TW200817408A

TW200817408A - Amine derivatives useful as anticancer agents

Info

Publication number: TW200817408A
Application number: TW096127409A
Authority: TW
Inventors: Matthew Stephen Corbett; Goss Stryker Kauffman; Kevin Daniel Freeman-Cook; Blaise Scott Lippa; Michael Joseph Luzzio; Joel Morris
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-07-26
Filing date: 2007-07-25
Publication date: 2008-04-16
Also published as: CL2007002188A1; GT200700062A; WO2008012635A2; PE20080689A1; AR062050A1; UY30499A1; WO2008012635A3

Description

200817408 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可用於治療哺乳動物之諸如癌症之異常細胞生長的新穎胺衍生物。本發明亦係關於一種使用該等化合物治療哺乳動物，尤其人類之異常細胞生長的方法，且係關於含有該等化合物之組合物。【先前技術】眾所周知細胞可因其部分DNA轉化成致癌基因（亦即，〇在活化時導致形成惡性腫瘤細胞的基因）變成癌性的。許多致癌基因編碼為能夠引起細胞轉化之異常激酶的蛋白質。或者，正常原致癌激酶之過度表現亦可引起增殖性病症，有時引起惡性表型。

受體酪胺酸激酶為跨過細胞膜且具有諸如表皮生長因子之生長因子的細胞外結合結構域、跨膜結構域及充當激酶使蛋白質中之特定酪胺酸殘基磷酸化且因此影響細胞增殖之細胞内部分的酶。其他受體酪胺酸激酶包括c_erbB / \ c_met、tie_2、PDGFr、FGFr、VEGF 及 TGF-β。據報導，畜活化時’該等受體激酶誘導諸如細胞内信號傳輸之細胞内事件（參見 J· Dancer等人，Nature Reviews，2:296-3 13, 2003) 〇在美國，已批准藉由與血管内皮生長因子（VEGF)結合防止血嘗形成之目標金管生成抑制劑Avastin®(Genentech)以匕括5-鼠脲口笛σ定（5-fu)及Camptosar⑧（Irinotecan)之組合化學治療方案用於治療結腸癌。另外，最近亦批准據信與表 121669.doc 200817408 皮生長因子文體（EGFR)結合之第二目標單株抗體Erbitux® (西女昔單抗（cetuximab))(imci〇ne)用於治療結腸癌。許多其他目標藥劑處於多種癌症之臨床發展中。據報導’諸如絲胺酸/蘇胺酸激酶之細胞内蛋白質激酶涉及細胞内仏號傳輸途控（參見Nature Reviews，2:296-3 13, 2003)。亦報導該等絲胺酸/蘇胺酸激酶在癌症中起作用。舉例而言，據報導絲胺酸/蘇胺酸激酶涉及腫瘤細胞中之不受控細胞增殖及減少細胞死亡（參見c. Sachsenmaier， ^ 〇nk〇1〇gie，24:346_355，2001)。經報導涉及人類癌症之絲月女酸/蘇胺酸激酶之實例包括蛋白激酶B(Akt)、細胞週期素依賴型激酶（CDK)、雷帕黴素（rapamycin)之哺乳動物目標 (mTor)、促分裂素活化之蛋白激酶（MEK)、p7〇s6K激酶及蛋白激 _C(PKC)(參見 Nature Reviews，2:296-3 13，2003)。

Akt為絲胺酸/蘇胺酸細胞内激酶，據報導其為涉及細胞增殖、細胞凋亡、血管生成及糖尿病之多種信號轉導途徑 I 之組分。據報導Akt活化途徑可藉由受體酪胺酸激酶、 Ras、G蛋白質偶合受體（GPcrs)或第十染色體（pTEN)上缺失之腫瘤抑制基因磷酸酶及收縮素同源物之減能來活化 (參見，例如 West等人，Drug Resist. Updates，5:234-248, 2002)。亦報導Akt可藉由包括熱激、施加紫外光、局部缺血、低氧、低血糖及氧化應激之細胞應激來活化（參見

West等人，Drug Resist. Updates，5:234-248, 2002)。亦報導Akt在腫瘤細胞中失調（參見，例如Ε· s·〖⑽心丨等人 ’ Exp· Cell Res.，253:21-229，1999 ; Nicholson等人， 121669.doc 200817408

Cellular Signalling 14:381-395，2002 ;及 West等人，Drug Resist. Updates，5:234-248，2002)。因此，腫瘤細胞中之高 Akt活性在許多類型之癌症且尤其肺癌、前列腺癌、結腸癌及乳癌中提供藥物介入之誘人目標及控制細胞分裂之重要時機的潛在性（參見，例如International Appl. No. PCT/IB2006/000406)。 S6激酶（例如P70S6K1及P70S6K2)為mTOR之關鍵效應因子，且已引起作為可能之抗癌藥物發現目標的注意。S6K 使核糖體蛋白S6磷酸化，其促進涉及核糖體生體合成及轉譯啟始之蛋白質的合成。同樣，S6K調節細胞生長與細胞隨後定型至細胞週期入口之速率。S6K活性程度增加與腫瘤中細胞轉化及增殖速率提高有關。舉例而言，在人類乳頭狀甲狀腺瘤及腦膜瘤中已觀察到S6K1之過度表現 (Miyakawa等人，2003，Endocrine J·，50:77 ; Surace等人， 2004，Ann Neurol 5 6:295)。此外，在10%乳癌瘤中已觀察到S6K1之擴增及過度表現，且S6K1之擴增及過度表現與不良預後及局部復發之風險增加有關。（van der Hage， 2004，Br J Cancer 90: 1543)。培養細胞研究中證實S6K活性藉由活化PI 3-激酶/Akt/mTOR途徑之機制（例如，損失腫瘤抑制基因PTEN(參見Neshat等人，2001，PNAS 98: 10314))提高，且已展示S6K活性與腫瘤生長之間正性相關。申請者已鑑別出為Akt激酶及/或P70S6K1之抑制劑之新穎胺，使得該等化合物能夠直接及在癌細胞中調整（降 121669.doc 200817408 低）Akt激酶及/或P7〇S6K1之活性。因此’該等藥劑可用於影響腫瘤生長。【發明内容】本發明係關於可用於治療哺乳動物之諸如癌症之異常細胞生長的新穎胺衍生物。詳言之，本發明係關於下式][之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為下式之部分基團：

u為0至3之整數； ▽係選自由N及CR7組成之群； W及X係各自獨立地選自由n及cr8組成之群；丫係選自由CH、N及NH組成之群； 2係選自由CH及N組成之群； D及E係各自選自由c及N組成之群，且其中D&E中之至少一者為C ; L為選自*_(CRR)m-及- C(O) -組成之群之連接子，其中 121669.doc -10- 200817408 該尊-(cr3r4)-部分其士、土中之一者可視情況經-CR3 = CR4-基團置換； m為1至6之整數； R及R係各自獨立地選白士 &自由以下各基團組成之群：-H、基、-(c3_Cl0)環烧基、_(C5_Ci。）環烯基…(C2_ c9)雜環烷基及·(^9)雜環烯基；其中上述也_。)烷基、-(C3-C1())環烧基、-(匕 r jjf、膝 | _ k 5 Cl0)衣烯基、-(c2-c9)雜環烷基及-(CVC9)雜環烯基部分美圃中立丨刀I團中之母一者視情況經1至5個獨立地選自由以下各基m έ & ^ 合丞圈組成之群之取代基取代：_鹵基、-氰基、-CF3、-OR9、10 \Tr>ii ” L(〇)R 、-NRur12 …（Ci_c6：^ 基及-(C3-C1())環烷基； R3及R4係各自獨立地選自由.Η、·(〇νϋ6)烧基及_CF3組成之群， R係選自由以下各基團組成之群·· ⑷-OR"、-NR1V5、_NRnc(Q)Rl。、nr11c(〇)〇r9 -NR-C(0)NR-R- . -NRnS(0)jR- , -NRnC(=N.Rl7)NRnRn . -C(0)0Ri8、_〇c(〇)〇r9、_〇c(〇)Rl9及洱2〇 ; (b)經U5個基團取代之_(Ci_c6)貌基，_(c2_c6)稀基、-(c2-c6)快基，經u5j@R2丨基團取代之_(C3_Ci〇)環烷基，-(6-(^0)¼烯基、_(C6-C1())雙環烷基及_(c6_Ci〇)雙環烯基； (c) 經1至5個R22基團取代之—（c^C9)雜環烷基，_(C4_C9) 雜環烯基、-(G-c：9)雜雙環烷基及_(C6_C9)雜雙環烯基； (d) 經1至5個R23基團取代之_(C6_Ci〇)若基；其中當與相 121669.doc 200817408 ^原子連接時，兩做其 -起形成選自由以下各部分基團組：=子 (^7)環燒基、呢·。)環婦基、_(C2_cf =分基圏： C,0)雜環烯基；且其 9 :产基及-(c2_ Γ ^ 错由連接兩個R23基團形成之 7)% 烷基、-(C5_C1())環烯基、_(C2_ C,0)雜環稀基部分基團）雜衣基及-(c2- ^ 有可視情況盥r 、# 基或-(CVC9)雜芳基部分基團稠合； -h-c1〇)方〇部1=至5個R24基團取代之-(Cl_C9)雜芳基；其中當與相 ^子連㈣’兩個R24基團可連同細連接之碳原子成選自由以下各部分基團組成之群之部分基團： Γ ^基、_(C5_Ci°)環烯基、-(CA)雜環基及_(C2_ =雜壤烯基d其中上述藉由連接兩似24基團形成之 -(c3-c7)環院基、-(C5_Cl0)環浠基、-(C2_C9)雜環基及_(C2_ c1〇)雜㈣基部分基團中之每—者視情況與瓜心芳基或-(CrC9)雜芳基部分基團稠合； C，其中在上文⑻、⑷、⑷及⑷中R5部分基團中上述-(C2_ c6)稀基、-(C2-C6)炔基、_(C5_Ci。）環烯基、_(c乂。）雙環烧基、-(CV。）雙環稀基、-(CVC9)雜環烯基、_(C6_C9)雜雙環燒基及_(c6_c9)雜雙環稀基中之每—者可視情況經】至 5個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代基取代：_函基、-OH、_ 氰基、_CF3、_0CF3、_〇r9、_c(〇)Rl0、 -c(o)〇R9、_0C(0)Rl。、 NRllRl2、_nr11c(〇)r10、 C(〇)NR R 、-(q-Q)烧基、-(c2-c6)稀基、_(c2_c6)炔基-(C3-C1Q)壞烧基、_(C5_ClQ)環烯基、-(C2_⑸雜環烷 121669.doc 12 200817408 基、-(CVC9)雜環烯基、_((VCi〇)芳基及_(Ci_c9)雜芳基； R6係選自由-(CVC6)烷基及气C3_CiG)環烷基組成之群；

R7係選自由以下各基團組成之群：-_基、_〇H、 -CF3、-NR"P、·氰基、_(Ci_C6)烧基、-(C2_C6)稀基、 -(C2-C6)炔基、-(c3_Ci〇)環烧基…(CVCi〇)環稀基、#2· C9)雜環烷基、-(cvc：9)雜環烯基、_(CVCiG)芳基及_(C1_C9) 雜芳基；其中上述-(Cl_C6)烧基、_(CVC6)稀基、_(CyC6) 炔基、-(C3-ClG)環院基、·（(ν〜）環稀基、雜環烧基、-(C4-C9)雜環浠基、_(C6_Ci〇)芳基及_(CVC9)雜芳基部刀基團中之每一者視情況經丨至5個R24基團取代； R8係各自獨立地選自由-H、·_基、-氰基、-OH及-(Cl_ c6)烷基組成之群； 1 R9係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：·Η、 CF3: -(Cl_C6)院基、-(c2-c6)烯基、-(C2_C6)快基、_(c3_ C,o)%炫基、_(c5_Ci〇)環稀基、-(C2_D雜環燒基、_(c _ c9)雜環烯基、_(c6_Ciq)芳基及_(CVC9)雜芳基；其中4 烧基、-(C2-C6)蝉基、_(C2_C6)炔基、_(c3_Ci。）環烧 -' -(C5-C10),t#^ . -(C2-C9)#m^^ . -(C4-C9)#i„ 2、-(C6-C10)芳基及-(CA)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代； P係各自獨立地選自由以τ各基團組成之群·_H、 (ci-c6)燒基、_(c2_c )婦基 Λ , ^ ^ (C2_C6)块基、-(C3-C10)環烷土 _(C5-Ci〇)環烯基、_(c c )雔 ΜΑ ir η λ 1G)x 銥烷基、-(C6-ClG)雙環烯基、-(c2-c9)雜環烷基、_(c 4 9)雜％~ 基、-(C6-C9)雜 I21669.doc 200817408 雙環烷基、-(cvc：9)雜雙環烯基、雜装其· U I (C6-C10)方基及·（CpCd 雜方基，/、中上述·（CrG)烷基、

,,^ _ d2-C6)稀基、-(c2-cJ 炔基、-(c3-c1())環烷基、-(c c 烷A、（C C _咖（C5Cl〇)環烯基、-(CVC丨0)雙環烷基-(C6-Ci0)雙環烯基、-((VC。戸咕1 …9)雜¥院基、-(C4-C9)雜 %烯基、-(CVC9)雜雙環烷基、_( n \ ^ τι 6^9)雜雙基、_(C6_ C丨〇)方基及-(Cl-C9)雜芳基部分基至5個！^基團取代； ”之母-者視情況經i R及R係各自獨立地選由U下各基團組成之群： -H、-(CVQ)烧基、-(eye w2_c6)快基、-(CpCJ 環烧基„㈣基、.(w^基）環稀基、_(cvc1Q)芳基及_(Ci_C9)雜芳基；其中上述_2 c6)烷基、-(c2-c6)烯基、_(c c A /r η , 6)炔基、_(C3-C1())環烷 i、L_、-(Ww_(cvC9)_„ 基、-(c6-c10)芳基及_(Ci_C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代；當R11及R12連接同1原子時，Rll及Rl2可連同其所連接之N原子-起形成視情况含有個獨立地選自由n、〇及啊組成之群之其他雜原子的3至叩單環或雙環；其中該3至U員單環或雙環可為飽和的、不飽和的或芳族的；其中該3至11員單環或雔戸+ ^ /又衣中之母一核石厌原子視情況經側乳基部分基團取代；且其中該3至11員單環或雙環中之每一 N原子視情況經-(Cl_C6)烷基取代； R係各自獨立地選自由以下各基團組成之群··經〗至$ 個R25基團取代之-(C^C：6)烷基、經丨至5個汉25基團取代之 121669.doc 200817408 -(c3-c1〇)環院基 ’ _(C5_Cl0)環稀基、-(C2_C6)稀基 D炔基、-(CVC9)雜環烧基、-⑹心）雜環烯基 2 芳基及-OVC9)雜芳基；其巾上述_(C2_C6)稀基、·(; = 快基、-(c5-c1〇)環稀基、-(C2_C9)雜環烧基、_(c4 2 = 烯之、佩。)芳基及佩)雜芳基部分基團中之每：：視情況經1至5個R24基團取代； R14係各自獨立地選自由以下合暴團組成之群：-H、、-(CVC6)烷基、-(c c m C 心2 L6)坤基、_(c2-c6)炔基、_( ⑽院基、似10)環稀基、似9) c9)雜環烯基、_(C c 、娑其 ·（(ν _(c CH ( 6Cl°)方基及雜芳基；其中上述 (1-C6)烷基、_(c2_C6)歸基基、-rc Γ* h)块基、-(c3-c丨0)環炫 (5丨0)衣烯基、-(C2-C9)雜環烷 (c6-Cl。)方基及似9)雜芳基部分基團十月況經1至5個R24基團取代；者視 R15係各自獨立地選自由以個R22基團取代之_(Ci 其土團、、且成之群：經1至5 基、(C2-C6)稀基、⑺炔 2 -⑹-⑸雜〶院基、_(C4_C9)雜環及-(Ci-C9)雜芳基；其（c6-c10)方基基、（c CM雜· a _(Κ6)埽基、-(c2-c6)炔 #2-〇9)雜$展烧基及吖c )雅衣席基、-(c6-c1())芳基 (cvc9)雜方基部分基團中之基團取代；者視h况經1至5個R24 R係各自獨立地選自 ^ 由下各基團組成之群：-H、 _ ”-⑹')燒基、_(C2-C6)稀基、_(C2_ c1〇)環烧基、-(CVCi。）環 1、土 3 …2 C9)雜環烷基、-(cv 121669.doc -15- 200817408 c9)雜環烯基、_(c6_c 基、-(c5-c1G)環婦基（2- 6)块基、-(CA。)環烷 # / 2 C9)雜環烷基、JCL Γ& 基、_(C6_C1())芳基及·((： — （ 4<9)雜裱烯 -1 24 9)雜芳基部分基團中之每一去滿十月況經1至5個R24基團取代； τ您母者視 R17係各自獨立地潠白山 ηϋ 由以下各基團組成之群· η -CF3、-石肖基、-氰基、成之群·_Η、 C6w 美、rr Γ、 6)坑基、-(crC6)埽基、_(cv 匕6)決基、—（CrC1())環院基不班 P # <C5-Cl0)^ 烯基、-(C2-CQ)雜裱烷基、-(C4-C9)雜環烯A（ 2 L9)雜 A 土 _ C6_Ci〇)芳基及 _(c c9)雜关基；其中上述-(CVdP I 19)雜方 A i、_(C2-C6)烯基、_(c c ) 基、-(C3-C1G)環烧基、_( ( 2 c6)炔 ^ rr p w 衣烯基、-(C2-C9)雜環烷基、-(C4-C9)雜i辰烯基、彳c 八A圍士— 6 ClG)方基及-(CVC9)雜芳基部刀土團中之母一者視情況經1 5個r24基團取代；

R18係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：經m 個汉26基®取代之-(Cl_C6)院基，_(C2_c6)稀基、_(C2_C6)快基，經1至5似26基團取代之-心‘）環院基、_(CVCiQm 稀基、-(C6-Cl0)芳基及-(CiA)雜芳基；其中上述_(C2_C6) 烯基、-(C2-C6)M、_(C5_Ci〇)環稀基、_(C6_CiG)芳基及 -(G-C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個1^24基團取代； i R19係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：·Η、 -NW、經U5個基團取代之·⑹心成基，·（C2_C6) 烯基、-(C2-C6)快基，經1至5個R24基團取代之_(C3_Ci〇)環烷基，-(C5-c1G)環烯基、-(cvc：9)雜環烷基、·（CVC9)雜環 121669.doc •16- 200817408 烯基、-(c6-Cl0)芳基及_(Ci_C9)雜芳基；其中上述烯基、-(C2-C6)块基、_(C5_Ci〇)環稀基、_(C2_C9)雜環= 基、-(c4-c9)雜環烯基、_(CVCi〇)芳基及_(Ci_c9)雜芳基= 分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代； r2°係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：η -皿、29,經15個R22基團取代之.⑹心成基，_(C2_ 烯基、·（(ν〇：6)块基，經1至5個R22基團取代之-(C3_Ci〇);l 烷基，-(c5-c,Q)環締基…(c2_C9)雜環烧基、-⑹夂烯基’經1至繼22基團取代之佩。)芳基，及_(c:·二雜方基，其中上述-(cvc：6)稀基、_(C2_C6)快基環烯基、-(CVC9)雜環烧I、_(C4_C9)雜環稀基 10 雜芳基部分基團中之每-者視情況經1至5個R24基團： R係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：_CN、 -N02、-S02NR28R29、_(c2-c、祕 Α α π 〇、、 1匕6)烯基及-(C2-C6)炔基；其中

上述-(C2_c6)烯基及_(c2_C6m基部分基團中之每—者視況經1至5個R24基團取代；月 R22係各自獨立地選自由以下各基團組成之群y基、 -CF3、-CN、.Nq2、视28、_c(q)qr28、_QC⑼^、 0C(0)0R28、撕28 29 9 職 C(0)R 、-S(〇)2R28、 -S02NR28R29 及-NR28S02R29、Γ、、膝 A , -(c2-c6)~ 基、·（(VC6)炔基、-(C3-C1())環院基、_(c5_c 、、lr岳 A in 、5 烯基、·（(：2π9)雜環烷基、-(c4-c9)雜環烯基、_(C6_Ci〇)芳基及_(Ci-C9)雜芳基，其中上述-(C2-c6)稀基、-(CVC6)炔基、_(C3_Ci〇)環燒 121669.doc -17- 200817408 -(C5-C1())環烯基、-(c c rr Γ 2C9)雜環烷基、-(c4-c9)雜環烯基、 -(c6-ClG)方基及_(Cl_C9)雜芳基部分基經1至5個R24基團取代； ^考視r月况 R係各自獨立地選自由以乂下各基團組成之群：_鹵基、 28 ,29 -CF3、-CN、-N02、-OR28 R N -C(0)R . -C(0)0R: -〇c(〇)R28、_0C(0)0R28、顺28r29、_nr28cwr: Μ、_SQ2Nr28r29、_nr28s〇2r29、（^)燒基、 Ο

-(C2-C6)烯基、-(c2_c )炔基丞烷基、-(c5-Ci〇) 環烯基、-(CVC9)雜環燒基、_(ςν〇9)雜環稀基、經丨至5個 R基團取代之·(<：6·(：1())芳基及_(Ci_C9)雜芳基；其中上述 -(CrD烧基、-(C2_C6)烯基、_(C2_C6)块基、_(c3_Ci〇)環烷基、-(C5-ClG)環烯基、-⑹心）雜環烧基、_(C4_C9)雜環烯基及-((VC9)雜芳基部分基團中之每—者視情況經⑴個 R24基團取代； R24係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：·_基、 -OH、-CF3、-CN、-〇CF3、-NR28r29、_nr28c(〇)r29 -C(0)R28 > -C(0)0R28、-c(o)nr Wc⑼nr28c(0)r29、 -C(0)nr28C(0)nr”、_s〇2R28、.s〇2Nr28r29、（Ci C6)烷基、-CKCVC6)烷基、_(c3_Cl〇)環烷基、_〇(c3_cw 環烷基、-(C5-C10)環烯基、_0(C5_Cl〇)環烯基、_(C2_C9)雜環烷基、_o(c2-c9)雜環烷基、_(C4_C9)雜環烯基、雜環烯基、-(c6-c10)芳基、-0(c6_Cl〇)芳基、_(Ci_C9)雜芳基及-0(cvc9)雜芳基；其巾上述_(Ci_c6)烧基、·〇((；ν(^烧基、-(C3-C1())環燒基、-0(C3-C1G)環烧基、_(c5_Ci。）環烯 121669.doc -18- 200817408 基、-o(c5-c1())環烯基、·（〇2π9)雜環烷基、-〇(C2_c〇雜環烷基、-(c4-c9)雜環烯基、-〇(c4_c9)雜環烯基、气^ 芳基、-O(CVc10)芳基、-(Ci-Cd雜芳基及-0((^49)雜芳某部分基團中之每一者視情況經丨至3個獨立地選自由以下各部分基團組成之群之部分基團取代：-鹵基、_CF、、 -CN、-N02、七、_c(〇)〇R28、_〇c(〇)r29、_〇c(〇)〇r28、 Ο

-nr28r29 ^ ^NR28C(0)R29 > -S(0)2R28 . -S02NR28R29 -nr28s〇2r29、-(CrC6m 基、-(c2-c6m 基、-((VC6)炔基、-(C3-C1G)環燒基、-(C2_C9)雜環烧基…（(VC9)雜環稀基、-(C6-Ci〇)芳基及_(Cl-c9)雜芳基；之群：-iS基、、-0C(0)R28、 R25係各自獨立地選自由以下各基團組成 CF3、-CN、-N02、-OR28、-C(0)0R28 -0C(0)0R28、_NR28R29、NR28c(〇)R29、_s(〇)2R28 -so2nr28r”及 _nr28s〇2R、_(C2_C6)烯基、_(C2_c6)快基、 -(c3-c1Q)環烷基、_(C2_C9)雜環烷基、_(CVC9)雜環烯基、、’工1至5個R基uj取代之_(c6_c丨〇)芳基及經1至5個r26基團取代之-(C1-C9)雜芳基； R26係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：-函基、 CN > .N02 . .〇C(〇)R28 > .〇C(0)〇R28，-NR28C(0)R29 > -S〇2Nr28r29、_(C2_C6)烯基、_(C2_C6)炔基、-(CrC】。）環烷基、經1至5個R27基團取代之气C0-CiG)芳基及經個R27 基團取代之气Cl_c9)雜芳基； R27係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：-鹵基、 -CF3、-CN、-N02、-C(0)0R28、-〇c(〇)〇R28、_s〇2NR28R29、 121669.doc -19- 200817408 _nr28s〇2R29、-(Cl-C6)烷基基；及R係各自獨立地選自纟以下各基團組成之群· (c c 卜 6)基、-(C2-C6)烯基、_(C”C6)炔基、 -3- =，燒基、-(C5-C1q)環浠基、-(C2_C9)雜環院基、 _(4_C9)雜環烯基、·(&‘）芳基及-⑹心)雜芳基；且 j各自獨立為〇至2之整數。

本發明之化合物亦可以非溶劑化形式及溶劑化形式存在。因此’本發明亦係關於本發明化合物之水合物及溶劑合物。因此，應理解，如下文料，式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦包括式“匕合物之水合物及溶劑合物及其醫藥學上可接受之鹽。術語，，溶劑合物”用於本文中以描述溶劑與溶質之間或分散物質與分散相之間的非共價或易於反轉之組合。應理解溶劑合物可呈固體、漿液（例如懸浮液或分散體）或溶液形式。>谷劑之非限制實例包括乙醇、曱醇、丙醇、乙腈、二曱醚、乙醚、四氫呋喃、二氣曱烷及水。術語，，水合物，，係在該溶劑為水時使用。術語’’水合物”係在該溶劑為水時使用。有機水合物之普遍接文之分類系統為一種定義隔離位點、通道或金屬_離子配位之水合物的糸統（參見Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris(Ed, H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)) °隔離位點水合物為其中水分子藉由插入有機分子彼此自直接接觸而隔離開之水合物。在通道水合物中，水 121669.doc -20- 200817408 分子處於晶格通道中，其中該等水分子緊挨著其他水分子。在金屬β離子配位水合物中，水分子與金屬離子結合。當溶劑或水緊密結合時，複合物將不取決於濕度而具有明確之化學計量。然而，當溶劑或水微弱結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情況下，非化學計量法將成為標準。本兔明亦係關於式I化合物之前藥。因此，某些本身可具有少許或不具有藥理學活性之式〗化合物之衍生物可在投與身體内或身體上時例如藉由水解裂解轉化成具有所要活性之式I化合物。該等衍生物稱為”前藥”。關於使用前藥之其他負訊可見於 Prodrugs as Novel Delivery Systems，第 14卷 ’ ACS Symposium Series(T. Higuchi and W· Stella)及

Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E. B. Roche編，American Pharmaceutical Association) 〇本發明之前藥可例如藉由熟習此項技術者已知之某些部刀基團（如例如在 H· Bundgaard 之 Design of Prodrugs (Elsevier，1985)中所述之”前部分基團置換存在於式合物中之適當官能基而產生。本發明之前藥之一些非限制實例包括： (i)在式I化合物含有羧酸官能基（-COOH)的情況下，式I 化合物之酯，例如，其中式I化合物之羧酸官能基之氫經 (c 1 _ C 6 )烧基置換的化合物； 121669.doc -21 - 200817408 (ii) 在式I化合物含有醇官能基（-OH)的情況下，式j化合物之醚’例如其中本發明化合物之醇官能基之氫經（Ci_c6) 烷醯氧基甲基置換之化合物；及 (iii) 在式I化合物含有一級或二級胺基官能基卜NH2或 -NHR，其中R关H)的情況下，式I化合物之醯胺，例如其中 (視情況而定）本發明化合物之胺基官能基之i個或兩個氫經 (c 1 - C 6 )烧醯基置換之化合物。根據上述實例及其他前藥類型之實例，置換基團之其他實例可見於上述參考文獻中。此外，本發明之某些化合物本身可充當其他式I化合物之前藥。式I化合物之代謝產物（即在投與藥物時活體内形成之化合物）亦包括在本發明之範疇内。本發明之代謝物之一些實例包括： (i) 在式I化合物含有甲基的情況下，式Hb合物之羥基曱基衍生物（例如-CH3->-CH2〇H); (ii) 在式I化合物含有烷氧基的情況下，式j化合物之羥基衍生物（例如ORu->-〇H); (iii) 在式I化合物含有三級胺基的情況下，式Hb合物之二級胺基衍生物（例如或-NHr14); (IV)在式I化合物含有二級胺基的情況下，式I化合物之一級衍生物（例如-NHR13->_nH2); (v)在式I化合物含有苯基部分基團的情況下，式I化合物之苯紛衍生物（例如-Ph-xphOH);及 121669.doc -22- 200817408 (vi)在式I化合物含有醯胺基的情況下，式I化合物之敌酸衍生物（例如-CONH2->COOH)。本發明亦涵蓋含有保護基之式I化合物。熟習此項技術者亦應瞭解式I化合物亦可用適用於純化及儲存且可在投予患者之前被移除之某些保護基製備。官能基之保護及去保護描述於"Protective Groups in Organic Chemistry，，， JLW.F. McOmie 編，Plenum Press (1973)及 ’’Protective

Groups in Organic Synthesis’’，第二版 ’ T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience (1999)中。有用保護基之非限制實例包括例如-C(0)-0-节基及-N(H)-C(0)-〇-第三丁基。式I化合物（包括呈現一種以上異構現象之化合物）之所有立體異構體，例如順反異構體及光學異構體，諸如尺及8對映異構體、外消旋異構體、非對映異構體及該等光學異構體之其他混合物；幾何異構體；及互變異構形式；及其一或多者之混合物均包括在本發明之範疇内。亦包括酸加成鹽或驗加成鹽，其中平衡離子為光學活性的，例如d_乳酸鹽或1-離胺酸；或外消旋的，例如dl-酒石酸鹽或dl_精胺酸。舉例而言，式I化合物、鹽及前藥可以若干互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式、酮及烯胺形式及幾何異構體及其混合物。所有該等互變異構形式均包括在本發明之範疇内。互變異構體以互變異構組之混合物形式存在於溶液中。在固態中，通常一種互變異構體佔優勢。即使可能 121669.doc -23 - 200817408 描述了一種互變異構體，但本發明包括本發明化合物之所有互變異構體。厅在一實施例中，式1化合物可含有稀烴樣雙鍵…亥等鍵存在時，本發明化合物㈣反構型及其混合物形式存在。順/反異構體可藉由例如層析及分步結晶之熟習此項技術者熟知之習知技術分離。、本發明亦包括幻化合物之滞轉異構體指可分成旋轉受限之異構體之本發明化合物。糸在結構異構體可經由低能障壁相互轉化的情況下，可能存在互變異構現象（，，互變現象”）。此在含有例如亞胺基、嗣基或職之本發明化合物中可呈質子互變異構形式，或 3有芳私刀基團之化合物中呈所謂價互變異構形式。從而單-化合物可呈現一種以上之異構現象。

L 本發明亦包括式！化合物之立體異構體。應理解含有一 $多個不對稱碳原子之式了化合物可以兩種或兩種以上立 -異構體形式存在。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由合適光學純前驅物對掌性合成或如本文所述 2 ^例如對掌性高壓液相層析法（HPLC)拆分外消旋體（或 I或付生物之外消旋體）。 # :任何外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。 ::種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實消旋幻，二曰產生含有等莫耳數量之兩種對映異構體的一種均質形 ,:曰體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，苴中產生等莫耳數量之各包含單一對映異構體之兩種形式晶體。 121669.doc -24- 200817408 雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有相同物理性能，但是與真實消旋體相比，其可具有不同物理性能。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離-參見，例如E. L Eliel 及 S· H· Wilen，Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, 1994) 〇本發明之對草性化合物（及其對掌性前驅物）可使用層析法（通常HPLC)在具有由含有〇至5〇體積％諸如異丙醇之乙醇溶劑（通常2°/。至2〇%)及〇至5體積％烷基胺（通常〇1%二乙胺）的通常為庚烷或己烷之烴組成之移動相之不對稱樹脂上以鏡像異構富集之形式獲得。濃縮溶離液提供濃縮混合物。或者’可使外消旋體（或外消旋前驅物）與例如醇之合適光學活性化合物或在本發明化合物含有酸性或鹼性部分基團的惴況下與諸如1-苯基乙基胺或酒石酸之鹼或酸反應。所得非對映混合物可藉由層析法及/或分步結晶分離且非對映異構體之一者或兩者藉由熟習此項技術者熟知之方式轉化為相應純對映異構體。如上所述’本發明亦係關於式J化合物之鹽形式，其中抗衡離子可為光學活性的或外消旋的，例如d_乳酸鹽或“ 離胺酸；或外消旋的，例如dl_酒石酸鹽或dl-精胺酸。在一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中U為 1 ° 在另一實施例中，本發明係關於一種式]；化合物，其中u 為1且R6為-(Cl_C6)烧基。 121669.doc -25- 200817408 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中口為0 〇在一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中、為 CR7。 … 在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中V 為CR7，且R7係選自由j基、·〇H、_CF3、-Nr11r12及-氛基組成之群。在f 一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中V 為CR ’且R7係選自由_(Ci_c6)烧基、_(c广稀基及 C6)快基組成之群，其中上述-(CA)烧基、-(c2-c6)烯基及-(CyC6)炔基部分基團中之每一者視情況經丨至5個R24美團取代。 i

、在^ 一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中V 為CR，且R7為視情況經丨至5個R26基團取代之_(匸1弋6)烷基。在另—實施例中，本發明係關於一種式I化合物，豆中v 為 CR7 且 R7 為 _(Ci_C6)炫基。在^ 一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，直中ν 為⑼’且J17係選自由_甲基、_乙基及丙基組成之群二

在^-實施例中，本發明係關於一種式工化為CR7且1^為_乙基。，、中V 在汽施例中，本發明係關於一種式！化合物，1 CR7且R7俏、联A ，，、甲V為糸、自由_(C3_Ci〇)環烷基、-(c5_c -(C2-C9)雜環炫 J衣~基、土及-(CU-C9)雜環烯基組成之群； 121669.doc -26 - 200817408 述-(C3_C1G)環炫基、·(〇5_“）環烯基、-雜環院基及-(C4-C9)雜環稀基部分基團中之每一者 = R24基團取代。 Μ® 、在^-實施例中’本發明係關於一種式]化合物，其中v 為CR ’且R7係選自由_(C6_Ci。)芳基及气雜芳基組之群，其巾上述-(CVC6)烧基、_(C2_C6)烯基、_(C2_c6)块基、-(c3-c,q)環院基、-(C5_Cig)環浠基、_(C2_C9)雜環燒 2、-(c4-c9)雜環烯基、_(C6_Ci〇)芳基及_(Ci_C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代。在一實施例中’本發明係關於—種化合物，其中V為 N 〇 ”、在κ加例中，本發明係關於一種式I化合物，其中w為 CH 〇在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中W 為 CR8,且 y 為 _(Ci_c6)烧基。 /、、在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中W 為CR，且R8係選自由_甲基、_乙基及_丙基組成之群。在一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中玫為 N。八构 f 一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中又為 CR 〇在一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中父為 C Η 〇

在另一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中X 121669.doc -27- 200817408 為CR8，且R8為-(CVC6)烧基。在另一實施例中，本發明係關於一種式Ϊ化合物，其中X 為CR8，且R8係選自由_甲基、乙基及_丙基組成之群。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中χ 為Ν。 ’、在一實施例中，本發明係關於一種式][化合物，其中Υ為 CH 〇在另一實施例中，本發明係關於一種式Ϊ化合物，其中Υ 為ΝΗ> 在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中γ 為Ν。在一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中ζ為 CH。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中ζ 為Ν。在一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中D為 Ν。在一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中Ε為 Ν 〇在一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中D為 C且Ε為C。在另一實施例中，本發明係關於一種式J化合物，其中χ 為Ν，Ζ為CH，D為C，且Ε為C。

在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中X 121669.doc -28 - 200817408 為N，Z為CH，D為c，E為C，且V為CR7。在另一實施例中，本發明係關於一種式！化合物，其巾X 為N，Z為CH，D為c，E為C，且W為CR8。在另一貝施例中’本發明係關於一種式I化合物，其中X 為N，Z為CH，D為c，E為C，且Y為NH。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中χ 為Ν ’ Ζ為CH ’ D為C ’ ’…為⑼’ 丫為聰，且 CR7。 ”、在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中部分基團A係選自由以下各部分基團組成之群：

其中在另一實施例中，本發明係關於一種式1化人物部分基團A係選自由以下各部分基團組成之群· 121669.doc -29- 200817408

在另一實施例中，本發明係關於一種式！化合物，其中部分基團A係選自由以下各部分基團組成之群：

N

N V~R8

及在一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中R: 及R2係各自獨立地選自由·Η及-(Ci-CJ烷基組成之群；其中該-(Ci-C6)烧基可視情況經1至5個獨立選自由以下各基團組成之群之取代基取代：-鹵基、-氰基、_CF3、-OR9、 -C(0)R10、-NRnR12、-(Cl_C6)烷基及-(C3_ClG)環烷基。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中 R1及R2各自為。 121669.doc -30- 200817408 在一實施例中，本發明係關於一種式〗化合物，盆為-c(o)-。，、τ 在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中L 為-(CR3R4)m_ ;且其中該等_(cr5r6)_部分基圑中之一者可視情況經-CR3 = cr4_部分基團置換。。在另一實施例中，本發明係關於一種式〗化合物，其中乙為-(CR R4)m_ ;且其中該等-(cr5r6)_部分基團 -CR3=CR4. 〇一看馬、在另一實施例中，本發明係關於一種式J化合物，其中L 為_(CR ;且其中該等_(CR5R6)_部分基團中之一者可視情況經-CR3==CR4-部分基團置換；且其中m為⑴之整在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中L 為-(CR R4)m_ ;且其中該等-(CR5R6)-部分基團中之一者可視h况經eCR3==CR4-部分基團置換；其中m為1至3之整數；且其中R3及R4各自為-H。

在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中L 係選自A PU 田义 H2-、_ch=ch …_Ch2cH=ch_ 及 _ch=Chch2· 組成之群。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中L 為-CH2-。在^ 另 _ ^ —只施例中，本發明係關於一種式J化合物，其中L 為-CH=CH-〇在^ 一卜 K施例中，本發明係關於一種式I化合物，其中R5 121669.doc -31 - 200817408 係選自由以下基團組成之群：·〇^ -NRllC(Q)RlG、德乂⑼⑽9、.NRiiC -NRHSfCOjR16、-NR"C(=N-R、NRnRl2 -0C(0)0R9、-0C(0)R19及-S(〇)jR2〇。在另一實施例中，本發明係關於一 W ^ 種式I化合物，其中 R5係選自由以下基團組成之群：_NRMpl5 m 1N1< R > »NR11C(0)R1° > NRnC(0)NRnR12 ^ -NRnS(〇).Ri6 ^ M 、及-NRnC(=N-R17) 14^ 15 -nr14r 11R12

-C(0)0R NRnR12 在另-實施例中，本發明係關於—種式！化合物，其中 R5 為-NRuC(0)R10。 5在另一 1實施例中’本發明係關於-種式!化合物，其中 R為·NR c⑼Rl°，w°及RU係各自獨立地選自由_H、 -(CVD烧基、_(C3_ClG)環烷基、_(C2_C9)雜環烷基、_(C6· C10)芳基及-(Cl_c9)雜芳基組成之群；其中上述__)烷基、-(C3-Cl〇m院基、-(c2_c9)雜環燒基、芳基及-(Ci-Cg)雜芳基部分基團中之每一 π基團取代。母者可視情況經⑴個在另-實施射，本發明係關於—種以化合物， R為视11C(〇)Rl°;其中"選自由也W基及；ν c9)雜芳基組成之群；其中R11係選自由KM)烧基組 t之群；且其中該等R、R"基團之上述佩m基、 ^心院基、-(C2_C9)雜環院基、瓜·‘）芳基及-(Cl_ =雜芳基部分基團中之每一者可視情況經取代。 ' 121669.doc 32· 200817408 在另一實施例中，本發明係關於一種式〗化合物，盆中 R5 為-NR"C(〇)Ri〇;其中Ri〇為 _(C6_Ci〇)芳基且 R"為 /、中。亥R基團之忒-(C6-c1())芳基可視情況經丨至5個選自由以下各基團組成之群之基團取代：-鹵基、_〇H、、 -CN、-〇CF3、-NRnRU、·Νκ11(：：(〇)κ1()、_c(〇)R"、 - C(〇)〇R 、 -C(〇)NR"R12 、 -C(0)NRuC(0)R10 、 -C(0)NRhC(0)NRu、-S〇2Rll …s〇2NRllRl2、（Cid 烷基及-OCCVC6)烷基；其中上述烷基及_〇(c^cd烷基部分基團中之每一者可視情況經丨至3個獨立地選自由以下各部分基團組成之群之部分基團取代：_鹵基、_c CN、-N02、-〇Ru、_C(0)0Rii、_〇c⑼Rll、_〇c⑼〇Rll、 NRnR12、-NRuC(〇)R1G、_S(0)2R"、_s〇2Nr11r12、 -NR"so2R12、-(Cl-C6m 基、-(c2_c6)稀基…（CVC6)炔基、-(C3-C1G)環烷基、-(C2_C9)雜環烷基、_(CVC9)雜環稀基、-(C6-C1G)芳基及-(Ci-Cg)雜芳基。

在另一實施例中，本發明係關於一種式J化合物，其中 R5 為-NRnC(0)R10 ;其中 Ri〇為 _(c6_Ci〇)芳基且 Rll 為·Η ; 其中ό玄R基團之該-(c：6-Ci〇)芳基係經1至5個選自由以下各基團組成之群之基團取代：-鹵基、_〇H、_CF3、_CN、 -OCF3、-(CVC6)烷基及-(C3_C1())環烷基。在一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中R5 為-C(0)0R18 〇在另一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中 R5為-C(0)0R18 ;其中Ris係選自由以下各基團組成之群： 121669.doc -33 - 200817408 經1至5個R26基團取代之_(Ci_C6)烷基、_(c2_C6)烯基、 -(c^-c：6)炔基、經1至5個尺26基團取代之_(C3-Ci〇)環烷基及 -(cvc1())環烯基；其中上述_(C2_c6)烯基、_(CVC6)炔基、 -(C5-C1())環烯基部分基團中之每一者可視情況經1至$個r24 基團取代。在一實施例中，本發明係關於一種式〗化合物，其中rS 為-OR13。

在另一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中 R5為_OR13 ;且其中Ru係選自由經1至5個R25基團取代之 -(G-C6)烷基及經丨至5個R25基團取代之_(C3_CiG)環烷基組成之群。在另一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中 R5為_0Rl3 ;其中Rl3係選自由-(c6-c10)芳基及_(Cl_c9)雜芳基組成之群；且其中上述_(C6_Ci〇)芳基及_(C1_C9)雜芳基部 /刀基團中之每—者可視情況經1至5個R24基團取代。在一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中rs 係坟自由以下各基團組成之群：經丨至5個r2丨基團取代之 (1 C6)烧基_(c2_c6)締基、_(C2_C6)快基、'經【至亏個汉21 基團取代之-(C3-C10)環烧基、_(C5_Ci〇)環職、_(cvCi〇) 雙環院mClQ)雙環稀基；#中上述_(c2_c6)稀基、 (2 6)炔基-(C5-C1〇)環烯基、_(C6_Ci〇)雙環烷基及_(匸6_ Μ雙環浠基部分基團中之每-者可視情況經⑴個獨立地選自…各基團組成之群之取代基取代、齒基、 -OH、1基、_CF3、_〇CF3、_〇r9、c⑼r1q、⑽〇r9、 121669.doc -34- 200817408 -OC(0)RW、_NR"Ri2、-NRnc(〇)Rl。、_c(〇)nr11r12、 -(CVC6)烷基、-(C2_C6)烯基、-(C2_C6)快基、_(C3_CM)環燒基、-(C5-C1G)環稀基…（c2-c9)雜環烧基、_(C4_c9)雜環歸基、-(C6-C1())芳基及-(CVC9)雜芳基。在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中 R5^選自由經1至5個R21基團取代之_(Ci_C6)烷基及經丨至5 個R基團取代之_(C3_Ci〇)環烷基組成之群。

在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中 R5係選自由經1至5個R22基團取代之_(C2_C9)雜環烷基、 -(q-C9)雜環烯基、_(C6_C9)雜雙環烷基及雜雙環烯f組成之群；且其中上述_(C2_C9)雜環烯基、_(6<9)雜雙％烷基及-(C6_C9)雜雙環烯基部分基團中之每一者可視情況經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代基取代 _ 基 _〇H、-氰基、-CF3、-〇CF3、-OR9、-C(〇)R10、 C ⑼ OR9、_〇C(〇)Rl〇、_NRllRl2、NRllc(〇)Ri0、 _C(〇)NRllRl2、_(Cl-C6)⑥基、-(c2-c6)稀基、-(c2-c6m 基、-(c3-ClG)環院基、_(C5_CiQ)環烯基、_(C2_C9)雜環燒基、-(H9)雜環浠基、-(c6-Cl。）芳基及-(Cl-C9)雜芳基。在另f施例中，本發明係關於—種式J化合物，其中 R5為經⑴似22基團取代之如C9)雜環烧基。貫知例中，本發明係關於一種式I化合物，其中為'二1至5個R基團取代之雜環烷基；其中R22係選自由以下各基團组成之群：_齒基、_CF3、_CN、 N〇2 ^ -〇R , -C(〇)〇R28 % _〇C(〇)r28 .0C(0)0R28 λ 121669.doc -35 - 200817408 -NR28R29 λ -NR28Cr〇^T?29 置 C(0)R、_s(〇)2R28、 -NR28SO Ώ29 π 、 2丄Ά K 及 S〇2R 、-(c3-c10)環烷基 Γ ^ ^ n , 仏2<9)雜裱烷基、-(c

C1〇)方基及-(Cl-c9)雜芳基，A rr r、她- /、中上述-(C3-C10)環烷基、 -(匸2-〇9)雜裱烷基、_(C c wi φ ^ ° 土及雜芳基部分基團中之母-者視情況經⑴個R24基團取代。 5在另—實施例中，本發明係'關於—種式ϊ化合物，其中 R為經1至5個R23基團取代之取代之_(κ丨0)芳基；其中當與相鄰石厌原子連接時，兩個R23其囿

l. 基團可視情況連同其所連接之碳原子-起形成選自由以下各部分基團組成之群之部分基團：-(C3-C10)環烷基、-(c c 、 …5 110)¼烯基、-(C2_C9)雜環基及-(cvc1Q)雜環烯基；且其中上述藉由連接兩個R23基團形成之-(C3_C1G)環院基、-((ν〜）環烯基…⑹心）雜環基及-(C2-C10)雜環烯基部分基團中之每一者可視情況與_(C6_

Cio)芳基或-(C〗-C9)雜芳基部分基團稠合。在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中 R5為經1至5個選自由以下各基團組成之群之基團取代之 -(c6-c10)芳基：-鹵基、_0H、_CF3、_CN、、 -nr28r29 -nr28c(o)r29、-C(〇)R28 -C(0)0R28 、 -C(〇)NR28R29、-C(〇)NR28c(〇)r29、c(〇)nr28c(⑺ NR29、 -S02R28、_S〇2NR28r29 …（Ci_c6)烷基及 _〇(CVC6)烷基；其中上述-(C^C6)烧基及- CHCVC6)烧基部分基團中之每—者視情況經1至3個獨立地選自由以下各部分基團組成之群之口 P 刀基團取代：鹵基、_CF3、-CN、-N〇2、-OR28、 -C(〇)〇R28、_〇C(〇)R29、-〇c(〇)〇r28、_nr28r29 121669.doc -36- 200817408 -NR〜(Q)WS(〇)2R28、_s〇2Nr28r29、_nr28s〇2r29、 -(Cl-C6m基、-(c2-c6)烯基、_((VC6)块基、_(C3_Ci。)環烧基、-(C2-C9)雜環院基、_(C4_C9)雜環烯基、芳基及-(Ci-cy雜芳基。土在另-實施例中’本發明係關於—種式！化合物，其中 R5為經U 5個選自由以下各基團組成之群之基團取代之 -(C6-C1())芳基：_ 鹵基、_0H、_CF3、_CN、n、_(c】_ C6)烧基及-(c3_Cig)環烷基。 1 (5在另-實施例中，本發明係關於-種式I化合物，其中 R5為經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群之基團取代之-(Cl-c9)雜芳基··-齒基、_oh、_CF3、_cn、_〇cf3、 -nr"r12、视"G⑼Rl。、·⑽Rll、_g⑼〇r1i、 -C⑼NR"RU、_C(G)NRU⑽RlQ、{⑼nr11g(q)nr12、 -S〇2R"、-S〇2NRiiRl2、-(c】_C6mf_Q(CiC6)^、 -(C3-C1G)環烧基、_0(C3_CiQ)環烷基、_(C2_C9)雜環烷基、 U -〇(c2-c9)雜環烷基、_(C6_Ci〇)芳基、_〇(c6_Ci。）芳基、 -(CVC9)雜芳基及_0(Ci_C9)雜芳基；其中上述-(C1_C6)烷基、-〇(c,-c6m基、_(C3-Cl0)環烷基、偉3_Ci〇m = 基-(C5_ClG)壞烯基、-〇(C5-C1())環烯基、_(C2_C9)雜環烷基、-0(c2-c9)雜環烧基、_0(C4_C9)雜環烯基、_〇(C4_c9) 雜環烯基、-(c6-c1())芳基、_〇(c6_Cl())芳基、_(Ci_c9)雜芳基及-OCCrC9)雜芳基部分基團中之每一者可視情況經丨至3 個獨立地選自由以下各部分基團組成之群之部分基團取代：-齒基、-CF3、-CN、_N02、-OR"、_c(〇)〇Rll、 121669.doc -37- 200817408 -0C(0)Rn、-0C(0)0Ru、_NRUR12、_nriic(〇)rio、 -s(o)2r"、-so2nr"r12 及-NR"s〇2Rl2、_(Ci_C6)烧基、 -(c2-c6)烯基、-(C2-C6)快基、-(C3-C7)環烧基、_(C2_C9)雜環烷基、-(c4-c9)雜環烯基、_(c6_CiQ)芳基及_(Ci_c9)雜芳基。在另一實施例中 R5為經1至5個選自 ’本發明係關於一種式I化合物，其中由以下各基團組成之群之基團取代之

-(C1-C9)雜芳基：_鹵基、_QH C6)烷基及-(C3_C1())環烷基。 -CF3、-CN、-〇CF3、-((：「在一實施例中，本發明係關於一種式J化合物，其中R5 為-NRuS(0)jR16 〇在另-實施例中，本發明係關於一種式1化合物，其中 R5 為-NRnS(0)jR16 ;盆中 R 11 後、薛、々，、中R係選自由-H、-((VC6)烷基組、Ψ且/、中°亥-(K6)烷基視情況經1至5個R24基團取代。在另一實施例中 R5 為-NRnS(0)jR16 ; C9)雜芳基組成之君革雜芳基部分基團中代。

’本發明係關於一種式I化合物，其中其中R16係選自由-(C6-C10)芳基及-(C!-’且其中上述-(C6-C10)芳基及-(CrCg) 之每一者視情況經1至5個R24基團取在另一實施例中 R5 為-NRuS(〇)jR16 在另一實施例中 R 為 _NR11S(0)jR16 本發明係關於一種式I化合物且其中j為0。本發明係關於一種式I化合物且其中j為1。其中其中 121669.doc -38- 200817408 在另一實施例中，本發明仫關# ^ . 々知a係關於一種式j化合物，其中 R5 為-NRnS(〇)jRl6;且其中 j為 2。在-實施例中，本發明係關於—種式Σ化合物，其中r5 為-NRnC(0)NRnR12。在另一實施例中，本於明你明.. 个〜明係關於一種式J化合物，其中 R5 為-NR"C(0)NRuR12 ; i φ Rllv么 A ^ 具中R係各自選自由-Η、-(Cr C6)烧基組成之群；且盆φ 士 /、Τ 4 _(C1-C6)烷基視情況經1至5個 R24基團取代。

在另一實施射，本發明係關於一種式J化合物，其中 R5 為-nr"c(o)nr"ri2 ;其中Rl2係選自由_((vCi〇)芳基及-(c〗-C9)雜芳基組成之群；且其中上述_(c6_cm芳基及 (Cl C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代。在一實施例中，本發明係關於一種式J化合物，其中R5 為-NR14R15 〇在另一實施例中，本發明係關於一種化合物，其中為NR R ，其中R係選自由-H及-(CVC6)烷基組成之群’且其中該-(q-C6)烷基視情況經1至5個R24基團取代。在另一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中 R為-NR R15 ;且其中R〗5係選自由視情況經工至$個r22基團取代之-(G-C6)烷基組成之群。在另一實施例中，本發明係關於一種式j化合物，其中為-nr“ri5 ;其中π係選自由-(C6_Ci〇)芳基及呢雜芳基組成之群；且其中上述_(C6_Cl())芳基及_(Ci_C9)雜芳 121669.doc -39- 200817408 基部分基團中又母一者視情況經1至5個R24基團取代0 本^明亦係關於一種式!化合物以下各化合物組成之群·· (3δ)-3β{[(4'氯苯基）胺基]甲基}-1-(5-甲基-7H^比咯并 [2,3-d]嘧啶基）吡咯啶_3_胺； ({[2氟3气二氟甲基）苯基]胺基}甲基）_1_(5_甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）吡咯啶胺；

(3S)-l-(5-甲基_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·心基）_3-以[3·(三氟甲基）苯基]胺基}甲基）吼咯啶-3-胺； (3δ)-3-({[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]胺基}甲基甲基· 7H-吼略并[2,3-d]嘧啶基）吡咯啶胺； N-{[(3S)-3-胺基-l-(5-曱基·7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶 _4_基） °比略啶-3-基]曱基}_5_第三丁基異噁唑胺； (3S)-3-{[(3-氟苯基）胺基]甲基卜：[_(5_甲美 I丞-/ Η-η比略并 [2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-胺；

N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]哺嘻。定· 3 _基]甲基} _ 4 -甲基^比σ定-3 -胺；啶基）吡 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氯，7Η_σ比略并[2,3-(1]哺 „定 4 咯啶-3-基]甲基}-5-異丙基-1Η-吡唑-3-胺；基）°比 d]t定+基) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -曱基-7Η-啦咯并[2,3_ 吡咯啶-3-基]曱基}-6-(三氟甲基）吡啶-2_胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3_d卜密— 咯啶-3-基]曱基”比啶-3-胺；基）σ| N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘴— 121669.doc -40- 200817408 咯啶-3-基]甲基}-5-曱基異噁唑胺； •基）％ -基）口比 -基）％ -基）π匕 -基）Π比 •基）°比 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氯- 7Η-吼略并[2,3-d],— 洛°定-3-基]甲基}-4 -氣吼咬-2 -胺， N-{[(3S)-3-胺基-1_(5-氯- 7H-吼略并[2,34]^密一略咬-3-基]曱基}-5-氯吼咬-2-胺， N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氯-7Η_σ比洛并[2,3-d]痛:一咯啶-3-基]甲基}-2,5-二氟苯甲醯胺； ί

]^-{[(38)-3-胺基-1-(5-氣-7士吡咯并[2,3_(1]0密咬4 咯啶-3-基]甲基卜2-氣-4-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3·胺基-1-(5 -氣-7H“比略并 Od]。密 σ定咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯- 7Η-σ比略并[2,3-a]哺咬 4 咯啶-3-基]甲基}-3-氣苯甲醯胺；基）口比 >^{[(3 8)-3-胺基-1-(5-氯-711^比略并[2,3-(1]。密0定4 咯啶-3-基]曱基}-3,4-二氟苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3-胺基·1_(5 -乙基- 7Η-°比略并『2 ί ^ 分开LAhd]嘧啶-4_美吡咯啶-3·基]甲基卜3-氯苯甲醯胺。 & ; 在另一實施例中，本發明亦係關於一種式丨化合物，其係選自由以下各化合物組成之群： N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H·咄咯并[2,3_d]嘧啶·‘基）吡咯啶-3-基]曱基}-4-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7Η^比咯并[2,3_d]嘧啶基） °比口各咬-3 基]甲基} - 5 ·曱基異p惡嗤_ 3 •胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣·7Η-。比咯并[2,3_d]嘧啶_心基）口比 121669.doc •41 · 200817408 咯啶-3-基]曱基}-4-氣苯甲醯胺；并[2,3-d]。密 σ定、4 并〇d]嘧啶、4 并U，3-d]喷啶^ -基）口比 -基）口比 "基）口比 N-{[(3S)-3_胺基-1-(5_ 氯-7H』比咯洛。定-3-基]甲基}-2-氟苯曱酷胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯·7Η^比咯咯啶-3-基]甲基卜2,3-二氟苯曱醯胺 N-{[(3S)-3 -胺基-氯- 7Η_σ比口各咯啶-3-基]甲基卜2,4-二氟苯甲醯胺

N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7Η-吡咯并[2,3_d]喷咯啶-3-基]甲基卜4-氣-2-氟苯甲醯胺；啶·4. 基） 1比 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯- 7Η-吡咯并[2,3-d]^ 一咯啶-3-基]曱基}-2·氯苯曱醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H·。比咯并[2,3· 吡咯啶-3-基]甲基卜4-氣苯甲醯胺；基）口比 d]嘧啶I基) N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-曱基 _7H-吡咯并[2 3 a ，j、d]嘧啶、吡咯啶-3-基]甲基卜4-氟苯甲醯胺； I)

N-{[(3S)-3-胺基-1·(5·乙基-7H-吡咯并吡咯啶-3-基]甲基卜4-氟苯甲醯胺； [2,3纠鳴基) •d]喷啶基）、d]鳴啶 4鳴啶+心 N-{[(3R)-3-胺基-1-(5·丙基-7H-。比咯并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基卜5-甲基異噁唑-3-甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5·曱基-7Η·-比咯并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基}-2,4-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3_胺基-1-(5-乙基"Η-。比咯并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基}-2-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-。比咯并[2,3 121669.doc -42 - 200817408 °比略咬-3-基]甲基}-2-氣-4-氟苯曱酿胺； N-{[(3S)-3-胺基小（5_丙基-7Η_Π比咯并[2,3、d卜密 °比略咬-3-基]甲基}吨咬-3-胺；啶_4_基） N-{[(3S)-3-胺基-1-(3'氣-1H“比咯并[2,3_b^比洛0定-3-基]甲基}-4-甲基〇比咬_2-胺； N-{[(3S)-3-胺基小（5-乙基各并[2,3_⑽ 吡咯啶-3-基]甲基}-2,4-二氟笨甲醯胺； 11 定-4-基）

N-{[(3S)-3-胺基小（5H7H+各并[2,3·㈣吡咯啶·3-基]甲基卜4-氣-2-氟苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3-胺基小（5-乙基_7Η_σ比咯并[2,3_d卜密吡咯啶_3_基]甲基}-4-氯-2-氟苯甲醯胺。 " 基) σ定-4-基）在另一實施例中，本發明亦係關於一係選自由以下各化合物組成之群：種式I化合物，其并[2,3-d] 4-{[(4-氣苄基）胺基]甲基}_1_(5_甲基_71^吼咯嘧啶-4-基）哌啶—4-胺； ,3-(2-氟-3·(三氟甲基）苯基胺基）甲基h_(5_甲基I·呢咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）咄咯啶胺； 4_{3-胺基-3-[(4·氯-苯基胺基）_甲基]-吼咯啶_ι_基卜吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_甲腈； 2-U3-胺基]_(3_甲基_m“比唑并[3,4脅密啶_4_基卜比咯啶-3-基甲基]_胺基卜苯甲酸甲酯； 1-(5-乳-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_‘基）_3_[(3_苯氧基_苯基胺基）-甲基]-吡咯啶_3_基胺； (3 fe基- 3-((3-氯_2·氟苯基胺基）甲基）σ比咯啶_丨·基）_ 121669.doc -43 - 200817408 1H-吼唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；心^-胺基^旧-氣-苯基胺基卜甲基卜啦咯啶-丨-基丨-丨仏吼唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 3- {[(2,3-一氯苯基）胺基]甲基}_1_(5_甲基0比洛并[2，1-f] [ 1，2,4]三嗓_4·基）吼洛咬_3·胺； 4- (3-胺基-3-{[(2-苯氧基苯基）胺基]甲基比咯啶-丨-基兴 111-吼洛并[2,3-1)]啦咬-3-甲腈；

4-({[3-胺基-1-(5 -甲基- 7H-口比口各并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡口各啶-3·基]甲基}胺基）-N_苄基苯磺醯胺； 1-(9H-嘌呤-6-基）-3-({[3-(三氟甲基）苯基]胺基}甲基）吼洛σ定-3 -胺； 3-{[(2-{[(3R)-3 -氟。比略咬_1_基]石黃醯基丨苯基）胺基]甲基}-1-(5-曱基-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）吡咯啶_3_胺； 2-[4·({[3·胺基-1-(5-甲基_7H，咯并[2,3_小密啶冬基）吼咯啶-3-基]甲基}胺基）苯基]乙醯胺； 3·{[(4-氯苯基）胺基]甲基}_W1H“比咯并以帅比啶·4一基）吡咯啶-3-胺；比洛并[2,3_d]嘧啶-4-基）吡咯酯； 2-({[3 -胺基-1-(5 -甲基- 7Η-ϋ 唆-3-基]甲基}-胺基）苯甲酸甲 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·4_基>3 基）胺基]甲基}•吡咯啶-3-胺； •(5_甲基-7H-吡咯并 3-{[(3-氯-2-氟苯基）胺基]甲基}β1 [2,3-d]嘧啶_4_基户比咯。定_3_胺；基-7 Η -σ比洛并[2,3-d]嘧啶基）吡咯 121669.doc -44- 200817408 啶-3-基]甲基}胺基）-2-氯苯甲腈；及 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）_3-({[3-(三氟曱基）苯基]-胺基}曱基）η比略π定_ 3 -胺。在另一實施例中，本發明亦係關於一種式j化合物，其係選自由以下各化合物組成之群： 1-(5-曱基-7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶_4·基）-3_{[(2-哌啶-1-基苯基）胺基]甲基卜u比略唆_ 3 -胺·， 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）-3-({[3-(三氟甲氧基）本基]胺基}-曱基）ϋ比σ各咬_3-胺； 3-{[(2,3-二氯苯基）胺基]甲基卜^(5·甲基_7Η_σ比咯并 [2,3 · d ]唯咬-4 -基）吧嘻ϋ定_ 3 -胺； 2_({[3-胺基-1-(5•甲基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯唆-3-基]甲基}胺基）_N-苄基苯甲醯胺； 3_{[(3-氟-2-甲基苯基）胺基]甲基}-1_(5_甲基_711_0比咯并 [2,3 - d ] % 咬-4 -基）口比 π各咬 _ 3 «胺； 1-(5-甲基-711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-3-{[(2-嗎啉-4-基本基）胺基]-甲基} % π各咬_ 3 -胺； 3-({[3-甲氧基-5-(三氟曱基）苯基]胺基}甲基）-；1_(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶冬胺； 3-{[(4_氯-2-氟苯基）胺基]甲基甲基_7Η-ϋ比咯并 [2,3 - d ]ρ密σ定· 4 -基）u比π各咬_ 3 _胺； 3_川2,3-二氟苯基）胺基]甲基}-1-(5-甲基-7Η·。比咯并 [2,3 - d ] ϋ密σ定-4 -基）U比ΪΙ各σ定_ 3 -胺； 3-({[2-(4-氯苯氧基）_5_(三氟甲基）苯基]胺基}甲基）-1-(5- 121669.doc •45- 200817408 甲基-7H-吡咯并[2,3_⑴口象 J山定-4-基）口比口各啶胺； 3- {[(2,4-二氟苯基）私基]甲基卜1-(5-甲基_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶_3•胺； 1- (5 -甲基- 7H-口比洛养^ — [，d]嘴啶 Ι基）_3_[(5,6,7,8-四氫奈-1-基妝基）甲基]吡咯啶_3•胺； 4- (3-胺基_3-{[(4_氣苯基）胺基]甲基}吼心定小基[π “比咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈； ί \ 心{3-胺基-3-[(5,6,7,8-四氯芡_1某脸美轧不-i _暴月女基）甲基]吡咯啶-i · 基h7H·-比咯并[2,3-d]嘧啶·％曱腈； {3月女基3 [(1,2’3,4·四氫異啥琳_7_基胺基）甲基卜比略啶小基WH-吼咯并[2,3_d]鳴咬_5·甲腈；心[3-胺基-3-({[2-氟_3_(三氟甲基）苯基]胺幻甲基卜各啶-1-基]-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_5_曱腈； 2- (U3-胺基-H3-甲基_1Hi唾并[3,4_d]嘴咬·4_基）。比洛咬-3-基]甲基}胺基）笨甲酸甲酉旨； 3.{[(3_氯_2_敗苯基）胺基]甲基Η*甲基-a♦圭并 [3,4-d]嘧啶-4-基）u比咯啶_3_胺；㈣开[2,3-b；m4·基）小（{[3_(三氟甲基）苯基] 胺基}甲基）吡咯啶-3-胺；及 W5-氯-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·4_基)_3_{[(3_苯氧基苯基) 胺基]甲基}-吡咯啶-3-胺。在另一實施例中，本發明亦係關於-種式I化合物，其係選自由以下各化合物組成之君导· 3- {[(3-氯-2-甲基苯基）胺基]甲基}小（5·氣_7Η_ π比咯并 121669.doc -46 - 200817408 [2,3-d]嘧啶-4-基）处咯啶_3_胺； 4-(3-胺基-3-{[(3_氯_2•氟苯基）胺基]甲基丨吡咯啶、1 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3_甲腈；基） 4-(3-胺基-3·{[(3_氯苯基）胺基]甲基卜比咯咬小基）唑并[3,4-d]嘧啶-3·甲腈； 1-(5•乙基"Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-4·基）-3-({[3_(三& 基）本基]胺基}-甲基）π比洛咬_3_胺；甲 3-[(节基胺基）甲基甲基-7H-t各并[2,3_d]喷 (; 基）哌啶-3-胺；疋· 3- (苯胺基甲基）_;u(5_曱基_7H•吡咯并[2,3_d]嘧啶·々·義哌啶-3-胺；土） Ν-{[3-胺基-1-(5-甲基·7Η_α比咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）哌啶 3 -基]甲基}吨咬_ 3 -胺； 1-（5_ 甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-3-({[3_(1，3•噁唑· 5-基）苯基]胺基}-甲基）吡咯啶_3_胺；〇 4_(苯胺基甲基）-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基） " 哌啶-4-胺； 4- ({[(lS)-l-(4-氣苯基）乙基]胺基}曱基）甲基_7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）哌啶-4·胺； 3-{[(4-氣卞基）（甲基）胺基]甲基甲基_7^_口比略并 [2,3-d]嘧啶-4-基）吡洛啶-3-胺； N’-{[3-胺基-H5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）吡咯啶-3-基]曱基}-N，N-二曱基乙烷-1，2-二胺； N-{[3-胺基-K5-曱基-7H-吼洛并[2,3-d]嘧啶·4·基）吡洛 121669.doc -47- 200817408 啶-3-基]甲基}·Ν_苄基-N，，N，-二甲基乙烷-L2·二胺； 3-{[甲基（苯基）胺基]甲基}-i_(5甲基_7Η-σ比咯并[2,3_d] 嘧啶-4-基）吼嘻啶-3-胺； 3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基甲基）-^(5-甲基_7Η_σ比咯并 [2,3-d]喷咬-4-基）吼嘻。定-3-胺； 3-{[乙基（苯基）胺基]甲基}β1_(5_甲基_7Η_σ比咯并[2,3_d] 嘧啶-4-基）吼嘻啶-3-胺；

3-(2,3·二氫-1H-。弓|哚_1_基甲基）-le(5-甲基_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶·4·基）。比咯啶-3-胺；及 Ν-{[3-胺基-1-(5-甲基-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基比咯啶-3-基]甲基}-6-氣噠嗪-3-胺。在另一實施例中，本發明亦係關於一種式j化合物，其係選自由以下各化合物組成之群： (3S)-3-({[(5-甲基異噁唑-3-基）曱基]胺基}甲基•甲基- 7Η-σΛ咯并[2,3_d]。密咬-4-基）吼略咬_3_胺； 3-{[(環丙基甲基）胺基]甲基M-(5_甲基·7Η_α比咯并[2,3_ d]。密咬-4-基）啦洛唆-3-胺； 3-{[(4-氣苯基）（甲基）胺基]甲基}小（5•氣各并 [2,3-dp密咬-4-基户比口各唆-3·胺； 6-({[(3S)-3-胺基-l-(5-甲基-7H-啦咯并[2,3_d]哺咬吡咯啶-3-基]甲基}胺基）吡啶-2(3H)-酮； N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,341 啦一 / * J叫疋·4-基）口比咯啶-3-基]曱基}·4-(三氟甲基）嘧啶-2-胺； Ν-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d], 啶-4-基）吡咯 121669.doc -48 - 200817408 咬-3-基]甲基}鳴17定-2-胺； N-U3-胺基小（m-D比略并[2,3帅比咬_4_基户比略咬_3-基] 甲基卜5-氯嘧啶-2-胺；吵曱基K咯并[2,3,㈠基）_3♦三I甲基- 苯氧基甲基）-17比洛咬-3-基胺； 1-(5-甲基-7H-吡咯开[2,3-d]嘧啶·4_基)小{[3_(三氟甲基) 苯氧基]-甲基}σ比洛咬-3 -胺； C' (3R)小（5-曱基-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基(三氟甲基）苯氧基]-甲基”比略u定_ 3 _胺· (3S)-l-(5-曱基 H各并[2,3_d]㈣ _4_ 基）_3_{[3_(三氟曱基）苯氧基]-甲基}吼咯。定_3_胺； 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈； 1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基)_3·{[3_(三氟甲基) 苯氧基]-甲基}σ比咯啶-3-胺； 1-(5-乙基-7Ha比咯并[2,3_d]嘧啶_心基）_3_[(3_曱基苯氧基）甲基]比洛°定-3-胺； 1-(5-曱基-7H-t各并[2,3_d]錢_4_基）_3·((3_(三氟甲基）苯基硫基）甲基）-σ比略咬_3 -胺； W5-甲基-7Η-吡咯并[2,3♦密啶_4_基)_3_{2例三氟甲基）苯基]-乙基} 各咬-3 -胺； ⑻-3-(3.三氟甲基）苯乙稀基）小(5_甲基m d]口密咬-4-基）-3-胺； ’ N-((3-胺基·1·(5-甲基.7Η·σ比咯并[2,3,哺疋-4-基）。比略 121669.doc -49- 200817408

咬-3-基）甲基）苯甲隨胺； N-(((S)-3-胺基-1-(5·甲基- 略并[2 3 洛°定-3-基）甲基）-2 -氯苯曱酿胺；及 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -乙基- 7H-吨略并[2 3 吡咯啶-3-基]甲基}-2-甲基丙醯胺。基）在另一實施例中，本發明亦係關於一種式丨化人係選自由以下各化合物組成之群： σ (S)-N-((3-胺基-1-(5_ 曱基 _7Η-σ比略并[2 3_ 咯啶_3_基）曱基）-4-氯苯甲醯胺； d]嘧唆 .4、物，其 d]嘧啶+基)。 rtb l-{[3-胺基-1_(5-甲基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶4 啶-3-基]甲基}-3-(2,3-二甲基苯基）脲；基〇矸匕咯 1-{[3-胺基-1-(5_甲基·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶4 啶-3-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基）-3_苯基脲； -基）¾咯

N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3_d]t^ ^"定'4-其、Ι)ϋ比咬-3 -基]曱基}苯石黃酿胺； N-{[(3R)-3-胺基-1-(5-氣-7H-吡咯并[2,3_d]t^ 口各唆-3-基]甲基}-5 -甲基異°惡°坐-3-甲酿胺； N-{[(3S)-3_胺基-1_(5-氯-7H-吡咯并[2,3· 咯啶-3-基]甲基}-4-氣苯曱醯胺；基）口比咯 d]喷咬+基），比 N-{[(3S)-3_胺基-1_(5 -氯- 7Η_σ比略并 da]痛：咯啶-3-基]甲基}-4-氣-3-氟苯甲醯胺； 4_ 基Η匕 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7Η-。比咯并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H_n比咯并[2,3 ’喷。定-4·基） •d]喷啶+基） 121669.doc -50- 200817408 吡咯啶-3-基]甲基}-2,3·二氟苯甲醯胺；基）基） N-{[(3S)-3-胺基·1-(5-曱基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶吡咯啶-3-基]甲基}·4-氣苯甲醯胺；基） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基·7Η_吡咯并密变。比咯啶-3-基]甲基}-2,3-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1_(5-氰基-7H-吼咯并[2,3_d]嘧啶吡咯啶-3-基]甲基}-2,3-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-吼咯并[2,3_d] 嘧啶-4, 基）吡咯啶-3-基]甲基卜4-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3_胺基，1-(5 -氰基- 7Η-ϋ比略并[2,3叫 0比洛唆-3-基]甲基} ·2,4_二氟苯甲醢胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氰基- 7Η-吼口各并[2,3〜吼略°定-3-基]甲基}-4-氣-2-氟苯甲酸胺； N-{[(3S)-3-胺基小（5_甲基_7H_吡咯并[2,3_d]嘯# 吼咯啶-3-基]甲基}-2,5-二氟苯曱醯胺；炖-4-基） N-{[(3S)-3_胺基-1-(5 -乙基 _7H- d]嘧啶-4-基) .d]嘧啶-4-基) +各并[2,3-d]〇tD^ 。比洛唆-3-基]f基}-2,4_二氟苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5ϋ 吡口各并[2,3_d]嘧咯啶-3-基]曱基}-3-氟苯甲醯胺。 * 基）啶其在另一實施例中，本發明亦係關於-種式！化人係選自由以下各化合物組成之群： 5物， N-{[(3S)-3_胺基-1-(5 -乙基·7η_ 口比嘻σ定-3 -基]甲基} - 3 -1苯甲酿胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-曱基吡咯并[2，w]喷啶_4、 '比咯并[2,3呐嘧啶{ 基）基） 121669.doc •51 - 200817408 吡咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺； •d]喷啶+基） ~d]喷啶 N-{[(3S)-3_胺基-1_(5_ 乙基-7H-吡咯并[2,3 吼咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺； N-{[(3S)-3_胺基-1-(5-鼠基- 7H-ntb 洛并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺；

N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吼咯并密, 疋-4 - 咯啶-3-基]甲基}-2-氯-6-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3_d]遞吡咯啶-3-基]甲基}-3,4-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -甲基- 7Η-ϋΛ 略并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基}-3-氯苯甲醯胺；基）口比咬-4· 基） d]嘧啶_4_基 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3 口比咯啶-3-基]甲基}-2-氯-6-氟苯甲醯胺；

N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-比咯并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基}·2-氯-3-甲基苯甲醯胺； N-{[(3S)_3-胺基-1-(5 -乙基- 7Η-σ比略并[2,3 吡咯啶-3-基]甲基卜2-氯-3-甲基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-dl 唓心」选疋哨-基）咯啶-3-基]甲基卜2-氯-3-甲基苯曱醯胺；

N-{[(3S)-3_胺基-1-(5-甲基 _7H-口比咯并[2,3-dl 戍吡咯啶-3-基]甲基}-2,3,6-三氟苯甲醯胺； J N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-dl 啦〜」心17定-4-烏、吡咯啶-3-基]甲基}-2-氟-6-甲基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯 _7H-吡咯并[2,3_d]哺咬 *疋·4_基）口比 121669.doc -52- 200817408

略。定-3-基]甲基}_2_氟-6-曱基苯甲酿胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _^基） °比略淀-3-基]甲基}-2-氯-3-氟苯甲酿胺； N-{[(3S)-3-^^-l-(5-a-7H-〇tb^4f [2,3-d]tfnt_4_^)〇tb 洛咬-3-基]曱基}-2-氯-3-敗苯曱醢胺； N-{[(3S)-3-胺基小（5 -乙基- 7H-口比略并[2 3· ϋ比略淀-3-基]曱基}-2-氯-3-氟苯甲酿胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -甲基-7Η-。比略并[2,3· °比咯啶-3-基]甲基}-2,6_二氟苯曱醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1_(5-甲基-7H-口比咯并[2,3一 ϋ比洛咬-3-基]甲基}-2-甲基苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3_胺基-1-(5 -甲基 _7Η-。比略并[2 3 17比略唆-3-基]甲基}-2 -氯苯甲醯胺。在另一實施例中，本發明亦係關於係選自由以下各化合物組成之群： N-{[(3S)-3-胺基小（5_乙基-7Η_吡咯并[2 3_ °比略咬-3 -基]甲基}· 2 -氣苯曱醯胺； N-{[(3S)-3-胺基小（5备7H-t各并[2,3一小密洛咬-3-基]曱基}_2,6 -二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣 _7H- 嘻咬-3-基]甲基}-2 -甲基苯甲酿胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7Η_σ 比略 u令开L253-d]。密哈 °比咯啶-3-基]甲基}-2,3,6-三氟苯甲醯胺； 4·基） •d]嘧啶-4-基） _d]嘧啶—4-基） _d]嘧啶-4-基） •d]嘧啶_4_基）種式1化合物，其，d]嘧啶-4-基）吡咯并[2,3-d]n4 基）吓匕 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5•氰基"η· °比咯并[2,3. d] 口密啶、4. 基） 121669.doc •53- 200817408 吡咯啶-3-基]甲基}-2-氯-4-氟笨甲醯胺；啶-4-基）咬-4 -基） N-{[(3S)-3-胺基-1·(5_ 氰基-7H-。比咯并[2,3^]口密吡咯啶-3-基]甲基}-2,5-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3 -胺基-1·(5 -乙基- 略并[2 ^ ’ J 口岔吡咯啶-3-基]甲基}-2-氣-4-氟苯曱醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-H5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基) 吡咯啶-3-基]甲基}-2,5-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3_胺基-l_(7H-ϋ比洛并[2,3-d]。密σ定β_4|

J *疋+基 >比咯啶- 3-基]曱基}-2-氯-4-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基_1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆I基）。比洛咬 3-基]曱基}-2,5-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-乙基 _7Η-吼咯并[2,3_d]嘧啶 _4·基） °比略。定-3-基]甲基}-2 -氯-6-氣苯甲酿胺； N-{[(3S)-3-胺基·1_(5·乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-心基）吡咯啶-3-基]甲基}-2,6-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·4·基）吡咯啶-3-基]曱基}-2-甲基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-曱基-7Η_ 吡咯并[2,3_d]嘧啶美）比17各σ定-3-基]甲基}_3 -敦-2-甲基苯甲酿胺； N_{[(3S)-3-胺基-1-(5-曱基-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶基） °比1：7各°定-3-基]甲基}-2-氣-4,5-二|^苯曱酿胺； N-{[(3S)-3_胺基-1-(5-氰基-7H-吡咯并密咬 i基）啦17各咬-3-基]曱基}-2 -氣-6-氟苯甲酿胺；口定+基) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氰基- 7H-吼略并[2,3_d]u密 121669.doc -54- 200817408 Ο ί) 口比洛°疋-3 -基]甲基} - 2，3，6 -三敗苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氯-7Η-。比略并[2 3 咯啶-3-基]甲基}-2-氯-4,5-二氟笨甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶 4 洛。疋-3-基]甲基}-3-氟-2-曱基苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基·7Η_吡咯并[2,3^啦吼咯啶-3-基]甲基卜3-氟-2-曱基苯曱醯胺。 4 在另一實施例中，本發明亦係關於一種式j化八係選自由以下各化合物組成之群： ~ N-{[(3S)-3 -胺基-1-(5 -氰基 _7H-%b 嘻并[2 3_ σ比咯啶-3-基]甲基}-2_氣-4,5-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氰基，711-口比咯并[2,3_d]六吡咯啶-3-基]甲基}-3-氣苯甲醯胺；疋4·基） N-{[(3S)-3 -胺基-1-(5 -乙基- 7Η-σΛ 洛并[2,3、d] & σ比口各咬-3-基]甲基}-2-氣-4,5-二氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3_胺基-1-(5乙基-711-口比略并[2,3_d]资一外匕口各咬_3·基]甲基曱基苯甲酿胺； N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-乙基-7H·吡咯并[2,3_ 吡咯啶-3-基]〒基}環戊烷甲醯胺； ed] 口密吩4 疋基）口比基）口比基）其 d]嘧。定-4-基) -4- 基） d]嘧啶_4_基） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-吡咯并[2,3-dl你一 ^ J山啶_4_基）口比咯啶-3-基]甲基}-1-甲基環丙烷甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-吼咯并[2,34]^ σ定 _4_美）吡咯啶-3_基]甲基卜3-氣-2-氟苯甲醯胺； & N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-。比咯并密咬·心基） 121669.doc -55- 200817408 °比咯啶-3-基]甲基}-4-甲氧基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7Η·吡咯并[2,3_ °比略咬_3_基]甲基}-4 -曱氧基苯甲酿胺； N- {[(3 S)-3 -胺基-1 - (5 -氯-7H-吼口各并[2,3·(1]检一*疋基）咯啶-3-基]甲基}-4-甲氧基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -氰基- 7Η·ϋ比洛并[2,3、ai a 〜口遠°定·4·基、吡咯啶-3-基]甲基卜4-甲氧基苯甲醯胺；夂） d]喷κ基） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -甲基- 7Η_σ比略并[2,3«^]。密吡咯啶-3-基]甲基卜2-氣-3-(三氟甲基）苯甲醯胺· >^{[(3 8)-3-胺基-1_(5-氣-711-吼略并[2,3-(11遞〜」* °疋·4,基）卜咯啶-3-基]甲基}-2-氯-3-(三氟甲基）笨甲醯胺； N-{[(3S)-3 -胺基 _1-(5乙基 _711-〇比口各并[2 卢，以J 口街σ定_ 4其咄咯啶-3-基]甲基卜2-氣-3-(三氟甲基）苯甲醯胺· 土） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-曱基比咯并[2,3、吡咯啶-3-基]甲基}-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶 4 略啶-3-基]甲基}-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 1{[(38)-3-胺基-1-(5-乙基-71^。比略并[2,3_(1]哺 σ比略咬·3-基]甲基}·2-氟-4-甲基苯曱酿胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -甲基- 7Η-口比略并[2 3, ☆ 吡咯啶-3-基]甲基}-4-氟-3-(三氟曱基）苯甲醯胺·' 基） 1{[(3 8)-3-胺基小（5_乙基-711-。比略并[23_4]& 吡咯啶-3-基]甲基}-4-氟-3-(三氟甲基）苯甲醯胺。* °定-4-基）基） d]喷啶+ 基）口比基）在另一實施例中，本發明亦係關於一種式ι化合物，其 -56- 121669.doc

200817408 係選自由以下各化合物組成之群： N-{[(3S)-3-胺基小（5·氰基n各并[2,3,心口比咯啶-3-基]甲基M-氣-3-UI甲基）苯甲醯胺丨疋 N-{[(3S)-3-胺基 _1·(5-氣-7H，咯并[2,3+密。定 ^ 咯啶-3·基]甲基卜4-氟-3-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-{[(3S)_3-胺基-1_噻吩并[2,3-d]嘧啶-4_基吡咯曱基}-2,4-二氟苯曱醯胺； 1{[(3 8)-3-胺基小（5-乙基-71^吡咯并[2,3_(1]11密〜 °比洛咬-3 -基]甲基} - 2 -環丙基乙醯胺； N-{[(3S)-3 -胺基-1_(5 -乙基- 7Η-σΛ 略并[2’3-d]。密〜吡咯啶-3-基]甲基}環丙烷甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1_(5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]哺唆吡咯啶-3-基]甲基}-3-氣-2-氟苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -乙基-711-°比略并[2,3_d]n^ 口定吡咯啶-3-基]甲基}-2-氟-6-甲基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶吡咯啶-3-基]甲基}-4-曱氧基丁醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1_(5-乙基-7H-吼咯并[2,3、d]嘧啶吡咯啶-3-基]甲基}-3-甲基丁醯胺；义{[(38)-3-胺基-1-(5-乙基-7：«-。比咯并[2,3_(1]喷变 °比口各咬-3-基]甲基}-3 -乙基-1-甲基-11^-°比嗅_5*曱職胺 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-口比咯并[2,34]〇密咬吡咯啶-3·基]甲基卜5-氟-2-曱基苯甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-。比咯并密咬 +基）基）口比 .3_ 基] ·、基） _4,基） +基） +基） +基）基） +基） y +基) +基） 121669.doc -57- 200817408 外匕洛咬-3-基]甲基}-3-氣-4 -甲氧基苯甲隨胺； N-{[(3S)-3-胺基小（5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]喷变4 口比咯啶-3-基]曱基}四氫呋喃-3-甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -乙基- 7Η-σΛ 略并[2,3-^]喊变吼咯啶-3-基]甲基}-2-(4_甲氧基苯基）乙醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d],变 ^ 基） .基）基）吡咯啶-3-基]甲基}環丁烷曱醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -乙基 _7Η-σΛ 略并[2,3七。资，吡咯啶-3-基]曱基}-l-乙基-3-甲基-1H-吡唑_5_田μ 7隨胺； N-{[(3S)-3-胺基 _1-(5 -乙基- 7Η_°比嘻并[2,3-d]t^ 〜吡咯啶_3_基]甲基}四氫呋喃_2_甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -乙基- 7H-口比略并[2,3-(1]口愈 111 定.4- 基）吡咯啶-3-基]甲基}-3,3-二甲基丁醯胺； ^-{[(3 8)-3-胺基-1-(5-乙基-711-11比略并[2,3_ 吡咯啶_3_基]曱基}-3-曱氧基苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3-胺基 _1-(5 -乙基- 7Η·σΛ 略并[2,3、吡咯啶-3-基]甲基卜3,5-二氟苯甲醯胺。在另一實施例中，本發明亦係關於一種式1化合係選自由以下各化合物組成之群： 0物’ N-{[(3S)-3-胺基-1-(5 -乙基 _7Η_吡咯并[2,3_ 吡咯啶-3-基]甲基卜4-氟-2·(三氟甲基）苯甲醯胺；基） .d]嘧啶I基) d]嘧啶I基) d]嘧啶其基） N-{[(3S)-3-胺基-H5_乙基_7H』比咯并[2,3斗密a 吡咯啶-3-基]甲基}_3_異丙基β1_甲基-1Η_吡唑疋4、基） N-{[(3S)-3’基邻_ 乙基 _7Η4 基） 121669.doc •58- 200817408 吡咯啶-3-基]甲基}-2-甲基丙醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶 _4_基）口比咯啶-3-基]曱基}-2-乙氧基乙醯胺； N_U(3S)_3-胺基-^(5-乙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）口比咯啶-3-基]甲基}四氫-2H-哌喃-4_甲醯胺； N-{[(3S)-3-胺基-1·(5-乙基-7H-吼咯并[2,3_d]喷咬 _4_基） 0比洛咬-3-基]甲基}-2-(4 -氟苯基）乙醯胺； Ν-{[1-(5-氯-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）·3_(甲基胺基）吡咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺； & N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶基）吖丁啶-3-基]曱基}苯甲醯胺； N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-1各并[2,3·^密啶_心基卜丫丁咬-3 -基]甲基}丙酿胺； N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7Η_σ比洛并[2,3_+密啶基）。丫丁 σ定-3-基]甲基}-3 -氯苯甲醯胺； Ν-{[3-胺基-1-(5-甲基-7Η，洛并[2,3_d]〇tK基 ^丫丁啶-3-基]甲基}丙醯胺；土 1-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2 3_d]嗾 J山疋-4-基）吡咯啶_3-基]甲基}-1-[2_(二甲基胺基）乙基]-3_笨基脲· ^{[3-胺基-W5mtbD各并[2,3_d]〇^_4 唆-3-基]甲基}-3-(2,3·二甲基苯基）脲； 1-{[3·胺基-1-(5-甲基-7Η-吡咯并[2,3_d]遞― 由疋-4 -基）σ比口各咬-3-基]甲基}-3-(2,3-二曱基苯基）脲； Ν-((3-胺基-1-(5-甲基比咯并[2,3 j $疋-4-基）吡咯 121669.doc -59- 200817408 啶-3-基）甲基）-4-氯-基苯甲醯胺； N-((3-胺基]·(5_甲基·7H_吼洛并[2,3_d]切冰基广比洛啶-3-基）甲基）-2-氟甲基苯甲醯胺； N-{[3-胺基-甲基_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶冬幻吡咯啶-3-基]甲基}_2,6-二氟苯磺醯胺；及 N-UW5-氯-7H_D比咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）_3•(甲基胺基）吡咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺。 ( \

在一實施例中，本發明係關於-種式I化合物，其中該化：物含有約等莫耳量之3S吡咯啶基對映異構體及3R·吡哈σ定基對映異構體。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物之3S-口比咯啶基對映異構體。在另一實施例中，本發明係關於一種式I化合物之3R “比咯啶基對映異構體。包括同位素標記之化合物，其與上式【所列之彼專化合物一致，但一或多個原子經具有與自然界中通常 =之原子質量或f量數不同之原子質量或質量數的原子，換:可?人本發明之化合物中之同位素的實例包括氯、二：乳：，磷、氟及氯之同位素’分別諸如(但不限 Ο、17〇、 :)H36、3h、13c、14c、15n、…n、32p、〜s 式I化^ 3有述同位素及/或其他原子之其他同位素之 :前藥5之1?前藥及該化合物之醫藥學上可接受之鹽或门…西樂學上可接受之鹽係在本發明之範嘴内。某此 —己之式!化合物(例如併入諸如3 ; 121669.doc -60- 200817408 、、彼等化合物）適用於藥物及/或底物組織分配檢定。艮ι:製備簡單及可偵測性而言，氤化(亦即3印及碳_14(亦 )同位素尤佳。此外，用諸如氘（亦即2H)之較重同位素置換由於更大的代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體内半衰期或減少所需劑量，且因此在一些情況為較佳。本發明之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉：進仃下文之流程及/或實例及製備中所揭示之程序，猎由容易得到之同位素標記之試劑替代非同位素標記之試劑來製備。本發明亦係關於式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽及驗加成鹽。除非另有陳述，否則如本文所用之短祖 ”醫藥學上可接受之鹽，，包括可存在於式χ化合物中之酸性或鹼性基團之鹽。

本發明亦係關於式I化合物之酸加成鹽。舉例而言，本質上為驗性之幻化合物能夠與多#無機酸及有機酸形成廣泛多種鹽。可用於製備該等驗性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為彼等形成無毒酸加成鹽（亦即，含有樂理學上可接受之陰離子之鹽)的酸，該等鹽諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫趟、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸，、乳酸：：：楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式擰檬酸鹽、酒石酸鹽、皿〉之@文鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁嫌- H J岬一酸鹽、龍膽酸鹽（gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡糖酸_° ^ 匍糖駿酸鹽、蔗糖酸鹽、曱酸鹽、苯曱酸鹽、麩胺酸鹽、曱浐#酽 121669.doc -61 - 200817408

基之鹼性部分基團之式！化合物可與除如上所提及之酸之鹽、乙烷& μ μ ----[亦即，外的多種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。夂本發明亦係關於式I化合物之鹼加成鹽。可用作製備本質上為酸性之本發明化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽的試劑之化學鹼為彼等與該等化合物形成無毒鹼鹽之化:鹼: 該等無毒驗鹽包括（但不限於）源於諸如鹼金屬陽離鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂）、銨之該等藥理學上可接受之陽離子的彼等鹼鹽或水溶性胺加成鹽，諸如Ν_ 甲基葡萄胺-(甲基葡胺）及低碳烷醇銨及醫藥學上可接受之有機胺之其他驗鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。對於合適鹽之評論，參見Handbook of Pharmaceutical

Salts: Properties· Selection，and Use，Stahl 及 Wermuth (Wiley-VCH，2002)。製造本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法對於熟習此項技術者為已知的。如本文所用，部分基團：

係指下式之基團： 121669.doc -62- 200817408

術語’’經······置換，’係指直鏈、支鏈或環狀基團夕热〈要素緩諸如…-S(0)j、-C(O)-、-NR13-及 _CR5 = CR6 、不同要紊置換的實施例，其中R5、R6及R13係如上文所定 ’、 ^ 我。舉例而曰’若取代基為碳環基團，諸如環丁烧基團：〇

\广則該環之-(CH2)-要素可經例如_c(0)_置換以形成環丁 _美 ,Ρ 使件％丁烧基團之兩個環原子經_c(〇)_基團間斷。本發明之化合物可接受高達3次該等置換或間斷。如本文所用，術語”（Cl_C6)院基，，以及本文提及之盆他其團（例如（Cl-C6)烧氧基）之燒基部分基團係指⑴個碳原子之直鏈或支鏈基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)；其視情況經1至 5個如上文所定義之人痛取化# "適取代基（例如氟、氯、三氟甲基、 (CVC6)烷氧基、（c c 0)方乳基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（Ci-C6)烷基）取代。 '如本文所用之短語，，該（Ci_C6)烷基中之每一者”係指在諸 &氧基、烯基或烷基胺基之基團 121669.doc -63 - 200817408 内之w述烷基部分基團中之任一者。較佳之烷基包括（Ci-C6)烷基，更佳為（Cl-C4)烷基，且最佳為甲基及乙基。如本文所用，術語，，鹵基”包括氟、氯、溴或碘。如本文所用’術語”（C^C6)烯基”意謂2至6個碳原子之直鏈或支鏈不飽和基團，包括（但不限於）乙烯基、1-丙烯基、2-丙稀基（烯丙基）、異丙烯基、2_曱基-丨_丙烯基、丁烯基、2-丁烯基及其類似基團；其視情況經丨至5個如上文所定義之合適取代基（例如氟、氯、三氟甲基、烷氧基、（c0-c10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（Ci_ c0)烷基）取代。當本發明之化合物含有烯基時，該化合物可以純E(entgegen)形式、純Z(zusammen)形式或其任何混合物形式存在。如本文所用，術語"（q-c：6)炔基，，在本文中用以意謂具有 2至6個碳原子及1個參鍵之直鏈或支鏈烴基團，包括（但不限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似基團；其視情況經1至5個如上文所定義之合適取代基（例如氟、氯、三氟甲基、（(VC6)烷氧基、（c6_Ci〇)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（CrCd烷基）取代。如本文所用，術語”（cvc1())環烷基，，係指具有3至1〇個碳原子之單碳環（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、壞庚基、5衣辛基、環壬基）；其視情況經丨至5個如上文所定義之合適取代基（例如氟、氯、三氟甲基、（Ci_C6) 烷氧基、（C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或… c6)烷基）取代。 121669.doc -64- 200817408 如本文所用，術語"（C5-Cl0)環烯基”係指具有5至1〇個碳原^且另外含有丨或2個雙鍵之單碳環（例如環戊浠基、環己烯基）；其視情況經丨至5個如上文所定義之合適取代基取代。如本文所用，術語，，（C6-ClG)雙環燒基”係指與第二碳環橋接之如上文所定義之環院基（例如雙環[2·2 ι]庚烷基、雙環[3.2.1]辛烷基及雙環[5.2·0]壬烷基等）。又 / 如本文所用，術語”（C6-ClG)雙環烯基”係指如上文所定義且另外含有1或2個雙鍵之雙環垸基。如本^文所用，術語”（C6_Ci〇)芳基"意謂諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及其類似基團之芳族基團；其視情況經1至5個如上文所定義之合適取代基取代。如本文所用，術語"(Cl_C9)雜芳基，，係：在環中通常具有 1個選自0、SAN之雜原子的芳族雜環基團。除該雜原子之外’該芳族基團可視情況在環中具有高達4個其他雜原子。舉例而言，雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗓基、嗟吩基“夫喃基、啼嗤基、^各基…惡嗤基（例如 L…基、惡。坐基)、嚷唾基(例如I…基、α 嘆吐基卜比唾基、四嗤基、三唾基（例如1>2,3ϋ基、 1，2,4-三唾基）“惡二嗤基（例如1>2,3_红唾基）、嗟二唾基 (例如U3,4“塞二β坐基）、喹琳基、異嗤琳基、苯并嗟吩基、苯并咬喃基、㈣基及其類似基團；其視情況經⑴如上文所定義之合適取代基（例如氟、氣、三氟曱基、（Cl-C6) 烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二敗甲氧基或心 121669.doc -65- 200817408 C6)烧基）取代。如本文所用之原子或基團，義之取代基團。術語雜原子係指選自其中j為0至2之整數， N、Ο、S(0)j 或 NR1: 且R13為如上文所定 …，「…π签货、指含有2-9個碳原子及1至4個雜原子之環狀基團。該邊寺壌之實例包括吖丁口疋基、四氫呋喃基、咪唑σ定基、疋土比咯σ疋基、哌啶基、哌嗪

基、噁唑啶基、噻唑啶基、作疋基、硫嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎琳基、 ,, 哪丞虱雜裱丁烷基、四氫二吖嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氯曰& * 士匕5丨木啉基、異吲哚啉基、 Γ 基、異咣基、苯并嗔嗪基及其類似基團。該等早私飽和或部分飽和環“之實例為基、呋喃-3-基、咪唑啶_丨-基、味唾疋2-基、咪唑啶_4·基、吡咯啶-1-基、吡咯啶基、吡咯。定疋3_基、哌啶-1-基、呱义-2-基、哌啶-3-基、哌嗪j·基' ,,Λ Γ豢_2-基、哌嗪-3-基、

如桊又所用之術語"（C, ，3-、唑啶-3-基、異噻唑啶基、丨，3_噻唑唑啶-2-基、1，3-吡唑啶_：[-基、硫嗎土 1?2^〇tb ”唧基、丨52·四氫噻嗪土、四氫嘆嗓-3-基、四氫嘆二噪基、嗎琳基、。虱二^丫嗪_2_基、氫二体q、…惡。秦：四 l，2,5m4-基及其類似基團’其視情況含土、鍵且視情況經1至5如上文所定義之人 °固雙 ._ — ^ 口適取代基（例如i、亂、二氟曱基、（Ci-C^)烧氧基、4 — "杜匕10方氧基、二· m 氧基、二氟曱氧基或（cvc：6)烷基）取代。 —氣曱如本文所用，術語"（CVC9)雜雙環規美土係指如上文所 121669.doc -66- 200817408 義之雙環烷基，其中至少一個（但不超過四個）碳環原子已經至少一個雜原子置換（例如萆烷）。如本文所用，術語"（Cd)雜雙環烯基，，係指如上文所定義且還含有1或2個雙鍵之雜雙環烷基。如本文所用術語”BOC”係指-C(〇)_〇•第三丁基。如本文所用術語”CBZ”係指弋。如本文所用，術語”DMB”係指_2,4_二甲氧基苄基。 Γ 如本文所用之”實施例”係指化合物之具體群組或用於指個別亞屬。該等亞屬可根據！個特定取代基（例如具體^或 R2基團）辨識。其他亞屬可根據多種取代基之組合辨識，例如其中R1為(CA)烷基且r2為氫之所有化合物。本發明亦係關於製造式！化合物之方法。在一實施例中，本發明係關於-種製造式I化合物之方法，其包含：使下式之環狀胺：

與下式之雜雙環化合物：

LQ-A 反應以提供式I化合物，其中 121669.doc -67 - 200817408 D'E'V'W'X'Y'z'pR'R2、R5 及 R6係如上文所定義；且LG為離去基團。在另一實施例中，本發明係關於一種製造式I化合物之方法，其包含：使下式之環狀胺·· NR18R2

iR6)u-^C~ ϊ Η 與下式之雜雙環化合物：

X

LG-A 反應以提供經保護之中間化合物，及使經保護之中間化合物去保護以提供式I化合物，其中 D、E、V、W、X、Y、Z、U、尺2及尺6係如上文所定義；

Rla係如上文對於Rl所定義或為保護基； R5a係如上文對於R5所定義或為保護基； LG為離去基團；且其中 RU及R5a中之至少一者為保護基。在一實施例中’用於製造式1化合物之方法中的保護基 (PG)係選自由_节基、c⑼〇节基、_2,4·二甲氧基节基及 -c(o)-第三丁基組成之群。 121669.doc -68 - 200817408 在一實施例由 ^ 中’用於製造式I化合物之方法中之離去基 (LG)係選自由雕云丞 ^ _ 、-ci、·Βγ、-1、-甲石黃酸酯基及甲苯石蔷酸酯基組成之鮮。八 # =二二Τ發明之式1化合物時，熟習此項技術者可以考慮習慣性地選擇，特汽_人▲ 7成中間化合物，對於該目的其提供最佳 w铖、、且a。該等牲性能及產率及括中間形式之㈣、溶解度、加工本p侍到可分離純化之產物的簡易性。本發明亦係關於可用於制& ^ 物。；氣乂式1化合物之新穎中間化合在一實施例中，本發曰各化合物組成之群：“之新穎中間化合物係選自由以下

BOC

121669.doc ' 69 - 200817408

NC

Ν BOC

NC

Ν CH3

NC

Ν CH3

NC

N 护ο

N

Br NC 及

N 〆. 其中R係選自由_CH 〇H、扃太於chm^、-C(0)H組成之群。在本發明之另一實施例中，、g白士、本^明之新穎中間化合物你選自由以下各化合物組成物係

Λ* Τ XV 你〜Μ \哉在本發明之另一實施例中，選自由以下各化合物組成林明之新穎中間化合 121669.doc -70、 200817408

其中R31係選自由_CN及-CH2NH2組成之群。應理解上文所描述之本發明之中間化合物不限於所示之特定對映異構體，而且包括所有立體異構體及其混合物。本發明亦係關於一種治療哺乳動物、較佳人類之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多晶型物）。本發明亦係關於向需要其之動物投與如i所述之組合物之方法。除非另有陳述，否則如本文所用之”異常細胞生長"係指 121669.doc -71 - 200817408 獨立於正常調節機制（例如包括如下之異常生長：抑制)之細胞生長。其表現受體激酶增…瘤::(=變路胺酸激酶或過度胺酸激酶活化之1他婵 @ ’⑺其中存在異常酪缺失涉及調節細胞病：良性及惡性細胞，經由長·及、、、田胞〉周亡之I白暫, 失）增殖之腫瘤細胞（腫瘤）.及心之Λ蛋白貝（诸如pten缺殖之任何腫瘤。）’及⑷猎由受體赂胺酸激酶增 f 除非另有陳述，否則如本文所用之術語，，治療”意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的進展或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另有陳述，否則如本文所用之術浯"治療”係指起如緊接上文所定義之”治療"般之治療作用0 在該方法之一實施例中，異常細胞生長為癌症，包括 (但不限於）間皮瘤、肝膽癌（肝及膽管）、原發性或繼發性 CNS腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤（包括垂體瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤及神經管胚細胞瘤）、肺癌（NSCLC及SCLC)、骨癌、胰癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑素瘤、即巢癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、肛區癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病 (Hodgkin’s Disease)、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌、曱狀腺癌、副曱狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、胃腸基質腫瘤（GIST)、胰内分泌腫瘤（諸如嗜鉻細胞瘤、胰島素 121669.doc -72- 200817408 瘤、血官活性腸肽腫瘤、胰島細胞瘤及胰升血糖素瘤）、良性腫瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性粒細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌'腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統（CNS)贅生物、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、血管腫瘤（包括良性及惡性腫瘤，諸如血管瘤、血管肉瘤、成血管細胞瘤及小葉毛細血苔瘤）或一或多種上述癌症之組合。本I明之另一更具體之實施例係關於選自以下癌症之癌症：肺癌（NSCU^SCLC)、頭頸癌、㈣癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、乳癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、前列腺癌、中樞神經系統(CNS)贅生物、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊軸腫瘤或一或多種上述癌症之組合。在本么月之另一更具體之實施例中，該癌症係選自肺癌 (NSCLC及SCLC)、乳癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、肛區癌或-或多種上述癌症之組合。在本么明之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增殖性疾病、，其包括(但不限於)牛皮癣、良性前列腺肥大、再狹窄、滑膜增殖病症、視網膜病或眼睛之其他新生血管性病症、肺動脈高血壓或來自骨髓之用於復原任何組織之正常細胞的丁IE-2陽性幹細胞的活動。 121669.doc 73 200817408 本發明亦係關於一種治療需要該治療之哺乳動物之異常、、田胞生長的方法’其包含向該哺乳動物投與適量之式I化合物（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物’合背丨a物及多晶型物）以及一或多種（較佳1至3種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑：傳統抗癌劑（諸如結合劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、拓撲異構酶抑制劑及微管蛋白抑制劑）、斯達汀抑制素（Statin)(statins)、輻射療法、血管生成抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、端粒酶抑制劑、生物反應調節劑（諸如抗體、免疫療法及肽模擬物）、抗激素、抗雄激素、基因沉默劑、基因活化劑及抗血管劑，其中式工化合物之量連同組合抗癌劑之量有效治療異常細胞生長。本發明亦係關於一種治療需要該治療之哺乳動物之高增殖病症的方法，其包含向該哺乳動物投與適量之式〗化合物（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多晶型物）以及選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑：傳統抗癌劑（諸如DN A結合劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、拓撲異構酶抑制劑及微管蛋白抑制劑）、斯達汀抑制素（statin)、輻射療法、血管生成抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、端粒酶抑制劑、生物反應調節劑（諸如抗體、免疫療法及肽模擬物）、激素、抗激素、抗雄激素、基因沉默劑、基因活化劑及抗血管劑，其中式I化合物之量連同組合抗癌劑之量有效治療該高增殖病症。 121669.doc •74- 200817408 在一實施例中，本發明係關於包含本發明之化合物及至少一種另外成分之組合物（下文，，本發明之組合物，,）。應理解本發明之組合物將涵蓋本發明化合物與至少一種另外成刀之任何組合。該至少一種另外成分之非限制實例包括不純物⑽如存在於本發明之未精製化合物中之中間物）、如本文所論述之活性成分（例如另外抗腫瘤劑）、醫藥學上可 Γ 接受之賦形劑或—或多種溶劑(例如如本文所論述之醫筚學上可接受之載劑）。如涉及本發明之組合物之術語”溶劑”包括有機甲醇、乙醇、異丙•、乙酸乙醋、二氯甲燒及四氣:::如及水H多種溶劑可以非化學計雜質）存在戋以#八、Η θ ⑴戈作為痕量 )仔在次以充分過量以溶解本發明之化合物之息在。或者’該-或多種溶劑可以化學計量量存里存本發明之化合物之量計以Q 5:1、1:ι〇 1 在。、旲斗比率存種

在一實施例中，存在於本發明之組合物巾U

另外成分為有機溶劑。 V 在另一實施例中’存在於本發種另外成分為水。、且口物中之該至少種在-貫化例中，存在於本發明之組合物中之該至* 另外成分為醫藥學上可接受之載劑。 Μ夕〜在 ^例中，存在於本發明之組合物中之該種另外成分為醫藥學上可接受之賦形劑。少在-實施例中，本發明之組合物為溶液。 121669.doc -75- 200817408 在另一實施例中，本發明之組合物為懸浮液。在另一實施例中，本發明之組合物為固體。在另一實施例中，本發明之組合物包含有效治療異常細胞生長之量的本發明之化合物。在另一實施例中，本發明係關於一種包含有效量之本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。在另一實施例中，本發明係關於一種包含治療有效量之如上文所定義之本發明之化合物、醫藥學上可接受之載劑及視情況至少一種另外醫學或醫藥劑的組合物（下文”本發明之醫藥組合物’’）。在一較佳實施例中，該至少一種另外醫學或醫藥劑為抗癌劑。本發明亦係關於一種治療包括人類之哺乳動物之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療異常細胞生長之量之如上文所定義之式I化合物（包括該式j化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多晶型物）及醫藥學上可接受之載劑。在該組合物之一實施例中，該異常細胞生長為癌症，其包括（但不限於）間皮瘤、肝膽癌（肝及膽管）、原發性或繼發性CNS腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤 (包括垂體瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤及神經管胚細胞瘤）、肺癌（NSCLC及SCLC)、骨癌、胰癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、肛區癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌、甲 121669.doc -76- 200817408

狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、胃腸基質腫瘤（GIST)、胰内分泌腫瘤（諸如嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽腫瘤、胰島細胞瘤及胰升血糖素瘤）、良性腫瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性粒細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、f或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統（CNS)贅生物、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉冑、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、血管腫瘤(包括良性及惡性腫瘤’諸如血管瘤、血管肉瘤、成血管細胞瘤及小葉毛細血管瘤）或一或多種上述癌症之組合。本么月亦係關於-種治療包括人類之哺乳動物之異常細胞生長的醫藥組合物’纟包含適量之如上文所定義之幻化合物(包括該式!化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物 '溶劑合物及多晶型物）；以及—或多種（較佳⑴種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑：傳統抗癌劑(諸如簡絲合劑、有絲分裂抑制劑、院基化劑、抗代謝物、丧、抗生素*撲異構酶抑制劑及微管蛋白抑制劑）、斯達 :抑制素（Smin)、輻射療法、血管生成抑制劑、信號轉導、田胞週期抑制劑、端粒酶抑制劑、生物反應調節 ::激^抗激素、抗雄激素、基因沉默劑、基因活化劑 =官劑；&醫藥學上可接受之載劑，其中當作為整體夺式1化合物及組合抗癌劑之量為治療該異常細胞生長之 121669.doc *77- 200817408 有效治療量。在本發明之一實施例中，與本文所述之式I化合物及醫樂組合物聯合使用之抗癌劑為抗血管生成劑。本發明之更具體的實施例包括式I化合物與選自以下各藥劑之抗血管生成劑之組合：VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、 PKCp抑制劑、COX-2(環加氧酶II)抑制劑、整合素（α·ν/β-3)、ΜΜΡ-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑及ΜΜΡ·9(基質金屬〇蛋白酶9)抑制劑。較佳VEGF抑制劑包括例如South San Francisco, California之 Genentech，Inc·之抗 VEGF 單株抗體 Avastin(貝伐單抗（bevacizumab))。另外 VEGF 抑制劑包括 CP-547,632(Pfizer Inc.，NY， USA)、AG 13736(Pfizer Inc·)、凡德他尼（Vandetanib) (Zactima)、索拉非尼（sorafenib)(Bayer/Onyx)、AEE788 ^; (Novartis)、AZD-2171，VEGF Trap(Regeneron/Aventis)、瓦他拉尼（vatalanib)(亦稱為 PTK-787、ZK-222584 ： Novartis & Schering AG，如美國專利 6,258,812 中所述）、嗎促根（Macugen)(培加尼布八納鹽（pegaptanib octasodium)、 NX-1838、EYE-001、Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(Cytran Inc.，Kirkland，Washington，USA)、癌立消（Neovastat) (Aeterna)及血管酶（Angiozyme)(裂解 mRNA 產生 VEGF1 之合成核酶）及其組合。可用於實施本發明之VEGF抑制劑揭 121669.doc -78- 200817408 示於美國專利第6,534,524號及第6,235,764號中，出於所有目的將兩者全文併入。尤佳之 VEGF抑制劑包括 CP-547,632、AG-13736、AG-28262 、瓦他拉尼、索拉非尼、嗎促根及其組合。另外VEGF抑制劑描述於例如以下專利中：2002年12月 10日頒予之美國專利6,492,383、2001年5月22日頒予之美國專利6,235,764、2001年1月23曰頒予之美國專利 6，177,401、2002年5月28曰頒予之美國專利6,395,734、 2003年3月18日頒予之美國專利6,534,524(揭示AG13736)、 1998年11月1〇日頒予之美國專利5,834,504、2001年11月13 日頒予之美國專利6,3 16,429、1999年3月16日頒予之美國專利5,883，113、1999年3月23曰頒予之美國專利 5,886,020、1998年8月11日頒予之美國專利5,792,783、 2003年11月25日頒予之美國專利6,653,3〇8、w〇 99/ 10349( 1999 年 3 月 4 日公開）、w〇 97/32856(1997 年 9 月 12 日公開）、WO 97/22596(1997 年 6 月 26 日公開）、w〇 98/54093(1998 年 12月 3 日公開）、w〇 98/〇2438(1998年1 月 22日公開）、WO 99/16755(1999年4月8日公開）及w〇 98/02437(1998年1月22日公開），該等專利均以引用的方式全文併入本文中。 PDGFr抑制劑包括（但不限於）揭示於以下專利中之彼等抑制劑：2001年6月7日公開之國際專利公開案第W0 01/4〇217號及20〇4年3月u日公開之國際專利公開案第购 2004/020431號，出於所有目的將該等專利之内容全文併 121669.doc -79- 200817408 入0 較佳 PDGFr抑制劑包括 Pfizer 之 CP-673,451&CP-868,5 96 及其醫藥學上可接受之鹽。 TIE-2抑制劑包括 GlaxoSmithKline之包括 GW-697465A之苯并咪唑類及吡啶類，諸如描述於2002年6月6日公開之國際專利公開案WO 02/044156、2003年8月14日公開之WO 03/066601、2003 年 9 月 12 日公開之 WO 03/0745 1 5、2003 年 3月20日公開之WO 03/022852及2001年5月31日公開之WO ( 01/37835中。其他ΤΙΕ·2抑制劑包括Regeneron之生物製劑，諸如描述於1996年4月18日公開之國際專利公開案WO 09/611269中之彼等生物製劑；Amgen之AMG-386 ;及 Abbott之吡咯并嘧啶類，諸如描述於國際專利公開案WO 09/955335、WO 09/917770、WO 00/075139、WO 00/ 027822、WO 00/017203 及 WO 00/017202 中之 A-422885 及 BSF-466895 〇

在本發明之另一更具體的實施例中，與本文所述之式I \ - 化合物及醫藥組合物聯合使用之抗癌劑為抗血管生成劑，該抗血管生成劑為蛋白激酶C β抑制劑，諸如恩斯妥林 (enzastaurin)、米 σ朵妥林（midostaurin)、派立福新 (perifosine)、星形抱菌素衍生物（諸如RO 3 18425、 R0317549、RO3 1 883 0 或 RO 3 18220(Roche))、替普瑞酮 (teprenone)(Selbex)及 UCN-01(Kyowa Hakko)。可與本文所述之式I化合物及醫藥組合物聯合使用之有用COX-II抑制劑之實例包括西樂葆（Celebrex)(塞來考昔 121669.doc -80- 200817408 (celecoxib)) ^ 帕瑞昔布（parecoxib)、德拉昔布 (deracoxib)、ABT-963、C〇X-189(羅美昔布（Lumirac〇xib))、 BMS 347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐地昔布 (valdecoxib))、Vioxx(羅非昔布（rofec〇xib))、sd-8381、心甲基-2-(3,4-二甲基苯基胺磺醯基苯基>1Η_σ比咯、2_ (4-乙氧基苯基）-4·甲基胺磺醯基苯基）_1Η-σ比咯、丁_ 614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125 及

Arcoxia(依託考昔（etoric〇xib))。另外，c〇x_n抑制劑揭示於美國專利申請第1〇/801，446號及第1〇/8〇1，429號中，出於所有目的將該等專利之内容全文併入。在特別文關注之一具體實施例中，抗腫瘤劑為如美國專利第5,466,823號揭示之塞來考昔，出於所有目的將該案之内容全部以引用的方式併入。在另一實施例中，抗腫瘤劑為如美國專利第5,521，2〇7號揭不之德拉昔布，出於所有目的將該案之内容全部以引用的方式併入。與本文所述之式I化合物及醫藥組合物聯合使用之其他有用之抗血管生成抑制劑包括阿司匹靈（aspirin)及非選擇性地抑制製造前列腺素之酶（環加氧酶1及11)引起前列腺素含$降低之非類固醇抗炎藥（NSAID)。該等藥劑包括（但不即於）艾k林（Aposyn)(艾蘇林德（exisuiind))、雙水楊酸酯 (Salsalate)(乂米基克（Amigesic))、雙氟尼酸（Difiunisal)(二 a^^P(D〇1〇bid))^^^ 洛芬（Ket〇pr〇fen)(歐露司（〇rudis))、萘丁美酮 121669.doc 200817408 (Nabumetone)(瑞力芬（Relafen))、吼羅昔康（Piroxicam)(凡地那（Feldene))、萘普生（Naproxen)(Aleve、Naprosyn)、雙氣芬酸（Diclofenac)(Voltaren)、消炎痛（Indomethacin)(美達新（Indocin))、舒林酸（Sulindac)(奇諾力（Clinoril))、托美丁（Tolmetin)(托來；丁（Tolectin))、依託度酸（Etodolac) (Lodine)、酮洛酸（Ketorolac)(痛力克（Toradol))、奥沙普秦 (Oxaprozin)(Daypro)及其組合。較佳非選擇性環加氧酶抑制劑包括布洛芬（美林）、奴普因（nuprin)、萘普生（Aleve)、消炎痛（美達新）、萘丁美酮 (瑞力芬）及其組合。 MMP抑制劑包括 ABT-510(Abbott)、ABT 518(Abbott)、艾普塔特（Apratastat)(Amgen)、AZD 8955(AstraZeneca)、耐沃塔特（Neovostat)(AE-941) 、 COL 3(CollaGenex

Pharmaceuticals)、鹽酸強力黴素、MPC 2130(Myriad)及 PCK 3145(Procyon) 〇其他抗金管生成化合物包括依曲替酸（acitretin)、血管抑制素（angiostatin)、阿普林淀（aplidine)、昔林替德 (cilengtide)、COL-3、考布他丁（combretastatin)A-4、内皮抑制素（endostatin)、芬特尼德（fenretinide)、溴氯略啥酮 (halofuginone)、潘擇莫（Panzem)(2-甲氧基雌甾二醇）、 PF03446962((ALK-1抑制劑）、熱比嗎特（rebimastat)、熱莫布（removab)、來那度胺（Revlimid)、鯊胺（squalamine)、沙利度胺（thalidomide)、尤克因（ukrain)、維塔新（Vitaxin)(a-ν/β-3整合素）及嗤來膦酸（zoledronic acid)。 121669.doc -82- 200817408 在另-實施例中’抗癌劑為所謂的信號轉導等抑制劑包括小分子、抗體及反義分子。 a 1口唬轉導抑制劑〇括激酶抑制劑，諸如酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。該等抑制劑可為抗體或小分子抑制^。^ 具體而言，信號轉導抑制劑包括法呢基蛋白轉㈣抑制劑、EGF 抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB_2、卿灿、 igF1r抑制劑、MEK、c_Kit抑制劑、flt_3抑制劑、

抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Z 激酶抑制劑、Akt抑·、mT〇R抑制劑、ρ7〇_酶抑制劑、FAK抑制劑、PLK抑制劑、ALK抑制劑、h抑制劑、 PAR抑制劑、舰抑制劑及途徑抑制劑及所謂之多把點激酶抑制劑。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為法呢基蛋白轉移酶抑制劑。法呢基蛋白轉移酶抑制劑包括以下專利中揭示且主張之化合物：2〇〇2年2月27日頒予之美國專利 6，194,438 ; 2001年7月10日頒予之美國專利6,258,824 ; 2〇〇3年7月1日頒予之美國專利6,586,447;2000年6月6曰頒予之美國專利6,071，935 ;及2000年1^210頒予之美國專利6,150,377。其他法呢基蛋白轉移酶抑制劑包括azd_ 3409(AstraZeneca)、BMS-214662(Bristol-Myers Squibb)、隆法尼布（Lonafarnib)(Sarasar)及 Rpmsuseanofi-Aventis)上述專利申請案及臨時專利申請案中之每一者均以引用的方式全文併入本文中。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為GARF抑制 121669.doc -83- 200817408 劑。較佳之GARF抑制劑（甘胺醯胺核苷酸法呢基轉移酶抑制劑）包括Pfizer之AG-2037(普利特司（pelitrexol))及其醫藥學上可接受之鹽。可用於實施式I之GARF抑制劑揭示於美國專利第5,608,082號中，出於所有目的將該案全文併入。在另一實施例中，與本文所述之式I化合物及醫藥組合物聯合使用之抗癌信號轉導抑制劑包括ErbB-l(EGFr)抑制劑，諸如易瑞沙（Iressa)(吉非替尼（gefitinib)， AstraZeneca)、特羅凱（Tarceva)(埃羅替尼（erlotinib)或 0SI-774 ， OSI Pharmaceuticals Inc·)、愛必妥（Erbitux)(西妥昔單抗（cetuximab)，Imclone Pharmaceuticals, Inc·)、馬妥昔單抗（Matuzumab)(Merck AG)、尼妥珠單抗 (Nimotuzumab)、潘妥昔單抗（Panitumumab)(Abgenix/ Amgen)、凡德他尼、hR3(York Medical and Center for Molecular Immunology)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、 EGF·疫苗、抗-EGFr 免疫脂質體（Hermes Bio sciences Inc.) 及其組合。較佳之EGFr抑制劑包括易瑞沙（吉非替尼）、愛必妥、特羅凱及其組合。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑係選自pan erb受體抑制劑或ErbB2受體抑制劑，諸如0?-724,714、？？-299804、Cl-1033(坎汀尼布（canertinib)，Pfizer，Inc.)、赫賽汀（Herceptin)(曲妥珠單抗（trastuzumab)，Genentech Inc.)、奥密塔克（Omnitarg)(2C4、泊妥昔單抗（pertuzumab)， Genentech Inc.)、TAK-165(Takeda)、GW-572016(拉帕替尼 121669.doc -84- 200817408 (lapatinib)，GlaxoSmithKline)、培利替尼（Pelitinib)(EKB·" 569 Wyeth) 、 BMS-599626 、 PKI-166(Novartis)、 dHER2(HER2 疫苗、Corixa 及 GlaxoSmithKline)、奥司德 (Osidem)(IDM-l)、APC8024(HER2疫苗，Dendreon)、抗-HER2/neu 雙特異性抗體（Decof Cancer Center)、 B7_heR2.1gG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三功能雙特異性抗體 (University of Munich)及 mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.)及 mAB 2B-1 (Chiron)及其組合。較佳之erb選擇性抗腫瘤劑包括赫賽汀、TAK-165、CP-724,714 、 ABX-EGF 、 HER3及其組合。較佳之pan erb受體抑制劑包括GW5 72016、PF-299804、培利替尼及奥密塔克及其組合。另外erbB2抑制劑包括描述於以下專利案中之彼等抑制劑：WO 98/02434(1998 年 1 月 22 日公開）、WO 99/35 146(1999年 7 月 15 曰公開）、WO 99/35 132(1999年 7 月 15 日公開）、WO 98/02437(1998 年 1 月 22 日公開）、WO 97/1 3760(1997 年 4 月 17 日公開）、WO 95/19970( 1995 年 7 月 27曰公開）、美國專利5,587,458(1996年12月24日頒予）及美國專利5,877,305(1999年3月2日頒予），該等專利案之每一者均以引用的方式全文併入本文中。可用於本發明之 ErbB2受體抑制劑亦描述於美國專利第6,465,449號及第 6,284,764號及國際申請案第WO 2001/98277號中，該等專利案之每一者均以引用的方式全文併入本文中。 121669.doc -85 - 200817408 亦展示諸如苯乙烯衍生物之多種其他化人，、他化口物具有酪胺酸激酶抑制性質，且已將一些酪胺 ^ 夂级轉抑制劑鑑別為 erbB2受體抑制劑。其他erbB2抑制劑描述於以下專利案中·歐洲專利公開案EP 566,226 A1(1993年⑺月曰公開）、EP 602,85 1 八1(1994年6月22 日公開）、砂 635,5 = Al(1995 年 1 月 25 曰公開）、EP 635,498 A1(i99wu25s 公開）及EP 520,722 A1(1992年12月3〇日公開）。該等公開案提及某些雙環衍生物，尤其具有由其酪胺酸激酶抑制性質產生之抗癌性質的喹唑啉衍生物。同樣，世界專利申請案 WO 92/20642(1992年i i月26日公開）提及某些雙單及雙環芳基及雜芳基化合物作為酪胺酸激酶抑制劑，其可用於抑制異常細胞增殖。世界專利申請案w〇 96/1696〇(1996年6 月6曰公開）、W0 96/〇9294(1996年3月6曰公開）、 97/30034( 1997 年 8 月 21 日公開）、w〇 98/02434(1998 年 1 月 22日公開）、W0 98/02437(1998年1月22日公開）及w〇 98/02438(1998年1月22日公開）亦提及經取代之雙環雜芳族衍生物作為酷胺酸激酶抑制劑，其可用於相同目的。提及抗癌化合物之其他專利申請案為世界專利申請案W〇 00/44728(2000 年 8 月 3 日公開）、EP 1029853A 1(2000 年 8 月 23曰公開）及WO 01/98277(2001年12月12日公開），所有該等專利申請案均以引用的方式全文併入本文中。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為IGF1R抑制劑。可用於本發明之特異性IGF1R抗體（諸如CP — 751871)包括描述於國際專利申請案第w〇 2〇〇2/〇53596號中之彼等 121669.doc -86- 200817408 IGF 1R抗體，該申請案以引用的方式全文併入本文中。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為MEK抑制劑。 MEK抑制劑包括 Pfizer之 MEK1/2抑制劑 PD325901、Array Biopharm之MEK抑制劑ARRY-142886及其組合。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為mTOR抑制劑。mTOR抑制劑包括依維莫司（everolimus)(RAD001， Novartis)、茲塔莫司（zotarolimus)、特斯莫司 (temsirolimus)(CCI-779 ，Wyeth)、AP 23573(Ariad)、 AP23675、Ap23841 93、雷帕黴素（西羅莫司（sirolimus))及其組合。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為Aurora 2抑制劑，諸如VX-680及其衍生物（Vertex)、R 763及其衍生物 (Rigel)及 ZM 447439 及 AZD 1152(AstraZeneca);或檢測點激酶1/2抑制劑，諸如XL844(Exelixis)。在另一實施例中，抗癌信號轉導抑制劑為Akt抑制劑（蛋白激酶B)，諸如API-2、旅立福新及RX-0201。較佳之多靶點激酶抑制劑包括描述美國專利第6,573,293 號（Pfizer，Inc，NY，USA)中之 Sutent(舒尼替尼（sunitinib)， 811-1124 8)及伊馬替尼（1111&1:11^1))甲石黃酸鹽（〇166¥6(〇。另外，其他目標抗癌劑包括raf抑制劑索拉非尼（BAY-43-9006 、 Bayer/Onyx) 、 GV-1002 、 ISIS-2503 、 LE-AON 及 GI-4000 ° 本發明亦係關於式I化合物連同細胞週期抑制劑之用途，該等細胞週期抑制劑為諸如CDK2抑制劑ABT- 121669.doc -87 - 200817408 751(Abbott)、AZD-5438(AstraZeneca)、阿沃昔單抗 (Alvocidib)(黃皮利多（flavopiridol)，Aventis)、BMS_ 387,032(SNS 032 ， Bristol Myers) 、 EM-1421 (Erimos) 、口引地石黃胺（indisulam)(Esai)、塞利昔布（seliciclib)(Cyclacel)、 BIO 112(One Bio)、UCN-01(Kyowa Hakko)及 AT7519 (Astex Therapeutics)及 Pfizer 之多革巴點 CDK 抑制劑 PD0332991 及 AG24322 〇本發明亦係關於式I化合物連同端粒酶抑制劑之用途，該等端粒酶抑制劑為諸如轉基因B淋巴細胞免疫療法 (Cosmo Bioscience)、GRN 163L(Geron)、GV1001 (Pharmexa)、 R〇254020(及其衍生物）及diazaphilonic acid(具有端粒酶抑制活性之黃藍狀菌酸酵代謝產物）。生物反應調節劑（諸如抗體、免疫療法及肽模擬物）為調整活有機體之防禦機制或生物反應（諸如組織細胞之存活、生長或分化）以引導其具有抗腫瘤活性之藥劑。可與式I化合物、視情況一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之包括干擾素及許多其他免疫提高劑之免疫劑包括（但不限於）干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素 β、干擾素γ-la、干擾素γ-lb(艾替莫衣（Actimmune)或干擾素γ-ηΐ、PEG Intron A及其組合）。其他藥劑包括介白素2 促效劑（諸如阿地白介素（aldesleukin)、BAY-50-4798、 Ceplene(二鹽酸組胺）、EMD-273063、MVA-HPV-IL2、 HVA-Muc-1-IL2、介白素2、替西白介素（teceleukin)及維林茲（Virulizin))、阿普林津（Ampligen)、坎瓦辛 121669.doc -88- 200817408 (Canvaxin)、CeaVac(CEA)、地尼白介素（denileukin)、惠爾血添、抗胃泌素（Gastrimmune)(G17DT)、吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、吉圖辛（Glutoxim)(BAM-002)、 GMK疫苗（Progenies)、Hsp 90抑制劑（諸如來自Stressgen之 HspE7、AG-85 8、KOS-95 3、MVJ-1-1 及 STA-47 83)、咪喹莫特（imiquimod)、克速鎮（krestin)(多St K)、磨益多醣 (lentinan)、麥拉昔（Melacine)(Corixa)、MelVax(米妥莫單抗（mitumomab))、莫拉司亭（molgramostim)、致癌嗟菌體 (Oncophage)(HSPPC-96)、OncoVAX(包括 OncoVAX-CL 及 OncoVAX-Pr)、奥戈麥布（oregovomab)、沙格司亭 (sargramostim)、西佐喃（sizofiran)、他索那明（tasonermin)、塞拉斯（TheraCys)、胸腺法新（thymalfasin)、普妥麥布 (pemtumomab)(Y-muHMFGl)、必醫你舒（picibanil)、普溫吉（Provenge)(Dendreon)、烏苯美司（ubenimex)、WF-10(免疫克恩（Immunokine))、Z-100(來自 Zeria 之 Ancer-20)、來那度胺（Lenalidomide)(REVIMID，Celegene)、泰口米德 (thalomid)(沙利度胺）及其組合。亦可使用能夠提高抗癌免疫反應之抗癌劑（諸如 CTLA4(細胞毒素淋巴細胞抗原4)抗體）及其他能夠阻斷 CTLA4之藥劑，諸如揭示於美國專利第6,682,736號中之 MDX-OlO(Medarex)及CTLA4化合物。另外，可用於本發明之特異性CTLA4抗體包括描述於美國臨時申請案 60/113,647(1998年12月23日申請）、美國專利第6,682,736 號中之彼等CTLA4抗體，該兩專利案均以引用的方式全文 121669.doc -89- 200817408 併入本文中。在本發明之另一實施例中，與本文所述之式I化合物及醫藥組合物聯合使用之抗癌劑為CD20拮抗劑。可用於本發明之特異性CD20抗體拮抗劑包括利妥昔單抗 (rituximab)(Rituxan)、Zevalin(替伊莫單抗（Ibritumomab tiuxetan))、Bexxar(131-1-托西莫單抗（tositumomab))、貝利單抗（Belimumab)(LymphoStat-B) 、 HuMax-CD20 (HuMax，Genmab)、R 1594(Roche Genentech)、TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals)及奥利祖單抗（Ocrelizumab)(PRO 70769)。在本發明之另一實施例中，與本文所述之式I化合物及醫藥組合物聯合使用之抗癌劑為CD40拮抗劑。可用於本發明之特異性CD40抗體拮抗劑包括CP-870893、CE-35593 及描述於國際專利申請案第WO 2003/040170號中之彼等 CD40抗體拮抗劑，該申請案以引用的方式全文併入本文中。其他 CD40拮抗劑包括 ISF-154(Ad-CD154，Tragen)、妥利莫單抗（toralizumab)、CHIR 12.12(Chiron) > SGN 40(Seattle Genetics)及 ABI-793(Novartis)。在本發明之另一實施例中，與本文所述之式I化合物及醫藥組合物聯合使用之抗癌劑為肝細胞生長因子受體拮抗體（HGFr 或 c-MET)。可與式I化合物組合使用之免疫抑制劑包括衣圖莫單抗 (epratuzumab)、阿侖單抗（alemtuzumab)、達利珠單抗 (daclizumab)、來格司亭（lenograstim)及喷司他丁 121669.doc -90- 200817408 (pentostatin)(Nipent或 Coforin) 〇本發明亦係關於式I化合物連同激素治療劑、抗激素治療劑、抗雄激素治療劑之用途，例如抗雌激素包括（但不限於）氟維司群（fulvestrant)、托瑞米芬（toremifene)、拉洛昔芬（raloxifene)、拉索昔芬（lasofoxifene)、雷曲峻 (letrozole)(Femara，Novartis)，抗雄激素諸如必卡他醯胺 (bicalutamide)、非那雄胺（finasteride)、氟他胺 (flutamide)、米非司酮（mifepristone)、尼魯胺（nilutamide)、 Casodex®(4丨氰基-3-(4-氟苯基磺醯基）-2-羥基-2-甲基-3，-(三氟甲基）-丙醯苯胺，必卡他醯胺）及其組合。本發明亦係關於式I化合物連同激素療法之用途，激素療法包括（但不限於）依西美坦（exemestane)(Aromasin， Pfizer Inc.)、阿巴瑞克（Abarelix)(Praecis)、泰勒斯達 (Trelstar)、P可那曲口坐（anastrozole)(Arimidex，Astrazeneca)、阿他美坦（Atamestane)(Biomed-777)、阿曲生坦 (Atrasentan)(Xinlay)、波生坦（Bosentan)、康士得 (Casodex)(AstraZeneca)、度骨化醇（doxercalciferol)、法偏峻(fadrozole)、福美坦（formestane)、過斯林 (gosrelin)(Zoladex，AstraZeneca)、組胺瑞林（Histrelin)(乙酸組胺瑞林）、雷曲。坐、亮丙瑞林（leuprorelin)(Lupron或 Leuplin，TAP/Abbott/Takeda)、檸檬酸他莫西芬（tamoxifen citrate)(他莫昔芬（tamoxifen)，Nolvadex，AstraZeneca)及其組合。本發明亦係關於式I化合物連同基因沉默劑或基因活化 121669.doc -91 · 200817408 劑之用途’基因沉默劑或基因活化劑諸如組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑，諸如辛二醯苯胺異羥肟酸（saha， Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、酯肽類（FR901228 或 FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸特戊醯氧甲醋及 PXD-101 〇本發明亦係關於式I化合物連同基因治療劑之用途，該等基因治療劑諸如阿德欣（Advexin)(ING 201)、 TNFerade(GeneVec，響應放射療法表現TNFalpha之化合物）、RB94(Baylor College of Medicine)。本發明亦係關於式I化合物連同諸如抗腫瘤核糖核酸酶 (Onconase)(豹娃酶（ranpirnase))之核糖核酸酶之用途。本發明亦係關於式I化合物連同諸如bcI-2反義抑制劑吉森斯（Genasense)(Oblimersen，Genta)之反義寡聚核苷酸的用途。本發明亦係關於式I化合物連同諸如PS-341(MLN-341)& 萬珂（Velcade)(硼替佐米（bortezomib))之蛋白酶體抑制劑 (proteosomics)的用途。本發明亦係關於式I化合物連同諸如考布他丁 A4P(Combretastatin A4P)(Oxigene)之抗血管劑的用途。本發明亦係關於式I化合物連同傳統細胞毒素劑之用途，傳統細胞毒素劑包括DNA結合劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、拓撲異構酶抑制劑及微管蛋白抑制劑。可用於本發明之組合實施例之拓撲異構酶I抑制劑包括 121669.doc -92- 200817408 9-胺基喜樹驗、貝洛替康（bel〇tecan)、BN-8〇915(R〇che)、吾樹鹼、氟替康（difi〇motecan)、艾德特林（edotecari…、依吾替康（exatecan)(Daiichi)、吉麥替康（gimate can) 、 10-經基吾树驗、鹽酸伊立替康（Campt〇sar)、勒托替康 (lurtotecan)、奥斯星（Orathecin)(魯比替康（rubitecan)， Supergen)、SN-38、拓撲替康（t〇p〇tecan)及其組合。吾樹驗衍生物在本發明之組合實施例中尤其受關注且包括喜樹驗、10-羥基喜樹鹼、9·胺基喜樹鹼、伊立替康、 SN-38、艾德特林、拓撲替康及其組合。尤佳之拓撲異構酶I抑制劑為鹽酸伊立替康 (Camptosar®)。可用於本發明之組合實施例之拓撲異構酶π抑制劑包括阿柔比星（aclarubicin)、阿黴素（adriamycin)、胺萘非特 (amonaHde)、胺柔比星（amrubicin)、脂質體蒽環黴素 (annamycin)、柔紅黴素（daunombicin)、羥道諾紅黴素 (doxorubicin)、依沙蘆星（eisarnitrucin)、表阿比星 (epirubicin)、依託泊苷（etoposide)、伊達比星 (idanibicin)、伽柔比星（galarubicin)、羥基碳醯胺 (hydroxycarbamide)、奈莫柔比星（nemorubicin)、諾凡特龍 (novantrone)(米托蒽酉昆（mitoxantrone))、比柔比星 (pirarubicin)、匹安特龍（pixantrone)、丙卡巴肼 (procarbazine)、蝴蝶黴素（rebeccamycin)、索布佐生 (sobuzoxane)、他福斯德（tafluposide)、伐柔比星 (valrubicin)及 Zinecard®(右雷佐生（dexrazoxane))。 121669.doc -93- 200817408 尤佳之拓撲異構酶II抑制劑包括表阿比星（Ellence®)、經道諾紅黴素、柔紅黴素、伊達比星及依託泊苷。可與式I化合物、視情況一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之烷基化劑包括（但不限於）氮芥氮氧化物、環磷醯胺、AMD-473、六甲 p密胺（altretamine)、AP-5280、阿帕曲龍（apaziquone)、比斯他星（brostallicin)、苯達莫司汀 (bendamustine)、白消安（busulfan)、卡波酉昆（carboquone)、卡莫司汀（carmustine)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、達卡 ( 巴口秦（dacarbazine)、雌莫司丁（estramustine)、福莫司汀 (fotemustine)、過法醯胺（glufosfamide)、異環填醯胺 (ifosfamide)、KW-2170、洛莫司、;丁（lomustine)、馬石粦醯胺 (mafosfamide) 氮芥（mechlorethamine)、美法侖 (melphalan)、二漠甘露醇（mitobronitol)、二漠衛矛醇 (mitolactol)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托恩酉昆 (mitoxatrone)、尼莫司汀（nimustine)、雷諾莫司汀 (ranimustine)、替莫唾胺（temozolomide)、塞替派（thiotepa) ^ 及韵配位之烧基化化合物，諸如順氯胺翻（cisplatin)、

Paraplatin⑧（卡鉑（carboplatin))、依鉑（eptaplatin)、洛鉑 (lobaplatin)、奈達鉑（nedaplatin)、Eloxatin⑧（奥克賽鉑 (oxaliplatin)，Sanofl)、鏈佐星（streptozocin)或塞鉑 (satrplatin)及其組合。尤佳之烧基化劑包括Eloxatin®(奥克賽顧）。可與式I化合物、視情況一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之抗代謝物包括（但不限於）二氫葉酸還原酶抑制 121669.doc -94- 200817408 劑（諸如甲胺嗓σ令（methotrexate))及NeuTrexin®(葡糖酸酸曲馬灑特（trimetresate glucuronate))、嗓呤拮抗劑（諸如6-魏基嘌呤核糖核苷、酼基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、克拉屈濱 (cladribine)、氣法拉濱（clofarabine)、（ClolarTM)、氣達拉濱（fludarabine)、奈拉濱（nelarabine)及雷替曲賽 (raltitrexed))、嘧啶拮抗劑（諸如5-氟脲嘧啶（5-FU)、 Alimta®(泊麥斯德二鈉（premetrexed disodium)， LY231514，MTA)、卡培他濱（capecitabine)(Xeloda)、阿糖胞苷（cytosine arabinoside) 、 Gemzar®(吉西他賓 (gemcitabine)，Eli Lilly)、替加說（Tegafur)(UFT Orzel 或 Uforal且包括替加氟、吉麥斯特（gimestat)及奥斯特 (otostat)之TS-1組合）、去氧氟^尿皆（doxifluridine)、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞皆（包括奥氟特（ocfosfate)、構酸S旨硬脂酸鹽、持續釋放及脂質形式）、依諾他濱（enocitabine)、 5-阿紮胞芽（azacitidine)(Vidaza)、地西他濱（decitabine)及乙炔基胞苷（ethynylcytidine))及其他抗代謝物，諸如依氟鳥胺酸（eflornithine)、經基脲、亞葉酸、諾拉曲特 (nolatrexed)(Thymitaq)、曲阿平（triapine)、曲馬多〇1^11^1:^乂&16)或例如揭示於歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代謝物中之一者，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基）-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基）-L-麩胺酸及其組合。在另一實施例中，抗癌劑為聚（ADP-核糖）聚合酶-l(PARP-l)抑制劑，諸如 AG-014699、ABT-472、INO- 121669.doc -95- 200817408 1001、KU 0687及 GPI 18180。可與式I化合物、視情況一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之微管蛋白抑制劑包括（但不限於）AB1-007、阿苯達 σ坐（Albendazole)、巴塔布林（Batabulin)、CPH-82、 EPO 906(Novartis)、狄德莫利（discodermolide)(XAA-296)、維芳尼（Vinfunine)及 ZD-6126(AstraZeneca)。可與式I化合物、視情況一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之抗生素包括（但不限於）嵌入抗生素，諸如放線菌素D(actinomycin D)、博萊黴素（bleomycin)、絲裂黴素 C、新製癌菌素（neocarzinostatin)(淨司他丁（Zinostatin))、培洛黴素（peplomycin)及其組合。可與式I化合物、視情況一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之植物衍生之抗腫瘤物質（亦稱為紡錘體抑制劑）包括（但不限於）有絲分裂抑制劑，例如長春花鹼 (vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春花驗醯胺 (vindesine)、長春瑞賓（vinorelbine)(溫諾平（Navelbine))、多烯紫杉醇（docetaxel)(克癌易（Taxotere))、奥塔斯耳 (Ortataxel)、太平洋紫杉醇（paelitaxel)(包括塔泊星 (Taxoprexin)，DHA/太平洋紫杉醇結合物）及其組合。鉑配位化合物包括（但不限於）順氯氨鉑、卡鉑、奈達翻、奥克賽銘（盈樂麵（Eloxatin))、撒塔始（Satraplatin)(JM-216)及其組合。尤佳之細胞毒素劑包括伊立替康（Campt〇sar)、卡培他濱 (Xeloda)、奥克賽鉑（益樂鉑）、克癌易及其組合。 121669.doc -96- 200817408 其他抗癌劑包括 9-順式視黃酸（alitretinoin)、左旋天冬醯胺、AVE-8062(Aventis)、骨化三醇（calcitriol)(維生素D 衍生物）、坎福醯胺（Canfosfamide)(Telcyta，TLK-286)、克塔（Cotara)(1311 chTNT 1/b)、DMXAA(Antisoma)、艾蘇林德（exisulind)、伊班膦酸（ibandronic acid)、米替福新 (Miltefosine)、NBI-3001(IL-4)、培門冬酶（pegaspargase)、 RSR13(乙丙昔羅（efaproxiral))、塔戈星（Targretin)(备薩羅丁（bexarotene))、塔紮、;丁（tazarotne)(維生素 A衍生物）、替米利芬（Tesmilifene)(DPPE)、·塞拉特博（Theratope)、維甲酸（tretinoin)、替紮龍（Trizaone)(替拉紮明（tirapazamine))、昔衣因（Xcytrin)(莫特沙芬亂（motexafln gadolinium))及聚麩胺酸紫杉醇（Xyotax)(聚麵胺酸太平洋紫杉醇）及其組合。在本發明之另一實施例中，斯達汀抑制素（statin)可與式 I化合物及醫藥組合物聯合使用。斯達汀抑制素 (statin)(HMG-CoA還原酶抑制劑）可選自由以下各物組成之群：阿托伐他汀（Atorvastatin)(Lipitor，Pfizer Inc.)、普伐他汀（Pravastatin)(Pravachol，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀（Lovastatin)(Mevacor，Merck Inc·)、辛伐他；丁 (Simvastatin)(Zocor，Merck Inc·)、伐他汀（Fluvastatin) (Lescol，Novartis)、西立伐他汀（Cerivastatin)(Baycol， Bayer)、羅蘇伐他汀（Rosuvastatin)(Crestor，AstraZeneca)、洛伐他丁（Lovostatin)及尼亞新（Niacin)(Advicor，Kos Pharmaceuticals)、其衍生物及組合。 121669.doc -97- 200817408 在一較佳實施例中，斯㈣抑制素（statin)係選自由阿妥伐mAtovorstatin)及洛伐他汁、其衍生物及組合群。可用作抗腫瘤劑之其他藥劑包括Caduet、Uph〇r及托徹普（torcetrapib)。本發明之另一尤其受關注之實施例係關於一種治療需要該治療之人類之乳癌的方法，其包含向該人類投與適量式 ^ I化合物（包括該式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合 f 物、溶劑合物及多晶型物）以及一或多種（較佳丨至3種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑··曲妥珠單抗（赫賽汀）、多烯紫杉醇（克癌易）、太平洋紫杉醇、卡培他濱 (Xeloda)、吉西他賓（Gemzar)、長春瑞賓（溫諾平）、依西美坦（Aromasin)、雷曲唑（Femara)及阿納托唑（Admidex；)。本發明之另一尤其受關注之實施例係關於一種治療需要該/α療之人類之結腸直腸癌的方法，其包含向該人類投與 , 適量式1化合物（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之趟之水合物、溶劑合物及多晶型物）以及一或多種（較佳i至3 種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑：卡培他濱 (Xeloda)、鹽酸伊立替康（Camptosar)、貝法滋美 (Avastin)、西妥昔單抗（艾比特思）、奥克賽麵（益樂鉑）、泊麥斯德二鈉（Alimta)、瓦他拉尼（PTK-787)、Sutent(舒尼替尼）、AG-13736(axitinib)、SU-14843、PF-0337210、PD-

325901、PF-2341066、特羅凱、易瑞沙、培利替尼、拉帕替尼、嗎泊妥單抗（Mapatumumab)、Gleevec、BMS 121669.doc -98- 200817408 184476、CCI 779、ISIS 25 03、ONYX 015 及伐沃瑞德 (Flavopyridol)，其中該式I化合物之量連同該組合抗癌劑之量有效治療結腸直腸癌。本發明之另一尤其受關注之實施例係關於一種治療需要該治療之人類之腎細胞癌瘤的方法，其包含向該人類投與適量式I化合物（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多晶型物）以及一或多種（較佳1至3 種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑··卡培他濱 (Xeloda)、干擾素α、介白素-2、貝法滋美（Avastin)、吉西他賓（Gemzar)、沙立度胺、西妥昔單抗（艾比特思）、瓦他拉尼（PTK-787)、Sutent、AG-13736、SU_11248、特羅凱、易瑞沙、拉帕替尼及Gleevec，其中該式I化合物之量連同該組合抗癌劑之量有效治療腎細胞癌瘤。本發明之另一尤其受關注之實施例係關於一種治療需要该治療之人類之黑素瘤的方法，其包含向該人類投與適量式I化合物（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、〉谷劑合物及多晶型物）以及一或多種（較佳1至3種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑：干擾素α、介白素一 2、替莫唑胺、多烯紫杉醇（克癌易）、太平洋紫杉醇、 DTIC、PD-325,901、Axitinib、貝法滋美（Avastin)、沙立度胺、索拉非尼、瓦他拉尼（PTK-787)、Sutent、CpG_ 7909、AG-13736、易瑞沙、拉帕替尼及Gleevec，其中該式I化合物之量連同該組合抗癌劑之量有效治療黑素瘤。本發明之另一尤其受關注之實施例係關於一種治療需要 121669.doc -99- 200817408 忒⑺療之人類之肺癌的方法，其包含向該人類投與適量式 I化合物（包括該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多晶型物）以及一或多種（較佳丨至3種）選自由以下各藥劑組成之群之抗癌劑：卡培他濱（Xeloda)、貝法滋美（Avastin)、吉西他賓（Gemzar)、多烯紫杉醇（克癌易）、太平洋紫杉醇、泊麥斯德二鈉（Alimta)、特羅凱、易瑞沙及佳鉑帝（Paraplatin)(卡鉑），其中該式〗化合物之量連同該組合抗癌劑之量有效治療肺癌。在本發明之一較佳實施例中，輻射可與本文所述之式工化合物及醫藥組合物聯合使用。輻射可以多種方式施以。舉例而言，輻射本質上可為電磁式的或為微粒。可用於實施本發明之電磁輻射包括（但不限於）χ射線及γ射線。在一較佳實施例中，可將超高壓X射線（χ射線兆電子伏）用於實施本發明。可用於實施本發明之微粒輻射包括（但不限於）電子束、質子束、中子束、α粒子及負π介子。輻射可藉由傳統放射治療儀及方法或藉由術中及立體定向方法傳遞。關於適用於實施本發明之輻射治療的其他論述可見於 Steven A· Leibel等人，Textb〇〇k 〇f Radiati〇n 〇nc〇1〇gy (1998)(W· Β· Saunders Company出版）之全書中，且尤其可見於第13及14章中。輻射亦可藉由其他方法傳遞，例如 (例如）藉由放射性’’種子，，靶點傳遞或全身性傳遞靶點放射性結合物。J· PadaWer等人，combined Treatmeiu 〜池

Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an 121669.doc -100- 200817408

Estrogen Bi〇assay，Int. j. Radiat 〇nc〇i 則〇1 ρ— 7:347 357 (1981)。其他韓射傳遞方法可用於實施本發明。傳遞給所要治療體積之輻射量可以變化。在—較佳實施例中，幸畐射可以有效引起癌症停滞或退化之量與本文所述之式I化合物及醫藥組合物組合施以。在-更佳實施例中，輻射係以至少約1戈瑞（Gy)分數每隔一天至少一讀治療體積施m圭地，輕射係以至少約2戈瑞(Gy)分數每天至少一次向治療體積施以，甚至更佳地’輻射係以至少約2戈瑞（Gy)分數每天至少一次向治療體積施以每週歷時5個連續曰。在一更佳實施例中，輻射係以每隔一天每週3次以3 Gy 分數對治療體積施以。在另一更佳實施例中’向需要輻射之宿主施以總共至少、、、勺20 Gy ’更佳至少約3〇 Gy，最佳至少約⑼輻射。在本發明之一更佳實施例中，施以14 GY輻射。在本發明之另一更佳實施例中，施以10 GY輻射。在本發明之另-更佳實施例中，施以7 GY輕射。在一最佳貫施例中，對宿主之整個腦施以輻射，其中該宿主正經歷轉移癌症治療。此外，本發明提供單獨或與一或多種支持護理產品組合之式1化合物，例如該產品選自由惠爾血添 (· g stim)(Neup〇gen) ' 樞複寧（ondansetr〇n)(z〇fran)、法女明（Fragmm)、普昔特（Pr〇crit)、阿樂喜、止敏吐 (Emend)或其組合組成之群。 121669.doc -101 - 200817408 【實施方式】製造式I化合物之非限制方法文流程1 $ 1 η 士 . f、、、田私述於貫驗部分及下又机％1至1〇中。流程丨至咐物化人舲,介b 义表坆式1之吡咯啶基衍生物化σ物（亦即，其中r為1且s為】々法。 '、、，或r為2且s為〇)的方 ^ 、而’應理解熟習此項技術者蚀田相y人只议何考使用類似於該等流程、

κ例或文獻中描述之彼等方法的方法可製造式恤合物之相應。丫丁絲衍生物m衍生物及六亞甲基亞胺衍生物。應理解下文流程中描述之化合物不限於所示之特定對映異構體，而且包括所有立體異構體及其混合物。流程1展示製造式I化合物之醯胺衍生物之非限制方法，其中使環狀胺基衍生化，接著使其與雜雙環化合物反應以形成式I化合物之醯胺衍生物。流程1

121669.doc -102- 200817408

化合物A1為市售的或可藉由本文所述之方法或孰習此項技術者已知之方法來製備。A1可藉由對掌性hplc層析法或藉由與對掌性酸形成鹽以便與對掌性酸—起結晶純化^ 來拆分得到單-非對映異構鹽。可使用之典型對掌性酸包括（但不限於）(+)或（_)酒石酸、⑴或㈠乳酸或⑴或㈠扁桃酸。可將胺鹽轉化為游離胺或直接使用。可藉由選擇性移除N1节基將A2轉化為A3，接著用則之職官能基選擇性保護N1以得到A4。或者，可藉由以下協定將Μ接轉化為A4 :在催化氫化條件下在諸如（B〇c)2〇之保護基試劑 (其附隨地保護N1)存在下移除N1苄基。可使用諸如s〇3-吡啶複合物之已知氧化劑將醇A4轉化為醛A5。可在諸如對於還原胺化所述之彼等還原條件的還原條件下使A5與苄基胺、經取代之芳基甲基胺（芳基_CH2_NH2)或經二級取代2 芳基甲基胺（例如芳基-ch^nh-r13)反應以形成胺A6。可在還原條件下選擇性地移除节基部分基團以得到胺A7。可用諸如R1G-羧酸氯化物、活化之汉1〇_羧酸或R'羧酸酐之合適R1G-敌酸基團使A7醯基化以形成A8。若使用相同保護基’則可將A8之保護基全面移除，或若使用不同之保護基’則可選擇逐步方式將A8之保護基選擇性地移除，以形成A9。使A9與如上文所定義之式lg-A之雜雙環化合物反應提供式I化合物之醯胺衍生物。流程2展示製造式I化合物之醯胺衍生物之非限制方法，其中首先使環狀胺基與式LG-A之雙環化合物化合，接著使所形成之化合物之環狀胺部分基團衍生化以提供醯胺衍 121669.doc -103 - 200817408 生物。

流程2

甲OC 〇

HN X (R6)uvr-V^N^R10 R11

X

ZVE

N Λ Α14 在流程2中，可使Α3(如流程1中所述製備）與式LG-A之雜雙環基團化合以形成A10。使用與流程1中所述之彼等方法類似之方法，可使醇A10氧化為醛All。接著可經由還原胺化使All轉化為A12，接著脫苄基化（移除芳基-CH2-保護基）以形成A13。接著，可用諸如R1G-羧酸氣化物、活化之R1G-羧酸或R1G-羧酸酐之合適R1G-羧酸基團使A13醯基化以形成A14。藉由標準程序移除A14上之胺保護基提供式I 化合物之醯胺衍生物。 121669.doc -104- 200817408 流程3展示製造式];化合物中使環狀胺化合物衍生化，形成胺衍生物。之胺衍生物之非限制方法，其接著使其與雙環化合物反應以流程3

在流程3中，可使A5(如先前在流程丨中所述來製備）在諸如對於還原胺化所描述之彼等還原條件之還原條件下與式 R R NH之胺反應以提供胺A15。若使用相同保護基，則可將A15之保護基全面移除，或若使用不同之保護基，則可選擇逐步方式將A15之保護基選擇性地移除，以得到式 A16之中間物。接著可使A16與如上文所定義之式之雜雙環化合物反應以提供式j化合物之胺衍生物。流程4亦展示製造式I化合物之胺衍生物之非限制方法，其中首先使環狀胺部分基團與式LG-A之雜雙環基團化合’接著使環狀胺衍生化以形成醯胺衍生物。流程4

BOC

A10

BOC

A17

nr14 I R15 X ιι Z Λ D々、

121669.doc -105 - 200817408 在流程4中，可使A10(如先前在流程2中所述來製備）在諸如對於還原胺化所描述之還原條件的還原條件下與式 R14R15NH之胺反應以形成胺A17。藉由標準程序移除ai\ 上之保護基提供式I化合物之胺衍生物。流程5展示製造式I化合物之脲衍生物之非限制方法。流程5

/

X、D II ^

Z Α23 項技術1已或/藉由本文所述之方法或熟^ 文所定義之式W 備。在流程5中，可使A18與如」 _八之雜雙環化合物化合以形成醇A19。^ 121669.doc 200817408 使用諸如s(v吡啶複合物之已知氧化劑使A19轉化為酉同 A20。可使A20在諸如（但不限於）氰化鈉或氰化鉀或氰化三甲基矽烷之氰化物來源存在下與任何苄基胺或經取代之芳基甲基胺（芳基-CH^NH2)或二級胺（芳基-CH2-NH-R1，）或任何式R1 R2 NH之胺（其中R1’及R2’係如上文對於化1及R2所定義且可進一步包括保護基）反應以形成A21。可在還原條件下使A21轉化以提供胺基甲基中間物A22。如流程5中所述，可使A22與合適R1G-異氰酸g旨、活化之胺基甲酸醋（諸如R R N-C(0)-0_對;g肖基苯基）或活化之緩酸基團（諸如R1G-羧酸鹵化物、R'羧酸混合酐或對稱Rig_羧酸酐）反應以提供A23。或者，可使A22與R1、磺醯鹵反應以形成經石黃醯基-R10基團取代之經保護之中間物。使用標準程序移除A23上之胺保護基提供式I化合物之脲衍生物。流程6及7亦說明製造式I化合物之方法，其中使環狀胺基衍生化，接著使其與如上文所定義之式LG-A之雜雙環化合物反應以形成醯胺衍生物。在流程6中，將A3(如流程 1中所述來製備）在N1吡咯啶氮處用諸如（但不限於）苄氧基羰基（CBZ)或第三丁氧基羰基（BOC)之合適保護基保護。如流程3中所述，使A3轉化為經CBZ保護之化合物A24。接著使A24與亞硫醯氯反應，接著氧化以提供螺環氧基磺内醯胺A25。可使A25與許多基團反應，該等基團包括（但不限於）疊氮化鈉、氰化鈉、諸如R2G-S(0)j之硫親核試劑及諸如吡唑及三唑之親核雜環。如流程6中所述，使A25在還原條件下與疊氮化鈉反應以形成疊氮化物A26，可使疊氮 121669.doc -107- 200817408 化物A26轉化為胺A27。

流程6

BOC Μ

NH2 (R6)u

CBZ CBZ A25 A26

BOC

HN

A29 A28

N CBZ

將流程6中形成之化合物A27直接用於多種轉化中，該等轉化包括（但不限於）醯基化、烷基化及與諸如2-氯嘧啶之活化雜環加成。如流程6中所示，A27藉由還原胺化用R11-CHO烷基化以併入R11基團且提供A28，接著使A28醯基化以形成A29。可以一個步驟將A29之保護基全面移除，或若使用不同之保護基，則可選擇逐步方式將A29之保護基選擇性地移除，以形成A30。如流程6中所述，可使A30與如上文所定義之式LG-A之雜雙環化合物化合以提供式I化合物，若需要，則可使A30與LG-A之反應產物經歷另外去 121669.doc -108 - 200817408 保護步驟以提供式i化合物。在流程7中，可使螺環氧基-磺内醯胺A25(如先前在流程 6中所述來製備）與諸如氯化釕（m)及高碘酸鈉之合適試劑反應’接者與苯硫紛反應以提供硫基化合物A31。接著可使A31去保護以形成A32，接著使A32與如上文所定義之式 LG-A之雜雙環化合物反應以形成式I化合物。流程7

或者，流程7亦展示化合物A31可藉由已知方法氧化以形成諸如A32之礙或亞礙。接著可使A32去保護以形成化合物A33，接著使A33與如上文所定義之式LG-A之雜雙環化合物反應以形成式I化合物。流程8描述製造具有與吡咯啶基部分基團之4_位連接之 R基團之式Η匕合物的π比洛咬基醚衍生物的非限制方法。 121669.doc -109- 200817408

流程8

A38

化合物A35為市售的或可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。使A35轉化為醚類似物Α3ό。應理解A%之附加 _基可視情況具有替代乙基之對掌性輔助物，例如⑴或 (-)8-苯基薄荷醇酯。可使入“與^苄基_N气甲氧基甲其）-N_

((三甲基矽烷）甲基）-胺或類似結構之化合物化合以提供 A37。可在還原條件下選擇性移除A37之节基以提供A”。可使A38與如上文所定義之式LG-A之雜雙環化合物反應以提供酯化合物A39。可使A39之酯裂解以提供相應羧酸a4〇且藉由酸重排（例如庫爾提斯反應（Curtius reaction))轉化以提供式I化合物。在流程8中所述之方法之變體中，流程9描述製造具有與吼咯啶基部分基團之4-位連接之R6基團之式ϊ化合物的吡咯啶基醚衍生物的方法，其中環狀胺係藉由對掌性烯烴之反應形成。 121669.doc -110- 200817408 流程9 Ο R6

TMS^N^〇CH3 對掌性輔助物 w

A41

BnO，\ 對掌性 r6v n jb輔助物 0

BnO

HN - R11

A44

在流程9中，使對掌性烯烴A41(其可藉由已知方法製備）與市售試劑N-节基-N-(甲氧基曱基）_N_((三甲基矽烷）甲~基）胺或類似結構之化合物反應以提供化合物A42。可使A" 與式R"-nh2或11"^簡2之胺化合以提供化合物A43。可以-個步驟將A43之保護基全面移除，或若使用不同之保護基，則可選擇逐步方式將A43之保護基選擇性地移除，以提供A“。可使A44與如上文所定義之式LG-A之雜雙環化合物化合以形成式!之醯胺化合物。接著可使用已知方法將式I酿胺化合物之势其、萝re 之羰基遏原得到式I之相應烷烴化合 121669.doc -111 - 200817408 物。亦如流程9中所述，可用諸如（但不限於）異氰酸酯或 R ·竣酸基團（諸如R1G-魏酸氯化物、活化之R1G_魏酸或R10_ 羧酸酐）之合適羰基化合物使式之烷烴化合物醯基化以形成式I之醯胺化合物。流程1 0描述製造具有與吡咯啶基部分基團之5_位連接之 R8基團之中間物環狀胺的非限制方法。流程10

0

CBZ A47

在流程10中，可使化合物A45與A46在鹼性條件（參見， U 例如 Kende等人，J· Org· Chem. (1990)，55(3)，918-24及其中所引用之參考文獻）下化合以提供A47。接著可在 Krapcho條件下使A47脫羧基以產生酮A48，接著可將_ A48用諸如硼氫化鈉之還原劑處理以產生醇A49。接著可使用已知條件將A49之CBZ基團移除以得到胺A50，胺A50 為流程6中所述之A18之經5-取代之環狀胺類似物。接著可使用與流程6中所述之彼等程序類似之程序使A50反應以提供式I化合物之脲衍生物，其中吡咯啶基部分基團之5-位係經R6基團取代。 121669.doc -112- 200817408 製造可用於製造本發明之化合物之中間物的其他方法在此項技術中已知（參見，例如T〇miita等人，Synthesis and

Structure-Activity Relationships of Novel 7-Substftuted l，4-Dihydr〇-4-oxo-l-(2-thiazolyl)-l，8_naphthyridine_3-carboxylic Acids as Antitumor Agents，第 1部分，journal of Medicinal Chemistry (2002)，45(25)，5564-5575及其中所引用之參考文獻）。如上所述，本發明之化合物可用於治療諸如癌症之異常細胞生長。亦如上所述，人類癌症中牽涉絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt及P70S6k。舉例而言，已知Akt高度活化某些人類癌症。在不受理論限制的情況下，申請者咸信本發明之化合物藉由抑制Akt及/或P70S6K1激酶可用於治療或預防異常細胞生長。申請者亦已發現式I化合物在靶向Akt及S6激酶方面比其中式I化合物之吡咯啶基環經哌啶基環置換之類似化合物更具選擇性。在一實施例中，本發明係關於一種使用式j化合物調節至少一種絲胺酸/蘇胺酸激酶之表現的方法。在另一實施例中，本發明係關於一種使用式I化合物調節至少一種絲胺酸/蘇胺酸激酶之表現的方法，其中該至少一種絲胺酸/蘇胺酸激酶係選自由Akt及P70S6K1組成之群。在另一實施例中，本發明係關於一種使用式I化合物調節Akt之表現的方法。 121669.doc -113 - 200817408 在另一實施例中，本發明係關於一種使用式i化合物調節P70S6K1之表現的方法。式I化合物之活體外活性可藉由以下程序確定。

Akt ：

Aktl激酶檢定係使用IMAP技術（Molecular Devices Corporation #R8062)基於螢光偏振之量測。將2微升稀釋到10毫莫耳濃度之抑制劑化合物添加至含有98微升100% DMSO之聚丙烯96孔滴定盤的行2中；行3-12中的孔含有60 微升100% DMSO。藉由吸取30微升化合物到含有60微升 100% DMSO之孔中將各種測試化合物在滴定盤上以1:3連續稀釋。行12僅接受DMSO且用作抑制作用的負對照。將孔之組份混合且將各孔1 5微升轉移到另一已含有60微升反應緩衝液（RB : 10 mM Tris-HCM，pH 7.5，10 mM MgCl2、 0.1 mM EGTA、0·01% Triton-X100(Sigma #X-100)，新近添加之1 mM DTT)的96孔滴定盤中。混合後，組合S6K1反應物。首先，將5微升上述化合物/反應緩衝液混合物轉移至96孔黑色聚苯乙烯反應滴定盤（Costar，#3694)底部。隨後，添加10微升含有4微莫耳濃度ATP及40毫微莫耳濃度螢光標記之CΓOsstide(Tamara標記之GRPRTSSFAEG肽）的溶液。接著，添加5微升（1.5奈克）於RB中之Akt蛋白。用於該等研究中之Akt型式缺乏pleckstrin(血小板之蛋白激酶受質）同源（PH)結構域且在Aktl疏水基元内在473位置處含有置換絲胺酸殘基之天冬胺酸殘基。Aktl蛋白在胺基末端含有多組胺酸標記且在308位置處在蘇胺酸上預磷酸化以活 121669.doc -114- 200817408 化潛在激酶活性。一旦組合反應組份及抑制劑，則將滴定盤輕敲，用箔覆蓋，且接著在周圍溫度下培育30分鐘。接著添加 IMAP珠粒（Molecular Devices)(60微升於 RB 中 1:400 稀釋之珠粒）。將滴定盤在具有以下設定之Victor滴定盤讀數器上讀數：CW燈濾光鏡：544 nm，釋放濾光鏡：615 nm。將來自缺乏Akt蛋白之孔之對照值自總讀數中減去，且使用XLDA計算IC50值。式I化合物在小於10 μΜ之濃度下產生Akt激酶活性抑制作用。舉例而言，表1展示抑制Akt激酶活性之例示性式I 化合物的濃度：表1 ·抑制Akt激酶活性之例示性式I化合物的濃度（μΜ): 濃度範圍，μΜ 式I化合物* <0.00025-0.0025 3、9、13、 18、26、36、43、73、82、 88、93、97 、98 、106 、 107 0.00251-0.010 10、11、19 、21 > 23 、28、31、33、 34、35、37 、38 、40 、59、70、71、 78、79、80 、81 、83 、85、87、89、 91、92、94 、95 、96 、100 、 103 、 104、108、 109、 110 、112 、 115 、 119 、 123、124、 129、 130 、m、133 0.0101-0.10 1、4、6、7 、12 、15 、16、20、22、 24、25、29 、30 、32 、41、42、51、 52、53、55 、56 、57 、60、61、63、 64、65、69 、74 、84 、86、90、99、 101 、 102 、 105、 111 、113 、 114 、 116 、 117、118、 120、 121 、122 、 125 、 126 、 127、128、 132、 194 、198 0.10Μ0 5、8、14、 17、27、: 39、44、45、46、 47、48、49 、50 、54 、58、62、66、 67、68、75 、76 、77 、195、196、197 *參見相應編號化合物之結構的實例部分。因此，在一實施例中，式I化合物在小於1 0 μΜ之濃度下 121669.doc -115 - 200817408 產生Akt激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式I化合物在小於5 μΜ之濃度下產生Akt激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式I化合物在小於1 μΜ之濃度下產生Akt激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式I化合物在小於〇·〇 1 μΜ 之濃度下產生Akt激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式I化合物在小於0.001 μΜ之濃度下產生Akt激酶活性抑制作用。 P70S6K1 ： P70S6K1 激酶檢定係使用 IMAP技術（Molecular Devices Corporation #R8062)基於螢光偏振之量測。將2微升稀釋到10毫莫耳濃度之抑制劑化合物添加至含有98微升100% DMSO之聚丙烯96孔板的行2中；行3-11中的孔含有60微升 100% DMSO。藉由吸取30微升化合物到含有60微升100% DMSO之孔中將各種測試化合物在滴定盤上以1:3連續稀釋。行12僅接受DMSO且用作抑制作用的負對照。將孔之組份混合且將各孔1 5微升轉移到另一已含有60微升反應緩衝液（RB : 10 mM Tris-HCn，pH 7.5，10 mM MgCl2、0.1 mM EGTA、0.01% Triton-X100(Sigma #X-100)，新鮮添加之1 mM DTT)的96孔滴定盤中。混合後，組合P70S6K1反應物。首先，將5微升上述化合物/反應緩衝液混合物轉移至96孔黑色聚苯乙烯反應滴定盤（Costar，#3694)底部。隨後，添加10微升含有4微莫耳濃度ATP及200毫微莫耳濃度螢光標記之肽基質（ΤΑΜ標記之AKRRRLSSLRA肽）的溶液。接著添加5微升（26奈克）於RB中之S6激酶（Τ412Ε ; 121669.doc -116- 200817408

Upstate #14-486)。用於該等研究中之P70S6K1型式在 P70S6K1内之412位置處含有置換蘇胺酸殘基的麩胺酸殘基。一旦組合反應組份及抑制劑，則將滴定盤輕敲，用箔覆蓋，且接著在周圍溫度下培育30分鐘。接著添加IMAP 珠粒（Molecular Devices)(60微升於RB中1:400稀釋之珠粒）。將滴定盤在具有以下設定之Victor滴定盤讀數器上讀數：CW燈濾光鏡：485 nm，釋放濾光鏡：535 nm。將來自缺乏S6K蛋白之孔之對照值自總讀數中減去，且使用 XLDA計算IC50值。 S6K1細胞檢定：將受關注之細胞（NIH/3T3，U87)在含有10-15%胎牛血清之完全培養基中以20,000個細胞/孔接種到48孔滴定盤中，且使其在37度下在濕潤組織培養恆溫箱中生長。將化合物在細胞生長培養基（補充有L麩胺醯胺及青黴素-鏈黴素（Gibco)之Dulbecco改良Eagle培養基 [DMEM，Gibco])中連續稀釋。對於大部分研究而言，胎牛血清自化合物稀釋滴定盤省略。將化合物以1:2稀釋以提供10至0.15微莫耳濃度之大範圍最終濃度。使細胞在完全培養基中生長直至其在孔中達到60-95%群集，此時，小心移除培養基且用含有經稀釋化合物之無血清培養基代替。培育2小時之後，小心移除培養基及化合物，且用PBS 洗滌單層一次。將細胞溶胞緩衝液（1〇〇微升含有1 mM EDTA、1%(ν/ν)甘油、50 mM HEPES 緩衝液、1.5 mM MgCl2、1.6 mM Na3V〇4、150 mM NaCl、10 mM NaF、1% (v/v)Triton X-100及蛋白酶抑制劑混合錠劑（Roche 121669.doc -117- 200817408

Diagnostics ; 1錠/25毫升緩衝液）之緩衝液）添加至各孔中’且使滴定盤保持在冰上培育3 〇分鐘。收穫細胞溶胞產物且測定蛋白濃度。使用2.5微克澄清細胞溶胞產物/通道來負荷聚丙烯醯胺凝膠劑。凝膠電泳及西方墨點之後，使用對核糖體S6蛋白（S6殘基S240/244 ; Cell Signaling Technology #一 2215)之磷酸化形式具有特異性之抗體探測琐酸纖維素濾膜。若需要，則將濾膜同時使用β —肌動蛋白之抗體探測作為標準化對照。影像發展之後，將結果在

Lum卜Imager Fl(R〇che)上捕獲。將以僅DMSO之對照培養物之百分比表示之標準化信號強度繪圖且使用XLDA計算 IC50 值。式I化合物在小於10 μΜ之濃度下產生％激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式Ϊ化合物在小於5 μΜ之濃度下產生S6激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式合物在小於1 μΜ之濃度下產生％激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式I化合物在小於Oj μΜ之濃度下產生86激酶活性抑制作用。在另一實施例中，式；[化合物在小於〇〇1 μΜ之濃度下產生S 6激酶活性抑制作用。 ΡΚΑ激酶檢定如下文所論述，ΡΚΑ激酶檢定係用於量測式〗化合物對於ΡΚΑ激酶之選擇性。式j化合物之ρΚΑ活性係使用ρκΑ IMAP®激酶檢定（G7096A)測定。材料： 1)激酶反應緩衝液（RB) : 10 mM Tris-HCl，pH 7.5、10 121669.doc -118- 200817408 mM MgCl2、0.1 mM EGTA、0.01% Triton-X 100(Sigma #X-1 00);新近添加之 1 mM DTT(N.E. Biolabs #B7705S)

2) ATP(Sigma #5394)10 mM 於水中之儲備料，-20°C 3) 20 μΜ 工作儲備料 TAMRA Kemptide(TK. Molecular Devices #R7332) · [N-Term]TMRS-Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly-OH[C-Term]

4) PKA，催化之次單位，重組體（Upstate #14-440)。5 gg/25 μΐ批 22361AU ί、 1 5)DMSO(Baker #9224-01) 6) IMAP® Progressive Express Screening Kit for IPP(Molecular Devices #R8124)包括 IMAP® Progressive Be ads及結合緩衝液 7) 96-孔V2面積滴定盤，黑色聚苯乙烯，Costar #3694 8) 96孔圓底聚丙烯滴定盤，Costar #9667 檢定：註：使所有含Tamra試劑避光。

(I 1) 藉由新近添加DTT至1 mM製備lx反應緩衝液（RB) 2) 對於單點測試而言，如下配製化合物稀釋滴定盤··以 10 n]VUfn96孔滴定盤；列空：空；84化合物π添加至剩餘孔中。 3) 對於150測定：向聚丙烯滴定盤之行2中添加100 μΐ 100% DMSO ;向所有其他孔中添加60 μΐ 100% DMSO。 4) 吸取2 μΐ 1 0 mM儲備化合物至行2中，混合孔 121669.doc -119- 200817408 5) 在行2_U中以1:3連續稀釋，轉移30 μΐ至下一孔且混合孔。 6) 使行12全無化合物（對照信號） 7) 對於單點測試（最終1〇 μΜ)，添加1 μ1 10 化合物至 100 μΐ DMSO中，混合，轉移5 μΐ至120 μΐ RB中；混合；轉移5 μΐ至檢定滴定盤中 8) 對於15〇測定，配製化合物RB稀釋滴定盤：於96孔聚丙烯圓底滴定盤中60 μΐ/孔RB。 9) 如下轉移化合物至檢定滴定盤中：混合DMSO稀釋物；轉移15 μΐ至60 μΐ RB中；轉移5 μ1/孔至檢定滴定盤（單點，三份滴定盤），小心傳遞到孔底部；對於各稀釋物重複以上步驟直至1 〇 μΜ。 10) 執行ΡΚΑ反應，配製ΑΤΡ/Κτ溶液；4 ΑΤΡ、200 ηΜ ΚΤ(4 μΜ ATP、最終 1〇〇 ηΜ ΚΤ) 11) 吸取10 μΙΚΤ/ATP至含有化合物之孔中。 12) 配製於RB中之蛋白溶液且測定蛋白濃度。 13) 傳遞5 μΐ蛋白溶液至除A1_m外之所有孔中，傳遞至該等孔側面之上部區域中；添加5 μ1 rb至Α1·Η1中 (該等孔為不含蛋白之背景對照孔） 14) 輕敲滴定盤以確保所有體積均到達底部。用箔蓋覆蓋。 15) 在工作臺上室溫培育3〇分鐘。 16) 添加 60 μΐ 於 IMAP⑧ pr〇gressive 結合緩衝液（1〇〇% Α) 中以1:1000稀釋之IMAP®珠粒 121669.doc -120- 200817408 17) 18) 在具有以下設定之VICT〇RTM滴定盤讀數器上讀數（規程LiSsieTAMRA2) : CW燈濾光鏡：544 ，釋妨淪光鏡：615 nm。可根據讀數器及可用濾光鏡對滴定盤讀數器規程進行一些調整。使用XLDA計算IC50。如上所述，式I化合物對於靶向Akt&S6激酶具有選擇性。該選擇性可藉由量測PKA活性及/或Akt或S6活性來確定。接著使用ICSO值計算（PKA活性）/(Akt活性）之比率或 (PKA活性）/(S6活性）之比率。對Akt(S6)具選擇性之化合物將具有大於1之比率。通常，式Z化合物呈現至少約2之 PKA/Akt選擇性比率。因此，在一實施例中，式合物呈現至少約2之PKA/Akt選擇性比率；在另一實施例中，式工化合物呈現至少約10之PKA/Akt選擇性比率。且在另一實施例中，式I化合物呈現至少約20之PKA/Akt選擇性比率。本發明化合物（下文”活性化合物”）之投藥可藉由能夠傳遞化合物至作用位點的任何方法來實現。該等方法包括經口路徑、十二指腸内路徑、非經腸注射（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或輸注）、局部投藥及直腸投藥。所投與之活性化合物之量應取決於所治療受檢者、病症或病狀之嚴重程度、投藥速度、化合物之分布及指定醫師之判斷。然而，有效劑量係在每天每公斤體重約〇.〇〇ι至、、、勺100 mg範圍内，較佳為約1至約μ mg/kg/d，以單一或分 -人劑里。對於70公斤之人類而言，有效量總計為約〇〇5至、’、勺7 g/d，較佳為約〇· 1至約2_ 5 g/d。在有些情況下，低於 121669.doc -121 - 200817408 上述範圍之下限之劑量水準可能宗令？执月匕70王足夠，而在其他情況下’在不引起任何有害副作用的情況下，可能使用甚至更大的劑量，其限制條件為首先將古玄聱审丄^ θ 尤肘°亥尋更大劑量分成若干小劑量全天投與。

如上所述’活性化合物可以單獨療法施用或可涉及—或多種其他抗腫瘤物質’例如選自以下各物之彼等抗腫瘤物質：例如有絲分裂抑制劑，例如長春花驗；燒基化劑，例如順銘、卡始及環礙酿胺；抗代謝物，例如5-氟脲㈣、阿糖料及歸脲，或例如揭示於歐洲專利中請案第 239362號巾之較佳抗代謝物巾之—種，諸如n_(5侧a 二氫-2-曱基·4·側氧基噎_6_基甲基）_n_甲基胺基r嗟吩甲醯基)心麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿黴素及博萊黴素；酶，例如干擾及抗激素，例如抗雌激素’諸如Nolvadex，他莫昔刀）或W如抗雄激素，諸如Cas〇dexTM(4,_氛基小(心氣苯基磺酸基）-2-經某-2-田I〜》土 -3-(二氣甲基）丙醯苯胺）。該等聯合治療可藉由同時、士寸相知或分別給予治療之個別組份而達成。 V 本♦明亦係關於一種包含式I化合物之醫藥組合物。該醫藥組合物例如可呈適於經口投藥之形式，如 =μ膠囊劑、丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液；適於非轉；賜^、、士 6 、、、’射之形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液；適於局部投荦 $式，如軟膏劑或乳膏劑；或適於直腸投藥之形式，如扒如 & 9彳。醫藥組合物可呈適於精確劑量之 121669.doc -122- 200817408 早：投藥的單位劑型。醫藥組合物應包括傳統醫藥載劑或 :形劑及作為活性成分之本發明之化合物。另夕卜，醫藥組口物可包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。例性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液 (例如丙一 |予或右旋糖水溶液）中之溶液或懸浮液。若需要’則可將該等劑型適當緩衝。

合適醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機洛劑。若需要，醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。0此，對於經口投藥而、口，含有諸如擰檬酸之各種賦形劑之錠劑可連同諸如澱知、海藻酸及某些錯合矽酸鹽之各種崩解劑以及諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠之黏合劑一起使用。另夕卜對於鍵劑用途而言，經常可使用諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石之潤滑劑。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬填充之明膠膠囊形式使用。因此，較佳材料包括乳糖（丨“““）或乳糖（milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當希望將水性懸浮液或酏劑用於經口投藥時，其中活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料且若需要乳化劑或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合之稀釋劑組合。製備具有具體量活性化合物之各種醫藥組合物的方法對於熟習此項技術者為已知的且將為顯而易見的。例如，參見 Remington丨s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing

Company，Easter，Pa.，第 15版（1975)。下文提供之實例及製備進一步說明且例示式〗化合物及 121669.doc -123 - 200817408 製備该4化合物之方法。應理解本發明之範嘴在任何情況下均不受以下實例及製備之範疇限制。在以下實例中， n Acn意謂乙醯基，”Et”意謂乙基，”Me，，意謂甲基，且”Bu，，意謂丁基。實驗 HPLC :若在下文製備及實例中提及HPLC層析法，除非另有陳述，否則所用之一般條件係如藉由如表2中所示之 HPLC方法A至L所詳述： (、表2.用於實例中之HPLC條件。

HPLC方法管柱梯度 A 對稱C18(4.6x50mm ; 3.5 μιη)， 2.0 mL/min H20/CH3CN/於水中之 1% TFA(在 0 min : 85:10:5且在5 min : 0:95:5) B 對稱C8(4.6x50 mm ; 3.5 μπι)， 2.0 mL/min H20/CH3CN/於水中之1% TFA(在 0 min : 90:5:5且在5 min : 0:95:5) C 對稱C18(4.6x50mm ; 3·5 μηι)， 2.0 mL/min H20/CH3CN/於水中之 1% TFA(在 0 min : 75:20:5且在5 min : 0:95:5) D 對稱C18(4.6xl00mm，5 μιη)， 2.0 mL/min H20/CH3CN/於水中之 1% TFA(在 0 min : 90:5:5且在7.5 min : 0:95:5) E XTerraMS C8(4.6x50mm ； 3.5 μπι)，2.0 mL/min H20/CH3CN/於水中之 20/〇NH3(在 0 min : 90:5:5且在5 min : 0:95:5) F 對稱C8(4.6x50 mm ; 3.5 μιη)， 2.0 mL/min H20/CH3CN/於水中之 1% TFA(在 0 min : 90:5:5且在5 min : 15:80:5) G XterraMS C18(4.6x50mm ； 3.5 μιη)，2·0 mL/min H20/CH3CN/於水中之 2% NH3(在 0 min : 90:5:5且在5 min : 0:95:5) Η Zorbax5B-C18，5微米，4.6x150 mm ? 3.00 mL/min 0.2 M乙酸銨/乙酸水性緩衝液/乙腈(在0 min : 100:0，在 1〇 min : 0:100) 121669.doc -124- 200817408 1 (LCMS STD) Polaris 5微米 C18-A 20x2.0 mm，1 mL/min 94.952%水、4.998%乙腈、0.05% 甲酸/於乙腈中之0.05%甲酸(在〇 min : 95:5，在1.05 min ·· 80:20，在2.30 min : 50:50，在3.55 min : 0:100) J (LCMS Polar) 卩〇以1^5微米（318-八，20><2.0 mm，1 mL/min 94.952%水、4.998%乙腈、0.05% 甲酸/於乙腈中之0.05%甲酸(在〇 min : 95:5，在2·00 min : 80:20，在2.3〇111^1:50:50，在3.50 min ： 0:100) K Walers Xterra MS C18，5 mm， 3.〇x50mm » 1.5 mL/min 0.1%TFA/乙腈(在Omin : 1〇〇:〇，在 1 min : 100:0，在6 min : 0:100) L (LCMS Basic) Waters Xterra MS C18，3.5 μιη， 4.6x50 mm » 2.0 mL/min 水、乙腈、於水中之錢(在Omin : 80:15:5，在3.5〇 min : 0:95:5，在4.00 min : 0:95:5) -------

NMR數據：描述於實例1-198中之化合物1-198的分析數據可見於表3-5中。

Akt激酶細胞活性：描述於實例1_198中之化合物之Akt 激酶活性（IC50)可見於表3-5中。實例1 製備N-(((S)-3-胺基_1·(5-乙基-7Η_ϋ比17各并〇d]嘧啶基）吼咯啶-3-基）甲基）-5-甲基異噁嗅-3-胺（1) 步驟1 ··使3-羥基甲基-吡咯啶基兴胺基甲酸第三丁酯 (Cl)(2.00 g; 9.25 mmol)(參見 Tomita等人 ’ J· Med. Chem· 2002，45，5564)在N，N-二異丙基胺（DIIPEA)存在下與1當量 121669.doc -125- 200817408 之溴化苄反應以提供（R)_le苄基气羥基甲基”比咯啶基胺基甲酸第三丁酯之外消旋體（C2)，使用對掌性HPLC將其拆分以提供C2。步驟2 :將 C2(ll.〇〇 g，34 8 mmol)於 THF(110 ml)中之溶液饋入Parr容器中，且將所得溶液用氮鼓泡。將碳酸二（第一丁基）酉曰（B〇c2〇)(7.83 g ’ 34.8 mmol)及Pearlman催化劑 (2.0 g，50% H20)添加至該Parr容器中，且在5〇 psig下氫化Parr容器之内含物16 hr。經Celite過濾所得混合物且用曱醉洗滌固體。接著濃縮經組合之濾液以提供丨丨.5 2 g定量得到之呈白色發泡體狀之（R)-!•(第三丁氧基羰基）·3_(羥基曱基）吼咯啶-3-基胺基甲酸酉旨（C3)。LRMS (Μ+): 317.3; tR (LCMS標準）：2.03 min。步驟3 :將S03-吡啶複合物（17.2 g ; 1〇4 mm〇l)於二甲亞石風（DMSO-^KIOO mL)中之溶液冷卻至12。〇且用τεΑ(15·4 mL·，104 mmol)處理。將 C3(11.52 g ; 34·8 mmol)於 DMSO(32 mL)中之溶液經由注射器緩慢添加至反應混合物中。將反應混合物加溫至周圍溫度且攪拌2 hr。接著將混合物用乙酸乙S旨（800 mL)處理且依次用鹽水（2χ 1 75 rnL)、 H20(175 mL)、5% Na2HC03 水溶液（175 mL)及 CuS04 飽和水溶液洗條。將有機相收集、經Na2S04乾燥、過濾且濃縮以提供呈白色發泡體狀之（R)-l-(第三丁氧基羰基）-3_甲醯基外b洛咬-3-基胺基甲酸第三丁酯（C4)。產量：8.04 g， 74%。4 NMR (300 MHz 甲醇〇3:9.46(3，111)，3.64-3.50 (m，2H)，3.48-3.32 (m，4H)，2.17-2.06 (m，1H)，2.04- 121669.doc -126- 200817408 1·93 (m，1H)，1.383 (s，9H)，1.365 (s，9H) 〇步驟4 :將C4(8.04 g)、無水乙腈（30 mL)、5_曱基異噁口坐-3-胺（0.53 g，5.41 mmol)及分子篩（1 g)之混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉（1.72 g，8.11 mmol)處理。將反應混合物冷卻至0它且用三氟乙酸（TFA)( 1.5 mL)逐滴處理。將反應混合物攪拌隔夜，同時加溫至25°C。接著將混合物用飽和 NaHC03中止，用乙酸乙酯（3x45 mL)萃取且將經組合之有機相濃縮。將所得殘餘物經由Isco Combiflash使用MeOH/ 氣仿梯度純化，且將所產生之餾份組合且濃縮以提供（S)-1-(第三丁氧基羰基）-3-((5-甲基異噁唑-3-基胺基）甲基）吨咯啶-3-基胺基曱酸第三丁酯（C5)。產量·· 1.78 g，83%。 LRMS (M+)·· 397·0; tR (LCMS標準）：2.55 min。步驟5 ··將C5(1.78 g)於二氯曱烷（DCM)(20 mL)中之溶液用TFA(20 mL)處理且在25°C下攪拌2 hr。接著濃縮混合物以提供2.91 g定量得到之N-(((R)-3-胺基吡咯啶-3-基）甲基）-5-甲基異噁唑-3-胺（C6)的TFA鹽。使用Water’s Oasis MCX濾筒藉由將600 mg粗物質置於6 g濾筒上使粗物質游離鹼化。APCI (M+): 197.3; tR (Agilent AKT1.M): 3.38 min ° 步驟6 :將4-氯-5-乙基-7H_ 口比咯并[2,3-d]嘧啶（C7)(200 mg，1.06 mmol)(參見 Townsend等人，J. Med. Chem. 1990, 3 3(7)，19 84)於2-丙醇（2 1111〇中之溶液用011?£人（0.211111^; 1 · 17 mmol)處理，接著以 C6( 193 mg ; 1.06 mmol)處理。在 80°C下攪拌混合物隔夜，接著濃縮。將所得殘餘物溶解於 121669.doc -127- 200817408 dms〇(2 mL)中且過濾、，且將濾液藉由逆相肌c使用於水中之1%氮氧化錢/乙腈系統純化。濃縮純水性餾份以提供 (1)。產量：106.4 mg，27%。實例2 製備N-(((S)-3-胺基-1-(3-氯-1H-吡咯并[2，Lb]u比啶基）吡咯啶-3-基）甲基）-2-甲基吡啶-3-胺（2)

步驟1 :將C4( 1.6 g，5.09 mmol)於無水乙腈（32 mL)中之溶液用2 -甲基口比咬-3-胺（0.55 g，5.09 mmol)及分子篩（1 g) 處理。接著，將所得混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉（丨.62 g，7.63 mmol)處理，冷卻至〇°C，且用TFA(1.5 mL)逐滴處理。使混合物加溫至25 °C且攪拌隔夜。接著，將混合物用飽和NaHC〇3中止且用乙酸乙酯（3x45 mL)萃取。濃縮經組合之有機萃取物，且將所得殘餘物經由Isco Combiflash使用甲醇/氣仿梯度純化。濃縮含有產物之餾份以提供（S)-3-(第三丁氧基羰基）_3_((2·甲基吡啶-3-基胺基）曱基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（C8)。產量：1.31 g，63%。LRMS (Μ+): 407.5; tR(LCMS 標準）：1.46 min 〇步驟2 :將C8於DCM(20 mL)中之溶液用TFA(20 mL)處理且在25°C下攪拌2 hr。接著濃縮混合物以提供定量得到 121669.doc •128- 200817408 之（R)-N-((3-胺基吼咯啶_3_基）甲基）_2_甲基，比啶冬胺（C9) 的TFA鹽（710 mg)。游離鹼形式之C9藉由將600 mg TFA鹽形式置於6 g Water’s Oasis MCX濾筒上且用甲醇溶離來獲得。LRMS (M+): 207.4; tR (LCMS 極性）：0.19 min。步驟3 :在〇°C下將間氯過苯甲酸（m_CPBA)(1〇2 g，〇.457 mM)於DCM(100 mL)中之溶液用7_氮雜吲哚（20 g，〇1692 mM)於DCM(120 mL)中之溶液處理1 hr。使混合物加溫至 25 C，擾拌2 hr，且濃縮。將所得殘餘物溶解於Me〇H(200 mL)及飽和K2C03水溶液（50 mL)中，混合30 min且過濾。派縮濾液’且將所得殘餘物藉由石夕膠管柱使用1 甲醇/ CHC13作為溶離溶劑純化。將純镏份組合且濃縮以提供呈淺褐色固體狀之7-氮雜吲哚-7-氧化物（C10)。產量：20 g ’ 85°/。。（純產物仍含有痕量雜質形式的苯甲酸）。1h NMR(CDC13) δ·· 8.2-8.3 (d，1H), 7.6-7.8 (d，1H)，7.42-7.46 (d’ 1H), 7.06-7.14 (t，1H)及 6.6 (d，1H)。質量（M+l) 135·2(分子c：7H8N2〇之計算值）。步驟4:在〇。〇下將C10(18 g，136 mm)緩慢添加至p〇ci3 溶液（90 ml)溶液中。接著將混合物缓慢加熱至75_8〇。〇，攪拌16 hr且冷卻至25°C。將反應混合物用石油醚（5〇 mL) 處理且攪拌1 5 min。將石油醚層自反應混合物傾析出。將反應混合物再次用石油醚（50 mL)處理且如上所述攪拌。將石油醚層傾析出且將所得濃殘餘物緩慢注入冰中。使用固體ΚΚ〇3使混合物之pH值為8。藉由過濾收集所得固體且在減壓下乾燥以提供呈淺桃紅色固體狀之4_氯·ih_吡咯 121669.doc -129- 200817408 并[253-13]口比啶（(：11)。產量：12 g，46%。NMR (CDC13) δ: 10·2 (b，1H)，8·2 (d，1H)，7·4 (d，1H)，7.0-7.09 (d，1H)， 6.6 (d，1H)。質量：（M+1) 153(分子形式 C7H5C1N2 之計算值）。步驟5 :將 C9(190 mg，0.92 mmol)及 Cll(112 mg，0.74 mmol)之純淨樣品與 Hunig 鹼（0.129 mL，0.74 mmol)組合。將所得混合物在震盪盤上在120°C下加熱10 hr且添加 DMSO(2 mL)以溶解該等固體。將混合物過濾且藉由製備型層析法使用於乙腈中之〇· 1%三氟乙酸/水純化以提供（s)_ N-((3_胺基-1 -(1H-吼嘻并[2,3-b]吼唆-4-基）。比洛咬基）甲基）-2 -曱基 °比唆-3-胺（C12)。產量·· 440 mg，0.66 mmol， 89%。LRMS (M+): 323.5; tR (LCMS 極性）：0_15 min。步驟6 ·以與Eldrup等人，（J· Med· Chem· 2004，47 (21) 5287)中所述之類似方式，將ci2(340 mg，0.51 mmol)於甲醇（2 mL)中之溶液在Waters Oasis MCX濾筒（6 g)上處理以提供（165.9 11^，〇.51111111〇1)游離鹼化之物質。將該物質溶解於DMF(1 mL)中，且冷卻至，且用Ν·氯琥珀醯亞胺 (103 mg ; 0.77 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液逐滴處理。使反應緩慢加溫至25。(：，攪拌2 hr，用NaHS〇3水溶液處理且濃縮。將所得殘餘物溶解於DMSO(l mL)中且過濾，且將所得濾液藉由逆相HPLC使用於水中之0.1 %三氟乙酸/乙腈系統純化。將純水性餾份在真空離心機中乾燥以提供 2。產量：12.8 mg，3.6%。實例3 121669.doc -130- 200817408 製備3-(2-氟-3-(三氟甲基）苯基胺基）甲基）-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-胺（3)

步驟1 :將4-氣-5-曱基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶（C13)(1.51 g; 9·25 mmol)(參見 Townsend等人，J· Med. Chem. 1990, 33 (7)，1984)之溶液用 DIIPEA(5 mL ; 27.25 mmol)處理，接著以（3-羥基甲基-吡咯啶-3-基）-胺基甲酸第三丁酯 (C14)(2.00 g ; 9.25 mmol)(參見 Tomita 等人，J· Med· Chem. 2002，45，5564)處理。在80°C下將反應混合物攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯（100 mL)處理且過濾。將固體用乙酸乙酯（2x75 mL)漂洗且乾燥以提供 [3-(羥基甲基）-1-(5-甲基-7H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）。比咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯（C15)。產量：2.31 g，72%。 LRMS (M+)·· 348.1; tR (LCMS標準）：1.11 min。步驟 2 :將 C15(1.40 g ; 4.0 mmol)於 DMSO(19 mL)中之溶液冷卻至〇°C，用TEA(1.65 mL 12.04 mmol)處理，且在下攪拌10 min。接著將反應混合物用S03-吡啶複合物 (1.90 g ; 12.04 mmol)於 DMSO(6 mL)中之溶液處理。在 25°C下將混合物攪拌2 hr，用乙酸乙酯（300 mL)處理且依次用鹽水（75 mL)、H20(75 mL)、5% Na2HC03 水溶液（75 mL)及CuS04飽和水溶液洗滌。將有機相收集，經Na2S04 121669.doc -131 - 200817408 乾燥，過濾且濃縮以提供3-甲醯基-1-(5-甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C16)。產量：1.40 g，93%。LRMS (M+): 346.1; tR (LCMS標準）·· 1.09 min 〇步驟3 ··將2 -氟- 3-(三氟曱基）苯胺（228 μΐ ; 1.77 mmol)與 3A分子篩（0.5 g)之混合物添加至C16(0.5 g; 1.45 mmol)、乙酸（1 mL ; 10% V)於MeOH(9 mL)中之溶液中。在25°C下將所得反應混合物攪拌隔夜，用MP-氰基硼氫化物（1.45 g，2.5 mmol/g，3.65 mmol)處理，且另外授拌5 hr。過濾混合物且用MeOH漂洗固體。濃縮經組合之有機相以提供 3-((2-氟-3-(三氟甲基）苯基胺基）甲基）-1-(5-曱基-7H-0比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C17)。 LRMS (M+): 5 09.3; tR (LCMS標準）：2.3 min。步驟4 :用DCM(10 mL)與TFA(10 mL)處理C17，且在 25°C下攪拌所得混合物3 hr。接著濃縮混合物，且所得殘餘物藉由層析法在矽膠上（用水性30-40% NH4OH/MeOH/DCM溶離）純化以提供3。產量：320 mg， 69%。實例4 製備4-{3-胺基-3-[(4-氣-苯基胺基）-甲基]-吼咯啶-1-基}-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5·甲腈（4) 121669.doc •132- 200817408

步驟1 :將5-溴-4_氣_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（4 g，17·2 mmol)(參見 Townsend等人，J. Med. Chem. 1990，33 (7)， 1984)於170 mL無水四氫呋喃（THF)中之溶液冷卻至 -78°C，且經 10 min 緩慢添加 n_BuLi(15.14 mL，37.8 mmol，2.2 eq·)於己烷中之溶液。在下攪拌反應混合物1 hr，且經1〇 min用二曱基甲醯胺（DMF)(1.465 mL， 18·9 mmol，1.1 eq)逐滴處理所得黃色懸浮液。在_78°C下將反應混合物攪拌30 min，將其加溫至25°C，且在25°C下搜拌1 hr。接著用2 mL水中止反應混合物，且在減壓下移除THF。將所得漿液用乙酸乙酯、水及飽和NH4C1處理。移除所得有機層，且用乙酸乙酯萃取水層4次。最後萃取之後’在水層中形成沈澱物。將該沈澱物過濾，用水洗滌且在減壓下乾燥以提供4 -氯_7H-n比洛并[2,3-d]續咬-5-甲酸 (C18)。產量·· 2.44 g(78%)。巾 NMR (DMSO〇 δ: 10.23 (s，1Η)，8.75 (s，1Η)，8.61 (s，1Η) ppm。乂驟2·將一份ci8(l.6755 g，9.22 mmol)藉由研蛛及研棒壓碎且將其懸浮於EtOH(25 mL)中。將所得混合物用固體鹽酸羥胺（〇 p^ j， , 1 g，iu mmol，ΐ·2 eq)及 2 Μ (.45 mL，l〇_9 mmol，i.i8 eq)水溶液處理。將混合物在25 C下攪拌3 hr且用足夠量之EtOH稀釋以便攪拌。接 I2l669.doc -133- 200817408 著在50 C下將混合物加熱2 hr且過濾。將固體用水洗滌且乾燥以提供呈異構體混合物形式之4_氯_7H•吡咯并[2,3-d] 口密唆-5 -甲酸肪（C19)。產量：ι ·716〇 g，94 6%。iH NMR (DMSO d6) δ: 13.03及 12.96 (m，1H)，11.92及 11.05 (s，1H)， 8.63A8.59(s，1H)，8.54&8.48(s，1H)，8.05&7.99(s，1H) ppm o 步驟3 :將Cl 9於DCM中之懸浮液用亞硫醯氯（10.38 g， 87 mmol，10 eq.)逐滴處理且在25°C下攪拌。5 hr後，另外添加2 mL SOCh，且在25°C下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物在45°C下加熱1 hr，將其冷卻至25°C且濃縮。將所得殘餘物用乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉處理。過濾於分液漏斗中形成之沈澱物。接著用乙酸乙酯萃取濾液且將經組合之有機物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以提供0.5 g 4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱腈 (20)。將經分離之沈澱物（ι·〇2 g)與水性氣化銨及乙酸乙酯一起攪拌，收集有機相且用乙酸乙酯萃取水層。濃縮經組合之有機物以另外提供0.89 g C20。產量（總計）：1.39 g， 89·4%〇 4 NMR (DMSO d6) δ: 13.70 (br s，1H)，8.78 (s， 1Η)，8,70 (s，1Η) ppm。步驟 4 :在 80°C 下將 C20(1.739 g，9.7 mmol)、C14(2.106 g，9.7 mmol)及 DIIPEA(3.56 mL，20.5 mmol)之混合物加熱5 hr。在減壓下移除DMF且用水及乙酸乙酯處理所得殘餘物。接著用乙酸乙酯（7x25 mL)萃取混合物，將經組合之有機相用飽和鹽水洗條，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓 121669.doc -134- 200817408 下濃縮。將所得殘餘物（3·36)用DCM/MeOH處理，在6.6 g 矽膠上預吸收，且在Biotage Flash 40L管柱上用6% MeOH/O.6%濃NH4〇H/DCM溶離來層析。將含有產物之餾份組合且濃縮以提供呈米白色固體狀之[丨_(5•氰基-7H_吡略并[2,3-(1]¾ σ定-4-基）-3-經基曱基-σ比略σ定-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（C21)。產量：2.092 g，60%。TLC (8% MeOH/ DCM) Rf: 0.29. HPLC tR=4.121 min。步驟 5 :將 C21(2.092 g，5.84 mmol)及 ΤΕΑ(2·44 mL， 17·5 mmol)於DMSO(3 0 mL)中之溶液冷卻至〇°c。將s〇3-吡啶複合物於DMSO(10 mL)中之漿液添加至該溶液中。使反應混合物加溫至25°C，且在25°C下攪拌混合物20 min。將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL)處理且冷卻至0°c。將硫酸銅飽和水溶液緩慢添加至經冷卻之混合物中。過濾所得漿液且用乙酸乙酯洗滌沈澱物。接著用乙酸乙酯萃取經組合之濾液3次。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供呈深色固體狀定量得到之 [1-(5-氰基-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-3-甲醯基-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（C22)。TLC (7_5% MeOH/DCM) Rf: 0.35. HPLC tR=4.779 min 〇步驟6 ·· [3-[(4-氯-苯基胺基）-甲基氰基_7H_^咯并 [2,3-d]噹啶-4-基）-吡咯啶-3_基]-胺基甲酸第三丁酯（C23)係以與實例3之步驟3中所述用於製造Cl7之方式類似的方式藉由使C22(50 mg，0.14 mmol)與4·氯·苯基胺反應以提供 C23來製備。該化合物係在不另外進行該實例之步驟7中之 121669.doc -135 - 200817408 純化的情況下使用。步驟7 ··將C23kDCM(2 mL)中之溶液用TFA〇 mL)處理，震盪4 hr且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用足夠量之 DMSO處理以提供2 mL溶液。接著將DMSO溶液藉由製備型HPLC(TFA移動相）純化以提供呈單TFA鹽形式之4。產量：45.1 mg，67%。實例5 製備2-{[3-胺基-1-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基）- σ比洛淀-3-基甲基]-胺基}-苯甲酸甲酯（5)

步驟1 :將1-(4,6-二氯嘧啶-5 -基）乙酮（3.81 g，19.9 mmol)(參見 Clark等人，J.C.S· Perkin 1，1976, 1004)於二嗔烷（90 mL)中之溶液冷卻至〇°C，且將經冷卻之溶液用 TEA(2.78 mL，19.9 mmol)及水合肼（1·16 mL，23 9 mm〇1) 處理。接著在2 5 C撥拌反應混合物1 8 hr。過濾混合物及用二噁烧洗滌沈澱物。濃縮經組合之濾液且將所得殘餘物在矽膠上用30-35%乙酸乙酯/己烷溶離來層析以提供4_氯_3· 甲基- ΙΗ-吼唆并[3,4-d]。密咬（C24)。產量：2.98 g，89%。 4 NMR (500 MHz，DMSO〇 δ: 8.71 (1H)，2·60 (3H) ppm ° 步驟 2 :在 70°C 下將 C24(0.780 g，4·62 mmol)、C14 121669.doc -136- 200817408 (1·003 g，4·62 mmol)及 diipea(2 〇i mL，11·ό mmol)於 DMF(9.5 mL)中之混合物加熱2 hr。濃縮混合物且用水及乙酸乙酯處理所得殘餘物。接著用乙酸乙酯（6x25 mL)萃取混合物，且將經組合之有機相用鹽水洗滌，經NajOdt 燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物用乙酸乙酯濕磨以提供[3_ 經基甲基-1-(3-甲基-1Η-η比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-吼咯咬· 3-基]-胺基曱酸第三丁酯（C2 5)。產量：0.901 g，56%。 TLC (6% MeOH/DCM) Rf: 0.13. HPLC tR=3.778 min。步驟3 :將 C25(0_891 g，2.56 mm〇l)於 DMSO(20 mL)中之溶液用三乙胺（TEA)處理，接著用s〇3-吡啶複合物之溶液處理。將混合物用二氯甲烷（DCM)處理且依次用鹽水 (100 mL)、H2O(100 mL)、5% Na2HC〇3 水溶液（100 mL)及

CuS〇4飽和水溶液洗務。將有機相收集，經Na2s〇4乾燥，過濾且濃縮以提供3 -甲醯基-1-(3 -甲基-1H-吡唑并[3,4_d]口密啶-4-基）-吼咯啶-3-基]-胺基曱酸第三丁酯（C26)。產量·· 0.664 g，75% ° 步驟4 :除使用C26(30 mg，0·〇9 mmol)及心胺基-3·甲基苯甲酸分別代替C22及4-氣-苯基胺以外，化合物5係以與實例4之步驟6及7中所述之方式類似的方式製備。產量： 14.5 mg，27% 〇實例6 製備1-(5-氣-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）_3_[(3·苯氧基苯基胺基）-甲基]-吼咯啶-3·基胺（6) 121669.doc -137- 200817408

7 Cl h2n

步驟1 :在6(TC下將4,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (C16)(1.635 g，8.71 mmol)(參見 Townsend，J. Med. Chem. 1988，31，2086)、C14(1.883 g，8.71 mmol)、DIIPEA(3.34 mL，1 9.2 mmol)及DMF之混合物加熱7 hr。在減壓下濃縮混合物且用水及乙酸乙酯處理所得殘餘物。用乙酸乙酯 (7x25 mL)萃取混合物，且將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物 (2.73 g，粗）用DCM/Me0H處理，將其於5 8 g矽膠上預吸收且用5%曱醇/0.25%濃NH4OH(水性）/DCM層析以提供呈米白色固體狀之[1-(5 -氯-7H-°比略并[2,3-d]哺咬-4-基）-3-經基甲基‘咯啶-3-基]-胺基曱酸第三丁酯（C27)。產量：l755 g，55%。TLC (7% MeOH/DCM) Rf: 0.18· HPLC tR=4.678 min 0

步驟2 :除使用C27(1.752 g，4.76 mmol)代替C25以外， [1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-3-甲醯基_吡咯啶-3-基l·胺基甲酸第三丁酯（C28)係以與實例5之步驟3中所述之方式類似的方式製備。產量：2.083 g，1〇〇%。TLC

MeOH/DCM) Rf: 0.30. HPLC tR=5.379 min。步驟3 :除使用C28(40 mg，0· 11 mmol)及3-苯氧基苯基月艾为別代替C22及4-氯-苯基胺以外，化合物6係以與實例4 121669.doc -138- 200817408 之步驟6及7中所述之方式類似的方式製備。產量：i5.9 mg，34% 〇實例7 製備4-(3-胺基-3-((3-氣-2_氟苯基胺基）甲基）σ比咯啶-卜基）-1Η-。比嗤并[3,4-d]嘧。定_3_曱腈（7)

步驟1 :在攪拌下將4-羥基-1H_吡唑并[3,4-引嘧啶甲腈（3.54 g’ 22 mmol)(參見 Taylor 等人，】·〜^…!!!· 1965，2J_，342)添加至三氯氧磷（3〇 mL，329 mmol)中，且將所得懸浮液添加至ΛΓ，ΛΓ-二甲基苯胺（2.78 mL，22 mm〇1) 中。使該懸浮液維持在l〇(TC下歷時45 min，且維持在25。〇下歷時1 hr。在60 C下在減壓下濃縮懸浮液且將所得殘餘物注入冰水中。將混合物用4:1乙酸乙酯/己烷（1χ)及醚（2χ) 萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾爍，過濾且在減壓下濃縮。將所得紅色固體（2.96 g)用乙酸乙酯（250 mL)處理，在5.4 g矽膠上預吸收，且在Bi〇tage Flash 40L濾筒（120 g二氧化矽）上用50%乙酸乙酯/己烷溶離來層析。將含有產物之餾份組合且在減壓下濃縮以提供呈紅色固體狀之4-氯-111-°比嗤并[3,4-(1]0密咬-3_甲腈（。29)。產量·· 2.22 g，56。/〇。iH NMR (DMSO〇 δ: 8.975 (s，1 H). HPLC 3.892 min 〇 121669.doc -139- 200817408 步驟2 :在 55°C 下將 C29(1.385 g，7.7 mmol)、C14(1.668 g，7·7 mmol)及 DIIPEA(3.36 mL，19.3 mmol)於 DMF 中之混合物加熱2 hr。接著在減壓下濃縮混合物。將所得殘餘物用水/乙酸乙酯處理且用乙酸乙酯（5x35 mL)萃取。接著將水相用鹽水（2〇 mL)處理且用乙酸乙酯（2x30 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物（2.37 g)用DCM/MeOH處理，在4.1 g矽膠上預吸收，且在Biotage Flash 40M管柱上 1 f用6_3% Me0H/DCM溶離來層析。將含有產物之餾份組合且濃縮以提供呈米白色固體狀之氰基-1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基）-3-羥基甲基-吡咯啶胺基甲酸第三丁酉旨（C30)。產量·· 1.308 g，47%。TLC (7% MeOH/DCM)

Rf: 0.15. HPLC tR-4.261 min。步驟4 ··除使用C30(1.3 03 g，3.63 mmol)代替C25以外， [1-(3-氰基-1H-咄唑并[3,4_d]嘧啶_4_基）_3_甲醯基_吡咯啶_ (3-基]-胺基甲酸第三丁酯（C31)係以與實例5之步驟3中所述之方式類似之方式製備以提供呈黑色發泡體狀之。產量：i.265 g，98%。TLC (7% Me〇H/DCM) Rf: 〇 27 Ηρι^ tR=4,961 min 〇步驟5:除使用C31(8.5叫，2〇%)及3_氯·2_氣苯胺分別代替⑶及4-氯-苯基胺以外，化合㈣系以與實_之步驟 6及7中所述之方式類似的方式製備，且使用驗性移動相進行純化。產量：19.1 mg，〇%。實例8 121669.doc -140- 200817408

製備M3-胺基j[(3|苯基胺基）·甲基ρ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_3-曱腈（8) ^基 /

除在步驟5中使用3_氣苯胺代替3_氣·2_氣笨胺合物8係以與實例7中對於化合物7所述製備。產量：19.1 mg，47%。以外，似的方化式實例9 氟製備1-(5 -乙基- 7H_ 口比哈并[2,3-d] 口密咬-4-義甲基）本基]胺基}-甲基）σ比洛咬-3-胺（9)

步驟 1 :在 80°C 下將 C7(0.161 g，〇·886 mm〇1)、 C14(0.192 g，0.886 mmol)及 DIIPEA(0.324 mL，1.862 mmol)於異丙醇中之混合物加熱16 hr。接著在減屢不濃縮混合物。將所得殘餘物用水及乙酸乙酯處理且將混合物用乙酸乙酯（3x25 mL)萃取。將經組合之有機萃取物經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物（〇.3〇 g)用DCM/MeOH處理，在4.5 g矽膠上預吸收，且在Biotage 121669.doc -141 - 200817408

Flash 40S管柱上用9% MeOH/DCM溶離來層析。將含有產物之餾份組合且在減壓下濃縮以提供呈白色固體狀之丨_(5_ 乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-3_(羥基甲基）π比咯啶_3_基月女基甲酸弟三丁酉旨（C32)。產量：0.180 g，56%。TLC (9% MeOH/DCM) Rf： 0.29. HPLC tR=4.642 min. MS ES + : 362.3, tR(LC-MS STD)=1.2 min。步驟2 :將C32於DMSO(2.2 mL)中之溶液用TEA(0.184 mL，1.32 mm〇l)處理且冷卻至〇°c。將經冷卻之溶液用 S03-咄啶複合物⑺21 g，1 32 mmol)於二甲亞砜66 mL) 中之浆液處理，且使反應混合物加溫至25°C。1 hr後，將該反應混合物用乙酸乙酯（1〇 mL)處理，冷卻至且用硫酸銅飽和溶液（2〇 mL)處理。過濾所得漿液且用乙酸乙酯洗1 ’尤表物。接著用乙酸乙酯萃取經組合之濾液（3 X)。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供呈深色固體狀之1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3· d 1 口Λ -y. 山--基甲酿基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 (C33)。產吾· Λ η 生里· υ·13 g，82%。TLC (9% MeOH/DCM) Rf: 0.38. HPLC t 4-5.496 min. MS ES + : 360.3，tR (LC-MS STD)=1.4min。胺分別代替（：16及2_

121669.doc ^驟3 ·除使用C33(45 mg，（U26 mmol)及3-三氟甲基苯 •及2-氟-3-(三氟甲基）苯胺以外，i_(5_乙基_ 卜基）-3-((3-(三氟甲基）-苯基胺基）-F酸第三丁酯（C34)係以與實例3之的方式製備。 -142- 200817408 步驟4:將C34及TFA(1 mL)於DCM(1 mL)中之溶液震盪 4 hr且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於足夠量之 DMSO中以提供2 mL溶液且藉由製備型HPLC(TFA移動相）純化以提供9。產量·· 11.8 mg，23%。實例10 製備3-{[(2,3 -二氯苯基）胺基]甲基卜ι_(5·甲基啦咯并 [2，l-f][l，2,4]三嗪-4-基）吡咯啶-3-胺（1〇)

步驟1 :在80°C下將4-氯-5_甲基咄咯并[2，1-£][1，2,4]三嗪 (0.150 g，〇·895 mmol)(參見 WO 2003042172)、C14(0.194 g，0.895 mmol)及 DIEA(0.327 mL，1.879 mmol)於 DMF( 1.79 mL)中之混合物加熱3 hr。接著在減壓下濃縮混合物且用水及乙酸乙酯處理所得殘餘物。用乙酸乙酯（3χ) 萃取所得兩相混合物，且將經組合之有機物用鹽水洗滌，經NadCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物（〇.31 g)用乙酸乙酯處理，在4.5 g矽膠上預吸收，且在Bi〇tage Flash 40S管柱上用50%乙酸乙酯/己烷溶離來層析。將含有產物之餾份組合且濃縮以提供呈白色固體狀之3_(羥基甲基）-1-(5-甲基吼咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-4-基）吼咯啶·3-基胺基甲酸第三丁酯（C35)。產量：〇·234 g，75〇/〇。丁^ (50% EtOAc/己烷）Rf: 〇·22· HPLC tR=5.207 min. MS ES + : 348.3, 121669.doc -143 - 200817408 tR(LC_MS STD)=1.7 min 〇步驟2 :將 C35(1.387 g，3.993 mmol)於 DMSO(20 mL)中之浴液用TEA(2.226 mL，16.0 mmol)處理，冷卻至〇°c，且用 S03-吡啶複合物（2.542 g，16.0 mmole)於DMSO(8 mL) 中之漿液處理。使該混合物加溫至2 5 °C且另外擾拌i hr。將该混合物用50 mL乙酸乙酯處理，冷卻至〇它且用硫酸銅飽和/谷液（200 mL)緩慢處理。過濾、所得漿液且用乙酸乙酉旨洗滌沈殿物。用乙酸乙酯萃取經組合之濾液（3χ)，且將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經NhSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供呈固體狀之3-甲醯基_i-(5-甲基吡哈并仏^ f][l，2,4]二嗪-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C36)。產量·· 1·5 g，1〇〇〇/。。Tlc (9% MeOH/DCM) Rf: 0.47· MS ES + : 346.3, tR (LC-MS STD)=1.9 min。步驟3 ·除使用C36(45 mg，0.126 mmol)及2,3-二氯苯基胺分別代替C16及2-氟-3-(三氟曱基）苯胺以外，3-{[(2,3_二氯苯基）胺基]甲基甲基处咯并基）ϋ比洛啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C37)係以與實例3之步驟3中所述之方式類似的方式製備。步驟4:將C37及TFA(1 mL)於DCM(1 mL)中之溶液震盪 4 hr且在減壓下濃縮。將所得混合物溶解於足夠量之 DMS〇中以提供2 mL溶液且藉由製備型HPLC(TFA移動相）純化以提供10。產量：5 〇 mg，10%。實例11 製備4-(3-胺基_3_{[(2-苯氧基苯基）胺基]甲基比咯啶 121669.doc -144- 200817408 基）-1Η-σ比咯并[2,3-b]。比啶-3 -甲腈（Π)

步驟 1 :在 25°C 下將 Cll(9 g，59.016 mM)於丙酮（60 mL) 中之溶液緩慢添加至N，N-溴琥珀醯亞胺（NBS)(1〇 44 g， / 59.01 mM)於丙酮（100 mL)中之溶液中，且在之代下將該反應混合物攪拌1 hr。將固體藉由過濾收集，用經冷卻之丙酮（50 mL)洗滌且在減壓下乾燥以提供呈淺黃色固體狀之3_ 溴-4_氯-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶（C38)。產量：7.5 g， 58%。H NMR(CDC13) δ: 11.6-11.7 (b，1H)，8.1-8.2 (d， 1：9)，7.2-7.4(8，出），7.0-7.01((1，111).質量：（1^+1)231(分子形式CyH^BrClN〗之計算值）。步驟2 :將 C38(8 g，34.632 mM)於 THF(160 mL)中之溶 ( 液冷卻至-78°C，用 n-BuLi(1.6 Μ，50 mL，79.63 mM)處理且在-78 C下攪拌30 min。接著將冷溶液用DMF(5 〇56 g， 69.264 mM)緩慢處理。使該反應混合物加溫至25艺，授拌 2 hr，且用水（2 mL)處理以中止反應。將反應混合物在減壓下濃縮且用ΝΗαΐ飽和水溶液（28 mL)處理，且將固體收集並在減壓下乾燥。接著將所得淺黃色固體（3.5 g，52%) 使用矽膠管柱純化以提供4_氣_1H-吡咯并[2,3_b]吡啶·3_甲 i^(C39)〇 H NMR(CDC13) 5:12.6-12.8 (b5 1H)5 10.4-10.6 121669.doc -145- 200817408 (S，1H)，8.26-8.3 (d5 1H)，8.12-8.18 (s，1H)，7.26-7.3 (d， 111).質量：（]\4+1)181(分子形式08115(：1>120之計算值）。步驟3 :在 25°C 下將 C39(3.5 g，19.4 mM)於 EtOH(35 mL) 中之溶液用鹽酸羥胺（2.70 g，38.88 mM)處理，接著用 NaOH水溶液（ι·55 g，38.88 mM)處理且攪拌1 hr。將反應混合物在減壓下濃縮，用水（50 mL)處理且攪拌1〇 min。將所得固體藉由過濾收集且在減壓下乾燥2 hr以提供呈淺黃色固體狀之（Ε)-4·氯-1Η_ σ比洛并[2,3-b] σ比咬-3-甲酸將 (C40)。產量：3.5 g，85%。4 NMR (CDC13)(主要異構體）δ: 11.6-11.8 (b，1H)，10.3-10.4 (s，1H)，8.7-8.8 (s，1H)， 8·1-8·2 (d，1H)，7.8 (s5 1H)，7.0-7.2 (d，1H).質量：（M+1) 196·2(分子形式c8H6C1N30之計算值）。步驟 4 :在 25°C 下將 C40(3.2 g，16.4 mM)於 DCM(5 0 mL) 中之懸浮液用S0C12(1.95 g，16·4 mM)處理，將其加熱至回流’且攪拌4 hr。將反應混合物冷卻至25°C且過濾。接著將固體懸浮於NaHC03飽和水溶液（10 mL)中且攪拌15 min。將固體藉由過濾收集，用水（50 mL)洗滌，在真空下乾燥2 hr。將所得殘餘物懸浮於乙腈（20 mL)中且使混合物回流1 hr ’將其冷卻至25艽，過濾且在減壓下乾燥以提供呈淺褐色固體狀之4-氣-3-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (C41)。產量：2 g，70%。IR (KBR): 3136，2857，2228, 1609’ 1573，1511，1455，1398，1336 及1312 1]H nmr (CDCls) δ: 13.1.13.3 (b? 1H)5 8.6 (s5 1H)5 8.3-8.4 (d? 1H)5 7.4-7.5 (d，1H)·質量（m+H) 178.2(C8H4C1N3之計算值）。 121669.doc -146- 200817408 步驟 5 :在 120°C 下將 C41(2.039 g，11·48 mmol)、ci4 (2·483 g，11.48 mmol)及 DIIPEA(4.2 mL，24.10 mm〇l)之混合物加熱15 hr。使混合物冷卻至25°C且用水及乙酸乙酯處理。接著用乙酸乙酯（3x250 mL)萃取所得兩相混合物，且將經組合之有機萃取物經NaJCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物（2.0 g)用DCM/甲醇處理，在5·〇 g石夕膝上預吸收，且在Biotage Flash 40M管柱上用9%甲醇/ DCM溶離來層析。將含有產物之餾份組合且濃縮以提供呈 i褐色固體狀之ι_(3_氰基比洛并[2,3-b]%b σ定-4-基）-3_ (經基甲基比咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C42)。產量： 1·2〇 g ’ 產率：30%。TLC (7% MeOH/DCM) Rf·· 0.28. HPLC tR=4.182 min. MS ES + : 358.3 tR (LC-MS STD)=1.1 min o

步驟 6 :將 C42(1.2 g，3.3 6 mmol)於 DMSO(17 mL)中之 >谷液用ΤΕΑ(1·883 mL，13.5 mmol)處理且冷卻至〇。〇。將經冷卻之溶液用S03-吡啶複合物（2.150 g、13·5 mmol)於 DMSO(6.77 mL)中之漿液處理。添加之後，使反應混合物加溫至25°C且攪拌1 hr。接著將反應混合物用乙酸乙酯（50 mL)處理’冷卻至〇它且用硫酸銅飽和溶液（2〇〇緩慢處理。過慮所得漿液且用乙酸乙酯洗滌沈澱物。用乙酸乙酯萃取經組合之渡液（3 X)，且將經組合之有機萃取物用鹽水洗務’經NaeO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供呈膠狀之1-(3-氰基-lH-u比咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-3-甲醯基吡咯啶-3·基胺基甲酸第三丁酯（C43)。產量· 1〇 g，84〇/〇。TLC 121669.doc -147- 200817408

(9/〇 MeOH/DCM) Rf： 0.27. MS ES-: 345.2, tR (LC-MS STO)=1.3 min。步驟7 ·除使用C43(45 mg，0.126 mmol)及（2-苯氧基苯基）胺分別代替C16及Π%(三氟甲基）苯胺以夕卜，吵氰基1H比咯并[2,3_bp比啶_4_基）_3_((2_苯氧基苯基胺基）-甲土）比各疋-3-基月女基甲酸第三丁酯（C44)係以與實例3之步驟3中所述之方式類似的方式製備。該產物無需進一步純化而用於步驟1 〇中。步驟8:將C44及TFA(1 mL)KDCM(1 mL)中之溶液震盪 4 hr且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於足夠量之 DMSO中以提供2 mL溶液且藉由製備型HpLC(TFA移動相）純化以提供11。產量：4.〇 mg，7%。實例12_59 貫例12至59(表3)係根據上文實例1至^中所述之程序製備。表3亦包含化合物U9之Akt激酶活性。實例60 製備1_(5 -甲基- 7Η-σΛ略并[2,3-〇1]嘧咬_4-基）-3-(3-三氟曱基-苯氧基甲基:Kb咯啶-3-基胺（60)

121669.doc -148- 200817408 步驟1 :將3-三氟甲基苯酚（2.1 mL，17.3 mmol)於無水丙酮（250 mL)中之溶液用溴甲基丙烯酸乙酯（5 〇 g，25 9 mmol)及無水碳酸鉀（8·36 g，60·5 mmol)處理。接著將混合物在回流下加熱1.5 hr。將反應混合物冷卻且過遽，且將固體用DCM洗滌。蒸發濾液且粗物質藉由柱層析法用 7%乙酸乙酯/己烷溶離來純化。將所得油狀物再溶解於乙酉夂乙酉曰中且添加TEA(5 mL)。擾摔溶液min且經Celite過濾所得沈澱物。接著用1 N HC1洗滌濾液且將有機層用鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且濃縮以提供呈無色油狀之 2-(3_三氟甲基-苯氧基）-丙烯酸乙酯（€45)。產量：456 • Ο 產率· 96%。GC/MS ·滯留時間：2.54 ;質量274。步驟2 :將C45(3.0 g，10.9 mmol)&N_苄基-N·(甲氧基甲基）-Ν·((二甲基石夕烧）甲基）胺（5.58 mL，21.8 mmol)於 DCM(6〇 mL)中之溶液冷卻至〇t：，接著逐滴添加TFA(l68 。在〇 C下將反應混合物擾拌30 min，將其加溫至 25 C，另外攪拌2 hr，且在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物在矽膠管柱上用具有用以鹼化管柱之若干滴teA之25%乙酸乙酯/己烷溶離來層析以提供呈無色油狀之卜节基_3·(3_ 二鼠甲基-本乳基曱基）-ϋ比p各咬-3-甲酸乙酉旨（C46)。產量： 5.40 g。GC/MS :滯留時間·5·47 min·;質量407。產物無需進一步純化直接用於以下反應步驟。步驟3:在氮氣流下，將C46(3.70 g，9·〇8 mm〇1)及甲酸録（2.86 g ’ 45.4 mmol)於乙醇（40 mL)中之溶液用1〇0/〇碳上把（2·89 g)小心處理。將反應混合物加熱至8〇它，混合3 121669.doc -149- 200817408 hr，冷卻至25t：且經Celite過濾。接著將濾液濃縮以提供王澄清油狀之3 - (3 -三氟甲基-苯氧基甲基）-D比略变_ 3 -甲酸乙酯（C47)。產量：2.29 g，兩步驟之產率：約。 LCMS: 318.4 Η+· 4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ·· 7.47 (t 1Η)，7·23 (m，3Η)，4·10 (m，4Η)，2.94 (d，1Η)，2_84 (m， 2H)，2.74 (m，1H)，2.06 (m，1H)，1.73 (m，1H)，1·〇9 (t， 3H)。步驟 4 :在 8(TC 下，將 C13(0.352 g，2] mm〇1)、 C47(0.80 g，2.52 mmol)及 DIIPEA(0.801 mL，4.6 mmol)於 DMF(3 mL)中之混合物加熱隔夜，接著逐滴添加至經授掉之水中。接者用乙酸乙醋卒取反應混合物（3 X )，且將經組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮以提供呈淡黃色固體狀之1-(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]哺咬基）-3-(3 -二氟曱基-苯氧基曱基）_ η比略0定甲酸乙酉旨 (C48)。產量：l〇5 g。LCMS: 449.3 Η+.屯 NMR (4〇〇 MHz，DMSO〇 δ·· 11.19 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.49 (t，1H)， 7·24 (m，3H)，6.97 (s，1H)，4.35 (q，2H)，4.10 (m，3H)，3.80 (m，3H)，2.33 (m，5H)，1.07 (t，3H)。步驟5 :在25。〇下，將C48(l.〇5 g)於THF(15 mL)中之溶液用LiOH(3.2 mL 2 Μ溶液，3 eq)處理，且在25°c下攪拌反應混合物隔夜。藉由蒸發移除THF，且將所得水性殘餘物用乙醚洗滌，接著用〇·5 M Hcl&〇1 N HC1處理直至？11 值達到約6。藉由過濾收集所形成之沈澱物以提供呈白色固體狀之1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-3-(3•三氟 121669.doc -150- 200817408 曱基-苯氧基甲基）-吼咯咬-3-甲酸（C49)。產量：707 mg(經兩步 80%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 12·9 (br，1H)， 11.39 (s，1H)，8.05 (s，1H)，7.48 (t，1H)，7.25 (m，3h)，7.96 (s，1H)，4.31 (dd，2H)，4.10 (d，1H)，3.72 (m，3H)，2·2 (m， 5H)。

步驟6 :將C49(300 mg)及DCM(4 mL)之混合物用亞硫醯氯（216 pL，2.96 mmol)及一滴DMF處理且在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於丙酮（3 mL)中’冷卻至〇°C ’且用於i mL H2〇中之疊氮化鈉（226 mg，3 ·4 8 mmo 1)處理。隨著添加疊氮化鈉溶液監測溫度，使其不超過15°C。接著在25°C下攪拌反應混合物3 hr。將反應混合物添加至水（10 mL)中且攪拌。藉由過濾收集固體，將其溶解於乙酸（8 mL)及水（0.8 mL)中且回流5 hr。接著在減壓下濃縮混合物且將所得固體用乙酸乙酯處理 (2x)。濃縮經組合之有機萃取物。所得暗紅色粗殘餘物藉由管柱層析法用4% Me〇H/於CHC13中之〇4% NH4〇h溶離來純化以提供呈白色固體狀之60。產量：85mg，3〇%。實例61至6 5 實例至65(表4)係根據上文實例6〇中所述之程序製備。表4亦包含化合物60-65之Akt激酶活性實例66 -基）-3_((3-(三氟甲基） 1-(5-甲基_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4 本硫基）甲基）-0比洛σ定-3-胺（6谷） 121669.doc • 151 - 200817408

步驟1:以如厂〇%(31^11167(15);2002;5 164-5 169 中所述方式類似之方式，在N2氣氛下將亞硫酿氯（2 . μ mL， 29.3 mmol)於無水乙腈（15 mL)中之溶液冷卻至-⑽^。接著將該經冷卻之溶液用C15(3,70 g，11.7 mm〇1)於乙腈（2〇 mL)中之溶液逐滴處理且攪拌5 min。接著添加吡啶（4.73 mL ’ 5 8 · 5 mmo 1)且擾拌反應混合物2 hr，同時緩慢加溫至 25°C。溶劑體積減少一半，添加乙酸乙酯且過濾所得混合物。濃縮濾液，且將所得殘餘物在矽膠上用具有2 mL tea 之2 5% EtOAc/己烧溶離來層析。將含有產物之顧份組合且濃縮以提供呈稠黃色油狀之啦略咬-螺-亞續醯基_氧基内酿胺（C50)。產量：3.33 g，79%。TLC Rf=0.6於 50% EtOAc/ Hex 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 4.85 (m，2H) 3.83 (d，0.5H)，3·55_3·19 (m，3·5Η)，2.71 (m，〇·5η) 2 25 (m，0·5Η)，1·95 (m，1H)，1.43 (m，18H)。步驟2 :將C50(5.5 g，15.2 mmol)於乙腈（4〇 mL)中之溶液冷卻至〇°C且依次以氣化釕（111)(約5 mg)、高碘酸納（3.25 g、15.2 mmol)及H20(25 mL)處理。接著在25°C下攪掉反廉混合物3天。用等體積Ηβ及乙醚處理混合物，收集有機層，且用乙醚萃取水層（3χ)。將經組合之有機層經“以^ 121669.doc -152- 200817408 乾燥’過濾且濃縮以提供呈淡黃色糖漿狀之Π比略咬_螺_石黃

醯基-氧基内醯胺（C51)。產量：5.35 g，93%。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 4·73 (m，2H)，3.66 (m，1H)，3.49 (m，2H)，3.34 (m，1H)，2.46 (m，1H)，2.30 (m，1H)，1·44 (s， 9H)，1.37 (s，9H) 〇步驟3 :將CS1( 1.5 g，3.96 mmol)及間三氟甲基苯硫酚 (1.41 g ’ 7.92 mmol)於DMF(20 mL)中之充分攪拌之溶液用碳酸铯（2乃8 g，7.92 mmol)處理且在25。〇下攪拌is hr。藉由蒸發移除DMF且用DCM及Ηβ處理剩餘殘餘物。將水層用0·5 M HC1酸化至pH值為5，且在25°C下將兩相混合物有力攪拌1 8 hr。接著將水層用若干滴飽和NaHC03中和。分離各層且用DCM萃取水層（3 X)。將經組合之有機層用鹽水洗;:條，經MgS〇4乾燥，過濾、且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法經一乳化石夕用具有用以驗化管柱之卜2 mL TEA的 20% EtOAc/己烷溶離來純化。將含有產物之餾份組合且濃縮以提供呈黃色油狀之3-(第三丁氧基羰基）_3-((3_(三氟甲基）苯硫基）甲基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（C52)。產量： 1.85 g，97%。HPLC: 8·802·巾 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ: 7.64 (s，2H)，7·50 (m，2H)，7·20 (s，1H)，3.67-3.53 (m， 2H)，3.45(d，lH)，3.25-3.13(m，3H)，2.12(m，lH)，l.87- 1.84 (m，1H)，1.3 (m，18H)。步驟4 :將C52(1.6 g)於DCM(4 mL)中之溶液冷卻至〇°C，用TFA(6 mL)處理，經h5 hr加溫至25〇c且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用乙酸乙酯共沸（2x)，且將經組合之 121669.doc -153 - 200817408 有機萃取物濃縮以提供呈深色糖聚狀之3-((3_(三氟曱基）苯硫基）曱基）吡咯啶_3_胺之雙三氟乙酸鹽（C53)。產量：182 g ’ 產率：88%。LC/MS :滯留時間 _〇 3 ; 277 1 (+h).咕 NMR (400 MHz，DMSO (添加約〇1 mL d2〇)) δ: 7·7 (叫 2H), 7.58 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.14 (m, 2H) 〇 ’ 步驟 5 :在 80°C 下加熱 C13(168 mg，1.00 mmol)、C5;5 (680 mg，1.1 mmol)及 DIIPEA(766 pL，4.4 mm〇i)於 DMF(1.5 mL)中之溶液18 hr。將溶液冷卻至25°C，且將其逐滴添加至水中。用乙酸乙酯萃取反應混合物（3χ)，且將經組合之有機層經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法經二氧化矽用5% MeOH/CHCl3溶離來純化。將含有產物之餾份組合且濃縮以提供呈黃褐色固體狀之 66。產量：150 mg，37%。實例67 製備1-(5 -甲基-7H-吡咯并[2,3-引嘧啶-4-基）-3-{2-[3-( 氟甲基）-苯基]乙基}ϋ比咯啶-3-胺（67)

步驟1 ·在氣氣π人拂下’將氫化納（38 mg，0.995 mmol) 及無水DMSO(1.50 mL)饋入圓底燒瓶中，將在氮氣氛下在 12l669.doc -154- 200817408 7穴下將該燒瓶之内含物加熱45 —。將燒瓶之内含物冷卻至〇°C ’且以確保不出現冰;東的速度添加三苯基-(3.三氟甲基-节基）-磷烷基演（5〇〇 mg，〇 995 mm〇i)(^ a% 〇〇8)，7664)。將所得撥紅色溶液在氮氣氛下攪拌i hr，用 C16(23 至 o°c， mg，0崩6 mmol)處理，在25。〇下攪拌1心，冷卻且用Η2〇(1·00 mL)處理。添加乙醚且分離各相。

將有機相用lo M氫氧化鈉洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得油狀物經二氧化矽（於己烷中之4〇% 乙酸乙酯）純化以提供1 -(5_甲基-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_ 基）3[2-(3-二氟甲基_苯基）-乙烯基]_0比|7各咬_3_基胺之經 B〇c保護之類似物。在〇t：^ffiTFA/DCM之溶液處理該化合物，且在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用甲苯濕磨（3x)以提供1-(5-甲基比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-3-[2-(3-二氟甲基-苯基）-乙烯基]-π比咯啶-3_基胺之三氟乙酸 ^用乙酸乙酯萃取該鹽且將經組合之萃取物用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水MgSCU乾燥，過濾且濃縮以提供呈順式異構體與反式異構體之約1:1混合物形式之i_(5_甲基-7H_ °比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-3-[2-(3-三氟甲基-苯基）_乙烯基]· 吡咯啶-3-基胺（C54)。產量：110 mg。化合物無需進一步純化而用於步驟2甲。步驟2 :在Parr反應器中，將C54於乙醇（5〇·〇 mL)中之溶液用碳上鈀（110 mg，0.103 mmol)小心處理。接著將反應為用43 psi %加壓。2 hr後’將反應器排氣，且將反應混合物經由矽藻土小心過濾。濃縮濾液且所得黑色固體經二 121669.doc -155- 200817408 氧化石夕（95:5:0.5 CHCl3:CH3〇H:NH4OH)純化且濃縮以提供王白色發泡體狀之67。產量：13 mg，0.0334 mmol，產率：12% 〇實例68 製備（E)-3-(3-三氟甲基）苯乙烯基）甲基々仏。比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）-3-胺（68)

將C54之經Boc保護之類似物E異構體（參見實例67之步驟 1)(10.5 mg，〇·〇25 mmol)於 400 pL DCM 中之溶液冷卻至〇°C。將該溶液用TFA(600 μ!〇處理且攪拌2 hr，同時加溫至25 C。接著在減壓下濃縮混合物且將所得殘餘物用乙酸乙醋共彿（2 X)。用乙酸乙酯及己烷使產物沈澱以提供呈白色固體狀之68之三氟乙酸鹽。產量：8.4 mg，78%。實例69 製備Ν-((3·胺基-ΐ_(5·甲基_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）吡咯啶-3-基）甲基）苯甲醯胺（69)

121669.doc 156- 200817408 步驟 1 :將C13(9.87 g; 57.5 mmol)於 2 -丙醇（100 mL)中之溶液用DIIPEA(16 mL ; 86.25 mmol)處理，接著用3_0比咯啶醇（5.26 g ; 60.38 mmol)處理。在80它下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物且將所得漿液混合物用乙酸乙酯（40 mL)處理。將所得沈澱物藉由過濾收集，用乙酸乙酯（2x75 mL)漂洗且乾燥以提供1_(5_甲基_7Η·吼嘻并[2,3_ d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-醇（C55)。產量：10.58 g，84%。 LRMS (M+)·· 219.1; tR (LCMS 極性）·· 0.5 min。步驟 2 ·將 C55(10.58 g ; 48.5 mmol)於 DMSO(22.2 mL) 中之溶液冷卻至0°C且用ΤΕΑ(22·2 mL; 124.16 mmol)處理。在0 C下擾拌10 min後，將反應混合物用s〇3-吼σ定複合物（10.62 g，67.9 mmol)處理且在25°C下攪拌隔夜。將混合物用氣仿（40 mL)處理，且將所得沈澱物藉由過濾收集且用氣仿漂洗以提供1-(5 -曱基- 洛并[2,3-d]喷咬-4-基）口比咯啶-3-酮（C56)。產量：7.0 g，67%。LRMS (M+): 217.1; tR (LCMS標準）：0·96 min 〇步驟 3 ··以與 Synthetic Communications 14 (14)，1299-1304 (1984)中所述之方式類似的方式，在25°c下授拌 C56(5.68 g ; 26.25 mmol)、氰化三曱基矽烷（l65 mL ; 30.78 mmol)及 ZnCl2(473 mg ; 3.47 mmol)之混合物 15 min。接著將該混合物用2,4-二甲氧基苄基胺（4 42 mL ; 28.89 mmol)於MeOH(130 mL)中之溶液處理且在8〇。〇下攪拌1天。將所得沈殿物藉由過濾收集，用乙酸乙酯（2 X丨〇〇 mL)漂洗且乾燥以提供3-(2,4-二甲氧基苄基胺基-甲 121669.doc -157- 200817408 基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）。比咯啶-3-甲腈（C57)。產量·· 7.5 g，73%。LRMS (M+): 393.3; tR (LCMS標準）·· 1 ·74 min 〇步驟4 :將氫化鋰鋁（於THF中之1·0 Μ溶液）（9.0 mL ; 9.0 mmol)添加至 C57(3.0 g ; 7.64 mmol)於 DCM(40 mL)中之溶液中，且在25°C下攪拌所得混合物隔夜。接著用1 N NaOH 水溶液（50 mL)處理混合物且收集所得有機相。用乙酸乙酯（3x150 mL)萃取水相，且將經組合之有機相用鹽水（75 ’ mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以提供N-(2,4-二甲氧基苄基）-3-(胺基甲基）-1-(5-曱基-7H-吼咯并[2,3-引嘧啶-4-基）口比咯啶-3-胺（C58)。產量：3.0 g，99%。LRMS (M+): 3 97.3; tR (LCMS標準）：0.3 6 min。步驟 5 :將 C58(5 0 mg ; 0.126 mmol)於 DMF(1.2 mL)中之溶液用1-羥基苯并三唑（HOBt)(26 mg ; 0.189 mmol)、苯甲酸（16 mg ; 0.126 mmol)及 PS-碳化二醯亞胺（160 mg ; 0.252 mmol)處理。在25°C下將所得反應混合物攪拌6 hr，用MP-碳酸S旨（160 mg ; 0.504 mmol)處理且攪;拌隔夜。過濾混合物且用MeOH漂洗固體。蒸發經組合之濾液且將所得殘餘物用TFA(0.5 mL)處理且在80°C下加熱3 hr。自反應混合物蒸發TFA且所得殘餘物藉由製備型HPLC(TFA/乙腈/ 水，移動）純化以提供69。產量：11.6 mg，26%。實例70 製備N-(((S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）。比咯啶-3-基）甲基）-4-氯苯甲醯胺（70) 121669.doc -158 - 200817408

g ; 9·25 mmol)處理。接著在⑽它下攪拌反應混合物隔夜，且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯（1〇〇 mL)處理所得漿液，且將所得沈澱物藉由過濾收集且用乙酸乙酯（2x75 mL)漂洗以提供[3-(羥基甲基）^^曱基-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶-4· 基）吡咯啶基]胺基曱酸第三丁酯（C59)。產量：2.31 g， 72%。LRMS (M+): 348.1; tR (LCMS標準）：i.U min。步驟 2 ·將 C59(1.4〇 g ; 4.0 mmol)於 DMS0(19 mL)中之溶液冷卻至（TC，用丁^(1.65 mL 12·04 mm〇1)處理，且在 0°c下攪拌10 min。接著將反應混合物用s〇3_咣啶複合物 (1’90 g’ 12·〇4 mmol)於DMSO(6 mL)中之溶液處理且在 25°C下擾掉2 hr。接著將反應混合物用乙酸乙酯（3〇〇 mL) 處理，且將所得有機相收集且依次用鹽水（75 mL)、水（75 mL)、5% Na2HC〇3水溶液（75 mL)及CuS04飽和水溶液洗接著將有機相乾燥，過濾且濃縮以提供3-甲 I基-1 -(5•甲基_7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶基）吡咯啶基胺基甲酉文第二丁 g旨（C6〇)。產量：1·4〇 g，93〇/。。lRms (M+): 346·1; tR (LCMS 標準）：up min。乂驟3 ·將2,4-二甲氧基苄基胺（2 4 ; 15.92 mmol)及 121669.doc -159- 200817408 4A 分子篩（1.0 mg)添加至 C60(5.63 g; 14.47 mmol)及乙酸 (3 mL ; 5%(V))於MeOH(57 mL)中之溶液中。在25°C下將所得反應混合物攪拌4 hr，用MP-氰基硼氫化物（16.3 g， 2.5 mmol/g，40.75 mmol)處理，且在25°C下攪拌隔夜。過濾混合物且用MeOH漂洗固體。濃縮經組合之濾液且所得殘餘物藉由層析法在矽膠上（用水性30%-40% NH4OH/ DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供（S)-3-((2,4-二曱氧基苄基胺基）甲基）-1-(5-氯-4a，7-二氫-4H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C61)。產量：1.40 g， 93%。MS (M+): 517.5; tR (LCMS 極性）：2.49 min。步驟 4 :在 70°C 下將 C61(4.6 g ; 8.88 mmol)於 TFA(45 mL)中之溶液攪拌3 hr且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由層析法在二氧化矽上（水性30%-40% NH4OH/DCM/MeOH) 純化以提供（S)-3-(胺基曱基）-1-(5-氯-43,7-二氫-411-吡咯并 [2,3-(1]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-胺（€62)。產量：1.78;72%。 LCMS (M+): 268.3; tR (LCMS 極性）：〇·34 min。步驟 5 :將 C62(25 0 mg ; 〇·94 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液用 HOBt( 133 mg ; 1.43 mmol)、4-氯苯甲酸（147 mg ; 0.94 mmol)及 PS-碳化二醯亞胺（505 mg; 2·35 mm〇l)處理。在25°C下將所得反應混合物攪拌2·5 hr，用MP-碳酸酯 (73 8 mg ; 1.87 mmol)處理且在25°C下攪拌隔夜。過濾混合物且用MeOH漂洗固體。濃縮經組合之濾液，且所得殘餘物藉由層析法在二氧化矽上（用水性30%·40% NH4〇H/ DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供70。產量·· 254 mg， 121669.doc -160- 200817408 64%。實例71 製備N-(((S)-3-胺基-1_(5·甲基_7H_咄咯并[2,3_d]嘧啶_4 基）0比洛。定-3-基）甲基）-2-氯苯甲醯胺（71)

步驟1 ·將C2之外消疑體（3〇〇 g，979 mmol)於乙醇（7〇〇 mL)中之，谷液用㈠酉石酸（147 g，979 mmol)於乙醇（3〇〇 mL)中之溶液緩慢處理，且在25它下在氮氣氛下將所得黃色溶液攪拌20 min。停止攪拌，且使混合物在不攪拌的情況下靜置16 hr。所得固體藉由過濾收集以提供18〇 g呈結晶固體狀之（R)-l -苄基- 3-(羥基甲基）吡咯啶基胺基甲酸第三丁酯（C63)之酒石酸鹽。將該等固體自乙醇（5〇〇 mL)中再結晶以提供C63之酒石酸鹽。產量：153 g，335 mm〇1， 68%。C21H32N209。HPLC 滯留時間（在 4.6 mmx5 cm Chiralpak AD_H管柱上，使用具有0.2〇/〇二乙胺之85:15庚烧/乙醇作為移動相，以1 ·5 mL/min之流速流動）2.23 min。 ln NMR (DMSO-J5) δ: 7.4-7.3 (m3 5 H)? 6.78 (bs5 1H)? 4.19 (s，2H)，3·8 (bs，2H)，3.44 (q，2H)，2.9-2.78 (m，4H)，1.94 (m，2H)，1.4 (s，9H) ppm 〇步驟 2 :將 C63(62.0 g，136 mmol)於 MeOH(250 mL)及 THF(750 mL)中之溶液用〇ΙΙΡΕΑ(71·1 mL，408 mmol)、 121669.doc -161 - 200817408 BOC酸酐（29.7 g，136 mmol)及10 g氫氧化把處理。接著在 Parr容器中在40 psi h2下將所得混合物氫化5 hr。經Celite 過濾反應混合物且用MeOH洗滌固體。接著濃縮經組合之濾液。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用H20處理，且將所得有機相收集且用1 N HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌。接著將有機相經MgSCU乾燥、過濾且濃縮以提供呈白色固體狀之（R)-3-(第三丁氧基幾基）-3-(經基甲基比嘻咬_ 1-甲酸第三丁酯（C64)。產量：43.11 g，99%。GC滯留時間：4.55。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ: 6·79 (s，1H)， 4.88 (t，1Η，J=5.07 Ηζ)，3.48-3.46 (m，3Η)，3.25-3.20 (m， 3H)，2·1(Μ·80 (m，2H)，1.38 (s，18H) 〇步驟3 :在N2氣氛下將S03 -。比咬複合物（63.0 g，396 mmol)於340 mL DMSO中之溶液於裝鹽之冰浴中冷卻且用 TEA(5 7 mL，409 mmol)處理。接著將所得漿液用c64(42 〇 g，132 mmol)於DMSO(170 mL)中之溶液逐滴處理，同時維持内部溫度低於25°C。將反應混合物緩慢加溫至25且攪拌3 hr。將反應混合物冷卻至〇°c且用預冷卻之乙酸乙醋 (1.2 L)處理。將混合物用鹽水（420 mL)處理，且將所得有機相收集且用鹽水（420 mL)、水（420 mL)、飽和NaHC〇3 (2x420 mL)及CuS04飽和水溶液（2x175 mL)洗滌。將有機相經MgSCU乾燥、過濾且濃縮以提供呈白色固體狀之（R)_ 3-(第三丁氧基幾基）-3-甲醯基π比略咬_i -甲酸第三丁酉旨 (C65)。產置· 39.4 g’ 95%。GC滞留時間：4.20。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ: 9.41 (s，1H)，7.90 (m，1H)， 121669.doc -162- 200817408 3.63 (m，1H)，3.40-3.20 (5H)，1.83-2.08 (m，2H)，1·39 (s， 18H)。步驟4 :在25°C下在N2氣氛下將C65(38.0 g，121 mmol)、苄基胺（13·2 mL，121 mm〇l)及分子篩（16 g)於無水甲醇（500 mL)中之混合物攪拌18 hr。逐份添加硼氫化鈉 (6.89 g ’ 182 mmol)且攪拌反應混合物3 hr。濃縮混合物且用乙酸乙酷處理所得殘餘物。用1 N NaOH洗滌所得有機相（3χ) ’且將經組合之有機相經NaS〇4乾燥，過濾且濃縮。使所得殘餘物穿過二氧化矽塞用1〇〇% EtOAc溶離以 k供呈無色殘餘物狀之（S)-3-((苄基胺基）甲基）-3-(第三丁氧基羰基比咯啶-1-曱酸第三丁酯（C66)。產量·· 48·6 g， 99%。GC滯留時間：4·43。NMR (400 MHz，甲醇〇 δ: 7.30-7.28 (m? 5Η)5 4.86 (s? 2Η)? 3.77-3.53 (m5 2Η)? 3.38- 3·28 (m，2Η)，2.8 (dd，2Η)，2.2-1.8 (m，2Η)，1.43 (m， 18H) 〇步驟 5 ··將 C66(48.〇 g，118 _〇1)於丁册（14〇 mL)及 MeOH(570 mL)中之溶液用1〇%鈀/碳（15 g，5〇%濕）處理。接著在40 psi Η:下使反應混合物氫化18 h。經Ceme過濾混合物且將固體用乙酸乙酯洗滌。濃縮經組合物之濾液以提供呈白色固體狀之（S)-3-(胺基甲基）_3_(第三丁氧基羰基）吡略疋-1-甲酸第二丁酯（C67)。產量：35.5 g，產率：95%。 LC/MS: 316.5 (+H). 4 NMR (400 MHz，甲醇〇3:3.7_ 3·5 (m，2H)，3.4-3.2 (m，3H)，3.0-2.7 (m，1H)，2.2-1.85 (m， 2H)，1.45 (m，18H)。 121669.doc -163 - 200817408 步驟6 :將C67於THF(14 mL)中之溶液用HOBt(193 mg ; 1.26 mmol)、2 -氣苯甲酸（197 mg ; 1·26 mmol)及 PS-碳化二酸亞胺（738 mg; 2.71 mmol)處理，在25 °C下攪拌隔夜。將混合物用MP-碳酸酯（738 mg ; 2.32 mmol)處理且攪拌5 hr。接著過濾混合物且用MeOH漂洗固體。濃縮經組合之濾液且將所得殘餘物用DCM(30 mL)及TFA(30 mL)處理，攪拌3 hr且濃縮。將所得殘餘物藉由在二氧化矽上（用水性 3 0%-40% NH4OH/DCM/MeOH梯度溶離）層析來純化以提供 N_(((R)-3-胺基吼咯啶-3-基）甲基）-2-氯苯甲醯胺（C68)。產量：288 mg ; 90%。LCMS (M+)·· 254.4; tR (LCMS極性）·· 0.19 min 〇步驟 7 :將 C13(95_2 mg ; 0.5 7 mmol)於 2-丙醇（0.3 5 mL) 及異丙醇（ΙΡΑ)(0·35 mL)中之溶液用 DIIPEA(300 μι ; 2.0 mmol)處理，接著用 C68(144 mg ; 0·57 mmol)處理。在 80°C下攪拌反應混合物隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物，且所得殘餘物藉由層析法在二氧化矽上（用水性30%-40% NH4OH/DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供71。產量： 1 70 mg，78% 〇實例72 製備N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）。比咯啶-3-基]甲基}-2-甲基丙醯胺（72) 121669.doc -164- 200817408

步驟1 :除使用甲胺代替5-甲基異嚼唾-3_胺之外，⑻小 (第三丁氧基幾基）-3-(胺基甲基）。比嘻咬_3_基胺基甲酸醋 (C69)係以與實例!之步驟4中料〇所述方式類似的方式製備以提供C69。步騍2 ·在 N2 氣氛下將 C69(2.2 g ; 6.97 mmol)於 THF(23 mL)及DMF(100 μΐ)中之攪拌溶液冷卻至〇。〇且用氯甲酸苄酯（1·〇4 ml ; 6.97 mm〇l)逐滴處理。另外攪拌混合物2 min，且使所得混合物維持在〇。〇下且用ΤΕα(1·27 mi ; 9.06 mmol)處理。接著在〇t下攪拌混合物隔夜。將混合物用 0·5 N HC1水溶液（50 ml)處理5 min，且用乙酸乙酯（2x40 ml)萃取。將經組合之有機相用Na2HC〇3飽和水溶液（4〇 ml)及鹽水（40 ml)洗滌。接著將經分離之有機相經Na2S〇4 乾燥、過濾且濃縮以提供（S)-3-(苄氧基羰基胺基-甲基第二丁氧基羧基胺基-σ比洛淀-1 -甲酸第三丁 g旨（C70)。產量：3.1 g，99%。LRMS (M+): 450.5; tR (LCMS標準）： 2.65 min 〇步驟 3 :在 40°C 下，將 C70(4.92 g ; 11 mmol)及 TFA(22 ml)於DCM(12 ml)中之混合物攪拌3 hr。濃縮混合物且所得殘餘物藉由層析法在二氧化矽上（用水性30%-40% NH4OH/DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供ι·5 eq之{[(3R)- 121669.doc -165- 200817408 3-胺基吡咯啶-3-基]曱基}胺基甲酸苄酯（C71)之TFA鹽。產量·· 4.49 g，85%。LCMS (M+): 250.4; tR (LCMS極性）·· 0.29 min 〇步驟4 :將C7(0.89 g ; 4·91 mmol)於乙酸乙酯（11 mL)中之溶液用DIIPEA(2.02 g ; 15.6 mmol)處理，接著用 C71(2.13 g ; 5.06 mmol)處理且在80°C下攪拌隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物且所得殘餘物藉由層析法在二氧化矽上（用水性30%-40% NH4OH/DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供（（8)-3-胺基-1-(5_乙基-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基）甲基胺基曱酸苄酯（C72)。產量：1.76 g， 85%。LCMS (M+): 395.2; tR (LCMS 極性）：2.18 min。步驟 5 ··在 70°C 下攪拌 C72(1.76 g ; 4·46 mmol)及 TFA(30 ml)之混合物3 hr。接著在減壓下濃縮混合物，且所得殘餘物藉由層析法在二氧化矽上（用水性30%-40°/〇 NEUOH/ DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供（S)-3-(胺基甲基）-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3_胺（C73)。產量： 0.63 g，54%。LCMS (M+): 261.2; tR (LCMS 極性）：0.25 min 〇步驟 6 :將 C73(27 mg ; 0.103 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液用 HOBt(22 mg ; 0.154 mmol)、異丁酸（8.81 mg ; 〇·1 mmol)及PS-碳化二醯亞胺（131 mg ; 〇·206 mmo1)處理。在 2 5°C下將所得反應混合物攪拌3 hr ’用MP-礙酸®旨（160 mg ; 0.503 mmol)處理且在25°C下攪拌隔夜。過濾混合物且用MeOH漂洗沈澱物。蒸發經組合之濾液’且所得殘餘 121669.doc -166 - 200817408 物藉由製備型HPLC(NH4〇H/CAN/水，移動）純化以提供 72。產量：12mg ; 36%。實例73 製備>1-{[(38)-3-胺基-1-(5-乙基-711-°比略并[2,3-(1]嘴咬 4-基）吡咯啶-3-基]曱基}-2,4-二氟苯曱醯胺（73)

步驟 1 :將C67(36.06 g，114 mmol)於 THF(384 mL)及 DMF(1 mL)中之溶液冷卻至〇°C且用2,4-二氟苯甲醯氯處理。在0 C下擾拌所得混合物1 0 min，且經1 〇 min添加Ν，Ν· 二異丙基乙胺（23.87 mL，1 37 mmol)。接著在20 °C下攪拌反應混合物隔夜。將混合物用水（250 mL)處理且用乙酸乙酯（3x200 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用水（lxl00 mL)及鹽水（lxioo mL)洗務，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得白色發泡體藉由矽膠層析法（3〇〇 g，於己烷中之0-1 00%乙酸乙酯）純化以提供呈白色固體狀之（8)·3_ (第三丁氧基羰基）·3-((2,4-二氟苯甲醯胺基）甲基）吼咯啶· 1-甲酸第三丁酯（C74)。產量：48.8 g，93%。TLC Rf=0.25 (1:1 乙酸乙酯 /己烷）· APCI MS (Μ+1)=490·1。步驟2 :在〇°C下在攪拌下將乙醯氣（76 mL，1071 mmol) 添加至無水甲醇（300 mL)中。30 min後，逐滴添加 121669.doc -167- 200817408 C74(48.8 g，107 mmol)於曱醇（170 mL)中之溶液，且將反應混合物加溫至20°C且攪拌2 hr。接著在減壓下濃縮混合物以提供呈白色固體狀之（R)-N-((3-胺基吡咯啶-3-基）甲基）-2,4·二氟苯甲醯胺（C75)。產量：35 g，99%。HPLC Μ· = 1·29 min· TLC Rf=0.1 (1:1 乙酸乙酯 / 己烧）。

步.3 ·使C75(16 g，49 mmol)、C13(8.85 g，49 mmol) 及石反酸氫納（20.5 g，244 mmol)於乙醇（1 50 mL)中之混合物回流10 hr。接著經Celite熱過濾混合物，且在減壓下濃縮德液。將所得殘餘物在乙酸乙酯（丨〇〇 mL)與水（200 ml)之間分溶’且收集有機相。用乙酸乙酯（2xl〇〇 mL)萃取水相’且將經組合之有機萃取物用水（2xl〇〇 mL)、鹽水（8〇 mL)洗滌，經NhSQ4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供呈育色固體狀之73。產量：17.4 g，89.3%。TLC Rf=0.42 (10% 甲醇/DCM)。製備73之半水合物：將73(450 mg，1.124 mmol)於乙腈 (3.00 mL)中之溶液用硫酸（12〇 mL，2·25 處理。接著用乙醇(1.00 mL)處理所得混合物，且在8〇。。下在震盪盤上於密封小瓶中加熱所得溶液16小時。使反應混合物冷卻至25。。’且在無攪動的情況下使揮發物蒸發。在此期間，開始形成大量晶體。固體經由過濾收集且將其在減壓下乾燥。隨後自濾液中收集額外量的產物。分析指明產物中每當量73含有1.5當量硫酸鹽及〇·5當量乙醇。實例74 并[2,3-d]嘴咬-4- 製備（S)-N-((3-胺基甲基·7Η_吡咯 121669.doc 200817408 基）吼咯啶-3-基）甲基）-4-氯苯甲醯胺（74)

步驟1 ·將甲酸氯节g旨（1.98 mL，13.9 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液用3-(羥基甲基）吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（3.0 g，13.9 mmol)(參見 Tomita 等人，j. Med. Chem. 2002，45，5564)及 TEA(5.81 mL，41.7 mmol)於DCM(5 mL) 中之經冷卻之溶液（-60。〇逐滴處理。接著使反應混合物加溫至25°C隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且用〇·ι n HCl(2x)及飽和NaHC〇3洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中且將溶液冷卻至0 C。將冷卻時形成之沈澱物藉由過濾收集以提供呈白色固體狀之3-(第二丁氧基羰基）_3_(羥基甲基）σ比洛啶-丨-甲

下擾拌所得溶液3 0 min 用固體 C76(l.〇 g，2.85 mmol)處咬（1·13 g，14·3 mmol)，且在 25°C 接著將溶液濃縮，用乙酸乙酯（20 121669.doc -169- 200817408 mL)處理且過濾。濃縮濾液，且將所得殘餘物溶解於dcm 中’經矽膠塞過濾’且用1:1乙酸乙酯/己烷洗滌以提供相應螺環亞硫醯基胺基甲酸酯（C77)。產量：i.o g，94%。 TLC Rf=0.45 (10% MeOH/DCM)。步驟3 :將水（3 1 mL，175 0 mmol)逐滴添加至C77(3.0 g，7.6 mmol)、高碘酸鈉（1·79 g，8·4 mmol)及三氣化釕水合物（0·16 g，0.76 mmol)於乙腈（47 mL)中之經冷卻（〇。〇之懸浮液中，且20°C下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮，用飽和NaHCO3(20 mL)處理，且用乙酸乙酯（3xl2 mL)萃取。將經組合之萃取物經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮以提供相應螺環磺醯基胺基甲酸酯（C78)。產量：3.0 g，95%。TLC Rf=0.95 (10% MeOH/DCM) 〇步驟4 :將疊氮化鈉添加至¢78(15.8 g，38.33 mmol)於 DMF(50 mL)中之溶液中，且在25。〇下有力攪拌混合物4〇 hr。接著將混合物在DCM(250 mL)與水（250 mL)之間分溶，添加0·05 N HC1直至達成ρΗ=5·0，且在25°C下攪拌混合物2 hr。收集有機相，且用dcM(2x100 mL)萃取水相。將經組合之有機相經NaJO4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於4:1 THF/水（170 mL)中，與三苯基膦（17.6 g， 67 mmol)組合，且在2(rc下攪拌2〇 hr。接著將混合物用水 (250 mL)及乙酸乙酯（250 mL)稀釋。移除有機層，且將水層用10%擰檬酸水溶液酸化，直至達成pH=3且用乙酸乙酯 (3 X50 mL)洗務。接著用1 n氫氧化鈉將水層皂化至pH值為 9且用乙醚（3x250 mL)萃取。將經組合之乙醚萃取物用水 121669.doc -170- 200817408 (2χ1〇〇 mL)洗務，經MgS〇4乾燥，過渡且在減壓下濃缩以提供（S)-3-(胺基甲基）-3-(第三丁氧基幾基）吼洛咬小曱酸节西旨（C79)。產量：8.7 g，65·1%。lCMS STD rt = 16 min. MS (Μ+1) = 350·5 〇步驟 5 ··將 C79(〇.95 g，2·73 mm〇lmTHF(3 2 叫及 DMF(0.1 mL)中之溶液冷卻至〇t：且用對氯苯甲醯氯（〇·45 m 卜 3.5 mmol)及 TEA(逐滴）（0·49 mL，3·5 mm〇1)處理。在 25°C下擾拌所得白色混合物3 hr。接著將混合物用乙酸乙酯（10 mL)及水（20 mL)處理。收集有機相，且用乙酸乙酯 (2x10 mL)萃取水相。將經組合之有機相用5〇%鹽水（2χ2〇 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮以提供（s)_3_(第三丁氧基.基）-3-((4 -氣苯甲酿胺基）甲基）^比洛咬_1-甲酸苄酉旨

(C80)。產量：1.1 g，83%。LCMS STD r.t.=2.9 min· MS (Μ+1)=488·5。步驟6 :在70°C下攪拌C80(l公克）於ΐ〇 mL TFA中之溶液 4 hr。接著在減壓下濃縮反應混合物以提供呈黏性油狀之 (R)-N-((3-胺基吼咯啶-3-基）曱基）_4_氣苯甲醯胺（C81)。產物無需進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1)=254.4。步驟 7 :將 C81(60 mg，0.2 mmol)、C13(48 mg，0.28 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（〇·25 mL，1.4 mmol)之混合物於σ比啶（0.4 mL)中組合且在微波加熱下在120°C下反應22 min。將反應混合物用水（5 mL)處理且用乙酸乙酯（3x15 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用50%鹽水（15 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。所得淺黃色油狀物藉由 121669.doc -171 - 200817408 管柱層析法（0-20% MeOH/DCM)純化以提供呈白色固體狀之 74。產量·· 65 mg，70%。TLC Rf=0.32(於 DCM 中之 1〇〇/0 曱醇）。實例75 製備1-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]甲基}_3-(2,3-二甲基苯基）脲（75)

步驟1 :除使用2,3_二甲基甲醯苯胺代替苯磺醯氯以外， [3_胺基甲基- i-(5 -甲基_7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-吡咯啶-3-基]-(2，4-二甲氧基-苄基）_胺（C82)係以與實例77中對於製造77所述方式類似的方式製備。步驟 2 ·將 C82(100 mg，0.252 mmol)於無水 DCM(1.00 ( mL)中之溶液用 DIIPEA(103 μι，0·592 mmol)及異氰酸 2,3· 一甲基苯基酯（48·3 mg，0.328 mmol)處理。接著使反應混合物於密封小瓶中攪拌16 hr。將所得漿液用2〇〇叫水處理且使其在25。(：下攪拌4 hr。將有機層收集且在減壓下濃縮。所得油狀殘餘物經二氧化石夕（97:3:0.3 CHCl3: CH3〇H:NH4〇H)純化且將含有產物之餾份濃縮。將所得白色發泡體用TFA(2.00 mL)處理且在8〇艺下加熱2 hr。接著在減壓下濃縮混合物，且所得紫色發泡體經二氧化矽 121669.doc -172- 200817408 (97:3 :0·3 CHCl3:CH3OH:NH4〇H)純化以提供呈淺黃色固體狀之 75。產量·· 17 mg，0.0432 mmol，13%。實例76 製備1-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基）-3_苯基脲（76)

步驟 1 :將 Cl3(1.51 g ; 9.25 mmol)於 2-丙醇（16 mL)中之溶液用 DIIPEA(5 mL ; 27.25 mmol)處理，接著用 ci4(2 00 g ; 9.25 mmol)處理。在8(rC下攪拌反應混合物隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物，且將所得漿液混合物用乙酸乙酉旨（100 mL)處理。將所得沈澱物藉由過濾收集，用乙酸乙酯（2x75 mL)漂洗且乾燥以提供[3·(羥基曱基甲基_ 711_吼咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）吼咯啶-3-基]第三丁基（C83)。產 $ · 2·3 1 g，72%。LRMS (M+): 348.1; tR (LCMS標準）： 1 · 11 min 〇步驟 2 :將 C83(1.40 g ; 4.0 mmol)於 DMSO(19 mL)中之溶液冷卻至〇°C，用ΤΕΑ(1·65 mL 12.04 mmol)處理，且在〇°C下攪拌1〇 min。接著將反應混合物用s〇3-吡啶複合物 (1·9〇 g; 12.04 mmol)於DMSO(6 mL·)中之溶液處理且在 25 C下攪拌2 hr。接著將混合物用乙酸乙酯（300 mL)處理’且將有機相依次用鹽水（75 mL)、水（75 mL)、5% 121669.doc -173 - 200817408

Na2HC03水溶液（75 mL)及CuS04飽和水溶液洗滌。將有機相經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以提供3-曱醯基-1·(5-曱基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基胺基曱酸第三丁酯（C84)。產量：1.40 g，93%。LRMS (M+): 346.1; tR (LCMS標準）：1.09 min。步驟 3 :將 C84(0.5 g ; 1.45 mmol)及乙酸（2 mL ; 16% V) 於MeOH(10 mL)中之溶液用2-甲氧基乙胺（150 pL; 1.74 mmol)及3A分子篩（250 mg)處理，且在50°C下攪拌所得混 / % 合物隔夜。接著將混合物用MP-氰基硼氫化物（1.45 g，2.5 mmol/g ; 3.65 mmol)處理且在50°C下檟;拌5 hr。過濾、混合物且用MeOH漂洗固體。濃縮經組合之濾液，且所得殘餘物藉由層析法在矽膠上（用水性30%-40% NH4OH/ DCM/MeOH梯度溶離）純化以提供3-((2-甲氧基乙基胺基）甲基）-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（C85)。產量·· 440 mg，74%。MS (M+): 405.4; tR (LCMS 極性）：0.78 min。 / V 步驟 4 :將 C85(51 mg ; 0.126 mmol)於 DMF(1.0 mL)中之溶液用1·異氰酸根合苯（16 μί ; 0.126 mmol)處理，且在 251下攪拌所得混合物3 hr。接著在減壓下濃縮混合物。將所得殘餘物用DCM(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)處理且攪拌3 hr。接著濃縮混合物，且所得殘餘物藉由製備型 HPLC(NH4OH/乙腈/水，移動）純化以提供76。產量：11.4 mg ; 22%。實例77 121669.doc 174- 200817408 製備N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吨咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）口比咯啶-3-基]甲基}苯磺醯胺（77)

I 將 C58(50 mg; 0.126 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液用 DIIPEA(22 μΕ ; 0.127 mmol)處理，接著用苯磺醯氯（15 μί ; 0.127 mmol)處理。將所得混合物在25°C下攪拌12 hr 且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用TFA(0.5 mL)處理，在 8(TC下攪拌3 hr，且濃縮。所得殘餘物藉由製備型 HPLC(TFA/乙腈/水，移動）純化以提供77。產量：12 mg ; 26%。實例78至198 實例78至198(表5)係根據實例69-73及75-77中所述之方法來製備。表1亦包含化合物66-198之Akt激酶活性。實例199 并[2,3斗密製備3-((苯基胺基）曱基-甲基_7Η-σ比咯啶-4-基）吡咯啶-3-胺（199) η2ν

121669.doc -175 - 200817408 除使用苯胺代替2-氟-3-(三氟甲基)苯胺以外，化合物酬以與實例3中對於化合物3所述方式類似的方式來製備。1hnMR(500 MHz,甲醇，δ:2〇3(ΐΗ,吣以

(1H, m),2.38(3H, s), 3.37 (2H, m), 3.6δ (1H? d)5 3.89 (lH d)，3.91 (1H，m)，4.05 (1H，q)，6.60 6·92 (1H，s)，7.08 (2H，m)，8.08 (1H，實例200 ΠΗ，t)，6.69 (2H，d)， s) ppm 〇

製備3-(4·氯（苯基胺基）甲基甲 d]嘧啶-4-基比洛咬-3-胺（200) 基比嘻并[2,3- h2n

Cl 除使用4-氯苯胺代替2-氟-3-(三氣甲基）苯胺以外，化合物200係以與實例3中對於化合物3所述方式類似的方式來製備。NMR (500 MHz，甲醇〇 δ: i 88_2 〇i (4h，叫， 2.38 (3H，s)，2.87 (2H，s)，3.42-3.49 (2H，m)，3.71-3 77 (2H, m), 3.84 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.32-7.33 (2H, d) 7 34 7.40(2H，d)，8.19(lH，S)，8.21(iH，s)ppm。 ’ ’ ’ 實例201 化合物199及200之哌啶基類似物，其分別係如下文化合物AA及BB描述。 121669.doc -176- 200817408 哌啶基衍生物 (4-((苯基胺基)甲基)-1-(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(AA)) (4-(4-氯(苯基胺基)甲基)小 (5-曱基-7H-咐咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(BB))

化合物AA及BB分別藉由使用哌啶-4-基胺基甲酸4-(羥基甲基）酯代替相應吡咯啶試劑以與上文對於化合物199及 200所述之方式類似的方式來製備。選擇性研究：對化合物AA及BB及例示性化合物199及200進行選擇性研究。每一化合物之Akt及PKA激酶活性藉由上文於實施方式中所述之程序來確定。每一化合物之PKA/Akt選擇性比率係藉由使用實驗確定之IC50值使PKA激酶活性除以 Akt激酶活性計算。研究結果展示於下表6中。表6·式I化合物及哌啶基類似物之選擇性（PKA/Akt)的比較0 化合物 Akt激酶活性 (μΜ) PKA激酶活性 (μΜ) 選擇性比率 (PKA/Akt) 199 0.162 2.580 15.93 AA 0.145 0.081 0.56 200 0.118 0.279 2.36 BB 0.0459 0.0263 0.57 121669.doc -177- 200817408 選擇性研究結果（表6)展示例示性式I化合物（其含有吡，各啶基部分基團）比相應哌啶基類似物更具Akt激酶選擇性。研究結果提出具有5員環狀胺部分基團之化合物（例如式以匕合物）比具有6員環狀胺部分基團之類似化合物（例如哌啶基衍生物）更具Akt激酶選擇性。 121669.doc 178- 200817408 f \ 〇\ m ^ | 雲g 1 1 0.01542 0.0012 0.041 0.394 lHNMR δ, ppm (400 MHz，甲醇〇 8.05 (s, 1Η)，6·90 (s, 1H)，5.63 (s，1H)，3.96-4.01 (m，1H), 3.83-3.87 (m, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.37(d, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H)? 2.07-2.13 (m, 1H)? 1.88-1.93 (m, 1H), 2.24 (s, 3H) 1.25 (t, 3H) 〇 (400 MHz，甲醇-^)8.18(5，1印，7.96-8.00 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.36 (d3 1H), 7.06 (d, 1H), 4.54-4.60 (m,2H)5 4.44-4.51 (m, 2H), 3.92(d, 2H)? 2.68 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 1H) 2.41-2.46 (m, 1H)。 (500 MHz，甲醇-心）1.91-1.98 (1H，m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.28-3.33 (2H, m), 3.59 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.80-3.85 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m)? 6.74-6.78 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.95-7.00 (2H，m)，8.03 (1H，s)。 (500 MHz, DMSO-J6) 2.20-2.31 (m, 1H) 2.33-2.45 (m, 1H) 3.48 (s, 2 H) 3.87 (d, /=12.96 Hz, 1H) 3.99-4.10 (m, 2 H) 4.10-4.25 (m5 1H) 6.14 (br. s.5 1H) 6.73 (d, J=8.81 Hz, 2H) 7.14 (d, J=8.81 Hz, 2H) 7.93-8.67 (m, 4H) 12.91 (br. s., 1H). APCI 酸驗性 MS 峰值1 (峰值2) 342.5 357.4 409.3 368.4 382.2 HPLC RT, min 4.210 LCMS RT, min 0.47 0.15 <N 1.12 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS STD PQ LCMS STD 實例1 實例2 實例3 實例4 2-{[3·胺基-1-(3-曱基-1H-吡唑實例5 并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吼咯啶-3-基甲基]-胺基}-苯甲酸甲酯(5) 名柄· N-(((S)-3-胺基-1 -(5-乙基-7H- 口比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)-5-甲基異噁唑-3-胺(1) N-(((S)-3 -胺基-1 -(3 -氣-1H-。比咯并[2,3-b] η比啶斗基）吼咯啶-3-基)甲基)-2-甲基吼啶-3-胺(2) 3-(2-氣-3-(二氣甲基)苯基胺基)-甲基)-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(3) 4-{3-胺基-3-[(4-氯-苯基胺基)-甲基]比略°定-1-基}-7^1-11比洛弁 [2,3-d]嘧啶-5-甲腈(4) CN 寸 121669.doc -179- 200817408

^ 1 |"4 bO 〇> 0.0134 0.0523 0.249 0.002 0.003 0.0105 0.00226 j 'HNMR δ, ppm (400 MHz, DMSO-^ 1-24 (br. s.5 1H) 2.38 (br. s., 5H) 3.44 (br. s., 2H) 3.69 (br. s.5 1H) 3.90 (br. s, 3H) 4.18 (br. s.5 2H) 5.08 (br. s.? 1H) 6.66 (s, 1H) 6.84 (br. s, 1H) 7.23 (br· s.，5H) 7.47 (br· s·，2H) 7.70 (br. s., 1H) 8.97 (br. s., 2H) 12.67 (br· s” 1H) APCI 酸驗性 MS 峰值1 (峰值2) 435.3 369.2 369.2 405.3 391.3 425.4 491.2 391.3 HPLC RT, min LCMS RT, min 2.68 2.15 2.15 ^Τ) 00 2.48 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS 極性 LCMS 極性架實例6 實例7 實例8 實例9 實例10 實例11 實例3 實例3 名稱 1-(5-氯-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-[(3-苯氧基-苯基胺基)-甲基]-吼咯啶-3-基胺⑹ 4-(3-胺基-3-((3-氣-2-氣苯基胺基）甲基)-吼咯啶-1-基)-1Η-η比唑并p,4-d]嘧啶-3-甲腈⑺ 4-{3-胺基-3-[(3-氯-苯基胺基)-甲基p比咯啶-1-基}-11·!-吼唑并 [3,4-d]嘧啶-3-甲腈(8) 1-(5-乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧唆-4-基-3-({[3-(三敦甲基)苯基] 胺基}-甲基户比咯啶-3-胺(9) 3-{[(2,3-二氣苯基)胺基]甲基卜 1-(5-甲基吼咯并[2，1<|[1,2,4]三嗪-4-基)吡咯啶-3-胺(10) 4-(3-胺基-3-{[(2-苯氧基苯基)胺基]甲基}-σ比洛咬-1-基)_11*1-0比洛并[2,3_b]吼啶；甲腈(11) X i ^ * τ械 ‘辦* e εί ‘ ^ 4 ^ ^ S (3S)-l-(5-曱基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-({[3-(三氟甲基）苯基]胺基}-甲基)吡咯啶-3-胺 (13) 5 m 00 ON 〇 CN 121669.doc 180 - 200817408

谫桊赛S裏 0.108 0.0154 0.0143 0.331 0.002 0.01 0.0155 CX 〇〇 X (400 MHz，DMSO-成）12.7 (s，1H) 9.00 (s, 3H), 8.34 (s, 1H)? 7.30 (s5 1H), 7.26 (t，1H)，7.02 (d，1H) 6.99 (s，1H)，6.83 (d, 1H), 4.26 (d, 1H)，4.14-4.21 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.64-3.73 (m，2H)，2.36-2.44 (m，4H)，2.30 (s， 3H) (OMSO-d6) 12.8-13.4 (m, 1H), 8.1-8.4 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 1H), 6.82-7.05 (m, 2H), 6.28-6.6 (s, 1H), 3.7-4.42 (m5 5H), 3.45-3.65 (m，2H), 2.04-2.4 (m，2H)。 X K X X r-H (SJ — ^~1 (N (N m m m on on 〇·……vd Λ ^ ^ 夺麵 • 〇〇 t> in ^ rn 00 v〇〇〇 (N cn P 00 ^ ^ ^ ^ s ο Η π 寸 s APCI 酸鹼性 MS 峰值1 (峰值2) 〇〇 473.2 379.2 378.1 357.1 381.3 415.3 HPLC RT, min LCMS RT, min 1.37 1.87 1.02 1.26 1.78 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS STD LCMS STD LCMS STD 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 名稱 1-(9H-嘌呤-6·基)-3·({Ρ-(三氟曱基)苯基]胺基}-曱基户比咯啶-3-胺(14) 3-{[(2-{[(3R)-3-氟吼咯啶-1-基] 磺醯基}苯基)胺基]曱基}-l-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)°比咯啶-3-胺(15) 2-[4-({[3-胺基-1-(5-甲基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]-乙醯胺(16) 3-{[(4-氣苯基）胺基]甲基}-1-(1H-吼咯并[2,3-b]a比啶-4-基)吼咯啶-3-胺(17) (3S)-3-{[(4-氣苯基)胺基]甲基}-1-(5•甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)°比洛淀-3-胺(18) 2-({[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]甲基}胺基)苯甲酸甲醋(19) 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)-3-{[(2-苯氧基苯基)胺基]甲基比咯啶-3-胺(20) 實例 2 VO 00 OS 121669.doc -181 - 200817408

f 1 1 1 0.00553 0.0161 0.00669 0.0108 0.0145 0.002 5.29 [H NMR δ, ppm (500 MHz，甲醇-A) 2.28-2.33 (1H，m), 2.40 (3H, s), 2.43-2.49 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, q)5 3.97-4.14 (4H, m)? 6.83 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.92(2H5 d), 7.21 (lH，t)，8.07(lH，s) (500 MHz，曱醇-‘）2.03-2.10 (1H，m)， 2.18-2.23 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.29 (2H? t)5 3.69 (1H, d), 3.88 (1H, d)5 3.89-3.93 (1H? m)5 3.96-4.03 (1H, m), 6.69-6.74 (2H, m)? 6.89 (1H, s), 6.95-6.70 (1H, t), 8.07 (1H, s) APCI 酸鹼性 MS 峰值1 (峰值2) 375.2 382.2 391.2 406.3 407.2 1 j 391.1 456.3 HPLC RT, min LCMS RT, min 1.35 1.22 1.52 _ 1—( 1.25 1.26 LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD i LCMS STD LCMS STD LCMS 極性實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 名稱 3-{[(3-氣-2-氟苯基)胺基]甲基}-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧淀-4 -基)α比1^ σ定-3 -胺(21) 4-({[3-胺基小(5-甲基-7H-吼咯弁[2,3-d]痛唆-4-基）σ比洛唆-3-基]甲基}胺基)-2-氣苯甲腈(22) 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-({[3-(三氟甲基）苯基]胺基}-甲基)吼咯啶-3-胺(23) 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆-4-基)-3-{[(2-旅淀-1-基苯基) 胺基]甲基}吼咯啶-3-胺(24) 1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶基)-3-({[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}甲基)。比咯啶-3-胺(25) 3-{[(2,3-二氣苯基)胺基]甲基}-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(26) K ^ ^ Ψ ^ 5 3 (N 121669.doc -182- 200817408 谱1 雲g bO 会 0.00952 0.0101 0.0135 0.00514 0.0105 0.00859 0.00771 0.00797 'HNMR δ? ppm (500 MHz，甲醇-‘）8.29 (s, 1Η),7·59 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 4.55 (s，2H) 4.26 (d，2H)，4.14-4.22 (m， 2H)，4.17 (d, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.45-2.52 (m? 1H) 2.43 (s, 3H) APCI 酸驗性 MS 峰值1 (峰值2) 355.3 408.3 421.2 375.3 359.3 517.3 359.3 377.4 HPLC RT, min LCMS RT, min 1.26 1.01 r-H (N r—Η 1.26 1.09 2.21 1.09 1.48 LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD W4 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 實例3 名稱 3-{[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]曱基}-1-(5-曱基-7H-«比咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(28) 1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-{[(2-嗎啉-4-基苯基) 胺基]甲基}吡咯啶-3-胺(29) 3-({[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]胺基}-甲基)-1-(5-甲基-7H-°比π各并[2,3 -d]嘴淀-4-基)°比洛唆-3-胺(30) 3-{[(4-氣-2-氟苯基)胺基]甲基}-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(31) 3-{[(2,3-二氟苯基)胺基]甲基}-1-(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)σ比洛淀-3-胺(32) 3-({[2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟曱基)苯基]胺基}-甲基)-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-胺(33) 3-{[(2,4-二氟苯基)胺基]甲基}-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)atb洛咬-3-胺(34) Ψ ^ 唆ώ 9 «>： ^ 為又械1 ^ 5 〇〇 CN 3 m cn 121669.doc -183 - 200817408 ί 谫类赛S系 < α 0.002 0.00329 0.00371 r-H 0.00807 'HNMR δ, ppm (500 MHz，甲醇〇 1.96-2.01 (1H，m)， 2.12-2.17 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.34-3.42 (2H，q)，3.62 (1H，d)，3·83(1Η，d), 3.88-3.92 (1H? m)? 3.97-4.02 (1H, m), 6.76-6.79 (1H，t), 6·88 (1H，s)，6.97-7.03 (2H, q), 8.03(1H, s) (500 MHz，甲醇-心）δ 8.32 (s, 1H)，7.21 (s, 1Η)，7·24 (s，1H)，7.08-7.13 (m, 1H)， 6.57 (dd，1H)，6.49 (dt, 1H)，6.39 (t, 1H)， 4.14-4.25 (m, 4H) 3.66 (d, 2H), 4.17-,4.24 (m, 2H)5 4.15 (d, 1H), 3.75-3.83 (d, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.45-2.51 (m? 1H) 2.44 (s, 3H) (500 MHz, DMSO-^) 2.21-2.31 (m, 1H) 2.33-2.44 (m, 1H) 2.83 (t, 7=5.96 Hz, 2H) 3.29-3.37 (m5 2H) 3.42-3.52 (m, 2H) 3.88 (d5 2H) 4.01-4.09 (m? 2H) 4.13(s, 3H) 5.98 (br. s., 1H) 6.48 (d, /=2.07 Hz, 1H) 6.65 (dd, 7=8.29, 2.07 Hz, 1H) 6.98 (d? 1H) 8.32 (d5 7=5.18 Hz, 2H) 8.92 (br. s.? 2H) 12.91 (s, 1H) APCI 酸驗性 MS 峰值1 (峰值2) 409.2 341.1 (N od 00 00 cn m 389.3 420.3 (418.3) HPLC RT, min LCMS RT, min r- m (N Os 〇 oo r-H r—1 On r-H LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS STD LCMS STD LCMS 極性 LCMS STD 樂實例3 實例3 _ 實例4 實例4 實例4 (3S)-3-({[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]胺基}-曱基)-1-(5-甲基-7H-fl比tI各并[2,3-d]嘴σ定-4-基)σ比σ各咬-3-胺(36) (3S)-3-{[(3-氟苯基)胺基]甲基}-1_(5·甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆-4-基)σ比洛咬-3-胺(37) 4-{3-胺基-3-[(5,6,7,8-四氮奈-l-基胺基）甲基]吼咯啶-l-基}-7H-口比咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(38) 4-{3-胺基-3-[(l,2,3,4-四氫異喹啉-7-基胺基）甲基]吡咯啶-卜基}-7沁吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(39) 4-[3-胺基-3-({[2-氟-3_(三氟甲基)苯基]胺基}-甲基)吼咯啶-卜基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(40) m Pi 00 ON 〇 121669.doc -184- 200817408

谱桊 Itl <苳 ^ b < ^ 0.0134 0.0354 0.002 0.837 0.144 0.125 AH NMR δ, ppm (500 MHz，甲醇-‘）2.05-2.19 (m, 1H) 2.19-2.38 (m, 1H) 2.63 (t, /=7.00 Hz, 1H) 2.80 (t, /=7.00 Hz, 1H) 3.85 (d, /=11.92 Hz, 1H) 3.98 (d，J=11.40 Hz， 1H) 4.07-4.13 (m，1H) 4.14-4.26 (m，1H) 6.82 (t5 J=6JA Hz, 1H) 6.96-7.18 (m, 2H) 7.97 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) (500 MHz，曱醇-心）7.77 (d，/=5.70 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.03 (d, 7=3.11 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, /=8.29 Hz，1H)，6.84 (d, /=7.78 Hz，1H)， 6.67 (br. s·，1H), 6.08 (d, J=5.18 Hz，1H)， 3.94 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, /=9.33 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.18 (m? 1H)，2.00 (br. s·，1H) APCI 酸驗性 MS 峰值1 (峰值2) 376.3 391.2 390.2 to 〇〇 cn 318.1 HPLC RT，min LCMS RT, min 2.59 0.74 〇\ 1—Η τ—Η 0.24 LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS 極性 LCMS STD LCMS STD LCMS STD 樂實例5 實例5 實例6 1實例3 實例3 實例3 名稱 3-{[(3-氣-2-氟苯基)胺基]甲基}-1-(3-甲基-1H-咣唑并[3,4-d]嘧唆-4-基)atb洛σ定-3-胺(41) 1 -(1 Η』比咯并[2,3-b]吼啶-4-基)-3-({[3-(三氟甲基）苯基]胺基}-甲基)吡咯啶-3-胺(42) 3-{[(3-氣-2-甲基苯基)胺基]甲基}小(5-氯-7H』比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(43) 1-(5-甲基-7H- 〇比咯并[2,3-d]嘧啶冬基)-3-({[3-(1，3-噁唑-5-基）苯基]胺基}甲基）σ比咯啶-3-胺 (44) ^ ^ 七4 S °ι ^ ^ ^ f ¢- A ίίί N’-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基乙烷-1，2-二胺(46) IK 121669.doc -185 - 200817408 谱 ^ 舊S茶窆i耸 0.172 0.12 0.131 0.116 0.0362 0.082 0.0293 0.739 ^NMRa, ppm (400 MHz，甲醇-‘）δ 8.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H)? 7.36 (d, 1H) 7.06 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H)，4.11-4.16 (m， 1H), 4.09 (s，2H)，3.26 (s，2H)，2.51 (s， 3H)，2.47-2.50 (m，2H) 2.43 (s，3H) APCI 酸鹼性 301.5 MS 峰值1 (峰值2) 408.1 337.3 363.3 _ 351.3 349.3 359.3 342.1 301.5 HPLC RT, min LCMS RT, min 0.48 1.09 1.39 rn 1.29 0.39 0.39 1—H LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD 攀實例3 實例3 _ 實例3 實例3 實例3 實例1 實例3 實例4 名稱 N- {[3-胺基小(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]甲基}-N-苄基-N’，N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(47) r—. rn 鍩味S 朵皆_ ^ ^ X cA 1砩 3-(3,4-二氫喹啉-1(2印-基曱基)-1-(5-曱基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(49) 3-{[乙基(苯基)胺基]甲基}-l-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基户比咯啶-3-胺(50) 3-(2,3-二氫-1H-吲哚小基甲基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺(51) :N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-n比嗜· 并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]曱基}-6-氯噠嗪-3-胺(52) (3S)-3-({[(5-甲基異噁唑-3-基）甲基]胺基}曱基)-1_(5-甲基-7H-吼口各并[2,3-d]喷咬-4-基)°比洛°定-3-胺(53) 3- {[(環丙基甲基)胺基]甲基}-l-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4- 基)吡咯啶-3-胺(54) op 121669.doc -186- 200817408

谫晕赛S裏 bO 裘 ^ δ 0.012 0.014 0.0287 0.123 0.0035 'HNMR δ5 ppm (500 MHz，甲醇-心）8.07 (s, 1H)，6·95 (s，1H)，4.04 (m，1H)，3.88 (td, /=9.59, 4.15 Hz, 1H), 3.80 (m? 1H), 3.70 (d, /=11.40 Hz, 1H), 3.49 (q, J=6.91 Hz, 1H), 2.99 (s? 2H), 2.71 (d, /=7.26 Hz, 2H), 2.45 (s5 3H), 2.12 (ddd, /=12.57, 8.55, 8.42 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.18 (t, /=7.00 Hz, 1H), 1.06 (m, J=8.03, 8.03, 4.92, 3.89 Hz, 1H)? 0.60 (q, J=5.0\ Hz, 2H)，0.28 (q，J=4.84 Hz，2H) (400 MHz，甲醇-心）δ 8.34 (s，1H)， 7.44 (t，1Η)，7.24 (s，1Η)，6.11 (d, 1Η), 5.97 (d，1H) 4.30 (d, 1H), 4.17-4.24 (m,2H)? 4.15 (d, 1H)? 3.75-3.83 (d, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H)? 2.48-2.52 (m, 1H) 2.46 (s5 3H) (DMSO-為）11.32 (s，1H), 8.52 (bs，1H)， 8.04 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.70-3.32 (m5 6 H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H). (DMSO-為）11.30 (s，1H)，8·49 (bs，1H)， 8.02 (s，1H)，7.76-7.74 (m，3H)，6.92 (s， 1H), 3.70-3.32 (m, 8 H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1-97 (m，4H)。 APCI 酸鹼性 382.3 (MH+) 394.3 (MH+) MS 峰值1 (峰值2) 391.3 340.2 HPLC RT, min 5.83 3.19 寸 LCMS RT, min 2.61 0.24 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS STD X 樂實例3 實例1 實例2 實例2 實例2 名稱 3-{[(4-氯苯基)（甲基)-胺基]甲基}-1-(5-氣-7H-n 比咯并[2,3-d]嘧 0定-4-基)°比嘻咬-3-胺(55) 6-({[(3S)各胺基-1-(5-甲基-7H-°比口各并[2,3-d]°S淀-4-基)0比洛唆-3-基]甲基}胺基)。比啶-2(3H)-酮 (56) N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆-4-基）吼洛咬-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(57) N-{[3-胺基-1-(5-曱基-7H-吡咯并[2,3 -d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3 -基]曱基}嘧啶-2-胺(58) N-{[3-胺基吼咯并[2,3-b]吡啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}-5-氯嘧啶-2-胺(59) 5 ^Τ) 00 IT) OS 121669.doc -187- 200817408 f

。ς9_09ί#^X 谫娄赛s系 η < α 0.0504 0.0335 2.69 0.0641 0.0215 lHNMR δ, ppm (400 MHz，DMSO-40 11.3 (s, 1Η), 8.02 (s, 1H), 7.50 (t5 1H), 7.26 (m5 3H), 6.92 (s，1H), 4_04 (s，2H), 3.88 (m，1H)，3.74 (m? 2H), 3.48 (d, 1H), 2.30 (s? 3H), 2.05 (m，1H)，1.84 (m，3H)。 (400 MHz, OMSO-d6) 11.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)，7·50 (t，1H), 7.26 (m, 3H)， 6.92 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 2.30 (s5 3H), 2.05 (m, 1H)，1·84 (m，3H)。 1(400 MHz，DMSO-為）11.34 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H)? 7.50 (t5 1H), 7.26 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (m? 1H), 3.74 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 3H). (400 MHz，DMSO-&) 8.20 (d，2H)，7-50 (t, 1H), 7.26 (m? 2H), 4.01 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m，1H)。 (400 MHz, DMSOO 11.40 (s，1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.3 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.95 (dd5 1H), 3.80 (d, 1H), 3.74 (m, 1H)，3.49 (d，1H), 2.74 (q, 2H)， 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。 APCI 酸驗性 MS峰值 1 392.4 1 _1 392.4 392.4 ! 403.4 406.4 HPLC RT, min LCMS RT, min rn rn 寸 CN wo <N LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD 擊實例60 實例60 實例60 實例60 名稱 41-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶·4-基)-3-(3-三氟曱基-苯氧基曱基)吡咯啶-3-基胺(60) (3R)-l-(5-甲基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-{[3-(三氟甲基)-苯氧基]甲基比咯咬-3-胺(61) (3S)-l-(5-甲基-7H』比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-{[3-(三氟曱基）苯氧基]甲基}吡咯啶-3-胺(62) 胺基-3-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基比咯啶小基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(63) 1 -(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吼咯啶-3-胺(64) 121669.doc -188- 200817408 /¾ \ ί% it | itl < ^ 0.0948 'HNMR δ5 ppm (400 MHz，DMSO-成)11.38 (s，1H), 8·02 (s，1H), 7.12 (t，1H)，6.89 (s, 1H)， 6.72 (t5 3H), 3.94-3.67 (m, 6H), 3.43 (d, 1H)，2.70 (q，2H)，2.23 (s，3H)，2.02 (m, 1H)，1.77 (m，1H)，1.17 (t，3H)。 APCI 酸鹼性 MS峰值 1 352.4 HPLC RT, min LCMS RT, min 寸 CN LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD 實例60 名稱 1-(5-乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)-3-[(3-甲基苯氧基)甲基;hb咯啶-3-胺(65) 5 121669.doc 。0061洲99冢馭^^ 谱I 雲轉 < 5 go含 c ❹ 0.701 0.126 寸 τ-Η 1—Η 0.0623 1 α, t〇" i z X (400 MHz，DMSO-為）11.28 (s，1H), 8.00 (s，1H)，7.66 (s, 2H), 7.47 (m，2H)， 6.90 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.42 (d，1H)，3_34 (m，2H), 2.17 (s，3H)， 1.95-1.87 (m，4)。翻S。么二'辛Η 鄕_ Sffi二益夺 (400 MHz, DMS0-為）11.9 (s, 1Η)，8.55 (m,2H),8.23(s,lH)，7.49(d，2H)，7.39-7.15 (m, 4H)? 6.80 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.10-3.82 (m，6H)，2.37 (s，3H)。 APCI 酸驗性 MS 峰值1 408.1 2§ On cn cn 320.3 351.3 HPLC RT, min LCMS RT，min (N 寸· r-H (N <N 0.65 LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD 製備名稱 1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-((3-(三氟曱基)苯硫基)·甲基)-0比咯啶-3-胺(66) 1-(5-甲基-7H-n比咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)-3-{2-[3-(三敦甲基)-苯基]乙基}ϋ比洛唆-3-胺(67) (E)-3-(3-三氟甲基)苯乙烯基)-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)-3-胺(68) N-((3-胺基-1-(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)苯甲醢胺(69) 實例 ig VO $ -189- 200817408- f %

K 谱矣 < C ο ο 0.00797 0.000269 0.0114 'HNMR δ5 ppm (500 MHz，甲醇-^) 1.97-1.99 (1Η，m), 2.15-2.18 (1H, m), 3.64 (2H，d)，3.76 (1H，d)，4.01 (1H，d)，4.04-4.09 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H，s)，7.84 (1H，s), 8.10 (1H，s) (500 MHz，甲醇-心）1·95-2·01 (1H，m)， 2.17-2.23 (1H? m), 2.46 (3H, s), 3.58-3.67 (3H? m), 3.91-3.94 (2H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 6.94 (1H，s)，7.39-7.41 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.07 (1H, s)。 (500 MHz，曱醇-心)8.07 (s, 1H)，7.80 (q, /=8.64 Hz，1H)，7.10 (q，/=8.12 Hz, 2H)，6.94 (s，1H)，3.98 (m, 3H)，3.65 (m， 3H)，2.87 (q，J=7.08 Hz，2H)，2.17 (m， 1H), 1.97 (m, 1H), 1.30 (t, 7=7.26 Hz, 3H)。 (500 MHz，甲醇-‘)8.06 (s，1Η)，7.83 (d, 2H), 7.49 (d5 J=8.81 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.86-4.05 (m, 3H)，3-60-3.70 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.96-2.03 (m，1H)。 < ^ m 对寸 oo CN CO cn s 寸寸 s m HPLC RT, min LCMS RT, min 04 CN S CN LCMS/ HPLC 方法 GO · 画s 擊 '蕃 N-(((S)-3-胺基-1-(5-氯-7H』比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基户比咯啶-3-基)甲基M-氣苯甲醯胺(70) N-(((S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-0比σ各并[2,3 -d]癌咬-4-基)°比口各啶-3-基)甲基)-2-氣苯甲醯胺 (71) tO ψώ ^ A 4硪二 A ^ 岑〒$ ΙΙδ r ^ ^ fs Z宇奴匕土 A饍 ^ X ώ寸、1 +球4 ^ ψ ^ Ζ ^ ^ ^ v ^ lii _ ^參m 一 5 IK 〇 r—< 121669.doc -190- 200817408- f 窆11耸 ί 1 < ^ 0.185 C 0.523 0.177 0.00267 0.00377 lHNMR δ5 ppm (DMSO-為）11.23 (s，1H)，8.02 (s，1H), 7.75 (bs, 1H), 7.48 (d5 J=7.9 Hz., 1H), 6.95-6.92 (m5 2H)? 6.78 (d, J=7A Hz., 1H)，6.67 (bs，1H)，3.81-3.70 (m，4H)， 3.59 (d, J-10.8 Hz.? 1H), 3.32-3.25 (m, 3H)，3.19 (d, J=5.8 Hz.，1H)，2.30 (s, 3H), 2.19 (s，3H), 2.04 (s，3H), 1.90-1.71 (m, 4H) 〇 (500 MHz，甲醇-‘）1 91-1.98 (1H, m)， 2.02-2.14 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.38 (3H, s)? 3.77-3.85 (7H, m)5 3.88-3.92 (2H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 6.91 (1H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.26-7.29 (2H，m), 8.05 (1H，s)。 (500 MHz，曱醇-心）2.39-2.64 (5H，m)， 3.29 (2H, m), 4.13-4.22 (4H, m), 7.22 (1H, s), 7.56-7.61 (2H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.88-7.90 (2H, m), 8.32(1H? S) 0 4 NMR (500 MHz，甲醇-心）1.97-2-02 (1H, m), 2.14-2.20 (1H? m), 3.64 (2H, d), 3.77 (1H, d), 4.01 (1H, d), 4.03-4.11 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.89-7.92 (2H, q), 8.10 (1H, s) (500 MHz，曱醇-心）1.97-2.02 (1H，m)， 2.14-2.20 (1H, m), 3.64 (2H, d), 3.77 (1H, d), 4.01 (1H, d)? 4.03-4.11 (2H? m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.89-7.92 (2H? q), 8.10 (1H, s) APCI 酸鹼性 MS 峰值1 394.6 423.52 387.3 389.1 1_ 376.5 HPLC RT? min LCMS RT, min 5.95 0.70 2.31 1.94 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS STD LCMS 極性 LCMS 極性架實例69 實例69 名稱 HP-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲 (75) l-{[3-胺基-1-(5-曱基比洛并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]曱基曱氧基乙基)-3-苯基脲(76) N-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]曱基}苯磺醯胺(77) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-口比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-4-氟苯甲醯胺(78) 1 N-{[(3R)-3-胺基-1-(5-氣-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺(79) 5 r- 00 Os 121669.doc -191 - 800 2 L at： it 5 舊S系 1 1 0.00424 0 0.003464 0.00163 0.00915 0.01109 0.006435 'HNMR δ, ppm (500 MHz，曱醇1.96-1.99 (1H, m)5 2.17-2.19 (1H, m), 3.66 (2H? d), 3.78 (1H，d)，4.02 (1H, d)，4.04-4.10 (2H, m), 7.19 (1H, s)5 7.21-7.23 (1H, t), 7.25-7.29 (1H, t), 7.31 (1H, m), 7.72(1H, t), 8.12 (1H, s) (500 MHz，曱醇-‘）1.92-1.98 (1H, m)， 2.10-2.16 (1H, m)5 3.62 (2H? d)3 3.73 (1H, d)5 3.96 (1H, d), 3.97-4.10 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m)5 8.07 (1H? s) (500 MHz，甲醇-心）1.92-1.99 (1H，m)， 2.10-2.19 (1H, m)? 3.61 (2H, s)5 3.73 (1H, d)5 3.98 (1H? d), 4.03-4.06 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.75-7·76 (1H，m), 8.08 (1H，s) (500 MHz，甲醇-^) 1.97-2.02 (1H, m)， 2.13-2.19 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.76 (1H, d), 4.01 (1H, d)5 4.03-4.11 (2H? m), 7.19 (1H, s), 7.58-7.62 (1H, t)5 7.66-7.68 (1H, dd), 7.72-7.75 (1H? dd)? 8.10 (1H, s) (500 MHz，甲醇-‘）1.96-2.01 (1H，m)， 2.13-2.19 (1H，m)，3·65 (2H，s)，3.77 (1H，d)，4.01 (1H，d)，4.03-4.13 (2H，m)， 7.19 (1H, s), 7.33-7.38 (2H? m), 7.70-7.73 (1H, t), 8.11(1H, s) (400 MHz，甲醇-‘）1.93-1.99 (1H, m)， 2.14-2.20 (1H, m)5 3.59 (2H, s)5 3.76 (1H, d), 3.98-4.12 (3H, m), 7.17 (1H, s)? 7.34-7.48 (3H, m), 8.09 (1H, s) APCI 酸驗性 MS 峰值1 389.4 407.3 407.3 423.3 423.1 406.3 HPLC RT, min LCMS RT, min 1.97 2.08 2.01 1.74 00 r"H LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS STD LCMS 極性 LCMS STD 實例70 實例70 實例70 實例70 實例70 實例70 名稱 1 _皆— ^ (N 2 ^ cA N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H』比口各并[2,3-(1]°¾咬-4-基)°比洛咬-3-基]甲基}-2,3-二氟苯甲醯胺 (81) ί V t 硪球4 鍥譬" 士 cA硪 ^ (N Z 泠 A ?s ώ Φ _ ί-H ^ tn ψ ^ =味二 ^ Λ ^ ^ ^ ^ Tj* CN ^ ^ 4 ^ of r Z 竣 rA N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-口比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-2-氣苯甲醯胺(85) 5 取’ g 00 S s 121669.doc -192- 200817408-

^ 1 1 1 0.0175 C 0.007575 0.0018 0.002775 [HNMR δ, ppm (500 MHz，甲醇-心,）8.21 (s, 1H)，7·98 (s，1H)，7_86 (d，J=8.29 Hz, 2H), 7.49 (d, J=6.74 Hz, 2H), 4.14 (m5 2H), 4.03 (d, J=11.40 Hz, 1H)，3.86 (d,/=11.92 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.29 (m5 1H), 2.13 (m, 1H) (DMSO-^) 11.31 (bs, 1H), 8.60 (t, J=5.7 Hz., 1H), 8.05 (s? 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.425-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.68 (d5 7=10.9 Hz, 1H), 3.46-3.43 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.98-1.74 (m, 4H). 19F NMR (DMSO〇 δ, ppm: -138.9, -141.1 o (500 MHz，甲醇-‘）8.05 (s，1H)，7.83 (d5 J=6.29 Hz, 2H), 7.49 (d, /=8.29 Hz, 2H)，6·93 (s, 1H)，3.85-4.05 (m，3H)， 3.57-3.67 (m, 3H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.10-2.20 (m，1H)，1.90-1.98 (m，1H)， 1.28(t?y=7.26 Hz, 3H) (DMSO-^) 11.35 (bs5 1H), 8.60 (t? J=5J Hz.,lH), 8.05 (s, 1H), 7.59-7.547 (m5 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.31-2.27 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.93-3.87 (m? 1H)? 3.74-3.69 (m, 1H), 3.70 (d, J=10.9 Hz., 1H), 3.46-3.38 (m, 3H), 2.76 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.96-1.73 (m, 4H), 1.18 (t5 /=7·3 Hz，3H). 19F NMR (DMSO〇 δ, ppm: -139.0, -141.1。 APCI 酸鹼性 396.4 (M+l) 387.2 (M+l) 399.4 (M+l) 401.2 (M+l) MS 峰值1 HPLC RT, min 5.07 v〇 Kfl .S S ε LCMS/ HPLC 方法 X 實例69 實例71 實例69 實例71 名稱 ^ ^ 二a滅寧〒$ 白皆《Λ 一 N-{[(3S)-3-胺基小(5-甲基-7H-吡咯并P，3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-2,3-二氟苯甲醯胺(87) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-°比σ各并[2,3 -d]喊唆-4-基户比口各啶-3-基]甲基}-4-氣苯甲醢胺 (88) E ^饍 ^ ί 硪X蚪 — 你ΟΊ ψ ^ V ^ ^ w 00 00 00 S 121669.doc -193- 200817408- 1 1 0.03945 C 0.003915 0.00303 0.001905 aHNMR δ5 ppm ^4· CN ff\ Φν * · 3跑旦1 ^ iQ ^ κ ^ Ή% ^ ^ VO § 〇 (400 MHz，甲醇-‘）1.21-1.25 (3Η, t)， 1.85-1.92 (1H, m)，2.04-2.11 (1H，m)， 2.43 (3H, s), 2.78-2.81 (2H, q)5 3.51-3.60 (3H, m), 3.85 (1H, d)? 3.86-3.97 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6.87 (1H? s), 8.01 (1H, s) (DMSO-^) 11.3 (bs5 1H)? 8.56 (t,/=5.7 Ηζ·, 1H)，8.04 (s，1H), 7.94 (dd, J=8.8， 5.7 Ηζ·, 2H)，7.30 (dd, /=8.8, 8.8 Hz” 2H)，6.93 (s, 1H), 3.88-3.82 (m，1H)， 3.75-3.71 (m，1H), 3.68 (d，/=10.9 Hz.， 1H), 3.47 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.73 (m，4H). 19F NMR (DMSO-為)δ， ppm: -110.0 o (DMSO-d6) 11.3 (bs, 1H), 8.57 (t,J=5.9 Ηζ·, 1H)，8.04 (s，1H), 7.95 (dd，J=S.S, 5.7 Hz,} 2H), 7.31 (dd, J=8.8, 8.8 Hz.? 2H), 6.90 (s, 1H)? 3.91-3.86 (m, 1H), 3.73-3.71 (m，1H)，3.70 (d，J=10.3 Hz” 1H), 3.46-3.34 (m, 3H), 2.75 (q, J=7.3 Hz., 2H), 1.97-1.71 (m, 4H), 1.18 (t, J=13 Hz, 3H). 19F NMR (DMSO-^) δ, ppm: -110.0 o APCI 酸鹼性 398.0 (M+l) 386.2 (M+l) 383.3 (M+l) MS 峰值1 370.4 HPLC RT, min 2.72 1 1.51 LCMS RT, min o (N LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 PQ PQ 攀實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-ϋ比洛并[2,3-(1]喊唆-4-基)°比口各啶-3-基]甲基}-2,3-二氟苯曱醯胺(90) ώ .. f ψ 3 4砩 ‘ 已 s皆…ί Z ^ ^ rn ί ^ ^ 辦更键资·滅资' 二 # _ ψ ^ 岑〒$ 苧皆…& 1 ^ ^ ^ tO τ ^ ¥ 蝴謦t 寧〒$ 白竣6 & 5 5： s； 121669.doc -194- 800 2 5.,^ 舊s蔡 bO ^ ^ & 0.009225 C 0.00433 0.00771 0.000979 0.000683 'HNMR δ5 ppm (DMSO-J5) 8.53 (t, J-5.7 Hz., 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (dd, 7=8.8, 5.7 Hz., 2H), 7.30 (dd, /=8.8, 8.8 Hz., 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.71 (¢1,/=11.4 Hz.? 1H), 3.57 (d?J=11.4 Hz., 1H), 3.47 (d, J=5.1 Hz.? 2H)? 3.48-3.46 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 4H). 19F NMR (DMSO-^) δ, ppm: -110.0 o (400 MHz，甲醇0.88-0.93 (3H，t)， 1.58-1.67 (2H, q), 1.86-1.93 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m)? 3.50-3.61 (3H, m), 3.83(1¾ d), 3.85-3.97 (2H, m), 6.41 (1H? s), 6.88 (1H, s), 8.01 (1H, s) (500 MHz，甲醇-心)8·22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.02 (d, /=11.92 Hz, 1H), 3.85 (d,/=11.40 Hz, 1H), 3.70 (q，/=13.82 Hz, 2H), 2.28 (m? 1H), 2.12 (m, 1H) (500 MHz，曱醇_‘) 8_07 (s，1Η), 7_79 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.94 (s, 1H)? 4.02 (t, 7=9.07 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H)? 3.66 (m, 3H), 2.44 (s? 3H)? 2.18 (m, 1H)? 1.99 (m, 1H) (400 MHz，甲醇1.24-1.28 (3H, t), 1.90-1.95 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, q), 3.56-3.65 (3H, m), 3.88-4.02 (3H? m), 6.91 (1H, s)5 7.18-7.28 (2H5 m), 7.49-7.53 (1H5 m), 7.67-7.71 (lH,m)，8.03(lH,s) APCI 酸鹼性 380.2 (M+l) MS 峰值1 384.4 398.4 387.4 383.4 HPLC RT, min m LCMS RT, min <N 1-H 〇 H in 0.49 LCMS/ HPLC 方法 PQ LCMS 極性 LCMS STD LCMS STD LCMS STD 實例71 實例69 實例69 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶各基]甲基卜4-氟苯甲醯胺 (94) N-{[(3R)-3-胺基-1-(5-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基卜5-甲基異噁唑-3-曱醯胺(95) 土 A饍 ^ ^ ^ —球Λ 115, N-{[(3S)-3-胺基小(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-2,4-二氟苯甲醯胺(97) 鍥〒砩 ι m m ^ (N Os 121669.doc -195- 200817408-

谱卷 S s ^ ^ 1 < ^ 0.0186 C 0.00972 0.015 0.014 0.00487 0.00674 a & 〇〇 Z X (400 MHz，甲醇-石）δ: 8.15 (s，1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (t, J=8.31 Hz, 1H), 7.30 (m，2H)，4.06 (m, 2H), 3.92 (d， /=11.22 Hz, 1H)? 3.75 (d, /=11.63 Hz, 1H)，3.64 (q，J=13.71 Hz，2H)，2.19 (m， 1H)，2.02 (m，1H) (400 MHz，甲醇-心）8.04 (s，1Η)，7.53 (dd，J=8.72, 5·82 Hz，1H)，7.30 (dd，1H)， 7.15 (dt, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m，2H)，3.60 (m，3H)，2.42 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 1H) (400 MHz，曱醇-‘）8.03 (s，1H), 7.43 (m5 1H), 7.25 (m5 2H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (m, 4H)? 3.62 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.96 (m, 1H) (500 MHz，f.-^)8.07(s，lH)，7.66-7.78 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 3H)? 2.44 (s, 3H), 2.09-2.25 (m, 1H)? 1.93-2.03 (m, 1H) (500 MHz，甲醇-木）8.06(3，1«：),7.62-7.79 (m, 1H), 7.21-7.44 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.81-4.09 (m, 3H), 3.51-3.72 (m, 3H), 2.87 (q5 /=7.43 Hz, 2H), 2.08-2.21 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 1H), 1.30 (t5 /=7.26 Hz, 3H) (400 MHz，甲醇1.92-1.98 (1H，m)， 2.09-2.16 (1H, m)? 3.60 (2H? s)5 3.72 (1H, d)，3.91-4.07 (3H，m)，7·13 (1H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.55-7.57 (1H? m), 7.62-7.65 (1H, m), 8.05 (1H, s) APCI 酸驗性 MS 峰值1 414.4 402.9 387.2 403.4 417.4 389.4 HPLC RT, min LCMS RT, min r—H t-H T—« 0.74 0.39 0.71 0.86 <N <N LCMS/ HPLC 方法 LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS STD LCMS 極性樂實例69 實例69 實例69 實例69 實例69 實例71 名稱 N-{[(3S)-3-胺基小(5-氰基-7H-0比0各并[2,3-d]嘴°定-4-基）σ比口各啶-3-基]甲基}-4·氣-2-氟苯曱醯胺(99) K ¢- T 4 ^ t Λ 碥麥Λ 绪亏砩安硃砩2 z ^ ^ ϋ N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-曱基-7H-0比口各并[2,3-d]哺°定-4-基）σ比口各啶-3-基]曱基}-2,5-二氟苯甲醯胺(101) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯唆-3-基]甲基}-4-氣-2-氟苯甲醯胺(102) X ^ ί Ή 碥¥工鍥〒_ 1 m to 泠珠砩s ± f ψ η N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-«比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-3-氟苯甲醯胺(104) 5 §； O 〇 S s t—1 r-H 121669.doc -196- 200817408- % % 雲签零 1 1 0.0107 C 0.0025 0.0011 0.00251 0.00586 1 D. CO S Z X (400 MHz，曱醇-^) 1.22-1.26 (3Η，t), 1.88- 1.94 (1H，m)，2.07-2.14 (1H，m), 2.78-2.84 (2H, q), 3.54-3.63 (3H, m), 3.88- 3.98 (3H, m), 6.89 (1H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.43-7.49 (1H5 m), 7.54-7.58 (1H, m)5 7.63-7.66 (1H, m), 8.01 (lH，s) (500 MHz，曱醇-心）8.12化111)，7.41-7.50 (m，1H), 7.22-7.33 (m，2H), 7.19 (s, 1H), 3.94-4.17 (m, 4H)? 3.78 (d, /=11.40 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 2H)? 2.12-2.22 (m5 1H), 1.94-2.04 (m, 1H) (500 MHz，甲醇-心）8.12 (s，1H), 7.56 (dd, /=8.55, 5.96 Hz，1H), 7.33 (dd, /=8.81, 2.59 Hz, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 3.98-4.20 (m? 3H), 3.79 (d, /=11.92 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H) (500 MHz，曱醇-心）8.12 (s，1H)，7.85 (d, /=7.78 Hz，2H)，7.56 (t, /=6.74 Hz， 1H), 7.43-7.52 (m，2H)，7.19 (s，1H)， 3.96-4.19 (m, 3H), 3.80 (d, /=11.92 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)3 3.34 (s5 2H), 2.13-2.24 (m，1H)，1.97-2.07 (m，1H) (400 MHz，曱醇-‘）8.03 (s，1H)，7.82 (d, J=7.48 Hz, 2H), 7.53 (t5 J=7.06 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m，2 H)，6.90 (s，1H)， 3.85-4.05 (m，3 H)，3.54-3.68 (m，3H)， 3.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H) APCI 酸驗性 MS 峰值1 383.4 407.4 423.4 371.4 351.4 HPLC RT, min LCMS RT, min 0.52 (N (N <N 2.05 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 f ^ i m fh N-{[(3S)-3-胺基-1·(5-氯-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]曱基}-2,5-二氟苯甲醯胺 (106) f ^ i妳饍 ^ X i-4 ^ ^ ^ f 5 <N i , Γ—n 宁吒冰1 S Z ^ cA ^ -jl3 t kt% "T吁鹤 t (T) ^ ^ 入rA砩 ^ Cl ¢- Z泠rA N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺(109) ίΚ S r· ' i r-H g g 121669.doc -197- 200817408- it ξ 1 1 0.0073 C 0.0265 0.00376 0.0332 0.0176 ^NMRa, ppm (400 MHz，甲醇-心）8·02 (s，1H), 7·82 (d? J=7.06 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.45 (t5 /=7.48 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H)? 3.84-4.04 (m, 3H)? 3.53-3.69 (m, 3H), 2.83 (q? /=7.20 Hz, 2H), 2.09-2.16 (m? 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.25 (t, J=7AS Hz, 3H) (400 MHz，甲醇-石）δ 8.16 (s, 1Η)， 7.93 (s，1H)，7.82 (d，J=7.48 Hz，2H)， 7.36-7.57 (m，3H)，4.08-4.16 (m，3H), 3.95 (d5 1H), 3.77 (d, 7=11.63 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.03-2.06 (m? 1H) (500 MHz，曱醇-^) 8.11 (s5 1H)，7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.98- 4.14 (m, 3H)? 3.80 (d, 7=11.40 Hz, 1H), 3.65 (s5 2H), 2.18-2.19 (m, 1H), 1.99- 2.03 (m, 1H) (500 MHz，曱醇-心）8.12(5，1印，7.44-7.50 (m? 1H), 7.34 (d, 7=7.78 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 4.08-4.18 (m5 1H), 4.03 (d，/=11.40 Hz, 2H)，3.80 (d, /=11.40 Hz, 1H), 3.64 (dd, 2H), 2.18-2.22 (m? 1H), 1.95-1.99 (m5 1H) (500 MHz，曱醇-‘）8.08 (s，1H)，7.81 (m，1H)，7.73 (m，1H)，7.39 (m，1H)， 6.96 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (m5 1H), 2.09 (m, 1H) APCI 酸鹼性 387.2 MS 峰值1 365.5 362.4 405.4 423.4 HPLC RT, min LCMS RT, min o (N 2.04 m (N 1.96 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 1 LCMS 極性攀實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-σ比洛并[2,3-d]喷^定基）。比口各啶-3-基]甲基}苯甲醯胺(110) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-。比口各并[2,3-d] 咬-4-基）D比口各啶-3-基]甲基}苯甲醯胺(111) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-吡口各弁[2,3-d]嘴咬-4-基)11比洛咬-3-基]甲基}-3-氯苯甲醢胺(112) ώ蛑饍 t S ‘ r-H 4 ^ “ ^ ει^- Z皆cA匕 N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯唆-3-基]甲基}-3,4-二說笨甲酿胺(114) 實例〇 r—Η r-H (N Η r-H 寸 r—Η 121669.doc -198 - 800 2

谱晕 < If < ^ 0.00998 C 0.0681 0.0135 0.0124 aHNMR δ, ppm (500 MHz，甲醇-木）8.07 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.78 (d，J=7.78 Hz，1H), 7.57 (d， J=S.29 Hz, 1H), 7.47 (t, /=7.78 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.97 (m, 4H)，3.67 (m，4H)， 2.43 (s，3H)，2.20 (m，1H)，2.03 (m，1H) (500 MHz，甲醇-心）8.07 (s5 1H), 7.46 (m, 1H)? 7.34 (d? J-8.29 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (q, /=7.95 Hz, 1H)，3.92 (m, 2H)，3.65 (m, 3H), 2.45 (s5 3H), 2.21 (m, 1H), 1.97 (m, 1H) (OMSO-d6) 12.57 (bs, 1H), 8.93 (t, J=6.3 Hz.，1H)，8.84 (bs，2H), 8.31 (s， 1H)，7.60 (s，1H), 7.45-7.40 (m，2H)， 7.29-7.26 (m, 1H), 4.16-3.95 (m，4H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 (DMSO-^) 12.52 (bs, 1H), 8.93 (t, J=6.2 Hz., 1H), 8.72 (bs, 2H), 8.35 (s5 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.S Hz., 1H)，7.43 (d，J=7.8 Hz” 1H), 7.31 (t， /=7.8 Hz., 1H), 4.14-3.97 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 1H)? 3.71-3.66 (m? 1H), 2.82 (q? J=7.3 Hz.? 2H), 2.47-2.32 (m? 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.24 (t, J=73 Hz., 3H)。 APCI 酸鹼性 _ 385.1 (M+l) 403.1 (M+l) 399.1 (M+l) 401.1 (M+l) 413.1 (M+l) 415.1 (M+l) MS 峰值1 HPLC RT, min 5.98 6.95 LCMS RT, min LCMS/ HPLC 方法 ffi K 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 X ^ ^ ' #饍 ^ V ^ i m frt 安味硪白泠^ g T vi tA t Λ r 1 m to 泛味砩s s替今畜 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}·2-氣-3-甲基苯曱醯胺(117) N-{ [(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-σ比口各并[2,3-d]嘲咬-4-基）σ比口各 ϋ定-3-基]曱基}-2-氯-3-曱基苯甲醯胺(118) 5 IK 1—( T—^ vo T—^ 卜 T—K 〇〇 r-H 121669.doc -199- 2

8

谱幸 < C ^ 0.00785 C 0.0255 0.0418 0.029 0.00526 aHNMR δ, ppm (DMSO-^) 12.64 (bs, 1H), 8.92 (t, J=6.3 Hzv 1H), 8.66 (bs, 2H), 8.31 (S, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d5 J=7.S Hz., 1H), 7.42 (d? J=Hz., 1H), 7.31 (t5 /=7.8 Ηζ·, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H)，4.04-4.01 (m, 2H)? 3.78-3.74 (m, 1H), 3.70-3.67 (m? 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。 (400 MHz，甲醇-心）8.04 (s, 1H)，7.40 (m，1H), 7.07 (ddd，J=13.71，6.23, 3.32 Hz, 1H)，6·91 (s，1H)，4-01 (m, 1H)，3.88 (m? 2H), 3.63 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m，1H) (DMSO-^) 12.55 (bs, 1H), 9.05 (t, J=6.2 Hz., 1H), 8.90 (bs, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.37-7.31 (m? 2H)? 7.11-7.06 (m, 2H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H)5 3.76-3.56 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). (DMSO-為）12.66 (bs，1H)，9.00 (t, /=6.2 Hz., 1H), 8.70 (bs, 2H), 8.30 (s? 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2·37-2·30 (m, 2H), 2.28 (s，3)。 (500 MHz，甲醇-‘）1.96-2.01 (1H，m)， 2.17-2.23 (1H, m), 2.45 (3H, s)5 3.58-3.67 (3H, m)5 3.91-3.95 (2H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.32-7.37 (2H，m)，7.40-7.44 (1H，m)，8.07 (1H, s) APCI 酸鹼性 419.1 (M+l) 421.1 (M+l) 383.1 (M+l) 1 403. (M+l) 405.1 (M+l) MS 峰值1 405.1 403.4 HPLC RT, min to 0.37 5.17 5.84 LCMS RT, min 1.90 LCMS/ HPLC 方法 X K a X LCMS 極性實例71 實例71 實例71 i 實例71 實例71 名稱 κ Λ, ^ rn 4 ^ “ 苧味¥ Β 2啥rA鍩 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-°比σ各并[2,3-d]喊唆-4-基）e比口各淀-3-基]甲基}-2,3,6-三氟苯甲醯胺(120) ί T νό t Λ 鍥〒砩A 1 cn rn rH 又d伫S f ^^4 ΡΛ ‘智‘ 7： ^ cn M N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-°比111 各并[2,3-d] °密唆-4-基）D比口各咬-3-基]甲基}-2-氣-3-氟苯甲醯胺(123) 實例 ON 1—< 1—t CN 122 <N 121669.doc -200- 200817408- r

士 1 窆11袁 ^ 1 < 3 0.00691 C 0.0139 0.0199 0.0362 0.0147 0.00334 'HNMR δ, ppm (500 MHz，甲醇1.97-2.02 (1H，m), 2.16-2.22 (1H? m), 3.62 (2H, s), 3.79 (1H, d), 4.00-4.12 (3H, m), 7.18 (1H? s)? 7.32-7.36 (2H, m)5 7.39-7.43 (1H, m), 8.11 (lH，s) (400 MHz，甲醇〇 1·28_1·32 (3Η, t)， 1.93-1.98 (1Η, m), 2.14-2.18 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, q), 3.55-3.66 (3H, m), 3.92-4.04 (3H, m)? 6.94 (1H, s)5 7.31-7.37 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 8.07 (1H, s) t-M Hp(二 .K <N .- 忍二s旦〇〇〇 00 H a 一 o ^ ^ s ^ g 二a ' $ S—s (400 MHz，甲醇-‘)8.04 (s, 1H)，7.37 (d5 7=7.89 Hz, 1H), 7.32 (t, /=6.85 Hz, 1H)，7.22 (m, 2H)，6.91 (s，1H), 3·93 (m， 4H), 3-61 (m, 4H)，2.42 (s, 3H)，2.37 (s, 3H), 2.16 (m, 1H)? 1.96 (m? 1H) (500 MHz，甲醇-心）1.30-1.33 (3H，t)， 1.93-1.97 (1H, m), 2.15-2.23 (1H? m), 2.87-2.92 (2H, q), 3.56-3.66 (3H, m), 3.92-4.06 (3H, m), 6.94 (1H, s)? 7.39-7.41 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m)5 8.07 (1H, s) (500 MHz，甲醇-心)8.10 (s, 1H), 7.79 (m，1H), 7.71 (m，1H)，7.38 (m，1H)， 7.18 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (d, 7=11.40 Hz? 1H), 3.77 (d, 7=11.92 Hz, 1H)，3.63 (s, 2H)，2.16 (m，1H)，2.00 (m, 1H) APCI 酸驗性 MS 岭值1 423.3 417.4 _ 387.1 (M+l) 365.1 (M+l) 399.5 407.3 HPLC RT, min LCMS RT, min 2.16 o (N 0.34 0.49 STD o <N <N <N LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性樂實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱宇A缕 ώ 4 ^ ^ 5, ΟΙ ^ Φ <Ν i 苧ί巧艺 Ζ 泠 Γ0 C χ ^ ^ η： 1 ^ ttu s皆今畜 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]曱基卜2,6-二氟苯甲醯胺(126) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯唆-3-基]甲基}-2-曱基苯甲醯胺 (127) χ ψ Μ f n i m ca. 泠味辦 z f ¥ ^ ^ ώ ^ K 4瘤 ^ s ‘ —t丨1 4°^1 ^ -4 _竽— i f~p 苧味辦a Z 皆 rA 5 5 IK (N t—^ 00 (N r-H 121669.doc -201 - 200817408- 谱桊 ^ δ 0.00906 C 0.01 0.0175 0.00447 lH NMR δ, ppm (500 MHz，曱醇-‘）8.13(5，111)，7.42-7.59 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H)5 3.96-4.18 (m, 3H), 3.81 (d, J=11.92 Hz, 1H)，3.59-3.71 (m，2H)，2.14-2.24 (m, 1H)? 1.96-2.04 (m, 1H) (400 MHz，曱醇-‘)8.10(5，1印,7.12-7.42 (m, 4H), 3.94-4.15 (m, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.60 (S, 2H), 3.33 (S? 1H), 2.38 (s5 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H) (400 MHz，曱醇-‘)8.04 (s，1H)，7.40 (m5 7=11.06, 11.06,5.92,5.19 Hz, 1H), 7.07 (m，1H), 6.91 (s，1H)，4.01 (m，1H), 3.89 (m, 2H), 3.61 (m? 3H), 2.85 (q, /=7.20 Hz, 2H)? 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.27 (t, 7=7.27 Hz, 3H) (400 MHz，甲醇-^) 8.02 (s，1H), 7·84 (m，1H), 7.74 (d，J=7.89 Hz，1H)，7.54 (d，《7=7.89 Hz，1H)，7.44 (t, /=7.89 Hz， 1H)，6.90 (s，1H)，3.93 (m，3H)，3.60 (m， 3H)，2.83 (q, J=7.48 Hz，2H)，2.13 (m, 1H)? 1.94 (m, 1H), 1.25 (t, /=7.48 Hz, 3H) (500 MHz，甲醇-心）8.19 (s，1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd, 7=8.55, 5.96 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.81, 2.59 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H)，4.02-4.19 (m, 2H), 3.96 (d， J=11.40Hz，1H), 3.81 (d5/=11.40 Hz, 4H)，3.65(dd，2H)，3.36(s,lH)，2.21-2.27 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H) APCI 酸鹼性 385.4 419.1 (M+l) 399.1 (M+l) 414.4 MS 峰值1 407.5 HPLC RT，min LCMS RT，min LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 f W Μ X ^ ^ ^ i ^ ώ— ^ VO ^ Ψ ^ i ζΖΡ 苧Ϊ 4豸 Z ^ cn ^ N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H』比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基卜2-曱基苯曱醯胺 (131) N-{[(3S)-3_ 胺基-1-(5-乙基-7H-°比p各并[2,3-d]σ密咬-4-基）。比洛啶-3-基]曱基}-2,3,6-三氟苯甲醯胺(132) X ^ ^ ^ f M ^ Ψ z i m rrt S皆…贫 z宇智匕 N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-氰基-7H-0比洛并[2,3-d]。密。定-4-基）σ比洛啶-3-基]甲基}-2-氣-4-氟苯甲醯胺(134) 實例 T-H ΓΠ r-H (Ν m r—( m r-Ή 121669.doc -202- 800 2

1 s ^ tJ) ^ ^ δ aHNMR δ, ppm (500 MHz，曱醇-‘）8.20 (s, 1H)，7·97 (s5 1H), 7.46-7.51 (m5 1H), 7.21-7.33 (m, 2H)，4.06-4.19 (m，2H)，3_99 (d, 7=11.40 Hz, 1Η),3·81 (d，J=11.40Hz, 1H)，3.67 (dd, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H) (500 MHz，甲醇8.07 (s，1H)，7.55 (t, 1H), 7.33 (d, 7=8.81 Hz, 1H), 7.18 (t, 7=8.55 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.89-4.06 (m, 3H), 3.55-3.68 (m, 3H), 2.89 (q, /=7.26 Hz, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H)? 1.94-1.99 (m, 1H)5 1.31 (t5 J=7.26 Hz, 3H) (500 MHz，甲醇-心¥) 8.07 (s，1H)， 7.41-7.50 (m，1Η)，7.23-7.33 (m，2H)， 6.94(s，lH)，3.89-4.04(m，3H)，3.59-3.69 (m5 3H), 2.88 (q, 2H), 2.13-2.21 (m? 1H), 1.93-2.02 (m? 1H), 1.30 (t, 3H) (400 MHz，曱醇-‘）8.05 (s，1Η), 7.54 (dd，/=8.52, 6.02 Hz, 1H)，7.29 (d, 3H), 7.10-7.18 (m, 1H)，7.05 (d, *7=3.74 Hz， 1H)? 6.64 (d, 1H)? 3.98 (br. s, 3H), 3.53-3.76 (m, 4H)，2.19 (d，1.63 Hz，1H)， 1.98 (d, 7=4.57 Hz, 1H) (400 MHz，甲醇7.37-7.55 (m，1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.05 (d, /=3.74 Hz, 1H)，6.63 (d，J=3.74 Hz，1H)，3.98 (br. s·， 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.63 (d, /=4.98 Hz, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.09-2.23 (m，1H)，1.93-2.03 (m，1H)。 APCI 酸鹼性 460.4 416.4 401.3 389.5 373.4 MS 峰值1 HPLC RT, min LCMS RT, min LCMS/ HPLC 方法實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯咬-3-基]甲基}-2,5-二氟苯曱酿胺(135) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吼11 各并[2,3-d] °密唆-4-基）。比口各啶-3-基]甲基}-2-氣-4-氟苯甲醯胺(136) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-口比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）。比咯啶-3-基]甲基}-2,5-二氟苯甲醯胺(137) N-{[(3S)-3-胺基-l-(7H-« 比咯并 [2,3-d] 0密σ定-4-基)ϋ比洛咬-3 -基] 甲基}-2-氯-4-氟苯甲醯胺(138) N-{[(3S)-3-胺基-l-(7H-n比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)^比咯啶-3-基] 甲基}-2,5-二氟苯甲醯胺(139) ¥ r-H m r-H η 〇〇 m 〇\ m r-H 121669.doc -203 - 800 2 谫娄 I tf lHNMR δ, ppm (500 MHz，曱醇-‘）8.07 (s，1H)，7·46 (m，1H)，7.34 (d，/=8.29 Hz，1H)，7.21 (t， J=8.81 Hz，1H), 6.94 (s, 1H)，4.04 (m, 1H)，3.92 (m，2H), 3.64 (m，3H)，2.89 (q， J=7.60 Hz，2H)，2.19 (m，1H)，1.94 (m， 1H), 1.31 (t,J=7.52 Hz, 3H) (500 MHz，甲醇-心）8.07 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.03 Hz, 1H)? 6.94 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.92 (m, 2H)? 3.64 (m5 3H)? 2.88 (q, J=126 Hz, 2H)? 2.17 (m? 1H)? 1.94 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.52 Hz, 3H) (500 MHz，曱醇-心)8.08 (s, 1H), 7.39 (d5 7=7.78 Hz, 1H), 7.35 (t, /=7.00 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.99 (m5 2H), 3.92 (d, /=10.89 Hz, 1H), 3.61 (m, 3H), 2.89 (q, J=7A3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.26 Hz, 3H) (500 MHz，甲醇-‘)8·08 (s，1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.81 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H)，4.03 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (d， /=10.89 Hz, 1H), 3.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (m5 1H), 2.00 (m, 1H) (500 MHz，甲醇-心）8.07 (s，1Η)，7.54 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.93 (m, 2H)，3·63 (m，3H)，2·45 (s，3H), 2.19 (m, 1H), 1.99 (m, 1H) APCI 酸驗性 417.2 (M+l) 401.2 (M+l) 379.3 (M+l) 383.2 (M+l) 421.1 (M+l) MS 峰值1 HPLC RT, min LCMS RT, min LCMS/ HPLC 方法樂 ★ 實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]甲基}-2-氣-6-氟苯曱醯胺(140) '宇‘ tA t i| ^ i1 — 鍩^ _ ^ f ^ t〇 7 i-4 _ 2辦 z ^ ^ N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-°比口各并[2,3-d]喊咬-4-基）°比口各啶-3-基]甲基}-3-氟-2-甲基苯甲醯胺(143) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-口比σ各并[2,3-d]嘴咬-4-基）°比口各啶-3-基]甲基}-2-氣-4,5-二氟苯甲醯胺(144) 實例1 1 〇 1—^ r-H 寸 5 121669.doc -204- 200817408- ^ 1 雲轉 < $ < ^ ^NMRa, ppm (500 MHz，甲醇-石）8·23 (s，1H), 7·99 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.34 (d? J=l.7S Hz, 1H), 7.21 (t, /=8.81 Hz, 1H), 4.07-4.24 (m, 2H), 3.93 (dd5 2H), 3.63-3.78 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H) (500 MHz，甲醇〇 8.23 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7.40-7.49 (m，1H)，7.06-7.12 (m， 1H), 4.08-4.25 (m, 2H)? 3.93-4.01 (m5 1H)，3.68-3.76 (m, 2H)，3.66-3.75 (m， 1H), 2.25-2.33 (m5 1H), 2.06-2.16 (m, 1H) (500 MHz，甲醇-‘)8.13 (s，1H), 7.48-7.60 (m5 2H), 7.20 (s, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 3.79 (d, J=11.92 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H) (500 MHz，甲，-^)8.13(s,lH)，7.08-7.30 (m，4H)，3.99-4.19 (m，3H), 3.79 (d， J=11.40 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 1H)? 1.96-2.03 (m, 1H) (500 MHz，甲醇-心)8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.24-7.30 (m5 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 2H), 4.01 (d, J=11.40 Hz，1H)，3.85 (d，1H)，3.58-3.72 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H) (500 MHz，甲醇-心）8.22 (s，1Η)，7.98 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 2H), 4.07-4.22 (m, 2H), 4.00 (d, 7=11.40 Hz, 1H), 3.84 (d, 1.40 Hz，1H)，3.57-3.75 (m，3H)， 2.21-2.30 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H) APCI 酸驗性 432.4 MS 峰值1 414.5 416.5 441.4 403.4 394.5 HPLC RT, min LCMS RT, min o (N o <N (N Csj 1—H (N LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 _ LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性擊實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 χ ^ ^ f ^ id t Λ r ^ i 鸽〒硪 i rn m A, CL Γ-, ^ i f N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}-2,3,6-三氟苯甲醯胺(146) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]曱基}-2-氣-4,5-二氟苯曱醯胺(147) N-{[(3S)-3-胺基小(5-氯-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]甲基}-3-氟-2-曱基苯甲醯胺(148) z f ^ i ♦辦 iU Z f ^ ^ 5 IK r-^ 1—< r—π 121669.doc -205 - 200817408- t)J0 i Cl, 〇〇 z X i S Π ^ <N ^ v〇 00 ^ m g ?逆秘鮏5 T寸二<N d S ^ k ^ 圍_5 (500 MHz，甲醇-‘)8.09(5，111)，7.42-7.62 (m, 2H), 6.96 (s? 1H), 3.90-4.06 (m, 3H)，3.53-3.75 (m，3H)，2·89 (q，/=7.26 Hz, 2H), 2.19-2.26 (m, 1H)? 1.94-2.08 (m? 1H), 1.32 (t, J=7.26 Hz, 3H) (500 MHz，甲醇-‘)8.〇8 0，1印57.11-7.30 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 3.89-4.07 (m, 3H), 3.55-3.71 (m, 3H), 2.89 (q, /=7.60 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.31 (t, /=7.26 Hz, 3H) (400 MHz，甲醇-心）1.24-1.28 (3H，t)， 1.51-1.60 (2H, m), 1.61-1.70 (4H, m), 1.79-1.87 (3H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 278-2.83 (2H, q), 3.32-3.42 (2H, q)5 3.53 (1H, d), 3.77 (1H, d)5 3.82-3.86 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 6.89 (1H, s)? 8.03 (1H, s) (500 MHz，甲醇-心)0.57(2氏〇，1.03-1.05 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.93 (1H，m)，2.03-2.10 (1H，m)，3·42 (2H，s), 3.67 (1H，d)，3_92 (1H，d)，3.97-4.02 (2H, tn), 7.16(1H, s)? 8.07 (1H? s) APCI 酸鹼性 396.4 435.4 397.4 MS 峰值1 357.2 349.4 HPLC RT, min LCMS RT, min 1.96 1.99 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性實例71 _ 實例71 實例71 實例71 實例71 名稱 X '穿饍 ^ T ^ jAt | m 〇t 2宇卷邑 ώ ♦ ί4 t 二奴碱 Ζ i i4 X ^ ^ iSt 2 z ^ ' f嬸 X ^ ^ i cn Q, N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H』比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吼咯啶-3-基]甲基}小甲基環丙烷-曱醯胺(155) ¥ ^Τ) τ—-( r-H τ—< 121669.doc -206- 200817408- ^ δ aHNMR δ, ppm (400 MHz, OMSO-d6) 8.57 (t, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (m5 1H), 7.26 (t5 1H)? 3.95 (m? 2H), 3.66 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.42 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.82 (m，1H)。 (400 MHz，DMSO〇 11.31 (s, 1H)， 8.38 (t，1H), 8.04 (s, 1H)，7.85 (d，2H)， 6.99 (d? 2H), 6.93 (s, 1H)? 3.83 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 2.30 (s5 3H), 1.94(m, 1H)，1.74(m，1H)。 (400 MHz，DMSO〇 11.37 (s，1Η)， 8.38 (t, 1H)? 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.00 (d，2H)，6·89 (s，1H)，3.95 (m，4H)， 3.68 (d，2H)，3.40 (m, 3H), 2.72 (m 2H)， 1.90(m，3H)，1·71 (m，1H)。 (400 MHz，DMSO-為）11.92 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.31 (s? 1H), 6.96 (d, 2H), 3.90 (m, 6H), 3.48 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。 (400 MHz, DMSO〇 8.31 (t, 1H)，8.86 (d，2H)，7.81 (d，2H)，3_92 (m，2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d5 1H)? 3.52 (d, 1H), 3.41 (d，2H)，1.97 (m，1H)，1-79 (m，1H)。 APCI 酸鹼性 MS 峰值1 414.4 381.5 381.5 395.5 392.5 HPLC RT, min LCMS RT, min oi o CN o <N o (N LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 _ LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性實例87 實例87 實例87 實例87 實例87 名稱 χ ^ ^ f ^ V ^ ^ 鍥〒_ « cn ¢, X ^ H ^ f _ 2埏 X ^卜碥-兮 oi ^ ^ ^ ρ N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]曱基}冰甲氧基苯曱醯胺(158) f ^ A ί4 ^ Φ 4 1 又A _ Z 皆 rA C i替饍 pyi °? (N ^ ο T—^ & 00 ON ^T) r-H S 1—( 121669.doc -207- 200817408- r \

n bJD $ aHNMR δ, ppm (DMSO-^) 12.58 (bs5 1H), 9.00 (t, J=6.2 Hz” 1H), 8.90 (bs，2H)，8.38 (s，1H), 7.99 (d, /=7.8 Hz., 1H), 7.96 (d? /=7.8 Hz” 1H)，7·65 (t，/=7.8 Hz.，1H)，7_33 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) ； 19F NMR (DMSO-^) δ, ppm: -61.39 o (DMSO-禹）12.72 (bs, 1Η)，9.21 (t， J二6,2 Hz.，1H)，8.90 (bs，2H), 8.38 (s， 1H), 7.99 (d, /=7.8 Hz·，1H), 7.96 (d， J=7.8 Hz” 1H)，7.65 (t, /=7.8 Hz” 1H)， 7.61 (s, 1H), 4.16-4.01 (m? 4H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H) ； 19F NMR (DMSO-為）δ, ppm: -61.39。 (DMSO-^) 12.56 (bs, 1H), 9.20 (t, J=6.2 Ηζ·, 1H), 8.85 (bs，2H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J=l.l Hz., 1H), 7.95 (d, 7=7.7 Hz., 1H), 7.65 (t, J=n.l Hz, 1H), 7.16 (s5 1H), 4.18-3.97 (m, 4H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.83 (q, 7=7.3 Hz., 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.3Hz”3H) ; 19FNMR (DMSO-办）δ，ppm: -61.39。 (DMSO-為）12.52 (bs，1Η)，8.73 (bs， 3H)，8.35 (s，lH)，7.65 (，J=8.3, 8.3 Hz., 1H), 7.31 (s，1H)，7.14 (d，J=8.3 Hz·， 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz., 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 3.78-3.77 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H)，2.40 (s, 3H), 2.36 (s，3H)。 APCI 酸驗性 453.0 (M+l) 455.1 (M+l) 473.0 (M+l) 476.1 (M+l) 467.0 (M+l) 469.1 (M+l) 383.2 (M+l) MS 峰值1 HPLC RT, min 6.61 8.01 寸 00 5.07 oo .S S ε LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性樂實例71 _ 實例71 實例71 實例71 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）。比咯 ϋ定-3-基]甲基}_2·氣-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(161) 1 ?球硪 r 4 cA ^ ^ i ^ 鍩¥，s 1 ϊέ ^ cA ΐ4 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}-2-氣-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(163) χ T 4 iA t Λ 工^今 MV ^ ^ 1 ^ tn ^ VO Η 2 1-H 1—Η S 121669.doc •208- 2

8 谱娄 'HNMR δ, ppm (DMSO-^) 12.61 (bs? 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.56 (bs, 2H)? 8.30 (s, 1H), 7.64 (dd5 /=7.7, 7.7Hz.? 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16-7.09 (m? 2H), 4.10-4.01 (m5 4H), 3.74-3.73 (m, 2H)? 2.36-2.30 (m, 2H), 2.40 (s，3H) ; 19F NMR (DMS◦為)δ, ppm: -114.43 ο (DMSO-為）12.54 (bs，1Η)，8.68 (bs, 3H)? 8.34 (s, 1H)? 7.64 (dd5 J=7.8f 7.8 Hz., 1H), 7.30-7.09 (m5 3H), 4.09-3.96 (m? 4H), 3.79-3.71 (m? 2H), 2.80 (q, J=13 Hz, 2H), 2.36-2.24 (m5 2H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (t, J=13 Hz, 3H) ； 19F NMR (DMSO-心）δ, ppm: -114.43。 (400 MHz, DMSO〇 11.28 (s，1H)， 8.79 (t3 1H), 8.26 (m5 2H), 8.03 (s, 1H), 7·64 (m，1H)，6.93 (s, 1H)，3.84 (m，1H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (m5 3H)? 2.31 (s, 3H), 1·85 (m，4H)。 (400 MHz, DMSO〇 11.35 (s，1H)， 8.80 (t，1H)，8·25 (m, 2H)，8.02 (s，1H)， 7.64 (m，1H)，6.90 (s，1H)，3.87(m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 2.69 (m, 2H)，1.84 (m，4H) 1.17 (t，3H)。 (400 MHz，DMSO-為）8.78 (m，1H)， 8.24 (m，4H)，7.64 (m, 1H)，3.94 (m， 2H)，3.73 (d5 1H)，3.59 (d, 1H)，3.50 (m, 2H)，2.04 (m，1H)，1.87 (m，1H)。 APCI 酸驗性 403.1 (M+l) 405.1 (M+l) MS 峰值1 437.5 451.1 448.1 HPLC RT, min 6.46 6.95 LCMS RT, min m CN <N (N LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 極性製備實例71 實例71 實例87 實例87 實例87 名稱 ^ Ζ 皆 C0 _ N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯咬-3-基]甲基}-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(166) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-σ比口各并[2,3-d]喊。定-4-基）σ比口各啶-3-基]曱基}-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(167) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-0比口各并[2,3-d],唆-4-基户比口各啶-3-基]曱基H-氟-3_(三氟甲基)苯甲醯胺(168) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]曱基}-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(169) IK 1—Η ίο 〇〇〇\ 121669.doc -209- 200817408

i 1 ^ δ 'HNMR δ? ppm (400 MHz, DMSO-^) 11.97 (s, 1H), 8.80 (t? 1H)5 8.25 (m, 2H), 8.09 (s5 1H), 7.64 (m, 1H)? 7.34 (s5 1H), 3.94 (m? 1H), 3.80 (m5 2H), 3.48 (m, 3H), 1.86 (m, 4H)。 (DMSO-^) 8.44 (t, J=5A Hz., 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H)? 7.57 (bs, 1H), 7.49 (d，/=6.2 Hz” 1H)，7.33 (td, /=10.0, 2.5 Hz.? 1H), 7.14 (td5 J=S.4, 2.5 Hz., 1H)? 3.98-3.42 (m, 6H), 1.95-1.77 (m? 4H)。 APCI 酸驗性 390.0 (M+l) MS 峰值1 457.1 343.2 329.2 417.1 397.2 361.2 HPLC RT, min LCMS RT, min <N 2.13 rn CN 〇〇 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性架實例71 實例71 實例72 實例72 實例72 實例72 實例72 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-基)吼咯啶-3-基]甲基}-4-氟-3-(三氟1甲基) 苯甲醯胺(170) N-{[(3S)_3-胺基小噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基吡咯啶-3-基]曱基}-2,4-二氟苯甲醯胺(171) χ ^ ^ ^ f ^ ο T ^ A t ® 二球酴碥¥ 6 泠味硪 S ‘爷泛 z ^ X ^ Μ ^ f Μ _〒硪 X ^ ^ 气吞械 7 4^ r蜍¥ 鍥〒砩 ^ at A, Ci r-n ^ a ^ $4 T ^ ^ t Λ Λ ^ f 1 ΓΠ th ΙΛ S泠今饍 z N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-°比口各并[2,3-d]嘴咬-4-基）σ比口各啶-3-基]甲基}-4-甲氧基丁醯胺 (176) 5 ^im( 〇 (N rn τ-Η T—Η τ-Η VO r-H 121669.doc -210- Ϊ ^ 'HNMR δ, ppm APCI 酸驗性 MS 峰值1 345.2 397.2 397.2 413.2 359.2 409.2 343.2 HPLC RT, min LCMS RT, min 寸· 寸· 卜· VO ON d rn LCMS/ HPLC 方法 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性實例72 實例72 .實例72 1實例72 實例72 實例72 實例72 名稱 N-{[(3S)-3-胺基·1·(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}-3-甲基丁醯胺 (177) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）《比咯啶-3-基]甲基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(178) i字砩云穿智土皆械1 缕7砩i | ΓΠ m f-H ± f ^ f 安味硪2 ± f N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-π比洛并[2,3-d]嘴唆-4-基）σ比口各啶-3-基]甲基}-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺(182) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}環丁烷-甲醯胺 (183) τ—( 〇〇 Os r—4 g 〇〇 r-H CN 00 m 00 1—Η 121669.doc -211 - 200817408

Μ 1 雲， 1 1 'HNMR δ5 ppm APCI 酸鹼性 MS 峰值1 397.2 359.2 358.2 395.2 397.2 451.1 411.2 HPLC RT, min LCMS RT, min 寸· 一 VO 'sO r-；〇〇 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 _ LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 驗性 1 LCMS 鹼性實例72 實例72 _ 實例72 實例72 實例72 實例72 j 實例72 名稱 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]曱基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺(184) a ^ 3 f ◊ tA 't ^ V ψ ^ A 4里 _泞_ iS伫备 2 #智嫿 N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4·基）吡咯啶-3-基]甲基}-3,3-二甲基丁醯胺(186) N-{[(3S)-3-胺基小(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯咬-3-基]曱基卜3-甲氧基苯甲醯胺(187) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-°比σ各并[2,3-d]嘴唆-4-基）σ比洛啶-3-基]甲基}-3,5-二氟苯甲醯胺(188) N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-基]曱基H-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(189) N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-乙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-基]甲基}-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺(190) 5 yn 00 r-H 00 r-H 00 r-H 00 00 〇\ 〇〇 r-H 121669.doc -212- 200817408 ί

f 窆11耸 ^ δ 0.0897 0.141 0.123 1 α, CO S z X (甲醇-心）8.25(3,111),7.9(〇1，2印,7.55-7.62 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.16-4.36 (m, 4H), 3.9 (d, 2H), 2.96 (s，3H)，2.38-2.58 (m，2H)。 (500 MHz，甲醇1.87-1.90 (1Η，m)， 2.02-2.08 (1H, m)5 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s)? 2.63-2.70 (2H, m), 2.75-2.77 (2H, t)，3.06 (3H, s)，3.50-3.53 (2H，t), 3.59 (1H, d), 3.75-3.80 (2H? m), 3.97-4.02 (1H, m), 6·91 (1H，s)，6.96-6.99 (1H, t), 7.19-7.22 (2H, t), 7.32 (1H? S), 7.34 (1H, s), 8.05 (1H, s) (500 MHz，甲醇-A) 2.48-2.52 (1H，m), 2·53 (3H，s)，2_80 (3H，s), 2.82-2.86 (1H， m), 3.62 (1H, d)? 3.86 (1H, d), 4.11-4.17 (2H, m), 4.35 (1H, d), 4.57 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.48 (1H，s)，7.49 (1H, s)，7.89 (1H，s)，7.91 (1H，s)，8.30 (1H，s) APCI 酸鹼性 MS 峰值1 347.2 373.2 397.2 1 437.4 399.1 HPLC RT, min LCMS RT, min (N r-H 〇 vq r4 1.02 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 LCMS 鹼性 1 LCMS 極性 LCMS STD 實例72 實例72 實例72 實例69 實例76 實例76 名稱 ο τ<^ X ^ tO z f ^ ^ ffi A t S ^ ^ S 錯"？辦a i2?；| Z i替n3 ^ s to 鍩泞砩泠珠砩2 N-{[l-(5-氣-7H-吼咯并[2,3-d] 喊唆-4-基)-3-(甲基胺基)°tbn各啶-3-基]甲基}苯甲醯胺(194) l-{[3-胺基-1-(5-甲基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）《比咯啶-3-基]曱基}-1-[2-(二甲基胺基）乙基]-3-苯基脲(195) 皆…键 X :4 Λ 工球, ‘窆i $ Η 〇\ r-H r-H 121669.doc •213- 200817408

， w 雲签翼 < 。 0.148 C 0.00267 'HNMR δ, ppm (500 MHz，甲醇2.00-2.05 (1H, m)， 2.18-2.23 (1H, m)5 2.45 (3H, s)5 3.10 (3H，s)，3.70 (1H, d)，3·78 (1H，d), 3.92-3.96 (3H, m)5 4.03-4.08 (1H, m), 6.91 (1H，d), 7·23-7.26 (1H, t), 7.30-7.33 (1H, t)，7.45-7.48 (1H，m), 7.50-7.54 (1H，m)， 8.09 (1H，s) APCI 酸鹼性 MS 峰值1 383.1 423.3 HPLC RT, min LCMS RT, min 1.94 1.52 LCMS/ HPLC 方法 LCMS 極性 LCMS 極性架實例76 實例77 名稱 i替Φ4 Α寸Λ ^ ^ ^ u—J 皆今鍥 f ώ ^ tr ^ ά寸 ^ ^ ώ ^ 5? s-^ l—i i—i gr 5 IK S； τ—Η 〇〇 ON T-H 121669.doc -214-

Claims

200817408 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物： NR1R2

或其醫藥學上可接受之鹽，其中·· A為下式之部分基團：

u為0至3之整數； V係選自由N及CR7組成之群； W及X係各自獨立地選自由^及cr8組成之群· Y係選自由CH、N及NH組成之群；

Z係選自由CH及N組成之群； D及E係各自選自由c及N組成之群，且其中〇及£中之至少一者為C ; L為選自由-(CR3R4)m-及-C(O)-組成之群之連接子，其中該等-(CR3R4)-部分基團中之一者可視情況經 -cr3=cr4-基團置換； m為1至6之整數； R1及R2係各自獨立地選自由以下各基團組成之群： 121669.doc 200817408 (1 c6)院基、-(C3-c1Q)環烧基、_(c5_Ci。）環烯土、-(c2-c9)雜環烧基及輪C9)雜環稀基；其中上述 (1 6)燒基、_(C3_C1Q)環燒基、環稀基、雜環院基及- 雜環烯基部分基團中之每一者視情況經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代基取代基、·氰基m、 -C⑼Ri。、_NRuRl2、_(c”C6m 基及备〜）環烧基；

R3及R4係各自獨立地選自組成之群；由、-(CVC6)烷基及-CF3 R5係選自由以下各基團組成之群： _NRuC(0)0R9、、-NRnC(=N-、-0C(0)R19 及 ⑷-OR13、-NRi4Rl5、_Nr11c(〇)r1〇、 NR"C(0)NR"r12 ' .NRnS(〇)jRl6 R17)nrhri2、_c(〇)〇r18、_〇c(〇)〇r9 -S(0)jR20 ;

(b)經1至5個汉21基®取代之-A-q)烧基、_(c2_c6) 烯基、-(CVC6)炔基、經1至5個基團取代之_(C3_ 〜)環烷基、-(c5_Cl。)環烯基、_(C6_Ci。)雙環烷基及 -(G-Cio)雙環烯基； (C)經丨至5個R22基團取代之_(6彳9)雜環烷基、_(C4_ c9)雜環烯基、_(cvc9)雜雙環炫基及_((VC9)雜雙環稀基； (d)經1至5個R23基團取代之·（c^cy芳基，·其中當與相鄰碳原子連接時，兩個R23基團可連同其所連接之碳 121669.doc 200817408 基團:-(c3-二由:、下:部分基團組成之群之部分環基及-(c2-ClG)雜環婦基；；；:，稀基、雜 R23基團形成之/、中上述藉由連接兩個 -(c2-c9)雜产7)展燒基、-(ce1Q)環稀基、 2 基及-(CA)雜環稀基部分基團中之每 :合可視情況—芳基或—

⑷經！至5個f基團取 ^ ^ 七9)雜方基；其中各 A相郴碳原子連接時，兩、田石山后工± 基團可連同其所連接之 =-起形成選自由以下各部分基團組刀基圏：佩)環院基、編娜、-(“ 雜％、基及·％_〜）雜環浠基；且其中上述：個R24基團形成之_(c3_C7)環連接兩 7)衣烷基、-(c5-c10)環烯基、 -(C2-C9)雜環基及也·“)雜環稀基部分基團中之每— 者可視情況與似10)芳基或似9)雜芳基部分基團稠合；其中在上文(b)、⑷、⑷及⑷中之r5部分基團中上述-(C2-C6)稀基、-(C2_C6)块基、_(C5_c〗〇)環烯基、 -(C6-c10)雙環烷基、_(C6_Cl())雙環烯基、_(C2_c〇雜環烯基、-(CVC9)雜雙環烷基及·((ν(：9)雜雙環烯基中2 每一者可視情況經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代基取代· - _基、_〇Η、_氰其、CF -〇CF3 ' -OR9 ' -C(0)R10 ^ -C(〇)〇r9 , -〇C(〇)R1〇 ^ -NR"R12、-NRHqCOR1。、-C(〇)NR"Rl2、_(Ci C6)烷 121669.doc 200817408 Ί2、6)炔基 -(C5-Ci〇)環埽基、 3 Cio)環烧基、 1 (Γ — 2_C9 雜環烷基、-(C Γf P< Q)方基及-(CVC9)雜芳基； R係選自由_(Ci_c6m基及群；（CVClG)i^烷基組成之 R7係選自由LV τ β β 曰由从下各基團組成 -CF3、-NR丨呔丨2 _甘战之群.南基、-OH、翼、π r 、-鼠（Cl_C6)燒基、-(C -C、说 ^ - 2- d块基、-(C3_Ciq)環院基、2 二基、-⑹义）雜環院基、_(C4_C9)雜環=5、-Cl°)壤烯芳基及_(Cl_C9)雜芳基；其中上 '(C6'Cl〇> C祕、机卿、-(C ^ V 3 C10)^ 燒基、Γ 、卢稀基、_(c2-c9)雜環燒基（C5CiW Γ M. u (C4-C9)雜壤稀基、_(c 。，❶)方基及-(Cl_C9)雜芳基部 (c6 經1至5個R24基團取代；母者視情況 R8係各自獨立地選自 -(C】-C6)貌基組成之群；、·*基、-氰基、-OH及 :係,自獨立地選自由以下各基團 _CF” _(kc6)貌基、_(c H •(C3_C|Q)環燒基、-(C5C ): ( 2-C6)块基、基、-(c4C_ro 婦基、-(C2-C9)雜環院 d4_C9)雜環烯基、基，·其中上、+，π 6-C丨❶）方基及-(CVC9)雜芳基、-(c3-c錢基、_(c5C(?2:C6)縣，燒基、_(c (C5心）環婦基、-(c2-c9)雜環 (C4-C9)雜環烯基、芳基部分基團，之 (:·〜)方基及-(…雜母者硯情況經1至5個R24基團取 121669.doc 200817408 代； R係各自獨立地潠白山 Η、（c 以下各基團組成之群： C /( 1 6)院基、-(C2-C6)烯基、-(c2-c6)炔基、_(c :%烧基、-(C5_Cl0)環烯基、_(C6_C1。)雙環燒基3 -(6、C1G)雙環埽基、_(C2_C9)雜 =、烯基、-(C6-C9)雜雙環烷& γ (CcC9)雜環 ΓΓ 〇如烷基、-(C6-C9)雜雙環烯基、 (C^C10)^•基及 _(c c ) V 基、-(c cm其^其中上述-(Cl-C6)燒 (c Γ )細基、-(C2'C6)炔基、佩。)環燒基、 -(c5-c1G)環稀基、_(cv 基、也侧炫基、二㈣ ^ w 1 4 〇9)雜裱烯基、_(c6-c9)雜 Lit基其、/(cvc9)雜雙環烯基、-(CVC1())芳基及-(C1· 團方土部分基團中之每-者視情況經1至5個π基團取代； I R"及R12係各自獨立地選自由以下各基團組成之 ._H、-(Cl_C6m 基、_(c2-c6)烯基、_(CVC6)炔 =其-A-C丨〇)環燒基、-(C5_Ci〇)環烯基、_(C2_C9)雜環 = 雜環烤基、_(C6_Ci。）芳基及-(C1_C9)雜方土’其中上述.(CVC6)燒基、_(C2_C6)烯基、他〇炔基、_(c3-Cl。）環燒基、-(C5_CiG)環烯基、_(C2_C9)雜環院基、-(cvc9)雜環婦基、_(C6_CiG)芳基及_(Ci_c9) 雜方基部分基團中之每一者視情況經⑴個R24基團取代；田R及R連接同一:^原子時，尺丨丨及汉丨2可連同其所連接之該N原子—起形成視情況另外含有⑴個獨立 121669.doc 200817408 地選自由N、Ο及S(0)j組成之群之雜原子的3至11員單環或雙環；其中該3至11員單環或雙環可為飽和的、不飽和的或芳族的；其中該3至11員單環或雙環中之每一環石厌原子視情況經侧氧基部分基團取代；且其中該3 至11員單環或雙環中之每一N原子視情況經_((：146)烷基取代；

R13係各自獨立地選自由以下各基團組成之群··經丄至5個R基團取代之_(Ci_C6)烷基、經1至5個汉25基團取代之-(c3-c10)環烷基、-(C5-Ci。)環烯基、·(c〜烯基、-(c2-c6)炔基、_(C2_C9)雜環院基、_(CVC9)雜環歸基、-(C6-C10)芳基及_(Ci_c9)雜芳基；其中上述-⑷ ¥ =基、-A-C9)雜環烯基、·(&‘）芳基及_(Ci_ 雜芳基部分基團中之每一去 9 代； _ T之母者視情況經1至5個R24基團取 R14係各自獨立地選自由以下各基團組成之群· -H、_CF3、_(c ® 驭之群· 其( 6 基、稀基、-(CVc6)^ 基、_(C3_C1G)環垸基）块烧基、_(C4CUp (C5CiGk浠基、-(kc9)雜環 d4-C9)雜環烯基、芳基；1中上if π (C6_Ci〇)方基及-(卟⑸雜块基、_(c3-Ci。）環rp (c2-c6)稀基、-(c2-c6) 環烷基、-(C4 C土丨〇)環稀基、-(CVC9)雜 (4 C9)雜環烯基、雜芳基部分基團中之每一者二Cl。)方基及_(c”c9) 代；者視情況經1至5個R24基團取 121669.doc 200817408 Rl5係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：經工至5個R22基團取代之基、_(C2_c6)稀基、 -(c2-c6)炔基、_(C2_C9)雜環烷基、_(C4_C9)雜環烯 (C6 (310)芳基及-(c^c：9)雜芳基；其中上述 c6)烯基、-(c2_C6)快基、_(C2_c9)雜環烧基、雜=烯基、e(C6eCl0)芳基及-(C1-C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代；

R係各自獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、-CF3、-(CVC6m 基…((VC6)稀基、-⑹义）块基、-(CrC1G)環烷基、_((VCiG”t烯基、_(C2_c9)雜埽烷基、-(cvc9)雜環烯基…(C6_CiG)芳基及 ^ 芳基；其中上述佩跡-—^ 炔基、-(cvc^p p I m 6) 3 C1G)% 烧基、-(c5_CiG)環稀基、-(c W基、-(cvc9)雜環烯基、_(CVCi。）芳基及_(Ci_c 雜方基。P分基團中之每一者視情況經】至5個r24基代，係各自獨立地選自由以下各基團組成之群. 基:：3;:基：氰基、-(咖^ 基、Γ _C,〇)環院基、-(C5_Cl〇)環歸芳基及-(C1:c:)::=r C6)MA. γγ 埽：：2_C6)块基、-(_ 芳基及環院基、-(C4-C9)雜環烯基、-(k 10…(C»_C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況 121669.doc 200817408 經1至5個R24基團取代； Rl8係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：經至5個R26基團取代之_(Ci_C6)貌基、-(C2_C6)稀基：、 -(C2-C6)炔基，經個r26基團取代之_(Cr㈧環浐基-(c5-c10)環烯基…(C6_Ci〇)芳基及_(CiA)雜^ 基，其中上述-(C2_C6)烯基、_((VC6)快基C ，浠基、-(CVC10)芳基及-(Ci-C9)雜芳基部分基團中I 每者視情況經1至5個R24基團取代； R係各自獨立地選自由以下各基團組 -H、-NR28R29 , ， R，經1至5個π基團取代之_(Ci_C6)燒土 2 C6)埽基、_(C2-C6)块基，經以㈣尺以基團取二：佩。)環院基，似1〇)環稀 ΪΙ:·ΓΓ9)雜環烯基、_(C6-Cl。）芳基及-(CiA)雜 ^ /、上述-(C2-C6)稀基、-(c2-c6)块基、_(c Cio)環烤基、π ^ rr Γ 、（〇2<9)雜裱烷基、-(c4-c9)雜環烯基、

基及似9)雜芳基部分基團中之每-者視十月況經1至5個R24基團取代； R20係各自獨立地選 -Η、-NR、29 、自由从下各基團組成之群：、經1至5個R22其固说也> 基，-(C2-C6)^a 基團取代之-(Ci-C6)^ 代之（c 土、-(C2_C6)块基，經1至5個R22基團取代之_(C3-C1G)環烷基，烷基、-(CVC^，烯基、-(c2-c9)雜環 A 9，％烯基，經1至5個r22基團取代之 (Q c10)方基及_(Ci_ 基、-(CVC6)块基、（c c =基，其中上述烯 5 1G)%烯基、-(C2_c9)雜環烷 121669.doc 200817408 土（C4_C9)雜環稀基及_(Ci_c9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代； R係各自獨立地選自由以下各基團組成之群： _CN、-N〇2、_s〇2nr28R29、》(C2-C6)稀基及-(C2-C6)快基，其中上述-(C2_C6)烯基及_(c2-c6)炔基部分基團中之每一者視情況經1至5個R24基團取代； R係各自獨立地選自由以下各基團組成之群··_鹵基、-CF3、-CN、-N02、-OR28、-C(〇)〇R28、〇C(0)R Λ -OC(〇)〇R28 > -NR28R29 > -NR28C(〇)R29 > -s(〇)2r28、.s〇2Nm.NR28s〇2R29、瓜⑸烯基、-(c2_c6)块基、_(C3_CiG)環烷基…(c”c^環烯基、-(c2-c9)雜環燒基、_(C4_C9)雜環稀基、芳基及-(c^C9)雜芳基，其中上述-((VC6)稀基、_(C2_ C6)炔基、-(C3-Cl())環烷基、_(C5_CiG)環烯基、雜環燒基、.(CVC9)雜環烯基、瓜〜）芳基及呢_ c9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經⑴個R24基團取代； i 基、-CF3、_CN、_N〇2、_〇r28、_c(〇)r28、,〇R -〇C(0)R28、-0C(0)0r28、_Nr28r29、_NR28 -Q ΓΛ\ O 2 8 R23係各自獨立地選自由以下各基團組成之群、鹵 28 29 29 •(C 1 -C6)燒 -S(〇)2r28 , -so2nr28r2^ , -NR28S02R t、_(C2-C6)稀基、.(c2-c6)块基、-(c3-Cl0)m、 (5-“）％稀基、-(C2_C9)雜環院基、_(C4·以雜環稀基，經1至5健27基團取代之_(c6-Cl。)芳基，及_(c,_ 121669.doc 200817408 G)雜芳基，·其巾上述-((VC6)烧基、_(C2_C6)稀基、 <C2_C6m基、-(CVCl相燒基…(c5_c1G)環烯基、 :(c:c9)雜環烧基…(c4_C9)雜環烯基及雜芳基 P刀^基團中之每一者視情況經丨至5個R24基團取代； R係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：_南土 OH、-CF3、-CN、-〇cf3、-NR28R29、-NR28c(〇)r29、 C(0)R、C(0)0R28、-C(〇)NR28r29、_c(〇)nr28c_29、

-C(〇)NR28C(〇)NR29、奶2R“、_Sq2Nr28r29 …(c · C6)烷基、_0(Ci_c6)烷基、_(C3_CW環烷基、 C】〇)環烷基、_(c5_ClG)環烯基、_〇(c5_CM環烯基、 ^VC9)雜環烧基、-0(C2_C9)雜環烧基、_(C4_C9)雜環 =基、-0(c4-c9)雜環烯基、_(CVCi〇)芳基一〇((vCi〇) 芳基、-(CVC9)雜芳基及雜芳基；其中上述 -(CrCs)燒基、_〇(Ci_c6m 基、_(C3_cw環烷基、 0(C3-Ci〇)^ 烷基、_(C5_c〗〇)環烯基、_〇(CyCy 環烯基、_(c2-c9)雜環燒基、_〇(C2_c9)雜環烧基、雜環烯基、_〇(C4-C9)雜環烯基、-(C6_ClG)芳基、 7(cvc10)芳基、_(CVC9)雜芳基及_〇(Ci-C9)雜芳基部分基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自由以下各部分基團組成之群之部分基團取代：_鹵基、、 -CN、-N〇2、備28 …c(〇)〇r28、_〇c⑼R29、 2 8 -0C(0)0R28、_NR28r29、擺28c(〇)r29、_s⑼2R: -S〇2NR28R29、_NR28qn r29、rn n \ \^> ^ 職 S02R 、-(CVC6)烧基、烯基、-(C2、c6)炔基…（C3-CiG)環院基、_(C2-C9)雜環 121669.doc -10- 200817408 烷基、-(CVC9)雜環烯基、_(c …6-C10)方基及-(Ci_C9)雜芳基；以下各基團組成之群：_鹵、-OR28、_C(〇)〇R28、 R25係各自獨立地選自由基、-CF3 、-CN、-N〇2 -0C(0)R28 > -0C(0)0R- . .Nr28r29 ^ _nr28C(〇)r29 ^ -s⑼2r28、-s〇2nr2V9及.NR28s〇2R28、_(C2_C6)稀基、-(c2-c6)快基、.(c3_Cl0)環烧基、_(C2_C9)雜^烧基、-(CVC9)雜環烯基，經1至5個尺27基團取代之_(C6· c10)芳基及經1至5個以26基團取代之_(Ci_C9)雜芳基，· 6 R26係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：_鹵基、-CN、-N02、-〇C(〇)R28、-OC(0)〇R28、·ΝΙ^(〇^29、 -s〇2Nr28r29、一(c2-c6)烯基、-(c2-c6)快基、(CVCi〇) 環烷基、經1至5個r27基團取代之_(c^CiG)芳基及經1 至5個R27基團取代之-(Ci_C9)雜芳基；

R27係各自獨立地選自由以下各基團組成之群：_ _ 基、-CF3、-CN、_N〇2、-c(0)0r28、〇c(〇)〇r28、 •S〇2NR28r29、-NR28S02R29、-(cvc6)烧基、-(c2_C6) 稀基及-(c2-c6)炔基； T3 2 8 jr» 2 9 y 係各自獨立地選自由以下各基團組成之羊 H -CF3、-(Ci-Ce)烧基、-(C2-C6)烯基、-(c2_c6) 、、土（C3*C10)環烧基、_(c5_C10)環烯基、-(c2_c9)雜 ^ (C4-C9)雜環稀基、-(C6-Ci〇)芳基及 _(c1>ec ) 雜芳基；且 j各自獨立為〇至2之整數。 121669.doc -11 - 200817408 2.1:，項1之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中u 3 · 如如述請求Φ /41 ^ ( 之鹽，二1:之化合物，或其醫藥學上可接受群： h基團A係選自由以下各基團組成之

之越…二合物，或其醫藥學上可接受之I ’其中R係選自由 (C C Ui J： ^ 1 6 元土、-(c2-c6)烯基及 •2_c6)块基組成之群；其中上述_(Ci_c收基烯基及-(C2-C6)炔基部分基 6；個π基團取代。之母-者視情況經！至5 5 ·如如述請求項中任一項之化合物夕麟甘士 8 胃m Μ醫藥學上可接受之I，其中R係獨立地選自由屮及群。（1 c6)烧基組成之 6.如前述請求項中任—項之化合遂 4再西樂學上可接受之風，其中R及R2係各自獨立地曰田·只及_(c,_c6)烷 121669.doc -12- 200817408 基，，且成之群，其中該_(Cl-C6)烷基可視情況經1至5個獨立選自由以下各基團組成之群之取代基取代：_卣基、 -氰基、-CF3、_0R9、_c(0)Rl〇、_NRllRl2、_(Ci C狀基及-(C3-C1{})環烷基。 7·如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-(CR3R4)m-，且其中該等_(CR5R6>部分基團中之一者可視情況經_CR3 = CR4_部分基團置換。 8·如别述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其tR5係選自由以下各基團組成之群：經丨至5個 R24®取代之-(Cl-c6)燒基，_(CVC6)婦基…((VC6)快基，經1至5個Rh基團取代之_(CVCi〇)環烷基，環烯基、-((VC1G)雙環烷基及_(CVCi())雙環烯基；其中上述-(C2-C6)稀基、-(CVC6)炔基…((VCi。）環烯基、 -(C6-C10)雙環烷基及-(C6_Ci〇)雙環烯基部分基團中之每一者可視情況經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代基取代：-鹵基、-0H、-氰基、_CF3、_〇ci^、 _OR9、-C(0)R10、-C(0)〇R9、_〇C(〇)Ri〇、_nr11r12、 -NRnqC^R1。、-C(0)NRnR12、-(CVC6)烷基、-((VC6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C1())環烷基、_(c5-Ci〇)環烯基、 -(CVC9)雜環烷基、-(CVC9)雜環烯基、芳基及 -(C1-C9)雜芳基。 9.如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽’其中R5係選自由以下各基團組成之群：_〇Rn、 _NR14R15、-NRnC(0)R1()、、_nruc(〇)nr11r12、 121669.doc -13 - 200817408 -NR^SCO^R^ . -NR11C(=N-R17)NR11R12 , _C(〇)〇R -0C(0)0R9、-〇C(〇)R19及-S(0)jR20 ;且其中 10.如前述請求項中任一項之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中R及R11係各自獨立地選自由以下各基團組

成，群：_H、-(C1-C6)烧基、環烧基、-(C2_C9) 雜〇壤烷基、-(C6-C,〇)芳基及-(Cl_C9)雜芳基，其中上述該 R10 及 R11 之-(Cl-C6)院基、_(c3_Cl())環燒基、_(C2_C9)雜環烷基、-(C6_C10)芳基及-(Ci-C：9)雜芳基部分基團中之每一者各自可視情況獨立地經1至5個R24基團取代。 11·如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-(C6-C10)芳基且R"為_H;其中該R10基團之該-(C6-C10)芳基係經個選自由以下各基團組成之群之基團取代：-鹵基、·0Η、_CF3、_CN、_〇CF3、 -(C1-C6)烧基及- (C3-Ci〇)環烧基。 12·如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群： (3S)-3_{[(4-氯苯基）胺基]甲基-曱基比略并 [2,3-d]嘧啶-4-基）吡咯啶-3-胺； 3-({[2-氟_3-(三氟甲基）苯基]胺基}甲基）-1_(5-甲基_ 7HK：口各并[2,3-d]哺唆-4-基）吼洛咬-3-胺； (38)-1-(5-曱基-711-0比略并[2,3-(1]口密咬-4-基）-3-({[3-(三氟甲基）苯基]胺基}曱基）ϋ比略σ定_3·胺； N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-乙基-711-口比略并[2,3-(1]°密 17定·4· 基）°比略淀-3-基]甲基}-2,4-二氟苯甲醯胺]; (38)-3-({[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]胺基}甲基兴1_(5_甲 121669.doc -14- 200817408 基- 7Η-σ比略并[2,3-d]^咬-4-基）σ比略咬-3-胺； N-{[(3S)_3-胺基-1_(5·甲基-7Η-吡咯并[2,3-d]。密岭」印哭-4 - 基）σ比咯咬-3-基]甲基卜5 -第三丁基異σ惡唾-3-胺； (3S)-3-{[(3-氟苯基）胺基]甲基}-1-(5-甲基_7Ii 疋11 各并 [2,3-d]嘧啶-4-基）吼咯啶-3-胺；

N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-口比咯并[2,3-d]喷咬、4 吡咯啶-3-基]甲基}-4-甲基吡啶-3-胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5_氣-7仏吡咯并[2,3_d]嘴咬吡咯啶-3-基]曱基}-5-異丙基-1H j比唑-3-胺；基）基） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3_d]喷咬基）°tb洛啶-3-基]甲基}-6-(三氟曱基）η比啶-2-胺； N-{[(3S)-3·胺基-1-(5-氣-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶哨基）

吡咯啶_3_基]甲基}咏啶-3-胺； >^{[(3 8)-3-胺基-1-(5-氣-711-吼咯并[2,3-吡咯啶-3-基]甲基卜5-甲基異噁唑_3-胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-口比咯并[2,3- 吡咯啶-3-基]甲基卜4-氣吡啶-2-胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H-吼咯并[2,3-吡咯啶-3-基]曱基卜5-氯吡啶-2-胺； N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7H-吼咯并[2，id]嘧啶 4 吡咯啶-3-基]曱基卜2,5-二氟苯曱醯胺； N-{[(3S)_3-胺基-1-(5-氯-7H-吡咯并[2,3_ 吡咯啶-3-基]甲基}-2-氣-4·氟苯曱醯胺；土） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氯-7Η-吼咯并[2,3 J达'啶+基）幻嘧。定、4-基) d]嘧咬-4-基) d]嘧“基) 基） 121669.doc -15- 200817408 吡咯啶-3-基]甲基}苯甲醯胺； °定+基） N-{[(3S)-3·胺基-1-(5 -氣- 7H -口比口各并[2,3_己]喊吼咯啶-3-基]甲基卜3-氣苯甲醯胺；口定+基） N-{[(3S)-3-胺基-1-(5-氣-7H_n比咯并[2,3_d] 口兹吡咯啶-3-基]甲基卜3,4-二氟苯甲醯胺；及 N-{[(3S)-3·胺基-1-(5 -乙基略其「9 q 升L2,3_d]嘧啶哨基）吼咯啶-3-基]曱基}-3-氯苯甲醯胺，或上述化合物中每一者之醫藥學上可接受之鹽。 1 3 · —種組合物，其包含如請求項i至丨2 一 τ 1 貝之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種另外成分。 14· 一種治療哺乳動物之異常細胞生長之方法，其包含向兮哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量之如請3求項: 至12中任項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。、 15· - «造式ϊ化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，复包含使下式之環狀胺： ^

Η 與下式之雜雙環化合物反應： 121669.doc

LG.A -16 - 200817408 以提供式i化合物，其中 D'E'V'W'X'Y'Z、！！、！^、！^、R5 及 R6 係如上文請求項1中所定義；且 LG為離去基團。 i 121669.doc 17- 200817408 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: NR1R2

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