TW200812985A - Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing same, methods of preparing same, and uses of same - Google Patents

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TW200812985A
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Dominic Brittain
Benjamin Bader
Philip Lienau
Gerhard Siemeister
Takayuki Tatamiya
Hilmar Weinmann
Christoph Huwe
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

200812985 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（I)之經取代之異吟唑啉化合物及其 鹽’關於包含該等經取代之異吟唑啉化合物之醫藥組合 物’關於製備該等經取代之異嘮唑啉之方法以及其用途。 【先前技術】 癌症為以高度異質惡性細胞群體失控生長為特徵之不同 疾病組。據估計，世界範圍内不同類型之癌症發病率約為 f’ 1千萬，其中大約一半在發達國家。1儘管目前可獲得大量 化療藥物，但醫藥需要仍在很大程度上未滿足。因此，付 出巨大努力以識別新穎抗癌目標且發現抗癌藥物。 核小體組蛋白之離胺酸之乙醯化狀態（其調節染色質結 構且调控基團轉錄活性）係藉由兩個酶家族組蛋白脫乙酿 基酶（HDAC)及組蛋白乙醯基轉移酶（HAT)之拮抗作用控 制。若干結構不同之HDAC抑制劑目前已達到階段1及π臨 床試驗。最近已公開關於組蛋白脫乙醯基酶作為癌症化學 療法之新目標2’3’4,5及目前HDAC抑制劑於臨床進展中之地 位^^山之論述。 在人類體内存在三種HDAC亞類。12 I型酶，HdaC 1、 2、3及8介於42-55 kDa之尺寸範圍内且其催化位點相同。 II型脫乙醯基酶（HDAC4、5、6、7、9及10)之分子量在 120-130 kDa之範圍内且HDAC4、5、7、9之C端催化域及 N端調控域相同。13與HDAC 10緊密相關之HDAC 6具有兩個 HDAC域且表明其作為脫乙醯基微管蛋白之基質。μ HDAC6 121885.doc 200812985 抑制亦涉及於其他細胞靶（如HSP90)之乙醯化中。15 HDAC 11為最近經選殖且表徵之HDAC酶之另一成員。16其與I型 或II型具有較低類似性且因此不可歸於任一類型。蛋白之 SIR2家族為第三類脫乙醯基酶。此等酶之活性與NAD+相 關，而I型及II型HDAC係使用辞相關機制。 由結合至HDAC樣蛋白（HDLP)(—種與I/II型HDAC具有 大約35%序列一致性之同系、物）之曲古柳菌素A與SAHA之 複合物的X線晶體結構產生HDAC抑制之基本結構原理。17 根擄此結構，曲古柳菌素A(TSA; 1)之氡肟酸部分佔有疏 水性通道且結合嵌埋之鋅離子。最近公開人類HDAC8同功 酶之第一晶體結構。18已確定人類HDAC8結構與四種氫草 醯胺酸鹽抑制劑複合。發現抑制HDAC8導致組蛋白H3及 H4過度乙醯化。自最近之發現認為HDAC8可在最頻發之 急性骨髓白血病（AML)類型中之一者中起作用。此晶體結 構闡明HDAC之催化機制且闡明HDAC家族之基質特異性 之差異。比較四種HDAC8抑制劑複合物結構表明與活性位 點開口相鄰之蛋白表面中之許多結構差異。此等差異暗示 此區域為高度靈活的且能夠結構改變以適應與各種不同配 位體之結合。由生理觀點，此靈活性暗示HDAC8可能能夠 與存在於各種結構背景下之乙醯化離胺酸結合。HDAC8之 另一不相關晶體結構說明研究得出類似結果。19此外此組 表明藉由RNA干擾敲除HDAC8抑制人類肺癌、結腸癌及子 宮頸癌細胞株之生長，突出此HDAC亞型對腫瘤細胞增殖 之重要性且因此為可能抗癌藥劑之目標。 121885.doc 200812985 ι·氧肟酸 氧肟酸組成最大之HDAC抑制劑類型，該類型仍在快速 成長。最近已公開關於溶液相及固體相合成法以及氧肟酸 之潛在治療應用之論述。2G’ 21’ 22除曲古柳菌素A(TSA，H1) 以外，其他第一代氧肟酸HDAC抑制劑，如辛二醯基苯胺 氧肟酸（SAHA)，H2、Pyroxamide，H3、CBHA，H4、 Ox am Π at in，H5及Script aid，H6亦作為藥理學工具化合物 而起重要作用，其中一些經受臨床試驗。23’ 24此等化合物 中最先進者為目前處於階段III臨床試驗之SAHA。25
其他組蛋白脫乙酿基酶抑制劑係於Expert Op in. Ther. Patents，2005，15，1 677-1690 中 Hilmar Weinmann及 Eckhard Otto w之一篇文章中論述且其全文係以引用的方式併入本 文中。 121885.doc 200812985 Ο
hdac抑制劑表示擾動信號轉導、細胞週期調控及存活 相關路徑之分子靶藥劑原型。因此，圍繞HDAC抑制劑之 研究活動近兩年以指數級成長且該領域已發展為高度競爭 的領域不足為奇。目前此等研究工作之最大部分仍致力於 氧肟酸及鄰伸苯基-二胺苯甲醯胺之化合物種類。已基於 /月之主要、、、。構研發許多局度有效的化合物。將新穎雜環 支木如嗟吩、笨幷ϋ米也及,σ定與來自所存在之hdac抑 制；之組伤組合以增加效能及其他藥理及物理化學特性。 瑕後在6品床上引入新一代HD A c抑制劑，其比其前趨藥物 有效地夕且開始展示早期活性跡象。HDAC抑制劑於牛皮 癬及神經退化性病症中可能之應用26,27(特別關注其抗增生 及抗炎活性）反映HDAC抑制劑亦可為除癌症以外之疾病之 重要治療藥物的增加之認可。 儘官近幾年内發生較大進展，但hdac抑制劑研究領域 中仍有兩個重要挑戰未解決。 百先，各種個別HDAC同功異型物之作用仍在研究中。 A乎各HDAC酶具有藉由脫乙醯基組蛋白及非組蛋白蛋白 控制轉錄、細胞週期、細胞活動力、DNA損害反應及衰老 之=別作用。因此，酶亞型特異性抑制劑將適用作進一步 =究此等酶之生物學之玉具且最終作為以所希望之減低之 毒性控制HDAC的特定功能及下游路徑之新穎抗癌藥劑。 ”係特別重要，因為㈣HDAC視其組織表現、亞細胞定 位及生物作用不同W_DAC。在人類及小鼠體内，㈣ HDAC為普遍表現的，而π型酶展現組織特異性表現。μ自 12I885.doc -10· 200812985 最近公開之實驗可發現關、、*舌夕 〜見關左更多地轉向同功異型物選擇性 HDAC抑制劑且至少對於_ 狀對HDAC同功異型物為選擇性 的該等化合物之第一實例剛開妒蛊 』叫開始嶄路頭角。對致死癌細胞 且可與組蛋白乙醯化無關（例如藉由積聚活性氧（r〇s)誘發 乳化損害）之譲⑽制劑其他效應之其他實驗研究亦將產 生此酶類型之各種作用的更複雜圖景。Μ 第二，目前大部分HDAC抑制仍屬於氧肟酸種類。儘管 若干氧肪酸衍生物已進入臨床究 f' 木所九但仍存在一些關於此 等化合物因其藥物動力學、物理化學及毒 合 _^ 1 ^ ，'、 g 否進入市場之討論。 因此’搜尋新穎且有效之非氧肟酸HDAc抑制劑作為追 蹤化合物仍為-未解決之問題。然而，似乎氧两酸部分以 相對獨特之方式，極佳鋅結合特性，以必需氯鍵相互作用 而於酶催化位點處與胺基酸組合，且因此目前替代氧肪酸 僅具有有限成效。儘管存在此等挑戰，但正在進行之對氧 G賴之新穎有效且生理條件穩定的替代物之研究係一種科 學及商業上皆有益的工作，因為其開拓了令人激動的 HDAC抑制劑研究領域中的競爭性優勢。 令人驚訝地’本專利申請案之發明之發明者出乎意料地 發現，上述新穎技術問題之解決係藉由提供如本申請案申 請專利範圍中所定義之根據本發明衍生自一類經取^異 噚唾啉及其鹽之化合物，製備經取代之異噚唑啉，含有該 等經取代之異啰唑啉之醫藥組合物之方法，該等經取代之 異呵唑啉之用途及以該等經取代之異噚唑啉治療疾病之方 121885.doc 200812985 法而達成，其所有均係根據此描述。 【發明内容】 根據主要態樣，因此本發明係關於通式⑴化合物： 〇
R1 2. π 3 ⑴ 其中： R 1表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基：氫、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、Cl-C6烷基、CrCs 烧基次磺醯基、Ci-C6烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環烷基、 烷基、羥基-Ci-Q烷基、芳基、雜芳基、硝基、 -C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2，其中該次磺醯 基、亞磺醯基、磺醯基、烷基、C「c6烷基次磺醯 基、Ci-C6烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、〇3-0：10環烷基、C3-C10雜環烷基、Ci-C6鹵烷 基、羥基-CVC6烷基、芳基、雜芳基、硝基、-cp〇)Ra、 •C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、_C( = S)N(Ra)2、-S( = 〇)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經R 5取代一或多次； 121885.doc -12· 200812985 R2及R3彼此獨立表示選自包含，較佳地由下列各美組 成之群之取代基：氳或齒原子、氰基、經基、疏基 醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、CrG烷基、C「C6烷氧 基、CrG烧硫基、cvc6院基次磺驢基、Ci_c6烧基亞石黃醯 基、（VC6烷基磺醯基、^6烷胺基、c2_c6烯基、q_C6 炔基、c3-c1G環烷基、c3-ClG雜環烷基、Ci_C6_烷基、羥
基-CrC,烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-C( = 0)Ra、-C卜〇)〇Ra、-C(==〇)N(Ra)2、 -C( = S)N(R”2、·ΝΙιγ(，〇Μ、_NRac( = 〇)N(Ra)2、 -NR C( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、-〇C( = 〇)N(Ra)2、 -NRaS( = 〇)2Ra、_S( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2N(Ra)2、 P( = 0)(0Ra)2、-Κ6-烷基-N(Ra)2、-Cl-C6_烷基_ C( = 〇)Ra、·（：厂 c6_ 烷基-C( = 〇)〇Ra、_Ci_C6 烷基 _ C( = 0)N(Ra)2、-CVCV烷基-C( = S)N(Ra)2、-Cl-C6烷基-NRaC(=0)0Ra、-CrG 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CrQ 烷基-NRaC( = 0)Ra、-CVC6 烷基-NRaC( = S)Ra、-Ci_C6烷基-〇c( = 〇)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaS( = 0)2Ra、-Crq 烷基-S( = 0)2Ra、-CrC6 烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-C^Cs 烷基 _p( = 〇)(〇Ra)2，其中該羥基、酼 基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、 烧氧基、CVC6烷硫基、Ci-C6烷基次磺醯基、CVC6 烧基亞磺醯基、CVC6烷基磺醯基、CVC6烷胺基、C2-C6稀 基、C2-CVj:^基、（：3-(：10環烷基、c3-c10雜環烷基、CVC6鹵 烷基、羥基-c「c6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 121885.doc -13 - 200812985 基、石肖基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC( = 〇)Ra、-NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、 _NRaS( = 〇)2Ra、-S( = 〇)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、烷基-N(Ra)2、-(^-(：6烷基 -C( = 0)Ra、-CrC^ 烷基-C( = 0)0Ra、-Ci-CG 烷基 -C(=0)N(Ra)2、-Ci-Cs 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = 〇)〇Ra、-Ci-C6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-(VC6 烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基 _NRaC(=0)Ra、烷基-NRaC(=S)Ra、-CrQ 烷基-0C(=0)N(Ra)2、-Ci-Q 烷基-NR S(=〇)2Ra、-C^-Cg 烧基-SpOhRa、-Ci-C6 烧基_ S( = 〇)2N(Ra)2、-CVC6烷基_P( = 0)(〇Ra)2取代基自身視情況 以相同方式或不同地經R5取代一或多次； 或， 一起形成C3_C1()環烷基或C3-C1G雜環烷基； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各物組成之群之 取代基：氫原子、氟原子、氣原子、漠原子及碘原子，其 中至少一個X取代基為氟原子； /、中.亥（cx2)ncx3基團自身視情況以相同方式或不同 地經R 5取代一或多次； Z表示C2-C6稀基，其自目此 、 自身視情況以相同方式或不同地經 R 5取代一或多次； R4表示選自包含，較隹 1 土地由下列各基組成之群之取代 121885.doc -14- 200812985 基··氫或_原子、氰基、羥基、酼基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、CVC6烷基、cvc6烷氧基、CkC6烷硫 基、Ci-C6烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、CrC6炫基 磺醯基、CrC6^胺基、c2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10^ 院基、c3-c10雜環烷基、Cl-c6鹵烷基、羥基-Ci-Ce烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C(=〇)Ra、 -C( = 0)〇Ra, - c ( = Ο ) N ( R a) 2 ' -C( = S)N(Ra)2 ' -NRaC( = 〇)〇Ra …NRaC( = 〇)N(Ra)2、-NRaC(==〇)Ra、 -NRaC( = S)Ra、-〇C( = 0)N(Ra)2、-NRaS(二 〇)2P?、 -S( = 0)2Ra、-s( = 〇)2N(Ra)2、-P( = 0)(0Ra)2、-Ci-CV烷基_ N(Ra)2、-cvcv烷基-c(=o)Ra、-CVC6-烷基-c(=〇)〇Ra、 -C^-C^烧基·C(=〇)N(Ra)2、-CVC6-烧基-C(=S)N(Ra)2、-Ci-C6 烷基-NRaC( = 〇)〇Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-Ci-C6 烷基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=〇)Ra、-C「C6 烷 基-NRaC( = S)Ra、-Ci_C6 烧基-0(11(=0)1^(^)2、-Ci-C6^*-NRaS( = 0)2Ra、-Crh 烷基-S( = 0)2Ra、-Ci-C6 烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 〇)(〇Ra)2，其中該羥基、巯 基、次績醯基、亞績醯基、磺醯基、胺基、C ! - C 6烧基、 C^-C^烧氧基、Ci-C6烧硫基、基次績醯基、Ci-C6 烷基亞磺醯基、C「c0烷基磺醯基、。广匕烷胺基、c2-C6烯 基、C2-C6炔基、（：3-<：10環垸基、c3-C10雜環烧基、cvce 烧基、經基-C^C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C 卜 0)Ra、-C( = 0)0Ra、_c( = Q)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、_NRac( = 〇)N(Ra)2、 121885.doc -15- 200812985 _NRaC( = 0)Ra、_NRac( = S)Ra、_0C( = 0)N(Ra)2、 -NRaS( = 〇)2Ra、_S( = 〇)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-C「C6 烷基- N(Ra)2、-CrQ 烷基 -C( = 〇)Ra、-Ci-CU 烷基-C( = 0)0Ra、-Ci-Cs 烷基 -C( = 〇)N(Ra)2、烷基-C( = S)N(Ra)2、-CVC6烷基 -NRaC( = 0)0Ra、_C「C6 烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-(^-匕烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC( = 0)Ra、-(^匕烷 基-NRaC( = S)Ra、_C「C6烷基-0C( = 0)N(Ra)2、-CrG烷基 P -NRaS( = 0)2Ra、-CVC6烷基-S( = 0)2Ra、-CrQ烷基 -S(=0)2N(Ra)2、-c「c6 烷基-P(=0)(0Ra)2a 代基自身視情 況以相同方式或不同地經R 5取代一或多次； R 5表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫原子或鹵原子、氰基、經基、魏基、次績醯基、亞 石黃酿基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、CVC6烷氧基、CKC6 烧硫基、CVc6烷基次磺醯基、CrCs烷基亞磺醯基、（^_(：6 mo雜環烷基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6烷 知氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 U 院基續醯基、Cl_C6烧胺基、C2-C6烯基、C2-C6快基、C3-C10 環烷基、C 0 3 · L^雜援校Λ、r , - r ,忐、哈I、絲装_ rv — 〇 w
、Ci_C6烧硫基、Ci_C6烧基次績醯基、 121885.doc -16- 200812985
CrC6烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、Cl_c6燒胺某、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C1G環烷基、c3-C1G雜環烧基、 Ci-C：6鹵烧基、經基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、 雜芳氧基、硝基、- C( = 〇)Ra、- C(==())〇Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(R”2、_NRac卜〇)〇Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)Ra、NRac( = s)Ra、 -0C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2Ra、 _S( = 0)2N(Ra)2、-P( = 0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經Rb取代一或多次：
Ra彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同取代基：氫原子或鹵原子、氰基、經基、^ 基、次績醢基、亞磺酸基、續醯基、胺基、C1 _ c 6烧義、 Ci-C6烧氧基、Ci-Cs烧硫基、CpCs烷基次續醯基、Ci_c6 烧基亞續醯基、Ci-C0烧基續酿基、胺基、c2-C6：fcf 基、C2-C6炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環烷基、 烧基、羥基-CrC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 0)Rb、-C( = 0)0Rb、-c( = 0)N(Rb)2、 -C( = S)N(Rb)2、-NRbC( = 0)0Rb、-NRbc( = 〇)N(Rb)2、 -NRbC( = 0)Rb、-NRbC( = S)Rb、-〇C( = 0)N(Rb)2、 -NRbS( = 0)2Rb、- S( = 0)2Rb、-S( = 〇)2N(Rb)2、 -P( = 0)(0Rb)2 ;其中該經基、疏基、次石黃醯基、亞續醯 基、績醯基、胺基、烧基、（^-(^6烧氧基、（^-(^燒硫 基、CVC6烷基次磺醯基、CVC6烷基亞磺醯基、c「c6燒基 磺醯基、CVC6烷胺基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、（：3-(：10環 121885.doc •17- 200812985 烷基、C3-c10雜環烷基、cvc0鹵烷基、羥基_Ci_C6_烷美、 方基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基取代基自身視情況以相 同方式或不同地經Rb取代一或多次； …彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同之取代基：氫或^原子、氰基、_〇rc、 -N(RC)2、-SRe、_S( = 〇)RC、_s( = 〇)〇RC、_s ㈣)2RC、 -s(=o)2〇rc、Cl_c6烷基、Ci_c6烷氧基、C1_C^硫基、Ci_ q烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺醯 基、胺基、cvc6烯基、cvC6炔基、c”。環烷基、 C3-c10雜環烷基、Ci-C6鹵烷基、羥基_C「C6烷基、芳基、 芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-c( = 0)RC、 "C( = 〇)〇Rc Λ -C( = 〇)N(Rc)2 . -C( = S)N(Rc)2 . NR C( = 〇)〇rc , -NRcC( = 〇)N(Rc)2 ^ -NRcC( = 〇)rc λ NR C( = S)Rc , -0C( = 0)N(Rc)2 > .NRcS( = 〇)2RC ^ -S(=0)2N(Rc)2 > -P(=〇)(〇rc)2 ； Ο R彼此獨立表不選自包含，較佳由下列各基團組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基及。-。烷基； _示整數0、1、2、3、4、5或 6 ; m表示整數0、 ?表示整數0、1、2、3、4或5; 其限制條件為在該通式（I)化合物中，當 R1為一氫原子； R2為一氫原子； R3為一氯原子 121885.doc -18- 200812985 χ為一氟原子； p=0 ； A為經R4取代之苯基； 。亥等R取代基中之一者在承载異p号唑琳之碳原子對位為 氯原子或腈基；
子鄰位不為氟原子； 且其限制條件為該通式（I)化合物不為： 而其他個R V代基巾之—者在該㈣異 鄰位不為蠢叹原
121885.doc -19- 200812985 Ν—Ο
Ν—Ο
121885.doc -20- 200812985
N—〇
N—0
Cl
02N
121885.doc 21 200812985
121885.doc -22- 200812985 根據較佳實施例，本發明係關於式〗化合物（前述），其 中： R1表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基：氫、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、Ci_c6烧基、Ci-C6 烷基次磺醯基、c「C6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺醯基、 C2-C6燁基、c2-c6炔基、C3-C!。環烧基、c3_ClG雜環烷基、 C「C6鹵烷基、羥基-CrC6烷基、芳基、雜芳基、硝基、 Γ
-C( = 〇)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 〇)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -S( = 〇)2Ra、-S( = D)2N(Ra)2、-P( = 〇)(QRa)2，其中該次磺醯 基、亞磺醯基、磺醯基、Ci-C6烷基、c!-c6烷基次磺醯 基、C!-C6烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、c2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-Ci〇環烧基、C3-C10雜環烧基、（^-06鹵烧 基、經基-Ci-C6烧基、芳基、雜芳基、硝基、-C( = 〇)Ra、 -CpCOORa、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、 -S(=〇)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經R5取代一或多次； R2表示一氫原子； R3表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基：氫或齒原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、CrC6烧基、CrCs烧氧基、Ci-C6烧硫 基、Ci-C6烷基次磺醯基、CrC6烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、Ci_C6烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、〇3-(：10環 烷基、C3-C10雜環烷基、（VC6鹵烷基、羥基烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、 12l885.doc -23- 200812985 -C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C〇S)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、 -NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、_NRaS( = 0)2Ra、 -S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2、-Cl-C6-烷基-N(Ra)2、-CVCV烷基-C( = 0)Ra、-CVC6-烷基-C( = 0)〇Ra、 -Ci-C6烧基-C(-0)N(R )2、-C1-C6-烧基-C(=S)N(Ra)2、-Ci-C6 烧基-NR C(-0)0R、-C1-C6 烧基"·ΝΚ^(ΙΙ(=0)Ν(Κ^)2、-Ci-C6 烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRacpcORa、-CrQ 烷 基-NRaC( = S)Ra、-Cj.CG 燒基-0C( = 0)N(Ra)2、-<21-06烧基-NRaS( = 0)2Ra、-CrCs 烧基- S( = 0)2Ra、-Ci-C6统基-S( = 0)2N(Ra)2、-Ci-Cs燒基 _p(=〇)(〇Ra)2，其中該羥基、魏 基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、 C!-C6烧氧基、Ci-C6烧硫基、Ci-Cs烧基次績酸基、Ci_C6 烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、烷胺基、c2-c6烯 基、C2-C6快基、C3-C1QJ辰烧基、C3-C1G雜環烧基、C!-C6lS 烧基、羥基-C1-C6烧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、_NRaC( = 〇)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)Ra、-NRac( = S)Ra、_0C( = 0)N(Ra)2、 -NRaS( = 0)2Ra、-S( = 〇)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-Crq 烧基-N(Ra)2、-CrCs 烷基 -C( = 0)Ra、-CrC^ 燒基-C( = 0)〇Ra、-CrQ 烷基 -C( = 0)N(Ra)2、-CVC6烷基-C( = S)N(Ra)2、-CVC6烷基 -NRaC( = 0)0Ra、-Crh烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、 121885.doc -24- 200812985 2、-CVC6烷基-NRaC( = 〇)Ra、Ci-Cs烷
況以相同方式或不同地經r5取代一或多次； 基-NRaC( = S)N(Ra)2、 基-NRaC( = S)Ra、-C! -NRaS( = 0)2Ra、-c A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各物組成之群之 取代基·氫原子、氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，其 中至少一個X取代基為氟原子； 其中·该-(CX2)nCX3基團自身視情況以相同方式或不同 地經R5取代一或多次； Z表不CyC：6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地經 R5取代一或多次； R4表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫或_原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基〜祕基、胺基、CrCs烷基、CVC6烷氧基、CVC6烷硫 基、CpC6烷基次磺醯基、（^-匕烷基亞磺醯基、ei_c6烷基 石黃醯基、Cl-C6燒胺基、c2-c6烯基、c2_c6炔基、c^Ci〇環 烷基、C3-C10雜環烷基、Cl_c6鹵烷基、羥基_Ci_C6烷基、 芳基芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 〇)Ra、 c( = o)ORa、_c( = 0)N(Ra)2、_c( = s)N(Ra)2、 -NRaC(，ORa、-NRac( = 〇)N(Ra)2、_NRac( = 〇)Ra、 NR C( — S)Ra、_〇c( = 〇)N(Ra)2、_NRaS( = 〇)2Ra、 -S( = 0)2Ra、.S( = 〇)2N(Ra)2、_p( = 〇)(〇Ra)2、_Ci·^烧基- 121885.doc -25- 200812985 N(Ra)2、-Ci-CV烷基-C( = 〇)Ra、-CVC6-烷基-Cp0)011 -CVC6烷基-C(=0)N(Ra)2、_Cl-C6-烷基_C(=S)N(Ra)2 …^乂6 烷基-NRaC(=0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2 …CrC6 n C f,% 烷基-NRaC( = S)N(Ra)2、-Cl_C6 烷基-NRaC(=0)Ra、义广 基-NRaC(=S)Ra、-CVh 烷基-〇C(=0)N(Ra)2、烷基一 NRaS( = 0)2Ra、-C^c,烷基 _S( = 0)2Ra、-CrC6炫基— S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 0)(0Ra)2，其中該羥暴、 基、次績醯基、亞續酿基、績醯基、胺基、C1 - C6嫁基 C ! - C 6烧氧基、C〗-C 6垸疏某、c，- CU,某攻石蔷_基、〔r ^6 烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、CKC6烷胺基、CrC6稀 基、C2-C6炔基、C^-Ci。環烧基、C3-C1G雜環烧基、Ci-C6鹵 烷基、羥基-Ci-C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -N Ra C ( = O ) Ra、- N Ra C ( = S ) Ra、- O C (= 〇 ) N (Ra) 2、 -NRaS( = 0)2Ra、-S( = 〇)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、 P( = 0)(0Ra)2、-CVC6烷基-N(Ra)2、_(^(：6烷基-(：(=0)1^、 -CrC6 烷基-(3(=0)01^、烷基-C(=〇)N(Ra)2、-CVC6 烷基-C(=S)N(Ra)2、·〇ν(：6 烷基-NRaC(=〇)〇Ra、_〇1-(：6烷 基-NRaC(=0)N(Ra)2、烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、_(ν(：6 烷基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-0C( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaS( = 0)2Ra、烷基- S( = 0)2Ra、-(VC6 燒基-S( = 0)2N(Ra)2、_Ci-C6 烷基 _ P(-0)(0R )2取代基自身視情況以相同方式或不同地經R5 121885.doc -26- 200812985 取代一或多次； R5表示選白 β ' 包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 · 氧原成太 ^ _原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞 石頁酿基、石甚# ” i基、胺基、Cl_c6烷基、Cl_c6烷氧基、CVC6 烧硫基、C；，P ^ 6院基次磺醯基、（VC6烷基亞磺醯基、CKC6 烷基磺醯基、Γ 垸胺基、c2_c6烯基、c2-C6炔基、c3-c10 壞烧基、CQp ^ 3<1〇雜裱烷基、Cl_C6鹵烷基、羥基-CVC6烷 基、方基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 c( 〇)R、= 、C(= R 、 、 ㈣)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)Ra、 •NRaC( = S)Ra、_〇c( = 〇)N(Ra)2、-NRas(=：〇)2Ra、
S(=〇)2Ra、 -S〇〇)2N(Ra)2、-P(=〇)(〇Ra)2 ;其中該羥基、 毓基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基' 胺基、C 1 _ c 6烷 基、C1-C6烷氧基、Ci-Cs烷硫基、（^-(^烷基次磺醯基、 cvc：6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺醯基、Ci_C6烷胺基、
c2 c6烯基、c2-c6炔基、C3-C1G環烷基、c3-C1G雜環烷基、 燒基、羥基_Cl—C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、 雜芳氧基、硝基、- C( = 〇)Ra、_C( = 〇)C)Ra、 -C(一 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、_NRac( = 〇)〇Ra、 -NRaC( = 〇)N(Ra)2 > -NRaC( = 〇)R^ > -NRaC( = S)Ra > -〇C( = 〇)N(R”2、·Νν8( = 0)2ν、-s卜〇hRa、 S( = 〇)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經Rb取代一或多次；
Ra彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 121885.doc -27- 200812985 相同或不同取代基：氫眉早戎忐 A原子或鹵原子、氰基、羥基、巯 基、次石黃酿基、亞續醯基、績醯基、胺基、Cl-c6燒基、 C「C6燒氧基、Cl-C成硫基、燒基次績醯基、Ci_C6 燒基亞《基、CVQ㈣醯基、胺基、c2_c^ 基、c2-c6炔基、c3_Cl^烷基、c3_CiG雜環烷基、Ci_c^ 烧基、經基《6院基、芳基、芳氧基、雜芳基、 基、硝基、-C( = 〇)Rb、_C( = 0)0Rb、_c( = 〇)N(Rbh、 -C(-S)N(R )2 > -NRbC( = 0)0Rb > -NRbC( = 0)N(Rb)2 , -NRbC( = 0)Rb、_NRbc( = s)Rb、_〇c( = 〇)N(Rb、:、 -NRbS( = 0)2Rb、-S( = 〇)2Rb、_s( = 〇)2N(Rb)2、 -P(=0)(0Rb)2 ;其中該羥基、巯基、次磺醯基、亞石黃酿 基、石黃醯基、胺基、Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、CVC6烷硫 基、Ci-C6烧基次續醯基、CVC6烧基亞續醯基、燒基 磺醯基、（^-(^烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（：3-(：10環 烧基、C3-C10雜環烧基、鹵烧基、經基-Ci-CV烧基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基取代基自身視情況以相 同方式或不同地經Rb取代一或多次； …彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-ORc、 -N(RC)2、-SRC、-S(二〇)RC、-S( = 0)0Rc、-S( = 0)2Rc、 -S( = 〇)2〇R、Ci_C6 炫基、C1-C6 烧乳基、Ci-C6烧硫基、Cl· c6烷基次磺醯基、CrC6烧基亞磺醯基、（：「(：6烷基磺醯 基、CVC6烷胺基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、C3-C1G環烷 基、C3-C10雜環烷基、CrC6鹵烷基、羥基-CrG烷基、芳 121885.doc -28- 200812985 基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = C〇Rc、 -C( = 〇)〇Rc、-C( = 0)N(Rc)2、-c( = s)n(rc)2、 NRcC( = 0)〇Rc、-NRcC( = 0)N(Rc)2、-NRcC( = 〇)rc、 -NRcC( = S)Rc、-0C( = 0)N(Rc)2、-NRcS( = 〇)2rc、 -S(=0)2N(RC)2、,p(=o)(orc)2 ;
Re彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基團組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基及。^^烷基； η表示整數〇、1、2、3、4、5或6 ; πι表示整數〇、1、2,、3、4或5 ;且 ρ表示整數〇、1、2、3、4或5。 根據一特別較佳實施例，本發明係關於式j化合物（前 述），其中： R 1表不選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、c「C6烷基、d-C6 烷基-人基、Ci_C6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺醯基、 c2-c6烯基、c”c6炔基、c3-c1G環烷基、c3_CiG雜環烷基、 烷基、羥基_Ci_C0烷基、芳基、雜芳基、硝基、 -C 卜 0)Ra、4 卜 〇)〇Ra、_c卜〇)N(Ra)2、C 卜 s)N(Ra)2、 -S( = 〇)=a、4卜0)2N(R、、-P( = 0)(0Ra)2，其中該次磺醯 基、亞％醯基、磺醯基、Ci_C6烷基、C「c6烷基次磺醯 基、c「c0烷基亞磺醯基、Ci_c0烷基磺醯基、c2_C6烯基、 C2-C6炔基、^^環烷基、^C10雜環烷基、Cl_C6i烷 基^基Ci'C6烷基、芳基、雜芳基、硝基、_c( = 〇)Ra、 C(=〇)〇Ra、-c(=〇)N(Ra)2、-C卜s)N(Ra)2、·8(=0)2ν、 121885.doc -29- 200812985 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(〇Ra)2取代基自身視情況以 式或不同地經R5取代一或多次； 相同方 R2及R3表示一氫原子； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各物組成之、 取代基··氫原子、氟原子、氯原+、漠原子及峨原子= 中至少一個X取代基為氟原子； ’、，其 纟巾’该气CX2)nCX3基團自身視情況以相同方式或不同 地經R 5取代'一或多次； Z表示CrC6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地經 R5取代一或多次； R4表不選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫或i原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基、續酸基、胺基、Cl_c6烷基、Cl_c6烷氧基、（^心炫硫 基、CVC6院基次磺醯基、Cl_c6烷基亞磺醯基、Cl-C6烷基 Q 績酿基、Ci-C6烧胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1(^ 烧基、c3-c10雜環烷基、Cl-c6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、_c( = 〇)Ra、 ，C( = 〇)ORa、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -NRaC(-〇)〇Ra ^ -NRaC( = 0)N(Ra)2 ^ -NRaC( = 〇)Ra ' -NRaC( = S)Ra > -OC( = 〇)N(Ra)2 > -NRaS( = 〇)2Ra ' -S( = 0)2Ra、_S( = 〇)2N(Ra)2、_p( = 〇)(〇Ra)2、Ci_C6-烷基- N(Ra)2、-CVCV烷基-C( = 〇)Ra、-Ci-CV烷基-C( = 〇)〇Ra、 -CVC6 燒基 _C( = 〇)N(Ra)2、_Ci_c6_ 烷基-C( = s)N(Ra)2 …Ci_C6 121885.doc -30- 200812985 烷基-NRaC( = 0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)Ra、-(VC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、-C「C6 烷基-NR S( = 0)2R 、-C1-C6 烧基- S( = 0)2Ra、-Ci-Cs烧基- S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 0)(0Ra)2，其中該羥基、巯 基、次續醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Ci-C6烷基、 CVC6烷氧基、Κ6烷硫基、CVC6烷基次磺醯基、CVC6 烧基亞續酿基、Ci_C6烧基續酿基、Ci_C6烧胺基、匚2-〇6坤 基、c 2 - c 6快基、c q - c 1 λ環僚甚l、c! 1 - η 1 λ雜援校.某、c丨-c 6画 烷基、羥基烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 〇)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、 -NRaS( = 0)2Ra、_S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-CVC6 烷基-N(Ra)2、-CVC6 烷基-C(=0)Ra、 -CrQ 烷基-C(=0)〇Ra、-Cl_C6烷基 _c(=0)N(Ra)2、_Cl_C6 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CrC^ 烷基-NRaC(=0)0Ra、-(^-(^烷 基-NRaC(=0)N(Ra)2、-Ci-Q 烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CKC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、烷基-NRaS(=0)2Ra、-CVC6 烷基-S(=0)2Ra、_Ci_C6 烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-(VC6 烷基-P( = 0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同方式或不同地經R5 取代一或多次； R5表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 121885.doc -31 - 200812985 基·氫原子或鹵原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞 磺醯基、磺醯基、胺基、CVC6烷基、CVC6烷氧基、Ci_c6 烧硫基、CVC6烷基次磺醯基、Cl-C0烷基亞磺醯基、Ci-c6 烧基續酿基、Cl_C6烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3-Ci0 衣烧基 C3_Ci〇雜ί展烧基、Ci-C6鹵烧基、經基-Cj-CG燒 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C(-〇)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)0Ra、_NRaC( = 〇)N(Ra)2、_NRac 卜 〇)Ra、 -NRaC( = s)Ra、-DC( = 〇)N(Ra)2、_NRaS(nRa、 -S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2 ;其中該羥基、 M基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、C厂(^烷 基 Cl C6烧氧基、Ci_C6烧硫基、Ci_C6烧基次;^醯基、 Κ6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、CVC6^胺基、 C2-C6細基、C2-C6快基、C3-Ci〇i^烧基、C3-C1Q雜環烧基、 Ci_C6_烧基、經基- Ci_C6院基、芳基、芳氧基、雜芳某、 雜方氧基、石肖基、_C( = 〇)Ra、- C( = 〇)〇Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)Ra、-NRaC 卜 S)Ra、 -0C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、-S( = 0)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=〇)(ORa)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經Rb取代一或多次； 1^彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同取代基：氫原子或鹵原子、氰基、經基、疏 基、次磺醯基、亞續醯基、績醯基、胺基、燒基、 121885.doc -32- 200812985 CVC6貌氧基、Ci_C6炫硫基、炫基次橫醯基、q_c6 貌基亞續醯基、Ci_C6院基㈣基、Ci_㈣胺基、c2_c^ 基、CK6块基、C3_ClQ環院基、c3_CiQ雜環燒基、Ci_c』 烷基、g_Cl_c6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、石肖基、-C( = 0)Rb、-C卜0)〇Rb …c( = 〇)N(Rb)2、 -C( = S)N(Rb)2 > .NRbC( = 0)〇Rb ^ .NRbc( = 〇)N(Rb)2 ^ -NRbC(，Rb、_NRbC(i)Rb、_〇c( = 〇)N(Rb)2、
•NRbS(-0)2Rb、_S( = 0)2Rb、_s( = 〇)2N(Rb)2、 p( 〇)(〇R )2 :其中該羥基、靆基、次磺醯基、亞碏酼 2、續酿基、胺基、CV城基、Ci_a氧基、Ci_c_ =基次績醢基、Ci、^基亞續醯基、Ci_c6燒基 石尹、1基、胺基、cvc6歸基、c2-c6快基、CrCi〇環 2基、c3-Cl。雜環烷基、Cl、c6_烷基、羥基_Ci_c6_烧基、 芳基、、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基取代基自身視情況以相 同方式或不同地經Rb取代一或多次； R彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基组成之群之 相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-oRC、 _N(RC)2、-SRC、_s( = 〇)Rc、-S( = 0)0Rc、-S( = 〇)2Rc、 -S^OhORe、Cl_C6烷基、^6烷氧基、Cl_c6烷硫基、 垸基次磺醯基、CrC6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺醯 基、C1-C6烷胺基、c2-C6烯基、c2-c6炔基、c3-c1()環烷 基、C3-C10雜環烷基、d-C6鹵烷基、羥基_Cl_c6烷基、芳 基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、_C( = 〇)RC、 C〇0)0Rc、_C(二 〇)N(Rc)2、-C( = S)N(Rc) 121885.doc • 33 - 200812985 -NRcC( = 〇)〇Rc . -NRcC( = 0)N(Rc)2 . -NRcC( = 0)RC， -NRcC( = S)RC . -0C( = 0)N(Rc)2 . -NRcS( = 〇)2RC . •S(=0)2N(RC)2、-p(=o)(orc)2 ;
Rc彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基團組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基及Ci_C6烷基； _示整數0、1、2、3、4、5或6; 历表示整數0、1、2、3、4或5 ;且 (、 卩表不整數〇、1、2、3、4或5。 根據更特別較佳實施例，本發明係關於弍J化合物（前 述），其中： R1表不選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、Cl_c6烷基、 ci C1 2 3 4 5烷基次磺醯基、Ci-G烷基亞磺醯基、烷基磺醯 -34- 1 6稀基、（32-〇6快基、C3-C1G環烧基、C3-C10雜環烧 2 基、C^C5鹵烷基、羥基_Ci_c6烷基、芳基、雜芳基、硝 1/ 基-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C(==S)N(Ra)2、，，2Ra、_S( = 〇)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2， 二中4次續酿基、亞磺醯基、磺醯基、Ci_c6烷基、Ci_c6 一 基、C〗-C6烧基亞石黃醯基、烧基續酸基、 3 C2 C6稀基、C2'C6块基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環烷基、 ci-c0幽燒基、羥基_c「c6烷基、芳基、雜芳基、硝基、 C( 0)R ^ -C( = 〇)〇Ra Λ -C( = 〇)N(Ra)2 > -C( = S)N(Ra)2 ^ 4 ( 0)2：R、-S〇〇)2N(Ra)2、_p(==〇)(〇Ra)2取代基自身視情 况以相同方式或不同地經R5取代一或多次； 5 121885.doc 200812985 R2及R3表示一氫原子； A表示芳基或雜芳基，· X彼此獨立表示選自包含’較佳由下列各物組成之群之 取代基：氫原子、氟原子、氯原子、演原子及礙原子，其 中至少一個X取代基為氟原子； 其中：該-(cx2)ncx3基團自身視情況以相同方式或不同 地經R5取代一或多次；
R4表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·風或齒原子、氰基、羥基、黢基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、Cl_C6烷基、€1<6烷氧基、烷硫 基、C^C：6烷基次磺醯基、Ci_c6烷基亞磺醯基、ei_c6烷基 石黃酿基、（^_(：6燒胺基、c2-C6稀基、C2-C6炔基、（：3-(：10環 烧基、C3-C10雜環烷基、鹵烷基、羥基-Ci-Cs烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、_C( = 0)Ra、 -C( = 0)〇Ra、_C( = 〇)N(Ra)2、_c( = s)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)〇Ra . -NRaC( = 0)N(Ra)2 > -NRaC( = 0)Ra v -NRaC(=S)Ra、_〇c( = 0)N(Ra)2、_NRaS( = 0)2Ra、 -S( = 0)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2、-CrCV烷基-N (R ) 2、 C i C 6 -院基 C (= O) Ra、- C i C 6 -烧基 C (= O) O R、 -CVC6烷基-C(=0)N(Ra)2、-CkCV烷基-C(=S)N(Ra)2、-CKC6 烷基-NRaC( = 〇)〇Ra、-Cl_c6 烷基 _NRaC(=0)N(Ra)2、-Ci-G 烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-Ci-Cb 烷 基-NRaC(=S)Ra、_Cl_C6 烷基-〇C(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷基- NRaS( = 0)2Ra、_Ci_C6 烷基 _s( = 0)2Ra、-CrG 烷基- 121885.doc -35- 200812985 S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 〇)(〇Ra)2，其中該羥基、魏 基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、 Ci_C6烧氧基、Ci_C6燒硫基、Ci_C6燒基次瑣酿基、CpCs 烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、（^-(^烷胺基、（^-(^稀 基、c2_c6炔基、C3-C1G環烧基、C3_C1G雜環烧基、CVC6_ 烷基、羥基-CrC：6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 .N R a C ( = 〇 ) R a , . N R a C ( = S ) R a > - O C ( = O ) N ( R a) 2 ^ -NRaS( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2Ra、_s( = 0)2N(Ra)2、 -P(=0)(ORa)2、-C〗-C6烷基-N(Ra)2、-CrCU烷基-C(=0)Ra、 -C「C6 烷基-C( = 0)0Ra、-CVC6 烷基-C(=0)N(Ra)2、 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基 _NRaC(=0)0Ra、-CVC6 烷 基-NRaC(=〇)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = 〇)Ra、-Cl_C6 烷基-NRac(=s)Ra、-Ci_C6 烷基- 0C(=0)N(Ra)2、烷基-NRaS(=0)2Ra、-CVC6 烷基-S(=〇)2Ra、-CVC6 烷基-S(=0)2N(Ra)2、-CVC6 烷基-P(=〇)(ORa)2取代基自身視情況以相同方式或不同 地經R5 取代一或多次； R5表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氮原子或_原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞 績酿基、績酿基、胺基、CVC6烷基、cvc6烷氧基、CrC6 烧爪基 燒基次磺醢基、Ci-C6烧基亞磺醯基、Ci_C6 烧基％酿基、Cl_c6烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10 121885.doc -36 - 200812985 環烷基、C3-C10雜環烷基、Ci_c6鹵烷基、羥基_C1_C6烷 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基' 硝基、 -C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、c卜 -NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、_NRac 卜⑴ Ra、 -NRaC( = S)Ra、-〇C( = 〇)N(Ra)2、_NRas( = 〇)2Ra、 -S(=0)2Ra、-S(=〇)2N(Ra)2、_P(=〇)(〇Ra)2;其中該羥基、 M基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、C 1 _ c 6烷 基、匕-匕烷氧基、Cl-C6烷硫基、（^(^烷基次磺醯基、 C ! · C6燒基亞石只酸基、c 1 _ C6燒基確醯基、c丨-c,柃胗其、 U / ✓ w <jur c2-c6稀基、c2-c6炔基、c3-ClQ環烷基、c3_CiQ雜環烷基、 C〗-C6i烷基、羥基-Cl_C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、 雜芳氧基、硝基、- C( = 0；)Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-c( = S)N(Ra)2、-NRac卜〇)〇Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC(：=〇)Ra、_败％(==叩&、 -0C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經Rb取代一或多次；
Ra彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同取代基：氫原子或鹵原子、氰基、声美、酿
^IL 基、次磺醯基、亞磺醯基、續醯基、胺基、C广C浐美
Ci-C6烷氧基、（VC6烷硫基、（^-(：6烷基次磺醯基、 烧基亞磺醯基、匚丨-(1；6烧基磺酿基、〇 1 況胺基、。2-(：6烯 基、c2-c6炔基、（：3-(：10環烧基、c3_Ci〇雜環烷基、〔ΙΑ齒 烷基、羥基-CrC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 121885.doc -37- 200812985 基、硝基、-C( = 0)Rb ^ChCOORb、-c( = o)N(Rb)2、 -C( = S)N(Rb)2 ^ -NRbC(:=0)〇Rb ^ -NRbC( = 0)N(Rb)2， -NRbC( = 〇)Rb、-NRbC( = S)Rb、_〇C( = 0)N(Rb)2、 -NRbS( = 0)2Rb、- S(二 〇)2Rb、-S( = 〇)2N(Rb)2、 -P(=〇)(ORb)2 ;其中該羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基、續酸基、胺基、Cl-C6烧基、CVC6烧氧基、（1：1-(1：6烧硫 基、CrCs烷基次磺醯基、C1_C6烷基亞磺醯基、（^-(^烷基 石頁酸基、Ci_C6烧胺基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3_C10環 烷基、C3-C!e雜環烷基、r!-C6鹵烷基、羥基-CVC.6-烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基取代基自身視情況以相 同方式或不同地經Rb取代一或多次； …彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-〇Rc、 -N(RC)2、-SRC、-SpO)11。、-S( = 0)0Rc、-S( = 〇)2Rc ' -S(=〇)2〇Re、Cl_c6烷基、CVC6烷氧基、CVC^硫基、CV C6烧基次磺醯基、c^C6院基亞續醯基、Ci-C^烧基磧醯 基、CrC6烷胺基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、c3-c1G環烷 基、C3_C10雜環烷基、CVC6鹵烷基、羥基-CKC6烷基、芳 基 '芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Rc、 -C( = 0)0Re、-C( = 〇)N(Rc)2、_C( = S)N(Re)2、 -NRcC( = 〇)〇rc、_NRcc( = 0)N(Rc)2、-NRcC( = 0)Rc、 -NRcC( = S)Rc、-〇C( = 0)N(Rc)2、-NRcS( = 0)2Re、 -S( = 〇)2N(Rc)2 λ -P( = 0)(0Rc)2 ; R彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基團組成之群 121885.doc -38- 200812985 5或6 ; 4或5 ;且 ^同或不同取代基：氣、芳基及Clu; η表不整數〇、h2、3、4 2 m表示整數〇、] P表示整數〇。 I 更特別較佳實施例，本發明係關於式I化合物 (則述），其中： R1表示選自勹人 其·— 匕3 ’較佳地由下列各基組成之群之取代
❹基、亞續醯基、續醯基、基、 4 3醯基、K6烷基亞磺醯基、（：丨-(：6烷基磺醯 土、C2-C6 稀基、p 其^ 2_C6块基、C3-C10環烷基、C3-Cl〇雜環烷 : 6鹵烷基、羥基_Cl-C6烷基、芳基、雜芳基、硝 土— （ 〇)R、'C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 C(=S)N(Ra)2 . .S(==〇)2Ra ^ -S(^〇)2N(Ra)2 ^ .p(=〇)(〇Ra)2 , 二中°亥人石只基、亞磺醯基、磺醯基、CVC6烷基、Cl-C6 …土人基、Cl_C6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、 烯土 CrC6炔基、CVCio環烷基、c3-C10雜環烷基、 1 c6鹵烷基、羥基·。-。烷基、芳基、雜芳基、硝基、 c( 0)R、-C( = 〇)ORa、_c(==〇)N(Ra)2、_c卜s)N(Ra)2、 ’〇)2Ra、今0)2N(Ra)2、评〇)(〇Ra)2取代基自身視情 況以相同方式或不同地經R5取代一或多次； R2及R3表示一氳原子； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表不選自包含，較佳由下列各物組成之群之 取代基·氫原子及氟原子，其中至少-個X取代基為氣原 121885.doc -39- 200812985 子； R4表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫或函原子、氰基、經基、魏基、次確醯基、亞磺醯 基、績醯基、胺基、CVC6烷基、CVC6烷氧基、匕-匕烷硫 基、CVC6院基次磺醯基、Cl-c6烷基亞磺醯基、（VC6烷基 磺酸基、Cl-C6烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1(^ 烧基、c3-c10雜環烷基、Cl-C6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 〇)Ra、 _C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -NRaC( = 〇)〇Ra、_NRac( = 〇)N(R”2、_NRac( = 〇)Ra、 -NRaC( = S)Ra、_〇c( = 〇)N(Ra)2、-NRaS( = 0)2Ra、 -S( = 0)2Ra、-S卜〇)2N(Ra)2、_p( = 〇)(〇Ra)2、_Ci_C6_烷基一 N(R )2、-CrCp烷基-C( = 〇)Ra、-CVCV烷基-C( = 0)0Ra、 -CVC6烷基_c(=0)N(Ra)2、-Cl-C6_烷基-c(=s)N(Ra)2、_Ci-c6 烷基-NRaC(=0)〇Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CrCs 基-NRaC( = S)Ra、CrQ 烷基-0C( = 0)N(Ra)2、烷基一 NRaS( = 0)2Ra、_Cl-C6 烷基 _s( = 〇)2Ra、-Ci_C6 烷基 _ S( = 0)2N(Ra)2、-Cl-C6烷基冲(=0)(0Ra)2，其中該羥基、巯 基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Ci_C6烷基、 cvq烷氧基、Cl-C6烷硫基、Cl-C6烷基次磺醯基、 烷基亞磺醯基、Cl_C6烷基磺醯基、Cl_C6烷胺基、c2_c6烯 基、c2-c6炔基、C3_Cl0環烷基、C3_Cl〇雜環烷基、Ci_C6_ 烷基、羥基-C^c：6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 121885.doc -40- 200812985 基、硝基、-C( = 〇)Ra、_c( = 〇)〇Ra、_c 卜⑴N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2 > -NRaC( = 〇)〇Ra > -NRaC( = 0)N(Ra)2 ^ -NRaC( = 〇)Ra、_NRac(=s)Ra、_〇c( = 〇)N(Ra)2、 -NRaS( = 〇)2R^, -S( = 〇)2Ra. -S( = 〇)2N(Ra)2 ' -P( = 〇)(〇Ra)2、烷基-N(Ra)2、-(VC6 烷基-C(=0)Ra、 -CrG 烷基-C(=〇)〇Ra、_Ci_C6 烷基 _c(=〇)N(Ra)2、-Ci-C6
烷基 _C(=S)N(Ra)2、-Ci-Cs 烷基 _NRaC( = 〇)〇Ra、-CrG 烷 基-NRaC(=〇)N(Ra)2、·CrQ烷基 _NRac(=s)N(Ra)2、-Ci_c6 炊基-NRC( = 〇)Ra、烷基-NRac( = s)Ra、烷基_ 0C( —0)N(Ra)2、-Ci-C6 烷基-NRaS(=0)2Ra、 -CVC6烷基-S( = 〇)2Ra、燒基-S(=0)2N(Ra)2、-CVC6 烷基- P(-〇)(OR )2取代基自身視情況以相同方式或不同地經R5 取代一或多次； R 5表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫原子或_原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞 磺醯基、磺醯基、胺基、Ci_c6烷基、Cl-c6烷氧基、Cl-c6 烷硫基、Ci-C6烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、 烧基續酸基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、c3-c1() 環烧基、c3-c10雜環烷基、Cl_c6鹵烷基、羥基-CpCs燒 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C( = 0)Ra , -C(-0)0Ra . -C( = 0)N(Ra)2 > -C( = S)N(Ra)2 . -NRaC(==0)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)Ra、 -NRaC( = S)Ra , -〇C( = 0)N(Ra)2 ^ -NRaS( = 〇)2Ra χ -S( = 0)2Ra、_s(==〇)2N(Ra)2、_p( = 〇)(〇Ra)2 ;其中該羥基、 121885.doc -41 - 200812985
統基、次續酿基、亞磺酿基、错醯基、脫I /、 土 妝基、Crh烷
基、Ci_C6烧氧基、Ci_C6烧硫基、Ci-Cfi檢其A 1 6沉基次磺醯基、 C 1 - C6炫^基亞石頁龜基、C1 " C6燒^基石蔷酿基、「 /、 土 L广C6烷胺基、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3-C1()環烷基、C3_c"雜環产某、
Ci-C；6鹵烧基、經基-Ci-C6烧基、若某、芸甘 不签方虱基、雜芳基、 雜芳氧基、确基、- C( = 〇)Ra、= -c( = 0)N(Ra)2、-C( = s)N(Ra)2、_NRac( = 〇)〇Ra、 -NRac( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、_NRac( = s)Ra、 f -〇C( = 〇)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經…取代一或多次；
Ra彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同取代基：氫原子或鹵原子、氰基、羥基、巯 基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、C1_C6烧基、 氧基、C「c6烷硫基、CrG烷基次磺醯基、Ci_c6 I 烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、Ci_C6烷胺基、C2_C6烯 基、c2-c6快基、c3-c1G環烧基、c3_Ci()雜環烧基、Ci_c“ 烷基、羥基-CrC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 0)Rb、cpojORb、c( = 〇)N(Rb)2、 -C( = S)N(Rb)2 …NRbC卜0)0Rb、-NRbc( = 〇)N(Rb)2、 -NRbC( = 0)Rb > -NR^C( = s)Rb n _〇C( = 〇)N(Rb)2 , -NRbS( = 0)2Rb、-S( = 0)2Rb、_s( = 〇)2N(Rb)2、 -P(=0)(ORb)2 ;其中該羥基、酼基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、c”c6烷基、Ci_C6烷氧基、Ci_C6烷硫 121885.doc -42- 200812985 基、C1-C0烷基次磺醯基、CrC6烷基亞磺醯基、Cl_c6燒其 '、酉皿基、Ci-C6院胺基、C2_C6；fc^基、C2_C6炔基、r不班 3 1 〇 壤 烷基、Cs-Cio雜環烷基、Ci_C6鹵烷基、羥基-(Vc6-烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基取代基自身視情況以相 同方式或不同地經Rb取代一或多次； 1^彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同之取代基··氫或鹵原子、氰基、_〇RC、 N (R ) 2、_ S Rc、- S (二 0 ) R、- S (= Ο) 0 Re、_ s ( = 〇) 2 r c、 S ( Ο ) 2 〇 R、C ! - C 6 烧基、c 1 - C 6 烧氡基、C ! - c 6 烧疏基、 Ci-C6院基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、（^-(^烷基磺醯 基、C”c6烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-C1G環燒 基、C3_C10雜環烷基、Cl-C6鹵烷基、羥基-(VC6烷基、芳 基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)RC、 -C( = 0)0Rc、-C( = 〇)N(Rc)2、-C( = S)N(RC)2、 -NRcC( = 0)0R^ , -NRcC( = 0)N(Rc)2 > -NRcC( = 0)Rc > -NRCC( = S)Re、-〇C( = 0)N(Rc)2、-NReS( = 〇)2Rc、 -S(=0)2N(R”2、_p(=0)(0Re)2 ;
Re彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基團組成之群 之相同或不同取代基··氫、芳基及匚厂匕烷基； η表示整數〇、1、2、3、4、5或6; m表示整數〇、1、2、3、4或5;且 p表示整數0。 下文及申請專利範圍中所提及之術語較佳地具有以下含 義： 121885.doc -43- 200812985 將例如烷基或烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基次磺醯 基、烷硫基、烷胺基之上下文中所使用之術語，，烷基，，理解 為較佳地意謂支鏈及非支鏈烷基，意謂例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁 基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基及其 異構體。 將術語”鹵烷基”理解為較佳地意謂支鏈及非支鏈烷基（如 前述所定義），其中氫取代基中之一或多者係以相同方式 或不同地經鹵素置換。特別較佳地，鹵烷基為例如氣甲 基、氟丙基、氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、2,2,2_三氣 乙基i氟乙基、溴丁基、三氟甲基、碘乙基及其異構 體。 將術語”焼氧基”理解為較佳地意謂支鏈及非支鏈烷氧 基，意謂例如甲氧基、乙氧基、丙氧基1丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊 乳基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一 氧基及十二氧基及其異構體。 將術語，，卣院氧基”理解為較佳地意謂支鍵及非支鍵燒氧 基（如則述所&義）’其中氫取代基之-或多者係以相同方 式編地經齒素置換，例如氯甲氧基、嶋基、五氟 ^氧基t丙氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三 鼠乙乳基、溴丁虱基、三氟甲氧基、碘乙氧基及其異構 將術語”環烷基，，理 解為較佳地意謂C3-C1G環烷基 更特 121885.doc -44- 200812985 別是具有指定環尺寸之飽和環燒基，意謂例如環丙某、产 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基：環： 基，且亦意謂於c主鏈中含有一或多個雙鍵之不飽和環燒 基，例如C3-C1Q環烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基、環2 烯基、環己烯基、環庚稀基、環辛烯基、環壬稀基或^癸 烯基’其巾可向雙鍵或單鍵提供該環烧基與剩餘分子之鍵 結。 、 n ㈣語”雜我基，，理解為較佳地意t胃以所指定之環原子 數為特徵之C3_C1G環烷基（如前述），其中一或多個環原子 ^雜原子，諸如NH、NR、氧或硫或幾基或（除非另有所 指）在Cn環燒基中，一或多個碳原子經此等雜原子置換得 到該匕環雜烧基，且此外，在各情況下其可為經苯幷縮合 (benz〇c〇ndensed)的。因此，該基團係指例如表示為-C3-雜 環烷基之三員雜環烷基，諸如環氧乙烷基（〇xyranyl)。雜 環烷基之其他實例為環氧丙烷基（C4)、氮丙啶基（c3)、吖 I 丁啶基（C4)、四氫呋喃基（C5)、[1，3]二氧戊環基（c5)、σ比咯 啶基（c5)、嗎啉基（c6)、二噻烷基（c6)、硫嗎啉基（C6)、哌 嘻基（CO 、三聚硫甲醛基（c6)及嗝啶基 (chinuclidinyl)(C8) 〇 將術語’’ IS素，，或”Hal”理解為較佳地意謂氟、氣、溴或 蛾。 將術語"稀基”理解為較佳地意謂支鏈及非支鏈烯基，例 如乙烯基、丙烯-1-基、丙烯基、丁 _丨_烯_丨_基、丁- ^ 烯 _2_基、丁-2-烯-1-基、丁烯·2-基、丁 _卜烯基、2_ 121885.doc -45- 200812985 甲基-丙-2_烯-1_基或2-甲基-丙-1-烯_1_基β 將術語，，块基”理解為較佳地意謂支鏈及非支鏈块基，例 如乙快基、丙-卜快基、 丁-3-炔+基。 丁1块+基、丁 Hi-基或 於芳基或芳氧基上下文中#用夕十< W # 用之* 5™，例如於各情 /義為具有3-12個碳原子，較佳地“2個 如環丙稀基、環戍二稀基、苯基、托品基老 稀基、茚基、蔡基、奠基、聯苯H Py );辛- 理解在該芳基經一或多個取代基取代… ^她等）取代基可佔有該（該等）芳基環ϋ 多個位置。詳古夕士#“ J個或 代A可佔右^ ’方基為苯基之情況下’該（該等）取 位;： 或兩個鄰位，-或兩個間位或對位，或此等 位置之任何組合。 4此寻 將在雜芳基或雜芳氧美 基”例如理解為音下文中所使用之術語，，雜芳 鮮马忍明包含3_16個環 r個原子之芳環系統 或6或9或1〇 且”含有至少一個可；ta η十丁门 原子，該雜原子諸如气〃 町相同或不同之雜 者女乳、氮或硫且可為單環、雙璟式-辰’且此外在各情^ 、或二 基係選自隹吩基、^其本开^的。較佳地，雜芳 唑基、吡唑A、里土、Dtbn各基、十坐基、噻唑基、咪 匕上基、異气唾基、異噻嗤基 基、噻二唑基、噗 τ一主丞、二唑 幷咳喃基、苯幷Γ 等及其苯幷衍生物，諸如苯 南基本幷嗟吩基、苯幷十坐基、 ： 『基，基，基，嗓基等 二= 基、嘧啶基、吡喊其— 次比疋基、噠嗪 ’、土、二嗓基等及其苯幷衍生物，諸如喹 121885.doc •46- 200812985 啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等及其 苯幷衍生物；或4啉基、呔嗪基、喹唑啉基、啥嗜琳基、 萘吼啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪 基、啡噚嗪基、咄基或氧呼基等。進一步理解在該雜芳基 經一或多個取代基取代之情況下，該（該等）取代基可佔有 該（該等）雜芳環上之任何一個或多個位置。詳言之，在雜 芳基為u比啶基之情況，例如該（該等）取代基可佔有關於吼 啶環中氮原子之位置2、3、4、5及/或6中之任一者或多 -η 將本文在通式（I)化合物之上下文中所使用之術語，，伸烷 基’’理解為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之視情況經取 代之烷基鏈或”繫栓”，亦即視情況經取代之_〇112_("亞甲基 f’或”單員繫栓’’或例如_C(Me)r)、_CH2_CH2_(，，伸乙基，，、 一亞甲基’’或”二員繫栓”）、_CH2_CH2_CH2_(”伸丙基，，、，，三 亞甲基π或”二員繫栓"）、·CHyCj^cj^CK，，伸丁基，，、 ’’四亞甲基"或”四員繫栓”）…CH2_CH2_CH2_CH2_CHr(n伸 戊基”五亞甲基”或，，五M繫栓”）或_CH2_CH2-CH2_CH2_ CH2-CH2-(”伸己基”、”六亞甲基，，或，，六員繫栓"）基。較佳 地，該伸烷基繫栓為1、2、3、4或5個碳原子，更佳地為i 或2個碳原子。 將本文在通式（I)化合物上下文中所使用之術語，，環伸烷 基理解為意謂具有3、4、5、6、7、8、9或10個，較佳地 3、4、5或6個碳原子之視情況經取代之環烷基環，亦即視 情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 121885.doc -47- 200812985 基、環辛基、環壬基或環癸基環， 基、％戊基或環己基環。 較隹為環丙基
將枣文在通式⑴化合物 申烧基”理解為意謂環伸院基環（如前述所定 ^衣 至少一個可為相同或不同之雜 —、各有 或硫。 丨丨雜原子諸如氧、氮 騎+文在通式（I)化合物
美丨Yf T r叮便用之術語”伸关 基（匕括基團D及E)理解為咅士田相法 甲方 ^主鮮為思明視情況經 if柚苦某芸故金从 y 、工取代之早裱或多 .....▼丞方無系統，例如伸芳基 夕 佳為且右67 ^ 一 ·，示基及伸聯芳基，魴 认、有6或10個碳原子之視情 。更佳地，該伸芳其躲代之本基裱或”繫栓，， 土繫才王為具有6個碳原子 術語”伸芳基”， 人原于之％。若使用位及間位排列，例 、°聋基可以彼此鄰位、對 例如視情況經取代之 八又以下結構之部分··
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其中將環之鍵結位置展示為未經連接之鍵。
將本文在通式⑴化合物之上下文中所使用之術語"伸雜 芳基”（包括基團D及E)理解為意謂視情況經取代之單環或 多環伸雜芳基芳族系統’例如伸雜芳基、苯幷伸雜芳I"! 較佳地視情況經取代之5貝雜環，諸如^対^塞 嗤、十坐、異十坐或。塞吩或”繫栓”或6員雜環，諸如口比/ 鳴…嗪、嚏嗪。更佳地，該伸雜芳基繫栓為具有6個 碳原子之環’例如如前述關於伸芳基部分所示之視情況經 取代之結構，其含有至少一個可相同或不同之雜原子， 该雜原子諸如氧、氮或硫。若使用術語”伸雜芳基"，待瞭 解該等鍵結殘基可以彼此鄰位、對位及間位排列。
Jtr二用」例如在”Ci-C6烧基，，或，，c，^ 且古 貝牙此本文所使用）之術語理解為意謂 石:^至6之有限數量之碳原子（亦即卜^㈠心個 厌'、之烷基。待進—步理解，將該術語 包含於其中之任何子範_，例如C — 必；解為 Π2、：：、Μ、Cl_ 1 4 1 5、Cl_C6 ;更佳地 Cl-C4。 ::二將例如在”c2_c6烯基"及”㈣块 下文中貫穿此本文所祐田 文所使用之術語"C2_C6"理解為意謂具有2 121885.doc -49· 200812985 至6之有限數量之碳原子（亦即2、3、4、5或6個碳原子）之 烯基或炔基。待進一步理解，將該術語，，CrC6，，理解為其中 所包含之任何子範圍，例如C2_C6、C3_C5、C3_C4、c2_^、 c2-c4、CVC5 ;較佳地c2_c3。 待將本文所使用（例如在”C3_CW環烷基，，或，，C3_CU雜環烷 基”定義之上下文中貫穿此本文所使用）之術語，，C3_C/理 解為意謂具有3至10個有限數量之碳原子（亦即3、4、5、
6、7、8、9或1〇個碳原子，較佳3、4、5或6個碳原子）之 …〇彳寺進一步理解，將該街語"CVCio，，理解為其中所 包含之任何子範圍，例如C3_Cig、C4_C”㈣、Μ: 較佳為C 3 - C 6。 將本文所使用(例如在”c-c6環烷基"或"c3_c6雜環烷基" 定義之上下文中貫穿此本文所使用）之術語"C3-CV，理解為 意謂具有3至6之有限數量之碳原子（亦即3、4、5或6個碳 原子）之％燒基。待進_步理解，將該術語"q.c,理解為 其中所包含之任何子範圍，例如c3_c4、Cd、^心。 本文所使用之術語"C6_Cll”，如本文全部所用，例如在 ”C6_C"芳基”定$中’應理解為意謂具有5至Η個有限數量 之碳原子(亦即…、^”，或⑴固碳原子’較佳 5、6或1〇個碳原子）之芳基。進一步理解，該術語”Μ"” 應解釋為其中所包含之任何子範圍，❹cvClQ、^9、 C7-C8，較佳 C5-C6。 本文所使用之術語'C1G"，如本文全部所用，例如在 ，，C5_C10雜芳基"定義中，應理解為意謂除環中存在之-或 121885.doc -50- 200812985 多個雜原子以外具有5 .7 0 _ 百限數重之碳原子（亦即5、 6' 7' 8' 9或1〇個碳原子 芸其。、#本 铋仏5、6或丨〇個碳原子）之雜 方基 進一步理解，續彳奸扭"r ^ 〇〇 5"^1〇”應解釋為1中所包含 之任何子範圍，例如巧八中所已各 h q、c7-c8;較佳cvc6。 本文所使用之術語” c c，，， f_ n ^ 如本文全部所用，例如在 3伸燒基’’定義中’應理解為意謂具有⑴個(亦即卜 2或3個）有限數量之碳原子之如上述定義之料基。進一
步理解’該術語” CVCV’應解釋為其中所包含之任何子範 圍，例如CVCV^CVC3。 本發明中所使用之術語”一或多"，例如在短語，，取代— 或多次”中，應理解為意謂一、二、三或四次，較佳一、 一或二次，更佳一或二次。 本發明方法態樣中所使用之術語，，脫離基”應理解為意謂 一個在取代反應或去除反應中自化合物置換之基團，例如 鹵原子，三氟甲烷磺酸酯基（triflate)、烷氧基、甲烷磺酸 酯基、對-曱苯磺酸酯基等。 將術語”異構體”理解為意謂具有與另一化學種類相同數 量及類型之原子之化合物。存在兩種主要類型之異構體， 組成異構體及立體異構體。 將術語”組成異構體”理解為意謂具有相同數量及類型之 原子，但其係以不同序列連接之化合物。存在功能異構 體、結構異構體、互變異構體或價異構體。 在立體異構體中，該等原子係以相同方式相繼連接，使 得兩個異構分子之簡式相同。然而，異構體之原子空間排 121885.doc -51 - 200812985 列方式不同。在力；# 體異構體亞類；構形異構 ;及組態異構體，其不易 仔在兩種主要的立 體，其經由環结留μ 衣％早鍵旋轉而互換 互換。 、 組悲異構體反之包含斟 里描對映異構體及非對映異構體。對映 異構體為以鏡傻彳念1 相關之立體異構體。對映異構體可含 有任何數1之立體斟 、稱中心，只要各中心為其他分子中對 應中心之確切鏡像即可。 同，則兩個分子不異^ 多者組態不 〇 . 再為鏡像。不為對映異構體之立體異構 «作非對映異構體。仍具有不同结構之非對唤里错_ 另-種亞類之非對映異構體，其眾所熟知為簡單的： :構體顯而易見，當本發明化合物可能以該等異構體形 式存在時，本發明涵蓋單一異構體及該等異構體之任何混 合物，例如外消旋混合物（無論其為經分離的或未經分離 的）。 為彼此限制不同類型之異構體，參考IUPAC Rules l Section E(P㈣却w 以㈣ 45, 113〇, 1976)。 式（I)化合物可以游離形式或鹽形式存在。本發明異吟唑 啉之合適醫藥學上可接受之鹽可為例如足夠驗性之本發明 異访唑啉之酸加成鹽，例如以下列各酸之酸加成鹽：例如 無機酸或有機酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三 氟乙酸、對甲苯磺酸、曱基磺酸、擰檬酸、酒石酸、丁二 酸或順丁稀二酸。此外，足夠酸性之本發明異吟唑啉之另 一種合適之醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或 鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或具有提供生 121885.doc -52- 200812985 理學上可接受之陽龅； 之…、機鹼之鹽，例如具有下列各物 之鹽·· N-曱基-葡萄胺、一 —甲基-葡萄胺、乙基_葡萄胺、離 胺酸、1，6 -己二胺、^含 醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、 參-經基-甲基-胺基甲、p 元私:基丙二醇、sovak驗、1 -胺基- 2,3,4-丁 三醇。 式（I)化合物可以N+ 虱化物存在，將N氧化物定義為通式 ⑴化合物中至少一個氮可為經氧化的。 式⑴化合物可以溶劑合物存在，特別以水合物存在，其 中式⑴化合物可含有極性溶劑，特別是水作為化合物晶格 之結構元素。極性溶劑（特別是水）之量可以化學計量或非 化學計量比率存在。在彳卜與 < 旦^ 在化予计1洛劑（例如水合物）之情況 下，可能分別為半、單、彳立束、一 干梠牛、一、三、四、五等溶劑或 水合物。 將本文所使用之術語”活體内可水解醋"理解為意謂含有 幾基或經基之式（I)化合物之活體内可水解目旨，例如於人類 或動物體内水解以產生母酸或醇之醫藥學上可接受之， 叛基之合適醫藥學上可接受之§|包括例如：院基、環^基 及視情況經取代之苯基烷基，特別是节基醋、 基"旨，例如甲氧基甲基醋、Ci-c6烷醯氧基甲酯，：如 特戊醯氧甲基酯、酞基酯、C3_Cs環烷氧基-羰氧基 烷基酯，例如1-環己基羰氧基乙基酯；i,3_間二氧雜戊6 烯-2-醯基甲酉旨’例如5-甲基間二氧雜戍稀_2_酿基甲 基’及C〗-C6烧氧基幾氧基乙酯，例如丨_甲氧基幾氧美乙 酯，且可於本發明化合物之任何鲮基處形成。含有羥2之 121885.doc -53- 200812985
式（i)化合物之活體内可水解酷白扛七L 醉®日包括無機酯，諸如磷酸酯及 α-醯氧基烧基S旨及相關化合物，該等化合物由於醋之活體 内，解而崩解得到母經基。⑼氧基烧基§旨之實例包括乙 鯭氧基曱氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選擇之羥 基之形成活體内可水解酯的基團包括：烷醯基、苯甲醯 基、苯乙fe基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基 (得到碳酸烷基酯）、二烷基胺甲醯基及N _ (二烷基胺基乙 基）-N-烧基胺曱醯基（得到胺基曱酸酯）、二烷基胺基乙醯 基及鲮基乙醯基。 此外’本發明之另一實施例係關於如前所述之中間化合 物（例如式A及B化合物）用於製備如前所定義之通式⑴化合 物的用途。 本發明化合物可用於治療已知至少部分係由HDAC活性 介導或已知其症狀係藉由HDAC抑制劑緩解之疾病（特定實 例參見上文）。 因此’本發明之另一態樣為通式（I)化合物用於製造治療 已知至少部分由HDAC活性介導或已知其症狀係由HDAC 抑制劑緩解之疾病之醫藥組合物的.用途：
121885.doc • 54- 200812985 其中： R1表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基：氫、次績醯基、亞續醯基、績醯基、Ci_C6燒基、 烷基次磺醯基、Ci-C：6烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 c2-c6烯基、C2-C6快基、C3_ClG環烷基、c3_CiG雜環烷基、 (VCd烷基、經基-CVC6烷基、芳基、雜芳基、硝基、 -C( = 〇)Ra、-C( = 0)0Ra、_C( = 0)N(Ra)2、_c(==s)N(Ra)2、 _S( = 〇)2I^、-S( = 〇)2N(Ra)2、_p(=〇)(〇Ra)2，其中該次磺醯 基、亞磺醯基、磺聽基、CVC6烷基、C^C·6烷基次磺醯 基、C「C6烷基亞磺醯基、Ci-C6烧基磺醯基、c2-c6稀基、 匸2-(：6炔基、C3-C1G環烧基、C3_ClG雜環烷基、Ci_C6齒烷 基、經基-CVC6烧基、芳基、雜芳基、硝基、_c( = 〇)Ra、 -C卜0)0RK(=0)N(Ra)2 …c(=s)N(Ra)2、_s(=〇)2Ra、 •S(=〇)2N(Ra)2、-P(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經R5取代一或多次； R2及R3彼此獨立表示選自包含，較佳地由下列各基組 成之群之取代基：氫或齒原子、氰基、羥基、巯基、次磺 醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Ci_C6烷基、c广I烷氧 基、烷硫基、c^-c：6烷基次磺醯基、Cl_C6烷基亞磺醯 基、cvc6统基磺醯基、Cl-C6^胺基、c2_c6埽基、C2_C6 炔基、C3-C1G環烧基、c3-C1G雜環烧基、Cl-C6_烧基、羥 基-c^c：6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-c( = 0)R、-C( = 0)0Ra、-c( = 0)N(Ra)2、 C(-S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、_NRac( = 〇)N(Ra)2、 12!885,doc -55- 200812985 -NRaC( = 0)Ra、_NRac( = s)Ra、-〇c( = 〇)N(R”2、 -NRaS( = 0)2Ra、-S( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-Ci_C6-烷基·N(Ra)2 …Ci_c6-烷基 _ C( = 0)Ra、-Ci-C6_ 烷基-C( = 0)0Ra、_CrC6 烷基- C( = 0)N(Ra)2、烷基-C( = S)N(Ra)2、烷基-NRaC(=0)0Ra、-CVh 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷基- NRaC( = S)N(Ra)2、-Ci_C6 烷基 _NRac( = 〇)Ra、_Ci_C6 烷基 _
NRaC( = S)Ra、_Κ6烷基-〇C( = 0)N(Ra)2、-(VC6烷基-NRaS( = 〇)2Ra、烷基-S( = 0)2Ra、-C「C6 烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-Cl-C6院基-P(=〇)(〇Ra)2，其中該羥基、巯 基、次確酿基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Ci-C6烷基、 CVC6烧氧基、Κ6烷硫基、CVC6烷基次磺醯基、CVC6 烷基亞磺醯基、C^C：6烷基磺醯基、（^-(：6烷胺基、c2-c6烯 基、C2-C6快基、（：3<10環烷基、c3-c10雜環烷基、CVC6鹵 烷基、羥基-CrC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 〇)Ra、_C( = 〇)〇Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、-NRac( = 0)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、-〇c( = 〇)N(Ra)2、 _NRaS( = 0)2Ra、-S( = 〇)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-C「C6 烷基-N(Ra)2、-CVC6 烷基-C(=0)Ra、 、-CrG 烷基-C(=〇)N(Ra)2、_Cl_C6 烷基-C( = S)N(Ra)2、-Ci-C6 烷基-NRaC( = 〇)ORa、_〇1_〇：6烷 基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC(=s)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CrG 烷基-NRaC(=S)Ra、-(VC6 烷基- -56- 121885.doc 200812985 0C(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaS(=〇)2Ra、-C「C6 烷基-S(=0)2Ra、-CVC6 烧基-S(=0)2N(Ra)2、-Ci-C6 统基-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同方式或不同地經R5 取代一或多次； 或， 一起形成C3-C1G環烷基或C3-C1Q雜環烷基； A表示芳基或雜芳基；
X彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各物組成之群之 取代基·虱原子、氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，其 中至少一個X取代基為氟原子； 其中·该-(CX2)nCX3基團自身視情況以相同方式或不同 地經R5取代一或多次； Z表不CrC6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地經 R5取代一或多次； R4表示選自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 土 t或卣原子、氰基、經基、魏基、次續酿基、亞確酿 土八-皿基胺基、Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、Ci_c6烷硫 f、Ci-C6烷基次磺醯基、。心烷基亞磺醯基、c丨弋6烷基 石黃酸基、胺基、C2_⑽基、C2_C6炔基、C3_^環 =基、c3-ClG雜環烷基、Ci_C6i烷基、羥基_Ci_C6烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、_c( = 〇)Ra、 -C(a=0)ORa、C( = 〇)N(Ra)2、-C( = S)N(R”2、 -NRaC( = 〇)〇Ra ^ _NRaC( = 〇)N(Ra)2 ^ .NRac( = 〇)Ra ^ -NRaC( = S)Ra、-〇C( = 〇)N(R”2、_NRas( = 〇)2Ra、 121885.doc -57- 200812985 -S( = 0)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、-P( = 0)(〇Ra)2、_Cl-C6-烷基 -N(Ra)2、烧基〔（—0)&、-Ci_C6_ 烧基-C( = 〇)〇R、 -C1-C6烧基/(=0)^(^)2、-Ci-Cs-烧基-C(=S)N(Ra)2、-Ci-C6 烷基-NRaC(=〇)〇Ra、-CrQ 烷基-NRaC(=〇)N(Ra)2、-CVC6 烧基-NRaC^S^CRa)〗、-CVC6 烧基-NRaC(=〇)Ra、-C「C6 烧 基-NRaC( = S)Ra、-ci-c6烷基-〇C( = 0)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaS( = 0)2Ra、-Ci-C6 烷基 _S( = 0)2Ra、-Ci-C6 烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-Ci-C6烷基-P(=〇)(〇Ra)2，其中該羥基、巯 基、次橫酿基、亞續酿基、瑣酸基、，按基、C 1 - C 6烧基、 Ci-C6烧氧基、Cl-C6烧硫基、Ci_C6烧基次確醯基、C「C6 烧基亞續酿基、Ci_C6烧基續醯基、Ci-C6燒胺基、C2_C6烯 基、C2-C6快基、C3-C10環烧基、C3-C10雜環烧基、Ci-C6鹵 烧基、經基-Ci-C6院基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、石肖基、-C( = 〇)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、_NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC(二 0)Ra、-NRaC( = s)Ra、_〇C( = 0)N(Ra)2、 -NRaS( = 〇)2Ra、_S( = 0)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、 -P( = 〇)(ORa)2、-ci-c6 烷基-N(Ra)2、-CVC6 烷基-C( = 0)Ra、 -CVC6 烷基-C(=〇)〇Ra、-CVC6 烷基-C(=〇)N(Ra)2、-CrG 烧基-C(=S)N(Ra)2、-Ci_C6 烧基 _NRaC(=〇)〇Ra、-Ci_C6 烧 基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-C^-C^ 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烷基 _NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-〇C( = 〇)N(Ra)2、-CrQ 烷基-NRaS(=0)2Ra、-CVC6 烷基-S( = 〇)2Ra、-CVC6 烷基-S(=0)2N(Ra)2、-CVC6 烷基· 121885.doc -58- 200812985
?(=〇)(〇1^)2取代 A 八I自身視情況以相同方式或不同地經R5 取代一或多次； R5表不遥自包含，較佳地由下列各基組成之群之取代 基·氫原子或鹵原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞 石戸、1基、〜醯基、胺基、Ci-C6烷基、Ci_C6烷氧基、CVC6 烷硫基、q-c：6烷基次磺醯基、Ci_C6烷基亞磺醯基、Cl_c6 烧基/、&^基（^-(：6燒胺基、c2-C6晞基、C2_C6炔基、C3-C10 %烷基、C3_c1()雜環烷基、Ci_c6_烷基、羥基^厂匕烷 基、方基、芳氡基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、c(=s)N(Ra)2、 -NRaC( = 〇)〇R- , -NRaC( = 〇)N(Ra)2 ^ -NRaC( = 0)Ra > -NRaC( = S)Ra、_〇C( = 0)N(Ra)2、_NRaS( = 〇)2Ra、 -S( = 0)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2 ;其中該羥基、 統基、次續it基、亞磺醯基、續醯基、胺基、C ! _ c 6烧 基、Ci-C6烷氧基、CVC6烷硫基、CVC6烷基次磺醯基、 Ci-C6烧基亞績酸基、Ci-C6焼基續醢基、Ci-C6烧胺基、 C2-C6稀基、C2-CVM：基、C3-C】。環烧基、C3-C1G雜環烧基、 Ci-C6鹵烧基、經基-Ci-C6烧基、芳基、芳氧基、雜芳基、 雜芳氧基、硝基、_C( = 〇)Ra、- C( = 〇)〇Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、_NRaC( = 〇)Ra、-NRac( = S)Ra、 -0C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、-S〇0)2Ra、 -S(=〇)2N(Ra)2、-P(二〇)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同方 式或不同地經Rb取代一或多次； 121885.doc -59- 200812985 1^彼此獨立表不選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同取代基·氫原子或鹵原子、氰基、羥基、魏 基、次確醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、C1-C6烷基、 CVC6烷氧基、（VC6烷硫基、Cl-C6烷基次磺醯基、 烷基亞磺醯基、Cl-C0烷基磺醯基、Ci_C6烷胺基、（^―匕烯 基、C2-C6炔基、C3-C1G環燒基、c3_ClG雜環烧基、C1_C6南 烷基、羥基-CrC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C( = 〇)Rb、-C( = 〇)〇Rb、_c( = 〇)N(Rb)2、 -C( = S)N(Rb)2 . -NRbC( = 〇)〇Rb , .NRbC( = 〇)N(Rb)2 . -NRbC( = 0)Rb、_NRbc( = s)Rb、〇c( = 〇)N(Rb)2、 -NRbS( = 〇)2Rb、_s( = 〇)2Rb、_s( = 〇hN(Rb)2、 -P(=0)(0Rb)2 ;其中該羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、Ci_c^烷氧基、Ci_C6烷硫 基、Ci-C6烷基次磺醯基、Ci_C6烷基亞磺醯基、Ci_c6烷基 基、胺基、c2-C6稀基、C2-C6炔基、〇3-(：10環 烷基、C3_c10雜環烷基、Cl_c0鹵烷基、羥基_c广c6_烷基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基取代基自身視情況以相 同方式或不同地經Rb取代一或多次； …彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之 相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-〇Rc、 N(R )2、-SRC、-S( = 0)Rc、-S( = 0)0Rc、-S( = 0)2Rc、 s( 〇)2〇Re、CVC6烧基、CVC6烧氧基、（^_〇：6烧硫基、CVC6 烷基次磺醯基、Cl-C0烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、 C1 c6烷胺基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、c3_Cig環烷基、 121885.doc -60- 200812985 c3-c1()雜環烧基、Cl_c6i烷基、羥基_Ci_c6烷基、芳基、 芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、一 C( = 〇)RC、 "C(-〇)〇Rc , -C( = 0)N(Rc)2 ^ -C( = S)N(Rc)2 > -NRCC卜0)0RC、-NRcC( = 〇)N(Rc)2、-NReC( = 〇)Rc、 -NR C( = S)RC > -0C( = 0)N(Rc)2 > -NRcS( = 〇)2r^ . -s(，2n(rc)2、-P(=0)(0RC)2 ;
汉°彼此獨立表示選自包含，較佳由下列各基團組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基及CrC6烷基； η表示整數〇、i、2、3、4、5或6 ; 瓜表示整數〇、1、2、3、4或5 ;且 P表示整數〇、i、2、3、4或5。 車乂佳地，用途為治療由增加之細胞增殖引起之疾病。其 包括(但不限於)癌症、牛皮癖、纖維增生症(例如肝纖維 化）、平滑肌細胞增殖症（例如動脈硬化、再狹窄）。 較佳用途m疾病，其中該等疾病為可藉由免疫 周節/口療之x性疾病及病症（例如類風濕性關節炎、自體 免疫性糖尿病、狼瘡、過敏）。 另-用途為治療由增加之聚麩醯胺酸重複產生組蛋白低 Γ化引起之疾病’包括(但不限於)神經退化性病症(例如 了廷頓氏病（Huntington's disease))。 另 用返為治療涉及血管生成之东、忘 ^ , “曰η… 珉之疾病，#中該等疾病為 (一不限於）癌症、牛皮癖、 關即炎、視網膜病， 居女糖尿病性視網膜病變、年 性角膜… 以相關之黃斑部變性、間質 性角膑九及紅眼性（rube〇tic)青光眼。 121885.doc -61 - 200812985 另用返為治療真菌及寄生蟲感染，包括（但不限於）癔 疾、弓蟲病、球蟲症及原生動物感染。 另 用返為治療涉及造血病症之疾病，包括（但不限於） 貧血、鐮狀細胞性貧血及地中海貧血症。 本發明之另一態樣為治療已知至少部分由HDAC活性介 導或已知其症狀係由HDAC抑制劑緩解之疾病，（除非另有 斤^曰）抑制組蛋白脫乙醯基酶可防止、抑制或改善疾病病 里予及/或症狀學之疾病的方法，其係藉由投與有效量之 如刖於涉及關於如其中所列通式⑴化合物用於製造治療已 知至少部分由HDAC活性介導或已知其症狀係由HDA:: 制劑緩解之疾病之醫藥組合物用途的章節中所述之通式⑴ 車乂佺地，治療方法為治療由增加之細胞增殖引起之疾 病。其包括（但不限於）癌症、牛皮癖、纖維增生症（例如肝 、截、、隹化）、平滑肌細胞增殖症（例如動脈硬化、再狹窄）。 =^佳治療方法為治療疾病，其中該等疾病為可藉由 没周節/口療之炎性疾病及病症(例如類風濕性關節炎、 自體免疫性糖尿病、狼瘡、過敏）。 一治療方法為治療由增加之聚麩醯胺酸重複產生组蛋 白低乙醯化引起夕、命— a , ^ 葱之疾病，包括（但不限於）神經退化性病症 (例如亨廷頓氏病（HimtingWs disease))。 :/口療方法為治療涉及血管生成之疾病，其中該等疾 二、(仁不限於)癌症' 牛皮癬、類風濕性關節炎、視網膜 %，諸如糖尿病性視網膜病變、年齡相關之黃㈣變性、、 121885.doc •62- 200812985 間質性角膜炎及紅眼性青光眼。 另一治療方法為治療真菌及寄生蟲感染，包括（但不限 於）遽疾、弓蟲病、球蟲症及原生動物感染。 〜療方法為治療涉及造血病症之疾病，包括（但不 限於）貧血、鐮狀細胞性貧血及地中海貧血症。
口此本發明化合物可用於治療由增加之細胞增殖引起 之疾病。其包括（但不限於）炎性疾病、心肌肥大、不同來 ( 源之原發性及轉移性癌症（包括彼等由諸如EBV、HIV、B 一〜—.生肝久及KSHV之病毒感染引起之癌时鑣她 母細胞增殖及增加之胞外基f蛋白產生引起之肝了肺— 腎、心臟及皮膚纖維化。 本發明化合物可特別用於治療及預防腫瘤生長及轉移， 特別是經或未經預治療之所有適應症及階段之實體腫瘤。 然而，其不限於腫瘤治療，且對治療已知至少部分由 HDAC活性介導或已知其症狀係由HDA(：抑制劑緩解之其 (他疾病亦具有極高價值。其包括(但不限於)癌症、牛皮 癖、纖維增生症（例如肝纖維化）、平滑肌細胞增殖症（例如 動脈硬化、再狹窄）。其亦包括（但不限於）可以免疫調節治 療之炎性疾病及病症（例如類風濕性關節炎、自身免疫性 糖尿病、狼瘡、過敏)。另一用途為治療由增加之㈣醯 胺酸重複產生組蛋白低乙醯化引起之疾病，包括（但不限 於）神經退化性病症（例如亨廷頓氏病）。另一用途為治療涉 及血管生成之疾病，其中該等疾病為(但不限於)癌症、牛 皮癖、類風濕性關節炎、視網臈病，諸如糖尿病性視網膜 121885.doc -63 - 200812985 病變、年齡相關之黃斑部變性、間質性角膜炎及紅眼性青 光眼$用途為治療真菌及寄生蟲感染，包括(但不限 於）癌疾、弓蟲病、抹虫 、 '轴症及原生動物感染。另一用途為 治療涉及造血^病痛 之疾病，包括（但不限於）貧血、鐮狀細 胞性貧血及地中海貧血症。其對於疾病具有治療價值，其 治療涉及控制轉錄、細胞週期、細胞活動力、DNA損宝反 應或衰老。 、"
☆本I明之另一態樣為含有式⑴化合物或其醫藥學上可接 党之鹽、N氣化物、溶劑合物、水合物異構體或其罗構 體之混合物混雜-❹種合適之賦形劑的醫I組合物。此 、、且口物特別適用於治療如上所說明已知至少#分由HDAC
|± ;ι ‘或已知其症狀係由hdac抑制劑緩解之疾病。 為使本發明化合物用作醫藥產物，可於醫藥組合物中提 化口物或其此合物’其以及經腸、經口及非經腸施用之 本發明化合物含有合適之醫藥學上可接受之有機或無機惰 性基底材肖，例如純水、明膠、阿拉伯膠、乳酸鹽、殿 粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚烷二醇等。 +本發明之醫藥組合物可以固體形式（例如以錠劑、糖衣 藥丸、栓劑、膠囊）或液體形式（例如以溶液 '懸浮液或乳 液）提供。醫藥組合物可額外含有助劑物質，例如防腐 劑、穩定劑.、濕潤劑或乳化劑，用於調節緩衝劑滲透壓之 5^ 〇 對於非經腸施用而言，（包括靜脈内、皮下、肌内、血 官内或輸液），無菌注射溶液或懸浮液較佳，特別是化合 121885.doc -64- 200812985 物於含有聚羥基乙氧基之t麻油中之水溶液。 本發明之醫藥組合物可進一步含有：:活性 gallenic酸之鹽、動物或植物來 1如 脂質體及部分。 …其混合物及其 :於口服施用而言’具有含有滑石及/或煙之載劑及黏 合劑（例如礼糖、玉米及馬鈐著殿粉）之 ^ 膠囊較佳。另一以液體形式之施用係可能的，例 形式，其含有甜味劑（若需要）。 / 劑量將必需視投與途徑、患者年齡、體重、所…、, 之種類及嚴重性及類似因素而變化。每日劑量在_ ==之：圍b内：劑量可以單位劑量或其部分投與且於 :確:。& ’最㈣量可由治療任何特定患者之實踐 本發明通式⑴化合物可能單獨或實際上與_或多種 樂物，特別是抗癌藥物或其組合物組合使用。詳古之^ 組合可能為單一醫藥組合物實體，例如含有一或多種通； (I)化合物以及一或多種其他藥物，特別是抗癌藥物之 醫藥=物，或為包含例如含有一或多種通式⑴化合物之 弟曰 及一或多種各自含有一或多種其他藥物，特 別疋抗癌樂物之其他不同部分之形式，例如”部分之套组 :。上詳言之，？第一不同部分可與該-或多種其他不同 1刀目伴或相^使用。額外藥物可或可不為HDAC抑制 劑。 本發明之另-態樣為可用於製備本發明化合物之方法。 121885.doc -65- 200812985 下表列出未於本文中解釋之此章節及實例部分所使用之 縮寫。NMR峰值形式係以其於頻譜中顯現之陳述，未考慮 可能較高之序列影響。 化學名稱係使用MDL ISIS Draw中所實施之 AutoNom2000產生。 【實施方式】 根據本發明方法產生之化合物及中間物可能需要純化。 有機化合物之純化為熟習此項技術者眾所熟知且可存在若
+古式杳έΑ 1相151 >fl·.么物。一此格刃ΊΓ，又带至妯/卜。
I - v 1 -«· | *-* « v f wj w ▼/ W | | TMJ -PS Ο I 在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況 下，可使用合適溶劑攪拌去雜質。在一些情況下，可使用 例如預包裝石夕膠滤筒（例如來自Separtis，諸如Isolute® Flash石夕膠或 Isolute® Flash NH2石夕膠）組合 Flashmaster II 自 動純化器（Argonaut/Biotage)及溶析液（諸如己烧/EtOAc或 DCM/己醇梯度）藉由層析，特別是急驟管柱層析來純化該 等化合物。在一些情況下，可使用例如裝備有二極體陣列 偵測器及/或線上電喷霧電離質譜儀之Waters自動純化器組 合合適預包裝逆相管柱及溶析液（諸如可含有諸如三氟乙 酸或氨水之添加物之水及乙腈梯度），藉由製備性HPLC來 純化化合物。 縮寫 含義 Ac 乙醯基 AIBN α，αΜ禹氮二異丁腈 Boc 第三丁氧基羰基 Br 廣泛 c- 環- 121885.doc -66- 200812985 C1 化學電離 D 雙重峰 Dd 雙重疊峰 dt 雙重三重峰 DCM 二氯曱烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP N，N-二甲胺基吼咬 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞礙 EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 eq. 當量 ESI 電喷霧電離 GP 通用程序 h 小時 HPLC 高效能液相層析 LC-MS 液相層析質譜法 M 多曹峰 Me 中心多重峰 MS 質譜法 NMR 核磁共振質譜法：化學位移(δ)係以ppm給出。 OTf 三氟甲基磺醯基- Pg 保護基 Ppm 百萬分率 Q 四重峰 Rf 回流中 r.t.或 rt 室溫 S 單峰 sept. 七重峰 T 三重峰 T3P 1-丙烷膦酸環酐 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 於以下流程及以下給出通用程序之通用實驗部分展示之 以下通用合成途徑說明本發明通式I化合物之通用合成途 徑且不意欲為其限制。特定實例係於以下章節中描述。 通用合成途徑： 121885.doc -67- 200812985 流程1
I
€可使式la之酮與合適之鹼較佳地在溶劑中(例如鈉於乙 醉:）反應，隨後添加氟經取代之乙喊親電子試劑（例如 二鼠乙酸乙S旨）得到中間物式難取代之…二酉同。其反之 了例如依據文獻程序（7cw，1995，⑼，3贿」 與踁基胺縮合以產生式I之經取代之異噚唑啉。 流程2
可將式u酮與羥基胺縮合以產生式2a之肟。其反之可例 如依據文獻程序⑻⑻7·施i C72em· Le"·，2GG5, 15, 5562-5566)與合適鹼較佳地在溶劑中（例如正丁基鋰於THF中）反 應隧後添加氟經取代之乙醯基親電子試劑（例如三氟乙 酸乙酯)得到式I之經取代之異十坐啉。 流程3
口吏式a之單取代乙炔與合適之鹼較佳地在溶劑中（例 121885.doc -68- 200812985 如正丁基鋰於THF中）反應，隨後添加氟經取代之乙醯基親 電子試劑（例如三氟乙酸乙酯）得到中間物式3b經取代之炔 酮。其反之可例如依據文獻程序办⑽乙叫，1989 30, 16, 2049-2052)與羥基胺縮合以產生式！之經取代之異吟 唑啉（其中R2，R3=H)。 流程4
以上所產生之式I經取代之異崎唑啉（其中Rl=H)可接著 與合適之鹼（例如吡啶）反應，隨後添加親電子試劑（例如乙 酸酐）得到其他式I之經取代之異吟峻琳。 主要中間物之合成 於隨後章節中描述合成本發明化合物主要中間物之詳細 程序。 、 通用實驗： 1(4-溴甲基-苯基）-乙酮
將1-對甲苯基-乙酮（16 ml，120 rnrnoUK^ 丁基-3_甲基-3H-口米唾+鑌六氟構酸鹽（2〇叫中之溶液以氬氣流脫氣土且 超音波處理8分鐘。將㈣號轴醯亞胺（25 6 g，144酿〇1) 121885.doc -69- 200812985 及ΑΙΒΝ(0·97 g，5·91 mmol)添加至反應混合物中，將其再 類似地脫氣8分鐘且接著在6(rc下攪拌21/2 h。將反應混合 物冷卻，以乙醚萃取且將有機相以鹽水洗滌，乾燥 (NadO4) ’過濾且於真空内濃縮得到粗^(肛溴甲基_苯基）_ 乙酮（27.3 g)，其無需進一步純化而使用。 H-NMR (CDC13): δ =2.58 (m? 3H); 4.51 (s5 2H); 7.48 (d5 2H); 7.94 (d，2H) ppm。 1-(3-溴甲基-苯基）-乙_ Ο
藉由與先别程序類似之方式進行，但使用丨_間甲苯基_ 乙酮製備1-(3-溴甲基-苯基）_乙g同。 H-NMR (CDC13): δ =2.53 (m，3H); 4·53 (s，2H); 7.47 (m， 1H); 7.60 (dt，1H); 7.88 (dt，1H); 7·97 (s，1Η) ppm。 1-(4 -整氮基甲基-苯基）-乙_ N'j〇r^ 在0°C下’將疊氮化納（8·43 g，130 mm〇1)添加至粗卜⑷ 溴甲基-苯基）-乙酮於DMF(187 ml)中之溶液中。在〇〇c下3 h後，將反應混合物溫至室溫且再攪拌2 h ,之後以水稀釋 且以乙酸乙醋萃取。將有機相分離’以鹽水洗滌，乾燥 (NkSO4)，過濾且於真空内濃縮且將殘餘物以急驟管柱層 121885.doc -70- 200812985 析（己烧/乙酸乙酯）純化得到1_(4_疊氮基曱基-苯基）_乙酮 (14.7 g，70%經兩個步驟）。ih_NMr (CDC13): δ =2.62 (s， 3H); 4·42 (s，2H); 7.41 (d，2H); 7.97 (d，2Η) ppm。 1-(3-疊氮基甲基-苯基）_乙酮
藉由以與先别程序類似之方式進行，但使用1 _(3 _漠甲 基-苯基）-乙酮，製備1-(3-疊氮基甲基-苯基）_乙酮（16.44 g， 78%產率，經兩個步驟）。 iH-NMR (CDC13): δ =2.65 (s，3H); 4.43 (s，2H); 7·46_ 7.57 (m，2H); 7·89-7·96 (m，2Η) ppm。 1-(4-疊氮基甲基-苯基）_4,4,4_三氟·丁烷4,3-二酮
將1-(4-疊氮基甲基-苯基）-乙酮（10.5 g，60.0 mm〇l)於乙 醇（18 ml)中之溶液緩慢添加至鈉（3.22 g，140 mm〇i)於乙醇 (110 ml)中之懸浮液中，隨後逐滴添加三氟乙酸乙酯（1〇.8 ml，90.1 mmol)。攪拌2 h後，將反應混合物以1 ^^鹽酸水溶 液中止且以乙酸乙酯萃取。將有機相以水，接著以鹽水洗 滌，乾燥（NazSO4)，過濾且於真空中濃縮得到粗ι_(4·疊氮 基甲基-苯基）-4,4,4-二氟-丁烧-1，3 -二顏1(18.4 g)，其係無 需進一步純化而使用。 ^-NMR (CDC13)： δ =4.47 (s? 2H); 6.59 (s? 1H); 7.47 (d? 121885.doc -71 - 200812985 2H); 7.97 (d，2H) ppm ° 1-(3 -叠氮基曱基-苯基）-4，4,4-二氣·丁院-1，3-二嗣
藉由以與先前程序類似之方式進行，但使用1-(3-疊氮基 甲基-苯基）-乙嗣’製備粗1-(3 -豐氣基甲基-苯基）-4,4，4 -二 氟-丁烷-1，3-二酮。 1H-NMR(CDC13):3=4.48(s，2H);6.59(s，1H);7.52-7.64 (m，2H); 7.88-7.95 (m，2H) ppm ° 1-(4-苯甲氧基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮
藉由以與先前程序類似之方式進行，但使用1-(4-苯曱氧 基-苯基）-乙S同’製備粗1-(4 -苯甲氧基-苯基）-4,4,4-二敗-丁 烷-1，3-二酮。 ^-NMR (CDCI3)： δ =5.27 (s5 2H); 6.53 (s? 1H); 7.08 (d? 2H); 7.34-7.47 (m，5H); 7.95 (d，2H) ppm ° l_[4-(2,5_二甲基-1H-吡咯 _1_基）苯基卜4,4,4-三氟 _1，3_ 丁 二酮
121885.doc -72- 200812985 藉由以類似於先前程序之方— 々武進行，但使用1-[4-(2,5-二 甲基-1H-吡咯-1·基）苯基]_乙 』GS；I，製備粗1-[4_(2,5·二甲基_ 1H-。比咯-1·基）苯基]-4,4，扣二惫】， 一机-1,3-丁 二酮。 W-NMR (CDC13): δ =2,〇8 (s … (s，6H); 5.96 (s，2H); 6.62 (s， lH);7.37(d，2H);8.07(d，2H)ppm。 4,4,5,5,5-五氟-1-苯基-1，3_戊二_
c2f5 藉由與先前程序類似之方式進行，但使用苯乙酮及五氣 丙酸酐，製備粗4,4,5,5,5-五氟小苯基_1ϊ3_戊二_。 'h-nmr (CDC13)： 5 =6.67 (s> 1H); 7 48.7 55 (ηΐ5 2Η)； 7.60-7.68 (m, 1H); 7.95-8.00 (ΐϊ1} 2H) ppm o 3-(4-昼氣基甲基_苯基）_5_三故甲基_4,5_二氫_異啊_5_醇
OH cf3 將羥基胺鹽酸鹽（4·34 g，62·5 mmol)於水（51 ml)中之溶 液及2 N氫氧化鈉水溶液（33 ^丨，67 mmol)緩慢添加至粗i-(4-®氮基甲基-苯基>4,4，‘三氟_丁烷β1，3_二酮於乙醇（15〇 ml)中之溶液中。在6(rc下攪拌3 h後，將反應混合物以氯 化銨水溶液中止且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離，以鹽 水洗務，乾燥（Na2S〇4)，過濾且於真空中濃縮得到粗3_(4_ or氮基甲基-苯基）_ 5-三氟甲基_4,5-二氫-異崎唾-5-醇（18.2 g) ’其係無需進一步純化而使用。 121885.doc -73- 200812985 H-NMR (CDC13): δ =3.52 (d，1H); 3,74 (d，1H); 4.41 (s， 2H); 7.42 (d，2H); 7.70 (d，2H) ppm。 ’ 3-(3_疊氮基曱基-苯基）_5_三氣f基_4,5_二氫-異噚唑_5醇
f 藉由以與先前程序類似之方式進行，但使用丨_(3_疊氮基 甲基-苯基M，4,4-三，製備粗3_(3_疊氮基 甲基-茉基）-5-三氟甲基_4,5-二氣-異唠唑醇。 *H-NMR (CDC13)： δ =3.55 (d} lH)； 3.75 (d, 1H); 4.42 (s, 2H); 7.43-7.50 (m，2H); 7.60-7.67 (m，2H) ppm。 4,5-二氫_5-(五氟乙基）-3-苯基_5•異吟嗤醇 N 一Ο
OH V5 藉由以與先前程序類似之方式進行，但使用4,4,5,5,5_五 氟-1-苯基-1，3-戊二酮，製備粗4,5-二氫-5-(五氟乙基苯 基-5-異嘮唑醇。將反應混合物藉由急驟管柱層析（己烷/二 異丙基醚）純化得到4,5-二氫- 5-(五氟乙基>3-苯基_5_異g 唑醇（0.67 g5 48%經2個步驟）。 ^-NMR (CDC13)： δ =3.45 (br s5 1H); 3.52 (d5 1H); 3.82 (d，1H); 7.43-7.53 (m，3H); 7.67-7.72 (m，2H) ppm。 3-(4_苯甲氧基-苯基）-5-二氟甲基“，5-二氫_異吟吐_5_醇 121885.doc -74- 200812985
N 一Ο
OH CF3 藉由以類似於先前程序之 ^ ^ 一 式進行，但使用1-(3-疊氮基 曱基-本基）-4,4,4-三氟·丁烷_丨 、、 ，么一 _且藉由添加水處理， 過濾去沈澱且乾燥，製備〜 (4_本甲氧基-苯基）-5-三氟甲 基二氫•異4嗤-5-醇。
lH-NMR(CDCl3)：6=3·50^ lH);3,2(d, 1H);5,3(S 2H)，7.G4(d，2H);7.32_7.47(m，5H);7.63(d，2H)ppm。， 3-(4-胺基苯基）-4，s-二氫_5_(三i甲基卜5_異哼唑醇
OH cf3 h2n 將經基胺鹽酸鹽（0·85 g，12·2 mm〇1)於水（1〇叫中之溶 液及2 N氫氧化納水溶液（6·5 ml，13咖〇1)緩慢添加至粗l l, [4-(2,5·二甲基.―吡咯]_基）苯基]-4,4,4-三氟〇 丁二酮 於乙醇（29 ml)中之溶液中。在6(rc下攪拌7 ，添加羥 基胺鹽酸鹽（0.85 g，12.2 mmol)且將反應混合物加熱至 125°C。24 h後，將反應混合物冷卻至室溫，以碳酸氫鈉水 溶液中止且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離，以鹽水洗 滌’乾燥（NazSO4) ’過濾，於真空内濃縮且以急驟管柱層 析（己烷/乙酸乙酯）純化得到3-(4-胺基苯基）_4,5·二氫-5-(三 氟甲基）-5-異。号嗤醇（1.5 g，52%經兩個步驟）。 ^-NMR (DMSO-d6): δ =3.38 (d? 1H)； 3.75 (d5 1H); 5.64 121885.doc -75- 200812985 (s5 2H); 6.54 (d5 2H)； 7.32 (d? 2H); 8.35 (s，1H) ppm。 3-(4-胺基甲基-苯基）_5-三氟曱基_4,5-二氫_異哼唑_5_醇 將三苯膦（19.5 g，74.4 mmol)添加至粗3-(4-疊氮基甲基-苯基）-5-二氟甲基-4,5-二氫-異崎唑醇於thf(93 ml)及水 (65 ml)中之溶液中且用力攪拌。4小時後，將反應混合物 Γ '於真空中7辰細且以急驟管柱層析（MeOH/DCM 10-30%)純化 得到3-(4-胺基甲基-笨基）_5_三氟甲基_4,5_二氫-異哼唑_5_ 醇（8.1 lg，49%經 3 步驟）。 H-NMR (DMSO-d6): δ =3.49 (d，1H); 3.74 (s，2H); 3.87 (d，1H); 7.41 (d，2H); 7.63 (d，2H) ppm。 3-(3-胺基甲基-苯基）_5-三氟甲基_4,5_二氫·異哼峻·5_醇 一 〇
藉由以類似於先前程序之太—、也/ ,上 田 斤之方式進行，但使用3-(3-疊氮基 甲基-苯基）-5-三氟甲基_45 - & « ，5·—虱-異嘮唑-5-醇，製備3-(3- 胺基甲基-苯基）-5-三氟甲其技 土 ，5 -二氫異 口号唾-5-醇（6.5 g， 41 %產率，經3步驟）。 ^-NMR (DMSO-d6)： δ =3 So ·52 (d，1H); 3.71 (s，2H); 3·87 (d，1H); 7.34-7.39 (m，1HV 7 ^ ’ 7.42-7.45 (m，1H); 7.53 (m， 1H); 7.67 (s5 1H) ppm。 因此，本發明提供製備前沭 胥月j迷通式（I)化合物之方法，該方 121885.doc -76- 200812985 法包含以下步驟：使通式Α化合物：
Ο
基、C1-C6院胺基、私基-C1-C6烧基、-(^<6烧基-N(Ra)2， 其較佳由-OH、-NH2、-CH2NH2或-SH組成，且其中A、 Rl、R2、R3、X、Z、m、η及p係於前述各情況下給定， 與式Β化合物反應：
Β 其中R4表示選自包含’較佳由下列各基組成之群之取代 基··次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、（VC6烷基、^ 基次績醯基、C 1 - C6烧基亞績醯基、C ! - C6烧基續隨基、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3-C1G環烷基、c3-C1G雜環燒基、 Ci_C6鹵烧基、經基-Ci_C6_烧基、芳基、雜芳武、 -C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)；Nr(Ra)2、 -S( = 0)2Ra、-S(=0)2N(Ra)2、-(VQ 烷基-N(Ra)2、 基- C( = 0)Ra、-C1-C6 烧基- C( = 〇)〇Ra、義 C( = 0)N(Ra)2、烷基-C( = S)N(Ra)2、燒基-NRaC( = 0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、，CVC6 燒基- NRaC( = S)N(Ra)2、-C「C6烧基-NRaC( = 0)Ra、-CpC^燒義 121885.doc -77- 200812985 NRaC( = S)Ra、_Cl-C6 烷基-0C( = 0)N(Ra)2、<1-(：6烷基_ NRaS( = 〇)2Ra、_C「C6 烷基-s( = 〇)2Ra、-Ci-C6 烷基· S( = 〇)2N(Ra)2、-Cl-C6烷基-P( = 0)(0Ra)2，其中該次磺醯 基、亞磺醯基、磺醯基、CrG烷基、CrG烷基次磺醯 基、C^C：6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、c2-C6稀基、 。2-〇6炔基、C3-C10環烧基、C3-Ci〇雜環烧基、Ci_C6鹵燒 基、每基-C「C6烧基、芳基、雜芳基、-C( = 0)Ra、 -C( = 〇)〇Ra , .C( = 0)N(Ra)2 > -C( = S)N(Ra)2 . -S( = 0)2Ra > -S(=0)2N(Ra)2、-(VC6 烷基-N(Ra)2、-CVC,烷基-C( = 〇)Ra 、-Cl_c6 烷基-C(=0)0Ra、-Cl-C6 烷基. C(-0)N(R )2、-Ci-C6 烧基-C(=S)N(Ra)2、_Ci-C6 燒基 _ NRaC( = 〇)〇Ra、_Ci_C6 烷基 _NRaC( = 〇)N(Ra)2、-CVC6 院基· NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-(VQ 燒基-NRaC(=S)Ra、-Cl-C6 烷基 _0C(=0)N(Ra)2、-(VC6燒基. NRaS(=0)2Ra、_Cl-C6 烷基-S(=0)2Ra、_Cl-C6 烷基· S( = 〇)2N(Ra)2、-Cl-C6烷基-P( = 0)(0Ra)2取代基自身視情況 以相同方式或不同地經R5取代一或多次，其中Ra&R5係如 前所定義； 以提供通式I化合物：
121885.doc -78- 200812985 在式 I 中，A、R1、R2、R3、R4、X、Z、m、r^p之定 義示於上述主要態樣中，在式A及B中，a、R1、r2、 R3、X、Z、m、η及p之定義示於上述各情況中，在式b 中，E為脫離基。特別舉例而言，並非限制本發明： 1·醯胺、績醯胺、脲、硫膝
向二甲基曱醯胺（0·4 mL)中之式A之胺（0.15 mmol)中連 續添加在二甲基曱醯胺（〇·3 mL)中之式B化合物（0165 mmol)及在二甲基甲醯胺（〇·2 mL)中之4-二甲基胺基吡咬 (0」6 mmol)，混合物在l〇〇°c浴溫度攪拌12 h。逐步處 理，將混合物冷卻至室溫，以曱醇（1 mL)稀釋且濃縮。殘 餘物使用製備性HPLC-MS純化，產物使用分析性HPLC-MS表徵。對於化合物1-167，使用管柱LiChroCart Purospher Star 125-4(125x4.5 mm，RP18e，5 μιη);梯度： 5-95%乙腈（〇·ΐ%三氟乙酸）於水（〇·ι〇/0三氟乙酸）中（10 min);流率：ι·2 mL/min ; MS ES+。對於化合物 168-184，使用管柱 Waters X-Bridge(5〇x4.6 mm，C18，3·5 μιη)，梯度：1-99%乙腈於水（0.1%三氟乙酸）中（8 min);流 率·· 2 mL/min ; MS ES+。 根據此方法，製備下列化合物： 實例 結構 MW Mol.峰值 RT(min) 1 η η 395.41 396.03 8.81 121885.doc -79- 200812985 2 hj〇X^f or力 378.35 379.04 8.36 3 〇 394.35 395.02 8.38 4 〇 394.35 395.02 8.60 5 〇 332.28 333.07 7.18 6 〇 382.32 383.01 8.52 7 〇 421.38 422.01 7.36 8 〇νΧ^’ 〇 364.33 365.03 8.30 9 Η 丫 379.34 380.04 8.43 121885.doc -80- 200812985 10 〇 328.29 329.05 7.55 11 (ArsY«JU 429.40 430.01 8.85 12 N - 〇\^VF 〇 394.35 395.02 8.72 13 〇 370.35 370.98 8.27 14 drV# 392.38 393.03 8.69 15 〇 392.38 393.05 8.53 16 〇 408.34 408.99 8.35 17 〇 365.31 366.02 6.53 121885.doc -81 - 200812985 18 408.38 409.04 8.38 19 〇 398.77 398.96 9.01 20 396.34 397.04 8.43 21 392.38 393.06 8.78 22 384.38 384.99 8.27 23 oaVNH 429.40 430.01 9.18 24 aXVX^ 〇 398.77 398.99 9.06 25 、 n-〇)Vf 〇 422.36 423.01 8.49 121885.doc -82 - 200812985 26 。Η H {：〇Γ 丫 OJ 423.35 423.97 8.20 27 0、b 425.39 425.93 8.66 28 Η H JQ^ 丨0 345.32 346.09 7.51 29 447.34 447.99 9.28 30 397.33 397.99 8.68 31 409.37 410.00 8.68 32 ψΗ Η jV^F (jNXN^ 447.34 447.95 8.99 33 Η HjV^F 397.33 398.02 8.66 121885.doc -83 - 200812985 34 409.37 410.01 8.50 35 H H ry^/ Fja 丫力 397.33 397.99 8.55 36 H HjV^F c!ja 丫力 413.79 413.96 9.05 37 H H jV^ ί^γΝ 丫 'iJJ 〇 409.37 410.02 8.18 38 Η H ；Λ^Χ 447.34 447.98 9.40 39 ClvjC^ 〇 393.37 394.04 8.23 40 N Η H jQ^F ^γγΝ 丫 M^A^J 404.35 405.01 8.46 41 H H/V^ 407.40 408.05 8.40 121885.doc -84- 200812985 42 413.42 413.98 8.33 43 408.38 409.02 8.73 44 (ΧμΧΓ^ F——F〇 Γ* 432.33 432.96 8.68 45 〇 382.32 383.01 8.66 46 〇〆 Ν-〇χ VF 〇 394.35 395.02 8.52 47 FO^«Xr^F 〇 382.32 383.01 8.50 48 〇 414.39 415.03 9.06 49 〇 414.39 415.02 9.25 121885.doc -85- 200812985 50 do 451.43 451.97 8.70 51 〇〇 419.38 419.96 8.48 52 r^N 丫 422.41 423.03 5.90 53 CCvjO^ 〇 407.40 408.04 8.55 54 (V V 〇 407.40 408.05 8.56 55 IVJO^ 〇 407.40 408.05 8.53 56 "(Xv^y^ 〇 411.36 412.01 8.38 57 〇 423.40 424.03 8.20 121885.doc -86- 200812985 58 -as^j〇x^F 00 404.37 404.96 7.13 59 408.38 409.04 8.33 60 /〇 383.33 384.01 7.91 61 ,H HjQ^F 奴丫丄1 398.34 399.02 7.30 62 CCVjO^ 〇 415.38 416.01 9.40 63 〇 382.35 383.03 7.70 64 rJ〇I*F \mh 、人 e'。 1 1 500.50 501.00 8.05 121885.doc 87- 200812985 65 〇 383.33 384.01 8.28 66 a hJY^f 〇 416.36 416.99 8.68 67 CVJO1^ 〇 365.31 366.02 6.40 68 rX H jV^ 〇 366.30 367.03 7.51 69 1 0 382.35 383.04 7.78 70 6~ 〇〇 445.38 445.94 8.78 71 V^0 〇 458.42 458.92 8.86 72 hjQX^f Ό^ίΝ^ 392.38 393.05 8.75 121885.doc -88- 200812985 73 〇 422.41 423.02 8.74 74 0 b 458.42 458.95 8.78 75 395.41 395.99 8.86 76 · 430.41 430.99 8.78 77 义K飞 302.26 303.10 6.84 78 378.35 379.04 8.45 79 〇 N^°\ VF 、x^^y^F 394.35 395.02 8.47 80 、9 〇 n^°v VF 394.35 395.02 8.71 81 332.28 333.07 7.23 121885.doc 89- 200812985 82 〇:n^ o n-〇/vf 409.32 409.99 8.25 83 〇 N^°v VF 〇>V^F 382.32 383.01 8.55 84 0 N^〇y>^F 。人XT^X^hF H 421.38 422.01 7.35 85 〇 N^°x VF 364.33 365.02 8.43 86 338.31 338.99 7.43 87 379.34 380.00 8.46 88 χΛχτ1^ 328.29 329.05 7.57 89 ^Λν-nqX^ 429.40 429.99 8.97 90 σy^F 394.35 395.01 8.72 91 370.35 370.96 8.33 121885.doc -90- 200812985 92 392.38 393.01 8.70 93 ςτΛχτ^ 392.38 393.01 8.73 94 407.35 407.99 8.75 95 〇 Ν^°ν VF °-〇r v 408.34 408.99 8.41 96 〇 N^°x VF 〇^^〇r^F 365.31 366.02 6.53 97 ΧΧΛκ^0Χ>ί 408.38 408.98 8.43 98 〇 N^°v VF 398.77 398.93 9.11 99 396.34 396.97 8.50 100 392.38 392.95 8.85 101 384.38 384.94 7.60 121885.doc -91 - 200812985 102 0 N^〇y>^F clja°^«xr^F 428.80 428.90 9.26 103 429.40 429.93 9.38 104 〇 n，〇vVf 398.77 398.88 8.22 1 r\r F ju μ u ^ F F 432.33 432.90 9.40 106 〇 N^°x VF 389.34 389.89 8.43 107 〇、 422.36 422.91 8.65 108 423.35 423.90 7.60 109 F p 〇〇 N^°v V CQr'xr1^ 450.44 450.88 9.49 llO 404.35 404.93 8.50 121885.doc -92 - 200812985 111 345.32 346.01 7.70 112 447.34 447.86 8.47 113 397.33 397.94 8.80 114 413.79 413.87 9,36 115 409.37 409.96 8.77 116 447.34 447.92 8.11 117 397.33 397.94 8.80 118 ◦XX 又 413.79 413.91 9.11 119 409.37 410.00 8.53 120 397.33 397.98 7.76 121885.doc -93 - 200812985 121 Clxx 叉 nW^f 413.79 413.92 9.11 122 409.37 410.00 8.27 123 447.34 447.93 9.45 124 ^ 1 " ^ 393.37 394.02 8.30 125 404.35 405.01 8.53 126 407.40 408.01 8.50 127 N 404.35 404.96 6.20 128 413.42 413.96 8.40 129 408.38 409.01 8.80 130 F F F F F 〇 N^°yY U 432.33 432.96 8.73 121885.doc -94- 200812985 131 〇 N^°v VF 382.32 383.00 8.72 132 〇 isr〇^^F 394.35 395.01 8.58 133 382.32 382.99 8.58 134 9^W^F 414.39 415.01 9.08 135 0 N^〇y>^F 414.39 415.00 9.30 136 w^F 389.34 390.02 8.43 137 406.41 406.93 8.70 138 451.43 451.93 8.65 139 9w〇 r°\3cF 418.37 418.94 8.83 140 418.37 418.95 8.71 121885.doc -95- 200812985 141 418.37 418.96 9.90 142 434.82 434.91 8.95 143 419.38 419.94 8.53 144 ^ IN N 、丫 UI-1 H H u 422.41 423.02 7.57 145 407.40 408.03 8.61 146 407.40 408.02 8.61 147 o n-〇\/f 407.40 408.05 8.61 148 FiXKxK^y^; 411.36 412.01 9.53 149 423.40 424.01 8.27 150 404.37 404.96 7.12 121885.doc -96- 200812985 151 383.33 384.01 9.17 152 398.34 399.03 7.40 153 〇 isr〇y>^F 415.38 415.98 10.35 154 〇 N^°x VF 382.35 383.02 7.82 155 500.50 500.95 8.10 156 383.33 384.01 9.50 157 CXt^^D^ 416.36 416.98 9.90 158 〇 Ν-°/χΡ 〇hF 365.31 366.02 8.22 159 382.35 383.02 7.81 121885.doc 97- 200812985 160 〇 Fj〇r°^«^〇x^F 412.34 412.98 9.92 161 430.41 430.97 8.86 162 422.41 423.02 8.83 163 ciIX^^x>^f 462.88 462.92 10.52 164 446.42 446.96 9.18 165 446.42 446.98 9.17 166 446.42 446.97 9.14 167 458.42 458,94 9.98 實例 結構 MW Mol峰值 RT(min) 168 H 364.32 365.48 3.66 121885.doc -98- 200812985 169 〇/ H 380.32 381.50 3.66 170 N-〇 OH H 350.29 351.44 3.63 171 Y H 393.36 394.50 3.66 172 丫 ！T0x0H H 380.32 761.57 3.80 173 5：^ H 356.32 357.43 3.61 174 N -〇\ OH H 378.35 379.48 3.82 175 rT^N N-〇 OH H 351.28 352.45 2.78 176 /0N-〇 OH H 394.35 395.49 3.65 177 /T-S N-〇 OH H 370.35 371.43 3.61 121885.doc •99- 200812985 178 N-0 OH Η 408.33 409.49 3.70 179 r°v0H Η 394.35 395.53 3.83 180 1 rf^V0 Ν-〇ν OH Η 380.32 381.48 3.72 181 F N-〇 OH H 418.29 419.46 4.08 182 F r^S N-〇 OH 〇9n^F H 368.28 369.44 3.72 183 cr r^S N 凡 OH H 394.35 395.48 3.68 184 Ν-Ό OH $:J〇^ H 368.31 369.46 3.38 此外，本發明提供製備前述通式（i)化合物之方法，該方 法包含以下步驟：使通式A化合物： 121885.doc 100- 200812985
其中R4’係選自包含下列各基團之群：胺基、CA燒胺 基、-Ci-C：6烷基-N(Ra)2，其較佳由_丽2或-CH2NH2組成， 且其中A、Ri、R2、R3、X、z、m、η及p係於前述各情況 JU ，夂 Τ、海、疋， 與式Β化合物反應：
其中R4表示選自包含，較佳由下列各基組成之群之取代 基：CVC6燒基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C1()環烧基、 C3-C10雜環烷基、CVC6鹵烷基、羥基-Ci-Cs烷基、芳基、 雜芳基、-C( = 〇)Ra、-C(二 0)0Ra …C( = 0)N(Ra)2、 C( = S)N(Ra)2、-S(二0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、-(VC6烷基一 N(Ra)2、-CVC6 烷基 _C( = 0)Ra、-CVC6 烷基-C( = 〇)ORa、 -C「C6烷基-C(=0)N(Ra)2、-CrG烷基-C( = S)N(Ra)2、-Cl_ C6烷基-NRaC(=0)ORa、-C1-C6烷基_NRaC(=0)N(Ra)2、-Cl_ C6 烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-C「C6 烷基-NRaC(=0)Ra、-Cl.C6 烧基-NRaC( = S)Ra、-C「C6烧基-〇C( = 0)N(Ra)2、烧 基-NRaS( = 0)2Ra、-C「C6烧基-S( = 0)2Ra、-CpC^烧基- 121885.doc -101 - 200812985 S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 〇)(〇Ra)2，其中該CrQ烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環烷 基、Ci-Cj烧基、經基燒基、芳基、雜芳基、 -C( = 〇)Ra …C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -S( = 〇)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6 烧基-N(Ra)2、-CrC^ 烧 基-C( = 0)Ra、烧基-C( = 〇)〇Ra、烧基痛 C(=〇)N(Ra)2、-CVC6 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CrC^ 烷基-NR C(=〇)〇Ra、-CVC6 烧基-NRaC(=〇)N(Ra)2、-CVC6 烧基鳴 NRaC( = S)N(Ra)2、_Ci_Cj—基-NRac( = 〇)Ra、烷基- NRaC(=S)Ra、_Ci-C6 烷基 _〇c(=〇)N(Ra)2、_C1_C6 烷基 _ NR S(-〇)2Ra、_Ci-c6 烧基 _s卜〇hRa、心心烧基 _ S( 〇)2N(Ra)2、_Ci_c6烷基-p(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情況 2相同方式或不同地經R5取代一或多次，其中…及^係如 珂述所定義； 以提供通式I化合物： R4: :z、 Γ A ) _
CX—CX
定、出 之R1給 P 7及、申 UA況 、 ， 情 m中各 .B 述 及前 χί 於 、式係 在義 且定 出之 給 Ρ巾仏 榡、 態m 要 A 主 ， 述 X 中前 、 13 式於R 在係、 i 2 義 R
R
R
R
4 R
Z
Z 121885.doc -102- 200812985 且在式B中，E為-C(0)H基。特別舉例而言，而不限制本 發明： 2.第二胺 向式A之胺（0.10 mmol)中連續添加四氫呋喃（〇·5 mL)中 之式B之醛（0.20 mmol)及四氫呋喃（〇·5 mL)中之三乙醯氧 基硼氫化物（0.12 mmol)，且在室溫下攪拌混合物12 h。為 處理，連續添加乙酸乙酯（4 mL)及氫氧化鈉溶液（水中 10%)，萃取混合物且將有機層分離且濃縮。將殘餘物使用 製備性HPLCMViS純化且將產物使用分祈性HPLC-MS(管柱 LiChroCart Purospher Star 125-4(125x4.5 mm? RP18e? 5 μιη);梯度：水（0.1%三氟乙酸）中5-95%乙腈（0.1%三氟乙 酸）（10 min);流率：1.2 mL/min ; MS ES+)表徵。 根據此方法，製備下列化合物： 實例 結構 MW Mol.峰值 RT(min) 185 N^°v OH 350.34 351.05 6.82 186 OH 366.34 367.05 6.30 187 OH 351.33 352.06 5.35 188 N-〇 OH 351.33 352.06 5.10 121885.doc -103 - 200812985 Ο ϋ 189 Ν^〇ν〇Η 〇τη〇^ 351.33 352.06 6.10 190 Ν^°ν ΟΗ 421.47 422.08 5.54 191 Γί^ Ν-0 ΟΗ 400.40 401.02 7.33 192 Ν^〇ΟΗ ατηο^ 400.40 401.04 7.55 193 F Ν-0、〇Η 368.33 369.04 6.68 194 Ν^Ο ΟΗ 364.37 365.08 7.10 195 Ν^°ν〇Η 365.36 366.06 6.32 196 、〇 Ν-〇 ΟΗ ，會 η〇^ 410.40 411.04 7.05 197 1 Ν^Ο OH ：)〇r«xr^F 1 410.40 411.05 6.58 198 Ν-0ν〇Η αΧΓΜ^Ο^λρ 384.79 385.01 7.10 199 f==\ N^〇\ 〇H 389.38 390.05 6.78 121885.doc -104- 200812985 200 OH \^N 416.41 417.04 6.78 201 OH 431.42 432.02 7.01 202 (Λ X f°V0H 417.39 418.05 6.18 203 ΓΛ' N、/ NOH 416.41 417.04 7.18 204 N^〇 OH 427.43 428.02 5.35 205 427.43 428.05 5.46 206 0 。 427.43 428.05 5.43 207 hr〇v〇H sxr〇y^ 1 396.43 397.02 7.18 208 r^N Γ〇ν〇Η 401.39 402.06 6.98 121885.doc -105- 200812985 209 、〇 ΝΤ〇ν〇Η 1 410.40 411.07 7.15 210 Ν - 350.34 351.07 6.67 211 n^Ff 442.44 443.03 7.76 212 n^Ff 0H /〇 380.37 381.06 6.78 213 N-0^4 'XUjO^h 380.37 381.06 6.85 214 丨 N-。>FF 380.37 381.06 6.68 215 392.42 393.07 7.65 216 、 N-O^F 421.47 422.09 5.48 217 393.41 394.17 6.10 121885.doc 106- 200812985 218 n-〇^Ff 炉 j0^h 400.40 401.06 7.23 219 N々Ff Q^jO^h F 368.33 369.04 6.53 220 n^Ff OH 366.34 367.03 6.37 221 N々Ff 364.37 365.08 7.08 222 4Ff IXjXr^H 365.36 366.09 6.23 223 n^Fp /〇 410.40 411.07 6.79 224 丨 N-。>FF ：xx«^oXXh 1 410.40 411.07 6.48 225 nA>Ff 384.79 385.02 7.08 226 F F fYF /^N rr^r^^OH HN 人 SvlJT 340.31 341.08 4.51 121885.doc •107- 200812985 227 F F 378.40 379.09 7.26 228 N々Ff 368.33 369.04 6.67 229 N-O^P 378.40 379.10 7.18 230 n-〇>Fp 八 ^ 11 X σ。 442.44 443.03 7.75 231 N - 〇》FF h^X^h 389.38 390.05 6.65 232 N^F /S 396.43 397.04 6.97 233 N 一0》 9〇jy^°H 364.37 365.08 6.83 234 N^Fp IXkjO^h 364.37 365.08 6.95 121885.doc 108- 200812985 235 N^Fp 368.33 369.04 6.85 236 F F OH | IST〇\ 产 F 423.44 424.08 5.73 237 /^N N-Ά 416.41 417.04 6.68 238 417.39 418.05 6.23 239 N^P 416.41 417.04 7.07 240 427.43 428.05 5.21 241 n^Fp ^ν(ΧκΧΓ^Η 427.43 428.05 5.23 242 ^yXsjQr1^ 427.43 428.05 5.62 121885.doc 109· 200812985 243 N - 〇》FF 427.43 428.05 5.47 244 ό 427.43 428.05 5.61 λ r ZH-J 427.43 428.05 5.37 246 N - 〇》FF C^jO^h 0 435.45 436.05 6.78 247 N-〇》FF 401.39 402.04 6.90 248 / n-0^4 422.45 423.08 8.00 249 pc^F /〇 410.40 411.07 7.08 121885.doc 110- 200812985 額外個別類似物： 實例250 : 3-{4-[(4-甲基硫基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜5-三氟甲基-4,5-二氫-異噚唑-5·醇
將三乙醯氧基删氫化納（102 mg，0.48 mmol)添加至3-(4-胺基甲基-苯基）-5-三氟甲基-4,5-二氫-異p号嗤_5•醇（1〇〇 mg 0.38 mmol)及 4-甲基硫基-苯甲酸（0.048 ml, 0.36 mmol)於 氯仿（5 mi)中之懸浮液中。將反應混合物攪拌*匕，以餘和 碳酸氫鈉水溶液洗滌且以DCM萃取。將有機相分離，以趟 水洗務’乾燥（NkSO4)’過遽且於真空内濃縮且將殘餘物 以急驟管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化得到3·{4·[(4甲美# 基-苄基胺基）-曱基]-苯基卜5_三氟甲基_4,5、- _ s , 醇（45 mg，30%產率）。 iH-NMR (DMSO-d6): δ =3.27 (s，3H); 3.51 (d，1Η)· 3 6〇 t .., (s，2H); 3·68 (s，2取 3.89 (d，1H); 7.18 (d，2H); 7 % ⑷ 2H); 7·41 (d，2H); 7.63 (d，2H) ppm。 ’ ’ 實例251 : [4·(5-羥基-5_三氟甲基-4 _ 一氧-異，亏唑-3- 基）-苄基]-胺基甲酸η比咬-3-基甲酯
〇·50 mmol)於 二咪唑（81 mg， 在l〇°C下，將3-(羥甲基）吡啶（0.048 ml， THF(1 ml)中之溶液逐滴添加至N，N_羰基二 121885.doc -Ill - 200812985 0.50 mmol)於THF(3 ml)中之懸浮液中。在室溫下攪拌1 h 後，將反應混合物逐滴添加至3-(4-胺基甲基_苯基）_5_三氟 甲基-4,5-二氫-異嘮唑-5_醇（130 mg，〇 5〇 mm〇1)、二氮 二環[5·4·0]十一-7-烯（0.075 ml，0.50 mmol)及三乙胺（0〇69 ml，0.50 mmol)於THF(2 ml)中之溶液中且攪拌隔夜。將反 應混合物在真空下濃縮且以急驟管柱層析純化（己烧/乙酸 乙酯至MeOH/乙酸乙酯）得到[心（5-經基-5-三氟甲基_4,5_二 氫-異噚唑-3-基）-苄基]-胺基甲酸吡啶-3_基甲酯（143 mg， 72%姦產、。 —.’ ^ I / 'H-NMR (DMSO-d6)： δ =3.51 (d? 1H); 3.89 (d5 1H); 4.23 (d，2H); 5.05 (s，2H); 7.33 (d，2H); 7.47 (q，1H); 7.65 (d， 2H); 7.76 (d，1H); 7.92 (t，1H); 8.51 (m，1H); 8.57 (s，1H) ppm o 實例252 : 4-二甲胺基-Ν·[4-(5-羥基-5-三氟甲基_4,5_二 氫-異噚唑-3-基）-苄基]-苯甲醢胺
將4-二曱胺基-苯甲酸（48 mg，0.29 mmol)，隨後DM ΑΡ(4 mg，0.033 mmol)，且接著將 EDCI(57 mg，0.30 mmol)添加 至3-(4-胺基甲基-苯基）_5_三氟甲基-4,5-二氫-異噚唑-5-醇 (70 mg，〇·27 mmol)於 DCM(1.35 ml)及 DMF(0.35 ml)中之溶 液中。在攪拌16 h後，將反應混合物以飽和氯化銨水溶液 中止且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離，以鹽水洗滌，乾 121885.doc -112- 200812985 燥（NhS^)，過濾，於真空内濃縮且將殘餘物以急驟管柱 層析（己烷/乙酸乙酯）純化得到4-二甲基胺基_N-[4_(5-經基_ 5-二氟曱基-4,5-二氫-異噚唑-3-基）-苄基]_苯甲醯胺（25 mg， 24%產率）。 'H-NMR (CDCI3/CD3OD 4/1): δ =2.98 (s, 6H); 3.38 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 4.54 (s, 2H); 6.73 (d5 2H); 7.36 (d, 2H); 7·55 (d，2H); 7.68 (d，2H) ppm。 實例253 · 3-(4-羥基-苯基）-5-三氟甲基_4,5-二氫.異吟
將三氣乙酸（2.5 ml)添加至五甲基苯（317 mg，2.14 mmol) 及3-(4 -本甲乳基·苯基）_5_三氟甲基_4,5-二氫-異吟唾-5-醇 (18〇 mg，0乃3 mm〇i)中。攪拌b h後，將反應混合物在真 空内濃縮且將殘餘物以己烷洗滌且乾燥得到3_(4_羥基-苯 基）-5-三氟甲基-4,5-二氫-異嘮唑-5-醇（114 mg, 86%產率）。 lH_NMR (丙酮-d6): δ =3.53 (d，1H); 3.86 (d，1H); 6.93 (d，2H); 7.61 (d，2H) ppm。 實例254 ·· 2_[4_(5_羥基冬三氟甲基_4,5-二氫-異噚唑_3_ 基）-苯氧基苯基-乙醯胺
將碳酸铯（56 mg，0.17 mmol)添加至3-(4-羥基-苯基）-5_ 121885.doc -113 - 200812985 二氟曱基-4,5-二氫-異噚唑-5_醇（21 mg，0 085 mm〇1)於 DMF(1.6 ml)中之溶液中。將反應混合物冷卻至且添加 2- 氯-N-苯基-乙醯胺（16 mg，0.094 mmol)。溫至室溫且擾 拌17 h後，將反應混合物以鹽水稀釋且以乙酸乙酯萃取。 將有機相分離’以水接著以鹽水洗務，乾燥（Na2s〇4)，過 濾且於真空内濃縮且將殘餘物以急驟管柱層析（己烧/乙酸 乙酯）純化得到2-[4-(5-羥基-5-三氟甲基-4,5-二氫-異4嗅_ 3- 基）-苯氧基]-N-苯基-乙醯胺（15 mg，46%產率）。 W-NMR (丙酮-dG): δ =3.58 (d，1H); 3.90 (d，1H); 4.74 (s? 2H); 7.04-7.15 (m5 3H); 7.28-7.34 (m? 3H); 7.67-7.75 (m5 4H); 9·33 (s，1H) ppm。 實例255 :苯磺酸4_(5-羥基-5-三氟甲基-4,5-二氫-異嘮 唑-3-基）-苯酯
將三乙胺（0.027 ml，0.19 mmol)添加至3-(4-羥基-苯基）-5-三氟甲基-4,5-二氫-異吟0坐-5-醇（43 mg，0.17 mmol)於 DCM(2 ml)中之懸浮液中。將反應混合物冷卻至-5°C且添 加苯磺酿基氯化物（0.024 ml，0.19 mmol)。溫至室溫且攪 拌4 h後，將反應混合物以飽和氯化銨水溶液中止且以乙 酸乙酯萃取。將有機相分離，以鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且於真空中濃縮得到苯磺酸4-(5-羥基-5-三 氟甲基-4,5-二氫-異嘮唑-3-基）-苯酯（67 mg，99%產率）。 121885.doc -114- 200812985 !H-NMR (丙酮-d6): δ =3.60 (d，1H); 3.95 (d，1H); 7.14 (d，2H); 7.44 (s，1H); 7.63-7.93 (m，7H) ppm。 生物資料 HDAC6檢定 採用以下章節所述之HD AC 6檢定來定量本發明化合物之 HDAC6抑制性活性。 具有C端His標記之重組全長人類HDAC6係於Sf-9昆蟲細 胞中表現且係使用鎳-NTA層析純化。使用購自 Biomol (Hamburg, Germany)之 HD AC-檢定套組執行該檢 定。HDAC6催化 FluordeLys 基質（購自 Biomol #ΚΙ-104)之 脫乙醯化。其使得基質對接著產生螢光團之顯影劑敏感 化。此螢光團係以360 nm光激勵且於螢光盤讀取器上以 460 nm彳貞測發射光。 在22°C下，將HDAC6在15 μΐ檢定緩衝劑[pH值為7·5之25 mM Tris/HC卜 10 mM KC卜 0.04% ΝΡ40，0.2% BSA， 22.5 μΜ Fluor de Lys基質，1% DMSO]中不同濃度測試化 合物存在下培育90 min。HDAC6之濃度係視酶批次之活性 來調節且係合適地選擇以使檢定在線性範圍内，典型濃度 在20 nM之範圍内。藉由添加5 μΐ停止/顯影劑溶液[pH值為 7.5之25 mM Tris/HCM，1:20稀釋之20倍顯影劑溶液（購自 Biomol #KI-105)，1 μΜ曲古柳菌素Α]使反應停止。 將所得混合物在22°C下培育1 h使進行顯影反應。隨後藉 由於以360 nm光激勵後，量測460 nm之發射於螢光盤讀取 器（例如Acquest，分子裝置）上評估脫乙醢基化基質之量。 121885.doc -115 - 200812985 使資料標準化（無抑制劑酶反應=0%抑制，所有其他檢定組 份，但無酶=100%抑制）且IC50值係使用内部軟體以4參數 擬合計算。 本發明化合物於上述HDAC6檢定中展現小於100 mM之 IC50 值。 參考文獻 1. GREENLEE RT，MURRAY T，BOLDEN S，WINGO PA: Cancer Statistics 2000. CA Cancer J· Clin· (2000) 50: 7.33.
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Claims (1)

  1. 200812985 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)化合物： 其中：
    (I) Ο
    R1表示選自包含下列，較佳由下列紐成之群之取代 基：氯、次石黃醯基、亞續醯基、；離基、Ci_c6炫基、 CrC6烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、Ci_c6烷基磺 醯基、c2-c6稀基、c2-c6炔基、c3_Cig環烷基、c3_Ci。雜 環烷基、CVC6鹵烷基、羥基-Cl_C6烷基、芳基、雜芳 基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 〇)ORa、_c( = 〇)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、_s( = 〇)2N(Ra)2、 -P( = 〇)(〇Ra)2，其中該次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、 Ci-C6烧基、CrC6炫基次續醯基、Ci-Cs烧基亞磺醯基、 CVC6烷基磺醯基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、C3-C1G環烷 基、C3-C10雜環烷基、CrQ鹵烷基、羥基-CVC6烷基、 芳基、雜芳基、硝基、-C( = 〇)Ra、·COCOORa、 -C( = 〇)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、 -S(二〇)2N(Ra)2、-P( = 〇)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同 方式或不同地經R5取代一或多次； R2及R3彼此獨立表示選自包含下列’較佳由下列組成 121885.doc 200812985 之群之# «基1或_原子、氰基、經基、Μ基、次石黃 I基亞、醯基、磺醯基、胺基、Ci-C6烷基、（^(^烷 氧基、CpC6烷硫基、^广匕烷基次磺醯基、C1-C6烷基亞 〜、s总基、。心烷基磺醯基、Ci_。烷胺基、CrC6烯基、 c2-c6炔基、c3-c1G環烷基、C3_CiG雜環烧基、Ci-C6鹵烷 基、毯基-Ci-C：6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 基、硝基、-C 卜 〇)Ra、_C( = 〇)〇Ra、-C( = 〇)N(Ra)2、 -C(=S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 f a -NRaC( = 0)Ra > -NRaC( = S)Ra > -〇C( = 0)N(Ra)2 ' -NRaS( = 〇)2Ra、_S( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-CVCr 烷基-N(Ra)2、烷基-C( = 0)Ra、-CrC^ 烷基-C( = 0)0Ra、-CrCr 烷基-C( = 0)N(Ra)2、-CVCV烷基-C( = S)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC( = 0)〇Ra、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)Ra、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)Ra、-CVC6 烷基-0C( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷 ( 基-NRaS( = 〇)2Ra、-(VC6烷基-S( = 0)2Ra、-CVC6烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 〇)(〇Ra)2，其中該羥基、 巯基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Ci-C6烷 基、Ci-Cs烧氧基、Ci_C6烧硫基、Ci_C6烧基次確酿基、 C^-Cs烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、（^-(^烷胺基、 C2-C6稀基、C2-C6炔基、C3-C1G環烧基、C3-C10雜環烧 基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、-C卜0)0Ra、 121885.doc -2- 200812985 -C( = 〇)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)〇Ra、 -NRaC( = 〇)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、 _〇C( = 〇)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、-S( = 0)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2、-Cl_c6 烷基-N(Ra)2、-Cl_ C6烧基 _C(=0)Ra、-Ci-Cs烷基-C(=0)0Ra、-CVG烷基-C(=0)N(Ra)2、—CVC6 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = 〇)〇Ra、-Ci-C6 烷基-NRaC( = 〇)N(Ra)2、/「(^烷 基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烷 基-NRaC：(=S)Ra、-cvq 烷基-〇c(=0)N(Ra)2、-(：」-(：6烷 基-NRaS(=〇)2Ra、-Cl_c6 烷基 _S(=0)2Ra、-Cl_C6 烷基-s(=〇)2N(Ra)2、-Cl-C6烷基彳(=0)(01^)2取代基自身視情 況以相同方式或不同地經尺5取代一或多次； 或， 一起形成C3-C1G環烷基或c3-C1G雜環烷基； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之取代基：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子及碘原 子，其中至少一個X取代基為氟原子； 其中· 4 -(CX2)nCX3基團自身視情況以相同方式或不 同地經R5取代一或多次； Z表不CyC6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地 經R 5取代一或多次； R4表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基.SL或i原子、氰基、經基、疏基、次績醯基、亞續 121885.doc 200812985 醯基、績醯基、胺基、Ci-C^燒基、CpCs烧氧基、CVC6 烧硫基、CrC6燒基次磺醯基、。「(^烷基亞磺醯基、 CVC6烧基績醯基、CVC6烷胺基、c2-C6烯基、（：2-(：6炔 基、C3-C10環烷基、c3-C10雜環烷基、Cl-C6鹵烷基、羥 基- Ci-C6烧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-C( = 0)Ra、-c( = 0)〇Ra、_c( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、-〇C( = 0)N(Ra)2、 ，NRaS( = 0)2只 a、-S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(P_a)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-CVCr 烷基-N(Ra)2、-CVC6-烷基-C( = 0)Ra、-烷基-C( = 0)0Ra、-CrCs 烷基-C( = 0)N(Ra)2、-CVC6-烷基-C( = S)N(Ra)2、-CrQ烷基-NRaC( = 0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-d-C6 烷基-NRaC( = 0)Ra、-Ci-G 烷 基-NRaC( = S)Ra、烷基，0C( = 0)N(Ra)2、-Cl-C6烷 基 N Ra S (= O) 2 Ra、- C i - C 6 烧基-S (= O) 2 Ra、- C1 - C 6 烧基-S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烧基-P(=〇)(〇Ra)2，其中該經基、 魏基、次績醯基、亞磺醯基、續醯基、胺基、C i - C 6烧 基、CrC6烷氧基、烷硫基、^^(^烷基次磺醯基、 C1 - C $烧基亞確酿基、C1 - C6烧基崎酿基、C1 - C 6烧胺基、 C2-C6稀基、C2-C6快基、C3-C1G環烧基、C3-C1()雜環烧 基、Ci-C6_烧基、經基-Ci-C6烧基、方基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、_C( = 〇)〇Ra、 - C( = 0)N(Ra)2、-c( = s)N(Ra)2、-NRaC〇〇)〇Ra、 121885.doc -4- 200812985 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRac( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、 -0C( = 0)N(Ra)2 Λ .NRaS( = 0)2Ra ^ -S( = 0)2Ra ^ -S(=0)2N(Ra)2、-p(=〇)(〇Ra)2、_Ckc6 烷基 _N(Ra)2、-Ci_C6 烧基-C(=0)Ra、_Ci_C6 烷基-C( = 〇)〇Ra、_Ci_C6 烷基-C( = 0)N(Ra)2、-Ci_C6 烷基 _c(=s)N(Ra)2、-Ci-C6 烷基- NRaC(=0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-cvc6 烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-Cl-C6 烷基 _NRac卜〇)Ra、_Ci-c6 烷 基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、-(VC6 烷 基-NRaS〇〇)2Ra、{]心烷基 _s( = r))2Ra、-Ci,C6 烷基· s(—〇)2N(Ra)2、-CK6烧基-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情 況以相同方式或不同地經R5取代一或多次； R 5 务 一 、？ $選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基·氫原子或鹵原子、氰基、羥基、酼基、次磺醯基.、 亞〜酿基、磺醯基、胺基、Cl-c6烷基、Cl-c6烷氧基、 Cl_C6燒硫基、Ci_C6烷基次磺醯基、Cl_c6烷基亞磺醯 基C”C6燒基磺醯基、（^-(：6烷胺基、c2_c6烯基、c2-c6 快基、（：3<10環烷基、c3_Cl〇雜環烷基、Cl_c6_烷基、 歹工基烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 硝基、-C〇〇)Ra、_C( = 〇)〇Ra、c( = 〇)N(Ra)2、 C( S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -N R a p / ^ ( = 〇)Ra、-NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2 NR S〇0)2Ra、_S( = 〇)2Ra …S( = 〇)2N(Ra)2、 P( 〇)(〇Ra)2 ;其中該羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基、石讀基、胺基、Ci_C6院基、CVC6烧氧基、CVC6烧 121885.doc 200812985 瓜基Ci-C6烷基次磺醯基、c丨_c6烷基亞磺醯基、Ci_C6 烧基石黃酿基、（^ Γ1 ti- η 基、C2_C6烯基、c2_c6炔基、 c3-c1()%燒基、C3_CiQ雜環燒基、烧基、經基_ C1_C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 C( 〇)R . -C( = 〇)〇Ra> -C( = 〇)N(Ra)2 . .c( = S)N(Ra)2 > _NRaC 卜 0)0Ra、_NRac( = 〇)N(Ra)2、々喝 Ra NR C(-S)Ra > -OC( = 〇)N(Ra)2 . -NRaS( = 〇)2Ra .
    s( o)2r、_s(:=〇)2N(Ra)2、_p卜〇)(〇Ra)2取代基自身視 情況以相同方式或不同地經Rb取代一或多攻； R彼此獨立表不選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基：氫原子或-原子、氰基、羥基、 巯基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、CpC6烷 基、Ci-C0烷氧基、Cl-C6烷硫基、Ci_c0烷基次磺醯基、 C丨-C6烷基亞磺醯基、Ci_c0烷基磺醯基、Ci_c6烷胺基、 C2-C6稀基、c2_c6炔基、C3-Ci(^烷基、c3_CiG雜環烷 基、G-C6鹵烧基、經基-Ci-C6烧基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Rb、-C〇〇)〇Rb、 - C( = 〇)N(Rb)2、-C( = S)N(Rb)2、-NRbC( = 〇)〇Rb、 _NRbC( = 0)N(Rb)2、-NRbC( = 0)Rb、-NRbC( = S)Rb -〇C( = 0)N(Rb)2、-NRbS( = 0)2Rb、-S( = 〇)2Rb、 -S(=〇)2N(Rb)2、-P( = 0)(0Rb)2 ;其中該羥基、巯基、次 石黃酿基、亞績酿基、績酿基、胺基、Ci_C6燒基、Ci-C6 烧氧基、Ci-C6烧硫基、Ci-C6烧基次績酿基、Ci-Cs烧基 亞石黃酸基、C^-C6燒基磺酸基、Ci-C；6烧胺基、c2-C6稀 121885.doc -6 - 200812985 基、C2-C6快基、0 ^ 3 1G衣烷基、C3-C1G雜環烷基、Cl-C6 齒烧基、經基-Cl_C6_燒基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜 方氧基取代基自隸情況以相同方式或不同地經Rb取代 一或多次； R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同之取代基：氫或齒原子、氰基、_〇rc、 -N(Re)2、.S]r、_S( = 〇)Re、_s 卜 〇)〇Re、骨〇^rc、
    s( 0)20R、Ci-C6烷基、（：丨_0：6烷氧基、（^-匕烷硫基、 CVC6烷基次磺醯基、C!_C6烷基亞磺醯基、C!_C6烷基磺 酿基、CVC6燒胺基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、c^Cio環 烷基、C3_C10雜環烷基、Cl_c：6鹵烷基、羥基_C1_C6烷 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C(=0)RC、-cpcoov、-c(=0)n(rc)2、-C(=s)n(rc)2、 -NReC( = 〇)〇Re、_NRec( = 0)N(RC)2、_NRCc( = 〇)rC、 -NRcC( = S)Rc . .〇C( = 0)N(Rc)2 > -NRcS( = 〇)2rc . -S(=0)2N(Rc)2 > -P(=〇)(〇Rc)2 ; R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基··氫、芳基及(^-(:6烷基； η表示整數〇、1、2、3、4、5或6 ; m表示整數〇、1、2、3、4或5 ;及 P表示整數0、1、2、3、4或5 ; 其限制條件為在該通式（I)化合物中，當 R1為一個氫原子； R2為一個氫原子； 121885.doc 200812985 R3為一個氯原子； X為一個氟原子； n=0 ； p = 0 ； A為經R4取代之苯基； m=3 ； 該等R4取代基之一在攜帶異噚唑啉之碳原子之對位 為一個氯原子或猜基時； 他雨個R 4敗伙其夕一力媸器显居岫毗夕瑞盾；夕 ，， » 一 鏟 ，；， 《 « 、 r— *r ，、 ν ~一 · « ，贯4、 V 鄰位不為氟原子； 且其限制條件為該通式（I)化合物不為： N—〇 N—Ο
    N—Ο
    121885.doc 200812985 Ν—Ο
    Ν—Ο Me〇
    Ν—Ο
    121885.doc 200812985 N—〇
    N 一Ο
    121885.doc -10- 200812985
    n〇2 2 ·如請求項1之化合物，其中： R1表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 121885.doc -11 - 200812985 基·氫、次續酿基、亞磺醯基、磺醯基、κ6燒基、 Cl_C6燒基次磺醯基、C「C6烷基亞磺醯基、CrC6燒基供 酿基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1G環烷基、c3_Ci〇雜 環烧基、C”C6鹵烷基、羥基-Cl-C0烷基、芳基、雜芳 基、硝基、-C卜0)Ra、-C( = 0)0Ra、_C( = 〇)N(Ra)2、 _C( = S)N(R”2、_S( = 〇)2Ra、_S( = 〇)2N(Ra)2、 p(—〇)(QRa)2，其中該次績醯基、亞石黃醯基、石黃驢基、 Cl_C6烷基、C1-C0烷基次磺醯基、CVC6烷基亞磺醯基、 C!_C6燒基磺釀基、CVC6烯基、（：2-(：6炔基、c3-c10瑨々 其 υ、、Ά 土、 3-Ci〇雜環烷基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6燒基、 方基、雜芳基、硝基、_c( = 0)Ra、_c(==c))0Ra、 _ C ( = 〇 ) N ( R a) 2、- c ( = S ) N ( R a) 2、- S ( = ο ) 2 R a、 _S( = 〇)2N(Ra)2、_p( = 〇)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同 方式或不同地經R5取代一或多次； R2表示—個氫原子； R3表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基··氫或_原子、氰基、羥基、酼基、次磺醯基、亞錯 醯基、磺醯基、胺基、Ci-C6；^基、CVC6烧氧基、Ci_c6 烷硫基、CrC6烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、 CpC6烷基磺醯基、〇1<6烷胺基、c2_c6烯基、C2_c6炔 基、C3_C1G環烧基、C3-Ci()雜環烧基、Ci_c6i烧基、羥 基-C^C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-C( = 〇)Ra、-C(==〇)〇Ra、-C( = 〇)N(R”2、 -C〇S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、_NRaC( = 〇)N(Ra)2、 121885.doc •12- 200812985 -NRaC( = 0)Ra、_NRaC( = S)Ra、_〇C( = 〇）N(Ra)2、 NRaS( = 〇)2Ra、-S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-CrCr 烷基-N(Ra)2、-Ci-Cr 烷基-C( = 0)Ra、-Ci-C6_ 烧基- C( = 0)0Ra、-Ci_C6 烧基· C( = 0)N(Ra)2、-Ci-C6-烧基-C( = S)N(Ra)2、-C!-C6烧基_ NRaC( = 0)〇Ra、-CVC6烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-(^-〇：6烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC^ 烷基·NRaC(=0)Ra、 基-NRaC( = S)Ra、-Ci-G烷基-0C( = 0)N(Ra)2、-(^-匕烷 基-NRasr = m，Ra、-γ,-c%检其柃其 S(=0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 0)(0Ra)2，其中該羥基、 魏基、次磺醯基、亞續醯基、績醯基、胺基、C i - c 6烧 基、Ci_C6烧氧基、C!-C6烧硫基、Ci_C6烧基次續酿基、 Ci-C^烷基亞磺醯基、Ci-G烷基磺醯基、（^-匕烷胺基、 C2-C6稀基、C2-C6快基、C3-C1G環烧基、C3-Ci〇雜環燒 基、Ci-C6鹵烧基、經基-Ci-C6院基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、_C( = 0)Ra、-C( = 〇)〇Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)〇Ra、 -NRaC( = 〇)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra -OC(二 〇)N(Ra)2、-NRaS( = 0)2Ra、-S( = 〇)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2、-CrC6烷基-N(Ra)2、-Cl.C6 烷基-C(=〇)Ra、-C「C6 烷基-C(=0)0Ra、-C「C6 烷基-C(=0)N(Ra)2、-Ci-C6 烧基-C(=S)N(Ra)2、燒基_ NRaC(二〇)〇Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVCW 基-NRaC(=S)N(Ra)2、-C「C6烷基-NRaC(=0)Ra、-(^(：6烷 121885.doc -13- 200812985 基-NRC( = S)Ra、_Ci_C6 烷基 _〇c(=〇)N(Ra)2、_Ci_C6 烷 基-NRaS( = 〇)2Ra、_Ci_C6 院基 _s(=〇)2Ra、a心烧基 S(=0)2N(Ra)2、_Ci_C6烧基 _p(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情 況以相同方式或不同地經取代一或多次； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含下列’較佳由下列組成之群 之取代基：氫原子、氟原子、氯原子、漠原子及蛾原 子，其中至少一個x取代基為氟原子；
    其中：該-(CX2)nCX3基團自身視情況以相同方式或不 同地經R 5取代一或多次； Z表不C2_C6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地 經R5取代一或多次； R4表不選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基：氫或齒原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞碏 醯基、磺醯基、胺基、Cl-c：6烷基、〇1_〇6烷氧基、 烷硫基、CrC6烷基次磺醯基、。广匕烷基亞磺醯基、 cvg烷基磺醯基、Cl_c^胺基、c2_C6烯基、C2_c^ 基、C3_C1G環燒基、c3-c1G雜環烷基、Ci、c6iS烷基、經 基-c^c：6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)〇Ra、_NRac( = 〇)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)Ra、_NRaC( = s)Ra、_〇c( = 〇)N(Ra)2、 •NRaS( = 〇)2R、_S( = 0)2Ra、_s㈣)2N(Ra):: -P(二 0)(0Ra)2、-Cl-C6·烷基 _N(Ra)2、_〇1_。6_烷基_ 121885.doc -14- 200812985 C( = 0)Ra、-q-Cr 烷基 _C( = 0)0Ra、-C「C6 烷基-C( = 0)N(Ra)2、-CVCV 烷基 _C( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-(VC6 烷 基-NRaC( = S)Ra、-Ci-G 烷基 _0C( = 0)N(Ra)2、-(:丨-匕烷 基-NR S( —0)2R、-Ci_C6烧基-S( = 0)2Ra、-Ci-C6烧基-S( = 0)2N(Ra)2、-(VC6烷基-P(=0)(0Ra)2，其中該羥基、 巯基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、烷 基、烷氧某、（^·Γ^校.旒基、Γ…C檢.篡泠旙醢篡、 烷基亞磺醯基、Ci-Cs烷基磺醯基、CkCg烷胺基、 C2-C6稀基、C2-C6快基、C3_Ci〇i哀烧基、C3-C1G雜環烧 基、C^-Cs鹵烷基、羥基烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、 -0C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 0)2Ra、-S( = 0)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2、-C「C6烷基-N(Ra)2、-CVC6 烷基 _C(=0)Ra、-CVC6 烷基-C(=0)0Ra、-CVC6 烷基-C(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVG 烷基-NRaC(=0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6 燒 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC(=0)Ra、 基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、-(^<6燒 基-NRaS(=0)2Ra、-CVC6 烷基 _S(=0)2Ra、-CVC^ 烷基 _ S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情 121885.doc -15- 200812985 況以相同方式或不同地經R5取代一或多次； R 5表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基·氧原子或i原子、氰基、經基、魏基、次續醯基、 亞磺酸基、磺醯基、胺基、CVC6烷基、匕-匕烷氧基、 C1-C0烷硫基、Cl-C6烷基次磺醯基、CVC6烷基亞續酿 基、CpC6烷基磺醯基、（^-匕烷胺基、C2-C6烯基、（Vr z 16 快基、〇3-(：10環烷基、C3-C10雜環烷基、Κ6鹵烷基、 經基_C1-C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 硝基、_ Γ ( = 〇 ) R a、_ c ( = Ο ) Ο R a、- C ( = Ο ) N ( R a),、 _C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC〇〇)Ra、_NRaC( = S)Ra、_〇C( = 0)N(Ra)2、 NRaS(==〇)2Ra …s( = 〇)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、 _p( = 〇)(〇Ra)2 ;其中該羥基、酼基、次磺醯基、亞磺醯 基、續酸基、胺基、Cl_C6烷基、Cl-C^氧基、Cl-C6烷 硫基、CrC6烷基次磺醯基、Ci-G烷基亞磺醯基、 烧基續酿基、Cl-C6烷胺基、C2-C6烯基、C2_C6炔基、 c3-c1(^烷基、c3_Cl0雜環烷基、Ci-C6鹵烷基、羥基-Ci-C0烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 "C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -NRaC( = 〇)〇Ra ^ .NRaC( = 〇)N(Ra)2 . -NRaC( = 0)Ra > -NRaC( = S)Ra、_〇C( = 〇)N(Ra)2、_NRaS( = 〇)2Ra、 -S( = 〇)2Ra、_s( = 〇)2N(Ra)2 …p(二〇)(〇Ra)2取代基自身視 情況以相同方式或不同地經Rb取代一或多次； R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 121885.doc -16- 200812985 之相同或不同取代基：氫原子或幽原子、氰基、經基、 疏基、次續醯基、亞相基、續醯基、胺基、Ci_C4 基、Cl-C6炫氧纟、CA燒硫基、Ci_c6院基次石黃酿基、 CrC6烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、（^―仏烷胺基、 C2-C6烯基、c2-c6炔基、c3_Ci。環烷基、C3_C1。雜環烷 基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C(； = C〇Ilb、_q = C〇C)llb、 -C( = 〇)N(Rb)2、-C( = S)N(Rb)2、-NRbC( = 〇)〇Rb、 -NRM( = 〇)N(Rb)2、-NRbc(==〇)Rb、-NRbc( = s)Rb、 -0C( = 0)N(Rb)2、-NRbS( = 〇)2Rb、-S( = 0)2Rb、 •S(=0)2N(Rb)2、·Ρ(=〇)(ΟΙ^)2 ;其中該羥基、巯基、次 磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、 垸氧基、CrC6烷硫基、烷基次磺醯基、（^-(^烷基 亞磺醯基、CVC6烷基磺醯基、Cl-C0烷胺基、c2-C6烯 基、C2-C6炔基、CVCi。環烷基、C3-C1G雜環烷基、CVC6 、 鹵烷基、羥基-cvcv烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜 V / 芳氧基取代基自身視情況以相同方式或不同地經Rb取代 一或多次； Rb彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-ORC、 ，N(RC)2、-SRC、-S( = 〇)RC、-S( = 〇)〇RC、-S( = 0)2Rc、 -S( = 0)2〇Re、Ci-C^烧基、Ci-C^烧氧基、C1-C6烧硫基、 Ci-C：6烷基次磺醯基、Cl-c6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺 醯基、CrC6烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1(^ 121885.doc -17- 200812985 烷基、C3-C10雜環烷基、Cl-C6鹵烷基、羥基 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C( = 0)Rc、-C(=〇)〇Re、-C( = 〇)N(Re)2、-C( = S)N(RC)2、 _NRcC( = 0)〇Re、-NRcC( = 0)N(Rc)2、-NReC( = 〇)Rc、 -NReC( = S)Re、-〇c( = 0)N(Rch、-NReS( = 〇)2Rc、 _S(=0)2N(RC)2、_P(=0)(0Rc)2 ; Re彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基··氫、芳基及<：1-(：6烷基； η表示整數〇、1、2、3、4、5或6 : m表示整數0、1、2、3、4或5;及 p表示整數0、1、2、3、4或5。 3 .如請求項1或2之化合物，其中：
    R 1表示選自包含下列’較佳由下列組成之群之取代 基：氫、次磺醯基、亞續醯基、續酿基、C! - C6燒義 Ci-C6烧基次磺醯基、Ci-C6烧基亞續醯基、義石二 酿基、C2-C6浠基、C2-C6炔基、C3-C1G環烧基、c 3 · L 1 〇牵隹 玉衣烧基、Ci-C6鹵烧基、夢里基- Ci-C6燒基、芳基、’ 翠隹芳 基、硝基、-C( = 0)Ra、<( = 0)01^、_c( = 〇)N(Ra)2 -C( = S)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、_s( = 〇)2N(Ra) -P( = 0)(0Ra)2，其中該次磺醯基、亞磺醯基、磺隨基、 CVC6烧基、q-C6烧基次磺醯基、CVC6烷基亞磺酸義、 CrC6烷基磺醯基、C2-C6烯基、（：2-(：6炔基、c3-ciQi|^ 基、c3-c10雜環烷基、CrCs鹵烷基、羥基_Ci-c6燒義 芳基、雜芳基、硝基、-C( = 0)Ra、_C( = 〇>Qka 121885.doc -18- 200812985 c( 〇)N(R )2, - c ( = s ) N ( R a) 2 s _S( = 〇)2Ra> -S(=0)2N(Ra)2、·Ρ(=〇)(〇μ)2取代基自身視情況以相同 方式或不同地經R5取代一或多次； R2及R3表示一個氫原子； Α表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之取代基：氫原子、版原子、氣原子、漠原子及碘原 子，其中至少一個X取代基為氟原子； 其中·该-(CX2)nCX3基團自身視情沉以相因古式志 同地經R 5取代^—或多次； Z表示CrC6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地 經R5取代一或多次； R4表不選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基·氫或鹵原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞磺 醯基、磺醯基、胺基、Cl_c6烧基、Ci_c6烷氧基、Ci-C6 烧石爪基、C〗-c6燒基次續醯基、c ! - C 6烧基亞磺醯基、 CrC6烷基磺醯基、Cl-c6烷胺基、c2_c6烯基、c2-c6炔 基、C3-C1G環烷基、c3_Cig雜環烷基、Ci_c6鹵烷基、羥 基-C1—C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-C( = 0)Ra、-C〇0)0Ra、c( = 〇)N(Ra)2、 -C卜S)N(Ra)2、-NRaC卜〇)〇Ra、_NRac( = 〇)N(Ra)2、 -NR C( = 〇)Ra、_NRaC( = S)Ra、-〇C( = 0)N(R”2、 -NR S( = 〇)2Ra、-s( = 〇)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2、-Ci-q•烷基 _N(Ra)2、_Ci_C6-烷基- 121885.doc -19- 200812985 C( = 0)Ra、-h-Cr 烷基-C( = 0)ORa、-Crq 烷基 _ C( = 0)N(Ra)2、-Ci-C6_烧基-C( = S)N(Ra)2、-C^Cg烧基一 NRaC( = 0)0Ra、-CVC6烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-Cl_C6^ 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烧 基-NRaC( = S)Ra、-CVC6烷基-0C( = 0)N(Ra)2、-Cl_C6^ 基-NRaS( = 0)2Ra、-CVC6烷基-S( = 0)2Ra、_Κ6烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 0)(0Ra)2，其中該羥基、 魏基、次續醯基、亞續酿基、績醯基、胺基、c! c 6烧 基、烷氧基、cvc6烷硫基、（^-(^烷基次磺醯基、 CrC：6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯基、（^-匕烷胺基、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1G環烷基、c3-c1G雜環烧 基、Ci-C6鹵烧基、經基-C!-C6烧基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)〇Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、 -0C( = 0)N(Ra)2、_NRaS( = 0)2Ra、_S( = 〇)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2 ' -P(=0)(0Ra)2、-C「C6烷基-N(Ra)2、-Cl-C6 烧基-C(=0)Ra、-C1-C6 烧基-C(=0)0Ra、-Ci_C6 燒基_ C(=0)N(Ra)2、·Ci-G 烷基 _C(=S)N(Ra)2、烷基-NRaC(=0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-(VQ 烷 基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、弋^匕烷 基-NRaS(=0)2Ra、-CVC6 烷基 _S(=0)2Ra、-CrG 烷基· S(=0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情 121885.doc -20- 200812985 況以相闾太·斗、+ j乃式或不同地經以取代一或多次； f不選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 \氫原子或南原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、 =醯基^醯基、胺基、Ci_c6烧基、Ci_C6^氧基、 …’H·基、K6烷基次確醯基、（3丨_匚6烧基亞續醯 基、C】-C6燒基磺醯基、Ci_c6^胺基、C2_C6烯基、 快基、1 6 、,、土 3'C丨0環烷基、C3-C10雜環烷基、CVC6鹵烷基、
    I基-C”C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 ：： Γ ( = 0 ) R a、- c ( = Ο ) Ο Ra、- C ( = 0 ) N ( R a) 2、 C(~S)N(Ra)2 , .NRaC( = 〇)〇Ra > -NRaC( = 〇)N(Ra)2 , NR c( = 0)Ra > -NRaC( = S)Ra ^ -〇C( = 〇)N(Ra)2 , -NRaS( = 〇、r> a (υ ) 2 R、- S ( = 0 ) 2 R a、- S ( = O ) 2 N ( R a) 2、 COCOV)2 ;其中該羥基、酼基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、Ci_c0烷基、Ci_C6烷氧基、€1_匕烷 硫基、CrC6烷基次磺醯基、Cl-c6烷基亞磺醯基、CrC6 烧基續酸基、^6烷胺基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、 c3-c1G環烧基、Kw雜環烷基、Ci_c6_烷基、羥基_ Ci-C6燒基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 -C( = 0)Ra、4( = 0)01^、-C( = 〇)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -NRaC〇0)0Ra、NRac( = 〇)N(Ra)2、_NRac( = 〇)Ra、 -NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 0)2Ra、 -S(==〇)2Ra、-S( = 〇)2N(Ra)2、-P(=：〇)(〇Ra)2取代基自身視 十月況以相同方式或不同地經Rb取代一或多次； R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 121885.doc •21 - 200812985 之相同或不同取代基：鼠原子或鹵原子、氰基、經基、 巯基、次磺醯基、亞磺醯基、續醯基、胺基、C 1 - C 6烷 基、CrC6烷氧基、CVC6烷硫基、（^-(^烷基次磺醯基、 Ci-C6烧基亞績酸基、Ci-C6烧基磺醯基、Ci-Cs炫胺基、 C2-C6稀基、C2-C6炔基、C3-C1G環烧基、C3-C1G雜環炫 基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Rb、-C(； = 0)0Rb、 -C( = 〇)N(Rb)2、-C( = S)N(Rb)2、-NRbC( = 0)0Rb、 -NRbC( = 0)N(Rb)2、-NRbC( = 〇)Rb、_NRbC( = S)P?、 -0C( = 0)N(Rb)2、-NRbS( = 0)2Rb、-S( = 0)2Rb、 -S(=〇)2N(Rb)2、-P(=〇)(〇Rb)2 ;其中該羥基、巯基、次 磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、 烧氧基、CVC6烷硫基、CrG烷基次磺醯基、CrCs烷基 亞磺酸基、CrC6烷基磺醯基、CVC6烷胺基、C2-C6烯 基、C2-C6炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環烷基、CVC6 i院基、羥基-CVCV烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜 芳氧基取代基自身視情況以相同方式或不同地經Rb取代 一或多次； b R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-〇RC、 -N(RC)2、-SRC、_S( = 〇)Rc、-S( = 0)0Rc、-S( = 0)2Rc、 -s(=o)2〇Re、cvc6烧基、Ci_c6^氧基、Ci_c^硫基、 CrC6烷基次磺醯基、Ci_C6烷基亞磺醯基、Ci_C6烷基磺 醯基、Ci-C6烧胺基、c2_c6烯基、C2_C6快基、c3_Ci〇環 121885.doc -22- 200812985 烷基、c3-c10雜環烷基、Cl_c6鹵烷基、羥基_Ci_C6烷 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -c(=〇)Re、_c卜0)0RC、_C(=0)N(RC)2、C(=S)N(RC)2、 -nrcc(=〇)〇rc、_NRcc( = 0)N(RC)2、_NRCc卜〇)Rc、 -NRcC( = S)Rc、_0C( = 0)N(Rc)2、-NRcs( = 〇)2RC、 -S(=〇)2N(Rc)2、-p(=〇)(〇Rc)2 ; …彼此獨立表示選自包含下列’較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基及C1_C6烷基； r ^ 6 ； n表示整數0、1、2、3、4、〆一 ^ m表示整數〇、1、2、3、4成 P表示整數0、1、2、3、4成$ 4·如請求項1或2之化合物，其中· R 1表示選自包含下列，輯德由下列組成之群之取代 基：氫、次磺醯基、亞磺鹼基、磺醯基、Cl_C6烷基、 CrC6烷基次磺醯基、蝝基亞％醯基、Cl-C6烷基磺 醯基、c2-c6烯基、C2-C，恭、CrClG環烧基、〇3<10雜 環烷基、cvc6鹵烷基、羥基烷基、芳基、雜芳 基、硝基、-C( = 0)Ra、-C(e〇)〇R、_C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-S( = 〇)〆、、S( = 0)2NUa)2、 -P( = 〇)(〇Ra)2，其中該次石黃鱗基亞、醯基、石黃醯基、 烷基、CVC6烷基次磺鳞基CpC6烷基亞磺醯基、 CpC6烷基磺醯基、C2-C6烯基、C2 C6块基、C3-Cig環烷 基、C3-C1()雜環烷基、CrC6鹵炼基、羥基-Ci-C6烷基、 芳基、雜芳基、硝基、/PQ)Ra、-C卜0)0Ra、 121885.doc • 23 - 200812985 C( = 0)N(Ra)2 . -C( = S)N(Ra)2 . -S( = 〇)2r^ •S(-0)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同 方式或不同地經R5取代一或多次； R2及R3表示一個氫原子； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之取代基.氫原子、氟原子、氯原子、溴原子及碘原 子’其中至少一個X取代基為氟原子； 其中·邊_(CX2)nCX3基團自身視情沉以相回式π ··"·， * -ψ - / - i · 同地經R5取代一或多次； R4表不選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基：氫或鹵原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞磺 醯基、磺醯基、胺基、Ci_c6烷基、€1<6烷氧基、CrC6 烷硫基、CrC6烷基次磺醯基、^广^烷基亞磺醯基、 CrC6烧基續酿基、〇1<6烷胺基、c2_C6烯基、c2-C6姝 基、CrClG環烷4基、CrC1G雜環烧基、Cl_c6由烧基、羥 基-C^C：6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、-c( = o)Ra …c( = 〇)〇Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、 -C(-S)N(R )2、-NRaC〇0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NR C(-0)Ra > -NRaC( = S)Ra > - O C ( = O ) N ( Ra) 2 ' -NR S( = 〇)2Ra ^ -S( = 〇)2Ra , -S( = 0)2N(Ra)2 ' -P( —〇)(〇R )2、_Ci_C6-烷基-N(Ra)2、-C^-Cr 烷基_ C(-〇)R、-c”c6-烷基 _c( = 〇)〇Ra、_Ci_C6 烷蓁-C(-〇)N(R )2、-Ci_c6_ 烷基 _c( = s)N(Rah、烷基- 121885.doc -24- 200812985 NRaC( = 0)ORa、-C「C6 烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVc6^ 基-NRaC(=S)N(Ra)2、-Ci-C6 烧基-NRaC(=0)Ra、 基-NRaC( = S)Ra、-CVC6烷基-0C( = 0)N(Ra)2、 基-NRaS( = 0)2Ra、-Ci-C6烧基-S( = 0)2Ra、-CpC^燒基-S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 〇)(〇Ra)2，其中該羥基、 疏基、次磺醯基、亞磺醯基、績醯基、胺基、C ! - c 6垸 基、Ci-C^烧氧基、Ci-C6烧硫基、Ci-C6烧基次續醯基、 CrCs烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、CrC6烷胺基、 C 2 - C 6稀基、C 2 - C 6块基、C 3 - C 1 〇環烧基、C 3 - C 1 G雜環、唉 基、Ci-C6鹵烧基、經基-Ci-C6烧基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、石肖基、-C( = 0)Ra、-C( = 〇)〇Ra、 -C( = 〇)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)〇Ra、 _NRaC( = 0)N(Ra)2、_NRaC( = 〇）Ra、-NRaC( = S)Ra、 -〇C( = 〇)N(Ra)2、-NRaS( = 0)2Ra、-S( = 0)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=〇)(〇Ra)2、-CVQ烷基-N(Ra)2、 院基-C( = 〇)Ra、-Cl-C6 烷基-C( = 0)0Ra、-Cl_C6 烷基· C(=0)N(Ra)2、-C「C6 烷基 _(：(=8)Ν(ί^)2、-Ci_C6 烷基-NRaC( = 〇)〇Ra、-Ci_c6 烷基-NRac( = 〇)N(Ra)2、q 燒 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CrG烷基-NRaC(=0)Ra、/广^烷 基-NRaC(=S)Ra、_Cl_c6 烷基-0C(=0)N(R”2 …Ci_C6 燒 基-NRaS(=〇)2Ra、_Ci —C6 烷基 _s(=〇)2Ra、_C「C6 烷基· S(=C〇2>i(Ra)2、_Ci_C6烧基·p(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情 /兄以相同方式或不同地經R5取代一或多次； R5表不選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 121885.doc -25- 200812985 土氫原子或鹵原子、氰基、羥基、毓基、次磺醯基、 亞〜醯基、磺醯基、胺基、Ci_c6烷基、Ci_c6烷氧基、 Cl C6燒硫基、CVC6烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯 基Cl_c6烷基磺醯基、κ6烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6 快基、Ρ ρ 3义10%烧基、c3_c10雜環烷基、Ci-Cs鹵烷基、 匕基CpC0烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 肖基、= 、-COCOORa、-C( = 0)N(Ra)2、 C( S)N(Ra)2 , -NRaC( = 〇)〇Ra Λ -NRaC( = 0)N(Ra)2 - _NRaC( = 0)Ra、_NRaC卜s)Ra、_〇cr = cnNrRa、、 、 / \ / ^ NR s(-0)2Ra ^ -S(-〇)2Ra . -S( = 0)2N(Ra)2 . P卜C〇(〇Ra)2 ;其中該羥基、巯基、次磺醯基' 亞磺醯 基、石買醯基、胺基、Cl_C6烷基、Ci-C6烷氧基、烷 石六其 、 土 丨-C6院基次石黃隨基、Ci-Cs烷基亞石黃醯基、Ci-Cs 烷基嶒醯基、Cl—C6烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 10晨烧基、C3_Ci〇雜環烧基、鹵烧基、經基_ CpC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 (〇)R > -C( = 0)0Ra Λ -C( = 〇)N(Ra)2 ^ -C( = S)N(Ra)2 > NR C(-〇)〇Ra λ .NRaC( = 〇)N(Ra)2 ^ -NRaC( = 〇)Ra > -取ac( = s)Ra、_0C( = 0)N(Ra)2、_NRas( = 〇)2Ra、 =(=〇)#、_s(=〇)2N(Ra)2、_p(=〇)(〇Ra)2取代基自身視 h況以相同方式或不同地經Rb取代一或多次； R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 2相同或不同取代基··氫原子或画原子、氰基、羥基、 Μ基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、烷 12I885.doc -26- 200812985 基、CrG烧氧基、Cl-c6^硫基、Ci_c6^基次確醯基、 CrC6烷基亞磺醯基、K6烷基磺醯基、C「C6烧胺某、 C2-C6稀基、c2-c6快基、c3_ClG環燒基、C3_CiQ雜環烷 基、CVC6鹵烷基、羥基_Cl_C6烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-c(=o)Rb、_c(=0^Rb、 C( = 0)N(Rb)2 ^ -C( = S)N(Rb)2 > -NRbC(==〇)〇Rb , -NRbC( = 〇)N(Rb)2、-NRbc( = 〇)Rb、-NRbc(^Rb、 〇C( = 〇)N(Rb)2 > -NRbS( = 0)2Rb . -S( = 〇)2Rb . -S( = 〇)2N(Rb)2、-P(=0)(〇Rb)2 :其中該羥基、巯基次 磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、 炫氧一烧硫基、一次續二 亞續醯基、Cl•㈣基㈣基、Ci_m胺基、c2_w 基、C2-C6炔基、c3-ClG環烷基、C3_CiG雜環烷基' c「c6 鹵烷基、羥基-Cl-C6_烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜 芳氧基取代基自身視情況以相同方式或不同地經Rb取代 一或多次； Rb彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-〇RC、 _N(R )2、_SRC、_s( = 〇)Rc、-S( = 0)0Rc、-S( = 0)2Rc、 _S( = 〇)2〇Re、4彳6烧基、CVC6烧氧基、Cl-C6^硫基、 Ci-C6烧基次磺醯基、Cl_C6烷基亞磺醯基、Cl_C6烷基磺 酿基、Cl_c6垸胺基、c2-c6埽基、c2-c6炔基、c3_c10環 燒基、（Vc10雜環烷基、鹵烷基、羥基-CrC^烷 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 121885.doc -27- 200812985 _C( = 0)RC、-C(=〇)〇Re、-c( = o)n(rc)2、-c( = s)n(rc)2、 ’RCC( = 0)〇Re、_NRcC( = 〇)N(Rc)2、-NRcC( = 〇)Rc、 -NR C( = S)Rc、-〇c( = 〇)N(Rc)2、_NRcS( = 0)2Rc、 -S(=〇)2N(Rc)2 . -P(=〇)(〇rc)2 ; R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基&Cl-C6烷基； η表示整數〇、1、2、3、4、5或6 ; m表示整數〇、1、2、3、4或5;及 P表示整數0。 5 ·如睛求項1或2之化合物，其中： R 1表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基：氫、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、Cl-C6烷基、 Ci-C6烷基次磺醯基、CrQ烷基亞磺醯基、Ci-Cs烷基磺 酿基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1Q環烷基、〇3-(：10雜 環烷基、κ6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、芳基、雜芳 基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 -P( = 0)(0Ra)2，其中該次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、 Cl-C6烧基、Ci_C；6烧基次續醯基、Ci_C6烧基亞績酷基、 Ci-c6烷基磺醯基、C2-C6烯基、（：2-(：6炔基、C3-C1G環烷 基、C3-C10雜環烧基、Ci_C6鹵烧基、經基-Ci_C6炫基、 芳基、雜芳基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、 _ C ( = ο ) N ( R a) 2、_ C ( = S ) N ( R a) 2、_ S ( = Ο ) 2 R a、 -S(=〇)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2取代基自身視情況以相同 121885.doc •28- 200812985 方式或不同地經R5取代一或多次； R2及R3表不一個氮原子； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之取代基：氫原子及氟原子，其中至少一個X取代基為 氟原子； R4表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基：氫或i原子、氰基、羥基、酼基、次磺醯基、亞磺 酸基、確醯基、胺基、c!_c6炫基、Ci，c6燒氧基、 烧硫基、Crh烷基次磺醯基、（：广匕烷基亞磺醯基、 Cl 燒基石頁酿基、烧胺基、C2-C6稀基、C2-C6快 基、。3-(：10環烷基、c3-C10雜環烷基、κ6鹵烷基、羥 基-CrC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基…C( = 〇)Ra、-C( = 〇)〇Ra、_C( = 〇)N(Ra)2、 C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 _NRac( = 〇)Ra、-NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、 _NRaS( = 〇)2R、_s( = 〇)2Ra …s( = 〇)2N(r”2、 •P( = 〇)(ORa)2、-Cl-C6-烷基 _N(Ra)2、-Ci_c6_ 烷基-C( = 0)Ra、-Cl_c6-烷基·c( = 〇)〇Ra、_c「c6 烷基-C( = 0)N(Ra)2、-C「C6_ 烷基 _c( = s)N(Ra)2、_Ci_C6 烷基· NRaC( = 0)0Ra、-CVC6烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC( = 0)Ra、-(^-(^烷 基-NRaC( = S)Ra、_Cl_c6烷基-〇C( = 0)N(Ra)2、-(^-(^烷 基-NRaS( = 〇)2Ra、-Ci_C6 烷基 _s( = 〇)2Ra、-Ci-C6 烷基- 121885.doc -29- 200812985 S( = 0)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P(=0)(0Ra)2，其中該羥基、 疏基、次磺醯基、亞磺酸基、續醯基、胺基、c i - c 6垸 基、Ci_C6烧乳基、Ci-C6烧硫基、Ci_C6烧基次續酿基、 CVC6烷基亞磺醯基、CVC6烷基磺醯基、（VC6烷胺基、 C2-C6細基、C2_C6快基、C3-C1G環烧基、C3-C1G雜環燒 基、Ci_C6鹵烧基、經基-Ci_C6烧基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、石肖基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)〇Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-c( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、
    -NRaC( = 0)N(Ra)2、_NRaC( = 0)Ra、_NRaC( = S)Ra、 -〇C( = 〇)N(Ra)2 , -NRaS( = 0)2Ra ^ -S( = 0)2Ra , -S(=0)2N(Ra)2、-P(==〇)(〇Ra)2、-Ci_c6烧基-N(Ra)2、4^6 烧基-C(=〇)Ra、-CVC6 烷基-C(=0)0Ra、-CVC6 烷基- C( = 0)N(Ra)2、烷基 _c(=s)N(Ra)2、-Ci_C6 烷基· NRaC(=〇)〇Ra、_Ci_c6 烷基·NRac(=〇)N(Rah、Cl h 烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、_Ci-C6 烷基 _NRac(=〇)Ra、_C”C6 烷 基-NRaC(=S)Ra、·〇ι^6 烷基 _〇c(=〇)N(Ra)2、_C1_C6 烷 基-NR S(==〇)2Ra、烧基-S(=0)2Ra、-(VC6 烷基. ()2N(R )2、_CVC6烷基-P( = 〇)(〇Ra)2取代基自身視情 況以相同方4τ J万式或不同地經R5取代一或多次； R5表不選自包含下列，較佳由下列組成之 之取代 凡 •疗 、子戈_原子、氣基、經基、Μ基、次續酿基、 醯基、磺醯基、胺基、CrG烷基、匕-匕烷氧基、 、一氣基 c丨_ C6烧基次磧醯基、c 1 - C 6燒基亞磺醢 基、Cl_C6院基磺醯基、CVC6烧胺基、C2-C6烯基、C2-C6 121885.doc -30- 200812985 =、c3-c10環烧基、c”Ci〇雜環烧基、^以烧基、 :1 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 土 C( 〇)Ra、-C〇0)0Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 ()N(R )2、_NRaC〇0)0Ra、_NRac( = 〇)N(Ra)2、 _NR:C( = 〇)Ra、-NRac(，Ra、-〇C(，N(R”2、 S( 〇)2Ra、-Sh〇)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、
    (j(〇R )2，其中該輕基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 :^ i基、胺基、CrC6烷基、〇1弋6烷氧基、〇1_〇6烷 土 〇!-〇6烷基攻磺醯基、匕<6烷基亞磺釀基、Γ「Γ6 烷基基、(^。烷胺基、烯基、C2_C6炔基、 3 C10J衣烷基、c3-Ci〇雜環烷基、CrQ鹵烷基、羥基_ Ci-C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 C( 〇)R . -C( = 0)0Ra > -C( = 〇)N(Ra)2 > -C( = S)N(Ra)2 . NR C( = 〇)〇Ra , -NRaC(-〇)N(Ra)2 , .NRaC( = 〇)Ra ^ _NRac( = S)Ra、_0C(，N(Ra)2、_NRas( = 〇)2Ra、 —C〇2Ra、-S(=〇)2N(Ra)2、_P(=0)(0Ra)2取代基自身視 情況以相同方式或不同地經…取代一或多次； R彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基··氫原子或鹵原子、氰基、羥基、 巯基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl_c 6烷 基、CVC6烷氧基、cvg烷硫基、烷基次磺醯基、 Ci-C6烧基亞石頁酿基、Ci-C6烧基石黃酸基、烧胺基、 C2-C6烯基、c2-c6炔基、c3-c1G環烷基、c3_ClG雜環燒 基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜 121885.doc -31 - 200812985 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 〇)Rb、-C(； = 〇；)()Ilb、 -C( = 0)N(Rb)2、-C( = S)N(Rb)2、_NRbC( = 〇)〇Rb -NRbC( = 〇)N(Rb)2 …NRbC( = 〇)Rb、-NRbc( = s)Rb、 OC( = 〇)N(Rb)2、-NRbS( = 〇)2Rb、-S( = 0)2Rb、 -S(=0)2N(Rb)2、-P(=〇)(〇Rb)2 ;其中該羥基、酼基、次 磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Cl-C6烷基、Ci-C6 烷氧基、C^C：6烷硫基、（^-(^烷基次磺醯基、cKC6烷基 亞石黃酿基、CVC6烷基磺醯基、Cl-C6烷胺基、C2-C6烯 基、C2_C6、^ 基、c3_cig環烷基、環烷基、〇ν(Γ6 鹵烧基、經基-CVCV烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜 芳氧基取代基自身視情況以相同方式或不同地經Rb取代 一或多次； Rb彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同之取代基：氫或函原子、氰基、_〇RC、 -N(Rc)2 λ .SRc > .S( = 0)RC ^ -S( = 0)0Rc ^ -S( = 〇)2Rc , -S( = 0)20Re、Cl-C6烷基、（^匕烷氧基、Ci-C6烷硫基、 Ci_C6烷基次磺醯基、c^-c：6烷基亞磺醯基、Cl_c6烷基磺 醯基、（VC6^胺基、c2_c6烯基、CrC6炔基、環 烧基 C3-C10雜環烧基、Ci_c6鹵烧基、經基_C1_C6烧 土 务基、务氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C( = 0)Rc > -C(-〇)〇Rc , .C( = 0)N(Rc)2 > -C(=S)N(Rc)2 > -NR C( = 〇)〇Rc Λ -NRcC( = 0)N(Rc)2 ^ -NRcC( = 〇)Rc . -NRCC(==S)RC、-〇C( = 0)N(Re)2、-NRcS〇0)2rc、 -s(=0)2n(rc)2、p(=〇)(〇RC)2 ; 121885.doc -32- 200812985 Rc彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基：氫、芳基&Cl-C6烷基； η表示整數〇、i、2、3、4、5或6 ; m表示整數〇、1、2、3、4或5;及 P表示整數0。 一種製備如請求項1至5中任〆項之通式（I)化合物之方 法’該方法包含以下步驟··使通式A化合物··
    其中R4’係選自包含下列：羥基、酼基、胺基、CVC6 烧胺基、經基-CVC6烧基、烧基-N(Ra)2，較佳由 -OH、-NH2、-CH2NH2 或-SH 組成之群，其中 A、R1、 R2、R3、X、Z、m、η及P示於請求項1至5中任一項中， 與式Β化合物反應：
    其中R4表示選自包含下列’較佳由下列組成之群之取 代基：次磺醯基、亞磺酿基、磺酿基、Cl_C6烧基、Cl_C6 烧基次磺酿基、C 1 - C6炫基亞磺醯基、c 1 -c 6烧基磺醯 基、C2-C6烯基、C2-C6快基、C3-Cig環烧基、c3_ci。雜環 烷基、C!-C6鹵烷基、羥基烧基、芳基、雜芳 121885.doc -33- 200812985 基、-C( = 〇)Ra、_C( = 0)0Ra、_C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、燒基 _ N(Ra)2、-C〗-C6烷基-C( = 0)Ra、-C〗-C6烷基-C( = 0)〇Ra、 -C1-C6烧基-C( = 0)N(Ra)2、-C^-Cg烧基-C( = S)N(Ra)2、 -Ci-C6 烷基- NRaC( = 0)0Ra、- C ! - C 6 ^ ^ -NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC(=S)N(Ra)2、-Ci_r 1 烷基 _NRaC( = 0)Ra、·Ci-G 烷基-NRaC( = S)Ra、-CVC6^ 基-0C( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷基 _NRaS( = 0)2Ra、 基-S( = 0)2Ra、-Ci-Cs烷基-S( = 0)2N(Ra)2、-(^-(：6徐.某 P( = 0)(0Ra)2，其中該次績醯基、亞石黃醯基、石黃醯基、 Cj-C6烧基、CVC6烧基次磺醯基、Ci-C6烧基亞確酿基、 c!-c6烷基磺醯基、c2_c6烯基、c2-C6炔基、c3-c1G環燒 基 C3-Ci〇雜ί衣烧基、Ci_C6鹵烧基、經基- Ci_C6垸基、 芳基、雜芳基、_C( = 0)Ra、- C ( = 0 ) 0 R a -C( = 〇)N(Ra)2 > -C( = S)N(Ra)2 ' -S( = 0)2Ra% -S( = 0)2N(Ra)2、_Cl_C6 烧基 _N(Ra)2、_Ci_c6 烷基· C( = 〇)Ra、-Ci-C6 烷基 _C( = 〇)〇Ra、-Ci-C6 烷基-C(=〇)N(Ra)2、-CVQ 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVQ 烷基· NRaC( = 〇)〇Ra、·€ι<6 烷基 _NRac( = 〇)N(Ra)2、h 燒 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-C广〇6烷 基-NRaC( = S)Ra、_Ci-C6 烷基 _〇c(=〇)N(Ra)2、_Ci_C6 燒 基-NRas(==〇)2Ra、-C〗-C6 烷基-S(=0)2Ra、-Crh 烷基-)2 (R )2、-C 1-C6烧基·Ρ( = 〇)(〇β/)2取代基自身視情 况以相同方式或不同地經R5取代一或多次，其中1^及以5 121885.doc -34- 200812985 項所定義 係如請求項1至5中任一 E為脫離基； 以提供通式I化合物：
    定義示於請求項1至5中任一項中。 一種製備如請求項1至5中任一項之通式⑴化合物之方 法，該方法包含以下步驟：使通式A化合物：
    其中R41係選自包含下列：胺基、Cl-C6烷胺基、 烷基-N(Ra)2，較佳由-NH2或-CHzNH2組成之群，其中 八、旧、！12、113、[2、^^及1)示於請求項1至5中任 一項中， 與式B化合物反應： 121885.doc -35- 200812985
    其中R4表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取 代基：CVC6烷基、c2-C6烯基、c2-c6炔基、C3-C1()環烷 基、C3-C10雜環烧基、Ci_C6鹵烧基、經基-Ci-C6烧基、 芳基、雜芳基、_C(：=0)Ra、_c( = 0)0Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = s)N(Ra)2、-S( = 0)2Ra、 -S( = 0)2N(Ra)2、-C1-C6 炫基- N(Ra)2、-C1-C6 烧基-C( = 0)Ra、-Cl-C6 烧基-C( = 0)0Ra、-Crh 烷基-C( = 0)N(Ra)2、-Cl-C6 烷基 _C( = S)N(Ra)2、-C!- C6 烷基-NRaC( = 0)〇Ra、-Ci-G烷基-NRaC( = 0)N(Ra)2、-CVC6烷 基-NRaC(=S)N(Ra)2、-(VC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)Ra、-CVC6烷基-〇C( = 0)N(Ra)2、-CVC6烷 基-NRaS( = 0)2Ra、-Ci-G烷基-S( = 0)2Ra、-CVC6烷基-S( = 〇)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P(=〇)(〇Ra)2，其中該C「C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環 烷基、（VC6鹵烷基、羥基<「(：6烷基、芳基、雜芳基、 _C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、_C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、 -S(=0)2Ra、-S(=0)2N(Ra)2、-CVC6 烷基-N(Ra)2、-C「C6 烷基-C( = 0)Ra、-CVC6 烷基-C(=0)0Ra、-CVC6 烷基_ C(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-C( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)0Ra、-(VC6 烷基-NRaC( = 〇)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-CVC6 烷 基-NRaC( = S)Ra、-CVC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷 121885.doc -36- 200812985 基-NRaS(=0)2Ra、-Cl-c^ 基·s(=〇)2Ra、{a 貌基 S(=〇)2N(Ra)2、_Cl_c6院基 _p(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情 況以相同方式或不同地經R5取代一或多次，其中…及^ 係如請求項1至5中任一項所定義； E 為-C(〇)H 基； 以提供通式I化合物：
    在式 I 中，A、Rl、R2、R3、R4、χ、z 定義示於請求項1至5中任一項中。 8· 一種製備如請求項1至5中任一項 沬兮+ 項之通式⑴化合物之方 法，该方法包含以下步驟：使通式lb ^ ^千間_化合物：
    與私基胺反應’以提供通式I化合物：
    121885.doc -37- 200812985 在式 lb及I 中，A、R1、R2、R3、R4、X、Z、m、η及 P之定義示於請求項1至5中任一項中。 9· 一種製備如請求項1至5中任一項之通式⑴化合物之方 法，该方法包含以下步驟：使通式2&之中間將化合物：
    在鹼（諸如正丁基鋰）存在下與式2c化合物反應： 〇 G cx2cx3 2c 以提供通式I化合物
    在式 2a、2〇及 1 中，A、Rl、R2、R3、R4、X、Z、 η及P之疋義示於請求項1至5中任一項中，且在式2c 中，G為脫離基。 10. 一種製備如請求項1 法’該方法包含以下 至5中任一項之通式（I)化合物之方 步驟··使通式3b之中間酮化合物： 121885.doc -38- 200812985
    3b
    與羥基胺反應，以提供通式I化合物：
    R12Jn 3 I(R2、R3=H) 在式 2a、2c 及 I 中，A、R1、R2、R3、R4、X、Z、 m、n及p之定義示於請求項1至5中任一項中。 11. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式（I)化合物之方 法，該方法包含以下步驟：使通式I之中間異嘮唑啉化合
    與式4a之親電子劑反應： E-Rl 4a 以提供式I化合物：
    R1 121885.doc -39- 200812985 在式4a及I中，A、R1、R2 P之定義示於請求項1至5中任 脫離基。 、R3、R4、X、z、m、n及 一項中，且在式4a中，Ε為 12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項⑴中任—項之通式 ⑴化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或活體内可水解 酯，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 13· 一種通式（I)化合物用於製造供治療組蛋白脫乙醯基酶之 =制可防止、抑㈣或改善疾病病理及/或症狀之疾病之醫 藥級合物的用途：
    其中： R1表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基：氫、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、ei-C6烷基、 C1-C6烷基次磺醯基、CrC6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺 酿基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3_Ci。環烧基、C3-Cl〇雜 環烷基、Ci-C6鹵烷基、羥基烷基、芳基、雜芳 基、硝基、-C( = 〇)Ra、-C( = 〇)〇Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、 "c( = S)N(Ra)2 ^ .g( = 〇)2Ra λ .S( = 0)2N(Ra)2 P(〜〇)(〇R )2 ’其中該次石黃酿基、亞磺醯基、石黃醢基 Ci-C6烧基、基次磧酿基、c「c6烧基亞石黃醢基、 121885.doc -40· 200812985 Ci-C6烷基磺醯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1G環烷 基、C3-C10雜環烷基、CrC6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、 务基、雜芳基、石肖基、_C( = 0)Ra、-C( = 0)〇Ra、 _c( = o)N(Ra)2、_c( = s)N(Ra)2、-S( = 〇)2Ra、 S(-〇)2N(R )2、_p( = 〇)(〇Ra)2取代基自身視情況以相同 方式或不同地經R5取代一或多次；
    i， R2及R3彼此獨立表示選自包含了列，較佳由了列組成 之群之取代基：氫或_原子、氰基、羥基、酼基、次磺 -服基、亞石買酿基、磺醯基、胺基、烷基、烷 * 土、 1-C6燒硫基、基次磺醯基、Cl_c6烷基亞 ’、酉皿基、Cl_c6烷基磺醯基、CVC6烷胺基、C2-C6烯基、 2 C6块基、C3_CiQ環烷基、C3_CiQ雜環烷基、Ci_C6函烷 土、搜基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 土 硝基、-C〇0)Ra、_c( = 〇)〇Ra、_c( = 〇)N(Ra)2、 c( S)N(R )2 , ^NRaC( = 0)0Ra > -NRaC( = 0)N(Ra)2 ^ -NRaQ^ = r\\n a (U)R、-NRaC( = S)Ra、_0C( = 0)N(Ra)2、 NR S(-〇)2Ra、-S( = 0)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 P( 〇)(〇Ra)2、_ci-C6-烷基-N(Ra)2、-CVCV 烷基-—〇)Ra、-Cl_c6-烷基-C(=0)0Ra、-(VC6 烷基· C( 〇)N(Ra)2、-Ci-C6_ 烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基- NRac(=〇、npa V ’ K、-CrG 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRac( = S)N(Ra)2、_Ci-c6 烷基-NRac(=〇)Ra、_(：1<6烷 基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基-0C(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NHaS( = 〇)2Ra、_Ci-C6 烧基，= 〇)2Ra、_Ci_c6 烧基 _ 121885.doc -41 - 200812985 S( = 〇)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P( = 〇)(ORa)2，其中該羥基、 巯基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、CrC6^ 基、C1-C6烧氧基、Ci-Cs烧硫基、Ci-C^烧基次續S4基、 C!-C6烷基亞磺醯基、CrC6烷基磺醯基、Ci-C6烷胺基、 C2-C6烯基、C2_CVJ*基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環燒 基、CVC6鹵烷基、羥基-CVC6烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)〇Ra、 _C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、，NRaC( = 0)〇Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、 _OC( = 0)N(Ra)2、_NRaS( = 0)2Ra、_S( = 0)2Ra、 -S(=0)2N(Ra)2、-P(=〇)(〇Ra)2、-CkG 烷基-N(Ra)2、 1 烧基 _C(—0)R 、-C1-C6 烧基-C( = 0)0Ra、-Ci-Cg 燒基 C( = 0)N(Ra)2、-CVC6 烷基-C( = S)N(Ra)2、-CVC6 燒基. NRaC(=0)0Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-Cl_C6^ 基-NRaC(=S)N(Ra)2、-CVC6烷基-NRaC(=〇)Ra、 基-NRaC(=S)Ra、-CVC6 烷基，〇C(=0)N(Ra)2、_Cl_C6 燒 基-NRaS(=〇)2Ra、-Cl-C6 烷基-S( = 0)2Ra、-Cl_C6 貌基· S(=〇)2N(Ra)2、-CVC6烷基-P(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情 況以相同方式或不同地經R5取代一或多次； 或， 一起形成C3_C1G環烷基或C3-C1G雜環烷基； A表示芳基或雜芳基； X彼此獨立表示選自包含下列’較佳由下列組成之群 之取代基：氫原子、氟原子、氣原子、溴原子及硬原 121885.doc -42- 200812985 子，其中至少一個X取代基為氟原子； 其中··該_(CX2)nCX3基團自身視情況以相同方式或不 同地經R 5取代一或多次； Z表示CrC6烯基，其自身視情況以相同方式或不同地 經R5取代一或多次； R4表示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基：氫或i原子、氰基、羥基、巯基、次磺醯基、亞磺 醯基、磺醯基、胺基、Cl_C6院基、Ci_c^氧基、c「c6 烷硫基、C ! - C $烷基次磺醮基、r^ _ c $烷基亞磺醯基、 CVC6烧基續隨基、〇1_〇6烷胺基、c2_C6烯基、c2-C6炔 基、c3-c1(^燒基、C3_Ci〇雜環烷基、Ci_c6鹵烷基、羥 基-C!-C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝 基、_C( = 〇)Ra、_c( = 〇)〇Ra、_c( = 〇)n(r”2、 -C( = S)N(Ra)2 > ^NRaC( = 0)〇Ra ^ -NRaC( = 0)N(Ra)2 ' _NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、 -NRaS( = 0)2Ra , -S( = 0)2Ra. -S( = 0)2N(Ra)2 ^ -P(=0)(0Ra)2、-Cl_C6-烷基 _N(Ra)2、-Ci_C6烷基-C(=0)Ra、-CVCV 烷基-C(=0)0Ra、-CVC6 烷基-C(=0)N(Ra)2、_ci-C6-烷基-C(=S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=〇)ORa、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、-CVC6 烷 基-NRaC(=S)N(Ra)2、·Crh烷基-NRac(=〇)Ra、_Ci_c6烷 基-NRaC(=S)Ra、_Ci_C6 烷基 _〇c(=〇)N(Ra)2、_Ci_C6 燒 基-NRaS(=0)2Ra、_Ci-C6烷基 _s(=〇)2Ra、-Ci_C6烷基 _ S(=0)2N(Ha)2、_Ci_C6烧基-p(=〇)(〇Ra)2，其中該羥基、 121885.doc -43- 200812985 魏基、次磺酸基、亞磺醢基、續醯基、胺基、c i - c 6垸 基、CVC6烷氧基、CrCs烷硫基、（^-(：6烷基次磺醯基、 CrG烷基亞磺醯基、Ci-Cs烷基磺醯基、CrG烷胺基、 C2-C6稀基、C2-C6快基、C3-Ci〇i^烧基、C3-C1G雜環燒 基、CVC6鹵烷基、羥基-(VC6烷基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = S)N(Ra)2、-NRaC( = 0)0Ra、 -NRaC( = 0)N(Ra)2、-NRaC( = 0)Ra、-NRaC( = S)Ra、 -or( = o)N(n、_NRas( = o)2Ra、= 、 -S(=0)2N(Ra)2、.p(=〇)(〇Ra)2、-CVC6烷基-N(Ra)2、 烧基-C(=〇)Ra、_Cl_C6 烷基-C(=0)0Ra、_Cl_C6 烷基_ C(=0)N(Ra)2、-Cl_C6 烷基 _C(=S)N(Ra)2、-Ci_C6 烷基-NRaC(=0)〇Ra、-CVC6 烷基-NRaC(=0)N(Ra)2、/广^烷 基-NRaC( = S)N(Ra)2、-CVC6 烷基-NRaC(=0)Ra、-(^-(：6烷 基-NRaC卜S)Ra、_Cl_c6 烷基 _0C(=0)N(Ra)2、心心烷 基-NRas( = 〇)2Ra、_Ci_C6 烷基 _s(=〇)2Ra、-Ci_C6烷基- S( = 〇)2N(Ra)2、_Ci_C6烷基邛(=〇)(〇Ra)2取代基自身視情 况以相同方式或不同地經R5取代一或多次； I示選自包含下列，較佳由下列組成之群之取代 基"·轰1 JL·· >. ^ 或_原子、氰基、經基、酼基、次續醯基、 亞石黃臬、[里加4 、^基、胺基、CVC6烷基、^-(^烷氧基、 C 1 - C 6燒石六I 、CrC6烷基次磺醯基、CVC6烷基亞磺醯 土 广匕燒基磺醯基、CrC6烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6 快基、C γ» 3·^10環烷基、C3-C10雜環烷基、CVCj烷基、 121885.doc -44- 200812985 經基-C^C6烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 硝基、-C( = 0)Ra、-C( = 〇)〇Ra、-C( = 0)N(Ra)2、 -C( = S)N(Ra)2、輸NRaC( = 〇)〇Ra、-NRaC( = 0)N(Ra)2、 -NRaC( = 0)Ra、_NRaC( = S)Ra、-0C( = 0)N(Ra)2、 -NRaS( = 0)2Ra、_s( = 〇)2Ra、-S( = 0)2N(Ra)2、 •P( = 〇)(ORa)2 ;其中該羥基、巯基、次磺醯基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基、CVC6烷基、匕-匕烷氧基、CVC6烷 硫基、CrC6烷基次磺醯基、Cl-C6烷基亞磺醯基、CrG 烧基磺醯基、c〗-c6烷胺某、嬌襄、炔篡、 J ^ I 知 V/ , , , ___ 〇3<10環烷基、c3-C10雜環烷基、CVC6鹵烷基、羥基-Ci_C6烧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 "C( = 〇)Ra . -C( = 0)〇Ra . .C( = 0)N(Ra)2 ^ -C(=S)N(Ra)2 ^ -NRac( = 〇)〇Ra、_NRaC( = 〇)N(Ra)2、-NRaC( = 〇)Ra、 -NRac( = S)Ra、-〇C( = 0)N(Ra)2、-NRaS( = 〇)2Ra、 _S卜〇)2Ra、-S(=0)2N(Ra)2、-P(=0)(0Ra)2取代基自身視 十月况以相同方式或不同地經Rb取代一或多次； V彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同取代基：氫原子或函原子、氰基、經基、 疏基、次績醯基、亞續醯基、磺醯基、胺基、c 1 _ c 6烧 基、Cj-Cs烧氧基、Ci_C6烧硫基、（^-(1；6烧基次績醯基、 C”C0烷基亞磺醯基、C^C：6烷基磺醯基、烷胺基、 C2-C6稀基、C2-C6炔基、C3-CiGi^燒基、C3-C〗。雜環烧 基、Ci-C6鹵烧基、經基-Ci-C6烧基、芳基、芳氧基、雜 芳基、雜芳氧基、硝基、-C( = 0)Rb、-C〇C〇〇Rb、 121885.doc -45- 200812985 -C( = 0)N(Rb)2、-C( = S)N(Rb)2、-NRbC( = 0)0Rb、 -NRbC( = 0)N(Rb)2、-NRbC( = 0)Rb、-NRbC( = S)Rb、 -0C( = 0)N(Rb)2、-NRbS( = 0)2Rb、-S( = 0)2Rb、 -S( = 0)2N(Rb)2、-P( = 0)(0Rb)2 ;其中該羥基、巯基、次 磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺基、Ci-G烷基、crc6 烷氧基、CrG烷硫基、烷基次磺醯基、CrCs烷基 亞磺醯基、C「C6烷基磺醯基、CVC6烷胺基、C2-C6烯 基、c2-c6炔基、c3-c1G環烷基、c3-c1G雜環烷基、cvc6 鹵烷基、羥基烷基、芳基、芳氡基、雜芳基、雜 芳氧基取代基自身視情況以相同方式或不同地經Rb取代 一或多次； Rb彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 之相同或不同之取代基：氫或鹵原子、氰基、-〇Rc、 -N(Rc)2 ^ -SRC > .S( = 0)RC > -S( = 0)0Rc > -S( = 0)2Rc > -S( = 0)20Re、CrCs烷基、CVC6烧氧基、Ci-Cs烷硫基、 CrC6烧基次磺醯基、Cl_c6烷基亞磺醯基、Cl-C6烷基磺 醯基、CVC6烷胺基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、〇3弋1〇環 烧基、c3-c10雜環烷基、Cl-c6鹵烷基、羥基彳厂^烷 基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硝基、 -C( = 0)Rc ^ -C(-〇)〇Rc . .C( = 0)N(Rc)2 ^ -C( = S)N(Rc)2 > _NRCc(=0)〇RC、-NRcC(=0)N(Rc)2、_NRcC(=〇)Rc、 -NRCC( = S)Re、-0C( = 0)N(Rc)2、_NRcS( = 〇)2rc、 _S(=0)2N(Rc)2、·ρ(=〇)(〇κ”2 ; RC彼此獨立表示選自包含下列，較佳由下列組成之群 121885.doc -46- 200812985 之相同或不同取代基：氫、芳基及以烧基； ^示整數〇、1、2、3、4、5或6; m表示整數〇、及 P表示整數0、1、2、3、4或5。 14 ·如晴求項13之用途，豆中 八T邊疾病為細胞增殖增加所引起 之疾病。 15.如請求項13之用途’其中該等疾病為癌症、牛皮癬、纖 Γ *日生病症、平滑肌細胞增殖病症、可藉由免疫調節治 • #之炎性疾病及絲、神㈣化性病症、涉及知管生 成、真菌及寄生蟲感染之疾病、及造血病症。 月求員13之用途，其中該等疾病為肝纖維化、動脈硬 化、再狹窄、類風濕性關節炎、自體免疫糖尿病、狼 瘡過敏、了廷頓氏病（Huntingt〇n,s 、視網膜 病、原蟲感染、貧血、鐮狀細胞性貧血及地中海貧企 症0 (j 月长員1 6之用途’其中该原蟲感染為瘧疾、弓蟲病或 球蟲症。 18. 如吻求項16之用途，其中該視網膜病為糖尿病性視網膜 病變、年齡相關之黃斑退化、間質性角膜炎或紅眼性 (rubeotic)青光眼。 19. 如請求項13之用途，其中該疾病為歸因於心肌細胞肥大 之充血性心臟衰竭。 121885.doc -47- 200812985 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121885.doc
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