 呈微粉化形式），及選用之三成份劑。三成份劑可包括例如 L-白胺酸、甘露醇、海藻糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及/或纖 維二糖八醋酸酯（例如纖維二糖八醋酸酯之α-D-異構物，例 如可得自Aldrich)。三成份劑可特別是硬脂酸饍，例如硬脂 酸鎂係以約0.05%至約2% w/w，或約0.1%至約1% w/w，或約 0.1%至約0.5% w/w之量存在，譬如約0.1%至約0·25% w/w，或 約0.25%至約1% w/w，例如約0.5% w/w硬脂酸鎂。關於硬脂 ^ 酸鎂之使用於乾粉可吸入組合物中，可參閱WO 00/28979 A1 (Skyepharma)，及其相應之公報 US 6,645,466 B1 與 US 2004/0202616 A1 ;及/或可參閱WO 00/53157 A1。關於纖維二糖八醋酸酯與 儲存安定性，可參閱WO 03/088943。 乾粉可吸入組合物可包含乳糖與式（I)化合物或其鹽之乾 粉摻合物。乳糖可為乳糖水合物，例如乳糖單水合物，及/ 或可為吸入級及/或微細級之乳糖。乳糖之粒子大小可例如 被界定為90%或更多（重量比或體積比）乳糖粒子係小於 1000微米（例如10-1000微米，例如30-1000微米）直徑，及/或 123641 -157- 200840818 50%或更多乳糖粒子係小於500微米（例如10-500微米）直 徑。乳糖之粒子大小可例如被界定為90%或更多乳糖粒子 係小於300微米（例如10-300微米，例如50-300微米）直徑，及 /或50%或更多乳糖粒子係小於100微米直徑。乳糖之粒子大 小可視情況被界定為90%或更多乳糖粒子係小於100-200微 米直徑，及/或50%或更多乳糖粒子係小於40-70微米直徑。 特定言之，乳糖之粒子大小可為約2%至約30%，或約3%至 約30% (例如2%至15%，或7%至11%，例如約10%)(重量比或 體積比）之粒子係小於50微米或小於20微米微細粉末"）或 小於15微米（”微細粉末，，）直徑。例如而非限制，一種適當吸 入級乳糖係為可得自Friesland Foods Dorno (以前為Borculo Domo Ingredients)，Hanzeplein 25，8017 JD Zwolle，Netherlands 之乳糖（例如 10%微細粉末（例如E9334)，或6%微細粉末，或7%微細粉 末，或11%微細粉末）。 在乾粉可吸入組合物中，式（I)化合物或其鹽可例如以組 合物重量之約0.1%至約70% (例如約0.1%至約50%，約0_1%至 約30%，或約0.1%至約20%，或約0.1%至約10%，譬如約0.4% 至約10%，例如約1%至約10%，例如約1%至約5%)存在。 乾粉可吸入組合物之說明性非限制性實例如下： 乾粉組合物實例1 -乾粉乳糖摻合物製備 使用式（I)化合物或其鹽（例如在本文微粉化實例中所製 成者）之大小降低（例如微粉化）形式，乾粉摻合物可在各摻 合物濃度下，例如經由將所需要量之化合物/鹽（例如毫 克，1% w/w)與含有10%微細粉末（例如990毫克，99% w/w) 123641 -158- 200840818 之吸入級乳糖，在TeflonTM(聚四氟基乙烯）罐筒中，於Mikro-分解器球磨機（但未具有球軸承）中，在3/4速度（約2000-2500 rpm)下混合約4小時而製成。Mikro-分解器（可得自B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Germany; www.bbraimbiotech.com)係包括具有向上凸出與側向可 振動臂之底座，Teflon TM罐筒係連接至其上。臂之振動係達 成摻合。 其他摻合物可包括：10% w/w化合物/鹽（50毫克）+ 90% w/w ^ 乳糖（450毫克，含有10%微細粉末之吸入級乳糖）。 1% w/w摻合物之連續稀釋可達成例如0.1%與0.3% w/w摻 合物。 乾粉組合物實例2 -乾粉乳糖摻合物製備 使用式（I)化合物或其鹽（例如在本文微粉化實例中所製 成者）之微粉化形式，乾粉摻合物可例如經由在高剪切摻合 器（譬如Aeromatic-Fielder满輪式快速體積摻合器）中，將所需 ^ 要量之化合物/鹽與吸入級乳糖，例如含有2%至15% w/w微 細粉末，譬如7%至11% w/w微細粉末之乳糖（譬如乳糖單水 合物）混合（摻合）而製成。 此等乾粉可吸入組合物之内容物之實例係為在含有12.5 毫克總量之乾粉可吸入組合物之劑量單位中者，其可具有 不同成份，如下述： 乾粉組合物實例2(A): ⑴10微克經微粉化之式（I)化合物或其鹽（配方之0.08% w/w)，力口上 123641 -159- 200840818 (ii) Π.49毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳糖。 乾粉組合物實例2⑻： (i) 50微克經微粉化之式（I)化合物或其鹽（配方之0.4% w/w)，力口上 (ii) 12.45毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳糖。 乾粉組合物實例2(C): (i) 100微克經微粉化之式（I)化合物或其鹽（配方之0.8% w/w)，力口上 ^ (ii) 12.4毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳糖。 乾粉組合物實例2(D): (i) 500微克經微粉化之式（I)化合物或其鹽（配方之4% w/w) 5力口上 (ii) 12.0毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳糖。 乾粉組合物實例2(E): ⑴1000微克經微粉化之式（I)化合物或其鹽（配方之8% • w/w)，力口上 (ii) 11.5毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳糖。 具有硬脂酸鎂三成份劑之乾粉組合物實例2(F): (i) 50微克經微粉化之式（I)化合物或其鹽（配方之〇·4% w/w)，加上 (ii) 62·5微克硬脂酸鎂（配方之0.5% w/w)，加上 (iii) 12.3875毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳 糖。 具有硬脂酸鎂三成份劑之乾粉組合物實例2(G): 123641 -160- 200840818 之式（1)化合物或其鹽（配方之4% (i) 5〇〇微克經微粉化 w/w)，力口上 ⑼62.5微克硬脂酸鎂（配方之0.5%w/w)，加上 ㈣U.9375毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳 具有硬脂酸鎂三成份劑之乾粉組合物實例MR): ⑴麵微克經微粉化之式⑴化合物或其鹽（配方之8% w/w)，加上 ⑻62·5微克硬脂酸鎂（配方之0.5% w/w)，加上 ⑽11.4375毫克含有7%至11%乳糖微細粉末之吸入級乳 糖。 在上述乾叙可吸入組合物（乾粉組合物實例2(人）至々Η)) 中，經微粉化之式⑴化合物或其鹽較佳為队氾介二乙基 -4-(四氫-2H-哌喃斗基胺基HH_吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基]甲 基}冰《8-_呈乙基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲酿胺或其 鹽，譬如其單鹽酸鹽，例如其單鹽酸鹽形式1無水物。 上述乾粉可吸入組合物（乾粉組合物實例2(a)至2(h))可 視情況按下述形成劑量單位： (a)级包覆於可破裂或可打開之膠囊中，戍 ⑼被包含在經密封、可破裂或可剝開之劑量容器内，其 係以縱向方式裝載在片條或帶狀物中，其可在適當吸入穿 置内部（例如DISKuSTM吸入裝置，例如其可視情況實質上^ GB 2,242，134中所述者，參閱下文）。 乾粉吸入裝置 123641 -161 - 200840818 視f月況’特別是對於乾 玆殺— π可吸入組合物而言，供吸入投 藥之w樂組合物可被摻 夕 /入夕個欲封劑量容器（例如含有 粉組合物）中，其係以縱向 有乾 .^ . ^ u D方式裝載於適當吸入裝置内部之 片i卞或平狀物中。依要求 ^ 而疋，谷器可為可破裂或可剝開， 且例如乾粉組合物之劑量可 田衣置言如由GlaxoSmithKline 所銷售之diskustm裝置，笋 稭及入投樂。diskustm吸 获 可例如實質上如GB 2,242 、 ，34 A中所述者。於此種裝 供王粉末形式之醫藥組合 物用之至少一個容器（該至少一 個容器較佳為多個以縱向方式裝载於片條或帶狀物 Π1量容器)係被界定在兩個可剝離地固定至彼此之； ::間’·此裝置包括:對該至少-個容器界定開孔工段； 裝置；用以在開孔工段上傕椹杜扪Μ 使構件剝開以打開容器之 及與打開之容器相通之出势 "’ + 9 出口官，經過此出口管使用者可自 打開之容器吸入呈粉末形式之醫藥組合物。 亦參閱WO 03/061743 Al，JL係揭+处夕 井… /、係揭供與多種細長形式藥劑 載诏一起使用之藥劑分配器，該 八 /戟Μ各具有糟以攜 重不同藥劑劑量部份（例 ▼心夕 項υ。亦參閲w〇2_2871 A1，其係揭示供與至少—= 劑載劑-起使用之藥劑分配器，該载劑帶有多重不同兹叫 部份（例如在其請求項中所述者，例如請求項g。^ 適合外部局部投藥之醫藥级合物 本發明之醫藥組合物可例如適用於（例如適合） (例如皮膚局部）投藥，例如對哺乳動 链 。# g如人類。摘人 外部局部投藥之醫藥組合物可適當地在哺乳動物譬如人:員 123641 -162- 200840818 中治療及/或預防異位性皮炎。 "外部局部投藥u義於上文，在1藥_ 外部局部投藥可例如對於受疾病或症狀所影響或容易受盆 感染之皮膚部份，例如異位性皮炎，特別是在患有或容易 感染異位性皮炎之哺乳動物（例如人類）中。 一

外部局部醫藥組合物’例如皮膚局部醫藥組合物，可例 如為軟膏、乳膏(通常為油在水中型或水在油中型醫率心 物，經常為乳化液）、水性凝膠或微乳化液。 在外部局部醫藥組合物中，例如軟膏或油在水中型或水 在油中型組合物，式①化合物或其藥學上可接受之鹽可以 o.m至· ’譬如〇.2%至5%，或〇 5%至5%，或】至5%，或㈣ 至3%(例如約1%或約2%)存在，以植合物之重量計（w/w)。 在-項選用具體實施例中，式⑴化合物或其藥學上可接 ，之鹽可視情況呈粒子大小降低形式，例如藉由微粉化獲 得或可獲得。其可例如用在適於（例㈣合）外部局部⑼如 皮膚局部）投藥之醫藥組合物中。參閱本文粒子大小降低次 段洛，在可吸入醫藥組合物段落内，關於更多細節。 水溶液溶解度：初步篩檢，其可針對粗略估計本發明化 合物或鹽之水溶液溶解度，可包括（作為約略摘述）：①產 生化合物在DMSO中之約lOmM溶液，⑼將此DMS〇溶液之一 伤稀釋，其方式疋將約19體積份數之pH 7.4含水填酸鹽緩 衝之鹽水（PB S)緩衝劑與1體積份數之約丨〇mM DMS 〇溶液混 合，（ώ)藉助於離心，將混合物"過濾"，接著（iv)度量經溶 解化合物在"濾液"中之濃度。雖然一些DMS〇 (約5體積％) 123641 -163- 200840818 通常係存在於此溶解度篩檢"濾液"中，但結果可為水溶液 溶解度之極約略估計，例如在室溫下。 親月曰性·本發明之特定化合物或鹽之d〇gP (辛醇/水分配 係數（P)之經計异log)可估計化合物或鹽之親脂性。 增荔！/4及#浸透增爱齋：於一項具體實施例中，外部 局部醫藥組合物，例如軟膏或油在水中型乳膏或水在油中 型乳膏，適當地包含一種作用劑，其係充作式①化合物或 其鹽之皮膚透增強劑及/或增溶劑。皮膚浸透增強及/或 增溶劑可例如為丙二醇、二乙二醇單乙基醚（例如 TRANSCUTOUM)及/或癸醯基己醯基聚乙二醇甘油_ (例如 LABRAS0LTM)，譬如丙二醇。增溶劑及/或皮膚浸透增強劑 係適當地未包含DMS0。增溶劑及/或皮膚浸透增強劑可為 增溶劑與皮膚浸透增強劑兩者，及/或可例如以〇·5%至 50%，適當地為5%至50%，更適當為7%至3〇%，例如7%至 25/。，譬如約1〇%至約2〇% (例如約1〇%或約2〇%)存在，以組 合物之重量計（w/w)。 皮膚浸透增強劑係用於式⑴化合物或其鹽(，，活性劑”或 ”藥物”）之傳輸經過皮膚。藥物之增溶作用亦有幫助。增溶 及/或皮膚浸透增強劑應理想上⑷為安全及/或可容許，⑼ 具有與有效皮膚浸透增強劑—致之儘可能低之對皮膚刺激 之可能性’及(c)可與活性醫藥成份相容。應注意的是，該 作用劑可例如充作增溶劑與皮膚浸透增強劑兩者。 #面活尨澈·外部局部醫藥組合物，例如軟膏，或特別 疋油在水中型礼賞或水在油中型乳膏，可包含界面活性劑 123641 200840818 ^例如作為乳化劑），例如用於達成具有兩相或更多相之組 合物之乳化作用。總界面活性劑含量可例如為〇 至劝％， 例如 0.5/〇 至 15% 或 〇·5% 至 12% 或 〇·5% 至 1〇% 或 ι〇/0 至 12〇/❹或 3〇/0 至10/❹，以組合物之重量計（w/w)。界面活性劑可包括例如 非離子性界面活性劑，譬如下列之一或多種：多氧基 烷基越（例如多氧基Cl2_ is烷基醚，譬如多氧基鯨蠟基醚或 夕氧基硬脂基醚或多氧基月桂基醚）（例如在〇 5〇/。至1〇% φ W/W下存在，例如2·5%至10% w/w，譬如約5%至約8% w/w)、 皁硬脂酸甘油酯（例如Arlacel 165τΜ)(例如在〇·5%至l〇% w/w 下存在’例如約2% w/w)、單硬脂酸花楸聚糖酯（例如郎姐 6〇TM)(例如在0.05%至10%〜&下存在，例如約1%〜&)及鯨 蠟醇及/或硬脂基醇（例如鯨蠟硬脂基醇，例如其中所存在 之任何鯨蠟醇與任何硬脂基醇之總計為〇_5%至15% w/w，例 如 I0/。至 10% W/W，譬如 2% 至 1〇% w/w 或 5% 至 1〇% w/w)。多氧 基硬脂基醚（硬脂乙基醚）可例如為多氧基2_21硬脂基醚，譬 φ 如多氧基2硬脂基醚（硬脂乙基醚-2)、多氧基10硬脂基醚 (硬脂乙基醚-10)、多氧基2〇硬脂基醚（硬脂乙基醚-2〇)或多 氧基21硬脂基醚（硬脂乙基醚_21)。多氧基鯨蠟基醚（鯨蠟乙 基_ )可例如為多氧基2-20録堪基&|，譬如絲壞乙基驗、 鯨蠟乙基醚-10或鯨蠟乙基醚_2〇。多氧基烷基醚類亦被稱為 聚氧化乙烯烧基_類。替代或另外，界面活性劑可包括例 如離子性界面活性劑，譬如十二基硫酸鈉（SDS)=月桂基硫 酸鈉（例如於0.3%至2% w/w，譬如〇·5%至1.5% w/w下存在之 SDS) 〇 123641 •165- 200840818 我#輿莫rr及祐#厂外部局部醫藥組合物可為軟膏， 或油在水中型乳膏或水在油中型乳膏。軟膏或乳膏典型上 含有油相（油性軟膏基料）。油相（軟膏基料）典型上包含油 及/或脂肪，適當地具有適合皮膚塗抹性之稠度。 特定言之，可使用包含或係為白色軟性石蠟（白蠟油）及/ 或礦油（譬如液態石蠟）之油（礦油亦可作為增溶劑及/或潤 滑劑使用）。白色軟性石蠟（白蠟油）可具有各種等級，例如 φ (對於Penreco供應商）Penrec〇 Regent白色等級、Penrec〇雪白色 等級或PenrecoUltima白色等級，特別是高熔點白色軟性石蠟 (例如Penreco Ultima白色等級）。微晶蠟或蜂蠟或蜂蠟代用品 可作為油相中之油/脂肪使用。 替代或另外，一或多種脂肪類，例如直鏈或分枝鏈單一 或二-烷基酯類，譬如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己 二酸二異丙酯、硬脂酸異鯨蠟酯、異硬脂酸異硬脂酯、油 酸癸S旨、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2_乙基己酯、椰子脂肪酸類 參之丙二醇二酯，或孓乙基己酸與鯨蠟基或硬脂基醇類摻合 物之混合酯（例如稱為Crodamol CAP)，可使用於油相中（其中 一些亦為增溶劑及/或界面活性劑）。此等可單獨或合併使 用’依所需要之性質而定。 油相（油性軟膏基料）可例如以下列存在： -30% 至 99.8% w/w (例如 50% 至 99.5% w/w，例如 50% 至 95% w/w，例如60%至95% w/w，例如6〇()/。至9〇% w/w)於軟膏（例如 乳化液或均質單相）中； • 25%至85% w/w (例如35%至70% w/w)於水在油中型乳膏（例 123641 -166- 200840818 如乳化液）中；或 -5% 至 60% w/w 或 8% 至 55% w/w (例如 10% 至 45% w/w 或 12% 至 30% w/w)於油在水中型乳膏（例如乳化液）中。 應注意的是，關於油相（油性軟膏基料）之w/w百分比，於 上文或在下文實例配方中或一般性地於本文中所提及，係 排除所存在任何界面活性劑之量（惟本文所列示作為脂肪 類之化合物除外，其亦具有界面活性劑性質），且排除所存 在之任何非油非脂肪增溶及/或皮膚浸透增強劑之量。 ^ 實與f :以下述作為實例，外部局部醫藥組合物可為 軟膏，其包含： -於 0.1% 至 10% w/w (例如 0.2% 至 5% w/w，或 0_5% 至 5% w/w 或 0.5%至3% w/w)下存在之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽；與 -於 30% 至 99.8% w/w 或 50% 至 99·5% w/w 或 50% 至 95% w/w 或 60%至95% w/w或60%至90% w/w (意即以組合物之重量計）下 存在之油相（油性軟膏基料）。 例如，在上文實例軟嘗中，油相或組合物可適當地包含 於 25% 至 99.5% w/w 或 45% 至 99% w/w 或 55% 至 85% w/w (意即以 組合物之重量計）下存在之白蠟油。視情況另外或替代，油 相或組合物可包含於2.5%至25% w/w ’譬如4%至20% w/w (意 即以組合物之重量計）下存在之礦油（例如作為增溶劑與潤 滑劑）° 在上文實例軟膏中，軟膏可視情況包含一或多種界面活 性劑（例如多氧基硬脂基鱗、多氧基絲壤基鍵或絲壤硬脂基 123641 -167- 200840818 醇），總共以〇·5%至10% w/w或3%至10% w/w存在。 在上文實例軟膏中，軟膏可視情況包含一或多種作用 劑’充作皮膚π透增強劑（特別是充作增溶劑與皮膚浸透增 強劑兩者，及/或特別是親水性，譬如丙二醇），總共以〇 5〇/。 至50% w/w，譬如5%至50% w/w或7%至30% w/w存在。

在上文實例軟膏中，軟膏可視情況包含⑷一或多種抗氧 化劑（例如丁基化羥基甲笨醚），例如總共以〇 〇〇1%至 W/W，譬如（^(^/❶至以。〜/〜存在；及/或⑼一或多種防腐劑， 例如總共以0.01%至4% w/w，譬如〇 〇5%至1% w/w存在（例如 於0.05%至2% w/w下存在之對羥基苯甲酸甲酯，及/或於 0.01%至2% w/w下存在之對羥基苯甲酸丙酯）。 上文實例軟膏組合物，包含油，，相”與選用浸透增強劑， 可視情況為均質單相。但是’於上文實例軟膏組合物之— 項具體實施例中，例如當使料：醇或另-種親水性増溶 劑及浸透增強劑時，油相(油性軟膏基料)與含有親水性婵 ’合』與’文透增強劑之親水相(例如含丙二醇相）已 以形成軟膏乳化液。 …一 “ π 4…丨月几优用孔化方法製成，汗 盤;’、水相(例如含丙二醇相)與油相係首先在個別容器_ 親水相可視情況含有浸透增強劑，譬如丙二醇，, 選用之—部份或全部式⑴化合物或其鹽。油相可;, 月’ 3有界面活性劑。兩相之溫度係被保持在高溫下^ :(:，，或特別是從高於70至^ ^例如從高於7〇至9叱）以溶解油相。趁熱時，將:' = 123641 200840818 添加至另一個中 η 同％混合’例如使用高剪、θ 達成乳化作用，例^Ο ^切此合态，以 赃。… 持溫度高於.，譬如從高於7〇至 Γ至:=成之軟膏乳化液冷卻，例如…一 二Γ::別是當擾摔持續例如在較低速度下時： ;、、'、v將軟膏乳化液視情況自製造容器分配，並填入主 要包裝中，例如管件或小藥囊。

視情況，軟膏可包含聚乙二醇基料，例如於25%至99% w/w，=如50%i98%w/w下存在，代#或伴隨油性_基I 其r:外部局部醫藥組合物可為乳膏，例如水在油中型 乳膏或油在水中型乳膏。乳膏有時可比軟膏更具流體性， 有時可提供更多水份，1因此原則上在某些情況中可於患 有異位性皮炎之病人中允許經改良及/或良好功效。 竑在姑户麥舁縈：此等通常具有增加之水性含量，相較 於軟嘗。特定言之，水在油中型乳膏可為水在油中型乳膏 乳化液。意即，特定言之，於水在油中型乳膏中，油相與 水相可已被乳化’以形成水在油中型乳膏乳化液。 以下述作為實例’外部局部醫藥組合物可為水在油中型 乳膏（例如乳膏乳化液），其包含： 於 0.1% 至 10% w/w (例如 0.2% 至 5% w/w，或 0.5% 至 5% w/w， 或0.5%至3% w/w)下存在之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽； -於25%至85% w/w或35%至70% w/w下存在之油相（油性軟 膏基料）[例如：包含於25%至75% w/w或3〇%至65% w/w (意 即以組合物之重量計）下存在之白蠟油，及/或包含於2.5% 123641 -169- 200840818 至20% w/w或4%至15% w/w (意即以組合物之重量計）下存在 之礦油（例如作為增溶劑與潤滑劑）]; -以2%至30% w/w，例如5%至25%或1〇。/。至22% w/w存在之 水； -一或多種界面活性劑（例如多氧基硬脂基醚）總共以〇 5〇/。 至12% w/w，譬如3%至10% w/w存在；及 -特定言之，一或多種作用劑，充作皮膚浸透增強劑（例如 充作增溶劑與皮膚浸透增強劑兩者，及/或例如親水性，譬 如丙二醇），總共以〇5%至5〇%別^，譬如5%至5〇%^^或7% 至30% w/w存在；及 -視情況，一或多種抗氧化劑（例如丁基化羥基甲苯醚）， 例如總共以0.001至2% w/w，譬如〇·〇2至2% w/w存在；及 -視情況，一或多種防腐劑，例如總共以〇 〇1至4% w/w，譬 如0·05至1% w/w存在（例如於〇.〇5至2% w/w下存在之對羥基 笨曱S欠曱自曰，及/或於〇.〇1至2% w/w下存在之對羥基苯甲酸 丙酉旨）。 涵在竑尹麥爲豪：此等通常具有增加之水性含量，相較 於軟膏與水在油中型乳膏。特定言之，油在水中型乳膏可 為油在水中型乳膏乳化液。意即，較佳情況是，於油在水 中型乳賞中’油相與水相已被乳化 I孔化以形成油在水中型乳 膏乳化液。 油在水中型乳膏之實例為高閉塞乳膏，其中在對皮膚之

Mm’自me Mtf失去之水份，係利用足夠 间之皮膚覆盍率及/或藉由提供足夠障壁於塗敷之位置處， 123641 -170- 200840818 而被降低或受到限制。 特定言之，油在水中型乳膏可含有一或多種潤滑劑（水合 劑），譬如聚矽氧（例如二甲基矽氧油，例如二曱基矽氧油 360或二甲基矽氧油20)，高黏度蠟，譬如微晶蠟，及/或礦 油。足夠高水含量亦為較佳，例如其中水係以15%至60% w/w，20% 至 50% w/w 或 25% 至 40% w/w 存在。 以下述作為實例，外部局部醫藥組合物可為油在水中型 乳膏（例如乳嘗乳化液），其包含： ^ -於 0.1% 至 10% w/w (例如 0.2% 至 5% w/w，或 0.5% 至 5% w/w， 或0.5%至3% w/w)下存在之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽； -油相（油性軟膏基料），特別是含有一或多種能夠充作潤 滑劑之成份，油相係於5%至60% w/w或8%至55% w/w下存 在，或特別是10%至45% w/w或12%至30% w/w ; -以7%至75% w/w或7%至60% w/w或10%至60% w/w存在之 水，特別是15%至50% w/w或20%至40% w/w ; -一或多種界面活性劑，總共以〇_5%至20% w/w存在，例如 3% 至 15% w/w 或 3% 至 10% w/w ;及 -較佳為一或多種作用劑，充作皮膚浸透增強劑（例如充作 增溶劑與皮膚浸透增強劑兩者，及/或例如親水性，譬如丙 二醇）總共以〇·5%至50% w/w，較佳為5%至50% w/w或7%至 25% w/w存在；及 視情況，一或多種增溶劑（例如肉豆蔻酸異丙酯），例如 於0.5%至20% w/w，例如3至12% w/w下存在；及 123641 • 171 - 200840818 -視情況，一或多種緩衝劑（例如檸檬酸及/或二鹽基性磷 酸鈉），例如總共以0.05至5% w/w存在。 在上文實例油在水中型乳膏組合物中，油相可特別包含 於15%至50% w/w或20%至45% w/w (意即以組合物之重量叶） 下存在之礦油（例如作為潤滑劑與增溶劑），及/或包含於 5%至25%w/w，譬如8%至15%〜&下存在之高黏度蠟，馨如 微晶蠟（例如作為潤滑劑），及/或包含於〇5%至2〇%，痤如 0.5%至10%或1%至5% w/w下存在之聚矽氧（譬如二甲 氧油，例如二曱基矽氧油360或二曱基矽氧油2〇，例如二為 潤滑劑）。 ^ 於上文實例油在水中型乳膏組合物中，一或多種界面活 酉旨及/或於0.G5%纟· w/w下存在之單硬脂酸花楸聚糖醋及 /或[鯨蠟醇及/或硬脂基醇]，總共以〇1%至15%或工至 w/w存在。

乳膏乳化液，例如水在油中型或油在水中型乳膏乳化 液，可f由一種方法製備，其中係製備水相，例如二乳化 作用之前製成 水相通常含有水與增溶劑’及/或皮膚浸透 增強劑’譬如丙二醇，且視情況含有—部份或全部式（1)化 合物或其鹽，及/或視情況含有界面活性劑。油相，例如含 有白蠛油及/或礦油’及/或視情況含有界面活性劑，可在 -個別容器中製成。兩相之溫度係被保持在高溫下，譬如 約55猶’或特別是從高於7〇至9(rc ’油相溫度係足夠高 (例如從高㈣至㈣）以料油相。趁熱時，將—個相添 123641 -172- 200840818 加，另-個中，同時混合，例如使用高剪切混合器，以達 成礼化作用，特別是保持溫度高於7G°C，譬如從高於70至 90 C使所形成之乳化液冷卻’例如至約a饥，譬如至 約18-30 C ’特別|各挪1拙4士 & 田授拌持績例如在較低速度下時。然後， 可將乳膏乳化液視情況自製造容器分配，並填入主要包裝 中，例如管件或小藥囊。 :型亡’適合外部局部投藥之本發明醫藥組合物可每曰 -次、每日兩次或每日超過兩次投予外部身體部份，例如 在皮膚上，譬如於患部皮膚之位置處，例如患有異位性皮 炎之皮膚。 適合非經腸或口服投藥之醫藥組合物

从適用於（例如適合）非經腸（例如靜脈内、纟下或肌内）投 藥之醫藥組合物可包含化合物或藥學上可接受之鹽在無菌 藥學上與非經腸上可接受之水性液體载劑(例如無菌水或 無菌水溶液）中或在非經腸上可接受之油中之溶液或懸浮 液。或者’水溶液可被絲，以製備非經腸組合物。適用 於（例如適合）非經腸投藥之㈣乾醫藥組合物可於使用時 視情況以適當溶劑重配’例如無菌水或無菌非經腸上可接 受之水溶液，在即將投藥之前。適用於（例如適合）非經腸 投藥之醫藥組合物可視情況包含防腐劑。 如上文所提及，口服投藥一 徑。但是，在口服投藥欲被使 之醫藥組合物可為液體或固體 或乳化液、片劑、膠囊或錠劑 般並非被認為是較佳投藥途 用之情況中，適於口服投藥 ’例如其可為糖漿、懸浮液 123641 • 173 - 200840818 液體配方（例如口服）可一般性地包含化合物或藥學上可 接受之鹽在適當藥學上可接受之液體載劑中之懸浮液或溶 液，該载劑例如水性溶劑，譬如水、乙醇水溶液或甘油水 溶液，或非水性溶劑，譬如聚乙二醇或油。此配方亦可含 有懸浮劑、防腐劑、矯味及/或著色劑。 於一項具體實施例中，醫藥組合物係呈單位劑型，譬如 供口服投藥，例如供口服投藥至人類之片劑或膠囊。

適合作為片劑供口服投藥之醫藥組合物，可包含適用於 製備片劑配方之-或多種藥學上可接受之載劑及/或賦形 劑。載劑可例如係為或包括乳糖、纖維素（例如微晶性纖維 素）或甘露醇。片劑亦可或替代地含有一或多種藥學上可接 受之賦形劑，例如黏合劑，譬如經丙甲基纖維素或波威酉同 —d〇ne)(聚乙烯基四氫—酮），卿劑，例如驗土金屬硬 =酸鹽」譬如硬脂酸鎂，及/或片劑崩解劑，譬如殿粉乙醇 二納/ % ·甲基纖維素納或交聯波威_ (，。*一(交聯 聚乙稀基四氫Ϊ7比嘻酉同）〇為κ 、+如、 ）為片片彳之酉樂組合物可藉由一種方 法製成，包括以下步驟· Λ·、 β · (1)將如本文中定義之式（I)化合物 或其藥學上可接受之斗、# 切

孤/、或夕種藥學上可接受之载劑及 /或賦形劑混合，⑹將所π々 J 所形成之混合物（其通常係呈粉末形 式）壓製成片劑，及m ^主、 冷覆。 見6況將片劑以片劑薄膜塗覆物質 適合作為膠囊供口服 序製成。例如，含有=之醫樂組合物，可使用包覆程 學上可接受之載劑製成：份之丸粒或粉末可使用適當藥 、成’然後填入硬明膠膠囊中。或者， 123641 -174· 200840818 分散液或懸浮液可使用任何適#藥學上可接受之 如含水膠質哎油箩赤、，势^ 例 次油I成，然後將此分散液或懸浮液埴 膠膠囊中。 〃專人明 劑量服用法 醫藥組合物可視情況呈單位劑型。單位劑型可例如為. (:)含有乾粉可吸入醫藥組合物之可破裂或可剝開之密封劑 量容器(例如’其大多數係通常被配置於適當吸入裝 二 部）； ^ 内 (b)供非經腸投藥之小玻瓶、安瓿瓶或經充填注射器，例如 包含化合物或藥學上可接受之鹽在適#載劑譬如水性载劑 中之溶液或懸浮液，或例如含有經凍乾之非經腸醫藥組1 物（小玻瓶或安瓿瓶可視情況使用吹送_充填_密封方法掣 造）；或 ⑷供口服投藥，例如供口服投藥至人類之片劑或膠囊。 在本發明之醫藥組合物中，供吸入或鼻内投藥之一個戈 • 各劑量單位可含有例如0.005至10毫克，譬如0.005至7.5毫克 (例如0.01毫克，0·05毫克，ai毫克，〇5毫克或i毫克），例 如〇·〇2至2毫克（例如〇.〇5毫克，0丨毫克，〇 25毫克，〇 *毫克， 0.5毫克，〇·875毫克或！毫克）或〇〇5至2毫克（例如〇〇5毫克， 0.1毫克，0.25毫克，〇.4毫克，〇·5毫克，〇·875毫克或}毫克） 之化合物（例如式（I))或其藥學上可接受之鹽，以自由態驗 計算而得。供口服或非經腸投藥之一個或各劑量單位可含 有例如0·02至1000毫克，譬如〇·2至350毫克之化合物（例如式 (I))或其藥學上可接受之鹽，以自由態鹼計算而得。 123641 -175 - 200840818 當使用可吸入或鼻内組合物時，本發明之藥學上可接受 之化合物或鹽可例如被投予哺乳動物（例如人類），以每曰 吸入或鼻内劑量為：0.0003至〇6毫克/公斤體重/天，或⑽⑽7 至〇·6毫克/公斤體重/天，或〇.〇〇〇7至〇1毫克/公斤體重/天， 例如_7至_毫克/公斤/天或〇〇〇4至〇1毫克/公斤/天 之化合物（例如式（1))或其藥學上可接受之鹽，以自由態鹼 計算而得。 φ 本發明之化合物，例如式CO或其藥學上可接受之鹽，可 例如被投予人類，以總每日吸入或鼻内劑量為：每天〇〇〇5 至0笔克，或母天0·02至7.5耄克，或每天〇 至7.5毫克，或 母天〇·05至4毫克（例如每天1毫克），或每天0·25至2毫克之 =合物（例如式⑺）或其藥學上可接受之鹽，以自由態鹼計 开而得此專總曰服劑量可以單一劑量每曰一次投予，或 可表示在一天之不同時間下所投予兩個或多個各別劑量之 =(例如母天母約12小時投予之兩個劑量）。此等總日服 • 劑I可例如用於投予例如50-120公斤或60_100公斤體重之成 年人類。 例如，0.05至2毫克（例如〇.〇5毫克，（U毫克，〇4毫克，〇5 毫身 ’ 〇·875毫克或1毫克）之化合物或其鹽每天一次或兩次 類及入或鼻内劑量服用法，或〇·2至2毫克（例如〇_4毫 ^，〇.5毫克，0.875毫克或1毫克）每天一次或兩次，以自由 L鹼叶算而得，可視情況被投予人類，例如於人類中，在 COPD 、夯山、 乳°而或鼻炎（例如過敏性或非過敏性鼻炎）之治療及 /或預防上。 123641 -176- 200840818 當使用非經腸或口服組合物時，本發明之藥學上可接受 之化合物或鹽係視情況例如以每日非經腸或口服劑量為每 公斤體重每天0.0003毫克至15毫券 J笔見（笔克/公斤/天），投予哺 乳動物（例如人類），例如〇·〇〇3至5奎吞/八 王J毛兄/公斤/天之化合物 (例如式(I))或其樂學上可接受之鹽，以自由態驗計算而得。 本發明之化合物，例如式(1)或其藥學上可接受之鹽，係 視情況例如以總每日非經腸或口服劑量為每天_毫克至 φ麵毫克，或每天0.2至350毫克之化合物（例如式⑼或其藥 學上可接受之鹽’以自由離給斗瞀；^ ,π 田L鹼计异而得，投予人類（例如成 年人類）。 在適用於（例如適合)外部局部投藥之醫藥組合物中，例 如，膏或油在水中型或水在油中型組合物，式⑴化合物或 其藥學上可接受之鹽可以〇·1%至1〇%，譬如〇·2%至5%，或 0.5%至5%，或0.5%至3%存在，以組合物之重量計（w/w)。典 型上，外部局部醫藥組合物可每日一次、每曰兩次或每曰 鲁超過兩一人投予外部身體部份，例如皮膚，譬如在患部皮膚 之位置處。所投予之量係通常譬如實質上覆蓋患部皮膚之 位置。 組合 根據本發明之化合物、鹽及/或醫藥組合物亦可與另一種 /口療/舌〖生劑合併使用，例如怂腎上腺素受體催動劑、抗膽 鹼此化σ物（例如蠅蕈鹼(M)受體拮抗劑）、抗組織胺、抗過 敏劑、消炎劑、防止傳染劑或免疫壓抑劑。 本發明因此於進一步方面係提供一種組合，其包含式（1) 123641 -177- 200840818 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著另一種治療活性劑， 例如蠅蕈鹼(M)受體拮抗劑、岛腎上腺素受體催動劑（尽2腎 上腺素受體催動劑）、抗組織胺、抗過敏劑、消炎劑、防止 傳染劑或免疫壓抑劑。 本發明於進一步較佳方面亦提供一種包含式（I)化合物或 其藥學上可接受之鹽，伴隨著蠅簟鹼（M)受體拮抗劑之組 合。 蠅蕈鹼(M)受體拮抗劑可為Μ!、Μ2、Μ! /M2或M3受體拮抗 劑，譬如M3受體拮抗劑，特別是M3受體拮抗劑，其係選擇 性地拮抗（例如拮抗10倍或更強力地）M3受體，勝過冲及/ 或m2受體。 關於蠅蕈鹼(M)受體拮抗劑與PDE4抑制劑之組合，參閱， 例如 WO 03/011274 A2 與 WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1 與 US 2002/052312 A1，且一部份或全部此等公報係給予抗膽鹼 能化合物/蠅簟鹼（M)受體拮抗劑之實例，其可與式（I)化合 物或鹽及/或適當醫藥組合物一起使用。例如，繩簟驗受體 拮抗劑可包括或係為依普拉搓品（ipratropium)鹽（例如溴化依 普拉搓品（ipratropium bromide))、奥克西搓品（oxitropium)鹽（例如 溴化奥克西搓品（oxitropium bromide))，或更佳為提歐多平 (tiotropium)鹽（例如演化提歐多平（tiotropium bromide));參閱， 例如EP 418 716 A1關於提歐多平（tiotropium)。 可視情況用於本發明組合中之蠅蕈鹼拮抗劑，係包括藉 由WO 2005/037280 A1之請求項1，2, 3或4所定義之化合物（包 括其藥學上可接受之鹽）。此等化合物係被陳述或暗示作為 123641 -178 - 200840818 蠅簟鹼（例如m3 )乙醯膽鹼受體拮抗劑。 可視情況用於本發明組合中之蠅蕈鹼拮抗劑，係包括W〇 2005/037280、WO 2005/046586 及 WO 2005/104745 中所揭示者。繩 蕈鹼拮抗劑可為： 破化（3-内向）-3·(2,2_二-2-p塞吩基乙烯基）-8,8-二甲基各偶氮 尼亞雙環并[3·2·1]辛烷； /臭化（3-内向）-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基）-8,8-二甲基-8-偶氮 I 尼亞雙環并[3.2.1]辛烷； 演化4-[經基（二苯基）甲基]_Η2·[(苯基甲基）氧基]乙基}小 偶氮尼亞雙環并[2·2·2]辛烷；或 演化（lR，5S)-3-(2·氰基-2,2-二苯基乙基）各甲基各{2_[(苯基甲 基）氧基]乙基}-8-偶氮尼亞雙環并[3·21]辛烷；或任何前述之 鹽〇 蠅蕈鹼（Μ)受體拮抗劑，例如Μ3受體拮抗劑，較佳係供 吸入投藥，更佳係呈粒子大小降低形式，例如，如本文定 φ 義。蠅蕈鹼如）受體拮抗劑與式（I)化合物或其藥學上可接受 之鹽兩者更佳係供吸入投藥。適當地，罐葦驗受體括抗劑 與式（I)化合物或鹽係供同時投藥。蠅簟鹼受體拮抗劑組合 較佳係用於COPD之治療及/或預防。 於-項具體實施例中’組合係包含腎上腺素受體催動 劑（/3-2腎上腺素受體催動劑），其係為沙美特醇㈣崎〇1) (例如以外消旋物或單-對掌異構物，譬如異構物）、 舒喘靈（salbutamol)、弗莫特醇（f〇rm〇ter〇1)、沙美發莫 Mmefamoi)、芬.弍醇、卡莫特醇（_〇ter〇i)、印達卡^醇 123641 -179· 200840818 (indacaterol)或間經第三丁腎上腺素（terbutaline)，或其鹽（例如 其藥學上可接受之鹽），例如沙美特醇（salmeterol)之愛克辛那 弗酸鹽、舒喘靈（salbutamol)之硫酸鹽或自由態驗或弗莫特醇 (formoterol)之反丁烯二酸鹽。長效/¾-腎上腺素受體催動劑係 為較佳，尤其是具有治療作用歷經12-24小時期間者，譬如 沙美特醇（salmeterol)或弗莫特醇(formoterol)。/¾ -腎上腺素受體 催動劑較佳係供吸入投藥，例如每天一次，及/或供同時吸 入投藥；而/S2-腎上腺素受體催動劑更佳係呈粒子大小降低 形式，例如本文所定義者。戾-腎上腺素受體催動劑組合較 佳係用於治療及/或預防COPD或氣喘。沙美特醇（salmeterol) 或其藥學上可接受之鹽，例如沙美特醇愛克辛諾弗酸鹽， 可在25至50微克之吸入劑量下對人類每天投予兩次（以自 由態驗度量）。 /¾ -腎上腺素受體催動劑，例如供使用於組合中之長效/3 2-腎上腺素受體催動劑，其實例係包括於WO 02/066422A、 WO 03/024439、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/072539、 WO 03/091204、WO 2004/016578、W0 2004/022547、WO 2004/ 037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762 及 WO 2004/039766 中所述者。 特定言之，長效戾-腎上腺素受體催動劑（/5-2腎上腺素受 體催動劑）可包含式（XX)化合物（描述於WO 02/066422中）：

123641 -180- 200840818 或其鹽或溶劑合物，其中在式（XX)中·· mx為2至8之整數； nx為3至11之整數， 其附帶條件是mx + nx為5至19， R11X為-XS02NR16XR17X，其中 X 為-(CH2)/ir ^ P 'hi次烯基； R 與Rl7X係獨立選自氫、cv6烷基、c ^ 4-7 %烷基、 C(C〇NR18Xr19X、苯基及苯基（CH烷基）·， _ 或以16乂與11^和彼等所結合之氮一起形成5-，6_或7、員含氣 環，且R16x與R17X係各視情況被一或兩個基團取代，、取二 基選自函基、Ch烧基、Cl.6i烧基、Ci_6燒氧基、經基取 代之 q · 6 烷氧基、-C〇2 Rl 8 X、-S〇2 NRi 8 X Rl 9 x、_c〇NRi 8 二 χ、 -NR1 8Xc(〇)Ri 9Χ 或 5_，6_ 或 7_員雜環族環； R18%r19X係獨立選自氫、Ci6烧基、CH環烧基、苯基及 苯基（C卜4烷基）-;且 PX為0至6之整數，較佳為〇至4; 鲁R〗2X與RBX係獨立選自氫、CH烷基、CH烷氧基、鹵基、 本基及Cl _ 6鹵烧基；且 與係獨立選自氫與〇卜4烷基’其附帶條件是，在 RHX與R1U中之碳原子總數係不大於4。 揭示於WO 02/066422中之適當爲·腎上腺素受體催動劑包 括： 3-(4_{[6_({(2R)·2-經基邻經基·3·(羥甲基）_苯基]乙基}胺基） 己基]氧基}丁基）苯磺醯胺或 3-(3-{[H{(2R)-2-經基·2_[4·經基各羥甲基）苯基]乙基卜胺基） 123641 -181 - 200840818 庚基]氧基}丙基）苯磺醯胺；或其鹽。 揭示於WO 03/024439中之較佳/52_腎上腺素受體催動劑為： 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6·二氯芊基）氧基]乙氧基}己基）胺基]-1·羥 乙基}-2-(羥甲基）酚或其鹽。其可適當地用於吸入投藥。 揭示於WO 2004/037773中之/V腎上腺素受體催動劑之另 一項實例為： 4-{(lR)-2-[(6-{4_[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]小羥乙基}-2-(羥甲基）酚或其鹽。 可用於式（I)化合物或鹽之組合中之抗組織胺可例如供口 服投藥（例如其可作成可個別地投予之片劑），且可用於治 療及/或預防過敏性鼻炎。供口服投藥之抗組織胺之實例包 括麥沙非林（methapyrilene)或H1拮抗劑，譬如西替利_ (cetirizine)、羅拉他汀（loratadin)(例如 ClaritynT M )、迪羅拉塔定 (desloratadine)(例如 ClarinexTM)或非克索吩拿定（fexofenadine) (例如 AllegraT M )。 可用於式（I)化合物或鹽之組合中之抗組織胺可例如供鼻 内投藥。供鼻内投藥之抗組織胺可例如為阿皆拉斯汀 (azelastine)或其鹽（例如阿皆拉斯汀鹽酸鹽，例如0.1% w/v水 溶液），或左旋卡巴斯汀（levocabastine)或其鹽（例如左旋卡巴 斯汀鹽酸鹽）。抗組織胺歐若巴塔定（olopatadine)(例如作成歐 若巴塔定HC1)可例如作為眼藥水使用。 其他可能之組合包括例如包含式（I)化合物或其藥學上可 接受之鹽，伴隨著另一種消炎劑之組合，該消炎劑譬如消 炎皮質類固醇；或非類固醇消炎藥物（NSAID)，譬如白三烯 123641 •182- 200840818 素拮抗劑（例如蒙帖路卡斯特（崎_)、刪抑制劑、類 胰朊酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、㈣合素蛋白枯抗 劑：腺嘗2a催動劑或5·脂肪氧化酶抑制劑；或抗傳染劑(例 如抗生素或抗病毒）。i職抑制劑係視情況供口服投藥。 iNOS抑制』(可引致氧化氮合成酶抑制劑)之實例包括揭示 於 WO 93/13055、WO 98/30537 wrr\ ^ /观7、W〇 02/50021、W〇 95/34534 及 WO 99/62875 中者。 φ 在包S式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著消炎 皮質類固醇（其可例如用於治療及/或預防氣喘，c〇pD，鼻 炎，例如過敏性鼻炎，牛皮癖或異位性皮炎）之組合中，則 /肖人皮貝六員固醇可為丙酸福路替卡松（fl此咖⑽e pr〇pi〇nate) (例如參閱美目專糾335，121)、M可美錄(μ·—·) 17_ 丙酸酯、貝可美塞松（bed〇methas〇ne) 17,21_二丙酸醋、地塞米 权或其酤、莫美塔松（mometas〇ne)或其酯（例如糠酸莫美塔 权）、尽美塞松戊酸酯（供外部局部投藥）、丙酸氯氟美松（供 •外部局部投藥）、西列松奈得㈣觸ide)、布蝶松化物、氟 尼梭來或如WO 02/12266A1 (例如於其中請求項1至22中任一 項所請求者）中所述之化合物，或任何上述之藥學上可接受 鹽。若消炎皮質類固醇為如WO 02/12266 A1中所述之化合物， 則其可為其中實例1{其係為6α，9α_二氟_17糾⑺呋喃基羰基） 氧基Η1尽[3-羥基-16 α-甲基-3-酮基-雄留4斗二烯_17尽碳硫代 酸s-氟基甲酯}或其中實例41 {其係為6α，9α_二氟七分羥基 .16 α-甲基-Ι7α_[(4-甲基-1，3-嘧唑-5-羰基）氧基]酮基_雄留义冬 二烯-17yS-碳硫代酸S_氟基甲酯}或其藥學上可接受之鹽。消 123641 -183 - 200840818 火皮貝類固醇可例如供吸入、鼻内或外部局部投藥。可使 用丙酸祸路替卡松（Fluticasone propionate)，且較佳係無論是⑻ 在每天一次250微克之劑量下，或⑼在每天兩次別至】％微 克之劑ϊ下，供吸入投予人類。在供外部局部投藥之包含尽 美塞松戊酸酯之組合中，尽美塞松戊酸酯可在約〇〇25%至約 1A w/w下，存在於可外部局部投藥之組合物中，譬如乳膏 或軟貧。在供外部局部投藥之包含丙酸氯氟美松之組合中， φ 丙酸氯氟美松可在約0.0525% w/w或約0·05% w/w下，存在於 可外部局部投藥之組合物中，譬如乳膏或軟膏。 亦提供者為一種組合，其包含式（1)化合物或其藥學上可 接文之鹽，伴隨著岛_腎上腺素受體催動劑與消炎皮質類固 醇，例如在W0 03/030939A1中所述者。此組合較佳係用於治 療及/或預防氣喘、COPD或過敏性鼻炎。恳-腎上腺素受體 催動劑及/或消炎皮質類固醇可如上文所述及/或如w〇 3/030939 A1中所述。在此"三重，，組合中，爲_腎上腺素受體 _ 催動劑可例如為沙美特醇（salmeter〇l)或其藥學上可接受之鹽 (例如J美特醇雙克辛那弗酸鹽），且消炎皮質類固醇可例 如為丙酸福路替卡松（fluticas〇ne pr〇pi〇nate)。 組合之其他實例，特別是供外部局部投藥（例如對異位性 皮火），係包括例如一種組合，其包含式①化合物或其藥學 上可接5：之鹽’伴隨著免疫壓抑劑，例如妈神經驗抑制劑， 后车 " 皮美洛利馬（Pimeer〇limus)或塔可利馬斯（tacr〇iimuS)。免疫 ^抑劑可特別是一種可外部局部投藥之免疫壓抑劑，譬如 皮美洛利馬（pimecr〇iimus)(例如皮美洛利馬在約1% w/w濃度 123641 200840818 。於局。卩組合物中，譬如乳膏，及/或例如ElidelTM)或塔 可利馬斯(例如塔可利馬斯在約〇 〇3%至約〇 1% WW '辰度下，於局部組合物中’譬如軟膏，及/或例如

P )可外部局部投藥之免疫壓抑劑可在個別地得自 本發明化合物或鹽之外部局部組合物中投予，或在此外部 局:組合物中為可投予，或其可與式（I)化合物或藥學上可 接受之鹽一起包含在合併之可外部局部投藥之組合物中。 對於外部局部投藥而言，例如對炎性及/或過敏性皮膚 。如”位性皮炎或牛皮癬’在本發明之化合物或鹽伴 立著k傳* d之組合中’抗傳染劑可包括（例如係為）可外 部局部投藥之抗細菌劑’譬如慕皮若辛（m—cin)或其鹽（例 =慕皮若辛㈣）（例純actr〇banTM)，或譬如可外部局部投 樂之截短側耳素抗細菌劑（例如瑞塔目林㈣卿咖）或其 鹽，其可存在於約1%_重量比之可外部局部投藥之醫藥 j 口物中，譬如軟貧）。替代或另外，對於外部局部投藥而 吕’抗傳染劑可包括可外部局部投藥之抗真菌劑，譬如克 羅三馬嗤（clotrimaz〇le)(例如在約ι%至約·論下或在約 約2/〇 w/w下’於局部組合物中）或嗣康唾細。_牆） 或特賓那蒡㈣―）（例如以HC1鹽及/或在約1%論下卜 於外部局部投藥而言，例如對異位性皮炎，可視情況 使用具有杬癢症化合物之組合。 上文所指之組合可以醫藥組合物之形式呈現供使用，且 因此包含如上文定義之組合，伴隨著一或多種藥學上可接 文之載劑及/或賦形劑之醫藥組合物，係表示本發明之進一 123641 -185- 200840818 步方面。 此種組合之個別化合物可無論是相繼地或同時地在個別 或合併之醫藥組合物中投予。 ^一項具體實施例中，如本文定義之組合可供同時吸人 扠藥且被配置在組合吸入裝置中。此種組合吸入裝置係 為本發明之另-方面。此種組合吸入裝置可包含供同時吸 入投藥之合併醫藥組合物（例如乾粉組合物），此組合物伟 包含組合之所有個別化合物，且此組合物係被摻入多個穷 封劑量容器中，該容器係以縱向方式裝載在吸入裝置㈣ 之片條或帶狀物中，容器為可破裂或可剝開，依要求而定； 例如，此種吸入裝置可實質上如GB 2,242，i34 A (職仍 中所述及/或如上述。或者，組合吸人裝置可致使組合之個 別化合物可例如在個別醫藥組合物中同時投予，但個別地 儲存（或全部或個別地部份儲存，對於三重組合而言），例 如細年1月22日提出申請，以w〇 _㈣3 Ai公告之 PCT/EP_0598 (其係揭示與多種細長形式藥劑載劑一起使 用之樂劑分配器，各具有藉以攜帶之多重不同藥物劑量部 2:07/0例如其明求項中所述者’例如請求項！），及/或W0 单:71 A1(其係揭示與至少-種藥物載劑-起使用之 =分配器’帶有多重不同藥劑部份，例如其請求項中所 述者，例如請求項1)中所述者。 土本發明亦提供一種製備如本文所定義組合之方法，此方 法包括以下之任一種 ⑷製備個別醫藥組合物’供無論是相繼地或同時地投予 123641 200840818 組合之個別化合物，或 〇>)製備合併之醫藥組合物，供同時地投予組合之個別化 合物， 其中醫藥組合物係包含此組合，伴隨著一或多種藥學上 可接受之載劑及/或賦形劑。 本發明亦提供如本文定義之組合，其係藉由如本文定義 之方法製成。 生物學試驗方法 ^ PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5、PDE 6 活體外檢測方法 本發明化合物或鹽之生物學活性可在下文所示之檢測方 法中，或在大致上同樣或大致上類似之檢測方法中度量。 於本文中所揭示且被涵蓋於本發明内之一些實例係為選 擇性PDE4抑制劑，意即其會抑制PDE4 (例如PDE4B)，比其 抑制PDE3更強力地，及/或比其抑制PDE5更強力地，及/或 比其抑制PDE6更強力地。應明瞭的是，此種選擇性對本發 明並非必須的。 可能之PDE酵素來源與文獻參考資料 人類重組PDE4B，特別是其2B接合變種（HSPDE4B2B)係揭 示於WO 94/20079以及M.M. McLaughlin等人，π得自人類腦部之 低Km羅利普蘭（rolipram)敏感性、cAMP專一之填酸二酯酶： cDN A之無性繁殖與表現，重組蛋白質之生物化學特徵鑒定 及 mRNA 之組織分佈 及·〇/· C/^m·，1993, 268, 6470-6476 中。例 如，在WO 94/20079之實例1中，人類重組PDE4B係被描述為 表現於PDE-缺乏酵母釀酒酵母菌種GL62中，例如在藉由添 123641 -187- 200840818 加150 μΜ CuS04引致之後，且酵母細胞溶胞產物之1〇〇,〇〇〇 χ 克上層清液離份係被描述用於PDE4B酵素之採集。 人類重組PDE4D (HSPDE4D3A)係揭示於P· A. Baecker等人， "使人類羅利普蘭（rolipram)-敏感性環AMP磷酸二酯酶 (PDEIVd)編碼之 cDNA 之單離 ”，Ge% 1994, 138, 253-256 中。 人類重組PDE5係揭示於K· Loughney等人，”使PDE5A人類 cGMP-結合cGMP·專一 3，，5，·環核苷酸磷酸二酯酶編碼之cDNA 單離與特徵鑒定n，G⑼e，1998, 216, 139-147中。 PDE3可被純化自牛主動脈，如由H· Coste與R Grondin，π類 型V磷酸二酯酶之新穎有效且專一抑制劑之特徵鑒定"， P/zarmaeo/·，1995, 50，1577-1585 所述者。 PDE6可被純化自牛視網膜，如由：P· Catty與P. Deterre，"視 網膜cGMP專一磷酸二酯酶藉由限制蛋白水解之活化與增 溶作用’’，五wr /· 1991，199, 263-269 ; A. Tar 等人，π 牛視網 膜cGMP磷酸二酯酶之純化"，蝣#才法，1994, 238, 3-12;及/ 或D. Srivastava等人，”鎂對於環狀GMP藉由牛視網膜桿環狀 GMP磷酸二酯酶水解之作用"，所oc/zem· J，1995, 308, 653-658所 述者。 PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5 或 PDE 6 活性之抑制：放 射性閃爍親近檢測(SPA) 化合物在PDE4B或4D (人類重組體）、PDE3 (得自牛主動 脈）、PDE5 (人類重組體）或PDE6 (得自牛視網膜）處抑制催 化活性之能力，可視情況在96-井格式中，藉由閃燦親近檢 測（SPA)測定。 123641 -188- 200840818 待測化合物（作成在DMSO中之溶液，適當地為約2微升 (//1)體積之DMSO溶液）係於環境溫度（室溫，例如19-23°C ) 下，在Wallac同型板（代碼1450-514)中，以50mM Tris-HCl緩衝 劑 pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，0.05% (w/v)牛血清白蛋白 中之PDE酵素，預培養10-30分鐘（通常為30分鐘）。酵素濃 度係經調整，以致在培養期間，於未具有化合物之對照井 中，發生不超過下文所定義受質之20%水解作用。對於 PDE3、PDE4B及PDE4D檢測，係添加[5’,8-3 H]腺甞3f，5f-環狀磷 酸鹽（Amersham Pharmacia Biotech，代碼 TRK.559 ;或 Amersham Biosciences UK 公司，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，UK)，以獲得每井0·05 #Ci與約lOnM最後濃度。對於 PDE5與PDE6檢測，係添加[8-3 Η]鳥嘌呤核糖苷3f，5’-環狀磷酸 鹽（Amersham Pharmacia Biotech，代碼 TRK.392)，以獲得每井 0_05 #Ci與約36nM最後濃度。將含有檢測混合物，適當地為約100 微升體積檢測混合物之板，在執道振盪器上混合5分鐘，並 於環境溫度下培養1小時。添加磷酸二酯酶SPA珠粒 (Amersham Pharmacia Biotech，代碼 RPNQ 0150)(每井約1毫克）， 以終止檢測。將板密封，並振盪，且使其在環境溫度下靜 置35分鐘至1小時（適當地為35分鐘），以允許珠粒沉澱。經 結合之放射性產物係使用WALLAC TRILUX 1450 Microbeta閃 爍計數器度量。關於抑制曲線，係檢測各化合物之10種濃 度（例如 1·5ηΜ - 30//M)。曲線係使用 ActivityBase 與 XLfit (ID 商 業溶液有限公司，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford， Surrey GU2 7QB，United Kingdom)分析。其結果係以 pIC5 〇 值表 123641 -189- 200840818 示。 在上文放射性SPA檢測之一種替代方式中，PDE4B或 PDE4D抑制可在下述螢光偏極化（FP)檢測中度量： PDE4B或PDE4D活性之抑制：螢光偏極化（FP)檢測 化合物在PDE4B (人類重組體）或PDE4D (人類重組體）處 抑制催化活性之能力，可視情況在384-井格式中，藉由IMAP 螢光偏極化（FP)檢測（IMAP探測器套件，可得自分子裝置公 司，Sunnydale，CA，USA ;分子裝置，代碼：R8062)測定。 ® IMAP FP檢測係能夠在均勻非放射性檢測格式中度量PDE 活性。FP檢測係利用經塗覆於毫微粒子（微小珠粒）上之經 固定化三價金屬陽離子結合FI-AMP之磷酸根基團之能力， 該基團係在經螢光素標識（FI)之環狀腺苷單磷酸鹽 (FI-cAMP)之水解成非環狀FI-AMP形式時產生。FI-cAMP實質 上並未結合。FI-AMP產物對珠粒（以固定化之三價陽離子塗 覆）之結合，會減緩經結合FI-AMP之旋轉，並導致平行對垂 ^ 直光之螢光偏極化比例上之增加。PDE之抑制會降低/抑制 此信號增加。 待測化合物（小體積，例如約0.5至1微升（//1)，適當地為 DMSO中之約0.5微升溶液）係於環境溫度（室溫，例如19-23 °C )下，在黑色384-井微滴定板（供應商：NUNC，代碼262260) 中，以 lOmM Tris-HCl 缓衝劑 pH 7.2, 10mM MgCl2，0.1% (w/v)牛血 清白蛋白及0.05% NaN3中之PDE酵素預培養10-30分鐘。酵素 含量係藉由實驗術設定，以致反應在整個培養中係為線 性。添加螢光素腺苷環狀磷酸鹽（得自分子裝置公司， 123641 -190- 200840818 分子裝置代碼：R7091)，以獲得約40nM最後濃度（最後檢測 體積通常為約20-40微升，適當地為約20微升）。將板在執道 振盪器上混合10秒，並於環境溫度下培養40分鐘。添加 IMAP結合試劑（如上文所述，得自分子裝置公司，分子裝 置代碼：R7207) (60微升，1比400稀釋液，在套件儲備液溶 液之結合緩衝劑中），以終止檢測。使板在環境溫度下靜置 1小時。平行對垂直光之螢光偏極化(FP)比例，係使用 讀取器（得自分子裝置公司）度量。關於抑制曲 線，係檢測各化合物之10種濃度（例如1.5nM - 30//M)。曲線 係使用ActivityBase與XLfit (ID商業溶液有限公司，2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford9 Surrey GU2 7QB? United Kingdom)分析。其結果係以pIC5 G值表示。 在FP檢測中，試劑可使用MultidropTM(可得自Thermo Labsystems Oy，Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finland)分配0 對於特定PDE4抑制劑，使用SPA與FP檢測所度量之PDE4B (或PDE4D)抑制值，可能稍微有差異。 關於一些實例所獲得之生物學數據（PDE4B抑制活性，無 論是以一個讀數(n = 1)或以2或更多個讀數（η = 2或更多）之 平均）一般而言係如下述，僅以度量值為.基礎，通常使用大 致上如上述或與上述者大致上同樣或大致上類似之SPA及/ 或FP檢測。於各SPA與FP檢測中，度量值之絕對正確性為 不可能，且所給予之pic5 〇讀數一般係被認為是僅正確達到 極接近一個對數單位之±0_5，依所產生與平均之讀數之數 目而定： 123641 -191 - 200840818 實例編號 PDE4B pIC50 (通常於FP檢測中） (土約 0.5) 實例1A1 約 10·3 (η = 8) 實例1B 約 10.2 (η = 2) 實例1C 約 10.3 (η = 1) 實例9 約 10.3 (η = 1) 實例11 約 10.3 (η = 1) 實例12 約 10.5 (η = 1) 實例17 約 9·8 (η = 1) 實例19 約 10.4 (η = 2) 實例20 約 10·0 (η = 1) 實例21 約 10_2 (η = 2) 實例23 約 10.1 (η = 1) 實例23A 約 10·0 (η = 1) 實例26 約 9·6 (η = 2) 實例31 約 10·1 (η = 1) 實例34 約 9·0 (η = 1) 多數實例，意即實例 1A1，1B，1C，3, 4, 9, η，12,17, 18,19, 2〇, 21’ 22, 23, 23Α，24, 25, 26, 30, 31，32, 33 及 34 已被測試關於 PDE4B 抑制’大部份或全部係使用大致上如上述之Fp檢測，或大 致上同樣或大致上類似之檢測。一般而言，當使用大致上 如上述之FP檢測或大致上同樣或大致上類似之檢測度量 時，此經測試之多數實例一般性地具有在PIC50=約9.0 (土約 〇·5)至約10.6 ( 土約〇·5)範圍内之？0£犯抑制活性。 一部份或全部經PDE4B-測試之實例亦已使用上述檢測或 大致上同樣或大致上類似之檢測或其他檢測（例如FP或 123641 -192- 200840818 SPA檢測），被測試關於PDE3及/或PDE5抑制。實例1B之化 合物與實例1A1之鹽，各顯示較大PDE4B pIC5 〇值，相較於對 相同化合物或鹽之任何PDE3、PDE5及PDE6 pIC5〇值。意即， 實例1B之化合物與實例1A1之鹽各抑制PDE4B，比其抑制 PDE3、PDE5及PDE6更強力地（當在正好已被使用之無論何 種檢測例如FP或SPA檢測中度量時）。 當使用FP檢測或大致上同樣之檢測度量時，本發明之一 0 些化合物或鹽之PDE4D pIC5G值係如下： -實例 1A1 之鹽：PDE4DpIC50=約 10.7(土約 0.5 或更多）（n = 8)。 -實例1B之化合物：PDEAD pIC5〇=約1〇_4 (土約0.5或更多）（n = 2) 〇 -實例 9 之鹽：PDE4D pIC50> 約 11.0 (土約 〇_5 或更多）（n = 1)。 -實例 19 之鹽：PDE4D pIC50=約 ΐ〇·7 (土約 〇·5 或更多）（η = 2)。 -實例 26 之鹽：PDE4D pIC50=約 9.4 (土約 0.5 或更多）（η = 2)。 -實例23A之化合物：PDE4D pIQ 〇=約10·5 ( 土約〇·5或更多）（n = φ 1)。 嘔吐：一些已知PDE4抑制劑可造成嘔吐及/或噁心，達較 大或較小程度，尤其是在系統曝露後，例如在口服投藥後 (例如參閱Z· Huang等人，光學至场荸上之現疗龙摩，2〇〇1， 5 : 432-438，參閱尤其是第433-434頁及其中所引述之參考資 料）。因此，較佳但並非必要的是，假若本發明之pDE4抑制 化合物或鹽僅會造成有限或可處理之致吐副作用，例如在 吸入或非經腸或外部局部投藥之後。當被投予白鼬或猴子 日守，致吐副作用可例如藉由化合物或鹽之產生σ區吐可能性 123641 -193- 200840818 進行度量；例如，於PDE4抑制劑化合物或鹽之氣管内或非 經腸或腹膜腔内（或口腔）投藥後，在白鼬或猴子中之嘔 吐、乾嘔及/或痛苦之展開時間、程度、頻率及/或延續時 間係視情況經度量。參閱，例如A. Robichaud等人，’’在白鼬 中藉由[PDE IV]抑制劑所引致之u區吐”，1999， 38, 289-297，勘誤表 TVewrap/zarm⑽9/ogy，2001，40, 465-465 〇 其他歡作房：一些已知之PDE4抑制劑可造成其他副作 用，譬如頭痛及/或其他中樞神經系統（CNS-)所媒介之副作 用；及/或胃腸（GI)道失調。因此，較佳但並非必要的是， 假若本發明之特定PDE4抑制化合物或鹽僅會造成一或多 種此等副作用種類中之有限或可處理之副作用。 其他活體外檢測： 亦可視情況用以進一步剖析本發明之化合物或鹽之其他 檢測，係包括下述。 在人類PBMC (末梢血液單核細胞 > 檢測(MSD技術）中TNF- a 生產之抑制 此為一種選用補充試驗，例如對於潛在地可吸入投藥之 PDE4抑制劑。 96-井板（96 MicroWellTMPlates NunclonTM△•高凸緣設計，Fisher Scientic UK, Bishop Meadow Road, Loughborough LE H 5 RG， Leicestershire，UK)係經由首先將已溶於DMSO中之約lOmM待 測化合物添加至第1直行中而製成。對於更有效之化合物， 可使用DMSO中之較稀溶液。將化合物以DMSO，藉由8次 連續3-倍稀釋，使用Biomel^FX實驗室自動化工作站（Beckman 123641 -194- 200840818

Coulter 公司，4300 Ν· Harbor Boulevard，RO. Box 3100, Fullerton，CA， 92834-3100, USA)進一步稀釋至第2至9直行中。使用第10直 行作為DMSO負對照組（高信號，0%回應）使用，然而第11 直行，其含有lOmM PDE4抑制劑洛弗拉斯特（roflumilast)，係 作為正對照組（低信號，100%回應）使用。將約1微升化合物 使用Biomek® FX轉移至化合物板。 PBMC細胞（末梢血液單核細胞）係基本上使用AccuspinT M 系統-Histopaque®· 1077 (Sigma-Aldrich 公司，The Old Brickyard New Rd，Gillingham, Dorset SP8 4XT，UK)，製自得自正常志願者之肝 燐脂化人類血液（使用1% v/v肝素鈉1000 IU/毫升不含内毒 素，Leo 實驗室公司，Cashel Road，Dublin 12· Ireland，目錄編號： PL0043/0149)。將約20毫升血液覆蓋至AccuspinTM管件中之15 毫升Histopaque®上。然後，將管件在約800克下離心約20分 鐘。自界面收集細胞，藉由離心（約1300克，約10分鐘）洗 務，並再懸浮於含有10°/。牛胎兒血清、1% L-麵醯胺（Invitrogen 公司，目錄編號：25030024)及1%青黴素/鏈黴素（Iiwitrcgen公 司，目錄編號：15140-122)之RPMI164〇培養基（低内毒素 RPMI1640 培養基，目錄編號：31870-025，Invitrogen Corporation Invitrogen 公司，3 Fountain Drive，Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF，UK)中。存活細胞係藉由錐藍染色計數，並稀釋成1 x 106 個存活細胞/毫升。將約50微升經稀釋之細胞與約75微升 LPS (最後約1毫微克/毫升；Sigma目錄編號：L-6386)添加至 化合物板中，然後將其在37°C，5% C02下培養20小時。 移除上層清液，且TNF- α之濃度係藉由電致化學發光檢 123641 -195- 200840818 測，使用 Meso Scale Discovery (MSD)技術（Meso Scale Discovery，9238 Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877, USA)測定。參閱下文所 述之"TNF-α: MSD檢測”，關於典型細節。 關於TNF_ α在PBMC中生產之抑制，其結果可以pIC50值表 示，且應明瞭的是，此等結果可易遭受到可能大之變異性 或誤差。 在人類PBMC (末梢血液單核細胞）檢測(IGEN技術）中TNF-a生產之抑制 此為一種選用補充試驗，例如對於潛在地可吸入投藥之 PDE4抑制劑。 待測化合物係被製成DMSO中之約10mM儲備溶液，及以8 次連續3-倍稀釋在DMSO中製成之稀釋系列，無論是直接自 lOmM儲備溶液或自DMSO中之較稀溶液。將化合物使用 Biomek Fx液體處理機器人添力口至檢測板中。 PBMC細胞（末梢血液單核細胞）係藉由在histopaque上，在 約1000克下離心約30分鐘，製自得自正常志願者之肝燐脂 化人類血液。自界面收集細胞，藉由離心（約1300克，約1〇 分鐘）洗滌，並於1 X 1〇6個細胞/毫升下，再懸浮於檢測緩衝 液（含有10%牛胎兒血清、1% L-麩醯胺及1%青黴素/鏈黴素 之RPMI 1640)中。將約50微升（約50微升）細胞添加至含有約 0.5或約1.0微升經適當稀釋之化合物溶液之微滴定井中。添 加約75微升LPS (脂多糖）（最後約1毫微克/毫升），並將試 樣在37°C，5% C02下培養20小時。 移除上層清液，且TNF-α之濃度係藉由電致化學發光檢 123641 -196- 200840818 測，使用IGEN技術，或藉由ELISA (參閱下文）測定。 關於TNF- α在PBMC中生產之抑制，其結果可以plC50值表 示，且應明瞭的是，此等結果可易遭受到可能大之變異性 或誤差。 PBMC檢測結果： 對於下述實例，其係為式（I)化合物或其鹽，且通常當使 用上述檢測之一或大致上同樣或大致上類似之檢測時，關 於TNF- α在PBMC中生產之抑制所度量及/或平均pIC5〇值一 實例編號 PBMC pIC5〇 (MSD檢測） (η =度量值之數目） 1A1 約 9·3 (η = 85) 1B 約 9·2 (η = 29) 9 約 8_4 (η = 4) 19 約 9·6 (η = 12) 23 約 9.2 (η = 4) 23A 約 9.1 (η = 8) 26 約 7.8 (η = 8) TNF- a在人類全血液中生產之抑制 此為一種選用補充試驗。例如，噹此檢測可度量ρ〇Ε4抑 制劑在因蛋白質結合而損失後之作用時，其可能與可外部 局部投藥之PDE4抑制劑有關聯，因化合物之蛋白質結合損 失在經過皮膚輸送期間係為可能。 待測化合物係被製成DMSO中之約1〇mM-備溶液，及以8 次連續3-倍稀釋在DMSO中製成之稀釋系列，無論是直接自 123641 -197 - 200840818 10mM儲備溶液或自DMSO中之較稀溶液。將化合物使用 Biomek Fx液體處理機器人添加至檢測板中。 將自正常志願者抽出之肝燐脂化血液分配（約100微升） 至含有約〇·5或約1.0微升經適當稀釋之待測化合物溶液之 微滴定板井中。於約37°C，5% C02下約1小時培養後，添加 約25微升RPMI 1640 (含有1%1^-麩醯胺與1%青黴素/鏈黴素） 中之LPS (脂多糖）溶液（S· typhosa)(最後約50毫微克/毫升）。 將試樣在約37°C，5% C02下培養約20小時，並添加約100微 ^ 升生理食鹽水（0.138% NaCl)，且在約1300克下離心約10分鐘 後，使用Platemate或Biomek FX液體處理機器人收集稀血漿。 血漿TNF-α含量係藉由電致化學發光檢測，使用MSD技術 (參閱下文）、IGEN技術（參閱下文）或藉由酵素連結免疫吸 收檢測（ELISA)(參閱下文）測定。 關於TNF- α在人類全血液中生產之抑制，其結果可以 pIC50值表示，且應明瞭的是，此等結果可易遭受到可能大 ^ 之變異性或誤差。 T· a MSO檢測 使用Biomek FX，將25微升MSD人類血清細胞活素檢測稀 釋劑（Meso Scale Discovery，9238 Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877)添加至已以抗-hTNF α捕獲抗體（MA6000)預先塗覆之 96_井高結合MSD板中，然後在4°C下培養24小時，以防止非 專一性結合。接著將得自PBMC板之約20微升上層清液或得 自全血液（WB)板之約40微升上層清液，使用Biomek FX從第 1-11直行轉移至MSD板之第1_11直行。將約20微升TNF-a標 123641 -198- 200840818 準物（目錄編號 210-ΤΆ ; R&D 系統公司，614 McKinley Place NE， Minneapolis，MN 55413, USA)添加至“80板之第12直行中，以產 生標準校準曲線（最後約〇至30000微微克/毫升）。 關於全企液檢測，係將板在以Skanwasher 300 B型（Skatron Instmments AS. PO Box 8，N-3401 Lier，Norway) 2 小時振盪後洗 滌。添加約40微升稀磺酸基-TAG抗體（最後約1微微克/毫 升），將板在室溫下振盪1小時，並將板如上述再一次洗滌。 將約150微升讀取缓衝劑T(2X)添加至板中，然後將其在MSD ^ Sector 6000 Ji If ° 關於PBMC檢測，係將約20微升稀磺酸基-TAG抗體（最後 約1微克/毫升）添加至各井中，並將板/井在室溫下振盪2 小時。最後，添加約90微升MSD讀取緩衝劑P (以蒸餾水稀 釋至2.5倍），並將板在MSD Sector 6000上讀取。 數據分析 數據分析係以活性驗/XC50模組（ID Business Solutions公司，2 • Occam Court, Surrey Research Park，Guildford，Surrey，GU2 7QB, UK)進 行。數據係經正規化，並以％抑制表示，使用方程式100 * ((U-C1)/(C2-C1))，其中U為未知值，C1為高信號（0%)對照井 (第10直行）之平均值，而C2為低信號（100%)對照井（第U直 行）之平均值。曲線吻合係以下述方程式：y = Α+((Β-Α)/ (l+(10Ax/10AC)AD))進行，其中A為最低回應，B為最高回應， C為logl0(IC50)，而D為Hill斜率。關於各化合物之結果係以 pIC50值（在上述方程式中之-C)作記錄。

Tm- a IGEN 檢測 123641 -199- 200840818 將得自無論是全血液或PBMC檢測板之約50微升上層清 液轉移至96井聚丙稀板。各板亦含有TNF- α標準曲線（約〇 至30000微微克/毫升：R+D系統，210-ΤΑ)。將約50微升鏈黴 胺基酸/生物素化抗-TNF- α抗體混合物、約25微升舒標記之 抗-TNF- α單株及含有0.1%牛血清白蛋白之約100微升pbs添 加至各井中，並將板密封，且振盪約2小時，然後在igen 儀器上讀取。 TNF- a EL1SA檢測（酵素連結之免疫吸收檢測) 人類TNF- α可使用市購ELISA檢測套件（AMS生物技術， 211-90-164-40)，根據製造者說明書檢測，但使用以ph_ingen TNF_a (目錄編號καί2)製成之tnfm校準曲線。 活體内生物學檢測 上述活體外酵素PDE4B抑制檢測或大致上同樣或類似之 檢測’應被認為是生物學活性之主要試驗。但是，一些其 他活體内生物學試驗，其僅為選用，且其並非活性、功效 或副作用之必須度量方式，且其未必已被進行，其係被描 述於下文。 活胃㈣m，在大白鼠中LPS所引致之肺嗜中性白血球 增多症：以氣管内方式所投予之PDE4抑制劑之作用 此項檢測為在肺臟中急性發炎之動物模式-特別是藉由 脂多糖（LPS)所引致之嗜中性白血球增多症·且允許此種嗜 白血球i曰夕症藉由氣官内方式（it.)所投予以抑制劑 ^藥物”）之推斷抑制（消炎作用）之研究。醜抑制劑係適 田也呈乾私、水溶液或含水懸浮液形式。氣管内投藥為吸 123641 •200- 200840818 入投藥之一種模式，允許局部傳輸至肺臟。 费 #:將由查理士河（Charles River)，United Kingdom 所提供之 雄性CD (史泊格多利（Sprague Dawley)所衍生）大白鼠以每籠 子5隻大白鼠之組群收容。於輸送後使其適應環境至少7 天’其中舖蓋/棲息材料係定期地更換，餵食無限制地給予 之SDS膳食R1粒狀食品，並供應每日更換之經巴斯德滅菌 之動物級飲用水。

供乾粉授#之農:對於此等研究，係使用penn Centuiy DP-4乾粉氣管内（Lt·)傳輸裝置（吹入器），供投予媒劑（吸入 級乳糖）與本發明之PDE4抑制劑化合物或鹽（”藥物”）之乾 粉末摻合物。將各裝置編號，並將試樣裝入室自主要裝置 旋開，且稱重。亦將氣管内傳輸針頭稱重。然後，將藥物 +乳糖摻合物或吸入級乳糖（媒劑對照物）添加至試樣室中， 接著將其再稱重。將試樣室裝回主要裝置上，以防止任何 藥物損失。對於欲被使用於研究中之所有PennCemury裝置， 重複此程序（對每隻動物一個各別裝置）。在給動物服藥後， 將試樣室與針頭再稱重，以測定自裝置被逐出試樣之量。 供次溶漩授濞之If :使用鈍服藥針頭，其前端係稍微 地與針軸呈某一角|，其中可撓性塑膠把持套管係被插入 針頭中。將把持套管插入鈍不銹鋼服藥針頭之腔势 、， 、 工吕τ ’並 將其經由喉小心地插入動物喉嚨之後面與氣管中。將已头 體積（200微升）之媒劑（〇_2%Tween8〇TM，在鹽水φ ° 1 Ν τ )風樂物組 合物溶液（或懸浮液），使用經連接至把持套管與服藥針頭 之塑膠注射器投予至氣管中。s各不㈤藥物組群係使用新 123641 -201 - 200840818 内部套管。於服攀徭 条後將針碩自氣管移除，並將動物自桌 多示且不斷地觀察，直到其自麻醉之作用恢復為止。 然後’將動物送回容納籠子，並給^自由獲取食物與水， 且硯察’及注意任何不尋常行為變化（含水懸浮液可一般性 地以類似方式處理）。 _參#:使脂多糖㈣(血清型：隊B8，例如得

g ’υκ’例如藉由盼萃取而製成之L3i29)溶於石舞酸鹽緩 衝之鹽水（PBS)中。 ^子於乾爭刀水'谷液或含水懸浮液投藥，PDE4抑制劑較佳 係以大小降低(例如經微粉化)形式使用，例如根據於本文 t所揭示之微粉化實例。 #對於藥物之乾粉投藥，本發明之咖抑制劑化合物或鹽 (藥物）係以與吸入級（呼吸級）乳糖摻合之乾粉投藥，意即 :乾粉組合物。氣管内投予每隻動物之乾粉組合物之標的 量為2毫克。這在整個研究中係保持恒定。為達成不同劑量， 係製備藥物乾粉與乳糖之摻合物，其含有不同濃度之本發 明PDE4抑制劑化合物或鹽（藥物）。下列乾粉摻合物，或大 致上同樣摻合物，具有大致上類似但不相同濃度，係一般 性地使用於此等研究： _摻合物1: 0.1667% w/w藥物於乳糖中，其可例如用以給 大白鼠服藥，在約10微克/公斤下，依所使用大白鼠之體重 而定（例如約300-350克體重）； -摻合物2: 0.5% w/w藥物於乳糖中，其可例如用以給大白 鼠服藥，在約30微克/公斤下，依所使用大白鼠之體重而定 123641 •202- 200840818 (例如約300-350克體重）; 中’其可例如用以給大 依所使用大白鼠之體重 -摻合物3 : 1.667% w/w藥物於乳糖 白鼠服藥，在約1〇〇微克/公斤下， 而定（例如約300-350克體重）； -摻合物4: 5% w/w藥物於乳糖中，其可例如用以給大白 鼠服藥，在約300微克/公斤下，依所使用大白鼠之體重而 定（例如約300-350克體重）；

乳糖為：乳糖單水合物；及/或具有約10%微細粉末（意即藉 由Malvern粒子大小度量，在15微米粒子大小下，具有^ 物質）之乳糖。其他吸入級乳糖可能具有例如約7%至約ιι% 微細粉末。 對於藥物之乾粉投藥，典型上所使用之—種適當吸入級 對於藥物之水溶液組合物，係製備〇·2% Tween 8〇τ、例如 可得自Sigma，例如073Κ 〇〇643)在磷酸鹽緩衝鹽水（pBs)中之 、、且5物，且作為媒劑使用。sigma目錄2〇〇4_2〇〇5與醫藥賦形 # 劑手冊（HPE)第4版2003第479-483頁係將Tween 80TM定義為聚 化楸酸酯80之品牌（根據jjpE，聚花楸酸酯8〇亦被稱為聚氧 化乙烯20單油酸花楸聚糖酯，意即對所使用之每一莫耳花 楸醇及/或花楸醇酐類，已經與約2〇莫耳環氧乙烷共聚合卜 /合液組合物係經由將所需要體積之pBS中之〇.2% 丁呢如8〇Tm 添加至經預稱重之本發明PDE4抑制劑化合物或鹽（藥物）中 而製成。一般性地使用於此等研究中之大白鼠之平均重量 係為大約350克；氣管内溶液劑量體積為200微升。因此， 對於100微克/公斤之標的劑量，係製備0.175毫克/毫升之藥 123641 200840818 物溶液。較低濃度係藉由從0·175毫克，毫升之儲備溶液濃度 製備連續稀釋液而達成。所有溶液均在服藥之前立即製成。 配方通常係在使用之前經音振’例如歷經大約2-15分鐘， 例如、’、勺2为鐘’且藉由目視檢查發現係為溶液(若i係 液時）。 ....... '似κ ’合液，藥物之含水懸浮液可經由將所需要體積之 媒劑：加至經預稱重之藥物中而製成；所使用之媒劑可為 例如早獨之鹽水，或較佳為鹽水/TweenTM之混合物（例如在 嶙酸鹽緩衝鹽水中$ 〇 9〇/ τ (甲之〇·2/0 Tween δ0ΤΜ)。含水懸浮液通常係 在使用之鈾經音振，例如歷經約分鐘。 裊襟及赝席卿命_:大白鼠係以下述方式麻醉，將 動物放置在密封透明塑膠室中，且使彼等曝露至異氟烧 (-flourane) (4,〇/〇) . ^ ^ (3 ^ / # ) A ^ (1 ^ } 之孔悲混合物。—旦麻醉’即將動物放置在不銹鋼氣管内 服藥承載桌上。其係以其背部，呈大㈣。角度定位一道 光線係針對喉嘴之外側呈某一角度，以照亮氣管。將嘴巴 打開亚使上i道之開σ看得見。此程序係針對p腦抑制 劑之水溶液與乾粉投藥而改變，如下述： 一顯冰溶漩：把持套管係經由已被小心地插入大白鼠氣 管中之鈍金屬服藥針頭引進。使動物經由具有新内部套管 而用於各不同樂物組群之服藥針頭，卩氣管内方式服用媒 劑或麵抑㈣彳。將配枝用料接至服藥針頭之注射哭 慢慢地（約5秒）分配至氣管中。使用含水懸浮液之程序大致 上為類似。 123641 -204- 200840818 赝居H·將氣管内服藥裝置（Penn Cemuiy乾粉吹入器， DP-4)插入大白鼠氣管中，達到經建立位於主要分叉上方大 約1公分處之預定點。兩份3毫升空氣係使用？_以_乾 泰人入裔裝置傳輸’其方式S壓下塑膠注射器（理想上與動 物吸氣一致），目的是自栓塞逐出全部藥物量。於服藥後， 將裝置自氣道移除，然後以筆直位置儲存在密封塑膠袋 中於後期階段下，將裝置再稱重以測定所傳輸之乾粉量。 φ 於服用無論是水溶液（或潮濕懸浮液）或乾粉後，將動物 移離桌子，並不斷地觀察，直到其已自麻醉之作用恢復為 止將動物送回谷納籠子，並給予自由獲取食物與水；觀 察彼等’且注意任何不尋常行為變化。 磋窟至尤把：於氣管内服用媒劑對照物或PDE4抑制劑後約 2小時，將大白鼠放置在密封透明塑膠容器中，並曝露至 之氣’谷膠（務化罐濃度約150微克.毫升·1 =約150微克/毫 升），歷經約15分鐘。LPS之氣溶膠係藉由霧化罐（DeVilbiss， φ USA)產生’且其係被導入透明塑膠曝露室中。在15分鐘LPS- 曝露期間後，將動物送回容納籠子，並允許自由獲取食物 與水。 於一項替代具體實施例中，可將大白鼠於氣管内服藥後 曝露至LPS小於2小時（例如約30分鐘）。 於另一項替代具體實施例中，可將大白鼠於藉由媒劑或 PDE4抑制劑氣管内服藥後，曝露至LPS超過2小時（例如約4 小時至約36小時，譬如4小時、6小時、8小時、12小時、 18小時、24小時或36小時，特別是4小時或12小時），以測 123641 •205 - 200840818 試PDE4抑制劑是否具有長作用期（其係為較佳，但並未必 須）。 #薦f身|處虞浼：於LPS曝露後約4小時，動物係藉由 戍巴比酮鈉之過度劑量（腹膜腔内）而被殺死。將氣管以聚 丙烯管件插管，並將肺臟以3 X 5毫升肝燐脂化（25單位/毫 升）填酸鹽緩衝之鹽水（PBS)灌洗。 营户#冷盖廣·鈿應妒表：使枝氣管與肺胞灌洗（BA£)試樣

在約1300卬瓜下離心約7分鐘。移除上層清液，並使所形成 之細胞丸粒再懸浮於約i毫升PBS中。再懸浮流體之細胞載 玻片係經由將約100微升經再懸浮之BAL流體置入細胞旋 轉保持器中而製成，然後在約5〇〇〇印㈤下旋轉約5分鐘。使 載玻片風乾，接著以Leishmans染料染色（約2〇分鐘），以允許 差別細胞計數。總細胞亦計數自再懸浮液。由此兩種計數， 係測得在BAL中之嗜中性白血球總數目。關於pD抓抑制劑 所引致之嗜中性白血球增多症抑制之度量，係進行在以媒 劑處理之大白鼠與以PDE4抑制劑治療之大白鼠中之嗜中 性白血球計數之比較。 曰 —藉由改變在服藥步驟中所使用PDE4抑制劑之劑量⑼如 每公斤體重0.3或(U毫克之PDE4抑制劑，降至例如⑽毫克 /公斤）’可產生劑量回應曲線，及因此是Ed5〇值。叫值 典型上係為在該特定研究中所使用之特定組合物内，達成 關於該特定聰抑制劑（藥物）可達成最高抑制程度之㈣ 所。需要之劑量。ED5❶值通常不為對嗜中性白血球增多症之 50%抑制所需要之劑量。 123641 200840818 ：在檢測中’通常涉及在大白鼠中之LPS_所引致之 肺嗜中性白金球增多症，及以氣管内方式所投予之刪抑 制月'1對此等大白鼠之作用，該一或多項檢測係與上文所提 及之檢測大致上同樣或大致上類似，下文所示之下列結果 係經度量。應注意的是，此等結果可能易遭受到可能顯著 之誤差限度；且-般而言，當檢測或度量方法改變時，結 果可以改變： φ ⑴N-{[1，6_二乙基斗(四氫·2Η_哌喃斗基胺基HH-吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基]甲基Μ·({8-[(2_羥乙基）(甲基)胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺二鹽酸鹽（例如，其可如在實例1A1中所製成 者）’呈微粉化形式，當以在磷酸鹽緩衝鹽水中之〇2%Tween 8〇tm之水溶液，以氣管内方式（it)投予大白鼠時，對於在大 白鼠中LPS-所引致肺嗜中性白血球增多症之抑制，係顯示 估计之EDso極接近12.3微克/公斤體重，對大白鼠之投藥為 在LPS激發之剷約2小時。在大白鼠中，於不同劑量下，Lps_ φ 所引致肺嗜中性白血球增多症之百分比平均抑制之個別 值’其會導致此估計EDS 〇值極接近12.3微克/公斤，係如下 述（對於下列四種服藥組群之每一組，η == 6_8): -在約10微克/公斤體重下服藥後，約33%平均抑制（ρ > 〇 〇5); -在約30微克/公斤體重下服藥後，約56%平均抑制（ρ < 〇·〇ι); -在約100微克/公斤體重下服藥後，約76%平均抑制（ρ < 0.01);及 -在約300微克/公斤體重下服藥後，約74%平均抑制（ρ < 0·01) 〇 123641 -207 - 200840818 (2) N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-喊喃冰基胺基）_ih-p比唑并 [3,4七>比咬-5-基]曱基}-4-({8·[(2·經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲酸胺（例如，其可如在實例1Β中所製成者），呈微粉 化形式，當以在碌酸鹽缓衝鹽水中之〇·2% Tween 8〇τμ之水溶 液，以氣管内方式投予大白鼠時，對於在大白鼠中Lps-所 引致之肺嗜中性白血球增多症之抑制，係顯示估計之Ed5 〇 極接近10.1微克/公斤體重’對大白鼠之投藥為在Lps激發之 _ 前約2小時。在大白鼠中，於不同劑量下，Lps_所引致之肺 嗜中性白血球增多症百分比抑制（算術平均）之個別值，其 會導致此估計ED5()值極接近i(u微克/公斤，係如下述（使 用：p值為對LPS + Tween/PiBS媒劑對照物；ANOVA接著為

Dunnet氏後試驗，且對於下列三種服藥組群之每一組，。= 5-6)： -在約10微克/公斤體重下服藥後，約29%算術平均抑制> 0.05)； φ -在約30微克/公斤體重下服藥後，約75%算術平均抑制（ρ < 0.001);及 -在約100微克/公斤體重下服藥後，約59%算術平均抑制②< 0.05)。 (3) N-{[1，6-二乙基斗(四氫哌喃斗基胺基HH_吡唑并 [3,4-_淀-5-基]甲基}·4·({8_[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基》胺 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽（例如，其可如在實例1Α2中所製成 者），呈微粉化形式，當以在吸入級乳糖（具有約1〇%微細粉 末）中所摻合之乾粉組合物，以氣管内方式投予大白鼠時， 123641 -208- 200840818 係獲得在大白鼠中LPS-所引致之肺法 ”曰T性白灰跋辦多症之 下列算術平均百分比抑制，對大白❾ 曰 對大白乳之投藥為在LPS激發之 W約2小％(使用：ρ值為對Lps + 丄 ^ 卡月J對知物；ANOVA接著 為Dunnet氏後試驗；註··并笪鉍 寻、、、°果係為衍生自約4個各別實 驗之合計(平均值）’各實驗係使用_些但並非所有下列四 種服藥組群，且對於各實驗而言，對㈣試之各服藥組群， 具有η = 4或6): -在約10微克/公斤體重下服筚德 广服杲傻，約29%算術平均抑制⑦二 0.05)； -在約30微克/公斤體重下服藥後，約44%算術平均抑制卜 0.05)； -在約幽微克/公斤體重下服藥後，約39%算術平均抑制（p> 0.05);及 •在約300微克/公斤體重下服藥後，約55%算術平均抑制❻ 0.05) 〇 • (4) N-{[1，6·二乙基斗(四氫_2私哌喃-4-基胺基>1H_吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基]甲基}冰({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯曱酸胺單鹽酸鹽（例如其可如在實例iA2中所製成 者），呈微粉化形式，當將約1〇〇微克藥物/公斤體重以在吸 入級乳糖（具有約10%微細粉末）中所摻合之乾粉組合物，以 氣管内方式投予大白鼠時，係獲得在大白鼠中Lps-所引致 之肺嗜中性白血球增多症之約60%抑制（ρ < 〇·〇5)，對大白鼠 之投藥為在LPS激發之前約4小時。 123641 -209- 200840818 活體内檢測2. 在大白鼠中LPS所引致之鼻嗜中性白血球 增多症：以鼻内方式投予之PDE4抑制劑之作用 此項檢測為在鼻子中急性發炎之動物模式-特別是藉由 脂多糖（LPS)所引致之嗜中性白血球增多症-且允許此種嗜 中性白血球增多症藉由以鼻内方式（i.n.)所投予PDE4抑制劑 (”藥物”)之推斷抑制（消炎作用）之研究。PDE4抑制劑較佳 係呈含水懸浮液或水溶液形式。大丸劑以鼻内方式投藥係 允許局部傳輸至鼻子。 參# :雄性CD大白鼠（史泊格多利（Sprague Dawley)所衍 生），體重在300-350克之間，係由查理士河（Charles River)，UK 所提供，且輸送至試驗位置。在抵達試驗位置時，將動物 以每籠子4或5隻之組群收容，並完成7天之最少適應環境 期。將動物收容在使用等級8鋸屑之固體底部籠子中。每週 3次更換舖蓋與棲息材料。膳食係包含無限制地給予之SDS 膳食R1粒狀食品。供應巴斯德滅菌動物級飲用水，且每曰 更換。 藥物與物質 將脂多糖（血清型：0127 : B8，例如可得自Sigma，UK ;例 如藉由酚萃取所製成之L3129)用於所有研究，且溶於磷酸鹽 緩衝之鹽水（PBS)中。

Tween 80TM(例如可得自 Sigma，例如 023K 01575)。0.2% Tween 80TM在磷酸鹽缓衝鹽水（PBS)中之混合物係被製成供溶液組 合物用之媒劑。Sigma目錄2004-2005與醫藥賦形劑手冊（ΗΡΕ) 第4版2003第479-483頁係將Tween 80ΤΜ定義為聚花楸酸酯80 123641 -210- 200840818 之品牌（根據ΗΡΕ，聚花楸酸酯80亦被稱為聚氧化乙烯功單 油酸花楸聚糖醋，意即對所使用之每—莫耳花楸醇及/或花 揪醇酐類，已經與約20莫耳環氧乙烧共聚合）。本發明之 PDE4抑制劑化合物或鹽（"藥物"）較佳係以大小降低（例如 經微粉化）形式使用，例如根據本文中所揭示之微粉化實 例。 化口物之，谷液（0.7耄克/耄升）一般係經由將磷酸鹽緩衝 鲁鹽水（PBS)中之〇.2% TVeen 8〇TM添加至經預稱重微粉化之藥 物試樣中而製成。將溶液組合物音振例如大約2分鐘，且藉 由目視砰估發現係為溶液（若其為溶液時）。將5〇微升⑵微 升至各鼻孔中）固定體積之無論是含藥物之溶液組合物或 鹽水/TWeen80TM媒劑投予所有動物。將每隻動物稱重，平均 為350克。為達成1〇〇微克/公斤之劑量，每隻動物係接受總 共35微克藥物。劑量體積為5〇微升（25微升至各鼻孔），因 此製成每50微升35微克（0.7毫克/毫升）之濃度。為達成較低 φ 劑量濃度，係在鹽水/Twe如8〇tm中製備連續稀釋液。 鼻内服用PDE4抑制劑（藥物t儀、认y遂方式板龜 '醉，將動物放置在密封透明塑膠室中，且使彼等曝露至異 氟烷（isoflourane) (5%)、一氧化二氮（2升/分鐘）及氧（丨升/分 鐘）之氣悲混合物。一旦麻醉，即使動物使用1〇-1〇〇微升範 圍Gilson吸1官與塑膠用後即棄尖頭，以鼻内方式服用媒劑 或PDE4抑制劑含水組合物。將25微升之體積經由小心地將 吸量管尖頭插入鼻孔中，並分配所需要之體積，而被投予 各鼻孔中。當完成服藥程序時，將動物送回籠子，並於規 123641 -211. 200840818 則間隔下觀察，直到其已自府点 自麻醉之作用恢復為止。 #露至•在以鼻内方式服田 式服用媒劑或PDE4抑制劑後三十 分鐘’使大白鼠按前文所述緩府 麻^，並將25微升LPS溶液 (175微克/公斤）使用關於筚物 ^ 条物或媒劑服藥所述之相同技術 投予各鼻孔中。當完成服藥程序時，將動物送回籠子，並 於規則間隔下觀察’直到其已自麻醉之作用恢復為止。 #滲浼·於LPS曝露後四小時 了便動物稭由戊巴比酮鈉之

過度劑量（腹膜腔内）安樂死。使教 、， 從虱s外路，亚在喉下方大 約1公分處製造小切口。將亨石 >在太一上 特來丙烯套管朝向喉插入氣管中， 並進入上氣道中。然後，將畠 f π月工以15耄升肝燐脂化（10單位 /毫升）磷酸鹽緩衝之鹽水灌洗。蔣、、兹 n 將♦洗流體收集在靠著鼻 孔放置之20宅升塑膠無菌管件中。 細射袭：將鼻灌洗試樣在13〇〇rpm下離心7分鐘。移除 上層清液，並使所形成之細胞丸粒再懸浮於〇·5毫升pBs中。 再懸淨流體之細胞載玻片係經由將75微升經再懸浮之鼻灌 洗流體置入細胞旋轉保持器中而製成，然後在約5〇〇印❿下 旋轉約5分鐘。使載玻片風乾，接著以Ldshmans染料染色⑽ 分鐘），以允許差別細胞計數。總細胞亦計數自再懸浮液。 由此兩種汁數，係測得在鼻灌洗流體中之嗜中性白血球之 總數目。關於PDE4-抑制劑所引致之嗜中性白血球增多症抑 制之度罝’係進行在以媒劑處理之大白鼠與以PDE4抑制劑 治療之大白鼠中之嗜中性白血球計數之比較。藉由改變在 服藥步驟中所使用PDE4抑制劑之劑量（例如每公斤體重〇 3 或0.1毫克PDE4抑制劑，降至例如0 01毫克/公斤），可產生 123641 •212· 200840818 劑量回應曲線，及因此是Ed5〇值。 潜果··在檢測中，通常涉及在大白鼠中之Lps-所引致之 鼻嗜中性白血球增多症，及以鼻内方式所投予pDE4抑制劑 對此專大白鼠之作用，該一或多項檢測係與上文所提及之 才欢測大致上同樣或大致上類似，下列結果係經度量： N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-p底喃·4-基胺基）-ih-吡唑并[3,4_b] 吡啶-5-基]甲基Μ·({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基)苯 鲁甲醯胺單鹽酸鹽（例如其可如在實例1Α2中所製成者），呈微 粉化形式，當以在磷酸鹽缓衝鹽水中之〇.2%Tween8〇TM之水 溶液以鼻内方式（Ln·)投予大白鼠時，對於在大白鼠中Lps_ 所引致之鼻嗜中性白血球增多症之抑制，係顯示估計之 ED”極接近4.6微克/公斤體重，對大白鼠之投藥為在Lps激 發之前約30分鐘。在大白鼠中，於不同劑量下，Lps-所引 致之鼻嗜中性白金球增多症之百分比抑制（算術平均）之個 別值’其會導致此估計之£仏()值極接近4·6微克/公斤，係如 _下述（使用：Ρ值為對LPS + Tween/PBS媒劑對照物；AN〇VA接 著為Durniet氏後試驗；註：此等數據係表示2或更多次個別 實驗之合計）： -在約1微克/公斤體重下服藥後，基本上沒有抑制； -在約3微克/公斤體重下服藥後，小且非統計學上有音義之 抑制； -在約10微克/公斤體重下服藥後’約62%算術平均抑制（p < 〇.〇1)(對於H)微克/公斤實驗，假定大白氣體重在試驗時為 約350克，大白鼠（η = 6)在試驗前一個月輸送時，經稱重為 123641 -213- 200840818 約225-300克）；及 -在約100微克/公斤體重下服藥後，約79%算術平均抑制（p< 0·01)(Ν·Β· 100微克/公斤服藥為另一個實驗，其中大白鼠（n = 6)在試驗前九天輸送時，經稱重為約175_225克）。 活體内檢測A = 在異位性皮炙之豬模式中，以局部方式塗敷之化合物之活 性··藉由皮膚局部投藥所塗敷之化合物，在豬中對於二礦 基氟苯(DNFB)所引致之延遲類型過敏性(J>TH)回應之作用 一般研究設計： 接觸過敏性之豬DTH (延遲類型過敏性）模式係利用在豬 皮中之Th2-所媒介之炎性回應，以模擬在人類中之異位性皮 炎之病理學疾病。此模式係度量以局部方式塗敷至皮膚之 化合物，在經去勢之公Yorkshire豬中，對於急性DTH (延遲 類型過敏性）回應之可能消炎作用。 一般而言，在此項檢測中，使豬（國内Y〇rkshire豬，在敏 φ 化作用時為15-18公斤，經去勢之雄性動物）首先藉由已溶於 DMS0:丙酮：橄欖油（約1: 5: 3)中之約1〇%(w/v)二硝基氟 苯（DNFB)(約40毫克DNFB，400微升溶液全部）之局部塗敷 至耳朵（外部）與腹股溝（内部）而被敏化。接著，使豬稍後 以經塗敷至豬之經刮毛背部上任意位置之約〇.6% (w/v) DNFB激發12天（約90微克/位置；位置係藉由以記號筆製成 之格網確認與編號）。 在激發當天，治療係在激發位置上進行，於激發之前約 2小時及於其後約6小時（對於含有ρ〇Ε4抑制劑之DMS0/丙 123641 -214- 200840818 酮溶液/懸浮液，以你斜_ ‘ 、 促乂使對樂物之曝露達到最大程度），或於 激毛之後、.、勺30为鐘及於其後約6小時（對於含有p腦抑制 劑之局部軟m膏，表示臨床域有關聯之治療擬案）。 於激發後-天（約24小時），及視情況於激發後㈣小時 再-次：試驗位置係以目視方式評估紅斑之強度與範圍， 其方式疋在其取寬廣點±度量反應之直徑，且對各紅斑強

度與紅斑範圍指定Q $ 4夕1 . /A 疋主4之a平刀。亦給予硬結（腫脹之度量

方式）〇至4之汗分。關於紅斑強度、紅斑範圍及硬結之評 分，係根據下列標準指定：釭斑之爱彦：〇 =正常，i =最 低成乎不忐見及，2 =溫和，3 =中等，4 =嚴重。釭斑之 蔚屬Γ未凸老）· 〇 —無水腫，！=針銷頭大小之斑點，2 =扁 旦大小之斑點，3 =融合斑點，4 =擴散於整個位置上。硬 靡知=正常，！=針銷頭大小之小瘤，2 =柔軟扁 豆大小之小瘤，3 =融合堅硬小瘤，4 =擴散堅硬損傷。在 約24小日守下加總之目視評分係包括紅斑強度、紅斑範圍及 硬結之個別評分；故對於各位置之最高加總評分為12。高 加總評分可一般性地顯示高炎性回應。目視評分係易遭受 到一些不正確性/誤差。 在相鄰對照組（安慰劑）與格網上治療位置間之加總評分 上之差異係經計算。然後，使用此差異值，以測定抑制百 分比’與對照組（安慰劑）位置之加總評分作比較。差異值 愈為負的’計算而得之抑制就愈大。平均加總評分之抑制 百分比（與平均加總評分比較之抑制百分比）可計算而得。 於激發後約24小時，治療位置亦可視情況以目視方式評 123641 -215· 200840818 估損傷面積。 【實施方式】 實例 現在係參考下述實例描述本發明之各方面。此等實例係 僅只是說明例而已，而非欲被解釋為本發明範圍之限制。 在此段落中，，，中間物"可表示意欲用於合成一或多個 π實例”之中間化合物之合成，及/或”中間物，，可表示可能被 ^ 使用於合成式（I)化合物或其鹽之中間化合物之合成。”實例，， 係一般性地為本發明之化合物或鹽，例如式①化合物或其 鹽之實例。 於本文中所使用之縮寫：

AcOH Ac20 BEMP 醋酸 醋酸酐 B〇C2〇 dmso DCC DCM DMF dipea EDC EtOAc Et2〇 2-第二-丁基亞胺基-2-二乙胺基-ΐ，3-二曱基全氫 -1，3,2-二氮磷腈 碳酸二-第三-丁酯 二曱亞颯 Ν,Ν1-二環己基碳化二亞胺 二氣甲烷 N，N-二曱基曱醯胺 N，N-二異丙基乙胺（ipr2NEt) 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 醋酸乙酯 乙鱗 123641 -216- 200840818

Et3N 三乙胺 EtOH 乙醇 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）以凡：^，>^四曱基 錁；亦被稱為六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基錄 HBTU 六氟磷酸0·(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基錁 HOBT 羥基苯并三唑=1-羥基苯并三唑 IPA 異丙醇（異丙醇） Lawesson氏試劑 2,4-雙（4-甲氧苯基）_1，3-二硫-2,4-二磷四圜 LPS -2,4-二硫化物 脂多糖 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MDAP NMP .質量導引之自預備HPLC 1-甲基-2-四氮p比咯嗣（亦被稱為1_甲基-2·四氮p比 洛酮或N-曱基-2-四氫ρ比略酮） PyBOP 六篆鱗酸（苯并二嗤-1-基氧基）-蒼四氮p比洛基鱗 TBME 第三-丁基甲基醚 TMS 四甲基矽烷 THF 四氫吱喃 TFA 三氟醋酸 計示巴 一般而言，這表示相對於所施行大氣壓之壓力 (因此，例如若大氣壓於此時為1大氣壓，則-〇·9 計示巴為低於所施行之外部1大氣壓〇·9大氣壓 123641 -217- 200840818 =0·1大氣絕對壓力 HPLC 高性能液相層析法 h 小時 min 分鐘 LCMS或LC/MS 液相層析法/質量光碰法 NMR 核磁共振（其中單重重峰，卜

SPE

三重峰，qi重峰，鲁二重峰之二重峰，_ 多重峰，H =質子之數目） 固相萃取。除非另有指明，否則固相通常為矽 膠胺基丙基SPE，若使用時，典型上係指石夕 膠SPE官柱，具有經固定於固相上之胺基丙基 殘基（例如1ST Is〇luteTM管柱）。一般認為藉由spE 所單離之化合物係通常被單離成自由態鹼。

SCX 固相萃取（SPE)管柱，具有經固定於固相上之苯 磺酸殘基（例如ISTIs〇luteTM管柱）。當以氨/甲醇 溶離時，一般認為藉由SCX所單離之化合物通 常係呈自由態鹼形式。

TLC 薄層層析法 TRET或RT 滯留時間（例如得自LCMS) Tint 反應混合物之内部溫度

Tmax 隶咼内部溫度，例如在添加期間 室溫（環境溫度）··此係通常在約18至約25°C之範圍内。 一般實驗細節 於本文中使用之機械方法： 123641 -218- 200840818 LCMS (液相層析法/質量光譜法) 以正離子電喷霧模式操作之Waters ZQ質譜儀，質量範圍 100-1000 amu 〇 UV波長：215-330毫微米 管柱·· 3.3公分X 4.6毫米ID (内徑），3 //M (3微米）ABZ+PLUS 流率：3毫升/分鐘 注射體積：5 //1 (5微升） 溶劑A :甲酸在[95%乙腈與5%水]之混合物中之0.05% v/v ®溶液 溶劑B : [0.1% v/v曱酸+ 10毫莫耳濃度醋酸銨]之水溶液 梯度液：溶劑A與溶劑B之混合物係根據下列梯度分佈形 態使用（以混合物中之％溶劑A表示）:0% A/0.7分鐘，0-100% A/3.5 分鐘，100% A/1.1 分鐘，100-0% A/0.2 分鐘。 應注意的是’本文所引用之滞留時間（Tret)係於本性上 可改變（例如變化性可為約+/- 0.2分鐘或更多）。變化性可源 自於例如當試樣係在不同Waters機器上，或於相同Waters機 器上，在一天之不同時間下，或於稍微不同條件下操作時， 即使當使用相同管柱類型與相同流率、注射體積、溶劑及 梯度液時亦然。 質量導引之自動化預備HPLC管柱，條件與溶離劑 方法A (含有甲酸之溶離劑） 一般所使用之預備HPLC管柱為Supelcosil ABZplus (10公分X 2.12公分内徑；粒子大小5 //m = 5微米）。經連接至管柱末端 之質譜儀可偵測源自於經溶離化合物之吸收峰。 123641 -219- 200840818 UV偵測波長：200-320毫微米 流率：20毫升/分鐘 注射體積：0.5至1.0毫升 溶劑A : 0.1% v/v甲酸水溶液 溶劑B:曱酸在[95%乙腈與5%水]之混合物中之〇〇5%咖 溶液 梯度液系統：溶劑A與溶劑B之混合物係根據5種一般性 梯度分佈形態之選擇使用（以混合物中之％溶劑B表示），範 圍從0至50%溶劑B開始，其中全部在100%溶劑b下完成， 以確保全部溶離。一般認為藉此方法單離之化合物係通常 被單離成甲酸鹽。 質量導引之自動化預備HPLC管柱，條件與溶離劑 方法B (含有三氟醋酸之溶離劑） 一般所使用之預備HPLC管柱為C18管柱（1〇公分X 212公 分内徑；粒子大小5 = 5微米）。經連接至管柱末端之質 _ 譜儀可偵測源自於經溶離化合物之吸收峰。 UV偵測波長：200_320毫微米 流率：20毫升/分鐘 注射體積：0.5至1·〇毫升 溶劑A : 〇·ΐ% v/v三氟醋酸水溶液 溶劑B : 〇·ΐ% v/v三氟醋酸在乙腈中之溶液 梯度液系統：溶劑A與溶劑B之混合物係根據5種一般性 梯度分佈形態之選擇使用（以混合物中之％溶劑B表示），範 圍k 〇至50%溶劑B開始，其中全部係在1〇〇%溶劑B下完 123641 -220 - 200840818 成’以確保全部溶離。 般^為藉此方法單離之化合物係通常被單離成三氟醋 酸鹽。 質量導引之自動化預備HPLC管柱，條件與溶離劑 方法C (含有三氟醋酸之溶離劑） 、一般所使用之預備HPLC管柱為α8管柱（1〇公分χ 212公 位，粒子大小5 _ = 5微米）。經連接至管柱末端之質 譜儀可摘測源自於經溶離化合物之吸收峰。 W偵測波長：210-254毫微米 流率：20毫升/分鐘 注射體積：〇·5至ι·〇毫升 溶劑A : 〇·ΐ% ν/ν三氟醋酸水溶液 /谷劑Β · 〇·ι% ν/ν三敗醋酸在乙腈中之溶液 梯度液系統：溶劑Α與溶劑混合物係根據5種一般性 梯度分佈形態之選擇使用（以混合物中之％溶劑B表示），範 φ 圍從〇至50°/〇溶劑B開始，其中全部係在1〇〇〇/❹溶劑B下完 成’以確保全部溶離。 一般認為藉此方法單離之化合物係通常被單離成三氟醋 酸鹽。 ”疏水性玻料” 這一般係指Whatman PTFE過濾介質（玻料），孔隙大小5 〇 # m (5.0微米），被收容在聚丙烯管件中。 於純化後產物溶離份之蒸發 對管柱層析之指稱，SPE與預備HPLC純化係包括含有產 123641 -221 - 200840818 物之溶離份藉由適當方法之蒸發至乾涸。 矽藻土 對矽藻土之指稱一般係指過濾劑矽藻土 545 (例如可得自 Aldrich) 〇 中間物與實例 未詳述於下列文字中之試劑，係通常可市購得自化學品 供應商，例如已建立之供應商，譬如Sigma-Aldrich。關於下 文中間物與實例或上文檢測中所提及之一些起始物質之供 鲁 應商或一般種種化學品之供應商之地址及/或接觸細節，係 如下： -AB Chem 公司，547 Davignon，Dollard-des-Ormeaux，Quebec，H9B 1Y4, Canada -ABCR GmbH 公司，KG，RO. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe，Germany -ACB Blocks 公司；Kolokolnikov Per，9/10 Building 2, Moscow，103045,

Russia -Aceto色料中間物（目錄名稱），Aceto公司，One Hollow Lane，

Lake Success，NY，11042-1215, USA -Acros有機物質，Fisher科學公司之部門，500 American Road，

Morris Plains，NJ 07950, USA -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich 公司，Dorset，United Kingdom， 電話：+44 1202 733114 ;傳真：+44 1202 715460 ; ukcustsv@ eumotes.sial.com ；或 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich 公司，P.O_ Box 14508, St. Louis， MO 63178-9916，USA ;電話：+1-314-771-5765 ;傳真： 123641 222· 200840818 +1-314-771-5757 ; custserv@ ski .com ;或 -Aldrich (目錄名稱 X Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Munich, Germany ;電話：+49 89 6513 0 ;傳真：+49 89 6513 1169 ; deorders @ eumotes.sial.com.

-Alfa Aesar，A Johnson Matthey 公司，30 Bond Street，Ward Hill，MA 01835-8099, USA -Amersham Biosciences 英國公司，Pollards Wood，Chalfont St Giles，

Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom _ - Apin 化學品公司，82 C Milton Park，Abingdon，Oxon OX14 4RY，

United Kingdom -Apollo 科學公司，Unit 1A，Bingswood Industrial Estate，Whaley Bridge，Derbyshire SK23 7LY，United Kingdom

-Arch 公司，100 Jersey Avenue，Building D，New Brunswick，NJ08901， USA

-Array Biopharma 公司，1885 33rd Street，Boulder，CO 80301，USA

-Asinex-Reag. -AstaTech 公司，8301 Torresdale Ave” 19C，Philadelphia，PA 19136, USA -Austin 化學公司，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089, USA -Avocado 研究，Shore Road，Port of Heysham Industrial Park，Heysham，

Lancashire LA3 2XY5 United Kingdom -Bayer AG，基本與精密化學品商業集團，D-51368 Leverkusen，

Germany -Berk Univar pic，Berk House，RO. Box 56，Basing View，Basingstoke， Hants RG21 2E6, United Kingdom 123641 -223 - 200840818

-Bionet 研究公司；Highfield Industrial Estate，Camelford，Cornwall PL32 9QZ UK -Butt Park 公司，Braysdown Works，Peasedown St· John，Bath BA2 8LL， United Kingdom -Chemical Building Blocks (目錄名稱），Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016, France

-ChemBridge Europe, 4 Clark’s Hill Rise，Hampton Wood，Evesham， Worcestershire WR11 6FW? United Kingdom • _ ChemService 公司，Ρ·0·Βοχ 3108, West Chester，PA 19381，USA

CiventiChem，PO Box 120415 Research Triangle Park，NC 27709, USA -Combi-Blocks 公司，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA

92126, USA -Dynamit Nobel GmbH，Germany;亦可得自·· Saville Whittle 公司（UK agents of Dynamit Nobel)，Vickers Street，Manchester M40 8EF，United Kingdom

_ E. Merck，（Jermany ;或 E. Merck (Merck 公司），Hunter Boulevard，

Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LEI7 4XN, United Kingdom -Esprit 化學公司，Esprit Plaza，7680 Matoaka Road，Sarasota，FL 34243, USA -探索圖書館（目錄名稱），Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris， F-75016, France -Fhika Chemie AG，Industriestrasse 25，P.O. Box 260，CH-9471 Buchs， Switzerland -Fluorochem 公司，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire SKI3 7RY， 123641 -224- 200840818

United Kingdom

雜環族化合物目錄（Florida雜環族化合物中心，Florida大學， PO Box 117200, Gainsville, FL 32611-7200 USA

-ICN 生物醫學公司，3300 Hyland Avenue，Costa Mesa，CA 92626, USA -Interchim Intemiediates (目錄名稱），Interchim，213 Aven^ BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France

Key 有機物公司，3，Highfield Indusrial Estate，Camelford，Cornwall _ PL32 9QZ5 United Kingdom -Lancaster 合成公司，Newgate，White Lund，Morecambe, Lancashire LA3 3D% United Kingdom -Manchester 有機物公司，Unit 2，Ashville Industrial Estate，Sutton

Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, United Kingdom -Matrix Scientific，P.O· Box 25067, Columbia，SC 29224-5067, USA -Maybridge 化學公司，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，United Kingdom -Maybridge Combichem (目錄名稱），Maybridge 化學公司，Trevillett， Tintagel，Cornwall PL34 0HW，United Kingdom -Maybridge反應性中間物（目錄名稱），Maybridge化學公司， Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom -MicroChemistry Building Blocks (目 錄名稱），

MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia Miteni S.p.A·，Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy 123641 -225 - 200840818

-分子裝置公司，Simnydale，CA，USA -N.D. Zelinsky 研究所，有機化學，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334, Russia

-Oakwood 產物公司，1741，Old Dunbar Road，West Columbia，SC5 29172, USA -OmegaChem 公司，8800，Boulevard de la Rive Sud，Levis，PQ，G6V 9H1，Canada

• Optimer Building Block (目錄名稱），Array BioPharma，3200 Walnut Street，Boulder，CO 80301，USA -Peakdale 分子公司，Peakdale Science Park，Sheffield Road，

Chapel-en-le-Frith，High Peak SK23 0PG，United Kingdom -Pfaltz & Bauer 公司，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708, USA -Qualigens精密化學品 -Rare Chemicals (目錄名稱），Rare Chemicals GmbH，Schulstrasse 6, 24214 Gettorf，Germany -Rieke -SALOR (目錄名稱）（Sigma Aldrich稀有化學品資料庫），Aldrich 化學公司，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233, USA -Sigma (目錄名稱），Sigma-Aldrich 公司，P.O. Box 14508，St. Louis， MO 63178-9916, USA ;參閱上文"Aldrich”關於其他非美國地址 及其他接觸細節 -SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, ΜΑ 01760-1312, USA -Spectrochem -Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany 123641 -226- 200840818 -Syngene International Pvt 公司，Hebbagodi，Hosur Road，Bangalore， India. -TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA -TimTec Building Blocks A 或 B，TimTec 公司，P O Box 8941，Newark，

DE 19714-8941，USA -TimTec Overseas Stock, TimTec 公司，100 Interchange Blvd· Newark，

DE 19711，USA

-TimTec Stock 圖書館，TimTec 公司，P O Box 8941，Newark，DE 19714-8941，USA -Trans 化學品公司，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD 20850, USA -Tyger -Ubichem PLC5 Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire S053 4AR? United Kingdom -Ultrafine (UFC 公司），Synergy House，Guildhall Close，Manchester Science Park，Manchester Ml5 6SY，United Kingdom 表1.中間物 中間物 編號 名稱 1 1-乙基°坐·5-胺 2 (1-氣基亞丙基）丙烷二酸二乙酯 2A (1-氣基-1-丙烯-1-基）丙烷二酸二乙酯及/或 (1·氯基亞丙基）丙烧二酸二乙酉旨 2B {1-[(1-乙基°坐-5-基）胺基]亞丙基}丙烧二酸二 乙酯 2C 1，6-二乙基-4-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]p比啶-5-羧酸乙酯 3 4-氯基-1，6-二乙基-1H-P比峻弁[3,4-b]p比咬·5-魏酸乙酉旨 123641 -227- 200840818 4 1，6-二乙基-4_(四氫-2H-喊喃基胺基比哇并 [3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯 5 [1，6-二乙基-4-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基比嗤并 [3,4-b]吡啶-5-基]曱醇 6 5-(疊氮基甲基）-1，6-二乙基·Ν·(四氫-2H-喊喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 7 5-(胺基甲基）-1，6-二乙基-N-(iz9氫-2H-喊喃-4-基）-lH-吡嗤并[3,4-b]吡啶-4-胺 7A 5-(胺基甲基）-1，6-二乙基_N-(四氫_2Η·成喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺單鹽酸鹽 8 {4-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基）-lH-吡唑 并[3,4-b]峨咬-5-基]甲基}胺基）魏基]苯基}胺基曱酸 U-二甲基乙酯 9 4-胺基-Ν_{[1，6·二乙基_4-(四氫-2H碌喃-4-基胺基）_ 1Η-吡唑并[3,4-b风啶-5-基]甲基}苯甲醯胺鹽酸鹽 10 氯化8-溴基辛醯 11 4-[(8-溴基辛醯基）胺基]_N_{[1，6-二乙基_4_(四氮_2Η· 峰鳴-4-基胺基）-1Η-ρ比吐并[3,4-b]p比咬-5-基]曱基}苯 甲醯胺 13 4-[(1-{[(1，1_一甲基乙基）氧基]魏基卜4-六氫p比咬基） 胺基]_1，6·二乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡鳴-5-羧酸乙酯 14 4-{[1，6-二乙基-5-(經甲基)·ιη-ρ比嗤并[3,4-b>比唆-4-基] 胺基卜1-六氫吡啶綾酸1，1_二曱基乙酯 15 4_{[5-(疊氮基曱基）_ι，6·二乙基_1H_吡唑并[3,4七]吡咬 -4-基]胺基}-1·六氫吡啶羧酸以二甲基乙酯 16 M[5-(疊氮基曱基）_1，6_二乙基-1Η-吡唑并[3,4七风啶 基]胺基}小六氫峨。定羧醯胺 17 4-{[5-(胺基甲基）-1，6_二乙基_1H-吡唑并[3,4七]吡啶+ 基]胺基}小六氫外b u定綾醯胺 19 [4-({[(4-{[H胺基羰基）_4·六氫吡啶基]胺基h，6_二乙 基-1H4峻并[3,4姊比咬·5_基）甲基]胺基谦基）苯 基]胺基曱酸1，1-二甲基乙醋 123641 -228 - 200840818 20 4-{[5-({[(4-胺基苯基）羰基]胺基}甲基）-i，6-二乙基 -1H·吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]胺基}-1-六氫吡啶羧醯 胺鹽酸鹽 21 4-[(5-{[({4·[(8-漠基辛醯基）胺基]苯基}幾基）胺基]曱 基}-1，6-二乙基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）胺基]-1-六 氫吡啶羧醯胺 22 4·(4-羥基-1-丁炔-1-基）苯甲酸1，1_二甲基乙酯 23 4-(4-羥丁基）苯甲酸1，1-二甲基乙酯 24 4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基}苯甲酸ι，μ二曱基乙酯 25 4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基}苯甲酸 26 氣化4_{4-[(4_漠基丁基）氧基]丁基}苯甲酉篮 27 4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基}_ν_{[1，6_二乙基冰(四 氫-2Η-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲 基}苯甲醯胺 28 4-{[5-({[(4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基}苯基）羰基]胺 基}甲基二乙基-1Η·外b °坐并[3,4七]峨σ定-4-基]胺 基}-1-六氫吡啶羧醯胺 29 (1-氣亞乙基）丙烧二酸二乙酯 30 4-氯基-1·乙基-6-曱基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸 乙酯 31 1-乙基-6_甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯 32 [1-乙基-6-曱基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]曱醇 33 5-(璺氮基甲基）-1-乙基-6-甲基(四氫-2H-喊喃_4·* 基）-1Η-峨峻并[3,4-b]p比唆-4-胺 34 5-(胺基甲基）-1_乙基-6-甲基(四氫-2H-喊喃-4-基）-1Η-ρ比峻并[3,4-b]峨淀-4-胺 35 4-P-漠基辛醯基）胺基]苯甲酸二甲基乙酯 36 4-[(8_、;臭基辛醯基）胺基]苯曱酸 123641 -229- 200840818 37 4-[(8-溴基辛醯基）胺基]乙基冬曱基冬(四氫 -2H-旅喃-4-基胺基）-1Η·ρ比嗤并[3,4-b]p比咬-5-基]甲基} 苯甲醯胺 38 4-({8-[(2·經乙基）(甲基）胺基]辛酸基}胺基）苯甲酸 1，1-二甲基乙酯 39 4-({8·[(2·經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲酸 39A 4-({8_[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基）胺基）苯甲酸氯 化氫 40 巧-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-喊喃_4_基胺基）·1Η_吡唑 并[3,4_b]p比咬·5_基]甲基）-4-(8-經辛基)苯曱酸胺 41 4-(8•溴基辛基）-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基 胺基）-1Η-吡唑并[3,4七风啶-5-基]曱基丨苯甲醯胺 42 (2-[({[1,6-一乙基-4-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）-1Η·ρ比唾 并[3,4七风啶-5-基]甲基}胺基）幾基]苯基}胺基甲酸 U-二曱基乙酯 43 (3-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η·哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基)魏基]苯基}胺基曱酸 l，l-二甲基乙酯 44 2-胺基-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫·2Η·哌喃-4-基胺 基）-1Η-ρ比唑并[3,4-b]吡啶-5_基]甲基}苯曱醯胺 45 3-胺基-N-{[1，6-二乙基冰(四氫-2H-哌喃-4-基胺 基）-1Η·^比唑并[3,4-b>比啶·5·基]甲基}苯甲醯胺 46 2-[(8-溴基辛醯基）胺基]二乙基-4_(四氫-2Η_ 喊鳴-4-基胺基）-1Η-ρ比哇并[3,4七>比咬-5-基]甲基 曱醯胺 47 3-[(8->臭基辛醯基）胺基]乙基冰(四氫-2η· 味味-4-基胺基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]峨淀-5-基]曱基 曱醯胺 48 5:(胺基曱基）]-乙基-N_(四氫_2Η-哌喃斗基）-1H^^ 并[3,4七]吡啶-4-胺鹽酸鹽 49 4-[(6-溴基己醯基）胺基]^似，^二乙基(四氫_2h_ 哌喃-4-基胺基）·ιη-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}苯 曱醯胺 123641 -230 - 200840818 50 4-[(7-溴基庚醯基）胺基]-Ν-{[1，6-二乙基斗(四氫_2ηΓ~ 味ϋ南·4·基胺基）·1Η-ρ比嗤并[3,4-b>比咬-5-基]甲基}苯 甲醯胺 51 4-[(10-溴基癸醯基）胺基]-N-{[1，6-二乙基冰(四氫-2H-11 辰13南-4-基胺基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]p比咬-5-基]甲基}苯 甲醯胺 52 4-[(11-漠基十一醯基）胺基]-N-{[1，6-二乙基_4-(四氫 _2Η·喊喃-4-基胺基比唾并[3,4-冲比咬-5-基]甲其^ 苯甲醯胺 1 53 4_[(8_溴基辛醯基）胺基]苯甲醯胺 54 4-({8·[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）笨甲 55 2-[(8-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基卜8-酮基辛基）(甲基） 胺基]醋酸乙酯 中間物1 : 1-乙基-1H-吡唑-5-胺

將丙婦腈（536克，10.11莫耳，可市購得自例如E· Merck)逐 滴添加至肼水合物（511克，10·22莫耳，可市購得自例如 Qualigens Fine Chem·)中，保持反應溫度在3〇與3rc之間（可發 現稍微放熱性）。於添加完成後，將反應混合物在相同溫度 下再攪拌一個小時。於45-5(TC及減壓下，自混合物移除水， 而得Michael加成產物（2_氰基乙基肼，例如此可為淡黃色 油）’其可使用於下一步驟，無需進一步純化。 將乙駿（561毫升，9.99莫耳，可市購得自例如Sigma_Aldrich) 在乙醇（1008毫升）中之溶液，在致使溫度不會上升高於％ C之速率下，逐滴添加至2_氰基乙基胼（835克，9·82莫耳） 在乙醇（700毫升）中之經攪拌溶液内。將此批料於回流下加 123641 231- 200840818 熱1小時，並在減壓下移除乙醇，而得Sdliff氏鹼（例如此可 為淡黃色油），其可直接使用於後續步驟中。 將Schiff氏鹼添加至第三-丁氧化鈉（9〇8克，9·46莫耳）在第 三-丁醇中之經攪拌混合物内，並將反應混合物於回流下加 熱12小k。然後’將已冷卻之反應混合物倒入水(23升）中， 攪拌0.5小時，且以乙醚（1 X 10升與3 X 6升）萃取。使合併之 有機層脫水乾燥（N^SCU)，及使溶液蒸發至乾涸。使殘留物 溶於一氯甲烧（1·5升）中，以移除不純物，並使溶劑蒸發至 乾涸，而得標題化合物（例如此可為紅色油），其可視情況 使用，而無需進一步純化。 中間物2 : (1-氣基亞丙基）丙燒二酸二乙醋

於两二後二乙，例如可得自Spectrochem)輿乙條 (3.8升）之混合物中，立即添加無水氯化鎂（419克，匈如〒檸 启1^_物）。逐滴添加三乙胺（1222毫升），保持温度在5_ι〇 °(：下，接著逐滴添加氯化丙醯（406克），保持溫度在於或低 於30°C。使反應混合物在1(M5t下保持j小時，然後使混 合物於室溫下保持過冑。隔天，將鹽酸水溶液（1M)添加至 反應混合物中，直到混合物之阳值為約2〇為止（約需要以 升）。以乙醚（3 x 800毫升）萃取混合物。將合併之含喊萃液 以鹽酸水溶液（1M，2xl000毫升），接著以水（2χΐ〇〇〇毫升）， 及最後以鹽水(2 Xl_毫升）洗ι在減壓下自含喊萃液基 123641 -232- 200840818 發溶劑’獲得丙醯基丙烷二酸二乙酯（845克），為黃色油。 於室溫下，將三-正-丁胺（316毫升）逐滴添加至上述酮基_ 二酯衍生物（300克）在氯化磷醯（P0C13，3·1升）中之混合物 内。然後’將反應混合物在回流下加熱7小時。於冷卻至室 溫後，在減壓下藉蒸餾移除過量氯化磷醯。然後，使反應 混合物冷卻至室溫，並以己烷與乙醚之1 : 2混合物（3 X 12 升）萃取。將合併之有機萃液以鹽酸水溶液，1 χ 1升）、 鲁 氫氧化鈉水溶液（〇·1Μ，2 x 500毫升）、鹽水(2 x 500毫升）洗 滌，並脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（245 克），為紅色油，其並未經進一步純化。 中間物2Α: (1_氣基小丙烯小基）丙烷二酸二乙酯及/或（ι_氣基 亞丙基）丙燒二酸二乙酯 對此反應有兩個階段，如下述： Ρ白丰又la ·丙酿基丙统二酸二乙酉旨之製備

Et02C ^ C〇2Et 氯化丙醯

% m9C!2, NEt3t MeCN (丙二酸二乙酯） 下述反應係在氮大氣下進行。所述之體積與當量係相對 於丙二酸二乙酯。 將丙二酸二乙_克，23.7毫升，〇156莫耳，1〇當量） 添加至完全乾燥反應m接著為乙腈（戰升，5體 積）。使溶液冷卻至0-5〇C 〇以6於、夭丄a 以6伤添加無水氯化鎂（MgCl2， 15.04 克，0·158 莫耳，1·01 當量、， 止、、、工15为鐘，確保内部溫 又（Tint)低於20 C (在添加期导人 功間之取向内部溫度（Tmax)實際 123641 -233 - 200840818 上為15 C )。使漿液冷卻至0_5它，並將三乙胺（43·3毫升，3L59 克’ 0.312莫耳，2 〇當量）自滴液漏斗慢慢添加至容器中， 歷經27分鐘，保持Tint<2(rc(Tmax實際上為9。〇。將氯化丙 醯（13.7毫升，14·59克，〇·158莫耳，1〇1當量）在乙腈⑽毫升） 中之溶液’經由滴液漏斗慢慢添加至反應混合物中，歷經 20分鐘，保持Tint<2(rc(Tmax實際上為^它）。將反應混合物 在10-15 C下攪拌約54-60分鐘，然後，使其溫熱至2〇‘25°C (移 除冷卻），並於20-25°C下攪拌約2小時。使反應混合物冷卻。 然後以一份添加曱苯（50毫升），接著，經由滴液漏斗添加 1M鹽酸水溶液（115毫升），歷經9分鐘（於此段時間内，使用 冰浴’其中Tm ax為19°C )。將反應混合物攪拌35分鐘，接著， 於靜置5分鐘後，轉移至分液漏斗。在有機層中發現一部份 灰色固體。水層之pH值為約6。添加鹽酸水溶液（2M，23毫 升），然後水層之pH值為約（M。接著分離兩層，並將水層 以曱苯（50毫升）逆萃取。重複逆萃取。然後，將合併之有 機層以1M檸檬酸（50毫升）洗滌（此時有機層變成乳白色）， 接著為2M鹽酸水溶液（40毫升）、水（40毫升）、15重量％鹽 水溶液（50毫升）及另外之15重量％鹽水溶液（50毫升）。將所 形成之稍微半透明乳白色有機層使用迴轉式蒸發器濃縮至 體積為100毫升。使用iH NMR檢測之反應物產量，係經計 算為約32.3克，約0.149莫耳，約95.8%理論產率。將此丙醯 基丙垸二酸二乙酯在甲苯中之混合物，直接使用於下文偕 段lb反應中。 n階段lb” ··（1-氯基小丙稀·1-基）丙烧二酸二乙酯之製備 123641 -234- 200840818 '、 POCI3 Cl、 EtV VOEt 甲苯 ~ OEt ο 1 _ NEt3 YT Loo」 下述反應係在氮大氣下進行。 將三乙胺（19.17毫升’ 16.59克，0.1639莫耳，1.1當量）以四 份添加至含有丙醯基丙烷二酸二乙酯[藉iH NMR計算，含 有約32.3克（約0.149莫耳，1當量）丙醯基丙烧二酸二乙酯] 之100毫升甲苯溶液之反應容器中，其係在上文所揭示之中 間物2 (階段la)方法中製成。將反應混合物加熱至7〇。〇。將 氯化構醯(P0C13，20.83毫升，34.27克，0.2235莫耳，1.5當量） 在曱苯（60毫升）中之混合物慢慢添加至迅速攪拌之反應容 器中’保持Tint<85°C。然後，將内容物在85°C下攪拌約21 小時。接著，將反應混合物使用冰浴冷卻至大約，並添 加水（90毫升），歷經1小時（其中最初70毫升極緩慢地添 加）’其中在添加期間之最高内部溫度（Tmax)為18。〇。將雙 相在5-10°C下激烈攪拌15分鐘，接著，使兩層分離。分離水 層’並拋棄。於有機層中，以一份添加水（9〇毫升），且將 混合物攪拌15分鐘，然後使其分離。由於在界面處之緩慢 分離及/或部份乳化作用，故移除大部份水層，接著添加鹽 水（20毫升）以嘗試幫助分離。2〇分鐘後，將包含得自該界 面之一部份乳化液與固體/浮渣之水層分離，並拋棄。將1M 故酸氫鈉溶液（90毫升）添加至有機層中，且將雙相授拌 分鐘。於分離兩層後，將額外之甲苯（60毫升）添加至有機 層中。使有機層在真空中濃縮至1〇〇毫升體積。使用1hnmr 123641 - 235 - 200840818 檢測之反應物產量係經計算為約282克，約〇12〇莫耳， ，約0.120莫耳，約 80·7%理論產率。

中間物2Β: 乙基_ιΗ_ρ比唑冬基）胺基】亞丙基}丙烷二酸 乙酯（’，階段lc”製備）

〇 0 下述反應係在氣大氣下進行。 於室溫下’將5-胺基小乙基ρ比唑（5.85克，0.0526莫耳，1.06 ⑩ 當里）以一伤添加至MW克之溶液中，其中該溶液係為甲苯 (約19.70克）中之（1-氣基-1-丙細-1-基）丙烧二酸二乙醋及/或 (1-氣基亞丙基）丙烧"一酸"一乙酷（約11.65克，0.0496莫耳，1 〇 當量）。將三乙胺（14毫升，10.05克，0.0993莫耳，2.0當量） 慢慢添加至反應混合物中，利用冰浴確保Tint<3〇°c。然後， 將反應混合物在90°C下加熱大約15.5小時，接著，使其冷名p 至室溫。過濾反應混合物，以曱苯（23毫升）洗滌濾餅，然 後，將濾餅抽乾。將甲苯（12毫升）添加至濾液中，並使溶 123641 -236 - 200840818 液在真空中濃縮至約55毫升體積。將甲苯（12毫升）添加至 溶液中，接著，使其濃縮降至約55毫升，並重複此曱苯（12 毫升）添加與蒸發。將甲苯溶液（約55毫升）以2M氫氧化鈉 水溶液（55毫升）洗滌，並分離兩液層。使有機層濃縮至乾 酒’而產生{1·[(1-乙基-1H-吡唑-5-基）胺基]亞丙基}丙烷二酸 二乙酯，為褐色液體（1U1克，約72%理論產率）。HPLC (5 分鐘一般性溶劑梯度液）：TRET約3·05·質譜：實測值： ΜΗ+310.1，（Μ-Η)·308·1·

中間物2C : 1,6-二乙基-4-經基-ΙΗ-ρ比嗤并[3,4-b]p比咬-5-叛酸乙 酯（”階段Id"製備） OH N I '/NW Et B02V〇2Et ^ Η

DBU

Et 下述反應係在氮大氣下進行。 使{1-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基）胺基]亞丙基}丙烷二酸二乙酯 (1.00克，3.23毫莫耳，例如其可按中間物2B製成）溶於甲苯 (8毫升）中。於所形成之暗橘色溶液中，添加l，8-二氮雙環并 [5·4·0]十一 -7-烯（"DBU”，0.97 毫升，0.98 克，6.46 毫莫耳，2.0 當量），並將反應混合物於回流下加熱17小時。於加熱後， 在已發現減少體積後，將另外之曱苯（8毫升）添加至反應混 合物中。使反應混合物冷卻，並以水（8毫升）洗滌。於HPLC 分析指出大部份產物係在水層中之後，分離兩液層，且拋 棄有機層。將pH為12之水層使用濃鹽酸水溶液(〇.6毫升）酸 化至pH 1，此時，觀察到氣體釋出，及固體係自溶液自發 123641 -237- 200840818 性地沉澱。過濾此固體，並以水洗滌。使所形成之米黃色 固體（0.55克）在真空烘箱中，於60°C下乾燥過夜。獲得標題 化合物’為米黃色固體（〇·46克，約54%理論產率）。hplc (5 分鐘一般性溶劑梯度液）：TRET約2.33_質譜：實測值： MH+264.1, (M-H)'262.1. 酯

中間物3 : 4-氣基-1，6-二乙基-1H·吡唑并[3,4_b]吡啶-5_羧酸乙

將二乙胺（230毫升）逐滴添加至（1-氣基亞丙基）丙烧二酸 一乙S曰(208克’例如其可視情況按中間物2製成）與乙基 -1H-吡唑-5-胺（101克，例如其可視情況按中間物1製成）在甲 苯（2.65升）中之混合物内。將混合物於回流下加熱16小時。 然後’使反應混合物冷卻至室溫’並經過燒結玻璃漏斗過 濾、’以移除存在之固體。在減壓下蒸發濾、液。接著，將殘 φ 留物以氣化磷醯（POCI3，2.65升）處理，且將混合物於回流下 加熱16小時。藉蒸德移除過量氯化鱗醯（例如在減壓下）。 然後使反應h合物冷卻，並傾倒在飽和碳酸氮納水溶液 (4升）與醋酸乙酯（ι·5升）之混合物上，保持溫度在下。 分離有機層，且將水層以醋酸乙酯（2 X 1升）進一步萃取。 以碳酸氫鈉水溶液（1 X 2升，例如視情況為其飽和溶液）洗 滌合併之有機萃液，及脫水乾燥（Na2S04)。在減壓下蒸發溶 劑’獲得粗產物（202克）。使粗產物藉層析純化（石夕膠6〇_12〇 網目，3.5公斤），以己烧中之3%醋酸乙酯溶離。匯集含有 123641 -238 - 200840818 產物之溶離份，並蒸發，而得標題化合物（133克）（其在一 項具體實施例中，可為例如淡黃色濃稠液體或油，其可在 靜置時固化）。1H NMR (200 MHz，氯仿-d) δ (△) ppm L37 (3Ή，t， J=7.1Hz)，1.45 (3H，t，J=7.1Hz)，1·57 (3H，t5 J=72Hz)，2.91 (2H，q5 J=7.1Hz)，4.48 (2H，q，J=7.2Hz)，4·57 (2H，q，J=7.1Hz) 8.05 (1H，s)· 中間物3 (替代製備）:4-氣基·1，6-二乙基-1H-吡唑并[3,4-b】吡啶 冬羧酸乙酯（”階段h，，製備）

下述反應係在氮大氣下進行。

使1，6-二乙基-4_羥基-1H·吡唑并[3,4七]峨啶-5-羧酸乙酯（〇·1〇 克，0_38耄莫耳，1當量，例如其可按中間物2C製成）溶於 二氯甲烷（I·5毫升）中。將氯化草醯（〇 〇7毫升，〇1〇克，〇·76 毫莫耳，2.0當量）以一份添加至經攪拌溶液中。將反應混 _ 合物，為一種溶液，於室溫下攪拌2小時，然後加熱至39 °C，並在此溫度下攪拌22.5小時，接著，使其冷卻。將反應 混合物以曱苯稀釋，接著，於真空中移除溶劑，而得褐色 油’其係於室溫下靜置時固化，產生標題化合物，為褐色 固體（0·086克，約80%理論產率）。Ηρα (5分鐘一般性溶劑 梯度液）· TRET約3.43·質禮：實測值：μη+282.1. 中間物4 : 1，6·二乙基斗(四氫_2扎哌喃·4_基胺基）_m_吡唑并 [3,4·Ι>】吡啶-5-羧酸乙酯 123641 -239- 200840818

於4-氯基二乙基-m•峨唾并[3,4姊比咬錢酸乙酿㈣ 克，127.8毫莫耳，丨當量，例如其可視情況按中間物3製成） 在N-曱基冬四氫吡咯酮（NMp，3〇〇毫升）中之溶液内，添加 • N，N-二異丙基乙胺(44·51毫升，33.03克，255.6毫莫耳，2〇當 量），造成顏色從黃色改變成橘色。添加四氫孤哌喃斗： (15.51克’ 153.3毫莫耳，ΐ·2當量，可市購得自例如 或Combi-Blocks)，並將反應混合物在115χ：下加熱，並攪拌過 夜（約21.5小時）。使反應混合物冷卻至室溫，且倒入水⑴㈨ 毫升）中，形成油狀橘色混合物。將此混合物以醋酸乙酯（4 X 250毫升）萃取。合併有機萃液，以水（5〇毫升）與5%氯化鋰 水溶液（50毫升）洗滌，及脫水乾燥（鹽水詹§8〇4)，過濾，並 鲁蒸發’而付橘色油（46.25克）’為殘留物。使此殘留物藉石夕 膠（1公斤）層析純化，以2 ·· 1環己烷：醋酸乙酯（6〇〇〇毫升）， 接者以1 · 1壞己烧·醋酸乙醋（3〇〇〇毫升）溶離。匯集僅含有 產物之溶離份（藉TLC，在2 : 1環己烷：醋酸乙酯中，其知 為約0·40)，並蒸發，而得標題化合物，為可移動之黃色油 (33.90克，約76.6%產率），其係在靜置時固化成黃色固體。 LCMS m/z 347 [ΜΗ+]，Tret = 3.01 分鐘。 123641 -240· 200840818 中間物4 (替代製備）·· 1，6_二乙基_4_(四氫-2Η·哌喃冰基胺 基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯（”階段2b”製備）

下述反應係在氮大氣下進行。 使4-氯基-1，6-二乙基-IH-p比嗤并[3,4-b]p比咬-5-緩酸乙酯[0.75 克，2.66毫莫耳，1.0當量]溶於1-甲基-2-四氫？比洛酮（nmp， 4宅升）中。在室溫下’將4-胺基-四氫-2H-喊喃醋酸鹽（Q.51 克，3.19毫莫耳，L2當量）以一份添加至經攪拌溶液中。將 反應混合物擾拌15分鐘，然後以一份添加碳酸鉀（ι·1〇克， 7.99宅莫耳’ 3.0當量）。將反應混合物加熱至及在1〇〇。0下μ 小時’接著冷卻，然後在醋酸乙g旨（25毫升）與水（25毫升） 之間分配，此時形成乳化液。於此雙相混合物/乳化液中， 添加鹽水，接著為水（20毫升），然後為醋酸乙酯（2〇毫升）， 以幫助分離。分離兩液層，並將水層以醋酸乙酯（2〇毫升） 洗滌。合併有機層，且以1M鹽酸水溶液（3 x 25毫升）洗滌。 於合併之水層中，添加醋酸乙酯（25毫升）；將所形成之兩相 混合物激烈攪拌，然後，將10M氫氧化鈉水溶液（14.5毫升） 添加至此經攪拌混合物中，直到目前溫熱混合物之pH值係 經度量為約13為止。分離混合物。以醋酸乙酯（2〇毫升）洗 滌已分離之水層。將合併之有機層以水（2〇毫升），接著以 鹽水（20毫升）洗滌。使有機層濃縮至乾涸，而得橘色油， 123641 -241 - 200840818 其在目視上顯示含有氯化鈉或類似結晶。使此油溶於醋酸 乙醋中’並以最少量之水洗滌；分離係為不良。分離有機 層’及濃縮至乾涸’而得標題化合物，為橘色油（仍然含有 一些結晶）’其係在室溫下靜置過夜後固化（0·58克，約63〇/〇 產率）。 中間物5 : (1，6_二乙基冰(四氫_2Η哌喃4基胺基）_1Η·吡唑并 [3,4-b】p比唆-5-基】甲醇

吡唑并[3,4-b]吡啶羧酸乙酯（17.94克，5L85毫莫耳，例如其 可視情況按中間物4製成）在二氯曱烷（15〇毫升）中之溶液 冷部至〇 c，亚以逐滴添加之氫化二-異丁基鋁（1〇〇毫升在曱 籲苯中之1.5M溶液，150毫莫耳）處理，歷經3〇分鐘，保持温 度穩定於0 C下。於添加完成後，將反應物在〇它下再攪拌 30分鐘。藉由逐滴添加飽和酒石酸卸納水溶液⑽毫升）使 反應淬滅，保持溫度低於穴。將所形成之混合物以醋酸乙 酉旨毫升）稀釋，且全部經過秒藻土墊過渡，以形成兩 層在此過濾、期間，燒結漏斗向内破裂。將在煙霧通風橋 地板上散落之物質儘可能吸取與回收。分離有機層，及脫 水乾燥(MgS〇4)，濾出乾燥劑，並蒸發濾液，而得產物之第 伤批料。將水層與矽藻土以較大量之醋酸乙酯萃取，於 123641 -242- 200840818 蒸發後獲得產物之第二份批料。將產物之兩份批料合併， 獲得標題化合物（14克）’為灰白色壤狀固體。 中間物5 (替代製備編號1) : (1，6_二乙基冰(四氫_2H_喊脅_4基 胺基)-1Η·ρ比嗤并[3,4-b】峨嚏基】甲醇

於1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃冰基胺基）-1Η-吡唑并p，4-b]吡 啶-5-羧酸乙酯（60.43克，174毫莫耳，！當量，例如其可視情 況按中間物4製成）在無水四氫呋喃（3〇〇毫升）中之混合物 内’添加無水甲醇（28.3毫升，22.3克，098毫莫耳，4當量）， 接著緩慢添加硼氫化鋰（LiBH4，在四氫呋喃中之2]^溶液， 262笔升，523毫莫耳，3當量），歷經3〇分鐘。當添加删氫 化鐘時’將混合物加熱，約2〇分鐘後達到回流。1小時後， _ 添加另一液份之甲醇（每次14.1毫升，2當量），並於1·5小時 後再一次添加，且再持續加熱3〇分鐘（總共2小時）。使反應 混合物冷卻（冰/水浴），及以曱醇（100毫升，未經脫水乾燥） 小心地處理，接著小心添加水（200毫升），其會造成混濁性， 接著為沉殿物。添加更多水（8〇〇毫升），產生較均勻懸浮液， 將其授拌1小時，然後，將其以二氯甲烷（約L5升總體積） 萃取。合併有機萃液，以水，接著以鹽水洗滌，及脫水乾 ^ ’並蒸發’而得標題化合物，為白色固體（49.84克）。LCMS 111/2 3Q5 [MH+] ; tret= 1.79 與 L83 分鐘（雙峰）。 123641 -243 · 200840818 中間物5 (替代製備編號2，工廠方法）：队心二乙基_4_(四氫 -2H-喊喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并丨3,4-b]吡啶-5_基】甲醇

工廠方法之摘述 鲁所有重量、體積（V〇L，vols)及當量係相對於丨，6_二乙基斗(四 氫_2H-旅喃-4-基胺基）·1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-5-羧酸乙酯。 在工廠中，此反應係在氮大氣下進行，且有機反應溶劑 係通常為無水或適度地無水。 於棚氫化經（L1BH4 ’ 3當量，4.34份體積，在四氫吱喃（thF) 中之2M溶液）與無水甲苯（4份體積）之經攪拌溶液中，在 64-68°C下，添加1，6_二乙基斗(四氫-2H-味喃斗基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b>比淀_5_羧酸乙酯（1重量，例如其可視情況按中間物4 鲁 製成）在無水THF (1份體積)與無水甲醇（9當量，i .Q5份體積） 中之、/谷液，歷經至少2·5小時。於添加結束後，反應係藉hplc 監測，且典型上約60分鐘（50_70分鐘）完成。然後，使反應 此合物冷卻至20± 3 C，並逐滴添加水（3份體積），歷經至少 30分鐘’接著為氫氧化鈉水溶液（1〇·8Μ，約32% w/w，6 〇份 體積，8·1重量）（逐滴，歷經約3〇_4〇分鐘），確保溫度仍然 低於40°C。接著，將反應溫度調整至37±3〇c，並激烈攪拌至 少90分鐘。分離有機層與水層，且將水層以硫酸（〗丨份體 積，13·2重量）處理，以移除任何殘留之硼氫化鋰。將水（2·5 123641 -244- 200840818

份體積)添加至有機層中，歷經至少3〇分鐘，接著為气氧化 納水溶液（麵，約32%w/w，2份體積，27重量），歷經約 30-40分鐘，且將雙相在3靴下激烈㈣至少3()分鐘。再 -次分離有機層，及使有機溶液在真空中濃縮至3份體積， 其係沉澱出產物，it常為黃色固體。然後，添加甲苯⑽ 體積）’並使漿液在真空中再濃縮至3份體積。接著，使此 懸浮液冷卻至io±rc，且熟成至少30分鐘。然後過減固想， 及以甲苯（3份體積）洗滌。接著，使產物[丨，6•二乙基斗(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基]甲醇在真空 中，於約45它下乾燥至恒溫。 使用於一份試驗工廠批料中之逐步操作法 所有重S、體積（vol·，vols)及當量係相對於丨^二乙基冬(四 氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶羧酸乙酯。 反應係於乳大氣下’在試驗工廠中進行。 1.構成I，6-一乙基冰(四氫·2Η_喊喃-4-基胺基比唑并 [3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯之溶液： 將無水THF (1伤體積，11升）添加至玻璃内襯反應器中， 接著為無水甲醇（1·〇份體積’ 11升），將混合物於 75迴轉/ 分鐘下，在20±5°C下攪拌約1〇分鐘，並添加丨，6_二乙基_4_(四 氫-2H-喊喃-4-基胺基）·1Η_ρ比嗤并[3,4七>比咬-5·羧酸乙酯（1重 量’ 1L0公斤）。將裝料孔（供固體1，6_二乙基_4_(四氫派喃 冰基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5·羧酸乙酯用）之壁以無水 甲醇（0.05份體積’ 〇·55升）洗滌乾淨，其係進入反應器中。 將玻璃内概反應之内谷物於75迴轉/分鐘下，在20+ 5°C下 -245- 123641 200840818 攪拌約1小時ii分鐘。 2·將無水甲苯（4份體積，44升）添加至個別玻璃内襯反應 器中’並將内容物攪拌。 3·將蝴氫化鋰在THF中之21^溶液（3.89重量，42.8公斤）使 用發火分配歧管，自圓筒添加至經攪拌含甲苯反應器中， 歷經約1小時。將反應器之内容物加熱至66±3。〇(標的範圍 64-68°C )，歷經約50分鐘。 4·然後’將步驟1中構成之溶液，經由蠕動泵添加至經 攪拌之曱苯與LiBH4溶液中，歷經2小時34分鐘，保持反應 器内容物在溫度為66±3°C (標的範圍64-68°C )下，同時保持均 勻前進添加速率。 5· 於添加1，6·二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯後，將反應内容物於75迴轉/分鐘 下，在66±3°C (標的範圍64-68°〇(内容物溫度）下攪拌65分 鐘，並將反應物取樣供HPLC分析。HPLC顯示<6% a/a (約4.7%) _ 之—乙基-4-(四鼠-2H-旅喃-4-基胺基σ坐并[3,4-b]p比。定 -5-羧酸乙酯殘留，且因此反應被視為完成。 6· 就在已取得試樣後，使内容物冷卻至20±3°C，歷經約 30分鐘，並攪拌。 7. 隨著反應器之攪拌器速度增加至125迴轉/分鐘，將水 (3重量，33.00公斤，33升）經由螺動泵添加至反應物中，歷 經33分鐘，於此段期間内，使内容物溫度保持低於4〇°C (内 容物之Tmax為32°C )。在此水添加期間，產物通常係沉澱而 形成濃稠懸浮液。 123641 -246- 200840818 8, 於水添加完成後，使反應器内容物冷卻至2〇±5°C。 9·將氫氧化鈉水溶液（約32% w/w，8.1重量，89.10公斤） 經由續動泵添加至反應器中，歷經35分鐘。 ίο·於添加氳氧化鈉溶液後，將反應器之内容物在37±3。〇 下攪拌90分鐘。 11.停止攪拌器，並將液層分離，歷經至少分鐘。 12·分離下方水層，並轉移至另一個容器。 13·使上方有機層冷卻至20±3t：，並保持約％小時。 13A·隨著反應器之攪拌器速度增加至125迴轉/分鐘，將水 (2.5重里’ 27.50公斤）經由端動聚添加至有機層中，歷經％ 分姜里’於此段時間内，使内容物溫度保持低於4〇。〇。 14.使反應器内容物冷卻至2〇±5。(：，並經由蠕動泵添加氫 氧化鈉水溶液（約32%胃，2·7重量，29.70公斤），歷經35分 鐘。 15·將反應器之内容物在37±3°C下攪拌33分鐘。 16.停止攪拌器，並將液層分離，歷經15分鐘。 Π·分離下方水層，並轉移至另一個容器。 18·將其餘反應器内容物（有機層）攪拌，並冷卻至5±3χ：， 然後’施加中等真空（約_0·8至-0·85計示巴真空），以使反應 器内容物脫氣（以移除反應中所形成之氫）。 19·將反應器内容物調整至5°C，並攪拌，且將反應器内容 物在約-0.83計示巴之真空下加熱。最初，將反應器内容物 加熱至約26 C，而最後至約45°C，藉真空蒸餾移除溶劑，直 到使批料濃縮至約33升（約3份體積）為止。蒸德係於45小 123641 -247· 200840818 時加熱後完成，於反應器中留下漿液。 20_釋放真空，並將甲苯（3份體積，33升）添加至反應器中。 21·將反應器内容物調整至5°C，並授拌。 22·將反應器内容物在真空範圍為約-〇.84計示巴至約_〇 91 計示巴下加熱。將反應器内容物加熱至約4〇°C (在約-0.84計 示巴下），然後至最高為46°C (在約-0.88計示巴下），接著至 約40°C (在約-0.91計示巴），藉真空蒸餾移除溶劑，直到使批 料濃縮至約33升（約3份體積）為止。蒸餾係在約4小時18分 鐘加熱後完成。 23.釋放真空，並使内容物冷卻至1〇±3〇c，且於75迴轉/ 分鐘下，在此溫度下攪拌約6·25小時。 24·然後，將所形成之漿液轉移至20微米濾布，並於氮氣 壓力（0.5-1計示巴）下過濾。 25·將濾餅於氮氣壓力（0.5-1計示巴）下，以甲苯（3份體積， 33升）洗滌，然後，將溶劑使用氮壓力自濾餅吹送，歷經η 分鐘。 26·將潮濕濾餅轉移至聚乙烯内襯盤，以薄棉布袋覆蓋， 放置在真空盤式乾燥器中，並藉由在真空下加熱至土 3它 (使用5升/分鐘氮氣流至乾燥器，以使烘箱中凝結溶劑之積 聚降至最低）而被乾燥，直到度量出固體之恒溫歷經至少4 小時為止。使批料冷卻至低於3(rc。 27·獲侍產物[1，6-二乙基斗(四氫-2H-哌喃斗基胺基）-1Η·吡唑 *开[3,4-b]吡啶j基]甲醇，為固體π%公斤，88.5%理論產率）。 *注.下文之其餘附加步驟係關於水層與母液之酸性淬滅， 123641 200840818 其係為了安全性理由而進行，以移除任何留在此等溶液中 於設備上之硼氫化物殘留物。此等階段為廢物處理步驟， 與產物之核心製造分開，因&廿北、，π 衣I刀闲 U此亚非必須，且可以或可以不 進行，按需要而定。 28·將得自步驟12&17之水層攪拌，並冷卻至5±3。〇。 29.將5M硫酸（13·2重量，145·2公斤）經由蠕動泵添加至水 層中，歷經3小時52分鐘，保持内容物溫度低於4〇χ：。 30·於酸添加後，將内容物在5±rc下攪拌2小時18分鐘。 查核pH，若PH <3，則反應淬滅係被認為已完成。 31·將反應器使用真空脫氣，並以氮滌氣，然後排放水溶 液，並標識為廢料。 32·將過濾步驟（24 & 25)期間所製成之母液轉移至反應 器，攪拌，並冷卻至5±3°C。 33·將水（5升）添加至液體中。 34.將5M硫酸（1公斤）經由蠕動泵添加至水層中，歷經1小 時，保持内容物溫度低於40°C。 35·於酸添加後，將内容物在5±5°C下擾拌2小時18分鐘。 查核pH ;若pH <3，則反應淬滅係被認為已完成。 36.將反應器使用真空脫氣，並以氮滌氣，然後排放兩相 溶液，並標識為廢料。 中間物6 ·· 5-(#氣基甲基二乙基(四氫-2H·喊喝-4-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 123641 -249- 200840818

宅升，8ZU克’ 69毫莫耳)逐滴添加至Π，6-二乙基斗(四氫_2H_ 成喃-4-基胺基)抓比唾并[3,4_b风咬絲]甲醇（i3 %克，奶毫 莫耳’例如其可視情況如中間物5中所述）在甲苯⑽毫升） 中之懸汙液内。然後，將混合物在回流及約85。。下加熱4小 時，使其冷卻，接著蒸發至乾酒，並與另外三份之甲苯共 沸。使所得之殘留物溶於無水二甲亞颯（1〇〇毫升）中，並以 疊氮化鈉（4.49克，69毫莫耳）處理，且將混合物於室溫下攪 拌18小％。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，及以3 份醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以飽和鹽水與水洗 滌，然後脫水乾燥（N^SO4)，濾出乾燥劑，並使濾液蒸發至 乾酒。將所得之殘留物藉急驟式層析純化，以1: 1環己烷： 醋酸乙酯溶離。蒸發未具有大量不純物之含有產物之溶離 份’而得標題化合物（5.6克+ 4·75克=1〇·35克）。 中間物7 : 5-(胺基甲基)_1，6_二乙基善(四氫_2Η-旅喃_4_基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4_胺 123641 -250 - 200840818

將5-(疊氮基甲基）-1，6-二乙基抓(四氫_211_哌喃斗基）·1Η吡 唑并[3,4-b]吡啶-4-胺（10.3克，34毫莫耳，例如其可按中間物6 製成）在乙醇（200毫升）中之懸浮液，添加至1〇%鈀/碳（丨克） • 中，並於室溫下，在氫大氣下攪拌3小時。於氮氣下藉過濾 移除觸媒，且以乙醇充分洗滌。使濾液蒸發至乾涸，而得 暗色油。添加醚，然後蒸發，而得標題化合物，為泡沫狀 半固體（9·35克）。 中間物7 (替代製備編號1): 5-(胺基甲基>：1，6_二乙基_Ν_(四氳 -2Η-旅喃_4_基）-1Η-Ρ比峻并[3,4_b】p比咬-4-胺 於氫化作用燒瓶中，將乙醇（300毫升）添加至1〇%鈀/碳 (9.9克，0.2當量，50%潮濕）中，接著為乙醇（9〇〇毫升）中之 鲁5-(s：氮基甲基）-1，6-一乙基(四氫_2H-p辰喃-4-基）-iH-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-胺（49.62克，151毫莫耳，i當量，例如其可按中 間物6製成）。使混合物於室溫及室壓下氫化過夜（使用 Wright閥）；於此段期間内，將燒瓶抽氣，並再充填一次。 藉過濾移除觸媒，並蒸發濾液，而得灰色固體。將殘留物 藉管柱層析純化，使用相對較小量矽膠（15〇〇毫升之9385矽 膠），最初，以二氯甲烷中之5%甲醇（以溶離一部份快速移 動不純物）’接著以10% ’及最後以二氯甲烷中之15〇/〇甲醇 123641 -251 - 200840818 溶離，而得標題化合物，為幾乎白色固體（41.25克）。LCMS m/z 304 [MH+] ; TRET= 1·65 與 1.69 分鐘（分裂之吸收峰）。NMR (d6-DMSO)顯示微量甲醇存在於產物中。 中間物7A ·· 5_(胺基甲基）-1，6-二乙基-N·(四氳-2H-哌喃-4·基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺單鹽酸鹽（工廠方法）

中間物7A方法圖式

NH2 .HCI

SOCI2 (約1.15當量),甲苯醚 苯續酸(約1當量)曱苯

中間物7A方法摘述 所有重量與體積係為相對於[1，6-二乙基冰(四氫-2H-哌喃 -4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]曱醇起始物質，除非另 有述及。 於工廠中，反應係在氮大氣下進行，且有機反應溶劑係 123641 -252- 200840818 通常為無水或適度地無水。 使[1，6-一乙基冰(四氫-2H-旅喃冰基胺基）_1H•吡唑并[3,4七] 吡啶-5-基]甲醇（1重量）（例如較佳係實質上按中間物5，替 代製備編號2，工廠方法製成）懸浮於無水甲苯鱗（ip?重量， 6份體積）中，並以固體苯磺酸（0·52重量，約1當量）處理。 使此懸浮液在20±5°C下熟成至少30分鐘。在20±yCT添加二 氯化亞琉醯（0.45重量，約1.15當量），歷經至少2〇分鐘，並 在20與30分鐘之間攪拌。然後，將反應物取樣供HPLC用。 將所形成之5-(氣基甲基）-1，6·二乙基_N-(四氫-2Η-哌喃冰 基）-1Η-ρ比峻并[3,4_b]峨咬-4-胺苯磺酸鹽溶液以無水甲苯（2份 體積）處理，接著放置在中等真空（約_〇·85計示巴，例如約 100-150毫巴）下，以移除氯化氫與二氧化硫，然後，增加真 空（約-0.95計示巴，例如約50毫巴）以共沸出過量二氯化亞 硫醯與甲苯。 將此5-(氣基甲基）-1，6-二乙基抓(四氫-2Η_哌喃-4-基）-1Η-吡 _ 唾并[3,4七]吡啶冬胺苯磺酸鹽之溶液/漿液（約7·5份體積）， 在35±5°C下，添加至六甲基二矽氮化鋰（LiHMDS)在四氫呋喃 中之溶液（1.3M，在THF中，5·73重量，6·51份體積，約2.5當 量）内，歷經60-70分鐘，然後再攪拌15至30分鐘。 使混合物冷卻至10±5°C，並添加5Μ鹽酸（3.78重量，3.6份 體積）。分離液相，且將下方水層轉移返回容器，及拋棄有 機相。添加2-Me-THF (2·曱基_四氫呋喃）（8份體積），然後， 將兩相混合物以32% w/w氫氧化鈉水溶液（2.25重量）調整至 pH >13，接著溫熱至30±5°C。分離液層，並將下方水層以另 123641 •253 · 200840818 外之2-Me-THF (2份體積）逆萃取。以15% w/w氯化鈉水溶液 (2.2重量）洗滌合併之有機相。 5-(胺基曱基）-1，6-二乙基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶_4_胺在溶液中之量係經由產率計（使用溶液為基 礎之檢測，使用已知濃度之比較物標準溶液）定量，並在55 ±5°C下添加適當量之36% w/w鹽酸水溶液（1·〇3當量，以所計 算及/或度量之產物胺量為基礎）。使此懸浮液在55±5^下保 持2小時，然後冷卻至5±5°c，歷經3小時，且在5±Γ(：下保 持至少3小時。過濾漿液，及將已分離之固體以2_Me_THp 體積）洗滌，並在真空中，於60°C下乾燥至恒重或批料溫度， 而得產物5-(胺基曱基）·ι，6-二乙基_叫四氫_2Η_哌喃冰基）_1Η· 叶匕唾并[3,4七]吡啶-4-胺單鹽酸鹽（中間物7Α)。 中間物7 A ··詳細逐步操作法 所有重量與體積係相對於[μ-二乙基斗(四氫_2H_哌喃·4_ 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5-基]甲醇起始物質，除非另有 述及。 於工廠中，反應係在氮大氣下進行。 氣化反應 / 1.0 w A 7)添加至反應器中 將甲苯醚（5.97重量

2·將 1，6·一 乙基-4_(四氮-2H-味喃 | 甘、1TT -基fe基）-1ΙΚ唾并[3,4七] 吡啶_5_基]甲醇（I重量，ΐ2.〇公斤、r , ’ 斤）（例如較佳係實質上按中 間物5，替代製備編號2，工廠方 々床製成）添加至反應器中。 3· 將苯磺酸（0.52重量，6.24公斤、决丄 汴）添加至反應器中，並將 内容物在20±5°C下攪拌34分鐘。 123641 -254· 200840818 4· 將二氯化亞硫醯（〇·45重量，5.4公斤）經由蠕動泵添加至 反應器中，歷經28分鐘，保持反應器内容物於2〇土 5。(：下。 5. 將反應器内容物在20±5°C下攪拌28分鐘，然後，將内 容物取樣供HPLC分析。記下反應物之體積。 6. 然後，將曱苯(2份體積，24升）添加至攪拌式反應器中。 7. 將反應器内容物放置在真空（約-0.85計示巴）下，並於 20土 5°C下攪拌1小時6分鐘。 8. 接著，使反應器内容物冷卻至10°C。 9. 然後’使反應器接受全真空供蒸顧（-0.95至-〇_97計示 巴）。 10·接者將批料加熱’其中最初内部溫度為18°C，上升至 蒸餾結束時之40°C。蒸餾之終點為步驟5中所指出之體積。 這可例如於加熱2小時43分鐘後達成。 11.釋放真空，並將内容物在20i：5°C下攪拌。其係為5-(氯 基甲基）·1，6-二乙基-N_(四氫-2H-味喃-4-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]外1： 啶-4-胺苯磺酸鹽之甲苯醚漿液。在此實例中，係對此漿液 施行15升甲苯醚之額外裝填。 胺化反應 12·於不同反應器中，裝填六甲基二矽氮化鋰（LiHMDS)溶 液（1.3M，在THF中，5·73重量，68·8公斤），然後，將内容物 攪拌，並加熱至35±5°C。 13·將5-(氯基曱基）·1，6-二乙基况(四氫-2H-旅喃冰基yiH-p比 唑并[3,4七]吡啶-4-胺苯磺酸鹽（得自步驟n)之漿液經由 Saunders閥分次添加至LiHMDS溶液中，歷經46分鐘。使反應 123641 -255 - 200840818 為内谷物溫度保持在35士 5°C下。 14·在此實例中，進行數次沖洗，以清理管線^ Kammer閥 管線（其可能變得阻塞）之管線洗滌係使用甲苯醚（2公斤） 進行’以清除殘留固體，且進行利用甲苯醚（〇.25重量，3.0 公斤）之容器沖洗，以沖洗其他5_(氣基甲基W，心二乙基_N_(四 氫-2H-喊喃-4-基）_1H-p比峻并[3,4-b]p比唆冰胺苯續酸鹽至 LiHMDS溶液中。 15·在殘留固體經沖洗後，將胺化反應物在35±5°c下攪拌 20分鐘。 16_將胺化反應物取樣，用於藉HPLC分析是否完成。 i7·然後，將反應器内容物攪拌，並冷卻至1〇±5。〇。 18·將5M鹽酸水溶液（3.78重量，454公斤）經由蠕動泵添加 至反應器中，歷經52分鐘，保持内部溫度為1〇土 5°c。 19·將所形成之雙相在1〇±yc下攪拌至少15分鐘。 20-停止攪拌器，並使2層分離。將下方水層轉移至圓桶， 且係為胺基甲基H，6-二乙基氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡啶-4-胺鹽酸鹽之水溶液。查核pH (·期望pH <5)。 21·將上方有機層作為廢料排放。 22·進行其他管線與容器沖洗，從外二氯化亞硫醯反應容 益經過Kammer閥操作至外胺化反應器。沖洗液為THF (30升） 與水（60升）。 23·將5-(胺基甲基）巧，6_二乙基善(四氫-旅味-4·基）·1Η_吡 ϋ坐并[3,4-b>比咬冰胺鹽酸鹽（得自步驟2〇)之水溶液添加至反 應器中，並攪拌。 123641 -256- 200840818 24.將2-甲基-四氫呋喃（2_Me_THF) (8份體積，96升）添加至 水溶液中。 25· 將氫氧化鈉水溶液（32% ww，2.25重量，27公斤）經由蠕 動泵添加至反應器中，歷經3〇分鐘。使反應器内容物保持 在l〇i 5 C下。 26·將反應器内容物加熱至3〇±5°C，並攪拌至少15分鐘。 27·停止攪拌器，並分離兩液層。將下方水層轉移至圓桶， 且係為產物胺之水溶·液。查核其pH (期望pH >13)。 28·亦將上層轉移至圓桶，且係為產物胺之2-甲基-四氫吱 喃溶液。 29·將產物胺之水溶液（得自步驟27)添加至反應器中，並 添加2-曱基-四氫呋喃（2^心胃)(2份體積，24升），以進一 步逆萃取水層。將雙相在3〇±5它下攪拌至少15分鐘。 30.停止攪拌器，並分離兩液層。將下方水層作為廢料排 放’並使上方有機層保留於反應器中。 31·將產物胺之2-甲基-四氫呋喃溶液（得自步驟28)裝填返 回反應器中，並將合併之有機層攪拌。 32. 將15重量％氯化鈉水溶液（22重量，2m公斤）添加至反 應器中。 33. 將雙相加熱至30±5°C，並攪拌至少15分鐘。 34·停止攪拌器，並分離兩液層。將下方水層作為廢料排 放，使上方有機層於反應器中保留’並記下溶液之體積。 35·將反應器内容物取樣供hplc分析。產物其 基>Μ·二乙基-N·(四氫_2时喃_4·基)·1Η《唾并[3场比二^ 123641 -257- 200840818 胺之大約產量係得自此分析。 胺之鹽酸鹽之形成與單離 36·將反應器之内容物加熱至55±5°C。 37·將濃鹽酸水溶液（1.03當量，相對於步驟35中所計算之 5-(胺基甲基）-1，6-二乙基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基>1H_吡唑并 [3,4-b>比淀-4-胺之產率，例如在此實例中，其可為約2 p公 斤）經由蠕動泵添加至反應器中，歷經2〇分鐘，保持反應哭 内容物在55±5°C下。 38·將反應器内容物於55±5t下攪拌2小時6分鐘。 39·使反應裔内谷物逐漸冷卻至5±5°C，歷經3小時。 4〇.然後，將漿液在5±5。〇下攪拌至少3小時。於此實例中， 將反應器内容物在5±5。(：下攪拌過夜，歷經19小時53分鐘之 授摔時間。 41. 將漿液轉移至20微米濾布，使其沉降1〇分鐘，並於氮 氣壓力（0.5至1計示巴）下過濾。 42. 將濾餅於氮氣壓力（〇.5至1計示巴）下，以2_甲基_四氫呋 喃（2份體積，24升）洗滌。 43*將濾餅於氮氣壓力（0·5至1計示巴）下，以另外之2_甲基 -四氫呋喃（2份體積，24升）洗滌。使其他溶劑於氮氣下壓力 藉由吹送自濾餅移除，歷經1小時4〇分鐘。 44·將潮濕濾餅轉移至聚乙烯内襯盤，以薄棉布袋覆蓋， 亚放置在真空盤式乾燥器中。使真空盤式乾燥器處於真空 下，且加熱至60±5。(：以使產物乾燥，使用5升/分鐘氮氣流 至乾燥器（以使烘箱中凝結溶劑之積聚降至最低）。當產物 123641 -258 - 200840818 溫度探針讀取恒溫達至少4小日年之々吐^ 夕4寸之久時，乾燥係被認為已完 成0 45·收集產物5-(胺基f基H，6_:乙基抓(四氮a时喃斗 基)-1H4 4并[3,4抑比咬_4_胺單鹽酸鹽（中間物％，為固體， 通常為白色固體。 中間物8 : {4-[({[1，6-二乙基冬(四氫_2Η·1痕喃_4基胺基)_m•欢唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基）羰基]苯基}胺基曱酸u二甲基 乙酯

將4-({[(1，1-二曱基乙基）氧基懷基}胺基）苯甲酸（0.96克， 4.05毫莫耳，例如可得自Fluka)在N，N-二甲基曱醯胺（2〇毫升） 中之溶液，以六氟磷酸0(7-氮苯并三唑-μ基）-ΐ，ι,3,3-四甲基 _ 錁（HATU，1.7克，4.45毫莫耳，1.1當量）處理，接著以Ν，Ν· 二異丙基乙胺（1·77毫升，10·1毫莫耳，2.5當量）。使所形成 之溶液在室溫下靜置10分鐘。將5-(胺基甲基）_1,6-二乙基 况(四氫-2Η-^痕喃-4_基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺（1.24克，4.05 宅莫耳，其可例如按中間物7製成）添加至此溶液中，並使 所形成之混合物在室溫下靜置2小時。藉蒸發移除N，N_二甲 基甲醯胺溶劑，且使殘留物於飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫 升）與二氯甲烷（150毫升）之間作分液處理。分離有機層，及 、經過第一個疏水性玻料收集。此時，有一部份固體並未溶 123641 -259- 200840818 於有機或水層之任一個中。將含有一部份產物之此固體藉 k濾私除於一氯甲烷與水之間作分液處理，及使有機層 、、二過第一個疏水性玻料單離。使得自第一個與第二個疏水 玻料之沒合併有機層蒸發至乾涸。使得自有機層之殘留 物/合於一氯甲烷與甲醇中，並藉由通過兩個5〇克矽膠 藥筒純化，以環己烷：醋酸乙酯梯度液（以1〇〇%醋酸乙酯溶 離一部份產物），接著以9 : i醋酸乙酯：甲醇（其中，溶離 更多產物）溶離。將含有產物之溶離份合併，並蒸發至乾 涸。以乙醚研製，且過濾，及在真空中乾燥固體，獲得標 題化合物’為乳黃色固體（1·75克）。LCMS顯示]^11+= 523; Tret= 2.75 分鐘。 中間物9· 4·胺基-N-{【1，6-二乙基-4-(四氫-2H_喊喊-4-基胺基)-iH_ 吡唑并[3,4-bHb啶-5_基】甲基}苯甲醯胺鹽酸鹽

於（4-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基峨唾并 [3,4-b]吡啶·5-基]甲基}胺基豫基]苯基}胺基甲酸甲基乙 酯（1·75克，3.35毫莫耳，其可例如按中間物8製成）中，添加 HC1在1，4-二氧陸圜中之4Μ溶液（15毫升），而造成沉澱物。 使此混合物在室溫下靜置過夜。藉蒸發移除溶劑；與乙鱗 (3 χ30毫升）共蒸發，獲得標題化合物，為淡黃色/褐色泡珠 123641 -260- 200840818 物（2·12 克 >100% 顯示有未知不純物存在）。LCMS顯示 423 ’ TRET= 2.23 分鐘。 中間物10 :氣化8-溴基辛醯

於曱苯（50¾升）中之8_演基辛酸(2·5克，112毫莫耳，可市 講得自例如鳥iCh)内，添加二氯化亞硫醯（2毫升），並將混 合物於室溫下擾拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物與二氣甲 _烧(2 X 25毫升）共条發，而得褐色油，其係於靜置時固化（藉 NMR發現係為起始酸卜使此物質再溶於甲苯⑶毫升）中， 添加二氣化亞硫醯（2毫升），並將混合物於室溫下攪拌8小 時，然後t置過夜。使反應混合物蒸發至乾酒，及使殘留 物與二氯甲烷(2x30毫升)共蒸發，而得標題化合物，為褐 色油（2.4克），為產物：起始酸之3:2混合物（藉_)。lH_ (400 MHz, 5 (Δ) ppm 1.37 (4¾ m)? 1.45 (2H? m), 1.67 (2H? mX 1·86 (2H，m)，2.90 (2H，U=7Hz)，3·42 (2H，t，J=7Hz). 鲁中間物10 (替代合成法）··氯化8_溴基辛醯 將二氯化亞硫醯(2毫升）中之&溴基辛酸（2〇克，&97毫莫 耳，可市購得自例如Aldrich)於室溫下攪拌2小時，然後於1〇〇 C下2小時。將二氣化亞硫醯藉由蒸發移除，及使殘留物與 二氯甲烷（2 X 30毫升)共蒸發，而得氯化8•溴基辛醯，為無 色可移動油（2.05克）。 中間物11 ·· 4-[(8-溴基辛醯基）胺基】鼻似各二乙基冬(四氫_2H_ 旅唾-4-基胺基)-m-吡唑并丨3,4-b】吡啶乂基】甲基}苯甲醯胺 123641 -261 - 200840818

NH

Br 於氮氣下’在已冷卻至0°c之4-胺基-N-{[1，6-二乙基_4-(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基）-1Η_吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基]甲基}苯甲醯胺 鹽酸鹽（2.0克，4.34宅莫耳，其可例如按中間物9製成）在二

• 氯甲烷（50毫升）中之經攪拌膠黏混合物内，添加三乙胺（3J 耄升，21.8毫莫耳，5當量），而造成白色懸浮液。在5分鐘 内，於此懸洋液中，藉由逐滴添加方式添加氯化8_溴基辛 醯(2.1克，8.69耄莫耳，其可例如按中間物1〇製成）在二氯甲 烷（1〇耄升）中之溶液。然後，將混合物在0〇c下攪拌〗小時， 使其温熱至室溫，並再攪拌18小時。將混合物倒入冰中， 以二氯甲烷稀釋，且分離有機層，及收集。將水層以更多 二氯甲烧（50毫升）萃取。合併有機層，並蒸發至乾酒，而 攀得褐色膠質，將其以乙峻研製。遽出所形成之固體，並在 真空中乾燥’而得標題化合物，為淡黃色固體_幻，含 有約抓（藉LCMS)未反應之起始物質㈣基叫二乙基 A ^ ^ >1H^b ^ # ^ ] f ^ } 苯甲醯胺鹽酸鹽）。 3·04 分 423 ； 產物之LCMS顯示ΜΗ+= 627/629 (溴同位素）；^ 鐘。所存在之峨唾并[3,4姊线起始物質顯示〜 Tret^" 2.25 分鐘。 123641 •262- 200840818

白色懸浮液係存在於得自上文萃取之水相巾；將其以黯 酸乙酯(3x70毫升)萃取’並使合併之醋酸乙酯層蒸發心 酒’而得淡黃色/褐色膠⑽克)。其藉由则顯示係心 近43%·· 57%起始物質：產物。使此膠質懸浮於無水二氯甲 烧（5〇毫升）巾’以三乙胺（0.8毫升）處理，及使用冰/水浴冷 卻至約（TC。在3分鐘内，於此混合物中，逐滴添加心8_ 溴基辛醯（0.8克，其可例如按中間物1〇製成）。在〇t>c下⑺分 鐘後，使混合物溫熱至室温’攪拌5小時，並使其在室溫下 靜置過夜。將混合物倒入冰中，以二氯甲烷（3〇毫升）稀釋， 且分離液層。將水相以二氯甲烷（2〇毫升）進一步萃取及 使合併之有機相通過疏水性玻料，並蒸發至乾涸。將殘留 物以乙醚研製，且濾出所形成之固體，及在真空中乾燥， 而得標題化合物，為乳黃色固體（0.66克）。lcms顯示= 629 ’ TRET= 3.04 分鐘。 中間物IS : 甲基己基）氧基】幾基}_4六氣峨啶基）

胺基H，6-二乙基-1H-吡唑并丨3,4_b】吡啶_S-綾酸乙酯

將4-氯基-1，6-二乙基_1H•吡唑并[3,4七]吡啶冰羧酸乙酯（ΐ4·8 克，52.6毫莫耳，例如其可按中間物3製成，其第一個或替 代製備）在N_甲基-2-四氫吡咯酮（140毫升）中之溶液，以Ν，Ν· 123641 -263 - 200840818 二異丙基乙胺（22.9毫升，131毫莫耳）處理，接著以4_胺基小 六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（11.6克，57.9毫莫耳，可市購 得自例如AstaTech)，並將混合物在120°C下加熱24小時。使 反應混合物冷卻，且倒入氯化鋰水溶液（5% LiCl，1升）中， 及將水相以醋酸乙酯（3 X 250毫升）萃取。使合併之有機萃液 脫水乾燥（Na? S〇4)’並蒸發溶劑。使殘留物，為一種油，藉 管柱層析純化，使用矽膠管柱（ART9385，500毫升），以4 : 1 己烷：醋酸乙酯補足，以4 : 1己烷：醋酸乙酯（5〇〇毫升）， 接著以2 : 1己烷··醋酸乙酯溶離，直到產物溶離為止。匯 集含有產物之溶離份，並蒸發溶劑，而得標題化合物（18 55 克），為油狀物，其係於靜置時固化。LCMS m/z 446 [MH+J ; Tret= 3.69 分鐘。 中間物14 : 4-{[1，6_二乙基羥甲基）_1H_吡唑并[3,4_b】吡啶砵 基】胺基}_1_六氫吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯

將4-[(1-{[(1，1_一曱基乙基）氧基]幾基卜4_六氫峨σ定基）胺 基Η，6-二乙基-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶羧酸乙酯（18 3克，41 j 毫莫耳，例如其可按中間物13製成）在四氫呋喃（1〇〇毫升） 中之溶液，以硼氫化鋰（LiBH4，2M，在四氫呋喃中，4〇毫 升’ 80¾莫耳）處理，接著以甲醇（3·6毫升，88·8毫莫耳）， 123641 -264- 200840818 於回流下加熱3小時，然後冷卻至約室溫。於已冷卻之混合 物中添加另一份硼氫化鐘（LiBH4，2M，在四氫p夫喃中， 4〇毛升，80耄莫耳），接著為甲醇（3·6毫升，88.8毫莫耳）。 將混合物於回流下加熱2小時，並使其冷卻至室溫。添加固 體硼氫化鋰（1·6克，73.5毫莫耳），接著為甲醇（3·6毫升，88.8 毫莫耳），且將混合物於回流下加熱2小時，及使其冷卻過 夜。使混合物在冰/水浴中冷卻，並以曱醇（2〇毫升）處理。 • 在攪拌10分鐘後，添加水（1〇毫升）。當起泡停止時，小心 地添加更多水（500毫升總體積），並將混合物攪拌45分鐘。 使混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理。分離水相，並 以二氣甲烷萃取（χ2)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水 乾燥（NaJO4)，及蒸發溶劑。將殘留物藉管柱層析純化（8〇〇 毫升ART9385矽膠，管柱係使用1 ·· 1己烷醋酸乙酯補足）， 使用氣仿，以裝填混合物，並以己烧：醋酸乙酯（丨：1，8〇〇 宅升）、己烧：醋酸乙酯（1 : 2，1800毫升）及最後以純醋酸 φ 乙酯溶離，以完全溶離產物。合併含有產物之溶離份，並 蒸發溶劑，而得標題化合物（12.4克）。LCMS m/z 404 [MH+]; Tret= 2.40 分鐘。 中間物15: 4-{(5-(昼氮基甲基二乙基吡唑并p，4钟比啶 -4-基]胺基}-1-六氫p比咬緩酸w•二曱基乙酯 123641 -265- 200840818

々Λ 將4-{[1，6-二乙基_5_(羥甲基>1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶斗基]胺 基}-ι-六氫吡啶羧酸u-二曱基乙酯（140克，34·7毫莫耳，例 如其可按中間物14製成）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（110毫升）中 之懸浮液，以璺氮化鈉（4 59克，7〇·6毫莫耳）與四溴化碳（231 克，69.7耄莫耳）處理。使經攪拌之懸浮液在冰/水浴中冷卻， 並逐滴添加三苯膦（18·6克，70.9毫莫耳）在ν，ν_二甲基甲醯胺 (75笔升）中之溶液，歷經3〇分鐘。使所形成之黃色溶液溫 熱至室溫，並再攪拌3.5小時。在攪拌期間，分離固體。使 此懸浮液在真空中濃縮至約1/3原先體積，且於水（5〇〇毫升） 與醋酸乙酯（600毫升）之間作分液處理。分離有機相，並以 水洗滌（χ2)。將合併之水相以醋酸乙酯逆萃取。然後，以5% 氯化鐘水溶液洗務合併之有機萃液，及脫水乾燥s〇4)， 並藉蒸發移除溶劑。將殘留物藉管柱層析純化（8〇〇毫升 ART9385石夕膠，管柱係以1 : 1己烧··醋酸乙酯補足），以二 氯曱烷裝填殘留物，及以1 : 1己烷：醋酸乙酯溶離。合併 含有產物之溶離份’並蒸發溶劑，而得標題化合物，為白 色固體（12_6 克）。LCMS m/z 429 [MH+] ; TRET= 2.92 分鐘。 123641 -266 - 200840818 中間物16: 4-{【5-(疊氮基甲基)-1,6-二乙基-1H-吡唑并p，4-b】吡啶 -4-基]胺基}-1-六氫吡啶羧醯胺

胺基}-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（8·9克，2〇·8毫莫耳， 例如其可按中間物15製成）在i，冬二氧陸圜毫升）中之溶 液’以1，4_二氧陸圜中之4M HC1 (125毫升）處理。2小時後， 蒸發溶劑，並使殘留物於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間作分液處理。收集有機相，且以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌。將合併之水相以二氯甲烷逆萃取。使合併之有機相 脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發溶劑，而得油狀物（LCMS顯示 MH+= 329; TRET= 1.75分鐘）。使此油溶於二氯甲烷（1〇〇毫升） 中，並將溶液以N，N-二異丙基乙胺（6.i毫升，35〇毫莫耳）， 接著以異氰酸三甲基矽烷酯（3.6毫升，26 6毫莫耳，可市購 得自例如Aidrich之85%異氰酸三甲基石夕烧醋）處理。將反應 混合一物在室溫下授拌過夜。添加另外之N，N•二異丙基乙胺 (6.1耄升’ 35.0毫莫耳）與異氰酸三甲基矽烷酯（36毫升， 毫莫耳）。再攪拌7小時後，添加另外之異氰酸三甲基石夕院 酯（3.6毫升），並持續攪拌度過週末（例#其可為⑽小時）。 123641 -267· 200840818 添加水（100毫升），且將混合物攪拌1小時。藉過濾收集已 沉澱之固體，以水，接著以乙醚洗滌，然後乾燥，而得標 題化合物（2·21 克）。LCMS m/z 372 [MH+] ; TRET= 2.08 分鐘。 H[5-(疊氮基甲基Η，6-二乙基-1H_峨唑并[3,4_b]吡啶+基]胺 基hi-六氫峨唆Μ醯胺之替代製備： 將4-{[5-(疊氮基甲基）_1，6_二乙基_1Η-吡唑并[3,4卻比啶斗基] 胺基卜1-六氫吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯（514克）以氯化氫在二 • 氧陸圜中之4Μ溶液（50毫升）處理。使反應混合物留置2小 時。蒸發溶劑，並與二氣曱烷(2 χ 5〇毫升），接著與乙醚（2 χ 5〇耄升）共蒸發，而得5-(疊氮基甲基Η，6_二乙基_N_4-六氫吡 啶基-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶斗胺鹽酸鹽。使此產物溶於二氯 曱烷（1〇〇耄升）中，並將溶液以dipea (6·3毫升）與異氰酸三 甲基矽烷酯（1·8耄升）處理，然後，在室溫下留置18小時。 添加水（50耄升），且藉過濾收集已沉澱之固體，以乙醚洗 ;條’及乾餘’而得4-{[5-(疊氮基曱基二乙基_411_吡峻并 • [3,4七]吡啶+基]胺基Η-六氫吡啶羧醯胺。 中間物17. 4_{|5-(胺基曱基)义卜二乙基_m_峨唑并【3,4_b】吡啶_4_ 基]胺基}-1-六氫p比咬叛醯胺

X

123641 200840818 將在以氮沖洗之燒瓶中之10%鈀/碳（0.65克），以水（約2 宅升）、乙醇（20毫升）及4_{[5-(疊氮基甲基）义卜二乙基·1H_吡 °坐并[3,4姊比啶·4_基]胺基H-六氫吡啶羧醯胺（4.1克，11.0毫 莫耳’例如其可按中間物16製成）在乙醇（100毫升）中之懸浮 液處理。使用另外之乙醇（200毫升），以洗滌此懸浮液至燒 航中。將此懸浮液於氫大氣下攪拌21小時。使混合物經過 石夕藻土過濾，以移除觸媒，並使濾液蒸發至乾涸，而得標 題化合物，為灰色泡沫物（3 8克）。LCMS m/z 346 [ΜΗ+]; Tret = 約1·66分鐘。 中間物19: [4·({【(4-{[1-(胺基羰基)·4-六氫吡啶基]胺基}-1，6·二乙 基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基）甲基]胺基}幾基）苯基】胺基甲 酸1，1-二甲基乙酯

將4-({[(1，1-一甲基乙基）氧基機基}胺基）苯曱酸(〇]7克，例 如T #房Uric/z)在N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中之溶液，以 六氟磷酸α(7-氮苯并三唑小基）_u，3,3-四甲基錁（〇·27克）處 理’接著以Ν，Ν-一異丙基乙胺（〇·31毫升），並將混合物在室 溫下攪拌10分鐘。添加中間物Γ7(〇·25克）二甲基甲醯 胺（2宅升）中之懸浮液，且使所形成之溶液在室温下靜置％ 小時。藉蒸發移除溶劑，並使殘留物溶於二氯甲院（5毫升） 123641 -269- 200840818 中，及直接施加至50克矽膠SPE藥筒。以0-100%醋酸乙酯： 環己烷之梯度液，接著以0-20%甲醇：醋酸乙酯之梯度液溶 離，獲得標題化合物，為乳黃色固體（0.41克）。LCMS顯示 MH — 565 , Tret= 2.53 分鐘。 中間物20 : 4-{【5·({[(4-胺基苯基）戴基]胺基}曱基）+6-二乙基 -1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基】胺基}小六氫吡啶羧醢胺鹽酸鹽

將中間物19 (0_41克）在甲醇（8毫升）中之溶液，以二氧 陸圜中之4M HC1 (30毫升）處理，而造成黃色溶液，並於室 溫下攪拌16小時。使溶劑蒸發至乾涸，且將二氯甲烧（2 X 2〇 毫升）添加至殘留物中，及蒸發，而得標題化合物，為乳黃 φ 色固體（〇·49 克）。LCMS 顯示 MH+= 465 ; TRET= 2·03 分鐘。 中間物21 : 4-[(5-{【({4·[(8-演基辛醢基)胺基]苯基凍基)胺基】甲 基二乙基-1Η-峨唑并【3,4-b]吡啶4基)胺基】小六氫吡咬叛 醯胺 123641 -270- 200840818

使中間物20 (0.49克）與三乙胺（039毫升）在氯仿（2〇毫升） 中之溶液冷卻至(TC，並以中間物10 (〇·24克）逐滴處理。將 混合物在0。(：下攪拌15分鐘，使其溫熱至室溫，並再攪拌16 小時。添加水（10毫升），且使有機層經過疏水性玻料收集， 及蒸發至乾涸。使殘留物藉由通過50克矽膠SPE藥筒純化， 以0-50%甲醇：二氯甲烷之梯度液溶離，而得標題化合物， 為白色固體（〇·3克）。LCMS顯示MH+= 669/671 (漠同位素）； Tret= 2.75 分鐘。 中間物22 : 4_(4_羥基-1-丁炔_1·基）苯甲酸14_二甲基乙酯

OH 將4-換基苯甲酸1，1-二甲基乙酯（u克，3 62毫莫耳，例如， 其可根據例如 E.C.Taylor，J 〇g. C/zem·，1995, 60 (24)，7947 製備）、 3-丁炔-1-醇（0·36宅升，4·70毫莫耳，ι·3當量）、雙（三苯膦） 一氣化把（n)[(PPh3)2PdCl2] (〇·ΐ3 克，〇·ΐ8 毫莫耳，5 莫耳 ％)及 碘化銅（I) (0.014克，0.07毫莫耳，2莫耳％)在三乙胺（5毫升） 中之混合物’於至溫下攪拌18小時。將混合物以二氯甲烧 123641 - ?71 _ 200840818 (5〇宅升）稀釋，並以水（5〇毫升）洗滌。使有機相藉由通過疏 水性玻料收集，並蒸發，而得深褐色油（1·3克）。將其在矽 膠上藉急驟式層析純化（1〇〇克矽膠藥筒，FlashMaster η)，以〇 至100%醋酸乙s旨在環己烷中之梯度液溶離，歷經20分鐘。 匯集含有產物之溶離份（得自4 : 1環己烷：醋酸乙酯溶離 劑）’並蒸發至乾涸，而得標題化合物，為褐色膠黏油（〇.9 克）° 1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 (△) ppm 1·60 (9Η，s)，1_85 (1Η， t，J=6.27Hz)，2·73 (2H，t，J=6.27Hz), 3.85 (2H，q，J=6.27Hz)，7·45 (2H，d， J=8.53Hz)? 7.92 (2H5 d5 J=8.53Hz). 中間物23 : 4-(4-羥丁基）苯甲酸l5l_二甲基乙酯

使4-(4-羥基-1-丁炔小基）苯曱酸二甲基乙酯⑴.9克，例如 其可按中間物22製成）在乙醇（5〇毫升）與醋酸乙酯（5毫升） 中之混合物之溶液，於氧化鉑（IV)(Pt02，〇.〇9克，10% w/w) 上’在室溫下氫化18小時。使混合物經過石夕藻土床過濾， 以乙醇洗滌通過。使溶劑蒸發至乾涸，而得標題化合物， 為黃色 / 褐色油（0.85 克）。1H NMR (400 MHz，氯仿 _d) 5 (Δ ) ppm 1·60 (14H，m)，1.70 (2H，m)，2·70 (2H，t，J=7.53Hz & 7·78Ηζ)，3.67 (2H，t， J=6.53Hz & 6.27Hz) 7.23 (2H，d，J=8.28Hz)，7·91 (2H，d，J=8.03Hz)。在 約1·5-1·6 ppm下之額外質子可能是由於CDC13中之殘留H20 所致。LCMS顯示Tret= 3.26分鐘，具有：未見及MH+，及 [ΜΗ]++18 力口成物=268. 123641 -272- 200840818 中間物24: 4-{4_【(4f基丁基)氧基】丁基}苯甲酸1，1-二甲基乙醋

於4·(4-經丁基）苯甲酸u_二甲基乙醋_克，Μ毫莫耳， 例如其可按中間物23製成）中，添加M_二演基丁烧（122毫 升’ 10.2毫莫耳，3當量，可市講得自例如Aldrich)、四-正· 丁基琉酸氫銨_4克，（U毫莫耳M3當量）及氫氧化納水溶

液__臓’ 5毫升）。將所形成之兩相混合物於室溫 下攪拌度過週末（其可為例如約64小時），以水(2〇毫升）稀 釋，並以乙醚（50毫升）萃取。將有機萃液以水（2〇毫升）洗滌， 脫水乾燥（Na2SQ4)，及蒸發至乾酒。使殘留物藉由通過％ 克矽膠SPE藥筒純化，以環己烷（1〇〇毫升）、9 : i環己烷： 醋酸乙酯（100毫升）、4: 1環己烷：醋酸乙酯（2〇〇毫升）及1 : 1環己烷：醋酸乙酯（1〇〇毫升）溶離。使含有產物之4 : i環 己烷：醋酸乙酯溶離份蒸發，而得標題化合物（1〇5克）。 LCMS顯示TRET= 4.14分鐘，具有··雇+= 385 (微量）及 [MH]++18加成物=4〇2/4〇4 (溴同位素型式p 中間物25 : 4_{4-【(4_溴基丁基）氧基】丁基}苯曱酸

將4-{4-[(4_漠基丁基）氧基]丁基}苯甲酸^-工甲基乙酯（1〇5 克，2.72耄莫耳，例如其可按中間物24製成）以Ηα在m-二 氧陸圜中之4Μ溶液（10毫升，4〇毫莫耳，15當量）處理，並 123641 -273 - 200840818 使混合物在室溫下靜置過夜（約16小時）。在真空中蒸發溶 J接著與一氯甲烷共瘵發數次，並以乙醚研製（此物質未 月b 口化）蒸發出乙鱗，而得標題化合物，為綠色膠質（〇·91 克，精NMR產物含有乙鱗）。LCMS顯示ΜΗ+= 329/331 (漠 同位素型式），TRET= 3.60分鐘。 中間物26:氣化4-{4_[(4_漠基丁基）氧基】丁基}苯曱醯

將4-{4-[(4-漠基丁基）氧基]丁基}苯甲酸（〇 91克，2·77毫莫 耳，例如其可按中間物25製成）在二氯化亞硫醯（s〇cl2，2 毫升）中之懸浮液於室溫下攪拌丨小時，然後於1〇〇χ：Τ2小 時。使反應混合物冷卻’並藉蒸發移除過量二氯化亞硫醯， 接著與二氯曱烧(2 X 30毫升）共蒸發，而得標題化合物，為 褐色油（1.03 克）。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 (△ ) ppm 1.5-2.0 (10H，m) ; 2·75 (2H，m) ; 3·45 (4H，m) ; 7.35 (2H，d) ; 8.05 (2H，d)。 藉1 H NMR (CDC13)化合物為不純，但其並未進一步純化。 中間物27: 4_{4·[(4-溴基丁基）氧基]丁基二乙基-4_(四氫

123641 -274- 200840818

并[3场比咬-4_胺（3〇〇毫克，1毫莫耳，例如其可按中間物7 ，成）與三乙胺（0.34毫升，2·5毫莫耳25當量）在二氯甲烧⑼ :升)中之溶液攪拌，並於氮大氣下，在冰/水浴中冷卻。 分t添加氯化4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基}苯甲醯（52〇毫克， 1.5毫莫耳，1.5當量，例如其可按中間物沉製成），歷經2 分鐘，並將混合物在(TC下攪拌5分鐘，然後在室溫下3小 時。將冰水添加至反應混合物中，且分離有機相，及經過 疏水性玻料收集。將水相以二氯曱烷（1〇毫升）萃取，並合 併有機層，及蒸發至乾涸，獲得褐色油。使殘留物藉急驟 式層析純化（100克矽膠藥筒，FlashMaster n)，以〇_1〇〇%醋酸 乙酉旨在環己烷中之梯度液溶離，歷經40分鐘。合併含有產 物之溶離份，並蒸發至乾涸，而得標題化合物，為玻璃物 質（0.26克）。LCMS顯示MH+= 614/616 (溴同位专刑々、· τ

Ju ) y 1RET = 3.06分鐘。

中間物28 : 4-{[5_({[(4-(4_[(4-漠基丁基）氧基】丁基}苯基）幾基】胺 基}曱基）-1，6-二乙基-1Η·ρ比嗤并[3,4_b]p比咬_4_基]胺基y六气

將4-{[5-(胺基曱基）-1，6_二乙基-1H-吡唑并[3,4七]吡咬|基]胺 基}-1·六氫峨唆紱醯胺（〇·21克，〇·6毫莫耳，例如其可按中門 123641 -275 - 200840818 物17製成）與三乙胺（〇 21毫升，152毫莫耳，2 5當量）在二氯 甲烷(20毫升）中之溶液攪拌，並於氮大氣下，在冰/水浴中 冷卻。分次添加氯化4_{4_[(4_溴基丁基）氧基]丁基}苯曱醯 (克〇_91笔莫耳，丨·5當量，例如其可按中間物26製成）， 歷、、工2刀鐘，亚將混合物在〇。〇下攪拌1〇分鐘，然後在室溫 下過夜。將冰水添加至反應混合物中，且分離有機相，及 經過疏水性玻料收集。將水相以二^甲燒（5〇毫升）萃取， #並使合併之有機萃液蒸發至乾酒，而得帶白色泡沫物。使 殘留物藉由通過20克石夕膠管柱純化，以帛己烧/醋酸乙醋之 梯度液，接著以醋酸乙酯/甲醇之梯度液溶離。匯集含有產 物之溶離份（得自9:㈣酸乙醋/甲醇），並蒸發至乾酒，獲 得標題化合物，為淡黃色泡殊物⑼27^lcms顯示臟+ = 656/658 (溴同位素型式）；Tret=2 88分鐘。 中間物29: (1-氣亞乙基）丙烷二酸二乙酽 a从心 於丙二酸二乙_克，141莫耳)在無水乙腈(獨毫升) 中之已冷卻咖）懸浮液内，添加無水氯化鎂（ii9 37克，i % 莫耳’例如可得自[_输）’保持溫度低於坑。將三乙胺 (348毫升）逐滴添加至漿液中，接著逐滴添加氯化乙酿(㈣ 克，L25莫耳)在乙腈(1〇〇毫升)中之溶液，保持溫度在㈣ ^下。在他听下持續㈣1小時，並使混合物溫熱至室温 過夜。 123641 -276 - 200840818 將鹽酸（1M)添加至已冷卻之反應混合物（1〇。〇)中，直到混 合物之pH值為約ΐ·〇 (需要約11升）為止。將混合物以乙_ (2 X 800毫升）萃取。以鹽酸（1Μ，！ X 6⑽毫升）與鹽水洗滌合併 之含醚萃液。在減壓下蒸發溶劑，獲得乙醯基丙烷二酸二 乙酯，為產物（233.28克），為橘色油。

於上述氯化磷醯（P〇Cl3，2.2升）中之酮基-二酯衍生物（233 克）内，逐滴添加三·正-丁胺（250毫升），然後，將溶液在12〇 C下加熱7小時。在減壓下移除過量氯化磷醯；並將已冷卻 之反應混合物以己烷與乙醚之1 : 2混合物（3 X 12升）萃取。 將合併之有機萃液以鹽酸（1M，2 X 1升）、NaOH溶液（0_1M， 2 X 1升）’以水（2 X 1升）、鹽水（2 χ 1升）洗滌，並脫水乾燥 (Na^ SO# )。在減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（158克）， 為紅色油，將其使用，而無需進一步純化。 中間物30 : 4_氣基小乙基-6_甲基吡唑并[3,4七]吡啶_5-羧酸 乙酯

將中間物29 (1S8克，〇J2莫耳）、中間物1(79克，0.71莫耳） 及二乙胺（196毫升）在曱苯（2升）中之混合物於回流下加熱 16小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾，並將固 體殘留物以甲苯充分洗滌。自合併之濾液與洗液，在減壓 下藉由蒸發移除甲苯。將殘留物以氯化磷醯（p〇cl3，2升） 處理’接著於回流下加熱16小時。在減壓下移除過量氣化 123641 -277· 200840818 鱗隨。將反應混合物以醋酸乙酯（i升）稀釋，並冷卻至1〇 °C。逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液（800毫升）。分離有機 層，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發，而得油狀物。 使粗產物藉層析純化（矽膠，60-120網目，3公斤），以己 烧中之3%醋酸乙酯溶離。合併所要之溶離份，並蒸發，而 得標題化合物（76 克）。1H NMR (200 MHz，氯仿-d) 5 (△ ) ppm 1.42 (3H5 t5 J=7.2Hz)5 1.50 (3H5 t5 J=7.3Hz)? 2.68 (3H5 s)? 4.47 (2H? q? J=7_3Hz)，4·56 (2H，q，J=7.2Hz)，8·04 (1H，s)· 4-氯基-1-乙基-6-甲基-IH-p比唾并[3,4-b]峨咬-5-幾酸乙醋之替 代製備： 將5-胺基-1-乙基p比唆（1.614克，14.5毫莫耳）與2-(1-乙氧基亞 乙基）丙二酸二乙@旨[例如參閱J所· C/^所· 5bc·，7937，53，1836] (3·68克）之混合物於Dean Stark條件下，在150〇C下加熱5小時。 將氯化碟醯（25毫升）小心地添加至混合物中，並將所形成 之溶液於回流下，在130°C下加熱18小時。使混合物在真空 中濃縮，且將殘留油小心地添加至水（100毫升）中，並冷 卻。以二氯甲烷（3 X 100毫升）萃取所形成之混合物，並使合 併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。 將殘留油藉Biotage層析純化（矽膠；90克），以石油鍵中之5〇/〇 醋酸乙酯溶離。將含有所要產物之溶離份合併，及在真空 中濃縮，獲得4-氯基小乙基-6-曱基·1Η-吡唑并[3,4七]p比咬_5邊 酸乙酉旨。 中間物31 . 1-乙基-6-曱基-4-(四氮-2Η-喊喃-4-基胺基）ijj 吡唑并[3,4-b】吡啶-5-羧酸乙酯 123641 -278- 200840818

將N-甲基-2-四氫吡咯酮（38〇毫升）中之中間物3〇 (58克， 217笔莫耳）以n，N-二異丙基乙胺（75毫升，433毫莫耳）與四 氮K喃-4-胺（26.2克，260毫莫耳，例如可得自peakdale或 φ C〇mbl_B1〇cks)在N-甲基-2-四氫吡咯酮（100毫升）中之溶液處 理，然後在115。(：下加熱過夜。將已冷卻之混合物倒入水 (2500毫升）中，並以醋酸乙酯（6 X 25〇毫升）萃取。將合併之 有機萃液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發。使殘留物 懸洋於乙醚（約150毫升）中，並藉過濾收集固體，而得標題 化合物（44.5克），為白色固體。LCMS m/z 333 [MH+]; 丁以丁二2 89 分鐘。 蒸發濾液，溶於醋酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，脫水乾 • 燥，及蒸發。如上述以乙醚處理，獲得另外量之標題化合 物（9.6克）。於濾液上，再重複此程序，獲得另外量之標題 化合物（2·16克）。 中間物32 : [1-乙基_6_甲基_4_(四氫-2Εμ痕喃冰基胺基）_m_吡唑 并[3,4_bp比咬_5·基]甲醇 123641 -279- 200840818

OH 使無水二氯甲烷（270毫升）中之中間物31 (26·9克，8〇9毫 莫耳）於氮大氣下冷卻至ot:，並以氫化二異丁基鋁（162 = 升，在曱苯中之1.5M溶液，243毫莫耳）處理。添加係花費 • 27分鐘。將所形成之淡黃色溶液在〇°C下攪拌35分鐘，且藉 由小心添加約20%酒石酸鉀鈉水溶液（RocheUe氏鹽，25〇毫 升）使反應淬滅。其係為放熱，並產生起泡（溫度達到最大 值為3〇°C )。在攪拌20分鐘後，藉過濾移除固體，並以二氯 曱烧與醋酸乙酯洗滌，且首先以二氯曱烷，接著以醋酸乙 酯萃取濾液之水相。將合併之有機物質以水，接著以鹽水 洗滌，脫水乾燥，並蒸發，而得3克物質。將水相以更多酒 石酸鉀鈉溶液處理，濃縮，及以醋酸乙酯徹底萃取。合併 Φ 醋酸乙酯萃液，脫水乾燥，並蒸發，而得標題化合物（17.9 克），為乳黃色固體。LCMS m/z 291 [MH+] ; TRET= 1.74, 1.81 分鐘（分裂之吸收峰）. 中間物33 : 5_(整氮基甲基)-1_乙基-6-甲基(四氫-2H-喊味·4_ 基）-1Η·ρ比嗤并【3,4-b]p比咬-4-胺 123641 -280- 200840818

n3 將中間物32 (9·7克，33.4毫莫耳）在甲苯（1〇〇毫升）中之懸 浮液，以二氯化亞硫醯（S0C12，36.6毫升，500毫莫耳）逐滴 處理，歷經10分鐘，而造成膠黏結塊。將混合物加熱至8〇 修。C，歷經2.5小時，在此段時間内，結塊已分解成為淡褐色 懸浮液。使混合物冷卻，然後蒸發，並使殘留物與更多甲 苯(約20毫升）共沸。使所形成之淡褐色固體懸浮於二甲亞 颯（75毫升）中，並以疊氮化鈉（3·25克，50.1毫莫耳）處理； 混合物變成較暗且稍微較半透明。2小時後，使混合物於飽 和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理，分離液 層，並以更多醋酸乙酯萃取水相。將合併之有機物質以水， 接著以鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉矽膠層 # 析純化（800克），以1 : 1環己烷：醋酸乙酯溶離。匯集含有 產物之溶離份，並蒸發，而得標題化合物（7·6克）。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 (Δ) ppm 1.51 (3H, t)? 1.68 (2H5 m)? 2.16 (2H? m)5 2·64 (3H，s)，3.61 (2H，m)5 4·05 (2H，m)，4.13 (1H，m)，4·45 (2H，s)，4·47 (2H，q)，4·96 (1H，d)，7·88 (1H，s). 中間物34 : 5-(胺基甲基）小乙基-6-甲基-Ν-(θ氳-2H-哌喃_4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b】吡啶-4-胺 123641 -281 - 200840818

將10%鈀/碳（50%潮濕，2.1克）以乙醇（20毫升），接著以中 間物33 (10.48克）在乙醇（180毫升）中之溶液處理，並在室溫 及壓力下氫化過夜。藉過濾移除觸媒，以更多乙醇洗滌通 φ 過，及於減壓下移除溶劑，獲得標題化合物（9.0克），為灰 色泡沫物：iH NMR (400 MHz，d6 DMSO) 5 (△) ppm 1·36 (3H，t)， 1·59 (2H，m)，2·0 (2H，m)，2·50 (3H，s)5 3.37 (2H，bf s)，3·62 (2H，m)，3·89 (2H，s)，3·91 (2H，m)，4.14 (1H，m)5 4·33 (2H，q)，7·62 (1H，d)，8·02 (1H， s)· 中間物35: 4-【(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲酸1，1-二甲基乙酯

將4-胺基苯甲酸l，l-二甲基乙酯（0·5克，2.6毫莫耳，可市 購得自例如Fluka)在二氯甲烷（25毫升）中之溶液，以三乙胺 (1.8毫升，12.9毫莫耳，5當量）處理，並將混合物於氮大氣 下攪拌，且在冰/水浴中冷卻。將冷混合物以氯化8_溴基辛 酿（〇·75克，3.1毫莫耳，1.2當量，例如其可按中間物10或其 替代合成法製成）在二氯甲燒（1毫升）中之溶液處理，歷經2 分鐘。使所形成之經攪拌混合物自約10°C溫熱至室溫，同 日寸再持續授拌18小時。添加冰水（1〇毫升），並經過疏水性 123641 -282- 200840818 玻料收集有機離份。將含水離份以二氯甲烷（1〇毫升）再 次萃取，且合併有機相，及蒸發至乾酒。使所形成之膠質 藉由通過50克矽膠SPE藥筒純化，以二氯曱烷（4〇〇毫升），' 接著以一氯曱燒中之10%醋酸乙酯溶離。產物係得自以一

氯曱烧中之10%醋酸乙S旨溶離，而得標題化合物，為無色 膠（0.61 克）。LCMS 顯示 MH+= 398/400 (Br 同位素型式）；丁 一 3·82分鐘；在Tret= 2.95分鐘下具有不純物。(CDc^)指 出此物質為約75%純；其並未進一步純化。 中間物36 ·· 4-[(8_溴基辛醯基）胺基]苯甲酸

於4-[(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲酸ι，ι_二甲基乙酯（〇 61克， 1.5毫莫耳’按中間物35製成）在二氯甲烷（2毫升）中之溶液 内，添加HC1在1，4-二氧陸圜中之4M溶液（4毫升，約1〇當量）， 並使混合物於環境溫度下留置18小時。使混合物蒸發至乾 酒’且使殘留物與二氯曱烷(20毫升）共蒸發，獲得標題化 合物，為白色固體（0.51克）。LCMS顯示342/344 (Br同位 素型式），TRET= 3.34分鐘。NMR (d6-DMSO)指出此物質再一 次為約75%純，且得自前述反應（中間物35)之此不純物係仍 然存在。使用此混合物，無需進一步純化。 中間物37 : 4-【(8-溴基辛醯基）胺基】-N-{【1-乙基-6-甲基-4-(四氫 _2Ηβ底喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并丨3,4-b】吡啶-5-基】甲基}苯甲醯胺 123641 -283 - 200840818

o^N

將4-[(8-漠基辛醯基）胺基]苯甲酸（〇·25克，〇 73毫莫耳，例 如其可按中間物36製成）在二氯化亞硫醯（2毫升）中之溶液 於氮大氣下攪拌1小時，然後在l〇〇°C下加熱2小時。蒸發二 φ 氯化亞硫醯，並使殘留物與二氯甲烷（2x20毫升）共蒸發， 而得黑色膠質。將其使用而無需進一步純化。 於5-(胺基甲基）_ι·乙基-6-甲基善(四氫-2H-喊喃冰基）-lH-峨 嗤并[3，4姊比啶-4·胺（0.14克，0.49毫莫耳，例如其可按中間物 34製成）在二氯甲烷（10毫升）中之溶液内，於氮大氣下添加 三乙胺（0_34毫升，2.5毫莫耳），並在冰/水浴中冷卻混合物。 於此混合物中，逐滴添加上文製成之氯化醯中間物在二氯 甲烧（10毫升）中之溶液，歷經3-5分鐘。將所形成之溶液在 φ 下攪拌2小時。將混合物以二氯甲烷(10毫升）稀釋， 添加冰水（約20毫升）’及經過疏水性玻料收集有機離份。 將含水離份以另一份一氯曱烧（10毫升）萃取，經過疏水性 玻料收集有機層，並使合併之有機萃液蒸發至乾涸。使所 形成之膠質於石夕膠上急驟式層析純化，以0-100%醋酸乙酉旨/ 環己烷之梯度液，接著以0-20%甲醇/醋酸乙酯之梯度液溶 離。匯集含有產物之溶離份，及蒸發，而得標題化合物， 為黃色泡沫物（0·1克）。LCMS顯示MH+= 613/615 (Br同位素型 式）；TRET= 2.91分鐘。亦見及不純物（約15%，藉LC)，具有 123641 -284- 200840818

Tret3.35分鐘，MH+= 755/757 -使用此物質，無需進一步純化。 中間物38 : 4-({8-【(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲酸 1，1-二甲基乙酯

於2-(甲胺基）乙醇（10.7克，11.5毫升，144毫莫耳，1.5當量， 可市購得自例如Aldrich)在無水N，N-二甲基曱醯胺（300毫升） _ 中之溶液内，添加N，N-二異丙基乙胺（25毫升，18.5克，144 毫莫耳，1.5當量）。於此混合物中，添加無水n，n_二甲基甲 胺（250 ^:升）中之4-[(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲酸二甲基 乙酯（38.1克，96毫莫耳，1當量），歷經12分鐘。然後，將 混合物加熱至且在於約6〇它下425小時。接著，使混合物冷 卻，並使用高真空藉蒸發移除溶劑，獲得金色油。嘗試在 水與醋酸乙酯之間分配此油，獲得混濁有機相，且相分離 ^ 不良；油分離析出為第三層，收集其中一部份，及蒸發， 而侍粗產物（16.69克）。使其餘乳化液靜置過夜，獲得透明 有機層，將其傾析出，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得另 外之粗產物，為金色油⑽上克）。嘗試以醋酸乙酯或二氯 甲烷進一步萃取水相，再一次獲得乳化液，另外之粗產物 (約10克）係自其最後單離。使合併之粗產物於矽膠上藉層 析純化（約1400毫升7734石夕膠），以二氯甲烧中之5 = 广 —鼠甲烷中之8%甲醇，然後以二氯甲烷中之1〇%甲 酉予，及取後以二氯甲烷中之2〇%與30%甲醇溶離，而得標題 123641 -285- 200840818 化合物’為白色泡沫物（28·4克）。LCMS顯示画+= 393; 2·52分鐘。 中間物39 : 4·((Η(2·羥乙基)(甲基)胺基]辛醯基}胺基）苯甲酸 0

於4-[(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲酸(5〇毫克，〇15毫莫耳，按 中間物36製成）在ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）中之混合物内， •添加2-(甲胺基）乙醇（24微升，〇·3毫莫耳，2當量，可市購得 自例如Aldrich)，接著為Ν，Ν_二異丙基乙胺（〇13毫升，〇·8毫莫 耳，約5當量)，並將所形成之溶液在6代下加熱16小時。 藉蒸發移除溶劑，且使殘留物藉質量導引之自動化預備 HPLC純化（方法a)。匯集含有產物之溶離份，及墓發至乾 酒，而得標題化合物（25.4毫克），為淡褐色固體。⑽㈣ 示 MH — 337，Tret= 2.03 分鐘。

中間物39A : 4._乙基)(甲基)胺基】辛酿基}胺 氣化氫 叹 〇

ΌΗ 甲基乙醋（28.4克，72.4毫莫耳，例如其 ，、 在無水二氯f炫(225毫升）中之溶液内，添加认二，I成） 之4M氯化氫溶液（145毫升，579毫莫耳，8當量）=陸圜中 速地變成混濁，並攪拌過夜，而造成：里。混合物迅 ㈣勻白色懸浮液。在 123641 -286 - 200840818 真空中蒸發出溶劑，於結束時使用高真空，獲得標題化合 物（23.45克），為白色固體。LCMS顯示正離子在m/z 336下； TRET= 2.01分鐘。NMR (d6-DMSO)呈現顯示微量二氯甲烷與 1，4·二氧陸圜在產物中。 中間物40 · N-{[1，6-二乙基-4-(四風-211-口泉喊-4-基胺基比嗤 并【3,4-b]吡啶-5-基】甲基}-4_(8-羥辛基）苯甲醯胺 〇八Ί Ο

將中間物7 (182毫克，0.6毫莫耳）、4-(8-羥辛基）苯甲酸（100 毫克，〇·4毫莫耳，例如可根據K· Fukai JP11174621製備）、六 氟磷酸（m-l，2,3-苯并三唑-1-基氧基）(三-1-四氫吡咯基）鱗 (PyBOP，208毫克，0.4毫莫耳，例如可得自Aldrich)及N，N-二 異丙基乙胺（0.276毫升，1.6毫莫耳)在無水N，N-二甲基甲醯胺 • (3毫升）中之溶液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並使殘 留物於氯仿（10毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）之間 作分液處理；藉由通過疏水性玻料收集有機溶離份，及蒸 發。使殘留物溶於氯仿（20毫升）中，並使溶液在重力下通 過10克胺基丙基SPE藥筒。使藥筒以氯仿中之10%甲醇進一 步溶離，及蒸發含有產物之溶離份，而得標題化合物（330 毫克）。LCMS 顯示 MH+= 536 ; TRET= 2.92 分鐘。 123641 -287- 200840818 中間物41 ·· 4-(8_溴基辛基）_ν·{[1，6-二乙基冬(四氫-2H-喊嚼_4· 基胺基）-1Η-峨峻并[3,4-b]p比咬-5-基】甲基}苯甲醯胺

於〇°C及氮大氣下，將二氯甲烷（3毫升）中之三苯膦（197 _ 毫克，0.75毫莫耳）逐滴添加至中間物40 (330毫克，〇·62毫莫 耳）與四漠化碳（247毫克，0.74毫莫耳）在二氯甲烷（7毫升） 中之混合物内。使混合物達到環境溫度，並攪拌3小時，然 後，使其再靜置16小時。蒸發溶劑，且使殘留物藉急驟式 層析純化（20克矽膠藥筒），以〇至ι〇〇%醋酸乙酯在環己烧中 之梯度液溶離，歷經30分鐘。合併含有產物之溶離份，並 条發，而得標題化合物（60毫克），為無色油。LCMS顯示μη+ = 598/600 (溴同位素）；Tret= 3 42 分鐘。 鲁中間物42· (WW1，6·二乙基_4_(四氫-2H-喊喃-4_基胺基吡唑 并[3,4-b]吡啶j基】甲基}胺基德基】苯基}胺基甲酸w•二甲基

將中間物7 (250毫克，0,83毫莫耳）與2_(讯u_二甲基乙基） 氧基]羰基}胺基）苯甲酸（196毫克，〇·83毫莫耳，例如可得自 123641 -288- 200840818

Fluka)在N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中之混合物以N，N-二異丙 基乙胺（0.569毫升3.3毫莫耳）與六氟磷酸（1Η-1，2,3-苯并三唑 小基氧基）(三小四氫吡咯基)鱗(472毫克，0.91毫莫耳）處理， 並將其在室溫下攪拌4小時。添加另一份六氟磷酸（1Η4,2,3-苯并三唑小基氧基）(三-1-四氫吡咯基）鱗（〇·5當量，0.41毫莫 耳）’並將混合物再攪拌一小時。蒸發溶劑，且使殘留物溶 於醋酸乙醋（50毫升）中，及以礙酸氫鈉水溶液（2 X 50毫升） 洗滌；使有機離份脫水乾燥（Na2 S04)，並蒸發。使殘留物於 矽膠上藉層析純化（50克SPE藥筒），以0-100%醋酸乙酯/環己 烷之梯度液，接著以0-20%甲醇/醋酸乙酯之梯度液溶離， 歷經40分鐘。匯集含有產物之溶離份，及蒸發，而得標題 化合物（292 毫克）。LCMS 顯示 MH+= 523 ; TRET= 2·71 分鐘。 中間物43 : {3·[({[1，6_二乙基-4-(四氳·2Η-哌喃-4-基胺基)_1Η-吡 吐并【3,4七】吡啶-5-基】甲基}胺基）数基]苯基}胺基甲酸甲 基乙酯

將中間物7 (25〇宅克，0,83毫莫耳）與3-({[(1，1_二甲基乙基） 氧基機基}胺基）苯甲酸（196毫克，〇·83毫莫耳，例如可得自 Fluka)在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中之混合物，以Ν，Ν_二異 丙基乙胺（0.569宅升，3.3宅莫耳）與六氟碟酸（ιη_ι，2,3_苯并二 唑-1-基氧基X三小四氫吡咯基）鱗（472毫克，〇·91毫莫耳）處 123641 -289- 200840818 理，並將其在室溫下攪拌4小時。添加另一份六氟碟酸 (1H-1，2,3-苯并三唑-μ基氧基）(三4-四氫吡咯基）鐫（〇·5當量， 〇·41毫莫耳），並將混合物再攪拌一小時。蒸發溶劑，且使 殘留物於醋酸乙酯（50毫升）與碳酸氫鈉水溶液（50毫升）之 間作分液處理；添加飽和氣化鈉溶液，及將液層分離過夜。 將水層以醋酸乙酯（50毫升）進一步萃取，並收集有機離份， 脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發；但是，殘留物含有極少產物。 將白色固體自水層濾出，並乾燥，而得標題化合物（193毫 克）。LCMS 顯不 MH+= 523 ; Tret= 2.99 分鐘。 中間物44 : 2-胺基-N_{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃_4_基胺 基）-1Η_吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}苯甲醯胺

將中間物42 (292毫克，0.56毫莫耳）在曱醇（8毫升）中之溶 液，以1，4-二氧陸圜中之4M氯化氫溶液（24毫升）處理，並將 其在環境溫度下攪拌16小時。蒸發溶劑，且與二氯曱燒(2 χ 2〇毫升）共蒸發，獲得標題化合物（182毫克），為金色粉末。 LCMS 顯示 ΜΗ+= 423 ; TRET= 2.16 分鐘。 中間物45 : 3-胺基-N-{[1，6_二乙基-4-(四氮_2H-喊兔某胺 基)·1Η-吡唑并[3,4-b】吡啶-5-基]甲基}苯甲醯胺 123641 -290 - 200840818

將中間物43 (193毫克 液，以 % Θ笔升）中之溶 1，4-二氧陸圜中之4M氯化氫溶液（24奎4m 毛邛）處理，並將 其在環境溫度下攪拌16小時。蒸發溶劑，且鱼w ^ ，、一鼠甲燒（2 >

2〇毫升）共蒸發，獲得標題化合物（224毫克），為金色於末 LCMS 顯示 MH+= 423 ; TRET= 2.36 分鐘。 中間物46 : 2_[(8-溴基辛醯基)胺基】-Ν·{[1，6_二乙基_4_(四氫_纽 哌喃_4_基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b】吡啶-5-基】甲基}苯甲酿胺 0

• 於中間物44 (182毫克，0.43毫莫耳）在二氯甲烷(4毫升）中 之溶液内，在(TC下，添加三乙胺（0·282毫升），接著逐滴添 加中間物1009!毫克，〇·79毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物 在0°c下攪拌1小時，使其溫熱至室溫，並持續再攪拌18小 時。添加二氯甲烷（50毫升），將混合物倒入冰水中，且收 集有機離份。以更多二氯甲烷（5〇毫升）萃取水層，及使合 併之有機層瘵發至乾涸。使殘留物藉由通過1〇克矽膠spE 樂筒純化，以（M00%醋酸乙酯/環己烷之梯度液溶離，歷經 40分鐘。匯集含有產物之溶離份，並紐，而得標題化合 123641 -291- 200840818 物（68毫克），為無色油。LCMS顯示]\411+= 627/629 (溴同位 素），3.14 分鐘。 中間物47 : 3_[(8_溴基辛醯基)胺基】·Ν·([1，6_二乙基-4-(四氫·2Η· 哌喃-4-基胺基）·1Η-吡唑并[3,4-b】吡啶-5-基】曱基}苯甲醢胺

於中間物45 (224毫克，〇·53毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中 之溶液内，在0°C下，添加三乙胺（〇·347毫升），接著逐滴添 加中間物10 (235毫克，〇·97毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物 於〇 C下攪拌1小時，使其溫熱至室溫，並持續再攪拌18小 日π。添加二氯甲烧（50毫升），將混合物倒入冰水中，且收 集有機離份。將水層以更多二氯曱烷（5〇毫升）萃取，及使 a併之有機層蒸發至乾酒。使殘留物藉由通過克石夕膠SpE 藥筒純化，以0-100%醋酸乙酯/環己烷之梯度液溶離，歷經 40刀鐘。匯集含有產物之溶離份，並蒸發，而得標題化合 物（42亳克），為無色油。LCMS顯示順+=㈤爲四（溴同位 素）’ Tret= 3·15 分鐘。 中間物48 : 5-(胺基曱基）4-乙基_义(四氫_2Η_哌喃冰基）_m•说 唑并[3,4_b]p比咬-4·胺鹽睃鹽 123641 -292· 200840818

NH

使1-乙基-4-(四氫-2H-哌喃_4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶 -5-緩醯胺（0.59克’ 2·04毫莫耳，例如可根據W02004/056823製 備）懸浮於無水四氫呋喃（20毫升）中，並添加硼烷四氫咬喃 φ 複合物（10·2毫升，在四氫呋喃中之1Μ溶液）。將反應物於 回流下’在氣氣下加熱4小時。使混合物冷卻，以甲醇（2〇 毫升）使反應淬滅，並使其在室溫下靜置度過週末。在真空 中蒸發溶劑，且使殘留物溶於甲醇中，及施加至20克SCX 藥筒’以甲醇’接著以2Μ氨/甲醇溶離。合併氨/曱醇溶離 份，及蒸發，獲得黃色油（0.38克）。使此油溶於曱醇中，添 加2Μ鹽酸（5宅升）’並將混合物在7〇°C下加熱2小時。使混 合物冷卻，且蒸發溶劑，獲得橘色油（0·4克）。藉急驟式層 # 析純化，以二氯曱烷中之0-30%曱醇與1%三乙胺溶離，歷經 20分鐘，獲得標題化合物，為不純油（0·32克）。LCMS顯示 ΜΗ = 276，Tret = 1_72 分鐘。 使不純中間物（0.31克）溶於甲醇（1〇毫升）中。並添加二碳 酸二·第三-丁酯（0.25克，1_13毫莫耳）與三乙胺（0.16毫升，U3 毫莫耳）。使混合物在室溫下留置16小時。蒸發溶劑，並使 殘留物於二氣甲烷（10毫升）與水（10毫升）之間作分液處理。 將有機相藉由通過疏水性玻料收集，及蒸發溶劑，而得不 純Boc-保護之胺中間物，為橘色油（〇26克），將其使用而無 123641 -293 - 200840818 需進一步純化。LC/MS顯示MH+= 376 ; TRET= 2.39分鐘。 將Boo保護之中間物（58毫克，包含得自其他製備之物質） 以HC1在1，4-二氧陸圜中之4M溶液（1毫升）處理，並使所形成 之混合物在室溫下留置16小時。藉蒸發移除溶劑，而得標 題化合物’為米黃色固體（55毫克）。LCMS顯示276 ; Tret= 1·66 分鐘。 中間物49至52

將中間物9 (0.10克，〇·22毫莫耳）在二氯甲烷毫升）中之 溶液，以三乙胺（0.15毫升，U毫莫耳）處理，並使混合物冷 卻至〇 C。於混合物中添加適當氣化醯（參閱下表2，〇 33毫 莫耳）。在0°C下5分鐘後，使混合物達到室溫，並再繼續反 鲁應2小時。 將此a物以冰/水（2宅升）處理。在中間物仍之情況中， 此產物係沉澱析出，及藉過濾單離，獲得標題化合物（74毫 克，使用之而無需進一步純化）。 關於中間物50、51及52之單離，係使有機相藉由通過疏 水性玻料而被分離。將水相以二氯曱烷（2 X 2毫升）進一步 萃取’並合併有機相’及蒸發，而得粗產物。獲得中間物 51，為褐色油（312毫克；一般性地使用，而無需進一步純 123641 -294· 200840818 化）。獲得中間物52，為褐色油（366毫克；一般性地使用， 而無需進一步純化）。使中間物50藉質量導引之預備HPLC 純化（方法A)，而得標題化合物，為白色固體（76毫克）。

表2 〇八Ί 〇 所形成 之中間 物編號 氯化醯試劑 0.Λ^Βγ 氣化醢之一種 可能來源或一 種可能之公告 所提及 離子 Tret (分鐘） 49 η = 5 Aldrich 599， 601 2.72 50 η = 6 先進合成技術 613， 615 2.85 51 η = 9 Chem & Pharm Bull ; 31 (2)， 454-65 655， 657 3.22 52 η = 10 先進合成技術 669， 671 3.31 中間物53 : 4-【(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲醢胺 此製備係為本文所述程序1C内之”階段4a”製備之具體實 施例。下述反應係在氮大氣下進行。所有體積（“voL”)與當 123641 -295 - 200840818 量係相對於4-胺基苯甲隨胺。 將吡啶（L6毫升，20毫莫耳，u當量）添加至冬胺基苯甲 醯胺（2.5克，18耄莫耳）在2_丁酮（4〇毫升，16份體積）中之漿 液内，伴隨著機械攪拌。約2小時後，逐滴添加氯化8_溴基 辛醯* (3·7Μ，5·5亳升，20毫莫耳，u當量）在丁酮（1〇毫 升，4份體積）中之溶液，歷經18分鐘。將所形成之混合物， 一種極黏稠漿液，於室溫下攪拌19至195小時，然後，經過 兩張耄米直後濾紙，在過濾漏斗中過濾、。將反應容器以 濾液沖洗，並經過相同過濾漏斗及濾紙過濾。然後，將水 (25毫升，10份體積）添加至濾餅中，將其充分攪拌，及過 濾。以更多水（25毫升）重複洗滌程序，接著，將所形成之 濾餅，以甲醇（10毫升，4份體積），然後以第三_丁基曱基醚 (TBME，10毫升，4份體積）置換洗滌。將濾餅中之殘留溶 劑在抽氣下移除，使潮濕固體在真空中，於5〇。〇下乾燥過 夜，而產生標題化合物，為白色固體（5 99克，約95_%%產 φ 率，以所使用4-胺基苯甲醯胺之量為基礎）。HPLC (5分鐘一 ：!又性 >谷劑梯度液）· TRET約3.01分鐘。質譜：實測值：mh+341/ 343, (M-H)_339/341. 氯化8->臭基辛醯可視情況製成：(i)實質上按此參考資料 中所述· Xue，F·，Seto，C· T·絲胺酸蛋白酶胞漿素之環狀酮 抑制劑之結構·活性研究：設計、合成及生物學活性”，至教 方譏奠夢# /6 2006, 14(24)，8467-8487 ;及/或⑼按本文中間 物10中所述（使用最初或替代合成法獲得）。 中間物53 (替代製備）：4-[(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲醢胺 123641 •296- 200840818

下述反應係在氮大氣下進行。 於20C及氮大氣下，將说啶（1.6毫升，L1當量）添加至4_ 胺基苯甲醯胺（2.5克，18毫莫耳）與正叮腈（65毫升）之混合 物中。將混合物攪拌15分鐘，然後，添加氯化8_溴基辛醯 • (3·7Μ，在甲苯中，5·5毫升，20毫莫耳，U當量）在正-丁腈 (10毫升）中之溶液’歷經20分鐘。然後，將混合物於2〇。〇下 擾拌22小時。於完成反應時’過濾此混合物。將所形成之 產物以曱醇（10毫升）、水(2 X 25毫升）、甲醇（1〇毫升）及第三 -丁基甲基醚(ΤΒΜΕ，10毫升）洗滌，接著在真空中乾燥，而 產生標題化合物，一般為固體。

中間物54·· 4-({8-[(2-經乙基)(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺

此製備係為本文所述程序1C内之"階段4b”製備之具體實 施例。下述反應係在氮大氣下進行。 將2-(甲胺基）乙醇（4.07毫升，50_6毫莫耳，3當量）添加至 4-[(8-溴基辛醯基）胺基]苯甲醯胺（5.76克，16.9毫莫耳，例如 其可按中間物53製成（其第一個或替代製備））在二曱亞颯 123641 -297- 200840818 (30毫升）中之經攪拌漿液内。將混合物在6(TC下加熱2小 時，冷卻至室溫，以冰（150克）使反應淬滅，攪拌約3〇分鐘， 及過濾。經過Whatman硬化濾紙極緩慢過濾，花費約2小時。 使所形成之潮濕白色糊劑溶於甲醇（約130毫升）中，並經過 SCX-2 SPE樂同（70克）過遽’以甲酵（約500毫升），接著以1〇% 濃氨-曱醇（約700毫升）溶離。將得自含有UV活性成份之含 氨甲醇溶離物之溶離份匯集在一起，及蒸發至乾酒，而得 標題化合物，為白色固體（5·15克，在6〇。〇下乾燥19小時後， 約91%產率，以所使用4-[(8-漠基辛醢基）胺基]苯甲醯胺之量 為基礎）。HPLC (5分鐘一般性溶劑梯度液）:tret約1.95分 鐘。質譜：實測值·· ΜΗ+336，（Μ-Η)·334. 中間物54 (替代製備4-({8-[(2-羥乙基)(甲基）胺基]辛醯基} 胺基）苯甲醯胺

下述反應係在氮大氣下進行。 將2-(甲胺基)乙醇（9.5克，7當量）添加至4七8_溴基辛醯基) 胺基]苯曱醯胺（5.76克，16·9毫莫耳，例如其可按中間物53 製成（其第一個或替代製備））與二曱亞砜（3〇毫升）之經攪拌 混合物中。將混合物於抓下攪拌，直到反應實質上完成 為止，然後以乙腈（115毫升）稀釋。在攪拌丨小時後，過濾 123641 -298 - 200840818 此混合物，以醋酸乙酯（15毫升）與第三-丁基甲基醚 (TBME，15毫升）洗滌，然後在真空中乾燥，而產生標題化 合物，一般為固體。 中間物55 : 2_((8-{(4-(胺基羰基）苯基】胺基卜心酮基辛基X甲基） 胺基】醋酸乙酯

此製備係為本文所述程序1C内之”階段5”製備之具體實 施例。下述反應係在氮大氣下進行。 將4-({8·[(2-羥乙基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺（6 〇5 克，18毫莫耳，例如其可按中間物分製成）、醋酸酐（425毫 升，45¾莫耳，2.5當量）及三乙胺（75毫升，54毫莫耳，3 田i )在無水乙加（1〇〇耄升）中之混合物於室溫下攪拌的小 時。然後，添加另外之醋酸酐（3 _4〇毫升，36毫莫耳，2當量 將混合物於回流下加熱2.5小時，且冷卻至室溫，並磁性攪 拌。過遽所形成之漿液’以乙腈（12毫升，接著以6毫升）洗 滌，並將濾餅中之殘留溶劑在抽氣下移除，接著，使濾餅 在真空中，於50°C下乾燥15小時，而得標題化合物，為灰 褐色固體（5.4克，約79%產率，以所使用4_({8_[(2_經乙基）(甲 基）胺基]辛醯基丨胺基）苯甲醯胺之量為基礎）。HPLC (5分鐘 般ι± /合剤梯度液）.Tret約2〇5分鐘。質譜：實測值·· (M-H)"376. 123641 200840818 選用中間物 在此選用中間物段落中，"中間物"係一般性地表示中間 化合物之合成，其（在—些情況中）或許理論上可使用於式 (I)化合物或其鹽之σ成’但其未必已被用以製備特定式① 化合物或其鹽(且在大部份或所有情況中，其尚未如此使 用）。 選用中間物60 [1-乙基·4.(四氫_2Η_㈣·4_基胺基)·1Η_咐唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]甲醇

溶液（80宅升）逐滴添加至μ乙基冰(四氫_2H•哌喃+基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-_唆-5·叛酸乙酯[例如參閱既^_以72§ Α之中間物32及/或實例3] (13·8克）在二氯甲烷（75毫升）中 之經攪拌溶液内。在添加期間，使反應混合物保持低於5 C然後’在0 C下授拌〇·5小時。接著，藉由添加酒石酸钟 鈉水溶液（10%溶液）使混合物淬滅，以水（15〇毫升）稀釋，並 分離有機相。將水相以醋酸乙酯（2 X 25〇毫升）萃取，且使合 併之有機物質脫水乾燥（硫酸鎂），及蒸發。將殘留物於矽 膠上藉管柱層析純化，以環己烷中之0-100%醋酸乙酯，接 著以錯酸乙酯中之0-20%甲醇之梯度液溶離，而得中間物 60 123641 -300- 200840818 選用中間物61 5_(氣基甲基)小乙基-N-(四氫_2H_喊味冰基)_ 1H-P比嗤并丨3,4-b]峨唆-4-胺

將中間物60 (80毫克）以二氯化亞硫醯（丨毫升）處理，並在 80°C下加熱1小時，然後使其冷卻。使橘色溶液蒸發至乾涸， 並使殘留物與甲苯(2x5毫升）一起共沸，而得中間物61。 選用中間物62 5-(疊氮基甲基乙基_N_(四氫-2H_哌喃_4 基）-1Η-吡唑并[3,4-b】吡啶-4-胺

將中間物61 (50毫克）在無水二甲亞颯（〇·2毫升）中之溶 液以$氮化鐘（9耄克）處理，並將溶液於室溫下授拌2〇小 時。然後添加另一份疊氮化鋰（15毫克），並於室溫下再攪 拌一天後，添加水（0.25毫升將溶液以二氯曱烷(2χ5毫升） 萃取，且使合併之有機萃液通過疏水性玻料（6毫升），接著 吹送至乾涸。使殘留物溶於二氯甲燒（〇5毫升）中，及施加 至SPE藥筒（石夕膠；⑷。使藥筒以環己院中之5〇%醋酸乙 醋溶離，並合併含有所要之物質之溶離份，及吹送至乾酒， 獲得中間物62。 選用中間物63 1-乙基_Ν4-(四氫_2Η-喊喃-4-基）_1Η-吡唑并 [3,4-b]峨咬-4,5-二胺 123641 -301 - 200840818

將中間物62 (0.351克）在乙醇（30毫升）中之溶液，添加至鈀 /碳（5%潮濕，0.050克）中，並於氫大氣下，將混合物在室溫 下攪拌20小時。使此混合物經過玻璃纖維濾器與經過矽藻 土過濾，然後，將其以乙醇洗滌（50毫升）。使合併之濾液 與洗液在真空中濃縮，而得中間物63。 • 選用中間 物編號 化合物之結構 化合物之一或兩件可 能已公告之參考資料 (例如合成參考）或一 種可能來源 100 nh2,hci WO 2004/024728 A2 之 中間物8A (Glaxo集團 有限公司） 參 101 hh7 ό ，例如為HC1鹽 WO 2004/024728 A2 之 中間物6 (Glaxo集團有 限公司），其係指 WO 00/42011 102 琴 WO 2004/024728 A2 之 中間物32及/或實例3 (Glaxo集團有限公司）； 或 WO 2005/058892 A1 之 中間物4 (Glaxo集團有 限公司） 103 n WO 2005/058892 A1 之 中間物5 (Glaxo集團有 限公司） 123641 - 302- 200840818

104 ΓΛ NfXVC〇2Et WO 2004/024728 Α2 之 實例207 (Glaxo集團有 限公司）；或 WO 2005/058892 A1 之 中間物6 (Glaxo集團有 限公司） 105 HXx ^τχ ν)Λ^ WO 2004/024728 A2 之 實例204 (Glaxo集團有 限公司） 106 °χχ ^ΖΧ 1 iJ 0Et )Ν WO 2004/024728 A2 之 實例205 (Glaxo集團有 限公司） 107 Η0\ Ντχ ^cxr〇Et Ν WO 2004/024728 A2 之 實例652 (Glaxo集團有 限公司） 108 OH ^1Η1 ι iX0Et )Ν [順式-(3-羥基環己-1-基）胺 基，外消旋] WO 2005/058892 A1 之 中間物12 (Glaxo集團 有限公司） 109 I WO 2005/058892 A1 之 中間物102 (Glaxo集團 有限公司） 123641 - 303 - 200840818

110 ΗΠ H-Cl WO 2005/058892 A1 之 中間物103 (Glaxo集團 有限公司） 111 h2n^n^ WO 2005/058892 A1 之 中間物104 (Glaxo集團 有限公司） 112 H2N^O WO 2005/058892 A1 之 中間物112 (Glaxo集團 有限公司） 113 h2n^0 $ nh2 WO 2005/058892 A1 之 中間物113 (Glaxo集團 有限公司） 114 h2n 丫 0 Φ ΟγΝΗ >° WO 2005/058892 A1 之 中間物114 (Glaxo集團 有限公司） 115 H2N 丫。 0 ΟγΝΗ >° WO 2005/058892 A1 之 中間物115 (Glaxo集團 有限公司） 116 H2N 丫。 $ π nh2 WO 2005/058892 A1 之 中間物116 (Glaxo集團 有限公司） 117 H2N 丫 〇 5 "C， nh2 WO 2005/058892 A1 之 中間物117 (Glaxo集團 有限公司） 123641 -304- 200840818 118

WO 2005/058892 A1 之 中間物118 (Glaxo集團 有限公司） 119

WO 2005/058892 A1 之 中間物119 (Glaxo集團 有限公司） 120

WO 2005/058892 A1 之 中間物146 (Glaxo集圑 有限公司） 121

WO 2005/058892 A1 之 中間物147 (Glaxo集團 有限公司） 122 α

X! WO 2005/058892 A1 之 中間物148 (Glaxo集團 有限公司） 123 WO 2005/058892 A1 之 中間物149 (Glaxo集團 有限公司） h2"0 WO 2005/058892 A1 之 124 r i 中間物150 (Glaxo集團 有限公司） 123641 -305 - 200840818

125 h2"〇 <^χι WO 2005/058892 Α1 之 中間物151 (Glaxo集團 有限公司） 126 WO 2005/058892 A1 之 中間物155 (Glaxo集團 有限公司） 127 $ - nh2 WO 2005/058892 A1 之 中間物156 (Glaxo集團 有限公司） 128 ^cx (順式與反式異構物之 混合物） WO 2005/058892 A1 之 中間物157 (Glaxo集團 有限公司） 129 νγΟΗ jo 丫 ΝΗ WO 2005/058892 A1 之 中間物159 (Glaxo集團 有限公司） 130 Ύ〇η $ β νη2 WO 2005/058892 A1 之 中間物160 (Glaxo集團 有限公司） 131 fH 以τι :cxy\ [包含反式-(3_羥基環己小 基）胺基，外消旋] WO 2005/058892 A1 之 中間物161 (Glaxo集團 有限公司） 123641 -306 · 200840818 132 αΝΗ0 N WO 2004/024728 A2 之 實例185 (Glaxo集團有 限公司）；或 WO 2005/058892 A1 之 中間物171 (Glaxo集團 有限公司） 133 αΝΗ K N WO 2004/024728 A2 之 實例20 (Glaxo集團有 限公司） 134 OH WO 2004/024728 A2 之 實例186 (Glaxo集團有 限公司） 135 .nh2 0 -〇-|-〇h Fluka Chemie AG? Germany (CAS 111769-27-8) 136 严 〇 -Ο-!- E. Merck, Germany ； E. Merck (Merck 公司）， Hunter Boulevard, Magna Park，Lutterworth， Leicestershire LEI7 4XN5 United Kingdom (CAS 104530-80-5) 137 nh2 ό WO 2004/024728A2 之 中間物11，及視情況 為其中所引述之 參考資料 138 ςΓ WO 2004/024728A2 之 中間物12，及視情況 為其中所引述之 參考資料 123641 -307 - 200840818 139 m7 0 0 罕見化學品之Sigma Aldrich圖書庫 (S ALOR)(C AS-633 8-70-1) 140 nh2 δ WO 2004/024728A2 之 中間物14，及視情況 為其中所引述之 參考資料 141 N〇VEt WO 2004/024728 A2 之 中間物3 (Glaxo集團有 限公司） 142 〇(V— Me WO 2004/024728 A2 之 中間物25 (Glaxo集團 有限公司） 143 NHR3 W〇!E， 」 NHR3= HN-hmAj WO 2004/024728 A2 之 實例8 (Glaxo集團有限 公司） 144 NHR3 W rf / ^ NHR3= C 3 J 0 WO 2004/024728 A2 之 實例9 (Glaxo集團有限 公司） 145 NHR3 N〇Vc〇2Et NHR3: HN —( S WO 2004/024728 A2 之 實例10 (Glaxo集團有 限公司） 146 NHR3 ^VC〇2Et NH J /—{ / N NHR3 = Ks} WO 2004/024728 A2 之 實例11 (Glaxo集團有 限公司） 123641 - 308 - 200840818 147 NHR3 N〇rVc〇2Et P NHR3=HN^f〇 WO 2004/024728 Α2 之 實例13 (Glaxo集團有 限公司） 148 NHR3 C0r- N N WO 2004/024728 A2 之 實例14 (Glaxo集團有 限公司） 149 0 WO 2004/024728 A2 之 實例190 (Glaxo集團有 限公司） 150 〇 Φ nh2.hci WO 2004/024728 A2 之 中間物54 (Glaxo集團 有限公司） 151 ex。 WO 2004/024728 A2 之 中間物58A (Glaxo集團 有限公司） 152 [試樣含有（4-氟基-3-環己 烯小基）胺基甲酸1，1·二甲 基乙酯，為不純物] WO 2004/024728 A2 之 中間物62 (Glaxo集團 有限公司） 123641 309- 200840818

153 nh2.hci [試樣含有4-氟基各環己烯 -1-胺，為不純物] WO 2004/024728 A2 之 中間物63 (Glaxo集團 有限公司） 154 OH h2n-<^> AB Chem 公司，Canada (順式與反式之混合 物、·，或丄 Chem. Soc·， Perkin Trans. ly 1994, 537 155 為中間物154，但為外消旋 順式異構物，意即外消旋 順式-(3-經基-¾己-1-基）-胺 J· Chem. Soc” Perkin Trans 7, 1994, 537 (揭示 3.3 : 1 順式：反式混合物） 156 Η2Ν-^~^--〇Η Aldrich ;或 TCI-America 157 h2n-ctoh 美國專利4,219,660 158 Η力 Aldrich 159 η2νΧ-^ Aldrich 160 k^NH2 Aldrich 161 h3c^^nh2 Pfaltz-Bauer 162 HzNKZ) J. Org. Chem,, 1985, 50 (11)，1859 163 0 WO 99/12933 164 H2Nf EP 1188744 123641 -310- 200840818 165 d： (3-胺基一氮七圜烷-2-酮） Sigma-Aldrich 有限公司 166* J. Med, Chem., 1994, 37 (17)，2360 167* η2ν ~ Aldrich 168* ^γ、ΝΗ2 ^^nh2 (反式異構物，例如視情況 為外消旋） Aldrich 169* ^^nh2 Aldrich 170* HV_ Peakdale Molecular 公司 171 又〇 ^^nh2 4-胺基-1-六氮p比σ定竣酸1，1_ 二甲基乙酯 AstaTech 172 173 Η〇Λ： 4-六氫吡啶基胺基甲酸1，1_ 二甲基乙酯 Syngene 或 AstaTech 123641 311 - 200840818 ΗΟγΟ 174 ,V jO _ 4·({[(1，1·二甲基乙基）氧基] 碳基}胺基）環己烷羧酸 Fluka 175 Aldrich 176 Η 、Η2 Aldrich 實例 實例之表 實例 編號 名稱 1A1 Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氫-2H-成喃-4-基胺基）-1H-p比峻并 [3,4-b]吡啶·5-基]曱基}-4-({8-[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}-胺基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 1A2 Ν_{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-味喃-4_基胺基）-1Η-ρ比嗤并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛 醯基}-胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 1A3 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫·2Η-哌喃冰基胺基>1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基胺基）苯曱醯胺單鹽酸鹽（經再結晶） IB N-{[1，6-一乙基-4-(四鼠-2H-旅喃-4-基胺基）-1Η-?比唾并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺 1C N-{[1，6-一乙基-4-(四氫-2H-味喃-4-基胺基）-1Η-ρ比唆并 [3,4_b]吡啶-5·基]曱基}冰({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯曱醯胺三氟醋酸鹽 123641 •312- 200840818 ID N-{[1，6-二乙基-4-(四氮底喃-4-基胺基比唾并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基卜4-({8_[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺單氫溴酸鹽 IE N-{[1，6-二乙基-4_(四氮-2H-p泉喃-4-基胺基）-1Η-ρ比唾并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基Η-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺半琥珀酸鹽 IF Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氮-2Η-旅喃-4-基胺基）-1Η-ι^唾并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺半反丁烯二酸鹽 1G N-{[1，6-二乙基-4-(四鼠-2H-旅哺-4-基胺基）-1Η-ρ比σ坐并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}冬({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺單-愛克辛那弗酸鹽（單-1-羥基 -2-莕甲酸鹽） 1H1與 1H2 Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氮-211-0底喃-4-基胺基）-111-^比σ坐并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺磷酸鹽 1J1與 1J2 N-{[1，6-二乙基-4-(四氮-2H-p瓜喃-4-基胺基比唾并 P，4-b]吡啶-5·基]甲基}冰({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯曱醯胺單-(+)-樟腦磺酸鹽 3 4-[(1，6-二乙基-5-{[({4-[(8-{(2R)-2-[(甲氧基）曱基]-1-四氫 吡咯基}辛醯基）胺基]苯基}羰基）胺基]甲基}-1Η-吡 ϋ坐并[3,4七]?比°定-4-基）胺基]-1-六氫p比咬魏醯胺三氟 醋酸鹽 4 4-[(1，6-二乙基-5-{[({4-[(8-{(2S)_2-[(甲氧基）曱基]-1·四氫 吡咯基}辛醯基）胺基]苯基}羰基）胺基]甲基}-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡啶冰基）胺基]-1-六氫吡啶羧醯胺三氟 醋酸鹽 9 4-({1，6-二乙基-5-[({[4-({8-[(2·經乙基）(甲基）胺基]辛醯 基}胺基）苯基]羰基}胺基)甲基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -4-基}胺基）-1-六氫吡啶羧醯胺三氟醋酸鹽（鹽） 11 N-{[1，6、二乙基冰(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-[(8-{(2R)-2-[(甲氧基）甲基]4-四氫吡咯基}辛醯基）胺基]苯甲醯胺三氟醋酸鹽 123641 -313- 200840818 12 Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-4-[(8-{(2S)-2-[(甲氧基）曱基]-1- 四氫吡咯基}辛醯基）胺基]苯甲醯胺三氟醋酸鹽 17 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-旅鳴-4-基胺基）-1Η-ρ比嗤并 [3,4-b]p比咬-5-基]甲基}-4-{[8-(4-嗎福ρ林基）辛酉&基]胺 基}苯甲醯胺之甲酸鹽 18 N_{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基>1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}4{[8-(1·四氫吡咯基）辛醯基]胺 基}苯甲醯胺之甲酸鹽 19 N-{[1，6-二乙基冰(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-4-[4-({4-[(2-羥乙基）(甲基）胺基] 丁基}氧基)丁基]苯曱醯胺之甲酸鹽 20 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃_4·基胺基）-1Η·吡唑并 P，4-b]口比唆-5-基]甲基}-4-(4-{[4-(4-嗎福琳基）丁基]氧 基}丁基）苯曱醯胺之曱酸鹽 21 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-(4-{[4_(1-四氫吡咯基）丁基]氧 基}丁基）苯曱醯胺之甲酸鹽 22 4-[(1，6-二乙基·5-{[({4-[4-({4-[(2_羥乙基）(甲基）胺基;]丁 基}乳基）丁基]本基}幾基）胺基]曱基}-1Η-ρ比唾并 [3,4-b]吡啶-4-基）胺基]4-六氫吡啶羧醯胺之甲酸鹽 23 4-({1，6-二乙基·5·[({[4-(4·{[4·(4-嗎福啉基）丁基]氧基}丁 基）本基]k基}胺基）甲基]-1Η-Ρ比σ坐并[3,4-b]p》b σ定-4-基} 胺基）-1_六氫吡啶羧醯胺之甲酸鹽 23A 4-({1，6-—乙基-5-[({[4-(4-{[4·(4-嗎福淋基）丁基]氧基}丁 基）苯基機基}胺基）甲基]-1Η-峨嗤并[3,4-b]峨咬冰基} 胺基）-1-六氫峨咬叛S篮胺 24 4·({1，6-二乙基-5-[({[4-(4-{[4-(1-四氫 p比洛基）丁基]氧基} 丁基）苯基]羰基}胺基）甲基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡咬-4-基}胺基）-1-六氫吡咬魏酸胺之甲酸鹽 25 N-{[1-乙基·6·甲基-4-(四氫-21¾喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2·羥乙基）(甲基）胺基] 辛醯基}胺基）苯甲隨胺之甲酸鹽 123641 -314- 200840818 26 Ν-{[1-乙基-4-(四氫-2Η-ρ底喃-4-基胺基）-ΐΗ-峨唾并 [3,4-1>]?比咬-5-基]甲基}-4-({8-[(2-|座乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺之甲酸鹽 27 Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-喊喃-4-基胺基）-1Η-ρ比唾并 [3,4-b]!7比咬-5-基]甲基}-4-[8-(4-嗎福口林基）辛基]苯甲酸 胺 28 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃*4-基胺基）-m-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-{8-[(2·羥乙基）(曱基）胺基]辛 基}苯甲醯胺 29 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-旅喃基胺基）-lH-吡唑并 [3,4-b]吡啶基]甲基}-3-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）笨甲醯胺 30 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺 31 Ν·{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶_5_基]甲基}-4-({6-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]己 醯基}胺基）苯甲醯胺 32 Ν_{[1，6·—乙基-4-(四氣-2Η-喊11 南-4-基胺基）-1Η-ρ比峻弁 [3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-4·({7-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]庚 醯基}胺基）苯甲醯胺 33 Ν-{[1，6-一乙基·4·(四氮-2Η_喊喃-4-基胺基）-111-7比σ坐弁 P，4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({10·[(2-羥乙基）（甲基）胺基] 癸^基}胺基）苯甲酸胺 34 Ν-{[1，6_二乙基冰(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-4·({11-[(2-羥乙基）(甲基）胺基] Η 醯基}胺基）苯甲醯胺 實例1A1: N_{[1，6-二乙基冰(四氩-2H·旅味-4-基胺基)·1Η-ρ比也并 [3,4-bp比咬·5-基】甲基}·4-({8-【(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醢基}胺 基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 123641 -315- 200840818

n.HCi (n =約 2) 於4_[(心溴基辛醯基）胺基]_队{[1，6-二乙基冰(四氫韻·喊喃斗 基胺基）_1H-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲基}苯甲醯胺（0.98克， L56耄莫耳，例如其可按中間物u製成）在n，n-二甲基曱醯 胺（50毫升）中之溶液内，添加N，N•二異丙基乙胺（〇54毫升， 3·12毫莫耳），接著為2-(甲胺基）乙醇（〇·2毫升，2.34毫莫耳， 可市購得自例如Aldrich)，並將所形成之溶液在8〇r下加熱 16小日守。使混合物冷卻，蒸發至乾涸，並使殘留物於二氯 甲烷（30毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（3()毫升）之間作分液 處理。將含水部份以更多二氯甲烷（3()毫升）萃取，且使合 併之有機萃液通過疏水性玻料，及蒸發至乾涸，而得琥珀 色油（1·3克）。使殘留物藉由通過5〇克矽膠spE藥筒純化，使 用二氣甲烧裝填，並以二氯甲烷（1〇〇毫升）、5%甲醇/二氯 甲烷（100耄升）、1〇〇/0甲醇/二氯曱烷（2〇〇毫升）、2〇0/〇甲醇/ 一氯曱烷（200毫升）、20%甲醇/1%三乙胺/二氯甲烷（2〇〇毫 升）及25%甲醇/1〇/〇三乙胺/二氯甲烷（4〇〇毫升）溶離。合併含 有產物之溶離份（通常得自25〇/〇甲醇/1〇/〇三乙胺/二氯甲烷溶 _)’及蒸發至乾涸。與二氣曱烧及乙醚共蒸發，以移除過 ϊ二乙胺’獲得產物，為乳黃色泡沫狀固體（〇 54克）。嘗試 123641 -316· 200840818 使泡沫物自各種溶劑包括醋酸乙酯、醋酸乙酯/乙醚、異丙 醇κ及乙醇/乙_再結晶失敗（物質未能結晶）。因此，使 /包沫物各於二氯曱烷中，以HC1在1，4-二氧陸圜中之4M溶液 (5¾升）處理，並使其在室溫下靜置過夜。蒸發溶劑，接著 與乙醚及乙醇共蒸發，獲得泡沫物。嘗試使此泡沫物自各 種溶劑包括乙醚/醋酸乙酯/乙醇再結晶失敗（物質未能結 曰曰）。將泡沬物以乙醚研製，過濾，並乾燥，而得標題化合 物’為乳黃色固體（0.45克）。LCMS顯示MH+= 622 ; TRET= 2.24 分鐘。在顯微鏡下，此物質顯示係為部份結晶性。 關於標題化合物之此項或類似試樣之iH 光譜係如 下： 1H NMR (400 MHz，DMSCM6) (5 (△) ppm 13·90 (1H，寬廣 s.)，10.27 (1H，s·)，9·63 (1H，寬廣 s·)，9·22 (1H，寬廣 s.)，9·14 (1H，寬廣 s.)，8·40 (1H，寬廣 s·)，7.87 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·71 (2H，d，J=8.5 Hz), 5·31 (1H，寬廣 s.)，4.49-4.62 (4H，m)，4.244·39 (1H，m)，3.90 (2H，d， 1=11.0 Hz), 3.72 (2H? t J=5.0 Hz), 3.62 (2H5 t 1=11.0 Hz)5 2.91-3.28 (6H5 m)，2.74 (3H，d，J=4.5 Hz)，2·34 (2H，t J=7.0 Hz)，1·95 (2H，d，J=12.0 Hz)， 1.54-1.77 (6H，m)，1.37 (3H，t，J=7.0 Hz)，1.25-L33 (9H，m)· 此化合物係被認為是二鹽酸鹽，例如以其1HNMR光譜與 實例1A2 (例如下文所予者）之比較為基礎。 實例1A2: N-{[1，6-二乙基4-(四氫-；2H-旅喃4基胺基)-1Η-吡唑并 [3,4七】吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 123641 -317- 200840818

將N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基比。坐并 [3,4#比咬士基斤基丨冰⑽-盼羥乙基灯基贿基谇醯基涞 • 基）苯曱醯胺（"自由態鹼"，20.3克，例如其可按實例m製成） 添加至500毫升有夾套溫度控制之實驗室反應器中，並在氮 氣下懸浮於異丙醇（203毫升）中。將漿液混合物攪拌，且從 21 C加熱至65°C，歷經40分鐘（起始物質在約6〇〇c下溶解）， 及§在65 C下時，將混合物以濃鹽酸（2·82毫升，1〇5當量） 處理。將此酸以另外之異丙醇（5毫升）沖洗至容器中。將溫 度凋正至56 C，然後添加叫⑴卜二乙基·4•(四氫_2Η-喊喃冰基 胺基）-1Η·峨唑并[Μ姊比咬_5_基]甲基}冰({8娘羥乙基X甲基） 胺基]辛醚基}胺基）苯曱醯胺鹽酸鹽之晶種（約2毫克）（例如 早鹽酸鹽或二鹽酸鹽）。力冷卻至5rc，歷經I%小時後， 使批料在51 C下保持5分鐘，接著冷卻至〇次，歷經約2小 時。在此冷卻期間，發生結晶化作用。 使黎·液在約下位社μ , L下保持約一小時，然後加熱至45°c (夾套 '溫度），歷經2小時，拉# ” 守 接者冷部至0〇C，歷經2小時。將此” 温度循環”再重斿=a ^ 是一-人，然後在〇°C下保持極接近半小時至 一小時。過濾此抵艇 亚將固體以急冷（約5°C )異丙醇（2 X 30 123641 -318- 200840818 毫升）洗滌，及在真空中，於40-45°C下乾燥，而得標題化合 物，為固體（17.5克）。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6)占（△) ppm 10·31 (s，1H)，10.01 (寬廣 s·，1Η)，8·86 (寬廣 s” 1Η)，8·02 (寬廣 s·，1Η)，7·85 (d，J=8.5 Ηζ，2Η)， 7.70 (d，J-8·5 Hz，2H)，7.19 (見廣 s” 1H)，5·3Ό-5·35 (m，1H)，4.53 (d， J=5.5 Hz，2H)，4.30-4.39 (m，2H)，4·12 (寬廣 s·，1H)，3.85-3.90 (m，J=ll.〇 Hz, 2H)，3·71-3·78 (m，J=4.9 Hz，2H)，3·53-3·59 (m，J=ll.〇, ii.o Hz, 2H) 2.91-3.24 (m? 6H)5 2.73 (s, 3H), 2.32-2.37 (m5 2H)5 1.89-1.94 (m5 1=12.2 Hz，2H), 1.48-1.73 (m，6H)，1.25-1.34 (m，12H). 此化合物係被認為是單鹽酸鹽，例如以其l H 光譜與 實例1A1 (例如上文所予者）之比較為基礎。 亦魂為有至少兩種固體（例如結晶性）形式之&二乙 基冬(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲 基H-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯曱醯胺單鹽 酸鹽，其中第一種固體（例如結晶性）形式（被稱為"形式 φ 係為較佳實質上無水固體（例如結晶性）形式（被稱為，，無水 物”)，而其中第二種固體（例如結晶性）形式（被稱為”形式 2")係為較不佳水合固體（例如結晶性）形式（被稱為”水合 物"）。上述合成（實例1Α2)中所製成之固體（例如結晶性）單 鹽酸鹽，係被認為是實質上形式1無水物。 在上述合成（實例1Α2)中製成之队{[1，6_二乙基斗(四氫· 哌喃斗基胺基）_1Η·吡唑并[3,4七]吡咬I基]甲基}冬({8_[(2•羥乙 基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯曱醯胺單鹽酸鹽形式i無水 物之試樣，具有實質上下列x_射線粉末繞射（XRPD)特徵。 123641 •319- 200840818 X-射線粉末繞射（XRPD)數據係在PANalytical X.Pert Pro粉末繞 射計，PW3040/60型，序號DY1850上，使用XCelerator偵測器 獲取。獲取條件為··輻射：Cu Κα (銅Κ-α)，發生器張力： 4〇 kV，發生器電流：45 ιηΑ，起動角度：2·〇〇20，結束角 度：4〇.〇。20，步階大小：〇·〇167〇20，每步階之時間：3175 秒。製備試樣，其方式是裝載數毫克試樣於Si晶圓（零背景） 板上，而造成粉末之薄層。關於單鹽酸鹽形式丨無水物之特 徵性XRPD吸收峰位置（角度）與所計算之士間距，使用

Highscore軟體計算自原始數據，係示於下表中，對各吸收峰 指定，具有誤差限度約±〇·ι〇20 ： 度數20 (2-0 5.1 7.8 10.3 10.7 14.3 15.2 17.5 18.6 18.8 19.7 20.3 21.4 21.9 22.4 23.1 23.5 24.0 近似d-間距以A (埃）表 17.3 11.4 8.6 8.3 6.2 5.8 5.1 4.8 4.7 4.5 4.4 4.1 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 123641 -320- 200840818 得自上述XRPD吸收峰清單之單鹽酸鹽形式1無水物之下 列四個XRPD吸收峰，係被認為用以區別此形式1無水物與 形式 2水合物：5.1±0.1o2(9(d-間距約 17.3A)、l〇.7±〇.r20(d-間 距約 8.3A)、23.1±〇_1〇2 0 (d-間距约 3.9A)、23.5土〇.1〇20 (d-間距 約 3·8Α) 〇 單鹽酸鹽形式1無水物之下列兩個XRPD吸收峰亦被認為 部份用以區別此形式1無水物與形式2水合物，但有另一種 _ 形式之肩部或低強度吸收峰相當緊密接近，這使得此等吸 收峰比上述四個吸收峰稍微較不具區別性：1〇 3±〇1。2 0 (d_ 間距約 8.6A)、17.5±〇.1。20 (d-間距約 5.1A)。 固體產物單鹽酸鹽形式1無水物之IR (红外線)光譜，係 使用裝有鑽石/ZnSe ATR附件之Nicolet Avatar 360 FT-IR光譜儀 記錄。FT-IR數據係於4公分-1解析下記錄，涵蓋64次掃描。 關於單鹽酸鹽形式1無水物產物，固體形式IR譜帶係被發現 於· 3252, 2938, 2857, 1688, 1639, 1598, 1571，1526, 1503, 1437, 1407, • 1355^ 1304^ 1254, 1185, 1162? 1139? 1123, 1086, 1035? 1014? 9885 964, 860? 820及770公分1處（對各吸收峰可能具有若干偏差或誤差， 例如±2么为或土1公分-1)。一般認為單鹽酸鹽形式1無水 物之口體形式IR光譜，包括特徵性譜帶在16於（土2或士 1)公 分-1。於比較上，單鹽酸鹽形式2水合物之固體形式試樣（並 非在此實例中製備），顯示包括特徵性譜帶在約Ϊ623 (±2或土 1)公分4。 實例1A2 (替代製備編號i，工廠方法）： ΓΗ(1，6-二乙基_4_(四氫抓唆％ ·4基胺基）他比唾并【3，卿比 123641 -321 - 200840818 啶·5_基]甲基}_4_({S-((2崔乙基X甲基）胺基】辛醢基}胺基）苯甲 醯胺單鹽酸鹽 (n= 1) 單鹽酸鹽可直接製自5-(胺基甲基）-1,6-二乙基(四氫-2H-哌喃-4-基）-iH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺單鹽酸鹽，例如中間物

7A。例如，可使用下述方法，例如在工薇中： 1.戊烷-1-醇,3當量K2C03 30分鐘

•HCI κ例1A2 (替代製備編號1，工薇方法） 工廠方法之摘述 下述反應係在氮大氣下’於工廠中進行。 所有重量、體積及當量係相對於5_(胺基甲基M，6_二乙基 抓(四氫_2H-哌喃-4·基>1H-吡唑并[3,4七风啶斗胺單鹽酸鹽。 於玻璃内襯反應ϋ中之經攪拌正喊醇（戊烧领，15份 體積105升）内在18 C及氮氣下，添加4_({8很經乙基)(甲 基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲酸氯化氫（〇.95重量，6·65公斤） (例如其可按中間物39a製成，或其可特殊地訂購自 123641 -322- 200840818

Sigma-Aldrich)與碳酸鉀[325網目粒子大小，1.02重量，7.14公 斤]。在90 rpm下，於20±5°C下攪拌10分鐘後，相繼添加1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC) (0.87重量， 6_09公斤）、1-羥基苯并三唑水合物（HOBT.H20) (0.19重量，1.33 公斤）及5-(胺基甲基）_1，6·二乙基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡啶-4-胺單鹽酸鹽（1重量，7.0公斤）（例如其較佳 係實質上按中間物7A製成）。使非均相反應混合物溫熱至20 ±5°C，並在90-160 rpm下，於氮氣及20±5°C下攪拌9小時20分 鐘（在90 rpm下90分鐘，在125 rpm下90分鐘，及在160 rpm下 6小時20分鐘）。添加水（10份體積，70升），並將混合物攪 拌16分鐘，同時保持目前批料溫度；使液層沉降15分鐘， 且分離。於上方有機層中，添加32% w/w氫氧化納水溶液（2.5 重量，17.5公斤），歷經37分鐘期間，同時，使反應器内容 物保持在20±5°C下。然後，將混合物加熱至45±5°C，並於75 rpm下，於45±5°C下攪拌2小時。使混合物冷卻至20±5°C，並 添加水（8份體積，56升）。將混合物攪拌15分鐘，及使其沉 降15分鐘。移除下方水層，且使其餘有機層保持過夜，而 無需攪拌。將6.5% w/w氯化鈉水溶液（10.4重量，72.8公斤） 添加至有機層中。添加鹽酸水溶液（17% w/w)，歷經83分鐘， 同時，使反應器内容物保持在20土5°C下，其中所使用17% w/w 鹽酸之量（例如約7·0公斤至約19.20公斤）係致使確保其pH 最後被調整至5.75±0.25，其中係避免最後pH值低於5·5以使 產物（為鹽酸鹽）損失至水層中降至最低。將混合物攪拌30 分鐘，並使其沉降30分鐘。分離有機層，與4%氫氧化鈉水 123641 •323 - 200840818 洛液（10.4重量’ 72 8公斤）一 八 拙料、” 攪拌15刀鐘，同時保持目前 批枓Μ度，及使其沉降邓分 秒陈卜万水層。將水（10份 體和’7⑽）添加至有機層中，錢拌至少15分鐘，同時， 保持目前批料溫度。然後關閉擅拌器。將反應器内容物加 熱至25±5C ’使其沉降3〇分鐘’接著冷卻至2〇±5。。。移除下 方水層。將有機層自反應器轉移，將反應器以正姻(戊 燒1醇2知體積，14升）洗務，及將合併之有機混合物過 濾，以移除任何不溶性物質，同時返回反應器。使有機混 合物沉降約1小時，然後形成下方水層，將其移除。使已分 離之有機層沉降過夜，接著形成下方水層，將其移除。溶 液產率係於有機溶液上，使用經校準之HPLC系統獲得，且 添加4.49M鹽酸水溶液（1當量，3·8〇公斤），使反應器内容物 保持在20±5°C下。使混合物於真空中濃縮至1〇份體積（7〇 升）’其係藉真空蒸餾，在約_〇·9〇ι至_〇·912計示巴下，於内 部溫度自46.5°C開始，並上升至約78°C (夾套溫度60°C，上升 至90°C，及再一次上升至100它）。然後，將混合物在氮大氣 壓力下調整至85±5°C。添加N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-味喃冰 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4·({8-[(2-羥乙基）(曱 基）胺基]辛醯基}胺基）苯曱醯胺單鹽酸鹽之種晶（0·007公 斤’ 0.001重量）（較佳為其形式1無水物）在正-戊醇（戊烷小 醇，0.07升，0.01份體積）中之漿液。使混合物冷卻至60±5 °C，在60±5°C下攪拌2小時，接著調整至55±5°C。添加第三- 丁基曱基鍵（TBME) (4.3份體積’ 30.1升），歷經5分鐘，使反 應器内容物保持在50±5°C下。使所形成之混合物冷卻至20土 123641 -324- 200840818

5C ’歷㈣’然後在2()±5„c下檀拌㈣小時。將所 形成之漿液在咖計示巴氮壓力下，使用2〇微米濾布過 濾、。將反應器及接著為遽餅，以正·戊醇（錢^•醇，“份 體積，Π.5升）洗滌，然後，將滤餅以份體積，π 升）洗務1餅洗㈣在示巴氮壓力下。將滤餅中 之殘留溶劑於氮氣壓力下移除。接著，使已過渡之固體於 55±5 C下在真空中，於真空盤式乾燥器中，在$升/分鐘 氮氣流下乾燥，直到產物達到恒溫至少4小時為止，然後冷 卻至< 30°C，而產生所要之產物Ν_{[1，6_二乙基冰(四氫·況碌 喃-4-基胺基）]η·吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基]甲基}_4-({8-[(2-羥乙 基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽。 可藉由上述替代製備編號1 (工廠方法）製備之固體化合 物係實質上呈結晶性單鹽酸鹽形式1無水物之形式（參閱實 例1A2，最初合成，關於此形式之討論）。 貝例1A2替代製備編號1 -工廠方法-詳細之逐步操作法 此反應係用於400升玻璃内襯反應器中進行；反應係在氮 大氣下進行。 所有重量、體積及當量係相對於5-(胺基曱基）-l，6-二乙基 -N-(四氫-2H-味喃-4-基）-1Η-峨嗤并[3,4-b]峨唆-4-胺單鹽酸鹽。 1·將反應器以氮滌氣。 2_將正-戊醇（戊烷小醇，15份體積，105升）添加至400升玻 璃内襯反應器中。 3. 攪拌器係在90 rpm (每分鐘之轉數）下進行。 4. 使内容物冷卻至18°C。 123641 • 325 - 200840818 5·於反應|§中，裝填4·({8-[(2-經乙基)(曱基）胺基]辛醯基}胺 基）苯曱酸氯化氫（0.95重量，6.65公斤），接著為碳酸_(325 網目粒子大小，1.02重量，7.14公斤）。 6·將内容物於90 rpm下，在2〇±5°C下攪拌1〇分鐘。 7.將1-(3-一甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC) (0.87重$，6·09公斤）、1-羥基苯并三唑水合物（H〇Bt托〇) (〇 19 重ί ’ 1·33公斤）及5-(胺基甲基）-i，6-二乙基_队(四氫-2H_哌喃 鲁冬基)·1Η_吡唑并[3,4-b]峨啶斗胺單鹽酸鹽（1重量，7 〇公斤） 添加至反應器中。 8·將反應器之内容物加熱至20±5°C，然後，將反應器之内 容物於90rpm下，在20±5°C下攪拌90分鐘。 9.調整攪拌器速度至125 rpm，並將反應器内容物再攪拌9〇 分鐘。 10·调整攪拌|§速度至160 rpm，並將非均相反應器内容物 於20±5°C下再攪拌6小時20分鐘。 • U·將水（1〇份體積，7〇升）添加至反應器中。 12·將反應器之内容物攪拌16分鐘，保持目前批料溫度。 13· 止攪拌裔，並使内容物之液層沉降15分鐘。 14.移除下方水層。 15·將32% w/w氫氧化鈉水溶液（2·5重量，17.5公斤）添加至反 應盗中’歷經37分鐘期間，使反應器内容物保持在2〇±5〇c 下。 16·將反應斋之内容物加熱至45±5它，歷經12分鐘期間，並 於75rpm下，在45±5。〇下攪拌2小時。 123641 -326 - 200840818 17.使反應器之内容物冷卻至20±5°C，歷經18分鐘期門 18·將水（8份體積，56升）添加至反應器中。 19.將反應器之内容物攪拌15分鐘，保持目前批料溫声 然後，使液層沉降15分鐘。 20·移除下方水層。使反應器内容物保持過夜，而關閉檀 拌器。 21.於反應器中，裝填6.5% w/w氯化鈉水溶液（ι〇·4重量，72 8 公斤）。 ® 22.使用pH 7·0、2.0及10.0緩衝劑，校準ρΗ探針。 23·將17% w/w鹽酸水溶液添加至攪拌式反應器中，歷經幻 分鐘期間（朝向添加結束，使用較緩慢添加速率），使反鹿 器内容物保持在20±5°C下，其中所使用17% w/w鹽酸之量係 致使確保將内容物之pH值調整至最後pH值為5.75±〇.25。避 免最後pH值低於5·5，以使產物（為鹽酸鹽）損失至水層中降 至最低[註：若一部份鹼性水相於步驟2〇後仍然存在於或伴 φ 隨著有機層，例如此係由於一部份乳化液形成所致，且若 於步驟21中氯化鈉水溶液添加之前此鹼性水相未被分離出 來’則將需要大於理論上所需要之約7 〇公斤量之 鹽酸，例如可能需要19.20公斤，以達成最後ρΗ值為5 75土 0.25]。 24·將反應器之内容物攪拌3〇分鐘，保持目前批料溫度， 然後停止攪拌器，及使液層沉降30分鐘。 25·移除下方水層。 26·將4%氫氧化鈉水溶液（1〇·4重量，72·8公斤）添加至反應 123641 -327- 200840818 器中。 ：^ σσ之内谷物攪拌15分鐘，保持目前批料溫度， 然後停止攪拌器，及使液層沉降30分鐘。 28·移除下方水層。 29.將水（1〇份體積，7〇升）添加至反應器中。 30·將反應器之内容物授掉至少15分鐘，保持目前批料溫 度’然後停止授拌器。 φ 31·使反應器之内容物溫熱至25±5。(5 (夾套溫度40±5π )。 32·使反應器之内容物沉降3〇分鐘。 33·使反應器之内容物冷卻至2〇±5<t，歷經6分鐘。 34·移除下方水層。 35·將有機混合物自反應器轉移至經接地之多内襯鋼製圓 桶將戊院-1-醇（2份體積，14升）添加至反應器巾，並排放 此4戊烷1-醇洗液至含有有機混合物之圓桶中。將合併之 有機混合物自該圓桶返回反應器中，經過遽器以過滤有機 Φ 層（以移除任何不溶性物質）。 36.使反應器中之有機混合物沉降約…寺，以使有機混合 物分離成上方有機層與另一個下方水層。移除下方水層。 37·使有機混合物沉降過夜，且攪拌器關閉，允許進一步 分離’接著移除下方水層。 讯使用經校準之HpLC系統，測定溶液產率。 39.將4趨鹽酸水溶液（38〇公彳，i當量）添加至授摔式反 應為中，歷經8分鐘，使反應器内容物保持在2〇±5。〇下。 4〇·調整反應器之内容物（約14〇升）至抑，並授拌，且使 123641 200840818 反應器内容物經由真空蒸餾部份濃縮（此時批料溫度可下 降，例如至約26。〇。釋放真空，並停止蒸餾。再建立真空， 具有夾套溫度為約60°C，且所意欲之内部（批料）溫度為約 45°C，接著，使反應器内容物在壓力範圍為_〇·9〇1至_〇 叶 示巴下，經由真空蒸餾濃縮至70升（10份體積），及其中内 部（批料）溫度係自46.5°C開始，並上升至78.44°C到77.56°C (爽 套溫度60 C，上升至90°C，及再一次上升至i〇〇°c )。 41·將反應器之内容物調整至85±5。(：。 42·將N-{[1，6_二乙基·4-(四氫-2H-味喃-4-基胺基）_iH-峨唑并 [3,4-b]吡咬-5-基]甲基）冰({8-[(2-經乙基）(曱基）胺基]辛酿基}胺 基)苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物之種晶（〇 〇〇7公斤，〇 〇〇1 重量）在正-戊醇（戊烷-1-醇，007升，〇〇1份體積）中之漿液， 添加至反應器之内容物中。 43·使反應器之内容物冷卻至6〇±5〇c。 44·將反應器之内容物於75印瓜下，在6〇±5cc下攪拌2小時。 45·將反應器内容物之溫度調整至55±5。〇。 46.將第三-丁基甲基醚（ΤΒΜΕ) (4·3份體積，3〇1升）添加至反 應器中’歷經5分鐘，同時，保持反應器内容物之溫度在5〇 ±5°C 下。 47·使反應器之内容物冷卻至2〇±5。〇，歷經約1小時。 48·使反應器之内容物在2〇±5。〇下熟成大約14小時，並在75 rpm下攪拌。 49.將反應器内容物轉移至2〇微米濾布，使漿液沉降約1〇 分鐘’並在0·5至1計示巴氮壓力下濾出固體。 123641 -329- 200840818 50.以正-戊醇（戍烷小醇，2_5份體積，17.5升）洗滌反應器， 伴隨著75rpm攪拌，在20±5°C下，歷經13分鐘，將戊烷小醇 洗液轉移至濾餅，且在〇_5至1計示巴氮壓力下洗滌濾餅。 51·將濾餅在0,5至1計示巴氮壓力下，以第三_丁基曱基鱗 (TBME)(2.5份體積，17·5升）洗滌，並使得自濾餅之溶劑於氮 氣下壓力下吹送6分鐘。 52·將潮濕已過濾之固體轉移至聚乙烯内襯盤，以薄棉布 _ 袋覆蓋，並放置在真空盤式乾燥器中。使固體在真空中， 於55±5 C下’在5升/分鐘氮氣流下乾燥，直到產物中之探 針溫度恒定至少4小時為止，然後，使固體冷卻至< 3〇〇c， 獲得產物N-{[1，6-二乙基-4-(四氫_2Η·味喃冬基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4姊比啶-5-基]曱基}冰({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯基} 胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽，實質上呈其單鹽酸鹽形式〗無水 物之形式。 當進行一種實質上如上文詳述步驟1至52中所述之方法 φ 時，係獲得9·15公斤產量之固體N-{[1，6_二乙基斗(四氫_2Ημ痕 喃-4-基胺基）_1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}·4_({8_[(2·羥乙 基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽，實質上呈 單鹽酸鹽形式1無水物之形式。 實例1Α2 (替代製備編號2): Ν·{【1，6·二乙基·4·(四氫-2Η-喊喃_4_基胺基）-ΐΗ-吡唑并[3,本b】吡 啶-5-基】甲基}-4-({8-【(2_羥乙基）(甲基）胺基】辛醯基}胺基）苯甲 醯胺單鹽酸鹽 123641 • 330 - 200840818

Ν' Λ 、〇Η

.HCI 此製備表示本文所述程序1C内之”階段6a (氯化作用）、 階段6b (偶合以形成醯胺）及階段7 (乙醯基去除保護制 之具體實施例。 下述反應係在氮大氣下進行。 :分鐘内’將甲烧確酸(0.79毫升，u毫莫耳q當幻 .、、、水-鼠曱烧(3.5毫升）中之溶液，於氮氣下，逐滴 至[1，6-二乙基斗(四氫_2H_嗓 〖、口 ^基]甲醇[3·4克，u毫复且基^基>1H♦坐并[鄉比 5 (替代f備編’ 1當量，例如其可按中間物 ^代衣傷編遽2,工礙方法）製成]在 宅升）中之經攪拌溶液内。人 …、欠一虱甲烷（13.5 加二氯化亞硫醯（U毫升，丨=水冷中冷卻。逐滴添 15宅4耳，u5當量丨在無水4 123641 •331 - 200840818 甲烧（3.5宅升）中之溶液，$時，冑由添加乾冰丸粒至水浴 中’保持反應溫度至<25°C。在添加完成&，將反應混合物 攪拌40分鐘。此混合物係被認為含有5_(氯基甲基h，6_二乙 基(四氫_2H_哌喃_4_基>1H.吡唑并[3,4_b]吡啶斗胺甲烷磺酸 鹽，在4〇分鐘期間或於其結束時，自…分析顯示衍生自 5-(氯基甲基）-化合物之甲醇淬滅之5_(甲氧基甲基）·衍生物。 然後，使反應混合物濃縮至其原先體積之約一半。添加 • 無水二氯甲烷（15毫升），接著，使混合物在真空中蒸發至 其原先體積之約一半。然後添加無水四氫呋喃（15毫升）， 且使混合物於真空中蒸發至約1〇毫升，將醋酸2_[(8_{[4_(胺基 板基）苯基]胺基}-8_酮基辛基曱基）胺基]乙酯（4克，^毫莫 耳，1當S，例如其可按中間物55製成）添加至所形成之溶 液中’使其蒸發，移除大部份溶劑，以形成漿狀液。添加 無水1-曱基冬四氫吡咯酮（ΝΜρ，3〇毫升），及將混合物在6〇 °C下攪拌3.75小時（當溫度達到約5〇<t時，所有物質均溶 • 解）。添加另外之5_(氯基甲基）-1，6-二乙基-N-(四氫-2H-哌喃斗 基HH-吡唑并[3,4七]吡啶斗胺曱烷磺酸鹽（〇 44克，1〇6毫莫 耳，例如其可按上述之一般類似方式製成），並將反應混合 物於60 C下再加熱1小時，然後，使其在室溫下靜置17小 日寸。以奴酸鉀水溶液（5% w/v，3〇〇毫升）使反應混合物淬滅， 此％發生起泡，並發現放熱。將反應混合物以醋酸異丙酯 (2 X 100笔升）萃取。將合併之有機萃液以水（1〇〇毫升）洗滌。 添加正-戍醇（戊烷醇，34毫升）。使有機混合物在真空中 条發，以移除大部份醋酸異丙酯。將所形成之溶液以氫氧 123641 -332 - 200840818 化鈉水溶液（1〇M，7毫升）處理，在5(TC下加熱1·5小時，並 使其冷卻至室温。添加水（28毫升），且攪拌混合物，使其 /儿降，及分離液層。將所形成之有機溶液以水（34毫升）洗 滌，使雙相使混合物沉降^小時，並分離水層。產物怍{[1，6_ 二乙基-4-(四氫-2Η-哌喃_4·基胺基>1Η•吡唑并[3,4_b]吡啶基] 甲基}-4-({8-[(2·羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基）胺基）苯甲醯胺（，， 自由恶鹼’’)在所形成有機溶液中之濃度，係藉定量地 _測定為約133.6至約135·4毫克/毫升，具有總體積為心毫升， 導致自由態驗之估計產量為約5.78克（估計之”溶液產率” 為約 87.8%)。 接著添加鹽酸水溶液（5Μ，1·86毫升，經估計用於製備單 鹽酸鹽之量）。使混合物在真空中，於約9〇。〔〕（浴溫）下濃縮 至約34笔升體積（移除9·5毫升溶劑，含有約μ毫升水作為 下層）。添加一微刮勺量之Ν_{[1，6-二乙基斗(四氫_2Η_哌喃斗 基胺基）-1Η-吡唾并[3,4七]吡啶·5_基]甲基}_4_({8-似-羥乙基X甲 _ 基）胺基]辛基丨胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽種晶（例如實質上 呈其形式1無水物之形式）。未發生結晶化作用。另外毫 升之/合；d (包3作為下層之0 6毫升水）係於真空中，在約n〇 c (洛溫)下移除。溶液變成混$，並使混合物冷卻至約卯 °c (浴溫）。添加另一微刮勺量之種晶。使混濁混合物冷卻 至60 C，且熟成u小時。添加第三-丁基曱基醚（TBME，14 4 毫升）。使混合物冷卻至室溫，且於室溫下總共攪拌155小 夺迻濾所幵V成之漿液，以正_戊醇（7毫升），接著以TBME (7 耄升）置換洗滌。將濾餅中之殘留溶劑於抽氣下移除，歷經 123641 -333 - 200840818 約15分鐘，然後’使所形成之潮濕白色濾餅(7i4克）在真空 中，於70°C下乾燥22.25小時，而得標題化合物，實質上& 單鹽酸鹽形式i無水物之形式’為白色固體(475克，分子量 約658.3，因此為約65-66%產率，以所使用[μ·二乙基冬(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基HH-吡唾并[3,4_b]吡啶_5_基]甲醇之量為基 準）。HPLC(5分鐘-般性溶劑梯度液）：Trew 245分鐘。質 譜：實測值：麻622,（M_H)题初步分析指出純度為約 97.7%。 *實例1A3: N-{[1，6_二乙基_4-(四氫_2H•喊喃4基胺基)_1Η_吡唑并 l3,4-b】吡啶-5-基]甲基羥乙基 >(甲基）胺基】辛醢基}胺 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物之再結晶作用 怀{[1，6-二乙基冰(四氫-2H_哌喃_4_基胺基吡唑并[3,4_b] 吡啶-5-基]甲基}·4·({8-[(2-經乙基）(f基）胺基]辛醯基}胺基)苯 甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物（例如按實例1A2，譬如其替 代工廠製備編號1製成）較佳係自脫水乾燥（例如無水）之正 φ -丙醇再結晶。替代適當再結晶作用溶劑為無水乙醇，惟一 般認為這會獲得比無水正-丙醇較低之再結晶作用產率。 一般而言，關於再結晶作用，一般認為較佳係不在含水 溶劑中進行再結晶作用，以降低形成不想要單鹽酸鹽形式2 水合物之風險。 實例1A3之一項可行具體實施例係如下述： 於約85°C下，例如於氮氣下，使叫叩-二乙基_4_(四氫·2Η-喊喃-4-基胺基）-111-吡唑并[3,4姊比啶_5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙 基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水 123641 •334 - 200840818 物溶於約7份體積之無水正-丙醇中。將溫度調整至約7〇 °C。將混合物以少量N-{[1，6_二乙基斗(四氫-2H-喊喃冬基胺 基HH-吡唑并[3,4-b>比啶-5-基]甲基}·4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物產物接 種。然後，使混合物在約70°C下保持約兩小時（例如伴隨著 攪拌），冷卻至0°C，歷經約3至16小時（例如歷經約12小時） (例如伴隨著攪拌），在〇°C下熟成約2至約8小時（例如伴隨 _ 著攪拌）’及藉過濾分離所形成之固體產物。可視情況使已 過濾之固體產物在真空中乾燥，並加熱，例如在55±5χ下。 實例1Α3 (替代製備）：N_([l，6_二乙基_4_(四氫-2Η_旅喃斗基胺 基)-1Η_吡唑并【3,4钟比啶各基]曱基}冬({8_丨(2_羥乙基）(甲基）胺 基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式i無水物之再結晶 作用 於第一個容态中，將正-丙醇（丙_丨_醇，7·8升，6份體積） 添加至Ν-{[1，6·二乙基_冬(四氫_2H-|喃·4_基胺基）-ΐΗ-吡唑并 • [3,4姊比唆_5_基]曱基卜4_({8-[(2·經乙基X曱基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式i無水物（1 304公斤，i重量，其 例如可按實例1A2製成（替代製備編號丨，工廠方法）或實例 1A2(替代製備編號2))中，i將所形成之懸浮液於氮氣下加 熱至9〇±rc(例如_rc)，直到固體之完全溶解已達成為 止。然後，於氮氣下，在約20分鐘内，將所形成之溶液（已 達到96 C)經過5微米渡器轉移至已預熱至85±3〇(：之第二個 谷时將第個谷器以正-丙醇（1.3升，1份體積）洗滌，將 /、加熱至90 C ’接著’使此等熱正_丙醇洗液通過先前使用 123641 - 335 - 200840818 之管線與濾器至第二個容器中，歷經約2分鐘。使第二個容 器中之所形成經合併之溶液冷卻至70± 3°C，及以微粉化 N-{[1，6-二乙基冰(四氫-2Η-哌喃冬基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 D定基]甲基}冰({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）-苯甲 酿胺單鹽酸鹽形式1無水物（約1.3克，0.001重量）在正-丙醇 (1〇毫升）中之漿液接種。使所形成之混合物在7〇±yc下熟成 2小時’然後冷卻至〇±3〇C，歷經12小時（約〇·ι程度/分鐘冷 _ 卻速率）’全部於氮氣下。接著，使所形成之漿液在〇±3°C 下熟成5小時10分鐘，並於110印瓜下攪拌。在真空下藉過濾 收集固體（使用裝有Whatman編號113潮濕強化濾紙之約24 公分PTFE微型濾器，其中粗糙側面朝上，並使用藉由Buchi 真空控制器調整之約600毫巴真空）。將濾餅以預過濾之正· 丙醇（2 X 2·6升，2 X 2份體積）於抽氣下洗滌兩次，以自產物 移除大部份溶劑。將所形成之過濾固體轉移至聚乙烯内襯 之鋼盤’以單絲布塊覆蓋，並輸送至密封聚乙烯袋中之烘 _ 目。一 一在烘箱中時，於移除袋後，使固體產物在真空中， 於60 C下乾燥至恒定探針溫度及/或至恒重，使用約兀毫巴 /、工藉由Buchl真空控制器調整，獲得標題產物，為形式 …、X物且為白色固體（1〇96公斤；產率：理論之，糾％ w/w) 〇 實例1B . Ν-{[1，6·一乙基-4-(四氫·2Η-喊•冰基胺基-峨唾并 [3,4懒咬.5·基】甲基}冰({8|經乙基)(甲基）胺基】辛酿旬胺 基）苯曱醯胺 123641 -336 - 200840818

將4-({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基》胺基）苯曱酸（7 38 克，19·8耄莫耳，1_2當量，例如其可按中間物39製成）在N,N_ 二甲基曱醯胺（75毫升，約1〇份體積，參考酸之重量）中之 • 懸浮液，以N，N_二異丙基乙胺（4·89毫升，3.62克，28_1毫莫 耳’ 1.7當量）處理’而造成透明黃色溶液。添加ν，ν，_二環己 基碳化二亞胺（4.42克，21.45毫莫耳，ι·3當量），接著為μ羥 基苯并三哇水合物（3.28克，21.45毫莫耳，1.3當量），並將混 合物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加y胺基甲基）4,6-二乙 基抓(四氫·2Η-哌喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4七]峨啶_4_胺（5克，16.5 宅莫耳，1當量，例如其可視情況按中間物7，包括其替代 製備編號1製成），而造成混濁黃色/橘色溶液，將其在室溫 鲁下搜拌過夜。儘可能蒸發出較多之Ν，Ν_二甲基甲醯胺，使 殘留物於二氯甲烷與碳酸氫鈉溶液之間作分液處理，接著， 以更多二氯甲烷萃取已分離之水相。將合併之有機萃液以 氯化鋰溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並藉蒸發 濃縮，而得粗產物（15·5克）。移除173克此粗產物。使其餘 部份之粗產物於矽膠（約600克）上藉管柱層析純化，以二氯 曱烷中之10%甲醇，接著以二氣甲烷中之2〇%甲醇，含有三 乙胺之二氯曱烷中之20〇/〇甲醇，及最後以含有三乙胺之二 123641 •337- 200840818 氣甲燒中之30〇/〇甲醇溶離。合併大部份含有產物之溶離份， 及条發’而得標題化合物（6·68克），為白色泡沫物。lcms 顯示ΜΗ - 622 ’ Tret= 2·21分鐘。合併含有產物之顯然較純 溶離份，及蒸發，而得更多標題化合物（0.48克）。

實例1Β (替代製備編號1Α) : Ν-{[1，6·二乙基_4_(四氫-2Η_喊喃_4 基胺基）-1Η·吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲基}冰({8-((2-經乙基）(甲 基）胺基】辛醯基}胺基）苯甲醯胺

將六氟磷酸α(7-氮苯并三唑-1-基）_N，N，N，，NL四曱基錁 (HATU ’ 2.4克，6.3毫莫耳）添加至4_[(心溴基辛醯基）胺基]苯 甲酸(2.1克，6_1毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之溶 液内’接著為N，N_二異丙基乙胺（2·5克，19毫莫耳）。將溶液 鲁於室溫下攪拌15分鐘，並以固體添加5-(胺基曱基）4,6-二乙 基->1-(四氫·2Η-喊喃-4-基)-lH-峨哇并[3,4-b>比咬-4-胺（1·7克，5.6 毫莫耳，例如其可實質上按中間物7，包括其替代製備編號 1製成）。將/谷液於室溫下攪拌3小時，然後，添加至碳酸 氫鈉水溶液(200毫升）中，並以二氯甲烷（2χ1〇〇毫升）萃取。 使已脫水乾燥（硫酸鈉)之有機萃液溫和地蒸發，留下與ν，ν_ 二曱基甲醯胺（約5毫升）混合之粗製4_[(心溴基辛醯基）胺 基]_Ν-{[1，6·二乙基冰(四氫-2Η·嗓喃-4-基胺基>4Η-吡唑并[3,4-b] 123641 -338 · 200840818 峨嘴：-5-基]甲基}苯甲醯胺。 將2-(甲胺基）乙醇（3毫升，％毫莫耳，可市購得自例如 Aldrich)添加至此粗製混合物中，並將溶液在密封微波容器 (分離在三個1〇毫升容器之間）中，於15〇t：下加熱15分鐘。 瘵發所形成之混合物，且使殘留物於丨⑻克矽膠藥筒上純 化，以梯度液溶離，以二氣甲烷開始，而以含有1%三乙胺 之二氯甲烧中之30%甲醇結束，獲得含有少量不純物之黃 鲁色膠質（2.5克）。使此膠質溶於19: 1醋酸乙酯/甲醇（1〇〇毫升） 中’並以碳酸鈉水溶液洗滌。使有機相於矽膠上蒸發，且 施加至矽膠管柱（3〇〇毫升），以9 : 1醋酸乙酯··於甲醇中之 2M氨溶離，而得膠質（1·75克）。以乙醚（3〇毫升）研製，獲得 白色固體（1.5克）。LCMS顯示ΜΗ+= 622 ; TRET= 2·1分鐘。將 此產物使用於實例1Β (替代製備編號1Β)之製備中，如下文 所述。 實例1Β (替代製備編號IB): Ν-{[1，6_二乙基冰(四氫_2Εμ痕喃 φ 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b】吡啶-5-基]甲基}-4-({8-【(2_羥乙基）(甲 基）胺基]辛醯基}胺基）苯曱醯胺

將4·[(8-溴基辛醯基）胺基]-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4. 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}苯甲醯胺（2.2克，3.5 123641 - 339 - 200840818 毫莫耳，例如其可按中間物11製成）與2-(甲胺基）乙醇（2毫 升，22笔莫耳’可市購得自例如Aldrich)在N，N-二甲基甲醯胺 (4笔升）中之混合物，分離在兩個1〇毫升密封微波容器之 間，亚於微波照射下，在14〇〇c下加熱15分鐘。將合併之反 應混合物倒入碳酸鈉水溶液(Na2c〇3，1〇〇毫升）中，並以醋 酸乙酯（2 X 75耄升）萃取。將有機相以水（1〇〇毫升）洗滌，及 蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（7〇〇毫升），以19: _ 1二氯甲烷：於曱醇中之2M氨溶離，而得膠質（1·2克）。將 此膠質以乙醚（20毫升）研製，獲得固體（丨丨克）。 將此U克固體與經由實例1B (替代製備編號1A)製成之 白色固體物質（L5克）合併，參閱上文關於該方法。將兩批 料之產物在乙醚（50毫升）中，藉由攪拌摻合2小時。過濾， 獲得標題化合物，為白色粉末(2·4克）。LCMS顯示MH+= 622 ; Tret= 2.14 分鐘。 實例1B (替代製備編號幻：义{[1，6_二乙基斗(四氮-2H-t痕喃冬 φ 基胺基）-1H-吡唑并P，4-b]吡啶-5-基]甲基卜4-({8-[(2-羥乙基）(甲 基）胺基]辛醯基}胺基）苯曱醢胺

使N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H·哌喃·4_基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-吵比咬-5-基]曱基}-4-({8-{(2-經乙基）(曱基）胺基]辛酿基}胺 123641 -340- 200840818 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽（20·0克，0_0304莫耳，例如視情況為其 形式1無水物）懸浮於醋酸乙酯（150毫升）中。逐滴添加碳酸 卸（7·5克，在50毫升水中），並將混合物激烈攪拌3小時。濾 出固體，以醋酸乙酯（30毫升）洗滌，及在5(rc下乾燥。分析 顯示此產物包含約L5%氯化物。使產物懸浮於異丙醇（16〇 *升）中，且添加Dowex 550A樹脂（10克）。將此懸浮液加熱 至60 C，歷經1小時，並趁熱過濾。使濾液濃縮，留下白色 鲁 /包沫物。添加二氯甲烧（100毫升），並使所形成之混合物濃 縮至乾酒’而得標題化合物（”自由態鹼”）。分析顯示約〇 3〇/〇 氯化物殘留；NMR分析顯示約0.3%水存在。 藉此”實例1B (替代製備編號2)”程序製成之產物自由態 驗’自初步分析係被認為是以實質上非晶質形式（意即實質 上非結晶性形式）存在，例如當在顯微鏡術下藉由實質上缺 乏或隶少雙折射所確定時，及/或當藉由X—射線粉末繞射確 定時。 % 實例1B1: N—K1，6-二乙基冰(四氫-2Βμ痕喃_4_基胺基）_1Η_吡唑并 [3,4帅比咬-5·基】曱基}_4-({8-[(2·羥乙基）(曱基）胺基】辛醯基}胺 基）苯曱醯胺或其鹽 使4-[(8-溴基辛醯基）胺基]_ν·{[1，6_二乙基-4·(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}苯曱醯胺（脚毫 克，ο·ΐ6毫莫耳，例如其可視情況按中間物1]L製成）溶於N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中。此溶液，意即含有冬[(8-溴基辛蕴 基）胺基]-Ν-{[1，6·二乙基冬(四氫-2H-哌喃冰基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡唆·5-基]甲基}苯甲醯胺（25毫克，〇·〇4毫莫耳）在Ν，Ν· 123641 -341 - 200840818 二曱基甲醯胺（i毫升）中，於其四分之一中添加2_(甲胺基） 乙醇（0.0064宅升（6.4微升）’ 〇·〇8宅莫耳，2當量，可市講得 自例如Aldrich)，接著為N，N-二異丙基乙胺（〇_〇4毫升，約6當 量）。將反應混合物在85°C下加熱16小時。蒸發溶劑，並使 殘留物藉由經過5克矽膠SPE藥筒溶離而被純化，以含有 20%曱醇與1〇/〇三乙胺之二氯甲烷作為溶離劑，而得標題化 合物（18.7宅克）’呈乳頁色泡沫物之形式，最初被認為是呈 "自由態驗”之形式。LCMS顯示MH+= 622 ; TRET= 2·20分鐘。 但疋’後來H NMR光谱之再檢驗指出產物係以鹽例如單鹽 單離（假設為氫溴酸鹽），例如得自鄰近（2-羥乙基）(曱基）胺 基之質子之信號。 實例1D · N_{[1，6-二乙基_4_(四氫_2Η·旅喃冬基胺基)·ιη-p比唾并 [3,4-b]峨咬-5-基]曱基卜4-({8-[(2_輕乙基）(曱基）胺基]辛酿基}胺 基)苯甲醢胺單氫溴酸鹽 將異丙醇（15毫升）添加至队氾冬二乙基斗(四氫·2H_哌喃 φ 基胺基）_1H_吡唑并[3,4七]吡啶基]曱基}_4·({8-[(2·羥乙 基)(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺（”自由態鹼”，15克， 例如其可按實例比製成）中，並將混合物在60乞下加熱 % ’以使自由態鹼溶解。添加48%氫溴酸水溶液（〇·273毫升， 1當量），且將混合物留置於01與4〇〇c間之溫度循環下度過 週末（約3天）。藉過濾單離所形成之固體，以異丙醇（約5 毫升）洗滌，暫時留置於濾器上，然後在真空下，於4〇r下， 在真空烘箱中乾燥過夜，而得標題化合物（1 286克）。NMR 呈現顯不一部份異丙醇存在（例如極接近〇.89% w/w)。胃〇 123641 -342 - 200840818 呈現指出產物為部份結晶性物質。產物之離子層析呈現確 認該鹽之化學計量係為單氫溴酸鹽。 實例1E : Ν-{(1，6·二乙基冰(四氫_2Βμ痕喃_4_基胺基)_1Η_吡唑并 【3,4-吵比咬-5·基]甲基羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺半琥珀酸鹽 將異丙醇（10毫升）添加至队丨⑴卜二乙基斗(四氫哌喃 -4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2_羥乙 基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺自由態鹼”，1克，例 如其可按實例1B製成）中，並將混合物在6〇dc下加熱〇 5小 時，以溶解自由態鹼。將琥珀酸（199毫克，1.05當量）在異 丙醇（2毫升）中之溶液，添加至自由態鹼之溶液中，且將混 合物留置於0°C與40°C間之溫度循環下約3天。藉過濾單離 所形成之固體，以異丙醇（約2毫升）洗滌，暫時留置於濾紙 上，及在真空下，於40°C下，在烘箱中乾燥過夜，而得標 題化合物（0.833克）。NMR呈現顯示自由態鹼：琥珀酸鹽之 大約1: 0.471化學計量，及一部份異丙醇存在（例如大約〇·73% w/w)。XRPD呈現指出產物為主要結晶性物質。 實例IF : N-{[1，6_二乙基冰(四氫_2Ημ痕喃基胺基)-ΐΗ·吡唑并 [3,4-b]峨咬_5·基】甲基}·4_({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醢基}胺 基）苯甲醯胺半反丁烯二酸鹽 於室溫下，使Ν-{[1，6-二乙基冬(四氫-2Η-旅喃冬基胺基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-b]吡啶-5_基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺[’’自由態鹼”，100毫克，約0.161毫莫 耳，為其實質上非晶質形式，按實例1Β (替代製備編號2) 123641 -343 - 200840818 製成]溶於異丙醇（1毫升）中。將所形成之溶液添加至反丁 烯二酸（18.7毫克土1毫克，1當量）中，並加熱至40°c。將反 應混合物留置於(TC與4(TC間之溫度循環下過夜。隔天，反 應混合物為漿液，且將自其獲得之固體藉過濾單離，以異 丙醇（0.5毫升）洗滌，及於環境溫度及真空下乾燥過夜。獲 得54.4毫克經乾燥之固體。數據顯示支持化學計量， 其係與固體產物實質上為半反丁烯二酸鹽一致。 實例1G . N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃·4_基胺基)_1H_吡唑并 [3,4-b]吡啶j基]甲基M_({8_【(2_羥乙基）(甲基）胺基】辛醯基}胺 基）苯曱醯胺單-愛克辛那弗酸鹽（單+羥基：蓁曱酸鹽） 於室溫下，使N-{[1，6_二乙基·4_(四氫_2H•味喃斗基胺基HH_ 吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-4_({8·[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛 醯基}胺基）苯甲醯胺[”自由態鹼”，1〇〇毫克，約〇 i6i毫莫耳， 為其實質上非晶質形式，按實例1Β(替代製備編號2)製成] 溶於異丙醇（1毫升）中。將所形成之溶液添加至愛克辛那弗 φ酸（1_經基-2-萘甲酸）（30.3毫克±1毫克，i當量）中，並加孰至 4此。將反應混合物留置㈣。c與贼間之溫度循環下過夜。 隔天，其仍然保持溶液。添加環己院（〇5毫升），且將所形 成之溶液留置於(TC與赋間之溫度循環下過夜。隔天，反 應混合物為衆液’且將自其獲得之固體藉過渡單離，以ι: i異丙醇：環己烧(1毫升)洗條，並於環境溫度及真空下乾 燥度過週末。獲得58.6毫克經乾燥之固體。職 支持化學計量，其係與固體產物實質上為單-愛克辛那Ϊ酸 鹽（單小羥基莕甲酸鹽）一致。 123641 -344- 200840818 實例1H1 : N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基} 胺基）苯甲醯胺磷酸鹽 使Ν·{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 P，4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺Γ自由態鹼"，100毫克，約0.161毫莫耳，為其 實質上非晶質形式，按實例1B (替代製備編號2)製成]懸浮 於甲基異丁基酮（MIBK，1毫升）中，產生稍微混濁溶液。 ® 添加磷酸(Η3 P04，在水中之85重量％溶液（可市購得自例如 Aldrich)，7.9微升，1當量）。添加曱基異丁基酮（ΜΙΒΚ，0β5 毫升）。於小玻瓶之底部出現膠質，將其留置於〇°C與40。〇 間之溫度循環下約2天。懸浮液已形成，且所形成之固體係 自其藉過濾單離，以異丙醇（0.5毫升）洗滌，及在4〇°C與真 空下乾燥過夜。獲得74.4毫克乾燥固體。 實例im : N_{[1，6-二乙基_4_(四氫々沁哌喃4基胺基）_1Η-吡唑 φ 并丨3,4帅比咬_5_基】甲基}·4·({Η(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基} 胺基）苯甲醯胺磷酸鹽 於室溫下，使Ν-{[1，6-二乙基斗(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）·1Η· 吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}冰({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛 I基}胺基）苯甲醯胺[,»自由態驗”，1〇〇毫克，約〇161毫莫耳， 為其實質上非晶質形式，按實例m (替代製備編號2)製成] 洛於異丙醇（1毫升）中。添加磷酸(HsPO4，在水中之85重量 %溶液（可市購得自例如Aldrich)，3·95微升，〇·5當量）。形成 膠貝，其係於加熱至60°c時溶解。於冷卻至環境溫度後， 123641 -345 - 200840818 亚於環境溫度下約30分鐘。添加磷酸 未發生沉澱作用 (Η3Ρ04 ’在水中之85重量％溶液（可市購得自例如， 3·95微升，0.5當量）。形成膠質，#在加熱至机時並未溶 解。將反應混合物留置於〇。〇與4〇艺間之溫度循環下約2天。 懸浮液已形成，且所形成之固體係自其藉過濾單離，以異 丙醇（0.5毫升）洗滌，及在40。(：與真空下乾燥過夜。獲得68·3 毫克乾燥固體。 實例1J1: Ν-{[1，6_二乙基_4_(四氫喊喃4基胺基)-1Η4嗅并 [3,4-b]批咬-5-基】曱基}·4_({8·[(2_羥乙基）(甲基）胺基】辛醯基}胺 基）苯甲醯胺單_(+)-樟腦磺酸鹽 使Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-喊喃-4-基胺基）_1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}·4_({8-[(2-羥乙基）（甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯曱醯胺[”自由態鹼"，100毫克，約0.161毫莫耳，為其 實質上非晶質形式，按實例1Β (替代製備編號2)製成]與（+)_ 樟腦磺酸（37.4毫克± 1毫克，1當量）懸浮於曱基異丁基酮 (ΜΙΒΚ，5毫升）中。將所形成之溶液/懸浮液留置於0°C與40 °C間之溫度循環下過夜。隔天，懸浮液已形成，且所形成 之固體係自其藉過濾單離，以曱基異丁基酮（ΜΙβΚ，1毫升） 洗滌，及在40°C與真空下乾燥過夜。獲得m·4毫克乾燥固 體。NMR數據顯示支持化學計量，其係與固體產物實質上 為單-(+)-樟腦磺酸鹽一致。 實例1J2: Ν_{[1，6·二乙基-4-(四氫-2H-峰喃基胺基)_1H-吡唑并 [3,44>]吡啶-5-基]甲基}_4-({8-[(2-羥乙基)(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺單-(+)-樟腦磺酸鹽 123641 -346- 200840818 使Nub二乙基斗（四氫-2H-哌喃斗基胺基>1H_吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基]甲基}-4-({8_[(2遴乙基）(f基）胺基]辛醯基}胺 基）笨甲醯胺["自由態驗’’’ 100毫克，約〇161毫莫耳，為其 實質上非晶質形式，按實例1B (替代製備編號2)製成]與纤)_ 樟腦磺酸（37.4毫克±1毫克，1當量）懸浮於醋酸乙酯（6毫升） 中。將所形成之懸浮液留置於Ot與4〇t：間之溫度循環下過 夜。隔天，懸浮液已形成，所形成之固體係自此藉過濾單 離，以醋酸乙酯（1毫升）洗滌，及在4(rc與真空下乾燥過夜。 獲付82.2宅克經乾燥固體。數據顯示支持化學計量， 其係與固體產物實質上為單_(+)_樟腦續酸鹽一致。 實例 1C、3、4、9、11 及 12 將N，N-一甲基曱蕴胺（〇·5耄升）中之0.04毫莫耳適當（8·漠 基辛酿基）胺基-烧基化劑（選自下文所列示者），以適當胺 (HNR5R6,其中NR5R6係如下表中所定義；〇.〇8毫莫耳）在风乂 二曱基甲酸胺（0.5毫升）中之溶液處理，接著以異丙基 φ 乙胺（0.04毫升）。將反應混合物在80°C下加熱16小時，並於 真空中移除溶劑。使殘留物藉質量導引之預備HPLC純化 (方法B) ’而得適當標題化合物（具有如下表中所示之結 構）’為三敗醋酸鹽。 所使用之(8-溴基辛醯基）胺基-烷基化劑與量·· 4_[(8_溴基辛醯基）胺基]-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-味喃-4-基 胺基）-1Η·吡唑并[3,4-b>比啶-5-基]甲基}苯甲醯胺（2〇〇·8毫克/8 =25.10毫克，〇·〇4毫莫耳，例如其可按中間物η製成）；與 4·[(5-{[({4-[(8-溴基辛醯基）胺基]苯基}魏基）胺基]甲基η，6_ 123641 -347· 200840818 二乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）胺基]小六氫吡啶羧醯胺 (214.3毫克/8 = 26.79毫克，0_04毫莫耳，例如其可按中間物21 製成）。 r3、h 0 r5 Ar i(x1a): i N | (x1a) 實例 編號 R3 Ar Q\Q2 起始物質 可按以下 製成 nr5r6 (其中連接 之氮原子係 被劃底線） hnr5r6 之一種可 能來源 Μ·Η 離子 Tret (分鐘） 1C a 1 (xla) Q1為 NH ； Q2 為-C(O)- 中間物 11 Aldrich 620 2.24 3 (xla) Q1為 NH ； Q2 為-c(o)- 中間物 21 、人〆〇、 Aldrich 702 2.24 4 (xla) Q1為 NH ； Q2 為-C(O)- 中間物 21 Aldrich 702 2.24 9 H’Cki (xla) Q1為 NH ； Q2 為-C(O)- 中間物 21 Me、r^0H Aldrich 662 2.15 11 (xla) Q1為 NH ； Q2 為-C(O)· 中間物 11 、人〆0、 Aldrich 660 2.34 12 CX (xla) Q1為 NH ； Q2 為-C(O)- 中間物 11 Aldrich 660 2.34 上文實例1C中製成之鹽係被稱為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫 -2H-哌喃-4·基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}冬({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺三氟醋酸鹽。 實例 17、18、19、20、21、22、23 及 24 123641 348 - 200840818 於適當溴基烷基化劑（0·04毫莫耳）（選自下文所列示者） 在N，N- 一甲基甲醯胺（1宅升）中之溶液内，添加適當胺 HNR5R6 (其中NR5R6係如下表中所定義）（〇 08毫莫耳，2當 量）’接著為N，N-二異丙基乙胺（〇 〇4毫升，約6當量）。將反 應混合物在85°C下加熱16小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉 質量導引之預備HPLC純化（方法a，使用甲酸），而得標題 化合物（具有如下表中所示之結構），為甲酸鹽。在所有情 況中，產物係以泡沫物存在。 所使用之溴基烧基化劑與量： 4-[(8-溴基辛醯基）胺基]善二乙基_4_(四氫-2Ημ派喃斗基 胺基）_1Η-吡唑并[3,4七>比啶-5_基]甲基}苯甲醯胺（1〇〇毫克/4 = 25毫克，0.04毫莫耳，例如其可按中間物η製成）； 4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基卜叫似·二乙基斗(四氫_2Η-哌 喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-5-基]甲基}苯甲醯胺（98毫 克Μ - 24·5耄克，〇·〇4耄莫耳，例如其可按中間物27製成）； 及 4-{[5-({[(4-{4-[(4-演基丁基）氧基]丁基}苯基）幾基]胺基}甲 基）-1，6-二乙基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶斗基]胺基六氫响咬叛 醯胺（105毫克/4 = 26.25毫克，0.04毫莫耳，例如其可按中間 物28製成）。 123641 -349- 200840818 r3、nh 0 Q1 L R5 、^Q\q2 人n/R R6 編號 R3 Q',Q2 L 起始 物質 可按 以下 製成 nr5r6 (其中連接之 氮原子係被 劃底線） HNR5 R6之 一種可 能來源 MET 離子 Tret 卿 17 〇v Q1為 NH ； Q2 為-C(O)- 从、 其係為： -(ch2)7- 中間 物11 0 Aldrich 634 2.20 18 a Q1為 NH ； Q2 為-C(O)- 其係為： -(ch2)7- 中間 物11 0 Aldrich 618 2.25 19 °CX- Q1 與 Q2 為鍵結 其係為： -(ch2)4-o- (ch2)4- 中間 物27 Me、八，Η Aldrich 609 2.27 20 °a... 9 Q1 與 Q2 為鍵結 其係為： -(ch2)4-o- (CH2)4- 中間 物27 0 Aldrich 621 2.28 21 a. Q1 與 Q2 為鍵結 其係為： -(ch2v〇- (ch2)4- 中間 物27 0 Aldrich 605 2.28 22 η’ο^ Q1 與 Q2 為鍵結 其係為： -(CH2)4.〇. (ch2)4- 中間 物28 Μβ-Ν-^/〇Η Aldrich 651 2.12 23 Q1 與 Q2 為鍵結 其係為： -(CH2)4-0- (ch2)4- 中間 物28 0 一 Aldrich 663 2.14 123641 •350 - 200840818 Q1 與 Q2 其係為： 中間 On 為鍵結 -(ch2)4-o- (CH2)4- 物28 ο

Aldrich 647 2.17 用於實例23之特定程序係如下述： 實例 23 : 4-({1，6·二乙基-5·[({[4-(4-{[4-(4_嗎福啉基）丁基]氧基}丁 基）苯基】幾基}胺基）甲基】-1Η-吡唑并[3,4-b】p比咬-4-基}胺基）-1-

六氫吡啶羧醯胺之甲酸鹽

於4-{[5-({[(4-{4-[(4-溴基丁基）氧基]丁基}苯基豫基]胺基}甲 基）-1，6-二乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4_基]胺基}小六氫吡啶羧 醯胺（105毫克/4 = 26.25毫克，〇·〇4毫莫耳，例如其可按中間 物28製成）在Ν,Ν-二曱基甲醯胺（1毫升）中之溶液内，添加嗎 福啉（0.007毫升，0.08毫莫耳，2當量），接著為Ν，Ν-二異丙基 乙胺（0.04毫升，約6當量）。將反應混合物在85。〇下加熱16 小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉質量導引之預備HPLC純化 (方法A ’使用甲酸），而得標題化合物，為乳黃色泡沫物（7.9 毫克）。LCMS 顯示 MH+= 663 ; TRET= 2.14 分鐘。 實例 23A : 4_((1，6_二乙基-5-[({[4-(4-{[4-(4-嗎福淋基）丁基]氧基} 丁基）苯基】幾基}胺基）甲基]_1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}胺 123641 -351 - 200840818 基）-1-六氫〃比咬叛酿胺

將4-{[5-({[(4-{4·[(4-演基丁基）氧基]丁基}苯基）羰基]胺基}甲 基）-1，6-二乙基_1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶冰基]胺基}小六氫吡啶羧 fc胺（1.1克，1.67宅莫耳，例如其可按中間物28製成）在N，N_ 二曱基甲醯胺（20毫升）中之混合物，以N，N_二異丙基乙胺 (0.567毫升）與嗎福p林（〇·3〇〇毫升，3 3毫莫耳）處理，並在65 C下加熱。在真空下移除溶劑，且將殘留物直接施加至ι〇〇 克矽膠SPE藥筒，並以0%至5〇%甲醇在二氯甲烷中之梯度液 溶離，歷經40分鐘。匯集含有產物之溶離份，並蒸發，而 知淡橘色泡沫物’其藉HPLC分析顯示係為約85%純。使殘 留物藉質量導引之預備HPLC以數個50毫克部份進一步純 化（方法C ’使用0.1%三氟醋酸），及自適當溶離份蒸發溶劑 後’使殘留物質溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉水溶 液（NaHC〇3)洗滌。將有機溶離份藉由通過疏水性玻料收集， 及蒸發’而得標題化合物（〇·300克），為白色泡沫物。LCMS 顯示 ΜΗ+= 663 ; TRET= 2.09 分鐘。 實例25: N-{【1-乙基-6·甲基_4_(四氫·2Η_喊喃-4-基胺基)·1Η·峨唑 并【3,4钟比咬_5_基】甲基卜4_({8-[(2·經乙基）(甲基）胺基】辛醯基} 胺基）苯甲醯胺之甲酸鹽 123641 352· 200840818

於4-[(8_溴基辛醯基）胺基]乙基各甲基冬(四氫·2H_哌

喃-4-基胺基）4H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}苯甲醯胺（50毫 克，0·08毫莫耳，例如其可按中間物37製成）在N，N_二曱基 甲fe胺（1耄升）中之溶液内，添加N，N_二異丙基乙胺（〇 〇85毫 升，0.49耄莫耳）與2-(甲胺基）乙醇（〇 〇〇8毫升，ο]毫莫耳， 可市購得自例如Aldrich)，並將所形成之溶液在6(yt下加熱2 小時。瘵發 >谷劑，並使殘留物藉質量導引之預備純化 (方法A)。条發溶劑，獲得標題化合物，為乳黃色泡沫狀固 體（22.2 毫克）。LCMS 顯示随6〇8 ; Tret= 216 分鐘。 實例26 : N-{[1-乙基冰㈣氮抓喊嚷冰基胺基卜駒比嗤并

[3,4懒以-基]甲基M侧㈣乙基)(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺之甲酸鹽

0H 將4 ({8 [(2匕乙基X甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲酸μ毫 克，〇·06毫莫耳，例如其可按中間物39製成）在N，N-二曱基 123641 -353 - 200840818 曱醯胺（i毫升）中之溶液，以5·(胺基甲基)小乙基四氯. 喊喃I基)-m-峨嗤并[3,4懒冬4·㈣酸鹽（2〇毫{，議5毫 莫耳，例如其可按中間物48製成)、N，N二異丙基乙胺(〇〇36 毛升，0.21笔莫耳）及六氟磷酸〇_(7•氮苯并三唑小基）m3· 四甲基錁（25毫克，0.065毫莫耳）處理，並使所形成之混合 物於環境溫度下靜置18小時。蒸發溶劑，並使殘留物於二 氯甲烷（5毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）之間作分液 處理。經過疏水性玻料收集有機離份，蒸發，及藉質量導 引之預備HPLC純化（方法Α)。匯集含有產物之溶離份，並 瘵發，而得標題化合物（8.3毫克），為淡黃色固體。lCMS顯 示 MH+= 594; TRET=2.16 分鐘。 實例27 : Ν_{[1，6·二乙基_4-(四氫痕喃_4_基胺基)_m_吡唑并 [3,4-b】吡啶-5-基]甲基}-4-【8·(4·嗎福淋基）辛基】苯甲醯胺

將4-(8-漠基辛基）-Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-旅喃-4-基胺 基）4H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}苯曱醯胺（36.3毫克，0.06 毫莫耳，例如其可按中間物41製成）在N，N-二甲基甲醯胺（6 毫升）中之溶液，以嗎福啉（0.021毫升，0.24毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.042毫升，0·24毫莫耳）處理，並在60°C下加 熱16小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉質量導引之預備HPLC 純化（方法A)。匯集含有產物之溶離份，並蒸發，而得標題 123641 -354 - 200840818 化合物（11毫克）。LCMS顯示MH+= 605 ; TRET= 2.39分鐘。 實例2S : N-{[1，6-二乙基冬(四氫·2Ημ痕喃·4-基胺基)-1Η·吡唑并 [3,4-b】峨啶_5·基】甲基卜4-{8-[(2_羥乙基）(甲基）胺基】辛基}苯甲 醯胺

將4-(8-溴基辛基）-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}苯曱醯胺（36.3毫克，0.06 毫莫耳，例如其可按中間物41製成）在N，N-二曱基甲醯胺（6 毫升）中之溶液，以2-(甲胺基）乙醇（0.0195毫升，0·24毫莫耳， 可市購得自例如Aldrich)與Ν，Ν·二異丙基乙胺（0.042毫升，0.24 宅莫耳）處理，並在60°C下加熱16小時。蒸發溶劑，且使殘 留物藉質量導引之預備HPLC純化（方法A)。匯集含有產物 之溶離份，並蒸發，而得標題化合物（7毫克）。LCMS顯示 MH - 593 , TRET= 2.37 分鐘。 實例29 : N-{[1，6-二乙基-4-(四氫·2Η-旅喃-4-基胺基)-1Η_吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基)_3·({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺

123641 -355 - 200840818 將3-[(8_溴基辛醯基）胺基]-队{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基）-1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}苯曱醯胺（42毫克， 〇_〇67毫莫耳，例如其可按中間物47製成）在N，N_二曱基曱酸

胺（3毫升）中之溶液，以2-(甲胺基）乙醇（〇_〇11毫升，〇·13毫莫 耳，可市購得自例如Aldrich)與Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.0235毫 升’ 0·13毫莫耳）處理，並在6〇。(3下加熱16小時。蒸發溶劑， 且使殘留物藉質量導引之預備HPLC純化（方法Α)。匯集含 有產物之溶離份，並蒸發，而得標題化合物（33毫克）。LCMS 顯示 ΜΗ+= 622 ; TRET= 2.21 分鐘。 實例30 : N-([l，6_二乙基_4-(四氫-2Βμ痕喃-4-基胺基)·1Η_吡唑并

[3,4帅比咬_5_基]曱基卜2-({8-[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基)苯曱醯胺

將2-[(8_>臭基辛酸基）胺基]乙基·4_(四氫_2Η_哌喃冰 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基]甲基}苯甲醯胺（68毫克， ο·ιι毫莫耳，例如其可按中間物你製成）在n，n-二甲基甲醯 胺（5毛升）中之溶液，以2_(甲胺基）乙醇（〇 〇175毫升，毫 莫耳可市購得自例如Aldrich)與Ν，Ν·二異丙基乙胺（0.038毫 升’ 0.22¾莫耳）處理，並在6〇t下加熱16小時。蒸發溶劑， 且使^遠物藉質量導引之預備HPLC純化（方法A)。匯集含 有產物之溶離份，並蒸發，而得標題化合物（5毫克）。LCMS 123641 -356- 200840818 顯示 MH+= 622 ; TRET= 2·15 分鐘。 實例31至34 實例31 : Ν-{【1，6_二乙基_4_(四氫_2Ημ痕喃-參基胺基)·1Η·吡唑并 [3,4-b]峨啶-5-基]甲基}_4-({6_[(2-經乙基）(甲基）胺基】己醯基}胺 基）苯甲醯胺

於4-[(6-溴基己醯基）胺基似，6_二乙基冰(四氫·2Η_哌喃_4_ 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5·基]甲基}苯甲醯胺（74毫克， 0.12毫莫耳，例如其可按中間物49製成）在n，n_二甲基曱醯 胺（3毫升）中之溶液内，添加2_(甲胺基)乙醇（〇 〇19毫升，〇 24 耄莫耳，可市購得自例如Aldrich)與N，N-二異丙基乙胺（0.042 笔升，0.24耄莫耳），且將混合物在85。〇下加熱，並攪拌3 小時。於冷卻時，藉蒸發移除溶劑，及使殘留物藉質量導 引之預備HPLC純化（方法A)，獲得黃色膠質（5〇毫克）。使此 膠質溶;^二氣甲燒（5毫升)中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(3 毫升）洗滌，且將有機相藉由通過疏水性玻料單離。以二氯 甲烷(3毫升)進一步萃取水相，&蒸發合併之錢相，而得 標題化合物’為白色殘留物（33毫克^LpMS顯示胃+^;

Tret= 2·02 分鐘。 實例32至34係以一般類似方式製成·· 123641 -357 - 200840818 CX T X α. ^ΟΗ 實例 編號 起始物質可例如 按以下製成： Ν Μ+離子 Tret (分鐘） 32 中間物50 η = 6 608 2.12 33 中間物51 η = 9 650 2.32 34 中間物52 η = 10 664 2.40 Φ 鼻内組合物實例 可製備下列溶液，一種欲供鼻内投予哺乳動物譬如人類 或狗或大白鼠或猴子之醫藥組合物（及/或供鼻内傳輪活性 藥物）。 供鼻内投藥之1% w/w水溶液係如下述： 量] 毫克/克 % wAv N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H-喊喃-4_基胺基）_ 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5·基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯 胺單鹽酸鹽（例如，其可例如按實例1A2 或實例1A2替代製備編號1製成），微粉 化活性藥物 10 毫 1 木糖醇，EP及/或USP及/或JP (作 性調節劑使用），非動物來源 45 毫 4.5 三仙膠（Xanthan gum)，EP及/或USP (作為 增稠劑使用），非動物來源，粉末 2毫£〜 0.2 花楸酸鉀，EP及/或1^?，非動物來源 乙底酸二鈉二水合物（EDTA)，EP USP及/或JP，非動物來源，結晶性粉末 3毫克 0.15 0.015 123641 -358 - 200840818 榉棣酸鈉二水合物，USP，非動物來派， 結晶性粉末 11.8毫克 ΙΛ^ 無水檸檬酸，ΕΡ及/或118?，非動物來 源，粒狀粉末 7.6毫克 0.76 左射用水ΒΡ，100百分比，PL08828/0047， 1000毫升 至1克 至100 製法 L為製備4·5 ΡΉ檸檬酸鹽緩衝溶液：使檸檬酸鈉溶於最少 ΐ之水中，若必要則加熱至5〇_6(rc，以幫助溶解。使檸檬 • 酸溶於最少量之水中，若必要則加熱至50-60°C，以幫助溶 解。將檸檬酸鈉與檸檬酸傾倒至燒杯中，並補足至製作整 體溶液所需要水之標的質量之5〇%。 2·將得自步驟1之擰檬酸鹽緩衝溶液區分成兩半（傾倒相 等量至兩個各別燒杯中）。 3·於所製成檸檬酸鹽緩衝溶液（於步驟1中製成）之一半 中，添加Ν·{[1，6-二乙基冬(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）_1H-吡唑并 [3,4姊比唆-5-基]甲基}_4_({8_[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 鲁基）苯甲醯胺單鹽酸鹽微粉化活性藥物，若必要則加熱至 5〇-60°C，以幫助溶解，並藉助於攪拌器進行溶解。 4.於個別燒杯中，添加木糖醇至水之標的質量之大約2〇% 中，並使用SilVerson混合器’於3000 φηι下混合，直到溶解 為止。 5·將三仙膠添加至木糖醇溶液中，並於3〇〇〇rpm下混合， 直到溶解為止。 σ 6·使乙底酸二鈉二水合物（EDTA)溶於最少量水中。若需要 123641 -359- 200840818 則加熱至50-60¾，以幫助溶解，並添加至整體中，於3〇〇〇rpm 下混合。 7·將其餘檸檬酸鹽缓衝溶液（於步驟i中製成）慢慢添加 至木糖醇、三仙膠及EDTA溶液中。 8·將先别溶於檸檬酸鹽缓衝溶液（於步驟3中製成）中之 Ν-{[1，6·二乙基_4_(四氫_2H-哌鳴斗基胺基Ηι^比唾并阳帅比 啶-5-基]甲基啊名乙基X甲基）胺基]辛醯基》胺基）苯甲 醯胺單鹽酸鹽，慢慢摻入該溶液（於步驟7中製成）中，並再 混合3分鐘。 9.使花楸酸鉀溶於最少量水中，並添加至整體中，且再 混合3分鐘。 10·添加水，以補足標的質量溶液，並在42〇〇印㈤下混合5 分鐘。 此配方較佳係被儲存在液面氮下（及/或儲存於約5cC 下）。 此鼻内組合物實例之替代變型包括下列： 1·添加聚花楸酸醋80 (聚氧化乙豨2〇單油酸花楸聚糖 _，例如約m至約5%w/w)作為增溶劑，竭低藥物自溶液 沉殺之量及/或減緩其沉澱速率。 及/或 2. 圍 改變所使用活性藥物 塗 .Λ AC0/ , 卡物之辰度，在0.05/。w/w至1% w/w之範 内’例如約0.5% w/w。 123641 -360 -

Claims (1)

1. 200840818 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其鹽：

   • (X) 其中： Q2 為-C(O)-、-S(0)2·、 Q1為NH或NMe，於此種情況中 -C(0)NH-或一C(0)NMe-; 或Q1為-個鍵結或·◦·，於此種情況中，q2為—個鍵結； 或Q1為-C(〇)-，於此種情況中，料顺或職； 或Q1為-s(o)2-，於此種情況中，Q2為顺、職或一個鍵結；

   且 L 為（CH2)n，其中 η 為 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12 或 13 ; 或L為)m2_，其中係為_(CH2)m2_結合至顺5於 基團，且其中1111為1，2,3,4,5,657,8或9，且1112為2,3,4,5,6, 7, 8 或 9 ;其條件是 mi+m2 為 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1〇, u 或 12，且其 條件是，當m1為1時，則Q2為-c(0)-; 且R5為氫原子（Η)、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 -CH2CH2OH、-CH2CH(Me)OH、-CH2CH2CH2OH、_CH2CH2OMe 或-CH2 CH2CH2OMe;且 化6為<^_4烷基，或R6為被一個〇H或OCu烷基取代基取代 123641 200840818 之匸!^烷基，其不在經結合至NR5R6基團之氮原子之烷基 碳原子上被取代； 或 R5 與 R6 —起採用為-(CH2 )2 -X-(CH2 )2 、-(CH2 )2 -X-(CH2 )3 -、 -(CHJp1-、-CHR7a-(CH2)p2-或-(CH2)p3-CHR7b-(CH2)p4-;其中： X為Ο或NR8，其中R8為氫原子（η)或q _3烷基； R7a&-CH2OH、-CI^OCh 烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCh 烷基或Ci_3烷基；

   R7b 為 OH、OC卜3 烷基、-CH2OH、-CH2OC卜3 烷基、 -CH2CH2OH、-O^Ci^OCu烷基或 c卜3 烷基； P1 為 4, 5 或 6， P2 為 3, 4 或 5， P3為1或2，且p4為2, 3或4，其條件是p3+p4為3, 4或5 ; 且其中： r2為氫原子（H)、曱基、乙基、正_丙基、異丙基、正· 丁基、 Ci_2氟烷基、環丙基、環丁基或（環丙基）曱基_ ; &為氫原子（H)、甲基或乙基；且 R3為視情況經取代之q_7環烷基或視情況經取代之單不飽 和七5·7環烯基，或亞式（aa)、（bb)或（CC)之視情況經取代之 雜裱族基團，或亞式（ee)之雙環狀基團；

   (aa) (bb) (cc) (ee) 其中n1與n2係獨立為i或2 ;且其中Y為〇、s、s〇2或NRi 〇 . 123641 200840818 其中Rl0為氫原子（H)、甲基、c(0)nh2、c(o)-甲基或C(0)_Ci 氟烧基； 且其中，當R3為視情況經取代之C4_7環烷基時，則R3為視 情況在環碳上被一或兩個取代基取代之Q ?環烷基，該取 代基係獨立地為：酮基(=〇); 〇H;甲氧基；q氟基烷氧基·， 顺2，〇：卜2 烧基；Q 氟烧基；-CH2〇h; _CH(Me)〇H; _CH2CH2〇h; -ch2nh2 ; -C(0)OH ; _c(〇)nhr24，其中 r24 為 H 或甲基； φ ((0)1125 ’其中R25為甲基；氟基；羥亞胺基(=N-OH);或（c" 烷氧基）亞胺基(=N-OR26,其中以^為。2烷基）；且其中任何 〇H曱氧基、氟基烧氧基或NH2取代基係不結合至被連接 至式（I) -NH-基團之R3環碳； 且其中，當R3為亞式（aa)、（bb)或（cc)之視情況經取代之雜 環鉍基團時，則R3為視情況在環碳上被一或兩個酮基(=〇) 取代基取代之亞式（aa)、（bb)或（cc)雜環族基團； 且其中，當R3為視情況經取代之單不飽和_C5 ·?環烯基時， • 則裱烯基係視情況在環碳上被一個為氟基或甲基之取代 基取代，且經結合至式（1)_胃_基團之R3環碳不會參與環烯 基雙鍵； 且其中： 當R3為亞式（aa)雜環族基團，且γ為胤10時，則r1q不為C⑹)_ 甲基或cxco-c!氟烷基；且 當R3為亞式（bb)雜環族基團，且¥為^10時，則r1〇不為甲 基；及 當R3為亞式（CC)雜環族基團時，則¥為〇、s、s〇2或nri〇， 123641 200840818 其中R1G為Η或甲基； 且其中： 當R3為視情況經取代之C4·7環烷基時，則在環碳上之任何 -C(0)NHR24或-C(0)R25取代基係：在R3環丁基環之3_位置 處；或在R3環戊基環之3-或4-位置處；或在R3環己基環之 4-位置處；或在R3環庚基環之3_，4_，5_或6_位置處（其中關於 此點，R3環烷基環之1-位置係被視為是對式⑴中__-之連 0 接點，其係為連接至式（I)中-NH-之環原子）； 且其中： 田R為視情況經取代之C：4·7環烧基時，則在環碳上之任何 OH、甲氧基、1基烧氧基、-CH2〇H、㈤、 -CH2CH2〇H、-CH2NH2或-C(0)0H取代基係：在 R3環 丁基環 之3位置處，或在r環戊基環之3 _或位置處；或在r3環己 基環之3-，4-或5-位置處；或在圮環庚基環之3_，4_，5_或6_位 置處。 _ 2·如請求項1之化合物或鹽，其中Rl為乙基。 3·如請求項1之化合物或鹽，其中R2為氫原子、曱基、乙 基或ci氟烷基。 4·如請求項3之化合物或鹽，其中R2為甲基或乙基。 5·如請求項4之化合物或鹽，其中r2為乙基。 6·如請求項丨之化合物或鹽，其中Rl為乙基，且R2為乙基。 7·如印求項丨，2, 3, 4, 5或6之化合物或鹽，其中在R3中，有— 個取代基或沒有取代基在環碳上。 月求項1，2, 3, 4, 5或6之化合物或鹽，其中R3為視情況經 123641 200840818 取代之c4.7環烧基或亞式（aa)、（bb)g㈣之視情況經取代之 雜環族基團。 9.如凊求項1，2,3,4,5或6之化合物或鹽，其中當反3為視情況 經取代之Q·7環烷基時，其係為視情況經取代之環烷 基或視情況經取代之環丁基。 •如咕求項1’ 2’ 3’ 4’ 5或6之化合物或鹽，其中當r3為視情況 經取代之Q-7環烷基時，則R3為視情況在環碳上被一或兩 φ 個取代基取代之°^7環烷基，該取代基係獨立地為：綱基 0=0); OH;曱基；-ch2f ; -chf2 ; ·οη2οη 卜C(0)NHR24，其 中R24為Η ;氟基；羥亞胺基（=N_0H);或甲氧亞胺基 (=N-OR26，其中R26為甲基）。 11·如請求項10之化合物或鹽，其中當圮為視情況經取代之 匸4·7環燒基時，則R3為視情況在環碳上被一或兩個取代基 取代之c：4_7環烷基，該取代基係獨立地為：酮基（=〇); 〇H; 甲基，其中R24為H;氟基；或羥亞胺基(=Ν-〇Η)。 鲁12_如請求項η之化合物或鹽，其中當圮為視情況經取代之 C4·7環燒基時，則R3為視情況在環碳上被一或兩個取代基 取代之C4 _7環烧基，該取代基係獨立地為：酮基（=〇); · -C(0)NHR24，其中R24為η ;或羥亞胺基(==队〇11)。 13·如請求項丨，2, 3, 4, 5或6之化合物或鹽，其中關於R3，當汉3 為視情況經取代之Q·7環烷基或視情況經取代之q·7環稀 基時，一或兩個選用R3環-碳取代基，若存在，則係為_ 或多個取代基： ⑻在R3環丁基環之3-位置處，或 123641 200840818 (b) 在R3 j哀戊基或j哀戍細基ί哀之3_及/或4-位置處，或 (c) 在R3環己基或環己烯基環之3-，‘及/或孓位置處，或 (d) 在R3環庚基或環庚烯基環之3_，4_，5_及/或6-位置處，及 /或 ⑺在R3環烷基或環烯基環之1-，2-及/或最高編號位置 處’對烷基或氟烷基取代基而言，及/或 (g)在R3環烷基或環烯基環之2-及/或最高編號位置處，對 胃2或氟基取代基而言。 I4·如明求項1，2，3，4，5或6之化合物或鹽，其中當r3為亞式 (aa)、（bb)或（cc)雜環族基團時，則γ為〇或nri 〇。 15·如請求項丨，2，3，4，5或6之化合物或鹽，其中Ri 〇為H、 (：(0)_2或〇：(0)-曱基。 16·如凊求項15之化合物或鹽，其中ri 〇為以⑺丽之。 17·如睛求項1，2, 3, 4, 5或6之化合物或鹽，其中當R3為亞式 (⑽）、（bb)或（cc)雜環族基團時，則R3為亞式（沾）雜環族基 團，且η1為1。 土 队如請求項以^^或^化合物或鹽其中亞式加）、^) 或（CC)之R3雜環族基團係視情況在環碳上被一個為酮基 (=〇)之取代基取代。 土 19·如凊求項丨，2,3,4,5或6之化合物或鹽，其中在R3中，亞式 (⑽）、（bb)或（cc)雜環族基團並未在環碳上經取代。 2〇·如凊求項込2,3,4,5或6之化合物或鹽，其中NHR3係具有亞 式(al) 、 (b) 、 (c) 、 (cl) 、 (c2) 、 (c3) 、 (c4) 、 (c5) 、 (c6) ^ ()(岣⑺、(g)、(g2)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(kl)、㈣、 123641 200840818 (k3)、（L)、(m)、（ml)、（m3)、(m4)、(η)、（ο)、(ol)、(〇2)、 (〇3)、（p)、（pi)、（p2)、（p3)、（p5)、(p6)、（p9)、（plO)、（pl2)、 (pl3)、（pl4)、（pl5)或⑹，其中NHR3基團對式（I)吡唑并吡啶

   之4-位置之-NH-連接點係被劃底線：

   Γ T2 F ίι ΓΥ〇Η ΓΎΝΗ2 γί Η2ΝΥ^Ί

   ΗΝ" ΜΝ ΝΗ ΗΝ^ (Ρ6) (Ρ9) (ρ10) (ρ12) (Ρ13) (ρ14) 123641 200840818

   21. 如請求項20之化合物或鹽，其中NHR3係具有亞式（c)、（cl)、 (c4) ^ (c5) > (h) ^ (i) ^ (k) > (k2) > (k3) ^ (ml) ^ (n) ^ (o) > (o2) ^ (o3)、（p2)、（p5)、（p6)、（p9)、（plO)、（pl3)或（pl5)。 22. 如請求項20之化合物或鹽，其中NHR3係具有亞式（c)、⑻、 (k2)、（k3)、（η)、（〇)、（〇2)、（p9)或（pl3)。 23. 如請求項20之化合物或鹽，其中R3為四氫-2H-哌喃-4-基或 1-(胺基羰基）-4-六氫吡啶基；意即NHR3係具有亞式（h)或 (k2)。 24. 如請求項20之化合物或鹽，其中R3為四氫-2H-哌喃-4-基； 意即NHR3係具有亞式（h)。 25. 如請求項1，2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中114為氫原子 (H)。

   26.如請求項1，2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中Ar係具有亞 式（χΐ):

   27.如請求項1，2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中Q1為NH或 NMe，於此種情況中，Q2為-C(O)-; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 123641 200840818 或Q1為-C(0)-，於此種情況中，料视或隱。 28·如請求項27之化合物或其鹽，其中㈣仰，於此種情況 中，Q2 為-C(0> ; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 或Q為-C(O)- ’於此種情况中，q2為njj。 29. 如請求項27之化合物或其鹽，其中以為_或_6，於此 種情況中，Q2為-C(O)-; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結。 30. 如請求項27之化合物或其鹽，其中以為^，於此種情況 中，Q2 為-C(O)-; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結。 31·如請求項25之化合物或：IL鴎，甘士 Λ〆α上 ，心π 口视鹽，其中Ar係具有亞式（χ1): ,R5 (x1) 且其中Q1為NH，於此種情況中，q2為_〇(〇)_ ; 或Q1為一個鍵結，於此種情況中，Q2為一個鍵結 且其中： R1為乙基， R為乙基，且 R3為四氫-2H-哌喃-4-基或1-(胺基羰基）_4·六氫吡啶基。 32·如明求項丨，2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中l為（cha。 33·如凊求項I 2, 3,4, 5或6之化合物或其鹽，其中n為5, 6, 7, 8, 123641 -9- 200840818 9, 10 或 ii。 34. 如請求項33之化合物或其鹽，其中η為6, 7, 8或9。 35. 如請求項31之化合物或其鹽，其中L為（CH2)n，且η為6，入8 或9 〇 36. 如請求項ι 2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中mi為2, 3, 4, & 6, 7, 8 或9，其條件是—+“為屮 5, 6, 7, 8, 9, 1〇, ^ 或 12。 37·如請求項^3,4,5或6之化合物或其鹽，其中“為^七5 或 6 ’ 且 m2 為 2, 3, 4, 5 或 6，其條件是 m1 +m2 為 4, 5, 6, 7, 8, 9 或10。 38·如請求項丨，2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中： 當L為（ch2 )n時，貝ij : Q1為NH或NMe，於此種情況中，Q2為_c(〇)_、,〇)2·、 -C(0)NH-或（(〇)丽卜； 或Q1為一個鍵結或_〇_，於此種情況中，Q2為一個鍵結； 或Q1為-C(〇)-，於此種情況中，Q2為或; • 或Ql為4(〇)2-，於此種情況中，Q2為NH或NMe或一個鍵結； 且 時，則： Q1為一個鍵結或於此種情況中，Q2為一個鍵結。 39·如請求項38之化合物或其鹽，其中： 當L為（(^^時，則： Q1為NH，於此種情況中，Q2為-c(〇)_ ; 或Q1為-個鍵結，於此種情況中，q2為一個鍵結； 或Q1為-c(o)-，於此種情況中，Q2為; 且當L為-(CH2)mi-〇-(CH2)m2_時，則Ql為一個鍵結，且^為 123641 -10- 200840818 一個鍵結。 40·如請求項1，2, 3, 4, 5或 R為氣原子（H)、甲 6之化合物或其鹽，其中： 基、乙基、正-丙基、異丙基或 -ch2ch2oh;且 、-CH2CH(Me)OH、-CH2CH2CH2OH 、-CH2 CH2 OMe 或-CH2 CH2 CH2 OMe ; 用’且係為-(CH〗)2 -X-(CH2 )2 -、-(ch2 )p R6 為-ch2ch2oh -ch2ch2ch2ch2oh

   或R5與R6係一起採 或-CHR7a-(CH2)p2 … 41·如請求項1，2, 3, 4, 5或6之化合物或其鹽，其中： X為0 ; R7KH2OH、-CH2〇Me、-CH2CH2〇H、-CH2CH2OMe 或 Ch 烷基； R7bS〇H 或 OMe; p1為4或5 ; p2為3或4 ;且 φ P4為2或3，其條件是p3+p4為3或4。 42. —種化合物或其鹽，其係為： N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η·吡唑并[3,4-b] 峨咬-5-基]甲基}冰({8-[(2_羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基） 苯曱醯胺， 4·[(1，6-二乙基-5-{[({4-[(8-{(2R)-2-[(曱氧基）曱基]4-四氫吡咯 基}辛醯基）胺基]苯基}羰基）胺基]甲基卜1H-吡峻并[3,4七]p比 ϋ定-4-基）胺基]-1·六氫峨咬魏醯胺， 4-[(1，6-二乙基-5-{[({4-[(8-{(2S)-2-[(曱氧基）甲基]小四氫峨口各 123641 -11 - 200840818 基}辛醯基)胺基]苯基}羰基）胺基]甲基}_1H-吡唑并[3,4_b]^ °定_4-基）胺基]-1-六氫p比淀缓酿胺， 4-({1，6-二乙基-5_[({[4-({8·[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯基]羰基}胺基）曱基]_1Η·吡唑并[3,4_b]吡啶冰基}胺基）小 六氫吨唆魏酸胺， N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H碌喃-4-基胺基）-lH-峨唾并[3,4七] 吡啶-5-基]甲基}-4-[(8-{(2R)-2·[(甲氧基）甲基]小四氫吡咯基} 辛醯基）胺基]苯甲醯胺， N-{[1，6-一乙基冰(四氫-2H4底喃-4-基胺基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-[(8](2S)-2-[(曱氧基）曱基H四氫吡咯基} 辛醯基）胺基]苯甲醯胺， Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4·基胺基）·1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-{[8-(4-嗎福啉基）辛醯基]胺基}苯曱醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-211_哌喃-4-基胺基）_lHw比唾并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-{[8-(l-四氫吡咯基）辛醯基]胺基}苯甲醯 胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃冬基胺基）-1Η·吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-[4-({4-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]丁基}氧基）丁 基]苯甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-冬(四氫-2H-哌喃_4_基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七] 吡啶-5-基]甲基}冰(4-{[4-(4_嗎福啉基）丁基]氧基} 丁基）苯甲 醯胺， N-{[1，6-二乙基冬(四氫-2H_哌喃-4·基胺基）-1Η·吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-(4·{[4-〇四氫吡咯基）丁基]氧基} 丁基）苯 123641 -12- 200840818 甲醯胺， 4-[(l，6-二乙基·5·{[({4-[4·({4-[(2·經乙基）(曱基）胺基]丁基}氧 基）丁基]苯基}幾基）胺基]甲基卜1Η-峨峻并[3,4-b风σ定-4-基） 胺基]-1-六氫吡啶羧醯胺， 4-({1，6·二乙基 _5-[({[4_(4-{[4-(4-嗎福 p林基）丁基]氧基》丁基） 苯基懷基}胺基）曱基]-lH-p比嗤并[3,4-b]p比唆冬基}胺基）·ι·六 氫吡啶羧醯胺， 4-({1，6-二乙基-5-[({[4-(4-{[4-(1-四氫 ρ比 π各基）丁基]氧基}丁 基）苯基機基}胺基）甲基]-1Η<比吐并[3,4-b]p比咬-4-基}胺基）-1_ 六氫p比咬羧醢胺， N_{[1-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基比唾并 [3,4-b>比咬-5-基]甲基}-4-({8-[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯曱醯胺， 乙基·4-(四氫-2H·旅喃-4-基胺基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]?比 °定-5·基]甲基}-4-({8-[(2·經乙基）(甲基）胺基]辛基}胺基）苯 甲醯胺， Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氫-2H-哌喃冰基胺基）-iH-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-[8-(4-嗎福啉基)辛基]苯甲醯胺， N- {[1，6-二乙基-4-(四氮-2H-喊喃-4-基胺基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b] 吡啶-5·基]曱基}-4-{8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛基}苯曱醯 胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氮-211-旅鳴-4-基胺基比嗤并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-3-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基） 苯曱醯胺， 123641 -13 - 200840818 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-t痕喃-4-基胺基）·1Η-ρ比嗤并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基卜2-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基） 苯曱醯胺， N-{[1，6-二乙基冰(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}-4-({6-[(2-經乙基）(甲基）胺基]己醯基}胺基） 苯甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫·2Η-喊喃_4_基胺基）·1Η·吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基卜4-({7-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]庚醯基}胺基） 苯甲醯胺， N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 外匕咬-5-基]曱基卜4-({1〇-[(2·羥乙基）(曱基）胺基]癸醯基}胺基） 苯曱醯胺，或 Ν-{[1，6-二乙基冰(四氫·2Η-喊喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]甲基}冰({11-[(2·羥乙基）(曱基）胺基]十一醯基}胺 基）苯甲醯胺；

   或其鹽，譬如其藥學上可接受之鹽。 43· —種N-{[1，6-二乙基冰(四氫々Η-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4帅比咬基]甲基}冰({8-[(2-經乙基)(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺，其化學式為

   123641 -14- 200840818 或其鹽。 44. 如請求項43之化合物或鹽，其係為化合物或其藥學上可接 受之鹽。 45. 如請求項43之化合物或鹽，其中該化合物或鹽為队仍，卜二 乙基-4-(四氫-2H-P底喃-4-基胺基比嗤并[3,4-b]p比σ定-5-基] 甲基}-4·({8·[(2-經乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺基）苯甲酿胺， 或其鹽酸鹽、氫溴酸鹽或琥珀酸鹽。 鲁46· —種Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-咬喃-4-基胺基）-1Η-峨嗤并 [3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8·[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯曱醯胺之鹽酸鹽。 47· —種Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基]曱基}-4-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽。 48· —種結晶性Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氮_2Η-旅喃-4-基胺基）-lH-峨 嗤并[3,4-b]峨啶-5-基]曱基}冰({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯 φ 基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物。 49.如請求項48之結晶性N-{[1，6-二乙基冰(四氫-2H-哌喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基） 胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式i無水物，其特 欲為具有X-射線粉末繞射（XRPD)光譜，包含二個、三個或 全部下列吸收峰，於實質上下列度數20 (度數二-0 )值下： 5.1 士0.1。、1〇·7±〇·ΐ。、23·1±0·1°、23·5±0·1ο， 其中XRPD光谱係以X-射線粉末繞射計度量，使用cu κ α (銅Κ-α)輻射，步階大小為〇.〇167。20或較小，及每步階之 123641 -15· 200840818 時間為31.75秒或更多。 50·如請求項48之結晶性N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2IK喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基X甲基） fe基]辛醯基}胺基）苯曱隨胺單鹽酸鹽形式1無水物，其特 徵為具有X-射線粉末繞射（XRPD)光譜，包含三個或全部下 列吸收峰，於實質上下列度數(度數二)值下： 5·1±0.1ο、ΐ〇·7±〇.ι〇、23_1±0·1ο、23.5±0·1ο， 其中XRPD光譜係以χ-射線粉末繞射計，使用Cu Κ α (銅Κ_ α)輻射，步階大小為〇.〇167。20或較小，及每步階之時間為 31.75秒或更多，並使用被裝載在矽晶圓板上之試樣度量。 51·如請求項48之結晶性Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺 基HH-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基） 胺基]辛醯基}胺基）苯甲醯胺單鹽酸鹽形式1無水物，其特 被為具有X-射線粉末繞射（XRPD)光譜，包含四個、五個或 全部下列吸收峰，於實質上下列度數20 (度數二-0 )值下： 5·1±0·1。、ΐ〇·3土0.1。、ΐ〇·7±0·1。、17·5±0·1。、23.1±0.1。、23·5±0·1〇， 其中XRPD光譜係以X-射線粉末繞射計，使用Cu Κ α (銅 α)幸*射’步階大小為0·0167°2 0或較小，及每步階之時間為 31.75秒或更多，並使用被裝載在矽晶圓板上之試樣度量。 52· —種Ν-{[1，6-二乙基冬(四氫-2Η_哌喃斗基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4姊比啶-5-基]甲基}-4-({8-[(2-羥乙基）(甲基）胺基]辛醯基}胺 基）苯甲醯胺之磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、1-羥基_2_蓁甲酸鹽 (愛克辛那弗酸鹽）或（+)-樟腦磺酸鹽。 53.如請求項1，2, 3, 4, 5, 6或42之化合物或其鹽，其不包括及/ 123641 -16 - 200840818 或其不為 N-{[1，6-二乙基-4·(四氫-2H碌喃冬基胺基）-1Η·吡唑并[3,4-b]吡 啶-5-基]曱基}·4-({8-[(2-羥乙基）(曱基）胺基]辛醯基}胺基）苯 甲醯胺，其化學式為

   54· -種 4-({1，6-二乙基-5-[({[4-(4-{[4-(4-嗎福 p林基）丁基]氧基}丁

   基）苯基]羰基}胺基）甲基]-1H·吡唑并[3,4七]吡啶冰基}胺基) 六氫吡啶羧醯胺，其化學式為

   或其鹽。 =請求項 i 2,3,4,5,6,42,43,44^，^ 用之化合物或鹽’其係在哺乳動物中作為活性治療物質使 %-種醫藥組合物，其包含如請求们至对任—項 化合物，或其藥學上可接受 、^ 又之鹽及一或多種藥學上可接 123641 -17- 200840818 受之載劑及/或賦形劑。 中用於治療及 57.如請求項56之醫藥組合物，其係在哺乳動物 /或預防炎性及/或過敏性疾病。 式（I)化合物或其藥學上可 該 > 劑係在哺乳動物中治 病0 58· 一種如請求項1至54中任一項之 接受之鹽於藥劑製造上之用途， 療及/或預防炎性及/或過敏性疾

   59.如請求項58之用途’其中在哺乳動物中之炎性及/或過敏 性疾病為慢性阻塞肺病(C〇PD)、氣喘、鼻炎(譬如過敏性 及/或非過敏性鼻炎）、異位性皮炎或牛皮癬。 6〇·如請求項59之用途，其中在人類中之炎性及/或過敏性疾 病為慢性阻塞肺病（C0PD)'氣喘或鼻炎（譬如過敏性及/或 非過敏性鼻炎）。 61 · -種如請求項i至54中任一項之式（1)化合㈣其藥學上可 接又之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在哺乳動物譬如 人類中治療及/或預防：慢性阻塞肺病（c〇PD)、氣喘、鼻 ® 人（言如過敏性及/或非過敏性鼻炎）、風濕性關節炎、異 位性皮炎、牛皮癖、蓴麻疹、過敏性結合膜炎、春季結合 ' k 耆伊紅肉芽瘤、敗jk性休克、炎性腸疾病（譬如潰 瘍性結腸炎及/或克隆氏病）、心肌與腦部之再灌注傷害、 k〖生絲球體性腎炎、内毒素休克或成人呼吸困難徵候蔟。 123641 -18- 200840818 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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