TW200831099A - Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives - Google Patents

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TW200831099A
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pyrimidin
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Aude Fayol
Thierry Gallet
Alistair Lochead
Mourad Saady
Corinne Veronique
Philippe Yaiche
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Sanofi Aventis
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

200831099 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適於用作預防性及/或治療性治療因 GSK3P異常活性所引發之神經退化性疾病的藥物之活性成 份的化合物。 【先前技術】 GSK3P(肝糖合成酶激酶3β)為在控制代謝、分化及存活 中起重要作用之脯胺酸定向絲胺酸/蘇胺酸激酶。最初將 参 λ識別為能夠鱗酸化及因此抑制肝糖合成酶之酶。隨後認 Μ8Κ3β與τ蛋白激酶1(τρκι)一致，該丁蛋白激⑽為在阿 茲海默氏病及多種τ蛋白病、變中之抗原決定I中鱗酸化（亦 發現超磷酸化）τ蛋白之酶。 令人感興趣地，蛋白激酶Β(ΑΚΤ)磷酸化GSK3p會導致 其激酶活性損失，且已假定此抑制作用可能會調節神經營 養因子之效應中之一些效應。此外，藉由GSK3j3.酸化卜 索烴素（與細胞存活有關之蛋白質）會導致其藉由泛素化依 賴蛋白酶體途徑降解。 因此，似乎抑制GSK3P活性可產生神經營養活性。當 然’有證據說明經（GSK3f3之非競爭型抑制劑）會經由誘導 諸如Bcl_2之存活因子及抑制諸如p53及Bax之凋亡因子之 表現在一些模型中增強神經突生成以及增加神經元存活。 近期研究已證實β澱粉樣蛋白增加GSK3P活性及τ蛋白磷 酸化。此外’ Ρ-澱粉樣蛋白之此超磷酸化作用以及神經毒 性效應被氯化鐘及GSK3p反義mRNA阻斷。該等觀察資料 127362.doc 200831099 強烈地建議GSK3p可為阿茲海默氏病中兩種嚴重病理過 程：異常APP(澱粉樣前驅體蛋白）加工及τ蛋白超磷酸化作 用之間的連接。 雖然τ超磷酸化作用會導致神經元細胞骨架失穩，但異 常GSK3p活性之病理性結果極可能不僅係由於因如上所述 之τ蛋白之病理性磷酸化作用，此激酶之過度活性可經由 調節細胞凋亡及抗細胞凋亡因子之表現影響存活。此外， 已顯示β_澱粉樣蛋白誘導之GSK3p活性增加會導致磷酸化 且因此抑制丙酮酸脫氫酶（能量產生及乙醯膽鹼合成中之 關鍵酶）。 總而言之，該等實驗觀察資料指示GSK3P可在治療與阿 茲海默氏病相關之神經病理學後果及認知能力及注意力不 足，以及其他急性及慢性神經退化性疾病及GSK3p去調節 之其他病變方面得到應用（Nature reviews，第3卷，2004年 6 月，第 479-487 頁；Trends in Pharmacological Sciences， 第 25 卷，第 9 期，2004 年 9 月，第 471-480 頁；Journal of neurochemistry，2004，89，1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4期，373-384，2002) ° 神經退化性疾病包括（但不限於）：帕金森氏病 (Parkinson4 disease)、Tau蛋白病變（例如額顳葉型癡呆、 皮質基底核退化症、皮克氏病（Pick’s disease)、進行性核 上麻痹）、威爾森氏病（Wilson’s disease)、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)(The Journal of biological chemistry， 第277卷，第37期，發行於9月13日，第33791-33798頁， 127362.doc 200831099 2002)、普利子病（Prion disease)(Bi〇chem j. 372，第 ΐ29· 136頁，2003)及包括血管型失智症之其他疲呆；急性中風 及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如，年齡相關之黃斑 變性）；腦及脊髓損傷；肌萎縮性側索硬化（Eur〇pean Journal of Neuroscience，第 22卷，第 3〇13〇9 頁，2〇〇5)、 周邊神經病；視網膜病及青光眼。近期研究亦已顯示抑制 GSK3 β會導致胚胎幹細胞（ESC)之神經元分化且支持人類 及小鼠ESC之更新且保持其多能性。由此建議GSK3p之抑 制劑可應用於再生醫學上（Nature Medicine 1〇，第55·63 頁，2004)。 GSK3P之抑制劑亦可在治療諸如雙極性病症（躁鬱症）之 其他神經系統病症上得到應用。舉例而言，鋰已用作情緒 穩定劑及用於雙極性病症之初步治療5〇年以上。當鋰係 GSK3P之直接抑制劑時，在劑量（丨_2 ^μ)下觀察到鋰之治 療作用。雖然不清楚鋰之作用機制，但GSK3p抑制劑可用 以模仿鋰之情緒穩定效應。Akt_GSK邛信號途徑之變化亦 已與精神分裂症之發病機理有關。 此外，抑制GSK3β可用於治療癌症，諸如結腸直腸癌、 刖列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、Τ或Β細胞白 血病及數種病毒誘導之腫瘤。舉例而言，已顯示GSK邛之 活化开y式在結腸直腸癌患者之腫瘤中增加且在結腸直腸癌 細胞中抑制GSK3p會激活p53依賴細胞凋亡並拮抗腫瘤生 長在m列腺癌細胞株中抑制GSK3P亦會增強TRAIL誘導 之、、、田胞凋亡。GSK3p亦在有絲分裂紡錘體之動力學中起作 127362.doc 200831099 用，且GSK3p之抑制劑阻止染色體移動且產生微管之穩定 作用及類前中期停滯（亦即類似於在低劑量紫杉酚之情況 下所觀察到之狀態）。GSK3P抑制劑之其他可能應用包括 治療非胰島素依賴型糖尿病（諸如π型糖尿病）、肥胖及充 頭症。 人類GSK3P抑制劑亦可抑制pfGSK3(可見於惡性瘧原蟲 〇P/似mo山·細介/cz>ar謂）中之此酶之直系同源物），因此其
可用於治療癔疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196，2004)。 近來，人類遺傳學與動物研究均指出Wnt/LpR5途徑用 作骨質增加之主要調節劑之作用。抑制GSK3p會導致經典 Wnt信號途徑隨後活化。因為缺乏Wm信號途徑已與骨^ 降低之病症有關，故GSK3p抑制劑亦可用於治療骨質降低 之病症、骨相關病變、骨質疏鬆症。 根據近期資料’ GSK3P抑制劑可用於治療或預防尋常天 龜瘡（Pemphigus vulgaris、〇 近期研究顯示GSK__治療會改善嗜中性白血球及 巨核細胞恢復。因此，GSK3p抑制劑將用以治療由癌症化 學療法誘導之嗜中性球減少症。 【發明内容】 本發明之目的為提供適於用作用以預防性及/或治療性 治療因異常GSK3P活性所引發之疾病，更特定言之神經退 化性疾病之藥物的活性成份之化合物。更特定地，目的為 提供適於用作能夠預防性及/或 I口蜃陸治療諸如阿茲海默 127362.doc 200831099 氏病之神經退化性疾病之藥物的活性成份之新穎化合物。 因此’本發明之發明者已識別出對GSK3p具有抑制活性 之化合m ’發現由下式⑴所表示之化合物具有所要 :性且適於用作用以預防性及/或治療性治療上述疾病之 藥物的活性成份。 因此’本發明提供作為本發明目的之由式⑴所示之㈣ 酮衍生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物：
(I) 其中： 氧原子或Ci-2烷基及氫原 Y表示兩個氫原子，一硫原子 子；
、視情況經一或兩 1-2全_化烷基或胺 Z表示一鍵、氧原子、氮原子、硫原子 個選自（V6烷基、羥基、Ci 6烷氧基、匸 基之基團取代之亞甲基； R1表示2、3或4-吡啶環或2、4或5-唓A ^ ^ π 4 D透咬裱’該環視情況經
Ci·6烧基、Cw燒氧基或鹵素原子取代； R2表示4-15員雜環基，該基團視愔 兄h况經1至4個選自Ci_6烷 基、自素原子、Cw全鹵化烷基、Cl . , ^ ^ 、〜杜
Ci·6烧氧基、Cu全鹵化烧氧基、c,占几w〆分 ^ 鹵化烷氧基、硝基、 127362.doc 11 200831099 氰基、胺基、Cw單烷基胺基、C2」2二烷基胺基、s_(Ci 6_ 烷基）基團、4-15員雜環基、芳基、〇_芳基或s_芳基之取代 基取代，上述基團視情況經丨至4個選自Cm烷基、鹵素原 子、（Cw)烷氧基、C(〇)〇(Ci6_烷基）或c(〇)〇(芳基）基團之 取代基取代； R3表示氫原子、c!·6烷基或鹵素原子； R4及R5各自獨立地表示氫原子、視情況經丨至々個選自齒 素原子、I基、Μ基或Cl.6燒氧基之取代基取代之c“烧 基； R6表示氫原子、視情況㈣素原子或環烧基取代之a·成 基或鹵素原子； R7表示氫原子或c16烷基； η表不0至3，m表示〇至！ ； 〇表示〇至2，·其呈游離鹼或與酸 形成之加成鹽形式。 根據本發明之另-態樣，提供—包含作為活性成分之選 • 自由式⑴所示之錢酮衍生物及其生理學上可接受之睡， 及其溶劑合物及其水合物組成之群的物質之藥物。提:用 以預防性及/或治療性治療因異常咖邱活性所引發之疾病 的上述藥物，及用以預防性及/或治療性治㈣㈣化性 疾病及另外諸如以下之JL#、念— 卜之其他疾病之上述藥物以作為藥物之 較佳實施例： 非姨島素依賴型糖尿病（諸如Η型糖尿病）及肥胖；癔 疾、雙極性病症（躁鬱症）；精神分裂症；充頭症或諸如杜 腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、 127362.doc 200831099 T或B細胞白血病、數種病毒誘導之腫瘤之癌症。藥物亦可 發現在再生醫學、尋常天疱瘡、嗜中性球減少症及骨病上 的應用。 提供上述樂物以作為本發明之其他實施例，其中疾病為 神經退化性疾病且係選自由阿兹海默氏病、帕金森氏病、
Tau蛋白病變(例如’額顳葉型癡呆、皮質基底核退化症、 皮克氏病、進行性核上麻癖）、威爾森氏病、亨廷頓氏 #、普利子病及包括血管型失智症之其他癡呆；急性中風 及其他創傷性㈣；腦血管意外(例如，年齡相關之黃斑 變性）；腦及脊韙損傷；肌萎縮性侧索硬化；周邊神經 病；視網膜病及青光眼組成之群，及含有作為活性成份之 上述物質以及一或多種醫藥添加劑之呈醫藥組合物形式之 上述藥物。 '之 提供骨病為骨質疏鬆症之上述藥物作為本發明之其他實 施例。 、 φ 纟發明進一步提供一包含作為活性成份之選自由式⑴之 ㈣酮衍生物及其鹽’及其溶劑合物及其水合物組成之群 的物質之GSK3 β活性抑制劑。 根據本發明之其他態樣，提供預防性及/或治療性治療 因異常GSK3P活性所引發之神經退化性疾病之方法，其包 含對患者投與預防性及/或治療性有效量之選自由式⑴之 ㈣嗣衍生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶劑合物及 其水合物組成之群的物質之㈣；及選自自式⑴之㈣酮 衍生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶劑合物及其水合 127362.doc -13 · 200831099 物組成之群的物質用於製造上述藥物之用途。 如本文所用之h統基表示直鏈或支鏈或具有！至6個碳 原子之環烷基，例如，，基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基、正戍基、異戊基、新^基、 u-二甲基丙基、正己基、異己基及其類似基團。 4-15貝雜環基表示含有碳原子及】至7個選自n、〇及$之 ，、原子的不。飽和、疋全飽和或部分飽和單或多環基團(例 鲁如4至1〇員）。雜環基之實例包括吼咬、4_氮r —)…密咬m秦、三嗓"比嘻、咬喃、： 吩"比嗤、咪嗤、三唾、四唾、嚼嗤、異噪嗤…惡二唾、 土x，、塞I * 一嗤"比„各幷D比洛、n比洛幷σ米唾、吨咯 幷h、吼,各幷三哇、咪嗤幷嗦嗤、味峻幷吼嗤、喃 三唾、異嗔嗤m琳、異㈣、崎琳、酞 喏啉、喹唑啉、唓咭、 主 啶本幷二嗪、吡啶幷嘧啶、吡啶幷吡 嗪、：咬幷噠唤…比咬幷三嗪、㈣幷嘯咬、錢幷呢 • ⑴疋幷二嗪、吡嗪幷吡嗪、吡嗪幷哮 =、=嗪幷三嗓、嚏嗪幷料、㈣幷三、異。引 w木、本幷咪嗤、叫|嗅、. ^ 弓1木秦、苯幷呋喃、異苯幷呋喃、 社Μ、求幷[C]嘆吩、吨D各幷η比咬、味嗤幷対、吨唾 吡啶、三唑幷吡啶、四唑幷吡啶、吡咯幷嘧啶、咪 対幷錢、三讀_、四㈣㈣“比 :、味唾幷吼W…三W秦、 各幷噠嘻…米唾幷以、吼嗤幷嚏嗅、三唾幷建 矛、四唾幷健嗪、t各幷三噪、㈣幷三嗪、吼唾幷三 127362.doc -14. 200831099 嗪、二唑幷二嗪、四唑幷三嗪、呋喃幷吡啶、呋喃幷嘧 啶、呋喃幷吼嗪、呋喃幷噠嗪、呋喃幷三嗪、噁唑幷吼 "疋、噁唑幷嘧啶、噁唑幷吡嗪、噁唑幷噠嗪、噁唑幷三 嗪、異噁唑幷吡啶、異噁唑幷嘧啶、異噁唑幷吡嗪、異噁 坐幷噠秦、異噁唑幷二嗪、噁二唑幷吡啶、噁二唑幷嘧 啶、。惡二唾幷》比唤…惡二哇幷建噪、嚼二嗤幷三嗓、苯幷 〜坐苯幷異⑨4、苯幷„惡二唾、喧吩幷*咬、。塞吩幷鳴 啶、噻吩幷吡嗪、噻吩幷噠嗪、噻吩幷三嗪、噻唑幷咕 咬、嘆嗤幷㈣、嘆棒比嗪、嘆哇幷嚏嗪、喧唾幷三 嗓、異嗟唾幷吼咬、異㈣幷喷。定、異㈣幷t秦、異嗔 嗤幷噠嗪、異》塞♦幷三嗪、嗟：唾幷㈣、喧二唾幷喊 咬、嘆二嗤幷吼嗓、嗟二唾幷嚏嗪、嘆二唾幷三唤、苯幷 =嫌苯：異㈣、苯幷嗟二嗤、苯幷三唾、苯幷二氧雜 :、本幷二，惡燒、苯幷二氧雜環己烯、苯幷二氧雜環 戊稀、二氮雜環庚烧。該等雜環亦可以部分飽和或全部飽 #和之形式，在，例如以二氫苯幷^南、四氫喹啉等說明。 C1 燒氧基表示具有1 i ^ 令至4個奴原子之烷氧基，例如甲氧 二丁!^基二丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 氧土、第二丁氧基及其類似基團，· 南素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或蛾原子； 子取trr:基或貌氧基表示其中所有氫原子㈣素原 0子::…或貌氧基，例如CF3“一CF3或 鹵化烷基表不至少一個氫未經鹵素原子取代之烷 127362.doc -15· 200831099 基； C 1-6鹵化烷氧基表示烷基之至少一個氫未經鹵素原子取 代之烷氧基；
Ci-6單烷基胺基表示經一個Cw烷基取代之胺基，例 如’甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基 胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺 基及其類似基團； ^2*12 一烧基胺基表示經兩個C!_6烧基取代之胺基，例 如一甲基胺基、乙基曱基胺基、二乙基胺基、甲基丙基 胺基及二異丙基胺基及其類似基團； 芳基表示諸如苯基、萘基、幷環戊二稀（pentaiene)、甘 菊環、庚間三烯幷庚間三稀、環戊二稀幷苯、 危、苯幷環辛四烯、雙環[4.2.0]辛-1，3,5,7-四烯、雙環 [5.1.〇]辛-1，3,5,7_四烯、雙環[6.2〇]癸_1，3,57,9-五烯之芳 族單環或雙環（例如6至1 〇員）。 φ 離去基匕表示可易於裂解及取代之基團，該基團可例如 為甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴基及其類似物。 上述式（I)所示之化合物可形成鹽。當酸性基團存在時， 〇亥孤之只例包括·諸如鐘、鈉、鉀、鎮及舜之驗金屬及驗 土金屬之鹽；諸如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、二環己 基胺、參（羥基甲基）胺基甲烷、愚^雙（羥基乙基）哌嗪、 2-胺基-2-甲基-丨_丙醇、乙醇胺、f甲基葡萄胺及^葡萄 胺之氨及胺之鹽，或與諸如離胺酸、δ_經基離胺酸.及精胺 酸之鹼性胺基酸形成之鹽。酸性化合物之鹼加成鹽由此項 127362.doc • 16 - 200831099 技術中熟知之標準程序製備。 當酸性基團存在時’實例包括與諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸之無機酸形成的鹽；邀談“ m # -、如甲磺酸、苯磺 酸、對-甲苯石黃酸、乙酸、丙酸、酒石酸、 欠丁稀二酸、 順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、丁二酸、捸 欠枯杈酸、苯曱酸、 扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酴 文、抗壞血酸、 菸鹼酸及水揚酸之有機酸形成的鹽；或愈 4Η堵如天冬胺酸及 麩胺酸之酸性胺基酸形成的鹽。
鹼性化合物之酸加成鹽由此項技術中熟知之標準程序製 備，其包括（但不限於）將游離鹼溶解於含有適當酸之醇^ 溶液中且藉由蒸發該溶液將該鹽分離，或藉由使游離驗與 酸在有機溶劑中反應，在其情況下該鹽直接分離，或由第 二有機溶劑沈澱，或可藉由濃縮溶液獲得。可用以製備酸 加成鹽之酸較佳包括當與游離鹼組合時產生醫藥學上可接 受之鹽（亦即在該等鹽之醫藥劑量下其陽離子對於動物有 機體相對無害’以致游離鹼中固有之有益特性不會被歸因 於陽離子之副作用㈣之鹽）的彼等酸。雖然驗性化合物 之西藥上可接χ之鹽係較佳的’但所有酸加成鹽均涵蓋於 本發明之範_内。 /、这式（I)所示之喷咬酮衍生物及其鹽之外，其溶劑合 物及其水合物亦涵蓋於本發明之範4内。 述弋（I)所示之嘧啶_衍生物可具有一或多個不對稱碳 原子㊈不對稱碳原子之立體化學而言，其可獨立地為 ()或（）構f i冑生物可以諸如光學異構體之立體異構 127362.doc 200831099 >或非對映異構體形式存在。任何純形式之立體異構體、 任何立體異構體之混合物、外消旋體及其類似物涵蓋於本 發明之範_内。 一在本發明之第一實施例中，提供R1表示未經取代之4-吡 疋％或未經取代之4 _❹之呈游離驗或與酸形成之加成鹽 形式之環狀化合物。· 在本發明之第二實施例中，提供R4及R5表示氫原子之 呈游離驗或與酸形成之加成鹽形式之式⑴化合物。 在本發明之第三實施例中，提供（m+o)表示2或3之呈游 離驗或與酸形成之加成鹽形式之式（I)化合物。 在本發月之另一實施例中，提供如下之呈游離鹼或與酸 形成之加成鹽形式式⑴化合物，其中R2表示苯幷三唑基、 土右啉基、苯幷二氧雜環庚烯基、苯幷二噁烷基、苯幷二 氧雜裒己烯基、笨幷二氧雜環戊浠基、。弓卜朵基、吨咬基、 4·氮茚基、喹啉基、噠嗪基、異喹啉基、嘧啶基、嗱啶 基、咪唑幷吼啶基、4啉基或苯幷呋喃基且其中上述基團 視情況經1至4個選自Cl·6烷基、鹵素原子、Ci 6烷氧基、 Ci-2全鹵化烷氧基、胺基、S_Ci ^烷基、呋喃基、噻吩 基、[1，4]二氮雜環庚烷、苯基、苯基或s_苯基之取代基 取代，上述基團視情況經1至4個選自Cw烷基、_素原 子、Cw燒氧基或c(0)0Cl4·烷基之取代基取代。 在本發明之另一實施例中，提供R6表示氫原子、甲基或 乙基之呈游離驗或與酸形成之加成鹽形式之式⑴化合物。 在本發明之另一實施例中，提供n表示〇之呈游離鹼或與 127362.doc -18- 200831099 酸形成之加成鹽形式之式⑴化合物。 一鍵之呈游離鹼 在本發明之另一實施例中，提供z表示 或與酸形成之加成鹽形式之式（I)化合物。 在本發明之另-實施例中，提供其中¥表示氧原子之呈 游離鹼或與酸形成之加成鹽形式之式⑴化合物。
在本發明之另-實施例中，提供如下之呈游離驗或與酸 形成之加成鹽形式之式⑴化合物，其中 R4及R5表示氫原子； (m+o)表示2或3 ; R2表示苯幷三唾基、基、苯幷：氧雜環庚烯基、苯 幷m、料：氧雜環己縣、苯幷二氧雜環戊婦 基、《基、。㈣基、4_氮茚基、喹琳基、嚏嗪基、里嗜 琳基、㈣基κ基、咪㈣_基、料基或苯幷咬 喊基’且其中上述基團視情況經個選自CM烧基、南 素原子、c〗-6院氧基、Ci-2全画化院氧基、胺基、s_Cy燒 基、呋喃基、嗟吩基、[M]二氣雜環庚烷、苯基、0_笨基 或s苯基之取代基取代，上述基團視情況經i至4個選自
Cl·6烧基、鹵素原子、Cl·6燒氧基或<：(ο)ο〇ν6-烧基之取代 基取代； R6表示氫原子、曱基或乙基； η表不0， Ζ表示一鍵，且 Υ表不氧原子。 本發明化合物之實例顯示於下文之表丄、表2及表 127362.doc -19- 200831099 然而，本發明之㈣並不限於該等化合物。命名法係根據 IUPAC規貝U列出。 本發明之另一目的包括如下文所定義之式之表j中的化 合物之群： 1· (+/-) 2,2-二甲基-2,3-二氫·苯幷呋喃甲酸（4·側氧 基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶 基）-酿胺 2· (+/-) 1-甲基-1H-苯幷三唑·5_甲酸（4_侧氧基_2_吡啶·心 基- 6,7,8,9-四鼠-4Η·吼。定幷[i，2_a]嘴唆-9-基）_酿胺 3· (+/-)喧σ若琳-6-甲酸（4 -侧氧基-2 -口比咬-4 -基-6,7,8,9 -四 氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 4· (+/-) 2,3 -二氫-本幷吱喊-7-甲酸（4_侧氧基哺〇定j 基-6,7,8,9-四氫-4Η_吼啶幷[i，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 5· (+/-) 2,2 -二氟-本幷[1，3]二氧雜環戊烯·4 -曱酸（4-侧氧 基-2-吡咬-4-基-6,7,8,9-四氫-4Η_吡啶幷[i，2-a]嘧啶一9 基）-醯胺 6. (+/-) 3,4-二氫-2H_苯幷|>Π1，4]二氧雜環庚烯_6_甲酸⑷ 側氧基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2_a]蠄 唆-9-基）-醢胺 7. (+/-)苯幷11 夫喃-2-甲酸（4-側氧基-2_ϋ比啶-4-基-6,7,8 9· 5 四 氫-4Η-吡啶幷n，2_a]嘧啶-9-基）·醯胺 8. (+/-) 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯幷呋喃-7_甲酸（4·側氣 基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H_吡啶幷[u-a]嘧啶、9 基）-醯胺 127362.doc -20- 200831099 9· (+/-) L胺基-7·氯-2,3-二氫·苯幷[1，4]二氧雜環己烯_5_ 甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基_6,7,8,9-四氫-4Η-吡咬幷 [l，2-a]嘧啶_9-基）-醯胺 10· (+") L氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（4_側氧 基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫_4H-吡啶幷fl，2_a]嘧啶_9_ 基）-醯胺
11· (+/_)心氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（4_側氧 基%啶_4_基_6,7,8,9_四氳·4Η-吡啶幷[124]嘧啶_9_ 基）-醯胺 氫-苯幷呋 12. (+/-； 2,3^ 〜-心-η- 基- 6’7,8,9-四氫-4Η-吡啶幷[1，2-a]嘧啶_9_基）·酿胺 13.(+/-) 8·胺基_7_氣_2,3_二氫_苯幷[M]二氧雜環己婦^ 甲酸（M則氧基_2_吼。定_4_基-6,7,8,9·四氫〇比 [l，2 — a]嘧啶_9_基）_醯胺 !4. (+/_) 1-甲基-1H- 〇引嗓_3·甲酸（4_側氣基士吡啶·4_ 基-6,7，m-四氫_4H_B比咬幷π，2·α]喷咬_9_基）遽胺 15·(二-)2_甲氧基_Ν_(4’氧基·2_蛛4•基四氯-4Η 啶幷D，2_a]嘧啶-9-基）-菸鹼醯胺 A Π :76二氫·5Η-[1]4_氮節_6·甲駿(4·側氧基Μ 17.二 t，=四氫·4Η^ 幷[Μ”·9·基）酿胺 四 氫專吼咳幷n，2_a]哺咬冬奸終驗酶胺土 -，7,8,9 18·(+/_) 2，卜二甲氧基_N_(4_側氧基·2，嘧 四氫-4Η-。比咬幷「】 基-6,7,8,9 匕疋幷[l，2-a]喷啶冬基）-終鹼醯胺 127362.doc -21. 200831099 19· (+Λ) N-(4-側氧基喷 基 ^ Ί9-四氫-4H-吡啶幷 [I，2 &]化咬-9-基）+(2,2,2_三氟_乙氧基）_終驗酿胺 20· (+") 2-氟仰’氧基_2_嘧啶{基四氫兽 吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基）_菸鹼醯胺 21. (+/-)N-(4-側氧基_2^4-基AW四氯_4H‘咬幷 [l，2-a]嗜咬-9-基）_2_對_甲苯氧基鳴鹼酸胺 22. (+/-) 2-(4-氯-苯氧基）專(4_側氧基冬d密咬_4_ 基- 6,7,8,9 -四氫- 社『1 令
四 比疋幷[I，2 &]%啶_9_基）_菸鹼醯胺 23· (+") 2-甲基硫基-N_(4-側氧基冬定·心基_6，口，9_ 四 氫-4H-吡啶幷[1，2_a]嘧啶_9_基）·菸鹼醯胺 24· (+/-) 5-呋喃-2-基-N_(4_ 側氧基 嘧啶-4_基_6,7,8,9_ 氫-4H-。比啶幷[1，2_a]嘧啶-9_基）·菸鹼醯胺 25. (+/-) 5-(2-甲氧基-苯基）_Ν·(4_側氧基_2·嘧啶-心 基-6,7，Μ-四氫-4Η-吼咬幷Π，2,咬今基）_养驗酿胺
26· (+/_) 5_(3,4_二甲氧基-苯基）·Ν私側氧嘯咬I 基-6,7,8,9-四氫-4Η-η比咬幷[l，2-a]嘴哈 J *疋-9-基；)_菸鹼醯胺 27· (+M喹啉-3-甲酸（4-側氧基-2、嘧一 ^ 山疋_扣基_6,7,8,9-四 氫- 4Η_Π比咬幷[l，2-a]喷咬-9-基）-隨胺 28· (+/-) N-(4-側氧基-2-嘴 σ定-4-基-6 7 R 〇 四氫·4Η·吡啶幷 [1，2 -a]喷咬-9-基）-6 -σ塞吩-2-基-終驗酸胺 29，（+/-)4-[5-(4-側氧基-2-。密嗓-4-基、6 7 5^ ，’四氫-411-吡唆 幷[l，2-a]嘧啶-9-基胺甲醯基:)-吡啶〇 # 基二氮雜 環庚烷-1 -甲酸第三丁基酯 30· (+/-) 6_甲基-N-(4-側氧基-2- 口密吟 疋基 _6,7,8,9-四 127362.doc -22- 200831099 氫_4H_ 口比啶幷n，2-a]哺啶冬基）、恭 Μ·(+/-)Ν-(4·側氧基心基幻隨胺 丙基硫基⑽^四氫—則咬幷 32· (+/-) Ν-(4-側氧基 _2_嘧啶 _4-基·6 7
Ha]喷咬-9·基）_於驗醯胺’ ’，9’氫-4H “比唆幷 33.(+/-) 6-氯側氧基 _2_ 嘧啶 _4、義 吡啶幷[l，2-a]喷咬_9·基）·終驗酸胺，7,8,9四氫-4H-
34· (+/·) 甲氧基仰.甲基|側氧基_2_嗜 基-6,7,8,9-四氫-4H-n比咬幷[1，2_心 - 35.(+/-) 4-甲氧基吡啶_2·甲酸土 於鹼醯胺 &侧氧基-2-喷唆4 36· (+/-) 3,6-—甲氧基-噠嗪-4-甲酸（4 J乳暴-2-，喷4 基-6,7,8,9-四氫-4H-吼咬幷Π，2叫哺。定_9_基）屬胺' 37· (+/-)吡啶-2-甲酸（4_側氧基-2-嘧咬·4_武6 7杉 氫-4H-°fcb °定幷[l，2-a]哺淀-9-基）-酿胺 四 38· (+/-) 6-曱氧基-咄啶-2-甲酸（4_側盞 孔H σ密啶 基-6,7,8,9-四氫-4Η-吡咬幷[l，2-a]嘧咬_9其 疋 '暴）-醯胺 39. (+/-) 4·甲氧基-喹琳-2-甲酸（4-側氧其 孔啶、4 基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9•基 >醯胺 40· (+/-)異喹琳-卜曱酸（4-側氧基_2-嘴°定-4-基·6 7 ’，8，9、四 氫-4H-°比唆幷[1，2-a]^唆-9-基）-|藍胺 41 (+/-) 5-氯-2-甲基硫基-°密唆-4-甲酸（9-甲美 ^1· 1 7 丞、4·侧氣 基-2-嘧啶_4_基-6,7,8,9·四氫-4H-吡啶幷以，2^]嘧― 基）-醯胺 127362.doc -23 - ** 9 ·> 200831099 42· (+/·) [1，6]喑啶-5-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四鼠-4 Η -σ比咬幷[1，2 - a ]σ密唆-9 -基）·隨胺 43· (+/·) 6_氣-吡啶-2-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）·醯胺 44· (+/-) [1，5]嗉啶-2-甲酸（4-側氧基·2·嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 45· (+/-) 6-(2,6-二甲氧基-苯基）-吼啶-2-曱酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 46· (+/-) 6-(2·氟-苯基）·吡啶-2·甲酸（4-侧氧基-2·嘧啶-4· 基-6,7,8,9-四氫唆幷[l，2-a]口密唆-9-基）-酸胺 47· (+/-) 8-胺基-7-氯-2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧雜環己烯-5-甲酸（9-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡 啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 48· (+/-) 3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（9-甲基-4-側氧基·2-嘧 啶-4_基-6,7,8,9-四氫-4Η-吼口定幷[l，2-a]嘧咬-9-基）-醯胺 49· (+/-) 2,2-二曱基-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（9-甲基-4-侧氧基-2-嘧啶-4-基_6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧 啶-9-基）-醯胺 50· (+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（9-曱 基-4 -侧氧基-2 _ 17密咬-4 基-6，7，8，9 -四氣-4 Η -。比σ定幷 [l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 51· (+/-) [1，5]喑啶_2_甲酸（9-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 127362.doc -24· 200831099 52· (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（9-甲基-4-側氧基-2-嘧 口定-4-基- 6,7,8,9 -四氫-411-。比咬幷[1，2-ap密咬-9-基）-醯胺 53· (+/-)吡啶-2-甲酸（9-甲基-4_側氧基-2-嘧啶-4-基- 6,7,8,9 -四氮- 4Η·σΛ 咬幷[l，2-a],咬-9-基）-S& 胺 54· (+/-) 6-氯-吡啶-2·甲酸（9-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4· 基- 6,7,8,9 -四氫-4Η·°比咬幷[1，2-a]嘴咬-9-基）-醯胺 55· (+/-) [1，6]喑啶-5-甲酸（9·甲基·4_侧氧基-2·嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 56.(+/-) N-(9-甲基-4-側氧基-2- 口密 口定·4-基-6，7，8，9-四 氮- 4Η·ϋ比唆幷[l，2-a]哺咬-9-基）-於驗酿胺 57· (+/-) 5-溴·苯幷呋喃-2-甲酸（9-甲基-4-侧氧基-2-嘧 口定-4 -基-6，7，8，9 -四氮-4 Η - °比咬幷[1，2 a ]嘴σ定 9 -基）-酿胺 58· ( + ) 6-(2-氟·苯基）-吼啶-2-曱酸（4-側氧基_2_嘧啶-4-基- 6,7,8,9 -四氮- 4Η-σΛ σ定幷[l，2-a]口密唆-9-基）-酿胺 59· (-) 6-(2-亂-苯基）-〇比0定-2-甲酸（4 -側氧基-2-,咬-4· 基- 6,7,8,9 -四氫- 4Η·σΛ唆幷[1，2-a]嘴咬-9-基）-醯胺 60· (+) 2-曱氧基-N-(9_甲基-4·側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氮-4 Η -。比σ定幷[1，2 - a]σ密唆-9 -基）·於驗酿胺 61. (-)2-甲乳基-^^-(9-甲基-4-側氧基-2-1?密唆-4-基-6,7,8,9-四鼠-4Η-σΛσ定幷[l，2-a]嘴ϋ定-9 -基）-於驗酿胺 62. (+) [1，5]喑啶-2-甲酸（4_侧氧基-2-嘧啶-4·基-6,7,8,9-四 氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 63· (-) [1，5]喑啶-2-曱酸（4·側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四 氫-4H-吼咬幷[1，2-a]嘧咬-9-基）-醯胺 127362.doc -25- 200831099 本發明之另一目的包括如下文所定義之 合物之群： 2中的化 1· (+/-) 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯幷呋 * Λ f酸（4-側氧 基-_吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫·吡咯幷"叫嘧μ 醯胺 & 2· (+/-) 1-甲基-1H-苯幷三唑-5-甲酸（4_側 U虱基吡啶_4_ 基_4,6,7,8-四氫-吡咯幷嘧啶_8_基）·醯胺 3·(仏）8·胺基-7-氯_2,3-二氫·苯幷[M]二氧雜環己科 甲酸（4-側氧W定·4•基_4,6,7,8•四氣“比
嘧啶-8-基）-醯胺 TL， J 4· (+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜 & ^ # 烯甲酸（4_側氧 基-2-比啶-扣基“人了^-四氫-吡洛幷!· 醯胺 幷Ha]喷咬-8·基）- 5· (+/·)㈣琳酸(4_側氧基〜…·基…8四 虱-吼咯幷[l，2-a]嘯咬_8•基）_酿胺 ，’， 6· (+/-) 2,3- 一氫-笨幷吱咕田；^ / 其467S - …甲8义（4_側氧基-2“比啶冬 7.(則！·甲基娘㈣㈠ ^ Λ f, 1 Q Λ, V风虱基_2-吡啶-4- 基，，，四H各幷[丨，2·咖U·基）-醯胺 咬-、· ’，7,8·终料幷 n，2_a 9· (+/-) -2,3-二氫·笨幷 ）以 ^ . 7 ^卜 T酉夂（4_側氧基-2-吡啶-4- 基，，H各幷以，2斗密咬-8-基）_醢胺 10.(+/-) 6,7-二氫，5Η-[114-ϋ r < 1 虱知甲酸（4_側氧基_2·吡 127362.doc •26- 200831099 啶-4-基-4,6,7,8-四Λ _灿办 11· (+/-)苯幷呋喃_2酿D幷[1，24]嘧啶-8-基） 南2-甲酸（4-侧氧基 基），胺 氮-料幷⑽8·基）屬胺〜4·基心^ 12.(+/-)[1，5]峰^甲酸（4_侧氧 8· 四氫-吡咯幷Π，2 :，啶|基_4 / /、。 j 4哫·8·基l·醯胺 5/， 叫+/-)2-甲氧基-N仏側氧基_2_喷 〇比洛幷[1，2，唆·8-基）-於驗_基·4,6,7,8-四氫· 14D 5-氯-2-甲基硫基_ ㈣/_)異啥琳-Κ甲酸（4_側氧基基）,胺 氮-料幷密心·基）·醯胺^·4〜，6，π四 則W·甲氧基|(4_側氧基如 口比洛幷[U♦密唆|基）·終驗-基乂心四氣· 17.(離氯-甲基硫基十定_” 啶_4基·4,6,7,8_四氫， (侧乳基心。比 认㈣異啥琳+甲酸⑷侧氧基」都驢胺 氫4洛幷Π，、]喷咬_8_基），胺 +基'Μ冬四 甲酸（4_側氧基㈠ 吡哈幷[l，2-a]喷咬_8_基）_酿胺 基-4,6,7,8-四氫_ 則+⑴如比咬_2_甲酸㈣氧基& 四風♦各幷基）-醯胺 基_4,6,7,8- 比（+/-) 甲酸（4_侧氧基^比 四氫-料幷n，2-a]喷咬_8_基）·釀鞍疋+基-4,6,7,8_ 本發明之另一目的包括 括如下文所定義之式之表3中的化 127362.doc ,27· 200831099 合物之群： 1· (+/-”-胺基-7-氯·2,3_二氫·苯幷⑽二氡雜 [l，2-a]氮呼-l〇_基）_醯胺 虱_迭、啶幷 2. (+/) 2_甲氧基_N_(4_側氧基_ 六氮-物W魯基）.終驗醞按基切 啶-4-基-4,6,7，M，10-六氫-嘯咬幷 酿胺 咬幷…比呼·1〇_基)_ 氟-4H-苯幷Π，3]二氧雜環己稀_8_甲酸（4_侧氧 土山定4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氫_嘯啶幷[m]氮 呼-10-基）-酸胺 5· (+/-) 5-氯-2,3-二氫-苯幷呋喃·7_甲酸（4d則氧基_2_嘧 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-喷啶幷[1，24]氮呼_1〇_基> 醯胺 6· (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃·7_甲酸（4_側氧基_2_嘧啶_心 7· ( / ) 2’2 - 一甲基-2,3 - 一虱-苯幷咬^南-7-甲酸（4 -側氧 基_2_嘧啶_4-基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷[υι]氮 呼-1 0-基）_醯胺 8· (+/ ) 2,2- 一甲基-2,3- 一氮·苯幷σ夫喃-7-甲酸（4-側氧 基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[i，2-a]氮 呼-10-基）·醯胺 9· (+/·)卜氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯·8·甲酸（4·側氧 127362.doc -28 * 200831099 基-2-吡咬-4·基-4,6,7,8,9，1〇·六氫·嘴啶幷 呼-10 -基）-醯胺 ’ a]鼠 10· (+Λ) 5-氯-2,3-二氫-笨幷呋喃冬甲酸（4_ 咬-4-基-4,6,7,8,9，10_六氫巧咬幷氮哩二2 : 醯胺 11. (+/-) 2,3_二氫-苯幷呋喃·7_甲酸（4_側氧基_2·吡#
基-4,6,7，M，10_六氫-喷咬幷n，2_a]氮呼_1〇_基）嘯二+ 12·(+Μ 8·胺基_7_氯_2,3_二氫_苯幷[M]二氧雜環 甲酸（4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9^ 〇_六气4 a 5_ [l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 *定幷 13. (+/-) 2-甲氧基·Ν-(4-側氧基 _2_ 吡啶 _4_基_4,6,7 8 9 六氫-癌咬幷[l，2-a]氮呼-10_基）_終鹼醯胺 ’9’10- 14· (+) 2-曱氧基-N-(4-側氧基 _2^4_基_4,6,7 8 9 μ 氫-癌淀幷[l，2-a]l呼·10•基）_菸鹼醯胺’ ’ ’ ’，10·六 15. ㈠2-甲氧基-N-(4-側氧基_2_喷啶_4_基十6 7 8 9 ^ 氫-㈣幷[l，2-a]氮呼-10_基）_於驗醯胺，’ ’ ’ ’1〇·六 16. (仏）以-二甲氧基_N_(4_側氧基^…比 二/’”“^六氫-嘧啶幷^叫氮呼-…基卜菸鹼 17. (仏）Ν-(4-侧氧基_2_㈣|基部，7,8,9，仏六氮 幷[l，2-a]氮呼-10-基）-6-(2 2 * 疋 认叫2食Ν*側氧基如㈣冬基_4,6,7,8,9 i〇 ^ 嘯咬幷[l，2-a]氮呼_10_基）遵鹼醯胺 ’，、風- 19· (+Λ) 2-甲基硫基·Ν·( V W乳基-2-吡啶_4_ 127362.doc -29- 200831099 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-菸鹼 醯胺 2❹·（+/·) N-(4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶 幷[l，2-a]氮呼-10-基）-2-對-甲苯氧基-菸鹼醯胺 21.(+/-) 2-(4-氯i -苯氧基）·N-(4-側氧基-2- ϋ比咬-4_ 基-4,6,7,8,9，10_六氣-嘴唆幷[1，2-3]氮呼-10-基）-於驗 醯胺 22· (+/_) 3Η-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲酸（4·側氧基-2-吡 ϋ定-4 -基-4,6,7,8,9，10·六氮密淀幷[l，2-a]氣呼-10 -基）- 贐胺 23· (+/-) N-(4-側氡基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶 幷[l，2-a]氮呼_10_基）-6-噻吩-2-基-菸鹼醯胺 24· (+/-) 6-甲基-Ν-(4·側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六 氫-嘧啶幷[1，2 - a ]氮呼-10 -基）-菸鹼醯胺 25.(+/-) 5咬喃-2-基-N-(4-側氧基-2- σ比咬·4_ 基- 4,6,7,8,9，10 -六氮·續咬幷[l，2-a]氮坪-10-基）-於驗 酸胺 26· (+/·) 5-(2-甲氧基·苯基）-N-(4-側氧基-2-吼啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-菸鹼 ϋ胺 27· (+/-) 5-(3,4-二甲氧基-苯基）-Ν-(4-側氧基-2-吼啶-4-基-4,6,7,8,9，10_六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-菸鹼 隨胺 28· (+/-)啥嚇^ -3-甲酸（4-側乳基-2· ^比 σ定-4-基·4,6,7,8,9，10- 127362.doc •30- 200831099 六氫-嘴σ定幷[1，2_a]氮呼“ο·基）_醢胺 29· (+/-）4-[5-(4-侧氧基 _2·α 比口定-4-基-4,6,7,8 9 1〇 丄〆 ，’/、氣密 啶幷[l，2-a]氮呼-10-基胺甲醯基）-吼啶基卜以4] 一， 雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯 30· (+/-) 5_(4-溴-苯基）專（4-侧氧基吡啶* 基-4,6,7,8,9,10-六氫-哺咬幷[1，2-8]氮呼_1〇_基）於驗 酸胺
31· (+/-) N-(4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9 1〇 丄-^ 幷[l，2-a]氮呼-10-基）-菸鹼醯胺 32· (+/-) 6-氯-N-(4-側氧基·2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9 1〇 丄 t 嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）_菸鹼醯胺 33· (+Λ) 2-氯-N-(4_ 側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,91〇丄： 哺啶幷[1，2-a]氮呼-1 〇-基）_菸鹼醯胺 34· (+/_) Ν·(4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇_六氫_旅啶 幷[1，2-a]氮呼· 10-基）-2-苯基硫基-於驗醯胺 35. (+/-) N_(4_ 側氧基 _2“ 比唆 _4_基_4,6,7,8,9，1〇_六氫_嗜咬 幷[1，2-a]氮呼-10-基）-2 -丙基硫基-終驗酿胺 36· 〇/-) 2-(4-氣-苯基硫基）-N-(4-侧氧基_2_吡啶4 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2_&]氮呼_1〇_基>菸鹼 ^ (仏）4-甲基·2_苯基-嘯咬_5_ ψ酸（4_側氧基_2_嗜唆_4 基-4,6,7,Μ，10_六氫-嘯咬幷n，2_a]氮呼_1〇-基）·釀胺 38· (+/-)嘧啶·5_甲酸（4-側氧基嘧啶基_4,6,7,8,9 六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基醯胺 ’ 127362.doc • 31 · 10· 200831099 39. (+/-) 5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧 咬-4-基-4,6,7,8,9，10 -六氫-嘴咬幷[l，2-a]氮呼-10-基）- 醯胺 40· (+/-)噠嗪-4-曱酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氮-哺17定幷[l，2-a]鼠呼-10 -基）-酿胺 41· (+/-) 6-苯基-嘧啶-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基- 4,6,7,8,9，10 -六鼠-嘴咬幷[l，2-a]氣呼-10 -基）-酸胺 42· (+/-)4 啉-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-σ密17定幷[1，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 43· (+/·) 3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（4·側氧基-2-嘧啶-4-基- 4,6,7,8,9，10 -六氮-σ密淀幷[l，2-a]氮呼-10 -基）-隨胺 44· (+/_)異喹啉-1-甲酸（4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氮-0密唆幷[1，2-&]氮呼-1〇-基）-|蓝胺 45· (+/-) 3-苯基-4啉-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧咬幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 46· (+/-) [1，6]唓啶-5-甲酸（4-側氧基-2-吡啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 47· (+/-) [1，5]嗉啶-2-甲酸（4-側氧基-2-吡啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-醯胺 48· (+/-) [1，6]嗉啶-5-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1524]氮呼-10-基）-醯胺 49. (+/-) [1，5]喑啶-2-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10·基）-醯胺 50· (+/-) 4-甲氧基-喹啉-2-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4- 127362.doc -32- 200831099 基 _4,6,7，M，l〇-六 L#H1，2_a]氮呼 _1〇_ 基）-酿胺 51. (+/-)異啥啉小甲酸（4-側氧基_2•嘴啶_4_ 基冰^今’六氫-錢幷^他呼心-幻-酿胺 52. (+/-)吡啶2甲酉夂（4-側氧基_2-嘧啶_4_基_4,6,7,8,9，1〇_ 六氫-嘧啶幷[Ha]氮呼-10_基）·醯胺 53· (+/_) 6-氯· °比ϋ定'2-曱酸（4-側氧基_2_續啶-4- 54· (+/_) 4-甲氧基_ °比咬_2·甲酸（4_侧氧基-2-嘧啶-4· • 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼_1〇、基）_醯胺 55. (+/-) 3,5_ —氟-π比咬-2-甲酸（4-側氧基_2-嘴淀-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼_10_基）_醯胺 56· (+/-) 6-(2,6-—甲氧基-苯基）-σ比咬-2-甲酸（4-側氧基-2-喊咬-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[i，2-a]氮呼-10- 基）-感胺 57 (+/-) 4-甲基-2-苯基-嘴咬-5-甲酸（4-側氧基-2-°比唆-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 _ 58 (+M 苯基-吟淋-4_甲酸（4-側氧基·2_吼σ定-4· 爲_4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 59 (+/-) 3,6-二甲氧基-噠嗓-4-甲酸（4·側氧基-2-π比淀_4· 6,7,8,9，10-六氫-17密唆幷[1，2*^]氮啤-1〇-基）-醯胺 6〇 (+/-) 2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-曱酸（4-側氧基-2-吼唆-4-某_4,6,7,8,9,1〇_六氫-喊唆幷，2·α]氮呼〇-基）_醯胺 61 (+/_) 6-苯基-嘴啶_4·曱酸（心側氧基冬〇比唆·4· 果-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼_1〇-基）-醯胺 -33- 127362.doc 200831099 62. (+/-) 6-(2-氣-苯基）n2_ 甲酸（4_側氧基 基_4,6,7,8,9，10·六氫·嘯咬幷H，2-a]氮呼-10_基）·醯胺 认（+/-) 2,6_二甲氧基_N_(4_侧氧基·2_鳴咬冰 基-4,6,7,8,9，10六氫嘴咬幷[12_&]氣呼·1〇_基）終驗 醯胺 64· (+/-) Ν_(4_ 側氧基
幷n，2-a]氮呼-10-基）_6_(2,2,2•三氟_乙氧基）·終鹼醯胺 65· (+/-) 2_ 氟 _ν·(4_ 側氧基 _2_嘴咬_4_基_4,6,7,8,9，1〇_六氯· 嘧啶幷[1，2-a]氮呼-10-基)·菸鹼醯胺 66· (+/-) 5-呋鳴·2·基_N_(4•侧氧基_2_嘧啶| 醯胺 、双 (Μ-) 6-甲氧基-吼啶_2_甲酸（4_側氧基_2_嘧啶 基-从了义⑽-六氫-㈣幷⑴〜氮呼以-私酿胺 68· (+/-)喹啉-3-甲酸（4-側氧基-2_嘧啶_4 丞 _4,6,7,8,9，1〇- 六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-i〇_基醯胺 69· (+Λ) 4-[5-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4 6 7 s ，a ，〇，/，8,9，10-六氫·嘧 咬幷[1，2-a]氮呼-1 〇-基胺甲醯基）-π比咬_2_義 土二氮 雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯 70· (+/-) 5-(2-甲氧基-苯基）-Ν-(4-侧裊 | 0 J虱暴I嘧啶_4 基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷[l，2-a]氮呼· 妨W U-基）_菸齡 醯胺 71· (+/-) 5-(3,4-二甲乳基-苯基）-Ν-(4-侧羞 1 。 训乳基-2-嘧啶·4 基-456,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮哔 1Λ * 千’、基)·菸鹼 127362.doc -34- 200831099 醯胺 酿胺 72· (+/-) 2,6-二甲氧基-嘧啶-4-甲酸（4·侧氧基·2_嘧啶_心 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧唆幷[1，2_〇|氮呼_1〇_基)_酿胺 73· (+/-) 5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-甲酸（4_侧氧基·2·遞 啶_4·基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，2^氮呼_1〇_基= 74· (+/-) [1，5]哈咬-2-甲酸（10·甲基_4_側氧基
75· (+/-) 6·甲氧基-吡啶_2-甲酸 11 定-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘴 醯胺 (10-甲基-4-側氧基_2-嘧 啶幷[l，2-a]氮呼_1〇_基> 76.(+/-) 5-溴-2,3-二氫-苯幷呋喃_7_甲酸（ v T丞·4-側氧 基-2-^定-4-基 '。九^-六氫-喷咬幷⑴^ 呼-10-基）-醯胺 77· (+/-) N-(l〇-乙基-4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6 7 8 9 1() 氫-嘧啶幷[Ha]氮呼_1〇-基）_2_甲氧基_菸鹼醯胺’、 78. (+/-) 2-曱氧基-N-(l〇-甲基_4·側氧基_2“比咬^ 基·4,6,7,8,9，10-六氫_嘧啶幷氮呼基）菸 醯胺 、双 79· (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃_7_甲酸（1〇_曱基側氧基j 吡啶-4-基-4,6,7，Μ，10·六氫·喷啶幷氮呼 基）_醯胺 ~ 80· (+/-) 2-甲氧基’_(1〇_甲基_4_側氧基_2•，唆4 基-4,6,7,8,9，10-六氫_嘧啶幷[1，24]氮 ^基菸鹼 127362.doc -35- 200831099 醯胺 81· (+/-) 2,3·二氫·苯幷呋喃-7-曱酸（10-甲基-4-側氧基-2-，唆-4 -基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘴唆幷[l，2-a]氮坪-10-基）-醯胺 82· (+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（10-甲 基-4-側氧基-2-嗔咬-4-基-4,6,7,8，9,10-六氯-ϋ密唆幷 [l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 83· (+/-) 2,6·二甲氧基-N-(10-甲基_4-側氧基，2- 口密咬-4_ 基-4,6,7,8,9，10-六鼠-。密唆幷[1，2-&]氣呼-10-基）-於驗 醢胺 84· (+/-)吡啶-2-甲酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 85· (+/-) 4-甲氧基-吡啶-2-曱酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醢胺 86.(+/-)3,6-二甲乳基_健嗓-4-曱酸（10-曱基-4-側氧基-2_ 嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1,2-a]氮呼-10-基）-酸胺 87· (+/-) 6·氯-吡啶-2-曱酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-醯胺 88· (+/-) 8-胺基-7-氯-2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧雜環己烯-5-甲酸（10-甲基-4-侧氧基-2-嘧啶_4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 89· (+/-) 5-溴-2-曱基硫基-嘧啶-4-甲酸（10-甲基-4-側氧 127362.doc -36- 200831099 基-2“密咬+基-4,6,7,8,9，1〇_六氫 呼-10 -基）-酿胺 90· (+/-) 6-溴-终2_甲酸⑽甲基·4_侧氧基1喷唆_心 基-4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶幷n 91 r+/ , , , _ ^ 千[1，2-a]乳呼]〇_基）-醯胺 91·(+/-) 3,5_—氟-吡啶-2-甲酴 ηΛ ^ Α 甲基I側氧基-2-嘧 啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氣-喷咬幷 醯胺 咬幷
92· (+/"0 2,2 - 一 甲基-2,3-二氫·笑社 土土 L本幷呋喃-7·甲酸（10-甲基-4- 側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8 9 10丄气^ ，，1〇_/、虱·噹啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）_醯胺 酸（10-乙基側氧基嘧 '嘧啶幷[l，2-a]氮呼_10-基兴 93· (+Λ) 4-甲氧基-吡啶_2-甲 啶-4-基-4,6,7,8,9，l〇-六氫 醯胺 -7-甲酸（1〇、甲基_4_侧氧 六氫·嘧啶幷[l，2-a]氮 94.(+/-) 5·氯-2,3-二氫-苯幷咬喃 基-2·嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，i0 呼-10-基）-醯胺 甲酸（10_甲基-4-侧氧 •六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 95.(+/-) 5-氯-2-甲基硫基-嘧咬 基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，1() 坪-10·基）-醢胺 96. (+/-) 8-胺基-7-氯-2,3·二氣.苯幷[M]二氧雜環己稀_5-甲酸（Η)-乙基-4-侧氧基-2^4_基_4,6,7,8,9，1〇_六氮_ 口密症幷[1，2-a]氮呼-10-基）、隨胺 97· (+/-) 3,6_二甲氧基-噠嗪|甲酸（1〇_乙基_4_側氧基_2_ 嘧啶_4-基·4,6,7,8,9，1〇-六氫·哺啶幷[Ha]氮呼_1〇_ 127362.doc -37· 200831099 基）-醯胺 98· (+/_) 6·氟-4H·苯幷[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（10-乙 基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷 [l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 99. (+/-) N-(10-乙基-4-側氧基-2-哺咬-4-基-4,6,7,8,9，10-六 氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-2,6-二甲氧基-菸鹼醯胺 100. (+/-) N-(3-溴-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-a]氮呼-1 〇-基）-2-甲氧基-菸鹼醯胺 101·(+/_) 6_氯-吡啶-2-甲酸（10-乙基-4-側氧基-2-嘧啶-4· 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-醯胺 102. (+) 2,6-二甲氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-菸鹼 醯胺 103. (-) 2,6-二甲氧基-N-(4-侧氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-?7密0定幷[1，2-&]氣呼-1〇-基）-於驗 醯胺 104. (+) 2-甲氧基-N-(10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氮-喷唆幷[1，2-&]氮1呼-10-基）-於驗 醯胺 105· (-) 2,6-二甲氧基-N-(10-曱基-4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-菸鹼 醯胺 106.(-) 2-甲氧基-N-(10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，21]氮呼-10-基）-菸鹼 127362.doc -38- 200831099 醯胺 107. (+) 2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮砰-10-基）_菸鹼 醯胺 108. (-) 5-溴-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（10-曱基-4-侧氧 基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）-醯胺
109. (+) 5-溴-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（10-曱基-4-側氧 基-2-鳴咬-4-基-4,6,7,8,9，10-六氮-喷咬幷[l，2-a]氮 呼-10-基）_醯胺 作為另一目的，本發明亦係關於用於製備上述式（I)所示 之嘧啶酮化合物之方法。 該等化合物可根據（例如）以下所闡明之方法製備。 製備方法 由上述式（I)所示之嘧啶酮化合物可根據流程1中所述方 法製備。
(HI) (I) 流程1 127362.doc -39- 200831099 (在上述流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、η、 ο、Υ及Ζ之定義與已描述之式（I)化合物之彼等定義相同）。
按照此方法，可使得Rl、R3、R4、R5、R6、R7、m及〇 係如式（I)化合物所定義之由上述式（III)所示之嘧啶酮衍生 物在0至13 0°c範圍内之合適溫度下在一般空氣中於諸如四 氳呋喃、N-甲基吡咯啶酮、Ν，Ν·二甲基乙醯胺或三氯甲烷 之溶劑中與諸如三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼反應，隨 後與R2、X、Υ及η係如式（I)化合物所定義且L表示離去 基，較佳氯基、溴基或甲磺醯基或羥基之式（II)化合物反 應以得到上述式（I)化合物。 或者Υ表示兩個氫原子之式（I)化合物可根據熟習此項技 術者所熟知之方法藉由還原胺化Υ表示氧原子且L表示氫 原子之式（II)化合物而製備。 式（II)化合物可購得或可根據熟習此項技術者所熟知之 方法合成。 式（III)化合物可根據流程2中定義之方法製備。
(IV) (HI) 流程2 127362.doc -40- 200831099 (在上述流程中，R1、R3、R4、R5、R6、m及〇之定義與 已描述之定義相同。）
根據此方法，可使得R1及R3係如式⑴化合物所定義，R 為諸如甲基或乙基之烷基且Pg為諸如鄰苯二醯亞胺基之合 適保護基之式（IV)之3-酮酯與R4、R5、R6、係如式 ⑴化合物所定義之式（v)化合物反應。反應可在25。〇至14〇 C範圍内之合適溫度下在一般空氣中在諸如碳酸鉀之鹼存
在下於諸如甲醇、乙醇及其類似物之醇溶劑中或無溶劑之 情況下進行。 另外，可鹵化R3表示氫原子之式（m)化合物以得到化3為 諸如溴原子或氯原子之_素原子之式(m)化合物。反應可 在漠代丁二醯亞胺或氯代丁二酿亞胺或漠存在下在諸如乙 酸或丙酸之酸性介質中進行。 此外’ R3表示氟原子之式(IV)化合物可藉由類似於 Tetrahed削 Letters ’第 3〇卷，第 45期第 6ii3 6ii6 頁， 1989中所述之方法獲得。 此外，R3表示氫原子之式（IV)化合物可由類似於專利加 2705 5 82中所述之方法可獲得。 作為另目的本發明亦係關於作為式⑴化合物之中間 體的式（III)化合物。 式（IV)化合物可購得或可根據熟習此項技術者所熟知之 方法合成。 舉例而言’ R1表示禎蜱 、 • 視h況經C!·6烷基、C!·6烷氧基或_ 素原子取代之σ比啶環或衊 Τ飞⑷咬裱之式（IV)化合物可藉由分別 127362.doc -41 . 200831099 使視情況經Cw烷基、Cw烷氧基或鹵素取代之異菸酸或嘧 啶-甲酸與對應之丙二酸單酯反應來製備。反應可在20至 70°C範圍内之溫度下（諸如）在諸如1，Γ-羰基雙-17^咪唑之 偶合劑存在下在諸如四氫呋喃之溶劑中使用熟習此項技術 者所熟知之方法進行。 式（V)化合物可根據熟習此項技術者所熟知之方法合 成。 舉例而言，m、〇、R4、R5及R6係如式（I)化合物所定義 且Pg為諸如鄰苯二醯亞胺基之合適保護基之式（V)化合物 可根據流程3中所定義之方法自式（VI)化合物起始製備。 可使用之條件在化學實例中列出。
流程3 式（VI)化合物可藉由類似於Heterocycles(1996)，42(2)， 53 7-42 ; Enantiomer(2001)，6(5)，275-279 及 Synthesis (1991)，（5)，417-20中所述之方法合成。 式（VII)及式（V)化合物可根據WO 9614844中所述之方法 合成。 或者，Rl、R3、R4、R5、R7、m及〇係如式（I)化合物所 127362.doc -42- 200831099 定義且R6表示氫原子、視情況經鹵素原子或環烷基取代之 Cw烷基之式（III)化合物可根據流程4中所定義之方法，自 式（IV)化合物起始製備。
R1
(in) 流程4 根據此方法，可使得R1及R3係如式（I)化合物所定義，R 為諸如甲基或乙基之烷基之式（IV)之3-酮酯與R4、R5、m 及〇係如式（I)化合物所定義之式（VI)化合物反應以得到式 (VII)化合物。反應可在25°C至140°C範圍内之合適溫度下 在一般空氣中在諸如碳酸鉀之鹼存在下於諸如曱醇、乙醇 及其類似物之醇溶劑中或無溶劑之情況下進行。
Rl、R3、R4、R5、m及〇係如式（I)化合物所定義之式 127362.doc -43- 200831099 (VII) 化合物可由強鹼（諸如雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰或二異 丙基醯胺鋰）去質子化且所得陰離子與以表示視情況經自 素原子或環烷基取代之Cw烷基且L表示諸如溴基、碘基或 曱石頁醯基之離去基的合適親電子試劑R6-L反應以得到式 (VIII) 化合物。
Rl、R3、R4、R5、瓜及0係如式⑴化合物所定義且尺6表 κ一、視h况、、、二鹵素原子或環烧基取代之Cu燒基之式（vhi)化 φ 合物可由強鹼（諸如雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰或二異丙基醯 胺鐘）去質子化，之後添加諸如2,4,6.三異丙基苯績醯疊氮 化物之親電子氮源以得到R1、R3、R4、0係 如所式（I)化a物疋義且尺6表示視情況經鹵素原子或環烧基 取代之C〗·6烷基之式（in)化合物。 R1 R3、R4、R5、瓜及0係如式⑴化合物所定義之式 (VII)化合物可由強鹼（諸如雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰或二異 丙基醯胺鋰）去質子化，之後添加諸如2,4,6_三異丙基苯磺 φ 醯璺氮化物之親電子氮源以得到Rl、R3、R4、R5、R7、 m及〇係如式（I)化合物所定義且化6表示氫之式Q⑴化合 物。 可使用之條件在化學實例中列出。 式（VI)化合物可根據 w〇96/1484^J〇urnai 〇f Medicy ChemiStry(1998)’ 41(9)’ 1361·1366 中所述之方法合成。 在上述反應中，官能基之保護或去保護有時可能係必需 的。合適保護基Pg可視官能基之類型而定加以選擇，且可 應用文獻中所述之方法。保護基、保護及去保護方法之實 127362.doc -44- 200831099 例（例如）在 Greene 專人之 pr〇teetive gr〇Ups in 〇rganic
Synthesis (John Wiley & Sons，Inc.，New York)，第 4版， 2007中提供。
本發明化合物對GSK3P具有抑制活性。因此，本發明化 口物適於用作用以製備藥物之活性成份，其能夠預防性及/ 或’口療性治療因異常GSK3p活性所引發之疾病，及更特定 D之諸如阿茲海默氏病之神經退化性疾病。此外，本發明 化合物亦適於用作用以製備藥物之活性成份，該藥物係用 於預防性及/或治療性治療諸如帕金森氏病、丁抓蛋白病變 (例如額顳葉型癡呆、皮質基底核退化症、皮克氏病、進 订性核上麻痹）及包括血管型失智症之其他癡呆；急性中 風及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃斑 變性）；腦及脊髓損傷；周邊神經病；視網膜病及青光眼 之神經退化性疾病；及諸如非胰島素依賴型糖尿病（諸如π 型糖尿病)及肥胖；躁鬱症；精神分裂症；禿頭症；諸如 乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、TstB細胞白血病及數種 病毒誘導之腫瘤之癌症的其他疾病。 本發明進一步係關於一種用於治療因GSK3p異常活性所 引發之神經退化性疾病及上述疾病之方法，其包含對需要 其之哺乳動物有機體投與有效量之式⑴化合物。 /可使用選自由上述式⑴所示之化合物及其藥理學上可接 受之鹽、及其溶劑合物及其水合物組成之群的物質以作為 本發明藥物之活性成份。物f本身可以本發明之藥物形式 投與’然而’需要以包含作為活性成份之上述物質及_或 127362.doc -45- 200831099 夕種西藥斗加劑之醫藥組合物形式投與該藥物。兩種或多 種上述物貝可以組合形式使用以作為本發明藥物之活性成 份。上述醫藥組人^^ 、 、σ 可由用以治療上述疾病之另一藥物之 卜成伤補充。不特定限制醫藥組合物之類型，且組合物 可乂用於口服或非經腸投藥之任何調配物形式提供。舉例 而口、w I、且合物可（例如）以用於口服投與之醫藥組合物 二式周配諸如顆粒、微粒劑、散劑、硬膠囊、軟膠囊、 糖水乳;夜懸;浮液、溶液及其類似物，或以用於非經腸 投與之醫藥組合物形式調配，諸如用於靜脈内、肌肉内或 皮下投與之注射劑，點滴、經皮製劑、經黏膜製劑、滴鼻 劑、吸入劑、栓劑及其類似物。注射劑或點滴可以粉末^ 製劑形式製備，諸如以滚乾製劑形式，且可藉由正好在使 用前溶料諸如生理食鹽水之適當水性介質中的方式使 用。諸如由聚合物塗佈之彼等製劑之持續釋放製劑可 腦内投與。 用於製造醫藥組合物之醫藥添加劑類型，醫藥添加劑相 對於活性成份之含量比率及用於製備醫藥組合物之方法可 藉由熟習此項技術者適當選擇。無機或有機物質，或固體 或液體物質可用作醫藥添加劑。通常，醫藥添加劑可以、、舌 性成份之重量計以範圍從！重量％至9〇重量％之比率併入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑的實例包括⑽如）乳 糖、薦糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土 (—、碳_及其類似物。為製備用於口服投與之液 體組合物’可使用諸如水或植物油之習知惰性稀釋劑。液 127362.doc -46- 200831099 合物除惰性稀釋劑外可含有諸如濕潤劑、懸浮助劍、 甜味劑、芳香劑、著色劑及防腐劑之助齊卜可將液體組合 物填充於由諸如明膠之可吸收物質製成之膠囊中。用以製 備用於非經腸投與之組合物(例如注射劑、栓劑)的溶劑或 芯浮；丨貝之實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸 乙酯、卵磷脂及其類似物。用於栓劑之基質之實例包栝 (例如）可可脂、乳化可可脂、月桂脂、witepsol。 不特定限制投與本發明藥物之劑量及頻率，且其矸適當 視諸如預防性及/或治療性治療之目的、疾病類型、患| 體重或年齡、疾病之嚴重性及其類似物之條件定加以選 擇。通常，用於對成年人口服投與之曰劑量可為〇〇1炱 1，000 mg(活性成份之重量），且該劑量可一日一次或以分 開份一日幾次投與或數日一次投與σ當藥物用作注射劑 時，較佳地，可以〇·〇〇1至1〇〇 mg(活性成份重量）之曰劑量 連續或間斷對成年人投與。 【實施方式】 化學實例 實例1(表1之第2號化合物） (+/·) 1-甲基-N-(4-側氧基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡 啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）·111-1，2,3-苯幷三唑-5-曱醯胺 1·1 (+/_) 2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基）-1Η-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 將22.25 g (91.1 mmol)(+/-)-3·鄰苯二醯亞胺基哌啶-2-酮 (Heterocycles (1996)，42(2)，537-42; Enantiomer (2001)， 127362.doc -47- 200831099 6(5)，275-279; Synthesis (1991)，（5)，417-20)添加至 13 474 g (91.1 mmol)四氟硼酸三甲基氧鏽於294 mL無水二氯甲烧 中之溶液中且在室溫下將所得混合物攪拌12 h。將混合物 用飽和碳酸氫鈉水溶液水解，用二氯甲烷萃取，經硫酸納 乾燥且使溶劑蒸發以得到23.22 g (99%)呈黃色油狀之純產 物。將化合物以原樣用於下一步驟。 RMN ^(CDCls； 200 MHz) δ (ppm): 7.66-7.92 (m，4H); 4.69-4.87 (m，1H); 3.60-3.74 (m，2H); 3·56 (s，3H); 1.62-2.40 (m，4H)。 1.2 (+/-) 2-(2-胺基-3,4,5,6-四氫吡啶基）·1Η-異 0引 哚-1，3(2Η)-二酮鹽酸鹽（1:1)。 在室溫下，將4·81 g (89.92 mmol)氯化銨添加至23 224 g (89.92 mmol)(+/-)2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氫咣啶 j 基）]Η· 異吲哚-1，3(2Η)-二酮溶解於409 mL甲醇中之溶液中。在回 流下將所得混合物攪拌12 h。蒸發冷溶液以移除溶劑。將 殘餘物用乙醚濕磨且過濾以得到23.8 g (95%)呈白色粉末 狀之純產物。
Mp: 242-244〇C ° RMN lR (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8·92 (br s，2H); 7.85-8.02 (m，4H); 5·28 (t，1H); 3.12-3.58 (m，2H); 1·78-2·15 (m，4H)。 1·3 (+Λ) 2-(4-侧氧基-2-e比咬-4-基-6,7,8,9-四氫_4H-n比唆幷 [1，2-&]嘧啶-9-基）-111-異吲哚-1，3(211)-二_ 將甲醇納（自存於10 mL甲醇中之0.754 g (32·77 mmol)鈉 127362.doc -48 - 200831099 新製備）添加至 9.166 g (32.77 mmol)(+/-)2-(2-胺基-3,4 5 6- 四氫咄啶-3-基）_m-異吲哚-l，3(2H)-二酮鹽酸鹽（1:1)於5〇 mL甲苯中之懸浮液中且在室溫下將反應混合物攪拌丨匕。 使混合物蒸發至乾燥，溶解於50 mL甲苯中且添加4 87 g (25.21 mmol)3-(吡啶-4-基）-3-側氧基丙酸乙酯。在回流下 將所知溶液攪拌12 h。蒸發冷溶液以移除溶劑。將混合物 溶解於二氯甲烷中，用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水 溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物於用比 _ 例為97/3/0·3之二氯甲烷/甲醇/氨水溶液（29%)之混合物溶 離之矽膠上層析，導致得到3.2 g (34%)呈白色粉末狀之所 要化合物。
Mp:211-213〇C。 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8.50 (d，2H); 7.78-8.09 (m，4H); 7·60 (d5 2H); 7·〇8 (s，1H); 5·39-5·60 (m，1H); 4·06·4·28 (m，1H); 3·65-3·3.88 (m5 1H); 2·08·2·55 (m，4H)。 鲁 1.4 (+/-) 9-胺基-2_吡啶_4·基·6,7,8,9·四氫_4H_n比啶幷 [l，2-a]嘧啶-4-酮 將 2·09 mL (43 mmol)水合肼添加至 3 2 g (8 59 _〇ι) (仏μ-(4-侧氧基mb咬基-6,7,8,9_四氫-4Η_ σ比啶幷 [l，2-a]鳴咬冬基）·1Η·異吲，朵_l53(2H)_二酮溶解於24社乙 醇中之溶液中且在回流下將所得混合物攪拌2 h。過濾混 合物且將所得固體用二氯甲烷濕磨24 h，過濾，且使所得 濾液蒸發至乾燥。將所得殘餘物於用比例為98/2至96/4之 二氯甲烷/甲醇之混合物溶離之矽膠上純化以得到137 ^ 127362.doc -49· 200831099 (66%)呈棕色粉末狀之所要化合物。
Mp: 144-146它。 RMN ^(CDCls； 200 MHz) δ (ppm)·· 8.77 (d，2H); 7.85 (d，2H); 6·89 (s，1H); 3.91-4.26 (m，3H); 1.61-2.48 (m，6H)。 1.5 (+/-) i-甲基-N-(4-侧氧基-2- σ比咬-4_ 基 _6,7,8,9-四 氫π定幷[l，2-a]嘴咬·9-基）-1Η-1，2,3-苯幷三嗤_5-甲 醯胺
將 30 μΐ (〇·25 mmol)三乙基胺及 0.0484 g (0.25 mmol)l-甲基-1H-1，2,3-苯幷三唑-5-羰基氯添加至〇·〇5〇 g (〇·2ΐ mmol)(+/-) 9-胺基-2·。比啶-4-基 _6,7,8,9_ 四氫 _4Η-吼咬幷 [l，2-a]嘧啶-4-酮溶解於2·2 mL四氫呋喃中之溶液中。在室 溫下將所得混合物攪拌16 h。添加水且用乙酸乙酯萃取混 合物。將萃取物用飽和氯化按水溶液洗務，乾燥且蒸發。 藉由用比例為95/5/0.5之二氯甲烷/甲醇/氨溶離之矽膠層析 法純化殘餘物得到0.041 g以游離鹼形式獲得之純產物。
Mp: 267-269〇C。 RMN lU (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.15 (d, 1H); 8.55 (m, 3H); 8.2〇.7.8〇 (m> 4R). V-10 (s, 1H); 5.20 (m, 1H); 4.45 (s, 3H); 3.9〇 2R)； 2-20-1.80 (m，4H)。 ’ 實例2(表1之第4號化合物） (仏）Ν·(4-側氧基j癌咬冰基·6,7，Μ_四氫_他_吡啶幷 [1,2-a]嘧啶-9-基）-2,3-二氫-1-苯幷呋喃_7·甲醯胺 2](仏)2-(4·側氧基·2·嘧啶_4·基_6,7，m，氫專吡啶幷 127362.doc -50- 200831099 H，2-a]嘧啶-9-基）-ΐΗ·異吲哚二酉同 藉由類似於實例”步驟1.3)中所述之方法，使用3·(4_嘧 土）3側氧基丙酸乙酯（藉由類似於專利2705582中所 述之方法製備）替代3_(吡啶·4·基）_3_侧氧基丙酸乙酯獲得 呈白色粉末狀之化合物。
Mp.: 279.9-280.9°C。 RMN lR (DMSO-d6; 200 MHz) δ(ρριη): 9.21 (s5 1H)； 8.75 (d5 1H); 8.01-7.81 (m? 4H); 7.52 (d5 1H); 7.19 (s,lH)； 5.58-5.40 (m? 1H)； 4.26-4.09 (m? 1H); 3.89-3.68 (m，1H); 2.48-2.02 (m，4H)。 2.2 (+/-) 9-胺基_2·嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷 [l，2-a]嘧啶-4-酮 藉由類似於實例1(步驟1·4)中所述之方法，使用（+/_) 2_ (4 -側氧基-2 -嘴咬-4·基-6,7,8,9-四氫-4Η· π比。定幷[1，2_a]嘧 啶_9·基）-1Η-異吲哚·1，3(2Η)_二酮替代（+厂）2_(4_侧氧基_2-吡啶-4·基_6,7,8,9-四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-1Η·異 吲哚-1，3(2Η)-二酮獲得呈棕色粉末狀之化合物。
Mp·: lll-113〇C。 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.29 (s? 1H); 8.99 (d? 1H); 8.43 (d5 1H); 7.18 (s5 1H); 4.02-3.75(m53H); 2.25 (br s ; 2H); 2.23-1.75 (m, 3H)； 1.74-1.48 (m，1H) 〇 2.3 (+/-) N-(4-側氧基-2-17密唆-4-基- 6,7,8,9 -四氫- 4Η-σϋ 唆幷 [1，2-已]喊17定-9-基）-2,3-二氫-1-苯幷咬喃-7-甲酿胺 127362.doc -51- 200831099 藉由類似於實例1(步驟丨·5)中 J T所述之方法，使用（+/-) 9-胺基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四ft 气411^比咬幷[i，2-a]哺唆-4-酮 替代（+/·) 9_胺基·2- σ比咬_4-箕c π ^ ,, 基_6,7,8,9-四風比唆幷 [l，2-a]喷咬-4_酮獲得呈白色粉末狀之化合物。
Mp: 294-296〇C 〇 RMN 'Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s5 1H); 9.10 (d5 1H); 8.9〇 (d, 1H)； 8.25 (d9
1H); 7·55 (d，1H) ;7·40 (d，1H); 7·25 (s，1H); 6.90 (t，1H); 5·1〇 (m，1H); 4·75 (m，2H); 4·20 (m，1H); 3.75 (m，㈤; 3·25 (m，2H); 2.55(m，1H); 2.10-1.80 (m，2H); i.60 (m， 1H) 〇 實例3(表3之第I4號化合物） (+ ) 2-甲氧基-N-(4_側氧基-2_嘧啶-4-基_4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10•基）_菸鹼醯胺 3·1 2-(7-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮呼_6_基）_1H_異σ引 哚-1，3(2Η)-二酮 藉由類似於實例1(步驟1.1)中所述之方法，使用心胺 基.己内醯胺單鹽酸鹽（市售）替代3_鄰苯二醯亞胺基旅 咬-2-酮，獲得呈黃色油狀之化合物。 RMN ^(CDCH; 200 MHz) δ (ppm): 7.92-7.66 (m, 4H); 5.10 (d5 1H)； 3.90-3.70 (m5 1H); 3.50 (s，3H); 3.40-3.30 (m，1H); 2.70-2.50 (m，1H); 2·1〇 (m，1H) 1·9(Μ·20 (m，4H)。 3·2 2-(2-亞胺基氮雜環庚烷-3-基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)_二酮 127362.doc -52- 200831099 鹽酸鹽（1:1 ) 藉由類似於實例U步驟1·2)中所述之方法，使用2_(7-甲 虱基-3,4,5,6-四氫-2Η_氮呼各基）υ吲哚山叩办二酮 替代2_(2-甲氧基_3,4,5,6·四氫u比啶_3_基異吲 木-1，3(2H)-二酮獲得呈白色粉末狀之化合物。
Mp·: 120-122〇C。 RMN iH(CDC13;200 MHz)
Mppm). 9.40 (br s，1H); 8·70 (br s，1H); 8.20-7.60 (m， 4H)，5.28 (br t，1H); 3.90-3,40 (m，3H); 2.30-1.30 (m， 5H) 〇 3.3 (+/ ) 2-(4-側氧基-2-嘧咬-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫嘧咬幷 [l，2-a]氮呼-l〇-基）_1H•異吲哚 二酮 藉由類似於實例1(步驟L3)中所述之方法，使用3兴4_嘧 咬基）-3-側氧基丙酸乙酯（藉由類似於專利27〇5582中所 述之方法製備）替代3-(吡啶-4-基）-3-側氧基丙酸乙酯並使 用2-(2-亞胺基氮雜環庚烷_3_基）_111_異吲哚_1，3(211兴二酮 鹽酸鹽（1··1)獲得呈白色粉末狀之化合物。
Mp·: 250-252〇C 0 RMN lU (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s，1H); 8.60 (d，1H); 8·〇〇 (m，3H); 7·40 (m， 1H); 7·20 (m，2H) ;4.70 (d，2H); 3.50 (m，2H); 2.00-1.50 (m，4H); 1.30 (m，1H)。 3.4 (+/-) 10-胺基-2·嘧啶-‘基巧人^:^-四氫嘧啶幷^^-狂] 氮呼-4(6H)-酮 127362.doc -53- 200831099 藉由類似於實例1(步驟1.4)中所述之方法，使用（+/-) 2_ (4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫嘧啶幷[1，24]氮 呼-10-基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮替代（+/-) 2-(4-側氧 基-2-吼淀-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-11比咬幷[1，2-a]喊症-9-基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮獲得呈棕色粉末狀之化合物。 Mp_: 157-159〇C。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9·30 (s，1H); 9.00 (d，1H); 8·40 (d，1H); 7·20 (s， 1H); 5.00-4.80 (m3 1H); 4.25 (d5 1H); 3.80-3.60 (dd? 1H); 2.00- 1.20 (m，6H) 〇 3.5 (+) 10-胺基-2-嘴唆-4-基-7,8,9，10-四氫嘴咬幷[1，24]氮 呼-4(6H)-酮 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型HPLC (Daicel CHIRALPACK AD 20 μηι 50x220)分離20 g (77·73 mmol) (+/_)10-胺基-2_嘧咬-4-基-7,8,9，10-四氫嘧咬幷[i，2_a]氮 呼-4(6H)-酮以得到9.17 g以游離鹼形式獲得之純產物。 tR : 12.0 min 〇
Mp·: 118〇C。[a]D20=+59.97o (c=0.691，DMSO)。 RMN !H (DMSO-d6； 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s，1H); 9·0 (d，1H); 8.4 (d，1H); 7·2 (s，1H). 5.0- 4.8 (m，1H) ;4·25 (d，IH); 3.8-3.6 (dd，1H); 2·(Μ·2 (m 6H) 〇 3_6 (-) 10-胺基-2-嘴咬_4_基_7,8,9，ι〇·四氮癌咬幷[ΐ2_&]氮 呼-4(6H)-酮 127362.doc -54- 200831099 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型HPLC (Daicel CHIRALPACK AD 2〇 μπι 50x220)分離 20 g (77.73 mmol) (+/-)10-胺基-2-嘯π定·4_基_7,8,9，i〇-四氫嘴咬幷[i，2-a]氮 呼-4(6H)-酮以得到9.05 g以游離鹼形式獲得之純產物。 tR : 41 ·0 min 〇
Mp.: 117.8〇C。[a]D20=_59.76o (c=0.619, DMSO)。 RMN lR (DMSO-d6； 200 MHz) • δ (ppm): 9.30 (s5 1H); 9.00 (d5 1H); 8.40 (d? 1H); 7.20 (s5 1H); 5.00-4.80 (m，1H); 4.25 (d，1H); 3.80-3,60 (dd，1H); 2.00-1.20 (m，6H) 〇 3.7 (+) 2 -甲乳基側氧基-2-嘴咬-4-基-4,6,7,8,9，l〇-六 氫-嘴啶幷[l，2-a]氮呼-10_基）_菸鹼醯胺 在〇C下將2.083 g (13.60 mm〇l)2-甲氧基菸鹼酸、2.86 g (13.60 mm〇l)氰基膦酸二乙酯及丄9 mL 〇3 6〇㈤㈤❻丨）三乙 基胺添加至3·50 g (13·60 mmol)(+)l〇-胺基_2_鳴啶| φ 基-7,8,9，1〇-四氫嘧啶幷[1，2-&]氮呼-4(611)_酮溶解於1131^ 二曱基甲醯胺中之溶液中。在室溫下將所得混合物授掉 16 h 〇 添加水及乙酸乙酯且將混合物 一 '， 一 /rj /xu //¾ ^ …、丙醇回〃,L用一異丙基醚濕磨殘餘物以得到3·745 g (7〇%)以游離鹼形式獲得之純產物。
Mp: 214.216°C。[a]D2G=+5崩。㈣ 963，膽⑽）。 RMN !H (DMSO-d6； 200 MHz) δ (PPm): 9.40 (d，1HV Q irw。、… )? 9.30 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.40-8.20 127362.doc -55- 200831099 (m，3H); 7.30-7.15(m，2H); 5·40 (dd5 1H); 5·〇〇 (dd，1H); 4.10 (S> 3H); 3.70 (dd, 1H); 2.25-2.10 (m5 1H); 2.09-1.80 (m，3H); 1.80-1.60 (m，1H); 1.40-1.20 (m，1H)。 實例4(表3之第15號化合物） 一 (0 2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4·基-4,6,7,8,9，10-六氫- 嘴啶幷[1，2-a]氮呼· 10-基）-菸鹼醯胺 藉由類似於實例3(步驟3.7)中所述之方法，使用（_) ι〇_ 胺基_2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫嘧啶幷[1，2-&]氮呼_4(611)-酉同（步驟3.6)替代（+) 10-胺基-2_嘧啶-4-基-7,8,9，1〇-四氫癌 咬幷[l，2-a]氬呼-4(6H)-酮，獲得3.22 g (60%)呈白色粉末 狀之化合物。
Mp: 212-214°C。[a]D20=-6.41。（c=〇.751，DMSO)。 RMN lH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (d，1H); 9.30 (s，1H); 9.10 (d，1H); 8.40-8.20 (m5 3H); 7.30-7.15 (m5 2H); 5.40 (dd, 1H); 5.00 (dd5 1H); 4.10 (s? 3H); 3.70 (dd5 1H); 2.25-2.10 (m? 1H); 2.09-1.80 (m，3H); 1·80-1·60 (m，1H); 1.4(Μ·2〇 (m，m)。 實例5(表2之第2號化合物） (+/-) 1-甲基-1H-苯幷三嗤_5_甲酸（4_侧氧基_2_吡啶-4· 基-4,6,7,8-四氫-吼嘻幷[l，2-a]嘴咬冬基^醯胺 5.1 2-(2·甲氧基-4,5·二氫-3Η·吡咯_3_基)_異吲哚Μ·二酮 藉由類似於實例1(步驟U)中所述之方法，使用2普侧 氧基比咯疋3基)-異吲哚十弘二酮（藉由類似於 (腕⑽咖㈡（1996)，42(2)，537-42; Enanti。而（2001)， 127362.doc -56 - 200831099 6(5)，275-279; Synthesis (1991)，（5)，417-20)中所述之方法 製備）替代3-鄰苯二醯亞胺基哌啶-2-酮獲得呈白色粉末狀 之化合物。
Mp·: 139-141〇C。 RMN lU (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 7·95-7·70 (m，4H); 5·20 (dd，1H); 3.90-3.50 (m， 5H); 2.50-2.10 (m，2H)。 5·2 2-(2-胺基-4,5-二氫- 3H-吼洛-3-基）-異叫卜朵-1，3-二酮鹽 酸鹽（1:1) 藉由類似於實例1(步驟1·2)中所述之方法，使用2-(2-甲 氧基-4,5-二氫-311-°比洛-3-基）-異'1弓丨°朵-1，3-二酮替代2-(2-曱 氧基-3,4,5,6-四氫吡啶_3_基）_1Η·異吲哚-1，3(2H)-二酮，獲 得呈白色粉末狀之化合物。
Mp_: 121-123〇C。 RMN lR (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.25-8.80 (br s? 3H); 7.95-7.70 (m? 4H); 5.65 (dd? 1H); 3.90-3.50 (m，2H); 2.50-2.20 (m，2H)。 5·3 (+Λ) 2-(4-侧氧基-2-吡啶-4-基·4,6,7,8-四氫-吡咯幷 [l，2-a]嘧啶-8-基）·異吲哚-ΐ，3-二酮 藉由類似於實例1(步驟1.3)中所述之方法，使用3-(4-吡 咬基）-3 •側氧基丙酸乙酯（藉由類似於專利de 2705582中所 述之方法製備）且使用2-(2-胺基-4,5-二氫-3H-吡咯·3-基）-異叫卜朵-1，3-二酮獲得呈白色粉末狀之化合物。
Mp·: 224-226〇C 0 127362.doc -57- 200831099 RMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8.60 (d，2H); 8·00-7·70 (m，6H); 7.05 (s，1H). 5 % (t，1H); 4.40-4.20(m，1H); 3·8(Μ·1〇 (m，1H); 2 7〇 2 4〇 (如 2H)。 ’ 5·4 (+/-) 8-胺基-2-σ 比咬 _4-基 _7,8-二氫比嚷幷[i 2-a]^ 咬-4-酮 藉由類似於實例1(步驟1.4)中所述之方法，使用2_(4_側 氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯幷[ij-a]嘧啶_8_基）_ 異吲哚-1，3-二酮替代（+/-)2-(4-侧氧基_2·吡啶_4_基·6,7,8,9· 四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-1Η-異吲哚二酮 獲得呈棕色粉末狀之化合物。
Mp·: 187-189〇C。 RMN lH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm)·· 9.40 (s，1H); 9.10 (d，1H); 8·40 (d，1H); 7.30 (s， 1H); 4.30(dd，1H) ;4·20-3.70 (m，2H); 2·〇〇-1·7〇 (m，2H)。 5·5 (+/-) 1-甲基-li/-苯幷三唑·5_甲酸（4j則氧基·2_吡啶_心 基-4,6,7,8·四氫-°比洛幷[l，2-a]嘧咬-8-基）-醢胺 藉由類似於實例1(步驟1.5)中所述之方法，使用（+/-) 8-胺基-2-嘧啶-4-基-7,8-二氫-6Η-吡咯幷[iha]嘧啶-心酮替 代（+/-) 9-胺基-2_吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫_4Η-吡啶幷[l，2-a] 嘧啶-4-酮獲得呈白色粉末狀化合物。
Mp: 393-395〇C 0 RMN lH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.35 (d, 1H); 8.70-8.50 (m, 3H); 8.15-8.00 1H); 7.95-7.85 (m，3H); 7.05 (s，1H); 5.50 (dd，1H); 4.35 127362.doc -58- 200831099 (S，3H)； 4·3〇-4Ί〇 (m, 1H); 4.05-3.85 (m, 1H); 2.75-2.50 (m，1H); 2.35_2.1G (m，1H)。 實例6(表1之第34號化合物） (+/-) 2-甲氧基_N_(9_甲基·4_侧氧基_2_嘧啶+基_6,7,8,9_四 氮-4H_n比咬幷[l52_a]嘧啶_9•基菸鹼醯胺 6.1 (+/-) 2_(2-甲氧基_弘曱基·3,4,5,6-四氫吡啶_3_基）_ih_ 異吲哚-1，3(211)-二_ 藉由類似於實例1(步驟11}中所述之方法，使用2_(3_甲 基-2-側氧基哌啶·3_基）_111_異吲哚_l53(2H)_二酮（藉由類似 於 Liebigs Annalen der Chemie (1987)，（7)，647-8; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505; (Heterocycles (1996), 42(2), 537^42; Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991)，（5)，417-20))中所 述之方法製備）替代3-鄰苯二醯亞胺基派咬-2-酮獲得呈黃 色油狀之化合物。 RMN lH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 7·80 (m，4H); 3.40 (m，4H); 2.30-2.10 (m，1H); 1.9Ό-1.70 (m，5H) 1.65-1.40 (m，2H)。 6.2 (+/-) 2-(2-胺基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吼咬-3-基）-1//-異 吲哚-1，3(2H)-二酮鹽酸鹽（1:1) 藉由類似於實例1(步驟1·2)中所述之方法，使用（+/-) 2-(2-曱乳基-3-曱基-3,4,5,6-四氮^比〇定-3-基）-1 -異口弓| 哚-1，3(2H)-二酮替代2·(2-甲氧基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮獲得呈白色粉末狀之化合物。 127362.doc -59- 200831099 Μρ·: 165-167〇C 〇 RMN H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 7.70-7.10 (m> 4H)； 3.20-3.00 (m> 2H)； 2.40-2.20 (m，1H); 1·8(Μ·6〇 (m 3H)，！ 2〇 (s，3H)。 6"·3 (+Λ) 2-(1-甲基侧氧基-7-喷咬-4-基-1，2,3,4»六 氫奈-1_基）_1H-異吲哚-l，3(2H)-二酉同 藉由類似於實例Μ步驟L3)中所述之方法，使用3-(4, 定基）3侧氧基丙酸乙酯（藉由類似於專利de 27〇5582中所 述之方法製備）替代3十比咬冰基側氧基丙酸乙酉旨並使 用2-(2-胺基—3-曱基_3,4)5,6_四氫吡啶_3_基）_ιη_異吲 味-1，3_-二酮鹽酸鹽（1:1)獲得呈白色粉末狀之化合物。
Mp.: 184-186°C。 RMN lU (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.00 (dj 2H); 7.80 (m, 4H); 7.20 (s, 1H) ;4.30-4.1〇 (dt, 1H); 3.80-3.60(m, 1H)； 2.50 (m，1H); 2.15 (S，3H)，2.HM.80 (m，2H)。 6.4 (+/-) 5·胺基 _5· f 基 嘧啶 _4•基 _6,7,8,8a_ 四氫 萘-1(57/)-酮 藉由類似於實例1(步驟L4)中所述之方法，使用（+/〇 2·(1-甲基-5-側氧基-7·嘧啶_4_基]，^七蚀少六氫萘-卜 基）_1Η·異，哚-1，3(2Η)-二酮替代（+Λ) 2_(4_側氧基吡 啶-4-基-6,7,8,9-四氫_4Η-吡啶幷[na]嘧啶_9•基)_ΐΗ•異吲 ’-1，3(2Η)-二酮獲得呈棕色粉末狀之化合物。
Mp·: 138-140〇C。 127362.doc -60 - 200831099 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.25 (s，1H); 9.00 (d，ih); 8.40 (d，2H); 7.15 (s， 1H); 4.00-3.70 (m，2H); 2.30 (br s，2H); 2.10-1.70 (m，3H); 1.45 (s，3H) 〇 6.5 (+/-) 2-甲氧基-N-(9-甲基_4_侧氣基_2-鳴淀-4· 基-6,7,8,9-四氫-4Η-σ比咬幷[i，2_a]嘴唆基）_於驗醯胺 藉由類似於實例1(步驟1.5)中所述之方法，使用（+/_)
5-胺基-5 -曱基-3-嘧啶-4·基-6,7,8,8a-四氫萘_1(5Λ>酮替代 (+/-) 9-胺基-2-吼啶-4-基·6,7,8,9-四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧 啶-4-酮獲得呈白色粉末狀化合物。
Mp: 193-195〇C。 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.40-8.25 (m，2H); 8.10 (dd，lH); 7.50 (s，1H); 7.15 (t，1H); 4.55 (dd， 1H); 4.15 (s, 3H); 3.90-3.70 (m, 1H)； 2.80-2.60 (m, 1H); 2.40-2.15 (m，2H); 2.14-1.90 (m，1H); 1.85 (s，3H)。 實例7 (表1之第5 8號化合物） (+) 6-(2-氟-苯基）_吼咬·2_甲酸&側氧基_2·嘧啶-4_ 基-6,7,8,9-四氫-4Η-»比咬幷[l，2-a]嘯咬_9_基）_酿胺 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型HpLc(Daicei CHIRALCELL 0D_H 2〇 μιη 5〇x22〇)分離 〇 ii5 g (〇 26 _〇1) (+/-) 6-(2_說-苯基）·0比咬i甲酸（4·側氧基_2_嘴 咬-4-基-6,7，M_四氫m比咬幷Π，2,咬冬基）_醯胺（表 1之化合物46)得到〇.〇46 g以游離鹼形式獲得之純產物。 127362.doc -61 - 200831099 tR : 12.7 min 〇 Μρ·: 200-202 C。[a]D20=+94.25o (〇〇 μ?，dmsq)。 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.45 (d，1H); 9·35 (s，Ijj); 8 6 (d，闻；8 2〇 7 9〇 (m，5H); 7.6〇-7.1〇(m，4H); 5.30-5.1〇 (m，1H); 4 〇〇 ⑴ 2H); 2.40- 2.20 (m，1H); 2.10-1.80 (m，〇 實例S(表1之第59號化合物） ㈠6-(2-氟·苯基）· 11比咬甲酸(4-侧氧基·2_嘧啶_4_ 基- 6,7,8,9 -四氫咬幷[1，2-a],咬 基）_醯胺 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型Hplc (Daicel CHIRALCELL 〇D-H 20 μπι 50x220)分離 〇 115 g (〇 26 mmol) (+/_) 6-(2氟-苯基）-批唆-2-甲酸（4_側氧基-2_嘴 啶-4-基-6,7,8,9-四氫·4Η-吡啶幷[l，2_a]嘧啶-9-基）-醯胺（表 1之化合物46)得到0.042 g以游離鹼形式獲得之純產物。 tR : 1 0.9 min 〇 φ Μρ·: 199-200。。。[a]D20=-l〇5.3。（。=0.243, DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.45 (d，1H); 9·35 (s，1H); 8.6 (d，1H); 8.20-7.90 (m，5H); 7.60-7.10(m，4H); 5.30-5.10 (m5 ih); 4.00 (t，2H); 2.40- 2.20 (m，1H); 2·1〇-ΐ·80 (m，3H) 〇 實例9(表1之第60號化合物） (+) 2-曱氧基-N-(9-甲基-4-側氧基-2-嘧啶_4-基_6,7,8,9-四 氳-4H^比咬幷[l，2-a], ϋ定-9-基）-於驗醯胺 9·1 (+)5-胺基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-ΐ(5ϋ>酮 127362.doc -62- 200831099 藉由用比例為65/30/5/3之庚烷/二氣甲烷/甲醇/二異丙基 胺之混合物溶離之對掌性製備型HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-I 20 μπι 50x220)分離 9.05 g (35.17 mmol)(+/-) 5-胺基-5-甲基-3-嘧啶·4-基-6,7,8,8a-四氫 萘·1(5Ή)-酮（實例6之化合物6.4)得到3_64 g以游離鹼形式 獲付之純產物。G : 22.0 min。 Μρ·: 162-163。。。[a]D20=+63.66〇 (c=〇.386, DMSO)。 RMN lR (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H); 9.00 (d5 1H); 8.40 (d? 2H); 7.15 (s5 1H); 4.00-3.70 (m? 2H); 2.30 (br s? 2H); 2.10-1.70 (m5 3H); 1.45 (s，3H)。 9.2 (十）2-甲氧基_N-(9-甲基-4-側氧基-2H_4…基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）_菸鹼醯胺 藉由類似於實例3(步驟3.7)中所述之方法，使用（+)5-胺 基-5·甲基-3-鳴咬-4-基-6,7,8,8 a-四氫萘-1 (5 H)-酮（步驟9· 1) 及2 -甲氧基於驗酸獲得0.167 g (55%)呈白色粉末狀之化合 物〇
Mp·: 150-152°C。[a]D20=+i〇2.5。（c=0.727, DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.25 (s5 1H); 8.80 (s, 1H); 8.75 (d5 1H); 8.40-8.25 (m，2H); 8.10 (dd，1H); 7.50 (s，1H); 7.15 (t，1H); 4.55 (dd， 1H); 4.15 (s, 3H); 3.90-3.70 (m5 1H); 2.80-2.60 (m5 m); 2.40-2.15 (m，2H); 2.14-1.90 (m，1H); 1·85 (s，3H) 〇 實例10(表1之第61號化合物） 127362.doc -63- 200831099 ㈠2-曱氧基_N-(9-甲基_4_側氧基_2·嘧啶_4_基_6,7,8,9-四 氫唆幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-於驗醯胺 10.1㈠5-胺基-5-甲基-3-嘧啶-4-基_6,7,8,8a-四氫 萘-1(5H)-酮 藉由用比例為65/30/5/3之庚烷/二氣甲烷/甲醇/二異丙基 胺之混合物溶離之對掌性製備型HPLC (Daicel CHIRALCELL 〇D-I 20 μπι 50χ220)分離 9·05 g (35· 17 mmol) (+/·) 5-胺基-5·甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8&-四氫 萘-1(5Η)-酮（實例6之化合物6.4)得到4.18 g以游離驗形式 獲得之純產物。tR : 8.0 min。
Mp_: 150-151〇C。[a]D20=_57.71o (c=0.322, DMSO)。 RMN lH (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.25 (s，1H); 9.00 (d，1H); 8.40 (d，2H); 7.15 (s， 1H); 4.00-3.70 (m52H); 2.30 (br s5 2H); 2.10-1.70 (m, 3H); 1.45 (s，3H)。 10.2 (-) 2-曱氧基-N-(9_曱基側氧基_2_嘧啶冬 基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基）_菸鹼醯胺 藉由類似於實例3(步驟3.7)中所述之方法，使用（·）％胺 基-5·甲基-3 -嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘_i(5H)·酮（步驟 10·1)及2-甲氧基終鹼酸獲得〇.130 g (4 3%)呈白色粉末狀之 化合物。 Μρ·: 139-141。。。[a]D2〇=-l〇2.70 (c=〇 823, DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H)； 8.80 (s? 1H)； 8.75 (d? 1H); 8.40-8.25 127362.doc -64- 200831099 (m，2H); 8.10 (dd，1HV 7 ixj、 L ’·50 (s，1H); 7.15 (t，1H); 4.55 (dd，
1H); 4·15 (s，3H); 3.90-3 7fWm 1rTX 乂/0 (m，1H) ;2·80-2·60 (m，1H); 2.40-2.15 (m, 2H); 2.14-1 9q i u\ 、 （m，1H); le85 (s，3H)。 實例11(表1之第62號化合物） (+) [1，5] 4唆_2·甲酸（4_側氧基-2-嘯咬_4_基_6,7,8,9-四 氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9_基）_醯胺 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型HpLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20 μιη 5〇x22〇)分離 〇 〇98 g (〇 25 mm〇1) (+/_) [1，5]峰咬-2-甲酸⑷側氧基-2-鳴唆-4- 基-6,7,8,9-四氫-4H“比咬幷[以，。定冬基）_醯胺（表i之化 合物44)得到0.025 g以游離鹼形式獲得之純產物。~ : 14.35 min 〇 ΜΡ·: 282-284。(：。[a]D、+33.13。（㈣ 154, dms〇)。 RMN ]H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.60 (d, 1H); 9.30 (s3 1H)； 9.10 (s5 1H); 8.90 (d, φ m); 8·60 (d，1H); 8·50·8·40 (m，2H); 8·ι〇 (d，1H); 7.90 (m， 1H); 7.25 (s? 1H); 5.25 (m5 iH)； 4.00 (t, 2H); 2.40 (m, 1H); 2·10 (m，3H) 0 實例12(表1之第63號化合物） (-)[1，5] 口奈唆·2·甲酸（4-侧氧基_2-嘴咬_4_基_6,7,8,9_四 氫-4H-°比唆幷[l，2-a]嘯咬_9_基）-醯胺 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20 μπι 50x220)分離 〇·〇98 g (0.25 mmol) (+/_) [1，5]喑啶_2_曱酸（4-側氧基-2-嘧啶-4- 127362.doc -65- 200831099 基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9·基）-醯胺（表1之化 合物44)得到0.023 g以游離鹼形式獲得之純產物。tR : 12.52 min 〇
Mp·: 272-274〇C。[a]D20=-26.84o (c=〇.211，DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9.60 (d，1H); 9.30 (s，1H); 9.10 (s，1H); 8.90 (d， 1H); 8·60 (d，1H); 8·50-8·40 (m，2H); 8·10 (d，1H); 7.90 (m， 1H); 7.25 (s5 1H); 5.25 (m, 1H); 4.00 (t5 2H); 2.40 (m, 1H); 2.10 (m，3H)。 實例13(表3之第104號化合物） (+) 2_甲氧基-N-(10-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，1〇-六鼠_0密咬幷[1，2-&]氮呼-1〇-基）-於驗酿胺 13.1 2-¾ 咬-4-基- 7,8,9，10 -四氮- 6H-嘴唆幷[l，2-a]氣呼-4 -嗣 將 72.4 g (524.1 mmol)碳酸鉀添加至 77.9 g (524.1 mmol) 2H-氮呼-7-胺，3,4,5,6·四氫單鹽酸鹽（如w〇 96/14844或
Journal of Medicinal Chemistry (1998)，41(9)，1361-1366 中 所述合成或藉由類似於實例1，步驟1 ·丨及1 ·2中所述之方法 使用ε_己内醯胺替代（+/_)_3_鄰苯二醯亞胺基哌啶_2_酮合 成）於390 mL乙醇中之懸浮液中。在室溫下將反應混合物 授拌 10 min，添加 1〇ΐ·7 g (524.1 mmol)3-(4-。密唆基）-3-側 氧基丙酸乙酯且在回流下將所得混合物攪拌丨6 h。蒸發冷 溶液以移除溶劑。將混合物溶解於二氣甲烷中，用飽和氣 化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物 經由二氧化矽襯墊過濾，用二氯甲烷且隨後用乙酸乙酯沖 127362.doc -66 - 200831099 洗。蒸發之後，用乙醚濕磨所得固體以得到36·4 g (28%) 呈白棕色粉末狀之純產物。
Mp: 148-150〇C。 RMN lU (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9·32 (s，1H)，9·01 (d，1H)，8.24 (d，1H)，7·21 (s， 1H)，4.32 (m，2H)，3.11 (m，2H)，1.66-1.83 (m，6H)。 13.2 (+/_) 10_ 甲基·2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫-6H-嘧啶幷 [l，2-a]氮呼-4-酮 在- 78°C下在氬氣中將82·5 mL(82.5 mmol)雙（三曱基石夕燒 基）醯胺鋰（於四氫呋喃中1 M)添加至26.1 g (107.73 〇1111〇1)2-哺咬_4-基-7,8,9，10-四氫-611-。密口定幷[1，2-&]氮呼-4-酮於無水四氫。夫喃（450 mL)中之溶液中。在-7 8 °C下授拌溶 液10 min且添加25.7 mL碘化甲烷（412.7 mmol)。在-78°C下 攪拌反應物1 h且隨後在〇°c下攪拌2 h。將混合物由添加飽 和氣化銨溶液中止且用乙酸乙酯萃取。使有機相經硫酸鈉 乾燥且濃縮。殘餘物於用比例為99/1之二氣甲烷/甲醇之混 合物溶離之矽膠上層析以得到1]L0 g (40%)呈白色固體狀 之所要化合物。 Μρ: 184·186Χ 0 RMN jH (DMSO-d6； 400 MHz) δ (Ppm): 9·31 (s，1H)，9.03 (d，1H)，8.30 (d，1H)，7.22 (s， 1H)，5·〇2 (m，1H)，3.70(m，1H)，3·40 (m，1H)，2.00 (m， 旧），1.78-1.90 (m，3H)，1.30-1.48 (m，5H)。 13·3 (+Λ) l〇-胺基·1〇_ 甲基 _2_ 嘧啶-心基 _7,8,9，1〇_四氫_611_ "密唆幷[l，2-a]氮呼-4-酮 127362.doc -67- 200831099 在-78C下在氬氣中將81·9 mL(819 ^^οΐ)雙（三甲基矽 烷基）醯胺鋰（於四氫呋喃添加至1〇〇 g (39〇瓜皿〇1) (+/-) 10-甲基 _2_嘴啶-4·基·7,8,9，1〇_四氫_611_嘧啶幷[1，24] 氮呼-4-酮存於無水四氫呋喃/二甲基四氫嘧啶酮（15〇/2〇 mL)之混合物中之溶液中。在·78〇c下將溶液攪拌5㈤匕。 藉由更換冷浴將溶液溫至且添加存於3〇 mL無水四氫呋 喃中之13.3 g (42.9 mm〇i)2,4,6•三異丙基苯-磺醯基疊氮化 物。在〇 c下將反應物攪拌丨h，在室溫下攪拌丨h且添加 10·0 mL (175.6 mmol)乙酸。在室溫下將混合物攪拌i 11且 Ik後用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水及飽和氯化鈉溶液洗 滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到呈橘黃色油狀之1〇•疊氮 基-10•甲基_2_嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫-6H·嘧啶幷[i，2-a]氮 呼-4-酮。將化合物以原樣用於下一步驟。在室溫下將u .& mL (234」mmol)硫酚、lhl g (58 5 _〇1)氣化錫⑻及 24.5 mL (175.6 mmol)三乙基胺於乙腈（3〇〇 mL)中之混合物 攪拌5 min。將於9〇 mL乙腈中稀釋之1〇_疊氮基_1〇_甲 基-2-嘧啶-4·基-7,8,9，10-四氫-6H-喷啶幷ny氮呼_本酮 殘餘物添加至此溶液中且將混合物攪拌丨h。添加氫氧化 鈉（1 M)溶液且用二氣甲烷萃取混合物。在酸鹼處理之 後，將殘餘物於用比例為95/5之二氣曱烷/甲醇之混合物溶 離之矽膠上層析以得到&3 g (58%)黃色固體。
Mp: 139- 141〇C。 RMN !H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.68 (d, 127362.doc -68- 200831099 1H)? 7.38 (s? 1H) 5 i r / 1HK3-2〇(- 1H>> -⑴-胺基·1〇V=.5°(m，lH)。 礆啶 #n9 Ί. 基·2·嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫 _6H- 山疋幷[l，2-a]氮呼·心酮 藉由用乙醇溶離夕a AD 2n 、、 f 旱性製備型 HPLC (Daicel Chiralcel AD 20 μιη)分離 〇 797 S U·94 mmol)(+/-) 10-胺基-10-甲 基-2-嘧啶 _4_基_7 8 9 1Λ ^
，，’ 四氧嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酮 传到0.390 g以游離鹼形 y式獲侍之純產物。tR : 19 min。
Mp“ 117-119〇C。fai …
Jd -+42·50〇 (c=〇.i88, DMSO)。 RMN ^ (DMSO-d6； 400MHz) (Ppm). 9.32 (s，1H)，9 ⑽（d，ih)，8 3i ⑷ ih)，m (s， 1H)i 4*80 (m^ 2H)^ 2·30^ s5 2H), 2.03 (m? 1H), 1.89 (m5 2H)，1·79 (m，2H)，1·68 (s，3H)，1.38 (m，1H)。 13·5 (+) 2·甲氧基_N_(1〇•甲基_4·側氧基_2_哺啶_4· 基·4’6,7’8,9，1〇-六氫“密唆幷[1，2々]氮呼_1〇_基）_於驗酿胺 在〇C下將〇·〇56 g (0.37 mm〇l)2-甲氧基菸鹼酸、〇·07〇 mL (〇·44 mmol)氰基膦酸二乙基酯及〇 〇5 mL (〇 37 mm〇1) 二乙基胺添加至0·1〇〇 g (〇·37 mmol)(+) 10-胺基-10-甲 基-2-嘴啶-4-基-7,8,9，10-四氫-6H_嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酮 溶解於3 mL二曱基曱醯胺中之溶液中。在室溫下將所得混 合物攪拌20 h。添加水及乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取混合 物且將有機相用水及飽和氣化銨溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥 且濃縮。在於矽膠上純化之後，用石油醚濕磨殘餘物以得 到0.056 g (37%)以游離鹼形式獲得之呈黃色固體狀之純產 127362.doc -69- 200831099 物。Mp: 109]^^。㈤d2〇=+137 〇。（c=〇 428, DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.36 (d，1H)，9.09 (d，1H)，8.80 (s，1H)，8.35 (m， 2H)，7.96 (m，ih)，7.28 (s，1H)，7.11 (m，1H)，5.10 (m，1H)， 4·〇2 (s5 3H)，3·98 (m，1H)，2.32 (m，1H)，2·18 (m，1H)，2·01 (m，旧)，1.85 (s，5H)，1.35 (m，1H)。 實例14(表3之第l〇6號化合物） 14」（-)10-胺基-10-甲基-2-嘧啶-4-基_7,8,9，10-四氫-6H-嘧 σ定幷[1，2 - a]氮σ平_ 4 -酮 藉由用乙醇溶離之對掌性製備型HPLC (Daicel Chiralcel AD 20 μιη)分離 〇·797 g (2.94 mmol)(+/-) 10-胺基-10-甲 基-2-嘴啶-4-基-7,8,9，10·四氫-6H-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酮 (步驟13.3)得到0.3 84 g以游離鹼形式獲得之純產物。tR : 38 min 〇 Μρ·: 117-119^：。[a]D20=-45.1 1。（c=0.235, DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.32 (s，1H)，9·08 (d，1H)，8·31 (d，1H)，7·25 (s， 1H)，4.80 (m，2H)，2·30 (br s，2H)，2.03 (m，1H)，l89 (m， 2H)，1.79 (m，2H)，1.68 (s，3H)，1.38 (m，1H)。 14.2㈠2-甲氧基_N_(10-甲基+側氧基I嘧啶_心 藉由類似於實例13(步驟13·5)中所述之方法，使用㈠ 10-胺基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9，i〇 / a ，’Mi-四虱_6H-哺唆幷 [l，2-a]氮呼-4-酮替代（+)10-胺基-1〇_曱基_2·。密咬 127362.doc -70- 200831099 基-7,8,9，10-四氫-6H-嘧啶幷[l，2_a]氮呼-4-酮獲得〇·〇48 g (32%)呈白色粉末狀之化合物。
Mp: lire(分解）。[ol]d2()=-139.7。（c=0.373, DMSO)。 RMN (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.36 (d，1H)，9.09 (d，1H)，8.80 (s，1H)，8.35 (m， 2H)，7.96 (m，1H)，7.28 (s，1H)，7·11 (m，1H)，5.10 (m，1H)， 4.02 (s，3H)，3·98 (m，1H)，2.32 (m，1H)，2.18 (m，1H)，2.01 (m，1H)，1.85 (s，5H)，1.35 (m，1H)。 實例15(表3之第79號化合物） (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（10-甲基-4-侧氧基-2·吡 咬-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-續咬幷[1，2-&]氮呼-10-基）-醯胺 15.1 2-吡啶-4·基-7,8,9，10-四氫-6H-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酉同 藉由類似實例13(步驟13.1)於中所述之方法，使用3-(吡 啶-4-基）-3-側氧基丙酸乙酯替代3-(4-嘧啶基）-3-側氧基丙 酸乙酯獲得20.0 g (54%)呈白色粉末狀之化合物。
Mp: 148-150〇C。 RMN ln (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 8·79 (d，2H)，8·01 (d，2H)，7.08 (s5 1H)，4·31 (m， 2H)，3·11 (m，2H)，1.80(m，4H)，1·78 (m，2H)。 I5·2 (+/) 10-曱基吡啶·4_基々，^:^-四氫^化肩唆幷 [l，2-a]氮呼-4-酮 藉由類似於實例13(步驟13·2)中所述之方法，使用2_吼 啶-4-基-7,8,9，10·四氫-6Η-嘧啶幷[i，2-a]氮呼-4·酮替代2_嘧 啶-4-基-7,8,95l0•四氫_6H_嘧啶幷[i，^]氮呼酮獲得I·。 127362.doc -71- 200831099 g (21%)呈橘黃色粉末狀之化合物。
Mp: 137_139〇C。 RMN lH (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 8.72 (d，2H)，8·08 (d，2H)，7.09 (s，1H)，5.01 (m， 1H)，3.68 (m，1H)，3.37(m，2H)，1.98 (m，1H)，1.83 (m， 2H)，1.49-1.25 (m，5H)。 15·3 (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（i〇-甲基-4·侧氧基-2-°比唆-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-哺唆幷[1，24]氮坪-1〇-基）-醯胺 藉由類似於實例13(步驟13.3)中所述之方法，使用（+/-) 10-甲基-2-吼啶-4-基-7,8,9，10-四氫—6Η-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-4-酮替代（+/_)1〇_甲基-2-嘧啶_4-基-7,8,9，10-四氫-611-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酮獲得10-疊氮基_1〇_甲基_2-吡啶-4-基-7,8,9，10-四氫-6H-嘴咬幷[l，2-a]氮呼-4-酮。 將化合物以原樣用於下一步驟。 精由使用 H-Cube 技術（來自 THALES Nanotechnology， 充滿H2，Pd/C作為催化劑，1 mL/min及50°C)還原10·疊氮 基-10 -甲基-2-0比 σ定-4-基-7,8,9，10·四氫 _6Η-,咬幷[1，2-a]氮 呼-4·酮。在酸鹼處理之後，獲得（+/_) 1〇_胺基-1〇•甲基·2_ 口比啶-4-基-7,8,9，10·四氫_6Η-嘧啶幷[l，2_a]氮呼·4_g同且將 該化合物以原樣用於下一步驟。 藉由類似於實例13(步驟13.5)中所述之方法，藉由使用 _風i本幷咬喃甲酸及（+/-) 10 -胺基甲夷2比 啶-4-基-7,8,9，l〇-四氫-6H-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4·酮替代孓曱 127362.doc -72- 200831099 四 氧基於驗酸及⑴1G_胺基·1()_ψ基_2_錢_4基_7,8，m 氫-6H-喷啶幷n，2_a]氮呼_4,，獲得％邮…^白色化合 物0
Mp:213-214〇C 〇 RMN !H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 8.75 (d, 2H), 8.38 (br s, 1H), 8.〇g (d, 2H), 7 52 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.02 (m 1H), 4.80 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.3〇 (m, 4H), 2.32 (m, 籲 1H), 2.13-1.80 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (m, 1H) ° 實例10(表3之第93號化合物） (+/-) 4-曱氧基-吡啶-2-甲酸（10_乙基_4_側氧基_2_嘧啶·4_ 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[u-a]氮呼-丨^基广醯胺 16.1 (+/-) 10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫_611_嘧啶幷 [l，2-a]氮呼-4-酮 藉由類似於實例13(步驟13.2)中所述之方法，使用破化 乙烷替代碘化甲烷，獲得0.46 g (21%)呈白色粉末狀之化 鲁 合物。
Mp: 128-130〇C。 RMN lR (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.32 (s，1H)，9.08 (d，1H)，8.27 (d，ih)，7·22 (s 1H)，4.98 (m，1H)，3.78 (m，1H)，3.12 (m，iH)，215 (m， 1H)，1.95 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.60 (m，m)，χ 3$ (m，2H)，1.08 (t，3H) o 16.2 (+/_) 10-胺基-10-乙基-2-嘴咬 _4-基-7,8,9，l〇-四氫 嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酮 127362.doc -73 - 200831099 藉由類似於實例13(步驟13·3)中所述之方法，使用1〇•乙 基_2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫-611-嘧啶幷[1，2-&]氮呼_4_綱 替代10-甲基-2-嘴淀-4-基·7,8,9，10-四氫-6Η-嘴唆幷[1 2_a] 氮呼_4-酮獲得0 · 83 g (46%)呈橘黃色油狀之化合物。 RMN lH (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9·32 (s，1H)，9·08 (d，1H)，8.32 (d，1H)，7.28 (s， 1H)，4·91 (m，1H)，4.40(m，1H)，2.01 (m，2H)，1·85·ι·5〇 (m，6H)，0·98 (t，3H)。 16·3 (+/-) 4-曱氧基·σ比唆-2-甲酸（i〇 -乙基-4_侧氧基_2_嘴 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[i，2-a]氮呼-10-基）_醯胺 藉由類似於實例13(步驟13.5)中所述之方法，使用（+/_) 1〇_胺基-10-乙基-2-嘧啶-4-基·7,8,9，10-四氫-6H·嘧啶幷 [l，2-a]氮呼-4-酮及4-甲氧基- η比π定曱酸替代（+) 10-胺 基-10-甲基·2-嘧唆-4·基-7,8，9,10-四氫-6IH淀幷[l，2-a]氮 呼-4-酮及2-甲氧基菸鹼酸，獲得37 mgpi%)呈白色固體狀 之化合物。
Mp: 200-202〇C 0 RMN lR (DMSO-d6; 400MHz) δ (Ppm): 10.20 (br s，1H)，9·38 (s，ih)，9.25 (d，1H)，8.68 (d，1H)，8·61 (m，1H)，7·58 (s，1H)，7·34 (s，1H)，7 22 (m， 1H)，4·50 (m，ih)，4·32 (m，1H)，3·92 (s，3H)，2.58 (m，2H)， 2·32 (m，2H)，1.90 (m，2H)，1.7! (m，2H)，〇 81 (t，3H)。 實例17(表3之第100號化合物） (+/-) N-(3-溴-4-侧氧基-2-嘧啶·4-基_4,6,7,8,9，1〇-六氫_嘧 127362.doc -74- 200831099 啶幷[l，2-a]氮呼_10_基）-2-甲氧基-菸鹼醯胺 8,9，10-六氫- 17.1 (+/-) (3-溴-4-側氧基 _2·嘴唆-4-基-4,6,7 嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-胺基甲酸乙酯 將 0_3 g (1·17 mm〇l)(+/_) 10_ 胺基 _2_嘧咬 丞-7,8,9，l〇- 四氫嘧啶幷[l，2-a]氮呼·4(6Η)-酮（實例3之化合物3 ”於8 mL四氫呋喃中稀釋。在〇°c下添加〇18 (1 ) mmol)二 乙基胺且將混合物授拌1〇 min且添加0.12 niL 28
氯甲酸乙酯。在室溫下將所得混合物攪拌丨h且藉由添加 飽和氯化銨溶液中止。用二氣甲烷茬敢吝必 h 乳1Γ沉卒取屋物，經硫酸鈉乾 燥且使溶劑蒸發。用乙醚濕磨殘餘物且過濾以得到0 28 g (72/〇)呈育色固體狀之（4_侧氧基_2_鳴咬_4·基_4,6 7 8 9 10_ 六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10_基）_胺基甲酸乙酯（Μρ’ :’丨’68_ 170°c )。將化合物以原樣用於下一步驟。 將 〇·21 g (1.21 mmol)N-溴代 丁二醯亞胺及〇 〇3 g (〇 12 mmol)過氧化笨甲醯添加至〇〇8〇 g (〇24瓜瓜❹以#侧氧基_ 2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫_嘧啶幷[u-a]氮呼·1〇_基）_ 胺基甲酸乙酯於二甲基甲醯胺（4 mL)中之溶液中。在室溫 下將溶液攪拌10 min且在50°C下攪拌20 min。藉由添加飽 和氯化銨溶液中止反應。用二氣甲烷萃取產物，用飽和氯 化納溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且使溶劑蒸 發。將殘餘物於用比例為95/5之二氯曱烷/甲醇之混合物溶 離之矽膠上層析以得到58 mg固體。
Mp: 72-74〇C ° RMN !H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm)： 9.42 (S> 1H), 9.12 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 127362.doc -75- 200831099 )，5.01 (m，2H)，4·08 (m，2H)，3.92 (m，1Η)，2·08-1·71 (m, 5H), 1.52 (m5lH)5 1.20 (m53H)〇 L7·2 (+Λ) Ν·(3 冬 4-側氡基 嘧咬 _4-基 _4,6,7,8,9，1〇-六 氯“密咬幷[l，2.a]氮呼|基）-2_甲氧基_終驗酸胺 將〇·78 mL(4.21 mmol)氫溴酸溶液（於乙酸中57 N)添加 至·34 g (〇·84 mmol)(+/_) (3-漠…4_ 側氧基 癌咬-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷nq氮呼_1〇•基 >胺基曱酸 _ 乙S曰於2 mL乙酸中之溶液中。在100°C下將反應物攪拌3 h。使溶劑蒸發且酸鹼處理得到65 呈橘黃色油狀 之10-胺基-3-漠-2-嘧啶·4-基-7,8,9，10-四氫-6H-嘧啶幷 U，2-a]氮呼-4-酮。將化合物以原樣用於下一步驟。
It由類似於實例13 (步驟13.5)中所述之方法，使用（+/_) 1〇-胺基-3-溴-2-嘧咬-4-基-7,8,9，10-四氫-611-嘧咬幷[1，2-&] 氮呼-4-酮替代（+)10-胺基-10-甲基-2-嘴咬-4-基-7,8,9,10-四 氫·6Η·嘧啶幷[l，2-a]氮呼-4-酮，獲得40 mg(49%)呈白色固 $ 體狀之標題化合物。
Mp: 190-192°C。 RMN lU (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9·58 (m，1H)，9.48 (s，1H)，9·12 (d, 1H)，8.38 (m， 2H)，7·95 (d，1H)，7.21(m，1H)，5.41 (m，1H)，5.08 (m，1H)， 3·90 (m，1H)，3.62 (s，3H)，2.20 (m，1H)5 2.08-1.95 (m， 3H)，1.75 (m，1H)，1.48 (m，1H)。 實例18(表3之第l〇5號化合物） (-)2,6-二曱氧基*"N-(10-曱基-4-側氧基-2-嘴ϋ定_4_ 127362.doc -76 - 200831099 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-1〇-基）-菸鹼醯胺 藉由類似於實例14(步驟14.2)中所述之方法，使用2,4-二 甲氧基菸鹼酸替代2-甲氧基菸鹼酸獲得0.082 g (51%)呈白 色粉末狀之化合物。
Mp: 114°C 分解。[a]D20=-197.2。（c=0.460, DMSO)。 RMN lU (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.32 (s，1H)，9.08 (d，1H)，8·48 (s，1H)，8.30 (m， 1H)，8·00 (d，1H)，7.25(s，1H)，6.50 (d，1H)，5.08 (m，1H)， 4.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.85(m，lH)，2.32(m，lH)，2.20-1·88 (m，2H)，1·88 (m，5H)，1.32 (m，1H)。 實例19(表3之第l〇7號化合物） (+) 2,6-二曱氧基-Ν-(10·甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4_ 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-菸鹼醯胺 藉由類似於實例13(步驟13.5)中所述之方法，使用2,4-二 甲氧基菸鹼酸替代2-甲氧基菸鹼酸獲得0.066 g (41%)呈白 色粉末狀之化合物。 89_91°C。[a]D20=+196.6o (c=0.405, DMSO” RMN ]H (DMSO-d6; 400MHz) 8 (Ppm): 9.32 (s，1H)，9.08 (d，1H)，8.48 (s5 1H)，8.30 (m， ^)，8.00 (d，1H)，7.25 (s，1H)，6·50 (d，1H)，5·08 (m，1H)， 4*!〇 (s, 3H)? 3.98 (s5 3H), 3.85 (m? 1H)? 2.32 (m, 1H)5 2.20« 1·88 (m，2H)，1.88 (m，5H)，1.32 (m，1H)。 實例2〇(表3之第l〇2號化合物） (+) 2,6_二甲氧基-嘧啶-4-曱酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4- 127362.doc •77- 200831099 基从^…六氯-哺咬幷⑽順平以鲁醢胺 藉由類似於實例13(步驟13.5)中辦、+、 )〒所述之方法，使用（ 10-胺基-2-嘴咬-4·基-7,8,9，l〇_ & 四虱嘧啶幷[l，2_a]氮 呼-4(叫酮(實例3之步驟3.5)及2,4_二甲氧基終驗酸替代 ⑴H)·胺基喜甲基·2_㈣_4_基_7,8,9，1()_四氫抓喷唆幷 [W-a]氮呼-4-酮及2-甲氧基於驗酸。獲得〇·9〇3 §呈 粉末狀之化合物。
Mp: 199-201TC。MA+25.34。（㈣.加，DMS〇)。 RMN !H (DMSO-d6； 400MHz) δ (PPm): 9.48 (s，1H)，9.35 (m，1H)，9 22 ⑷ ih)，8 38 ㈦ 2H)57.35 (s, lH),6.62(d, lH),5.5l(m, 1H), 5.10(m, 1H)! 4.20 (s，3H)，4.02 (s，3H)，3.78 (m，1H)，2 25(m, 1H)，2 l2· 1.95 (m，3H)，1.75 (m，1H)，le4l (m，1H)。 實例21(表3之第l〇3號化合物） ㈠2,6-二甲氧基-喷啶_4_ f酸（4_側氧基_2_ ♦啶-4· 基-4,6,7,8,9，10-六氫_鳴唆幷[1，2_&]氮呼_1〇-基）_酿胺 藉由類似於實例13(步驟13.5)中所述之方法，使用（_) 10-胺基-2-鳴啶-4-基-7,8,9，1〇_四氫D密啶幷[u-a]氮 呼-4(6H)-酮（實例3之步驟3.6)及2，‘二甲氧基菸鹼酸替代 ⑴10-胺基-10-甲基_2今定_4_基_7,8,9，1〇_四氮_61^咬幷 [l，2-a]氮呼-4-酮及2-甲氧基終鹼酸，獲得〇85 g (64%)呈 粉末狀之化合物。
Mp: 200-202t：。[α]Α·29.93。（㈣似，dms〇)。 RMN ]Η (DMSO-d6； 400MHz) 127362.doc -78- 200831099 δ (ppm): 9.48 (S，1H)，9.35 (m，1H)，9 22 (d，1H)，8 38 (m， 2H), 7.35 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.5i (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.25 (m, iH), 2.12-1.95 (m，3H)，1.75 (m，1H)，1.41 (m，1H)。 實例22(表3之第l〇8號化合物） (-)5-溴-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（1(μ甲基_4_側氧基_2-嘧 啶-4-基“'"”々，:^-六氫-嘧啶幷以^-^氮呼^^基兴醯胺 藉由類似於實例14(步驟14.2)中所述之方法，使用％ 溴-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸替代2_甲氧基菸鹼酸獲得 0.075 g (35%)呈白色粉末狀之化合物。
Mp: 126 C (分解）。[a]D20=-144.2。（c=〇.449, DMSO)。 RMN lH (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.35 (d，1H)，9.10 (d，1H)，8.45 (m，1H)，8.32 (d， 1H)，7.65 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.30 (s，1H)，5.02 (m，1H)， 4.85 (m，2H)，3·81 (m，1H)，3.81 (m，1H)，2.31 (m，1H)， 2.15-1.82 (m，5H)，1.90 (s，3H)，1·35 (m，1H)。 實例23(表3之第109號化合物） (+) 5-溴-2,3-二氫苯幷呋喃-7-甲酸（ίο·甲基側氧基-2- 嘧啶_4_基_4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10•基）· 醯胺 藉由類似於實例13(步驟13.5)中所述之方法，使用5_ 溴-2,3-二氫-苯幷呋喃·7_甲酸替代甲氧基菸鹼酸獲得 0.022 g (8%)呈白色粉末狀之化合物。
Mp: 176:178 C。[a]D20=+146.3。（c=〇.330，DMSO)。 127362.doc -79- 200831099 RMN !H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.35 (d，1H)，9.10 (d，1H)，8·45 (m，1H)，8.32 (d， 1H)，7.65 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.30 (s，1H)，5.02 (m，1H)， 4.85 (m，2H)，3.81 (m，1H)，3·81 (m，1H)，2.31 (m，1H)， 2.15-1.82 (m，5H)，1·90 (s，3H)，1.35 (m，1H)。 表1中提供說明本發明之上述式（I)化合物之化學結構及 物理資料列表。化合物已根據實例中之方法製備。在表 中，m及〇表示1，Ph表示苯基，(dec.)指示化合物之分解， (Rot.)指示對映異構化合物之左旋或右旋特性。根據 IUPAC規貝U列出命名。
127362.doc -80- 200831099 表1 編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °C 鹽 1 (+"> 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 200-202 游離鹼 2 (+/-) % 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 267-269 游離鹼 3 (+/-) 〇α 鍵 9 Η Η Η Η 〇 Η 0 253-255 游離鹼 4 (+/-) 6c 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 294-296 游離鹼 5 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η Ο Η 0 228-230 游離鹼 6 (+/-) ό? 鍵 9 Η Η Η Η Ο Η 0 194-196 游離鹼 7 (+/-) 〇v 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 260-262 游離鹼 8 (+/-) (Τ 鍵 φ Η Η Η Η 0 Η 0 216-218 游離鹼 9 (+/-) 鍵 9ν Η Η Η Η 〇 Η 0 263-265 游離鹼 10 (+/-) A 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 253-255 游離鹼 11 (+/-) A 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 240-242 游離鹼
-81 - 127362.doc 200831099 編號 左旋 或士 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °C 鹽 12 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 112-114 游離鹼 13 (+/，> ：^° 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 293-295 游離鹼 14 (+") 0 鍵 9 Η Η Η Η 〇 Η 0 225-227 游離鹼 15 (十/-) CC、 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 177-179 游離驗 16 (+") 0> 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 196-198 游離鹼 17 (+/-) Oc、 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 264-266 游離驗 18 (+/-) hc〇XjC'ch, 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 262-264 游離鹼 19 (+/-) °tx 鍵 9n Η Η Η Η 〇 Η 0 251-254 游離驗 20 (+/-) oc 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 259-262 游離鹼 21 (+/-> φ OC 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 220-223 游離驗 22 (+β Cl Φ oc 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 217-220 游離驗 -82- 127362.doc 200831099 R2一旋右_ 一左或旋I " 編 Ζ R5 R4 鹽 X ΜΡ η R3 Υ R7
23 (+/-) 鍵 Μ Η Η Η Ο Η 225-228 游離驗 ,Ν、 24 (+/-) 鍵 Η Η 210-213 游離鹼 ,Ν、 25 (+/-) 鍵 Η Η Η Ο 126-129 游離驗 26 (+/-) 鍵
>N Η 〇 Η 251>253 游離鹼 27 (+/-) ccx 鍵 Η Ο 207-210 游離驗 ,Ν、 28 (+/-) 鍵 Ο Η 256-259 游離驗 ,Ν、 29 (+/-) 鍵 Μ 〇 168-172 游離鹼 30 (+/-)
HjCxX 鍵 Η Ο 226-228 游離鹼 31 (+/-) α5 鍵 Η Ο Η 203-205 游離鹼 32 (+/-) 鍵 Η Η 〇 Η 207-209 游離驗 ,Ν、 33 (+/·) 鍵 Η Η Ο Η 256-259 游離驗 ,Ν、 Γ 34 (+/·) 鍵 Η CH3 Η Ο 193-195 游離鹼 127362.doc -83 - 200831099 號 編 旋右 左或旋 R2 R4 R5 R6 R7 Υ R3
Mp0C 鹽 ,Ν、 35
鍵 Η Η Η Η Ο 237-239 游離鹼 36
XX 鍵 Η Η Η 244-246 游離鹼 ,Ν、 37 £
Ok 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 260-262 游離鹼 38 \^/ t 〇χχ 鍵 Η Η Η 262 (分解） 游離鹼 39 鍵 Η Η Η Η Ο 288-290 游離驗 40
鍵 Η Η Η 266-268 游離鹼 \^/έ 鍵 Η Η CH3 Η 238-240 游離鹼 α 42 (+/-
鍵 Η Η Η Ο Η 283-285 游離鹼 43 鍵 Η Ο Η 300 (分解） 游離驗 44 έ
鍵 Η Η Η Η 〇 287 (分解) 游離驗 ,Ν、 45 鍵 Η Η Η Η 279 (分解） 游離驗 127362.doc -84- 200831099
編號 左旋 或i 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 46 (十/-) & 鍵 Η Η Η H 〇 H 0 210-212 游離驗 47 (+/-) 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 283-285 游離鹼 48 (+/-) 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 218-220 游離鹼 49 W 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 191-193 游離鹼 50 (+㈠ A 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 198-200 游離驗 51 (+/-) οα 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 289-291 游離鹼 52 (+/-) 0C 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 276-278 游離驗 53 (+β α 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 251-253 游離鹼 54 (仏〉 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 270-272 游離驗 55 (+/-) 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 235-237 游離鹼 56 Ok 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 236-238 游離鹼 127362.doc -85 - 200831099
之左旋或右旋特性。 I27362.doc 86- 200831099 R1
(I) 表2
編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 1 (+/-) %ch3 6c 鍵 /N\ ? H H H H 〇 H 0 206-208 游離驗 2 (仏） rv 鍵 9 H H H H 0 H 0 393-395 游離鹼 3 (+/-> 鍵 9 H H H H 0 H 0 291-293 游離鹼 4 (+/-) 鍵 9 H H H H 0 H 0 183-185 游離鹼 5 (+/-) (XX 鍵 9 H H H H 〇 H 0 238-240 游離鹼 6 (+/-) 鍵 H H H H 〇 H 0 149-151 游離鹼 7 (+/-) 鍵 9 H H H H 0 H 0 170-172 游離鹼 127362.doc -87- 200831099
編號 左旋 或士 旋 R2 ζ R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 8 (+/-) Br 鍵 H H H H 0 H 0 240-242 游離鹼 9 (+/-) C〇〜 鍵 9 H H H H 〇 H 0 110-112 游離鹼 10 (+/-) 0>* 鍵 9 H H H H 0 H 0 101-103 游離鹼 11 (+/-) % 鍵 9 H H H H 〇 H 0 233-235 游離鹼 12 (+/-) 鍵 H H H H 〇 H 0 283 (分解） 游離鹼 13 (体） σ 鍵 H H H H 〇 H 0 264-266 游離鹼 14 (+，-) /CH3 Nyk c\ 鍵 H H H H 0 H 0 232-234 游離驗 15 (+/·) 鍵 H H H H 〇 H 0 226-228 游離鹼 16 (+/-) σ 鍵 H H H H 〇 H 0 244 (分解） 游離驗 17 (+/-) ς^Η3 Ο 鍵 9 H H H H 〇 H 0 260-263 游離鹼 18 (+/-) 广Η 6^ 鍵 9 H H H H 〇 H 0 230-232 游離鹼 127362.doc -88- 200831099 編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 19 (+/-) 鍵 H H H H 0 H 0 187-190 游離驗 20 ά 鍵 9 H H H H 0 H 0 201 (分解） 游離驗 21 ca 鍵 9 H H H H 0 H 0 242-244 游離鹼
表3中提供說明本發明之上述式（i)化合物之化學結構及 分解， 物理資料的列表。化合物已根據實例中之方法製倚 在表3中，m表示1且〇表示2，（dec·)指示化合物之 (Rot·)指示對映異構化合物之左旋或右旋特性。 R1
(I) 表3
127362.doc -89- 200831099 編號 左旋 或右 旋 R2 Ζ R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °C 鹽 3 (+/-) 鍵 $ Η Η Η Η 〇 Η 0 287-289 游離鹼 4 (+/-) 〇V〇 鍵 $ Η Η Η Η 0 Η 0 269-271 游離鹼 5 (+/-) 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 259-261 游離驗 6 (+/-> 鍵 Η Η Η Η Ο Η 0 260-262 游離鹼 7 (+/-) ¥十。 CH, 鍵 $ Η Η Η Η 0 Η 0 230-232 游離驗 δ (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 193-195 游離鹼 9 (+/·) 〇v^〇 鍵 9 Η Η Η Η 〇 Η 0 213-215 游離鹼 10 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 284-285 游離鹼 11 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 〇 Η 0 250-252 游離驗 12 (+/-) ο^Λ CV 鍵 9 Η Η Η Η ο Η 0 309-311 游離鹼 13 (+/-) Η〆。 鍵 V Η Η Η Η ο Η 0 198-200 游離鹼 -90- 127362.doc 200831099 編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 14 (+) h3c° 鍵 H H H H 0 H 0 214-216 游離驗 15 ㈠ Q- H,C° 鍵 $ H H H H 〇 H 0 212-214 游離鹼 16 (+/-) 鍵 V H H H H 0 H 0 216-218 游離驗 17 (+/·) 鍵 9 H H H H 0 H 0 248-250 游離鹼 18 (+/-〉 pk F 鍵 9 H H H H 0 H 0 258-260 游離驗 19 (+/·) ςχ 鍵 9 H H H H 0 H 0 217-219 游離鹼 20 (+β ςχ Ά。 鍵 9 H H H H 0 H 0 256-258 游離鹼 21 (+/·> ςχ CP° 鍵 9 H H H H 〇 H 0 243-245 游離鹼 22 (+/-) ca 鍵 9 H H H H 〇 H 0 300-302 游離驗 23 (+/-) 鍵 9 H H H H 0 H 0 276-278 游離驗 24 (+/·> HjCtx 鍵 9 H H H H 〇 H 0 212-214 游離鹼 -91 - 127362.doc 200831099 編號 左旋 或;^ 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 25 (+/-) & 鍵 9 H H H H 〇 H 0 >210 (分解） 游離鹼 26 (+") 鍵 9 H H H H 0 H 0 >125 游離鹼 27 (+/-) t 鍵 9 H H H H 0 H 0 215-217 游離驗 28 (+/，） oa 鍵 9 H H H H 0 H 0 253-255 游離鹼 29 W 鍵 9 H H H H 〇 H 0 247-249 游離驗 30 (+/-) 鍵 9 H H H H 0 H 0 242-244 游離鹼 31 (+") α 鍵 9 H H H H 〇 H 0 301-303 游離鹼 32 (+/-> XX 鍵 V H H H H 〇 H 0 265-267 游離鹼 33 (十/·) OC 鍵 9 H H H H 0 H 0 238-240 游離鹼 34 (+/-) P σ 鍵 /N、 9 H H H H 0 H 0 >233 (分解） 游離鹼 35 (+/·) OC 鍵 H H H H 0 H 0 159-161 游離鹼 -92- 127362.doc 200831099 編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °C 鹽 36 (+/·) C) Φ 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 244-246 游離鹼 37 (+") XX 鍵 Η Η Η Η Ο Η 0 258-260 游離驗 38 (+A) Να 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 279-282 游離驗 39 (+/·) Γ XX 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 250-253 游離鹼 40 (+/-) 0. 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 255-258 游離驗 41 (+"> 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 264-267 游離鹼 42 (+/·) 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 277-281 游離鹼 43 (+/·) 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 250-254 游離驗 44 (+/-) 鍵 V Η Η Η Η 〇 Η 0 265-267 游離鹼 45 (+/_) 鍵 Γ， Η Η Η Η 〇 Η 0 252-254 游離驗 46 (+/·) 广N 鍵 .NL 9 Η Η Η Η 0 Η 0 >270 (分解） 游離鹼 -93- 127362.doc 200831099 編號 左旋 或;^ 旋 R2 ζ R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °€ 鹽 47 (+/-) 鍵 V Η Η Η Η 0 Η 0 297-299 游離鹼 48 (+/-) 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 301-304 游離鹼 49 (+/·) i? 鍵 Γ .N. 9ν Η Η Η Η 0 Η 0 298-301 游離驗 50 (+/-) 鍵 (^Ν Η Η Η Η 0 Η 0 300-302 游離鹼 51 (+/-) 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 287-290 游離驗 52 (+/·) Ck 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 282-285 游離鹼 53 (+/-) & 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 303-305 游離鹼 54 (+/-) 碼 α 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 282-286 游離鹼 55 (+/-) F 鍵 Η Η Η Η 〇 Η 0 271-274 游離鹼 56 (+/·) ά：* 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 293-296 游離鹼 57 (+，·) 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 125-127 游離鹼 -94- 127362.doc 200831099 編號 左旋 或右 旋 R2 ζ R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °0 鹽 58 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 〇 Η 0 >288 (分解） 游離鹼 59 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 〇 Η 0 277-279 游離驗 60 (+/-) "Χχ° 鍵 V Η Η Η Η 0 Η 0 232-234 游離驗 61 (+/-) 鍵 9 Η Η Η Η 0 Η 0 >247 (分解） 游離鹼 62 (+") 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 250-253 游離驗 63 (+/-) 〒H, <pHs °TX 鍵 $ Η Η Η Η 0 Η 0 246-249 游離鹼 64 (+，·） 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 270-273 游離鹼 65 (+/·) oc 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 275-279 游離鹼 66 (+/-> λΑ 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 265-268 游離鹼 67 (+"> η>°'〇Ό^ 鍵 Η Η Η Η 0 Η 0 251-254 游離鹼 68 (+/-) ca 鍵 /Ν、 Η Η Η Η 0 Η 0 260-263 游離驗 -95- 127362.doc 200831099
編號 左旋 或右 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 69 (+/·) 气 鍵 Η Η Η H 0 H 0 234-236 游離驗 70 (+/·) 鍵 Η Η Η H 0 H 0 188-190 游離鹼 71 (+/·) 〇'CH. 鍵 9n Η Η Η H 0 H 0 234-237 游離鹼 72 (+/-) 〇^CH. 鍵 Η Η Η H 0 H 0 259-261 游離驗 73 (+/-) 鍵 Η Η Η H 0 H 0 260-262 游離鹼 74 (+/-) Cci 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 261-263 游離鹼 75 (+/-) h>coXX 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 195-197 游離鹼 76 (+/·) Br 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 169-171 游離驗 77 (+/-) 〇r 鍵 Η Η CH2CH3 H 0 H 0 120-122 游離鹼 78 (+/-) ?'ch> u 鍵 9 Η Η ch3 H 〇 H 0 180-182 游離驗 79 (+/-) 鍵 9 Η Η ch3 H 0 H 0 213-215 游離鹼 80 (+/-) 〇』M, 6r 鍵 9 Η Η ch3 H 〇 H 0 194-196 游離鹼 127362.doc -96- 200831099 編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n Mp °C 鹽 81 (+/-) 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 | 193-195 游離鹼 82 (./-) 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 140 (分解） 游離鹼 83 (+/·) 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 179-181 游離鹼 84 (+/-) σ 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 229-231 游離鹼 85 (+/-) 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 212-214 游離驗 86 (+/-) 广3 V h3c，0 鍵 ςι Η Η ch3 H 0 H 0 217-219 游離鹼 87 (+/-) c,xy 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 231-233 游離鹼 88 (仏） :办 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 318-320 游離鹼 89 (仏） ?h3 xc 鍵 Η Η ch3 H 0 H 0 201-203 游離鹼 90 (+/-> Brxy 鍵 Η Η ch3 H 〇 H 0 224-226 游離驗 91 (+/-) 众 鍵 /Ν、 Η Η ch3 H 0 H 0 250-252 游離驗 -97- 127362.doc 200831099
編號 左旋 或右 旋 R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Υ R3 η Μρ °C 鹽 92 (十厂） MJC ch3 鍵 Η Η ch3 Η 0 Η 0 171-173 游離鹼 Λ 93 (+/_) 鍵 ΙγΝ Η Η CH2CH3 Η 〇 Η 0 200-202 游離鹼 α Λ 94 (+/·) A 鍵 Η Η ch3 Η 0 Η 0 205-207 游離鹼 CH. Λ 95 (+") γη> νγ 鍵 ΙγΝ Η Η ch3 Η 0 Η 0 198-200 游離驗 96 (+/·) s^o 鍵 9ν Η Η CH2CH3 Η 0 Η 0 296-299 游離鹼 a,CH3 Λ 97 (+/-) «V H〆0 鍵 Η Η CH2CH3 Η 0 Η 0 211-213 游離鹼 98 {+/-) A \^〇 鍵 Η Η CH2CH3 Η 0 Η 0 204-206 游離鹼 Λ 99 (+") 鍵 ΪγΝ Η Η CH2CH3 Η ο Η 0 146-148 游離鹼 A 100 (十/-) 鍵 ίγΝ Η Η Η Η 0 Br 0 190-192 游離鹼 127362.doc -98- 200831099 R2 |旋右· 一左或旋I 韻 編 101 (+/-)
Z 1
R6 R5 R4
Y
鹽 °c MP 鍵 Μ ,Ν、 Η ch2ch3 〇
H 194-196 游離鹼 102 ㈩ 鍵 Η Η
H
H 199-200 游離驗 ,Ν、 103 ㈠ 鍵 Η Η Η
H
H 200-202 游離驗 104 ㈩
鍵 Η Η CH3
H 〇 109-111 游離鹼 ,Ν、 105 ㈠ 鍵 Η ch3
H
H 114 (分解） 游離鹼 106 ㈠
鍵 Μ ,Ν、 Η ch3
H
H 111 (分解） 游離驗 107 (+) M，c、〇 鍵 Η ch3
H
H 89-91 游離鹼 108 ㈠
鍵 Η ch3 126 (分解） 游離鹼 109 (+》
鍵 Η Η ch3
H
H 176-178 游離鹼 測試實例：本發明藥物對GSK3p之抑制活性： 可使用兩種不同方案。 -99- I27362.doc 200831099 在第一方案中：在室温下在GSK3p存在下將7.5 μΜ預磷 酸化 GS1 肽及 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 25 mM Tris-HCl (pH值為 7.5)、0·6 mM DTT、6 mM MgCl2、 0·6 mM EGTA、〇·〇5 mg/ml BSA緩衝液中（總反應體積： 100微升）培養1小時。 在第二方案中：在室溫下在GSK3P存在下將4.1 μΜ預磷 酸化 GS1 肽及 42 μΜ ΑΤΡ(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH (pH 值為 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0·5 mM EGTA、5 mM 2-巯基乙醇、0.02%吐溫20、10%甘油緩衝 液中培養2小時。 將抑制劑溶解於DMSO中（於反應介質中之最終溶劑濃度 為 1%)。 用 100 微升由 25 g 多磷酸（85% P205)、126 ml 85% H3P〇4、添加H20至500 ml製成之溶液停止反應且隨後在使 用之前稀釋至1:100。將反應混合物之等分試樣隨後轉移 至Whatman P81陽離子交換過濾器中且用上述溶液沖洗。 藉由液體閃爍光譜測定法測定併入之33P放射性。 磷酸化 GS-1 肽具有以下序列 ：NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 〇 (Woodgett, J. R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241 〇 ) 本發明化合物之GSK3P抑制活性以IC5〇表示，且作為說 明，表1中化合物之IC50之範圍在0.01奈莫耳至3微莫耳濃 度之間。 舉例而言，表1之化合物第13號顯示0.014 μΜ之IC5〇，表 127362.doc -100- 200831099 2之化合物14顯示0.004 μΜ之ICw且表3之化合物53顯示 0·005 μΜ之 IC50。 調配物實例 (1)錠劑 將以下成份藉由一般方法混合且藉由使用習知之裴置壓 實例1化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 (2)軟膠囊 4 mg
將以下成份藉由一般方法混合且填充入軟膠囊中 實例1化合物 撖欖油 300 mg
卵磷脂 (1)非經腸製劑 將以下成份藉由 20 mg 一般方法混合以製備包含於1 ml安瓿中 之注射劑。 實例1化合物 氯化納 注射用蒸餾水 工業適用性 本發明化合物 3 mg 4 mg 1 ml 具有GSK3P抑制活性且適於用作用 於預防 127362.doc -101. 200831099 性及/或治療性治療因GSK3p之異常活性所引發之疾病且更 特定言之為神經退化性疾病之藥物的活性成份。
127362.doc -102-

Claims (1)

  1. 200831099 十、申請專利範園：
    一種式（I)所示 其水合物： 之嘧啶酮衍生物或其 鹽，或其溶劑合物或
    其中： y表不兩個氫原子，一硫原子、氧原子或Ci 2烷基及氫原 子； z表不一鍵、氧原子、氮原子、硫原子、視情況經一或 兩個選自Cw烷基、羥基、Ci 6烷氧基、2全鹵化烷基 或胺基之基團取代之亞甲基；
    R1表不2、3或4-吡啶環或2、4或5_嘧啶環，該環視情況 經Cl·6烷基、Ci·6烷氧基或鹵素原子取代； R2表示4-15員雜環基，該基團視情況經1至4個選自Cl6 烧基、il素原子、全鹵化烧基、c!-6鹵化烧基、羥 基、C!·6烧氧基、Cw全鹵化烷氧基、Cl-6鹵化烷氧基、 硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基、（：2_12二烷基胺 基、S-(C卜π烷基）、4-15員雜環基、芳基、〇-芳基或s· 芳基之取代基取代，該等上述基團視情況經〗至4個選自 Cw烷基、_素原子、（CN6)烷氧基、C(〇)〇(Cw烷基）或 127362.doc 200831099 c(o)o(芳基）之取代基取代； R3表示氫原子、Ci_6烷基或鹵素原子·， 及115各自獨立地表示氫原子、視情況經〗至4個選自鹵 素原子苯基、羥基或^·6烷氧基之取代基取代之心^烷 基； R6表示氫原子、視情況經幽素原子或環烷基取代之Cw 烧基’或鹵素原子； 鲁 R7表示氫原子或Cl·6烷基； η表不〇至3，m表不〇至i 〇表示〇至2 ;其呈游離鹼或與 酸形成之加成鹽形式。 2.如請求項丨之嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其 水口物，其中R1表示未經取代之4-咣啶環或未經取代之 4 W定環，其呈游離鹼或與酸形成之加成鹽形式。 3 ’如明求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其 物，其中R2表示苯幷三。坐基、啥喏琳基、苯幷二氧 • 雜環庚烯基、苯幷二噁烷基、苯幷二氧雜環己烯基、苯 幷一氧雜環戍烯基、吲哚基、吡啶基、4_氮茚基、喹啉 基、噠嗪基、異喹啉基、嘧啶基、嗉啶基、咪唑幷吼啶 基、畔琳基或苯幷呋喃基且其中該上述基團視情況經j 至4個選自Ci6烷基、齒素原子、烷氧基、。12全_化 、一氣基胺基、S-C!_6-烧基、吱喃基、ϋ塞吩基、[1，4]二 氮雜環庚烷、苯基、〇-苯基或S-苯基之取代基取代，該 等上述基團視情況經！至4個選自Cl_6烷基、鹵素原子、 €“燒氧基或¢:(0)0(^-6-烷基之取代基取代，其呈游離鹼 127362.doc 200831099 或與酸形成之加成鹽形式。 4·如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其 水合物，其中R4及R5表示氫原子； (m+o)表示2或3 ; R2表示苯幷三唑基、喹喏啉基、苯幷二氧雜環庚烯 基、苯幷二噁烷基、苯幷二氧雜環己烯基、苯幷二氧雜 環戊烯基、吲哚基、吼啶基、4_氮茚基、喹啉基、噠嗪 基、異喹啉基、嘧啶基、喑啶基、咪唑幷吡啶基、啐啉 基或笨幷呋喃基且其中該上述基團視情況經丨至4個選自 烷基、_素原子、Cl·6烷氧基、^^全齒化烷氧基、 fe基= S-Cl.6-烧基、吱喃基、嗟吩基、π，4]二氮雜環庚 烧、本基、〇_苯基或S·苯基之取代基取代，該等上述美 團視情況經U個選自cl-6烧基、齒素原子: 或c(o)〇c1-6_烷基之取代基取代； 土 R6表示氳原子、甲基或乙基； η表示〇 ; Ζ表不一鍵，且 /、工π離職战興暇形成之加成鴎 5 · —種哺喷西间少-止^ 取形式。 山疋駒何生物，其係選自由以下組成之群·· (+八）2,2-二甲基-2,3·二氫-苯幷呋喃_?· 基-2-吡啶^ 甲酸（4-側肩 基）-醯胺 ’、a]聲咬^ 基）-¾胺 127362.doc 200831099 • (+/-)啥嗅啉冬甲酸（4-侧氧基·2 疋_‘基·6 7 8 Q 氫-4H-吡啶幷Π，24]嘧啶-9-基）_醯胺 ’ ’ ’、四 • (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃-7-曱酸（4_側 乳暴-2 - w密哈j 基-6,7,8,9-四氫-4Ha比啶幷疋、4、 — 基）·醯胺 • (+/-) 2,2-二氟-苯幷[1，3]二氧雜環戊埽_4_甲· 基-2-吡啶-4-基則氡 匕疋幷[1，21]嘧，定 基）-醯胺 二氧雜環庚烯曱 四氫·4Η-吡啶幷⑴之
    ·(+/-) 3,4-二氫-2H-苯幷[bHl，4;j (4-側氧基-2-吼啶-4-基-6,7,8,9- 口密咬-9-基）-醯胺 • (+/-)本幵口天南-丫 @夂（4-侧氧基0比Ό -4Η-0比咬幷[l，2_a]嘧啶_9-基）_§蠢胺 四氫 >厂囉妝 ·(+/-) 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯幷呋喃巧·甲酸㈠會 基-2K4-基-6,7,8,9-四Ln比咬幷[1>2叫嘯咬I 基）-醯胺 • (+/-) 8-胺基-7-氯·2,3-二氫-笨幷[M]二氧雜環己稀巧_ 甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4·基_6,7,8,9_四氫_4Η·吡啶幷 [1，2-a]喷咬-9-基）-醯胺 • (+Λ) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（4、側氧 基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫_4H_吡啶幷n，2_a]嘧啶_9_ 基）-醯胺 • (+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯甲酸（心側氧 基-2-吡啶·4_基·6,7,8,9-四氫_4H•吡啶幷[丨，2_a]嘧啶_9_ 基）-醯胺 127362.doc -4- 200831099 • (+/-) 2,3-二氫-苯幷呋喃-5-曱酸（4-側氧基-2-吡啶-4-基- 6,7,8,9-四氫- 4Η-σΛ σ定幷[1，2-a]i 咬-9-基）醯胺 ·(+/-) 8-胺基-7-氯-2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧雜環己烯-5-甲酸（4-侧氧基-2-吼啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吼啶幷 [1，2-8]嘴咬-9-基）-醯胺 ·(+/-) 1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸（4-侧氧基-2-吡啶-4-基- 6,7,8,9-四氫-4Η-σ比咬幷[i，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 ·(+/-) 2-甲氧基-N-(4-側乳基-2- 0比 口定-4-基-6，7，8，9-四 氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-菸鹼醯胺 • (+/-) 6,7-二氫-5H-[1]4-氮茚-6-甲酸（4·側氧基-2-吡 啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-口比啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-醯胺 ·(+/-) 2-甲氧基-N-(4-側氧基-2喂咬-4-基-6，7，8，9-四 鼠-4H -°比σ定幷[1,2-a]11密唆-9-基）-於驗酿胺 • (+/-) 2,6 -二甲乳基-N-(4-侧氧基-2· 口密唆·4-基-6，7，8，9_ 四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）菸鹼醯胺 • (+/-) N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-口比啶 幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺 • (+/-) 2 -氣-N-(4 -側氧基-2- ♦咬-4基- 6,7,8,9 -四鼠-4H_ °比12定幷[1，2-a]嘴咬-9_基）-於驗醯胺 ·(+/-) N-(4-側氧基-2-嘴咬-4-基-6,7,8，9 -四氮-4H - 口比唆 幷[l，2-a]。密咬-9-基）-2-對-甲苯氧基-於驗酿胺 ·(+/-) 2-(4-氣-苯乳基）· N - (4 -側氧基-2 -。密咬-4_ 基-6,7,8,9-四氮-411-0比17定幷[1，2-&]11密唆-9-基）-於驗酿胺 127362.doc 200831099 (+Λ) 2-甲基硫基-Nit側氧基_2_嘧啶_4_基·6,7,8 %四 氫·4Η-吡啶幷[1，2-a]嘧啶_9_基）_菸鹼醯胺 ，四 (+/) 5-吱喃-2_基_叫4-侧氧基_2，咬_4•基四 氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基）_菸鹼醯胺 (+/-) 5-(2-曱氧基-苯基）-N_(4·側 平U卷_2- ϋ密岭
    基_6,7,8,9·四氫·4Η·吡啶幷[l，2-a]嘧啶^疋_扣 (+/) 5-(3，4·二甲氧基_苯基）_n_(m則氧^)·終驗酿胺 基-6,7,8,9·四氫-4H-吡啶幷[i，2-a]嘧啶9 2嘧啶 (+/-)喹啉-3-甲酸（4_側氧基嘧-基）-菸鹼醯胺 氫·4Η_吡啶幷[i，2-a]嘧啶_9_基 >醯胺 土 ，7,8,9-四 (+/-) N-(4-側氧基-2_ 嘧啶-4_基 _67 ，，8，9-四气 幷[1，2♦密咬冬基）如塞吩-2·基鳴驗酿胺，“比咬 (+/-) 4-[5-(4-側氧基 嘧啶-4_基_6,7 衫 啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基胺甲醯基）_吡啶j，四氫峭Η“比 雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯 基]^，4]二氡 — 、♦丁Vi 上 ^ X Μ 氧-4Η“比唆幷[1，2_a]鳴咬_9·基）-終驗酸膝土 ~6,7,8,9-四 (+/〇 N-(4-侧氧基-2·嘧啶 _4_基 _6,7j & 幷[1，2叫_ ·9·基）·2•丙基硫基$驗^氫变 +Λ)队(4_側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,89 幷[1，2叫喷咬·9·基）·於驗醯胺 ’ 5、四氫啶 (/ )心氯,气4·側氧基_2_嘧啶_4、基 )2甲氧基-N-(9_甲基側氧義2 比口疋幷[1，2ι]喷咬冬基）-於驗醯鞍 ’Μ’氫、4Η、 r+/^\ ， 一_ 127362.doc 嘧啶 200831099 基_6,7，M-四氮.WH1，2，林㈣ .(+M 4-甲氧基m甲酸(4，氧基_21咬： 基_6,7,8,9-四氫-4H·吼咬幷基）,胺~ • (+") 3,6_二甲氧基-噠嗪_4·甲酸⑷側氧基-2_喷啶4 基-6,7,8,9-四氫-4Η-〇比咬幷Π，2叫喷咬冬基）,胺疋一 四 • (+/-)吡啶-2-甲酸（4-側氧基·2-嘧啶_4_基_6,7 & 9 氣-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶-9-基）-隨胺 ’
    • (+/·) 6-甲氧基-吡咬-2-甲酸（4_側氧基丄鳴啶* 基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷n，2_a]嘧啶_9_基）_醯胺~4· • (+/_) 4-甲氧基-啥啉-2-甲酸（4·侧氧基_2_嘧啶4 基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷n，2_a]嘧啶_9基）·醯胺~4· • (+/-)異喹啉-1-曱酸（4-側氧基_2-嘧啶_4_基_6 7 3 5 〇 5 y« 四 氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9·基）_醯胺 ·(+/-) 5-氣-2-曱基硫基·嘧啶_仁甲酸（9_甲基哨·側氧 基·2“密啶-4-基·6,7,8,9,氫·4H_吼啶幷喷喷^ 基）-醯胺 ^ • (+/-) [1，6]嗉啶·5-甲酸（4_側氧基-2_嘧啶_4_基_6?89 四氫-4H-吡啶幷[1，2·α]嘧啶·9·基 >醯胺 ， •(+/-)6-氯-吡啶-2-甲酸（4_侧氧基-2_嘧啶_4_基4 7杉 四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶^基）_醯胺 ， • (+/-) [1，5]峰啶_2_甲酸（4_侧氧基_2_嘧啶_木 丞'6,7,8 Q 四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基）_醯胺 ，1 • (+/-) 6-(2,6-二甲氧基_苯基）“比咬·2_甲酸（4，氧 嘧啶冬基-6,7,8,9-四氫_纽_吡啶幷[1，2 2~ J途啶-9-基）_ 127362.doc 200831099 醯胺 • (+/-) 6·(2·氟-苯基）-峨啶-2-甲酸（4-侧氧基_2·嘧啶冬 基-6,7,8,9-四氫_4Η·σ比淀幷[l，2-a]喷咬-9-基）_醯胺 • (+/-) 8-胺基-7-氯-2,3-二氫-苯幷以，4]二氧雜環己烯_5-甲酸（9-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4_基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[1，2·a]嘧啶·9-基）-醯胺 ·(+/-) 3,6-二甲氧基-囔嗪-4-甲酸（9-甲基-4-側氧基 口定-4_ 基-6,7,8,9_ 四氫-411-0 比 °定幷[l，2_a]嘴咬 _9_ 基）_ 醯胺 ·(+/-) 2,2_，—甲基-2，3 --一氮-本幷咬喃_7-甲酸（9_甲晨* 側氧基嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫_4H_吡啶幷 淀-9-基）-酿胺 • (+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（9_甲 基-本側氧基_2_喊啶-心基_6,7,8,9·四氫_4Η_ ρ比啤幷 [1，24]嘧啶-9-基）-醯胺 •(十Μ Π，5]峰咬-2-甲酸（9-曱基-4-側氧基，咬 基_6,7,8,9-四氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9、基）_酸胺 • (+Λ) 2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（9-甲基側氧基·2、心 啶_4-基_6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[124]嘧啶、 醯胺 • (+M吨咬-2-曱酸（9-曱基-4-側氧基_2_嘴嗅μ 基- 6,7,8,9-四氫_4Η_σ比咬幷Π，2-a],咬_9_基）_酿胺 • (+/-) 6-氣-吡啶-2-甲酸（9-甲基側氧基_2•嘧啶·4 基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基）·醯胺疋4’ 127362.doc -4-200831099 • (+/-) [I，6]唓啶-5-曱酸（9-甲基+側氧基 基·6,7,8,9 -四氫-4H-。比唆幷[1，2-a]鳴唆_Q )-酿胺·(+/-) Ν-(9·甲基 _4-侧氧基-2_ ,咬·4 -暴-6,7,8,9-四 氫-4H-吼唆幷[l，2-a]嘴咬-9-基）-終驗酸胺·(+/-) 5-溴-苯幷呋喃-2-甲酸（9-甲基 土心側氧基-2^资 啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶幷π 9 η; 山U，2i]嘧啶_9_基 醯胺 ^ (+) 6，（2·
    ，卞Va您Jo基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶幷[1，24]嘧唆 -暴）-S藍胺 (-)6-(2-氟-苯基）-吡啶-2-甲酸（4_例4 |基-6,7,8,9-四氫-4Il·吡啶幷[“2-a]嘧咬 疋-¾)-隨胺⑴2-甲氧基-N-(9-甲基_4·側氧基_ 基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶幷[12-a]嘧啶_9·美^定-4-㈠2-甲氧基-N-(9-甲基_4_側氧基酿胺 四氫-4H-口比咬幷[l，2-a]喷咬冬基）_終鹼醯胺“’'Μα) [1，5] 嗱啶-2-甲酸 （4_ 側氧基 ·2_ 嘧啶 _4-基 6 氫-4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶_9_基）·醯胺 ’7’8,9_ (-)Π，5]咭啶-2·甲酸（4_側氧基_2_嘧啶_4·基6 氫·4Η-吡啶幷[l，2-a]嘧啶·9_基）_醯胺 土 '6,7,8,9- (+/-) 2,2_二曱基，2,3- - * 棠姓 + 一虱·本幷呋喃甲萨r 基-2-0比 σ定-4-基-4,6 7 8 ro _ _ 4、側氣 醢胺 — 各幷叫(仏甲基兽苯幷三唾·5•甲酸(4·侧氧基 四 四 127362.doc 200831099 • (+/-) 8·胺基-7·氯_2,3-二氫_笨幷[M]二氧雜環己稀I 甲酸(4-侧乳基_2·吼咬_4_基_4,6,7,8_四氫…各幷 [1，2-&]喷咬_8_基）-隨胺 •(仏）6-氟-4Η·苯幷[U]二氧雜環己稀_8_甲酸㈣氧 基-2-吡啶-4-基_4,6,7,8•四氫·吡咯幷[“2…嘧啶_ 醯胺 •叫嗜嗜琳-6-曱酸（4_侧氧基〜比咬_4_基mm四 氫-吡咯幷[l，2-a]嘧啶-8_基）_醯胺 •(:切-二氫-苯幷…·甲酸(4_側氧基〜比唆_4_ (’）卜甲基]Η·吲哚-3·甲酸(4,氧基-2“比啶-4-土 -4,6,7，、8_四氫+各幷⑴崎密咬_8_基⑼胺 •二)：溴_2,3·二氫-苯幷呋喃_7.甲酸(4_側氧基小°比 • (t: 土二,6,7,8-四氫吨°各幷[1，2-a]喷^8-基）·醯胺 =，-二氯-苯幷咬喃·2·甲酸⑷側氧基— • (=8-四氣，幷π，，·8·基)·醯胺 …二5Η:[1]4_…甲酸㈣^ 四氯二=酸(4·側氧基-基砂 λ [，24]嘧啶基）-醯胺 •(八）Π，5]嗓咬·2_甲 ^ 四氫“比洛幷fl 9文卜側氧基_2，σ定_4_基_4,6,7,8- • (+/·)2-甲氧基·Ν各側氧 吡咯幷[1，2-他咬e乳基_2_嘧啶_4·基_4,6,7,8-四氛- -基）_蒋驗醯胺 127362.doc -10- 200831099 (+/-) % 氯-2-甲其* 唆-4-基-4，C基，咬-4-甲酸(4,氣 ，，8_四氫-吡咯幷Π 2 al# 虱基嘧 (+/_)異啥啉七甲^ ]嗜交1基)，胺 择 T k(4_侧氧基-2·嘧吟1 妝 虱-吡咯幷Π，2 _ ~基-4,6，Hm (+/·)2_甲氧基^疋·8·基）.醯胺 气私側氧基_2_吡啶 吡咯幷[1，2叫, ·基 疋8_基）-菸鹼醯胺 & (+/-) %氯-2_甲基硫基·哺啶I 啶-4-基-4,6,7,8、四， （4·側氧基
    四虱-吡咯幷[l，2-a]嘧啶 比 (+/_)異啥琳七甲酸（4•側氧基〜比咬4其基），胺 氫-㈣幷U，2-a]心_8_基）_醯胺 土 -4,6,7,8_四 (+/-)吡啶-2_甲酸(4,氧基_2_嘧啶- 〇比咯幷[1，2_a]嘴唆-8-基）-酸胺 & ，，71四氫- (+/_) 6氯比啶·2-甲酸（4-側氧基_2-吡啶4 四氫 、-4,6，Ί (+/-) [1，5]峰啶酸（4_侧氧基&比啶|義 四氫-吡咯幷[l，2-a]嘧啶冬基）_醯胺 ，6，?,8' (+/_) 8-胺基-7_氯_2,3·二氫_苯幷[M]二氧雜環 甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4_ 基 _4,6,7,8,9，1〇_&& ' [1，24]氮呼-10·基）-醯胺 ，Hn定幷 (+/-) >甲氧基-队(4-側氧基-2-嘧啶_4_基_4,6 7 8 $ 六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼_10_基）_菸鹼醯胺 ， # (+Λ) 5-溴-2,3-二氫_苯幷呋喃_7_甲酸（4_側氧基嘧 啶-4-基-4,6,7,8,9，ΐ〇·六氫·嘧啶幷n，2_a]氮呼_ι〇-基）_ 127362.doc -11 - 200831099 • (+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯I甲酸（4-侧氧 基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 5-氯-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（4-側氧基-2_嘴 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼_1〇-基）- 醯胺 • (+/-) 2,3-二氫·苯幷呋喃-7-甲酸（心側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-4氮呼-1〇-基）-醯胺 ·(+/-) 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯幷呋喃甲酸（4-侧氧 基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10 -基）-酿胺 • (+/-) 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（4-侧氧 基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10 -基）-酿胺 ·(+/-) 6_氟-4H-苯幷[I，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（4-側氧 基-2 -吡啶-4 -基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧咬幷[l，2-a]氮 _ -10 -基）-酿胺 ·(+/-) 5_氯二氫·笨幷呋喃-7·曱酸（4_側氧基_2-吡 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫_嘧啶幷[1，24]氮呼_1〇_基> 醯胺 • (+Λ) 2,3·二氫-苯幷呋喃_7_甲酸（4-側氧基_2_吡啶-心 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼_1〇_基）_醯胺 • (+/-) 8-胺基_7-氯-2,3_二氫·苯幷π，4]二氧雜環己烯_5_ 甲酸（4-侧氧基-2-咄啶_4_基_4,6,7,8,9，1〇_六氫_嘧啶幷 127362.doc •12- 200831099
    U，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 • (+Λ) 2-甲氧基-N-(4-側氧基比啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇· 六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基：l·菸鹼醯胺 • (+) 2_ 甲氧基-N-(4-側氧基-2,啶 _4_ 基 _4,6,7,8,9，1〇-六 氫淀幷[l，2-a]氮啤-10-基）-終驗醢胺 • (-) 2-甲氧基-Ν-(4-側氧基-2-。密咬冬基 _4,6,7,8,9，1〇-/、 氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼_1〇-基）·菸鹼醯胺 • (+/〇 2,6-二甲氧基專(4_側氧基1吡啶-4_ 基-4,6,7,8,9，10·六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮坪-1〇-基）-菸 驗醯胺
    (+") Ν-(4-側氧基·2•吡啶_4_基_4,6,7,8,9，1〇_六氫_嘧啶 [’]氮平1 基）-6-(2,2,2-三氟·乙氧基）-於驗醢胺 ()2 氟 Ν (4—則氧基-2-口比咬_4-基-4,6,7,8,9，10-六氫- 口密啶幷[l，2-a]氮呼μ + 干1〇-基l·菸鹼醯胺甲基硫基側氧基_2_吡啶·4_ 基-4,6,7,8,9，1〇_六氫、哺 驗醯胺 啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）·菸 (+/·) N-(4_側氧基 _2^比 9 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶 幷[l，2-a]虱呼 _1〇_A r4.7 , 0 „ 土卜夂對-甲苯氧基-菸鹼醯胺 (+/-) 2-(‘氯·笨 A 4 . 7 , π 乳基）·Ν-(4-側氧基I吡啶I 基 _4,6,7,8,9，1〇_六氣_嘴 驗酸胺 啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）_於 (+/-) 3H-咪唑幷[4,5 啶-4-基-4,657,8,9，1(k 、b]吡啶-6-甲酸側氡 /、氧-鳴咬幷[l，2-a]氮呼 基-2 - η比 -10-基）- 127362.doc ~ 13、 200831099 醯_ (+/ ) N-(4-侧氧基·2·%σ定·4·基_4,m9，1〇_六氫啶 幷[l，2-a]氮呼_10_基）_6_噻吩_2_基-菸鹼醯胺 • (+八）6·甲基1(4_側氧基-2-吡咬-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六 I山定幷[l，2_a]氮呼-1〇_基）_终鹼醯胺 • (+/_) 5-呋喃基_n_(4_側氧基_2_吡啶-4- 基-4,6,7,8,9，l〇-六氫_嘧啶幷口，2_a]氮呼_1〇-基）-菸 驗醯胺 ·(+/-) 5_(2_甲氧基_苯基）_N_(4-側氧基|吡啶冬 基_4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基l·菸 驗酿胺 (/ ) 5 (3，本_甲氧基-苯基）側氧基-二-咐^定-心 基-4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶幷氮呼_1〇-基）_菸 驗醯胺 • (+/·)喹啉-3-甲酸（4_側氧基-2·吡啶·4_基 _4,6,7,8,9，1〇_ 六氫-嘴咬幷[12^]氮呼·10_基）·醯胺 ·(+/-) 4-[5-(4_侧氧基 _2_„ 比啶 _4_基_4,6,7,8,9，1〇_六氫_喷 啶幷[l，2-a]氮呼_10_基胺甲醯基）_吡啶_2_基卜以’4]二氮 雜環庚烷-1 -甲酸第三丁基酯 •(仏）5-(4-漠-苯基）·Ν·(4·側氧基_2…比啶·（ 基二，6,7,8,9，10-六氫-鳴咬幷[i’h]氮呼_1〇•基）於驗 酿·胺 • (+/-) N-(4,氧基 _2_„比咬 _4_基_4,6,7,8,9，以六氣_㈣ 幷[l，2_a]氮呼_1〇-基）_菸鹼醯胺 127362.doc -14- 200831099 • (+/-) 6-氣-N-(4-側氧基吡啶基-4,6,7,8,9，1〇_六氫_ 嘧啶幷[l，2-a]氮呼- l〇-基）_菸鹼醯胺 •(仏）2-氣-Ν·(4-侧氧基·2·吼啶-4_ 基 _4,6,7,859，1〇_六氫_ 嘴咬幷[1，2-a]氮呼-1 基）_於驗醢胺 • (+/-) N-(4-側氧基-2-吡啶-4-基·4,6,7,8,9，1〇·六氫 _哺啶 幷[1，2-a]氮呼-1 〇-基）-2_苯基硫基-終驗酸胺 ·(+/-) N-(4-側氧基比啶-4-基 幷[1，2-a]氮呼-10-基）-2·丙基硫基-柊驗酸胺 ·(+/-) 2-(4-氯-苯基硫基）-N_(4-侧氧基吨咬_4_ 基-4,6,7,8,9，10-六氣-吻唆幷[1，2-&]氮呼_1〇-基）_於驗 醯胺 ·(+/-) 4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-曱酸（4-侧氧基_2_嘧啶_心 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷H，2-a]氮呼·10_基）_醯胺 • (+/-)嘧啶-5-曱酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫密咬幷[1，2-a]氮呼-10-基）-酸胺 ·(+/-) 5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧 啶-4-基·4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-1〇-基）-醯胺 ·(+/-)噠嗪-4-曱酸（4-側氧基-2-嘧啶 _4-基-4,6，7,8，9,10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 6-苯基-嘧啶-4-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-‘ 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）_醯胺 • (+/-)咔啉-4-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶 _4_ 基-4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 127362.doc -15- 200831099 • (+/-) 3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4-基·4,6,7,8,9，10-六氫-嘴咬幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-)異喹啉-1-甲酸（4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/_) 3-苯基-4啉-4-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) [1，6]喑啶-5-甲酸（4-側氧基-2-吡啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氮-°密咬幷[1，2_&]氮呼-10-基）-酸胺 • (+/_) [1，5]哈〇定-2-甲酸（4·侧乳基-2-吼°定-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) [1，6]喑啶-5-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) [1，5]喑啶-2-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/_) 4-甲氧基-喹啉-2-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-)異喹啉-1-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-醯胺 • (+/·)吡啶-2-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-a]氮呼-10-基）·醯胺 ·(+/-) 6-氯-σ比咬-2-甲酸（4-侧氧基-2- 口密咬-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，21]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 4-甲氧基-吡啶-2-曱酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氯-0密11定幷[1，2-&]氮呼-1〇-基）-酿胺 127362.doc -16- 200831099 ’(+/-) 3 5 一 产 ，-—鼠-吡咬·2_甲酸（4_側氧基_2“密啶_4· 基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘯咬幷[1，24]氮平]〇_基），胺 )(’6 —甲氣基·苯基比唆-2 -甲酸（4_側氧基·2_ 嘴咬·4-基'6,7，Μ，10_六氫κ幷[丄，^]氮呼土. 基）-醯胺 ’（仏）心甲基·2·苯基-嘧啶_5_曱酸(4·側氧基吡啶_扣 基-4,6,7,8,9510_六氫，啶幷[1，24]氮呼_1〇_基）_醯胺 • (+/-) 3-笨基啐啉_4_甲酸（4-側氧基_2•吡啶_心 基4’6’7’8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-1〇_基）_醯胺 ()’ 一甲氧基-建嗓-4-甲酸（4-侧氧基-2-π比咬_4_ 基4’6’7’8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-1〇_基）_醯胺 • (+/_) 2-甲基苯基H5_甲酸（4_側氧基比咬_心 基-4,6,7,8,9，1〇_六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-1〇-基）_醯胺 • (+/-) 6_笨基-哺咬_4_甲酸（4_側氧基_2_吡啶·4· 基-4,6,7,8,9，1〇-六氫_嘧啶幷[1，21]氮呼_1〇-基）_醯胺 • (+/_) 6_(2•氟-苯基）-吡啶-2-甲酸（4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-1〇-基）-醯胺 ·(+/-) 2,6-二甲氧基-Ν彳4·側氧基_2-嘧啶冰 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼- ίο-基）·菸 驗醯胺 • (+/-) N-(4-側氧基 _2_嘧啶•基 _4,6,7,8,9，10-六氫_嘧啶 幷[l，2-a]氮呼-10_基）_6_(2,2,2-三氟β乙氧基>菸鹼醯胺 • (+/-) 2-氟-Ν-(4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10_基菸鹼醯胺 127362.doc -17- 200831099 • (+/-) 5-呋喃_2-基養(4-側氧基-2_嘧啶_4_ 基-4,6,7,8,9，1〇-六氫4唆幷[1，24]氮呼-1〇-基）-終鹼 醯胺 • (+/_) 6-甲氧基-吡啶冬甲酸（心側氧基1嘧啶| 基-4,6,7,8,9，1〇-六氮-嘧啶幷[1，2^]氮呼-1〇-基）-醯胺 • (+厂）喹啉-3-曱酸（4_側氧基-2-嘧啶_4-基-4,6,7,859510-六氫。密咬幷[1，2-a]氮呼-1 基 > 酿胺 • (+/-) 4-[5-(4-側氧基-2-嘧啶-4·基-4,6,7,8,9，1〇_六|^礆 啶幷[l，2-a]氮呼-10-基胺甲醯基）_吡啶_2-基>[^4]二氮 雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯 ·(+/-) 5-(2-甲氧基-苯基）-N-(4-側氧基·2·喷咬_4 基- 4,6,7,8,9，1〇-六氫- η密咬幷[l，2-a]氮哩·ι〇•基）·終仏 醯胺 • (+/〇 5-(3，心二甲氧基-苯基）-N-(4-側氧基嘧啶·4· 基_4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼_1〇_基）-於驗 醯胺 • (+/-) 2,6-二甲氧基-嘧唆-4-曱酸（4-側氧基哺α定_4_ 基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼_10-基）·醯胺 • (+/_) 5-溴-2·甲基硫基-嘧啶-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧 啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-1〇-基）- 酿胺 • (+/0 [1，5]嗉啶-2·曱酸（10-曱基-木侧氧基-2-嘧啶·4-基_4,6,7,8,9，10-六氫^密11定幷[1，21]氮啤_1〇-基）-醯胺 • (+/_) 6-甲氧基比唆-2-甲酸（10-甲基冬侧氧基-2-續 127362.doc -18- 200831099 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）- 醯胺 ·(+/-) 5-溴·2,3-二氫-苯幷呋喃-7·甲酸（10-曱基-4·側氧 基-2_嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）-醯胺 • (+/-) N-(10-乙基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10· 六鼠-♦唆幷[1，2-a]氮呼-10 -基）-2 -甲氧基-於驗酿胺 • (+/-) 2-曱氧基-N-(10-曱基-4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，24]氮呼-10-基）-菸鹼 醯胺 ·(+/-) 2，3 -二鼠-苯幷咬喃-7 -甲酸（10 -甲基_ 4 -側氧基-2_ °比 σ定-4-基-4,6,7,8,9，10-六鼠σ定幷[l，2-a]鼠呼-10_ 基）-醯胺 • (+/-) 2-甲氧基-Ν-(10·甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4· 基-4,6,7,8,9，10-六鼠-。密1?定幷[1，2-&]鼠呼-10-基）-終驗 醯胺 ·(+/-) 2,3-二氫苯幷呋喃-7-甲酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘴唆-4-基-4,6,7,8,9，10-六氮-嘴咬幷[1，2-&]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 6-氟-4Η-苯幷[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（10-甲 基-4-側氧基-2-嘴11定-4-基-4,6,7,8,9，10-六氮-,咬幷 [1，2-a]氮呼-10·基）-醯胺 • (+/-) 2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-菸鹼 127362.doc -19- 200831099 醯胺 • (+厂）吡啶-2-甲酸（10-甲基-4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-哺咬幷[1，2-&]氮呼-10-基）-酿胺 ·(+/_) 4-甲氧基-吡啶-2-曱酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧 咬-4-基·4,6,7,8,9，10 -六氮-嘴咬幷[l，2-a]氮呼 _10·基）_ 醯胺 ·(+/-) 3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（10-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4·基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 6-氯-吡啶-2-曱酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4· 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-3]氮砰-10-基）-醯胺 • (+/-) 8·胺基-7·氯- 2,3-二鼠-苯幷[1，4]二氧雜壤己細-5_ 甲酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六 氫_嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 5 - >臭-2 -甲基硫基-。密咬-4 -甲酸（10 -甲基-4 -側氧 基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1,2-a]氮 呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 6-溴-吡啶-2-甲酸（10•甲基-4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，21]氮呼-10-基）-醯胺 • (+Λ) 3,5-二氟-吡啶-2-甲酸（10-甲基-4-側氧基-2-嘧 啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）· 醯胺 • (+Λ) 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-曱酸（10·曱 基-4 -侧氧基-2 -續咬_ 4 -基· 4，6，7，8，9，10 -六氮-哺唆幷 127362.doc -20- 200831099 [1，2-a]氮呼·10·基）-醯胺 • (+/-) 4-曱氧基-吡啶-2-甲酸（10-乙基-4-側氧基-2-嘧 唆-4·基- 4,6,7,8,9，10 -六氫-嘴淀幷[l，2-a]氮呼·10 -基）- 醯胺 ·(+/·) 5 -氯-2,3-二氮-苯幷咬嚼-7·甲酸（10-甲基-4-侧氧 基-2-嘧啶-4·基-4,6,7,8,9，10-六氫·嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 5-氣-2-甲基硫基-ρ密咬-4-甲酸（10-甲基-4 -側氣 基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼_10_基）-醯胺 ·(+/-) 8 -胺基-7-氣-2,3 -二氮-苯幷[1，4]二乳雜壞己稀-5_ 甲酸（10-乙基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六 氮-哺唆幷[l，2-a]氮坪-10 -基）-酿胺 ·(+/-) 3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（10-乙基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-醯胺 ·(+/-) 6-氟-4H-苯幷[1，3]二氧雜環己烯-8-曱酸（10-乙 基-4 -側氧基-2-。密σ定-4 -基-4,6,7,8,9，10 -六氣-。密σ定幷 [l，2-a]氮呼-10·基）-醯胺 • (+/-) N-(10-乙基-4-側氧基-2·嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-2,6_二甲氧基-菸鹼 醯胺 • (+/-) N-(3-溴-4-側氧基-2·嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-a]氮呼-10-基）-2-甲氧基-菸鹼醯胺 127362.doc -21 - 200831099 • (+/ -) 6 -氣-°比咬-2 _甲酸（10 -乙基-4 -侧氧基-2 - °密σ定-4-基-4,6,7,8,9，10-六鼠-,咬幷[1，2-&]鼠呼-10-基）-酿胺 • (+) 2,6-二甲氧基·Ν-(4-側氧基-2-嘧啶-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-菸 驗醯胺 • (-) 2,6--—曱氧基-N-(4-侧氧基-2-喂咬-4- 基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基）-菸 驗醯胺 • (+) 2_甲氧基·Ν-(10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮呼-10-基菸 驗醯胺 •㈠2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，21]氮呼-10-基）-菸 驗酷胺 • (-) 2-甲氧基-N-(10-甲基-4·側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六鼠-嘴°定幷[1，2-3^]氮呼-10-基）-於 驗醯胺 • (+) 2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[1，2-&]氮呼-10-基）-菸鹼 醯胺 • (-) 5-溴-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-甲酸（10-甲基-4-側氧 基-2-嘧啶-4-基·4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）-醯胺 • (+) 5 - >臭-2，3 -二氮-苯幷σ夫喃-7 -甲酸（10 -甲基-4 ·側氧 127362.doc -22- 200831099 土街疋基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶幷[l，2-a]氮 呼-10-基）_醯胺， 6. 7·
    8· 其呈游離驗或與酸形成之加成鹽形式。 、種藥物’其包含作為活性成份之選自由如請求項1之 式⑴所示之切酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水 合物組成之群的物質。 一種GSK3p抑制劑’其係選自如請求項1之式⑴所示之 她衍生物或其鹽’或其溶劑合物或其水合物之群。 種如明求項1至5之化合物的用途，其係用於製備用以 預防性及/或治療性治療因異fGSK3p活性所引發之疾病 的藥物。 9· -種如請求項⑴之化合物的用途，其侧於製備用以 預防性及/或治療性治療神經退化性疾病之藥物。 W如請求項9之化合物的用途，其中該神經退化性疾病係 選自由阿兹海默氏病⑷zheimer，s disease)、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、Tau蛋白病變、血管型失智症·魚 性中風、創傷性損傷；腦血管意外、腦髓損I、脊髓損 如，周邊神經病；視網膜病或青光眼組成之群。 11· 一種如請求項1至5之化合物的用途，其係用於製備用以 預防性及/或治療性治療非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、 踪鬱症、精神分裂症、禿頭症或癌症之藥物。 12·如請求項n之用途，其中癌症為乳癌、非小細胞肺癌、 甲狀腺癌、T或B細胞白血病或病毒誘導之腫瘤。 13·種如请求項1至5之化合物的用途，其係用於製備用以 127362.doc -23- 200831099 預防性及/或治療性治療癔疾之藥物。 14. -種如請求項⑴之化合物的用途，其係用於製備用以 預防性及/或治療性治療骨病之藥物。 15· —種如請求項丨至5之化合物的用途，其係用於製備用以 預防性及/或治療性治療尋常天疱瘡之藥物。 16·-種如請求項！至5之化合物的用途，其係用於製備用以 預防性及/或治療性治療由癌症化學療法誘導之嗜中性球 減少症之藥物。 17.-種式(III)所示之嘧啶_衍生物或其鹽，或其溶劑合物 或其水合物，其係作為用於製備如請求項1之式⑴化合 物的中間體，其中：
    該環視情況 R1表示2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環 經（^·6烷基、Cl-0烷氧基或鹵素原子取代； R3表示氫原子、Cl_6烷基或鹵素原子； R4及R5各自獨立地表示氫原子、視情況經⑴個選自齒 素原子、本基、毯基或氧基之取代基取代之[Μ燒 127362.doc -24- 200831099
    % R6表示氫原子、經鹵素原子或環烷基取代之匸^烷基或 鹵素原子； R7表示氫原子或Cw烷基； m表示0至1 ; 〇表示0至2。 127362.doc -25- 200831099 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    R1
    (I) 127362.doc
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