TW200800190A - Nicotine transdermal preparation and production method thereof - Google Patents

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200800190 ‘九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於尼古丁經皮吸收製劑，用於塗佈在外層 皮膚（outer skin)之上以使尼古丁經皮吸收到身體内；以及曰 關於彼之製造方法。 【先前技術】 眾所周知者，香菸中所含尼古丁係深刻地涉及習慣性 鲁抽煙。有關減少抽煙的方法，已經有提出以非抽煙進入活 生物體内的形式投予尼古丁來抑制習慣性抽煙，且隨著世 界性反抽煙情緒的遞增，已經有提出多種尼古丁投予方 法。此等方法稱為所謂的尼古丁補充療法，其中包括下列 方法。 彼等方法之-為將包含在吸嚼膠或口含鍵（1〇職㈣中 的尼古I從Π腔投Μ身體内之方法。根據此種投予方 法，事實上，會有大量的尼古丁隨著唾液被吞喘，由此 尼古丁在通過肝臟的過程中會 ， 狂y t大部份被代謝且從血液中被 廓清掉，如同一般藥物的經口投 予之N况，不旎預期有高 度的功效。再者，由於此種方法县 乃/夭疋一種暫時性的投予方法， 需要頻繁施用，且由於尼古丁俜吉 V、1接地接觸到口腔和食道 的内壁，會引起不舒服的副作 喔心、呃逆料。 乍W如不㈣味覺、胃灼熱、 還有另一種方法，其中俜將二 啊々一一 u —％將含尼古丁的溶液放置在塑 膠之一人性谷斋或多次使用式交 文用式谷态内，然後將豆插到畠孔 内以將該容器内的尼古丁溶液直接投Μ過鼻黏膜^ 318675 200800190 f㈣“㈣地接觸鼻黏膜’因此從衛生觀點來 .看’此種方法不是較佳者。此外，操作與管理係困難者。 ^者，由於在上述方法中，預期只有暫時性的效果，因此 2要頻繁地施用。尤其，由於此方法包括將容隸到鼻孔 ，此舉會造成在他人面前施用時邀尬等，使此方法具有

與上述兩種投予方法不同 收製劑’目標都在經皮投予尼 劑的專利申請都已經提出申請 式付諸貫施。 ’最近有開發出多種經皮吸 古丁。許多針對經皮吸收製 ’其中某些已經以製劑的形 雖然經皮吸收製劑的—般優點已經廣為所知，特別是 在應用於尼訂的投予之時，該製劑可以解決上述兩種投 予方法的，乎所有缺點。該製劑的最大價值經認為係有賴 於下述事貫’在貼著該製劑之後的長時間内可以將血液濃 度維持在固定的水平，此可減少投予的麻煩。 不過，現有的尼古丁經皮吸收製劑具有下列問題。 對於此等尼古丁經皮吸收製劑的使甩，必須擬定停止 =煙計畫以戒除抽煙，且該計晝通常需要每日貼一次達數 星期之久。此種投予法的主要副作用包括局部副作用諸如 、紅斑等。所以’ $了避免皮膚刺激，該等製劑的包 衣況明書都包含書面說明要求每次施用之時改變黏著部 位、。更進一步者，因為該製劑需要每日更換之故，也不能 忽視在剝離製劑之時所產生的皮膚刺激。因此，開發引起 較低刺激的製劑為所欲者。 318675 7 200800190 :為尼古丁經皮吸收製劑現時所使用的黏著劑，可以 上以聚異丁烯㈣)和苯乙烯-異戊：料乙烯嵌段 ，所代表的橡膠黏著劑，以及由丙賴系單體的 所衣成的丙烯酸系黏著劑。其中，對於灿黏著， :賦用:：種技術為將高分子量成分與低分子量成分混合 二予對人體皮膚的良好黏著性與凝聚性(例如， H3035346)。不過，為了達到良好的皮膚黏著性，需要 2犧牲凝聚性（eGhesiGn)，且在優先考卿著性合 發生的問題為在保存期間，ImI 1 玲 從製劑的邊緣流出來'因而;二==使_ 你勹戕# 起I /瓜低〆皿〉瓜動）。冷流使 取出該製劑困難’因為黏著劑黏附在包裝材 寸別者’由於尼古丁對於黏著劑具有強塑化作用，因 面所提及的冷錢象會在尼古了經皮吸收製劑中顯著 表現出。雖然普通的橡膠黏著劑可良好地黏著於皮膚， :過由於該黏著劑具有低親水性，因此在施 液: =皮膚與黏著劑表面之間的介面之中，此可能將“； 掀開且造成麟，因而在使用中導致脫落。更進-步者 逐形成窒基性而容易引起刺激’而在黏著期間的 感覺不一定好。 十,另一方面，包含丙烯酸系黏著劑的尼古丁經皮吸收制 刮在剝離以更換製劑伴隨著引起皮膚刺激之問題。再者衣 由於該製劑包含經插置於其黏著層内的不織物或紙作為 i造中將液體尼古丁施加到黏著劑層所甩之輔助材料y敕 體製劑係厚者，因此在施用中容易發生因製劑的粗鍵感ί 8 318675 200800190 ， 致之物理性刺激，而在黏貼中的感覺不一定好。 尼古丁為一種高度揮發性與高毒性藥物，於此尼古丁 * \的揮發具有增加安全性風險與對環境的負荷之風險。因此 ~之故，已經知道有多種考慮到此點的尼古丁經皮吸收製劑 之製造方法。 曰本專利JP-A-2002-531488揭示一種經皮貼片之製 造方法，該方法包括使用具有低沸點的己烷溶劑製備矽酮 (silicone)黏著劑所用的塗覆溶液，以及在低溫下塗佈該溶 ®液以減低尼古丁等的液體藥物之分解或流失。雖然此種方 法採用在低溫下塗佈，也仍然不能完全地消除尼古丁流失 之可能性，且可能需要給入增加的量等來達到所欲的尼古 丁量。此外，由於石夕酮黏著劑係昂貴者，從經濟觀點來看， 此方法係不利者。 曰本專利JP11-502840揭不一種包含液體的感壓 性皮膚黏著片狀材料（pressure-sensitive skin adhesive ⑩sheet material)的連續製造方法，該方法包括將含有液體的 塗覆介質與聚合物基底層結合，其中以尼古丁示例為包含 於其中的液體藥物。於此情況中液體的施加之特徵在於將 聚合物成分包含在塗覆介質中，於此據稱嘗試在沒有處理 而直接且均一地施加尼古丁液體，亦即聚合物含量0%， 但是卻失敗了。該說明提出即使由熟諳此技藝者實傺上來 施加尼古丁於黏著劑層也有困難。 曰本專利JP-B-2708391揭示一種皮膚穿透性投予工 具之製造方法，該工具包括經浸潰高揮發性尼古丁的吸收 9 318675 200800190 材料諸如不織物，與插置於物質之間的黏著劑層。據稱要 、纟主要不織物層容許尼古丁的印刷，且不具 有作為，物儲器（reserv〇ir)之功能。根據此方法，會因為插 =賞樂中的不織物使得該製劑變厚，此可能損及製劑的 木軚感覺且影冑製劑的黏著。㈣劑的不利處在於其製造 成本會變高。 〃、 、日本專利JP-B_2763773揭示一種處理產品之製造方 2 。括將3有活性物質諸如尼古丁等的積貯物(depot)導 人到黏者劑等儲存基質之内。於此參考資料的實施例中， 3有尼古丁的積貯物包含EUDRAGITE 100(商品名）。該 1貯物係經添加到不織物中以製成f*藥，於此情況中作為 L活性輔助物質的不織物可幫助尼古丁的均 ^料沒有揭示於不❹非活性辅助物質的情況下施加; 古丁之技術。 •古丁 如上Γ斤述’已經知道有多種專利公開係有關尼 作性質之揭示内容。 都不包含有關黏著性質和操 【發明内容】 本發明提供一種尼古丁經皮吸收製劑的製造方法，該 ^法能夠連續、方便且經濟地製造出尼古丁經皮吸 二同時維持高度精確的含量均一性，且該尼古丁經皮吸 广劍的製造方法能夠製造出在黏著中同時達到固定性和 優良的黏著性質之制低的皮膚刺激和 此外，本發明的目標也在於提供 318675 10 200800190 -種尼古丁經皮吸收製劑，其具有優良的含量均一性， ^中：：f到固疋性和良好感覺(柔軟感覺)’且在剝離 W不出優良的黏著性質和減低的皮膚刺激性。 β本案發明人業經進行過精深研究以嘗試解決前 f且發現可經由在含有尼古丁之前（亦即，在施加尼古丁之 别）將尼古丁與黏著劑層的接觸角調整到別至，即可 成上述目的，因而導致本發明的完成。

據此，本發明提供下面所列者。 ⑴-種包含承載體和在其上形成的黏著劑層之尼 =皮吸收製劑，該黏著劑層含有尼古丁及與該黏著劑相 2液體成分’其中在包含尼古丁之前，尼古丁與該黏著 劑層的接觸角為20至60。。 者 成八二所提[1]的製劑，其中與該黏著劑相容的液體 成 3 1比例相對於該黏著劑層為20至65重量❶/〇。 [3] 面所提⑴或[2]的製劑，其中該黏著劑層為 丙烯酸系黏著劑層。 ~ 士 []义上面所提[1]至[3]中任一項的製劑，其中在包含尼 :之刖，尼古丁與該黏著劑層之間的接觸角在滴加尼古 1心鐘至滴加尼古丁後3分鐘之間，該接 率不小於15%。 又 ]一種衣這包3承載體和在其上形成的黏著劑層的 尼皮吸取製劑之方法，其中該黏著劑層含有尼古丁 及契該黏著_容的液體成分，該方法包括： 提供該黏著劑層，其中在包含尼古丁之前，尼古丁與 318675 11 200800190 含有與該黏著相容的液體成分的黏著劑層之間的接觸角 20 至 60 °，及 . 將尼古丁施加在黏著劑層以使尼古丁被吸收到該黏 著劑層之内。 、、[6] t面所提[5]的方法，其中與該黏著劑相容的液體 成分之含量比例相對於該黏著劑層為2〇至Μ重量％。 [7]上面所提[5]或[6]的方法，其中該黏著劑層為交聯 丙烯酸系黏著劑層。 m一上面所提[5]至[7]中任一項的方法，其中在包含尼 古丁之前’尼古丁與該黏著劑層之間的接觸角在滴加尼古 玄後心名里至滴加尼古丁後3分鐘之間，該接觸角改 率不小於15%。 (發明功效） 根據本發明尼古丁經皮吸收製劑之製造方法，經由在 含有尼古丁之前’將尼古丁與黏著劑層的接觸角調整到落 於在20至60的範圍之内，眉士 古丁就不會在黏著劑表面上 被排斥（repel)，可將尼古丁直接且均-地施加到黏著劑 :確=2續地製造尼古丁經皮吸收製劑同時維持高度 1的m性。此外’本發明方法係方便者，因為其 不需要複雜的步驟諸如插置傳統不織物等。更進一 由於本發明方法不一定需要用 / " 酉同黏著劑，因此1㈣濟上俜有利^材㈣如習用的石夕 … 者。再者，經如此製造 皮吸收製劑，相對於傳統製劑，顯示 出k良的δ量均一性，可提供良好 4見（柔軟感覺）的優良 318675 12 200800190 黏著性質，及在剝離時減低的皮膚刺激性。 【實施方式】 本卷明尼古丁經皮吸收製劑包含承載體和在其上形 成的黏著劑層，該黏著劑層含有尼古丁及與該黏著劑相 的液體成分，其中在包含尼古 前， 荖則屏* 古了 尼古丁液滴與該黏 者劑層接觸之時，該接觸角為20至60。。 於本說明書之中，“接觸角，，意指液滴量為1.1微升的 尼古丁液滴與黏著劑表面接觸之接冑角且除另冑不同的表 明，否則該接觸角係在置於室溫23±2〇c與相對溼度的+ 10%RH等條件下1秒鐘之後測量者。 一 於在本文中使用之時，尼古丁與黏著劑層的揍觸角係 按照下述明確地測量。 將樣品固定在载玻片之上，使其黏著劑層的黏著劑表 面朝上’並將該載玻片放置在裝置。使尼古丁液滴（ι ι微 升）與—黏著劑表面接觸’於上述條件j秒鐘之後測量接觸 角。每隔9秒鐘測量接觸角持續3分鐘，以測量接觸角隨 時間的變化。 方便地，上面提及的接觸角係使用由Kyowa Interface SCienCe C〇·，LTD•所製造的接觸角測量裝置DropMaster 700予以測量。 如下面所提及者，本發明尼古丁經皮吸收製劑係經由 在承載體或脫離襯層（release liner)形成含有與黏著劑相容 的液體成分之黏著劑層且將尼古丁施加在該黏著劑層的黏 著劑表面而製造。隨著所施加的尼古丁被吸收到該黏著劑 13 318675 200800190 •層的結果，在該承載體或脫離襯層形成含有尼古丁及與黏 •著劑相容的液體成分之黏著劑層。“在含有尼古丁之前的黏 二著劑層’’意表在該製劑的製造步驟中施加尼古丁之前的黏 著劑層；換言之，黏著劑層含有與黏著劑相容的液體成分 和需要時藥學上可接受的添加劑。 如上面所提及者，本發明尼古丁經皮吸收製劑其特性

為顯示出在包含尼古丁之前，使尼古丁液滴與黏著劑層接 觸時為20至60。的接觸角。 當該接觸角大於60。之時，所施加的尼古丁會被排斥 在該黏著劑表面，而不能提供均一的塗佈。其結果為該製 劑無法達到良好的含量均一性。當該接觸角小於。之 時，需要將液體成分比例顯著地增加。其結果為黏著性質 諸如黏著力、凝結性、膠黏（tack)等會變得平衡不良 、 (in_ba/anced)，可能造成剝離與黏著劑殘渣。該接觸角更 仫者k在25至55。的範圍，特別較佳者係在25至5『的範 _圍且又更佳者係在40至55。的範圍。 為了經由均-地施加尼古丁到黏著劑層以穩定地製 造尼古丁經皮吸收製劑，所施加的尼古丁較佳地要迅速地 被吸收黏著劑層。由於滴加到黏著劑表面的尼古丁被 吸，到‘著劑内，該接觸肖會隨著相改變（減少）。對於 均的尼古丁施加而纟，在接觸角有較大的時程⑴耐 course)減少（改變)通常為更佳者。 方、本發明中，在包含尼古丁之前，在尼古丁與棚著 劑層之間的接觸角於滴加尼古丁後！秒鐘至滴加尼^讀 318675 14 200800190 3分鐘之間，該接觸角的改變率較佳者不小於i5%，更佳 .者不小於2G%。在滴加尼古了後〗秒鐘至滴加尼古丁後3 :分鐘之間的接觸角改變率係由下面的公式所定義。 接觸角改變率（％)= {(接觸角改變值（。讽！秒後的接 觸角）} X 1G0其中接觸角改變值（。）=秒後的接觸角）_ (3分鐘後的接觸角） 當接觸角改變率（％)不達15%之時，於製造尼古丁經 皮吸收製劑之中對黏著劑層的均—尼古丁施加可能會變得 困難’此可能轉而會妨礙製劑的良好含量均一性。 為了使尼古丁被黏著劑層所吸收，可能需要某些時 間於此f月況中，在製造步驟的操作中欲使尼古丁在施加 之後不會立即㈣著劑層的表面流開，且讓尼古丁停留在 黏著劑層表面上自起始尼古丁施加之後的3分鐘。本發明 留意到此等尼古T與黏著㈣的接觸角，其在從起始接觸 j的1秒鐘至180移、鐘内之任何時間點都落於上面提及的 祀圍之内。較佳者’在從起始接觸後的1秒鐘至180秒鐘 内之任何時間點’接觸角都落於上面提及的範圍之内。此 ~T以促使尼·έ* 丁 _著各易地施加到黏著劑層表面。 、其中在包含尼古丁之前’尼古丁與黏著劑層的接觸角 為20至。6G。的尼古丁經皮吸收製劑，尤其其中該接觸角為 20至60 ，且於滴加尼古丁後】秒鐘至滴加尼古丁後3分 鐘之間’接觸角改變率不小於15%之尼古丁經皮吸收製 劑，可以經由在黏著劑層中含有與黏著劑相容的液體成分 318675 15 200800190 而提供。 • 由於尼古丁在周圍（ambient)溫度下顯示出與水相同 -水平的黏度，尼古丁會被一般的黏著劑層所排斥且接觸角

，會變大。於本發明中，上面所提及的較佳接觸角範圍可經 由在黏著劑層中含有液體成分而達到。 I 從經皮吸收性和直接施加的方面來看。要用於本發明 中的尼古丁欲在周圍溫度下呈現為液體，且較佳者為^古 丁游離鹼。 b 雖然要包含在黏著劑層内的尼古丁之量可以根據投 予目的而恰當地決定，不過其通常較佳者為相對於黏^ 層的約10至40重量％，更佳者為約15至3〇重量％。: 該含量低於10重量％之時，可能不能預期到尼古丁^需田 達到足夠處理效用之量釋放出，且當其超過4〇重量 時，會限制處理的效果，產生經濟上的不利，且可能合 現出因尼古丁所導致的皮膚刺激。 此曰、 ，者，於本發明中，在黏著劑層中可以包含尼古丁p =藥物’只要對本發明所欲用途和實施不會施加不良二 影：即可。有關此等藥物’可以提及者為，例如，美 、潘必定(pempidine)等作為尼打枯抗。 要用於本發明中的黏著劑可為通常在經吸 』 領域中所使时，諸如橡膠黏㈣、乙烯基^制 烯酸系黏著劑等。較佳者為容許交聯處理的黏著劑。 有關橡膠黏著劑，可以提及者，例 >，包含石夕 聚異戊二缔橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙稀·丁二獅:笨 318675 16 200800190 乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯-丁二烯_ 苯乙烯嵌段共聚物橡膠等作為主要成分的黏著劑。 有關乙烯基系黏著劑，可以提及者為，例如，包含聚 乙烯醇、聚乙烯基烷基醚、聚乙酸乙烯酯等作為主要成分 的黏著劑。

雖然丙烯酸系黏著劑沒有受到特別的限制，不過因為 交聯處理容易，所以較佳者為使用其中以經共聚合之（甲基) 丙烯酸烷基酯作為主成分的共聚物。有關該(曱基)丙烯酸土 烧基酉曰車乂 4土者為其中的烧基為具有4至j 8個碳原子的線 型、支鏈型或環狀之烷基（例如，丁基、戊基、己基、庚基、 辛基、壬基、癸基、+-烧基、十二燒基、十三烧基、2_

乙基己基、環己基等）之（甲基)丙烯酸烷基酯。此等（甲基） 丙烯酸烷基酯可以用其一種或多種的組合使用。於彼等^ 中，較佳者為具有較低玻璃移轉溫度之單體以在周圍溫度 下提供黏著性，且更佳者為其中的烷基為具有4至8個碳 原子的線型或支鏈型或環狀之烷基（例如，丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、2-乙基己基、環己基等，較佳者為丁基、 2-乙基己基、環己基等，特別較佳者為2_乙基己基）之（曱 基）丙烯酸烷基酯。有關其中的烷基具有4至8個碳原子之 (曱基）丙烯酸烷基酯，較佳者為丙烯酸丁酯、丙烯酸2_乙 基己酯、曱基丙烯酸2·乙基己酯、丙烯酸環己酯和甲基丙 烯酸環己酯，且最佳者為丙烯酸2_乙基己酯。 有關要與上述單體共聚合的第二成分，可以使用具有 忐夠麥與交聯反應的官能基之單體。於本發明中較佳地為 318675 17 200800190 使用具有祕缝基做為該官能基的㈣ .二成份單體’可以提及者為，具體來說，（甲幻丙婦酸經 :基乙醋（例如，丙烯酸2·經基乙醋）、岬基）丙稀酸經基丙 醋、（甲基）丙嫦酸、分解烏頭酸、順丁婦二酸、甲康酸 (methaConic acid)、檸康酸（citrac〇nic 扣♦戊婦二酸 (glmaCOnicacid)等。此等第二單體成分可以用其一種或多 種的組合使用。 一除了第=單體成分之外可以共聚合第三單體成分。第 三單體成分可用來調整黏著劑層的凝聚性，及調整尼古丁 或，合藥物的溶解性或可釋放性(releasability)。有關該第 單版成刀’可以妖及者為，例如，乙稀系醋類，諸如乙 酉夂乙烯酉曰、丙酸乙烯醋等；乙烯系_類’諸如甲基乙稀基 輕乙基乙烯基等，乙烯系醯胺類諸如N·乙婦H吼 錢酮、N-乙埽基己内醯胺等；含經基的單體諸如（甲基） 丙細酸烧基醋、（曱基）丙烯酸經基丙基醋、丙烯酸α·經基 甲基醋等；含_基的單體諸如（甲基）丙賴胺、二甲基土 (甲基）丙烯醯胺等；含烧氧基的單體諸如（甲基）丙稀酸甲氧 基^基醋、（甲基）丙烯酸乙氧基乙基醋等；乙稀系單體諸 如苯乙稀、乙烯基対、乙烯基。米唑、乙烯基嗎啉等·，以 及犬員似者此等第二單體成分可以用其一種或多種的組合 使用。 口 於本Ρ中’於使用上面所述（甲基）輯酸絲醋和 士面：述：二單體成分的共聚物作為丙烯酸系黏著劑之 %可以’又有任何特別限制地使用例如含有（曱基）丙烯酸 18 318675 200800190 •烷基酯：第二單體=約40至99·9 : 0·1至10 (重量比例） λ之共聚物。 ' 再者，於使用上面所述第三單體成分之時，可以沒有 任何特別限制地使用例如含有（甲基）丙烯酸烷基酯：第二 單體：第三單體=約40至99.9 : 0.1至10 : 〇至5〇 (重 量比例）之共聚物。 此等共聚物可以經由本身為已知的共聚合方法獲 _得。例如，彼等可以經由在上述單體中添加聚合起始劑（例 如，苯甲醯基過氧化物、2,2，_偶氮雙異丁腈等）且於溶劑（例 如’乙酸乙酯等）中在50至70°C反應5至48小時而得。 一有關該黏著劑，較佳者為矽酮橡膠黏著劑和丙烯酸系 黏者劑，係因為可以使用交聯劑容易地進行交聯處理之故。 方；本發明中，較佳者為使用經交聯的丙烯酸系黏著劑 作為黏著劑。 於本發明中，在黏著劑層中包含與該黏著 與成分。該液體成分係經由將黏著劑塑化而賦予柔軟感 =及減低攸皮膚剝離該尼古丁經皮吸收製劑時皮膚黏著 起的痛與皮膚刺激 '此外，其可調整尼^ 丁相對於 ^ =料濕潤性(她bility)，及減低接觸角以促成尼古 2劑層的直接施加。據此，有_液體成分，任何 ❹’只要其顯示“化作用及減低尼古 的接㈣，且使本發心付諸實料可。從與 容的方面來看，較佳者為有機液體成分，且更佳 者為親油性有機液體成分。於同時包含藥物之時，可以使 318675 19 200800190 •用具有吸收促進作用者以促進經皮可吸收性。有關該液體 •成分，可以提及者為，例如，脂肪和油類諸如橄欖油、蓖 '麻油、鯨蠟烯、羊毛脂等；有機溶劑類諸如二甲基癸基亞 砜、甲基辛基亞砜、二曱基亞砜、二甲基甲醯胺、二甲基 乙醯胺、二甲基月桂醯胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯 烷酮等；液體界面活性劑；己二酸二異丙基酯；酞酸（二） 酉曰（例如，酞酸二異壬基酯、酞酸二（2_乙基己基酯）等）；增 _塑劑，諸如癸二酸二乙基酯等；烴類諸如液體石蠟；脂肪 酸酯類諸如脂肪酸烷基酯類（例如，烷基部份為具有i至 13個碳原子的直鏈型、支鏈型或環狀之烷基的醇，與具有 8至18個峡原子的飽和或不飽和脂肪酸等所形成的酯，特 疋吕之，油酸乙酯、棕櫚酸異丙基酯、棕櫚酸辛基酯、肉 丑蔻酸異丙基酯、肉苴蔻酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯 等），脂肪酸甘油酯（例如，甘油與具有8至〗6個碳原子的 飽和或不飽和脂肪酸等所形成的酯，特定言之，辛酸/癸酸 ⑩一 g义甘油酯（caprylic · capric triglyceride 等）；丙二醇脂肪 酸酯（例如，丙二醇與具有8至16個碳原子的飽和或不飽 和脂肪酸所形成的酯等，特定言之，丙二醇二辛酸酯等）； .吡咯烷酮羧酸烷基酯等；脂肪族二羧酸烧基酯（例如，烷基 部份為具有1至4個碳原子的直鏈型、支鏈型或環狀之烷 基的酵’與具有6至16個碳原子的飽和或不飽和脂族二元 缓S义所形成的酯等’特定言之，己二酸二異丙基酯、癸二 酸二乙基醋等）；多羥基醇（p〇lybydric ak〇h〇1)諸如甘油 等，高碳數醇（higher alcohol)諸如辛基十二醇等；矽酮油 20 318675 200800190 類；乙氧基化硬脂醇等。此等物質之中，可以將一種或多 *種組合使用。較佳者為肉^酸二異丙基、棕櫚酸異丙 :基醋、脂肪酸甘油醋，在甘油脂肪酸醋中，更佳 / •癸酸三酸甘油酯。 . 夂 該辛酸/癸酸三酸甘油醋為辛酸和癸酸，與甘油的三元 醋。於本發财，雖料酸對錢的比例沒有特別地限制， 不料酸：癸酸通常為約5:5至約9:1(重量比）。辛酸/癸酸 甘油二酸g旨可為商業上可取得之產品（例如，（由 Corporation 所製造的）c〇c〇nad Μτ 等）。 有關液體成份，從良好經皮吸收性的方面來看，特別 較佳者為脂肪酸燒基醋類，尤其是肉莖蘿酸異丙基醋。從 良好黏著性的方面來着’特別較佳者為脂肪酸甘油醋，尤 其是辛酸/癸酸三酸甘油3旨。料言之，例如，在上文所述 錢計晝（尤其是’-次/天的黏貼計晝）可以提供良好的黏 者且可提供不會太高或太低的恰當經皮吸收性，由此結 果’可以經由一次黏貼就長時間地將尼古丁血液中濃度维 =-恒定的水平。從此等方面來看，較佳者為包括肉莖 寇酸異丙基g旨和辛酸/癸酸三酸甘油料存在H统。 於有肉莖蔻酸異丙基酯和辛酸/癸酸三酸甘油酯共存 時’對於肉苴蕙酸異丙基醋和辛酸/癸酸三酸甘油酷的 ^量比例沒有特別地限制，不過從達到恰當經皮吸收性和 良好黏著性的方面來看’肉酸異丙基_ :辛酸/癸酸三 酸甘油酯特定為=約1:8至2:1 (重量比）。 液版成5的含量比例較佳者為相對於整個黏著劑層 318675 21 200800190 的20至65重量％，且從皮膚刺激的方面來看，其更佳者 為30至60重量％。 特定言之’當液體成分的含量比例落於上面所述之較 佳範圍内時，可以獲得如前述之在包含尼古丁之前的尼古 丁與黏著劑層之接觸角在從接觸起始之後的1秒鐘至1⑽ 矛>、姜里内的任何時間點都落於上述範圍之内的尼古丁經皮吸 製劑。當該液體成分的含量比例落於上面所述較佳範圍内 時，可以得到其諸如黏著力、凝結性、黏性（tack),之黏著 性質都有良好地平衡的尼古丁經皮吸收製劑，或可得到顯 示出兩度優良的皮膚黏著性及在剝離時較不會疼痛之尼古 丁經皮吸收製劑。 本案發明人也發現，當將與添加到黏著劑的相同液體 成分與尼古丁混合且施加之時，尼古丁與黏著劑層的接觸 角S減低添加更大量的液體成分可以減低該接觸角，於 此r月况中，才虽#大量會不佳地需要施加大量的液體以確保 ^加既疋置的尼古丁。當液體成份的添加量為極小之 時丄減低接觸n的效應會變得微弱。因此之故，在將液體 成^刀外加到尼古丁之時，該液體成份的比例較佳者為相對 方、尼古丁和该液體成分的整個混合物之1至50重量％，更 仏者為5至°〇重量％，又更佳者為10至20重量％。 皮膚黏著性與尼古丁的經皮吸收性等方面 厚度較佳者為6〇至24〇微米，且更佳伽 12Θ微米。 本^月中’該黏著劑層較佳者係經交聯以在施用到 318675 22 200800190 • 人體等的皮膚之時提供適當的凝聚性且可以容易地將液體 成分保留在黏著劑層之内。有關該交聯處理，可以提及者 秦 -為，例如，使用交聯劑的化學交聯處理，例如使用異氰酸 _酯化合物（例如，CORONATE HL等（商品名稱，為Nippon Polyurethane Industry Co·，Ltd·戶斤製）、金屬钳合性化合物 (例如，由鈦、錯、鋅或|g所製的金屬钳合性化合物，具體 言之乙基乙酸乙酸•二異丙醇铭化物（aluminum ethylacetoacetate· diisopropylate)(例如，ALCH(商品名 •稱，為 Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.所製）和類似者）、 有機過氧化物、環氧化合物、三聚氰胺樹脂等，以及使用 uv、r -射線、電子束等之交聯處理。於此等之中，從反 應性與處置性質等方面來看，較佳者為使用交聯劑之化學 交聯處理，諸如異氰酸酯化合物、或由鈦、锆、鋅、I呂等 所組成的金屬醇化物（metal alcoholate)或金屬钳合性化合 物。此等交聯劑直到施加與乾燥之前都不會使溶液有增稠 φ現象，且在可操作性上極為優良。 每100重量份的黏著劑交聯劑的用量為钓0.01至5重 量份。當交聯劑的用量太少之時，會因為交聯點的數目太 少而不能賦予黏著劑層所欲的凝結性，且會因凝聚性不良 導致黏著劑殘渣並且在剝離中發生強烈的皮膚刺激。另一 方面，當交聯劑的用量太高之時，會增大凝結性但不能提 供足夠的皮膚黏著性且可能殘留未反應的起始劑，其轉而 可能引起皮膚刺激及尼古丁和伴隨藥物（concomitant drug) 的分解。 23 318675 200800190 ’ ㈣對於承載體沒有特別的限制且任何已知的承载 •體都可以使用，不過黏著劑層中所包含的尼古丁較佳不合 —·穿透承載體從背面流失以致於造成低含i。因此之故，^ •承載體較佳地係從尼古丁不可穿透性材料所製成。在該黏/ 著劑層中要包含尼古丁以外的藥物之時’該承載體較錢 由也為該藥物不可穿透的材料所製成。具體言之，可以使 用聚醋、尼龍（nyl〇n)、薩冉樹脂（Saran)、聚乙稀、聚、 乙晞·乙酸乙稀醋共聚物、聚氯乙稀、乙稀·丙稀酸乙醋丘 聚物、聚四氟乙烯、金屬荡、聚對苯二甲酸乙二醋等之單 膜，上述一種或多種層合在一起的積層G_nated)膜等。 為了促進在承载體與黏著劑層之間的黏著性⑽定性質 (anCh〇r Pr〇Perty))，從彼等之中的承載體較佳者為從上面 所述材料製造的非孔洞性片與下述孔洞性片材的積層片 且该黏著劑層較佳者係經形成在該孔洞性片側。對^ =片:支有特別地限制只要可以促進在承 劑 ·( 之間的：定性質即可’且可以提及者為，例如，紙;： ::對本一甲敲乙二醋不織物等)，將上 1處理所得之片等。特d㈣者 ' 機械 :織物。在考慮錯定性質的改善以及二：T 載體的厚度通常係在10至微米的範圍。挽随’承 在使用織物或不織物作為孔洞性片之 質的改善，織物的重量較佳者為5至50克/平方為半了錯定性 者為8至40克/平方米。 兄十方未，更佳 318675 24 200800190 於本發明中’黏著劑層可在脫離襯層（release liner)形 成。於此情況中，可在脫離襯層形成黏著劑層，用尼古丁 /叉/貝該黏著劑層，且可將承載體黏附於與該脫離襯層相對 的黏著層表面。 ^ 本發明尼古丁經皮吸收製劑可以使用要在下面詳細 說明的本發明尼古丁經皮吸收製劑製造方法予以製造。 #本發明方法為一種製造包含承載體和在其上形成的 黏著d層的尼古丁經皮吸收製劑之方法，該黏著劑層含有 尼古丁及與該黏著劑相容的液體成分，該方法包括 0)提供該黏著劑層，其中在包含尼古丁之前，尼古 丁與雜者劑層的接觸角為2〇至6〇。（後文中稱為步驟 w(2)將尼古了施加在該黏著劑層以使尼古丁被該黏著 劑層所吸收（後文中稱為步驟（2))。 步驟（1) :含有與該黏著劑相容的液體成分之黏著劑層，，可以經 之、、曰人於、、广亡v 成刀及，於需要之時之交聯劑 冷攻刀地攪拌，將該溶液施加到承載體戋脫離襯 理諸如加埶等。使用二：後’於需要之時’施以交聯處 p #八1 對於“黏著劑”和“與黏著劑相容的 液體成分，，所述較佳物質，可以 古丁與黏著劑層的接觸角為之刖，尼 步驟（2) 王0υ之‘者劑層。 將尼古丁施加在該黏著劑層的黏著劑表面。之後，尼 318675 25 200800190 .古丁被迅速地吸收到黏著劑層之内。 .由方、尼古丁在周圍溫度（ambient temperature)下顯示 .出與水相同水平的黏度，因此可以使㈣㈣液體施加技 術將尼古丁恰當地施加在該黏著劑層。據此，於本發明中， 、’工由事先衣備不合尼古丁的黏著劑層，且經由已知的印刷 方法等直接施加尼古丁於黏著劑層或使用尼古丁浸潰黏著 劑層，而不必加熱具有高揮發性的尼古丁，即可製造出尼 古丁經皮吸收製劑。 /根據本發明方法，由於在將尼古丁施加在該黏著劑層 之後尼古丁迅速地被吸收到黏著劑層，因此在要製造的 f發明製劑之任何主體部份，尼古丁含量不會大幅地改 又^、、、、"果為可以促成具有優良含量均一性的本發明尼古 丁矣二皮吸收製劑之連續製造。 —有關本發明尼古丁經皮吸收製劑製造方法的較佳具 體實例，可以提及者為下面所述方法。將黏著劑和液體成 分及’於需要之時之交聯劑之混合溶液充分地攪拌，將續 溶液施加到承載體或脫離襯層，及乾燥。然後，黏附該脫 ，襯層或承载體，且於需要之時，施以交聯處理諸如加熱 後’剝離掉該脫離襯層，將尼古丁直接施加在該黏 著J層之上’且於適當時，黏附不同的脫離襯層。在黏附 不同的脫離襯層之時’也可以形成不同的黏著劑層且將該 層^合（lamlnate)到含有尼古丁的黏著劑層。要層合的不同 站著;=1】層可具有與含有尼古丁的黏著劑層相同之組呈 有不同的組成。 318675 26 200800190 • 有關將尼古丁直接施加到黏著劑之方法，也可以使用 薄膜塗覆、特別者印刷領域中所採用的印刷技術。 * ； 尼古丁（特別是尼古丁游離鹼）為一種高度揮發性藥 …物，難以對其施以經由加熱乾燥處理。不過，根據本發明 的方法，由於尼古丁或含尼古丁與液體成分的混合物在施 加到黏著劑層之後會被迅速地吸收，因此在施加後不需要 施以加熱乾燥，且因此之故，不必考慮尼古丁的揮發。 施加尼古丁的方法之例子包括使用凹版塗覆器 ⑩（gravure coater)、柔版塗覆器（flexo coater)、迓光塗覆器 (calendar coater)、喷佈塗覆器、簾幕塗覆器、喷淋塗覆器 (fountain coater)、模頭塗覆器（die coater)或狹缝模具塗覆 器（slit die coater)、喷墨等之方法。 此等方法都可調整用於通常需要高精確度的薄膜塗 覆，且於如本發明中要求藥物的含量均一性之時，可以有 利地採用此種方法。再者，由於在本發明中於此時係使用 馨尼古丁本身作為塗覆溶液，因此其中甚至具有低黏度的塗 覆溶液可以提供高精確塗覆之塗覆方法是較佳者。再者， 由於尼古丁為極端毒性者，因此使用對製造者有高度安全 性的塗覆方法是所欲者，且因此之故，使用密閉性塗覆方 法是所欲者。從此種方面來看，特別較佳者為使用模頭塗 覆器或具有壓電系統的喷墨印表機，因為莾具有優良的塗 覆精確性且可以容易地造成密閉系統之故。 於本發明中，最佳的施力ϋ尼古丁之方法為如下面所顯 示的使用模頭塗覆器之方法。 27 318675 200800190 第1A圖和第⑺圖顯示出可用於本發明 •的一個具體實例的示意圖。 、旲碩主復 ； 尼古丁係從尼古丁供給槽1使用計量I2视A _ 3。由經承載體層或絲㈣所承制含液^ 將尼古丁從模頭3均一地施加到黏著劑層5。 ^且 有關該模頭，可以提及者為，例如，嚴幕模頭 t曰孔桓頭’因其可促成使用低黏度溶液進行高精確塗 後之故。 有關計量泵，可以提及者為，例如，注射筒式果、 輪泵、螺旋（mohno)泵、隔膜粟等。從高精確度 較佳者為注射筒式泵，且齒輪泵也為較佳者。 ，’” 泵的計量精確性為影響尼纟丁施加均—性的一項重 要因素。 、

驅動该泵的馬達也具有重要性， 導致的轉動速度變異較不敏感的 不提計量泵的類型， 且較佳者為使用對擾動所 伺服型（servo-type)馬達。 此外，在施加尼古丁之過程中，黏著劑層5的線速度 的精確度也具有重要性。以丁施加量與施加精確度可以 基於計量泵_動速度和_精確度親速度單獨者之比 例粗略地估計。根據本發明製造方法，由於尼古丁吸收速 率足夠$ i|_ □此# 1泵的轉動速度對線速度之比例的精 確度可能直接變成施加精確度。 318675 28 200800190 有關影響尼古丁施加均— 為在尼古丁供仏;他因素，可以提及者 • s線内部的壓力變仆盘户> 二流變學特性。尼古了 & 在杈頭内的尼古丁 J仏給官線内部的Μ夬料田 ，泵精確度之外，可# ώ * ^ 〕&力、交異，除了計量 Γ 了此由空氣氣泡侵入供仏其 此，有需要移除尼古丁供給 二吕線所引起。如 支撐輥4以你姓絲* 、、、々空氣氣泡。於有安裝 又仿钿4以保持轉軸水平使 ▲ 另文衣 時，宜於從通過支撐|θ 4鐘鉍王軋巩泡可以容易地移除之 的交又處，或從支心4Μ的水平平面與支撐輥4外周 和第⑺圖)供仏尼：；轉動方向的下游處(參閱第1Α圖 者，以幫線6的管件合意地為管徑細 二軋軋泡的移除。雖然該管 照尼古丁的供給量而變異 依 赛并/八於々士 田尼古丁的供給量為约3 -件二該管件的内部直徑宜為2至4毫米。雖铁 為尼古丁具有毒性，所以宜於為不:為壬何者，不過因 &p丄 且π為不銹鋼。即使管件材料可 月古丁所腐钱，可以在管件内面施加可抗尼古丁腐姓 的塗層。較佳者為使用鐵氟龍（Tefl〇n)(註冊商標）管件以確 逐（confirmation)管件内部的空氣氣泡。 有低站度的塗覆溶液諸如尼古丁係經認為幾乎不 會受到黏著劑表面的上的凹處和凸處以及支撐輕的輕微變 化所影響。因此之故，所要塗佈側的表面可能具有至少約土 5微米的凹凸不平。 於本發明中’由於尼古丁係在沒有溶解於慣用的溶解 化劑（S〇lubilizer)諸如溶劑等（例如，Eudragit Ε·! 〇〇 (甲基丙 29 318675 200800190 烯酸胺基烷基酯共聚物E)，gR0hm所製）之中而直接用為 塗覆溶液，因此該塗覆溶液具有低減且塗覆線的速度可 •”以增加。因此，本發明對於改善生產率和塗覆精確 ‘有利者。 於本發明中，尼古丁沒有溶解於輔助物質諸如溶劑等 而直接用為堂覆溶液。其結果為該塗覆溶液具有低黏度， 且塗覆線的速度可以提高。因此，本發明對於改善生產率 和塗覆精確度係極為有利者。 塗覆溶液在模頭内的流變學特性對於均一的施加而 言也具有重要性。特別是，由於在寬模頭的寬度方向中之 均-度㈣定於模頭内部的結構，因此較佳者為使用針對 尼古丁施加充足地設計之槿 用途所用之水平者。、、頭為具有一般低點度 施加尼古丁所用模頭的間隙（填隙片）可以使用與尼古 丁不具活性的金屬膜或塑膠科 具活性的金屬膜，可以扭议土 ^ ，關/、庀古丁不 膜等。有關與尼古丁不_、鋅“、欽荡 對苯二甲酉分广t ”活性的塑膠膜，可以提及者為聚 膜:―㈣、鐵氟龍（註冊商標）膜、醋酸纖維素 聚醯胺膜笑。枯二 烯 聚丙烯膜、聚碳酸酯膜、 牙不钱4、、 、^、片的取佳材料包括對苯二曱酸乙二酷膜 和不銹鋼膜。雖鈥埴隙H认 腰 的速度而變化，厚度可依照施加厚度和施加線 . on 在％加厚度為15至20微米之時，苴 車乂仫者為20微米至100微米。 八 模頭系，统的特定例子包括由：聰rty,us和 30 318675 200800190 .CLOEREN, US所製造的槽孔模頭系統。不過，可用於本發 .明中的模頭系統不受此等所限制。此外，較佳也可以使用 由 Chugai R〇 Co” Ltd.和 TORAY Engineering Co., Ltd.所 -製造的槽孔模頭系統。 如上面所提及者，由於施加精確度基本上係唯一決定 於本叙明尼古丁施加中的计量泵轉動速度對線速度之比 例，因此可以设置裝置以控制在計量泵與線速度之間的電 信號，與回饋轉動速度，該裝置較佳地係經設計成在固定 比例之下隨著線速度的增加，自動地增加泵的轉動速度。 再者，由於塗覆溶液係有毒者，安裝自動地清洗模頭 的頭部、内部、管件和槽的機構為所欲者。此外，在尼古 γ暴露部份可設置安全蓋，或者可以在工作室内設置通風 衣置以預備用於從尼古丁暴露表面發生揮發之情況。 於本發明中，尼古丁通常是在室溫施加。既然室内溫 度變化會導致尼古丁比重的變化，此轉而導致施加量的變 化，所以較佳者為將要施加的尼古丁的溫度維持在固定水 平。為了維持固定的尼古丁溫度，可以裝設將模頭、管件 ^槽的溫度維持在固定水平的裝置。在高温施加尼古丁之 T尼古丁進入黏著劑層内的滲入速度會變高，不過尼古 丁=揮發會置工作者於危險之下。因此之故，為了工作者 ’較佳者係在低溫施加尼古丁，且將尼古丁的 ^又、、’ 、〇至40°C，較佳者5至30〇C，更佺者10至25 C。溫度變化較佳者係在土沈之内。 古丁係吸濕性者，因此較佳者應該避免在沒有 318675 31 200800190 a、、'度彳工制的鬲濕度場所中 处 τ之長期保存。不過，極端低的濕 度可此導致因為靜雷、火允 • ^ 人化所致尼古丁燃燒和爆炸。所以， •且於在將濕度狀態調整 θ 到口疋瀹度（相對溼度40至60〇/〇) 的％所中施加尼古丁。 本發明尼古丁經皮吸收製劑的形狀和尺寸沒有特別 限制且可以根㈣貼部位等㈣任何形狀和尺寸。其形 另匕括 <列如，▼狀、片狀等。該製劑的尺寸為，例如，< 至30平方厘米。 、本發明尼古丁經皮吸收製劑可用於抽煙者（特別是希 望戒煙者）根據慣用或未來要用的戒煙計晝之尼古丁補充 療法等之中，以期壓抑習慣性吸煙。 /雖然本發明尼古丁經皮吸收製劑的尼古丁劑量係依 ，患者的年齡和體$ ’疾病的嚴重性等而變化，不過通常 疋將3有5至120耄克尼古丁的經皮吸收製劑黏貼到成人 的皮膚（5至3〇平方厘米），每〇·5天至2天一次或大約如 於下文中要參照實施例詳細解說本發明，彼等實施例 不可用限制性來解讀。除非另外有不同地表明，否則於下 文中，份數和％分別意表重量份數和重量％。 實施例1 於氮氣環境下，將丙烯酸2-乙基己酯（95份），丙烯酸 (5份）’乙酸乙酯（100份）和苯曱醯基過氡化物（〇 2份）在裝 有回流冷凝器、攪拌器、溫度計、滴液漏斗和氮氣輸入管 的可分離式燒瓶中，於6(TC下反應15小時而得黏著劑溶 318675 32 200800190 •液（簡寫為Acryl 1)。 , 量取對應於59.92份的黏著劑固體含量之量的黏著劑 谷液且放置在反應容器之内。於該反應容器中加入相對於 該黏著劑固體含量為40份比例的肉莖蔻酸異丙酯，以〇 伤的比例（黏著劑的0.14%)加入CORONATE HL (為

Nlpp〇n P〇1yurethane Industry Co·，Ltd.所製）作為交聯劑， 且充分地攪拌該混合物。 將所得溶液施加到在其一個側面有剝離處理表面的 ♦對苯二甲酸乙二酯膜脫離襯層之該經剝離處理表面到乾 燥後240微米之厚度，且在60°C下乾燥3分鐘，於 乾燥3分鐘及在9 5它下乾燥3分鐘而得黏著劑層。將如此 形成的黏著劑層之黏著劑表面黏貼到經由將2微米厚的聚 對苯—甲酸乙二酯膜以擠壓成形層合到聚酯不織物（該不 織物重量12克/平方米）所製備成的承載體之不織物側而得 積層體。將該積層體密封，於6(rc下靜置 于 交聯黏著劑層。 τ以形成 其後，將游騎尼古丁使用模頭塗覆器施加到點 :之黏著劑表面，同時將該積層體的脫離襯層剝離以暴二 =黏著劑表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二§旨脫離襯層 到塗覆尼古丁的表面而得尼古丁經皮吸收製劑主體 (見度100耄米，長度15米）。 實施例2至4 於虱氣環境下

基各烧嗣（25份）和丙烯酸（3份）給入J 318675 33 200800190 氮广異丁腈（0.3份）作為聚合起始劑，且起始聚合反應。經 由调整攪拌速率和外面浴溫，且滴加乙酸乙酯，將浴内溫 • f控制到58至62°d進行聚合反應而得黏著劑溶液（簡 舄為 Acryl 2)。 於貫施例2、3和4中，如表1中所顯示者，量取分 別對應於69.79、59.82或49.85份的黏著劑固體含量之量 的上面所提黏著劑溶液且放置在反應容器之内。於該反應 鲁容器中分別加入相對於該黏著劑固體含量為3〇、仂或％ 份比例的棕櫚酸異丙基酯，進一步以黏著劑的〇3%加入 ALCH (為 Kawaken Fine Chemicals c〇 ,㈤所製乙基乙 醯乙酸.二異丙醇鋁化物）作為交聯劑，且充分地攪拌該混 ^物。將所得溶液施加到在其—個側面有剝離處理表面的 聚對苯二曱酸乙二醋膜脫離襯層之該經剝離處理表面到乾 燥後120微米之厚度’且在7〇t：下乾燥2分鐘及在下 乾燥2分鐘而得黏著劑層◊將如此形成的黏著劑層之黏著 _劑表面黏貼到經由將2微米厚的聚對苯二甲酸乙二酯膜以 擠壓成形層合到聚酯不織物（該不織物重量12克/平方米） 所衣備成的承載體之不織物侧上而得積層體。將該積層體 密封，於60t下靜置48小時以形成交聯黏著劑層，由是 製備成實施例2至4的交聯黏著劑層。 其後，將游離鹼尼古丁使用模頭塗覆器施加到黏著劑 層之黏著劑表面，同時將該積層體的脫離襯層剝離以暴露 出該黏著劑表面。然後，將聚對苯二甲酸乙二醋脫離襯層 黏貼到塗覆尼古丁的表面而得尼古丁經皮吸收製劑主體 318675 34 200800190 •(寬度100毫米，長度15米）。 實施例5至8 4. ·· 量取分別對應於79.68、69.72、59.76或49.80份的黏 •著劑固體含量之量的丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯 酸2-羥基乙酯=78/16/6 (重量比，DURO-TAK 2196，為 National Starch & Chemical Company 所製造，簡寫為 Acryi 3 )且放置在反應容器之内。於該反應容器中分別加入相對 馨於該黏著劑固體含量為20、30、40或50份比例的c〇conad MT (Kao Corporation所製，辛酸/癸酸三酸甘油酯）的，進 一步以黏著劑的0.4%加入ALCH (為Kawaken Fine Chemicals Co·，Ltd·所製，乙基乙醯乙酸•二異丙醇鋁化物） 作為交聯劑’且充分地攪拌該混合物。 將所得溶液施加到在其一個侧面有剝離處理表面的 聚對苯二甲酸乙二酯膜脫離襯層之該經剝離處理表面到乾 燥後80微米之厚度，且在7〇〇c下乾燥2分鐘及在9〇艺下 ⑩乾燥2分鐘而得黏著劑層。將如此形成的黏著劑層之黏著 劑表面黏貼到經由將2微米厚的聚對苯二甲酸乙二酯膜以 擠壓成形層合到聚酯不織物（該不織物重量12克/平方米） 2製備成的承载體之不織物側上而得積層體。將該積層體 …封於60 C下靜置48小時以形成交聯黏著劑層，由是 製備成貫施例5至8的交聯黏著劑層。 其，，將游離鹼尼古丁使用模頭塗覆器施加到黏著劑 層，黏著刻表面，同時將該積層體的脫離概層剝離以暴露 出該黏著劑表面。然後，取 —亦 便知♦對本一甲酸乙二酯脫離襯層 318675 35 200800190 *占貼到塗復尼古丁的表面而得尼古丁經皮吸收製劑（寬度 100毫米，長度14米）。 實施例9 與實施例2相同的方式，不過使用肉莖蔻酸異丙酯（相 對於黏著劑固體含量為3〇份）取代棕搁酸異丙醋（相對於黏 著劑固體含量為30份）而得尼古丁經皮吸收製劑。 實施例10和11 φ 於氮氣環境下，將丙烯酸2-乙基己醋（72份），N-乙烯 基-2-吡咯烷酮（25份）和丙烯酸（3份）給入燒瓶内，加入偶 氮雙異丁腈（0.3份）作為聚合起始劑，且起始聚合反應。經 由調整攪拌速率和外面浴溫，且滴加乙酸乙§旨，將浴内溫 度控制到58至62C下，且進行聚合反應而得黏著劑 (簡寫為Acryl3)〇 於實施例10和11 +，如表1中所顯示者，量取分別 對應於39.88或29.91份的黏著劑固體含量之量的上面所 籲提的黏著劑溶液且放置在反應容器之内。於該反應容器中 加入相對於該黏著劑固體含量為6〇或7〇份比例的肉 豆寇酸異丙基酯，以黏著劑的〇 3%加入ALCH (為 Fine Chemicals Co.，Ltd.所製，乙基乙醯乙酸·二異丙醇鋁 化物）作為交聯劑，且充分地攪拌該混合物。將所得溶液施 加到在其一個側面有剝離處理表面的聚對苯二甲酸乙二酯 膜脫離襯層之該經剝離處理表面到乾燥後7 〇微米之厚曰 度’且在70°C下乾燥2分鐘及在9〇t 丁乾燥2分鐘而得黏 著劑層。將如此形成的黏著劑層之黏著劑表面黏貼到經^ 36 318675 200800190 •將2微米厚的聚對苯二曱酸乙二酯膜以擠壓成形層合到聚 •酯不織物（該不織物重量12克/平方米）所製備成的承載體 '之不織物侧上而得積層體。將該積層體密封，於6〇〇c下靜 置48小時以形成交聯黏著劑層，由是製備成實施例1〇和 11的交聯黏著劑層。 其後，將脫離襯層剝離以暴露出黏著劑表面，在版印 刷塗覆态（RK Print Coat Instruments Ltd.所製，商品名： • K-rocks proofer)上面設置鐫版滾筒（哪⑽㈣r〇ller)(塗 佈量：計算值30毫克/平方厘米），且將尼古丁游離鹼（sigma 所製造）直接施加到黏著劑層的黏著劑表面而得含尼古丁 的經皮吸收製劑。塗覆速度為〇·!米/分。 比較實施例1

將實施例1中所得黏著劑溶液（Acryl υ直接地（亦 即，沒有液體成分）施加到在其一個側面有剝離處理表面的 聚對苯二甲酉复乙二醋膜脫離襯層之該經剝離處理表面到乾 春燥後240微米之厚度，且在6〇〇c下乾燥3分鐘，在肋它下 乾燥3分鐘及在95。〇下乾燥3分鐘而得黏著劑層。將如此 形成的黏著劑層之黏㈣表面黏貼到經由# 2微米厚的聚 對苯二甲酸乙二g旨膜以擠壓成形層合到聚§旨不織物（該不T 織物重量12克/平方米）所製備成的承載體之不織物侧 積層體。 比較實施例2 將實施例2中所得黏著劑溶液(Aeryl2)直接地（亦 即，沒有液體成分)施加到在其一個側面有剝離處理表面的 318675 37 200800190 聚對苯Hn麟㈣之該 燥後微米之厚度，且在贼下=理表面到乾

.:广…黏著劑層。將如此形成的 J 劑表面黏貼到經由们微米厚的聚對苯二甲酸乙=者 擠麗成形層合到聚醋不織物（該不織物重量 所製備成的承載體之不織物側而得積層體。 ’、 游離驗尼古τ使用模頭塗覆器施加到黏著劑 層之心㈣表面，同時將該積層體的脫離襯層剝離。， 將聚對苯二甲酸乙二醋脫離襯層黏貼到塗覆尼古丁的表面 而得尼古丁經皮吸收製劑（寬度100毫米，長度η米 比較實施例3 將實施例5中所使用的DUR〇_TAK2196(Acryi 直 2地\沒錢體成分）施加到只在其―錄面㈣離處理的 聚對苯n二㈣脫離襯層之該㈣離處理表面，使 得其在乾燥後之厚度成為80微米，在7(rc下乾燥2分鐘， 鲁然後在90°c下乾燥2分鐘而形成黏著劑層。將所形成的黏 著劑層之黏著劑表面黏貼到經由將2微米厚的聚對苯二曱 酸乙二酯膜以擠壓成形層合到聚酯不織物（該不織物重量 12克/平方米）所製備成的承載體之不織物側，藉此製備成 黏著劑層。 比較貫施例4 將黏著劑溶液（74份：6份：20份丙烯酸異辛酯：丙 烯酸胺··乙酸乙稀g旨共聚物，在91份：9份乙酸乙酯： 曱醇中的固體含量=22%，固有黏度（inhei.ent viscosity)= 38 318675 200800190 1.21 (11/§)使用_模頭㈣ + … 離襯層之該經剝離處 ^本二甲酸乙二醋膜脫 .· ti。& 表面。该模頭具有20密爾（500微

^ : 土设過的脫離襯層放置在烤箱内於150°F ()乾餘。1分鐘’於275°F (135。〇乾燥i分鐘，然後於 350 F (177 C)乾燥1分鐘，而得網材卜柳寬度7对〇7 8 厘米）’ 4000線碼（3640線米））。 使用直接鐫版塗覆（鐫版滾筒參數：圖案-三螺旋；45 線母对（18線母厘米），體積因子（v〇iume fact〇r) _ 3 〇 X 1〇-3 立方吋/平方吋（7·6 X ΗΓ3立方厘米/平方厘米），將尼古丁 以其本身形式(亦即’ 0%聚合物含量）均一地塗佈，但是失 敗。 318675 200800190 表1 黏著劑層的組成 黏著劑 交聯劑 液體成分 類型 含量比例 (重量％) 類型 含量比例 (重量％) 類型 含量比例 (重量％) 實施例1 Acaryl 1 59.92 CONRONA TEHL 0.08 IPM 40 實施例2 Acaryl 2 69.79 ALCH 0.21 IPP 30 實施例3 Acaryl 2 59.82 ALCH 0.18 IPP 40 實施例4 Acaryl 2 49.85 ALCH 0.15 IPP 50 實施例5 Acaryl 3 79.68 ALCH 0.32 MT 20 實施例6 Acaryl 3 69.72 ALCH 0.28 MT 30 實施例7 Acaryl 3 59.76 ALCH 0.24 MT 40 實施例8 Acaryl 3 49.80 ALCH 0.20 MT 50 實施例9 Acaryl 2 69.79 ALCH 0.21 IPM 30 實施例 10 Acaryl 2 39.88 ALCH 0.12 IPM 60 實施例 11 Acaryl 2 29.91 ALCH 0.09 IPM 70 比較實施 例1 Acaryl 1 100 0 - 0 比較實施 例2 Acaryl 2 100 0 - 0 比較實施 例3 Acaryl 3 100 0 - 0 IPM :肉莖蔻酸異丙醋 IPP :棕櫚酸異丙酯 MT : Coconad MT (辛酸/癸酸三酸甘油酯） 40 318675 200800190 轉實驗例 •，對諸實施例和比較實施例中所得到的尼古丁經皮吸 二收製劑樣品施以下面的評估。 ’尼古丁接觸肖則量 使用接觸角測量設備DropMaster 7〇〇 (Ky〇wa Interface Science c〇., LTD.所製）測量尼古丁盥諸實施例 和比較實施例中所製備的黏著劑層之接觸角;對於實施例i ，至11為在施加尼古丁之前的交聯黏著劑層；對於比較實施 例2 ’為在施加尼古丁之前的黏著劑層；對於比較實施例 1、3 ,為所得製劑之黏著劑層）。 測量方法：接觸角（液滴法） 測量範圍：接觸角：± 1。 指示解析度（indicated resolution):接觸角 〇· i。 測量位置的決定：在PC螢幕上決定 定量分析液滴之準備：自動 > 液體著面控制/液體著面辨識··自動 接觸角分析：自動 將諸實施例和比較實施例中所製備的（交聯）黏著劑層 以脫離襯層的表面朝上固定在載玻片之上，且固定於設備 之上。將脫離襯層剝離且使尼古丁液滴接觸在暴露出的黏 著劑層之黏著劑表面且在室溫23±2°C，相對澄度6〇±i〇y0 等條件之下測定丨秒鐘後的接觸角。將尼古丁液滴的 量調整到1 · 1微升。 此外，每隔約9秒鐘，持讀測量約3分鐘以測定隨時 318675 41 200800190 間的接觸角變化。 其結果顯示於第2圖和表2之中。從此等結果可以看 出，尼古丁與實施例1至Π的黏著劑層之接觸角顯示出明 顯大於在比較實施例1至3之中者。

例3 _實施例8 貫施例9 ―例1 比較實施 」列2 — 比 接^^化(。)=(1秒鐘)」3細4的接觸角)丨 接觸角的’^；化(〇/0) = {(接觸角的變化(。腳移、鐘後的 角）}xl00 0:沒f排斥性，可以容易地均一地施加尼古丁 〇.觀察聰微程度的排斥不過可以均—地施加尼古丁 X ··顯著_察_斥且錢均—地施加尼古丁 318675 42 200800190 • 尼古丁含量 從貫施例1、3和6與比較實施例2中所得尼古丁經 -皮吸收製劑，在作為中心的塗覆尼古丁之部位的寬度方向 •中距兩端25毫米之處的兩點（表3至5中的前和後），與沿 著塗覆方向以0.5米間隔的18至21點取得樣品。為了採 取樣品時，使用10平方厘米正方形衝壓模具（punching mold)，且衝壓出尼古丁經皮吸收製劑樣品，經由在室溫甲 醇中搖動120分鐘（約9〇rpm)進行萃取，並以Ηριχ定量 響分析萃取液中的尼古丁含量。 其結果顯示於表3至6中。如從此等結果可以清楚看 出者，實施例1、3和6製劑的尼古丁含量變化顯著小於比 較實施例2中的尼古丁含量變化且本發明製劑具有較優良 的含量均一性。

318675 43 200800190 表3.實施例1製劑的尼古丁含量變化 尼古丁含量（毫克/平方厘米） 塗覆（米） 前 後 0.0 1.75 1.74 0.5 1.69 1.72 1.0 1.71 1.69 1.5 1.72 1.73 2.0 1.69 1.72 2.5 1.67 1.67 3.0 1.7 1.65 3.5 1.67 1.67 4.0 1.66 1.68 4.5 1.65 1.65 5.0 1.65 1.65 5.5 1.69 1.64 6.0 1.68 1.74 6.5 1.74 1.73 7.0 1.74 1.71 7.5 1.7 1.73 8.0 1.71 1.71 8.5 1.72 1.74 9.0 1.64 1.73 9.5 1.67 1.74 10.0 1.63 1.67 平均 1.70 標準偏差 0.035 相對標準偏差 2.0 44 318675 200800190

表4.實施例3製劑的尼古丁含量變化 尼古丁含量（毫克/平方厘米） 塗覆（米） 前 後 0.0 1.82 1.85 0.5 1.8 1.83 1.0 1.87 L89 1.5 1.87 1.87 2.0 1.83 1.87 2.5 1.87 1.88 3.0 1.87 1.88 3.5 1.83 1.88 4.0 1.84 1.84 4.5 1.88 1.88 5.0 1.88 1.89 5.5 1.86 1.87 6.0 1.9 1.87 6.5 1.89 1.87 7.0 1.9 1.87 7.5 1.86 1.89 8.0 1.83 1.87 8.5 1.85 1.88 9.0 1.88 1.88 9.5 1.88 1.87 10.0 1.86 1.88 平均 1.87 標準偏差 0.022 相對標準偏差 1.2 45 318675 200800190 表5.實施例6製劑的尼古丁含量變化 尼古丁含量（毫克/平方厘米） 塗覆（米） 前 後 0.0 1.64 1.56 0.5 1.65 1.57 1.0 1.67 1.60 1.5 1.68 1.59 2.0 1.66 1.63 2.5 1.63 1.68 3.0 1.70 1.62 3.5 1.70 1.63 4.0 1.70 1.63 4.5 1.64 1.71 5.0 1.64 1.66 5.5 1.70 1.65 6.0 1.70 1.67 6.5 1.70 1.61 7.0 1.70 1.67 7.5 1.71 1.61 8.0 1.68 1.65 8.5 1.50 1.66 9.0 1.55 1.64 9.5 1.60 1.54 10.0 L60 1.61 平均 1.64 標準偏差 0.051 相對標準偏差 3.1 46 318675 200800190 表6.比較實施例2製劑的尼古丁含量變化 尼古丁含量（毫克/平方厘米） 塗覆（米） 前 後 0.0 1.70 1.64 0.5 1.59 1.66 1.0 1.56 1.51 1.5 1.74 1.81 2.0 1.54 1.48 2.5 1.60 1.59 3.0 1.62 1.62 3.5 1.66 1.63 4.0 1.73 1.75 4.5 1.54 1.61 5.0 1.47 1.65 5.5 1.46 1.65 6.0 1.42 1.62 6.5 1.45 1.63 7.0 1.45 1.64 7.5 1.39 1.61 8.0 1.36 1.59 8.5 1.41 1.57 平均 1.58 標準偏差 0.106 相對標準偏差 6.7 47 318675 200800190 黏著性評估 黏著性： 將實施例1、3、6與9至11及比較實施例2的尼古 丁經皮吸收製劑主體裁切成為具有24毫米寬度的樣品，且 使用膠木板（bakelite board)作為沉積及張力檢驗儀（EZTest: 為Shimadzu Corporation所製）評估樣品的黏著力。 剝離時的疼痛之評估·· 將實施例1、3、6與9至U及比較實施例2的尼古 :== =裁切成為具有1〇平方厘米的樣品且 5等級計分評估離頁者的上f 24小時。根據下面所顯示的 估剝瑜製劑時的疼痛。 1 :不痛 2:只有輕微疼痛 4 :少許疼痛 3 :輕微疼痛 5 :非常痛 其結果顯示於表7之中 318675 48 200800190 表7 液體成分 黏著力 (n=3) 牛頓/24 毫米 剝離時 的疼痛 於24小時黏 著期間在6 個志願者中 樣品的脫落 名稱 在黏著劑層 中的含量比 例(重量％) 平均 平均 計分 實施例1 肉菫蔻酸異丙酯 40 1.9 L1 0/6 實施例3 掠搁酸異丙酉旨 40 23 1.2 0/6 實施例6 Coconad MT 30 3.0 1 1.5 0/6 實施例9 肉莖蔻酸異丙酯 30 2.6 1.4 0/6 實施例10 肉莖蔻酸異丙酯 60 0.6 1.0 3/6 實施例11 肉菫蔻酸異丙酯 70 0.5 1.0 4/6 比較實施例2 - 0 5.5 4.7 0/6 皮膚穿透性 使用從無毛小鼠取出的皮膚且在下列條件之下評估 實施例1、3和6所製的尼古丁經皮吸收製劑之藥物穿透性。 穿透設備··自動化流通式擴散槽設備（automated flow-through diffusion cell apparatus)(為 Vanguard

International 戶斤製） 樣品面積：〇·2826平方厘米 受體溶液：磷酸鹽缓衝液（pH = 7·4)，含有0.02%的疊 II化鈉 流速：約10毫升/4小時/槽（泵轉速：2.0 rpm) 採樣點：1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、20、24 小時 樣品：實施例1至3和6的尼古丁經皮吸收製劑（各η 49 318675 200800190 ，=3) 作為比較對照樣品者’使用商業上可取得之 :皮吸收製劑Nicola TTSl0(N〇vartis所製） 丁、左 以肌C定量分析流入受體溶液中的尼古丁含社 果顯示於第3圖之中。 里、、、口

:上面所顯示者，本發明尼古丁經皮吸收製劑顯示出 對皮膚的優良黏著性。彼等可較佳地作為每日黏貼的尼古 丁、二皮吸n因為其在剝離時的疼痛小 ^激。於使时不會脫落，使該製劑具有高度經 :者’從皮廣穿透性試驗的結果看來，本發明製劑顯示出 一見有尼古丁經皮吸收製劑相同或不較低的穿透性。 本申請案係基於在曰本提出申請的專 2〇05侧⑽號，其整個内容以引用方式納人本文弟 【圖式簡單說明】 第1Α圖為顯示一個較佳具體實例的示意圖，其中尼 _古丁係經施加到黏著劑層。 第1Β圖為顯示一個較佳具體實例的示意圖，其中尼 古丁係經施加到黏著劑層。 第2圖為顯示於實驗例中，實施例i至u和比較例ι 至^3的在尼古丁與該黏著劑層之間的接觸角之測量結果 (¥間_過程變化）圖。 听第3圖為頭示於實驗例中，實施例}、3和6與比較 ^照樣品（NiC〇tindl TTS1 〇)的皮膚穿透率試驗（通量（Flux)) 50 318675 200800190 ♦ 於諸圖中，1為尼古丁供給槽，2為計量泵，3為模頭， 4為支撐輥，5為黏著劑層，且6為尼古丁供給線。 。【主要元件符號說明】 • 1 尼古丁供給槽 2 計量泵 3 模頭 4 支撐輥 5 黏著劑層 ⑩6尼古丁供給線 51 318675

Claims (1)

1. 200800190

   十、申請專利範圍： i 一種尼古丁經皮吸收製劑，係包含承載體和在其上形 成的黏著劑層，該黏著劑層含有尼古丁及與該黏著劑 相容的液體成分，其中在包含尼古丁之前，尼古丁與 該黏著劑層的接觸角為2〇至6〇。。 ^ 2·如申請專利第！項之製劑，其中與該黏著劑相容 勺液如：成刀之3里比例為相對於該黏著劑層的Μ至Η 重量％。 3· 4·

   如申請專利範圍第1或2項之製劑 為經交聯之丙烯酸系黏著劑層。 如申請專利範圍第丨至3頊中 ^ ^ ^ 勹八义 貝中任一項之製劑，其中在 之箾尼古丁與該黏著劑層的接觸角，在 :=丁後1秒鐘相對於滴加尼古丁後3分鐘的改 變率不小於15%。 種製造尼古丁經皮％#制 # u .反及收衣劑之方法，該製劑包含承 载肢和在其上形成的黏 ^ 4禮其中該黏著劑層含有 尼古丁及與該黏著劑相 ^曰3有 ^ 液體成分，該方法包括： &供戎黏者劑層，其中在 丁與含有與該黏著劑相 丁之刖，尼古 觸角為20至60。，及 肢成分的黏著劑層的接 其中该黏者劑層 將尼古丁施加在該 该黏著劑層。 站著背彳層以使尼古丁被吸收到 如申請專利範谓第 的液體成分之含量 員之方法，其中與該黏著劑相容 比例為相對於該黏著劑層的20至65 318675 52 6· 200800190 • 重量％。 7·如申請專利範圍第5或6項之方法，其中該黏著劑層 ‘ 為經交聯之丙烯酸系黏著劑層。 8·如申請專利範圍第5至7項中任一項之方法，其中在 包含尼古丁之前’在尼古丁與該黏著劑層之間的接觸 角’在滴加尼古丁後1秒鐘相對於滴加尼古丁後3分 鐘的改變率不小於15 %。 318675 53