KR20090102756A - 치환된 헤테로아릴 피리도피리미돈 유도체 - Google Patents

치환된 헤테로아릴 피리도피리미돈 유도체

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KR20090102756A
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오드 파욜
티에리 갈레
알리스테어 록헤드
무라드 사디
코린느 베로니크
필립 야이슈
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서:
Y는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1 -2 알킬 기와 수소 원자를 나타내고;
Z는 결합, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 C1 -6 알킬 기, 히드록실 기, C1-6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알킬 기 또는 아미노 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 메틸렌 기를 나타내고;
R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;
R2는 임의로 치환되는 4 내지 15원 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R3은 수소 원자, C1 -6 알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 페닐 기, 히드록실 기 또는 C1 -6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
R6은 수소 원자, C1 -6 알킬 기, 시클로알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고; m은 0 내지 1을 나타내고; o는 0 내지 2를 나타낸다.
본 발명은 또한 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.

Description

치환된 헤테로아릴 피리도피리미돈 유도체{SUBSTITUTED HETEROARYL PYRIDOPYRIMIDONE DERIVATIVES}
본 발명은 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 대사, 분화 및 생존의 제어에 중요한 역할을 하는 프롤린 지시된 세린, 트레오닌 키나제이다. 처음에 이 효소는 글리코겐 신타제를 인산화하여 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 그 후에 GSK3β가 알쯔하이머병 및 여러 타우병증(taupathy)에서 과인산화되는 것으로 발견된 에피토프에서 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일한 것임을 알게 되었다. 흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 인산화는 그것의 키나제 활성 손실을 유발하므로, 이러한 억제가 신경영양 인자의 몇몇 효과를 매개할 수 있다는 가설이 세워졌다. 또한, 세포 생존과 관련된 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 인산화는 유비퀴티닐화 의존성 프로테아좀(proteasome) 경로에 의한 β-카테닌의 분해를 유발한다.
그러므로, GSK3β 활성의 억제는 신경영양 활성을 가져올 수 있다고 보여진다. 실제로, 이의 증거로서 GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 몇몇 모델에서 신경돌기생성(neuritogenesis)을 증진시키며, 또한 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도, 및 P53 및 Bax와 같은 프로아팝토시스 인자의 발현 억제를 통해 뉴런의 생존을 증가시킨다.
최근 연구에서 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과인산화 뿐만 아니라 신경독성 효과는 염화리튬에 의해 그리고 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이들 관찰은 GSK3β가 알쯔하이머병에서의 두 가지 주요 병리학적 프로세스인 비정상적 APP (아밀로이드 전구 단백질) 프로세싱과 타우 단백질 과인산화 사이의 연결일 수 있다는 것을 강력하게 제시한다.
타우 과인산화가 뉴런 세포골격의 탈안정화를 유발하지만, 상기 언급한 바와 같이 상기 키나제의 과도한 활성은 아팝토시스 및 항아팝토시스 인자 발현의 조절을 통해 생존에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 비정상적인 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 아마도 타우 단백질의 병리학적 인산화에 의한 것만은 아닐 것이다. 또한, β-아밀로이드에 의해 유도된 GSK3β 활성의 증가는 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에서 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화하여 억제하는 결과를 가져오는 것으로 나타났다.
전체적으로 보아, 이들 실험적 관찰은 GSK3β가 알쯔하이머병과 연관된 신경병리학적 결과 및 인식 및 주의 결핍 뿐만 아니라 다른 급성 및 만성 신경퇴행성 질환 및 GSK3β가 탈조절된 다른 병태의 치료에 적용될 수 있다는 것을 나타낸다 (문헌 [Nature reviews Vol.3, June 2004, p. 479-487]; [Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9, Sept. 2004, p. 471-480]; [Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317]; [Medicinal Research Reviews, Vol.22, No.4, 373-384, 2002]).
신경퇴행성 질환에는 비제한적 방법으로, 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병 (문헌 [The Journal of biological chemistry Vol.277, No.37, Issue of September 13, pp. 33791-33798, 2002]), 프리온 질환 (문헌 [Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003]) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증 (문헌 [European Journal of Neuroscience, Vol.22, pp. 301-309, 2005]) 및 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장이 포함된다. 최근 연구들은 또한 GSK3β의 억제가 배아 줄기 세포 (ESC)의 뉴런 분화를 유발하고 인간 및 마우스 ESC의 복제 및 이들의 다능성 유지를 돕는다는 것을 나타낸다. 이는 GSK3β의 억제제를 재생의학에 적용할 수 있음을 제시한다 (문헌 [Nature Medicine 10, p. 55-63, 2004]).
GSK3β의 억제제는 또한 다른 신경계 장애, 예컨대 양극성 장애 (조울증)의 치료에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 리튬은 50년 이상 동안 기분 안정제로서 및 양극성 장애에 대한 일차적 치료제로서 사용되어 왔다. 리튬의 치료 작용은 그것이 GSK3β의 직접적인 억제제인 투여 (1-2 mM)에서 관찰된다. 리튬의 작용 메커니즘은 불분명하지만, GSK3β의 억제제는 리튬의 기분 안정 효과를 모방하는 데 사용할 수 있었다. 또한 Akt-GSK3β 신호전달에서의 변화는 정신분열증의 발병기전에 관련되었다.
또한, GSK3β의 억제는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소폐 암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 여러 바이러스-유발 종양의 치료에 유용할 수 있었다. 예를 들어, GSK3β의 활성 형태는 결장직장암 환자의 종양에서 증가하는 것으로 보이며, 결장직장암 세포에서 GSK3β의 억제는 p53-의존적 아팝토시스를 활성화하고 종양 성장에 대해 길항작용을 한다. GSK3β의 억제는 또한 전립선암 세포주에서 TRAIL-유도 아팝토시스를 증진시킨다. GSK3β는 또한 유사분열 방추의 역학에서 중요한 역할을 하며, GSK3β의 억제제는 염색체 이동을 방해하고 탁솔(Taxol)의 저투여량에서 관찰되는 것과 유사한 미세소관 안정화 및 전중기-유사 정지를 유도한다. GSK3β 억제제에 대한 다른 가능한 적용에는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예컨대, 제II형 당뇨병), 비만증 및 탈모증에 대한 치료가 포함된다.
또한 인간 GSK3β의 억제제는 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에서 발견되는 이 효소의 오솔로그(ortholog)인 pfGSK3을 억제할 수 있으며, 이의 결과로서 이것은 말라리아의 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004]).
최근에, 인간 유전학 및 동물 연구 모두에서 골량 증가의 주요 조절자로서 Wnt/LPR5 경로의 역할을 지적하고 있다. GSK3β의 억제는 정규 Wnt 신호전달의 결과적 활성화를 유도한다. 불충분한 Wnt 신호전달은 골량 감소 장애에 관련되기 때문에, GSK3β 억제제는 또한 골량 감소, 골-연관 병태, 골다공증 장애의 치료에 사용될 수 있다.
최근 데이터에 따르면, GSK3β 억제제는 심상성 천포창의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
최근 연구들은 GSK3β 억제제 치료가 호중구 및 거핵세포 회복을 향상시킴을 나타낸다. 따라서, GSK3β 억제제는 항암화학요법에 의해 유발되는 호중구감소증의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 목적은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병을 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명의 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물들을 확인하였다. 그 결과, 본 발명의 발명자들은 하기 화학식 (I)의 화합물이 원하는 활성을 가지며 상기 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용하다는 것을 밝혀내었다.
이와 같이, 본 발명은 발명의 목적으로서 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물을 제공한다.
상기 식에서:
Y는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1 -2 알킬 기와 수소 원자를 나타내고;
Z는 결합, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 C1 -6 알킬 기, 히드록실 기, C1-6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알킬 기 또는 아미노 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 메틸렌 기를 나타내고;
R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 상기 고리는 C1 -6 알킬 기, C1 -6 알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
R2는 4 내지 15원 헤테로시클릭 기를 나타내며, 상기 기는 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -2 퍼할로겐화 알킬 기, C1 -6 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, C1 -6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알콕시 기, C1 -6 할로겐화 알콕시 기, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 모노알킬아미노 기, C2 -12 디알킬아미노 기, S-(C1 -6-알킬) 기, 4 내지 15원 헤테로시클릭 기, 아릴 기, O-아릴 기 또는 S-아릴 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, (C1 -6) 알콕시 기, C(O)O (C1 -6-알킬) 또는 C(O)O (아릴) 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, C1 -6 알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 페닐 기, 히드록실 기 또는 C1 -6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
R6은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기, 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고; m은 0 내지 1을 나타내고; o는 0 내지 2를 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 의약이 제공된다. 상기 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 상기 의약, 및 신경퇴행성 질환 및 추가의 다른 질환, 예컨대 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예컨대, 제II형 당뇨병) 및 비만; 말라리아, 양극성 장애 (조울증); 정신분열증; 탈모증 또는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 여러 바이러스-유발 종양의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 상기 의약이 제공된다. 상기 의약은 또한 재생의학, 심상성 천포창, 호중구감소증 및 골질환에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 추가의 실시양태로서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환으로서, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병, 프리온 질환, 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 의약, 및 활성 성분으로서 상기 물질을 1종 이상의 제약적 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물 형태의 상기 의약이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태로서, 골질환이 골다공증인 상기 의약이 제공된다.
본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 GSK3β 활성 억제제를 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 예방 및/또는 치료 유효량의 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료 방법; 및 상기 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도가 제공된다.
본원에서 사용된 C1 -6 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클로 알킬 기, 예를 들어 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, sec-부틸 기, tert-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 네오펜틸 기, 1,1-디메틸프로필 기, n-헥실 기, 이소헥실 기 등을 나타낸다.
4 내지 15원 헤테로시클릭 기는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 7개의 헤테로원자를 함유하는 불포화, 완전 포화 또는 부분 포화 모노- 또는 폴리시클릭 기 (예를 들어, 4 내지 10원)를 나타낸다. 헤테로시클릭 기의 예로는 피리딘, 피린딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피롤로피롤, 피롤로이미다졸, 피롤로피라졸, 피롤로트리아졸, 이미다조이미다졸, 이미다조피라졸, 이미다조트리아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피리미도트리아진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피리다지노피리다진, 피리다지노트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 벤조디옥세핀, 벤조디옥산, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 디아제판이 포함된다. 이들 헤테로사이클은 또한 부분 또는 완전 포화 형태로, 예를 들어 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린 등의 실례로서 존재할 수 있다.
C1 -6 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시 기, 예를 들어 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, 부톡시 기, 이소부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기 등을 나타내고;
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고;
C1 -2 퍼할로겐화 알킬 또는 알콕시 기는 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 또는 알콕시 기, 예를 들어, CF3 또는 C2F5; O-CF3 또는 O-C2F5를 나타내고;
C1 -6 할로겐화 알킬 기는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알킬 기를 나타내고;
C1 -6 할로겐화 알콕시 기는 알킬 기의 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알콕시 기를 나타내고;
C1 -6 모노알킬아미노 기는 1개의 C1 -6 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기, 예를 들어 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, 부틸아미노 기, 이소부틸아미노 기, tert-부틸아미노 기, 펜틸아미노 기, 이소펜틸아미노 기 등을 나타내고;
C2 -12 디알킬아미노 기는 2개의 C1 -6 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기, 예를 들어 디메틸아미노 기, 에틸메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 메틸프로필아미노 기 및 디이소프로필아미노 기 등을 나타내고;
아릴 기는 방향족 모노 또는 비시클릭 고리 (예를 들어, 6 내지 10원), 예컨대 페닐, 나프틸, 펜탈렌, 아줄렌, 헵탈렌, 인다센, 아세나프틸렌, 벤조시클로옥타테트라엔, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5,7-테트라엔, 비시클로[5.1.0]옥타-1,3,5,7-테트라엔, 비시클로[6.2.0]데카-1,3,5,7,9-펜타엔을 나타낸다.
이탈기 L은 쉽게 분리되고 치환될 수 있는 기를 나타내며, 이러한 기는 예를 들어 토실, 메실, 브로마이드 등일 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는, 산성 기가 존재하는 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과의 염이 포함된다. 산성 화합물의 염기-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차에 의해 제조한다.
염기성 기가 존재하는 경우, 염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과의 염; 유기산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산과의 염; 또는 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 포함된다.
염기성 화합물의 산-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차에 의해 제조하며, 이는 유리 염기를 적절한 산 함유 알콜 수용액 중에 용해시키고 용액의 증발에 의해 염을 단리하거나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시키며, 이 경우에 염을 직접 분리하거나 또는 제2 유기 용매로 침전시키거나 또는 용액을 농축시켜 수득할 수 있는 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산-부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산으로는, 바람직하게는 유리 염기와 합할 시 제약상 허용되는 염, 즉, 음이온이 염의 제약상 투여량에서 동물 유기체에 대하여 비교적 무독성이어서 유리 염기의 본래 유익한 특성이 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 형성하는 산이 포함된다. 염기성 화합물의 의약상 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산-부가염이 본 발명의 범위 내에 있다.
상기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에도, 그의 용매화물 및 수화물 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체 화학을 고려할 때, 이들은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배열일 수 있으며, 피리미돈 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성질체, 입체이성질체들의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 제1 실시양태에서는, R1이 비치환된 4-피리딘 고리 또는 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화합물이 제공된다.
본 발명의 제2 실시양태에서는, R4 및 R5가 수소 원자를 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제3 실시양태에서는, (m+o)가 2 또는 3을 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는, R2가 벤조트리아졸 기, 퀴녹살린 기, 벤조디옥세핀 기, 벤조디옥산 기, 벤조디옥신 기, 벤조디옥솔 기, 인돌 기, 피리딘 기, 피린딘 기, 퀴놀린 기, 피리다진 기, 이소퀴놀린 기, 피리미딘 기, 나프티리딘 기, 이미다조피리딘 기, 신놀린 기 또는 벤조푸란 기를 나타내며, 여기서 전술한 기는 C1-6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알콕시 기, 아미노, S-C1 -6-알킬 기, 푸란 기, 티오펜 기, [1,4]디아제판, 페닐 기, O-페닐 기 또는 S-페닐 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기 또는 C(O)O C1 -6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는, R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는, n이 0을 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는, Z가 결합을 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는, Y가 산소 원자를 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는,
R4 및 R5가 수소 원자를 나타내고;
(m+o)가 2 또는 3을 나타내고;
R2가 벤조트리아졸 기, 퀴녹살린 기, 벤조디옥세핀 기, 벤조디옥산 기, 벤조디옥신 기, 벤조디옥솔 기, 인돌 기, 피리딘 기, 피린딘 기, 퀴놀린 기, 피리다진 기, 이소퀴놀린 기, 피리미딘 기, 나프티리딘 기, 이미다조피리딘 기, 신놀린 기 또는 벤조푸란 기를 나타내며, 여기서 전술한 기는 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알콕시 기, 아미노, S-C1 -6-알킬 기, 푸란 기, 티오펜 기, [1,4]디아제판, 페닐 기, O-페닐 기 또는 S-페닐 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 기 또는 C(O)O C1 -6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고;
n은 0을 나타내고;
Z는 결합을 나타내고;
Y는 산소 원자를 나타내는 것인,
유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물의 예를 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 나타낸다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들 화합물로 제한되는 것은 아니다. 화합물 명칭은 IUPAC 규정에 따라 주어진다.
본 발명의 추가 목적은 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 1의 화합물 군을 포함한다:
1. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
2. (+/-) 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
3. (+/-) 퀴녹살린-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
4. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
5. (+/-) 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
6. (+/-) 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
7. (+/-) 벤조푸란-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
8. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
9. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
10. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
11. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
12. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
13. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
14. (+/-) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
15. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
16. (+/-) 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
17. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
18. (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
19. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
20. (+/-) 2-플루오로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
21. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-p-톨릴옥시-니코틴아미드
22. (+/-) 2-(4-클로로-페녹시)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
23. (+/-) 2-메틸술파닐-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
24. (+/-) 5-푸란-2-일-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
25. (+/-) 5-(2-메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
26. (+/-) 5-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
27. (+/-) 퀴놀린-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
28. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-6-티오펜-2-일-니코틴아미드
29. (+/-) 4-[5-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일카르바모일)-피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
30. (+/-) 6-메틸-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
31. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-프로필술파닐-니코틴아미드
32. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
33. (+/-) 6-클로로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
34. (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
35. (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
36. (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
37. (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
38. (+/-) 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
39. (+/-) 4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
40. (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
41. (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
42. (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
43. (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
44. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
45. (+/-) 6-(2,6-디메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
46. (+/-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
47. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
48. (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
49. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
50. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
51. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
52. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
53. (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
54. (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
55. (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
56. (+/-) N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
57. (+/-) 5-브로모-벤조푸란-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
58. (+) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
59. (-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
60. (+) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
61. (-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
62. (+) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
63. (-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
본 발명의 추가 목적은 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 2의 화합물 군을 포함한다:
1. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
2. (+/-) 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
3. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
4. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
5. (+/-) 퀴녹살린-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
6. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
7. (+/-) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
8. (+/-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
9. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
10. (+/-) 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
11. (+/-) 벤조푸란-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
12. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
13. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-니코틴아미드
14. (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
15. (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
16. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-니코틴아미드
17. (+/-) 2-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
18. (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
19. (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
20. (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
21. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
본 발명의 추가 목적은 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 3의 화합물 군을 포함한다:
1. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
2. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
3. (+/-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
4. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
5. (+/-) 5-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
6. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
7. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
8. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
9. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
10. (+/-) 5-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
11. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
12. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
13. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
14. (+) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
15. (-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
16. (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
17. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
18. (+/-) 2-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
19. (+/-) 2-메틸술파닐-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
20. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-p-톨릴옥시-니코틴아미드
21. (+/-) 2-(4-클로로-페녹시)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
22. (+/-) 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
23. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-6-티오펜-2-일-니코틴아미드
24. (+/-) 6-메틸-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
25. (+/-) 5-푸란-2-일-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
26. (+/-) 5-(2-메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
27. (+/-) 5-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
28. (+/-) 퀴놀린-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
29. (+/-) 4-[5-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일카르바모일)-피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
30. (+/-) 5-(4-브로모-페닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
31. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
32. (+/-) 6-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
33. (+/-) 2-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
34. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-페닐술파닐-니코틴아미드
35. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-프로필술파닐-니코틴아미드
36. (+/-) 2-(4-클로로-페닐술파닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
37. (+/-) 4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
38. (+/-) 피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
39. (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
40. (+/-) 피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
41. (+/-) 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
42. (+/-) 신놀린-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
43. (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
44. (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
45. (+/-) 3-페닐-신놀린-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
46. (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
47. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
48. (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
49. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
50. (+/-) 4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
51. (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
52. (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
53. (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
54. (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
55. (+/-) 3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
56. (+/-) 6-(2,6-디메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
57. (+/-) 4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
58. (+/-) 3-페닐-신놀린-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
59. (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
60. (+/-) 2-메틸-4-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
61. (+/-) 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
62. (+/-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
63. (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
64. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
65. (+/-) 2-플루오로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
66. (+/-) 5-푸란-2-일-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
67. (+/-) 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
68. (+/-) 퀴놀린-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
69. (+/-) 4-[5-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일카르바모일)-피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
70. (+/-) 5-(2-메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
71. (+/-) 5-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
72. (+/-) 2,6-디메톡시-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
73. (+/-) 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
74. (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
75. (+/-) 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
76. (+/-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
77. (+/-) N-(10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-메톡시-니코틴아미드
78. (+/-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
79. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
80. (+/-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
81. (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
82. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
83. (+/-) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
84. (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
85. (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
86. (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
87. (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
88. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
89. (+/-) 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
90. (+/-) 6-브로모-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
91. (+/-) 3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
92. (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
93. (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
94. (+/-) 5-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
95. (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
96. (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
97. (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
98. (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
99. (+/-) N-(10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2,6-디메톡시-니코틴아미드
100. (+/-) N-(3-브로모-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-메톡시-니코틴아미드
101. (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
102. (+) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
103. (-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
104. (+) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
105. (-) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
106. (-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
107. (+) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
108. (-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
109. (+) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 화합물은, 예를 들어 하기 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제조 방법
상기 화학식 (I)의 피리미돈 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y 및 Z의 정의는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 이미 기재된 것과 동일하다.
상기 방법에 따라, 상기 화학식 (III)의 피리미돈 유도체 (식 중, R1, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)를 0℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시킨 다음, 화학식 (II)의 화합물 (식 중, R2, X, Y 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 염소, 브로마이드, 메실 기 또는 히드록실 기를 나타냄)과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
별법으로, Y가 2개의 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라, Y는 산소 원자를 나타내고 L은 수소 원자를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식 2에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R3, R4, R5, R6, m 및 o의 정의는 이미 기재된 것과 동일하다.
상기 방법에 따라, 화학식 (IV)의 3-케토에스테르 (식 중, R1 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 기이고, Pg는 예를 들어 프탈이미도 기와 같은 적합한 보호기임)를 화학식 (V)의 화합물 (식 중, R4, R5, R6, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)과 반응시킨다. 반응은 25℃ 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜성 용매 중에서 또는 용매 없이, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
추가로, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화시켜, R3이 브롬 원자 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자인 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드, 또는 브롬의 존재 하에, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 산성 매질 중에서 수행할 수 있다.
또한, R3이 불소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다.
또한, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 DE 2705582 특허에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다.
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 중간체로서의 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (IV)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물 (식 중, R1은 C1 -6 알킬 기, C1 -6 알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 나타냄)은, C1 -6 알킬 기, C1 -6 알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 이소니코틴산 또는 피리미딘-카르복실산을 상응하는 말론산 모노에스테르와 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 예를 들어, 20℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재 하에, 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (V)의 화합물 (식 중, m, o, R4, R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Pg는 예를 들어 프탈이미도 기와 같은 적합한 보호기임)은 화학식 (VI)의 화합물로부터 시작하여 하기 반응식 3에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 조건은 화학적 실시예에 제시되어 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 문헌 [Heterocycles (1996), 42 (2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6 (5), 275-279] 및 [Synthesis (1991), (5), 417-20]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 (VII) 및 화학식 (V)의 화합물은 WO 9614844에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
별법으로, 화학식 (III) 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, R7, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R6은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타냄)은 화학식 (IV)의 화합물의 화합물로부터 시작하여 하기 반응식 4에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 방법에 따라, 화학식 (IV)의 3-케토에스테르 (식 중, R1 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 기임)를 화학식 (VI)의 화합물 (식 중, R4, R5, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다. 반응은 25℃ 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜성 용매 중에서 또는 용매 없이, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)을 강염기 (예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드)에 의해 탈양성자화하고, 생성된 음이온을 적합한 친전자체 R6-L (식 중, R6은 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타내고, L은 브롬, 요오드 또는 메실 기와 같은 이탈기를 나타냄)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R6은 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타냄)을 강염기 (예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드)에 의해 탈양성자화한 후, 트리실 아지드와 같은 친전자성 질소 공급원을 첨가하여, 화학식 (III)의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, R7, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R6은 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타냄)을 수득할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)을 강염기 (예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드)에 의해 탈양성자화한 후, 트리실 아지드와 같은 친전자성 질소 공급원을 첨가하여, 화학식 (III)의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, R5, R7, m 및 o는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R6은 수소를 나타냄)을 수득할 수 있다.
사용할 수 있는 조건은 화학적 실시예에 제시되어 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 WO 96/14844 및 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
상기 반응에서, 때로는 관능기의 보호 또는 탈보호가 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 유형에 따라 선택할 수 있으며, 문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 보호기, 보호 및 탈보호 방법의 예는, 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., (John Wiley ＆ Sons, Inc., New York) 4th Ed. 2007]에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두두정부 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장; 및 기타 질환, 예컨대 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예컨대 제II형 당뇨병) 및 비만; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 암, 예컨대 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 여러 바이러스-유발 종양의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서도 유용하다.
본 발명은 추가로 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환 및 상기 언급된 질환의 치료를 필요로 하는 포유류 유기체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명 의약의 활성 성분으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질 자체를 본 발명의 의약으로서 투여할 수도 있지만, 활성 성분으로서 상기 언급된 물질 및 1종 이상의 제약적 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태의 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약의 활성 성분으로는, 상기 언급된 물질 중 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물은 상기 언급된 질환의 치료를 위한 또 다른 의약의 활성 성분으로 보충될 수도 있다. 제약 조성물의 유형은 구체적으로 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 임의의 제제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 예를 들어 입제, 미립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁액제, 액제 등과 같은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 주사제, 점적 주입제, 경피 제제, 경점막 제제, 점비제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조된 제제 형태와 같은 분말형 제제로 제조될 수 있으며, 사용 직전에 생리 식염수와 같은 적절한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방형 제제는 뇌내로 적접 투여할 수 있다.
제약 조성물의 제조에 사용되는 제약적 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 제약적 첨가제의 함량비, 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질을 제약적 첨가제로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 제약적 첨가제는 활성 성분의 중량을 기초로 하여 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비율로 혼입시킬 수 있다.
고체 제약 조성물의 제조를 위해 사용되는 부형제의 예에는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 포함된다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조에는, 물 또는 식물성 오일과 같은 통상적인 불활성 희석제를 사용할 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 된 캡슐 내에 충전시킬 수 있다. 비경구 투여용 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예에는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 에틸 올레이트, 레시틴 등이 포함된다. 좌제에 사용되는 기저 물질의 예에는, 예를 들어 카카오 버터, 유화된 카카오 버터, 라우르산 지질, 위텝솔이 포함된다.
본 발명 의약의 투여량 및 투여 빈도는 구체적으로 제한되지 않으며, 예방 및/또는 치료의 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 심각도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여를 하기 위한 1일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있고, 상기 투여량은 1일 1회 또는 분할된 분획으로 1일 수회 투여되거나, 수일 동안에 1회 투여될 수 있다. 의약을 주사제로 사용하는 경우에, 투여는 바람직하게는 성인에 대하여 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)의 1일 투여량으로 연속적 또는 간헐적으로 수행할 수 있다.
화학적 실시예
실시예 1 (표 1의 화합물 No. 2)
(+/-) 1-메틸-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복스아미드
1.1 (+/-) 2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
무수 디클로로메탄 294 ml 중 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 13.474 g (91.1 mmol)의 용액에 (+/-)-3-프탈이미도피페리딘-2-온 22.25 g (91.1 mmol)을 첨가하고 (문헌 [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20]), 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 순수 생성물 23.22 g (99％)을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
1.2 (+/-) 2-(2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)
메탄올 409 ml에 용해시킨 (+/-) 2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 23.224 g (89.92 mmol)의 용액에, 실온에서 염화암모늄 4.81 g (89.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여, 순수 생성물 23.8 g (95％)을 백색 분말로서 수득하였다.
1.3 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
톨루엔 50 mL 중 (+/-) 2-(2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1) 9.166 g (32.77 mmol)의 현탁액에 메탄올 10 mL 중 나트륨 메탄올레이트 (나트륨 0.754 g (32.77 mmol)으로부터 새롭게 제조한 것)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건고상태로 증발시키고, 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 4.87 g (25.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염화암모늄의 포화 수용액, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액 (29％)의 97/3/0.3 비율의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적 화합물 3.2 g (34％)을 백색 분말로서 수득하였다.
1.4 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
에탄올 24 mL에 용해시킨 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 3.2 g (8.59 mmol)의 용액에 히드라진 히드레이트 2.09 mL (43 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 24시간 동안 디클로로메탄으로 분쇄하고 여과하고, 생성된 여과액을 건고상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 98/2 내지 96/4 비율의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여, 목적 화합물 1.37 g (66％)을 갈색 분말로서 수득하였다.
1.5 (+/-) 1-메틸-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복스아미드
테트라히드로푸란 2.2 ml에 용해시킨 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.050 g (0.21 mmol)의 용액에 트리에틸아민 30 ㎕ (0.25 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보닐 클로라이드 0.0484 g (0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 95/5/0.5 비율의 디클로로메탄/메탄올/암모니아로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수 생성물 0.041 g을 유리 염기의 형태로 수득하였다.
실시예 2 (표 1의 화합물 No. 4)
(+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복스아미드
2.1 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 대신 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (DE 2705582 특허에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한 것)를 사용하여, 실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
2.2 (+/-) 9-아미노-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
(+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
2.3 (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복스아미드
(+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신 (+/-) 9-아미노-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 3 (표 3의 화합물 No. 14)
(+) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
3.1 2-(7-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-6-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신 α-아미노-ε-카프로락탐 모노히드로클로라이드 (상업적으로 입수함)를 사용하여, 실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
3.2 2-(2-이미노아제판-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)
2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 2-(7-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-6-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
3.3 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 대신의 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (DE 2705582 특허에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한 것) 및 2-(2-이미노아제판-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
3.4 (+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온
(+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
3.5 (+) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온
(+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 20 g (77.73 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALPACK AD 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 9.17 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 12.0분.
3.6 (-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온
(+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 20 g (77.73 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALPACK AD 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 9.05 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 41.0분.
3.7 (+) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
디메틸포름아미드 113 mL에 용해시킨 (+) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 3.50 g (13.60 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-메톡시 니코틴산 2.083 g (13.60 mmol), 디에틸시아노포스포네이트 2.86 g (13.60 mmol) 및 트리에틸아민 1.9 mL (13.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 환류시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하여, 순수 생성물 3.745 g (70％)을 유리 염기 형태로 수득하였다.
실시예 4 (표 3의 화합물 No. 15)
(-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
(+) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 대신 (-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 (단계 3.6)을 사용하여, 실시예 3 (단계 3.7)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 3.22 g (60％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 5 (표 2의 화합물 No. 2)
(+/-) 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
5.1 2-(2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온
3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신 2-(2-옥소-피롤리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (문헌 [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한 것)을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
5.2 2-(2-아미노-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드 (1:1)
2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 2-(2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
5.3 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-이소인돌-1,3-디온
에틸 3-(4-피리디닐)-3-옥소프로피오네이트 (DE 2705582 특허에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한 것) 및 2-(2-아미노-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
5.4 (+/-) 8-아미노-2-피리딘-4-일-7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-온
(+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
5.5 (+/-) 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
(+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신 (+/-) 8-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 6 (표 1의 화합물 No. 34)
(+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
6.1 (+/-) 2-(2-메톡시-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신 2-(3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (문헌 [Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8], [Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505], [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한 것)을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
6.2 (+/-) 2-(2-아미노-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)
2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 (+/-) 2-(2-메톡시-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
6.3 (+/-) 2-(1-메틸-5-옥소-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로나프탈렌-1-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 대신의 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (DE 2705582 특허에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조한 것) 및 2-(2-아미노-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
6.4 (+/-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온
(+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신 (+/-) 2-(1-메틸-5-옥소-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로나프탈렌-1-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
6.5 (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
(+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신 (+/-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 7 (표 1의 화합물 No. 58)
(+) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
(+/-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드 (표 1의 화합물 46) 0.115 g (0.26 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALCELL OD-H 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 0.046 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 12.7분.
실시예 8 (표 1의 화합물 No. 59)
(-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
(+/-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드 (표 1의 화합물 46) 0.115 g (0.26 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALCELL OD-H 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 0.042 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 10.9분.
실시예 9 (표 1의 화합물 No. 60)
(+) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
9.1. (+) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온
(+/-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온 (실시예 6의 화합물 6.4) 9.05 g (35.17 mmol)을 헵탄/디클로메탄/메탄올/디이소프로필아민의 65/30/5/3 비율의 혼합물로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALCELL OD-I 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 3.64 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 22.0분.
9.2 (+) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
(+) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온 (단계 9.1) 및 2-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 3 (단계 3.7)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.167 g (55％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 10 (표 1의 화합물 No. 61)
(-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
10.1 (-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온
(+/-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온 (실시예 6의 화합물 6.4) 9.05 g (35.17 mmol)을 헵탄/디클로메탄/메탄올/디이소프로필아민의 65/30/5/3 비율의 혼합물로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALCELL OD-I 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 4.18 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 8.0분.
10.2 (-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
(-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온 (단계 10.1) 및 2-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 3 (단계 3.7)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.130 g (43％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 11 (표 1의 화합물 No. 62)
(+) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
(+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드 (표 1의 화합물 44) 0.098 g (0.25 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALCELL OD-H 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 0.025 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 14.35분.
실시예 12 (표 1의 화합물 No. 63)
(-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
(+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드 (표 1의 화합물 44) 0.098 g (0.25 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel CHIRALCELL OD-H 20 ㎛ 50×220)에 의해 분리하여, 순수 생성물 0.023 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 12.52분.
실시예 13 (표 3의 화합물 No. 104)
(+) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
13.1 2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
에탄올 390 ml 중 2H-아제핀-7-아민, 3,4,5,6-테트라히드로, 모노히드로클로라이드 (WO96/14844 또는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366]에 기재된 바와 같이 합성하거나, (+/-)-3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신 ε-카프로락탐을 사용하여 실시예 1의 단계 1.1 및 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성한 것) 77.9 g (524.1 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 72.4 g (524.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 101.7 g (524.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트로 세정하였다. 증발 후, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여, 순수 생성물 36.4 g (28％)을 백갈색 분말로서 수득하였다.
13.2 (+/-) 10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
아르곤 하 -78℃에서 건조 테트라히드로푸란 (450 ml) 중 2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 26.1 g (107.73 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M) 82.5 mL (82.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 25.7 mL (412.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간에 이어 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 99/1 비율의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적 화합물 11.0 g (40％)을 백색 고체로서 수득하였다.
13.3 (+/-) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
아르곤 하 -78℃에서 건조 테트라히드로푸란/디메틸테트라히드로피리미디논 (150/20 mL)의 혼합물 중 (+/-) 10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 10.0 g (39.0 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M) 81.9 mL (81.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 차가운 배쓰를 교체함으로써 용액을 0℃로 가온하고, 건조 테트라히드로푸란 30 mL 중 2,4,6-트리이소프로필벤젠-술포닐 아지드 13.3 g (42.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산 10.0 mL (175.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 10-아지도-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴 (300 mL) 중 티오펜올 23.9 ml (234.1 mmol), 주석 (II) 클로라이드 11.1 g (58.5 mmol) 및 트리에틸아민 24.5 mL (175.6 mmol)의 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴 90 mL에 희석시킨 10-아지도-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 잔류물을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (1 M)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 산-염기 마무리 절차 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 95/5 비율의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체 6.3 g (58％)을 수득하였다.
13.4 (+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
(+/-) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 0.797 g (2.94 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel Chiralcel AD 20 ㎛)에 의해 분리하여, 순수 생성물 0.390 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 19분.
13.5 (+) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
디메틸포름아미드 3 mL에 용해시킨 (+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 0.100 g (0.37 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-메톡시 니코틴산 0.056 g (0.37 mmol), 디에틸시아노포스포네이트 0.070 mL (0.44 mmol) 및 트리에틸아민 0.05 mL (0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제한 후, 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하여, 유리 염기 형태의 순수 생성물 0.056 g (37％)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 14 (표 3의 화합물 No. 106)
14.1 (-) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
(+/-) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 (단계 13.3) 0.797 g (2.94 mmol)을 에탄올로 용리시키면서 키랄 분취용 HPLC (Daicel Chiralcel AD 20 ㎛)에 의해 분리하여, 순수 생성물 0.384 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. tR: 38분.
14.2 (-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
(+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 대신 (-) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.048 g (32％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 15 (표 3의 화합물 No. 79)
(+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
15.1 2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 대신 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트를 사용하여, 실시예 13 (단계 13.1)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 20.0 g (54％)을 백색 분말로서 수득하였다.
15.2 (+/-) 10-메틸-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 대신 2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 1.13 g (21％)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.
15.3 (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리딘-4-일-4,5,6,7-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
(+/-) 10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 대신 (+/-) 10-메틸-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.3)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 10-아지도-10-메틸-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 수득하였다. 상기 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
H-큐브™ 기술 (탈레스 나노테크놀러지(THALES Nanotechnology)로부터의 것, 풀(full) H2, Pd/C 촉매, 1 ml/분 및 50℃)을 사용하여 10-아지도-10-메틸-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 환원시켰다. 산-염기 마무리 절차 후, (+/-) 10-아미노-10-메틸-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 수득하고, 상기 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
2-메톡시 니코틴산 및 (+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 대신 2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산 및 (+/-) 10-아미노-10-메틸-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 백색 화합물 76 mg (39％)을 수득하였다.
실시예 16 (표 3의 화합물 No. 93)
(+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
16.1 (+/-) 10-에틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
메틸 요오다이드 대신 에틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 13 (단계 13.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.46 g (21％)을 백색 분말로서 수득하였다.
16.2 (+/-) 10-아미노-10-에틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온
10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 대신 10-에틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.3)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.83 g (46％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
16.3 (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
(+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 및 2-메톡시 니코틴산 대신 (+/-) 10-아미노-10-에틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 및 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 37 mg (31％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17 (표 3의 화합물 No. 100)
(+/-) N-(3-브로모-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-메톡시-니코틴아미드
17.1 (+/-) (3-브로모-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-카르밤산 에틸 에스테르
(+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 (실시예 3의 화합물 3.4) 0.3 g (1.17 mmol)을 테트라히드로푸란 8 mL에 희석시켰다. 트리에틸아민 0.18 mL (1.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸 클로로포르메이트 0.12 mL (1.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여, (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-카르밤산 에틸 에스테르 0.28 g (72％)을 황색 고체 (Mp.: 168-170℃)로서 수득하였다. 상기 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
디메틸포름아미드 (4 mL) 중 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-카르밤산 에틸 에스테르 0.080 g (0.24 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 0.21 g (1.21 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 0.03 g (0.12 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 및 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 95/5 비율의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체 58 mg을 수득하였다.
17.2 (+/-) N-(3-브로모-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-메톡시-니코틴아미드
아세트산 2 mL 중 (+/-) (3-브로모-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-카르밤산 에틸 에스테르 0.34 g (0.84 mmol)의 용액에 브롬화수소산 용액 (아세트산 중 5.7 N) 0.78 mL (4.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 산-염기 마무리 절차를 수행하여, 10-아미노-3-브로모-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 65 mg (33％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
(+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 대신 (+/-) 10-아미노-3-브로모-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 40 mg (49％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18 (표 3의 화합물 No. 105)
(-) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
2-메톡시 니코틴산 대신 2,4-디메톡시 니코틴산을 사용하여, 실시예 14 (단계 14.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.082 g (51％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 19 (표 3의 화합물 No. 107)
(+) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
2-메톡시 니코틴산 대신 2,4-디메톡시 니코틴산을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.066 g (41％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 20 (표 3의 화합물 No. 102)
(+) 2,6-디메톡시-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
(+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 및 2-메톡시 니코틴산 대신 (+) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 (실시예 3의 단계 3.5) 및 2,4-디메톡시 니코틴산을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.903 g (69％)을 분말로서 수득하였다.
실시예 21 (표 3의 화합물 No. 103)
(-) 2,6-디메톡시-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
(+) 10-아미노-10-메틸-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[1,2-a]아제핀-4-온 및 2-메톡시 니코틴산 대신 (-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 (실시예 3의 단계 3.6) 및 2,4-디메톡시 니코틴산을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.85 g (64％)을 분말로서 수득하였다.
실시예 22 (표 3의 화합물 No. 108)
(-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
2-메톡시 니코틴산 대신 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 14 (단계 14.2)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.075 g (35％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 23 (표 3의 화합물 No. 109)
(+) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
2-메톡시 니코틴산 대신 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 13 (단계 13.5)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물 0.022 g (8％)을 백색 분말로서 수득하였다.
본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이터의 목록을 하기 표 1에 제시하였다. 화합물은 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
표에서, m 및 o는 1을 나타내고, Ph는 페닐 기를 나타내고, (dec.)는 화합물의 분해를 가리키고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌선성 또는 우선성을 가리킨다.
화합물 명칭은 IUPAC 권고에 따라 주어진다.
<화학식 I>
본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이터의 목록을 하기 표 2에 제시하였다. 화합물은 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
표에서, m은 0을 나타내고, o는 1을 나타내고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌선성 또는 우선성을 가리킨다.
<화학식 I>
본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이터의 목록을 하기 표 3에 제시하였다. 화합물은 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
표 3에서, m은 1을 나타내고, o는 2를 나타내고, (dec.)는 화합물의 분해를 가리키고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌선성 또는 우선성을 가리킨다.
<화학식 I>
시험 실시예 : GSK3 β에 대한 본 발명 의약의 억제 활성
2개의 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다.
제1 프로토콜에서는, 7.5 μM의 미리 인산화시킨 GS1 펩티드 및 10 μM ATP (300,000 cpm의 33P-ATP 함유)를 1시간 동안 실온에서 GSK3β의 존재 하에 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSA 완충액 중에서 인큐베이션시켰다 (전체 반응 부피: 100 ㎕).
제2 프로토콜에서는, 4.1 μM의 미리 인산화시킨 GS1 펩티드 및 42 μM ATP (260,000 cpm의 33P-ATP 함유)를 2시간 동안 실온에서 GSK3β의 존재 하에 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM Mg 아세테이트, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈 20, 10％ 글리세롤 완충액 중에서 인큐베이션시켰다.
억제제를 DMSO에 용해시켰다 (반응 매질 중 최종 용매 농도 1％).
25 g 다가인산 (85％ P2O5), 126 ml 85％ H3PO4, 500 ml까지의 H2O로 제조한 용액 100 ㎕로 반응을 중지시킨 다음, 사용 전에 1:100으로 희석시켰다. 그 다음, 분취량의 반응 혼합물을 와트만(Whatman) P81 양이온 교환 여과기로 이동시켜, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된 33P 방사능을 액체 섬광 분광기로 측정하였다.
인산화 GS-1 펩티드는 NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH의 서열을 가졌다 (문헌 [Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241]).
본 발명 화합물의 GSK3β 억제 활성은 IC50로 표현되며, 예로서 표 1 내 화합물의 IC50 범위는 0.01 nM 내지 3 μM 농도이다.
예를 들어, 표 1의 화합물 No. 13은 0.014 μM의 IC50를 나타내고, 표 2의 화합물 No. 14는 0.004 μM의 IC50를 나타내고, 표 3의 화합물 No. 53은 0.005 μM의 IC50를 나타낸다.
제제 실시예
(1) 정제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 압착시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정형 셀룰로스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 캡슐제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 연질 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브 오일 300 mg
레시틴 20 mg
(3) 비경구 제제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 1 ml 앰플에 담긴 주사제를 제조하였다.
실시예 1의 화합물 3 mg
염화나트륨 4 mg
주사용 증류수 1 ml
본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서:
    Y는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1 -2 알킬 기와 수소 원자를 나타내고;
    Z는 결합, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 C1 -6 알킬 기, 히드록실 기, C1-6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알킬 기 또는 아미노 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 메틸렌 기를 나타내고;
    R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 상기 고리는 C1 -6 알킬 기, C1 -6 알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 4 내지 15원 헤테로시클릭 기를 나타내며, 상기 기는 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -2 퍼할로겐화 알킬 기, C1 -6 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, C1 -6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알콕시 기, C1 -6 할로겐화 알콕시 기, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 모노알킬아미노 기, C2 -12 디알킬아미노 기, S-(C1 -6-알킬) 기, 4 내지 15원 헤테로시클릭 기, 아릴 기, O-아릴 기 또는 S-아릴 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, (C1 -6) 알콕시 기, C(O)O (C1 -6-알킬) 또는 C(O)O (아릴) 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소 원자, C1 -6 알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 페닐 기, 히드록실 기 또는 C1 -6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
    R6은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기, 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고; m은 0 내지 1을 나타내고; o는 0 내지 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환된 4-피리딘 고리 또는 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 벤조트리아졸 기, 퀴녹살린 기, 벤조디옥세핀 기, 벤조디옥산 기, 벤조디옥신 기, 벤조디옥솔 기, 인돌 기, 피리딘 기, 피린딘 기, 퀴놀린 기, 피리다진 기, 이소퀴놀린 기, 피리미딘 기, 나프티리딘 기, 이미다조피리딘 기, 신놀린 기 또는 벤조푸란 기를 나타내며, 여기서 전술한 기는 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알콕시 기, 아미노, S-C1 -6-알킬 기, 푸란 기, 티오펜 기, [1,4]디아제판, 페닐 기, O-페닐 기 또는 S-페닐 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기 또는 C(O)O C1 -6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5가 수소 원자를 나타내고;
    (m+o)가 2 또는 3을 나타내고;
    R2가 벤조트리아졸 기, 퀴녹살린 기, 벤조디옥세핀 기, 벤조디옥산 기, 벤조디옥신 기, 벤조디옥솔 기, 인돌 기, 피리딘 기, 피린딘 기, 퀴놀린 기, 피리다진 기, 이소퀴놀린 기, 피리미딘 기, 나프티리딘 기, 이미다조피리딘 기, 신놀린 기 또는 벤조푸란 기를 나타내며, 여기서 전술한 기는 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기, C1 -2 퍼할로겐화 알콕시 기, 아미노, S-C1 -6-알킬 기, 푸란 기, 티오펜 기, [1,4]디아제판, 페닐 기, O-페닐 기 또는 S-페닐 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1 -6 알킬 기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 기 또는 C(O)O C1 -6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고;
    n이 0을 나타내고;
    Z가 결합을 나타내고;
    Y가 산소 원자를 나타내는 것인,
    유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  5. · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 퀴녹살린-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 벤조푸란-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-플루오로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-p-톨릴옥시-니코틴아미드
    · (+/-) 2-(4-클로로-페녹시)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-메틸술파닐-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-푸란-2-일-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-(2-메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 퀴놀린-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-6-티오펜-2-일-니코틴아미드
    · (+/-) 4-[5-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일카르바모일)-피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    · (+/-) 6-메틸-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-프로필술파닐-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 6-클로로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-(2,6-디메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-브로모-벤조푸란-2-카르복실산 (9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-니코틴아미드
    · (+) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 퀴녹살린-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 벤조푸란-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-메틸술파닐-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-p-톨릴옥시-니코틴아미드
    · (+/-) 2-(4-클로로-페녹시)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-6-티오펜-2-일-니코틴아미드
    · (+/-) 6-메틸-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-푸란-2-일-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-(2-메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 퀴놀린-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-[5-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일카르바모일)피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    · (+/-) 5-(4-브로모-페닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 6-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-페닐술파닐-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-프로필술파닐-니코틴아미드
    · (+/-) 2-(4-클로로-페닐술파닐)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7.8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 신놀린-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3-페닐-신놀린-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) [1,6]나프티리딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-(2,6-디메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-메틸-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3-페닐-신놀린-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2-메틸-4-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
    · (+/-) 2-플루오로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-푸란-2-일-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 퀴놀린-3-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-[5-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일카르바모일)-피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    · (+/-) 5-(2-메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 5-(3,4-디메톡시-페닐)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2,6-디메톡시-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) N-(10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-메톡시-니코틴아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+/-) 피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-브로모-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 5-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+/-) N-(10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2,6-디메톡시-니코틴아미드
    · (+/-) N-(3-브로모-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-2-메톡시-니코틴아미드
    · (+/-) 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 (10-에틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    · (+) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (-) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (-) 2-메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (+) 2,6-디메톡시-N-(10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-니코틴아미드
    · (-) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드, 및
    · (+) 5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 (10-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체.
  6. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 의약.
  7. 제1항에 따른 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 GSK3β 억제제.
  8. 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 타우병증, 혈관성 치매; 급성 뇌졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌 외상, 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 또는 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물의 용도.
  11. 비-인슐린 의존성 당뇨병; 비만; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 또는 암의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 암이 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스-유발 종양인 화합물의 용도.
  13. 말라리아의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 골질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 심상성 천포창의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 항암화학요법에 의해 유발되는 호중구감소증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간체로서의, 하기 화학식 (III)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
    <화학식 III>
    상기 식에서:
    R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 상기 고리는 C1 -6 알킬 기, C1 -6 알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소 원자, C1 -6 알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 페닐 기, 히드록실 기 또는 C1 -6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
    R6은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 또는 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 기, 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 기를 나타내고;
    m은 0 내지 1을 나타내고; o는 0 내지 2를 나타낸다.
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