TW200837064A - 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression - Google Patents

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200837064 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於用作免疫抑制劑之經8·取代之2-(苯并咪 唑基）嘌呤衍生物及經8·取代之2-(咪唑并[4,5-c]吡啶基）噪 吟衍生物。 【先前技術】 發明背景 免疫抑制為治療自體免疫疾病及預防器官與組織排斥 瞻之重要的臨床方法。臨床上有效的免疫抑制劑，包括氮雜 硫代σ票呤（azathioprine)、環孢靈（cyclosporine)及塔克 利瑪（tacrolimus )雖然有效，但是常引起不希望的副作用， 包括月毋性、南血壓、胃腸不適或牙齦發炎。已知酿胺酸 激酶Jak3之抑制劑可用作免疫抑制劑（參見美國專利 65313，129)。 非受體細胞内絡胺酸激酶的janus激酶（jak )家族成 貝為酪胺酸訊息傳遞之組份。迄今已鑑別四種家族成員： ® Jakl、Jak2、Jak3及Tyk2。Jak在經由細胞介素受體媒介 之細胞内傳σίΐ中拍〉貝關鍵角色。細胞介素與其受體结合 時，Jak被活化，並使受體磷酸化，產生用於其他傳訊分 子的停泊位置，特別為訊息傳導子及轉錄活化子（STAT ) 豕族。雖然Jakl、Jak2及Tyk2的表現相對而言是普遍存 在的，但是Jak3表現係暫時及空間規則的。Jak3主要表現 在造血系統的細胞中；其在構成性上在自然殺手（NK )細 胞及胸腺細胞中表現，並可在τ細胞、B細胞及骨髓細胞 7 200837064 'Ί 中誘導（在Ortmann等人於1999年及Yamaoka等人於2004 年之評論）。Jak3也表現在肥胖細胞中，並且其酵素活性 因IgE受體/ Fc ε RI交聯而增強（Malaviya及Uckun於1999 年）。 特定的口服活性Jak3抑制劑CP-690,550已顯示出充 當有效的免疫抑制劑，並在心臟移植之鼠科模式及腎移植 之$長類模式中延長動物存活率（Changelian等人於2003 年）。 鲁 此外’異常的Jak3活性已與皮膚T-細胞淋巴癌（塞 札瑞（Sezary)氏症候群）的白血病形式及急性淋巴細胞 白血病（ALL )連結，最常見於幼童癌症形式。Jak3抑制 劑的鑑證已提供用於治療白血病及淋巴癌之新臨床方法的 基準（在Uckun等人於2005年之評論）。已報導兩種二 甲氧基啥σ坐琳衍生物：WHI-P131 ( JANEX-1 )及WHI-P154 (JANEX-2 )為白血病細胞中的Jak3之選擇性抑制劑 (Sudbeck 等人於 1999 年）〇

Jak3也已顯示出在肥胖細胞媒介之過敏反應及發炎性 疾病中扮演一角色，並充當適應症，如氣喘病及全身型過 敏性反應之標靶。 因此’抑制Jak3之化合物有用於諸如白血病及淋巴癌 之適應症、器官與骨髓移植排斥、肥胖細胞媒介之過敏反 應及發炎性疾病與病症。 【發明内容】 發明摘述 8 200837064 目前頃發現通式i之化合物為Jak3的有效及選擇性抑

I 制劑： 在該等化合物中， Q係選自由CX及氮所組成的群組； X係選自由氫、鹵素及拉電子基團所組成的群組； z係選自由氧、硫及nr2所組成的群組； P為0或1 ; A係選自由烷基、雜環基、芳基、經取代之烷基、經取代 之雜環基、經取代之芳基及鹵素所組成的群組； W為（CVC6)伸烷基； q為〇或1 ; y為0或選自1、2及3之整數； R2及R3於每一情況中係獨立選自由氫及烷基所組 成的群組； R4係選自由烷基、烷氧基、雜環基、芳基、經取代之烷基、 經取代之雜環基、經取代之芳基及C(0)NHR7所組成的群 組；及 R7係選自由烷基及鹵烷基所組成的群組。 9 200837064 活性，且就其本身有用於 症及有用於治療血液癌 此類之成員有用於抑制Jak3 其中臨床免疫抑制被要求的適應 症。 、在另-觀點中，本發明關於含有治療有效量之至少一 種通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可 之載體的醫藥組成物。 又 在另-觀點中，本發明關於—種藉由改變以祕

酸激酶媒介之反應而治療疾病之方法。該方法包含導至 少一種通式I之化合物與Jak3接觸。 在還有的另-觀點中，本發明關於一 之個體中的免疫系統之方法，其包含將治療有效量；二 種通式I之化合物投予個體。 免疫系統活性的抑制為預防或治療移植手術之後組織 或器官排斥及預防及治療由免疫系統的異常活性所引起疾 病及病症所要求的，特別是自體免疫病症及疾病。自體免 疫病症的實例包括接枝對宿主疾病（GVHD)、騰島素依 賴性糖尿病（I型）、捧士 f u 、 )橋本（Hashlmot〇 )氏甲狀腺癌及葛 瑞夫（Graves)氏病、惡性貧血、愛迪生（Addis〇n)氏病、 慢性活動性肝炎、克隆（Cr〇hn)氏病、潰瘍性結腸炎、 類風濕性關節炎、多發性硬化症、系統性紅斑性狼瘡、牛 皮癬、硬皮病及重症肌無力。 本發明的化合物有用於預防及治療與肥胖細胞媒介之 過敏反應及發炎有關的疾病及病症。 其中Jak3抑制劑有用㈤其他適應症包括白血病及淋巴 200837064

【實施方式】 發明詳細說明 在整個專利說明書中，取代基係在被引入時予以 且保留其定義。 在第一個觀點中，本發明關於具有通式I之嘌呤： R4

類。者：員之成貝根據Q之意義方便地區分成兩個次 吟的：類，：:二出現具有連接味嗤并[5,4物之噪

的“§ ' Q為石反時’則出現具有連接苯并味唾之〜 的次類。將該等次類的結構顯示於下： 之巧

11 200837064

在某些具體實例中，χ可為氫、鹵素或含有一或少數 碳的拉電子殘基。例如，X可為h、f、c卜CN、CF3或0CF3。 在一些具體實例中，y為1或2，而R2及R3為氫或甲基， 並且特別地，y可為1，R2及R3二者皆可為氫，而R4可選 自芳基、雜芳基及彼等經取代之對應物。在其他的具體實 例中’ y可為1至3，R2及R3在所有情況中可為氫，而R4 可為燒氧基。 在通有的其他具體實例中，y為〇’而r4為選自# 要經取代之單環或雔璜夕於其如 巧2-目視 戈又衣之戍基。在該例子中，R4殘基句 夕一個氧原子。更特別地，R4 代之、Ρ Λ妒 了為虱雜％、醯胺、妞 -基酏胺、經齒素取代之氧 、: 烷基，如： 衣4、、工烷乳基取代之 12 200837064

R6

〇^Y><6 或R4可為羥基環烷基或羥芳基，如

其中R6在每一情況中為氫或氟，R8係選自氫、低碳烷基、 鹵素及CF3，而、'a〃及v、b〃代表立體形成（stereogenic) 中心。在上述化合物中，以〜a〃標記之碳可具有（R)-絕對 構形。在4-羥基環己烷及稠合系統中，如羥基四氫萘及經 取代之羥基四氫萘，立體形成中心a 〃及〜b 〃係以反式 較佳。 13 200837064

在一氧笨并ΰ比喃中，以 a彳示δ己之唆可具有r絕對 構形：

在其他的具體實例中，Ρ為0及q為0，得到通式II 之化合物：

II

R4 N:

在還有的其他異體實例中，A為雜環基、經取代之雜 環基、芳基、經取代之芳基、（c^-c^)烧基、經取代之（CrC6) 烷基、氰基或鹵素。例如，A可為六氫吡啶基、嗎琳基、 嘧啶基、甲基、吡啶基、2-胺基嘧啶基、乙醯胺基笨基、 丙基、每本基、魏本基、曱燒石黃酿胺基苯基、鹵基。比^定基、 曱氧基吼啶基、甲基吼啶基、氯曱基、呋喃基、吡咯基、 14 200837064 乙基、丁基、咪唑基、N_甲基咪唑基、苯基、（胺基磺醯基） 苯基、（二烷胺基）嘧啶基、羥基嘧啶基、（三氟甲基）吡啶基、 側氧啦啶基、（烷硫基）嘧啶基、（三氟甲基）苯基、氰苯基、 吡％ -N-氧化物、甲氧基苯基、甲基吡咯基、甲基呋喃基、 四氫呋喃基、甲苯基、環戊基、噻唑基、齒苯基、苯甲基、 (甲氧基幾基）苯基、u引絲、噎琳基或（三氟甲氧基）苯基。 在另-具體實例中，Z為硫，“ “ 〇，而A為視需

要經取,之烧基，所以在嗓呤8位置上的取代基為甲硫基。 在逖有的其他具體實例中，卩為（^，又為h、f、^、 ™ H或〇CE3 ’？及q為o’a為雜環基、經取代之雜 環基、芳基、經取代之芳基、（Ci_C6)烷基、經取代之（c^C6) 烷基或齒素，y為〇,而R4為選自視需要經取代之含有二 個氧原子之單環或雙環的殘基。 洛在上述主類及其次類之㈣所有化合物都可用作 如抑㈣。在審查時，可能發現未於目前被排除的物種 及屬類於本中請案中料發明人係不可專利者。在該例子 =於申响人之申明專利範圍中排除物種及屬類被認為是 :申明的人為1^事而非反映發明人的發明觀念或其發明 /述。t成物的觀點中，本發明為所有的式1化合物， 除了屬公眾資產者之外。 施例及申請專利 〇 構及其組合。低 為了方便及清楚起見，在說明書 範圍中所使用的某些術語被敘述於本^ 烷基意圖包括直鏈、支鏈或環狀$ 15 200837064 碳烷基係指從i至6個碳原子之烷基。低碳烷基的實例包 括甲基、乙基、丙基（正丙基及異丙基二者）、丁基（包 括第一-及第三-丁基）及類似物。較佳的烷基為C2G或更低 碳者；更佳為Cl-C8烷基。環烷基為烷基之亞組，並包括 從3至8個石反原子之環狀烴基。環烧基的實例包括環丙基、 壞丁基、環戊基、環己基、降莰基及類似物。 至Cm烴包括烷基、環烷基、稀基、炔基、芳基及 • 其組合。實例包括苯乙基、環己基曱基、樟腦基及萘乙基。 烷氧基係指經由氧與母體結構連接的從丨至8個碳原 子之直鏈、支鏈、環狀構形之基團及其組合。實例包括曱 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基 及類似物。低碳烷氧基係指含有1至4個碳之基團。 雜烷基係指其中一或多個碳（及其聯結的氫）已被雜 原子代替的烷基殘基。例如，氧雜烷基係指其中一或多個 碳（及其聯結的氫）已被氧代替的烷基殘基。實例包括甲 _ 氧基丙氧基、3,6,9_二氧雜癸基及類似物。術語氧雜烧基意 圖如本技藝所瞭解[參見由美國化學協會（American Chemical Society)發表之用於化學摘要之化學物質的命名 及索引（Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts) ，1196，但是沒有所127(&)的限制]， 即其係指其中氧係經由單鍵與其鄰接原子鍵結（形成醚 鍵）之化合物；其不指雙鍵結之氧，如在羰基中所發現者。 同樣地，硫雜烷基及氮雜烷基係指其中一或多個碳已分別 被硫或氮代替的烷基殘基。實例包括乙胺基乙基及甲硫基 16 200837064 醯基係指經由羰基官能度與母結構 碳原子之直鍵、支鍵、環狀構形、飽和、不飽和固 之基團及其組合。在醯基殘基中的一或多個碳可被氮香埃 或碗代替，只要與母體的連接點維持在幾基上即可 包括乙醯基、苯甲醯基、丙醯基、異丁醯基、第三丁：例 妓基、苯甲氧基錄及類似物。低碳縣係指 乳基 個碳之基團。 至4

芳基及雜芳基意味含有〇_3個選自〇、N 子的…-員芳香族或雜芳香族環；含有。_3個選：：原 :或S之雜原子的雙環…。-員芳香族或雜芳香族二: '· 充；或含有0-3個選自〇、m之雜原子的三環η卞衣系 員芳香族或雜芳香族環系統。芳香族6_至 或广 包括例如苯及蔡，並就本發明的目的而言，祠狀環 四氫萘〇etralin)、二氫節及第， ’如 族，佝沒必要入邱Η , /、 或夕個環為芳香 丨—/又必要全部是。至1 〇 g 如味唾。比。定、啊、一 ^ 方香㈣環狀環包括例 “夫。南、苯并味唾、苯并二氧雜戊 喹聘啉、嘧啶、吡畊、四唑及吡唑。 一啉 代其芳Ϊ基係!其中芳基殘基經由貌基與母結構連接之取 土 Λ例為本甲基、苯乙基及類似物 中雜芳基殘基經由燒基與母結構連接之取代Γ 例―甲基，乙基及類似物。代基。貫例包括 雜環意味其中從1至3個碳被選自由1〇及s所組 17 200837064 成群之雜原子代替的環烷基或芳基殘基。氮及硫雜原子可 視而要被氧化，並且氮雜原子可視需要被四級化。雜環的 貝例包括吡咯啶、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四 虱異喹啉、苯并呋喃、苯并二聘烷、苯并間二氧雜環戊烯 (晏以取代基出現時，常被稱為亞甲二氧基苯基）、四唑、 馬啉、噻唑、吡啶、嗒畊、嘧啶、噻吩、呋喃、聘唑、聘 Λ啉兴_唑、二聘烷、四氫呋喃及類似物。應注意雜芳 基為其中雜每為芳香族之雜環的亞組。雜環基殘基的實例 二外包括六氫呢啡基、2_側氧六比啡基、2_側氧六氯。比 基、2-側氧吡咯啶基、2_側氧氮呼基、氮呼基、仁六氫 Γ疋基Β、咄唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡畊 :敦聘唑啶基、異聘唑啶基、噻唑啶基、異噻唑基、喹啉 、異…基、苯并珠唾基…塞二 、本开。比喃基、苯并嗔唾基、四氫吱喃基 基、嚷吩基、苯并㈣基、硫雜嗎 =南 硫雜痕A * 瓜滩馬淋基亞砜、 啉基砜、聘二唑基、三唑基 環A+ A L 土淋基。含氮雜 為在裱中含有至少一個氮之雜環；其可 其他的雜原子。 、卜的鼠與 術語、、碳環〃意圖包括環系統， 全由碳所袓出乂^目士 匕括夕被狀結構’完 .火所組成，但是具有任何氧化態。因此 係指如環丙炫、贫芬班p ( 3_C1〇)碳環 衣丙烷、本及衩己烯的該等系統；⑺Γ 、 指如降莰烧、+气笑 产 （8 C!2)碳多環係 牛仏十虱秦、二氫節及萘的該等系統。 術语、單環"及、、雙環，，或 '、單 係指分別具有-或-環的碳環及雜環;；雙環狀，， 平又1土的早環為3、 200837064 4、5、6 或 7 - Μ τ— 、衣’其可為芳香族、飽和或部分不飽和。 非麵生實例包括環丙烷、環戊烷、環己烷、吡喃、呋喃、 四吱喃、四喃、氧雜環庚烧及苯基。較佳 那些總共具有從8至〗9細^抑広7 卜, 至12個％原子者。非限制性實例包括二 一 4承萘、本开吡喃、吲哚、八氫并環戊

一少布及四鼠苯并#卩 · X LJ虱咔（oxepme)。特別的具體實例包 稠合之5:6及6:6系統。 、 3 —經取代之燒基、芳基、環烧基、雜環基等係指其中在 每一殘基中至多三掘M. 一 Η原子被鹵素、鹵烧基、經 :氧基、《低碳燒基、絲、礙烧氧基（也稱為烧氧基火 叛基）、甲&胺基（也稱為院胺基幾基）、氰基、幾基、 硝基、胺基1胺基、二烧胺基、疏基、燒硫基、亞石風、 =醯胺基、甲脒基、苯基、苯甲基、雜芳基、苯氧基、 本石買醯基、苯甲氧基或雜芳氧基代替的烷基、芳基、環烷 基或雜環基。#為允許該等取代的雜料，該術語也 包括氧化物’例如’吡啶·N_氧化物、硫代吡喃亞颯及硫代 二喃-s，s·二氧化物。如上所述’在單—碳上的兩個氯可被 碳基代替，以形成羰基衍生物。值得注意的經侧氧取代之 芳基殘基包括四氫萘酮（3,‘二氫萘_1(2H)__)及二氳節 @同（2,3-二氫茚-1·酮）。 術語 '鹵素，及'、i基，係指貌、氯、演或填。 術語、、拉電子基團，，或、、拉電子殘基"係指具有大於 ^之漢密特（Hammett)之取代基。該等取代基的 貫例包括氰化物、三氟甲氧基、三氟甲基、氯及氟。 19 200837064 秦 在本文所述的一些化合物可包括一或多個不對稱中 心，並可因此引起鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體 異構物形式，可將彼等以絕對立體化學為觀點定義為（r)_ 或（s)-。本發明意欲包括所有該等可能的異構物與直混八 物，包括外消旋物及光學純形式。光學活性（R)_及⑻_異才: 物可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用慣例技術解 1。當本文所述之化合物包括稀烴雙鍵或其他的幾何不對 稱中心時’則意圖化合物包括Μ z幾何異構物二者，除 非有其他另外的指定。15]接n 、 姐 卜的知疋㈣地，也意圖包括所有的互變里 =。顯=文的任何碳_碳雙鍵之構形的選擇只以； =反：：圖指定特殊的構形；因此，在本文任意地 4田述為反式之碳-碳雙鍵可 合物。 又建了為Ζ、Ε或兩者以任何比例之混 在本文所使用的外消旋、兩可 (ambiscaiemic )及非 卜4方疋 示係取自Maehr j Ch 鏡像異構性純化合物之圖 破折楔形線係用於表亍：=6:，114-12〇(19叫^ 否認所代表之鍵可能^2 對構形；波紋線代表 及破折黑體線為指出 壬仃立體化學關連性；實線 質的幾何描述符，1:相構形，但不表示外消旋特 間物絕對構形的鏡像輪靡線及虛線或破折線表示中 幾像異構性純化合物。例如，圖示： 20 200837064

之一或二者

指示兩種反式鏡像異構物

應5忍知本發明的化合物可以放射標識形式存在，即化 口物可包括或多個含有原子量或質量數不同於通常在自 然中發現的原子量或質量數之原子。氫、碳、磷、氟、氯 及碘的放射同位素分別包括3H、14C、35S、1汴、36C1及125ι。 φ 含有該等放射同位素及/或其他原子的其他放射同位素之 化合物係在本發明的範圍内。氣化，即3h，及碳_14，即Mc 放射同位素’就彼等在製備及偵測力的容易性而言，係特 別佳者。本發明的經放射標識之化合物通常可藉由熟習所 屬技術領域者熟知的方法製備。該等經放射標識之化合物 可方便地藉由進行在實施例中所揭示之步驟，以可輕易取 得的放射標識之試劑取代非放射標識之試劑而製備。因為 對JAK3酵素活性位置的高親和性，所以本發明的經放射 標識之化合物可用於JAK3分析。 21 200837064 3氧雜％為在環中含有至少一個氧之雜環；其 額外：，+與其他的雜原子。含氧雜環的實例包括四：比 喃、二氧笨并π比喃及彼等各種經取代之衍生物，如：

F 化學合成 與、、保護”、、、去保護，，及 '經保護"官能度有關的 術語學出現在整個申請案中。該術語學為熟習所屬技藝領 域者所热知，並被用於涉及以一系列試劑相繼處理之方法 的上下文中。在該上下文中，保護基係指在方法步驟期間 被用於遮蔽官能度之基團，其中保護基可以另外其他的方 式反應，但是該反應是不希望的。保護基避免在該步驟中 的反應’仁疋接著可移除以暴露原來的官能度。移除或、、去 保護淼生在其中g能度可能干擾的反應或反應類完成之 後。因此，當試劑順序被指定時，如在本發明的方法中者， 則具有通常知識者可輕易構想可能適合作為、、保護基〃的 該等基團。適合於該目的的基團被討論在化學領域内的標 22 200837064 準麥考書中’如 Τ· w. Greene 之 Protective Groups in Organic Synthesis [John Wiley & s_，New Y〇rk，1991]， 將其以引用方式納入本文中。 由有機化學家所使用之縮寫的全面名單顯現在j〇ur— of Organic Chemistl:y的每一冊的第一期中。將典型地呈現 在以 縮寫的標準清單（StandardUst〇fAbbreviati〇ns)夕 為標題之表中的該清單以引用方式納入本文中。 通常，本發明的化合物可藉由在例如下述通用的反應 流程中所說明的方法，《以其修改法，使用可輕易取得的 原料、試劑及慣例的合成步驟而製備。在該等反應中，也 有可能利用本身已知，但是未於本文提及的變化法。例如， 在經適當取代之苯并咪唑環化合物的例子中，原料可為市 售可取得者，以實施例所述之方式合成，或可以熟習所屬 技術領域者熟知的方法獲得。 本發明進一步提供含有本文所述之化合物作為活性劑 之醫藥組成物。 如本文所使用的、、醫藥組成物〃係指一或多種本文所 述之化合物或其生理上可接受之鹽類或溶劑合物與其他化 學組份如生理上適合的載體及賦形劑之製劑。 根據本發明使用的醫藥組成物因此可. J以怕例方式調 配，該調配係使用一或多種包含賦形劑及魅说七 入顆助劑之生理上 可接受之載體，其有助於活性化合物加工成可％㉛_ 力乂』於醫藥上使 用的製劑。適當的調配係取決於所選擇的投予途彳①而^ 抑制Jak-3之化合物可調配成醫藥級忐从 、战物，並以各種 23 200837064 適應於所選擇之投予途徑的形式，即口服或非經腸、經靜 脈内、肌肉内、局部、穿透皮膚或皮下途徑投予哺乳類個 體，如人類病患。 化e物可藉由組合活性化合物與所屬技術領域中熟知 的j亦上可接受之載體而輕易地調配，以供口服投予。該 等載體能夠使本發明的化合物調配成藥錠、藥丸、糖衣錠、 膠囊、液體、;疑膠、糖漿、漿料、懸浮液及類似物，以供 病患經口服攝取。用於σ服使用的藥物製劑可使用固體賦 形劑製付’視需要研磨所得混合物，並加工顆粒混合物， 右有而要，在加入適合的辅助劑之後，獲得藥錠或糖衣錠 核心。=賦形劑特別為填充劑，如糖，包括乳糖、蔗 糖甘路糖醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米殿粉、小 麥殿粉、稻米澱粉、g 馬鈐署澱粉、白明膠、黃蓍樹膠、曱 基纖維素、羥丙基甲其 土甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉；及/或 生理上可接受之聚人t ^ Λ 口物’如聚乙烯基吡咯啶酮（PVP ) 〇 若有需要，可加入崩4 畋Μ ’如交聯之聚乙烯基ϋ比略α定酮、 填脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。 另外，腸溶衣可发☆ 的化合物暴露於胃的::二的’因為可能希望避免本發明 可經口服使用的醫 入配合型膠囊鱼由白—成物包括由白明膠所製得的推 的密封型軟膠囊。推明膠及增塑劑如甘油或山梨醇所製得 充劑，如乳糖；結合：配合型（push-fit)膠囊可包括與填 酴4M · β、目干K 〇蜊’如澱粉；潤滑劑，如滑石或硬脂 酉夂•，及視需要與穩 心曰 4摻合之活性成分。 24 200837064 在权膠展中，活性化合物可溶解或懸浮在適合的液體 中’如脂肪油、液體石墩或液體聚乙二醇。另夕卜，可加入 穩定劑。所有用於Π服投予之調配物應該具有適合於 擇投予途徑的劑量D ' 本發明的化合物可調配在水溶液中以供注射，較佳地 在生理上可相容之缕衡、、右由 义％衝液中，如漢克（Hank )氏或林格 (Ringer)氏溶液，或生理食鹽水緩衝液中。適合於渗透 阻播物的滲透劑可用於組成物中，以供穿透黏膜及穿透皮 膚投予。該等滲透劑，包括例如D_或聚乙二醇，為所 屬技術領域中所已知。 根據本明使用的化合物可方便地以喷霧劑呈現形式 $加壓包或噴霧器使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲 烷、三氯氟曱烷、二氯·四氟乙烷或二氧化碳輸送，以供吸 入投予。在加壓噴霧劑的例子中，劑量單位可藉由提供用 於輸送計量的閥而決定。供在吸人器及吹人器中使用的例 如白明膠之膠囊及藥匣可被配調配成含有化合物與適合的 粉末基底如乳糖或澱粉之粉末混合物。 用於非經腸投予之醫藥組成物包括呈水溶性形式的活 性成分之水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可於適當時 製備成油性注射懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂 肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯、三酸甘 油酯或脂質體。水性注射懸浮液可包括增加懸浮液黏度之 物質，如緩甲基纖維素鈉、山梨醇或聚葡萄糖。懸浮液也 可視需要包括適合的穩定劑或增加化合物溶解度之劑，以 25 200837064 允許製備高濃縮溶液。 本發明的化合物也可調配在直腸用組成物令，如栓劑 或留置型灌腸劑，其係使用例如慣例的栓劑基底，如^ 油或其他的甘油醋。

鈥〉口瀠之症狀的嚴重性及反應而定，給藥也可是緩 型組成物的單一投予，具有從數天延續至數週的治療期， 或直到完成治癒或達成疾病狀態的減低。組成物投予〜 =取決料多因素以，包括欲治療之㈣、病痛= 錄、投予方式、處方醫師的判斷。本發明的化合物可以 ::二至25°°Λ克/公斤’天之劑量經口服或經由注射 又予成人的劑量範圍通常從0.005毫克至1〇八克 以分離早位所提供的藥錠或其他呈現形式可方便地 :亥劑量下有效的本發明化合物量或為多次的該劑量，例 t;包含5毫克至500毫克，通常約10毫克至200毫克的 :位。投予病患之化合物的確實量為主治醫師的責任。铁 齡與性別、欲治療之確實病症及其嚴 依據症狀及其嚴重性而改變。 Μ α =文所使用且如熟習所屬技術領域者所瞭解，、、化 錯合物。術語、、溶劑合物〃係指固^ 其中適合的溶劑分子被併入晶格中。適1=化合物， 劑在所投予之劑量下係生理上可耐受；=療投予之溶 之溶劑的實例為乙醇及水。當水為 二=治療投予 J ^ 洛劑合物被稱 26 200837064 述在第19版U995聋〇从 匕合錯a物被敘 年的 Remingt〇n: The SCience anri Practice 〇f Phamac 第 and

引用方式納入本文中。；二Γ™77頁中，將其以 精所成者，而且所有天吏Γ包容錯合物為與環糊 含在申請專利範圍内。成的環糊精錯合物特別被包 術語、'醫藥上可接受之赜Λ P — 主 ^ 係才日k W樂上可接受之盔 母性酸或驗所製備之靖類， # 類该駄或鹼包括無機酸與鹼及有 栈s夂與鹼。當本發明的人 蔽 / d扪化口物為鹼性時，則該鹽類可從醫 :上可接党之無毒性酸製備，該酸包括無機及有機酸。適 口於本發明化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽類包括乙 酸、苯續酸（苯續酸鹽（besylate))、苯甲酸、樟腦罐酸、 ，檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫漠酸、 氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、 甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、 硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及類似物。當化合物包括酸性 侧鍵時’則適合於本發明化合物的醫藥上可接受之鹼加成 義颁包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所製得的金屬鹽 類或從賴胺酸、N，N，_二苯曱基乙二胺、氯普鹵卡因、膽鹼、 乙醇胺、乙二胺、葡曱胺（N-甲基葡糖胺）及普鹵卡因 所製得的有機鹽類。 如本文所使用的術語、、預防”係指事先投予藥劑以壓 27 200837064 制或緩和疾病發作。熟習醫藥技術領域（本發明方 項所針對者）的通常知識者應認知術語、、預防,，不是^ ::。在醫藥技藝中’應瞭解其係指預防性投予藥物、&以 貫質上減低症狀的可能性或嚴重性， 觀念。 I且泛為本文意圖的 t解除了特狀上所述的成分之外，本發明的調配 物可匕括在關於討論中的調配物類型之所屬技術領域中慣 例的其他劑，例如’適合於口服投予之劑可包括調味劑。、 組成物可以呈現在包裝裝置或分配器中，該等可包括 —或多種含有活性成分之單位劑型。包裝裝置的實例包括 金屬或塑膠薄#，如、泡殼包，及用於吸人之噴霧哭。包芽 裝置或分配器可附隨投予用指示。含有調配在可相容之醫 樂載體中的本發明化合物之組成物也可放入適當的容器中 及貼上用於治療適應之症狀的標籤。 適應症 本發明的化合物有用於抑制jak3活性或抑制以Jak3 媒介之活性，並可用作組織與器官移a(包括骨髓移植） 之免疫抑制劑及治療自體免疫與發炎性疾病和由彼等引起 的併發症中之免疫抑制劑。 超急性、急性及慢性器官移植排斥可被治療。超急性 排斥發生在移植的數分鐘之内。急性排斥通常發生在移植 。的6至12個月之内。S以免疫抑制劑處理冑，超急性及急 ·>生排斥典型為可逆的。以逐漸喪失器官功能為特徵的慢性 排斥為移植接受者持續關心的事，因為其可發生在移植之 28 200837064 後的任何時間。 型 性 有約75種已知不同的自體免疫病症， ’器官特異性（主要集中在一個器官上 (影響多重器官）。 可歸類成兩種類 )及非器官特異

器官特異性自體免疫病症的實例為影響腎臟的騰島素 依賴性糖尿病（第…；影響甲狀腺的橋本氏甲狀腺癌 及愚瑞夫氏病；影響胃的惡性貧血；料腎上腺的庫欣 (Cushing)氏病及愛迪生氏病；影響肝的慢性活動性肝炎； 多囊性即巢症候群（PC0S )、乳糜瀉、牛皮癖、發炎性腸 道疾病（IBD)及僵直性脊椎炎。 *非器官特異性自體免疫病症的實例為類風濕性關節 炎、多發性硬化症、系統性紅斑性狼瘡及重症肌無力。 第I型糖尿病係由對抗蘭氏（Langerhans)小島的分 泌胰島素之細胞的自體反應性Τ—細胞之選擇性侵略所引 起。在該疾病中之靶定Jak3係根據已知經由jak路徑傳訊 之多重細胞介素參與T-細胞媒介之沒 '細胞自體免疫破壞 的觀备事貝上，Jak3抑制劑，JANEX-1顯示出在第I型 糖尿病的NOD小鼠模式中預防自發性自體免疫糖尿病的 發生。 接枝對宿主疾病（GVHD )為供給者τ-細胞引發之病 理症狀’其常發生在同種異體骨髓移植（BMT )之後。大 里的貫驗及臨床研究已證明供給者τ_細胞為GVHD的主要 媒介及效應子。jak3在GVHD之誘發中扮演一關鍵角色， 而且以Jak3抑制劑JANEX-1治療經證實可減弱GVHD的 29 200837064 嚴重性（在Cetkovic-Cvrlje及Ucken於2004年的評論）。 肥胖細胞表現Jak3，而且Jak3為IgE媒介之肥胖細胞 反應（包括發炎的媒介釋放）的一關鍵調節劑。jak3經證 貫為治療肥胖細胞媒介之過敏反應的有效標輕。 與肥胖細胞活化有關連的過敏性病症包括第I型即時 性尚度過敏反應，如過敏性鼻炎（花粉熱）、過敏性蓴麻 疹（蓴麻疹）、血管性水腫、過敏性氣喘病及重度過敏， 即過敏性休克。該等病症係藉由抑制Jak3活性而治療 或預防，例如，藉由投予根據本發明的Jak3抑制劑。 根據本發明，Jak3抑制劑可以預防性投予，即在急性 過敏反應開始之前，或彼等可在反應開始之後投予，^在 兩種時機投予。 組織與器官的發炎發生在廣泛的病症及疾病中及某些 變化中，該發炎係由受體的細胞介素家族的活化所引起。 以非限制方式，與Jak3的活化有關連的發炎性病症實例包 括由於輻射暴露的皮膚發炎、氣喘病、過敏性 發炎。 又注 本發明的Jak3抑制劑也有用於治療某些惡性腫瘤，包 括皮膚癌及血液惡性腫瘤，如淋巴癌及白血病。 匕 陶]下列的實施例將進一步敘述本發明，並 =明為目的而已’而不應該被認為是限制所揭示之本發 實施例 下列縮寫及術語在所有方面具有所指示的意義： 30 200837064

Ac =乙醯基 Bu =丁基 DCM =二氯甲烷=CH2C12 DEAD =偶氮二羧酸二乙酯 DIC =二異丙基碳化二醯亞胺 DIEA =N，N-二異丙基乙胺 DMF =N，N-二甲基甲醯胺 DMSO =二甲基亞諷 EA(EtOAc) =乙酸乙酯 GC =氣相層析法 h = 小時 HOAc =乙酸 HOBt =經基苯并三嗤 Me =甲基 Pd(dppf)2Cl2 =二氯[1，1-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀 Ph =苯基 PhOH =齡 RT = 室溫 sat’d =飽和 s- =第二 t- 一 楚二 — 矛 TBDMS =第三丁基二曱基矽烷基 TFA =三氟乙酸 THF =四氫咬喃 31 200837064 TMOF =原甲酸三甲酯 TMS =三甲基矽烷基 tosyl =對甲苯磺醯基 Trt =三苯甲基 下列實施例㈣本發明的某些前驅體及中間物的合 成0 氟二氫苯并吡喃_4·胺的合成及解析：

F HO,

3_溴-丙琴 NaOH/H2〇 Ο 1. (CICO)2 cat. DMF CH2CI2 2. AICI3 ςό 〇 H2.雷尼Ni honh2-hqi

EtOH

NaOAc/EtOH HO〆， NH2 M2-氟苯甲基）丙酸。將2_氟紛（15公克）、3_淳丙

酸（2〇公克）與Na〇H (11公克）之混合物在50毫升水 中回流。將溶液冷卻至室溫及以3MHC1酸化成pH2。將 所得沉澱物以過濾分離，得到為白色㈣的9 27公克㈣ 化合物。將過渡物以Et〇Ac萃取3次，得到2 5公克較不 純化合物。 8-氟二氫苯并吡喃-4-_。將草醯氯（8·79毫升）及j $ DMF加入3-(2-氟苯甲基）丙酸（9 27公克）在dcm ( 5〇 笔升）巾之冰冷卻溶液中。將溶液在代下授摔2小時， 接著加入氯化銘（7.39公克，55 42碰）及將溶液在室溫 32 200837064 下攪拌16小時。將混合物倒在冰水上及以dCM萃取三次。 將合併的有機物以0·5Μ NaGH及食鹽水清洗，接著乾燥， 瘵發及以管柱層析法（以20% EtOAc/ Hex)純化，得到 標題化合物（8.20公克，98% )。 8-氟二氫笨并吡喃_4_胺。將訌氟二氫苯并吡喃_心酮 (8.2公克）、羥胺鹽酸鹽ο·”公克）及乙酸鈉（（a a克）裝入圓底燒瓶中。加入回流冷凝器，並將燒瓶以氬 氣沖洗，加入無水Et0H (2〇毫升），並將混合物在回流 下攪拌18小時。將溶液冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋及以 水清洗。將有機相乾燥及蒸發，得到中間物8_氟二氫苯并 吡喃-4-酮肟，將其以在Et〇H中的雷尼（Raney)鎳於5〇psi 下還原，得到標題胺（4.69公克，57% )。 8-氟二氫苯并吡喃-4-胺之解析：（根據以美國公開申 請案2004/0157739之步驟）。

8MHCI EtOH

將8 -氟二氫苯并π比喃-4-胺（3.40公克）、2 -甲氧基乙 酸曱酯（2.44 公克）與 Novozyme 435 ( Aldrich，0.68 公 33 200837064 克）在無水第三丁基甲(75毫升）中之混合物在氬氣下 回流加熱2小時（此時，以HPLC之醯化對未醯化產物之 比為1 : 1 )。在冷卻時所形成的固體經由過濾收集，並溶 解在EtOAc中。將混合物過濾，以移除生物催化劑，並以 〇·5Μ HC1清洗一次，以移除任何續留的〇胺。將溶劑蒸 發及將產物從第三丁基甲醚再結晶，得到（r)_N-(8-氟二氫 笨并吼喃-4-基）-2·曱氧基乙醯胺（0.78公克）。將反應溶 劑及再結晶母液以0.5M HC1清洗三次及濃縮，得到額外 的（R)-N-(8-氟二氫苯并。比喃_4-基）-2-甲氧基乙醯胺（〇·83 公克）。將合併的酸性水層以NaOH製成鹼性及以DCM 萃取，得到（S)-8-氟二氫苯并吡喃-4-胺（1.6公克）。將的 (R)-N-(8-氟二氫苯并处喃-4-基）-2-甲氧基乙醯胺（0.78公 克）在8M HC1在EtOH (50毫升）中之溶液在回流下加 熱4小時。將溶劑從冷卻之反應混合物移除，將所得固體 在50毫升〇.5M NaOH中處理，以NaCl⑷鹽析及以DCM 萃取四次，得到（R)-8-氟二氫苯并吡喃-4-胺（0·48公克，87 % ) 。％ ee 係經由手性 HPLC : Chiralcel OD-H ( 0·46 X 25 公分分析管柱，Daicel Chemical Industries)方法檢查：均 等沖提 5% ( 0.05% TFA / EtOH) 95% ( 0.05% TFA / Hex)， Rt=7.2分鐘（S)-鏡像異構物，Rt=9.2分鐘（R)-鏡像異構物。 其他類似的胺，如二氫苯并吡喃-4-胺、5-氟二氫苯并 0比喃-4 -胺、6 -氟二氫苯并吼喃-4 -胺、6 ·氯二氫苯并吼哮_ 4 · 胺、6-曱基二氫苯并吡喃-4-胺、6-甲氧基二氫苯并吡喃-4-胺、7-氟二氫苯并吡喃-4-胺、5,8-二氟二氫苯并吡喃-4-胺 34 200837064 及6,8-二氟二气〜 氫苯并°比^4_胺*:°比續-4'胺係經由上述用於合&8-說二 為市售取得用^ 乂驟而製備。對應之二氫苯并吡喃-4-酮 听用於合成-与# 喃-4-胺、6^ 一虱本并吡喃_4·胺、氟二氫苯并吡 胺及6_甲氧=二^苯+并°比°南_4-胺、6_甲基二氯苯并吼喃-4- 氫笨并吡喃胺之先行中間物。用於合成 狀一虱本并吡喃 #用氺ώ ^ 中間物5-亂二氮苯并。比。南-4-酮係

264之步驟而獲得，其也提供7-氟二气 本开吡喃·4-|同。7气—& ★ ^ 一知朴， 齓一氧笨并ϋ比喃-4-酮也被用於合成7-氟 一氫苯并η比喃-4 *。二氧笨并吡喃-4-胺、5_氟二氳苯并吡 喃-4-胺、6_ § -气 *、， 一〆 一氧本开°比喃-‘胺、7-氟二氫苯并吡喃胺、 / 氟一氫苯并吡喃胺及6,8-二氟二氫苯并吡喃-4-胺 系、工由上述用於解析8•氟二氫苯并吡喃_4_胺之步驟而解 析0

nh2

nh2

F NH2

nh2 35 200837064 經8-取代之2-(咪唑并[4,5_c]吡啶基）嘌呤的合成：

經層析法分離的 異構物

(R)-2-氣-N-(8-氟 二氫笨并吡喃-4-基）-5-硝基嘧啶-4-

胺：將（R)-S-l二氫笨并^比喃

•4-胺（60毫克）加入在-78°C 下2，4 -二氯-5 -石肖基u密唆（7 〇毫 在THF (5毫升）中之溶液中< 克）及DIEA ( 0.14毫升） 將反應混合物在-7 8°C下再 攪拌15分鐘 咪唑的1莫耳鈉鹽溶液 嗤在THF中的溶液中而 接著自冷浴移出及允許溫熱至室溫。將苯并 ((R)-2-氯-Ν·(8_ 氟 (〇·7毫升，經由氫化鈉加入苯并咪 ‘備之貯存溶液）加入反應中間物 一氫苯并吡喃_4_基）_5-硝基嘧啶_4_胺） 中，並將所得混合物在室溫殘拌隔夜。經由管柱層析法 (以i MeOH/DCM沖提）純化，得到標題化合物（12〇 36 200837064 毫克）。MH+ = 407。 N-((R)_8·氟二氫苯并* 喃 I 基）·2·(3Η_ ㈣并[4,5_c] 吼咬-3-基）-5·硝基喷咬·4_胺。將（r)_2_氯4…氣二氯苯 并吼喃-4-基）-5-確基喷咬_4_胺在乙猜中之溶液以3㈣唑 并[4,5-c]吼咬及碳酸鉀處理。將混合物在回流下擾摔6小 % ’冷部至室溫’以150毫升Et0Ac稀釋及以30毫升水 份量清洗兩次。將有機層分開’以硫酸鎂乾燥，過遽及在 真空中濃縮。以管柱層析法（1%Me〇H/DcM)純化，提 供為第-個沖提異構物之N鲁8·氟二氫苯并吼喃_“)_ 2-(3Η+坐并[4,5_中比。定基）_5_確基d密咬_4_胺：（iH (300MHz, CDC13) ,9.Β(35ΐΗ), 9.4 (S,1H)} 9>2 (ΜΗ)} 8 9 (d,lH), 8.6 (d,lH), 7.8 (d5lH), 7.1 (m,2H), 6.9 5.8 (q，lH)，4.6 4.4 (m，1H)，2 6 (m lH)，2 4 (m iH))。 第二個沖提之n-((r)_8_氟二氫苯并吼咕冬基）_2_(ih_味唾 并[4’5-c]°比。疋-1-基）_5_確基喷„定_4_胺：（1hnmr(3〇漏沿， CDC13) (5 9.4 (s,lH), 9.2 (s,lH), 9.1 (SjlH), 8.9 (d,lH), 8.6 (d,lH), 8.4 (d,lH), 7.1 6.9 (m,lH), 5.7 (q,lH), 4.5 (m，1H)，4.4(m，1H)，2.6(m，1H)，24(miH))。 N _((R)_8· a -氫苯并㈣ _4•基）_2_(3H__ 唾并[ο-。] 吡口疋-3-基）¾”定_4,5-二胺。將在水中的亞硫酸氫納及碳酸 氫納加入纟THF中的N他)_8_氟二氫苯并吼喃冰基）_2_ (3H十坐并[4,5_小比π定！基）_5_硝基嘧啶_4_胺之溶液中。 ::物短暫地變成藍色，接著變成無色。加入甲醇，以維 W液的均句度。將混合物以Et〇Ae稀釋及以食鹽水清洗 37 200837064 兩次。將水性洗液以另一部分EtAOc萃取，並接著將合併 的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮，提供標題二胺， 以未進一步純化而取用於下一步驟中。 9-((R)-8-氟二氫苯并咐^喃_4_基）-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-3-基）-8-甲基-9H-嘌呤。將在適合的極性溶劑如乙醇、 丁醇、二腭烷及類似物（或其混合物）中的上述二胺、催 化酸如對甲苯磺酸單水合物及過量原乙酸三乙酯（2_1〇〇〇 倍）加入微波小瓶中。將小瓶加蓋密封及將溶液在Emrys

烷基嘌呤同樣地藉由使用適當的届二由丨、、

化鐵/矽膠縮合而製備（參見實施例〇)。 F ^氟-3，心二氫異苯并吡喃胺的合成 胺的合成：

38 200837064 (I氟-6-碘苯基）甲醇。將硼烷二甲基硫化物（i2毫 莫耳）緩慢地加入在THF (6.5毫升）及硼酸三甲酯（3.25 笔升）中的2-氟-6-碘苯甲酸（10毫莫耳）之攪拌溶液中， 使内溫維持在2G.25t：。在室溫下再持續攪拌Μ小時，並 接著小心地加入曱醇（1·44毫升）。將所得溶液在真空中 瘵叙，以供給為淡黃色油的2·5公克標題化合物。 2 (烯丙氧基甲基）-1-氟-3-蛾苯。將NaH ( 12毫莫耳） 在室溫下以小份量加入（2-氟-6-碘苯基）甲醇（1〇毫莫耳） 在5 0笔升THF中之溶液中。在加完之後，經由注射器緩 k地加入烯丙基溴（12毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌16小時。將所得白色均勻混合物以水淬滅及接著以i 00 笔升Et2〇稀釋，接著以水及食鹽水清洗，將有機層經MgS〇4 乾燥及接著在真空中濃縮至乾燥，以供給2·8公克標題化 合物。 8-氟亞甲基_3,4_二氫-1Η_異苯并吡喃。將2·(烯丙 _ 氧基甲基）-卜氟碘苯（1公克）溶解在20毫升CH3CN及 2.4笔升EtsN中。將反應溶液經真空脫氣三次，接著加入

Pd(OAc)2 ( 3 7.6毫克）及PPh3 ( 98.8毫克）。將所得混合 物在80°C下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫及以 Et20稀釋。將有機層以in HC卜10%NaHCO3水溶液、食 鹽水清洗及接著經Na2s〇4乾燥。在過濾之後，將過濾物濃 縮至乾燥’以供給棕色油，將其以快速層析法純化，以供 給2 0 0宅克標題化合物。 8-氟-1H-異苯并吡喃-4(3H)_酮。將8-氟-4-亞曱基_3,4- 39 200837064 二氫-1H-異苯并吡喃（ 400毫克）溶解在i : 1之Me〇H/ DCM (50毫升）之溶液中，並加入i毫升吡啶。將混合物 驟冷至-78°C，並使臭氧起泡經過混合物4〇分鐘。將反廡 以TLC監控。將混合物在_78它下以氮沖洗1〇分鐘及接著 以pph處理。在濃縮之後，將所得殘餘物以製備型 純化，以供給300毫克標題化合物。 8-氟-3,4-二氫-1H-異苯并吡喃胺。該標題化合物係 經由上述用於合成8_氟二氫苯并吡喃_4_胺之步驟，從氟 _ -1H-異苯并吡喃 _4(3H)，製備。1hnmr(3〇〇mHz CD3〇d) 5 7.4 (m，lH)，7.3 (d，lH)，7·2 (m，lH)，5.G (d，lH)，4.7 (d，lH)， 4.4(s，lH)54.2(d，lH)，3.9(d，lH)Ppm。 ， 反式-4-甲氧基環己胺的合成··

ΗζΝν/^Λ0Η j 苯基气 Mel,NaH H

TFA, Et3SiH • -Η2Ν\^Λ0^ 反式-4-(二苯曱基胺基）環己醇。將反式_4_胺基環己醇 (2.6公克，22.6宅莫耳）懸浮在6〇毫升DCM中，接著 加入4宅升（28.7毫莫耳）三乙胺。將混合物在冰浴中冷 σΡ並加入二曱苯基氯（6·3公克，22·6毫莫耳）。將混 。物攪拌隔夜，允許其緩慢溫熱。加入飽和NaHC〇3，以 洋滅氯化物，並將產物以Et〇Ac萃取三次。將合併的有機 層以食鹽水清洗，經⑽娜乾燥。以在己烧中❸2〇_4〇% EtOAc之官柱層析法提供5.3公克（)白色固體。 40 200837064 反式-4-甲氧基^_三苯甲基環己胺。將上述固體（2.6 公克，7·3 *莫耳）溶解在3〇毫升無水THF中，在冰浴中 冷郃，接著加入〇·6〇公克（15毫莫耳）氫化鈉（在礦物油 中的60%分散液）。加入碘曱烷（〇 46毫升，7·3毫莫耳）， 亚允許所得白色懸浮液緩慢溫熱至室溫及在空的氣球下攪 拌隔夜。TLC顯示反應完成。將混合物以飽和NHUC1小心 地淬滅及以EtOAc萃取三次。以在己烷中的1〇_2〇% Et〇Ac 之管柱層析法提供為所欲產物的2·37公克（88% )白色固 體。 反式-4-甲氧基環己胺。將上述固體溶解在3〇毫升在 DCM中的30%TFA中，並加入1毫升Et3SiH。在15分鐘 之後，移除溶劑，並將殘餘物在高真空下乾燥2小時，得 到黃色固體。將該固體溶解在1 : 2之EtOAc : 0.25MHC1 水溶液中。將有機層移除，並將水層以Et0Ac清洗兩次以 上。在高真空下移除水，得到為所欲產物之HC1鹽的0.98 公克（〜95% 產率）白色固體。ijj NMR (300MHz，CDC13): δ 8.3 (bs，2H)，3·3 (s，3H)，3·1·3·2 (m，2H)，2.1-2.3 (m，4H)， 1.5-1.7 (brq，2H)，1.2-1.4 (brq，2H) ppm。 (lR，4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-丨，^‘四氫萘 -1-胺的合成：

TFAA，TEA, DCM (R)-2,2,2 -二亂-Ν-(1，2,3,4-四氮茶-1-基）乙酿胺。將 5 41 200837064 公克（34毫莫耳）四氫萘_卜胺（Α^ α_γ) 裝入250毫升圓底燒瓶中。接著將燒瓶以氬氣沖洗。接著 加入50毫升DCM及將溶液冷卻至〇。〇 ^以注射器加入9·48 毫升（68毫莫耳）ΤΕΑ，接著以注射器緩慢加入7 〇9毫升 (5 1笔莫耳）三氟乙酸酐。接著將溶液攪拌隔夜，缓慢溫 熱至至。將混合物以DCM稀釋，並以水、in HC1及食 鹽水清洗。將有機層經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮，並以 g柱層析法（以1 : 1之DCM : Hex沖提）純化，得到6 63 公克（80% )標題化合物。NMR (CDC13) 5 7.2 (m，3H) 7 1 (t，lH)，6.5 (brS，lH)，5·2 (q，lH)，2.8 (q，2H)，2·1 (m，1H)，K9 (rn，3H) ppm。

KMn〇4_ MgS<V7H2〇，丙酮/水 HN CF3 ~一 ~~ -

T

O (汉）-2,2,2-三氟->?-(4-側氧-152,354-四氫萘-1-基）乙醯 胺。將2.03公克（8·2毫莫耳）MgS04.7H2〇在15毫升水 中之溶液加入1公克（4_1毫莫耳）(R)-2,2,2-三氟-N_(1，2,3,4-四氫萘-1-基）乙醯胺在〇°C丙酮（30毫升）中的冷卻溶液 中。在攪拌5分鐘之後，經1小時以小份量加入1 ·95公克 (12.3毫莫耳）KMn〇4。接著將混合物攪拌隔夜，緩慢溫 熱至室溫。將混合物過濾。將過濾物以飽和偏亞硫酸氫鈉 處理及過濾。將過濾物以DCM萃取多次。將合併的有機 萃取物以蒸餾水及食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥及在真空中 42 200837064 濃縮，以供應0.96公克（91% )標題化合物，其純度足以 未經純化使用。1HNMR(CDC13) δ 8_2(d，lH)，7.7(t，lH)，7.6 (t，lH)，7.5 (d，lH)，6·8 (brS，lH)，5.5 (m，lH)，2.9 (m，2H)，2·6 (m，2H)，2·4 (m，lH) ppm ο

RuCl[(R,li)-Tsdpeii(對異丙基甲苯)]，HC00H, TEA, DHP

_ 2,2,2-三氟-N_((lR，4R)-4-經基-1，2,3,4-四氫萘-l-基）乙 酸胺。將含有0.50公克（1.95毫莫耳）（R)-2,2,2,三氟·Ν_(4· 側氧-1，2,3,4-四氫萘-1-基）乙醯胺及0.062公克（〇·〇98毫 莫耳）RuCl [(R，R)-Tsdpen(對-異丙基甲苯）](使用來自第 82冊〇rg Syn的第10-17頁之註明5之步驟而製備之催化 劑）的1 00毫升圓底燒瓶以氬氣沖洗。以注射器加入25毫 升幾水DMF及攪拌。將〇_43毫升（3·11毫莫耳）三乙胺 與0·12毫升（3.11毫莫耳）HCOOH之混合物加入該溶液 _ 中。將反應混合物在5 0 °C下攪拌隔夜。為了使反應完成， 加入額外的RuCl [(R，R)-TsdPen(對異丙基曱苯）](〇·〇62公 克）、三乙胺（0.43毫升）及HCOOH ( 0.12毫升），並 在50 C下再持續擾拌6-8小時。將反應混合物冷卻至室溫， 接著以150毫升EtOAc稀釋及以20毫升蒸餾水清洗。將 有機相經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮，並以管柱層析法（以 在DCM中的l%MeOH沖提）純化，得到0·417公克（83 % )標題化合物。4 NMR (CDC13) δ 7_5 (d，1Η)，7·3 (m，2H)， 7·2 (d，lH)，6·4 (brs，lH)，5·3 (q，lH)，4.8 (d，lH)，2.4 43 200837064 2·2 (m，lH)，1.8 (m，2H) ppm。

TBDPS

第三丁基氣二苯基矽燒> 咪咬，DMF

N-((lR，4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基}-1，2,3,仁四氫 萘-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺。將35毫升DMF加入含有22 • 公克（8·49宅莫耳）2,2,2_三氟養（（11^，41^)冰經基 四氫萘-1-基）乙醯胺及1·73公克（ 25.48毫莫耳）咪唑的250 毫升圓底燒瓶中，並開始攪拌。將4·67公克（16·99毫莫 耳）第二丁基氯二苯基矽烷加入該溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以丨5〇毫升Et〇Ac稀釋 及以20毫升蒸餾水清洗。將有機相經MgS〇4乾燥及在真 空中濃縮，並以管柱層析法（以1 : 1之DCM : Hex沖提） 純化’得到4.0公克（95% )標題化合物。iHNMR(CDCl3) ^ 5 7·7 (d，2H)，7·6 (d，2H)，7.4 (m，6H)，7.2 (m，4H)，6.3 (brs，lH)， 5·2 (q，lH)，4_8 (t，lH)，2.4 (m，lH)，1·8 (m，2H)，1.6 (m，lH) ppm 〇

(111，411)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1，2,3,4-四氫萘-1-胺。將160毫升MeOH加入含有4公克（8.0毫莫耳）N- 200837064 ((lR，4R)-4-(弟二丁基一本基砍烧氧基）-1，2,3,4_四氫萘_1_ 基）-2,2,2-三氟乙醯胺的250毫升圓底燒瓶中，將8·34公克 (60毫莫耳）碳酸鉀在1 6毫升水中之溶液加入該溶液中。 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以丨5 〇毫 升EtOAc稀釋，並在分開之後，將水相以Et〇Ac萃取多次。 將有機相經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮，以供應3 〇9公 克（96% )標題化合物，其純度足以未經純化使用（注意： 在分開的情況下，該水解變得遲鈍，而加入3〇毫升3m • NaOH，於此反應於幾小時内完成）GiH]SiMR(CDCl3)占 7.7 (d，2H)，7.6 (d，2H)，7.4 (m，7H)，7.2 (m，3H)，4.8 (t，lH)，4·2 (t，lH)，3.8 (brS，2H)，2·4 (m，lH)，1·8 (m，2H)，1.6 (m，iH) ppm o 4-(2,4-二甲氧基苯曱胺基）_3_(5_硝基硫代氰酸基嘧 啶-2-胺基）苯甲腈的合成：

η2ν Φ NC 人’Ν02 4-(2,4-二甲氧基苯甲胺基）_3_硝基苯曱腈。將在TtIF (100毫升）中的4-氟-3-硝基苯曱腈（5.0公克）之溶液 以DIEA ( 6.3毫升）及2,4_二曱氧基苯甲胺（5 〇毫升） 處理’並接著攪拌2 4小時。將溶劑蒸發及將粗混合物溶解 在EtOAc ( 100毫升）中。將溶液以iM HC1清洗一次及以 飽和NaCl水溶液清洗兩次（各〗毫升）。將有機層分 開’經NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以管柱層析法 45 200837064 (在DCM中的20%EtOA〇提供9·25公克標題化合物。

4-(2,4-一甲氧基本甲胺基）-3-胺基苯甲腈。將(2，4一 一甲氧基苯曱胺基）-3-硝基苯甲腈（4.54公克）在THF ( 400 毫升）中之溶液以在蒸館水（3 5 0毫升）中的亞硫酸氫納 (20公克）及碳酸氫鈉（10公克）處理。立即加入足夠的 甲醇（50毫升），以維持均勻的溶液。在15分鐘之後， 加入EtOAc ( 5 00毫升）及飽和水溶液NaCl ( 500毫升）， 並將有機層分開。將水層再以400毫升EtOAc萃取。將合 併的有機層以飽和NaCl水溶液（500毫升）清洗及分開。 將有機相經NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮，以提供4 3 3 公克標題化合物。

4-(2，4- 一甲氧基苯甲胺基)-3 -(5 _石肖基-4-硫代氰酸基哺 胺基）苯曱腈。將4_(2,4_二甲氧基苯甲胺基胺基笨 甲腈（3.9公克）在乙腈（100毫升）中之溶液冷卻至〇。〇， 亚以碳酸鉀（6.3公克）處理，接著以在乙腈（50毫升） 中含有3公克2-氯-5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶（w〇 46 200837064

2003/032994 )之溶液處理。將混合物在0°C下攪拌30分 鐘及在室溫下攪拌3〇分鐘，引起沉澱物形成。將混合物在 0°C下以加入4%乙酸（150毫升）淬滅，並過濾。將沉澱 物在10 0毫升乙腈中旋轉及再過濾、。將沉殿物以乙腈清洗， 其引起產物缓慢溶解在過濾物中。在以空氣乾燥之後，1.5 公克標題化合物保留為沉澱塊。將過濾物以EtOAc萃取， 經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。以管柱層析法（0 — 20% EtOAc / DCM)及從乙腈再結晶，提供0.415公克 額外的標題化合物。 4-氟-2-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶-2-胺基）苯基胺基甲 酸第三丁酯的合成：

(Boc)2〇 DMAP, DCM

Boc

Boc

Na2S2〇4 / NaHC03

THF / H20 / Me〇H

TFA DCM

Boc

NH NH2 4 -氣-2-頌苯基酿亞胺基二破酸二-弟二丁 i旨。將催化量 之DMAP加入4-氟-2-硝基苯胺（0.78公克）與二碳酸二-第三丁酯（2.18公克）在DCM ( 20毫升）中之混合物中， 並在室溫下攪拌1 5小時。將混合物以H20稀釋及以DCM 萃取兩次，將合併的有機物乾燥，過濾及蒸發，得到雙-BOC 物質（定量）。WNMR (300MHz，CDC13) 5 7.8 (dd，lH)，7.3 (m，2H)，1.4 (s，18H) ppm 〇 47 200837064 4-氟_2-硝苯基胺基曱酸第三丁酯。（步驟：Connell，R. D·，Rein, Τ·; Akemark，Β·; Helquist，P. J· J. Org· Chem· 1988, 53，3 845 )將TFA ( 0_58毫升）加入在dcm ( 20毫升）中

的雙-BOC物質之攪拌溶液中。在3小時之後，將反應以 NaHC〇3水溶液（5毫升）淬滅，加入食鹽水，將混合物分 開及以領外的DCM萃取。將合併的有機物蒸發，經由管 柱層析法（以7· 5% EtOAc / Hex沖提）純化，得到1.12公 克標題產物。NMR (300MHz，CDC13) 5 9.5 〇，1Η)，8.5 (dd，lH)，7.9 (dd，lH)，7.3 1·5 (s，9H) ppm。 2一胺基氟苯基胺基曱酸第三丁酯。將在水（50毫升） 中的亞硫酸氫鈉（2公克）與碳酸氫鈉（1公克）之預混合 溶液加入心氟硝苯基胺基甲酸第三丁酯（0.34公克）在 THF ( 30毫升）中之溶液中。當加入氯化鈉而使溶液飽和 守也加入( 1 〇毫升），以幫助混合物的溶解，將 其在至溫下擾拌30分鐘。將所得混合物以EtOAc(2X) 萃取。將合併的有機物乾燥、過濾及蒸發，得到標題化合 物（疋畺）’以其原樣用於下一步驟中。β NMR (300MHz， CDC13) (5 7.5 (dd，lH)，6.6 (dd，lH)，6.5 (m，lH)，6·4 (br，lH)， 4·7 (br’2H)，1·5 (S，9H) ppm; MH+ = 227 (少量），l27 171 (_tBu)。

48 200837064 2-氯-5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶。（已知的化合物，例 如，WO 2003/032994)將硫代氰酸鉀（〇 97公克，1〇mM) 加入經由冰浴冷卻至〇°C之2,4-二氯_5_硝基嘧啶（1 %公 克，10mM)在EtOH(40毫升）中之溶液中。當加入水（ι〇〇 毫升）日夺，將溶液在（TC下檀拌30分鐘，接著移除冰浴， 並允許所得懸浮液經6 0分鐘來到室溫。經由過濾收集沉澱 物，以冰冷水清洗，以DCM溶解，乾燥（MgS〇4)，過滤 籲 及蒸發’得到標題化合物（丨.7公克）。4 NMR (300MHz， CDC13)占 9.4 (s，1H) ppm 〇 4-氟-2-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶胺基)苯基胺基曱 酸第三丁酯。將碳酸鉀（ 207毫克）加入氯_5_麟基_4_硫 代氰酸基吻°定（108宅克）及4-氟-2-硝苯基胺基甲酸第三 丁酯（113毫克）在ACN (5毫升）中之攪拌溶液中，並 攪拌1 5小時。將溶液以食鹽水稀釋及以m〇Ac ( 2X )萃 取。將合併的有機物蒸發及經由以30%EtOAc / Hex沖提 ® 之管柱層析法純化，得到標題化合物（144毫克，71 %產 率）。W NMR (300MHz，DMSO-d6) (5 1〇·5 (brs’lH)，9·3 (brs，lH)，8·9 (brs，lH)，7·7-7·4 (m，2H)，7.1 (brs，lH)，1.5 (s，9H)，1·5 (s，9H) ppm; MH+ = 407, 307 (-BOC)，351 (-tBu)。 一些類似的硫代氰酸基嘧啶，如4_氯_2-(5-硝基-4-硫 代氰酸基嘧σ定-2-胺基）苯基胺基甲酸第三丁酯、2-(5-硝基_ 4-硫代氰酸基嘴唆-2-胺基）-4-(三氟甲基）苯基胺基甲酸第三 丁酯及2-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧咬《2-胺基）-4-(三氟甲氧 49 200837064 基）苯基胺基甲酸第三丁酯係經由上述用於合成4-氟-2-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶-2-胺基）苯基胺基甲酸第三丁 s旨之 步驟，從對應之4-氯-2-硝基苯胺、2-硝基-4-(三氣甲基）苯 胺及2·石肖基·4-(三氟曱氧基）苯胺製備。

ΝΗ η φτΝ 〇cf3 ?oc

UCN

NO,

3-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶-2-基）-3H-笨并[d]味唑-5_甲猜 的合成：

1) TFA/DCM Et3SiH 2) (MeO)3CH MeOH no2

NC

將〇·〇1毫升三乙基矽烷加入的0.58公克（125毫莫耳）4 (2,4_一甲氧基笨曱胺基）-3-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶胺 基）笨甲腈在10毫升30% ( v/v) TFA在DCM中之溶液中。 將混合物攪拌〇_5 時，LCMS顯示去保護完成。在旋轉 蒸發器上移除揮發物之後，獲得紅色殘餘物，並懸浮（大 部分溶解）在10毫升1 ·· 1之原甲酸三甲酯：Me0H中。 將所U物在室溫下攪# 2小時。黃色固體沉澱。在抽 =過濾及以冷MeOH清洗兩次之後，獲得所欲產物（〇.38

克 95/、、么產率）。MS (ESI)，m/z 324 ([M+H]+)。4 NMR 50 200837064 (300MHz，CDC13 + 10% CD3OD) 5 9·5 (s，lH)，9.2 (s，lH) 9 1(s，lH)，7.9 (d，lH)，7·7 (d，lH) ppm。 6-氟-1-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶_2_基）_1H_笨并[d]咪 唑的合成：?〇c N， A^N^N SCN y n^n〇2 F _ 將4-氟-2-(5e硝基硫代氰酸基嘧啶-2_胺基）苯基胺基 甲酸第三丁酯（4.06公克）溶解於3〇%TFA在DCM ( 5〇 毫升）中及攪拌，直到沒有任何原料留存為止（9〇分鐘）。 將反應溶劑移除，得到為TFA鹽的粗硝基 硫代氱酸基嘧啶-2-基）苯_ι，2·二胺（MH+ = 3〇6)，以其原 樣立即用於下一步驟中。將原甲酸三甲酯（15毫升）及MeOH ( 100毫升）加 入上述一胺中，並將溶液攪拌丨6小時。經由過濾收集所得_橘色沉澱物，以Me0H清洗及在減壓下乾燥，得到標題化 合物（2·62 公克）。MS (ESI)，m/z 317 ⑽+H]巧。1h nmr (DMS〇.d6) δ 9.2 (s?1H)5 9.1 (s51H)5 8.5 (dcUH), 7.8 (dd5lH)? 7·3 (dd，lH) ppm 〇 一些類似的（5-硝基-ζμ硫代氰酸基嘧啶_2_基卜丨H_苯并 [d]咪唑，如硝基硫代氰酸基嘧啶基）苯并[d]咪唑、硝基_‘硫代氰酸基嘧啶_2_基）_6_(三氟 )Η本并[d]咪唾及1_(5_石肖基硫代氰酸基嘴咬_2_ NHφτ Η

.N^SCN

1)TFA ^NO〇

2) (MeO)3CH 51 200837064 基）-6-(三氟甲氧基）-1 Η-苯并[d]咪唑係經由上述用於合成 6-氟-1-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶-2-基）-1Η_苯并[d]咪唑之 步驟，從對應之4 -氯-2 - ( 5 -頌基-4 -硫代氰酸基嘴咬-2 -胺基） 苯基胺基甲酸第三丁 _、2 - ( 5 -石肖基-4 -硫代氰酸基哺咬-2 -胺基）-4-(三氟甲基）苯基胺基甲酸第三丁酯及2-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶-2-胺基）-4-(三氟甲氧基）苯基胺基曱酸第 三丁酯製備。

2-胺基嘧啶-4-羧醛的合成（Bioorg. Med· Chem· Lett·，1998, 8, 3111

2-胺基嘧啶-4-羧醛二甲基縮醛。將5·5毫升（4i毫莫 耳，1當量）二甲基甲醯胺二曱基縮醛及5.0毫升（41毫 莫耳’ 1當量）丙酮醛二甲基縮醛之溶液在1 〇〇。〇下加熱i 6 小時。在真空中移除甲醇，以供應油。將Na〇H ( 1 ·8公克， 45宅莫耳，1·1當量）在5毫升η2〇中之溶液加入43公 克（45宅莫耳’ U當量）胍HC1在10毫升Η20中之溶液 中。將所得溶液加入上述油中。將所得混合物在室溫下攪 〗日t以過濾供應2·5公克（5 0 % ) 2-胺基哺咬-4-羧 醛二甲基縮醛。 52 200837064 2-胺基嘧啶-4-羧醛。將在16毫升（45毫莫耳，3當 S ) 3M HC1中的2_5公克（ls毫莫耳，ίο當量）2_胺基 噹啶-4-羧醛二甲基縮醛之溶液在48〇c下加熱I#小時。將 混合物冷卻至室溫及以50毫升EtOAc分層。將水層以

NaHC03中和及接著以Et〇Ae ( 5 X 5()毫升）萃取。將合併 的萃取物乾燥（Na2S〇4)及在真空中濃縮，以供應0.69公 克（37% )2_胺基嘧啶 羧醛。wnmrpoomHz，CDC13) 3 9.82 (S，1H)，8 75 (d lH)，7 1〇 (d，1H)，5 28 (s 2H) 。 實施例A: 3-(9-((R)-8-氟二氫苯并吼喃·4^)-8-(嘧啶 -5-基）-9H “票呤基）_3H_苯并[d]咪唑_5_甲腈的合成：

實施例13 53 200837064 (r)-4-(2,4-二甲氧基苯甲胺基）_3_(4_(8_氟二氫苯并吼 喃-4-胺基）-5-硝基嘧啶-2-胺基）苯曱腈。將（幻_8_氟二氫苯 并吡喃-4-胺（HC1鹽，0.45公克，2.2毫莫耳）溶解在} 毫升DMSO中連同1β7毫升N，N_二異丙基乙胺（9 7毫莫 耳）在40耄升無水THF中的的。將〇_93公克（2·0毫莫 耳）4-(2,4-一甲氧基苯甲胺基）-3_(5-硝基-4-硫代氰酸基, σ疋-2-胺基）苯甲腈加入該溶液中。將略微混濁之混合物在 至溫及氬氣球下攪拌1 6小時，直到HPLC顯示反應完為止。 接著混合物變澄清。將反應混合物以EtA〇c稀釋，以食鹽 水清洗兩次及接著經NajO4乾燥。將溶劑在真空下移除， 得到為粗產物的1 · 1公克深紅色固體。 3-(4-((R)-8-氟二氫苯并吼喃胺基）硝基嘧啶 基）-3H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。將上述固體溶解在25毫升3〇 % (體積％) TFA在DCM中的溶液中，接著加入〇1毫升 三乙基矽烷。將混合物攪拌〇.5小時。HpLC/Ms顯示一 個具有MH+ = 422的主峰。在旋轉蒸發器上移除揮發物之 後，獲得黃色殘餘物。將該殘餘物懸浮在2〇毫升丨：工 原甲酸三甲酯：MeOH中及在室溫τ授拌9()分鐘。淺黃色 固體從橘色溶液沉澱。在過濾之後，獲得標題化合物：、" 公克，〜99% 總產率）。Ms (ESI) m/z 432 ([m+n]+)。 3-(5-胺基-4-((R)-8_氟二氫苯并。比喃_4_胺基）嘧啶-2_ 基）-3H-苯并[d]咪唑_5_甲腈。將上述固體（〇5〇公克，以 毫莫耳）懸浮纟50毫升THF中，接著加入2 〇公克亞护 酸氫納及公克碳酸氫心8G毫升水中之溶液。加二 54 200837064

MeOH (〜5 *升），使混合物變均勻。在攪拌6〇分鐘之後， 加入NaCl固體，使溶液飽和，並將混合物以EtA〇c萃取3 次。將合併的有機溶液經NaJO4乾燥，將溶劑在真空下移 除，以供應0.26毫克（〜60%產率）黃色固體。MS (esi) 402 ([Μ+ΗΓ) 0 3-(9-((R)-8-氟二氫苯并吡喃_‘基）-8-(嘧啶-5-基）-9H-嗓呤-2-基）-3H-苯并[d]咪唑-5-曱腈。將20毫克（〇·05毫莫 耳）上述二胺及7.6毫克（0.07毫莫耳）嘧啶_5_羧醛（Matrix) 籲 在含有(體積％ ) HOAc的1.5毫升N，N-二甲基乙醯胺 中之黃色溶液加熱至140°C經24小時。HPLC / MS顯示為 主峰的產物。將溶劑在高真空下移除。以製備型HPLC供 應為所欲產物之TFA鹽的19毫克（〜75% )淡黃色固體。 MS (ESI) m/z 490 ([M+H]+) 〇 4 NMR (300MHz，CDC13 + 5 % CD3〇D) d 9.36 (s，lH)，9·19 (S，1H)，9·〇-9·1 (m，3H)，8·65 (s，lH)，7·80 (d，lH)，7.58 (d，lH)，6·95 (t，lH)，6·63 (q，lH)， 6.38 (d，lH)，5_9·6·0 (m，lH)，4.6-4.7 (m，lH)，4.3-4.4 (m，lH)， _ 3.0-3.2 ppm。 實施例B : 3-(8-甲基-9-(四氫-2H-吡喃-4-基）-9H_嘌呤-2-基）-3H-苯并[d]咪唑-5-曱腈的合成： 55 200837064

160°C NC 實施例25

4_(2,4_一甲氧基苯甲胺基）_3-(5_硝基-4-(四氫-2H-吡喃 -4-胺基）嘧啶-2-胺基）苯甲腈。將〇·22公克（2·2毫莫耳） 4_胺基四氫吡喃加入0.92公克（2.0毫莫耳）4气2,4_二曱氧 基苯甲胺基）-3-(5-硝基-4-硫代氰酸基嘧啶_2-胺基）苯曱腈 在40毫升無水THF中之懸浮液中，接著加入〇 7&毫升（4胃〇 毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺。將混合物在室溫及氬氣球下 =拌小時，直到肌C顯示反應完為止。接著混合物變 澄清。將橘-紅色溶液以EtA0c稀釋，以食鹽水清洗兩次 =著經Na2S〇4乾躁。將溶劑在真空下移除，得到為粗產 物的1.0公克橘-黃色固體。 3-(5 -石唐基-4-(四氫-2Η_ σ比喘-4 -脸其、命a _ 4 叙基）¾ 啶-2-基）-3H_ 苯 开[d]咪唑-5-甲腈。將上述固體溶 牡军升30% (體積 56 200837064 %) TFA在DCM中的溶液中，接著加入〇 〇ι毫升三乙基 石夕烧。將^物擾拌i小時。在旋轉蒸發器上移除揮發物 之後，獲得K色殘餘物β將該殘餘物溶解在丨〇 之原甲酸三甲酉旨：Μ_中，並將所得溶液在室溫下授摔 60分鐘。黃色固體從橘色溶液沉殺。在過濾之後，獲得所 欲產物（0.70公克，〜95%總產率）。MS (esi) m/z ([M+N] + )。 3-(5-胺基-4-(四氫·2η_吡喃胺基）嘧啶基）_3h_苯 籲并[d]味嗤-5-甲腈。在250毫升帕耳（parr)氯化瓶中，將 3-（5-硝基-4-(四氫-2H-吼喃—4-胺基）嘧啶_2_基）_3H_苯并[d] 咪唑-5-曱腈（0·75公克，2.0毫莫耳）懸浮在4〇毫升i : i 之EtOAc : MeOH中。小心地加入鉑，5%於活性碳粉上， 硫合物，0.5%S (為硫合物）（5〇毫克）。使混合物進行 抽成真空/以氫氣填充之順序（重複3次），接著在4〇 下經1 8小時氫化。經由矽藻土墊過濾及將過濾物濃縮，得 到0.57公克粗二胺，以未進一步純化而繼續使用。Ms (By) _ m/z 366 ([M+H] + ) 〇 3-(8-甲基-9-(四氫_2H-吡喃-4-基）-9H-嘌呤-2-基）_3& 苯并[d]咪唑-5-甲腈。將1〇毫克上述二胺、催化量之對曱 苯磺酸單水合物、原乙酸三乙酯（〇·5毫升）及EtOH ( 〇 5 毫升）加入微波小瓶中。將小瓶加蓋密封及將溶液在Emrys Optimizer微波中於160°C下加熱1小時。將所得懸浮液過 濾，並將固體塊以ACN及MeOH清洗數次，得到為灰白 色固體的4毫克標題化合物。MS (ESI) m/z 360 ([M+H]+)。 57 200837064 ]H NMR (300MHz5 CDC13 + 5%CD3OD) δ 9.28 (s?lH)? 9.10 (s，lH)，9.02 (s，lH)，7.94 (d，lH)，7.62 (d，lH)，4.5-4.6 (m，lH)， 4.2-4.3 (m，2H)，3·6-3·7 (m，2H)，2.9-3.0 (m，2H)，2·78 (s，3H)， 1.9-2.0 (m，2H) ppm 0 實施例C: 2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1_基）-8-(lH-咪唑-2_基）-9-(四氫-2H_吡喃-4-基）-9H-嘌呤的合成：

TFA DCM

(MeO)3CH MeOH

Na2S204 / NaHC03 THF / H2〇 / MeOH

實施例33 4-氟-2-(5-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4·胺基）嘧啶-2-胺基） 噹梵-2-胺基）苯基胺基甲酸第三丁酯。將〇 35公克（〇·% 笔莫耳）4-氟-2-(5-硝基-4-硫代氰酸基胺基）苯基胺基甲 酸第三丁酉旨加入96毫克（0·95毫莫耳）心胺基四氯吼喃在35 毫升無水™F中之溶液中，接著加人〇·3 «升Ν，Ν-二異丙 基乙fe ( 1.7宅莫耳）。將略微混濁的混合物在室溫下攪 58 200837064 掉3小時，直到HPLC顯示反應完為止。接著混合物變澄 清。將反應混合物以EtAOc稀釋，以食鹽水清洗兩次及接 著經Na2SCMU喿。將溶劑纟真空下移除，得到為粗產物的 0.28公克（〜70%產率）橘黃色固體。Ms (Esi) 料9 ([M+N]+) 〇 2-(6-氟-1Η-苯并[d]咪哇小基石m(四氯_2Hj比 喃-4-胺基）嘧啶-4-胺。將上述固體溶解在25毫升3〇% (體 積％ ) TFA在DCM中的溶液中。將混合物攪拌！小時。 _在旋轉蒸發器上移除揮發物之後，獲得黃色殘餘物。將該 殘餘物溶解在1〇毫升i ·· i之原甲酸三甲酯：Me〇H中， 2將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。橘-黃色固體從橘色 溶液沉澱。在過濾之後，獲得標題化合物（〇2〇公克，〜9〇 % 產率）。MS (ESI) m/z 359 ([M+N]+)。 2-(6-氟-m-苯并[d]咪唑-1-基）《^4_(四氫_2H_吡喃_4_胺 基）⑴疋4,5 -一胺。將上述固體懸浮在4〇毫升thf中，接 著加入在45耄升水中的ι·5公克亞硫酸氫鈉及〇·75公克 碳酸氫鈉之溶液。加入Me〇H (〜2毫升），使混合物變均 勻。在攪拌30分鐘之後，加入NaC1固體，使溶液飽和， 亚將混合物以EtAOc萃取3次。將合併的有機溶液經Na2S〇4 乾燥，將溶劑在真空下移除，以供應145毫克（〜8〇%產 率）橘黃色固體。MS (ESI) m/z 329 ([m+h]+)。 2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基）_8_(1H•咪唑 _2_基）(四 氫-2H-吡喃-4-基）-9H-嘌呤。將12毫克（0.037毫莫耳）上 述二胺及5毫克（〇·055毫莫耳）2-嘧啶羧醛在含有ι% (體 59 200837064 矛貝％ ) HOAc的1耄升N，N-二曱基乙醯胺中之黃色懸浮液 加熱至140 C經16小時。懸浮液變澄清的橘黃色溶液Ηριχ / MS顯示為主峰的產物。將溶劑在高真空下移除。以製 備型HPLC供應為所欲產物之TFA鹽的8毫克（〜5〇% ) κ 色殘餘物。MS (ESI) m/z 405 ([M+H]+)。NMR (300MHz， CDC13 + 5%CD3〇D) (^9.28 (s51H)5 9.02 (s51H)? 8.4-8.5 (m，lH)，7·7-7·8 (m，iH)，7·32 (s，2H)，7·1·7·2 (m，lH)，6.4-6.6 (m，lH)，4.2-4.3 (m，2H)，3.6-3.8 (m，2H)，3.0-3.2 (m，3H)， 1.9-2.0 (m，2H) ppm。 貫施例D : 8-曱基-9-(四氫-2H-°比喃-4-基）_ 2_(6-三氟 甲氧基）_1H-苯并[d] 口米峻-1-基）-9H-嗓呤的合成：

實施例76 2-(5 -石肖基-4·(四氫- 2H-11比喃-4-胺基）續咬-2-胺基）-4-(三 氟甲氧基）苯基胺基甲酸第三丁酯。將2-(5-硝基-4-硫代氰 酸基-2-胺基）-4-(三氟甲氧基）苯基胺基甲酸第三丁酯（0.94 公克，2.0毫莫耳）溶解在40毫升無水THF中，接著加入 〇·22公克（2.2毫莫耳）4-胺基四氫吼喃及0.7毫升（4.0毫 60 200837064 莫耳）N，N-二異丙基乙胺。將混合物在室溫及氬氣球下攪 拌3小日守，直到HPLC顯示反應完為止。將橘紅色溶液以 EtA〇C稀釋，以食鹽水清洗兩次及接著經Na2S04乾燥。將 公劑在真空下移除，得到為粗產物的丨〇公克橘黃色固體。 MS (ESI) m/z 515 ([M+N]+) 〇 爷硝基-N-(四氫·2Η_吼喃·4_基(三氟曱氧基）_1H_ 苯并[d]咪唑-1-基）嘧啶_4_胺。將在DCM中的3〇%tfa(25 毫升）的新鮮製備溶液加入1〇公克2_(5-硝基_4_(四氫_2h_ 吡喃-4-胺基）嘧啶胺基）_4_(三氟曱氧基）苯基胺基甲酸第 三丁酯中，並將溶液在室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空 中移除，得到橘色殘餘物，以未進一步純化而繼續使用（mh+ = 415)。將該殘餘物溶解在2〇毫升丨：i之原甲酸三甲酯： OH中並將所侍溶液在室溫下攪拌3 0分鐘。黃色固體 從橘色溶液沉澱。在過濾之後，獲得所欲產物（〇·6公克， 70/6 總產率）。MS (ESI) m/z 425 ([Μ+Ν].)。 N4-(四氫-2H-吼喃-4-基）-2-(6-(三氟甲氧基）_1H-苯并[d] 米唑-1-基）噹啶_4,5_二胺。將2毫升雷尼-犯28〇〇水漿料 加入0.36公克5-硝基_N_(四氫_2H•吡喃基）·2_(6·(三氟 甲氧基）-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）嘧啶_4_胺在2〇毫升丨：i之 ⑽Ac : MeOH中之懸浮液中。使混合物進行沖洗/以氫 氣填充之順序（重複3X)，並在5〇psi下經18小時氯化。 經由矽藻土墊過濾及將過濾物濃縮，得到〇 35公克粗二 乂未進 步純化而繼續使用。MS (ESI) m/z 395 ([m+h]+)。 200837064 8-曱基-9-(四氫比喃_4_基）-2_(6-(三氟曱氧基）-iH-苯并[d]咪唑-1-基）-9H-嘌呤。將15毫克上述二胺、催化量 之對甲苯磺酸單水合物、原乙酸三乙酯（〇. 5毫升）及EtOH (〇 · 5毫升）加入微波小瓶中。將小瓶加蓋密封及將溶液 在Emrys Optimizer微波中於160°C下加熱2小時。將所得 紅色溶液在真空中濃縮，並以HPLC純化，得到為淡黃色 固體的9毫克標題化合物之TFA鹽。MS (ESI) m/z 419 ([M+H] + )。4 NMR (300MHz，CDC13) 5 9.52 (s?lH), 9.12 0，1H)，8·68 (s，lH)，7.98 (d，lH)，7·36 (d，lH)，4.6-4.7 (m，lH)， 4.2-4.3 (m，2H)，3.6-3.7 (m，2H)，2.8-3.0 (m，2H)，2.82 (s，3H)， 1.8-2.0 (m，2H) ppm o

3-(9-((R)-6 -氟二氫苯并吼喃-4-基）-8 -甲基- 9H-嗓呤- 2- _ 基）-3H-苯并[d]咪唑-5-曱腈。該標題化合物係使用標準的 MW步驟（在150C下5分鐘）製備，並在rp_hplc之後， 獲得為TFA鹽之該化合物。1H NMR (300MHz，CDC13 + 5 %CD3〇D) 3 9·1 (brs，lH)，9.0 (s，lH)，8·6 (s，1H)5 7.9 (d，lH)， 7.6 (d，lH)，7.2 (dd，lH)，6·9 (td，lH)，6·3 (dd，lH)，5_9 (brt，lH)， 4.6 (m，lH)，4.4 (t，lH)，3.0 (m，lH)，2·7 (s，3H)，2.4 (m，lH) ppm ; 19F 5 -76，122 ppm ; MH+ = 426。 62 200837064

3-(9-((R)-6_氟二氫苯并吼喃-4-基）-6-曱基-8 -丙基·9Η-嗓呤-2-基）-3Η-苯并[d]咪唑-5 -曱腈。該標題化合物係使用 標準的MW步驟’以原丁酸三甲酯而製備，該步驟在1 5 〇 °C 下需要 30 分鐘。4 NMR (3 00MHz，CDC13) 5 9.2 (s，lH)， _ 9·〇 (s’lH)，8·6 (s，lH)，7.9 (d，lH)，7·6 (dd，lH)，7.2 (dd，lH)，

6·9 (td，lH)，6·3 (dd，lH)，5.9 (brs，lH)，4.6 (m，lH)，4.4 (td，lH)， 3.1-2.9 (m，3H)，2·4 (m，lH)，2.0 (q，2H)，1.1 (t，3H) ppm ; 19F δ -122 ppm ； MH+ = 454。

M氯甲基）-9-((R)-二氫苯并°比喃-4-基）-2-(6-氟-1H-苯 并[d]咪唑-嘌呤。該標題化合物係從二 氫苯并°比喃-4-基）-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基）嘧啶_4,5-二胺（36毫克）、2_氯-l，l，l-三曱氧基乙烷（1毫升）、 催化量之對甲苯磺酸單水合物及MeOH ( 1毫升）之微波 反應（在15〇。(：下60分鐘）獲得，具有低產率。將所得反 應混合物在真空中濃縮，並經RP-HPLC純化。iH NMR (300MHZ) CDC13) 5 9.2 (brs?lH)5 9.1 (s?1H)5 8.0 (brs5lH)5 7.8 (m52H)5 7.2-7.1 (m53H)? 6.8 (m52H)? 6.1 (dd?lH)? 4.9 63 200837064 (q，2H)，4.6 (m，lH)，4.4 (td，lH)，3·1 (m，lH)，2·5 (s，lH) ppm ; 19F 5 -76, -115 ppm ; MH+ = 435/437。 實施例E: 2-(lH_苯并[d]蜂嗤-1-基氟二氫 苯并吨喃_4-基）-8-曱基-9Ή-嘌呤的合成：

2-（1H-苯并[d]咪唑_1_基）-Ν-((κ)_8氟二氫苯并α比喃_本 基）_5_硝基唯、°定-4-胺。將（R)-g -氟二氫苯并D比喃胺（ 耄克）加入在-78°C下在THF ( 5毫升）中的2,5_二氯硝 基嘧啶（70毫克）及DIEA ( 0.14毫升）之溶液中。將反 應混合物在-78X：下再攪拌15分鐘，接著自冷浴移出及允 許溫熱至室溫。將苯并咪唑的i莫耳鈉鹽溶液（〇·7毫升， 經由氫化鈉加入在THF中的苯并咪唑溶液中而製備之貯存 溶液）加入反應中間物（（幻_2_氯_1(8-氟二氫苯并吼喃 基）-5-硝基嘧啶-4-胺）中，並將所得混合物在室溫下攪拌 隔夜。經由管柱層析法（以Me〇H/DCM沖提）純化，得 到標題化合物（120毫克）。mh+ = 407。 2-(1Η-苯并[d]咪唑-丨·基）冬((R)_8·氟二氫苯并b比喃 64 200837064 基）·7Η-嘌呤·8(9Ή)-酮。將亞硫酸氫鈉（技術級，〇·5公克） 及碳酸氫鈉（0.25公克）在Ηβ中（5毫升）中的新鮮製備 溶液加入上述硝基化合物（12〇毫克）在THF(l〇毫升）中 之 >谷液中。將混合物劇烈攪拌3 0分鐘，接著以EtOAc ( 2 X ) 及DCM (2 x)萃取，將合併的有機物以食鹽水清洗，乾 燥，過濾及濃縮，得到中間物2-(1Η-苯并[d]咪唑_卜基）_ N ((R)-8 -氣一氣苯弁°比喃-4-基）1?密°定-4,5-二胺，以盆原樣 用於下一步驟中。 2-(1Η-苯并[d]咪唑-1-基）-9-((R)-8-氟二氫苯并α比喃-4-基）-8-甲基-9Η-嘌呤。該標題化合物係使用標準的MW步 驟製備，並在RP-HPLC純化之後，獲得為TFA鹽之該化 合物。1HNMR(CH30D) 59.9(S，1H)，9.1 (s，iH)，7.9(d，lH), 7·8 (d，lH)，7.55 (m，2H), 7.1 (brt，lH), 6.7 (m，m)，6·6 (d，lH), 6.2 (brt，lH)5 4·6 (m，lH)，4.5 (m，lH)5 2·9-3·0 (m，lH)，2·9 (s，3H)，2·45-2·55 (m，lH) ppm ; MH+ = 401 〇 實施例F : 2-(lH-苯并[d]咪唑-1-基）_9-(8_氟異二氫苯 并吡喃-4_基）-8-苯基-9H-嘌呤的合成··

異二氫苯并吡喃-4-基）嘧啶-4,5-二胺（其係從心氟異二氫 65 200837064 苯并吡喃經由實施例E中所述之步驟而合成）與過量苯甲 醛及乙酸鈉回流10小時。在RP-HPLC純化之後，獲得為 TFA 鹽的標題化合物。NMR (CH3QD；) (5 9.2 7·8-7·9 (brd，4H)，7·6-7·7 (m，4H)，7.5 (m，lH)，7·4 (m，lH)，7·2 (m，lH)，7.1 (m，lH)，6·9 (d，lH)，6.0 (brt，lH)，5·0 (brd，2H)， 4.5 (brt，lH)，4.3-4.4 (m，lH) ppm ; MH+ = 463。 實施例G: 8-苯甲基_2_(6·氟-m-苯并[d]咪唑-1-基）-9-(四氫-2H- 0比喃-4-基）-9H-嗓呤的合成：

實施例90 Ν-(2-(6·氟-1H-苯并[d]咪唑_；[_基）_4_(四氫_2H_吼喃一心 月女基）¾、啶-5-基）-2-笨基乙醯胺。將16毫克（〇12毫莫耳） 苯基乙酸及20毫克（過量）^[3气二甲胺基）丙基]_3_乙基 碳化二醯亞胺鹽酸鹽加入1〇毫克（〇 〇3〇毫莫耳）2_(卜氟_ 1H-笨并[d]咪唑-1-基）_N4_(四氫_2Ή-吡喃_4•基）嘧啶_4,5_二 胺在1笔升乙腈中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌i小時。 將洛劑在真空下移除，並以在DCM中的5%μ@〇η沖提之 官柱層析法提供為所欲胺的10毫克（75%)淡黃色固體。 66 200837064 MS (ESI) m/z 447 ([M+H]+)。 8-苯甲基-2-(6-氟_1H-苯并[d]咪唑·1_基）·9_(四氫-2H-吡喃-4-基）-9H-嘌呤。將上述黃色固體溶解在1毫升在 MeOH中的7N氨中。將溶液以微波加熱至16〇。〇經48小 時。HPLC / MS顯示為主峰的產物。將溶劑在真空下移除， 並以在DCM中的5%MeOH沖提之管柱層析法供應為白色 固體的4毫克（42% )所欲產物。MS (ESI) m/z 429 ([M+H] + )。W NMR (300MHz，CDC13 + 5% CD3OD) : δ 9·28 (s，lH)，9·02 (s，lH)，8·4-8·5 (m，lH)，7.7-7.8 (m，lH)，7.32 (s，2H)，7_l-7.2(m，lH)，6_4-6.6(m，lH)，4.2-4-3(m，2H)，3.6-3.8 (m，2H)，3.0-3.2 (m，3H)，1.9-2.0 (m，2H) ppm o 貫施例H · (2R)-2-(6 -氯-1H-苯弁[d]1^米唾-1-基）-8 -甲基 -9H-嘌呤-9-基）-N-(2,2,2-三氟乙基）丙醯胺的合成：

2-(2-(6-氯_1H-苯并[d]咪唑-1-基）-5-硝基嘧啶-4-胺基） 丙酸（2R)-第三丁酯。將二異丙基乙胺（2.6毫升）加入6- 67 200837064 氯-1-(5-硝基-4-硫代氣酸基嘧啶-2_基苯并⑷咪唑 (1.66公克’ 5宅莫耳）與〇_丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽 公克，Chem_Impex Int.)在THF ( 5〇毫升）中之混合物中。 將合併的混合物在室溫下攪拌隔夜，分溶在乙酸乙酯與水 之間，接著分開。將水層再次以乙酸乙酯萃取，並將合併 的有機物濃縮及以管柱層析法純化。以〇〇：撾及在DCM中 的〇.5%MeOH沖提，提供上述化合物（〇58公克），mh+ = 491， 421 〇 2-(2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑4 •基）_8_甲基_9H-嘌呤冬 基）丙（2R)-第二丁酯。在氬氣流下，將在水中的催化量 之雷尼Ni溶液加入2-(2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基）_5_硝 基嘧啶-4-胺基）丙酸（2R)…第三丁酯（5〇毫克）在ΤΗ]ρ ( 1〇 笔升）中之溶液中。將燒瓶以隔板密閉，在室内真空下抽 成真空及經由氣球加入氫。將所得懸浮液在室溫下攪拌2 小時，當H2氣球移除時，將混合物抽成真空及經由矽藻土 填充管過濾，將其以THF及MeOH徹底清洗，得到2_(5-胺基-2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑_1_基）嘧啶_4_胺基）丙酸（2r)_ 第三丁酯（MH+ = 389 )，以其原樣使用。 將上述二胺懸浮在曱苯（1毫升）中，接著加入n，n_ 二甲基乙醯胺二甲基縮醛（25微升）及對-甲苯磺酸嘧錠 (催化量），並將混合物在1〇0它下攪拌24小時。允許反 應冷卻，接著直接加入以在DCM中的3%MeOH製備之石夕 膠管柱中，並以在DCM中的3及4% MeOH沖提，得到禪 題化合物（47毫克），MH+ = 413。 68 200837064 (2R)-2-(2-(6-氯-1Η·苯并[d]咪唑- l-基 >8_ 甲基 _911_噪 σ? _9-基）_Ν·(2,2,2_三氟乙基）丙醯胺。將在中的TFa /谷液（1 · 5耄升）加入上述產物中。將溶液攪拌〗小時，當 加入三乙基矽烷（（K1毫升）時，持續攪拌隔夜，接著將 溶劑在減壓下移除，得到苯并[d]咪唑_ 1-基）-8-甲基-9H-嘌呤-9-基）丙酸（MH+ = 375 )，以其原 樣使用。

將1-羥基苯并三唑（25毫克）及三乙胺（4〇微升） 相繼加入在THF ( 1毫升）中的上述酸中。在5分鐘之後， 加入N-(3-—甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（33 毛克）及過里2,2,2-二氟乙胺，將所得混合物在室溫下攪 拌60小時。將混合物分溶在乙酸乙酯與飽和NaHc〇3中， 分開及將溶劑移除。經由管柱層析法（在dcm中的5及6 沖提）純化，得到標題產物（26毫克）qMs(esi) m/z 438 ([M+H]^) 〇 NMR (400MHz, d3-DMSO) ： 5 9.2 (s，lH)，9.1 (S，1H)，8.8 (t，lH)，8·6 (d，lH)，7.8 (d，lH)，7.4 (ddJH)5 5.5 (q?lH)5 3.9 2.6 (s?3H)5 1.8 (d53H) ppm 〇 貫施例I· 3-(8-(乙胺基(四氫-2H-吡喃_4_基）_9H· 嘌呤-2-基）-3H-苯并[d]咪唑-5·甲腈的合成：

實施例96 在微波小瓶中，將29毫克（0」5毫莫耳）卜[3 _(二甲 69 200837064 胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽及44微升（〇 25毫 莫耳）二異丙基乙胺加入17毫克（0.050毫莫耳）3_(5_胺 基-4-(四氫-2H-吡喃-4_胺基）嘧啶·2·基）-3H-苯并[d]iJ米唾_5 甲腈及7微升異硫代氰酸基乙酯（0.080毫莫耳）在〇 5毫 升無水二氯曱烷中之溶液中。將小瓶加蓋密封及將溶n Emrys Optimizer微波中於110°C下加熱1至2小時。將所 得紅色溶液在真空中濃縮，並以HPLC純化，得到為橘普 色固體的7毫克標題化合物之TFA鹽。MS (ESI) m/z 389 ([M+H] + )。NMR (300MHz，CDC13 + 5%CD3〇D)占 9.3 (s，lH)，9.0 (s，lH)，8.7 (S，1H)，7.9 (d，lH)5 7.6 (d，lH)，4.6 (m，lH)，4.2 (m，2H)，3·5,3·7 (m，5H)，2·8 (m，2H)，1.9 (m，2H)， 1 _4 (t，3H) ppm o 實施例 J : 3-(9-((lR，4R)-4-羥基-i，2,3,4-四氫萘-i-基）_ 8 -甲基-9H-嗓呤-2-基）-3H-苯并[d]咪嗤-5-曱腈的合成：

3-(9-((111，411)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）_152,3,4-四 氫萘-1-基）-8-甲基·9Η-嘌呤-2-基）-3H-苯并[d]咪唑-5-甲 腈。將0.09公克（0.14毫莫耳）3彳5-胺基_4-((lR，4R)-4-(第 三丁基二苯基矽统氧基卜^扣四氫萘-^胺基^密啶-2 — 基）-3H-苯并[d]咪唑-5-甲腈（其從3_(5_硝基_4-硫代氰酸基 嘧啶-2-基）-3H-苯并[d]咪唑_5_甲腈及（1R，4R)_4_(第三丁基 200837064

一本基石夕烧氧基）-1，2,3,4-四氫萘-1 -胺經由與實施例η，步 驟1及實施例Β，步驟3相同的步驟製備）裝入5〇毫升圓 底燒瓶中。接著加入20毫升甲苯，接著加入〇 〇28公克（〇 21 *莫耳）Ν，Ν-二甲基曱醯胺二甲基縮醛及催化量之對甲苯 磺酸嘧錠。將所得混合物在1〇(rc下攪拌隔夜（使用冷凝 器與燒瓶）。將反應混合物冷卻至室溫，以丨〇〇毫升Et〇Ac 稀釋及以約10毫升水清洗。將有機層經MgS〇4乾燥及在 真空中濃縮，並以管柱層析法（以在DCM中的i % 沖提）純化，得到〇·〇6公克（65%)標題化合物。化合物 具有以HPLC的單峰及具有以MS的660之Μ+Η。

3-(9-((lR，4R)-4-羥基 _1，2,3,4-四氫萘 甲基 _9Η· 嘌呤基）_3Η-苯并[d]咪唑_5_甲腈。將〇 〇6公克（〇 毫莫耳）^9-((1R，4R)-4-(第三丁基二苯基石夕烷氧基）_ 1，2,3,4-四氫奈基）-8-甲基-9H_嘌呤-2-基）-3H-笨并[d]咪 唑-5-甲腈裝入50毫升圓底燒瓶中。接著加入2〇毫升， 接著加入G.G7公克（〇.45毫莫耳）氟化鉋，並將所得混合 物在5G°C下檀拌隔夜（將乾燥管連接於燒瓶）。將混合物 冷卻至室溫，以100毫升Et0Ac稀釋及以約1〇毫升水清 洗。將有機層M MgS〇4乾燥及在真空中濃縮，並以管柱= 71 200837064 析法（以在DCM中的l%MeOH沖提）純化，得到〇.〇23 公克（60% )標題化合物。MS (ESI) m/z 422 ([Μ+ΗΠ。 NMR (CDC13) d 9·1 (S，1H)，8·9 (s，lH)，8.3 (s，1H)5 7·9 (d，lH)， 7.8 (d，lH)，7.5 (d，lH)，7·3 (t，lH)，7.0 (t，lH)，6.5 (d，lH)，5.8 (q，lH)，5.3 (q，lH)，2·7 (m，4H)，2·5 (m，lH)，2.3 (m，lH)，2.0 (q，lH)，1_6 (brs，lH) ppm o 貫施例K : 8-氯-2-(6-氟-1H-苯并[d]味嗤-1 -基）-9_((r)_ 8·氟二氫苯并nb喃-4-基）-9H-嘌呤的合成：

F 實施例102 在以烘箱乾燥的燒瓶中，將40微升N，N_二乙基苯胺 入84毫克（〇·2〇毫莫耳）苯并[d]咪嗤-_ 基）_9-((R)-8-氟二氫苯并吡喃-4-基）-7H-嘌呤-8(9H)-酮（已 知的化合物，例如，W〇 2〇〇6/1〇81〇3)在2毫升磷醯氯中 之混合物中。將黃色懸浮液在緩慢的氬氣流動下於11 〇它 之油/合中加熱2天。在真空中濃縮之後，將冰加入殘餘物 中，接著加入4N NaOH水溶液，使pH = 12，接著以濃縮 HC1酸化成pH〜1。將該水相以jgtOAc過度萃取，並將合 併的有機層在真空中濃縮，並以Dcm及EtOAc沖提之矽 骖官柱層析法純化，得到為白色固體的21毫克（24% )標 題化合物。MS (ESI) m/z 439 ([M+H]+)。屮 NMR (3〇〇MHZ， 72 200837064 CDC13) 5 9.0 (s，m)，8·9 (S，1H)，7.7-7.8 (m，2H)，7.1 (m，2H)， 6.8 (m，lH)，6·5 (d，lH)，6·1 (m，lH)，4.6-4.8 (m，lH)，4.4 (m，1H)，3·0 (m，lH)，2.4 (m，lH) ppm。 實施例L: 2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-9-((R)-8·氟 二氫苯并°比喃-4-基）-8-(6-氟吡啶-3-基）-9H-嘌呤的合成：

在微波小瓶中，將〇·2毫升無水醇及9毫克（0.068毫 莫耳）2-氟-5-¾啶硼酸加入15毫克（0.034毫莫耳）8-氯-2-(6-氟-1H-苯并⑷咪吐小基）_9_(⑻_8_氟二氫苯并σ比喃 基）-9Η-嗓呤及9毫克（0.068毫莫耳）碳酸鉀在〇.5毫升 然水丙酮中的懸浮液中。將混合物以氬氣沖洗，並接著快 速加入催化量之肆（三苯膦）鈀（〇) ( Strem )。將小瓶加蓋密 封及將懸浮液在Emrys Optimizer微波中於1 50°C下加熱1 〇 分鐘。將所得棕色懸浮液在真空中濃縮，並以HPLC純化， 得到為淡黃色固體的9.4毫克標題化合物之TFA鹽。MS (ESI) m/z 500 ([M+H]+)。4 NMR (300MHz，CDC13) 5 9·5 (s，lH)，9·2 (S，1H)，8.7 (d，lH)，8.2 (brt，lH)，7_9 (m，lH)，7·7 (brd，lH)，7.2 (m，2H)，7.1 (t，lH)，6.8 (m，lH)，6.5 (d，lH)，6·0 (m，lH)，4.7 (m，lH)，4.4 (brt，lH)，3.2 (m，lH), 2.4 (m，lH) ppm。 貫施例M . 4-(2-(6 -氰基-1H-苯并[d]味嗤-1 基）-9_(四 73 200837064 虱-2H-吼鳴-4-基）_9H“票呤-8_胺基）苯相胺的合成：

將29毫克（0.15毫莫耳）^[3·(二曱胺基）丙基]·3_乙 基碳化二醯亞胺鹽酸鹽及44微升（0.25毫莫耳）二異丙基 乙胺加入17耄克（〇.050毫莫耳）3-(5-胺基-4-(四氫-2H- 1 6毫克 吡喃-4-胺基）嘧啶_2_基）_3H_苯并[d]咪唑_5_甲腈及 4_異硫代氰酸基苯磺醯胺（〇.〇76毫莫耳，Trans Wwid

Chemicals)在〇·5毫升無水二氯甲烷中之懸浮液中。將混 合物在室溫下攪拌16小時。將所得橘棕色懸浮液在真空中 ?辰縮中’並以HPLC純化，得到為粉紅色固體的9.3毫克 標題化合物之 TFA 鹽。MS (ESI) m/z 516 ([Μ+Η]+)。NMR (300MHz，CDC13 + 5%CD3OD) (5 9·2 (s，lH)，9.1 (S，1H)，8.7 (s，lH)，7·8_7·9 (m，5H)，7.6 (m，lH)，4.7 (m，lH)，4.2 (m，2H)， 3.6 (t，2H)，3·0 (m，2H)，1.9 (m，2H) ppm o 實施例N : 2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-9-((R)-8 -氟 二氫苯并°比11 南-4-基）-8-(甲硫基）-8,9-二氫-7H- °票σ令的合 成： 74 200837064

2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑基）冬（(R)_8_氟二氫苯并吼 南4基）711-¾呤_8(9H)-硫酮。在微波小瓶中，將24毫克 (〇·32笔莫耳）硫脲加入50毫克（〇·13毫莫耳）2-(6-氟-1H_ φ 苯并[d]咪唑基）_N4_((R)_8_氟二氫苯并吡喃·‘基）嘧啶_ 4.5- 一胺（已知的化合物，例如，w〇2〇〇6/i〇8i〇3)在〇 μ 也升然水乙腈中之溶液中。將小瓶加蓋密封及將混合物在 Emrys 〇ptimizer微波中於2〇(rc下加熱3〇分鐘。將所得深 紅色懸洋液在真空中濃縮，並分溶在水與Et〇Ac之間。將 該水相U EtOAc $取三次以i，並將合併的有機層在真空 中濃縮，並以DCM及MeOH沖提之矽膠管柱層析法純化， 得到為淡黃色固體的8毫克（14%)標題化合物。（注意： • 關於類似的二胺，以I，1，-硫羰基二咪唑在ot;下環化，接 著緩慢溫熱至室溫，發現得到經改進之產率。）MS(Esi)m/z 437 ([M+H] + ) 〇 NMR (300MHz, CDC13 + 5% CD3〇D): 5 8.7 8.4 (s，m)，7.7 (m，1H)，7·5 (m，m)，7 〇 7」（m 2H)， 6.5- 6.7 (m,3H), 4.6 (m,lH), 4.4 2.9 (m,lH), 2.3 (m，1H) ppm o 75 200837064

BEMP

實施例111 2-(6-氟-1H-笨并[d]咪唑小基^ 喃-4-基)-8-(甲硫基)_8,9_二氫將：二鼠苯并吼 ^ Γ ,Ί . t 1 ^ λ „ 不 7 將 2-(6-氟-1Η-苯 开⑷咪峻小基k((r)h氫苯并⑽_4 _7

8(9H)-硫酮（4毫克，〇·_毫莫耳）溶解在】毫升無V乙 腈中，加入25窀克（0 054毫莫—^ 一 、）在♦本乙烯上的2 -第 三丁基亞胺基-2-二乙胺基{3-二甲基全氫…义二氮雜三 磷雜苯（Fluka)，接著加入3微升碘甲烷。將混合物在室 溫下授拌30分鐘。在真空中濃縮之後，將殘餘物以在dcm 中的2%MeOH及EtOAc沖提之矽膠管柱層析法純化，得 到為淡黃色固體的2·1毫克（52% )標題化合物。MS (ESI) m/z 451 ([Μ+ΗΠ。iH NMR (300MHz，CDC13): 5 8·9 (S，2H)， 7.9 (m，lH)，7.7 (m，lH)，7·1 (m，2H)，6.8 (q，lH)，6.6 (d，lH)， 6.0 (m，lH)，4.7 (m，lH)，4.5 (m，lH)，3.0 (m，lH)，2.8 (s，3H)， 2.4 (m，1H) ppm o 實施例O: (1R54R)-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑小基）-8-(¾咬-5 -基）-9Η-σ票呤-9_基）-l，2,3,4-四氫萘-1_醇的合成： 76 200837064

OTBDPS OTBDPS

N=\(\ }~CH0 N j

OTBDPS

CsF

N4-((lR，4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）_ 12,3,4-四 氫萘-卜基）-2，（6-氟-111-苯并[(1]咪唑-1-基）嘧啶-4,5-二胺。 在氬氣流下，將催化量雷尼Ni在水中的溶液加入i 5 〇毫克 (〇·27毫莫耳）n_((1R，4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1，2,3,4-四氫萘_1-基）_2-(6-氟-111-苯并[(1]咪唑_1-基）-5-硝基 嘧啶-4-胺（其係從心氟“兴^硝基_4_硫代氰酸基嘧啶_2_ 基）-1Η-苯并[d]味唑及（ir，4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧

基）-1，2,3,4-四氫萘-1-胺經由與實施例H，步驟丨相同的步 驟而製備）在THF ( 10毫升）中之溶液中。將燒瓶在室内 真空下抽成真空及接著經由氣球以氫氣填充。將該步驟重 複3次。將所得懸浮液在室溫及氫氣球下攪拌1 6小時。 LCMS顯示還原完成，並將混合物經由矽藻土填充管過濾， 將其以THF及MeOH徹底沖洗。將過濾物在真空中濃縮， 得到為白色固體的130毫克（78%)所欲二胺（ΜίΓ = 629)， 以其原樣使用。 9-((lR，4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）_15253,4_四氫 77 200837064 萘-1_基）·2·(6 -氟-1H-苯并[dp米嗤-1-基）_8-(嘯 ti定 _5-基）-9H-嘌呤。在微波小瓶中，將10毫克（〇·096毫莫耳）。密σ定_5_ 羧醛（Matrix)及在矽膠（15重量％)上的ι〇〇毫克FeCl3 加入在1毫升無水DMF中的50毫克（〇·〇8〇毫莫耳）上述 二胺之溶液中。將小瓶加蓋密封及將混合物在EmryS Optimizer*微波中於l5〇°C下加熱3小時。接著將水加入混 合物中’並將該水相以EtOAc萃取三次。將合併的有機層 在真空中濃縮，並以在1:1之DCM:EtOAc中的〇.8%Me〇H 顯像之looo微米矽膠平盤上純化，得到為黃色固體的13 耄克（23% )標題化合物。MS (ESI) m/z 717 ([M+H] + )。 (lR，4R)-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑 m8十密唆 ％ 基）-9H-嘌呤-9-基）_1，2,3,4-四氫萘q•醇。在小瓶中，將上 述嘌呤（13毫克，0·018毫莫耳）溶解在丨毫升無水dmf 中，接著加入15毫克（0.10毫莫耳）氟化鉋，並將所得混 合物加盍密封及在50 C下攪拌隔夜。接著將混合物冷卻至 至溫，以水坪滅，以DCM萃取三次。將合併的有機層在 真空中濃縮，並以管柱層析法（以在i ·· 1之DCM ·· Et〇Ac 中的0.5%至5%MeOH沖提）純化，得到5_3毫克（62%) 標題化合物。MS (ESI) m/z 479 ([M+H] + )。NMR (CDC13) 5 9.4 (S，1H)，9·2 (d，2H)，9·〇 (S，1H)，7·9 (d，1H)，7 7 ㈦，岡， 7.5 (d，lH)，7_4 (t，lH)，7.0-7.2 (m，3H)，6.7 (d，lH)，5·8 (q，m)， 5.3 (q，lH)，2.9 (q，lH)，2.5 (m，lH)，2.4 (m，lH)，2.2 (d，lH)，1 9 (m51H) ppm o Jak3激酶分析 78 200837064 將人類Jak3 cDNA以PCR擴增。將編碼Jak3之催化 功能域的片段（508aa至1124aa)與GST在5’末端接合。 將該融合之GST-Jak3 DNA片段選殖在供給者質體pFastBac 1 ( Life Technologies #10359-016)之 EcoRl 位置中。昆蟲 細胞（Sf9 )的轉形、轉換及轉染係根據製造商的指示進行。 含有重組體GST-Jak3之細胞溶解物用於激酶分析中。將 抗-GST抗體（10微克/毫升，Sigma #G1417)在4°C下塗 佈於384-孔盤上隔夜。將含有GST-Jak3之細胞溶解物（1 : 100稀釋）加入經抗-GST塗佈之盤中，並且GST-Jak3係 以固定之抗-GST抗體捕捉。將測試化合物及基質混合物（50 mM HEPES，pH 7、0.5 mM Na3V04、25 mM MgCl2、1 mM DTT、0.005%BSA、1 // M ATP 及 4.5 微克 / 毫升之生物 素基聚-Glu，Ala，Tyr )加入盤中以引發反應。在60分鐘培 育之後，將反應以 4 mM EDTA終止，而生物素基聚-Glu，Ala，Tyi·之磷酸化係使用17微克/毫升Cy5-印白素 (Amersham，#PA92005 )及2.7微克/毫升銪接合之抗磷 酸化酪胺酸抗體（PerkinElmei* #AD0069 )利用均勻的時間 解析螢光（HTRF)技術偵測。

Jak3細胞分析 小鼠F7前-B淋巴細胞株被用於細胞Jak3分析。人類 IL-2R /3 c cDNA被穩定地表現在F7細胞中（1^〜&1^^等 人於1995年）。將F7細胞維持在以10%胎牛血清加上IL-3 補充之RPMI 1 640培養基中。將在無血清培養基中的細胞 (30,000個細胞/槽孔）播種在96-槽孔平盤中，用於細 79 200837064 胞增殖分析。將測試化合物加入細胞中，接著加入IL-2 (最 終為20毫微克/毫升）。在培育24小時之後，存活的細 胞數S係由CellTiter-Glo發光細胞存活率分析 (Luminescent Cell Viability Assay )套組（Promega， #G757S)根據製造商指示而測定。 在小鼠中以IL·2誘發之IFN- γ製造 投予IL-2導致在小鼠中的血清IFN- γ增加，其係由 於細胞介素的ΝΚ分泌所致（Thornton S，Kuhn ΚΑ， Finkelman FD and Hirsch R. NK cells secrete high levels of IFN- τ in response to in vivo administration of IL-2, Eur J Immunol 2001 3 1:3355-3360 )。該實驗基本上係根據在

Thornton等人中的模式進行，並投予試驗化合物，以測定 所達成的抑制水平。總之，在研究之前，將BALB/c母小 鼠禁食12-18小時，但是隨時自由取得水。在以腹膜内注 射IL-2及補捉抗體之前1小時，將試驗化合物以管飯法投 予。在終止研究時，將小鼠以二氧化碳吸入方式犧牲，以 心臟穿刺收集末梢血液樣品及產生血清。將血清冷床貯 存’直到用於IFN- 7分析為止，如套組製造商（加州聖地 牙哥之BD Pharmingen™)所述。使用該方法，實施例13 及6分別顯示以30毫克/公斤之劑量抑制了 76及93%之 IFN- τ製造。 一些比較實施例被顯示於下。所有的Jak3之ic5g小於 10 // Μ。 80 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 ^ P 穴Ό>0 Ν 1 A 1 Ν 1 A 2 ^ Ρ 5^α:Φ 2 A 3 Cn/ \〇Μ6 2 A 4 r〇 NC 1 A 5 81 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 rO β 1 A 6 &"(Xr^y ί! 1 A 7 ^ Ρ fW綱 i οη 1 A 8 γΌ ^ 穴 XXKl·' Ν 1 A 9 rO θ 卜 III HO N 1 A 10 82 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 N 1 A 11 rO P 2 A 12 ^ ςύ 5^xck:> 1 A 13 i "T。 1 A 14 、Οά Ν 1 A 15 83 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 ^ΎΧ>〇 1 A 16 ί! 1 A 17 ^ P 0^Ό：Ι>-ρ 一 αν/ 2 A 18 ^ P 2 A 19 ςΦ N 2 A 20 84 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 OMe 0 2 B 21 T 1 B 22 〇/ Λ V N===\ M ^Nv ^ CN 2 B 23 1 B 24 0\vP 厂 vX入 1 B 25 85 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 ό 2 B 26 Qq F 2 C 27 ^ m F OH 2 C 28 〇Me 0rN Cl 2 C 29 /. P Αύχη? F 2 C 30 86 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 F 2 c 31 rO ^ F 1 c 32 ㈣H? F 2 c 33 0^Xr；>+ F 1 c 34 F 1 c 35 87 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 a F 1 c 36 F 1 c 37 rO P 0^〇cX> F 1 c 38 F 1 c 39 ^Xxv^ α OH 1 c 40 88 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 F 3 C 41 F 2 c 42 A 9 α Nh^ 1 c 43 F 2 c 44 p F 1 c 45 89 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 p F 1 C 46 〇 F 1 C 47 p F 2 c 48 々〔°r^0 F 1 c 49 ^ P ^XXIK3 F / 2 c 50 90 200837064

化學 Jak3 i已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 9 F 1 C 51 F 2 C 52 F 1 C 53 F 2 C 54 rC〔。^0 ΑΌΧ) F 1 C 55 91 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 ^ P 3 C 56 F 3 C 57 F 3 C 58 F 1 C 59 F 2 C 60 92 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 F 2 C 61 F 1 C 62 F 1 c 63 F 2 c 64 rO P ^XXKI> a i c 65 93 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 Μ F 2 c 66 F 2 c 67 F 2 c 68 F 1 c 69 p F 1 c 70 94 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 F 1 C 71 F 1 D 72 OMe Cl 2 D 73 rO P a 1 D 74 々 〔Ά ^XXh 十厂 2 D 75 95 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 ^ P 1 D 76 J^\ ^rO F 1 D 77 ^Xrv F 1 D 78 rO化 F 1 D 79 &Xi>- 2 E 80 96 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 々Ού 1 E 81 P rO 3 E 82 P P 1 E 83 P / 3 E 84 々/ 3 F 85 97 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 F 3 F 86 ρΦ n〇c>^ 2 F 87 F 2 F 88 rO 3 F 89 2 G 90 98 200837064

化學 Jak3 i已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 9^y〇 2 G 91 %ri Vs (^XCy-° α 1 Η 92 Γ"〇νΊ VH ,Ν===λ n^nv-n\ 1 1 I 93 P 分 XXl·' / 〇 1 I 94 99 200837064

100 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 Me 少丫：Χ卜 NC 2 J 99 令、金 NC \n 1 J 100 ；Ν=Λ Ν^/Νγ-〇ι (VN^^ CN 1 κ 101 ψγχ^ F 1 κ 102 〔九 F 1 L 103 101 200837064

102 200837064

化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 號 ( I h ;N==:=\ n-^n>v^n yy- ! 1 Μ 108 ( ! Ph F n^/n\^n / 〇 1 si 1 Μ 109 少立Ηλ C, / VcN 3 Μ 110 少Χχκ F 1 Ν 111 103 200837064 化學 Jak3 (已轉化） 合成 路徑 實施例編 簠 OH 0〇 F 1 〇 112 在上表中，將小於100 nM之IC50以1表示；介於100 nM 與1 μ Μ之間的IC50以2表示；而大於1 // Μ之IC5()以3 表示。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

104

Claims (1)

1. 200837064 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物·· N-

   N • N R4 (CR2R3)y

   ----Wq 2, A N 其中 Q係選自由cx及氮所組成的群組； X係選自由氫、i素及拉電子基團所組成的群組； z係選自由氧、硫及NR2所組成的群組； ρ為0或1 ; A係選自由烧基、雜環基、芳基、經取代之㈣、經取代 之雜環基、經取代之m基及ή素所組成的群組； _ W為（cvc6)伸烷基； q為〇或1 ; y為〇或選自1、2及3之整數； R2及R3於每一情況中係獨立選自由氫及（Ci_C6)烷基所組 成的群組； R4係選自由烷基、烷氧基、雜環基、芳基、經取代之烧基、 經取代之雜環基、經取代之芳基及C(0)NHR7所組成的群 組；及 R7係選自由烷基及鹵烷基所組成的群組。 105 200837064 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中p等於b 3·根據中請專利範圍第1項之化合物，其中P等於0， q等於〇，而a為氰基、cf3或鹵素。 4·根據中請專利範圍第1項之化合物，其中P為〇及 q為0，其具有式II: R4

   II 其中 Q係選自由cx及氮所組成的群組； X係選自由氫、i素及拉電子基團所組成的群組； a係選自由烷基、雜環基、芳基、經取代之烷基、經取代 之雜環基及經取代之芳基所組成的群組； _ 7為〇或選自1、2及3之整數； R2及R3於每一（CH)的情況中係獨立選自由氫及 燒基所組成的群組；及 R4係選自由烷基、烷氧基、雜環基、芳基、經取代之烷基、 經取代之雜環基及經取代之芳基所組成的群組。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為氮， 其具有下式： Μ 106 200837064

   6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為CX，

   其具有下式：

   wq A 107 200837064 P等於0 ; q等於Ο ; Α係選自雜環基、經取代之雜環義 ^ (CrC6)烷基及經取代方基、經取代之芳基、 y為〇 ;及 ’ R4係選自視需要被鹵素取代之，· 代之經經基或烧氧基取代之峻^’及視需要被_素取

   y為 ίο.根據申請專利範圍第i 1、2或3 ’而R2及R3係獨 6或7項之化合物， 立選自氫及曱基。 其中 11·根據申請專利範圍第〗、A + ， 1 6或7項之化合物 y為〇，而R4為選自單環、雔 ^ 雙娘、經取代之單環及% 之雙環的殘基，該殘基含有至少一個氧原子。 12·根據申請專利範圍第u項之化合物，其中汉 自視需要被鹵素取代之氧雜環，及視需要被画素取子 麵基或烷氧基取代之碳環。 其中 取代 係選 之經

   13·根據申請專利範圍第12項之化合物，並 〃 κ係選 108 200837064

   R6

   其中R6在每一情況中為氫或氟，R8係選自氫、低碳烷基、 鹵素及CF3，而、a〃及'' b〃代表立體形成中心。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R4係選 自： OH Γ^〇ΧΊ

   / and

   15. 根據申請專利範圍第 標記之碳具有（R)-絕對構形。 16. 根據申請專利範圍第 13項之化合物，其中以v'a〃 1 5項之化合物，其中R4為： 109 200837064 OH

   17·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R4為： OH

   18. 根據申請專利範圍第1、6或7項之化合物，其中 R4 為 C(0)NHR7。 19. 根據申請專利範圍第1、6或7項之化合物，其中 p及q二者皆為0，而A係選自雜環基、經取代之雜環基、 芳基、經取代之芳基、（Ci-CJ烷基及經取代之（CrCJ烷基。 • 20.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中A係選 自六氳°比β定基、嗎琳基、°密ϋ定基、甲基、π比咬基、2 -胺基 嘧啶基、乙醯胺基苯基、丙基、羥苯基、羧苯基、甲烷磺 醯胺基苯基、齒基吼啶基、甲氧基吼啶基、甲基吡啶基、 氯甲基、呋喃基、吡咯基、乙基、丁基、嘑唑基、Ν-甲基 咪唑基、苯基、（胺基磺醯基)苯基、（二烷胺基）嘧啶基、單 -及二-經基嘴σ定基、（三就甲基）σ比唆基、側氧σ比咬基、（烧 硫基）嘧啶基、（三氟甲基）苯基、氰苯基、吼啶氧合物、 110 200837064 Μ 甲氧基苯基、甲基咣咯基、甲基呋喃基、四氫咬σ南基、甲 苯基、環戊基、噻唑基、鹵苯基、苯甲基、（甲氧基幾基） 苯基、吲哚基、喹啉基及（三氟曱氧基）苯基。 21.根據申請專利範圍第！、6或7項之化合物，其中 Z為硫’ p為1，q為〇，及a為視需要經取代之烷基。 22·—種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載體及治 療有效量之至少一種根據申請專利範圍第Κ2ι項中任一項 之化合物。 • 23. 一種根據申請專利範圍帛1-21項中任—項之化合 物的用途’其係用於製造治療對Janus激酶3抑制反狀 病症之藥劑。 " 項之用途，其中該病症係 、肥胖細胞媒介之疾病、 移植排斥及心血管疾病。 項之用途’其中該病症為 性關節炎、氣喘病或乾性

   24·根據申請專利範圍第23 選自自體免疫疾病、發炎性疾病 癌症、血液系統惡性腫瘤、器官 25.根據申請專利範圍第24 器官移植排斥、牛皮癖、類風渴 角結膜炎。 26·根據申請專利範 選自胰臟癌、淋巴癌、 細胞淋巴癌之惡性腫瘤 圍第24項之用途，其中該病症為 fe性骨趙性白血病及未分化之大型 十一、圖式： 無 Π1