MXPA06013536A - Compuestos terapeuticos. - Google Patents

Compuestos terapeuticos.

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MXPA06013536A
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MX
Mexico
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amino
carbonyl
chloro
phenyl
naphthalenecarboxamide
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Application number
MXPA06013536A
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English (en)
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Miroslaw Tomaszewski
Christopher Walpole
Hua Yang
Shujuan Jin
Ziping Liu
Claire Milburn
Zhong-Yong Wei
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, m y n son como se definieron en la especificacion asi como sales y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Son utiles en terapia, en particular en el control de dolor.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procesos de manufactura de los mismos y usos de los mismos . Particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento de dolor, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea H ntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El manejo del dolor ha sido un campo importante de estudio por muchos años. Se ha conocido bien que los ligandos de receptor canabinoide (por ejemplo, receptor CBi, receptor CB2) incluyendo agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen alivio del dolor en una variedad de modelos animales interactuando con los receptores CBi y/o CB2. Generalmente, los receptores CBi se ubican predominantemente en el sistema nervioso -central,- mientras que los receptores CB2 se ubican principalmente en la periferia y son principalmente restringidos a las células y tejidos derivados del sistema inmune. Ref.177220 Mientras que los agonistas de receptor CBi, tales como ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC), y anadamida, son útiles en los modelos anti-nocicepción en animales, tienden a ejercer efectos laterales del SNC indeseados, por ejemplo, efectos laterales psicoactivos, el abuso potencial, tolerancia y dependencia de fármaco, etc. Estos efectos laterales indeseados se conoce que son mediados por los receptores CBX ubicados en el SNC. Existen líneas de evidencia, sin embargo, se sugiere que los agonistas de CBi que actúan en los sitios periféricos o con exposición de SNC limitada pueden manejar el dolor en humanos o animales con perfil in vivo completo muy mejorado. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos ligandos de receptor CBi tales como agonistas que pueden ser útiles en el manejo del dolor o tratamiento de otras enfermedades o síntomas relacionados con efectos laterales de SNC indeseables reducidos o mínimos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona ligandos de receptor CBi los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de dolor y/u. otros síntomas o enfermedades relacionadas . A menos que se especifique de otro modo dentro esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidas en Nomencla ture of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, la cual es incorporada para referencia en la presente por sus nombres y reglas de estructura guímica ejemplares en el nombramiento de estructuras químicas. El término "Cm.n" o "grupo Cm-n" ueado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono. El término "hidrocarburo" usado solo o como un sufijo o prefijo se refiere a cualquier estructura que comprende solo átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como un resultado de la remoción de uno o más hidrógenos de un hidrocarburo. El término "alquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrcarburo de cadena recta o ramificada monovalente saturado que comprende 1 hasta 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo de C?-6, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,- 2-metil-l-propilo, ' 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3, 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo, y octilo. Un alquilo puede ser insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada divalentes que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras conjuntamente . El término "alquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El doble enlace de un alquenilo puede ser conjugado o no conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos alquenilo de C2-6, tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3-buten)_-pentenilo.- Un- alquenilo puede ser insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "alquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El triple enlace de un grupo alquinilo puede ser conjugado o no conjugado a otro grupo sustituido. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquinilo de C2_6, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. Un alquinilo puede ser insustituido o sustituido con uno o dos sustitituyentes adecuados. El término "cicloalquilo", usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado que contiene anillo que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo de C3- , tales como ciclopropilo, ciclobutilo, cilopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquilo puede ser insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. El término "cicloalquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende aproximadamente 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. El término "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejempo, 4n+2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras conjuntamente. El término "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una-estructura o- molécula que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados a partir de N, O, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo (s). El heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos fusionados generalmente se refieren a al menos dos anillos gue comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados a partir de N, O, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo (s), en donde la estructura o molécula que contiene anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterocíclico", "porción heterocíclica", "heterocíclico" o "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado a partir de heterociclo por eliminación de uno o más hidrógenos del mismo. El término "heterociclilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado a partir de un heterociclo por eliminación de un hidrógeno del mismo. El término "heterociclíleno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radical divalente derivado de un heterociclo por eliminación de dos hidrógenos del mismo, el cual sirve para enlazar dos estructuras conjuntamente. El término "seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. El término "cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroarilo con anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados a partir de N, O y S. Los heteroarilos con anillo de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo,---- 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1,3-, 4-oxadiazolilo. Un heteroarilo con anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Los heteroarilos con anillo de ' seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pi'rimidinilo, triazinilo y piridazinilo. El término "heteroarilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemete, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y que no tiene insaturación. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede ser ínsustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, más preferiblemente, un anillo monocíclico-, en donde el anillo comprende desde 3 __ a 6 átomos - de carbono- -y- desde 1 a 3 heteroátomos, referido en la presente como heterocicloalquilo de C3-6. Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiírano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolan 2, 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofuran tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepin homopiperazina, 1, 3-dioxepano, 4,7-dihidro-1, 3-dioxepina, y óxido de hexametileno. Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, -oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1, 3, 4-oxadiazol . Adicionalmente, heterociclo abarca heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquínolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1, 4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, croman, isocroman, xanteno, fenoxatin, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1, 2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina. Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2. ljheptano y 7-oxabiciclo[2.2. ljheptano. Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2 , 3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1, 4-dihidropiridinilo, 1,-4-dioxani-lo, -1-, 3-dioxanilo, dioxahüó", hdmopipéridinilo, 2, 3, 4, 7-tetrahidro-lH-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4, 7-dihidro-l, 3-dioxepinilo, y hexametilen oxidilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo . Adicionalmente, heterociclilo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos) , por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1, 2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo. Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común. a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1] heptilo; y 7-oxabiciclo[2.2. ljheptilo. El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en donde R se selecciona a partir de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi . El término "amina" o "amino" se refiere a -NH2. Halógeno incluye fluoro, clro, bromo o yodo. "Halogenado", usado como un prefijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo se reemplazan por uno o más halógenos. "TA", "t.a." o "ta" significa temperatura ambiente. "DMF" se refiere a dimetil formamida. "DIPEA" se refiere a N, N-diisapropiletilamina . "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio. Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: I en donde : m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilamino de C?-6, dialquilamino de C?_ 6, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?-ß, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6 halogenado, alquenilo de C?_6, y alquilo de C?-6 halogenado; R2 se selecciona de arilo de C6-?o y heterociclilo de C2-?0; en donde el arilo de C6-?o y heterociclilo de C2_?0 usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alcoxi C?_6-alquilo C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?-s, dialquil C?-6-amino, amino-alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, - heteroarilo de C2_6, heteroaril-alquilo de C?_6, arilo de C6-?o, y arilo C6- 10-alquilo C?-6; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-e; R4 se selecciona de alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquenilo de C4-7, arilo de C6-?o, heterociclilo C2_6-amino, heterocicliloxi C2-6-amino y heterociclilo de C2_6; en donde el alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquenilo de C4_7, arilo de C6-IOÍ heterociclilo C2_6-amino, heterocicliloxi C2_6-amino y heterociclilo de C2_6 usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?-6, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?_6, amino, alcoxi C?-6-alquilo C?_ 6, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, dialquilo C?_6-amino, amino-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo de C?_6, arilo de C6-?o, y arilo C6_10-alquilo C?-6; o es heterociclilo de C2_10, el cual es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ 6 sustituido con halógeno, alquilo de C!_6, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, amino, alcoxi de ' C?_6^alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, dialquil„.. Ci-e-amino, . amino-alquilo - - de C?_6, cicloalquilo de C3_6, heteroarilo de C2_6, heteroaril-alquilo de C -6, arilo de Ce-io y aril C6_?0-alquilo C?_6. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, amino, nitro, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?-3, alquilo de C?_3, alcoxi de C?_3 halogenado y alquilo de C?_3 halogenado; R2 se selecciona de arilo de Ce-io y heterociclilo de C2-?o; en donde el arilo de C6-?o y heterociclilo de C2-?o usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?-3 halogenado, alquilo de C1-3, nitro, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?-3 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, amino, alcoxi C?-3-alquilo C1-3, heterociclilo C2-5-alquilo C1-3, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C1-3, dialquil C1-3-amino y amino-alquilo de C?_3; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?_6; R4 se selecciona de alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo C2_6-amino, heterocicliloxi C2_6-amino y heterociclilo de C2-6; en donde el alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, heterociclilo C2_6-amino, heterociclíloxi C2_6-amino y heterociclilo de C2_6 usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por ' uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_3 halogenado, alquilo de C1-3, nitro, alcoxi de C?_3, alcoxi de C?_3 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, amino, _ alcoxi C?_3-alquilo Ci- 3, alcoxicarbonilo de C?_6, alquílamino de C?_3, dialquilo C1-3- amino y amino-alquilo de C?_3; o se selecciona de azepanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolilo, morfolínilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, piperazinilo, triazinilo o 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo; en donde el azepanilo, pirrolilo, pirroli?ilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, triazinilo o 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-3 halogenado, alquilo de C1-3, nitro, alcoxi de C1-3, alcoxi de C1-3 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquílo de Ci-3, amino, alcoxi de C?_3-alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C?_ ß, alquilamino de C1-3, dialquil C?_3-amino, y amino-alquilo de C1-3. En una modalidad- adicional,- los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde m se selecciona de 0 y 1; n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona independientemente de halógeno, amino, nitro, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?_3, alquilo de C1-3, alcoxi de C?_3 halogenado, y alquilo de C1-3 halogenado; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinílo, piridazinilo, tíenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, -oxadiazolilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarínilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-benzisoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo^ 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 3, -dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4H-1,3-benzodioxinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo que son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, _ amino,___ _ trifluorometilo, - - trifluorometoxi, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y lH-pirazolilmetilo; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?_6; y R4 se selecciona de pirrolidin-1-amino, piperidin-1-amino, 0-ciclohexilhidroxiamino, O-ciclopentilhidroxiamino, 0-ciclobutilhidroxiamino, O-ciclopropilhidroxiamino, y alquilo de C?-3 que son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, hidroxi, hidroxilmetilo, metilo y etilo. Particularmente, R2 se selecciona de que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metilo, metoxi, hidroxilo, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y 1H-1,2-diazoiilmetilo. En una modalidad aún adicional, los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula I y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde m es 1; n se selecciona de 0, 1, 2, y 3; R1 se selecciona independientemente de halógeno, amino, nitro, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C1-3, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 halogenado, y alquilo de C?_3 halogenado; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolil?, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo, índolilo, indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-benzisoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo^ 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4H-1,3-benzodioxinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quínolizidinilo que son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, amino, trifluorometilo, trífluorometoxi, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y lH-pirazolilmetilo; se selecciona de azetidinilo, azepanilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo que fueron opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metilo, etilo, hidroxi, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, amino-metilo, aminoetilo, metoxi-metilo, metoxi-fenilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, difenil-metilo, • morfolinil-et-2-ilo, piperidinil-metilo y piridinilo. cciona de Más particularmente, R2 se selecciona de que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metilo, metoxi, hidroxilo, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y lH-pirazolilmetilo. En una modalidad más particular, R2 se selecciona de que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metilo, metoxi, hidroxilo, metoximetilo, 1H-1,2,3-triazolilmetilo y IH-pirazolilmetilo. Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y se pueden aislar como, formas enantioméricas o diastéreoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquiera de los enantiómeros, diastereómeros,- racematos -o mezclas de los mismos posibles, de un compuesto de la Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos posteriormente . También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alguenos . La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la Fórmula I . Se entenderá además gue la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de la Fórmula I. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas de los compuestos de la Fórmula i . Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de la fórmula I. De manera general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo por reacción de un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina- con un ácido conveniente, por ejemplo, HCl o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Esto también puede ser posible para elaborar una sal de metal álcali (tal como sodio, potasio, o litio) o una sal de metal alcalinotérreo (tal como calcio) correspondiente tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón convenientemente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal álcali o metal alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica convenientemente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales . En una modalidad, el compuesto de la fórmula I anterior puede ser convertido a una sal o salvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen actividad como preparaciones farmacéuticas, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas parciales, agonista inverso o antagonistas de receptores CBi. Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben actividad como agonista de los receptores CBi y son útiles, en .terapia, . especialmente -para— el alivio de varias condiciones de dolor tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor originado por artritis reumatoide, migraña, dolos visceral etc. Esta lista, sin embargo, no se deberá interpretar como exhaustiva. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales la disfunción de receptores CBi está presente o implicada. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares . Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tal como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades colágenas, varias alergias, para uso como agentes anti-tumor y agentes anti-virales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción de receptores canabinoides está presente o implicada en el paradigma. Esto puede involucrar el uso de versiones isotópicamente etiquetadas de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación -de imagen tal como tomografía de emisión de positrones (TEP) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizado, fobia social, y trastorno obsesivo compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo, estreñimiento, trastornos funcionales gastrointestinales tal como. Síndrome de Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motrices, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección seguida por infarto al miocardio, lesión espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de alcohol, nicotina, opioide y otros abusos de fármaco y para trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante el cuidado de anestesia monitoreado y anestesia general. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades son fecuentemente usadas para lograr un equilibrio de los efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación e_stán anestésicos inhalados,- - hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides. En otro aspecto de la invención está el uso de un compuesto de cuerdo con la fórmula I para la inhibición de relajaciones del esfínter esofageal inferior temporales (TLESRs, por sus siglas en inglés) y por consiguiente para el tratamiento o prevención de trastorno de reflujo gastroesofageal (GERD, por sus siglas en inglés) . El mecanismo principal detrás del reflujo se ha considerado que depende del esfínter esofageal inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, ha mostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante las relajaciones del esfínter esofageal inferior temporales (TLESRs), es decir las relajaciones no se activan por degluciones. En modalidades adicionales, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para la prevenión de reflujo, tratamiento o prevención de regurgitación, tratamiento o prevención de asma, tratamiento o prevención de laringitis, tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar y para el control de falla a tener éxito. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula I para la manufactura de un medicamento para la inhibición de relajaciones del esfínter esofageal inferior temporales, para el__tratamiento --o prevención de trastorno- GERD,- para la prevención de reflujo, para el tratamiento o prevención de regurgitación, tratamiento o prevención de asma, tratamiento o prevención de laringitis, tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar y para el control de falla a tener éxito. Un aspecto aún adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales funcionales, tales como dispepsia funcional (DF). Todavía otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamieto o prevención de síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), tales como IBS predominante por constipación, IBS predominante por diarrea o IBS predominante por movimiento de intestino alternante. Los trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome de intestiro irritable (IBS) ejemplares, tal como dispepsia funcional, se ilustran en Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Fastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates,- Inc.; 2000-351-432 and- Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE . Rome II: A multinational consensus docüment on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl.2), II1-II81.9-1-1999. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente . Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior, se administra a un paciente, en necesidad de tal tratamiento. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la manufactura de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones especificas para lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" por consiguiente deberán ser construidos. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención además abarca la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad pre-existente, agudo o crónico, o una condición recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para prevención de condiciones recurrentes y terapias continuas para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer, y dolor visceral. En uso para terapia en un animal de sangre caliente tal como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier vía incluyendo oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoraxialmente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones. En una modalidad de la invención, la vía de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular. La dosificación dependerá de la vía de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que atiende, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos y líquidos.
Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sobres, y supositorios. Un portador sólido puede ser ,una o más sustancias, la cual puede actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegradores de tabletas; también puede ser un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. ._ Para preparar composiciones supositorias, una cera de fusión baja tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cocoa es primero derretida y el ingrediente activo es dispersado en esta, por ejemplo, por agitación. La mezcla fundida homogénea luego se vierte en moldes de tamaño conveniente y se dejan enfriar y solidificar. Los portadores convenientes son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cocoa, y similares. El término composición también se propone que incluya la formulación del componente activo con material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con este. Similarmente, los sobres están incluidos . Las tabletas, polvos, sobres, y cápsulas pueden ser usados como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Las composiciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril _ o . soluciones de propilen glicol acuosas de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas por disolución del componente activo en agua y adicionando colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser elaboradas por dispersión en agua del componente activo finamente dividido junto con un material viscoso tales como gomas naturales sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de formulación .farmacéutica . Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá de 0.05% a 99% peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.10% a 50% peso, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total. Se puede determinar una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención, por el uso del criterio conocido incluyendo edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretada dentro del contexto de la enfermedad la cual es tratada o la cual es prevenida por una de las experiencias ordinarias- del- arte. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente para la manufactura de un medicamento.
También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para la terapia de dolor. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de conformidad con la Fórmula I para la manufactura de un medicamento para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitada a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer, y dolor visceral. Un aspecto adicional de la invención es un método para terapia de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I anterior, es administrado a un paciente con necesidad de dicha terapia. Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamnete aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal_ farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para terapia de dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable utilizado en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. Otro aspecto de la invención es un método para preparar los compuestos de la presente invención. En una modalidad, el método de la invención es un método para preparar un compuesto de la fórmula I, I que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, p con un compuesto de R3 (CH2) nR4NH, en la presencia de una base, tal como, una DIPEA, un solvente tal como DMF,- y opcionalmete un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en donde: m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; R se selecciona independientemente de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilamino de C?_6, dialquil de C?-6-amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?_6, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, alquenilo de C?_6, y alquilo de C?-6 halogenado; R2 se selecciona de arilo de Ce-io y heterociclilo de C2-?0; en donde el arilo de C6-?o y heterociclilo de C2-?o usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxialquilo de C?_6, amino, alcoxi C?-6-alquilo C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, dialquil C?_6-amino, amino-alquilo de C?_6, heterociclilo C2_5-alquilo C?-3, cicloalquilo de C3_6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo de C?-6, arilo de C6-?o, y arilo C6-?o-alquilo C?-6; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-e; R4 se selecciona de alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C4-7, arilo de C6-?o, heterociclilo C2-6-amino, heterocicliloxi C2-6-amino y heterociclilo de C2-6; en donde el alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_ , cicloalquenilo de C4_7, arilo de Cß-ior heterociclilo C2_6-amino, heterocicliloxi C2-6~ amino y heterociclilo de C2_6 usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, amino, alcoxi C?-6~ alquilo C?_6, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_ 6, alquilamino de C?_6, dialquilo C?-6-amino, amino-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_6, heteroarilo de C2_6, heteroarilalquilo de C?-6, arilo de C6-?c y arilo Cß-io-alquilo Ci-e; o y (CH2)-R4 i~ R3 se selecciona de un heterociclilo de C2_?o, el cual es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 sustituido con halógeno, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, amino, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?-6, dialquil C?_6-amino, amino-alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo de C?_6, arilo de Cß-io y aril C6-?o-alquilo C?-6- Los compuestos de la presente invenión se pueden preparar de acuerdo con las rutas sintéticas representadas en los esquemas de reacción 1-3.
Esquema de reacción 1. Ruta sintética usada para la sintesis de compuestos cuando Y=0H base, p ej DIPEA solvente, p ej DMF reactivo de acoplamiento, p ej HATU Esquema de reacción 2. Ruta sintética usada para la síntesis de compuestos base, p ej DIPEA solvente, p ej DMF reactivo de acoplamiento, p ej HATU cuando Y=0H base, p ej DIPE-A solvente, p ej DMF reactivo de acoplamiento, p ej HATU Esquema de reacción 3. Ruta sintética usada para la síntesis de compuestos cuando Y=0H base, p ej DIPEA solvente, p ej DMF reactivo de acoplamiento D ei HATU Evaluación Biológica Enlace de receptor hCBj. y hCB2 El receptor CBi humano de membranas de Receptor Biology (hCBi) o receptor CB2 humano de BioSignal (hCB2) se disolvieron a 37°C, se pasaron tres veces a través de una aguja de extremo romo de calibre 25, se diluyeron en el amortiguador de enlace canabinoide (Tris 50 mM, EDTA 2.5 mM, MgCl2 5 mM, y 0.5 mg/ml de ácido graso BSA libre, pH 7.4) y las alícuotas que contienen la cantidad apropiada de proteína se distribuyeron en placas de 96 cavidades. Los IC50 de los compuestos de la invención en hCBi y hCB2 se evaluaron de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos dadas con 3H-CP55,940 de 20000 a 25000 dpm por cavidad (0.17-0.21 nM) en un volumen final de 300 µl. El enlace total y no específico se determinaron en la ausencia y presencia de 0.2 µM de HU210 respectivamente. Las placas se sometieron a vórtice y se incubaron por 60 minutos a temperatura ambiente, se filtraron a través de Unifilters GF/B (pre-remojados en 0.1% de polietiienimina) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de amortiguador de lavado (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, 0.5 mg de BSA pH 7.0). Los filtros se secaron por 1 hora a 55°C. La radioactividad (cpm) se contó en un TopCount (Packard) después de agregar 65 µl/cavidad de líquido de escintilación MS-20.
Enlace de GTPyS a hCBi y hCB2 El receptor CBi humano de membranas de Receptor Biology (hCBx) o receptor CB2 humano (BioSignal) se disolvieron a 37°C, se pasaron tres veces a través de una aguja de extremo romo de calibre 25 y se diluyeron en el amortiguador de enlace GTP?S (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.4, 0.1% BSA). Los EC50 y Emax de los compuestos de la invención se evaluaron de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos dadas en 300 µl con la cantidad apropiada de proteína de membrana y 100000-130000 dpm de GTPg35 por cavidad (0.11-0.14 nM) . El enlace estimulado basal y máximo se determinó en la ausencia y presencia de 1 µM (hCB2) o 10 µM (hCB de Win 55,212-2 respectivamente. Las membranas se pre-incubaron por 5 minutos con 56.25 µM (hCB2) o 112.5 µM (hCBi) de GDP previo a la distribución en las placas (15 µM (hCB2) ó 30 µM (hCBi) de GDP final) . Las placas se sometieron a vórtice y se incubaron por 60 minutos a temperatura ambiente, se filtraron a través de Unifilters GF/B (pre-remojados en agua) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de amortiguador de lavado (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM, pH 7.0). Los filtros se secaron por 1 hora a 55 °C. La radioactividad (cpm) se contó en un TopCount (Packard) después de agregar 65 µl/cavidad de líquido de escintilación MS-20. Los estudios de inversión de agonista se dan de la misma forma excepto que (a) una curva de dosis-respuesta de agonista se da en la presencia de una concentración constante de antagonista, o (b) una curva de dosis-respuesta de antagonista se da en la presencia de una concentración constante de agonista. Basado en los ensayos anteriores, la constante de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención hacia un receptor particular se determina usando la siguiente ecuación: Ki = IC50/(l+[rad]/Kd) , En donde IC50 es la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de desplazamiento se ha observado; [rad] es una concentración de ligando radioactivo de referencia o estándar en este momento; y Kd es la constante de disociación del ligando radioactivo hacia el receptor particular. Usando los ensayos mencionados anteriormente, la Ki hacia receptores CBi humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de 7.3-5900 nM. La Ki hacia receptores CB2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de aproximadamente 4.7-5300 nM. El EC50 hacía los receptores CBi humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de aproximadamente 40-6500 nM. El Emax hacia los receptores CBi humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se midió estando en el intervalo de aproximadamente 17.7-110%. La siguiente tabla muestra ciertas actividades biológicas de algunos de los compuestos ejemplificados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN EJEMPLOS La invención adicionalmente se describirá con más detalle por los siguientes ejemplos los cuales describen los métodos por los cuales los compuestos de la presente invención se pueden preparar, purificar, analizar y probar biológicamente, y los cuales no se construyen como limitantes de la invención.
Ejemplo 1 N- [4-cloro-2- [ [ [ (l-etil-2-pirrolidinil) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [4-cloro-2- [[[ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Se adicionó l-etil-2-pirrolidinmetanamina (156.0 mg, 1.22 mmol) a una solución de DMF (5 ml) de ácido 5-cloro- 2- [ (1-naftalencarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol, véase etapa B para su preparación) y HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y luego se concentro in vacuo. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (76 mg, 23%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.31 (t, J = 7.23 Hz, 3 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.07 (m, 2 H) , 2.19 (m, 1 H) , 2.95 (m, 4 H) , 3.20 (s, 1 H), 3.57 (m, 1 H) , 3.81 (m, 1 H) , 7.55 (m, 4 H) , 7.83 (d, J = 6.25 Hz, 1 H) , 7.87 (m, 2 H) , 7.97 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.49 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 9.54 (s, 1 H) , 12.04 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 436.1.
Etapa B. ácido 5-Cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] - benzoico Una solución de cloruro de 1-naftalencarbonilo (97 µl, 0.64 mmol) en CH2C12 (mL) se adicionó a una mezcla de ácido 2-amino-5-clorobenzoico _ (110 mg, 0.64 mmol) y trietilamina (90 µl, 0.64 mmol) en CH2C12 (3.5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la remoción de solventes, los sólidos se lavaron con H20, se colectaron y secaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 95%'). 1 RMN (400 MHz, CDC13) d 7.59 (m, 2 H) , 7.67 ( , 1 H) , 7.75 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) , 7.81 (m, 1 H) , 7.94 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8-.26 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) , 8.33 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) , 9.13 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 326.
Ejemplo 2 N- [4-cloro-2- [ [ [2- (4-morfolinil) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 4-morfolintanamina (160 µl, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (58 mg, 17%). H RMN (400 MHz, CDC13) d 3.24 (m, 2 H) , 3.81 (m, 2 H) , 3.93 (m, 8 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7.68 (d, J = 2.34 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J = 7.13, 1.07 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J = 1.76 Hz, 2 H) , 7.98 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.87 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)., 11.68 (s, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 438.1.
Ejemplo 3 N- [4-Cloro-2- [ [4- [2- (4-morfolinil) etil] -1-piperazinil] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 4- [2- (1-piperazinil) etil] -morfolina (243 mg, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (67 mg, 18%) . :H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.32 (m, 8 H) 3.14 (m, 4 H) , 3.29 (m, 2 H) , 3.37 (m, 2 H) , 3.89 (m, 4 H) , 7.20 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) , 7.38 (m, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.56 (m, 2 H) , 7.71 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H) , 7.90 (m, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.32 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 507.1.
Ejemplo 4 N- [4-Cloro-2- [ [ [2- (dimetilamino) etil]amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y N,N-dimetil-l , 2-etandiamina (136 µl, 1.22 mmol) en DMF (5 ml). El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (67 mg, 18%) . RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.75 (s, 6 H) , 3.18 (m, 2 H) , 3.51 (q, J = 5.79 Hz , 2 H) , 7.58 (m, 2 H) , 7.67 (dd, J = 8.79, 2.54 Hz , 1 H) , 7.81 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) , 8.00 (m, 1 H) , 8.09 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.31 (m, 1 H) , 8.50 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 9.01 (m, 1 H) , 9.28 (s, 1 H) , 11.74 J S ,- 1 H) . EM (IER) (M+H) + 396.-1.
Ejemplo 5 N- [4-Cloro-2- [ (4-morfolinilamino)carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 4-aminomorfolina (118 µl, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (51 mg, 16%). XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.78 (m, 4 H) , 3.57 (m, 4 H) , 7.57 (m, 3 H) , 7.70 (m, 1 H) , 7.79 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.98 (m, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.30 (dd, J = 6.25, 3.51 Hz, 1 H) , 8.36 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 11.42 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 410.0. Ejemplo 6 N- [4-Cloro-2- [ (4-etil-l-piperazinil) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 1-etilpiperazina (192 µl, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (64 mg, 20%). 2H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d 1.16 (m, 3 H), 3.08 (m, 2 H) , 3.25 (s, 2 H) , 3.52 (m, 2 H) , 3.84 (m, 2 H) , 4.47 (m, 2 H) , 7.43 (d, J-8.40 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 4 H) , 7.58 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.67 (m, 1 H) , 7.97 (m, 1 H) , 8.04 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.23 (m, 1 H) , 10.68 (s, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 422.1.
Ejemplo 7 N- [4-Cloro-2- [ [ [3- (4-morfolinil) propil] amino] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 4-morfolin propanamina (178 µl, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente (45 mg, 13%). H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.80 (m, 2 H) , 2.91 (m, 2 H) , 3.08 (m, 2 H) , 3.23 (m, 4 H) , 3.51 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.64 (m, 1 H) , 7.81 (dd, J = 7.42, 1.56 Hz, 2 H) , 8.00 (m, 1 H) , 8.09 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 8.31 (m, 1 H) , 8.49 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 8.98 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H) , 11.84 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H) + 452.1.
Ejemplos 8 y 9 N- [4-Cloro-2- [ [ (4-piperidinilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida y N- [2- [ [4- (Aminometil) -1-piperidinil] carbonil] -4-clorofenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 4- (aminometil) piperidina (139 mg, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . Los productos se purificaron por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizaron para proporcionar los siguientes dos compuestos: a) . N- [4-cloro-2- [ [ (4-piperidinilmetil) amino] -carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida como la sal de TFA correspondiente (25 mg, 8%). XH RMN (400 MHz, DMS0-Dd) d 1.24 (m, 2 H) , 1.73 (m, 2 H) , 2.74 (d, J = 8.40 Hz, 3 H) , 3.18 (m, 2 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.61 (s, 1 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.65 (dd, J = 8.88, 2.44 Hz, 1 H) , 7.78 (dd, J => 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) , 8.00 (dd, J = 6.05, 3.32 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.29 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) , 8.56 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H) , 11.87 (s, 1 H) . EM (IER) (M+H) + 422.1. b) . N- [2- [ [4- (aminometil) -1-piperidinil] carbonil] -4-clorofenil] -1-naftalencarboxamida como la sal de TFA correspondiente (32 mg, 10%). XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.25 (m, 4 H) , 1.61 (s, 2 H) , 1.74 (m, 3 H)', 2.65 (m, 2 H) , 4.39 (s, 2 H) , 7.38 (d, J = 2.54 Hz, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.54 (m, 3 H) , 7.66 (m, 2 H) , 7.96 (m, 1 H) , 8.02 (m, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 10.42 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 422.1.
Ejemplos 10 y 11 N- [2- [ [4- (2-Aminoetil) -1-piperazinil] carboníl] -4-clorofenil] -1-naftalencarboxamida y N- [4-Cloro-2- [ [ [2- (1-piperazinil) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2- [ ( 1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (200.0 mg, 0.61 mmol), HATU (257.0 mg, 0.68 mmol) y 1- (2-aminoetil) piperazina (160 µl, 1.22 mmol) en DMF (5 ml) . Los productos se purificaron por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CHCN/H20 y luego se liofilizaron para proporcionar los siguientes dos compuestos: a) . N- [2- [ [4- (2-aminoetil) -1-piperazinil] carbonil] -4-clorofenil] -1-naftalencarboxamida como la sal de TFA correspondiente (19 mg, 6%). aH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.45 (m, 2 H) , 3.11 (m, 6 H) , 3.22 (s, 2 H) , 3.63 (m, 2 H) , 4.99 (s, 2 H) , 7.41 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 3 H) , 7.66 (dd, J = 7.03, 0.98 Hz, 1 H) , 7.97 (m, 3 H) , 8.04 (d, J = 8.01 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 6.25, 3.32 Hz, 1 H) , 10.64 (s, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 437.1. b) . N- [4-cloro-2- [ [ [2- (1-piperazinil) etil] amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida como la sal de TFA correspondiente (33 mg, 10%). :H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.44 (m, 2 H) , 3.22 (m, 8 H) , 3.45 (m, 2 H) , 4.86 (s, 1 H) , 7.57 (m, 3 H), 7.82 (m, 2 H) , 7.99 (m, 1 H) , 8.08 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H) , 8.99 (m, 2 H) , 11.81 (s, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 437.1.
Ejemplo 12 N- [4- (Acetilamino) -2- [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] - 1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [4- (Acetilamino) -2- [[ (ciclohexilmetil) amino; carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 5- (acetilamino) -2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico (1.55 mmol, véase Etapa B para su preparación), HATU (707.0 mg, 1.86 mmol) y ciclohexilmetilamina (483 µl, 3.1 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 5%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.83 (s, 2 H) , 1.07 (s, 2 H) , 1.44 (m, 1 H) , 1.60 (m, 5 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.98 (m, 1 H) , 7.56 (m, 3 H) , 7.72 (m, 2 H) , 7.83 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) , 7.98 (m, 1 H) , 8.06 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.29 (m, 1 H) , 8.35 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 8.67 (t, J = 5.76 Hz, 1 H) , 1-0.05 (s, 1 H) , 11.25 (s, 1 H) . EM (IER) (M+H)+ 444.0.
Etapa B. ácido 5- (Acetilamino) -2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 1, usando ácido 5- (acetilamino) -2-amino-benzoico (300 mg, 1.55 mmol), cloruro de 1-naftoilo (310 µl, 1.55 mmol) y trietilamina (216 µl, 1.55 mmol) en diclorometano (10 ml) . El ácido 5- (acetilamino) -2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -benzoico crudo se utilizó para la etapa A directamente.
Ejemplo 13 N- [4-Amino-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. ?- [4-Amino-2- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida Se adicionó paladio sobre carbono (50 mg, grado al 10%) a una solución de ?- [2- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-nitrofenil] -1-naftalencarboxamida de la etapa C en acetato de etilo (30 ml) . La suspensión se colocó en un aparato Parr y se sacudió por 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (40 psi) . La suspensión luego se hizo llegar a atmósfera normal y se filtró en Celita. El filtrado se concentró in vacuo. El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3C?/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 1.3%). XH RM? (400 MHz, DMSO-D6) d 0.81 (m, 2 H) , 1.08 (m, 4 H) , 1.42 (m, 1 H) , 1.58 (m, 4 H) , 2.96 (t, J = 6.35 Hz, 2 H) , 4.59 (s, 2 H) , 7.03 (s, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.54 (m, 3 H) , 7.71 (dd, J = 7.03, 0.98 Hz, 1 H) , 7.96 (m, 1 H) , 8.03 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.25 (m, 2 H) , 8.62 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 402.2.
Etapa B. ácido 2- [( 1-Naftalenilcarbonil) amino] -5-nitro-benzoico Siguiendo el procedimiento para la etapa B en el ejemplo 1, usando ácido 5-nitro-2-amino-benzoico (1.0 mg, 5.49 mmol), cloruro de 1-naftoilo (1.1 ml, 5.49 mmol) y trietilamina (765 µl, 5.49 mmol) en diclorometano (10 ml) . El ácido 2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -5-nitro-benzoico crudo se utilizó para la etapa C directamente.
Etapa C . N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil ) amino] carbonil] -4-ni trof enil] -1 -naf talencarboxamida Siguiendo el procedimiento para la etapa A en el ejemplo 1, usando ácido 2- [ (1-naftalenilcarbonil) amino] -5-nitro-benzoico (5.49 mmol), HATU (2.3 g, 6.05 mmol) y ciclohexilmetilamina (1.43 ml, 11 mmol) en DMF (5 ml) . El producto se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se utilizó en la etapa A directamente.
Ejemplo 14 N- [4-Cloro-2- [ [ [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [4-Cloro-2- [ [ [ (tet?ahidro-2H-piran-4-il)metil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Se adicionó 4-aminometiltetrahidropiran (75 mg, 0.66 mmol) a una solución de 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, 1-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol, véase etapa B para su preparación) y diisopropiletilamina (0.5 ml) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 hr, la mezcla de reacción se apagó con H20 (10 ml) y éter dietílico (5 ml) . El precipitado se colectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 93%) . X RMN (400 MHz, CDC13) d 1.16 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.82 ( , ÍH) , 3.29 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H), 3.98 (m, 2H) , 6.30 (brs, 1-H) , 7.46 (m, ÍH) , 7.57 (m, 4H), 7.84 (m, ÍH) , 7.91 (m, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.51 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 8.87 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, ÍH), 11.49 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 423.0.
Etapa B. 6-Cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona Se adicionó cloruro de 1-naftalencarbonilo (4.0 g, 21 mmol) en CH2C12 (2 mL) en una solución de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (3.43 g, 20.0 mmol) y diisopropiletilamina (3 mL) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, y luego se condensó in vacuo. El residuo se disolvió en DMF anhidro (30 mL) , y se siguió por adición de diisopropiletilamina (3 mL) y HATU (8.4 g, 22 mmol) . Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, la reacción se apagó con agua fría (100 ml) a 0°C.
El precipitado se colectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (6.1 g, 99%). EM (IER) (M+H)+ 308.0.
Ejemplo 15 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclopropilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y ciclopropilmetil amina (71 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (64 mg, 53%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.24-0.27 (m, 2 H) , 0.55-0.59 ( , 2 H) , 0.98-1.08 (m, 1 H) , 3.22 (dd, J = 7.23, 5.27 Hz, 2 H) , 6.31-6.36 (br. s., 1 H) , 7.51-7.59 (m, 5 H) , 7.85 (dd, J = 7.22, 1.17 Hz, 1 H) , 7.89 (m, 1 H) , 7.88-7.98 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.52 (m, 1 H) , 8.88 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 11.58 (s, 1 H) ; EM (IER)(M+H) + 378.9; Análisis Calculado para C22H?9ClN202 + 0.1 H20: C, 69.42; H, 5.08; N, 7.36. Encontrado: C, 69.42; H, 5.13; N, 7.36.
Ejemplo 16 N- [4-Cloro-2- [ (ciclohexilamino) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y ciclohexanamina (99 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (103 mg, 79%) ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.15-1.27 (m, 3 H) , 1.31-1.42 (m, 2 H) , 1.58-1.67 (m, 1 H), 1.72-1.77 (m, 2 H) , 1.95-1.99 (m, 2 H) , 3.81-3.90 (m, 1 H) , 6.07 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J = 2.54 Hz, 1 H) , 7.50-7.59 (m, 4 H), 7.84 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.88-7.90 (m, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.51 (dd, J = 8.01, 1.17 Hz, 1 H) , 8.86 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 11.55-11.59 (br. s., 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 407.0; Análisis Calculado para C2H23C1N202 + 0.1 H20: C, 70.53; H, 5.72; N, 6.85. Encontrado: C, 70.69; H, 5.86; N, 6.79. Ejemplo 17 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naf talencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y ciclobutilmetil amina (85 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (107 mg, 85%) . :H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.66-1.76 (m, 2 H) , 1.85-1.96 (m, 2 H) , 2.05-2.12 (m, 2 H) , 2.50-2.58 (m, 1 H) , 3.39 (dd, J = 7.32, 5.76 Hz, 2 H) , 6.15-6.22 (m, 1 H) , 7.45 (d, J = 2.54 Hz, 1 H) , 7.51-7.59 (m, 4 H) , 7.84 (dd, J = 7.23, 1.17 Hz, 1 H) , 7.88-7.90 (m, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.52 (dd, J = 8.01, 1.17 Hz, 1 H) , 8.87 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 11.55 (br. s., 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 393.0; Análisis Calculado para C23H2?ClN202 + 0.1 H20: C, 69.99; H, 5.41; N, 7.10. Encontrado: C, 70.09; H, 5.31; N, 7.02.
Ejemplo 18 N- [4-Cloro-2- [ [ (cicloheptilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y cicloheptanmetanamida (127 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (128 mg, 92%). X RMN (400 MHz, CDC13) d 1.17-1.25 (m, 2 H) , 1.38-1.78 (m, 11 H) , 3.22 (t, J = 6.25 Hz, 2 H) , 6.7-6.30 (m, 1 H) , 7.46 (d, J = 2.54 Hz, 1 H) , 7.52-7.59 (m, 4 H) , 7.83 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.88-7.90 (m, 1 H), 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.50-8.52 (m, 1 H) 8.87 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 11.53 (br. s., 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 435.0; Análisis Calculado para C26H27C1N202 + 0.1 H20: C, 71.50; H, 6.28; N, 6.41. Encontrado: C, 71.39; H, 6.25; N, 6.36.
Ejemplo 19 N-[4-Cloro-2-[ [ [ (2-hidroxiciclohexil) metil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 2-(aminometil) -ciclohexanol (129 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (80 mg, 57%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.27-1.36 (m. 1 H) , 1.46-1.67 (m, 8 H) , 1.81-1.91 (m, 1 H) , 3.39 (d, 5.86 Hz, 2 H) , 6.67-6.70 (m, 1 H 7.51-7.57 (m, 4 H) , 7.82 (dd, J = 7.13, 1.27 Hz, 1 H) , 7.87-7.90 (m, 1 H) , 7.95-7.98 (m, 1 H) , 8.50-8.52 (m, 1 H) , 8.86-8.89 (m, 1 H) , 11.54-11.58 (br s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 473.0; Análisis Calculado para C25H25C1N203 + 0.1 H20 + 0.1 CH3OH: C, 68.22; H, ' 5.84; N, 6.34. Encontrado: C, 68.28; H, 5.75; N, 6.36.
Ejemplo 20 N- [4-Cloro-2- [ (3-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenil] -1- naf talencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 3-hidroxipiperidina (101 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (104 mg, 79%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.43-1.55 (m, 1 H) , 1.63-1.93 ( , 4 H) , 1.99-2.15 (m, 1 H) , 3.31-3.54 (m, 2 H) , 3,76-3.86 (m, 1 H) , 7.19-7.25 (m, 1 H) "7.31-7.41 (m, 1 H) , 7.45-7.51 (m, 2 H) , 7.52-7.58 (m, 3 H) , 7.73 (d, J = 6.64 Hz, 1 H) , 7.87-7.89 (m, 1 H) , 7.95 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 9.29-7.40 (br. s., 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 409.0; Análisis Calculado para C23H2?ClN2?3 + 0.1 H20: C, 67.27; H, 5.20; N, 6.82. Encontrado: C, 67.18; H, 5.20; N, 6.75.
Ejemplo 21 N- [4-Cloro-2- [ [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- ( 1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 3-piperidinmetanol (115 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (124 mg, 92%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.27-1.87 (m, 8 H) , 3.11-3.23 (m, 1 H) , 3.44-3.51 (m, 2 H) , 7.25 (d, J = 2.54 Hz, 1 H) , 7.46 (dd, J = 8.79, 2.34 Hz, 1 H) , 7.44-7.60 (m, 4 H) , 7.76 (dd, J = 7.13, 0.88 Hz, 1 H) , 7.89-7.92 (m, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.46-8.48 (br s, 1 H) , 9.41 (br. s., 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 423.0; Análisis Calculado para C24H23C1N203 + 0.1 H20: C, 67.87; H, 5.51; N, 6.60. Encontrado: C, 67.85; H, 5.47; N, ,6.51.
Ejemplo 22 N- [4-Cloro-2- [ (hexahidro-lH-azepin-1-il) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y hexahidro-lH-azepina (99 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (61 mg, 47%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.54-1.58 (m, 4 H) , 1.64-1.78 (m, 4 H) , 3.49 (t, J = 6.15 Hz, 2 H) , 3.59-3.62 (m, 2 H) , 7.27 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) , 7.46 (dd, J = 8.79, 2.34 Hz, 1 H) , 7.45-7.59 (m, 3 H) , 7.74 (dd, J = 7.13, 1.27 Hz, 1 H) , 7.89-7.91 (m, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.44-8.48 (m, 2 H) , 9.20 (br s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 407.0; Análisis Calculado para C2 H23C1N202 + 0.1 CH3OH: C, 70.58; H, 5.75; N, 6.83. Encontrado: C, 70.66; H, 5.50; N, 6.74.
Ejemplo 23 N- [4-Cloro-2- (1-pirrolidinilcarbonil) fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- íl-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y pirrolidina (71 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (104 mg, 86%). H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.86-1.99 (m, 4 H) , 3.54-3.61 (m, 4 H) , 7.40 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) , 7.46 (dd, J = 8.89, 2.44 Hz, 1 H) , 7.49-7.59 (m, 3 H) , 7.81 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H) , 7.88-7.91 (m, 1 H) , 7.97 (d, J-8.40 Hz, 1 H) , 8.51-8.53 (m, 1 H) , 8.59 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 10.15-10.22 (br s, 1 H) ; EM (IER)(M+H)+ 379.0; Análisis Calculado para C22H?9ClN202 + 0.2 H20 : C, 69.09; H, 5.11; N, 7.32. Encontrado: C, 69.16; H, 5.02; N, 7.27. Ejemplo 24 N- [4-Cloro-2- [ [ (2-hidroxiciclohexil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (150 mg, 0.49 mmol), y 2-aminociclohexanol (115 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (166 mg, 80%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.62 (m, 8H) , 4.01 (m, 2H) , 6.64 (m, ÍH) , 7.54 (m, 5H) , 7.84 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.51 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.87 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 11.61 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H) +' 423.1.
Ejemplo 25 N-[4-Cloro-2-[ [ [2-(l,3-dioxolan-2-il) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 2-(2-aminoetil) -1, 3-dioxolano (79 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (131 mg, 94%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.00 (m, 2H), 3.55 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 5.00 (m, ÍH) , 7.08 (brs, ÍH) , 7.47 (m, ÍH) , 7.53 (m, 4H) , 7.88 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.52 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.89 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.72 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H) + 425.1.
Ejemplo 26 N- [4-Cloro-2- [ [ [1-hidroximetil) ciclopentil] - amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 1-amino-1-ciclopentanmetanol (78 mg, 0.66 mmo) se proporcionó el compuesto del título (75 mg, 54%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.65 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H) , 3.37 (t, J = 5.2 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 6.26 (brs, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.50 (m, 4H) , 7.78 (dd, J = 7.2, 1.2Hz, ÍH) , 7.86 (m, JH) , 7.95 (d, j = 8.4 Hz, ÍH) , 8.47 (d, j = 8.0 Hz, ÍH) , 8.78 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.18 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 423.1.
Ejemplo 27 N- [4-Cloro-2- [ (3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida • Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 mi),- 6-cloro-2- (1-naftalenil ) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 3-pirrolidinol (53 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (45 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.00 (m, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 3.84 (m, 1H) , 4.46 - 4.56 (m, ÍH) , 7.50 (m, 5H) , 7.78 (m, ÍH) , 7.895 (d, J - 7.6 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.28 - 8.48 (m, 2H) , 9.81 -10.03 (m, ÍH) ; EM (IER) (M+H) + 395.0. Ejemplo 28 N- [4-Cloro-2- [ [2- (2-metoxifenil) -1-pirrolidinil] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método co o la etapa A en el ejemplo 14, usando diisspropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , 1-benzoxazin- 4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 2- (2-metoxifenil) -pirrolidina (117 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (52 mg, 33%) . hí RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.87 (m, 3H) , 2.24 (m, ÍH) , 3.00 (m, ÍH) , 3.66 -3.83 (m, 3H) , 3.83 (m, ÍH) , 5.30 (m, ÍH) , 6.67-8.00 (m, 12H) , 8.52 (m, 2H) , 9.68 - 10.04 (m, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 485.0.
Ejemplo 29 N- [4-Cloro-2- [ [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) amino] carbonil] fenil] 1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 1, 3-dioxolan-2-metanamina (68 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (98 mg, 72%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 3.61 (m, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.98 (t, J = 3.6 Hz, ÍH) , 6.39 (brs, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.50 (m, 4H) , 7.83 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.48 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.86 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.50 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 411.1.
Ejemplo 30 N- [4-Cloro-2- [ [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) - 4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 4-aminotetrahidropirano (67 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (116 mg, 86%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.59 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 3.47 (dd, J = I 1.6, 9.6 Hz, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.12 (m, ÍH) , 6.04 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.47 (m, ÍH) , 7.56 ( , 4H) , 7.84 (dd, J = 7.6, 1,2 Hz, ÍH) , 7.90 (m, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.51 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.88 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.51 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 409.0. Ejemplo 31 N- [4-Cloro-2- [ [ [2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 4- (aminometil) tetrahidropirano (86 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (119 mg, 83%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.38 (m, 2H) , 1.59 (m, 5H) , 3.31 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 6.15 (m, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 7.57 (m, 4H) , 7.84 (dd, J = 7.6, 1,2 Hz, ÍH) , 7.90 (m, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.88 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.51 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 437.0.
Ejemplo 32 N- [4-Cloro-2- [ [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) metilamino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y N-metil-1, 3-dioxolan-2-metanamina (78 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (68 mg, 49%) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.13 (s, 3H) ,. 3.57 ( , 2H),--3.70 (m, 4H) , 4.97 (m, ÍH), 7.36 (m, ÍH) , 7.56 (m, 4H) , 7.77 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.43 (m, 2H), 9.15 ( , ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 425.0.
Ejemplo 33 N- [4-Cloro-2- [ [2- (2-piridinil) -1-pirrolidinil] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 ms,. 0.33 mmol), y 2-(2-pirrolidinil) -piridina (98 mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (68 mg, 45%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.93 (m, 3H), 2.42 (m, ÍH) , 3.63 (m, ÍH) , 3.83 (s, ÍH) , 5.24 (m, ÍH) , 6.80 (m, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.42 (m, 3H) , 7.54 (m, 4H), 7.67 (m, ÍH) , 7.92 ( , 2H) , 8.42 (m, ÍH) , 8.66 (m, ÍH) , 10.12 (s, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 456.0.
Ejemplo 34 N- [4-Cloro-2- [ [2- ( 1-piperidinilmetil) -1-piperidinil] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 1- (2-piperidinilmetil) -piperidina (120- mg, 0.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (70 mg, 43%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.0-5.0 (m, 21H) , 7.38 (brs, ÍH) , 7.46 (m, ÍH) , 7.54 (m, 4H) , 7.78 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 8.48 (m, 2H) ; EM (IER)(M+H)+ 490.0.
Ejemplo 35 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-metil-2- (1- naftalenil ) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (80 mg, 0.28 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (105 mg, 94%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (m, 2H), 1.19 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 2.40 (s, 3H) , 3.23 (m, 2H) , 6.24 (m, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) , 7.54 ( , 3H) , 7.85 (m, ÍH) , 10 7.89 (m, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.54 (m, ÍH) , 8.75 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 11.50 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 401.0.
Etapa B. 6-Metil-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml), ácido 2-amino 5- metilbenzoico (760 mg, 5.0 mmol), y cloruro de 1- naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.40 g, 98%). EM (IER) (M+H)+ 288.1.
Ejemplo 36 N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -4-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-metil-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (80 mg, 0.28 mmol), y ciclobutilmetil amina (85 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (68 mg, 65%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.74 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 2.08 ( , 2H) , 2.55 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 6.17 (m, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 7.88 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.54 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.75 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 11.51 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 373.0.
Ejemplo 37 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-fluorofenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4- fluorofenil ] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-fluoro-2- (1-naftalenil) - 4H-3, l-benzoxazin-4-ona (80 mg, 0.28 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (106 mg, 93%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (m, 2H) , 1.19 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 3.23 (m, 2H) , 6.21 (m, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 7.29 (m, ÍH) , 7.53 (m, 3H) , 7.83 (m, ÍH) , 7.88 (m, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.52 (m, ÍH) , 8.87 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, ÍH) , 11.40 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H) + 405.0.
Etapa B. 6-Fluoro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como- la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino 5- fluorobenzoico (778 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1- naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.44 g, 99%). EM (IER) (M+H)+ 292.1.
Ejemplo 38 N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -4-fluorofenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6-fluoro-2- ( 1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (60 mg, 0.206 mmol), y ciclobutilmetil amina (85 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (77 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.72 (m, 2H), 1.90 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 2.54 (m, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 6.16 (s, ÍH) , 7.18 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, ÍH) , 7.29 (m, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 7.84 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, ÍH) , 7.89 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.51 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.81 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, ÍH) , 11.41 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 377.0.
Ejemplo 39 N- [2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -6-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -6- metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 mi), 8-metoxi-2- (1- naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (80 mg, 0.264 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (92 mg, 84%) . ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.98 (m, 2H), 1.16 (m, 3H) , 1.65 (m, 4H) , 1.78 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 6.43 (m, ÍH) , 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, ÍH), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.55 (m, 3H), 7.88 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.54 (dd, J = 8.4. 0.8 Hz, ÍH) ; EM (IER)(M+H) + 417.0.
Etapa B. 8-Metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml), ácido 2-amino 3-metoxi-benzoico (835 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.49 g, 98%). EM (IER) (M+H)+ 304.1.
Ejemplo 40 N- [2-Cloro-6- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2-Cloro-6- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 8-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (34 mg, 25%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.96 (m, 2H) , 1.15 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.66 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.34 (brs, ÍH) , 7.31 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, ÍH) , 7.58 (m, 4H) , 7.91 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz , ÍH) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 421.0.
Etapa B. 8-Cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino-3-clorobenzoico (855 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.53 g, 99%). EM (IER) (M+H)+ 308.0.
Ejemplo 41 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -6-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -6-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 8-metil-2- fl-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.35 mmol), y ciclohexil etil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (105 mg, 75%) . ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.96 (m, 2H) , 1.16 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.65 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 6.4 Hz , 2H) , 6.19 (m, ÍH) , 7.27 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 7.90 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.52 (d, J = 9.2 Hz , ÍH) , 9.40 (S, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 401.0.
Etapa B. 8-Metil-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usan'do diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino 3-metilbenzoico (760 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.39 g, 97%) . EM (IER) (M+H)+ 288.1.
Ejemplo 42 N- [5-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [5-Cloro-2- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 7-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (76 mg, 55%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.98 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.58 (m, ÍH) , 1.76 (m, 5H) , 3.23 (m, 2H) , 6.22 (m, ÍH) , 7.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 3H) , 7.85 (m, ÍH) , 7.90 (m, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.53 (dd, J = 8.4. 1.28 Hz , ÍH) , 9.02 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 11.81 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 421.0.
Etapa B. 7-Cloro-2- (1-naftalenil ) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino-4-clorobenzoico (855 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.45 g, 94%). EM (IER) (M+H)+ 308.0.
Ejemplo 43 N- [3-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [3-Cloro-2- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 5-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (128 mg, 92%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.98 (m, 2H) , 1.18 (m, 3H) , 1.58 (m, ÍH) , 1.64 (m, 3H) , 1.74 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 6.25 (m, ÍH) , 7.23 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, ÍH) , 7.43 ( , ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 7.77 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.48 (m, 2H) , 9.73 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H) + 421.0.
Etapa B. 5-Cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino-6-clorobenzoico (855 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.50 g, 98%). EM (IER)(M+H)+ 308.0.
Ejemplo 44 N- [3-Cloro-2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-cloro-2- (1-naftalenil) -4H-3 , l-benzoxazin-4-ona (716 mg, 2.33 mmol), y ciclobutilmetil amina (5.3 M en MeOH, 0.88 ml, 4.66 mmol) se proporcionó el compuesto del título (849 mg, 93%). ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.73 (m, 2 H) , 1.86 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 2.56 (m, 1 H) , 3.45 (dd, J = 7.23, 5.86 Hz, 2 H) , 6.20 (m, 1 H) , 7.22 (dd, J = 8.01, 0.98 Hz, 1 H) , 7.43 (t, J = 8.30 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 3 H) , 7.78 (dd, J = 7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 8.48 (m, 2 H) , 9.75 (s, 1 H) ; EM (IER) (M+H)+ 393.0; Análisis Calculado para C23H2?ClN202 : C, 70.31; H, 5.39; N, 7.13. Encontrado: C, 70.54; H, 5.62; N, 7.05.
Ejemplo 45 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-metilfenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 5-metil-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.35 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (102 mg, 73%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.91 (m, 2H) , 1.07 (m, 3H) , 1.54 (m, 1H) , 1.59 (m, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 5.97 (brs, ÍH) , 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.53 (m, 3H) , 7.74 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.88 (m, ÍH) , 7.97 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.45 (m, ÍH) , 8.93 (s, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 401.0.
Etapa B. 5-Metil-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml), ácido 2-amino 6-metilbenzoico (760 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.30 g, 91%). EM (IER) (M+H)+ 288.1.
Ejemplo 46 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4, 5-dimetoxifenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4 , 5-dimetoxifenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 6, 7-dimetoxi-2- ( 1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.30 mmol), y ciclohexilmetil amina (150 mg, 1.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (119 mg, 89%). X RMN (400 MHz, CDC13) d 0.98 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H) , 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 6.09 (brs, ÍH), 6.93 (s, ÍH) , 7.53 (m, 3H) , 7.86 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz., ÍH) , 7.89 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.54 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 11.88 (s, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 447.0.
Etapa B. 6, 7-Dimetoxi-2- ( 1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino 4,5-dimetoxi-benzoico (990 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.28 g, 77%). EM (IER) (M+H)+ 334.1.
Ejemplo 47 N- [2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml) , 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (303 mg, 1.0 mmol), y ciclohexilmetil amina (300 mg, 2.6 mmol) se proporcionó el compuesto del título (350 mg, 84%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H) , 3.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H) , 6.78 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, ÍH) , 7.52 (m, 4H) , 7.80 (s, ÍH) , 7.86 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.53 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.58 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, ÍH), 12.52 (S, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 417.0. ) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (1 ml) , ácido 2-amino-6-metoxi-benzoico (840 mg, 5.0 mmol), cloruro de 1-naftalencarbonilo (1.05 g, 5.5 mmol) y HATU (2.1 g, 5.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1.33 g, 88%) . EM (IER) (M+H)+ 304.1.
Ejemplo 48 N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando diisopropiletilamina (0.5 ml), 5-metoxi-2- ( 1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (61 mg, 0.2 mmol), y ciclobutilmetil amina (85 mg, 1.0 mm?l) se proporcionó el compuesto del título (35 mg, 45%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 2.55 (m, ÍH) , 3.23 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 6.78 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, ÍH) , 7.52 (m, 4H) , 7.80 (s, ÍH) , 7.86 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.53 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.58 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, ÍH) , 12.52 (s, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 389.0.
Ejemplo 49 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-hidroxifenil] -1-naftalencarboxamida Se adicionó BBr3 a una solución de CH2CI2 (15 ml) de N- [2- [ [ (cilohexilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida (300.0 mg, 0.72 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa de NH4OH ÍM, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. Después de la remoción de los solventes, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 20%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.89 (m, 2H) , 1.12 (m, 3H) , 1.44 (m, ÍH) , 1.64 (m, 5H), 3.17 (m, 2H) , 6.66 (brs, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 7.54 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.88 (m, ÍH) , 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.26 (m, ÍH) , 8.48 (d, J = 8..8 Hz, ÍH) , 12.08 (s, ÍH) ; EM (IER) (M+H) + 403.0.
Ejemplo 50 N- [2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-hidroxifenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 49, usando N-[2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida (100.0 mg, 0.26 mmol) y BBr3 (1 ml) se proporcionó el compuesto del título (22 mg, 23%) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 2.44 (m, ÍH) , 3.32 (m, 2H) , 6.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 7.50 (m, 3H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.26 (m, ÍH) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 12.38 (s, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 375.2 Ejemplo 51 N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -8-quinolincarboxamida Etapa A. N- [4-cloro-2- [[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -8-quinolincarboxamida Se adicionó diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol) en una solución de 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol, véase Etapa B para su preparación), y ácido 8-quinolincarboxílico (130 mg, 0.75 mmol) en DMF (10 mL) a 0°C. Después dé la agitación por 20 min. se adicionó HATU (570 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 24 h a temperatura ambiente, y luego se apagó con H20 (50 ml) . El precipitado se colectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 42%) . 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.95 (m, 2H) , 1.01 (m, 3H) , 1.45 (m, ÍH) , 1.56 (m, 3H) , 1.64 (m, 2H) , 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.19 (brs, ÍH), 7.45 (m, 2H) , 7.56 (m, ÍH) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.03 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.31 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.41 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.87 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 9.11 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 13.98 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 421.9.
Etapa B. 2-Amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida Se adicionó ciclohexilmetilamina (6.8 g, 60 mmol) a una solución de anhídrido 5-cloroisatónico (6.0 g, 30 mmol) y diisopropiletilamina (3.8 g, 30 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 hr, la mezcla de reacción se apagó con H20 (100 ml) y éter dietílico (50 mL) . El precipitado se colectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (7.0 g, 87%). EM (IER)(M+H)+ 267.1.
Ejemplo 52 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2- Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (381 mg, 3.0 mmol), 2-.amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (400 mg, 1.5 mmol), ácido quináldico (346 mg, 2.0 mmol) y HATU (760 mg, 2.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (380 mg, 60%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.13 (brs, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.62 (m, ÍH) , 7.78 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.30 (m, 3H) , 8.80 (d, J = 9.6 Hz, ÍH) , 12.75 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 422.1.
Ejemplo 53 N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-quinoxalincarboxamida Una solución de cloruro de 2-quinoxaloilo (148 mg, 0.75 mmol) en CH2CI2 (0.5 mL) se adicionó a una mezcla de diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N-(ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol) en DMF (5 ml ) a 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó por 2h a temperatura ambiente, y luego se apagó con H20 (20 ml) . El precipitado se colectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 50%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.03 (m, 2H) , 1.19 (m, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.16 (brs, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H) , 8.17 (m, ÍH) , 8.31 (m, ÍH) , 8.81 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 9.69 (s, ÍH) , 12.74 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H) + 423.1.
Ejemplo 54 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (267 mg, 1.0 mmol), y cloruro de 1-naftoilo (296 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (178 mg, 43%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.21 (brs, ÍH) , 7.46 (m, 1H)', 7.53 (m, 4H) , 7.84 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 8.52 (m, ÍH) , 8.88 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.53 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 420.9.
Ejemplo 55 N-[4-Cloro-2-[ [ (cielohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-quinolincarboxamida omo la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (187 mg, 0.7 mmol), ácido 3-quinolincarboxílico (173 mg, 1.0 mmol) y HATU (380 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (25 mg, 8.5%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.26 (brs, ÍH), 7.48 (m, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 7.62 (m, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.99 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.74 (s, ÍH), 8.80 (d, J = 9.2 Hz, ÍH),, 9.50 (s, ÍH) , 12.38 (brs, ÍH); EM (IER) (M+H) + 422.1.
Ejemplo 56 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-pirazincarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (186 mg, 1.5 mmol) y HATU (570 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (103 mg, 55%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.04 ( , 2H) , 1.24 (m, 3H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H) , 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.22 (brs, ÍH), 7.49 (m, 2H) , 8.73 (s, ÍH) , 8.79 (m, 2H) , 9.47 (s, ÍH) , 12.65 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 373.1.
Ejemplo 57 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-piridazincarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amíno-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido 3-piridincarboxílico (186 mg, 1.5 mmol) y HATU (570 mg, 1.5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (105 mg, 56%). H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 (m, 2H) , 1.24 (m, 3H) , 1.74 (m, 6H) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.20 (brs, ÍH) , 7.51 (m, 2H) , 7.69 (m, ÍH) , 8.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 8.81 (d, J = 10.0 Hz, ÍH), 9.34 (s, ÍH) , 13.06 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 373.1.
Ejemplo 58 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-naftalencarboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.'5 mmol), y cloruro de 2-naftoilo (148 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (109 mg, 52%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.04 (m, 2H) , 1.23 (m, 3H) , 1.79 (m, 6H) , 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.32 (brs, ÍH) , 7.49 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 8.04 (m, 4H) , 8.55 (s, ÍH), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 12.15 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 421.1.
Ejemplo 59 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -4-piridincarboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (135 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (27 mg, 14%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 ( , 2H) , 1.24 (m, 3H) , 1.74 (m, 6H) , 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.28 (brs, ÍH) , 7.45 (m, ÍH) , 7.47 (m, ÍH), 7.81 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H) , 8.79 (m, 3H) , 12.30 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 372.1.
Ejemplo 60 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexil etil) amino] carbonil] fenil] -3-piridincarboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N-(ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (135 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (24 mg, 13%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.04 (m, 2H), 1.23 (m, 3H) , 1.79 (m, 6H) , 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.29 (brs, ÍH) , 7.48 (m, 3H) , 8.28 (m, ÍH) , 8.79 (m, 2H) , 9.27 (s, ÍH) , 12.25 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 372.1.
Ejemplo 61 2- (Benzoilamino) -5-cloro-N- (ciclohexilmetil ) -benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y cloruro de benzoilo (105 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (75 mg, 41%). 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.04 (m, 2H) , 1.25 (m, 3H) , 1.59 (m, ÍH) , 1.78 (m, 5H) , 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.25 (brs, ÍH) , 7.50 (m, 5H) , 8.02 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.96 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 371.1.
Ejemplo 62 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] feníl] -3,4-díhidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-carboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N-(ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y cloruro de 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-carbonilo (160 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (36 mg, 16%) LH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.98 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.59 (m, ÍH), 1.73 (m, 5H), 2.19 (m, 2H) , 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.25 (m, 4H), 6.55 (m, ÍH) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.39 (m, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, ÍH) , 7.57 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.61 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.74 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 443.1.
Ejemplo 63 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-dihidro-7-benzofurancarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (cíclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido 2, 3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico (99 mg, 0.6 mmol) y HATU (380 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (15 mg, 7%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.96 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.71 (m, 5H) , 3.22 (m, 4H) , 4.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.13 (brs, 1H) , 6.93 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.31 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.37 (m, ÍH) , 7.84 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.45 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.01 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 413.1.
Ejemplo 64 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-isoquinolincarboxamida etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido 1-isoquinolincarboxílico (173 mg, 1.0 mmol) y HATU (380 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (28 mg, 13%). aH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.72 (m, 5H) , 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.14 (brs, ÍH) , 7.46 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.84 (m, 2H) , 8.63 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 8.81 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 9.49 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 12.60 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 422.1.
Ejemplo 65 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -4-quinolincarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido 4-quinolincarboxílico (173 mg, 1.0 mmol) y HATU (380 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (20 mg, 10%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.91 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.68 (m, 6H), 3.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, ÍH), 7.74 (m, 1H) , 7.84 (m, ÍH) , 8.01 (m, 2H) , 8.18 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.48 (m, 2H) , 9.16 (d, *J = 4.8 Hz, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 422.1.
Ejemplo 66 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -4-c siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino- 5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido cinolin-4-carboxílico (174 mg, 1.0 mmol) y HATU (380 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (25 mg, 12%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.94 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.66 (m, 6H) , 3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.96 (m, ÍH) , 8.03 (m, ÍH) , 8.51 (m, 3H), 9.52 (s, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 423.1.
Ejemplo 67 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-metoxi-1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamína (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetíl) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), ácido metoxi-1-naftoico (203 mg, 1.0 mmol) y HATU (380 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (12 mg, 5%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.89 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.69 (m, 5H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 7.36 (m, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.55 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.84 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.65 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.69 (m, ÍH) ; EM '(IER) (M+H)+ 451.1.
Ejemplo 68 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-piridincarboxamida el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N-(ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y clorhidrato de cloruro de 2-piridincarbonilo (135 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (78 mg, 42%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H) , 3.30 (m, 2H) , 6.13 (brs, ÍH) , 7.44 (m, 3H) , 7.86 (m, ÍH), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 8.73 (m, ÍH) , 8.78 (d, J = 9.2 Hz, ÍH), 12.57 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 372.1.
Ejemplo 69 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-fluoro-3- (trifluorometil) -benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y cloruro de 2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoilo (177 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (84. mg, 37%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.58 (m, ÍH) , 1.77 (m, 5H), 3.30 (m, 2H) , 6.19 (brs, ÍH) , 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, ÍH), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 8.18 (m, ÍH) , 8.69 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.64 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 457.0.
Ejemplo 70 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-difluoro-benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (190 mg, 1.5 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (134 mg, 0.5 mmol), y cloruro de 2, 3-difluoro-benzoilo (132 mg, 0.75 mmol) se proporcionó el compuesto del título (17 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.58 (m, ÍH) , 1.78 (m, 5H) , 3.30 (m, 2H) , 6.19 (brs, ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 7.34 (m, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.48 (m, ÍH) , 7.74 (m, ÍH) , 8.71 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.64 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 407.0.
Ejemplo 71 3-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -2-fluoro-benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N-(ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), y cloruro de 2-fluoro-3-cloro-benzoilo (58 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (14 mg, 18%) . H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 (m, 2H), 1.23 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 3.30 (m, 2H) , 6.19 (brs, ÍH) , 7.22 (m, 2H) , 7.46 (s, 2H) , 7.87 (m, ÍH) , 8.69 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.59 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H) + 423.0.
Ejemplo 72 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-dimetil-benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N-(ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), y cloruro de 2, 3-dimetilbenzoilo (51 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (22 mg, 30%). XH RMN (4.00 MHz, CDC13) d 0.96 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 2.32 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 6.20 (brs, ÍH) , 7.16 (m, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 7.36 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.78 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.14 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 399.0.
Ejemplo 73 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-fluoro-2- (trifluorometil) -benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), y cloruro de 3-fluoro-2- (trifluorometil) benzoilo (68 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (20 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.24 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H) , 3.24 (m, 2H) , 6.22 (brs, ÍH) , 7.30 (m, ÍH) , 7.36 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.50 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, ÍH) , 7.60 (m, ÍH) , 8.67 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.31 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 457.0.
Ejemplo 74 N-[4-Cloro-2-[ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-carboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), y cloruro de 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-carbonilo (66 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (13 mg, 10%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.02 (m, 2H) , 1.23 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.75 (m, 5H), 3.30 (m, 2H) , 6.18 (brs, ÍH) , 7.22 (m, 2H) , 7.47 (s, 2H) , 7.68 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, ÍH) , 8.71 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.66 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 451.0.
Ejemplo 75 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-carboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido 6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-carboxílico (60 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (39 mg, 47%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.01 (m, 2H) , 1.23 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.76 (m, 5H) , 3.26 (m, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 6.06 (brs, ÍH) , 6.86 (m, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 7.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, ÍH) , 7.78 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, ÍH) , 8.66 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.61 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H) + 447.0.
Ejemplo 76 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-metil-3- (trifluorometil) -benzamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido 2-metil-3- (trifluorometil) -benzoico (61 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (20 mg, 23%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H) , 2.59 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 6.25 (brs, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, ÍH), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.73 (d, . J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.77 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 11.36 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 453.0.
Ejemplo 77 3-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil; f Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50. mg, 0.19 mmol), ácido 2-metil-3-cloro-benzoico (51 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (10 mg, 13%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.97 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.72 (m, 5H) , 2.50 (s, 3H) , 3.22 (m, 2H) , 6.22 (brs, ÍH) , 7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 3H) , 8.73 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.29 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 419.0.
Ejemplo 78 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-dimetoxi-benzamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido 2, 3-dimetoxil-benzoico (55 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (20 mg, 25%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H), 3.27 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 6.12 (brs, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.13 (m, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 7.44 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, ÍH) , 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, ÍH), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.54 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 431.0.
Ejemplo 79 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-metoxi-2-metil-benzamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido 2-metil-3-metoxil-benzoico (50 mg, 0.3 mmoi) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (15 mg, 19%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.24 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.77 (m, 5H) , 2.36 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 6.22 (brs, ÍH) , 6.93 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.14 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 7.48 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, ÍH) , 8.77 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.16 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 415.0.
Ejemplo 80 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -5-isoquinolincarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetíl) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido isoquinolin-5-carboxílico (52 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (18 mg, 23%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.74 (m, 5H) , 3.25 (m, 2H) , 6.25 (brs, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.54 (m, ÍH), 7.68 (m, ÍH) , 8.12 (m, 2H) , 8.40 (m, ÍH) , 8.62 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.86 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) , 11.76 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 422.0.
Ejemplo 81 6-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -2-fluoro-3-meti1-benzamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (127 mg, 1.0 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), y cloruro de 2-fluoro-6-cloro-3-metil-benzoilo (62 mg, 0.3 mmol) se proporcionó el compuesto del título (43 mg, 53%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.21 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH) , 1.76 (m, 5H) , 2.27 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 6.22 (brs, ÍH) , 7.15 (m, 2H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 8.75 (d, J = 9.2 Hz, ÍH), 11.20 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 437.0.
Ejemplo 82 2-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -3- (trifluorometil) -benzamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido 2-cloro-3- (trifluorometil) -benzoico (69 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (12 mg, 14%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.99 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.56 (m, ÍH), 1.74 (m, 5H) , 3.25 (m, 2H) , 6.25 (brs, ÍH) , 7.53 (m, 3H) , 7.74 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.75 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 11.42 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 473.0.
Ejemplo 83 N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -5-quinolincarboxamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (51 mg, 0.4 mmol), 2-amino-5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (50 mg, 0.19 mmol), ácido quinolin-5-carboxílico (52 mg, 0.3 mmol) y HATU (152 mg, 0.4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (23 mg, 29%) después de la purificación por CLAR de fase inversa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d .98 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.74 (m, 6H) , 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.90 (m, ÍH), 8.10 (m, ÍH) , 8.19 Jd, J = 6.80 Hz, ÍH) , 8.31 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 9.11 (s, ÍH) , 9.37 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 422.0.
Ejemplo 84 N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Etapa A. N- [2- [[ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida Siguiendo el método como el ejemplo 53, usando diisopropiletilamina (1 ml) , 2-amino-5-metoxi-N- (ciclohexilmetil) -benzamida (5.17 mmol, véase etapa B para su preparación), y cloruro de 1-naftoilo (1.14 mg, 5.68 mmol) se proporcionó el compuesto del título (72 mg, 4%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.81 (d, J = 11.72 Hz, 2 H) , 1.06 (m, 3 H) , 1.58 (m, 6 H) , 3.00 (t, J = 6.35 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 7.15 (dd, J = 8.98, 2.93 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H) , 7.75 (dd, J = 7.03, 0.98 Hz, 1 H) , 7.97 (dd, J = 6.15, 3.42 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 8.30 (dd, J = 6.35, 3.61 Hz, 1 H) , 8.46 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 11.64 (s, 1 H) . EM (IER)(M+H)+ 417.1.
Etapa B. 2-Amino-5-metoxi-N- (ciclohexilmetil) -benzamida Siguiendo el método como la etapa B en el ejemplo 51, usando diisopropiletilamina (1 ml) , anhídrido 5-metoxi-isatónico (1.0 g, 5.17 mmol), ciclohexilmetilamina (673 µl, 5.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título, el cual se utilizó directamente en la etapa A.
Ejemplo 85 N- (3-Metoxi-2-{ [ (2-piperidin-l-iletil) amino] carbonil } fenil) -1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y (2-piperidin-l-iletil) amina (128 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (79 mg, 56%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (m, ÍH ) , 1.58 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 2.48 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 6.77 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, ÍH) , 7.53 (m, 4H) , 7.87 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.50 (brs, ÍH) , 8.54 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.61 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, ÍH) , 12.79 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 432.0.
Ejemplo 86 N- (2-{ [ (1, 4 -Dioxan-2-ilmetil) amino] carbonil} -3-metoxifenil) - 1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y (1, 4-dioxan-2-ilmetil) amina (117 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (94 mg, 68%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 3.37 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.78 (m, 5H), 3.97 (s, 3H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.53 (m, 4H), 7.86 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.20 (brs, ÍH) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.61 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, ÍH) , 12.56 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 421.0.
Ejemplo 87 N- (3-Metoxi-2-{ [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carbonil } fenil) -1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y (2-morfolin-4-iletil) amina (130 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (112 mg, 78%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.50 (m, 4H) , 2.56 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H), 3.72 (m, 4H) , 3.99 (s, 3H) , 6.78 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, ÍH), 7.53 (m, 4H) , 7.87 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.41 (brs, ÍH) , 8.53 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.61 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, ÍH) , 12.72 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 434.0.
Ejemplo 88 N- (3-Metoxi-2-{ [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] carbonil } fenil) 1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y (2-pirrolidin-l-iletil) amina (114 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (108 mg, 78%). 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 1.80 (m, 4H) , 2.54 (m, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 6.76 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.52 (m, 4H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 8.46 (brs, ÍH) , 8.54 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 12.71 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 418.0.
Ejemplo 89 N-{3-Metoxi-2- [ (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) carbonil] fenil }-l-naftamida Siquiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y tetrahidro-2H-piran-4-amina (101 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (98 mg, 74%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.56 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.16 (m, ÍH) , 6.78 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.53 (m, 4H) , 7.78 (m, ÍH) , 7.87 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 12.50 (brs, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 405.0.
Ejemplo 90 3- ( { [2-metoxi-6- (1-naftoilamino) benzoil] amino}metil) morfolin- 4-carboxilato de terc-butilo Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 3- (aminometil) morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (216 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (120 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.30 (s, 9H) , 3.19 (m, ÍH) , 3.44 (m, ÍH) , 3.59 (m, ÍH) , 3.80 (m, 5H) , 3.95 (s, 3H), 4.22 (m, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.50 (m, 4H) , 7.88 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.'4 Hz, ÍH) , 8.18 (brs, ÍH) , 8.54 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.64 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 12.80 (brs, ÍH) ; EM (IER)(M+H)+ 520.0.
Ejemplo 91 N- { 2- [ ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) carbonil] -3-metoxifenil } -1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y quinuclidin-3-amina (126 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (55 mg, 39%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.86 (m, ÍH) , 2.01 (m, 2H) , 2.24 (m, ÍH) , 2.30 (m, ÍH) , 3.18 ( , ÍH) , 3.31 (m, 4H) , 3.72 (m, ÍH) , 3.94 (s, 3H) , 4.40 (m, ÍH) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.53 (m, ÍH), 7.56 (m, 4H) , 7.79 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.95 (m, ÍH) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.34 (m, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 430.2.
Ejemplo 92 N- (3-Metoxi-2-{ [ (morfolin-3-ilmetil) amino] carbonil } fenil) -1-naftamida Se trató el 3- ({ [2-metoxi-6- finaftoilamino) benzoil] amino}metil) morfolin- -carboxilato de terc-butilo (100 mg) con HCl 4N en dioxano por 2 hr a t.a. La remoción de los solventes proporcionó el compuesto del título como su sal de HCl con rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.85 (m, 2H) , 3.42 (m, ÍH) , 3.60 (m, 4H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 3.98 (m, ÍH) , 7.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.58 (m, 5H) , 7.87 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 420.2.
Ejemplo 93 N-{3-Metoxi-2- [ (morfolin-4-ilamino) carbonil] fenil }-l-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y morfolin-4-amina (102 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (35 mg, 20%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.87 ( , 4H) , 3.73 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.57 (m, 4H) , 7.72 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.02 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 406.2.
Ejemplo 94 N-{3-Metoxi-2- [ (piperidin-1-ilamino) carboni.I ] fenil }-l-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y piperidin-1-amina (100 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (24 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.56 (m, 2H) , 1.83 (m, 4H) , 3.30 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 5H) , 7.79 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.03 (d,. J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 404.2.
Ejemplo 95 N- (2-{ [ (2-Hidroxietil) amino] carbonil } -3-metoxifenil) -1-naftamida Siquiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y 2-aminoetanol .(61 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (72 mg, 60%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.30 (m, ÍH) , 3.57 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 4H) , 7.85 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.61 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 12.55 (s, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 365.2.
Ejemplo 96 N- (2-{ [ (2-Hidroxipropil) amino] carbonil } -3-metoxifenil) -1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- ( 1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título (65 mg, 52%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.34 (m, ÍH) , 3.27 (m, ÍH), 3.55 (m, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 4.00 (m, ÍH) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 4H) , 7.86 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 8.21 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 12.49 (s, ÍH) ; EM (IER) (M+H)+ 379.2.
Ejemplo 97 N- (2-{ [ (2-Hidroxibutil) amino] carbonil } -3-metoxifenil) -1-naftamida Siguiendo el método como la etapa A en el ejemplo 14, usando 5-metoxi-2- (1-naftalenil) -4H-3, l-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.33 mmol), y l-aminobutan-2-ol (89 mg, 1.0 mmol) se proporcionó el compuesto del título. EM (IER) (M+H)+ 393.2. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas del mismo: caracterizado porque: m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilamino de C?_6, dialquilamino de Ci-6, acetilamino, hidroxilo, alcoxí de C?_6, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, alquenilo de C?_6, y alquilo de C?-6 halogenado; R2 se selecciona de arilo de Cß-io y heterociclilo de
C2_?o; en donde el arilo de Ce-io y heterociclilo de C2-?o usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alcoxi C?-6-alquilo C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, dialquil C?-6-amino, amino-alquilo de C?_6, cicloalquiio de C3-6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo de C?_6, arilo de C6-?o, y arilo C6-10-alquilo C?-6; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?_6; R4 se selecciona de alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3--7, cicloalquenilo de C4_7, arilo de Cß-io, heterociclilo C2-6_amino, heterocicliloxi C2-6-amino y heterociclilo de C2_6; en donde el alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquenilo de C4-7, arilo de Cß-io, heterociclilo C2_6-amino, heterocicliloxi C2-6-amino y heterociclilo de C2-6 usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C1-6, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alcoxi de C1-6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-6, amino, alcoxi C?-6-alquilo C?_ 6, alquilcarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C1-6, dialquilo C?_6-amino, amino-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo . /(CH2)-R4 de C1-6, arilo de C6-?o, y arilo C6-?o_alquilo C?-6; o R3 es heterociclilo de C2_?o, el cual es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ 6 sustituido con halógeno, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6 halogenado, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilamino de C?_6, dialquil C?-6-amino, amino-alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo de C1-6, arilo de Cß-io y aril C6-?o_alquilo C?_6. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, amino, nitro, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?-3, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 halogenado y alquilo de C1-3 halogenado; R2 se selecciona de arilo de Cg-io y heterociclilo de C2-?0; en donde el arilo de Ce-io y heterociclilo de C2-?o usados en la definición de R2 son opcionalmenté sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-3 halogenado, alquilo de C1-3, nitro, alcoxi de C1-3, alcoxi de C1-3 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, amino, alcoxi C?-3-alquilo C1-3, heterociclilo C2-5~alquilo C1-3, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C1-3, dialquil C?_3-amino y amino-alquilo de C?-3; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6; R4 se selecciona de alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, heterociclilo C2.6-amino, heterocicliloxi C2_6-amino y heterociclilo de C2_6; en donde el alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, heterociclilo C2.6-amino, heterocicliloxi C2-6~amino y heterociclilo de C2_6 usados 'en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-3 halogenado, alquilo de C1-3, nitro, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?_3 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, amino, alcoxi C?-3-alquilo C?_ 3, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C1-3, dialquilo C?-3- /(CH2)-R4 amino y amino-alquilo de C?_3; o R se selecciona de azepanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, piperazinilo, triazinilo o 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo; en donde el azepanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo-, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, triazinilo y 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo gon opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-3 halogenado, alquilo de C?_3, nitro, alcoxi de C1-3, alcoxi de C1-3 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?_ 3, amino, alcoxi de C?-3-alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C?_ 6, alquilamino de C?_3, dialquil C?-3-amino, y amino-alquilo de C1-3.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m se selecciona de 0 y 1; n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona independientemente de halógeno, amino, nitro, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C1-3, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 halogenado, y alquilo de C?_3 halogenado; R se selecciona de fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-benzisoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4H-1,3-benzodioxinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo que son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y lH-pirazolilmetilo; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6," y R4 se selecciona de pirrolidin-1-amino, piperidin-1-amino, 0-ciclohexilhidroxiamino, O-ciclopentilhidroxiamino, 0-ciclobutilhidroxiamino, O-ciclopropilhidroxiamino, y alquilo de C?-3 q e son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, hidroxi, hidroxilmetilo, metilo y etilo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 se selecciona, de que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metilo, metoxi, hidroxilo, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y 1H-1,2-diazolilmetilo .
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1; n se selecciona de 0, 1, 2, y 3; R1 se selecciona independientemente de halógeno, amino, nitro, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?_3, alquilo de C?_3, alcoxi de C?-3 halogenado, y alquilo de C?_3 halogenado; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-benzisoxazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4H-1,3-benzodioxinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo que son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y IH-pirazolilmetilo; /(CH2)-R4 y x R3 se selecciona de azetidinilo, azepanilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo que fueron opcionalmente sustituidos con' uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metilo, etilo, hidroxi, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, a ino-metilo, aminoetilo, metoxi-metilo, metoxi-fenilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, difenil-metilo, morfolinil-et-2-ilo, piperidinil-metilo y piridinilo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque se selecciona de
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R2 se selecciona de que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metilo, metoxi, hidroxilo, metoximetilo, 1H-1, 2, 3-triazolilmetilo y lH-pirazolilmetilo.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R2 se selecciona de que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metilo, metoxi, hidroxilo, metoximetilo, 1H-1,2,3-triazolilmetilo y lH-pirazolilmetilo.
9. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de : N-[4-Cloro-2-[ [ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N-[4-Cloro-2-[ [ [2- (4-morfolinil) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [4- [2- (4-morfolinil) etil] -1-piperazinil] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ [2- (dimetilamino) etil] amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ (4-morfolinilamino) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [4-Cloro-2- [ (4-etil-l-piperazinil) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [4-Cloro-2- [ [ [3- (4-morfolinil) propil] amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (4-piperidinilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [2- [ [4- (Aminometil) -1-piperidinil] carbonil] -4-clorofenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [4- (2-Aminoetil) -1-piperazinil] carbonil] -4-clorofenil] - 1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ [2- (1-piperazinil) etil] amino] carbonil] -fenil] - 1-naftalencarboxamida; N- [4- (Acetilamino) -2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] - fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Amino-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N-[4-Cloro-2-[ [ [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclopropilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ (ciclohexilamino) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] cárbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [cicloheptilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N-[4-Cloro-2- [ [ [ (2-hidroxiciclohexil) metil] amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ (3-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ (hexahidro-lH-azepin-1-il) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- (1-pirrolidinilcarbonil) fenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [4-Cloro-2- [ [ (2-hidroxiciclohexil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N-[4-Cloro-2- [ [ [2- (1, 3-dioxolan-2-il) etil] amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamída; N- [4-Cloro-2- [ (3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [2- (2-metoxifenil) -1-pirrolidinil] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] amino] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) metilamino] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [2- (2-piridinil) -1-pirrolidinil] carbonil] -fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [2- (1-piperidinilmetil) -1-piperidinil] -carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-metilfenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -4-metilfenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-fluorofenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -4-fluorofenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -6-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2-Cloro-6- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -6-metilfenil] -1-naftalencarboxamida; N- [5-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [3-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [3-Cloro-2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-metilfenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4 , 5-dimetoxifenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida ; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -3-hidroxifenil] -1-naftalencarboxamida; N- [2- [ [ (ciclobutilmetil) amino] carbonil] -3-hidroxifenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -8-quinolincarboxamida ; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-quinolincarboxamida; N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-quinoxalincarboxamida ; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-quinolincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-pirazincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-piridazincarboxamida; N-[4-Cloro-2-[ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-naftalencarboxamid ; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -4-piridincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-piridincarboxamida ; 2- (Benzoilamino) -5-cloro-N- (ciclohexilmetil) -benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-carboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexílmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-dihidro-7-benzofurancarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -1-isoquinolincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -4-quinolincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -4-cinolincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-metoxi-1-naftalencarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-piridincarboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-fluoro-3- (trifluorometil) -benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-difluoro-benzamida; 3-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -2-fluoro-benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-dimetil-benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-fluoro-2- (trifluorometil) -benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-carboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-carboxamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-metil-3- (trifluorometil) -benzamida; 3-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -2-metil-benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -2, 3-dimetoxi-benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -3-metoxi-2-metil-benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -5-isoquinolincarboxamida; 6-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -2-fluoro-3-metil-benzamida; 2-Cloro-N- [4-cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] -fenil] -3- (trifluorometil) -benzamida; N- [4-Cloro-2- [ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] fenil] -5-quinolincarboxamida; N- [2- [ [ (Ciclohexilmetil) amino] carbonil] -4-metoxifenil] -1-naftalencarboxamida ; N- (3-Metoxi-2-{ [ (2-piperidin-1-iletil) amino] carbonil } -fenil) - 1-naftamida; N- (2-{ [ (1, -Dioxan-2-ilmetil) amino] carbonil }-3-metoxifenil) - 1-naftamida; N- (3-Metoxi-2-{ [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carbonil } fenil) -1-naftamida; N- (3-Metoxi-2-{ [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] carbonil } fenil ) - 1-naftamida; N-{ 3-Metoxi-2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) carbonil] fenil }-l-naftamida; 3- ( { [2-metoxi-6- ( 1-naftoilamino) benzoil] amino}metil) -morfolin-4-carboxilato de terc-butilo; : N- { 2- [ ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) carbonil] -3-metoxifenil } -1-naftamida; N- (3-Metoxi-2-{ [ (morfolin-3-ilmetil) amino] carbonil } fenil) -1-naftamida; N-{ 3-Metoxi-2- [ (morfolin-4-ilamino) carbonil] fenil } -1-naftamida; N-{3-Metoxi-2- [ (piperidin-1-ilamino) carbonil] fenil }-l-naftamida; N- (2-{ [ (2-Hidroxietil) amino] carbonil } -3-metoxifenil) -1-naftamida; N- (2-{ [ (2-Hidroxipropil) amino] carbonil } -3-metoxifenil) -1-naftamida; N- (2-{ [ (2-Hidroxibutil) amino] carbonil } -3-metoxifenil) -1-naftamida; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado para el uso como un medicamento.
11. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la manufactura de un medicamento para la terapia de dolor.
12. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la manufactura de un medicamento para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales.
13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de síndrome de intestino irritable.
14. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos cardiovasculares .
15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Método para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal en necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
17. Método para la terapia de síndrome de intestino irritable en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal en necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
18. Método para preparar un compuesto de la fórmula I, I caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, con un compuesto de R3 (CH2)nR4NH, en la presencia de una base, tal como una DIPEA, un solvente tal como DMF, y opcionalmete un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en donde: m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilamino de C?_6, dialquil de C?-6-amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi de C?_6, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6 halogenado, alquenilo de 'C?_6, y alquilo de C?_6 halogenado; R2 se selecciona de arilo de Ce-io y heterociclilo de C2-?o; en donde el arilo de C6-?o y heterociclilo de C2-?0 usados en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?_6, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alcoxi C?_6-alquilo C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, dialquil examino, amino-alquilo de C?-6, heterociclilo C2_5-alquilo C?-3, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de C2-6, heteroaril-alquilo de C?-6, arilo de C6-?o, y arilo C6-?o-alquilo Ci-e; y R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6," R4 se selecciona de alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, cicloalquenilo de C4_7, arilo de C6-?o, heterociclilo C2_6-amino, heterocicliloxi C2-6-amino y heterociclilo de C2_6; en donde el alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3.7, ?icloalquenilo de C4-7, arilo de C6-?o, heterociclilo C2-6-amino, he-terocicliloxi C2.6-amino y heterociclilo de C2_6 usados en la definición de R4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6 halogenado, alquilo de C?-6, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, amino, alcoxi C?-6-alquilo C?_ 6, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilamino de C?-6, dialquilo C?_6-amino, amino-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de C2_6, heteroaril-alquilo de C1-6, arilo de C6-?o, y arilo C6-?o-alquilo C?-6; se selecciona de un heterociclilo de C2-?0, el cual es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C1-6 sustituido con halógeno, alquilo de C1-6, ciano, nitro, alcoxi de C?_6, alcoxi de C?_6 halogenado, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?_6, amino, alcoxi de C?-6-alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C1-6, alquilamino de C?-6, dialquil C?_6-amino, amino-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de C2_6, heteroarilalquilo de C1-6, arilo de C6-?o y aril Ce-io-alquilo C?_6.
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