TW200804331A

TW200804331A - Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted (ethynyl-benzyl)-benzene derivatives and intermediates thereof

Info

Publication number: TW200804331A
Application number: TW095134089A
Authority: TW
Inventors: Matthias Eckhardt; Frank Himmelsbach
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2008-01-16
Also published as: AR056195A1; JP2009507898A; EP1928852A2; CA2622115A1; WO2007031548A3; US7847074B2; US20070073046A1; WO2007031548A2

Description

200804331 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本1明係關於製備式j之經吡喃葡萄糖基取苄基）苯衍生物之方法， w乙炔基

其中取代基R1、RlR3係如後文所定義。同時，本發明係關於製備本發明方法之中間化合物及起始物質之方法。此外’本發明係關於此等中間化合物及起始物質。【先前技術】 ' 在國際專利申請案WO 2005/092877中，其述及下示通式之晚喃葡萄糖基取代性苯衍生物

Ri R2 R4

R7a〇"°N^°"〇R7c OR7b 一 R3 R5 其中基團R1至R6&Rh、R7b、R7c係如其中所定義。此等化合物對於納依賴性葡萄糖共轉運蛋白SGLT (特別係SGLT2) 具有重要之抑制作用。【發明内容】發明目標 113007.doc 200804331 _本，明之目標在於發現製備式i之㈣葡萄糖基取代性下基苯何生物之新穎方法；特別係以其可以高產率、高鏡像異構或非鏡像異構純性取得產物，且其可容許以低技術開支及高空間/時間產率之商業層級而製備該產物之方法。本發明之另一目標係提供用以製備前述製造方法之起始物質之方法。本發明之其他目標係關於本發明方法中之新穎中間化合物及起始物質。本發明之其他目標將可直接自前述及後續之敘述而為熟習技藝者明顯可知。發明標的在第一部分，本發明係關於製備通式][之化合物，

其中 R1代表氫，或是

Cb4·烷基、C：3·7-環烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其可經一至四個取代基L2取代，或是芳基，或是5-或6-員之單環性雜芳基，或是8_、9_或 10-員之雙環性雜芳基，其中該等雜芳基具有1至4個雜 113007.doc 200804331 原子，獨立選自N、0及S所組成之群組；且其中該雜芳基可具有1或2個羰基作為該單或雙環性芳環系統之部份；且其中該雜芳環系統之N-原子可經氧化而形成對應之N 氧化物；且其中该芳基及雜芳基中之一或多個次甲基可彼此獨立經取代基L1取代；且其中該雜芳基中之一或多個亞胺基可彼此獨立經取代 *Rn取代；且 r2代表氣或甲基；且 r3代表氫； RN彼此獨立係選自烷基；且 L1彼此獨立係選自氟、氯、溴、Ci_3_烷基、q ^烷氧基及硝基； L2彼此獨立係選自氟、氯、羥基、羥基_Ci 4·烷基、烧氧基、三氟甲氧基、Cl-4_烷氧基·〇ι4_烷基、氰基、 ^1-4' 烧基一氟甲基、胺基、C1·4-烧基-幾胺基、Cn燒基_胺基及二（C^-烷基）_胺基；且當上述定義中所提及之芳基意指苯基或萘基時，較佳者係苯基，其可經L1單-或多取代；其特徵在於，在通式Π之化合物中， 113007.doc 200804331

其中R1及R2係如前文所定義，且

基_Ci_3_烧基、Cn 基、芳羰基、芳基-(C1-3-烷基）_羰基、芳 ι·6_烷氧甲基、芳基-Cw-烷氧基、Cl_4-烷基硫乙基、芳基硫乙基、Cl_4_烷基磺醯乙基、芳基磺醯乙

基、RaRbRcSi·、-CRaRbOR ’其中兩個毗鄰之基團R4可彼此連結以形成橋聯基團SiRaRb、c = 〇、CRaRb或CRa〇Rb_ CRaORb，且其中各個烷基可經最多三個取代基取代，該等取代基係選自氟、氯、CM·烷基、RaRbRCsi、CM·烷氧基，其條件為至少一個取代基R4不為氫；

Ra、Rb、Rc彼此獨立代表Cl_4·烷基、芳基或芳基_Ci-3_烷基’其中該烷基可經_原子單-或多取代； L1及L2係如前文所定義；且當上述定義中所提及之芳基意指苯基或莕基時，較佳者係苯基，其可經L1單-或多取代；該非氫之保護基R4係經裂解，較佳係水解。在第二部分，本發明係關於製備通式II，化合物之方法， 113007.doc -9- 200804331

其中 R1代表氫，。烷基、C3_7_環烷基、四氫呋喃基或、工至四個取代基L2取代，四氫嗓喃基其 =雙二:或6_員之單環性雜芳基’或是8_、9_或… 《性雜方基’其中該等雜芳基具有個雜原可具：立選自'、〇及8所組成之群組；且其中該雜芳基 P .、I 1或2個姨基作為該單或雙環性芳環系統之部其中該雜芳環系統之原子可經氧化而形成對應之Ν· 乳化物；且其中该芳基及雜芳基中之一或多個次甲基可彼此獨立經取代基L1取代，·且其中该雜芳基中之一或多個亞胺基可彼此獨立經取代基1^取代；且 R2代表氯或甲基；且 R3代表氫； R4彼此獨立代表氫、C3-18-烯基、（Cms-烷基）羰基、（Ci-is-烷基）氧羰基、（C3-18-烯基）羰基、（C3_18-烯基）氧羰基、二-(C^r烷基）胺羰基、芳羰基、芳基烷基）-羰 113007.doc -10- 200804331 基、芳基烷基、Cw烷氧甲基、芳基-c1-3_烷氧基、Ciw燒基硫乙基、芳基硫乙基、c1-4-燒基石黃酸乙基、芳基磺醯乙基、RaRbRcSi、CRaRb〇Rc，其中兩個田比鄰之基團R4可彼此連結以形成橋聯基團SiRaRb、〇〇、CRaRb或CRa〇R\CRa〇Rb，且其中各個烷基可經最多三個取代基取代，該等取代基係選自氟、氯、Cl3_ 烧基、RaRbReSi、Cw烷氧基， R6代表氫、對-R7·苯基、Cl4_烷氧基、芳氧基、-〇R4 ;且 R 代表-C^C.R1、c卜 Br、I、-〇S02R、-CHO、-SiAlk3、 -O-Cu-烷基、_0R4、_CEC_Si(Cw 烷基）3、_c = c_si(芳基）(4-4-烷基）2、-CEC_Si(聯苯基）(Ci4_ 烷基）2 或烷基）2 ;且 R代表Cw烷基、c3-4-烯基、Ci.4-烷氧基、CF3、芳基或芳基-C^3-烷基，其中芳基可經以單―或多取代； R、Rb、RC彼此獨立代表C!·4·烷基、芳基或芳基_c 烧基，其中该烧基可經幽原子單或多取代； RN彼此獨立係選自Cw烷基；且

Ci-4_烧氧基 L1彼此獨立係選自氟、氯、溴、烷基、及硝基； L2彼此獨立係選自氟、氯、羥基、羥基_c^烷基、烷氧基、三氟甲氧基、Cl+烷氧基-Ci.4_烷基、氰基、烧基、三氟甲基、胺基、Cl.4_烧基省胺基、烧基-胺基及二（Ci-3•烷基）-胺基；且當上述定義中所提及之芳基意指苯基或荅基時，較佳者係 113007.doc '11- 200804331 苯基，其可經乙1單_或多取代；其特徵在於，其係使通式ΙΙΓ之化合物

其中R、R及各個R4係如前文所定義，且 R’代表氫、Cw烧基、基）幾基、（Ciw烧基）氣羰基、芳羰基、芳基-(C1-3-烷基）-羰基；其中「芳基」乙詞係如前文所定義；與還原劑反應。在第三部分，本發明係關於製備通式ΠΙ，化合物之方法

其中R2、R及各個R4係如前文所定義；且 R6代表氫、對-R7-苯基-、Cw烷氧基、芳氧基、_〇R4 ;且 R7 代表-C三C-R1、C卜 Br、I、-〇S〇2R、-CHO、_SiAlk3、 -O-Cu烷基、_OR4、-OC-SKCw 烷基）3、-C3C_Si(芳基KCw烷基）2、-CEC-Si(聯苯基）((^.4_烷基）2 或-(^C-C^OHXCk烷基）2;且 R代表Ci-4-烧基、c3_4-烯基、Cw娱;氧基、CF3、芳基或 113007.doc -12· 200804331 芳基-Cbr烷基，其中芳基可經乙丨單―或多取代；其中R1、芳基及L1係如前文所定義； * 其特徵在於，其係將式VI之有機金屬化合物

其中R2及R6係如前文所定義，且Μ代表Li或MgHal，其中 Hal代表Cl、Br或I ;及或其以轉金屬化作用取得之衍生物；該式VI化合物可藉由鹵素-金屬交換作用或是藉著在通式V 之鹵原子·节基苯化合物之碳-鹵鍵中插入金屬

其中R2及R6係如前文所定義，且X代表Cl、Br或I ; 以及選擇性之後續轉金屬化作用而取得，加入通式IV之葡糖酸内酯 OR4 Π m

R4〇、、、’ R4 OR^ 其中R4係如前文所定義，接著再在酸之存在下，使該取得之加合物與水或醇R，_QH 反應，其中R’代表Cn烧基，並選擇性在後續之反應中，使該與水反應取得之產物其中R’代表Η者，以醢化劑轉化 113007.doc 13 - 200804331 成為式III’之產物，其中R，代表（Cl_4_烷基）羰基、（Ci4_燒基）氧羰基、芳羰基或芳基-(C^3 —烷基）-羰基，其中「芳基」乙詞係如前文所定義。在第四部分，本發明係關於製備通式X化合物之方法，

OFT

X 其中R2、R6及各個R4係如前文所定義；其特徵在於，其對式VII之經保護性D-葡萄烯糖 OR4

其中R4係如前文所定義，進行金屬取代，以產生式VIII之金屬取代性D-葡萄稀糖 OR4

其中R4係如前文所定義，且Μ代表鐘或鐫部分；其再選擇性經金屬轉移’以產生式VIII之金屬取代性d_葡萄晞糖，其中Μ代表鎂、鋅、銦、硼、錫、矽或鉻部分；再使該式VIII之金屬取代性或金屬轉移性D_葡萄稀糖與式ν 113007.doc -14- 200804331 之糖甞配基反應

其中R2及R6係如前文所定義，且χ代表可取代之基團；在過渡金屬催化劑之存在下進行，以產生式IX之葡萄烯糖衍生物

其中R2、R6及各個R4係如前文所定義；再藉著將水（形式上）加至該葡萄烯糖部分之雙鍵，而使該式 IX之葡萄烯糖衍生物轉化成為式χ之產物，特別係藉由該雙鍵之硼氫化作用以及該碳-硼鍵之後續氧化性裂解，或是藉由該雙鍵之環氧化作用或二羥化作用以及所得異頭性碳-氧鍵之後續還原作用而進行。在第五部分，本發明係關於製備通式χ化合物之方法

其中R2、R6及各個R4係如前文所定義； 113007.doc -15- 200804331 其特被在於，其對式VII之經保護性D-葡萄烯糖 OR4 为V" OR4 其中R係如前文所定義；進订％乳化作用，以產生對應之式XI葡萄烯糖氧化物

其中R4係如前文所定義；再使名式XI之葡萄烯糖氧化物與式乂〗之糖苷配基反應

其中R2及R6係如前文所定義，且Μ代表鋰、鎂、鋅、銦鋁或硼部分；以產生式X之產物。在第六部分’本發明係關於製備通式ΙΓ化合物之方法

113007.doc -16- 200804331 其中R2、R6及各個R4係如前文所定義；其特徵在於，其使式XII之葡萄糖衍生物 OR4

其中R4係如前文所定義，且 LG代表F、C卜Br、Cl|烷基羰氧基、Ci_3_烷氧基羰氧基、Cu·烷氧基或三氣乙醯亞胺酯；與式VI之金屬取代性糖甞配基反應 R2

其中R2係如前文所定義；且R6係如前文所定義；代表鋰、鎂、鋅、銦或硼部分；以產生式ΙΓ之產物。在第七部分，本發明係關於製備式XXVJ，化合物之方法

其中R2及R4係如前文所定義；且 R13 代表-CHO、-CeC-R1、OH、Cn烧氧基、_si(Cl 6一烷 113007.doc -17· 200804331 c-C_Si(聯苯基）(Ci4_ 烷基）2、_CSC_C ⑴ Η)Κι·4_ 烷基）2、碘”臭、氣或Cb6-烧基石黃醯氧基；其中Rl係如前文所定義；其特徵在於在式X之化合物中

其中R2及各個R4係如前文所定義；且 R6代表氫、OH、—烷氧基或芳氧基；或是在式ΙΓ之化合物中

其中R2、R6及各個R4係如前文所定義；其將基團R選擇性轉化成為基團z4，以產生式χχχΐχ之化合物

其中R2及各個R4係如前文所定義；且 113007.doc -18- 200804331 z代表氯、溴、碘、Ci-0_烷氧基、芳氧基、Ci_6·燒基、基·氧基、烷氧基羰氧基、Ci|烷基磺醯氧基、七/ (O-Cn烧基）2或芳氧基；〇再使該式XXXIX化合物與式χχιπ之金屬取代性苯反應

其中R13係如前文所定義；且 Μ3代表鋰、棚、鎂、矽、錫、鉋、銦、辞或鉻部分；以產生式XXVI，之化合物。本發明之其他部分係關於新穎之化合物，特別係新穎之離析物及中間物，特別係式财轉，如本發明之製備方法中所述。【實施方式】 2除非3另外指明，諸等基團、殘基及取代基，特別係Rl、 R、R、R4、LI、L2、Rn，係如上文及後文所定義。如諸等殘基、取代基或基團，例如，諸如，綠、u、 R或R，在一化合物中出現數次，其可具有相同或不同之意義。在如前文及後文所述之本發明方法及化合物中，下列之基團及取代基之意義係較佳者。

Rl較佳代表氫，或是

Cl·4·燒基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫峡喃基及四氣喊喃基’其可經-至四個取代基L2取代；或是 113007.doc •19- 200804331 選擇性經取代之芳基或是選擇性經取代之5•或6_ 四性雜芳基。 μ 甚至更佳者，R1代表氫，或是烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其可經一或二個取代基L2取代。較佳之取代基L2係彼此獨立選自羥基、其工巫^1·4-燒土、 W烷基、Ci_4烷氧基及Cl-4_烷氧基_Ci十烷基。L2

較佳思義之實例包括羥基、羥甲基、甲基、T氧基甲基、甲氧基及乙氧基。 A R2較佳代表氯或甲基。基團R4之特別較佳意義係氫、甲氧羰基、甲羰基或乙羰基。 R、Rb、…彼此獨立較佳代表甲基、乙基、正丙基丙基、第三丁基或苯基。 —/、 R較佳代表氫、甲基或乙基。在下文中，其詳述本發明之諸等方法。所示之諸等反應條件諸如，反應劑、催化劑、溶劑及溫度，係意欲針對轉匕作用原則上可應用者提供較佳之範圍及實例，但不應用以將其限制為所示之選擇。此外，諸等反應參數通常 :、彼此獨立提供。熟習技藝者知道或是可以標準實驗測定特別較佳之參數組合。在下列流程中，

Aik代表Cl十烷基，

Ar代表如前文所定義之芳基，較佳係苯基； 113007.doc 200804331 R 代表Ci-4-烷基、C3_4-烯基、Ci-4-烷氧基、CF3、芳基或芳基-Ci-3-烧基，其中芳基可經L1單·或多取代； r1係如前文所定義；且 R2係如前文所定義；且 R3係如前文所定義；且 R4係如前文所定義；且 R6代表氫、對-R7-苯基…Cl-6_烷氧基、芳氧基、_0R4;且 R 代表-C^C-Rl、C1、Br、I、-〇S02R、-CHO、-SiAlk3、 -O-Cu-烷基、_〇r4、c = c siA1h、siArAlk2、 -CW-Si(聯苯基）Alk2或-CEC-C(OH)Alk2 ; X 代表氣、溴、碘或〇S〇2r，

L1係如前文所定義。流程1說明根據本發明之第一部中非氫之保護基R4而進行之化中R R、R3及&4係如前文所定義流程1 :經由除去保護基而進行式工流程1 : 明之第一部份，經由除去化合物π 行之化合物π至化合物〗之轉化，其前文所定義。 ^而進行式I C·葡糖甞之合成

113007.doc -21- 200804331 基團R4之較佳意義係氫、（Cl.6_烧基m基、（Ci6_烧基）氧羰基、（C^-烯基）氧羰基、芳羰基、芳基_甲基、c^ — 烷氧基甲基、RaRbRcSi、CRaRb〇RC，其中兩個毗鄰之基團尺4 可彼此連結以形成橋聯基團SiRaRb、C=0、CRaRb或 CR OR CR OR ’且其中各個烷基可經最多三個取代基取代、亥等取代基係選自氟、氯、”院基、RaRbRCsi及〔Μ· 烷氧基。任何醯基保護基R4可經裂解，例如，在水中或是一或多種有機溶劑與水之混合物中（如，在水、異丙醇/水、醋酸/ 水、四氫呋喃/水或二呤己環/水中），在酸之存在下（諸如，三氟乙酸、鹽酸或硫酸）或是在鹼金屬鹼之存在下（諸如，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀）而經水解裂解。該反應較佳係在介於_3(rC及12〇〇c間之溫度範圍下進行，更佳者係在介於10及1〇〇。〇間。任何縮醛或醛保護基R4可經裂解，例如，在溶劑中（諸如，如，水、異丙醇、醋酸、四氫呋喃、二嘮己環或其混合物），在酸之存在下（諸如，如，三氟乙酸、鹽酸或硫酸）而經水解裂解，或是，如，在碘代三甲矽烷或溴代三甲矽烷之存在下經質子惰性裂解。該反應較佳係在介於％它及 120°C間之溫度進行，更佳者係在介於1〇及1〇〇。〇間。三甲矽烷基R4可經裂解，例如，在水性溶劑混合物或低碳醇中（諸如，如，甲醇或乙醇），在鹼之存在下（諸如，氫氧化鐘、氫氧化鈉、碳酸鉀或甲醇化鉀）而經裂解。在水性或醇溶劑中，諸如，如，鹽酸、三氟乙酸、甲續酸或醋 113007.doc -22- 200804331 酸之酸亦為適用。就有機溶劑中（諸如，舉例而古， σ Cj 醚、四氫呋喃或二氯甲烷）之裂解而言，亦適合使用氟化反應劑，特別係氟化四烷基銨或鹼金屬氟化物（諸如，如’氣化四丁基錢或說化絶）。矽烷基保護基，特別係具有大於甲基之取代基者，諸如，二乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基、二異丙基矽烷基或三異丙基矽烷基，可以酸移除，諸如，如，鹽酸、硫酸、烷基磺酸、醋酸、三氟乙酸，特別係在鈍性有機溶劑、水或其混合物中，諸如，醇（諸如，如，甲醇或乙醇）、水、四氫呋喃、一访己锿、乙腈或其混合物。該反應較佳係在自_80艺至 100°c之範圍下進行，更佳者係在自0。(：至60。(：。氟化反應 ^諸如如，氟化氫、氟化四丁基銨、敦化P比咬鏘、氟化鉀或鉋，亦可應用於適當之有機溶劑中，諸如，如，四氫呋喃、乙腈或二噚己環。亦可使用鹼性條件，諸如，在四虱吱鳴、二，己環、醇、水或其混合物中使用氣氧化納或卸。芳甲基或芳甲氧羰基R4較佳可經氫解裂解，如，在催化之存在下（諸如，鈀/碳），在適當之鈍性有機溶劑中（諸如甲§子、乙醇 '乙酸乙酯或冰醋酸），選擇性在酸之存在下（諸如，鹽酸），以氫進行裂解。該反應較佳係在介於0 C門之酿度下進行，更佳者係在介於別及。〇間之 ’皿度通书，自1至7巴之氫氣壓係較佳者··較佳之範圍係介於3至5巴之間。富電子性芳烷基（諸如，如，2,4_二甲氧 113007.doc -23- 200804331 ^基）亦可在三氟乙酸中，於芳甲基陽離子清除劑之存在下（諸如，如，茴香醚）而進行裂解。第三丁基或第三丁氧幾基R4較佳係藉著以酸(諸如，三說乙酸或鹽酸）進行處理Μ解。該反應較佳係在純性有機溶劑中進行，諸如，：氯甲烧、4己環、甲醇、異丙醇、乙醚或其混合物。 ':程2a列出根據本發明第二部份而產出式η，化合物之合成途徑。式II，之葡萄糖衍生物係經由可分離之中間化合物而取得，6亥中間物可根據本發明之第三部份製備（參見流程2b)。少流程2a : C•葡糖菩之合成-方法1

基團R0之較佳意義係Η、O-Cw烷基、0-芳基、對-R7_ 苯基及〇R4’其中芳基及R4係如前文所定義。 R 較佳代表-CeC-R1、C卜-〇S〇2R、-SiAlk3、-CEC-SiAlk3、 -OC_SiAr*Alk2、-CW-Si(聯苯基）Alk2，其中 R1、R、Ar、 Aik及R4係如前文所定義。根據一較佳具體實例，R6代表O-Cw烷基、0-芳基及對-R7-苯基其中芳基係如前文所定義，且R7較佳代表 -C^C-R1 ^ -SiMe3 > -C = C-SiAlk3 ' -C=C-SiArAlk2 ^ -C=C- 113007.doc •24- 200804331

Si(聯苯基）Alh，其中R1、Ar及Aik係如前文所定義。根據另一具體實例，其亦係較佳者，r6代表Η 烷基、Ο-芳基、Ck烷基羰氧基、（^^烷氧基羰氧基或對-R7-苯基-，其中芳基係如前文所定義，且其中R7較佳代表-0S02R、-SiAlk3、-c三C_SiAlk3、-〇C-SiArAlk2 或-CEC-Si(聯苯基）Aik2 ;其中Ar及Aik係如前文所定義，且R代表Ck烷基、CF3、芳基或芳基-Cw-烷基，其中芳基可經L1單-或多取代。流程2a中取代基R4之較佳定義係（Ci0_烷基）_羰基（其中該烷基可經Ci-4_烷氧基取代）、（Cl ό_烷基）_氧羰基、（c^_ 烯基）氧羰基、二-(Ck烷基）-胺羰基、芳羰基、RaRbResi_ 、-CRaRb〇Re、爷基、經取代爷基；特別較佳者係三甲矽烷基、三異丙基矽烷基、C1_4_烷氧基甲基、4_甲氧基芊基及卞基；其中Ra、Rb、^^係如上文所定義，且其較佳代表 C〗·3-烷基。如兩個毗鄰之取代基“彼此連結以形成橋聯基團 SiRaRb、〇0、CRaRb 或 CRa〇Rb_CRa〇Rb;且其中各個烷基可經最多三個取代基取代，該等取代基係選自氟、氣、烷基、RaRbRcsi、Ci|烷氧基。特定言之，如兩個毗鄰之取代基R4彼此連結，此兩個取代基較佳係亞苄基乙縮醛、4-甲氧基亞芊基乙縮醛、二異丙基亞矽烷基乙縮醛、異丙基醛之部分，或是與2,3-二甲氧基_丁烯構成二啰己袠八係^由δ亥丁烧之2及3位置而與該p比喃雒之田比鄰氧原子連結。 ' 基團R，較佳代表氫、Cw烧基、Ci4_烧戴基或^卞燒氧 113007.doc -25- 200804331 羰基，特別較佳者係氳、甲基或乙基。。中所示之合成轉化顯示經由化合物in，中異頭碳一氧鍵之還原而形成式^’之葡萄糖衍生物。該還原作用可由一逛原劑在有或無路易斯酸（Lewis acids)之存在下進行。適田之還原劑包括’例如’石夕烧，諸如，如，三乙基、三丙基、三異丙基、二苯基㈣、棚氫化納、氰錢化納、侧氫化鋅、侧烧複合物、氯化紹裡、氮化二異丁基銘或破化釤。根據該還原劑，該等還原反應可在無額外路易斯酸月y下進行。適S之路易斯酸係布朗斯台德酸（Br0nsted acids)，諸如’如，鹽酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或醋酸，或疋路易斯酸，諸如，如，醚合三氟化硼、三甲矽烷基三氟乙酸酯、四氯化鈦、四氯化錫、三氟乙酸銃、三氟乙酸銅（Π)或碘化鋅。根據所用之還原劑及路易斯酸，該反應可在一溶劑中進行，諸如，舉例而言，二氯甲烷、氣仿、乙腈、甲苯、己烷、乙醚、四氫呋喃、二嘮己環、乙醇、水或其混合物。該反應較佳係在介K-8(rc&l2(rc間之溫度下進行，更佳者係在介於_3〇至8〇。〇間。其中一種特別適當之反應劑組合係由例如三乙基矽烷及醚合三氟化硼構成’其可便利用於乙腈 '二氣曱烷或其混合物中，在-60°C至60°C之溫度下。除上述之還原劑化，可使用氫氣以進行所欲之還原。此種轉化作用可在過渡金屬催化劑之存在下（諸如，如，鈀被碳、氧化鈀、氧化鉑或阮内鎳 (Raney nickel))，在溶劑中完成（諸如，如，四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或醋酸）。該反應較佳係在_4〇cc 113007.doc •26- 200804331 至1 〇〇 C之溫度下進行。a尸 w。心飞氣壓之較佳範圍係自約⑴❹ 本發明第二部份之較佳第-變體，基團R6代表次式 ^ 之基團，其中Rl係如前文所定義。該式ΙΓ 萄糖何生物（其因此即對應於化合物H)可自中間化合〜〇、因此即對應於中間化合物III)而根據下列流程取侍：

III

自該式II之葡萄糖竹生物起始，保護基尺4可經裂解，以取得式1之產物。裂解保護基之適當方法係為熟習技藝者所熟知，且其述於有關流程1之部分。根據本發明第二部份之第二變體，基團R6代表對-R'苯基，其巾R代表-C^C-SKCw-燒基）3、_CsC Si(芳基KCl-4-烧基）2、wsi(聯苯基）(Ci 4·燒基或-c=C-C(0H)(Cl.4_燒基）2。該所得之式π，葡萄糖衍生物可經轉化，例如’藉㈣除該三鍵末端之保護基，以產生式η之產物，以Rl代表氫。諸等式„之產物其中R1係如亡所定義但不代表氫者可以熟習技藝者所熟知之方法取得，特別係由有關流程13所述之方法進行。 113007.doc -27- 200804331 根據本發明第二部份之第三變體，基團R6代表對47_苯基·，其中R7代表CM、Br、卜_SiAlk3或_〇s〇2R，其中汉代表匸^烷基、eh或芳基，其中芳基可經以單―或多取代。忒所得之式II’葡萄糖衍生物可經轉化成為式π之產物，例如，以熟習技藝者所熟知之方法，將炔基連附於該苯基之末端而進行，特別係以有關流程13所述之方法進行。根據本發明第二部份之第四變體，基團R6代表〇ι·6_烷氧基或芳氧基，其中芳基係如前文所定義。該所得之式Η，葡萄糖衍生物可經轉化成為式Π之產物，例如，以熟習技藝者所熟知之方法，將R6轉化成為一離去基，諸如，氣、溴及碘，再將該外侧對位經取代之苯基連附於該所得之化合物上而進行，特別係以有關流程6、12及15所述之方法進行。在此變體中，保護基R4之較佳意義係選自（Gw烷基）_羰基（其中該烧基係經C1-4-烧氧基取代）、（Cn燒基）_氧罗炭基、（C3-6-烯基）幾基、（C3-6-浠基）氧幾基、二_(C16-烧基）胺m基、芳幾基、RaRbRcSi-或-CRaRb〇RC;或者兩個田比i鄰之基團R4可彼此連結以形成橋聯基團SiRaRb、c==0、 CRaRb或CRaORb-CRaORb ;且其中各個烷基可經最多三個取代基取代，該等取代基係選自氟、氣、Cn燒基、 RaRbReSi、Cm-烷氧基。根據本發明第二部份之第五變體，基團R6代表H或 -OR4 ;其中R4係如前文所定義。R6較佳代表Η、cU4-院基羰氧基或(^·4-烷氧基羰氧基，甚至更佳者係η。該所得之 113007.doc -28- 200804331 式ir葡萄糖衍生物可經轉化成為式π之產物，例如，以熟遠技藝者所熟知之方法，經由對應之溴化衍生物 (R6=Br)，以末端對位經取代之苯基取代R6而進行，特別係以有關流程6、12及1 5之方法進行。流程2b列出根據本發明第三部份，經由將金屬取代性之糖嘗配基VI加入葡糖酸内酯IV而產出式III，中間物之合途徑。 σ 流程2b: C-葡糖苷之合成_方法1

基團R之較佳意義係H、烧基、〇-芳基、對七' 苯基及fR4，其中芳基及R4係如前文所定義。R7較佳代表 C-C-R、ci、_OS〇2R、_SiAlk3、c三c siAlk3、

SlArAlk2、^C-Si(聯苯基）Alk2，其中 R1、R、Ar、Alk及 R4係如前文所定義。根7據較佳具體實例，R6代表〇_Cl_6_烷基、〇_芳基及對R苯基-，其中芳基係如前文所定義，且r7較佳代表 113007.doc -29- 200804331

WR 丨、萬、AC_SiAlk3、_CEC_SiArAik2、_CEC

Si(聯苯基）Alk2’其中Rl、ArAAlk係如前文所定義。根據另一具體實例，其亦係較佳者，R6代表Η、O-Cw- 烷基：〇-方基、Cy烷基羰氧基、。14_烷氧基羰氧基或對R -笨基-’其中芳基係如前文所定義，且其中較佳代表-〇s〇2R、-SiAlk3、_c%SiAlk3、_Csc siArAik2 或-GC-Si(聯苯基）Alk2;其中A^Alk係如前文所定義，且R代表Cl_4-烷基、Ch、芳基或芳基_Ci3_烷基，其中芳基可經L1單-或多取代。流程2中取代基R4之較佳定義係芊基、經取代苄基、三院基石夕烧基、Cw院氧基甲基；特別較佳者係三甲石夕烧基、三異丙基石夕烧基、Cl.4_烧氧基甲基、心甲氧基爷基及苄基。如兩個毗鄰之取代基…彼此連結，此兩個取代基較佳係亞芊基乙縮醛、4_甲氧基亞苄基乙縮醛、二異丙基亞石夕烧基乙祕、異丙基路之部分，或是與2,3_:甲氧基-丁稀構成二崎己環，其係經由該丁烧之2及3位置而與該心南糖之础鄰氧原子連結。基團R，較佳代表氫、‘烧基、Ci“_ 烧幾基或Cw烧氧幾基’特別較佳者係氫、甲基或乙基。何生自溴化或碘化苯衍生物乂（其中χ代表份或〗）之格林那（GHgnard)(M代表MgBr、化（Μ代表u)反應劑 VI可以經由稱為㈣.金屬交換反應者，或是藉著將該金屬插入該碳-自鍵中而製備。為合成對應鋰化合物VI2i 素孟屬又換反應可以，例如，有機鋰化合物進行，諸如，如，正-、第二_或第三_丁基鋰。該類似之鎂化合物亦 113007.doc •30- 200804331 可以ii素-金屬交換反應，使用適當之袼林那試劑（諸如，如’溴化或氯化異丙基或第二丁基鎂，或是二異丙基或第一丁基鎂），在無或有額外鹽（諸如，如，氣化鋰）或共溶劑 (諸如，一、己j展）之存在下（其可加速該金屬取代作用（參見，如，如gew. Chm· 2004，7M，3396-3399 及 hgew. C/zem· 2005，"7，165_169以及其中所引述之參考文獻））而進行。鎂複合物（諸如，BU3MgU)之使用亦係可能（參見 2〇〇1，<2，4841_4844 及如γ见〔A⑽ 2〇〇〇，772, 2594-2596以及其中所引述之參考文獻）。該等函素-金屬交換反應較佳係在介於-丨⑻艺及扣它間’特別較佳者係在介於-8(TC&1(rc間，於鈍性溶劑或其混合物中 (諸如，舉例而言，乙醚、二唠己環、四氫呋喃、甲苯及己烷）進行。該等如此取得之鎂或鋰衍化性化合物可選擇性以金屬鹽進行金屬轉移（諸如，三氣化鉋、氯或溴化辞、氯或溴化銦），以形成適合進行添加之其他有機金屬化合物（VI)。或者，有機金屬化合物VI亦可藉著將一金屬插入鹵代芳族化合物v (X代表a、Br、υ之碳1鍵中而製備。7G素金屬形式之鋰或鎂亦適用於此種轉化作用。該插入作用可在鈍性有機溶劑中達成，諸如，如，乙醚、二啰己環、四氫吱口南、甲苯、己燒、二甲亞观或其混合物。該反應較佳係在自-8(rCs10(rc之溫度範圍下進行，較佳者係在自_70至40。(：。就其中並未產生自動反應之情形而言，可能需要先對該金屬進行活化，諸如，如，以】，2_二溴乙烷、碘、氯化三甲矽烷、醋酸、鹽酸及/或超音波處 113007.doc -31 - 200804331 理。有機金屬化合物VI至葡糖酸内δ旨或其衍生物㈣之添加較佳係在介^-赋及赋間，特別較佳者係在介於, 至〇c下’在鈍性溶劑或其混合物中進行，以取得式職合物。所有前述之反應皆可在空氣下進行，但是鈍性氣體大氣下之執行係較佳者。金屬取代及/或偶合反應亦可在微反應器及/或微混合物中進行，其可提供高交換率例如，類似wo 2_/G764财所述之方法。適用於將金屬取代性苯基VI加至適當經保護性葡糖酸内㈣之溶劑可為，何其他佐劑之情形下進行，或者，就鈍性反應性偶合配對物之情形而言，可在促進劑之存在下進行，諸如，如， BF3*OEt2^Me3SiCl (#^M. Schlosser, Organometallics in :，乙謎、甲苯、二氯甲烧、己烧、四氫味喃、二号己環各錢或其混合物。該等添加反應可在無任 ^thesis，John Wiley & s_，chichester/New

York/Brisbane/Toronto/Singapore，i994)。基團R’係在將有機金屬化合物vi或其衍生物加至葡糖酸内酯IV後引入。如 R’等同於氫或C,·4·烷基，其可在酸之存在下（諸如，如，醋酸、甲磺酸、甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸或鹽酸），以醇R’-OH (諸如，如，甲醇或乙醇）或水處理該反應溶液。亦可在製備氫化合物III，（R，代表H)後，藉著使該化合物在酸性條件下，於醇R，_OH (諸如，甲醇或乙醇）之存在下進行反應而連附R’。亦可以適當之親電子試劑（諸如，如，曱基磁、硫酸二甲酯、乙基填、硫酸二乙酯、乙酿基氯或醋酸酐），在鹼之存在下（諸如，如，三乙胺、乙基二異丙 113007.doc -32 · 200804331 基胺叙心納或鉀或錄、氫氧化鋼或鉀或錄），對nr中之異頭㈣進行院化作用或醯化作用。亦可在添加該親電子試劑前，以，如，氳化鈉，對該羥基進行去質子化。流程3中所述之方法2說明根據本發明之第四部份而由經保護性D-葡萄稀糖VII之金屬取代作用起始之c_葡糖替合成"亥所知之式VIII金屬取代性D_葡萄婦糖可經金屬轉移處理。該式Vm之金屬取代性或金屬轉移性D_葡萄烯糖可在過渡金屬催化劑之存在下與糖菩配基v偶合，以產生式 IX之葡萄烯糖衍生物，其可再藉著將水形式上添加至該葡萄稀糖部分之雙鍵而轉化成為式X之產物，特別係藉由該雙鍵之侧氫化作用以及該碳，鍵之後續裂解，或是藉由該雙鍵之環氧化作用或二經化作用以及所得異頭性碳-氧鍵之後續還原作用而進行。流程3 : C-葡糖苷之合成-方法2

113007.doc -33- 200804331 基團R6之較佳意義係Η、O-Cw烷基、〇_芳基、對_R' 苯基及〇R ’纟中芳基及R4係如前文所定義。R7較佳代表 -C-C-R1 > ci，.siAlks ^ -CHO . -C-C-C(OH)Alk2， -C-^-SiAIk3、_C三c_SiArAlk2、_c=c_si(聯苯基）Α%，其中R R Ar、Aik及R4係如前文所定義。甚至更佳者，R6 代表H、0-Cl_6_燒基、〇_芳基、〇H及對-r7_苯基_，其中芳基係如前文所定義，且R7較佳代表_CsC_Rl、_ch〇、

Cl _SlMe3、-CsC-C(OH)Alk2、-CsC-SiAlk3、-CeC- 及-CSC_Si(聯苯基）Alk2，其中Rl、心及Alk係如前文所定義。 I田之反應條件係為熟習技藝者所知，且可自文獻中適應使用，例如，糾扣2〇〇4, pp· 1235-1238;㈣Μ 2〇〇3’ 5’ ρρ· 4〇5_24〇8及其中針對類似方法所引述之參考文獻。 °亥、、二保遵之D_葡萄烯糖νπ經金屬取代以產生式VIII之 D-葡萄烯糖衍生物’其中Μ代表鋰、鎂、鋅、銦、硼、錫、石夕或絡部分；特別係鐘、齒化鎮、鹵化辞、鹵化銦、硼-文硼馱g曰。葡萄烯糖VII在c-l之金屬取代藉著以強鹼 it 4丁去f +化作用而完成。可對該葡萄烯糖進行去質子化 :乍用，強鹼可為鋰鹼’諸如，如，正丁基鋰、第二丁基鋰或第一丁基鋰。如此取得之C-i鋰化葡萄烯糖（M=Li)可以不同之親電子金屬來源進行金屬轉移，產生對應之C-1金屬取代1±葡萄烯糖衍生物。適用於進行後續之轉化偶合該葡糖誓部分之金屬種類係衍生自，如，鋰、鎖、鋅、銦、 113007.doc -34 - 200804331 觸、錫、石夕及鉻。使該葡萄烯糖化合物自鐘成為上述金屬之-之轉金屬化作用可以該欲引人金屬種類之對應，如，齒化物（諸如，氯化物、演化物及礙化物）、石黃酸鹽（諸如，如’三氟甲㈣鹽）、以及醇化物（諸如，甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物及異丙醇化物）而進行。根據該經金屬轉移後之金屬之空側數目，該金屬可帶有一個以上之葡萄烯糖殘基，諸如，在對應之三葡萄稀糖銦或二葡萄婦糖辞中。對應之單葡萄烯糖取代性金屬衍生物亦係可使用者。以強鹼（特別係鋰鹼）進行之葡萄烯糖金屬取代作用較佳係在鈍性溶劑中進行，諸如，如，四氫呋喃、乙醚、二啰己 %、-甲氧基乙烧、己烧及甲苯。較佳之溫度係在介於_ 80°C及50°C間之範圍。該轉金屬化作用可在相同之溶劑中，根據該親電子性金屬種類而定，於相同之溫度範圍下進行。在可用於該轉金屬化作用之諸等親電子性金屬種類中，下列者係最適當者：三烷基氣錫烷、四氯錫烷、三烷基氣碎烧、三烷氧基氯矽烷基氯或溴、三氯化硼、三烧基硼酸酯、二烷基氣硼烷、三氣化銦、氣化、三氟甲酸或溴化鋅、氯或溴化鎂。此一列示並不意指將該等可用之金屬親電子試劑限制為上述者，但應係用以提供可用親電子試劑之概念。如此取得之式VIII金屬取代性葡萄烯糖衍生物可與糖菩配基V偶合，其中基團X係代表一可取代之基團，較佳者係選自氟、漠、蛾、石黃酸醋（諸如，三氟甲石黃酸酉旨、甲苯石頁酸自旨、本續酸g旨及甲確酸6旨）、績酸或其鹽、經戴基或 113007.doc -35- 200804331 其鹽、腈及重氮鹽。該等偶合反應較佳係在過渡金屬催化劑之存在下進行，諸如，如，鈀、銅、鐵及鎳之鹽、複合物或元素性變體。複合物可在原位或是在將該過渡金屬加入該反應混合物之前形成。該等過渡金屬複合物中之配位體可為，如，三芳基膦、芳基二烷基_膦、三烷基膦、亞磷酸、1，3-二取代性二氫咪唑鏘碳烯、丨，％二取代性咪唑鑕碳烯及烯烴。該反應較佳係在鈍性有機溶劑或其混合物中進行。適g之 >谷劑可為，如，四氫咬喃、二吟己環、二甲氧基乙烷、己烷、甲苯、苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯月女' N-甲基吡咯啶酮、丙酮、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、聚乙二醇。該等偶合反應較佳係在介於-80°C及180°C間進行，更佳係在_20°C至120°C 下。々IL私3中之終結合成步驟係將水形式上添加至化合物IX 葡萄烯糖部分之雙鍵。此一流程可由，如，硼氫化作用而完成，其可造成形成2-硼-2-脫氧葡萄糖衍生物，其可再藉由該碳-硼鍵之氧化而轉化成為對應之葡萄糖化合物。可用於進行該硼氫化作用之適當硼烷係，如，硼烷或其醚、硫驗或胺加合物、烷基硼烷或二烷基硼烷（諸如，如，己基硼烷、thexylborane、二乙基硼烷及9_BBN)、頗那醇硼燒（pinac〇lb〇rane)、兒茶酚硼烷、鹵代或二鹵代硼烷（諸如’如’二氯硼烷）。該硼氫化作用可在，如，四氫咳喃、己烷、環己烷、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷中進行。車父佳之溫度範圍係介於_5〇。〇及15〇。〇間，較佳者係介 H3007.doc -36- 200804331 於_2代及耽間。該碳，鍵之氧化性裂解可以氧化反應劑進行’諸如，如，過氧化寄给一乳化虱弟二丁基過氧化氫、過硼酸納及三烧基祕氧化物。根據該氧化反應劑，該反應較佳可在驗之存在下進行，諸如，如，氫氧化納。該反應較佳係在純性有機溶劑或其混合物中進行。較佳之溶劑係選、;四氨吱°南、水、醇、二号己環、二甲氧基乙烧、環己 =入烧甲本—乳甲貌及其混合物。較佳之溫度範圍為將水添加至IX中葡萄烯糖 y ^ 之替代選擇係該雙鍵之環氧化作用=雙鍵’該侧氣化作用胃性M化仙與所得異用之、^還原作用之組合。可用於進行該環氧化作適二化反應劑係，如’二甲基二吟丙環、三氣二曱 ί；^Γ、3_氯過苯甲酸、過氧化氣及氧氣，在過渡金 π氧化’：存在下。另一適當之氧化劑係過氧化單硫酸、過乳化二硫酸及其鹽，在至少— 2 KHS〇5xKHS〇 χκ SO ^ 剩之存在下，特別係式 5 HS〇4XK2S〇4之三鹽’其係市售可取得者如，商品名稱〇χ〇ΝΕ@ ( ^ # Degussa> Per〇xJ^ KG Dr-Γ, , ld'Chemie G^H & C〇.

，’ s av-Adolph-Str. 3, D-82049 Pullach G 者，結合酮，特別係丙H化作用_；llaeh，Ger職y) 鐵及四氧化餓二鉀，較佳係在共氧二’如’四氧化如，如，己氰基高鐵^子在下進行，諸物；對自該環氧化作用產生之^丙環甲基嗎琳氧化產物。該等氧化作用可在純性有機溶劑或其 113007.doc -37- 200804331 混合物中進行，埃 -> 扣 6#如’如’ 一氣曱燒、四氫吱喃、乙醚、 …裒己烷、二吟己環、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、水、醇及其混合物。較佳之溫度範圍係介於-80。(：及1G0°C間，較佳者係介於-50°C及5〇°C間。該噚丙環或二羥化產物中異頭性碳·氧鍵之還原可以還原劑完成，諸如，#，三烧基、—（* 如’二乙基石夕烧）、删氫化物（諸如，如，删氫化納）及氫化叙（諸如，如，氫化二異丁基銘）。根據該還原』：路易斯酸(諸如，如，醚合三氟化硼、氯化辞、三甲矽烷基氯或三氟乙酸酯、烷基…二烷基-或鋁齒化物、三鼠次銅）及布朗斯台德酸（諸如，如，鹽酸、醋酸、燒基_ 或♦基K S文、二氟乙酸）可係必須者或至少係有利者。二虱甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、己烷係較佳溶劑之例。較佳之溫度範圍係介於-80°C及12(TC間。亦可使用氫氣結口過渡金屬催化劑（諸如，如，鈀被碳、阮内鎳及氫氧化鈀）。在上述及下述之流程3反應中，保護基汉4較佳係根據其在鹼性或強鹼性條件下之安定性而選擇，特定言之，基團 R4彼此獨立代表-S iRaRbRC，其中兩個毗鄰之基團R4可彼此連結以形成橋聯基團SiVRb，其中Ra、Rb ' Re係如前文所定義，較佳係代表異丙基。在式X之產物中，該吡喃糖環位置之羥基及選擇性之一或多個其他羥基可經保護，以產生式„，之化合物，其中 R4係如前文所定義，特別係不為氫。此一額外之保護步驟較佳係在對該式X或ΙΓ之化合物進行進一步轉化之前進 113007.doc -38- 200804331 -R1 之情形而言。式X或ΙΓ之產物其中R6代表次式~=_R1 行，特別係就其中R6不代表因此基團且R1係如前文所定義者即可藉由裂解（特別係水解）該 :非氫之保護基R4而轉化成為式工之產物，較佳者係使用丽文所述之方法；特別係如有關流程1所述者。反應流程4說明根據本發明第五部份之合成途徑。复對經保護之式vn D_㈣烯糖進行環氧化，以產生對應之式 XI葡萄烯糖氧化物，其再與式VI之金屬取代性糖嘗配基偶合，以產生式X之產物。流程4 ·· C_葡糖甞之合成·方法3

基團R6較佳代表H、〇_Ci6_烷基、〇_芳基、對_R'苯基及〇r4，其中芳基及R4係如前文所定義。R7較佳代表-c^c_ R、Cl、_SiAlk3、-CEC_SiAlk3、_CEC siArAlk” _C3C_ 113007.doc •39- 200804331

Si(聯苯基）Alk2，其中R1、R、Ar、Aik及R4係如前文所定義。甚至更佳者，R6代表0-Ci_6-烧基、〇 -芳基及對-R7-苯基·，其中芳基係如前文所定義，且R7較佳代表-C三C-R1、 cn、-SiMe3、-C三C-SiAlk3、-CEC-SiArAlk2及-(^C-Si(聯苯基）Alk2，其中R1、Ar及Aik係如前文所定義。流程4說明自葡萄烯糖VII起始而產生C-葡糖苷之另一方式。適當之反應條件係為熟習技藝者所知，且可自文獻中適應使用，例如，办2003，ρρ· 870-872; TWra/zWr⑽ 2002, 55, pp. 1997-2009及其中針對類似方法所引述之參考文獻。以適當氧化反應劑進行之環氧化作用可將葡萄烯糖 VII轉化成為對應之葡萄烯糖氧化物XI。此種轉化作用之適當反應條件已於流程3中所示葡萄烯糖IX之類似轉化作用中敘述。在該處所述之氧化劑中，分離或原位產生之二甲基二嘮丙環及三氟二甲基二嘮丙環係較佳者。該氧化劑可以，如，過氧化單硫酸、過氧化二硫酸及其鹽，在至少一種酮之存在下取得，特別係式2 KHS05xKHS04xK2S04 之三鹽，其係市售可取得者，例如，商品名稱OXONE® (商標 Ε·Ι· du Pont de Nemours)及 CAROAT® (商標 Degussa, Peroxid-Chemie GmbH & Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3，D-82049 Pullach，Germany)者，結合酮，特別係丙酮或三氟丙酮。該反應較佳係在介於-80及0°C間之溫度範圍，於鈍性有機溶劑或其混合物中進行。較佳之溶劑係選自二 0亏己環、1，2 -二曱氧基乙烧、甲苯、己烧、四氫咬喃、乙醚、二氯甲烷及其混合物。在上述及下述之反應中，保護 113007.doc -40- 200804331 基R較佳係彼此獨立選自Ci-4-烷羰基、0 田* K Cl十烷氧羰基、芳曱基、Cu烷氧基曱基及RaRbRcSi-，i # ^ 、其中芳基、Ra、以及 R係如前文所定義。如兩個ΗΪ比鄰之1囿4 ^ 丞團R彼此連結以形成橋聯基團，其較佳係SiRaRb、κ L 〇、CRaRb 或 CRa〇Rb_ CRa〇Rb，其中R、Rb&RC係如前文所定義。接續之反應，即以心之金屬取代性㈣配基其中職鋰、鎂、鋅、銦、鋁或硼部分者所進行之環氧化物開環作用’可產生所欲之c-葡糖誓。就此種轉化作用而言，m 之較佳意義係鋰、i化鎂、鹵化鋅、_化銦、南化鋁、_ 化二燒基铭、B(OAlk)2或B(0H)2。化合物νι之鐘或鎮衍生物之合成已詳述於流程2,彡中此等化合物成為諸等其他金屬種類之一之轉金屬化作用可以類似流程3中所示鋰化葡萄烯糖成為相同金屬衍生物之轉金屬化作用進行。該環 =化物開環反應可在無佐劑之情形下或是在過渡金屬鹽或 =合物（諸如，如，氰化或_化銅）之存在下或是在路2斯 =(諸如，如，醚合三氟化硼或是三甲矽烷基氯或三氟乙酸酯)之存在下進行。適當之鈍性溶劑可為，#，丙_、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯曱烷、甲苯、己烷及其混合物車又佳之溫度範圍係介於-8〇°C至60°C間。在式X之產物中，該吡喃糖環2_位置之羥基及選擇性之 4或多個其他羥基可經保護，以產生式ΙΓ之化合物，其中 R係如則文所定義，特別係不為氫。此一額外之保護步驟較佳係在對該式X或Π，之化合物進行進一步轉化之前進 1130〇7.doc -41- 200804331 行，特別係就其中R6不代表之情形而言。因此，式X或II，之產物其中R6代表次式基團且R1係如前文所定義者即可藉由裂解（特㈣水解）該 =非氫之保護基R4而轉化成為式ί之產物，較佳者係使用刚文所述之方法；特別係如有關流程丨所述者。反應流程5說明根據本發明第六部份之合成途徑。其使對式XII之葡萄糖衍生物與式VI之金屬取代性糖替配基反應’以產生式11f之產物。流程5 : c -葡糖:y：之合成·方法4

基團R6之較佳意義係H、〇_Cw烷基、〇-芳基、對_R7· 苯基及OR4，其中芳基及r4係如前文所定義。R7較佳代表 -CeC-R1、Cl、-0S02R、-SiAlk3、-CEC-SiAlk3、 SiArAlk2、-C^C-Si(聯苯基）Alk2，其中 r1、r、Ar、Aik及 R4係如前文所定義。甚至更佳者，R6代表〇_Ci6_烷基、〇_ 芳基及對-R7-苯基-，其中芳基係如前文所定義，且R7較佳代表-C三C-R1、-SiMe3、-〇C-SiAlk3、-C三C-SiArAlk2 及-C = C-Si(聯本基）Aik：2，其中r1、Aik係如前文所定義0 113007.doc •42- 200804331 在該異頭碳上帶有潛在性離去基（LG)之葡萄糖衍生物 XII亦可作為起始物質而與金屬取代性芳基糖甞配基偶合。適當之反應條件係為熟習技藝者所知，且可自文獻中適應使用，例如，J· c/1994, η，ρρ· 303_ 321及其中針對類似方法所引述之參考文獻。適當之離去基LG可為i化物' 醇化物、醯基（諸如，羧酸及碳酸特別係F Cl Br、Cy烷基羰氧基、（^ ^烷氧基羰氧基或 Cy芳氧基，諸如，如，a、Br、甲醇化物、乙醇化物、酉曰S文及甲基奴酸或三氯乙醯亞胺。連附於該芳基部分上之適當金屬Μ係，如，鋰、鎂(諸如，如，_化鎂）、鋅(諸如如鹵化鋅）、銦（諸如，如，二鹵化銦）、硼（諸如，如，调酸或爛酸酉旨）。將此等金屬取代性芳基化合物自其對應i化芳族化合物中之分離已述於流程4。根據該所用之金屬種類及葡糖基供應者，該等取代反應可在無或有額外路易斯酉夂之存在下進行，諸如，如，鱗合三氣化调、三曱㈣基Hi乙酸s旨。該反應較佳係在鈍性有機溶劑或/、此。物中進仃。較佳之溶劑較佳係根據該金屬取代性糖替配基、葡糖基供應者及所需之佐劑而選擇；下列之溶劑可為較佳者：四氫吱喃、二5己環、甲苯、己烧、乙醚：N_甲基吡咯啶_、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乙如一氯甲燒及其混合物。該偶合反應通常係在介於-80C至120C間進行，較佳係在_6〇。〇至6〇。〇下。在上述及下述之反應中，保護紅4較佳係彼此獨立選自Ci.4-燒緩基、心-烷氧羰基、Ci-4_烷氧基曱基、芳甲基及 113007.doc -43 - 200804331 RRResi’其中芳基、Ra、Rb及R、如前文所定義。如兩個：：之基團R4彼此連結以形成橋聯基團，其較佳係 siiw、c=0、CRnCRa〇Rb_CRa〇Rb，其中my 係如前文所定義。因此，式ΙΓ之產物其中R6代表次式一r1 | 图〃係如前文所定義者即可藉由裂解（特別係水解）該等非 2保護基…轉化成為式！之產物，較佳者係使用前文所述之方法；特別係如有關流程1所述者。不代表次式 u 之基團’轉化成為式XXVI，之化合物（流程6)。選擇性者兮★ uTT , ㈣者δ亥式XXVI之化合物再轉化成為式1之化^，其可再轉化成為式I之產物。流程6 :

根據本發日^^料，其係將切之化合物，其中V

： —R 113007.doc -44- 200804331

在該根據流程6之合成中，基團R4彼此獨立較佳代表氫、（Ci·8·烷基）羧基（其可經Cw烷氧基取代）、（c1:8-燒基）氧羰基、（C3_8_烯基）羰基、（cs_8_烯基）氧羰基、芳羰基、芳甲基、烷氧基甲基、RaRbRcSi、CRaRb〇RC。如兩個田比鄰之基團R4彼此連結以形成橋聯基團，其係構成 SiRaRb、〇〇、CRaRb或 CRa0Rb-CRa0Rb，其中 RaRbRC係如刖文所定義，且各烷基可經最多三個取代基取代，該等取代基係選自氟、氣、Cw烷基、RaRbReSi及（^^烷氧基。基團R較佳代表氫、〇R4、。^烷氧基或芳氧基，更佳者係Cl_t烷氧基或芳氧基。根第一反應步驟，其將化合物II，之基團R6轉化成為基團Z4，以產生SXXXIX之化合物。基團Z4代表氯、溴、 113007.doc -45- 200804331 碘、q·6-烷基羰氧基、（^心烷氧基羰氧基、Ciγ烷基磺醯氧基或-OPOCO-C^6-烷基）2。基團ζ4之較佳意義係氯、溴及碘，特別係溴。式II’之化合物可以有關反應流程2a、 3、4及5所述之方法取得。或者，亦可使用式χ之化合物作為起始物質。式X之化合物可以有關反應流程3及4所述之方法取得。就基團R6代表0R4之情形而言，此種轉化作用可能亚非必須，如R4代表（Ciit烷基）羰基、（CMP烷基）氧羰基、（C3_ls-烯基）羰基、（C3 ^烯基）氧羰基、芳羰基、芳基-(C^3-烷基）-羰基。在此種情形下，該根據流程6而產生式XXVI’化合物之第二反應步驟原則上亦可以式π，之化合物進行。該第一反應步驟可將基團R6轉化成為基團Ζ4，其較佳係氯、溴或碘原子；甚至更佳者係溴原子。自R6等同於11者起始，僅可用於在該苯環上帶有氯（作為取代基R2)之化合物，該/臭原子可經由自由基取代反應而引入。此種轉化作用之適當反應條件可為Ν-溴代琥珀醯亞胺或溴，結合自由基起始物（諸如，如，偶氮雙異丁腈或二苯甲醯基過氧化物），在鹵化之烴中（諸如，四氯甲烷、氯仿、二氯甲烷或 1，2-二氯乙烷），於0艺至120°C。更佳者，其係使用由氯化物、漠化物或碘化物對該苄基位置之烷氧基或芳氧基化6之取代。在此情形下，R6代表一離去基，其可在，如，三氯化硼、四氯化錫、氯化鋁、氯化鋅、五氯化磷、一氯化碘、鹽酸、三溴化硼、三甲矽烷溴、氫硼酸、碘化鈉結合鍵合三氟化硼或氯化鋁或三氟甲磺酸或三氣甲基矽烷或三 113007.doc -46- 200804331 演化侧、三甲基矽烷碘或氫碘酸與對應鹵化物之作用下而被取代。適當之溶劑為，例如，二氯甲烷、甲苯、己烷、環己烧、二噚己環、乙醚、乙腈、水、醇、二f亞砜、二甲基甲醯胺或醋酸。較佳之產物χχχΐχ係對應之溴化物 (Ζ4=Β〇 ’其較佳係自對應之苄基芳基或烷基醚Ir (R6代表烧氧基或芳氧基），在氫溴酸之作用下，於醋酸中，在0°C 至100°c下製備。在該第二合成步驟中，其係使式XXXIX之化合物（或者係具式ΙΓ或X者）反應式XXIII2金屬取代性苯，其中代表-CHO、-CeC-R1、-CEC-C(OH)Alk2、-CEC-SiAlk3、 -〇C-SiArAlk2、-Oc-si(聯苯基）Alk2、-Si(c^烷基）3、姨 '漠、氯、三氟甲基磺醯氧基或芳基磺醯氧基；且 Μ代表鋰…硼_、鎂_、矽…錫_、鉋·、銦_、鋅_或鉻_部分。R13 之較佳意義係 _CH〇、《-R1、-C三C-C(0H)Me2、 -C = C-SiMe3、-CEC-ShPr3、-CEC-SiArMe2、-C = C-Si(聯苯基）Me2、_SiMe3、溴、氣及三氟甲基磺醯氧基。M3之較佳思義係爛酸、硼酸酯、鹵化鎂、鹵化鋅及鹵化錮。式χπι 金屬取代性苯之合成係為熟習技藝者所知；較佳之合成方法述於有關反應流程10之部分。吡喃糖苷XXXIX及親核試 W XXIII間之偶合反應以及較佳之反應條件述於有關流程 11之部分。如R13代表，所得之式XXVI，產物對應式II之化合物。在R13具有不同意義之情形下，式XXVI，之化合物較佳再經轉化而成為式II之化合物。此種轉化作用係為熟習技藝者所知，且其，舉例而言，述於有關流程13 113007.doc -47- 200804331 之部分。經保護之式II化合物可以熟習技藝者所熟知之方法去保護，以產生式I之產物；其裂解非氫之保護基R4，特別係以有關流程1所述之方法進行。糖苷配基之合成，特別係式V及VI之糖苷配基，或是在將該糖部分連附於該糖甞配基後之官能作用，可使用有機化學之標準轉化作用或是至少係有機合成專門文獻中所已知之方法進行（特別參見J. March, Advanced Organic Reactions， Reactions， Mechanisms， and Structure， 4th Edition， John Wiley & Sons, Chichester/New York/ Brisbane/Toronto/Singapore，1992 及其中所引用之文獻）。述於下文之合成策略僅係此種作用之舉例說明。流程7顯示自二苯酮衍生物XIII (其可自苯甲酸衍生物與苯基烷基醚或金屬取代性苯基烷基醚製備（參見流程8及 11))起始之糖苷配基部分XVI合成。流程7 :糖甞配基部分之合成-方法1

該第一步驟包含裂解化合物XIII之醚部分，其可在中性、酸性及鹼性條件下完成。此一轉化作用之適當酸性反 113007.doc -48- 200804331 應劑係’如，三氯或三漠或三碳化侧、三甲石夕烧基碳、氣或、/臭化銘、氫漠酸、鹽酸、氯化鎚、三氟乙酸及三氟甲磺酸’其可協同一親核試劑使用，諸如，如，金屬鹵化物，諸如，如，碘化鈉、水、烷硫醇、硫代茵香醚及二烷基硫醚’其可清除該離去之烷基。根據所用之酸，選自鹵化烴之溶劑係較佳者，諸如，如，二氯甲烷、氣仿或丨，2_二氯乙烷、乙腈、甲苯、己烷、醋酸及其組合。亦可使用無額外溶劑之反應。該等反應一般而言係在_9〇至15〇。〇下進行，較佳係在-50至50°C下。中性或鹼性條件下之裂解可以，如，金屬硫醇鹽（諸如，如，硫化鈉、乙硫醇鈉、三甲矽烷基硫醇鈉、苯硫酚鉀、氰基鈉及碘化鋰），在溶劑中（諸如，如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、i，3_二甲基-2-氧代六氳嘧啶、N_曱基吡咯啶酮、四氫呋喃、柯林鹼（collidine)及喹啉），在介於〇&25(rc間之溫度下完成，較佳者係在5〇S18(TC下。流程7中之第二合成步驟係還原二苯酮XIV以產生苯酚XV。此一轉化作用之較佳還原係，如，矽烷（諸如，如，EtjiH及三異丙基矽烷）、硼氣化物 (諸如，如，NaBH4)及氫化鋁（諸如，如，UA1H4)，在路易斯酸之存在下（諸如’如’咐卿、三（五氟苯基）蝴燒、三氟乙酸、鹽酸、氣化鋁或InCl3)進行。該等反應較佳係在純性有機溶劑中（諸如，如，齒化煙，諸如，二氣甲燒及1，2-二氣乙烷、甲苯、苯、己烷、乙腈及其混合物），在-30至15(^之溫度下進行，較佳係在2()m⑽。c下。在過渡金屬催化劑（諸如，如，pd被碳）之存在下以氫氣進行 113007.doc •49- 200804331 之還原反應係另一種可能之合成方法，但如R2代表ci，因此種基團在氫解條件下之易創傷性，其可能較不適合。根據Wolff_Kishner或其變體所進行之還原作用亦係可能者。因此，酮XIV經肼或其衍生物（諸如，如，丨，2_雙（第三丁基二曱基係院基肼）而轉化成為膝，其可在強驗性反應條件及加熱之下分解，以釋放二苯甲烷χν及氮。該反應可在一鍋内進行，或是在分離該腙或其衍生物之後以兩分，離反應物步驟進行。適當之鹼包括，如，KOh、Na〇H或 KOtBu，在溶劑中進行，諸如，如，乙二醇、甲苯、 DMSO、2-(2-丁氧基乙氧基）乙醇或第三丁醇；無溶劑之反應亦係可能。該等反應可在介於2〇&25〇〇c間之溫度下進行，較佳者係在介於80及2〇〇。〇間。Wolff-Kishner還原作用鹼性條件之另一替代方法係Clemmensen還原作用，其係在I性條件下進行，其亦可用於此處。流程7以化合物酚氧原子之磺醯化作用終結。此種轉化作用較佳可在鹼性條件下進行。可用以產生該紛鹽之適當驗係，如，第I或II 族金屬鹽’特別係碳酸鹽、氫氧化物、醇鹽（諸如，曱醇化物、乙醇化物或第三丁醇化物）及金屬氫化物（諸如，如，氫化鈉）。有機鹼（諸如，三烷基胺或吡啶）亦係較佳之驗。該反應較佳係在溶劑中進行，諸如，如，四氫呋喃、乙醚、己烷、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、丙酮、二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、^甲基吡咯啶綱及其混合物。適當之磺醯基親電子試劑係衍生自，如，齒化物（諸如，氣化物及溴化物）以及酐。該等反應通常係 113007.doc -50· 200804331 在-60至l〇〇°C下進行，較佳係在_3〇至5(rCT。反應步驟之順序並不限於流程7中所示者，其亦可重新排列。流程8敘述由已知之苯曱醯基氯χνπ及苯衍生物又…丨工而進行之糖苷配基部分XX之組合。流程8 :糖甞配基部分之合成-方法2

RkOCw-烷基，Cl, Br, I 該第一步驟，二苯酮XIX之製備，可被定性為Friedel_ Crafts或Friedel-Crafts-類型之醢化作用，其係有機合成中既已為熟知且廣泛使用之方法。原則上，苯曱醯基氯XVH 可經其他苯甲酸衍生物取代，諸如，苯甲酸、苯甲酸酐、酯或苄腈。此種經典之反應具有廣泛之受質範圍，且其常係在催化劑之存在下進行，諸如，如，Aich、、碘、鐵、ZnCb、硫酸或三氟甲磺酸，其可以催化性或化學計算性之量使用。該等反應較佳係在氯化烴中（諸如，如，二氯甲烷或1，2-二氣乙烷）、在烴中（諸如，如，己烷），於自-3 0至140°C範圍之溫度下進行，較佳係在3〇至 100°C下。然而，其他溶劑及溶劑混合物，以及無溶劑之反應，或是在微波爐中進行之反應亦皆為可能。流程8之 113007.doc -51· 200804331 第二反應步驟則類似前文所述流程9之終反應。流程9說明經由使用苄基親電子試劑XXI對苯衍生物 XVIII進行Friedel-Crafts-類型之醯化作用而合成糖嘗配基部分之另一替代方法。流程9 :糖苷配基部分之合成-方法3

XXI XVIII Z1 = OH, OR, OCOR, Cl, Br, I, OCOOR, 0S02R, OP〇(〇R)2 類型醯化作用

Friedel-Crafts -----

R 11 XX

R11 =OH, OCw-烷基，Cl, Br, I 適當之反應條件係為熟習技藝者所知，且可自文獻中適應使用，例如，參見如C/2㈣· 2005，777, ρρ· 242-246 and办义C⑽卿《· 2004,从ρρ· 3161_3165及其中所引述之參考文獻。為反應通常係在催化劑之存在下進行，特別係路易斯酸（諸如，如，氯化銳、氯化鋅、氣化鐵、氣化銘或三氟化硼）、布朗斯台德酸（諸如，如，硫酸、鹽酸或氫氟酸）、鑭系鹽（諸如，如，硫酸鉋或氣化釔）、婀鹽、過渡金屬鹽或複合物（諸如，如，；[rCl3*nH2〇、Rha3*nH2〇、 H2[PtCU]*6H2〇或H2[PdCl6]*6H2〇)。該等催化劑可以化學計算性之量或過量使用，但在諸多情形下，小於化學計算性之量S甚至是催化性之量即已足夠。該等反應通常係以相對於該芊基親電子試劑之過量芳族化合物χνπι而無溶劑進行，但亦可使用鈍性溶劑，諸如，如，_化烴或烴。該反應一般係在介於0及200t^B〗之溫度下進行，較佳者係在20及140°C下。 ” 113007.doc •52- 200804331 流程10中所示之方法係以化合物XXII之金屬取代作用起始。鋰或鎂取代性之芳族化合物XXIII可自氯化、溴化或碘化之芳族化合物XXII，以和流程2中所述金屬取代性糖苷配基VI所用之相同方式製備。流程10 ··糖苷配基部分之合成-方法4

XXII

’金屬取代”

XXIV

OH XXV

XXIII

Μ1 =如 Li，MgHal，ZnHal，lnHal2, CrHal2，

B(OH)2, BR2, CeHal2 Z2 = Hal, 0S02R, 0S02CF3 Hal = Cl, Br, I R12 =〇H，〇Alk, SiAlk3, I，Br, Cl, OS〇2R，CEC—R1 對應之硼取代性化合物（諸如，硼酸、硼酸酯或二烷基芳基硼烷）可自此等金屬取代性之苯基XXIII，藉著與適當硼親電子試劑之反應（諸如，硼酸酯、_代硼酸酯、烷基硼酸酯、二烷基硼酸酯、三鹵代硼烷及其衍生物）而產生。此外，硼化之芳族化合物XXIII亦可自對應之氯化、溴化、碘化或假鹵化（諸如，如，三氟甲烷-磺醯化及曱苯磺醯化）之前體以及二硼化合物（諸如，如，雙（頗那醇基）二硼及雙（新戊基-甘醇基）二酮）或硼烷（諸如，如，頗那醇硼烷），經由過渡金屬催化性反應製備（參見，如， 113007.doc -53 · 200804331 办⑽Ze"· 2003，ρ· 4895-4898及其中所引述之表考文獻）。該過渡金屬，如，鈀，係以元素、鹽或複合物之形式使用，常見之P d來源係，如，把被碳、醋酸把、氣化鈀、溴化鈀、二亞苄基丙酮鈀，其可以其本身使用或是結合配位體使用，諸如，如，膦（諸如，如，三環己膦、三苯膦、1，1、雙（二苯膦基）二茂鐵及三甲苯膦）或是亞磷酸鹽或咪嗤鏘鹽（諸如，如，1，3-二芳基或二烧基咪唑錄鹵化物或假齒化物）或二氫咪唑鐳鹽。該所得之過渡金屬與配位體之複合物可在原位或是在一分離之步驟製備。該等反應較佳係在驗之存在下（諸如，如，三乙胺、醋酸卸、碳酸鉀、填酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺或乙基二異丙基胺），在洛劑中（諸如，如，乙腈、四氫吱喃、二甲亞楓、二甲基甲酿胺、一甲基乙醮胺、甲基峨洛淀酮、二崎己環、曱苯及其混合物），於〇至l8(rc下進行，較佳者係於6〇至 140°C下。該艘或鎂取代性苯基化合物又又]^可自然加至苯甲醛XXIV上，產生二芳基甲醇χχν。此一反應可在溶劑中（諸如，如，乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯曱烷、二嘮己壞、煙（諸如，己烷）及其混合物），於自-100至20°c範圍之溫度下進行，較佳者係於-80至0°C下。芳基硼酸XXIII可藉由一姥催化性反應而加至苯甲醛衍生物XXIV上，產生對應之一务基甲醇XXV (參見，如，Caia/· 2001，ρ· 343-350及其中所引述之參考文獻流程10之終結步驟係二芳基曱醇XXV至二芳基甲烷XXVI之還原作用。可用於進行此一轉化作用之適當還原劑係，如， 113007.doc -54- 200804331

NaBH4、LiAlH4、iBu2AlH、Et3SiH、iPr3SiH或 Ph2SiClH。該反應通常係在路易斯酸之存在下進行（諸如，舉例而言，BF3*OEt2、三氟乙酸、鹽酸、InCl3或A1C13)，在溶劑中（諸如，i化烴（諸如，如，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷）、甲苯、烴（諸如，如，己烷）、乙腈或其混合物），於-80至 150°C之溫度下進行，較佳者係於-20至100°C下。在過渡金屬催化劑（諸如，如，Pd被碳）之存在下以氫氣進行之還原反應亦係可能者。流程11所示之合成係始於將金屬取代性苯衍生物XXIII 、加至苯甲酸或其衍生物（XXVII)上，諸如，苯甲酸酯、苯甲酸酐、苯甲醯胺（諸如，如，Weinreb類型者）、苄腈或苯曱醯基氯，以產生二苯酮XXVIII。流程11 :糖苷配基部分之合成-方法5

XXVI

Yja： + ^R12 醯化 > i^TR 〇 XXVII XXIII XXVIII Z3=却 C〇OH，C〇OR, CONR2，

CONROR, CN, COCI M2 =如 Li, MgHal, B(OH)2, BR2, SiR SnR3> CeHal2, lnHal2, ZnHal Hal = I, Br, Cl R12參見流程10 還原原則上可將鋰或鎂衍化性苯XXIII加至苯甲醯胺、苯甲酸酯、苯甲醯基氣、苯甲酸酐及苄腈上，以產生所欲之二苯酮XXVIII，而通常僅有鋰化之苯可與苯甲酸反應而產生相同之化合物。該後述反應可在，如，四氫吱鳴、二吟己 113007.doc •55- 200804331 %、乙醚、苯、尹苯、己烷及其混合物中，於_80至1〇〇〇c Z進行’較佳者係於-30至4(TCT。爷腈或〇醯胺（諸，如，對應之Weinreb-類型醯胺或其近似之衍生物）較佳可在四風吱喃、二号己環、甲苯、己燒、乙趟及其混合物中。於-90至50C範圍之溫度下進行，較佳者係於_8〇至 2〇 C下。苯甲醯基氯或肝及苯甲酸醋通常係用於純性溶劑 :’諸如’四氯咬喃、乙鱗、甲苯、二氯甲院、二吟己環、烴（諸如’如’己烧）或其混合物中，於低溫下反應，較佳者係於-80至(TC下。為避免該有機金屬化合物對該苯甲醯基氯、苯甲酸酐或苯甲酸酯之雙添加而產生對應之醇，該添加作用較佳可在截留試劑之存在下進行，諸=，二甲石夕燒基氯。在所述之情形下避免雙添加之另—替代選擇可為進行金屬轉移而成為較不具反應性之親核試劑 XXIII。適當之金屬係，如，辞、絶、絡或鋼，其可以，如：氣化物、溴化物、碘化物或假齒化物鹽(諸如，如，三氟甲烧續酸鹽）之形式引入’以對該鐘或鎂化合物進行金屬轉移，產生較不具反應性、較具選擇性之對應金屬化合物XXIII。該轉金屬化作用較佳係在其中產生該起始有機金屬化合物之溶劑中（參見上述），於_90至0。〇之溫度下進行。轉金屬化料並不限於所提及之諸等金屬及=10 中既已敘述之棚衍化性化合物’而係亦可包括，如，錫烧及矽烷。部分該等經金屬轉移之化合物可自動與對應之苯甲酿基親電子試劑反應’特別係苯甲酿基氣或肝，但是過渡金屬催化劑之添加可係較佳者。特定言之，芳基硼酸、 113007.doc • 56 - 200804331 其gg、一烧基务基棚烧、芳基三氟棚酸醋、錫烧、石夕燒、鋼、鉻及鋅衍化性化合物χχιπ可藉由過渡金屬（諸如，如，鈀、銅、鐵、鎳，其可以元素或鹽之形式使用，諸如，如，醋酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、乙醯丙酮化物、二氟甲磺酸鹽及氰化物）結合配位體（諸如，如，亞磷酸鹽、膦（諸如，如，三苯膦、三環己膦、三甲苯膦）、 1，3-取代性咪唑鏘鹽或二氫咪唑鏘鹽化合物）之中介而偶合苯甲醯基氯衍生物xxvii，產生二烷基酮χχνιπ。該活性過渡金屬種類可在添加該偶合配對物之前製備，但亦可在該反應配對物之存在下於原位製備。適當之溶劑係，如，二甲基甲醯胺、二甲基乙基醯胺、Ν_甲基吡咯啶酮、二甲亞颯、二嘮己環、乙醚、己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或其混合物，其較佳係用於_50至15(rCT，特別較佳係在0至120 C下。該酮成為該二芳基曱烷之後續轉化、還原作用已於上文詳述，且可類似用於此處。根據流程12，可如上述合成之金屬取代性芳基乂細亦可反應芊基親電子試劑ΧΧΙΧ (諸如，苄基氯 '溴、碘、碏酸醋、磷酸醋、碳酸醋或幾酸而產生二芳基甲烷 XXVI。流程12 :糖嘗配基部分之合成_方法6 113007.doc -57- 200804331

XXIX XXIII Z4 = OR, OC〇R，Cl，Br, I， OCOOR, 0S02R, OPO(OR)2, M3 =如、Li, MgHal, B(OH)2, BR2, BF3M4, SiR3, SnR3, CeHal2> lnHal2, lnHal2, ZnHal, CrHal2 Hal = I, Br, Cl M4 = K, Na, Li R13 ：= R12, CH0 (R12 參見流程 l〇)

鋰或鎂衍化性苯基化合物XXIII可在過渡金屬之存在下 (諸如，如，銅、鐵、鎳或鈀）有利反應（但並非總是必須）（參見’如 ’ Org·· 2001，3，2871-2874及 2004，ρ· 8225-8之28以及其中所引述之參考文獻）。可用之溶劑係，如，四氫吱喃、二崎己環、甲苯、二氣曱烷、己烷、乙醚或其混合物。反應溫度之範圍係自-90至 20°C，較佳者係係自-80至-20°C。該過渡金屬可以元素形式（諸如，如，被碳形式）、鹽形式（諸如，如，醋酸鹽、乙醢基丙酮化物、氰化物、氯化物、漠化物、蛾化物、三氟甲磺酸鹽）或是複合物形式（諸如，如，與二亞芊基丙酮、亞磷酸鹽、膦（諸如，如，三苯膦、三環己膦及三曱苯膦）或是與衍生自’如’ 1，3 -取代性11米β坐錄或二氫喷β坐鐵化合物之碳烯之複合物）而使用。該活性過渡金屬種類可在該反應配對物之存在下於原位製備，或是在添加該偶合配對物之前製備。帶有，如，彌、錫、碎、鋅、銦或鉻殘基之芳基金屬化合物XXIII較佳係結合過渡金屬催化劑而使用。此等類型之適當金屬化合物係，如，硼酸、硼酸酯、二烧基删烧、三就蝴酸鹽、三烧基錫烧、三氯錫烧、三烧 113007.doc -58- 200804331 氧基石夕燒、二齒化銦取代性或齒化鋅取代性化合物。諸等至屬取代性化合物XXIII可如前文所述，藉由自對應鋰或鎂衍化性化合物之轉金屬化作用合成，或者，就鋅、鉻及銦之情形而言，亦可直接自對應之芳基氯化物、溴化物或碘化物，藉由插入該元素金屬而合成。與該芊基親電子試劑之偶合反應可在四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞砜、甲苯、乙醚、二嘮己 %、二氯甲烷、乙腈、己烷、水、醇（諸如，如，乙醇、異丙醇）或其混合物中，於_30至18〇。(：之反應溫度下進行，較佳者係於〇。(：至15〇。(：下。根據該金屬，額外之鹼，諸如如一乙知、乙基一異丙基胺、碳酸铯或卸或納或鋰、第二丁醇化鉀或鈉或鋰、磷酸鉀、氟化鉀或铯或四丁銨、氫氧化鈉、氫氧化鉈、甲醇化鈉及/或其他加合物，諸如，如，氣化鋰、銀鹽（諸如，碳酸鹽或氧化物）、溴化四丁銨及溴化鈉可能會係較佳或甚至必須者（參見，如， M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994及其中所引述之參考文獻）。其中一種特別適當之組合係苄基溴或碘XXIX、硼酸XXIII及作為催化劑之氯化 I巴，在水/丙嗣混合物中，於至8〇。〇下進行。下列之流程列出將該炔基部分連附於該糖嘗配基部分上之較佳方法。流程13說明經由末端炔與經適當活化之苯基之過渡金屬催化性偶合作用而將該炔基連附於該末端苯基上。 113007.doc -59- 200804331 流程1 3 :炔基之連附-方法j

z6

Z6 = Cl, Br, I, 0S02R R5 = R1或炔保護基

XXXII R° 偶合反應

R5 適當之反應條件係為熟習技藝者所知，且可自文獻中適應使用，例如，參見，如讲.及ev 2〇〇3，π;，ρρ· 1979-2017及其中所引述之參考文獻。該苯基上之較佳離去基z6 可為，如，氯化物、溴化物、碘化物、磺酸酯（諸如，三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯及苯磺酸酯）。除該末端炔之外，亦可使用衍生自鎂、鋅、銅、硼、鋁、矽、銦及錫之金屬乙炔化物。該金屬在添加一個乙炔後所剩餘之自由側可由，如，鹵化物、磺酸酯（諸如，三氟甲磺酸醋）、烷基、羥基、烷氧基或另_乙炔分子㈣。根據該金屬，該乙炔化物可在偶合配對物之存在下產生，或是必須在加入該偶合條件中前形成。可用以執行該偶合作用之較佳過渡金屬係把，其可以元素形式（諸如，如，鈀被碳或細密分散之赵）、鹽形式（諸如’如，鹵化物、橫酸鹽（諸如，如，三氟甲磺酸鹽）及醯化物（諸如，如，醋酸鹽乃或 113007.doc -60- 200804331 是與膦、亞碟g复鹽、歸、二亞爷基丙_、芳基或烧基赌、 1，3-二烷基或二芳基咪唑鑌碳烯或丨，^二烷基或二芳基二氫咪唑鑕碳烯之複合物形式使用，或是鈀結合該兩後述類型之配位體。根據該所用之乙炔化物，添加物，諸如，如，驗，諸如，如，三乙胺、乙基二異丙基胺、三乙胺、丁胺、吡咯啶、六氫吡啶、碳酸鉀或铯或銀、醋酸鉀或納、醇化物（諸如，如，甲醇化納）、氫氧化#δ、氧化銀、說來源，諸如，如，氟化鉀或铯或四丁錢、鹽添加物，諸如，如，氣化四乙銨、漠或氣化鐘可係有利者。作為共催化劑’可使用銅鹽’ m ’氯或演或硪化銅，或是銀鹽。適當之溶劑係二甲基甲醢胺、二甲基乙基酿胺、N-甲基吡咯啶_、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二啰己環、苯、甲苯、水、曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯乙烧、氣仿、己烧及其混合物。無額外溶劑之反應亦係可能者。該等反應較佳係在_3n^18(rc下進行，更佳係在屹至13(^下。亦可使用與末端炔之偶合反應而將一具有保護基之快單位連时該三鍵之對端。在除去㈣護基後，可在類似之反應條件下，將另—芳基連結至該對端上。就其中該快帶有另—可用於進行偶合反應之官能請如，如’三甲矽烷基)之情形而言，該兩偶合反應可在相同之反應鍋中，藉由改變諸等反應條件而順序進行㈣之raiv起始，藉由—個碳二之延伸而在忒末端苯基上形成末端缺（流程14)。流程14 ··炔基之連附-方法2 113007.doc -61 - 200804331

該反應係醛χχχιν進行成烯作用接續中間形成之乙烯基碳烯·或類碳烯進行稱為Fritsch-Buttenberg-Wiechel重構作用之結合。該反應可僅使用一反應劑進行，或是使用以兩分離步驟執行該整體轉化作用之兩反應劑進行。該單一反應劑流程可以原位產生之重氮化反應劑（諸如，二烷基重氮曱基膦酸酯及三甲矽烷基重氮曱烷）之陰離子而進行。該後述反應劑之陰離子通常係以強鹼（諸如，二異丙醯胺鐘、丁基鋰、六甲基二矽疊氮化鋰及第三丁醇鉀），在鈍性溶劑中（諸如，如，四氫呋喃、乙醚、12-二甲氧基乙烧、己烷或其混合物），於低於〇°C之溫度下產生。使該如此取得之陰離子與醛在介於_80及12〇°C間之溫度反應，較佳係在-60°C及60°C間，以產生所欲之炔。二烷基-1-重氮_ 2-氧代丙基膦酸酯係二烷基重氮曱基膦酸酯陰離子之適當前體，其可在鹼之存在下（諸如，如，碳酸鉀或鉋、醇化物’諸如，如，異丙醇或甲醇化鈉），在溶劑中（諸如，如，醇，諸如，如，曱醇、乙醇、異丙醇、水、乙腈、四氯唉喃、曱苯、二氯甲烷或其混合物），轉化成為反應性之炔化種類。該前體二烷基-丨_重氮氧代丙基膦酸酯本身可藉由使用二烧基-2-氧代丙基膦酸酯結合重氮化反應劑 (諸如’如，對-甲苯磺醯基疊氮化物）而在原位產生。該反 113007.doc -62- 200804331 應性試劑或其即刻前體― 」引篮一烷基-1·重氮-2-乳代丙基膦酸酯可在佐劑之存在下’並在所述之溶劑中，於JGC至12(TC 之溫度下結合，以在一反應鍋中產生該炔產物。在可用於此處之兩種試劑結合中，Corey_Fuchs反應以及由DuP〇nt c 之研究者所研發之一種方法（參見，j· Chm· 2000, <55，ρρ· 1889-1891及其中所引述之參考文獻）係特別值得提及者。下列之流程15呈現產生所欲產物之一特別較佳方法。流程15:目標分子之較佳合成途徑 63- 113007.doc 200804331

X R2

R6 XXXV 鹵素-金交換

R6 XXXViii X = Cl, Br, I Z4 = Cl, Br, I R6 = H, OH, O-Alk, 0-芳基

24

Z4 χΧχιχ 在上述之反應流程中，個別基團之較佳意 R1及R2係如前文所定義。 R4較佳代表氫、烷基）羰基（其可經代）、（Cw烷基）氧羰基、（C3 6•烯基）羰基、 113007.doc 義係： ci-4_燒氧基取芳羰基、芳甲 -64- 200804331 基、烷氧基甲基、RaRbRcSi_、_CRaRb〇RC。如兩個毗鄰之基團R4彼此連結以形成橋聯基團，其係構成siRaRb、 c = 0、CRaRb 或 CRa〇Rb_CRa〇Rb，其中 RaRbRC係如前文所疋義，且各烷基可經最多三個取代基取代，該等取代基係選自6氟、氯、Ci-3-烷基、RaRbRcSi-及Cl_4•烷氧基。 R較佳代表氫、羥基、Clt烷氧基或芳氧基，更佳者係 Ci-6_烧氧基或芳氧基。該合成序列起始自糖甞配基部分χχχν之金屬取代作用，忒化合物帶有殘基R2以及一溴或碘原子，並尚帶有基團-CH^R6，其中該潛在性之離去基反6代表η、烷氧基或芳氧基。该金屬取代性糖:y：配基至該經保護性葡糖酸内酯IV上之添加作用可如前文所述進行，特別係有關流程2 之邛刀。在以酸（諸如，醋酸、鹽酸、硫酸及甲磺酸）在醇 (諸如，甲醇或乙醇）中對該加合物進行猝滅後，可取得對應之烷氧基加合物XXXV„。該產生〇葡糖苷χχχνιι之後續還原作關以前文所述料可能方法之—達成，特別係有關w权2之部分。矽烷（諸如，三乙基矽烷）結合路易斯酸 (諸如，醚合二氟化硼）之使用係此種類型還原作用之一相當普遍之可能性。下一步驟係將基團R6轉化成為基團Ζ4,其係氣、溴或碘原2，較佳係漠原子。自R6等同於Η者起始，僅可用於在該苯環上帶有氣（作為取代基R2)之化合物，該溴原子可經，自由基取代反應而引人。此種轉化作用之適當反應條件可為N-溴代琥珀醯亞胺或溴，結合自由基起始物（諸如， H3007.doc -65- 200804331 如，偶默雙異丁腈或二苯甲醯基過氧化物），在函化之煙中（諸如，四氯甲烷、氯仿、二氯甲烷或1，2-二氣乙烷），於〇 C至120 C。更佳者，其係使用由氯化物、溴化物或碘物對忒芊基位置之烧氧基或芳氧基R6之取代。在此情形下，R代表一離去基，其可在，如，三氣化硼、四氯化錫、氯化鋁、氣化辞、五氯化磷、一氯化碘、鹽酸、三溴化硼、二甲矽烷溴、氫硼酸、碘化鈉結合醚合三氟化硼或氣化鋁或三氟甲磺酸或三氯甲基矽烷或三溴化硼、三甲基矽烷碘或氫碘酸與對應_化物之作用下而被取代。適當之溶劑為，例如，二氯甲烷、甲苯、己烷、環己烷、二噚己裱、乙醚、乙腈、水、醇、二曱亞颯、二甲基甲醯胺或醋酉文。較佳之產物XXXIX係對應之溴化物（Ζ4=ΒΓ)，其較佳係自對應之苄基芳基或烷基醚XXXVIII (R6代表烷氧基或方氧基），在氳漠酸之作用下，於醋酸中，在〇。〇至1⑼。c下製備。接續之函化物XXXIX與硼酸XL之偶合作用係Suzuki^ 型之反應，其已於前文敘述，特別係有關流程丨丨之部分。此種轉化作用之特別較佳反應條件包含一作為催化劑前體之把來源（諸如，氣化或溴化或醋酸鈀），作為鹼之氫氧化納、碳酸卸或鈉或填酸卸，以及作為溶劑之二号己環、水、丙酮、甲醇、乙醇、四氫吱喃、二甲苯或甲苯。加入膦配位體或是已與配位體形成之纪複合物可為較佳者。該等反應較佳係在介於0°C及130°c間進行。用於除去π中之保遵基以產生終產物I之條件已述於前文，特別係有關流 113007.doc -66- 200804331 程1之部分。下列之敘述廣泛係指前文及後文所述之所有反應及合成途徑。任何所示之反應性基團，諸如，乙炔基、經基、胺基、烷胺基或亞胺基，皆可在反應之過程，藉由習知之保護基而保護，其可在該反應之後再次裂解。舉例而言’經基之保護基可為三曱矽烷基 '乙醯基、三苯甲基、芊基或四氫喊喃基。胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可為，舉例而言，甲醯基、乙醯基、二氟乙醯基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2，‘二甲氧基芊基。末端炔之保護基係，如，矽烷基，諸如，三甲矽烷基、一本基一甲基石夕烧基或二異丙基石夕烧基，以及經基_異丙基。 " 同時，該等所得之化合物集中間物可解成為其鏡像異構物及/或非鏡像異構物，如前文所述。因此，舉例而言，順式/反式混合物可解析成為其順式及反式異構物，:具有至少一個光學活性碳原子之化合物則可分離成為其將相異構物。因此’舉例而言’該等順式/反式混合物可以層析成為其順式及反式異構物，以外消旋物形式取得之化人物及中間物可以其自身已知之方法分離（參見，Aiiing^ L· and Eliel Ρ τ ι·η "τ^ . . b. L. 1η Topics in Stereochemistry- γ

Wiley lnterscience，1971)，以成為其光學對映體，，而0具^ 113007.doc -67- 200804331 個非對稱性碳原子之化合物理-化學差異，使用其自紅知之法，如jT；據其物級份結“解析成為1非 4層析及/或伟以外、、肖旌… 且’如此等化合物 nr切得，其可在後續如上述者解析成為其鏡學=、=較佳係以掌性相之管柱分離分離，或是自光予洛』中再結晶，或是與一光學活性物質反應，其可與該外消旋化合物形成鹽或衍生物，諸如，a旨或醯胺特卿酸及其活化之衍生物或醇，再分離該如此取得之鹽或何生物之非鏡像異構混合物，如，根據其溶解度之差異，而自由之對映體即可藉由適當試劑之作用而自該純性：非鏡像異構鹽或衍生物中釋出。常用之光學活性酸係，如，及心式之酒石酸或一苯甲醢基酒石酸、二鄰-甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸及奎寧酸。光學活性醇可為，舉例而言，（+)或薄荷醇，且醯胺中之光學活性醯基，舉例而言，可為（+)或 (-)-薄荷基氧羰基。同時’本發明之化合物及中間物可以無機或有機酸而轉化成為其鹽，特別係位醫藥用途而轉化成為生理可接受性之鹽。可用於此一目的之酸包括，舉例而言，鹽酸、氫溴 k、硫酸、甲續酸、填酸、富馬酸、琥拍酸、乳酸、檸樣酸、酒石酸或馬來酸。本發明之化合物較佳亦可使用下文實例中所述之方法取得’其亦可因此目的而結合熟習技藝者自文獻中所已知之 113007.doc -68- 200804331 方法’例如，特別係述於WO 98/31697、WO 01/27128、 WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209 及 WO 2005/092877中之方法。現將更詳細定義部分用於上文及前文以敘述本發明化合物之用詞。齒素乙詞代表選自F、Cl、Br及I之原子，特別係F、C1 及Br 〇

Cl-n_燒基（其中η可具有1至18之值）乙詞代表具有1至η個 C原子之飽和支鏈或非支鏈烴基。此等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基等。如未另外指明，烷基乙詞較佳代表烷基’更佳係<^-4_烷基，最佳係^ ^烷基。 C2-n_炔基（其中n可具有3至6之值）乙詞代表具有2至11個€ 原子及一個C^C三鍵之支鏈或非支鏈烴基。此等基團之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丨_丁炔基、2_ 丁炔基3 丁快基、1-戊快基、2-戊炔基、3 -戊炔基、4 -戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基4。除非另外指明’炔基係經由位置1之C原子而與該分子之其他部分連結。因此’諸如1 _丙快基、2_丙炔基、^ _ 丁炔基等辭等同於1-丙炔-1_基、2_丙炔-丨_基、丨_ 丁快基等詞。此亦類似應用於（：2·η-稀基。

Ck烷氧基乙詞代表(^<烷基_〇基團，其中Cin_燒基係如前文所定義。此等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正 113007.doc -69- 200804331 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基等。

Ck烧幾基乙詞代表Cl-n_烷基_c(=〇)基團，其中Cin_烷基係如Θ文所定義。此等基團之實例包括甲羰基、乙羰基、正丙羰基、異丙羰基、正丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三丁羰基、正戊羰基、異戊羰基、新戊羰基、第二戊Ik基、正己幾基、異己幾基等。 C3-n_環烷基乙詞代表具有3至11個c原子之飽和單-、雙_ 、三-或螺碳環性基團。此等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、雙環[3·2·1·]辛基、螺[4·5]癸基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金剛烷基等。較佳者，C3^環烷基乙詞代表飽和之單環性基團。 C5-n-環烯基乙詞代表如前文所述並額外具有至少一個不飽和C=C雙鍵之C5_n-環烷基。 C3-n-環烷羰基乙詞代表C3n_環烷基_c( = 〇)基團，其中C3n_ 環烧基係如前文所定義。二-(Ci-4-烷基）矽烷基乙詞包含具有相同或是二或三個不同烷基之矽烷基。二烷基）胺基乙詞包含具有相同或是二個不同烷基之胺基。芳基乙詞較佳代表萘基或苯基，更佳者係苯基。用於上文及後文結構式中之命名原則，其中一環狀基團 113007.doc •70- 200804331 (_二衣)之取代基之鍵結係朝·向該環狀基團之中心顯 =二:’除非另外指明’此取代基可結合於該環狀基團 π有Η原子之任何自由位置。在料=述之时巾，録之Η原子並不會在結構式之母個明確顯示。τ狀實例侧以在不限制本务明之情形下對其進行說明。就壓力係以「τ〜單位指明之情形而言’該等對應之值可使用1 tGw.322 Pa而轉化成為SI單位。因其抑制肌了活性之能力，本發明之式 1化合物適心製備醫藥組合物’以進行所有可以SGLT活性（特別係S G LT- 2活性）之抑制而作用之此等病況或疾病之治療及/或預防性治療。因此，式他合物特別適用於製備醫藥組合物以預防或治療疾病，特別係代謝性之異常或病況，諸如，糖尿病。 / 及其中間物而不係將本下列之合成實例係用以說明製備式J化合物之方法。其僅可被視為舉例敘述之可能方法，發明限制為其内容。實驗流程：

實例I

(5-溴_2-氣-苯基）-(4-曱氧基-苯基卜甲酮 113007.doc -71 - 200804331 將38·3毫升之草醯氯及0.8毫升之二曱基曱醯胺加入1〇〇克5-溴-2-氯-苯甲酸於500毫升二氯曱烷中之混合物中。攪拌該反應混合物14小時，接著進行過濾並在旋轉蒸發器中與所有揮發性之組成份分離。將該殘餘物溶於15〇毫升之二氯甲烷中，將所得之溶液冷卻至，再加入46.5克之菌香醚。接著逐批加入51.5克之三氯化鋁，以使該溫度不超過5°C。再在1至5°C下攪拌該溶液丨小時，接著再倒至碎冰上。分離該有機相，再以二氣甲烷萃取該水相三次。以 1 Μ鹽酸水溶液清洗該結合之有機相，以丨M氫氧化鈉溶液清洗兩次，再以鹽水清洗。對該有機相進行去水，在真空下除去溶劑，再使該殘餘物自乙醇中再結晶。產率：86.3克（理論值之64%) 質谱（ESI ) : m/z=325/327/329 (Br+Cl) [M+H] + 下列之化合物可類似實例I而取得： (1)(5-溴-2-甲基-苯基）_(4·甲氧基-苯基）_甲酮

質譜（ESI+) : m/z=305/307 (Br) [M+H] + 實例II 113007.doc -72- 200804331 溴溴甲基-1-氣-苯將4.0克之队溴琥珀醯亞胺緩慢加入5 〇克肛溴_丨_氣_^羥甲基本及5.9克二苯膦於5〇毫升四氫吱喃中之冷卻至5。。之 /今液中。在室溫下攪拌丨小時後，濾除沈澱物，再在真空下除去溶劑。在矽膠上以層析化該殘餘物（環己烷/乙酸乙酯 50:1) 〇產率：4.9克（理論值之76%) 質譜（El) : m/z=：282/284/286/288 (2Br+Cl) [M] +

實例III

4_溴-2_氣甲基-1-氣_苯在45-50°C下，攪拌40.0克4-溴-1-氯_2_羥甲基-苯及60毫升亞硫醯氣於15 0毫升二氣甲烷中之溶液5小時。接著在真空下除去溶劑及過量之反應劑。產率：43.2克（理論值之100%) 質譜（El) : m/z=238/240/242/244 (Br+2C12) [M] +

實例IV

4 -溪-1-氣- 2- (4-甲氧基-爷基）-苯 113007.doc -73- 200804331 將86.2克（5-溴-2-氯-苯基）_(‘曱氣笑 T乳暴-本基 > 甲酮及i〇15 毫升三乙基矽烷於75毫升-Λ田、卜“ _ 开一虱甲烷及15〇毫升乙腈中之溶液冷卻至1 〇 C。加入5 0 · 8毫升之祕人-知儿笔开之醚合二齓化硼，使該溫度不超過20°C。在室溫下攪拌贫、玄、〗视仟Θ /合液14小時，接著再加入9 毫升之三乙基石夕烧及4 ·4毫井之醚人-友冤开之醚合二鼠化硼。再在45至 50°C下攪拌該溶液3小時，接荽i八知五a 丁得者再冷部至室溫。加入28克氫氧化卸於7 0毫升水中之溶液至與 τ <办履，再攪拌該所得之混合物2 小時。接著分離該有機相，並以二異丙基_萃取該水相三次。以2 Μ氫氧化鉀溶液清洗該結合之有機相兩次，再以鹽水清洗-次，接著再以硫酸納進行去水。除去溶劑後，以乙醇清洗該殘餘物，再在6〇它下乾燥產率·· 50.0克（理論值之61%) 質譜（ESI+) : m/z=310/312/314 (Br+Cl) [Μ+Η] + 下列之化合物可類似實例IV而取得： (1)(5-溴-2-甲基-苯基）_(4_甲氧基·苯基）_甲烷

質譜（EI+) : m/z=290/292 (Br) [M] +

實例V

Cl

113007.doc -74- 200804331 4-(5-溪-2-氣-爷基）_苯紛在冰浴中冷卻14·8克4-溴-1-氣-2-(4-甲氧基-苄基）-苯於 150毫升二氯甲燒中之溶液。接著加入5〇毫升之三溴化硼於二氯甲烧中之1 Μ溶液，再在室溫下攪拌該溶液2小時。接著在冰浴中再次冷卻該溶液，再逐滴加入飽和之碳酸鉀溶液。在室溫下，以1 Μ鹽酸將該混合物調整至約1之pH 值’分離该有機相，再以乙酸乙g旨另外萃取該水相三次。以硫酸納對該結合之有機相進行去水，再完全除去溶劑。產率：13.9克（理論值之98%) 質譜（ESI》·· m/z=295/297/299 (Br+Cl) [M-H]- 下列之化合物可類似實例V而取得： (1)4-(5-溴-2-甲基-苄基苯酚

OIH 質譜（ESI.) : m/z=275/277 (Br+Cl) [Μ-ΗΓ

實例VI

Cl

[4_(5_澳_2_氣-卞基）-本氧基]•第三丁基-二甲基-發烧在冰浴中冷卻13.9克4-(5-溴-2-氯-苄基）-苯酚於140毫升二氣甲烷中之溶液。接著加入20毫升二氣甲烷中之7.54克 113007.doc -75- 200804331 弟二丁基一^甲基硬烧基氣’再加入9.8¾升之三乙胺及〇 · 5 克之4-二曱胺基吡啶。在室溫下攪拌該溶液16小時，接著以100¾升之氣曱烧稀釋。以1 Μ鹽酸水溶液清洗該有機相兩次，再以碳酸氫鈉水溶液清洗一次，接著以硫酸鈉進行去水。在除去溶劑後，使該殘餘物過矽膠過據（環己烧/ 乙酸乙酯100:1)。產率：16·8克（理論值之87%) 質譜（El) : m/z=410/412/414 (Br+Cl) [Μ] + 下列之化合物可類似實例VI而取得： (1)[4-(5-溴-2-甲基-苄基）-苯氧基第三丁基_二甲基_石夕烧

質譜（ESI+) : m/z=391/393 (Br) [Μ+Η] + 實例VII

4-溴-1-氣-2-苯氧基甲基-苯在7·1克苯酚及11.1克碳酸鉀於1〇〇毫升乙醇中之混合物

攪拌該混合物。蒸發該乙醇，在將水加入該殘餘物。以乙 113007.doc -76- 200804331 酸乙酯萃取該所得之混合物，以硫酸納對該結合之萃取物進行去水，再除去溶劑。在矽膠上以層析化該殘餘物（環己烧/乙酸乙酯70:30)。產率：16.8克（理論值之82%) 質譜（ESI+) : m/z=296/298/300 (Br+Cl) [M] +

實例VIII

1_溴-4-三異丙基矽烷基乙炔基·苯在氬氣下，將11.6毫升之三異丙基矽烷基乙炔及14.4毫升之三乙胺加入15.0克1-溴-4-碘-苯於150毫升無水四氫吱喃中之無氧氣溶液中，再加入0.2克之峨化銅及〇·73克之雙-(三苯膦）-二氯化鈀。在室溫下攪拌該溶液16小時，接著使其通過矽藻土過濾，再進行蒸發。使該殘餘物通過石夕膠進行層析（環己烷：）。產率：17.4克（理論值之100%) 質譜（ESI+) : m/z=336/338 (Br) [M] + 下列之化合物可類似實例VIII而取得： (1)4-(三異丙基矽烷基-乙炔基）苯基硼酸使用4-碘-苯基硼酸作為起始物質。 113007.doc -77- 200804331

質譜（ESr) ·· m/z=347 [M+HCOO]- (2)4-(三曱基矽烷基-乙炔基）苯基硼酸使用4-碘-苯基硼酸作為起始物質。

\ / Si \

質譜（ESI-) : m/z=263 [M+HCOO]-。實例IX

(4-蛾-苯基-乙快基）·二異丙基-發烧在氬氣下，將18.0克之埃化鈉（乾燥）、0.6克之蛾化銅及 0.8克Ν，>Γ-二甲基-環己烷-1，2-二胺加入20.0克（4-溴-苯基乙炔基）-三異丙基-矽烷於100毫升二哼己環中之溶液中。使該溶液進行回流24小時，接著再冷卻至室溫。加入1 % 之氨溶液（100毫升），再以乙酸乙酯萃取該混合物。再以硫酸鈉進行去水後，除去溶劑，再在矽膠上純化該殘餘物 (環己烷）。 113007.doc -78 - 200804331

產率：2ΐ·〇克（理論值之92%) 質譜（EI) : m/z=384 [M]+。實例X

CI

k S丨丫/ [4-(5->臭-2-氣-苄基）_苯基乙炔基】_三異丙基砍烧在氬氣下，將〇·66毫升之氯化異丙基鎂於四氫呋喃中之 2 Μ溶液，逐滴加入〇5〇克（4-埃_苯基乙炔基）_三異丙基-石夕烷於2.2毫升中之冷卻至5°C之溶液中，在-25°C下攪拌該溶液30分鐘，接著再與〇·26毫升之CuCN*2 LiC1於四氫吱喃中之1 Μ溶液結合（藉由溶解1:2比例之cuCN及UC1而製備）。不久之後，加入〇·35克之4-溴-2-溴甲基-1-氯-苯，再在冷卻浴中使該反應混合物回溫至_5°c。在乃。c下攪拌6小時後，使該溶液回溫至室溫，再隔夜進行攪拌。接著加入飽和氯化銨溶液及25%氨溶液之混合物（9:1)，再將該所得之混合物加入水中。分離該有機相，再以乙酸乙酯萃取該水相，並以硫酸鈉對該結合之有機相進行去水。使該殘餘物通過矽膠進行純化（環己烷）。產率：0.28克（理論值之50%) 質譜（El) : m/z=461/463/465 (Br+Cl) [M+H]十下列之化合物可類似實例X而取得： 113007.doc -79- 200804331 (l)[4-(5-溴_2-甲基-苄基）-苯基乙炔基]_三異丙基_石夕烷

實例XI ，si、o^^〇Y〇

2,3,4,6-四-0-(三甲矽烷基）_D_葡糖吡味酮將20克D-葡糖酸-l，5-内醋及98·5毫升N_甲基嗎啉於2〇〇毫升四氮咬喃中之溶液冷卻至-5。(：。接著逐滴加入85毫升之二甲石夕燒基氯，以使該溫度不超過5 〇c。接著在室溫下攪拌該溶液1小時，在35。(：下攪拌5小時，再在室溫下攪拌 14小時。在加入300毫升之曱苯後，在冰浴中冷卻該溶液，再加入500毫升之水，以使該溫度不超過1〇^。接著分離該有機相，再以磷酸二氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。在真空下除去溶劑’再以甲苯對該殘餘物進行共沸Z燥。° 產率：52_5克（約90%純性） ^ 質譜（ESI+) : m/z=467 [M+H] +

實例XII 113007.doc -80- 200804331

1-氣-4_(1-甲氧基-D_吡喃葡萄糖β1_基）_2-(苯氧基甲基卜苯在氬氣下，將14.40克4-溴_卜氯-2-苯氧基曱基-笨於12〇耄升無水四氫呋喃中之溶液冷卻至-78。〇。將33 5毫升之正丁基鋰於己烷中之1 ·7 μ溶液缓慢逐滴加入該冰冷溶液中。在-78°C下攪拌該溶液45分鐘，接著經由輸送針而加入25.1〇克（約90〇/0純性）2,3,4,6_四_〇_(三甲矽烷基）_〇_葡糖吡喃酮於80毫升四氫呋喃中之_78它_冰溶液。在_78<t下攪拌該所得之溶液1小時，接著加入15〇毫升之醋酸於水中之 1%溶液。在回溫至室溫後，以乙酸乙酯萃取該所得之反應混合物，以鹽水清洗該結合之有機萃取物，再以硫酸鈉進行去水。除去溶劑後，將該殘餘物溶於9〇毫升之甲醇中，並以1宅升之甲黃酸處理。在室溫下隔夜擾摔該溶液，接著以三乙胺進行中和。在減壓條件下除去該溶劑，再將該殘餘物溶於250毫升之乙酸乙_中。以水及鹽水清洗該有機溶液，再以硫酸鈉進行去水。除去溶劑後，在無進一步純化之情形下，以該粗產物進行還原反應。產率：17.20克（粗產物）質譜（ESI+) : m/z=433/435 (Cl) [M+Na] + 下列之化合物可類似實例ΧΠ而取得·· (1)1-氣-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖_丨_基）三異丙基矽烧基乙块基-爷基）-苯 113007.doc -81 - 200804331

0、'丫、0 〇

質譜（ESI+) : m/z=592/594 (Cl) [M+NH4] 實例XIII

〇 1-氣·4_(2,3,4,6-四_〇-乙醯基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(苯氧基甲基）-苯將17.20克1-氣-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(苯氧基甲基）-苯及13.6毫升三乙基矽烷於120毫升二氯甲烷及 360毫升乙腈中之溶液冷卻至_1(rc。接著逐滴加入8.4毫升之驗合三氟化硼，以使該溶液溫度維持在低於。在冰浴中授拌該所得之溶液〇·5小時，接著再回溫至室溫。加入碳酸氫納水溶液，再攪拌該所得之混合物〇·5小時。分離逵有機層，再以乙酸乙酯萃取該水層。以鹽水清洗該結合之有機層，再以硫酸鈉進行去水。除去溶劑，再將該殘餘物溶於200毫升之二氯甲烷中。在冰浴中冷卻該溶液，再加入36¾升之吡啶、4〇毫升之醋酸酐及〇·5克之扣二曱胺 113007.doc -82- 200804331 基吡啶。在室温下攪拌該溶液1小時，接著以100毫升之二

結晶，以產生呈白色晶體之產物。產率：7.30克（理論值之32〇/〇) 質譜（ESI+) : ^^=566/568 (Cl) [M+NH4] + 下列之化合物可類似實例XIII而取得： (1) 1-氯-4_(2,3,4,6-四-0-乙醯基_13_〇_吡喃葡萄糖_1-基）_2_ (4_三異丙基矽烷基乙炔基-苄基）-苯

質譜（ESI+) : m/z=730/732 (Cl) [M+NH4] + (2)1-氣-4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基4-〇-吡喃葡萄糖-1-基）—2- (4-三異丙基矽烷基乙炔基_苄基苯

質譜（ESI+) : m/z=630/632 (Cl) [M+NH4] + 其係根據上述之流程，以氣甲酸甲酯取代醋酸酐而處理 113007.doc -83- 200804331

該還原化合物。實例XIV

1-氣-4·(2，Μ，6-四-〇-乙酿基_D_哺喃葡萄糖+基）_2_ 基-苯在6.04克i-氯-4-(1-甲氧m南葡萄糖小基R苯氧基甲基-苯於200毫升醋酸中之溶液中，加入2〇〇毫升之33% 氫漠酸於醋酸中之溶液。在室溫下攪拌該溶液2小時，接° 著在冰浴中進行冷卻。以冰飽和碳酸鉀水溶液中和該反應混合物，再以乙酸乙酯萃取該所得之混合物。以硫酸鈉對該結合之有機萃取物進行去水，並在真空下除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙醋/環己烷中（1:3)，過濾分離該沈澱物，再在5 0 °C下進行乾燥，以產生該純性產物。產率：4.50克（理論值之76%) 質譜（ESI+) : m/z=552/554/556 (Br+Cl) [M+NH4] + 下列之化合物可類似實例XIV而取得： (1)1-氯_4-(2,3,4,6-四-0-苯甲酿基-〇-被喃葡萄糖-1-基）-2_ 溴甲基-苯 113007.doc -84- 200804331

質譜（ESI+) : m/z=800/802/804 (Br+Cl) [M+NH4] +

實例XV

1-氣·4-(β-Β-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-苄基）_苯在3.25克1-氯-4-(2,3,4,6-四-0-乙醯基_〇-吡喃葡萄糖-卜基）-2-溴甲基-苯、1.46克4-三甲矽烷基乙炔基-苯基硼酸及 2· 10碳酸鉀於45毫升丙酮及15毫升水中之氬氣下之溶液中，加入32毫克之二氯化鈀。在室溫下攪拌該反應混合物 10小時，接著以鹽水進行稀釋。以乙酸乙酯萃取該所得之混合物，以硫酸鈉對該結合之萃取物進行去水，再在真空下除去’谷Μ。將該殘餘物溶於4 〇毫升之甲醇中，再加入$ 毫升之4 Μ氫氧化卸水溶液。在室溫下授摔該溶液工小時，接著以1 Μ鹽酸進行中和。蒸發該甲SI，再以鹽水稀釋該殘餘物’並以乙酸乙自旨進行萃取。以硫酸鈉對該收集之有機萃取物進行去水，再除去㈣卜在㈣上對該殘餘進行 113007.doc -85- 200804331 層析（二氯甲烷/甲醇1:0 _> 6:1)。產率：1.37克（理論值之58%) 質譜（ESI+) : m/z=406/408 (Cl) [M+H] + 亦可使用1-氯-4-(2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-〇-峨喃葡萄糖_ 1-基）-2-溴甲基-苯進行上述之反應。下列之化合物可類似實例XV而取得： (1)[4-(5-溴-2-氯-芊基）-苯基乙炔基]-三異丙基_矽烷 4-(三異丙基矽烷基-乙炔基）苯基硼酸及5_溴_2_氯-苄基漢係接文上述反應條件之偶合配對物。

質譜（ESI+) : m/z=461/463/465 (Br+Cl) [M+H] + (2)[4·(5-溴-2-曱基-芊基苯基乙炔基]_三異丙基“夕烧 4_(三異丙基石夕烧基-乙炔基）苯基爛酸及5_淳_2_曱基_爷基溴（已知化合物）係接受上述反應條件之偶合配對物。

實例XVI 113007.doc -86- 200804331 c,

基)冬(三異丙基矽烷基乙炔基_爷基)苯於2毫升四氫呋喃中之溶液中。在室溫下攪拌該溶液1小時。接著加入4毫升之曱醇及G.85毫升之4 Μ氫氧化鉀溶液，再在室溫下再擾拌該所得之溶液丨小時。以丨乂鹽酸中和該溶液，接著再蒸發除去該甲醇。使該殘餘物與氣化鈉水溶液結合，再以乙酸乙醋進行萃取。以硫酸鈉對該結合之有機萃取物進行去水’再除去溶劑。在矽膠上對該殘餘物進行層析（二氯甲烷 / 甲醇 19:1->2:1)。產率：0.15克（理論值之50%) 質譜（ESI+) : m/z=406/408 (Cl) [Μ+ΝΗ4] + 下列之化合物可類似實例XVI而取得： (1)4-(β-ϋ-吡喃葡萄糠-1-基）-3-(4-乙炔基-苄基）-4-曱基-苯

質譜（ESI+) : m/z=386 [M+NEU] 113007.doc • 87 - 200804331

實例XVII

1-氣-4-(β-Ι>-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4_(嘧啶-s基乙炔基）苄基卜苯將37毫克之碘化銅、67毫克之雙三苯膦)_二氣化鈀及 0.46毫升之三乙胺’加入0.3^14，。·吡喃葡萄糖-卜基）-2-(4-乙炔基-芊基）_苯及〇.2克5_溴-嘧啶於丨毫升二甲基曱醯胺中之無氧氣溶液中。在氬氣大氣下，於机擾掉該溶液16小時。使該反應混合物通過矽藻土進行過濾，再進行蒸發。在矽膠上對該殘餘物進行層析(二氯甲烷/甲醇 1:0->9:1)。產率：120宅克（理論值之29〇/〇) % (ESI ) . m/z=467/469 (Cl) [M+H] + 下列之化合物可類似實例XVII而取得： (l)4-(fi-D-p比喃葡萄撼j f 两《匍糖-1-基）_3-[4_(嘧啶巧·基_乙炔基基]-4-甲基-苯 113007.doc -88- 200804331

質譜（ESI+) : m/z=447 [M+H] + (2)1-氯吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙快基-爷基]-苯

質譜（ESI+) : m/z=496/498 (Cl) [M+H] + (3)1-氯吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(吡嗪-2-基-乙炔基）-苄基]-苯

質譜（ESI+) : m/z=467/469 (Cl) [Μ+Η] + (4)1-氯-4-0-〇-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(1-甲基-111-吡唑-4- 113007.doc -89 - 200804331 基）-乙快基基]-苯

質譜（ESI+) ·· m/z=469/471 (Cl) [M+H] + (5)L·氣-4-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(1Η-吡唑-4-基-乙炔基）-爷基]-苯

質譜（ESI+) : m/z=455/457 (Cl) [M+H] + (6)1-氣-4-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(苯基-乙炔基）-苄基]-苯

質譜（ESI+) ·· m/z=482/484 (Cl) [M+NH4] 113007.doc -90- 200804331 (7)1-氯- 比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(l -甲基ρ比咬-2 -嗣- 5 -基）-乙快基-卞基]-苯

質譜（ESI+) : m/z=496/498 (Cl) [M+H] + 113007.doc -91 -

Claims

200804331 十、申請專利範圍： 1· 一種製備通式I化合物之方法，

R 代表氯’或是 Ck烧基、C3_7_環烷基、氫呋喃处x肉I或四氫哌喃基，其可經一至四個取代基L2取代，或是芳基，或是5-或6-員之單環雜芳基，或是8_、或 ίο-員之雙環雜芳基’其中該等雜芳基具有…個;蜀立選自N、〇及S之所組成之群組之雜原子；且其中該雜芳基可具有1或2個艘基作為該單或雙環芳環系統之部份；且其中該雜芳環系統之Ν·原子可經氧化而形成對應之 Ν-氧化物；且 “ /、中4芳基及雜芳基中之一或多個次甲基可彼此獨立經取代基L1取代；且八中及雜芳基中之一或多個亞胺基可彼此獨立經取代基RN取代；且 R2代表氯或甲基；且 R3代表氫； RN彼此獨立係選ICi-3_烷基；且 113007.doc 200804331 L1彼此獨立係選自氟、氯、溴、Cl_3_烷基、Ci4_烷氧基及琐基； L2彼此獨立係選自氟、氣、經基、經基i燒基、烷氧基、三氟甲氧基、Cl_4_烷氧基_Ci 4_烷基、氰基、Cn烧基、三氟甲基、胺基、C!·4·烧基·幾胺基、C 1 ·3 _燒基-胺基及二（C 1 _3 烧基）"胺基；且當上述定義中所提及之芳基意指苯基或莕基時，其可經 L1單或多取代；其特徵在於，在通式Π之化合物中，該非氫之保護基R4 係經裂解，

OR4 其中R1及R2係如前文所定義，且 R彼此獨立代表氣、C3_is_稀基、-烧基）幾基、 (Ci.18-烧基）氧幾基、（c3_18-稀基）幾基、（c3-18•烯基）氧羰基、二烷基）胺羰基、芳羰基、芳基_(Cl| 烧基）-lk基、芳基-Cw烧基、Cn烧氧甲基、芳基_ c 1 - 3 -烧氧基、c 1 - 4 -烧基硫乙基、芳基硫乙基、C 1 _ 4 烷基磺醯乙基、芳基磺醯乙基、RaRbRcsi_、 -CRaRbORe，其中兩個田比鄰之基團R4可彼此連結以形成橋聯基團 SiRaRb、CRaRb 或 CRa〇Rb-CRaORb，且其中各個烧基可經最多三個取代基取代，該等取代基 113007.doc 200804331 係選自氟、氯、Cw烷基' RaRbRcsi、^十烷氧美，其條件為至少一個取代基R4不為氫；土 Μ、以、RC彼此獨立代表Cl_4_烷基、芳基或芳基·(^3_烷基，其中该烧基可經鹵原子單或多取代； L1及L2係如前文所定義；且當上述定義中所提及之芳基意指苯基或莕基時，其可經 L1單或多取代。 ί 一種製備通式ΙΓ化合物之方法，

R1代表氫，一烷基、c3-7-環烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其可經一至四個取代基L2取代，芳基，或是5-或6-員之單環性雜芳基，或是8_、、或 ίο-員之雙環性雜芳基，其中該等雜芳基具有心固獨立選自N、〇及s所組成之群組之雜原子；且其中該雜芳基可具有1或2個羰基作為該單或雙環性=严系統之部份；且衣其中該雜芳環系統之N_原子可經氧化而 N-氧化物；且丁應之其中該芳基及雜芳基中之-或多個次甲基可彼此獨 113007.doc 200804331 立經取代基L1取代；且其中該雜芳基中之一或多個亞胺基可彼此獨立經取代基RN取代；且 R2代表氯或甲基；且 R4彼此獨立代表氫、Cn8·烯基、（Cms-烷基）羰基、 (cN18-烷基）氧羰基、（C318_烯基）羰基、（C3 i8_烯基）氧羰基、二-(CM8-烷基）胺羰基、芳羰基、芳基_(Ci 3_ 烧基）-羰基、芳基烷基、-烷氧甲基、芳基_ Ci-3_烧氧基、Cw烧基硫乙基、芳基硫乙基、Cw 烧基石黃醯乙基、芳基磺醢乙基、RaRbRcSi、 CRaRb〇Re，其中兩個毗鄰之基團R4可彼此連結以形成橋聯基團 SiRaRb、C = 0、CRaRb 或 CRaORb-CRaORb，且其中各個院基可經最多三個取代基取代’該等取代基係選自氟、氣、Cl_3_烷基、 RaRbReSi、Cw烷氧基， R6代表氫、對_R7-苯基-、Cn烧氧基、芳氧基、 -OR4 ;且 R7 代表-C^C-R1、Cl、Br、I、-〇S02R、-CHO、-SiAlk3、 -O-Cw烷基、-OR4、.OC-SKCw烷基）3、-〇C-Si(芳基KCw烧基）2、-CEC-Si(聯苯基）(Cn烧基）2 或-CeC-C^OHKCw 烷基）2;且 R代表Cw烧基、C3-4-烯基、Ci-4-烧氧基、CF3、芳基或芳基-Ci _3_烧基，其中芳基可經LI單或多取代； Ra、Rb、Rc彼此獨立代表Cw烷基、芳基或芳基_(^3_烷 113007.doc 200804331 基，其中該烷基可經鹵原子單或多取代； RN彼此獨立係選自Cu-烷基；且 L1彼此獨立係選自氟、氯、溴、Cu-炫基、c! c燒氧基及硝基； L2彼此獨立係選自氟、氯、羥基、羥基-Cl_4_烷基、^ 烷氧基、三氟甲氧基、Ck烷氧基-C〗^垸基、氛基、C 烧基、 -羰胺二鼠甲基、胺基、Ci_4_燒基基 Cw烧基-胺基及一（Ci_3_烧基）-胺基；且當上述定義中所提及之芳基意指苯基或莕基時，其可經 L1單或多取代；其特徵在於，其係使通式m，之化合物與還原劑反應，

其中R2、R6及各個R4係如前文所定義，且代表氫、Cn烧基、（Cw烧基）魏基、（Cm-炫基）乳魏基、芳羰基、芳基_(Cl-3_烷基）_羰基；其中「芳基」乙詞係如前文所定義。 3· 種製備通式ΙΙΓ化合物之方法，

113007.doc 200804331 其中R2、R·及各個R4係如請求項2所定義；且 R6代表氫、對-R7-苯基-、Cw烷氧基、芳氧基、-〇R4 ;且 R7 代表 _C三C-R1、Cl、Br、I、-OSO2R、-CHO、-SiAlk3、 -O-Cu-烷基、-OR4、-C 三 C-SKCw-烷基）3、-C 三 C-Si(芳基KCw烷基）2、_C=C-Si(聯苯基）（Cb4-烷基）2 或-C三C-C^OHKCm-烷基）2;且 R代表Cy烷基、C3_4-烯基、Cw烷氧基、CF3、芳基或芳基-Chr烷基，其中芳基可經L1單或多取代；其中R1、芳基及L1係如請求項2所定義；其特徵在於，其係將式VI之有機金屬化合物

其中R2及R6係如前文所定義，且Μ代表Li或MgHal，其中Hal代表Cl、Br或I ;及或其以轉金屬化作用取得之衍生物；該式VI化合物可藉由鹵素-金屬交換作用或是藉著在通式 V之鹵原子-苄基苯化合物之碳__鍵中插入金屬以及選擇性之後續轉金屬化作用而取得，

其中R2及R6係如前文所定義，且χ代表C1、汾或工，加入通式IV之葡糖酸内酯 113007.doc -6 - 200804331

其中R4係如前文所定義，接著再在酸之存在下，使該取得之加合物與水或醇R，_ OH反應，其中R’代表烷基，並選擇性在後續之反應中，使該與水反應取得之產物（其中R，代表11者），以醯化劑轉化成為式nr之化合物，其中R，代表（Ci 4_烷基）羰基、（Ci-c烷基）氧羰基、芳羰基或芳基_(Ci3-烷基）_羰基，其中「芳基」乙詞係如前文所定義。 4·根據請求項3之方法，其特徵在於式in，之化合物與還原劑反應，以產生式II’之化合物，

其中R2、R6及各個R4係如前文所定義。 5· —種製備通式X化合物之方法，

其中R2及各個R4係如請求項2所定義；且R6係如請求項所定義； 113007.doc 200804331 其特徵在於，將式VII之經保護的1葡萄烯糖 OR4

其中R4係如前文所定義；進行金屬化反應，以產生式VIII之金屬化〇_葡萄烯糖

其中R4係如前文所定義，且Μ代表鋰或鎂部分；其再選擇性經轉金屬化反應，以產生式yiii之金屬化葡萄稀糖，其中Μ代錢、鋅、銦、删、錫、石夕或絡部分；及在過渡金屬催化劑之存在下，使該式vm之金屬化或轉金屬化D-葡萄烯糖與式¥之糖苷配基反應 R2

X 其中R2及R6係如前文所定義，且χ代表可取代之基團；以產生式IX之葡萄烯糖衍生物 113007.doc 200804331

藉著將水加至該葡萄烯糖部分之雙鍵，而使該式之葡萄稀糖街生物轉化成為式又之化合物，特別係藉由該雙鍵之硼氫化作用以及該碳-硼鍵之後續裂解，或是藉由該雙鍵之環氧化作用或二經化作用以及所得異頭性碳氧鍵之後續還原作用而進行。一種製備通式X化合物之方法，

其中R2及各個V係如請求項2所定義；且&6係、所定義； &項

八特斂在於，將式VII之經保護的葡萄烯糖其中R4係如前文所定義；進仃％氧化作用’以產生對應之式χι葡萄烯糠氧化物 113007.doc 200804331 OR4

其中R4係如前文所定義；及使該式XI之葡萄烯糖氧化物與式VI之糖苷配基反應 φΤ"6 ν, Μ 其中R2及R6係如前文所定義，且Μ代表鋰、镁、辞、銦、鋁或硼部分；以產生式X之產物。 7· —種製備通式π’化合物之方法，

其中R2及各個R4係如請求項2所定義且R6係如請求項3 定義； ' # 其特徵在於，其使式χπ之葡萄糖衍生物 OR4

，且其中R4係如前文所定義 113007.doc 200804331 Cl-3-烷氧基羰氧 LG代表F、C卜、Ci 3-烷基羰氧基基、Ci·3·烷氧基或三氯乙醯亞胺酯；與式VI之金屬化糖苷配基反應 R2

其中R2係如前文所定義；且R6係如請求項3所定義；錢代表鋰、鎂、辞、銦或硼部分； 8. 以產生式ΙΓ之化合物。根據請求項5或6之方法中，該吡喃糖環2-位置以產生式II，之化合物

X ，其特徵在於，在式X之化合物之羥基係經非氫之基團R4保護，、6或7之方法，其巾基圏R6代表次 9 ·根據請求項3、4、式^~一'= r1其圍土，其中Rl係如請求項1所定H 1。·根據請求項9之方法，其特徵在於，在如請：二義定義之式X化合物或是如請求項、或6所合物中，Μ Φ舴& 3所疋義之式ΙΓ化口物中μ非為駄保護基r4係㈣解求項】所定義之式I化合物。取侍如清 113007.doc 200804331 11. 12. 氧、C卜6- 根據請求項4、5、6或7之方法，其中基團r6代表烧氧基或芳氧基中芳基係如請求項i所定義一種製備式XXVI，化合物之方法

XXVI. 其中R2及R4係如請求項2所定義；且 R13代表-CHO、-CARi、〇H、Ci 6-烧氧基…si(Ci 6烧基）3、-(^C-SiCCw 烷基）3、_CEC_Si(芳基烷基）2、-C=c-Si(聯苯基烷基 _CeC-C(〇h)(Ci 4_ 烧基）2、峨、》臭、氣或C1_6-烷基磺醯氧基；其中R1係如請求項1所定義；, 其特徵在於在式X之化合物中

X 其中R2及各個R4係如前義；且 R6代表氫、〇H、Cl.6_燒氣基或芳氧基; 或是在式ΙΓ之化合物中 113007.doc •12- 200804331

其中R2、R6及各個R4係如前文所定義；其將基團R6選擇性轉化成為基團Z4,以產生式χχχιχ2 化合物

其中R2及各個R4係如前文所定義；且 ζ4代表氯、演、硬、Cl^烷氧基、芳氧基、烷基羰基-氧基、Cit烷氧基羰氧基、c^_烷基磺醯氧基、_ OPCKO-Cw烷基）2或芳氧基；及使該式XXXIX化合物與式XXIIIi金屬化苯反應

其中Ru係如前文所定義；且 M3代表鐘、硼、糕、 m 鎮矽、錫、铯、銦、鋅或鉻部分；以產生式XXVI，之化合物。 13. 14. 根據凊求項12之方法，其特徵在於，在式χχνι，之化合物中將不代表-之基團R13轉化成為基團-C^C-Rl，其中Rl係如請求項1所定義。根據w求項12之方法，其特徵在於，基團r13代表_CeC_ 113007.doc -13- 200804331 R1 〇 15.根據請求項13或14之方法，其特徵在於，在式xm,之化合物中’料氫之保護基R4係經裂解，以取得如請求項1所定義之式I化合物。 16.根據請求項12至14中任—項之方法，其特徵在於 a) 若使用式x化合物作為起始物，此化合物係以根據請求項5或6之方法取得，或是 b) 若使用式Π’化合物作為起始物，此化合物係以根據請求項4、7或8之方法取得。 17.根據請求項⑴中任—項之方法，其特徵在於，一或多個基團R4彼此獨立代表氫、（c p其 L心1·6·烷基）焱基、（CV6-烷基）氧羰基、（C3_6-烯基）氧羰基、芳羰基、芳基_甲基、c =氧曱基、CRaRb〇Re，其中兩㈣鄰之基·團· R可彼此連結以形成橋聯基團siRaRb、c = 〇、CRaRb戋 CRaORb-CRa〇Rb，且其中各個院基可經最多三個取聽取代，該等取代基係選自氟、氯、Ci3_烷基、RaRbRcsi 及^·4·烷氧基；其中Ra、Rb、RC及芳基係如請求項1所定義0 18·根據請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於基團…代表氫或是 CW烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其可經—或二個取代基L2取代。 19. 一種通式ΙΓ化合物， 113007.doc •14- 200804331

其中R2及各個R4係如請求項2所定義且R6係如請求項3所定義。 20·根據請求項19之通式ΙΓ化合物，其中 R代表對-R7-苯基-、Cn烧氧基或芳氧基；且 R 代表-OS02R、-SifCw 烧基）3、-CsC_Si(Ci_4-烧基）3、-CEC-Si(芳基 XCw 烷基）2、-C=C-Si(聯苯基）((^_4-烷基）2 ;且 R代表Cw烧基、CF3、芳基或芳基-Cn烧基，其中芳基可經L1單或多取代；其中芳基係如請求項1所定義。 21.根據請求項19之通式II，化合物，其中 R6代表烷氧基或芳氧基；且各個R4彼此獨立係選自（Cl6_烷基）_羰基（其中該烷基可 MCw烧氧基取代）、（Ci6•烷基）_氧羰基、（C36_烯基）羰基、（C3-6-烯基）氧羰基、二_(Ci6-烷基）_胺羰基、芳羰基、RaRbRcSi-、-CRaRb〇Rc ;或者兩個毗鄰之取代基R4 可彼此連結以形成橋聯基團SiRaRb、C=0、CRaRb或 CRaORb-CRa〇Rb ;且其中各個烷基可經最多三個取代基取代’該等取代基係選自氟、氯、Cl-3-烷基、 RaRbReSi、Cw烷氧基；其中R、Rb、rc及芳基係如請求項1所定義。 113007.doc -15- 200804331 22· —種通式χ化合物，

其中R2及各個R4係如請求項2所定義且R6係如請求項3所定義。 2 3 _根據睛求項2 2之通式X化合物，其中 R6代表對-R7-苯基-、C^-烷氧基或芳氧基；且 R 代表-oso2r、-skck 烷基）3、_CsC-Si(Ci 4_ 烷基）3、-CeC_Si(芳基 XCw 烷基）2、_c=C-Si(聯苯基）(Ci_4-烷基;且 R代表Cm-烷基、CF3、芳基或芳基_Ci 3_烷基，其中芳基可經L1單或多取代；其中芳基係如請求項1所定義。 24.根據請求項22之通式X化合物，其中 R6代表(^·6-烷氧基或芳氧基；且各個R4彼此釋立係選自（Cl_6_烷基）_羰基（其中該烷基可經^·4·烷氧基取代）、（Cw烧基）-氧羰基、（c36_烯基）羰基、（C3·6-浠基）氧羰基、二-(Cn烧基）_胺羰基、芳羰基、R R R Si-或-CRaRb〇Rc ;或者兩個田比鄰之取代基r4 可彼此連結以形成橋聯基團SiRaRb、c = 〇、CRaRb或 CR OR -CRaORb ;且其中各個烧基可經最多三個取代基取代’該等取代基係選自氟、氯、Ci 3_烷基、 113007.doc -16 - 200804331 . ' * RaRbReSi、Cw烷氧基；其中Ra、Rb、Re及芳基係如請求項1所定義。 25. —種通式IX化合物，

其中 R2、R6及各個R4係如請求項19、20或21所定義。 113007.doc 17· 200804331 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

113007.doc