TW200539856A - Therapeutic compounds - Google Patents

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TW200539856A TW094115325A TW94115325A TW200539856A TW 200539856 A TW200539856 A TW 200539856A TW 094115325 A TW094115325 A TW 094115325A TW 94115325 A TW94115325 A TW 94115325A TW 200539856 A TW200539856 A TW 200539856A
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carbonyl
alkyl
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Shu-Juan Jin
zi-ping Liu
Claire Milburn
Miroslaw Tomaszewski
Christopher Walpole
Zhongyong Wei
Hua Yang
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Astrazeneca Ab
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Description

200539856 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療化合物，含有此等化合物之醫藥組合 物，其製程及其用途。特定言之，本發明係關於可有效治 療疼痛、癌症、多發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈 症、阿耳滋海默氏疾㉟、焦慮病症、胃腸病症及/或心企管 病症之化合物。 _ 【先前技術】 多年來’疼痛處理已經是一項重要之研究領域。一般已 習知的是，類大莱誓受體（例如CBi受體、CB2受體）配位體， 包括催動劑、拮抗劑及逆催動劑，其係在多種動物模式中， 經由與CBA/或CB2受體交互作用，而產生疼痛之舒解。一 ’又而。CBi又體主要係位於中樞神經系統中，然而a%受 體主要係位於末梢中，且主要係受限制於衍生自免疫系統 之細胞與組織。 籲 隹」CBl又體催動劑譬如四氫大蔴油醇（y-THC)與阿 那達酿胺(anadamide)可用於動物之抗感受傷害模式中，但其 傾向於施加不想要之CNS副作用，·精神活性副作用、 濫用可能性、藥物賴藥性與耐藥性等。已知此等不想要之 副作用係藉由位於CNS中之％受體所媒介。但是，有數條 據才曰出作用於末梢位置或具有有限cns曝露之⑽催動
劑’可以極經改良之敕yfg)、、签躺咖A 艮芡正個活體内作用形態處理人類或動物 中之疼痛。 因此，有-項對於新穎％受體配位體譬如催動劑之需 101539 200539856 求，其可用於處理疼痛或治療其他相關病徵或疾病，伴隨 著經降低或最少之不想要CNS副作用。 【發明内容】 具體實施例之描述 本發明係提供CBi受體配位體，其可用於治療疼痛及/或 其他相關病徵或疾病。 除非在本專利說明書内另有指定，否則本專利說明書中 • 所使用之命名法，大致上係按照有譏允學命名法，瘦遂 忒及C A尽F及//，Pergamon出版社，〇xf〇rd，1979中所述之實例 與規則’其係併於本文，參考其舉例之化學結構名稱及關 於命名化學結構之規則。
Cm-n或1’cm_n基團”術語，單獨或作為字首使用，係指具 有m至n個碳原子之任何基團。 八 -詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指僅包含碳 與氳原子且至高14個碳原子之任何結構。 • /烴基團"或"烴基"術語，單獨或作為字尾或字首使用， 係指由於自烴移除一或多個氫所造成之任何結構。 "烧基"一詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指包含ι 至約12個碳原子之單價直鏈或分枝鏈烴基。烷基之說明 例，包括但不限於〇1_6烧基’譬如甲基、乙基、丙基、異 丙基、2-甲基+丙基、2_曱基：丙基、2_甲基丁基、甲基 丁基2-甲基_3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2_甲基_卜戊基、 3- 甲基小戊基、4_甲基小戊基、2_甲基_2_戊基、3_甲基冬戊基、 4- 甲基_2_戊基、2,2_二甲基小丁基、&二甲基·卜丁基、2_乙 101539 200539856 基小丁基、丁基、異丁基、第三·丁基、戊基、異戊基、新 戊基及己基，與較長之烷基，譬如庚基與辛基。烷基可為 未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。 π次烷基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 1至約12個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，其係用以使兩 種結構連結在一起。 ”烯基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有至 • 少一個碳-碳雙鍵，且包含至少2個至高達約12個碳原子之 單價直鏈或分枝鏈烴基。烯基之雙鍵可為未共軛或經共軛 至另一個不飽和基團。適當烯基包括但不限於c2 6烯基， 譬如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯 基、戊一婦基、己二烯基、2-乙基己烯基、2_丙基_2_丁烯基、 4-(2-甲基-3-丁烯）-戊烯基。烯基可為未經取代，或被一或兩 個適當取代基取代。 π炔基π —詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有至 • 少一個碳-碳參鍵，且包含至少2個至高達約12個碳原子之 單價直鏈或分枝鏈烴基。炔基之參鍵可為未共軛或經共輛 至另一個不飽和基團。適當炔基包括但不限於c2 _ 6炔基， 譬如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙 快基、4-曱基-1·丁快基、4-丙基-2-戊快基及4-丁基-2-己炔基。 炔基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。 環烧基一詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 至少3個至高達約12個碳原子之飽和含單價環之烴基。環烷 基之實例包括但不限於C：3·7環烷基，譬如環丙基、環丁基、 101539 200539856 環戊基、環己基及環庚基，以及飽和環狀與雙環狀萜烯類。 環烷基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。環 烷基較佳為單環狀環或雙環狀環。 ”環烯基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有 至少一個碳-碳雙鍵，且包含至少3個至高達約12個碳原子 之含單價環烴基。 裏炔基"司，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有
至少一個碳·碳參鍵，且包含約7個至高達約12個碳原子之 含單價環烴基。 芳基周，單獨或作為字尾或字首使用，係指單價烴 基，具有-或多個具有芳族特性（例如4n+2個去定域化電 子:：多，飽和碳環，且包含5個至高達約14個碳原子。 、— 词單獨或作為字尾或字首使用，係指二價 煙基，具有—或多個具有芳族特性（例如4η + 2個去定域化 之多不飽和碳環，且包含5個至高達約Μ個碳原子， 八係用以使兩種結構連結在一起。 構=二有單獨或作為字尾或字首使用，係指含環結 原子作為環結L— 子在環中。雜产可立^ L 3至少3個而至高約20個原 且雜環可含有=為飽和或不飽和，含有—或多個雙鍵， 時，玆严 以上之環。當雜環含有一個以上之環 環，共用其間之兩二;：稍合環一般係指至㈣ 有芳族特性。自原子。雜核可具有芳族特性或可不具 101539 200539856 社谨雜/八無’―詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指人π 、’° "刀子’具有-或多個獨立選自Ν、〇、!>及8 :: 雜原子作為環結構 夕饧 個原子在環中，：二 含至少3個而至高約20 4,去定域化電I3環結構或分子具有芳族特性(例如
㈣A作為子尾或子I使用，係 除-或多個氫所衍生之基圏。 從雜％移 ,雜環基”-詞’單獨或作為字尾或字首使用，係 從雜環移除一個氫所衍生之單價基團。 由L次雜雜環基，，—詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指藉 由攸雜環移除兩個氫所衍生之二價基團，其係用以使兩種 結構連結在一起。 "六員"一詞，作為字首使用，係指具有含有六個環原子 之環之基團。 "五員”一言g，作為字首使用’❹具有含有五個環原子 之環之基團。 五員％雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有五個環原子， 其中1、2或3個環原子係獨立選自N、〇及s。 舉例之五員環雜芳基為嘧吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑 基、p塞唾基、巧唾基、峨。坐基、異遠嗤基 '異巧σ坐基、1，2 3· —唑基、四唑基' 1，2,3-噻二唑基' 1，2,3-4二唑基、丨，2,4·三唑 基、1，2,4_嘧二唑基、1，2,4_崎二唑基、ι，3,4-三唑基、丨，“‘二 唾基及1，3,4-今二嗤基。 101539 -10- 200539856 六員環雜芳基為具有環之雜芳基， 甘rb 1 1^衣具有六個環原早， 其中1，2或3個環原子係獨立選自N、〇及s。 子 舉例之六員環雜芳基為吡啶基、+ 甘” W开基、嘧啶基、=咕 基及嗒畊基。 一开 係指具有 雜方基"一詞，單獨或作為字尾或字首使用 芳族特性之雜環基。
/，雜環㈣"―詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指單 J衣狀或多環狀環’包含碳與氫原子，及至少一個雜原子， 較佳為⑴個選自氣、氧及硫之雜原子，且未具有不飽和 性。雜環烧基之實例包括四氫㈣基、四氫㈣基、六氣 峨咬基、六氫㈣基、六氫t井基、六氫㈣基、嗎心林 基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基及哌喃基。 雜環烷基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。 雜環烷基較佳為單環狀或雙環狀環，更佳為單環狀環，其 中該環包含3至6個碳原子及1至3個雜原子，於本文中稱為 C3 - 6雜環烧基。 雜環包括例如單環狀雜環，譬如：氮丙啶、環氧乙烷、 環硫乙烧、一氮四圜、環氧丙烧、環硫丙烧、四氫p比洛、 二氫峨17各、四氫咪嗤、四氫峨嗤、二氫ϊτ比嗤、二氧伍圜、 環丁颯、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、嘍吩烷、 六氫峨σ定、1，2,3,6-四氫·峨σ定、六氫ρ比畊、嗎福琳、硫代嗎 福啉、哌喃、硫代哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1，4-二氫 叶匕σ定、1，4-二氧陸圜、1，3_二氧陸圜、二氧陸圜、高六氫？比咬、 2,3,4,7-四氫-1Η —氮七圜烯、高六氫吡畊、1,3-二氧七圜、4,7- 101539 -11 - 200539856 二氫-1，3-二氧氮七圜烯及環氧己烷。 此外，雜環包括芳族雜環，例如咐咬、々 ㈠吩、，南、吱咕、…咪唾、喧唾…坐”、塔 U，3-二唑、四唑、1>2,3_屢二唑 口坐、1，2,4-三哇、U4_喧二唑、1 2 ，2,3-气二 嘧二唑及1，3,4-呤二唑。 Λ U，4·三啥、1，3,4- 另外’雜環涵蓋多環狀雜環，例如啊、_ 仲林、喳啉、四氫 -外朵、異 一窗味圄夭 ，、啥林、四氧異口奎淋、14笼丘 一巩陸園、香豆素、二氯香豆素、笨 认本开 ㈣、異苯并吱喃”克稀、咬、異咬、黃^辛、氧笨并 陸圜烯、噻蒽、吲g 7素、本氧硫 1井異唾、嗓呤、吹咕, 喹哼啉、喹唑啉、嗉 开、嗉啶、 怀哞啉、喋啶、菲啶、呕啶一 命、紛㈣m⑽并異啊、料❹=、、/非 峻、苯并p塞哇、芏丑 力 本并吟 本开咪唑、苯并三唑、硫基黃嘌‘、 ㈣H ^各里西<及4諾里西σ定。 k ' 除了上述多環狀雜環以 在兩個或多個環間之…二括夕％狀雜環，其中 鍵结，盥赶、… ’。過一個對兩環共用之 ==超過兩個對兩環共用之原子。 實例包括奎寧璟、_ — _ 们伐濰％之 庚烷。 又—鼠雙環并[2·2·1]庚烷及7-氧雙環并[2.2J] 雜％基包括例如單環狀雜環基，譬如 乙炫基、環硫乙" 见内疋I %乳 p其 卜 疋土、一虱四圜基、環氧丙烷基、環硫丙 ._. u —虱吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑 暴、一風P比唾基、-$ —虱伍圜基、環丁颯基、2,3_二氫呋喃基、 101539 -12- 200539856 2,5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、喳吩烷基、六氫吡啶基、^2,3,6-四氫4比啶基、六氫吡畊基、嗎福淋基、硫代嗎福琳基、旅 — 喃基、硫代喊喃基、2,3-二氫哌喃基、四氫略喃基、1，4-二氫 • 吡啶基、1，4-二氧陸圜基、1，3-二氧陸圜基、二氧陸圜基、高 六氫吡啶基、2,3,4,7_四氫·1Η-—氮七圜烯基、高六氫吡畊基、 1，3-二氧七圜基、4,7-二氫·1，3-二氧氮七圜烯基及六亞甲基氧 化基。 ^ 此外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如吡啶基、 吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻吩基、呋喃基、呋咕基、吡 咯基、咪唑基、嘧唑基、嘮唑基、吡唑基、異嘧唑基、異 崎唑基、1，2,3-三峻基、四唑基、1，2,3-遠二吐基、1，2,3-巧二嗤 基、1，2,4-三唑基、1，2,4-遠二唑基、1，2，扣号二唑基、ι，3,4-三嗤 基、1，3,4-ρ塞二σ坐基及1，3,4$二嗤基。 另外，雜環基涵蓋多環狀雜環基（包括芳族或非芳族兩 者），例如啕哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、喹啉基、四 φ 氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喳啉基、1，4-苯并二氧陸圜基、 香豆基、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3_二氫苯并呋喃基、 異苯并呋喃基、咣烯基、咣基、異咣基、咄基、苯氧硫陸 圜烯基、嘍嗯基、吲畊基、異吲哚基、峭唑基、嘌呤基、 ， σ太畊基、哈σ定基、峻喏琳基、0奎唾琳基、唓淋基、嗓Π定基、 •啡啶基、呕啶基、啡啉基、啡畊基、啡嘧畊基、啡嘮畊基、 1,2-本并異巧u坐基、笨并硫苯基、苯并，号α坐基、苯并ρ塞唾基、 苯并咪唑基、苯并三唑基、硫基黃嘌呤基、咔唑基、咔啉 基、吖啶基、吡咯里西啶基及喹諾里西啶基。
lOIS^Q 200539856 除了上述多環狀雜環基以& 土 Μ外’雜環基包含多環狀雜環基， 其中在兩個或多個環間之瑗翻人 ^ 衣稠合，包含超過一個對兩環共 用之鍵結’與超過兩個對兩環共用之原子。此種經橋接雜 環之實例，包括奎寧環基、二氮雙環并[22.基及7_氧雙 環并[2.2.1]庚基。
’’烧氧基”-詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指通式 -0-R基團，其中R係選自烴基。舉例之烧氧基包括甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三—丁氧基、異丁 氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙基氧基。 π胺π或"胺基"術語係HNh2。 鹵素包括氟、氣、溴及碘。 π鹵化”作為基團之字首使用，係意謂在基團上之一或多 個氫被一或多個鹵素置換。 ’’RTn、"r.t."或”rt”係意謂室溫。 DMF係指二甲基甲醯胺。 ’’DIPEA”係指N，N-二異丙基乙胺。 ΙΉΑΤυ”係指六氟磷酸2-(7-氮苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲 基錁。 本發明之—方面為式I化合物，其藥學上可接受之鹽，其 非對映異構物、對掌異構物或混合物： 〇 ’、
/(CH2)n-R4
N \ ^
101539 -14- 200539856 其中： m係選自0, 1及2 ; n係選自0, 1，2,3,4及5 ; R1係獨立選自！I素、氰基、胺基、硝基、C16烷胺基、 二Ci·6烷胺基、乙醯胺基、羥基、。^烷氧基、6烷基、 鹵化C^6烷氧基、Cl-6烯基及鹵化Ci6烷基； ' R2係選自（：6·1〇芳基與（：2-1〇雜環基；其中該用於定義R2之 I i〇芳基與C2_〗〇雜環基係視情況被一或多個基團取代，該 基團係選自_素、幽化C1_6烷基、c1-6烷基、氰基、硝基、 Cl-6烧氧基、鹵化(^_6烷氧基、羥基、羥基_Cl 6烷基、胺基、 Ci-6烷氧基-Ci-6烷基、Cle6烷羰基、Ci-6烷氧羰基、Ci-6烷 胺基、二Cu烷基-胺基、胺基-Ci6烷基、c36環烷基、c2-6 雜芳基、雜芳基-Ch烷基、c6-10芳基及c6-10芳基-Ci-6烷 基；且 R3係選自氫與C!-6烷基；R4係選自c1-6烷基、c37環烷 φ 基、C4-7環烯基、C6-i〇芳基、C2-6雜環基-胺基、c2-6雜環基 氧基-胺基及(：2_6雜環基；其中該用於定義圮之Ci6烷基、 C3_7環烧基、C4_7環烯基、c6-10芳基、C2-6雜環基-胺基、 C2 -6雜環基氧基-胺基及C2 - 6雜環基，係視情況被一或多個 基團取代，該基團係選自_素、鹵化Cil烷基、Cij烷基、 氰基、硝基、烷氧基、鹵化cl-6烷氧基、羥基、羥基-Ci-6 烧基、胺基 Cl - 6烧氧基· 6烧基、Ci-6烧魏基、Ci-6烧氧 爹厌基、Cl - 6烧fee基、>一 C! _ 6烧基胺基、胺基-C卜6烧基、C3 - 6 玉衣烧基、C〗_6雜方基、雜方基-Cl _6烧基、C。10芳基及C6-10 101539 •15- 200539856 (CH2)-R4 芳基烷基 係為C2 - 1 0雜環基 其係視 情況被一或多個基團取代，該團基係選自_素、經_素取 代之Ci _6烧基、c1-6烧基、氰基、頌基、（^-6烧氧基、鹵化
Cu烷氧基、羥基、羥基-Ci-6烷基、胺基、Cu烷氧基-Ch 烧基、（V6烷羰基、Ci_6烷氧羰基、Cm烷胺基、二烷 基-胺基、胺基-q-6烷基、（：3-6環烷基、C2-6雜芳基、雜芳 基-Ci _6烧基、C6_10芳基及Cg-io芳基-Ci - 6院基。
於另一項具體實施例中，本發明化合物係為式I化合物， 其中 m係選自〇, 1及2 ; η係選自〇，1，2,3及4; R1係獨立選自_素、氰基、胺基、硝基、乙醯胺基、羥 基、Q-3烧氧基、Ci_3烷基、鹵化Ci 3烷氧基及_化(：卜^烷 基； R2係選自cn〇芳基與C2-10雜環基，其中該用於定義R2之 C6-10芳基與C2_io雜環基，係視情況被一或多個基團取代， 該基團係選自鹵素、鹵化Ci-3烷基、Ci-3烷基、硝基、Ad 烧氧基、鹵化ci·3烧氧基、羥基、經基-CV3烧基、胺基、 Cu烧氧基-Ci_3烷基、C2 5雜環基-Ci 3烷基、6烷氧羰 基、CH燒胺基、二Ch烷基-胺基及胺基 <卜3烷基；且 R3係選自氫與Cl·6烷基；R4係選自Ci_6烷基、c3_7環烷 基、C2·6雜環基-胺基、C：2·6雜環基氧基·胺基及(^6雜環基； 其中該用於定義R4之Cl_6烷基、C37環烷基、C26雜環基_ 101539 -16· 200539856 胺基、C2-6雜環基氧基-胺基及C2-6雜環基’視情況被一或 多個基團取代，該基團係選自鹵素、逢化C1-3烷基、Ci-3 烧基、石肖基、Ci - 3烧氧基、鹵化Cl - 3烧氧基、羧基、經基_Ci - 3 烷基、胺基、Ci-3烷氧基-(^-3烷基、（^-6烷氧羰基、Q-3烷 •K，—r4 胺基、二Ci- 3烧基-胺基及胺基-Cl - 3烧基，或 R 係 選自一氮七圜烷基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、 咪唾基、四氫咪峻基、卩比嗤基、二氫P比嗤基、四氫峨嗤基、 異四氫4σ坐基、三唆基、嗎福淋基、六氫P比咬基、硫代嗎 福啉基、嗒畊基、六氫吡畊基、三畊基或1，4-二氧各氮螺[4.5] 癸各基；其中該一氮七圜烷基、吡咯基、二氫吡咯基、四 氫吡咯基、咪唑基、四氳咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、 四氫卩比嗤基、異四氫吟β坐基、三n坐基、嗎福琳基、六氫口比 °定基、硫代嗎福啉基、六氫吡畊基、三啡基及丨，孓二氧各氮 螺[4.5]癸-8-基，係視情況被一或多個基團取代，該基團係選 自鹵素、_化^」烷基、（：卜3烷基、硝基、（：卜3烷氧基、鹵 化心·3烷氧基、羥基、羥基七㈠烷基、胺基、Ci3烷氧基-Ci3 燒基、Cy燒氧羰基、Cl_3烷胺基、二Cl-3烷基-胺基及胺基 •Cl - 3燒基。 於進一步具體實施例中，本發明化合物係為式I化合物， 其中 m係選自0與i ; n係選自0, 1，2,3及4 ; 尺係獨立選自i素、胺基、硝基、乙酿胺基、經基、q - 3 101539 -17- 200539856 烧氧基、Cm院基、鹵化Ci-3烧氧基及_化(^-3烧基； R2係選自苯基、莕基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊 基、違吩基、吱喃基、峨洛基、α米嗤基、遠嗤基、崎嗤基、 吡唑基、異嘧唑基、異嘮唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、1，2,3- 噻二唑基、1，2,3-噚二唑基、1，2,4_三唑基、1，2,4_禮二唑基、1，2,4- 呤二唑基、1，3,4-三唑基、1，3,4_噻二唑基及1，3,4呤二唑基、吲 哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四 氫異喳啉基、1，4-苯并二氧陸圜基、香豆素、二氫香豆基、 2,3-二氫苯并呋喃基、1，2·苯并異嘮唑基、l，3-苯并二氧伍圜 烯基、2,3·二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯基、3,4-二氫-2Η-1，5_苯并 二氧氮七圜烯基、4Η-1，3-苯并二氧陸圜烯基、苯并呋喃基、 苯并硫苯基、苯并嘮唑基、苯并喳唑基、苯并咪唑基、苯 并三唾基、硫基黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡 咯里西啶基及喹諾里西啶基，其係視情況被一或多個基團 取代，該基團係選自！|素、羥基、甲基、甲氧基、胺基、 三氣甲基、三敦甲氧基、甲氧基甲基、1Η-1，2,3-三唑基甲基 及1Η-吡唑基甲基； R3係選自氫與Cl_6烷基；且 R4係選自 101539 -18- 200539856
四氫吡咯-1-胺基、六氫吡啶小胺基、ο-環己基羥胺基、Ο i哀戍基經胺基、Ο-環丁基羥胺基、〇-環丙基羥胺基及匚卜3
烷基，其係視情況被一或多個基團取代，該基團係選自鹵
素、胺基、胺基甲基、2-胺基乙基、羥基、羥基甲基、甲 基及乙基。 特定言之，R2係選自
101539 -19- 200539856 其係視情況被一或多個基團取代，該基團係選自鹵素、 曱基、甲氧基、羥基、甲氧基曱基、三唑基曱基及 1H-1，2-二唾基甲基。 於又進一步具體實施例中，本發明化合物係為式I化合物 及其藥學上可接受之鹽， 其中m為1 ; η係選自〇，1，2,及3 ; _ R1係獨立選自_素、胺基、硝基、乙醯胺基、羥基、 烷氧基、q — 3烷基、_化〇：1-3烷氧基及鹵化Ci3烷基； R2係選自苯基、莕基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊 基、嘍吩基、吱喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、嘮唑基、 吡唑基、異噻唑基、異嘮唑基、丨，2,3_三唑基 '四唑基、以义 嘧二唑基、1，2,3-嘮二唑基、ι，2,4-三唑基、1，2/U塞二唑基、1，2,4· 嘮二唑基、1，3,4-三唑基、ι，3,4-禮二唑基與i，3,4二唑基、吲 嗓基、二氫吲哚基、喳啉基、四氫喳啉基、異喹啉基、四 鲁 氫異p奎琳基、i，4·苯并二氧陸圜基、香豆素、二氫香豆基、 2,3-二氫苯并呋喃基、ι，2-苯并異嘮唑基、&苯并二氧伍圜 烯基、2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜稀基、3,4_二氫-2H-1，5-苯并 二氧氮七圜烯基、4H-1，3-苯并二氧陸圜烯基、苯并呋喃基、 苯并硫苯基、苯并呤唑基、苯并嘍唑基、苯并咪唑基、苯 并三唑基、硫基黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡 咯里西啶基及喳諾里西啶基，其係視情況被一或多個基團 取代，該基團係選自_素、羥基、甲基、曱氧基、胺基、 三氟曱基、三氟曱氧基、曱氧基曱基、1Η-1，2,3_三唑基甲基、 101539 -20- 200539856 1H-吡唑基甲基；且
一氮七圜烧基、異四氫 六氫卩比唆基、四氫卩比口各 係選自一氮四圜基、 口号唑基、嗎福啉基、六氫吡呼基、 基及1，4-二氧_8_氮螺[4.5]癸_8-基，其係視情況被一或多個基 團取代，該基團係選自鹵素、氰基、硝基、曱基、乙基、 輕基、羥基-甲基、羥基-乙基、胺基-甲基、胺基-乙基、甲 氧基-甲基、甲氧基-苯基、乙氧羰基、第三-丁氧羰基、二 笨基-甲基、嗎福啉基-乙-2-基、六氫吡啶基-甲基及吡啶基。 知 特定言之， 係選自 101539 -21 · 200539856
101539 -22- 200539856
其係視情況被一或多個基團取代，該基團係選自.素、曱 基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1114,2,3-三唑基甲基及1H_ 吡唑基甲基。
於-項更特定具體實施例中，r2係選自
N
及
其係 現情況被一或多個基團取代，該基團係選自鹵素、曱基、 甲氧基、經基 '甲氧基曱基、1H-1，2,3-三唑基曱基及1H-吡唑 基曱基。 101539 -23- 200539856 應明瞭的是;當本發明化合物含有一或多個對掌中心時， =發明化合物可以對掌異構物或非對映異構物形式或以外 肖^ °物存在與單離。本發明包括式I化合物之任何可能 、'、、、構4勿#對映異構物、外消旋物或其混合物。本發 明^ 匕合物=光學活性形式可例如藉由外消旋物之對掌性層 析刀離II由從光學活性起始物質合成，或藉由不對稱合 成，以下述程序為基礎製成。 鲁亦應明瞭的是，本發明之某些化合物可以幾何異構物存 在例如烯類之Ε與Ζ異構物。本發明包括式J化合物之任 何幾何異構物。應進一步明瞭的是，本發明係涵蓋式工化合 物之互變異構物。 亦應月瞭的疋，本發明之某些化合物可以溶劑化合，例 士水σ以及未溶劑化合形式存在。應進一步應明瞭的是， 本發明係涵蓋式1化合物之所有此種溶劑化合形式。 在本發明範圍内者，亦為式I化合物之鹽。一般而言，本 _ ’X月化a物之樂學上可接受之鹽，可使用此項技藝中所習 知之枯準耘序獲得，例如經由使足夠鹼性之化合物，例如 烷基胺，與適當酸例如HC1或醋酸反應，而得生理學上可接 父之陰離子。亦可製成相應鹼金屬（譬如鈉、钟或鐘）或驗 至屬（s如#5 )鹽’其方式是將具有適當酸性質子譬如緩 酸或酚之本發明化合物，在含水媒質中，以一當量之鹼2 屬或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物（譬如乙氧化物或甲氧 基化物）或適當鹼性有機胺（譬如膽鹼或葡曱胺）處理，接著 是習用純化技術。 101539 -24- 200539856 於一項具體實施例中，上述式[化合物可被轉化成其藥學 上可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，譬如鹽酸鹽、 氫演酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁稀二酸 鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對_甲苯磺酸鹽。 吾人目前已發現本發明化合物具有作為醫藥之活性，特 別是作為調制劑或配位體，譬如CBl受體之催動劑、部份催 動劑、逆催動劑或拮抗劑。更特定言之，本發明化合物顯 不作為CB!受體催動劑之活性，且可使用於治療，尤其是舒 解各種疼痛症狀，譬如慢性疼痛.、神經病原性疼痛、急性 疼痛、癌症疼痛、因風濕性關節炎所造成之疼痛、偏頭痛、 内臟疼痛等。但是，此清單不應被解釋為無遺漏。此外， 本發明化合物可使用於其中有CBi受體機能障礙存在或牽 連之其他疾病狀態。再者，本發明化合物可用以治療癌症、 夕I〖生硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默 氏疾病、焦慮病症、胃腸病症及心血管病症。 本發明之化合物可作為免疫調制劑使用，尤其是用於自 身免疫疾病，譬如關節炎，皮膚移植物、器官移植及類似 手術需求，膠原疾病、各種過敏反應，作為抗腫瘤劑與抗 病毒劑使用。 本發明化合物可使用於其中類大蔴苷受體之變性或機能 障礙存在或牽連該範例之疾病狀態。這可涉及本發明化合 物以同位素方式標識之變型，在診斷技術與成像應用譬如 陽電子發射局部X射線檢法（PET)上之用途。 本發明化合物可用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮及壓力相關 101539 -25- 200539856 病症，譬如外傷後壓力病症、恐懼病症、—般性焦慮病症、 社會恐怖症及迷亂性強迫病症，尿失禁、早茂、各種精神 病、咳漱、肺臟水腫，各種胃腸病症，例如便秘，功能性 胃腸病症’譬如刺激性腸徵㈣與功能性彡肖化不良，巴金 生氏病及其他運動神經病症、外傷性腦部傷害、中風、心 收縮梗塞形成後之心保護、脊髓損傷，及藥瘾，包括酒 於驗、類阿片及其他藥物濫用之治療，及交㈣經系統病 症，例如高血壓。
本發明化合物可作為止痛劑使用，以在一般麻醉與監控 麻醉護理期間利用。具有不同性質之藥劑之組合，經常用 以達成為保持麻醉狀態所需要作用之平衡（例如記憶缺 失、止痛、肌肉鬆弛及鎮靜作用）。被包含在此組合之中者 二為入麻®r劑、女眠藥、解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及 類阿片。 發明之另一方面係為根據式〗之化合物供抑制短暫 φ 下艮&括、、、勺肌鬆弛（TLESR)，且因此供治療或預防胃與食管 回流病症（GERD)之用途。在回流背後之主要機制已被視為 係依低張f生下食官括約肌而定。但是，例如Hollow# & D⑼t (1990) Gastr0enter〇i_ ain N Amer 19,第 517·535 頁已証實大部份 回",L偶發事件係發生在短暫下食管括約肌鬆弛（TLESR)期 間w即氣、弛並非因吞服而觸發。在進一步具體實施例中， 根據本發明之化合物可用於預防回流、治療或預防反胃、 /α療或預防氣喘、治療或預防喉炎、治療或預防肺病及處 理未能發育健旺。 101539 • 26 - 200539856 本發明之進一步方面係為根據式i化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於抑制短暫下食管括約肌鬆弛，供治 療或預防GERD、預防回流、治療或預防反胃、治療或預防 氣喘、治療或預防喉炎、治療或預防肺病及處理未能發育 健旺。 本發明之又進一步方面係為根據式I化合物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於治療或預防功能性胃腸病症，譬 如功能性消化不良（FD)。本發明之又再另一方面係為根據 式I化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防 刺激性腸徵候簇（IBS)，譬如主要為便秘之IBS、主要為腹瀉 之IBS或主要為交替排便之IBS。舉例之刺激性腸徵候簇 (IBS)與功能性胃腸病症，譬如功能性消化不良，係說明於 Thompson WG3 Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Muelle r-Lissner SA. C.功能性腸病症與功能性腹痛，在：Drossman DA， Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E 編著，Rome II : 功能性胃腸病症：診斷，病理生理學及治療，第2版，McLean， VA : Degnon 聯合公司；2000 : 351-432 及 Drossman DA，Corazziari E， Talley NJ，Thompson WG 及 Whitehead WE，Rome II:關於功能性胃腸 病症之多國同感文件，Gut45 (補充2)，II1-II81.9-1-1999中。 亦在本發明之範圍内者係為根據上文式I之任何化合物 於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療任何上文所討論 之症狀。 本發明之進一步方面係為一種治療患有任何上文所討論 症狀之病患之方法，而其中係將有效量之根據上文式I之化 101539 -27- 200539856 合物投予需要此種治療之病患。 因此’本發明係提供如前文定義之式I化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，供使用於療法上。 於進一步方面，本發明係提供如前文定義之式I化合物或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物在用於療法之藥劑製造上 之用途。 就本專利說明書而論，"療法，，一詞亦包括"預防，，，除非 有相反之特定指示。”治療”與"治療上"術語應據此解釋。 於本發明之内文中，”療法”一詞係進一步涵蓋投予有效量 之本發明化合物，以緩和無論是先前存在之急性或慢性疾 病狀態，或複發症狀。此定義亦涵蓋預防療法，以預防複 發症狀，及對慢性病症之持續治療。 本發明化合物可用於療法，尤其是各種疼痛症狀之療 法，包括但不限於.急性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼 痛、背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 在用於溫血動物譬如人類中之療法時，本發明之化合物 可以習用醫藥組合物形式，藉由任何途徑，包括經口方式、 肌内方式、皮下方式、局部方式、鼻内方式、腹膜腔内方 式、胸内方式、靜脈内方式、硬膜外方式、鞘内方式、腦 室内方式’及藉由注射至關節中投藥。 於本U之-項具體實施例巾，投藥途徑可為口服、靜 脈内或肌内。 當決定在對於最適合特定病患下之個別服用法與劑量程 度時’劑量係依投藥途徑、疾病之嚴重性、病患之年齡與 101539 -28- 200539856 體重’及-般由負責醫師所考慮之其他因素而定。 對於自本發明化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可接 ^載劑可為固體與液體之任u體形式製劑包括粉 末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或片劑崩解劑；其 亦可為包膠物質。
在粉末中’ _為細分固體，其係在於與本發明之細分 化合物或活性成份之混合物中。在片劑中，係將活性成: 與具有必要點結性質之載劑，以適當比例混合， 所要之形狀與大小。 成 關於製備栓劑組合物’係首先熔解低熔點蠟，譬如脂肪 酸甘油醋與可可豆脂之混合物’並藉由例如攪拌：使活性 成份t散於其中。然後，將炼融態均勻混合物倒人合宜大 小之模具中，並使其冷卻與固化。 適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、 糊精n西頁蓍樹膠、甲基纖維素、叛甲基纖維素納、 低炼點壤、可可豆脂等。 組合物-詞亦意欲包括活性成份與作為載體之包膠物質 之配方’該包膠物質係提供膠囊，其中活性成份（使用或未 /、他載μ )係被載體圍繞’此載體因此係與其締合。同 樣地’扁囊劑係被包含在内。 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體 劑型使用。 101539 -29- 200539856 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳化液。例如，活 性化合物之無菌水或水/丙二醇溶液可為適用於非經腸投 藥之液體製劑。液體組合物亦可經調配而溶解在聚乙二醇 水溶液中。 供口服投藥之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並 按需要添加適當著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑而製成。 供口服使用之含水懸浮液’可經由使細分活性成份與黏稍 物質一起分散於水中而製成，該物質譬如天然合成膠質、 樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及醫藥配方技藝2知 之其他懸浮劑。 依投藥模式而定，醫藥組合物較佳係包含005%至99〇加 (重量百分比）’更佳為0.10至50%w之本發明化合物所有 重量百分比均以全部組合物為基準。
用於實施本發明之治療上有效量，可利用已知標準測定， 包括個別病患之年齡、體重及回應’並藉由此藝一般技術 之-，在關於正被治療或預防之疾病論點内解釋。 之範圍内者，係為任何如上文定義之式1化合物 於樂劑製造上之用途。 藥劑製造 亦在本發明之範圍内者，係為任何式！化合物於 上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 於藥劑製造上之用 包括但不限於··急 背痛、癌症疼痛及 另外提供者為根據式〗之任何化合物 途LMm療各種疼痛症狀， 性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛、 内臟疼痛。 101539 -30- 200539856 本發明之進_步—方面’係為—種治療患有任何上文所 u狀之病患之方法，其中係將有效量之根據上文式工 之化合物投予需要此種治療之病患。 —此外，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其 藥子上可接欠之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑。
特定口之其係提供_種醫藥組合物，其包含式I化合物 或其藥學上可接受之鹽’伴隨著藥學上可接受之載劑，以 用於治療，更特別是疼痛之治療。
再者/、係提i、 _醫藥組合物，其包jg J 藥學t:接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，用於： 文所討論之任何症狀。 本發明之另一方面，作兔 ^ 係為一種製備本發明化合物之方 本發明之方法係為製備式I化合物
於一項具體實施例中，太麻 之方法
其包括使式π化合物 〇
101539 -31 - 200539856 與R3(CH2)nR4NH化合物，於鹼譬如DIPEA，溶劑譬如DMF， 及視情況選用之偶合試劑譬如H ATU存在下反應之步驟， 其中： m係選自0, 1及2 ; η係選自0，1，2,3,4及5 ; R1係獨立選自鹵素、氰基、胺基、硝基、Ci-6烷胺基、 二Ci_6烷胺基、乙醯胺基、羥基、Ci_6烷氧基、（：卜6烷基、 鹵化烷氧基、（V6烯基及函化烷基； R2係選自C6-10芳基與C2-10雜環基；其中該用於定義R2之 C6-10芳基與C2_10雜環基，係視情況被一或多個基團取代， 該基團係選自鹵素、鹵化q-6烷基、（^_6烷基、氰基、硝基、 q-6烷氧基、鹵化（^_6烷氧基、羥基、羥基烷基、胺基、 烷氧基-Ci-6烷基、Cy烷羰基、烷氧羰基、（V6烷 胺基、二Cu烷基-胺基、胺基-Ci-6烷基、C2-5雜環基-Ch 烷基、0：3-6環烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-Cm烷基、C6_1() 芳基及C6_10芳基烷基；且 R3係選自氫與Ci-6烷基；R4係選自CV6烷基、C3-7環烷 基' C4-7環烯基、C6-10芳基、C2_6雜環基-胺基、C2_6雜環基 氧基-胺基及C2_6雜環基；其中該用於定義R4之烷基、 C3 - 7 $衣院基、C4 - 7壞稀基、Cg -1 〇芳基、C2 · 6雜環基-胺基、 C2-6雜環基氧基-胺基及c2-6雜環基，係視情況被一或多個 基團取代，該基團係選自鹵素、鹵化Ci-6烷基、<^-6烷基、 氰基、硝基、Ci-6烷氧基、鹵化Ci-6烷氧基、羥基、羥基-Ci_6 烷基、胺基、Ch烷氧基烷基、Ci-6烷羰基、Cw烷氧 101539 -32- 200539856 羰基、Ch6烷胺基、二Ch烷基-胺基、胺基_Ch烷基、c3_6 環烷基、c2_6雜芳基、雜芳基-Cu烷基、C6-10芳基及c6.1() 芳基-C!-6烧基；或 知 、R3 係選自C2 - 1 Q雜ί哀基’其係 視情況被一或多個基團取代，該團基係選自鹵素、_素取 代之q-6烷基、Q — 6烷基、氰基、硝基、Ci-6烷氧基、鹵化 Ci-6烷氧基、羥基、羥基烷基、胺基、c1-6烷氧基七Η 烷基、Cle6烷羰基、Ci-6烷氧羰基、cle6烷胺基、二C16烷 基·胺基、胺基-Ch烧基、（：3·6環烷基、c26雜芳基、雜芳 基（1-6烧基、C6-10芳基及Cg-io芳基_C1-6燒基。
製備。 囷式1·用於合成化合物之合成途徑
〇八R2
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如ch2ci2 當Υ=0Η時 鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU
_，例如 DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU 101539 R3、N,(CH2)nR4
•33- 200539856 圖式2·用於合成化合物之合成途徑 R1
C02H nh2
R2COY 當Y=C1時 鹼，例如DIPEA 溶劑，例如ch2ci2
當Υ=0Η時 鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU Ο
R3R4(CH2)nNH
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF R3、NXCH2)nR4
圖式3.用於合成化合物之合成途徑 〇
R3R4(CH2)nNH R3、N,(CH2)nR4 Η
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF R3、N,(CH2)nR4
R2COY
當Y=C1時 鹼，例如DIPEA 溶劑，例如CH2CI2 當Υ=0Η時 鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU 生物學評估 ^丑^與hCB2^體結合 使得自Receptor Biology之人類CBi受體（hCB!)，或得自 BioSignal之人類CB2受體（hCB2)細胞膜於37°C下融解，通過25 號純端針頭3次，於類大蔴苷結合緩衝劑（50 mM Tris，2.5 mM £〇丁八，5111]\41^(：12及0.5毫克/毫升不含脂肪酸之83入$117.4) 101539 -34- 200539856 中稀釋，並將含有適當蛋白質量之液份分配在96-井板中。 本發明化合物在冗81與1^62上之IC5〇，係由10-點劑量-回應 曲線評估，以 3 H-CP55,940，於每井 20000 至 25000 dpm (0.17-0.21 nM)下，在最後體積300微升中進行。總結合與非專一性結 合係個別於0.2 //MHU210不存在與存在下測定。使此等板形 成渦動，並在室溫下培養60分鐘，使用3毫升洗蘇緩衝劑 (50mMTris，5mMMgCl2,0.5 毫克 BSApH7.0)，過濾經過具有 Tomtec或Packard採集器之Unifilters GF/B (經預浸泡在0.1%聚乙 烯亞胺中）。使濾器於55°C下乾燥1小時。於添加65微升/井 MS-20閃爍液體後，在TopCount(Packard)中計數放射活性 (cpm) ° hCBLj^ hCBfTP yS 結合 使得自Receptor Biology之人類CBi受體（hCBi)，或人類CB2 受體細胞膜（BioSignal)於37°C下融解，通過25號鈍端針頭3 次，並在 GTP yS 結合緩衝劑（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7.4, 0.1% BSA)中稀釋。本發明 化合物之EC50與Emax係由10-點劑量回應曲線評估，在300 微升中，以適當量膜蛋白質與每井100000-130000dpmGTPg35S (0.11-0.14 nM)進行。基底與最高刺激之結合，係個別於1 /z M (hCB2)或10 /zM (hCB!) Win 55,212-2不存在與存在下測定。於 分佈在板（最後15 //M(hCB2)或30 aMOiCBDGDP)中之前，使 細胞膜與 56.25 #M(hCB2)或 112_5 //MChCBOGDP 預培養 5 分 鐘。使此等板形成渦動，並於室溫下培養60分鐘，使用3 毫升洗滌缓衝劑（50 mM Tris，5 mM MgCl2，50 mM NaCl，pH 7.0)，在 101539 -35- 200539856 具有Tomtec或Packard採集器之Unifilters GF/B (經預浸泡在水 中）上過濾。使濾器於55°C下乾燥1小時。於添加65微升/井 MS-20閃燦液體後，在TopCount (Packard)中計數放射活性 (cpm)。拮抗劑逆轉研究係以相同方式完成，惟⑻催動劑劑 量-回應曲線係於固定濃度之拮抗劑存在下完成，或（b)拮抗 劑劑量-回應曲線係於固定濃度之催動劑存在下完成。 以上述檢測為基礎，本發明特定化合物針對特定受體之 解離常數（Ki)係使用下列方程式測定：
Ki = IC5〇/(l+[rad]/Kd)， 其中IC5〇為本發明化合物在已發現50%置換下之濃度； [rad]為該時刻之標準或參考放射性配位體濃度；且 Kd為放射性配位體針對特定受體之解離常數。 使用上文所提及之檢測，度量出大部份本發明化合物針 對人類CBi受體之Ki，係在7.3-5900 nM之範圍内。度量出大 部份本發明化合物針對人類CB2受體之Ki，係在約 4.7-5300 nM之範圍内。度量出大部份本發明化合物針對人類 CBi受體之EC5〇，係在約40-6500 ηΜ之範圍内。度量出大部份 本發明化合物針對人類CBi受體之Emax，係在約17.7-110%之 範圍内。 下表係說明關於一些舉例化合物之某些生物學活性。 化合物 結構 Ki (hCBl) (nM) EC50 (hCBl) (nM) Emax (hCBl) (%) 實例49 。为 179 968 109 101539 -36- 200539856 實例30 切0 71 304 109 實例17 7.3 41 95 」 【實施方式】 實例 本發明將藉下述實例進一步更詳細地描述，其係描述本 • 發明化合物可藉以製備、純化、分析及生物學上測試之方 法，且其並非欲被解釋為限制本發明。 實例1 N-[4-氣基-2-[[[(l-乙基-2-四氫吡咯基）甲基;|胺基]羰基]苯基]+ 莕羧醯胺
步驟Α· N-[4-氣基-2_[[[(1-乙基-2-四氫吡咯基）甲基]胺基]Μ基] 苯基]-1-茶羧醯胺
於室溫下，將1-乙基-2-四氫吡咯曱胺（156·0毫克’ 1.22毫莫 101539 -37- 200539856 耳）添加至5-氣基-2-[(l-莕基羰基）胺基]_苯甲酸（200.0毫克， 〇·61毫莫耳，關於其製備可參閱步驟6)與HATU (257.0毫克， 〇·68毫莫耳）之DMF (5毫升）溶液内。將反應混合物攪拌過 夜，然後在真空中濃縮。使殘留物藉由逆相HPLC，使用 20-80%CH3CN/H20純化，接著凍乾，以提供標題化合物，為 其相應之 TFA 鹽（76 毫克，23%)。iHNMRGOOMHz’CDC^) 5 1.31 (t，J=7.23 Hz，3H)，1·86 (m，1H)，2.07 (m，2H)，2.19 (m，1H)，2·95 (m， 4H)，3.20 (s，1H)，3·57 (m，1H)，3.81 (m，1H)，7·55 (m，4H)，7·83 (d，J=6.25 Hz，1H)，7·87 (m，2H)，7.97 (d，J=8.20 Hz，1H)，8·49 (s，1H)，8.92 (d，J=8.98 Hz，1H)，9.54 (s，1H)，12.04 (s，1H)· MS (ESI) (M+H)+436.1. 步驟B· 5-氣基-2_[(1-莕基羰基）胺基]-苯甲酸
在〇°C下，將1-莕羰基氣（97微升，0.64毫莫耳）在CH2C12(毫 升）中之溶液，添加至2-胺基5-氣苯曱酸（110毫克，〇·64毫莫 耳）與三乙胺（90微升，0.64毫莫耳）在CH2C12 (3.5毫升）中之混 合物内。然後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於移除 溶劑後，將固體以H20洗滌，收集，並在真空中乾燥，以 提供標題化合物（200毫克，95%)。iHNMRGOOMHz'DClJ 5 7.59 (m，2H)，7.67 (m，1H)，7·75 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.81 (m，1H)，7.94 (d，J= 8.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.26 (d5 J=2.15 Hz, 1H)3 8.33 (d5 J= 7·23 Hz，1H)，9.13 (d，J=8.79 Hz，1H). MS (ESI) (M+H)+ 326. 101539 -38- 200539856 實例2 N-[4-氯基-2-[[[2-(4-嗎福啉基）乙基]胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺
按照實例1中步驟Α之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 -2-[(l-莕基羰基）胺基]-苯甲酸(200.0毫克，0·61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0·68毫莫耳）及4-嗎福啉乙胺（160微升，1.22毫莫 耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80%CH3CN/H20純化， 然後凍乾，以提供標題化合物，為相應之TFA鹽（58毫克， 17%) 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 3.24 (m, 2Η), 3.81 (m, 2H), 3.93 (m, 8H)，7.56 (m，3H)，7·68 (d，J=2.34 Hz，2H)，7·85 (dd，J=7.13, 1.07 Hz，1H)， 7.89 (d，J=1.76 Hz，2H)，7.98 (d，J=8.20 Hz，1H)，8.50 (s，1H)，8.87 (d，J= 8·59 Hz，1H)，11.68 (s，1H). MS (ESI) (M+H)+438.1. 實例3 Ν·[4-氯基-2-[[4-[2-(4-嗎福啉基）乙基]小六氫吡畊基]羰基]苯 基莕羧醯胺
按照實例1中步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 101539 -39· 200539856 -2-[(l-莕基羰基）胺基]-苯甲酸(2〇〇·〇毫克，0.61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0·68毫莫耳）及4-[2-(l-六氫吡畊基）乙基]-嗎福啉 (243毫克，1·22毫莫耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/H20純化，然後凍乾，以提供標題化合物，為其相 應之 TFA 鹽（67 毫克，18%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.32 (m， 8H)，3.14 (m，4H)，3·29 (m，2H)，3·37 (m，2H)，3.89 (m，4H)，7.20 (d，J=2.15 Hz，1H)，7.38 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.56 (m，2H)，7.71 (d，J=7.03 Hz，1H)， 7.79 (m，1H)，7.90 (m，1H)，7.98 (d，J=8.20 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.88 (s， 1H). MS (ESI) (M+H)+507.1. 實例4 N-[4-氣基-2-[[[2-(二甲胺基）乙基]胺基]羰基]苯基]小莕羧醯胺 r\
按照實例1中步驟Α之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 -2-[(l-莕基羰基）胺基]-苯甲酸(200.0毫克，〇·61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0.68毫莫耳）及Ν，Ν-二甲基-1,2-乙二胺（136微升， 1.22毫莫耳）。使產物藉由逆相hplc，使用20-80% CH3CN/H20 純化，然後凍乾，以提供標題化合物，為其相應之TFA鹽（48 毫克，15%)。iHNMR(400MHz，DMSO-D6)5 2.75(s，6H)，3.18(m， 2H), 3.51 (q5 J=5.79 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.67 (dd5 J=8.79, 2.54 Hz, 1H)5 7.81 (dd，7.03,1.17 Hz，1H)，7.85 (d，>2·34 Hz，1H)，8.00 (m，1H)，8.09 (d，J=8.20 Hz，1H)，8.31 (m，1H)，8.50 (d，J=8.79 Hz，1H)，9.01 (m，1H)，9.28 101539 -40- 200539856 (s，1H)，11.74 (s，1H)· MS (ESI) (M+H)+396· 1· 實例5 N-[4-氣基-2-[(4-嗎福啉基胺基）羰基]苯基]-1-萘羧醯胺
按照實例1中步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 -2_[(1-莕基羰基)胺基]-苯甲酸(200.0毫克，0.61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0.68毫莫耳）及4-胺基嗎福啉（118微升，1.22毫莫 耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/H20純化， 然後凍乾，以提供標題化合物，為其相應之TFA鹽（51毫克， 16%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 2.78 (m，4H)，3.57 (m，4H)，7.57 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.03,1.17 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.20 Hz，1H)，8.30 (dd，J=6.25, 3.51 Hz，1H)，8.36 (d，J=8.98 Hz，1H)， 9.79 (s，1H)，11.42 (s，1H)· MS (ESI) (M+H)+410.0. 實例6 Ν_[4·氣基-2·[(4-乙基-1-六氫吡啡基）羰基]苯基]-μ莕羧醯胺
按照實例1中步驟Α之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 101539 •41 - 200539856
-2-[(l-莕基羰基）胺基]-苯甲酸(200.0毫克，0·61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0·68毫莫耳）及1-乙基六氫吡畊（192微升，1.22毫 莫耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/H20純化， 然後凍乾，以提供標題化合物，為其相應之TFA鹽（64毫克， 20%)〇 ^NMRi^OMHz^DMSO^) δ 1.16 (m, 3Η)5 3.08 (m? 2Η)5 3.25 (s，2Η)，3·52 (m，2Η)，3·84 (m，2Η)，4.47 (m，2Η)，7·43 (d，J=8.40 Ηζ，1Η)， 7.55 (m，4H)，7.58 (d，J=8_20 Hz，1H)，7·67 (m，1H)，7·97 (m，1H)，8·04 (d， J=8.20 Hz，1H)，8.23 (m，1H)，10.68 (s，1H)· MS (ESI) (M+H)+422.1. 實例7 N-[4-氣基-2-[[[3_(4-嗎福啉基）丙基]胺基]羰基]苯基]小萘羧醯胺
按照實例1中步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 •2-[(1_萘基羰基）胺基]-苯甲酸(200.0毫克，0.61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0.68毫莫耳）及4-嗎福啉丙胺（178微升，1·22毫莫 耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/H20純化， 然後凍乾，以提供標題化合物，為其相應之TFA鹽（45毫克， 13%) 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.80 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.08 (m，2H)，3·23 (m，4H)，3.51 (m，2H)，3.82 (m，2H)，7.57 (m，2H)，7.64 (m， 1H)，7.81 (dd，J=7.42，1.56 Hz，2H)，8.00 (m，1H)，8.09 (d，J=8_20 Hz，1H)， 8.31 (m，1H)，8.49 (d，J=8.79 Hz，1H)，8.98 (s，1H)，9.68 (s，1H)，11.84 (s， 1H). MS (ESI) (M+H)+452.1. 101539 -42- 200539856 實例8與9 N-[4-氣基-2-[[(4-六氫吡啶基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯 胺與N-[2-[[4-(胺基甲基）-1-六氫吡啶基]幾基]-4-氯苯基]小莕 羧醯胺
按照實例1中步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 莕基羰基）胺基]-苯甲酸(200.0毫克，0.61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0.68毫莫耳）及4-(胺基甲基）六氫吡啶（139毫克， 1.22毫莫耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/H20 純化，然後凍乾，以提供下列兩種化合物： a) . N-[4-氯基-2-[[(4-六氫吡啶基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧 醯胺，為其相應之TFA鹽（25毫克，8%)。iHNMR^OOMHz， DMSO-D6) 5 1·24 (m，2H)，1.73 (m，2H)，2.74 (d，J=8.40 Hz，3H)，3.18 (m， 2H)，3.30 (m，2H)，3.61 (s，1H)，7.57 (m，2H)，7.65 (dd，J=8.88, 2·44 Hz，1H)， 7.78 (dd, J=7.03,1.17 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.34 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=6.05, 3.32 Hz，1H)，8.09 (d，J=8.40 Hz，1H)，8.29 (m，1H) 8.39 (s，1H)，8.56 (m， 1H)，8.96 (s，1H)，11.87 (s，1H). MS (ESI) (M+H)+422.1. b) . N-[2-[[4-(胺基曱基）-l_六氫吡啶基]羰基]-4-氣苯基]-1-莕羧 醯胺，為其相應之TFA鹽（32毫克，10%)。^NMRGOOMHz， DMSO-D6) δ 1.25(m,4H), 1.61 (s,2H), 1.74 (m,3H)? 2.65 (m,2H), 4.39 101539 •43- 200539856 (s，2H), 7·38 (d，J=2.54 Hz，1H)，7.50 (m，1H)，7.54 (m，3H)，7.66 (m，2H)， 7.96 (m，1H)，8.02 (m，1H)，8.23 (s，1H)，10.42 (s，1H)· MS (ESI) (M+H)+ 422.1. 實例10與11 N-[2-[[4-(2-胺基乙基）-1-六氫吡畊基]羰基]-4-氣苯基]-l-莕羧醯 胺與Ν-[4-氯基-2-[[[2-(1-六氫吡畊基）乙基]胺基]幾基]苯基]小 莕羧醯胺
按照實例1中步驟Α之程序，使用DMF (5毫升）中之5-氣基 莕基羰基)胺基]-苯曱酸(200.0毫克，0.61毫莫耳）、HATU (257.0毫克，0.68毫莫耳）及1-(2·胺基乙基）六氫吡畊（160微升， 1·22毫莫耳）。使產物藉由逆相hplc，使用20-80% CH3CN/H20 純化，然後凍乾，以提供下列兩種二化合物： a) . N-[2-[[4-(2-胺基乙基）小六氫吡畊基]魏基]-4·氣苯基]小莕羧 醯胺，為其相應之TFA鹽（19毫克，6%)。iHNMRQOOMHz， DMSO-D6) 5 2.45 (m，2H)，3.11 (m，6H)，3_22 (s，2H)，3.63 (m，2H)，4.99 (s，2H)，7.41 (d，J=8.20 Hz，1H)，7·55 (m, 3H)，7.66 (dd，J=7.03, 0·98 Hz，1H)， 7.97 (m，3H)，8.04 (d，J=8.01 Hz，1H)，8_23 (dd，J=6.25, 3.32 Hz，1H)，10·64 (s，1H)_ MS (ESI) (M+H)+437.1. b) N-[4-氣基-2-[[[2-(l-六氫吡呼基）乙基]胺基機基]苯基]_1-茶 101539 -44· 200539856 羧醯胺，為其相應之TFA鹽（33毫克，10%)。iHNMRGOOMHz， DMSO-D6) 5 2·44 (m，2H)，3.22 (m，8H)，3.45 (m，2H)，4·86 (s，1H)，7.57 (m，3H)，7.82 (m，2H)，7.99 (m，1H)，8·08 (d, J=7.81 Hz, 1H)，8.31 (s，1H)， 8.54 (s，1H)，8.99 (m，2H)，1L81 (s，1H)· MS (ESI) (M+H)+437.1. 實例12 N-[4-(乙醯胺基）-24[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺
步驟Α· N-[4-(乙醯胺基)-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]小莕 羧醯胺
按照實例1中步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之5_(乙醯 胺基)-2-[(1-萘基羰基）胺基]-苯甲酸（1.55毫莫耳，關於其製備 可參閱步驟B)、HATU (707.0毫克，1.86毫莫耳）及環己基甲 胺（483微升，3.1毫莫耳）。使產物藉由逆相HPLC，使用20-80% cHsCN/i^o純化，然後凍乾，以提供標題化合物（36毫克， 5%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ 0.83 (s，2H)，1.07 (s，2H)，1.44 (m，1Η)，1·60 (m，5Η)，2.02 (s，3Η)，2·98 (m，1Η)，7·56 (m，3Η)，7·72 (m，2Η)， 101539 -45- 200539856 7·83 (d，J=2.34 Ηζ，1Η)，7·98 (m，1H)，8.06 (d，J=8.40 Ηζ，1Η)，8·29 (m，1H), 8.35 (d，J=8.79 Hz，1H)，8.67 (t，J=5.76 Hz，1H)，10.05 (s，1H)，11.25 (s，1H). MS (ESI) (M+H)+444.0. 步驟B· 5-(乙醯胺基）-2-[(l-萘基羰基）胺基]-苯甲酸
按照實例1中步驟B之程序，使用二氣甲烷（1〇毫升）中之 5-(乙醯胺基）-2-胺基-苯甲酸（300毫克，1.55毫莫耳）、氣化1-莕醯（310微升，1.55毫莫耳）及三乙胺（216微升，1.55毫莫耳）。 將粗製5-(乙醯胺基）-2-[(1_莕基羰基）胺基]-苯甲酸直接用於 步驟A。 實例13 N-[4-胺基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]小莕羧醯胺
步驟Α· N-[4-胺基-2-[[(環己基甲基）胺基機基]苯基]-1_茶羧醯胺 101539 -46- 200539856
將鈀/碳（50毫克，10%等級）添加至得自步驟C之N-[2-[[(環 己基曱基）胺基]羰基]-4-頌基苯基]-1-茶羧醯胺在醋酸乙酯 (30毫升）中之溶液内。將此懸浮液置於帕爾裝置中，並於 氫大氣下振盪3小時(40 psi)。然後，使此懸浮液來到常壓， 並於矽藻土上過濾。使濾液在真空中濃縮。使產物藉由逆 相HPLC，使用20-80% CH3 CN/H2 Ο純化，然後束乾，以提供 標題化合物（36 毫克，1.3%)。1H NMR (400 MHz，DMSO_D6) 5 0.81 (m，2H)，1.08 (m，4H)，L42 (m，1H)，L58 (m，4H)，2·96 (t，J=6.35 Hz，2H)， 4.59 (s，2H)，7.03 (s，1H)，7.15 (s，1H)，7.54 (m，3H)，7·71 (dd，J=7.03, 0.98 Hz，1H)，7.96 (m，1H)，8.03 (d，J=8.40 Hz，1H)，8.25 (m，2H)，8.62 (s，1H)， 11.19 (s，1H). MS (ESI) (M+H)+402.2· 步驟B· 2-[(l-莕基羰基）胺基]-5-硝基-苯甲酸
按照實例1中步驟B之程序，使用二氣曱烷（1〇毫升）中之 5-硝基-2-胺基-苯曱酸（1.0毫克，5.49毫莫耳）、氣化1_莕醜（u 毫升，5.49毫莫耳）及三乙胺（765微升，5.49毫莫耳）。將粗 製2-[(1-莕基羰基）胺基]-5-确基-苯甲酸直接用於步驟C。 101539 • 47- 200539856 步驟C· N-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]-4-靖基苯基]-1-茶羧醯胺
按照實例1中步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之2-[(1-莕基羰基）胺基]_5_硝基-苯甲酸(5.49毫莫耳）、HATU (2.3克， 6.05毫莫耳）及環己基甲胺（丨·43毫升，η毫莫耳）。使產物藉 由逆相HPLC，使用20-80% CH3CN/H20純化，然後直接用於 步驟A。 實例14 Ν·[4-氯基·2-[[[(四氫·2Η-哌喃-4-基）甲基]胺基]羰基]苯基]+；!： 羧醯胺
步驟Α· Ν-[4_氯基-2-[[[(四氫-2Η-喊喃-4-基）甲基]胺基]魏基]苯 基]_1_莕羧醯胺 101539 •48· 200539856
於室溫下，將4-胺基甲基四氫哌喃（75毫克，〇·66毫莫耳） 添加至6-氣基_2_(1-莕基）-4Η-3，1-苯并噚畊-4-酮（100毫克，0·33 毫莫耳，關於其製備可參閱步驟Β)與二異丙基乙胺（0.5毫 升）在DMF (2毫升）中之溶液内。於2小時後，以Η20 (10毫升） 與乙醚（5毫升）使反應混合物淬滅。收集沉澱物，並在真空 中乾燥，以提供標題化合物（130毫克，93%)。iHNMR(400MHz， CDC13) δ 1.16 (m，2H)，1·62 (m，2H)，1.82 (m，1Η)，3·29 (m，2H)，3.36 (m， 2H)，3.98 (m，2H)，6.30 (brs，1H)，7.46 (m，1H)，7.57 (m，4H)，7.84 (m，1H)， 7.91 (m, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, J=8.8, 1.2 Hz，1H)，11.49 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+423-0· 步驟B· 6-氯基-2-(1_莕基）-4H-3，l·苯并噚畊-4_酮
於室溫在0°C下，將CH2C12(2毫升）中之^萘羰基氣（4 〇克， 21毫莫耳）添加至2-胺基5-氣苯甲酸（3·43克，2〇 〇毫莫耳）與 二異丙基乙胺（3毫升）在二氣甲烷（5〇毫升）中之溶液内。將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在真空中縮合。使殘 二異丙基乙胺（3 留物溶於無水DMF (30毫升）中，並接著添加二 101539 -49- 200539856 毫升）與HATU(8.4克，22毫莫耳）。於室溫下在攪拌1小時後， 以冷水（100毫升）在〇。(3下使反應淬滅。收集沉殿物，並在真 空中乾燥，以提供標題化合物（6.1克，99%)。MS (ESI) (M+H)+ 308.0. 實例15 N-[4-氣基-2-[[(環丙基甲基）胺基]幾基]苯基]-1-審竣醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇.5毫 升）、6-氣基-2_(1-莕基）-4Η-3，1-苯并4畊-4-酮（100毫克，〇·33毫 莫耳）及環丙基甲胺（71毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物 (64 毫克，53%)。111丽11(400]^出，€〇(：13)(5 0.24-0.27(111，211)，0.55-0.59 (m，2Η)，0.98-1.08 (m，1Η)，3.22 (dd，J=7.23，5.27 Hz, 2Η)，6.31-6.36 (br· s” 1H)，7.51-7.59 (m，5H)，7.85 (dd，J=7.22, 1.17 Hz，1H)，7·89 (m，1H)， 7.88-7.98 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.88 (d, J=8.98 Hz, 1H), 11.58 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+ 378.9 ;對 C2 2 9 C1N2 02 + 0· 1 H2 O 之分析 計算值：C，69.42 ; H，5.08 ; N，7·36·實測值：C，69.42 ; H，5.13 ; N，7_36· 實例16 N-[4-氯基-2-[(環己胺基）羰基]苯基]小苯羧醯胺 101539 -50- 200539856
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基·2-(1·奈基）-4Η-3，1-苯弁**亏呼-4-嗣（100毫克，0.33毫 莫耳）及環己胺（99毫克，L0毫莫耳），提供標題化合物（1〇3 毫克，79%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 3 U5-1.27 (m，3H)，1.31-1.42 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 3.81-3.90 (m，1H)，6.07 (d，J=7.42 Hz, 1H)，7.45 (d，J=2.54 Hz，1H)，7.50-7.59 (m，4H)， 7.84 (dd, J=7.0351.17 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.97 (d, 1=8.40 Hz, 1H), 8.51 (dd, 1=8.01, 1.17 Hz, 1H)5 8.86 (d5 J=8.79 Hz, 1H), 11.55-11.59 (br. s., 1H); MS(ESI)(M+H)+407.0;對(：241123 0^202 + 0.1 1120 之分析計 算值：C，70·53 ; H，5·72 ; N，6·85·實測值：C，70.69; H，5·86; N，6·79· 實例17
N-[4-氣基-2-[[(環丁基甲基）胺基]羰基]苯基]-l-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇.5毫 升）、6-氣基-2-(1-莕基)-4Η-3，1·苯并哼畊-4-酮（1〇〇毫克，0.33毫 莫耳）及環丁基甲胺（85毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物 101539 -51 - 200539856 (107 毫克，85%)。iHNMRGOOMHz'DCIJS 1.66-1.76(m，2H)， 1.85-1.96 (m，2H)，2.05-2.12 (m，2H)，2.50-2.58 (m，1H)，3.39 (dd，J=7.32， 5.76 Hz，2H)，6.15-6.22 (m，1H)，7.45 (d，J=2.54 Hz，1H)，7·51-7_59 (m，4H)， 7.84 (dd，J=7.23, 1.17 Hz, 1H)，7.88-7.90 (m，1H)，7.97 (d，J=8.40 Hz，1H)， 8.52 (dd，J=8_01，1.17 Hz，1H)，8.87 (d，J=8.98 Hz，1H)，11.55 (br· s·，1H); MS (ESI) (M+H)+ 393_0;對 C2 3 H2! C1N2 02 + 0·1 H2 0 之分析計算值： C，69.99 ; H，5.41; N，7.10.實測值：C，70.09 ; Η，5·31; N，7.02. 實例18 N-[4-氣基-2-[[(環庚基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醢胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1·莕基)-4Η-3，1_苯并呤畊·4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及環庚烷甲胺（127毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合 物（128 毫克，92%)。iHNMRGOOMHACDC^) 5 1.17-1.25(m，2H)， I. 38-1.78 (m，1H)，3.22 (t，J=6.25 Hz，2H)，6.7-6.30 (m，1H)，7·46 (d，J=2.54 Hz5 1H)5 7.52-7.59 (m, 4H), 7.83 (dd5 J=7.035 1.17 Hz, 1H)5 7.88-7.90 (m, 1H)，7.97 (d，J=8.40 Hz，1H)，8.50-8.52 (m，1H)，8·87 (d，J=8.98 Hz，1H)， II. 53 (br_s.，lH); MS (ESI) (M+H)+435.0;對 C26H27C1N202+0.1 H20 之分析計算值：C，71.50 ; H，6·28 ; N，6.41.實測值：C，71.39 ; H，6·25 ; N，6.36. 101539 -52- 200539856 實例19 N-[4-氯基-2-[[[(2-羥基環己基）甲基]胺基]羰基]苯基]小莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基_2-(1-莕基)-4Η-3，1-苯并嘮畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及2-(胺基甲基)-環己醇（129毫克，1.0毫莫耳），提供標 題化合物（80 毫克，57%)。iHNMRGOOMHz’CDCDS 1.27-1.36 (m, 1H)51.46-1.67 (m, 8H), L81-1.91 (m5 1H), 3.39 (d5 5.86 Hz, 2H)5 6.67-6.70 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.82 (dd, J=7.13, 1.27 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.86-8.89 (m, 1H), 11.54- 11.58 (brs，lH); MS (ESI) (M+H)+473.0;對 C25H25C1N203 + 0.1 H20 + 0.1013〇^[之分析計算值：（：，68.22;11，5.84;]^，6.34.實測值： C, 68.28 ； H, 5.75 ； N, 6.36. 實例20 Ν-[4·氣基-2-[(3-羥基_1-六氫吡啶基）羰基]苯基]+莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 101539 •53· 200539856 升）、6-氣基-2-(1-莕基）-4Η-3，1-苯并，畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及3-羥基六氫吡啶（101毫克，1.0毫莫耳），提供標題化 合物（104 毫克，79%)。iHNMRGOOMHACDCld 5 1.43-1.55 (m， 1H)，1.63-1.93 (m，4H)，1.99-2.15 (m，1H)，3·31-3·54 (m5 2H)，3·76·3·86 (m， 1H)，7.19-7.25 (m，1H)，7.31-7.41 (m，1H)，7.45-7.51 (m，2H)，7.52-7.58 (m， 3H)，7.73 (d，J=6.64 Hz，1H)，7.87-7.89 (m，1H)，7.95 (d5 J=8.40 Hz，1H)， 8.42 (d，J=7-62 Hz，1H)，9.29-7.40 (br. s.，1H) ; MS (ESI) (M+H)+409.0 ; 對（：231121(：11^2〇3 + 0.1112〇之分析計算值：<：，67.27;11，5.20; N，6·82·實測值：C，67.18 ; H，5.20 ; N，6.75. 實例21 N-[4-氣基-2-[[3-(羥甲基）小六氫吡啶基]羰基]苯基]小莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1-莕基)-4Η-3，1-苯并崎畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及3-六氫吡啶甲醇（115毫克，1.0毫莫耳），提供標題化 合物（124 毫克，92%)。WNMR(400MHz，CDC13) (5 1.27-1.87(m， 8H)，3.11-3.23 (m，1H)，3.44-3.51 (m，2H)，7.25 (d，J=2_54 Hz，1H)，7.46 (dd， J=8.79,2.34 Hz，1H)，7.44-7.60 (m，4H)，7·76 (dd，J=7.13, 0.88 Hz，1H)，7.89 -7.92 (m，1H)，7.98 (d，J=8.20 Hz，1H)，8.46-8.48 (br s，1H)，9.41 (br. s” 1H); MS(ESI)(M+H)+423.0 ;對 C24H23C1N203 + 0.1 H20 之分析計算 101539 -54- 200539856 值：C，67.87 ; Η，5·51; Ν，6·60·實測值：C，67.85; Η，5·47; N，6.51. 實例22 N-[4-氣基-2-[(六氫-1H—氮七圜烯-μ基）羰基]苯基；^莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇.5毫 升）、6·氯基_2_(1_莕基）-4Η-3，1-苯并，号哨-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及六氫-1H-—氮七圜烯（99毫克，1.0毫莫耳），提供標 題化合物（61 毫克，47%)。iHNMRGOOMH^CDCL) (5 1.54-1.58 (m5 4H), 1.64-1.78 (m, 4H), 3.49 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 121 (d? J=2.15 Hz, 1H)5 7.46 (dd5 J=8.79, 2.34 Hz, 1H), 7.45-7.59 (m, 3H), 7.74 (dd, J=7.13, 1.27 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.98 (d, J=8.20 Hz, 1H)5 8.44-8.48 (m, 2H), 9.20 (br s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+407.0 ； 對 C24H23ClN2O2+0.1CH3OH 之分析計算值：C，70.58; H，5.75; N，6.83.實測值：C，70.66 ; H，5.50 ; N，6.74. 實例23 N-[4-氣基-2-(1-四氫吡咯基羰基）苯基]小莕羧醯胺
101539 -55 200539856 按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 升）、6-氯基_2·(1-莕基）-4Η-3，1-苯并$畊-4-酮（100毫克，〇·33毫 莫耳）及四氫吡咯（71毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（1〇4
毫克，86%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.86-1.99 (m，4Η)，3.54-3.61 (m，4H), 7·40 (d，J=2.34 Hz，1H)，7_46 (dd，J=8.89, 2·44 Hz，1H)，7.49-7.59 (m，3H)，7·81 (dd，J=7.03，1.17 Hz，1H)，7.88-7.91 (m，1H)，7.97 (d，J=8.40 Hz, 1H)，8.51-8.53 (m，1H)，8_59 (d，J=8.98 Hz，1H)，10.15_10.22 (br s，1H); MS (ESI) (M+H)+ 379.0;對 C2 29 C1N2 02 + 0.2 H2 O 之分析計算值： C，69.09; Η，5·11; Ν，7·32·實測值·· C，69.16; Η，5·02; Ν，7·27· 實例24 Ν-[4-氣基-2-[[(2-羥基環己基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1·莕基)-4Η-3，1-苯并嘮畊斗酮（150毫克，0.49毫 莫耳）及2-胺基環己醇（115毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合 物（166 毫克，80%)。iHNMRGOOMHz’CDCb) 5 1.62(m，8H)，4.01 (m，2H)，6.64 (m，1H)，7.54 (m，5H)，7.84 (dd，J=7.2, 1.2 Hz，1H)，7.89 (d， 8.0 Hz? 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H)3 8.51 (d5 J=8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J=8.4 Hz，1H)，11.61 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+423.1. 101539 -56- 200539856 實例25 N-[4-氣基-2-[[[2-(l，3-二氧伍圜-2-基）乙基]胺基]羰基]苯基]—μ萘 羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1•萘基）-4Η-3，1-苯并巧畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及2-(2-胺基乙基）-1，3-二氧伍圜（79毫克，0.66毫莫耳）， 提供標題化合物（131 毫克，94%)。iHNMRGOOMHz’CDClJd 2.00 (m，2H)，3·55 (m，2H)，3.92 (m，2H)，4.04 (m，2H)，5.00 (m，1H)，7.08 (brs, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.88 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8·52 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.89 (d，J=9.2 Hz，1H)，11.72 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+425.1. 實例26 N-[4-氣基-2-[[[l-(羥甲基）環戊基]胺基]羰基；I苯基]小莕羧醯胺 〇
0H 〇
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇 5毫 升）、6_氣基-2-(1-笨基)·4Η-3，1-苯并噚畊-4-酮（100毫克，0.33毫 101539 -57- 200539856 莫耳）及1-胺基小環戊烷甲醇（78毫克，0.66毫莫耳），提供標 題化合物（75 毫克，54%)。iHNMRGOOMi^CDCldS 1.65(m， 2H)，1·78 (m，2H)，1·88 (m，4H)，3·37 (t，J=5.2 Hz，1H)，3·68 (d，J=5.2 Hz， 2H)，6.26 (brs，1H)，7.41 (m，1H)，7.50 (m，4H)，7_78 (dd，J=7.2, 1.2 Hz，1H)， 7.86 (m，1H)，7.95 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.47 (d，J=8.0 Hz, 1H)，8.78 (d，J=9.2 Hz，1H)，11.18 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+423.1. 實例27 N-[4-氯基-2-[(3-羥基-1-四氫吡咯基）羰基]苯基]-i-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 升）、6-氣基-2-(1·莕基）-4Η·3，1-苯并吟畊-4-酮（100毫克，〇·33毫 莫耳）及3_四氫吡咯醇（53毫克，0.66毫莫耳），提供標題化合 物（45 毫克，35%)。iHNMRGOOMHz’CDCD^l.OtHmJH)，]^ # (m5 4H), 3.84 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H)5 7.50 (m, 5H), 7.78 (m, 1H), 7.895 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.97 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.28-8.48 (m，2H)，9.81-10.03 (m， 1H); MS (ESI) (M+H)+395.0. 實例28 N-[4-氯基-2-[[2-(2-甲氧苯基)-1-四氫吡咯基]羰基]苯基莕羧 101539 -58- 200539856
知:照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 升）、6-氣基-2-(1-萘基)_4Η-3，1-苯并吟畊_4_酮（100毫克，〇·33毫 莫耳）及2-(2•甲氧苯基）-四氫吡咯（ι17毫克，〇·66毫莫耳），以 提供標題化合物（52 毫克，33%)。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 1.87 (m，3H)，2.24 (m，1H)，3·00 (m，1H)，3·66-3·83 (m，3H)，3·83 (m，1H)， 5·30 (m，1H)，6.67-8.00 (m，12H)，8.52 (m，2H)，9·68-10·04 (m，1H); MS (ESI) (M+H)+485.0. 實例29 N-[4-氣基-2_[[(1，3-二氧伍圜-2-基甲基）胺基]羰基]苯基]莕羧
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氯基-2-(1-莕基)-4Η-3，1-苯并噚畊·4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及1，3-二氧伍圜-2-甲胺（68毫克，0.66毫莫耳），提供標 題化合物（98 毫克，72%)。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 3.61 (m， 2H)，3.88 (m，2H)，3·98 (m，2H)，4_98 (t，J=3.6 Hz，1H)，6.39 (brs，1H)，7·46 101539 -59- 200539856 (s，1Η)，7·50 (m，4H)，7.83 (dd，J=7.2, 1.2 Hz，1H)，7.85 (d，J=9.2 Hz，1H)， 7.94 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.48 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.86 (d，J=8.8 Hz，1H)，11.50 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+411.1. 實例30 N-[4-氣基-2·[[(四氫_2H-哌喃-4-基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1-莕基)-4Η-3，1-苯并嘮畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及4_胺基四氫喊喃（67毫克，0.66毫莫耳），提供標題化 合物（116 毫克，86%)。iHNMRGOOMHACDCb) 5 1.59(m，2H)， 1·94 (m，2H)，3·47 (dd，J=11.6, 9.6 Hz，2H)，3.98 (m，2H)，4·12 (m，1H)，6·04 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·47 (m，1H)，7.56 (m，4H)，7·84 (dd，J=7.6, 1.2 Hz，1H)， 7.90 (m，1H)，7.98 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.51 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.88 (d，J=8.8 Hz, 1H)，11.51 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+409.0. 實例31 N-[4_氯基-2-[[〇(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基]羰基]苯基]-1- 莕羧醯胺
101539 • 60· 200539856 按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1-莕基）-4Η-3，1-苯并$畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及4-(胺基乙基）四氫哌喃（86毫克，0·66毫莫耳），提供 標題化合物（119 毫克，83%)。iHNMRGOOMHACDClg) δ 1.38 (m，2Η)，1.59 (m，5Η)，3·31 (m，2Η)，3·43 (m，2Η)，3.92 (m，2Η)，6.15 (m， 1H)，7·51 (m，1H)，7·57 (m，4H)，7.84 (dd，J=7.6, 1.2 Hz，1H)，7·90 (m，1H)， 7.98 (d，J=8.4 Hz，1H)，8_51 (d，J=8.8 Hz, 1H)，8.88 (d，J=8.8 Hz，1H)，11.51 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+437.0· 實例32 N-[4-氣基-2-[[(l,3-二氧伍圜-2-基甲基）甲胺基]羰基]苯基]小莕 羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1-莕基)-4Η-3，1_苯并嘮畊-4-酮（100毫克，〇·33毫 莫耳）及Ν-甲基_1，3-二氧伍圜-2-曱胺（78毫克，0.66毫莫耳）， 提供標題化合物（68毫克，49%)。iHNMRGOOMHACDC^)^ 3.13 (s，3H)，3·57 (m，2H)，3.70 (m，4H)，4·97 (m，1H)，7·36 (m，1H)，7.56 (m，4H)，7.77 (d，J=7.2 Hz, 1H)，7·89 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.97 (d，J=8.0 Hz， 1H)，8.43 (m，2H)，9.15 (m，1H) ; MS (ESI) (M+H)+425.0. 101539 -61 - 200539856 實例33 N-[4-氣基-2-[[2-(2-吡啶基）-1-四氫吡咯基]羰基]苯基>1-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氣基-2-(1-莕基)-4Η-3，1-苯并吟畊-4-酮（100毫克，〇·33毫 莫耳）及2-(2-四氫吡咯基）-吡啶（98毫克，0.66毫莫耳），提供 標題化合物（68 毫克，45%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.93 (m， 3H)，2.42 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3·83 (s，1H)，5.24 (m，1H)，6·80 (m，1H)， 7.17 (m，1H)，7.42 (m，3H)，7.54 (m，4H)，7.67 (m，1H)，7.92 (m，2H)，8·42 (m，1H)，8·66 (m，1H)，10.12 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+456.0· 實例34 N-[4-氣基-2-[[2-(l-六氫吡啶基甲基>1-六氫吡啶基]羰基]苯 基]-1-審竣醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺φ·5毫 升）、6_氣基·2-(1_莕基)-4Η-3，1_苯并嘮畊-4·酮（100毫克，0.33毫 101539 -62- 200539856 莫耳）及1-(2-六氫吡啶基甲基）-六氫吡啶（120毫克，0.66毫莫 耳），提供標題化合物（70毫克，43%)。iHNMRGOOMHz，CDC13) 5 1.0-5.0 (m，21H)，7·38 (brs，1H)，7·46 (m，1H)，7.54 (m，4H)，7.78 (d，J= 6.8 Hz，1H)，7.89 (m，1H)，7.97 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.48 (m，2H); MS (ESI) (M+H)+490.0. 實例35 N-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]冬甲基苯基]小茶羧醯胺
步驟Α· N-[2_[[(環己基甲基)胺基]幾基]-4-甲基苯基]小莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6_甲基-2-(1-莕基）-4Η-3，1-苯并嘮畊-4-酮（80毫克，0.28毫 莫耳）及環己基曱胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題化合 物（105 毫克，94%)。iHNMRGOOMHz'DCld 6 1.00(m，2H)，1.19 (m，3H)，1·56 (m，1H)，1·75 (m，5H)，2·40 (s，3H)，3·23 (m，2H)，6.24 (m，1H)， 7.38 (s，1H)，7.40 (m，1H)，7.54 (m，3H)，7.85 (m，1H)，7·89 (m，1H)，7.95 (d， J=8.4 Hz, 1H)5 8.54 (m, 1H), 8.75 (d? J=8.4 Hz, 1H)? 11.50 (brs, 1H)； 101539 -63- 200539856 MS (ESI) (M+H)+401.0. 步驟B. 6-甲基-2_(1-莕基）-4H-3，l-苯并嘮畊-4-酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基5-甲基苯甲酸（760毫克，5.0毫莫耳）、μ莕羰基 氣（1.05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5.5毫莫耳），提供標 題化合物（1.40 克，98%)。MS(ESI)(M+H)+288.1. 實例36 N-[2-[[(環丁基甲基）胺基]羰基]-4-甲基苯基]小莕羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-甲基-2-(1-莕基）·4Η-3，1-苯并噚畊斗酮（80毫克，0·28毫 莫耳）及環丁基甲胺（85毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物 (68 毫克，65%)。1HNMR(400MHz，CDC13) 5 1.74(m，2H)，1.92(m， 2H)，2·08 (m，2H)，2.55 (m，1H)，2.38 (s，3H)，3·40 (m，2H)，6.17 (m，1H)， 7·26 (s，1H)，7·38 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.54 (m，3H)，7.88 (m，2H)，7.95 (d，J= 8.0 Hz，1H)，8.54 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.75 (d，J=8.4 Hz，1H)，11 _51 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+373.0. 101539 -64- 200539856 實例37 N_[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]-4-氟苯基]-1·荅竣醯胺
步驟Α· Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]_4_氟苯基]-1-萘羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氟基-2-(1-莕基）-4Η-3，1·苯并呤畊-4-酮（80毫克，0.28毫 莫耳）及環己基甲胺（150毫克，L3毫莫耳），提供標題化合 物（106 毫克，93%)。iHNMRGOOMHACDC^) 5 1.00(m，2H)，1.19 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.75 (m，5H)，3.23 (m，2H)，6.21 (m，1H)，7.20 (m， 1H)，7_29 (m，1H)，7·53 (m，3H), 7·83 (m，1H)，7.88 (m，1H)，7.97 (d，J=8.0 Hz, 1H)，8.52 (m，1H)，8.87 (dd，J=9.2, 5·2 Hz，1H)，11.40 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+405.0. 步驟B· 6-氟基-2-(l·莕基）-4Η·3，1-苯并嘮畊冬酮
101539 -65- 200539856 按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基5-氟苯甲酸（778毫克，5.0毫莫耳）、1_萘羰基氣 (1.05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5·5毫莫耳），提供標題 化合物（1.44 克，99%)。MS (ESI) (Μ+Η)+292.1 · 實例38 Ν-[2-[[(環丁基甲基）胺基]羰基]-4-氟苯基]-1-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6-氟基_2-(1_茶基)-4Η-3，1_苯弁亏〃井-4-嗣（60毫克，0.206毫 莫耳）及環丁基曱胺（85毫克，L0毫莫耳），提供標題化合物 (77 毫克，99%)。iHNMRGOOMHACDC^) 5 1.72(m，2H)，1.90(m， 2H)，2.08 (m，2H)，2.54 (m，1H)，3.40 (m，2H)，6·16 (s，1H)，7.18 (dd，J=8.8, 2.8 Hz，1H)，7.29 (m，1H)，7.55 (m，3H)，7.84 (dd，J=7.2, 0·8 Hz，1H)，7.89 (dd，J=7.6，1.6 Hz，1H)，7.97 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.51 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.81 (dd，J=9.2，1.2 Hz，1H)，11.41 (brs，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+377·0· 實例39 N-[2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]-6-甲氧苯基]小莕羧醯胺 101539 -66- 200539856
步驟Α· N-[2-[[(環己基甲基)胺基機基]冬甲氧苯基]·ι·莕羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、8-甲氧基·2-(1_莕基)-4Η-3，1·苯并嘮畊-4-酮（80毫克，0.264 毫莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題化 合物（92 毫克，84%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.98 (m，2Η)，1.16 (m，3H)，1·65 (m，4H)，1.78 (m，2H)，3·26 (m，2H)，3·92 (s，3H)，6.43 (m，1H)， 7.09 (dd，J=8.4, 1.2 Hz，1H)，7.16 (dd，J=8.0, 1.2 Hz，1H)，7.32 (d，J=8.0 Hz， 1H)，7.55 (m，3H)，7·88 (m，2H)，7.97 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.25 (s，1H)，8.54 (dd，J=8.4, 0.8 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+417.0. 步驟B. 8-曱氧基-2-(1-莕基）-4H-3，l-苯并咩啡-4-酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基-3-曱氧基-苯曱酸(835毫克，5.0毫莫耳）、1_莕羰 101539 -67- 200539856 基氯（1.05克，5·5毫莫耳）及HATU(2.1克，5.5毫莫耳），提供 標題化合物（1.49 克，98%)。MS (ESI) (M+H)+304.1. 實例40 N-[2-氣基-6-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺
步驟Α· N-[2-氣基-6-[[(環己基曱基)胺基機基]苯基茶羧醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（〇.5毫 升）、8-氣基-2-(1•莕基）-4Η-3，1-苯并吟畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題化合 物(34 毫克，25%)。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 3 0.96 (m，2H)，1.15 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1·66 (m，3H)，1.76 (m，2H)，3·26 (t，J=6.4 Hz，2H)， 6.34 (brs31H)? 7.31 (t5 J=8.0 Hz, 1H)5 7.46 (dd? J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H)，7.91 (d5 J=7.6 Hz，1H)，8.00 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.53 (d，J=8.0 Hz，1H)， 8.59 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+421.0. 步驟B· 8-氣基-2·(1-莕基）-4H-3，l-苯并噚畊·4-酮 101539 -68 - 200539856
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基-3-氣苯甲酸（855毫克，5.0毫莫耳）、1-莕羰基氣 (1.05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5·5毫莫耳），提供標題 化合物（1.53 克，99%)。MS(ESI)(M+H)+308·0· 實 例 41 Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]-6-甲基苯基]-1_莕羧醯胺
步驟Α· Ν-[2-[[(環己基甲基)胺基]叛基]-6-曱基苯基]-1_審羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 升）、8-甲基-2·(1-莕基)·4Η-3，1-苯并噚啡斗酮（100毫克，〇·35毫 莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題化合 物（105 毫克，75%)。iHNMR(400MHz，CDCl3) 5 0.96(m，2H)，1.16 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.65 (m，3H)，1.76 (m，2H)，3·25 (t，J=6.4 Hz，2H)， 101539 -69- 200539856 6·19 (m，1Η)，7·27 (m，1Η)，7·35 (m，1H)，7.43 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.55 (m， 3H), 7.90 (m? 2H)5 7.98 (d5 J=8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+401.0. 步驟B. 8-甲基_2·(1·萘基）-4H-3，l-苯并吟畊斗酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基3-甲基苯曱酸（760毫克，5.0毫莫耳）、1-莕羰基 氣（1.05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5·5毫莫耳），提供標 題化合物（1.39 克，97%)。MS (ESI) (Μ+Η)+288.1· 實例42 Ν-[5-氣基_2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-萘羧醯胺
步驟A. Ν-[5-氯基·2-[[(環己基甲基)胺基]艘基]苯基Η-莕羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 101539 -70- 200539856 升）、7-氯基-2-(1-莕基）-4Η-3，1-苯并崎畊-4-酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1·3毫莫耳），提供標題化合 物（76毫克，55%)。WNMRGOOMHACDClOJO^CmJHXia (m，3H)，1·58 (m，1H)，1·76 (m, 5H)，3·23 (m，2H)，6.22 (m，1H)，7·13 (dd，J= 8.4, 2·0 Hz，1H)，7.43 (d，J=8.4 Hz，1H)，7·56 (m，3H)，7.85 (m，1H)，7.90 (m，1H)，7.98 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.53 (dd，J=8.4, 1·28 Hz，1H)，9.02 (d，J=2.0 Hz，1H)，11.81 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+421.0. 步驟B· 7-氯基-2-(1-莕基）-4H-3，l-苯并噚畊-4_酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基-4-氣苯甲酸（855毫克，5.0毫莫耳）、1-莕羰基氣 (1.05克，5.5毫莫耳）及與HATU(2.1克，5·5毫莫耳），提供標 題化合物（1.45 克，94%)。MS (ESI) (Μ+Η)+308.0· 實例43 Ν-[3-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺
步驟Α· Ν_[3·氣基·2-[[(環己基曱基)胺基]毅基]苯基]小蒸羧醯胺 101539 -71 - 200539856
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、5-氣基-2-(1-荅基）-4Η-3，1-苯并崎畊-4·酮（100毫克，0.33毫 莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題化合 物（128 毫克，92%)。iHNMRGOOMHiCDCb) 5 0.98(m，2H)，1.18 (m，3H)，1.58 (m，1H)，1.64 (m，3H)，1_74 (m，2H)，3.28 (m，2H)，6·25 (m， 1H)，7.23 (dd，J=8.0, 〇·8 Hz，1H)，7·43 (m，1H)，7·54 (m，3H)，7.77 (dd，J= 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 2H), 9.73 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+421.0. 步驟B. 5-氣基-2_(1-莕基）-4H-3，l-苯并哼啡-4_酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2_胺基_6_氣苯甲酸（855毫克，5.0毫莫耳）、1-莕羰基氣 (1.05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5.5毫莫耳），提供標題 化合物（1.50 克，98%)。MS(ESI)(M+H)+308.0· 實例44 N-[3-氣基-2-[[(環丁基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-茶叛醯胺 101539 -72- 200539856
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-氣基-2-(1-茶 基）-4Η-3，1_苯并呤啡斗酮（716毫克，2·33毫莫耳）與環丁基甲 胺（5·3Μ，在MeOH中，0.88毫升，4·66毫莫耳），提供標題化 合物（849 毫克，93%)。iHNMRGOOMHACDC^) 5 1.73(m，2H) 1.86 (m, 2H) 2.05 (m, 2H) 2.56 (m, 1H) 3.45 (dd, J=7.23,5.86 Hz, 2H) 6.20 (m, 1H) 7.22 (dd, J=8.01, 0.98 Hz, 1H) 7.43 (t, J=8.30 Hz, 1H) 7.55 (m, 3H) 7.78 (dd, J=7.03,1.17 Hz, 1H) 7.90 (m, 1H) 7.98 (d, J=8.40 Hz, 1H) 8.48 (m, 2H) 9.75 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ 393.0 ;對 C2 3 H2 丨 C1N2 02 之分析 計算值：C，70.31 ; H，5.39 ; N，7·13·實測值：C，70.54 ; H，5·62 ; N, 7.05. 實例45 • Ν-[2·[[(環己基甲基）胺基]幾基]-3-甲基苯基]-1_莕羧醢胺
步驟Α· N-[2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]-3-甲基苯基]-1-莕羧醯胺 101539 -73- 200539856
按照如實例14中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、5-甲基-2-(1-莕基)-4Η-3，1-苯并噚畊-4-酮（100毫克，0.35毫 莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題化合 物（102 毫克，73%)。1HNMR(400MHz，CDC13) 5 0.91 (m，2H)，1.07 (m，3H)，1·54 (m，1H)，1.59 (m，3H)，1.68 (m，2H)，2.43 (s，3H)，3·25 (t, J= 6.4 Hz5 2H)5 5.97 (brs, 1H)5 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t5 J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (m，3H)，7.74 (dd，J=7.2，l ·2 Hz，1H)，7.88 (m，1H)，7.97 (d，J=7.6 Hz， lH)，8.17(d，J=8.4Hz，lH)，8.45(m，lH)，8.93(s，lH) ; MS(ESI)(M+H)+ 401.0. 步驟B· 5-甲基-2-(1-莕基）-4H-3，l-苯并嘮畊-4-酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基6-曱基苯甲酸（760毫克，5.0毫莫耳）、1-莕羰基 氣（1·05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5.5毫莫耳），提供標 題化合物（1.30 克，91%)。MS(ESI)(M+H)+288_1· 實例46 N-[2-[[(環己基甲基）胺基]Μ基]·4,5-二曱氧基苯基]-1_茶羧醯胺 101539 -74- 200539856
步驟A_ N-[2-[[(環己基曱基）胺基機基]-4,5-二甲氧基苯基]小莕 羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、6,7-二甲氧基·2·(1_莕基)-4Η-3，1·苯并噚啩_4_酮（100毫克， 0·30毫莫耳）及環己基甲胺（150毫克，1.3毫莫耳），提供標題 化合物（119 毫克，89%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.98 (m，2Η)， 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.09 (brs, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7,86 (dd, J=6.8,1.2 Hz，1H)，7.89 (dd5 J=7.6, 2.0 Hz，1H)，7.96 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.54 (d，J=9.2 Hz，1H)，8.68 (s，1H)，11.88 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+447.0· 步驟B· 6,7_二甲氧基-2-(1-莕基）-4H-3，l-苯并呤啡斗酮
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 101539 -75- 200539856 升）、2-胺基4,5-二甲氧基-苯甲酸（990毫克，5·0毫莫耳）、μ 莕羰基氯（1·〇5克，5.5毫莫耳）及HATU (2.1克，5.5毫莫耳）， 提供標題化合物（1·28 克，77%)。MS(ESI)(M+H)+334.1. 實例47 Ν·[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]_3_甲氧苯基]小蕃緩醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（0.5毫 升）、5-甲氧基-2·(1-莕基）-4Η-3，1-苯并吟畊斗酮（303毫克，1.0 毫莫耳）及環己基甲胺（300毫克，2.6毫莫耳），提供標題化 合物（350 毫克，84%)。iHNMR(400MHz，CDC13) 5 0.99(m，2H)， 1·22 (m，3H)，1·56 (m，1H)，1·74 (m，5H)，3·23 (m，2H)，3.89 (s，3H)，6.78 (dd，J=8.4,0.8 Hz，1H)，7.52 (m，4H)，7.80 (s，1H)，7.86 (m，2H)，7.95 (d，J= 8.0 Hz，1H)，8·53 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.58 (dd，J=8.4, 0·8 Hz，1H)，12.52 (s， 1H); MS (ESI) (M+H)+417.0. 步驟B· 5-曱氧基-2_(1_莕基）-4H-3，l-苯并嘮啩-4-酮 101539 -76- 200539856
按照如實例14中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 升）、2-胺基-6-甲氧基-苯甲酸（840毫克，5.0毫莫耳）、μ審幾 基氣（1.05克，5.5毫莫耳）及HATU(2.1克，5·5毫莫耳），提供 標題化合物（1.33 克，88%)。MS (ESI) (Μ+Η)+304.1.
實例48 Ν-[2_[[(環丁基甲基）胺基]幾基]-3-甲氧苯基;μ_茶羧醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用二異丙基乙胺（〇·5毫 • 升）、5-甲氧基-2-(1-莕基）-4Η-3，1-苯并嘮畊-4·酮（61毫克，0.2 毫莫耳）及環丁基甲胺（85毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合 物（35 毫克，45%)。iHNMRGOOMHACDCDS 1.74(m，2H)，1.92 (m，2H)，2.08 (m，2H)，2.55 (m，1H)，3.23 (m，2H)，3.89 (s，3H)，6·78 (dd，J= 8.4, 0.8 Hz，1H)，7·52 (m，4H)，7.80 (s，1H)，7.86 (m，2H)，7.95 (d，J=8.0 Hz， 1H)，8.53 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.58 (dd，J=8.4,0.8 Hz，1H)，12.52 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+389.0. 101539 -77- 200539856 實例49 N-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]-3-經苯基]-1-莕緩醯胺
於0°C下，將BBr3 (1毫升）添加至N-[2-[[(環己基甲基）胺基] 羰基]-3·甲氧苯基]-1-莕羧醯胺（300.0毫克，0.72毫莫耳）之 CH2C12(15毫升）溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜， 然後在真空中濃縮。使粗產物溶於EtOAc中，且以1ΜΝΗ4ΟΗ 水溶液、鹽水洗滌，並以無水MgS04脫水乾燥。於移除溶劑 後，使殘留物藉由逆相HPLC，使用20-80% CH3 CN/H2 0純化， 然後凍乾，以提供標題化合物（59毫克，20%)。1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 〇·89 (m，2Η)，1.12 (m，3Η)，1·44 (m，1Η)，1·64 (m， 5H), 3.17 (m, 2H), 6.66 (brs, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.26 (m, 1H), 8.48 (d, J= 8.8 Hz，1H)，12.08 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+403.0· 實例50 N-[2-[[(環丁基甲基）胺基]幾基]-3·經苯基]·1_莕羧醯胺
101539 78- 200539856 按照如實例49之方法，使用N-[2-[[(環丁基甲基）胺基]羰 基]-3-甲氧苯基]小莕羧醯胺（100.0毫克，0.26毫莫耳）與BBr3(l 毫升），提供標題化合物（22毫克，23%)。4匪11(400 MHz， CDC13) 3 1.62 (m，2H)，1·81 (m，2H)，1.98 (m，2H)，2.44 (m，1H)，3.32 (m， 2H)，6.67 (d, J=8.0 Hz，1H)，7·21 (m，1H)，7·50 (m，3H)，7.81 (d，J=6.8 Hz， 1H)，7.87 (m，1H)，7·95 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.06 (s，1H)，8.26 (m，1H)，8.40 (d，J=8.0 Hz, 1H)，12.38 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+375.2. 實例51 N-[4-氯基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-8-喳啉羧醯胺
步驟A. N-[4-氯基-2-[[(環己基曱基）胺基]毅基]苯基]_8·喳啉羧 醯胺
C'Y^H nh2 於0°C下，將二異丙基乙胺（127毫克，1·〇毫莫耳）添加至 2-胺基-5-氣(環己基甲基)·苯甲醯胺（134毫克，0·5毫莫耳， 關於其製備可參閱步驟Β)與8-喹啉羧酸（130毫克，0.75毫莫 耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。於攪拌20分鐘後，添加 101539 -79- 200539856 HATU (570毫克，1.5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌24 小時，然後以H20 (50毫升）使反應淬滅。收集沉澱物，並在 真空中乾燥，以提供標題化合物（88毫克，42%)。iHNMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (m，2Η)，1·01 (m，3Η)，1.45 (m，1Η)，1·56 (m， 3H)，1.64 (m，2H)，3.25 (d，J=6.4 Hz，2H)，6.19 (brs，1H)，7.45 (m，2H)，7·56 (m，1H)，7.72 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.03 (d，J=8.4 Hz，1H)，8·31 (d，J=8.4 Hz， 1H)，8.41 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.87 (d，J=7.6 Hz，1H)，9·11 (d，J=4_4 Hz，1H)， 13.98 (brs, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+421.9. 步驟B· 2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲酿胺
於室溫下，將環己基甲胺（6·8克，60毫莫耳）添加至5-氣 基伊沙東（isatonic)酸酐（6.0克，30毫莫耳）與二異丙基乙胺 (3·8克，30毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液内。2小時後， 以AO (100毫升）與乙醚（50毫升）使反應混合物淬滅。收集 沉澱物，並在真空中乾燥，以提供標題化合物（7 〇克，87%)。 MS (ESI) (M+H)+267.1. 實例52 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]喳琳羧醯胺 101539 -80 - 200539856
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（381 毫克，3·0毫莫耳）、2-胺基-5-氯-N-(環己基曱基)-苯甲醯胺(400 毫克，1.5毫莫耳）、喹啉-2-羧酸(346毫克，2.0毫莫耳）及HATU (760毫克，2·0毫莫耳），提供標題化合物（380毫克，60%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) 5 1.02 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.68 (m，2H)，1.77 (m，2H)，3.35 (d，J=6.4 Hz, 2H)，6.13 (brs，1H)，7.47 (m， 2H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (dt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (m，3H)，8.80 (d，J=9.6 Hz, 1H)，12.75 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+422.1· 實例53 N-[4-乳基-2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]苯基]奎〃号琳叛酿胺
於〇 C下，將氣化2-喳呤醯（148毫克，〇·75毫莫耳）在CH2C12 (〇·5毫升）中之溶液，添加至二異丙基乙胺（127毫克，1〇毫 莫耳）、2-胺基-5-氣(環己基曱基 >苯甲醯胺（134毫克，〇·5 名莫耳）在DMF (5毫升）中之混合物内。然後，將反應混合 物於室溫下攪拌2小時，接著WH2〇(2〇毫升）使反應淬滅。 101539 -81 - 200539856 收集沉澱物，並在真空中乾燥，以提供標題化合物（106毫 克，50%)。iHNMRGOOMHACDClJ 5 l.〇3(m，2H)，U9(m，3H)， 1·61 (m，2H)，1·69 (m，2H)，1.77 (m，2H)，3.34 (d，J=6.4 Hz, 2H)，6.16 (brs， 1H)，7.50 (m，2H)，7_87 (m，2H)，8.17 (m，1H)，8.31 (m，1H)，8.81 (d，J=9.2 Hz，1H)，9·69 (s，1H)，12·74 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+423.1· 實例54 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]小莕羧醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2·胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（267毫克，1.0 毫莫耳）及氣化1-莕醯(296毫克，L5毫莫耳），提供標題化合 物（178 毫克，43%)。iHNMRGOOMH^CDC^) 6 0.99(m，2H)，1·22 (m，3Η)，1.56 (m，1Η)，1·75 (m，5Η)，3.23 (d，J=6.4 Ηζ，2Η)，6·21 (brs，1Η)， 7.46 (m，1H)，7.53 (m，4H)，7.84 (dd，J=7.2,1.2 Hz，1H)，7·89 (m，1H)，7.97 (d，J=8.0 Hz，1H)，8_52 (m，1H)，8.88 (d，J=9.2 Hz，1H)，11.53 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+420.9. 實例55 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基>3-喳啉羧醯胺 101539 -82- 200539856
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（190 毫克，1.5毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（187 毫克，〇·7毫莫耳）、3-喳啉羧酸（173毫克，1.0毫莫耳）及HATU (380毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（25毫克，8.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.00 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1·75 (m，5H)，3.30 (d，J=6.4 Hz，2H)，6·26 (brs，1H)，7·48 (m，1H)，7·51 (m， 1H)，7·62 (m，1H)，7.81 (m，1H)，7·99 (d，J=7.2 Hz，1H)，8.15 (d，J=8.0 Hz， 1H)，8·74 (s，1H)，8·80 (d，J=9.2 Hz，1H)，9.50 (s，1H)，12·38 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+422.1. 實例56 N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-吡畊羧醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（190 毫克，1.5毫莫耳）、2-胺基-5-氯-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（134 毫克，0.5毫莫耳）、2-吡畊羧酸（186毫克，1.5毫莫耳）及HATU (570毫克，1·5毫莫耳），提供標題化合物（1〇3毫克，55%)。 101539 -83- 200539856 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.04 (m，2H)，1.24 (m，3H)，1.57 (m，1H)， 1.74 (m，5H)，3.34 (t，J=6.4 Hz，2H)，6·22 (brs，1H)，7.49 (m，2H)，8.73 (s， 1H)，8.79 (m，2H)，9.47 (s，1H)，12.65 (brs，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+373·1· 實例57 N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-3-嗒畊羧醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（190 毫克，1.5毫莫耳）、2-胺基-5_氣-N-(環己基甲基)-苯曱醯胺（134 毫克，0.5毫莫耳）、3-嗒畊羧酸（186毫克，L5毫莫耳）及HATU (570毫克，1.5毫莫耳），提供標題化合物（105毫克，56%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1 ·02 (m，2H)，1.24 (m，3H)，1.74 (m，6H)， 3.35 (t，J=6.4 Hz，2H)，6.20 (brs，1H)，7·51 (m，2H)，7.69 (m，1H)，8.36 (d，J= 10.0 Hz，1H)，8.81 (d，J=10.0 Hz，1H)，9.34 (s，1H)，13.06 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+373.1. 實例58 N-[4-氣基_2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-2-莕羧醯胺
101539 -84- 200539856 按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（134毫克，0.5 毫莫耳）及氣化2-莕醯（148毫克，0.75毫莫耳），提供標題化 合物（109 毫克，52%)。iHNMRGOOMHACDC^) 5 1.04(m，2H)， 1·23 (m，3H)，1.79 (m，6H)，3.34 (t，J=6.4 Hz，2H)，6·32 (brs，1H)，7·49 (m， 2H)，7.58 (m，2H)，8·04 (m，4H)，8.55 (s，1H)，8·84 (d，J=8.8 Hz，1H)，12.15 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+421.1· 實例59
N-[4-氣基冬[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]_4-吡啶羧醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（134毫克，0.5 毫莫耳）及氣化異菸鹼醯鹽酸鹽（135毫克，0.75毫莫耳），提 供標題化合物（27 毫克，14%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.02 (m，2H)，1.24 (m，3H)，1.74 (m，6H)，3.29 (t，J=6.4 Hz，2H)，6·28 (brs，1H)， 7.45 (m，1H)，7·47 (m，1H)，7.81 (dd，J=4.4,1·6 Hz，2H)，8·79 (m，3H)，12.30 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+372.1. 實例60 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-3-吡啶羧醯胺 101539 -85 - 200539856
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1·5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣_Ν-(環己基甲基）_苯甲醯胺（134毫克，0·5 毫莫耳）及氯化菸鹼醯鹽酸鹽（135毫克，0.75毫莫耳），提供 標題化合物（24 毫克，13%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.04 (m， 2H), 1.23 (m, 3H), 1.79 (m, 6H), 3.32 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.48 (m，3H)，8.28 (m，1H)，8.79 (m，2H)，9.27 (s，1H)，12.25 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+372.1. 實例61 2-(苯甲醯胺基）_5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基曱基)-苯甲醯胺（134毫克，0.5 毫莫耳）及氣化苯甲醯（105毫克，0.75毫莫耳），提供標題化 合物（75 毫克，41%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1-04 (m，2H)，1.25 (m，3H)，1.59 (m，1H)，1.78 (m，5H)，3_32 (d，J=6.4 Hz，2H)，6·25 (brs，1H)， 7.50 (m, 5H), 8.02 (dd, J=6.85 1.2 Hz, 2H), 8.81 (d5 J=8.8 Hz, 1H), 11.96 101539 -86 - 200539856 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+371.1. 實例62 N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-3,4-二氫-2H-1，5-苯 并二氧氮七圜烯-7_羧醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基曱基）-苯甲醯胺（134毫克，0.5 毫莫耳）及3,4-二氫-2H-1，5-苯并二氧氮七圜烯-7-氣化碳醯 (160毫克，0.75毫莫耳），提供標題化合物（36毫克，16%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.98 (m, 2Η), 1.17 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m，5H)，2.19 (m，2H)，3.25 (d，J=6.4 Hz，2H)，4.25 (m，4H)，6.55 (m， 1H)，7.00 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.39 (m，1H)，7·49 (dd，J=8.4, 2·4 Hz，1H)，7.57 (d，J=2.4 Hz，1H)，8_61 (d，J=8.8 Hz，1H)，11.74 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+ 443.1. 實例63 N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基)胺基]羰基]苯基]-2,3-二氫-7-苯并呋 喃羧醯胺 101539 -87- 200539856
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（127 毫克，1·〇毫莫耳）、2-胺基-5-氯-N-(環己基曱基）·苯甲醯胺（Π4 毫克，〇·5毫莫耳）、2,3-二氫苯并呋喃-7·羧酸(99毫克，0.6毫 莫耳）及HATU(380毫克，L0毫莫耳），藉由逆相HPLC純化 後，提供標題化合物（15毫克，7%)。iHNMRGOOMHACDClJ 5 0.96 (m，2H)，U7 (m，3H)，L56 (m，1H)，1.71 (m，5H)，3.22 (m，4H)， 4.78 (t，J=8.4 Hz，2H)，6.13 (brs，1H)，6.93 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.31 (dd，J=7.2, 1·2 Hz，1H)，7·37 (m，1H)，7.84 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.45 (d，J=9.2 Hz，1H)， 11.01 (brs，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+413·1· 實例64 N-[4_氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-i-異喳啉羧醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（127 毫克，1.0毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基曱基）-笨曱醯胺（134 毫克，〇·5毫莫耳）、1-異喳啉羧酸（173毫克，1·0毫莫耳）及 HATU (380毫克，ι·〇毫莫耳），藉由逆相Hplc純化後，提供 101539 -88 - 200539856 標題化合物（28 毫克，13%)。1HNMR(400MHz，CDCl3) 5 0.99 (m，2H)，1·17 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1·72 (m，5H)，3.30 (t，J=6.4 Hz，2H)， 6.14 (brs，1H)，7.46 (m，2H)，7.67 (m，2H)，7·84 (m，2H)，8·63 (d，J=5.6 Hz， 1H)，8·81 (d，J=8.8 Hz，1H)，9.49 (d，J=9.2 Hz，1H)，12.60 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+422.1· 實例65 N-[4-氣基-2_[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]_4-喹啉羧醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（127 毫克，1.0毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（134 毫克，〇·5毫莫耳）、4-喳啉羧酸（173毫克，1·0毫莫耳）及HATU (380毫克，L0毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後，提供標題化 合物（20 毫克，10%)。iHNMRGOOMHiCDsOD) 5 0.91(m，2H)， 1.17 (m5 3H), 1.68 (m5 6H)5 3.10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.56 (dd5 J=8.8,2.4 Hz, 1H)，7.74 (m，1H)，7.84 (m，1H)，8.01 (m，2H)，8.18 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.48 (m，2H)，9.16 (d，J=4.8 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+422.1· 實例66 N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]幾基]苯基]-4-u^琳叛醯胺 101539 •89- 200539856
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（127 毫克，1·〇毫莫耳）、2-胺基·5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（134 毫克，〇·5毫莫耳）、唓啉-4-羧酸（174毫克，L0毫莫耳）及HATU (380毫克，1.0毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後，提供標題化 合物（25 毫克，12%)。iHNMRGOOMHACDsOD) 5 0.94(m，2H)， 1.17 (m，3H)，1.66 (m，6H)，3·14 (d，J=6.8 Hz，2H)，7·58 (dd，J=8.8,2·4 Hz， 1H)，7.75 (d，>2·4 Hz，1H)，7.96 (m，1H)，8·03 (m，1H)，8·51 (m，3H)，9·52 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+423.1· 實例67 N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-2-甲氧基-1-莕羧 醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（127 毫克，1.0毫莫耳）、2-胺基-5·氣(環己基曱基)-苯甲醯胺（134 毫克，0.5毫莫耳）、2-甲氧基小萘甲酸(203毫克，1.0毫莫耳） 101539 -90- 200539856 及HATU (380毫克，1.0毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後，提 供標題化合物（12毫克，5%)。iHNMRGOOMHACDsOD) 5 0.89 (m，2H)，1·17 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.69 (m，5H)，3.06 (d，J=6.4 Hz，2H)， 3.96 (s5 3H)5 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·84 (m，2H)，7.98 (d，J=9.2 Hz，1H)，8.65 (d，J=8.8 Hz， 1H)，8·69 (m，1H) ; MS (ESI) (M+H)+451.1. 實例68 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-吡啶羧醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯曱醯胺（134毫克，0·5 毫莫耳）及2_吡啶羰基氣鹽酸鹽（135毫克，0.75毫莫耳），提 供標題化合物（78 毫克，42%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 1.00 (m，2H)，1.21 (m，3H)，1·56 (m，1H)，1·74 (m，5H)，3·30 (m，2H)，6·13 (brs， 1H)，7.44 (m，3H)，7.86 (m，1H)，8.22 (dd，J=8.0,1.2 Hz，1H)，8·73 (m，1H)， 8·78 (d，J=9_2 Hz，1H)，12.57 (brs，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+372·1· 實例69 N-[4-氣基冬[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-氟基-3_(三氟甲 基）-苯甲醯胺 101539 -91- 200539856
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（134毫克，0.5 毫莫耳）及2-氟基-3-(三氟甲基）苯甲醯氣（177毫克，0.75毫莫 耳），提供標題化合物（84毫克，37%)。eNMRGOOMHz'DC^) 5 1.02 (m，2H)，1.22 (m，3H)，1_58 (m，1H)，1.77 (m，5H)，3·30 (m，2H)，6.19 (brs, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.78 (m5 1H)，8.18 (m，1H)，8.69 (d，J=9.2 Hz，1H)，11·64 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+457.0. 實例70 N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-2,3-二氟-苯甲醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（190毫克，1.5 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯甲醯胺（134毫克，0.5 毫莫耳）及2,3-二氟·苯甲醯氣（132毫克，0.75毫莫耳），提供 標題化合物（17 毫克，8%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.02 (m， 2Η)，1·22 (m，3Η)，1.58 (m，1Η)，1.78 (m，5Η)，3·30 (m，2Η)，6·19 (brs，1Η)， 101539 -92- 200539856 7·21 (m，1H)，7.34 (m，1H)，7.45 (s，1H)，7.48 (m，1H)，7.74 (m，1H)，8.71 (d， J=8.8 Hz，1H)，11.64 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+407.0· 實例71 3-氣_N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基)胺基M基]苯基]-2-氟-苯甲醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（127毫克，1.0 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基)-苯曱醯胺（50毫克，0.19 毫莫耳）及2-氟基-3-氣-苯甲醯氣(58毫克，0.3毫莫耳），提供 標題化合物（14 毫克，18%)。iHNMRGOOMHz'DClOS 1.02 (m，2H)，1·23 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.75 (m，5H)，3.30 (m，2H)，6.19 (brs， 1H)，7.22 (m，2H)，7·46 (s，2H)，7.87 (m，1H)，8.69 (d，J=8.8 Hz，1H)，11.59 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+423.0· 實例72 N_[4·氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-2,3-二甲基-苯曱 醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（127毫克，1.0 101539 -93- 200539856 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（50毫克，0.19 毫莫耳）及氯化2,3-二甲苯甲醯（51毫克，0.3毫莫耳），提供 標題化合物（22 毫克，30%)。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 0.96 (m， 2H)，1.21 (m，3H)，1·56 (m，1H)，1.75 (m，5H)，2·32 (s，3H)，2·39 (s，3H)， 3·24 (m，2H)，6.20 (brs，1H)，7.16 (m，1H)，7.24 (m，1H)，7.36 (d，J=7.6 Hz， 1H)，7.43 (s，1H)，7.48 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.78 (d，J=8.8 Hz，1H)，1U4 (brs， 1H) ； MS (ESI) (M+H)+399.0. 實例73
N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-3-氟-2-(三氟甲 基）-苯甲醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（127毫克，1.0 毫莫耳）、2-胺基-5-氣(環己基甲基）-苯甲醯胺（50毫克，0.19 毫莫耳）及3-氟基-2-(三氟甲基）苯甲醯氣（68毫克，0.3毫莫 耳），提供標題化合物（20毫克，15%)。1 HNMR(400 MHz，CDC13) 5 0.99 (m，2H)，1.24 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1·75 (m，5H)，3.24 (m，2H)， 6.22 (brs，1H)，7.30 (m，1H)，7.36 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.50 (dd， J=9.2, 2.4 Hz, 1H)，7·60 (m，1H)，8.67 (d，J=9.2 Hz，1H)，11.31 (brs，1H); MS (ESI) (M+H)+457.0. 101539 -94- 200539856 實例74 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,2-二氟-1，3_苯并 二氧伍圜烯-4-羧醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（127毫克，1.0 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基曱基)-苯甲醯胺（50毫克，0.19 毫莫耳）及2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜烯-4-氣化碳醯（66毫克， 0·3毫莫耳），提供標題化合物（13毫克，10%)。WNMR (400 MHz, CDC13 ) 5 1.02 (m, 2H)? 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H)，3.30 (m，2H)，6·18 (brs，1H)，7.22 (m，2H)，7.47 (s，2H)，7·68 (dd，J=6.8, 2·4 Hz，1H)，8.71 (d，J=8.8 Hz，1H)，11.66 (brs，1H) ； MS (ESI) (M+H)+ 451.0.
實例75 N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-6-氟基-4H-1，3-苯 并二氧陸圜烯-8-羧醯胺
101539 -95- 200539856 按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，〇·4毫莫耳）、2-胺基-5-氯-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（5〇毫 克，0.19毫莫耳）、6-亂基-4Η-1，3-苯并二氧陸圜烯各羧酸(60 毫克，0.3毫莫耳）及HATU (152毫克，0.4毫莫耳），藉由逆相 HPLC純化後，提供標題化合物（39毫克，47%)。WNMR (400 MHz, CDC13 ) (5 1.01 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.26 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.06 (brs, 1H), 6.86 (m5 1H), 7.40 (s51H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.2 Hz? 1H), 7.78 (dd51=7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.66 (d，J=9.2 Hz，1H)，11.61 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+447.0· 實例76 N_[4-氣基·2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]_2-甲基-3-(三氟甲 基）-苯甲醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，0.4毫莫耳）、2-胺基-5-氯(環己基甲基）-苯甲醯胺（50毫 克，0_19毫莫耳）、2-甲基-3-(三氟甲基)-苯曱酸（61毫克，0.3 毫莫耳）及HATU(152毫克，0·4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化 後，提供標題化合物（20毫克，23%)。WnMRGOOMHaCDCIJ 5 0.99 (m，2H)，1.22 (m，3H)，1·56 (m，1H)，1.74 (m，5H)，2·59 (s，3H)，3·25 (m，2Η)，6.25 (brs，1Η)，7·40 (m，1Η)，7.45 (s，1Η)，7·51 (dd，J=8.8, 2·4 Ηζ， 101539 -96- 200539856 1H)，7.67 (d，J=7.6 Ηζ，1Η)，7·73 (d，J=7.6 Ηζ，1Η)，8·77 (d，J=7.6 Hz，1H)， 11.36 (brs, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+453.0. 實例77 3-氣-N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基機基]苯基]-2-甲基_苯甲 醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，〇·4毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（50 毫克，〇·19毫莫耳）、2-甲基-3-氣-苯甲酸(51毫克，0.3毫莫耳） 及HATU (152毫克，0.4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後，提 供標題化合物（10 毫克，13%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.97 (m，2H)，1.21 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1_72 (m，5H)，2.50 (s，3H)，3.22 (m，2H)， 6.22 (brs，1H)，7.20 (m，2H)，7.42 (m，3H)，8.73 (d，J=8_8 Hz，1H)，11.29 (brs, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+419.0. 實例78 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,3-二曱氧基-苯 曱醯胺 101539 -97- 200539856
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，0·4毫莫耳）、2-胺基-5-氣(環己基曱基）-苯甲醯胺（50 毫克，0.19毫莫耳）、2,3-二曱氧基-苯甲酸(55毫克，0·3毫莫 耳）及HATU (152毫克，0.4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後， 提供標題化合物（20毫克，25%)。iHNMRGOOMHACDC^)^ 0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.27 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.12 (brs, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (m5 1H), 7.40 (s3 1H), 7.44 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H)5 7.65 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d，J=8.8 Hz, 1H)，11.54 (brs, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+431.0· 實例79 N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-3-甲氧基-2-甲基-
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，0.4毫莫耳）、2-胺基-5-氣(環己基甲基）-苯甲醯胺（50 毫克，0.19毫莫耳）、2-甲基-3-甲氧基-苯甲酸(50毫克，0.3毫 101539 -98- 200539856 莫耳）及HATU (152毫克，0·4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化 後，提供標題化合物（15毫克，19%)。iHNMRGOOMHACDCD 5 0.99 (m，2H)，1·24 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1·77 (m，5H)，2.36 (s，3H)，3.24 (m, 2H)5 3.86 (s5 3H), 6.22 (brs, 1H), 6.93 (d3 J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz，1H)，7.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，7·43 (s，1H)，7.48 (dd，J=9.2, 2·4 Hz，1H)， 8.77 (d，J=9.2 Hz，1H)，1U6 (brs，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+415·0· 實例80 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-5-異喹啉羧醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，0.4毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（50 毫克，〇·19毫莫耳）、異喳啉-5-羧酸(52毫克，0.3毫莫耳）及 φ HATU(152毫克，0.4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後，提供 標題化合物（18 毫克，23%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 0.99 (m， 2H)，1.22 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.74 (m，5H)，3·25 (m，2H)，6·25 (brs，1H)， 7.46 (s，1H)，7.54 (m，1H)，7.68 (m，1H)，8.12 (m，2H)，8.40 (m，1H)，8.62 (d， J=8.0 Hz, 1H)5 8.86 (d5 J=8.0 Hz, 1H), 9.32 (s5 1H), 11.76 (brs, 1H)； MS (ESI) (M+H)+422.0. 101539 -99- 200539856 實例81 6·氣-N_[4_氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]苯基]-2-氟基-3-甲 基-苯甲醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（127毫克，1.0 毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（50毫克，0.19 毫莫耳）及2-氟基-6-氣基-3-甲基-苯甲酿氣（62毫克，0.3毫莫 耳），提供標題化合物（43毫克，53°/❶）。iHNMRGOOMHiCDCU) δ 0.99 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.56 (m5 1H), 1.76 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 3.24 (m, IK), 6.22 (brs, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (dd5 J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=9.2 Hz? 1H), 11.20 (brs, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+437.0. 實例82 # 2-氣-N-[4-氣基-2_[[(環己基甲基）胺基]幾基]苯基]-3-(三氟甲 基）-苯甲醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，0.4毫莫耳）、2-胺基-5-氯(環己基曱基)-苯甲醢胺（5〇毫 101539 -100- 200539856 克，0·19毫莫耳）、2-氯基-3-(三氟甲基）-苯甲酸(69毫克，0.3 毫莫耳）及HATU (152毫克，0.4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化 後，提供標題化合物（12毫克，14%)。iHNMRGOOMHiCDCb) δ 0.99 (m5 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.25 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H)5 7.53 (m5 3H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+473.0. 實例83 N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]_5_喹啉羧醯胺
按照如實例51中步驟A之方法，使用二異丙基乙胺（51毫 克，0.4毫莫耳）、2-胺基-5-氣-N-(環己基甲基）-苯甲醯胺（50 毫克，0.19毫莫耳）、喳啉-5-羧酸(52毫克，0.3毫莫耳）及HATU • (152毫克，0.4毫莫耳），藉由逆相HPLC純化後，提供標題化 合物（23 毫克，29%)。1H NMR (400 MHz，CD3 0D) δ .98 (m，2H)，1.22 (m，3Η)，1.74 (m，6Η)，3·17 (d，J=6.8 Ηζ，2Η)，7.60 (d，J=6.8 Ηζ，1Η)，7·78 (s，1H)，7.90 (m，1H)，8·10 (m，1H)，8.19 (d，J=6.80 Hz，1H)，8.31 (d，J=8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.37 (d, J=8.8 Hz5 1H)； MS (ESI) (M+H)+422.0. 實例84 N-[2-[[(環己基曱基）胺基]幾基H-甲氧苯基]-1-莕羧醯胺 101539 -101- 200539856
步驟A. N-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基l·4·甲氧苯基]小莕羧醯胺
按照如實例53之方法，使用二異丙基乙胺（1毫升）、2-胺 基-5-曱氧基(環己基甲基）-苯甲醯胺（5.17毫莫耳，關於其 製備可參閱步驟B)及氯化1-萘醯（1.14毫升，5.68毫莫耳），提 供標題化合物（72 毫克，4%)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6) 5 0.81 (d? J=11.72 Hz, 2H) 1.06 (m, 3H) 1.58 (m, 6H) 3.00 (t, J=6.35 Hz, 2H) 3.78 (s, 3H) 7.15 (dd, J=8.98,2.93 Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.93 Hz, 1H) 7.56 (m, 3H) 7.75 (dd，J=7.03, 0.98 Hz，1H) 7.97 (dd，J=6.15, 3·42 Hz，1H) 8.05 (d， 8.20 Hz, 1H) 8.30 (dd, J=6.35, 3.61 Hz, 1H) 8.46 (d5 J=8.98 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 11.64 (s，1H).MS (ESI) (M+H)+417.1. 步驟B· 2-胺基-5-甲氧基_N-(環己基曱基）_苯甲醯胺
K
按照如實例51中步驟B之方法，使用二異丙基乙胺（1毫 101539 •102- 200539856 升）、5-曱氧基-伊沙東（isatonic)酸酐（1·〇克，5.17毫莫耳）、環 己基甲胺（673微升，5.17毫莫耳），提供標題化合物，其係 直接使用於步驟A。 實例85 N-(3-甲氧基-2-{[(2-六氫吡啶-1-基乙基）胺基]羰基}苯基）-1-莕 甲醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基）-4Η·3，1-苯并哼畊-4-酮（100毫克，0.33毫莫耳）與（2-六氫吡 啶小基乙基）胺（128毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（79 毫克，56%)。1HNMR(400MHz，CDC13) 5 1.47(m，2H)，1.58(m，4H)， 2.41 (m，4H)，2.48 (m，2H)，3.44 (m，2H)，3.98 (s，3H)，6.77 (dd，J=8.4,1.2 Hz，1H)，7.53 (m，4H)，7·87 (dd，J=7.2,1.2 Hz，2H)，7.94 (d, J=8.4 Hz，1H)， 8.50 (brs，1H)，8.54 (d，J=8.0 Hz，1H)，8·61 (dd，J=8.4,1·2 Hz，1H)，12·79 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+432.0· 實例86 N-(2-{[(l，4-二氧陸圜-2-基曱基）胺基]羰基}_3-曱氧苯基)-1-莕曱 醯胺 101539 -103- 200539856
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基·2·(1-莕 基)-4Η-3，1-苯并嘮畊斗酮（100毫克，0.33毫莫耳）與（1，4·二氧陸 圜-2-基甲基）胺（117毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（94 毫克，68%)。iHNMR(400 MHz，CDC13) 5 3.37 (m，2H)，3.59(m，2Η)， 3.78 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 7.95 (d, J=8_4 Hz，1H)，8.20 (brs，1H), 8.53 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.61 (dd，J= 8·4, 0·8 Hz，1H)，12.56 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+421.0· 實例87 N-(3-甲氧基_2-{[(2-嗎福啉-4-基乙基）胺基]羰基}苯基）-ΐ·莕甲 醯胺
按照如實例14中步驟Α之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基)-4Η-3，1-苯并哼啡-4-酮（100毫克，0.33毫莫耳）與（2-嗎福啉-4-基乙基）胺（130毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（112毫 克，78%)。iHNMRGOOMHz'DCb) 5 2.50(m，4H)，2.56(m，2H)， 3.49 (m，2H)，3.72 (m，4H)，3·99 (s，3H)，6·78 (dd，J=8.4,1·2 Hz，1H)，7·53 101539 200539856 (m，4H)，7·87 (m，2H)，7·95 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，8·41 (brs，1Η)，8·53 (d，J=7.6 Hz，1H)，8_61 (dd，J=8.4, 0.8 Hz，1H)，12.72 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ 434.0. 實例88 N-(3-甲氧基-2-{[(2-四氫吡咯小基乙基）胺基]羰基}苯基）-1-莕 甲醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基）-4Η-3，1·苯并嘮畔-4-酮（100毫克，0.33毫莫耳）與（2_四氫吡 咯小基乙基）胺（114毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（108 毫克，78%)。1HNMR(400 MHz，CDC13) 5 1.80(m，4Η)，2.54 (m，4H)， 2.65 (m，2H)，3.47 (m，2H)，3.92 (s，3H)，6_76 (d，J=8.0 Hz，1H)，7·52 (m， 4H)，7.87 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.94 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.46 (brs，1H)，8·54 (d， J=8.0 Hz，lH)，8.60 (d，J=8.0 Hz，lH), 12.71 (brs，lH) ; MS (ESI) (M+H)+ 418.0· 實例89 N-{3_曱氧基-2-[(四氫_2H-旅喃基胺基凍基]苯基}小莕甲醯胺
101539 -105- 200539856 按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基）-4Η-3，1_苯并吟哨1 -4_酮（100宅克’ 0.33毫莫耳）與四氳-2H-口辰 喃-4-胺（101毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（98毫克， 74%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.56 (m，2H)，1·95 (m，2H)，3.50 (m， 2H)，3.92 (m，2H)，3.96 (s，3H)，4.16 (m，1H)，6.78 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·53 (m，4H)，7·78 (m，1H)，7·87 (m，2H)，7.95 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.53 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.60 (d，J=8.0 Hz，1H)，12.50 (brs，1H) ; MS (ESI) (M+H)+405.0. 實例90 3-({[2-甲氧基-6-(1-莕甲醯基胺基）苯甲醯基]胺基}曱基）嗎福 啉-4-羧酸第三-丁酯
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-萘 春 基)-4Η-3，1-苯并吟_ -4-_ (100毫克，0.33毫莫耳）與3-(胺基甲 基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（216毫克，L0毫莫耳），提供標 題化合物（120 毫克，70%)。iHNMRpOOMHACDClO 5 1.30(s， 9H)，3·19 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3·59 (m，1H)，3.80 (m，5H)，3·95 (s，3H)， 4.22 (m，1H)，6.75 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.50 (m，4H)，7.88 (m，2H)，7.95 (d，J= 8.4 Hz，1H)，8.18 (brs，1H)，8.54 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.64 (d，J=8.4 Hz，1H)， 12.80 (brs, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+520.0. 101539 -106- 200539856 實例91 Ν-{2-[(1-氮雙環并[2·2·2]辛-3·基胺基）幾基]-3-甲氧苯基卜1_萘甲 醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基）·4Η-3，1-苯并哼畊斗酮（100毫克，0.33毫莫耳）與奎寧環-3-胺（126毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（55毫克，39%)。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.86 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.30 (m，1H)，3·18 (m，1H)，3.31 (m，4H)，3·72 (m，1H)，3·94 (s，3H)，4·40 (m，1H)，7.04 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.53 (m，1H)，7·56 (m，4H)，7.79 (d，J=6.8 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H)； MS (ESI) (M+H)+430.2. 實例92 N-(3-甲氧基-2-{[(嗎福啉-3-基甲基)胺基]羰基}苯基）小莕甲醯胺
於室溫下，將3-({[2-曱氧基-6-(1-莕甲醯基胺基）苯甲醯基] 胺基}甲基）嗎福啉-4·羧酸第三-丁酯（100毫克）在二氧陸圜中 101539 -107- 200539856 以4NHC1處理2小時。移除溶劑，提供標題化合物，為其HCl 鹽，定量產率。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 2.85 (m，2H)，3.42 (m， 1H)? 3.60 (m5 4H)5 3.75 (m, 1H), 3.95 (s5 3H), 3.98 (m, 1H)3 7.04 (dd5 J=8.05 1.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.87 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H)，8.06 (d，J=8.4 Hz，1H)，8_38 (d，J=8.0 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+420.2· 實例93 N-{3_甲氧基-2-[(嗎福啉斗基胺基）幾基]苯基}·ΐ_莕甲醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕基）-4H-3，1-苯并噚畊斗酮（100毫克，0.33毫莫耳）與嗎福啉_4_胺 (102毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA鹽（35毫 克，20%)。1HNMR(400MHz，CD3OD)5 2.87(m，4H)，3/73(m，4H)， 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.78 (d, J= 7·2 Hz，1H)，7·94 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.02 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.33 (d，J=8.0 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+406.2· 實例94 N-{3-曱氧基-2-[(六氫吡啶-1-基胺基）羰基]苯基}-l-莕甲醯胺
101539 -108- 200539856 按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基）-4Η-3，1-苯并嘮畊_4_酮（100毫克，0.33毫莫耳）與六氫吡啶 小胺（100毫克，L0毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA鹽 (24 毫克，14%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 1.56 (m，2H)，1·83 (m， 4H)，3.30 (m，4H)，3.92 (s，3H)，7·04 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.56 (m，5H)，7·79 (d，J=6.0 Hz，1H)，7·95 (d, J=8.4 Hz，1H)，8·03 (d，J=8.4 Hz, 1H)，8·33 (d， 9·2 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+404.2. 實例95
N-(2-{[(2-羥乙基）胺基]羰基}-3-甲氧苯基）小萘甲醯胺 〇/ 0 〇/ 0
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕基)-4H-3，1-苯并口咢畊-4_酮（100毫克，〇·33毫莫耳）與2-胺基乙醇（61 毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（72毫克，60%)。1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 2.30 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.27 (s51H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+365.2. 實例96 N-(2-{[(2-羥丙基）胺基]羰基}-3-曱氧苯基)小莕甲醯胺 101539 -109- 200539856
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-〇莕 基）-4Η-3，1-苯并嘮啡-4-酮（100毫克，〇·33毫莫耳）與1-胺基丙-2-醇(75毫克，1.0毫莫耳），提供標題化合物（65毫克，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) 5 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H)5 2.34 (m, 1H), 3.27 (m，1H)，3.55 (m，1H)，3.96 (s，3H)，4.00 (m，1H)，6.78 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.54 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.49 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+379.2. 實例97 N-(2-{[(2-羥丁基）胺基]羰基}-3_曱氧苯基）-1-莕甲醯胺
按照如實例14中步驟A之方法，使用5-甲氧基-2-(1-莕 基)-4Η-3，1-苯并哼畊-4-酮（100毫克，0.33毫莫耳）與丨_胺基丁冬 醇（89毫克，1·〇宅莫耳），提供標題化合物。MS (ESI) (Μ+Η)+ 393.2. 101539 -110-

Claims (1)

  1. 200539856 十、申請專利範圍： 非對映異構物、 1. 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽 對草異構物或混合物： 〇
    其中： m係選自〇, 1及2 ; η係選自〇，1，2,3,4及5 ; R1係獨立選自齒素、氰基、胺基、硝基、Ci6燒胺芙、 二^:卜6烷胺基、乙醯胺基、羥基、C1·6烷氧基、烷基、 鹵化4-6烷氧基、Ci-6烯基及鹵化q-6烷基； R2係選自C6-10芳基與(：2-10雜環基；其中該用於定義y 之1 0芳基與C：2· i 〇雜環基，係視情況被一或多個基團取 代，該基團係選自鹵素、函化(^_6烷基、C^6烷基、氛基、 石肖基、Cl _ 6烧氧基、函化Cl - 6烧氧基、經基、經基6烧 基、胺基、Ci-6烧氧基-Ci-6烧基、Ci _6烧魏基、（^·6燒氧罗炭 基、Cu烧胺基、二Ci-6烧基-胺基、胺基烧基、c3 6 環烷基、C2_6雜芳基、雜芳基-Ci — 6烷基、c6M0芳基及c6 10 芳基-Ci.6烷基；且 R3係選自氫與Ci-6烷基；R4係選自CV6烷基、c3 7環烧 基、c4_7環烯基、C6-10芳基、C2-6雜環基-胺基、c2-6雜環 基氧基-胺基及C2 - 6雜環基；其中該用於定義R4之6烧 101539 200539856 基、c3_7環烷基、（：4_7環烯基、c6-10芳基、c2_6雜環基-胺 基、c2_6雜環基氧基-胺基及c2-6雜環基，係視情況被一或 多個基團取代，該基團係選自鹵素、鹵化C1-6烷基、C16 烧基、氰基、硝基、Cle6烷氧基、鹵化Ci-6烷氧基、羥基、 經基-Ci-6烷基、胺基、Cl_6烷氧基-Cm烷基、心_6烷羰基、 Cl-6烧氧幾基、Cu烧胺基、二Ci-6烧基-胺基、胺基-Cm 烧基、CV6環烷基、c2_6雜芳基、雜芳基-Cl-6烷基、C6 l〇 知/CH2)「R4 芳基及CV10芳基-Ci·6烷基；或 R3 係為C2-10雜環 基’其係視情況被一或多個基團取代，該基團係選自鹵 素、經鹵素取代之。-6烷基、c1-6烷基、氰基、硝基、Ci 6 烧氧基、鹵化Q-6烷氧基、羥基、羥基_cl-6烷基、胺基、 Q-6烷氧基烷基、c1-6烷羰基、Ci 6烷氧羰基、Ci 6烷 胺基、二Ch烷基-胺基、胺基_Ci —烷基、（^乂環烷基、C26 雜芳基、雜芳基-Ch烷基、cv1()芳基及Q ι〇芳基_Ci # 基。 2.如請求項1之化合物，其中 m係選自〇, 1及2 ; η係選自〇, 1，2,3及4 ; 胺基、硝基、乙酿胺基、經 化Ci·3烷氧基及_化(^-3烷 R1係獨立選自_素、氰基、胺基 基、Cy烷氧基、Cl_3烷基、鹵化。 基；
    101539 200539856 代，該基團係選自鹵素、鹵化(^_3烷基、C^-3烷基、硝基、 Q-3烷氧基、鹵化Cu烷氧基、羥基、羥基-Cw烷基、胺 基、Ci-3烷氧基-Cu烷基、C2_5雜環基-Cu烷基、Ci-6烷氧 罗炭基、Ci- 3烧胺基、二Ci- 3烧基β胺基及胺基- 3炫基，且 R3係選自氫與CV6烷基；R4係選自（^-6烷基、C3-7環烷 基、C2_6雜環基-胺基、C2_6雜環基氧基·胺基及C2-6雜環 基；其中該用於定義R4之(^-6烷基、C3_7環烷基、（：2_6雜環 基-胺基、C2_6雜環基氧基_胺基及C2_6雜環基，係視情況被 一或多個基團取代，該基團係選自南素、齒化Ci-3烷基、 Ci-3烷基、硝基、（^-3烷氧基、函化心」烷氧基、羥基、羥 基-Ci-3烷基、胺基、Ci-3烷氧基-Ci-3烷基、Cbe烷氧羰基、 Cu烷胺基、二Ci-3烷基-胺基及胺基-Ch烷基；或 知多H2)n—R4 r3 係選自一氮七圜烷基、吡咯基、二氫吡咯基、 四氫卩比u各基、u米嗤基、四氫u米嗤基、峨嗤基、二氫卩比嗤基、 四氫卩比唆基、異四氫p号嗤基、三嗤基、嗎福淋基、六氫叶匕 σ定基、硫代嗎福淋基、塔p井基、六氫说u井基、三〃井基或1，4-二氧-8-氮螺[4·5]癸-8-基；其中該一氮七圜烷基、吡咯基、 二氫吡咯基、四氫吡洛基、咪唑基、四氫咪唑基、卩比唑基、 二氫卩比嗅基、四氫卩比峻基、異四氫崎唾基、三嗤基、嗎福 啉基、六氫吡啶基、硫代嗎福啉基、六氫吡啡基、三啩基 及1，4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基，係視情況被一或多個基團取 代，該基團係選自鹵素、鹵化q-3烷基、q-3烷基、硝基、 (^-3烷氧基、鹵化A」烷氧基、羥基、羥基-Cy烷基、胺 101539 200539856 基、Cl-3烷氧基-Ci-3烷基、C^-6烷氧羰基、（^_3烷胺基、二 Cl · 3烧基-胺基及胺基-Ci - 3烧基。 3.如請求項1之化合物，其中 m係選自〇與1 ; η係選自〇, 1，2, 3及4 ; R1係獨立選自鹵素、胺基、硝基、乙醯胺基、經基、 ci_3烷氧基、Ci-3烷基、齒化(^-3烷氧基及鹵化C^-3烷基； R2係選自苯基、莕基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒啡 基、4吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、噚唑基、 口比嗤基、異嘧唑基、異嘮唑基、1，2,3_三唑基、四唑基、ι，2,3-嘍二唑基、1，2,3_$二唑基、1，2,4_三唑基、1，2,4-遠二唑基、 I2,4』号二唑基、1，3,4_三唑基、1，3,4-嘧二唑基及1，3,4嘮二唑 基㈤p木基、二氮丨嗓基、峻琳基、四氮u奎淋基、異p奎p林 基、四氫異喹啉基、1，4_苯并二氧陸圜基、香豆素、二氩 香豆基、2,3-二氫苯并呋喃基、ι，2-苯并異呤唑基、13-苯并 二氧伍圜烯基、2,3-二氫·1，4-苯并二氧陸圜烯基、3,4-二氫 々Η-1，5·笨并二氧氮七圜烯基、4Η-1，3-苯并二氧陸圜烯基、 苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并哼唑基、苯并嘧唑基、苯 并味嗤基、笨并三嗤基、硫基黃嘌吟基、吟嗤基、叶淋基、 外唆基、峨咯里西啶基及喳諾里西啶基，其係視情況被一 或多個基團取代，該基團係選自齒素、羥基、甲基、甲氧 基、胺基、三氟曱基、三氟曱氧基、甲氧基甲基、1Η-1，2,3_ 三嗤基甲基及1Η_吡唑基曱基； R3係選自氫與Cl-6烷基；且 101539 200539856
    」一胺基、六氫吡啶-1-胺基、〇-環己基羥胺基、〇- 四氫卩比各一
    ^戍基m胺基、0-環丁基羥胺基、〇-環丙基羥胺基及Cu 炫基，其係視情況被一或多個基團取代’該基團係選自鹵 素、胺基、胺基曱基、2-胺基乙基、羥基、羥基曱基、甲 基及乙基。 4.如請求項3之化合物，其中 R2係選自
    101539 200539856
    其係視情況被 '一或夕個基團取代’該基團係選自鹵 素、曱基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2,3-三唑基甲 基及1H-1，2-二唑基甲基。 5·如請求項1之化合物，其中m為1 ; η係選自〇, 1，2及3 ; R1係獨立選自_素、胺基、硝基、乙醯胺基、經基、 Ci-3院氧基、Ci-3烧基、齒化Cl-3烧氧基及齒化Ci-3烧基； R2係選自苯基、莕基、# b唆基、被1^井基、痛咬基、塔〃井 基、p塞吩基、吱鳴基、峨洛基、味11坐基、P塞嗤基、吟。坐基、 吡唑基、異嘧唑基、異噚唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、1，2,3-嘍二唑基、1，2,3-噚二唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-嘧二唑基、 1，2,4_今二唑基、1，3,4-三唑基、1，3,4-魂二唑基及1，3,4-嘮二嗤 101539 200539856
    基、⑼哚基、二氫吲哚基、喳啉基、四氫喹啉基、異喳啉 基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧陸圜基、香豆素、二氫 香豆基、2,3-二氫苯并呋喃基、丨，2-苯并異呤唑基、u_苯并 二氧伍圜烯基、2,3-二氫-1，4·苯并二氧陸圜烯基、3,4-二氫 -2Η-1，5-本并一氧亂七圜稀基、4Η_1，3-苯并二氧陸圜稀基、 苯并吱喃基、苯并硫苯基、苯并吟ϋ坐基、苯并ρ塞嗤基、苯 并σ米嗤基、苯并三嗤基、硫基黃嗓吟基、叶β坐基、叶琳基、 吖啶基、吡咯里西啶基及喹諾里西啶基，其係視情況被一 或多個基團取代，該基團係選自函素、羥基、甲基、甲氧 基、胺基、三氟甲基、三氟曱氧基、甲氧基甲基、1Η-1，2,3_ 且 唑基甲基、1Η-吡唑基曱基； '(CH2)n-R4 R3 係選自一氮四圜基、一氮七圜烷基、異四 氫哼唑基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡 咯基及1，4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基，其係視情況被一或多個 基團取代，該基團係選自鹵素、氰基、硝基、曱基、乙基、 羥基、羥基-甲基、羥基-乙基、胺基-甲基、胺基-乙基、甲 氧基-甲基、甲氧基-苯基、乙氧羰基、第三-丁氧羰基、二 苯基-甲基、嗎福啉基-乙-2-基、六氫吡啶基-甲基及吡啶基 K ,(CH2)-R4 係選自 如請求項之5化合物 101539 -7- 200539856
    7.如請求項5或6之化合物，R2係選自 101539 200539856
    其係視情況被一或多個基團取代’該基團係選自鹵 素、甲基、曱氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-l，2,3-三唑基甲 基及比嗤基甲基。 8·如請求項1-6中任一項之化合物，其中 R2係選自
    素 ，其 、甲 101539 200539856 基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2,3-三唑基甲基及1H- 吡唑基甲基。 9. 一種化合物，其係選自： N-[4-氣基-2-[[[(l-乙基-2-四氫吡咯基）甲基]胺基]羰基]苯 基]-1-莕羧醯胺； N-[4-氣基-2-[[[2-(4-嗎福啉基）乙基]胺基]羰基]苯基；莕羧 醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[4-[2-(4-嗎福琳基）乙基]-1-六氫π比〃井基]魏基] 苯基]小莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[[2-(二甲胺基）乙基]胺基]羰基]苯基]小莕羧 醯胺； Ν-[4-氣基-2-[(4-嗎福琳基胺基）幾基]苯基]-1-茶叛酿胺； Ν-[4-氣基-2-[(4-乙基-1-六氳吡畊基）羰基]苯基]-1-莕羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[[3-(4-嗎福淋基）丙基]胺基]幾基]苯基]-1-莕叛 醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(4-六氫吡啶基曱基）胺基]羰基]苯基]-1_萘羧 醯胺； Ν-[2-[[4-(胺基甲基>1-六氫吡啶基]羰基]-4-氣苯基]-1_莕羧 醯胺； Ν-[2-[[4-(2-胺基乙基）-1-六氫吡畊基]羰基]-4-氯苯基]-1-莕 羧醯胺； N-[4-氣基-2-[[[2-(l-六氫吡畊基）乙基]胺基]羰基]苯基]-1·莕 羧醯胺； 101539 • 10- 200539856 N-[4-(乙醯胺基）-2-[[(環己基甲基）胺基機基]苯基Η-萘羧 醯胺； Ν-[4-胺基冬[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]小莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2_[[[(四氫_2Η-哌喃_4_基）曱基]胺基]羰基]苯 基]-1-莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環丙基甲基）胺基]羰基]苯基]-1·莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[(環己胺基）羰基]苯基]-1·莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環丁基曱基）胺基]羰基]苯基]小莕羧醯胺； Ν-[4-氣基_2-[[(環庚基甲基)胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺； Ν·[4-氣基-2-[[[(2-羥基環己基）甲基]胺基]羰基]苯基]-1-莕 羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[(3-羥基-1-六氫吡啶基）羰基]苯基Η-莕羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[3-(羥甲基）小六氫吡啶基]羰基]苯基>1-莕羧 醯胺； Ν-[4-氯基-2-[(六氫-1Η-—氮七圜烯-1-基）羰基]苯基]-1-莕羧 酿胺； Ν-[4-氣基-2-(1_四氫峨洛基魏基）苯基]-1-莕叛酿胺； Ν-[4-氣基-2-[[(2-經基環己基）胺基]幾基]苯基]-1_審敌酿 胺； Ν-[4-氣基·2-[[[2-(1，3_二氧伍圜-2-基）乙基]胺基]羰基]苯 基]-1-審羧醯胺； Ν-[4-氯基-2-[[[1-(經甲基）環戊基]胺基]幾基]苯基]_1_莕緩 醯胺； 101539 -11- 200539856 N-[4-氣基-2-[(3-經基-1-四氫p比洛基）幾基]苯基]-1-茶致醯 胺； N-[4-氯基-2-[[2-(2-甲氧苯基）小四氫吡咯基]羰基]苯基]·μ 萘羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(1，3-二氧伍圜-2-基甲基）胺基]羰基]苯基]-1- 莕羧醯胺； Ν-[4-氯基-2-[[(四氫-2Η-哌喃-4-基）胺基]羰基]苯基]-1-萘羧 醯胺； Ν-[4-氯基-2-[[[2-(四氫-2Η-哌喃-4-基）乙基]胺基]羰基]苯 基]小莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(1，3_二氧伍圜-2-基甲基）甲胺基]羰基]苯 基]-1-莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[2-(2-吡啶基>1-四氫吡咯基]羰基]苯基]-1-莕 羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[2-(1-六氫吡啶基甲基>1-六氫吡啶基]羰基] 苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基Μ基]_4_甲基苯基]-卜萘羧醯胺； Ν-[2-[[(環丁基甲基）胺基课基Η-甲基苯基]-1-莕羧醢胺； Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]-4-氟苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環丁基甲基）胺基]羰基]-4·氟苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環己基甲基)胺基Μ基]-6-甲氧苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[2-氣基各[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-1-蓁羧醯胺； Ν-[2-[[(環己基曱基)胺基]Μ基]-6_甲基苯基]小莕羧醯胺； Ν-[5-氣基-2-[[(環己基甲基)胺基]羰基]苯基]_1_莕羧醯胺； 101539 -12- 200539856 N-[3-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[3-氣基-2-[[(環丁基甲基）胺基]羰基]苯基Η·莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]-3-甲基苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]-4,5-二甲氧基苯基]茶緩 醯胺； Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]幾基]-3-甲氧苯基]-1_莕羧醯胺； Ν_[2-[[(環丁基甲基）胺基]幾基]-3_甲氧苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]-3-羥苯基]-l-莕羧醯胺； Ν-[2-[[(環丁基甲基）胺基]幾基]-3-經苯基]小莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-8-喳啉羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2_[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]_2_喹啉羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-2-喹呤啉緩 醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-莕羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-3-喳啉羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-吡畊羧醯 胺； Ν-[4-氯基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-3-嗒畊羧醯 胺； Ν-[4-氯基-2-[[(環己基甲基)胺基]羰基]苯基]-2-茶羧醯胺； Ν-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-4-吡啶羧醯 101539 •13- 200539856 胺； N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]_3_吡啶羧醯 胺； 2-(苯甲醯胺基）_5•氣(環己基甲基）_苯甲醯胺； N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-3,4-二氫 -2H-1，5-苯并二氧氮七圜烯-7-羧醯胺； N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,3·二氫_7-苯 并呋喃羧醯胺； Ν-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-1-異喹啉羧 醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-4-喳啉羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-4-唓啉羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-甲氧基-1-莕 羧醯胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-吡啶羧醯 胺； Ν-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-氟基-3-(三 氟曱基）-苯甲醯胺； N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,3-二氟-苯甲 醯胺； 3_氯-N-[4_氯基-2_[[(環己基甲基）胺基]幾基]苯基]_2_氟-笨 曱醯胺； 101539 -14- 200539856 N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,3-二甲基-苯 甲醯胺； N-[4-氯基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-3-氟基-2-(三 氟甲基）-苯甲醯胺； N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,2-二氟-1,3-苯并二氧伍圜烯-4-羧醯胺； N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-6-氟基-4H-1，3- 苯并二氧陸圜烯-8-羧醯胺； N-[4-氣基冬[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-曱基-3-(三 氟曱基）-苯甲醯胺； 3-氣-N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2-甲基- 笨曱醯胺； N-[4-氣基-2-[[(環己基甲基）胺基]羰基]苯基]-2,3-二甲氧基- 苯曱醯胺； N-[4-氣基-2-[[(環己基曱基)胺基]羰基]苯基]-3_甲氧基-2-曱 基-苯甲醯胺； Ν-[4·氣基_2_[[(環己基曱基）胺基]羰基]苯基]-5-異喹啉羧 醯胺； 6-氣-Ν-[4-氣基_2-[[(環己基甲基)胺基Μ基]苯基]-2-氟基-3- 甲基-苯甲醯胺； 2-氣-Ν-[4-氣基-2-[[(環己基曱基）胺基]魏基]苯基]-3-(三氟 曱基）-苯曱醯胺； N-[4-氣基·2-[[(環己基曱基）胺基]羰基]笨基]-5-喳啉羧醯 胺； 101539 •15- 200539856 N-[2-[[(環己基甲基）胺基機基]_4-甲氧苯基η•萘羧醯胺； Ν_(3-甲氧基_2-{[(2-六氫吡啶-1_基乙基）胺基]羰基}苯基）+ 萘曱酸胺； Ν_(2-{[(1，4-二氧陸圜-2-基曱基）胺基]幾基}-3-甲氧苯基）-1_ 莕曱醯胺； N-(3-曱氧基_2_{[(2-嗎福啉-4-基乙基）胺基]羰基}苯基)小莕 曱醯胺； N-(3-甲氧基冬{[(2-四氫吡咯-1-基乙基）胺基]羰基}苯基）-i- 茶曱醯胺； N-{3-甲氧基-2_[(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）羰基]苯基卜1-莕 曱醯胺； 3-({[2-曱氧基-6-(1_莕甲醯基胺基）苯甲醯基]胺基}甲基）嗎 福啉-4-羧酸第三-丁酯； Ν-{2-[(1-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基胺基）羰基]_3_曱氧苯基}·1- 萘曱醯胺； Ν-(3-甲氧基-2-{[(嗎福啉-3-基甲基）胺基]羰基}苯基）小莕 曱醯胺； Ν-{3-甲氧基·2_[(嗎福啉-4-基胺基）羰基]苯基}小莕曱醯 胺； Ν-{3-甲氧基-2-[(六氫吡啶-1-基胺基）羰基]苯基}小莕曱醯 胺； Ν-(2-{[(2-羥乙基）胺基]羰基}-3-甲氧苯基）小莕甲醯胺； Ν-(2-{[(2-羥丙基）胺基]羰基}-3-曱氧苯基）-1-莕甲醯胺； N-(2-{[(2_羥丁基）胺基博基}_3_甲氧苯基)-1_莕甲醯胺； 101539 -16- 200539856 及其藥學上可接受之鹽。 10.如請求項1 & 、力、9中任一項之化合物，其係作為藥劑使用。 種女明求項丨-9中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療疼痛。 12·種如5月求項1-9中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療功能性胃腸病症。
    13·種如凊求項1-9中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療刺激性腸徵候簇。 14· 一種如請求項丨_9中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，忒藥劑係用於治療焦慮、癌症、多發性硬化、巴金生 氏病、亨丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默氏疾病及心血管病症。 15·-種醫藥組合物，其包含如請求項w中任一項之化合物 及藥學上可接受載劑。
    16. —種製備式I化合物之方法
    其包括使式11化合物 〇
    OR π 101539 -17· 200539856 與R3 (CH2)nR4NH化合物，於鹼譬如DIPEA，溶劑譬如DMF， 及視情況選用之偶合試劑譬如HATU存在下反應之步驟， 其中： m係選自〇, 1及2 ; 11係選自0，1，2,3,4及5; R1係獨立選自鹵素、氰基、胺基、硝基、Ci 6烷胺基、 二Ci_6烷胺基、乙醯胺基、羥基、Ci 6烷氧基、c^6烷基、 鹵化Ci-6烧氧基、（^-6烯基及齒化Cl-6烷基； R2係選自Cno芳基與〇：2-1〇雜環基；其中該用於定義化2 之Cno芳基與（：2_10雜環基，係視情況被一或多個基團取 代，該基團係選自齒素、齒化Ci-6烷基、Ci-6烷基、氰基、 硝基、q·6烷氧基、鹵化Ci6烷氧基、羥基、羥基名16烷 基、胺基、烷氧基-(^-6烷基、Ci-6烷羰基、（^-6烷氧羰 基、Ch烷胺基、二c1-6烷基胺基、胺基烷基、C2-5 雜環基-Ch烷基、C3-6環烷基、C2-6雜芳基、雜芳基_Ci6 烷基、C6-10芳基及C6-10芳基 <卜6烷基；且 R3係選自氫與C^6烷基；R4係選自Ci 6烷基、C3 7環烷 基、c4-7環烯基、c6-10芳基、C2-6雜環基_胺基、C2 6雜環 基氧基-胺基及（：2_6雜環基；其中該用於定義圮之^ —烷 基、C：3·7環烷基、（：4·7環烯基、（^1〇芳基、c26雜環基_胺 基、C2-6雜環基氧基-胺基及C26雜環基，係視情況被一或 多個基團取代，該基團係選自鹵素、鹵化Ci_6烷基、 烷基、氰基、硝基、Ci-6烷氧基、鹵化Ci 6烷氧基、羥基、 羥基-Ch烷基、胺基、Cl_6烷氧基心16烷基、Ci_6烷羰基、 101539 -18 - 200539856 Cu烷氧羰基、Cu烷胺基、二Ci 6烷基_胺基、胺基七卜6 烷基、C3_6環烷基、C2-6雜芳基、雜芳基七16烷基、C6-10 J N/(CH2)n_r4 芳基及C6-10芳基-Cl_6烧基；或$、R3 係選自c2-1〇雜 環基，其係視情況被一或多個基團取代，該基團係選自鹵 素 _素取代之Ci - 6烧基、Ci - 6烧基、氰基、硝基、Q - 6 烧氧基、鹵化q-6烷氧基、羥基、羥基-Q-6烷基、胺基、 Cl-6燒氧基-Q-6烷基、（^-6烷羰基、（^-6烷氧羰基、（^-6烷 胺基、二Ci-6烷基-胺基、胺基-Q-6烷基、C3_6環烷基、C2-6 雜芳基、雜芳基-Cu烷基、C6-1()芳基及C6-10芳基-Ci-6烷 基0 101539 -19 - 200539856 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    101539
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