TW200539882A - Piperazine urea derivatives for the treatment of endometriosis - Google Patents

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200539882 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於六氫吼畊衍生物及其醫藥上可接受之鹽 類，其抑制趨化激素（Chem〇kine)_MIp_la&RANTES2 = 性，為一種人類趨化激素「C_C」受體1(CCR1)之拮抗劑， 匕可有效的用於治療子宮内膜異位症。本發明亦關於含 有該等衍生物或其醫藥上可接受之鹽類之醫藥組合物，及 其使用方法。 【先前技術】 趨化激素夂體係表現於白細胞及處理追蹤與趨化激素結 合訊號，由此該等訊號可實質的轉導為趨向趨化激素來源 之白細胞的遷移或活化。因此，藉由從週邊血液至器官、 皮膚、關節、組織之血管外位置調節白細胞之遷移或活化， 趨化激素在維持宿主防禦能力及在免疫系統回應的發展上 扮演一個重要角色。 人類趨化激素「C-C」受體1(CCR1)在各種分析中（包括鈣 移動、腺苷酸環化酶抑制作用在血管外酸化及趨化性增加） 已顯不可反應許多人類CC趨化激素。可經由CCR1傳遞訊息 之趨化激素範圍很廣泛，其中並包括Mip_ia、RANTES及 MCP-3。所有該等配體為有效的人類ccri促進劑 (EC50’s<10 nM)。此外，人類CCR1亦可以低親和力（>1〇〇 nM) 與MIP-Ιβ及MCP-1結合，但配體不能傳遞訊息（丨）。使用 CCR1之多株抗體，該受體已顯示可表現於單核細胞及淋巴 細胞，但不能表現於嗜中性白細胞（2)上。 99612-l.doc 200539882 抑制CCR1活ί·生之分子已知可有利的用於治療例如多發 ’〖硬化症、類風濕性關節炎及其他慢性發炎性疾病等疾疒： 子宮内膜異位症是一種慢性發炎性疾病，其特徵為丙一 内膜組織植人或生長於子宮腔外⑺。_般的描述為;宮二 外有子宮内膜組織（腺體上皮及基質）存在。子宮内臈異位症 是-種良性的慢性疾病，其影響了 15_2〇%女性的生育能： 期限。

子宮内膜異位症之症狀為慢性骨盆腔疼痛、漸進式經 痛、性交疼痛及不孕。 子宮内臈異位症之治療包括手術切除及/或以荷爾蒙藥 劑例如促性腺素釋放激素（GnRH)促進劑及雄性激素之醫藥 治療。然而，因為副作用例如更年期不適症（熱潮紅卜生殖 器出血及骨質去礦物質化，所以並不希望長期以荷爾蒙藥 劑醫藥治療。 子呂内膜異位症之臨床控制通常很困難，同時在醫藥治 療中斷後復發率很高。 CCR1及其配體在子宮内膜異位症之角色，係源自於假設 反抓性行經（retr〇gra(ie menstruati〇n)為該疾病病因的起始 症狀。再者’其同時會伴隨在子宮内膜異位病變處中巨噬 細胞及T細胞之腹腔浸潤。這些白細胞聚集到子宮内膜的病 變處係由所在位置趨化激素的產生所引發的，最著名的實 例為CC趨化激素RANTES (3_7)，其為其中一種趨化激素受 體CCR1及CCR5配體。患有子宮内膜異位症之病患其在子 宮内膜病變處及在腹膜液中RANTES之表現為向上調節 99612-l.doc 200539882 的。相較於其他的趨化激素，RANTES在子宮内膜異位症的 病理上扮演一個重要角色。 在文獻中已知有與本發明化合物相似之六氫吡畊衍生物 形式，其可用於各種醫藥劑中，特別是作為強心性、趨神 經性或抗發炎性藥劑。例如已公開歐洲專利申請案〇 702 010 (Adir)描述某些六氫吼畊衍生物可作為中樞神經系統抑制藥 及治療阿茲海默症及其他免疫學上的疾病，例如關節炎及 腸道端動（intestinal peristaltism)。已公開歐洲專利申請案0 ® 655 442 (Fujisawa)描述了作為速激肽（tachykinin)拮抗劑之 類似的六氫σ比畊衍生物，可有效用於治療發炎性疾病例如 類風濕關節炎及骨性關節炎。一捷克公開專利申請案 260089及相關文獻 Valenta，V·等人 Collection Czechoslovak Chem· Commun. (1987)，Vol. 52，ρρ· 3013-3023揭示 了六氫吼 u井衍生物作 為潛在的趨神經性及心血管藥劑。歐洲公開專利申請案 0 252 422 (Mitsubishi)及德國公開專利申請案 3614363 (Hoechst)描 | 述了六氫吡畊衍生物作為強心藥劑之用。歐洲公開專利申 請案0 190 685 (G. D. Searle)描述了六氫吡畊衍生物其阻斷了花 生四稀酸級聯反應（arachidonic acid cascade)之5-脂氧化酶路 徑，因此可有效用於治療過敏及超過敏反應及發炎。PCT 公開專利申請案WO 96/34864 (Schering Plough)揭示了六氫°比_ 衍生物可作為神經激肽（neurokinin)拮抗劑。 歐洲公開專利申請案1 254 899 (Schering AG)揭示了包含於 本申請案之六氫σ比畊衍生物，其係用於治療發炎性疾病。 99612-l.doc 200539882 卩口歐洲公開專利申請案WO 02/36581 (Schering AG)揭示了 亦包含於本申請案之六氫吡畊衍生物，其係用於診斷阿茲 海默症。 上述所有之參考文獻其全文係以引用的方式併入本文 中。 上述所有之參考文獻所描述的且包含於本申請案中之六 氫吡啡衍生物，並無用於治療人類女性之子宮内膜異位症 者，而該六氫咄畊衍生物係為人類趨化激素「c_c」受體 1(CCR1)之拮抗劑。 【發明内容】 本發明係關於下式（la)化合物或其醫藥上可接受之鹽類 之用途’其係用於治療及預防人類之子宮内膜異位症，其 中該治療係包括投予需要該項治療之人類女性一治療上有 效量之該化合物。 因此，一方面，本發明係提供下式（Ia)之化合物：

其中：

Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：氧代 基、i基、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基胺基燒 基、（烧基烧基）胺基烧基、齒烧基、稀基、快基、芳 基、芳烷基、芳烯基、甲醯基、甲醯基烷基、羥基燒 99612-l.doc 200539882 基、羥基烯基、羥基炔基、（羥基）芳烷基、（羥基）環烷 基烷基、Μ基烷基、氰基烷基、齒烷基羰基胺基烷基、 (烧氧基）芳烧基、烧氧基烧基、芳基氧基烧基、芳烧氧 基烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基 烷基、羥基烷基硫烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、 二烧基胺基烧基、單芳基胺基烧基、單芳烧基胺基烧 基、烧基幾基胺基烧基、（烧基羰基）（烧基）胺基烧基、 疊氮基烷基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基 烷基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷基、烷氧基羰基胺基烷 基、羥基烷基胺基烷基、芳基氧基烷基羰基氧基烷基、 烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷 基、烧基羰基、烷基羰基烧基、羧基、烷氧基羰基、芳 烧氧基獄基、芳烧基戴基、胺基幾基、單烧基胺基幾 基、二烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、單芳烷基胺基 羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷 基、胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基 羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、單芳烷基胺基羰基烷 基、芳基磺醯基、雜環基及雜環基烷基； R2為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：氫、羥 基、羥基磺醯基、函基、烷基、皴基、巯基烷基、烷基 硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、烷基 亞石黃醯基烧基、烧基績醯基烧基、烧氧基、芳基氧基、 鹵烷基、甲醯基、甲醯基烷基、硝基、亞硝基、氰基、 99612-l.doc •10- 200539882 芳烷氧基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、（羥基）環 烧基烧基、壞烧基胺基、壤燒基胺基烧基、（環烧基烧 基）胺基、（環烷基烷基）胺基烷基、氰基烷基、烯基、炔 基、芳基、芳烧基、芳烯基、經基烧基、（經基）芳烧 基、羥基烷基硫烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基 烷基、（烷氧基）芳烷基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷 基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、單芳基胺基、單 芳烷基胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基 烷基、羥基烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳烷 基胺基烷基、烷基羰基胺基、（烷基羰基）（烷基）胺基、 烷基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷基、烷氧 基羰基胺基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基、烷氧基羰基胺 基烷基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基烷基、羧基、烷氧基 羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基 羧基、芳基幾基烧基、芳烧基幾基、芳烧基幾基烧基、 羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧 基烷基羰基氧基烷基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、二 烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、單芳烷基胺基羰基、 胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基羰基 烷基、單芳基胺基羰基烷基、單芳烷基胺基羰基烷基、 甲脒基、胍基、脲基、單烷基脲基、二烷基脲基、脲基 烧基、單烧基脲基烧基、二烧基脲基烧基、雜環基及雜 環基烧基； R3為 99612-l.doc -11 - 200539882 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取代 之碳環系··氫、經基、經基磺醯基、鹵基、烧基、魏 基、Μ基烷基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯、 芳基續醯基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺 醯基烷基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、鹵烷基、 甲醯基、甲醯基烧基、确基、亞石肖基、氰基、芳烧氧 基、烷氧基、胺基烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 (羥基）環烷基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、氰 基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷 基、（羥基）芳烷基、（單烷基胺基）芳烷基、（羥基烷基）硫 基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、（烷氧基） 芳烷基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、胺基、單烷基 胺基、二烷基胺基、單芳基胺基、單芳烷基胺基、胺基 烷基胺基、雜環基胺基、（環烷基烷基）胺基、烷基羰基 胺基、烷氧基羰基胺基、烯基羰基胺基、環烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、齒烷基羰基胺 基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、 (烷基羰基）（烷基）胺基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基、烷基 磺醯基胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基 烧基、經基烧基胺基烧基、單芳基胺基烧基、單芳烧基 胺基烧基、烧基纟厌基胺基烧基、芳基魏基胺基烧基、 (烧基羰基）（烧基）胺基烧基、（環烧基烧基）胺基烧基、烧 氧基羰基胺基烷基、烷氧基羰基烷基羰基胺基烷基、 (烷氧基羰基）（烧基）胺基烷基、烷基磺醯基胺基烷基、 99612-l.doc -12- 200539882 (烧基磺醯基）（烷基）胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基、 (芳基磺醯基）（烷基）胺基烷基、雜環基胺基烷基、羧 基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰 基、芳烷基羰基、（羥基烷氧基）羰基、羧基烷基、烷氧 基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基 烷基、二烷基胺基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基 羰基烷基、芳烷基羰基烷基、胺基羰基、單烷基胺基羰 基、二烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、單芳烷基胺基 羰基、（胺基羰基烷基）胺基羰基、（單烷基胺基羰基烷基） 胺基羰基、（羧基烷基）胺基羰基、（烷氧基羰基烷基）胺 基羰基、（胺基烷基）胺基羰基、（羥基烷基）胺基羰基、 胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基羰基 烷基、單芳基胺基羰基烷基、單芳烷基胺基羰基烷基、 甲脒基、羥基甲脒基、胍基、脲基、單烷基脲基、單芳 基脲基、單芳烷基脲基、單鹵烷基脲基、（單烷基）（單芳 基）脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、（函烷基羰基）脲 基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、單 芳基脲基烷基、單芳烷基脲基烷基、單i烷基脲基烷 基、（函烷基）（烷基）脲基烷基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷 基、甘胺醯胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯 胺基、（烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基） 甘胺醯胺基、（烷氧基羰基烷基羰基）（烷基）甘胺醯胺 基、（烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、芳基羰基 甘胺醯胺基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單芳烷基 99612-l.doc -13 - 200539882 胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺 醯胺基、（單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰 基）（烷基）甘胺醯胺基、甘胺醯胺基烷基、丙胺醯胺基、 單烷基丙胺醯胺基、丙胺醯胺基烷基、雜環基及雜環基 烷基； 或R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取代 之雜環系：氫、羥基、鹵基、烷基、烷基磺醯基、芳基 磺醯基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵烷基、甲醯基、硝 基、氰基、鹵烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、胺 基、單烧基胺基、二烧基胺基、寻芳基胺基、單芳烧基 胺基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烯基羰基胺 基、環烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、i烷基羰基胺 基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、 (烷基羰基）（烷基）胺基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基、烷基 磺醯基胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基 烷基、烷基羰基胺基烷基、芳基羰基胺基烷基、（烷基 羰基）（烷基）胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、羧基、烷 氧基幾基、芳烧氧基幾基、烧基幾基、芳基魏基、芳烧 基羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰 基、單芳基胺基羰基、胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基 烷基、二烷基胺基羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、胍 基、脲基、單烷基脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基及 甘胺醯胺基； 99612-l.doc •14- 200539882 R4為 -Ο-、-N(R )-、-C(R8)2-或一個鍵； R5為 "伸烧基鍵或亞烧基鍵，或，甚p4炎 ^ 右汉為一個鍵時，R5為亞 烷基鏈，視需要可經芳基或_N(R7)2取代； 或R4及R5共同為一 -CH=CH-R6為 _C(0)-、-C(S)-、-CH2_或一個鍵； 各R7 係獨立由下列組成之群中選出：氫、烷基、芳基、芳烷 基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰 基烧基、胺基Ik基、單院基胺基幾基、二烧基胺基幾基 及烷氧基羰基；及 各R8 係獨立由下列組成之群中選出··氫、烷基、芳基、芳烷 基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基、單 烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺 基、環烧基烧基幾基胺基、烧氧基幾基胺基、烧基績醯 基胺基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、 (烷基羰基）（烷基）胺基、芳烷基羰基胺基、（芳烷基羰 基）（烷基）胺基、烷基羰基胺基烷基、環烷基羰基胺基烷 基、烷氧基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷 基、芳烷基羰基胺基烷基、雜環基羰基胺基烷基、（芳 烷基羰基）（烷基）胺基烷基、芳基磺醯基胺基、烷基磺醯 99612-l.doc -15- 200539882 基胺基烷基、脲基、單烷基脲基、單鹵烷基脲基、二烷 基脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷 基、單齒烷基脲基烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、 一烷基胺基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰 基烷基、單烷基胺基羰基烷基及二烷基胺基羰基烷基； 其限制條件為當R4為-N0R7)-時，R3不能是含有由碳原子及 只有一個氮原子所組成之4-8員雜環系；及限制條件為當R4 Φ 為_c(r8)2或一個鍵時，R3不能是一個含有由碳原子及二個 氮原子所組成之橋聯的飽和4-6員雜環系及單一立體異構 物或其混合物；或其醫藥上可接受之鹽類。該附帶條件排 除了揭示於先前技藝文獻WO 96/34864中之化合物。 專利申請案WO 2004/037796其全文係以引用的方式併入 本申請案中。根據本發明較有利的實施例形式為如w〇 2004/037796中所定義之通式I、II、Ila及III化合物，其係用 於製造供治療及預防子宮内膜異位症之醫藥品。本發明中 φ 特別有利的實施例為如WO 2004/037796中所發表之下列化 合物： (5_氯-2-[(E)-3-[(R)-4_(4-氟f基）_2_甲基六氫π比畔_卜 基l·3-氧代丙烯基]-苯基）-尿素、 N-(5-氣_2-[(E)-3-[(R)_4-(4·氟苄基）·2_甲基六氫吼畊」-基卜3-氧代丙烯基]苯基 > 甲磺醯胺、 (5-氯-2-[(Ε)_3_[(2κ，5δ)·4_(4_ 氟苄基）_2,5_ 二甲基六氫吼 呼-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基）_尿素、 氣-2-[(E)_3_[(2R，5S)-4_(4·氟苄基）_2,5_ 二甲基六氫 99612-l.doc -16- 200539882 ^井-1·基]·3·氧代㈣基]_苯基）_甲續醯胺、 (5 =2·㈣_3·[4·(4_氟，）_2_甲基六氫㈣ 虱代-丙烯基卜苯基）-乙酸甲酯、 土]·3· 5:2;{⑻;3 土] 3_乳代_丙稀基}_笨甲酸、 (5_氣^⑻·3-[(ΐυ·4_(4·氟_节基）_2_甲基_六 基氧代-丙浠基Μ·甲氧基.苯基）_尿素、

(5-乳-2·跡3_[(r)邻.氟，）·2_甲基4氫^井小 :]·3-虱代丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基）_尿素、 5 氣 2 {(E)_3-[(R)_4-(4•氟节基）_2•甲基 _ 丄 & 基卜3·氧代_丙烯基卜4_甲氧基-苯甲酸甲酯。 · 專主利申請案WO 〇3/G35627其全文係以引用的方式併 申明案中。根據本發明較有利的實施例形 〇3細27之請求们中所定義之通⑽合物;^如购 療及預防子宮内膜異位症。本發明中、广 如彻讀3⑽中所發表之下列化合物：]的實知例為 (5-^ -2-^ 基l·2·乳代_乙氧基卜苯基）_乙酸、 (5-溴-2-{2-[4-(4_氟_ 苄基）_(2R，5S)_2,5_二 丄 & 畊_1-基]·2·氧代-乙氧基卜苯基）-乙酸， ^氧11比 (5^Vr^4^ 基]乳代-乙氧基}-苯基）·乙酸、 3t]氣2tt叫 基]-2-礼代-乙氧基卜苯基）-丙酸、 99612-l.doc -17- 200539882 (5-氯-2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R，5S)-2,5-二甲基-六氫 吼畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5-氣-2-{2-[4-(4-氯-苄基）-(2尺，5 8)-2,5-二甲基-六氫口比 呼-l -基]-2-乳代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5-氣-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟-苄基）-六氫吼畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5- >臭-2-{2-[(2R)-2-乙基-4_(4_ 氣-节基）_ 六氮°比呼-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5-氣-2_{2-[4-(4-氯-苄基）-(2R)-2-甲基六氫口比畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5-氯-2_{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R)-2_ 甲基-六氫吼畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 3-(5-氯-2_{2-[4-(4•氟-苄基）-(211，5 8)-2,5-二甲基-六氫吼 呼-1 -基]_2 --氧代-乙氧基}-苯基）-acrelicacid、 N-[(5-氣-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S)_2,5-二甲基-六氫 处畊-1-基]-2—氧代-乙氧基}-苯基）-乙醯基]-甲磺醯 胺、 N-(5 -氣- 2- {2·[4-(4 -氣-卞基）-(2R，5S)-2,5-二甲基-六鼠 σ比 畊-：[_基]-2-氧代-乙氧基卜苄醯基）_甲磺醯胺、 Ν-[(5-氣-2-{2·[4-(4-氟-节基）-(2R，5S)-2,5-二甲基-六氫 。比啩-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙醯基]-C，C，C-三 氟-甲磺醯胺， (5_ 氯-2-{2·[4-(4-氟-苄基）-(211，5 8)-2,5_二甲基-六氫吼 呼-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-氧代-乙酸、 99612-l.doc -18- 200539882 '(心氟-节基）-(2R，5S)-2,5_二甲基-六氫吡 氧代-乙氧基}-苯氧基）_乙酸、 (5-氯-2-{2-[4 畊-1-基]: 2 - (5 -氣-2 - {2 -「4 , yi 斤 H-(4-氟-苄基）-(2R，5S)-2,5-二甲基·六氫吡 ^基12·氧代-乙氧基卜苯氧基）·2-甲基-丙酸、 (\虱-2-{2-[心（4-氟_苄基）-(2尺，58)-2,5-二甲基_六氫吡 啡^1·基]-2-氧代-乙氧基}_苯氧基）·二氟-乙酸、

(5U_{2”氟-节基H2R)_2-甲基-六氫叶卜井小 基]_2_氧代-乙氧基卜苯基）-甲磺醯胺。 :】申胡案WO 01/72728其全文係以引用的方式併入本 申清案中。根據本發明較有利的實施例形式為如公開之w〇 01/72728第21中所定義之通式1化合物L於治療及 預防子宮内膜異位症。本發明中特別有利的實施例為如. 01/72728中所發表之下列化合物： N-[5-氣-2-[2_[(2R，5S)-4_[(4-氟苯基）曱基卜2,5_二甲基六 氫咐^井基]-2-氧代乙氧基]苯基_三氟甲磺醯胺、土 5麵氣-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5_二 ^ 一 τ |六氫 0比畊基]-2-氧代乙氧基]•苯磺醯胺。

的方式併入本 例形式為WO 專利申請案WO 02/102787其全文係以引用 申請案中。根據本發明較有利的實施 02/102787中之式I化合物，

|03H rVx m4/ 99612-1.doc -19- 200539882 (I-WO 02/102787) 或其醫藥上可接受之鹽類或前藥；其中 a=0、1、2、3、4或 5 ; b = 0、1 或2 ; c = 0、1或2 ; d = 0、1、 2、3 或 4 ; X為-0-、-S-、-CH2-或-NR6-Y為（C6-C10)芳基或（C2-C9)雜芳基， 各R1係獨立由下列組成之基中選出·· H-、HO-、鹵基、 (C1-C8)烷基-視需要可經1-3氟原子取代、（ci-C8)烷基 -〇-其中該烷基基團視需要可經1_3氟原子取代、 H0-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、 H0-(C = 0)_、（C1-C8)烷基-(〇〇)-、（Ci-C8)烷基 -(C=0)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C = 0)-、H2(C = 0)-(C1-C8) 烷基-; 各R2及R3係獨立由下列組成之基中選出：Η-、氧基、 (C1-C8)烷基-需要可經1-3氟原子取代、（CM-C8)烷基-、 (C6-C10)芳基-、（C6_C10)芳基-(C1-C8)烷基-、 H0-(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基-〇-(Cl-C8)烷基、 H2N_(C1_C8)烷基、（C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、 [(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、（C2-C9)雜環基 -(C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基-(C=0)_NH-(C1-C8)烷基-、 (C1-C8)烷基 _0-(C = 0)-NH_(Cl-C8)烷基、 H2N-(C=0NH-(C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基-S02-NH-(C1-C8) 烷基、（C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基、H2N-(C = 0)-、 H2N-(O0)-(Cl-C8)烷基-; 99612-l.doc -20- 200539882 各R4係獨立由下列組成之基中選出：Η-、HO-、鹵基-、 NC-、HO-(C = 〇)-、H2N-、（C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8) 烧基]2N-、（C1-C8)烷基-需要可經1-3氟原子取代、 (C1-C8)烷基-〇_其中該烷基基團需要可經ι_3氟原子取 代、HO-(Cl-C8)烷基-、（C1-C8)烷基-0-(Cl-C8)烷基-、 H2N_(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基 NH_(C1-C8)烷基-、 [(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基 -(〇0)、（C1-C8)烧基麵(C=0)-(C1-C8)烧基-、（C6-C10) 芳基-、（C2-Cg)雜芳基·、（C6-C10)芳基氧基、 H2N-(C=0)、H2N-(C=0)-(C1-C8)烧基、（C1-C8)烧基 -NH-(OO)-、（C1-C8)烧基-NH-(C = 〇HCl-C8)烧基-、 [(C1-C8)烧基]2n(C = 0)-、[(C1-C8)烷基]2-N-(C=0)-(Cl-C8) 烷基-、（C3-C8)環烷基-、（C1-C8)烷基-S02-、NC-(C1-C8) 烷基-、（C1-C8)烷基-(C = 0)-NH-、H2N-(C=0)-NH-、 H2N-(C=0)-NH-(C1-C8)烷基-; R5為（C1-C8)烷基- 其係用於治療及預防子宮内膜異位症。 本發明中特別有利的實施例為如WO 01/72728中所發表 之下列化合物·· (5-氣-2-{2-[4-(4-氟节基）_(2R、5S)-2,5-二甲基-六氫外匕 畊-1-基]_2_氧代-乙氧基}_苯基）_曱石黃酸、 (5-氣-2-{2-[4-(4-氟_苄基）_(2R)-2-甲基-六氫啦畊 基]-2-氧代-乙氧基}_苯基）_甲石黃酸、 9%lM.d〇c -21 - 200539882 (5·漠…2·{2-[4·(4-1 -节基）-(2R，5S)-2,5-二甲基、六氯 〇比 畊-1-基]-2-氧代_乙氧基}_苯基）_甲磺酸、 土 (5-漠_2-{2-[M4.氟·节基）_(2R)_2_甲基_六氣吡呼·卜 基]-2-氧代-乙氧基卜苯基）_甲磺酸、 (5_ 氣-2_{2-[4_(4_氟_ 苄基）_(2R，5S)-2,5_二甲基 _六氫啦 畊-1-基]-2-氧代_乙氧基}_苯基）_乙磺酸。 專利申請案WO 2004/055031其全文係以引用的方式併入 本申請案中。根據本發明較有利的實施例形式為 2004/055031中之式！化合物， …

(I-WO 2004/055031) 或其前藥，或該化合物之醫藥上可接受之鹽類或其前藥； 其中 ~ μ > a=〇、1、2、3、4或 5 ; b = 〇、1 或2 ; c = 〇、1 或2 ;扣〇、j、 2、3 或 4 ; X為 0、S、CH2 或 NR6 ; Y為（C6-C10)芳基或（C2-C9)雜芳基； 各R1係獨立為：羥基、鹵基、（C1_C8)烷基視需要可經卜3 氟原子取代、（C1-C8)烷氧基視需要可經1-3氟原子取 代、H0(C1-C8)烷基-、氰基、胺基、H2N(c1_C8)烷基_、 99612-l.doc -22- 200539882 緩基、醯基、（C1-C8)烧基（C = 0)(C1-C8)烧基-、 H2N(C = 0)-或 H2N(C = 0)(C1-C8)烷基-; 各R2及R3獨立為：氧基、（C1-C8)烷基視需要可經1-3氟原 子取代、（C3-C8)環烷基-、（C3-C8)環烷基-(C1_C8)烷 基-、（C6-C10)芳基-、（C6-C10)芳基（C1-C8)烷基-、 H0(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基-0-(Cl_C8)烷基-、 H2N(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基-NH_(C1-C8)烷基-、 [(C1_C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基·、（C2-C9)雜環基（C1-C8) 烷基-、（C1-C8)烷基（C=0)NH(C1-C8)烷基·、（C1-C8) 烷基-0_(C=0)NH(C1-C8)烷基-、H2N(C = 0)NH(C1-C8) 烷基-、（C1-C8)烷基-S02_NH(C1-C8)烷基-、（C2-C9) 雜芳基（C1 -C8)烧基-、H2N(C=0)或 H2N(C=0)(C1-C8) 烧基-; 各114獨立為：110-、鹵基-、：^<：-'110(€=0)-、112>1-、（(：1-€8) 烷基NH_、[(C1-C8)烷基]2N_、（C1-C8)烷基_視需要可 經1-3氟原子取代、（C1-C8)烷氧基視需要可經1-3氟原 子取代、H0(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基-0_(C1-C8)烷 基-、H2N(C1_C8)烷基-、（C1-C8)烷基NH(C1_C8)烷基 -、[(C1-C8)烷基]2N(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基 (C = 0)-、（C1-C8)烷基（C = 0)(C1-C8)烷基-、（C6-C10) 芳基-、（C2-Cg)雜芳基-、（C6-C10)芳基氧基-、 H2N(C=0)-、H2N(C=0)(C1-C8)烷基-、（C1-C8)烷基 NH(C=0)-、（C1-C8)烧基-NH(C=0)(C1-C8)烧基-、 [(C1-C8)烷基]2N(C = 0)-、[(C1-C8)烷基]2N(C=0)(C1-C8) 99612-l.doc -23- 200539882 烷基-、（C3-C8)環烷基-、（C1_C8)烷基 S02-、NC(C1-C8)-烷基（OO)NH-、H2N(C=0)NH·或 H2N(C=0)NH-(C1-C8)-院基·; R5為一個鍵或（C1-C8)-烧基-; R6獨立為：羥基、胺或（C1_C8)_烷基-NH ;及 R7獨立為：氫、羥基、（C1_C8)_烷基氧基或（C1_C8)^*_ 係用於治療及預防子宮内膜異位症。 本發明特別有利的實施例為如W〇 2004/055031中所發表 之下列化合物： (5_氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基 H2R，5S)_2,5-二甲基·六氫吼 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}_苄基膦酸、 (5-氯 _2_{2-[4-(4-氟_ 苄基）_(2R，5S)_2,5_ 二甲基 _ 六氫吼 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}_苄基）膦酸單乙酯、 5-氣-2·{2-[4-(4-氟·苄基 H2R，5S)_2,5-二甲基-六氫 〇比 呼-1-基]-2·氧代-乙氧基}_苄基）_膦醯胺酸 (phosphonamidic acid)。 較2另一方面，本發明係提供用於治療子宮内膜異位症之 西藥、、且口物於而要该項治療之人類女性，#中該組合物係 匕括/台療上有效量之如上述式（Ia)化合物及—醫藥上可 接受之贼形齊]。 ^在另#面’纟發明係提供一種治療及預防人類女性子 呂内膜異位症之方法，其中該方法係包括投予需要該項治 療之人類女性一治療上有效量之如上述式㈣化合物。、 在另方面，本發明係提供式（la)化合物，用於製備供治 99612-l.doc -24- 200539882 療子宮内臈異位症之醫藥品。 【實施方式】 定義 如用於本說明書及所附的申請專利範圍中之下列術語， 除非另有說明，否則具有下列所示之意義·· 烷基」係指一不含有未飽和鍵及具有一至八個碳原子， 僅由碳及氫所組成之直鏈或支鏈單價或二價基，例如 甲基、乙基、正丙基、卜甲基乙基（異-丙基）、正丁基、 正戊基、ι，ι-二甲基乙基（第三丁基）、正庚基及其類似 物。 「烷基羰基」係指式之基，其中心為一如上述定義 之烷基，例如乙醯基、乙基羰基、正丙基羰基及其類 似物。 「烷基羰基烷基」係指式-Ra_C(〇)_Ra之基，其中各Ra係獨 立為如上述定義之烷基，例如（乙醯基）甲基、2_(乙醯 基）乙基、4-(乙基羰基）丁基及其類似物。 「烧基魏基胺基」係指式"(HhqOhRa之基，其中Ra為如 上述定義之烷基，例如乙醯基胺基、乙基羰基胺基、 正丙基幾基胺基及其類似物。 「（烧基羰基）（烷基）胺基」係指式_N(Ra)_C(〇>Ra之基，其 中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如N_曱基_N_ 乙醯基胺基、N-乙基(乙基羰基）胺基及其類似物。 「烧基羰基胺基烷基」係指式-Ra_N(H)C(0)-Ra之基，其中 各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如乙醯基胺基甲 99612-l.doc -25- 200539882 基、2-(乙醯基胺基）乙基、4_(乙基羰基胺基）丁基及其 類似物。 (烷基羰基）（烷基）胺基烷基」係指式-Ra_N(Ra)-C(0)-Ra之 基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如（N-甲 基-N-乙酿基胺基）甲基、2-(N-乙基-N-(乙基羰基）胺基） 丙基及其類似物。 烷基硫基」係指式_S-Ra之基，其中Ra為如上述定義之烷 基’例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基及其類似 物0 烧基亞磺醯基」係指式_S(0)Ra之基，其中Ra為如上述定 義之烷基，例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙 基亞磺醯基及其類似物。 烧基磺醯基」係指式_S(〇)2Ra之基，其中Ra為如上述定義 之烷基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基續醯 基及其類似物。 烧基硫基烷基」係指式_Ra—S-Ra之基，其中各Ra係獨立為 如上述定義之烷基，例如甲基硫基甲基、2-甲基硫基 乙基、2-乙基硫基丙基及其類似物。 烧基亞〜醢基燒基」係指式-Ra-S(0)-Ra之基，其中各& 係獨立為如上述定義之烧基，例如甲基亞績醯基甲 基、2 -曱基亞石黃醯基乙基、2 -乙基亞石黃醯基丙基及其 類似物。 烧基磺醯基烷基」係指式-Ra-S(0)2_Ra之基，其中各 獨立為如上述定義之烷基，例如甲基磺醯基甲基、 99612-l.doc -26 - 200539882 甲基績酸基乙基、2 -乙基石黃醒基丙基及其類似物。 「烧基石頁酿基胺基」係指式-N(H)-S(0)2-Ra之基，其中Ra 為如上述定義之烷基，例如甲基磺醯基胺基、乙基石黃 醯基胺基、異丙基磺醯基胺基及其類似物。 「烷基磺醯基胺基烷基」係指式之基， 其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如甲基磺醯 基胺基曱基、2 _(乙基績醢基胺基）乙基、3-(異丙基石黃 醯基胺基）丙基及其類似物。 「（烧基磺醯基）（烷基）胺基烷基」係指式-Ra—N(Ra)-S(〇n 之基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如（甲 基磺醯基）（甲基）胺基甲基、2-((乙基磺醢基）（甲基）胺 基）乙基、3-((異丙基磺醯基）（乙基）胺基）丙基及其類似 物0 烯基」係指含有至少一個雙鍵及具有二至八個碳原子， 僅由碳及氫所組成之直鏈或支鏈單價或二價基，例如 乙烯基、丙_1·烯基、丁-1·烯基、戊-i-烯基、戊_i，4_ 二稀基及其類似物。 烯基羰基胺基」係指式-N(H)-C(0)-Re之基，其中Re係獨 立為如上述定義之烯基，例如乙烯基羰基胺基、丙_2_ 烯基羰基胺基、丁-2-烯基羰基胺基及其類似物。 快基」係指含有至少一個參鍵及具有二至八個碳原子， 僅由碳及氫所組成之直鏈或支鏈單價或二價基，例如 乙炔基、丙_1_炔基、丁-1-炔基、戊_；[_炔基、戊_3_炔 基及其類似物。 99612-l.doc -27- 200539882 「烷氧基」係指式_0Ra之基，其中〜為如上述定義之烷基， 例如甲乳基、乙氧基、正丙氧基、i•甲基乙氧基(異丙 乳基）、正丁氧基、正戊氧基、1山二甲基乙氧基（第三 丁氧基）及其類似物。 「烧氧基幾基」<系指式_c(0)0Ra之基，其中Ra為如上述定 義之烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基 羰基及其類似物。

烷氧基羰基烷基」係指式_Ra_c(0)0Ra之基，其中各心係 獨立為如上述定義之烷基，例如甲氧基羰基甲基、 2-(乙氧基羰基）乙基、2_(甲氧基羰基）丙基及其類似物。 烷氧基烷基羰基氧基烷基」係指式_Ra_〇c(〇)-Ra_〇Ra之 基’其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如甲氧 基甲基羰基氧基甲基、2-(2-(2-(乙氧基）乙基羰基氧基） 乙基）乙基、2-(3-(2-(乙氧基）乙基羰基氧基）丙基）乙基 及其類似物。 烷氧基羰基胺基」係指式-N(H)-C(0)-0Ra之基，其中Ra 為如上述定義之烷基，例如甲氧基羰基胺基、乙氧基 幾基胺基、異丙氧基羰基胺基及其類似物。 (烧氧基羰基）（烷基）胺基」係指式_N(Ra)(C(0)〇Ra)之基， 其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如N-甲基 甲氧基羰基胺基、N-乙基乙氧基羰基胺基及其類似 物0 烷氧基羰基胺基烷基」係指式-Ra-N(H)-C(0)-〇Ra之基， 其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如曱氧基羰 99612-l.doc -28- 200539882 基胺基甲基、2-(乙乳基幾基胺基）乙基、異丙氧基幾基 胺基甲基及其類似物。 (烧氧基幾基）（烧基）胺基烧基」係指式-Ra-N(Ra)(C(0；)0Ra) 之基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如N-甲基-N-甲氧基羰基胺基甲基、2-(N_乙基-N-乙氧基幾 基胺基）乙基及其類似物。 (烧氧基）芳烧基」係指一芳烧基基團其中該烧基基團可經 一如上述定義之烷氧基取代，例如2-苯基-1-甲氧基乙 基、苯基（甲氧基）甲基及其類似物。 烷氧基烷基羰基胺基」係指式-N(H)-C(0)-Ra-0-Ra之基， 其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如甲氧基曱 基羰基胺基、乙氧基乙基羰基胺基、甲氧基乙基羰基 胺基及其類似物。 烧氧基羰基烧基幾基胺基」係指式 •N(H)-C(0)_Ra-C(0)0Ra之基，其中各Ra係獨立為如上 述定義之烷基，例如乙氧基羰基甲基羰基胺基、甲氧 基1^厌基甲基^厌基胺基、（2 -乙氧基毅基乙基）毅基胺基、 (2-甲氧基羰基乙基）羰基胺基及其類似物。 烧氧基羰基烷基羰基胺基烷基」係指式 -Ra-N(H)-C(0)-Ra_C(0)0Ra之基，其中各心係獨立為如 上述定義之烷基，例如乙氧基羰基甲基羰基胺基甲 基、2-(曱氧基羰基甲基羰基胺基）乙基、：1-((2-乙氧基 罗厌基乙基）|^厌基胺基）乙基、（2 -甲氧基幾基乙基）幾基胺 基曱基及其類似物。 99612-l.doc -29- 200539882 「（烷氧基羰基烷基）胺基羰基」係指式-C(0)-N(H)-Ra-C(〇>〇Ra 之基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如（甲 氧基羰基甲基）胺基羰基、（2-(乙氧基羰基）乙基）胺基幾 基、（1-(甲氧基羰基）乙基）胺基羰基及其類似物。 「（烷氧基羰基烷基）脲基烷基」係指式 -Ra_N(H)-C(0)-N(H)-Ra-C(0)-〇Ra之基，其中各1 係獨 立為如上述定義之烷基，且其中氮與-Ra-C(0)-〇Ra鍵 結處係如「N」所示，例如（乙氧基羰基甲基）脲基甲基、 (2-(乙氧基羰基）乙基）脲基甲基、2-((2-(乙氧基羰基甲 基）脲基甲基及其類似物。 「（烧氧基羰基烷基羰基）（烷基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2-N(Ra)-C(0)-Ra-C(0)-0Ra之基，其中 各Ra係獨立為如上述定義之烧基，例如（曱氧基羰基甲 基羰基）（甲基）甘胺醯胺基、（(2-乙氧基羰基乙基）羰 基）（乙基）甘胺醯胺基及其類似物。 「（烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2_N(H)-C(0)-Ra-0-Ra之基，其中 &Ra 係獨立為如上述定義之烷基，例如（甲氧基乙醯基）甘 胺醯胺基、（乙氧基乙醯基）甘胺醯胺基及其類似物。 「伸烷基鏈」係指一不含有未飽和鍵及具有一至八個碳原 子，僅由羰基及氫所組成之直鏈或支鏈二價基，例如 伸甲基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基及其類似物。 「亞烧基鍵」係指一具有一至八個峡原子，僅由碳及氮原 子所組成之直鏈或支鏈不飽和二價基，其中該不飽和 99612-l.doc -30- 200539882 鍵僅以雙鍵存在，且其中一個雙鍵可存在於鏈上的第 一個碳及其餘的分子間，例如亞乙基、亞丙基、正亞 丁基正及其類似物。 胺基」係指_nh2基。 胺基烧基」係指式_RaNH2之基，其中Ra為如上述定義之 烧基，例如胺基曱基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似物。 胺基烷基胺基」係指式-N(H)-Ra-NH2之基，其中Ra為如 上述定義之烷基，例如胺基甲基胺基、（2-胺基乙基） 胺基、（2-胺基丙基）胺基及其類似物。 胺基烷氧基」係指式-〇Ra-NH2之基，其中Ra為如上述定 義之烷基，例如胺基曱氧基、2-胺基乙氧基、3-胺基 丙氧基、2-胺基丙氧基、4-胺基丁氧基及其類似物。 胺基羰基」係指-C(0)NH2之基。 胺基幾基甘胺醯胺基」 係指式 -n(h)-c(o)-ch2_n(h)-c(o)_nh2 之基。 (胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)_CH2-N(Ra)-C(0)-NH2之基，其中Ra為如上 述定義之烷基且其中氮與Ra取代基連結處係如「N」所 示，例如（胺基羰基）(Nf-甲基）甘胺醯胺基、（胺基羰 基）(Ν^乙基）甘胺醯胺基及其類似物。 胺基羰基烷基」係指式-Ra-C(0)NH2之基，其中Ra為如上 述定義之烷基，例如胺基羰基曱基、2·(胺基羰基）乙 基、2-(胺基羰基）丙基及其類似物。 99612-l.doc -31 · 200539882 「（胺基羰基烷基）胺基羰基」係指式 -C(0)-N(H)-Ra-C(0)-NH2之基，其中Ra為如上述定義之 烧基’例如（胺基幾基甲基）胺基幾基、（2_胺基幾基乙 基）胺基幾基、（1-胺基魏基乙基）胺基幾基及其類似物。 「（胺基烷基）胺基羰基」係指式-C(0)-N(H)-Ra-NH2之基， 其中Ra為如上述定義之烧基，例如（胺基曱基）胺基幾 基、（2-胺基乙基）胺基羰基、（1_胺基乙基）胺基羰基及 其類似物。 「甲脒基」係指式-C(NH)NH2之基。 「芳基」係指苯基或萘基。除非另有說明，否則特定於本 說明書中，術語「芳基」或字首「芳（ar-)」（例如「芳 院基」）係指包括芳基，其視需要可經一或多個由下列 組成之群中選出之取代基取代：羥基、巯基、鹵基、 烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷 氧基、本氧基、本基烧氧基、鹵烧基、鹵烧氧基、甲 醯基、硝基、氰基、甲脒基、環烷基、羥基烷基、烷 氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、胺基、單 烷基胺基、二烷基胺基、單苯基胺基、單苯基烷基胺 基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、 單苯基胺基烷基、單苯基烷基胺基烷基、烷基羰基、 羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺 基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰 基烷基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基， 其係如本文之定義。 99612-l.doc -32- 200539882 芳基羰基」係指式-C(〇)Rb之基，其中心為如上述定義之 芳基，例如苯基羰基及萘_2_基羰基及其類似物。 「芳基羰基烷基」係指式_RaC(〇)Rb之基，其中&為如上述 疋義之烧基而Rb為如上述定義之芳基，例如苯基羰基 甲基、2-(苯基羰基）乙基、3_(萘_2_基羰基）丙基及其類 似物。 「芳基羰基胺基烷基」係指式_Ra-N(H)_c(〇)_Rb之基，其中 Ra為如上述定義之烷基而Rb為如上述定義之芳基，例 如（4-甲氧基苯基）羰基胺基甲基、2_((4_氟苯基）羰基胺 基）乙基' 1-((4-氣苯基）羰基胺基）乙基及其類似物。 「芳基磺醯基」係指式_S(0)2_Rb之基，其中Rb為如上述定 義之芳基’例如苯基續醯基、（4_氯苯基）續醯基、（3 _ 硝基苯基）績醯基及其類似物。 「芳基磺醯基胺基」係指式-N(H)_s(〇)2_Rb之基，其中Rb 為如上述定義之芳基，例如苯基磺醯基胺基、（4_氣苯 基）磺醯基胺基、（4-氟苯基）磺酿基胺基、（3-硝基苯基） 石頁醯基胺基）及其類似物。 芳基確醯基胺基烷基」係指式_Ra_N(H)_s(〇)2_Rb之基， 其中Ra為如上述定義之烷基而Rb為如上述定義之芳 基，例如苯基磺醯基胺基甲基、（4_氣苯基）磺醯基胺基 甲基、2-((4-氣苯基）續醯基胺基）乙基、^(^硝基苯基） 磺醯基胺基）乙基及其類似物。 (芳基磺醯基）(烷基）胺基烷基」係指式_Ra_N(Ra)_s(〇)2_Rb 之基’其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基而心為如 99612-l.doc -33- 200539882 上述定義之芳基，例如（苯基磺醯基）（甲基）胺基甲基、 ((4-氣苯基）磺醯基）（乙基）胺基甲基、2-(((4-氟苯基）磺 醯基）（甲基）胺基）乙基、1-(((3-硝基苯基）磺醯基）（乙基） 胺基）乙基及其類似物。 (烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2-N(H)-C(0)-N(H)-C(0)-0Ra之基，其中 Ra為如上述定義之烷基，例如（乙氧基羰基胺基羰基） 甘胺醯胺基、（甲氧基羰基胺基羰基）甘胺醯胺基及其 類似物。 芳基羰基甘胺醯胺基」係指式-N(H)-C(0)-CHrN(H)-C(0)-Rb 之基，其中Rb為如上述定義之芳基，例如苯基羰基甘 胺醯胺基、（4-氟-3-三氟甲基苯基）羰基甘胺醯胺基、（4-氟苯基）羰基甘胺醯胺基及其類似物。 (芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)_C(0)-CH2-N(Ra)-C(0)-Rb之基，其中 Ra為如上述 定義之烷基而Rb為如上述定義之芳基，且氮與Ra基鍵 結處係如「N」所示，例如（苯基羰基曱基）甘胺醯 胺基、（(4-氟-3-三氟甲基苯基）幾基）(N，-乙基）甘胺醯胺 基、（(4-氟苯基）幾基）(N，-甲基）甘胺醯胺基及其類似 物。 芳烷基」係指式-RaRb之基，其中Ra為如上述定義之烷基 而Rb為如上述定義之芳基，例如苄基及其類似物。 芳烷基羰基」係指式_C(〇)_Rd之基，其中Rd為如上述定 義之芳烷基，例如苄基羰基、苯基）乙基羰基及其類 99612-l.doc -34- 200539882 似物。 芳烷基羰基烷基」係指式_RaC(0)Rd之基，其中Ra為如上 述定義之烷基而Rd為如上述定義之芳烷基，例如节基 羰基甲基、2-(1-(苯基）乙基羰基）乙基及其類似物。 芳烯基」係指式-RcRb之基，其中Rb為如上述定義之芳基 而1為如上述定義之烯基，例如3 —苯基亞丙基_丨_烯基 及其類似物。 芳基氧基」係指式-〇Rb之基，其中Rb為如上述定義之芳 基’例如本氧基和萘氧基及其類似物。 芳烷氧基羰基」係指式-C(〇)〇Rd之基，其中1為如上述 定義之芳烧基，例如苄基氧基羰基及其類似物。 芳烷氧基羰基烷基」係指式_RaC(〇)〇Rd之基，其中心為 如上述疋義之烷基而Rd為如上述定義之芳烧基，例如 苄基氧基羰基甲基、2-(苄基氧基羰基）乙基、3-((萘_2_ 基）氧基）¾基）丙基及其類似物。 芳基氧基烷基」係指式-Ra_〇Rb之基，其中Ra為如上述定 義之烷基而Rb為如上述定義之芳基，例如苯氧基甲 基、2-(苯氧基）乙基、3兴苯氧基）丙基及其類似物。 芳基氧基烷基羰基氧基烷基」係指式_Ra_〇c(〇)_Ra_〇Rb 之基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基而心為如 上述定義之芳基，例如苯氧基甲基羰基氧基曱基、（2_ 苯氧基乙基）羰基氧基甲基、3_((2-苯氧基乙基）羰基氧 基）丙基及其類似物。 芳烷氧基」係指式-〇Rd之基，其中Rd為如上述定義之芳 99612-l.doc -35- 200539882 烷基，例如苄基氧基及其類似物。 芳烷氧基烷基」係指式-Ra-〇Rd之基，其中Ra為如上述定 義之烷基而Rd為如上述定義之芳烷基，例如节基氧基 甲基、2-苯基乙氧基甲基及其類似物。 芳烷氧基烷基羰基氧基烷基」係指式-Ra_〇c(〇)_Ra_〇Rd 之基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烧基而Rd為如 上述定義之芳烷基，例如苄基氧基甲基羰基氧基甲 基、（2-(苯基）乙氧基甲基）羰基氧基甲基、2_((2_(苯基） 乙氧基甲基）¾基氧基）乙基及其類似物。 烧氧基烧基」係指式-Ra〇Ra之基，其中各心係獨立為如 上述定義之烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙 氧基甲基、丙氧基乙基及其類似物。 丙胺醯胺基」係指式-n(h)-c(o)-c(ch3)h_nh2之基。 丙胺醯胺基烧基」係指式-Ra-N(H)-C(0)-C(CH3)H-NH2之 基’其中Ra為如上述定義之烧基，例如丙胺酿胺基甲 基、2-(丙胺醯胺基）乙基、1_(丙胺醢胺基）乙基、丙 胺醯胺基）丙基及其類似物。 疊氮基烷基」係指式-Ra-N3之基，其中Ra為如上述定義之 烷基，例如2-疊氮基乙基、3-疊氮基丙基、2-疊氮基丙 基、4-疊氮基丁基及其類似物。 卞基」係指式-CH2_Rh之基，其中Rh為苯基視需要可經一 或多個由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、 鹵基、烧基、_烧基、烧氧基、浠基、硝基、氰基' 胺基、早烧基胺基、二烧基胺基、烧基幾基、叛基、 99612-l.doc -36- 200539882 烧氧基幾基及胺基幾基。 苄基羰基」係指式_C(〇)-CH2-Rh之基，其中Rh為如上述 定義之苯基，例如（4-甲氧基苄基）羰基、（3-氟苄基）羰 基及其類似物。 竣基」係指式-C (Ο) Ο Η之基。 敌基烧基」係指式-Ra-C(0)0H之基，其中Ra為如上述定 義之烧基，例如羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基 及其類似物。 (羧基烷基）胺基羰基」係指式-C(0)-N(H)-Ra-C(〇)〇H之 基，其中Ra為如上述定義之烷基，例如（羧基甲基）胺基 羰基、（2-羧基乙基）胺基羰基、（1-羧基乙基）胺基幾基 及其類似物。 碳環系」係指一僅由碳及氫原子所組成之穩定的3 _至15 _ 貝％狀基。以本發明目的而言’該碳環系基可為單環、 雙環或三環系，且可包括稠合環或橋聯環系，該環系 可部分或全部為飽和或芳香系，而環系上的碳原子可 視需要將其氧化。該碳環系基之實例包括但不限於環 丙基、ί衣丁基、ί衣己基、正7白（norb〇rnane)、冰片稀 (norbornene)、金剛烷基、二環[2·2·2]辛烷、苯基、荠 基、茚基、甘菊藍基（azulenyl)、苐基、蒽基（anthracenyl) 及其類似物。 環烷基」係指一僅由碳及氫原子所組成之穩定的3_至1〇_ 員飽和單環或雙環基，例如環丙基、環丁基、環己基、 decalinyl及其類似物。除非本說明書中另有特定說 99612-l.doc -37- 200539882 明，否則術語「環烷基」係指包括環烷基，其視需要 可絰或夕個獨立由下列組成之群中選出之取代基取 代：烷基、_基、羥基，胺基、硝基、烷氧基、羧基、 本基及烧氧基幾基。 「環烷基烷基」係指式_Ra_Re之基，其中心為如上述定義之 烷基而Re為如上述定義之環烷基，例如環丙基甲基、 1環丁基乙基、3-環己基丙基及其類似物。 Φ 「環烷基胺基」係指式_N(H)-Re之基，其中Re為如上述定義 之環烷基，例如環丙基胺基、環丁基胺基、環己基胺 基及其類似物。 「環烷基胺基烷基」係指式_Ra-N(H)-Re之基，其中&為如 上述定義之烷基而Re為如上述定義之環烷基，例如環 丙基胺基甲基、2-(環丁基胺基）乙基、環己基胺基甲基 及其類似物。 「（锿烷基烷基）胺基」係指式-N(H)_Ra_Re之基，其中&為 φ 如上述定義之烷基而匕為如上述定義之環烷基，例如 (環丙基甲基）胺基、（2_環丁基乙基）胺基、（弘環己基丙 基）胺基及其類似物。 「（環烷基烷基）胺基烷基」係指式_Ra_N(H)_Ra_Re之基，其 中各Ra係獨立為如上述定義之烷基而&為如上述定義 之環烷基，例如（環丙基甲基）胺基甲基、2_((2_環丁基 乙基）胺基）乙基、（3-環己基丙基）胺基甲基及其類似 物。 「環烷基羰基胺基」係指式<(〇)-Ν(Η)-Ι^之基，其中心為 99612-l.doc -38- 200539882 如上述定義之環烷基，例如環丙基羰基胺基、（2_苯基 環丙基）羰基胺基、環己基羰基胺基、心氰基心(^1丨1^1 羰基胺基、環戊基羰基胺基及其類似物。 「環烧基羰基胺基烧基」係指式-Ra-C(〇)-N(H)-Re之基，其 中Ra為如上述定義之烧基而Re為如上述定義之環烧 基，例如環丙基羰基胺基甲基，2-((2-苯基環丙基）羰基 胺基）乙基、1-(¾己基幾基胺基）乙基、（3_苯基環戊基） 羰基胺基甲基及其類似物。 「環烧基娱:基羰基胺基」係指式_C(0)-N(H)-Ra-Re之基，其 中Ra為如上述定義之烧基而Re為如上述定義之環烧 基，例如（環丙基甲基）羰基胺基、（(2-苯基環丙基）甲基） Ik基胺基、（2-環己基乙基）幾基胺基、（1·環己基乙基） 羰基胺基及其類似物。 「氰基」係指-CN基。 「氰基烧基」係指式-RaCN之基，其中Ra為如上述定義之烧 φ 基，例如氰基甲基、2-(氰基）乙基、3-(氰基）丙基及其 類似物。 DMF」係指n，N-二甲基甲酿胺。 「DMSO」係指二甲基亞石風。 「二烷基胺基」係指式_N(Ra)Ra之基，其中各匕係獨立為如 上述定義之烷基，例如二甲基胺基、甲基乙基胺基、 二乙基胺基、二丙基胺基、乙基丙基胺基及其類似物。 「二烧基胺基烷基」係指式_Ra_N(Ra)Ra之基，其中各1係 獨立為如上述定義之烷基，例如二甲基胺基甲基、甲 99612-l.doc -39- 200539882 基乙基胺基甲基、2-二乙基胺基乙基、3-二丙基胺基 丙基及其類似物。 二烷基胺基羰基」係指式-C(0)N(Ra)Ra之基，其中各Ra 係獨立為如上述定義之烷基，例如二甲基胺基羰基、 甲基乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰 基、乙基丙基胺基幾基及其類似物。 一烧基胺基幾基烧基」係指式-Ra_C(0)N(Ra)Ra之基，其 中各Ra係獨立為如上述定義之烧基，例如二甲基胺基 Ik基甲基、2-(甲基乙基胺基$炭基）乙基、3_(二乙基胺 基羰基）丙基、2-(二丙基胺基羰基）丙基及其類似物。 二烧基胺基幾基氧基烧基」係指式-Ra_〇_c(〇)_N(Ra)Ra 之基，其中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如二 甲基胺基羰基氧基甲基、2-(甲基乙基胺基羰基氧基） 乙基、3-(二乙基胺基羰基氧基）丙基、2-(二丙基胺基 幾基氧基）丙基及其類似物。 二烷基脲基」係指式-N(H)-C(0)-N(Ra)(Ra)之基或式 -N(Ra)-C(0)-N(Ra)H之基，其中&Ra係獨立為如上述定 義之烷基，而連結之氮係如rN」所示且其他的氮係如 「Nf」所示，例如Ν’，Ν’-二（甲基）脲基、Ν，_甲基·Ν，-乙 基脲基、Ν’，Ν’-二（乙基）脲基、Ν，，Ν，_二（丙基）脲基、Ν· 甲基-Ν -乙基脈基及其類似物。 二芳基脲基」係指式-N(H)_c(0)_N(Rb)(Rb)之基或式 -N(Rb)-C(0)-N(Rb)H之基’其中各Rb係獨立為如上述定 義之芳基而連結之氮係如「N」所示且其他的氮係如 99612-l.doc -40- 200539882 N'」所示，例如N，，N、二（苯基）脲基、N，_苯基·Ν，_(3· 硝基）苯基脲基、Ν，，Ν’-二（4-甲氧基苯基）脲基、ν，，ν，_ 一（4-氣苯基）脲基、Ν_4-氣笨基氣苯基）脲基及 其類似物。 二烷基脲基烷基」係指式之基或 式-Ra-N(Ra)-C(0)-N(Ra)H之基，其中各1係獨立為如 上述定義之烷基而連結之氮係如「N」所示且其他的氮 係如「N，」所示，例如N，，N、二（甲基）脲基甲基、2_(n，_ 甲基_N’-乙基脲基）乙基、ι_(Ν，，Ν，_二（乙基）脲基）乙 基、3-(N’，N’_二（丙基）脲基）丙基、2_(N-甲基·ν，_乙基 脲基）乙基及其類似物。 甲醯基」係指-C(0)H基。 曱醯基烷基」係指-Ra-C(0)H基，其中Ra為如上述定義之 烷基，例如甲醯基甲基、2-(曱醯基）乙基、3_(甲醯基） 丙基及其類似物。 甘胺醯胺基」係指式-N(H)-C(0)-CH2-NH2之基。 甘胺醯胺基烷基」係指式-Ra_N(H)-C(0)-CH2-NH2之基， 其中Ra為如上述定義之烧基，例如甘胺酸胺基曱基、 2-(甘胺醯胺基）乙基、1-(甘胺醯胺基）乙基、3_(甘胺隨 胺基）丙基及其類似物。 胍基」係指-N(H)_C(NH)-NH2基。 鹵基」係指溴、氣、碘或氟。 鹵烧基」係指如上述定義之烧基，其經一或多個如上述 定義之_基所取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氣 99612-l.doc -41- 200539882 曱基、2-三氟乙基、丨_氟甲基氟乙基、3•溴_2_氟丙 基1-漠甲基-2 -漠、乙基及其類似物。 鹵烷氧基」係指式-〇Rf之基，其中Rf為如上述定義之鹵 烧基’例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氣甲氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、氟甲基_2_氟乙氧基、3-溴_2_氟丙 氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基及其類似物。 鹵烧基幾基胺基」係指式_N(H)_c(〇)_Rf之基，其中心為 如上述定義之齒烷基，例如三氟甲基羰基胺基、三a 甲基羰基胺基、2-溴乙基羰基胺基及其類似物。 (鹵烷基羰基）脲基」係指式_N(H)-C(〇)-N(H)-C(〇)_Rf之 基，其中Rf為如上述定義之鹵烷基，例如（三氣甲基羰 基）脲基、（3-氟丙基羰基）脲基及其類似物。 (鹵烧基）（烧基）脲基烧基」係指式_Ra-N(Ra)_c(〇)_N(H)-Rf 之基或式_Ra_N(Rf)-C(0)_N(H)-Ra之基或式 -Ra-N(H)_C(0)_N(Ra)Rf之基，其中各心係獨立為如上 述定義之烧基而Rf為如上述定義之鹵烷基，且末端的 氮係如「N，」所示而其他的氮係如「n」所示，例如 N’-(2-氯乙基）-N-(曱基）脲基甲基和2-(N，_(2_氣乙 基）-N-(曱基）脲基）乙基及其類似物。 「鹵烷基羰基胺基烷基」係指式—Ra-N(H)-C(0)-Rf之基，其 中Ra為如上述定義之烷基而Rf為如上述定義之鹵烷 基’例如二氟曱基羧基胺基甲基、2_(三氟甲基魏基胺 基）乙基及其類似物。 「羥基」係指-OH基。 99612-l.doc -42- 200539882 經基燒基」係指為如上述定義之烷基，其經一個羥基取 代’例如羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基 丙基、4-羥基丁基、3_羥基丁基及其類似物。 (經基烧基）胺基羰基」係指式_c(〇)-N(H)-Ra-〇H之基，其 中Ra為如上述定義之烷基，例如羥基甲基胺基羰基、 (2-經基乙基）胺基羰基、（卜羥基乙基）胺基羰基及其類 似物。 經基烧氧基」係指式-〇Ra_〇H之基，其中Ra為如上述定義 之烧基，例如2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、4_羥基丁 氧基、3-羥基丁氧基及其類似物。 (經基燒氧基）羰基」係指式_C(〇)-〇Ra-〇H之基，其中Ra 為如上述定義之烷基，例如（2_羥基乙氧基）羰基、（2- 經基丙氧基）羰基、（4-羥基丁氧基）羰基、（3_羥基丁氧 基）幾基及其類似物。 (經基）芳烷基」係指一如上述定義之芳烷基其中其内部該 烧基係經一個羥基取代，例如（苯基羥基）甲基、2-笨 基-1-經基乙基、2-苯基-3-羥基丙基及其類似物。 (經基烧基硫基）烧基」係指一如上述定義之烧基硫燒基其 經一個羥基取代，例如2_羥基乙基硫甲基、2-(羥基曱 基硫）乙基及其類似物。 羥基烯基」係指一如上述定義之烯基係經一個羥基取 代’例如3-經基丙-1-烯基、4_經基丁 烯基、4_羥基 戊-1-烯基、5-羥基戊-丨，3·二烯基及其類似物。 羥基炔基」係指一如上述定義之炔基其經一個羥基取 99612-l.doc -43- 200539882 代，例如3-經基丙-炔基、4_經基戊·2_快基、卜經基丁 -3-炔基及其類似物。 「（經基）環烧基烧基」係指式_Ra(叫Re之基，其中^為如 上述定義之烧基而Re為如上述定義之環烧基，且其中 該OH基為Ra基中任—個碳上之取代基，例如2_環丙基 -1-經基乙基、（4-經基環己基）甲基及其類似物。 「經基烧基胺純基」係指—如下定義之單録胺基院基 # 該一個經基取代’例如2·經基乙基胺基m(3. 羥基丙基胺基）乙基及其類似物。 羥基甲脒基」係指式·〇(ΝΗ2)=ΝΟΗ之基。 「雜環系」係指一由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成 之群所組成中選出之雜原子所組成之穩定的3_至^5_ 2環。以本發明目的而言，該雜環系基可為單環、雙 裱或一 ％系’且可包括稠合環或橋聯環系；且雜環系 中之氮、碳或硫原子可視需要將其氧化；氣原子可視 • 冑要將其季胺化，該雜環系可部分或全部為飽和或芳 香系。該雜環系可於任何雜原子或碳原子連結至主結 構，使其成為一穩定的化合物。該等雜環基之實例包 #(德呼基'°丫咬基、苯并啼唾基、苯并喧 唾基、苯并十坐基、笨并。比喃基、苯并吼仙基、苯 并。夫喃基、笨并咬相基、苯并嗟吩基、㈣基、今 :基、十氫異喹啉基、二噚烷基、呋喃基、異噻唑基、 二基米嗤基、味嗤琳基、味唾咬基、異嗔吐咬基、 引卞基異％嗓、叫卜朵琳基、異十朵琳基、氯節基、 99612-l.doc -44- 200539882 吲畊基、異唠唑基、異噚唑啶基、嗎啉基、喑啶基、噚 =唑基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2_氧代六氫吡 畊基、2-氧代六氫吼啶基、2_氧代吡咯啶基、孓氧代氮 呼基”号唑基、十坐啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、 4-六氫吼啶基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、呔畊基、 喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑 啶基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喹唑啉基、 喹喏啉基、喹啉基、崐啶基、異喹啉基、噻唑基、噻 唑啶基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、 三畊基、四氫吼喃基、噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎啉基 亞颯及噻嗎啉基砜。 雜環基」係指如上定義之雜環系。除非本說明書中另有 特定說明，否則術語「雜環基」係指包括如上述定義 之雜環基系，其視需要可經一或多個由下列組成之群 中選出之取代基取代：羥基、巯基、鹵基、烷基、烯 基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯 氧基、苯基烧氧基、齒烧基鹵烧氧基、甲醯基、；ς肖基、 氰基、甲辟基、環烧基、經基烧基、烧氧基烧基、苯 氧基烧基、苯基烧氧基烧基、胺基、單烧基胺基、二 烷基胺基、單苯基胺基、單苯基烷基胺基、胺基烷基、 單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、單苯基胺基烷基、 單苯基烷基胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基羰基、 苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、 胺基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、苯基 99612-l.doc -45 - 200539882 fe基纟厌基、胺基纟厌基統基、早烧基胺基幾基烧基、二 烧基胺基羰基烷基、脲基、單烧基脲基、單苯基脲基、 單苄基脲基，其係如本文之定義。. 雜環基烷基」係指式-RaRg之基，其中Ra為如上述定義之 烷基而Rg為如上述定義之雜環基，例如吲哚啉基甲基 或咪唑基甲基及其類似物。 雜環基胺基」係指式-N(H)-Rg之基，其中Rg為如上述定 義之雜環基，例如嘮唑-2-基胺基、六氫吡啶-4-基胺基 及其類似物。 雜環基胺基烷基」係指式_Ra-N(H)_Rg之基，其中Ra為如 上述定義之烷基而Rg為如上述定義之雜環基，例如呤 唑-2-基胺基甲基、2_(呤唑_2_基胺基）乙基、六氫吡啶 -4-基胺基甲基、2-(六氫吡啶基胺基）乙基及其類似 物。 雜環基羰基胺基」係指式-Ν(Η)-(：(〇)·ρ^之基，其中心為 如上述定義之雜環基，例如六氫吡啶-4_基羰基胺基、 咬喃-2-基魏基胺基、嗎啉_4_基羰基胺基及其類似物。 雜裱基羰基胺基烷基」係指式_Ra-N(H)_c(〇)_Rg之基，其 中Ra為如上述定義之烷基而Rg為如上述定義之雜環 基’例如六氫吡啶-4-基羰基胺基甲基、2_(呋喃_2_基羰 基胺基）乙基、1 -(嗎啉_ 4 _基羰基胺基）乙基及其類似物。 巯基」係指-SH基。 臧基烷基」係指式_Ra_SH之基，其中心為如上述定義之 烷基，例如酼基甲基、2-酼基乙基、3-巯基丙基、2- 99612-l.doc -46 - 200539882 巯基丁基及其類似物。 單烧基胺基」係指式-N(H)Ra之基，其中Ra為如上述定義 之烧基’例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及其類 似物。 單烷基胺基烷基」係指式-Ra-N(H)Ra之基，其中&Ra係獨 立為如上述定義之烷基，例如甲基胺基甲基、乙基胺 基甲基、2-(丙基胺基）乙基及其類似物。 (單烧基胺基）方烧基」係指式_Rd_N(H)Ra之基，其中r 為如上述定義之烧基而Rd為如上述定義之芳燒基，例 如（甲基胺基）（苯基）曱基、1-(乙基胺基、^(‘甲氧基苯 基）乙基、2-(異丙基胺基）_3_(3_氣苯基）丙基及其類似 單芳基胺基」係指式-N(H)Rb之基，其中Rb為如上述定義 之芳基，例如苯基胺基、（4_甲氧基苯基）胺基、（3,4,5_ 二甲氧基本基）胺基及其類似物。 單芳基胺基烷基」係指式_Ra_N(H)Rb之基，其中&為如上 述定義之烷基而Rb為如上述定義之芳基，例如笨基胺 基甲基、2-((4-甲氧基苯基）胺基）乙基、3_((3,4,5_三甲 氧基本基基）丙基及其類似物。

基、（4-氣苄基）胺基及其類似物。 義之芳烷基， 基、（4-氣苄3

例如节 99612-l.doc -47· 200539882 基胺基甲基、（3-苯基丙基）胺基甲基、2_(苄基胺基）乙 基及其類似物。 「單烷基胺基羰基」係指式_c(〇)N(H)Ra之基，其中&為如 上述定義之烷基，例如甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、 丙基胺基羰基及其類似物。 「單烷基胺基羰基烷基」係指式_Ra-C(〇)N(H)Ra之基，其 中各Ra係獨立為如上述定義之烷基，例如甲基胺基羰 | 基甲基、2-(乙基胺基羰基）乙基、3_(丙基胺基羰基）丙 基及其類似物。 「單芳基胺基羰基」係指式_C(0)N(H)Rb之基，其中Rb為如 上述定義之芳基’例如苯基胺基羰基、（3，4,5-叁（三氟 曱氧基）苯基）-胺基羰基、（4-氣苯基）胺基羰基及其類似 物。 「單芳基胺基羰基烷基」係指式-Ra_c(〇)N(H)Rb之基，其 中Ra為如上述定義之烷基而心為如上述定義之芳基， • 例如苯基胺基羰基甲基、2-((4-氯苯基）胺基羰基）乙 基 -二甲氧基笨基）胺基幾基）丙基及其類似 物。 「單芳烷基胺基羰基」係指式_c(0)N(H)Rd之基，其中Rd 為如上述定義之芳烷基，例如苄基胺基羰基、（3，4,5- 卷（三氟甲氧基）苄基）_胺基羰基、（4_氣苄基）胺基羰基 及其類似物。 「單芳烷基胺基羰基烷基」係指式_Ra-C(〇)N(H)Rd之基， 其中Ra為如上述定義之烷基而Rd為如上述定義之芳烷 99612-l.doc -48- 200539882 基，例如苄基胺基羰基甲基、2-((4-氯苄基）胺基羰基） 乙基、3-((3，4,5-三甲氧基苄基）胺基羰基）丙基及其類 似物。 (單烷基胺基羰基烷基）胺基羰基」係指式 -C(0)-N(H)-Ra-C(0)-N(H)Ra之基，其中各Rj、獨立為 如上述定義之烷基，例如（甲基胺基羰基甲基）胺基羰 基、（2-(甲基胺基羰基）乙基）胺基羰基、（1-(乙基胺基 羰基）乙基）胺基羰基及其類似物。 單烷基丙胺醯胺基」係指式-N(H)-C(0)-C(CH3)H-N(H)Ra 之基，其中Ra為如上述定義之烧基而連結之氮係如「N」 所示且其他的氮（具有Ra取代基）係如「N’」所示，例如 Ν’-甲基丙胺醯胺基、Ν’-乙基丙胺醯胺基及其類似物。 單烷基甘胺醯胺基」係指式-N(H)-C(0)-CH2-N(H)Ra之 基，其中Ra為如上述定義之烷基而連結之氮係如「N」 所示且其他的氮（具有Ra取代基）係如「N，」所示，例如 Ν’-曱基甘胺酿胺基、Ν’-乙基甘胺醯胺基及其類似物。 (單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2-N(H)-C(0)-N(H)Rb之基，其中Rb為如 上述定義之芳基，例如（(4-苯氧基苯基）胺基羰基）甘胺 醯胺基、（(4-氣苯基）胺基羰基）甘胺醯胺基、（苯基胺基 羰基）甘胺醯胺基及其類似物。 (單芳基胺基羰基）（烧基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2-N(Ra)-C(0)-N(H)Rb之基，其中Ra為如 上述定義之烷基而Rb為如上述定義之芳基，而與Ra連 99612-l.doc -49- 200539882 結之氮係如「N」所示，例如（(4-苯氧基苯基）胺基羰 基）(N’-甲基）甘胺醯胺基、（（4-氯苯基）胺基羰基）(N’-乙 基）甘胺醯胺基、（苯基胺基羰基）(ϊνΓ-甲基）甘胺醯胺基 及其類似物。 (單芳烷基胺基羰基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2-N(H)-C(0)-N(H)Rd之基，其中Rd為如 上述定義之芳烷基，例如（(4-苯氧基苄基）胺基羰基）甘 胺醯胺基、（(4-氣苄基）胺基羰基）甘胺醯胺基、（苄基胺 基羰基）甘胺醯胺基及其類似物。 (單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基」係指式 -N(H)-C(0)-CH2-N(Ra)-C(0)-N(H)Rd之基，其中Ra為如 上述定義之烷基而Rd為如上述定義之芳烷基且與Ra連 結之氮係如「N」所示，例如（(4-苯氧基苄基）胺基羰 基）(N’-甲基）甘胺醯胺基、（（4-氣苄基）胺基羰基）(N，-乙 基）甘胺醯胺基、（苄基胺基羰基）(Nf-甲基）甘胺醯胺基 及其類似物。 單烷基脲基」係指式-N(H)_C(0)-N(H)Ra之基或式 -N(Ra)-C(0)-NH2之基，其中Ra為如上述定義之烷基， 而連結之氮係如「N」所示且其他的氮係如「N，」所示， 例如N1-甲基脲基、Nf-乙基脲基、N，-丙基脲基、N-甲 基脲基、N-乙基脲基、N-丙基脲基及其類似物。 單苯基脲基」係指式-N(H)-C(0)-N(H)Rh之基，其中1^為 如上述定義之苯基，而連結之氮係如「N」所示且其他 的氮係如「N1」所示，例如N，-苯基脲基、n，-(4-硝基 99612-l.doc -50- 200539882 苯基）脲基、N’-(3-氯苯基）脲基及其類似物。 「單苄基脲基」係指式-N(H)-C(0)-N(H)-CH2-Rh之基，其中 Rh為如上述定義之烷基，而連結之氮係如「N」所示且 其他的氮係如「Ν’」所示，例如N，-苄基脲基、N，-(‘ 硝基苄基）脲基、Ν’-(3-氯苄基）脲基及其類似物。 「單鹵烷基脲基」係指式-N(H)-C(0)-N(H)Rf之基或式 -N(Rf)_C(0)-NH2之基，其中Rf為如上述定義之鹵烷 φ 基，連接之氮稱為「N」，且另一氮稱為「N、」，例如N，- 氣甲基脲基、N，-(2,2-二氟乙基）脲基、n，-(3-氣丙基） 脲基、N-(三氟甲基）脲基、N-(五氟乙基）脲基、N-(3-峨丙基）脲基及其類似物。 「單芳基脲基」係指式-N(H)-C(0)-N(H)Rb之基或式 _N(Rb)-C(0)-NH2之基，其中Rb為如上述定義之芳基， 而連結之氮係如「N」所示且其他的氮係如r n，」所示， 例如N1-苯基脲基、N’-(4-甲氧基苯基）脲基、n，-(3-氣苯 參 基）脲基、N-苯基脲基，N_(2-三氟曱基苯基）脲基、ν·(4- 氣苯基）脲基及其類似物。 「單芳烷基脲基」係指式-N(H)-C(〇)-N(H)Rd之基或式 -N(Rd)-C(0)_NH2之基，其中Rd為如上述定義之芳烷 基’而連結之氮係如「N」所示且其他的氮係如r n，」 所不，例如Ν’-苄基脲基、N’_(4-甲氧基苄基）脲基、Ν，·(3_ 氣苄基）脲基、Ν-苄基脲基、Ν-(2-三氟曱基苄基）脲基、 Ν_(4-氣苄基）脲基及其類似物。 (單燒基）（單芳基）脲基」係指式_N(Ra)-C(〇)-N(Rb)H之基 99612-l.doc -51- 200539882 或式-N(Rb)-C(0)-N(Ra)H，之基或式 _N(H)-C(〇)_N(Ra)(Rb) 之基’其中Ra為如上述定義之烷基而1為如上述定義 之芳基’而與氮連結之處係如「N」所示且其他的氮係 如「N’」所示，例如N_甲基_N，_苯基脲基、冰苯基-N，_ 乙基脲基、N-甲基·Ν，-(4-氟苯基）脲基、N，_乙基 氰基苯基）脲基及其類似物。 單烷基脲基烷基」係指式-Ra-N(H)-C(〇)-N(H)Ra之基或式 -Ra_N(Ra)-C(0)_NH2之基，其中Ra為如上述定義之烷 基，而連結之氮係如「N」所示且其他的氮係如「N，」 所示，例如Ν’-甲基脲基甲基、2_(N，_乙基脲基）乙基、 1-(N-丙基脲基）乙基、n_甲基脲基甲基、2·(ν_乙基脲 基）乙基、1-(Ν-丙基脲基）乙基及其類似物。 單鹵烧基脲基烧基」係指式_Ra_N(H)_C(0)-N(H)Rf之基或 式_Ra_N(Rf)-C(0)-NH2之基，其中Ra為如上述定義之烷 基而Rf為如上述定義之鹵烷基，而連結之氮係如「N」 所示且其他的氮係如「Ν’」所示，例如N，_氯甲基脲基 甲基、2·(Ν-(2,2-二氟乙基）脲基）乙基、1-(Ν，-(3-氣丙 基）脲基）乙基、N-(三氟甲基）脲基甲基、五氟乙 基）脲基）乙基、1-(Ν-(3-碘丙基）脲基）乙基及其類似物。 單芳基脲基烷基」係指式·1_Ν(Η)Τ(〇>Ν(Η)Κι^基或式 -Ra-N(Rb)_C(0)-NH2之基，其中Ra為如上述定義之烷基 而Rb為如上述疋義之芳基，而連結之氮係如「N」所示 且其他的氮係如「N，」所示，例如N，_笨基脲基甲基、 2β(Ν _(心甲氧基苯基）脲基）乙基、氯苯基）脲基） 99612-l.doc -52- 200539882 乙基、N-苯基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基苯基）脲基） 乙基、1-(Ν-(4-氣笨基）脲基）乙基及其類似物。 單芳烷基脲基烷基」係指式_Ra_N(H)_c(〇)_N(H)Rd之基或 式-Ra_N(Rd)-C(0)_NH2之基，其中Ra為如上述定義之烷 基而Rb為如上述定義之芳烷基，而連結之氮係如「N」 所示且其他的氮係如「Ν’」所示，例如n，-苄基脲基甲 基、2-(Ν’-(4_甲氧基苄基）脲基）乙基、1_(Ν，-(3-氯苄基） 脲基）乙基、Ν-苄基脲基甲基、2-(Ν_(2-三氟甲基苄基） 脲基）乙基、1-(Ν-(4-氣苄基）脲基）乙基及其類似物。 單苯基胺基」係指經一如本文定義之苯基所取代之胺基。 單苯基烷基胺基」係指經一如下定義之苯基烷基基團所 取代之胺基，例如苄基胺基、2_(苄基）丁基胺基及其類 似物。 單苯基胺基烷基」係指經一如上述定義之單苯基胺基所 取代之如上述定義之烷基，例如（苯基胺基）甲基、 2-(1-(苯基）乙基胺基）乙基及其類似物。 單苯基烷基胺基烷基」係指經一如上述定義之單苯基烷 基胺基所取代之如上述定義之烷基，例如（节基胺基） 甲基、2-(2-苄基）丁基胺基）乙基及其類似物。 確基」係指-Ν Ο 2基。 氧代」係指取代基=〇。 視需要（oPti〇nal或optionally)」係指隨後所描述之狀況條 件可能或不可能發生，且該描述包括該狀況或條件發 生的情況及不發生的情況。例如，「視需要經取代之芳 99612-l.doc -53- 200539882 基」係指該芳基可經取代或不經取代，而該描述包括 經取代之芳基及無取代之芳基兩者。 「苯基」係指苯基，其視需要可經一或多個由下列組成之 群中選出之取代基取代：羥基、齒基、烷基、_烷基、 烷氧基、烯基、硝基、氰基、胺基、單烷基胺基、二 烷基胺基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基及胺基羰基。 「苯氧基」係指式-〇Rh之基，其中心為如上述定義之苯基。 「苯基烷基」係指經一苯基取代之如上述定義之烷基，例 ^ #苄基及其類似物。 「苯基烯基」係指經一苯基取代之如上述定義之烯基，例 如3-本基丙-2-烯基及其類似物。 「苯基烷氧基」係指式_0Ri之基，其中心為如上述定義之 苯基烧基，例如苄基氧基及其類似物。 「苯基烷氧基烷基」係指經一如上述定義之苯基烷氧基取 代之如上述定義之烷基，例如节基氧基甲基及其類似 • 物。 「苯基羰基」係指式_c(0)_Rh之基，其中Rh為如上述定義 之苯基，例如（4-氣苯基）羰基、（4•氟苯基）羰基及其類 似物。 「苯基胺基幾基」係指式_c(〇)_N(H)_Rh之基，其中心為如 上述定義之苯基，例如（4_氣苯基）胺基羰基、（4-甲氧 基苯基）胺基羰基及其類似物。 「醫藥上可接受之反離子」係指該等保留原化合物之生物 效能及特性之陰離子，其不具生物上或其他不欲的性 99612-l.doc -54- 200539882 質。該等陰離子之實例可參見Berge, S.M.等人，Journal of

Pharmaceutical Sciences (1977)，Vol.66, No.l，pp.1-19。 醫樂上可接受之鹽類」包括酸及驗加成鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽」係指該等保留生物效能及特 性之游離鹼鹽類，其不具有生物上或其他不欲的性 質，其為與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 碟酸及其類似物及有機酸例如乙酸、丙酸、丙酮酸、 馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、 水楊酸及其類似物所形成之鹽類。 醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指該等保留生物效能及特 性之游離酸鹽類，其不具有生物上或其他不欲的性 質。該等鹽類可由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中 來製備。衍生自無機鹼之鹽類包括（但不限於）鈉鹽、 鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽及其類 似物。較佳的無機鹽類為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、約鹽及 鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽類包括（但不限於）一級、二 級、三級及四級胺之鹽類、經取代之胺包括天然的經 取代胺類、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙基 胺、三曱基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙 醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、三甲 胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、 普卡因（procaine)、海巴胺（hydrabainine)、膽鹼、甜菜 鹼（betaine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可 99612-l.doc -55- 200539882 可鹼（theobromine)、嘌呤、六氫吡4 丄— τ ,、氣σ比啶、Ν· 乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及其類似物。 7特佳的有基鹼 為異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、二 —甲基胺、二環己 基胺、膽驗及咖啡驗。、 「THF」係指四氳呋喃。 ，投予需要該項 投藥之人類女性時，足以產生治療效果，如下列之定 義，藉由CCR_1拮抗劑之活性用於减緩子宮内膜異位 症。式（I)化合物之量，其設定之「治療上有效量:將 依化合物、疾病及其嚴重性、及所欲治療之女性的年 齡而不同’但例行上可由熟習本項技藝之—般技術者 治療上有效量」係指式（I)化合物

以本身知識及參照本揭示文來決定。 本文所用之「治療一ting或treatment)」係涵蓋治療人類 女性之子5内膜異位症；並包括： (1)預防該疾病發生於人類女性身上，特而言之，當該 人類女性有該疾病之傾向，但尚未診斷出患有該疾 病時； (Π)抑制該疾病，亦即阻止其發展；或 (iii)解除該疾病，亦即從疾病中復原。 脲基」係指式_N(H)_C(〇)-NH2之基。 脲基縣」係指式_Ra_N(H)C(Q)NH2之基，其中^為如上 述定義之燒基，例如脲基甲基、Μ腺基）乙基、^ (腺 基）丙基及其類似物。 明了解，上述對含有一經取代之烷基基團之定義及實 99612-l.doc •56- 200539882 例’其上的任何取代作用可發生於烷基基團之任一個碳上。

本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類，可在其結構中 具有不對稱碳原子。本發明化合物或其醫藥上可接受之蹄 類因此可以單一立體異構物、外消旋物及以對掌異構物和 非對映異構物之混合物存在。所有該單一立體異構物、外 消旋物及其混合物因此係希望包含於本發明之範圍中。兮 等化合物中某些碳原子之絕對構型，若已知，係以適當的 絕對描述符號R或S來表示。所用的描述符號「反」係表示 R或Rlb取代基在六氫a比畊面之相反兩側。所用的描述符號 「順」係表示Rla或尺“取代基在六氫吡畊面之同侧。 本文所用之命名法係為LU.P.A.C·系統之修定格式，其中 本發明化合物係命名為六氫u比p井衍生物。例如式（Ia)化合 物’其中116為_C(0)_，R5為伸乙基，R4為_〇·，Ria在六氫^比 井環之2-位置上且為乙氧基幾基，而r2在2_(乙基胺基）乙基 在苯基環之4-位置上，R3為萘基在私位置上經甲氧基取 代，亦即下式之化合物··

本文中命名為1-(2-((4-甲氧基萘_丨·基）氧基）乙基）羰基_2_ 乙氧基羰基-4-(4-(2-(乙基胺基）乙基）苄基）六氫β比畊或以根 據下列實例之命名： 5-氣-2-[2-[(2以，5 8)-4-[(4-氟苯基）甲基]_2,5-二甲基六氫 99612-l.doc -57- 200539882 。比畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯 Ο Me

效用及給藥 A.效用 在動物試驗及子宮内膜異位症之細胞培養中，評估出本 發明之CCR1拮抗劑為有效的疾病抑制劑。本發明化合物抑 制了趨化激素（ΜΙΡ-Ια及RANTES)所引起的單核細胞及巨 噬細胞之遷移，因此可用於治療及預防人類女性之子宮内 膜異位症。 進行臨床研究以評估本發明之CCR1拮抗劑在治療及預 防子宮内膜異位症之利益。 Β.試驗 可應用幾個試驗來驗證化合物抑制ΜΙΡ-Ια或RANTES之 活性。其中一個分析係利用細胞傳感儀（mi crop hysio me ter)， 其使用一專利矽膠基底之光尋址電位傳感器持續的監測胞 外pH值之細微的變化。這些變化係因活細胞在基礎及受刺 激的條件下，分泌酸性代謝物進入其鄰近的微環境中而產 生。其在之前用細胞傳感儀來驗證，已顯示表現趨化激素 受體，CCR1及CCR2之THP-1細胞可對其易感應之趨化激素 (包括MIP_la、RANTES及MCP-1(—種CCR2之配體））反應出 敏感的劑量。參見例如Hirst, M.等人，"Chemokine receptors”， Journal of NIH Research (1995)，V〇1.80 〇 99612-l.doc -58- 200539882 可用於驗證化合物抑制MIP-loc及RANTES活性能力之另 一個試驗係利用測量胞内Ca2+濃度及/或胞内[3H]肌醇磷酸 由ΜΙΡ-1α及RANTES刺激細胞釋放出之增加量。與CCR1 受體結合之配體使G-蛋白引發磷脂酶C之活化，其導致了磷 脂醯肌醇磷酸轉變為肌醇磷酸及二醯甘油酯。肌醇磷酸依 序與位於胞内位置上之受體結合，而釋放出Ca2+至細胞質 中。除了 Ca2+濃度因從胞内儲存池中釋放出而增加外，肌 醇磷酸與其受體之結合導致胞外通過胞膜的鈣流量增加並 進入細胞中。因此以ΜΙΡ-1α及RANTES活化CCR1受體並， 隨後，可藉由分析游離的胞内Ca2+之增加量來測定以本發 明化合物對活化作用之抑制性。一般，該試驗可使用#5敏 感性營光探針例如quin-2、fura-2及indo-1來進行。另一個 選擇為，CCR1受體活化之功能性的活化作用或抑制作用可 藉由定量從[3H]肌醇預先標定之細胞所釋放之[3H]肌醇磷 酸的量來測量。 可應用標準的活體外結合分析來驗證化合物對CCR1受 體之親合力（以受體競爭性結合從而抑制ΜΙΡ-1α及RANTES 之活性）。參見，例如 Neote，Κ.等人，Cell (1993)，Vol.72, ρρ.415-425。一種特別的分析係應用已被穩定轉染之ΗΕΚ293 細胞來表現人類CCR1受體。 使用以人類U937細胞及原人類腹膜巨噬細胞混合子宮内 膜異位症患者之腹膜液池之子宮内膜異位症細胞培養試驗 模型，作為評估CCR1拮抗劑對抑制及降低趨化激素所引發 單核細胞/巨噬細胞遷移之效用。 99612-l.doc -59- 200539882 測定子宮内膜及子宮内膜異位組織樣本之CCR1 mRNA ’可藉由例如即時定量rT-PCr分析法（real_Ume quantitative RT_PCR)來進行。 可用於驗證化合物之治療子宮内膜異位症效用之標準活 體内分析，為例如於完整的迴圈大鼠（intact cycling ra⑷以 手術引發子宮内膜異位症之動物試驗模型，亦於文獻中有 發表（15)。 其他分析化合物在活體中治療子宮内膜異位症效用之非 常重要的試驗模型為靈長類動物試驗模型。 相較於嚙齒類，靈長類（狒狒、食蟹猴、獼猴）具有月經 ㈣’可持續生育並自然發生子宮内膜異位症。此外，子 呂内膜異位症亦可由例如接種月經組織或將子宮内膜組織 自體移植到腹膜腔來引發(9, 10)。再者亦可將其腹膜液分 離出並定性。

所得到的實驗數據顯示例如非人類之靈長類表現受體 CCR1。如在人類中’其應顯示出CCR1係侷限於子宮内膜 異位病變處/移植處之組織參透免疫細胞中。其可藉由面免 疫：織化學染色及計算細胞來驗證，CCR1_陽性細胞之數 ==内膜異位移植處向上調節(參見圖6)。非人 =白二模型:好處為該子宮内膜異位病變處(紅色 菸規… 于呂内膜異位瘤)之形態學與在女人中所 =的相⑽’並可反映出人類的狀況。進行非人類 研究來評估本發明CCR1拮抗劑之活性。 ' C·一般性投藥 99612-l.doc -60- 200539882 本發明化合物或其醫筚卜π & ^ 1 梁上τ接文之鹽類之投藥，以純藥 形式或以適當醫樂組合物可 切可經由任何可接受的投藥模式 或相似效用之藥劑來進行。因此，投藥可以例如口服、鼻 内、腸外、局部、穿透皮膚、或直腸、舌下、肌肉内、皮 下、陰道内或靜脈内，以固體、半固體、冷象乾燥之散劑 或液體劑型之形式來給藥，例如錠劑、栓劑、丸劑、軟式 彈性膠囊及硬式明膠膠囊、散劑、溶液或喷霧劑或其類似 * ’較佳的為適合精確劑量之簡單給藥的單位劑型。組合 物可包括習用的醫藥載劑或賦形劑及一作為活性藥劑之本 發明化合物，此外，可包括其他醫療劑、醫藥劑、載劑及 佐劑等等。 -般而言’依所欲投藥的模式，該醫藥上可接受… 物應含有約1%至約99%重量比之本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽類，及99%至1%重量比之一或多種適合的醫藥 賦形劑。較佳的，該組合物應含有約5%至75%重量比之本 φ發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其餘的 藥賦形劑。 ^ 較佳的投藥路徑為π服，使用方便的每日劑量療法，复 可㈣疾病的嚴重性_所欲治療之狀態來調整。以口服投藥 而° 3有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類之醫藥 上可接受之組合物，係藉由併入任何—般使用的賦形劑所 形成的。該等賦形劑包括無毒及化學上相容的填充劑、处 者劑、分散劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑； 未d乓稠劑、調色劑、乳化劑及其類似物，例如醫藥等 99612-1 .doc -61 · 200539882 級之甘露醇、乳糖、澱粉、預明膠化澱粉、硬脂酸鎂、糖 精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、擰 檬酸鹽、環狀糊精、沒食子酸丙酯及其類似物。該等組合 物之形式可採用溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、 持續釋放調配物及及其類似物。

該等組合物較佳的係採膠囊、片劑或錠劑之形式，因此 亦可含有稀釋劑例如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣及其類似物； 分散劑例如交鏈羧甲基纖維素鈉或其衍生物；一潤滑劑例 如硬脂酸鎮及其類似物；結著劑例如澱粉、阿拉伯膠、聚 乙烯吼咯酮、明膠、纖維素醚衍生物及其類似物。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類亦可使用約〇.5% 至約50%活性成份分散於可在體内緩慢溶解之載劑中，調 配成栓劑，例如聚氧乙二醇及聚乙二醇（PEG)，如pEQ 1〇⑽ (96%)及 PEG 4000 (4%)及丙二醇。 1孜于之液體醫藥 (_約〇篇至約2〇%)或其醫藥上可接受之鹽類及選擇性的醫 藥佐劑溶解、分散於載劑，例如水、食鹽水、右旋糖水溶 液、環狀糊精水溶液、甘油、乙醇及其類似物中來製備，

因而形成一溶液或懸浮液。 A 二 :：，本發明之醫藥組合物亦可含有次要量之辅助物 二’例如制劑或乳化劑、ρΗ緩衝劑、抗氧化劑及盆類似 物，例如檸檬酸、單月桂酸山梨糖 八、 ^ ψ ^ ^ 一乙醇胺油酸皂、 本甲％ 丁酯（bUtylated hydroxyt〇luene)等等。 實際上製備該等劑型之方法已 A應為热習本項技藝 99612-l.doc -62- 200539882 者所 了解；例如參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.， (Mack Publishing Company, Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情況 下，所欲投予之組合物將含有一治療上有效量之本發明化 合物或其醫藥上可接受之鹽類，藉由抑制趨化激素MIP-Ια 及RANTES之活性用於治療减緩子宮内膜異位症。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類，係以治療上有 效量投予，其將依各種因素而定包括所用之特定化合物之 活性、化合物之代謝穩定性及作用時間、年齡、體重、健 康狀況、性別、飲食及投藥的模式及時間、排泄速率、藥 物組合、特定疾病狀況的嚴重性及宿主所受的治療。一般 而言，治療上有效之每日劑量係從每天約0.014 mg至約14.0 mg/每kg體重之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類；較 佳的，每日係從約0.14 mg至約10.0 mg/每kg體重，最佳的， 每日係從約1.4 mg至約7.0 mg/每kg體重。例如投予70 kg的 人，其每日劑量範圍係從約1.0 mg至約1.0克之本發明化合 物或其醫藥上可接受之鹽類，較佳的每天係從約10 mg至約 700 mg，最佳的每天係從約100 mg至約500 mg 較佳實施例 本發明一方面係為於上述發明内容中所定義之式（la)化 合物。在這些化合物中，較佳的式（la)化合物群組為該化合 物群組，其中 R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取代 之碳環系：羥基、羥基磺醯基、_基、烷基、巯基、巯 99612-l.doc -63 - 200539882 基烷基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基 磺醯基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基 烷基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、鹵烷基、甲醯 基、甲醯基烷基硝基、亞硝基、氰基芳烷氧基、鹵烷氧 基、胺基烷氧基、環烷基、環烷基烷基、（羥基）環烷基 烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、氰基烷基、烯 基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、（羥基） 芳烷基、（單烷基胺基）芳烷基、（羥基烷基）硫基烷基、 羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、（烷氧基）芳烷基、 芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二 烷基胺基、單芳基胺基、單芳烷基胺基、胺基烷基胺 基、雜環基胺基、（環烷基烷基）胺基、烷基羰基胺基、 烷氧基羰基胺基、烯基羰基胺基、環烷基羰基胺基、芳 基^厌基胺基、雜基碳基胺基、齒烧基幾基胺基、烧氧 基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、（烷基羰 基）（烷基）胺基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基、烷基磺醯基 胺基、胺基烧基、早烧基胺基烧基、二烧基胺基烧基、 羥基烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷 基、烷基羰基胺基烷基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰 基）（烷基）胺基烷基、（環烷基烷基）胺基烷基、烷氧基羰 基胺基烷基、烷氧基羰基烷基羰基胺基烷基、（烷氧基 羰基）（烷基）胺基烷基、烷基磺醯基胺基烷基、（烷基磺 醯基）（烷基）胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺 醯基）（烷基）胺基烷基、雜環基胺基烷基、羧基、烷氧基 99612-l.doc -64- 200539882 羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰 基、（羥基烷氧基）羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、 芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、二烷基 胺基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳 烷基羰基烷基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺 基羰基、單芳基胺基羰基、單芳烷基胺基羰基、（胺基 羰基烷基）胺基羰基、（單烷基胺基羰基烷基）胺基羰基、 (羧基烷基）胺基羰基、（烷氧基羰基烷基）胺基羰基、（胺 基烷基）胺基羰基、（羥基烷基）胺基羰基、胺基羰基烷 基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基、單芳 基胺基羰基烷基、單芳烷基胺基羰基烷基、曱脒基、羥 基甲脒基、胍基、脲基、單烷基脲基、單芳基脲基、單 芳烷基脲基、單鹵烷基脲基、（單烷基）（單芳基）脲基、 二烷基脲基、二芳基脲基、（齒烷基羰基）脲基、脲基烷 基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、單芳基脲基烷 基、單芳烷基脲基烷基、單函烷基脲基烷基、（鹵烷 基）（烷基）脲基烷基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷基、甘胺 醯胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、 (烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯 胺基、（烷氧基羰基烷基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧 基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、芳基羰基甘胺醯胺 基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基） 甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、 (單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰基）（烷基） 99612-l.doc -65- 200539882 甘胺醯胺基'甘胺醯胺基烷基、丙胺醯胺基、單烷基丙 胺醯胺基、丙胺醯胺基烷基、雜環基及雜環基烷基。 在該化合物群組中，較佳的化合物子群組為該化合物群 組，其中 R4為-〇-、-n(r7)-或-C(R8)_ ; R5為伸烷基鏈； R7係 選自下列組成之群：氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰 基、烧基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、胺 基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基及烷氧基羰 基；及 各R8係 獨立選自下列組成之群：氫、烷基、芳基、芳烷基、羥 基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基、單烷基胺 基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環 烷基烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺 基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、（烷基 羰基）（烷基）胺基、芳烷基羰基胺基、（芳烷基羰基）（烷基） 胺基、烷基羰基胺基烷基、環烷基羰基胺基烷基、烷氧 基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷基、芳烷基 羰基胺基烷基、雜環基羰基胺基烷基、（芳烷基羰基）（烷 基）胺基烷基、芳基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基烷 基、脲基、單烷基脲基、單齒烷基脲基、二烷基脲基. 脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、單鹵烷 99612-l.doc -66- 200539882 基脲基烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基 烧基、叛基烧基、烧氧基幾基烧基、胺基緩基烧基、單 烷基胺基羰基烷基及二烷基胺基羰基烷基。 在該化合物子群族中，較佳的化合物種類為該化合物群 組，其中： R4為-0-; R5為亞甲基；及 R6為-C(O)-。 在該化合物種類中，較佳的化合物子類為該化合物群 組，其中：

Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：鹵基、 烷基、環烷基、環烷基胺基烷基、齒烷基、羥基烷基、 羥基烯基、羥基炔基、（羥基）芳烷基、氰基烷基、鹵烷 基羰基胺基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫 烷基、羥基烷基硫烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、 一烧基胺基烧基、早方基胺基烧基、單芳烧基胺基烧 基、疊氮基烷基、單烷基脲基烷基、（烷氧基羰基烷基） 脲基烧基、經基烧基胺基烧基、芳基氧基烧基裁基氧基 烷基芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧 基羰基、烷氧基羰基烷基及雜環基烷基； R2為一或多個獨立由氫及鹵基組成之群中選出之取代 基：； R3為 99612-l.doc -67- 200539882 苯基，視需要可經一或多個獨立由下列組成之群中選出 之取代基取代：氫、羥基、鹵基、烷基、烷氧基、經基 烧氧基、齒烧基、甲醯基、硝基、氰基、胺基烷氧基、 環烷基、環烷基胺基烷基、芳烷基、羥基烷基、（單烧 基胺基）芳烷基、烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二 烧基胺基、單芳烧基胺基、烧基幾基胺基、烯基幾基胺 基、環烧基幾基胺基、芳基幾基胺基、雜環基幾基胺 基、齒烷基羰基胺基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基罗炭 基烷基羰基胺基、（烷基羰基）（烷基）胺基、烷基磺醯基 胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、 單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烷基羰基胺基烷 基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷基、 (環烷基烷基）胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、烷氧基 羰基烷基羰基胺基烷基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基烷 基、烷基磺醯基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、雜環基胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、 (羥基烷氧基）羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳 基胺基羰基、（胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺 基羰基、（羥基烷基）胺基羰基、二烷基胺基羰基烷基、 羥基甲脒基、脲基、單烷基脲基、單芳基脲基、單芳烷 基脈基、（早烧基）（早方基）脈基、（鹵烧基幾基）脈基、腺 基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、單芳基脲 基烷基、單芳烷基脲基烷基、單_烷基脲基烷基、（鹵 99612-l.doc -68- 200539882 烷基）（烷基）脲基烷基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷基、甘 胺醯胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、 (烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯 胺基、（烷氧基羰基烷基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧 基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、芳基羰基甘胺醯胺 基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基） 甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、 (單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基（單芳基胺基羰基）（烷基）甘 胺醯胺基、丙胺醯胺基、雜環基及雜環基烷基。 在該化合物子類中，較佳的化合物係選自下列組成之群 之化合物： (2S)-l-((4·氣苯氧基）甲基）羰基-2-曱基-4-(4-氟苄基）六氫 ^比畊、 1-((苯氧基）甲基）羰基-2-乙基-4-(4-氟苄基）六氫吼啡、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_乙基六氫吼畊、 4-(4·氟苄基）-1_((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-(甲氧基甲基）六 氫σ比哨1、 4·(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_((乙醯基胺基） 甲基）六氫ϋ比畊、 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_(2-((4_氟苄基）胺基）乙 基Μ_(4·氟苄基）六氫吼畊、 1-((4-氣笨氧基）甲基）羰基-2-(2-((甲基）胺基）乙基）-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊、 1 ((4-氣本乳基）甲基）魏基-2-(2-((2-經基乙基）胺基）乙 99612-l.doc -69- 200539882 基）-4-(4-1苄基）六氫π比呼、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基_3_((((4_氯苯氧基） 甲基）羰基）氧基）甲基-5·甲基六氫吼畊、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(乙氧基羰基）六 氫σ比哨1、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基_3-(甲氧基羰基）甲 基六氫σ比啡、 鲁 心(4-1节基）·1·((4_氣苯氧基）甲基）幾基_3·((甲氧基）甲基） 六氫σ比叫1、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2_(甲氧基）乙基） 六氫σ比啡、 4-(4 -氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）魏基-3-(2-經基-2-(4-甲 基苯基）乙基）六氫。比井、 4·(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-羥基丙基）六 氫°比叫1、 • 4_(4_氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-羥基丁-4-炔） 六氫°比11 井、 4-(4-氟苄基）-1-((4•氣苯氧基）甲基）羰基-5-(2-羥基-2-甲基 丙基）六氫σ比畊、 4-(4 -氟卞基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）幾基- 3-(2-經基乙基）六 氫σ比喷、 1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-3-(2-((2-羥基乙基）胺基）乙 基）_4-(4-敗苄基）六氫咐^井、 (順）-4-(4-氟苄基）-1_((4-氯苯氧基）曱基）羰基-2,3-二甲基六 99612-l.doc -70- 200539882 氫井、 (28,5尺)_1—((4-氯-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基氟苄基）六氫吼畊、 (2S，5S)_4_(4·氟苄基）_1-((4·氣苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲 基六氫ϋ比P井、 (2Κ’5δ)·4"·(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 _5·(2-甲基硫基）乙基六氩吼畊、 (2R’5R)_4-(4-氟苄基）_卜((4_氯苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 _5-(苄基氧基）甲基六氫。比畊、 (2Κ，5ΪΙ)_1·((4_氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基_4_(4_氟苄 基）_5-(((2-羥基乙基）硫基）甲基）六氫^比啡、 4-(4-氟苄基）-ΐ-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_(Ν，_(乙氧基羰 基甲基）脲基）甲基）六氫tl比ΤΤ井、 (2尺，58)-1-((4-氣苯氧基）甲基）幾基_2-甲基_5-((胺基）幾基 氧基）甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基乙醯基）甲基） 六氫11比11 井、 (2R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基甲基 -5-(1-羥基-1-(苯基）甲基）六氫吼畊、 (2R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）毅基_2•甲基 -5-(1-輕基丁基）六氫吼p井、 (2R，5S)-1_((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基_4_(4_氟苄 基）-5-((>—乙基胺基）甲基）六氫σ比叫：、 (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）曱基）羰基甲基_4_(4_氟苄 99612-l.doc -71 - 200539882 基）_5-((二甲基胺基）甲基）六氫吡畊、 (2R，5S)-l-((4_氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4_(4-氟苄 基）-%(((環丙基）胺基）甲基）六氫吡畊、 (2R，5S)-l-((仁氣苯氧基）甲基）羰基-2_甲基_4-(4-氟苄 基）_5_((嗎啉-4-基）甲基）六氫吡畊、 (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基甲基4-(4-氟苄 基）_5_((六氫吼啡-1-基）甲基）六氳批畊、 (順）-1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,6-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 (順）-4-(4-氟苄基氯苯氧基）甲基）羰基-2,6-二甲基六 氫σ比畊、 1·((苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4·(4-氟苄基）六氫吼畊、 1-((2-(乙醯基胺基）苯氧基）曱基）羰基_2_甲基_4_(4_氟苄基） 六氫吼畊、 1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(2-羥基丙基）-4_(4-氟苄基）六 氫π比畊、 1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(2-羥基丁 -3-烯基）-4-(4•氟节 基）六氫σ比畊、 1-((4-氯苯氧基）曱基）羰基-3-三氟甲基-4-(4-氟苄基）六氣 吡畊及 (反）_1-((4-氣-2-((4-(2,5-二（三氟甲基）苯基羰基）六氣处 啡-1-基）曱基）苯氧基）甲基）魏基_2,5_二甲基氣^ 基）六氫°比p井。 在該化合物子類中 較佳的化合物群組為該化合物蛘 99612-l.doc -72- 200539882 組，其中·· 111&為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：烷基、 環烧基、經基烷基、羥基烯基、氰基烷基、烷氧基烷 基、單烧基胺基烷基、疊氮基烷基、單烷基脲基烷基、 芳基氧基烷基羰基氧基烷基及雜環基烷基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代基； ® R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代之 苯基：羥基、鹵基、烷基、烷氧基、甲醯基、硝基、氰 基、胺基烷氧基、環烷基胺基烷基、羥基烷基、（單烷 基胺基）芳烷基、烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二 烷基胺基、單芳烷基胺基、烷基羰基胺基、稀基羰基胺 基、環烧基毅基胺基、芳基幾基胺基、雜環基幾基胺 I 基、鹵烷基羰基胺基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰 基烧基幾基胺基、烧基續醢基胺基、胺基烧基、單烧基 胺基烷基、二烷基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烷基 羰基胺基烷基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基） 胺基烷基、（環烷基烷基）胺基烷基烷氧基羰基烷基羰基 胺基烷基、烷基磺醯基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基） 胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）（烷基） 胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、（羥基烷氧 基）羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳基胺基羰 99612-l.doc -73 - 200539882 基、（胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺基羰基、 (羥基烷基）胺基羰基、羥基甲脒基、脲基、單烷基脲 基、單芳基脲基、單芳烷基脲基、（單烷基）（單芳基）脲 基、（ii烷基羰基）脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、 二烷基脲基烷基、單芳基脲基烷基、單芳烷基脲基烷 基、單ifi烷基脲基烷基、（i烷基）（烷基）脲基烷基、（烷 氧基羰基烷基）脲基烷基、甘胺醯胺基、單烷基甘胺醯 胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、（烷氧基烷基羰基）甘胺醯 胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧基羰基烷基 羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘 胺醯胺基、芳基羰基甘胺醯胺基、（芳基羰基）（烷基）甘 胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單 芳基胺基幾基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基幾基）（烧基）甘 胺醯胺基、丙胺醯胺基、雜環基及雜環基烷基。 在該化合物子類群族中，該化合物族群中較佳的化合物 係由下列組成之群中選出之化合物： 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基_4气4_氟苄基） 六氫σ比叫1、 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2_曱基-4-(4_氟苄基）六氫呢畊、 4-(4-氟节基•氣苯氧基）甲基）羰基_2•乙基六氫σ比畊、 (2R)-4-(4-氟节基）小((4-氯苯氧基）甲基）幾基_2丙基六氫 口比哨1、 (2S)-4-(4-版苄基氣苯氧基）甲基）羰基-2-丙基六氫 口比口井、 99612-l.doc -74- 200539882 4-(4-氟苄基）-1-(((4-氣苯氧基）甲基）羰基）螺[環丙烷-l，2f-六氫啦畊]、 1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-羥基甲基-4-(4-氟苄基）六氫 口比口井、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-(甲氧基）乙基） 六氫啦0井、 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-((2-曱基丙基）胺基）乙 基）_4-(4_氟苄基）六氫π比畊、 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氟苄基）-5-甲基六氫吼畊、 (2R)-l-((4-氣苯乳基）甲基）幾基-3 -甲基-4-(4-氣节基）六氮 〇比p井、 (2S)-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基）六氫 吼畊、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(羥基甲基）六氫 口比^f、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基·3-(2_羥基乙基）六 氫ϋ比畊、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(((甲基）脲基）甲 基）六氫°比p井、 (2R，3R)_4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2,3-二曱 基六氫ϋ比畊、 (順）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六 氫°比p井、 99612-l.doc -75- 200539882 4-(4 -氟苄基）-：ί-((4-氯苯氧基）甲基）羰基_2_(2-(((4-氯苯氧 基）甲基）魏基）氧基）乙基-5-曱基六氫η比啡、 (2R，5R)-l-((4-氯苯氧基）甲基）幾基_2_甲基-4-(4-氟苄 基）-5-((經基）甲基）六氫π比p井、 (2R，5R)-4-(4·氟爷基）-1·((4_氯苯氧基）甲基）幾基_2_甲基 -5-((甲氧基）甲基）六氫吼畊、 (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氯笨氧基）甲基）羰基-2-甲基 -5-(1-甲基乙基）六氫井、 (2R，5R)-4-(4-氟节基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）幾基-2-甲基 -5-(1-羥基乙基）六氫π比畊、 (2R，5R)-4-(4-氟节基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）魏基_2·甲基 -5-(1-經基丙-3 -稀基）六氫π比π井、 (2R，5S)-l-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟节 基）-5-((氰基）甲基）六氫π比呼、 (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）曱基）羰基·2_曱基_4-(4-氟节 基）-5-((1，2,4-三唑-2·基）甲基）六氫吡啡、 (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟节 基）-5-((四嗤基）甲基）六氫σ比叫：、 (3S，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3,5-二甲 基六氫°比_、 1-((4-氣-3-硝基苯氧基）甲基）羰基_2_甲基_4_(4_氟苄基）六 氫°比畊、 (反）-1-((4-氣-2-甲基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氣 苄基）六氫σ比畊、 99612-l.doc •76· 200539882 (反）-1-((4-氯_2-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-敗苄基）六氫吼哨1、 (反）-1-((4-氣-2-羥基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 节基）六氫11比12井、 (反）-1-((5-氣-2-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氣苄基）六氫σ比哨1、 (反）-1-((4-氣-2-((乙基）（1·甲基丁基）胺基甲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 1-((4 -氣-2 -胺基本氧基）甲基）幾基-2 -甲基-4-(4 -氣节基）六 氫σ比畊、 1-((4 -氣-3-硝基苯氧基）甲基）幾基-2 -曱基-4-(4-氣节基）六 氫°比p井、 (反）-1-((4-氣-2-(苄基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((1-甲基丁基）胺基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4·氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-氣-2-(異-丙基羰基胺基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-( (4-氣-2-(N1-(2,4-二氣苯基）脲基）苯氧基）甲基）幾基 -2,5-二曱基-4-(4_氟苄基）六氫吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(N’-(4-硝基苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊、 (反）-1-((4-氣-2-(Ν·_(4-甲基苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吡畊、 99612-l.doc •77- 200539882 (反）-1-((4-氣-2-(N’-苄基脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氣苄基）六氫ϋ比p井、 (反）-1-((4-氣-2-((環丙基甲基）胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(苯基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟节基）六氫η比ρ井、 (反）-1-((4-氣-2-(乙醯基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((甲基胺基）（苯基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(1-(苯基磺醯基）（曱基）胺基乙基）苯氧基）甲 基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处啡、 (反）-1-((4·氣-2_(1-(乙醯基）（甲基）胺基乙基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟节基）六氫咐^井、 (反）-1-((4 -氣- 2-( 1 - (N-甲基-Ν’ -乙基脈基）乙基）苯氧基）甲基） 羰基·2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡啡、 (反）-1-( (4-氣-2-(1-((甲基）（乙基）胺基）乙基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼啡、 (反）-1-((4 -氣-2-(1-(二甲基胺基）乙基）苯氧基）曱基）幾基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 (2R)-1-((4-氣-2-((4-第三丁氧基羰基六氫吼畊-1-基）甲基） 苯氧基）甲基）幾基-2 -甲基-4-(4 -氟节基）六氫α比π井、 (反）-1-((4-氣-2-((六氫吼畊-1·基）甲基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二甲基-4·(4_氟苄基）六氫吡畊、 99612-l.doc -78· 200539882 (反）-1-((4-氯-2-(呤唑-2-基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2，5-一甲基_4· (4·氟苄基）六氫α比口井、 1-((4-氣-2-(嗎啉_4_基甲基）苯氧基）甲基）羰基甲基_4-(4-氣苄基）六氫η比p井、 (反）-1-((4-溴-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫咐^井、 (反）-1-((4-氟-3-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫°比p井、 1-((4-氣-2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）六氫α比畊、 (反）-1-((4-氣-2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4- 苄基）六氫π比呼、 1-((4-氣-2-胺基羰基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基） 六氫0比畊、 (反）-1-((4-氣-2-叛基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊、 (反）-1-((4-氣-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫α比啡、 (反）-1-((4 -氣-2-亂基苯氧基）甲基）幾基-2,5·二甲基- 4·(4 -氣 苄基）六氫°比0井、 (反）-1-((3-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫0比畊、 (反）-1-((4-甲基-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫处畊、 99612-l.doc -79- 200539882 (反）-1-((3-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫°比畊、 (反）-1_((4-甲基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4 -氟节基）六氫吼u井、 (反）-1-((2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦p井、 (反）-1-((3-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫°比畊、 (反）-1-((4-乙醯基-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 (反）-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟节基）六氫π比叫1、 (反）-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氣节基）六氫17比哨1、 (反）-1-((4-胺基-3·硝基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比p井、 (反）-1-((5-硝基-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-H节基）六氫°比_ e、 (反）-1-((2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫11比畊、 (反）-1-((3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫17比畊、 (反）-1-((4-甲氧基_2_乙醯基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊、 99612-l.doc -80- 200539882 (反）-1-((5-甲氧基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫吼ρ井、 (反）-1-((2-((2-羥基乙基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊、 (反）-1-((2-((2-羥基乙氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井、 (反）_1-((2-(2-羥基乙氧基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫σ比ρ井、 (反）-1-((2-乙醯基-4,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((5-甲氧基-2-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2-(N，-甲基脲基） 胺基）甲基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-甲基-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4·氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((3-氣-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比畊、 (反）-1-((2-甲氧基-5·硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫咐^井、 (反）-1-((2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊、 (反）-1-((2-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二曱基-4-(4-氟苄基） 六氫°比。井、 99612-l.doc -81 - 200539882 1-((4 -氣本氧基）甲基）$厌基-2-(2·疊氮基乙基）-4-(4-氟节基） 六氫处畊、 (反）-1-((4-氯-2-(馬來醯亞胺（maieimido)))苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫11比啡、 (反）-卜（(4-氯-2-(酞醯亞胺苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-( (4-氣- 2-((4-(苄基幾基）六氫π比P井-1-基）甲基）苯氧基） 甲基）-羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4•氣-2-((4-((2,3，4-三氟苯基）胺基幾基）六氫吼 畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄 基）六氫吼畊、 (反）-1_((4·氣- 2-((4-((2 -敗苯基）胺基幾基）六氫井-1-基）甲 基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦 畊、 (反）-1-( (4-氣-2-((N*-(2,6 -二敗苯基）脲基）苯氧基）甲基）罗炭 基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫批畊、 (反）-1-((4 -氯-2-(乙稀基幾基胺基）苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(環丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2.5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫呢畊、 (反）-1 -((4-氯-2-(環戊基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5· 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊、 (反）-1-((4_氣-2-((呋喃-2-基）羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 99612-l.doc -82· 200539882 (反）-1-((4-氣-2-(苯基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((N’-(3-甲氧基苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫。比畊、 (反）-1-((4-氣·2-((Ν’-(甲氧基羰基甲基羰基）-Ν’-(甲基）甘胺 醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六 氫11比畊、 (反）_1-((4 -氣-2-((N’-(2-甲氧基幾基乙基）幾基·Ν*_(甲基）甘 胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫吼p井、 (反）_1_((4_氣-2-((N’-(3-甲基苄基）胺基羰基-Ν’-(甲基）甘胺 醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六 氫0比畊、 (反）_1-((4_氣- 2-((Nf-(3_三氟甲基-4 -氟苯基）艘基_N’_(甲基） 甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫°比p井、 (反）-1-((4-氣-2-((N*-(4-甲基苄基）胺基羰基-N，-(甲基）甘胺 醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六 氫0比p井、 (反）-1-((4-氣-2-((>^-(3-氣苯基）羰基^，-(甲基）甘胺醯胺基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氯-2-(@，-(4-氟苄基）胺基羰基_1^-(甲基）甘胺醯 胺基）本氧基）甲基）魏基-2,5-二甲基-4-(4 -敗节基）六氫 σ比啡、 99612-l.doc -83- 200539882 (反）_l-((4-氣-2-(N，-(2-碘苯基羰基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲 基）羰基·2,5-二甲基-4·(4·氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(Ν，-(2,3-二氟苯基羰基）甘胺醯胺基）苯氧 基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-氯-2-(N，_((4-苯氧基苯基）胺基羰基）甘胺醯胺基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(>^-(2,4-二氟苯基羰基）甘胺醯胺基）苯氧基） 甲基）-羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊、 (反）-1-((4-氣-2-((2-碘苯基羰基）胺基甲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井、 (反）-1-((4-氣-2-((乙氧基羰基甲基羰基）胺基甲基）苯氧基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氳吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(Ν，-(3-氣丙基）脲基甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基- 4- (4-氟节基）六氮吼^7井、 (反）·1_((4-氣-2-(N，-(2-氟-6-三氟甲基苯基）脲基甲基）苯氧 基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟爷基）六氫^比哨*、 (反）-1-((4-氣-2-((3-氟苯基）羰基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫《比_、 (反）-1-((4-氣-2-(Nf-(2-(乙氧基羰基）乙基）脲基甲基）苯氧 基）-甲基）戴基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫。比_、 (28)-1-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）幾基_2_甲基_4_(4-氟苄 基）六氫ϋ比畊、 (反）-1-((4-氣-2-((2,5-二（三氟甲基）苯基）羰基胺基甲基）苯 氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊及 99612-l.doc 84 - 200539882 (反）-1-((4-氯-2-(N，_(2_(苯基）環丙基）腺基甲基）苯氧基）甲 基）羰基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫„比畊。 在該化合物子類群族中，較佳的化合物群族為該等化合 物，其中：

Rla為 一或多個獨立由烷基及羥基烷基組成之群中選出之取代 基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代之 苯基：鹵基、烷基、烷氧基、甲醯基、硝基、環烷基胺 基烧基、私基院基、胺基、烧基幾基胺基、齒烧基幾基 胺基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺 基、烧基~酿基胺基、胺基烧基、单烧基胺基烧基、二 烷基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷基、烷基羰 基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、 (胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺基羰基、羥基 甲脒基、脲基、（鹵烷基羰基）脲基、脲基烷基、甘胺醯 胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、（烷 氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺 基、（烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、丙胺醯胺 基及雜環基烷基。 在該化合物子類群組中，該更佳的化合物群組中較佳的 99612-l.doc -85 - 200539882 化合物係由下列組成之群中選出之化合物·· (反）-1-((4-氣-3-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫α比畊、 (反）4-((4-氣-2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-氣_2_(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊、 ^ (211，5 8)-1-((4_氣-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4·(4·氟苄基）六氫π比π井、 (2S，5R)-1-((4-溴-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基- 4-(4-氟节基）六氫σ比井、 (211，5 8)-1-((3-羥基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4 -氟苄基）六氫π比啡、 (28,5汉)-1-((4-硝基-3-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 φ (2R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基_4-(4-氟苄基）六氫 口比口井、 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-(2-羥基乙基）六 氫0比p井、 (反）-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基·2,5_二甲基六 氫ϋ比喷、 (2R，5S)_4-(4-氟苄基）小((4-氣苯氧基）甲基）罗炭基_2,5_二甲 基六氫吼p井、 (反）-1_((4-氯-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 99612-l.doc -86 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊、 (2尺，58)-1-((4-氣_3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼ρ井、 (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(2-羥基 乙基）_5_甲基六氫咐^井、 (2R，6R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,6-二甲 基六氫吼p井、 (反）-1-((4-氣-2-甲氧基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ΰ比畊、 1-((4-氣-2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）六氫°比啡、 (2匕58)-1-((‘氣-3-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2·(1-羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫咐^井、 (反）-1_((4-氣-2_(胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氳吼畊、 (反）-1-((4-氯-2-(脲基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4 -氣-2-胺基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基- 4- (4 -氣 苄基）六氫π比p井、 1-((4-氣-2-(乙醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比p井、 (反）-4-(4-氟苄基）-1-((2-乙醯基胺基-4-氣苯氧基）甲基）羰 99612-l.doc -87 - 200539882 基-2,5-二甲基六氫吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(甲氧基甲基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氣卞基）六氣σ比呼、 (反）-1-((4 -氣-2-(2-(曱氧基魏基）乙基幾基胺基）苯氧基）-甲 基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊、 (反）-1-((4-氣-2-(2-(乙氧基羰基）乙基羰基胺基）苯氧基）甲 基）罗炭基-2,5-二甲基- 4- (4-氟节基）六氫°比哨·、 (反）-1-((4-氣-2-(甲基磺醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(溴甲基羰基胺基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基_4-(4_氟苄基）六氫吼畊、 (2R)-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -4-(4_氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((N’-甲基甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5·二甲基_4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-氣-2-(丙胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((胺基羰基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((胺基羰基）（甲基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲 基）羰基·2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-氯-2·(Ν’-乙基脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲 99612-l.doc -88 - 200539882 基- 4- (4 -氟节基）六氫π比π井、 (反）-1-((4-氯-2-(乙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基_4-(4-氟节基）六氫u比π井、 (反）-1-((4-氣-2-胺基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫π比P井二鹽酸鹽、 (反）-1-((4-氣-2_(((乙基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5· 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井、 (反）-1-((4-氯-2-(((二乙基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 ® -2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(((環丙基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5·二曱基-4·(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(((二甲基）胺基）曱基）苯氧基）甲基）羰基 •2,5-二曱基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(((甲基）胺基）曱基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 ^ (反）-1-((4-氣-2-((胺基）甲基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 (反）-1-((4-氣-2-((4-甲基六氫吼畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊、 (反）-1-((4-氣-2-((六氫处畊-1-基）甲基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫《比畊、 (反）-1-((4-氣-2-(乙基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊、 (反）_ 1-((4-氣-2-(1-(甲基胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5- 99612-l.doc -89- 200539882 二甲基_4·(4·氟苄基）六氫α比哨i、 (反）-1-((4-氯-2-(1-(甲基磺醯基）（甲基）胺基乙基）苯氧基）曱 基）魏基-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基）六氫咐^井e、 (2R)-1-((4-氣-2-((六氫吼畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2 -甲基-4-(4 -氟苄基）六氫η比p井、 (211，5 8)_1-((4-氣-2-((六氫吼__1_基）甲基）苯氧基）甲基）羰 基_2,5_二甲基_4-(4_氟苄基）六氫咐^井、 $ (反）_ 1-((4-氯-2-((4-第三-丁氧基羰基六氫吨畊-i-基）甲基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-(咪唑-1·基曱基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 (反）-1-((4-氣-2-(1-咪唑-1-基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫I»比畊、 (反）-1_((4_氣-2-(三唑-1-基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊、 φ (反）-1-((4-氣-2-四唑-1-基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼p井、 (反）-1-((4-氣-2-((嗎啉-4·基）甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基_4_(4-氟苄基）六氫η比畊、 (2R)_K((4-氣-2-胺基羰基苯氧基）曱基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫外t啡、 1-((4-氣-2-曱醯基苯氧基）甲基）羰基甲基4-(4-氟苄基） 六氫^比_、 (211，58)-1-((4-氣-2-曱醯基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -90- 200539882 4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (2R)-1-((4•氯-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊、 (反）-1-((4-氣_2_(甲基胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊、 (反）-1_((4_氣_2_((胺基羰基甲基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰 基<，5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 _ (反）-^((4-氯-2-((2-胺基乙基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基 _2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-((4-氣-2-((4-胺基羰基苯基）胺基羰基）苯氧基）甲基） 碳基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-^((4-氯-2-(羥基甲脒基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基(4-氟苄基）六氫吼p井、 (反）-^((4-氣-2·乙醯基苯氧基）甲基）羰基·2,5·二甲基 ΐ 苄基） 六 氫 °比 p井、 •(反胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼p井、 (反）-^((4-氣-2_((N，_(三氣甲基羰基）脲基）苯氧基）甲基）羰 基·2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）1-((4-氣-2-(N’-(甲氧基甲基羰基）甘胺醯胺基）苯氧基） 甲基l·羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊及 (反）^((4-氣-2-(N’-(乙氧基羰基胺基羰基）甘胺醯胺基）苯 氧基）甲基）％基-2,5-二甲基_4_(4-氟苄基）六氫η比畊。 在该化合物子類群組中，最佳的化合物群組為該等其中 99612-l.doc -91 - 200539882 R為4-氟基及r3為苯基，其在4_位置經氯取代及在2_位置經 胺基幾基、脲基或甘胺醯胺基取代之化合物；即，由下列 組成之群中選出之化合物： (211，58)-1-((4-氣_2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4_(4 -氟苄基）六氫ϋ比呼、 (反）-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫α比畊、 (2尺)-1-((4•氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2_甲基_4·(4_氟苄 基）六氫°比ρ井、 (反）-1-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4_(4_ 氟苄基）六氫°比叫1、 (211，58)-1-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4 -氟苄基）六氫吼呼及 (2R，5 S)-1-((4-氣·2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基·2乃_二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫η比ρ井。 如剞述之化合物子群組中，另一類較佳的化合物為該等 化合物，其中： R4為-N(R7)-; R5為亞曱基； R6為 _C(0)-;及 R7係 選自下列組成之基：氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、胺 99612-l.doc -92- 200539882 基魏基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基及烷氧基羰 基。 在該類化合物中，較佳的化合物子類為該等化合物，其 中：

Rla^ 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：_基、 烷基、環烷基、環烷基胺基烷基、函烷基、羥基烷基、 羥基烯基、羥基炔基、（羥基）芳烷基、氰基烷基、鹵烷 基羰基胺基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫 烷基、羥基烷基硫烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、 二烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷 基、疊氮基烷基、單烷基脲基烷基、（烷氧基羰基烷基） 脲基烷基、羥基烷基胺基烷基、芳基氧基烷基羰基氧基 烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基烷基及雜環基烷基； R2為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：氫及鹵 基； R3為 苯基，視需要可經一或多個獨立由下列組成之群中選出 之取代基取代：氫、羥基、函基、烷基、烷氧基、羥基 烷氧基、_烷基、曱醯基、硝基、氰基、胺基烷氧基、 環烷基、環烷基胺基烷基、芳烷基、羥基烷基、（單烷 基胺基）芳烷基、烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二烷 99612-l.doc •93- 200539882 基胺基、單芳烷基胺基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺 基、環烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺 基、齒烷基羰基胺基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰 基烷基羰基胺基、（烷基羰基）（烷基）胺基、烷基磺醯基 胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、 單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烷基羰基胺基烷 基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷基、 (環烷基烷基）胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、烷氧基 羰基烷基羰基胺基烷基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基烷 基、烷基磺醯基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、雜環基胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、 (羥基烷氧基）羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳 基胺基羰基、（胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺 基羰基、（羥基烷基）胺基羰基、二烷基胺基羰基烷基、 羥基甲脒基、脲基單烷基脲基、單芳基脲基、單芳烷基 脲基、（單烷基）（單芳基）脲基、（函烷基羰基）脲基、脲基 烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、單芳基脲基 烷基、單芳烷基脲基烷基、單齒烷基脲基烷基、（鹵烷 基）（烷基）脲基烷基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷基、甘胺 醯胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、 (烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯 胺基、（烷氧基羰基烷基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧 基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、芳基羰基甘胺醯胺 99612-l.doc -94 - 200539882 基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基） 甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、 (單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰基）（烷基） 甘胺醯胺基、丙胺醯胺基、雜環基及雜環基烷基。 在該化合物子類群組中，較佳的化合物為該等群組，其 中：

Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：烷基、 環烷基、羥基烷基、羥基烯基、氰基烷基、烷氧基烷 基、單烷基胺基烷基、疊氮基烷基、單烷基脲基烷基、 芳基氧基烷基羰基氧基烷基及雜環基烷基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代 基：； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代之 苯基：羥基、_基、烷基、烷氧基、甲醯基、硝基、氰 基、胺基烧氧基、壤烧基胺基烧基、經基烧基、（單烧 基胺基）芳烷基、烷氧基烷基、胺基 '單烷基胺基、二 烷基胺基、單芳烷基胺基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺 基、環烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基魏基胺 基、齒烧基纟厌基胺基、烧氧基烧基幾基胺基、烧氧基罗炭 基烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、胺基烷基、單烧基 胺基烷基、二烷基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烧基 99612-l.doc -95 - 200539882 羰基胺基烷基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基） 胺基烷基、（環烷基烷基）胺基烷基、烷氧基羰基烷基羰 基胺基烧基、烧基續醯基胺基烧基、（烧基確醯基）(烧基） 胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）（烷基） 胺基烷基羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、（羥基烷氧基） 羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、 (胺基幾基烧基）胺基幾基、（胺基烧基）胺基毅基、（經基 烷基）胺基羰基、羥基甲脒基、脲基、單烷基脲基、單 芳基脲基、單芳烷基脲基、（單烷基）（單芳基）脲基、（鹵 烷基羰基）脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基 脲基烷基、單芳基脲基烷基、單芳烷基脲基烷基、單鹵 烷基脲基烷基、（函烷基）（烷基）脲基烷基、（烷氧基羰基 烧基）腺基烧基、甘胺醯胺基、單烧基甘胺醯胺基、胺 基羰基甘胺醯胺基、（烧氧基烧基羰基）甘胺醢胺基、（胺 基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧基羰基烷基羰基）（烷基） 甘胺醯胺基、（烧氧基魏基胺基烧基幾基）甘胺醯胺基、 芳基羰基甘胺醯胺基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、 (單芳烧基胺基幾基）（烧基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基罗炭 基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、 丙胺醯胺基、雜環基及雜環基烷基。 在該化合物子類群組中，較佳的群組為該等化合物，其 中：

Rla^ 99612-l.doc -96- 200539882 一或多個獨立由烷基及羥基烷基組成之群中選出之取代 基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代之 苯基：鹵基、烧基、烧氧基、甲醯基' 石肖基、環烧基胺 基烧基、羥基烧基、胺基、烧基羰基胺基、函烧基幾基 胺基、烷氧基烧基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺 基、烧基續醯基胺基、胺基烧基、單统基胺基烧基、二 烷基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷基、烷基羰 基、胺基羰基、單烧基胺基羰基、單芳基胺基羰基、 (胺基羰基烧基）胺基羰基、（胺基烧基）胺基羰基、羥基 曱脒基、脲基、（函烷基羰基）脲基、脲基烷基、甘胺醯 胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、（烷 氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基K烷基）甘胺醯胺 基、（烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、丙胺醯胺 基及雜壞基烧基。 在該化合物子類群組中，甚佳的化合物子群組為該等， 其中R2為4-氟及R3為苯基，其在4-位置經氣取代及在2-位置 經胺基羰基、脲基或甘胺醯胺基取代之化合物。該群組中 較佳之化合物係由下列組成之群中選出之化合物·· (反）-1-((4-氯苯基胺基）甲基）羰基_2,5-二甲基氟苄基） 六氫°比p井、 99612-l.doc -97- 200539882 1 -（（4-氣-2-(胺基羰基）苯基胺基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比p井及 1-((4-氣苯基胺基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼 畊。 如前述之化合物子群組中，另一類較佳的化合物為該等 化合物，其中： R4為-C(r8)2-; R5為亞甲基； R6為-C(〇)-;及 各R8係 獨立由下列組成之群中選出：氫、烷基、胺基、單烷基 胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、 環烷基烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺 基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、烷基羰 基胺基烷基、環烷基羰基胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷 基、雜環基羰基胺基烷基、芳基磺醯基胺基、烷基磺醯 基胺基烷基、脲基、單烷基脲基、單函烷基脲基、脲基 烧基、單烧基脲基烷基、單函烧基脲基烷基、胺基烧 基、單烧基胺基烧基及二烧基胺基烧基。 在該類化合物中，較佳的化合物子群組為該等化合物， 其中=

Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：鹵基、 烧基、環烧基、環烧基胺基烧基、d院基、經基烧基、 99612-l.doc -98- 200539882 羥基烯基、羥基炔基、（羥基）芳烷基、氰基烷基、鹵烷 基^基胺基烧基、烧氧基院基、方燒氧基烧基、烧基硫 烷基、羥基烷基硫烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、 二烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷 基、疊氮基烧基、單烧基脲基烧基、（烧氧基羰基烷基） 脲基烷基、羥基烷基胺基烷基、芳基氧基烷基羰基氧基 烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基烷基及雜環基烷基； R2為 一或多個獨立由氫及齒基組成之群中選出之取代基； R3為 苯基，視需要可經一或多個獨立由下列組成之群中選出 之取代基取代：氫、羥基、_基、烷基、烷氧基、羥基 烧氧基、齒烧基、甲酿基、石肖基、氣基、胺基烧氧基、 環烷基、環烷基胺基烷基、芳烷基、羥基烷基、（單烷 基胺基）芳烧基、烧氧基烧基、胺基、單烧基胺基、二 烷基胺基、單芳烷基胺基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺 基、環烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺 基、齒烷基羰基胺基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰 基烧基基胺基、（烧基緩基）（烧基）胺基、烧基績酿基 胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、 單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烷基羰基胺基烷 基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷基、 (環烷基烷基）胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、烷氧基 99612-l.doc -99- 200539882 羰基烷基羰基胺基烷基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基烷 基、烷基磺醯基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、雜環基胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、 (羥基烷氧基）羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳 基胺基羰基、（胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺 基羰基、（羥基烷基）胺基羰基、二烷基胺基羰基烷基、 羥基甲脒基、脲基、單烷基脲基、單芳基脲基、單芳烷 基脲基、（單烷基）（單芳基）脲基、（函烷基羰基）脲基、脲 基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、單芳基脲 基烷基、單芳烷基脲基烷基、單i烷基脲基烷基、（鹵 烷基）（烷基）脲基烷基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷基、甘 胺酿胺基、早烧基甘胺酿胺基、胺基幾基甘胺酿胺基、 (烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯 胺基、（烧氧基幾基烧基羰基）（烧基）甘胺酸胺基、（烧氧 基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、芳基羰基甘胺醯胺 基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基） 甘胺醯胺基、（單芳烧基胺基幾基）（烧基）甘胺醯胺基、 (單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰基）（烷基） 甘胺醯胺基、丙胺醯胺基、雜環基及雜環基烧基。 在該較佳的化合物子類中，較佳的化合物群組為該等化 合物，其中：

Rla>^ 99612-l.doc -100- 200539882 -或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：烷基' 環烧基、經基烧基、經基稀基、氰基烧基、院^烧 基、單院基胺基烧基、疊氮基絲、單院基脲基院基、 芳基氧基烧基幾基氧基烧基及雜環基烧基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代之 苯基：羥基、鹵基、烷基、烷氧基、甲醯基、硝基、氰 基、胺基烧氧基、％烧基胺基烧基、經基烧基、（單烧 基胺基）芳烷基、烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二 烧基胺基、單^烧基胺基、烧基幾基胺基、烯基幾基胺 基、環烧基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺 基、齒烷基羰基胺基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羧 基烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、胺基烷基、單烷基 胺基烷基、二烷基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烷基 羰基胺基烷基、芳基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基） 胺基烧基、（環烧基烧基）胺基烧基、烧氧基魏基烧基幾 基胺基烧基、烧基續酿基胺基烧基、（烧基績酿基）（烧基） 胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）（烷基） 胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、（羥基烷氧 基）羰基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳基胺基羰 基、（胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺基羰基、 (羥基烷基）胺基羰基、羥基甲脒基、脲基、單烷基脲 99612-l.doc • 101 - 200539882 基、單芳基脲基、單芳烷基脲基、（單烷基）（單芳基）脲 基、（i烷基羰基）脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、 二烷基脲基烷基、單芳基脲基烷基、單芳烷基脲基烷 基、單函烷基脲基烷基、（函烷基）（烷基）脲基烷基、（烷 氧基幾基烧基）脲基烧基、甘胺醯胺基、單烧基甘胺醯 胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、（烷氧基烷基羰基）甘胺醯 胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧基羰基烷基 羰基）（娱:基）甘胺醯胺基、（烧氧基羰基胺基烧基羰基）甘 胺醯胺基、芳基羰基甘胺醯胺基、（芳基羰基）（烷基）甘 胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（單 芳基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰基）（烷基）甘 胺醯胺基、丙胺醯胺基、雜環基及雜環基烷基。 在該化合物子類中，較佳的化合物群組為該等化合物， 其中：

Rla為 一或多個獨立由烷基及羥基烷基組成之群中選出之取代 基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代之 苯基·· 基、烷基、烷氧基、曱醯基、硝基、環烷基胺 基烷基、羥基烷基、胺基、烷基羰基胺基、函烷基羰基 胺基、烧氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺 99612-l.doc -102- 200539882 基、烧基崎酿基胺基、胺基烧基、單烧基胺基烧基、二 烷基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷基、烷基羰 基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、 (胺基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺基羰基、羥基 甲脒基、脲基、烷基羰基）脲基、脲基烷基、甘胺醯 胺基、單烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、（烷 氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺 基、（烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯胺基、丙胺醯胺 基及雜環基烷基。 在該化合物子類中，甚佳的化合物群組為該等化合物， 其中： R2為 4-氟基； R3為 苯基，其在4-位置經氯取代及視需要在2-位置經胺基羰 基、脲基或甘胺醯胺基取代；及 一 R8 為氫而另一個R8係由下列組成之群中選出：胺基、烷基 羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷 氧基羰基胺基、烷基續醯基胺基、芳基羰基胺基、烧氧 基幾基烧基魏基胺基、烧基魏基胺基烧基、環烧基幾基 胺基烧基、烧氧基羰基胺基烧基、雜環基幾基胺基烧 基、务基續醯基胺基、烧基績醯基胺基烧基、脲基、單 99612-l.doc -103- 200539882 烷基脲基、單齒烷基脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷 基單画燒基脈基院基及胺基烧基。 在该甚佳的化合物群組中，較佳的化合物係由下列組成 之群中選出之化合物： (反）-1-(2-(4-氣苯基）_3_(甲基磺醯基胺基）丙基）羰基-2,5_二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(乙醯基胺基）丙基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4·氣卞基）六氣u比p井、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(甲基磺醯基胺基）乙基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4·氟苄基）六氫ϋ比畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(乙醯基胺基）乙基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(胺基）乙基）羰基_2,5_二曱基-4-(4-氣卞基）六氮σ比哨·、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2_(脲基）乙基）羰基-2,5-二曱基-4-(4_ 氟苄基）六氫σ比呼、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）_3-(脲基）丙基）羰基-2,5-二甲基·4-(4-氟苄基）六氫吼ρ井、 (反）-1-(2-(4-氯苯基）-3-(胺基）丙基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-狀苄基）六氫0比u井、 (反）-1-(2-(4-氯苯基）-3-(第三-丁氧基羰基胺基）丙基）羰基 _2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-(2-(4-氯苯基）-2-((乙氧基羰基甲基羰基胺基）乙基） 羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 99612-l.doc -104- 200539882 (反）-1-(2-(4-氣苯基）_2-(>^，-異-丙基脲基）乙基）羰基-2,5-二 甲基- 4- (4 -氟苄基）六氫α比啡、 (反）-1_(2-(4-氣苯基）·2·(Ν，_(2_氣乙基）脲基）乙基）羰基-2,5-二甲基-4-(4 -氟节基）六氫η比π井、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2-硝基苯基）羰基胺基）乙基）羰基 -2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((4-甲氧基苯基甲基）羰基胺基）乙 基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2,4-二硝基苯基）磺醯基胺基）乙基） 罗炭基-2,5-二甲基_4-(4-氟节基）六氫。比_、 (反）-1-(2-(4 -氣本基）-2-(¾丙基幾基胺基）乙基）#炭基-2,5·二 甲基- 4-(4 _氟苄基）六氫η比叫1、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2-環丙基乙基）羰基胺基）乙基）羰 基-2,5_二甲基- 4-(4-1节基）六氫η比p井、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-((2-甲基丙基）羰基胺基）丙基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(環戊基羰基胺基）丙基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊、 (反）-1-(2-(4_氯苯基）-3-(Ν，·（第三丁基）脲基）丙基）羰基-2,5-二甲基- 4-(4 _氣苄基）六氫吼0井、 (反）-1-(2_(4-氣苯基）-3-(N’-(乙基）脲基）丙基）魏基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫响畊、 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3_(N，-(3-氣丙基）脲基）丙基）羰基-2,5· 二甲基-4_(4_氟苄基）六氫α比π井及 99612-l.doc -105- 200539882 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-((嗎啉-4_基）羰基胺基）丙基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊。 在式（la)化合物中，另一較佳的化合物群組為該等化合 物，其中： R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取代 之雜環系：氫、羥基、鹵基、烷基、烷基磺醯基、芳基 磺醯基、烷氧基、羥基烷氧基、齒烷基、甲醯基、硝 基、氰基、函烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、胺 基、單烷基胺基、二烷基胺基、單芳基胺基、單芳烷基 胺基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烯基羰基胺 基、環烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、鹵烷基羰基胺 基、烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、 (烧基羰基）（烷基）胺基、（烷氧基羰基）（烧基）胺基、燒基 磺醯基胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基 烷基、烷基羰基胺基烷基、芳基羰基胺基烷基、（烷基 羰基）（烷基）胺基烷基' 烷氧基羰基胺基烷基、羧基、烷 氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷 基幾基、胺基幾基、單烧基胺基羰基、二烧基胺基罗炭 基、單芳基胺基羰基、胺基幾基烧基、單烧基胺基魏基 烷基、二烷基胺基羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、胍 基、脲基、單烷基脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基及 甘胺醯胺基。 在該化合物群組中，較佳的化合物子群組為該化合物群 99612-l.doc -106- 200539882 組，其中： R4為 -0-、-N(R7)-或-C(R8)-; R5為 伸烧基鏈； R7係 選自下列組成之群：氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、胺 基k基、早烧基胺基碳基、二烧基胺基幾基及烧氧基魏 基；及 各R8 係獨立由下列組成之群中選出：氫、烷基、芳基、芳烷 基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基、單 烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺 基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯 基胺基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、 (烷基羰基）（烷基）胺基、芳烷基羰基胺基、（芳烷基羰 基）（烷基）胺基、烷基羰基胺基烷基、環烷基羰基胺基烷 基、烷氧基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷 基、芳烷基羰基胺基烷基、雜環基羰基胺基烷基、（芳 烷基羰基）（烷基）胺基烷基、芳基磺醯基胺基、烷基磺醯 基胺基烧基、脈基、早烧基脈基、單鹵烧基脈基、二院 基脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷 基、單ifi烷基脲基烷基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、 99612-l.doc -107- 200539882 二烧基胺基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰 基烷基、單烷基胺基羰基烷基及二烷基胺基羰基烷基。 在該化合物子類中，較佳的化合物種類為該等化合物， 其中： R4為0; R5為亞甲基；及 R6為-C(O)— 在該類化合物中，較佳的化合物子類群組為該等化合 物，其中：

Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：函基、 烧基、環烧基、環烧基胺基烧基'幽烧基、經基烧基、 經基烯基、羥基炔基、（羥基）芳烷基 '氰基烷基、鹵烷 基羰基胺基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫 烧基、羥基烧基硫烧基、胺基烧基、單燒基胺基烧基、 二烧基胺基院基、單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷 基、疊氮基烷基、單烷基脲基烷基、（烷氧基羰基烷基） 脲基烧基、經基烧基胺基烧基、芳基氧基垸基羰基氧基 烧基、务烧氧基烧基幾基氧基烧基、燒基幾基烧基、烧 氧基羰基、烷氧基羰基烷基及雜環基烷基；及 R2為 一或多個獨立由氫及齒基組成之群中選出之取代基。 在該較佳的化合物子類中，較佳的化合物群組為該等化 合物，其中R3係選自下列組成之群：氮呼基、吖啶基、苯 99612-l.doc -108- 200539882 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呤唑基、苯并吼喃基、苯并 11比喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基 '苯并噻吩基、味 嗤基、唓淋基、十氫異喹琳基、二噚烷基、呋喃基、異噻 ϋ坐基、0昆咬基、味嗤基、_ TT坐琳基、咪唾σ定基、異σ塞嗤咬 基、吲哚基、異吲哚、吲哚啉基、異吲哚啉基、氫茚基、 σ引啡基、異4唑基、異^。坐啶基、嗎琳基、喑唆基、^二唑 基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代六氫吡畊基、2-氧代六氫啦啶基、2-氧代η比咯啶基、2·氧代氮呼基、嘮唑基、 嘮唑啶基、六氫吡啶基、六氫η比呼基、4•六氫β比啶基、啡畊 基、啡噻畊基、啡呤畊基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吼咯 基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、吡啶基、吡畊基、嘧 啶基、嗒畊基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、嗝啶基、 異喹啉基、噻唑基、噻唑啶基、噻二唑基、三唑基、四唑 基、四氫呋喃基、四氫啦喃基、噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎 琳基亞砜及噻嗎啉基颯。 在3該較佳的化合物子類中，更佳的化合物群組為該等其 中R3為苯并吼喃基、苯并吼喃酮基、苯并吱喃基、苯并咬 :南酮基、喹啉基、吲哚S、吲哚啉基、嘮唑基、咪唑基或 苯并噻吩基之化合物。 在該更佳的群族中，較佳的化合物為（反）]·((苯并[b]呢 α南-2，·7_基氧基）甲基頂基_2,5_二甲基邻_氣节 吡畊。 乳 本發明另-方面為-種治療人類女性之子宮内臈異位症 之方法，該分法係包括投予需要該項治療之人類女性—治 99612-l.doc 200539882 療上有效量之如上述式（Ia)化合物。 本發明化合物之製備 下列反應流程係關於式（Ia)化合物之製備。請了解，該等 本發明之化合物並非特定以下列反應流程來製備，其可藉 由類似的合成方法以適當的替代起始物質（原料）及試劑來 製備。同時請了解，在下列敘述中，於所述的化學式上其 各種取代基之組合（例如Rla、R2及R3取代基），只有在該等 組合可產生穩定的化合物時，才是可行的。 就方便性目的而言，本發明化合物（其中R3僅為苯基）之 製備係說明如下。請了解，其他的汉3基團（包括其他碳環及 雜環系）可以類似的方法來製備。 同時請了解，在製備本發明化合物期間，如下述，用於 製備中之中間化合物上額外的反應基團（例如羥基、胺基或 羧基）’可用本項技藝中一般技藝者所知之方法，在以適當 的保護基團前驅物進行所欲的反應之前，若需要可用適當 Φ 的保護基團與中間化合物作用來保護。若需要，然後可用 本項技藝中一般技藝者所知之方法移除保護基團，例如以 酸或鹼水解。該等保護基團及方法係詳細描述於Greene， 丁· W.及 Wuts，RG.M·，"Protective Groups in Organic Synthesis' 1991，John Wiley & Sons中。而二甲基六氫吡畊可根據描述於

Mickelson, J.W., Belongs K.L.3 Jacobsen, EJ.5 Journal of Organic Chemistry (1995)，Vol.60, PP.4177_4123中之方法以非對稱性合成來製備。 應了解，如下述在式（la)及式（Ib)所涵蓋之兩種群組化合 物中，唯一的不同為式（Ia)化合物之六氫吡畊環需經取代作 99612-l.doc •110- 200539882 用。因此，請了解，除非另有說明，$則下列有關於製備 式（ib)化合物之反應流程可用於製備式（Ia)化合物。 A·製備式（C)化合物 式（C)化合物為製備本發明化合物中之中間物。其可根據 下列反應流程1來製備，其中Rlal為一或多個獨立由上述本 發明之發明内容中式（la)化合物之R1 a取代基中選出。（但 是，除非有適當加保護基，否則Rlal不能為胺基烷基或單烷 基胺基烷基）；X為氣、溴或碘；而R2係如上述式（Ia)化合物 中所述： 反應流程1

式（A)及式（B)化合物為市售之化合物，例如可靖自 Chemical公司或Sigma Chemical公司，或可根據本項技藝中 一般技藝者已知之方法來製備。 一般而言，式（C)化合物係藉由將式（A)化合物溶於一有 機溶劑例如二氣甲烷中，與等莫耳量之式（B)化合物作用來 製備。於環境溫度下將該反應混合物擾拌約1 〇至2 〇小時。 然後將反應混合物濃縮得到一殘餘物，並將其溶於一有機 溶劑中。以標準的分離技術例如過濾、濃縮及快速管柱層 析法，從溶液中將式（C)化合物分離出。 B·製備式（Ga)及式（Gb)化合物 99612-l.doc -111 - 200539882 式（Ga)及式（Gb)為製備本發明化合物中之中間物。其係 如下列反應流程2中所述來製備，其中各Rlal係獨立由下列 組成之群中選出··烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基胺 基烷基、（環烷基烷基）胺基烷基、函烷基、烯基、炔基、芳 烧基、方細基、甲酿基烧基、經基烧基、經基稀基、經基 炔基、（羥基）芳烷基、（羥基）環烷基烷基、Μ基烷基、氰基 烷基、函烷基羰基胺基烷基、（烷氧基）芳烷基、烷氧基烷基、 芳基氧基烧基、芳烧氧基烧基、烷基硫烷基、烷基亞續醯 基烧基、烧基橫醢基烧基、經基烧基硫烧基、胺基烧基、 早烧基胺基烧基、二烧基胺基烧基、單芳基胺基烧基、單 芳烧基胺基烧基、烧基幾基胺基烧基、（院基獄基）（烧基） 胺基烷基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、 烷氧基羰基胺基烷基、羥基烷基胺基烷基、芳基氧基烷基 羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基 羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷 基、芳烷氧基羰基烷基 '胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基 烷基、二烷基胺基羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、單芳 烷基胺基羰基烷基、雜環基及雜環基烷基（但是，除非有適 當加保護基，否則Rlal不能為胺基烷基或單烷基胺基烷基）。 反應流程2 99612-l.doc -112· 200539882

NH R1aV z〇 +

R1al/^〇

Rla1丫 N 丫 Rla1 Rlal/^N〆 R1a1 (F) NH2 (D) (E) 2a.

(Ga) Rla1丫㈤丫… R1a1^^N 八 R1a1

2b.

(Gb) (F) 式（D)及式（E)化合物為市售之化合物，例如可購自Aldrich Chemical公司或Sigma Chemical公司，或可根據本項技藝中 一般技藝者已知之方法來製備。 一般而言，式（Ga)及式（Gb)化合物係藉由先將溶於無水 非質子溶劑例如無水乙醚中之式（D)化合物，與溶於無水非 質子溶劑例如無水乙醚中之等莫耳量的式（Ε)4匕合物作用 一段時間，如2個小時内。將生成的反應混合物於環境溫度 下攪拌約2至約4小時，較佳的為約3小時。以標準的分離技 術例如濃縮產物及真空蒸餾純化，從反應混合物中將式（F) 化合物分離出。 於一強還原劑（如氫化經銘）之無水極性非質子溶劑（如四 氫吱喃）溶液中，加入式（F)化合物。將生成的混合物於環境 99612-l.doc -113 200539882 又下授拌約3 0分鐘至約2小時，較佳的為約^小時。然後 U物加熱回流使反應完成。反應完成後，以標準的分 離技術例如以水或弱驗中止反應，接著過濾、，從反應混合 物中將式（Ga)化合物分離出。 另一種選擇為，於溶於無水極性非質子溶劑，例如無水 乙醇中之式（F)溶液中，加入固體鹼金屬，例如鈉金屬，作 用一段時間，例如3小時。將生成的混合物加熱回流約2至4 J時較佳的為約3小時。將水加到反應混合物中，從反應 此a物中蒸館出式（Gb)化合物。然後將蒸德液與一酸水溶 液’例如鹽酸作用，形成式（Gb)化合物之鹽類。 然後可將式（Ga)及式（Gb)化合物與式（B)化合物以上述反 應流程1中所述之類似方法作用，而產生本發明化合物，其 中R1 a取代基之相對方位為固定的。 C·製備式（la)化合物 式（la)化合物為本發明化合物，其係如下列反應流程3所 說明來製備，其中X係獨立選自氣或溴；Rlal為一或多個獨 立由上述本發明之發明内容中式（Ia)化合物之取代基中 選出（但是，除非有適當加保護基，否則Rlal不能含有一級 或二級胺）；R2、R4及R5係如本發明内容中式（la)化合物中 所述（但是，除非有適當加保護，否則R4及R5不能含有一級 或二級胺）；而R3a為一或多個獨立由下列組成之群中選出之 取代基：氫、羥基、羥基磺醯基、鹵基、烷基、巯基、騎 基烷基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫 烧基、烧基亞續酿基烧基、烧基績醯基烧基、烧氧基、芳 99612-l.doc -114- 200539882 基氧基、_烷基、曱醯基、甲醯基烷基、硝基、亞硝基、 氰基、芳烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、（羥基） 環烷基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、（環烷基烷基） 胺基、（環烷基烷基）胺基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳 基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、（羥基）芳烷基、羥基烷基 硫烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、（烷氧基）芳烷 基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、 二烷基胺基、單芳基胺基、單芳烷基胺基、胺基烷基、單 烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基胺基烷基、單 芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、烷基羰基胺基、（烷基 羰基）（烷基）胺基、烷基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基） 胺基烷基、烷氧基羰基胺基、（烷氧基羰基）(烷基）胺基、烷 氧基羰基胺基烷基、（烷氧基羰基）(烷基）胺基烷基羧基、烷 氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳 基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、 羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基 烷基羰基氧基烷基、胺基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基 胺基羰基、單芳基胺基羰基、單芳烷基胺基羰基、胺基羰 基烷基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基、單 芳基胺基羰基烷基、單芳烷基胺基羰基烷基、甲脒基、胍 基、脲基、單烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、單烷基 脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環基及雜環基烷基；而R4 及R5係如本發明之發明内容中所述。 99612-l.doc -115- 200539882

反應流程3

式（B)、式（Η)及式⑴化合物為市售之化合物，例如可購自 Aldnch Chemical公司或Sigma Chemical公司，或可根據本 項技藝中一般技藝者已知之方法來製備。

一般而言，式（la)化合物可藉由前面之反應流程，首先將 溶於極性溶劑（例如甲醇）之式（H)化合物與等莫耳量溶於無 水極性溶劑（例如無水乙醚）之式（J)化合物作用來製備。將 生成的反應混合物在可清除酸之鹼（例如三乙胺）的存在下 於環境溫度攪拌約5分鐘至約24小時。然後以標準的分離技 術例如有機相萃取、蒸發溶劑及以快速管柱層析法純化， 從反應混合物中將式（尺）化合物分離出。 將/合於非質子極性溶劑（例如四氫呋喃）之式（K)化合物， 於弱鹼的存在下（例如三乙胺），視需要可存在有催化量之碘 化鈉，與過量莫耳數之式（B)化合物作用。將生成的混合物 於％楗溫度下攪拌約1至5天，較佳的為約2天。然後以標準 的分離技術例如過濾、濃縮揮發物及以快速管柱層析法純 99612-1.d〇c -116- 200539882 化，從反應混合物中將式（Ia)化合物分離出。 另一種選擇為，可使用如上述流程2中所製備之式（Ga)及 式（Gb)化合物替代本反應流程之式（H)化合物，產生本發明 化合物，其中Rla取代基之相對方位為固定的。 D·製備式（la)化合物 式（la)化合物為本發明化合物，其係如下列反應流程4所 說明來製備，其中X為氯、溴或活化酯類；pl&p2為獨立的 _ 氮保護基團’例如第三丁氧基幾基（P 1亦可為氫）；R 1 a、R2、 R4及R5係如上述本發明之發明内容中所述；Rlb係如上述本 發明之發明内容中式（1C)及式（Id)所述；而R3a為一或多個獨 立由下列組成之群中選出之取代基：氳、羥基、羥基磺醢 基、齒基、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亞磺 醯基、烷基續醯基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷 基績醯基烧基、烧氧基、芳基氧基、_烧基、甲醯基、甲 醯基烷基、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、_烷氧基、 φ 環烷基、環烷基烷基、（羥基）環烷基烷基、環烷基胺基、環 烷基胺基烷基、（環烷基烷基）胺基、（環烷基烷基）胺基烷 基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥 基烧基、（羥基）芳烷基、羥基烷基硫烧基、羥基浠基、羥基 炔基、烧氧基烧基、（烧氧基）芳烧基、芳基氧基烧基、芳烧 氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、單芳基胺基、 單芳烷基胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基 烷基、羥基烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳烷基胺 基烧基、烧基幾基胺基、（烧基魏基）（烧基）胺基、烧基幾基 99612-l.doc -117- 200539882 胺基烧基、（烧基幾基）（烧基）胺基烧基、燒氧基幾基胺基、 (烧氧基幾基）（烧基）胺基、烧氧基戴基胺基燒基、氧基 羰基）（烷基）胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基M基、 烧基幾基、烧基羧基烧基、芳基^炭基、芳基幾基烧基、芳 烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基幾基烧基、 芳烧氧基毅基烧基、烧氧基烧基幾基氧基燒基、胺基幾基、 單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、單 芳烷基胺基羰基、胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基烷基、 二烷基胺基羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、單芳烷基胺 基羰基烷基、甲脒基、胍基、脲基、單烷基脲基、二烷基 脈基、脈基烧基、单烧基脈基烧基、二烧基脈基烧基、雜 環基及雜環基烷基： 反應流程4

99612-l.doc 118- 200539882

反應流程4(續） 99612-l.doc 119- 200539882 (R) R1

(S) (S)

o \r5 x R3a< (J)

^ (la) 式⑹、式（N)、式（P)及式⑴化合物為市售之化合物，例如 可購自Aldrich Chemical公司或Sigma Chemical公司，或可 根據本項技藝中一般技藝者已知之方法來製備。 式（L)化合物其中取代基含有一未加保護之經基基 團，其可在合成式（M)化合物前以適當的氧保護基團加保 護。若需要可移除該保護基團。 一般而言，式（Ia)化合物可藉由先將式（L)化合物醋化， 在酸的存在下（較佳的為氣化氫氣體）於約〇。〇至環境溫度下 將該化合物與過量莫耳數之低碳醇類（較佳的為甲醇）=用 來製備。然後將生成的混合物於約至回流溫度下，較佳 的為環境溫度’㈣約4小時至約18小時。然後移除溶劑將 混合物濃縮，得到式（M)化合物。 於/合於有機溶劑（例如甲醇）之式（M)化合物之溶液中，於 约〇 C至％ i兄溫度下’加入過量莫耳數之式（N)化合物，然 後”弱s文（例如乙酸）作用，並於環境溫度下攪拌約2小時至 、力4小時，較佳的為約3小時，形成一中間物亞胺。然後將 99612-l.doc -120- 200539882 亞胺與還原劑（例如氰基硼氫化鈉）作用就地還原，得到式 (〇)化合物，將其以標準的分離技術例如過濾及以快速層析 法純化，從反應混合物中分離出。 於溶於極性非質子溶劑，例如無水四氫呋喃之式（p)溶液 中，加入清除酸之弱鹼（例如N-甲基嗎啉），接著加入酸偶 合劑（例如氣甲酸異丁酯）。將生成的混合物於約〇t至環境 溫度下攪拌約15分鐘至約2小時，較佳的為於〇它攪拌約^ 分鐘，然後於環境溫度下攪拌約一小時，形成式化合物 之活性醋類中間物。然後將該中間物就地與溶於無水極性 非質子溶劑（例如無水四氫呋喃）之式（〇)化合物作用，將生 成的混合物於環境溫度下攪拌約1〇小時至約24小時，較佳 的為約15小時。以標準的分離技術例如濃縮、有機相分離 及以快速層析法純化，從反應混合物中將式（Q)化合物分離 出0 。將溶於非質子溶劑(例如m)之式(Q)化合物於約 〇°c與一有機強酸（例如三氟乙酸）作用約2小時至約4小時， 較佳的為約2小時’來移除氮原子上的保護基團，接著進行 自發性環化作用形成式(R)化合物，以標準的分離技術例如 以弱驗中和、㈣及濃縮，將其從反應混合物中分離出。 將溶於極性非質子溶劑（例如四氫吱喃）之式（r)化合物於約 0C與-強還原劑(例如氫化鋰鋁)作用。然後將生成的混合 物加熱回流約12小時至約24小時，較佳的為約15小時。然 後將反應混合物冷卻至環境溫度，並以水中止反應，接著 加入驗水錢，較佳的為氫氧化鉀切液。將生成的混合 99612-l.doc -121- 200539882 物於ί辰境溫度下授摔約3 〇八 ㉟件力30刀鐘至-小時。然後過濾及濃 鈿，將式（s)化合物從反應混合物中分離出。 ㈣於極性非質子溶劑（例如二氣甲烧）之式⑻化合物於 過量的可清除酸之鹼（例如三乙胺）的存在下，加人莫耳數猶 過量溶於極性非質子溶劑（例如二氯甲烧）之式⑴化合物。 將生成的混合物於環境溫度下攪拌約15分鐘至約】小時，較 佳的為約15分鐘。然後以標準的分離技術例如萃取、濃縮

產物及快速管柱層才斤法，從反應混合物中將式（ia)化合物分 離出。 E·製備式（lb)化合物 式（lb)化合物係如下列反應流程5所說明來製備，其中X 係為氣或溴；Rlb係如上述本發明之發明内容式（Ia)化合物 中所述及為氫；R2係如上述本發明之發明内容式（Ia)中所 述；R3a為一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基： 氫、_基、院基、烧氧基、芳基氧基、鹵烧基、甲醯基、 φ 硝基、氰基、芳烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基氧 基烷基、芳烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、 胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基胺 基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰 基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、胺 基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基烷 基、單烷基胺基羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基、芳基磺 醯基、羥基烷氧基、胺基烷氧基、（單烷基胺基）芳烷基、胺 99612-l.doc -122- 200539882 基烷基胺基、雜環基胺基、烯基羰基胺基、環烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、齒烷基羰基胺基、 烷氧基烷基羰基胺基、烷氧基羰基烷基羰基胺基、烷基磺 醯基胺基、芳基羰基胺基烷基、烷氧基羰基烷基羰基胺基 烷基、烷基磺醯基胺基烷基、（烷基磺醯基）（烷基）胺基烷 基、芳基磺醯基胺基烷基、（芳基磺醯基）(烷基）胺基烷基、 雜環基胺基烷基、（羥基烷氧基）羰基、（胺基羰基烷基）胺基 羰基、（單烷基胺基羰基烷基）胺基羰基、（羧基烷基）胺基羰 基、（烷氧基羰基烷基）胺基羰基、（胺基烷基）胺基羰基、（羥 基烷基）胺基羰基、二烷基胺基羰基氧基烷基、單芳基脲 基、單芳烷基脲基、單齒烷基脲基、（單烷基）（單芳基）脲基、 二芳基脲基、（函烷基羰基）脲基、單芳基脲基烷基、單芳烷 基脲基烷基、單i烷基脲基烷基、（幽烷基）（烷基）脲基烷 基、（烷氧基羰基烷基）脲基烷基、甘胺醯胺基、單烷基甘胺 醯胺基、（烷氧基烷基羰基）甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺 基、（胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧基羰基烷基羰 基）（烷基）甘胺醯胺基、（烷氧基羰基胺基烷基羰基）甘胺醯 胺基、芳基羰基甘胺醯胺基、（芳基羰基）（烷基）甘胺醯胺 基、（單芳烷基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單芳烷基胺基羰 基）（烷基）甘胺醯胺基、（單芳基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單 芳基胺基羰基）（烷基）甘胺醯胺基、甘胺醯胺基烷基、丙胺 醯胺基、單烷基丙胺醯胺基、丙胺醯胺基烷基、雜環基及 雜環基烷基；而R4a為-0-或-N(R7a)-，其中R7a為氫、烷基、 芳基或芳烧基： 996i2-l.doc -123 - 200539882 反應流程s x

(Τ)

(U)

式（u)化合物為市售之化合物，例如 ^】 八 q 斗、c· J 蹲自 Aldrich Chemical a司或Sigma Chemical公司，或可扭 根據本項技藝中一般技藝 者已知之方法來製備。式（T)化合 物了根據本文中製備式（C) 化合物或式（K)化合物中所描述之 , K方法，或是將如本文中所 製備之式（C)化合物以本項技蓺. π π rp 一般技藝者已知之標準 方法醯化來製備。 一般而言，式（lb)化合物可由前面的反應流程，先將溶於 無水非質子溶劑（例如無水二甲基甲醯胺）之式（τ)化合物， 與稍微過1莫耳數之式（U)化合物在弱鹼（例如碳酸鉀）的存 在下作用來製備。將生成的反應混合物於約5 〇。〇下擾拌約 10小時至約24小時，較佳的為約i 5小時。然後以標準的分 離技術例如萃取、過濾及沉澱，從反應混合物中將式（Ib) 化合物分離出。 F·製備式（Ib)化合物 式（Ib)化合物亦可如下列反應流程6所說明來製備，其中 99612-l.doc -124- 200539882 X係為氣、溴或活化酯類；pi為氮保護基團，例如第三丁氧 基羰基；Rlb係如上述本發明之發明内容中式（Ic)及式（Id) 所述；R2a係如上述本發明之發明内容中式（Ic)中R2所述， 但R不能為甲醯基或甲醯基烷基；R3a為一或多個獨立由下 列組成之群中選出之取代基：氫、羥基、羥基磺醯基、鹵 基、烧基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、 烧基磺醯基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯 基烧基、烧氧基、芳基氧基、鹵烧基、甲醯基、甲醯基烧 基、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、函烷氧基、環烷基、 環烷基烷基、（羥基）環烷基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基 烷基、（環烷基烷基）胺基、（環烷基烷基）胺基烷基、氰基烷 基、烯基、炔基、芳基、芳烧基、芳稀基、經基烧基、（經 基）芳烷基、羥基烷基硫烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧 基烷基、（烷氧基）芳烷基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、 胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、單芳基胺基、單芳烷基 胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥 基烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基、 烷基羰基胺基、（烷基羰基）（烷基）胺基、烷基羰基胺基烷 基、（烧基叛基）（烧基）胺基烧基、烧氧基幾基胺基、（烧氧 基羰基）（烷基）胺基、烷氧基羰基胺基烷基、（烷氧基羰基）（烷 基）胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰 基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷 氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、胺基羰基、單 99612-l.doc -125- 200539882 烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、單芳基胺基羰基、單芳 烷基胺基羰基、胺基羰基烷基、單烷基胺基羰基烷基、二 烷基胺基羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、單芳烷基胺基 羰基烷基、甲脒基、胍基、脲基、單烷基脲基、二烷基脈 基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環 基及雜環基烷基；而11“為-0-或-N(R7a)-，其中R7a為氫、燒 基、芳基或芳烷基： 反應流程6

式（U)及式（N)化合物為市售之化合物，例如可購自Aldrich Chemical公司或SigmaChemical公司，或可根據本項技藝中 一般技藝者已知之方法來製備。式（V)化合物可根據上述反 應流程3中製備式（K)所述之方法來製備。 99612-l.doc -126- 200539882 而a，式（ib)化合物可由前面的反應流程6，先將溶 於非貝子/合劑（無水二曱基曱醯胺）之式⑴）化合物，與一強 驗（例如八甲基二石夕氮鋅（Potassium hexamethyldisilazide)) 作用，將化合物去質子來製備。將生成的反應混合物於約 〇C下攪拌約20分鐘至一小時，較佳的為約2〇分鐘。然後將 /谷於非質子溶劑（例如二曱基甲醯胺）之等莫耳量式化合 物加到此合物中，並將生成的混合物於環境溫度下攪拌約丄 參至24小時，較佳的為約2小時。然後以標準的分離技術例如 萃取及濃縮，從反應混合物中將式化合物分離出。 然後以標準的胺去保護程序，例如將式（w)化合物與強酸 (如二氟乙酸）作用，將pi保護基團從式化合物中移除， 形成式（K)化合物。 於溶於極性溶劑（例如甲醇）之式（κ)化合物的溶液中，於 約〇°C至環境溫度下，加入過量莫耳數之式（Ν)化合物，然 後與一弱酸（例如乙酸）作用，並於環境溫度下攪拌約2至約4 春 小時，較仏的為約3小時，形成一中間物胺。然後將該胺與 還原劑（例如氰基硼氫化鈉）作用就地還原，得到式（Ib)化合 物’將其以標準的分離技術例如過濾及以快速層析法純 化，從反應混合物中分離出。 G·製備式（Ib)化合物 式（Ib)化合物亦可如下列反應流程7所說明來製備，其中 Rlb係如上述本發明之發明内容中式（Ic)及式（Id)所述；而汉2 係如上述本發明之發明内容中式（Ib)中所述；而R3a為一或 多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：氫、羥基、經 99612-l.doc -127- 200539882 基績醯基、i基、烧基、疏基、魏基烧基、烧基硫基、炫 基亞績醯基、烧基績醯基、烧基硫烷基、烧基亞績醯基烷 基、烷基磺醯基烷基、烷氧基、芳基氧基、鹵烷基、甲醯 基、曱醯基烷基、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵烷 氧基、環烷基、環烷基烷基、（羥基）環烷基烷基、環烷基胺 基、環烷基胺基烷基、（環烷基烷基）胺基、（環烷基烷基） 胺基烧基、氰基烧基、稀基、炔基、芳基、芳烧基、芳稀 基、羥基烷基、（羥基）芳烷基、羥基烷基硫烷基、羥基烯基、 羥基炔基、烷氧基烷基、（烷氧基）芳烷基、芳基氧基烷基、 芳烷氧基烷基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、單芳基 胺基、單芳烷基胺基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷 基胺基烷基、羥基烷基胺基烷基、單芳基胺基烷基、單芳 烷基胺基烷基、烷基羰基胺基、（烷基羰基）（烷基）胺基、烷 基羰基胺基烷基、（烷基羰基）（烷基）胺基烷基、烷氧基羰基 胺基、（烷氧基羰基）（烷基）胺基、烷氧基羰基胺基烷基、（烷 氧基羰基）（烷基）胺基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基 羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷 基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰 基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、 胺基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、單芳基胺 基羰基、單芳烷基胺基羰基、胺基羰基烷基、單烷基胺基 羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基、單芳基胺基羰基烷基、 單芳烷基胺基羰基烷基、曱脒基、胍基、脲基、單烷基脲 基、二烷基脲基、脲基烷基、單烷基脲基烷基、二烷基脲 99612-l.doc -128- 200539882 基烧基、雜環基及雜環基烷基： 反應流程7

、N=C=0

00

式（X)化合物為市售之化合物，例如可購自Aldrich chemical 公司或Sigma Chemical公司，或可根據本項技藝中一般技藝 者已知之方法來製備。式（C)化合物可根據本文中所述之方 法來製備。

一般而言，式（lb)化合物可由本項反應流程，先將溶於有 機溶劑（甲苯）之式（X)化合物，與光氣（ph〇sgene)作用約 時至約24小時，較佳的為約2小時，於回流溫度下形成式（γ) 之異氰酸鹽，以標準的分離技術例如濃縮及過濾，將其從 反應混合物中分離出。 將式（Y)溶於無水非質子極性溶劑（例如四氫呋喃）中，然 後與等莫耳量之式（C)化合物作用。將生成的混合物於環境 溫度下攪拌約10至約48小時，較佳的為約20小時。然後以 標準的分離技術例如濃縮及蒸發溶劑，從反應混合物中將 式（lb)化合物分離出。 除了前面的反應流程1至7，其他的本發明化合物可以熟 99612-l.doc -129- 200539882 驾本項技藝者已知之反應來製造。例如式（la)化合物或任何 適合之取代的起始物質或其中間物，其中至少有一Rla取代 基或至J/ 一 R b取代基係由下列組成之群中選出··羥基烷 基、經基烯基、羥基炔基、（羥基）芳烷基、（羥基）環烷基烷 基、规基烧基硫烷基及羥基烷基胺基烷基，可將其溶於非 貝子極性溶劑（例如二氣甲烷）中，在一清除弱酸之鹼的存在 下與稍微過量莫耳數之磺醯基鹵化物（例如磺醯氯）作用，形 Φ 成一含有磺酸鹽離去基之中間化合物。然後將該化合物溶 於無水非質子溶劑（例如二甲基甲醯胺）中，在弱鹼的存在下 與適合的親核劑作用，形成式（Ia)化合物或任何適合 之取代 的起始物質或其中間物，其中該Rla取代基或Rlb取代基（依 所用的親核劑而定）可由下列組成之群選出：雜環基烷基、 單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基胺基、氰基烷 基、（環烷基烷基）胺基烷基或羥基烷基硫烷基。 另外，含有羥基基團，例如羥基烷基、羥基烯基、羥基 Φ 炔基、（羥基）芳烷基、（羥基）環烷基烷基、羥基烷基硫烷基 及經基院基胺基烧基之式（la)化合物或任何適合之取代的 起始物質或其中間物，可與一溶於惰性有機溶劑（例如二氣 甲烷）之弱氧化劑（例如草醯氣）作用，並加入DMS〇K_6(rc 至約〇°C ’較佳的為約-50°C，作用一段時間。然後將反應混 合物於-60°C至約0°C下攪拌約15分鐘至約一小時，較佳的為 約1 5分#里，然後將一弱驗（例如三乙胺）加到混合物中。然後 讓混合物逐漸回溫至環境溫度，並於此時以標準的分離技 術，將式（la)或任何適合之取代的起始物質或其中間物之氧 99612-l.doc -130- 200539882 化化合物（亦即對應的醛類），從反應混合物中分離出。 另外，含有醛或酮基團例如甲醯基、烷基羰基或烷基羰 基烧基之式（la)化合物或任何適合之取代的起始物質或其 中間物，可與適合的有機金屬試劑（例如有機鎂或有機鋰）， 於標準的格里納合成法（Grignard synthesis)反應條件下作 用，形成一對應的經經基取代之化合物。 另外’將含有羥基基團例如羥基烷基、羥基烯基、經基 快基、（經基）芳烧基、（經基）環烧基烧基、經基烧基硫烧基 及經基烧基胺基烧基之式（la)化合物或任何適合之取代的 起始物質或其中間物，溶於無水極性溶劑（例如無水乙鱗） 中，在強鹼（例如氫化鈉）的存在下，可於環境溫度下與烧基 鹵化物（例如碘甲烷）作用，形成對應的經烷氧基取代之化合 物。 另外，式（la)化合物或任何適合之取代的起始物質或其中 間物，其中至少有一 Rla取代基或至少一尺113取代基為甲醯基 或甲醢基烧基，可於還原性胺化作用的條件下，如上述反 應流程6中製備式（〇)化合物及式（lb)化合物中所描述，與一 級或二級胺反應，形成對應的式（la)化合物或任何適合之取 代的起始物質或其中間物，其中該Rla取代基或尺11>取代基為 單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、單芳烷基胺基烷基或 羥基烷基胺基烷基。 另外，含有酯基團例如烷氧基羰基、芳基氧基羰基或芳 烷氧基羰基基團之式（la)化合物或任何適合之取代的起始 物質或其中間物，可以標準的鹼水解條件，形成一含有酸 99612-l.doc -131 - 200539882 基團（亦即緩基基團）之對應的式（i a)化合物或任何適合之 替代的起始物質或其中間物。 另外’其中R6為_C(〇)_之式（la)化合物或任何適合之取代 的起始物質或其中間物，可藉由熟習本項技藝者已知之方 法，例如上述製備式（S)化合物之方法，還原成其中以為 -CH2·之式（la)化合物或任何適合之取代的起始物質或其中 間物。 • 此外’其中r6為-C(O)-之式（la)化合物或任何適合之取代 的起始物質或其中間物，可藉由於本項技藝中一般技藝者 已知之標準條件下與路易斯試劑（Lawess〇n，s Reagent)作 用，轉變成R為-C(S)-之式（la)化合物或任何適合之取代的 起始物質或其中間物。 έ有未氧化硫原子之式（la)化合物或任何適合之取代的 起始物質或其中間物，可以根據本項技藝中一般技藝者已 知之適合的硫氧化劑，例如使用過氧化氫氧化，產生一於 φ 省位置上含有亞績醯基或續醯基之對應的化合物。 另外，含有致基之式（la)化合物或任何適合之取代的起始 物質或其中間物，可先在弱鹼（例如N—甲基嗎啉）的存在 下，於非質子溶劑中使用例如氣甲酸異丙酯，將羧基基團 轉變為活化的醋類或混合的酸酐，然後將該醋類與適合的 、’、二取代之一級或二級胺於非質子溶劑（例如tHF)中作用，轉 變為含有對應醯胺基團之化合物。 另外，含有氰基之式（la)化合物或任何適合之取代的起始 物質或其中間物，可藉由與溶於極性溶劑（例如DMs〇)中之 99612-l.d〇c -132- 200539882 羥基胺反應，轉變成含有羥基甲脒基基團之化合物。該羥 基胺可就地先將羥基胺之鹽酸鹽與鹼（例如三乙胺）作用來 製備。 另外含有羥基基團之式（la)化合物或任何適合之取代的 起始物質或其中間物，可轉變成含有相對疊氮基團之化合 物，其係將該化合物與三苯基膦及疊氮二羧酸烷基酯（例如 疊氮二羧酸二乙酯）於非質子溶劑（例如（THF)中作用，然後 I 於非質子溶劑（例如THF)中置換該活化氧，與疊氮來源（例 如疊氮填酸一本酯（diphenylphosphorylazide))所形成。 另外，含有-NH2基團或-Ra_NH2基團之式（la)化合物或任 何適合之取代的起始物質或其中間物，可與適合的經取代 之酸鹵化物於標準的醯化條件下反應，轉變成含有 -Ra-N(H)-C(0)_ 之化合物。 另外，含有酸鹵化物基團（_C(〇)_X其中X為鹵基）或活化 醋基團之式（la)化合物或任何適合之取代的起始物質或其 φ 中間物，可將該化合物與適合的經取代之一級或二級胺於 準的醯化或醯胺鍵形成作用之條件下反應，轉變成含有對 應_(1；(0)-]^(11)-基團之化合物。 另外’含有一級或二級胺基團之式（Ia)化合物或任何適合 之取代的起始物質或其中間物，可用反應流程4中將式（M) 轉變成式（0)之類似方法，轉變成含有對應胺基烷基基團之 化合物。特而言之，該胺係與一適合的經取代之醛類反應， 形成一中間物亞胺，然後與適合的還原劑（例如氰基氫硼化 鈉）作用，將其還原。 99612-l.doc -133 - 200539882 另外，含有一級或二級胺基團之式（Ia)化合物或任何適合 之取代的起始物質或其中間物，可用與上述反應流程7類似 之方法（於非質子溶劑中）將該化合物與光氣反應，形成對應 的異氰酸鹽，然後將其與適合的一級或二級胺作用，轉變 成含有對應脲基基團之化合物。 此外，所有以游離鹼形式或游離酸形式存在之本發明化 合物，可與適合的無機或有機酸，或以無機或有機鹼作用， 轉變成其醫藥上可接受之鹽類。本發明化合物之鹽類亦可 用熟習本項技藝者已知之方法轉變成游離鹼形式或游離酸 形式或轉變成另一種鹽類。下列特定之製備及實例，係提 供作為指南以協助本發明之施行，且並不希望成為本發明 範圍之限制。 在下列製備及實例中，所有的NMR數據係指lH NMR光譜 數據並以（夕數性，氫數目）」的格式來提供。本文中所 描述的各反應之產率係以理論產率之百分比來表示。 製備1 式（c)化合物 A.^2-f ^ j mmol)^CH2Cl2 (2 mL) t ^ 入4 It f基肩（〇·125 mL，i 。將生成的混合物於環 i兄/皿度下攪拌。i 5小時後，將混合物真空濃縮得到一固 體：將該固體溶於CH2Cl2中並繼續以水、祕叫水溶液 然後食鹽水沖洗。將有機層以MgSQ4乾燥，過瀘、並遭縮 成油狀物。以快速層析法純化得到0 〇25 g (12%產率） 之H4-M基）-3_甲基六氫❸井，—式（c)化合物之無色 99612-l.doc -134- 200539882 油狀物；NMR (CDCl3) 7 3 (m，2)，7 〇 (m，2)，3·4 (s，2)， 3.0-2.6 (m，5)，2.0 (br s，2)，1.6 (t，1)，1·〇 (d，3) ppm。 Β·以類似方法，製造下列式（C)化合物： (211，58)-1-(氯）乙醯基-4-(4-氟苄基）-2,5-二甲基六氫啦 p井-1-(4_氟节基）六氫Π比P井、 (反）-1-(4-氟苄基）-2,5_二甲基六氫，比畊、 (順）-1-(4 -亂卞基）_2,3 -二甲基六氫u比P井、 (反）-1-(4 -氟苄基）-2,3-二甲基六氫ϋ比p井及 (順）-1-(4-氣卡基）-3,5_二甲基六氫α比π井。 C·以類似方法，製造其他式（C)化合物。 製備2 式（F)化合物 Α·於乙二胺（13 g，216 mmol)之無水乙醚（600 mL)溶液中， 於2小時内逐滴加入2,3-丁二酮（18.6 g，216 mmol，溶於 200 mL無水乙鱗）。將生成的混合物於環境溫度下授 φ 拌。3小時後，將該澄清的溶液真空濃縮得到一棕色油 狀物。以真空蒸餾純化得到16.6 g (70%產率）之5 6-二甲 基-2,3-二氫吡畊，一式（F)化合物之澄清的黃色油狀物； 沸點 60°C/16 mm Hg，NMR (CDC13) 3·3 (br s，4)，2 1 (s 6) ppm 〇 B.以類似方法，製造其他式（f)化合物。 製備3 式（Ga)化合物 A.於氫化裡銘（0.36 g，1〇 mmol)之無水四氫咬喃（5〇 mL)溶 99612-l.doc -135 - 200539882 液中小心的加入5，6 -二曱基-2，3 -二說σ比17井（1 ·〇 g，9 mmol，溶 於10 mL的無水四氫呋喃）。將生成的混合物於環境溫度 下擾拌1小時，然後加熱回流。待以薄層色層分析法檢測 反應混合物，確定反應完成後，將反應混合物冷卻至環 境溫度並繼續加入0.4 mL水、0.4 mL之15% NaOH水溶 液，然後1.2 mL的水終止反應。短暫的震盪後，將混合 物以垂溶漏斗（fritted funnel)過濾。將濾液真空濃縮得到 0.92 g (90%產率）之（順）-2,3-二甲基六氳。比畊，一式（Ga) 化合物之澄清的黃色油狀物；NMR (CDC13) 2·7 (m，4)， 2.5 (m，2)，0.9 (d，6) ppm。 B.以類似方法，製造其他式（Ga)化合物。 製備4 式（Gb)化合物 A·於5，6-二甲基-2，3-二氫《比呼（2.3 g，21 mmol)之無水乙醇 (60 mL)溶液中，於3小時内小量分次加入鈉金屬（6.5 g， 280 mmol)。將生成的混合物加熱回流。回流3小時後， 將產物從混合物中蒸餾出，同時逐漸的將200 mL的水加 到反應器中。將蒸餾液與1 N HC1水溶液作用並真空濃縮 得到一半固體。以丙酮濕磨得到0.78 g (20%產率）之 (反）-2,3-二甲基六氫吡畔，一式（Gb)化合物之橙色固體； NMR (DMSO-d6) 9.8 (br s5 4)，3·5·3·2 (m，6)，1.2 (s，6) ppm ο B·以類似方法，製造其他式（Gb)化合物。 99612-l.doc -136- 200539882 製備5 式（K)化合物 Α·於（順）-2,6-二甲基六氳π比畊（〇· 115 g，1 · 1 mmol)之甲醇（35 mL)溶液中加入4 -氣苯氧基乙醯氯（0.205 g，1.0 mmol，6 mL之無水乙醚溶液）。將生成的混合物於環境溫度下攪拌 10分鐘然後加入三乙胺（〇· 1〇 mL，0.72 mmol)。30分鐘 後，將混合物空濃縮得到一油狀殘餘物。以乙醚萃取並 以飽和的NaHCCh水溶液沖洗然後以食鹽水沖洗。將有機 層分離出，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮後得到一油 狀物。以快速管柱層析法純化得到〇·2〇2 g (80%產率）之 (順）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3,5·二甲基六氫吼畊，一 式（K)化合物之澄清無色油狀物；NMR (CDC13) 7.3 (d, 2)， 6.9 (d，2)，4_7 (d，1)，4·6 (d，1)，4.4 (d，1)，3.8 (d，1)，2·7 (m，3)，2.2 (t，1)，ΐ·ι (m，6) ppm。 Β·以類似方法，製造下列式（K)化合物： (3S，5S)-l-((4-氯笨氧基）甲基）羰基_3,5_二甲基六氫吡畊及 (311，51〇-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基>_3,5-二曱基六氫吡畊。 C·以類似方法，製造其他式（κ)化合物。 製備6 式（Μ)化合物 Α·將（2R)-3-苄基氧基_2-(Ν_(第三_丁氧基羰基）胺基）丙酸 (23 g，78 mmol，[α] 〇 -4.4。（c=2, Η20))之甲醇（250 mL) 浴液冷卻至0 C並將HC1 (g)通入溶液中直到飽和為止。將 生成的混合物於環境溫度下攪拌17小時，然後真空濃縮 99612-l.doc -137- 200539882 付到17 g (100%產率）之（2R)-3-，基氧基_2_胺基丙酸甲 酯，一式（M)化合物之白色固體；NMR (DMS〇_d6) 8.7 (心 s，3)，7.4-7.3 (m，5)，4.5 (q，2)，4.4 (br s，1)，3.8 (s，2)，3·7 (s，3) ppm ° B.以類似方法，製造其他式（M)化合物。 製備7 式（0)化合物 A·將（2R)-3-苄基氧基-2-胺基丙酸甲酯（19 g，78 mmol)之甲 醇（350 mL)溶液於心下冷卻至〇。〇並加入乙酸（2 g，pH 2)，接著加入4_氟苯甲醛，一式（N)化合物（12 5 mL，117 mmol)及氰基硼氫化鈉（7·3 g，117 mmol)及3 A分子篩（15 g)。將生成的混合物於環境溫度下攪拌3小時，然後以石夕 藻土（MeOH)過濾。將濾液真空濃縮得到一澄清液體。將 其以乙酸乙S旨萃取並繼續以1 〇% Na2C03水溶液、水然後 食鹽水清洗。然後以MgS04將有機層乾燥，過濾並真空 J辰細。以快速管柱層析法於碎膠上純化得到14 · 7 g ( 6 0 % 產率）之（2R)-3-苄基氧基-2-(N-(4-氟苄基）胺基）丙酸甲 酯，一式（0)化合物之澄清、無色油狀物；NMR (CDC13) 7.4-7.2 (m，7)，7.0 (dd，2)，4.5 (d，2)，3.9-3.5 (m，8) ppm， MS (LSIMS) 317。 Β·以類似方法，製造下列式（〇)化合物： (2R)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）丙酸甲酯、 (2S)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）丙酸甲酯、 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）4-甲基硫基丁酸曱酯、 99612-l.doc -138- 200539882 (△R)-2-(N-(4-氣卡基）胺基）_3·甲氧基丙酸甲醋、 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）_3-((2-羥基乙基）硫基）丙酸甲 酯及 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）-3-甲基丁酸甲酯。 C·以類似方法，製造下列式（〇)化合物： (2S)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）-4-甲基硫基丁酸曱酯、 (2S)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）-3-甲氧基丙酸甲酯、 (2S)-2(N-(4-氟苄基）胺基）-3-((2-羥基乙基）硫基）丙酸甲 ® 自旨、 (2S)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）-3-甲基丁酸甲酯、 (2R)-2-(N-(4_氟苄基）胺基）丁酸乙酯、 (2S)-2-(N-(4-氟苄基）胺基）丁酸乙酯、 (2 R)-2-(N-(4-氣苄基）胺基）丁酸甲酯、 (2S)-2-(N-(4-氯苄基）胺基）丁酸甲酯、 (2R)-2-(N-(4-氯苄基）胺基）-4_甲基硫基丁酸甲酯、 • (2R)-2-(N-(4-氣苄基）胺基）-3-曱氧基丙酸甲酯、 (2R)-2-(N-(4-氣苄基）胺基）-3-((2-羥基乙基）硫基）丙酸甲 酯及 (2R)-2-(N-(4-氣苄基）胺基）-3-甲基丁酸甲酯。 D·以類似方法，製造其他式（0)化合物。 製備8 式（Q)化合物 Α·ΚΝ_第三-丁氧基羰基-D-丙胺酸（5·6 g，30 mmol， + 23° (c = 2，CH3C02H))之四氫呋喃（150 mL)溶液中，於 99612-l.doc -139- 200539882 N2下0 C加入Ν·甲基嗎啉（3.0 g，30 mmol)，接著加入氯 甲酸異丁酯（3.7 mL，30 mmol)，而有白色固體形成。將 生成的懸浮液於0°C攪拌15分鐘，然後於環境溫度下攪拌 1小時。將（2R)-3-苄基氧基-2-(N-(4-氟节基）_胺基）丙酸甲 酯溶液（7.5 g，24 mmol，溶於50 mL無水四氫呋喃）加到混 合物中並將生成的混合物於環境溫度下攪拌。15小時 後，將混合物以矽藻土（四氫呋喃）過濾。將濾液真空濃 縮得到一黃色液體，將其溶於乙酸乙酯中，以水然後以 食鹽水沖洗。將有機層分離出，然後以Mgs〇4乾燥。以 快速管柱層析法於矽膠上純化得到7·3 g (63%產率）之 (2R)-3-苄基氧基-2_(N-(4-氟苄基(第三 _丁氧 基-Ik基胺基）乙基）幾基）胺基）丙酸甲g旨，一式（q)化合物 之澄清油狀物；NMR (CDC13) 7.4_7.2 (m，7)，7.0 (dd，2)， 5.3 (d，2)，4·9-4，·3 (m，5)，4.1-3.7 (m，4)，1.6 (s，9)，1·0 (d， 3) ppm o B·以類似方法，製造下列式（Q)化合物： (2R)-2-(N-(4-氟节基）-N-(((lS)_l-(第三-丁氧基羰基胺基） 乙基）羰基）胺基）丙酸甲酯、 (2S)-2-(N-(4-氟苄基）-N-(((lS)-l-(第三-丁氧基羰基胺基） 乙基）羰基）胺基）丙酸甲酯、 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）-N-(((lR)-1-(第三-丁氧基羰基胺基） 乙基）幾基）胺基）丙酸曱醋、 (2S)-2-(N-(4-氟苄基）-N-(((lR)_l-(第三，丁氧基羰基胺基） 乙基）幾基）胺基）丙酸甲醋、 99612-l.doc -140- 200539882 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）_N-(((lS)-l-(第三·丁氧基羰基胺基） 乙基）羰基）胺基）-4-甲基硫基丁酸甲酯、 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）-N_(((lS)-l-(第三-丁氧基羰基胺基） 乙基）羰基）胺基）-3-甲氧基丙酸甲醋、 (2R)-2_(N-(4-氟苄基）-N-(((lS)-l-(第三-丁氧基羰基胺基） 乙基）羰基）胺基）-3-((2-羥基乙基）硫基）丙酸曱酯、 (2R)-2-(N-(4-氟苄基）-N-(((lS)-l-(第三-丁氧基羰基胺基） 乙基）羰基）胺基）-3-甲基丁酸甲酯及 ® (2R)-2_(N-(4-氟节基）-N-(((lS)-l-(第三-丁氧基羰基胺 基）-2-(乙氧基羰基）乙基）-羰基）胺基）丙酸甲酯。 C.以類似方法，製造其他式（Q)化合物。 製備9 式（R)化合物 A·將（2R)_3-苄基氧基 2_(Ν·(4·氟苄基）_N-(((lS)-l-(第三-丁 氧基羰基胺基）乙基）羰基）胺基）丙酸甲酯（2.0 g，4 mmol) • 之CH2C12 (25 mL)溶液冷卻至0°C並於2小時内逐滴加入 三氟乙酸（25 mL)。添加完成後，將冰浴移除並將混合物 於環境溫度下攪拌。2小時後，真空濃縮該混合物。將殘 餘的黃色油狀物以乙酸乙酯萃取並以1 N NaHC03水溶液 沖洗。將有機層分離出然後以MgS04乾燥，過濾並真空 濃縮後得到1.2 g (83%產率）之（2R，5S)-l-(4•氟苄 基）_2-(苄基氧基）甲基·5 -甲基六氫吼畊-3,6-二酮，一式（R) 化合物之澄清油狀物；NMR (CDC13) 7.4-7.2 (m，7)，7.0 (dd，2)，5.0 (d，1)，4·5_4·0 (m，4)，3.9-3.5 (m，4)，1·5 (d，3) 99612-l.doc 200539882 ppm，MS (LSIMS) 356。 Β·以類似方法，製造其他式（R)化合物： (211，58)-1-(4-氟苄基）_2,5-二甲基六氫11比畊_3,6_二酮、 (2S，5S)-l-(4_氟苄基）_2,5_二甲基六氫比畊_3,6_二酮、 (2R，5R)-l-(4-氟苄基）_2,5_二甲基六氫η比畊·3,6_二酮、 (2S，5R)-l-(4-氟苄基）_2,5_二甲基六氫吡畊·3,6_二酮、 (2R，5S)-1-(4-氟苄基）-2·(2_甲基硫基乙基）-5_甲基六氫。比 畊-3,6_ 二酮、 (2R，5S)-l-(4-氟苄基）_2-(甲氧基甲基甲基六氫吼 口井-3,6-二 _、 (2R，5S)-1-(4-氟苄基）-2-((2-羥基乙基）硫基甲基）_5_甲基 六氫°比^井-3,6-二_、 (2R，5S)-l-(4-氟苄基）-2-(1-甲基乙基）_5_甲基六氫σ比 畊-3,6-二酮及 (2R，5S)-1-(4-氟苄基）_2•甲基-5-(乙氧基羰基）甲基六氫 °比p井_ 3，6 _二酮。 C·以類似方法，製造其他式（R)化合物。 製備10 式（S)化合物 A·於（2R，5S)_l-(4·氟苄基）-2-(經基）甲基-5-甲基六氫。比 口井-3,6-一 _(2.〇 g，7.5 mmol)之無水四氫吱。南（50 mL)懸 浮液中，於N2下於0°C小心的加入氫化鋰鋁（2.2 g，60 mmol)。將生成的懸浮液加熱回流。15小時後，將混合物 冷卻至環境溫度並小心的以水（2 mL)，然後1 N KOH水溶 99612-l.doc -142- 200539882 液（6 mL)中止反應。將生成的懸浮液於環境溫度下授掉 3〇分鐘，然後以矽藻土（乙酸乙醋）過遽。將濾液真空濃 縮後得到1.6 g (90%產率）之（2尺，58)小（4•氟苄基）_2_(羥 基）甲基_5·甲基六氫„比,井，一式（s)化合物之白色固體； NMR (CDC13) 7.3 (dd，2)，7.0 (dd，2)，4.2·4·〇 (m，2)，3 5 (d，1) 3·0 (m，2)，2.7 (m，2)，1.7 (m，1)，1·0 (d，3)。 Β·以類似方法，製造下列式（s)化合物： (2尺，5 8)-1-(4_氟苄基）_2,5_二甲基六氫0比畊、 (2S，5S)-1-(4-氟苄基）-2,5-二甲基六氫《比畊、 d511)·1^4-氟苄基）_2,5-二甲基六氫η比畊、 (28,511)-1-(4-氣苄基）_2,5-二甲基六氫咐^井、 (211，5 8)-1-(4-氟苄基）_2-(2-甲基硫基乙基>5-甲基六氫1|比 畊、 (2R，5S)-1-(4-氟苄基）_2气甲氧基甲基卜5_甲基六氫11比畊、 (2尺，5 8)-1-(4-氟苄基）_2-((2-羥基乙基）硫基甲基）_5_甲基 六氫σ比畊、 (211，5 8)-1-(4-氟苄基）_2-(1-甲基乙基）_5-甲基六氫0比畊及 (2R，5S)-l-(4-氟苄基）_2_甲基·5·(乙氧基羰基）曱基六氫 口比p井0 C.以類似方法，製造其他式（s)化合物。 製備11 式（W)化合物 A·於 3,4,5-三曱氧基酚（2.8 g，15 mmol)之 DMF (60 mL)溶液 中，於〇°C加入六甲基二石夕氮卸（32 mL，16 mmol，0.5 Μ甲 99612-l.doc -143- 200539882 苯溶液）。將生成的混合物於0°c攪拌。20分鐘後，加入 1-(氯）乙醯基-4-(第三-丁氧基羰基）六氫σ比啡（4·6 g，15 mmol，浴於1 5 mL的DMF)並於環境溫度下授拌混合物。 2小時後’將該混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有 機層分離出，以MgSCU乾燥，過濾並真空濃縮得到6.5 g (100〇/〇產率）之1_((3,4,5_三甲氧基苯氧基）甲基）羰基 -4-(第三-丁氧基羰基）六氫u比畊，一式化合物之黃色 φ 固體；NMR (CDC1 3) 7.2 (m，2)，4.6 (s，2)，3.8 (m，9)，3.6 (m，4)，3.4 (m，4)，1.5 (s，9) ppm。 Β·以類似方法，製造下列式（w)化合物： 1-((4-氣苯基）甲基）羰基-4_(第三-丁氧基羰基）六氫π比畊、 (3R)-1-((4-氣苯基）甲基）羰基-3-甲基-4-(第三-丁氧基羰 基）六氫σ比畊、 (3S )-1-((4 -氣苯基）甲基）幾基-3 -曱基-4-(第三-丁氧基罗炭 基）六氫吼畊及 φ 1-((心氣苯基）甲基）羰基-3-(2-((((4-氣苯氧基）甲基）羰基 氧基）乙基）-4-(第三·丁氧基羰基）六氫吼畊。 C·以類似方法，製造其他式（W)化合物。 製備12 式（Y)化合物

A·於4-氣苄基胺（0.50 g，3.5 mmol)之曱苯（15 mL)溶液中， 加入光氣（7·3 mL，14 mmol，1 ·93 Μ之甲苯溶液）。將生成 的混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，然後加熱回流。回 流2小時後’將混合物冷卻至環境溫度並真空縮得到Q · 7 Q 99612-l.doc -144- 200539882 g (100%產率）之4-異氰酸氯苄基酯，一式（γ)化合物之黃 色液體；NMR (CDC13) 7.4-7.2 (m，4)，4.4 (m，2) Ppm。 Β·以類似方法，製造其他式（Y)化合物。 實例1 式（la)及式（lb)化合物

A.於（2R，5S)-l-(4-氟苄基）_2-(羥基）甲基_5_甲基六氫0比 畊（1·6 g，6.7 mmol)之CH2C12 (30 mL)溶液中加入三乙胺 (過量）及4 -氣苯氧基乙醯氯（1.5 g，7.4 mmol，逐滴溶於1〇 mL之CHWl2溶液）。將生成的混合物於環境溫度下授拌。 20分鐘後’以分析式TLC分析顯示起始物質已完全消 耗。將混合物真空濃縮揮發物並將殘餘物以CH2C12萃 取。以飽和的NaHC〇3水溶液，然後水，然後食鹽水沖洗， 以M g S Ο4乾燥’過濾並真空濃縮。以快速管柱層析法於 矽膠上純化得到2.16 g (79%產率）之（2R，5R)-l-((4-氣苯 氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）-5-((羥基）甲基）六 氫吡畊固體黃色泡沫：NMR (DMSO-d6) 7.7 (br s，2)，7 J (m，4)，6.9 (d，2)，5.0-4.2 (m，5)，4·0-3·2 (m，7)，1.2 (m，3) ppm ; MS (LSIMS) 406。 Β·以類似方法，製造其他式（la)化合物： 1-((4 -氣本氧基）甲基）幾基-4-(4•氟节基）-5 -甲基六氫π比p井 三氟乙酸鹽；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，2)，7.3 (m，4)， 6·9 (m，2)，5.0-3.8 (m，6)，3.5-2.8 (m，5)，1.4 (m，3) ppm ； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-乙基六氫，比 99612-l.doc -145- 200539882 畊； 4-(4-氟苄基）4-((4•氯苯氧基）甲基）羰基-3_甲基六氫〇比 啩； 4-节基-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2·苯基六氫; (2R)-4-(4-氟苄基氣苯氧基）甲基）羰基·2_(1_甲基 乙基）六氫°比p井； 4_(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-(甲氧基甲基） 六氫吼畊； 4_(4·氟苄基）_ι_((4-氣苯氧基）甲基）羰基·2_乙基六氳„比 畊-3-酮； 4-(4-氟苄基）-ΐ_((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-乙基六氫吼 畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·9 (d，2)，4.6 (s，2)，4.4 (m，1)，3.7 (m，1)，3.4 (m，2)，2·8 (m，2)， 2.0-1.7 (m，5)，0.9 (m，3) ppm ; (2S)_4-(4-氟苄基）-1 -((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-甲基 丙基）六氫11比畊； (反）-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7·0 (t，2)，6·9 (d， 2)，4.6 (m，2)，4·2 (m，1)，3.6-3.0 (m，5)，2·7 (dd，1)， 2·2 (d，1)，1.3 (m，3)，0·9 (m，3) ppm ; (2R)-4-(4-氟苄基）-1·((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-苄基六 氫σ比叫1 ; 4-(苄基）_1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2-苯基六氫批畊-3- 99612-l.doc -146- 200539882 4-(4-氟节基）-1-((4 -氣苯氧基）甲基）幾基-2-(2-經基乙基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d， 2)，4.7 (m，3)，3.8-3.2 (m，5)，2.8 (m，2)，2·2 (m，2)， 2.0 (m，2)，1.7 (m，2) ppm ; (順）-4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2,6-二甲基 六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，2)，7.3 (m, 4)， 6.9 (d，2)，4.8 (m，3)，4.4 (m，3)，3.3 (d，2)，3·0 (m, 2)， 1.4 (m, 6) ppm ； 4-(4-氟节基苯氧基）甲基）羰基_2_(1_甲基丙基） 六氫13比呼； 4-(4_氟节基）-^((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-曱基六氫吼畊 鹽酸鹽； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）4-((4-氯苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基六氫 °比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)， 6·9 (d，2)，4.6 (m，2)，4.2 (m，1)，3.6-3.0 (m，5)，2·7 (dd’ 1)，2.2 (d，1)，1·3 (m，3)，0·9 (m，3) ppm ; (2R>4-(4e氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-甲基 丙基）六氣Π此P井； 4-(心氣爷基）-^((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(丁基）六氫吨 畊； (2R，5S)-4-(4-氟苄基H-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-羥 基乙基甲基六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)， 7·0 (t，2)，6.9 (m，2)，4.6 (m，3)，3.5 (m，5)，3·2 (dt，1)， 3·0 (m，1)，2.8 (dd，1)，2.2 (m，2)，1.6 (m，2)，1.0 (d，3) 99612-l.doc -147- 200539882 ppm ; (2S，5R)-4-(4-氟苄基）4-((4•氯苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基六氫 °比啡；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)， 6.9 (d，2)，4.6 (m，2)，4.2 (m，1)，3.6-3.0 (m，5)，2·7 (dd，1), 2·2 (d，1)，1.3 (m，3)，〇·9 (m，3) ppin ; ⑽”卜心⑷氟节基卜卜“‘氣苯氧基^甲基成基义^二 甲基六氫啦畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，2)， 7.2 (m，4)，6.9 (d，2)，4·8 (m，2)，4.4 (m，1)，4.1 (t，1)， 3.9- 2.9 (m，6)，1.5-1.2 (m，6) ppm ; (2R，5R)-4-(4-氟苄基氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基六氫吡啡鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，2)， 7.2 (m，4)，6.9 (d，2)，4.8 (m，2)，4_4 (m，1)，4.1 (t，1)， 3.9- 2.9 (m，6)，1.5-1.2 (m，6) ppm ; 4-(4-氟苄基）· 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-( 1，1-二甲基 乙基）六氫π比畊； (2S)-4-(4·氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-甲基 丙基）六氫°比畊； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基 -2-(2-(((4-氣苯氧基）甲基）幾基）氧基）乙基-5-甲基六 氫吡畊；NMR (CDC13) 7.2 (m，6)，7.0 (m，2)，6.8 (m， 4)，4.7-4.0 (m，7)，3.6 (m，2)，3.4 (m，1)，3·1 (m，1)， 2.6 (m，1)，2.3 (m，2)，2.0 (m，2)，1.0 (d，3) ppm ; 4-(4_氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(甲氧基羰基） 甲基六氫°比p井； 99612-l.doc -148- 200539882 (2S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-丙基六 氫°比畊； (順）-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,3-二甲基 六氫吡啩鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，2)，7.2 (m， 4)，6.9 (m，2)，5.0-4.1 (m，6)，3.5-2.9 (m，4)，1.5-1.2 (m，6) ppm ; (2R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-苄基六 氫σ比畊； (2R)-4_(4·氟节基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）幾基-2·丙基六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)， 4.6 (m，2)，4.4 (m，1)，3.7 (m，1)，3.4 (m，2)，3.0 (m， 1) ，2.7 (m，2)，2.0-1.6 (m，4)，1.2 (m，2)，0.9 (m，3) ppm ； 4-(4-氟苄基氣苯氧基）甲基）羰基(乙氧基羰基） 六氫ϋ比啡； 4-(4-氟节基）_!_((‘氣苯氧基）曱基）羰基_3-(2-羥基乙基） 六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (dd， 2) ，4.7 (d，2)，4.0-3.4 (m，8)，2·8 (m，2)，2·3 (m，1)， U (m，3) ppm ; 4-(4-氟节基氣苯氧基）甲基）羰基_3_(羥基甲基）六 氣 α比喷；NMR (CDCI3) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·9 (t，2)， 4·7 (d，2)，3.9-3.2 (m，7)，2.8-2.2 (m，4) ppm ; (2S)-4-(4-氟苄基^胃^心氣苯氧基）甲基）羰基_2•丁基六氫 口比p井； 99612-l.doc -149- 200539882 (2R，6R)-4-(4i节基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羱基-2,6_二 甲基六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (CDC13) 7.7 (br s，2)，7.2 (m，4)，6.8 (d，2)，4.6 (s，2)，4_4 (m，3)，3·9 (m，1)， 3.5 (m，1)，3.2 (m，1)，2.8 (m，2)，1.6 (s，6) ppm ; (2S，6S)-4-(4-氟苄基）小((心氯苯氧基）甲基）羧基·2,6_二 甲基六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (CDC13) 7.7 (br s，2)，7.2 (m，4)，6·8 (d，2)，4.6 (s，2)，4.4 (m，3)，3·9 (m，1)， 3·5 (m，1)，3.2 (m，1)，2.8 (m，2)，1.6 (s，6) ppm ; 4-(4-氟苄基）_1_(((4_氣苯氧基）甲基）獄基）螺[環丙烷」， 2’-六氫吡畊];NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0-6.8 (m， 4)，4.6 (m，4)，2.8 (m，2)，2.2-1.6 (m，4) ppm ; 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_(三氟甲基）六 氫σ比畊； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -5-(2-甲基硫基）乙基六氫吼畊鹽酸鹽； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-((((4-氣苯氧 基）甲基）羰基）氧基）甲基六氫哺畊； (2S)-4_(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-丙基六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)， 4.6 (s，2)，3.8 (m，2)，3·4 (m，2)，3.2 (m，2)，2.6 (m，1)， 2.4 (m，1)，2.2 (m, 1)，1.6-1.3 (m, 4)，0.9 (m，3) ppm ; (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -5-(1-曱基乙基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m， 2)，7.3 (m，4)，6·9 (d，2)，5.0-4.2 (m，6)，3.5-3.1 (m， 99612-l.doc -150- 200539882 4)5 2.2 (m5 1), 1.2 (d? 3), 0.9 (d, 6) ppm ； (2δ)β4β(4-氟节基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(2-甲基 丙基）六氫η比呼； (2R，3R)-4-(4_氟苄基）· 1 -((4·氣苯氧基）甲基）羰基-2,3-二 甲基六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 7.8 (m，2)， 7·3 (m，4)，6.9 (d，2)，5.1-3.6 (m，6)，3.2 (m，4)， m2 (m，6) ppm ; (3S)-4-(4-氟苄基氣苯氧基）甲基）羰基_3_ 丁基六 氫σ比p井； (3S)-4-(4-氟苄基）4-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(1•甲基 丙基）六氫吡啡； (3R)-4e(4-氟苄基Μ-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-甲基 丙基）六氫吡畊； (3RM_(4-氟节基）小((4氣苯氧基）甲基）魏基_3-丁基六 氫11比呼； (2R’5R)_4_(4-氟节基）-1-((4-氣苯氧基）甲基m基-2-甲基 •5-(苄基氧基）甲 基六氫啦畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 8)，6.8 (m，5)，4.5 (m，6)，3.6 (m，5)，3.0 (m，1)，2·7 (dd, 1)，2.3 (d，1)，1.2 (d，3) ppm ; 4-(4_氣节基）4-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3_(2-羥基乙基） 六氫％畊二鹽酸鹽； (2R)_4气心氟苄基Μ-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2-甲基六 氫°比畊鹽酸鹽； 氟苄基）_卜((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 99612-l.doc -151 - 200539882 -5-((4-乙醯基六氳。比畊-；μ基）甲基）六氫。比啩； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-((三氟乙醯基 胺基）甲基）六氫咐畊； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-3·(乙氧基羰基） 曱基六氫°比畊鹽酸鹽； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基_2,5_二 甲基六氫σ比哨1鹽酸鹽； (反）-4-(4-氟苄基）-1-((2•乙醯基胺基-4-氣苯氧基）甲基） 羰基-2,5_二甲基六氫吡畊；NMR (DMSO_d6) 9.5 (br s， 1)，8.1 (br s，1)，7·7 (m，2)，7.3 (m，2)，7·0 (m，2)，5.0 (m，2)，4.3 (m，3)，3.8-2.9 (m，5)，2.1 (s，3)，1.2 (m，6) ppm ； 4-(4-氟节基）-1-((2-((乙酿基胺基）甲基）-4 -氣苯氧基）甲 基）羰基-2,5·甲基六氫吡畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，3)， 7·1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6·7 (d，1)，4.7 (m，2)，4·2_3·4 (m，10)，3.0 (br s，1)，2.7 (dd，1)，2.5 (q，4)，2.2 (d，1)， 2.0 (m，4)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; 4·(4 -氟节基）-1-((4 -氣苯氧基）甲基）幾基- 2- (((第三-丁氧 基羰基）胺基）甲基六氫吼畊； 1-((4-氣-2-(乙醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4_ 氟苄基）六氫°比畊；NMR (DMSO-d6) 10.9 (d，1)，9.5 (s，1)，8.1 (s，1)，7.6 (d，2)，7.3 (t，2)，7.0 (m，2)，5.0 (q, 2)，4.7 (m，1)，4.3 (m，2)，3.9-2.8 (m，6)，2.1 (s，3)， 1.4 (d，1.5)，1.3 (d，1·5) ppm ; 99612-l.doc -152- 200539882 (反）-1-((4-氯-2-(丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 一曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMS〇_d6) 9.5 (d? 1), 8.2 (s5 1)5 7.8 (t5 2)5 7.3 (t5 2), 7.0 (dt5 2), 6.8 (dq，1)，6.4 (d，1)，5.2-4.3 (m，5)，3·9-2·8 (m，5)，1·8 (d，3)，1.3 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(異-丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5·二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；nmR (DMSO-d6) 9·5 (d，1)，8_2 (s，1)，7·8 (t，2)，7.3 (t，2)，7_0 (m，2)， 5.2-4.3 (m，5)，3·9_2·7 (m，6)，1·4_1·1 (m，12) ppm ; (反）-1-((4-氣-2_(甲氧基甲基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰 基_2,5_二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO_d6) 9·3 (s，1)，8.2 (s，1)，7.8 (t，2)，7.3 (t，2)， 7·1 (m，2)，5.3-4.2 (m，5)，4.0 (s，2)，3.9-2.8 (m，8)， 1 ·4-1.2 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(2-(甲氧基羰基）乙基羰基胺基）苯氧基）_ 甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO_d6) 9.5 (s.l)，8.1 (s，1)，7.8 (t，2)，7.3 (t，2)， 7.0 (m，2)，5.2-4.2 (m，5)，3·8 (q，1)，3.7-3.2 (m，5)， 2.9-2.6 (m，6)，1.4-1.2 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(2-(乙氧基羰基）乙基羰基胺基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5-二甲基·4-(4-氟苄基）六氫说畊；NMR (DMSO-d6) 9.6 (s.l)，8.1 (s，1)，7.8 (t，2)，7·3 (t，2)， 7.0 (m，2)，5·2-4·2 (m，5)，4.0 (q，2)，3.8 (q，1)， 3.6-3.2 (m, 3)，2.8-2.6 (m，5)，1.4-1.2 (m，9) ppm ; 99612-l.doc -153 - 200539882 (反）-1-((4-氯-2-(甲基磺酿基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR(DMSO-d6) 10.9 (d，1)，9.3 (s.l)，7.7 (d，2)，7.3-7.2 (m，4)，7.0 (d， 1)，5.0 (m，2)，4·7 (m，1)，4.4 (m，3)，3·9 (m，1)，3_6 (m，1)，3.4-2.8 (m，6)，1.4 (d，1·5)，1.2 (d，1.5) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(溴甲基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫ϋ比畊；NMR (CDC13) 10.0 (s.l)，8.4 (s，1)，7.3 (m，2)，7·0 (m，3)，6.9 (m，1)， 4.7 (m，3)，4.0 (s，2)，3.8-3.1 (m，5)，2.7 (dd，1)，2·2 (d，1)，1_3 (br d，3)，1·0 (br s，3) ppm ; (反）-1-((4 -氣-2-(乙基幾基胺基）苯氧基）甲基）戴基_2,5_ 二甲基-4-(4_氟苄基）六氫η比畊；nmR (CDC13) 9.4 (s， 1)，8.5 (s，1)，7·3 (m，2)，7.0 (m，3)，6·8 (d，1)，4.7 (m， 3)，3_5 (m，3)，3·1 (m，2)，2·7 (dd，1)，2.5 (q，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，6)，10 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(乙醯基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊；nMR (CDC13) 8.0 (br s，1)，7.3 (m，3)，7.1 (dd 1)，7.0 (m，2)，6.8 (br d，1)，4.7 (m，3)，4.4 (d，1)，3.8-3.0 (m，6)，2.7 (m，1)， 2·2 (m，2_0 (s，3)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ;

(反）-1-((4-氣-2-(1-(甲基磺醯基）（甲基）胺基乙基）苯氡基） 甲基）&基-2,5-二甲基-4-(4·氟苄基）六氫π比畊；NMR (CDCl3) 7·3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.8 (m，1)，5.6 (q，1)， 4.7 (m，3)，4.2 (m，”，3·7 (m，”，3 5 (q，2)，3 2 (m， 99612-l.doc -154- 200539882 1)，3·1 (m，1)，2.8 (d，3)，2·7 (d，3)，2·3 (br d，1)，1.6 (d，3)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(1-(苯基磺醯基）（甲基）胺基乙基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5·二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.6 (d，2)，7.3 (m，6)，6·9 (t，2)，6.8 (t，1)， 5.6 (q，1)，4·6 (m，3)，4.2 (m，1)，3·6 (m，2)，3.4 (d，1)， 3.0 (m，1)，2.6 (m，4)，2.4 (s，3)，2.3 (m，1)，1.3 (m，6)， 0.9 (m, 3) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-(1-(乙醯基）（甲基）胺基乙基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5_二甲基-4-(‘氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.2 (m，4)，7.0 (t，2)，6.8 (m，1)，6.0 (m，1)， 5·4 (q，1)，4.6 (m，3)，4.2 (m，1)，3.5 (q，2)，3.2 (m，1)， 3.0 (m，1)，2.6 (m，4)，2.2 (m，3)，1.3 (m，6)，0.9 (m，3) ppm ； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(甲基磺醯基胺基）丙基）羰基-2,5-二甲基_4-(4_氟苄基）六氫η比畊；NMR (CDCI3) 7.3 (t， 4)，7·2 (br d，2)，7·0 (t，2)，5.0 (br s，1)，4.6 (br s，1)， 4·0 (m，1)，3.4 (m，5)，3.0 (m，2)，2.8 (s，3)，2.6 (m，2)， 2.2 (br d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(乙醯基胺基）丙基）羰基-2,5_二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 4)，7·2 (br d，2)，7·0 (t，2)，5·2 (m，1)，4·6 (br s，1)， 4.2 (m，1)，3.8 (m，1)，3.4 (m，5), 3.0 (m，1)，2.8 (s，3)， 2·6 (m，2)，2.2 (m，1)，1.2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; 99612-l.doc • 155 - 200539882 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(甲基石黃醯基胺基）乙基）羰基 -2,5_二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR(CDCl3) 7.3 (m，5)，7.0 (t，2)，6.6 (m，1)，4.9 (q，1)，4.6 (m， 0.5)，4.2 (br d，0.5)，3.8 (m，1)，3.5 (m，1)，3.4 (m，1)， 3.0 (m，2)，2.7 (m5 6)，2·2 (m，1)，1.2 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ； (反）_l-(2-(4-氣苯基）-2_(乙醯基胺基）乙基）羰基-2,5-二甲 基 _4-(4·氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.8 (m，1)， 鲁 7.3 (m，5)，7.0 (t，2)，5·3 (m，1)，4.6 (m，0.5)，4.1 (t， 0.5)，3.5 (m，1)，3·4 (m，1)，3.0 (m，3)，2.6 (m，2)，2.2 (m，1)，2.0 (m，4)，1.2 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ; (反）·1_((4•氣-2-((4-(2,5-二（三氟甲基）苯基羰基）六氫吼 畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫"比畊；NMR (DMSO，d6) 11.0 (m，1)，8.1 (m， 2)，7.9 (t，1)，7·7 (m，1)，7·4 (d，1)，7.3 (m，2)，7·2 (m， 鲁 1)，5.4 (m，1)，5·0 (m，2)，4.4 (m，6)，3.4 (m，9)，3·0 (m，1)，2.8 (m，1)，1.4 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-((4-(苄基羰基）六氫π比畊-i-基）甲基）苯氧 基）曱基）-羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； NMR (DMSO-d6) 11.0 (m，1)，7.9 (t，2)，7.7 (t，1)，7.6 (s，1)，7.5 (d，1)，7.3 (m，4)，7.2 (m，3)，5.4 (m，1)， 5.0 (m, 2)，4.4 (m，6)，3.7 (m，2)，3.4 (m，6)，3.0 (m， 2)，2.8 (m，1)，1.4 (dd，3)，1.2 (dd，3) ppm ; (反）-1-((4 -氣-2-((4-((2,3，4-三氟苯基）胺基叛基）六氲σ比 99612-l.doc -156- 200539882 畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟 苄基）六氳吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.0 (m，1)，9.0 (s， 1) ，7,9 (t，2)，7.7 (m，1)，7.6 (s，1)，7.5 (m，1)，7.2 (m， 4)，5·4 (m，1)，5.0 (m，2)，4.4 (m，6)，3.4 (m，8)，3.1 (m，2)，2.8 (m，1)，1.4 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-W(4-氣-2_((4-((2_氟苯基）胺基羰基）六氫处畊小基） 甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六 氫口比畊；NMR (DMSO-d6) 11.0 (m，1)，8.6 (s，1)，7.9 (t，2)，7.7 (m，1)，7.6 (s，1)，7.4 (d，1)，7.3 (m，1)，7·3 2)，7.2 (m，3)，5.4 (m，1)，5.0 (m，2)，4·3 (m，6)， 3·4 (m，9)，3·1 (m，2)，2·8 (m，1)，1·4 (dd，3)，1.2 (dd， 3) ppm ; (反M-((4-氣-2_((N，-(2,6-二氟苯基）脲基）苯氧基）甲基） 爹炭基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.6 (br s，1)，8.6 (s，1)，7.4 (quin，1)，7.3 (t， 2) ，7.0 (m，5)，6.9 (d，1)，4·7 (m，3)，4.1 (brs，0·5)， 3·8 (br S) 0.5), 3.5 (q, 2), 3.2 (m, 1), 3.0 (m, 1), 2.6 (dd, 1)’ 2.2 (d，1)，1.2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）1-((4 -氯_2-(乙烯基幾基胺基）苯氧基）曱基）幾基 _2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 9·8 (d，1)，8·6 (s，1)，7.3 (m，3)，7.0 (t，3)，6·9 (d，1)， 6·4 (dd，2)，5.8 (dd，1)，4.7 (m，3)，3.6 (m，1)，3.5 (q， 2)^ 3.2 (m? i)5 3i〇 (m? 2.7 (dd? 1)5 2.2 (dd5 1)5 1.3 (m’ 3)，〇_9 (m，3) ρρ^ ; 9% 12-1.doc -157- 200539882 (反）-1-((4-氣-2-(環丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吡畔；NMR (CDCl3) 9.7 (br s5 1)5 8.4 (s? 1)5 7.3 (m? 2)5 7.O (m9 3)? 6.8 (d5 1)，4.7 (m，3)，3.7 (m，1)，3·5 (q，2)，31 (m，2)，2·7 (dd，1)，2.2 (dd，1)，i_7 (m，i 3 (m，3)，} 〇 (m，5)， 0.8 (m，2) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(環戊基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；nmR (CDC13) 9·3 (br s，1)，8.5 (s，1)，7·3 (t，2)，7·〇 (m，3)，6.8 (d5 1)，4·7 (m，3)，3·7 (m，1)，3.5 (q，2)，3·1 (m，2)，2.8 (quin，1)，2.7 (dd，1)，2_2 (dd，1)，1.9 (m，3)，1.8 (m， 1)，1·6 (m，3)，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-( (4-氣-2-(( furan-2-基）獄基胺基）苯氧基）甲基）罗炭 基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.4 (br s，1)，9.7 (br d，1)，8.2 (br s，1)， 7.9 (s，1)，7·7 (m，2)，7.3 (m，3)，7·2 (s，2)，6.7 (d，1)， 5.3 (br d，1)，5.0 (m，2)，4.7 (m，0.5)，4.5 (m，0.5)， 4.2 (m，3)，3.6 (m，1)，3.4 (m，1)，2.8 (m，1)，1.3 (m， 3)，1.2 (m, 3) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-(苯基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊；NMR(CDC13) 10.0 (s， 1) ，8·6 (s，1)，8.1 (d，2)，7.5 (m，3)，7·3 (t，2)，7.0 (t， 3)，6.8 (d，1)，4.7 (m，3)，37 (m，1)，35 (q，2)，3.1 (m， 2) , 2.7 (dd，1)，2.2 (dd，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) 99612-l.doc -158- 200539882 ppm ； (反）-1-(2-(4-氯苯基）-2-((乙氧基羰基甲基羰基胺基）乙基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比啡；NMR (CDC13) 8.6 (m，1)，7.2 (s，6)，7.0 (t，2)，5·4 (m，1)， 4·2 (q，2)，3.8 (m，1)，3·5 (m，1)，3·4 (m，3)，3·0 (m， 3)，2.6 (m，2)，2.2 (m，2)，1.3.(m，4.5)，l.l.(m，1.5)， 0.9 (dd，1.5)，0.7 (dd，1.5) ppm ; (反）-1-(2-(4-氯笨基）_2_(N，_異-丙基脲基）乙基）羰基-2,5-二甲基-4_(4·氟苄基）六氫〇比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 6)，7.0 (t，2)，5.2 (t，1)，4_6 (m，0_5)，4.4 (m，1)，4.2 (t， 〇·5)，3.8 (m，1)，3·5 (m，1)，3.4 (m，1)，3·0 (m，3)，2·6 (m，1)，2.2 (m，1)，Μ (m，9)，0.9 (dd，1.5)，0.8 (dd， 1.5) ppm ； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(N’-(2-氯乙基）脲基）乙基）羰基 -2,5_二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，6)，7.0 (t，2)，5·2 (t，2)，4.6 (m，0·5)，4.2 (t， 0.5)，3.5 (m，6)，3.0 (m, 4)，2.6 (m，1)，2.2 (m，l)，1.1 (m，3)，0.9 (dd，1.5)，0.8 (dd， 1.5) ppm ； (反）-1-(2-(4-氯苯基）_2-((2_硝基苯基）羰基胺基）乙基）羰 基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 8·1 (d，1)，7.7 (q，1)，7.6 (t，2)，7·3 (m，6)，7.0 (t，2)， 5·6 (m，1)，4.6 (m，0.5)，4·1 (t，0·5)，3.7-3.2 (m，3)， 3.0 (m，4)，2.6 (m，1)，2.2 (m，1)，1.2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ； 99612-l.doc -159- 200539882 (反）-1-(2-(4 -氯苯基）-2-((4-甲氧基苯基甲基）魏基胺基） 乙基）魏基-2,5_二甲基- 4-(4 -氟节基）六氫σ比啡；NMR (CDC13) 7.3 (m，8)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)，5.3 (m，1)， 4.6 (m，0.5)，4.1 (t，0.5)，3.8 (s，3)，3.5 (m，3)， 3.4-2.8 (m，6)，2.6 (m，1)，2.2 (m，1)，1.2 (m5 3)，0.8 (m，3) ppm ·， (反）-1-(2-(4 -氣苯基）-2-((2，4-二石肖基苯基）石黃醯基胺基）乙 基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 8·6 (s，1)，8.2 (d，1)，7.8 (m，1)，7.3 (m，4)， 7·0 (t，2)，6·9 (t，2)，5.0 (m，1)，4·6 (m，0.5)，4.1 (m， 0.5)，3.5 (m，1)，3.4 (m，1)，3.0 (m，5)，2.6 (m，1)，2.2 (m，1)，1.1 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ; (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(環丙基羰基胺基）乙基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 6)，7·0 (t，2)，5.2 (m，1)，4.6 (m，0.5)，4·2 (m，0.5)， 3.5 (m，2)，3·4 (m，1)，3.0 (m，3)，26 (m，2)，2.2 (m，1)， 1.5 (m，1)，1.2 (m，3)，0.9 (m，3.5)，0.7 (m，3.5) ppm ; (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2-環丙基乙基）羰基胺基）乙基） 羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，6)，7.0 (t，2)，5.4 (m，1)，4.6 (m.0.5)， 4.2 (m，0.5)，3.6 (m，2)，3.4 (m，1)，3.0 (m，4)，2.6 (m， 1)，2.2 (m，2)，1.6 (m，10)，1·2 (m，3)，1·1 (m，2)，0.8 (m，3) ppm ; (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-((2-甲基丙基）羰基胺基）丙基）羰 99612-l.doc -160- 200539882 基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吡畊；>^11(0〇(：13) 7.3 (d，4)，7.2 (d5 2)，7·〇 (t，2)，6.0 (br s，1)，4·6 (m， 0.5)，4.2 (m，0.5)，3.6 (m，2)，3.4 (m，3)，3.0 (m，2)， 2.6 (m，3)，2.2 (d，1)，2·0 (m，4)，1.2 (m，3)，0.9 (m，9) ppm ； (反）-1-(2-(4 -氯苯基）-3-(環戊基#炭基胺基）丙基）幾基·2,5_ 二曱基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDCI3) 7.3 (d， 4)，7.2 (d，2)，7.0 (t，2)，6.0 (br s，1)，4.6 (m，0.5)，4·2 (m，0.5)，3.6 (m，2)，3·4 (m，3)，3.0 (m，2)，2.6 (m，3)， 2.4 (m，1)，2.2 (d，1)，1.6 (m，8)，l.l.(m，4)，0.9 (m，4) ppm ； (反）-1-(2-(4-氯苯基）-3-(N，-(第三丁基）脲基）丙基）羰基 -2,5_二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7·3 (d，4)，7.2 (d，2)，7.0 (t，2)，4_6 (m，1.5)，4·2 (m， 0.5)，3.6 (m，2)，3.4 (m，4)，3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2.6 (m，2)，2.2 (d，1)，1.3 (s，9)，1.2 (m，3)，0_9 (m，3) ppm ； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3_(>^，-(乙基）脲基）丙基）羰基-2,5-二 甲基_4_(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7·3 (d，4)， 7·2 (d，2)，7·0 (t，2)，5·1 (m，1)，4·9 (m，1)，4·6 (m， 0.5)，4.2 (m，0.5)，3.6 (m，2)，3.4 (m，4)，3.2 (m，3)， 3.0 (m，1)，2.6 (m，3)，2.2 (m，1)，1.1 (m，6)，0.9 (m，3) ppm ； (反）-1-(2-(4-氯笨基）-3-(N，-(3-氯丙基）脲基）丙基）羰基 99612-l.doc -161 - 200539882 -2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDC13) 7·3 (d，4)，7·2 (d，2)，7.0 (t，2)，5_6 (br s，1)，5.9 (s，1)， 4.6 (m，0.5)，4.2 (m，0.5)，3.6 (m，5)，3.4 (m，5)，3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2.6 (m，3)，2.2 (d，1)，2.0 (t，2)，1.2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-(2-(4-氯苯基）-3-(〇(^卩11〇1丨11-4-基）羰基胺基）丙基） 羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7·3 (d，4)，7.2 (d，2)，7.0.(t，2)，5·8 (br d，1)， 4·6 (m，0.5)，4·2 (m，0.5)，3.6 (m，6)，3.4 (m，4)，3.3 (t，4), 3.0 (m，2)，2.6 (m，3)，2.2 (m，1)，1.2 (m，3)， 0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-((N’-(甲氧基羰基甲基羰基）-Ν’-(甲基）甘 胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟f 基）六氫口比畊；NMR (CDC13) 9.6 (br s，1)，8.4 (d，1)， 7·3 (dd，2)，7·0 (t，3)，6.8 (d，1)，4.7 (m，3)，4·3 (s，2)， 3·8 (s，3)，3.6 (m，4)，3.5 (m，2)，3·1 (m，4)，2.7 (dd， 1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(( N’-(2-甲氧基羰基乙基）羰基-N，-(甲基） 甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.6 (br s, 1)，8.4 (d，1)， 7·3 (dd，2)，7.0 (t，3)，6.8 (d，1)，4·7 (m，3)，4.3 (s，3)， 3.8 (s，3)，3.6 (q，2)，3.2 (s，3)，3.1 (s，2)，2.7 (m，5)， 2·2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-((1^，-(3-甲基苄基）胺基羰基_：^，-(甲基） 99612-l.doc -162- 200539882 甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.6 (br s，1)，8.4 (d，1)， 7.3 (dd，2)，7.2 (t5 1)，7.0 (m，6)，6·8 (d，1)，5.4 (t，1)， 4.6 (m，3)，4·4 (d，2)，4.3 (s，2)，3.8 (m，1)，3.5 (q，2)， 3.1 (m，5)，2.6 (m，1)，2.3 (s，3)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)， 0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4 -氣-2-((Ν’·（3_三氟甲基_4_氟苯基）幾基_n’_ (甲 基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫 11 比畊；NMR (CDC13) 9.8 (br s，1)，8.4 (d， 1)，8·1 (br s，1)，7·6 (m，2)，7_3 (dd，2)，7.0 (m，4)， 6.8 (d，1)，4.7 (m，3)，4.3 (t，2)，3.7 (m，1)，3.6 (q，2)， 3.2 (s，3)，3.1 (m，2)，2.7 (m，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)， 0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-((N’_(4-甲基苄基）胺基羰基-Ν’-(甲基）甘 胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫 ΰ比畊；NMR (CDC13) 9.6 (br s，1)，8.4 (d，1)， 7·3 (m，2)，7·2 (d，2)，7_1 (d，2)，7_0 (m，3)，6_8 (d，1)， 5·4 (t，1)，4.7 (m，3)，4·4 (d，2)，4.2 (d，2)，3.8 (m，1)， 3.6 (q，2)，3.1 (m，5)，2.7 (m，1)，2.3 (s，3)，2.2 (d，1)， 1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-((N’-(3-氯苯基）羰基-Ν'-(甲基）甘胺醯胺 基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫 。比畊；NMR (CDC13) 9·9 (br s，1)，8.4 (d，1)，7.5 (s，1)， 7.3 (m，5)，7.0 (t，3)，6.8 (d，1)，4.7 (m，3)，4.4 (br s， 99612-l.doc -163 - 200539882 2)，4.1 (m，1)，3·6 (m，1)，3·5 (q，2)，3.2 (m，3)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，〇 9 (m，3) ppm ； (反）-1-((4-氣-2·((Ν’ -(4-氟f基）胺基羰基-N，·（甲基）甘胺 隨胺基）苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基- 4-(4 -氟节基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 9.7 (br s，1)，8.4 (s，1)，7.3 (m，4)，7.0 (m，5)，6.8 (d，1)，5.5 (t，1)，4·7 (m，2) 4.4 (d，2)，4.2 (m，2)，3.6 (m，1)，3.5 (q，2)，3·1 (m，5)， 2.7 (m，1)，2.2 (d，1)，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(N’-(甲氧基甲基羰基）甘胺醯胺基）苯氧 基）甲基）-幾基-2,5-二甲基- 4-(4-氟节基）六氫π比τι井； NMR (CDC13) 10.1 (br s，1)，8.4 (d，1)，7.3 (t，3)，7.0 (t，3)，6.8 (d，1)，4·7 (m，3)，4.2 (d，2)，4·0 (s，2)，3.6 (m，1)，3_5 (q，2)，3.4 (s，3)，3.1 (m，2)，2.7 (dd，1)， 2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4 -氣-2-(1ST-(乙氧基魏基胺基幾基）甘胺醯胺基） 苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氣节基）六氫。比 畊；NMR (CDC13) 9.9 (br s，1)，8.4 (m，2)，7.3 (m，3)， 7.0 (m，3)，6.8 (d，1)，4.7 (m，3)，4·4 (m，6)，3.6 (m， 1)，3.5 (q，2)，3.1 (m，2)，2.7 (dd，1)，2·2 (d，1)，1.3 (m，6)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4 -氣- 2-( ]ST-(2-礙苯基緩基）甘胺酿胺基）苯氧基） 曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDC13) 10_4 (br S，1)，8.4 (d，1)，7.9 (d，1)，7.5 (d，1)， 99612-l.doc -164- 200539882 7·4 (t，1)，7·3 (m，2)，7·1 (t，1)，7·0 (t，3)，6.8 (m，2)， 4.7 (m，3)，4.4 (d，2)，3·6 (m，1)，3.5 (q，2)，3·1 (m，2)， 2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(>^(2,3-二氟苯基羰基）甘胺醯胺基）苯氧 基）-甲基）幾基-2,5_二甲基- 4- (4 -氣卞基）六氯σ比口井； NMR (CDC13) 10.3 (br s，1)，8.4 (d，1)，7.8 (t，1)，7·5 (quin，1)，7.3 (m，3)，7.2 (m，1)，7_0 (t，3)，6·8 (d，1)， 4_7 (m，3)，4.4 (d，2)，36 (m，1)，3.5 (q，2)，3.1 (m5 2)， 2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(]^，-((4_苯氧基苯基）胺基羰基）甘胺醯胺 基）苯氧基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六 氫吡畊；NMR (CDC13) 9.9 (br s，1)，8·3 (br s，1)，7.3 (m，6)，7·0 (t，6)，6·8 (m，3)，6.5 (m，1)，4·7 (m，3)， 4.4 (m，2)，3.6 (m，1)，3.5 (q，2)，3.1 (m，2)，2·7 (dd， 1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-^’-(2,4-二氟苯基羰基）甘胺醯胺基）苯氧 基）曱基）-羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼啡； NMR (CDC13) 10·3 (br s，1)，8.4 (d，1)，8.1 (q，1)，7.5 (m，1)，7.3 (m，2)，7·0 (t，3)，6.8 (m，3)，4.7 (m，3)， 4·4 (d，2)，3.6 (m，1)，3.5 (q，2)，3·1 (m，2)，2.7 (dd， 1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-((2-碘苯基羰基）胺基甲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5_二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 8.0 (m，1)，7.8 (d，1)，7.3 (m，5)，7.2 (dd，1)， 99612-l.doc -165- 200539882 7·0 (m，3)，6.8 (d，1)，4.8 (m，3)，4.6 (d，2)，4·4 (m， 0.5)，3.9 (m，0.5)，3.5 (q，2)，3.1 (m，2)，2.6 (m，仏 2.2 (m，1)，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯_2-((乙氧基羰基甲基羰基）胺基甲基）苯氧 基）_甲基）罗厌基-2,5-一甲基-4·(4 -氟节基）六氮σ比p井； NMR (CDC13) 8.4 (br s，1)，7.3 (m，3)，7.2 (dd，1)，7.0 (m，2)，6·8 (d，1)，4.8 (m，3)，4.5 (d，2)，4·2 (m，3)， 3.6 (m，1)，3·5 (q，2)，3.3 (s，2)，3.1 (m，1)，2.6 (m，1)， 2.2 (d，1)，1·3 (m，6)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(^[’-(3_氣丙基）脲基甲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，3)，7·2 (dd，1)，7·0 (m，2)，6.8 (d，1)，4.8 (m， 4)，4.4 (d，2)，4.2 (m，1)，3.6 (m, 5)，3.3 (m，3)，3.1 (m，1)，2.6 (m，1)，2.2 (d，1)，1.9 (quin，2)，1.3 (m，3)， 0.9 (m，3) ppm ; (反）-1_((4-氣-2-(1^-(2-氟-6-三氟甲基苯基）脲基甲基）苯 氧基）-曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨 畊；NMR (CDC13) 8.2 (m，1)，7.3 (m，6)，7.2 (dd，1)， 7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，4,8 (m，3)，4.4 (d，2)，3·8 (m，1)， 3.5 (q，2)，3.2 (m, 1)，3.1 (m，1)，2.6 (m，1)，2.2 (m， 1)，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-((3-氟苯基）羰基胺基甲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊；NMR (CDC13) 8.6 (m，1)，7.8 (t，2)，7.3 (m，4)，7.2 (dd，1)， 99612-l.doc -166- 200539882 7.1 (dt5 1)，7.0 (t，2)，6·8 (d，1)，4.8 (m，3)，4.6 (d，2)， 3.8 (m，1)，3.5 (q，2)，31 (m，2)，2.6 (m，1)，2.2 (d，1)， 1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-( (4-氯-2-(N*-(2-(乙氧基幾基）乙基）腺基甲基）苯氧 基）-甲基）幾基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫〇比哨1; NMR (CDC13) 7.3 (m，3)，7.2 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.9 (m，1)，6.8 (d，1)，5·1 (m，1)，4.8 (m，3)，4.4 (d，2)， 4.1 (q，2)，3.6 (m，2)，3.4 (m，3)，3.2 (m，1)，3.1 (m， 2) ，2.7 (m，1)，2.5 (t，2)，2.2 (d，1)，1.3 (m，6)，0·9 (m， 3) ppm ； (反）-l-((4_氣-2-((2,5-二（三氟甲基）苯基）羰基胺基甲基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼 畊；NMR (CDC13) 8.9 (m，1)，7.8 (m，2)，7.2 (s，1)， 7·3 (m，3)，7·2 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，4.8 (m，3)， 4.6 (d，2)，4.4 (m，0.5)，3.9 (m，0·5)，3·5 (q，2)，3·1 (m，2)，2.6 (m，1)，2.2 (m，1)，1.3 (m，3)，0·9 (m，3) ppm ；及

(反）-1-((4-氯-2-(!^’-(2-(苯基）環丙基）脲基甲基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5-二甲基·4_(4_氟苄基）六氳吡畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，8)，7.0 (m，3)，6.8 (d，1)，4.9 (s，1)， 4.6 (d，2)，4·4 (m，2)，3.8 (m，1)，3.5 (q，2)，3.2 (m，1)， 3·0 (m，1)，2.7 (m，2)，2.2 (m，1)，2.0 (m，1)，1.3 (m， 5)，0.9 (m, 3) pprn。 c·以類似方法，製造下列式（Ib)化合物： 99612_l.doc -167- 200539882 1-(2-(4-氯苯基）乙烯基）羰基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； 1-(2-(4-氯苯基）乙基）羰基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 1-(1-(第三-丁氧基羰基）胺基-2-(4-氯苯基）乙基）羰基 -4-(苄基）六氫α比11 井； 1-(3-(第三-丁氧基羰基）胺基-2-(4-氯苯基）丙基）羰基 -心（4_ 氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDC13) 7.2 (m，8)，4_8 (m，1)，3.6-3.3 (m，8)，2.6 (m，2)，2.3 (m，3)，2.1 (m， 1 )，1.4 (s，9) ppm ; ® l-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯基）羰基-4-(4_氟苄基）六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7.6 (d，1)，7.3 (m，4)，6.7 (m， 3)，3.9-3.6 (m，13)，3.5 (s，2)，2.5 (m，4) ppm ; 1-(l-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(4-氣苯基）乙烯基）羰基-4-(4-亂卞基）六鼠σ比喷， 1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； φ 1-(((乙醯基）胺基）(4-氣苯基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基）六 氫吼畊乙烯基鹽酸鹽。 實例2 式（la)化合物 A.於（2R,5S)-l-(氯）乙醯基-4-(4-氟苄基）-2,5-二甲基六氫批 口井（0_29 g，1 mmol)之無水DMF (5 mL)溶液中加入4_經基 -3-甲氧基苯基乙腈（0.20 g，1.2 mmol)及碳酸鉀（0.28 g，2 mmol，粉末）。將生成的混合物於5(TC下攪拌。15小時後， 以分析式HPLC分析（HPLC於C18 Vydac管柱上以20-70% 99612-l.doc -168- 200539882 乙腈之水溶液梯度與0.1%三氟乙酸）顯示起始物質完全 消耗。將混合物倒入水中並以3次的乙酸乙酯萃取。將有 機萃取液混合，繼續以0.5 N的KOH水溶液、水、然後食 鹽水沖洗。然後以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮得到一 黃色油狀物。將其溶於乙酸乙酯中並與HC1之無水乙醚溶 液作用。將生成的固體過濾出得到0.38 g (85%產率）之 (211，58)-1_((4-(氰基）甲基-2-甲氧基苯氧基）甲基）羰基 _4·(4_氣苄基）-2,5-二甲基六氫吼畊鹽酸鹽之白色固體： NMR (DMSO-d6) 11.5 (br s，1)，7.6 (m，4)，6.9 (m，3)，4.8 (br s，2)，4.4 (br s，3)，4.0 (m, 1)，3·9 (s，2)，3.8 (s，3)，3·6 (m，1)，3·3 (m，2)，3.2-2.9 (m，3) ppm 〇 B.以類似方法，製造其他式（Ia)化合物： (反）-1-((4-氟-3-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.4 (br d，1)，7.7 (m，2)，7.2 (m，4)，6.9 (br s，1)，5.0 (m，1)，4.8 (m，2)， 4.3 (m，3)，3.7 (m，2)，3.3 (m，2)，2.9 (m，1)，1.4-1.2 (m，6) ppm ; 1_((2-乙醯基胺基苯氧基）甲基）羰基_4_(4—氟苄基）六氫0比 畊；NMR (DMSO-d6) 10.6 (br s，1)，9.4 (s，1)，8.0 (d， 1)，7·8 (br s，2)，7.2 (t，2)，6.9 (m，3)，5.0 (m，3)，4·3 (m，3)，3.8 (q，1)，3.6 (br s，1)，3.4 (m，1)，2.8 (m，1)， 2_1 (s，3)，1.3 (dd，3)，1.2 (d，3) ppm ; l-((3,4,5_三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2-(甲氧基羰基）曱 基_4_(4-氟苄基）六氫咐畊； 99612-l.doc -169- 200539882 l-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2·(乙氧基羰 基）-4_(4·氟苄基）六氫咐^井； (順）· 1-((3，4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,6-二甲基 4-(4_氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，2)，7.0 (t，2)，6·2 (s，2)，4.7-4.2 (m，4)，3.8 (m，9)，3.5 (s，2)， 2.6 (d，2)，2.2 (dd，2)，1.3 (m，6) ppm ; l-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2-甲基_4-(4_氟节 基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，2)，7.0 (t，2)，6 2 (s，2)，4·6 (s，3)，4·4 (m，1)，4.1 (m，1)，3.8 (s，6) 3.85 (s，3)，3.5 (m，2)，2.8 (d，1)，2.6 (d，1)，2」（m 2)，1 ·3 (m，3) ppm ; 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氣σ比 畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·9 (d，2) 4 6 (s，2)，4·4 (m，1)，4.1 (m，1)，3.7 (m，1)，3.4 (m 2) 2·8 (m，1)，2.6 (d，1)，2.0 (m，2)，1·3 (m5 3) ppm ; ’ 1·((4-氣苯氧基）曱基）羰基-3-曱基-4-(4-氟苄基）六象^比 畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d 9、， 、u，2)，4.6 (s，2)，4.0 (m，2)，3.7 (m，1)，3.4-2.9 (m，3) 9 7 , / (m， 1)，2.5 (m，1)，2·1 (m，1)，1.1 (m，3) ppm ; (2S)-l-((4-氣本乳基）甲基）毅基-2-甲基-4-(4 -氟 氫α比畊； (2R)-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-銳节基）二 氫口比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·9 (d 2) 4.6 (s，2)，4.4 (m，1)，4.1 (m，1)，3.7 (m，1) 3 4 H 2) 99612-l.doc -170- 200539882 2.8 (m，1)，2.6 (d，1)，2.0 (m，2)，1.3 (m，3) ppm ; 4-((4-chioro苯氧基）甲基）羰基-3-(((4-氣苯基）胺基）羰基） 甲基-1-(节基）六氫β比哨; 1-((本氣基）甲基）幾基-2-乙基- 4- (4 -氟节基）六氫。比0井； 1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-羥基甲基-4-(4-氟苄基）六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)， 4.7-4.5 (m，3)，4.2-3.3 (m，5)，3.2-2.7 (m，2)，2.3-2.0 (m，4) ppm ; 1-( 1-(4-氣苯氧基）-1-甲基乙基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基） 六氫吨畊； (28,511)-1-((4_氣-3,5_二甲氧基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 2)，7·0 (t，2)，6·2 (s，2)，4.6 (m，34)，4.2 (m，1)，3.8 (m，6)，3·5 (m，3)，3·0 (m5 1)，2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)， 1·3 (m，4)，0·9 (m，3) ppm ; (2尺，58)-1-((4-氣-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 2)，7.0 (t，2)，6·2 (s，2)，4.6 (m，3)，4.2 (m，1)，3.8 (m， 6)，3.5 (m，3)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2·2 (d，1)，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-3，5-二曱氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫处畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，2)， 7·0 (t，2)，6.3 (s，2)，4.7 (m，2)，4·2 (m，1)，3.8 (s，6)， 3.5 (m，4)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m， 99612-l.doc • 171 - 200539882 3)，0·9 (m，3) ppm ; (28,511)-1-((4-溴-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基·4-(4·氟苄基）六氫吼畊，鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 10.7 (d，1)，7.8 (m，2)，7.3 (m，2)，6.3 (s， 2)，4.9 (m，2)，4.3 (m，2)，4.0-2.8 (m，12)，1.4-1.2 (m， 6) ppm ； (28,51〇-1-((4-硝基-3-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 10.4 (s，1)， 8.2 (d，1)，7·3 (m，4)，7.0 (t，2)，4.8 (m，3)，4.2-2.3 (m， 7) ，1.3 (m 3)，1·0 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4_(4·氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.2 (br s，1)， 8.2 (s，1)，7·4 (m，3)，7·0 (t，2)，6.8 (d，1)，5·9 (s，1)， 5·0_4·0 (m，3)，3.8-3.0 (m，5)，2.8 (d，1)，2.3 (d，1)， 1.3 (m，3)，1.0 (br s，3) ppm ; (211，5 8)-1-((4-氣-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二 甲基-4·(4_氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDC13) 9·2 (br s， 1)，8.2 (s，1)，7.4 (m，4)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，5.8 (s， 1)，4.7 (m，2)，3.7-3.1 (m，5)，2_8 (d，1)，2.3 (d，1)， 1.3 (d，3)，1.0 (br s，3) ppm ; (2R，5S)-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基_5-((胺基）羰 基氧基）甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）_ 1-((4-氯-3-硝基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二曱基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 11 (br d， 99612-l.doc -172- 200539882 1) ，7·9 (br s，1)，7·6 (m，2)，7.3 (m，4)，5·2 (d，1)，5·0 (m，2)，4.3 (m，4)，4.0 (m，1)，3.6 (m，2)，1.3 (m，6) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊鹽酸鹽；nmR (DMSO-d6) 10.9 (br d，1)，7.9 (br s，2)，7·6 (m，1)，7.3 (m，4)，5.0 (m，2)，4.5 (s，2)，4.3 (m，2)，3·7-3·3 (m，6)，1.3 (m，6) ppm ； (反）-1-((4·氣-2-胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊二鹽酸鹽；NMR (DMSO_d6) 7.7 (br s，3)，7.3 (m，5)，5.2 (d，1)，5.0 (m，2)，47-4.2 (m，4)， 3.9-3.4 (m，3)，1.3 (m，6) ppm ; (反）-1-((2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基d，5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.1 (br s，1)， 8·2 (d，1)，7.4 (dd，1)，7.3 (br s，2)，7_1 (t，1)，7.0 (m， 2) ，6·9 (d，1)，5·8 (br s，1)，4.7 (m，2)，4.2 (m，1)， 3.7-3.4 (m，3)，3.0 (br s，1)，2.7 (br s，1)，2.3 (d，1)， 1·3 (m，3)，1.0 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-胺基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4_(心氟苄基）六氫σ比呼二鹽酸鹽；NMR (CDC13) 1〇_9 (br d，1)，7.8 (m，2)，7.5 (dd，1)，7·3 (m，2)，6.8 (s，1)，5.0 (m，3)，4.3-3.2 (m，7)，1·4-1·2 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-曱基-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 99612-l.doc •173- 200539882 10.9 (br d, 1)，10.4 (s，1)，7.9 (s，2)，7.5 (m，2)，7·3 (m，2)，7·0 (d，1)，5.2 (m，1)，5·0 (m，2)，4.6 (m，1)， 4.3 (m，3)，3.6 (m，2)，2.8 (m，1)，2.5 (s，3)，1.4-1.1 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 10.9 (br d，1)， 10.4 (s，1)，7.8 (s，1)，7.5 (dd，1)，7.3 (dd，2)，7.0 (m， 3)，4.8 (m，3)，4.1 (m，1)，3.5 (m，3)，3.0 (br s，1)，2.7 (dd，1)，2.5 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((2-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4_(4_氟苄 基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 11·0 (d，1)， 7.8 (t，2)，7.3 (t，2)，7·1 (m，2)，6.8 (m，2)，4.9-3.3 (m， 9)，2.8 (t，1)，2.2 (s，3)，1.4-1.1 (m，6) ppm ; (反）-1-((2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 11·0 (d，1)，7·8 (t，2)，7.3 (m，3)，7_1 (t，1)，6·9 (m，2)， 5.0-3.2 (m，11)，2.8 (t，1)，1.4-1.1 (m，6) ppm ; (反）-1-((3-氣-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4·氟苄基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 10·8 (d，1)，7.8 (m，2)，7.3 (t，2)，6·6 (s，2)，6·5 (br s， 1)，5.0-3.2 (m，12)，2.8 (m，1)，1.4-1.2 (m，6) ppm ; (反）-1-((2-曱氧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吡啡鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 11.1 (d，1)，7.9 (m，2)，7.7 (br s，1)，7.2 (m，4)， 99612-l.doc -174- 200539882 5.2-3.3 (m，12)，2·8 (t，1)，1.4-1.2 (m，6) ppm ; 1-((苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； NMR (DMSO-d6) 11 (br d，1)，7.7 (m，2)，7.3 (m，4)， 6.9 (m，3)，4·9 (m，3)，4.3 (m，3)，4·0-2·8 (m，5)，1.4 (d，1.5)，1.2 (d，1.5) ppm ; (反）-1-((4-氣苯基胺基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫 σ比畊；NMR (DMSO_d6).7.4 (dd，2)，7.1 (m，4)， 6.6 (d，2)，5.8 (t，1)，4.5 (br s，0.5)，4.0 (br m，1.5)， 3.8 (br m，1)，3.8-3.3 (m，3)，3·0 (m，2)，2.6 (m，1)， 2.2 (d，1)，1.1 (br d，3)，0·9 (br d，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-3-硝基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11 (br d，1)，7.7 (m， 4)，7.3 (m，3)，5.0 (q，2)，4.7 (m，0·5)，4·4 (ιη·2·5)， 3.8 (m，0.5)，3.6-2.9 (m，6)，1.4 (d，1.5)，1.3 (d，1·5) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.8 (br d，1)， 7.9-6.8 (m，7)，5.1-2.8 (m，10)，2.2 (s，3)，1.3 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 2)，7.0 (t，2)，6.8 (m，3)，4.8 (br s，3).4.1 (br s，1)，3·5 (q，3)，3·2 (q，4)，3.0 (br s，1)，2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)， 1.3 (br s，3)，1 (m.9) ppm ; 99612-l.doc •175· 200539882 (反）-1-((4-氯-2-羥基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氳吡畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，2)，7.0-6.7 (m，5)，4·9 (m，0.5)，4.6 (br s，2)，4.2 (m，0.5)， 3·6_3·2 (m，3)，3.0 (br d，1)，2.7 (br d，1)，2.2 (d，2)， 1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; 1-((4-氯-2-(羥基曱基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.8 (d，1)，7·7 (m， 2)，7·3 (m，4)，6.9 (d，1)，5.0-4.3 (m，6)，3.9-2.9 (m， 7)，1.4 (d，1.5)，1.2 (d，1.5) ppm ; (2R，5S)_1_((4-氣_3-(經基甲基）苯氧基）甲基）幾基-2,5-二 甲基_4_(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7·3 (m， 4)，7.0-6.7 (m，3)，4.7 (m，4)，4.1 (m，1)，3.5 (m，2.5)， 3.2 (m，0.5)，3.0 (s，1)，2·7 (dd，1)，2.2 (d，1)，2.1 (m， 1) ，1.2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）_1-((4_氯-2-(脲基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO-d6) 7.4 (m， 2) ，7.1 (m，4)，6·9 (d，1)，6.4 (t，1)，5.6 (s，2)，5.0-4.0 (m，4)，3·5 (m，2)，3·3 (d，2)，3.0 (m，2)，2.2 (m，2)， 1.2 (br d，3)，0·9 (br d，3) ppm ; 1-((4 -氣-2 -胺基苯氧基）甲基）幾基-2-甲基-4-(4-氟节基） 六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.2 (br d，1)，7.7 (m，2)， 7.3 (t，2)，6.9 (m，3)，5.0-4.2 (m，5)，3·9 (m，1)，3·6 (m，1)，3.4 (m，1)，3.0 (m，3)，1.4 (d，1.5)，1·3 (d，1.5) ppm ； 99612-l.doc 176-

200539882 1-((4-氣-3-胺基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基） 六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.2 (br d，1)，7.8 (br s， 2)，7.3 (t，2)，7.0 (d，1)，6·4 (s，1)，6.2 (d，1)，4.8-4.2 (m，5)，4·0 (m，1)，3.6 (m，1)，3.4 (d，1)，3.2-2.9 (m， 4)，1.3 (m，3) ppm ; (2S)-l-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4_氟 苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.0 (s，1)，8.2 (s，1)， 7.3 (t，1)，7.0 (t，3)，6·8 (q，3)，5.0 (s，2)，4.6 (dt，2)， 4.4 (d，0.5)，3.7 (br s，0.5)，3.4 (m，2.5)，3.0 (t，0.5)， 2.8 (m，1)，2.6 (d，1)，2.1 (m，3)，1.4 (d，1.5)，1.3 (d， 1.5) ppm ； (2R)-l-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫口比畊；NMR (CDC13) 9·0 (s，1)，8.2 (s，1)， 7.3 (t，1)，7.0 (t，3)，6.8 (q，3)，5.0 (s，2)，4.6 (dt，2)， 4.4 (d，0.5)，3.7 (br s，0.5)，3.4 (m，2.5)，3.0 (t，0.5)， 2.8 (m，1)，2.6 (d，1)，2.1 (m，3)，1.4 (d，1.5)，1.3 (d， 1.5) ppm ； (反）-l_((4-氯-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10_8 (br s， 1)，8.2 (br s，2)，7·8 (br s，2)，7.7 (br s，1)，7.3 (m，2)， 6.8 (br s，2)，5.2-4.3 (m，5)，3.9-3.1 (m，5)，2.8 (t，1)， 1.5-1.1 (m，6) ppm ; (2匕5 8)-1-((4_氯_2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫 u比畊；NMR (CDC13) 9·0 (s，1)，8.3 99612-l.doc -177- 200539882 (s，1)，7·3 (t，1)，7.0 (t，3)，6.8 (m，3)，5.0 (s，2)，4·6 (m，2)，4.2 (d，0.5)，3.7-3.4 (m，2.5)，3.2 (m，2)，2.7 (d5 1)，2_5(m，1)，2.2 (d，1)，1.3 (bi* d，3)，1.0 (bf d，3) ppm ； (反）-1-((4-溴-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 10.4 (s，1)， 8.0 (s，1)，7.6 (dd，1)，7·3 (m，2)，7.0 (m，3)，4.8 (m， 3)，4.1 (br d，1)，3·5 (m，3)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)， 2.3 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; 1-((4-氣-2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO_d6) 11.0 (br d，1)，7.7 (m，3)，7.6 (dd，1)，7.3 (t，2)，7·0 (d，1)，5.0 (do, 2)， 4.7 (m，1)，4·4 (m，3)，3.8 (m，4)，3.4 (m，2)，3.0 (m， 2) , 1.4 (d5 1.5), 1.2 (d, 1.5) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井；NMR (CDC13) 7.9 (br s，2)， 7.8 (s，1)，7·4 (m，1)，7.1 (t，2)，7.0 (d，1)，4.8 (m，3)， 4.4 (m，2)，3.9 (m，4)，3.5 (m，2)，2·8 (m，2)，1·6 (m， 3) ，1.3 (m，3) ppm ; 1-((4 -氣-2-胺基幾基苯氧基）甲基）幾基-2-甲基- 4- (4 -氟节 基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.6 (br s，1)，8.0 (s，1)， 7.6 (dd，1)，7·4 (dd，2)，7·2 (t，2)，6·9 (d，1)，5·0 (m， 3)，4.4 (m，2)，4.0 (m，1)，3.8 (m，2)，3.6 (m，1)，3.1 (m，1)，2.9 (m，1)，1.6 (d，1.5)，1.4 (d，1.5) ppm ; 99612-l.doc -178- 200539882 1-((4-氯-2-(胺基羰基）笨基胺基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫口比畊；NMR (DMSO_d6) 11.2 (br s，1)， 7·9 (br s，1)，7.7 (m，3)，7·2 (m，2)，6.6 (d，1)，4.8 (br s，1)，4.4-3.9 (m，6)，3.4 (d，1)，3.0 (m，3)，1.4 (m，3) ppm ； (2 R)-1-((4-氣-2-胺基毅基苯氧基）甲基）幾基-2-甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9·1 (s，1)，8.2 (s，1)，7.4 (dd，1)，7.3 (m，3)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，5·8 (br s，1)，4.8 (m，3)，3.5 (m，3)，2.9 (d，1)，2·7 (d，1)， 2.2 (m，2)，1.4 (d，1.5)，1.3 (d，1.5) ppm ; 1-((4 -氣-2-甲酸基苯氧基）甲基）幾基-2 -甲基-4-(4-氣卞基） 六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.0 (br d，1)，10.4 (s，1)， 7.6 (m，4)，7.3 (t，2)，7.2 (d，1)，5.2 (m，2)，4.7 (m，1)， 4.3 (m，3)，3.9 (m，1)，3.6 (m，1)，3.1 (m，3)，1.5 (d， 1.5), 1.3 (d5 1.5) ppm ； (2尺，58)-1-((4-氯-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫口比畊；NMR (CDC13) 10.5 (s，1)， 7.8 (s，1)，7·5 (d，1)，7.3 (m，2)，7.0 (t，3)，4.8 (m，3)， 41 (m，1)，3.5 (m，3)，3.1 (br s，1)，2.7 (dd，1)，2.3 (dd， 1)，1.3 (m，3)，0_9 (m，3) ppm ; (2R)-1-((4-氯-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊；NMR (CDC13) 10_4 (s，1)，7.8 (s， 1)，7.5 (d，1)，7.3 (m，2)，7.0 (t，3)，4.8 (br s，2)，4.7 (m，1)，4.2 (m，1)，3.4 (m，3)，3.1 (m，1)，2·8 (br d，1)， 99612-l.doc -179- 200539882 2.6 (br d，1)，2.1 (m，1)，2.0 (dd，1)，1.3 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫吼畊；NMR(CDC13) 7.5 (dd，1)，7.3 (m， 2)，7.0 (m，4)，4·8 (m，3)，4·1 (m，1)，3.5 (m，3)，3·0 (m，1)，2.7 (m，1)，2.2 (m，1)，1.3 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ； (反）-1-((4-氯-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.8 (br d， 1)，7.8 (s，2)，7·5 (m，2)，7.3 (m，3)，7.2 (m，1)，5.3 (m， 1)，5.0 (s, 2)，4.3 (m，3)，4.0 (m，1)，3.8-3.3 (m，2)， 2.8 (m，1)，2.6 (s，3)，1.4 (dd，3)，1·3 (m，3) ppm ; 1-((2-(乙醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11·0 (br s，1)，9.4 (s， 1) ，8.0 (d，1)，7.6 (d，2)，7.3 (t，2)，7.0 (m，3)，4.9 (q， 2) ，4.7 (m，1)，4.3 (m，3)，3.9 (m，1)，3.6-2.8 (m，4)， 2.1 (s，3)，1.4 (d，1·5)，1.3 (d，1.5) ppm ; (反）-1-((3-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.0 (br d，1)，7.9 (s， 2)，7.5-7.3 (m，6)，5.2 (d，1)，4.9 (m，2)，4.3 (m，3)， 3.6 (m，2)，3·2 (m，1)，2.8 (m，1)，1.5-1.2 (m，6) ppm ; (2匕5 3)-1-((3_羥基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO_d6) 10.5 (br d， 1)，9.3 (s，1)，7·8 (s，2)，7.2 (m，2)，6.2 (s，2)，6·1 (s， 1)，4.7 (m，4)，4.3 (m，3)，3.8 (m，i)，3·6 1)，2.8 99612-l.doc -180- 200539882 (m，1)，2.2 (s，3)，1.4 (m，3)，1·2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-甲基-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫啦畊；NMR (DMSO-d6) 11.0 (br m， 1)，7·8 (s，2)，7.2 (m，5)，5·3 (m，1)，5.0 (m，2)，4.3 (m， 3)，4.0 (m，1)，3.5 (m，2)，2_8 (m，1)，2_2 (s，3)，1.3 (m， 6) ppm ； (反）-1-((3 -甲酿基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基- 4- (4 -氟 苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.0 (br d，1)，10.0 (s，1)，7.9 (s，2)，7.5 (m，2)，7.3 (m，3)，6.9 (m，1)，5.2 (m，1)，4.9 (m，2)，4.3 (m，3)，4.0 (m，1)，3.6 (m，2)， 2.8 (m，1)，1.3 (m，6) ppm ; (反）-l_((4-甲基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.5 (s，1)， 7·3( m，3)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，4·7 (m，3)，4.2 (br d， 1)，3.6 (m，1)，3.5 (q，2)，3.0 (br s，1)，2.7 (m，4)，2.2 (m，4)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((2-曱氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 12.1 (s，1)， 7.8 (m，3)，7.3 (br s，1)，7.0 (br s，4)，4.8 (m，2)，4·3 (m，3)，3.9 (m，5)，3.6 (m，1)，2.8 (m，1)，2·4 (m，1)， 1.6 (m，3)，1.3 (m，3) ppm ; (反）-1-((3 -石肖基苯氧基）甲基）獄基-2,5-二甲基-4-(4 -氟卞 基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.8 (br d，1)，7.8 (m， 3)，7.7 (m，1)，7.6 (t，1)，7·4 (d，1)，7.3 (t，2)，5.2 (m， 99612-Ldoc -181 - 200539882 1)，5·0 (m, 2)，4.7 (m，1)，4.3 (m，3)，4.0 (m, 1), 3.6 (m，1)，2.8 (m，1)，1.4 (m，3)，1.3 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-乙醯基-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 9·7 (br d，1)，8·6 (s，1)，8.5 (s，1)，8·1 (d，1)，7·8 (s，1)， 7·6 (br s，3)，7.3 (t，3)，5.4 (d，1)，5.1 (m，2)，4.6 (m， 1)，4.3 (s，2)，4·2 (m，1)，3.7 (m，1)，3.4 (m，1)，3.0 (m， 1)，2.6 (s，3)，1.4 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.2 (br d， 1)，8.0 (m，3)，7.3 (m，2)，7.0 (m，2)，5.3 (d，1)，5.0 (m，2)，4·3 (m，3)，3.7-3.3 (m，2)，3.0 (m，1)，2.8 (m， 1) , 2.6 (s，3)，1.4 (m，3)，1.3 (m，3) ppm ; (反）-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基）曱基）羰基-2,5_二甲基 4-(4_ 氟苄基）六氫。比畊；nmr (DMSO-d6) 10·5 (br d， U，7.7 (m，句，7·4 (d，7 3 2)，5 3 ⑷ 5」（m， 2) ，4·7 (m，1)，4.3 (m，2)，3_9 (q，1)，3_6 (bf d，1)，3.4 (m，1)，2.9 (dd，1)，2.3 (s，3)，1.4 (m，3)，1.3 (m，3) ppm ; (反）1 ((4-胺基硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 4 (4-氟苄基）六氫吡啩；NMR (DMS〇_d6) u 2 (br d， 1)’ 7·9 (t，2)，7.3 (m，4)，7.0 (d，1)，4.8 (m，3)，4.3 (m， 3·9 (m5 i)5 3.6 (m5 1)5 3.2 (m? 1), 2.8 (t5 1)5 1.4 (dd，3)，1.3 (dd，3) ppm ; 99612-l.doc •182- 200539882 (反）-1-((5-硝基-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 - 4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11·2 (br d， 1)，7.9 (t，2)，7.7 (d，1)，7.6 (s，1)，7.3 (t，2)，6.7 (d， 1) ，5.0 (m，3)，4.7 (m，1)，4.3 (m，2)，4.0 (q，1)，3.6 (m，1)，3.3 (m，1)，2.8 (t，1)，1.4 (dd，3)，1.3 (dd，3) ppm ; (反）-1-((2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 11.3 (m，1)，7.9 (br s， 2) ，7.8 (br m，1)，7·3 (m，4)，7.0 (t，1)，5.3 (m，1)，5.0 (m，2)，4.6 (m，1)，4.3 (m，2)，3.6 (m，3)，2.8 (m，1)， 1.3 (m，6) ppm ; (反）-1-((3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.5 (br d，1)，7.8 (s, 2)，7.3 (m，2)，7.1 (t，1)，6.5 (m，3)，4.8 (m，2)，4.3 (m，3)，3.8 (m，1)，3.6 (m，1)，3.4 (m，2)，2.8 (t，1)， 1.4 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-甲氧基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基·4-(4-氟苄基）六氫吡嗜；NMR (DMSO-d6) 11.2 (br s，1)，7·9 (br s，2)，7·3 (m，3)，7.1 (s，2)，5·2 (d，1)， 4.9 (s，2)，4·3 (m，3)，3.9-3.4 (m，9)，2.8 (m，1)， 1.4-1.2 (m3 6) ppm ； (反）-1-((5-甲氧基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基 _4·(4_ 氟苄基）六氫 α比畊；NMR (DMSO-d6) 11.2 (br d，1)，7.9 (dd，2)，7.6 (m，1)，7.3 (t，2)，6.6 (q，2)，5·3 99612-l.doc • 183 - 200539882 (d，1)，5.0 (s，2)，4.3 (m，3)，3·8 (s，3)，3.4 (m，3)，2·8 (m，1)，2.6 (s，3)，1.5-1.2 (m，6) ppni ; (反）-1-((2-((2-羥基乙基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；]^11(〇]^80_(16) 10.8 (br d，1)，9.1 (br s，1)，7.9 (d，1)，7.8 (br s，2)， 7.4 (t，1)，7·2 (m，3)，7.0 (t，1)，5.2 (d，1), 5.0 (m，2)， 4.3 (m，3)，3.9-3.4 (m，7)，2·8 (dd，1)，14-1.2 (m，6) ppm ； (反）-1-((2-((2-羥基乙氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基·2,5-二甲基_4-(4_氟苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO-d6) 10.0 (br s)，7.7 (m，3)，7·4 (t，1)，7.3 (t，2)，7.0 (dd， 2)，5.0 (m，2)，4.5 (m，1)，4.2 (m，5)，3.8 (q，1)，3.6 (t， 2)，3.4 (m，2)，2.9 (m，1)，1.3 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((2-(2-羥基乙氧基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吡畊；nMR (DMSO-d6) 10.5 (br d， ”，7·8 (t，2)，7·3 (t，2)，6·9 (m，4)，4.8 (m，3)，4.4 (m， ”，4·3 (m，2)，3.9 (m，3)，3.6 (m，3)，3·4 (m，1)，2·8 (’ 1)’ 1.4 (m，3)，I ] (m，3) ppm ; (反）-1β((2β乙醯基-4,5·二甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4- (4_务4 氟卞基）六氫°比p井；NMR (DMSO-d6) 10.4 (br s, η 7 〇 ’·8 (m，2)，7.4 (s，1)，7.2 (t，2)，6.8 (m，1)， (4·9 (s，2)，4·3 (m，3)，3.8 (m，1)，3.6 (m，1)， 3-4 (m，i)， λ 2.8 (m，1)，2·6 (s，3)，2.2 (s，3)，2.1 (s，3)， lA 3) i 0 , ’丄.2 (m，3) ppm ; 99612-l.doc -184 - 200539882 (反）-1-((5-甲氧基-2-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡呼；NMR (DMSO-d6) 11.0 (br d，1)，7·9 (br S，2)，7.7 (d，1)，7.3 (m，2)，6.6 (m，2)，5.0 (m，3)，4.3 (m，3)，3.8 (s，3)，3.7 (s，3)，3.6 (m，1)，3.4 (m, 2)，2.8 (dd，1)，1.4 (dd，3)，1.2 (dd，3) ppm ； 卜((4-氣苯基胺基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫 吡畊；NMR (DMSO-d6) 7.4 (t，2)，7.15 (t，2)，7·1 (d， 2)，6·6 (d，2)，5.8 (t，1)，4.5 (m5 1)，4.2 (m，1)，3·9 (m， 1)，3.7 (m，1)，3.4 (m，1)，3.3 (m，1)，2·9 (m，1)，2.8 (d，1)，2.6 (d，1)，2.0 (m，2)，1.3 (d，1·5)，1.1 (d，1.5) ppm ； (反）-1-((苯并[b]吡喃-2-酮·7·基氧基）曱基）羰基-2,5-二曱 基·4_(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7·6 (d，1)， 7.4 (d，1)，7·3 (m，2)，7.0 (m，3)，6·8 (s，1)，6·3 (d，1)， φ 4·7 (m，3)，4.1 (m，1)，3.6 (m，3)，3.0 (br s，1)，2.7 (br d，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，1.0 (m，3) ppm ; (反）-1-((2-氣-4_羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((1-亞硝基-3,6-二（羥基磺醯基）萘_2_基氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基_4_(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-亞硝基-4-羥基磺醯基萘-1-基氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((3,6-二（羥基磺醯基）萘-1-基氧基）曱基）羰基_2,5_ 99612-l.doc -185 - 200539882 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3·經基績醯基-6-胺基萘-1-基氧基）甲基）幾基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((3•經基績醢基-7-胺基萘-1-基氧基）甲基）幾基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡啡； (反）-1-((5-輕基石黃醢基嗤琳-8-基氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基-4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-( (2,3-二确基-7-經基續醯基萘-1-基氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-羧基-4-羥基磺醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-胺基-4-羥基績醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二 甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-甲醯基-2,6-二-第三丁基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4-(嗎啉-4-基）甲基-2,5-二甲基苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-(甲氧基羰基）-2,6-二氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基_4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((4-(羥基磺醯基）萘-1-基氧基）曱基）羰基_2,5_二甲 基_4·(4·氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((3,6-二（羥基磺醯基）-8-胺基萘-1-基氧基）曱基） 羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((2-羧基-5-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 99612-l.doc -186- 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）_1-((4-三氟甲基-2,3,5,6，-四氟苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基_4-(4-氟节基）六氫β比p井； (反）-1-((2-甲氧基-4-甲醯基-5-(2-羥基_3_甲氧基-5_曱醯 基苯基）苯氧基）甲基）幾基_2,5-二甲基_4_ (4-氟节基） 六氫σ比畊； (反）-1-((4-羧基-2,3,5,6-四氟苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基·4_(4-氟节基）六氫η比ρ井； (反）-1_((4-(金剛烷-1-基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (反）-l-((2-(金剛烷-l-基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基-4-(4 -氟节基）六氫〇比p井； (反）-1_((2,4-二（（1•曱基-1-苯基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫ϋ比畊，· (反）-1-((2-乙醯基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5·二曱基 -4-(4_氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-硝基_4_第三丁基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基- 4-(4 -氟节基）六氫η比π井； (反）-1-((2-乙醯基-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）羰基·2,5-二 甲基- 4- (4 -氟节基）六氫υ比ρ井； (反）-1-((2-乙醯基-4-氣-6-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4·氟节基）六氫ϋ比p井； (反）-1-((2-乙醯基-4,6-二溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4-(4 -氟苄基）六氫π比呼； 99612-l.doc -187- 200539882 (反）-1-((2-甲醯基-4,6-二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4-(4_氟苄基）六氫咐^井； (反）-1·((3,5-二硝基苯氧基）甲基）羰基·2,5_二甲基_4-(4-氟苄基）六氫°比p井； (反）-1-((2,6_二氯-4-乙氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-乙氧基羰基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基·2,5-二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊，· (反）-1-((2-甲氧基-6-(丙-3-烯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基·4-(4-氟苄基）六氫吼啡； (反）-1-((3-氟-4-氰基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）_ 1-((2-乙醯基-4-甲基-6-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5· 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-甲基苯并噻唑-5-基氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4-(羥基磺醯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4 -氟节基）六氫。比_ ; (反）-1-((4-(4-(三氟甲基）苯氧基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基·4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(1Η-η比唑-3-基）-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((2-(1Η-吼唑-3-基）-4-氯苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 99612-l.doc -188- 200539882 (反）-1-(((2-苯基-4-氧代-7_羥基-4H-1-苯并吼喃-3-基）氧 基）甲基）Ik基-2,5·二甲基-4-(4-氟节基）六氫α比啡； (反）-卜（(2-氣-3-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-(丁氧基甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫11比畊； (反）-1-((6-羥基喹啉-2-基氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比啡； (反）-卜((2-甲氧基羰基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基_4-(4_氟节基）六氫ϋ比叫：； (反）-1-((2,5-二（第三丁基）_4_甲氧基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫比畊； (反）-1-((2-甲醯基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-(2Η-苯并三嗤-2-基）_4-(2•經基乙基）苯氧基） 甲基）罗厌基-2,5-一甲基- 4- (4 -氟节基）六氫β比呼； (反）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫ϋ比畊； (反）-1-((2-(甲基硫基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫a比π井； (反）-1-((3,5-二（第三丁基）_4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((3,5-二溴-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比畊； 99612-l.doc -189- 200539882 (反）-1-((2,6-二碘-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基_4-(4-氟苄基）六氫π比啩； (反）-1-((2-硝基-4-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(乙氧基羰基）吲哚-5-基氧基）甲基）羰基-2,5-一甲基-4· (4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((3-(2-羧基乙基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二硝基-4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5· 一甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比啡； (反）-1-((2-硝基-3-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫ϋ比叫：； (反）_1-((6-綾基萘-2-基氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-就苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2,6_二氟-4-乙基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基_4_(4-氟苄基）六氫u比畊； (反）-1-((2-(2-(甲氧基羰基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(丙-3-烯基）_4_乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二'甲基-4_(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）小(((3-氧代-2H_苯并吱σ南冬基）氧基）甲基）幾基_2,5· 甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比π井； (反）-1-((2,4,6-三溴-3,5_二曱基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基^(4_氟苄基）六氫吼畊； 99612-l.doc •190- 200539882 (反）-1-((4-(庚基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫ϋ比呼； (反）-1-((2-羧基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 4-(4·氣卞基）六氯σ比P井； (反）-1-((2-硝基-4-苯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 ·4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基·4_(乙-2-烯基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-一甲基-4-(4-氟苄基）六氳σ比ρ井； (反）1 ((2 -氣-4-甲氧基幾基苯氧基）甲基）幾基_2,5 -二甲 基氟苄基）六氫°比叫1 ; (反）-1-((2,6-二碘-4-氰基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4_氟苄基）六氫π比哨：； (反）-1_ ((2,6-二埃-4-叛基苯氧基）甲基）幾基_2,5-二甲基 -"Κ4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((2•苯基-4-氧代-4H-1-苯并吼喃-5-基）氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4·氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(((2-苯基·4·氧代-7-曱氧基-4Η-1-苯并处喃-5-基） 氧基）曱基）羰基-2,5_二甲基-4·(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-2,3-二氫-4Η-1-苯并〇比 喃-5-基）氧基）甲基）羰基_2,5_二曱基-4-(4-氟苄基） 六氫1^比p井； (反）-1-((4-辛基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫α比呼； (反）-1-(((4-酞醯亞胺-1-基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 99612-l.doc -191 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((3-(嗎啉-4-基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((3-氯-4-溴苯氧基）甲基）羰基_2,5·二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-(((2-氧代-7-甲氧基_2H-1-苯并啦喃-8-基）氧基）甲 基）羰基-2,5·二甲基-4_(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-卜（(2-乙醯基-5-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫u比啡； (反）-1-((2_(1-甲基環己-1-基）-4_甲基- 6_(2 -經基-3-(1-甲 基環己-1-基）-5-甲基苄基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐畊； (反）-1-((2-甲醯基-3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-胺基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫吼井； (反）-卜((2 -氣-4-叛基-6_甲氧基苯氧基）甲基）獄基-2,5-二 甲基- 4- (4 -氟苄基）六氫°比叫^ ; (反）-卜（(2,6-二甲基·4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-(2-(緩基）乙基）苯氧基）甲基）毅基 -2,5-二甲基-4-(4-氟节基）六氫σ比p井； (反）-卜（(2,6-二甲氧基-4-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畔； 99612-l.doc -192· 200539882 (反）-1-((2,6-二溴-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比p井； (反）-1-((2-瑣基-4·(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-胺基-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((4-(2-(4-硝基苯基）乙_2_烯基）苯氧基）甲基）幾基 -2,5-二甲基_4_(4-氟苄基）六氳吼口井； (反）-1_((2_乙醯基-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫u比π井； (反）-1-((2,6-二（第三丁基）_4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基） 罗炭基-2,5-一曱基_4-(4-說节基）六氫η比哨1 ; (反）-1-((2-甲氧基-4-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基-4-(4 _氟苄基）六氫σ比ρ井； (反）-卜（(2-環己基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-苄基）六氫ϋ比叫1 ; (反）-1-((2,6-二甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4 -氣卞基）六氮σ比呼； (反）-1-((2-甲氧基-4-乙基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((4-正丁基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二甲基_4气4_氟 苄基）六氫α比畊； (反）-1-(((3•羧基_1_溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基氟苄基）六氫π比畊； 99612-l.doc -193- 200539882 (反）-1-((2-溴-4-硝基_6_甲醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基-4_(4_氟 > 基）六氫^比p井； (反）-1-((2-甲醯基-4-氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼哨：； (反）-l-((2,6-二氣-4-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2，シ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-(((4-曱基-2-氧代-2Η-1-苯并吼喃-6-基）氧基）甲基） 羰基-2,5-一甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼哨：； (反）-1-((2,3_二溴-4-甲醯基_6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫ϋ比呼； (反）-Μ(4-(2-(4-硝基苯基）乙_2_基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,4,6-三溴-3-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4_氟苄基）六氫π比ττ井； (反）-1-( (2 -苄基-4_氣苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜((2_(苯并噻唑-2-基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟节基）六氫α比p井； (反）-1-((2-硝基-6-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比叫1 ; (反）-1-((2_乙氧基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫σ比ρ井； (反）-卜（(2•溴-4,6-二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基·4·(4-氟苄基）六氫吼畊； 99612-l.doc -194- 200539882 (反）-1-((2-(¾咯啶-1-基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氣苄基）六氫π比呼； (反）-1-((2-(嗎啉-4·基）苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2_(六氫吼啶-1 —基）苯氧基）甲基）羰基_2,5•二甲 基-4-(4-氣苄基）六氫π比p井； (反）-1-((2_曱醯基-4-氣-6-溴苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基-4-(4_氟苄基）六氫α比哨1 ; (反）-1-(( (4,7-一甲氧基-5-甲醯基苯并吱喃_6_基）氧基）甲 基）幾基-2,5-二甲基_4_(4 -氟苄基）六氫口比畊； (反）-1-(((2·氧代-4-甲基-8-硝基-2H-1-苯并吼喃-7-基）氧 基）甲基）羰基·2,5-二甲基-4·(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜((2-甲氧基-4-溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫σ比叫^ ; (反）-1-((2-氣-4-溴-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4·氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,4-二甲基-6-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-2,5_ 一甲基-4-(4 -氟苄基）六氫η比ρ井； (反）_ 1-(((2-硝基_4_(羥基磺醯基）萘小基）氧基）甲基）毅基 -2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(((3_(羥基磺醯基）冬胺基萘小基）氧基）甲基）魏基 2’5-一甲基_4_(4_氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-(((3-(羥基磺醯基）胺基萘-卜基）氧基）甲基）羰基 2’5·二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫。比啡； 99612-l.doc -195- 200539882 (反）-1-(((3、（甲氧基羰基）萘_2_基）氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-鲮基_4_(羥基磺醯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((4-正丁基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜((3-乙氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基兴‘氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-卜((4-(((2-乙基）己氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基 —甲基·4_ (4-氣苄基）六氫咐^井； (反）-1-((4-((正-戊氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲 基苄基）六氫井； (反）-卜((2-硝基-5-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜((2,4,6-三溴-3-曱基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-甲氧基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氣卞基）六氯井； (反）-1-((3-甲氧基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-M(4-(2-(苯基）乙-2-烯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5·二 甲基- 4- (4 -氟节基）六氫°比0井； (反）-1-((4-(1，2,4-三唑-1-基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫α比畊； 99612-l.doc -196- 200539882 (反）-1-((2-硝基-4-氯-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4·(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((4_(正-己氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-氯-4-甲醯基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4·氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-(2-(乙氧基羰基）乙基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处啡； (反）-l-((2,3,4,6_四氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氣苄基）六氫σ比τ7井； (反）-1-((2_((2-甲基丙氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4·氟苄基）六氫。比畊； (反）_ 1-((2-(正-丁氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基氟苄基）六氫吼哨1 ; (反）-1-((4-(苯基胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(心氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-羥基甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫η比喷； (反）-1-((2-巯基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基_4_(4_氟苄 基）六氫°比u井； (反）-1-((2-硝基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4_狀苄基）六氳α比π井； (反）-卜（(2,4-二（1-甲基丁基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基- 4-(4 -氟苄基）六氫α比呼； 99612-l.doc -197- 200539882 (反）-1-((3-三氟曱基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4·(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2,6-二溴-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,4-二氣-6-乙醯基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-I苄基）六氫°比0井； (反）-1-((2-甲氧基羰基-4-曱基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫啦ρ井； (反）-1-((2-甲醯基-4-溴-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫u比叫1 ; (反）-1·((2,6_二甲醯基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫α比哨"； (反）-1-((2,6-二硝基-4-羧基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲 基_4-(4-氟苄基）六氫ϋ比叫：； (反）-1_((2-硝基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4·(4 -氣苄基）六氫υ比ρ井； (反）-1-((2-甲醯基—4-硝基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4_(4_氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-(胺基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4_(4_氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-甲氧基羰基甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5_ 一甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基）氧基）甲基） 碳基_2,5-二曱基-4·(4_氟苄基）六氫0比畊； 99612-l.doc -198- 200539882 (反）4-((2-氯-4-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 _4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-丨_((2-羧基-3·甲基-6-異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畔； (反）-1-(((5,7-二溴-2-甲基喹啉-8_基）氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((5,7-二氣-2-甲基喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4·(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1·((2,6-二硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-硝基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(‘氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2-胺基-4-(1，1-二甲基丙基）苯氧基）曱基）羰基 —甲基-4·(4-氟节基）六氫叫^井； (反）-1-((2,6-二苯基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基_4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,4_二氣_3_甲基-6-胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5- 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫a比畊； (反）-1-(((2-氧代_4-(羧基）甲基_2Η·ΐ-苯并η比喃-7_基）氧 基）甲基）¾基-2,5 - 一甲基- 4_(4-l爷基）六氫〇比p井； (反）-1_(((2•氧代-4-三氟甲基-2Η-1-苯并π比喃_7_基）氧基） 甲基）羰基-2,5-二甲基-4·(4·氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((2-第三丁基_4_甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比p井； 99612-l.doc •199- 200539882 (反）-1-((2-甲醯基-6-甲基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基羰基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-一甲基- 节基）六氮处17井， (反）-1-((2 -漠-5 -氟苯氧基）甲基）魏基-2,5-二甲基- 4- (4 -氟 苄基）六氫1p井； (反）-1_((2,4-二（1，1-二甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((3 -甲基·4 -亂苯氧基）甲基）魏基_2,5_二甲基-4-(4· 氟苄基）六氫°比ρ井； (反）-1_((2,3,4-三氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫σ比11 井； (反）-1-((2,5-二氟苯氧基）甲基）羰基-2,5·二曱基-4-(4-氟 苄基）六氫α比畊； (反）-1-( (2-甲基-5-硝基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六負^比0井； (反）-1-(((2-甲基-3-(乙氧基羰基）吲哚-5-基）氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基_4· (4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-胺基羰基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基- 4-(4 -氟苄基）六氫η比p井； (反）-1-((2，6-二硝基-3 -第三丁基苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基-4-(4-1苄基）六氫^比口井； (反）-l-((2-氟_4-硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫lI比畊； 99612-l.doc •200- 200539882 (反）_l-((2-竣基-3-氣苯氧基）甲基）祿基-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基）六氫。比p井； (反）-1-((2-(2-乙基己氧基）羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,4,6-三溴-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫井； (反）-1-((4-(4-溴苯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_襄苄基）六氫咐^井； (反）-1-((4-(4-羧基苯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反^レ（(2,3,6-三氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫ΪJ比畊； (反^レ（(2,4,5-三氟苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-l-((2,4,6-三氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-氟-5-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((2,4-二硝基萘-1-基）氧基）甲基）羰基_2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫η比π井； (反）-1-(((3,6-二（羥基磺醯基）-8_胺基萘_；[-基）氧基）曱基） 罗炭基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-乙醯基-4-氣苯氧基）甲基）羰基_2，5-二曱基 ·4·(4_氟苄基）六氫α比p井； 99612-l.doc -201 - 200539882 (反）-1-((2,6-二甲基-4-(1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基）-1-甲 基乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟节基） 六氫°比p井； (反）-1-((4-(3-(4-羥基苯基）己-2-基）苯氧基）甲基）羰基 _2,5·二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((6-(羥基磺醯基）萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比哨：； (反）-1_((2-氣_4·甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氳吼啩； (反）-1-((2-溴-4,5-二氟苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-氯-4·甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 •4_(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-甲氧基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫u比畊； (反）-1-((4-(2-(甲氧基羰基）乙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5· 一曱基-4-(4-氟苄基）六氫咐》p井； (反）-1-((2,6-二苯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4_(4-氟苄基）六氫nb畊； (反）-1-((2-胺基-3 -甲基苯氧基）甲基）緩基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-曱基-4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-甲基-4-碘苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4-(4- 99612-l.doc -202- 200539882 氟苄基）六氫吼畊； (反）_卜（(2_氟-6-甲氧基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-l-((2-羧基-3-異丙基-6-曱基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫π比p井； (反）-1-((2-羧基-3，4,6_三氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 _4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜((2-羧基-6-異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(六氫吼啶-1-基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(((2,3-二氫-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基）氧基）甲基） 羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2,6-二（第三丁基）-4-(1-甲基丙基）苯氧基）甲基） 羰基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((3-甲基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-(((菲基-9-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-硝基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫°比啡； (反）-1-((2-氟-3-三氟甲基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-硝基-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 99612-l.doc -203 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2 -氯-4-胺基苯氧基）甲基）幾基_2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-( (2-甲醯基-4-漠-6-石肖基苯氧基）曱基）幾基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-(乙醯基）甲基苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊；

(反）-1-((4-(5-Μ基四唑-1-基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲 基- 4- (4-氣卞基）六氮0比呼； (反）-1-((2，4,6 -三換-3-(2-緩基）丁基苯氧基）甲基）幾基 -2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((3-經基甲基-4-硝基苯氧基）甲基）幾基_2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1·((2,3,5,6_四氟-4-(2,3,4,5,6-五氟苯基）苯氧基）甲 基）幾基-2,5-二甲基-4-(4 _氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2 (苯并11 塞嗤-2 _基）·4,6-二（1，1-二甲基丙基）苯氧 基）甲基）魏基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比ρ井； (反）-1-((2 -苯基-3-羥基-4 -氧代-4Η-1-苯并咐*喃-6-基）氧 基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫η比井； (反）-1·((茚酮基（indanonyl))氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-硝基-4_(經基續醯基）苯氧基）甲基）幾基_2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫α比哨：； (反）-1-((2-硝基-3 -甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -204- 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫π比呼； (反）-1_((4-(2,4-二硝基苯基）胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-甲基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二溴-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二碘-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4_氟苄基）六氫吼啩； (反）-1-((2-甲醯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫σ比p井； (反）-1-((2-胺基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-胺基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((2-胺基-4 -氯苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基）六氫ϋ比畊； (反）-1-( (2-胺基-4 -叛基苯氧基）甲基）幾基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼啡； (反）-1-((2-胺基-4-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2 -胺基-4-甲基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基 99612-l.doc 205 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-甲基-3-胺基笨氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-羧基-5-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-甲基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2,5-二甲基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二溴-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-胺基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫11比畊； (反）-1-((2-胺基羰基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比p井； (反）-1-((4-(2-胺基乙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼啡； (反）-1-((2,4,6-三（二甲基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二 甲基-4-(4 -氟苄基）六氫σ比哨：； (反）-1-((2-羥基甲基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畔； (反）-1-((2,3-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 99612-l.doc -206 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氳。比畊； (反）-1-((4-(甲氧基羰基）-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫u比ρ井； (反）-1-((2,6-二甲氧基-4-(丙-3-烯基）苯氧基）甲基）羰基 _2,5_二甲基_4_(4_氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-乙醯基-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基- 4- (4-氟节基）六氫井； (反）-1-((2-乙醯基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫井； (反）-1-((2-乙醯基-3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基·4-(4-氣卞基）六氣。比p井； (反）-1-((2-甲氧基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-敗苄基）六氫u比呼； (反）-1-((2,6-二甲氧基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫σ比p井； (反）-1-((2,6-二（第三丁基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫。比0井； (反）-1-((2,4-二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((3,5-二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫叫^井； (反）-1-((2，6-二（異丙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -207- 200539882 -4-(4-氟苄基丨六氫。比呼； (反）-1-((2-甲氧基_4-(乙氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基_4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1_((2-乙氧基-5-丙_2_烯基苯氧基）甲基）羰基_2，^二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比ρ井； (反）-1-((2-甲氧基-5-丙-2-烯基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫〇比p井； (反）-1-((2,6-二（1-甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基氟苄基）六氫处畊； (反）_1-((2,4-二氟苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫比畊； (反）-1-((2，6-二苯基苯氧基）甲基）獄基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-硝基-3-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4·氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-環戊基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-環戊基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2，3-二氟苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基- 4- (4 -氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2 -魏基-6-胺基苯乳基）甲基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-胺基-4-氯-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 99612-l.doc -208- 200539882 基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3,4-二氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟 苄基）六氫σ比啡； (反）-1-((2-羧基-6-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4_ 氟苄基）六氫咐^井； (反）-1_((2,4-二羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2,3-二甲氧基-5-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-溴-4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比p井； (反）-1-((2,6·二氣-4-氟苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((3-甲基-4-異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比p井； (反）-1-(((芴（fluoren)-2·基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-二乙基胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫σ比TT井； (反）-1-((2-胺基-3-硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 •4_(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-(((2-氧代-3,4,8_三甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基）氧基） 甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2_乙醯基-4—氟苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 99612-l.doc -209- 200539882 _4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-氟-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-(甲基羰基）胺基_5_甲基苯氧基）甲基）羰基 _2,5-二甲基_4_(4·氟苄基）六氫π比畊； (反）-1_(((1-乙醯基萘·2_基）氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 _4气4-氟苄基）六氫u比畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫σ比叫1 ; (反）-1·((3-甲基_5_異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫u比畊； (反）-1-((2-甲基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4·(4-氟苄基）六氫α比畊； (反）-1-(((1 _胺基萘-2·基）氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 氟苄基）六氫吼呼； (反）-1-((4-胺基萘·1β基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 氟苄基）六氫ϋ比畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-(1，2-二羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基·4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-(((3_(2_胺基乙基）吲哚啉_5_基）氧基）甲基）羰基 2’5_一甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼啩； (反）-1_(((5_氣喹啉_8_基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 4 氟苄基）六氫ϋ比ρ井； (反）-1-((2-甲氧基_4_(2_(胺基）乙基）苯氧基）曱基）羰基 99612-l.doc -210- 200539882 二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫吼p井； (反）-1-((4-(2-(胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫β比哨1 ; (反）-1-((2-甲氧基-4-(2-(胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4•氟节基）六氫吼哨1 ; (反）-1-((2,4-二胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氣卞基）六氣°比p井， (反）-1-((4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-(二乙基胺基）甲基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4_(4-氟节基）六氫吼口井； (反）-1_((2-甲基-5_(2-胺基丁基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基- 4-(4·氟节基）六氫。比p井； (反）-1_((2•(苯并三唑_2_基）-4-(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧 基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-石肖基-4-漠-6 -氟苯氧基）曱基）毅基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-碘苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟节基） 六氫σ比畊； (反）-1-( (2-(2-緩基乙基）苯氧基）甲基）幾基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-敌基-4-甲基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-( (2,6-二溴-3-幾基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基 99612-l.doc -211 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,6-二氣-3·羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫吼哺； (反）-1-( (2-曱氧基-4-竣基苯氧基）甲基）魏基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）_1-((2,6-二曱氧基-4-羧基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((4-(2-羧基乙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟节基）六氫β比p井； (反）-1-((2-(2-經基乙基）苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((3_(2·羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比畊； (反）-1-((4-(2-羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 _4-(4_氟苄基）六氫ϋ比ρ井； (反）-1-((2-曱氧基-4-(2-羥基乙基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫ϋ比ρ井； (反）-1-((2,4-二溴-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4_氣苄基）六氫α比π井； (反）-1-((2-氟-6-甲醯基苯氧基）曱基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-卜（(2,4-二氯-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4 - I苄基）六氫σ比p井； (反）-1-((2,4-二碘-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱 99612-l.doc -212- 200539882 基-4-(4-氟苄基）六氫α比呼； (反）-1-((2-甲氧基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫α比啡； (反）-1-((2-乙氧基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4_(4-氟苄基）六氫α比_ ; (反）-1-((2-曱醯基-5-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((2-甲醯基-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1_((2-甲醯基-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-曱醯基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲醯基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1_(((4-曱氧基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-羧基-5,6-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((3-硝基-4-曱氧基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反:)-1-(((芴-9-酮-1-基）氧基）甲基）羰基·2,5-二甲基-4-(4- II苄基）六氫吼p井； (反）-1-(((4-羥基-1，2,3,4-四氫萘-8-基）氧基）曱基）羰基 99612-l.doc -213- 200539882 2’5 —甲基_4-(4 -氟苄基）六氫π比畊； (反兴1 _((2,3,4,5,6-五溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫„比畊； (反）-1-((2-甲基_3,4,5，卜四溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4 -氟苄基）六氫^比p井； (反）-1·((2,3,4-三氯苯氧基）甲基）羰基·2,5_二甲基-4-(4_ 氟卞基）六氫η比喷； (反）-1-((2-甲基-4-溴-6-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4 -氟苄基）六氫吼ρ井； (反）-1-((2-氯-4-氟苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫。比畊； (反）-レ（(2,4,6-三碘苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟卡基）六氫°比p井； (反）-卜（(2-甲醯基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((3-曱醯基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二甲基_4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-(((1•溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比畊； (反）-1_(((1，6-二溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4_(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-(((1-亞硝基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟 V基）六氫吼0井； (反）-1_(((2,4-二氣萘-1-基）氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -214- 200539882 -4-(4-敗苄基）六氫π比呼； (反）-1-(((2-硝基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比ρ井； (反）-1-(((2-羧基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比_ ; (反）-1-(((2-甲基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 ·4·(4-氣苄基）六氫咐^井； (反）-1-(((3-(羥基磺醯基）-7-(二甲基胺基）萘-1-基）氧基） 甲基）羰基_2,5_二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(((4-甲氧基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-(((1-曱醯基萘—2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((( 1-羧基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((1-胺基-4-(羥基磺醯基）萘-2-基）氧基）甲基）羰基 -2,5-二曱基_4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-(萘-2-基）胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 _4·(‘氟苄基）六氫吼畊； (反）4-(((3-胺基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2氟-4-(羧基曱基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基^-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-氣-4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 99612-l.doc -215- 200539882 基-4_(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-曱氧基-4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-一甲基_4_(4_氧苄基）六氫12比T2井； (反）-1-((4-羥基甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基_4_(4_ 氣苄基）六氫吼_ ; (反）-1-((2-(羥基甲基）-4-溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1 _((2,6-二（羥基甲基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-甲氧基-4-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((4-巯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫ϋ比畊； (反）-1-(((2-羧基吲哚-5-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4·氟节基）六氫吼叫1 ; (反）-1-(((3-羧基吲哚-5-yl)氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-(((吲哚-4-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫1^比0井； (反）-1-(((吲哚-5-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫ϋ比畊； (反）-卜((2-(苯并嘮唑-2-基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-(((2-甲基喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -216- 200539882 4'(4_氟苄基）六氫吼呼； (反）—1_(((5,7-二溴喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-^(((5,7-二碘喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫咕畊； (反）-1-(((5-硝基喹啉-8 —基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 氟苄基）六氫α比呼； (反）-1_(((喹啉-5-基）氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫D比哨1 ; (反）-1-(((5-(羥基績醯基）_ 7-蛾喹琳-8-基）氧基）甲基）羰基 ，5_—甲基-4-(4-氧苄基）六氫《比p井； (反）_1_(((2-苯基_4·氧代·4Η-1-苯并吡喃_7_基）氧基）甲基） 罗厌基-2,5-一甲基-4_(4_氣苄基）六氛η比哨：； (反）-1_((2-羧基_2,5,7,8_四甲基_2,3-二氫-1_苯并吡喃 基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼 畊； (反）-1-(((2•氧代_3_氣_4_甲基^^丨·苯并。比喃_7_基）氧基） 甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-M((2-氧代_3_(二乙基胺基）甲基）甲基-苯 并吼喃-7-基）氧基）曱基）羰基·2,5_二甲基_4_(4_氟节 基）六氫1^比p井； ⑷-i-(((2-氧代冬甲氧基_2h小苯并十南_7_基）氧基）甲 基m基-2,5-二曱基_4_(4_氟节基）六氫π比畊； (反）-1-(((2-氧代^仏^笨共吡咗 +开比南基）氧基）甲基）羰基 99612-l.doc -217· 200539882 -2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫。比哨：； (反）-l-((2-甲氧基-4-甲醯基-6-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5· 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-甲醯基-6-碘苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼啩； (反）-1-((2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,4-二氣-6-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫处啡； (反）-1-((2,4_二硝基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,4-二硝基-6-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,4-二硝基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-l-((2,5-二硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比p井； (反）-1-((2-硝基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-硝基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4- 99612-1 doc -218- 200539882 氟苄基）六氫σ比啡； (反）-l-((2,4-二硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基·4·(4-氟苄基）六氫σ比哨1; (反）-1-((2-硝基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟节基）六氫π比ρ井； (反）-1-((2-硝基_4_甲醯基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-硝基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-硝基-4-甲基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二硝基-4-曱基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4_氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-硝基-4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6_二氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4•氟 苄基）六氫π比畊； (反）-1-((3·曱氧基-5-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟节基）六氫吼ρ井； (反）-1-((4-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫0比p井； (反）-1-((4-(1-曱基-1_苯基乙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((3-(乙基胺基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 99612-l.doc -219- 200539882 甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-(((2-乙醯基萘-1-基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 _4·(4 -氟苄基）六氫u比?井； (反）-1-((2-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫。比π井； (反）-1-((4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比p井； (反）-1-(((苯并三唑-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫井； (反）-1-(((喹啉-2-基）氧基）曱基）羰基_2,5_二甲基-4_(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫11比呼； (反）-1-((2,6-二甲氧基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5_ 二甲基_4_(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫井； (反）-1-((2,4,6_三（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟节基）六氫咐*0井； (反）-1-((2,6-二甲氧基_4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((3-三氟甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲基-5-胺基苯氧基）甲基）羰基-2，5-二曱基 996l2-l.doc -220- 200539882 _4_(t氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-(4-氰基苯基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4_(4 -氟苄基）六氫σ比呼； (反）_ 1-((3-硝基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 _4一（4-氟苄基）六氫°比0井； (反）-1-((3_甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4_(4_氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-1-((4-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基-4_(4_氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-1-((4-(甲氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基_4气4-氟苄基）六氫吨畊； (反）+ (((咔唑-2·基）氧基）曱基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比p井； (反）-1-(((2-氧代-i，3_苯硫醇（benzothiol)-2-酮-6·基）氧基） 曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(((2•笨基-4-氧代-4H_1-苯并吡喃_3·基）氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-(((2-氧代-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基）氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基‘氟苄 基）六氫°比畊； (反）-1-((3•羧基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜（(2-甲氧基-5-胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 99612-l.doc -221 - 200539882 _4-(4-氟苄基）六氫u比叫：； (反）-1-(((2_苯基-4_氧代_2,3_二氫-411-1-苯并吡喃-6-基） 氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((喹啉-6-基）氧基）甲基）羰基·2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫ϋ比畊； (反）-1-((2,3-二胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((4-(羥基磺醯基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氳咐^井； (反）-!-(((芴酮-9-酮-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((5,6,7,8·四氫萘-1_基）氧基）曱基）羰基-2,5-二曱 基4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-(((5,6,7,8·四氫萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基·4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-9-((2,4,6_三溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-^((2,6-二溴-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-氟苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫ϋ比啡； (反）-^((2,3,5,6-四氟苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比ρ井； (反）-^((2,6-二氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 99612-l.doc -222 - 200539882 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2，3_二氣苯乳基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4 -氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2,3,6-三氯苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_ 氟苄基）六氫吼？井； (反氣-4,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,5_二氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-氣-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-(曱基羰基）胺基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-異丙氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((2-(苄基氧基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4_氣苄基）六氫η比呼； (反）-1-((2-乙氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-苯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫u比畊； (反）-1-((2-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2_(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -223 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫η比呼； (反）-1-((2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-(乙基羰基）笨氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比叫：； (反）-1·((2_(第三丁基）苯氧基）甲基）幾基_2,5·二甲基 -4-(4 -氧爷基）六氫η比呼； (反）-1-((2-異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基_4_(4_氟 苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2-(1•甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 •4_(4 -氟节基）六氫。比p井； (反）-1-((2,3-二甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,3,5-三甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,3,6_三甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 ·4·(4·氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,4-二曱基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畔； (反）-1-((2,4,6-三甲氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吨畊； (反）-1-((2-曱基-5-異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 99612-l.doc -224- 200539882 氟苄基）六氫ϋ比畊； (反）-1-((2,5-二甲基-4-(二乙基胺基）甲基苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((2-(第三丁基）-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2_丙-3-烯基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-丙-2-烯基苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4_(4- 氟节基）六氫11比p井； (反）-1-((2 -乙基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4_(4 -氟节 基）六氫α比畊； (反）-1-((2-正-丙基苯氧基）甲基）毅基-2,5-二甲基·4-(4 -氟 苄基）六氫σ比畊； (反）_1-((3 -氣本氧基）甲基）$炭基-2,5-二甲基-4-(4-氣节基） 六氫11比畊； (反）-1-((3,5-二氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比p井； (反）-1-((3-氯-4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((3,5-二氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫π比畊； (反）-1-((3-碘苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基） 99612-l.doc -225 - 200539882 六氫σ比畊； (反）-1-((3-(苯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((3-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-苯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫π比畊； (反）-1-((3-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫。比p井； (反）-1-((3-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比啡； (反）-1-((3-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫β比畊； (反）-1-((3 -異丙基苯氧基）曱基）幾基-2,5-二曱基-4-(4 -敗 苄基）六氫0比p井； (反）_ 1-((3-甲基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((3,4-二甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫D比啡； (反）-1-((2-第三丁基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-異丙基-5-甲基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((3-乙基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 99612-l.doc -226 - 200539882 基）六氫°比叫1 ; (反）-1-((2,6-二甲基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）·1-((2,6-二溴-4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-溴-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2 -甲基-4 -氣苯氧基）曱基）幾基_2,5-二甲基- 4- (4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-異丙基-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-(甲基羰基）胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 "·4-(4-氟节基）六氫。比ρ井； (反）-1-((4-乙氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫^比p井； (反）-1-((4-丙氧基苯氧基）曱基）羰基_2,5·二甲基-4_(4·氟 苄基）六氫0比ρ井； (反）-^((4-正丁氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4_ 氟苄基）六氫呢_ ; (反）-^((4-正己氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比呼； (反）-1-((4-正庚氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二曱基·4_(4_ 氟苄基）六氫σ比％; (反）-1-((4_(丙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -227- 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫α比p井； (反）-1-((4-(乙基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫η比p井； (反）_1-((4_(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧基）甲基）羰基·2,5· 二甲基_4-(4-氟苄基）六氫u比畊； (反）-1-((4-(1，1-二甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫u比哨"； (反）-1-((4-(1-甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-1节基）六氫《比ρ井； (反）-1-((2-乙醯基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(第三丁基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）_ 1-((3-(乙基胺基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((4-(甲氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((4 -乙基苯氧基）甲基）裁基-2,5-二甲基-4-(4 -氣节 基）六氫σ比畊； (反）-1·((4-正丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）· 1-((2-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 99612-l.doc -228 - 200539882 基）六氫π比畊； (反）·1-((2-羧基-4,6_二溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4,6-二氯苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4,6-二碘苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1_((2-羧基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-羧基-5-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-羧基-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咕畊； (反）-1-((2 -叛基-4 -氟苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫比畊； (反）-1-((2-叛基-4-氣苯氧基）甲基）罗炭基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((2-羧基-4-碘苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4- 99612-l.doc - 229 - 200539882 氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-羧基-4-甲氧苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫11比畊； (反）-l-((2,3,4_三氣苯氧基）曱基）羰基_2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ΪJ比畊； (反）-1_((2,3,4,5,6-五氯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫α比哨·； (反）-1-((2,4,5-三氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫11比呼； (反）-1-((3-甲氧基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((3-(甲氧基羰基）苯基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4_(4_氟苄基）六氫11比_ ; (反）-1-((3-(乙氧基羰基）苯基）甲基）續基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫ϋ比π井； (反）-1-((4-溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二甲基-4·溴苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六款ϋ比p井； (反）-1-((3，5-二甲基_4_溴苯氧基）曱基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比ρ井； (反）-1-((3-甲基-4-氯苯氧基）甲基）羰基·2,5-二曱基-4-(4_ 99612-l.doc -230 · 200539882 氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2-異丙基-4-氯_5_甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟节基）六氫σ比ρ井； (反）_ 1-((4-乙氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比哨1 ; (反）-1-((2-(第三丁基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比p井； (反）-1-((3-甲醯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-丙-3-烯基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼呼； (反）-1·((2-(1·苯基乙基）-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-(乙氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4 -氟节基）六氫σ比呼； (反）-1-((4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氧苄基）六氫咐^井； (反）-M(3-氟-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫比畊； (反）-1-((2-氟-4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-(((7•曱氧基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基 -4-(4-氟节基）六氫咐^井； (反）-1-((2-苄基氧基-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 99612-l.doc •231- 200539882 基-4-(4-氟苄基）六氫η比叫：； (反）_1-((2-氣-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4-(4·氟苄基）六氫α比ρ井； (反）-1-((2-溴-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫η比ρ井； (反）-1-((3,5-二甲氧基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫a比ρ井； (反）-1-((2,6_二溴-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟节基）六氫υ比ρ井； (反）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫°比畊； (反）-1-((3-硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲基-3·硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4·氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-硝基-3-羧基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((3-氰基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4_(4_氟苄 基）六氫β比畊； (反）-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 节基）六氫吼口井； (反）-1-((2-硝基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc - 232 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫吼啩； (反）-1_((3-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吼呼； (反）-1-((2-甲氧基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟节基）六氫η比ρ井； (反）-1-((4-(二甲基胺基）甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼p井； (反）-1-((4-(2-(二甲基胺基）乙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-卜（(3-羧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-1-(((萘-1-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫11比畊； (反）-1-(((5-胺基萘-1_基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟节基）六氫σ比p井； (反）-1-((3-硝基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-卜（(2,6-二（第三丁基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4· (4苄基）六氫0比喷； (反）-卜（(3-羧基-4-硝基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫σ比p井； (反）-1-((2-甲基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比叫：； (反）-1-((2-硝基-4-胺基笨氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 99612-l.doc - 233 - 200539882 _4·(4-氟苄基）六氫α比畊； (反）-1-((4-(苄基氧基）笨氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((4-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((3,5-二（三氟甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氣苄基）六氫π比哨：； (反）-1-((2,4-二溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）_1-((2,6-二溴-4-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 ·4-(4-氟苄基）六氫η比呼； (反）-1-((2,4-二氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫π比畊； (反）-1-((3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((3,5-二曱基-4-溴苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3,5-二羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比p井； (反）-1·((2·氣-4-竣基苯乳基）甲基）叛基_2,5_二甲基-4-(4_ 氟苄基）六氫ϋ比哨； (反）-1-((2,6-二氣-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(((2-羧基喹啉-4-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -234 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫π比呼； (反）-1-((2,6-二甲基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二 甲基-4-(4_氟苄基）六氫η比呼； (反）-1-((2,6-二（第三丁基）_4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫α比p井； (反）-1-((2-胺基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-((2,6-二（第三丁基）-4-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5 -一甲基- 4- (4-氟节基）六氫β比ρ井； (反）-1-(((4-羧基喹啉_2_基）氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫η比叫1 ; (反）-1-((3-硝基_4_氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- IL苄基）六氫σ比叫1 ; (反）-1-((3•乙基_4_氣_5_甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基·4_(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((3,5-二（甲氧基羰基）苯氧基）曱基）羰基_2,5·二甲 基_4_(4·氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((2-(嗎啉-4-基）甲基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氫咐畊； (反）-1-((2-甲氧基-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫u比畊； (反）-1-((2-氯-4-溴苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）_ 1-((2•三氟甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4- 99612-l.doc -235 - 200539882 氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吼畊； (反）-1-((2-甲基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-(二甲基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-甲基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫吼嗜； (反）_1·((3,5 -二甲基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4- 氣苄基）六氫°比p井； (反）-1-((4-苯基苯氧基）甲基）羰基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫°比畊； (反）-1-((4-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 ·4·(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4•氟 苄基）六氫σ比哨1 ; (反）-1-((4-苄基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4_(4_氟苄 基）六氫β比啡； (反）-1-((2-甲氧基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基彡六氫吼"7井； (反）_ 1-(((3-羧基萘-2-基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-((2-(羥基曱基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 99612-l.doc - 236 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫π比α井； (反）-1-(((喧琳-8-基）氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4 -氟 苄基）六氫11比畊； (反）-1-((3-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫吼井； (反）-1-((4-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2-(環己基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-dl甲基-4-(4- 氣苄基）六氫α比叫1 ; (反）-1-(((喹啉-6-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2,4-二氣-3-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((2,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫响畊； (反）-1-((3-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基） 六氫°比畊； (反）-1_((3-(曱基羰基）胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((3-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-三氟曱基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4- 99612-l.doc -237- 200539882 氟苄基）六氫σ比呼； (反）-1-((4-溴苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4_氟苄基） 六氫σ比畊； (反）-1-((2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 节基）六氫°比井； (反）-1-((2-甲氧基-5-曱醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱 基-4-(4-氟苄基）六氫说畊； (反）-1-(((唉酮（tr op inon)-基）氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-硝基-5-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-((2-硝基-5-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-甲醯基-4·硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼p井； (反）-1-((2-羧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4 -氟苄基）六氫。比_ ; (反）-1-((2-胺基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比呼； (反）-1-((2-胺基-3-羧基笨氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫叫:^井； (反）-1-((2-硝基-4_胺基笨氧基）曱基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2,6-二氣-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc - 238 - 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-氟-4-瑣基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,3-二氟-6-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-氣-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4_ 氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-硝基-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2 -漠-4 -甲基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3 -氣苯氧基）甲基）魏基-2,5-二甲基-4-(4-氟节基） 六氫吼畊； (反）-1-((3,4-二氯苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3，5_二氯苯氧基）甲基）幾基-2,5_二甲基-4-(4 -氟 苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3,4,5-三甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4_(4-氟苄基） 六氫1^比0井； (反）-1-((3,5-二甲基-4-氯苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 99612-l.doc - 239 - 200539882 苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((4-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫1^ p井； (反）-1-((4-第三丁基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((4-異丙基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟 苄基）六氫咐^井； (反）-1-(((萘_2_基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4_(4·氟苄 基）六氫0比p井； (反）_1·(((6_溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4_ 氟苄基）六氫σ比畊； (反）_ 1-((3-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-((2-甲氧基-5-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）4-(((1,3·苯并二吟烷-5-基）氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2,6-二甲基-4·硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基_4气4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((2-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基_4兴氟苄 基）六氫°比畊； (反）-1_((2-甲氧基-4-(胺基）曱基苯氧基）曱基）羰基-2,5- 99612-l.doc -240 - 200539882 二曱基-4-(4 -版苄基）六氫a比啡； (反）-1-((3-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-f氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((3-(甲氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫η比井； (反）-1-((2-(4-苯基羰基）-4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氳π比π井； (反）-1-((2-( 1-甲基）環己基-2,4-二甲基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-«一甲基- 4·(4 -氟节基）六氫〇比ρ井； (反）-1_((2-(苄基氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(4-(甲基）苯基羰基）-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4·氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((2-苯基羰基-5-辛氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-辛基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二曱基-4-(4-氟苄 基）六氫°比p井； (反）小((2_(2-(緩基）苯基幾基-5-二（正-丁基）胺基苯氧基） 甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫《比_ ; (反）-1-((2-苯基羰基-5-曱氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基- 4-(4 -氟苄基）六氫π比p井； (反）-1-((2-曱氧基-4-(3-羥基丙-2-烯基）苯氧基）甲基）羰 基5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比p井； (反）1 (((3_(苯基胺基羧基）萘_2_基）氧基）甲基）擬基_2,5_ 99612-l.doc -241 - 200539882 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-^(((6-(苯基羰基）萘_2_基）氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基_4_(4-氟苄基）六氫井； (反）-1-((2-((2-苯基乙基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-((4-((4-氟苯基）羰基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲 基4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-(苯基胺基）羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-苯基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比畊； (反）-1-((2 -本基#炭基-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）幾基-2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-(4-氣苯基）羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吼呼； (反）-1-((4-苄基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比啡； (反）-1-((2-苯基羰基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4-(4_氟苄基）六氫《比π井； (反）-1-((4-(2-甲基羰基乙基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二曱 基-4-(4-氟苄基）六氫咐*呼； (反）-1-((4-苯基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫°比p井；及 (反）-1-((3-苯基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4- 99612-l.doc -242- 200539882 氟苄基）六氫11比畊。 c_以類似方法，製造下列式（Ib)化合物： 1-((3,4,5_三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫〇比 畊；NMR (CDC13) 7.6 (m，3)，7.5 (m，4)，6.2 (s, 2)， 4.6 (m，4)，4.2 (m，4)，3.8 (m，9)，3.4 (m，1)，2.6 (m，1) ppm ；

1-((3-甲氧基本氧基）甲基）幾基-4-(节基）六氫n比p井；NMR (CDC13) 7.3 (m，5)，6·5 (m，4)，4.6 (S，2)，3.8-3.5 (m， 9)，2·4 (m，4) ppm ; l-((3,4_二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫n比畊； NMR (CDC13) 7.8 (m，2)，7.4 (m，3)，6.8 (d，1)，6·6 (d， 1)，6·4 (dd，1)，4.8 (d，2)，4.3 (m，3)，4.0 (m，1)，3.7 (s，3)，3.65 (s，3)，3.6-3.3 (m，8)，3.2-2.9 (m5 3) ppm ; 1-((苯氧基）甲基）幾基-4-(苄基）六氫吼哨1及1-(氣）乙醢基 _4_(苄基）六氫《比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，7)，7.0 (m， 3)’ 4·7 (s，2)，3.6 (m，6)，2·4 (m，4) ppm ; 1-((4 -氯苯氧基）甲基）幾基-4-(苄基）六氫井及氣）乙 醯基-4·(苄基）六氫。比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，7)， 6·9 (m，2)，4.6 (s，2)，3.6 (m，6)，2.4 (m，4) ppm ; 1-((3-氰基苯氧基）甲基）羰基-4_(苄基）六氫σ比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，2)，7.0 (m，4)，6·8 (m，3)，4·4 (q，2)， 4·2 (d，1)，3.9 (d，2)，3.6 (m，3)，3.0 (m，3)，2·6 (m，2) ppm ；

氰基苯氧基）甲基）羰基-4·(苄基）六氫吼畊；NMR 99612-l.doc -243- 200539882 (CDC13) 7.6 (m，4)，7.4 (m，3)，7.0 (d，2)，4.9 (q，2)， 4.6 (d，1)，4.3 (d，2)，4.0 (d，2)，3.6 (t，1)，3.4 (d，2)， 3.0 (m? 2) ppm ； 1-((3-(1-甲基咪唑啉_2·基）苯氧基）甲基）羰基-4·(苄基）六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7.5 (m，6)，7.2 (m，3)，5.0 (d， 2)，4.0 (m，4)，3.3 (q，4)，3.0 (m，6) ppm ; 1-((4-氣-2-胺基羰基苯氧基）甲基）羰基—4_(4_氯苄基）六 氫口比畊；NMR (DMSO-d6) 8.7 (s，1)，7.8 (s，1)，7.7 (s， 1)，7.6 (dd，1)，7·4 (q，3)，7·2 (d，1)，5.0 (s，2)，3.4 (br d，4)，3·3 (s，2)，2.4 (br d，4) ppm ; 1-((5-氣喹啉-8_基氧基）甲基）羰基_4_(4_氟苄基）六氫0比 畊；NMR (DMSO-d6) 9.0 (s，1)，8.5 (d，1)，7.75 (dd， 1)，7·65 (d，1)，7·4 (q，2)，7·1 (d，1)，5·1 (s，2)，3·5 (m， 6)，2.4 (br d，4) ppm ; l-((3_三氟甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫。比畊； 1-(3-(3,4,5-三甲氧基苯氧基）丙基）羰基气苄基）六氫〇比 口井； 1-(1-(3,4,5-三甲氧基苯氧基）丙基）羰基-4_(苄基）六氫〇比 畊； 1-(1-(3,4,5-二甲氧基苯氧基）戊基）羰基(苄基）六氫吼 畊； 1-((4 -甲氧基本氧基）甲基）羧基_4_(苄基）六氫13比啡； 1-((3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4·(苄基）六氫〇比畊； 1-((3-氣苯氧基）曱基）羰基_4-(苄基）六氫吼,； 99612-l.doc -244- 200539882 1-( l-(3,4,5-三甲氧基苯氧基）乙基）羰基-4-(苄基）六氫〇比 畊； 1-((3，4 -二氯苯氧基）甲基）幾基-4-(节基）六氫σ比ρ井； 1·((3,5-二氣苯氧基）甲基）幾基- 4-(苄基）六氫π比Ρ井； 1-((3,4,5-三曱基苯氧基）曱基）羰基-4-(苄基）六氫。比味； 1-((4_硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫吼畊； 1-(1-(3,4,5-三甲氧基苯氧基）septyl)羰基_4-(苄基）六氫。比 畊； 1-(1-(3，4,5-三曱氧基苯氧基）-2-甲基丙基）羰基_4_(节基） 六氫σ比畊； 1-(1-(3，4,5-三甲氧基苯氧基）丁基）羰基-4-(苄基）六氫。比 畊； 1-((4-溴苯氧基）曱基）羰基-4-(苄基）六氫吼畊； 1-((4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫吼畊； 1-((4-二氣甲基本乳基）甲基）>炭基_4-(节基）六氣u比π井； 1-(((4-氣苯基）硫基）甲基）羰基-4_(苄基）六氫。比呼； 1-((2-氣苯氧基）曱基）羰基-4·(苄基）六氫σ比畊； 1-((4-(苄基氧基）苯氧基）甲基）羰基_4-(苄基）六氫咐^井； 1-((4-(甲氧基羰基）苯氧基）曱基）羰基_4_(苄基）六氫吼 畊； 卜（(4-(胺基）苯氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫0比啡； 1-((4-羥基苯氧基）甲基）羰基_4-(苄基）六氫。比畊； 1-((4-(1-甲基乙基）苯氧基）甲基）羰基_4·(苄基）六氫吼呼； 1-((4-(2,2-二甲基乙基）苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫 99612-l.doc -245 - 200539882 吡畊； 1-((4-(乙醯基）苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫0比畊； 1-((萘基-2-氧基）甲基）羰基_4-(苄基）六氫σ比畊； 1 ((4-氣-3,5-二甲基苯氧基）甲基）幾基_4-(苄基）六氫σ比 畊； WUJ-benzodioxolyU-氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫口比 畊； 1 ((2’4,6 -二氣苯氧基）甲基）魏基_4_(节基）六氫。比啡； 1β((2,3,4,5,6-五氟苯氧基）甲基）羰基_4-(苄基）六氫ϋ比畊； ^((2-(苄基氧基）-4-氰基苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫 吡啼； 1 ((2 -氣-4-漠本氧基）甲基）幾基_4_(节基）六氫π比P井； 1-((3-溴苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫α比畊； 1_((3,5_三氟甲基苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫σ比呼； W((5-氧代-6,7,8_三氫萘-1-基）氧基）甲基）幾基_4_(苄基） 六氫吼畊； ^((U-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基）氧基）曱基）羰基_4_(苄 基）六氫0比p井； 1-(U-氰基苯氧基）曱基）羰基_4·(苄基）六氫π比畊； ^((4-甲基-3,5-二溴苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫吨 畊； i-((啥啉基-6-氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫啦畊； ^(((二苯基）甲氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫π比畊； ^((3-(嗎啉-4-基）苯氧基）甲基）羰基·4-(苄基）六氫吼呼； 99612-1.doc -246 · 200539882 1-((2->臭苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氣苄基）六氫^比畊鹽酸 鹽； 1-((°比咬基-3-氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫吼畊； 1-((2-(苄基）苯氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫比畊； 1-((4-(苄基）苯氧基）甲基）羰基_4-(苄基）六氫他畊； 1-((4-(曱醯基）苯氧基）甲基）羰基_4_(苄基）六氫tI比畊； 1-((2-(丙-3-烯基）苯氧基）甲基）幾基_4_(4·氯节基）六氫0比 畊； ® i-G2,6-二溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比啡； 1-((苯并噻唑基-2-氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫口比 畊； 1-((4-環己基苯氧基）曱基）幾基-4·(4-氣f基）六氫吼畊； 1-((4-(苄基氧基）羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((5 -氣哇琳基-8-氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氮α比 畊； ^ Μ(4-(咪唑-1-基）苯氧基）甲基）幾基·4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((3-氣-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比p井； 卜((4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(苄基）六氫吼畊； 1-((4 -蛾苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氯节基）六氫π比P井鹽酸 鹽；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，6)，6.8 (d，2)，4.9 (d，2)， 4.4 (m，3)，4.0 (m，1)，3.6 (m，1)，3.4-2.9 (m，6) ppm ; 99612-l.doc -247- 200539882 甲氧基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2,6_二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氣苄基）六氫吼 啩； 1-((2-甲基喹啉基-4-氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 1(((2,3-^一鼠-1H-節-5 -基）氧基）甲基）_炭基-4-(4-氣卞基） 六氫1^比p井； 1-((香豆素（c〇umarin)-4-基氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫σ比畊； 1-((4-氣苄基氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊； 1-(((4-氣苯基）胺基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊鹽 酸鹽；NMR (DMSO-d6) 11.4 (br s，1)，7·6 (dd，4)，7.1 (d，2)，6.6 (d，2)，4.4 (m，4)，4.0 (m，4); 3.6-2.9 (m，4) ppm ; 1-((4-氣萘基-1-氧基）曱基）羰基-4_(4·氣苄基）六氫吼畊； 卜（((4-氣苯基）（甲基）胺基）甲基）魏基·4-(4-氣节基）六氫 吡畊； 1-(((二（4-氯）苯基）甲氧基）甲基）羰基-4·(氯苄基）六氫吨 口井； 1-((3，5-二曱氧基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.2 (q，4)，6.2 (s，2)，4.7 (s， 2)，3.9 (s，6)，3.6 (m，4)，3.5 (s，2)，2.4 (m，4) ppm ; l-((5,7-二氣喹啉基-8-氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 σ比口井； 99612-l.doc -248 - 200539882 1-((6-羥基香豆素-4-基氧基）甲基）羰基_4气氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氣苄基）六氫α比畊； 1-((3 -氟-4-氯本乳基）甲基）幾基- 4-(4-氯节基）六氫α比ρ井鹽 酸鹽；NMR (DMSO-d6) 11.8 (s，1)，7.5 (m，5)，7·1 (d， 1)，6·8 (d，1)，5.0 (q，2)，4.3 (m，3)，3.9 (m，1)， 3.6- 2.9 (m，6) ppm ; 1-((2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫π比 畊； 1-((2,4-二溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2，4 -二氣苯氧基）甲基）罗炭基-4-(4 -氣节基）六氫〇比π井； 1-((4-氯-3-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫处 畊；NMR (DMSO-d6) 7.6 (m，6)，7.3 (d，1)，5.0 (q，2)， 4.3 (m，3)，3.9 (m，1)，3·5_2·9 (m，6) ppm ; 1-((4-溴-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氯苄基）六氫 吡畊；NMR (DMSOd6) 11.4 (br s，1)，7.8 (m，2)，7.5 (m，4)，7.2 (d，1)，5.2 (q，2)，4.4 (m，3)，4.0 (m，1)， 3.6- 2.9 (m，6) ppm ; 1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫0比p井； 1-((4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比畊； 1-((4 -漠-2 -氯苯氧基）曱基）幾基- 4- (4 -氣节基）六氫π比π井鹽 酸鹽； 1-((2-甲基苯氧基）曱基）羰基-4_(4-氯苄基）六氫吼畊鹽酸 99612-l.doc -249- 200539882 鹽； ^-((^。-一甲氧基本氧基彡甲基^炭基-心^-氯节基丨六氫^比 畊鹽酸鹽； 1-((2 -胺基羰基-4-氯苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氟节基）六 氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 8.7 (br s，1)，7.8 (s，1)，7·7 (s，1)，7·6 (dd，1)，7.2 (m，3)，7.2 (d，1)，5.0 (s，2)， 3·5 (m，6)，2.4 (m，4) ppm ; l-((3,5·二甲氧基-4-漠苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氟苄基）六 氫口比啩；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，6.2 (s，2)，4.7 (s，2)， 3.9 (s，6)，3.6 (m，4)，3.5(s，2)，2.4 (m，4) ppm ; 1-((3-曱醯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氟苄基）六 氫口比畊；NMR (CDC13) 10.5 (s，1)，8.2 (d，1)，7.3 (m， 6)，4.9 (s，2)，3.6 (m，2)，3·5 (m，4)，2.4 (m，4) ppm ; 1-((2-氣-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 口井； 1-((1·亞硝基-3,6 -二（經基績酿基）秦-2 -基乳基）曱基）幾基 -4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-亞硝基-4-羥基磺醯基萘-1-基氧基）甲基）羰基-4-(4- 氣苄基）六氫β比畊； 1-((3，6 - 一（經基確酿基）奈-1-基氧基）甲基）_炭基- 4- (4 -氣 苄基）六氫°比p井； 1-((3-羥基磺醯基-6-胺基萘-1-基氧基）甲基）羰基-4-(4•氣 苄基）六氫ϋ比畊； 1-((3-羥基磺醯基-7-胺基萘-1-基氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 99612-l.doc -250 - 200539882 苄基）六氫σ比畊； 1-((5-羥基磺醯基喹啉-8-基氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫比畊； 1-((2,3-二硝基-7-羥基磺醯基萘-1-基氧基）甲基）羰基 -4-(4-氯苄基）六氫。比畊； 1-((2-羧基-4-羥基磺醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吼畊； 1-((2-胺基-4-羥基磺醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫σ比畊； 1-((4_甲酿基_2,6·二-第二丁基苯氧基）甲基）幾基_4-(4·氣 苄基）六氫°比0井； 1-((4-(嗎啉-4-基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫11比唯； ^((4-(甲氧基羰基）-2,6-二氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫吼畊； 1-((4-(羥基磺醯基）萘-1-基氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氳π比畊； 1-((3,6-二（羥基磺醯基）_8_胺基萘-1_基氧基）甲基）羰基 _4-(4·氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-羧基-5-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 吡啡； 1-((4•三氟甲基_2,3,5,6，_四氟苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣 苄基）六氫°比畊； i-U2·甲氧基-4-曱醯基-5-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲醯基苯 99612-l.doc -251 - 200539882 基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((4-羧基-2,3,5,6-四氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫σ比啡； 1-((4-(金剛烷-1-基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((2-(金剛烷-1-基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4•氣苄 基）六氫0比0井； 1-((2,4-二（（1-甲基-1-苯基）乙基）苯氧基）甲基）羰基|(4· 氣苄基）六氫°比畊； 1-((2-乙醯基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4·(4_氣苄基）六氫 口比叫1 ; 1-((2-硝基-4_第三丁基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫比畊； 卜((2·乙醯基-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫ϋ比呼； 1-((2-乙酿基-4-氣-6·硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫π比畊； 1-((2-乙醯基_4,6-二溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比畊； 1-((2-曱醯基_4,6_二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4- 氣苄基）六氫呢p井； 二硝基苯氧基）曱基）羰基_4-(4-氣苄基）六氫。比 畊； 1-((2,6-二氣_4_乙氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 99612-l.doc -252- 200539882 基）六氫0比p井； 1-((2-乙氧基羰基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基·4_(4-氣苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-甲氧基-6-(丙-3-烯基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫°比啡； 1-((3-氟-4-氰基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫。比 畊； 1-((2-乙醯基-4-曱基-6-硝基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫吼p井； 1-((2-甲基笨并噻唑-5_基氧基）甲基）羰基-4_(‘氣苄基） 六氫π比叫^ ; 基-4-(羥基磺醯基）苯氧基）曱基）羰基_4-(4_氣苄 基）六氫D比P井； 1-((4-(4-(三氟甲基）苯氧基）苯氧基）甲基）幾基-4_(‘氣苄 基）六氫井； 1-((2_(1Η·-比唑-弘基兴‘氣_5_曱基苯氧基）曱基）羰基 •4-(4-氣苄基）六氫σ比畊； 1-((2-(1Η-η比唑_3_基>4•氣苯氧基）甲基）羰基_4·(4•氣苄 基）六氫π比呼； 1-(((2-苯基-4-氧代_7_羥基•苯并σ比喃_3-基）氧基）甲 基）$厌基- 4_(4-氣节基）六氫σ比ρ井； 1-((2-氣-3-三氟曱基苯氧基）甲基）羰基-4_(‘氣苄基）六 氫0比畊； 1-((2-甲氧基-4-(丁氧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4_(4_氣 99612-l.doc - 253 - 200539882 苄基）六氫吼呼； 1-((6-經基喹啉_2_基氧基）曱基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫 σ比呼； 1-((2-甲氧基羰基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫σ比哨1 ; 1-((2,5-二（第三丁基）-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基·4_(4_ 氣卡基）六氫^比0井； 1-((2-甲醯基·4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氣苄基）六 氫D比畊； 1-((2_(2H-苯并三唑-2-基）-4-(2-羥基乙基）苯氧基）甲基） 幾基- 4·(4-氯节基）六氫°比0井； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-(曱基硫基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处 畊； 1-((3,5-二（第三丁基）-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基·4-(4_ 氣苄基）六氫0比17井； 1-((3,5-二溴-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比畊； 1-((2,6-二碘-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((2-硝基-4-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氣苄基） 六氫ϋ比畊； 1-((2-(乙氧基羰基）巧哚-5-基氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫π比啩； 99612-l.doc -254 - 200539882 (2-叛基乙基）苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫 %畊； 二硝基-4_(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基_4兴4_氣 苄基）六氫°比p井； 硝基-3-羧基苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氣苄基）六氫 井； ((6、羧基萘-2-基氧基）甲基）羰基-4_(4-氯苄基）六氫吼 口井； ((2,6-二氟-4-乙基羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吧畊； ((2H(曱氧基羰基）乙基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄 基）六氫σ比畊； ((2、（丙-3-烯基）-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫°比畊； 氧代-2H_苯并呋喃-6-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫°比p井； ((2,4,6-三溴-3,5_二甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫σ比畊； ((4-(庚基魏基）本氧基）甲基）纟炭基-4-(4 -氣节基）六氮。比 口井； ((2 -魏基-4-乙醯基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氯节基）六 氫0比啡； _(U-硝基-4-苯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 11比畊； 99612-l.doc -255 - 200539882 1-((2-甲氧基-4-(乙_2_烯基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫°比畊； 1-((2-氣-4-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基_4_(‘氣苄基） 六氫°比畊； 1-((2,6-二埃-4-氰基苯氧基）甲基）羰基_4兴4-氣苄基）六氫 吡畊； 1·((2,6-二碘-4-羧基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫 吡畊； 1-(((2-苯基-4·氧代-4Η-1-苯并π比喃-5-基）氧基）甲基）羰基 -4-(4-氣苄基）六氫。比畊； 1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-4H-1-苯并吼喃-5-基）氧基） 甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼啡； 1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-2,3-二氫_4H_1-苯并咣喃 -5-基）氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫咐^井； 卜((‘辛基羰基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦 畊； 卜（((4•駄醯亞胺-1-基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣节基）六 氫D比p井； 1-((3-(嗎啉-4-基）苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1_((3_氣-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氯苄基）六氫吼畊； 1-(((2-氧代-7-甲氧基-2H-1-苯并吼喃-8-基）氧基）甲基）羰 基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-乙醯基-5-氟苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 99612-l.doc -256- 200539882 口比畊； 1-((2-(1-甲基環己-1-基）-4-甲基-6-(2-羥基-3-(1-甲基環 己-1-基）-5 -甲基苄基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫°比畊； 1-((2-甲醯基-3-甲氧基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基） 六氫吡畊； 1-((2-胺基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 1-((2-氯-4-羧基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吡畊； 1-((2,6-二甲基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫"比畊； ^((2-甲氧基-4-(2-(羧基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫σ比畊； 1-((2,6-二f氧基-4-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4- 氯苄基）六氫处畊； 1-((2,6-二溴-4_甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4·(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((2-硝基-4-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4•氣苄 基）六氫°比畊； 1-((2-胺基·4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄 基）六氫σ比味；

I 1-((4_(2·(4-硝基苯基）乙_2_烯基）苯氧基）甲基）綠基·4·(4_ 氣苄基）六氫η比ρ井； 99612-l.doc •257 · 200539882 1-((2-乙醯基-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氯苄 基）六氫吼畊； 1-((2,6-二（第三丁基）-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基 -4-(4-氣节基）六氫π比P井； ^((2-甲氧基-4-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氯 节基）六氫°比p井； 1-((2-環己基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 σ比畊； 1-((2,6-二甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 吡畊； 1 一甲氧基-4-乙基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氯苄基）六 氫0比p井； ^((4-正-丁基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 卜(“3-綾基-丨_溴萘·2-基）氧基）甲基）羰基氣苄基）六 氫°比口井； ^((2•溴-4-硝基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫σ比畊； 甲醯基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 二氣乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯 苄基）六氫σ比呼； 甲基-2-氧代_2Η-1-苯并吡喃-6-基）氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫η比畊； 二溴-4-曱醯基-6-曱氧基苯氧基）甲基）羰基-4·(4_ 99612-l.doc -258 - 200539882 氯苄基）六氫σ比畊； 1-((4-(2-(4-硝基苯基）乙-2-基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氯 苄基）六氫σ比畊； 1-((2,4,6-三溴-3-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-ζμ(4-氣苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-苄基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-(苯并噻唑_2_基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2-硝基-6-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 啡； 1-((2-乙氧基-4-曱基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫ϋ比喷； 1-((2-漠-4,6-二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫啦p井； 1-((2-(吨咯啶-丨_基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氯苄基）六氫 吡畊； 1-((2-(嗎啉-4-基）苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比 畊； 1-((2-(六氫。比啶-1-基）苯氧基）曱基）羰基_4_(4_氣苄基）六 氫0比畊； 1-((2-曱醯基-4-氯-6-溴苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比畊； 1-(((4,7-二甲氧基-5—曱醯基苯并呋喃-6_基）氧基）甲基）羰 99612-l.doc - 259 - 200539882 氣苄基）六氫吼畊； ^(((2-氧代-4-甲基-8-硝基-2H-1-苯并吡喃-7-基）氧基）甲 基）羰基-4_(4-氣苄基）六氫π比畊； 1-((2-甲氧基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； ^((2-氣-4-溴-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比啩； hUl‘二甲基-6-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-4_(‘氯苄 基）六氫η比畊； 1(((2-硝基·4-(羥基磺醯基）萘-1-基）氧基）甲基）羰基 •4-(4_氣苄基）六氫吼畊； 1(((3-(羥基磺醯基）-6-胺基萘-1-基）氧基）甲基）羰基 _4·(4-氣苄基）六氫吼畊； ^(((3-(羥基磺醯基）-7-胺基萘-1-基）氧基）甲基）羰基 •4-(4-氣苄基）六氫吼畊； (甲氧基羰基）萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫处畊； 羧基_4_(羥基磺醯基）苯氧基）甲基）羰基气4_氯苄 基）六氫ϋ比畊； ((4**正-丁基碳基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣卞基）六氮 口比p井； ^((3-乙氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫哺啡； ^((4-(((2-乙基）己氧基）羰基）苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫σ比哨1 ; 99612-l.doc -260- 200539882 1-((4-((正戊氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-硝基- 5- (甲氧基幾基）苯氧基）甲基）幾基- 4-(4 -氣节 基）六氫σ比叫1 ; 1 -((2,4,6_三溴-3-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比畊； 1-((2-曱氧基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫。比畊； 1-((3-甲氧基-4-曱醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫0比井； 1-((4-(2-(苯基）乙-2-烯基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吼畊； 1-((4-(1，2,4-三唑-1-基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-硝基-4-氯-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫ϋ比畊； 1-((4-(正己氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯节基）六 氫0比畊； 1-((2•氣-4-曱醯基-6-曱氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫σ比畊； 1-((2-甲氧基-4-(2-(乙氧基羰基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -4-(4-氣苄基）六氫。比呼； 卜（(2,3,4,6-四氣苯氧基）甲基）羰基_4_(4-氣苄基）六氫。比 畊； 99612-l.doc -261 - 200539882 1-((2-((2-甲基丙氧基）戴基）苯氧基）曱基）幾基-4_(4-氯苄 基）六氫吼p井； 1-((2-(正丁氧基羰基）苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫σ比畊； 1-((4-(苯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((2-羥基甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2-Μ基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-硝基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((2，4-二（1 -甲基丁基）苯氧基）甲基）獄基-4-(4-氣节基） 六氫σ比畊； 1-((3-三氟曱基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫^比p井； 1_((2,6-二溴-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 卡基）六氣σ比哨， ^((2,4-二氣-6-乙醯基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((2-甲氧基羰基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫ϋ比呼； 1-((2-甲醯基-4-溴-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫^比畊； 卜（(2,6-二甲醯基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 99612-l.doc -262 - 200539882 六氫°比呼； 1-((2,6-二硝基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫"比畊； 1-((2-石肖基-4-乙醯基苯氧基）甲基）魏基-4-(4 -氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2-甲醯基-4-硝基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 节基）六氫°比啡； 1-((4-(胺基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比p井； 1-((2-甲氧基羰基_4_甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄 基）六氫吨畊； 1-(((2-苯基_4_氧代-4H-1-苯并啦喃_6_基）氧基）曱基）戴基 -4-(4-氣苄基）六氫。比畊； 1-((2-氣-4_三氟甲基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六 氫0比p井； 1-((2-幾基-3-甲基-6_異丙基苯氧基）曱基）羰基_4_(4_氣苄 基）六氫吡畊； 1-(((5,7-二溴_2_甲基喹啉_8_基）氧基）甲基）羰基_4_(4_氣 苄基）六氫ϋ比畊； ^((。夕-二氣-厶曱基喹啉-^基丨氧基^甲基^羰基“兴‘氯 苄基）六氫。比畊； 1-((2,6_二確基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫吼 啡； 1-((2-確基甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氯苄基）六 99612-l.doc -263 - 200539882 氫σ比。井； i-((2_胺基_4_(1，；μ二甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_ 氯苄基）六氫°比畊； 1_((2,6-聯笨胺基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氯苄基）六氫 吡口井； —二氯-3-甲基-6-胺基苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氣苄 基）六氫°比畊； ^(((l氧代-4-(羧基）甲基-2Η-1-苯并啦喃-7-基）氧基）甲 基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； ^(((2-氧代_4_三氟甲基-2H-1-苯并响喃-7-基）氧基）甲基） 羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊； 1-((2-第三丁基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吡畊； 1-((2-甲醯基-6-曱基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫π比畊； 卜((2-甲氧基羰基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣f 基）六氫吼畊； 1-((2-溴-5-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫η比畊； 卜（(2，4-二（1，1-二甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣爷 基）六氫吼畊； 1-((3-甲基-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫叶匕 畊； 1-((2,3,4-三氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比呼； 卜（(2,5-二氟苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吧畊； 99612-l.doc -264 - 200539882 1-((2-甲基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氯苄基）六氫 °比啡； 1-(((2-甲基-3-(乙氧基羰基）吲哚-5-基）氧基）甲基）羰基 -4 - (4 -氣节基）六氫σ比p井； 1-((2-胺基羰基-4-乙醯基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫11比畊； 卜（(2,6-二硝基-3-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫σ比畊； 1-((2-氟-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫口比 畊； 1-((2-羧基·3-氟苯氧基）甲基）羰基-ζμ(4-氣苄基）六氫啦 畊； 1-((2-(2-乙基己氧基）羰基苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氣苄 基）六氫σ比畊； 卜（(2,4,6-三溴-4·羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 卜((4-(4_漢苯基）苯氧基）甲基）戴基·4_(4•氣节基）六氫。比 畊； 1-((4-(4-羧基苯基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫 口比畊； 卜（（2,3,6_二氟本氧基）甲基）幾基- 4-(4-氯节基）六氫σ比p井； ((2，4,5·二氟苯氧基）甲基）魏基- 4-(4-氯节基）六氫σ比ρ井； 卜（(2，4,6-二氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯节基）六氫σ比π井； 1-((2-氟-5-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氣节基）六 99612-l.doc -265 - 200539882 氫σ比畊； 1-(((2,4-二確基萘-1-基）氧基）甲基）幾基-4-(4-氯苄基）六 氫π比畊； 1-(((3,6-二（羥基磺醯基）-8_胺基萘-丨-基）氧基）甲基）羰基 -4-(4-氯苄基）六氫υ比啡； 1-((2-乙醯基-4-氯苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1-((2,6-二甲基-4-(1_(3,5-二甲基-4-羥基苯基）-1_甲基乙 基）苯氧基）甲基）羰基-4·(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((4-(3-(4-羥基苯基）己-2-基）苯氧基）甲基）羰基-4·(4-氣 苄基）六氫D比畊； 1-(((6-(羥基磺醯基）萘-2_基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫σ比畊； ((2-氯-4-甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫。比 畊； 1-((2-溴-4,5-二氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-氣-4-曱氧基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫 口比畊； 1-((2-甲氧基-4-氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 吡畊； 1-((4-(2-(甲氧基羰基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氣苄 基）六氫吨畊； 1-((2,6-二苯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 99612-l.doc -266· 200539882 氫σ比啡； 1-((2-胺基-3-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1-((2-甲基-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处 畊； 1-((2-甲基-4-填苯氧基）甲基）戴基-4-(4 -氣节基）六氫。比 畊； 1-((2 -氟-6-甲氧基苯氧基）甲基）魏基-4-(4 -氣苄基）六氫 0比口井； 1-((2-羧基-3-異丙基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫ϋ比畊； 1-((2·羧基-3,4,6-三氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫σ比畊； 1_((2_羧基-6-異丙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2-(六氫吼啶-1-基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫°比p井； 1_(((2，3 - 一鼠-2,2 -二甲基苯弁σ夫喃-7 -基）氧基）甲基）幾基 -4-(4-氣苄基）六氫11比_; 1-((2,6·二（第三丁基）-4-(1-甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基 -4-(4-氣苄基）六氫。比哨1 ; 1-((3-曱基-4-溴苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-(((菲-9-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 99612-l.doc -267 - 200539882 1-((2-硝基-4-溴苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氯苄基）六氫。比 畊； 1-((2-氟-3-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比p井； 1-((2-硝基-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比p井； 1-((2·氣-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫π比 口井； 1-((2_甲醯基_4_漠·6_硝基苯氧基）甲基）幾基_4-(4-氣苄基） 六氫β比叫1 ; 1·((2-甲氧基-4-(乙醯基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4_(4•氣 苄基）六氫σ比畊； 1-((4-(5-疏基四唑_1_基）苯氧基）甲基）羰基-4_(4_氣苄基） 六氫σ比畊； 1-((2,4,6-三峨·3-(2-羧基）丁基苯氧基）曱基）羰基·4_(4_氣 苄基）六氫σ比畊； 1-((3_羥基甲基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氣苄基） 六氫π比畊； 1-((2,3,5,6-四氟_4-(2,3,4,5,6-五氟苯基）苯氧基）甲基）羰 基-4-(4-氣苄基）六氫。比畊； 1-((2-(苯并三唑-2-基）-4,6-二（1，1-二甲基丙基）苯氧基）甲 基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊； 1-((2-苯基·3-羥基-4-氧代笨并吼喃-6-基）氧基）甲 基）羰基_4-(4-氯苄基）六氫α比叫：； 99612-l.doc -268 - 200539882 印明基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫啦畊； ^((2-硝基_4_(羥基磺醯基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄 基）六氫呢畊； 1-((2-硝基_3-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 吡畊； 二硝基苯基）胺基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄 基）六氫吼畊； 1-((3-甲基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 吡畊； 1_((2,6·二溴-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 吡畊； 1_((2,6_二碘-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((2-甲醯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫吼p井； 1-((2-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处畊； 1-((2-胺基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 1-((2 -胺基-5-甲基本乳基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氮 口比畊； 1-((2-胺基-4-氣苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫u比 1-((2-胺基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基·4-(4_氣苄基）六氫 υ比口井； 99612-l.doc 269- 200539882 1-((2-胺基-4-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-胺基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1-((2-甲基-3-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比畊； 1-((2-羧基-5-胺基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比畊； 1-((3-甲基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 吡畊； 1-((2,5-二甲基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比畊； 1-((2,6-二溴-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 卜((2-羧基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 ϋ比畊； 1-((2-胺基羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫《比 畊； 1-((2-胺基羰基-4-氯苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((4-(2_胺基乙基）苯氧基）甲基）魏基_4-(4_氣？基）六氫 0比口井； 1-((2,4,6-三（二甲基胺基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氣苄基） 六氫σ比畊； 99612-l.doc •270- 200539882 1-((2-羥基甲基-6-曱氧基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氯苄基） 六氫U比畊； 1-((2,3-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基·4-(4·氣苄基）六氫叹 畊； 卜((4-(甲氧基幾基）-5 -甲氧基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣 苄基）六氫σ比啡； 1-((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_4-(‘氣 苄基）六氫11比p井； 1-((2,6-二甲氧基-4-(丙-3-烯基）苯氧基）甲基）羰基-4_(4_ 氣苄基）六氫π比畊； 1-((2-乙醯基-5 -甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫ϋ比畊； 1-((2 -乙醯基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-乙醯基-3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比p井； 1-((2-甲氧基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比p井； 1-((2,6-二甲氧基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣节 基）六氫σ比啡； 1 -((2,6--一（弟二丁基）本氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六 氫°比畊； 1-((2,4-二（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基-4_(4_氯苄基）六 氫σ比畊； 99612-l.doc -271 - 200539882 一（弟二丁基）苯氧基）甲基）幾基_4-(4-氯节基）六 氫σ比畊； 1-((2,6-二（異丙基）苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((2-曱氧基-4-(乙氧基魏基）甲基苯氧基）甲基）魏基 -4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-( (2-乙氧基-5·丙-2-烯基苯氧基）甲基）幾基_4-(4-氯苄基） 六氫σ比畊； _ 1-((2 -甲氧基-5-丙-2-烯基苯氧基）甲基）幾基_4-(4-氣节基） 六氫σ比畊； 1-((2，6-二（1-甲基丙基）苯氧基）甲基）幾基·4-(4-氣苄基） 六氫吼畊； ((2,4·二氟苯氧基）曱基）戴基- 4-(4 -氣节基）六氫η比唯； 1 -((2,6--一本基本乳基）甲基）幾基-4-(4•氣节基）六氫^比 畊； 1-((2-硝基-3-三氟甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4•氣节美、 _ 六氫比呼； 1-((2-環戊基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫π比啡； 1-((4-環戊基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫处,井； 1-((2,3-二氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫，比,井； 1-((2-羧基-6-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氣 °比口井； 1-((2-胺基-4-氣-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣节基） 六氫°比畊； 99612-l.doc -272 - 200539882 l-((3,4-二氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫啦畊； 1-((2-羧基-6-氣苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((2,4-二羧基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫η比 畊； 1_((2,3-二甲氧基-5-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫比畊； 1-((2-溴-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫处畊； ® 1-((2,6-二氣-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((3-甲基-4-異丙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比畊； 1-(((芴-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-二乙基胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫呢 口井； φ 1-((2-胺基-3-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 吡畊； ^(((2-氣代-3,4,8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基）氧基）曱基） 罗炭基·4_(4-氣苄基）六氫吼畊； 乙S篮基-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 氣、4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊； ^((2-(曱基羰基）胺基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 节基）六氫°比畊； 99612-l.doc -273 - 200539882 1-(((1-乙醯基萘-2-基）氧基）甲基）幾基- 4-(4 -氣节基）六氫 。比畊； 1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((3-甲基-5-異丙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比p井； i-Uh甲基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比p井； MUl-胺基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处 畊； 卜（(4-胺基萘-1-基）氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六氫吼 口井； ^((2-甲氧基-4-(l，2-二羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基 -4_(4-氣苄基）六氫吼畊； ^(((3-(2-胺基乙基）吲哚啉-5-基）氧基）甲基）羰基_4·(4_氯 苄基）六氫°比ρ井； ^(((5-氣喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吡 啩； 曱氧基-4-(2-(胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫ϋ比畊； ^((4-(2-(胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基_4·(4_氣苄基）六 氫σ比啡； 1 一（(2·曱氧基-4-(2-(胺基）乙基）苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫σ比畊； 99612-l.doc -274- 200539882 1-((2,4-二胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫口比 畊； 1-((4-胺基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫处畊； 1-((2-(二乙基胺基）甲基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4 _ 氯苄基）六氫°比p井； 1-((2-甲基-5-(2 -胺基丁基）苯氧基）甲基）戴基-4-(4 -氣节 基）六氫"比畊； 1-((2-(苯并三唑-2-基）-4·(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧基）甲 基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-頌基-4-漠-6 -氟苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氯节基）六 氫σ比畊； 1-((2-碘苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-(2•羧基乙基）苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 卜((2-羧基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 σ比畊； 1-((2,6·二溴-3-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 0比畊； 1-((2,6-二氣-3-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 0比畊； 卜((2-甲氧基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫0比口井； 1 -((2,6-.一甲氧基-4-叛基苯氧基1甲基）魏基- 4- (4-氣节基） 六氫σ比畊； 99612-l.doc -275 - 200539882 1-((4-(2-羧基乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-((2-(2-羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1-((3-(2-羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1-((4-(2-羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比啡； 1-((2 -甲氧基-4-(2-經基乙基）苯氧基）甲基）鑛基- 4- (4 -氯 苄基）六氫°比p井； 1-((2,4·二溴-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2 -氣-6-甲酿基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫 口比口井； 1-((2,4 -二氣-6 -甲酿基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氯节基）六 氫吼p井； 1-((2,4-二碘-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫口比p井； 1-((2_甲氧基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫12比畊； 1-((2-乙氧基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比畊； 1-((2·甲酿基-5-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）魏基- 4- (4 -氣 苄基）六氫吼畊； 99612-l.doc -276 - 200539882 1-((2-甲醯基-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(‘氯苄基） 六氫σ比畊； 1-((2-甲醯基-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4·(4_氯苄 基）六氫吼畊； 1-((2-曱醯基-4-溴苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比p井； 1-((2-甲醯基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吼畊； 1-(((4-甲氧基萘-1·基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 比畊； 1-((2-羧基-5,6-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫σ比畊； 1-((3-硝基-4-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比p井； 1-(((苟-9-酮-1-基）氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫口比 畊； 1-(((4•羥基-1，2,3,4-四氫萘-8_基）氧基）甲基）羰基-4-(4- 氣苄基）六氫吼畊； 1-((2,3,4,5,6-五溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-甲基-3,4,5,6-四溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫π比畊； 1-((2,3,4-三氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-甲基-4-溴-6-氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 99612-l.doc -277 - 200539882 氫ϋ比呼； 1·((2·氯-4-氟苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氯苄基）六氫呢畊； 1 ((2,4,6-二礙本氧基）甲基）幾基_4_(4 -氯节基）六氳π比吨； 1_((2-甲酿基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1 ((3_甲^&基本氧基）甲基）幾基- 4- (4 -氣节基）六氫σ比_; 1-(((1-溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 卜((（1，6-二溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 吡畊； ^(((1-亞硝基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； ^(((2,4-二氣萘_1_基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 %畊； 1 (((2-硝基萘-1-基）氧基）甲基）幾基_4-(4_氣苄基）六氫π比 畊； 羧基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-4_(4-氣苄基）六氫处 啩； 1 (((2 -甲基萘小基）氧基）甲基）幾基_4_(4_氣苄基）六氫π比 畊； 1β(((3-(羥基磺醯基）-7-(二曱基胺基）萘-1-基）氧基）曱基） 羰基-4-(4-氣苄基）六氫π比畊； 1 (((4-曱氧基萘基）氧基）甲基）魏基-4-(4-氣节基）六氫 99612-l.doc - 278 - 200539882 “((（l-甲醯基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 吡畊； 1β(((1-羧基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比 哜； 1(((1-胺基-4-(羥基磺醯基）萘-2-基）氧基）甲基）羰基 、4-(4-氣苄基）六氫。比畊； (萘_2_基）胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 σ比畊； 胺基萘基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦 畊； 1β((2、氟-4-(羧基曱基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比畊； 氣_4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫D比畊； 甲氧基-4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫σ比啡； 羥基甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吡 畊； （羥基甲基）-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫σ比畊； 二（羥基甲基）_4_甲基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣 苄基）六氫啦畊； 1β((2、甲氧基-4-(羥基曱基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫吼畊； 99612-l.doc -279- 200539882 1-((4-巯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-(((2-羧基吲哚-5-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比啡； 1-(((3-羧基吲哚-5-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比畊； 1-(((吲哚-4-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫处畊； 1-(((吲哚-5-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-(苯并嘮唑_2_基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-(((2-甲基喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基·4-(4-氯苄基）六氫 吡畊； 1·(((5,7-二溴喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫π比畊； 1-(((5,7-二碘喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫ϋ比畊； 卜(((5-硝基喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； b(((噎啉-5-基）氧基）甲基）羰基_4·(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-(((5-(羥基磺醯基）-7-碘喹啉-8-基）氧基）甲基）羰基 "·4_(4-氣苄基）六氫ϋ比π井； 卜（((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并π比喃_7_基）氧基）甲基）羰基 -4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 卜（（2-羧基-2,5,7,8-四甲基_2,3_二氫-1-苯并吡喃-6-基）氧 -基）甲基）羰基_4-(4-氯苄基）六氫π比畊； 99612-l.doc -280- 200539882 1-(((2-氧代_3_氣_4_甲基苯并吼喃_7基）氧基）甲基） ’厌基-4_(4-氣苄基）六氫π比叫：； 1-(((2-氧代_3_(二乙基胺基）曱基卜4·曱基々Η」·笨并吡喃 7基）氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基）六氫η比呼； ^(((2-氧代-6-甲氧基-2Η-1·苯并吡喃-7-基）氧基）甲基）羰 基_4·(4-氣苄基）六氫吼畊； 卜(((2·氧代·2Η_1-苯并咕喃-7_基）氧基）甲基）羰基-4_(4_ 氣卞基）六氫σ比叫1 ; 卜((2-甲氧基_4_甲醯基溴苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣节 基）六氫吼畊； 1-((2-甲氧基_4_甲醯基-6_碘苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣节 基）六氫吼畊； 卜((2_甲氧基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吨畊； 1-((2-乙氧基·4_曱醯基苯氧基）曱基）羰基_4_(4-氣苄基） 六氫吸^井； b((2-竣基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫11比呼； hG2,4-二氣-6-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比啩； 1 _((2’4·二硝基-6-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吡畊； 1 ((2’4_二确基-6-叛基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比啡； 99612-l.doc -281 - 200539882 1-((2,4-二硝基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((2,5-一硝基本氧基）甲基）魏基_4-(4-氯节基）六氫〇比 畊； 1-((2-硝基-5-曱基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六氫 口比p井； 1-((2-硝基-4·氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1"·((2,4· 一石肖基本氧基）甲基）幾基-4-(4_氣节基）六氫〇比 畊； 1-((2-硝基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六 氫11比畊； 1-((2-硝基-4-甲醯基-6-曱氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫°比p井； 1-((2-确基-4-緩基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 比畊； 1-((2-石肖基-4-甲基苯氧基）甲基）幾基·4-(4-氣节基）六氫 口比口井； 1-((2,6-二硝基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比畊； 1-((2 -石肖基-4-(魏基甲基）苯氧基）曱基）魏基-4-(4-氣节基） 六氫σ比畊； 1-((2,6-二氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吧啡； 1-((3-曱氧基-5-氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 99612-l.doc -282 - 200539882 °比畊； 1-((4-氰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫啦畊； 1-((4-(1-甲基-1-苯基乙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯节 基）六氫吼p井； 1-((3-(乙基胺基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比畊； 1-(((2•乙醯基萘-1-基）氧基）甲基）幾基-4-(4·氣苄基）六氫 口比口井； 卜((2-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫，比 畊； 1-((4-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4·(4-氣苄基）六氫η比 呼； 1-(((苯并三唑-1-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吧 畊； 卜（(（啥琳-2-基）氧基）甲基）幾基- 4-(4-氯节基）六氫π比呼； 1-((4 -甲醯基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氯苄基）六氫σ比p井； 1-((2,6-二甲氧基_4_甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4•氣节 基）六氫°比p井； 1-((3，4 - 一甲氧基苯乳基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫σ比 畔； 1-((2,4,6-三（第三丁基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基） 六氫σ比畊； 1-( (2,6 -二甲氧基-4-(甲氧基魏基）苯氧基）甲基）魏基 -4-(4-氯节基）六氫吼0井； 99612-l.doc -283 - 200539882 1-((3-三氟甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-甲基-5-胺基苯氧基）甲基）幾基-4· (4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-((4-(4-氰基苯基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 ϋ比畊； 1-((3-硝基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； ^ 1-((3-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比啩； 1 -((4-甲基苯氧基）曱基）魏基-4-(4-氣苄基）六氫π比^|ι ; 1-((4-(甲氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4_(4-氣苄基） 六氫°比ρ井； 1-(((咔唑-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫π比啡； 1-(((2-氧代-i，3-苯硫醇-2-酮-6-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫π比畊； φ WG2-苯基-4氧代-4Η-1-苯并吡喃-3-基）氧基）甲基）羰基 -4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-(((2-氧代-4-甲基-2H-1·苯并啦喃-7-基）氧基）甲基）羰基 _4·(4·氯苄基）六氫吼畊； 1 -((4-硝基苯氧基）甲基）幾基_4_(4_氯苄基）六氫β比畊； 卜((3-羧基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比p井； ^((2-曱氧基-5·胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫°比喷； 99612-l.doc -284 - 200539882 1-(((2-苯基-4·氧代_2,3-二氫-4H-1-苯并吼喃-6·基）氧基） 甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-(((喹啉-6-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处畊； 1-((2,3-二胺基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫π比 啡； 1-((4-(羥基磺醯基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 11比口井； 1_(((芴酮-9-酮-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-(((5，6,7,8 -四氫萘-1-基）氧基）甲基）幾基-4-(4_氣苄基） 六氫°比p井； 1-(((5,6,7,8-四氫萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吼畊； 1_((2,4,6_三溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫η比呼； 1-((2,6-二溴-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 σ比畊； 1-((2-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吨畊； 1-((2，3,5，6 -四氟^苯氧基）曱基）裁基-4-(4-氣节基）六氫〇比 畊； 1·((2,6-二氟苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫π比ρ井； 1-((2,3-二氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼啡； 1-((2,3,6-三氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫π比呼； 1-((2-氣-4,5-二甲基苯氧基）曱基）羰基-4-(4·氯苄基）六氫 °比畊； 99612-l.doc -285 - 200539882 1-((2，5-二氯苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氯苄基）六氫π比ρ井； 1-((2-氯-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-(甲基幾基）胺基苯氧基）甲基）幾基- 4-(4-氣苄基）六 氫0比p井； 1-((2-異丙氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比 啡； 1-((2-(卞基乳基）苯乳基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基）六氫α比 畊； 1-((2_乙氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吨畊； 1-((2-苯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 σ比畊； 1-((2-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 1-((2-乙醯基苯氧基）曱基）羰基-4-(4_氣苄基）六氫。比畊； 1-((2-(乙基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氣苄基）六氫处 畊； 1-((2-(第三丁基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-異丙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫η比畊； 1-((2-(1-甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 0比p井； 1-( (2,3 -二甲基苯氧基）甲基）魏基-4-(4-氣苄基）六氫σ比 99612-l.doc -286 - 200539882 畊； l-((2,3,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氯苄基）六氫啦 畊； 1-((2,3,6-三甲基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氯苄基）六氫吼 畊； 1-((2,4-二曱基苯氧基）曱基）羰基_4兴4_氣苄基）六氫啦 畊； 1-((2,4,6-二甲氧基）甲基）幾基_4-(4-氯节基）六氫^比喷； 1-((2•甲基-5-異丙基苯氧基）甲基）幾基_4-(4_氣$基）六 氫0比畊； 1-((2,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氣苄基）六氫„比 畊； 1-((2,5-二甲基-4-(二乙基胺基）甲基苯氧基）甲基）羰基 •4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-(第三丁基）-6-甲基苯氧基）甲基）羰基·4-(4·氯苄基） 六氫°比17井； 1-((2,6-二甲氧基苯氧基）曱基）羰基-4_(4-氣苄基）六氫啦 畊； 1-((2-丙-3-烯基-6-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫π比畊； 1-((2-丙-2-烯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((2-乙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((2-正丙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫啦畊； 99612-l.doc -287 - 200539882 1-((3-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吨畊； 1-((3,5-二氟苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((3-氣-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊； 1-((3,5-二氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫呢畊； 1-((3-碘苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((3-(苯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吨 p井； 1-((3-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 ® °比p井； 1-((3-苯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氳啦畊； 1-((3-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((3·三氟甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 卜（(3-第三丁基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氣苄基）六氫啦 畊； ^ 卜（(3·異丙基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比畊； 1-((3·甲基·4·乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((3,4-二甲基苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氣苄基）六氫吡 畊； 1-((2-第三丁基-5-曱基苯氧基）甲基）羰基-4_(4_氣节基） 六氫π比畊； 卜（(2-異丙基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 99612-l.doc -288 - 200539882 卜（(3-乙基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2,6-二甲基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 0比畊； 1-((2,6-二溴-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((2-溴-4-氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氣苄基）六氫η比 畊； 1-((2-異丙基-4-氣-5-曱基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比11井； 1-((4-(甲基羰基）胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫0比口井； 1-((4-乙氧基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((4-丙氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((4-正丁氧基苯氧基）甲基）羰基-4·(4_氣苄基）六氫吼 畊； 1-((4·正己氧基苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氣苄基）六氫处 畊； 1-((4-正庚氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫〇比 畊； 1-((4-(丙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比p井； 1-((4-(乙基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氣苄基）六氫0比 啡； 99612-l.doc -289 - 200539882 1-((4-(1，1，3,3-四甲基丁基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六氫吼井； 1-((4-(1,1-二甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氯苄基） 六氫°比p井； 1-((4-(1-甲基丙基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 ϋ比畊； 1-((2-甲氧基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫吼畊； 1-((2_乙醯基-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫π比哨1 ; 1-((2-(第三丁基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫σ比畊； 1-((3-(乙基胺基）-4-曱基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比畊； 1-((4-(甲氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吼畊； 1-((4-乙基苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氣苄基）六氫吨畊； 1-((4 -正丙基苯氧基）曱基）幾基-4-(4-氯节基）六氫σ比ϊτ井； 1-((2-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫η比畊； 1-((2-羧基-4,6-二溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 0比畊； 1-((2-羧基·4,6-二氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 。比畊； 1-((2-羧基-4,6-二碘苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 99612-l.doc -290 - 200539882 0比畊； 1-((2-羧基-6-甲氧基苯氧基）甲基）羰基·4-(4_氣苄基）六 氫σ比呼； 1-((2-羧基-6-曱基苯氧基）甲基）羰基_4-(4_氯苄基）六氫 °比畊； 1-( (2-竣基-5-氣苯氧基）甲基）幾基_4_ (4-氣苄基）六氫ϋ比 畊； 1-((2-羧基-5 -甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六 氫σ比口井； 1-((2-羧基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比畊； I -((2 -叛基-4 -演本乳基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫α比 口井； 1-((2•羧基-4-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比 畊； 1-((2 -魏基-4 -氣本氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基）六氫α比 畊； 1-((2-羧基-4-碘苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫0比 畊； 1-((2-魏基-4-甲氧基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基）六 氫σ比畊； 1-((2-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼啡； 1-((2，3,4_二氣本氧基）曱基）毅基_4-(4 -氣苄基）六氫。比^井； 1-((2,3,4,5,6-五氣苯氧基）甲基）幾基_4-(4-氣节基）六氫0比 99612-l.doc -291 - 200539882 畊； l-((2,4,5-三氯苯氧基）甲基）魏基-4-(4-氯苄基）六氫^比啡； 卜((3 -甲氧基苯氧基）甲基）魏基-4-(4 -氣苄基）六氫。比畊； 1-((3-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 0比呼； 1-((3-(乙氧基羰基）苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 11比口井； 1-((4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氣苄基）六氫吼畊； 1_((2,6_二曱基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 1-((3,5-二甲基-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 σ比口井； 1-((3-甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫外匕 畊； 1-((2-異丙基-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氣苄基） 六氫°比畊； 1-((4-乙氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吸^井； 1-((2-(第三丁基）-4-甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫11比畊； 1_((3_甲醯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比啡； 1-((2-甲氧基-4-丙-3-烯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣节基） 六氫σ比畊； 1-((2-(1-苯基乙基）-4-氯苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣节基） 99612-l.doc -292 - 200539882 六氫σ比畊； 1-((4-(乙氧基羰基）甲基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫°比畊； 1-((4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((3-氟-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫处畊； 1-((2_氟-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼啩； 1-(((7-曱氧基萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比畊； 1-((2-苄基氧基-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫ϋ比啡； 1-((2-氣-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫ϋ比畊； 1-((2-溴-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比v井； 卜（(3,5 - 一甲氧基-4-漠苯氧基）甲基）幾基-4·(4-氣节基）六 氫吼畊； 卜((2,6-二溴-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4•氯节 基）六氫啦畊； 1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼呼； 1-((3-石貞基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣苄基）六氫ϊι比p井； 1-((2-甲基-3-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氯 °比畊； 1-((3—曱乳基本乳基）甲基）幾基-4-(4-氯节基）六礼外匕 99612-l.doc -293 200539882 畊； 1-((2 -蛾基-3 -羧基-6-甲基苯氧基）甲基）幾基- 4- (4-氣节基） 六氫°比畊； 1-((3-氰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫啦畊； 1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫。比畊； 1_((2_硝基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-((3-(羧基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫叶匕 畊； 1-((2-甲氧基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((4-(二甲基胺基）甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基> 六氫11比呼； 1-((4-(2-(二甲基胺基）乙基苯氧基）甲基）羰基-4_(4·氣节 基）六氫σ比啡； 1-((3-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吡啡； 卜（（（奈-1-基）氧基）甲基）魏基- 4- (4-氯节基）六氣ϋ比p井； 1-(((5-胺基萘-1-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氮〇比 畊； 1-((3-硝基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4·氣节基）六氣 口比口井； 1-((2,6-二（第三丁基）-4-曱基苯氧基）甲基）羰基_4·(4_氣 苄基）六氫啦畊； 99612-l.doc -294 - 200539882 1-((3-羧基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比哨1 ; 1-((2-甲基-5-魏基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基）六氫 0比畊； 1-((2_硝基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((4-(卞基氧基）本氧基）甲基）幾基_4_(4_氣节基）六氫ϋ比 畊； I-((4-(胺基魏基）苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基）六氣ϋ比 畊； 1-((3,5-二（三氟甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫α比畊； 1-((2,4-二溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-( (2,6-二漠-4 -甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基）六氫 口比口井； 1-((2,4-«一氣本氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氯11比11 井； 1-((3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫〇比啡； 1-((3,5-二甲基-4-漠苯氧基）甲基）魏基-4-(4-氣苄基）六氫 口比p井； 1-((3,5·二羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫0比 啡； 1-((2-氯-4-綾基苯氧基）甲基）魏基-4-(4-氣苄基）六氫0比 口井； 1-( (2,6-二氯-4-羧基苯氧基）曱基）幾基-4-(4-氯苄基）六氮 99612-l.doc - 295 - 200539882 α比啡； 1-(((2-羧基喹啉-4-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 11比畊； 1-((2,6·二甲基-4-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫°比p井； 1-((2，6-二（第三丁基）_4_緩基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氯 苄基）六氫啦畊； 1-((2-胺基-5-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-( (2,6-二（第三丁基）-4-(經基甲基）苯氧基）甲基）裁基 -4-(4_氣苄基）六氫啦呼； 1-(((4 -叛基喧琳-2-基）氧基）甲基）黢基- 4_(4·氣节基）六氫 口比畊； 1-((3 -硝'基-4-氣苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫u比 畊； 1-((3 -乙基-4 -氣-5 -甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基） 六氫比畊； 1-((3,5-二（甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基） 六氫吼畊； 1-((2-(嗎啉-4-基）甲基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣 苄基）六氫吼畊； 1-((2-甲氧基-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((2-氯-4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吨呼； 99612-l.doc -296- 200539882 l-((2 -二氟^甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氯苄基）六氛口比 啡； W(2-甲基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基）六氫η比畊； 卜((2-甲基-4·乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫σ比畊； 1-((3-(二甲基胺基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫 ϋ比畊； 1-((3-曱基-4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六 ^ 氫°比口井； 1-((3,5-二甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((4-苯基苯氧基）甲基）羰基_4·(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((4-(乙氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((4-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； I 卜((心苄基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-甲氧基-4-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫。比畊； 1 (((3 -叛基奈-2-基）氧基）曱基）幾基-4-(4 -氣节基）六氫η比 畊； 基甲基）苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣苄基）六氫π比 口井； 1-(((喹啉-8-基）氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处畊； 1-((3-胺基苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 99612-l.doc -297 - 200539882 1-((4-(胺基 >厌基）苯氧基）甲基）魏基-4-(4-氯节基）六氫σ比 畊； 1-((3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基4-(4-氣苄基）六氫吼 p井； 1-((2-(環己基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫咕畊； 1-(((喹啉-6-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫。比啡； 1-((2，4-二氣-3 -甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((2，5 - 一甲基本氧基）甲基）幾基_4-(4 -氣节基）六氫u比 畊； 1 -((3-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼畊； 1-((3-(甲基羰基）胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫°比畊； 1-((3-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫咐^井； 1-((3·二氣甲基本氧基）甲基炭基-4-(4 -氣节基）六氫u比 啡； 1-((4-溴苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼啡； 1-((2 -甲醯基苯氧基）甲基）幾基- 4-(4-氯节基）六氫0比p井； 1-((2-甲氧基-5-甲醯基苯氧基）甲基）羰基_4_(‘氣节基） 六氫17比畊； 1-(((唼酮-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼啡； 1-((2-硝基-5-氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫0比 畊； 1-((2-确基_5_甲醯基苯氧基）甲基）幾基_4_ (4-氣节基）六 99612-l.doc -298 - 200539882 氫σ比畊； 1-((3-甲醯基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基·4-(4-氣苄基）六 氫σ比啡； 1-((2-羧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-((2-胺基-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比口井； 1-((2-胺基-3-羧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 12比叫1 ; 1-((2-硝基-4-胺基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 °比畊； 1-((2,6-二氣-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比畊； 1-((3-氟_4·硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处 畊； 1-((2,3-二氟-6-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 吡畊； 1-((2•氯-4-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫处 畊； 1-((2-硝基-4-氰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 °比啡； 1-((2-溴-4-曱基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 1-((3-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫咐畊； 99612-l.doc -299- 200539882 1-((3，4-二氯苯氧基）甲基）幾基- 4-(4 -氣节基）六氫π比p井； 1-((3，5 -二氣苯氧基）曱基）幾基- 4- (4 -氯节基）六氫π比呼； 1·((3,4,5·三甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫响 畊； 1-((4•氟苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氳啦畊； 1-((3,5-二甲基-4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫 口比畊； 1-((4 -甲氧基苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氣节基）六氫。比p井； 1-((4-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4·(4-氣苄基）六氫 ^比口井； 1-((4-三氟甲基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； 卜（(4•第二丁基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣节基）六氫口比 畊； 1-((4 -異丙基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氣节基）六氫π比p井； 1-(((萘-2-基）氧基）曱基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫π比畊； 1-(((6-溴萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫吼 畊； h((3-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4·(4-氯苄基）六氫处 畊； 1β((1甲氧基-5-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄 基）六氫11比畊； b(((l，3-苯并二呤烷_5_基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） 六氫吧畊； 99612-l.doc -300 - 200539882 1-((2，6-二甲基-4-石肖基苯氧基）甲基）#炭基- 4- (4-乳卞基）六 氫σ比畊； 1-((2-硝基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼畊； 1-((2-甲氧基-4-(胺基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄 基）六鼠17比p井， 1-((3-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫吼 畊； 1-((3-(甲氧基羰基）甲基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氣苄基） • 六氫°比p井； 1-((2-(4-苯基羰基）-4-氟苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 1-((2-(1-甲基）環己基_2,4_二甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫π比畊； 1-((2-(苄基氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氟苄基）六 氫°比p井； $ 甲基）苯基羰基）-5-甲氧基苯氧基）甲基）魏基 -4-(4-氟苄基）六氫咐^井； 1-((2_苯基羰基-5-辛氧基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-氟苄基） 六氫畊； 1-((4-辛基苯氧基）曱基）羰基_4_(‘氟苄基）六氫„比畊； 1-((2-(2-(羧基）苯基羰基-5_二（正-丁基）胺基苯氧基）甲基） 罗炭基-4_(4·氟苄基）六氫吼畊； 1-((2-苯基羰基甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氟苄基） 六氫D比畊； 99612-l.doc -301 - 200539882 1β((2、甲氧基-4-(3-羥基丙-2-烯基）苯氧基）甲基）羰基 、4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 苯基胺基羰基）萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊； 1(((6-(苯基羰基）萘-2-基）氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基） 六氫吼畊； le(U-((2-苯基乙基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基） 六氫σ比畊； 4(1((4-氟苯基）羰基）苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基） 六氫°比畊；

Mu、（苯基胺基）羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基）六 氫σ比畊； -苯基緣基苯氧基）甲基）幾基-4-(4-氟节基）六氫％匕 口井； ((2 -苯基毅基-4-氣-5-甲基苯氧基）甲基）幾基- 4- (4 -氟节 基）六氫°比畊； 氣苯基）羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟节基）六 氫0比口井； 苄基羰基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4·氟苄基）六氫〇比 畊； 苯基羰基_4_甲基苯氧基）甲基）羰基-4_(4_氟节基） 六氫σ比畊； ^((4-(2-曱基羰基乙基）苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氟节基） 六氫σ比畊； 99612-l.doc •302 - 200539882 1-((4-苯基羰基笨氧基）甲基）羰基_4_(4_氟苄基）六氫吼 畊；及 1-((3-苯基羰基苯氧基）甲基）羰基-4-(4_氟苄基）六氫吼 畊； D.以類似方法，製造下列式（Ia)或式（Ib)化合物： 5-氣-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4_ 氟苯基）曱基]-2,5-二甲基六氫 井基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；iH NMR (400 MHz, DMS〇.d6)：5/ppm=0.86-1.02 (m, 3H), 1.04-1.36 (m，3H)，2.16 (m，1H)，2·62 (m，1H)，2.94 (m，1H)， 3.08 (m，0.5H)，3.42 (m，1H)，3.58 (m，1H)，3.76 (s， 3H)，3.98 (m，1H)，4.40 (s，0.5H)，4_82 (m，1.5H)， 5.02 (m，0.5H)，6.98 (s，1H)，7.14 (m，2H)，7.38 (m， 2H)，7.56 (m，1H)，7.62 (s，1H)。 5-演-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5_ 二甲基六氫 井基]·2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；iH NMR (400 MHz, CDCl3):8/ppm =〇>9〇 3H), 1.30 (m? 3H)? 2.25 (d，1H)，2.68 (d，1H)，3.00 (m，1H)，3.20 (m，1H)， 3.40 (m，1H)，3.50 (m，2H)，3.62 (s，2H)，3.68 (s，3H)， 4.65 (m，3H)，6_80 (m，1H)，7 00 (t，2H)，7·30 (m， 4H)。 5-漠…2-[2-[(2R)-4_[(4_氟笨基）甲基]-2·甲基六氫n比畔 基>2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；iH NMR (400 MHz, CDCl3):S/ppm=1.30 (m，3H)，2 00 (m, 1H)，210 (m， 1H)，2.60 (d，1H)，2.80 (m，㈤，3.45 (m，2H)，3.60 99612-l.doc -303 - 200539882 (m，2H)，3.62 (s，3Η)，4·3〇 (m，1H)，4 65 (叫 2H)， 4.75 (d，2H)，6·78 (d，m)，7 〇〇 (t，2H)，7 % (叫 4H)。 5·溴-2-[2_[(2R，5S)|[(4_氟苯基）甲基]j，5·二甲基六氫 口比畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；nmr (400 MHz, DMS〇.d6)：5/ppm=0.76-0.98 (m? 3H), 1.08-1.30 (m，3H)，2·16 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.94 (m，1H)， 3.08 (m，0.5H)，3.58 (m，3H)，3.73 (s，3H)，4·00 (m， 1H), 4.40 (s, 〇.5H)? 4.88 (m, 1.5H), 5.08 (m, 0.5H), 6.96 (m，1H)，7.14 (m，2H)，7.36 (m，2H)，7·66 (m， 1H)，7.84 (m，1H) 〇 · 5-溴-2-[2_[(211，5 8)-4-[(4_氟苯基）甲基]_2,5-二甲基六氫 °比畊基l·2-氧代乙氧基]-4-曱氧基苯甲酸曱酯； NMR (400 MHz, DMSO-d6):8/ppm=0.76-0.97 (m, 3H)5 1.08-1.32 (m，3H)，2.16 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.94 (m，1H)，3·08 (m，1H)，3.40 (m，1.5H)，3.58 (m，1H)， 3.73 (s，3H)，3.87 (s，3H)，4.00 (m，1H)，4.40 (s， 0.5H)，4.92 (m，ι·5Η)，5·08 (m，0.5H)，6.68 (m，1H)， 7.14 (m，2H)，7.36 (m，2H)，7.86 (s，1H)。 5j_2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二曱基六氫 "比畊基]-2-氧代乙氧基]·4_甲氧基苯甲酸甲酯；ιΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6):5/ppm=0.90 (m, 3H)5 1.25 (m，3H)，2.23 (m，1H)，2.75 (m，2H)，2.94 (m， 1H)，3.35 (m，1H)，3.45 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.77 99612-l.doc • 304 - 200539882 (s, 3H)，3·92 (s，3H)，4·31 (s，1H)，4_92 (m，2H)，6·81 (s，1H)，7.12 (m，2H)，7.37 (m，2H)，7.72 (s，1H)。 5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基六氫 u比畊基]-2·氧代乙氧基]-4-甲基苯甲酸曱酯；1H NMR (400MHz， CDCl3)：6/ppm=0.78-0.98(m? 3H)， 1.18-1.36 (m，3H)，2_22 (m，1H)，2.38 (s，3H)，2_66 (m，1H)，3.00 (m，1H)，3.10-4.20 (m，4H)，3.86 (s， 3H)，4.24-4.86 (m，3H)，6.94-7.02 (m，3H)，7.29 (m， 2H)，7.81 (s，1H) 〇

— 氣-2-[2-[(21^，58)-4-[(4_氟苯基）甲基]-2,5-二甲基 六氫吡畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；iH NMR (400 MHz，CDCl3):3/ppm=0.91 (d，3H)，1.29 (d，3H)， 2·24 (d，1H)，2.69 (dd，1H)，3.02 (br，1H)，3·41 (d， 1H)，3·47_3·71 (m，2H)，3.87 (s，3H)，4.10-4.22 (m， 1H)，4.60-4.86 (m，3H)，7-00 (dd，2H)，7.18 (br，1H)， 7.30 (dd，2H)，7.91 (s，1H)。 5-氣-2_[2-[(211，5 8)_4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基六氫 °比P井基]_2·氧代乙氧基]-4-(三氟甲基）苯甲酸甲酯； lU NMR (400 MHz? CDCl3):6/ppm= 1.00 (m5 3H)5 1.30 (m，3H)，2.25 (d，1H)，2.70 (dd，1H)，3.05 (m， 1H), 3.20 (m? 1H)5 3.50 (m5 2H)5 3.68 (m? 1H)5 3.95 (s，3H)，4.20 (m，ih)，4.80 (m，2H)，7.00 (t，2H)，7·3〇 (m，3H)，7.90 (s，ih)。 5-氣-2-[2-[(211，5 8)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基）甲基]六氫 99612-l.doc -305 - 200539882 吼畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；4 NMR (400 MHz，DMSO_d6):5/ppm=0.62 (m -rotamer，1.25H)， 〇·73 (t -rotamer，3·5Η)，0.85 (m -rotamer，1.25H)， 1.23 (m，1H)，1.37 (m，1H)，1.55 (m，1H)，1.70 (m， 1H)，1.83 (m，1H)，2.26 (t，1H)，2_55 (d，1H)，2.75 (d-rotamer，1H)，3·45 (dd，1H), 3.47 (t，1H)，3.60 (m， 1H)，3_78 (s，3H)，4.20 (d，1H)，4.90 (nwotamer，2H)， 6.99 (d，1H)，7.13 (t，2H)，7·35 (t，2H)，7_55 (dd，1H)， 7·64 (d，1H) 〇 5-溴 _2-[2_[(211，58)-2,5-二乙基_4-[(4-氟苯基）甲基]六氫 。比畊基]-2-氧代乙氧基甲氧基苯甲酸甲酯；ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6):8/ppm=0.60-0.90 (m5 6H)? 1.06-1.60 (m5 3H)5 1.62-1.82 (m, 1.5H), 2.16 (m5 1H), 2.60 (m，2H)，2·88 (m，1H)，3.46 (m，1H)，3.60 (m， 1.5H)，3.76 (s5 3H)，3.85 (s，3H)，4.22 (m，1H)，4·92 (m，1H)，5.12 (m，1H)，6.68 (m，1H)，7.12 (m，2H)， 7.34 (m，2H)，7.86 (s，1H)。 5-溴-2-[2-[(2R)-4_[(5-氣-2-thienyl)甲基]_2_甲基六氫吡

口井基]-2-氧代乙氧基]benzene乙酸甲酯；iH NMR (400 MHz，CDCl3)A/ppm=1.30 (m，3H)，2.05 (m，1H)， 2.15 (m，1H)，2.75 (m，1H)，2.90 (m，1H)，3.05 (m， 1H)，3.45 (m，ih)，3.60 (m，2H)，3.65 (s，2H)，3.70 (s， 3H)5 4.35 (m5 iH), 4.68 (m5 2H)? 6.65 (d, 1H), 6.72 (d5 1H)，6.80 (dd，1H)，7·35 (m，2H)。 99612-l.doc -306 - 200539882 5-氯-2-[2-[(211，5 8)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基六氫 口比呼基]_2·氧代乙氧基]苯磺酸；1η NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8/ppm=0.73-0.88 (m5 3H), 1.12-1.25 (m5 3H)，2.05-2.20 (m，1H)，2.65 (m，1H)，2.90 (m，1H)， 3·08 (m，0.5H)，3.50 (m，3H)，3.97 (m，0.5H)，4.40 (m， 1H)，4.75 (m，1·5Η)，4·94 (m，0.5H)，6.93 (m，1H)， 7.12 (m，3H)，7.34 (m，3H)，7.57 (m，1H)。 5-氣_2-[2-[(2R)-4-[(4_氟苯基）甲基]-2-甲基六氫°比p井 基]-2-氧代乙氧基]苯磺酸；1H NMR (400 MHz， DMSO-d6 + TFA): δ/ρρηι=1·16 (d，3H)，1.32 (d，3H)， 2·76_3·50 (m，5H)，4.24-4.52 (m，3H)，4.60-5.00 (m， 3H)，6.50 (m，1H)，7.23 (m，2H)，7.30 (m，1H)，7.54 (m，2H)，7.67 (m，1H)，9.50 (br，1H)。 實例3 式（la)及式（lb)化合物 Α·於1-((3，4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基六氫σ比畊（ο.]〕 g，0·70 mmol)之1%乙酸之甲醇（6 mL)溶液中加入 4_氰基苯甲醛（0.33 g，2·5 mmol)及氰基硼氫化鈉 (0.093 g，1.4 mmol)。將生成的混合物於環境溫度下 攪拌1.5小時然後將混合物真空濃縮揮發物。將殘餘 物以乙酸乙S旨萃取並以飽和的NaHC〇3水溶液、水然 後食鹽水沖洗。將有機層分離出，以MgS〇4乾燥， 過濾並真空濃縮得到一黃色油狀物。以快速管柱声 析法於石夕膠上純化得到〇·21 g之1·((3,4,5-三甲氧某 99612-l.doc •307 - 200539882 苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氰基苄基）六氫处畊，一式 (lb)化合物之澄清油狀物；NMR (CDC13) 7.6 (d，2)， 7·4 (d，2)，6.2 (s，2)，4.6 (s，2)，3·8 (s，6)，3.75 (s，3)， 3.6 (m，4)，3·5 (s，2)，2.2 (m，4) ppm。 Β·以類似方法，製造其他式（lb)化合物： 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3,4-二甲氧基苄 基）六氫π比畊； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-甲氧基苄基） 六氮ϋ比喷； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3-氯苄基）六氫 口比11 井； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3-三氟甲基苄 基）六氫σ比畊； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(2,3-二甲基-4-甲氧基苄基）六氫吼畊； 1·((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4·(3-笨氧基苄基） 六氫°比_ ; 1-((3,4,5_三曱氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-(二甲基胺基） 苄基）六氫处p井； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4-(4-(甲基硫基）苄 基）六氫σ比哨1 ; 1-((3，4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-甲氧基3_甲基 苄基）六氫σ比畊； 1-((3’4,5-二甲氧基苯氧基）曱基）幾基-4-(2-氣节基）六氫 996l2-l.doc • 308 - 200539882 吡畊； 1·((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3•硝基苄基）六 氫ϋ比啡； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-羥基苄基）六 氫σ比畊； 1-((3，4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）幾基-4-(3，5-二漠-4-經 基苄基）六氫°比0井； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4-(2-氟苄基）六氫 °比畊； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基）六氫 口比畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，2)，7.0 (m，2)，6.2 (s, 2)， 4·6 (s，2)，3.9 (m，9)，3.6 (m，4)，3.4 (s，2)，2.4 (m，4) ppm ； 卜（(3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-溴苄基）六氫 口比畊；NMR (CDC13) 7.4 (d，2)，7.2 (d，2)，6.2 (s，2)， 4·6 (s，2)，3.85 (s，6)，3·75 (s，3)，3.6 (m，4)，3·4 (s， 2)，2.4 (m，4) ppm ; 4二曱乳基苯氧基）甲基）幾基-4-(2-漠节基）六氫 处畊； ((3，4,5-二甲氧基苯氧基）甲基）幾基- 4-(3 -銳节基）六氫 口比畊； 1-((3,4，5-二甲氧基苯氧基）甲基）魏基-4-(3-漠节基）六氫 0比畊； ((3，4,5 -二曱氧基苯氧基）甲基）幾基·4·(3 -氰基节基）六 99612-l.doc • 309 - 200539882 氫σ比畊； 1-((3,4,5-三曱氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(2,4-二氟苄基） 六氫°比畊； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(2,3-二氟苄基） 六氫°比p井； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3,4·二氟苄基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 7·3-7_0 (m，3)，6.2 (s，2)， 4.6 (s，2)，3.85 (s，6)，3.75 (s，3)，3·6 (m，4)，3.5 (s， 2)，2.4 (m，4) ppm ; l-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(2,6-二氟苄基） 六氫0比畊； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氯苄基）六氫 口比 口井；NMR (CDC13) 7.2 (m，4)，6·2 (s，2)，4·6 (s，2)， 3·85 (s，6)，3.75 (s，3)，3·6 (m，4)，3·5 (s，2)，2·4 (m，4) ppm ； 1-((3,4, 5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3-氯-4-氟苄基） 六氣0比p井， 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-三氟甲基苄 基）六氫°比畊； 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-硝基苄基）六 氫0比畊； 1_((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基）六氫 0比啡； 1-((3,4,5-三曱氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(2,5-二氟苄基） 99612-l.doc -310- 200539882 六氫吼畊； ^((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_4_(3-硝基_4_羥基 苄基）六氫吼畊；

1-((4_氣苯氧基）甲基）幾基-4-(4 -氟苄基）六氫η比畊；NMR (CDC13) 7.2 (m，4)，7.0 (t，2)，6.8 (d，2).4.6 (S，2)，3.6 (m，4)，3.4 (s，2)，2.4 (m，4) ppm ; W(4-氣苯氧基）甲基）魏基_4_(4_氣苄基）六氳响p井；nmr (CDC13) 7.2 (m，6)，6.8 (d，2)，4.6 (S，2)，3.6 (m，4)， 3.5 (s，2)，2.4 (m，4) ppm ; l-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基-4-(3-(苄基氧基）苄 基）六氫°比p井； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(3,4,5-三曱氧基苄基）六氫 σ比口井； C·以類似方法，製造下列式（la)化合物： (3S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_甲基_4-(4-氟苄基）六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)， 4.6 (s，2)，4.0 (m，2)，3·7 (m，1)，3·4_2.9 (m，3)，2·7 (m，1)，2.5 (m，1)，2.1 (m，1)，1.1 (m，3) ppm ; (3R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-曱基-4-(4·氟苄基）六 氫口比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)， 4.6 (s，2)，4·0 (m，2)，3·7 (m，1)，3.4-2.9 (m，3)，3·2 (m，1)，3.0 (m，1)，2.7 (m，1)，2.5 (m，1)，2.1 (m，1)， 1.1 (m，3) ppm ; 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-((((4-氣苯氧基）甲基）魏 99612-l.doc -311 - 200539882 基）氧基）乙基）-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； -氯苯氧基）甲基）幾基·2-經基乙基-4·(4_氟节基）六 氫吡畊二鹽酸鹽； 1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(2-((2-甲基丙基）胺基）乙 基）_4·(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.1 (m，4)， 6.9 (t，2)，6·7 (d，2)，4.6 (s，2)，4.4 (d，1)，3.6 (d，1)， 3.3 (m，3)，2·7-2·3 (m，6)，2.0-1.7 (m，5)，0.8 (t，6) ppm ； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2_((4-氟苄基）胺基）乙 基）-4-(4-氟苄基）六氫吼畊鹽酸鹽； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-((2-羥基乙基）胺基）乙 基）-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 1 -((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-((甲基）胺基）乙基）4-(4-氟苄基）六氫°比p井； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-((4-氟苄基）胺基）乙 基）-4_(4·氟苄基）六氫吼畊鹽酸鹽； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-((甲基）胺基）乙基）-4-(4- 氟苄基）六氫σ比畊； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-((2-羥基乙基）胺基）乙 基）-4-(4-氟苄基）六氩咐^井； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-((2-甲基丙基）胺基）乙 基）-4-(4-氟苄基）六氫。比p井； (反）-1-((4-氣-2-(((乙基）胺基）甲基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 99612-l.doc -312- 200539882 7.3 (m，4)，7.0 (d，2)，6·9 (t，1)，6.4 (br s，2)，5.0-4.6 (m，3)，4.0 (m，3)，3.7-3.2 (m，4)，3.0-2.7 (m，3)，2·2 (m，1)，1.3 (m，6)，1.0 (br d，3) ppm ; (反）· 1-((4•氯-2-(((二乙基）胺基）曱基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吡啡；NMR (CDC13) 7.5 (d，1)，7·3 (m，2)，7.2 (dd，1)，7·0 (t, 2)，6·8 (d，1)， 4.7 (m，3)，4.2 (m，1)，3.6-3.4 (m，4)，3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.6 (q，2)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)， 1 ·0 (m，9) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(((環丙基）胺基）曱基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (d，2)，6·8 (t，1)，4.8-4.0 (m，6)， 3.7-3.2 (m，3)，3.0 (br s，1)，2·7 (d，1)，2·2 (m，2)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3)，0.5 (m，4) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(((二甲基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 _2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.1 (dd，1)，7·0 (t，2)，6_8 (d，1)，4.7 (m，3)， 4.1 (m，1)，3.6-3.4 (m, 4)，3_0 (br s，1)，2.7 (dd，1)， 2.2 (m，8)，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(((甲基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫。比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，4.7 (m，2)， 4.1 (m，1)，3·7-3·4 (m，5)，3.0 (br s，1)，2.7 (dd5 1)， 2.4 (s，3)，2.2 (m，2)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; 99612-l.doc -313 - 200539882 (反）-1-((4-氯-2_((胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基·4-(4·氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)， 7.1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6·7 (d，1)，4.7 (m，2)，3.8 (d5 1)， 3.5 (m，4)，3.0 (br s，1)，2.7 (dt，1)，2.2 (d，1)，1·3 (m， 3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1 _((4-氣-2-((4-甲基六氫啦畊-1-基）甲基）苯氧基）甲 基）羰基_2,5_二甲基-4-(4·氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7_1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1), 4·7 (m，4)，4·2 (m，1)，3·8 (m，1)，3.6-3.0 (m，8)，2·9 (t，1)，2·7 (m，1)，2.5-2.2 (m，6)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-((六氫吼畊-1-基）甲基）苯氧基）曱基）幾基 -2,5_二甲基-4·(4-氟苄基）六氫吡 _ ; NMR (DMSO-d6) 7·9 (m，3)，7.7 (s，2).7.4 (t，1)，7.2 (m，2)，5.4 (d，1)， 5.0 (m，2)，4.3 (m，4)，3.6-3.1 (m，12)，2.8 (m，1)， 1.5-1.0 (m5 6) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-(((2-羥基乙基）胺基）甲基）苯氧基）甲基） 羰基_2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比啼；NMR (CDC13) 7_3 (m，4)，7.1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.7 (d，1)， 4.7 (m，2)，4.2-3.4 (m, 6)，3.0 (br s，2), 2.7 (m，4)， 2.2 (d, 2), 1.3 (in, 3), 0.9 (m, 3) ppm ί (反）-1-((4-氣-2-((嗎啉-4-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；nmR (CDC13) 7.3 (m，3)，7·1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6·7 (d，1)，4·7 (m，2)， 99612-l.doc -314- 200539882 4.1- 3.4 (m，11)，3.0 (bi* s，1)，2.7 (dd，1)，2.5 (t，4)， 2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(乙基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫π比畊；Nmr (CDC13) 7·3 (m， 3)，7.2 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.8 (m，1)，4.7 (m，2)，4·1 (m，1)，3·8 (s，2)，3.6 (m，1)，3.5 (q，2)，3·0 (m，1)， 2.7 (m，3)，2.6 (q，2)，1.3 (m，3)，1.1 (t，3)，1.0 (m，6) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-((乙基）（1-甲基丁基）胺基甲基）苯氧基）甲 基）羰基_2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO-d6) 7·9 (m，1)，7.7 (m，2)，7·5 (m，1)，7.2 (m， 3)，5.1 (m，1)，4·6 (d，”，4·3 (m，2)，3.7-2.8 (m，6)， 2.5 (s，2)，1.5-1.2 (m，19)，0.8 (s，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(苄基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4_(4-氟苄基）六氫 α比啼；NMR (CDC13) 7·3 (m，7)， 7·〇 (t，2)，6.7 (d，1)，6.6 (m，2)，4.7 (d，2)，4·4 (s，2)， 4.2- 3.0 (m，8)，2·6 (dd，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0_9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣_2-((l-甲基丁基）胺基）苯氧基）甲基）羰基 ·2,5-二甲基-4_(4·氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO_d6) 7.9 (m，2)，7·3 (t，2)，7.1 (m，1)，6.9 (d，2)，5.2 (d，1)， 4.9 (m，2)，4.6 (m，1)，4.5-3.2 (m，6)，2.8 (t，1)，2.5 (s， 1)’ 1.7-1.2 (m，9)，0.9 (d，6) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-((環丙基甲基）胺基曱基）苯氧基）甲基）羰 99612-l.doc -315- 200539882 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，3)·7·1 (dd，1)，7.0 (t，2)，6.8 (br d，1)，4·7 (m， 2)，3.8 (s，2)，3.6 (m，1)，3.5 (q，2)，3.0 (m，2)，2.7 (dd，1)，2.4 (m，3)，2·2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，4)， 〇·4 (m，2)，0.1 (m，2) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(苯基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫口比畊；NMR (DMSO-d6) 7·8 (m，2)，7·4 (m5 8)，7.2 (m，2)，5.4 (d，1)，5.0 (m，2)， 4_7 (m，1), 4.5 (s，2)，4.3 (m，2)，3.9-3.4 (m，4)，1.4 (ni，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-^((4•氣-2-( 1-((甲基）（乙基）胺基）乙基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5_二甲基_4-(4·氟苄基）六氫。比畊；NMR (CDC13) 7.4 (S，1)，7.3 (m，2)，7.1 (dd，1)，7.0 (t，2)， 6.8 (br d，1)，4.6 (br s，3)，4.0 (m，2)，3.6 (d，1)，3.4 (d，1)，3·0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.5 (d q，1)，2.4 (d q，1)， 2.2 (s，3)，1.3 (m，6)，1.0 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-( 1-(二甲基胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CD3OD) 7·6 (m，3)，7·5 (d，1)，7·3 (m，3)，5.1 (m，3)，4·4 (m， 2)，3·8 (dd，2)，3·6 (m，1)，3.4 (m，1)，3_0 (m，1)，2·6 (m，7)，1.6 (m，6)，1.3 (m，3) ppm ; (2R)-1-((4•氣-2-((4-第三丁氧基羰基六氫σ比畊-丨-基）甲基） 苯氧基）曱基）羰基-2·甲基·4-(4-氟苄基）六氫π比畊； NMR (CDC13) 7.3 (m，3)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，4.7 (m， 99612-l.doc -316- 200539882 2)，4.4 (m，1)，3·5 (m，10)，3·0 (m，1)，2.8 (m，1)，2·6 (m，2)，1·4 (m，12)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-((4-第三丁氧基羰基六氫π比畊-i-基）甲基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处 畊；NMR (DMSO-d6) 7·8 (m，2)，7,6 (s，1)，7.5 (m，1)， 7·3 (t，2)，7·2 (m，1)，5·4 (d5 1)，5.0 (m，2)，4.7 (m，1)， 4.3 (m，6)，4.0 (m，2)，3·8_3·1 (m，8)，2·9 (m，1)，1·4 (m，12)，1.2 (m，3) ppm ; 1-((4-氣-2-(嗎啉-4-基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO_d6) 11.5 (br d， 1)，10.6 (m，1)，7.7 (m，2)，7·6 (s，1)，7.5 (dd，1)，7·3 (t，2)，7.2 (d，1)，5.2 (q d，2)，4.7 (m，1)，4·4 (m, 4)， 3.9-3·7 (m，4)，3.5 (m，1)，3.4 (m，4)，3.0 (m，4)，2.8 (m，1)，1.5 (d，1.5)，1.3 (d，1.5) ppm· 5-氣·4_(二甲基胺基）-2-[2-[(2R，5S)-4_[(4-氟苯基）甲 基]-2,5-二甲基六氫处畊基]-2-氧代乙氧基]苯曱 酸，H NMR (400 MHz，DMSO-D:3/ppm= 1 · 10 1 ·30 (m, 6H)，2.82 (s，6H)，3.00 (m，1H)，3.21 (m，0.5)， 3.40 (m，1H)，3.58-3.70 (m，2H)，4.20-4.40 (m，3H)， 4·70 (m，0.5H)，4.90-5.10 (m，2H)，6.62 (s，1H)，7.30 (t，2H)，7·60 (m，2H)，7.68 (m，1H)。 實例4 式（la)化合物 Α·於（2R，5 R)-1-( (4 -氯苯氧基）甲基）魏基_2-甲基-4-(4-氟节 99612-l.doc -317- 200539882 基）-5-((羥基）甲基）六氫吡畊（〇17 g，〇 42 mm〇1)之CH2Cl2 (50 mL)溶液中，於〇°c加入三乙胺（過量）及甲磺醯氣 (0.05 0 mL，0.5 mmol)。將生成的混合物於〇°c下攪拌，直 到以TLC分析觀察到醇已消耗。將混合物真空濃縮揮發 物。將殘餘物以無水DMF (5 mL)處理並加入K2C〇3 (過 量），接著加入四唑（0·050 g，〇·71 mmol)。將生成的混合 物於環境溫度下攪拌3天並過濾。將濾液真空濃縮並以乙 酸乙S旨萃取殘餘物。將其以水然後食鹽水沖洗，然後以 MgS〇4乾燥並真空濃縮，得到一黃色油狀物。以快速管 柱層析法於矽膠上純化得到25 mg之（2R，5R)-1-((4-氣苯 氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）-5-((四唑基）甲基） 六氫 ϋ比呼之白色固體：NMR (CDC13) 7.3 (m，5)，7.0 (m，4)， 4·8-4.1 (m，5)，3·8 (m，3)，3.2 (m，2)，2.8 (dd，1)，2.5 (dd， U (d，3) ppm，MS (ESI) 458。 B•以類似方法，製造下列式（la)化合物·· (2R’5RM-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）-5-((1，2,4_三唑-2-基）甲基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.9 (S，1)，7.3(m，5)，6.9 (m，4)，4.7 (m，3)， 4.4·3·4 (m，5)，3.1-2.7 (m，2)，2.4 (t，1)，2.0 (d，1)， 12 (m，3) ppm ; (2R’5S)el-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）_5_((嗎啉-4-基）甲基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.8 (d，2)，4.7-4.1 (m，5)，3.9-3.4 (m，9)，3.2-2.7 (m，3)，2.3 (m，2)，2.0 (m，1)，1.2 (m， 99612-l.doc -318- 200539882 3) ppm ； (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基_4_(4_氟苄 基）-5-((六氫吼畊基）甲基）六氫σ比畊； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-甲基_4_(4_氟苄 基）-5-((二乙基胺基）甲基）六氫α比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7·〇 (t，2)，6.9 (d，2)，4·7 (m，3)，3·9·3·4 (m， 4) ，2.8-2.3 (m，7)，1.2 (m，3)，0.9 (t，6) ppm ; (2R，5S)-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）_5-(((乙基）胺基）甲基）六氫σ比啡；nmR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)，4.7 (m，3)，4.2-3.4 (m， 5) , 2.8-2.3 (m, 6)? 1.3-1.0 (m? 6) ppm ； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基·4-(4-氟苄 基）-5-((4-甲基六氫π比畊-基）甲基）六氫0比畊；nmR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)，4.7 (m，3)， 3.9-3.4 (m，4)，2.8-2.2 (m，14)，1·2 (m，3) ppm ; ^((4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基）-3_(2-(4-(第三-丁氧基羰基）六氫处畊-1-基）乙基）六氫。比畊鹽酸鹽； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2_甲基氟苄 基）-5-((二甲基胺基）曱基）六氫吼畊； (2R，5S)-l-((4-氣笨氧基）甲基）羰基_2•甲基-4-(4-氟苄 基）-5-(((環丙基）胺基）甲基）六氫σ比畊； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_曱基-4-(4-氟苄 基）_5-((氰基）甲基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 4)，7·0 (m，4)，4·6 (m，4)，4.2-3.2 (m，4)，2.6-2.2 (m， 99612-l.doc -319- 200539882 4)，1.2 (m，3) ppm ;

(2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4-氟苄 基）-5-((((環丙基）甲基）胺基）甲基）六氫0比畊； (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4-氟苄 基）-5-(((2-羥基乙基）硫基）甲基）六氫η比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7·0 (t，2)，6.8 (d，2)，4.7 (m，3)， 4.1-3.5 (m，5)，3.1-2.3 (m，8)，1·3 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(咪唑-l-基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基_4·(4-氟苄基）六氫η比畊；NMR (DMSO-d6) 11·3 (m，1)，9.4 (s，1)，7.9 (s，3)，7.6 (s，2)，7.4 (m，1)， 7.3 (m，3)，7.1 (m，1)，5.4 (m，2)，4.9 (m，1)，4.2 (m， 2)，3·8_3·2 (m，6)，2.7 (m，1)，1.4-1.2 (m，6) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(1 ·(咪唑-1-基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比畊；NMR (CDC13) 7·6 (s，1)，7.3 (m，2)，7·2 (dd，1)，7·0 (m，5)，6·8 (d， U，5.8 (q，1)，4.6 (m，3)，4·2 (m，1)，3.5 (q，2)，3·2 (m， 1) ，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.2 (dd，1)，2.0 (br s，1)， 1.8 (dd，3)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣_2-(三唑-1-基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基_4-(4-氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDCI3) 8·4 (s， U，7.9 (s，1)，7.3 (m，3)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，5.4 (s， 2) ，4.6 (m，3)，4.2 (m，1)，3.5 (q，2)，3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2·9 (dd，1)，2.2 (dd，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ；及 99612-1.doc -320 - 200539882 (反）-1-((4-氣-2-(四唑-1·基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4_氟苄基）六氫叫:畊；NMR (CDC13) 9.4 (s， 1) ，7.4 (s，1)，7.3 (m，3)，7.0 (t，2)，6.8 (d，1)，5.6 (s， 2) ，4.7 (m，3)，4·2 (m，1)，3·5 (q，2)，3_2 (m，1)，3·0 (m，1)，2.9 (dd，1)，2.2 (dd，1)，1.3 (m，3)，〇 9 (m，3) ppm o 實例5 式（la)化合物 Α·於草醯氣（〇·62 g，5 mmol)之 CH2C12 (20 mL)溶液中，於 2 分鐘内-50C 下加入DMSO (0.85 g，11 mmol，5 mL之 (：112(：12溶液）。加入4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰 基-3-(2-羥基乙基）六氫〇比p井（ι·85 g，4·5 mmol，5 mL之 Ct^Cl 2溶液h將生成的混合物於-5〇°c下擾掉15分鐘， 然後加入二乙胺（2.3 g，22 mmol)。於-50°C 5分鐘後，將 混合物逐漸回溫至環境溫度。此時以ch2ci2稀釋混合 物，並以水然後食鹽水沖洗。然後以MgS04乾燥有機層 並真空濃縮得到丨·7 g之4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲 基基-3-((甲醯基）甲基）六氫吡畊之黃色油狀物；nmr (3) 9·8 (d，〇 7·3 (m，4)，7.0 (m，4)，4.6 (m，3)， 3.8-3.2 (m，7)，2_7_2 2(m，4)ppm。 Β·以類似方法，制、生^ ， I 4下列式（la)化合物： 4 (4氟苄基）β1-((4·氣笨氧基）甲基）羰基-3-((乙醯基）甲 基氫 比畊鹽酸鹽；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，6.9 (m， 4)’ 4·6 (m，2)，3.8-3-3 (m，7)，2.4 (m，4)，2·1 (d，3) 99612-l.doc -321 - 200539882 ppm ;及 (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4_氯苯氧基）甲基）羰基_2_甲基 -5 -甲醯基六氫π比u井。 實例6 式（la)化合物 A.於4-(4-氟苄基）-1-((4_氣笨氧基）甲基）羰基-3…甲醯基） 甲基）六氫吡畊（0.31 g，0.77 mmol)之無水THF (20 mL)溶 液中加入甲基》臭化鎮（〇 26 mL，0·77 mmol，3 ·0 Μ乙鱗溶 液）。將生成的混合物於環境溫度下攪拌至隔夜。然後將 混合物倒入5% NHjCl水溶液中並以乙醚萃取2次。將有 機萃取液混合以鹽水沖洗，然後以MgS〇4乾燥，過濾及 真空濃縮後得到一黃色油狀物。以快速管柱層析法於矽 膠上純化得到0.29 g之4-(4·氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基） 幾基-3-(2-羥基丙基）六氫吡畊之澄清、無色油狀物，可 將其轉變為鹽酸鹽；NMR (CDC13) 7.6 (m，2)，7.2 (m，4)， 6.9 (m，2)，4·7 (m，2)，4.4-3.0 (m，10)，2.4-1.4 (m， 2)· 1 ·3· 1 ·〇 (m，3) ppm。 Β·以類似方法，製造下列式（Ia)化合物： 4·(4-|1苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(2_羥基苯 基乙基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，9)，7.0 (t，2)， 6.8 (d，2)，4.9 (m，1)，4.8 (m，2)，4·1 (m，1)，3.8-3.3 (m，6)，2·8 (m，2)，2.2 (m，1)，2.0 (m，2) ppm ; 4_(4_氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(2_羥基戊基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.8 (m，2)，7.3 (m，4)，6.9 (d， 99612-l.doc - 322 - 200539882 2) , 4.8 (d, 2), 4.5-3.0 (m, 16) 2.2-1.2 (m, 8), 0.9 (m, 3) ppm ； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-羥基丁-4-烯基）六氫批畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)， 6·8 (d，2)，5·7 (m，1)，5.2 (dd，1)，5·1 (t，1)，4.6 (m，2)， 4·2_3·3 (m，7)，2.9 (m，2)，2.4 (m，1)，1·9-1_5 (m，2) ppm ； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-羥基-2-(4- 甲基苯基）乙基）六氫11比畊； (2R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -5-(1-羥基丙-2-烯基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 10.1 (b s，1)，7·6 (m，2)，7.3 (d，4)，6·9 (d， 2)，6·1 (m，1)，5.9 (m，1)，5·4 (m，2)，4.8 (m，2)，4·4 (m，4)，3.7-3.1 (m，5)，1·1 (m，3) ppm ; (2R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -5-(1-羥基丁基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 10.3 (b s，1)，7.6 (m，2)，7.3 (m，4)，6·9 (d，2)，5.6 (m， 1)，4.9 (m，2)，4.4 (m，3)，3.9-3.1 (m，5)，1·4 (m，4)， 1 · 1 (d，3)，0.8 (t，3) ppm ; 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-3-(2-羥基丁-4- 炔基）六氫吼p井； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-3-(2-羥基-2-環 己基乙基）六氫吼畊； (2R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2-甲基 99612-l.doc - 323 - 200539882 -5-(1-羥基乙基）六氫吡畊鹽酸鹽；NMR (DMSO-d6) 10.3 (b s，1)，7.6 (m，2)，7.3(m，4)，6.9 (d，2)，5.6 (b s， 1) ，4·9 (m，2)，4.6-4.0 (m，6)，3.2 (m，3)，1.2 (d，3)， 1 · 1 (d，3) ppm ; (2化，511)-4-(4-狀节基）-1-((4-氯苯氧基）曱基）黢基-2-甲基 -5·(1-羥基-1-(苯基）甲基）六氫吡畊鹽酸鹽； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-5-(2-羥基-2-甲 基丙基）六氫0比p井； (反）-1-((4-氣-2-(1 ·羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基·2,5-二甲 基 _4_(4_ 氟苄基）六氫 η比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，3)， 7.2-6.8 (m，4)，5.1 (m，1)，4·7 (m，2)，4.2-3.0 (m，9)， 2.7 (dd，1)，2·3 (d，1)，1·5 (d，3)，1.3 (br m，3)，0.9 (br m，3) ppm ; 1-((4 -亂本氧基）甲基）幾基-2-(1•經基乙基）-4-(4-氣节基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.2 (m，4)，7.0 (m，2)，6.8 (dd，2)，4.7 (m，3)，4·2 (m，1)，3.8 (m，1)，3.4 (s，2)， 3.2 (m，1)，2.3 (dd，1)，2.1 (m，1)，1·1 (m，3) ppm ; 1-((4 -氣本氧基）甲基）魏基-2-(2-經基丙基）-4-(4-氣节基） 六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 7.6 (br s，2)，7.3 (d，4)， 6·9 (q，2)，4.9 (m，3)，4·3 (m，3)，3.9 (m，3)，3.3.(m， 2) ，3.0 (m，1)，2.2 (t，1)，1.8 (m，1)，1.5 (m，1)，1.1 (d， 1.5)，1 ·〇 (d，1.5) ppm ;及 1-((4-氣笨氧基）甲基）羰基-2-(2-羥基丁-3-烯基）-4-(4-氟 苄基）六氫吼畊；NMR (DMSO-d6) 7.6 (dt，2)，7.3 (m， 99612-l.doc -324- 200539882 4)，6.9 (t，2)，5·8 (m，1)，5.2 (dd，1)，5.0 (dt，2)，4.8 (dt，4·4 (m，2)，3.9 (m，1)，3.4 (m，3)，3.0 (m，3)， 2·2 (m，1)，1.8 (m，1)，1.6 (m，！）ppm。 實例7 式（la)化合物

八.於4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(2_羥基_2_ 苯基乙基）六氫吡畊（0·051 g，〇11 mm〇1)之無水乙醚 溶液中加入氫化鈉（〇·〇〇6 g，〇·ΐ5 mmol)。將生成的混 合物於環境溫度下攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷（〇〇16g， 〇· 11 mmol)。一但薄層色層分析顯示4_(4_氟苄基 氣苯氧基）甲基）羰基_3_(2_羥基-2_苯基乙基）六氫吼畊完 全消耗時，將混合物倒入水中並以乙醚萃取二次。將有 機萃取液混合以MgS〇4乾燥，過濾及真空濃縮後得到 〇·046 g之4-(4-氟苄基）·1_((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3·(2-甲氧基_2·笨基乙基）六氫吡畊之黃色油狀物：NMR (CDC13) 7·3 (m，9)，7.0 (m，2)，6.9 (m5 2)，4.8 (m，3)，4.2 (m，2)，3.9-3.2 (m，5)，3.1 (d，2)，3.0 (s，1)，2.9 (s，1)，2.6 (m，υ，19(m，1)ppm。 B·以類似方法，製造其他本發明化合物： ’5H) 4·(4_氟苄基）_^((4_氣苯氧基）甲基）羰基甲基 5_((甲氧基）甲基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)， 7.0 2)，ό·9 (d，2)，4.6 (m，3)，3.8-3.1 (m，9)，3·0 4 ( ，！），2.7 (dd，1)，2.3 (t，1)，1.2 (m，3) ppm ; (氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2_(2-(甲氧基）乙 99612-l.doc - 325 - 200539882 基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7·0 (t，2)，6·9 (d，2)，4·7 (m，3)，4·1 (m，1)，3.7 (m，1)，3.4-3.2 (m， 6)，2.8 (m，3)，2.0 (m，4) ppm ; 4-(4_氟苄基）-:1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(乙氧基羰基） 甲基六11比p井-2 - 0¾， 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基六氫啦”井-2-酮； 4-(4-氟苄基氣苯氧基）甲基）羰基-3-((甲氧基）甲 基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·9 (dd，2)，4·7 (d，2)，3.9-3.3 (m，11)，2.6 (m，2)，2·2 (m， 1) ppm ； 4-(4-氟苄基）-i-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(2-(甲氧基）乙 基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (dd，2)，4·7 (d，2)，3.8-3.3 (m，11)，2·6 (m，2)，2·2 (m， 1) , 1.8 (m, 2) ppm ； 4-(4-氟苄基）-1-(2-(4 -氣苯氧基）乙基）六氫α比u井·2_嗣； NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·8 (d，2)，4.2 (t， 2) ，3.8 (t，2)，3.5 (m，4)，3.2 (s，2)，2.6 (t，2) ppm ; 4-(4-氟苄基）-1-(2-(4-氣苯氧基）乙基乙氧基羰基）甲 基）六氫吡畊-2-酮鹽酸鹽；NMR (CDC13) 7.2 (m，2)， 7.1 (m，4)，6.8 (d，2)，4.2 (m，9)，3.5 (m，5)，2·9 (br s， 1 )，1.3 (t，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-曱氧基苯氧基）曱基）羰基_2,5_二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫。比畊；nmR (CDC13) 7.3 (m，2)， 7.0-6.8 (m, 5)，4·7 (br m, 2.5)，4.2 (br s，0.5)，3·8 (s， 99612-l.doc -326 - 200539882 3)，3·6-3·2 (m，4)，3·0 (br s，1)，2·7 (m，υ，2·2 (d，υ， 12 (br m，3)，1.9 (br m，3) ppm ;及 (反）-1-((5-氣-2·甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 ·4·(4-氟苄基）六氫 α比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，2)， 7·〇-6·8 (m，5)，4.7 (bi* m, 2.5)，4·2 (br s，0.5)，3.8 (s， 3)，3.6-3.2 (m，4)，3.0 (br s，1)，2.7 (m，1)，2.2 (d，1)， 1.2 (br m，3)，1.9 (br m，3) ppm。 實例8 式（la)化合物 Α·於4-異氰酸氣苄基酯（〇·59 g，3.5 mmol)之無水THF (15 mL)溶液中，於〇。〇加入氣苄基）六氫吡畊（〇.74g，3.5 mmol)。將生成的混合物於環境溫度下授掉。2〇小時後， 濃縮揮發物。將生成的固體以乙酸乙酯沖洗並真空乾燥 得到0.72 g之1-(((4-氣苄基）胺基）幾基）_4_(4_氣苄基）六 氫吼畊之白色固體；NMR(CDC13) 7.4 (m，4)，7.3 (m，2)， 7.2 (m, 2)，4.4-4.1 (m，6)，3.6 (m，4)，3.0 (m，2) ppm。 B.以類似方法，製造其他式（Ia)化合物： 4_(4_氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基_2-(N，-曱基脲基） 胺基）甲基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7_2 (m，4)，7.0 (t， 2)，6·8 (dd，2)，5·7 (br s，1)，5.2 (m，1)，5.0 (m，1)， 4.8-2.0 (m, 15) ppm ； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2-( N，-(乙氧基 羰基甲基）脲基）甲基）六氫口比畊；NMR(DMSO-d6) 7.3 (m，4)，7·1 (t，2)，6.8 (d，2)，6·5 (t，2)，4.8 (m，2)， 99612-l.doc -327- 200539882 4.1-1.8 (m，15)，1·1 (m，3) ppm ; (反）_ 1-((4-氣-2-((胺基羰基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氳吼畊；NMR (CDC13) 9.8 (br s，1)，8·3 (s，1)，7.3 (m，2)，7·0 (m，3)，6.8 (d， 1) ，6.0 (br s，1)，5.0 (m，2)，4_8 (m，2)，4·1 (m，3)，3.6 (m，3)，3_1 (m，2)，2·7 (d，1)，2.3 (d，1)，0.9 (m，6) ppm ； (反）-l_((4-氯-2-((胺基羰基）（甲基）甘胺醯胺基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5_二甲基_4·(4_氟苄基）六氫咐^井；NMR (DMSO-d6) 9.8 (br m，1)，9.4 (s，1)，8.2 (s，1)，7.6 (m， 2) ，7.3 (m，2)，7·0 (m，2)，6·0 (br m，2)，5.0 (m，3)， 4.3 (br m，3)，4.0 (s，2)，3.7-3.2 (m，4)，2.8 (s，3)，1·3 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(^[’-乙基脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5_二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 8·8 (s，1)， 8·4 (s，1)，7_3 (m，2)，7·0 (m，2)，6·8 (m，3)，4·7 (m，2)， 4_1 (m，2)，3.6-3.3 (m，4)，3·0 (br s，1)，2·7 (dd，1)， 2_2 (d，1)，1.3 (m，5)，0·9 (m，6) ppm ; (反）4-((4-氣-2-(N’-(2,4-二氣苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫°比畊；NMR (DMSO_d6) 10.4 (br d，1)，9.2 (s，1)，9.1 (s，1)，8.2 (s， 1)，8.1 (d，1)，7·7 (m，2)，7.3 (m，3)，6·9 (m，2)，5.0 (m，2)，4.7 (m，1)，4·3 (m，3)，3.8 (q，1)，3.6 (m，1)， 3.4 (m，1)，2.9 (t，1)，1.4 (m，3)，1·2 (m，3) ppm ; 99612-l.doc -328 - 200539882 (反）-1-((4-氣-2-(]^’-(4-硝基苯基）脲基）苯氧基）甲基）魏基 ·2,5·二甲基_4_(4·氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 9·1 (s，1)，8·4 (s，1)，8.3 (s，1)，8.2 (s，1)，7·9 (d，1)， 7·8 (d，1)，7·3 (m，3)，7.0 (t，2)，6·8 (d，1)，6_7 (m，1)， 4.7 (m，2)，3.6 (m，4)，3.1 (m，1)，2.8 (m，1)，2.3 (d， 1) ，1.4 (m，3)，1.0 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(>^，-(4-甲基苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基_4-(4_氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 10.5 (br d，1)，9.6 (s，1)，8.5 (d，1)，8.2 (s，1)，7.8 (m， 2) ，7·3 (m，4)，7.1 (d，2)，6.9 (s，1)，5.0 (m，2)，4.3 (m， 3) ，3.9 (s，1)，3.6 (m，1)，3.4 (m，1)，2.8 (dd，1)，2.2 (s， 3)，1·4 (m，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氯-2-(N’-苄基脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9.0 (s，1)， 8.4 (s，1)，7·3 (m，8)，7·0 (t，2)，6.8 (q，2)，5.6 (t，1)， 4·6 (m，4)，3.6 (m，3)，3·0 (m，1)，2.7 (m，1)，2.2 (m， 2) ，1·3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(1-(N-甲基-NL乙基脲基）乙基）苯氧基）甲 基）幾基-2,5-二甲基-4-(4 -氟节基）六氫叫^井；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6·8 (d，1)，5.6 (m，1)， 5.4 (br d，1) 4.7 (m，2)，3.5 (q，2)，3.2 (m，4)，3·0 (m， 1)，2.7 (m，4)，2.2 (d，1)，1.4 (d，3)，1·3 (m，9)，0.9 (m， 3) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-(崎唑-2-基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基 99612-l.doc -329- 200539882 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫口比畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，3)，7·2 (dd，1)，7.0 (t，2)，6·8 (d，1)，4.7 (m，3)， 4.4 (s5 2)，4.3 (t，2)，3.9 (m5 1)，3·8 (t，2)，3.5 (q，2)， 3.3 (m，1)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)，1·3 (m， 3)，0.9 (m，3) ppm ;

(反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(脈基）丙基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 7_3 (m，4)， 7·2 (m，2)，7.1 (t，2)，5·8 (br s，1)，5_4 (br s，2)，4.0 (m，1)，3.4 (m，2)，3.2 (m，3)，2.9 (m，1)，2·5 (m，2)， 2.1 (m，1)，1.1 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ; (反）-1-(2-(4-氯苯基）-2-(脈基）乙基）幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO-d6) 7.3 (m，5)， 7.1 (t，2)，6.6 (q，1)，5.6 (br s，2)，5.0 (m，1)，4.4 (m， 0.5)，4.0 (m，0·5)，3.5 (m，2)，3·3 (m，2)，2.8 (m，2)， 2.7 (m，1)，2_5 (m，1)，2.1 (d，1)，1.2 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ；

(反）-1-((4 -氣-2-((N’-(3 -甲氧基苯基）脈基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊；NMR (DMSO-d6) 10.2 (br s，1)，9.5 (s，1)，8.5 (br s，1)，8.2 (s，1)，7.7 (m，2)，7.2 (m，4)，7.0 (s，3)，6·5 (dd，1)， 5.0 (m，2)，4_3 (m，3)，3.7 (m，5)，3.4 (m，1)，2.9 (m， 1)，1_4 (s，3)，1.2 (s，3) ppm ;及 (反）-1-((4-氣-2-((N’-(三氯甲基羰基）脲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR 99612-l.doc -330 - 200539882 (CDC13) 10_5 (S，1)，9_0 (m，1)，8.3 (s，1)，7.3 (m，2)， 7.0 (m，4)，4.8 (m，3)，4.2 (m，1)，3.6 (m，2)，3.4 (m， 1)，3.0 (m5 1)，2.7 (dd，1)，2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm 〇 實例9 式（la)化合物 Α·於（順）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3,5_二甲基六氫α比 11 井（0.20 g，0.71 mmol)之無水THF (2 mL)溶液中加入4-氟 苄基溴（0.11 mL，0.85 mmol)、二異丙基乙基胺（0.15 mL， 〇·85 mmol)及碘化鈉（〇·〇42 g，0·28 mmol)。將生成的混合 物於環境溫度下攪拌2天。然後將混合物倒入乙醚中並以 5% NaHC〇3水溶液沖洗，然後以鹽水沖洗。以MgS〇4乾 燥有機層，過濾及真空濃縮後得到一黃色油狀物。以快 速管柱層析法於矽膠上純化得到017 g之（順）β1_((4_氣苯 氧基）甲基）羰基-3,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六 氫°比喷之粉 紅色油狀物’可將其轉變為鹽酸鹽；NMR (CDC13) 7.6 (m， 2)，7.3 (m，4)，7.0-6.8 (m，2)，5.0-2.8 (m，10)，1.5-1.3 (m， 6) ppm ° B·以類似方法，製造下列式（Ia)化合物： 1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2_((((環丙基）甲基）胺基）甲 基）-4_(4-氟节基）六氫 ϋ比 _ ; Nmr (CDCl3) 7·3 (m，4)， 7·〇 (t，2)，6·8 (d，2)，4.5 (s，2)，3.4 (m，4)，3.0 (m，1)， 2·5 (m，4)，2.2 (t，1)，2.0 (m，2)，16 (s，2)，0.8 (m.l)， 〇·5 (m，2)，0.1 (m，2) ppm ; 99612-l.doc -331 - 200539882 (3R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3,5·二 甲基六氫吨畊鹽酸鹽；NMR (CDC13) 13.3 (m，l)，7.9 (q，2)，7.2 (m，4)，6.9 (d，2)，6·8 (d，2)，4.8-3.3 (m， 1〇)，1.7 (d，3)，1.2-1.0 (m，3) ppm ; (3S，5S>4-(4-敗节基）_W(4-氯苯氧基）甲基）幾基-3,5-二 甲基六氫吡畊鹽酸鹽；NMR(CDC13) 13.3 (m，l)，7.9 (q，2)，7·2 (m，4), 6.9 (d，2)，6·8 (d，2)，4.8-3.3 (m， l〇)? 1.7 (d, 3), 1.2-1.0 (m, 3) ppm ； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_(((4_氟苄基）胺基）甲 基）_4-(4_氟苄基）六氫处畊； W(4-氣苯氧基）曱基豫基_2-(((甲基）胺基）甲基）_4_(4_氟 苄基）六氫吨畊：NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)， 6·8 (d，2)，4.5 (q，2)，3·6 (m，4)，3·1 (m，2)，2.8 (m，3)， 2.6 (s，3)，2.5-2.3 (m，3) ppm ;及 ((4 •氣苯氧基）甲基）幾基-3-三氟甲基_4· (4·氟苄基）六 氫°比畔；NMR (CDC13) 7·3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.8 (dd， 2)，4.6 (m，2), 4.2 (m，1)，3.8 (m，3)，3·6 (dd，1)，3.3 (m，2)，3.0 (m，1)，2·6 (m，1) ppm。 實例10 式（la)化合物 Α·於l-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基(甲氧基羰基） 甲基·4-(4_氟苄基）六^σΛ_(0·20 g，0.42 mmol)之甲醇/水 溶液中（20 mL，3:1)，加入氫氧化鋰單水合物（〇 4() mL， 9.5 mmol)。將生成的混合物於環境溫度下授拌％分鐘。 99612-l.doc -332 - 200539882 然後以HPLC分析顯示轉化作用完成。將混合物倒入乙酸 乙酯中並繼續以乙酸/水之水溶液（pH<4)、水及食鹽水沖 洗。將有機層分離出，以MgS04乾燥，過濾及真空濃縮 後得到0.060 g之1-((3,4,5_三甲氧基苯氧基）甲基）羰基 -2-(羧基）甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡啡之白色固體；NMR (CDC13) 7.4 (m，2)，7.1 (m，2)，6·2 (m，2)，5.1 (m，1)，4.7 (m，3)，4.0 (m，2)，3·8 (d，9)，3.3-3.1 (m，4)，2·6 (m，2)，2·4 (m，2) ppm，MS (ESI) 476 ° B·以類似方法，製造下列本發明化合物： 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-(羧基）甲基-4-(4-氟苄基）六 氫口比畊；NMR (DMSO-d6) 7.4 (t，2)，7.3 (d，2)，7.1 (t， 2) ，6.9 (d，2)，4.7 (m，2)，4.0 (d，2)，3.7 (m，2)，3.5 (m， 3) ，3.2 (m，1)，2.8-2.4 (m，3) ppm ; 1-((4-氣-2-羧基苯氧基）甲基）羰基-2·甲基_4-(4-氟苄基） 六氫吡畊；NMR (CDC13) 8.0 (s，1)，7_4 (dd，1)，7.3 (πι，3)，7.0 (t，1)，6.9 (d，1)，5.0 (m，2)，4.6 (m，1)，4.3 (m，1)，3.7 (m，1)，3.4 (m，2)，2·8 (d，1)，2.6 (m，1)， 2.1 (m，1)，1.4 (d，1.5)，1.3 (d，1.5) ppm ;及 (反）-l-((4_氣·2-羧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基·4-(4-氟苄基）六氫处畊；NMR (CDC13) 9·4 (br s，1)，8.0 (m， 1)，7.5 (m，3)，7.2 (m，2)，7.0 (d，1)，5.0 (m，2)，4·6 (m，1)，4·3 (m，3)，3.7 (m，2)，3.4 (m, 1)，3.3 (m，1)， 1 ·4-1 ·3 (m，6) ppm o 實例11 99612-1.doc - 333 - 200539882 式（la)化合物 A.於氫化链I呂（0.29 g，7 mmol)之無水THF (16 mL)溶液中加 入1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-4-(4-氟苄基）六氫处畊（0.36 g，1.0 mmol，溶於3 mL之THF)。將生成的混合物於環境 溫度下攪拌9小時。然後加入0.3 mL的水及0.3 mL的15% NaOH水溶液，並將該生成的混合物於環境溫度下攪 拌。1 8小時後，以短柱矽藻土（THF)過濾並將濾液真空濃 縮得到0.12 g之1-(2-(4-氣苯氧基）乙基）-4-(4-氟苄基）六 氫吡畊之澄清油狀物；NMR (CDC13) 7.2 (m，4)，7.0 (m，2)， 6·8 (m，2)，4.0 (m，2)，3.4 (m，2)，2.8-2.4 (m，10) ppm。 Β·以類似方法，製造下列式（1勾或（Ib)化合物： 5-氣-2-[2-[(2R，5S)_4-[(4_ 氟苯基）甲基]_2,5_二甲基六氫 吡畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；iH NMR (400 MHz， DMSO-d6):5/ppm=〇.84-0.98 (m，3H)，1·16_1·28 (m， 3H)，2.16 (m，1H)，2·70 (m，1H)，2·88 (m，1H)，3.08 (m，0.5H)，3.40 (m，ι·5Η)，3·58 (m，1.5H)，4.0 (m， 1H)，4.40 (s，0.5H)，4·94 (m，1.5H)，5.18 (m，0.5H)， 7.12 (m，3H)，7.36 (m，2H)，7.54 (m，1H)，7.62 (s， 1H) 5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二曱基六氫 口比畊基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸；iH NMR (400 MHz， CDCl3)：6/ppm-l.〇〇 3H)? 1.30 (m5 3H), 2.05 (d, 1H)，2.68 (dd，1H)，2.80 (m，1H)，3.05 (m，1H)，3.25 (m，1H)，3.6G (m，4h)，4.10 (m，1H)，4.65 (m，2H)， 99612-l.doc -334- 200539882 6.78 (m，1Η)，7·〇〇 (t，2H)，7 33 (m，4H)。 5-溴_2_[2-[(2R)-4-[(4_氟苯基）甲基甲基六氫n比畊 基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸；iH nmr (400 MHz， CDCl3):3/ppm=1.3〇 (m，3H)，2 〇5 (m，m)，2 2〇 (m， 1H)，2.65 (d，1H)，2.85 (m，1H)，3.50 (m，4H)，3.65 (m，2H)，4.35 (m，1H)，4.70 (m，2H)，6.72 (d，1H)， 7.00 (t，2H)，7.30 (m，4h)。 5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]·2,5_二甲基六氫 吡畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；lH NMR (4〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6)：5/ppm=〇.8〇-〇.98 (m? 3H), 1.16-1.28 (m5 3H)，2·16 (m，1H)，2.55 (m, 〇·5Η)，2·70 (m，0.5H)， 2·95 (m，1H)，3.08 (m5 0.5H)，3.40 (m，1.5H)，3.58 (m， 1.5H), 4.00 (m5 iH)5 4.40 (s, 0.5H), 4.94 (m, 1.5H), 5.18 (m，0.5H)，7·12 (m，3H)，7.36 (m，2H)，7.64 (m， 1H)，7.74 (s，1H) 〇 5-漠-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]_2,5_ 二曱基六氫 °比p井基]_2·氧代乙氧基]甲氧基苯甲酸；iH nmR (400 MHz, CDCl3):5/ppm=〇.84-0.98 (m? 3H)? 1.16-1.28 (m，3H)，2.16 (m，1H)，2.70 (m，1H)，3.08 (m, 2H)， 3.50 (m，2H)，3.72 (m，1H)，3.92 (s，3H)，4.20 (s， 0.5H)，4·94 (m, 2·5Η)，6·54 (s，1H)，7·〇〇 (m，2H)， 7.34 (m，2H)，8.24 (s，1H)。

5-氣-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4_ 氟苯基）甲基]_2,5_二甲基六氫 井基]·2_氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；1η NMR 99612-l.doc -335 - 200539882 (500 MHz，DMSO-d6):3/ppm=0.90 (m，3H)，1.25 (m， 3H)，2.23 (m，1H)，2.75 (m，1H)，3.35 (m，1H)，3.45 (m，1H)，3.62 (m，1H)，3.77 (m，2H)，3.95 (s，3H)， 4·30 (s，1H)，5·02 (m，2H)，6.91 (s，1H)，7.10 (m，2H)， 7.37 (m，2H)，7·75 (s，1H)。 5_氣-2-[2-[(2尺，58)-4-[(4-氟苯基）甲基]_2,5_二甲基六氫 °比畊基]-2-氧代乙氧基]_4-甲基苯甲酸；1h NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2〇):3/ppm=0.90-l.l〇 (m 3H)，1.20-1.45 (m，3H)，2.27 (m，1H)，2.40 (s，3H) 2.73 (m，1H), 3.00-4.30 (m，5H)，4.60-5.10 (m，3H) 6.84 (s，1H)，7·02 (m，2H)，7.30 (m，2H)，7.98 (s 1H)。 4,5 -二氣-2_[2_[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基卜2,5_二甲芙 六氫吡畊基]_2·氧代乙氧基]苯甲酸；lH NMr (4㈧ MHz, DMSO_d6，120°C):5/ppm=0.94 (d 3H) 1 24 (d 3H)，2.25 (d，1H)，2.75 (dd，1H)，2.95-3.00 (m 1H) 3.34 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.61 (d，1H)，3.73 (d ih) 4.24-4.30 (m，1H)，4.94 (d，1H)，5.03 (d，1H)，7 09 (dd，2H)，7.37 (dd，2H)，7.41 (s，1H)，7 81 (s，1H)·。 5-氯-2-[2-[(211，5 8)_4-[(4-氟苯基）甲基]_2,5_二甲美丄1 吼畊基]-2-氧代乙氧基]-4-(三氟甲基）苯甲酸；1h NMR (400 MHz，CDC13)J/Ppm=1.00 (m，3h) i 3〇 (m，3H)，2.30 (m，1H)，2.70 (m，1H)，3 1〇 (m，ih)， 3.25 (m, 1H)，3.60 (m，2H)，3.70 (拉，ih) 4 65 ( V ， 99612-l.doc - 336 - 200539882 1H)，5.00 (m，2H)，7.00 (t，2H)，7.30 (m，3H)，8.05 (s， 1H) 〇 5-氣-2_[2-[(211，5 8)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基）甲基]六氫 口比畊基]·2-氧代乙氧基]苯甲酸；1η NMR (500 MHz, DMSO-d6, 120°C ):δ/ρριη=0.62 (t -rotamer, 1.25H), 0.73 (t -rotamer，3.5H)，0.86 (t -rotamer，1.25H)， 1·24 (m，1H)，1.37 (m，1H)，1.54 (m，1H)，1.69 (m， 1H)，1.84 (m，1H)，2.26 (t，1H)，2.57 (d，1H)，2.66 (dd，1H)，2.90 (dd，1H)，3.52 (m，3H)，4.20 (d，1H)， 4.99 (m-rotamers，2H)，7-09 (m，3H)，7.35 (t，2H)， 7.55 (dd，1H)，7.63 (d，1H)，13.12 (br，1H)。 5-溴-2_[2_[(211，5 8)-2,5_二乙基_4-[(4-氟苯基）甲基]六氫

井基]-2-氧代乙氧基]_4_甲氧基苯甲酸；iH NMR (500 MHz，DMSO-d6):5/ppm=0.80 (m，6H)，1.25 (m， 0.5H)，1.40 (m，1H)，1.70 (m，4H)，1.94 (m，1H)，3.08 (m? 4H), 3.90 (m? 3.5H), 4.20 (br, 1H), 4.90 (m3 1H), 5.10 (m，1H)，6.80 (m，1H)，7.20 (m，2H)，7.54 (m， 2H)，7.90 (s，1H)。 5-氣-4-乙氧基-2-[2_[(2R，5S)-4_[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二 甲基六氫"比啡基]_2-氧代乙氧基]苯曱酸； 4- 胺基-5-氣-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5_ 二甲 基六氫°比畊基卜2_氧代乙氧基]苯甲酸； 5- 氣-2-[2_[(2R，5S)-5-乙基_4_[(4_氣苯基）曱基]_2_甲基六 氫啦畊基]_2_氧代乙氧基]苯甲酸； 99612-l.doc - 337 - 200539882 5-乳_2-[2-[(2R，5S)-5_乙基_4·[(4-氟苯基）甲基]-2_甲基六 氯ϋ比呼基]_2-氧代乙氧基]-4_甲氧基苯甲酸； 5-亂-2_[2-[(2R，5S)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基）甲基]六氫 °比井基;1-2-氧代乙氧基]_4_甲氧基苯曱酸； 4-氯_2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基六氫吼 併基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸； 2_[2_[(2H，5S)_4-[(4-氟苯基）甲基]·2,5_二甲基六氫0比畊 基]-2-氧代乙氧基]_5_甲基苯甲酸。 實例12 式（lb)化合物 A·於1-(1-(第三丁氧基羰基）胺基_2_(心氣苯基）乙基）羰基 -4-(节基）六氫吼畊（〇·2〇 g，〇·44 mmol)之 CH2C12 (3 mL)溶 液中加入三氟乙酸（3 mL)。將生成的混合物於環境溫度 下攪拌。1 8小時後，將混合物真空濃縮得到一黃色油狀 物。將其溶於乙酸乙酯並以NaHC〇3水溶液沖洗。將有機 層分離出’以MgS〇4乾燥，過濾及真空濃縮後得到〇17 g 澄清、無色薄膜。將其溶於乙醚中並以HC1之乙醚溶液處 理，則有白色的沉澱形成。濃縮後得到〇·18 g之1_(1_胺基 -2-(4-氣苯基）乙基）幾基-4-(苄基）六氫η比p井之白色固體； NMR (CDC13) 7.4 (m，7)，7.1 (m，2)，4.0 (t，1)，3.7-3.1 (m， 4)，2.8 (m，2)，2.4-2.2 (m，5)，1.8 (m，1) ppm。 B.以類似方法，製造下列式（lb)化合物： 1-(3-胺基-2-(4-氯苯基）丙基）羰基-4-(4-氣苄基）六氫11比 p井；NMR (CDC13) 7.2 (m，8)，3.8 (s，3)，3.6-3.3 (m，8)， 99612-l.doc - 338 - 200539882 3.0 (m，2)，2.6 (dq，2)，2.4-2.1 (m，4) ppm ;及 1-(1-胺基-2-(4_氣苯基）乙基）羰基_4_(4_氣苄基）六氫。比 畊；NMR (CDC13) 7·3 (m，6)，7.1 (d，2)，4.0 (t，1)， 3.6-3.1 (m，6)，2.8 (dq，2)，2.6 (br s，2)，2.4 (m，3)， 1.8 (m，1) ppm。 C·以類似方法，製造下列式（Ia)化合物 (反）-1-((4-氣-2-(胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫 α比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m, 3)， 7.2 (dd，1)，7·0 (t，2)，6.8 (br d，1)，4.7 (m，2)，3.9 (s， 2) ，3.5 (m，3)，3.0 (br s，1)，2.7 (m，1)，2.2 (m，4)，1.3 (m, 3), 0.9 (m5 3) ppm ； (反）-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基_4-(4_氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 10.1 (s， 1)，8.5 (s，1)，7·3 (t，3)，7.0 (t，3)，6·8 (d，1)，4·7 (m， 3) ，4.2-3.4 (m，5)，3.2 (m，1)，3.0 (br s，1)，2.7 (dd，1)， 2.2 (d，1)，1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm ; (2R，5S)-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4_氟苄基）六氫批畊；NMR (DMSO_d6) 10.0 (s，1)，8.2 (m，3)，7.6 (s，1)，7.3 (m，2)，7.1 (dd， 1)，6.9 (m，1)，5.2-4.2 (m，5)，3.8-2.9 (m，7)，1.2 (m， 6) ppm ； (2R)-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -4-(4-氟苄基）六氫口比畊；NMR (DMSO-d6) 11.4 (br s， 1)，10.0 (s，1)，8.3 (br s，2)，8·1 (s，1)，7·8 (m，2)，7·4 99612-l.doc -339 - 200539882 (t，2)，7·1 (d，1)，7.0 (d，1) 5.0 (q，2)，4·7 (m，1)，4·3 (m，3)，3·9 (m，3)，3.6 (m，1)，3.1 (m，3)，1.5 (d，1.5)， 1.3 (d5 1.5) ppm ； (反）-1-(((氣_2-((N’-曱基甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）幾基 -2,5-二甲基·4-(4-氟苄基）六氫，比畊；NMR (CDC13) 9.9 (s，1)，8·5 (s，1)，7.3 (m，3)，7.0 (m，3)，6·8 (d，1)， 4.7 (m，3)，4.2-3.9 (m，1)，3.6-3.3 (m，5)，3.0 (br s，1)， 2.7 (dd，1)，2.5 (s，3)，2.3 (d，1)，1.3 (m，3)，1.0 (m，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-(丙胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫呢啡；NMR (CDC13) 10·2 (s， 1)，8·5 (s，1)，7.3 (m，3)，7.0 (m，3)，6.8 (d，1)，4.7 (m， 3)，4·2_3·9 (m，1)，3.6-3.2 (m，5)，3.0 (m，1)，2.7 (dd， 1)，2.2 (d，1)，1.4 (d，3)，1·3 (m，3)，1·0 (br s，3) ppm; (反）-1-((4-氯-2-(1-(甲基胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二曱基-4-(4_氟苄基）六氫η比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，3)，7·1 (dd，1)，7·0 (t，2)，6·8 (br d，1)，4.7 (m， 3)，4.0 (q，2)，3·6 (q，2)，3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2.7 (dd，1)，2.3 (m，4)，1.3 (m，6)，0.9 (m，3) ppm ; (反）-1-((4 -氣-2-((甲基胺基）（苯基）甲基）苯氧基）曱基）幾 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 7.6 (br d，1)，74-7.1 (m，8)，7.0 (t，2)，6.8 (m，1)，5.0 (d，1)，4.6 (m，3)，4·2 (m，1)，3.5 (t，1)，3.4-3.0 (m，4)， 2.8 (m，1)，24 (s，3)，2.2 (m，1)，1.2 (m，3)，0.8 (m，3) 99612-l.doc -340 - 200539882 ppm ； (2R)-l-((4-氣-2_((六氫0比畊·卜基）甲基）苯氧基）甲基）羰 基·2甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊；NMR (DMSO-d6) 9·2 (br s，1)，7.6 (m，4)，7·3 (t，2)，7.2 (d，1)，5.2 (dd， 5.0 (d，1)，4.8 (m，1)，4.4 (d，4)，3.9 (d，1)，3.4 (m， U)，U (d，1.5)，1.2 (d，1.5) ppm ; (2R，5S)-1-((4-氣_2-((六氫吼畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基） 罗炭基-2,5_二甲基_4_(4-氟苄基）六氫啦畊；NMR (DMSO-d6) 9.8 (br s，1)，9.2 (br s，1)，7.6 (s，3)，7.5 (dd，1)，7·3 (t，2)，7.2 (d，1)，5·4 (m，1)，5.0 (m，3)， 4·7 (m，1)，4·5 (s，2)，4·3 (in，3)，3.7-3.1 (m，11)， 1-4-1.1 (m, 6) ppm ； (反）_ 1-((4-氣_2-((六氫咐^井_1-基）曱基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (DMSO_d6) 11·3 (br d，1)，9.7 (m，2)，7.9 (m，2)，7.7 (m，2)， 7.4- 7.2 (m，3)，5.4 (m，1)，5.0 (m，2)，4.6 (m，1)，4.2 (m，3)，3.8-3.2 (m，10)，2.8 (dd，1)，1.7 (m，3)，1.4 (dd，3)，1.2 (m，3) ppm ; (反）-l_(2-(4-氣笨基）_3_(胺基）丙基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.2 (d，2)，7.0 (t，2)，4.8 (m，1)，4.2 (m，1)，3·9 (m，1)， 3.5- 3.2 (m，3)，2.9 (m，3)，2.6 (m，2)，2.2 (m，1)，1.2 (m，3)，0.8 (m，3) ppm ;及 (反）-1-(2-(4-氯苯基）-2-(胺基）乙基）羰基-2,5-二甲基 99612-l.doc -341 - 200539882 -心（4-氟苄基）六氫吡畊；nmr (CDC13) 7.3 (m，6)，7·0 (t，2)，4·7 (m，0_5)，4.5 (m，1)，4.2 (d，0.5)，3·5 (q, 2)， 3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2·6 (m，2)，2·5 (m，2)，2·2 (m， !)，1·2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm。 實例13 式（la)化合物 Α·於（反）-1-((4-氣_2_羧基苯氧基）甲基）羰基_2,5·二甲基 _4_(4_氟苄基）六氫吡畊（〇·217 g，〇·5〇 mm〇1)之四氫呋喃 (5 mL)溶液中，於0。〇加入氣甲酸異丁酯（〇〇75 g，〇55 mmol)及N-甲基嗎琳（00556 g，0·55 mmol)。將生成的混 合物於0 C下攪拌20分鐘，有白色沉澱形成。然後加入甲 基胺之四氫呋喃溶液（0·25 mL，2.0 M，0.50 mmol)並將該 此合物再攪拌3〇分鐘，然後真空濃縮揮發物。將生成的 殘餘物溶於乙酸乙酯中並以水然後鹽水沖洗，以MgS〇4 乾燥’過濾及濃縮後得到〇·2〇8 g之泡沫。將其溶於乙酸 乙醋中以1 M HC1乙醚溶液（過量）處理。過濾收集所產生 的口體並以乙酸乙酯沖洗。真空乾燥得到〇 ·丨9 g之 (反）-1_((4-氣-2-(甲基胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_

一甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊之白色固體；NMR (DMSO-d6) 10.8 (br d5 1)5 9.2 (br s5 1)5 7.8 (s? 2), 7.7 (m, 1}’ 7·6 (m，1)，7.3 (m，3)，5.4 (d，1)，5.0 (m，2)，4.7 (m，1)， 4·3 (m5 3), 4.0 (m? 1)5 3.6 (m? 2), 2.8 (s5 3)5 1.4 (m? 3), 1.3 (m，3) ppm。 B.以類似方法’製造下列式（Ia)化合物： 99612-l.doc -342 - 200539882 (反）-1-((4-氣-2-((胺基羰基甲基）胺基羰基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨啡；NMR (DMSO-d6) 9.4 (br s，1)，7.8 (s，1)，7.6 (dd，1)，7.4 (m， 2)，7·2 (d，1)，7·1 (t，2)，7·0 (s，1)，5.3 (m，1)，5.0 (m， 2) ，4.4 (m，1)，4.0 (m，1)，3.8 (d，2)，3.5 (m，2)，3.0 (m，1)，2.7 (m，1)，2·2 (br d，1)，1·2 (br d，3)，0.9 (br d，3) ppm ; (反）-1-((4-氣-2-((2-胺基乙基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊；NMR (CDC13) 9·4 (br s，1)，8.2 (s，1)，7.3 (m，3)，7·0 (t，2)，6.8 (d， 1)，4.7 (m，3)，4·2 (m，1) 3.6 (m，5)，3.1 (m，3)，2.7 (br d，1)，2.3 (d，1)，1.3 (br d，3)，1.0 (m，2) ppm ; (反）_l-((4-氣-2-((4-胺基羰基苯基）胺基羰基）苯氧基）甲 基）羰基-2.5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫呢畊；NMR (DMSO-d6) 11.4 (s，1)，7.9 (m，5)，7.7 (d，1)，7.4 (m， 3) ，7·1 (t, 2)，5.4 (d，1)，5·1 (m，2)，4.6 (br s，1), 4.0 (m，1)，3.5 (m，3)，3.0 (m，1)，2.2 (m，1)，1.3 (m，3)， 0.9 (m，3) ppm ;及 (反）-1-(2-(4-氯苯基）-3-(第三丁氧基羰基胺基）丙基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊；NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7·2 (d，2)，7·0 (t，2)，4·8 (bi· s，1)，4.6 (m， 1)，4.0 (m，1)，3.4 (m，6)，3.0 (m，1)，2.6 (m，2)，2·1 (m，1)，1.4 (s，9)，1.2 (m，3)，0.9 (m，3) ppm。 99612-1.doc - 343 - 200539882 實例14 式（la)化合物 Α·於•基胺鹽酸鹽（〇」7 g，2.5 mmol)之DMSO (3 mL)溶液 中加入二乙胺（〇·252 g，2.5 mmol)。將混合物於環境溫度 下攪拌10分鐘，然後過濾並以THF沖洗。真空濃縮濾液 移除THF然後與（反）-1-((4-氣_2_氰基苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基_4·(4-氟苄基）六氫吡畊2〇〇 g，〇 48 mm〇1) 作用。將生成的混合物加熱至75°C作用20小時。然後以 水稀釋混合物並以乙酸乙酯萃取。以水沖洗有機萃取 液，以MgSCU乾燥，過濾及真空濃縮後得到〇.21 g油狀 物。將0.030 g的油狀物溶於乙酸乙酯中並與！ μ HC1乙醚 溶液（過量）作用。過濾收集所生成的固體並以乙酸乙酯 沖洗。真空乾燥後得到0.027 g之（反）-1-((4-氣-2-(羥基甲 脒基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫η比 畊白色固體；NMR (CDC13) 7.6 (s，1)，7.3 (t，2)，7.2 (dd，1)， 7·0 (t，2)，6.7 (br d，1)，6.1 (br s，2)，4.7 (m，3)，3·7 (br d， 1)，3.5 (q，2)，3.2 (m，1)，3.0 (m，1)，2.7 (m，1)，2.2 (t，1)， 1.3 (m，3)，0.9 (m，3) ppm 〇 實例IS 式（la)化合物 A.於4-(4 -氟卞基）-1-((4 -氣苯氧基）甲基）毅基-2-(2-經基乙 基）六氫吡畊（0.134 g，0.33 mmol)及三苯基膦（〇·ΐ〇〇 g)之 THF (6 mL)溶液中，於0°C加入疊氮二羧酸二乙酯（〇.〇6〇 mL)及豐乳填酸一本目旨（〇 · 〇 8 1 mL)。將生成的混合物於環 99612-l.doc -344- 200539882 境溫度下攪拌2天，然後真空濃縮揮發物。以快速管柱層 析法於矽膠上純化得到0.047 g之1-((4-氯苯氧基）甲基） 罗炭基-2-(2-疊氮基乙基）-4-(4 -氟苄基）六氫α比π井之登清、無 色油狀物。NMR (CDC13) 7.3 (m，4)，7.0 (t，2)，6.9 (d，2)， 4.7 (m，3)，4.4 (bi* d，1)，4.3 (m，1)，4·1 (m，1)，3.5-3.1 (m， 4)，2.8 (d，1)，2.7 (d，1)，2·1 (m，2)，1.8 (m，1) ppm。 實例16 式（la)化合物 Α·於（反）-1-((4-氣-2-胺基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊（〇·169 g，〇·4ΐ6 mol)之 10 mL 二氣 甲烧；谷液中加入鄰苯二甲酸針（phthallic anhydride) (0·074 g，0.499 mol)及一些4 A分子篩。將混合物於環境 溫度下攪拌3小時，然後於70°c攪拌3小時。然後將混合 物冷卻至0°C並與草醯氣（0.064 g，〇·499 m〇1)作用。將其 於環境溫度下攪拌3小時然後置於二氣甲烷及水間分 /谷。將有機層濃縮得到一油狀物。以快速管柱層析法於 矽膠上純化得到〇·058 g澄清油狀物。將其溶於乙酸乙酯 中並與1 M HC1乙醚溶液（過量）作用。過濾收集所生成的 固體並以乙酸乙酯沖洗。真空乾燥後得到〇 〇45 §之 (反）-1-((4-氣-2-(酞醯亞胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基氟苄基）六氫吡啩白色固體；NMR (CDC13) 7.9 (m，2)，7.8 (m，2)，7.4 (d，1)，7·3 (m，3)，7·〇5 (d，1}，7 〇 (t， 2)，4.6 (m，3)，4·〇 (m，1}，3·5 (m，"，3·4 (m，”, 2·9 ㈣，η， 2·6 (m，1)，2·2 (m，υ，h2 (m，3)，〇 9 (m，3) pppm。 99612-l.doc -345 - 200539882 B•以類似方法，製造下列式（la)化合物： 氣-2-(馬來醯亞胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫〇比畊；NMR (CDC13) 7.3 (m， 6)，7·〇 (t，2)，6.8 (s，1)，4.6 (m，3)，4·0 (m，1)，3·5 (q， 2)，3·2 (m，1)，3.0 (br s，2.6 (dd，1)，2.2 (br d，1)， U (m，3)，〇·9 (m，3) ppm。 實例17

本實例係說明製備含有本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽類’例如1β((2-甲基苯氧基）曱基）羰基-4-(4-氣苄基）六 氫吡畊鹽酸鹽，之口服代表性的醫藥組合物·· Α·成份 ％重量/重量 本發明化合物 乳糖 20.0% 79.5% 硬脂酸鎂 0.5%

將上述成份混合並分散於硬殼明膠膠囊内，而各膠囊含 有100 mg，一顆膠囊約為一天的總劑量。 B.成份 %重量/重量 本發明化合物 20.0% 硬脂酸鎂 0.9% 澱粉 乳糖 PVP (聚乙稀°比各σ定） 8.6% 69.6% 0.9% 將上述成份（硬脂酸鎂除外）混合，使用造粒液造粒。然 後將該調配物乾燥，與硬脂酸鎂混合，以適合的打錠機製 99612-l.doc -346 - 200539882 成錠劑。 c·成份 本發明化合物 丙二醇 聚乙二醇400 山梨醇酯（Polysorbate) 80 水

0.1 g 20.0 g 20.0 g 1.0 gq.s. 1 00 mL

將本發明化合物浴於丙二醇、聚乙二醇400及山梨醇醋 80中。然後攪拌加入足量的水得到1〇〇 mL的溶液，將其過 渡及褒觀。 D.成份 本發明化合物 花生油 %重量/重量 20.0% 78.0%

Span 60 2.0%

將上述成份融化、混合並填入軟式彈性膠囊中。 E.成份 %重量/重量 1.0%2.0% 本發明化合物 甲基或羧甲基纖維素 0 · 9 %食鹽水 q.s. 100 mL 將本發明化合物溶於纖維素/食鹽水溶液中，過濾並裝瓶 備用。 實例18 本實例係說明製備含有本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽類’例如4气4-氟苄基）-1-((2_((乙醯基胺基）甲基）-4-氯 99612-l.doc -347 - 200539882 苯氧基）甲基）羰基·2,5-甲基六氫吡畊，之腸外投藥代表性的 醫藥組合物： 成份 本發明化合物 0.02 g 聚丙二醇 20.0 g 聚乙二醇400 20.0 g 聚山梨醇醋（Polysorbate)80 1 .〇 g

0.9%食鹽水溶液 q.s.100 mL 將本發明化合物溶於丙二酵、聚乙二醇400及山梨醇酯 80。然後攪拌加入足量的0.9%食鹽水溶液，得到10() mL的 I.V·溶液，將其以0·2 m薄膜過濾器過濾並於無菌的條件下 包裝。 實例19 本實例係說明製備含有本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽類，例如4-(4_氟节基）小（(4-氣苯氧基）甲基）幾基-2-(2- %重量/重量 1.0% 74.5% 24.5% 混合，倒入模型中，其含有 φ 羥基乙基）六氫吡畊，之栓劑形式之代表性的醫藥組合物： 成份 本發明化合物 聚乙二醇1000 聚乙二醇4000 以蒸汽浴將該等成份熔化並 2.5 g總重量。 實例20 99612-l.doc -348 - 200539882 本實例係說明製備含有本發明化合物或其醫藥上可接受 孤類例如（2R，5R)_4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基） 羰基-2,5-一甲基六氫吡畊，之吸入式代表性的醫藥組合物： 微粒化之本發明化合物 微粒化乳糖 1.0% 99.0% 將該等成份研磨、混合並填入裝有劑量幫浦之吸入器中。 實例21

本實例係說明製備含有本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽類，例如1-(((4-氣苯基）胺基）曱基）羰基_4_(4•氣苄基） /、氫吡畊，之噴霧形式代表性的醫藥組合物： 成份 %重量/重量 本發明化合物 〇.〇〇5〇/〇 水 乙醇 89.995% 10.000%

將本發明化合物溶於乙醇中並與水混合。然後將該調配物 填入裝有劑量幫浦之噴霧器中。 實例22 本實例係說明製備含有本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽類，例如1-((4-氣-2-(((乙基）胺基）甲基）笨氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊，之氣霧形式代表 性的醫藥組合物： 成份 %重量/重量 99612-l.doc •349 - 200539882 本發明化合物 0.10% 推進劑（Propellant)l 1/12 98.90% 油酸 1.00% 將本發明化合物分散於油酸及推進劑中。然後將生成的 混合物倒入裝有計量值之氣霧容器中。. 在下列實例中係使用293MR細胞。其為人類胚胎腎細胞 (HEK293)，可以下列程序穩定轉染來表現人類CCR1受體： HEK293細胞係獲自美國菌種中心（American Type Culture

Collection)(ATCC CRL 15 73)。人類 CCR1 cDNA係由肯得基 州路易士威爾大學（University of Louisville，Kentucky)的 StephenPeiper博士協助提供的。該CCR1基因係使用標準技 術（參見例如 Molecular Cloning: A Laboratory Manual，2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)次選殖 入含有SV40啟動子及增強子之標準質體中。該質體亦含有 抗效高黴素（hygromycin)及抗嘌呤黴素（puromycin)基因。使 用磷酸鈣轉染之標準方法將該質體插入HEK293細胞中。使 用高黴素及嘌呤黴素選擇作用選擇CCR1穩定表現之細胞。 檢測細胞與125I-標定之高親合力RANTES或ΜΙΡ-1α之結合 能力。 實例23 體外分析：鈣流量 因為CCR1受體，與其他七個跨膜G-蛋白偶受體一樣，係 藉由胞内游離鈣之流通來反應其配體（例如ΜΙΡ-1 α及 RANTES)結合，所以可使用螢光染劑Fura2之鈣流量分析來 99612-l.doc -350- 200539882 測量其生物活性。在下列分析中，係測量本發明化合物阻斷 該生物性反應之能力。 方法： 1) 將兩燒瓶之293MR細胞分離、沖洗及再懸浮於Hanks Ca2+ (50 mL Hanks，1.0 mL 1 M Hepes，1.6 mL 500 mM CaCl2, pH 7·4)。將細胞於該培養基中沖洗二次。 2) 計算細胞數CCRl=28xl06細胞，將其懸浮於14inLHanks Ca2+中形成2xl06細胞/mL。 籲 3)於10 mL該細胞（20xl06)中加入30 mL培養基（50 μΐ的 DMSO中含有50 Mg的Fura)。最後的細胞濃度為ι.0χ106 細胞/mL。最後的Fura濃度為1.25 μΜ。 4) 將該等細胞於有（或無）濃度增加的發明化合物存在下， 於37°C培養30分鐘。如上述沖洗細胞以移除游離的 Fura。將細胞再懸浮成1χΐ〇6細胞/mL。然後將細胞液分 成幾個整份（2.0 mL)放入比色管中，並置於分光螢光計 _ 内。然後以MIP-1 α或RANTES (Peprotech公司）刺激細 胞，並測量分光螢光計内Ca2 +之釋放。

5) 加入100 pL的0.1% Triton X-100 (用於最大值），接著加 入100 μι的500 mM EGTA，pH 8.5 (用於最小值），校正nM

Ca2+釋放之數據。 本發明化合物，在進行本分析試驗時，展現了抑制反應 ΜΙΡ_1α及RANTES與CCR1受體結合之Ca 2+流通之能力。 實例24 體外分析 99612-l.doc -351 · 200539882 該分析係在細胞傳感儀（microphysiometer)中進行以評估 有利的拮抗劑功能活性。細胞傳感儀係使用可測量溶液pH 細微改變之矽基質的電位感測器來評估細胞反應（Hafeman 等人，Science (1988)，Vol. 240, ρρ· 1182-1 185 ; Parce等人， Science (1989)，Vol. 246, ρρ· 243-247)。已知細胞傳感儀可 用於測量活細胞之代謝速率（Parce等人，1989)。細胞膜受 體之活化可改變胞外酸化作用之速率（Owicki等人，Proc. Natl· Acad· Sci. (1989)，Vol· 87, ρρ· 4007-4011)。下列分析 係驗證以ΜΙΡ-1α及RANTES活化内在表現於人類ΤΗΡ-1細 胞之CCR1受體，引發生理改變造成代謝速率增加，而本發 明化合物係以劑量依存性方式抑制該效應。 原料物質： 1 _ 細胞感測器膠囊套組（Cytosensor Capsule Kit)(Molecular Devices型號 R8013)。

2·瓊膠包埋培養基（Agarose Entrapment Medium) (Molecular Devices型號R8023)。 3.細胞感測器修飾RPMI 1640培養基（Cytosensor Modified RPMI 1640 Medium)，低緩衝性（Molecular Devices 型號 R8023) ° 4.細胞感測器殺菌劑套組（Cytosensor Sterilant Kit) (Molecular Devices型號R8017)。 5_ 參比電極維護套組（Reference Electrode Maintenance Kit)(Molecular Devices型號 03 10-2805)。 6· MIP-Ια 或 RANTES (Peprotech 公司）操作溶液：10 μΜ 溶於 99612-l.doc - 352 - 200539882 修飾 RPMI 1640 培養基（Molecular Devices 型號 R8016) 加入1 mg/mL BSA (牛血清白蛋白）、100單位/mL青黴素 (penic ill in)及 1 〇〇 pg/mL鏈黴素（streptomycin)。該操作溶 液以下稱為「修飾培養基」。 7· MCP-1操作溶液：1〇 μΜ溶於修飾培養基中。 8. 本發明化合物儲存溶液：1 m]V[溶於DMSO中（儲存於環境 溫度下）。 9. 細胞培養： a. THP-1 (ATCC型號 TIB202)。 b·組織培養培養基：rpmi 1640加入10% FBS (胎牛血 清）。該培養基以下稱為「生長培養基」。 分析程序： 將THP-1細胞置於有生長培養基之T-25 cm2燒瓶中於37。 C，5.0% C02, 95%空氣下培養至細胞密度1χ1〇6細胞/πι]：。以 離心（20 G，5分鐘）收集細胞並再懸浮於修飾生長培養基 中。計算錐藍染劑（Trypan blue dye)排除細胞數，且細胞存 活率290%。將細胞再次離心，將上澄清液移除，並將產生 的小團再懸浮成1χ106/0·1 mL之最終細胞濃度。熔化洋菜膠 細胞嵌入試劑並置於37〇C的水浴中。製備細胞懸浮液：將 〇·15 mL的THP-1細胞加到裝有5〇卟熔化的洋菜膠溶液之 1·；5 mL離心試管中。添加至膠囊杯中：將膠囊杯置於12孔 微量滴定盤中，將間隔器加到膠囊杯中，並將7 的細胞/ 瓊脂懸浮液以吸量管吸至膠囊杯的中心内。三分鐘後，以 吸量管將1 mL的修飾生長培養基吸至膠囊杯的外面，並以 99612-l.doc -353 - 200539882 吸量管將200 μί修飾生長培養基吸至内部。然後將插入膠 囊與無菌夾置於杯中，並以吸量管將500 μΐ^的修飾生長培 養基吸至插入物中。將完成的膠囊裝入細胞傳感儀的測量 箱中。以100 μί/分鐘之速率將修飾生長培養基散佈於測量 箱中。幫浦循環為50秒開，40秒關。取多個代表代謝速率 之數據點，並用作為基線。在添加趨化激素拮抗劑之前， 將細胞暴露於最終濃度為10 ηΜ之本發明化合物中30分 鐘。將處理過及未處理過的細胞施以促進劑100秒，並收集 數據。 以本分析進行試驗時，本發明化合物驗證其抑制了以 ΜΙΡ-1α或RANTES之CCR1受體活化作用。 實例25 CCR1受體拮抗劑之體外分析 本分析係驗證本發明化合物與CCR1受體結合之親和 力。該等化合物對CCR1受體之結合親和力係藉由與 125Ι-ΜΙΡ-1α或125I-RANTES競爭對CCR1受體結合之能力來 測定。 試劑及溶液；ΜΙΡ-1α及RANTES (Peprotech公司） 細胞： 將 293MR細胞（KD=l-3 ηΜ及 Bmax=2-3xl06部位（sites)/細 胞）以胰蛋白酶消化法分開，並至少在實驗前48小時植入 燒瓶中。 配體： 99612-l.doc -354- 200539882 得自 New England Nuclear之 125Ι-ΜΙΡ-1α及 125I-RANTES (專一活性為 2200 Ci/mmol，25 pCi/vial)置於 1 mL H20 中 調配。 分析緩衝液： 130 mM NaCH、5 mM KC 卜 1 mM MnCl2、50mM Tris、 30 pg/ml桿菌肽（bacitracin)、0.1%BSA，pH 7.4。 沖洗緩衝液： 磷酸緩衝溶液（PBS) 本發明化合物： 該等化合物之儲存溶液為1 mM溶於100% DMSO中。在分 析中最高濃度為10 μΜ並可依化合物的效力而定。以分析 緩衝液自最高濃度以連續1:3稀釋。通常係篩選各化合物 之六種濃度來產生劑量曲線，並從而測出Ki值。 分析程序： 分析係以100 μΐ總體積，於96-孔、v_型底之微量滴定盤 中進行。 利用震盪將置於PBS之Τ225 cm2燒瓶中之293MR細胞分 開。將細胞置於PBS中沖洗一次並再懸浮於分析緩衝液中成 為1·1 X 105細胞/mL。將細胞（約8000細胞/分析）與 125Ι-ΜΙΡ·1α或 125I-RANTES (約 15,000-20,000 cpm/分析）在 有及無不同濃度化合物的存在下於環境溫度，培養30-40分 鐘。 以預浸過 0.3% PEI (Sigma # P-3143)及 0.5% BSA 之 GF/B 過濾盤收集來終止反應並以冷的PBS沖洗5次。加入50 μΐ的 99612-l.doc - 355 - 200539882 閃爍液以閃爍計數來測定各孔之放射活性。 非專一結合係定義為在100 nM之未標定ΜΙΡ_Ια或 RANTES的存在下之結合。用於分析之CCR1受體濃度為〇·4 nM，而 125Ι-ΜΙΡ-1α或 125I-RANTES為 0.06 nM。分析中化合 物之濃度一般係從10 μΜ至3 0 nM以1:3稀釋，而較高效力之 化合物濃度，依其效力濃度可較低。 計算：

^ 產生具有6個濃度點之各化合物計量曲線，並以EXCEL 試算表將數據對照l〇g_l〇git方程式（線性）來測定ic5G值。然 後將ICso值除以ΐ·〇25計算出Ki值，以校正經標定之配體的 濃度。 在本分析試驗中，本發明化合物驗證其與CCR1受體結合 之親和力。 依表2中所給予的數據顯示，所列出的化合物與ccri結 合並與ΜΙΡ_1α及RANTES競爭。其Ki值在1-172 nM的範圍 • 内。 表2中僅選擇了受試化合物。 與其他已知的六氫吼畊之比較係如表1中所示。根據本申 凊案之化合物（No· 10-12)，相較於在心碳上經烷基化之化合 物（No. 1-6，13)及在六氫吡畊環上無取代之化合物（N〇. 1-9)，其對(^(:旧受體具有較高的親和力。例如化合物 具有大於10 μΜ之Ki值。 實例26 99612-l.doc -356- 200539882 CCR-1拮抗劑對細胞遷移/趨化性之效應係在從患有子宮 内膜異位患者及對照組之腹腔液中分離出之人類U937細胞 及腹腔巨噬細胞中分析。 趨化性係於含有可穿透、0.4 μιη孢子大小之聚乙烯對苯 二甲酸醋（polyethylene terephthalate)(P.E.T·)徑跡刻# 膜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)之博登箱室（Boyden chambers)中分析。在本分析中，人類組織細胞株（U93 7)在 以1 mM 8-溴·環腺苷酸單磷酸（cAMP)處理後（Kay等人 1983)，可將其導入以顯示單核細胞差異性及趨化反應性。 將U937細胞，置於加入10%胎牛血清及青黴素G(100 U/mL)、鏈黴素（100 pg/mL)和慶大黴素（gentamicin)(50 pg/mL)之RMPI培養基中，於37°C以5%C02培養，並每24小 時與 1 mM 8-溴-cAMP (Sigma，St_ Louis，MO) — 起培育，總 計48小時。U937細胞及腹膜巨噬細胞中存在有CCR-1蛋 白，可藉由西方墨點分析來確認：將50 pg的U937細胞蛋白 溶胞液置於SDS-PAGE中，且蛋白將會如所描述的（Hornung 等人1997)以墨點顯現在硝基纖維素紙上。小鼠的IgG單株 抗體將會增加以對抗人類RANTES受體CCR_ 1。 製備16位患有輕症及嚴重子宮内膜異位之患者其腹膜儲 存液。以專一性ELISAs (R&D Systems)來測量RANTES之蛋 白量。樣本以1:4稀釋於含有0_1%BSA之PBS中，並置於博 登箱室（Boyden chambers)(每孔600 μ!〇之底部孔槽中。然後 將Ρ.Ε.Τ徑跡刻蝕膜固定於24孔測定盤中以便將底部與頂部 隔室分離，將溶於200 pL含有0.1% BS Α之PBS的5 00.000個 99612-l.doc -357 - 200539882 細胞加到上層孔槽中。在實驗開始前，先將細胞與CCR1拮 抗劑預培育30分鐘。而對照組，則以PBS處理。將裝有試驗 物之箱室（chambers)於37°C帶有5% C02之潮濕的空氣中培 養120分鐘。以PBS沖洗幾次將無遷移的細胞移除，而以無 水甲醇於4°C將遷移細胞固定在膜上至隔夜，並以結晶紫 (CrystalViolet)(Sigma，St. Louis，MO)染色。使用波長 570 nm 之光學吸收度來定量單核細胞之趨化性。使用相同的腹膜 儲存液作為正向對照，並將各實驗項之數值規格化至 100%。單獨使用PBS為負向對照。

使用相同的該1 6位患有輕症及嚴重子宮内膜異位之患者 的腹膜儲存液來評估CCR-1拮抗劑之抑制效果。在濃度為 10_1G、10_9、1(Γ8、1〇_7 或 1〇_6 莫耳時加入 CCR1 拮抗劑。 細胞凋亡之ELISA 計畫性細胞死亡之細胞凋亡（Programmed cell death)其特徵 為形成多核小體大小（multinucleosomal-sized)之基因體DNA片 段。DNA片段為與核心組蛋白有關之180 bp亞單位多重 體。釋放於凋亡細胞細胞質之DNA的量係使用細胞死亡偵 測 ELISA套組（Cell Death Detection ELISA kit)(Roche，Mannheim，德 國）。該套組係為一種使用抗DNA及組蛋白抗體之定量的夾 心式酵素連結免疫分析（sandwich-enzyme_linked-immunoassay) 〇 DNA片段化作用之範圍係以強化因子表示，並藉由將給予 樣本之吸收度除以其對應的10% FCS控制組的吸收度來計 算。 99612-l.doc -358 - 200539882 評估以CCR-1處理之U937細胞凋亡 經由單核細胞凋亡是一種趨化性抑制作用之可能機制。 為了排除該可能機制，吾人係使用DNA片段化作用 ELISA。將U93 7細胞置於10%(對照組）及2.5% FCS中培養24 小時。將置於2_5% FCS中之樣本與CCR-1拮抗劑（ZK8 11752) 一起培養。使用置於2.5% FCS中經TNF_(x處理之細胞作為 正向對照。 統計分析 將所有的實驗重複三次，而結果係以平均值土SD來表示。 一般所得到的數據係以配對t-檢定（paired t-test)或ANOVA來 分析。非參數性的數據係以Kruskal-Wallis及Mann-Whitney 統計法來分析。當雙尾分析產生P<〇.05時，其顯著的差異性 為可接受的。 實例27

以即時定量（real-tinie quantitative)RT-PCR分析測定子宮 内膜及子宮内膜異位組織樣本中之CCR1 mRNA 使用三唾試劑（Trizol Reagent)(Life Technologies，型號： 15 596-026)萃取子宮内膜及子宮内膜病變處之Total RNA。 之後，使用 20 pg 的 total RNA 強化聚（poly)(A)+RNA (Medcalf等人；EMBO· J· 1986; 5, 2217)。 使用 Superscript 第一股合成系統（First-Strand Synthesis System) (Invitrogen)進行cDNA之合成。以即時PCR偵測， 使用 ABI PRISM 7700 序列偵測系統（SYBRGreen PCR Master MIX，PE Biosystems)及以 SYBRGreen為雙股 DNA- 99612-l.doc -359- 200539882 特異性勞光染劑（PE Biosystems，Inc·，Weiterstadt，Germany) 進行mRNA豐度（abundance)之量化。就增幅轉錄之定量而 言，係使用0·2 μΐ第一股cDNA。使用比較性CT法以由ABI PRISM 7700序列偵測系統所得來之數據進行相對定量。 CCR1偵測中之特定引子對為：5'-CTC-CGT-GCC-AGA-AGG-TGA-AC-3'及 5'-CCA-GGA-CCA-CCA-GGA-TGT-TT-3'。内部對 照組及參考基因為管家基因親環素（housekeeping gene cyclophilin)(引子對：5，-GAA-GTT-GGC-CGC-ATG-AAG-A-3, 及5，-0(：0丁八八-八0丁-丁(：1：-〇00-(：€0-丁-3，）。？€11反應：10分 鐘95°C、15秒95°C、1分鐘62°C (40個循環）。增幅作用產物 之純度係以熔解曲線來控制。 實例28 子宮内膜異位病變處及子宮内膜中CCR1之免疫組織化 學分析 收集病理切片冷凍並儲存於-80°C。在切片時，先將組織 嵌入TissueTek (Sakura)中並於-20°C均衡化。在免疫染色 前，於室溫下將冷凍的切片解凍並風乾2小時。 然後使用Leica Kryotome將免疫組織化學分析組織部份 切片，裝至 SuperFrost Plus載玻片上。取 5 μηι的 Cryosections 並於4 °C丙酮中固定1〇分鐘。將固定的cry 〇 sections以TBS沖 洗並以過氧化酶阻斷溶液（DAKO)阻斷。再沖洗一次後將組 織切片以蛋白質阻斷溶液阻斷DAKO 1 5分鐘。 將子宮内膜異位病變處及子宮内膜之組織與單株CCR1 抗體（clone 53504.11 1，R&D Systems)以 0·8 pg/ml 濃度一起 99612-l.doc -360- 200539882 培養30分鐘。以山羊抗老鼠DAKO EnVision System，過氧 化酶（Peroxidase)(AEC)套組（DAKO: K4004)進行免疫組織 化學染色。沖洗樣本並與EnVision-System過氧化酶標定聚 合物（DAKO)—起培養。經ACE-色原體（AEC-Chromogen)培 養15分鐘後，沖洗樣本並於蘇木精（Haematoxilin)中培養5 分鐘。將染色的組織嵌入Fluoromount G (Dunn Labortechnik GmbH)中。將樣本以 CD4/CD14 和 CD68 (Dako)及 Alexa 568 (Molecular Probes)染色，以定性出表現免疫細胞之CCR1。 以Axioplan影像顯微鏡來檢測染色的組織。以AxioCam Camera System，Axiovision 3.1，KS400 (Carl Zeiss)來拍攝 照片。所有的影像皆以相同的曝光時間來拍攝。 實例29 本發明化合物於以手術引發子宮内膜異位症之完整迴圈 大鼠中之效用。 手術程序··將顯示有正常4天動情週期之雌性Wistar大鼠 (體重200 g-25 0 g)以手術引發子宮内膜異位症。所有的程序 係在無菌條件下進行。在第一次剖腹時，將右子宮角2 cm 部分切除並置於37°C的PBS中。將子宮段片縱向切開，並從 子宮肌層中將子宮内膜刮出。將一段片轉植於右腹壁之壁腹 膜上，而另一個段片則轉植於腸繫膜之動脈串上。將這些段 片使用非吸收性絲縫線將四個角縫合，並使子宮内膜表面面 對腹膜腔之内腔。在導入子宮内膜異位症4週後，將大鼠進 行第二次剖腹以評估該子宮外子宮内膜組織之大小及變 化。以肉眼觀察，該次剖腹顯示約有90%的大鼠有囊狀結構 99612-l.doc -361 - 200539882 (類子宮内膜異位症病變）形成。使用輪尺以長叫“）測量 其該表面積。僅使用在兩處子宮外子宮内膜有形成類子宮内 膜異位症病變之動物進行實驗。將動物分成4組（每組η=ι〇 隻動物）。第丨組動物（對照組）僅接受媒劑。第2組動物每天 以抗雌激素（正向對照）（劑量！ mg/kg)治療。第3組接受每天 二次5〇 mg/kg之⑽)小((4_氯·2_(脲基）苯氧基）甲基）幾基·2_ 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊鹽酸鹽。第4組為假手術之動 ^ 物。第1_3組係每天以皮下注射治療4星期。 評估：治療4星期後以C〇2氣體殺死動物。解剖時，計算 具有或不具有持續子宮内膜異位病變之動物數目，並測量 該位置子宮内膜異位，病變之面積及體積。在動物子宮、卵 巢、腹膜及腸繫膜之子宮内膜異位囊腫中^^及汉颜則 之mRNA表現係如實例27中所描述進行分析及定量。 實例30 如文獻中所描述，以接種月經之子宮内膜或自體移植， φ 經實驗引發子宮内膜異位症。（11、12、13、14) CCR1於内膜移植/損傷中之免疫組織化學分析係如實例 28所述般進行。 本研究之第一部分：治療子宮内膜異位症。在引發子宮 内膜異位症後’以不同濃度之CCR1拮抗劑治療靈長類動物 2_3星期。而對照組係以媒劑、GnR邸抗劑及安慰劑治療。 以電視腹腔鏡紀錄子宮内膜異位病變處之數目、表面、體 積及G 的美國生育協會（revised American Fertility Society)(i:AFS)分期法得分及期數。所有的腹腔鏡係由單一 99612-l.doc -362 - 200539882 位谓測貝來操作。採取疾㈣發前及治療_之血清和血 液樣本並分析。本研究之第二部分’係在子宮内膜異位症 =發前’以CCR1拮抗劑，特別是以㈣小队氯冬(腺基） 苯氧基）甲基m基-2-甲基·4_(4·氟节基）六氫n比呼之硫酸鹽 來治療這些動物。在研究終了時，將子宮内膜異位病變處 以免疫組織化學及分子生物分析。 實例31 本發明CCR1拮抗劑用於治療症狀性子宮内膜異位症之 效用 下列臨床上的研究係用於檢測本發明化合物ccr_丨拮抗 劑，特別是氣_2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基_2j基 -4-(4-氟苄基）六氫吡畊硫酸鹽，其用於治療子宮内膜異位及 有關的骨盆腔疼痛之效用。 以一群18-45歲有或無不孕，確認有子宮内膜異位病史之 年輕生育女性，设什一個多中心、安慰劑對照、隨機、雙 盲以平行分組之研究。 該研究係為安慰劑對照、隨機、雙盲以平行分組之研究。 治療期為三個月。 初期效用的變數係以視覺類比量表評量骨盆腔疼痛之變化。 第二期效用變數·降低骨盆腔疼痛共同醫療品的攝取。 安全參數：生理及婦科檢查包括乳房、安規實驗室、出 血模式（病人日誌）。 本發明係以參照較佳形式之實施例描述如上。然而，請 明瞭’本發明在同荨的技術範圍内會受許多變數的影響。 99612-l.doc - 363 - 200539882 引用文獻 1· Neote，K·，DiGregorio, D·，Mak，J.Y·，Horuk，R·，and Schall，T.J. 1993. Molecular cloning, functional expression, and signaling characteristics of a C-C chemokine receptor. Cell 72:415-425. 2. Su，S.B·，Mukaida，N·，Wang，J·，Nomura，H·，and Matsushima，K. 1996. Preparation of specific polyclonal antibodies to a C-C chemokine receptor，CCR1，and determination of CCR1 expression on various types of leukocytes. J Leukoc Biol 60:658-666.

3. Homung，D·，Ryan，Ι·Ρ·，Chao, V_A·，Vigne，J.L·，Schriock，E.D·，and Taylor, R.N. 1997. Immunolocalization and regulation of the chemokine RANTES in human endometrial and endometriosis tissues and cells. J Clin Endocrinol Metab 82:1621-1628. 4. Khorram，0·，Taylor，R.N·，Ryan，I.P·, Schall，T.J·，and Landers，D.V. 1993. Peritoneal fluid concentrations of the cytokine RANTES correlate with the severity of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 169:1545-1549. 5. Homung，D·，Bentzien，F·，Wallwiener，D·，Kiesel，L·，and Taylor，R.N· 2001. Chemokine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial stromal cells and peritoneal fluid. Mol Hum Reprod 7:163-168. 6. Zhao, D·，Lebovic，D.I·，and Taylor，R.N. 2002. Long-term progestin treatment inhibits RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) gene expression in human endometrial stromal cells. J Clin Endocrinol Metab 87:2514-2519. 7. Altman, G.B·，Gown，A.M·，Luchtel，D.L·，and Baker，C. 1999. RANTES production by cultured primate endometrial epithelial cells. Am J Reprod Immunol 42:168-174.

Cheret A” Le Grand R” Caufour P·，Neildez 0·，Matheux F·，Theodoro F” 99612-l.doc -364 - 200539882 8· Medcalf R.L., Richards R.I., Crawford R.J. and Hamilton J.A.1986. Suppression of urokinase-type plasminogen activator mRNA levels in human fibrosarcoma cells and synovial fibroblasts by anti-inflammatory glucocorticoids. EMBO J. 5(9); 2217-22 9. Vaslin B.，Dormont D. RANTES，IFN-gamma，CCR1，and CCR5 mRNA expression in peripheral blood, lymph node, and bronchoalveolar lavage 單 nuclear cells during primary simian immunodeficiency virus infection of macaques. 1999. Virology. 15;255(2):285-93.

10. Margulies B.J., Hauer D.A., Clements J.E. Identification and comparison of eleven rhesus macaque chemokine receptors. 2001. AIDS Res Hum Retroviruses. l;17(10):981-6. 11. D’Hooghe T.M·，Bambra C.S·，Raeymaekers Β·Μ·，De Jonge I.， Lauweryns J.M·，Koninckx P.R. Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosis in baboons (Papio cynocephalus and Papio anubis).1995. Am J Obstet Gynecol. 173(1): 125-34. 12. Zong L.L·，Li Y.L·，Wang L.X·，Zou J·，Li J·，Li T. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. Establishment of animal models of endometriosis in rhesus monkeys. 2003. 23(10):1006-9. 13. D’Hooghe T.M·，Nugent N” Cuneo, S·，Chai D” Deer，F·，Debrock，S· Mwenda，J. (2001).Recombinant human TNF binding protein (r-hTBP-1) inhibits the development of endometriosis in baboons: a prospective, randomized，placebo-and drug-controlled study.Abstract for an oral presentation at the Annual Meeting of the American Socity for Reproductive Medecine, Orlando, USA October 22nd-24th. 14. Fazleabas A.T·，Brudney A.，Gurates B·，Chai D·，Bulun S. 2002· A modified baboon model for endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 955: 308-317; discussion 340-2, 396-406. 15. Stoeckemann K·， Hegele-Hartung C. Effects of progesterone antagonists onapristone and ZK 136799 on surgically induced endometriosis in intact cycling rats.Human Reproduction 1995 Dec; 10(12): 3264-71 99612-l.doc -365 - 200539882 表1試驗化合物

化合物# R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Ki(nM) 1 曱基 Η Η 甲氧基 甲氧基 甲氧基 Η Η >10μΜ 2 乙基 Η Η 甲氧基 曱氧基 甲氧基 Η Η >10μΜ 3 異丙基 Η Η 甲氧基 甲氧基 甲氧基 Η Η >10μΜ 4 丙基 Η Η 甲氧基 甲氧基 甲氧基 Η Η >10μΜ 5 丁基 Η Η 甲氧基 甲氧基 甲氧基 Η Η >10μΜ 6 己基 Η Η 曱氧基 曱氧基 甲氧基 Η Η >10μΜ 7 Η Η Η 甲氧基 甲氧基 甲氧基 Η Η 328ηΜ 8 Η Η Η 甲氧基 Η Η Η Η >10μΜ 9 Η Η Η Η 甲氧基 Η Η Η >10μΜ 10 Η Η 甲基 甲氧基 甲氧基 甲氧基 Η F 18ηΜ 11 Η Η 甲基 Η C1 Η Η F ΙΟηΜ 12 Η Η 2,5- 二甲基 Η C1 Η Η F 4ηΜ 13 二甲基 Η 甲基 Η C1 Η Η F >10μΜ 表2 編號 化合物 Ki (nM) 1 1-((苯氧基)甲基)羰基-2-曱基-4-(4-氟苄基)六氫咐^井 108 2 (反)-1-((4-氯苯基胺基)甲基)魏基-2,5·二曱基_4-(4_1节 基)六氫u比畊 16 3 (反)-1-((4-氣-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-曱基-4-(4-氟苄 基)六氫°比畊 11 4 (反)-1-((4-氣-2-甲基苯氧基)曱基)魏基-2,5-二甲基-4-(4- 氟苄基)六氫σ比畊 56 99612-l.doc -366 - 200539882 編號 化合物 Ki (nM) 5 (反)小((4_氣_2-(二乙基胺基)苯氧基)甲基)幾基·2,5-二甲 基冬(4_氟苄基)六氫啦畊 32 6 (反)-1-((4-氣_2_羥基苯氧基)甲基)羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)六氫吼畊 11 7 (反)-1-((4-氣-2-甲氧基苯氧基）甲基)羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基)六氫处畊 10 8 (反)-1-((5-氣-2-甲乳基苯氧基）甲基)$炭基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基)六氫吼畊 15 9 (反)-1-((4-氣-2-(·基甲基)苯氧基）甲基)叛基-2-甲基 -4-(4-氟苄基)六氫处畊 3 10 (2R，5S)_l-((4-氯_3-(羥基甲基)苯氧基)甲基)幾基-2,5_二 甲基-4-(4-氣节基)六氫σ比哨· 3 11 (反)小((4·氣-2-(1-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基_2,5_二甲 基-4_(4-氟苄基)六氫啦畊 5 12 (反)-1-((4_氣-2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)幾基-2,5-二曱基 _4-(4-氟苄基)六氫°比呼 5 13 (反)-1-((4-氣_2_((乙基)(1-甲基丁基)胺基甲基)苯氧基)甲 基)獄基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)六氫吼畊 41 14 (反)-H(4-氣-2-(脲基甲基)苯氧基)甲基)幾基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基)六氫"比畊 2 15 1-((4-氣-2-胺基苯氧基)甲基)幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基)六氫^1比畊 9 16 (H(4-氣-3-硝基苯氧基)甲基)幾基-2-甲基_4-(4-氟苄基） 六氫°比畊 21 17 (反)小((4-氣-2-(节基胺基)苯氧基)甲基)羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基)六氫°比畊 42 18 (反)-1-((4-氣-2-((1-甲基丁基)胺基)苯氧基）甲基)羰基 -2,5-二甲基斗(4-氟苄基)六氫啦畊 87 19 1-((4-氯-2-(乙醯基胺基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4- 氟苄基)六氫啦畊 5 99612-l.doc •367 - 200539882 編號 化合物 Ki (nM) 20 (反)-1-((4-氣-2-(丙基羰基胺基)苯氧基)甲基)羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟节基)六氫吼畊 7 21 (反)-1-((4-氣-2-(異丙基羰基胺基)苯氧基)甲基)Μ基-2,5-二甲基·4_(4-氟苄基)六氫吼畊 13 22 (反)-1_((4-氣-2-(甲氧基甲基羰基胺基)苯氧基)甲基)羧基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)六氫呢畊 3 23 (反)-1-((4-氣-2-(2-(甲氧基幾基)乙基幾基胺基)苯氧基） 甲基)羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)六氳处畊 5 24 (反)-1-((4-氣-2-(甲基磺醯基胺基)苯氧基)甲基博基-2,5_ 二甲基-4_(4_氟苄基)六氳咐^井 6 25 (2S)-l-((4-2_(脈基)苯氧基)甲基)幾基_2,5-二甲基-4-(4-1 苄基)六氫外匕畊 1 26 (反)-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基)苯氧基)甲基)羰基-2,5-二甲 基-4-(4-氟节基)六氫11比哨· 1 27 (反)-1-((4-氣-2-((胺基羰基)甘胺醯胺基)苯氧基)甲基)羰 基-2,5-二甲基-4_(4-氟节基)六氫°比啡 2 28 (反)-1-((4-氣-2-(1-((甲基)(乙基)胺基)乙基)苯氧基)甲基） 羰基_2,5_二甲基_4-(4-氟苄基)六氳吼畊 18 29 (反)-1-((4-氯-2-(1•咪唑小基）乙基)苯氧基）甲基)羰基 2,5-二甲基-4-(4-氟节基)六氮σ比哨· 6 30 (反)-1_((4-氣_2_((2_胺基乙基)胺基羰基)苯氧基)甲基)羰 基-2,5_二甲基-4_(4·氟苄基)六氫吡畊 9 31 1-((2-(乙醯基胺基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基)六氫处畊 106 32 (反)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)幾基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基)六鼠^比呼 68 33 (；2R，5S)-H(3·羥基_5·甲基苯氧基)甲基)魏基-2,5-二甲基 •4-(4-氟苄基)六氫处畊 5 34 (反)-1-((5-甲氧基-2_(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)幾基_2,5_ 二甲基斗(4-氟苄基)六氫啦畊 31 99612-l.doc -368 · 200539882

編號 化合物 Ki (nM) 35 1-((4-氣苯氧基)甲基)羰基-2-(1-羥基乙基)-4-(4-氟苄基） 六氫°比畊 13 36 1 -((4-氣苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丁 -3-烯基)-4-(4-氟 苄基)六氫吼畊 172 37 1-((4-氣苯氧基)甲基)羰基-3-三氟甲基-4_(4-氟苄基)六氫 口比口井 148 38 1_((4·氯苯氧基）甲基)羰基-2-(2-疊氮基乙基)-4_(4-氟苄 基)六氫啦畊 49 39 (反)-1-((苯弁[b]^t^_2-明_7_基氧基)甲基)裁基-2,5-二甲 基-4-(4-氣节基)六氮0比啡 18 40 (反)-1-((4-氣-2-(酞醯亞胺)苯氧基)曱基)羰基-2,5-二甲基 -4·(4_氟苄基)六氫吼畊 64 41 (反)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(胺基）丙基）叛基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基)六氫处畊 56 42 (反)_1-(2-(4-氣苯基)-3-(乙酿基胺基)丙基)幾基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基)六氫吼畊 26 43 (反)-1-(2-(4-氣苯基)-2-(甲基石黃酿基胺基)乙基)幾基-2,5_ 二甲基-4_(4-氟苄基)六氫吼畊 32 99612-l.doc - 369 - 200539882

編號 化合物 Ki (nM) 44 .Xr〇aij^F 15 45 α 〇 FChiral 75 46 74 47 。兮 F 3 48 0 Chka) a 38 49 a f? , α 獅 〇」 109 99612-l.doc - 370 - 200539882 【圖式簡單說明】 圖1係顯示子宮内膜異位病變處及子宮内膜組織中CCR1 之定位。 在子宮内膜異位腹腔病變處，趨化激素受體CCR1僅定 位於組織滲透免疫細胞（A-D)上。在子宮内膜異位病患 (E)之子宮内膜及非子宮内膜異位控制組之子宮内膜 上（G)，並未偵測到表現免疫細胞之CCR1。負向對照（F， H)。 圖2係顯示表現於子宮内膜異位症病患之子宮内膜異位病 變處及子宮内膜中之CCR1 mRNA分析數據。 對照組：線1、2及3代表非子宮内膜異位症女性之子宮 内膜。在這些組織樣本中CCR1 mRNA表現低。線4-9 為子宮内膜異位症女性之組織樣本。 括號中：由同一個病患得來之子宮内膜及子宮内膜異 位病變處。與子宮内膜之樣本（線4、6、8)比較，在子 宮内膜異位病變處之CCR1 mRNA表現（線5、7、9)線係 向上調節。 圖3係顯示表現CCR1之免疫細胞的定性。 以CCR1單株抗體共免疫染色（圖A及D)、CD4(圖4B)及 CD68(圖4E)確認該趨化激素受體CCR1係表現於單核 細胞及巨噬細胞（CD 68)T幫手細胞（CD4)(圖4C及F)。 圖4係顯示CCR1拮抗劑對以實驗引發子宮内膜異位之大 鼠其腹膜子宮内膜異位病變處之面積及體積之影響。 對照組：白色條帶：以媒劑丙二醇（0.5 mg/kg)治療4週 99612-l.doc -371 - 200539882 之動物。點狀條帶：接受抗雌激素（11β-氟-7α-(14，14，15, 15，15-五氟-6-甲基-1〇噻-6疊氮十五基）-雌-1，3,5(1〇)_ 一烯_3，17β-二醇）（1 mg/kg)之動物。條狀條帶：以本發 明申請案之CCR1拮抗劑治療之動物，特別是以 -((4-氯-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-版苄基）六氫处畊硫酸鹽（50 mg/kg)來治療。與媒劑對 照組比較，該資料顯示本發明之化合物降低了大鼠腹 膜子宮内膜異位囊腫之面積及體積。 圖5a及5b子宮内膜異位大鼠模型之ccRl mRNA表現。 圖5a係顯示腸繫膜及腹膜之子宮内膜異位囊腫中 CCR1 mRNA之表現。使用手術之動物子宮及動物卵巢 為對照（1-3動物1 ; 4-7動物2)。與子宮及卵巢比較，在 腸繫膜及腹膜囊腫中CCR1 mRNA之表現係向上調節。 圖5b係顯示在經過治療及未經治療動物中ccri配體 RANTES之表現。對照組（未經治療之動物）：raNTES 係高度表現於腸繫膜及腹膜病變處。以CCR1拮抗劑治 療，經治療3星期後，動物之腸繫膜及腹膜囊腫產生了 明顯的RANTES mRNA下調作用。結果係代表從三隻 動物得到之平均值。 圖6a及6b : CCR1染色細胞在獼猴之子宮内膜及子宮内膜異 位移植處/病變處之數目及定位。 圖6A : CCR1陽性細胞數量。細胞數係代表以目柵 (ocular grid)測量每個區域之CCR1陽性細胞。該等細 胞係以免疫組織化學染色來辨識。計算六個區域n=3 99612-l.doc -372 - 200539882 隻動物。於獼猴的月經週期期間在子宮内 處其CCR1表現細胞之數目向上調節。 圖6b :在子宮内膜異位移植處/病變處及子 CCR1染色細胞之定位。與子宮内膜比較， 異位移植處/病變處其CCR1表現細胞之數g 膜異位移植 宮内膜中， 在子宮内膜 I增加了。

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Claims (1)

1. 200539882 十、申請專利範圍： 1. 一種下式（la)化合物於製造供治療及預防人類子宮内膜 異位症之醫藥品之用途，

   ^R4、〆 R3 R5 其中 ^為 φ 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：氧代 基、鹵基、（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、（C3-C10) 環烷基（C1_C8)烷基、（C3-C10)環烷基胺基（C1_C8)烷 基、（（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基）胺基（C1_C8)烷基、 鹵基（C1-C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、視需 要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘 基）(C2-C8)烯基、甲醯基、甲醯基（C1-C8)烷基、羥基 φ (C1-C8)烷基、羥基（C2_C8)烯基、羥基（C2_C8)炔基、 (羥基）（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、（羥 基）（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基、酼基（C1-C8)烷基、 氰基（C1-C8)烷基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 烷基、（（C1-C8)烷氧基）（視需要經取代之苯基或萘基 1)(C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（視需要 經取代之苯基或萘基）氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取 代之苯基或萘基KC1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8) 99612-2.doc 200539882 烷基硫基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基亞磺醯基（C1-C8) 烷基、（C1-C8)烷基磺醯基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8) 烷基硫基（C1-C8)烷基、胺基（C1_C8)烷基、單（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、（C1_C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、 疊氮基（C1-C8)烷基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷 基脲基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1_C8)烷 基、（（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷 基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、羥基 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基 或萘基）氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基（C1-C8) 烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、 (C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷氧基 羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基羰 基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基羰基、 胺基羰基、單（C1-C8)烷基胺基羰基、二（C1-C8)烷基 胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基 羰基、羧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8) 99612-2.doc 200539882 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基羰 基（C1-C8)烷基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷 基胺基羰基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰 基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1_C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、（視需要經取 代之苯基或萘基）磺醯基、由碳原子及一至五個由氮、 氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環 ^ 基及（由碳原子及從一至五個由氮、氧及硫組成之群中 選出之雜原子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：氫、 羥基、羥基磺醯基、鹵基、（C1-C8)烷基、酼基、巯基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基硫基、（C1-C8)烷基亞磺醯 基、（C1-C8)烷基磺醯基、（C1-C8)烷基硫基（C1-C8)烷 ^ 基、（C1-C8)烷基亞磺醯基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基 磺醯基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基、（視需要經取代 之苯基或萘基）氧基，鹵基（C1-C8)烷基、甲醯基、甲醯 基（C1-C8)烷基，硝基、亞硝基，氰基、（視需要經取代 之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基，鹵基（C1-C8)烷氧基、 (C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基、（羥 基）（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基胺 基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷基、（（C3-C10)環 烷基（C1-C8)烷基）胺基、（（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基） 99612-2.doc 200539882 胺基（C1-C8)烷基、氰基（C1-C8)烷基、（C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、視需要經取代之苯基或萘基、（視需要 經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、（視需要經取代之 苯基或萘基）(C2-C8)烯基、羥基（C1-C8)烷基、（羥 基）（視需要經取代之苯基或萘基KC1-C8)烷基、羥基 (C1-C8)烷基硫基（C1-C8)烷基、羥基（C2-C8)烯基、羥 基（C2-C8)炔基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷氧基）（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）氧基（C1-C8)烷 基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基 '二（C1-C8) 烷基胺基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基、單（視 需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基、胺基 (C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基、 ((C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷基 羰基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1_C8)烷 基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基、 ((C1-C8)烷氧基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷 氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、（(C1-C8)烷氧基羰 基）（（C1_C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷 99612-2.doc 200539882 氧基羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷氧 基羰基、（C1-C8)烷基羰基、（C1-C8)烷基羰基（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基、（視需要經 取代之苯基或萘基）羰基（C1_C8)烷基、（視需要經取代 之苯基或萘基）（C1-C8)烷基羰基、（視需要經取代之苯 基或萘基）（C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、羧基（C1-C8) 烷基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基、（視需要經取 代之苯基或萘基）（C1-C8)烷氧基羰基（(C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、胺 基羰基、單（C1-C8)烷基胺基羰基、二（C1-C8)烷基胺 基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基、 單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基羰 基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、 單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C7-C8)烷基胺基 羰基（C1-C8)烷基、曱脒基、胍基、脲基、單（C1_C8) 烷基脲基、二（C1-C8)烷基脲基、脲基（C1-C8)烷基、 單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基 (C1-C8)烷基、由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成 之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基，及（由碳 原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原 子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基； R3為 99612-2.doc 200539882 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之3-至15-員碳環系··氫、羥基、羥基磺醯基、鹵 基、（C1-C8)烷基 '巯基、酼基（C1-C8)烷基、（C1_C8) 烷基硫基、（C1-C8)烷基亞磺醯基、（C1-C8)烷基磺醯 基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基、（C1-C8)烷 基硫基（C1_C8)烷基、（C1-C8)烷基亞磺醯基（C1-C8)烷 基、（C1-C8)烷基磺醯基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧 基、羥基（C1-C8)烷氧基、（視需要經取代之苯基或萘 基）氧基、鹵基（C1-C8)烷基 '甲醯基、曱醯基（C1-C8) 烷基、硝基、亞硝基、氰基、（視需要經取代之苯基或 萘基）(C1-C8)烷氧基、鹵基（C1-C8)烷氧基、胺基 (C1-C8)烷氧基、（C3_C10)環烷基、（C3-C10)環烷基 (C1-C8)烷基、（羥基）（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基、 (C3-C10)環烷基胺基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷 基、氰基（C1-C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2_C8)炔基、 視需要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或 萘基）(C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C2-C8)烯基、羥基（C1-C8)烷基、（羥基）（視需要經 取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、（單（C1-C8)烷基胺 基）（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、（羥基 (C1-C8)烷基）硫基（C1-C8)烷基、羥基（C2-C8)烯基、 羥基（C2-C8)炔基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷氧基）（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）氧基（Cl-C8)烷 99612-2.doc 200539882 基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8) 烷基胺基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基、胺基 (C1-C8)烷基胺基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及 硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基）胺 基、（（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基）胺基、烷基羰基胺 基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺 基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、（視需要經取代之苯基 或萘基）羰基胺基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及 硫組成之群中選出之雜原子所組成之3_ 15員雜環基）羰 基胺基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷 基羰基胺基、（(C1-C8)烷基羰基）（(C1-C8)烷基）胺基、 ((C1-C8)烷氧基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷 基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺 基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、羥 基（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之 苯基或萘基）胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷 基羰基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘 基）羰基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基羰基）（(C1_C8) 烷基）胺基（C1-C8)烷基、（（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基） 胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷 99612-2.doc 200539882 基、（C1_C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 烷基、（（C1-C8)烷氧基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（(C1-C8) 烷基磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（視需要 經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（視 需要經取代之苯基或萘基）磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基 (C1-C8)烷基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組 成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基）胺基 (C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷氧基羰基、（視需要經 取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基羰基、（ChC8)烷基 羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基、（視需要經 取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基羰基、（羥基（C1-C8) 烷氧基）羰基、羧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷氧基羰基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基 羰基氧基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基羰基氧基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、（視需 要經取代之苯基或萘基）羰基（C1-C8)烷基、（視需要經 取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、胺 基羰基、單（C1-C8)烷基胺基羰基、二（C1-C8)烷基胺 基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基、 單（視需要經取代之苯基或萘基KC1-C8)烷基胺基羰 基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（單（C1-C8)烷 基胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（羧基（C1-C8)烷 99612-2.doc 200539882 基）胺基羰基、（(C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基）胺基 羰基、（胺基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（羥基（C1-C8)烷 基）胺基羰基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基 胺基羰基（C1_C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰 基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、甲脒基、羥基 甲脒基、胍基、脲基、單（C1-C8)烷基脲基、單（視需 要經取代之苯基或萘基）脲基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）(C1_C8)烷基脲基、單鹵基（C1-C8)烷基脲 基、（單（C1-C8)烷基）（單（視需要經取代之苯基或萘基）) 脲基、二（C1-C8)烷基脲基、二（視需要經取代之苯基 或萘基）脲基、（鹵基（C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基 (C1_C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、二 (C1_C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基 或萘基）（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單鹵基（C1-C8) 烷基脲基烷基、（鹵基（C1-C8)烷基）(（C1-C8)烷基）脲基 (C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基）脲基 (C1-C8)烷基、甘胺醯胺基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺 基、胺基羰基甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷 基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯 胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8) 烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8) 99612-2.doc 200539882 烷基羰基）甘胺醯胺基、（視需要經取代之苯基或萘基） 羰基甘胺醯胺基、（（視需要經取代之苯基或萘基）羰 基）（（C1-C8)烧基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯 基或萘基）(C1-C8)烷基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單（視 需要經取代之苯基或萘基KC1-C8)烷基胺基羰 基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基羰基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代 之苯基或萘基）胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、 甘胺醯胺基（C1-C8)烷基、丙胺醯胺基、單（C1-C8)烷 基丙胺醯胺基、丙胺醯胺基（C1-C8)烷基、由碳原子及 一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組 成之3-15員雜環基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及 硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環 基）(C1-C8)烷基； 或R3為 由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之 雜原子所組成之3 _ 1 5員雜環基，其可經一或多個獨立由 下列組成之群中選出之取代基取代：氫、羥基、鹵 基、（C1-C8)烧基、（C1-C8)娱:基績醯基、（視需要經取 代之苯基或萘基）磺醯基、（C1_C8)烷氧基、羥基 (C1-C8)烷氧基、鹵基（C1-C8)烷基、甲醯基、硝基、 氰基、齒基（C1-C8)烷氧基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔 基、視需要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯 基或萘基）(C1-C8)烷基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、 99612-2.doc -10 - 200539882 二（C1-C8)烷基胺基、單（視需要經取代之苯基或萘基） 胺基、單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基胺 基、（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基胺 基、（C2-C8)烯基羰基胺基、（C3-C10)環烷基羰基胺 基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基、鹵基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰 基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 ((C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基）胺基、（（C1-C8)烷氧基 羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基、 胺基（C1-C8)烷基、單烷基胺基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烷基胺基（C1_C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基 (C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、 羧基、（C1-C8)烷氧基羰基、（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1-C8)烷氧基羰基、（C1_C8)烷基羰基、（視需 要經取代之苯基或萘基）羰基、（視需要經取代之苯基 或萘基）（C1_C8)烷基羰基、胺基羰基、單（C1-C8)烷基 胺基羰基、二（C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取 代之苯基或萘基）胺基羰基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺 基羰基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基） 胺基羰基（C1-C8)烷基、胍基、脲基、單（C1-C8)烷基 99612-2.doc -11 - 200539882 脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8) 烷基及甘胺醯胺基； R4為 -0-、-N(R7)-、-C(R8)2-或一個鍵； R5為 一（C1-C8)伸烷基鏈或一（C1-C8)亞烷基鏈，若R4為一個 鍵，則R5為一（C1-C8)亞烷基鏈視需要可經（視需要經取 代之苯基或萘基）或-N(R7)2取代； 或R4及R5共同為-HC = CH-R6為 -C(O)-、-C(S)·、-CH2·或一個鍵； 各R7 係獨立由下列組成之群中選出：氫、（C1-C8)烷基、視 需要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、（C1-C8)烷基羰 基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8) 烷基羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基 羰基（C1-C8)烷基、胺基羰基、單（C1-C8)烷基胺基羰 基、二（C1-C8)烷基胺基羰基及（C1-C8)烷氧基羰基，及 各R8係 獨立由下列組成之群中選出：氫、（C1-C8)烷基、視需 要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、羥基、（C1-C8)烷氧基、羥基（C1-C8) 烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、胺基、單（C1-C8) 99612-2.doc -12- 200539882 烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、（C1-C8)烷基羰基胺 基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、（C3-C10)環烷基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、（視需要經取代之苯基或萘 基）羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺 基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（視需要 經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基羰基胺基、（（視需 要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷 基）胺基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、環烷基 羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基 (C1-C8)烷基、（(C1-C8)烷基羰基）((C1_C8)烷基）胺基 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）烷基羰基胺基 (C1-C8)烷基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組 成之群中選出之雜原子所組成之3_15員雜環基）羰基胺 基（C1-C8)烷基、（（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷 基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、脲基、單（C1-C8) 烷基脲基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基、二（C1-C8)烷基脲 基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷 基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單鹵基（C1-C8) 烷基脲基（C1-C8)烷基、胺基（C1-C8)烷基、單（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷 基、羧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷 99612-2.doc -13 - 200539882 基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1_C8)燒基及二（C1_C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基； 其限制條件為，當以為…^7)—時，R3不能為由碳原子 及僅有一個氮原子所組成之含有4_8員的雜環系；及限制 條件為當R4為·C(R8)2或一個鍵時，R3不能為由碳原子及 二個氮原子所組成之含有4_6員之橋連飽和雜環系，及為 一單一立體異構物或其混合物品；或其醫藥上可接受之 鹽類。 2_如請求項1之化合物，其中 R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之3-至15-員碳環系：氫、羥基、羥基磺醯基、鹵 基、（C1-C8)烷基、巯基、巯基（C1_C8)烷基、（C1-C8) 烷基硫基、（C1-C8)烷基亞磺醯基、（C1-C8)烷基磺醯 基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醢基、（C1-C8)烷 基硫基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基亞磺醯基（C1-C8)烷 基、（C1-C8)烷基磺醯基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧 基、羥基（C1-C8)烷氧基、（視需要經取代之苯基或萘 基）氧基、鹵基（C1-C8)烷基、甲醯基、甲醯基（C1-C8) 烷基、硝基、亞硝基、氰基、（視需要經取代之苯基或 萘基KC1-C8)烷氧基、鹵基（C1-C8)烷氧基、胺基 (C1-C8)烷氧基、（C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基 (C1-C8)烷基、（羥基）(C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基、 (C3-C10)環烷基胺基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷 99612-2.doc -14- 200539882 基、氰基（C1-C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、 視需要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C2_C8)烯基、羥基（C1-C8)烷基、（羥基）（視需要經 取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、（單（C1-C8)烷基胺 基）（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、（羥基 (C1-C8)烷基）硫基（C1-C8)烷基、羥基（C2-C8)烯基、 羥基（C2-C8)炔基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、 ((C 1-C8)烷氧基）（視需要經取代之苯基或萘基）(C 1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）氧基（C1-C8)烷 基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8) 烷基胺基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基、胺基 (C1-C8)烷基胺基、由碳原子及一至五個由氮、氧及硫 組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基、胺 基、（（C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷基 羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰 基胺基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、（視需要經取代之 苯基或萘基）羰基胺基、（由碳原子及一至五個由氮、 氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環 基）羰基胺基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷 氧基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷 99612-2.doc -15- 200539882 基）胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基）（(C1-C8)烷基）胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷 基、羥基（C1-C8)烷基胺基（C1_C8)烷基、單（視需要經 取代之苯基或萘基）胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取 代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之 苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8)烷基、（(C1-C8)烷基羰 基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（環烷基（C1-C8) 烷基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺 基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基羰基）（（C1-C8)烷基） 胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷 基、（（C1-C8)烷基磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基 (C1-C8)烷基、（（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯 基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（由碳原子及一至 五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之 3-15員雜環基）胺基（C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷氧 基羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基 羰基、（C1-C8)烷基羰基、（視需要經取代之苯基或萘 基）羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基 羰基、（羥基（C1-C8)烷氧基）羰基、羧基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯 99612-2.doc •16- 200539882 基或萘基）（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基、（C1_C8) 烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、二（C1-C8) 烷基胺基羰基氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷基羰基（C1-C8)烷基、胺基羰基、單（C1-C8)烷基胺基 羰基、二（C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取代之 苯基或萘基）胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺 基羰基、（單（C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基 羰基、（羧基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（（CM-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺基（C1-C8)烷基）胺基 羰基、（羥基（C1-C8)烷基）胺基羰基、胺基羰基（C1-C8) 烷基、單（C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、二 (C1_C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代 之苯基或萘基）胺基羰基（C1-C8)烷基、單（視需要經取 代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、 甲脒基、羥基甲脒基、胍基、脲基、單（C1-C8)烷基脲 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）脲基、單（視需要 經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基脲基、單鹵基 (C1-C8)烷基脲基、（單（C1-C8)烷基）（單（視需要經取代 之苯基或萘基））脲基、二（C1-C8)烷基脲基、二（視需 要經取代之苯基或萘基）脲基、（鹵基（C1-C8)烷基羰基） 脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8) 99612-2.doc -17· 200539882 烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經 取代之苯基或萘基）脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取 代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單鹵 基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（鹵基（C1-C8)烷 基）（（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、甘胺醯胺基、單 (C1-C8)烧基甘胺酿胺基、胺基幾基甘胺酿胺基、 ((C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基 羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8) 烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、（視需 要經取代之苯基或萘基）羰基甘胺醯胺基、（（視需要經 取代之苯基或萘基）羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、 (單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1_C8)烷基胺基羰 基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、 (單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基）甘胺醯胺 基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）(（C1-C8)烷基）甘 胺醯胺基、甘胺醯胺基（C1-C8)烷基、丙胺醯胺基、單 (C1-C8)烷基丙胺醯胺基、丙胺醯胺基（C1-C8)烷基、 由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之 雜原子所組成之3-1 5員雜環基及（由碳原子及一至五個 由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3 -15 員雜環基）(C1-C8)烷基。 99612-2.doc -18- 200539882 3 ·如請求項2之化合物，其中： R4為 -0、-N(R7)-或-C(R8)-; R5為 一（C1-C8)伸烷基鏈； R7係 選自下列各基組成之群：氫、（C1-C8)烷基、視需要經 取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或萘 ^ 基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、（C1-C8)烷基羰 基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷基羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基 羰基（C1-C8)烷基、胺基羰基、單（C1_C8)烷基胺基羰 基、二（C1-C8)烷基胺基羰基及（C1-C8)烷氧基羰基；及 各R8係 獨立選自下列各基組成之群：氫、（C1-C8)烷基、視需 $ 要經取代之苯基或萘基、（C1-C8)烷基、羥基、（C1-C8) 烷氧基、羥基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷 基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、 (C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧 基羰基胺基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基、羰基胺基、 (C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、（（C1-C8) 烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷基羰基胺 基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8) 99612-2.doc -19- 200539882 烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基羰基胺基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（由碳原子及一至 五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之 3-15員雜環基）羰基胺基（C1-C8)烷基、（（視需要經取代 之苯基或萘基）（C1-C8)烷基羰基）((C1-C8)烷基）胺基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基胺 基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、脲基、單 (C1-C8)烷基脲基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基、二 (C1-C8)烷基脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基 脲基（C1_C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、 單鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1_C8)烷基、胺基（C1-C8)烷 基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基 胺基（C1-C8)烷基、羧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單（C1-C8) 烷基胺基羰基（C1-C8)烷基及二（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1-C8)烷基。 4. 如請求項3之化合物，其中： R4為-0-; R5為亞甲基；及 R6為-C(O)-。 5. 如請求項4之化合物，其中： 111&為 99612-2.doc -20- 200539882 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：鹵 基、（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基 胺基（C1-C8)烷基、鹵基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷 基、羥基（C2-C8)烯基、羥基（C2-C8)炔基、（羥基）（視 需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、氰基（C1-C8) 烷基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基硫基 (C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷基硫基（C1-C8)烷基、胺 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基 或萘基）（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮基（C1-C8) 烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（（C1_C8)烷氧 基羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基） 氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取 代之苯基或萘基）（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、（C1_C8) 烷氧基羰基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基及（由碳 原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原 子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由氫及鹵基組成之群中選出之取代基； 99612-2.doc -21 - 200539882 R3為 苯基，視需要可經一或多個獨立由下列組成之群中選 出之取代基取代：氫、羥基、鹵基、（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基、羥基（C1-C8)烷氧基、鹵基（C1-C8)烷 基、甲醯基、硝基、氰基、胺基（C1-C8)烷氧基、 (C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、羥基 (C1-C8)烷基、（單（C1-C8)烷基胺基）（視需要經取代之 苯基或萘基KC1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷 基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺 基、（C1-C8)烷基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺基、 (C3-C10)環烷基羰基胺基、（視需要經取代之苯基或萘 基）羰基胺基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組 成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基）羰基胺 基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷 基羰基胺基、（(C1-C8)烷基羰基）((C1-C8)烷基）胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基））胺基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8) 99612-2.doc -22- 200539882 烷基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（環烷基（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（(C1-C8)烷 氧基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1_C8)烷基、（C1-C8)烷 基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（C1_C8)烷基磺醯 基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之 苯基或萘基）磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（視需要經取 代之苯基或萘基）磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷 基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基）胺基（Cn-C8)烷 基、羧基、（C1-C8)烷氧基羰基、（C1-C8)烷基羰基、 (羥基（C1-C8)烷氧基）羰基、胺基羰基、單（C1-C8)烷 基胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰 基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺基（C1-C8) 烷基）胺基羰基、（羥基（C1-C8)烷基）胺基羰基、二 (C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、羥基甲脒基、脲 基、單（C1-C8)烷基脲基、（視需要經取代之苯基或萘 基）脲基、單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷 基脲基、（單（C1-C8)烷基）（單（視需要經取代之苯基或 萘基））脲基、基（C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基 (C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基 99612-2.doc -23 - 200539882 或萘基）（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單鹵基（C1-C8) 烷基脲基（C1-C8)烷基、（鹵基（C1-C8)烷基）（（C1-C8)烷 基）脲基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷 基）脲基（C1-C8)烷基、甘胺醯胺基、單（C1-C8)烷基甘 胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基羰基）（（C1-C8)烷 基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰 基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基胺 基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、（視需要經取代之苯 基或萘基）羰基甘胺醯胺基、（（視需要經取代之苯基或 萘基（（C1_C8)烷基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之 苯基或萘基KC1-C8)烷基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單 (視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基胺基羰 基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基羰基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代 之苯基或萘基）胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、 丙胺醯胺基、由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成 之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基及（由碳原 子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子 所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基。 6 ·如請求項5之化合物，其係由下列化合物組成之群中選 出： (2 iS)-1-((4 -氣苯氧基）甲基）幾基-2-甲基- 4-(4·"氟节基）六氫 17比喷； 99612-2.doc -24- 200539882 1-((本氧基）甲基）幾基-2-乙基- 4- (4-氟节基）六氮η比啡； 4-(4-氟苄基-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-乙基六氫吼畊； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-(甲氧基甲基） 六氫吼p井； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2·((乙醯基胺基） 甲基）六氫σ比啡； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-((4-氟苄基）胺基）乙 基）-4-(4-1节基）六氫井； 卜（（4-鼠本氧基）甲基）幾基-2-(2-((曱基）胺基）乙基）_4_(4_ 氟苄基）六氫吼畊； 1-((4 -氣本氧基）甲基）幾基-2-(2-((2-經基乙基）胺基）乙 基）-4_(4·氟苄基）六氫井； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）魏基_3_((((心氣苯氧 基）甲基）羰基）氧基）甲基_5_甲基六氫吨畊； 4-(4-敗苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3_(乙氧基幾基） 六氫°比_ ; 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(甲氧基羰基） 甲基六氫ϋ比叫1 ; 4-(4-氟苄基苯氧基）甲基）羰基_3_((甲氧基）甲基） 六氫吡畔； 4-(4-氟苄基）4-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_(2_(甲氧基）乙 基）六氫^比畊； 4-(4-氟苄基苯氧基）甲基）羰基_3_(2_羥基_2_(4_ 甲基苯基）乙基）六氫。比畔； 99612-2.doc -25- 200539882 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）曱基）羰基_3_(2_羥基丙基） 六氫σ比畊； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3气2·羥基丁 -4- 炔基）六氫°比p井； 4-(4-氟苄基）_ 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_5_(2-羥基-2-甲 基丙基）六氫°比p井； 4-(4-氟苄基）-1-((4•氣苯氧基）甲基）羰基·3_(2_羥基乙基） 六氫11比畊； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3·(2-((2-羥基乙基）胺基）乙 基）-4-(4_氟苄基）六氫ϋ比啡； (順）-4-(4-氟节基）小((4-氣苯氧基）甲基）幾基_2,3_二甲基 六氫°比p井； (2S，5R)-l-((4-氣_3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基·2,5_二 甲基-4-(4·氟苄基）六氫ϋ比H井； (2S，5S)_4-(4-氟节基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）幾基_2,5_二 甲基六氫σ比畊； (211，5 8)-4-(4-氟苄基）_1_((4_氣苯氧基）甲基）幾基_2-甲基 -5-(2•甲基硫基）乙基六氫ο比叫：； (2R，5R)-4-(4-氟苄基）小((4-氣苯氧基）甲基）幾基-2-甲基 -5-(苄基氧基）甲基六氫。比畊； (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基_4-(4-氟苄 基）·5·(((2-Μ基乙基）硫基）曱基）六氮U比P井； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）幾基·2-(Ν，-(乙氧基 幾基曱基）脲基）甲基）六氫吼啡； 99612-2.doc -26- 200539882 PR，58)-1"4·氣苯氧基）甲基）幾基-2-甲基-5-((胺基）魏基 氧基）甲基-4-(4-氣苄基）六氫u比p井； 4-(4-氟苄基）-1_((4_氯苯氧基）甲基）羰基-3-((乙醯基）甲基） 六氫°比畊； (2R，5R)_4-(4_氟苄基）小((4·氣苯氧基）甲基）羧基-2-甲基 •5-(l-羥基-1-(苯基）甲基）六氫吼畊； (2R，5R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -5-(1-羥基丁基）六氫σ比畊； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-甲基-4-(4-氟苄 基）-5-((二乙基胺基）甲基）六氫π比畊； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4-氟苄 基）-5-((二曱基胺基）甲基）六氫吼畊； (2R，5S)-l-((4·氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）-5-(((環丙基）胺基）甲基）六氫吼畊； (2R，5S)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）_5-((嗎琳-4-基）甲基）六氮σ比17井； (2R，5R)_1_((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4_(4-氟苄 基）-5_((六氫0比畊-1-基）甲基）六氫°比畊； (順）-1-((3,4,5_三曱氧基苯氧基）曱基）羰基-2,6-二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫ϋ比π井； (順）-4-(4-氟苄基）-ΐ_((4-氣苯氧基）曱基）羰基-2,6-二甲基 六氫°比畊； 1-((本氧基）甲基）幾基-2-甲基- 4- (4 -氣节基）六氮π比啡； 1-((2-(乙醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 99612-2.doc -27- 200539882 基）六氫σ比啡； 氣笨氧基）甲基）羰基_2-(2-羥基丙基）-4-(4-氟苄基） 六氫吨畊； 1-((4-氯笨氧基）甲基）羰基j-(2-羥基丁 -3-烯基）-4-(4-氟 苄基）六氫σ比畊； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_3_三氟甲基-4-(4-氟苄基）六氫 吡畊；及 (反）-1-((4-氣-2-((4-(2,5-二（tri氟甲基）苯基羰基）六氫°比 畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比p井。 7 ·如晴求項5之化合物，其中： Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基： (C1_C8)烷基、（C3-C10)環烷基、羥基（CM-C8)烷基、 經基（C2-C8)烯基、氰基（C1_C8)烷基、（ChC8)烷氧基 (C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之笨基或萘基）氧基（C1_C8)烷基羰基氧 基（C1_C8)烷基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫 組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環 基）(C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代 基； 99612-2.doc -28- 200539882 R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之苯基·經基、鹵基、（C1-C8)烧基、（ci_C8)烧氧 基、甲醯基、硝基、氰基、胺基（C1-C8)烧氧基、 (C3-C10)環烧基胺基（C1-C8)烧基、經基（ci_c8)院 基、（早（C1-C8)烧基胺基）（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、胺 基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、單（視 需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基胺基、（C1-C8) 烷基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺基、（C3-C10)環烷 基羰基胺基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺 基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基）羰基胺基、鹵基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰 基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8) 烷基、（(C1_C8)烷基羰基）((ChC8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（環烷基（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷 基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（(C1-C8) 99612-2.doc -29- 200539882 烷基磺醯基）（（C1_C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（視需要 經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（視 需要經取代之苯基或萘基）磺醯基）（(C1-C8)烷基）胺基 (C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷氧基羰基、（C1-C8)烷 基羰基、（羥基（C1-C8)烷氧基）羰基、胺基羰基、單 (C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺 基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（羥基（C1-C8)烷基）胺基羰 基、羥基甲脒基、脲基、單（C1-C8)烷基脲基、單（視需 要經取代之苯基或萘基）脲基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）(C1_C8)烷基脲基、（單（C1-C8)烷基）（單（視 需要經取代之苯基或萘基））脲基、（鹵基（C1-C8)烷基 羰基）脲基、脲基（C1_C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基 (C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）脲基（C1-C8)烷基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基脲基（C1-C8) 烷基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（鹵基 (C1_C8)烷基）（（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、 甘胺醯胺基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘 胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯 胺基、（胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8) 烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺 基、（（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺 99612-2.doc -30- 200539882 醯胺基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基甘胺醯胺 基、（（視需要經取代之苯基或萘基）羰基）（(C1_C8)烷基） 甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1_C8) 烷基胺基羰基）((C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（單（視需要 經取代之苯基或萘基）胺基幾基）甘胺醢胺基、（單（視 需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基）（（C1_C8)烷基）甘 胺醯胺基、丙胺醯胺基、由碳原子及一至五個由氮、 氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3_丨5員雜環 基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基。 8.如請求項7之化合物，其係由下列化合物組成之群中選 出： 1-((3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4_氟节 基）六氫比畊； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比 畊； 4 (4鼠卞基）-1-((4 -氣苯氧基）甲基）幾基-2-乙基六氫n比 啩； (2R)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-丙基六 氫ϋ比畊； 氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-丙基六氫 口比口井； 4 (4-氟苄基）_ι_(((4·氯苯氧基）甲基）幾基）螺[環丙院_ι，2，_ 六氫°比啡]; 99612-2.doc -31 - 200539882 l-((4 -氣本氧基）甲基）魏基-2-經基甲基-4-(4-氟节基）六氫 °比畊； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2_(甲氧基）乙 基）六氫°比u井； 卜（（4 -氣本氧基）甲基）幾基-2-(2-((2-曱基丙基）胺基）乙 基）-4_(4-氧苄基）六氫咐^井； 1 ((4 -氟本氧基）甲基）幾基-3 -甲基-4-(4-氟节基）六氫0比 畊； 1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_4_(4_氟苄基）_5_甲基六氫吼 啡； (2R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3-甲基_4气‘氟苄基）六 氫ϋ比畊； (2S) 1-((4 -乳本氧基）甲基）幾基_3_甲基-4-(4-氟节基）六氫 吡畊； 4·(4-氟苄基苯氧基）甲基）羰基_3_(羥基甲基）六 氫σ比呼； 4-(4-氟苄基）-^((4•氣苯氧基）甲基）羰基_3-(2_羥基乙基） 六氫σ比畊； 4-(4-氟苄基、^((心氣苯氧基）甲基）羰基_2_(((甲基）脲基） 曱基）六氫σ比畊； (2R，3RX(4-1节基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2,3-二 甲基六氫η比ρ井； (順）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-3,5_二甲基_4_(4_氟苄基） 六氫σ比呼； 99612-2.doc -32- 200539882 4-(4-氟节基）_i-((4-氣苯氧基）甲基）幾基·2_(2-(((4-氯苯 氧基）甲基）羰基）氧基）乙基-5-甲基六氫吼畊； (2R，5R)-l-((4_氣苯氧基）甲基）羰基_2-甲基-4兴4·氟苄 基）-5((經基）甲基）六氫π比哨：； (2R，5R)-4-(4-氟节基）·1_((4-氣苯氧基）甲基）幾基_2·甲基 -5-((甲氧基）-甲基）六氫《比畊； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 _5·(1-甲基乙基）六氫π比畔； (2R，5R)-4-(4-氟苄基）小((4-氯苯氧基）甲基）幾基-2·甲基 -5·(1-經基乙基）六氫11比畊； (2R，5R)-4-(4-氟苄基）_1_((4_氣苯氧基）曱基）羰基-2-曱基 -5-(1-經基丙-3-稀基）六氫。比畊； (2R，5S)-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2_甲基-4-(4-氟苄 基）_5_((氰基）曱基）六氫比畊； (2R，5R)_ ^((心氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄 基）-5-((1，2,4-三唑-2-基）甲基）六氫啦畊； (2R，5R)-l-((4-氣苯氧基）甲基）羰基_2-甲基_4_(4_氟苄 基）-5-((四唑基）曱基）六氫，比畊； (3S，5S)-4-(4_ 氟 f 基）_：ι_((4_ 氣苯氧基）甲基）幾基 _3,5-二 甲基六氫σ比叫1 ; 1-((4-氯-3-硝基苯氧基）曱基）羰基-2-甲基-4_(4_氟苄基） 六氫ϋ比呼； (反）-1-((4•氯-2-曱基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二曱基-4_(4- 氟苄基）六氫外b _ ; 99612-2.doc -33- 200539882 (反）·1-((4-氯·2-(二乙基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基- 4- (4-氟节基）六氫σ比TT井； (反）-1-( (4-氯_2_經基苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((5 -氯-2-甲氧基苯氧基）甲基）戴基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((乙基）（1-甲基丁基）胺基甲基）苯氧基）甲 基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； 1-((4-氣-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基） 六氫°比畊； 1-((4-氣-3-硝基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基） 六氫17比畊； (反）-1-((4-氣-2-(苄基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((1-甲基丁基）胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-氣-2-(異-丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-氣-2-(N’-(2,4-二氣苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5_二甲基_4-(4_氟节基）六氫。比畊； (反）-1-((4-氣-2-(Ν’-(4-硝基苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4·氟苄基）六氫他畊； (反）-1-((4-氣-2-(Ν’-(4-甲基苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5·二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； 99612-2.doc -34- 200539882 (反）_ 1-((4-氣-2-(N，-苄基脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反氣-2-((環丙基甲基）胺基甲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫η比畊； (反）-1-((4-氣-2-(苯基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基·4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(乙醯基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基·2,5_ 二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((甲基胺基）（苯基）甲基）苯氧基）甲基）羰 基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-((4-氣-2-(1-(苯基磺醢基）（甲基）胺基乙基）苯氧基） 甲基）幾基-2,5-二甲基- 4-(4-氣节基）六氳η比11 井； (反）-1-((4-氯-2-(1-(乙醯基）（甲基）胺基乙基）苯氧基）曱基） 羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吡啡； (反）-1-((4•氣-2-(1-(N-甲基-N，-乙基脲基）乙基）苯氧基）甲 基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）_1_((4·氣-2-(1-((甲基）（乙基）胺基）乙基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((4-氣-2-(1-(二甲基胺基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (2R)-1-((4-氣-2-((4-第三丁氧基羰基六氫吼畊-1-基）甲基） 苯氧基）甲基）幾基-2-甲基-4-(4 -氟节基）六氫α比p井； (反）-1-((4-氣_2-((六氫啦畊-1-基）曱基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二曱基-4-(4-氟节基）六氫°比啡； 99612-2.doc -35- 200539882 (反）-1-((4-氯-2-(噚唑-2-基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基 二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫σ比ττ井； 1-((4-氣-2-(嗎啉-4-基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基 -4-(4-氟苄基）六氫α比p井； (反）-1-((4-溴-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼p井； (反）-1-((4-氟-3-氣苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4_(4_氟 苄基）六氫°比畊； 1-((4-氣-2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基甲基-4_(‘氟 苄基）六氫°比u井； (反）-1-((4-氯-2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基·4-(4-氟苄基）六氫π比叫：； 1-((4-氣-2-胺基羰基苯氧基）甲基）羰基甲基-4-(4-氟苄 基）六氫σ比啩； (反）-1-((4-氣-2-羧基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基-4-(4- 氟苄基）六氫°比呼； (反）-1-((4-氣-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-氰基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比畊； (反）· 1-((3-氰基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-1-((4-甲基-2·胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 _4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 99612-2.doc -36- 200539882 (反）-1-((3 -甲酿基苯氧基）甲基）羰基·2,5_二甲基_4_(4_氟 苄基）六氫。比畊； (反）-1-((4-甲基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟节基）六氫η比π井； (反）-1-((2-甲氧基羰基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比呼； (反）-1-((3 -硝基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基_4-(4-氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-卜（(4-乙醯基-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二曱基_4-(4 -氟苄基）六氫。比p井； (反）-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((5-硝基·2·甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-胺基-3-硝基苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((5-硝基-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄 基）六氫吼畊； (反）-1-((3-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((4-曱氧基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5·二曱 基-4-(4_氟苄基）六氫吼畊； 99612-2.doc -37- 200539882 (反）-1-((5-甲氧基-2-乙醯基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((2-((2-羥基乙基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-ζμ(4_氟苄基）六氫吡畊； (反）_ 1-((2-((2-羥基乙氧基）羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫α比哨：； (反）-1-((2-(2-羥基乙氧基）苯氧基）甲基）幾基-2,5_二甲基 氟苄基）六氫β比叫1 ; (反）-1-((2-乙醯基_4,5·二甲基苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫π比畊； (反）-1-((5-甲氧基-2-(甲氧基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-一甲基- 4_(4-氟苄基）六氫井； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(N，-曱基脲基） 胺基）甲基）六氫ti比畊； (反）-1-((4-甲基-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4·(4-氟苄基）六氫π比呼； (反）-1-((3-氣-5-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比n井； (反）-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((2-(羥基曱基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比π井； (反）-1-((2-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄 基）六氫σ比畊； 99612-2.doc -38 - 200539882 1-((4-氣笨氧基）甲基）羰基-2-(2-疊氮基乙基）-4-(4-氟苄 基）六氫σ比畊； (反）-1-((4-氯-2-(酞醯亞胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4-氯-2-(馬來醯亞胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((4-氯-2-((4-(苄基羰基）六氫吼畊-1-基）甲基）苯氧 基）甲基）-羰基-2,5-二曱基-4-(4_氟苄基）六氫批畊； (反）-1_((4·氯-2_((4-((2,3,4-三氟苯基）胺基羰基）六氫啦 啩-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 节基）六氫0比p井； (反）-1-((4-氣-2-((4·((2_氟苯基）胺基羰基）六氫吼畊-1-基） 甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六 氫ϋ比畊； (反）-1-((4-氣-2-((Ν’-(2,6-二氟苯基）脲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((4-氣-2-(乙烯基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(環丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基_4-(4-氟苄基）六氫咐畊； (反）-1-((4-氣-2-(環戊基羰基胺基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (反）-1-((4 -氣- 2-((吱喃-2-基）幾基胺基）苯氧基）甲基）幾基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 99612-2.doc -39- 200539882 (反）-1-((4-氯-2-(苯基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氯-2-((N’-(3-甲氧基苯基）脲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((N’-(曱氧基羰基曱基羰基）-NM甲基）甘 胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫β比畊； (反）-1-((4-氣-2-((Ν’-(2-甲氧基羰基乙基）羰基-Ν’-(甲基） 甘胺醯胺基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟 苄基）六氫°比畊； (反）-1-((4-氯-2·((Ν’-(3-曱基苄基）胺基羰基-Ν’-(甲基）甘 胺醯胺基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫ϋ比畊； (反）-1-((4-氣-2-((Ν’-(3-三氟甲基·4·氟苯基）羰基-Ν’-(甲 基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫°比畊； (反）-1-((4-氣-2-((N’-(4-甲基苄基）胺基羰基-Ν’-(甲基）甘 胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫ϋ比畊； (反）-1-((4-氣-2-((Ν，-(3-氣苯基）羰基-Ν，-(甲基）甘胺醯胺 基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫 吡畊； (反）-1-((4-氣-2-((N，-(4-氟苄基）胺基羰基-N，-(甲基）甘胺 醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基） 99612-2.doc -40- 200539882 六氫ϋ比畊； (反）-1-((4 -氯-2-(Ν’-(2-磁苯基幾基）甘胺醯胺基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1_((4-氯_2-(1^，-(2,3-二氟苯基羰基）甘胺醯胺基）苯氧 基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (反）-1-((4-氯-2-(N，-((4-苯氧基苯基）胺基羰基）甘胺醯胺 基）苯氧基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫 π比啡； (反）-1-((4-氣-2-(Ν’-(2,4-二氟苯基幾基）甘胺醮胺基）苯氧 基）曱基）-羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((4-氣-2-((2-碘苯基羰基）胺基甲基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((乙氧基羰基甲基羰基）胺基甲基）苯氧 基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(N，-(3-氣丙基）脲基甲基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5 -一^甲基-4-(4-氣节基）六氮111比呼； (反）-1-((4-氣-2-(N，-(2-氟-6·三氟甲基苯基）脲基甲基）苯 氧基）·甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((3-氟苯基）羰基胺基甲基）苯氧基）甲基） 罗厌基-2,5-二甲基- 4- (4-氣节基）六氮^比口井； (反）-1-((4-氣-2-(N，-(2-(乙氧基羰基）乙基）脲基甲基）苯氧 基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫。比畊； (25)-1-((4_氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫啦畊； 99612-2.doc -41 - 200539882 (反）-1-((4-氯-2-((2,5-二（tri氟甲基）苯基）羰基胺基甲基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼 畊；及 (反）-1-((4-氣-2-(N，-(2_(苯基）環丙基）脲基甲基）苯氧基） 曱基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊。 9 ·如請求項7之化合物，其中·· Rla為 一或多個獨立由（C1-C8)烷基及羥基（C1-C8)烷基組成 之群中選出之取代基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代 基： R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之苯基：鹵基、（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基、甲醯 基、硝基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷基、羥基 (C1-C8)烷基、胺基、（C1-C8)烷基羰基胺基、鹵基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰 基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、（(C1-C8)烷基磺醯基）（（Cn-C8)烷基）胺 基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、胺基羰基、單 (C1-C8)烧基胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘 99612-2.doc -42· 200539882 基）胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺 基（C1-C8)烷基）胺基羰基、羥基甲脒基、脲基、（鹵基 (C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基（C1-C8)烷基、甘胺醯胺 基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺 基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、 (胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧 基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、胺醯胺基及 (由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之 雜原子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基。 1 0如睛求項9之化合物，其係由下列化合物組成之群中選 出： (反）1-((4 -鼠_3_石肖基苯氧基）曱基）幾基-2,5_二甲基-4-(4_ 氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣_2-(羥基甲基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二甲基 •4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣_2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基·2,5-二曱基 •4_(t氟苄基）六氫吼畊； (211’58)-^((4-氣-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (2S，5R)_1_((4-溴·3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基·2,5-二 甲基-4·(4-氟苄基）六氫。比畊； (211’58>1-((3-羥基-5-甲基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 ·4·(4-氟苄基）六氫吨畊； (2S，5R)_ 1-((4-硝基-3-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 99612-2.doc -43- 200539882 基-4_(4-氟苄基）六氫吼啼； (2R)-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六 氫σ比畊； 4-(4-氟苄基）-1-((4-氯苯氧基）甲基）羰基-2-(2-羥基乙基） 六氫σ比畊； (反）-4-(4-氟苄基）-1-((4_氣苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 六氫比畊； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基·2,5-二 甲基六氫°比畊； (反）-1-((4-氣-3，5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吨畊； (211，5 8)-1_((4-氣-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (2R，5S)-4-(4-氟苄基）-1-((4-氣苯氧基）甲基）羰基-2-(2-羥 基乙基）-5-甲基六氫处畊； (2R，6R)-4-(4-氟苄基）-1-((4_氣苯氧基）甲基）羰基_2,6-二 甲基六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-甲氧基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫吨啩； 1-((4-氣-2-(羥基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫啦畊； (211，5 8)-1-((4-氣-3-(羥基甲基）苯氧基）曱基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (反）-1-((4-氣-2_(1-羥基乙基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲 99612-2.doc -44- 200539882 基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4_氯-2-(胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(脲基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4-氣-2-胺基苯氧基）甲基）羰基-2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫σ比叫1 ; 1-((4-氣_2-(乙醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基_2-甲基-4-(4- 氣苄基）六氫°比0井； (反）-4-(4-氟苄基）-1-((2-乙醯基胺基-4-氣苯氧基）甲基）羰 基-2,5·二甲基六氫比哨1 ; (反）-1-((4-氣-2-(丙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1_((4-氣-2-(曱氧基甲基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4 -氣- 2-(2-(甲氧基幾基）乙基幾基胺基）苯氧基）-甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(2-(乙氧基羰基）乙基羰基胺基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5·二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(甲基磺醯基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基_4-(4_氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4_氣_2_(溴曱基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_ 二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (2R)-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）曱基）羰基-2·甲基 99612-2.doc -45- 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1_((4-氣-2-((N’-甲基甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(丙胺醯胺基）苯氧基）曱基）羰基_2,5·二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氯-2-((胺基羰基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-( (4 _氣- 2-((胺基幾基）（甲基）甘胺醯胺基）苯氧基）甲 基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟节基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(N’·乙基脲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4·氣-2_(乙基羰基胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4_亂-2-胺基_5_石肖基苯氧基）甲基）徵基-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊二鹽酸鹽； (反）-1-((4-氣-2-(((乙基）胺基）甲基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-氣-2-(((二乙基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-氣-2-(((環丙基）胺基）甲基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4·氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-((4-氣-2-(((二甲基）胺基）甲基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4-氯-2-(((甲基）胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 99612-2.doc -46· 200539882 -2,5-二甲基-4_(4-氟节基）六氫吼_; (反）-1-((4-氣-2-((胺基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲 基-4_(4-氟苄基）六氫吼哨1 ; (反）-1-((4-氯-2-((4-甲基六氫吼畊-1-基）甲基）苯氧基）甲 基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4•氣-2-((六氫咐^井-1·基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 "2,5-二甲基_4-(4-氟节基）六氫11比_; (反）-1-((4-氣-2-(乙基胺基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4_(4-氟苄基）六氫吼π井； (反）-1-((4-氣-2-(1-(甲基胺基）乙基）苯氧基）曱基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫〇比ττ井； (反）-1-((4-氣-2_(1-(甲基磺醯基）（甲基）胺基乙基）苯氧基） 甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (2R)-1-((4-氣-2-((六氫啦畊-1-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基 -2 -甲基-4-(4 -氟苄基）六氫u比p井； (2R，5S)_l-((4-氣·2_((六氳。比p井-1-基）甲基）苯氧基）甲基） 罗炭基-2,5-二甲基-4-(4-氣节基）六氫η比ρ井； (反）-1-((4 -氣-2-((4 -第三-丁氧基魏基六氫α比π井-1-基）曱基） 苯氧基）甲基）幾基-2,5-二甲基-4-(4 -氟苄基）六氫。比 畊； (反）-1-((4-氯-2-(咪唑-1-基甲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基- 4- (4 -氟节基）六氫π比τι井； (反）-1-((4-氯-2-(1-(咪唑-1-基）乙基）苯氧基）甲基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫ϋ比哨：； 99612-2.doc -47- 200539882 (反）-1-((4-氣-2-(三唑-1-基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4·(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(四唑-1-基甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氯-2-((嗎啉-4-基）甲基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (2R)-l-((4-氣-2-胺基羰基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 1-((4-氣-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基） 六氫吼p井； (2尺，58)-1-((4_氯-2·甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫啦畊； (2R)-1-((4-氣-2-甲醯基苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫σ比哨1 ; (反）-1-((4-氣-2-(甲基胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-((4-氣-2-((胺基羰基甲基）胺基羰基）苯氧基）甲基） 羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氳处畊； (反）-1-((4-氯-2-((2-胺基乙基）胺基羰基）苯氧基）甲基）羰 基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-((4-胺基羰基視需要經取代苯基）胺基羰 基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫 °比畊； (反）-1 -((4-氣-2-(經基甲腓基）苯氧基）甲基）碳基_2,5_二甲 99612-2.doc -48- 200539882 基氟苄基）六氫U比畊； (反）-1-((4-氣-2-乙醯基笨氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫ϋ比叫：； (反）-1-((2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫π比叫：； (反）小（(4_氣-2_((N，-(三氣甲基羰基）脲基）苯氧基）甲基） 羰基_2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-((4-氣-2-(N’-(甲氧基甲基羰基）甘胺醯胺基）苯氧 基）甲基）-羰基-2,5-二甲基-4-(4_氟苄基）六氫。比畊；及 (反：l· 1 _((4-氣-2-(Ν’-(乙氧基羰基胺基羰基）甘胺醯胺基） 苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫呢 11·如請求項9之化合物，其中r2為4-氟基及R3為苯基，其在 4-位置經氣取代及在2-位置經胺基羰基、脲基或甘胺醯 胺基取代；亦即由下列化合物組成之群中選出之化合物： (211，5 8)-1-((4-氯-2-(胺基羰基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二 甲基-4-(4-氟苄基）六氫井； (反）-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼哨1 ; (2R)-l-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基甲基_4_(4•氟 苄基）六氫°比11 井； (反）-1-((4-氯-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5_二甲基 -4-(4-氟苄基）六氫η比畊； (2R，5S)-1-((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基_2,5-二甲基 99612-2.doc -49- 200539882 -4-(4-氟苄基）六氫吨畊；及 C2H，5 S)-1-((4-氣-2-(甘胺醯胺基）苯氧基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4_(4-氟苄基）六氫吼畊。 12.如請求項9之化合物，其中最佳的化合物為 (2R)_b((4-氣-2-(脲基）苯氧基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟 苄基）六氫^比p井。 13 ·如請求項3之化合物，其中 R 為 _N(R7)-; R5為亞甲基； R6為-c(〇)-;及 R7係 由下列組成之群中選出：氫、（C1-C8)烷基、視需要經 取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、（C1-C8)烷基羰 基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1_C8) 烧基羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1_C8)烷基 幾基（C1-C8)烷基、胺基羰基、單（C1_C8)烷基胺基羰 基、二（C1-C8)烷基胺基羰基及（ci_c8)烷氧基羰基。 14.如請求項13之化合物，其中： Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：鹵 基、（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基 胺基（C1-C8)烧基、鹵基（ci_C8)烷基、羥基（C1-C8)烷 基、羥基（C2-C8)烯基、羥基（C2-C8)炔基、（羥基）(視需 99612-2.doc -50- 200539882 要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基、氰基（C1-C8)烷 基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8) 烷氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘 基）(C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基硫基 (C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷基硫基（C1-C8)烷基、胺 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基 或萘基）(C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮基（C1-C8) 烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷 氧基羰基（C1_C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基） 氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取 代之苯基或萘基）(C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、（C1-C8) 烷氧基羰基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基及（由碳 原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原 子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由氫及i基組成之群中選出之取代基； R3為 苯基，視需要可經一或多個獨立由下列組成之群中選 出之取代基取代：氫、羥基、鹵基、（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基、羥基（C1-C8)烷氧基、鹵基（C1-C8)烷 99612-2.doc -51 - 200539882 基、甲醯基、硝基、氰基、胺基（Cl-C8)烷氧基、 (C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、基（C1-C8) 烷基、（單（C1-C8)烷基胺基）（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、胺 基，單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、單（視需 要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基胺基、（C1-C8)烷 基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺基、（C3-C10)環烷基 羰基胺基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基、 (由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之 雜原子所組成之3-15員雜環基）羰基胺基、鹵基（C1-C8) 烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基胺 基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 ((C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（C1-C8)烷基 磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）胺基（C1-C8)烷基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基胺基（C1-C8) 烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經 取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8) 烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（環烷基 (C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基 胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰 基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基羰基）（（C1-C8)烷 99612-2.doc -52- 200539882 基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8) 烷基、（（C1-C8)烷基磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基 (C1-C8)烷基、（（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯 基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（由碳原子及一至 五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之 3-15員雜環基）胺基（C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷氧 基羰基、（C1-C8)烷基羰基、（羥基（C1_C8)烷氧基）羰 基、胺基羰基、單（C1_C8)烷基胺基羰基、單（視需要 經取代之苯基或萘基）胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷 基）胺基羰基、（胺基（C1_C8)烷基）胺基羰基、（羥基 (C1-C8)烷基）胺基羰基、二（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1-C8)烷基、羥基甲脒基、脲基、單（C1-C8)烷基脲 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）脲基、單（視需要 經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基脲基、（單（C1-C8) 烷基）（單（視需要經取代之苯基或萘基））脲基、（鹵基 (C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8) 烷基脲基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）脲基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基脲基 (C1-C8)烷基、鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（鹵 基（C1-C8)烷基）（（C1-C8)烷基）脲基（C1_C8)烷基、 (((：1-〇8)烷氧基羰基（(：1-〇8)烷基）脲基（0：1-€8)烷基、 甘胺醯胺基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘 99612-2.doc -53- 200539882 胺酿胺基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯 胺基、（胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8) 燒氧基羰基（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺 基、（（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺 酿胺基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基甘胺醯胺 基、（（視需要經取代之苯基或萘基）羰基）（（C1-C8)烷基） 甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 燒基胺基羰基）甘胺醢胺基、（單（視需要經取代之苯基 或萘基）（C1-C8)烷基胺基羰基）((C1-C8)烷基）甘胺醯胺 基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基）甘胺 醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）（（C1_C8)烷 基）甘胺醯胺基、丙胺醢胺基，由碳原子及一至五個由 氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員 雜環基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群 中選出之雜原子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基。 1 5 ·如睛求項14之化合物，其中： Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基： (C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、羥基（C1_C8)烷基、 經基（C2-C8)烯基、氰基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基 (C1_C8)烧基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1_C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）氧基（C1_C8)烷基羰基氧 基（C1-C8)烷基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫 99612-2.doc -54- 200539882 組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環 基）(C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由氫、氯或氟組成之群中選出之取代 基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之本基·經基、鹵基、（C1-C8)烧基、（C1-C8)烧氧 基、甲醯基、硝基、氰基、胺基（C1-C8)烷氧基、 (C3-C10)i^烧基胺基（C1-C8)烧基、經基（ci_C8)烧 基、（單（C1-C8)烧基胺基）（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、胺 基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、單（視 需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基、（C1-C8) 烷基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺基、（C3-C10)環烷 基羰基胺基 '(視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺 基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基）羰基胺基、鹵基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰 基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 99612-2.doc -55- 200539882 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8) 烷基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（環烷基（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷 基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8) 烷基磺醯基）(（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（視需要 經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（視 需要經取代之苯基或萘基）磺醯基）（（C 1-C8)烷基）胺基 (C1-C8)烷基、羧基、（C1-C8)烷氧基羰基、（C1-C8)烷 基羰基、（羥基（C1-C8)烷氧基）羰基、胺基羰基、單 (C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺 基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（羥基（C1-C8)烷基）胺基羰 基、羥基甲脒基、脲基、單（C1-C8)烷基脲基、單（視 需要經取代之苯基或萘基）脲基、單（視需要經取代之 苯基或萘基）(C1-C8)烷基脲基、（單（C1_C8)烷基）（單 (視需要經取代之苯基或萘基）脲基、（鹵基（C1-C8)烷 基羰基）脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基 (C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）脲基（C1-C8)烷基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基脲基（C1-C8) 烷基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（鹵基 (C1-C8)烷基）（（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、 99612-2.doc -56- 200539882 甘胺醯胺基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘 胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯 胺基、（胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（(C1-C8) 烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基）((C1-C8)烷基）甘胺醯胺 基、（（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺 醯胺基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基甘胺醯胺 基、（（視需要經取代之苯基或萘基）羰基）((C1-C8)烷基） 甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8) 烷基胺基羰基）((C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（單（視需要 經取代之苯基或萘基）胺基羰基）甘胺醯胺基、（單（視 需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基）((C1_C8)烷基）甘 胺醯胺基、丙胺醯胺基、由碳原子及一至五個由氮、 氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-丨5員雜環 基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3_15員雜環基）（(：1-€8)烷基。 16·如請求項15之化合物，其中： R1、 一或多個獨立由（C1-C8)烷基及羥基（C1_C8)烷基組成 之群中選出之取代基； R2為 或夕個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取 基； R3為 99612-2.doc 57- 200539882 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之苯基：鹵基、（C1-C8)烷基、（C1_C8)烷氧基、甲 醯基、硝基、（3C-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷基、羥基 (C1-C8)烷基、胺基、（C1-C8)烷基羰基胺基、鹵基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰 基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (CM-C8)烷基、（（C1-C8)烷基磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺 基（C1-C8)烷基' (C1-C8)烷基羰基、胺基羰基、單 (C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺 基（C1-C8)烷基）胺基羰基、羥基甲脒基、脲基、（鹵基 (C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基（C1-C8)烷基、甘胺醯胺 基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺 基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、 (胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧 基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、丙胺醯胺 基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基。 17·如請求項16之化合物，其中R2為4-氟基及R3為苯基，其 在4~位置經氯取代及在2-位置經胺基羰基、脲基或甘胺 酉敗胺基取代。 1 8 ·如睛求項17之化合物，其係由下列化合物組成之群中選 99612-2.doc -58- 200539882 出： (反）-1-((4-氯苯基胺基）甲基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄 基）六氫°比畊； 卜（(4-氯-2-(胺基羰基）苯基胺基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫"比畊；及 1-((4-氣苯基胺基）甲基）羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼 畊。 19·如請求項3之化合物，其中： ® R4為-C(R8)2-; R5為亞甲基； R6為-C(O)-;及 各R8 係獨立由下列各基組成之群中選出：氫、（C1-C8)烷 基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、 I (C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧 基幾基胺基、（C1-C8)烧基績醯基胺基、（視需要經取 代之苯基或萘基）羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 烷基、（C3-C10)環烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1_C8) 烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、（由碳原子及一至五個 由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3_i 5 員雜環基）羰基胺基（Cl-C8)烷基、（視需要經取代之笨 基或萘基）磺醯基胺基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基 996l2-2.doc -59- 200539882 (C1-C8)烷基、脲基、單（C1-C8)烷基脲基、單鹵基 (C1-C8)烷基脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基 脲基（C1-C8)烷基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷 基、胺基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷 基及二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基。 20.如請求項19之化合物，其中： Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：鹵 基、（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基 胺基（C1-C8)烷基、鹵基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷 基、羥基（C2-C8)烯基、羥基（C2-C8)炔基、（羥基）（視 需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基、氰基（C1-C8) 烷基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基（C1_C8)烷基、（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1_C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基硫基 (C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷基硫基（C1-C8)烷基、胺 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基 或萘基）（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮基（C1-C8) 烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷 氧基羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基） 氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取 99612-2.doc -60- 200539882 代之苯基或萘基）（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基 (C1-C8)烷基、（C1_C8)烷基羰基（C1_C8)烷基、（C1_C8) 烧氧基羰基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基及（由碳 原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原 子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由氫及鹵基組成之群中選出之取代基； R3為 本基’視需要可經一或多個獨立由下列組成之群中選 出之取代基取代：氫、羥基、鹵基、（C1-C8)烧基、 (C1-C8)烷氧基、羥基（Ci-C8)烷氧基、鹵基（C1_C8)烷 基、甲醯基、硝基、氰基、胺基（C1-C8)烷氧基、 (C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基胺基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基、羥基 (C1-C8)烧基、（單（C1-C8)烧基胺基）（視需要經取代之 苯基或萘基）(C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷 基、胺基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(Ci_C8)烷基胺 基、（C1-C8)烷基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺基、 (C3-C10)環烧基幾基胺基、（視需要經取代之苯基或萘 基）羰基胺基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組 成之群中選出之雜原子所組成之3 -1 5員雜環基）羰基胺 基、鹵基（C1-C8)烧基幾基胺基、（CK8)烧氧基 (C1-C8)烧基幾基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1_C8)烷 99612-2.doc -61 - 200539882 基羰基胺基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）胺基 (C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷 基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷 基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8)烷 基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷 基、（環烷基（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8) 烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基 羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基磺 醯基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基磺醯基）（(C1-C8) 烷基）胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基） 磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（視需要經取代之苯基或萘 基）磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（由碳原 子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子 所組成之3-15員雜環基）胺基（C1-C8)烷基、羧基、 (C1-C8)烷氧基羰基、（C1-C8)烷基羰基、（羥基（C1-C8) 烷氧基）羰基、胺基羰基、單（C1-C8)烷基胺基羰基、單 (視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基、（胺基羰基 (C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺基（C1-C8)烷基）胺基羰 基、（羥基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（C1-C8)烷基胺基羰 基（C1-C8)烷基、羥基甲脒基、脲基、（C1-C8)烷基脲 99612-2.doc -62- 200539882 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）脲基、單（視需要 經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基脲基、（單（C1-C8) 烷基）（單（視需要經取代之苯基或萘基））脲基、（鹵基 (C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1_C8) 烷基脲基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）脲基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基脲基 (C1-C8)烷基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、 (鹵基（C1-C8)烷基）（（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、 ((<：1-08)烷氧基羰基（(：1-08)烷基）脲基（(：1-€8)烷基、 甘胺醯胺基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘 胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯 胺基、（胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8) 烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺 基、（(C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺 醯胺基（視需要經取代之苯基或萘基）羰基甘胺醯胺 基、（（視需要經取代之苯基或萘基）（（C1-C8)烷基）甘胺 醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷 基胺基羰基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1-C8)烷基胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺 基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰基）甘胺 醯胺基、（單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰 基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、丙胺醯胺基、由碳原 子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子 99612-2.doc •63· 200539882 所組成之3-1 5員雜環基及（由碳原子及一至五個由氮、 氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3_15員雜環 基）（C1-C8)烷基。 2 1 ·如請求項20之化合物，其中： Rla為 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基： (C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、羥基（C1-C8)烷基、 羥基（C2-C8)烯基、氰基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基 (C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）氧基（C1_C8)烷基羰基氧 基（C1-C8)烧基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫 組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員雜環 基）（C1-C8)烷基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代 基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之苯基：羥基、鹵基、（C1_C8)烷基、（C1_C8)烷氧 基、甲醯基、硝基、氰基、胺基（C1-C8)烷氧基、 (C3-C10)環烷基胺基（C1_C8)烷基、羥基（cl_c8)烷 基、（單（C1-C8)烷基胺基κ視需要經取代之苯基或萘 基）(C1-C8)烧基、（ci_C8)烧氧基（C1—C8)烧基、胺 99612-2.doc -64- 200539882 基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、單（視 需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基胺基、（C1-C8) 烷基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺基、（C3-C10)環烷 基羰基胺基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺 基、（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基）羰基胺基、鹵基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰 基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、基（C1-C8)烷基、單（C1-C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷 基、單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、 (視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8)烷基、 ((C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、 (環烷基（C1_C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧 基羰基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷 基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基磺醯 基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之 苯基或萘基）磺醯基胺基（C1-C8)烷基、（（視需要經取 代之苯基或萘基）磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8)烷 基、羧基、（C1-C8)烷氧基羰基、（C1-C8)烷基羰基、 (羥基（C1-C8)烷氧基）羰基、胺基羰基、單（C1-C8)烷基 胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘基）胺基羰 基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺基（C1-C8) 99612-2.doc -65- 200539882 烷基）胺基羰基、（羥基（C1-C8)烷基）胺基羰基、羥基 甲脒基、脲基、單（C1-C8)烷基脲基、（視需要經取代之 苯基或萘基）脲基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基脲基、（單（C1-C8)烷基）（單（視需要經 取代之苯基或萘基））脲基、（鹵基（C1-C8)烷基羰基）脲 基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷 基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取 代之苯基或萘基）脲基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代 之苯基或萘基）(C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、單鹵基 (C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（鹵基（C1-C8)烷 基）（（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基）脲基（C1-C8)烷基、甘胺醯胺基、 (C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺基、 ((C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、（胺基 羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8) 烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、（視需 要經取代之苯基或萘基）羰基甘胺醯胺基、（（視需要經 取代之苯基或萘基）羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、 (單（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基羰 基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基羰基）甘胺醯胺基、（單（視需要經取代 之苯基或萘基）胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、 丙胺醯胺基、由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成 99612-2.doc -66- 200539882 之群中選出之雜原子所組成之3_15員雜環基及（由碳原 子及-至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子 所組成之3-15員雜環基）（C1_C8)烷基。 22·如請求項21之化合物，其中： R、 一或多個獨立由（C1-C8)烷基及羥基（C1_C8)烷基組成 之群中選出之取代基； R2為 一或多個獨立由氫、氣或氟組成之群中選出之取代 基； R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之苯基· _基、（C1-C8)烧基、（C1-C8)烧氧基、甲 醯基、硝’基、（C3-C10)環烧基胺基（C1-C8)烧基、經基 (C1-C8)烷基、基、（C1-C8)烷基羰基胺基、基（C1_C8) 烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基胺 基、（C1-C8)烧氧基戴基（C1-C8)烧基幾基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺基 (C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基磺醯基）（（C1-C8)烷基）胺 基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、胺基羰基、單 (C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取代之苯基或萘 基）胺基羰基、（胺基羰基（C1-C8)烷基）胺基羰基、（胺 基（C1-C8)烷基）胺基羰基、羥基甲脒基、脲基、（鹵基 99612-2.doc -67- 200539882 (C1-C8)烷基羰基）脲基、脲基（C1-C8)烷基、胺醯胺 基、單（C1-C8)烷基甘胺醯胺基、胺基羰基甘胺醯胺 基、（（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、 (胺基羰基）（（C1-C8)烷基）甘胺醯胺基、（（C1-C8)烷氧 基羰基胺基（C1-C8)烷基羰基）甘胺醯胺基、丙胺醯胺 基及（由碳原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選 出之雜原子所組成之3-15員雜環基（C1-C8)烷基。 23.如清求項22之化合物，其中： R為4-氣基； R3為 苯基，其在4-位置經氣取代及視需要在2-位置經胺基 罗炭基、脲基或甘胺醯胺基取代；及 一 R8為氫， 而另一個R8係由下列各基組成之群中選出：胺基、 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C3_C10)環烷基羰基胺基、 (C3-C10)環烷基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧 基羰基胺基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基、（視需要經取 代之苯基或萘基）羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基 (C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8) 烧基、（C3-C10)環烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8) 烧氧基Ik基胺基（C1-C8)烧基、（由碳原子及一至五個 由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3 _ i 5 員雜環基）魏基胺基（C1-C8)烧基、（視需要經取代之苯 基或萘基）磺醯基胺基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基 99612-2.doc -68- 200539882 (C1-C8)烷基、脲基、單（C1-C8)烷基脲基、單鹵基 (C1-C8)烷基脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基 脲基（C1-C8)烷基、單鹵基（C1_C8)烷基脲基（C1-C8)烷 基及胺基（C1-C8)烷基。 24.如請求項23之化合物，其係由下列化合物組成之群中選 出： (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(甲基磺醯基胺基）丙基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(乙醯基胺基）丙基）羰基-2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫咐^井； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(甲基磺醢基胺基）乙基）羰基-2,5-二曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(2-(4_氣苯基）-2-(乙醯基胺基）乙基）羰基_2,5_二甲 基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-卜(2-(4-氣苯基）-2-(胺基）乙基）_炭基-2,5-二甲基 •4-(4-氟苄基）六負^比^井； (反）-1·(2_(4-氣苯基）-2_(脲基）乙基）羰基·2,5-二曱基 •4-(4 -氟苄基）六氫。比ρ井； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(脲基）丙基）羰基-2,5·二甲基 -4-(4_氟苄基）六氫π比哨1 ; (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(胺基）丙基）羰基-2,5·二曱基 -4-(4-氟苄基）六氫外b”井； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(第三丁氧基羰基胺基）丙基）羰基 -2,5_二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吨哨·； 99612-2.doc •69- 200539882 (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((乙氧基羰基甲基羰基胺基）乙基） 罗炭基-2,5-二甲基- 4- (4-氣节基）六款σ比11 井； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2·(Ν’異-丙基脲基）乙基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(2-(4_氣苯基）-2-(N’-(2 -氯乙基）脈基）乙基）幾基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2-硝基苯基）羰基胺基）乙基）羰 基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫处畊； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((4-甲氧基苯基甲基）羰基胺基）乙 基）羰基-2,5-二甲基_4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2,4-二硝基苯基）磺醯基胺基）乙 基）羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-(環丙基羰基胺基）乙基）羰基·2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-2-((2-環丙基乙基）羰基胺基）乙基） 羰基-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； (反）_ 1-(2-(4-氣苯基）-3-((2-曱基丙基）羰基胺基）丙基）羰 基-2,5-二曱基- 4- (4 -氣卡基）六氣σ比啡， (反）_1_(2-(4-氣苯基）-3-(環戊基羰基胺基）丙基）羰基-2,5-二曱基-4-(4 -氣卞基）六氣井； (反）-1-(2-(4-氣苯基）-3-(N，-(第三丁基）脲基）丙基）羰基 -2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）六氫吡畊； (反）-1-(2-(4 -氣苯基）-3-(Ν’-(乙基）脲基）丙基）魏基-2，5-二 曱基-4-(4-氟苄基）六氫吼畊； 99612-2.doc -70- 200539882 (反M_(2-(4-氯苯基）-3-(Ν，_(3_氣丙基）脲基）丙基）羰基 -2,5-二甲基_4_(4_氟苄基）六氫π比畊；及 (反）-1_(2_(4·氣苯基）_3-((嗎啉—4-基）羰基胺基）丙基）羰基 _2,5-二甲基·4-(4_氟苄基）六氫吼畊。 25 ·如請求項1之化合物，其中： R3為 經一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基所取 代之雜環系··氫、羥基、鹵基、（C1-C8)烷基、（C1-C8) 烧基磺醯基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基、 (C1-C8)烷氧基、羥基（C1_C8)烷氧基、鹵基（C1-C8)烷 基、甲醯基、硝基、氰基、鹵基（C1_C8)烷氧基、 (C2-C8)烯基、（C2_C8)炔基、視需要經取代之苯基或 萘基、（視需要經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基、胺 基、單（C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、單（視 需要經取代之苯基或萘基）胺基、單（視需要經取代之 苯基或萘基）(C1-C8)烷基胺基、（C1-C8)烷基羰基胺 基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基、（C2-C8)烯基羰基胺 基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、（視需要經取代之苯基 或萘基）羰基胺基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基、 (C1-C8)烷氧基（C1_C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基羰基胺基、（（C1-C8)烷基羰 基）（（C1-C8)烷基）胺基、（（C1-C8)烷氧基羰基）（(C1-C8) 烷基）胺基、（C1-C8)烷基磺醯基胺基、胺基（C1-C8)烷 基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基 99612-2.doc -71 - 200539882 胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷 基、（視需要經取代之苯基或萘基）羰基胺基（C1-C8)烷 基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1_C8)烷 基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基（C1-C8)烷基、羧基、 (C1_C8)烷氧基羰基、（視需要經取代之苯基或萘 基）(C1-C8)烷氧基羰基、（C1-C8)烷基羰基、（視需要 經取代之苯基或萘基）羰基、（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1-C8)烷基羰基、胺基羰基、單（CM-C8)烷基胺 基羰基、二（C1-C8)烷基胺基羰基、單（視需要經取代 之苯基或萘基）胺基羰基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單 (C1-C8)烷基胺基羰基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基胺 基羰基（C1-C8)烷基、單（視需要經取代之苯基或萘基） 胺基羰基（C1-C8)烷基、胍基、脲基、單（C1-C8)烷基 脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8) 烷基及甘胺醯胺基。 26.如請求項25之化合物，其中： R4為-0_，-N(R7)-或-C(R8)·; R5為一（C1-C8)伸烷基鏈； R7係 由下列各基組成之群中選出：氫、（C1-C8)烷基、視需 要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯基或萘 基）（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基、（C1-C8)烷基羰 基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8) 烷基羰基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基 99612-2.doc -72- 200539882 羰基（C1-C8)烷基、胺基羰基、單（C1-C8)烷基胺基羰 基、二（C1-C8)烷基胺基羰基及（C1-C8)烷氧基羰基；及 各R8 係獨立由下列各基組成之群中選出：氫、（C1-C8)烷 基、視需要經取代之苯基或萘基、（視需要經取代之苯 基或萘基）(C1-C8)烷基、羥基、（C1-C8)烷氧基、羥基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、胺基、單 (C1-C8)烷基胺基、二（C1-C8)烷基胺基、（C1-C8)烷基 羰基胺基、（C3-C10)環烷基羰基胺基、（C3-C10)環烷 基（C1-C8)烷基羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基胺基、 (C1-C8)烷基磺醯基胺基、（視需要經取代之苯基或萘 基）羰基胺基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1_C8)烷基羰基胺 基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基、（視需要 經取代之苯基或萘基）(C1-C8)烷基羰基胺基、（視需要 經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基） 胺基、（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C3-C10) 環烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基羰基胺 基（C1-C8)烷基、（（C1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺 基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8) 烷基羰基胺基（Cl-C8)烷基、（由碳原子及一至五個由 氮、氧及硫組成之群中選出之雜原子所組成之3-15員 雜環基）羰基胺基（C1-C8)烷基、（（視需要經取代之苯 基或萘基KC1-C8)烷基羰基）（（C1-C8)烷基）胺基（C1-C8) 烷基、（視需要經取代之苯基或萘基）磺醯基胺基、 99612-2.doc -73 - 200539882 (C1-C8)烷基磺醯基胺基（C1-C8)烷基、脲基、單 (C1-C8)烷基脲基、單鹵基（C1-C8)烷基脲基、二 (C1-C8)烷基脲基、脲基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基 脲基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、 單鹵基（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、胺基（C1-C8)烷 基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二（C1-C8)烷基 胺基（C1-C8)烷基、羧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷氧基 羰基（C1-C8)烷基、胺基羰基（C1-C8)烷基、單（C1-C8) 烷基胺基羰基（C1-C8)烷基及二（C1-C8)烷基胺基羰基 (C1-C8)烷基。 27. 如請求項26之化合物，其中： R4為-0-; R5為亞甲基；及 R6為(：(0)- 〇 28. 如請求項26之化合物，其中： R、 一或多個獨立由下列組成之群中選出之取代基：鹵 基、（C1-C8)烷基、（C3-C10)環烷基、（C3-C10)環烷基 胺基（C1-C8)烷基、鹵基（C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷 基、羥基（C2-C8)烯基、羥基（C2-C8)炔基、（羥基）（視 需要經取代之苯基或萘基）（C1-C8)烷基、氰基（C1-C8) 烷基、鹵基（C1-C8)烷基羰基胺基（C1-C8)烷基、 (C1-C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或 萘基）（C1_C8)烷氧基（C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基硫基 99612-2.doc -74- 200539882 (C1-C8)烷基、羥基（C1-C8)烷基硫基（C1-C8)烷基、胺 基（C1-C8)烷基、單（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、二 (C1-C8)烧基胺基（C1-C8)烧基、單（視需要經取代之苯 基或萘基）胺基（C1-C8)烧基、單（視需要經取代之苯基 或萘基）（C1-C8)烷基胺基（C1-C8)烷基、疊氮基（C1-C8) 烷基、單（C1-C8)烷基脲基（C1-C8)烷基、（(C1-C8)烷 氧基羰基（C1-C8)烧基）脲基（C1-C8)烧基、羥基（C1_C8) 烷基胺基（C1-C8)烷基、（視需要經取代之苯基或萘基） 氧基（C1-C8)烷基羰基氧基（C1-C8)烷基、（視需要經取 代之苯基或萘基）(C1_C8)烷氧基（C1-C8)烷基羰基氧基 (C1-C8)烷基、（C1-C8)烷基羰基（C1-C8)烷基、（C1-C8) 烷氧基羰基、（C1-C8)烷氧基羰基（C1-C8)烷基及（由碳 原子及一至五個由氮、氧及硫組成之群中選出之雜原 子所組成之3-15員雜環基）（C1-C8)烷基；及 R2為 一或多個獨立由氫及鹵基組成之群中選出之取代基。 29_如請求項28之化合物，其中R3係由下列各基組成之群中 選出：氮呼基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯 并呤唑基、苯并吼喃基、苯并吼喃酮基、苯并呋喃基、 苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、咔唑基、唓琳基、十氫異 喹啉基、二嘮烷基、呋喃基、異噻唑基、嗝啶基、咪唑 基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、吲哚基、異吲 哚、吲哚啉基、異吲哚啉基、氫茚基、吲啩基、異呤唑 基、異嘮唑啶基、嗎啉基、嗉啶基、嘮二唑基、八氫。引 99612-2.doc -75- 200539882 哚基、八氫異吲哚基、2-氧代六氫吼畊基、2_氧代六氫 吡啶基、2-氧代吡咯啶基、2-氧代氮呼基、崎唑基、啰唑 啶基、六氫咐^井基、4-六氫吡啶基、啡啡基、啡噻啩基、 啡嘮畊基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、 吡唑啶基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喹唑啉 基、喹喏琳基、喹啉基、嗝啶基、異喹啉基、噻唑基、 噻唑啶基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜及噻嗎 琳基石風。 30.如請求項29之化合物，其中R3為笨并吼喃基、苯并，比喃 _基、苯并吱喃基、苯并咬喃酮基、喹淋基、吲哚基、 吲1^琳基、$ ϋ坐基、咪嗤基或苯并嗟吩基。 3 1 ·如清求項30之化合物，即為（反）+ ((苯并[b]吡喃酮-7 基氧基）甲基）羰基-2,5·二曱基·4-(4-氟苄基）六氫咐^井。 32. —種下列化合物： (5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4_ 氟苄基）-2-甲基六氫 α比畊-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基）_尿素、 Ν-(5-氣-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基）_2_甲基六氫11比畊 基]-3-氧代丙烯基]苯基）_曱磺醯胺、 (5H[(E)-3-[(2R，5SM-(4-氣苄基）_2,5-二甲基六氫0比 畊-1-基]-3-氧代丙烯基卜苯基）_尿素、 N_(5-氣-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基）_2，二甲基六氫 吨畊-l-基]-3-氧代丙烯基]_苯基）_甲磺醯胺、 (5-氣_2_{问-3-[4-(4_氟_节基）！甲基_六氫❸井小基]_3- 99612-2.doc -76- 200539882 氧代丙烯基}-苯基乙酸甲酯、 5-氯_2-{(Ε)-3·[(κ)_4·(心氟_苄基）·2•甲基_六氫口比啩] 基]氧代-丙浠基}_苯甲酸、 (5-氣_2-{〇£)-3.[(11)_4_(4_氟_节基）_2-甲基_六氫町卜井] 基]_3_氧代-丙烯基}_4_甲氧基·苯基）_尿素、 (5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4_(4_氟.苄基）_2-甲基-六氫吼畊-卜 基]-3-氧代丙烯基卜4_三氟甲氧基_苯基）_尿素、 5-氣-2-{(Ε)-3-[(κ)-4·(‘氟-苄基）_2_曱基·六氫吼畊」· 基卜3_氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯 (5-氣-2-{2_[4-(4-氟-苄基）_(2R)_2_甲基_六氫α比畊·^ 基]-2-氧代_乙氧基卜苯基）_乙酸、 (5->臭-2-{2-[4-(4-氟-苄基 H2R，5S)_2,5_二甲基-六氫〇比 畊·1_基]-2-氧代_乙氧基}_苯基）_乙酸、 (5-溴·2-{2-[4-(4_氟-苄基）_(2R)_2_甲基-六氫0比畊-卜 基]_2_氡代-乙氧基卜苯基）·乙酸、 3-(5-氣-2-{2_[4_(4_氟-苄基）_(2幻-2•甲基-六氫口比畊一卜 土] 氧代-乙氣基}-苯基）丙酸、 (5-氣-2-{2_[4-(3,4·二氟 _ 苄基 H2R，5S)_2,5_二曱基-六氫 ϋ比呼·1-基]-2-氧代-乙氧基卜苯基）·乙酸、 (5-氯-2-{2_[4-(4·氣-苄基）_(2R，5S)_2,5_二甲基·六氫口比 4-1-基；1-2-氧代·乙氧基}•苯基 > 乙酸、 (5_氯-2-{2-[(2R)，2-乙基-4-(4-氟-苄基）-六氫说畊-1-基]-2·氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5-漠-2-{2-[(2R)_2•乙基_心（4_氟-苄基）_六氫吡畊·卜 99612-2.doc -77- 200539882 基]-2-氧代-乙氧基卜苯基）-乙酸、 (5-氣-2-{2_[4-(4-氣-苄基）-(2R)-2-甲基-六氫口比畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 (5-氯-2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R)-2-甲基-六氫吼畊-1-基]-2-乳代-乙氧基}-苯基）-乙酸、 3-(5-氣 _2-{2-[4-(4-氟-苄基）_(211，5 8)-2,5-二甲基-六氫口比 啡-1-基]-2-氧代-乙氧基卜苯基）· acre lie acid、 !^-[(5-氣-2-{2_[4-(4-氟-苄基）-(211，5 8)-2,5_二甲基-六氫口比 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙醯基]-甲磺醯胺、 >1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，5 3)_2,5-二甲基-六氫口比 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄醯基）-甲磺醯胺、 N-[(5 -氣- 2- {2-[4-(4 -氣- > 基）-(2R，5S)-2,5-二甲基-六鼠 ϋ比 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-乙醯基]-C，C，C-三氟 -曱石黃醯胺、 (5-氣 _2-{2_[4-(4-氟-苄基）_(2R，5S)-2,5-二甲基-六氫口比 17井-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-氧代-乙酸、 (5-氯-2·{2_[4-(4-氟-苄基）-(211，5 8)-2,5-二甲基-六氫口比 p井-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基）-乙酸、 2-(5-氣-2-{2-[4-(4_氣·卞基）-(2R，5S)-2,5-二甲基六鼠 ^比 呼-1-基-2-氧代-乙乳基}-苯氧基）-2_甲基-丙酸、 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S)_2,5-二甲基-六氫口比 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基）-二氟-乙酸 (5-氣-2-{2_[4_(4_氟苄基）-(2R)-2_甲基-六氫啦畊-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基）-甲磺醯胺 99612-2.doc -78- 200539882 N-[5i-2-[2-[(2R，5SM_[(4氟苯基）甲基Μ，、二甲 氫°比畊基氧代乙氧基]苯基-三氟甲磺醯胺、 5_ 氣-2-[2-[(2R，5S) + [(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基 °比啡基卜2·氧代乙氧基]-苯磺醯胺、 (5-鼠-2-{2-[4-(扣氟_苄基 H2r，5S)_2,5_二甲基·六 啡-1-基]-2-氧代-乙氧基}_苯基）_甲磺酸、 (5_ H{2-[4_(4U 基 H2R)-2-甲基-六氫，比 • 基>2-氧代-乙氧基}_苯基）_甲磺酸、 (5υ·{2β[4·(4ϋ 基）-(211，5 8)-2,5-二甲基-六 味-l-基]-2-氧代·乙氧基卜苯基）_甲磺酸、 (5_演-2-{2-[4_(4_氟-苄基）_(2R>2_曱基-六氫吼 基]-2-氧代-乙氧基卜苯基）_甲磺酸、 (5-氣-2-{2-[4-(心氟_苄基）-(211，58>2,5-二甲基-六 啡-1-基]-2-氧代_乙氧基卜苯基）_乙磺酸、 (5-氣-2-{2-[4-(‘氟-苄基）-(2R，5S)-2,5 -二甲基-六 φ 畊-1-基]-2-氧代-乙氧基卜苄基）_膦酸、 (5-氣-2-{2-[4_(4-氟-苄基）_(2R，5S)-2,5-二甲基-六 呼-1-基]-2-氧代-乙氧基卜苄基）單乙酯、 5 -氣-2-{2-[4-(4-氟-苄基 H2R，5S)-2,5 -二曱基-六 11 井-1-基]-2-氧代-乙氧基卜苄基膦醯 (phosphonamidic acid) ^ 5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）曱基]·2,5-二甲基 °比^井基]·2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯、 5-漠-2-[2_[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基 99612-2.doc 基六 六氫 氫。比 畊-1- 氫。比 呼-1 - 氫11比 氫°比 氫0比 氳0比 胺酸 六氫 六氫 -79- 200539882 匕井基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯、 ^ 2 [2 t(2R)_4_[(4_氟苯基）甲基]-2-曱基六氫吼畊 基]2氧代乙氧基]苯乙酸甲酯、 5 /臭2-[2-[(2R，5S)-4-[(4_氟苯基）曱基]-2,5-二甲基六氫 比井基]_2_氧代乙氧基]苯甲酸甲酯、 5 /臭2 [2_[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基]·2,5-二甲基六氫 比呼基]-2-氧代乙氧基]_4_曱氧基苯甲酸甲酯 鲁5氣2[2_[(211，58)_4_[(4_氟苯基）甲基]-2,5_二曱基六氫 比井基]-2_氧代乙氧基]_4_甲氧基苯甲酸甲酯、 5氣2-[2-[(2R，5S)-4-[(4·氟苯基）甲基>2,5_二曱基六氫 比井基]_2-氧代乙氧基]_4_甲基苯曱酸甲酯、 4’5 一氣 _2-[2-[(2r，5S)_4-[(4_氟苯基）甲基]-2,5_ 二甲基六 虱吡畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯、 5氣2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基）甲基;]_2,5-二甲基六氫 比畊基]氧代乙氧基]-4-(三氟甲基）苯甲酸甲酯、 • 5H[2_[(2R，叫2,5_二乙基·4_[(4_敦苯基）甲基]六氫 °比畊基]_2_氧代乙氧基]苯甲酸甲酯、 %漠-2-[2-[(2R，5S)-2,5-二乙基_4-[(4_氟苯基）甲基]六氫 °比畊基]-2-氧代乙氧基卜“甲氧基苯甲酸甲酯、 5 /臭2 [2-[(2R)-4_[(5-氯_2_噻吩基）甲基]_2_甲基六氫0比 畊基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯、 5-氣-2-[2-[(2R，5S)-4_[(4-氟苯基）甲基]-2,5_二甲基六氫 °比畊基]_2_氧代乙氧基]苯磺酸、 %氯-2_[2-[(2R)-M(心氟苯基）甲基]_2_甲基六氫呢畊 99612-2.doc -80- 200539882

   基]-2-氧代乙氧基]苯石黃酸、 5·氣·4_(二甲基胺基）_2_[2_[(2R，5s)_4_[(4·氟苯基）甲 基]_2,5-二甲基六氫吼，井基]_2•氧代乙氧基]苯甲酸、 5_ 氯-2-[2-[(2R’5S)'4-[(4·氟苯基）甲基]-2,5_二 f 基六氫 咕畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸、 5-漠-2-[2-[(2R’5S)_4_[(4_ 氟苯基）甲基]_2,5_ 二 _ 基六氮 口比畊基]_2_氧代乙氧基]苯乙酸、 5-溪冬叫叫彳.氟苯基）甲基]_2•甲基六氮心井 基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸、 5-溪-2-[2_[(2R，5S)_4_[(4_ 氟苯基）甲基]_2,5_ 吼畊基]-2-氧代乙氧基]苯曱酸、5_ 漠·2-[2_[(2Κ，58)_4_[(4媳苯基）甲基] 比井基>2-氧代乙氧基]-4_甲氧基苯甲酸5·氣 1[2-[(211，5外4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5_ 口比呼基]-2-氧代乙氧基]_4_甲氧基苯甲酸 5·氯-2·[2·[(2Κ，5δ)·Μ(44 苯基）甲基 比呼基]-2-氧代乙氧基卜4_甲基苯甲酸、 4’5-一乳-2-[2-[(2R，5s)_4_[(4_氟苯基）甲基]_2,5_ 二甲基六 发氣則基卜2_氧代乙氧基]苯甲酸、 5HI>U2R，5SM-[(心氟苯基）甲基]_2,5·二甲基六氫 ^ 井土] 2氧代乙氧基]-4_(tri氟甲基）笨甲酸、 5乳2-[2-伽，5外2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基）甲基]六氫 、吡呼基氧代乙氧基]苯甲酸、 5 /臭2 [2_[(2R，5S)_2,5_二乙基·4_[(4_氟苯基）甲基]六氫 甲基六氫 甲基六氫 甲基六氫 甲基六氫 99612-2.doc -81 - 200539882 吸畊基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸、 5-氣-4_ 乙氧基 _2-[2-[(2κ，5δ)·Μ(4-氟苯基）甲基]_2,5_ 二 甲基六氫吼畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸、 4- 胺基 _5-氣 _2_[2-[(2R，5SM-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲 基六氫吼畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸、 5- 氣-2-[2-[(2R，5S)_5-乙基氟苯基）甲基]-2-甲基六 氫吼畊基]·2_氧代乙氧基]苯甲酸、 5-氣-2_[2-[(2R，5S)-5-乙基_4-[(4-氟苯基）甲基]·2_甲基六 氫°比畊基]-2·氧代乙氧基]-4_甲氧基苯甲酸； 5乳-2-[2-[(2R，5S)_2,5_二乙基_4_[(4·氟苯基）曱基]六氫 比井基]-2-氧代乙氧基]_4_甲氧基苯甲酸、 氣2_[2-[(2R，5S)_4-[(4·氟笨基)甲基]_2,5_二甲基六氫 比畊基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸、 參 33 2-[2-[(2R，5SM-[(4_氟苯基）甲基卜2,5-二甲基六氫吡命 基]-2-氧代乙氧基]·5_甲基笨甲酸。 其係用於製造供治療或預 〇 貝方人類子呂内膜異位症之醫藥 品 ° 一種用於治療需要該項. 治療上有效量之如 請求項1之化合物 症之醫藥組合物，該組：物係包；女性之子宮内膜異位 99612-2.doc -82 -