TW200835496A - MAPK/ERK kinase inhibitors - Google Patents
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Description
200835496 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於抑制有絲分裂原活化蛋白激酶(亦 稱作MEK及MAPK/ERK激酶),諸如有絲分裂原活化蛋白 激酶激酶1(亦稱作MAPKK1、MAPK/ERK激酶1及MEK1)及 有絲分裂原活化蛋白激酶激酶2(亦稱為MAPKK2、 MAPK/ERK激酶2及MEK2)之化合物,以及包含此等化合 物之相關組合物、套組及製造物件。本發明亦係關於抑制 f MEK及/或ERK活性之方法,及使用本發明化合物之處理 % ) 方法。此外,本發明係關於製備本發明化合物之方法,以 及適用於該等方法之中間物。 【先前技術】 在諸如生長、分化及應激反應之細胞事件中涉及有絲分 裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導路徑(J· B/o/· (1993) 268,145 53-145 56)。迄今已鑑別出四條平行ΜΑΡΚ 路徑:ERK1/ERK2、JNK、ρ38及ERK5。因為ΜΑΡΚΚΚ磷 ( 酸化且活化ΜΑΡΚΚ,及ΜΑΡΚΚ磷酸化且活化ΜΑΡΚ,所 以此等路徑為線性激酶級聯。迄今,已鑑別出七種 ΜΑΡΚΚ 同系物(ΜΕΚ1 、ΜΕΚ2、ΜΚΚ3 、MKK4/SEK、 ΜΕΚ5、ΜΚΚ6 及 ΜΚΚ7)及四種 ΜΑΡΚ 家族(ERK1/2、 JNK、ρ3 8及ERK5)。此等路徑之活化經磷酸化調節多種受 質之活性。此等受質包括:轉錄因子,諸如TCF、c-myc、ATF2及ΑΡ -1組份(fos及Jun);細胞表面組份EGF-R ; 胞内組份,包括 PHAS-I、p90rsk、cPLA2及 c-Raf-Ι ;及細 127684.doc 200835496 胞骨架組份,諸如tau及MAP2。包括增殖、分化、細胞凋 亡及應激反應之控制細胞過程中涉及MAPK信號轉導級 聯。 在已知MAPK信號轉導路徑中,RAF-MEK-ERK路徑介 導促進腫瘤生長、進展及轉移之生長因子及致癌因子(諸 如Ras及Raf突變表型)的增生及抗細胞凋亡信號轉導。由 於RAF-MEK-ERK路徑在介導自多生長因子受體傳送生長 促進信號中的重要作用,RAF-MEK-ERK路徑提供分子靶 標用於(例如)癌性及非癌性過度增生病症、免疫調節及發 炎之潛在地廣泛治療。 MEK佔據催化其MAPK受質(ERK1及ERK2)之磷酸化的 RAF-MEK-ERK路徑中之關鍵下游位置。Anderson等人。 ’’Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase." 1990,第 343 卷,第 65 1-653 頁。在 ERK路徑中, MAPKK對應於MEK(MAP激酶ERK激酶)且ΜAPK對應於 ERK(胞外調節激酶)。除ERK1及ERK2外,未鑑別出ΜΕΚ 之受質。Seger 等人。’’Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells.,f J. Biol. 1992,第 267卷,第 14373-14381 頁。除了用作雙特 異性激酶之獨特能力外,此緊密選擇性與MEK將信號積累 於MAPK路徑中之重要作用一致。MEK在磷酸化MAP激酶 之前似乎亦與其極其相關,表明MAP激酶被MEK磷酸化可 127684.doc 200835496 能會需要事先介於兩種蛋白質之間的強相互作用。此需要 及MEK之不尋常特異性兩者皆表明,其作用機制與選擇性 抑制MEK之其他蛋白激酶之作用機制相當不同,可發現經 別位機制而非經ATP結合部位之一般阻斷的可能性操作。 30%以上原發性腫瘤細胞株中報導MAPK之構成性作 用,該等細胞株包括由結腸、肺、乳房、胰腺、卵巢及腎 產生之細胞株。Hoshino等人。"Constitutive activation of the 41 -/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors.” 1999,第 18卷,第 813-822頁。與正常相鄰組織相比,在腫瘤組織中已偵測 到較高濃度之活性 MAPK/ERK (pMAPK/pERK)。Sivaraman 等人 〇 ’’Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer·’’ J· C/M· /πναί·, 1997 ’ 第 99卷,第 1478-1483 頁。 持續需要發現新穎治療劑以治療人類疾病。特定為(但 不限於)ΜΕΚ 1及ΜΕΚ2之MAPK/ERK激酶尤其為發現新穎 治療劑療法之誘人目標,此係因為其在以下疾病中之重要 作用:癌性過度增生性病症(例如’腦癌、肺癌、鱗狀細 胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌 (renal cancer、kidney cancer)、卵巢癌、前列腺癌、結腸 直腸癌、前列腺癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸 癌、婦科癌或甲狀腺癌);非癌性過度增生性病症(例如’ 良性皮膚增生(例如,牛皮癬)、再狹窄及良性前列腺肥大 (BPH));胰腺炎;腎病;疼痛;預防胚細胞植入;治療與 127684.doc 200835496 = =生成有關之疾病(“,腫瘤血管生成、
化=^ X疾病(諸如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬 、、=性腸病)、皮膚病(諸如,牛皮癖、濕珍及硬皮 《:生尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病 :、,目關之黃斑部病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑素 二、波西(Kaposi)肉瘤及印巢癌、乳癌、肺癌、騰腺 :、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌);哮喘;唁中性白血 H ’敗血性休克,免疫抑制有用之T細胞介導之疾 病(例如,預防器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、 ίϊ〖生狼瘡症、多發性硬化症及類風濕性關節炎);嗜中 性白血球流入使組織受到破壞之病況(例如,心機梗塞及 中几中之再灌主損傷及發炎性關節炎);動脈粥樣硬化; 抑制角質化細胞對生長因子混合物之反應;慢性阻塞性肺 病(COPD)及其他疾病。 【發明内容】 本發明係關於具有抑制MAPK/ERK激酶之活性之化合 物本發明亦提供包含此等化合物之組合物、製造物件及 套組’以及抑制ΜΕΚ之方法及使用本發明化合物的治療方 法。此外’本發明係關於製備本發明化合物之方法,以及 適用於該等方法之中間物。 在一實施例中,提供包含本發明之ΜΕΚ抑制劑作為活性 成份之醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可視情況包含 〇·〇〇1%_ 100%之一或多種本發明之抑制劑。此等醫藥組合 物可藉由多種途徑投與或共投與,包括(例如)經口、非經 127684.doc 200835496 腸腹膜内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌肉内 直腸、經頰、鼻内、經脂質體、經吸入、經陰道、經眼 内:經局部傳遞(例如藉由導管或支架)、皮下、脂肪内、 關即内或鞘内。該等組合物亦可經缓慢釋放劑型投與或 投與。 、 本么月亦係針利於治療與MEK有關之疾病 及其他製造物件。 在一實施例中提供_鍤由k ^ ^ , f
,、種匕括包含至少一種本發明之MEK 抑:劑之組合物以及說明書的套組。該等說明書可指示待 組合物之疾病狀態,餘存資訊、給藥資訊及/或如何 合物之說明。該套組可包含封裝材料。該封裝材料 可包含容納組合物之宠哭 之…该套組亦可視情況包含其他組 件,诸如用於投與組合物 射…亥套組可包含單劑量 形式或多倍劑量形式之組合物。 在另-實施例中提供一種包括包含至少一種本發明之 MEK抑制劑之組合物以 及封破材料的製造物件。該封裝材 料可包含容納組合物之容 下…w ⑯之…该容器可視情況包含指示以 下貝Λ之#戴.待投與該组合… ^ μ ^ ^ ^ , 疾病狀悲、儲存資訊、 ;;=及或如何投與該組合物之說明。該套組亦可視 厂兄匕含其他組件,諸如用於投與組合物之注射器。該套 組可包含單劑量形式或多倍劑量形式之組合物。人 亦提供製備本發明化合物、 而言,本文提供若干合成°物及套組之方法。舉例 机私用於合成本發明化合物。 亦提供使用本發明之作人4 月之化合物、組合物、套組及製造物件 127684.doc -10- 200835496 之方法。 在一個實施例中,將化合物、組合物、套組及製造物件 用於抑制MEK及/或ERK之活性。特定言之,化合物、組 合物、套組及製造物件可用於抑制MEK1之活性。此外, 化合物、組合物、套組及製造物件可用於抑制MEK2之活 性。此外,化合物、組合物、套組及製造物件可用於抑制 ERK1之活性。同樣,化合物、組合物、套組及製造物件 可用於抑制ERK2之活性。 在另一實施例中,化合物、組合物、套組及製造物件係 用於治療MEK及/或ERK具有造成疾病狀態之病變及/或症 狀之活性的疾病狀態。 在另一實施例中,將本發明化合物投與個體,其中該個 體中之MEK及/或ERK活性得以改變,較佳降低。 在另一實施例中,將本發明化合物之前藥投與個體,其 活體内轉化為化合物且此時抑制MEK及/或ERK。 在另一實施例中,提供抑制MEK及/或ERK之方法,其 包含使MEK及/或ERK與本發明化合物接觸。 在另一實施例中,提供抑制MEK及/或ERK之方法,其 包含使本發明化合物存在於個體中從而活體内抑制MEK及/ 或 ERK。 在另一實施例中,提供抑制MEK及/或ERK之方法,其 包含向個體投與活體内轉化為第二化合物之第一化合物, 其中該第二化合物活體内抑制MEK及/或ERK。應注意, 本發明化合物可為第一或第二化合物。 127684.doc -11 - 200835496 在另一實施例中 合物。 提供治療方法,其包含投與本發明化 在另一實施例中,提供治底㉟
、 σ療患者已知由MEK及/或ERK 介導或已知由MEK抑制劑治療 况心届/兄之方法,該方法包含 向患者投與治療有效量之本發明化合物。 在另-實施例中,提供治療MEK及/或ERK具有造成疾 病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀態的方法’該方 法包含:使本發明化合物以針對疾病狀態之治療有效量存 在於個體中。 在另一實施例中,提供治療MEK及/或ERK具有造成疾 病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀態的方法,該方 法包含:向個體投與活體内轉化為第二化合物之第一化合 物,使得第二化合物以針對疾病狀態之治療有效量存在於 個體中。應注意,本發明化合物可為第一或第二化合物。 在另一實施例中,提供治療MEK及/或ERK具有造成疾 病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀態的方法,該方 法包含··向個體投與本發明化合物使得化合物以針對疾病 狀態之治療有效量存在於個體中。 在另一實施例中,提供使用本發明化合物製造用於治療 已知由MEK及/或ERK介導或已知由MEK抑制劑治療之疾 病狀態之藥物的方法。 關於上述所有實施例應注意,本發明意欲涵蓋化合物之 所有醫藥學上可接受之離子化形式(例如鹽)及溶劑合物(你j 如水合物),而不管是否說明該等離子化形式及溶劑合 127684.doc -12 - 200835496 物,因為此項技術中 Τ #知將醫藥劑籬 投與。亦應注意,除^ 乂離子化或洛劑化形式 ’于、非說明為特定&雜 與 之化合物意欲涵蓋所有可At _干’則所列舉 性中心數而定之對映:、_異構體(例如’視對掌 合物是否以個別異槿 " )而不官化 外,除非另外說明,否則介人私“物开"'存在。此 a j化合物之列舉意欲涵蓋所有可能 共振形式及互變显槿舻 另j月匕 q 舞體。關於申請專利範圍,除非特定由 ί 請專利範圍中另外特宕〜、I示非特疋申 乃Μ寻疋呪明,否則表述, 合物”、”具有化學式之化合物,,及 "::予式之化 蓋化人铷β % 士較 化予式之化合物,,意欲涵 盍化a物及所有醫藥學上 ^ ^ ^ 又之離子化形式及溶劑合 物、所有可能立體異構俨 構體。 &所有可能共振形式及互變異 j應注意’亦可投與活體内改變且變為本發明化合物 之所樂。不管是否說明前藥傳遞,使用本發明化合物 種方法意欲涵蓋活體内轉化為本 你^ ^ ~ 〜明化合物之前藥的投 ”。亦應注意,本發明之某些化合物可在抑制臟及/或 職之前活體内改變且因此其自身為另—化合物之前藥。 該等另一化合物之前藥可自身獨立地具有或可自身獨立地 不具有MEK及/或ERK抑制劑活性。 定義 除非另外說明,否則以下說明書及申請專利範圍中所用 之術語為本申請案之目的應具有以下含義。 應注意’如本說明書及所附申請專利範圍中所用,除非 上下文中明確說明為相反,否則單數形式,,一,,及”該”包括 127684.doc -13 - 200835496 稷數個提及物。此外,標準化學術語之定義可見於參考著 作中,包括 Carey 及 Simdberg” Advanced Organic
Chemistry 第 4版 f A卷(2000)及第 8卷(2〇〇1),plenum press,〜你
York。]?]樣,除非另外說日月,否則可採用熟習此項技術者 能力範圍内之質譜、魏、HpLC、蛋白質化學、生物化 學、重組DNA技術及藥物學之習知方法。 月曰%私忍谓包含非芳族環結構之部分。脂環部分可為 飽和的或因-個、兩個或多個雙鍵或參鍵而部分不飽和。 脂環部分亦可視情況包含諸如氮、氧及硫之雜原子。氮原 子可視h况經季銨化或氧化且硫原子可視情況經氧化。脂 環部分之實例包括(但不限於)具有D環之部分,諸如環 丙基、環己烷、環戊烷、環戊烯、環戊二稀、環己烷、環 己稀、環己二婦、環庚烧、環庚稀、環庚二烯、環辛烧、 環辛烯及環辛二烯。 月曰私忍渭特彳玫為組成碳原子直鏈或支鏈排列且可為飽 和或因一個、兩個或多個雙鍵或參鍵而部分不飽和之部 分。 烯基"意謂含有至少—個碳_碳雙鍵之直鏈或支鍵碳鍵 GCR-CR’·或_CR=CR,R",其中R、R,及r,,各自獨立地為氯 或其他取代基)。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙 稀基、戊縣、己烯基、庚絲、丨_丙絲、2_丁稀基、 2-甲基·2·τ烯基及其類似基團。在特定實施例中,單獨或 與另-基團共同呈現之,,烯基,,可為(C22。)縣、(CM)稀 基、(C2-10)烯基、(C2-5)烯基或(C2·3)烯基◎或者,單獨或 127684.doc • 14- 200835496 (C3)烯基或 與另一基團共同呈現之”稀基”可為(c2)烯基、 (c4)烯基。 伸稀基’’意謂具有—或多個碳.碳雙鍵之直鏈或支鍵二價 奴鏈(CR ’其中RARI各自獨立地為氫或其他取代 基)。伸烯基之實例包括乙烯·1>2_二基、丙稀^,3-二基、 ί
亞甲_1,1·二基及其類似基團。在特定實施例中,單獨或鱼 另一基團共同呈現之"伸稀基"可為(Cud伸稀基、(C2 伸稀基、(c2_1())伸稀基、(c2 5)伸烯基或((:2-3)伸烯基。或 者,單獨或與另—基團共同呈現之”伸烯基"可為(c2)伸稀 基、(C3)伸烯基或(c4)伸烯基。 ’’烷氧基’’意謂具有另一烷基取代基之氧部分。本發明之 烷氧基可視情況經取代。 ’’烷基”本身意謂具有碳原子鏈之直鏈或支鏈、飽和或不 飽和脂族基團,其中一或多個碳原子視情況經氧(參見"氧 雜烷基”)、羰基(參見,,氧代烷基”)、硫(參見,,硫代烷基,,)及 /或氮(參見”氮雜烷基”)置換。通常使用(Cx)烷基及(CXY) 烷基,其中X及Y表示鏈中碳原子數。舉例而言,((:1_6)烷 基包括具有介於1與6個碳原子之間的碳原子鏈的烷基, (例如,曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、 異丁基、第三丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯 基、1-丁烯基、2_丁烯基、3_ 丁烯基、2_曱基烯丙基、乙 炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及其類似基團)。與另一基團共 同呈現之烷基(例如,芳基烷基、雜芳基烷基及其類似基 團中)意謂具有指定原子數之直鏈或支鏈、飽和或不飽和 127684.doc -15 - 200835496 脂族二價基團,或當無指定原子時意謂一鍵(例如,(c6_1()) 芳基(C!-3)烷基,包括苯甲基、苯乙基、苯基乙基、3_苯 基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基及其類似基團)。在 特定實施例中,單獨或與另一基團共同呈現之”烷基”可為 (Cuo)烷基、(Cli5)烷基、(CliG)烷基、(Ci5)烷基或(Cu) 燒基。或者,單獨或與另一基團共同呈現之”烷基,,可為 (CO烷基、(C2)烷基或(c3)烷基。
除非另外說明,否則”伸烷基”意謂直鏈或支鏈、飽和或 不飽和脂族二價基團。通常使用(Cx)伸烷基及(Cx_Y)伸燒 基,其中X及Y表示鏈中碳原子數。舉例而言,(C16)伸烷 基包括亞甲基(-CH2·)、伸乙基(-CHaCH2·)、伸丙基 (-CH2CH2CH2-) ' 伸丁基、2 伸 丁烯基 (-CH2CH=CHCH2·)、2-甲基伸丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2·)、 伸戊基(-CHAHAHaCHWH2-)及其類似基團。在特定實施 例中,單獨或與另一基團共同呈現之,,伸烧基,,可為(C 1 2〇) 伸烷基、(c^5)伸烷基、(Ci-iG)伸烷基、(Ci_5)伸烷基或 (Cw)伸烷基。或者,單獨或與另一基團共同呈現之”伸烷 基π可為(C〗)伸烷基、(c2)伸烷基或(c3)伸烷基。 M亞烷基π意謂經雙鍵與母分子連接之直鏈或支鏈、飽和 或不飽和脂族基團。通常使用(Cx)亞烷基及(cx·勺亞烷 基,其中X及Y表示鏈中碳原子數。舉例而言,亞烷 基包括亞甲基( = CH2) 亞乙基(=CHCH3)、亞異丙基 (=c(ch3)2)、亞丙基(==CHCH2CH3)、亞烯丙基 CH=CH2)及其類似基團。在特定實施例中,單獨或與另一 127684.doc -16- 200835496 基團共同呈現之"亞烷基”可為(Ci-2〇)亞烷基、(Ci i5)亞烷 基、(C1-1G)亞烷基、(Cu)亞烷基或(Ci3)亞烷基。或者, 單獨或與另一基團共同呈現之”亞烷基”可為(C!)亞烷基、 (C2)亞烧基或(c3)亞烧基。 "炔基,,意謂含有至少一個碳_碳參鍵之直鏈或支鏈碳鏈 (-C^c-或-c^CR,其中R為氫或另一取代基)。炔基之實 例包括乙炔基、炔丙基、3_甲基,卜戊块基、2_庚炔基及其 類似基團。在特定實施例中,單獨或與另一基團共同呈現 之"炔基,,可為(C2·2❶)炔基、丨炔基、(C2i)快基、(C2_ 5)炔基或(C2_3)炔基。或者,單獨或與另一基團共同呈現之 炔基”可為(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。 "伸炔基”意謂具有一或多個碳_碳參鍵之直鏈或支鏈二價 碳鏈(-CRMR,_,其中RAR,各自獨立地為氫或其他= 基)。伸炔基之實例包括乙炔_丨,2_二基、丙炔·1,3·二基及 其類似基團。在特定實施例中,單獨或與另-基團共同呈
現之"伸快基"可為(匕^)伸块基、(c^5)伸块基、(c^)伸 炔基、(C:2 — 5)伸炔基或((:23)伸炔基。或者,單獨或與 基團共同呈現之”伸块基"可為(c2)伸炔基、(c3)伸炔 (c4)伸炔基。 N A或 x -nr. 或另一 ,,醯胺基,,意謂基團-C(=0>NR•、弋(=0)_nrr, C卜0)及/或-NR-C(=0)r,,其中各尺及r,獨立地為氣 取代基。 氫 "胺基”意謂具有兩個其他取代基之氮部分,其 或碳原子與氮連#。舉例而言,代表性胺基::: 127684.doc 200835496 媽、卞職3、_N(CH3)2、侧((Ci省基)、_Nu 、-土)2 NH(芳基)、·ΝΗ(雜芳基卜n(芳基)2、·ν(雜芳 基)2及其類似基團。視情況而言,兩個取代基連同氮一起 亦可形成-環。除非另外說明,否則含有胺基部分之本發 月化口物可包括其經保護之衍生物。胺基部分之合適保護 基包括乙酿基、笛二丁备g山甘 團。 …-基、本甲氧基幾基及其類似基 r 動物"包括人類、非人類哺乳動物(例如,犬類、猶類、 兔類、牛類、馬類、綿羊類、山羊類、豬、鹿及其類似動 物)及非哺乳動物(例如,鳥類及其類似動物)。 "芳族"意謂組成原子組成不鮮環系統之部分,環系統 中之所有原子經sp2雜化且π電子總數等於如+2。芳族環 中,環原子可僅為碳原子或可包括碳及非碳 : ’’雜芳基”)。 ”芳基"意謂單環或多環組合,其中各環為芳族的或當盥 一-❹個環稠合時形成芳族環組合。若一或多個環原子不 (彳如N S) ’則芳基為雜芳基。通常使用(D芳旯 及(Cx-Y)芳基’其中XAY表示環中碳原子數。在特定實施 例中,單獨或與另—基團共同呈現之,,芳基”可為U芳 基、(c3,1〇)芳基、(c3-7)芳基、(C8 i〇)芳基 者’單獨或與另一基團共同呈現之"芳基"可為(=基或 (c6)方基、㈣芳基、(c8)芳基、(C9)芳基或(Ci。)芳基。 如上文所定義,"氮雜烧基"及”胺基院基”意謂貌基,其 中例外為將形成烧基鏈之一或多個碳原子以經取代或未經 127684.doc •18- 200835496 取代之氮原子(-NR-或-NRR,,其中R及汉,夂ώ _ 令自獨立地為氫 或其他取代基)置換。舉例而言,(Cl_1Q)氮雜烷基係浐包八 介於1與丨。個碳原子之間的碳原子及—或多個氮原日:: 鏈。 ,,雙環院基”意謂飽和或部分不飽和稍合、螺或橋接雙環 組合。在特定實施例中,單獨或與另—基團共同呈現之 "雙環烷基"可為(C^5)雙環烷基、(Cm)雙環烷基、(c6 一 雙環烷基或(C8_1G)雙環烷基。或者,單獨或與另'"一基^二 同呈現之"雙環烧基"可為(c8)雙環院基、(c9)雙我^ (c1G)雙環烷基。 "雙環芳基,,意謂稠合、螺或橋接雙環組合,其中構成該 組成之至少一個環為芳族的。通常使用(Cx)雙環芳基2 (CX.Y)雙環芳基’其中XAY表示雙環組合中與環直接二接 之碳原子數。在特定實施例中,單獨或與另_基團共同呈 現之"雙環芳基"可為(C4.15)雙環芳基、(C41。)雙環芳基、 U雙環芳m。)雙環芳基。或者,單獨或與另一 基團共同呈現之,,雙環芳基,,可為叫雙環芳基、(c9)雙環 方基或(Cio)雙環芳基。 本文所用之"橋式環”係指與另一環鍵結形成具有雙環社 構或多環結構之化合物的環,其中為兩環所共用之兩個環° 原子彼此不直接結合。具有橋式環之常見化合物之非獨佔 式實例包括冰片、降之客、泣、7 € & a 降伯烷7-虱雜雙環[2.2.1]庚烷及其類 似物。雙環系統中之一或兩個環亦可包含雜原子。 ”胺甲酿基”意謂基團-〇C(0)_ ’其中R及R|各自獨立 127684.doc -19· 200835496 地為氫或其他取代基。 石厌環意謂由碳原子組成之環。 ”羰基”意謂基團-C(=〇)-及/弋 )及/或-C(=0)R,其中R為氫或另 一取代基。應注意,羰臬可、仓 μ 土了進一步經多個取代基取代形成 包括酸、酸鹵化物、醛、醯 051胺、酯及酮之不同幾基。 羧基意謂基團-C( = 〇)-Q月/斗、〜 V W…及/或<(=0)-0以,其中R為氫 或另一取代基。應注意,含右 3有羧基部分之本發明化合物可 匕括…、“呆漢之何生物’亦即其中氧經保護基取代。羧基 部分之合適保護基包括苯甲基、第三丁基及其類似基團。 ”氰基”意謂基團-CN。 裱烷基”意謂非芳族、飽和或部分不飽和、單環、雙環 或多環組合。通常使用(Cx)環燒基及(GY)環㈣,其中χ 及I表示環組合中碳原子數。舉例而t,(Gw)環烧基包 括裱丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,5_環 己=烯基、雙環[2·2·2]辛基、金剛烷小基、十氫萘基、氧
代%己基、二氧代環己基、硫代環己基、孓氧代雙環 [2’2.1]庚_1_基及其類似基團。在特定實施例中,單獨或與 =基團共同呈現之”環烧基,,可為(C314)環烧基、⑹‘ 衣烷基、((:3-7)裱烷基、(Cho)環烷基或(c5 7)環烷基。 ,單獨或與另一基團共同呈現之”環烷基"可為(C5)環烷 基、(C6)環烷基、(C7)環烷基、(C8)環烷基、(C9)環烷基或 (Cl〇)環烷基。 伸%烷基"意謂二價、飽和或部分不飽和、單環、雙環 或多環組合。通常使用(Cx)伸環烷基及(Cx y)伸環烷基, 127684.doc -20- 200835496 其中x及γ表示環組合中碳 獨或與另-基團共同呈數。在特定實施例中,單 基、(C;、仙四 伸環燒基,,可為(C3-u)伸環烷 丞1 3_10)伸環烷基、(C 肪 T ^ ^ (C5·7)伸環烷基。或者,.墩烷基、(Cwo)伸環烷基或 環烧基,,可為(〇^卜早獨或與另-基團共同呈現之”伸 J馬(〇5)伸裱烷基 基、(C8)伸環严芙、 6)伸裱烷基、(C7)伸環烷 ”疾病”特二1 9伸裱烷基或(Ci°)伸環烷基。 括:二Γ 或其部分之任何不健康狀況,且包 f 括了由向動物施用之醫學 X綠審壯、 飞°大西療法而引起或易於發生之 不健康狀況,亦即該療法的、作用"。 &生之 本文所用之”稠合環”係指與一 構之化合物的環,其中為H口形成具有雙環結 合。常見稠合環之非獨佔Α者 稷、、口 F询佔式實例包括十氫萘、萘、窗、 菲、^哚、呋喃、苯幷σ夫喃、η 4、, 心 0圭琳及其類似物。具有稠環 系統之化合物可為飽和、部分 有拥衣 |刀铯和、石厌裱、雜環、芳族化 物、雜方族化物及其類似物。 Μ鹵基π意謂氟、氯、溴或碘。 ”雜烧基”意謂如本中請案中㈣義之燒基,其限制條件 為烷基鏈内一或多個屌早盔μ^ 、 ^如屌子為雜原子。在特定實施例中,單 獨或與另-基團共同呈現之”雜烷基”可為雜U烷基、 雜(Cl·15)炫基、雜(Cw)统基、雜(CJ院基、雜(Cl.3)燒基 或雜(Cl•冰基。或者,單獨或與另—基圈共同呈現之”雜 烷基”可為雜(C】)烷基、雜((:2)烷基或雜(〇烷基。 "雜芳基"意謂至少—個環原子為雜原子且其餘環原子為 碳之早核、雙%或多環芳族基團。單環雜芳基包括(但不 127684.doc >21 - 200835496 限於)具有五個或六個 個環原子為雜原子且其餘族基團,…少- 季錄化且硫原子可視情況經氧化二原子可視情況經 (但不限於)彼等由以下街生者:咬喃二之包括 喔唾、喔二唾…惡唾、123_ 異嗟唾、異 嗓、吼唆、嘧唆、吡义,,— 嘻、。比°坐、噫 四嗤。”雜芳二,、1,3,4〜、三。坐及 基環盘—或兩土個旦不限於)雙環或三環,其中雜芳 兩個獨立地選自由以下組成之群 :::=環、環稀基環,及另-單環雜芳基或歸基 W 或三環雜芳基包括(但不限於)彼等衍生自以
K •苯幷[b]呋喃、苯幷[b]噻吩、笨幷咪唑、咪唑幷 咬、喧唾琳、嗟吩幷[2,3外比唆、。塞吩幷[3,2_b] ^ "塞吩幷[2’3’π定、叫卜朵》秦、味嗤幷^坤比唆、 ^木、異啥琳、醜嗪、啥喔淋、峰咬、啥嘻”引。朵、異吲 °木…引嗤、叫卜朵琳、苯幷鳴吐、苯幷吨唾、笨并嘆吐、咪 唑幷U,5-a]吡啶、吡唑_,5_a]吡啶、咪唑幷二坤密 咬^米嗤幷U,2-C]錢、㈣幷Π,5,咬、口米唾幷以 e]嘯各幷[2’3_b]D比咬、。比洛幷[2,3外比。定…比格幷 [3,2-C]M、㈣幷[3,2_b]㈣、㈣幷[2叫錢“比 t幷[3,2-d]嘧啶、吡咯幷[2,3_b]吡嗪”比唑幷["-a]吡 疋比咯幷[1,2-b]噠嗪、吡咯幷[1,2_c]嘧啶、吡咯幷口 2- n。丫咬、啡。秦、㈣嗪、啡料、1,2_二氣。比 略幷⑽⑷刚…引嗓唤“比咬幷^外引嗓及叩阶 127684.doc -22- 200835496 吡啶酮。雙環或三環雜芳基環可經雜芳基自身或其所稠合 之芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基與母分子連接。本發 明之雜芳基可經取代或未經取代。在特定實施例中,單獨 或與另一基團共同呈現之”雜芳基,,可為雜(CHS)芳基、雜 (Cm)芳基、雜(C2_6)芳基、雜(C39)芳基或雜(c5y芳基。 $者,早獨或與另一基團共同呈現之,,雜芳基”可為雜(C3) 芳基、雜(C4)芳基、雜(C5)芳基、雜(CO芳基、雜(c7)芳 基、雜(CO芳基或雜(c9)芳基。 ’’雜原子”係指並非碳原子之原子。雜原子之特定實例包 括(但不限於)氮、氧及硫。 ,’雜原子部a,,包括與部分所連接之原子不為碳之部分。 雜原子部分之實例包括擺_、_N+(0>、_〇_、_s•或 -S(0)2_ ’其中R為氫或另一取代基。 ’’雜雙環燒基”意謂如本申請案中所定義之雙環烧基,其 限制條件為環内一或多個原子為雜原子。舉例而言,如本 申明案中所用之雜(C9_U)雙環烷基包括(但不限於)3_氮雜· 雙環[4·1·0]庚-3-基、2-氮雜-雙環[3丄〇]己|基、3_氮雜-雙環[3.1.0]己:基及其類似基團。在特定實施例巾,單獨 或與另一基團共同呈現之”雜雙環烷基,,可為雜(CH4)雙環 =基、雜(Cq4)雙環烷基、雜(CM)雙環烷基或雜(Gy雙 τ、元基或者,單獨或與另一基團共同呈現之”雜雙環烷 土可為雜((:5)雙壌烷基、雜(〇6)雙環烷基、雜(c?)雙環烷 基、雜(CS)雙環烷基或雜(C9)雙環烷基。 雜雙%芳基意謂如本申請案中所定義之雙環芳基,其 127684.doc -23 - 200835496 限制條件為環内一或多個 申請案中所用之雜(c例而言,如本 4-氧代二氫啤心又^方基包括(但不限於)2_胺基- 在特定·",:、疋6基、四氫異喹啉基及其類似基團。 = 單獨或與另—基團共同呈現之”雜雙環 土 了為雜((:丨_14)雙環芳基、雜(c 雙環芳基或雜fc 、雔- 衣方基、雜(c4_9) 方基或雜(c5.9)雙環芳基。或者,單獨或鱼另 共同呈現之,,雜雙環芳基,, /、 土團 擇鬈甘 ~推…5)雙壌方基、雜(<:6)雙 r 基。(C7)雙環芳基、雜⑹雙環芳基或购雙環芳 環二基”意謂如本申請案所定義之環烧基,其 X雜環烧基之非獨佔性實例包括娘咬 Γ;秦基…比㈣基、全氯"基、…二氮全氯呼基 例中二,=:4…惡烧基及其類似基團。在特定實施 (//獨或與另—基團共同呈現之”雜環燒基,,可為雜
(C1-13)環烷基、雜d )環烷美、M “9)-烷基、雜(C“)環烷基、雜( :基或雜(C2_6)環燒基。或者,單獨或與另-基團丘同 主現之,,雜環烧基"可為雜(C2)環烧基、雜(c3)環烧基、雜 (〇%m(c5)環烧基、雜(C6)環院基、雜⑸環燒 土、雜(C8)環烧基或雜(c9)環烷基。 伸雜環烷基"意謂如本申請案所定義之伸環烷基 制條件為-以個環成員碳原子經雜原子置換。在特^ :例中’單獨或與另-基團共同呈現之"伸雜環烧基”可; 伸雜(CM3)環院基、伸雜(C1趣基、伸雜(cl-6)環产 127684.d〇c -24- 200835496 基、伸雜(C%9)環烷基或伸雜(C2_6)環烷基。或者,單獨或 與另一基團共同呈現之π伸雜環烷基’’可為伸雜(c2)環烧 基、伸雜(C3)環烷基、伸雜(c4)環烷基、伸雜(c5)環烷基、 伸雜(C6)環烷基、伸雜(C7)環烷基、伸雜(c8)環烷基或伸雜 (c9)環烷基。 π羥基’’意謂基團-OH。 ”IC5〇n意謂產生5 0%目標酶抑制之抑制劑莫耳濃度。 f i ’’亞胺基’’意謂基團-CR(=NR·)及/或-C(=NR,),其中尺及以, 各自獨立地為氫或另一取代基。 異構體π意谓具有相同分子式但其原子鍵結之性質或順 序不同或其原子空間排列不同之化合物。原子空間排列不 同之異構體稱作”立體異構體”。彼此不互為鏡像之立體異 構體稱作”非對映異構體,,,且為不可重疊鏡像之立體異構 體稱作"對映異構體,,或有時稱作,’光學異構體,,。與四個不 元全相同取代基鍵結之碳原子稱作,,對掌性中心,,。具有一 個對掌性中心之化合物具有兩種具有相反對掌性之非對映 異構形式。兩種非對映異構形式之混合物稱作,,外消旋混 口物具有_以上對掌性中心之化合物具有個對映 異構體對’其中”為對掌性中心數。具有一個以上對掌性 化口物可以個別非對映異構體或稱作” 混合物,,之非對映里播鱗 彳、”稱 對掌性巾、_ 混合物形式存在。當存在一個 ㈣ 立體異構體可表徵為彼對掌性中心之絕對 構型。絕對構型係指盥 之、、邑對 列。對映異構體表徵 乂土的二間排 為^對旱性中心之絕對構型,且由 127684.doc 200835496
Cahn,Ingold and Prelog之f及&定序規則描述。此項技術 中熟知立體化學命名之公約規則(c〇nventi_ f〇r stereochemical nomenclature)、立體化學之判定方法及立 體異構體之分離(例如,參見”Advanced 〇rganic
Chemistry”,第 4版,March,Jerry,John Wiley & Sons,
New York,1 992) 〇 ’’離去基n意謂具有習知與合成有機化學有關之意義的基
k 團,亦即,在反應(例如,烷基化)條件下可置換之原子或 基團。離去基實例包括(但不限於)鹵基(例如,F、C1、汾 及I)、烷基(例如,甲基及乙基)及磺醯基氧基(例如,甲磺 醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及甲苯磺醯基 氧基)、硫基甲基、噻吩基氧基、二_基膦醯氧基、四鹵 碟醯基氧基、苯甲氧基、乙丙氧基、醯氧基及其類似基 團。 & 在兩個其他部分之間,,提供X個原子間隔之部分,,及”提供 X個原子間隔之連接基”意謂直接鍵聯兩個其他部分之原^ 鏈長度為X個原子。當X以範圍形式給出(例如,Ud 時,則原子鏈長度至少為&個原子且不超過心個原子。應 里解可由以下原子之組合形成原子鏈,包括(例如)碳原 子、氮原子、硫原子及氧原+。此外,各原子可視情況根 ,價數與—或多個取代基結合。此外,原子鏈可形成環之 7分。因此,在一實施例中,在兩個其他部分(R及R·)之間 提供X個原子間隔之部分可由R_(L)x_Rl表示,其中各[係 獨立地選自由 CR”R”|、NR””、〇、s、c〇、cS 、 127684.doc -26- 200835496 C=NRfMM > SO > SO n ^ 2及其類似基團組成之群,其中R”、 R’”、及 φ T之任何兩者或兩者以上可一起形成經取 代或未經取代之環。 ”硝基”意謂基團-Ν02。
’’乳雜烷基”意謂如上文所定義之烷基,λ中例外為形成 烧基鏈之-或多個碳原子經氧原子(各或视,其中R為氯 或另基團)置換。舉例而t,氧雜(C11Q)烧基係指包含介 於1與10個碳原子之間的碳原子及一或多個氧原子之鏈。 乳代烧基”意謂如上文所定義之烧基,其中例外為形成 烷基鏈之一或多個碳原子經羰基(-c(=〇)-或-C卜0)_R,其 中為氫或另基團)置換。幾基可為酸、酉同、醋、酿胺、 ^或酸_化物。舉例而言,氧代(C"。)烧基係指包含介於1 與W個㈣子之間的m原子及—或多㈣基之鍵。 乳基”意謂基團-〇·或_〇R,其中R為氮或另一取代基。 因此,應注意氧基可經多個取代基進一步取代以形成不同 :基團’包括經基、院氧基、芳氧基、雜芳氧基或幾氧 暴。 "醫藥學上可接受"意謂適用於製備一般為安全、無毒且 既非生物學的又非不良的醫藥組合物之彼等,i包括:殺 用途以及人類醫藥用途中可接受之彼等。 〇西 接1 醫且藥::可接受之鹽,,意謂如上文所定義之醫藥學上可 又”有所要樂理活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包 與無機酸(諸如,鹽酸、氫溴酸 : 其類似酸)形成之酸加成越.+ 碎酸、磷酸及 ^心成之S文加成鹽,或與有機酸(諸如,乙酸、丙 127684.doc -27- 200835496 酸、己酸、庚酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、 丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒 石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉 桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二績酸、 2 -經基乙烧石夤酸、苯磺酸、對氯苯石黃酸、2 -萘石黃酸、對甲 苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯曱酸、葡 糖庚酸、4,4,-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙 酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖 酸'麩胺酸、羥基萘曱酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其 類似酸)形成之酸加成鹽。 醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽,其係在所存在 酸性質子能夠與無機或有機驗反應時形成。可接a {安之無機 鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氮 …、 斗年L化紹及氫氧化 飼。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙 ^ 0子私、三乙醇脸、 緩血酸胺、N-曱基葡糖胺及其類似物。 女 i. 多裱’’包括雙環及多環。包含多環之個 環、螺環或橋式環。 衣可為稠合 Π前藥,,意謂可活體内代謝轉化為本發 物。前藥本身可具有或亦可不具有對給*抑:劑的化合 性。舉例而言,可將包含經基之化合物^'標蛋白之活 糟由水解活體内轉化為羥基化合物。 又一,该 經基化合物之合適酷包括乙酸醋、擰檬酸體内轉化為 酸醋、酒石酸醋、丙二酸醋、草酸 '、礼酸酿、磷 S曰、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、順丁 楊酸酯、丙酸 127684.doc 酸略、^基- -28 - 200835496 雙-b-經基萘甲酸酯、龍膽酸酯、經乙基磺酸酯、二對甲苯 甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、 對甲本石頁酸g旨、環己基胺基石黃酸g旨、奎尼酸醋(qUinate)、 胺基酸酯及其類似酯。類似地,可將包含胺基之化合物以 醯胺形式投與,該醯胺可藉由水解活體内轉化為胺化合 物0 f ί ’’經保護之衍生物”意謂反應性部位被保護基阻斷之抑制 劑衍生物。經保護衍生物適用於製備抑制劑或其本身可作 為抑制劑起作用。合適保護基之全面清單可見於丁 w. Gran% Protecting Groups in 〇rganic Synthesis,箄 3版, John Wiley & Sons,Inc· 1999 中。 ”環”及”環組合”意謂碳環或雜環系统,且包括芳族系統 及非芳m㈣統可為單環的、雙環的或多環的。此 外,對於雙環及多環系統而纟,包含多環之個別環可為裥 合環、螺環或橋式環。 ,,個體”及”患者,,包括人類、非人類嗜乳動物(例如,犬 類、I苗類'兔類、牛類、馬類、錦羊類、山羊類、豬、鹿 及其類似動物)及非哺乳動物(例如,鳥類及其類似。 方=可轉化為氨之取代基,’意謂任何可藉由酶或化學 方式(包括(但不限於)水解及氫解 =包括可水解基團,諸如醯基、具有氧基縣之i團、 胺」夂殘基、肽殘基、鄰確基苯基次磺醯基、三 基、四氫娘喃基、二苯基膦基及其類似基團。醯基:: 基二既乙酿基及其類似基團。具有氧 127684.doc -29- 200835496 基幾基之基團之實例包括乙氧魏基、第三丁氧羱基 [(CH3)3C-OCO-]、苯甲氧羰基、對甲氧基苯曱氧羰基、乙 烯氧基羰基、β-(對甲苯磺醯基)乙氧羰基及其類似基團。 合適胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基本身及經保護基保 護之胺基酸殘基。合適胺基酸殘基包括(但不限於)殘基 Gly(甘胺酸)、Ala(丙胺酸;CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精胺 酸)、Asn(天冬醯胺)、Asp(天冬胺酸)、Cys(半胱胺酸)、 Glu(麵胺酸)、His(組胺酸)、lie(異白胺酸)、Leu(白胺酸; (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO_)、Lys(離胺酸)、Met(甲硫胺 酸)、Phe(苯丙胺酸)、Pro(脯胺酸)、Ser(絲胺酸)、Thr(蘇 胺酸)、Trp(色胺酸)、Tyr(赂胺酸)、Val(纈胺酸)、Nva(正 纈胺酸)、Hse(高絲胺酸)、4-Hyp(4-羥基脯胺酸)、5-Hyl(5-經基離胺酸)、Orn(鳥胺酸)及β-Ala。合適保護基之 實例包括彼等通常用於肽合成中者,包括醯基(諸如甲酿 基及乙醯基)、醯基甲基氧基羰基(諸如,苯甲氧基羰基及 對硝基苯曱氧基羰基)、第三丁氧基羰基[(CH3)3C-OCCH及 其類似基團。合適肽殘基包括包含2至5個,且視情況2至3 個前述胺基酸殘基之肽殘基。該等肽殘基之實例包括(但 不限於)諸如 Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、 Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、
Ala-Met、Met-Met、Leu-Met及 Ala-Leu之肽殘基。此等胺 基酸或肽之殘基可以D型、L型或其混合物之立體化學構 型存在。此外,胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具 有不對稱碳原子之合適胺基酸殘基之實例包括殘基Ala、 127684.doc -30- 200835496
Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及 Tyr。 具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱 碳原子之組成胺基酸殘基之肽殘基。合適胺基酸保護基之 實例包括彼等通常用於肽合成中者,包括醯基(諸如甲醯 基及乙醯基)、醯基甲基氧基幾基(諸如,苯甲氧基幾基及 對硝基苯甲氧基羰基)、第三丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]及 其類似基團。”可活體内轉化為氫”之取代基之其他實例包 括可還原性消除之可氫解基團。合適可還原性消除之可氫 解基團之實例包括(但不限於)芳基磺醯基(諸如鄰甲苯石黃醯 基),經苯基或苯甲氧基取代之甲基(諸如,苯甲基、三苯 甲基及苯甲氧基甲基);芳基甲氧幾基(諸如,苯甲氧羰基 及甲氣本甲氧幾基),及鹵乙氧幾基(諸如,β,β,β_三氯乙 氧魏基及β-峨乙氧幾基)。 Μ經取代或未經取代’’意謂給定部分可僅由可用價數之氫 取代基組成(未經取代)或可另外包含一或多個可用價數之 非氫取代基(經取代),該等非氫取代基未由給定部分之名 稱另外規定。舉例而言,異丙基為經_CH3取代之伸乙基部 分之實例。一般而言,非氫取代基為可與規定待要取代之 給定部分之原子鍵結之任何取代基。取代基之實例包括 (但不限於)醛、脂環基、脂族基、(C1_1G)烷基、伸烷基、 亞烷基、醯胺、胺基、胺基烷基、芳族基、芳基、雙環烷 基、雙環芳基、胺甲醯基、碳環基、羧基、羰基、環烷 基、伸環烧基、酯、鹵基、雜雙環烧基、伸雜環院基、雜 芳基'雜雙環芳基、雜環烷基、氧代、羥基、亞胺基酮、 127684.doc -31 - 200835496 酮、硝基、氧雜烷基及氧代烷基部分,其各自亦可視情況 經取代或未經取代。在一特定實施例中,取代基之實例包 括(但不限於)氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、經 基、数氧基、(c^o)烷氧基、(c4_12)芳氧基、雜(Ci i())芳氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、(Ci i())烷基胺 基、%酸胺基、亞胺基、績酸基、亞確酸基、(C H G)烧 基、鹵(C^o)烷基、羥基(Cuo)烷基、羰基(c1-1〇)烷基、硫 Ik基(Cbio)烧基、石頁醯基(Cuq)烧基、亞石黃酿基(c〗i。)烧 基 (Ci-io)氮雜烧基、亞胺基(Ci_i〇)烧基、(Cm)環烧基 (Cu)烧基、雜((:3·12)環烷基(Cii〇)烷基、芳基(Ciij烧 基、雜(C^o)芳基(Ch5)烷基、(C9-12)雙環芳基(c1-5)烷基、 雜(C8-12)雙環芳基(Ci-5)烧基、(C3-12)環烧基、雜(C3_12)環 燒基、(c9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c412)芳基、 雜(C^o)芳基、(C9·!2)雙環芳基及雜(c412)雙環芳基。此 外,取代基本身視情況經另一取代基取代。在一特定實施 例中’另一取代基之實例包括(但不限於)氫、_基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(C11G)烷氧基、 (Cm)芳氧基、雜(Cl-ίο)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基 幾基、胺基、(Cwo)烧基胺基、磺酸胺基、亞胺基、確酸 基、亞磺醯基、(Cl-10)烷基、鹵((^10)烷基、羥基(Cl_10)烷 基、幾基(C^o)烷基、硫羰基(c^G)烷基、磺醯基(CiiG)烷 基、亞磺酿基(Cuo)烷基、(C^o)氮雜烷基、亞胺基(Cl l〇) 烧基、(C3_12)環烷基(Cl_5)烷基、雜(C312)環烷基(CH〇)烷 基、芳基(cN1G)烷基、雜(Cl_1G)芳基(Ci5)烷基、(C912)雙 127684.doc -32- 200835496 環芳基(Cw)烧基、雜(c8-12)雙環芳基(Ci 5)烷基、(C312)環 烷基、雜(Cm)環烷基、(C9^2)雙環烷基、雜(C312)雙環烷 基、(Cm)芳基、雜(Cuo)芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(C412) 雙環芳基。 亞石頁酸基f’意謂基團-SO-及/或- SO-R,其中R為氫或另 一取代基。應注意’亞績醯基可經多個取代基進一步取代 以形成不同亞磺醯基,包括亞磺酸、亞磺醯胺、亞磺醯酯 及亞礙。 石頁&&基’’意渭基團_S〇2-及/或-S〇2_R,其中r為氫或另一 取代基。應注意,磺醯基可經多個取代基進一步取代以形 成不同磺酿基,包括磺酸、磺醯胺、磺酸酯及砜。 ’’治療有效量”意謂在向動物投與以治療疾病時足以治療 該疾病之量。 硫基’’表示以硫置換氧且包括(但不限於)含有_SR、_s_ 及=s之基團。 ’’硫烷基,,意謂如上文定義之烷基,其中例外為形成烷基 鏈之一或多個碳原子經硫原子卜s-或·S_R,其中尺為氫或另 一取代基)置換。舉例而言,硫(C11G)烷基係指包含介於1 與1 0個兔原子之間的碳原子及一或多個硫原子之鏈。 ”硫羰基”意謂基團-C(=S)-及/或,其中R為氫或 另取代基。應/主思,硫幾基可經多個取代基進一步取代 以形成不同硫魏基,包括硫代酸、硫代酿胺、硫代醋及硫 代酮。 ’’治療”意謂本發明化合物之任何投藥,且包括: 127684.doc »33 - 200835496 ⑴防止傾向於患病但仍未經歷或呈現該疾病之病變或 症狀的動物體内出現疾病, (2) 抑制經歷或呈現疾病之病變或症狀的動物體内之疾 病(亦即,防止病變及/或症狀進一步發展),或 (3) 改善經歷或呈現疾病之病變或症狀之動物體内的疾 病(亦即,使病變及/或症狀逆轉)。 關於本文提供之所有定義應注意,在可包括彼等所規定 者以外之其他取代基意義上應將該等定義解釋為可擴展 的。因此,^烷基表示存在一個碳原子但不表示該碳原子 上存在何種取代基。因此,(Cl)烷基包含甲基(亦即, -CH3)以及-CRR’R”,其中R、R’及R”可各自獨立地為氫或 與碳連接之原子為雜原子或氰基之另一取代基。因此, CF3、CH2OH及CH2CN(例如)皆為(Cl)烧基。類似地,諸如 烷基胺基及其類似基團之術語包含二烷基胺基及其類似基 團。 具有以虛線鍵表示之化學式的化合物意欲包括視情況具 有0個、一或多個雙鍵之化學式,如下文所例示且展示: f^A>b 1丨Η
D 表示
此外’組成本發明化合物之原子意欲包括該等原子之所 127684.doc -34- 200835496 有同位素形式。如本文 子數# #胃n n 同位素包括彼等具有相同原 于數但貝置數不同之原 .^ 作為一般實例且而非限制,氫 之冋位素包括氚及氘, 1 71且妷冋位素包括13c及HC。 【實施方式】 本發明係關於可用於抑制右 π制有絲分裂原活化蛋白激酶 文稱作ΜΕΚ)且尤其Μαρκ/ε 酶(本 RK激鉍U本文稱作ΜΕΚ1)及/ 或MAPK/ERK激酶2(本文稱作Mpv〇、 ^ 又枏作ΜΕΚ2)之化合物。本發明亦 係關於包含該等化合物之醫犖 酉桌組合物、套組及製造物件。 此外’本發明係關於適用 <爪% Ik 5亥專化合物之方法及中間 物。此外,本發明係關於使 八從用邊等化合物之方法。應注 意,本發明化合物亦可具有針對同一蛋白家族之其他成員 的活性,且因此可用於處理與此等其他家族成員有關之疾 病狀悲。 臟屬於酶之蛋白激酶家族。有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)路徑自酵母至人類進化保守且對多種胞外信號起 反應以誘發細胞分化及增殖。胞外調節激酶(ERK)級聯為 二種主要MAPK信號轉導路徑中之一者且為控制細胞增 殖、遷移、分裂及分化之主要級聯(Schaeffer,H. j.,及
Weber,Μ· J· (1999) Mo/. Ce"·杨/· 19,2435-2444)。在此 路徑中,GTP與Ras蛋白質之結合引發三蛋白激酶級聯, 此藉由介入蛋白激酶Raf·〗及MEK1/2導致ERK活化。 MEK1 /2激酶為藉由使特異性erk蘇胺酸及酪胺酸殘基磷 酸化而活化下游ERK激酶之雙特異性蘇胺酸/酪胺酸激酶, 且其自身因藉由上游RAF激酶使MEK絲胺酸殘基磷酸化而 127684.doc -35 - 200835496 活化。MEK1與MEK2尤其在其激酶域中具有高度相似之胺 基酸序列,且皆能使ERK磷酸化(Zheng,C-F·,及Guan,K (1993) J. C/zem. 268,1 1435-1 1439)。 多個研究已將RAF/MEK/ERK信號轉導路徑與許多不同 的人類腫瘤(包括(但不限於)結腸癌、胰腺癌、卵巢癌及非 小細胞肺癌)之生長及存活相關聯(評論於:Seb〇u_
Leopold,J.S.及 Herrera R· (20〇4)翻咖及eVZ>^.· c_er, 4, 937-947)。由於此等原因,對此路徑之小分子醫藥抑制 劑的研發相當關注。 應注意,本發明化合物亦可具有針對其他蛋白激酶家族 成員之抑制劑活性,且因此可用於處理與此等其他家族成 員有關之疾病狀態。 MEK2之晶體結構
Takeda San Diego, lnc解出MEK2之晶體結構。使用晶體 結構之知識指導設計本文所提供之抑制劑。 MEK蛋白之總架構類似於由主要包含以螺旋結構域之大 c末端及主要包含β薄Msheet)之較小N末#凸起組成之保 守兩結構域蛋白激酶摺疊。^^凸起通常含有稱為控制 (C〇ntrol)之單一 α螺旋或影響活化區(位於兩結構域之間的 裂隙處)之核苷酸的富有成效的結合之c螺旋。此外,核苷 酸與受質之富有成效的結合可視活化環或Α環而定,該環 當活化時為經延伸之構型,但通常為至少部分阻塞活化區 之回折失活構型。A環内之特異性殘基之磷酸化可幫助使 活化、經延伸構型穩定。常見之激酶抑制劑機制目標通常 127684.doc -36- 200835496 在於改變C螺旋或a環内之結構。 MEK1及/歧體抑制劑及其製造方法 在本么月之一悲樣中,本發明係關於適用作則冗抑制劑 口物在-實施例中,本發明之mek抑制劑包含:
/ 或,、夕日日型物、溶劑合物、酯、互變異構體、對映異構 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中··
Xl及Χ2係各自獨立地選自由CR6R” CO、CS及NR8組成之 群; X3及X4係各自獨立地選自由CR?&N組成之群; χ5係選自由CR6R7、CS及nr8組成之群; R1係選自由以下基團組成之群:各自經取代或未經取代之 (C3-12)%烷基、雜(C312)環烷基、(c9 _n)雙環烷基、雜 (〇3-12)雙裱烷基、(Cm)芳基、雜(Ci-i〇)芳基、(C912) 雙環芳基及雜(C4-12)雙環芳基; R2為氩或可活體内轉化為氫之取代基; R3係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺 •基亞石頁醯基、(Cuo)烧基、鹵基(Ci i〇)烧基、羥 基(Ckig)烷基、胺基烷基、羰基(Ci3)烷基、硫 127684.doc -37- 200835496 .基(Cw)烧基、磺酿基(Ch)烷基、亞石黃酿基(Ci—3)燒 基、胺基(Cb10)烧基、亞胺基(Cu)烧基、(ς:3_12)環燒 基(C^)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl-5)烷基、芳基(Ci i〇) 烧基、雜芳基(C!·5)烷基、(C9_n)雙環芳基(Ci5)燒 基、雜(c8_12)雙環芳基(c^)烷基、(c3_12)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、 (C4_12)芳基、雜(Cl_1())芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(C412) 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 I所結合之原子形成雙鍵之部分時,r3不存在; R4係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、幾氧 基、烧氧基、(c4_12)芳氧基、雜(Cwo)芳氧基、 罗炭基、氧基羰基、胺基、(c1-1G)烷基胺基、磺醯胺 基、酿胺基、(Cmo)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯基、 亞石頁醯基、(ci-i〇)烧基、鹵基((^_10)烧基、經基(Cno) 烧基、醯胺基(C^o)烷基、羰基(C^o)烷基、硫羰基 烷基、磺醯基(Cl_1G)烷基、亞磺醯基(Ci iG)烷 基、(Cwo)氮雜烷基、亞胺基(CllG)烷基、(C312)環烷 基(Cm)烷基、雜(c3_12)環烷基(CiiG)烷基、芳基(Ci 烧基、雜(Cwo)芳基(Cm)烷基、(c9-12)雙環芳基(Cl.5) 烧基、雜(C8-12)雙環芳基((^_5)烧基、雜(c^o)烧基、 (C3-12)%烧基、雜(C3-12)環烧基、(C9-12)雙環燒基、雜 (c3-12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Ci iG)芳基、(CVi2) 雙環务基及雜(C4胃〗2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當R4所結合之原子形成雙鍵之部分 127684.doc -38- 200835496 時,r4不存在;
Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 月女基、(Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl_1〇)烷基、羰基 (Cw)烧基、硫羰基烷基、磺醯基烷基、亞 石買fe基(C!·3)烷基、胺基(Cii〇)烷基、亞胺基(Cij烷 基、(C3·!2)環烷基(Cu)烧基、雜(c3_12)環烷基(Ci5)烷 基、芳基(CN1())烷基、雜芳基(Cl5)烷基、(c9_i2)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(Ci5)烷基、(Cm) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3_i2) 雙環烷基、(c4-12)芳基、雜(Cl_1G)芳基、(CVi2)雙環芳 基及雜(CVn)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4—起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,r〗不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、南 基、氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續酸 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl lo)烷基、羰基 (C〗_3)烧基、硫魏基(Cu)烧基、續醯基(c1;3)院基、亞 石頁醯基(c〗_3)烧基、胺基(Cuo)烧基、亞胺基(ci3)产 基、(c3_12)環烧基(Cu)烧基、雜(c3_12)環烷基燒 基 '芳基(C^o)烷基、雜芳基((^_5)烷基、(C912)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(Cl_5)烷基、(C3_y 127684.doc -39- 200835496 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(cv12)雙環烷基、雜(Cm) 雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Cl_1G)芳基、(C912)雙環芳 基及雜(C4」2)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R7及I 一起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R7所結合之原子形成雙鍵之部分時,1不存在;且 Rs係選自由以下基團組成之群··氫、氧基、羥基、幾氧 基、(Cl-ίο)烧氧基、(C4_12)芳氧基、雜(C11G)芳氧基、 羰基、氧基羰基、胺基、(C1_1G)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C11G)烷基、_基 (Cwo)烷基、羥基(Cl_1G)烷基、羰基(Chg)烷基、硫羰 基(Cwo)烷基、磺醯基(Cl_iG)烷基、亞磺醯基(CiM烷 基(Cl-ίο)氮雜烧基、亞胺基(C^o)烧基、(c3_12)環烧 基(CN5)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cii())烷基、芳基(Ci_i〇) 烷基、雜(C^o)芳基(Cl-5)烷基、(C912)雙環芳基(c^) 烷基、雜(Cm)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(Cnig)烷基、 (C3-12)%烷基、雜(C312)環烷基、(C912)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(CiiG)芳基、(c^2) 雙環芳基及雜(cm)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時,以8不存在。 在另一實施例中,本發明之MEK抑制劑包含: 127684.doc -40- 200835496 在另一實施例中
R5 ° ’本發明之MEK抑制劑包含:
h R5 r 在另 A施例中,本發明之MEK抑制劑包含:
其中: R9係遠自由以下基團組成之群:氫、(Cwo)烷基、鹵基 (Cw〇)烷基、羰基(Cl」)烷基、硫羰基(Ci3)烷基、磺 酼基(Cw)烷基、亞磺醯基烷基、胺基(Ci_…烷 基、亞胺基(Ci_3)烷基、(c3_12)環烷基(Cl5)烷基、雜 (Cm)環烷基(Cm)烷基、芳基(Cwo)烷基、雜芳基 (Cl-5)烷基、(c9_12)雙環芳基(Ci-5)烷基、雜(C8_12)雙環 芳基(Ci-5)烷基、(C3_12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、 (c9.12)雙環烧基、雜(C3-12)雙環烧基、(c4-12)芳基、雜 (ckio)芳基、(C9-12)雙環芳基及雜(c4_12)雙環芳基,各 127684.doc -41 - 200835496 自經取代或未經取代。 在另一實施例中,本發明之MEK抑制劑包含:
其中: L不存在或為在l所連接之原子之間提供1個、2個、3個、4 個、5個或6個原子間隔之連接基,其中該提供間隔之 連接基之該等原子係選自由碳、氧、氮及硫組成之 群;且
Rio係選自由以下基團組成之群:氫、鹵基、硝基、氰 基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、(Ci i〇) 烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、 (Ci-10)烧基、鹵基(C^o)烧基、魏基(C!·3)烧基、硫魏 基(C】·3)烷基、磺醯基(C〗·3)烷基、亞磺醯基(Ci-3)烧 基月女基(Ci-io)烧基、亞胺基(Ci·3)烧基、(C3-12)環烧 基(Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(Cw)烷基、芳基(Cii〇) 燒基、雜芳基(C! — 5)烷基、(c^2)雙環芳基(Ci5)院 基、雜((^8-12)雙%方基(Ci_5)烧基、(C3-12)環燒基、雜 (C3-12)環烷基、(c9.12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環燒基、 (c4_12)芳基、雜(C^o)芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(C412) 雙壞芳基,各自經取代或未經取代。 127684.doc -42- 200835496 在另只知例中,本發明之MEK抑制劑包含:
L不存在或為在L所連接之原子之間提供丨個、2個、3個、4 個、5個或6個原子間隔之連接基,其中該提供間隔之 連接基之該等原子係選自由碳、氧、氮及硫組成之 群;且
Rn係選自由以下基團組成之群:氫、(Ci i〇)烷基、齒基 (Cwo)烷基、羰基(Ch)烷基、硫羰基烷基、磺 醯基(Cw)烷基、亞磺醯基(Ci3)烷基、胺基(q 烷 基、亞胺基(Cw)烷基、(C3_U)環烷基(Ci_5)烷基、雜 (Cm)環烷基(Cw)烷基、芳基烷基、雜芳基 (Ci-5)烧基、(C9-U)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環 芳基(Cw)烷基、(C3_12)環烷基、雜(C312)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜 (Cuo)芳基、(C9·〗2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各 自經取代或未經取代。 在另一實施例中,本發明之MEK抑制劑包含: 127684.doc -43 - 200835496
其中: η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群;
Rn係選自由以下基團組成之群:氫、(Ci_i〇)烷基、鹵基 (c^o)烷基、羰基(cN3)烷基、硫羰基(Ci 3)烷基、磺 醯基(Cw)烷基、亞磺醯基(Ci_3)烷基、胺基(CiiG)烷 基、亞胺基(Cu)烷基、(C3]2)環烷基(Ci5)烷基、雜 (Cm)環烧基(C〗·5)烧基、芳基(Cii〇)烷基、雜芳基 (Cw)烷基、(c9_12)雙環芳基(Ci5)烷基、雜(C812)雙環 芳基(Ci·5)烧基、(C3-U)環烷基、雜(c312)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(C412)芳基、雜 (C^o)芳基、((Vu)雙環芳基及雜(c412)雙環芳基,各 自經取代或未經取代;且 尺^及!^3係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、魏氧基、燒氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰 基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、石黃 δ&基亞石貝醢基、(Ci-10)烧基、鹵基(Ci_i〇)烧基、罗炭 基(Cl-3)烧基、硫獄基(C13)烧基、磺醢基(C1-3)烧基、 亞石黃酿基(Ci_3)烷基、胺基(C卜10)烷基、亞胺基(Ci 燒基、(C3_12)環烷基(Cl_5)烷基、雜(c3_12)環烷基(cK5) 127684.doc -44- 200835496 烷基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(cl5)烷基、(C912)雙 環芳基(CV5)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Ci 5)烷基、(C312) %烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C3_12) 雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-1G)芳基、(C9-12)雙環芳 基及雜(C4_u)雙環芳基,各自經取代或未經取代。 在另一實施例中,本發明之MEK抑制劑包含:
乂5々 *>^3、、☆心 ϊ Ϊ R4 ^5 其中: m係選自由〇、i、2、3、4及5組成之群;且 各Rh係獨立地選自由以下基團組成之群:氫、_基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳 氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Ci_1())烧基胺基、續醯胺、亞胺基、績醯基、亞 磺醯基、(c^o)烷基、鹵基(Cnio)烷基、羰基(Ci 3)烷 基、硫羰基(C!.3)烷基、磺醯基(Cl3)烷基、亞磺醯基 (Cu)烷基、胺基(c^g)烷基、亞胺基烷基、(C3 i2) 環烧基(Cu)烷基、雜((^-丨2)環烷基(Ci5)烷基、芳基 (Cuo)烷基、雜芳基(Cl5)烷基、(C912)雙環芳基(Cm) 烧基、雜(c8_12)雙環芳基(Cl_5)烷基、(C3-12)環烷基、 雜(Cm)環烧基、(c^2)雙環烷基、雜(C3_i2)雙環烷 127684.doc -45- 200835496 雜(Cl-1G)芳基、(C9·!2)雙環芳基及雜 各自經取代或未經取代, 基、(Cm)芳基、 (Cm)雙環芳基, 起幵y成經取代或未經取代之環。 在另一實施例巾,本發明之MEK抑制劑包含:
其中:
Rih及R^c係各自獨立地選自由以下基團組成之群··氫、 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷 氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰 基、fe基、(C^o)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、磺 醯基、亞磺醯基、(Cl-10)烷基、鹵基(Cl-l〇)烷基 '羰 基(C!·3)烷基、硫羰基(c^3)烷基、績醯基(Ci3)烷基、 亞磺醯基(C】·3)烷基、胺基((^·1〇)烷基、亞胺基(Cl 3) 烧基、(C3.12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cw) 烧基、芳基(C1-10)烧基、雜芳基(Ci-5)烧基、(C9-12)雙 環芳基(Cw)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(Cw)烷基、(c3_12) 環烷基、雜(c3-12)環烷基、(c9.12)雙環烷基、雜(c3_12) 雙環烧基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)雙環芳 基及雜(c4_12)雙環芳基,各自經取代或未經取代。 在另一實施例中,本發明之MEK抑制劑包含: 127684.doc -46- 200835496
m係選自由〇、1、2、3、4及5組成之群· η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群;
Rn係選自由以下基團組成之群:氫、(Cii〇m基、^基 (Cwq)烷基、羰基(Ch)烷基、硫羰基⑴")烷基、磺 醯基(Cw)烷基、亞磺醯基(Ci3)烷基、胺基(Ci ig)烷 基、亞胺基(C!·3)烷基、(Cn2)環烷基烷基、雜 (Cm)環烷基(Cw)烷基、芳基(CiiG)烷基、雜芳基 (Ci-5)燒基、(C9-12)雙環芳基(Cw)烷基、雜(C8_12)雙環 芳基(Ci·5)烷基、(Cm)環烷基、雜(C312)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜(C3.12)雙環烷基、(C412)芳基、雜 (Cl-ίο)芳基、(C9·!2)雙環芳基及雜(c4_12)雙環芳基,各 自經取代或未經取代;
Rl2及R〗3係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、魏氧基、烧氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰 基、胺基、(Cl.10)烧基胺基、績酿胺基、亞胺基、石黃 醯基、亞磺醯基、(Cwo)烷基、鹵基(Cuo)烷基、羰 基(Cu)烷基、硫羰基(Ci-3)烷基、磺醯基(Cu)烷基、 127684.doc -47- 200835496 亞石黃it基(Ch)烷基、胺基(CliG)烷基、亞胺基(q ^ 烷基、(C3_12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cl 5) 烧基、芳基((:!_!〇)烷基、雜芳基(Cl_5)烷基、(C9i2)雙 環芳基(C!-5)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(c〗_5)烷基、(c3-12) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3_i2) 雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(C^o)芳基、(c9_12)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代;且 各Ru係獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵基、碑 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳 氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Cl· 1G)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、 亞磺醯基、(Cuo)烷基、鹵基((:〗_!〇)烷基、羰基(CN3) 燒基、硫魏基(Cu)烧基、磺酿基(Cu)烧基、亞續酿 基(c〗_3)烷基、胺基(C^o)烷基、亞胺基(cl3)烷基、 (c3.12)環烷基(Cw)烷基、雜(C3_12)環烷基(cN5)烷基、 芳基(Cbio)烧基、雜芳基(C〗·5)烧基、(c9-12)雙環芳基 (Cw)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Cw)烷基、(c3_12)環烷 基、雜(c3_12)環烷基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3.12)雙環 燒基、(C4-12)芳基、雜(Ci-1G)芳基、(C9-12)雙環芳基及 雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或兩個 Rl 4 —起形成經取代或未經取代之環。 在另一實施例中,本發明之MEK抑制劑包含: 127684.doc -48- 200835496
其中: P係選自由1、2、3、4及5組成之群;
Ri5及Ru係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰 基、胺基、(Cm)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、確 醯基亞石頁醯基、(Ci_10)燒基、鹵基(c^o)烧基、羰 基(Ci·3)烷基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺醯基(Ci-3)烷基、 亞石頁醯基(C!·3)烷基、胺基(CiiG)烷基、亞胺基(Ci3) 烷基、(c3_12)環烷基(cN5)烷基、雜(c312)環烷基(Ci 5) 烷基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(c〗_5)烷基、((:9_12)雙 壞芳基(Cw)烷基、雜(c812)雙環芳基(Ci5)烷基、(Cm) 裱烷基、雜(C3_12)環烷基、(C912)雙環烷基、雜(Cm) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜芳基、(C9_12)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代;且
Ri7係選自由以下基團組成之群:氫、鹵基、硝基、氰 基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(C11G)烷氧基、 (C4_i2)芳氧基、雜(C^G)芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基羰基、胺基、(Cwg)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、(C110)烷基、鹵基(C1_10)烷 127684.doc -49- 200835496 基、羥基(c^o)烷基、羰基(Ci」g)烷基、硫羰基(c! 烷基、磺醯基烷基、亞磺醯基(Ci i())烷基、(Ci i〇) 氮雜烷基、(C^o)氧雜烷基、(CiiG)氧代烷基、亞胺 基(<^_10)烷基、(c3_12)環烷基(Ci-5)烷基、雜(Cm)環 烷基(Cwo)烷基、芳基(Cl_1G)烷基、雜(CiiG)芳基(Ci5)烷 基、(C9·〗2)雙環芳基(Cw)烧基、雜(C8 i2)雙環芳基 (Cb5)烷基、雜(C1-1G)烷基、(c3_12)環烷基、雜(Cm) 環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312)雙環烷基、 芳基、雜(c^G)芳基、(c^2)雙環芳基及雜(Cm)雙環 芳基,各自經取代或未經取代。 在本發明之另一態樣中,本發明係關於製造適於用作 MEK抑制劑之化合物的方法。在一實施例中,該等方法包 含以下步驟: 將包含下式之化合物: 〇 ϊ Γ R4 R5 在形成包含下式之第一反應產物的條件下處理
X 5<ν’ γ
Ra Rs 使該第一反應產物與包含下式之化合物: 127684.doc -50- 200835496
RaO Xl I I /X2 Ra〇 在形成包含下式之第二反應產物的條件下反應:
Ο OH I ! !l Ν Ν
I I R4 Rs . 將該第二反應產物在形成包含下式之第三反應產物的條 件下處理:
使該第三反應產物與包含下式之化合物:
尺2\ /尺1 N Η ; 在形成包含下式之產物的條件下反應:
127684.doc -51 - 200835496 其中: X為鹵基;
Xl及X2係各自獨立地選自由cr6r7、co、Cs及NRs組成之 群; χ5係選自由CR6R7、CO、CS及NR8組成之群; 各Ra獨立地為經取代或未經取代之(Ci3)烷基;
Rb與其所結合之〇 一起為離去基; ^ R1係選自由以下基團組成之群:各自經取代或未經取代之 (C3-U)環烷基、雜(C3.12)環烷基、(C912)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、(C4_12)芳基、雜芳基、(C912) 雙環芳基及雜(c4_12)雙環芳基; R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基; R3係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、幾氧 基、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、幾 基、細基、(Cl. 10)烧基胺基、續酿胺基、亞胺基、石黃 醯基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(<^·10)烷基、羥 基(C!.!。)烷基、胺基(Cm)烧基、羰基(Ci_3)烷基、硫 羰基(Ci·3)烷基、磺醯基(Ci·3)烷基、亞磺醯基(c1-3)烧 基、胺基(Cwo)烧基、亞胺基(Ci-3)烧基、(C3-12)環烧 基(Cw)烷基、雜(C3_12)環烷基(Cw)烷基、芳基(cKl()) 烷基、雜芳基(Cw)烷基、(C9-U)雙環芳基(c^)焼 基、雜((118_12)雙壞方基(C〗_5)烧基、(Cm)環烧基、雜 (C3-12)環烧基、(C9-12)雙環烧基、雜(C3-12)雙環燒基、 (C4_12)芳基、雜(Cwo)芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(c4.12) 127684.doc •52- 200835496 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,r3不存在; R4係述自由以下基團組成之群:氫、氧基、經基、幾氧 基、(C^o)烷氧基、(c4_12)芳氧基、雜(Cl-1G)芳氧基、 罗厌基、乳基幾基、胺基、烧基胺基、續酿胺 基、醯胺基、(C^o)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯基、 亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl_1〇)烷基、羥基(Ci i〇) 烧基、醯胺基(Cwo)烷基、羰基(Cwo)烷基、硫羰基 (Cwo)烷基、磺醯基烷基、亞磺醯基烷 基、(Cl-ίο)氮雜烧基、亞胺基(Cwg)烧基、(C3-12)環烧 基(Cm)烷基、雜(C3_12)環烷基(CilG)烷基、芳基(Ci 烷基、雜(C^o)芳基(Cb5)烷基、(c9_12)雙環芳基(Ci5) 烷基、雜(c8_12)雙環芳基(cN5)烷基、雜(Ci iG)烷基、 (c3_12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜 (c3_12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜芳基、(C912) 雙環芳基及雜(C4_u)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當R4所結合之原子形成雙鍵之部分 時,R4不存在;
Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、經基、幾氧 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基、(C^o)烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、靖醯 基、亞磺醯基、(Cl_1G)烷基、4基(〇1 iQ)烷基、羰基 (Cw)烷基、硫羰基(Cl·3)烷基、磺醯基(Ci3)燒基、亞 磺醯基(Ch)烷基、胺基(Cl_1G)烷基、亞胺基(c^)烷 127684.doc -53 - 200835496 基、(c3_12)環烷基(CV5)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cm)烷 基、芳基(C^g)烷基、雜芳基((^_5)烷基、(c9_12)雙環 芳基(CN5)烷基、雜(C8.12)雙環芳基(Cl_5)烷基、(c312) 環烧基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3-12) 雙環烷基、(c4.12)芳基、雜(Cl_1G)芳基、(C912)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,r5不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、 月女基、(Ci^o)燒基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續酿 基、亞磺醯基、(Cwo)烷基、鹵基((^_10)烷基、羰基 (Ci·3)烧基、硫幾基(c1-:3)烧基、續酿基(c1-3)烧基、亞 石黃酿基(Cu)烷基、胺基(Cwg)烷基、亞胺基(匚13)烷 基、(c3_12)環烷基(Cw)烧基、雜(c3.12)環烷基(Cl.5)烷 基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Cl-5)烷基、(C912)雙環 芳基(Cm)烷基、雜(c8.12)雙環芳基(Cw)烷基、(Cn2) 環烧基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C3 i2) 雙環烧基、(C4-12)芳基、雜(c^o)芳基、(c9_12)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R7及R5 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R7所結合之原子形成雙鍵之部分時,r7不存在;且 Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、魏氧 基、(c^o)烷氧基、(c4-12)芳氧基、雜(Cl_1G)芳氧基、 127684.doc -54- 200835496
Ik基、氧基~基、胺基、(c! _ i G)烧基胺基、績酿胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(CblO)烷基、鹵基 (ci-ig)烧基、羥基(C^o)烷基、羰基(C^o)烷基、硫羰 基(Cmo)烷基、磺醯基(Cnig)烷基、亞磺醯基(Ciig)烷 基、(C^o)氮雜烷基、亞胺基(Cl_1G)烷基、(C312)環烷 基(Ck5)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cii())烷基、芳基(Ci 烷基、雜(Cl_1G)芳基(Cl-5)烧基、(c9_12)雙環芳基(Cl5) 烷基、雜(c^2)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(Ci iG)烷基、 (c3-12)環烷基、雜(C312)環烷基、(C912)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、(C412)芳基、雜(CiiG)芳基、(C9_12) 雙%芳基及雜(C4-U)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當h所結合之原子形成雙鍵之部分 時’ R8不存在。 在另一實施例中,該等方法包含以下步驟: 使包含下式之化合物:
ϊ Γ 與包含下式之化合物:
127684.doc •55- 200835496 在形成包含下式之第一反應產物的條件下反應· r3
將該第一反應產物在形成包含下式之第二反應產物的條 件下處理:
使該第二反應產物與包含下式之化合物: II (Rl4)m R2、N^S^ Η v 在形成包含下式之產物的條件下反應:
^4 ^5 其中: m係選自由0、1、2、3、4及5組成之群; 127684.doc -56- 200835496 χ丨及x2係各自獨立地選自由cn、c〇、cs及NR8組成之 群; X5係選自由CR6R7、co、CSANr8組成之群; 各Ra獨立地為經取代或未經取代之烷基;
Rb與其所結合之〇 一起為離去基; R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基; R3係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 土、胺基、烧基胺基、續酸胺基、亞胺基、石黃 醯基、亞磺醯基、(Cl-10)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(Cl 1G)烷基、羰基(Ci3)烷基、硫 羰基(C!·3)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基(Ci3)烷 基、胺基(C^G)烷基、亞胺基(Cl3)烷基、(C312)環烷 基(C丨·5)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl-5)烷基、芳基(Ci_i〇) 燒基、雜芳基(C!·5)烷基、(c^2)雙環芳基((:1.5)烷 基、雜(Cm)雙環芳基(Ci-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、(c9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、 (C4-12)芳基、雜(CbH))芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(C412) 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,r3不存在; R4係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、戴氧 基、(c^o)烷氧基、(c4-12)芳氧基、雜(Cl-1G)芳氧基、 羰基、氧基羰基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺、 醯胺基、(Cwo)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞碏 127684.doc -57- 200835496 酿基、(C^o)烷基、鹵基(Cno)烷基、羥基(c^o)烷 基、醯胺基(Cuo)烷基、羰基(C^o)烷基、硫羰基(Cno) 燒基、磺醯基(Cmo)烷基、亞磺醯基(C^o)烷基、(c^o) 氮雜烷基、亞胺基(Cw。)烷基、(c3_12)環烷基(Ci 5)烷 基、雜(C3-12)環烷基(C^G)烷基、芳基(Cl_1G)烷基、雜 (Cl-ίο)芳基(Cw)烷基、(C9-12)雙環芳基(c!_5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基(Cu)烷基、雜(Cl_i〇)烷基、(C312)環 烷基、雜(C3_12)環烷基、(c9.12)雙環烷基、雜(C3_12)雙 環烷基、(C4_12)芳基、雜(c^o)芳基、(c912)雙環芳基 及雜(C:4—!2)雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限 制條件為當R4所結合之原子形成雙鍵之部分時,R#不 存在; R5係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 月文基、(CN1())烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、(C1_10)烷基、鹵基(C110)烷基、羰基 (C!·3)烷基、硫羰基(Ciy烷基、磺醯基烷基、亞 磺醯基(Ch)烷基、胺基(Cl_1G)烷基、亞胺基(Ci3)烷 基、(Cm)環烷基(Cw)烷基、雜(C312)環烷基(Ci_5)烷 基芳基(Cl-1G)烧基、雜芳基(C〗.5)燒基、(c9-12)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(CVl2)雙環芳基(Ci5)烷基、(c^) %烷基、雜(c3-12)環烷基、(CVi2)雙環烷基、雜(C3 _u) 雙%烷基、(C4-12)芳基、雜(CiiG)芳基、七)雙環芳 基及雜(C4·!2)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 127684.doc -58- 200835496 R5及R4 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當所結合之原子形成雙鍵之部分時,&不存在; R0及R?係各自獨立地選自由以下基團組成之群··氫、自 基、氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、 月女基、(C^o)烧基胺基、績酸胺基、亞胺基、續隨 基、亞磺醯基、(C^g)烷基、齒基(Cl_1G)烷基、羰基 (Ci·3)烷基、硫羰基(C】·3)烷基、磺醯基(Ci3)烷基、亞 石只醯基(C!·3)烷基、胺基(Cwo)烷基、亞胺基(匸13)烷 基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl5)烷 基、芳基(Cno)烷基、雜芳基(Cl-5)烷基、(C912)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Cl5)烷基、(C312) %烷基、雜(C3_12)環烷基、(〇9·12)雙環烷基、雜(Cm) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(CllG)芳基、(C912)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R?及R5 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R7所結合之原子形成雙鍵之部分時,h不存在; Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、(c^o)烧氧基、(c4_12)芳氧基、雜芳氧基、 %基、氧基幾基、胺基、(Cl iQ)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cii〇烷基、鹵基 (C^o)烷基、羥基(Cl-1Q)烷基、羰基(Ciig)烷基、硫羰 基(C^o)烧基、磺醯基(Ciig)烷基、亞磺醯基(Ciig)烷 基、(c^o)氮雜烷基、亞胺基(Ci ig)烷基、(C3 i2)環烷 基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci_i0)烷基、芳基(Cii0) 127684.doc -59· 200835496 烷基、雜(Cwo)芳基(c〗_5)烷基、(c9-12)雙環芳基(q 烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(Ci i())烷基、 (c3_12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環院基、(C4_12)芳基、雜(Cuo)芳基、(C912) 雙環芳基及雜(C4·〗2)雙環芳基’各自經取代或未經取 代,其限制條件為當Rs所結合之原子形成雙鍵之部分 時,R8不存在;且 各Rw係獨立地選自由以下基團組成之群:氫、自基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳 氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺、亞胺基、磺醯基、亞 磺醯基、(Cwo)烷基、鹵基(Cl-l〇)烷基、羰基(Ci_3)烷 基、硫幾基(C〗·3)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基 (Cu)烷基、胺基(C^G)烷基、亞胺基(Ci3)烷基、(C312) 環烷基(C丨_5)烷基、雜(C3]2)環烷基(Ci5)烷基、芳基 (Cwo)烷基、雜芳基(cN5)烷基、(C912)雙環芳基(Ci_5) 烷基、雜(Cm)雙環芳基(Cl·5)烷基、(Cm)環烷基、 雜(Cm)環烧基、(C9·!2)雙環烷基、雜(C312)雙環烷 基、(c4_12)芳基、雜芳基、雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或兩個Ri4 一起形成經取代或未經取代之環。 在另一實施例中,該等方法包含以下步驟: 使包含下式之化合物: 127684.doc -60- 200835496
在形成包含下式之第一反應產物的條件下反應:
Rs
I 使該第一反應產物與包含下式之化合物:
Ra〇
在形成包含下式之第二反應產物的條件下反應
使該第二反應產物與4-甲基苯-1-磺醯氯在形成包含下式 之第三反應產物的條件下反應: 127684.doc -61 - 200835496
% •,且 使該第三反應產物與包含下式之化合物: R2、/R1 N Η 在形成包含下式之產物的條件下反應:
其中: 各Ra獨立地為經取代或未經取代之(Ci3)烷基;
Rb與其所結合之〇 一起為離去基;
Ri係選自由以下基團組成之群:各自經取代或未經取代之 (C3-12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜 (C3-u)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Cl_1())芳基、(c912) 雙環芳基及雜(c4_12)雙環芳基; R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基; R]係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、績 -·基、亞石頁醯基、(c11〇)烧基、鹵基(c1-1〇)烧基、經 127684.doc -62 - 200835496 基(Ci-1G)烧基、胺基烧基、獄基(C!·3)烧基、硫 罗厌基^丨-3)院基、石黃醯基(匸丨·3)烧基、亞磺隨基(Cu)烧 基、胺基(C^io)烧基、亞胺基(Cu)烧基、(c3-12)環烧 基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Cii〇) 烧基、雜芳基(C〗·5)烷基、(C9·〗2)雙環芳基(Ci5)烷 基、雜(C8_12)雙環芳基(Cl_5)烷基、(c3.12)環烷基、雜 (c3-12)環烷基、(cv12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、 (c4-12)芳基、雜(Cl_1())芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(C412) 雙環芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,r3不存在; R5係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基、(Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞石頁醯基、(Cuo)烷基、鹵基(Cwo)烧基、羰基 (C^3)烧基、硫幾基(Cu)院基、續醯基(Cu)烧基、亞 磺醯基(C〗·3)烷基、胺基(Cii())烷基、亞胺基(Ci3)烷 基、(c3-12)環烷基(Cl_5)烷基、雜(CVi2)環烷基(Ci 5)烷 基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Ci·5)烷基、(c9-i2)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(Ci5)烷基、(c^) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C9_12)雙環烷基、雜(C312) 雙裱烷基、(c4_12)芳基、雜(Cl_1G)芳基、(C912)雙環芳 基及雜(c^2)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,心不存在。 127684.doc -63 - 200835496 在另-實施例中,該等方法包含以下步驟 使具有下式之化合物: X5 R3、
铃具有下式之化合物: isIH Rs
Re
Ra〇 Ra〇,、〇 在形成具有下式之第一 反應產物的條件下反應
將該第-反應產物在形成具有 件下處理: 下式之第二反 的條
使該第二反應產物與具有下式之化合物: Η 在形成具有下式之窜— 應 弟二反應產物的條件下反 127684.doc -64- 200835496
其中: 各Ra獨立地為經取代或未經取代之(Ci3)烷基;
Ri係選自由以下基團組成之群:各自經取代或未經取代之 (C3-U)環烷基、雜(C3-i2)環烷基、(C9-i2)雙環烷基、雜 (C3-U)雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(C1-1())芳基、(C9_u) 雙環芳基及雜(C4_12)雙環芳基; R2為氫或可活體内轉化為氫之取代基; R3係選自由以下基圑組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基、胺基、(Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、碏 醯基、亞磺醯基、(C1_1G)烷基、函基(C11G)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(CliG)烷基、羰基(Ci·3)烷基、硫 羰基(Cw)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基烷 基、胺基(C^G)烷基、亞胺基(Ci_3)烷基、(Cm)環烷 基(CV5)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci5)烷基、芳基(Cl,) 烷基、雜芳基(Cm)烷基、(C9·!2)雙環芳基(Ci^烷 基、雜(c^2)雙環芳基(Ci_5)烷基、(Cm)環烷基、雜 (C3-以裒烷基、u雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、 (Cm)方基、雜(Cl_1G)芳基、(C9·〗2)雙環芳基及雜 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 1所結合之原子形成雙鍵之部分時,化不存在; 127684.doc •65- 200835496
Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Cuo)烷基、鹵基(cN10)烷基、羰基 (Ci-3)烷基、硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Cw)烷基、亞 石黃醯基(Ci·3)烷基、胺基(Cm❶)烷基、亞胺基(Cl_3)烷 基、(C3-12)環烷基(CN5)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci.5)烷 基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Cw)烷基、(c9_12)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(c1-5)烷基、(c3_12)環 燒基、雜(C3-12)環烧基、(C9-12)雙環烧基、雜(C3.12)雙 環燒基、(C4-12)芳基、雜(Cwo)芳基、(c9-12)雙環芳基 及雜(cu^2)雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限 制條件為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,R5不 存在; R6係選自由以下基團組成之群:氫、鹵基、氰基、雜芳氧 基、幾基、氧基幾基、胺基幾基、胺基、(C^o)烧基 胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cm〇) 垸基、IS基(Cmo)烷基、羰基(Ci.3)烷基、硫羰基(Cw) 燒基、磺醯基(Ci·;)烷基、亞磺醯基(¢:^3)烷基、胺基 (C^G)烷基、亞胺基(¢^3)烷基、(C3_12)環烷基(Cw)烷 基、雜(C3-12)環烷基(Cw)烷基、芳基(Cl_1())烷基、雜 芳基(Ci-5)烷基、(c9-12)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8_12) 雙環芳基(C^)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3-12)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(C4_12)芳 127684.doc -66- 200835496 基、 基, X為鹵基
CS及NR8組成之 χ!&χ2係各自獨立地選自由cn、CO、 群; X3及X4係各自獨立地選自由CR?及N組成之群; x5係選自由cr6r7、cs及NRs組成之群; 系選自由以下基團組成之群:1、氧基”呈基、幾氧 土院氧基、經基院氧基、芳氧基、雜芳氧基、罗炭 基、胺基、(Cwg)烷基胺基、磺醯胺、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C1-10)烷基、鹵基(C110)烷基 '羥基 (Cwo)烷基、胺基(Cl_iG)烷基、羰基(CH)烷基、硫羰 基(C!·3)烷基、磺醯基(c“3)烷基、亞磺醯基(c㈠)烷 基、胺基(C^G)烷基、亞胺基(Cl3)烷基、(Cm)環烷 基(c〗·5)烷基、雜(C3]2)環烷基(Ci_5)烷基、芳基1〇) 烧基、雜芳基(C〗·5)烷基、(C9-n)雙環芳基(Cl巧)燒 基、雜(c8_12)雙環芳基(c1-5)烷基、(c3-12)環烷基、雜 127684.doc -67- 200835496 (C3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、 (C4_12)芳基、雜(Cl_1G)芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(C412:) 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,R3不存在; R4係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、(C^o)烷氧基、(C4-12)芳氧基、雜(C^o)芳氧基、 基、氧基緩基、胺基、(C^io)院基胺基、續酿胺 基、醯胺基、(Cwo)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯基、 亞磺酿基、(C^o)烷基、齒基^^一烷基、羥基(C^o) 烧基、醯胺基(Cm)烷基、羰基(Cwo)烷基、硫羰基 (C^o)烷基、磺醯基((^·1())烷基、亞磺醯基(Ci_iG)烷 基、(C^o)氮雜烷基、亞胺基(CllG)烷基、(C312)環烷 基(Cm)烷基、雜(c3_12)環烷基(CllG)烷基、芳基(Cii〇) 烷基、雜(c^o)芳基(c〗_5)烷基、(c9-12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、雜(C8_12)雙環芳基(c15)烷基、雜(Ci_iG)烷基、 (c3_12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C912)雙環烷基、雜 (c3_12)雙壞烧基、(c4.13)芳基、雜(Ci_iG)芳基、(c9_i2) 雙壞芳基及雜(C^2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R4所結合之原子形成雙鍵之部分 時,R4不存在;
Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、魏基、氧基魏基、 胺基、(Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石戸、醯基、(Cwo)烧基、_基^烧基、幾基 127684.doc -68- 200835496 (Cl·3)烧基、硫幾基(C!·3)烧基、石黃醯基(Cw)烧基、亞 石黃醯基(Ci·3)烷基、胺基(C^o)烷基、亞胺基(Ci3)燒 基、(C3_12)環烷基(C!_5)烷基、雜(C3_12)環烷基(Cly烷 基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(c1-5)烷基、(c9-12)雙環 芳基(c〗」)烧基、雜(c8.12)雙環芳基(c!_5)垸基、(c3 12) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3 i2) 雙環烧基、(C4-12)^r基、雜(C^o)芳基、(C9-I2)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4—起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、 月女基、(C^o)烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續酿 基、亞磺醯基、(Cl-10)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羰基 (G-3)烷基、硫羰基(Cl·3)烷基、磺醯基(Cw)烷基、亞 磺醯基(Ch)烷基、胺基(Cl-1G)烷基、亞胺基(CH)烷 基、(c3_12)環烷基(Cl_5)烷基、雜(C3 i2)環烷基(Ci 5)烷 基、芳基烷基、雜芳基(CV5)烷基、(C9i2)雙環 芳基(c^)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Ci 5)烷基、(c^) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C9el2)雙環烷基、雜(c^3) 雙裱烷基、(C4_12)芳基、雜(CllG)芳基、雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 I及I一起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R7所結合之原子形成雙鍵之部分時,R7不存在;且 127684.doc -69- 200835496
Rs係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、(C^o)燒氧基、(C4i2)芳氧基、雜芳氧基、 幾基、氧基羰基、胺基、(Ci_ig)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Ci_ig)烷基、鹵基 (C^o)烧基、羥基(Ciig)烷基、羰基(Ciig)烷基、硫羰 基(Cuo)烧基、磺醯基(CiiG)烷基、亞磺醯基(Ci M)烷 基、(c^o)氮雜烷基、亞胺基(Ci iQ)烷基、(C312)環烷 基(<^·5)烧基、雜(c3_12)環烷基(Ci-i())烷基、芳基(Cii〇) 烧基、雜(c^g)芳基(Cl-5)烷基、(C9-12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、雜(c8.12)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(Ci i())烷基、 (c3-12)環烧基、雜(c3_12)環烷基、(0:9·ΐ2)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(c^G)芳基、(c912) 雙%方基及雜(C4 _〗2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當所結合之原子形成雙鍵之部分 時,R8不存在。 在另一個實施例中,中間物包含:
^4 ^5 其中: X^X2係各自獨立地選自由CR6R7、C0、cs&NRs組成之 群; X3及X4係各自獨立地選自由CR7及N組成之群; 127684.doc -70- 200835496 Χ5係選自由CR6R7、CS及皿8組成之群;
Rb與其所結合之〇—起為一個離去基; R3係選自由以下組成之群:[氧基、經基、幾氧基、烧 氧基、搜基烧氧基、芳氧基、痒隹芳氧基、幾基、胺 基、(Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、 亞石頁醯基、(C^o)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羥基 烷基、胺基(Cwo)烷基、羰基(Ci3)烷基、硫羰基(Cy) 烷基、磺醯基(C〗—3)烷基、亞磺醯基(Ci 3)烷基、胺基 (C^o)烧基、亞胺基(Cl3)烷基、(Cm)環烷基(Ci5)烷 基、雜(c3_12)環烧基(Ci.5)烷基、芳基(Ci_iG)烷基、雜 芳基(Ci-5)烷基、(c9_12)雙環芳基(c〗-5)烷基、雜(CVi2) 雙環芳基(C!·5)烷基、(Cm)環烷基、雜(c312)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(C3_12)雙環烷基、(c412)芳 基、雜(Cuo)芳基、(C^2)雙環芳基及雜(c412)雙環芳 基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當r3所結 合之原子形成一個雙鍵之一部分時,R3不存在; 尺4係選自由以下組成之群:氫、氧基、經基、羰氧基、 (Cl-ίο)烧氧基、(C4-12)芳氧基、雜(Ci_1G)芳氧基、幾 基、氧基魏基、胺基、(C^o)烧基胺基、磺醯胺基、 醯胺基、(Cwo)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃 醯基、(Cl_l〇)烧基、鹵基(Cl_1〇)烧基、經基(Cuo)烧 基、醯胺基(Cuo)烷基、羰基(C^o)烷基、硫羰基(Ci.1Q) 烷基、磺醯基(Cwo)烷基、亞磺醯基(C^o)烷基、 氮雜烧基、亞胺基(Cl-1G)烧基、(C3-12)環烧基(Ci-5)烧 127684.doc -71 - 200835496 基、雜(C3-12)環烧基(Ci_1())烧基、芳基(c^o)烧基、雜 (ci-io)芳基(C〗-5)烷基、(c9_12)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜 (c8-i2)雙環芳基(Cu)烷基、雜(Cki〇)烷基、(C3_12)環 烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312)雙 %烷基、(C4_12)芳基、雜(c^o)芳基、(c9_l2)雙環芳基 及雜(C4_u)雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限 制條件為當R4所結合之原子形成一個雙鍵之一部分 時,R4不存在; R5係遥自由以下基團組成之群:氫、氧基、經基、幾氧 基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 月女基、(Cmo)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、績酿 基、亞磺醯基、(CWG)烷基、齒基(C11G)烷基、羰基 (c】·3)烷基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞 石只醯基(Ch)烷基、胺基烷基、亞胺基(Ci3)烷 基、(Cm)環烧基(c!_5)烷基、雜(Cm)環烷基烷 基 '芳基(Cuo)烷基、雜芳基(C!·5)烷基、(C912)雙環 芳基(C^)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Ci 5)烷基、(Cm) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(CVl2)雙環烷基、雜(Cm) 又環烧基、(C4-12)^基、雜(Cuo)芳基、(C9-12)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4—起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,R5不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、 127684.doc -72· 200835496 胺基、(c^o)烷基胺基、績醯胺基、亞胺基、續酿 基、亞磺醯基、(c^o)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羰基 (Ci·3)统基、硫獄基(Ci·3)烧基、磺醯基(ci 3)烧基、亞 基(Cu)烷基、胺基(c^o)烷基、亞胺基(Ci3)垸 基、(C3-12)環烷基(CN5)烷基、雜(c3_12)環烷基((^-^烷 基、芳基(Cwo)烷基、雜芳基(Cw)烷基、(c9_l2)雙環 芳基(CV5)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(c1-5)烷基、(C312) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9.12)雙環烷基、雜(c3_i2) 雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Cl-1G)芳基、(C912)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R?及R5 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R?所結合之原子形成雙鍵之部分時,r7不存在;且 R8係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、幾氧 基、(Cl_lQ)烧氧基、(C4-I2)芳氧基、雜(Cl-1())芳氧基、 羰基、氧基羰基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C^G)烷基、鹵基 (C^o)烷基、羥基(Cno)烷基、羰基(C^o)烷基、硫幾 基(Cno)烧基、磺酿基(C^Q)烧基、亞石黃醯基(C^Q)燒 基、(Cwo)氮雜烷基、亞胺基(Cl_1())烷基、(C312)環燒 基(Cu)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cuo)烷基、芳基(c^o) 烧基、雜(C^o)芳基(Ci-5)烷基、(C9-12)雙環芳基(Ch5) 烷基、雜(C8_〗2)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(Cl-l〇)烷基、 (c3_12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烧基、(C4-12)芳基、雜(Cl-ίο)芳基、(C9_12) 127684.doc •73 - 200835496 雙環芳基及雜(c^)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當以所結合之原子形成雙鍵之部分 時,118不存在。 在另一實施例中,中間物包含:
其中: R3係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、烧氧基、經基烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、幾 基、胺基、(Cwo)烷基胺基、續醯胺基、亞胺基、石备 酿基、亞磺醯基、(C1-10)烷基、齒基(C110)烧基、經 基(C^G)烷基、胺基(Cl-1G)烷基、羧基(Ci_3)烷基、硫 羰基(Cw)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基烷 基、胺基(C^o)烷基、亞胺基(Ci_3)烷基、環烷 基(<^·5)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci5)烷基、芳基 烷基、雜芳基(Cw)烷基、(C9!2)雙環芳基烷 基、雜(C8_n)雙環芳基(Cl_5)烷基、(c^2)環院基、雜 (c3-12)環烷基、(c9.12)雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、 (C4-12)芳基、雜(Cl-1G)芳基、(C912)雙環芳基及雜(C4U) 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,I不存在,·且 係選自由以下基團組成之群··氫、氧基、録:幾氧 127684.doc -74- 200835496 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石黃醢基、(Ci_i〇)烧基、鹵基(Ci_i〇)烧基、獄基 (C^)烷基、硫羰基(C!_3)烷基、磺醯基(Cn)烷基、亞 磺醯基(Cu)烷基、胺基(C^o)烷基、亞胺基(Cw)烷 基、(c3_12)環烷基(Cw)烷基、雜(C3-12)環烷基(Cw)烷 基、芳基(Cno)烷基、雜芳基(Cu)烷基、(C9-12)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Cl_5)烷基、(c312) 環院基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Cll())芳基、(C912)雙環芳 基及雜(C4_u)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4—起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,心不存在。 在另一實施例中,中間物包含:
其中:
Rb與其所結合之〇 —起為離去基; 、'且成之群:氫、氧基、羥基、羰氣 輕基烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、緣 R3係選自由以下基團組成之群··氫、 基、烷氧基、 土胺基(Ckig)烧基胺基、磺醢胺基、亞胺基、石黃 127684.doc -75- 200835496 醯基、亞磺醯基、(Cl i〇)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羥 基(Cm〇)烷基、胺基(Cnig)烷基、羰基(Ci·3)烷基、硫 碳基(C!·3)烷基、磺醯基(Ci·3)烷基、亞磺醯基烷 基、胺基烷基、亞胺基(Ci_3)烷基、(Cm)環烷 基(CN5)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci-5)烷基、芳基 烷基、雜芳基(c^)烷基、(c^2)雙環芳基(Ci5)烷 基、雜(Cm)雙環芳基(Cns)烷基、(c^2)環烷基、雜 (c3-12)環烷基、(C9_12)雙環烷基、雜(C312)雙環统基、 (C4-12)芳基、雜(Cm。)芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(c4u) 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,R3不存在;且 R5係選自由以下基團組成之群··氫、氧基、羥基、幾氧 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基、(Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、碏醯 基、亞磺醯基、((:】·〗〇)烷基、鹵基(Cl l〇)烷基、羰基 (C!·3)烷基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺醯基(Ci·3)烷基、亞 石頁醯基(Cw)烧基、胺基(c^o)烧基、亞胺基(c!3)统 基、(c3_12)環烷基(Ci-5)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci5)烷 基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Cw)烷基、(C912)雙環 芳基(Ci.5)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(cN5)烷基、12) 環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3 12) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜((:1·1())芳基、(CVi2)雙環芳 基及雜(〇4_12)雙壞方基’各自經取代或未經取代,戈 R5及R4 —起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 127684.doc -76- 200835496 為當r5所結合 在另一實施例中 之原子形成雙鍵之部分時,R5不存在。 ’中間物包含:
/ 其中:
Xi及X2係各自獨立地選自 群; 由CR6R7、CO、CS及NR8組成之 X3及X4係各自獨立地選自成之群; X5係選自由CR6R7、cs及NR8組成之群; R3係選自由:下基團組成之群:氫、氧基、祕、幾氧 基、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基胺基、(Cl-1G)烧基胺基 '磺醯胺基、亞胺基、石蔷 醯基、亞石黃驢基、(C1_10)院基、齒基(cl lom基、經 基(Cqo)烷基 '胺基(Cl_1G)烷基、羰基(Ci_3)烷基、硫 羰基(C!·3)烷基、磺醯基(Ci·3)烷基、亞磺醯基(Ci_d烷 基、胺基(c^o)烷基、亞胺基(Ci 3)烷基、(Cm)環烷 基(Cw)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl5)烷基、芳基(Cii〇) 烷基、雜芳基(C〗·5)烷基、(c^2)雙環芳基((:〗〇烷 基、雜((^-以雙裱芳基(C〗·5)烷基' (C3·】2)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、(C9el2)雙環烷基、雜(C312)雙環烧基、 (C4-12)芳基、雜(Cwo)芳基、(C912)雙環芳基及雜d 12) 雙環芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件 127684.doc -77- 200835496 R3所結合之原子形成雙鍵之部分時,R3不存在; R4係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧 基、(C^o)烷氧基、(c4-12)芳氧基、雜(c^o)芳氧基、 ‘基、氧基羰基、胺基、烷基胺基、績醯胺 基、醯胺基、(C^o)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯基、 亞石黃醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl-1〇)烷基、羥基(Ci i〇) 烧基、酿胺基(Cwo)烷基、羰基(Cl_1G)烷基、硫羰基 (C^o)烧基、磺醯基(CllG)烷基、亞磺醯基(CiiG)烷 基、(Cwo)氮雜烷基、亞胺基(Cii{))烷基、(C312)環烷 基(Ci-5)烷基、雜(c3_12)環烷基(CiiG)烷基、芳基(Cii〇) 烧基、雜(C^o)芳基(Cu)烷基、(c9_12)雙環芳基(c^5) 烧基、雜(C8-12)雙環芳基(Cl5)烷基、雜(CiiG)烷基、 (c3_12)環烧基、雜(c3_12)環烷基、(C912)雙環烷基、雜 (c3_12)雙環烷基、(C4.12)芳基、雜(CiiQ)芳基、(C912) 雙環芳基及雜(C^2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當R4所結合之原子形成雙鍵之部分 時,R4不存在; R5係選自由以下基團組成之群:氫、氧基、羥基、魏氧 基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Cl_10)烷基、鹵基(Cl_1〇)烷基、羰基 (Ci·3)烷基、硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、亞 磺醯基(C!·3)烷基、胺基(Ci iG)烷基、亞胺基(c^)烷 基、(c3_12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Ci_5)烷 127684.doc -78- 200835496 基、芳基(Cuo)烧基、雜芳基(C1-5)垸基、(C912)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Ci5)烷基、(C312) 環烷基、雜(C3.12)環烷基、(C9-12)雙環烷基、雜(C3_12) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Cm)芳基、(C912)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 R5及R4—起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R5所結合之原子形成雙鍵之部分時,不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下基團組成之群:氫、鹵 基、氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、 月女基、(C^o)烧基胺基、績酸胺基、亞胺基、績醯 基、亞石貝&基、(Cuo)烧基、鹵基((^_1〇)烧基、羰基 (Ci·3)烷基、硫羰基(Cl·3)烷基、磺醯基(C1_3)烷基、亞 ”酉亚基(Ci_3)院基、胺基(c110)烧基、亞胺基(ci3)烧 基、(C3_12)環烷基(Cl_5)烷基、雜(C312)環烷基(Ci 5)烷 基、芳基(Cbio)烷基、雜芳基(Ci·5)烷基、(c9_i2)雙環 芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Ci5)烷基、(Cm) %烷基、雜(C3_12)環烷基、(C9_12)雙環烷基、雜(C312) 雙%烷基、(C4-12)芳基、雜(C^o)芳基、(c9_12)雙環芳 基及雜(C:4·〗2)雙環芳基,各自經取代或未經取代,或 及Rs 一起形成經取代或未經取代之環,其限制條件 為當R7所結合之原子形成雙鍵之部分時,r7不存在; R8係選自由以下基團组成之群··氫、氧基、羥基、羰氧 基、(Cwo)烷氧基、(C412)芳氧基、雜(Cii〇)芳氧基、 绞基氧基羰基、胺基、(C^io)烧基胺基、續醯胺 127684.doc -79- 200835496 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cm)烷基、鹵基 (c^o)烷基、羥基(Cl-1G)烷基、羰基(Cni())烷基、硫羰 基(^1.1())烧基、續酿基((1;1-1())烧基、亞石黃醯基((^1-1())烧 基、(Cwo)氮雜烷基、亞胺基(C^o)烷基、(C3-12)環烷 基(Ci-5)烧基、雜(C3-12)環烧基(Ci-io)烧基、芳基(Cuo) 烧基、雜(Ci_1G)方基(C1-5)烧基、(C9-I2)雙環芳基(C1-5)烧 基、雜(C8-12)雙環芳基(Ci-5)烷基、雜(C^o)烷基、 (C3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(Cuo)芳基、(c9.12) 雙環芳基及雜(CU-u)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當R8所結合之原子形成雙鍵之部分 時,R8不存在;且 X為鹵基。 在上述實施例之一個變體中,X!為_CR6=。在另一變體 中’ Χι為-CR6=且116為_基。在另一變體中,乂丨為_CH=。 在上述各實施例及變體之另一變體中,χ2為C0。在上 述各實施例及變體之另一變體中,χ2為_CR6=。 在上述各實施例及變體之另一變體中,為C。 在上述各實施例及變體之另一變體中,χ4為C。 在上述各實施例及變體之另一變體中,&為_CR6;=。 在上述各實施例及變體之另一變體中,x5為_CR6=a R6 為鹵基,且更特定言之為氟。在上述各實施例及變體之另 一變體中,Xs為_CR6=且為經取代或未經取代之(Ci5)烷 基。在上述各實施例及變體之另一變體中,χ5為/尺尸且 127684.doc -80- 200835496 R6為經取代或未經取代之胺基。在上述各實施例及變體之 另一變體中,X5為-CH=。 在上述各實施例及變體之另一變體中,L為經取代或未 經取代之(C^o)伸烧基。在上述各實施例及變體之另一變 體中’ L為經取代或未經取代之(Ci 3)伸烧基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,&係選自由以下 基團組成之群·各自經取代或未經取代之(Cm)環烧基、 雜(Cm)環烷基、(Cm)芳基及雜(Ci iG)芳基。在上述各實 轭例及蜒體之另一變體中,R1係選自由各自經取代或未經 取代之(C4_u)芳基及雜(c1-1G)芳基組成之群。在上述各實 2例及變體之另一變體中,心為經取代或未經取代之(Cud 芳基。在上述各實施例及變體之另一變體中,心為經取代 或未經取代之苯基。在上述各實施例及變體之另一變體 中,K為經取代或未經取代之2_齒|基。纟上述各實施例 及文體之丨k體中,經取代或未經取代之2,4_二鹵 苯基。在上述各實施例及變體之另一變體中,^為經取代 或未經取代之4-氰基苯基。纟上述各實施例及變體之另一 變體中,為經取代或未經取代之2^基_4_氰基苯基。在 上述各實施例及變體之另_變濟 、 又篮中,Ri為經取代或未經取 代之(CVu)雙環芳基。在上诚 $各μ鼽例及變體之另一變體 中’ Ri為經取代或未經取代之关 %代之奈基。在上述各實施例及變 體之另一變體中,Rl為經取 #甘 取代或未經取代之雜(c4_12)雙環 方基。 在上述各實施例及變體之一 <另一變體中,R1經一或多個選 127684.doc -81 - 200835496 自由以下基團組成之群之取代基取代:氫、鹵基、氰基、 硫基、烷氧基、(Cw)烷基、羥基烷基及(C3 8)環烷 基,各自經取代或未經取代。在上述各實施例及變體之另 一變體中,其中R!經一或多個選自由以下基團組成之群的 取代基取代:氫、氟、氣、溴、碘、氰基、甲硫基、甲氧 基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙 醇基及環丙基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,Ri包含:
其中: RHa、Ri4b、R14c、R14d及RMe係各自獨立地選自由以下基 團組成之群:氫、鹵基、氰基、硫基、烷氧基、(CM) 烧基及經基(C!_3)烷基,各自經取代或未經取代。 在上述各實施例及變體之另一變體中,如請求項1-14及 19-42中任一項之化合物或方法,其中&為氫。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R3不存在。在上 述各實施例及變體之另一變體中,其中1係選自由以下基 團組成之群:氫、羥基、(C^o)烷氧基、胺基烷氧基、 (C^o)烷基、羥基(Cl心)烷基、胺基(Ciig)烷基、環胺基 (C^o)烷基、(c3-12)環烷基、雜(C312)環烷基及雜(c^❹)芳 基’各自經取代或未經取代。在上述各實施例及變體之另 127684.doc -82- 200835496 一變體中,R3為經取代或未經取代之羥基烧基。在上述各 實施例及變體之另一變體中,r3為經取代或未經取代之經 基烧氧基。在上述各實施例及變體之另一變體申,r3為經 取代或未經取代之胺基烷基。在上述各實施例及變體之另 一變體中,R3為經取代或未經取代之芳基烷基。在上述各 實施例及變體之另一變體中,r3為經取代或未經取代之 (Cwo)烷基。在上述各實施例及變體之另一變體中,化為 經取代或未經取代之(C3_6)環烷基。在上述各實施例及變 體之另一變體中,R3為經取代或未經取代之胺基烷氧基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R3為經取代或未經 取代之雜環烷基烷基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,r4不存在。在上 述各實施例及變體之另一變體中,R4係選自由以下基團組 成之群:各自經取代或未經取代之(C11())烷基、羥基(C110) 烷基、醯胺基(Cu1G)烷基、(Cl_1G)烷基胺甲醯胺基(Ci 烷 # 基及(Cwo)烷基醯胺基(Cl-1G)烷基。在上述各實施例及變 體之另一變體中,R4為經取代或未經取代之(Ci6)烷基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,&為經取代或未經 取代之胺基烷基。在上述各實施例及變體之另一變體中, R4為經取代或未經取代之(Cl_6)烷基醯胺基。在上述各實 施例及變體之另一變體中,L為經取代或未經取代之經基 (Cw)烷基。 體中’ R〗係選自由以下 取:基(C1-1G)烧基、羥基 在上述各實施例及變體之另一變 基團組成之群:氫、(C1_5)烷基、 127684.doc -83 - 200835496 (Ci·i〇)烧基及(Cm)環烧基,各自經取代或未經取代。在 上述各實施例及變體之另一變體中,R5係選自由以下基團 組成之群:各自經取代或未經取代之(C^)烷基、胺基(Ci 5) 烷基、羰基(C^5)烷基、羥基(Ci-5)烷基烷氧基(Ci-5)烷基、 雜(Chu)環烧基(Cw)烧基及(C3·8)環烧基。在上述各實施 例及變體之另一變體中,Rs係選自由以下基團組成之群: 各自經取代或未經取代之(CL3)烷基、(c^)烷基胺基(Cl_3) 烧基、二(Cl _3)烧基胺基(Ci·3)烧基、四氫吱鳴基d.3)燒 基、处咯啶醇基(Ci-3)烷基、噻唑啶基(Cbd烷基、羥基一 (Cu)烧-g同-基、(Cu)烧氧基_(c10)烧-g同-基、(Cu)烯基、 經基(Ci-3)烷基、N-CCu)烷氧基-乙醯胺基(Cu)烷基、四 氫-2H-1,2-嚼嗪-酮-基-(Cl.3)烷基、N_((Ci3)烷基亞磺醯基 (Cu)烧氧基)_胺基(Ci 3)烷基、N_((Ci 3)烷基亞磺醯基(Cu) 烷基)-胺基(Cw)烷基、(Cl 3)烷基磺醯基(Ci 3)烷氧基(Ci-3) 烧基、咪峻咬-酮_基_((:13)烷基、二羥基_((:1-5)烷基及異噁 峻咬-S同-基-(C^3)烷基。在上述各實施例及變體之另一變 體中,R5係選自由以下基團組成之群:甲基、乙基、丙 基、正丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲胺基 甲基、二甲胺基甲基、四氫呋喃基曱基、四氫呋喃基乙 基、吼洛咬醇基甲基、噻唑啶基甲基、噻唑啶基乙基、羥 基-丙-酮-基、甲氧基_丙_酮-基、丁烯基、羥基丁烷基、N_ 甲氧基·乙酿胺基甲基、四氫-2H-1,2-噁嗪-酮-基-甲基、N-(甲基亞石黃酿基乙氧基)-胺基甲基、N-(甲基亞磺醯基丙基)-胺基甲基、甲基磺醯基乙氧基甲基、咪唑啶-酮-基-乙基、 127684.doc • 84- 200835496 一私基-丁烷基及異噁唑啶-酮-基-甲基。在上述各實施例 及變體之另一變體中,化5為經取代或未經取代之(Ci_6)烷 基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,I係選自由以下 基團組成之群:氫、鹵基、胺基及(C15)烷基,各自經取 代或未經取代。在上述各實施例及變體之另一變體中,R6 為鹵基且更特定言之為氯或氟。在上述各實施例及變體之 另一變體中’ R0為經取代或未經取代之(Ci_5)烷基,且更 特定言之為甲基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R7不存在。在上 述各實施例及變體之另一變體中,R7係選自由氫及經取代 或未經取代之(C!·5)烧基組成之群。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R8不存在。 中,R9係選自由以下 羥基(C^o)烷氧基、 ^ 1 -1 G )烧基及雜(C 3 -1 2 ) 在上述各實施例及變體之另一變體中, 基團組成之群:氫、(cN10)烷氧基、羥^ (C^o)烷基、羥基(Cmg)烷基、胺基(Ciq 環烷基(Cmq)烷基,各自經取代或未經取代。 一變體中,Rl〇係選自由以
施例及變體之另一變體中,Rll為氫。 在上述各實施例及變體之另_變體中,〇係選自由1、2 在上述各實施例及變體之另 下基團組成之群:羥基、胺基 127684.doc -85- 200835496 及3組成之群。在上述各實施例及變體之另一變體中,^為 1 °在上述各實施例及變體之另一變體中,^為2。 在上述各實施例及變體之另一變體中,各Rn係獨立地 選自由以下基團組成之群:氫、羥基、(C^)烷基及羥基 (Cw)烷基,各自經取代或未經取代。在上述各實施例及 變體之另一變體中,Ru為氫。在上述各實施例及變體之 另一變體中,尺12為羥基。
在上述各實施例及變體之另一變體中,各Ru係獨立選 自由以下基團組成之群··氫、羥基、(Cij烷基及羥基(Cw) 烷基,各自經取代或未經取代。在上述各實施例及變體之 另一變體中,r13為氫。 在上述各實施例及變體之另一變體中,r14係選自由以 下基團組成之群:氫、鹵基、氰基、羰基、(Cm)烷基及 (C3-〗2)環烷基’各自經取代或未經取代。在上述各實=例 及變體之另-變體中,Rl4為氫。在上述各實施例及變體 之另一變體中,R14為鹵基。 "在上述各實施例及變體之另—變體中〜係選自由 氫、_基及經取代或未經取代之(C1_5)烷基組成之群。 在上述各實施例及變體之另_變體中,R14b係選自由以 下基團組成之群:ϋ基、幾基、院氧基m烧基 及(Cm)環烷基,各自經取代或未經取代。 在上述各實施例及變體之另—變體中,Rue_自由以 Γ基團組成之群ϋ基、氛基、硫基、(心3)烧基及 經基(C〗-3)烧基,各自經取代或未經取代。 127684.doc -86- 200835496 在上述各實施例及變體之另一變體中,R14d係選自由以 下基團組成之群··氫、鹵基、羰基、烷氧基、(Ο」)烷基 及(C3_u)環烷基,各自經取代或未經取代。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R14e係選自由以 下基團組成之群:氫、鹵基、羰基、烷氧基、(Ci3)烷基 及(Cm)環烧基,各自經取代或未經取代。 在上述各實施例及變體之另一變體中,Ri5為氫。在上 述各實施例及變體之另一變體中,Ri5為羥基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R16為氫。 在上述各實施例及變體之另一變體中,p係選自由1、2 及3組成之群。 在上述各實施例及變體之另一變體中,R17為羥基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,Ra為乙基。 在上述各實施例及變體之另一變體中,Rb係選自由鹵基 及甲苯磺醯基組成之群。 本發明化合物之特定實例包括(但不限於): 5-(2_氟|碘苯基胺基)_3,8_二甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶_ 4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基乙基甲基吼啶幷[2,3一 d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)·二酮; 2_(5-(2·氟-4-碘苯基胺基)-8_甲基_4,'二氧代_7,s_二氫吡啶 幷[2,3-d]嘧啶-3(4Η)-基)乙酸甲酯; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3,6,8_三甲基吡啶幷[2,3^]嘧一 4,7(3H,8H)-二酮; 定 127684.doc -87- 200835496 (S>3-(2,3-二經基丙基)_5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基咕啶 幷[2,3-d]嘧啶·4,7(3η,8Η)_二酮; (R) -3-(2,3-二羥基丙基)_5_(2-氟_4_碘苯基胺基)-8-甲基σ比 啶幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3Η,8Η)-二酮; (S) -6-氯-3-(2,3-二羥基丙基氟-4-碘苯基胺基)-8_甲 基吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R) -3-(2,3-二羥基丙基)_5_(2_氟·4_碘苯基胺基)-6,8-二甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)_二酮; (S) -5-(4-溴-2_氟苯基胺基)-3_(2,3-二羥基丙基)·6,8-二甲基 吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R) -5-(4•溴-2 -氟苯基胺基)-3-(2,3_二羥基丙基)-6,8·二甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(4-溴-2-氟苯基胺基)·3-(2-羥基乙基)-6,8-二甲基吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)·二酮; 5-(2-氟-4 -蛾苯基胺基)_6,8 -二甲基σ比咬幷[2,3-dp密咬-4,7(3H,8H)·二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6,8-二甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2 -氟-4-蛾苯基胺基)-3-(2•經基乙基)-6,8-二甲基0比咬幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5_(2_氣苯基胺基)-3-(2-經基乙基)—6,8_二甲基吼σ定幷[2,3-d] 嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-3-(2,3-二經基丙基)-5-(4-乙快基-2 -氟苯基胺基)-6,8-二 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 127684.doc -88- 200835496 6 -氟- 5-(2-氟-4-埃苯基胺基)_3-(2-羥基乙基)-8 -甲基°比啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R) -3-(2,3·二羥基丙基)·6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)·8-甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟_5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R) -5-(4-溴-2-氟苯基胺基)·3_(2,3-二羥基丙基)-6-氟-8_甲 基啦啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)·5_(4_乙炔基氟苯基胺基)-6-氟_ 8-甲基口比啶幷[2,3-〇1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙基)-5_(4_乙炔基_2_氟苯基胺基)-6_氟_ 8-甲基吼啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-N_(4-(3-(2,3-二羥基丙基)冬氟·8-甲基_4,7-二氧代_ 3,4,7,8-四氫吡啶幷[2,3_(1]嘧啶-5-基胺基)-3-氟苯基) 甲烷磺醯胺; 3-(1,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)_二酮; 3-(1,3_二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基 口比咬幷[2,3-(1]嘧啶_4,7(31^,811)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3_(2_羥基乙氧基)—8_甲基吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)- 二酉同; (R)-3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基 吼咬幷[2,3-d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)-二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙氧基)_6_氟·5_(2•氟_4_碘苯基胺基兴8_ 127684.doc -89- 200835496 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)-:_; (R) 5-(4、填…2_氟苯基胺基)_6_氯_3_(2,3-二羥基丙基)_8_甲 基 σ比啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 6氯5 (2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基乙基)-8-甲基吼啶幷 [2,3、d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)-二酮; (氟心峨本基胺基)-3-(3-經基丙基)-8 -甲基咐咬幷[2,3_ d]嘧啶 _4,7(3h,8H)_ 二酮; 6氯5 (2-氟-4-硪苯基胺基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基啦啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5 (4 /臭-2-氟苯基胺基)_3_(3-羥基丙基)_8_甲基。比啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(4-廣-2-氟苯基胺基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8·甲基啦啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)·二酮; 5-(4-溴-2-氣苯基胺基)-3-(3•羥基丙基)-8-甲基吼啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(2-( —甲胺基)乙基)·5-(2 -氟_4_蛾苯基胺基)-8 -甲基吼σ定 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 5- (2-敗-4-埃苯基胺基)-3-(2-經基丙基)-8 -甲基吼唆幷[2,3- d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S) -3-(2,4-二羥基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吨啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 6- 氯-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基丙基)-8_甲基啦啶幷 127684.doc -90- 200835496 [2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S)-5-(4U-氟苯基胺基)-3-(2,3-二經基丙基)-6-氟、8-曱 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-苯甲基-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_8-甲基吡啶幷[2,3-d]哺 啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(1,3-二羥基丙_2_基)_5_(2·氟-4 —碘苯基胺基)_6,8-二甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S)-3-(2,3-二羥基丙基)-5_(4_乙炔基_2_氟苯基胺基)_6,8、二 f — ^ 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 2 -氟- 5- (2 -氟-4-蛾本基胺基)-3,8-二甲基11比。定幷[2,3-d]哺^定 4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_3,8_二甲基甲胺基)吼啶幷[2,3_ d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_2,3,8_三曱基吡啶幷[2,3-d] 口密咬_ 4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2_碘苯基胺基)-1,8_二甲基吡啶幷[2,3-d]哺咬一 、 4,7(1H58H)-二酮; 3-(5-(2 -鼠_4_職苯基胺基)-8·甲基-4,7-二氧代_7,8-二氫11比咬 幷[2,3-d]嘧啶-1(4H)-基)丙醯胺; 1^-(2-(5-(2_氟-4-埃苯基胺基)-8-甲基-4,7-二氧代_7,8-二氯 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-1(4H)-基)乙基)乙醯胺; 5-(2•鼠-4-埃本基胺基)-1-(2-經基乙基)-8 -甲基σ比π定幷[2 3_ d]嘧啶-4,7(1Η,8Η)-二酮; 2-(5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基-4,7-二氧代-7,8-二氫。比咬 127684.doc -91 - 200835496 幷[2,3-d]嘧啶-1(4H)-基)-N-甲基乙醯胺; 1-乙基- 5-(2 -氟-4-埃苯基胺基)-8 -甲基吼咬幷[2,3-d]哺唆-4,7(1H,8H)-二酮; 3-¾丙基- 5- (2-氣-4 -磁苯基胺基)-8 -甲基^比17定幷[2,3-d] 口密 啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S)-5-(4->臭-2-氣本基胺基)_3-(2,3_二經基丙基)-8-甲基°比口定 幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)_二酮; (S)-3-(2,3-二羥基丙氧基)_5_(2_氟_4-碘苯基胺基)-8-甲基吼 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(2-胺基乙氧基)_5_(2_氟-4_碘苯基胺基)_8-甲基11比啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)·二酮; 3-(3-胺基丙基)-5_(2-氟_4-碘苯基胺基)甲基吼啶幷[2,3_ d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(2-胺基乙基)-5_(2-氟_4-碘苯基胺基)_8_甲基吼啶幷[2,3-d] 口密啶-4,7(3H,8H)_ 二酮; 5氟碘苯基胺基)-8-甲基-3-(吡咯啶-3-基甲基)吡啶幷 [2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)·二酮; (s)_5_(2-氣_4_碘苯基胺基)_3-(2,3-二羥基丙基)-8-甲基吨啶 幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-二酮; (S)-5-(4-演氟苯基胺基)_3_(2,3•二羥基丙基)_8_甲基π比啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3η,8Η)-二酮; (S)-3_(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6,8-二甲基 °比咬幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮; (R)_3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6,8-二甲基 127684.doc -92- 200835496 吡啶幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基乙氧基)-6,8-二甲基叱啶 幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)·二酮; 5-(2 -氟-4-埃苯基胺基)-3-(3-經基丙基)-6,8-二甲基σ比σ定幷 [4,3-(1]嘧啶-4,7(311,611)-二酮;及 5-(2-氟-4-埃苯基胺基)-3-(2-經基乙基)-6,8-二甲基σ比咬幷 [4,3-d]嘧啶-4,7(3Η,6Η)-二酮。 此外,本發明化合物之特定實例包括(但不限於): (R) -3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6,8-二甲基 ϋ比啶幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6,8-二甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-二酮; (R) -3-(2,3-二羥基丙基)_6_氟_5-(2-氟碘苯基胺基-甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)_6_氟兴2_氟碘苯基胺基兴甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-:_; (S)-3-(2,3-二羥基丙基)·5·(4_乙炔基·2_氟苯基胺基)_6_氟_ 8-甲基口比咬幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙基)·5_(4_乙炔基·2_氟苯基胺基)_6_氟_ 8-甲基。比咬幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 3-(1,3-二羥基丙-2-基)_6•氟_5·(2·氟_4_碘苯基胺基)_8•甲基 口比咬幷[2,3-d]嘯啶、4,7(3η,8Η)-二酮;及 (R)-3-(2,3-二經基丙氧基)_6_氟_5-(2-氟_4·碘苯基胺基)冬 甲基0比咬幷[2,3_d]喷啶-4,7(3H,8H)-二酮。 127684.doc -93 - 200835496 應注意,本發明化合物可為其醫藥學上可接受之鹽、可 生物水解之酉旨、可生物水解之醯胺、可生物水解之胺基甲 酸醋、溶劑合物、水合物或前藥形式。舉例而言,化合物 視情況包含可活體内轉化為不同取代基(諸如,氫)之取代 基。 應進一步注意,化合物可以立體異構體之混合物形式存 在,或化合物可以單一立體異構體形式存在。 另〜、樣中,提供一種包含如上述實施例及變體中之 任-者的化合物作為活性成份的醫藥組合物。在一特定變 體中,組合物為適於經口投藥之固體調配物。在另一特定 :體中,組合物為適於經口投藥之液體調配物。在另一特 定變體中,组合物 、 、斗勿為叙劑。在另-特定變體中,組合物為 、;非經腸投藥之液體調配物。 在另恶樣中,提供一種包含如上述實施例及變體中之 任一者的化合物的醫藥八 ^ ”、、、。物,其中该組合物適於藉由選 =徑:成之群的途徑投藥:經口'非經腸、腹膜 二、::内、動脈内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經 心, 質體、經吸入、經陰道、經眼内、經乃邱 鞘内。 或支木)、皮下、脂肪内、關節内及 在另一態樣中,楹徂 _. 變體中之任一者的 、'且’其包含如上述實施例及 自由以下組成之群之資 或夕種& 狀態、組合物之儲存Γ式:指示待投與組合物之疾病 貝讯、給藥資訊及如何投與該組合物 127684.doc -94- 200835496 之說明。在—特定變體中’套組包含多倍劑量 物。 在另一態樣中,提供一種製造物件,i 疋μ 1干,具包含如上述實施 例及變體中之任一者的化合物·及 、 奶,及封装材料。在一變體 中,封裝材料包含用於容納化合物 & μ心备為。在一特定變體 :’容器包含一指示由以下組成之群中之-或多個要素的 標記··待投與該化合物之疾病狀態、儲存資訊、給藥資訊 及/或如何投與該化合物之說明。在另一變體中,製造物 件包含多倍劑量形式之化合物。 在另-態樣中’提供-種包含將如上述實施例及變體中 之任一者的化合物投與個體之治療方法。 在另-態樣中,提供一種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)之方法’其包含使ΜΕΚ與如上述實施例及變體中之 任一者的化合物接觸。 在另-態樣中’提供一種抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)之方法,其包含使如上述實施例及變體中之任一者 的化合物存在於個體中從而活體内抑制ΜΕκ。 在另一態樣中,提供抑制有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)之方法包含向個體投與活體内轉化為第二化合 物之第化0物,其中該第二化合物活體内抑制ΜΕΚ,該 第二化合物為如上述實施例及變體中之任一者的化合物。 在另一悲樣中,提供一種治療有絲分裂原活化蛋白激酶 (ΜΕΚ)具有造成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀 悲的方法,該方法包含使如上述實施例及變體中之任一者 127684.doc -95- 200835496 的化合物以針對疾病I態之治療有效量存在於個體中。 在另-態樣中’提供—種治療有絲分裂原活化蛋白激酶 (·κ)具有造成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀 心的方法,s亥方法包含將如上述實施例及變體中之任一者 的化合,個體’其中該化合物係以針對疾病狀態之治 療有效量存在於個體中。
〜樣中,提供一種治療有絲分裂原活化蛋白激酶 (麵〇具有造成疾病狀態之病變及/或症狀之活性的疾病狀 ^的方法°亥方法包含向個體投與活體内轉化為第二化合 物:第-化合物’其中該第二化合物活體内抑制mek。應 注意’本發明化合物可為第一或第二化合物。 、、;、各方法之變體中,疾病狀態係選自由以下組成 之群:癌性過度增生性病症(❹,腦癌、肺癌、鱗狀細 胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌 (renal cancer、kldney eancer)、印巢癌、前列腺癌、結腸 直腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌或甲狀腺 癌)’非癌性過度增生性病症(例如,良性皮膚增生(例如, 牛皮癣)、再狹窄及良性前列腺肥大(BPH));胰腺炎;腎 病’疼痛’預防胚細胞植入;治療與血管發生或血管生成 有關之疾病(例如,腫瘤血管生成、急性及慢性發炎疾病 ?如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病)、皮 膚病(諸如’牛皮癣、濕療及硬皮病、糖尿病、糖尿病性 病變、早產兒視網膜病變、年齡相關之黃斑部病 .交' 血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西(Kap〇si)肉瘤 127684.doc -96- 200835496 及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表 皮樣癌);哮喘;嗜中性白血球趨化性(例如,心機梗塞及 中風中之再灌注損傷及發炎性關節炎);敗血性休克;免 疫抑制有用之τ細胞介導之疾病(例如,預防器官移植排斥 反應移植物抗伯主疾病、紅斑性狼瘡症、多發性硬化症 及類風濕性關節炎);動脈粥樣硬化;抑制角質化細胞對 生長因子混合物之反應;慢性阻塞性肺病(c〇PD)及其他 疾病。 在上述各方法之另一變體中,有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK)為MEK1。在上述各方法之另一變體中,有絲分裂 原活化蛋白激酶(MEK)為MEK2。 在另一態樣中,提供一種抑制胞外調節激酶(ERK)之方 法,其包含使ERK與如上述實施例及變體中之任一者的化 合物接觸。 在另一態樣中,提供一種抑制胞外調節激酶(ERK)之方 法,其包含使如上述實施例及變體中之任一者的化合物存 在於個體中從而活體内抑制ERK。 在另一恶樣中’提供一種抑制胞外調節激酶(ERK)之方 法’其包含向個體投與活體内轉化為第二化合物之第一化 合物,其中該第二化合物活體内抑制ERK,該第二化合物 為如上述實施例及變體中之任一者的化合物。 在上述方法之一變體中,胞外調節激酶(ERK)為ERK1。 在上述方法之另一變體中,胞外調節激酶(ERK)為ERK2。 在另一態樣中’提供一種治療B_Raf基因突變造成疾病 127684.doc -97· 200835496 狀態之病變及/或症狀的疾病狀態之方法,該疾病狀態包 括(例如)黑色素冑、肺癌、結腸癌及其他腫瘤類型。 在另悲樣中’本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物用作藥物之用途。 在另一態樣中,本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物的用途,該藥物係用於製造供抑制有絲分裂 原活化蛋白激酶(MEK)之藥物。 在另一態樣中,本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物的用途,其係用於製造供治療有絲分裂原活 化蛋白激酶(MEK)具有造成疾病狀態之病變及/或症狀之活 性的疾病狀態之藥物。 在另一態樣中,本發明係關於上述實施例及變體中之任 一者的化合物的用途,其係用於製造供治療以下疾病之藥 物.過度增生性病/症;胰腺炎;腎病;疼痛;涉及胚細胞 植入之疾病;與血管發生或血管生成有關之疾病;哮喘; 嗜中性白血球趨化性;及敗血性休克。 MEK抑制劑之鹽、水合物及前藥 應瞭解本發明化合物可以活體内轉化為本發明化合物之 鹽、水合物及前藥形式存在且視情況以鹽、水合物及前藥 形式投與。舉例而言,將本發明化合物轉化為其醫藥學上 了接受之鹽或以其醫藥學上可接受之鹽使用亦在本發明範 4内’該等醫藥學上可接受之鹽係根據此項技術中熟知之 程序衍生自各種有機與無機酸及有機與無機鹼。 當本發明化合物具有游離鹼形式時,可藉由使該化合物 127684.doc •98- 200835496 之游離鹼形式與醫藥學上 发 搔又之…、械或有機酸(例如, ::廡:諸如鹽酸、氫漠酸、氫碘酸);其他無機酸及 =如硫酸 '硝酸、磷酸等);及絲石黃酸鹽及單 方土石化鹽(諸如乙烧續酸鹽、甲苯續酸鹽及苯續酸鹽; 及其他有機酸及其相應鹽,諸如乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁 烯:酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及 抗壞血s文鹽)反應將該等化合物製備為醫藥學上可接受之 酸加成鹽。本發明之其他酸加成鹽包括(但不限於)··=二 酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞 硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛 酸鹽、氯化物、氣苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、反 丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自半乳糖二酸酸)、半乳糖 醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油鱗酸 鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽' 馬尿酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、 碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、 蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、曱烷績暖 鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧 硫酸鹽、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及 鄰苯二曱酸鹽。應理解,游離鹼形式與其各別鹽形式之略 微區別通常在於其物理特性(諸如在極性溶劑中之溶解 度),但就本發明之目的而言,鹽等效於其各別游離鹼形 127684.doc -99- 200835496 式。 當本發明化合物具有游離酸形式時,可藉由使化合物之 ,離酸形式與醫藥學上可接受之無機或有機驗反應製備醫 樂學上可接受之鹼加成鹽。該等鹼之實例為鹼金屬氫氧化 物,包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰;鹼土金屬氫氧 化物,諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣;鹼金屬醇鹽,例如乙醇 鉀及丙醇鈉;及各種有機鹼,諸如氫氧化銨、哌啶、二乙 醇胺及N-甲基麩胺醯胺。亦包括本發明化合物之鋁鹽。本 發明之鹼式鹽包括(但不限於):銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰 鹽、鎮鹽、I孟鹽、亞|孟鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。有機驗式 鹽包括(但不限於)第一、第二及第三胺鹽、經取代之胺(包 括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂(例 如,精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氣普魯卡因、膽鹼、 N,N - 一本甲基乙二胺(苯甲星黴素)、二環己胺、一乙醇 胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N_乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(giucamine)、葡糖 胺(glucosamine)、組胺酸、海卓胺、異丙胺、利多卡因 (lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、…甲基①―葡糖胺、嗎琳、 哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆驗、 三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺及參(羥基曱基)·甲某 胺(緩血酸胺)。應理解,游離酸形式與其各別鹽形式之略 微區別通常在於物理特性(諸如在極性溶劑中之溶解产), 但就本發明之目的而言,鹽等效於其各別游離酸形式。 包含鹼性含氮基團之本發明化合物可經諸如以下各物之 127684.doc -100- 200835496 试劑季銨化:(Cl_4)烷基鹵化物,例如甲基、乙基、異丙 基及第三丁基氣化物、溴化物及碘化物;二(Cm)烷基硫 酉文孤例如一甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽;(C1()_18)烷基 函化物’例如癸基、十二烧基、月桂基、肉豆寇基及十八 烷基氯化物、溴化物及碘化物;及芳基(Ci4)烷基_化 物,例如苯甲基氣及苯乙基漠。該等鹽允許製備水溶性及 油溶性之本發明化合物。
ί 本發明化合物-氧化物可藉由一般熟習此項技術者已 知之方法製備。舉例而言,可藉由在約〇。〇下在合適惰性 有機溶劑(例如,鹵化烴,諸如二氯甲烷)中以氧化劑(例 如,三氟過乙酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過乙酸、間 氣過氧苯甲酸或其類似物)處理化合物之未氧化形式而製 備N-氧化物。或者,可由適當起始物質之1氧化物製備化 合物之N-氧化物。 可藉由改質隨後活體内轉化為不同取代基的本發明化合 物之取代基製備本發明化合物之前藥衍生物。應注意在許 夕狀況下’前藥本身亦在本發明化合物範圍之範_内。舉 例而言,可藉由使化合物與胺基曱醯化劑(例如,氣甲酸 1,1 -酿氧基燒基酯、對硝基苯基碳酸酯或其類似物)或醢化 劑反應製備前藥。製備前藥之方法的其他實例描述於
Saulnier 等人(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985頁中。 亦可製備本發明化合物之經保護衍生物。可用於保護基 之形成及其移除之技術的實例可見於T.W. Greene, 127684.doc -101 - 200835496
Protecting Groups in 〇rganic Synthesis,第 3版,j〇hn %㈣ & Sons,Inc. 1999 中。 亦可在本發明之加工期間便利地製備或形成呈溶劑合物 (例如,水合物)之本發明化合物。可藉由使用諸如二二雜 環己烯、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑自水性/有機溶劑混 合物再結晶而便利地製備本發明化合物之水合物。 本文所用之”醫藥學上可接受之鹽"意欲涵蓋本發明之任 何化合物,該等化合物以其鹽形式使用,《其為相較於與 化合物之游離形式或化合物之不同鹽形式,鹽賦予化合物 改良之藥物動力學特性。醫藥學上可接受之鹽形式亦;最 初賦予化合4勿其先前不曾具有之所要藥物動力學特性,且 甚至可積極影響化合物在體内治療活性方面之藥效。可有 利影響之藥物動力學特性之實例為將化合物跨細胞膜運輸 之方式,此又可直接且正面影響化合物之吸收、分布、生 物轉化及分泌。儘管醫藥組合物之投藥途徑為重要的,且 各種解剖學、生理學及病理學因素可決定性地影響生物可 用性,但化合物之溶解性一般視其所用之特定鹽形式之特 徵而定。熟習此項技術者將瞭解化合物之水溶液將提供所 化療個體身體對化合物之最迅速吸收,而脂質溶液及懸浮 液以及固體劑型將導致較不迅速之化合物吸收。 包含MEK抑制劑之組合物 可將多種組合物及投藥方法與本發明化合物結合使用。 除本發明化合物外’該等組合物可包括習知醫_形劑及 其他習知醫藥學惰性試劑。此外,組合物除本發明化合物 127684.doc -102- 200835496 外可包括活性劑。此裳雜 人, 4額外活性劑可包括本發明之盆侦介 &物及/或一或多種其他醫藥活性劑。 八 該等組合物可為以適於待 氣能”…寻使用之投樂途徑的方式調配之 :…夜悲、+液態或固態形式。對於經 '使用膠囊及錠劑。對於非經腸投藥而言,通常使二 令撕、+、制扯— 口 通$使用如本 斤述I備之復水滚乾粉末。 包::發::化合物之組合物可藉由以下方式投與或共投 …姜工口、非經腸、腹臈内、靜脈内、動脈内、經皮、舌 :二肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂質體、經吸入、 *之、、、工目艮内、、餐局部傳遞(例如藉由導管或支架)、皮 :广内1節内或鞠内。本發明之化合物及;或組合 物亦可以緩釋劑型投與或共投與。 =ΕΚ抑制劑及包含其之組合物可以任何習知劑型投與或 :投與。本發明正文中之共投與意欲意謂在協同治療以達 改良之臨床結果之過程中投與-種以上治療劑,其中一
匕括ΜΕΚ抑制劑。該共投與亦可為共同擴 交疊時期發生。 卜在 、:於非經腸、皮内、皮下或局部施用之溶液或懸浮液可 視以包括一或多種以下組份:&菌稀釋劑,諸如注射用 水:生理食鹽水溶液、不揮發性油、&乙二醇、甘油、丙 -享或八他a成溶劑;抗微生物劑,諸如苯甲醇及對羥基 ::馱甲酉曰’抗氧化劑,諸如抗壞血酸及亞硫酸氫鈉;螯 ^ ^諸如乙一胺四乙酸(EDTA);緩衝劑,諸如乙酸鹽、 “豕酉夂鹽及磷酸鹽;用於調整張力之試劑,諸如氣化鈉或 127684.doc 200835496 右旋糖,及調整組合物之酸度或鹼度之試劑,諸如鹼性試 劑或酸化劑或緩衝液(如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、鹽 酸及有機酸(如乙酸及擰檬酸P非經腸製劑可視情二包二 於由玻璃、塑膠或其他合適材料製成之安瓶、拋棄式S筒 或單劑量或多劑量管瓶中。 當本發明化合物展示不足溶解度時,可使用使化合物增 溶之方法。該等方法為彼等熟習此項技術者已知且包^ (但不限於)使用共溶劑,諸如二甲亞砜(DMs〇);使用界面 活性劑,諸如TWEEN ;或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。亦
可將諸如化合物之前藥的化合物之衍生物用於調配有效醫 藥組合物。 W 當混合或向組合物中添加本發明化合物後,可形成溶 液、懸浮液、乳液或其類似物。所得組合物之形式將視多 種因素而定’包括所欲的投藥模式及化合物在所選載劑或 媒劑中之溶解度。可根據經驗判斷改善所治療疾病所需之 有效濃度。 視情況提供本發明組合物用於以單位劑型向人類及動物 投藥,該等單位劑型諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、供吸 入之無水散劑、顆粒、無8非經腸溶液或懸浮液及口服溶 夜或f浮液,及含有合適量化合物之油_水乳液,尤其其 西樂學上可接受之鹽,較佳鈉鹽。醫藥治療活性化合物及 /、付生物it常以單位劑型或多倍劑型調配及投與。本文所 用之單位劑型係指適於人類及動物個體且如此項技術中已 矣、、二各別封裝之物理離散單元。各單位劑量含有足以產生 127684.doc 200835496 1斤=治療效果之敎量的治療活性化合物以及所要之醫藥 別二媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓶及針筒個 投二單位劑型可以其部分或投與或多份 複數=於單個容器中待以分隔單位劑型投 囊之其轴,…之實例包括錠劑或膠 ^ ’、瓶或品脫或加侖小瓶。因此,多倍劑型為未 为隔封裝之多倍單位劑量。 ’'、、 組合物除一或多種本發明化合物外可包含:稀釋劑,諸 :乳糖、蔗糖m讀甲錢料;崎劑,諸如 1= 如硬脂酸物石粉;及黏合劑,諸如殿粉、天 ^ 拉伯凝膠(g· acaciagelatin))、葡萄糖、糖 、來乙烯基料。定、纖維素及其衍生物、聚乙稀対 …父聯聚乙烯吡咯酮及彼等熟習此項技術者已知之其他 =黏合劑。舉例而言’液態醫藥學上可投與之組合物可 ^將如上文所定義之活性化合物與可選之醫藥佐劑在載 片:如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、 乙醇及其類似物)中溶解、分散或混合以形成溶液或縣浮 ,而得以製備。若需要,待投與之醫藥組合物亦可含杨 里輔助物質’諸如濕潤劑、乳化劑或增溶劑、阳值緩衝劑 及其類似物’例如乙酸鹽、擰檬酸納、環糊精衍生物、脫 水山梨糖醇單月桂㈣、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺 及其他該等試劑。製備該等劑型之實際方法為此項技術中 已知’或為彼等熟習此項技術者顯而易見;例如參見 Remington-s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing 127684.doc -105- 200835496
Company,Easton,Pa•,第 15版, 得才又與之組合物或 調配物無論如何將含有足夠量之太 Ί里之本發明抑制劑以降低活體 内ΜΕΚ活性,藉此治療個體之疾病狀態。 劑聖或組合物可視情況包含〇.〇〇5%至ι〇〇%(重量/重量) 範圍内的-或多種本發明化合物,其餘包含諸如彼等本文 所述之其他物質。對於經口投與而言,醫藥學上可接受之 組合:可視情況包含任何一或多種常用賦形劑,諸如醫藥 級甘露糖醇、乳糖、殿粉、硬g旨 更月曰®夂鎂、滑石粉、纖維素衍 生物、交聯羧甲基纖維素納、葡 ^ ^匍匈糖、庶糖、碳酸鎂、糖 精納、滑石粉。該等組合物包括 I枯/合液、懸净液、錠劑、勝 囊、散劑、用於吸入之無水散劑 〜狀d次符續釋放調配物(諸如 (但不限於)植入物及微囊封#值 又展訂式得遞糸統),及可生物降解、 生物相容聚合物’諸如膠原蛋白、乙焊醋酸乙稀酯、聚酸 酐、聚乙醇酸、聚原酸醋、聚乳酸及其他。製備此等調配 物之方法為彼等熟習此項技術者已知。該等組合物可視情 況含有0·01%-1〇〇%(重量/會吾、 ,, 、 V里里/直里)之一或多種ΜΕΚ抑制劑, 視情況0.1-95%及視情況“Μ%。 抑制劑之鹽(較佳納鶊1 孤)了 /、保濩化合物免於自身體迅速 排出之載劑(諸如延時釋放調配物或塗層)—起製備。該等 調配物可進一步包括並仙、工α ^ 匕栝/、他活性化合物以獲得所要特性组 合。 、 經口投與之調配物 、、二口西藥劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型之實例 包括(但不限於)錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末。經口錠劑 127684.doc 200835496 只例包括腸衣、糖衣或膜衣之經壓實、 含劑及錠劑。m軎々杏△丨—&從d 、 且时口 膠囊之實例包括硬明膠膠囊或軟明膠膠 膠囊及散劑可以& &、办斗、义、办/ ^ 提供。各自可與彼等此 員技何中已知之其他成份組合。 在某一只苑例中,本發明化合物係以固體劑型提供, 或:劑。該等錠劑、丸劑、膠囊、片劑及其類似 .子月况含有一或多種以下成份或具有類似性質之化合 物:黏合劑;稀釋劑;崩解劑;濁滑劑;助流劑;㈣ 劑;及調味劑。 可使用之點合劑之實例包括(但不限於)微晶纖維素、黃 箸膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠(acacia mucilage)、明膠溶 液、蔗糖及澱粉糊劑。 / 可使用之/閏滑劑之實例包括(但不限於)滑石粉、 硬脂酸鎮或鈣、石鬆及硬脂酸。 八可^之稀釋劑之實例包括(但不限於)乳糖、嚴糖、澱 粉、鬲領土、鹽、甘露糖醇及磷酸二氫鈣。 可使用之助流劑之實例包括(但不限於)膠態二氧化石夕。 可使用_之崩解劑之實例包括(但不限於)交聯羧甲基纖維 素鈉、备基乙酸激 ^ " 褐澡酉夂、玉米丨殿粉、馬铃薯$殿 粉、膨潤土、曱美鏞祕主 _ 看又 甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。 可使用之著色密,丨夕每y t t , d之K例包括(但不限於)任何經核
之水溶性FD及甘 A ,、—、其混合物;及懸浮於水合氧 之水溶性FD及C染料。 i 可使用之甜味劑之會y 只例包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘 127684.doc •107- 200835496 鉻糖醇及人工甜味劑(諸如環己胺續酸納及糖精)及任何數 目之噴霧乾燥調味劑。 可使用之調味劑之實例包括(但不限於)自諸如水果之植 物萃取之天然香料及產生愉悅感覺之化合物的合成摻合物 (諸如(但不限於)胡椒薄荷及水楊酸甲酯)。 可使用之濕潤劑之實例包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸 酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧 伸乙基月桂基醚。 可使用之鎮吐塗層之實例包括(但不限於)脂肪酸、脂 肪壤、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。 可使用之膜塗層之實例包括(但不限於)羥乙基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4〇〇〇及鄰苯二甲酸乙酸纖維 素。 若需要經口投與,可在組合物中視情況提供化合物之鹽 以保護其免於胃部之酸性環境。舉例而言,可將組合物調 配於腸衣中’該腸衣保持組合物在胃部中之完整性且在腸 内釋放活性化合物。亦可將組合物與抗酸劑或其他該成份 一起調配。 當單位劑型為膠囊時,其可視情況另外包含液體載劑, 諸如脂肪油。此外,單位劑型可視情況另外包含各種其他 修飾劑篁早位之外形的材料,例如糖及其他腸衣劑之塗 層。 本發明化合物亦可以馳劑、懸浮液、糖衆、糯米紙囊 ^灑J 口爵叙或其類似物之組份形式投與。糖漿除活 127684.doc 200835496 性化合物外可視情況包含作為甜味劑之薦糖及某些防腐 劑、染料及著色劑及香料。 、本發明化合物亦可與其他不會削弱所要作用之活性物質 或與補充所要作用之物質(諸如抗酸劑、H2阻斷劑及利尿 劑)混合。舉例而t,若使用化合物治療哮喘或高血壓, 則其可分別與其他支氣管擴張劑及抗高血壓劑一起使用。 包含本發明化合物之錠劑中可包括之醫藥學上可接受之 載劑的實例包括(但不限於)黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩 解,、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸衣錠劑因為腸衣而抵 、月-夂作用且在中性或驗性腸部溶解或崩解。糖衣錠劑可 為不同醫藥學上可接受之物質層施用於其上的壓實錠劑。 膜衣叙劑可為塗有聚合物或其他合適塗層之壓實錠劑。多 壓實鍵劑可為利用先前所述之醫藥學上可接受之物質藉由 個以上壓實循環製成之壓實鏡劑。錠劑中亦可使用著色 劑。調味劑及甜味#|可用錢劑巾,且尤其適用於形成可 呕嚼錠劑及口含劑。 4可使用之液體口服劑型之㈣包括(但不限於)水溶液、 礼液、懸汙液、由非發泡顆粒復水之溶液及/或懸浮液及 由發泡顆粒復水之發泡製劑。 可使用之水溶液之實例包括(但不限於)酏劑及糖漿。如 本文所用^劑係指清澈、甜味、氫醇製劑。酏劑中可使 用之酉藥干上可接党之載劑的實例包括(但不限於)溶劑。 可使用之々劑之特定實例包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖 漿。如本文所用,糖漿係指糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液。 127684.doc -109- 200835496 糖桌可視情況進一步包含防腐劑。 /乳液係指-種液體以小球形式遍布於另—液體中之兩相 系統。乳液可視情況為水中油或油中水乳液。乳液中可使 用之醫藥學上可接受之载劑的實例包括(但不限於)非水液 體、乳化劑及防腐劑。 待復水為液體口服劑型之非發泡顆粒中可使用之醫藥學 上可接受之物質的實例包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。 待復水為液體口服劑型之發泡顆粒中可使用之醫藥學上 可接受之物質的實例包括有機酸及二氧化碳源。 著色劑及調味劑可視情況用於所有上述劑型中。 可使用之防腐劑之特定實例包括甘油、對經基苯甲酸甲 酷及對經基苯甲酸丙醋、苯甲酸、苯甲酸納及醇。 礼液中可使用之非水液體之特定實例包括鑛物油及棉軒 油0 可使用之乳化劑之特定實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍 膠、膨潤土及界面活性劑(諸如,聚氧伸乙基脫水山梨糖 醇單油酸酯)。 可使用之懸浮劑之特定實例包括緩甲基纖維素鈉、果 膠、黃蓍膠、維膠(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖 及庶糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、 丁居水、甘油及人工甜味劑(諸 如’環己胺基石黃酸納及糖精)。 可使用之甜味劑之特定實例包括 貝W C祜丙一醇早硬脂酸酯、脫 水山梨糖醇單油酸酯、二乙-酿置 θ予早月桂酸酯及聚氧伸乙美 月桂基鍵。 127684.doc -110- 200835496 可使用之有機酸之特定實例包括檸檬酸及酒石 發泡組合物中可使用之二 納。著色劑包括經核可認證 合物。 酸 氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸 之水溶性FD及C染料,及其混 可使用之調味劑之特定實例包括自諸如水果之植物萃取 之天然香料’及產生愉悅味覺之化合物的合成摻合物。 / 對於固體劑型而言,較佳將(例如)碳酸丙二醋、植物油 或甘油三S旨中之溶液或懸浮液囊封於膠囊中。該等溶液、 其製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號;第4,彻,239 號及第4,410,545號中。對於液體劑型而言,可以足夠量之 醫藥學上可接受之液體載劑(例如,水)稀釋(例如)聚乙二 醇中之溶液以容易地量測以供投藥。 或者,可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、 二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如,碳酸丙二酯)及其他該 等載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明 膠膠囊殼中從而製備液體或半液體口服調配物。其他適用 调配物包括彼等美國專利第Re 28,819號及第4,358,603號 中所述者。 可注射溶液及乳液 本發明亦係針對經設計以藉由非經腸投藥投與本發明化 合物之組合物,其特徵一般在於皮下、肌肉内或靜脈内注 射。可注射劑可製備為任何習知形式,例如液體溶液或懸 浮液、適於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式或乳 液0 127684.doc -111 - 200835496 μ曰:’、本發明之可注射劑-起使用之賦形劑的實例包括 於)水:生理食鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。= 哎乳:二亦可視情況包含微量無毒輔助物質’諸如濕潤劑 = :ΡΗ值緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑、及其他該 2諸如乙酸納、脫水山梨糖醇單月桂酸酉旨、油酸三 :二胺及環糊精。植入緩釋或持續釋放系統以保持劑量恆 疋(多見,例如美國專利第3’71〇,795號)亦涵蓋於本文中。 ㈣非經腸組合物中所含有之活性成份的百分比極其取決 於其特疋性質以及化合物之活性及個體之需要。 調配物之非經腸投藥包括靜脈内、皮下及肌肉内投率。 供非經腸投與之製劑包括準備用於注射之無菌溶液;準備 在即將使用前與溶劑組合之無菌無水可溶產物(諸如本文 所述之;東乾粉末)’包括皮下注射用㈣;準備用於注射 之無:懸浮液;準備在即將使用前與媒劑組合之無菌無水 不可溶產物。溶液可為水性或非水性的。 當靜脈内投與時,合適載劑之實例包括(但不限於)生理 食鹽水或錢鹽緩衝之生理食鹽水(pBs)及含有增稍劑及 增溶劑(諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物)之 溶液。 可視情況用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑的實 例包括(但不限於)水性媒劑、非水性媒劑、抗菌劑、等張 劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑: 乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。 可視情況使用之水性媒劑之實例包括氯化鈉注射劑、林 127684.doc -112- 200835496 格注射劑(Rin洲InjeetiGn)、等張右旋糖注射劑、無菌水 注射劑、右旋糖及乳酸化林格注射劑。 可視情況使用之非水性非經腸媒劑的實例包括植物來源 之:揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。
可將抑細菌或抑真菌濃度之抗菌劑添加至非經腸製劑中 (尤其當製劑係封裝於多倍劑量容器中時)且因此經設計以 供儲存及多份等分試樣被移除。可使用之抗菌劑之實例包 括苯紛或甲齡、汞劑、苯甲醇、氣丁醇、對經基苯甲酸甲 酿及對羥基苯甲酸丙醋、硫柳汞、氯化苯甲烴銨及苯甲索 氣錢。 可使用之等張劑的實例包括氯化鈉及右旋糖。可使用之 緩衝劑之㈣包㈣㈣及擰檬酸鹽。可使用之抗氧化劑 之實例包括硫酸氫鈉。可使用之局部麻醉劑之實例包括: 酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。可使用之懸浮劑及 刀政Μ之實例包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及 聚乙烯吡咯啶酮。可使用之乳化劑的實例包括聚山梨醇酯 8〇(TWEEN 80)。金屬離子之钳合劑或螯合劑包括edta。0 醫藥載劑亦可視情況包括用於可與水混溶之媒劑的乙 醇、聚乙二醇及丙二醇及用於pH值調整之氫氧化鈉、鹽 酸、擰檬酸或乳酸。 可調整非經腸調配物中抑制劑之濃度從而注射可投與足 以產生所要醫藥作用之醫藥學上之有效量。如此項技術中 已知’待使用之抑制劑及/或劑量之確切濃度最終將視串 者或動物之年齡、體重及病況而定。 127684.doc -113 - 200835496 ^位心非經腸製劑可封裝於安瓶、管瓶或具有針頭之 、'十门中#此項技術中已知且實踐,所有用於非經腸投鱼 之製劑應為無菌的。 ” 可设什可注射劑用於^ &立 】用於局邛及全身投藥。通常,治療 劑量經調配以含有至少約01%至多約9〇%或更高較^ :1%的臟抑制劑比所治療組織重量比之漢度。抑制劑 了立即或分為多個較小劑量以間隔時間投與。應理 :精里及治療持續時間將隨非經腸投與組合物之位 、J及可使用已知測試方案根據經驗 :或活體外測試數據推斷所確定的其他變數而:、:= -,浪度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而變化 -步理解,對於任何特定個體而言,可能會 …進 需要及進行或監督調配物投藥者之專間固= 定劑量方案。因此,本文所述之濃二手間替特 且不欲限制所申請之調配物的範為例示性的 微粉化形式或其他合適形 飞了^何生以產生更可溶活性產物或產生 物之形式視多種因素而定,該等因素::::仔混合 化合物於所選擇之载劑或媒劑中的溶解^ ==莫式及 改善疾病狀態之症狀且可根據經驗判斷。”辰-足以 練乾粉末 ’其可經復水用於以 凌乾粉末亦可調配4 本發明化合物亦可製備為凍乾粉末 溶液、乳液及其他混合物形式投藥。 固體或凝膠。 127684.doc -114- 200835496 可藉由將化合物溶解於含有右旋糖或其他合適賦形劑之 磷酸鈉緩衝溶液中從而製備無菌、凍乾粉末。隨後在彼等 熟習此項技術者已知之標準條件下將溶液無菌過濾,接著 凍乾,產生所要調配物。簡言之,可藉由將右旋糖、山梨 糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或
其他合適試劑以約1-20%,較佳約5至15%溶解於約中性pH 值的合適緩衝劑(諸如擰檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或彼等 熟習此項技術者已知之其他該緩衝劑)中,從而視情況製 備凍乾粉末。接著,較佳在室溫以上,更佳在約3〇_35艺 下,將MEK抑制劑添加至所得混合物中且攪拌直至溶解。 藉由添加更多緩衝劑將所得混合物稀釋到所要濃度。將所 得混合物無菌過濾或處理以移除微粒且確保無菌,且分配 於管瓶中以供凍乾。各管瓶可含有單劑量或多倍劑量之抑 制劑。 局部投藥 本發明化合物亦可以局部混合物形式投藥。局部混合物 可用於局部及全身投藥。所得混合物可為溶液、懸浮液、 乳液或其類似物且調配為乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶 液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣溶膠、 沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或適於局部投與 之任何其他調配物。 MEK抑制劑可調配為氣溶膠用於(諸如)藉由吸入局部施 用(參見,美國專利第4,044,126號、第4,414,2〇9號及第 4,364,923號,其描述用於傳遞適於治療發炎疾病,尤其哮 127684.doc -115- 200835496 :之類固醇的氣溶膠)。此等用於投與至呼吸道之調配物 可為單獨或與諸如乳糖之惰性載劑组合的用於喷霧器之氣 溶膠或溶液形式,或為用於吹人之超微粉末4該狀況 下,調配物顆粒將通常具有小於5〇微米,較佳小於1〇微米 之直徑。 抑制劑亦可經調配以供局部(l〇caUtt〇pical)施用,諸如 =凝膠、乳膏及洗劑形式施用於皮膚及黏膜(諸如眼睛)及 施用於眼睛或腦池内或脊柱㈣用。局部投藥經皮傳 遞且亦用以向眼睛或黏膜投與,或用於吸人療法。亦可投 與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合之MEK抑制 劑的鼻用溶液。 其他投藥途徑之調配物 視所治療之疾病狀態而定,亦可使用諸如局部施用、皮 膚貼片及直腸投藥之其他投藥途徑。舉例而言,直腸投藥 之醫藥劑型為用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。本 文所用之直腸栓劑意謂插入直腸中之固態體,其在體溫下 熔融或軟化以釋放一或多種藥理學或治療學活性成份。直 腸栓劑中所用之醫藥學上可接受之物質為使熔點升高之基 劑或媒劑及試劑。基劑之實例包括可可脂(可可油)、甘油_ 明膠、卡波蠟(carbowax)、(聚乙二醇)及脂肪酸之甘油單 酯、甘油二酯及甘油三酯的適當混合物。可使用各種鹼之 、、且a升面栓劑溶點之試劑包括綠壤及蟻。直腸栓劑可藉 由壓縮方法或模製來製備。直腸栓劑之典型重量為約2至3 gm。經直腸投與之錠劑及膠囊可使用與經口投與之調配物 127684.doc -116 - 200835496 相同之醫藥學上可接受的物質並且由相同方法製造。 調配物實例 以下為可視情況使用本發明化合物之口服、靜脈内及錠 劑調配物的特定實例。應注意,此等調配物可視所使用之 特定化合物及擬使用該調配物之適應症而變化。 口服調配物 本發明之化合物 10-100 mg 單水合擰檬酸 105 mg 氫氧化鈉 18 mg 調味劑 水 補足至100 mL 靜脈内調配物 本發明之化合物 0.1-10 mg 單水合右旋糖 補足以使溶液等張 單水合檸檬酸 1.05 mg 氫氧化納 0.18 mg 注射用水 補足至l.OmL 錠劑調配物 本發明之化合物 1% 微晶纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠狀二氧化矽 1% 包含MEK抑制劑之套組 本發明還針對用於治療與MEK相關之疾病之套組及其他 製造物件。應注意,疾病意欲涵蓋MEK具有造成病況之病 變及/或症狀之活性的所有病況。 在一實施例中,提供一種包含組合物的套組,該組合物 包含本發明之至少一種抑制劑及說明書。該等說明書可指 示待投與組合物之疾病狀態,儲存資訊、給藥資訊及/或 如何投與組合物之說明。該套組亦可包含封裝材料。該封 127684.doc -117- 200835496 裝材料可包含容納組合物 i他袓株沒‘田 谷盗。该套組亦可視情況包含 其他組件,堵如用於投與組合物之注射器。該套 二 單劑量形式或多倍劑量形式之組合物。 、^ 在另一實施例中提供一由人&人 物包含至少-種本發明之和^ 製造物件’該組合 t月之抑制劑以及封裝材料。該封 枓可包含容納組合物之容器。該容器可視情況包含—指干 以下資訊之標籤:待投與該組合物之疾病狀態、料資 成、給樂貪訊及/或如何投與該組合物之說明。該套 可視情況包含其他組件,諸如用於投與組合物之注射器。 吞亥套組可包含單劑詈形式&夕y 削里心式或多倍劑量形式之組合物。 應注意’本發明之套組及_ 及Ik物件中所使用之包裝材料 可形成複數個分開的容器,諸如分開的瓶子或分開的箱包 裝。該容器可為如此項技術已知之任何習知形狀或形式, 其係由醫藥學上可接受之材料製成,例如,紙盒或硬紙 盒、玻璃或塑料瓶或廣口瓶、可重新密封之袋⑼如,用 於保存放人不同容H中之錠劑”再填充物")或具有個別劑量 以根據治療時程遷出包裝之發泡包裝。所使用之容器將視 所涉及之確切劑型而定,例如一般不使用習知硬紙盒來保 存液體懸浮液。在單-包裝中同時使用一種以上容器來銷 售單-劑型係可行的。舉例而言’瓶中可含有錠劑,而所 述瓶又包含於盒子中。通常’該套組包括有關投與單獨組 分的說明書。當較佳以不同劑型(例如,經口、經局部、 經皮及非經腸劑型)投與獨立組分、以不同劑量間隔投與 獨立組分時或當處方醫師需滴定該組合中的個別組分時, 127684.doc -118- 200835496 套組形式將特別有利。 根據本發明之套組之—特定實例為所謂的發泡包褒。發 泡包裝已為包裝工業所熟知,並且將其廣泛用於醫: =(旋劑、膠囊等)之包裝。發泡包震—般係由覆蓋有較 土透明塑枓材料落的相對堅硬材料的薄片組成。在 程中,塑料箱中形成凹槽。該等凹槽具有個別待包褒= 劑或膠囊之尺寸及形狀,% τ# " 之尺寸及形狀。接下來,將錠劑或膠囊相應地放入 凹槽中,並且在面向塑"(與形成凹槽之方向相對)處相 ==封該相對堅硬材料之薄片。結果,視需要將鍵劑 ::囊獨立地密封或整體地密封於塑料落與薄片之間的凹 :中。该薄片之強度較佳為可藉由人工向凹槽施壓 =中之凹槽位置處形成開口從而將錠劑或膠囊自發泡包 装中移出的強度。隨後可經由該開口將錠劑或膠囊移出。 套組之另-特定實施例為經設計成以預定使用之·欠序— 次分配一劑每曰劑量的分配器。該分配器較佳裝備 輔助物(memory-aid),從而進一步促進與方案相符 - Γ:物之實例為指示已分配之每曰劑量數的機械I;: 厂“己fe輔助物之另一實例為與液晶讀出器或聽得 提不信號麵合之電池供電微晶片記憶體,該液 聽传到之提示信號例如會讀出已服用最後—次每日南 曰期及/或對何時服用下一劑作出提示。 J里之 劑量、主體及安全性 本發明之化合物穩定並且可安全使用。具體而言,本發 127684.doc -119- 200835496 I月之化合物可用作MEK抑制劑用於各種個體(例如,人 類、非人類哺乳動物及非哺乳動物類)。最佳劑量可視諸 入個體之類型、個體之體重、投藥途徑及所使用之特定化 «物之特定特性等條件而變化。—般而言,經口投與成人 (約6〇 kg體重)之每日劑量為約⑴㈣叫、約⑴⑼ 或約10至200 mg。應瞭解’ 一天可以單次投藥或分多(例 如2或3)份給與每日劑量。 組合療法 多種治療劑可與根據本發明之MEK抑·具有治療累加 作用或協同作用。該等治療劑可與MEK抑制劑累加或協同 組合以抑制非所需之細胞生長,諸如導致非所需之良性病 /兄或腫瘤生長之不適當細胞生長。 在一實施例中,提供-種治療細胞增殖性疾病狀態的方 法’其包含用根據本發明之化合物與抗增殖劑之組合治療 細胞,其中在用該抗增殖劑治療該等細胞之前、同時及/ 或之後用根據本發明之化合物對該等細胞進行治療,此在 ^文:稱為組合療法。應注意,一種藥劑在另一種藥劑之 剛進订治療在本文中稱為序貫療法,即使同時投與該等藥 劑亦然。應注意’組合療法意欲涵蓋藥劑彼此先後投與 (序貫療法)之情形以及該等藥劑同時投與之情形。
可與MEK抑制劑|且合你用夕、A 剎口使用之治療劑的實例包括(但不限 於)抗癌劑、烧化劑、抗生物藥劑、抗代謝藥劑、激素藥 劑、植物來源之藥劑及生物藥劑。 烧化劑為具有以烧基取代氫離子之能力之多功能化合 127684.doc -120- 200835496 物。烷化劑之實例包括(但不限於)雙氯乙胺 (bischloroethylamine)(氮芥子氣(nitrogen mustards),例如 苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、 環鱗醢胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芬 (mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、尿嘧啶芥(uracil mustard))、氮丙啶(aziridine)(例如,塞替派(thiotepa))、 烧酮磺酸鹽(例如,白消安(busulfan))、亞硝基脲 (nitrosourea)(例如,卡莫司汀(carmustine)、洛莫司、;丁 (lomustine)、鏈佐星(streptozocin))、非典型烧化劑(六曱 密胺(altretamine)、達卡巴唤(dacarbazine)及丙卡巴嗪 (procarbazine))、翻化合物(卡 |自(carb〇plastin)及順鉬 (cisplatin))。此等化合物與磷酸酯基、胺基、羥基、魏 基、羧基及咪唑基反應。在生理條件下,此等藥物離子化 並且產生易與核酸及蛋白質連接之正電離子,從而導致細 胞週期之停滯及/或細胞死亡。包括MEK抑制劑及烷化劑 之組合療法可對癌症具有協同治療作用並且可降低與此等 治療劑相關之副作用。 抗生物藥劑為以與作為天然產物變體之抗生素類似之方 式產生的一組藥物。抗生物藥劑之實例包括(但不限於)蒽 環黴素(anthracycline)(例如,多柔比星(doxorubicin)、柔 紅Μ素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)及蒽二 g同(anthracenedi〇ne))、絲裂黴素 C(mitomycin C)、博來黴素(ble〇mycin)、更生黴素 (dactinomycin)、普利妥黴素(pHcat〇myCin)。此等抗生物 127684.doc -121- 200835496 樂劑通過乾向不同細胞組分來干擾細胞生長。舉例而言, 通常咸信葱環黴素會干擾轉錄活性DNA區域中舰拓撲異 之作用’此將導致職鏈斷裂。通常咸信博來黴素 'S哉並且t成活性錯合物’隨後該錯合物與驗基 結合:從而引起鏈斷裂及細胞死亡。包括mek抑制劑及抗 生物藥劑之組合療法可對癌症具有協同治療作用並且可降 低與此等化療劑相關之副作用。 抗代謝藥劑為一組干擾對於癌細胞之生理學及增殖所不 可缺J之代謝過程的藥物。活躍增殖之癌細胞需要連續合 :大量核酸、$白質、脂質及其他至關重要細胞成分。許 多抗代謝劑會抑制嘌呤或嘧啶核苷之合成,或抑制DNA複 製之酶。一些抗代謝劑還會干擾核糖核苷及RNA之合成及/ 或胺基酸代謝亦及蛋白質合成。藉由干擾至關重要細胞成 分之合成,抗代謝劑可延遲或停滯癌細胞之生長。抗代謝 劑之實例包括(但不限於)氟尿嘧啶(flu〇r〇uracil)(5_FU)、 氟尿苷(floxUridine)(5-FUdR)、甲胺喋呤(meth〇trexate)、 曱醯四氫葉酸(leizcovorin)、羥基脲(hydr〇xyurea)、硫鳥嘌 呤(thi〇gUanine)(6-TG)、巯嘌呤(mercaptopurine)(6_Mp)、 阿糖胞苷(cytarabine)、喷司他丁(pentostatin)、磷酸氟達 拉濱(fludarabine phosphate)、克拉屈濱(cladribine)(2_ CDA)、天門冬醯胺酶(asparaginase)及吉西他濱 (gemcitabine)。包括MEK抑制劑及抗代謝藥劑之組合療法 可對癌症具有協同治療作用並且可降低與此等化療劑相關 之副作用。 127684.doc -122- 200835496 激素藥劑為-組調控其目標器官之生長及發育的一組藥 物。大部分激素藥劑為性類固醇及其衍生物及其類似物, 諸如雌激素、雄激素及孕激素。此等激素藥劑可用作性類 固醇之受體拮抗劑從而下調受體表現及至關重要基因之轉 錄。此等激素藥劑之實例為合成雌激素(例如,己稀雌盼 (diethylstibestro1))、抗雌激素類(例如,他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬(t〇remifene)、氟氧甲基固醇 (fluoxymesterol)及雷洛昔芬(ral〇xifene))、抗雄激素類(比 卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺 (flutamide))、芳香酶抑制劑(例如,胺魯米特 (aminoglutethimide)、阿那曲嗤(anastr〇z〇ie)及四口坐 (tetrazole))、酮康唑(ketoconaz〇ie)、乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、凴丙瑞林(ieUpr〇ude)、乙酸甲地孕酉同 (megestrol acetate)及米非司酉同(mifepristone)。包括 mek抑 制劑及激素藥劑之組合療法可對癌症具有協同治療作用並 且可降低與此等化療劑相關之副作用。 植物來源之藥劑為一組源自植物或基於藥劑之分子結構 進行改質之藥物。植物來源之藥劑之實例包括(但不限於) 長春花生物驗類(vinca alkaloids)(例如,長春新驗 (vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、 長春利定(vinzolidine)及長春瑞濱(vinorelbine))、鬼臼毒 素(podophyllotoxin)(例如,依託泊苷(etoposide)(VP-16)及 替尼泊苷(teniposide)(VM-26))、紫杉烷類(taxanes)(例如, 紫杉紛(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)。此等植物來 127684.doc -123 - 200835496 源之藥劑通常充當與微管蛋白結合並且抑制有絲分裂之抗 有絲:裂劑。咸信’鬼臼毒素(諸如依託泊苦)通過與拓撲 異構酶π相互作用導致DNA鏈斷裂來干擾dna之合成。包 括MEK抑制劑及植物來源之藥劑之組合療法可對癌症具有 協同治療作用並且可降低與此等化療劑相關之副作用 生物藥劑為-組當單獨使用或與化療法及/或放射療法 組合使用時引起癌症/腫瘤消退的生物分子。生物藥劑之 實例包括(但不限於)免疫調節蛋白,諸如細胞因子、^抗 腫瘤抗原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包括 MEK抑制劑及生物藥劑之組合療法可對癌症具有協同治療 作用’增強患者對致腫瘤信號之免疫反應並且降低與:等 化療劑相關之潛在副作用。 細胞因子具有極強之免疫調節活性。一些細胞因子(諸 如,介白素-2(IL-2,阿地白介素(aldesleukin)及干擾素》 已證實具有抗腫瘤活性,並且已批准用於治療患轉移性腎 細胞癌及轉移性惡性黑素瘤之患者。IL_2為一種對於τ細 胞介導之免疫反應極為重要的τ細胞生長因子。咸信,α_ 2對一些患者之選擇性抗腫瘤作用係區別自身與非自身細 胞之細胞介導之免疫反應的結果。可與MEK抑制劑組合使 用之介白素的實例包括(但不限於)介白素2(IL_2)及介白素 4(IL-4)、介白素 12(IL-12)。 干擾素包括23種以上具有重疊活性之相關亞型,所有 IFN亞型均在本發明之範圍内。經證實,IFN具有針對許多 實體及血液科惡性疾病之活性,而針對血液科惡性疾病之 127684.doc -124- 200835496 活性似乎特別敏感。 可與MEK抑制劑組合使用之其他細胞因子包括對血細胞 生成及免疫功能發揮極強作用的細胞因子。此等細胞因子 之實例包括(但不限於)紅血球生成素、粒細胞-CSF(非爾司 亭(filgrastin))及粒細胞、巨嗟細胞-CSF(沙格司亭 (sargramostim))。此等細胞因子可與MEK抑制劑組合使用 以降低化療誘導之髓細胞生成毒性。 除細胞因子外之其他免疫調節劑亦可與MEK抑制劑組合 使用以抑制異常細胞生長。此等免疫調節劑之實例包括 (但不限於)卡介苗 BCG(bacillus Calmette-Guerin)、左旋口米 嗤(levamisole)及奥曲肽(octreotide)(即,一種模擬天然存 在之激素生長抑素之作用的長效八肽)。 對抗腫瘤抗原之單株抗體為所引出之對抗腫瘤表現之抗 原、較佳腫瘤特異性抗原的抗體。舉例而言,單株抗體 HERCEPTIN⑧(Trastruzumab)係對抗在一些乳腺腫瘤(包括 轉移性乳腺癌)中過度表現之人表皮生長因子受體2(HER2) 而引起。HER2蛋白之過度表現與更具侵襲性之疾病以及 臨床預後較差有關。HERCEPTIN⑧係用作治療腫瘤過度表 現HER2蛋白之轉移性乳腺癌患者的單一藥劑。包括MEK 抑制劑及HERCEPTIN⑧之組合療法可對腫瘤、尤其轉移性 癌症具有協同治療作用。
對抗腫瘤抗原之單株抗體的另一實例為RITUXAN®(利 妥昔單抗(Rituximab)),其係對抗淋巴瘤細胞上之CD20而 引起,並且選擇性消耗正常及惡性CD20+前B細胞及成熟B 127684.doc -125- 200835496 細胞。RITUXAN®係用作治療復發或難愈性低級或濾泡性 CD20+ ’ B細胞非霍奇金淋巴瘤(n〇n-Hodgkin’s lymphoma) 患者之單一藥劑。包括MEK抑制劑及RITUXAN®之組合療 法可不僅對淋巴瘤且亦對其他形式或類型之惡性腫瘤具有 協同治療作用。 腫瘤抑制基因為用於抑制細胞生長及分裂週期,從而防 止瘤形成發展的基因。腫瘤抑制基因突變將使細胞忽視抑 制信號網路中之一或多種組分,從而克服細胞週期檢查點 並且導致較高之受控細胞生長速率(癌症)。腫瘤抑制基因 之實例包括(但不限於)DPC-4、NF -1、NF-2、RB、p53、 WT1、BRCA1 及 BRCA2。 DPC-4涉及胰腺癌並且參與抑制細胞分裂之細胞質路 徑。NF-1編碼抑制Ras(一種細胞質抑制蛋白)之蛋白質。 NF-1涉及神經系統之神經纖維瘤及嗜鉻細胞瘤以及骨髓白 血病 NF 2編碼涉及腦膜瘤、許旺氏瘤(schwan〇ma)及神 經系統室管膜瘤之核蛋白。RB編碼pRB蛋白,即一種作為 細胞週期之主要抑制劑的核蛋白。RB涉及視網膜母細胞 瘤以及骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及乳腺癌。p53編碼調 控細胞分裂並且能夠誘導細胞凋亡的p53蛋白。已在多種 癌症中發現p53突變及/或失活。WT1涉及腎臟中之維爾姆 斯腫瘤(Wilms tumor)。BRCA1涉及乳腺癌及印巢癌,而 BRCA2涉及乳腺癌。可將腫瘤抑制基因轉移到發揮其腫瘤 抑制功能的腫瘤細胞中。包括MEK抑制劑及腫瘤抑制因子 的組合療法可對罹患各種形式癌症之患者具有協同治療作 I27684.doc -126 - 200835496 用。 癌症疫苗為一組誘導身體對腫瘤之特異性免疫反應之藥 劑。處於研究及研發以及臨床試驗階段的大部分癌症疫苗 為腫瘤相關抗原(TAA)。TAA為存在於腫瘤細胞上並且在 正常細胞上相對缺乏或減少的結構(即,蛋白質、酶或碳 水化合物)。由於對於腫瘤細胞相當專一,TAA提供免疫 系統之目標以識別並導致其破壞。TAA之實例包括(但不 限於)神經節苷脂(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、α胎蛋 白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結腸癌及例如乳腺癌、肺 癌、胃癌及胰腺癌之其他腺癌產生)、黑素瘤相關抗原 (MART-1、gplOO、MAGE 1,3酪胺酸酶)、乳頭瘤病毒Ε6及 E7片段、自體腫瘤細胞及異體腫瘤細胞的全細胞或部分/ 溶胞產物。 可使用佐劑以增強對TAA之免疫反應。佐劑之實例包括 (但不限於)卡介苗BCG(BCG)、内毒素脂多醣、匙孔螺血 氰蛋白(GKLH)、介白素-2(IL-2)、粒細胞-巨噬細胞群落刺 激因子(GM-CSF)及環鱗驢胺(Cytoxan)(—種當以低劑量給 與時咸信會降低腫瘤誘導之抑制作用的化療劑)。 可與MEK抑制劑組合使用之化療劑的其他實例包括(但 不限於)P13/Akt信號轉導抑制劑。可與MEK抑制劑組合使 用之P13/Akt的實例包括(但不限於)人表皮生長因子受體 (HER2)抑制劑。HER2抑制劑的實例包括(但不限 於)Herceptin⑧(Trastruzumab)及 Tykerb® (Lapatinib)。 Tykerb®(—種可經口投與之小分子)可抑制ErbBl及ErbB2 127684.doc •127- 200835496 文體之酿胺酸激酶組分。ErbBl及ErbB2之刺激與細胞增殖 及涉及腫瘤進展、侵入及轉移之多個過程相關。在多種人 類腫瘤中均已報導此等受體之過度表現並且其與預後不良 及總存活數降低有關。 可與MEK抑制劑組合使用之化療劑的其他實例包括(但 不限於)、、且蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。可與MEK抑制 劑組合使用之HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)辛二醯 基苯胺異羥肟酸(SAHA)。 f 實例 MEK抑制劑之製備 >可研發多種方法用於合成本發明之化合物。用於合成此 等化合物之代表性方法提供於實例中。然@,應注意,本 發明之化合物還可藉由其他人可設計之其他合成途徑合 成0 應容易地理解,本發明之某些化合物具有與其他原子鍵 聯之原子,此賦予化合物特定立體化學性(例%,對掌性 :::。應瞭解’本發明化合物之合成可導致形成不同立 ^構體(亦即’對映異構體及非對映異構體)之混合物。 除非說明特定立體化學,否則仆人 可能之不同立體異構體。5物之列舉意欲涵蓋所有 此:技術中已知分離不同立體異構體之混 ^舉例而言’可使化合物之外消旋混合物 为劑反應形成一對非對映異構體化合物。接著非: 異構體分離以回收光學純對映 十、 亦可使用可分離錯 127684.doc -128- 200835496 合物以拆分對映異構體(例如,結晶非對映異構體鹽)。非 對映異構體通常具有極其不同之物理特性(例如,溶點、 沸點、溶解度、反應性等),因此可容易地利用此等不同 之處將其分離。舉例而言,非對映異構體通常可由基於溶 解度差異進行之層析或分離/拆分技術來分離。有關可用 於自外消旋混合物解析拆分出化合物之立體異構體之技術 的更洋細說明可見於 jean jaCqUes Andre Collet,Samuel Η
Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John
Wiley & Sons,Inc. (1981)中。 還可通過使游離鹼形式之本發明之化合物與醫藥學上可 接受之無機酸或有機酸反應來製備醫藥學上可接受之酸加 成鹽形式的本發明化合物。或者,可通過使游離酸形式之 化合物與醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼反應來製備醫 藥學上可接受之化合物的鹼加成鹽。 適於製備化合物之醫藥學上可接受之鹽的無機與有機酸 及無機與有機鹼已於本申請案之定義部分中進行闡述。或 者,可使用起始材料或中間物的鹽來製備化合物之鹽形 式。 游離酸或游離鹼形式的化合物可由相應之鹼加成鹽或酸 加成鹽形式來製備。舉例而言,可藉由用適當的鹼(例 如,氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物)處理來將酸加 成鹽形式之化合物轉化成相應的游離鹼。可藉由用適當的 酸(例如,鹽酸等)處理來將鹼加成鹽形式之化合物轉化成 相應的游離酸。 127684.doc -129- 200835496 本發明化合物^氧化物可藉由—般熟習此項技術者已 有2方法製備。舉例而言’可藉由在約0<t下在合適惰性 如劑(例如’齒化烴,諸如二氣甲烧)中以氧化劑(例 氯過乙酸、過順丁稀二酸、過苯甲酸、過乙酸、間 備=ΠΓ似物)處理化合物之未氧化形式而製 :二 可由適當起始物質之Ν-氧化物製備化 。物之Ν-氣化物。 可藉由在0至80。口,在適當惰性有機溶劑(例如,乙 :、乙醇、二喔烷水溶液或其類似物)中用還原劑(例如, Τ、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化 碌、三漠化磷或其類似物)進行處理而由化合物之^氧化 物來製備未經氧化之形式的化合物。 該等化合物之前藥衍生物可由一般熟習此項技術者已知 之方法來製備(例如,更多細節參看—r等人。994), B1〇〇rganic and Medicinal ⑽⑽第 4卷第 1985頁)。舉例而言,可藉由使未衍生化合物與適當之胺 f甲醯化試劑(例如’氣甲酸1小醯氧基烷酷、碳酸對石肖基 苯酯或其類似物)反應來製備適當前藥。 該等化合物之經保護衍生物可由一般熟習此項技術者已 知之方法製得。有關適用於產生保護基及其移除技術之詳 細說明可見於T.w· Greene,Protecting G_ps in 〇rganic
Synthesis,第 3版,john Wiley & s〇ns,Inc i999 中。 在本發明之方法中可便利地製備或形成溶劑合物(水合 物)形式之本發明之化合物。可藉由使用諸如二氧雜環己 127684.doc -130- 200835496 烯、:氫吱喃或甲醇之有機溶劑自水性/有機溶劑混合物 再結晶而便利地製備本發明化合物之水合物。
還可藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反 應形成-對非對映異構體化合物,分離該等非對映異構體 並且回收光學純對映異構體,來製備個別立體異構體形式 之本發明化合物。儘管可使用化合物之共價非對映異構體 衍生物來進行對映異構體的拆分,但較佳為可分離之錯合 物(例如’結晶非對映異構體鹽非對映異構體通常具有 :同之物理特性(例如,熔點、沸點、溶解度、反應性 專),並且可容易地利用此等不同之處進行分離。非對映 異構體可由基於溶解度差異進行之層析或較佳由分離/拆 分技術來進行分離。隨後藉由不會導致外消旋化之任何實 用方式來回收光學純對映異構體以及拆分劑。有關適用於 自外消旋混合物拆分出化合物之立體異構體之技術的更詳 細說明可見於Jean Jacques Andre c〇llet,Η肩印,
Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons,Inc. (1981)中。 ★本文所使用,在此等方法、流程及實例巾所使用之標 誌及慣例均與當代的科技文獻(例如,J〇Urnal Of the American ChemicaI s〇cieiy 或心 〇f Bi〇i〇g㈣ ^emiStry)中所使用者一致。通常使用標準的單字母或三 字母縮寫來表示胺基酸殘基,除非另作說明,㈣假定該 等胺基酸殘基均為L構型。除非另作說明,否則所有起始 材料均自商品供應商獲得並且不經進一步純化立即使用。 127684.doc -131 - 200835496 具體而言,以下縮寫可用於實例及本說明書全文中。 KL(微升) Ac(乙醯基) —- atm(大氣壓) ATP(三磷酸腺苷'一~— BOC(第三丁 BOP(氣化雙(2-氧代-3-°惡。坐^定某)决_酸) BSA(牛血清白蛋白) CBZ(苯甲氧羰基) ~--- CDI(1,1-幾基二味η坐) DCC(—%己基石反化一酿亞胺) DCE(二氯乙烷) DCM(二氣甲烷) ^ --- DMAP(4-二甲胺基吡啶) DME(1,2_ 二甲氧基乙烧)~~ ----- DMF(N,N-二甲基曱醯胺) DMPU(N,Nf-二曱基伸丙基福厂~"-— DMSO(二甲亞碉 EDCI(乙基石反化一醢亞胺鹽酸鹽、 - EDTA(乙一胺四乙酸) R(乙基) --- Et2〇(乙醚) EtOAc(6 西酯) '^ -~ FMOC(9-苐基曱氧基羰基) g(公克) 一 h(小時) HOAc 或 AcOH(乙酸) --- ΗΟΒΤ(1-羥基苯幷三唑) HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺) HPLC(r^壓液相層析) Hz(赫茲) ---- i.v·(靜脈内) IBCF(氯曱酸異丁酯) i-PrOH(異丙醇) L(公升) ---- Μ(莫耳濃度) mCPBA(間氣過苯甲酸) --- Me(甲基) MeOH(甲醇) ~~- mg(毫克) MHz(兆赫) min(分鐘) mL(毫升) mM(毫莫耳濃度) mmol(毫莫耳) mol(莫耳) MOPS(嗎啉丙磺酸) ·· mp(熔點) NaOAc(乙酸鈉) OMe(甲氧基) psi(每平方叶之碎數;) ' --- RP(逆向) RT(環境溫度) SPA(閃爍親近檢定) TB AF(氟化四正丁基錢) TBS(第三丁基二甲基矽烷基) tBu(第二 丁基) 一 TEA(三乙胺) TFA(二氟乙酸) "---- TFAA(三氟乙酸酐) (四氫呋喃) " TIPS(三異丙基矽烷基) TLC(薄層層析) ---— TMS(三甲基矽烷基) TMSE(2-(二甲基碎院基)乙基) Tr(滯留時間) 所有提及之醚或EhO均為乙醚;鹽水係指^^…丨的飽和水 溶液。除非另作說明,否則所有溫度都以。C表示(攝氏 度)。除非另作說明。否則所有反應均係在RT於惰性氣氛 中進行。 127684.doc -132- 200835496 iH NMR光譜係記錄於Bruker Avance 400上。化學位移 係以百萬分率(ppm)表示。麵合常數係以赫兹(Hz)為單 位。分裂圖型描述表觀多樣性並且指定為s(單重峰)、d(兩 重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。 低解析質譜(MS)及化合物純度數據均係於裝備有電噴霧 離子化(ESI)源、UV偵測器(220及254 nm)及蒸發光散射偵 測器(ELSD)之Waters ZQ LC/MS單一四極系統上獲取。薄 層層析係於0.25 mm E. Merck矽膠板(60F-254)上進行,用 ’ UV光、5%乙醇磷鉬酸、茚三酮或對·茴香醛溶液顯影。急 驟管柱層析係於石夕膠(23 0-400網目,Merck)上進行。 用於製備此等化合物之起始材料及試劑均購自商品供應 商,諸如 Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)、 Bachem(Torrance,CA)、Sigma(St. Louis,MO);或可由一 般熟習此項技術者熟知之方法,遵循諸如以下標準文獻中 所述之程序製備:Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第 1-17卷,John Wiley and Sons,New York, 、 NY,199 1 ; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第 1-5 卷及增補版,Elsevier Science Publishers,1989 ; Organic Reactions,第 1-40 卷,John Wiley and Sons,New York, NY,1991 ; March J·: Advanced Organic Chemistry,第 4 版,John Wiley and Sons,New York,NY ;及 Larock:
Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, New York,1 989 o 本申請案全文所引用之所有文獻的全部揭示内容均係以 127684.doc -133 - 200835496 引用之方式併入本文。 本發明化合物之合成流程 可根據下文所示之反應流程合成本發明化合物。彼等熟 習此項技術者可谷易地設計出其他反應流程。亦應瞭解, 多種不同溶劑、溫度及其他反應條件可變以使反應產率最 佳化。 在下文所述之反應中必須保護反應性官能基,例如經 基、胺基、亞胺基、硫基或鲮基(此等基團為最終產物中 所要的)以避免其在反應中之不當參與。可根據標準實踐 使用習知保護基’例如參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts in ^Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons,1991 〇 流程1 : 1
製造本發明化合物之一般合成途徑展示於流程1中。使 化合物C與化合物D環化(例如,在微波反應中)產生化合物 127684.doc •134- 200835496 化人物G彳卜人例如,Rb=齒基或甲苯磺醯基)反應產生 /在^化合物G與化合M之間的置換反應產生化合物 芳美(例例中’化合物如1為經取代或未經取代之 方基(例如,苯基)。 流程2 :
本發明化合物亦可如流程2中所示製備。以阮尼鎳 (Raney Nickel)使化合物j脫硫產生化合物c(X5 = Ch ; R4=H),接著使其與化合物d環化(例如,在微波反應中)產 生化合物 E(Xi = CH ; X2 = C〇 ; X5 = CH ; R4=H)。使化合物 E 與化合物F反應產生化合物g(X1=CH ; X2=CO ; X5 = CH ; R4=H)。化合物G與化合物jj之置換反應產生化合物 MX^CH ; X2=CO ; X尸CH ; R4=H) 〇 流程3 : 127684.doc -135 - 200835496
製造本發明化合物之一般合成途徑展示於流程3中。使 化合物C與化合物D環化(例如,在微波反應中或在加熱條 件下)產生化合物L(R6 =烷基)。使化合物l與P〇X3(例如,X 為C1或B r)反應產生化合物μ。化合物Μ與化合物Η之間的 置換反應產生化合物Ν。在特定實施例中,化合物& 為經取代或未經取代之芳基。 流程4 :
N
r5 〇
加熱
Re Ο 當汉3’為保護基時(例如, 而經去保護產生化合物〇, PMB),化合物N可藉由移除r3, 其在與1-氣-2,4-二硝基苯在鹼 127684.doc -136- 200835496 (諸如Cs2C03、K2C03或其類似物)存在下加熱後產生化合 物P。接著,可將化合物P以第一胺Q在加熱條件下處理產 生化合物R。 可使用彼等熟習此項技術者已知之多種技術中的任一者 來分離及純化對掌性組份。舉例而言,可使用超臨界流體 層析法(SFC)純化對掌性組份。在一特定變體中,使用 Berger分析型SFC系統(AutoChem,Newark,DE)進行對掌性 分析型SFC/MS分析,該系統係由具有Berger FCM 1100/1200超臨界流體泵及FCM 1200改質劑流體泵之 Berger SFC雙泵流體控制模組、Berger TCM 2000烘箱及 Alcott 718自動取樣器組成。整合系統可經BI-SFC Chemstation軟體第3.4版控制。可使用在正性模式下操作 之Watrers ZQ 2000偵測器完成偵測,該模式具有ESI介面 及200-800 Da之掃描範圍,每次掃描〇·5秒。可在ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H或 ChiralCel OJ-H 管柱(5 μ,4.6x250 mm ; Chiral Technologies,Inc. West Chester, PA)上以10至40%曱醇作為改質劑且使用或不使用 乙酸銨(10 mM)進行層析分離。可利用多種流動速率中之 任一者,包括(例如)在入口壓力設定為100巴下之1.5或3.5 mL/min。此外,可使用多種樣品注射條件,包括以在(例 如)甲醇中0·1 mg/mL之濃度注射5或10 μί樣品。 在另一變體中,使用Berger MultiGram II SFC純化系統 進行製備型對掌性分離。舉例而言,可將樣品裝載於 ChiralPak AD管柱(21x250 mm,10 μ)上。在特定變體中, 127684.doc -137- 200835496 分離之流動速率可為70 mL/min,注射體積至多2 mL,且 入口壓力設定為130巴。可應用疊層式注射以增加效率。 在上述各反應程序或流程中,各種取代基可選自本文其 他處所教示之各種取代基。 本文描述基於以上反應流程之特定本發明化合物的合 成。 MEK抑制劑之實例 本發明進一步例示為(但不限於)描述特定本發明化合物 € 之合成的以下實例。 口 實例;L : 5-(2-氟_4_蛾苯基胺基)_3,8_二甲基^定幷⑽ 口定-4,7(3H,8H)-: _
ΙΑ 阮尼Ni
將3-甲基-6-(曱胺基)_2-(甲硫基)嘧啶-4 參看流程 650 mg。〇·35 mmol,1當量)懸浮於甲
3H)-酮(化合物1A 醇(5 ml)中。添加夫番讲旦 大里過里之在水中成漿之阮尼鎳(約5 ml) 且將混合物在室溫下#她 >
下擾拌仪產生化合物1B。藉由LC-MS 127684.doc -138- 200835496 確認產物。將混合物過濾且將固體以甲醇洗;條若干次。接 著真空移除濾液,且將殘餘物藉由急驟層析法(使用1:1 〇 MeOH:DCM)純化得到呈黃色/綠色固體之3-甲基-6-(曱胺 基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物 1B)(380 mg,86%)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.78 (s5 3 Η) 3.35 (s? 3 Η) 5.22 (br· s·,1 Η) 8·10 (br· s·,1 H); C5H7N30 之[M+H]計算值 126 ;實驗值126。 將3-甲基-6-(甲胺基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物IB ; 400 mg,2.88 mmol,1 當量)、丙二酸二乙酯(873 μΐ,5.76 mmol ’ 2當篁)及苯基喊(915 μΐ,5.76 mmol,2當量)溶解 於1-甲基-2-吡咯啶酮(2 ml,20 mmol)中。在240°C下,將 混合物置於微波反應器中歷時30分鐘,產生5_羥基-3,8•二 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3H,8H)_二酮(化合物1C)。將產 物藉由LC-MS確認且藉由HPLC分離產生125 mg(21❶/〇)化合 物1C。C9H9N3〇3之[M+H]計算值2〇8 ;實驗值2〇8。
將5-羥基-3,8-二甲基吡啶幷|;253_(1]嘧啶_4,7(311,811)_二酮 (化合物1C,125 mg,0·60 mmol,1當量)、對甲苯磺醯氯 (138 mg,〇·72 mmol •2當量)及三乙胺〇26 μι,〇 9〇 mmd ’ 1>5當量)溶解於乙腈(2叫中。將混合物在回流(在 u〇°c下油浴)下加熱3小時產生4_甲基苯績酸3,8_n 4,7-二氧代_3,4,7,8•四氫㈣幷以,。定_5_基自旨(化合物 1D)。藉由LC_MS確認產物。真空移除溶劑且將粗產物心 甲基本石頁酸3,8 -二甲其4 7 -备 甲基-4,7-一虱代_3,4,7,8_四氫吡啶幷 [2,3-d]嘧啶-5·基酯用於隨後反應中。 127684.doc -139- 200835496 將4-甲基苯磺酸3,8_二甲基-4,7-二氧代_3,4,7,8_四氫吡啶 幷[2,3_d]’咬·5-基酯(化合物id,80 mg之60%純材料)及2-氟-4-碘苯胺(3〇〇 mg,大量過量)在125。〇下加熱2小時,產 生氟碘苯基胺基)-3,8-二甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_ 4,7(3H,8H)-二酮(實例〇。將產物藉由[e-MS確認且藉由 HPLC分離產生呈棕褐色固體狀之標題化合物(17 。ιΗ NMR (400 MHz5 MeOD) δ ppm 3.57 (s5 3 Η) 3.64 (s5 3 Η) 5·76 (s,1 Η) 7.30 (t,J = 8.34 Hz, 1 Η) 7·61 (dt,J=8.34, 1·(Η Hz,1 Η) 7.66 (dd5 J=9.85,1.77 Hz,1 Η) 8.48 (s,1 Η); C15H12FIN402 之[M+H]計算值 427 ;實驗值427。 實例2 · 5-(2 -氟-4-礙苯基胺基)-3-(2-經基乙基)_8_甲基啦 啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮
將Μ甲胺基)嘧淀-4(3H)-酮(化合物1B,〇.5 g,4 mmol,1當量)、2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(化合物28, 0.836 g,4 mmol,1當量)與 K2CO3(0.5 g,3·62 mm〇1)於 DMF(15 ml)中之混合物藉由微波在85°C下加熱9〇分鐘。真 127684.doc -140- 200835496 空移除DMF且將殘餘物藉由使用〇_5% CH3〇h/Ch2ci2之急 驟層析法經30分鐘純化。獲得呈無色黏稠液體狀之化合物 2C(0.8 g ’ 57%)。C12H19N3〇3 之[M+H]計算值 254 ;實驗值 254。 將化合物2C(0.8 g,3.16 mmol,1當量)及丙二酸二乙酯 (化合物2D,1.01 g,7.32 mmol,2當量)混合於二苯基醚(2 ml)中且添加一滴NMP。將混合物藉由微波在24(rc下加熱 30分鐘。藉由使用0-5% CH3〇H/CH2Cl2(急驟層析法經30 分鐘分離呈白色固體之化合物2E(〇.41 g,40%)。 (^ΗβΝ3。5之[M+H]計算值322;實驗值322。 將化合物2E(0.41 g,1_28 mmol,1當量)及對甲苯石黃醯 氣(0.267 g,1·40 mmo卜 1.1 當量)溶解於 Ch3CN(5 ml)中。 添加三乙胺(0·2 ml)。接著,將混合物在i2〇°c下加熱30分 鐘。真空移除CHsCN且將粗產物藉由使用0-5% CH3〇H/CH2Ch之急驟層析法經30分鐘純化產生呈白色固 體狀之化合物 2F(250 mg,41%)。C22H25N307S之[M+H]計 算值476 ;實驗值476。 將化合物2F(0.25 g,0.53 mmol,1當量)及2-氟·4-埃苯 胺(0.125 g,0.53 mmol,1當量)混合於 THF(2 ml)中。將溶 液冷卻至- 78°C且添加1.8 M LDA(0.877 ml,3當量)。將混 合物在-78°C下保存30分鐘,且接著在室溫下攪拌2小時。 移除溶劑且將粗產物藉由使用0-5% CH30H/CH2C12之急驟 層析法經30分鐘純化。分離呈白色固體狀之化合物2G(60 mg,21%)。C21H22FIN4〇4 之[M+H]計算值 541 ;實驗值 127684.doc -141 - 200835496 541 ° 向化合物2G(60 mg,0.11 mmol)於THF(3ml)中之溶液中 添加IN HC1(1 ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由製 備型 HPLC純化實例 2(12.6 mg,25%)。4 NMR (400 MHz, 氯仿-dj δ 8.17 (s,1 Η) 7.52 (m,2 Η) 7.25 (t,J=8.08 Hz,1 H) 5.78 (s,1 Η) 4·11 (t,J=5.04 Hz,2 H) 4.00 (t,J=5.04 Hz, 2 H) 3.54 (s,3 H)。C16H14FIN403 之[M+H]計算值 457;實 驗值457。 實例3: 2-(5-(2 -氟·4 -破苯基胺基)-8-甲基-4,7 -二氧代-7,8-二氫咄啶幷[2,3-d]嘧啶-3(4H)_基)乙酸甲酯
使用與彼等關於實例2所述類似之程序合成標題化合 物。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8·47 (s,1 Η) 7.63 (m, ί 2 Η) 7·28 (t,J=8.32 Ηζ,1 Η) 5.74 (s5 1 Η) 4.84 (s,3 Η) 3.79 (s,3 Η) 3.66 (s,3 Η)。C17H14FIN4〇42[M+H]計算值 485 ;實驗值485。 實例4 : 5-(2_氟- 4·-蛾苯基胺基)·3,6,8_三甲基®比咬幷[2,3-d] 嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc -142- 200835496
將6-(甲胺基)口密σ定-4(3H)-酮(0.2 g,1·6 mmol,1當量)及 2.0 Μ碘代甲烷(〇·8 ml,1·6 mmol,1 當量)、K2CO3(0.1 g,0.72 mmol)混合於DMF(5 ml)中。將反應物藉由微波在 85°C下加熱90分鐘。真空移除DMF且將殘餘物藉由製備型 HPLC純化。獲得呈無色黏稠液體狀之化合物4β(〇·22 g, 98%)。C6H9N30之[M+H]計算值 140 ;實驗值 140。 將化合物4B(0.22g,1.58mmol,1當量)及2·甲基丙二酸 二乙酯(0.275 g,1.58 mmol,1當量)混合於二苯基_ (2 ml)中且添加一滴NMP。將混合物使用微波在240°C下加熱 30分鐘。製備型HPLC純化產生呈白色固體狀之化合物4C (0.1 g,28.5%)。CioHnNsOs 之[M+H]計算值 222 ;實驗值 222 ° 將化合物4C(0.02 g,0.09 mmol,1當量)及對甲苯磺醯 氯(18.9 mg,0.1 mmol,1.1 當量)溶解於 CH3CN(2 ml)中, 添加三乙胺(3滴)。將混合物在120°C下加熱30分鐘。真空 移除CHsCN且將粗產物藉由製備型HPLC純化產生呈白色 固體狀之 4D(17 mg,50%)。C17H17N305S 之[M+H]計算值 127684.doc -143 - 200835496 376 ;實驗值376。 將化合物4D(10mg,0.027 mmol,1當量)及2-氟-4-碘苯 胺(6.3 mg,0.027 mmol,1 當量)混合於 THF(2 ml)中。將 溶液冷卻至-78°C且添加1·8 M LDA(〇.〇4 ml,3當量)。將 混合物在-78 C下保存30分鐘,且接著在室溫下攪拌2小 時。移除THF且將粗產物藉由製備型hPLc純化產生呈白 色固體之實例 4(1.1 mg,9.4%)。4 NMR (400 MHz,氯 仿-d!) δ 8.11 (s,1 H) 7.34 (m,2 H) 6.48 (t,J=8,56 Hz,1 H) 3.74 (s,1 H) 3.58 (s,3 H) 1.78 (s,1 H)。C16H14FIN402之 [M+H]計算值44l ;實驗值441。 實例5 · (S)_3-(2,3_:^基丙基)_5·(2ϋ蛾苯基胺基)_8_ 曱基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
3-苯曱基-6-(甲胺基)嘧啶-4(3H卜酮(化合物SA):將6_(甲 127684.doc -144- 200835496 胺基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物IB ; 3 g,24 mmol,1當量)、 苯甲基溴(5.7 mL,48 mmol,2當量)及碳酸钟(6.96 g’ 50.4 mmol,2·1當量)在乙醇(30 mL)中在室溫下攪拌隔 夜。真空移除溶劑且將殘餘物藉由矽膠層析法純化產生 2.25 g 標題化合物(43%)。NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.64 (d? J = 4.29 Hz? 3 H) 4.92 - 5.01 (m5 2 H) 6.96 (q? J=4.63 Hz,1 H) 7.22 - 7.30 (m,3 Η) 7·30 - 7·37 (m,2 H) 8.24 (s,1 H)。C12H13N30 之[M+H]計算值 216 ;實驗值 216 ° 3-苯甲基_5-羥基-8_甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)_ 二酮(化合物5Β) ··將3-苯甲基-6-(甲胺基)嘧啶-4(3Η)-酮(化 合物5A)(2 g,9.3 mmol,1當量)及丙二酸二乙酯(2 mL, 14·5 mmol,1.55 當量)在苯基醚(3 mL,19 mmol,2 當量) 中在240°C下在微波反應器中加熱6小時。冷卻後形成沈澱 物,將其過濾且以乙醚洗滌產生1 ·5 g呈棕褐色固體狀之標 題化合物(57%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s,3 Η) 5.20 (s,2 Η) 5.72 (s,1 Η) 7.31 (br· s·,1 Η) 7·38 (d,J = 3.03 Hz,4 Η) 8.93 (s,1 H) 11.61 (s,1 H)。 Ci5H13N3〇3 之[M+H]計算值 284;實驗值 284。 3-苯甲基-5-氯-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二 酮(化合物5C):將3-苯甲基-5-羥基-8-曱基吡啶幷[2,3-d]嘧 啶-4,7(3H,8H)-二酮(1·1 g,3.88 mmol)溶解於過量 P0C13(5 mL)中且在70 °C下經歷微波照射歷時3 〇分鐘。真空移除 POCh且將殘餘物溶解於DCM中,接著以飽和碳酸氫鈉溶 127684.doc -145 - 200835496 液迅速洗滌直至觀測到中性pH值。將有機層經MgS04乾燥 且蒸發至乾無產生1.5 g呈微紅褐色固體狀之標題化合物 (94%)。C15H12C1N30 之[M+H]計算值 302 ;實驗值 302。 3-本甲基-5_ (2-氣-4-确基苯基胺基)-8 -甲基〇比唆幷[2,3-d] 嘧啶_4,7(3H,8H)-二酮(化合物5D):將3_苯甲基-5-氯-8-甲 基吼啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(950 mg,3.15 mmol ’ 1 當量)、2-氣-4_硝基苯胺(540 mg,3.46 mmol, 1·1當量)、參(二亞苯甲基丙酮)二I巴(0)(58 mg,〇·〇6 mmol,0.02當量)、9,9_二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯幷哌 喃(36 mg,〇.〇6 mmol,0.02 當量)及第三 丁醇鈉(453 mg, 4·7 mmol,1·5當量)混合於脫氣無水二噁烷(7 mL)中且在 100 C下經歷微波照射歷時30分鐘。冷卻後形成沈澱物, 將其過;慮且以冷一 °惡烧(3 mL)洗條產生9 1 〇 mg標題化合物 (69%)。咕 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.55 (s,3 H) 5.23 (s,2 Η) 6.14 (s,1 Η) 7.29 -7.41 (m,5H) 7·81 - 7.94 (m,1 Η) 8.14 (d,/=10.86 Hz,1 Η) 8.25 (d5 «7=11.12 Hz,1 H) 8.96 (s,1 H) 11.23 (s,1 H)。C21H16FN504之[M+H]計算 值422 ;實驗值422。 5-(4•胺基-2-氟苯基胺基)_8_甲基《比咬幷[2,3-d】嘧咬· 4,7(3H,8H)-二酮(化合物5E):將3-苯甲基-5-(2-氟-4-硝基 苯基胺基)-8 -甲基。比啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)·二酮(900 mg,2.1 mmol)、氫氧化鈀(碳載20%,5 00 mg)及甲酸銨 (5 0〇11^,7.93 111111〇卜3.7當量)在二噁烷(1〇1111^)中在90。〇 下攪拌4小時。將懸浮液過濾且將固體在dmF(20 mL)中回 127684.doc -146- 200835496 流1小時,接著過濾。將此舉重複3次。將濾液合併且蒸發 產生420 mg呈白色固體狀之標題化合物(65%)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.56 (br. s.5 3 H) 5.38 (s? 1 H) 6.51 (s? 1 H) 6.54 (t5 7=1.89 Hz? 1 H) 7.07 (t5 /=8.46 Hz5 1 H) 8.17 (s,1 H)。C14H12FN502 之[M+H]計算值 302 ;實驗 值 302。 5_(4_胺基-2-氟苯基胺基)_8_甲基”比咬幷[2,3-d】嘧咬-4,7(3H,8H)_二酮(化合物5F):在〇°c下,將5-(4-胺基-2-氟 苯基胺基)-8-甲基吡啶幷[2,3-引嘧啶-4,7(311,811)-二酮(5 80 mg,1.9 mmol,1當量)溶解於乙酸與水之1:1混合物(1〇 mL)中。添加存水(200 pL)中之亞硝酸鈉(133 mg,i.9 mmol,1當量)且將溶液攪拌20分鐘。逐滴添加水(4 mL)中 之碘化鉀(1.59 g,9.6 mmol,5當量)及碘(20 mg,催化劑) 且使反應脱至至溫,接著攪拌隔夜。將溶液以水(丨⑻瓜[) 稀釋且萃取入10%甲醇/DCM*。將有機物經硫酸鎂乾燥且 蒸發,且將所得油以甲醇濕磨產生呈棕褐色固體狀之標題 化合物,將其過濾,得到266 mg產量(29%)。 之[M+H]計算值413 ;實驗值413。 (S)-3-((2,2-二甲基-i,3_二氧戊環+基)甲基)_5_(2_氣_心 碘苯基胺基)-8-甲基η比啶幷[2,3_d]嘧啶_4,7(3H,8H)-二酮 (化合物5G): 將氫化納(89 mg,4.7 mmo卜5當量)在無水DMF〇叫 中擾拌i〇分鐘。添加無水DMF(4⑽此)中之5_(2备4蛾苯 土胺基)6,8- 一甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)_二酮 127684.doc -147- 200835496 (400 mg,0.94 mm〇l,1當量)且將混合物攪拌1〇分鐘。添 加(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(26〇 188
mmol,2當量)且使混合物在150。(:下經受微波照射,歷時 35分鐘。真空移除溶劑且將殘餘物藉由hplc純化。lH NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 1.37 (s,3 Η) 1.47 (s 3 Η) 3·70 (s,3 Η) 3·85 (dd,J=8.97,5.68 Ηζ,1 Η) 4.13 (dd J=13.89, 7·07 Ηζ,1 Η) 4.20 (dd,>8.72, 6·69 Ηζ,1 Η) 4·38 (dd,J=13.89,3·03 Ηζ,1 Η) 4·50 _ 4.59 (m,ι η) 5 81 (s 1 Η) 7.36 (t5 J=8.21 Hz, 1 Η) 7.62 - 7.74 (m, 2 Η) 8.49 (s? 1 Η)。C2GH2()FIN404 之[Μ+Η]計算值 527;實驗值 527。 (8)-3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2_氟-4-蛾苯基胺基)-8-甲基|1比 咬幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3Η,8Η)_二酮(實例5) ··將化合物 5G(粗,約 0.12 mmol)溶解於 H20(1 mL)及 THF(1 mL)中。 添加1 N HC1(1 mL)且將溶液在室溫下攪拌1小時。真空蒸 發後,將殘餘物藉由HPLC純化產生標題化合物(22 mg, 37%,兩步驟)。4 NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 3.34 (s, 3 Η) 3·79 (dd,/=13·26, 8.72 Ηζ,2 Η) 3·93 _ 4.00 (m,2 Η) 4.43 (dd,>13.01,2.91 Ηζ,2 Η) 5·75 (s,1 Η) 7·30 (t, /=8.34 Ηζ,1 Η) 7·61 (dd,《7=8.21,1.89 Ηζ,1 Η) 7·65 (dd, >10.23,1.89 Ηζ,1 Η) 8·41 (s,1 Η)。C17H16FIN404i [Μ+Η]計算值487;實驗值487。 實例6 : (R)-3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8- 曱基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc -148- 200835496
根據實例5合成中所述之程序,使用起始物質(S)-4_(氯 曱基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環使化合物5F烷基化製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 3.65 (s,3 H) 3·75 - 3.85 (m,2 Η) 3·90 - 4.02 (m,2 Η) 4·43 (dd,J=13.14, 2·78 Ηζ,2 Η) 5·75 (s,1 Η) 7·30 (t5 J = 8.34 Ηζ,1 Η) 7.61 (dd,J = 8.59,1.52 Ηζ,1 Η) 7.65 (dd,J=9.85,1·77 Ηζ,1 Η) 8·41 (s,1 H)aC17H16FIN4〇4 之[μ+Η]計算值 487;實驗值 487。 實例7 : (S)_6_氯_3-(2,3·二羥基丙基)_5·(2-氟碘苯基胺 基)-8 -甲基。比唆幷[2,3-d]嘧咬-4,7(3Η,8Η)-二酮
在室溫下,將(S)-3-(2,3-二羥基丙基)_5_(2·氟·4_碘苯基 胺基)-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘴咬_4,7(3H,8H)-二酮(化合物 5G)(60 mg,(M mmol,!當量)及氣琥珀醯亞胺(i5 , 0.1 mmol,i當量)在DMF(2 mL)中攪拌丨小時。將產物藉由 HPLC純化產生85 mg淺黃色油狀物。將油狀物溶解於 H2〇(2 mL)及THF(2 mL)中。添加m Hci( i mL)且將溶液在 室溫下攪拌2小時。將溶液以三乙胺中和且藉由HpLc純化 127684.doc -149- 200835496 產生ό mg標題化合物。1H nmr (400 MHz,MeOD) δ ppm 3.33 (s’ 3 H) 3.77 (dd,j=13 26, 8 72 HZ,2 H) 3.92 - 4.00 (m,2 H) 4.45 (dd,/=13.01 2 91 HZ,2 H) 7.26 (t,J=8.34 Hz,ί H) 7.55 (dd,J=8.2l,189 Hz,1 H) 7.65 (dd,J=10.23, 1,89 HZ’ 1 H) 8·41 (s,1 H)。C17H15C1FIN404之[M+H]計算 值521 ;實驗值521。 實例8 · (R)-3-(2,3-二瘦基丙基)_5_(2_ κ碘苯基胺基)_ 6,8-二曱基吡啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮
Pd2(dba)3 9, 9-二甲基_4, 5-雙 (二笨膦基)二苯幷哌喃 NaO^u POCI3
h2〇/thf, HCI
I 實例8 3-(4-甲氧基苯甲基)-6-(甲胺基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物 8A): 在室溫下’將6-(甲胺基密咬-4(3H)-_(100 g,800 mmol,1當量)、對甲氧基苯甲基氯(124.8 g,800 mmol,1 127684.doc -150- 200835496 當畺)、峨化卸(13.3 g,80 mmol,0.1當量)及碳酸鉋(260 g,800 mmol,1當量)在無水DMF(1 L)中攪拌8小時。真空
移除DMF且將殘餘物在20%甲醇/DCM中攪拌隔夜。將固 體藉由過濾移除且以20%甲醇/DCM洗滌。真空移除溶劑且 將所得殘餘物溶於DCM中,接著以水洗滌。將有機層經硫 酸鎮乾燥且蒸發產生102 g標題化合物(59%)。NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.63 (d,J=4.29 Hz,3 Η) 3.72 (s,3 Η) 4.87 (s,2 Η) 6.88 (d,J=8.84 Hz,2 Η) 7.25 (d, J=8.59 Hz,2 Η) 8·22 (s,1 H)。C13H15N302之[M+H]計算值 246 ;實驗值246。 5-羥基-3_(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基n比啶幷[2,3_d】嘧 啶_4,7(3H,8H)_二酮(化合物8B):將3-(4-甲氧基苯甲基)-6-(甲胺基)¾ 咬- 4(3H)-酮(14.8 g,60.2 mmol,1 當量,化合 物8A)及甲基丙二酸二乙g旨(61.6 mL,3 61 mmol,6當量) k合於本基鱗(25 mL)中且在240 °C下加熱2天。使溶液溫 至室溫且靜置隔夜。收集所形成之棕褐色沈澱物且將其以 乙醚洗滌產生15.2 g呈棕褐色固體之標題化合物(78%)。ιΗ NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm ι·89 (s,3 Η) 3.55 (s,3 Η) 3·74 (s,3 Η) 5.14 (s,2 Η) 6.93 (d,J=8.59 Ηζ,2 Η) 7·37 (d,J=8.59 Ηζ,2 Η) 8·89 (s,1 η) 11.82 (s,1 Η)· %)。 之[Μ+Η]計算值328 ;實驗值328。 5-氣-3·(4-甲氧基苯甲基)-6,8_二曱基吡啶幷丨2,3_d]嘧啶-4,7(311,811)_二酮(化合物8(^):將5_經基_3-(4-甲氧基苯甲 基)-6,8-二曱基吡啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮(1〇§, 127684.doc • 151 - 200835496 30.6 mmol,化合物8B)懸浮於磷醯氣(28,3〇6 中且在80。〇下加熱5小時。真空蒸發溶液,且將殘餘物溶 於DCM中且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至觀測到中性pH 值。將有機層經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由 使用DCM中之1%甲醇作為溶離劑之二氧化矽層析純化產 生 9.28 g 標題化合物(89%)。Ci7Hi6C1N3〇^[m+h]計算值 346,實驗值346。 5·氣-6,8-二甲基吡啶幷【2,3-d】嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(化 合物sd) m(4_甲氧基苯甲基)·Μ_二甲基σ比啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮(8·75 g,23·9 mm〇i ,化合物 8C)溶解於三氟乙酸(15 mL)中且使其在15〇〇c下經受微波 照射歷時1小時。真空蒸發TFA且使殘餘物與甲苯(2χ2〇 mL)接著與DCM(2x20 mL)共沸,產生9.24 g呈粗物質狀之 標題化合物,其未經進一步純化即使用。C9H8C1N3〇2之 [M+H]計算值226;實驗值226。 (R)-5-氣-3-((2,2-二甲基4,3-二氧戊環基)甲基卜6,8-二甲基啦啶幷[2,3-d】嘧啶·4,7(3Η,8Η)·二酮(化合物8E): 在 Ν2下,將 5-氯-6,8-二甲基。比咬幷[2,3-d],咬-4,7(3Η,8Η)- 二酮(8.3 g,36.8 mmol,1當量,化合物8D)、碳酸絶(47.9 g,147.5 mmol,4當量)及峨化鉀(3〇 mg,催化劑)在含有 4A分子篩(2·49 g)之無水DMF(180 mL,0.4 M)中攪拌。15 分鐘後,添加(S)-4_(氯甲基)·2,2-二甲基-l,3-二氧戊環 (25·1 mL,184 mmol,5當量)且將混合物在12〇°c下攪拌12 小時。添加DCM(150 mL)且將有機層以水(150 mL)洗滌, 127684.doc -152- 200835496 經石瓜I鎮乾燥且蒸發。將殘餘物藉由使用〇_7〇% Et〇Ac/己 烧作為溶離劑之二氧化矽層析純化產生4.8 g產物。 Ci5H18ClN3〇4 之[M+H]計算值 34〇 ;實驗值 34〇。 (R)-3-(2,3-二羥基丙基)_5-(2-氟-4-碘苯基胺基卜6,8_二甲 基咕咬幷[2,3-d】嘧啶_4,7(3H,8H)-二酮(實例8):在100°C 下,將(R)-5·氯-3-((2,2-二甲基β1,3_二氧戊環_4-基)甲基> 6,8-二甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)_二酮(9 2 g,271 mmol ’ 1當量’化合物8E)、2_氟-4-破苯胺(12.9 g,54.2 mmol,2當量)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(〇)(1 99 g,217 mmol,0.08當量)、9,9-二甲基_4,5_雙(二苯膦基)二苯幷哌 喃(1.25 g,2.17 mmol,〇.〇8 當量)及第三 丁醇鈉(7.81 g, 81·4 mmol,3當量)在脫氣無水M-二噁烷(80 mL)中加熱1 小時。冷卻後’將溶液過濾、且將固體以DCM洗務。真空蒸 發濾液且將殘餘物(粗8F)溶於H2O(20 mL)及THF(20 mL) 中。添加1 N HC1(15 mL)且將溶液在70°C下加熱30分鐘。 冷卻後沈澱出灰白色固體,將其藉由過濾收集,以水洗務 且乾燥。將固體藉由HPLC純化產生4.2 g呈白色固體狀之 標題化合物(31%)。NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.63 (s,3 Η) 3_38 (t,J=6.06 Ηζ,1 Η) 3.41 -3·51 (m,1 Η) 3.61 (s,3 Η) 3.62 - 3.68 (m,1 Η) 3.75 (br. s·,1 Η) 4·81 (t, J=5.56 Ηζ,1 Η) 5·11 (d,J=5.31 Ηζ,1 Η) 6·60 (t,J = 8 72 Ηζ,1 Η) 7.45 (d,J=9.60 Ηζ,1 Η) 7·66 (d,J=l〇.61 Ηζ,1 Η) 8.48 (s, 1 Η) 10.16 (s, 1 Η)。Ci8H18FIN4〇4 之[Μ+Η]計算值 501 ;實驗值501。 127684.doc -153 - 200835496 實例9 ·2_氣笨基胺基^3^2,n呈基丙基)_ 6,8 一曱基吡啶幷^外密〇定,州)_二酮
Pd2(dba)3 9, 9-二甲基-4, 5-雙 (二4膦基)二笨幷哌喃 NaO^u
9Ε
Ν〇2 2-氟-4-硝基苯胺 p〇ci3
二噁烧
下’將6-(甲胺基)嘧啶_4(3H卜酮(化合物1B)(3 g,24 mmol ’ 1菖里)、苯甲基漠(5 ·7 mL,48 mmol,2當量)及碳 酸鉀(6·96 g,50.4 mmol,2·1當量)在乙醇(30 mL)中攪拌 隔夜。真空移除溶劑且將殘餘物藉由矽膠層析法純化產生 2·25 g 標題化合物(43%)。4 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.64 (d,J=4.29 Ηζ,3 Η) 4.92 - 5.01 (m,2 Η) 6.96 (q, J = 4.63 Hz,1 Η) 7·22 - 7.30 (m,3 Η) 7·30 - 7.37 (m,2 Η) 8·24 (s,1 Η)。C12H13N30 之[Μ+Η]計算值 216 ;實驗值 216 ° 127684.doc -154- 200835496 3-苯曱基-5·羥基-6,8-二甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7 (3H,8H)-二酮(化合物9B):在240°C下,將3-苯甲基-6·(甲 胺基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物5A)(10 g,46.5 mmol,1當量) 及甲基丙二酸二乙酉旨(16 mL,93 mmol,2當量)在苯基_ (20 mL,127 mmol)中加熱3小時。使溶液冷卻且添加乙醚 (100 mL)。將所形成之沈澱物過濾且以乙醚洗滌產生1〇,5 g呈棕褐色固體之標題化合物(76%)。C16H15N303之[M+H] 計算值298;實驗值298。 3-苯甲基-5-氣_6,8_二甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7 (311,811)_二酮(化合物9(:):將3-苯甲基-5-羥基-6,8-二甲基 口比咬幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)_ 二酮(5.5 g,18.5 mmol)溶 解於過量POC13(50 mL)中且在回流下加熱1小時。真空移 除POCI3且將殘餘物溶解於DCM中,接著以飽和碳酸氫鈉 溶液迅速洗滌直至觀測到中性pH值。將有機層經MgSO^t 燥且蒸發至乾燥產生7·3 g呈不純微紅褐色固體狀之標題化 合物。C16H14ClN302i[M+H]計算值 315 ;實驗值 315。 3-苯甲基_5-(2-氟-4_硝基苯基胺基)-6,8_二甲基啦啶幷 [2,3-d]嘧咬-4,7(3H,8H)-二酮(化合物9D):使3 -苯甲基- 5- 氯-6,8-二甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(7 g, 22.2 mmol,1 當量)、2-氟-4-硝基苯胺(53.8 mg,24.4 mmol ’ 1·1當量)、參(二亞苯甲基丙酮)二把(〇)(4〇7 mg, 〇·44 mmo卜〇·〇2當量)、9,9-二甲基_4,5_雙(二苯膦基)二苯 幷派喃(257 mg,0.44 mmol,〇,02當量)及第三丁醇鈉(3 2 g,0·33 mmol,1.5當量)在脫氣無水二噁烷(5〇 mL)中混合 127684.doc -155· 200835496 且在11 5 °C下經受微波照射歷時40分鐘。冷卻後,添加乙 醚(5 0 mL)。將所形成之沈澱物過濾且以乙醚洗滌產生4. i g標題化合物(42%)。C22H18FN504之[M+H]計算值436 ;實 驗值4 3 6。 5-(4-胺基-2-氟苯基胺基)-6,8-二甲基吡啶幷[2,3_d】嘧啶-4,7(3H,8H)_二酮(化合物9E):在90°C下,在密封壓力容器 中將3-本甲基- 5·(2 -氟-4-硝基苯基胺基)-6,8-二甲基吼σ定幷 [2,3-d]嘧啶 _4,7(3Η,8Η)-二酮(4.1 mg,9.42 mmol)、氫氧化 鈀(碳載20¼,4 g)及甲酸銨(4 g,63.4 mmol)於二噁烷(2〇〇 mL)中攪拌4小時。將懸浮液過濾且將固體在dmf(20 mL) 中回流1小時’接著過渡。將此舉重複3次。將渡液合併且 蒸發。將殘餘物溶解於DMF(50 mL)中且添加Quadrapure 鈀淨化劑(20 g),且將混合物在6(rc下攪拌隔夜。將混合 物過濾且蒸發,添加乙醚且形成沈澱物。將此固體過濾產 生2 g標題化合物(67%)。c15H14FN502之[M+H]計算值 3 1 6 ;實驗值3 1 6。 5-(4_溴_2_氟苯基胺基)-0,8-二甲基吡啶幷[2,3_引嘧啶_ 4,7(3H,8H)-二酮(化合物吓):在〇ac下,將5_(4_胺基_2_氟 苯基胺基)-6,8-二甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)_二酮 (1·15 g,3·65 mmol,1當量)溶解於乙酸與水(5〇 ml)之1:1 混合物中。緩慢添加水(2 mL)中之濃HC1(16 mL)且將混合 物攪拌20分鐘。添加水(8〇〇叫)中之亞硝酸鈉(252 mg, 3.65 mmol,1當量)且將溶液攪拌2〇分鐘。添加溴化銅 (1)(2.62 g,18.2 mmo卜5當量)且使反應溫至室溫,接著 127684.doc -156 - 200835496 在90 C下攪拌1小時。冷卻後,將混合物真空蒸發。將殘 餘物藉由以DCM中1 0%甲醇溶離之二氧化矽層析純化產生 754 mg標題化合物(54%)。Ci5Hi2BrFN4〇2之[M+H]計算值 380 ;實驗值380。 (S)-5_(4_溴-2_象苯基胺基)_3_(2,3_二羥基丙基)-6,8•二曱 基吡啶幷【2,3_d]嘧啶_4,7(3h,8H)_二酮(實例9):將氫化鈉 (25 mg ’ 1.3 2 mmol,5當量)在無水 〇MF(2〇〇 μ"中攪拌 1〇 分鐘。添加無水DMF(l〇〇 kL)中之5-(4-胺基-2-氟苯基胺 基)-8-甲基吼啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮(250 mg, 〇·66 mmol,1當量)且將混合物攪拌1〇分鐘。添加(r>4•(氣 甲基)-2,2-二甲基- i,3-二氧戊環(18〇 μ1,132 mmo卜5當 ΐ )且使混合物在15〇t:下經受微波照射,歷時45分鐘。將 溶劑真空移除。將殘餘物(粗化合物9G)溶於hag mL)及 THF(1 mL)中。添加in HC1(1 mL)且將溶液在室溫下攪拌1 小時。真空蒸發後’將殘餘物藉由HPlc純化產生23 mg標 題化合物(7%)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ ppm 1.74 3 Η) 3·52 _ 3.66 (m,2 Η) 3.71 (s,3 Η) 3·82 (dd,J=73.64, 8·34 Ηζ,1 Η) 3.94 - 4.00 (m,1 η) 4·28 (dd,J=13.52, 3.16 Ηζ,1 Η) 6·74 (t,J = 8.72 Ηζ,1 Η) 7·16 (d,J = 9.09 Ηζ,1 Η) 7.28 (dd,J=10.23,2.15 Ηζ,1 Η) 8·30 (s,1 Η) 10.13 (s,1 Η)。C18H18BrFN4〇4《[M+H]計算值 454 ;實驗值454。 實例10 : (R)-5-(4-溴-2-氟苯基胺基>3_(2,3_二羥基丙基 6,8-二曱基吡啶幷[2,34]嘧啶-4,7(311,811)-二酮 127684.doc -157- 200835496
根據實例9合成辦田> 双1所用之程序,藉由使(S)-4-(氯甲基)-2,2- 一甲基-1,3-一氧戊環與化合物反應,隨後以1 n hci水 解製備標題化合物。。 m H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (s,3 H) 3.44 q / J·51 (m5 1 H) 3.59 (d, J=5.31 Hz? 2 H) 3.74 (s,3 H) 3.76 · / 3·82 (m,1 H) 3.91 -4.01 (m,1 H) 4.41 (dd3 J=13.645 3.28 1 tT、
Hz, 1 H) 6.77 (t5 J=8.59 Hz, 1 H) 7.26
(d5 J=9.09 Hz,1 7 m T ,1 W) 7.39 (d,J=2.02 Hz,1 H) 8.38 (s,1 H))。C18H18BrFN4〇4 之[M+H]計算值 454 ;實驗值454。 實例11 · 5-(4_>臭I氟苯基胺基)_3_(2_經基乙基)_6,8_二甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3h,8h)_二酮
根據實例9所用之程序藉由使2_溴乙醇與化合物叩反應 製備標題化合物。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 1.70 (s,3 Η) 3.74 (s,3 Η) 3.82 (t,J=5.05 Ηζ,2 Η) 4·13 (t, J=5.05 Hz? 2 H) 4.53 (s, 1 H) 6.78 (t5 J=8.72 Hz, 1 H) 7.26 (dd,J=8.21,1.39 Hz,l H) 7.37 (dd,J=10.48, 2.15 Hz,1 H) 1〇·27 (s,1 H)。Cl7Hl6BrFN4〇3 之[M+H]計算值 424;實驗 值 424。 127684.doc -158- 200835496 實例12 : 5_(2_氟_4•碘苯基胺基)_6,8-二甲基吡啶幷[2,3_d] 嘧啶-4,7(3H,8H).:_
標題化合物係藉由在0°C下將化合物9Ε(1·74 g,5,5 mmol)首先溶解於乙酸與水(丨〇 mL)之1:1混合物中而由化 石物9E合成。緩慢添加水(2 mL)中之濃HC1(1.2 mL)且將 混合物授拌20分鐘。添加水(8〇〇 pL)中之亞硝酸鈉(381 mg ’ 5 ·5 mmol,1當量)且將溶液攪拌2〇分鐘。添加碘化鉀 (4·58 g,27·6 mmol,5當量)及蛾(20 mg,催化劑)且使反 應溫至室溫,接著在9〇〇c下攪拌i小時。冷卻後,將混合 物真空瘵發。將殘餘物藉由以DCM中1 0°/〇甲醇溶離之二氧 化矽層析純化產生121 g標題化合物(51%)。Ci5Hi2FIN4〇2 之[M+H]計算值427 ;實驗值427。 〇3_(2,3_二羥基丙基)-5-(2_氟_4_碘苯基胺基)_ 實例13 : 6,8-一甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶 _4,7(3h,8h)_二酮
將氫化鈉(67 mg,3 J μΐ〇中攪拌1〇分鐘。添加 蛾苯基胺基)-6,8-二曱某t ’ ·5 mmol,5 當量)在無水 dmF(500 添加無水DMF(300 pL)中之5-(2-氟-4- 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3H,8H)·二 127684.doc •159- 200835496 酮(3 00 mg,0.70 mmol,1當量,實例12)且將混合物攪拌 10分鐘。添加(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環 (180 pL,1.32 mmol,5當量)且在135X:下使混合物經受微 波照射歷時1小時。將溶劑真空移除。將殘餘物溶解於 H20(1 mL)及THF(1 mL)中。添加IN HC1(1 mL)且將溶液在 室溫下攪拌1小時。真空蒸發後,將殘餘物藉由HPLC純化 產生 88 mg(25%)標題化合物。1HNMR(400 MHz,DMSC^ d6) δ ppm 1.64 (s5 3 Η) 2.11 (s? 3 Η) 3.18 (d5 J = 5.31 HZ) 1 H) 3.32 - 3.42 (m,1 H) 3.63 - 3.70 (m,1 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 4.24 - 4.38 (m5 1 H) 4.78 (t,J=5.56 Hz,1 H) 5.09 (d, J = 5.56 Hz,1 H) 6.62 (t,J=8.72 Hz,1 H) 7.45 (dd,J=7.71, 2.15 Hz,1 H) 7.66 (dd,J=l〇.61,2.02 Hz,1 H) 8.48 (s,1 H) 10.16 (s,1 H)。C18H18FIN404 之[M+H]計算值 5〇i ;實驗值 501 ° 實例14 : 5-(2 -氟-4-碳苯基胺基)-3-(2_經基乙基)_ 6,8-二甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
根據化合物9G所述之程序由2-溴乙醇與實例12反應,隨 後使其經HPLC純化製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (s,3 Η) 3.09 - 3.16 (m,1 Η) 3·44 _ 3·51 (m,1 Η) 3·74 (s,3 Η) 3·78 - 3·86 (m,2 Η) 4.13 (t,J=4.93 127684.doc -160- 200835496
Hz,2 Η) 6.62 (t,J=8.46 Hz,1 Η) 7.43 (dd,J = 8.34, 1·01 Hz, 1 H) 7.52 (dd,J=10.23,1.89 Hz,1 H) 8.38 (s,1 H)。 Cl7Hl6FIN4〇3 之[M+H]計算值 471 ;實驗值 471。 實例15 · 5-(2 -氟苯基胺基)_3_(2_經基乙基)_6,8-二甲基吼 啶幷[2,3-(1]嘧啶_4,7(311,811)-二酮
將標題化合物以脫碘副產物形式自實例14反應混合物分 • °iHNMR(400 MHz,MeOD)8ppml.68(s,3H)3.45_ 3.51 (m,1 Η) 3·74 (s,3 Η) 3.78 _ 3.89 (m,2 Η) 4·13 (t, J=5.18 Ηζ,2 Η) 6·81 - 6·95 (m,1 Η) 6.96 - 7·20 (m,3 Η) 8·38 (s,1 Η) 10·32 (s,1 Η)。C17H17FN4〇3 之[Μ+Η]計算值 345 ;實驗值345。 實例16 : (R)-3-(2,3-二羥基丙基)_5_(4-乙炔基氟苯基胺 基)-6,8-二甲基吼。定幷[2,3-d]。密咬- 4,7(3H,8H)_二酮
使(R)_3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_6,8-二 甲基吼咬幷[2,3-d;h密啶-4,7(3H,8H)_ 二酮(200 mg,0.4 mmol,實例8)、三甲基矽烷基乙炔(66此,〇 6 mm〇i)、三 127684.doc -161 - 200835496 乙胺(84 μι ’ 0.6 mm〇i)、碘化鋼(14叫,催化劑)及二氯 又(一苯基鱗)!巴mg,〇 〇2匪〇1)在丁肝(2 mL)中混 合。使混合物在120。(:下經受微波照射歷時2〇分鐘。真空 移除溶劑且將殘餘物溶解於甲醇中。添加碳酸鉀(5〇 mg) 且將溶液在室溫下攪拌丨小時。過濾且蒸發後,將殘餘物 藉由HPLC純化產生i19 mg標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz,CDC13) δ ppm 1.79 (s,3 Η) 3.11 (s,1 Η) 3·54 3.66 (m,3 Η) 3.82 - 3·90 (m,1 Η) 3.94-4.02 (m,1 Η) 4·30 (dd, J=14.15,3.79 Ηζ,1 Η) 6.67 (t5 J=8.46 Ηζ,1 Η) 7.19(dd, J = 8.21,〇·88 Ηζ,1 Η) 7·21 - 7·25 (m,1 Η) 8.27 (s,1 Η)。 C20H19FN4〇4 之[Μ+Η]計算值 399 ;實驗值 399。 實例17 : 6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基乙基)-8-甲 基吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)_二酮
向3-苯甲基-5-(2-氟-4-硝基苯基胺基)-8-甲基吼啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(42 mg,0.1 mmol,1 當量,化合 物5D)於乙腈(1 mL)中之混合物中添加Selectfluor(35 mg, 〇·1 mmol,1當量)。將反應混合物在82°C下以微波照射10 127684.doc -162- 200835496 分鐘。真空移除溶劑且將殘餘物藉由使用1:9 MeOH:DCM 之急驟層析純化產生所要產物17A( 10 mg,23%產率)。 C2!Hi5F2N5〇4 之[M+H]计异值 440 ;實驗值 440。 在密封試官中,向3-苯甲基_6_氟_5_(2_氟_4_硝基苯基胺 基)·8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 17Α(1·1 g, 2·5 mmol,1當量)及碳載氫氧化鈀(2〇重量%,129 g)於 1,4-一 σ惡烧(3 0 mL)中之混合物中添加甲酸|安(J」9 g,1 § § mmol , 7.5當量)。接著,將反應混合物在9〇χ:下加熱 時。冷卻後,濾出固體且將其在9〇。〇下在DMF中加熱30分 鐘以釋放更多產物。重複此方法直至DMF中不再含有產 物。接著,將QuadraPure TU(1 g)添加至含有產物之經合 併溶液中且將混合物在60°C下加熱3小時。冷卻後,將固 體濾出且使濾液真空濃縮產生所要產物17B(541 mg,68% 產率)。C"% 之[M+H]計算值320;實驗值320。 在〇°C下,向5-(4-胺基-2-氟苯基胺基)-6_氟_8•甲基σ比啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮 17B(529 mg,1.66mmol,1 當量)於乙酸(5 mL)及水(5 mL)中之混合物中添加濃鹽酸 (〇·7 mL)於水(〇·9 mL)中之溶液。接著逐滴添加水中之亞 硝酸鈉(116 mg,1.66 mmol,1當量)且將反應混合物在〇〇c 下授拌30分鐘。迅速添加埃化钟(ι·4 g,8.3 mmol,5當量) 及水中之碘(17mg)且使反應溫至環境溫度,隨後在7(rc下 加熱30分鐘。接著將混合物以5%:5%:9〇% MeOi^DCMiI^O 萃取,且將有機層真空濃縮。將殘餘物在甲醇中濕磨且藉 由使用5:95 MeOH:DCM之急驟層析純化產生所要產物 127684.doc -163- 200835496 17C(186 mg,26% 產率)。C14H9F2IN4〇2 之[M+H]計算值 431 ;實驗值431。 向6 -氟- 5- (2-氟-4 -埃苯基胺基)-8-甲基吼σ定幷[2,3-d]哺 咬-4,7(3H,8H)-二酮 17C(60 mg,0.14 mmol,1 當量)及礙化 鉀(39 mg)於DMF(3 mL)中之混合物中添加碳酸鉋(135 mg,0.42 mmol,3當量)。將反應混合物在環境溫度下攪 拌5分鐘。接著添加2-溴乙醇(0.1 mL,1.4 mmol,10當量) 且在140°C下將反應混合物以微波照射20分鐘。將反應混 合物過濾且將濾液藉由製備型LC/MS(H20中30-55% CH3CN)純化產生呈灰白色固體狀之6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基 胺基)-3-(2-經基乙基)-8-甲基°比。定幷[2,3-d] 口密咬-4,7 (3H,8H)-二酮(實例 17)(25 mg,38%產率)。4 NMR (400 MHz,DMSO_d6) δ ppm 3.59 (s,3 H) 3.67 (dd,J = 2.53, 1.26 Hz? 2 H) 4.05 (t? J-5.05 Hz? 2 H) 4.98 (br. s., 1 H) 6.99 (td? J = 8.65, 5.43 Hz,1 H) 7.53 (dd,J=8.34, 0.76 Hz,1 H) 7.68 (dd,J二 10.36,1.77 Hz,1 H) 8.55 (s,1 H) 10.22 (d,J=2.27 Hz,1 H)。C16H13F2IN403 之[M+H]計算值 475 ;實驗值 475。 實例l8 : (R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6_氟-5_(2-氟-4-碘苯基胺 基)·8·甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
127684.doc -164- 200835496 在環境溫度下在氮氣下攪拌下,向(11)_3-(2,3_二羥基丙 基)-5_(2-氟-4_峨苯基胺基)-8-甲基吼啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)·二酮(實例 6)(! g,2 % mmol,1 當量)於 DMF(1 9 mL)中之溶液中逐滴添加 seiectfiuor(8〇i mg,2.26 mmol ’ 1.1當量)於乙腈(9 mL)及dmf(5 mL)中之混合物。 將反應混合物在環境溫度下攪拌丨〇分鐘且過濾。將濾液藉 由製備型LC/MS(H:2〇中30-55% CH3CN)純化產生呈灰白色 固體狀之(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6_氟_5_(2_氟_4_碘苯基胺 基)-8-曱基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(311,811)-二酮(實例18)。 使回收到之起始物質經受相同反應條件以產生第二批產 物。產物之總產量為347 mg(33%產率)。b NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.36 - 3.40 (m,1 Η) 3·43 - 3.50 (m, 1 Η) 3·58 (s,3 Η) 3.61 - 3.72 (m,1 Η) 3·72 - 3.82 (m,1 Η) 4.27 4.37 (m,1 Η) 4.78 4.87 (m,1 Η) 5·14 (d,J = 5.81 Ηζ,1 Η) 6·93 - 7.03 (m5 1 Η) 7.53 (d,J=8.84 Ηζ,1 Η) 7·65 -7.74 (m5 1 Η) 8.52 (s? 1 Η) 10.25 (d? J-1.01 Ηζ5 1 Η) 〇 C17H15FIN404 之[Μ+Η]計算值 505 ;實驗值 505。 實例19· (S)-3-(2,3-一經基丙基卜6_氟_5-(2-氟-4-峨苯基胺 基)_8_甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮
向(S)-3-(2,3-二羥基丙基)_5_(2_氟_4_碘苯基胺基)_8_甲基 127684.doc -165- 200835496 口比啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(實例 5)(1·25 g,2.58 mmo卜1當量)於DMF(26 mL)中之溶液中添加Selectfluor (1·187 g,3·3 5 mmol,1.3當量)於乙腈(26 mL)中之混合 物。將反應混合物在8 2 °C下以微波照射10分鐘且過濾、。將 濾液藉由製備型LC/MS(H20中30-55% CH3CN)純化產生呈 灰白色固體狀之(S)-3-(2,3·二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘 苯基胺基)-8-曱基处啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(實 例19)(331mg,25%產率)。1HNMR(400 ^IHz,DMSO-d6) δ ppm 3.36 - 3.42 (m,1 H) 3.42 - 3.51 (m,1 H) 3.59 (s,3 Η) 3·63_ 3.72 (m,1 Η) 3.73-3.81 (m,1 Η) 4·32 (dd, J=13.14,3.03 Ηζ,1 Η) 4.79 (br. s·,1 Η) 5.10 (br. s·,1 Η) 6·98 (td,J=8.46,5·31 Ηζ,1 Η) 7_52 (dd,J=8.46,1·14 Ηζ,1 Η) 7.68 (dd,J=10.36,1.77 Ηζ,1 Η) 8·51 (s,1 Η) 10.24 (d, J=2.27 Ηζ,1 Η)。C17H15F2IN404 之[Μ+Η]計算值 505 ;實驗 值 505。 實例20 : (R)-5-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
127684.doc -166 - 200835496 在〇C下’向5-(4 -胺基-2-氟苯基胺基)-8-甲基σ比π定幷 [2,3-d]。密。定- 4,7(3Η,8Η) -二酮 5E(5 g,16.6 mmol,1 當量) 於乙腈(125 mL)及水(84 mL)中之混合物中添加in氫漠酸 (35 mL)溶液。接著逐滴添加水(25 mL)中之亞硝酸鈉(2.29 g,33.2 mmol,2當量)且將反應混合物在〇°c下擾拌3〇分 鐘。添加水(16 mL)中之溴化鉀(7.14 g,50 mmol,3當量) 且將反應物在90°C下加熱1小時。接著,將混合物真空濃 縮。將殘餘物過濾產生所要固體產物20A,其未經進—步 純化用於下一步驟中。CHHioBrFN4。2之[M+H]計算值 365 ;實驗值365。 向(R)-5-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-((2,2-二甲基·ι,3-二氧戊 環-4-基)甲基)-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)-二酮 20A(1.59 g,4.37 mmol,1 當量)及碘化鉀(5〇 mg)於 DMF(l〇 mL)中之混合物中添加碳酸絶(2.134 g,6 55 mmol,1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下授拌5分 鐘。接著添加(S)-4-(氣甲基)-2,2-二甲基- i,3 -二氧戊環(ι·8 mL,13·1 mmol,3當量)且在140°C下將反應混合物以微波 照射1小時。將反應混合物過濾且將濾液藉由製備型 LC/MS(H20中40-90% CH3CN)純化。在環境溫度下,將殘 餘物(20B)以2:1 THF:HC1(1N)處理隔夜以產生所要產物 20C。C17Hr6BrFN404之[M+H]計算值 439 ;實驗值 439。 使用與關於實例19合成所述類似之程序製備呈灰白色固 體狀之實例20,其中例外為使用(R)-5-(4•漠-2-氟苯基胺 基)-3-(2,3-二羥基丙基)-8-甲基吧啶幷[2,3_d]嘴唆_ 127684.doc -167- 200835496 4,7(3H,8H)-二酮 20C代替(S)-3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8·甲基吡啶幷[2,3-引嘧啶_4,7(3H,8H)_二 酮。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 3.57 (d,2 H) 3.68 (s5 3 Η) 3.76 (dd,J=13.52, 8·97 Hz,1 Η) 3.89 - 3.98 (m,1 Η) 4·38 (dd,J=13.64, 3.03 Hz,1 Η) 7·09 (td,J=8.65, 4·67 Hz,1 H) 7.28 (dd,J=l〇.23,1.64 Hz,1 H) 7.36 (dd? J=10.36,2·27 Hz,1 H) 8.36 (s,1 H)。C17H15BrF2N404之 [M+H]計算值457;實驗值457。 實例21 : (S)-3-(2,3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基_2·氟苯基胺 基)-6-氟-8-甲基吡啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(3;«,811)-二酮
Cul 實例 19 Pd(PPh3)2Ci2
實例21 向(S)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3H,8H)-二酮(實例19)(42 mg ’ 0.0 8 mmol,1 當量)、三苯膦(1 mg,0.003 mmol, 〇·〇4 當量)、三乙胺(0.017 mL,0.12 mmol,1.5 當量)及二 氯雙(三苯膦)鈀(11)(3 mg,0.004 mmol,0·05當量)於 THF(3 mL)中之混合物中添加乙炔基三甲基矽烷(0.018 127684.doc •168- 200835496 mL,0·12 mmol,1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下 攪拌10分鐘。接著添加催化量之碘化銅⑴且將反應混合物 在環境溫度下攪拌隔夜。真空移除溶劑且將殘餘物藉由使 用1:9 MeOH:DCM之急驟層析純化產生所要產物21A。 C22H24F2N404Si 之[M+H]計算值 475 ;實驗值 475。 向〇3-(2,3-二經基丙基)-6-氟-5_(2-氟-4-((三甲基石夕燒 基)乙炔基)苯基胺基)-8-甲基σ比咬幷[2,3-d]喷咬_ 4,7(3H,8H)-二酮21A於THF(3 mL)中之混合物中添加 TBAF(0.14 mL,0.14 mmo 卜 1.75 當量)之 1 μ溶液。將反 應化合物在壤境溫度下授摔1小時。將溶劑真空移除且將 殘餘物藉由使用2:8 MeOH:DCM之急驟層析純化產生呈灰 白色固體狀之所要產物(S)-3-(2,3 -二經基丙基>5-(4 -乙炔 基-2-氟苯基胺基)-6-氟-8_甲基η比啶幷[2,3_d]嘧咬_
4,7(3H,8H)-二酮(實例 21)(10 mg,30%產率)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.54 (s5 1 H) 3.60 (d5 J=5.〇5 Hz5 2 H) 3.72 (s,3 H) 3.75 - 3.83 (m,1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (dd,JM3.52, 2.91 Hz,1 H) 7.11 (tdJ=8.15, 5.68 Hz,1 H) 7.21 - 7.29 (m,2 H) 8.40 (s,i h)。C19H16F2N4〇4之 [M+H]計算值403 ;實驗值4〇3。 實例22 : (R)-3-(2,3-二羥基丙基)_5_(4_乙炔基·2_氟苯基胺 基)-6 -氟_8 -甲基吼咬幷[2,3-d]喷咬_4,7(3Η,8Η)二酮 127684.doc -169- 200835496
使用與關於實例21所述類似之程序製備呈灰白色固體狀 之實例22,其中例外為使用(r)_3_(2,3_二羥基丙基>6_氟_ 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)·8_甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3艮 8H)-二酮代替⑻-3_(2,3·二羥基丙基)_6_氟_5_(2_氟_4_填苯 基胺基)-8-甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶_4,7(3Η,8η)·二酮。巾 NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 3.37 - 3.41 (m5 1 H) 3.43 -3.50 (m, 1 H) 3.59 (s? 3 H) 3.63 - 3.72 (m5 1 H) 3.73 . 3.83 (m,1 H) 4.25 (s,1 H) 4.30 - 4.38 (m,1 H) 4.84 (t, J=5.56 Hz,1 H) 5.14 (d,J=5.56 Hz,1 H) 7_〇8 -7.18 (m,1 H) 7.29 (dd,J=8.59, 1.26 Hz,1 H) 7.43 (dd,J=Ue49, 164 Hz,1 H) 8.53 (s,1 H) 10.34 (d,J=2.〇2 Hz,1 H)。 CbHbF2:^4。4 之[M+H]計算值 403 ;實驗值 403。 實例 23 : (R)-N-(4-(3-(2,3-二羥基丙基甲基 _4,7_二 氧代- 3,4,7,8-四氫吡啶幷[2,3-d]嘧啶-5-基胺基)_3 -氟苯基) 曱烷磺醯胺 127684.doc -170- 200835496
實例23 使用與關於化合物20B合成所述類似之程序製備化合物 23A,其中例外為使用5_(4_胺基-2-氟苯基胺基)-8-甲基吼 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(5E)代替 5-(4-溴-2-氟苯 基胺基)_8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 (20A)。C2GH22FN504 之[M + H]計算值 416 ;實驗值416。 將(R)-5-(4胺基-2-氟苯基胺基)-3-((2,2-二甲基_1,3_二氧 戊環-4-基)甲基)-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)_: 酮23A(77 mg,0.19 mmol,1當量)與吡啶(3 mL)之混合物 在環境溫度下攪拌ίο分鐘。添加甲磺醯氣(0.021 mL,〇19 mmol,1.45當量)且將反應混合物在環境溫度下攪拌隔 仪。真空移除溶劑且將殘餘物藉由製備型LC/MS(H2〇中之 30-55% CH3CN)純化產生所要產物23B(62 mg,68%產 率)。C21H24FN506S 之[M+H]計算值 494 ;實驗值 494。 127684.doc -171 - 200835496 使用與關於化合物20C合成所述類似之程序製備化合物 23C,其中例外為使用(R)_N_(4_(3_((2,2_二甲基],3·二氧 戍環-4_基)甲基)_8_甲基-4,7_二氧代_3,4,7,8_四氫吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-5-基胺基)-3-氟苯基)甲烷磺醯胺(23B)代替(R)_ 5-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-((2,2_二甲基-丨,^二氧戊環基) 甲基)-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(20B)。 Ci8H2()FN506S 之[M+H]計算值 454 ;實驗值 454。 使用與關於實例19合成所述類似之程序製備呈灰白色固 體狀之(化)_]^-(4-(3-(2,3-二經基丙基)_6-氟-8-甲基-4,7-二氧 代-3,4,7,8-四氫吼啶幷[2,3-d]嘧啶-5-基胺基)-3 -氟苯基)甲 烷磺醯胺(實例23),其中例外為使用(R)-N-(4-(3-(2,3-二經 基丙基)-8-甲基-4,7-—氧代-3,4,7,8-四氫°比咬幷[2,3-(1]口密 啶-5-基胺基)-3-氟苯基)甲烷磺醯胺(23C)代替(S)-3-(2,3-二 羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8·甲基吼啶幷[2,3-d]嘧 啶-4,7(3H,8H)-二酮。NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.04 (s,3 Η) 3.45 (d,J=4.80 Ηζ,1 Η) 3.48 (d,J=4.80 Ηζ,1 Η) 3.57 (s,3 Η) 3.60-3.71 (m,1 Η) 3·72 - 3.82 (m,1 Η) 4.32 (dd,J=13.01,2.65 Ηζ,1 Η) 6·99 (dd,J=8.59, 2·02 Ηζ, 1 Η) 7.09 (dd? J=12.38, 2.27 Hz, 1 Η) 7.22 (td? J=8.97? 4.55 Hz,1 Η) 8.51 (s,1 Η) 9.94 (s,1 Η) 10.20 (d,J=2.53 Hz,1 H)。C18H19F2N5〇6S之[M+H]計算值472 ;實驗值472。 實例24 ·· 3-(l,3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4·碘苯基胺基)-8-甲基吡啶幷[2,34]嘧唆·4,7(3Η,8Η)-二酮 127684.doc -172- 200835496
K2C〇3 κι DMF
向5-(2-氟-4 -峨苯基胺基)-8-甲基。比ϋ定幷[2,3-(j]嘴咬_ 4,7(3H,8H)-二酮 5F(41 mg,0.1 mmo卜 1 當量)及催化量之 碘化鉀於DMF(1 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(21 mg, 0.15 mmol,1·5當量)。將反應混合物在環境溫度下擾拌5 为鐘。接者添加1-氣-2,4 -二石肖基苯(22 mg ’ 0.11 mmol,1.1 當量)且將反應混合物在80°C下微波照射30分鐘,且接著 在10 0 °C下照射3 0分鐘。將反應混合物過渡且將濾液藉由 製備型LC/MS(H20中之50-75% CH3CN)純化產生呈黃色固 體狀之3-(2,4-二硝基苯基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮化合物 24A(18 mg, 3 1%產率)。4 NMR (400 MHz,CDCh) 5 PPm 3·78 (s,3 Η) 6·09 (s,1 Η) 7.17 - 7.24 (m,1 Η) 7·52 (d,J=8.34 Hz,2 Η) 7·72 _7·80 (m,1 Η) 8.23 (s,1 Η) 8.75 (dd,J=8.46, 2·65 Ηζ, 1 Η) 9.12 (d,J=2.53 Ηζ,1 Η) 9.83 (s,1 Η)。C20H12FIN6〇6 之[Μ+Η]計算值579;實驗值579。 127684.doc -173- 200835496 向3-(2,‘二硝基苯基)_5_(2_氟_4_碘苯基胺基)_8_甲基吼 啶幷[2,34]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 24A(18 mg,0·03 mmol, 1當量)於DMF(〇.3 mL)中之混合物中添加2_胺基丙」,3_二 知(29 mg,〇·3 mm〇1,1〇當量)。接著,將反應混合物在8〇 C下加熱5小時。真空移除溶劑且將殘餘物藉由製備型 lc/ms(h2〇中之30_55% Ch3CN)純化產生呈灰白色固體狀 之3-(1,3-二羥基丙-2-基)_5-(2-氟-4·碘苯基胺基甲基吼 疋幷[2,3_d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-二酮實例 24(10 mg,66% 產 率)。巾顧汉(400 %叫乂6〇〇)81)_3.65(8,311)3.87- 3·95 (m,2 H) 4.04 (dd,J=11.87, 7.07 Hz,2 H) 4.88 - 4·90 (m,1 Η) 5.74 (s,1 Η) 7·29 (t,J=8.34 Hz,1 Η) 7·57 _ 7·69 (m,2 Η) 8·50 (s,i H)。Cl7Hi6FIN4〇4i[M+H]計算值 487 ; 實驗值487。 實例25 . 3-(l,3-二經基丙_2_基)-6-氣-5-(2-氟-4-蛾苯基胺 基)-8-甲基咄啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3H,8H)_二酮
111[)中擾拌。逐滴添加3616(^111〇产(52 111§,0.15 111111〇1)於 DMF/CH3CN(1:2,0.75 mL)中之研磨漿溶液,且將反應物 攪拌10分鐘。藉由製備型HPLC純化產生20.1 mg(30%)呈 灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR (400 MHz,MeOD- 127684.doc -174- 200835496 d4) δ ppm 10.40 (br. s·,1 Η) 8.49 (s,1 Η) 7·42- 7.57 (m,2 Η) 6.96 (td,J=8.72,5·05 Hz,1 Η) 4.72 4.82 (m,1 Η) 4.03 (dd,J=12.00, 7.20 Hz,2 Η) 3·90 (dd,J=12.00, 4·80 Hz,2 H) 3.72 (s,3 H)。C17H15F2IN404之 MS (ES) [m+H]計算值 505 ;實驗值505。 實例26 : 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基乙氧基)-8-甲基 吡啶幷[2,3_d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)_二酮
3-(2-第三丁氧基乙氧基)-5_(2_氟-4·碘苯基胺基)-8-甲基 吡啶幷[2,3-d】嘧啶-4,7(3H,8H)_二酮(化合物26A):在80°C 下’將化合物 5F(250 mg,0·61 mmol)、碳酸鉀(209 mg, 1.51 mmol)及 1-氯-2,4-二硝基苯(307 mg,1.51 mmol)在 DMA中攪拌1.5小時。在室溫下添加0-(2-第三丁氧基-乙 基)_羥基胺且將反應物在80°C下攪拌1小時。藉由製備型 HPLC純化產生43 mg(12%)呈灰白色固體狀之標題化合 物。C2GH22FIN404 之 MS (ES) [m+H]計算值 529 ;實驗值 529 ° 5-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-3-(2-羥基-乙氧基)-8-曱基-3H,8H-吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7_二酮(實例26):將化合物 26A(43 mg,0.081 mmol)溶解於 TFA(0.8 mL)中且在室溫下 攪拌2小時。藉由製備型HPLC純化產生mg(29%)呈灰 127684.doc -175 - 200835496 白色固體狀之標題化合物。lfl NMR (400 ΜΗζ,DMSO-d6) δ ppm 8.92(s,1 Η) 7.80 (dd,J=10.11,2.02 Hz,1 Η) 7·62 (dd5 J=8.59? 1.26 Hz? 1 H) 7.36 (t? J=8.46 Hz? 1 H) 5.56 (s5 1 H) 4.99 (bn s·,l h) 4.29 - 4·38 (m,2 H) 3.64 3.78 (m,2 Η) 3·50 (s,3 H)。c16H14FIN404之 MS (ES) [m+H]計算值 473 ;實驗值473。 實例27 : (R)-3_(2,3_二羥基丙氧基)-5_(2_氟_4碘苯基胺 基)-8-甲基吼啶幷[2,3_d]嘧啶_4,7(311,811)_二酮
A/ 80 °C, 1 "NH〇
1) o2m c,'〇kno2 K2C〇3, DMA, lh 在8〇C下’將化合物5f(i.31 g,317 mmol)、碳酸钟 (1·1 g,7·92 mmol)及 l·氯·2,4-二瑣基苯(1·60 g,7·92 mmol)在DMA中攪拌2小時。在室溫下添加(Ιι)·〇_((2,2-二 甲基-1,3-二氧戊環-4-基)曱基)羥基胺(4.66 g,31·7 mmol) 且將反應物在80°C下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化產 生210 mg(l 3%)呈透明黃色固體狀之標題化合物(使含有 0.5% TFA之純化溶離份濃縮時發生去保護)。NMR (400
MHz, DMSO-d6):8 ppm 10.18 (s5 1 H) 8.93 (s? 1 H)7.81 (dd? J=10.11,1·77 Hz,1 H) 7.62 (dd,J=7.58, 1.01 Hz,1 H) 7.37 (t,J=8,46 Hz,1 H) 5.56 (s,1 H) 4.39 (dd,/=10.74,3.16 Hz,1 H) 4.21 (dd,J=l〇.615 7·33 Hz,1 H) 3.82 - 3.88 (m,1 Η) 3·50 (s,3 H) 3.42-3.46 (m,2H)。C17H16FIN405之 MS 127684.doc -176- 200835496 (ES) [m+H]計算值503 ;實驗值503。 實例2S : (R)-3-(2,3-二羥基丙氧基)_6_氟_5_(2·氟_4·碘苯基 胺基)-8•甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
在室溫下,將實例 27(110 mg,0.22 mmol)在 DMF(0.5 mL)中攪拌。在室溫下逐滴添加Selectfluor⑧(86 mg,0.24 mmol)於DMF/CH3CN(1:2,1·5 mL)中之研磨漿溶液,且將 反應物攪拌15分鐘。藉由製備型HPLC純化產生78 mg (34%)呈白色固體之標題化合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (d? /=1.77 Hz, 1 H) 8.95 (s? 1 H) 7.71 (d,J=l〇.ll Hz,1 H) 7.54 (d,J=8.34 Hz,1 H) 7.00 (td, J = 8.65,5.18 Hz,1 H) 5.12 (br. s·,1 H) 4.74 (br. s·,1 H) 4·39 (dd,J=10.36,2.78 Hz,1 H) 4.20 (dd,J=10.48,7.20 Hz,1 H) 3.81 - 3.87 (m,1 H) 3.58 (s,3 H) 3.38 - 3.47 (m,2 H)°C17H15F2IN4〇5 之 MS (ES) [m+H]計算值 521;實驗值 52卜 實例29 : (R)-5-(4-漠-2-氟苯基胺基)-6-氣·3-(2,3-二經基丙 基)-8•甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮 127684.doc -177- 200835496
實例29 將化合物 20C(60 mg,0.136 mmol)溶解於2 mL DCM 中。添加NCS(22 mg,0.165 mmol)。將混合物在室溫下攪 掉隔仪。精由製備型HPLC分離使實例29(35.3 mg,54%) 得以分離。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 8.50 (s,1 Η) 7.45 (d,J =8·0Ηζ,1 Η) 7.38 (d,J =8·0Ηζ,1 Η) 7·10 (t,J =8.0 Ηζ,1 Η) 4·51 (m,1 Η) 4·03 (m,1 Η) 3.88 (m,1 Η),3.82 (s, 3 Η) 3·68 (d,J =4 Ηζ,2 Η)。C17H15Bi*C1FN404之[Μ+Η]計 算值475 ;實驗值475。 實例30 : 6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基乙基)-8-甲 基吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(311,811)-二酮
根據與實例29之合成相同之程序使用實例2作為起始物 質製備標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s 1 Η) 7.49 (m,2 Η) 6.75 (t,J=8.08 Hz,1 Η) 4.11 (t,J==5 〇4
Hz,2 H) 4.00 (t,J=4.0 Hz,2 Η) 3·66 (s,3 H)。 C16H13ClFIN4〇3 之[m+H]計算值 491 ;實驗值 491。 實例31 : 5·(2-氟-4-碘苯基胺基)·3-(3-羥基丙基)-8_甲基吡 啶幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc -178- 200835496
根據與實例2之合成相同之程序 卜 斤便用^(3-溴丙氧基)四 氫-2Η-π辰喃代替化合物⑶作為 &始物貝製備標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 rs 1 1 Η) 7.50 (m? 2 Η) 7·25 (t5 J=8_08 Ηζ,1 Η) 5.92 (s 1 u、,, (s, 1 Η) 4.19 (t, J=5.〇4 Hz, 2 H)3.70(m, 2H)3.66(s, 3H)2.〇5(m 2 . >T 2 H) 〇 C17H16FIN4〇3 之[M+H]計算值471 ;實驗值471。 實例32 ·· 6_氣·5_(2ϋ峨苯基胺基)_3„基丙基)冬甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
4=實例29之合成相同之程序使用實例31作為起始物 貝製備^題化合物。lH (4〇〇 MHz,⑶叫δ 8 A (s, )7.44 (m,2 Η) 6.74 (t,J=8.36 Ηζ,1 Η) 4.19 (t,J=6.56 =,2 H) 3.69 (t,J=8·0 Hz,2 H) 3·77 (s,3 H) 2.04 (m, 2 。c”h15C1FIN4〇3之[M+H]計算值5〇5 ;實驗值5〇5。, =. 5_(4_溴_2_氟苯基胺基)_3_(3_羥基丙基)_8_甲基吡 疋幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc •179- 200835496
根據與實例2之合成相同之程序使用2-(3_溴丙氧基)四 氫-2H-哌喃代替化合物⑼作為起始物質,且使用4_溴_2_氟 苯胺代替2-氟-4-碘苯胺用於甲苯磺酸酯置換步驟,從而製 備標題化合物。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 1 7·42 (m? 3 Η) 5.70 (s? 1 Η) 4.15 (t5 J = 6.84 Hz? 2 H) 3.63 (m, 5 H) 2.00 (m, 2 H)。C17H16BrFN403 之[M+H]計算值 423 ;實驗值423。 實例34 : 5-(4-漠-2-氟苯基胺基)_6_氯·3-(3·經基丙基)_8_甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)_:酮
晰根據與實例29之合成相同之程序使用實例33作為起始物 貝製備標題化合物。ipi NMR (400 MHz,CDC13) δ 8 22 1 Η> 7.25 (m, 2 Η) 6.90 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 4.19 (t, J==6 3^ 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.70 (t, J=6.04 Hz, 2 Η) 2.Ο4 (m, 2 H)。C17H15BrClFN403 之[M+H]計算值 459 ;實驗值459。 實例35 : 5_(4-溴·2-氣苯基胺基)_3_(3_經基丙基)^·甲基口比 咬幷[2,3、d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-:_ 土 127684.doc -180- 200835496
根據與實例2之合成相同之程序使用2-(3-溴丙氧基)四 氫派喃代替化合物⑼作為起始物質,且使用4_溴_2_氯 苯胺代替2-氟-4-碘苯胺用於曱苯磺酸酯置換步驟,從而製 備標題化合物。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 8·48 (s,1 H) 7·74 (s,1 η) 7·51 (m,2 Η) 5·76 (s,1 Η) 4.15 (t,J = 6.84 Ηζ, 2 Η) 3·63 (m,5 Η) 2.00 (m,2 Η)。C17H16BrClN4〇3之[Μ+Η] 計算值441 ;實驗值441。 實例36 : 5-(4-溴-2-氣苯基胺基)-6_氣-3-(3-羥基丙基)-8-甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
質製備標題化合物。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.22 〇 根據與實例29之合成相同之程序使用實例35作為起始物 1 Η) 7·75 (s,1 Η) 7.29 (d,J=8.6 Ηζ,1 Η) 6.79 (d,J=8.6 Ηζ,1 Η) 4·20 (t,J = 6.6 Ηζ,2 Η) 3·77 (s,3 Η) 3.70 (t,卜6.6 Ηζ,2 Η) 2·05 (m,2 Η)。C17H15BrCl2N403 之[Μ+Η]計算值 475 ;實驗值475。 實例37 : 3-(2-(二甲胺基)乙基)_5_(2_氟_4_碘苯基胺基广訌 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc -181 - 200835496
根據與化合物5G之合成相同之程序使用化合物外及2_ 漠-N,N-二甲基乙胺氫溴酸鹽作為起始物質製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 8·57 (s,1 H) 7 68 (m 2 Η) 7·33 (t,J =8·36 Hz,1 Η) 5.78 (s,1 Η) 4.51 (t,J=(〇 Hz, 2 Η) 3.69 (s,3 Η) 3·66 (t,J =8·0 Hz,2 Η) 3.09 (s,6 η) /
Ci8H19FIN5〇2 之[Μ+Η]計算值 484 ;實驗值 484。 實例38 : 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基丙基)甲基吡 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮
根據與化合物5G之合成相同之程序使用化合物”及丨-漠 、 丙-2 -醇作為起始物質製備標題化合物。NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.17 (s,1 Η) 7.52 (m,2 Η) 7.24 (t,J = 8.84 Ηζ,1 Η) 5.81 (s,1 Η) 4·39 (m,1 Η) 4.25 (m,1 Η) 3.57 (m, 4 Η),1.35 (d,J=6.32 Ηζ,3 Η)。C17H16FIN403之[Μ+Η]計算 值471 ;實驗值471。 實例39 ·· (S)-3-(2,4-二羥基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc -182- 200835496
根據與實例2之合成相同之程序使用(S)-4-(溴甲基)_2_苯 基·1,3-二噁烷代替化合物2B作為起始物質製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 8.44 (s,1 H) 7.65 (m,2 Η) 7.33 (t? J = 8.6 Hz, 1 H) 5.79 (s? 1 H) 4.39 (m5 ! H) 4.11 (m5 1 H) 3.80 (m5 3 H) 3.68 (s5 3 H)? 1.83 (m5 2 H) 〇 CuHuFIN4。4 之[M+H]計算值 501 ;實驗值 5〇1。 實例40 : 6ϋ(2Κ碘苯基胺基)-3-(2_羥基丙基)^甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3Η,8Η)-二酮
根據與實例29之合成相同之程序❹實例38作為起始物 質製備標題化合物。iH NMR (彻MHz,Me〇D) § 8 Μ & 1 Η) 7.55 (m,2 H) 6.92 (t,J=8 84 Ηζ,ι h) 4 35 加,】’ 4-15 (m, 1 Η) 3.81 (m, 4 Η), 1.32 (d, J =6.32 Hz, 3 H) 〇 CuH15C瞻4Q3qM+H]計算值5()5 ;實驗值⑽。 實例41 :⑻·5例·2·1苯基胺基)·Η2,3-二經基丙基)_6 乳-8-甲基吡咬幷[2,3_d]嘧咬·4,7(3Η,叫二酮 127684.doc 183 - 200835496
41B 實例41 將化合物 20A(1 g,2.73 mmol)、(R)-4-(氯甲基)-2,2-二 甲基-1,3-二氧戊環(2 g,13.3 mmol)、Cs2C03(1.7 g,5.43 mmol)及 ΚΙ(0·45 g,2.73 mmol)於 10 mL DMF 中混合且在 120 °C下微波加熱2小時。將粗反應混合物過濾以移除 Cs2C03且真空移除溶劑。將粗產物藉由急驟層析法純化產 生化合物 41A(200 mg,15%)。C2〇H2()BrFN404 之[M+H]計 算值479 ;實驗值479。 在環境溫度下,將化合物41A(100 mg,0.21 mmol)以2:1 THF:HC1(1N)處理隔夜產生化合物41B。藉由製備型HPLC 分離使化合物41B(43 mg,47%)得以分離。C17H16BrFN404 之[M+H]計算值439;實驗值439。 將化合物 41B(43 mg,0.098 mmol)、Selectfluor(31.5 mg,0.089 mmol)在 1 mL DMF及 1 mL CH3CN 中混合。將混 合物在80 °C下加熱10分鐘。藉由製備型HPLC純化獲得實 例 41(10 mg,22.3%)。iH NMR (400 MHz,MeOD) δ 8.39 (s,1 Η) 7.37 (d,J =8·0Ηζ,1 Η) 7·30 (d,J =8·0Ηζ,1 Η) 127684.doc •184- 200835496 7·12 (m,1 Η) 4·39 (m,1 Η) 3.96 (m,1 Η) 3.81 (m,1 H), 3,71 (s,3 Η) 3.60 (d,J =4 Ηζ,2 Η)。C17H15BrF2N404i [M+H]計算值457;實驗值457。 實例42 : 3-苯甲基-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吼啶幷 [2,3 4]嘧啶-4,7(311,811)-二酮
根據與化合物2G之合成相同之程序使用化合物5C代替 化合物2F作為起始物質製備標題化合物。iH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1 Η) 7.67 (m, 1 Η) 7.61 (m, 1 Η) 7-37 (m,6 Η) 5·72 (s,1 Η) 5·23 (s5 2 Η) 3.63 (s,3 Η)。
6,8-二甲基π比a定幷[2,3-d]。密 ®5〇3 ;實驗值503。 -2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-σ定-4,7(3H,8H)-二酮
根據與實例24之合 5F作為起始物質製. Me〇D) δ 8.45 (s,1 ==8·°Ηζ, 1 Η) 6.60 (t3 2 Η) 3.73 (s,3 Η) 1/ 127684.doc -185 - 200835496 值501 ;實驗值501。 幻基)·5·(4·乙块基.2·氟苯基胺 甲基比咬幷[叫]喷咬-4,7(3Η,8Η)_二嗣
實例 44 : (S)_3_(2 ,一 暂制借柄Β μ柱序使用實例13作為起始物
貝I備才示靖化合物。1H NTUP 物 H NMR _ MHz,CDCl3) δ ppm • (S’ H)3.11(S,1H)3.54_ 3 66 (m3H) 3 82 39〇 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, 1=14.15, 3.79 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.19 (dd, 1=8.21, 0.88 Hz, 1 H) I·21 _7·25 (m’ 1 H) 8·27 (s,1 H)。C2〇Hl9FN4〇4之[驗扣計 算值399 ;實驗值399。 除别述外,上述反應流程及其變體可用於製備以下各
2-氟-5-(2-氣-4-峨苯基胺基)·3,8·二曱基π比 啶幷 P,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3,8-二曱基-2-(甲胺 基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 127684.doc •186- 200835496
Ο HN
5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1,8-二甲基吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(1H,8H)·二酮
I 5-(2-氟-4-峨苯基胺基)-2,3,8-三曱基η比π定幷 f2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮
0〃 ΝΗ2 3-(5-(2-氟斗碘苯基胺基)各甲基·4,7-二氧 代-7,8-二氫处啶幷[2,3-d]嘧咬-1(4Η)-基)丙 醯胺
5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1-(2-羥基乙基)-8-曱 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(1H,8H>二酮
1-乙基-5-(2-氣-4-鐵苯基胺基)·8-曱基η比π定 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(1Η,8Η)-二酮 N-(2-(5-(2-1-4-碘苯基胺基)各甲基-4,7-二氧代-7,8-二氫吼啶幷[2,3-d]嘧啶-1(4H)_ __基)乙基)乙醯胺
2-(5-(2-氣-4-職苯基胺基)-8-曱基-4,7-二氧 代_7,8·二氫吼啶幷[2,3-d]嘧啶-1(4H)-基)-N·曱基乙醯胺
3-環丙基-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8·甲基。比 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮 187- 127684.doc 200835496
127684.doc ' 188, 200835496
5-(2-氟-4-峨苯基胺基)-3-(2-經基乙氧基)· 6,8-二甲基吡啶幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮
5-(2-氟你絲丙基)_ 6,8-二甲基0比淀幷[,3-d]〇^咬 4,7(3H,6H)-
Xr
Ο HN HO0 Λ^Λν〆 5-(2-氟斗碘笨基胺基)-H2-經基乙基)_6,8_二甲基吡啶幷[4,3二由°^!|^(311,611)-二酮 生物測試 可活體外、活體内或在細胞株内檢定化合物作為MEK抑 制劑之活性。此外,可篩選本發明化合物對抗一或多種 MEK之活性。下文提供對抗MEK1及ERK1之活性的檢定。 可如下獲得經純化MEK1、MEK2及ERK1。 對於MEK1而言,編碼人類酶全長序列的殘基2-393(del aa 32-51、S218E/S222D)的DNA可藉由PCR擴增且選殖入 在N末端併入有6-組胺酸標記的pFastbac(Invitr〇gen)之 BamHI/Xbal位點。可藉由快速改變PCR獲得殘基32-51之 缺失及兩個突變(S218E及S222D)。SEQ ID K[〇:l對應於殘 基2-393,其具有殘基32-51之缺失及突變S218E/S222D且 具有Ν·末端6-組胺酸標籤。SEQ ID ΝΟ:2為用於編碼SEQ ID NO: 1 之 DNA序列。 對於MEK2而言,編碼人類酶全長序列之殘基ι_400 (S222E/S226D)的DNA可藉由PCR擴增且選殖入在n末端併 入有6 -組胺酸標記的pFastbac(Invitrogen)中。可藉由迅速 127684.doc •189- 200835496 改變PCR獲得兩個突變(S222E及S226D)。SEQ ID NO:3對 應於殘基1-400,其具有突變S222E/S226D,且具有Ν·末端 6-組胺酸標記,且SEQ I.D. NO: 4為用於編碼SEQ ID NO: 3之DNA序列。 對於ERK1而言,編碼人類酶全長序列之殘基1-379的 DNA可藉由PCR擴增且選殖入在N末端併入有GST標記之 pGEX-6p-3(GE Healthcare)的 Small/Sall 位點中。SEQ ID NO:5對應於具有N末端GST標記之殘基1-379。SEQ ID NO:6為用於編碼SEQIDNO:5之DNA序列。 可藉由使用Bac-to-Bac系統(Invitrogen)之轉位產生併入 有MEK1及MEK2構造之重組桿狀病毒。可藉由感染草地貪 夜蛾(Spodoptera frugiperda Sf9)細胞產生高效價病毒儲備 物;可藉由在5 L波動生物反應器(Wave Biotech)中感染草 地貪夜蛾(Invitrogen)進行重組蛋白之表現。 可藉由通過ProBond樹脂(Invitrogen)自細胞萃取物分離 重組蛋白。所有MEK1之經部分純化之萃取物接著可進一 步在SEC2000凝膠過濾樹脂上經高壓液相層析純化。 MEK1及MEK2蛋白之純度可在變性SDS-PAGE凝膠上測 定。接著可將經純化MEK1及MEK2分別濃縮至3.4 mg/ml 及5.4 mg/ml之最終濃度。該等蛋白質可在_78°C下儲存於 含有 50 mM TRIS-HC1 pH 7.6、250 mM NaCM、0·1 mM EDTA及0.125 mM TCEP之緩衝液中或在-20°C下在甘油(最 終甘油濃度為50%)存在下儲存。 可藉由將表現載體轉型為大腸桿菌(E. coli)菌株 127684.doc -190- 200835496 HD5(x(Invitrogen)產生併入有ERKl構造之重組蛋白。為表 現ERK1蛋白,可將經轉型大腸桿菌菌株在37°C下培養直 至OD0.6,且接著藉由添加IPTG至最終濃度0.5 mM而誘 發,且在25°C下繼續培養細胞隔夜。 可藉由通過麩胱甘肽(Amersham)將重組ERK1蛋白自細 胞萃取物分離。ERK1之經部分純化之萃取物接著可進一 步在BioSep SEC3000凝膠過濾樹脂上經高壓液相層析純 化。可在變性SDS-PAGE凝膠上測定ERK1蛋白之純度。接 著可將經純化ERK1濃縮至最終濃度1.9 mg/ml。該等蛋白 質可在-78°C下儲存於含有25 mM TRIS-HC1 pH 7.6、150 mM NaC卜1 mM EDTA及0.25 mM TCEP之緩衝液中或在 -20°C下在甘油(甘油最終濃度為50%)存在下儲存。 應注意,如熟習此項技術者將容易地瞭解,多種其他表 現系統及宿主亦適於表現MEK1及ERK1。 可使用黑色384孔培養盤格式在以下反應條件下測定化 合物相對於MEK1或MEK2之抑制特性:50 mM HEPES pH 7.3、10 mM NaCn、10 mM MgCl2、0.01% Brij35、1 nM MEK1 或 4 nM MEK2、25 nM ERK1、400 μΜ ATP、500 nM IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH(FI-Erktide)及 1% DMSO。 藉由螢光偏振使用來自Molecular Devices之漸進性IMAP珠 粒定量測定反應產物。 可如下起始檢定反應:向培養盤之各孔中添加1.5 μΜ FI-Erktide及75 nM ERK與含有3% DMSO之2 μΐ抑制劑(每 種抑制劑11個數據點之2倍連續稀釋液)的2 μΐ混合物,隨 127684.doc -191 - 200835496 後添加 3 nM MEK1 或 12 nM MEK2 與 1200 μΜ ATP 之 2 μΐ 混 合物以起始反應(最終酶濃度為對ΜΕΚ1為1 ηΜ或對ΜΕΚ2 為4 nM)。接著可將反應混合物在室溫下培育22分鐘,且 藉由添加漸進性IMAP珠粒(Molecular Devices)於80%緩衝 液A、20%緩衝液 B 及 0.003 % Tween 20 中 20 μΐ 的 1:200稀釋 液以中止及顯現。在室溫下培育1小時後,可量測所得反 應混合物之螢光偏振。 可藉由使化合物濃度及螢光偏振信號與標準IC5G等式非 線性曲線擬合從而計算IC5G值。所選化合物之IC5G值列於 表1中。 表1 :例示性化合物對抗MEK1之IC50 實例 IC50(MEK1,nM) 1 >16 2 5-15 3 >16 4 5-15 5 5-15 6 <5 7 <5 8 <5 9 >16 10 >16 11 >16 13 <5 14 <5 15 >16 16 5-5 17 5-15 18 <5 19 <5 20 >16 21 5-15 22 <5 127684.doc -192- 200835496 表1 :例示性化合物對抗MEK1之IC50 23 >16 24 5-15 25 <5 26 5-15 27 5-15 28 <5 29 5-15 30 <5 31 <5 32 <5 33 >16 34 5-15 35 >16 36 >16 37 >16 38 >16 39 >16 40 5-15 41 5-15 42 >16 43 5-15 44 5-15 彼等熟習此項技術者應瞭解,可對本發明之化合物、組 合物、套組及方法作出各種修正及變化而不悖離本發明之 精神或範疇。因此,本發明意欲涵蓋本發明之修正及變 化,其限制條件為該等修正及變化在所附申請專利範圍及 其等效物之範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1說明本申請案提及之SEQ ID NOS: 1·6。 127684.doc 193 - 200835496 序列表 <110>曰商武田藥品工業有限公司 <120> MAPK/ERK激酶抑制劑 <130> MEK-5004 <140> 096149026 <141〉2007-12-20 <150> 60/870,913 <151〉 2006-12-20 <160〉 6 <170> Patentln version 3.3 <210〉 1 <211〉 400 <212> PRT <213〉人工 <223〉人類MEK1之殘基2-393,其具有殘基32-51之缺失,突變S218E 及S222D,及N末端6-組胺酸標記 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)..(28) <223> N末端6-組胺酸標記 <220> <221> MISC FEATURE <222> (29)7.(400) <223>人類MEK1之殘基2-393,其具有殘基32-51之缺失及突變 S218E 及 S222D <400〉 1
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp lie Pro Thr 15 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gin Gly Ala Met Gly Ser Pro Lys Lys Lys 20 25 30
Pro Thr Pro lie Gin Leu Asn Pro Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn 35 40 45 •Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gin Lys 50 55 60
Gin Lys Val Gly Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys lie Ser Glu 65 70 75 80
Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro 85 90 95
Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu lie His Leu Glu lie Lys Pro 100 105 110
Ala lie Arg Asn Gin lie lie Arg Glu Leu Gin Val Leu His Glu Cys 115 120 125
Asn Ser Pro Tyr lie Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly 130 135 140
Glu lie Ser lie Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gin 127684-序列表.doc 200835496 145 150 155 160
Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg lie Pro Glu Gin lie Leu Gly Lys Vai 165 170 Π5
Ser He A.a Va, He Lys Giy Leu Tyr Leu Arg Glu L,s H.s Lys lie Met His Arg Asp Va! Lys Pro Ser Asn lie Leu Val Asn Ser Arg 195 200 205
Gly Glu He Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gin Leu He Asp 210 215 220
Glu Met Ala Asn Asp Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu 225 230 235 240
Arg Leu Gin Gly Thr His Tyr Ser Val Gin Ser Asp He Trp Ser Met 245 250 255 / Gly Leu Ser Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro He Pro Pro 260 265 270
Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gin Val Glu Gly 275 280 285
Asp Ala Ala Glu Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu 290 295 300
Ser Ser Tyr Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala He Phe Glu Leu 305 310 315 320
Leu Asp Tyr lie Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val 325 330 335
Phe Ser Leu Glu Phe Gin Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu lie Lys Asn 340 345 350
Pro AlaGluAr, Ala Asp Leu Lys Gin Leu Met Val His Ala Phe lie
Lys Arg Ser Asp Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser 370 375 380
Thr lie Gly Leu Asn Gin Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val 385 390 395 400 <210> 2 <211> 1203 <212> DNA <213〉人工 <220〉 <223> 編碼SEQIDNO: 1 之DNA序列 <400> 2 60 atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg tattttcagg gcgccatggg atcccccaag aagaagccga cgcccatcca gctgaacccg -2- 127684-序列表.doc 120 200835496 gcccccgacg gctctgcagt taacgggacc agctctgcgg agaccaactt ggaggccttt 180 cttacccaga agcagaaggt gggagaactg aaggatgacg actttgagaa gatcagtgag 240 ctgggggctg gcaatggcgg tgtggtgttc aaggtctccc acaagccttc tggcctggtc 300 atggccagaa agctaattca tctggagatc aaacccgcaa tccggaacca gatcataagg 360 gagctgcagg ttctgcatga gtgcaactct ccgtacatcg tgggcttcta tggtgcgttc 420 tacagcgatg gcgagatcag tatctgcatg gagcacatgg atggaggttc tctggatcaa 480 gtcctgaaga aagctggaag aattcctgaa caaattttag gaaaagttag cattgctgta 540 ataaaaggcc tgacatatct gagggagaag cacaagatca tgcacagaga tgtcaagccc 600 tccaacatcc tagtcaactc ccgtggggag atcaagctct gtgactttgg ggtcagcggg 660 cagctcatcg acgaaatggc caacgacttc gtgggcacaa ggtcctacat gtcgccagaa 720 agactccagg ggactcatta ctctgtgcag tcagacatct ggagcatggg actgtctctg 780 gtagagatgg cggttgggag gtatcccatc cctcctccag atgccaagga gctggagctg 840 atgtttgggt gccaggtgga aggagatgcg gctgagaccc cacccaggcc aaggaccccc 900 gggaggcccc ttagctcata cggaatggac agccgacctc ccatggcaat ttttgagttg 960 f ttggattaca tagtcaacga gcctcctcca aaactgccca gtggagtgtt cagtctggaa 1020 tttcaagatt ttgtgaataa atgcttaata aaaaaccccg cagagagagc agatttgaag 1080 caactcatgg ttcatgcttt tatcaagaga tctgatgdg aggaagtgga ttttgcaggt 1140 tggctctgct ccaccatcgg ccttaaccag cccagcacac caacccatgc tgctggcgtc 1200 taa 3203 <210> 3 <211> 428 <212> PRT <213>人工 <220> <223>人類MEK2之殘基1-400,其具有突變S222E及S226D及N末端 6-組胺酸標記 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (1)..(28) <:22 3> N末端6-組胺酸標記 - <220> <221〉 MISC一FEATURE <222〉 (29)..(428) <223>人類MEK2之殘基1-400,其具有突變S222E及S226D <400〉 3
His Asp Tyr Asp lie Pro Thr 10 15
Met Ser Tyr Tyr His His His His His 1 5
Met Glu Pro Met Leu Ala Arg 30
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gin Gly Ala 20 25 lie Asn Pro Thr lie Ala Glu 45
Arg Lys Pro Val Leu Pro Ala Leu Thr 35 40
Ser Glu Ala Asn Leu Val Asp
Gly Pro Ser Pro Thr Ser Glu Gly Ala 127684-序列表.doc 200835496 50 55 60
Leu Gin Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gin Gin Lys Lys 65 70 75 80
Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gin Lys Ala Lys Val Gly Glu Leu Lys 85 90 95
Asp Asp AsPPheGluArgI.eSerGluLeu G.y A,a G,y Asn Gly Gly
Val Val Thr Lys Val Gin His Arg Pro Ser Gly Leu lie Met Ala Arg 115 120 125
Lys Leu lie His Leu Glu He Lys Pro Ala „e Arg Asn G,n I.e He
Arg Glu Leu Gin Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr lie Val Gly 145 150 155 160 , Phe Tyr G!y Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Gla lie Ser lie Cys Met Glu 165 170 175
His Met Asp Gly Gly Ser Lea Asp Gin Val Leu Lys Glu Ala Lys Arg 180 185 190 lie Pro Glu Glu He Leu Gly Lys Val Ser lie Ala Val Leu Arg Gly 195 200 205
Leu Ala Tyr Leu Arg Glu Lys His Gin lie Met His Arg Asp Val Lys 210 215 220
Pro Ser Asn lie Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu lie Lys Leu Cys Asp 225 230 235 240
Phe Gly Val Ser Gly Gin Leu lie Asp Glu Met Ala Asn Asp Phe Val 245 250 255
Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ala Pro Glu Arg Leu Gin Gly Thr His Tyr 260 265 270
Ser Val Gin Ser Asp lie Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu Val Glu Leu 275 280 285
Ala Val Gly Arg Tyr Pro lie Pro Pro Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu 290 295 300
Ala lie Phe Gly Arg Pro Val Val Asp Gly Glu Glu Gly Glu Pro His 305 310 315 320
Ser lie Ser Pro Arg Pro Arg Pro Pro Gly Arg Pro Val Ser Gly His 325 330 335
Gly Met Asp Ser Arg Pro Ala Met Ala lie Phe Glu Leu Leu Asp Tyr 340 345 350 127684-序列表.doc 200835496
He Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Asn Gly Val Phe Thr Pro 355 360 365
Asp Phe Gin Glu Phe Val Asn Lys Cys Leu lie Lys Asn Pro Ala Glu 370 375 380
Arg Ala Asp Leu Lys Met Leu Thr Asn His Thr Phe lie Lys Arg Ser 385 390 395 400
Glu Val Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Lys Thr Leu Arg 405 410 415
Leu Asn Gin Pro Gly Thr Pro Thr Arg Thr Ala Val 420 425 <210> 4 <211> 1287 <212> DNA <213>人工 <220> <223〉編碼SEQ ID NO: 3之DNA序列 <400> 4 atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg 60 tattttcagg gcgccatgga acccatgctg gcccggagga agccggtgct gccggcgctc 120 accatcaacc ctaccatcgc cgagggccca tcccctacca gcgagggcgc ctccgaggca 180 aacctggtgg acctgcagaa gaagctggag gagctggaac ttgacgagca gcagaagaag 240 cggctggaag cctttctcac ccagaaagcc aaggtcggcg aactcaaaga cgatgacttc 300 gaaaggatct cagagctggg cgcgggcaac ggcggggtgg tcaccaaagt ccagcacaga 360 ccctcgggcc tcatcatggc caggaagctg atccaccttg agatcaagcc ggccatccgg 420 aaccagatca tccgcgagct gcaggtcctg cacgaatgca actcgccgta catcgtgggc 480 ttctacgggg ccttctacag tgacggggag atcagcattt gcatggaaca catggacggc 540 ggctccctgg accaggtgct gaaagaggcc aagaggattc ccgaggagat cctggggaaa 600 gtcagcatcg cggttctccg gggcttggcg tacctccgag agaagcacca gatcatgcac 660 cgagatgtga agccctccaa catcctcgtg aactctagag gggagatcaa gctgtgtgac 720 ttcggggtga gcggccagct catagacgaa atggccaacg acttcgtggg cacgcgctcc 780 tacatggctc cggagcggtt gcagggcaca cattactcgg tgcagtcgga catctggagc 840 atgggcctgt ccctggtgga gctggccgtc ggaaggtacc ccatcccccc gcccgacgcc 900 aaagagctgg aggccatctt tggccggccc gtggtcgacg gggaagaagg agagcctcac 960 agcatctcgc ctcggccgag gccccccggg cgccccgtca gcggtcacgg gatggatagc 1020 cggcctgcca tggccatctt tgaactcctg gactatattg tgaacgagcc acctcctaag 1080 ctgcccaacg gtgtgttcac ccccgacttc caggagtttg tcaataaatg cctcatcaag 1140 aacccagcgg agcgggcgga cctgaagatg ctcacaaacc acaccttcat caagcggtcc 1200 gaggtggaag aagtggattt tgccggctgg ttgtgtaaaa ccctgcggct gaaccagccc 1260 ggcacaccca cgcgcaccgc cgtgtaa 1287 <210> 127684-序列表.doc 200835496 <211> 614 <212> PRT <213>人工 <220> <223>人類ERK1之殘基1-379,其具有N末端GST標記 <220〉 <221> MISC一FEATURE <222> (1)..(235) <223> N末端GST標記 <220> <221〉 MISC_FEATURE <222> (236T..(614) <223>人類ERK1之殘基1-379 <400〉 5
Met Ser Pro lie Leu Gly Tyr Trp Lys He Lys Gly Leu Val Gin Pro 15 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Gin Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr lie Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60
Leu Thr Gin Ser Met Ala lie lie Arg Tyr lie Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu lie Ser Met Leu Glu 85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp lie Arg Tyr Gly Val Ser Arg lie Ala Tyr Ser 100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn , 130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg lie Glu Ala lie Pro Gin lie Asp Lys Tyr 180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr lie Ala Trp Pro Leu Gin Gly Trp Gin Ala 195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu 210 215 220 -6- 127684-序列表.doc 200835496
Phe Gin Gly Pro Leu Gly Ser Pro Asn Ser Gly Met Ala Ala Ala Ala 225 230 235 240
Ala Gin Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Arg Thr Glu Gly Val Gly 245 250 255
Pro Gly Val Pro Gly Glu Va! Glu Met Val Lys Gly Gin Pro Phe Asp 260 265 270
Val Gly Pro Arg Tyr Thr Gin Leu Gin Tyr lie Gly Glu Gly Ala Tyr 275 280 285
Gly Met Val Ser Ser Ala Tyr Asp His Val Arg Lys Thr Arg Val Ala 290 295 300
He Lys Lys lie Ser Pro Phe Glu His Gin Thr Tyr Cys Gin Arg Thr 305 310 315 320 ,eu Arg Glu lie Gin lie Leu Leu Arg Phe Arg His Glu Asn Val lie 325 330 335
Gly lie Arg Asp He Leu Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Arg Asp 340 345 350
Val Tyr lie Val Gin Asp Leu Met Glu Thr Asp Leu Tyr Lys Leu Leu 355 360 365
Lys Ser Gin Gin Leu Ser Asn Asp His He Cys Tyr Phe Leu Tyr Gin 370 375 380 lie Leu Arg Gly Leu Lys Tyr lie His Ser Ala Asn Val Leu His Arg 385 390 395 400
Asp Leu Lys Pro Ser Asn Leu Leu lie Asn Thr Thr Cys Asp Leu Lys 405 410 415 lie Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg lie Ala Asp Pro Glu His Asp His 420 425 430 \ Thr Gly Phe Leu Thr Glu Tyr Val Ala Thr Arg Trp Tyr Arg Ala Pro 435 440 445
Glu lie Met Leu Asn Ser Lys Gly Tyr Thr Lys Ser lie Asp lie Trp 450 455 460
Ser Val Gly Cys lie Leu Ala Glu Met Leu Ser Asn Arg Pro lie Phe 465 470 475 480
Pro Gly Lys His Tyr Leu Asp Gin Leu Asn His lie Leu Gly lie Leu 485 490 495
Gly Ser Pro Ser Gin Glu Asp Leu Asn Cys lie lie Asn Met Lys Ala 500 505 510
Arg Asn Tyr Leu Gin Ser Leu Pro Ser Lys Thr Lys Val Ala Trp Ala 515 520 525 127684-序列表.doc 200835496
Lys Leu Phe Pro Lys Ser Asp Ser Lys Ala Leu Asp Leu Leu Asp Arg 530 535 540
Met Leu Thr Phe Asn Pro Asn Lys Arg lie Thr Val Glu Glu Ala Leu 545 550 555 560
Ala His Pro Tyr Leu Glu Gin Tyr Tyr Asp Pro Thr Asp Glu Pro Val 565 570 575
Ala Glu Glu Pro Phe Thr Phe Ala Met Glu Leu Asp Asp Leu Pro Lys 580 585 590
Glu Arg Leu Lys Glu Leu lie Phe Gin Glu Thr Ala Arg Phe Gin Pro 595 600 605
Gly Val Leu Glu Ala Pro 610
<210> 6 <211> 1845 / <212> DNA <213〉人工 <220> <223> 編碼SEQ ID NO: 5之DNA序列 <400〉 6 atgtccccta tactaggtta ttggaaaatt aagggccttg tgcaacccac tcgacttctt 60 ttggaatatc ttgaagaaaa atatgaagag catttgtatg agcgcgatga aggtgataaa 120 tggcgaaaca aaaagtttga attgggtttg gagtttccca atcttcctta ttatattgat 180 ggtgatgtta aattaacaca gtctatggcc atcatacgtt atatagctga caagcacaac 240 atgttgggtg gttgtccaaa agagcgtgca gagatttcaa tgcttgaagg agcggttttg 300 gatattagat acggtgtttc gagaattgca tatagtaaag actttgaaac tctcaaagtt 360 gattttctta gcaagctacc tgaaatgctg aaaatgtteg aagatcgttt atgtcataaa 420 acatatttaa atggtgatca tgtaacccat cctgacttca tgttgtatga egetettgat 480 gttgttttat acatggaccc aatgtgcctg gatgcgttcc caaaattagt ttgttttaaa 540 I aaacgtattg aagctatccc acaaattgat aagtacttga aatccagcaa gtatatagea 600 tggcctttgc agggctggca agccacgttt ggtggtggcg accatcctcc aaaatcggat 660 ctggaagttc tgttccaggg gcccctggga tccccgaatt ccgggatggc ggcggcggcg 720 gctcaggggg gcgggggcgg ggagccccgt agaaccgagg gggtcggccc gggggtcccg 780 ggggaggtgg agatggtgaa ggggcagccg ttcgacgtgg gcccgcgcta cacgcagttg 840 cagtacatcg gegagggege gtacggcatg gteagetegg cctatgacca cgtgcgcaag 900 actcgcgtgg ccatcaagaa gatcagcccc ttcgaacatc agacctactg ccagcgcacg 960 ctccgggaga tccagatcct gctgcgcttc cgccatgaga atgteategg catccgagac 1020 attctgcggg cgtccaccct ggaagccatg agagatgtet acattgtgca ggacctgatg 1080 gagactgacc tgtacaagtt gctgaaaagc cagcagctga gcaatgacca tatctgctac 1140 ttcctctacc agatcctgcg gggcctcaag tacatccact ccgccaacgt gctccaccga 1200 127684-序列表.doc 200835496 gatctaaagc ggcctggccc gctacgcgct atcgacatct cctggcaagc caggaggacc tccaagacca ctgctggacc gctcacccct ttcacct teg caggagacag cctccaacct ggattgeega ggtaccgggc ggtctgtggg actacctgga tgaat tgtat aggtggcttg ggatgttaac acctggagca ccatggagct cacgcttcca gctcatcaac tcctgagcat cccagagatc ctgcattctg tcagctcaac catcaacatg ggccaagct t ctttaacccc gtactatgac ggatgaccta gcccggagtg accacctgcg gaccacaccg atgctgaact gctgagatgc cacattctgg aaggcccgaa t tccccaagt aataaacgga ccgacggatg cctaaggagc ctggaggccc accttaagat gcttcctgac ccaagggcta tctctaaccg gcatcctggg actacctaca cagactccaa tcacagtgga agccagtggc ggctgaagga cctag ttgtgatttc ggagtatgtg taccaagtcc gcccatcttc ctccccatcc gtctctgccc agcccttgac ggaagcgctg cgaggagccc gctcatct tc 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1845 / 127684-序列表.d〇c
Claims (1)
- 200835496 十、申請專利範圍: 1· 一種具有下式之化合物:或其多晶型物、溶劑合物、而匕方綠 分y 口物、s日、互變異構體、對映異構 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中·· Χι及X2係各自獨立地選自由crp m 目田 、CO、CS&Nr8 組成 之群; X3及X4係各自獨立地選自由CR7&N組成之群; χ5係選自由cr6r7、CS&NR8組成之群; I係選自由以下組成之群:“經取代或未經取代之 U環烧基、雜(Cw)環烷基、(C912)雙環烷基、 雜(C3-12)雙ί哀烷基、(C412)芳基、雜芳基、 (CVu)雙環芳基及雜((:4-12)雙環芳基; R·2為II或在活體内可轉化為氫之取代基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、幾氧基、 烧氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、幾基、 胺基、(C^G)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞確酿基、心10)燒基、_基心1())烧基、羥 基(C^o)烷基、胺基(Cnig)烷基、羰基烷基、 硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基(Ci 3) 烷基、胺基(C^g)烷基、亞胺基(Ci3)烷基、(C3i2) 127684.doc 200835496 環烷基(Ci_5)烷基、雜(C3_u)環烷基(Ci-5)烷基、芳 基(Cl-ίο)烧基、雜芳基(Ci·5)烧基、(C9-12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(cN5)烷基、(c3-12)環 烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3_12) 雙環烷基、(C4-12)芳基、雜((:】_〗〇)芳基、(C9_12)雙環 芳基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,不存在; R4係選自由以下組成之群:氫、氧基、經基、魏氧基、 (Cm)烧氧基、(C4_12)芳氧基、雜(c^o)芳氧基、魏 基、氧基羰基、胺基、(Cwo)烧基胺基、磺醯胺 基、醢胺基、(C 1 _ i 〇 )烧基醯胺基、亞胺基、確醯 基、亞磺醯基、((:!-!〇)烷基、鹵基(Cwo)烷基、羥 基烧基、醯胺基(c^o)烧基、幾基(Cl)烧 基、硫羰基(CN1())烷基、磺醯基(C^o)烷基、亞磺 醯基(C^o)烷基、(c^o)氮雜烷基、亞胺基(c1-1())烷 基、(c3_12)環烷基(Cl_5)烷基、雜(c3-12)環烷基(Ci ig)烷 基、芳基(Cm)烷基、雜(Cl-1{))芳基(Cl_5)烷基、 (c9_12)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(C8.12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、雜(cN1G)烷基、(C^12)環烷基、雜(c3-12)環烷 基、(C9-i2)雙環烷基、雜(c3.12)雙環烷基、(C4.12)芳 基、雜(c^o)芳基、(C9-12)雙環芳基及雜(c4-12)雙環 芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當r4 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,R4不存 127684.doc 200835496 在; Rs係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石頁酿基、(ci-ίο)烷基、鹵基(C^o)烷基、羰 基(Cw)烧基、硫羰基(Ci3)烷基、磺醯基烷 基、亞磺醯基(Cy)烷基、胺基(Ci ig)烷基、亞胺基 (cK3)烷基、(c3.12)環烷基(Ci 5)烷基、雜(Cm)環烷 基(Cw)烷基、芳基(Ciig)烷基、雜芳基烷 基、(C9·〗2)雙環芳基(Ci·5)烷基、雜雙環芳基 (Ci-5)烷基、(C3.l2)環烷基、雜(C312)環烷基、雙 %烷基、雜(Cm)雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(C^o) 芳基、(c^2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或R5及R4 一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,115不存在; R6及R7係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵基、 氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(C^o)烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基亞石頁醯基、(Ci-ig)烷基、_基(c^o)烷基、羰 基(C!·3)烷基、硫羰基(Ci_3)烷基、磺醯基⑴^)烷 基、亞磺醯基(Cl_3)烷基、胺基(Ciig)烷基、亞胺基 (C1_3)烷基、(C3_12)環烷基((^_5)烷基、雜(C312)環烷 基(Cm)烷基、芳基(Cl-1G)烷基、雜芳基烷 127684.doc 200835496 基、(CVl2)雙環芳基(Cu)烷基、雜(c8_12)雙環芳基 (Cl-5)燒基、(C3-12)環烷基、雜(C3.12)環烷基、(C9-12)雙 壞烧基、雜(c3M2)雙環烷基、(C4 i2)芳基、雜(1-10) 方基、(C9」2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 絰取代或未經取代,或心及心一起形成一個經取代 或未級取代之環,其限制條件為當R7所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,尺7不存在;及 Rs係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (Cl-1G)烧氧基、(C4-12)芳氧基、雜(Cwo)芳氧基、羰 基、氧基幾基、胺基、(C11G)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cwo)烷基、鹵 基(C^o)烧基、羥基(CiiG)烷基、羰基(CiiG)烷基、 疏碳基(Cl_1G)烷基、磺醯基(Cm)烷基、亞磺醯基 (Cl.1G)烧基、(Cl-IG)氮雜烷基、亞胺基(Cwo)烷基、 (c3-12)環烷基(Cl-5)烷基、雜(C312)環烷基(CiiG)烷 基、芳基(cv1())烷基、雜(CllG)芳基(Ci5)烷基、 (C9.12)雙環芳基(Cl.5)烷基、雜(CVi2)雙環芳基(Ci 5) 烷基、雜(Cwo)烷基、(C312)環烷基、雜(Cm)環烷 基、(c9-12)雙環烷基、雜(C312)雙環烷基、(Cm)芳 土 雜(C1·1。)方基、(C9·!2)雙ί哀芳基及雜(Cm)雙環 芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當R8 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,&不存 在。 2·如請求項1之化合物,其具有下式: 127684.doc 200835496或其多晶型物、溶劑合物、_、 對映異構 &體、醫藥學上可接受之鹽或::異構體 3.如凊求項1之化合物,其具有下式.、或其多晶型物 ^ _、 體、醫筚學上可接A 互又異構體、對映異構 士 、西条予上了接又之鹽或前藥。 4·如明求項1之化合物,其具有下式··或其多晶型物、溶劑合物、酯 體、醫藥學上可接受之鹽或前:異構體.、對映 R9係選自由以下組成之群:氫:(二、’、其中: 烷基、幾基(Cl_3)烧基、燒基、齒基(( &祆基(c丨·3)烷基、磺 127684.doc 200835496 (Ci-3)烷基、亞磺醯基(c^)烷基、胺基(CN1())烷 基、亞胺基(Cu)烷基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、 雜(C3·!2)環烷基(Cw)烷基、芳基(c^o)烷基、雜芳 基(Ci-5)烧基、(C9-12)雙環芳基((^_5)院基、雜(C8_12) 雙環芳基(Cw)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷 基' (C9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c4.12)芳 基、雜(Ci-1G)芳基、(CV!2)雙環芳基及雜(c4-12)雙環 方基’各自經取代或未經取代。 5·如請求項1之化合物,其具有下式··或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構體、對映異構 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中: / L不存在,或為一個連接基,在1所連接之原子之間提供 1個、2個、3個、4個、5個或6個原子間隔,其中該 連接基提供間隔之該等原子係選自由碳、氧、氮及 硫組成之群;及 係選自由以下組成之群:氫、齒基、硝基、氛基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧土 %基、氧基魏基、胺基魏基、胺基、(I 1〇) 烧基胺基、石頁酿胺基、亞胺基、確醯基、亞石黃酿 127684.doc 200835496 基、(Cl-ίο)嫁基、鹵基(Cl-ίο)烧基、幾基(C1-3)燒 基、硫羰基(C!-3)烷基、磺醯基(C!·3)烷基、亞磺酿 基(c^)烷基、胺基(Cmo)烷基、亞胺基(cN3)燒 基、(c3.12)環烷基(CN5)烷基、雜(c3.12)環烷基(Cl5) 烧基、芳基(Cb10)烷基、雜芳基(Ci_5)烷基、(c9.12) 雙環芳基(Cm)烷基、雜(c^2)雙環芳基(Cl-5)垸 基' (C3-12)環烧基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12)雙環垸 基、雜(c3-12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Cl-1())芳 基(匸9-12)雙$衣方基及雜(C4_〗2)雙環芳基,各自經 取代或未經取代。 6·如請求項1之化合物,其具有下式··R4 R5 或其多晶型物、溶劑合物、醋、互變異構體、對映異構 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中: 不存在或為一個連接基,在L所連接之原子之間提供 個2個、3個、4個、5個或6個原子間隔,其中該 、土提供間隔之該等原子係選自由碳、氧、氮及 硫組成之群;及 R1 1係選自由以下細# •尸 一 、、且成之群·風、(C^o)烷基、鹵基(Cuo) ^ 羰基(c〗.3)烷基、硫羰基(Ci 3)烷基、磺醯基 127684.doc 200835496 (C!·3)烷基、亞磺醯基(Cis)烷基、胺基烷 基、亞胺基(Cu)烷基、(C3_12)環烷基(Ci-5)烷基、 雜(Cm)環烷基(C】·5)烷基、芳基(Cii〇)烷基、雜芳 基(Cw)烷基、(c9_12)雙環芳基(Ci5)烷基、雜(Cm) 雙環芳基(Cw)烷基、(C^2)環烷基、雜(C312)環烷 基、(C9_12)雙環烷基、雜(c3-i2)雙環烷基、(Cq2)芳 基、雜(C^o)芳基、(c^2)雙環芳基及雜雙環 方基’各自經取代或未經取代。 7.如凊求項1之化合物,其具有下式:或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構體、對映異構 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中: η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群; Rn係選自由以下組成之群:氫、(CM。)烧基、函基(c^ 烷基、极基u院基、硫幾基U烧基、磺醯基 (Cl-3)烷基、亞磺醯基(Ci-3)烷基、胺基(C…。)烷 基、亞fee基U燒基、(C312)環烧基(Ci-5)燒基、 雜(C3.12)環烧基(Cl-狀基、芳基(Cl.1〇)烧基、雜芳 基(Cl_5)烧基、(C9·12)雙環芳基U烧基、雜(c8.12) 雙環芳基(Cl.5m基、(C3.i2m歸、雜u環烧 127684.doc 200835496 基、(C9-12)雙環烷基、雜(C3-i2)雙環烷基、(C4l2)芳 基、雜(C^o)芳基、(C9^2)雙環芳基及雜(c4_12)雙環 芳基,各自經取代或未經取代;及 Ru及R13係各自獨立地選自由以下組成之群··氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷 氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基 羰基、胺基、(Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、(Cmo)烷基、鹵基(Cii〇) 院基、羰基(C^·3)烷基、硫羰基((^·3)烧基、續醯基 (Cu)烷基、亞磺醯基(Cl-3)烷基、胺基(Ciig)烷 基、亞胺基(c^)烷基、(c3_12)環烷基(Ci5)烷基、 雜(Cm)環烷基(Cm)烷基、芳基(Ciig)烷基、雜芳 基(Cw)烷基、(c9_12)雙環芳基(Ci5)烷基、雜(C812) 雙%芳基(C^5)烷基、(Cm)環烷基、雜(C312)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(C312)雙環烷基、(Cm)芳 基、雜(c^o)芳基、(c^2)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基,各自經取代或未經取代。 8 ·如請求項1之化合物,其具有下式:互變異構體、對映異構 127684.doc 200835496 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中: m係選自由0、1、2、3、4及5組成之群;及 各尺!4係獨立地選自由以下組成之群··氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(ci-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石黃酿基、(CN10)烷基、鹵基(Cl-10)烷基、羰 基(ci-3)燒基、硫羰基(C^)烷基、磺醯基((^_3)烷 基、亞續酿基(c^)烷基、胺基(Cnig)烷基、亞胺基 (Cu)燒基、(C3l2)環烷基(Ci5)烷基、雜((:312)環烷 基(Ci-5)燒基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(c1-5)烷 基、(C9-u)雙環芳基(Cm)烷基、雜(C8_12)雙環芳基 (Cb5)院基、(C3 i2)環烷基、雜(C3 i2)環烷基、(CM〗) 雙環烧基、雜(C3-12)雙環烷基、(C4.12)芳基、雜(Cl_1〇) 芳基、(C9-!2)雙環芳基及雜(C4-U)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或兩個r" 一起形成一個經取代 或未經取代之環。 9·如請求項1之化合物,其具有下式:127684.doc -10- 200835496 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構體、對映異構 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中: Ri“及Rik係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵 基、硝基、氰基 '硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷 氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基 ’厌基、胺基、(C1-1 〇)烧基胺基、續醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、(C110)烷基、鹵基(C110) 烧基、幾基(Ci·3)烷基、硫羰基(Ci-3)烷基、磺醯基 (CN3)烷基、亞磺醯基(Ci3)烷基、胺基烷 基、亞胺基(Ci_3)烧基、( 雜(Cm)環烷基(Cl5)烷基 基(Ci-5)烧基、(c9_12)雙環 雙環芳基(C^)烷基、(c3· 基、(C9_12)c — 、(C3-12)環院基(Ci.5)烧基、 2)環烷基(Cm)烷基、芳基(Ciig)烷基、雜芳 )烷基(C9]2)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8_12) 基(Cl·5)烷基、(C3·12)環烷基、雜(c3_12)環烷 9-12)f 基、雜(c^o)芳基、(C9+ 芳基,各自經取代或未經 1 〇 ·如請求項1之化合物,1且、(CM2)雙環芳基及雜(c412)雙環 各自經取代或未經取代。 -化合物,其具有下式:或其多晶刑私7、、:众杰,丨人,L/酉曰、互變異構體、對映異構 鹽或前藥,其中: 127684.doc -11 - 200835496 m係選自由0、1、2、3、4及5组成之群; η係選自由1、2、3、4、5及6組成之群; Rl1係選自由以下組成之群:氫、(CM0)烧基、齒基(Cl-10) 烷基、羰基(Cw)烷基、硫羰基(Ci 3)烷基、磺醯基 (Cm)烷基、亞磺醯基(υ烷基、胺基(Ciig)烷 基、亞胺基(Cw)烷基、(C3」2)環烷基(Ci5)烷基、 雜(C3·!2)環烷基(Cw)烷基、芳基(CiiG)烷基、雜芳 基(Cw)烷基、(c9.12)雙環芳基(Ci5)烷基、雜(Cm) 雙環芳基(Ci·5)烷基、(C3_u)環烷基、雜(C312)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3-12)雙環烷基、(C412)芳 基、雜(C^o)芳基、(C9」2)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基,各自經取代或未經取代; Ri2及Ri3係各自獨立地選自由以下組成之群:氳、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷 氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基 羰基、胺基、(Cmq)院基胺基、績醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、((^_10)烷基、鹵基(Cl_1〇) 烧基、羰基(Ci·〗)烷基、硫羰基(c!」)烷基、磺醯基 (C^3)烷基、亞磺醯基(Cw)烷基、胺基(CllG)烷 基、亞胺基(Cu)烷基、(C3.12)環烷基(Cw)烷基、 雜(C3^2)環烧基(Ci-5)烧基、芳基(Ci-io)烧基、雜芳 基(Cu)烷基、(c9_12)雙環芳基(Cu)烷基、雜(c8.12) 雙環芳基(Cw)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c4-12)芳 127684.doc -12- 200835496 基、雜(Cwo)芳基、(Cm)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基,各自經取代或未經取代;及 各Ru係獨立地選自由以下組成之群··氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Cmo)貌基胺基、續醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞石頁醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cii〇)烷基、羰 基(C!.3)烷基、硫羰基(Ci3)烷基、磺醯基…^)烷 基、亞磺醯基(C!··3)烷基、胺基(Cl 1())烷基、亞胺基 (ci-3)烷基、(C3_12)環烷基(Cl」)烷基、雜(C3i2)環烷 基(Ci·5)烷基、芳基(Ci iG)烷基、雜芳基(Ci 5)烷 基、(C9-u)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(c8_i2)雙環芳基 (Cl-5)烷基、(C3_12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C912) 雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Ci i〇) 方基、(C9-U)雙環芳基及雜(c^2)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或兩個]^4一起形成一個經取代 或未經取代之環。 11·如請求項丨之化合物,其具有下式:對映異構 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構體 127684.doc -13 - 200835496 體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中·· p係選自由1、2、3、4及5組成之群; R15及R16係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、罗炭氧基、炫 氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基 羰基、胺基、(Cl_1G)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、(Ci^❹)烷基、_基(^1〇) 烷基、羰基(Cm)烷基、硫羰基(Ci3)烷基、磺醯基 (Ch)烷基、亞磺醯基(Ci·3)烷基、胺基烷 基、亞胺基(c〗·3)烷基、(c^12)環烷基烷基、 雜(Cm)環烷基(Cw)烷基、芳基(Cii())烷基、雜芳 基(Cw)烷基、(c9_12)雙環芳基(Ci5)烷基、雜(C812) 雙環芳基(Cu)烷基、(C3]2)環烷基、雜(C312)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c412)芳 基、雜(C^o)芳基、(C9·!2)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基,各自經取代或未經取代;及 Rn係選自由以下組成之群:氫、鹵基、硝基、氰基、硫 基、氧基、羥基、羰氧基、(C^g)烷氧基、(C4-12) 芳氧基、雜(Cm)芳氧基、羰基 '氧基羰基、胺基 羰基、胺基、(Cmq)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、績醢基、亞石黃醯基、(C1-10)烷基、鹵基(c1-10) 烧基、羥基(C^o)烷基、羰基(Cwg)烷基、硫羰基 (C^o)烷基、磺醯基(c^o)烷基、亞磺醯基(c^o)烷 基、(Cwo)氮雜烷基、(Cwo)氧雜(〇xa)烷基、(Cuo) 127684.doc -14- 200835496 氧代(0X0)烷基、亞胺基(C^o)烷基、(C3-u)環烧基 (C^-5)烷基、雜(c3_12)環烷基(c1-1())烷基、芳基(Ci W) 烧基、雜((^1-10)方基(〇1.5)烧基、(〇9-12)雙環芳美 (Ci-5)烧基、雜(c8.12)雙環芳基(cN5)烧基、雜(Ci u) 烷基、(c3.12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C912)雙環 烧基、雜(C3-12)雙環烧基、(C4-12)芳基、雜(c1-1G)芳 基、(C9-!2)雙環芳基及雜(C4_12)雙環芳基,各自經 取代或未經取代。 12· —種方法,其包含: 具有下式之化合物: Q I! IjlH X5々V R4 在形成具有下式之第一反應產物的條件下處理:反應產物與具有下式之化合物: 使該第 Ra〇 Ra〇^ Xi x2 在幵y成八有下式之第二反應產物的條件下反應: 127684.doc -15- 200835496J 該第二反應產物在形成具有 3下式之弟二反應產物的條 件下處理: 〃使該第三反應產物與具有下式之化合物 R2、N,R1 Η 在形成具有下式之產物的條件下反應其中: 1及Χ2係各自獨立地選自由cn、c〇、及組成 之群; I係選自由CH、CO、CS及NR8組成之群; 各Ra獨立料經取代或未經取代之(c")燒基; Rb與其所結合之〇 一起為 一個離去基; 127684.doc -16- 200835496 R1係選自由以下組成之群··各自經取代或未經取代之 (c3-12)環烷基、雜(c3.12)環烷基、((:9·12)雙環烷基、 雜(c3_12)雙環烷基、(c4-12)芳基、雜(c】·^)芳基、 (c^2)雙環芳基及雜(c4-12)雙環芳基; R2為氫或在活體内可轉化為氫之取代基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、輕基、幾氧基、 燒氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 月女基、(Cwo)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl-1〇)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(cN1G)烷基、羰基(Cl3)烷基、 硫羰基(C】·3)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、亞磺醯基(Ci3) 燒基、胺基(Cm)烷基、亞胺基(Ci 3)烷基、(C312) 環烧基(C!·5)烷基、雜(C3·〗2)環烷基烷基、芳 基(C^o)烧基、雜芳基(Ci5)烷基、(C912)雙環芳基 (<^-5)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Cl5)烷基、(c3 12)環 烷基、雜(C3_12)環烷基、(C9_12)雙環烷基、雜(Cm) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Cl 1〇)芳基、(C912)雙環 务基及雜(C4_】2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,R3不存在; R4係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (c^o)烧氧基、(c412)芳氧基、雜(Ci i())芳氧基、羰 基、氧基幾基、胺基、(C1-1G)烷基胺基、磺醯胺 基、醯胺基、(C1-1G)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯 127684.doc -17- 200835496 基、亞磺醯基、(Cno)烷基、鹵基(cN10)烷基、羥 基(Cwo)烷基、醯胺基烷基、羰基(CiiG)烷 基、硫魏基(Cno)烧基、磺酸基(C^o)燒基、亞磺 醢基(Ci-1G)燒基、(c^o)氮雜烧基、亞胺基(c11())烧 基、(C3-12)環烷基(Cm)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cl-1〇) 烧基、芳基(C^o)烷基、雜(Cl-1())芳基(Cl 5)烷基、 (c9_12)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8.12)雙環芳基(Cl5) 烧基、雜((^·1())烧基、(c3_12)環烧基、雜(c3-12)環烧 基、(c9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c4.12)芳 基、雜(Cwo)芳基、(C9_u)雙環芳基及雜(c412)雙環 芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當R4 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,R4不存 在; R5係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(Ci-1G)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、確醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基((^.10)烷基、羰 基(C〗-3)烷基、硫羰基(Ci-3)烷基、磺醯基(cN3)烷 基、亞磺醯基(C^3)烷基、胺基(CllG)烷基、亞胺基 (Cw)烷基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3.12)環烷 基(Cw)烷基、芳基(c^o)烷基、雜芳基(Cw)烷 基、(C9·!2)雙環芳基(Cw)烷基、雜(C8_12)雙環芳基 (c〗_5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c312)環烷基、(C912) 雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c412)芳基、雜(Cii〇) 127684.doc -18· 200835496 芳基、(C9]2)雙環芳基及雜(c4-12)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或及R4 一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當r5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,汉5不存在; R6及R7係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵基、 氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Ci-1G)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl l〇)烷基、羰 基(c^)烧基、硫羰基(Ci3)烷基、磺醯基(Ci3)烷 基、亞磺醯基(C!·3)烷基、胺基(CllG)烷基、亞胺基 (Cw)烷基、(c3_12)環烷基(Ci5)烷基、雜(c3_i2)環烷 基(Ci-5)烧基、芳基烷基、雜芳基烷 基、(C9“2)雙環芳基(Ci5)烷基、雜(C812)雙環芳基 (Cr5)燒基、(c3_12)環烷基、雜(C312)環烷基、(C912) 雙%烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(C412)芳基、雜(Cii〇) 方基、(C9-!2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 、、二取代或未經取代,或心及R5 一起形成一個經取代 或未經取代之環’其限制條件為當R7所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,R7不存在;及 R8係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (Cl-ίο)烧氧基、(C4-12)芳氧基、雜(CiiQ)芳氧基、羰 基、氧基Μ基、胺基、(C11G)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵 基(Ck1g)烧基、輕基(CiiG)烷基、羰基(Cm)烷基、 127684.doc •19- 200835496 硫幾基(C 1 _ 1 ο )烧基、續醯基(C 1 -1 G )燒基、亞磺醯基 (C^o)烷基、(Cwo)氮雜烷基、亞胺基(C^o)烷基、 (c3.12)環烷基(Cw)烷基、雜(C3-12)環烷基(Cwo)烷 基、方基(Cl-ίο)烧基、雜(Cl-ίο)芳基(Cu)烧基、 (C9-12)雙環芳基(Cw)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(c!_5) 烷基、雜(C^o)烷基、(c3_12)環烷基、雜(c3_12)環烷 基、(c9_12)雙環烷基、雜(c3.12)雙環烷基、(c4_12)芳 基、雜(C^Q)芳基、(C9^2)雙環芳基及雜(c4_12)雙環 芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當r8 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,R8不存 在〇 13· —種方法,其包含: 使具有下式之化合物··與具有下式之化合物:r/2127684.doc • 20- 200835496 i:.該第一反應產物在形成具有 ^ π本愧· 、 八之第二反應產物 件下處理 0 〇〆% R3,的條 X ,J; R4 RS 使a亥第 反應產物與具有下々/ 八之化合物: (Rl4^ Η 在形成具有下式之產物的條件下反鹿· 及其中: m係選自由〇、1、2、3、 4及5組成之群; Χι及X2係各自獨立地選自由cr6r、 CO、CS及NR8組成 之群; 127684.doc -21 - 200835496 χ5係遠自*CR6R7、CO、CS及NR8組成之群; 各^獨立地為經取代或未經取代之(Cu)烷基; Rb與其所結合之〇一起為一個離去基; R2為氮或在活體内可轉化為氫之取代基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烧氧基、經基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 胺基、(Cm)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石黃醯基、((γ10)烷基、鹵基(c1-10)烷基、羥 基(Cwo)烧基、胺基烷基、羰基(Ci3)烷基、 硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、亞磺醯基(Ci3) 烧基、胺基(C^o)烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(c312) 環焼基烷基、雜(c3-12)環烷基(Ci5)烷基、芳 基(Cuo)烷基、雜芳基(Cu)烷基、(c9-12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(c1-5)烷基、(c3-12)環 燒基、雜(C3_12)環烷基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3.12) 雙環烧基、(C4-I2)芳基、雜(C^o)芳基、(C9-I2)雙環 方基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,R3不存在; R4係選自由以下組成之群··氫、氧基、經基、幾氧基、 (C^o)烧氧基、(C4_12)芳氧基、雜(c^o)芳氧基、羰 基、氧基纟厌基、胺基、(Ci_i〇)烧基胺基、績酿胺 基、醯胺基、(Cl -1G)烧基醢胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石頁基、(Cl-1Q)烧基、_基((^1-1())烧基、經 127684.doc -22- 200835496 基(c^o)烷基、醯胺基(Cl_1G)烷基、羰基(Ciig)烷 基、硫魏基(Cno)烧基、石黃醯基(C^-io)烧基、亞磺 醯基(C^o)烷基、(Cwo)氮雜烷基、亞胺基(cN1G)烷 基、(C3.12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3.12)環烷基(Cl.1()) 烧基、芳基(C^o)烷基、雜(Cm)芳基(C!_5)烷基、 (。9-12)雙%方基(Ci.5)烧基、雜(C8-12)雙環芳基(Cu) 烧基、雜(C^o)烷基、(c3_12)環烷基、雜(c3_12)環烷 基、(C9_12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(c4-12)芳 基、雜(C^o)芳基、(c9_12)雙環芳基及雜(c4_12)雙環 芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當r4 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,r4不存 在; R5係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cmo)烷基、羰 基(C〗·3)烷基、硫羰基(Cl3)烷基、磺醯基(Ci3)烷 基、亞磺酿基(CN3)烷基、胺基(C^o)烷基、亞胺基 (Cw)燒基、(c3-12)環烷基(Ci-5)烷基、雜(C312)環烷 基(c^)烷基、芳基(Cl l())烷基、雜芳基(Ci 5)烷 基、(CVu)雙環芳基(Cl5)烷基、雜(c8-12)雙環芳基 (cv5)燒基、(c3-12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C912) 雙環燒基、雜(C3.12)雙環烷基、(c4-12)芳基、雜(C^o) 芳基、(C9-!2)雙環芳基及雜(c4_12)雙環芳基,各自 127684.doc -23- 200835496 級取代或未經取代’或Rs及R4 一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,R5不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵基、 氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Cl ·1〇)烧基胺基、續醢胺基、亞胺基、績醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羰 基(Ci·3)烧基、硫羰基(C〗·3)烷基、磺醯基(Cu)烷 基、亞磺醯基(C1.3)烷基、胺基(C11G)烷基、亞胺基 (CU3)烷基、(c3_12)環烷基(cN5)烷基、雜(C312)環烷 基(C!·5)烷基、芳基(Cbi〇)烷基、雜芳基(Cu)烷 基、(C9·^)雙環芳基(Cks)烷基、雜(C812)雙環芳基 (Cw)烧基、(c3_12)環烷基、雜(C312)環烷基、(C912) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、(c4_i2)芳基、雜(Cii〇) 芳基、(C9-】2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或心及心一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R7所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,以7不存在;及 R8係選自由以下組成之群··氫、氧基、羥基、羰氧基、 (C^o)烷氧基、(c4l2)芳氧基、雜芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基、(C11G)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C110)烷基、鹵 基(Cwo)烷基、羥基(CiiG)烷基、羰基(CiiG)烷基、 硫羰基(C^G)烷基、磺醯基(Cniq)烷基、亞磺醯基 127684.doc -24- 200835496 (c^o)烷基、(Cl-1G)氮雜烷基、亞胺基(Ci i())烷基、 (c3-12)環烷基(Cl-5)烷基、雜(C312)環烷基(Cii〇)烷 基、芳基(Cw)烷基、雜(Cl-1G)芳基(Ci5)烷基、 (c9-12)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(C812)雙環芳基(Ci 5) 烧基、雜(Cm〇)烷基、(Cw2)環烷基、雜(c3_i2)環烷 基、(C9.12)雙環烷基、雜(c3-12)雙環烷基、(c4_i2)芳 基、雜(Cm)芳基、(c^2)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當R8 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,h不存 在;及 各R!4係獨立地選自由以下組成之群:氫、_基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Ci.io)烧基胺基、確酷胺基、亞胺基 '磺醢 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cwo)烷基、羰 基(C“3)烷基、硫羰基(c〗_3)烷基、磺醯基(Cu)烷 基、亞磺醯基(C!-3)烷基、胺基(Cwo)烷基、亞胺基 (Cw)烷基、(c3-12)環烷基(cN5)烷基、雜(c3_12)環烷 基(Ci-5)烷基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Cm)烷 基、(C9_12)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基 (Cb5)烷基、(c3.12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12) 雙環烷基、雜(C3.12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Cmo) 芳基、(c9.12)雙環芳基及雜(c4.12)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或兩個R14—起形成一個經取代 127684.doc -25 - 200835496 或未經取代之環。 14. 一種方法,其包含: 使具有下式之化合物:在形成具有下式之第一反應產物的條件下反應:r5 使該第一反應產物與具有下式之化合物: 〇Ra〇RaO^^O 在形成具有下式之第二反應產物的條件下反應:R5 使該第二反應產物與4_曱基苯小磺醯氣在形成具有下 式之第二反應產物的條件下反應: 127684.doc -26 - 200835496;及 使該第三反應產物與具有下式之化合物: ΪΤ 在形成具有下式之產物的條件下反應其中: 各Ra獨立地為經取代或未經取代之(Ci 3)烷基; Rb與其所結合之0—起為一個離去基; R!係選自由以下組成之群:各自經取代或未經取代之 (C3-12)環烷基、雜(c3^2)環烷基、(C9i2)雙環烷基、 雜(c3_12)雙環烷基、(C412)芳基、雜(Cm)芳基、 (C9-!2)雙環芳基及雜(c412)雙環芳基; R2為氫或在活體内可轉化為氫之取代基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 月女基、(C 1 _ 1 Q )烧基胺基、績酿胺基、亞胺基、續酿 127684.doc -27- 200835496 基、亞石男&基、(cN10)烧基、鹵基(Ci i〇)燒基、經 基(C^o)烧基、胺基(c^o)烷基、羰基(Ci3)烷基、 硫.基(Ci·3)烧基、磺醯基(Cu)燒基、亞績醢基(Cm) 烧基、胺基(c^o)烷基、亞胺基(Ci3)烷基、(C3 i2) 環烧基(C!_5)烷基、雜(c:3」2)環烷基(Ci 5)烷基、芳 基(Cwo)烷基、雜芳基(cNS)烷基、(C912)雙環芳基 (Ci.5)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(c1-5)烷基、(C312)環 烷基、雜(C3_12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Cwq)芳基、(C912)雙環 芳基及雜(C4-U)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,R3不存在;及 R5係選自由以下組成之群··氫、氧基、羥基、羰氧基、 烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(CbiO)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl_1〇)烷基、羰 基(C!·3)烧基、硫羰基(Cl3)烷基、磺醯基(Ci3)烷 基、亞磺醯基(C!·3)烷基、胺基(CN1G)烷基、亞胺基 (Ci.3)烷基、(C3.12)環烷基(Cl5)烷基、雜(C312)環烷 基(Ci-5)院基、芳基(CllG)烷基、雜芳基((:1_5)烷 基、(c^2)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(c812)雙環芳基 (Cb5)烷基、(c3.12)環烷基、雜(c3 l2)環烷基、(C912) 雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(c4-12)芳基、雜(Cii〇) 芳基、(C9·!2)雙環芳基及雜(c4-l2)雙環芳基,各自 127684.doc •28· 200835496 、、、二取代或未經取代,或及& 一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,汉5不存在。 1 5 · —種方法,其包含: 使具有下式之化合物: r3 X5Rs 與具有下式之化合物: Ra〇Re Ra〇 Ο 在形成具有下式之第一反應產物的條件下反應: Ο ΟΗ Xsn人々ο r5 該第一反應產物在形成具有下式之第二反應產物的 條件下處理:使该第二反應產物與具有下式之化合物: 127684.doc -29- 200835496 在形成具有下式(C3-12)環燒基、 之第三反應產物的條件下反應: 代或未經取代之(Cu)烷基; L成之群:各自經取代或未經取代之 、雜(C3-i2)環烧基、(C9-12)雙環烧基、 雜(C3-12)雙環烷基、(C4 i2)芳基、雜(Ci i〇)芳基、 (C9·12)雙環芳基及雜(C4_12)雙環芳基; R2為氯或在活體内可轉化為氫之取代基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 月女基、(Cwo)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(c^o)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(Cl_1G)烷基、羰基(Ci3)烷基、 硫羰基(c^)烷基、磺醯基(Cl-3)烷基、亞磺醯基(Ci 3) 院基、胺基(C^o)院基、亞胺基(Cu)烧基、(c3-12) 環烷基(C1·5)烷基、雜(Cm)環烷基(cN5)烷基、芳 基(Cno)烧基、雜芳基(C!·5)烧基、(c9-12)雙環芳基 (Ci-5)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(Cw)烷基、(c3-12)環 院基、雜(C3.12)環烷基、(C9.12)雙環烷基、雜(C3_12) 雙環烧基、(C4-12)^基、雜(Ci-io)芳基、(C9_12)雙環 芳基及雜(Cm)雙環芳基,各自經取代或未經取 127684.doc -30- 200835496 代,其限制條件為當&所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,R3不存在; h係選自由以下組成之群··氫、氧基、羥基、羰氧基、 烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、艘基、氧基魏基、胺 基、(Cl-1G)烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石頁醯基、(CN10)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羰 基(Cw)烷基、硫羰基(Ci·3)烷基、磺醯基(C1_3)烷 基、亞%醯基(Cw)烷基、胺基(Ci ig)烷基、亞胺基 (Cw)烷基、(c3-12)環烷基(Ci-5)烷基、雜(Cm)環烷 基(Ci-5)烷基、芳基(Cii())烷基、雜芳基烷 基、(C9]2)雙環芳基(Cu)烷基、雜(c8i2)雙環芳基 (Ci-5)烷基、(c3.12)環烷基、雜(C312)環烷基、(c9 雙環烷基、雜(C3_12)雙環烷基、(C412)芳基、雜(Ci 1〇) 芳基、(C9-〗2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,其限制條件為當R5所結合之原 子形成一個雙鍵之一部分時,以5不存在; R6係選自由以下組成之群:氫、鹵基、氰基、雜芳氧 基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、(C11(^烷 基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、 (C^o)烷基、鹵基(c1-10)烷基、羰基(Ci3)烷基、硫 羰基(C^·3)烷基、磺醯基(Cl3)烷基、亞磺醯基(Ci3) 烧基、胺基(Cwo)烷基、亞胺基(Cl-3)烷基、(c3-12) 環烧基(C!-5)烷基、雜(Cm)環烷基(Ci_5)烷基、芳 基(Cwo)烷基、雜芳基(Ci-5)烷基、(c9_12)雙環芳基 127684.doc -31 - 200835496 院基、雜(C3_12)環烷基、 雙環烷基、(C4_12)芳基、 (Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Ci-5)烷基、(Ch2) (c9-12)雙環烷基、雜(C3 雜(C^o)芳基、(c9 12)雙環 方基及雜(c^2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代;及 X為鹵基。 16· —種具有下式之化合物:R4 R5 其中: X!AX2係各自獨立地選自由CR6R7、CO、CS及Nr8組成 之群; X3及X4係各自獨立地選自由CR?及n組成之群; X5係選自由CR6R7、CS及NR8組成之群; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 胺基、(Cl-1G)烧基胺基、績醢胺基、亞胺基、續酿 基、亞石買醯基、(Cuo)烧基、鹵基(c1-10)烧基、經 基(Ci-i〇)燒基、胺基(c1-1G)烧基、幾基(c1-3)烧基、 硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Cu)烷基、亞磺醯基(Cl3) 烧基、胺基(C^o)烷基、亞胺基((^_3)烷基、(C3-12) 環烧基(C^)烷基、雜(C^2)環烷基(Cl-5)烷基、芳 127684.doc -32- 200835496 基(c^o)烷基、雜芳基(Ci·5)烷基、雙環芳基 (Cw)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Ci5)烷基、(C312)環 烷基、雜(C3-12)環烷基、(C912)雙環烷基、雜(c3 雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(CiiG)芳基、(C912)雙環 芳基及雜(Cq2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,R3不存在; R4係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (c^o)烧氧基、(c4_12)芳氧基、雜(Ci i())芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、醯胺基、(Cmo)烷基醯胺基、亞胺基、磺醯 基亞石兴酿基、(Cl-ίο)烧基、鹵基(Ci-10)烧基、經 基(Cmo)烷基、醯胺基(c^G)烷基、羰基(CiiG)烷 基、硫羰基(Cuo)烷基、磺醯基(Cuo)烷基、亞確 醯基(Cuo)院基、(c1-1G)氮雜院基、亞胺基(c1-1G)烧 基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cli〇) 烧基、芳基(C^o)烷基、雜(Cmo)芳基(c^)烷基、 (C9_12)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、雜(Cmo)烷基、(C3.12)環烷基、雜(c3.12)環烷 基、(c9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(CVl2)芳 基、雜(C^o)芳基、(C9-!2)雙環芳基及雜(c4_12)雙環 芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當r4 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,r4不存 在; 127684.doc -33- 200835496 Rs係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(Ci-1G)烧基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞確醯基、(Cl-1〇)烷基、鹵基(Ci ι〇)烷基、羰 基(C!-3)燒基、硫羰基(Ci_3)烷基、磺醯基((:1-3)烷 基、亞續醯基(Cl-3)烷基、胺基(C^o)烷基、亞胺基 (Cl·3)烧基' (C3-12)環烷基(C!.5)烷基、雜(c3_12)環烷 基(Cu)燒基、芳基(Cii〇)烷基、雜芳基(Cw)烷 基、(C^2)雙環芳基(Ci-5)烷基、雜(C812)雙環芳基 (Cl·5)烧基、環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9.12) 雙環烷基、雜(C3-U)雙環烷基、(c412)芳基、雜(Cii〇) 芳基、(C9]2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或R5及R4 一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,r5不存在·, R6及R7係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵基、 氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(C^o)燒基胺基、續醯胺基、亞胺基、績醯 基、亞磺醯基、(C1-1G)烷基、豳基(0:1_1())烷基、羰 基(C!·3)烷基、硫羰基(Cl·3)烷基、磺醯基(Cu)烷 基、亞磺醯基(Cm)烷基、胺基(CiiG)烷基、亞胺基 (Cw)烷基、(c3.12)環烷基(Ci 5)烷基、雜(C3 i2)環烷 基(C^5)烷基、芳基(Cl-1G)烷基、雜芳基^烷 基、(匕-以雙%芳基(cNS)烷基、雜(c8_i2)雙環芳基 127684.doc -34- 200835496 (Cw)烷基、(c3_12)環烷基、雜(c3.12)環烷基、(C9-12) 雙環烧基、雜(c3-12)雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(Cmo) 芳基、(cv12)雙環芳基及雜(c4-12)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或R7&R5—起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當r7所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,化7不存在;及 R8係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (C^o)院氧基、(c4_12)芳氧基、雜(Ciig)芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基、(C^g)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Ci i〇)烷基、鹵 基(C^o)燒基、羥基(CliG)烷基、羰基(Ciig)烷基、 硫幾基(C^g)烷基、磺醯基(Ciig)烷基、亞磺醯基 (C^o)烧基、(Cl_1G)氮雜烷基、亞胺基(Ciig)烷基、 (c3-12)環烷基((^_5)烷基、雜(c3l2)環烷基(Ciig)烷 基、芳基(C^g)烷基、雜(CllG)芳基(Ci5)烷基、 (c9_12)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(C8 i2)雙環芳基(Ci 5) 烷基、雜(Cm)烷基、(C3-i2)環烷基、雜(C3i2)環烷 基、(c9-12)雙環烷基、雜(C3-i2)雙環烷基、(Cm)芳 基、雜(c^o)芳基、(C9_l:2)雙環芳基及雜(C4 i2)雙環 芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當h 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,R8不存 在。 17· —種具有下式之化合物: 127684.doc •35- 200835496r4 r5 其中: 係各自獨立地選自由CR6R7、C〇、CS及NR8組成 之群; X3及X4係各自獨立地選自由CR7及N組成之群; X5係選自由CR6R7、CS及nr8組成之群; Rb與其所結合之〇 一起為一個離去基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 私基、(Cmo)燒基胺基、績醯胺基、亞胺基、績酸 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl-10)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(Cl_1G)烷基、羰基烷基、 硫羰基(Cu)烷基、磺醯基(c1-3)烷基、亞磺醯基(Ci 3) 燒基、胺基((:!_〗〇)烷基、亞胺基(C1-3)烷基、(C3_12) 環燒基(C丨-5)烷基、雜(C3-丨2)環烷基(Cu)烷基、芳 基(Cm)烷基、雜芳基(Ci·5)烷基、(c9-12)雙環芳基 (C〗-5)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(Cl_5)烷基、(c3_12)環 燒基、雜(C3_12)環烷基、(c9-12)雙環烷基、雜(c3_12) 雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(C^o)芳基、(C9-12)雙環 方基及雜(C 4 - 1 2)雙ί哀芳基’各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 127684.doc -36- 200835496 之一部分時,r3不存在; R4係選自由以下組成之群··氫、氧基、羥基、羰氧基、 (c^o)烧氧基、(c4-12)芳氧基、雜(Ci ig)芳氧基、羰 基、氧基幾基、胺基、(CllG)烷基胺基、磺醯胺 基、醯胺基、(Cl-1G)烧基醯胺基、亞胺基、確醯 基、亞石黃醯基、(Cl_1〇)烷基、鹵基(Cii〇)烷基、羥 基(C^o)烧基、醯胺基((:11())烷基、羰基(CiiQ)烷 基、硫幾基(cK1G)烷基、磺醯基(Cl l())烷基、亞磺 醯基(C^o)烧基、(C^G)氮雜烷基、亞胺基(Ci 1G)烷 基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cuo) 烧基、芳基(C^o)烷基、雜(Cl l())芳基(Ci-5)烷基、 (cv12)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、雜(Cmo)烷基、(c3 l2)環烷基、雜(C312)環烷 基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312)雙環烷基、(C412)芳 基、雜(Cuo)芳基、(C9」2)雙環芳基及雜(c4-12)雙環 芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當R4 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,不存 在; R5係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞石黃醯基、(Cm)烷基、鹵基(Ci i0)烷基、羰 基(Ci·3)烷基、硫羰基(Ch3)烷基、磺醯基(Ci3)烷 基、亞磺醯基(c^)烷基、胺基(Cl-1G)烷基、亞胺基 127684.doc -37- 200835496 (Ci-3)烷基、(CV12)環烷基(Ci5)烷基、雜(C3i2)環烷 基(Ci-5)烷基、芳基(Ciig)烷基、雜芳基(Ci〇烷 基、(C^u)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(c^2)雙環芳基 (Cw)烧基、(c3_12)環烷基、雜(C312)環烷基、(Cm) 雙環烷基、雜(C3-U)雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Cl 1〇) 芳基、(CVu)雙環芳基及雜(C4-12)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或汉5及尺4一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,R5不存在; R6及R?係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵基、 氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Cwo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Cm)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羰 基(C!·3)烷基、硫羰基(Ci3)烷基、磺醯基…“)烷 基、亞磺醯基(Cy)烷基、胺基(Ckig)烷基、亞胺基 (C!-3)烷基、(C312)環烷基(Ci5)烷基、雜(Cm)環烷 基(Cl·5)烷基、芳基(Ci-iG)烷基、雜芳基烷 基、(C9-U)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(C8_12)雙環芳基 (Cl·5)烷基、(C3·12)環烷基、雜(c3.12)環烷基、(C9_12) 雙%烷基、雜(cm)雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Cr 1〇)方基、(C9」2)雙環芳基及雜(c4 i2)雙環芳基,各 自經取代或未經取代,或R7及R5-起形成-個經取 代或未經取代之環,其限制條件為當R7所結合之原 子形成一個雙鍵之一部分時,R7不存在;及 127684.doc -38- 200835496 R8係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (Ci-io)燒氧基、(c4.12)芳氧基、雜芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基、(c1-1G)烷基胺基、磺醯胺 基 '亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C110)烷基、鹵 基(C^o)烷基、羥基(Cl_iG)烷基、羰基(Ci iG)烷基、 罗厌基(Cl-ίο)烧基、石黃酷基(Cl-ίο)烧基、亞續醢基 (C1-1G)烧基、(C!·^)氮雜烷基、亞胺基(Cw。)烷基、 (C3-12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷基(Cll())烷 基、芳基(C^o)烷基、雜(Cl_1G)芳基(Cl5)烷基、 (C9-12)雙環芳基((^_5)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(Cl_5) 烧基、雜(Cwg)烷基、(c3_12)環烷基、雜(C312)環烷 基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3_12)雙環烷基、(C412)芳 基、雜(c^o)芳基、(cv12)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當r8 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,不存 在。 18· —種具有下式之化合物:其中: R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 127684.doc -39 200835496 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Cl-ίο)烷基、鹵基(C^o)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(Cm)烷基、羰基(Ci3)烷基、 硫羰基(Cu)烷基、磺醯基(Cu)烷基、亞磺醯基(Cl 3) 烧基、胺基(Cuo)烷基、亞胺基(Cl 3)烷基、(C312) 環烷基(Ci_5)烷基、雜(C3_u)環烷基(Cl5)烷基、芳 基(C^o)烷基、雜芳基(Ci·5)烷基、(c912)雙環芳基 (CK5)烧基、雜(c8_12)雙環芳基(Cw)烷基、(c3_12)環 烧基、雜(C3_12)環烧基、(C9-12)雙環烧基、雜(c3_12) 雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(Cno)芳基、(c9_12)雙環 芳基及雜(C4_u)雙環芳基,各自經取代或未經取 代,其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,r3不存在;及 R5係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cmo)烷基、羰 基(Cu)烷基、硫羰基(Cu)烷基、磺醯基(c10)烷 基、亞磺醯基(Ci-3)烷基、胺基烷基、亞胺基 (Cu)烧基、(C3.12)環烧基(Ci_5)烧基、雜(C3-12)環烧 基(C〗·5)烧基、芳基(Cuo)烧基、雜芳基(Cu)烧 基、(C9-〗2)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(c8_12)雙環芳基 (Cu)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c312)環烷基、(c9_12)雙 環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(Cud芳基、雜(Cl 127684.doc -40- 200835496 芳基、(c^u)雙環芳基及雜(C4 i2)雙環芳基,各自 、、、 代或未經取代’或r5及r4 —起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,1不存在。 一種具有下式之化合物:其中: Rb與其所結合之〇 一起為一個離去基; R3係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 胺基、(Cm)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磧醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Ci i〇)烷基、羥 基(C^o)烷基、胺基(Cm)烷基、羰基(Ci3)烷基、 硫羰基(C!·3)烷基、磺醯基(Cw)烷基、亞磺醯基(CH) 烷基、胺基(Ci_1G)烷基、亞胺基(Ci 3)烷基、(C312) 環烧基(c〗·5)烧基、雜(Cm)環燒基(cl5)烧基、芳 基(C^G)烷基、雜芳基(c^5)烷基、雙環芳基 (Cw)烷基、雜(C8-12)雙環芳基烷基、(Cm)環 烷基、雜(C3.12)環烷基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312) 雙環烷基、(c4_12)芳基、 雜(Cl-10)芳基、(C9-U)雙環 127684.doc -41 - 200835496 芳基及雜(C:4—!2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時,R3不存在;及 I係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(Cmo)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cmo)烷基、羰 基(Cw)烷基、硫羰基(Cl3)烷基、磺醯基烷 基 '亞磺醯基((^-3)烷基、胺基(C^o)烷基、亞胺基 (Ci-3)烧基、(c3-12)環烷基(Ci5)烷基、雜(C312)環烷 基(C^)烷基、芳基(CllG)烷基、雜芳基(Ci5)烷 基(匸9-12)雙壤方基(Ci_5)烧基、雜(〇8-12)雙環芳基 (Cl·5)燒基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(c9_12) 雙環燒基、雜(c3_12)雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(Cwo) 芳基、(〇9·12)雙環芳基及雜(c4-12)雙環芳基,各自 經取代或未經取代,或心及以一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R5所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,R5不存在。 20· —種具有下式之化合物:其中: 127684.doc -42- 200835496 χ!及χ2係各自獨立地選自由CR6r7、co、CS及NR8組成 之群; X3及X4係各自獨立地選自由CR?及N組成之群; X5係選自由CR6R7、CS及nr8組成之群; I係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Cl_1G)烷基、齒基(Ci iQ)烷基、羥 基(C^G)烷基、胺基(CllG)烷基、羰基(Ci3)烷基、 硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Ci3)烷基、亞磺醯基(Ci3) 烷基、胺基(C^G)烷基、亞胺基(Ci3)烷基、(C312) 環烷基(C〗·5)烷基、雜((^丨2)環烷基(Ci-5)烷基、芳 基(C^o)烧基、雜芳基(Ci_5)烷基、(C912)雙環芳基 (Cw)烷基、雜(c8-12)雙環芳基(Ci 5)烷基、(C312)環 烷基、雜(C3_12)環烷基、(C912)雙環烷基、雜(C312) 雙環烷基、(C4_12)芳基、雜(Ci_iG)芳基、(C912)雙環 芳基及雜(C^2)雙環芳基,各自經取代或未經取 代’其限制條件為當R3所結合之原子形成一個雙鍵 之一部分時’ R3不存在; R4係選自由以下組成之群:氫、氧基、羥基、羰氧基、 (C^o)烷氧基、(c4_12)芳氧基、雜(Cll())芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基、(Cwg)烧基胺基、績醯胺 基、醯基、(Cwq)烧基酿胺基、亞胺基、磺酿 基、亞石頁醯基、(c1-10)烧基、鹵基(cN10)烧基、羥 127684.doc -43 - 200835496 基(c^o)烧基、醯胺基(Cl i())烷基、羰基(Ci 烷 基、硫羰基(c〗_1G)烷基、磺醯基(Ci-ig)烷基、亞磺 醯基(C^o)烧基、(Cido)氮雜烧基、亞胺基i❹)烧 基、(Cm)環烧基(Cw)烧基、雜(c:3」2)環烧基(Cii〇)烧 基、芳基(C^o)烷基、雜(Cm❹)芳基(Ci5)烷基、 (c9.12)雙環芳基(cv5)烷基、雜(CVl2)雙環芳基(Ci 5) 烷基、雜(Cwo)烷基、(C3_12)環烷基、雜(C312)環烷 基、(c9_12)雙環烷基、雜(C312)雙環烷基、(C412)芳 基、雜(Cho)芳基、(cVu)雙環芳基及雜(C412)雙環 芳基’各自經取代或未經取代,其限制條件為當R4 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,不存 在; R5係選自由以下組成之群:氳、氧基、經基、幾氧基、 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺 基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞績醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl_1〇)烷基、羰 基(C丨·3)烧基、硫羰基(Cl3)烷基、磺醯基烷 基、亞績醯基(Ci·3)烷基、胺基(CllG)烷基、亞胺基 (Cw)烧基、(C3-12)環烷基烷基、雜(C312)環烷 基(Ci·5)烧基、芳基(Cll〇)烷基、雜芳基((:1_5)烷 基、(C9-】2)雙環芳基(Cl 5)烷基、雜(C8-12)雙環芳基 (Cw)烧基、(C3-12)環烷基、雜(C312)環烷基、(C912)雙 環烧基、雜(C3-12)雙環烷基、(C412)芳基、雜(Cii〇) 芳基、(C9·!2)雙環芳基及雜(C412)雙環芳基,各自 127684.doc -44- 200835496 經取代或未經取代,或及R4 一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當&所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,;^5不存在; R0及R?係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵基、 氰基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺 基、(Ci-1G)燒基胺基、續醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵基(Cl l0)烷基、羰 基(Cu)烷基、硫羰基(c1-3)烷基、磺醯基(Cl_〇烷 基、亞磺醯基(ChD烷基、胺基(c^G)烷基、亞胺基 (Cw)烧基、(c3_12)環烷基(Cw)烷基、雜(c3_12)環烷 基(Cw)烷基、芳基(Cl-1G)烷基、雜芳基(Ci5)烷 基、(C^2)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8_12)雙環芳基 (Cu)烷基、(c3_12)環烷基、雜(c3-12)環烷基、(c9_12)雙 環烧基、雜(C3_12)雙環烷基、(c4_12)芳基、雜(Cll〇) 芳基、(C^2)雙環芳基及雜(c4_12)雙環芳基,各自 經取代或未經取代’或R7&R5一起形成一個經取代 或未經取代之環,其限制條件為當R7所結合之原子 形成一個雙鍵之一部分時,R7不存在; R8係選自由以下組成之群··氫、氧基、羥基、羰氧基、 (C^o)烷氧基、(C4-12)芳氧基、雜(c^o)芳氧基、羰 基、氧基羰基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C^o)烷基、鹵 基(C^o)烧基、羥基(Cll())烷基、羰基(Cl-1G)烷基、 硫羰基(C^o)烷基、磺醯基(Cl lG)烷基、亞磺醯基 127684.doc -45- 200835496 / (C^o)烧基、(Cl_1())氮雜烷基、亞胺基(Ciig)烷基、 (c3-12)環烷基(Cu)烷基、雜(C3-12)環烷基(Cl 10)烷 基、芳基(CN1〇)烧基、雜(Cuo)芳基(c1-5)烧基、 (C9-12)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(Ci5) 烷基、雜(C^o)烷基、(C3.12)環烷基、雜(C312)環烷 基、(C9-12)雙環烧基、雜(C3-12)雙環燒基、(c412)芳 基、雜(Cwo)芳基、(c^2)雙環芳基及雜((:4_12)雙環 芳基,各自經取代或未經取代,其限制條件為當 所結合之原子形成一個雙鍵之一部分時,不存 在;及 X為_基。 21·如請求項i、4_13、16、17及2〇中任一項之化合物或方 法’其中x^_cr6=。 22·如請求項^私^、16、17及2〇中任一項之化合物或方 法’其中-CR6=且r6為_基。 23 ·如請求項 1、4·13、16、 法’其中X1g_CH=。 24·如請求項 1、4_13、ι6、 法’其中X2gC0。 25·如請求項1、仁13、16、 法,其中乂2為-Cr6=。 17及20中任一項之化合物或方 17及20中任一項之化合物或方 17及20中任一項之化合物或方 26. 27. 項之化合物或方 項之化合物或方 如請求項1、4-n、16、17及20中任一 法’其中X3為C。 如請求項1、4-11、16、17及20中任一 127684.doc •46· 200835496 法’其中x4為c。 28. 如凊求項1、4-13、16、17及20中任—項 法’其中X5為-CR6=。 之化合物或方 項之化合物或方 項之化合物或方 經取代之(Cl_5)烷 29·如睛求項1、4-13、16、17及20中任一 法其中X5為- CR6 =且尺6為_基。 3〇·如清求項1、4-13、16、17及20中任一 中X5為-〇以6=且&6為經取代或未 基。31·如明求項 1、4-13、16、17 及 20Φ 紅 s 、 16 17及20中任一項之化合物或方 法其中X5為-CR6=且R6為經取代或未經取代之胺基。 32.如請求項卜㈣、16、17及2〇中任—項之化合物或方 法’其中X5為-CH=。 3 · 士明求項5及6中任一項之化合物或方法,其中乙為經取 代或未經取代之(Ci iq)伸烷基。 34·如請求項5及6中卜項之化合物或方法^為經取 代或未經取代之(Cl3)伸烷基。 35·如請求項卜7、u、12、"及”中任一項之化合物或方 法’其中1係選自由以下組成之群:各自經取代或未經 取代之(Cm)環烷基、雜(C3·〗2)環烷基、(C4 i2)芳基及雜 (Cl-ίο)芳基。 36. 如凊求項丨_7、u、12 ' 14及15中任一項之化合物或方 法,其中R!係選自由各自經取代或未經取代之(CM2)芳 基及雜(ci-i〇)芳基組成之群。 37. 如請求項丨_7、u、12、14及^中任一項之化合物或方 127684.doc •47- 200835496 法’其中111為經取代或未經取代之(c4_12)芳基。 38·如明求項u、u、12、“及15中任一項之化合物或方 法’其中Rl為經取代或未經取代之苯基。 3 9.如明求項丨_7、u、12、14及15中任一項之化合物或方 法其中Ri為經取代或未經取代之(c9-12)雙環芳基。 4〇·如請求項^7、n、12、14及15中任一項之化合物或方 法’其中R i為經取代或未經取代之萘基。 41.如明求項丨_7、u、12 ' “及15中任一項之化合物或方 法,其中R!為經取代或未經取代之雜(Cm)雙環芳基。 42·如請求項丨_7、u、12、14及15中任一項之化合物,其中 Ri經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代:氫、 _基、氰基、硫基、烷氧基、(Cl-3)烷基、羥基(Ci3)烷 基及(C3·8)環烷基,各自經取代或未經取代。 43·如請求項卜7、n、12、14及15中任一項之化合物或方 法,其中1經一或多個選自由以下組成之群的取代基取 代,氩、氟、氯、溴、碘、氰基、甲硫基、甲氧基、三 氟甲氧基、曱基、乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙醇基 及環丙基。 44·如請求項丨-7、n、12、14及15中任一項之化合物或方 法,其中Ri包含: R14b 14c Rl4d 127684.doc -48 - 200835496 其中: R14a、R14b、R14c、R14d及R14e係各自獨立地選自由以下組 成之群:氫、齒基、氰基、硫基、烷氧基、(cly烷 基及羥基(Cw)烷基,各自經取代或未經取代。 45·如請求項丨_15中任一項之化合物或方法,其中R2為氫。 46·如請求们、2、8、9及12_2〇中任一項之化合物或方法, 其中R3不存在。 47. 如請求項丨、2、8、9及12_2〇中任一項之化合物或方法, 其中R3係選自由以下組成之群:氫、羥基、(Cm。)烷氧 基、胺基烷氧基、(C^o)烷基、羥基(Ciig)烷基、胺基 (ChU))烷基、環胺基(Cl_1G)烷基、(C312)環烷基、雜 環烷基及雜(C1_1G)芳基,各自經取代或未經取代。 48. 如請求们、3·13、16、17及2〇中任一項之化合物或方 法,其中R4不存在。 49·如請求項i、3]3、16、17及2〇中任一項之化合物或方 法其中R4係選自由以下組成之群:各自經取代或未經 取代之(C^o)烷基、羥基(Ciig)烷基、醯胺基(Cii〇)烷 基、(Cwo)烷基胺甲醯胺基(carbamid〇)(CM〇)烷基及(CM〇) 烧基醯胺基(Cmg)烷基。 5〇·如凊求項1_20中任一項之化合物或方法,其中係選自 由以下組成之群:氫、(Cl_5)烷基、胺基烷基、羥 基(Cmg)烷基及(Cm)環烷基,各自經取代或未經取代。 51·如明求項"〇中任一項之化合物或方法,其中R5係選自 由以下組成之群:各自經取代或未經取代之(C^)烷基、 127684.doc -49- 200835496 胺基(c^)烧基、羰基(Ci 5)烷基、羥基(Ci 5)烷基烷氧基 (Cw)烷基、雜((Vl2)環烷基(Ci5)烷基及(C38)環烷基。 52·如請求項1-20中任一項之化合物或方法,其中r5係選自 由以下組成之群:各自經取代或未經取代之(C!-3)烷基、 (Cl-3)烷基胺基(Ci·3)烷基、二(C10)烷基胺基(Cw)烷基、 四氫呋喃基(C^)烷基、吡咯啶醇基(Ci 3)烷基、噻唑啶 基(C!·3)燒基、經基-(Ci_3)烷_酮_基、((:卜3)烷氧基_(Ci ^ 烷-酮-基、(Cw)烯基、羥基(Ci3)烷基、n_(Ci-3)烷氧基_ 乙醯胺基(c〗·3)烷基、四氫噁嗪_酮_基兴Cij烷 基、烧基亞磺醯基(Ci3)烷氧基)_胺基(Ci3)烷 基、N-((Cb3)燒基亞磺醯基(Ci 3)烷基卜胺基(Ci 3)烷基、 (c卜〇烷基磺醯基(Ci·3)烷氧基(Ci_3)烷基、咪唑啶酮_基_ (c〗—3)烧基、二經基_(Ci5)烷基及異噁唑啶-酮_基_((^3) 烷基。 53·如請求項1-20中任一項之化合物或方法,其中&係選自 由以下組成之群:甲基、乙基、丙基、正丁基、環丙 基、%丁基、環戊基、環己基、甲胺基甲基、二甲胺基 甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、吡咯啶醇基 甲基、噻唑啶基甲基、噻唑啶基乙基、羥基—丙-酮_基、 甲氧基-丙-酮_基、丁烯基、羥基丁烷基、N_甲氧基-乙 醯胺基甲基、四氫噁嗪_酮_基-甲基、N_(甲基亞 石頁醯基乙氧基)_胺基甲基、N-(甲基亞磺醯基丙基)-胺基 甲基、曱基磺醯基乙氧基甲基、咪唑啶-酮-基-乙基、二 羥基-丁院基及異噁嗤咬_酮_基-甲基。 127684.doc -50- 200835496 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 如喷求項1、4-13、15-17及20中任一項之化合物或方 法’其中Re係選自由以下組成之群:氫、鹵基、胺基及 (Ci·5)烷基,各自經取代或未經取代。 如請求項1、3-13、16、17及20中任一項之化合物或方 法,其中R7不存在。 如請求項1、3-13、16、17及20中任一項之化合物或方 法’其中R7係選自由以下組成之群:氫及經取代或未經 取代之烷基。 如請求項1、4-13、10、17及20中任一項之化合物或方 法’其中R8不存在。 如明求項4之化合物或方法,其中R9係選自由以下組成 之群·氫、(clelG)烷氧基、羥基(Ci ig)烷氧基、(Ci ig)烷 基、搜基(Cl-1G)烷基、胺基(Cm〇)烷基及雜((:3·12)環烷基 (Cwg)烷基,各自經取代或未經取代。 如請求項5之化合物或方法,其中Ri。係選自由以下組成 之令搜基、胺基、羥基(C1-1G)烷基、(c3_12)環烷基及雜 (C^2)環烷基,各自經取代或未經取代。 :明求項6、7及10中任-項之化合物或方法,其中R"係 :自由以下組成之群:氫及經取代或未經取代之(C15)烷 ^求項6、7及10中任一項之化合物或方法,其中R"為 項之化合物或方法,其中η係選 如請求項7及1〇中任_ 由1、2及3組成之群。 127684.doc -51 - 200835496 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 法,其中η為1。 法,其中η為2。 如請求項7及10中任一項之化合物或方 如請求項7及10中任一項之化合物或方 如請求項7及1〇中任一項之化合物或方法其中各〜係 獨立地選自由以下紕成之群:氫、經基、A·。院基及經 基(C〗-5)烷基,各自經取代或未經取代。 或方法,其中R12為 如請求項7及10中任一項之化合物 氫0 如清求項7及10中任一塌夕>{卜人此. 負之化合物或方法,其中R12為羥 基0 如清求項7及1G中任-項之化合物或方法,其中各〜係 獨立地選自由以下纟且忐 ¥ . Γ、、丑攻之群·虱、羥基、(Ci-5)烷基及羥 基(C^5)烷基,各自經取代或未經取代。 如請求項7及U)中任—項之化合物或方法,其中Ri3為 氫。 如明求項8、10及13巾任-項之化合物或方法,其中Ri4 係選自由以下組成之群:氫、A基、氰基、羰基、(Cl-5) 烷基及(Cw2)環烷基,各自經取代或未經取代。 如明求項8、10及13巾任_項之化合物或方法,其中〜 為氫。 如明求項8、1G及13巾任—項之化合物或方法,其中R" 為鹵基。 ::求項9之化合物或方法,其中Ri“係選自由以下組成 之2 ·、氣、i基及經取代或未經取代之院基。 长項44之化合物或方法,其中R"“系選自由以下組 127684.doc -52- 200835496 成之群·氫、_基、幾基、炫氧基、(Cl-3)烧基及(c3-12) 環烷基,各自經取代或未經取代。 75·如17月求項9之化合物或方法,纟中u選自自以下組成 一、氫鹵基氰基、硫基、(〇1_3)燒基及經基(Cu) 烷基,各自經取代或未經取代。 76·如明求項44之化合物或方法,其中尺⑷係選自由以下組 ^之群·氫、鹵基、羰基、烷氧基、(Cu)烷基及(c3-12) 環烷基,各自經取代或未經取代。 77 · 士明求項44之化合物或方法,其中Rue係選自由以下組 j之群·氫、鹵基、羰基、烷氧基、(Cu)烷基及(c3_12) 環烷基,各自經取代或未經取代。 78· 士明求項丨丨之化合物或方法,其中Κι〗為氫。 79·如π求項丨丨之化合物或方法,其中I〗為羥基。 8 0·如明求項丨丨之化合物或方法,其中Kb為氫。 8 1 ·如明求項丨丨之化合物或方法,其中p係選自由1、2及3組 成之群。 ' 82. 83. 如請求項11之化合物或 如請求項12-15中任一 基0 方法’其中Rl7為經基。 項之化合物或方法,其中Ra為乙 84.如請求項12_14、17及19中任一項之化合物或方法,其中 b系k自由鹵基及曱笨續醯基組成之群。 8 5.種化合物,其係選自由以下組成之群: 5仆鼠-4-碘苯基胺基)_3,8_二甲基吡咬幷[2,3_d]嘴咬 4,7(3H,8H)-二酮; 127684.doc -53 - 200835496 5-(2-氟-4-峨苯基胺基)_3_(2-羥基乙基)·8•甲基吼啶幷 [2,3_d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 2-(5-(2-氟-4-碘苯基胺基)甲基·4,7_ 二氧代(〇χ〇)_7,8_ 二氫吼啶幷[2,3-d]嘧啶-3(4Η)-基)乙酸甲酉旨; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_3,6,8-三甲基吡啶幷[2,3_d]嘧啶_ 4,7(3H,8H)-二酮; (S)-3-(2,3-二羥基丙基)_5_(2-氟_4·碘苯基胺基)_8_甲基吡 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (11)-3-(2,3-二沒基丙基)_5-(2 -氟-4-礎苯基胺基甲基外匕 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S)-6-氯-3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4·碘苯基胺基)_8_甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙基)-5_(2_氟_4-碘苯基胺基)-6,8_二甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (8)-5-(4-漠-2-氟本基胺基)-3-(2,3-二經基丙基)-6,8 -二甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R) -5-(4-溴-2-氟苯基胺基)_3_(2,3-二羥基丙基)_6,8_二甲 基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(4->臭-2 -氣本基胺基)-3-(2-經基乙基)-6,8-二甲基π比σ定 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)·6,8·二甲基吡啶幷[2,3-d]續咬 4,7(3H,8H)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6,8-二甲 基吡啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)_二酮; 127684.doc -54- 200835496 5-(2 -默-4-峨苯基胺基)-3-(2-經基乙基)-6,8-二曱基吼咬 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2 -氟苯基胺基)-3-(2-經基乙基)-6,8-二曱基。比。定幷[2,3_ d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-3-(2,3 -一备基丙基)-5-(4 -乙快基-2 -氟苯基胺基)-6,8~ 二甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 6 -氟- 5-(2 -氟-4-埃苯基胺基)-3-(2-經基乙基)-8-甲基吼。定 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R) -3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8- 甲基咄啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-埃苯基胺基)-8-甲 基吡啶幷[2,3-d],々_4,7(3H,8H)-:_; (R) -5-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-8- 甲基咄啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮; (S) -3-(2,3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基)-6- 氟-8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(311,811)-二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基胺基)-6-氟-8-曱基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-N-(4-(3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基-4,7-二氧代-3,4,7,8-四氫吼啶幷[2,3-d]嘧啶-5-基胺基)-3-氟苯基) 甲燒石黃酿胺; hU,3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-曱基口比 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(1,3-二羥基丙-2_基)_6_氟-5_(2-氟_心碘笨基胺基)-8-曱 127684.doc -55- 200835496 基0比°定幷[2,3-(1]嘧啶_4,7(311,811)_二酮; 5- (2-氟-4-碘苯基胺基)·3·(2_羥基乙氧基)_8_甲基吼啶幷 [2,3_d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)_ 二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙氧基)_5_(2_氟_4_碘苯基胺基)_8_甲基 吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-3-(2,3-二羥基丙基氧)_6_氟_5_(2•氟_心碘苯基胺基)_ 8-甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (R)-5-(4-溴-2_氟苯基胺基)氣·3气2,3_二羥基丙基)-8_ 甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_4,7(3Η,8Η)-二酮; 6- 氯-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_3-(2·羥基乙基)-8-甲基吼啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5- (2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 6- 氯-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吼啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5-(4-溴_2_氟苯基胺基)-3-(3-羥基丙基)_8-甲基σ比啶幷 [2,3_d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 5-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8 -甲基σ比啶 幷[2,3-d]嘧啶·4,7(3Η,8Η)_二 _ ; 5-(4-漠-2-氣苯基胺基)-3-(3-每基丙基甲基σ比σ定幷 [2,3_d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 5-(4-溴-2-氣苯基胺基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)_8_甲基吼啶 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3Η,8Η)-二酮; 3-(2·(二甲胺基)乙基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_8_甲基吼 127684.doc -56- 200835496 σ定幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 5- (2-氟-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基丙基)j甲基吼啶幷 [2,3-d]嘧啶 _4,7(3h,8H)_ 二酮; (S)-3_(2,4-二羥基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基% 唆幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)_ 二酮; 6- 氣-5-(2-氟-4_碘苯基胺基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡。定 幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S>5-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-8·甲 基吼啶幷[2,3-(1]嘧啶-4,7(311,811)-二酮; 3本甲基-5-(2 -氟—4-蛾苯基胺基)-8 -甲基°比咬幷[2,3-d]嘯 啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(1,3 - 一私基丙-2 -基)-5-(2 -氣-4-雄苯基胺基)-6,8 -二曱 基吡啶幷[2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S) 3-(2,3-^一故基丙基)-5-(4 -乙快基-2-氟苯基胺基)_ 6 8、 二曱基吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 2 -鼠- 5-(2 -氟-4-蛾苯基胺基)-3,8-二甲基吼咬幷[2,3-d]喷 啶·4,7(3Η,8Η)-二酮; 5·(2-氟-4-埃苯基胺基)·3,8 -二甲基-2-(甲胺基)。比σ定幷 [2,3-d]嘧啶 _4,7(3Η,8Η)_ 二酮; 5-(2 -鼠-4-峨苯基胺基)-2,3,8-三甲基σ比咬幷[2,3-d]你一 4,7(3H,8H)-二酮; 5-(2 -氟-4 -破苯基胺基)-1,8-二甲基°比。定幷[2,3_d]^ a 4,7(1H,8H)-二酮; 3-(5-(2 -氟-4-礙苯基胺基)-8 -甲基-4,7-二氧代$ 一 & 5 _〜氧Π比 127684.doc -57- 200835496 啶幷[2,3-d]嘧啶-l(4H)-基)丙醯胺; N-(2-(5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_8_甲基_4,7_二氧代_7,8_二 氫吡啶幷[2,3-d]嘧啶-1(4H)-基)乙基)乙醯胺; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基羥基乙基)-8_甲基σ比啶幷 [2,3-d]嘧啶-4,7(1Η,8Η)-二酮; 2- (5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基-4,7-二氧代_7,8_二氫吼 啶幷[2,3-d]嘧啶-1(4Η)-基)-Ν_曱基乙醯胺; 1·乙基-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)_8_甲基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_ 4,7(1H,8H)-二酮; 3- 環丙基- 5-(2-氟_4-埃苯基胺基)-8 -甲基吡啶幷[2,3-d]嘧 σ定-4,7(3H,8H)-二酮; (S)-5-(4-溴-2-氣苯基胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)_8_甲基口比 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (S)-3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟_4_碘苯基胺基)甲基 吡啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; 3-(2-胺基乙氧基)_5_(2-氟_4-碘苯基胺基)_8_甲基吡啶幷 [2,3_d]嘧啶-4,7(3H,8H)_ 二酮; 3-(3-胺基丙基)_5_(2-氟碘苯基胺基)_8_曱基啦啶幷 [2,3-d]嘧啶 _4,7(3H,8H)-二酮; 3-(2-胺基乙基)_5_(2-氟-各碘苯基胺基)_8_甲基。比啶幷 [2,3-d]嘧啶 _4,7(3Η,8Η)-二酮; 5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基-3·(吡咯啶_3_基甲基)吡啶 幷[2,3-d]嘧啶 _4,7(3η,8η)-二酮; (S)-5-(2-氯-4-碘苯基胺基)_3_(2,3-二羥基丙基)_8_甲基口比 127684.doc -58- 200835496 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; (8)-5、(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-(2,3-二羥基丙基)-8-甲基% 啶幷[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮; ()3 (2,3 -一 .基丙基)-5-(2 -氟-4-峨苯基胺基)-6,8 -二甲 基吡啶幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮; (R)_h(2,3-二羥基丙基)-5_(2_氟_4_碘苯基胺基)_6,8_二甲 基吡啶幷[4,3-(1]嘧啶-457(311,611)-二酮;5_(2·氣-4-碘苯基胺基)-3-(2-羥基乙氧基)_6,8•二甲基吡 σ定幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮; 氟-4-碘苯基胺基)_3_(3_羥基丙基)_6,8_二甲基吡啶 幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮;及 5-(2_氟-4-碘苯基胺基)-3_(2_羥基乙基)-6,8_二甲基吡啶 幷[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮。 86.如請求項^丨及以中任一項之化合物,其中該化合物係 醫藥學上可接受之鹽形式。 ' 87. 如請求項^丨及以中任一項之化合物,其中該化合物係 以立體異構體之混合物存在。 、 88. 如:求項⑷及以中任一項之化合物,其中該化合物係 以單一立體異構體存在。 “ 89·種醫藥組合物,其包含如請求項1 _ π及8 5中任一工 化合物作為活性成份。 、之 90·如明求項89之醫藥組合物,其中該組合物為適用於妙口 投藥之固體調配物。 、'=口 91·如請求項89之醫藥組合物 其中該組合物為適用於經口 127684.doc -59- 200835496 投藥之液體調配物。 92. 如請求項89之醫藥組合物,其中該組合物為錠劑。 93. 如請求項89之醫藥組合物’其中該組合物為適用於非經 腸投藥之液體調配物。 94. -種包含如請求項⑷及“中任一項之化合物之醫藥兔 合物’其中該組合物適用於藉由—種選自以下组成之群 的途徑投與:經口、非經腸、腹膜内、靜脈内、動脈 内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂 質體、經吸入、經陰道、經眼内、經局部傳遞、經皮 下、經脂肪内、經關節内及經鞘内。 9 5 · —種套組,其包含: 如請求項1-11及85中任一項之化合物;及 說明書,其包含一或多種選自由以下組成之群之資訊形 ::指示欲投與該化合物之疾病狀態、化合物之儲 存身訊、給藥資訊、及如何投與該化合物之說明。 队如凊未項95之套組,其中該套組包含多劑量形式 物。 97· —種製造物件,其包含: 如請求項1-11及85中任一項之化合物;及 封裝材料。 98. 如請求項97之製造物件,其中 該化合物之容器。 4材科包含-個容納 99. 如請求項98之製造 一或多彻山 ,、f °玄谷裔包含一個標籤指示 個由以下組成之群之要件:欲投與該化合物之疾 127684.doc -60- 200835496 病狀態 說明。 儲存資訊、給藥資訊及/或如何投與該化合物之 100·如蚺求項97之萝 x 件,/、中該製造物件包含多劑量形 式之化合物。 y 101.種抑制有絲分裂原活化之蛋白激酶⑽之方法,其 包含使鞭與如請求中任一項之化合物接 觸0 種抑制有絲分裂原活化之蛋白激酶(ΜΕΚ)之方法,其 匕“吏如睛求項1_U及85中任一項之化合物存在於個體 中以抑制活體内MEK。 1〇3·種抑制有絲分裂原活化之蛋白激酶(MEK)之方法,其 包含向個體投與在活體内可轉化為第二化合物之第一化 口物,其中該第二化合物抑制活體内MEK,該第二化合 物為如請求項丨-11及85中任一項之化合物。 1〇4·如明求項101之方法,其中該MEK為MEK 1。 1〇5·如明求項101之方法,其中該MEK為MEK 2。 1〇6· 一種抑制細胞外調節激酶(ERK)之方法,其包含使Erk 與如睛求項1-11及85中任一項之化合物接觸。 107· —種抑制細胞外調節激酶(ERK)之方法,其包含使如請 求項Μ 1及85中任一項之化合物存在於個體中以抑制活 體内ERK。 1〇8· 一種抑制細胞外調節激酶(ERK)之方法,其包含向個體 投與在活體内可轉化為第二化合物之第一化合物,其中 该第二化合物抑制活體内ERK,該第二化合物為如請求 127684.doc -61 - 200835496 項1-11及85中任一炤+儿人 τ仕項之化合物。 109. 如請求項106中任一 11/Λ, L 万法,其中該ERK為ERKl。 110. 如請求項1〇6中任一 、石汝’其中該ERK為ERK2。 111 ·如請求項1 · 1丨及8 5中任一 貝之化合物,其係用作藥物。 112· —種如請求項^^及以 中任項之化合物之用途,其係 用於製造供抑制有絲分!^原 衣原,舌化之蛋白激酶(ΜΕΚ)之藥 物。 113·一種如請求項卜11及85中任-項之化合物之用途,其係 於製k i、/α療有絲分裂原活化之蛋白激酶(ΜΕΚ)具有 造成疾病狀態之病理及/或症狀之活性的疾病狀態之藥 物0Η4·—種如請求項^丨及以中任一項之化合物之用途,其係 用於製造供治療以下疾病之藥物:癌性過度增生性病 症;非癌性過度增生性病症;胰腺炎;腎病;疼痛;預 防胚細胞植入;治療與血管發生或血管生成有關之疾 病;哮喘;嗜中性白血球趨化性;敗血性休克;免疫抑 制有用之Τ細胞介導之疾病;動脈粥樣硬化;抑制角質 化細胞對生長因子混合物之反應;及慢性阻塞性肺病 (COPD) 〇 127684.doc -62-
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