TW200804371A - Organic compounds - Google Patents

Description

200804371 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎的燒 ^ A , 凡腿妝類、其製備方法及使 5物作為藥物，特別是可作為腎激素抑制劑。 【先前技術】 將烧醯胺類使用作為藥物已例如揭示在EP 678503

中。但是，特別關於該腎激素抑制性，其仍然需要高效力 的活性成分。在此之中，靈I 優先考慮的事為改善藥物動

力學性貝。這些性質有例如吸收痄 紅咕L J π及收度、新陳代謝的穩定性、 溶解度或親油性，其目的為較好的生物可獲得性。 【發明内容】 口此，本發明提供一種下列通式之化合物，

5R / ΗΙΝ 其中 X 為-C Η] _ ; R1為經單至四取代之單或雙環且具有丨至4個氮原子 的不飽和雜環基團，其中該基團的取代基可彼此各自獨立 地選自於由下列所組成之群··乙脒基ΤΗ烷基、3_乙醯胺 基甲基吼咯啶基、醯基-CM烷氧基_CW烷基、（N_醯基6 烷氧基-Cw烷基-胺基、Ci_6烷醯基、Ci·6烷醯基氧基、c 6烯基、C2·6烯基氧基、C2·6烯基氧基<10烷基、Cl 6烷 6 200804371 基、匕_6烷氧基-Cw烷氧基、（γ6烷氧基-cv6烷氧基 少元基、C!_6院乳基-C1-6院基、（N-Cw烧氧基）-C1>>6烧基胺 基羰基-cv6烷氧基、（n-cv6烷氧基卜^^烷基-胺基羰基-cv6 少元基、C1-6烧氧基- Ci.6烧基胺曱酿基、Ci.6烧氧基-Cw烧 基羰基、Cw烷氧基-Cw烷基羰基胺基、1-CN6烷氧基-Cw 烷基咪唑_2_基、2-CV6烷氧基-CV6烷基-4-側氧（0X0)咪唑-1-基、3-Cu烷氧基-CV6烷基吡咯啶基、l-Cu烷氧基-Cw 烷基-四唑-5-基、5-CV6烷氧基-CV6烷基四唑_1_基、0^_6烷 氧基胺基羰基-CV6烷氧基、CV6烷氧基胺基羰基-CV6烷基、 C〗_6烷氧基羰基、烷氧基羰基-Cw烷氧基、CP6烷氧基 羰基-c^烷基、Ci_6烷氧基羰基胺基、Ci_6烷氧基羰基胺 基-CN6烷氧基、Cw烷氧基羰基胺基-Cw烷基、Cw烷基、 (n-cv6烷基）-cv6烷氧基_CV6烷基胺甲醯基、（N-Cu烷 基）-c^烷氧基-c^烷基羰基胺基、（N-cv6烷基）-CV6烷氧 基羰基胺基、（N-C^烷基）-CQ_6烷基羰基胺基-Cw烷氧基、 (N-Cw烧基）-C〇_6烧基幾基胺基-Cw烧基、（N-Cu烧基 烷基磺醯基胺基-Cw烷氧基、（N-C^烷基）-C^烷基磺醯 基胺基-Cw烷基、cN6烷基脒基、Cw烷基胺基、二-cv6 烷基胺基、Cw烷基胺基-C2_6烷氧基、二-Cw烷基胺基-c2_6 烷氧基、CN6烷基胺基-Cw烷基、cle6烷基胺基羰基、c" 烷基胺基羰基-Cw烷氧基、二-Ci.6烷基胺基羰基-Cw烷氧 基、c^.6烷基胺基羰基-cv6烷氧基-Cw烷基、Cw烷基胺 基魏基-CN6烧基、Cw烧基胺基幾基胺基-C1>>6烧乳基、C“ 6烧基胺基魏基胺基炫基、二- C1-6烧基胺基!^基-Cw 7 200804371 烷基、二-Cw烷基胺基-Cw烷基、c1-6烷基胺甲醯基、二_ cN6烷基胺甲醯基、cG_6烷基羰基·胺基、Cw烷基羰基胺 基-Cw烧乳基、C〇_6烧基基胺基- Ci.6烧基、Ci.6烧基罗炭 基氧基-Cw烷氧基、cN6烷基羰基氧基-cv6烷基、伸 烷基（alkylene)二氧基、Ci.6烷基磺醯基、CN6烷基磺醯基-CN6烧氧基、（^-6烧基績醢基-Ci.6烧基、C1<>6院基續醯基胺 基-Ci.6烧氧基、C!_6烧基續醯基胺基-Ci.6烧基、胺基、胺 基-C2_7烧氧基、胺基-C1-6烧基、芳基-Cw烧醯基、节醯基 氧基-c2_6烷氧基、胺甲醯基、胺甲醯基-Cw烷氧基、胺曱 醯基-Cw烷基、羧基、羧基-Cw烷氧基、羧基-Cw烷氧基 -CN6烷基、羧基-Cw烷基、氰基、氰基-C^烷氧基、氰基 -Cw烷基、C3_8環烷基-Cw烷醯基、c3_8環烷基-CG_6烷氧 基、C3_8%烧基- CQ_6烧基、C3_8環烧基幾基胺基、C3_8環烧 基羰基胺基-c^烷氧基、c3 8環烷基羰基胺基_C16烷基、 3,4-二羥基吼咯啶基、0，冰二曱基羥基胺基416烷基、2,6_ 二曱基嗎福琳基、3，5 -二甲基嗎福琳基、二噁烧基 (dioxanyl)、一氧戊環基（di〇x〇ianyi)、二氧戊環基 _Ci_6 烧 氧基、4,4-二側氧硫嗎福啉基、二噻烷基（dithianyl)、二硫 戊環基（dithiolanyl)、選擇性經Cl.6烷氧基-、Cm烷基-、 一每基- Cm烧基胺基幾基—或鹵素_取代的吱喃基、吱喃基-C,·6烧氧基、呋喃基_C16烷基、吡啶基、吡啶基-Ci6烷氧 基、吼σ疋基_ C ! _6烧基、ϋ比咬基-胺基、ϋ比唆基氧基、。比。定 基硫基、嘴淀基、嘧啶基—Cw烷氧基、嘧啶基_Ci6烷基、 喷咬基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基- 8 200804371 烷氧基或噻吩基-Cw烷基、鹵素、雜環基-Ci.6烷醯基、 羥基、羥基-C2.6烷氧基、羥基-C2.6烷氧基-Cw烷氧基、羥 基-c2_6烷氧基-Cu烷基、羥基-CV6烷基、（N-羥基）-c1-6烷 基胺基羰基-Cw烷氧基、（N-羥基）-CN6烷基胺基羰基-Cw 烷基、（N-羥基）胺基羰基-Cb6烷氧基、（N-羥基）胺基羰基-C^ — 6烷基、羥基-苄基氧基、2-羥基甲基吼咯啶基、4-羥基 哌啶基、3-羥基吡咯啶基、咪唑基—c^烷氧基、咪唑基-CK6 烷基、甲氧基苄基氧基、亞甲二氧基-苄基氧基、2_曱基咪 唑基-C!·6烷氧基、2-甲基咪唑基—Cw烷基、3-甲基-[1，2,4卜聘 二吐-5-基-CN6烷氧基、5_甲基-腭二唑_3_基·ci6烷 氧基、3-甲基-[1，2,4]-腭二唑-5-基-C"烷基、5-曱基· [I，2,4]-聘二唾_3·基-Cm烷基、〇-甲基-肟基_Ci6烷基、4 甲基哌啡基、N-甲基哌畊基π"烷氧基、N_甲基-哌啡基π! 6 烷氧基-Cm烷基、n_甲基哌啡基-Cu烷基、5_甲基四唑 基-Cw烷氧基、5·甲基四唑-丨-基^^烷基、嗎福啉基、嗎 福啉基-Cw烷氧基、嗎福啉基_Ci·6烷氧基_Ci 6烷基、嗎福 啉基-C,·6烷基、硝基、π，2,4]_腭二唑_5_基6烷氧基、 [^4]-聘二嗤HC“烧基、曜嗤_4_基〜烧氧基、聘 、側氧咪唑啶基、2-、2_側氧腭唑啶基_Ci 6 、側氧哌啶基、2-側 烧氧基、2-侧氧吡咯啶 4_側氧硫嗎福啉基、選 峻-4-基-C】·6烧基、氧化物、側氧基 側氧-[I，3]聘啡基、2_側氧_唑啶基 烷氧基、2_側氧聘唑啶基_Ci_6烷基 氧-0比咯啶基、2-側氧吡咯啶基_Ci6 基-Ci_6烧基、2_側氧四氫_嘧^定基、 擇性經Cw烷氧基_

Ci_6烷氧基羰基_

Cu烷基…C"烷 9 200804371 基胺基_、二_Ci 0烷基胺基_、鹵素·、羥基_、羥基_c"烷 基-或二氟甲基_取代的苯氧基、苯基、苯基_cΗ烷氧基、 本基-Cw烧基或苯基硫基、旅啡基、旅啡基6燒氧基、 哌啡基-C!·6烷氧基-Ci·6烷基、哌啡基-Cw烷基、哌啶基、 疋疋基Cw烧氧基、旅。定基_c1-0烧氧基_c1-6烧基、多鹵素 -c 14烷氧基、多鹵素-Cl-6烷基、σ比啶基胺甲醯基氧基_Ci 6 烷氧基、吡啶基羰基胺基_C1·6烷基、吡咯啶基、吡咯基、 四唑_1-基-C〗·6烷氧基、四唑-2-基-Cw烷氧基、四唑-5_基_ Ci_6说氧基、四唑_ι_基-Cu烧基、四唑_2_*_Ci6燒基、 四唑基_Ci·6烷基、噻唑基-Cw烷氧基、噻唑_4_基 烷基、硫嗎福啉基、Π，2,4]_三唑_丨_基_Ci_6烷氧基、[^叫―6 三唑·‘基_Cl_6烷氧基、[^^卜三唑-卜基彳“烷基、[^〆]- 二唑_4_基-Cl6烷基及_〇_Ch2ch(〇h)CH2NRx基團，其中 NRx為單-或二-Ci·6烷基胺基、N_甲基哌啡基、嗎福啉基、 哌畊基或哌啶基；及其中在Rl為雙環的雜環系統之實例 中，至少該不直接鍵結至χ的環如指出般經取代； R2為Cw烷基或（：3_6環烷基； R彼此各自獨立地為H'C!·6烷基、C16烷氧基羰基 或C1.6烷醯基； R為C2·6烯基、cK0烷基、未經取代或經取代的芳基_ C!·6烷基或c3_8環烷基； R5 為-Lm-R6 ; L為Cw伸烷基，其可選擇性經丨_4個_素取代；或 下列的連結基（linker): 200804371

R6為一由2個選自於下列的環狀系統所組成之基團： 雙衩[>^.2]烷基、螺[op]烷基、單-或雙氧雜雙環埝 基或單-或雙氧雜螺[〇p]烷基，其全部可經1_3個選自於下 列的取代基取代：Cw烷基、Gw烷氧基、氰基、鹵素、I e 烷氧基烷基、羥基π"烷基或二烷基胺基；或 14 若m=〇時：其亦可為包含1-2個氧原子的不飽和c3 8 雜％基，其可經1-3個選自於下列的取代基取代：Cw烷 基、C“烷氧基、氰基、_素、c“烷氧基-心烷基、輕 基烧基或二烧基胺基；或 四若時：其亦可為包含^個氧原子的不飽和cw 雄衣基’其可遥擇性經1-3 <固選自於下列的取代基取代： 1-6烷基、Cw烧氧基、氰基、齒素、烧氧基烧 基、經基-Cw烷基或二烷基胺基； 0=2 、 3 、 4 、 5 或 6 p = 2、3、4、5 或 6 x=l、2、3、4 或 5 ; y=l、2、3、4 或 5 ; Z=〇、1、2、3、4 或 5 ;其中 ; 及鹽類，特別是其醫藥上可使用的鹽類 【實施方式】 200804371 R2及Μ如為烧基時’其可為線性或分枝且包含i至4 固 '原一子較佳。其實例有甲基、乙基、正及異丙基、正、 :及弟二丁基、戊基及己基。在較佳的具體實施例中，於 式⑴之化合物中的R2及R4每個為異丙基。 士為伸炫基時’其可為線性或分枝且包含工至4個 1原子較佳。該伸燒基的實例有亞甲基、伸乙基、正及異 丙基、正、異及第三伸丁基、伸戊基及伸己基。亞甲基、 ’2伸乙基、正及異伸丙基、正、異及第三伸丁基較佳。 广一該具S 1 S 4個氮原子的單或雙環不飽和雜環基團可 ^一或多次取代，特別是一次、兩次或三次。該雜環基經 友C原子鍵結至該分子的剩餘部分較佳。此具有i至4個 ^原子之單或雙環不飽和雜環基團的實例有苯并味嗤基、 坐琳基、料基、㈣琳基、❹基、㈣#[1，5♦比 ^米唑并[l，2-a]嘧啶基、n引唑基、α引哚基、異喹啉基、 ^橋（〇xid命比咬基、吹啡基、吼啡基"比録、^定基、 基' t各并[2’3-bptb咬基…比B各并[3,2_e] D比咬基…比 "[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2_b^t啶基、丨η-吡咯并[2,3_ 疋基、吡咯基、三畊基、三唑基、[1，2,3]三唑并[i，5_a] 疋，或[1，2’4]三唾并[4,3_a]吡啶基。在此雜環基上的取 =基實例有乙肺基_Ci 0烷基、3•乙醯胺基甲基吡咯啶基、 “烷氧基-Cl_6烷基、(N_醯基)_Ci 6烷氧基_c“烷基 烷醯基 C!-6烷醯基氧基、c2.6烯基、c: • 6 稀基 月女基、Q 一“ 氧其、 —--- ^2-6 ^ t 、:c2_6烯基氧基_Ci 6烷基、Gy烷氧基、Ci_6烷氧基

氧基、Cw烷氧基_Ci 0烷氧基_Ci 6烷基、Gw烷氧基-〔I 12 200804371 6烷基、（N-Cm烷氧基烷基胺基羰基-ci6烷氧基、 (N-CV6烷氧基）-CN6烷基胺基羰基_CV6烷基、Ci 6烷氧基-烷基胺甲醯基、CN6烷氧基-Cw烷基羰基、C16烷氧基 -cv6烷基羰基-胺基、1-〇ν6烷氧基-CV6烷基咪唑-2-基、2-CN6烧氧基-CN6烧基-4-側氧味唾_1_基、3-C1-6烧氧基-Cu 烷基吡咯啶基、l-Cu烷氧基_〇ν6烷基四唑-5-基、5-(V6 烧氧基-Cw烧基-四吐-1-基、cv6烧氧基胺基幾基-Cw烧 氧基、CN6烷氧基胺基羰基-CN6烷基、Cw烷氧基羰基、cN6 烧氧基纟厌基-Cw院氧基、Ci.6烧乳基幾基- C1-6烧基、C J _ 6 烷氧基-羰基胺基、Cw烷氧基羰基胺基-Ci.6烷氧基、CN6 烷氧基羰基胺基-(^·6烷基、CV6烷基、（N-Cw烷基）_CV6 烧氧基-Cw烧基胺甲醯基、（N-Cy烧基hCu烧氧基-Cw 烧基-魏基胺基、（N烧基）-CN6烧氧基羰基胺基、（N-Cm 烧基）-C〇_6烧基魏基胺基-C1-6^氧基、（N-C^烧基）-C〇_6^ 基羰基胺基-C^烷基、（N-Cw烷基）-C^烷基磺醯基-胺基 -CV6烷氧基、（N-Cu烷基）烷基磺醯基胺基-C^烷基、 (^_6烷基脒基、烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw烷基 胺基-C2_6烷氧基、二-Cw烷基胺基-C2_6烷氧基、Cw烷基 胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基羰基、Cw烷基胺基羰基-Ch 6烷氧基、二-Cw烷基胺基羰基-Cw烷氧基、CN6烷基胺 基羰基-cv6烷氧基-CV6烷基、cN6烷基-胺基羰基-Cw烷 基、烧基胺基幾基胺基- C!_6 烷氧基、Cw烷基胺基羰 基-胺基/^烷基、二-Cw烷基胺基羰基-Cw烷基、二-Ch 6烷基胺基-Cw烷基、Cw烷基-胺甲醯基、二-Cw烷基胺 13 200804371 甲酿基、（ϋ()·6烧基幾基胺基、C〇.6烧基魏基胺基- C1-6院氧 基、CG_6炫基幾基胺基-(^6烧基、¢^.6烧基羰基氧基_C16 烷氧基、cle6烷基羰基氧基-Cw烷基、CN6伸烷基二氧基、 C^-6烷基磺醯基、Cw烷基磺醯基-C^烷氧基、Cw烷基_ 磺醯基-Cw烷基、Cw烷基磺醯基胺基-CN6烷氧基、Cw 烷基磺醯基胺基-Cw烷基、胺基、胺基-c2_7烷氧基、胺基 -Cw烷基、芳基-Cw烷醯基、苄醯基氧基-c2_6烷氧基、胺 甲醯基、胺甲醯基-Cw烷氧基、胺甲醯基-Cw烷基、羧基、 羧基-CV6烷氧基、羧基-cv6烷氧基-〇ν6烷基、羧基_Ci 6 烷基、氰基、氰基-Cw烷氧基、氰基-C1-6烷基、c3_8環烷 基-CV6烷醯基、c3_8環烷基-cG_6烷氧基、c3_8環烷基_cQ 6 烷基、c3_8環烷基羰基-胺基、c3_8環烷基羰基胺基_ci 6烷 氧基、C3.8環烷基羰基胺基-Cw烷基、3,4-二羥基吡咯啶 基、0，N-二曱基羥基胺基-Cw烷基、2,6-二甲基嗎福啉基、 3,5-二甲基嗎福淋基、二噁烧基（dioxanyl)、二氧戊環基 (dioxolanyl)、二氧戊環基- CV6烧氧基、4,4-二側氧硫嗎福 琳基、二σ塞烧基（dithianyl)、二硫戊環基（dithiolanyl)、選 擇性經CN6烷氧基-、Cw烷基-、二羥基-CN6烷基胺基羰 基-或鹵素-取代的σ夫喃基、咬喃基- C1-6烧氧基、吱喃基 烷基、吡啶基、吡啶基-Cu烷氧基、吡啶基-Cw烷基、吡 啶基胺基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-Cu 烷氧基、嘧啶基-Cw烷基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基、嘧 啶基硫基、噻吩基、噻吩基-CN6烷氧基或噻吩基-Cw烷基、 鹵素、雜環基-Cw烷醯基、羥基、羥基-c2_6烷氧基、羥基 200804371 -C2_6烷氧基-cv6烷氧基、羥基-C2_6烷氧基-Cw烷基、羥 基-CV6烷基、（N-羥基）-CV6烷基-胺基羰基-Cm烷氧基、（N-羥基）-C^烷基胺基羰基-C^烷基、（N-羥基）胺基-羰基 6烷氧基、（N-羥基）胺基羰基-C^烷基、羥基苄基氧基、2-羥基-甲基吡咯啶基、4-羥基哌啶基、3-羥基吡咯啶基、咪 唾基烷氧基、咪唑基-C^烷基、甲氧基苄基氧基、亞 甲二氧基苄基氧基、2-甲基咪唑基-C1-6烷氧基、2-甲基咪 σ坐基-Cu烧基、3 -甲基_[1，2,4]-_二唾_5_基- (^.6烧氧基、5-甲基-[1，2,4]-腭二唑-3·基-Cu烷氧基、3-甲基-[1，2,4]-聘二 °坐_5-基-c,·6烷基、5_甲基-u，2,4]-聘二唑_3_基_〇1-6烷基、 〇-甲基肟基-c"烷基、4_甲基哌啡基、N-甲基哌畊基_Ci 6 烷氧基、N-甲基哌啡基-C1-0烷氧基-Cy烷基、N-甲基哌畊 基_ci-6烷基、5-甲基-四唑_ι•基-Cu烷氧基、5-甲基四唑-1-基Cm烷基、嗎福啉基、嗎福啉基_cΜ烷氧基、嗎福啉基 Ci-6烷氧基-Cw烷基、嗎福啉基-Ci 6烷基、硝基、tl，2,4]_腭 坐基-Cu烷氧基、[i，2,4]-聘二唑_5_基_Ci6烷基、聘 坐基-Cy烷氧基、聘唑_4_基_(^6烷基、氧化物、側氧 土 2_側氧咪唑啶基、2_側氧-[I，3]聘[井基、2_側氧腭唑啶 $ 2’氧聘嗤咬基-C1-6烷氧基、2,氧聘唾咬基_c"烷 I、/-側氧哌啶基、2_側氧吡咯啶基、2_側氧吡咯啶基_c“ 氧基、2-側氧吡咯啶基_Ci0烷基、2_側氧四氫嘧啶基、 基側、氧硫嗎福啉基、選擇性經Ci0烷氧基_、烷氧基羰 …，Ci-6烷基…c1-6烷基胺基…二6烷基胺基…鹵素 I基_、搜基_C1_6烷基-或三氟甲基_取代的苯氧基、苯 15 200804371 1 基 '苯基-C^炫氧基、苯基-Cw燒基或苯基硫基、旅啡基、 哌畊基-Cu烷氧基、哌畊基-Cw烷氧基-c1-6烷基、哌啡基_ C!—6烷基、哌啶基、哌啶基-Cw烷氧基、哌啶基_(：16燒氧 基-c1-6烷基、多鹵素-cv6烷氧基、多鹵素_cN6烷基、吡咬 基胺甲醯基氧基-Cw烷氧基、吡啶基羰基胺基_cN6烷基、 吡咯啶基、吡咯基、四唑-1-基-Cu燒氧基、四唑_2_基_c 1 _ 6烷氧基、四唑-5-基-Ci·6烷氧基、四唑-1_基_(^16烷基、四 嗤-2-基-Cu烧基、四嗤-5_*-C1-0院基、嗟嗤_4_基-C〗6燒 氧基、°塞唾-4-基-C!·6烧基、硫嗎福琳基、[丨一^卜三唾」· 基-C"烧氧基、[1，2,4]-三唑-4-基-C1-6烷氧基、 唾小基-C"烧基、[1，2,4]_三唑_4-基_Cl_6烷基及·〇_ CH2CH(OH)CH2NRx基團，其中NRx為單-或二_Ci 6燒基 胺基、N-甲基哌啡基、嗎福啉基、哌啡基或哌咬基。 R6如為雙環[x.y.z]烷基時，其可例如為雙環[31〇]己 烷基、雙環[2丄丨]己基、雙環[4丄〇]庚基、雙環[221]庚 基、雙環[3.2.〇]庚基w環[4.2辦基，較佳為雙環[3 己-6-基及雙環[3·1·〇]己_3_基。 如為螺[2_4]庚基、螺[2 5] R6如為螺[ο·ρ]烷基時，其可例 辛基及螺[3.4]辛基。 R6如為單-或雙氧雜雔擾Γ w雜又％[x.y.z]烷基時 氧雜雙環[3丄0]己基、3_氧雜- 為2_ 叉衣LJ.l.O]己基、2_童雜雔 環[4.1.G]庚基、3_氧雜雙環[4 乳雜雙 J庚基、2,5_二氧雜_錐援 [4·1·〇]庚基、3-氧雜雙環[3.3 ” 又 J壬基、2-乳雜雙環「2 2 基、7-氧雜·雙環[2.2]]庚基 〃 雙W2.2.1]庚 及2,4_二氧雜雙環[310]己基， 16 200804371 車^土^氧雜-雙卯叫己小基^氧雜雙即 基^氧雜雙環基、3氧雜·雙環[31()]己_6基、 Μ雜雙則3.岡己·2_基、2,5二氧雜雙環[4ig]庚_7-基、 ^乳雜= %[4.1.G]庚_7_基、3_氧雜雙環[331]壬_9_基、7· 乳雜雙環[2·2.1]庚_2_基、2_氧雜-雙環[2.2.1]庚_6_基。 R6如為單·或雙氧雜螺[。椒基時，其可例如為卜氧 雜螺[2.5]辛基、6_氧雜螺[2·5]辛基、5•氧雜_ 4]庚基、卜 乳雜雜4]庚基，較…_氧雜螺[25]辛_6•基雜 螺[2.5]辛-1-基。

Br或I，且F或C1較佳。 鹵素可例如為F、C1、 多齒素-Cl·6烧氧基可例如為經氟、氯、演或礙取代-或多次的烧氧基，其亦包括混合的取代基(例如，氟與氯)， 較佳為經全氟化的基團，諸如三氟曱氧基。 夕多鹵素'6烧基可例如為經氣、a 、漠或峨取代一或 多次的烷基，纟亦可包括混合的取代基(例如，氟與氯）， 較佳為經全氟化的基團，諸如三氟甲基。 。丨_6烷基及-烷氧基的實例有甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 基：及曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、弟一丁氧基及第三丁氧基。

Cw伸烷基二氧基為亞甲二氧基、伸乙基二氧基及伸 丙基一氧基較佳。烷醯基的實例有乙醯基、丙醯基及 丁醯基。 環烷基為一飽和具有3_8個碳原子的環狀烴基團，例 17 200804371 如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

Cw伸烷基的實例有亞甲基' 伸乙基、伸丙基、2_甲 基伸丙基、伸丁-、伸纟-及伸己基；c26伸烯基的實例有 伸乙烯基及伸丙烯基；C2·6伸炔基的實例有伸乙炔基；及 該醯基有烷醯基，且C1_6烷醯基或芳醯基（諸如，苄醯基） 較佳。該芳基標示為可經取代一或多次的單_或多核芳香族 ㈣，諸如例如，苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的 萘基、四氫萘基或經取代的四氫萘基。 該式（I)之化合物具有至少四個不對稱的碳原子，因此 其可以光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非 鏡像異構物的外消旋鹽、非鏡像異構物的外消旋鹽之混八 物或如為内消旋化合物的形式存在。本發明包括:些:: 王部。非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構物的外消旋鹽 或非鏡像異構物的外消旋鹽之混合物可利用習知的方法： 分離，例如可使用管柱層析法、薄層層析法、肌C及1 類似方法。 〃 含有鹽形成基團的化合物之鹽特別有酸加成鹽、含有 驗的鹽；或若存在複數個鹽形成基團時，其亦可選擇性地 為混合的鹽或内鹽。 该鹽主要為式⑴的化合物之醫藥上可接受或無毒的 此盟可例如由具有 工"^丨，熳丞或碩基）的式（I) σ勿形A ’且例如可為其含有合適的鹼之鹽，諸如衍 生自元素週期表的…、工…b族之金屬的無毒金； 18 200804371 鹽，例如鹼金屬（特別是鋰、 如，鎮或㈣，再者C)、其鹽、驗土金屬鹽(例 者/、了為鋅鹽或銨鹽；其亦可為與 胺（諸如，選擇性細絲At 、’機 00 、、二L基取代的單、二或三烷基胺（特別是 早、一或三低級烷基胺）或四級銨鹼）形成的鹽 ，例如甲基_、 乙基-乙基·或三乙基胺；單_、二或三（2_減_低級燒 基）胺諸如乙醇·、二乙醇或三乙醇胺、三（羥基-甲基）曱

基胺或2-經基-第r 丁脸· \Τ \T 土弟一丁胺，Ν，Ν-二-低級烷基_Ν_(羥基_低級 烷基）胺，諸如Ν，Ν_二曱基_Ν_(2_羥乙基）胺或Ν_甲基七-還 原葡糖胺；或四級氫氧化錢，諸如氫氧化四了基銨。該低 級烷基經了解為具有…個c原子的烷基。具有鹼性基 團（例如，胺基）的式Ϊ之化合物可例如與合適的無機酸形 成酸加成鹽，例如氫鹵酸（諸如氫氣酸、氫溴酸）、一或二 個負子經置換的硫酸、一或多個質子經置換的磷酸（例如， 正磷酸或偏磷酸）、或一或多個質子經置換的焦磷酸；或可 與有機羧酸、磺酸或膦酸或N-經取代的胺基磺酸形成鹽， 例如醋酸、丙酸、乙醇酸、琥轴酸、馬來酸、羥基馬來酸、 曱基馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、 葡萄糖二酸、葡萄糖酸酸、擰檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁 桃酸、水揚酸、4-胺基水揚酸、2-笨氧基苯甲酸、2_乙醯 氧基苯甲酸、雙羥萘酸、菸鹼酸、異菸鹼酸；再者，胺基 酸（諸如例如，在下文中提及的α -胺基酸）及甲烷磺酸、乙 烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷- i，2-二磺酸、苯磺酸、4· 曱苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸鹽、葡萄糠6-磷 酸鹽、N-環己基胺基磺酸（以形成環磺酸鹽【cyclamate】）； 19 200804371 或與其酸性有機化合物，諸如抗壞血酸。具有酸性及驗 性基團的式（I)之化合物亦可形成内鹽。 亦可使用醫藥上不合適的鹽來進行分離及純化。 於此之後所提及的化合物之基團不視為封閉描述；相 反地，欲由上述提供的定義物互換或置換（或欲省略）之化 合物的這些基團部分，可例如以值得的方式由一般更特定 的定義物來置換。 根據本發明之較佳化合物有通式者· R3 〇H R4 Η R1/X\^ ο (ΙΑ) 其中 Rl、R2、R3、ρ g v Q . t R及x具有如上述式⑴之化 合物所指出的意義。 式⑴或特別佳為式（IA)之化合物的進一 其至少一個取代基(非常特別佳為全部)如下列所定= 合物，其中： X 為 ch2 ;

Rl具有如上述指出的意義； R2為C!.6烷基； R3 為 Η ; R4為Cl-6烷基； R5具有如上述指出的意義； L、n、m具有如上述指出的意義； R6為由2個環狀系統所組成的基團且其選自於下列 20 200804371 雙環[x.y.z]烷基 基或單-或蝥氳讀 、螺[〇·Ρ]烷基、單_ 或雙氧雜雙環[X.yyg 或雙氧雜螺[〇·ρ]烧基，其全部可由1-3個選自於下

^ ^ 丹喝戈口上返指出的意義； 及其醫藥上可使用的鹽。 C1 ·6烧氧基、氧基、_素、c 特別佳的R1基團有苯并咪β坐基、喧嗤琳基、噎琳基、 喹喏啉基、味唑基、咪唑并比啶基、咪唑并 ’咬基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、嘧啶基、处啶基、 °比咯并[2,3-b]吼啶基、吼咯并[3,2-c]吼啶基、吼咯并[2,3-c] °比咬基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、[1，2,3]三唑并[l，5-a]吡唆 基及[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其可經由一至四個彼此 各自獨立地選自於下列的基團取代：乙脒基-C^烷基、3-乙醯胺基甲基吡咯啶基、醯基-CV6烷氧基-Cw烷基、（N-醯基）-σΝ6烷氧基-C^烷基胺基、Cle6烷醯基、烷醯基 氧基、C2.6烯基、C2_6烯基氧基、C2_6烯基氧基烷基、 Cu烷氧基、Cw烷氧基_CV6烷氧基、Cw烷氧基-CV6烷 氧基-cv6烷基、c,_6烷氧基_cN6烷基、（N-cv6烷氧基）-CY 6烷基胺基羰基-Cw烷氧基、（N-C^烷氧基）-0^_6烷基胺基 羰基-CN6烷基、Cw烷氧基-Cw烷基胺曱醯基、Cw烷氧 基"Ί_6炫基毅基、cv6烧氧基-Cw烧基幾基胺基、l-Cw 烷氧基-CV6烷基咪唑-2-基、2-CV6烷氧基-CV6烷基-4-側氧 口米11坐-1 -基、3 - C卜6烧氧基-C1 _ 6烧基ϋ比洛σ定基、1- C1 - 6烧乳 基-Cu烷基四唑-5-基、5-CV6烷氧基-〇ν6烷基四唑-1-基、 21 200804371

Cn6烷氧基胺基羰基-Cw烷氧基、Cw烷氧基胺基-羰基-Cw 烷基、Cw烷氧基羰基、Cm烷氧基羰基-Cw烷氧基、Cw 烷氧基羰基烷基、CV6烷氧基羰基胺基、CV6烷氧基 羰基胺基-Cw烷氧基、cN6烷氧基羰基-胺基-CV6烷基、cv6 烷基、（N-Cw烷基）-Cu烷氧基-CV6烷基胺曱醯基、（N-CV 6烷基）-Cu烷氧基-cv6烷基羰基胺基、（N-cv6烷基）-cv6 烷氧基羰基胺基、（n-cv6烷基）-(^.6烷基羰基胺基-cv6烷 氧基、（N-Cw烷基）-cv6烷基羰基胺基-CV6烷基、（n-cv6 烷基^^烷基磺醯基胺基^^烷氧基^义匚^烷基）/^ 烷基磺醯基胺基-Cw烷基、Cm烷基脒基、Cw烷基胺基、 二-CN6烷基胺基、Cw烷基胺基-c2_6烷氧基、二-Cw烷基 胺基-c2_6烷氧基、（γ6烷基胺基-Cw烷基、CV6烷基胺基 羰基、Cw烷基-胺基羰基-Cw烷氧基、二-Cw烷基胺基羰 基-Cw烷氧基、Cw烷基胺基羰基-Cw烷氧基-Cw烷基、 cu6烷基胺基羰基-Cw烷基、Ch6烷基胺基羰基胺基-Cw 烷氧基、Cw烷基胺基羰基胺基-Cw烷基、二-Cb6烷基胺 基幾基-Ci.6烧基、二-Cw烧基胺基- Ci.6烧基、Ci.6院基胺 曱Si&基、^一 - C1><6烧基胺甲酿基、C0_6烧基幾基胺基、c〇_6 烷基羰基胺基-Cw烷氧基、CG_6烷基羰基胺基-Cw烷基、 Ch6烷基羰基氧基-c^烷氧基、CN6烷基羰基氧基烷 基、C!.6伸烷基二氧基、Cw烷基磺醯基、C^6烷基-磺醯 基-CN6烷氧基、Cw烷基磺醯基-Cw烷基、Cw烷基磺醯 基胺基-c^烷氧基、Ch6烷基磺醯基胺基-Cw烷基、胺基、 胺基_C2.7烷氧基、胺基-Cw烷基、芳基-Cw烷醯基、苄醯 22 200804371 基氧基-Cm烧氧基、胺甲醯基、胺甲醯基_Ci 6烷氧基、胺 甲酿基-C,·6烧基、羧基、羧基_Ci 6烷氧基、羧基_Ci 6烷氧 基-CV6烧基、羧基-Ci 6烷基、氰基、氰基_C16烷氧基、氰 基C〗_6烧基 C3-8 烧基- Ci.6烧酿基、C3_8壤烧基- C〇_6烧 氧基、C3_8環烷基-cg.6烷基、c3.8環烷基羰基胺基、c3.8環 烧基魏基胺基-Cw烷氧基、c38環烷基羰基胺基_C16烷基、 3,4-二羥基吼咯啶基、〇，^二甲基羥基胺基_(：1_6烷基、2,6_ 一甲基嗎福琳基、3,5-二甲基嗎福琳基、二喔烧基 (dioxanyl)、二氧戊環基（di〇x〇ianyi)、二氧戊環基 6 烧 氧基、4,4-一側氧硫嗎福琳基、二σ塞烧基（dithianyl)、二硫 戊環基（dithiolanyl)、選擇性經Cl_6烷氧基-、〇ν6烷基-、 一經基- 烧基胺基幾基_或鹵素-取代的吱π南基、吱喃基_ C!·6烧氧基、呋喃基-Cu烷基、吡啶基、吡啶基-Cu烷氧 基、吼啶基-Cw烷基、吡啶基胺基、吡啶基氧基、吡啶基 硫基、嘴啶基、嘧啶基-C1_6烷氧基、嘧啶基_C16烷基、嘧 啶基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基416 烧氧基或噻吩基-Cw烷基、鹵素、雜環基烷醯基、羥 基、經基-C2.6烷氧基、羥基-c2_6烷氧基_Ci 6烷氧基、羥基 -c2_6烷氧基-CV6烷基、羥基-Cw烷基、（N-羥基）-Cu烷基 胺基Μ基-Cb6烷氧基、（N-羥基）-Cu烷基胺基羰基_(γ6烷 基、（Ν-.基）胺基幾基-Cw烧氧基、（Ν-經基）胺基幾基-CV 6烷基、羥基节基氧基、2-羥基甲基吡咯啶基、4_輕基哌啶 基、3_羥基吡咯啶基、咪唑基_Ci6烷氧基、咪唑基_Ci6烷 基、甲氧基苄基氧基、亞甲二氧基苄基氧基、2_甲基咪唑 23 200804371 基-Cw烷氧基、2_曱基咪唑基_Ci-6烷基、3_甲基-nq-腭 二唑-5-基-CV6烷氧基、5-甲基-[1，2,4]-腭二唑-3-基-Cu烷 氧基、3·甲基-[I，2,4]-腭二唑_5_基-Cle6烷基、5-甲基-[1，2,4]-腭二唑_3-基_(：1_6烷基、〇-甲基肟基-(：1.6烷基、4-甲基-哌啡基、N-甲基哌畊基-Cl6烷氧基、N_甲基哌啡基_Cn6 烷氧基-Cw烷基、N_甲基哌畊基-Ch烷基、5-甲基四唑-1-基-Cw烷氧基、5-甲基四唑_1_基—Cw烷基、嗎福啉基、嗎 福琳基-C卜6烧氧基、嗎福琳基_(^_6烧氧基_ci( 啉基-CV6烷基、硝基、[l，2,4]-聘二唑_5_基_Ci6烷氧基、 [1，2,4]-聘二唑-5-基-CN6烧基、聘唑-心基义6燒氧基、聘 唑-4-基-Cw烷基、氧化物、側氧基、2_側氧咪唑啶基、2_ 側氧-[1，3]聘啡基、2_側氧聘唑啶基、2_側氧聘唾唆基6 炫氧基、2-側謂嗤。定基-Cl.6烧基、4·側氧派π定基、2_侧 氧吡咯啶基、2-側氧吡洛啶基_c, A烷惫龙 1-6虱基、2-側氧吡咯啶 基-C〗·6烷基、2-側氧四氫嘧啶基、4_伽 iaj乳硫嗎福啉基、選 擇性經CV6院氧基-、Cw烧氧基幾基_、 %·6烷基-、cv6烷 基胺基·、二-Cu烧基胺基-、鹵素-、細 工卷-、經基一 c 基-或三氟甲基-取代的苯氧基、苯基、贫 基-Cm烧氧基、 苯基-Cu烧基或苯基硫基、略啡基、呢她 Γ 1 6 氧基、 旅啡基-Cu烧氧基-Cu烧基、旅哄基 K6燒基、略ϋ定基、 哌啶基-Cw烷氧基、哌啶基-Cw烷氧基 ^ 1-6燒基、多鹵素 -Cw烧乳基、多函素-Cl_6燒基、π比σ定其 基知甲醯基氧基-CV6 烷氧基、吡啶基羰基胺基-Cl·6烷基、吡吹 0各啶基、吡咯基、 四唑-卜基-CV6烷氧基、四唑-2-基_c f & 疋孔基、四α坐-5-基_ 24 200804371 4

Cu垸氧基、四峻-卜基^卜6燒基、四0坐_2_基_。"燒美 四唑-5-基-Ci0烷基、噻唑_4_基_Ci_6烷氧基、噻唑基 烷基、硫嗎福啉基、Π，2,4]-三唑_丨_基_Ci6烷氧基、 三唑-4-基-C丨·6烷氧基、Π’2’4]-三唑·丨-基彳“烷基、[12’，4]_ 上4基_(^_6烧基及_〇-CH2CH(〇H)CH2NRx基團，其中 NRx為單-或二-Cl·6烷基胺基、N_曱基哌畊基、嗎福啉基、 哌畊基或哌啶基；及其中在R1為雙環的雜環系統之實例 中，至少該未鍵結至X的環如所指出般經取代。 更特別佳的R1基團有苯并咪嗤基、咪嗤并[12^]^密咬 基米唾并[l，2-ap比咬基、咪唾并[1，5-&]。比σ定基、吲唑基、 吲哚基、吡啶基、吡咯并[2,3_b]吡啶基、吡咯并[3,2^]吡 °疋基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、[1，2,3] 二唑并[l，5-a]吼啶基及[1，2,4]三唑并[4,3-a]n比啶基，其中 5亥基團經由一至四個彼此各自獨立地選自於下列的基團取 代，Ci·6烷醯基、<^.6烷氧基、Cw烷氧基_Cl 6烷氧基、c1-6 烧氧基-Cw烷基、Ci 6烷氧基羰基胺基_Ci 6烷氧基、Ci 6 烷氧基碳基胺基-ci-6烷基、Cw烷基、cG_6烷基羰基胺基-ci·6燒氧基、cG 6烷基_羰基胺基<16烷基、胺甲醯基、羧 基、鼠基、鹵素、羥基、羥基_c2_6烷氧基、羥基_Cl 6烷基、 氧化物、多_<ι-6烷氧基、多鹵-C1-6烷基及三氟甲基，其 在R為雙環的雜環系統之實例中，至少該未鍵結至X 的環如所指出般經取代。 R6為下列較佳： 右m為〇時，一包含卜2個氧原子的不飽和雜環 25 200804371 基，其可經由1-3個選自於下列的取代基取代：ci6烷基、 Gw烷氧基、氰基、鹵素、Ci 6烷氧基_c^烷基、羥基π! 6垸基或二烷基胺基；或 若m為1時，一包含個氧原子的不飽和c3_8雜環 基，其可選擇性經由1β3個選自於下列的取代基取代：Ci_6 烷基ci-6烷氧基、氰基、鹵素、Ci6烷氧基_c 烷基、 經基-Cl_6烷基或二烷基胺基。 R6為由2個環狀系統所組成的基團特別佳，其可選自 於雙％[x.y.z]烷基、螺[〇p]烷基、單-或雙氧雜雙環[xyz] 烧基或單-或雙氧雜螺_[〇p]烷基，其全部可經由丨_3個選 自於下列的取代基取代：Ci 6烷基、Gw烷氧基、氰基、 鹵素、Cw烷氧基-Cw烷基、羥基烷基或二烷基胺基。 該式（I)之化合物可使用類似於揭示在文獻中的製備方 法之方式來製備。類似的製備方法描述例如在EP 678503、 WO 01/09079、WO 01/09083、WO 02/02487、WO 02/025 00、 WO 02/02508、WO 02/08172、WO 02/092828 中，及在 Helvetica Chemica Acta 86(2003)，2848-2870 中及在其中 所引用的文獻（流程圖）中。 26 200804371

1. LiOH 2. TBSC卜咪唑 3. HOAC ,RSNH2，或 R5NH2、Me3AI 或R5NH2，2-羥基吡啶 ,H2，Pd/C，乙醇胺(PG=CbZ) 或 4IN HCI，二噁烷(PG=Boc>

OTBS R4

氣烯胺，r5nh2 TBS R4

可在實例中找到特定的製備變型之細節。 式⑴之化合物亦可製備成光學純形式。 r的：法來進行分離成對映體，其可較佳地在較= :)來式與光學活性酸(諸如例如’ (+)_或(-)-扁桃 二風Μ用部分結晶來分離該非鏡像異構物鹽；或 在較晚後的階段處，與對掌性輔助物組分（諸如例 曰（、）或（）从酿基風）衍生’及利用色層分析法及/或結 日日來1離非鏡像異構物產物，隨後裂解與該對掌性辅助物 之連結。可分析該純非鏡像異構物鹽及衍生物，以利用習 知光的譜學方法來決定該包含. 定的絕對組態，且使用χ 射線光譜以單晶表示為一特別合適的方法。 描述於本文的化合物之前藥衍生物為其衍生物，其使 用在活體内時可藉由化學或生理學過程而釋放出原始;匕合 物。該前藥可例如在當生理帛ΡΗ到達時或藉由酵素轉換 來轉換成原始化合物。可能的前藥衍生物實例有可自由獲 得之羧酸的酯、硫醇、醇或酚之8_及0_醯基衍生物、如2 27 200804371 述所定義的醯基團。較佳的衍生物為醫藥上可接受之酯衍 生物（其可藉由在生理媒質中進行溶劑分解而轉換成原始羧 酸），諸如例如，低級烷基酯、環烷基酯、低級烯基酯、苄 基酯；單或二取代的低級烷基酯，諸如低級ω _(胺基、單 或二烷基胺基、羧基、低級烷氧基羰基）_烷基酯；或諸如 低級α-(烷醯基氧基、烷氧基羰基或二烷基胺基羰基）_烷基 酯；習知上，可使用新戊醯基氧基甲基酯及類似的酯作為 此衍生物。 因為在自由態化合物、前藥衍生物與鹽化合物間有親 密的關係，在本發明中之特別的化合物亦包括其可能及合 適之前藥衍生物及鹽形式。 式（I)之化合物亦包括一或多個原子由其安定非放射性 的同位素置換之化合物，例如氫原子由氣置換。 式⑴及式（ΙΑ)之化合物及其醫藥上可接受的鹽皆在天 然酵素腎激素上具有抑制劑效應。後者會通過腎臟而進入 血液，且將於此引起高壓素原裂解而形成十胜血管緊縮素 I，然後其將在肺、腎臟及其它器官中裂解成八肽血管緊縮 素II。血官緊縮素II會直接藉由動脈的壓縮及間接藉由從 腎上腺釋放出荷爾蒙醛固醇（其將保留鈉 丁 而此與細胞 外的液體體積增加有關）二者來提高血壓。此增加可歸因於 血管緊縮素II其自身或由彼所形成之七肽血管緊縮素 III(如為裂解產物）的影響。腎激素的酵” ^ 引起血管緊縮素I之形成減低，因此將形成較少量的血总 緊縮素Π。此活性胜肽荷爾蒙的濃度減低為腎=抑= 28 200804371 之血壓降低效應的直接原因。 尤其可藉由試管内測試來實驗摘測該腎激素抑制劑的 效應’其中可在不同系統(人類血衆、經純化與合成或天然 腎激素基質一起之人類腎激素）中測量 于~ 丫列里该血管緊縮素〗之形 成減低。尤其是’可使用下列的試管内測試：納斯泊爵 (Nussberger)等人（1987)之 J.c_iovascularPharmac〇1， ⑽.9’ PP.39-44。此測試度量人類μ中的血管緊縮素】 之形成。在隨後的放射免疫分析中測量所形成的血管緊縮 素I之量。在此系統中，藉由加入不同濃度的這些物質來 測試抑制劑在血管緊縮素！之形成上的效應。％。定義為 可減低血管緊縮素1之形成50%的特別抑制劑濃度。本發 明之化合物在試管内系統中可顯示出抑制劑效應的最小濃 度為約10·6至約10·10莫耳/升。 抑制實例 實例編號 1C50 值[]1]\4] 3FFF Ϊ3 '~~-- 7ΒΒΒΒ ΰ 7DDDD L7 JzJjJ Ζ6 - 30BBBB Ϊ8 ---- 實例編號 IC5(^[nM] 36DDDD 3.1 36ΗΗΗΗ 2.9 36ΙΙΙΙ 3.5 40DDDD 0.5 月激素抑制劑可在缺乏鹽的動物中引起血壓下降。人 類月激素與其它物種的腎激素不同。使用靈長類動物（狨 ' 白耳狨猴（Callithrix jacchus))來测試人類腎激素之抑 制^ ’因為人類腎激素與靈長類動物腎激素在酵素活性區 域上μ質上同源。尤其是，可使用下列的活體内測試：在 29 200804371 一種性別且體重约350克之血壓正常的狨猴上來測試該測 试化合物，其中該狨猴有意識、不受约束及在其正常籠中。 使用在降主動脈中的導管來測量血壓及心搏數，且輻射地 軚明。藉由結合低鹽飲食丨星期與單一肌肉内注射速尿靈 (5-(胺基磺基）-4-氯_2-[(2-呋喃基f基）胺基]苯p酸）（5毫 克/公斤）來刺激腎激素的内生性釋放。在注射速尿靈後16 小日守，利用注射針直接將測試物質給藥至股動脈中，或可 利用灌食懸浮液或溶液來給藥至胃中，並評估其在血壓及 〜搏數上的影響。在所描述的活體内測試中，本發明之化 合物具有血壓降低效應，其靜脈内劑量約0.003至約0·3 毫克/公斤及口服劑量約〇·3至約30毫克/公斤。 可使用下列方法來活體内測試描述於本文的化合物之 血壓減低效應： 在5至6週大之雄性雙轉殖基因的大鼠（dT(}R)中進行 八中及大乳會過度表現出人類高壓素原及人類腎激 素二者，因此其將發展出高血壓（波蘭得（B〇hlender)j•等 人，J Am S〇c Nephrol 2000; n : 2〇56_2〇61)。可藉由雜 交繁殖二種轉殖基因種來產生此雙轉殖基因大鼠種，其中 -種為具有内生性啟動子的人類高壓素原及一種為具有内 生性啟動子之人類腎激素。任何單一轉殖基因種並不具有 高^壓。雙轉殖基因大鼠（雄性及雌性二者）會發展出嚴重 的"血壓（平均收縮壓大約200毫米汞柱），且若未治療的 話’其會在中位數55天後死亡。事實上可在大鼠中研究 之人類腎激素為此模型的獨特特徵。提供年齡相稱的斯布 30 200804371 雷克-道里（Sprague-Dawley)大鼠作為非高血壓的對照動 物。將動物分成數個處理組，且讓其接受測試物質或媒劑（對 照）一段不同的處理週期。所施加用於口服給藥的劑量範圍 可從0.…00毫克/公斤體重。遍及該研究，讓動物接受 標準進食及隨意的自來水。利用植入腹主動脈中的轉能器 來遙測測量收縮及舒張壓與心搏數，且讓動物自由及^限 制的活動。 可使用下列方法來活體内測試描述於本文的化合物其 在腎臟損傷（蛋白尿）上之效應： 如上所述般，在4週大的雄性雙轉殖基因大鼠（dTQR) 上進行研究。將動物分成數個處理組，且讓其每天接受測 試物質或媒劑（對照）7週。所施加用於口服給藥的劑^範 圍可從0.5至1〇〇毫克/公斤體重。遍及該研究，讓動物接 受標準餵食及隨意的自來水。將動物定期放置在新陳代謝 籠中，以測量24小時的白蛋白尿排泄、多尿、鈉尿及尿 滲透壓濃度。在該研究終止時，犧牲掉動物，亦可移出腎 臟及心臟以用於測量重量及用於免疫組織學研究（纖維變 性、巨噬細胞/T細胞浸潤等等）。 可使用下列方法來活體内測試描述於本文的化合物之 藥物動力學性質： 在預插入導管（頸動脈）的雄性大鼠（300克土20%)中進 仃研究，其中該大鼠遍及該研究可自由移動。在個別的動 物組中，靜脈内及口服（灌食）給藥該化合物。所施加用於 口服給藥的劑量範圍可從0.5至5〇毫克/公斤體重；用於 31 200804371 靜脈内給藥的劑量範圍可從0.5至20毫克/公斤體重。在 給藥化合物前及在隨後的24小時期間，使用自動取樣裝 置（阿酷取樣器（AccuSampler) ’戴雷伯歐洲（DiLab Europe)，倫德（Lund)，瑞典（Sweden))，經由該導管來收集 血液樣品。使用經認證的LC-MS分析方法來測量該化合物 的血濃程度。在血辰度_時間曲線上，在平均遍及每個時 間點之全部血漿濃度後，對每種給藥途徑進行藥物動力學 分析。欲計算的典型藥物動力學參數包括：最大濃度 (Cmax)、到達最大濃度的時間（Tmax)、在〇小時至最後可計 里的漢度之時間點的曲線下之面積（AUCG_t)、在時間〇至 無限之曲線下的面積（AUC(Mnf)、消除速率常數（κ)、終半 衰期（t1/2)、絕對口服生物效性或所吸收的分量（F)、廓清率（cl) 及在終止階段期間的體積分佈（vd)。 可使用式（I)及較佳式（IA)之化合物與其醫藥上可接受 的鹽作為藥物，其例如可為醫藥產物形式。該醫藥產物可 腸内給藥，諸如口服，例如以錠劑、經漆塗的錠劑、塗敷 糖的錠劑、硬及軟凝膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式，· 鼻給藥，例如以鼻腔喷霧劑形式；直腸給藥，例如以栓劑 $式’或經皮膚給藥，例如以軟膏或貼片形式。但是，亦 可非經腸道給藥，諸如肌肉内或靜脈内，例如以注射用溶 液形式。 / 可藉由加工式⑴或較佳式（IA)之化合物及其醫藥上可 接文的鹽與一醫藥惰性的無機或有機賦形劑來製造錠劑、 、、二漆塗的旋劑、塗敷糖的錠劑及硬凝膠膠囊。可使用例如 32 200804371 於錠劑、塗數抵 敷掩的錠劑及硬凝膠膠囊的這此 有乳糖、玉蜀^ 町、二型式之賦形劑 等。 更月曰酸或其鹽等 合適於軟凝膠膠囊的賦形劑有 半固體及液體多^醇類等等。 m犧、脂肪 合適於製造溶液及糖漿的賦形劑有例如水、多元醇 庶糖、轉化糖、葡萄糖等等。 合適於注射的溶液之賦形劑有例如水、醇、多元醇、 甘油 '疏菜油、膽汁酸、卵磷脂等等。 · α適於;k劑的賦形劑有例如天然或經硬化的油、蠟、 脂肪、半液體或液體多元醇等等。 / ' 此外，該醫藥產物可包含防腐劑、溶解劑、黏度增加 物質、安定劑、潤溼劑、乳化劑、增甜劑、著色劑二^化" 劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、塗佈劑或抗氧化劑。它們 亦可包含其它治療價值的物質。 本發明進一步提供式⑴或較佳式（IA)之化合物及其醫 藥上可接受的鹽之用途，其可使用來治療或預防高血壓、 心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭及再狹窄。 式⑴及較佳式（IA)之化合物及其醫藥上可接受的鹽亦 可與一或多種具有心血管活性的藥劑組合著給藥，例如_ 及-阻斷劑，諸如芬妥胺、苯氧基-苯扎明、哌唑啡、特 拉唑辛（terazosin)、脫拉明^tolazine)、阿替洛爾（atenolol)、 甲氧乙心安、萘經心安、萘心安（propranolol)、σ塞嗎心安、 卡替洛爾（carteolol)等等；血管擴張劑，諸如肼酞畊、米諾 33 200804371 地爾（minoxidil)、氯甲苯噻啡、硝基普魯士酸鹽、氟司喧 南（flosequinan)等等；鈣拮抗劑，諸如胺聯吡啶_、节環 庚烧、硫氮筆酮、芬地林（fendiline)、氟桂利啡（flunarizine)、 硝吡胺曱酯、尼莫第平（nimodipine)、哌克昔林 (perhexiline)、戊脈安、戈洛帕米（gaii〇pamil)、尼非第平 專專，ACE抑制劑’諸如西拉普利（cilazapril)、卡特普利 (captopril)、壹那普利（enalapril)、利辛諾普利（Hsin〇pril) 荨專，鉀激活劑’諸如吼那地爾（pinacidil);抗血清素激合 劑（antiserotoninergics)，諸如 _ 色林（ketanserine);凝血聘 烷胺合成酶抑制劑；中性胜肽内酶抑制劑（NEP抑制劑）； 血管緊縮素II拮抗劑；及利尿劑，諸如二氫氣噻、氣噻啡、 乙醯唑胺、胺氯吡脒、丁苯氧酸、苄噻畊、利尿酸、速尿 靈、印達立酮（indacrinone)、甲苯奎唑磺胺、螺旋内g旨、 三胺喋呤、氣噻酮等等；抗交感神經藥，諸如甲基多巴' 可樂寧（clonidine)、氯壓胍、利血平；及其它合適於治療 人類及動物的高血壓、心臟衰竭或與糖尿病或腎臟病症（諸 如’急性或慢性腎衰竭）相關的血管性疾病之藥劑。此些組 合可分別使用或以包含複數種組分的產物使用。 可與式（I)或（IA)之化合物組合著使用的進一步物質有 在WO 02/40007的第1頁上之第⑴至（ix)種化合物（及在其 中進一步詳述的較佳物及實例）及該WO 03/027091之第20 及21頁上所提及的物質。 該劑量可在寬廣的限制内變化，且當然其必需適應在 每個各別實例中的各別情況。通常來說，合適於口服給藥 34 200804371 公斤）約3毫克至約3

接受合適於其年齡及體重的減低劑量。 的母日劑1應该為每個成年人士 克，且約10毫克至約1克較佳（例^ 實施例

Rf=xx(A)n意謂著例如 下列實施例可闡明本發明。全部的溫度皆以攝氏 (Celsius)度及壓力以毫巴來描述。除非其它方面有所提及， 否則在室溫下進行該些反應。縮寫"Rf=x 在溶劑系統A中的Rf經實測為χχ。總是以體積份來描述 洛劑彼此的量之比率。已根據化學結構式與自動農 (AutoNom)2000(自動命名法）程式之輔助來產生最後產物及 中間物的化學名稱。除非其它方面有所提及，否則該”主鏈 取代基，，的絕對立體化學為（28,48,58,78)(參見式11)。

在海波西爾（Hyper sil)BDS C-18(5微米）；管柱：4x125 毫米上的HPLC梯度： I 90°/。水/10%乙腈*至〇%水*/1〇〇%乙腈*，在5分鐘+2.5 分鐘（1 · 5毫升/分鐘）内 II 95°/〇水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*，在40分鐘 (〇·8毫升/分鐘）内 35 200804371 *包含〇·1%的三氟醋酸。 使用下列縮寫·· Β·ρ·沸點（溫度）； Μ·ρ·熔點（溫度）；

Rf S薄層層析法中，物質漂移距離與溶劑前端距離⑽ °亥起始點）的比率； 在HPLC中的物質滯留時間（分鐘）。 :(醇的Boc保讜^ …在至/皿下，將0·1毫莫耳的4-二甲基胺基口比。定與1.2 毛莫耳之重奴酸二第三丁酯加入至丨毫莫耳在U毫升的 t氯甲烷中之，，醇，，溶液。在室溫下攪拌該反應混合物2小 日守。將该反應混合物傾入1M的碳酸氫鈉溶液中，然後分 離出有機相。再次，以二氣甲烷（2χ)來萃取水相，以鹽水 來清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發。利用急驟層 析法（Si〇2 60F)，從殘餘物獲得標題化合物。 法B :(内酯醢胺化） 在40-55°c下，攪拌1毫莫耳之”内酯”、”胺"（5-3〇當 $)(使用曱胺/乙胺作為1〇〇/0強度在三乙基胺中的溶液）與1 宅莫耳之2-羥基吡啶的混合物2-72小時。讓該反應混合 物與3 0毫升1Μ的碳酸氫鈉溶液混合，且以第三丁基甲基 _ (2χ)來萃取。以硫酸鈉乾燥該結合的有機相及過濾，且 蒸發濾出液。利用急驟層析法（Si〇2 60F)，從殘餘物獲得標 題化合物。 i用方法C :(氡化反應I) 36 200804371 在室溫中，於200-400毫克的Pd/C 10%(濕度）存在下， 氫化1毫莫耳在10-20毫升的醋酸乙酯中之”基質，，溶液丨—20 小時。利用過濾來淨化該反應混合物及以醋酸乙酯來清洗 觸媒。蒸發濾出液。利用急驟層析法（si〇2 6〇F)，從殘餘物 獲得標題化合物。 通用方法D :(胺的b o c保謨） 在〇C下’將2¾莫耳的n，N_二異丙基乙基胺及2毫 莫耳的重碳酸二第三丁酯相繼加入至1毫莫耳在22毫升 之二氯甲烷中的”胺”溶液。將該反應混合物升溫至室溫且 在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物傾入水中，然後分離 出有機相再—人，以二氣甲烧（2x)來萃取水相，以鹽水來 清洗該結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發。利用急驟層 析法（Si〇2 60F)，從殘餘物獲得標題化合物。 胺的Boc去徭謹、 在〇C下，將50愛莫耳的三氟醋酸加入至1毫莫耳在 20毫升之二氯甲烷中的，，胺”溶液。在下攪拌該反應混 θ物 彳日守。以1Μ的碳酸氫納溶液來中和該反應混合 物且以第二丁基甲基醚（3χ)來萃取水相，以鹽水來清洗 結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發。利用急驟層析法（Si〇2 60F) ’從殘餘物獲得標題化合物。 (氫化反應τη 在至溫下，於600毫克的Pd/C 10%(乾燥）存在下，氫 化1毫莫耳在25毫升之乙醇與乙醇胺（丨毫莫耳）中的，，基質 ’’溶液2-5小時。利用過濾來淨化該反應混合物，且以乙醇 37 200804371 來π洗觸媒。蒸發濾出液。以1M的碳酸氫鈉溶液來處理 殘餘物，I以三級丁基甲基則叫來萃取，以硫酸納乾燥 結合的有機相及蒸發。利用急驟層析法（Si〇2 6〇 物獲得標題化合物。 通-^^：法〇:(醇的甲寧基乙醯化） 在0 C下，將2.6毫莫耳的吡啶、2.4毫莫耳的甲氧基 乙隨基氣及〇 · 1毫莫耳的4 -二甲基胺基-ϋ比。定相繼加入至1 毫莫耳在13.5毫升之甲苯中的"醇”溶液。移除冰浴及在室 下撥掉ό亥反應混合物2小時。將該反應混合物傾入〇. 5 μ 的HC1中，然後分離出有機相。再次，以二乙基醚々來 卒取水相，以鹽水來清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及 蒸發。利用急驟層析法（Si02 60F)，從殘餘物獲得標題化合 物。 通用方法H : f格利納（Grignard)反應） 將1毫莫耳在3.6毫升之四氫呋喃中的二丁基鎂（1M 在庚烷中）溶液冷卻至〇。(：，且在〇°C下逐滴加入1毫莫耳 之丁基鋰溶液（1.6M在己烷中）。在〇°C下攪拌該混合物10 分鐘。在〇。(3下，逐滴加入1毫莫耳在1 ·4毫升的四氫呋喃 中之π芳基溴”或，，雜芳基溴’’溶液。在0 °C下授拌該反應混合 物15分鐘，然後，將其冷卻至-78。(：，且在_78。(：下逐滴加 入1毫莫耳在1.4毫升之四氫吱喃中的2-[2_疊氮基-2-(4-異丙基-5-側氧四氫呋喃-2-基）乙基]-3-甲基丁醛[173 154-02-4]溶液。在_78°c下攪拌該反應混合物1小時且以1M的 氯化銨溶液中止反應。以第三丁基甲基醚（3>0來萃取。以 38 200804371 鹽水來清洗結合的有機相，以硫酸納乾燥 驟層析法（Si〇260F)，從殘餘物獲得標題化合物制’。、 通1玄法1: 到醛上 將1宅莫耳在2.7G毫升之四氫μ中的"芳基漠"或 雜芳基溪”溶液冷卻至]00t，且在_l〇〇t下加入 的丁基鐘溶液（1.6M在己掠φ、。— t 。 、 *己说中）。在-HKTC下授拌該反應混 合物1分鐘，且在-UHTC下將其快速加人至丨毫莫耳在上 毫升之四氫吱喃中的2_[2_疊氮基媒異丙基_5側氧四氫 。夫喊-2-基）乙基]_3-甲基了經[17315心〇2_4]溶液。在_1〇代 下攪拌該反應混合物15分鐘，且以1M的氣化銨溶液來中 止反應。以第三丁基曱基醚（3χ)來萃取。以鹽水來清洗結 合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發。利用急驟層析法（8丨〇2 60F)，從殘餘物獲得標題化合物。 建構单元（Building block)R1 : \ \ \ \

2 〇 〇

4 39 200804371

40 200804371

41 200804371

〇

35

37

\

〇

42 200804371

44

48 〇

49

43 200804371

55 聽1=單元叫’㈣抑生物）之製料述在· 05/090305的第2〇-39頁（其以參考方式併入本幻中，且 除非其它方面有所提及’否則根 行製備。 U之合成來進 如下製備經保護（若適當的話）之 遂構單元（溴 衍生物）： 將克在15〇毫升之苯中的Ν仆㈣终2_基）_ …基]乙醯胺溶液與9.51毫升之氯氧化麟混合。 、C下>授拌4反應溶液3小時，然後以醋酸乙自旨來稀釋。 二Μ的氫氧化鈉溶液來鹼化及分離該些相。以醋酸乙醋㈣ =取二Γ蒸發結合的有機相。利用急驟層析法__ 攸…獲得該標題化合物，如為一褐色油。

Rf—〇.39(Et〇Ac-甲醇 9: ”；Rt=2.76(梯度 υ。 如下製備該起始物質·· 丁基〗乙醯胺 S 克在15〇毫升之冰醋酸中的1-(4-溴吡啶-2- 溶液與37毫升之醋酸酐混合。在5吖 44 200804371 下授拌該反應溶液3 〇分於

^ ^ ^ y 、里’然後以醋酸乙酯來稀釋。以2M 的虱乳化鈉溶液來鹼化八 萃取水相。蒸發結合的有^離該些相°以醋酸乙醋（2x)來 從殘餘物獲得該急驟層析法（Si〇26〇F) 化合物，如為一淡黃色固體。 Rf=〇.38(EtOAc-甲醇，9 · ν · 1) ; Rt=2.33(梯度 I)。 甲氣某丁某胺 字3克在1〇毫升之四氫吱0南中& 4-漠口比咬-2-腈

(carbonitrile)r62150-4S ^ 2]〉谷液加入至8-79克在1()毫升之 四夫喃中的氣化3·甲氧基丙基即42G2_12_1]溶液。在 室溫下攪拌該反應溶液1〇分鐘，然後加入5〇毫升的甲醇。 以達30分鐘的程序’將2·7克的硼氫化鈉加入至該溶液， 且在室溫了攪拌該混合# 2·5小時。以醋酸乙g旨來稀釋及 以1M的氫氧化鈉溶液來鹼化。分離該些相。以醋酸乙酯（2χ) 來十取水相。療發結合的有機相。從殘餘物獲得該粗產物 標題化合物，如為一橙色油。Rt=2 47(梯度U。 36 甲氧棊二3_(4-甲氣某丁基）吡^ 將28克的5_溴_2_甲氧基·3-(4_甲氧基τ_ι(Ε，ζ)_烯基） 吡啶，加入至24.86克在200毫升之乙醇與2〇〇毫升的四 氫呋喃中之蘭尼鎳懸浮液。然後，在室溫中，於大氣壓下， 氫化該反應混合物2小時。透過亥孚洛（Hyfl〇)過濾掉觸媒， 以甲醇（2x)來清洗濾餅及濃縮濾出液。利用急驟層析法 (Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，如為一無色油。 Rt=5.17(梯度 I)。 如下製備該起始物質： 45 200804371 a)jii臬二1-甲氧基-3二某）吡嘧 在〇c下’於氬氣ί展境中，將正丁基裡（12〇毫升，ι6Μ 在己烷中)加入至80.74克在25〇毫升之四氫呋喃中的溴化 (3-甲氧基-丙基）二苯基鱗[111〇88_69_8]懸浮液。在下 攪拌反應混合物該50分鐘，然後加入28克的5_溴_2_甲氧 基吡啶-3-醛（carbaldehyde)[103058_87_3]。在 〇。〇下攪拌該 反應混合物1小時，然後在室溫下丨小時，且以第三丁基 甲基醚來稀釋。以1M的碳酸氫鈉溶液來清洗該溶液。在 硫酸鈉上乾燥及蒸發該有機相。利用急驟層析法（Si〇26〇F) 從殘餘物獲得該標題化合物，如為一淡黃色油。Rt=5〇3(梯 度I)。 37 Μ-_2-甲氧基·3_^甲氣基丙1篡、吡色 在45°C下，無光攪拌ι13·26毫莫耳的5_溴_3_(3_甲氧 基丙氧基）-1Η-吡啶-2-酮、79·28毫莫耳的碳酸銀與158·56 耄莫耳的碘甲烷在230毫升之苯中的混合物24小時。將 。亥反應混合物冷卻至室溫且過濾掉銀鹽。以2%的碳酸氫 鈉洛液及水（2χ)來清洗濾出液。在硫酸鈉上乾燥及蒸發該 有機相。可從殘餘物獲得該粗產物標題化合物，如為一米 頁色油，且沒有進一步純化而使用在下一個階段中。

Rf=〇.45(EtOAc-庚烷，1 : 2); Rt=4.34(梯度 I)。 如下製備該起始物質： &)匕溴_3-(3 -甲氧基丙氧基吡啶-2_乱 將3 50毫升的N，N-二甲基甲醯胺及358.11毫莫耳的5_ 溴_3_羥基-1H_吡啶_2_酮[342〇6_49_〇]加入至14〇〇毫升 46 200804371 之NaOH溶液。攪拌該混合物45分鐘，且小心加入447 64 毫莫耳的硫酸雙（3-曱氧基丙基）酯。在室溫下攪拌該混合 物20小時，然後以水稀釋。以二氯甲烷（3χ)來萃取。在硫 酸鈉上乾燥及蒸發該結合的有機相。利用急驟層析法（8丨〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，如為一淡黃色油。

Rf=0.42(二氯甲烷-甲醇·25% 濃氨，2〇0: 2〇: 1); Rt=2 68(梯 度I)。 b)座j^(3-曱氣某而某、酷 將726.22毫莫耳在33〇毫升之四氯甲烷中的亞硫酸雙 (3-甲氧基丙基）酯、33〇毫升的乙腈及83〇毫升的水溶液冷 部至15C，且加入ι8·16毫莫耳之氣化釕（ΙΠ)水合物。以 J。卩刀加入1089.34耄莫耳的過蛾酸納，及在室溫下授拌 該反應混合物過夜。以醋酸乙酯來稀釋及分離出有機相， 以硫酸鈉乾燥及蒸發。從殘餘物獲得該粗產物標題化合 物’如為一米黃色液體，且沒有進一步純化而使用在下一 個階段中。 將2225.9毫莫耳在2升的二氯甲烷中之3_甲氧基丙醇 洛液與4897.0毫莫耳的三乙基胺混合，並將其冷卻至_ι〇 C。在-10_5°C下，以超過40分鐘的程序逐滴加入1112 9 笔莫耳之亞硫酿基氯。在室溫下攪拌該黃色懸浮液19小 時，然後加入冰水。以二氯甲烷來萃取及以鹽水來清洗有 機相’以硫酸鈉乾燥及蒸發。從殘餘物獲得該粗產物標題 化合物，如為一褐色油，且沒有進一步純化將其使用在下 47 200804371 一個階段中。 使用類似於描述在WO 2005/090305中之建構單元j、 5、9、11、32及35用的方法之方式來製備下列建構單元： 42 紐曱氧基 唑并 44 U.-8—_ 氩二3_(3_ 甲笔咪唑并 Γ1，2-α1 吡嘧：― 45 Li臭_3_(3-甲氧基丙羞）咪唑并丨I·2-叫吡啶； 46 臭·8_氯-3_(3_甲氧..1丙基）咪唑#『i,2_al吡嘧匕 49 ϋ臭-M3-曱氧基丙基^曱基咪唑养『h2_al吡哈^ 51 4_漠'-2-(4 -甲氧基丁基）-5 -甲基η比。定； 53 1_-_漠_2-甲氧基_6-(4_曱氧基丁基）Ρ比咬。 47 D臭-3-氟-1-(3-甲氣基丙某V1H-吲喵 將1.5毫莫耳在70毫升的THF中之3,6-二溴-1-(3-甲 氣基丙基）-1H-叫| ϋ朵溶液冷卻至-7 8 °C，且加入1 · 5毫莫耳的 第三丁基鋰。在-78°C下攪拌該混合物15分鐘，然後以15 毫莫耳的N-氟二苯磺醯胺來中止反應。將該反應溶液升溫 至室溫。加入飽和的氯化錢溶液及醋酸乙酯，分離該些相 及以醋酸乙酯（3 X)來萃取水相。在硫酸鈉上乾燥該結合的 有機相及蒸發。利用急驟層析法（Si02 60F)從殘餘物獲得該 標題化合物，其可由Rf鑑別出。 a)3,6-二溴- M3-甲氧基丙基V1H-吲哚 將10.39克在1.5升的四氫呋喃中之6_溴-W3-甲氣基 透基彳-ΙΗ·吲哚（建構單元5)溶液冷卻至-78°C，且加入7.05 克的N-溴代琥珀醯亞胺。在-78°C下攪拌該混合物1·7小 48 200804371 時’然後將其升溫至室溫。蒸發該反應混合物。利用急驟 層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，如為一橙色 油。Rf=0.3 l(EtOAc-庚烷，1 : 4) ; Rt=5.65(梯度 I)。 48 臭-1-Γ3-甲氧基丙某）-1Η-吲哚_3_晴 包含建構單元48之化合物可從包含建構單元5的那些 化合物之前驅物獲得。類似於實例48H，在該合成的最後 階段前’以2階段，經由一級醯胺來進行該可獲得3 _氰基 叫卜朵衍生物的反應，以提供該最後化合物。 5〇 ~~邊-3-(3 -曱乳基丙基）-2 -甲基口米u坐并『1，2-31°密〇定 類似於建構單元35，反應0.85毫莫耳的5-溴嘧啶-2-基胺[7752-82-1]與ΐ·7毫莫耳的3_氣_6_曱氧基己_2_鲷。由 Rf鐘別為該標題化合物。 如下製備該起始物質： a)t氯-6-曱盖基己_2__ 在80C下’將1.5莫耳的6 -曱氧基己·2-_[290〇6_〇〇_6] 加入至在900毫升之队冰二甲基甲醯胺中3·6莫耳的氯化 銅（Π)水合物與1·8莫耳的氯化經之混合物。在下 攪拌該反應混合物丨小時。加入9〇〇克的冰，且藉由加入 Ν，Ν-二曱基甲醯胺來溶解沉澱物。以戊烷（6χ)來進行萃取。 以水來清洗該結合的有機相，在硫酸鈉上乾燥及在真空中 分顧。由Rf 4監別為該標題化合物。 52 4 —溴氳基丁基）吡啶 類似於建構單元32,反應0·85克的2,4-二溴_5_氟吡 咬。由Rf鑑別為該標題化合物。 49 200804371 如下製備該起始物質： a)l，4-二溴-5·氟η比ϋ含 在140。(：下，於密閉的蘇佩扣（Supelco)瓶中，加熱8 毫莫耳在36.5毫莫耳之溴氧化磷中的5_氟·2,4_二羥基吡咬 [4 1935-70-0]溶液4小時。將該反應混合物傾倒到冰上，且 以1Μ的碳酸氫鈉溶液將水相的pH調整至9。以第三丁基 甲基(3 X)來萃取水相。以鹽水來清洗該結合的有機相， 並在硫酸鈉上乾燥及蒸發。利用急驟層析法（Si〇2 6〇F)從殘 餘物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 54 甲氣基丁某V比噔 類似於建構單元32a，反應1.2毫莫耳的2,4-二溴一5_ 氣σ比咬。由Rf鑑別為該標題化合物。 如下製備該起始物質： a) Lj臭甲氧基^：^_甲氧基丁烯基）吡啶 類似於建構單元24a，反應1.5毫莫耳的6-溴-3-甲氧 基吼啶-2-醛（carbaldehyde)與碘化（3_甲氧基丙基）三苯基鱗 [133622_76-1]。由Rf鑑別為該標題化合物。 b) D -3-甲乳基 p比支盤（carbaidehvde) 逐部分將44毫莫耳的硼氫化鈉加入至2·2毫莫耳在750 笔升之甲醇中的6_溴_3_甲氧基吡啶_2_羧酸甲酯溶液。在 至服下授拌該混合⑯2 &。將水加人至該反應混合物且以 一鼠甲烧（3x)來萃取。以石危酸納來乾燥結合的有機相及濃 細其。抽濾、來過遽出在加入正己院後所ϋ之固體及將其 乾燥。 200804371 在- 60C下’將3·3宅莫耳的乙二酿氯加入至1毫升在 10毫升之二氣甲烷中的二甲基亞砜溶液。在-60°C下授拌 該混合物，直到氣體放出消退。在_6〇°c下，逐滴加入該固 體在10毫升的二氣甲烷中之溶液。在_3〇。〇下攪拌該反應 混合物30分鐘，再次將其冷卻至_60°c及加入8·8毫莫耳 的二乙基胺。在至k下视掉該混合物3 〇分鐘。加入水及 二氯曱烷，分離該些相及以二氣甲烷（3X)萃取水相。蒸發 其’將其與甲苯混合，以硫酸鈉乾燥及蒸發。由Rf鑑別 為該粗產物標題化合物。 c)6-溴-3-曱氧基吡啶-2-羧酸甲酷 在0C下’將過量於二乙基鱗中的重氮甲烧溶液（約 0.4M)加入至2.3毫莫耳在30毫升之甲醇中的6-溴-3·羥基 吡啶-2-羧酸甲酯[321601_48-3]溶液。在〇t：下攪拌該混合 物2小時，然後以硫酸鎂來中止反應，過濾及蒸發其。由 Rf鑑別為該粗產物標題化合物。 55 L溴·3_甲氧基甲氧基丙氧其、吡嘧 將1毫莫耳在2毫升之Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的6_溴-3-甲氧基σ比咬-2·醇溶液，與1 ·5毫莫耳的碳酸鉀、丨·5毫莫 耳的漠化四丁基銨及1.1毫莫耳的丨·氣_3-曱氧基丙烷混 合。在1 00 C下擾拌該反應混合物1 1小時。過濾及蒸發該 反應混合物。將殘餘物分配在醋酸乙酯與水/鹽水（9 :丨）間。 分離該些相，以醋酸乙酯（2x)來萃取水相，以鹽水來清洗 結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析法 (Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 51 200804371 a)6-溴-3-曱氧基吡啶-2-醇 在70°C下，以達一小時的程序，將45毫升的過氧化 氫（15%強度）逐滴加入至152.5毫莫耳在152毫升之氫溴酸 (48%強度）中的3-甲氧基吡啶-2-醇[20928-63-6]攪拌溶液， 以便將溫度保持在70°C。在此溫度下攪拌該混合物另外一 小時。然後將其冷卻至室溫及將1M的硫代硫酸鈉溶液加 入至該反應溶液，直到過量溴完全經還原（褪色）。然後， 將飽和的碳酸鈉溶液加入至所產生的溶液，直到pH為4。 沉澱及過濾出固體。進一步將飽和的碳酸鈉溶液加入至該 透明的濾出液，直到pH到達11。以二氯甲烷（3x)萃取， 且以硫酸鈉乾燥及蒸發該結合的有機相。利用急驟層析法 (Si02 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。

52 200804371

FFFF

GGGG

NH

JJJJ

NH

KKKK ,0、

H ,0、

H H LLLL

H H MMMM o

〇

NH

O 0000

O NH

NH、 ,0 ssss /0、 众 ,0、 〆0、 NH、

TTTT uuuu xxxx

Nhr YYYY n

o n

AAAAA zzzz

ccccc

DDDDD

o

GGGGG 〇-

NH

、0 HHHHH o-

NH

0 inn NH、 0-

JJJJJ NH.

0 KKKKK

NH

LLLLL

MMMMM

NH 0

NH 00000

NH

、0 PPPPP * HN·

0

H 、〇 QQQQQ

H

HN、 H 0

-〇

H RRRRR sssss 53 200804371 广。 I * \--7 八 U TTTTT *…· Η uuuuu

*NH

*NH EEEEEE FFFFFF

dddddd 建構單元NHR5(其製備未明白描述出）可商業構得或可 利用文獻中所熟知的方法來製備。 如下製備胺類r5NH2或其鹽·· TTT 螺[2.51 辛-6-某胺 及 υυυ 螺「2.51 辛-6-基胺 在下，於〇·13毫莫耳的Pd/C 1〇%(濕度）存在下， 氫化3.55毫莫耳在80毫升的甲醇中之〇_氧雜螺[25]辛_6_ 基）胺基甲酸苄酯[142010-03_5]溶液i小時。利用過渡來淨 化該反應混合物及以乙醇來清洗觸媒。蒸發濾出液。利用 急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由 Rf鑑別出。 VVV C-(四氲畈喃基）甲基胺 於0.03毫莫耳的Pd/C 10%(濕度）存在下，氫化262 毫莫耳在150毫升的甲醇中之2(R)-疊氮基甲基四氫派喃 溶液，直到轉換完成。利用過濾來淨化該反應混合物且以 乙醇來清洗觸媒。蒸發濾出液。可由Rf從該殘餘物中鑑 別出該粗產物標題化合物。 54 200804371 如下製備該起始物質： 里基四氡畈嘁 在室溫下’攪拌5毫莫耳的甲烷磺酸四氫哌喃_2(r)_ 土甲基酉曰與55笔莫耳的疊氮化納在5〇毫升之二甲基亞石風 中溶液20小時。然後，以水及第三丁基曱基醚稀釋且以 鹽水來清洗。以第三丁基曱基醚（2χ)來萃取水相。以硫酸 鈉乾秌及瘵發該結合的有機相。可由Rf從該殘餘物中鑑 別出該粗產物標題化合物。 氫哌喃基曱基酯 在0C下’將50毫莫耳的三乙基胺及20毫莫耳的甲 烷磺醯基氯相繼加入至1〇毫莫耳在1〇〇毫升之二氣曱烷 中的（四氫哌喃_2(R)-基）甲醇[70766_06-2]溶液。在（TC下授 拌該混合物1小時，以二氯甲烷稀釋且以1M的hC丨清洗。 以硫酸鈉乾燥及蒸發該有機相。可由該殘餘物中鐘 別出該粗產物標題化合物。 www 四氫哌喃-2(SV基）甲某脸 類似於建構單元VVV，從（四氫哌喃-2(s)_基）甲醇 [5 1450-44-3]來製備標題化合物。 BBBB L外>C-「W3-氧雜雙璟[3· i ·〇ι己—6_基）曱基胺 在〇°C下，將65.3克的氫化鋁鋰（丸粒）逐部分加入至7〇 克之（外）-3-氧雜雙環[3.1.0]己燒-6 -甲醯胺與11升的四氫 咬喃之攪拌混合物。在室溫下攪拌該反應混合物19小時。 將所產生的混合物冷卻至0°C，且相繼地逐滴加入丨〇〇毫 升的水、100毫升1M的NaOH及300毫升的水。藉由過 55 200804371 濾過亥孚洛來淨化所產生的懸浮液及蒸發濾出液。利用蒸 叙彳文殘餘物獲得該標題化合物，如為一無色液體。在1 5 毫巴下之B.p·為65-75。(：。 如下製備該起始物質： a)i^卜）3-乳雜雙 5尽 f3· 1 ·〇~| 己烧-6-甲驢胺（carboxamide) 在室溫下，攪拌95.0克的（外）-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷_ 6-羧酸乙酯[81056-1 1-3]與500毫升30°/。強度的氨水溶液之 混合物3天。將所產生的乳液蒸發至乾燥，且在真空中乾 燥殘餘物。所獲得的粗產物標題化合物為一棕色固體。 CCCC 士（2(外，内氧雜蝥環『3.1 ·01己-6-基V甲胺 類似於建構單元ΒΒΒΒ，從（外，内）-2-氧雜雙環[3.1.0] 己烷-6-甲醯胺（carboxamide)[89598-52-7]來製備該標題化 合物。 再者，可類似於建構單元VVV，從（（外，内）-2-氧雜雙 環[3.1.0]己=6-基）甲醇來製備該標題化合物。 如下製備該起始物質： a)((外，内）-2-氧雜雙璟〖3· 1 ·01己-6-基）甲醇 在-10C下’將1.89毫莫耳在2毫升之四氫咬喃中的（外， 内）-2·氧雜雙環[3.1.0]己烷冬羧酸乙酯[202334-19-8]、 [213 137-33-8]溶液，逐滴加入至3.68毫莫耳在4.5毫升之 四氫呋喃中的氫化鋁鋰懸浮液。在0°C下攪拌該反應混合 物30分鐘。然後，相繼地小心加入144微升的水、144微 升5M的NaOH及432微升的水，且在室溫下攪拌該混合 物25分鐘。讓該反應混合物過濾過亥孚洛及蒸發。利用 56 200804371 急驟層析法（Si〇26〇F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由

Rf鑑別出。 DDDD j•基）胺 在（TC下，攪拌7.0克的（外）_(3_氧雜雙環[3」〇]己_6_ 基）胺基甲酸第三丁醋與52毫升物的HC1(在二嗯烧中）之 混合物i小時，然後在室溫下2小時。在冰浴中冷卻所產 生的懸浮液，且在加人毫升的第三丁基甲基謎後，以 抽遽來過濾出固體（（外Η%氧雜雙環[3」〇]己_6_基）胺鹽酸 鹽）。 將該鹽酸鹽加人至4G毫升5G%強度的氫氧化納溶液 與75 $升的第三丁基甲基蜮之授掉混合物。分離出有機 相，以氫氧化鈉（固體）乾燥，蒸發及在1〇〇毫巴/4〇。〇下蒸 餾。所獲得的標題化合物為一淡黃色液體。 如下製備該起始物質·· a)Gh)-(h乳雜雙環丄_6·基）胺某曱酸第三丁酯 將5〇·2克的（外）_3_氧雜雙環[31〇]己烷_6•羧酸[CAS 55780-88-6]與450耄升的第三丁醇之溶液加熱至3〇〇c，然 後，以達30分鐘的程序，平行地逐滴加入58·7毫升之三 乙基胺及91.4毫升之二苯基磷醯基疊氮化物。纟7〇。。下攪 拌该反應混合物1 8小時。蒸發所產生的混合物，且將殘 餘物與1升1Μ的HC1混合及以醋酸乙酯（3χ)來萃取。以 水（lx)、1Μ的碳酸氫鈉溶液及鹽水（1χ)來清洗有機相，以 硫酸鈉乾燥及過濾且蒸發濾出液。利用急驟層析法從殘餘 物獲彳于白色結晶形式的標題化合物，且從庚烷結晶。 57 200804371

Rf=0.33(EtOAc-庚烷，1 : 1) ; Μ·ρ·為 86-87°C。 EEEE 雙環『3.1.01 己-6-基胺 類似於建構單元DDDD，從（外，内）-2-氧雜雙環[3丄0] 己烷-6-羧酸[99418-15-2]來製備該起始物質。 FFFF 辛-1-某）胺 將0.528克在5毫升的四氫呋喃中之（R)_6_氧雜螺[2.5] 辛烷-1-羧酸溶液與1.2〇毫升的三乙基胺混合，然後將該 溶液冷卻至0°C。將該溶液與〇·657毫升的氣甲酸乙酯混 e ’且在0 C下授摔該反應混合物1小時。加入4 · 4 4克在 5毫升的水中之疊氮化鈉溶液，且在〇t：下攪拌該反應混合 物另外一小時。以水來稀釋該反應混合物及以第三丁基甲 基_來卒取。以鹽水來清洗該結合的萃取物，以硫酸鈉乾 燥及蒸發其。將殘餘物混於5毫升的苯中，且將該溶液加 熱至迴流2小時，然後蒸發。將殘餘物溶解在5毫升的四 氫吱喃中，且加入5毫升的水及0.347克的氫氧化鋰。在 室溫下攪拌該反應混合物3小時，然後以4M的HC1將pH 调整至2。蒸發掉四氫ϋ夫喃，且以2M之NaOH將該水性 殘餘物的pH調整至12。以二氣曱烷來萃取水相，且在硫 酉文鈉上乾燥及蒸發該結合的有機萃取物。所獲得之標題化 合物為一黃色油，沒有進一步純化將其使用在下一個階段 中。Rf=0.26(二氣甲烷-甲醇-25%濃氨，200 : 20 : 1)。 如下製備該起始物質： a)【R)-6-氧雜嫘丨2.51辛烷二丨二羧酸. 將3.700克在20毫升的四氫呋喃/水（3 : 1)中之（R)-4- 58 200804371 节基^⑻冬氧雜螺以”辛燒小艘基勝坐咬士銅溶液冷 卻至0 C。將G.6G8克的氫氧化鐘及195毫升的過氧化氣 (3 0%在水中）加人至该溶液，在室溫下授拌t 6小時。將 飽和的硫代硫酸鈉水溶液加人至該反應混合物，然後以第 三丁基甲基醚來萃取。以物的聰將水相^pH調整至2 及以二氣曱烷萃取。以鹽水來清洗該結合的萃取物，以硫 酸納乾燥及蒸發其。所獲得的標題化合物為一無色液體， 且沒有進一步純化將其使用於下一個階段中。Rf=〇 55(二 氣甲烧-甲醇-水-醋酸，150: 54: 1〇: 1); Rt=2 1〇(梯度1)〇 及 (Kl·4·节棊，3-(〇6-氧雜螺『2·5]辛烷-丨·羱某）臢唑啶_ 2-酮 在氬氣中，將118.81克在90毫升的無水四氫呋喃中 之（R)-4 -苄基聘ϋ坐咬_2_酮[1〇2〇29-44_7]溶液冷卻至- 75°C。 在-75 C—60 C下’以達2小時的程序加入正丁基鋰（16M 在己烧中）溶液。在-751：下攪拌該反應混合物1〇分鐘，且 在-75°C —60。〇下逐滴加入110.37克在1〇〇毫升的四氫呋喃 中之6 -氧雜螺[2 · 5 ]辛烧-1 -碳醯氣溶液。然後，將該反應混 合物慢慢升溫至20°C及加入飽和的氯化錄水溶液。以第三 丁基甲基醚來萃取該混合物，並以鹽水來清洗結合的萃取 物’以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用管柱層析法（Si〇2 6〇F)從 殘餘物獲得該標題化合物，如為一白色固體，Rf(非鏡像異 59 200804371 構物l)-0.25(EtOAc-庚烷，i : 2) ; Rt(非鏡像異構物 U — 4·2%梯度I);Rf(非鏡像異構物2)=0.2l(EtOAc-庚烷，i ·· 2) ; Rt(非鏡像異構物2) = 4 27(梯度u。

在0 C下’將6〇·〇毫升的乙二醯氯加入至98 73克在綱 笔升之一氣甲烷中的6_氧雜螺[2·5]辛烷_丨_羧酸溶液。加入 一滴的Ν，Ν-二甲基甲醯胺，且在室溫下攪拌該反應溶液工 小時。然後蒸發該反應溶液，且將粗產物直接使用於下一 個階段中。 d) HAAi2.51辛烷羧酸 將120.50克在700毫升之乙醇/水（3 5 :丨）中的卜氧雜 螺[2_5]辛烷羧酸乙酯溶液與55·2〇克的氫氧化鉀混合。 在60 C下加熱该反應混合物4小時，蒸發掉乙醇及以水來 稀釋該水性殘餘物，並以第三丁基甲基醚萃取。以4Μ的 氫氯酸將水相的PH調整至2且以第三丁基曱基醚萃取。 以鹽水來清洗結合的有機萃取物，以硫酸鈉乾燥及蒸發 其。所獲得的標題化合物為一淡黃色油，且沒有進一步純 化將使用於下一個階段中。Rt=213(梯度U。 e) iA_雜螺[2.5~| 辛、境-1_藉 g# a _ 在氬氣中，將51.93克的氫化鈉（6〇〇/0分散在油中）混於 1 1 〇〇笔升之純二曱亞砜中。在室溫下，逐部分加入272克 的埃化一甲基氧化疏（trimethylsulphoxonium iodide)達 20 分鐘’然後，在室溫下攪拌該反應混合物1 5小時。逐滴 加入170.00克的（四氫哌喃-4_亞基）醋酸乙酯[13〇312_〇〇_ 200804371 4] ’且在室溫下攪拌該反應混合物18小時。將該混合物傾 入冰中並以第二丁基甲基鱗萃取。以鹽水來清洗結合的有 機萃取物，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用真空蒸發（68_ 70 C，0.09耄巴）從殘餘物獲得該標題化合物，如為一無色 油。Rt=3.49(梯度 I)。 GGGG 辛-1-基)胺 類似於建構單元FFFF及FFFFa，從（R)_4_苄基-3_((s)_ 6-氧雜螺[2·5]辛烷-1-羰基）聘唑啶_2_酮（建構單元叩砰…來 製備標題化合物。 12.51辛-1-基甲某脸 HHHH 氧雜碎 在氬氣中，將10.60克的氫化鋁鋰混於16〇毫升之乾 四氫呋喃中。將該懸浮液冷卻至〇£>c及逐滴加入1〇.75克在 6〇毫升的四氫吱鳴中之（s)_6_氧雜螺[25]辛烧小甲酿胺 (carb〇xamide)溶液。在下攪拌該反應混合物4小時， 然後加入7.80毫升的水，接著34毫升3M的Na〇H及3〇 毛升的水。經由亥孚洛過濾出固體，且以鹽水來清洗濾出 =，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。所獲得的標題化合物為一淡 頁色油，且沒有進一步純化將其使用於下一個階段。 如下製備該起始物質： 雜螺丨甲醯胺（carbQ2i^^ 將18.85克的羰基二咪唑加入至克在33〇毫升 的㈣…之⑻_6_氧雜螺[2斗辛烧+崎 於建構單元FFFFa，從（R)_4_苄基_3_((s)_6_氧雜螺[2.5]辛 烷碳基）聘唑啶-2-酮（建構單元FFFFb)來製備）。將該反 61 200804371 應溶液遺留在室溫下靜置6小時’然後加入33〇毫升25% 的氳氧化铵溶液。在室溫下攪拌該反應混合物ι6小時， 分離該些相且以醋酸乙醋來萃取水相。以水來清洗結合的 有機相直到中性，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析 法（Si02 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，如為一淡黃色 油，其若足夠純的話可結晶出。Rf=〇 28(二氣曱烷-甲醇_25〇/〇 濃氨，200 : 20 : 1)。 1111 雜螺「2.51 辛-UR)·某）甲 類似於建構單元HHHH，從（Κ)·6_氧雜螺[2·5]辛烷 羧酸（建構單元FFFFa)來獲得標題化合物。 JJJJ匕氧雜雙環丨3·ΐ·〇ι己_ι_基）甲篡脸 類似於建構單元VVV，從（（2：)_2-氧雜雙環[^川己·^ 基）甲醇來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： 氧雜雙環 在室溫下，將2毫莫耳的硼烷_四氫呋喃錯合物溶液（i μ 在四氫呋喃中），加入至L〇毫莫耳在1〇毫升之四氫呋喃 中的（Z) 2-氧雜雙環[3·1·0]己烧-1-酸（carbaidehyde)溶液。 在至/JDL下祝拌該反應混合物2小時，且在加入1 0毫升的 甲酉予後經遭縮。利用急驟層析法（Si02 60F)從殘餘物獲得該 標題化合物，其可由Rf鑑別出。 b)L^lzj"·乳雜雙壞 |"3·1·〇1 己烧-1_酸（carbaldehyde) 在室溫下，攪拌〇·66毫莫耳的ι(ζ)-丙烯基-(Z)-2-氧 雜雙環[3· 1.0]己烷Π641 1 8-97-2]與0.80毫莫耳的N-曱基嗎 62 200804371 福琳N-氧化物水合物在2〇毫升之四氫吱喃-水-第三丁醇 (4: 4: 1)t的溶液3〇分鐘。加入四氧化餓溶液（4%強度在 水中’ 4莫耳％) ’在室溫下授拌該反應混合物16小時，然 後以2Μ的硫代硫酸鈉溶液及醋酸乙酯來中止反應。在室 溫下攪拌該混合物3小時’分離該些相及以鹽水來清洗有 機相及严發。㈣餘物溶解纟2G $彳的醋酸乙醋中及加 入1.〇毫莫耳之四醋酸鉛。在室溫下攪拌該懸浮液1〇分鐘， 過遽過少量的Si〇2 _ &蒸發。可利用急驟層析法（si〇2 60F)，由Rf ’從該殘餘物中鑑別出該標題化合物。 KKKK ^-((Z)_3.：AJI 雙環 Γ3·1·01 己-1_篡、甲基胺 類似於建構單元VVV，從氧雜雙環口丄㈨己」-基）甲醇來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： 氧雜羞環「3>1 〇ι? _1_芊）甲醉 在0C下，將1.5毫莫耳的氟化四丁基銨溶液（1M在四 氫呋喃中）加入至1毫莫耳在1〇毫升的四氫呋喃中之第三 丁基二甲基-((Z)-3-氧雜雙環[3_1〇]己_1β基甲氧基）矽烷溶 液。在室溫下攪拌該反應混合物2小時，將其傾入1M的 碳酸氫鈉溶液中及以第三丁基甲基醚（2乂）萃取。以鹽水來 清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層 析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑 別出。 b)第七工基三二氧雜替琴Π.1.01己-1-基曱氧 基i矽皇 63 200804371 在〇°C下，將5·07毫莫耳的二乙基鋅及1〇·〇2毫莫耳 的氯峨甲燒相繼地逐滴加入至2.52毫莫耳在I2·5毫升之 二氣乙烷中的第三丁基气2,5-二氫呋喃-3-基甲氧基）二甲基-石夕烧[144186-63-0]溶液。在（TC下攪拌該反應混合物20分 鐘’然後’在〇°C下以飽和的氣化銨溶液小心地中止反應。 將該混合物升溫至室溫且充分攪拌1 〇分鐘。以第三丁基 甲基_ (3x)來萃取，且以水及鹽水來清洗結合的有機相， 以硫酸納乾燥及蒸發其。利用急驟層析法（Si02 60F)從殘餘 物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 LLLL 氧雜彆璞Γ4.1.01庚-7-基）甲某胺 類似於建構單元VVV，從（（外，内）·2_氧雜雙環[4.1.0] 庚-7-基）甲醇[51197-〇扣7]、[51144·35-5]來製備標題化合 物。 ΜΜΜΜ ^^〇-2-氧雜蝥環「4.1.01庚-7-某脸 類似於建構單元DDDD，從（外，内）-2•氧雜雙環[4丄〇] 庚烷-7-羧酸來製備標題化合物。 雜雙環 Γ4.1.01 庵烷-7-羧酉^ 類似於建構單元FFFFa，從（（外，内）_2_氧雜雙環[41〇] 庚-7-基）甲醇[51197·04·7]、[511体35_5]來製備標題化合 物。 ΝΝΝΝ 外）-厂甲氧基-3-氧雜^ 將1·8笔莫耳在〇·5毫升的水中之羥胺鹽酸鹽溶液， 加入至0·9毫莫耳在5毫升的乙醇中之（7外）|甲氧基^ 64 200804371 氧雜雙環[3 ·3 · 1 ]壬-9-酮溶液，且將該混合物加熱至迴流過 夜。濃縮該反應混合物，且將其分佈在飽和的碳酸鈉溶液 與二乙基醚間。分離該些相，且以二乙基醚（2χ)來萃取水 相，以硫酸鈉乾燥及蒸發該結合的有機相。將殘餘物溶解 在5毫升的乙醇中，且以達2小時的程序，交替加入丨2 8 毫莫耳的辞粉與〇.8毫升的冰醋酸（每種皆以小部分加入）。 在加入期間，内部溫度必需不超過5(rc。在室溫下攪拌該 反應混合物12小時及過濾過亥孚洛，並以冷乙醇來清洗 濾餅。蒸發溶液，且將殘餘物分配在4M的Na〇H與二乙 基醚間。分離該些相及以二乙基醚（2χ)來萃取水相。以硫 酉文鈉乾餘及瘵發該結合的有機相。利用急驟層析法（以〇2 6〇F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由以鑑別出。2 如下製備該起始物質： 氧雜雙環 Π.3.11壬-9_獅 將1耄莫耳在10毫升的甲醇中之（7外）-7,9,9_三甲氧 基-3-氧雜雙裱[331]壬烷溶液與1〇毫升的HQ混合， 且將其加熱至迴流3小時。將其冷卻至室溫，並濃縮該反 應/合液以氣仿（3x)來萃取殘餘物。以碳酸氫鈉溶液來清 洗…口的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析 法（Si02 6GF)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由鐘別 出。 雜警環Π.3.”壬校 將I·3毛莫耳在10毫升的二甲基甲醯胺中之（7外）_9,9_ 二甲氧基_3·氧雜雙環[3·3·1]壬醇溶液與5·2毫莫耳的碘 65 200804371 甲烷混合，且將其冷卻至〇°C。逐部分加入1 ·9毫莫耳的氫 化鈉（60%分散在油中），且在〇。〇下攪拌該混合物1小時。 加入飽和的碳酸氫鈉溶液，且以第三丁基甲基醚（2χ)來萃 取混合物。以水及鹽水來清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾 燥及蒸發其。利用急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標 題化合物，其可由Rf鑑別出。 二甲氣基-3-氫雜雙環『3·3. η壬-7—醇 將5.4毫莫耳的苯甲酸及5.4毫莫耳的三苯膦加入至 4·5毫莫耳在1〇〇毫升的四氫呋喃中之（7内）_9,9·二曱氧基_ 3-氧雜雙環[3·3·1]壬-7-醇溶液。然後，逐滴加入4.5毫莫 耳的偶氮二羧酸二異丙酯，且在室溫下攪拌該混合物5小 時。加入飽和的碳酸氳鈉溶液，分離該些相及以二氯甲烷（2χ) 來萃取水相。以硫酸鈉乾燥及蒸發該結合的有機相。將殘 餘物溶解在35毫升的甲醇中，且在加入17毫莫耳的碳酸 鉀後，於室溫下攪拌5小時。蒸發該反應混合物及將殘餘 物混於二氯甲烷中。加入飽和的氣化銨溶液，分離該些相 及以二氣曱烷（2χ)來萃取水相。以硫酸鈉乾燥及蒸發該結 :的有機才目。利用急驟層才斤法（Si〇2 _)從殘餘物獲得該標 題化合物，其可由Rf鑑別出。 二曱 壬 _7·醇 在-20t：下’將L89毫莫耳在2毫升的四氫〇夫〇南中之9,9_ =甲氧基-3-氧雜雙環[3.3]]壬·7_酮溶液逐滴加入至368 宅莫耳在4·5毫升的四氫°夫喃中之氫化㈣懸浮液。在-2(TC 下攪拌該反應混合物40小時。然後，相繼地小心加入i44 66 200804371 微升的水、144微升5M的NaOH及432微升的水，且在 室溫下攪拌該混合物25分鐘。讓該反應混合物過濾過亥 孚洛及蒸發。利用急驟層析法（si〇2 60F)從殘餘物獲得該標 題化合物，其可由Rf鑑別出。 〇^1^^_氧基-3_氣雜彆環『3.3.11壬-7-酮 在氧環境中，將6毫莫耳的（7内H9,9-二曱氧基-3-氧 雜雙環[3.3.1]壬—7-基）苯基甲酮，加入至6.7毫莫耳在25 宅升的第三丁醇與1〇〇毫升的六曱基磷酸三醯胺中之第三 丁氧化卸混合物。在室溫下攪拌該反應混合物3〇分鐘及 將其傾入冰水中。以苯/四氫呋喃（3χ)來萃取。以鹽水來清 洗結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析 法（Si02 60F)攸殘餘物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別 出。 f)LZ一内）-(9,9-二甲氧卷-3·氧雜等举「3 311早·7_基）笨基 甲酮（methanone) 將1笔莫耳在20¾升的甲醇中之（7内）_7_苄醯基_3_氧 雜雙環[3.3.1]壬_9-酮溶液與丨毫升的濃h2S〇4混合，且在 t史達克（D_-Stark)裝置中迴流3小時。將該反應溶液 冷卻至室溫及濃縮。以氣仿(3χ)來萃取殘餘物。以碳酸氫 鈉溶液來清洗結合的有機相’以硫酸納乾燥及蒸發其。利 用急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可 由Rf鑑別出。

將 140毫克的甲苯磺醯基氣加入至 50毫莫耳的四氫哌 67 200804371 喃-4-酮[29943-42-8]與11毫升的吼咯啶在5〇毫升之苯中 的溶液’且在>丁 -史達克裝置中迴流該反應混合物3小時。 將该反應〉谷液冷卻至室溫及蒸發。將殘餘物溶解在2 〇 〇毫 升的乙腈與60耄莫耳的三乙基胺中，且在加入毫莫耳 於100毫升的乙腈中之2-苄醯基-1，3-二氯丙烷[39192-57-9] 溶液後，在室溫下攪拌2小時。以水來中止該反應混合物， 攪拌1小時及蒸發。將殘餘物與水混合及以氣仿（2χ)萃取。 以2Μ的HC1及1Μ之碳酸氫鈉溶液來清洗結合的有機相， 以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析法（Si〇2 6〇F)從殘餘 物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。

基胺 類似於建構單元NNNN，從（7内）-9,9-二甲氧美3 一 雜雙環[3.3,1]壬-7-醇（建構單元NNNNd)來製備伊、題化人 物。 RRRR (四氫呋喃-3-某、甲某脸 類似於建構單元vvv，從（四氫呋喃_3(s)_美）甲户 [124391-75-9]來製備標題化合物。 ▲ SSSS 四氫呋喃-3(R)_某、甲某脸 類似於建構單元VVV，從（四氫呋嗔_3_美）甲户 [124506-3 1-6]來製備標題化合物。 TTTT 四氫派喃-3(R)_基）甲基胺 類似於建構單元NNNN，從四氫哌喃-3(s)-酿 〇&1^31(161^(16)[141822-85-7]來製備標題化合物。 68 200804371 UUUU c-(四氫哌喃-3(S)-基）曱基胺 類似於建構單元NNNN，從四氫哌喃-3(R)_醛 (carbaldehyde)[143 81〇_l〇_〇]來製備標題化合物。 XXXX (順）-5_甲氣基四氫旅喃基胺 類似於建構單元DDDD，從（順）-5-曱氧基-四氫哌喃-3-竣酸來製備標題化合物。 如下製備該起始物質·· 甲氣基四氫哌喃-3-羧酸 將10.55毫莫耳在45毫升的甲醇中之（順）-5-曱氧基四 氫派喃-3-羧酸甲酯溶液與45毫升1M的LiOH混合，且在 室溫下攪拌一小時。蒸發該反應混合物，並將殘餘物混於 二氣甲烷中。以2M的HC1將pH調整至2，分離該些相且 以二氯甲烷（2x)來萃取水相。以硫酸鈉乾燥及蒸發該結合 的有機相。可由Rf從該殘餘物中鑑別出該粗產物標題化 合物。 )-5-甲氳基四氫哌喃_3_羧酸甲酷 將15毫升50%的NaOH、367毫克的溴化苄基三乙基 銨及0.95毫升的硫酸二甲酯，加入至1〇5克在3〇毫升之 甲苯中的（順）-5-羥基四氫哌喃-3_羧酸甲酯溶液。在室溫下 攪拌該二相混合物18小時。加入另外丨毫升的硫酸二甲 酉曰在至/凰下授拌该混合物另外6小時，然後以水及醋酸 乙酯來稀釋，且在室溫下攪拌2〇分鐘。分離該些相及以 醋酸乙酯來萃取水相。以鹽水來清洗該結合的有機相，以 硫酸鈉乾燥及蒸發其。可由Rf從該殘餘物中鑑別出該粗 69 200804371 產物標題化合物。 羥基四一氫哌喃-3-羧酸甲酯 在〇°C下，將過量在二乙基醚中的重氮曱烷溶液（大約 0·4Μ)加入至23毫莫耳在300毫升之甲醇中的（順）_5-羥基 四氫哌喃-3-羧酸溶液。在下攪拌該混合物2小時，然 後，以硫酸鎂來中止反應，過濾及蒸發。由Rf鑑別出該 粗產物標題化合物。 d) (順）-5-羥基四_氫哌喃_3_羧酸 以0.1M的NaOH，將25.5毫莫耳在5〇〇毫升的甲醇 中之（順）-3,6-二氧雜雙環[321]辛_7_酮溶液的pH調整至 9。在固定pH下攪拌該溶液，直到轉換完全，且在甲醇蒸 發掉之前以〇·1Μ的HC1將pH調整至6.5。可利用離子交 換色層分析法（安柏萊特（Amberlite)XAD-2樹脂），由Rf從 水溶液中鑑別出該標題化合物。 e) (順二里^雙環[3 211辛-7__ 及 (反）_5二.羥基四1哌喃-3-羧酸甲酯 將39¾莫耳在5〇〇毫升的甲醇中之5_側氧四氫派喃-3-魏酸甲酯[127956-19-8]溶液冷卻至〇°c，及逐部分加入50 毫莫耳的硼氫化鈉。在〇。〇下攪拌該溶液3小時及以水來 中止反應。以醋酸中和且加入水及第三丁基曱基醚。分離 該些相，並以第三丁基曱基醚（2x)來萃取水相。以鹽水來 清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層 析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由Rf鑑 200804371 別出。 YYYY (反）_5_甲氣某四氤哌喃-3-基胺 類似於建構單元DDDD，從（反）-5-甲氧基-四氫哌喃-3- 羧酸來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： a) @ )-5-甲氫某四氫哌喃-3-羧酸 類似於建構單元XXXXa，從（反）_5_曱氧基四氫哌喃_3_ 羧酸甲酯來製備標題化合物。 b) @ )-5-甲氧基四氫哌喃-3-羧酸甲酯 類似於建構單元XXXXb ,從（反）_5_羥基四氫哌喃-3_ 羧酸曱酯（建構單元XXXXe)來製備標題化合物。 ZZZZ 曱氧基四氪哌喃_3_基）甲某胺 類似於建構單元VVV，從（順）_(5_曱氧基四氫哌喃_3_ 基）甲醇來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： 類似於建構單元FFFFb，從（順）_5_甲氧基四氫哌喃_3_ 叛酸甲自旨（建構單元XXXXb)來製備標題化合物。 AAAAA 氧1^氫哌喃_3_甚、甲其胗 類似於建構單元ZZZZ ’從（反）_5-曱氧基四氫哌喃_3_ 竣酸甲Μ建構單元YYYYb)來製備標題化合物。 BBBBB 庚烷（0xeDanv3-其眩 類似於建構單元XXXX， 幾酸甲酯來製備標題化合物 從（順）_5_甲氧基氧雜環庚燒 71 200804371 如下製備該起始物質： 類似於建構單元XXXXb_d，從（頻i，7_ [4·2.1]壬-8-酮來製備標題化合物。 ， Μ 氧雜雙環 b)(順)-3,7' 及

Aj-5-幾羧酴 類似於建構單元XXXXe，從 傾乳乳雜環庚嫁1 & 酸甲醋Π2756-13_2]來製備標題化合物。 衣庚烷_3_竣 ccccc 類似於建構單元γγγγ，從（反）_5_甲氧美 3-羧酸甲酯來製備標題化合物。 土 ^ 、元β 如下製備該起始物質·· 、，類似於建構單元XXXXb，從⑷句^氧雜環庚烧I 竣酸甲醋（建構單元BBBBBb)來製備標題化合物。 卿DD值^基)甲基胺 "類似於建構單szzzz，從（順）_5_甲氧基氧雜環庚烷I 羧酸甲S旨（建構單it BBBBBa)來製備標題化合物。 FFFFF 袞庚烷_4_篡脸 將2·8毫莫耳的氰硼氫化鈉、2.8毫莫耳的醋酸銨及530 耄克的4A分子篩加入至2·8毫莫耳在n毫升之甲醇中的 6(R)_甲氧基氧雜環庚烷_4_酮溶液。攪拌該反應混合物18 小時’且加入濃HC1直到pH降至低於3及白色沉澱物變 72 200804371 成可見。濃縮該混合物，且在加入水 來萃取。以一。H將水相之：調:至： 氣甲烧叫萃取。以水來清洗結合的有機相，以硫酸純 ==其。利用急驟層析法（Si〇26()F)從殘餘物獲得該標 通化合物，其可由Rf鑑別出。 如下製備該起始物質·· 氧基氣雜璟庵校.-夂， 類似於建構單元JJJJb，從3(R)_甲氧基 環庚烷來製備標題化合物。 土氣雜 亞甲基氲 類似於建構單元xxxxb，從弘羥基_5_亞甲美β 庚烷[138907-09-2]來製備標題化合物。 ”襄 GGGGG 惠基氧雜環庵饺d-旱^ 類似於建構單元FFFFF，從6_羥基氧雜環 [120741_87·9]來製備標題化合物。 元綱

HHHHH 類似於建構單元vvv，從（4(吵甲氧基四 基）甲醇來製備標題化合物。 ^2(叫 如下製備該起始物質： 氫呋喃-2(R)-基）甲醇 類似於建構單元cccc，從4(R)_甲氧基四氫 羧酸甲酯來製備標題化合物。 南-2(R) 氫呋喃·2Γΐη-羧酸甲酯 類似於建構單元XXXXb，從4(R)_經基四氣咬喃-取) 73 200804371 羧酸曱酯來製備標題化合物。 c)i(R)_羥基四氡呋喃羧酸 類似於建構單元NNNNc，從4(S)-羥基四氫呋喃-2(R)-緩酸曱g旨[22〇8_93-7]來製備標題化合物。 11111匕：(4(s)-甲氧基四氤呋喃-2(RV基）甲基胺 類似於建構單元HHHHH，從4(S)-羥基四氫呋喃_2(R)_ 羧酸曱醋[2208-93_7]來製備標題化合物。 JJJJJ g^i4(R)_甲基四去咗-2iSV基）甲基胺 類似於建構單元HHHHH，從4(R)-羥基四氫呋喃-2(S)-羧酸曱醋[22〇9-10-1]來製備標題化合物。 KKKKK £：(4(S)_甲氧基四氤σ去喃_2(SV基）曱基胺 類似於建構單元HHHHH，從4(S)_羥基四氫呋喃-2(S)-羧酸甲酯[2209-09-08]來製備標題化合物。 LLLLL 〇8,211，48)-7_氧雜勢璜「2.2.11庚-2-基胺 類似於建構單元DDDD，從（lS，2R，4S)-7·氧雜雙環 [2.2.1]庚烧-2-羧酸來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： a)(l g?H4S)-7-氧雜雙環『2 2 η庵悅_2_羧酸 在室溫下，於0_15〇克的Pd/C 1〇%存在下，氫化1毫 莫耳在30毫升的乙醇中之〇s，2R，4S)-7-氧雜雙環[2·2·1]庚 -5_烯-2-羧酸[185 840-1 5-7]溶液，直到轉換完全。利用過濾 來淨化该反應混合物及蒸發渡出液。利用急驟層析法（8丨〇2 6 0 F)從殘餘物獲得該標題化合物。 MMMMM 二7-氧雜譬環「2.2.11 庚-2-基胺 74 200804371 類似於建構單元LLLLL，從（lR，2S，4R)-7-氧雜雙環 [2.2.1] 庚-5-烯-2-羧酸來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： a)LLg^jg^R)_7_氧雜雙環丨2·2·η庵-5-烯-2-羧酸 將1毫莫耳在5毫升的Ν，Ν_二甲基甲醯胺中之 (lR，2R)-2-(萘-2-磺醯基）環己基酯（外）_(111，28,4尺)-7_氧雜 雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯溶液與2毫莫耳的氫氧化鉀混 合’且在60。(：下攪拌17小時。將該反應混合物冷卻至室 溫’且在加入1Μ的檸檬酸溶液後，以第三丁基甲基峻（3X) 卒取。以冷水及冷鹽水來清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾 爍及在室溫下蒸發其。利用急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物 獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 NNNNN江尺，2以,4幻_7-氧雜雙環[2.2.11庚_2-篡脸 類似於建構單元LLLLL，從（lR，2R，4R)-7-氧雜雙環 [2·2·1]庚-5-烯-2-羧酸[90760-55-7]來製備標題化合物。 〇〇〇〇〇 〇8,28,48)-7-氣雜譬環「2.2.11庚-2_篡脸 類似於建構單元LLLLL，從（lS，2S，4S)-7-氧雜雙環 [2.2.1] 庚-5-烯-2-羧酸[90760-5 6-8]來製備標題化合物。 PPPPP 2-氧雜雙環「2.2.11庵-6-某脸 類似於建構單元NNNN，從2_氧雜雙環[2.2.1]庚-6-_ [34108-25-3]來製備標題化合物。 QQQQQ〔外）-(2,5_二氣雜蝼環『4·1·01庚-7-某、脸 類似於建構單元DDDD，從（外）-2,5-二氧雜雙環[4.1.0] 庚烷-7-羧酸[60170-70-9]來製備標題化合物。 75 200804371 RRRRR (外）:仏5-二氧雜雙環『4·1·01庵基甲某、見 類似於建構單元BBBB，從（外）-2,5-二氧雜雙環[41，〇] 庚烧-7·叛酸乙酯[60170-67·4]來製備標題化合物。 SSSSS HIM )-1-(3-氣雜雙環[3.1.0己基甲篡脸 類似於描述在建構單元BBBB及MMMM中的方法， 從（順）-3-氧雜雙環[3.1 ·〇]己烷-2-羧酸甲酯來製備標題化合 物0 如下製備該起始物質： 氧雜雙環「3·ι·〇ΐΡ,烷-2-羧酸甲農 類似於建構單元XXXXc，從（順）_3_氧雜_雙環[3丄〇] 己烷-2-羧酸來製備標題化合物。 雙環『3.1.〇1己烷-2-羧酸 類似於建構單元FFFF，從（順）-3_氧雜-雙環[31〇]己 浼-2-甲醇[85194-16-7]來製備標題化合物。 丁TTTT 氫哌喃-4-基）環丙某]^ 、，類似於建構單元DDDD，從1-(四氫哌喃_4_基）環丙烷 竣酸來製備標題化合物。 如下製備該起始物質： 基）環丙烷鉍醢 類似於建構單元FFFFd，從1_(四氫哌喃·4_基）環丙烷 竣酸乙酯來製備標題化合物。 基）環丙烷潋酴λ酷_ t在 C下將6.83¾莫耳的鋰二異丙基醢胺（2M在四 虱呋喃中)逐滴加入至5.69毫莫耳在1〇毫升之四氫呋喃中 76 200804371 的四氫哌喃醋酸乙酯[103260_44-2]溶液。在-78°C下搜掉兮 混合物1 5分鐘及加入7.39毫莫耳的二溴乙烷。將該反應 混合物升溫至〇它超過1 5分鐘，然後將其再次冷卻至_ 78C。再次，將6.83毫莫耳的鋰二異丙基醯胺（2M在四氫 呋喃中）逐滴加入至該反應混合物。將其升溫至室溫達2小 時及以1M的HC1來中止反應。分離該些相及以第三丁基 甲基醚（2x)來卒取水相。以鹽水來清洗結合的有機相，以 硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析法（Si〇2 6〇F)從殘餘物 獲得該標題化合物，其可由以鑑別出。 UUUUU U1·(四氫哌喃-心某）環丙某1甲其忤 類似於建構單元BBBB，從卜（四氫_哌痛_4_基）環丙烷 羧酸乙酯（建構單元TTTTTb)來製備標題化合物。

v v v V V 類似於建構單元BBBB，從2-甲其γ本 攸ζ 四虱派喃_‘基） 丙酸乙酯[865156-84-9]來製備標題化合物。

WWWWW 類似於建構單元BBBB，從-翁/卜 攸一鼠（四氫哌喃-4-基）醋g参 甲醋來製備標題化合物。 $ 夂 如下製備該起始物質··

類似於建構單元XXXXe 酸來製備標題化合物。 從二氟（四氫-哌喃-4·基）醋

將0.774毫莫耳在4毫升 的四氫呋喃中之 77 200804371 2,2 一氟-2-(四氫旅喃基）乙基_硫炫基（suiphanyi)]^ σ定溶 液與3.096毫莫耳硝酸銀溶液（在4毫升的水中）混合。將 該混濁的混合物加熱至迴流3小時。將該反應混合物冷卻 至室脈及過濾過亥孚洛。以5〇%強度的碳酸氫鈉溶液，將 該濾出液之pH調整至9_丨〇且以二乙基醚清洗。隨後，以 5 0%強度的HJO4將水相之pH調整至i及以二氣甲烷萃 取。以硫酸鈉乾煉及蒸發該結合的有機相。從殘餘物獲得 該標題化合物，如為一黃色固體。 二氯氟_2_(四氫哌喃_4_基）乙某鈽校基·! 外匕唆 在室溫下’將2.422毫莫耳的n，N，-二環已基碳化二醯 亞胺’無光加入至2.422毫莫耳的四氫哌喃-4-羧酸[5337- 03-1]與2.422毫莫耳的羥基硫嘧啶酮[1121-31_9]在5毫升 之二氯甲烧中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物3小時。 將其過濾過亥孚洛及無光蒸發濾出液。將該黃色殘餘物溶 解在4毫升的乙腈中，將該溶液冷卻至〇。〇及加入24 22毫 莫耳之1，1·二氣-2,2-二氟乙烯[79-35-6]。在光影響（3〇〇瓦 太陽燈）下，於-l〇°C下攪拌該反應混合物2·5小時。蒸發其。 利用迅速層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，如 為一淡黃色油。Rf=〇.26(EtOAc/庚烷 1 : 1) ; Rt=4.25(梯度 I)。 " XXXXX Lig /反，外V3 -曱氣基雙環「3.1.01己-6-基t 類似於描述在用於建構單元XXXXe、NNNNb及建構 單元BBBB的方法，從（外）_(1R，5S，6R)_3側氧_雙環[31〇] 78 200804371 己烷-6-羧酸甲酯[24137-53-9]來製備標題化合物。 範例化合物1ZZ至1PPPPP與下式相符合··

其中R1與上述指出的基團1相符合，且在每個範例化 合物122至1FFFFFF中之NHR5與上述提及的基團^至 FFFFFF之一相符合。由*識別的原子為鍵結位置。因此， 進一步實例2ZZ至55FFFFFF為式（11)的範例化合物，其中 對所提供的基18 ri(上述提及之定義物丨_55)來說，該基團 NHR可假叹為全部上述提及的定義物（a至。因 此貝例49VFFF與化合物5-胺基_4_羥基_2_異丙基_7_[3_(3- 甲氧基丙基）-7-甲基咪唑并[1，2_a]u比啶_6_基甲基]_8_甲基_ N[(S)l(四氫呋喃_2_基）甲基]壬醯胺相符合。可使用類似 方、洋、、田祂述在下列的製備方法來獲得剩餘的化合物1ZZ至 55FFFFFF °

實例49FFF

1基）曱基] 79 200804371 類似於方法F，該標題化合物可由Rf鑑別出’其來自 0.510克之碳酸4 -疊氮基-5-經基-2-異丙基-曱氧基 丙基）-7甲基咪唑并[l，2-a]吼啶-6-基]-8-甲基"-{[(S)-1·(四 氫呋喃-2-基）甲基]胺甲醯基}壬基第三丁酯。 如下製備該起始物質： a) jH变4-悬氤基-5·羥基-2·異丙基-1-『3-(3_曱氧基色 基）-7_甲基咪崦莽fl，2-al吡啶-6-基1-8甲基-7-{『（S)-l_(四氬_ 呋喃-2-某）甲某1胺甲醯基丨壬基第三丁酯 類似於方法B，從〇·500克的碳酸2-[2 -疊氮基- 2-(4-異丙基-5-侧氧四氮咬喃-2-基）乙基]-l-[3-(3-甲取i基丙基）-7 -甲基1^ σ坐并[1，2 - a ] 0比°定-6 -基]-3 -曱基丁基第二丁 S曰與 0.3456克之c-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）]甲基胺（實例FFF)獲 得該標題化合物，如為一米黃色泡床狀物質。Rf=0·5 1 (二 氣甲烷-甲醇-25%濃氨，200 : 20 ·· 1) ; Rt=4.28(梯度 I)。 b) jH2-|~2_疊氮基-2-(4-異丙基-5·側氳四氤呋喃-2-基） 基卜1-『3_(3-甲氧某丙基）_7_曱基口米〇坐共比咬-ό- 基]_3_甲Aj基第三丁酯 類似於方法A，從2.0克的5-(1_疊氮基-3-{羥基-[3-(3-甲氧基丙基）-7-曱基咪唑并[l，2-ap比啶-6-基]曱基}-4-曱基 戊基）-3-異丙基二氫呋喃-2-酮獲得該標題化合物，如為一 黃色泡沫狀物質。Rf=0.28(二氯甲烷·甲醇-25%濃氨，200 : 1〇 : 1) ; Rt=4.93(梯度 I)。 C)M1^疊氮某-3-(羥基-[3-(3-甲氣某丙某V7_甲基咪唑 丑一基1甲姜}+甲基戊基）-3-異丙基二氫呋喃- 200804371 2-酮 類似於方法I，從1 〇吞的&、白 〇克的6·〉臭-3-(3-甲氧基丙基）-7_甲 基咪唑并[l，2_ap比啶（建構單元 傅早兀49)獲得該標題化合物，如 為一黃色樹脂。Rf=0.06(二氣甲焓田^ ^ V乳甲甲醇-2 5%濃氨，200: 10 :

1) ; Rt=4.10(梯度 I)。 實例48FFFF

壬醯胺 類似於方法E ’從〇·5毫莫耳的[1-{2-[3-氰基-1-(3-甲 氧基丙基）-1H_°弓卜朵_6·基甲基]-3_甲基丁基}-4-((RH6-氧雜 螺[2.5]辛-1-基）胺甲醯基）_2_經基_5_甲基己基]胺基曱酸第 三丁酯獲得來標題化合物，其可由以鑑別出。 如下製備該起始物質：

3-ΐ基丁基上土丄氧雜螺「2.51辛-1-基）胺曱醯某V2-羥 基-5-甲基已基〗胺基曱酴第三丁酉旨 將1毫莫耳在15毫升的二氯甲烷中之（4-((R)-(6-氧雜 螺[2·5]辛-1·基）胺甲醯基）-2-羥基-1-{2-[1-(3-甲氧基丙基）-ΙΗ-吲哚-6-基甲基]_3_甲基丁基}-5-甲基己基）胺基甲酸第三 200804371 丁酯溶液與1.5毫莫耳之異氰酸氣磺醯酯混合，並在室溫 下攪拌16小時。加入2毫升的N，N-二甲基甲醯胺，再次 攪拌該反應混合物2小時。以水來中止反應及充分攪拌該 ‘浮液1 〇为知。將其傾入1Μ的碳酸氫鈉溶液及以醋酸乙 醋（3χ)來萃取。以鹽水來清洗結合的有機相，以硫酸鈉乾 秌及療發其。利用急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標 題化合物，其可由Rf鑑別出。 雜螺『2.51辛-1·基）胺甲醯某）_2_麵篡- 吲哚-6·某甲基1-3-甲篡丁基}-5_甲 基己基）胺基甲酸第三丁酯 類似於方法B，從0.6毫莫耳的{1-(心異丙基_5_側氧 四氫呋喃-2-基）-3-[1_(3_甲氧基丙基）_1^吲哚_6_基甲基]_‘ 甲基戊基}胺基甲酸第三丁酯與12毫莫耳的（R)_(6_氧雜螺 [2.5]辛_1_基）胺（實例fFFF)獲得該標題化合物，其可由Rf 鑑別出。 丙基_5_侧氧四氤呋喃-2-基）-3·Π-Π_曱氣基丙 基甲基ι_4_甲基戊基}胺基甲酸第三丁酯 類似於方法D，從2.5毫莫耳的5-{1-胺基-3-[1-(3-甲 氧基丙基）-1Η-吲哚-6-基甲基]-4-甲基戊基卜3-異丙基二氫 咬喃-2-顯1獲得該標題化合物，其可由鑑別出。 基-3-Π-(3-曱氣基丙某V1H-吲哚-6-某甲基卜 U···基戊異丙基二氤呋喃_2_酮 類似於方法F，反應6.27克的碳酸2-[2_疊氮基-2-(4-異丙基側氧四氫呋喃-2-基）乙基]-1-[1-(3·甲氧基丙基）· 82 200804371 則哚心基]_3_甲基丁基甲醋。所獲得的標題化合 一黃色油；Rt==4.39(梯度I)。 … 聲氮基_2〇二^側氧四氫呋^ 基 1-3-甲基 類似於方法G，從7.1克的Μ —疊氮基-3.基- 甲乳基丙基）-1H-十朵冬基]甲基卜4_甲基戊基）_3_異丙基 一虱呋喃-2-酮獲得該標題化合

Rf=〇.24(Et〇Ac t · η· D 汽色油。 C-庚烷 1 · 1)，Rt==24 2〇(梯度⑴。 類似於方法…從⑽克的6U_(3•甲氧基丙基)_ιη t朵（建構單Α 5)獲得該標題化合物，

W5(EtOAc_庚燒，1:1);Rt=23〇6(梯度n)。、色油 實例46BBBB

•胺基-7. •3

㈣基^iLl^x^雜㈣ 己-6-基基）壬醯胺 ” 類似於方法E，反應0.3毫莫耳的[ -* # ， LH2_[8-氣 _3-(3-甲 氧基丙基）口米唾并- 6-基甲其]。 T基卜夂甲基丁基卜2-羥 基-5-曱基氧雜雙環 ^LJ.l〇]己 _6·基）]甲基_ 83 200804371 胺曱酸基）己基1脸I田 版基甲酸第三丁酯。該標題化合物可由其

Rf來鑑別出。 如下製備該起始物質： 丙基）哚唑并n,5_al吡嘧-6-基甲基甲篡-4,（（外 甲醯篡、己基1胺基甲酸第三丁 類似於方法B ’從0·6毫莫耳的[3-[8-氯-3-(3-曱氧基 丙基）咪唑并[l，5-a]吡啶_6•基曱基卜卜（扣異丙基_5_側氧四 氫呋喃-2-基）-4-甲基戊基]胺基甲酸第三丁酯與3〇毫莫耳 的（外）_0_[1-(3_氧雜雙環[31 〇]己冬基）]甲基胺（實例bbbb) 獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 匕）117「8-氣-3_(3_甲氧基丙基）喷1?坐并「1，5_狂1〇比0定_6-基1^ 1]-W4_l_丙基-5-倒i四氫呋喃_2_基）_4_曱基戍胺某甲 酸第三丁酯 將氫化三丁基錫（1.32毫莫耳）加入至ι·〇ΐ5毫莫耳的 〇_{2·[2-第三丁氧基羰基胺基-2-(4-異丙基-5-側氧四氳呋喃 -2-基）乙基]-l-[8 -氯- 3-(3 -甲氧基丙基）味。坐并[i，5_a]。比。定- 6-基]-3 -甲基丁基} 口米唾-1-硫代竣酸醋（carb〇thi〇ate)與0· 162 毫莫耳的2,2’-偶氮異丁腈在15毫升之甲苯中的除氣溶液。 將該燒瓶放置在已預熱至120°C的油浴中，且在迴流下授 拌該反應溶液3小時。然後，將該反應混合物冷卻至室溫， 以醋酸乙酯稀釋及以〇·1Μ的HC1及鹽水來清洗，以硫酸 鈉乾燥及蒸發其。利用急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得 84 200804371 該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 c) 0-{2_[2_第三丁氧基幾基胺基_2_(4_異丙1_5_側華四 氳吱喃-2-基）乙基1_1-『8 -氣- 3- (3 -曱氧基丙基）p来ρ坐并p 叫 外匕咬-6 -基1 - 3 -甲基丁基丨味p坐-1 -硫代幾酸g旨 將1.52毫莫耳的[3-{[8-氯-3-(3-甲氧基丙基坐并 [1，5-&]11比°疋-6-基]經甲基}-1-(4-異丙基-5_側氧四氫11夫喃_2-基）-4 -曱基戊基]胺基甲酸第三丁_、5.41毫莫耳的1 ι，_石个 羰基二咪唑及〇· 15毫莫耳的4-二甲基胺基吡啶在5毫升之 四氫呋喃中的溶液加熱至迴流3小時。加入另一部分的i i， 硫羰基-二咪唑（1 ·6毫莫耳），然後將該混合物加熱至迴流 另外3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酿來 稀釋，以鹽水來清洗，以硫酸鈉乾燥及蒸發其。利用急驟 層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由 鑑別出。 d) Il-{[8_:氯：Μ·3_甲氧基丙基）口米唑并『1,5叫外l·. 起棊甲基}-1-(4__異内基_5_侧氧四氧呋喃_2_某八4_甲^^^ 胺基曱酸第三丁酯

將2.72宅莫耳的5-(1-疊氮基_3-{[8_氣- 3-(3 -甲氧基丙 基）咪唑并[l，5-a]吼啶-6-基]羥甲基卜4_甲基戊基）_3_異丙美 二氫呋喃-2-酮在15毫升之四氫-呋喃中的溶液，與3,2料 毫莫耳之三苯基膦及0.064毫升的水混合。在室溫下攪拌 該反應溶液1 6小時。加入水（〇·4〇毫升），然後，將該反應 混合物加熱至迴流8小時。將該反應混合物冷卻至室溫: 以第三丁基甲基醚（1〇〇毫升）稀釋及以鹽水（5〇毫升）清H 85 200804371 以硫酸納乾燥及蒸發其。將該殘餘物溶解在2 0毫升的四 氫咬喃中，與4.08毫莫耳的漢妮格氏（Hunig’s)驗及3.264 宅莫耳的二碳酸第三丁 S旨混合，且遺留在室溫下靜置12 小時。以第三丁基甲基醚（50毫升）來稀釋該反應溶液且以 〇·1Μ的HC1及鹽水來清洗，以硫酸鈉乾燥及蒸發。利用 急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該標題化合物，其可由 Rf鑑別出。 e)lziir.叠氮基-3_{『8-氯甲氣某而篡、咗0企

類似於方法I，反應7.1 1毫莫耳的 6-溴-8-氣甲 氧基丙基）咪唑并n，2-a]吡啶（實例46)。由Rf鑑別出為嗜 標題化合物。 ^'

實例33JJJ

如下製備該起始物質： 86 200804371 &){2-經基-1-{2-[~2-(4-曱氧基丁基）-6-甲基-1-氧幕1?七17定_ 4_基甲基1-3 -甲基丁基}-5-甲基-4-「（四氫哌嘀-4-基甲基)胺 曱醯基1己基丨胺某甲醯第三丁酯 將1毫莫耳在30毫升的二氯曱烷中之{2-羥基-1^2-[2-(4 -甲氧基丁基）_6_甲基吼咬-4-基甲基]-3·甲基丁基卜5_ 甲基-4-[(四氫哌喃-4-基甲基）胺甲醯基]己基}胺基曱酸第三 丁酯溶液，與2毫莫耳的間-氣過苯甲酸混合，且在室溫下 攪拌2小時。將其傾入iM的NaOH中及以第三丁基曱基 醚（3x)萃取。以水及鹽水來清洗結合的有機相，以硫酸鈉 乾综及蒸發其。利用急驟層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得該 標題化合物，其可由Rf鑑別出。 甲氧基丁某V6-甲基吡啶-4_某甲^ 基]_3·甲基ϋ基卜5_甲基-4_『（四氫哌喃_4_某甲某）胺甲醯篡』 己基丨胺基甲酸第三丁酯 類似於方法Β ’從〇·6毫莫耳的{1_(4_異丙基_5_側氧 四氫呋喃-2-基）-3-[2-(4-甲氧基丁基）_6•曱基吡啶基甲 基]-4-甲基戊基}胺基甲酸第三丁酯與6〇毫莫耳的四氫哌 喃-4-基甲基胺（實例jjj)獲得該標題化合物，其可由Rf. 別出。 基-5-側羞jg氫呋喃-2_其134244-甲氣^ 工基基fi}_4_甲i戊基}胺某甲酸第三丁^ S旨 類似於方法D，從2.5毫莫耳的5-{1-胺基-3-[2-(4-甲 氧基丁基）-6-甲基吼啶_4_基甲基]_4_甲基戊基}_3_異丙基_ 87 200804371 二氫呋喃-2-酮獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別出。 胺基-342-(4-甲氮篡丁基V6-曱基吡啶 基1-4-甲基戊基}_3_異丙基二氤咬喊-2-嗣 類似於方法F，從3.1毫莫耳的醋酸2_[2_疊氮基-2-(4-異丙基-5_側氧四氫呋喃-2-基）乙基]-ΐ_[2·(4·甲氧基丁基 6-甲基吼唆-4-基]-3-甲基丁基甲氧基酯獲得該標題化合 物，其可由Rf鑑別出。 氮基_2-(4_異丙基-5-側氧四氫咭喃 基卜6-甲某吡啶-4-某y3-甲其工^ 曱氧基酯 類似於方法G，從3·5毫莫耳的5_(1_疊氮基_3_{羥基_ [2-(4-甲氧基丁基）_6_甲基σ比啶_4_基]甲基卜仁甲基戊基）_3_ 異丙基二氫呋喃_2_酮獲得該標題化合物，其可由Rf鑑別 出。 )-6-甲某吡咭_ 丙基二 i.咭咗^ 類似於方法！，從26毫莫耳的4_漠_2♦甲氧基丁基）_ 6-甲基^(建構單元32)獲得該標題化合物，其可由^鑑 別出。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 益 88

Claims (1)

1. 200804371 十、申請專利範圍： 1· 一種下式之化合物

   X 為-CH2-; R1為單至四取代的單或雙環且具有1至4個氮原子之 不飽和雜環基團，其中該基團的取代基彼此各自獨立地選 自於由下列所組成之族群：乙脒基-Ci 6烷基、3_乙醯胺基 甲基吼咯啶基、醯基_Ci_6烷氧基_Ci 6烷基、（N_醯基）_cK6 少元氧基-Cw烧基-胺基、c1<>6烧醯基、cv6烧醯基氧基、c^ 6烯基、Cw烯基氧基、c2_6烯基氧基-CV6烷基、CV6烷氧 基、CN6烷氧基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-Cw烷氧基-CK6 燒基、Cw烷氧基-Cw烷基、（N-Cw烷氧基）-cv6烷基胺 基鑛基-CN6烷氧基、（N-C^烷氧基hCu烷基-胺基羰基 烧基、Cw烷氧基-Cw烷基胺甲醯基、烷氧基-Cw燒 基羰基、C!·6烷氧基-C^6烷基羰基胺基、I-Cu烷氧基 1-6 烧基咪唑-2-基、2-CN6烷氧基-Cw烷基-4-側氧（0X0)咪唑-L 基、3-Ci·6烷氧基-Cw烷基吡咯啶基、烷氧基_c 1-6 烷基-四唑-5-基、5-Cu烷氧基_Ci_6烷基四唑-i_基、cK6貌 氧基胺基羰基-Cw烷氧基、Ci6烷氧基胺基羰烷基、 c〗_6烷氧基羰基、cN0烷氧基羰基_Ci·6烷氧基、ci 6烷氧基 89 200804371 羰基-CN6烷基、Cw烷氧基羰基胺基、Cw烷氧基羰基胺 基-C^烷氧基、烷氧基羰基胺基烷基、Cw烷基、 (N-cv6烷基）-CV6烷氧基-〇ν6烷基胺曱醯基、（N-cv6烷 基）_Cl 6烷氧基/^烷基羰基胺基、（n-cv6烷基）-cv6烷氧 基羰基胺基、（N-Ci.6烷基）-CG_6烷基羰基胺基-Ci.6烷氧基、 (N-Cw烧基）-C〇_6烧基魏基胺基·Ί_6烧基、（N-Cu烧基）-Cb6 烧基績酸基胺基-Cw烧氧基、（N-Cu烧基）-CV6烧基續醯 基胺基-Cw院基、C!_6烧基肺基、Cu烧基胺基、《"C J .6 烷基胺基、c!_6烷基胺基-c2_6烷氧基、二_(^.6烷基胺基-c2_6 烷氧基、Cw烷基胺基-Cw烷基、烷基胺基羰基、<^_6 烷基胺基羰基-Ci.6烷氧基、二-Cw烷基胺基羰基-Cw烷氧 基、cv6烧基胺基幾基-C!_6烧氧基-Cw烧基、c1-6烧基胺 基羰基-c^烷基、cv6烷基胺基羰基胺基-c^烷氧基、<^· 6烧基胺基幾基胺基-Cw烧基、二-Cw烧基胺基幾基-C1-6 烷基、二_CN6烷基胺基-Cw烷基、Cw烷基胺甲醯基、二-Cp6烷基胺甲醯基、cG.6烷基羰基-胺基、cG_6烷基羰基胺 基-Cw烷氧基、cG_6烷基羰基胺基-Cw烷基、cv6烷基-羰 基氧基-C^烷氧基、CN6烷基羰基氧基-Cw烷基、Cm伸 烧基（alkylene)二氧基、CN6烧基-績醯基、CN6烧基續醯基 -ίν6烧氧基、cv6烧基橫醯基烧基、cv6烧基-績醯基 胺基-Cw烷氧基、Cw烷基磺醯基胺基-Cw烧基、胺基、 胺基-c2_7烷氧基、胺基-c1-6烷基、芳基-cv6烧醯基、节醯 基氧基-C2-6烷氧基、胺甲醯基、胺甲醯基-Cw烷氧基、胺 甲酿基-Cw烧基、魏基、竣基-Cm烧乳基、竣基-Cw烧氧 200804371 基-c^烷基、羧基_c1-6烷基、氰基、氰基_Cl 6烷氧基、氰 基-Cw炫基、CM環烷基_Ci 6烷醯基、C3 8環烷基-Cg_6烷 氧基、C3·8環烷基-cG.6烷基、C3_8環烷基羰基胺基、c3_8環 烧基魏基胺基-Cw烷氧基、c38環烷基羰基胺基_c 16烷基、 3,4-二羥基吡咯啶基、ο,ν-二甲基羥基胺基^"烷基、2,6-二甲基嗎福啉基、3,5-二甲基嗎福啉基、二噁烷基 (dioxanyl)、二氧戊環基（di〇x〇ianyl)、二氧戊環基 _Cw 烷 氧基 4,4 - 一側氧硫嗎福琳基、二σ塞烧基（dithiany 1)、二硫 戊環基（dithiolanyl)、選擇性經Cl_6烷氧基-、Cl_6烷基-、 一 Μ基烧基胺基羰基-或鹵素_取代的呋喃基、呋喃基_ ci_6烧氧基、吱喃基-Cu烧基、吼咬基、吼σ定基_cN6烧氧 基、吼σ疋基-C〗_6烧基、吼σ定基胺基、吼σ定基氧基、σ比唆基 硫基、嘴咬基、嘧啶基_Ci 6烷氧基、嘧啶基<16烷基、嘧 啶基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基_Cw 烷氧基或噻吩基-C1-6烷基、鹵素、雜環基—Cw烷醯基、羥 基、羥基-Cw烷氧基、羥基_C26烷氧基_Ci6烷氧基、羥基 -C2·6烷氧基-C〗·6烷基、羥基-Cu烷基、（N-羥基）-CV6烷基 胺基魏基-Cw烷氧基、（N_羥基）_C16烷基胺基羰基_Ci 6烷 基、（N-羥基）胺基羰基_ci6烷氧基、（N_羥基）胺基羰基-Ci_ 6燒基、.基苄基氧基、2 ·經甲基_ π比洛σ定基、4 —經基旅α定 基、3-經基吨咯啶基、咪唑*_Ci6烷氧基、咪唑烷 基 '曱氧基苄基氧基、亞甲二氧基苄基氧基、2_甲基-咪唑 基_ci-6烷氧基、2-甲基咪唑基-〇ν6烷基、3-甲基-[1，2,4]-腭 二唾_5_基-Cw烷氧基、5_曱基-π，2,4]·腭二唑基-Ci 6烷 91 200804371 氧基、3-甲基-[1，2,4]-聘二唑-5_基_〇1_6烷基、％甲基· [1，2,4]-腭二唑-3-基-C1-6烷基、〇_曱基肟基π〗6烧基、斗 甲基-哌畊基、N-甲基哌畊基·Cl·6烷氧基、N_甲基哌畊基π】 烷氧基-Cw烷基、N-甲基哌畊基_Ci_6烷基、5_甲基四唑 基-C】-6烷氧基、5-甲基四唑-i-基-Ci_6烷基 '嗎福啉基、嗎 福啉基-Cw烷氧基、嗎福啉基_Cl_6烷氧基_Ci 6烷基、嗎福 啉基-c,.6烷基、硝基、[1，2,4]_聘二唑烷氧基、 [H4]-聘二峻-5-基-Cu烧基、聘哇_4_基_c ,ρ葡其谐 、氧化物、側氧基、2_側氧：== 側氧-[1，3]腭啡基、2-側氧腭唑啶基、2_側氧聘唑啶基_Ci6 垸氧基、2·側氧|线基_Cl_6烧基、4，氧_基、㈣ 氧吡咯啶基、2-侧氧吡咯啶基-Cl_6烷氧基、2_側氧吡咯啶 基-Cm烷基、2-側氧四氫嘧啶基、4-側氧硫嗎福啉基、選 擇性經Cm烷氧基-、Cl·6烷氧基幾基_、Ci 6烷基_、c"烷 基胺基二-Cl_0烧基胺基-、齒素_、經基…經基-Cw烷 基-或三氟曱基-取代的苯氧基、苯基、笨基_Cl 6烷氧基、 笨基院基或苯基硫基、旅明:基、呢啡基浐氧Λ、 哌畊基烷氧基-Cw烷基、哌畊基烷基、哌啶基、 哌啶基-Cw烷氧基、哌啶基-Cl·6烷氧基π"烷基、多齒素 1-6 -Cl-6院氧基、多鹵素-CV6烧基、吼啶基胺甲醯基氧基—c 燒氧基 '吨啶基羰基胺基-Cw烧基、吡咯啶基 '吡洛基、 四唑基-Cl_0烷氧基、四唑-2-基-Cl·6烷氧基、四唑基 C1 ·6燒氧基、四唾-1 -基-Cυ烧基、四嗤_篡 ^ - I 1 _ 6規》、 1-6 四唑基-c丨_6烷基、噻唑-4-基-c丨_6烷氧基、噻唑_4_基< 92 200804371 烧基、硫嗎福琳基、[1，2,4]-三嗤小基、烧氧基、π，2,4]· 三唑基_Ci6烷基及_0_CH2CH(OH)CH2NRx基團，並中 NRx為單·或二々6烧基胺基、N•甲基_娘啡基、嗎福琳基、 派啡基或^定基；及其中在R1為雙環的雜環系統之實例 中，至少該未直接鍵結至X的環如所指出般經取代； R2為cK6烷基或c3.6環烷基； R3彼此各自獨立地為H、Cl.6烧基、Ci6烧氧基幾基 或cv6院醯基； R4為C2_6烯基、Cl_6烷基、未經取代或經取代的芳基_ Ci_6炫基或（1；3_8環烧基； R5 為-Lm-R6 ; L為CN0伸烷基，其可選擇性經由1-4個函素取代； 或一連結基（linker):

   n=〇 、 1 或 2 111=0 或 1 ; R6為由2個環狀系統所組成而選自於下列的基團：雙 環[x.y.z]烷基、螺[〇·ρ]烷基、單-或雙氧雜雙環[xyz]烷基 或單-或雙氧雜螺[O.P]烷基，其全部可經由丨_3個選自於下 列的取代基取代：<^·6烷基、c^6烷氧基、氰基、鹵素、Cw 烷氧基-Cw烷基、羥基-Cl·6烷基或二烷基胺基；或 若m = 〇時··其亦可為包含1-2個氧原子的不飽和c3_8 93 1 -( 200804371 下列的取代基取代：C Ci-6烷氧基-Cw烷基 雜環基，其可經由1 _3個選自於 烷基、烷氧基、氰基、鹵素、 經基-Cw烷基或二烷基胺基；或 若^1時：其亦可為包含Μ個氧原子的不飽和c3.; 雜環基，其可選擇性經由W個選自於下列的取代基取代： k燒基、cv6烧氧基、氰基Hu氧基'6烧基、 备基-Cw烧基或二烧基胺基； 0=2、3、4、5 或 6 ; p=2、3、4、5 或6; 、2、3、4 或 5 ; y=l、2、3、4 或5; z — 0、1、2、3、4 或 5;其中 X2y2Z ; 或其鹽’或一其_或多個原子由其安定無輕射活性的 同位素置換之化合物，特別是其醫藥上可接受的鹽。 2·如申請專利範圍第1項之下式化合物，

   ^其中R1、R2、R3、R4、R5及X具有如在申請專利範圍 第1項中所指出用於式（I)之化合物的意義。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： R2為Cw烷基；及 R4為C1-6烷基 94 200804371 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： R3為Η ;及 R6為由2個環狀系統所組成且選自於下列的基團· ^[x.y.z]烷基、螺[0·ρ]烷基、單_或雙氧雜雙環[xyz]烷氕 或單·或雙氧雜螺[〇·ρ]烷基，其全部可經由1-3個選自於下 列的取代基取代：Cw烷基、Clj烷氧基、氰基、齒素、Ci k氧基_Cl-6烧基、羥基-Cw烧基或二烧基胺基。 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： Rl為一選自於由下列所組成之族群的基團：苯并。米啥 基、啥唾琳基、喧琳基、啥喏琳基、咪σ坐基、咪唾并[1 $ ap比啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異嗜 啉基、嘧啶基、吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2_q 吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、[1，2,3] 三唑并[l，5_a]吼啶基及[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其可 經由一至四個彼此各自獨立地選自於下列的基團取代：乙 脒基-Cw烷基、3-乙醯胺基甲基吡咯啶基、醯基-Cy烷氧 基-C〗.6院基、（N·醯基）-C1-6烧氧基-Cu烧基胺基、Cu燒 醯基、CV6烷醯基氧基、c2_6烯基、c2_6烯基氧基、c2.6烯 基氧基-Cw烷基、cN6烷氧基、cv6烷氧基-cle6烷氧基、CY6 烷氧基-CV6烷氧基-CV6烷基、Cw烷氧基-Ci.6烷基、（N-Cw 烷氧基）-cN6烷基胺基羰基烷氧基、（N-cv6烷氧基）-(ν6 烷基胺基羰基_<^.6烷基、Ci.6烷氧基-Cw烷基胺曱醯基、 (^_6烷氧基-Cw烷基羰基、（^_6烷氧基-c^烷基羰基胺基、 1-CV6烷氧基-Cu烷基咪唑-2-基、2-Cu烷氧基-Cu烷基- 95 200804371 4-側氧咪嗤-1-基、3-C1-6烷氧基-Cw烷基吡咯啶基、 烷氧基-Cw烷基四唑-5_基、5_Ci-6烷氧基/“烷基四唑 基、烷氧基胺基羰基_Cl 6烷氧基、Ci 6烷氧基胺基-羰 基-Cm烧基、C!·6烷氧基羰基、Cl_6烷氧基羰基_Ci6烷氧 基、Cw烷氧基羰基-Cw烷基、Cw烷氧基羰基胺基、Cb6 烷氧基羰基胺基-CV6烷氧基、Cl_6烷氧基羰基-胺基-(：16烷 基、CV6烷基、（N-C1-6烷基）-Cu烷氧基-Ci-6烷基胺曱醯 基、（N-CV6烷基）-Cu烷氧基-Cw烷基羰基胺基、（N-Cw 烷基）-C^烷氧基羰基胺基、（N-Cw烷基）-CG_6烷基羰基胺 基-CV6烷氧基、（N-C^烷基）-cG_6烷基羰基胺基-〇ν6烷基、 (n-cv6烷基）-(γ6烷基磺醯基胺基-CV6烷氧基、（N-cv6烷 基）-c^烷基磺醯基胺基烷基、q.6烷基脒基、cN6烷 基胺基、二_^^_6烧基胺基、Cw烧基胺基- C2_6烧氧基、二_ c,_6烷基胺基_c2_6烷氧基、cN6烷基胺基-CV6烷基、CV6 烷基胺基羰基、CN6烷基胺基羰基-CN6烷氧基、二-Cw烷 基胺基戴基-Cw院氧基、Ci_6烧基胺基裁基-Cw烧氧基-Cw 烧基、cv6烧基胺基羰基-Cw烧基、cN6烧基胺基羰基胺 基-Cw烷氧基、Cw烷基胺基-羰基胺基-Cw烷基、二-Cw 烷基胺基羰基-Cw烷基、二-Cw烷基胺基-C!·6烧基、Cw 烧基胺曱醯基、二-Cw烧基胺甲醯基、c〇-6院基羧基胺基、 C〇_6烷基羰基胺基-Cw烷氧基、CG-6烷基羰基胺基-C^6烧 基、cN6烷基羰基氧基-Cw烷氧基、Cw烧基-戴基氧基-CV6 烷基、Cw伸烷基二氧基、ci-6烷基磺醯基、C1·6烧基績酿 基烷氧基、Cw烷基磺醯基-Cw烷基、Cm烷基磺醯 96 200804371 基胺基-c^烷氧基、Cl 6烷基磺醯基胺基_〇16烷基、胺基、 胺基-c2-7烷氧基、胺基_C16烷基、芳基-Ci6烷醯基、苄醯 基氧基-C2_6烷氧基、胺甲醯基、胺曱醯基-Cl 6烷氧基、胺 甲酸基-CV6烷基、綾基、羧基-Cl 6烷氧基、羧基-Cl 6烷氧 基烷基、羧基-ci 6烷基、氰基、氰基烷氧基、氰 基-Cw烷基、c3_8環烷基-c16烷醯基、c3 8環烷基-CG_6烷 氧基、c3_8環烷基-C()_6烷基、c3 8環烷基-羰基胺基、c3.8 環烧基羰基胺基-Cw烷氧基、c3_8環烷基羰基胺基-c^烷 基、3,4-二羥基吡咯啶基、〇，N_二甲基羥基胺基-c16烷基、 2，6-二甲基嗎福啉基、3,5-二甲基嗎福啉基、二噁烷基 (dioxanyl)、二氧戊環基（di〇x〇lanyl)、二氧戊環基-Cu 烧 氧基、4,4-二側氧硫嗎福淋基、二α塞烧基（dithianyl)、二硫 戊環基（dithiolanyl)、選擇性經Cw烷氧基-、（V6烷基-、 二羥基-Cw烷基胺基羰基-或鹵素-取代的呋喃基、呋喃基_ Ci_6烧氧基、吱喃基-Cu烧基、吼淀基、σ比咬基- Ci.6烧氧 基、吡啶基-Cw烷基、吡啶基胺基、吡啶基氧基、吡啶基 硫基、嘧啶基、嘧啶基-Cw烷氧基、嘧啶基-Cw烷基、嘧 啶基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-Cb6 烷氧基或噻吩基-Cw烷基、鹵素、雜環基-c^烷醯基、羥 基、羥基-C2_6烷氧基、羥基-c2_6烷氧基-Cw烷氧基、羥基 -C2_6烧氧基-(^6烧基、經基-C1-6烧基、（N·經基）-(^6烧基 胺基羰基烷氧基、（N-羥基）烷基胺基羰基-Cw烷 基、（N-羥基）胺基羰基_Cl.6烷氧基、（N-羥基）胺基羰基 6烷基、羥基节基氧基、2-羥基甲基吼咯啶基、4·羥基哌啶 97 200804371 基、3 經基ϋ比洛σ定基、口来圭其ρ 、卜β甘 木坐基-Cw烷乳基、咪唑基_c"烷 基、甲氧基节基氧基，二氧基节基氧基、2_甲基㈣ 基必-6烷氧基、2-甲基咪唑基_Ci6烷基、3_甲基仆腭 二唑-5-基-Cl-6烷氧基、5_甲基·π，2,4]·^3-基_c “烷 氧基、3-甲基-聘二嗤_5_基^6烷基、％甲基_ [1，2,4]-聘二峻-3-基-Ci6烷基、〇_甲基蔣基{丨6烧基、心 甲基㈣基、ν·甲基*縣ά氧基、ν·甲基㈣i_Cl.6 烧氧基-Cw烧基、N-甲基派啡基_Ci.6烧基、曱基四峻小 基夂_6烷氧基、5-甲基四唾-HCi6烷基1福：基、嗎 福啉基必-6烷氧基、嗎福啉基_〜6烷氧基〜烷基、嗎福 啉基-Cw烷基、硝基、[丨，2,4卜聘二唑_5_基_^ 6烷氧基、 唑-4-基-C^烷基、氧化物、側氧基、2_側氧咪唑啶基、2_ 側氧-[I，3]聘畊基、2_側氧聘唑啶基、2_側氧聘嗤咬基_Cw 烷氧基、2-側氧腭唑啶基-CM·6烷基、4-側氧哌啶基、2_侧 氧吼嘻咬基、2·側氧处洛咬基-Cl.6烷氧基、2_側氧n比洛咬 基-Cw烧基、2-側氧四氫响唆基、4-側氧硫嗎福啉基、選 擇性經Cw烷氧基-、Cw烷氧基羰基-、Cl_6燒基_、c 烧 基胺基-、二- C!·6烧基胺基…鹵素-、經基-、經基烧 基-或三氟甲基-取代的苯氧基、苯基、笨基-CK6烧氧基、 苯基-Cw烷基或苯基硫基、哌畊基、哌畊基-C16烧氧基、 哌啡基-C!·6烷氧基-Cw烧基、派畊基-C!·6烷基、旅咬基、 哌啶基-Cw烷氧基、派咬基-C,·6烷氧基-Cm烷基、多齒素 -Cw烷氧基、多鹵素-C!·6烷基、吡啶基胺甲醯基氧基-c 98 200804371 4 烷氧基、吡啶基羰基胺基-CM烷基、吡咯啶基、吡咯基、 四唑-1_基_0：1·6烷氧基、四唑·2-基_Ci0烷氧基、四唑_5-基_ Ci_6烷氧基、四唑基_Ci·6烷基、四唑-2_基_^6烷基、 四唑-5_基41_6烷基、噻唑_4_基<1·6烷氧基、噻唑_心基_^·6 烷基、硫嗎福琳基、[152，仆三唾+基'6烧氧基、H仆 三唑-4-基彳丨_6烷氧基、π，2,4]_三唑_丨·基_Cm烷基、[1，2,4]_ 二唑-4-基-C1-6 烷基及·〇_(：Η2(：Η(〇Η)(：Η2ΝΚχ 基團，其中 NRx為單-或二_Ci_6烷基胺基、Ν_甲基哌畊基、嗎福啉基、 哌啡基或哌啶基；及其中在R1為雙環的雜環系統之實例 中，至少该未鍵結至X的環如所指出般經取代。 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： R為一選自於由下列所組成之群的基團：苯并咪口坐 基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、咪唑吼啶基、咪唑并 [l，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、吡啶基、吡咯并^，％… °比σ疋基、π比洛并[3,2-C]吼咬基、σ比洛并[2,3-C]吼σ定基、口比 咯并[3,2-b]吡啶基、[1，2,3]三唑并[i，5-a]吡啶基及[1，2,4]三 吐弁[4，3 - a ]ϋ比咬基’其中該基團可經由一至四個彼此各自 獨立地選自於下列的基團取代·· Cl_6烷醯基、Ci_6烷氧基、 CV6烷氧基-cv6烷氧基、cv6烷氧基-Cw烷基、CV6烷氧 基羰基胺基烷氧基、Cw烷氧基羰基胺基-c^烷基、 Ci-6烷基、CG_6烷基羰基胺基-Cw烷氧基、CQ.6烷基-羰基 胺基-Cw烷基、胺甲醯基、羧基、氰基、鹵素、羥基、羥 基-C2-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、氧化物、多鹵-Cw烷氧基、 多鹵-(V6烷基及三氟曱基，其中在Rl為雙環的雜環系統 99 200804371 之實例_，至少該未鍵結至 · 7·-#^ - 的％如所指出般經取代。 促戈尹，月專利範圍第 之化合物的用冷# .. 至6項中任一項的通式（1) 二的用途，其係用來製造藥物。 8.—種如申請專利範圍第 夕人似η认 1至6項中任一項的通式（I) 。物的用途’其係使用來製造—能預防、延遲發展或 治療兩血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或再 狹窄的人類藥物。 9 ·種醫藥產物，其包含一種如申請專利範圍第1至 6項中任一項的通式（I)之化合物與慣常的賦形劑。 1〇·一種醫藥組合物，其可為產物形式或由各別成分所 組成的套組形式，其中該些各別成分由下列組成：a) 一種 如申請專利範圍第1至6項中任一項的通式⑴之化合物； 及b)至少一種具有心血管效應的活性成分之醫藥形式。 十一、圖式： Ml 100