TW200538442A - Novel imidazoles - Google Patents

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TW200538442A
TW200538442A TW094111697A TW94111697A TW200538442A TW 200538442 A TW200538442 A TW 200538442A TW 094111697 A TW094111697 A TW 094111697A TW 94111697 A TW94111697 A TW 94111697A TW 200538442 A TW200538442 A TW 200538442A
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Gary Louis Bolton
Jr Walter Allen Howard
William Keun-Chan Park
Bharat Kalidas Trivedi
Daniel Merritt Bowles
Richard Henry Hutchings
Toni-Jo Poel
David Christopher Boyles
Robert Michael Kennedy
Yuntao Song
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Warner Lambert Co
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Description

200538442 (1) 九、發明說明 本申請案按照35 U.S.C 1 19 ( e )條主張申請於2004 ' 年4月16日之美國臨時申請案序號60,563,124和2004年 * 8月11日的美國臨時申請案序號60,600,705之優先權。 【發明所屬之技術領域】
提供新穎之咪唑類。該等化合物可用作HMGCo - A 還原酶抑制劑。也提供該等化合物之醫藥組成物。也提供 製造該等化合物之方法和使用該等化合物之方法。 【先前技術】 高含量的血膽固醇和血脂類是涉及動脈硬化症的起始 之條件。在膽固醇生物合成路徑中HMG — CoA轉化到火 落酸鹽（mevalonate )爲早期和速率-限制階段。此階段 由酵素HMG— CoA還原酶催化。一般已知HMG—CoA還 原酶的抑制劑在人類中有效降低低密度脂蛋白膽固醇（ LDL — C)的血漿含量。（參見 M.S. Brown和 J.L. Goldstein，New England Journal of Medicine，3 0 5，No.9 ，515—517(1981))。已確立降低LDL— C含量提供冠 狀心疾病防護（參見 Journal of the American Medical Association，251，3 號，351— 374 ( 1984))。 抑胃酶胺酸（statins )集體爲脂類降低劑。代表性的 抑胃酶胺酸包括阿托伐他汀（atorvastatin )、洛伐他汀（ lovastatin ) 、普伐他汀(pravastatin ) 、辛伐他汀（ 200538442 (2) s i m V a s t a t i η )和羅沙伐他汀（r o s u v a s t a t i η )。阿托伐他汀 和其醫藥上可接受的鹽爲HMG - CoA還原酶之選擇性的 競爭抑制劑。許多的專利已發行揭示阿托伐他汀。這些包 括：美國專利第 4,681，893; 5,273,995 和 5,969，156 號， 其以引用之方式合倂在本文中。 所有的抑胃酶胺酸干擾HMG— CoA被HMG— CoA還 原酶轉化成膽固醇先質，到改變程度。這些藥物共有許多 φ 特徵，但是也顯現藥理學屬性的差異，其可有助於臨床利 用性和修正冠狀心疾病的脂類危險因子之效力。（Clin. Cardiol. Bol. 26 ( Suppi. Ill) 9 III - 32 - III - 38 ( 2003) )。一些使用抑胃酶胺酸治療之令人想要的藥理學特徵包 括HMG — CoA還原酶之有效可逆抑制作用、產生LDL - C 和非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL - C )的大量減少之能 力、增加HDL膽固醇（HDL— C)的能力、組織選擇性、 最佳藥物動力學、每天一次劑量之可利用性和藥物之間的 Φ 交互作用之低潛在性。也令人想要的是降低循環非常-低 密度一脂蛋白（VLDL )之能力以及降低甘油三酸酯含量 之能力。 目前，最有效的抑胃酶胺酸顯示在約5.4和約8.0nM 之間的活體外IC5G値，使用純化之人類HMG — CoA還原 酶催化區製劑。（Am. J. Cardiol. 200 1 ; 87 ( suppi ): 28B — 32B; Atheroscer Suppi. 2002; 2:33—37) 〇 通常 ，最有效的 LDL - C 一降低抑胃酶胺酸也是最有效的非 HDL - C 一降低抑胃酶胺酸。因此，最大的抑制活性是令 200538442
人想要的。關於H D L - C，已知的抑胃酶胺酸通常只產生 HDL—C的最少增力[]。因此，產生HDL—C的較大增力[]之 能力將很有利的。
關於組織選擇性，在抑胃酶胺酸之間相對親油性或親 水性的差異可影響藥物動力學和組織選擇性。較親水性藥 物顯示由於低鈍態擴散而減少之至非肝細胞的通路及經由 選擇性有機離子傳輸而增加之相對肝細胞吸收。除此之外 ，藥物的相對水溶解度可減少對廣泛細胞色素P4 5 0 ( CYP )酵素代謝的需要。許多藥物，包括已知的抑胃酶胺酸， 被 CYP3A4 酵素系統代謝。（Arch. Intern· Med. 2000; 160:2273 — 2280 ； J . A m . P h ar m. Assoc. 2000 ; 40:637 —644 )。因此，使用抑胃酶胺酸治療，相對親水性是令 人想要的。 抑胃酶胺酸之二種重要的藥物代謝動力變數爲生物可 利用率和消除半生期。具有有限系統可利用率的抑胃酶胺 φ 酸以使任何系統副作用之危險減到最少，而同時具有充足 系統可利用率以使在使用抑胃酶胺酸治療之血管分佈可觀 察到任何的多向性（pleiotropic )效果是有利的。這些多 向性效果包括改良或回復內皮功能、提高動脈硬化斑的穩 定性、某些發炎標記例如C -反應性蛋白質的血漿含量之 減少、減少氧化張力和減少血管發炎。（Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 200 1 ； 21:1712- 1719 ； heart Dis. 5(1) :2—7，2003)。進一步地，具有長期足夠的消除半 生期之抑胃酶胺酸將有利於將降低LDL — C之效力最大化 200538442 (4) 最後，不被CYP 3 A4系統代謝或最小地代謝而致使 當抑胃酶胺酸與其他藥物倂用時藥物-藥物交互作用之潛 在危險減到最少之抑胃酶胺酸是有利的。
因此’最大利益爲提供一種具有所要性質（包括抑制 HMG — C〇A還原酶之局效力、產生LDL—C和非高密度脂 蛋白膽固醇大量減少之能力、增加HDL膽固醇之能力、 肝細胞中的效果或吸收的選擇性、最佳的系統生物可利用 率、延長消除半生期和不存在或最小之經由CYP 3 A4系統 的代謝）之組合的抑胃酶胺酸。 【發明內容】 發明槪述 本發明提供一新穎系列之咪唑類。本發明化合物爲膽 固醇生物合成之有效抑制劑。因此，化合物發現作爲治療 血內脂過多、血膽固醇過多、高三酸甘油脂血症和動脈硬 化症之治療劑的利用性。更明確地’本發明提供一種’具有 式I之化合物’
式I -8- 200538442
或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異構物嘎〜 驅藥’其中R2和R5各自獨立地爲Η ;鹵華；c — U糸C6烷基 、C3_ 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基· 意地經取代；R4爲鹵素；Η ; C〗一 C6烷基、c3 — C8 s $ 、方基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代· 一（So ) nNR6R7 ; R8S(〇) n- ; - (CH2) nNR^R- - (CH2) nC〇〇R(
;—(ch2) nC ( 0) NR6R7 ;或-(ch2) nC0R, ; R6 和 R7各自獨立地爲H; Ci— Cio烷基、C3—c8環烷基、〜 万 、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經芳基、雜芳基、 低級院基、鹵素、OR’、- ( CH2 ) nCO〇R»、 一（CH2) nC0NR，R”、（ ch2) nS〇2R，、s〇2NRn CN 取代；—（CH2) nCOR’、—（CH2) nCOOR，、 一 (CH2) nCONR，R”或一（CH2) nS02R，；或 N、R6 和 R7 一起形成任意地包含高至二個選自0、N和原、：^之 4 一 11員環，該環任意地經芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 院基、Cl— Cio院基、C3— C8環院基、鹵素、Q&，、 一 (CH2 ) nCOOR，、一 ( CH2 ) nCONR，R”、 一（CH2) nS02R’、S02NR’R”或 CN 取代；R8 爲芳基、芳 烷基、烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代；R，和R” 各自獨立地爲H; Cp Cu烷基、烷基或芳焼基 任音地 經取代；和η爲0 _ 2 進一步地提供爲一種具有下式之化合物： 200538442 (6)
或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體 一 ^異構物或前 驅藥’或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中R2和r5 $
獨立地爲Η;鹵素；Ci— C6烷基、C3— C6環院基、〜 、芳院基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代· 、，和 R 爲 Η ; 〇H ; Cl— Cn烷基、芳基或芳烷基；任意地經取代； 或NW，其中化6和r7各自獨立地爲η ; Ci — Cl。院基、 C3 - C8壤烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意 地經取代，或N、R6和R7 —起形成任意地包含高至二個 選自〇、N和S之雜原子的4 一 11員環，該環任意地經芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、Ci-Cio烷基、C3 - C8 環烷基、鹵素、OR’、一 ( CH2 ) nCOOR’、
—(CH2 ) nCONITR，，、—（ CH2 ) nS02R，、S02NR’R”或 CN 取代。 進一步地提供爲一種具有下式之化合物， R’
-10- 200538442 (7) 橇物或前 和v各自 或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異 驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中汉2 芳基 爲Η 獨立地爲H;鹵素；Ci— C6烷基、C3— (：8壤垸其 、方垸基、雑方基或維方丨兀基’任思地經取代； ;c! — C i 2烷基、芳基或芳烷基；任意地經取代 進一步地提供爲一種具有下式之化合物：
〇
或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異_%^_ 驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中R2、R4 % r5 如上述定義。 進一步地，本發明提供一種具有下式之化合物： R·
其中R’爲HiCi— Ci2院基、芳基或芳院基；任意地 經取代和R爲Η、Cp C6烷基、C3 — C8環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代。 進一步地提供爲一種具有下式之化合物： -11 - 200538442 (8)
其中R5爲Η;鹵素；山―C6烷基、C3〜c^t烷基、 芳基芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代；R6和 R7各自獨立地爲H、Ci— Ci〇烷基、C3 - C8環烷基、芳基 、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代；
或N、R6和R7 —起形成任意地包含高至二個選自〇 、N和S之雜原子的4一 11員環，該環任意地經芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、Cp C!。烷基、（：3 — c8環院基 、鹵素、OR、—（ CH2 ) nC〇〇R·、—（ CH2 ) nC〇NR，R" 、一（CH2) nSC^R1、S02NR丨R”或 CN 取代；和 R 瑪方基 、芳烷基、烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代 發明之詳細說明
式I 或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異擒物、 驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中R2、 或前 、 和R5 -12- 200538442
如上述所定義。 進一歩地提供取代上述化合物、其醫藥上可接 、酯、酿胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫 接受的鹽，其中：^爲Ci—C6烷基或c3—c8環烷 意地經取代。進一步地提供爲其中R5爲異丙基或 之化合物。 進一步地提供爲化合物、其醫藥上可接受的鹽 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可 鹽’其中R2爲C6烷基或c3— C8環烷基，任 取代。進一步地提供爲其中r2爲異丙基之化合物 藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異構物或前驅藥 驅藥之醫藥上可接受的鹽。 進〜步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可 鹽，其中R2爲芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基 地經取代。 進〜步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可 鹽’其中R5是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基 地經取代。 進〜步地提供化合物，其醫藥上可接受的鹽、 月安、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接 ’其中 R4 爲一（CH2) nC ( 0) NR6R7。 進〜步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽 受的鹽 藥上可 基，任 環丙基 、酯、 接受的 意地經 ，其醫 ，或刖 、酯、 接受的 ;任意 、酯、 接受的 ;任意 酯、醯 受的鹽 、酯、 -13- 200538442 (ίο) 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽’其中R6和R7各自獨立地爲爲Η ;芳基、芳烷基、雜 芳基或雜芳烷基；任意地經低級烷基、鹵素、OR，、 ( CH2) nC00R，、— ( CH2 ) nCONR，R”、一（ CH2 ) nS02R丨 或CN取代。
進〜步地提供爲上述化合物，其醫藥上可接受的鹽、 酉曰、酿胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接 受的鹽’其中R2爲苯基，任意地經一或多個鹵素取代。 進〜步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 釀胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽’其中R6和R7爲芳基，任意地經取代；和R6和R7的 另一個舄Η。 進〜步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 釀胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽’其中R6和R7爲苯基，任意地經取代。 進〜步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 釀胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽’其中R6和R7各自獨立地爲Η ; Cl— ClG烷基，任意 地Ιζπ取代；或N、r6和r7 一起形成任意地包含高至二個 選自〇、N和S之雜原子的4 一 1 1員環，該環任意地經取 代。 進〜步地提供爲上述化合物，其醫藥上可接受的鹽、 醋、酶胺、立體異構物或前驅藥’或前驅藥之醫藥上可接 受的鹽，其中R4爲R8s ( 0 ) n。 -14- 200538442 (11) 進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中R8爲任意地經取代之苯基；和η爲2。 進一步地提供爲上述化合物，其醫藥上可接受的鹽、 酯、醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接 受的鹽，其中R4爲一（CH2) nR6R7。
進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中 R4 爲—(CH2 ) nCOOR丨或—(CH2 ) nCOR，。 進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中R4爲鹵素；烷基或C3— 0：8環烷基； 任意地經取代。 進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中R4爲芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意 地經取代。 進一步地提供爲上述化合物的醫藥上可接受的鹽，其 中鹽爲鈉鹽。
進一步地提供爲上述化合物、其醫藥上可接受的鹽、 酯、醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接 受的鹽，其中R6和R7各自獨立地爲Η ; — ( CH2 ) nC0R ；-(CH2 ) nC00R，； - ( CH2 ) nCONR’R’，或 —(CH2) mS02R'。 -15- 200538442 (12) 進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中R6和R7爲苯基，任意地經一或多個鹵素取代。 進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中R6和R7爲之一爲4 —氟苯基。
進一步地提供爲化合物，其醫藥上可接受的鹽、酯、 醯胺、立體異構物或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽，其中R6和R7之一爲苯甲基，任意地經低級烷基、鹵 素、OR’、— ( CH2 ) nC00R，、一 ( CH2 ) nC0NR，Rn、 (CH2 ) nS02R’、S02NR’R” 或 CN 取代。 進一步地提供爲上述化合物的醫藥上可接受的酯。 進一步地提供爲一種包含上述化合物、其醫藥上可接 受的鹽、酯、醯胺或前驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的 鹽；和醫藥上可接受的載體、稀釋劑或媒液之醫藥組成物 〇 進一步地提供爲一種在需要抑制的哺乳動物中抑制膽 固醇生物合成之方法，其包含將治療有效量的上述化合物 或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺或前驅藥，或前驅藥之 醫藥上可接受的鹽投予到哺乳動物。 進一步地提供爲一種降低哺乳動物的LDL膽固醇之 方法。 進一步地提供爲一種升高哺乳動物的HDL膽固醇之 方法。 -16- 200538442 (13) 進一步地提供爲一種治療、預防或控制哺乳動物的血 內脂過多之方法。 進一步地提供爲一種治療、預防或控制、預防哺乳動 物的血膽固醇過多之方法。 進一步地提供爲一種治療、預防或控制、預防哺乳動 物的高三酸甘油脂血症之方法。
進一步地提供爲一種治療、預防或控制、預防哺乳動 物的阿茲海默（Alzheimer*)症、BPH、糖尿病或骨質疏鬆 症之方法。 進一步地提供爲一種具有下式之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異構物或前 驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中R1、R2和R5 如上述所定義。 進一步地提供爲一種具有下式之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異構物或前 -17- 200538442 (14) 驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中R2、R5和R 如上述所定義。進一步地提供爲一種具有下式之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、立體異構物或前 驅藥，或前驅藥之醫藥上可接受的鹽，其中R2、R4和R5 如上述所定義。 進一步地提供爲如上述化合物之內酯形式，其中R2 爲任意地經一或多個鹵素取代之苯基，R4爲 —(CH2 ) nc ( Ο ) NR6R7，R6和R7之一爲芳烷基，任意 地經取代，和R6和R7的另一個爲Η ;和R5爲Q — C6烷 基或C3〜c8環烷基。 進一步地提供爲本文中所述的所有化合物之消旋混合 物。 進一步地提供爲一種從一具有式a.之化合物
製備一種具有式b .之化合物的方法， 〇 OR11 OR10
0 -18- 200538442 (15) 其包含下列步驟：
在溶 物 劑中反應化合物a·與具有式c .的化合
和 在第一個步驟之前，任意地於溶劑中反應化合物 化合物NHR6R7 ; 其中R2和R5各自獨立地爲Η ;鹵素；q — C6候 C3— C8環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； 地經取代； R9 爲-〇R6 或 _ NR6R7 ; R6爲H; Ci—Cio烷基、c3—c8環烷基、芳基、 基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經芳基、雜芳基、侣 基、幽素、OR，、一（CH2) nCOOR’、 —(CH2 ) nCONR丨Rn、( CH2 ) nS02R’、S02NR丨R，，写 φ 取代； R7爲H; Ci— Cio院基、C3— Cs環院基、芳基、 基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經芳基、雜芳基、但 基、鹵素、OR’、一 ( CH2 ) nCOOR’、 -(CH2 ) nCONR，R，，、（ CH2 ) nS02R’、S02NR’R丨，或 一 (CH2) nCOR’、- ( CH2 ) nCOOR’、 —(CH2) nCONR’R”或-(CH2) nS02R’取代；或 N、R6和R7 —起形成任意地包含高至二個選自 和S的雜原子之4 一 1 1員環，該環任意地經芳基、 a·與 基、 任意 芳烷 級院 i CN 芳烷 級烷 CN ； Ο、N 院基 -19- 200538442 (16) 、雜方基、雑芳烷基、C] — c! 0烷基、c3 — Cs環烷基、鹵 素、OR、- ( CH2) nCOOR，、—（ CH2) nCONR，R，·、 一（CH2) nS02R’、s〇2NR’R’或 CN 取代； R’和R"各自獨立地爲H ; C】—Cl2烷基、芳基或芳烷 基；任意地經取代；n爲〇 - 2 ; R10和R11各自獨立地爲山一 C1G烷基、C ( 〇 ) r7、 一 SiR12R13Rl4或R1G和R11 —起形成異丙基；和Ri2、Rl: 和R14各自獨立地爲Ci— C6烷基。 進一步地提供爲一種製備具有下式之化合物的方法：
其中R1、R2和R5如上述所定義，其包含下列步驟： 1 .)在鹼性條件下反應具有下式之化合物，
a. 其中Ph爲苯基及Bn爲苯甲基，與具有下式之化合 物 CI^R5 b.
Ph
OBn c. 其中R5如上述所定義’以形成具有下式之化合物 " ,R5
Ph 0 -20 - 200538442 (17) 其中R5和Bn如上述所定義； 2 .)在鹼性條件下水解化合物c和接著反應水解化口 物c與一種化合物
RY
Cl d. 其中R2如上述所定義’以形成一種化合物
之化合 其中R2、R5和Bn如上述所定義 3 .)反應化合物e與一種具有式 物，以形成一種化合物
其中Bn、R2和R5如上述所定義；和氫解化合物^以 形成化合物。 進一步地，本發明提供一種具有下式之化合物： R_
其中R’和R如上述所定義。 -21 - 200538442 (18) 進一步地提供爲一種具有下式之化合物
D. 其中R5、R6、R7和R8如上述所定義。
本發進一步提供一種式I之化合物，其係選自（ 3R，5R) — 7 — [4 一苯甲基胺甲醯基一 2 -（ 4 一氟基一苯基 )一 5-異丙基—咪唑一 1一基]一 3,5-二羥基一庚酸； (3R，5R) - 7— [2— (4—氟基—苯基）—5—異丙基 一 4— (2 —甲氧基一乙基胺甲醯基）一咪唑一 1—基]—3，5 一二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7- [2 -（ 4—氟基一苯基）—5—異丙基 一 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1—基]—3,5 —二羥基一庚酸 (3R，5R) — 7— [4一 （ 1，3 —二氫基一異吲哚一2—羰 基）一 2-（4 一氟基—苯基）一 5 —異丙基—咪唑—1—基 ]一 3,5-二羥基—庚酸； (3R，5R) — 7— [4— （苯甲基一乙基—胺甲醯基）一 2 -（4 —氟基—苯基）一 5 —異丙基一咪唑一 1 一基]—3，5 一二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7— {2 -（4—氟基—苯基）—5—異丙基 一 4一 [(吡啶一 3 —基甲基）一胺甲醯基]—咪唑一 1 一基} 一 3,5-二羥基—庚酸； (3R，5R) — 7— [2— ( 4—氟基—苯基）一 5 —異丙基 一 4一（2-吡啶—3 —基一乙基胺甲醯基）一咪唑一1—基 -22- 200538442 (19) ]—3,5-二羥基—庚酸； (3 R ? 5 R ) — 7 — [ 2 — (4 —氟基—苯基）一 5 —異丙基 一 4一（ （R) — 2—苯基一丙基胺甲醯基）一咪唑一 1—基 ]一 3,5—二羥基-庚酸； (3R?5R ) — 7 — [4 - [2 — ( 4 —氯基一苯基）—3 —羥 基—丙基胺甲醯基]一 2—（4一氟基一苯基）一 5—異丙基 一咪唑一 1 一基]—3,5 —二羥基一庚酸；
(3R，5R) — 7- {2— ( 4—氟基—苯基）—5—異丙基 一 4一 [2 —（4一胺磺醯基一苯基）一乙基胺甲醯基]一咪唑 一 1—基}一3,5 —二羥基—庚酸； (3R?5R ) 一 7— [2— ( 4—氟基—苯基）—5—異丙基 一 4一（ （S) — 1—甲基一3 —苯基一丙基胺甲醯基）一咪 唑—1—基]—3，5-二羥基—庚酸； (3R，5R) - 7- {2- ( 4—氟基—苯基）—4— [2—( 3 -氟基一苯基）一乙基胺甲醯基]一 5-異丙基一咪唑一 1 —基} — 3，5 -二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7— [2— (4 —氣基—苯基）—4—(( 1S，2S) — 2 —羥基一1—甲氧基甲基一 2 —苯基一乙基胺甲 醯基）一 5—異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基—庚酸 (3R，5R) — 7- {2-（4 一氟基—苯基）—5—異丙基 一 4 — [2 —（4 一甲氧基一苯基）一乙基胺甲醯基]一咪唑一 1—基}— 3，5— 一經基一庚酸；
(3R，5R) - 7— [2 -（4 —氟基—苯基）一 4— ( (S •23- 200538442 (20) )一 1 一羥甲基一 2-苯基一乙基胺甲醯基）一 5異丙基— 咪唑一 1 一基]一 3，5 -二羥基一庚酸； (3R，5R) —7— {2 - （4 —氟基—苯基）—4—[( 1S，2S) — 2 —羥基一 1—羥甲基一2— (4 —甲硫基一苯基 )一乙基胺甲醯基]一 5—異丙基一吲唑一 1—基}一3,5 —二 羥基-庚酸； (3R，5R) — 7 — [4 — [2 — ( 4 —氯基一苯基）—乙基
胺甲醯基]一 2— (4—氟基—苯基）一 5—異丙基一咪唑一 1—基]一 3,5 —二羥基一庚酸； (3R?5R ) — 7- [2— ( 4—氟基—苯基）一 5-異丙基 一 4一（ （S) — 2-苯基—丙基胺甲醯基）一咪唑—1—基 ]一3,5 —二羥基—庚酸； (3R，5R) — 7- {2— ( 4—氟基一苯基）—5—異丙基 —4— [2— ( 3—甲氧基一苯基）一乙基胺甲醯基]—咪唑一 1 —基} — 3，5 -二羥基一庚酸； (3R，5R) _ 7— {2— ( 4-氟基—苯基）—4— [2—( 4 一氯基—苯基）一乙基胺甲釀基]一 5 —異丙基—味D坐一 1 一基}一3,5- 一經基—庚酸； (3R，5R) — 7— [4 - [2 - （3 —氯基—苯基）一乙基 胺甲醯基]一 2-（4 一氟基一苯基）一 5—異丙基一咪唑一 1 一基]—3,5 - 一經基—庚酸； (3R，5R) - 7- [2— (4-氟基—苯基）—5-異丙基 一 4一（2 — D比D定一 4 一基一乙基胺甲釀基）一味卩坐一 1 一基 ]一 3，5 —二羥基—庚酸； - 24- 200538442 (21) (3R，5R) —7— [2— ( 4 -氟基—苯基）—4 —(( 1R，2R) — 2—羥基一 1—羥甲基一2—苯基一乙基胺甲醯基 )一 5-異丙基一咪唑—1 一基]一 3,5-二羥基—庚酸； (3R，5R) - 7 - [2 - ( 4 一氟基—苯基）_ 5 —異丙基 一 4 一苯甲基胺甲醯基一咪唑一 1—基]一 3,5 —二羥基—庚
(3R，5R) - 7— [2— (4—氟基—苯基）—5—異丙基
一 4 一苯基胺甲醯基一咪唑—1 一基]—3，5 -二羥基一庚酸 (3S，5R) — 7— [2-（4一氟基—苯基）一 5—異丙基 —4一（甲苯一4 —磺醯基）—咪唑—1 一基]—3,5 -二羥基 一庚酸； (3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基—苯基）—5 —乙基— 4— (4 一氟苯基胺甲醯基）—咪唑—1 一基]一 3,5 —二羥基 一庚酸； (3R，5R) - 7 - [2 - ( 4 —氟基一苯基）一 5 —丙基— 4 一苯基胺甲醯基一咪唑—1 一基]一 3,5-二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7- [2— ( 4—氟基一苯基）一 5 —丙基— 4 一苯甲基胺甲醯基—咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基一庚酸 (3R，5R) — 7- [2— (4-氟基—苯基）—5- 丙基一 4 一苯乙基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基—庚酸 (3R，5R) — 7— [2 —（4 一氟基—苯基）—5— 丙基一 -25- 200538442 (22) 4 一（4 一氟苯基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]—3，5 -二羥基 一庚酸； (3R，5R) - 7 - [2 - ( 4—氟基一苯基）一5 —甲基一 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3，5-二羥基一庚酸； (3R.5R ) —7— ( 4—氟基一苯基）一5 —甲基一 4 — 苯甲基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5—二羥基一庚酸； (3R，5R) - 7 - [2 - ( 4 —氟基一苯基）一5 — 甲基一
4 一苯乙基胺甲醯基一咪唑—1 一基]一 3,5 —二羥基一庚酸 (3R?5R ) — 7— [4—[(聯苯一 3—基甲基）一胺甲醯 基]一 2-（4 —氯基一苯基）一5 -異丙基—味D坐—1 一基] 一 3，5—二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7— [2— ( 4—氟基一苯基）—5—異丙基 —4 —苯乙基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5—二羥基一庚 酸； (3R，5R) — 7— [2—（4—氟基一苯基）一5—甲基― 4 一（4一胺磺醯基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 3，5 -二羥基—庚酸； (3R，5R) — 7— [4—苯甲基胺甲醯基一 2—苯基一 5 — 異丙基—咪唑一 1—基]—3，5-二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7 — [4—( 3 —氯基一苯甲基胺甲醯基） 一 2- （4 一氟基一苯基）一 5 -異丙基—咪唑—1—基]一 3，5 -二羥基一庚酸； (3R，5R) - 7— [2-（ 4一氟基一苯基）一 4一（氫茚 •26- 200538442 (23) 一 1—基胺甲醯基）一 5 —異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5-二 羥基一庚酸； (3R，5R) — 7— [4 一苯甲基胺甲醯基一 5—環丙基一 2 —(4 一氟基一苯基）一咪唑一丨—基]_3, 5一二羥基一庚 酸；
(3R，5R) - 7— [5-環丙基—2一（4 一氟基一苯基） 一 4一（4 一甲氧基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑―丨—基]一 3，5 -二羥基一庚酸；其醫藥上可接受的鹽、醯胺、酯及 內酯形式。 本發進一步提供一種如上所述之式I化合物，其係選 自（3R，5R) — 7— [4—苯甲基胺甲醯基—2— (4 —氟基一 苯基）一 5 —異丙基一咪唑一丨—基]一 3,5 -二羥基一庚酸 ;其醫藥上可接受的鹽、醯胺、酯和內酯形式。 本發進一步提供如上所述之式I化合物，或其醫藥上 可接受的鹽、醯胺、酯和內酯，和一或多種額外醫藥活性 φ 劑之組合。 本發進一步提供一種醫藥組成物，其包含一種如上述 所定義之式I化合物或如上述所定義之組合物；和醫藥上 可接受的載體、稀釋劑或媒液。 進一步地，本發特別提供下列化合物：（3 R，5 R ) - 7 —[2 -（4 一氟基一苯基）一 5-異丙基一 4— (3-苯基一 吡咯啶一 1 一羰基）一咪唑一1 一基]一 3,5 —二羥基一庚酸 ;(3R，5R) — 7— [4 一（3-苯磺醯基—D比略卩定—1 一鑛基 )—2— (4 —氟基—苯基）一 5-異丙基一咪唑一 1—基] -27-
200538442 (24) —3,5 —二羥基一庚酸；（3R，5R) - 7— [2-苯基）一 5—異丙基一 4 一（4一胺磺醯基一萍 基）一咪唑一 1 一基]一 3,5 一二羥基—庚酸；| 受的鹽及內酯形式。 仍進一步地，本發特別提供下列化合物： (3R，5R) — 7— [5-環丙基一 4 — {[(3- 胺基]羰基}一2-（4 一氟苯基）—1H—咪唑一 一二羥基庚酸； (3R，5R) — 7 — [5 —環丙基—4 一 {[ ( 3, 基）胺基]鑛基}一2—（4 一氣苯基）一 1Η—ί5 一 3,5—二羥基庚酸； (3R，5R) -7— (5—環丙基—2— (4 — 一 {[(3 —甲氧基苯甲基）胺基]羰基}-1Η — )一 3,5—二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [5—環丙基—4— {[ ( 3, 苯甲基）胺基]羰基}一 2— (4 —氟苯基）一] 一基]—3，5 —二羥基庚酸； (3R，5R) — 7 _ [5 —環丙基—4 — {[ ( 3 -基）胺基]羰基}一2— (4 —氟苯基）一 1H - Φ 一 3,5—二羥基庚酸； (3R，5R) - 7— (5—環丙基一 2- (4 -一 {[(2—甲氧基苯甲基）胺基]羰基}—1Η — )—3,5 —二經基庚酸； (3R，5R) - 7— (5—環丙基—2— (4 — (4一氟基一 甲基胺甲醯 醫藥上可接 氟苯甲基） 1 一基]—3，5 4一二氟苯甲 长唑一 1 一基] 氟苯基）一 4 咪唑—1 —基 4一二甲氧基 ί Η -咪唑一 1 •乙氧基苯甲 Κ唑一 1 —基] 氟苯基）一 4 咪唑一 1 一基 氟苯基）一 4 -28-
200538442 (25) —{[(2 —甲基苯甲基）胺基]羯基}-1Η- —3，5 —二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— (5—環丙基—2— (4 一 {[(3 —甲基苯甲基）胺基]鑛基}一18 — —3,5 —二羥基庚酸； (3R，5R) - 7— (5 —環丙基—2— (4 一 {[(4一甲基苯甲基）胺基]羰基}—lH — —3，5 —二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [4— {[(4— 氰基苯甲基 —5 —環丙基一 2-（4_氟苯基）一 1H-咪 3，5 —二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [4— {[(4—氯苯甲基） 5 —環丙基—2— (4 —氟苯基）一 1H—咪唑 一二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [4— {[(3—氰基苯甲基 —5 —環丙基—2 -（4 —氟苯基）—1H —咪 3，5 —二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [5— 環丙基—4— [ ( {4-)羰基]苯甲基}胺基）羰基]一 2— （4一氟: 咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [5 —環丙基一 4— {[ ( 3 (甲基）胺基]羰基}一 2—（4 一氟苯基）一 一基]—3 5 5 -二羥基庚酸； (3 R, 5 R ) — 7 — [5 - 環丙基—4 一 {[(3 长唑—1一基） -氣苯基）一 4 长唑—〗一基） -氟苯基）一 4 长唑_ 1 —基） )胺基]羰基} 唑—1 一基]— 胺基]鑛基} 一 -1 -基]-3,5 )胺基]羰基} 唑—1 一基]_ -[(二甲胺基 苯基）一 1 Η — 一氟苯甲基） 1 Η —咪唑—1 1，4 一二氟苯甲 -29- 200538442 (26) 基）（甲基）胺基]羰基}一2-（4 —氟苯基）一 1H-咪唑 —1 一基]一 3,5 -二羥基庚酸； (3R，5R) — 7 - [5 —環丙基—2 -（4 一 氟苯基）—4 一 （{甲基[(1R) - 1—苯基乙基]胺基}羰基）一 1H-咪 唑—1 一基]—3，5 —二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [4一 {[(環己基甲基）胺基]羰基}_5 一環丙基—2— (4-氟苯基）—1H -咪哩一 1 一基]—3,5
一二羥基庚酸； (3R，5R) — 7 — [5 —環丙基—2 -（ 4 —氟苯基）—4 一（{[2 —（4 一甲氧基苯基）乙基]胺基}鑛基）一 1H—味 唑—1 _基]一 3，5 -二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— [5 -環丙基一 2—（ 4—氟苯基）—4 一（{[2 —（3—氟苯基）乙基]胺基}羰基）一 1H —咪唑一 1 —基]一 3,5—二羥基庚酸； (3R，5R) — 7— (5 - 環丙基—2 -（4 一 氟苯基）—4 一 {[(2—萘基甲基）胺基]羰基}-1Η -咪唑一 1 一基）一 3,5-二羥基庚酸 (3R，5R) — 7 - [5 —環丙基—2 -（ 4 —氟苯基）—4 —({[(6—苯基吡啶一 3-基）甲基]胺基}羰基）一 1H — 咪唑_1一基]一 3,5_二羥基庚酸； (3 R, 5 R ) — 7— [4—[(本甲胺基）鑛基]一 2-（4 — 氯苯基）一 5 —環丙基—1H-咪唑—1—基]一 3,5 —二羥基 庚酸； (3R，5R) — 7— [4—[(苯甲胺基）羰基]—5—環丙基 -30- 200538442 (27) —2— (6-甲基吼0定一3 —基）—1H —咪 坐一1—基]—3,5 一二羥基庚酸； 及其醫藥上可接受的鹽及內酯形式。 本發明進一步地包含本文實例中所述之每一個標題化 合物。
術語’’烷基’’如使用在本文中係指從 1到〗1個碳原子 直鏈或支鏈烴且包括，例如，甲基、乙基、正-丙基、異 丙基、正一丁基、第二一丁基、異丁基、第三一丁基、正 一戊基、正-己基，等等。烷基也可經與一或多個選自低 級院氧基、低級丨兀硫基、—〇(CH2) Q-2CF3、— 0芳基、 鹵素、硝基、氰基、^o、= S、— OH、— SH、一 CF3、 —C02H、— CO2C1 — C6 烷基、-NR，R”、NR，S02R”、 NR’CONR’R”或一CONR’R”的取代基取代，其中R’和R”獨 立地爲H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基，或連接在一起形成4到7員環；或N 、R’和R” 一起形成4 — 7員環。可使用之烷基具有從1到 6個碳原子（Q — C6烷基）。 術語''低級烷基π如使用在本文中係指烷基的亞族，其 表示具有從1到6個碳原子之直鏈或支鏈烴基且包括，例 如，甲基、乙基、正—丙基、異丙基、正一 丁基、第二一 丁基、異丁基、第三一丁基、正一戊基、正一己基等等。 任意地，低級烷基係指” C i — C 6烷基”。 術語’’鹵烷基f’如使用在本文中係指具有至少一個鹵素 取代基之如上述定義的低級烷基，例如，氯甲基、氟乙基 -31 - 200538442 (28) 、三氟甲基、或 1，1,1 -三氟乙基等等。鹵烷基也可包括 全氟烷基，其中低級烷基之所有氫被氟原子置換。
術語”烯基”表示從2到1 2個碳原子直鏈或支鏈不飽 和烴基且包括，例如，乙烯基、1 一丙烯基、2 -丙烯基、 1— 丁烯基、2— 丁烯基、1 一戊烯基、2 —戊烯基、3 —甲 基—3 — 丁烯基、1-己烯基、2—己烯基、3 —己烯基、3 一庚烯基、1 一辛烯基、1 一壬烯基、1 一癸烯基、1 一十一 儲基、1 一十_^嫌基、等等。 術語”炔基π表示具有至少一個三鍵之2到1 2個碳原 子的直鏈或支鏈烴基且包括，例如，3 —丙炔基、1 -丁炔 基、3 — 丁炔基、1—戊炔基、3 —戊炔基、3-甲基—3 -丁炔基、1 一己炔基、3 —己炔基、3 —庚炔基、1 一辛炔基 、1 一壬炔基、1 —癸炔基、1 一十一炔基、1 —十二炔基、 等等。 術語’’伸烷基’’如使用在本文中係指藉由移去二個氫原 φ 子衍生自具有從1到1 〇個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴的 一價基’例如亞甲基、1，2 —伸乙基、1，1一伸乙基、1，3 — 伸丙基、2，2 - 一甲基伸丙基’等等。本發明之伸院基可 任意地經一或多個選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫 基、一0(CH2) 〇-2CF3、鹵素、硝基、氧基、=〇、= s 、—OH、— SH、— CF3、— C02H、— CC^Ci— C6 院基、 —NR/R"或-CONITR”的取代基取代，其中R，和R”獨立地 爲H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜方院基’或連接在一起形成4到7員環；或N、R’ -32- 200538442 (29) 和R ” 一起形成4 一 7員環。可使用之伸烷基具有從1到6 個碳原子（C! 一 C6伸烷基）。 術語’’雜原子’’如使用在本文中表示氧、氮或硫（〇、N 或S)和硫氧基（sulfoxyl)或磺醯基（s〇或S02)，除 非另有指示。
術語”烴鏈”如使用在本文中係指從 2到6個碳原子的 直鏈烴。該烴鏈任意地經一或多個選自低級烷基、低級烷 氧基、低級烷硫基、—〇(CH2) 〇— 2CF3、鹵素、硝基、氰 基、二 〇、= S、— 0H、— SH、— CF3、— c〇2H、- CO2C1 —c6烷基、—NR’R”或—CONITR”的取代基取代，其中R， 和R”獨立地爲Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接在一起形成4到7員環 ;或Ν、Rf和R”一起形成4_7員環。 術S吾"煙一雜原子鍵"如使用在本文中係指其中一或多 個的碳原子被雜原子置換之烴鏈。該烴一雜原子鏈任意地 φ 經一或多個選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、 一 0(CH2) q- 2CF3、鹵素、硝基、氰基、二〇、= s、 一 OH、— SH、— CF3、— C02H、— C02C!— C6 院基、 —NR|R”或—CONR’R”的取代基取代，其中R，和R”獨立地 爲Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基，或連接在一起形成4到7員環；或Ν、R， 和R’’ 一'起形成4— 7員環。 術語’’伸雜烷基”如使用在本文中係指碳鏈或終端碳鏈 中包括一或多個雜原子例如氧、硫或氮（具有被氫或氧完 -33- 200538442 (30) 成的價）的如上述定義之伸烷基。 該等術語”低級烷氧基’’和’’低級硫烷氧基”如使用在本 文中係指從如上述’’低級烷基”所定義的1到6個碳原子之 〇 -烷基或s—烷基。 術語”芳基”如使用在本文中係指未經取代或任意地經 取代1到4個選自低級烷基、低級烷氧基、低級院硫基、 —〇(ch2) 〇- 2CF3、鹵素、硝基、氰基、>〇、= s、
_OH、— SH、— CF3、— C02H、— 烷基、 —nr’r”或—C0NR’R”的取代基取代之芳環，其中R，和R，， 獨立地爲η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基 、雜芳基、雜芳烷基或連接在一起形成4到7員環；或Ν 、R和R ” 一起形成4 一 7員環。實例包括（但不限制於） 本基、2〜氯苯基、3-氯苯基、4 一氯苯基、2-甲基苯基 3 甲基苯基、4 一甲基苯基、2 —甲氧基苯基、3 —甲氧 基苯基、4 —甲氧基苯基、2 -氯基一 3-甲基苯基、2-氯 基 4 甲基本基、2-氯基—5 -甲基苯基、3 —氯基一 2 甲基本基、3 —氯基一 4 一甲基苯基、4 一氯基一 2—甲基 本基 4〜氯基一 3-甲基苯基、5 —氯基一 2-甲基苯基、 2’3 〜氯苯基、2,5 —二氯苯基、3，4 一二氯苯基、2,3 - 一甲基苯基、3，4 一二甲基苯基或相似者。進一步地，術 曰吾方基”表示具有從5到12個碳原子的環或多環芳環， 且未經取代或經高至4個上述烷基、烯基和炔基所列之取 代基取代。 術遥芳烷基如使用在本文中表示連接到如上述定義之 -34- 200538442 (31) 烷基的如上述所定義之芳基。
術語”雜芳基”表示包含一或多個雜原子的芳環。雜芳 基任意地經一或多個的芳基所列舉的基取代。雜芳基的例 子包括（但不限制於）噻吩基、呋喃基.、吡咯基、吡啶基 、嘧啶基、咪唑基、吡啡基、噁唑基、噻唑基、苯並噻吩 基、苯並呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基 、等等。進一步地，術語”雜芳基”表示合倂一或多個（也 就是1 一 4個）選自N、0和S之雜原子的芳族單一、二 或多環的環，其單一、二或多環的環任意地經選自低級烷 基、低級烷氧基、低級烷硫基、—0 ( CH2 ) 〇_ 2CF3、鹵素 、硝基、氰基、=〇、= S、一 OH、— SH、—CF3、 —C〇2h、— cC^Ci—Cs 烷基、—NR’R” 或—CONR’R"的取 代基取代，其中R，和R”獨立地爲Η、烷基、環烷基、烯 ^ '炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接在 —起形成4到7員環；或Ν、Rf和R”一起形成4 — 7員環 。例子進一步地包括1一、2—、4—、或5-咪唑基、1 一 、3—、4—、或5 —吼唑基、2—、4一、或5 —噻唑基、3 一、4—、或 5—異噻唑基、2—、4—、或 5 —噁唑基、3 —、4—、或 5—異噁唑基、1、3—、或 5—三唑基、1一 、2〜、或 3—四唑基、2 —吡哄基、2—、4—、或 5 —嘧 啶基、1 一或2 —哌哄基、2 —、3 _、或4 一嗎福啉基。適 胃二環雜芳基化合物之例子包括（但不限制於）吲哄基、 異问丨哚基、苯並咲喃基、苯並噻吩基、苯並噁D坐基、苯並 咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、1 -、2 -、3 - -35- 200538442 (32) 、4—、5—、6—、或 7 — D 引 d 朵基、i—、2—、3—、5—、 6—、7—、或 8 — 口引啡基、1—、2—、3—、4—、5—、6 一、或7 一異吲哚基、 2 — 一、4 一 5 - 6 — 或 —苯並噻吩基、2—、4—、5—、ό—、或7-苯並噁唑基 、1 -、2—、4—、5—、6—、或 7 —苯並咪唑基、2 -、3 —、4—、5—、ό—、7-、或 8 —喹啉基和 1—、3-、4 —、5—、6—、7—、或8-異D奎啉基。
術語雜芳烷基’如使用在本文中，表示連接到如上 述定義之烷基的如上述定義之雜芳基。 術語”雜環’’表示合倂一或多個（也就是1 一 4個）選 自Ν、Ο和S之雜原子的飽和單一或多環（也就是二環） 環。應了解雜環任意地經選自低級烷基、低級烷氧基、低 級烷硫基、一 0(CH2) 〇-2CF3、鹵素、硝基、氰基、=〇 、二 s、— OH、— SH、— CF3、一 c〇2H、— CC^Ci— C6 烷 基、—NR’R"或—CONR’R”的取代基取代，其中R’和R”獨 立地爲Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基，或連接在一起形成4到7員環；或Ν 、R’和R” 一起形成4 — 7員環。可使用之烷基具有從1到 6個碳原子（h—C6烷基）。適當的單環雜環之例子包括 (但不限制於）_啶基、吡咯啶基、哌畊基、氮咀基、氮 丙B定基、嗎福琳基、硫雑環丁基（thietanyl) 、oxetaryl 術語”環”如使用在本文中包括雜芳基、環烷基或芳基 和進一步地包括其稠合、單環和多環的排列。 -36- 200538442 (33) 術 語 ’’環烷基”表示 飽和烴環。進一步地，術語ff 環 烷 基 ”表示包含從： ;到12 個碳原子的烴環，例 如，環 丙 基 Λ 丁 基 環戊基 、環己 基、環庚基、環辛基 、_烷 基 降 -4-1- 平 基 或 金 剛烷基 。環院: 基環可未經取代或經 1到3 個 CBB 白 低 級 垸 基 、低級 院氧基 、低級烷硫基、一 〇 < 〔ch2 ) 〇 - 2cf3 Λ 鹵 素 硝基、 氰基、 =〇、= s、一 OH、— SH、〜 - cf3 — C02H、 -C〇2 C ] — C 6 烷基、一 N R ’ R ”或— CONR· R” 的 取 代 基 取 代 ，其中 R，和] R”獨立地爲Η、烷基 、環烷 基 Μ 基 Λ 炔 基 、芳基 、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷 基’或 連 接 在 一 起 形 成 4到7 日 · 貝垣， 或Ν、R’和R”一起形成4〜 7 員 環 〇 可 使 用 之烷基 具有從 1到6個碳原子（c 1 一 c6烷 基 ) 其 中 院 基 、芳基 和雜芳 基如本文中所定義。 經取代 環 烷 基 的 例 子 包 括氟環 丙基、 2—碘環丁基，2,3 — 二甲基 環 戊 基 2,2 — 二 .甲基環 己基和 3 -苯基環戊基。
術S吾’’运稀基’’表不具有一或多個碳-碳雙鍵的環院基 。例子包括環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環丁二嫌 、環戊二烯、等等。 術語”異構物’’表示如下文所定義之’，立體異構物”和，，幾 何異構物”。 術語”立體異構物”表示具有一或多個的掌性中心且每 中心可以R或S組態存在的化合物。立體異構物包括所有 的非鏡像異構、鏡像異構物和差向（e p i m e r i c )形式以及 其消旋物和混合物。 術語”幾何異構物”表示可以順式、反式、同側、對側 -37- 200538442 (34) ，相反（entgegen，E)和共同（zusammen，Z)形式以及 其混合物存在的化合物。 符號表示雙鍵。 符號^ ”表示至其中形成4到8員環之基的化學鍵。 典型地這個符號將會成對出現。
當至取代基的化學鍵顯示橫越連接環中的2個原子的 化學鍵時，則該等取代基可鍵結至環中任何的原子，只要 原子將接受取代基而沒有違犯其價數。當出現取代基的幾 個原子可連接至環原子時，則其爲連接至環的所列取代基 的第一個原子。 當來自取代基的化學鍵顯示橫越連接環中的2個原子 的化學鍵時，則該等取代基可從環中任何的原子鍵結。 當化學鍵以線例如表示時，此意謂表示該化學鍵 可不存在或存在，其條件爲所得化合物爲穩定的和滿足價 數。如果不對稱碳原子由該類化學鍵產生，不暗示特殊立 體化學。 如使用本文中，下列術語具有所給予之意義：RT或 rt表示室溫。ΜΡ表示熔點。MS表示質譜。TLC顯示薄層 層析法。[S]at.表示飽和。[C]onc·表示濃縮。TBIA表示[ (4R，6R) — 6— (2—胺基一乙基）一2,2 —二甲基一 [1，3] 二噁烷—4 一基]—乙酸第三一 丁酯。DCM表示二氯甲烷（ dichloromethane)，其可與二氯甲院（methylene chloride )交換使用。NBS表示N —溴丁二醯亞胺。”h”表示小時 。”Wv”表示體積比或”每體積之體積”。”Rf表示滯留因子 -38-
200538442 (35) 。” Tf20”或”TfO"表示三氟甲磺酸酐或C ( F) 3s ( 0) (0) 2C(F) 3。Ac20 表示乙酸酉f。’’[T]rifluorotol "TFT”表示三氟甲基一苯。”DMF”表示二甲基甲醯胺 n D C E ”表示二氯乙烷。” B u "表示丁基。” M e ’，表示甲基 ” Et”表示乙基。” DBU”表示1，8—二氮雙環一[5.4.0]十一 7_儲。’’TBS”表不” TBDMS”或第三一 丁基二甲基甲石夕侯 。nDMSCT表示二甲亞碾。”TBAF”表示四丁基氟化錢 THF表示四氫呋喃。n—BuLi或Buli表示正一丁基 TFA表示三氟乙酸。i— Pr表示異丙基。[M]in表示分 ml或mL表示毫升。”M”或”m”表示莫耳。"Bn”表示苯 。” PyBOP”表示溴基-參—吡咯啶基一鱗六氟磷酸鹽 f’0tBu”表示第三一丁氧基。” Ts，，或，，Tosyl"表示p —甲苯 醯基。” PS— DIEA”表示聚苯乙烯—鍵結之二異丙基乙胺 "PS — NC0”表示聚苯乙烯—鍵結之異氰酸樹脂。”Ph”表 苯基。如使用本文中，”氫解”表示化學鍵被氫裂解 ” EDCI”或” EDC”表示1一（3 —二甲胺基丙基）—3—乙 碳化二亞胺鹽酸鹽。” Ν Μ P "表示1 —甲基一 2 -吡咯啶酮 ’’ D Ρ Ρ ”或"D P P A π表示二苯基磷醯基疊氮化物。” η 〇 B tπ 示1-羥基苯並三唑。 術語’’病人π表示包括類的所有哺乳動物。病人的 包括人、牛、狗、貓、山羊、羊、豬和兔子。 ”治療有效量”爲本發明化合物當投予至病人時改 內脂過多、血膽固醇過多、高三酸甘油脂血症或動脈 的症狀之量。 0S 或 基 基 〇 磺 〇 示 〇 基 〇 表 子 血 化 -39- 200538442 (36) 術語醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、內酯形式或前驅 藥如使用在本文中係指本發明化合物的羧酸鹽，胺基酸加 成鹽、酯、醯胺和前驅藥，其在健全醫學裁判的範圍內’ 適合使用於與病人的組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激 、過敏性反應，等等，相稱的合理利益/冒險比，和對其 所欲之用途是有效，以及其中可能的話，本發明化合物之 兩性離子形式。術語”其內酯形式（等）”表示本文所揭示 φ 的本發明化合物之六-員環內酯形式，如整篇說明書和申 請專利範圍中所舉例說明。術語”醫藥上可接受的鹽”係指 本發明化合物的相關非毒性的無機和有機酸或鹼加成鹽。 這些鹽可在化合物之最後單離和純化期間就地製備或藉由 分開地反應於游離形式的純化化合物與適當有機或無機酸 或鹼和單離如此所形成之鹽。代表性鹽包括溴化氫、鹽酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸 鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、 φ 苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順 丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸 鹽（naphthylate)、甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖酸鹽， 和月桂基磺酸鹽，等等。這些可包括以鹼和鹼土金屬爲主 ，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等等的陽離子，以及非毒性 銨、四級銨和胺陽離子，但不限制於銨、四甲銨、四乙基 銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、等等。（參 見，例如，Berge S.M.等人”Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci·，1977 :66:1- 19，其以引用之方式合倂在本文 -40- 200538442 (37) 中）。游離鹼形式可藉由接觸鹽形式與鹼而再生。而游離 鹼以物理性質，例如溶解度而不同於鹽形式，爲了本發明 之目的，該等鹽與他們個別游離鹼相等。 本發明化合物的醫藥上可接受之非毒性酯之例子包括 C i - C6烷酯，其中烷基爲直鏈或支鏈。可接受的酯也包括 c5 — C7環烷酯和芳烷酯例如（但不限制於）苯甲基。Ci — C4烷酯爲較佳。本發明化合物的酯可根據習知方法製備。
本發明的化合物的醫藥上可接受之非毒性醯胺的例子 包括衍生自氨、第一 Ci — C6烷胺和第二Ci — c6二烷胺之 醯胺，其中烷基爲直鏈或支鏈。在第二胺的情況中，胺也 可於包含一個氮原子之5—或6-員雜環的形式。衍生自 氨、G — C3烷基第一胺和Q — C2二烷基第二胺的醯胺爲 較佳。本發明化合物的醯胺可根據習知方法製備。 本發明預期前驅藥的使用。”前驅藥”意欲包括任何的 共價鍵結之載體，其在活體內釋放根據式I的活性母藥物 。進一步地，術語”前驅藥”係指活體內轉變而產生上式的 母化合物之化合物，例如，藉由在血中的水解。完整討論 提供在 T.higuchi 和 W. Stella，’’Pro — drugs as Novel Delivery Systems，ACS Symposium Series 之第 14 冊和 Bioreversible Carriers in Drug Design’，1 9 87 ( E. B Roche 編輯，美國藥劑協會和Pergamon Press)，因此合倂兩者 以供參考。 前驅藥的例子包括存在於式I化合物之醇的乙酸鹽、 甲酸鹽、苯甲酸鹽衍生物，和胺類。 -41 - 200538442 (38) 在一些例子，化合物可以互變異構物存在。所有的互 變異構物包含在式I中且由本發明提供。 本發明的某些化合物可以未溶劑合形式及以溶劑合形 式存在，且包括水合物形式。一般，包括水合形式的溶劑 合形式與未溶劑合形式相等並且意欲包含在本發明範圍內
某些本發明的化合物具有一或多個的掌性中心和每個 中心可以R或S組態存在。本發明包括所有的非鏡像異構 物、鏡像異構物和差向（epimeric )形式以及其適當混合 物。如果需要時，立體異構物可藉由該技藝已知的方法， 例如，藉由掌性層析管柱之立體異構物的分離和藉由掌性 合成獲得。額外地，本發明的化合物可以幾何異構物存在 。本發明包括所有的順式、反式、同側、對側、entgegen (E)和zus am men (Z)形式以及其適當混合物存在。 本發明的化合物適合於投予到病人以治療、控制或抑 制血膽固醇過多、血脂質過多、關節僵硬和高三酸甘油脂 血症。該等術語”治療（treatment ) ”、”治療（treating ) M 、’’控制”、”預防”等等，係指逆轉、減輕或抑制該等術語 應用的疾病之進步或情況，或該等疾病或情況的一或多個 的症狀。如使用本文中，這些術語也包含，視病人之情況 而定，預防疾病或情況或與疾病或情況有關之症狀的起始 ，包括在該疾病或情況痛苦之前減少該疾病或情況或與其 有關之症狀的嚴重性。在痛苦之前預防或減少係指本發明 的化合物投予至在投予之時沒有疾病或情況之痛苦的個體 -42- 200538442 (39) 。”預防”也包含預防疾病或情況或與其相關之症狀的復發 。因此’本發明的化合物可以單獨或以包含其他成分例如 賦形劑、稀釋劑和載體（其全部爲該技藝已知的）的組成 物之邰份投卞到病人。該等組成物也可口服頭、直腸地、 非經腸道（靜脈內地、肌肉內地或皮下地），腦池內地、 陰道內地、腹膜內地、膀胱內地、局部地（粉末、軟膏或 滴劑）或頰或鼻噴霧投予到人和動物。
適合於非經腸道注射的組成物可包含生理上可接受之 滅菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和重組滅菌 可注射溶液或分散液的滅菌粉末。適當的水和非水載體、 稀釋劑、溶劑或媒液的例子包括水、乙醇、多元醇（丙二 醇、聚乙二醇、甘油、等等）、其適當混合物、蔬菜油類 (例如橄欖油），和可注射有機酯例如油酸乙酯。可維持 適當的流動性，例如，藉由使用塗料例如卵磷脂，在分散 液之情況中藉由維持所需粒子大小和使用界面活性劑。 這些組成物例也可包含佐藥如防腐、濕潤、乳化和分 散劑。微生物的作用之防止可藉由各種的抗菌和抗真菌劑 ，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸，等等確 立。也可能想要包括等張劑，例如糖、氯化鈉、等等。可 注射藥劑形式之延長吸收可由使用延長吸收之試劑，例如 ，單硬脂酸鋁和明膠進行。 用於口服投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥九、粉 劑、和粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物與至少一種 惰性習知賦形劑（或載體）例如檸檬酸鈉或磷酸鹽二鈣或 -43- 200538442 (40)
(a )塡充劑或增量劑’如例如’澱粉、乳糖 '蔗糖、葡 萄糖、甘露醇和矽酸；（b )黏合劑’如例如’羧甲基纖 維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吼略11定酮、蔗糖’和金合歡 膠；（c )保濕劑’如例如’甘油；（d )崩散劑，如例如 ，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣 '馬鈴薯或樹薯澱粉、藻酸、某些 錯合矽酸鹽和碳酸鈉；（e )溶液阻滯劑’如例如鏈烷烴 ;(f )吸收加速劑’如例如’四級銨化合物；（g )濕潤 劑，如例如，十六碳醇和甘油單硬脂酸酯；（h )吸附劑 ，如例如，高嶺土和膨潤土；和（i )潤滑劑’如例如’ 滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙烯二醇類、月桂 基硫酸鈉、或其混合物混合。在膠囊、錠劑和藥九的情況 中，劑型也可包含緩衝劑。 一種相似類型之固體組成物也可採用作爲使用該等賦 形劑例如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇’等等之軟和硬 -塡充膠囊的塡充劑。 固體劑型例如錠劑、糖錠、膠囊、藥九、和粒劑可與 塗料和外殼，例如腸塗料和其他在該技藝已知者一起製備 。他們可包含遮光劑，和也可爲該等以延長方式在腸路徑 某部份中釋放活性化合物或化合物等的組成物。可使用之 埋入組成物的例子爲聚合物質和蠟。活性化合物也可於微 -膠囊形式，如果適當的話，與一或多種上述的賦形劑。 用於口服投予之液態劑型包括醫藥上可接受的乳液、 溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。除活性化合物之外，液態 劑型可包含該技藝普遍所使用之惰性稀釋劑，例如水或其 -44-
200538442 (41) 他溶劑、溶解化劑和乳化劑，如例如，乙醇、異丙醇 酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲苯甲酯、丙二醇 一丁二醇、二甲基甲醯胺、油類，特別是，棉籽油、 油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油甘油、四 醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐之脂肪酸酯或這些物質的 物、等等。 除該等惰性稀釋劑之外，組成物也可包括輔藥， 濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味料和芳香劑。 懸浮液，除活性化合物之外，可包含懸浮劑，如 ，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙撐山梨糖醇和山梨糖醇 、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和 膠，或這些物質的混合物、等等。 用於直腸投予的組成物較佳爲栓劑，其可藉由混 發明的化合物與適當的非刺激性賦形劑或載體例如可 、聚乙二醇或栓劑蠟而製備，其在常溫爲固體但在身 φ 度爲液體且因此在直腸或陰道熔化並釋放活性組份。 用於局部投予本發明化合物之劑型包括軟膏、粉 噴霧和吸入劑。活性組份在滅菌條件下與生理上可接 載體和當需要時，任何的防腐劑、緩衝液或推進劑混 眼用調配物、眼膏、粉末和溶液也意欲在本發明的範 本發明的化合物可以在每天約0 · 1到約2，0 0 0 範圍的劑量含量投予到病人。對於具有體重約70 正常成人，在每天每公斤體重約 〇.〇1到約1〇〇毫 、碳 、1，3 花生 氫糠 混合 例如 例如 酐酯 黃蓍 合本 可脂 體溫 末、 受的 合。 圍內 克之 斤之 之範 45- 200538442 (42) 圍的劑量爲較佳。然而，所使用之特殊劑量可改變。例如 ，劑量可視包括病人的需求、欲治療的情況之嚴重性和欲 使用的化合物之藥理學活性的許多因素而定。特定病人的 最適宜劑量的測定對於該熟知該技藝者是已知的。 本發明的組合觀點
本發明的化合物在下列疾病/情況的治療中可單獨或 在與本文所述的另一個藥劑倂用：脂肪代謝障礙症、血膽 固醇過多、高三酸甘油脂血症、動脈硬化，末稍血管疾病 、心臟血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風、心肌 梗塞、再灌注損傷、血管成形術（angioplastic )再狹窄、 局血壓、糖尿病和糖尿病的血管倂發症、肥胖症、不穩定 心絞痛、阿滋海默症、BPH、骨質疏鬆症、腦血管疾病、 冠狀動脈疾病、腦室功能障礙、心律失常、肺血管疾病、 腎臟血管疾病、腎臟疾病、血管止血疾病、自體免疫疾病 、肺疾病、抗氧化疾病、性功能障礙、認知功能障礙、癌 、器官移植斥、牛皮癬、子宮內膜異位和斑點變性。 本發明的化合物也可與其他藥劑（例如，H D L -膽固 醇升高劑、甘油三酸酯降低劑）一起使用於治療本文所述 之疾病/情況。本發明的一個組合觀點包括一種醫藥組成 物，其包含本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽和至少 一個其他的化合物。例如，本發明的化合物可與膽固醇吸 收抑制劑、ΜΤΡ/Αρο Β分泌抑制劑、或其他的膽固醇調整 劑例如貝特類（fibrates )、瘀鹼酸（niacin )、離子交換 -46-
200538442 (43) 樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑、PPAR 抑制劑或膽汁酸螯合劑倂用。在組合治療 化合物和另一個藥物治療都以習知方法投 下列討論更明確地描述本發明的各種組合 任何的膽固醇吸收抑制劑可使用於本 中。該等膽固醇吸收抑制活性由熟習該項 化驗（例如，J· Lipid Res· ( 1 993 ) 34 : 地測定。膽固醇吸收抑制劑爲熟習該項技 述在例如WO 94/00480中。最近經核准之 劑的例爲ZETIAtm。 任何的膽固醇酯轉移蛋白質（"CETP’ 於本發明的組合觀點中。CETP抑制劑對 的效果相信爲抗致粥瘤的。該等抑制作用 者藉由測量藥劑在某些哺乳動物血漿中改 ，例如HDL膽固醇含量、LDL膽固醇含| φ 含量、甘油三酸酯所量而容易地測定（例 ，Arteriosclerosis 10，625，1990;美國： 號）。各種之這些化合物描述和參考於 CETP抑制劑將爲熟習該項技藝者已知的 利第 6，197,786、6,723,752 和 6,723,753 揭示以引用之方式合倂在本文中）揭示膽 白質抑制劑、包含該等抑制劑之醫藥組成 提供某些血漿脂類含量，包括高密度脂蛋 低某些其他血漿脂類含量，例如LDL-膽 一活化劑、CETP 處理中，本發明 予到哺乳動物。 觀點。 發明的組合觀點 技藝者依照標準 3 77 — 3 95 )容易 藝者已知的且描 ，膽固醇吸收抑制 ’）抑制劑可使用 脂蛋白變量曲線 由熟習該項技藝 變血漿脂類含量 i、VLDL膽固醇 如，Crook等人 專利第6，1 40,343 下，然而其他的 。例如，美國專 號（每一個該等 固醇基酯轉移蛋 物和該等抑制劑 白一膽固醇和降 固醇和甘油三酸 -47- 200538442 (44) 酯和因此治療該等由低含量的HDL膽固醇及/或高含量的 LDL —膽固醇和甘油三酸酯而惡化的疾病，例如一些哺乳 動物（包括人）的動脈硬化症和心臟血管疾病的用途。有 效的CETP抑制劑之例子包括下列化合物：[2R，4S] 4 - [( 3，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基]一 2—乙 基一6—二氣甲基一3,4—二氯基—211—喧琳一1一竣酸乙 酯，也已知爲 T〇rcetraPibTM，和 3— {[3— (4 —氯基一 3
—乙基一苯氧基）一苯基]—[3_ (1，1，2,2—四氟基—乙氧 基）_苯甲基]—胺基}一1，1，1 一二氟基一丙一 2 —醇。許 多此發明的CETP抑制劑溶解性差和增加溶解度之劑型有 助於該等化合物之投予。一種該劑型爲包含（1 ) 一種固 體無定形分散液，其包含膽固醇基酯轉移蛋白質（CETP )抑制劑和酸濃度-提高聚合物；和（2 ) —種酸一敏感 的 HMG — CoA 還原酶抑制劑之劑型。此劑型更完整地 描述在USSN 1 0/73 9,5 67且標題爲’’包含CETP抑制劑和 HMG — CoA還原酶抑制劑之劑型”，其之說明書以引用之 方式合倂在本文中。 任何的活化或其它與人類過氧化物酶體增殖劑（ peroxisome proliferator)活化之受體（nPPARn)互相作 用之化合物可使用於本發明的組合觀點中。三種哺乳動物 的過氧化物酶體增殖劑-活化的受體已被單離且稱爲 PPAR- a、PPAR— τ* 和 PPAR— /3 (也已知爲 NUC1 或 PPAR- 5 ) 。PPAR- r受體與胰島素敏感性和血葡萄糖 含量的調節有關。PPAR— α活化劑與降低血漿甘油三酸 -48- 200538442 (45)
酯和LDL膽固醇有關。PP AR - yS活化劑已經被報告增加 HD L — C含量和減少LD L - C含量兩者。因此，在調配治 療其中HDL增加和LDL降低之脂肪代謝障礙症中，PPAR -泠單獨的活化，或與P P A R — α及/或P P A R — r同時活 化的組合可能是令人想要的。PPAR -活化由熟習該項技 藝者依照標準化驗（例如U S 2 0 0 3 / 0 2 2 5 1 5 8和 US 2 004/ 0 1 578 85 )容易地測定。各種之這些化合物描述 和參考於下，然而其他的PPAR -活化劑化合物將爲熟習 該項技藝者已知的。下列專利和公開專利申請案，每個之 揭示以引用之方式合倂在本文中，提供取樣。 US 2003 /0225 1 5 8揭示改變PPAR活性之化合物和使用其 作爲治療或預防脂肪代謝障礙症、血膽固醇過多、肥胖、 高血糖、動脈硬化症和高三酸甘油脂血症之治療劑的方法 。美國專利第6,7 1 0,063號揭示PPAR (5之選擇性活化劑。 US 2003/0 1 7 1 377揭示某些用作抗糖尿病劑之PPAR—活化 劑化合物。US 2004/0 1 578 85係有關PPAR促動劑，特別 是，某些PPAR α促動劑，包含該等促動劑之醫藥組成物 和該等促動劑用於治療動脈硬化症、血膽固醇過多、高三 酸甘油脂血症、糖尿病、肥胖、骨質疏鬆症和徵候群X或 新陳代謝徵候群的用途。有效PPAR -活化劑化合物的例 子包括下列化合物：[5—甲氧基一 2—甲基一 4一（ 4’一三 氯甲基一聯苯一 4 一基甲硫基）一苯氧基]一乙酸，[5—甲 氧基一 2 —甲基一 4_ (3’一三氟甲基一聯苯一 4 —基甲硫基 )一苯氧基]一乙酸； -49- 200538442 (46) [4 一 （ 4’一氟基一聯苯一4 一基甲硫基）—5 —甲氧基 —2甲基一苯氧基]一乙酸；{5 —甲氧基一2甲基一 4 一 [4 一 (4 一三氟甲基一苯甲氧基）一苯甲硫基]一苯氧基} 一乙 酸；{{5 —甲氧基一2 —甲基一4 — [4— (5 —三氟甲基一吡 B定一 2—基）一苯甲硫基]一苯氧基}一乙酸；
(4— {4 一 [2—（ 3—氟基一苯基）一乙烯基]一苯甲硫 基}一 5 —甲氧基一2 —甲基一苯氧基）一乙酸；[5 —甲氧 基一 2 —甲基一 4 一 （3 —甲基一 4’ 一二氣甲基一聯苯一4 一 基甲硫基）一苯氧基]—乙酸；[5 —甲氧基一 2 —甲基一 4 — (4’一三氟甲基一聯苯一 3 -基甲硫基）一苯氧基]一乙酸 {5 —甲氧基一 2—甲基一4— [2— (4 —三氟甲基一苯 甲氧基）一苯甲硫基]—苯氧基}乙酸；3— {5 — [2— (― 5 一甲基一 2 苯基一噁唑一4 —基一乙氧基]—吲哚一1 一基} —丙酸； 3— {4[2— (5 —甲基一 2 - 苯基一 1，3—噁唑—4_ 基） 乙氧基一 1H —吲唑一1—基}丙酸；2 —甲基一2— {3—[( {2— (5 —甲基一2 —苯基一 1，3 —噁唑一4 —基）乙氧基]羰 基}胺基）甲基]苯氧基}丙酸；1 一 {3’一[2 — 5-甲基—2 — 苯基一 1，3 -噁唑一 4一基一 1，1’一聯苯一 3 -基}氧基）環 丁烷羧酸； 3 — [3 — （1 一羧基一1 一甲基一乙氧基）一苯基]一哌 啶一 1一羧酸3 —三氟甲基—苯甲酯； 2—{2 —甲基一4— [({4 一甲基一2— [4 — （三氟甲基 -50- 200538442 (47) )苯基]一 1，3 —噻D坐一 5—基}甲基）硫基]苯氧基}乙酸； 2— {2 —甲基一 4— [({4 —甲基一2 — [4—(三氟甲基 )苯基]一 1，3—噁唑一 5—基}甲基）硫基]苯氧基}乙酸； 2— {4— [({4—甲基一2— [4—(三氟甲基）苯基]— 1，3 一噻唑一 5—基}甲基）硫基]苯氧基}乙酸甲酯； 2 — {4一 [({4 一甲基一2— [4 — （三氟甲基）苯基]一 1，3 —噻唑一 5-基}甲基）硫基]苯氧基}乙酸；
(E) — 3— [2— 甲基一4— ({4 —甲基一2 — [4—(三 氟甲基）苯基]一 1，3 —噻唑一 5—基}甲氧基）苯基]一 2-戊酸； 2 — {3 —氯基一4一 [( {4 —甲基一 2 — [4—(三氟甲基 )苯基]一 1，3—噻唑一 5—基}甲基）硫基]苯基}乙酸； 2— {2 —甲基一4— [({4 —甲基一2 — [3—氟基—4 一 ( 三氟甲基）苯基]一 1，3 -噻唑一 5—基}甲基）硫基]苯氧基 }乙酸；及其醫藥上可接受的鹽。 任何的MTP/輔B分泌（微小體（microsomal)甘油 三酸酯轉移蛋白質及/或脫輔基脂蛋白B分泌）抑制劑可 使用於本發明的組合觀點中。該等抑制活性由熟習該項技 藝者依照標準化驗（例如，Wetterau，J. R. 1992 ; Science 25 8:999 )容易地測定。各種這些化合物爲熟習該項技藝 者已知的，包括伊帕他地（imputapride )(拜耳）和額外 化合物例如該等揭示在W0 96/ 40640和W0 98/ 23593中 者。 任何的ACAT抑制劑可使用於本發明的組合治療觀點 -51 - 200538442 (48) 中。該等抑制活性由熟習該項技藝者依照標準化驗，例如 Heider 等人描述在 Journal of Lipid Research., 24:1127 ( 1 9 8 3 )中的方法容易地測定。各種這些化合物爲熟習該項 技藝者已知的，例如，美國專利第5,5 1 0,3 79號揭示某些 羧基磺酸酯類，而WO 96/2694 8和WO 96/ 1 0 5 5 9兩者揭示 具有AC AT抑制活性之脲衍生物。AC AT抑制劑的例子包 括例如阿瓦斯米（Avasimibe) ( Pfizer ) 、CS — 505 (
Sankyo)和艾他斯米（Eftucimibe) (Eli Lilly 和 Pierre Fabre )的化合物。 脂酶抑制劑可使用於本發明的組合治療觀點中。該等 脂肪抑制活性由熟習該項技藝者依照標準化驗（例如， Methods Enzymol. 286: 190 — 231)容易地測定。胰脂酶媒 介在1 -和3 -碳位置從甘油三酸酯代謝裂解脂肪酸。因 爲胰脂酶爲飲食甘油三酸酯之吸收所需要的主要酵素，所 以抑制劑具有治療肥胖和其他相關情形之利用性。該等胰 脂酶抑制活性由熟習該項技藝者依照標準化驗（例如， Methods Enzymol· 286: 1 90 — 23 1 )容易地測定。胃脂酶爲 免疫上清楚的脂酶，其引起約1〇到40%之飮食脂肪的消 化。該等胃脂肪抑制活性由熟習該項技藝者依照標準化驗 (例J 如，Methods Enzymol. 286: 190— 231)容易地、測定。 各種胃及/或胰脂酶抑制劑爲熟習該項技藝者已知的 。較佳脂酶抑制劑爲該等選自立他挺（lipstatin )、四氫 立他挺（tetrahydrolipstatin )(奧列斯特（orlistat ))、 瓦立拉酮（valilactone )、艾斯特挺（e st erastin )、依貝 -52- 200538442 (49)
拉酮（ebelactone ) A和依貝拉酮B的抑制劑。脂酶抑制 劑，N— 3 —三氟甲基苯基一N，一 3 —氯基一4'—三氟甲基 苯基脲，和各種與其有關的脲衍生物’揭示在美國第 4,40 5,644號中。脂酶抑制劑，艾斯特西（esteracin )，揭 示在美國專利第4，1 89,43 8和4,242,453號中。脂酶抑制 劑，環[(1，6 —己二基）—雙—（亞胺羰基）二肟 ，和各種與其有關的雙（亞胺羰基）二肟類可如Petersen 等人，Liebig’ Annalen，562，205 — 229 ( 1949)所述製備 。立他挺，（2S，3S，5S，7Z，10Z) — 5 - [(S) —2 —甲醯胺 基一4 —甲基一異戊醯氧基]一 2—己基一 3 —經基一7,10 — 十六酸內酯，和各種經取代之N -甲醯基亮胺酸衍生物和 其立體異構物揭示在美國專利第4,598,089號。四氫立他 挺可如，例如，美國專利第 5,274，143 ; 5,420,3 05 ; 5,540,9 1 7 ;和5,643,8 74號所述製備。胰脂酶抑制劑，FL —386，1 — [4 — ( 2 —甲基丙基）環己基]—2 —[—(本礦 醯基）氧基]一乙酮，和各種與其有關的經取代之磺酸酯 衍生物，揭示在美國專利第4,45 2,8 1 3號中。胰脂酶抑制 劑，WAY — 121898，4 —苯氧基苯基一 4 —甲基_[1定—1 — 基-羧酸酯，和各種與其有關的胺基甲酸酯和醫藥上可接 受的鹽，揭示在美國專利第5,5 1 2,5 6 5 ; 5,391，571和 5,602，151號中。胰脂酶抑制劑，瓦立拉酮，和其藉由放 線菌株MG 147 — CF2之微生物培養的製備方法，由揭示在 Kitahara 等人，J. Antibiotics，40 ( 11)，1 647 - 1 65 0 ( 1 9 8 7 )中。胰脂酶抑制劑，依貝拉酮A和依貝拉酮B，和 -53- 200538442 (50) 其藉由放線菌株M G 7 — G 1的微生物培養之製備方法，揭 示在 Umezawa 等人，J. Antibiotics，33，1 5 94 — 1 596 ( 1 9 80 ).中。依貝拉酮A和依貝拉酮B在抑制甘油單酸酯形 成的用途揭示在日本公開08— 143457，公開於1996年6 月4曰。
膽汁酸螯合劑，例如Welchol®、Colestid®、 LoCholest®、Questran®和 fibric 酸衍生物，例如 Atromid®、Lopid®和Tricor®可使用於本發明的組合觀點 中〇 本發明的化合物可與抗糖尿病的化合物一起使用。糖 尿病可藉由將治療有效量的式I化合物倂用其他用來治療 糖尿病的藥劑（例如，胰島素）投予至患有有糖尿病（尤 其是型II)、抗胰島素性、損害葡萄糖耐受性或相似者， 或任何糖尿病的倂發症例如神經病、腎變性病、視網膜病 或白內障之患者來治療。此包括在本文中所述的抗糖尿病 Φ 劑（和特殊藥劑）的種類。 任何的醣原磷酸化酶抑制劑可與本發明之式I化合物 倂用。術語醣原磷酸化酶抑制劑係指抑制醣原到葡萄糖一 1 -磷酸的生物轉化（其被酵素醣原磷酸化酶催化）之化 合物。該等醣原磷酸化酶抑制活性由熟習該項技藝者依照 標準化驗（例如，J. Med. Chem. 41 ( 1998) 2934 — 2938 )容易地測定。各種醣原磷酸化酶抑制劑爲熟習該項技藝 者已知的，包括該等描述在W0 96/ 39384和 W0 96/ 393 85 中者。 -54- 200538442 (51) 任何的醛糖還原酶抑制劑可與本發明之式I化合物倂 用。醛糖還原酶抑制作用由熟習該項技藝者依照標準化驗 (例如，J. Malone，Diabetes，29:8 6 1 — 864 ( 1 9 80 )。 f，Red Cell Sorbitol，an Indicator of Diabetic Control丨’）容 易地測定。各種醛糖還原酶抑制劑爲熟習該項技藝者已知 的。
任何的山梨糖醇去氫酶抑制劑可與本發明之式I化合 物倂用。該等山梨糖醇去氫酶抑制劑活性由熟習該項技藝 者依照標準化驗（例如，Analyt. Biochem( 2000) 280: 3 29 - 3 3 1 )容易地測定。各種山梨糖醇去氫酶抑制劑爲已 知，例如，美國專利第5,728,704和5,866,578揭示化合 物和一種藉由抑制酵素山梨糖醇去氫酶來治療或預防糖尿 病倂發症之方法。 任何的葡糖柑酶抑制劑可與本發明之式I化合物倂用 。該等葡糖柑酶抑制活性由熟習該項技藝者依照標準化驗 (例如，Biochemistry ( 1 969 ) 8 : 42 1 4 )容易地測定。 一般較佳葡糖柑酶抑制劑包括澱粉酶抑制劑。澱粉酶 抑制劑是一種抑制澱粉或醣原至麥芽糖之酵素降解的葡糖 柑酶抑制劑。該等澱粉酶抑制活性由熟習該項技藝者依照 標準化驗（例如，Methods Enzymol. ( 1 95 5 ) 1 : 149 )容 易地測定。該等酵素降解的抑制作用有益於減少生物可利 用之糖（包括葡萄糖和麥芽糖）的量和從其所產生的伴生 有害情況。 各種葡糖柑酶抑制劑爲熟習該項技藝者已知的且例子 -55- 200538442 (52)
提供於下。較佳蔔糖柑酶抑制劑爲該等選自阿卡波糖（ acarbose)、阿地頗辛（adiposine)、窩伏格列波糖（ voglibose )、米格列醇（m i g 1 i t ο 1 )、依米格 他（ emiglitate )、卡米立伯斯（c am i g 1 i b o s e )、泰大米特（ tendami state )、曲他汀（trestatin)、普那米星（ pradimicin) — Q和沙伯他汀（salbostatin)的抑制劑。葡 糖柑酶抑制劑，阿卡波糖，和各種與其有關的胺糖衍生物 分別地揭示在美國專利第4,〇62,95 0和4，1 74,439號中。 葡糖柑酶抑制劑，阿地頗辛，揭示在美國專利第 4,254,256號中。葡糖柑酶抑制劑，窩立伯斯，3,4—二脫 氧基一 4— [[2—羥基—1 一（羥甲基）乙基]胺基]一 2- C — (羥甲基一 I) 一 D-表一肌醇，和各種與其有關的N—取 代之假—胺基糖類，揭示在美國專利第4,701，5 5 9號中。 葡糖柑酶抑制劑，米格列醇，（（2R，3R，4R，5S ) — 1 —( 2 —羥乙基）_2—（羥甲基）_ 3,4,5 —哌啶三醇，和各種 與其有關的 3,4,5 -三羥基哌啶，揭示在美國專利第 4,63 9,43 6號中。葡糖柑酶抑制劑，依米格立他，p— [2-[ (2R，3R，4R，5S ) — 3，4，5 —三羥基一2 — N —(羥甲基）哌 啶基]乙氧基]一苯甲酸乙酯，各種與其有關的衍生物和其 醫藥上可接受的酸加成鹽，揭示在美國專利第5,1 92,7 72 號中。葡糖柑酶抑制劑，MDL — 25 63 7，2,6 —二脫氧基— 7—0-.$.— 0—吡喃葡萄糖基一2,6—亞胺基—〇—甘油 -L - gluco - heptitol ，各種與其有關的均二糖類（ homodisaccharides)和其醫藥上可接受的酸加成鹽，揭示 -56- 200538442 (53)
在美國專利第4，6 3 4，7 6 5號中。葡糖柑酶抑制劑，卡米立 伯斯，甲基 6—脫氧—6 — [ ( 2R，3R，4R，5S) — 3,4,5 - 三羥 基—2 - （羥甲基）哌啶基]一 .α . — D -吡喃葡糖柑（ glucopyranoside)半水合物，其相關的脫氧—野尻霉素（ nojirimycin)衍生物，其各種醫藥上可接受的鹽和製備其 的合成方法，揭示在美國專利第 5，157，116和 5,5 04,078 號中。葡糖柑酶抑制劑，沙伯他汀和各種與其有關的假糖 類（pseudosaccharides)，揭示在美國專利第 5,091，524 號中。 各種澱粉酶抑制劑爲熟習該項技藝者已知的。澱粉酶 抑制劑，泰大米特和各種與其有關的環肽類，揭不在美國 專利第4,451，45 5號中。澱粉酶抑制劑A1 — 3 68 8和各種與 其有關的環多肽揭示在美國專利第4,623,714號中。澱粉 酶抑制劑，曲他汀，由曲他汀A、曲他汀 B和曲他汀C 的混合物所組成，和各種與其有關的含海藻糖之胺基糖類 φ 揭示在美國專利第4,273,765號中。 額外抗糖尿病的化合物，可與本發明之式1化合物倂 用，包括，例如，下列：雙胍（例如’二甲雙胍（ metformin ))、胰島素促分泌素（例如’擴基脲類和格 列尼類（glinides ))、格列酮類（gHtazones )、非格列 酮PPAR 7促動劑、PPAR. /3 ·促動劑、DPP — IV的抑制劑 、P D E 5的抑制劑、G S K - 3、胰高血糖激素拮抗劑、f 一 1，6 — BPase 的抑制劑（Metabasis/Sankyo) 、GLP — 1/同系 物（AC 2993，也已知爲exendin— 4)、胰島素和胰島素 -57- 200538442 (54) 模擬劑（Merck天然產物）。其他的例子將包括PKC — ·冷 •抑制劑和ACE斷裂劑。 本發明的化合物可與抗肥胖劑倂用。任何的抗肥胖劑 可使用於該等組合，且例子提供本文中。該等抗肥胖活性 由熟習該項技藝者根據標準化驗容易地測定。適當的抗肥 胖劑包括苯丙醇胺、麻黃鹼、假麻黃鹼、芬特明（ p h e n t e r m i n e ) 、yS s u b · 3 腎上腺素激導性受體促動劑、脫
輔基脂蛋白-B分泌/微小體甘油三酸酯轉移蛋白質（apo —B/MTP )抑制劑、MCR — 4 促動劑、膽囊收縮素（ cholecystokinin) — A(CCK-A)促動劑、單元胺再吸收 抑制劑（例如，西布曲明（sibutramine ))、擬交感神經 劑、羥色胺能（serotoninergic )劑、大麻鹼受體（ cannabinoid )受體拮抗劑（例如，利莫那班（rimonabant )(SR - 14 1，7 16A))、多巴胺促動劑（例如，溴隱亭（ bromocriptine))、促黑激素受體同系物、5HT2c促動劑 、黑色素集中激素拮抗劑、立普亭（OB蛋白質）、立普 亭同系物、立普亭受體促動劑、甘丙胺素（gal anin)拮抗 劑、脂酶抑制劑（例如，四氫立他挺，也就是奧列斯特（ orlistat))、蛙皮素（bombesin )促動劑、減食欲劑（例 如，蛙皮素（蛙皮素促動劑）、神經肽- Y拮抗劑、甲狀 腺素、甲狀腺模擬劑、脫氫異雄固醇或其同系物、糖皮質 激素受體促動劑或掊抗劑、阿立新（or ex in )受體拮抗劑 、優洛可定（urocortin )結合蛋白質拮抗劑、似胰高血糖 激素肽—1受體促動劑、睫狀神經營養因子（ciliary -58- 200538442 (55) neurotrophic factors)(例如，阿索開（Axokine) TM·、 人類刺鼠相關的蛋白質（AGRP )、葛瑞林（ghrelin )受 體掊抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反轉促動劑、神經調節 肽U受體促動劑、等等。
任何的甲狀腺模擬劑可與本發明的化合物倂用。該等 甲狀腺模擬劑活性由熟習該項技藝者根據標準化驗（例如 ，動脈硬化（1 9 9 6 ) 1 2 6 ·· 5 3 - 6 3 )容易地測定。各種甲 狀腺模擬劑爲熟習該項技藝者已知的，例如該等揭示在美 國專利第 4,766，121 ; 4,826,876 ; 4,910,305 ; 5,061，798 ; 5,284,971 ; 5,401，772 ; 5,654,468 ;和 5,569,674 號中者。 其他抗肥胖劑包括西布曲明，其可如美國專利第 4,929,629號中所述製備和溴隱亭，其可如美國專利第 3,752,8 1 4和3,752,8 8 8號中所述製備。 抗再吸收劑（例如黃體脂酮類（progestins)、聚膦 酸酯類、雙膦酸酯（bisphosphonate )(類）、雌激素促 動劑/拮抗劑、雌激素、雌激素/黃體脂酮組合物、 Premarin.RTM.、雌脂酮、雌激素或17.α·—或17·0· —乙 炔基雌膽固二醇）可與本發明之式I化合物倂用。典型黃 體脂酮類可利用商業來源且包括：阿爾孕酮（algestone ) 阿西托芬定（acetophenide)、燒丙孕素（altrenogest)、 阿馬地酮（amadinone)乙酸酯、阿那孕酮（anagestone) 乙酸酯、醋酸氯地孕嗣（chlormadinone acetate)、嫌孕 醇（cingestol)、氯孕酮（clogestone)乙酸酯、氯馬克 侖（clomacrane )乙酸鹽、代地馬孕酮醋酸酯（ -59- 200538442 (56) delmadinone acetate )、去氧孕儲(desogestrel )、二甲 炔酮(dimethisterone)、地屈孕酮(dydrogesterone )、 艾斯諾酮（e t h y n e r ο n e )、炔諾醇（e t li y η o d丨ο 1 )二乙酸酯 、依託孕嫌（etonogestrel)、氟孕酮（flurogestone)乙 酸酯、孕氯酮（gestaclone)孕二嫌酮（gestodene)、孕 諾酮（gestonorone)己酸酯、孕三嫌酮（gestrinone)、 鹵孕酮 （haloprogesterone ) 、 己酸經孕酮 （
hydroxyprogesterone caproate ) 、 左炔 諾孕嗣 ( levonorgestrel)、快雌稀醇（lynestrenol)、美屈孕酮（ medroge stone )、甲經孕酮(medroxyprogesterone)乙酸 酯、美侖孕酮（melengestrol)乙酸酯、美斯諾二醇（ methynodiol)二乙酸酯、炔諾酮（norethindrone)、炔諾 酮乙酸酯、異炔諾酮（norethynodrel)、諾孕酯（ norgestimate)、諾孕美特（norgestomet)、炔諾孕酮（ norgestrel )、奧索孕酮（oxogestone )芬丙酸酯（ phenpropionate)、黃體酮、奎孕醇（quingestanol)乙酸 鹽、奎孕酮（quingestrone)和替孕醇（tigestol)。較佳 黃體脂酮類爲甲羥孕酮、炔諾酮和異炔諾酮。典型骨再吸 收抑制多膦酸鹽類包括美國專利第3,6 8 3,0 8 0號中所揭示 的類型之多膦酸鹽，該專利之揭示以引用之方式合倂在本 文中。較佳多膦酸鹽類爲孿二膦酸鹽類（也稱爲雙-磷酸 鹽類）。替魯隣酸二鈉（Tiludronate)爲一種特佳的多膦 酸鹽。伊班膦酸（Ibandronic acid)爲一種特佳的多膦酸 鹽。阿侖酸鹽（alendronate)和瑞辛左鹽（resindronate) -60- 200538442 (57) 爲一種特佳的多膦酸鹽。唑來瞵酸（Zoledronic acid )爲 一種特佳的多膦酸鹽。其他的較佳多膦酸鹽爲6 -胺基- 1 一羥基一亞己基一雙膦酸和1一羥基一 3 (甲基戊胺基）一 亞丙基-雙膦酸。多膦酸鹽可以酸，或可溶性鹼金屬鹽或 鹼土金屬鹽的形式投予。同樣地包括多膦酸鹽的可水解酯 。特殊實例包括乙烷一 1 一羥基1，i 一二膦酸、甲烷二膦酸 、戊烷一 1 一羥基—1，1 一二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷 φ 羥基二膦酸、乙烷—1 一胺基一 1，1—二膦酸、乙烷_2-胺基一 1，1一二膦酸、丙烷—3 -胺基一 1—羥基一 1，1一二 膦酸、丙烷—N，N —二甲基—3-胺基—1—羥基一 1，1一二 膦酸、丙烷一 3,3 —二甲基—3 -胺基—1一羥基一 1，1一二 膦酸、苯基胺基甲烷二膦酸、N，N -二甲胺基甲烷二膦酸 、N(2-羥乙基）胺基甲烷二膦酸、丁烷一 4一胺基—1 一 羥基一 1，1 一二膦酸、戊烷一 5 —胺基—1 —羥基一一 1，1 — 二膦酸、己烷—3 —胺基—1 一羥基—1，1 一二膦酸及其醫 % 藥上可接受的鹽。 本發明的化合物可與哺乳動物雌激素促動劑/拮抗劑 倂用。雌激素拮抗劑在本文中定義爲能夠結合哺乳動物組 織中之雌激素受體位置和在一或多種組織中阻斷雌激素之 作用的化合物。該等活性由熟習該標準化驗（包括標準骨 histomorphometric 和密度計法）（Eriksen E· F.等人， Bonehistomorphometry, Raven Press，紐約，1994，第 1 — 74 頁；Grier S. J·等人，The Use of Dual— Energy X — Ray Absorptiometry In Animals，”Inv· Radiol.，1996，31 -61 - 200538442 (5S) (! ) : 5 0 - 6 2 : W a h n e r h，W ..和 F o g e 1 m a η 1 .，骨質疏鬆 症的評 1古(The Evaluation of Osteoporosis ) : Dual
Energy X — Ray Absorptiometry in Clinical Practice，馬丁 唐滋公司，倫敦 1 994，第1 — 296頁）之技藝者容易地測 定。各種這些化合物描述和參考於下。
另一較佳雌激素促動劑/拮抗劑爲3 -（ 4 一（ 1，2 -二 苯基—丁一 1 一烯基）一苯基）一丙烯酸，揭示在 Willson 等人，內分泌學（Endocrinology) ，1997，138，3901 — 3 9 1 1中。另外一較佳雌激素促動劑/拮抗劑爲他莫昔芬（ tamoxifen ):(乙胺，2—（一 4— (1，2 —二苯基—1— 丁 烯基）苯氧基）—N，N—二甲基，（Z) - 2— ,2 —羥基— 1,2,3 —丙烷三羧酸酯（1 : 1 ))和揭示在美國專利第 4，5 3 6，5 1 6號中的相關化合物，該專利之揭示以引用之方 式合倂在本文中。另一相關化合物爲4 -羥基他莫昔芬， 其揭示在美國專利第4,623,6 60號中，該專利之揭示以引 用之方式合倂在本文中。 一較佳雌激素促動劑/拮抗劑爲雷昔芬（raloxifene ) :(甲酮，（6 —羥基一 2 — （ 4 一羥苯基）苯並[b]噻吩一 3 一基）（4 一 （2 — （1—哌啶基）乙氧基）苯基）一鹽酸 鹽），其揭示在美國專利第4，4 1 8，0 6 8號中，該專利之揭 示以引用之方式合倂在本文中。另外一較佳雌激素促動劑 /拮抗劑爲托瑞米芬（toremifene):(乙胺，2— (4—( 4 —氣基一 1，2 — 一苯基—1 一丁燦基）苯氧基）—N，N — 一. 甲基一，（Z) —，2-羥基—1,2,3 -丙烷三羧酸酯（1: 1 -62- 200538442 (59) )，其揭示在美國專利第4,996,225號中，該專利之揭示 以引用之方式合倂在本文中。另一較佳雌激素促動劑/拮 抗劑爲西替遜滿（centchroman) : 1— (2— ( (4—( -
甲氧基一 2,2 — 一甲基一 3 —苯基一晚一4 一基）苯氧基） —乙基）一吡咯啶，其揭示在美國專利第3,822,2 87號中 ，該專利之揭示以引用之方式合倂在本文中。較佳也爲左 美洛昔芬（1 e V 〇 r m e 1 ο X i f e n e )。另一較佳雌激素促動劑/拮 抗劑爲艾多昔芬（doxifene) : (E)— 1— (2— (4— (1 —(4 —砩:基—苯基）_苯基一丁一 1 一燃基）一 2 —苯氧 基）一乙基）-吡咯啶酮，其揭示在美國專利第 4,8 3 9,1 5 5號中，該專利之揭示以引用之方式合倂在本文 中。 另一較佳雌激素促動劑/拮抗劑爲2-（4 一甲氧基一 苯基）一 [4— (2 —卩辰卩定一 1 一基一乙氧基）一 3 —苯氧基] 一苯並[b]硫基一苯一 6 -醇，其揭示在美國專利第 φ 5,48 8,05 8號中，該專利之揭示以引用之方式合倂在本文 中〇 另一較佳雌激素促動劑/拮抗劑爲6 -（ 4 一經基—苯 基）—5—（4— (2—哌D定—1 一基一乙氧基）—苯甲基） —萘一2 ——醇，其揭不在美國專利第5,484,795號中，該 專利之揭示以引用之方式合倂在本文中。另一較佳雌激_ 促動劑/拮抗劑爲（4— (2 -（2—氮雜一雙環[2 ·2·1]庚—2 —基）一乙氧基）一苯基）—（6-經基—2 - （4一經基 一苯基）_苯並[b]噻吩一 3—基）一甲酮，其連同製備的 -63- 200538442 (60) 方法揭示在PCT公開號WO 9 5/ 1 0 5 1 3頒 該專利之揭示以引用之方式合倂在本文中 其他較佳雌激素促動劑/拮抗劑包括 424 ( Wyeth — Ayerst實驗室）和阿佐芬 。其他的較佳雌激素促動劑/拮抗劑包括 美國專利第5,5 52,4 1 2號中所描述的化合 示以引用之方式合倂在本文中。其中所述
順式—6— (4 —氟基—苯基）—5 — 基—1—基—乙氧基）一苯基）一5,6，_: 一 2 —醇； (―)—順式一 6- 苯基—5 - ( 4 — —基一乙氧基）一苯基）—5,6,7,8 —四f (也已知爲拉索佛斯芬（lasofoxifene)) 順式—6—苯基一 5 -（4— (2-¾¾ φ 氧基）一苯基）一 5,6,7,8-四氫基一萘― 順式一 1 — ( 6’ 一吡咯啶基乙氧基一： 一苯基一 6 —羥基一 1,2,3，4——四氫萘； 1 — ( 4 ’ 一吡咯啶乙氧基苯基）一2 -—6—羥基—1，2,3,一 4 —四氫異喹啉； is — 6— (4 —羥苯基）—5— (4—( 基一乙氧基）一苯基）一5,6，— 7,8 —四| ;和 1 一（4’一 D比略π定基乙氧基苯基）一 2 予Pfizer公司， 〇 化合物，T S E — (arazoxifene ) 該等共同讓予之 物，該專利之揭 的特佳化合物爲 (4 — ( 2 —哌啶 —四氫基一萘 (2 —吡咯啶一 1 L基一萘一 2—醇 定一 1—基一乙 2 —醇； ;’ 一批U定基）一 2 (4’一氟苯基） 2 —呢淀基—1 — R基—萘一 2 —醇 一苯基一 6 -羥基 -64- 200538442 (61) 一 1，2,3,4 一四氫異喹啉。 其他的雌激素促動劑/拮抗劑揭示在美國專利第 4，133,8 14號（該專利之揭示以引用之方式合倂在本文中 )。美國專利第4,133,814號揭示2 —苯基—3—芳酿基一 苯並噻吩和2 —苯基一 3—芳·基苯並噻吩一 1 一氧化物的 衍生物。 其他的抗骨質疏鬆症劑，其可與本發明之式I化合物 φ 倂用，包括，例如，下列：甲狀旁腺素（PTH )(骨合成 代謝劑）；曱狀旁腺素（PTH )促分泌劑（參見，例如， 美國專利第6，1 32,774號），特別地鈣受體拮抗劑；降血 鈣素；和維生素D和維生素D同系物。 任何是抗高血壓藥的化合物可使用於本發明的組合觀 點中。
該等化合物包括胺地平（a m i 〇 d i p i n e )及相關二氫口比 啶化合物、鈣溝流阻斷劑、血管收縮素轉化酵素抑制劑（ ” ACE —抑制齊Ϊ ”）、血管收縮素一 II受體拮抗劑、/3 —腎 上腺素激導性受體阻斷劑和α -腎上腺素激導性受體阻斷 劑。該等抗高血壓活性由熟習該項技藝者根據標準化驗 容易地測定（例如血壓測量）。 胺地平（ami〇 dipine )和相關之二氫吡啶化合物揭示 在美國專利第4,5 72,909號（其以引用之方式合倂在本文 中）作爲有效抗絕血和抗高血壓劑。美國專利第 4,8 79,3 03號（其以引用之方式合倂在本文中）揭示胺地 平苯磺酸鹽（也稱胺地平苯磺酸鹽（be sy late ))。胺地 -65- 200538442 (62) 平和胺地平苯磺酸鹽爲有效和長效鈣溝流阻斷劑。同樣地 ，胺地平，胺地平苯磺酸鹽和其他的胺地平之醫藥上可接 受的酸加成鹽具有作爲抗高血壓劑和作爲抗做絕血劑之利 用性。胺地平和其醫藥上可接受的酸加成鹽也揭示在美國 專利第5，1 5 5，1 20號中爲具有治療充血性心衰竭之利用性 。胺地平苯磺酸鹽目前以Nor vase®販賣。
在本發明組合觀點之範圍內的鈣溝流阻斷劑包括（但 不限制於）：苄普地爾（bepridil )，其可如美國專利第 3,962，238號或U.S. Reissue 30,577號中所揭示者製備； 克侖硫罩（clentiazem)，可如美國專利第4,567，175號中 所揭示者製備；地爾硫箪（diltiazem )，其可如美國專利 第3,562號中所揭示者製備，芬地林（fendiline)，其可 如美國專利第3,2 62，9 77號中所揭示者製備；加洛泊米（ gallopamil)，其可如美國專利第3,261，8 5 9號中所揭示者 製備；米勃拉地（mibefradil)、普尼拉明（prenylamine )、司莫地爾（semotiadil)、特羅地林（terodiline)、 維拉帕明（verapamil )、拉尼的平（aranipine )、巴尼的 平（barnidipine)、比尼地平（benidipine)、西尼地平 (cilnidipine)、依福地平（efonidipine)、伊高地平（ elgodipine )、非洛地平（felodipine)、伊拉地平（ isradipine )、拉西地平（lacidipine)、勒拉的平（ lercanidipine)、馬尼地平（manidipine)、尼卡地平（ nicardipine )、硝苯地平（nifedipine)，尼瓦地平（ nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（ - 66- 200538442 (63) nisoldipine )、尼群地平（n i t r e n d i p i n e )、桂利嗪（ cinnarizine )、氟桂利嗪（flunarizine )、利多氟嗪（ lidoflazine )、羅莫立（lomerizine )、干環院（ bencyclane )、依他苯酮（etafenone )、和哌克昔林（ perhexiline )。所有該等美國專利之揭示以引用之方式合 倂在本文中。
在本範圍內之血管收縮素轉化酵素（ACE -抑制劑） 包括（但不限制於）：阿拉普利（alacepril )，其可如美 國專利第 4,248,8 83號中所揭示製備；苯箪普利（ benazepril)，其可如美國專利第4,4 1 0,520號中所揭示製 備；卡托普利（captopril)、西羅普利（ceronapril)、地 拉普利（d e 1 a p r i 1 )、依那普利（e n a 1 a p r i 1 )、福辛普利（ fosinopril )、伊達普利（imadapril )、賴諾普利（ lisinopril )、莫維普利（moveltopril )、培哚普利（ perindopril )、喹那普利（quinapril )、雷米普利（ ramipril)、螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril )、和群多普利（trandolapril。所有該等美國專利之揭不 以引用之方式合倂在本文中。 在本範圍內之血管收縮素- II受體拮抗劑（A - II拮 抗劑）包括（但不限制於）：坎特沙旦（candesartan) ’ 其可如美國專利第5，1 9 6，4 4 4號中所揭示者製備；依普沙 坦（eprosartan)，其可如美國專利第5，1 8 5,3 5 1號中所揭 不者製備；伊貝沙坦（irbesartan)、洛沙坦（losartan) 和瓦爾薩坦（valsartan)。所有該等美國專利之揭不以引 -67- 200538442 (64) 用之方式合倂在本文中。
在本發明範圍內之yS -腎上腺素激導性受體阻斷劑（ /5 —或·;5 ·—阻斷劑），包括（但不限制於）：acebutolol ，其可如美國專利第3,8 5 7,952號所揭示者製備；阿普洛 爾（alprenolol)、氨磺洛爾（amosulalol)，其可如美國 專利第4,2 1 7,3 05號所揭示者製備；阿羅洛爾（arotinolol )、阿替洛爾（atenolol )、苯唉洛爾（befunolol )、貝 他洛爾（betaxolol );所有該等美國專利之揭示以引用之 方式合倂在本文中。 在本發明範圍內的α -腎上腺素激導性受體阻斷劑（ α -或· α · — 阻斷劑）包括（但不限制於）：氨磺洛爾 (amosulalol )，其可如美國專利第4,2 1 7,3 05號所揭示者 製備；阿羅洛爾（arotinolol)，其可如美國專利第 3,932,400號號所揭示者製備；達哌哇（dapiprazole)、 多沙Π坐嗪（d ο X a ζ 〇 s i η )、芬司匹利（f e n s p i r i d e )、吲D朵 拉明（indoramin)、拉貝洛爾（labetolol)、萘_地酮（ naftopidil )、尼麥角林（nicergoline )、普拉諾斯（ prazosin )、坦洛斯（tamsulosin )、妥拉哗啉（ tolazoline)、曲馬Π坐嗪（trimazosin)和育亨驗，其可根 據熟習該技藝者已知的方法從天然來源單離。所有該等美 國專利之揭示以引用之方式合倂在本文中。 任何使用於治療阿滋海默症的已知化合物可與本發明 之式I化合物倂用。該等化合物包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑 。已知的乙醯膽鹼酯酶抑制劑的例子包括多內貝茲（ -68- 200538442 (65) donepezil ) (Aricept®)、他克林（tacrine) (Cognex® )、利凡斯的明（rivastigmine ) ( Exelon® )和加蘭他敏 (galantamine) ( Reminyl ) 。Aricept®揭示在下列美國 專利中，其全部以引用之方式合倂在本文中：4,895,841、
5,985,864、6,140,321、6,245,911 和 6,372,760。Exelon® 揭示在美國專利第4,948,807和5,602，176號中，其全部 以引用之方式合倂在本文中。Cognex® 揭示在美國專利 第4,631，286和4,8 1 6,456號（全部以引用之方式合倂在 本文中）aRemynil®揭示在美國專利第 4,663,318和 6,099,863號中，其全部以引用之方式合倂在本文中。 本發明化合物的製備 本發明包含化合物，其可以許多熟知有機合成技藝者 所熟悉的方式合成。本文中槪述的化合物可根據下述方法 ，連同合成有機化學家所典型地使用的方法，和該等方法 φ 的組合或變化合成，其通常爲熟習該合成化學技藝已知的 。在本發明中化合物的合成路徑不限制於下列所槪述之方 法。熟習該技藝者將能夠使用下列流程合成本發明所主張 之化合物。個別化合物可能需要條件的操作以便適應各種 的官能基。可能需要熟習該技藝者已知的各種保護基。純 化作用，如果必需的話，可在以適當有機溶劑系統溶析的 矽凝膠管柱上完成。亦，可採用逆相HPLC或再結晶作用 。下列非限制說明也証明本發明化合物的合成方法。 流程1 - 3係有關本發明具有式I之化合物的製備， -69- 200538442 (66) 其中R2爲，例如，4〜氟苯基，r4爲，例如，苯甲醯胺， 和R5爲，例如，異丙基。 環加成先質4之製備的一般步驟說明於流程1中。4 之合成係經由 Kikuchi D·等人之方法（J. Org. Chem·， 1 998，63，602 3 )以市售4—氟苯基乙酸甲酯的選擇性溴化 作用開始以產生消旋溴基- （4 -氟基—苯基）-乙酸甲 酯 1。1 與[(4R，6R) — 6— (2-胺基一乙基）—2,2 — 二 φ 甲基一[1，3]二噁烷一4 一基]一乙酸第三一丁酯之反應（ Baumann, Kelvin L. ； Butler, Donald E. » Deering » Carl F. ;Mennen，Kenneth E. ； Millar，Alan ; Nanninga，Thomas N. ； Palmer，Charles W. ; Roth，Bruce D. ; Tetrahedron Letters ( 1 992 )，33 ( 17)，2283 )提供胺基酯 2 之非鏡 像異構物的混合物。2之醯化作用和中間物甲酯 3的皂化 作用產率生{[2— （ （4R，6R) — 6 —第三一 丁氧鑛基甲基 一 2，2_二甲基一 [1，3]二噁烷—4 一基）—乙基]一異丁醯 ^ 基一胺基}一（4 一氟基一苯基）一乙酸’ 4’其單爲非鏡 像異構物的混合物。
2
_^ CHA. 2.6·二甲基吡啶
-70- 200538442 (67) 下列環加成先質化合物例如，可以相似方法製備：
流程2說明咪唑5和咪唑一 4 一羧酸6的製備。因此 ，以類似於R.huisgen等人所述之方法（Chem. Ber. 1971， 104，1562)，在氰基甲酸苯甲酯存在下以乙酸酐處理化合 物4產生1 一 [2—（（ 4R，6R) — 6—第三—丁氧羰基甲基 —2，2 — 一甲基[1，3]二11惡院一4—基）一乙基]—2—(4 — 氟基一苯基）一 5—異丙基一 1H—咪唑—4 一羧酸苯甲酯5 。5之氫解產生游離酸6。
下列化合物可如流程2所示製備，也可從其製備對應 游離酸。 -71 - 200538442 (68)
流程3說明從化合物6製備咪唑化合物9。因此，游 離酸6轉變成五氟苯基酯7。化合物7與苯甲胺的反應和 後來的去保護作用產生內酯化合物8。內酯8在以氫氧化 鈉處理時轉化成9
2.CF3C02C6Fs 2,6·二甲基吡啶 ch3cn
流程3 流程4說明從羧酸6製備本發明化合物的替代。因此 ，就地，以PyBoP或EDCl/HOBt，或相似的活化劑活化6
，和以3-胺甲基吡啶處理產生醯胺1〇。10暴露於TF A 提供內酯1 1，其在以鹼處理時轉化成1 2。或者，粗偶合 產物1 0可被轉化成內酯1 1而沒有單離。 -72- 200538442
(69)
流程4 流程5說明具有式I之本發明化合物的製備，其中R2 爲，例如，4 —氟苯基，R4爲硕及R5爲，例如，異丙基。 流程5說明從羧酸製備硕1 5。因此，化合物4與市售 甲苯磺醯基氰化物的反應產生咪唑13。13暴露於TFA提 供內酯1 4，其以鹼處理時轉化成1 5。
-73- 15 200538442 (70) 流程6說明從酸1 6製備4 一胺基咪唑類2 1，其中R2 、R5和R6如上述所定義。因此，酸i 6與二苯基鄰醯基疊 氮化物，（DPPA )，在苯甲醇存在下的反應提供17。此 化合物藉由催化氫化作用轉化成胺基咪唑1 8。1 8的醯化 作用或磺醯化作用產生19。19暴露於TFA提供內酯20， 其以鹼處理時轉化成2 1。
TFA
流程6 1 一 [2 -（ （4R，6R) — 6 —第二一丁 氧鑛基甲基一 2,2 -74- 200538442 (71)
—二甲基[1，3]二噁烷一4一基）一乙基]—2一 （ 4一氟基 一苯基）一 5—異丙基一 1H-咪Π坐一 4一羧酸的替代性製備 說明於流程7中。因此，（二苯亞甲基—胺基）一乙酸苯 甲酯22，藉由二苯亞甲基一胺與甘胺酸苯甲酯的縮合作用 製備，根據 J. Singh 等人的方法（Tetrahedron Lett 1993 ，34，211)以異丁醯氯醯化。接著水解產生23。第二醯 化作用係藉由在鹼性條件下反應2 3與p -氟苯甲醯基氯完 成以產生24。24與[(4R，6R) — 6— (2 —胺基一乙基） 一 2，2 —二甲基一[1，3]二U惡院一 4 —基]一乙酸第三一丁酯 之環去氫化作用產生苯甲酯25。25之氫解作用產生游離 酸6
>=NH PK DCM — Ph
HCI 飞0Bn :>=N)0Bn 1. KOf-Bu
On
HCI H2|ST rOBn 2. 22
Cl 3. 3NHCI 0 23
1)二甲苯，AcOH，催化劑 TsOH，回流 h2n 流程7 丨 EtaN, DCM 0°Cο。/,J〇^ilV〇Bn 24 流程8例證2 — [[2— ( ( 4R，6R) — 6-第三—丁氧羰 基甲基一2,2—二甲基[1，3]二噁烷一 4 一基）一乙基]—(4 一氟基一苯甲醯基）—胺基]一 3-甲基一丁酸31的製備 。因此，苯甲酯 26，根據 Manfredhesse等人的方法（ Helvetica Chim. Acta，2001，84，3766)從市售 3—甲基一 2-酮基一丁酸鈉製備，與三乙醯氧基硼氫化鈉在乙醇中 -75- 200538442 (72) 於0°C下的選擇性還原作用產生消旋2 一羥基一 3 —甲基-丁酸苯甲酯2 7。化合物2 7在2，6 —二甲基吡啶存在下以 三氟甲磺酸酐處理時轉換成對應三氟甲烷磺酸酯2 8 ( Michael Walker, Tetrahedron, 1997，53，1 4 5 9 1 ) ° 28 與[ (4 R ? 6 R ) — 6— (2 —胺基一乙基）一2,2 — 一 甲基一[1，3]
二噁烷一 4 -基]一乙酸第三一丁酯之反應提供胺基酯29 的不分離之非鏡像異構物的混合物。29之醯化作用和所得 苯甲酯30之氫解作用產生2— [[2—（ （ 4R，6R) — 6—第 二一 丁氧類基甲基一2,2 —二甲基[1，3]二Π惡垸一 4 —基）一 乙基]一 （4 一氟基一苯甲醯基）一胺基]一 3 —甲基一丁酸 ，3 1，非鏡像異構物的混合物。
26 27 28
流程8
流程9說明製備1— [2 —（（4R，6R) — 6-第三—丁 氧鑛基甲基一 2,2 —二甲基[1，3]二噁烷一 4 一基）一乙基] 一 2一（4〜氟基一苯基）—5_異丙基_ih —咪唑_4 一羧 酸ό的替代性方法。因此，3 1與雙（甲苯一 * 一磺醯胺基 )&酸苯甲酯32，藉由苯甲基乙醛酯水合物與ρ—甲苯磺 胺的縮合作用製備，在EDCI存在下之反應產生1 一 [2 - -76- 200538442 (73) ((4R，6R) — 6 —第三一 丁氧羰基甲基—2,2—二甲基— [1，3] 一^卩惡院—4 一基）一乙基]一 2— (4-氯基—苯基）— 5 —異丙基一 1 Η -咪唑一 4 一羧酸苯甲酯5。5的氫解作用 產生游離酸6。 -
甲基，回流，Dean-Stark -〇-|NH2
1.EDCI Tol, 80°C
流程10說明製備（3R，5R) — 7— [4一苯甲基胺甲醯 基一 2 -（4 一氟基一苯基）一 5 -異丙基—咪唑一 1—基] 一 3，5 —二羥基一庚酸9之鈉鹽的替代性方法。因此3 1與 雙一（甲苯—4—磺醯胺基）一乙酸苯甲醯胺33在EDCI 存在下的反應產生1 一 [2 -（ （4R，6R) - 6-第三一丁氧 -77- 200538442 (74) 羰基甲基一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一 4一基）一乙基] 一 2—（4 一氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H —咪哩—4一竣 酸苯甲基醯胺34。34暴露於TFA提供內酯8，其以鹼處 理時轉化成9。新穎之雙一（甲苯一 4 一磺醯胺基）一乙酸 苯甲醯胺33以二個步驟從市售Ν，Ν，一二苯甲基—草醯胺 製備。
流程10 流程1 1說明從酮醯胺24製備咪唑鈉鹽9之替代性方 法。酮醯胺24與苯甲胺的反式-醯胺化作用產生酮苯甲 醯胺35。35在回流庚烷中以TBIA和苯甲酸或苯基乙酸處 理提供咪唑3 4。乙醯醛的酸一催化的除去產生二醇3 6 ’ 和然後氫氧化物皂化作用，接著酸催化的縮合作用提供內 酯8。內酯8藉由以氫氧化鈉水溶液處理轉換成咪唑鈉鹽 9。或者，以NaOH處理二醇36將直接地產生9。粗鈉鹽 -78- 200538442 (75) 9的再結晶作用提供高純度的物質。
Bn=benzyl 流程11 流程1 2說明製備咪唑3 4之替代性方法。如流程1 2 所示，化合物38與化合物39反應而產生化合物40，其轉 化成酸4 1。酸41在標準肽鍵形成反應條件下與選擇之胺 # 偶合以提供醯胺42，其後來在酸條件下轉換成鹽形式的化 合物43。化合物44衍生自TBIA和選擇之醯基氯。在有 機鹼例如2，6 -二甲基吡啶存在下以乙二醯氯處理化合物 44以就地形成亞胺氯化物，其與化合物43反應而產生咪 口坐 34 ° -79- 200538442 (76)
流程12 流程13顯示從化合物7製備化合物48。化合物7在 以硼氫化鈉處理時選擇性地還原減少到醇45。45的氧化 錳（IV )之氧化作用產生醛46。46之還原胺基化作用接 著擴醯化作用（sulfonylation)和global提供內酯47’其 在以氫氧化鈉處理時轉化成48。
流程13 -80-
200538442 (77) 【實施方式】 實例 下列非限制實例顯示該如何進行本發明。 物的合成路徑不限制於下列槪述之方法。熟i 能夠使用該等槪述於下之流程來合成本發明戶/ 化合物。實例1 - 3舉例說明本發明之有效4 製備。 實例1 2— [[2— ( (4,6R) —6—第三一丁氧羰 一二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 一基）一乙基]— 苯甲醯基）一胺基]一 3—甲基丁酸 本發明化合 該技藝者將 申請的各種 間化合物的 基甲基一2,2 (4 一氣基一
步驟A 2—羥基一 3—甲基一丁酸苯甲酯 3 —甲基一2 —酮基一丁酸苯甲酯（20.0 耳），依照 M.hesse 等人（Helvetica Chimica 84，3766)的方法製備，在絕對Et OH (400 溶液以三乙氧基硼氫化鈉（25.0克，1 16毫I 處理經過5分鐘週期。反應混合物變溫且注ϋ 芝，97毫莫 Acta 200 1， 毫升）的 rt :耳）逐部分 氣體的放出 -81 - 200538442 (78) 。在rt下攪拌1 2h之後。將反應混合物濃縮至漿液，以水 稀釋（3 00mL )，以飽和NaHC03 ( pH〜9 )處理，及用3 烷 /EtOAc(150mL，3: 1)萃取（2X)。乾燥（Na2S〇4) 合倂之萃取物和濃縮到無色油。藉由急驟層析法[Si02， EtOAc/己烷5 - 65%]之純化作用提供上述命名之化合物的 無色液體；產率：17.7 克（87%) ; 1HNMR(400MHz， CD3CN ) ： δ 0·83 ( d，J = 6.8Hz，3H ) ，0.95 ( d ’
J = 7.0Hz，3H ) ，2.03 ( m，1H ) ’ 3.22 ( d ^ J = 6.1Hz，lH )，4.00 ( dd，J = 6.2，4·2Ηζ，1H ) 5.15 ( d，J=12.2Hz， 1H ) ，5.21(d，J = 12.2Hz，lH) ，7.38(m，5H)。
步驟B 3 —甲基一 2 —三氟甲烷磺醯氧基一丁酸苯甲酯 依照 M. Walker ( Tetrahedron 1 997，53，1 459 1 )的 方法，將2—羥基—3—甲基一丁酸苯甲酯（16.0克，76.8 毫莫耳）和 2,6—二甲基吡啶（10.74mL，92毫莫耳）在 無水CH2C12 ( 3 00mL )中的溶液冷卻到—7 8 °C和以三氟甲 磺酸酐處理，逐滴經過5分鐘週期。金黃色反應混合物於 一 78°C下攪拌30 min，然後允許加溫到rt。在rt下攪拌 1 .5h之後，將反應混合物倒進水（1 50mL )且用IMhCl ( 150mL)處理。分開有機層，乾燥（Na2S04)和濃縮到黃 色—棕色油。藉由急驟層析法[Si02，EtOAc/己烷5 - 15%] 之純化作用提供上述命名的化合物之無色液體；產率： 25.3 克（96%) ; iHNMR ( 400MHz，CD3CN ) ： δ 0.93 ( -82- 200538442 (79) d ’ J 二 8Hz，3H ) ，1·〇5 ( d，J = 7.0Hz，3H ) ，2.41 ( m， 1H) ，5.22 ( d，J = 3.9Hz，1H ) ，5.26 ( d，J=12.2Hz， 1H) ，5.29(d，j=i2.2Hz，lH) ，7.41(m，5H)。
步驟C
2— [2 — （ （ 4R，6R) — 6—第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 —二甲基一[1，3]二噁烷—4 —基）一乙胺基]—3 —甲基一 丁酸苯甲酯 [(4 R, 6 R ) 一 6 — ( 2 —胺基一乙基）一2,2 —二甲基一 [1，3] 一嚼火兀一4 一基]—乙酸第二—丁酯（21.1克，77.1毫 莫耳）和3—甲基一 2—三氟甲烷磺醯氧基一丁酸苯甲酯（ 25克’ 73.5毫莫耳）在無水乙腈中之溶液係以TEA ( 12.3mL，88毫莫耳）處理。使所得混合物在rt下攪拌一 個週末（60h )。將反應混合物濃縮至棕色油，倒進水（ 200mL)內，以lMNaOH成鹼性（pH>10)，及以己烷 /EtOAc ( 1 : 1 )萃取（2X)。合倂萃取物，以飽和NH4C1 洗滌，乾燥（Na2S04)，和濃縮到粗油。藉由急驟層析法 [Si02，EtOAc/己烷5— 60%]之純化作用提供上述命名的化 合物之非鏡像異構物的混合物；產率：30.6克（89%); 低解析質譜（APCI) m/z 464 [M + H]+。
步驟D 2 — [[2— ( ( 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基一2,2—二 甲基一 [1,3]二噁烷—4—基）一乙基]—[4 一氟基一苯甲醯 -83- 200538442 (80) 基）一胺基]一 3—甲基一丁酸苯甲酯
2 — [2 — （ （ 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基〜2,2 一二甲基一 [1，3]二噁烷—4 —基）一乙胺基]一 3 —甲基_ 丁酸苯甲酯（30克，64·7毫莫耳）在無水吡啶中的溶液 係以4 一氟苯甲醯基氯化物（8mL，67.9毫莫耳）處理。 混合物變溫（3 6°C )。使反應在rt下攪拌過夜然後濃縮1[} 棕色漿液，倒進水（25 0mL )內，以1M NaOH成驗性（ pH > 10 )，及以己烷/EtOAc ( 1 : 1 )萃取（2X )。合併 萃取物，以飽和NHUCl洗滌，乾燥（NaJCU)，和濃縮到 粗油。藉由急驟層析法[Si02，EtOAc/己烷5 - 45%]之純化 作用提供上述命名的化合物之非鏡像異構物的混合物；產 率：34.7 克（94% );低解析質譜（APCI ) m/z 496 [M + H]+。CwHuFiNiO?之分析値：C，63.01 ; Η，7·73 ; N ，2.83。發現値：C，62.81; Η，7.82; Ν，2.78。 步驟Ε 2 - [[2 - ( ( 4R，6R ) - 6 —第三一丁氧羰基甲基—2,2 —二甲基一 [1，3]二Π惡院一 4 一基）一乙基]一 （4 一·基一 苯甲醯基）一胺基]一 3 —甲基一丁酸苯甲酯（34.0克， 58.0毫莫耳）在THF(200mL)中的溶液在20% Pd/C( 2 · 〇克）上氫化直到氫的吸收停止（1 0h )。溶液通過賽里 特（celite )過濾和濃縮以產生標題化合物的無色泡沬； 產率：24.4克（84% );低解析質譜（APCI ) m/z 586 [M + H]+。 -84- 200538442 (81) 實例2 1— [2— ( ( 4R，6R) — 6—第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 —二甲基一 [1，3]二Π惡垸一 4 —基）一乙基]一 2—（4 一氟基 —苯基）—5-異丙基—1H —咪唑一 4一羧酸
步驟A 溴基一（4 一氟基一苯基）一乙酸甲酯 依照 Y. Ishii 等人（J· Org. Chem. 1998，63，6023)
的方法，將（4 一氟基—苯基）—乙酸甲酯（25克，〇·15 莫耳）在乙酸乙酯（3 OOmL )中的溶液加至溴酸鈉水溶液 (67克；在225mL水中的0.45莫耳）。以1M NaHS03 ( 450mL)處理二相混合物且使反應在室溫下攪拌6h。分開 該等相，有機層以NaOH及飽和NH4C1洗滌，乾燥（ Na2S04)，和濃縮產生黃色油。藉由真空蒸餾（75°C，< 0·1毫米汞柱）除去殘餘起始物質；產率：22.6克（62% );低解析質譜（APCI) m/z 247/249 [M + H]+; 4 NMR( 400MHz，CDC13 ) ： δ 3·8 ( s，3H) ，5·3 ( s，1Η)， 7·0 ( t，J = 8.7Hz，2H ) ，7.5 ( m，2H)。 -85- 200538442 (82)
步驟B
[2 — （ （4R，6R) — 6第三一丁氧羰甲基一2,2—二甲 基一 [1，3] 一卩惡院一 4一基）一乙胺基]一（4 —氣基一苯基 )一乙酸甲酯
[(4R，6R) — 6— ( 2-胺基一乙基）—2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷—4 —基]一乙酸第三一丁酯（26.3克；96毫 莫耳）和溴基一（4 一氟基一苯基）一乙酸甲酯（22·6克 ;92毫莫耳）在乙腈（200mL )中的溶液係以三乙胺（ 18.5克；182毫莫耳）處理。在30分鐘之後注意顯著沈 澱物。使反應在rt下攪拌過夜然後過濾除去沈澱物。將濾 液濃縮至乾。殘餘物溶解在EtOAc中，以H20和鹽水洗 滌，乾燥（MgS04 )，和濃縮以產生粗油。油與己烷一起 硏磨以產生白色的固體，其藉由真空過濾收集和風乾；產 率：38.1 克（95% );低解析質譜（APCI ) m/z 440 [M + H]+。
步驟C {[2— ( (4R，6R) — 6_ 第三一 丁氧羰基甲基一2,2 — 二甲基一 [1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一異丁醯基一胺基 }一（4 一氟基一苯基）一乙酸甲酯 [2— ( (4R，6R) — 6—第三一 丁氧羰基甲基一2,2— 二 甲基—[1，3]二噁烷一 4一基）一乙胺基]—(4 一氟基一苯 基）一乙酸甲酯（1〇克；23毫莫耳）和2,6_二甲基吡啶 (3.7克；34毫莫耳）在CH2C12( lOOmL)的溶液冷卻到 -86- 200538442 (83) 一 78 °C和以異丁醯氯（2.46克，23.1毫莫耳）處理。使反 應混合物加溫到rt和攪拌過夜。反應以100mL NaHC03飽 和水溶液處理和分開有機層，以1 MhCl和鹽水洗滌，乾燥 (MgS04 )，和濃縮到粗玻璃狀物。藉由急驟層析法（ EtOAc/己烷0-60%)之純化作用產生黃色油之上述命名 的化合物：產率9.71克（96% ):低解析質譜（APCI ) m/z 5 1 0 [M + H]+。
步驟D {[2 — （ （4R，6R) — 6—第三一 丁氧羰基甲基—2,2 — 二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 一基）一乙基]一異丁醯基一胺基 H4—氟基一苯基）—乙酸 {[2— ( (4R，6R) — 6—第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 -
二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 一基）一乙基]一異丁醯基一胺基 }一（4 一氟基一苯基）一乙酸甲酯（9.71克；19.1毫莫耳 )在 THF: H2O(150mL，2: 1)之溶液以固體 LiOH(2 克；95毫莫耳）處理和所得混合物在rt攪拌下過夜。反 應混合物以H20稀釋和以己烷一 EtOAc ( 1 : 1 )萃取。以 IMhCl使水層成酸（pH〜4 )且以CH2C12萃取。合倂該等 有機層，乾燥（MgS04 )和濃縮到乾。從二乙醚濃縮殘餘 物直到獲得一種白色固體。產率：9.0克（9 5 % );低解 析質譜（APCI) m/z 494 [M-H]+。
步驟E -87- 200538442 (84) 1— [2— ( ( 4R，6R ) — 6—第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 —一甲基一[1，3] 一 B惡院一4 一基）一乙基]一 2—（4 —氟基 一本基）一 5 —異丙基一 1H —味Π坐一 4 一殘酸苯甲醋
{[2 — （ （4R，6R) — 6—第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 — 二甲基一 [1，3]二噁烷一 4一基）一乙基]一異丁醯基一胺基 }一 （4 一氟基一苯基）一乙酸（8〇〇毫克，1.6毫莫耳） 和氰甲酸苯甲酯（520毫克，3.2毫莫耳）在α，α，α三氟 甲苯（5mL )之溶液係以乙酸酐（〇.228mL，2·4毫莫耳） 處理。將所得混合物加熱到回流直到TLC分析指示起始物 質（4h )不存在。將反應混合物冷卻到rt，濃縮到淡黃色 油，和分溶在EtOAc和1M NaHC03之間。分開有機層， 乾燥（Na2S04 )，和濃縮到油。藉由急驟層析法（Si02， EtOAc/己烷10— 75%)之純化作用提供的所要產物之油； 產率·· 2 93毫克（16% );低解析質譜（APCI ) m/z 595 [M + H]+。
步驟F 1 — [2 — ( (4R，6R) - 6— 第二—丁氧鑛基甲基—2,2 _二甲基一 [1，3]二螺院一 4一基）—乙基]一 2—（4 —氟基 一苯基）—5 -異丙基一 1H -咪唑—4 一羧酸苯甲酯（ 14.84克，24.95毫莫耳）在THF(200mL)中的溶液在 2 0% Pd/C上氫化直到氫的吸收停止。溶液通過賽里特過 濾和濃縮以產生標題化合物的白色泡沬；產率：12·2克（ 97% );低解析質譜（APCI ) m/z5 05 [M + H]+ ; -88- 200538442 (85)
C27H37FN206 之分析値：C，64.27; H，7.39; N 現値：C，64.52 ; H，7.53 ; N，5· 1 5。 .55。發
實例3 1— [2— ( (4R，6R) — 6—第三〜丁氧羰基甲基一： ,，2 -二 基一苯 甲基一 [1,3]二噁烷一 4 —基）一乙基]一 2〜（4 —氟 基）一 5—異丙基一 1H -味哇〜4〜殘酸
步驟A (二苯亞甲基一胺基）一乙酸苯甲醋 ·—本甲酬亞|女（100.0克’ 496毫莫耳）和甘 • 甲酯鹽酸鹽（89.9克’ 496毫莫耳）倂入cH2Cl2 ( )中及所得混合物在室溫下攪拌24h。過濾反應混 除去沈澱之N Η 4 C1及在減壓下濃縮濾液。將殘餘物 EtOAc 中，以 1M NaHC03 洗滌，乾燥（Na2S04 ) 縮以產生灰白色固體。從熱EtOAc-己烷之再結晶 生所要產物的無色片；產率：123.6克（76%); 質譜（APCI) m/z 3 3 0 [M + H]+; C22H19Nl〇2 之分析 8 0.22. ； Η，5 · 8 1 ; N 5 4.2 5。發現値·· C，8 0 · 1 6 · ; Η， Ν，4.22。 胺酸苯 2 5 OmL 合物以 溶解在 ’和濃 作用產 低解析 値：C， 5.7 7 ； -89- 200538442 (86)
步驟B
2—胺基一 4 一甲基—3—酮基一戊酸苯甲酯鹽酸鹽 KOtBu(6.81 克，60.7 毫莫耳，60.7mL THF 溶液） 在無水THF ( lOOmL )中的冷卻（乾冰—丙酮浴）的溶液 係以（二苯亞甲基一胺基）—乙酸苯甲酯（20.0克，60.7 毫莫耳）之THF (l〇mL)溶液處理。在30 min之後，此 混合物經由套管加到異丁醯氯（6 0 · 7毫莫耳，6.4 1 mL )在 THF ( 5 0mL)中的冷卻（乾冰—丙酮浴）溶液。使所得混 合物攪拌30 min，然後用3NhCl溶液（30mL)停止反應 。使反應混合物加溫到rt和在減壓下濃縮到乾燥。將殘餘 物溶解在水（20mL)中且以乙醚（2X50mL)萃取。水溶 液在減壓下濃縮至乾，從甲醇濃縮兩次，和將殘餘物再溶 解於甲醇中。藉由過濾除去不溶解鹽及濃縮濾液至乾。將 殘餘物溶解在THF ( 20mL )中及一旦加入乙醚（50mL ) φ 沈澱出上述命名的化合物；產率：4 NMR光譜（400MHz ，CD3OD ) 5 7.3 0-7.3 7 ( m，5H ) ，5 · 1 8 · 5 · 2 9 ( d d， J = 23.8，12.2Hz » 2H ) ，3.00-3.06 (m，1H) ，1.13 (d， J = 7.1Hz，3H) ，1.00(d，J = 6.9Hz，3H);低解析質譜 (APCI ) m/z 23 6 [M + H]+。
步驟C 2— (4—氟基一苯甲醯胺基）一 4 —甲基一 3—酮基一 戊酸苯甲酯 -90- 200538442 (87)
2—胺基一 4 一甲基一 3 —酮基一戊酸苯甲酯鹽酸鹽， (6.00克，22.1毫莫耳）在CH2Cl2(50mL)中的溶液， 在冰一水浴中冷卻，係以P -氟苯甲醯氯（1 · 1當量）和 TEA ( 2.2當量）連續地處理。在2h之後反應混合物以 EtOAc ( 25mL )稀釋和以1 M h C 1、1 Μ N aH C 0 3和水連續地 洗滌。乾燥（Na2S〇4 )和在減壓下濃縮有機層以產生粗黃 色液體，其靜置時凝固。從熱醚-己烷之再結晶作用產生 上述命名之化合物的無色固體；產率5.8克（72%);低 解析質譜（APCI) m/z 3 5 8 [M + H]+ ; iH NMR ( 400MHz， CDC13 ) δ 7.81 ( dd，J = 7.0，4·8Ηζ，2H) ，7.3 8-7.29 ( m，5 H ) ，7.09 ( dd 5 J = 8.5，8·6Ηζ，2H) ，5.60 ( d， J = 6.5Hz，1H ) ，5.22 ( dd，J = 21.2，12.2Hz，2H )，
3·00-3·07 ( m，1H) ，1.20 ( d，J = 7.0Hz，3H) ，1.00·( d，J = 7.0Hz，3H )。 步驟D 1 一 [2 — （6 —第二一丁氧基甲基一2,2 —二甲基一 [1，3]二卩惡院一 4一基）一乙基]—2— (4—氟苯基）一 5_ 異丙基一 1H-咪唑一 4一羧酸苯甲酯 2— (4—氟基一苯甲醯胺基）—4一甲基一 3—酮基_ 戊酸苯甲酯（1.50克，4.5毫莫耳）、TBIA (1.5當量） 和乙酸（冰醋酸，1 .20mL )在二甲苯中的溶液加溫到50 °C和以催化P —甲苯磺酸處理。使用塡充N a 2 S Ο 4的D e a η -Stark阱將反應混合物加熱到回流經24h。冷卻和在減壓 -91 - 200538442 (88) 下濃縮反應混合物以產生淺棕色無定形殘餘物。將此物質 溶解在 EtOAc(25mL)中，以 lMhCl、NaHC03、7欠和鹽 水洗滌，乾燥（MgS04 )，和在減壓下濃縮以產生無定形 物質。藉由急驟層析法（Si02，EtOAc/己烷〇 — 20% )之 純化作用產生上述命名之化合物的黃褐色玻璃狀物；產率 • 1.39 克（5 5.69% );低解析質譜（APCI ) m/z 5 95 [M + H]。
步驟E 標題化合物係依照類似於實例2步驟F中所述的方法 製備。 ' 實例4和實例4A舉例本發明化合物的製備’其中， 例如，R2 爲 4 —氟苯基，R4 爲—（Ch2) nC ( 〇) NR6R7， R5爲異丙基，R6和R7之一爲Η，R6和R7的另一個爲芳 烷基或雜芳基，及η爲0。
實例4 鈉，（3R，5R) — 7 - [2— (4 —氟基一苯基）一 5 —異 丙基一 4 一苯甲基胺甲醯基一咪唑一 1 一基一 3，5 一二羥基 一酸鹽
F -92- 200538442 (89) 步驟A 1_[2— [(4R，6R) — 6— 第三一丁氧羰基甲基 一2,2~ 一甲基一[1，3] 一嚼垸一 4一基）一乙基]一 2_ (4—氟基— 苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一殘酸五氟苯酯 1 一 [2— [(4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基一 2,2〜
二甲基一 [1，3]二噁烷一 4一基]_乙基]一 2-（4 一氟基— 苯基）—5-異丙基—1H-咪唑—4 一羧酸（9.33克，18.5 毫莫耳）和2,6—二甲基吡啶（3.96克，37毫莫耳）在乙 腈（5 0 m L )中的冰冷溶液係以三氟乙酸五氟苯酯（7.7 7 克，2 7 · 7毫莫耳）處理。所得溶液在r t下攪拌2 h然後以 與IMhCl處理。以水和EtOAc稀釋反應混合物。分開有 機層，以飽和NaHC03洗滌，乾燥（Na2S04 )，和濃縮到 粗油。藉由急驟層析法（EtOAc/己烷5 — 40% )之純化作 用提供上述命名的產物之黃色玻璃狀物；產率：4.5克（ 3 6%);低解析質譜 (APCI) m/z 671 [M + H]+ ; !H NMR ( 400MHz， CDC13 ) δ 1.19 ( dd， J=1 1 .5，24.2Hz ，1 H ) ，1·30 ( s ，3H ) ，1 • 39 ( s，3H ) ，1.41 ( s，9H ) ，1.46 (d ， J=6. 8Hz， 3H ) ，1.46 ( d， J = 6.8Hz，3H )， 1.48 ( 部分遮蔽 m，1H ) ，1.76 ( m，2H ) ，2.25 ( dd， J=15.4 ，6_3Hz， 1H ) ，2.40 ( dd ， J=15 • 4，6.8Hz，1H ) ，3·38 (七重峰 ，J = 6. 8Hz ，1H ) » 3.79 (m，1H ) ，3.95 ( m， 1H) ，4.19(m，2H) ，7.13(m，2H) ，7.56(m，2H) ο -93- 200538442 (90)
步驟B 2 — (4 一贏基—苯基）—1— [2— ( (2R，4R) — 4 — 羥基一 6—酮基—四氫基一哌喃一 2-基）一乙基]一 5—異 丙基一 1H咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
將1 — [2 — ( ( 4R，6R ) — 6—第三—丁氧羰基甲基— 2，2 — 二甲基一[1，3]二 U惡院一 4一基）一乙基]一 2一 （4 — 氟基一苯基）一 5—異丙基—1H-咪D坐一 4一殘酸五氟苯酯 的溶液（l.OmL，0.298毫莫耳，在乙腈中的0.298 M)加 至包含苯甲胺（95毫克，0.89毫莫耳）及結合DIEA之樹 脂（156毫克，負載3.83毫莫耳/克）在乙腈（5mL)中的 之螺蓋試管中。使混合物在rt下攪拌過夜，然後以結合異 氰酸酯之聚苯乙烯（600毫克，負1.49毫莫耳/克）處理 且使在rt下攪拌6hr。藉由過濾移除廢樹脂，以MeOH和 乙腈沖洗，和將濾液濃縮至粗原油。L C - M S與所要的醯 胺一致（APCI ) m/ ζ 5 94 [Μ +Η]+。將粗醯胺溶解在 CH2Cl2(4mL)中，以淨TFA(l.OmL)處理和使在rt下 攪拌 30 min。將反應混合物濃縮至油，然後分溶在 C Η 2 C12和水之間且用 1 Μ N a H C 0 3 ( ρ Η〜8 )小心地中和。 分開有機層，乾燥（Na2S04)，和濃縮到粗玻璃狀物。藉 由急驟層析法（Si02，EtOAc/己烷60 — 1 00% )之純化作 用產生黃色玻璃狀物；產率：75毫克（52%);低解析質 譜（APCI) m/z 480[M + H]+ ; lK NMR ( 400MHz，CD3CN )δ 7.96 ( br t，1H ) ，7 · 5 7 - 7 · 6 0 ( m，2 H ) ，7 · 2 9 - 7 · 3 3 (m，4H) ，7· 1 9_7.25 ( m，3H ) ，4 · 4 9 - 4 · 5 8 ( m，1 H ) -94- 200538442 (91) ’ 4·49 ( d，J = 6.6Hz，2H ) ，4 · 0 2 - 4.2 3 ( m，3 H ) ，3 · 3 6 (七重峰，J = 7.1Hz，1H) ，3.29(brs，1H) ^ 2.57 ( dd ，J = 4.8，17.5Hz，1H ) ，2.3 8 ( ddd，J=1 .7，3.6，
17·5Ηζ，1H ) ，1.86-1.94 (m，2H ) ，1.75-1.78 (m» 1H )，1.63 (ddd，J = 3.1，11.3，17·3Ηζ，1H) ，1.46 (d， J = 7.1Hz，3H) ，1.46(d，J = 7.1Hz，3H)。
步驟C 2 - ( 4 —氟基—苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) — 4 — 羥基_6 —酮基一四氫基一哌喃一 2 —基）一乙基]—5 —異 丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺（75毫克，0.15毫莫 耳）在THF(4mL)中的溶液以NaOH水溶液（1.53mL， 1.02當量）處理。使反應混合物在rt下攪拌30 min，期 間以指示起始物質被耗盡的環LC - MS分析。將樣品濃縮 到約0.5mL，以水（30mL)稀釋和冷凍乾燥以產生無色粉 末；產率：79毫克（97% );低解析質譜（APCI ) m/z 498 [M + H]+ ; Anal.Calcd for C27H3 iF iN3〇5Nai/1.7H2〇 · C ，58.94; H，6.30; N，7·64。發現値：C，58·84; H， 6·07 ; N，7.34。hNMR ( 400MHz，DMS0-D6 ) δ 1.23 ( m，lH) ;1.40(m，7H) ;1.57(m，lH) ;1.69(m， 1H ) ； 1.78 ( dd，J=15.14，8·30Ηζ，1H ) ; 1.97 ( dd， J=15.14，4·15Ηζ，1H) ; 3.35(m 部分遮蔽，1H)； 3.67 (m，2H) ;3.94(m，lH) ;4.08(m，lH),;4.40
(d，J = 6.35Hz，2H ) ； 4.94 ( brs，1H ) ； 7.2 1 ( m，1H -95- 200538442 (92) );7.30 ( m，6H) ; 7.5 0 ( b r s，1Η ) ; 7.64 ( m，2H)
；8.38 ( brt，J = 6.35Hz，1H )。 實例4A 鈉；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基—苯基）—5 —異 丙基一 4 一苯基胺甲釀基_味卩坐一 1 一基]一 3,5-二經基一 庚酸鹽
步驟A
[(4R，6R) — 6 — (2 - {2 -（4 —氟基一苯基）—5 — 異丙基一 [4一（吡啶一 3—基甲基）一胺甲醯基]一咪唑一 1 一基}乙基）一2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 —基]一乙酸 第三-丁酯 1 — {2— [ ( 4R，6R) — 6—第三—丁氧羰基甲基—2,2-~甲基一 [1，3]二B惡院一4 —基]—乙基}— 2— （4一氟基一 苯基）一 5 —異丙基一 1H —咪唑一 4 —羧酸（1.4克；2.8 毫莫耳）在CH2C12中之溶液以PyBOP (1.44克，2.8毫莫 耳）、二異丙基乙胺（0.72克，5.5毫莫耳）和3-胺基 甲基吡啶（〇 · 6克，5 · 5毫莫耳）處理。使反應在rt下攪 拌2h。反應混合物以H2〇洗滌，乾燥（MgS04 )，和濃縮 到乾。藉由急驟層析法（Si02 ; MeOH/ EtOAc 0- 10% ) -96- 200538442 (93) 純化殘餘物以產生白色固體；產率：5 0 0毫克（3 0 % ) 低解析質譜（APCI ) m/z 5 9 5 [M + H]+。
步驟B 2— ( 4 —氟基一苯基）一 1 一 [2 — ( ( 2R，4R ) — 4 — 翔基一6 —醒基一四氫基—哌喃一2—基）—乙基]—5 —異 丙基一 1 Η —咪唑一 4 一羧酸（吡啶一 3 —基甲基）—醯胺
[(4R，6R) -6 -（2— {2— (4-氟基一苯基）-5 — 異丙基一 4 一 [(吡啶一 3 —基甲基）一胺甲醯基]——咪唑 —1_基}—乙基）一2,2 —二甲基一[1，3]二嚷院—4—基] —乙酸第三—丁酯（500毫克，0.8毫莫耳）在CH2C12( 4mL )中的溶液係以淨TFA ( lmL )處理和繼續攪拌30 min。將反應混合物濃縮至乾，然後分溶在CH2C12和水之 間及小心地以1 Μ N a H C Ο 3 ( p Η〜8 )中和。分開有機層， 乾燥（Na2S04 )，和濃縮到粗玻璃狀物。藉由急驟層析法 (Si02，MeOH/ EtOAc 0 — 10% )之純化作用產生內酯的 無色固體；
產率：1 16毫克（29% );低解析質譜（APCI ) m/z 481[M + H]+ ; hNMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ 1.43 ( m，6H )，1.58(m，1H) ，1.76(d，J=13.0Hz，2H) ，1.88( m，lH) ，2.56(m，lH) ，3.37(m，lH) ，4.06(dq， J = 7.3，7.2Hz，2H) ，4.24(m，2H) ，4.56(m，3H)，
7.12 ( t，J = 8.4Hz，2H ) ，7·21 ( dd，J = 7 · 6，5 · 0 Hz，1H )’ 7.46 ( dd ’ J = 8 · 4 ’ 5 · 3 H z ’ 2 H ) ，7 · 6 6 ( d，J = 7 · 8 H z -97- 200538442 (94) ，1Η ) ，7.79 ( t，J = 6.1Hz，1Η ) ，8.40 ( d，J = 5.3Hz， 1H ) ，8.52 ( s，1H )。
步驟C
標題化合物藉由依照類似於實例4步驟C中所述的方 法製備，產生無色粉末；產率：1 02毫克（81 % )； 低解 析質譜（APCI ) m/z 499 [M + H]+ ； C 2 6 H 3 F 1 Ν4 Ο 5 N a ι · 2.65H20 之分析計算値：C，54.95; H，6.26; N，9.86。 發現値 C，55.03; H，6.20; N，9.46。 實例5 鈉：（3S，5R)—7 — [2— (4 —氟基—苯基）—5 —異 丙基—4—(甲苯—4 —磺醯基）一咪唑—1—基）一 3,5 — 二羥基-庚酸鹽
步驟A ((4R，6R) —6— [2— [2 -（4—氟基—苯基）—5 — 異丙基一 4—(甲苯一 4一磺醯基）—咪唑—1 一基]—乙基] -98- 200538442 (95) 一 2,2 —二甲基—[1，3]二噁烷—4_基）一乙酸第三一丁酯 {[2 — （ （4R，6R) — 6—第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 — 二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 —基）一乙基]一異丁醯基一胺基 }— (4 —氟基—苯基）—乙酸（250毫克；〇·5毫莫耳） 和乙酸酐（155毫克；1.5毫莫耳）在甲苯（l〇mL)中的 溶液與p-甲苯磺醯基氰化物（90毫克；〇·5毫莫耳）合 倂和加熱到回流經1 h。在冷卻到rt之後反應混合物以 φ NaHC03飽和水溶液洗滌，乾燥（MgS04 )，和濃縮到乾 。殘餘物藉由MPLC(Si02; EtOAc/己烷0— 60%)的純化 作用產生上述命名的化合物之黃色薄膜；產率：Π3毫克 (36% )；低解析質譜（APCI ) m/z 615[M + H]+ ; jNMR (400MHz，CDCls ) δ 1.23 ( d，J = 23.44Hz，6H )， 1.30(m，6H) ，1.37(s，9H) ，1.44(m，2H) ，2.24 (m，5H) ，2.98(七重峰，J = 6.8Hz，lH) ，3.42(q， J = 7.1Hz，2H) ，3.57(m，lH) ，3.64(m，lH) ^ 3.80 • (m，lH)，4.07(m，lH)，7.10(m，4H) ^ 7.21 ( m ，Hz，2H ) ，7.60 ( dt，J = 8.36，1.80Hz，2H )。
步驟B (4R，6R) — 6— {2— [2-（4—氟基一苯基）—5—異 丙基—4一（甲苯一 4一磺醯基）—咪唑一 1 一基]—乙基} 一 4一經基_四氫基—哌喃—2 —酮 類似於實例4A步驟B的方式製備，產生白色固體； 產率：77毫克（87% );低解析質譜（APCI ) m/z •99- 200538442 (96) 501 [M + H]+ ； hNMR ( 400MHz，CDC13 ) ά 1.29 ( m，6H )，1.49(m，lH) ，：l.60(m，lH) ，：1·69(ιιι，1Η)， 1.76 ( m，1H ) ，2.34 ( s，3H ) ，2.55 ( d，J = 3.78Hz， 2H ) ，3.01(七重峰，J = 6.7Hz，lH) ，3.67(d， J = 2.93Hz，lH) ，3.80(m，lH) ，3.94(m，lH) ，4.08 (q，J = 7.1Hz，1H) ，4.30(m，1H) ，4.48(m，1H) ，7.10(m，2H) ，7.18(m，4H) ，7.54(m，2H)。
步驟C 標題化合物係藉由類似於實例4A步驟C的方法製備 ，產生無色粉末；產率：66毫克（79%);低解析質譜（ APCI ) xn/z 519[M + H]+; C26H29FN206SNa 之分析計算値。 1.55 H20 ; Theory : C，54·93 ; Η，5.87 ; N，4.93。發現 値 C，54.54; Η，5.52; Ν，4.77。
實例6 鈉：（3S，5R) — 7 — [2 —苯甲氧羰基_2— (4 —氟基 一苯基）一 5 —異丙基—咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基—庚 酸鹽
步驟A -100- 200538442 (97) 2— ( 4-氟基一苯基）一 1 — [2 -（ （ 2R，4R ) — 4 — 羥基—6—酮基一四氫基一哌喃—2-基）—乙基]_5 -異 丙基）一 1H —咪唑—4一羧酸苯甲酯 1— [2 — （ （ 4R，6R ) — 6 —第三一丁 氧羰基甲基一 2,2
—一甲基一 [1，3] 一 Η惡院一4 一基）—乙基]—2 — (4 —截基 —苯基）—5 —異丙基—1Η —咪唑一 4 —羧酸苯甲酯（40 毫克，0.067毫莫耳）的溶液溶解在CH2Cl2(5mL)中， 以淨TFA ( 1 .OmL )處理和在rt下攪拌30 min。將反應混 合物濃縮至油，然後分溶在CH2C12和水之間且小心地以 lMNaHC03(pH〜8)中和。分開有機層，乾燥（Na2S〇4) ，和濃縮到粗玻璃狀物。藉急驟層析法（Si〇2 ’ EtOAc/己 烷60 — 1 00% )之純化作用產生無色玻璃狀物；產率：30 毫克（92% );低解析質譜（APCI ) m/z 481[M + H]+ ; 1HNMR ( 400MHz，CD3CN ) δ 7 · 5 4 - 7 · 5 8 ( m，2 Η ) ’ 7·43·7·46 ( m，2H) ，7·31·7·41 ( m，3H) ，7.20-7.24 ( m，2H ) ，5.29 ( s，2H ) ，4.5 1 ( ddd，J = 3.6，7.8， 15.6HzlH ) ，4.05-4.22 ( m，3H ) ，3.40 (七重峰， J = 7.1Hz，1H ) ’ 3.35 ( brs，1H ) ，2.57 ( dd，J = 4.7， 17.4Hz » 1H ) ，2.38 (ddd，J = 1.7，3.4，17·4Ηζ，1H)， 1.86-1.93 (m，2H ) ，1.69-1.75 (m，1H) ，1.61 (ddd， J = 2.9，11.2，14.1Hz，1H) ，1.43(d，J = 7」Hz，3H)， 1.43 ( d，J = 7· 1Hz，3H )。
步驟B -101 - 200538442 (98) 標題化合物係依照類似於實例4步驟C的方式製備， 產生無色粉末；產率：2 8毫克（9 0 % );低解析質譜（ APCI) m/z 49[M + H]+ ; CuHwFiNaiOJl .3 H20 之分析計 算値：C，59·62·; Η，6·04; N，5.15。發現値：C，59.28 ;Η，5·65; N，4.89。 實例7
鈉，（3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基—苯基）—5-異 丙基一 4 一苯甲基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基 -庚酸鹽
步驟A N—苯甲基一 2-酮基乙醯胺 經15 min將過碘酸（2.13克，9.35毫莫耳）以二個 部分加到 N，N —二苯甲基一 1— tartramide ( 3.07 克，9.3 5 毫莫耳）在THF ( 30mL)中的懸浮液。混合物些微地變放 熱和慢慢地變得均勻。在1 hr之後，濃縮溶液以產生5.0 之淡橘色泡沬，其溶解在EtOAc中，以飽和NaHC03 ( 2x )，鹽水洗滌，經過MgS04乾燥，和濃縮以產生黃色泡 沬，其爲醛和水合物的混合物；產率：2.90克（95% )； lHnmR (醛）5 9.34 ( s，1H ) ，7.40 — 7.20 ( m，5H )， -102- 200538442 (99) 4·5 1 ( d，J = 6hz ) ； % ):低解析質譜（APCI ) m/ z [M-Η].。
步驟B N—本甲基一 2,2 —雙一（甲苯一 4一磺酿胺基） 醯胺 將p-甲苯磺醯胺（2·94克，I7·2毫莫耳）加到 一苯甲基一 2 —酮基一乙醯胺（2.80克，ι7·2毫莫耳 甲苯（4〇mL )中的溶液。混合物在油浴中加熱且最初 均勻，然後在油浴溫度到達100 之前形成很多 物。混合物在回流下以Dean — Stark P井加熱ih。 。冷卻 濾混合物以提供Ν-苯甲基一 2，2—雙一（甲苯 胺基）一乙醯胺的白色固體；產率·· 3·68克（88〇/ ) 解析質譜（APCI) m/z 486{M-H}·; C23H25N,〇。 川5 2之 計算値：C，56.66; Η，5.17; Ν，8·62。發現値. 56.85 ; Η ， 5·01 ; Ν ， 8.58 。
步驟C (6〜{2— [4 —苯甲基胺甲醯基—2一 （4_ 氣基 基）一 5〜異丙基—咪唑一 1 一基]-乙基}— 一 ， 〜甲 [1，3]一噁烷一 4 —基）—乙酸第三一丁酯 將EDC ( 0.128克，0.67毫莫耳）接著ν —苯甲 2，2—雙〜（甲苯一 4一磺醯基胺基）—乙醯胺（〇 μ 0.91毫莫耳）加到酸2 — [[2— ( ( 4r，6r)〜第〜 162
-乙 粗N )在 變得 沈澱 且過 磺酿 :低 分析 C， 〜苯 基— 基〜 克， -103-
200538442 (100) 氧羰基甲基一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁 ]一 （4 一氟基一苯甲醯基）一胺基]-0.30克，0.605毫莫耳）在甲苯（5m 液在80— 90°C下加熱90 min。加入額 〇·4當量）和雙一磺胺（0·15克，0·5 3 hr。冷卻且過濾混合物，以EtO Ac洗 濾液，以飽和NaHC03，鹽水洗滌，經 濃縮以產生0.49克的黃色泡沬。急馬 EtOAc/己烷）產生標題化合物產物之 0.13克（36%);低解析質譜（APCI)
步驟D 實例8 4— ({[l-[2- ( (4R56R) - 6- 基一 2，2—二甲基一 [1，3]二噁烷一 4— 3 4 一氟基一苯基）異丙基一 iH-咪D坐一 甲基）一苯甲酸甲酯 院-4 -基）-乙基 - 3 —甲基一丁酸（ L )中的溶液。懸浮 外EDC ( 45毫克， 當量）且繼續加熱 滌。以EtOAc稀釋 過MgS04乾燥，和 I層析法（30 — 40% 白色泡沬；產率： m/z 5 94 [M + H]+。 步驟B和C中所述 〔應流程，製備各種 8—93)的醋、內醋 如下。 第三一丁氧羰基甲 ^ )—乙基]—2—( 4 —羰基]一胺基} 一 標題化合物係依照類似於實例4 A 的方法製備。 依照類似於實例4和實例4A之β 之具有下列R2、R4和R5變化（實例 和鹽。該等代表性化合物連同示性數據 -104- 200538442 (101)
F
獲得2 5 5毫克（39% )之白色固體。 低解析質譜（APCI) m/z 652 [M + H]+。
!H NMR ( 400MHz > CDC13 ) δ 1·31 ( s，3H)， 1.35 (s，3H ) 1.43 (s，9H ) 1.46 (m，2H) 1.51 (dd， J = 7.02，3.36Hz，6H ) 1.76 ( m，2H ) 2.33 ( m，2H ) 3.42 (七重峰，J = 21.4，14.3，7·3Ηζ，1H) 3.79(m，1H) 3.88(s，3H) 3.94 (m，1H) 4.18 (m，2H) 4.63 (d， J = 6.23Hz，2H ) 7.13 ( t，J = 8.67Hz，2H ) 7.40 ( d， J = 8.42Hz，2H ) 7.55 ( dd，J = 8.85，53 1 Hz » 2H ) 7.80 ( s ，1H ) 7.97 ( m，2H )。
實例9 ((4R，6R) — 6— {2—[4— (4 一二甲基磺醯胺基— 苯甲基胺甲醯基）一 2— （4一氟基一苯基）一 5 —異丙基 —咪唑一1_基]—乙基}一2,2 —二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 一基）一乙酸第三一丁酯 -105- 200538442 (102)
F
獲得220毫克（44% )之白色固體。 低解析質譜（APCI) m/z701[M-H]+。 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) δ 1.31 ( s， 1.35 (s，3H) ，1.43(s，9H) ，1.47(m，2H) (dd，J = 7· 1，3 ·3Ηζ，6H ) ，1.76 ( m，2H) ，2·3 2H ) ，2.67(s，6H) ，3.43(七重峰，J=13.9 6·8Ηζ，1Η) ，3.80(m，lH) ，3.94(m，lH)， m，2H ) ，4.66 ( d，J = 6.35Hz，2H ) ，7.15 ( t， ，2H ) ，7.5 1 ( d，J = 8.4Hz，2H ) ，7.56 ( dd， 5·4Ηζ，2Η) ，7.71(m，2H) ，7_90(s，lH)。 實例1 〇 ((4R，6R) —6— {2 — [4— (3 —二甲基胺甲 苯甲基胺甲醯基）一 2— （4 一氟基一苯基）一 5 — 一咪唑一 1—基一乙基）一2,2 —二甲基一 [1，3]二[ 一基]—乙酸第三一丁酯 3H )， ^ 1.5 1 丨 3 ( m， ，6 · 9， 4.20 ( J = 8.6Hz J = 8.6 ， 醯基-異丙基 i院一 4 -106- 200538442 (103)
F
獲得143毫克（22%)之白色固體。
低解析質譜（APCI) m/z 665 [M-H]+。
iNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1 · 1 3 ( q，J = 1 1 . 8 0 Η z ，1H) ，1.31(s，3H) ，1.34(s，3H) ，1.42(s，9H )，1.50 ( dd，J = 7.0，3.5Hz，6H ) ，1.74 ( m，2H )， 2.25 ( dd，J=15.3，6·3Ηζ，1H ) ，2.40 ( m，1H ) ，3.03 (m，7H) ，3.42(七重峰，J = 20.8，13.8，6·8Ηζ，1Η) ，3.79(m，lH) ，3.93.(m，lH) ，4.18(m，2H)，
4.59(d，J = 6.2Hz，2H) ，7.12(m，2H) ，7.33(m，3H )，7.54(m，2H) ，7.92(m，lH) ，10.03 (s，lH)。 實例1 1 [(4R，6R) —6— (2— {2— (4—氟基—苯基—5—異 丙基一 4 一 [3—（哌啶一 1 一羰基）一苯甲基胺甲醯基]一咪 唑—1 一基}—乙基）一 2,2 —二甲基一[1,3]二噁烷—4 —基 )一乙酸第三一丁酯 -107- 200538442 (104)
F
獲得124毫克（18%)之白色固體。 低解析質譜（APCI ) m/z 705 [M-H]+。
NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1.15 ( m，2H)， 1.31(s，3H) ，1.35(s，3H) ，1.43(s，9H) ，1.51(
dd，J = 7.1，3·5Ηζ，6H ) ，1.56 ( s，2H ) ，1.64 ( s，4H )，1.75 ( m，2H ) ，2.25 ( dd，J=15.4，6·2Ηζ，1H )， 2.40 ( m ^ 1 H ) ，3.31(s，2H) ，3.42(七重峰，J=14.1 ，6·9Ηζ，1H) ，3·67 ( s，2H) ，3·79 ( m，1H) ，3.93 (m，1H) ，4.19 ( m，2H) ，4.6 0 ( d，J = 6 · 3 Hz，2 H ) ，7.16 ( m，2H) ，7.35 ( m，4·Η) ，7.55 ( m，2H)， 7.75 ( s，1H ) 〇 實例1 2 [(4R，6R) —6— ( 2- {2- (4—氟基—苯基）—5 — 異丙基一 4 一 [3 —（嗎福啉一4 一羰基）一苯甲基胺甲醯基 —咪唑—1—基}—乙基）一2,2—二甲基一[1，3]二噁烷一4 一基]一乙酸第三一丁酯 -108- 200538442 (105)
獲得1 16毫克（17%)之白色固體。 低解析質譜（APCI ) m/z 707 [M-H]。
!H MR ( 400MHz » CDC13 ) (5 ppm 1 · 1 6 ( m，2H )， 1.3 1 ( s，3H ) ，1.35 ( s，3H )， 1.44 (m， 1 OH ) ，1 .50 (dd J J = 7.1，3 • 4Hz，6 • H ) ，1.56 (s， 2H ) ，1 • 76 (m， 2H ) ^ 2.25 ( m ， J = 1 5.4，6·3Ηζ，1H ) ，2.40 (m ， J=1 5 .4 ，6.9Hz， 1H )， 3.40 ( m， J = 20 • 9，1 3.4， 6. 9Hz， 1H) 3.60 ( s ，2H )， 3.72 ( s ， 2H ) ，3 . 79 ( m ， 2H ) ，3 93 (m，1H )，4· 1 8 ( m，2H ) ，4. 60 ( d，J =6 · 2Hz， 2H ) ， 7.1 4 ( m ，2H ) ，7.27 ( t， J=1 • 5Hz ，1 H ) ，7.34 (m y 1H ) ， 7· 4 0 ( m， 2H ) ，7.54 ( m，2H )， 7 .76 ( s ，1H )。 實例1 3 ((4R，6R) — 6— {2— (4—氟基一苯基）一 5—異丙 基一 4 一 （4 一甲氧基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1—基] 一乙基}一2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一 4—基）一乙酸第 三-丁酯 -109- 200538442 (106)
獲得472毫克（76%)之白色固體。 低解析質譜（APCI ) m/z 624 [M-H]+。 lR NMR ( 400.MHz ^ CDC13) 5 ppm 1.12( ，1.30(s，3H) ，1.3 4(s，3H) ，1.45(m， 1.5 1 (dd，J = 7.1，3.5Hz，6H) ，1.73 (m，2H ) dd，J=1 5.4，6.3Hz，1H ) ，2.39 ( m，J=1 5.3， 1H ) ，3.43(m，J = 21.1，15·1，7·0Ηζ，1H)，： 3H ) ，3.79(m，lH) ，3.92(m，lH) ，4.15( ，4.50 ( d，J = 6.0Hz，2H ) ，6.82 ( m，2H ) ，7 2H ) ，7.26 ( m，2H ) ，7.52 ( m，2H ) ，7 J = 5.9Hz，1H )。 實例14 m，1H ) 1 OH )， » 2.24 ( 6·8Ηζ， 5.76 ( s ^ m，2H ) .11 ( m ? • 62 ( t，
F
3— ({[1— [2— ( (4R，6R) — 6—第三—丁 基一2,2 — 一甲基一[1，3] 一^卩惡垸一 4 —基）一乙基 氧羰基甲 ]-2-( -110 200538442 (107)
4一氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一羰基] 基} 一甲基）一苯甲酸甲酯 獲得1 0 7毫克（8 % )之白色固體。 低解析質譜（APCI) m/z 6 5 2 [M-H]+。 lU NMR ( 400MHz » CD3〇D) o ppm 1.01 ( m ^ ，1.19(s，3H) ，1.30(s，3H) ，：l.36(m，10H 1.43 (dd，J = 7.0，1·4Ηζ，6H ) ，1.64 (m，2H) ，1 m，1H) ，2.20 ( m，J=15.1，7.8Hz，1H ) ，3.40 ( J = 20.3，13.3，3.5Hz，1H) ，3.79(m，1 H ) ，3.82 3H ) ，4.01(m，lH) ，4.17(m，2H) ，4.52(s， ，7.18(m，2H) ，7.37(t，J = 7.7Hz，lH) ，7.57( 3H ) ，7.84(m，lH) ，7.96(t，J=1.0Hz，lH)。 -胺 1H) )， ,74 ( m， (s， 2H ) m » 實例15
2— ( 4 _ 氟基—苯基）一 1 一 [2 — ( ( 2R，4R )- 羥基一 6—酮基—四氫基—哌喃—2_基）一乙基]一 5 丙基一 1H咪唑一 4一羧酸（2-甲氧基一乙基）一醯胺 4 一 -異
低解析質譜（APCI) ιη/ζ 448 [Μ + ΗΓ; lU NMR ( 400MHz，CD3CN) ： δ 7.5 7-7.62 ( m )，7.21-7.27 ( m，2H ) ，4 · 5 3 ( dd d，J = 3.6， i ，3 Η • 0 ， -111 - 200538442 (108) 15.6HzlH ) ，4.05-4.21 (m，3H) ，3.47(m，4H)， 3.36(七重峰，J = 7.1Hz，1H) ，3.32(brs，1H) ，3.31 (s，3H ) ，2.58 ( dd，J = 4.6，17.3Hz，1H ) ，2.3 8 ( ddd ，J=1 .8，3.5，1 7·3Ηζ，1H ) ，1 · 8 6 - 1 .9 3 ( m，2 H )， 1.72- 1.79 ( m，1 H ) ，1.67 ( ddd，J = 3. 1，11.3，1 7.3Hz ，1H ) ，1.47 ( d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.46 ( d，J = 7.1Hz， 3H )。
實例1 6 (4R，6R) — 6 — {2— [4— ( 1,3— _* 氨基—異 D引 D朵一2 一羰基）一 2-（4 一氟基一苯基）一 5 —異丙基一咪唑—1 一基]—乙基}一羥基一四氫基—哌喃一 2-酮
低解析質譜（APCI) m/z 492 [M + H]+; lU NMR ( 400MHz，CD3CN) ： S 7 · 6 4 - 7 · 6 8 ( m，2 H ) ，7.21-7.38 (m，6H) ，5.05(s，2H) ，4.87(s，2H) ，4.53 ( ddd，J = 3.9，7.8，15.6HzlH ) ，4.05 -4.28 ( m， 3H ) ，3.41 (brs，1H ) ，3.24(七重峰，J = 7.1Hz，1 H ) ，2.58 ( dd，J = 4.6，17·6Ηζ，. 1H ) ，2.41 ( ddd，J=1.4， 3.4，17.3Hz，1H) ，1.83-1.93 (m，2H) ，1.72-1.79 (m ，1H ) ，1.64 ( ddd，J = 3.2，11.5，14.4Hz，1 H ) ，1.39 -112- 200538442 (109) (明顯 d，J = 7· 1Hz，6H )。 實例1 7 (2R，4R ) - 4 — 一乙基]一 5 —異 醯胺 2— (4—氟基一苯基）—1— [2-( 羥基一 6—酮基一四氫基一哌喃一 2—基） 丙基一 1 Η —咪唑一 4一羧酸苯甲基一乙基·
π
低解析質譜（APCI ) m/z 5 0 8 [Μ + Η]+ ; lK NMR ( 400MHz » CD3CN) δ 7.53 ，7· 1 6-7.59 ( m，7H ) ，4_69 ( s，2H) J = 3.9，7.8，15.6HzlH ) ，4.00-4.24 ( m ，2H) ，3.12(m，lH) ，2.56(明顯 17·6Ηζ，1H ) ，2.38(m，1H ) ，1.80-1. 1.54- 1 .76 ( m，2H ) ，1.34 (明顯 t，J: 1.13 (明顯 dt，J = 7.1，13.9Hz，3H)。 實例1 8 2 — （4 —氟基一苯基）—1 一 [2- （ 羥基一 6—酮基一四氫基—哌喃一 2-基） 丙基—1H -咪唑一 4一羧酸苯醯胺 -7.63 ( m，2H ) ，4.50 ( ddd ， ，3H ) ，3 ·4 ( m d t ， J=4·4 ， 93 ( m，2H )， :6·4Ηζ，6H )， (2R，4R ) - 4 — —乙基]一 5 —異 -113- 200538442 (110)
低解析質譜（APCI ) m/z 466 [M + H]+。 實例1 9
2 - ( 4 —氟基一苯基）“ 1 — [2 — ( ( 2R，4R ) — ( 4 一羥基—6—酮基—四氫基一哌喃一 2 —基））一乙基]一 5 一異丙基一 1H —咪唑一4 一羧酸（聯苯一 4 —基甲基）一醯 胺
低解析質譜（APCI) m/z 5 5 6 [M + H]+ ; lU NMR ( 400MHz > CD3CN) (5 8 · 0 2 ( b r t，J = 6 · 3 H z ，1H) ，7.5 6-7.63 ( m，6H ) ，7.3 1 - 7 · 4 5 ( m，5 H )， 7.24-7.1 9 ( m ^ 2H ) ，4 · 5 0 - 4.5 4 ( m，3 H ) ，4.05 -7.25 ( m，3H) ，3·36(七重峰，J = 7.1Hz，lH) ，3.30(遮蔽 br s，1H ) ，2.58 ( dd，J = 4.6，17.3Hz，1H ) ，2.39 ( ddd，J=1.7，3.4，17·3Ηζ，1H ) ，1.83-1.93 (m，2H)， 1.72- 1.79 ( m，1H ) ，1.63 ( ddd，J = 3.2，11.2，14.4Hz ，1H ) ，1.47 (d，J = -7.1Hz，3H ) ，1.47 (d，J = 7.1Hz， 200538442 (111) 3H )。 實例20 2 - ( 4 —氟基一苯基）一 1 — [2 -（ （ 2R，4R ) -（ 4 一羥基一 6 —酮基一四氫基一哌喃—2-基））一乙基]一 5 一異丙基一 1H-咪唑一 4一羧酸 3—氯基一 4一氟基一苯甲 醯胺 π
低解析質譜（APCI ) m/z 5 3 2 [M + H]+ ; !Η NMR ( 400MHz，CD3CN) δ 8.04 ( br t，J = 6.3Hz ，1H ) ，7.56-7.61 ( m，2H ) ，7.41 ( dd，J = 2.2，7.3Hz ，1H ) ，7. 1 5-7.29 ( m，4H ) ，4.53 ( ddd，J = 3.4，7.8， 15.6Hz，1 H ) ，4.44 ( d，J = 6.4Hz，2H ) ，4.05-4.25 ( m
，3H) ，3.35(七重峰，J = 7.1Hz，lH) ，3.28(brs，lH )，2.58 ( dd，J = 4.6，17.3Hz，1H ) ，2.39 ( ddd，J=1.7 ，3.4，17.3Hz，1H ) ，1 · 8 3 -1 · 9 3 ( m，2 H ) ，1.72-1.79 (m，1H ) ，1.63 ( ddd，J = 3.2，11.2，14·4Ηζ，1H )， 1.45 (d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.45 (d，J = 7.1Hz，3H )。 實例21 2— (4—氟基—苯基）—1— [2— ( (2R，4R) - (4 -115- 200538442 (112) 一羥基一 6 —酮基一四氫基一哌喃一 2-基））一乙基]一 5 一異丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸2,6—二氟基一苯甲醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 516 ( M + H) + ; lR NMR ( 400MHz ^ CD3CN) δ 7.8 1 ( b r t，J = 5 · 7 H z ，1 H ) ，7.54-7.61 ( m，2H ) ，7 · 4 1 ( d d，J = 2 · 2，7 · 3 H z ，1H ) ，7· 1 5-7.29 ( m，4H ) ，4.59 ( d，J = 6.1Hz，2H ) ，4.5 1 ( ddd，J = 3.9，7.6，1 5.6HzlH ) ，4.05 -4.25 ( m， 3H ) ，3.33(七重峰，J = 7.1Hz，lH) ，3.28(brs，lH) ，2.56 ( dd，J = 4.6，17·3Ηζ，1H ) ，2.38 ( ddd，J=1.4， 3.4，17.3Hz，1H) ，1.83-1.93 (m，2H) ，1.71-1.79 (m ，1H ) ，1.62 ( ddd，J = 3.2，11.2，14·4Ηζ，1 H ) ，1.44 (d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.44 (d，J = 7.1Hz，3H )。 實例22 2— ( 4—氟基—苯基）—1 — [2— ( ( 2R，4R) — ( 4 一羥基—6 —酮基一四氫基一哌喃—2 —基））一乙基]—5 一異丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸3 —氟基一苯甲醯胺 -116- 200538442 (113)
低解析質譜（APCI) m/z 498 [M + H]+; lH NMR ( 400MHz，CD3CN) d 8.02 ( brt，J = i ，1H ) ，7.58-7.61 ( m，2H ) ，7.33 ( ddd，J = 6· 1，^
13·9Ηζ，1H) ，7.20-7.24 (m，2H) ，7.12-7.18 (m )，7.04-7.09 ( m，1 H ) ，6 · 9 7 - 7 · 0 5 ( m，1 H ) ，4· ddd，J = 3.9，7.6，15.6HzlH ) ，4.49 ( d，J = 6.6Hz，
，4.05-4.25 (m，3H) ，3.35 (七重峰，J = 7.1Hz，1H
3.28 ( br s，1H ) ，2.58 ( dd，J = 4.6，17.3Hz，1H 2.41 ( ddd，J=1.4，3.4，17.3Hz，1H ) ，1.8 3 - 1.93 ( 2H ) ，1.71-1.79 ( m，1H ) ，1.63 ( ddd，J = 3.2，1 14.4Hz，1H ) ，1.46 ( d，J = 7. 1Hz，3H ) ，1.46 ( J = 7.1Hz，3H )。 實例23 2 - ( 4 —氟基-苯基）—1 一 [2 -（ （ 2R，4R )- —經基—6—嗣基一四氣基一呢喃一2—基）一乙基]-異丙基一 1H—咪唑一4 一羧酸（5 -甲基一異噁唑—3 甲基）一醯胺 i .7Hz 7.8， ，1H 53 ( 2H ) :)， )， m » 1.2， d ， (4 -5 -一基 -117- 200538442 (114)
·#/ΟΗ
低解析質譜（APCI) m/z 4 8 5 [M + H]+; lU NMR ( 400MHz ^ CD3CN) δ 7.95 ，1H) ，7.56-7.6 1 ( m，2H ) ，7.19-7.25 6.03 ( m，1H ) 4.53 ( ddd，J = 2.9，8.0， 4.48 ( d，J = 6.1Hz，2H ) ，4.05-4.25 ( m， 七重峰，J = 7.1Hz，1H ) ，3.28 (brs，1H ) J = 4.7，17.4Hz，1H ) ，2.41 ( ddd，J=1 .7 ，1H ) ，2.35 ( s，3H ) ，1.8 3 - 1.93 ( m 1.79 (m，1H) ，1.63 (ddd，J = 3.2，11.5, ，1.46 ( d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.46 ( d，J = 7. 實例24 2— (4-氟基—苯基）—1 一 [2—(( 一羥基—6 —酮基—四氫基一哌喃—2-基） _異丙基—1H —咪哩一 4 一竣酸4 一氟基一奇 (brt，J = 5.9Hz (m，2H )， 1 5·8Ηζ1Η )， 3H ) » 3.35 ( ，2.58 ( dd ， ，3·7，17·5Ηζ ，2Η ) » 1.71- 14.4Hz » 1Η ) 1Hz，3H )。 2R，4R ) - ( 4 )—乙基]—5 i甲醯胺
-118- 200538442 (115) 低解析質譜（APCI) m/z 498 [M + H]+; !H NMR ( 400MHz，CD3CN) 5 7 · 9 7 ( b r t，J = 6 · 4 H z ，1H) ，7.55-7.61 ( m，2H ) ，7 · 3 1 - 7 · 3 8 ( m，2 H )， 7. 1 8-7.26 ( m，2H ) ，7.04-7.09 ( m，2H ) ，4.53 ( ddd， J = 4.2，7.6，15.6HzlH ) ，4.46 ( d，J = 6.4Hz，2H )， 4.05-4.25 ( m，3H ) ，3 · 3 5 (七重峰，J = 7 · 1 Hz，1 H )， 3.28 ( br s，1 H ) ，2.57 ( dd，J = 4.6，17.6Hz，1H )，
2.41 ( ddd，J=1.7，3·4，17·3Ηζ，1H ) ，1.8 3 - 1.93 ( m， 2H ) ，1.71-1.79 ( m，1H ) ，1.63 ( ddd，J = 3.2，11.2， 17.3Hz，1H ) ，1.46 ( d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.46 ( d， J = 7.1Hz，3H )。 實例25 6 — {2 — [2— ( (2R，4R) — (4 —氧基一苯基）—5 — 異丙基一 4 一（4 一苯基一哌畊—1 一羰基）一咪唑_1 一基 )一乙基）一羥基一四氫基一哌喃一 2—酮
低解析質譜（APCI) m/z 5 3 5 [M + H]+; lH NMR ( 400MHz ^ CD3CN) ; δ 1.36(明顯 d， J = 6.8Hz，6H ) ，1.63 (ddd，J=14.2，11.2，3.0Hz，1H) ，1.73 ( m，1H ) ，1.91 ( m，2H ) ，2.40 ( ddd，J=17.4 -119- 200538442 (116) ，3.5，1·7Ηζ，1Η ) ，2.58(dd，J=17.3，4.6Hz，1H )， 3.13 ( m，3H ) ，3.19 ( d，J=10.0Hz，2H ) ，3.46 ( s， 1 H ) ，3.72(m，2H) ，3.82(m，2H) ，4.10( m，lH)
，4.19 ( m，2H ) ，4.5 1 ( ddd，J=1 5.5，7.8，3·7Ηζ，1H )，6.85(m，lH) ，6.96(m，2H) ，7.24(m，4H)， 7.62 ( m，2H )。
實例26 6 — {2 - [2— ( (4R，6R) — (4 —氯基—苯基）—5 — 異丙基—4— (4 —吡啶一 2-基一哌畊一 1 一羰基）一咪唑 —1 一基）一乙基）—4一羥基一四氫基一哌喃一2 —酮
低解析質譜（APCI) m/z 5 3 6 [M + H]+; 1HNMR(400MHz，CD3CN) ： δ 1.36(明顯 d， J = 7.0Hz，6H ) ，1 .63 ( ddd，J=14.2，11.2，3·0Ηζ，1H ) ，1.74 ( m，1H ) ，1.90 ( m，2H ) ，2.40 ( ddd，J=1 7.5 ，3.6，1·5Ηζ，1H ) ，2.58(dd，J=17.3，4.6Hz，1H )， 3.14(七重峰，J = 7.0Hz，lH) ，3.49(m，3H) ，3.58( m，2H) ，3.68(m，2H) ，3.78(m，2H) ，4.10(m， 1H ) ，4.19 ( m，2H ) ，4.5 1 ( ddd，J=1 5.3，7.6，3.7Hz ，1H ) ，6.65 (ddd，J = 7.1，4.9，0·8Ηζ，1H ) ，6.75 ( m -120- 200538442 (117) 1H) ，7.23 (m， 2H ) ，7.53 ( ddd，J = 8.7，’ 7.0，2.0Hz 1H) ，7.63 (111， 2H ) ，8. 1 3 ( ddd，J = 4.8， 1 .9，0·7Ηζ ，1 Η )。 實例27 2 — (4 —氯基—苯基）—1— [2 — ( (4R，6R) (4 —
羥基一6—酮基一四氫基一哌喃一 2—基）—乙基]—5 —異 丙基一 1H -咪唑一 4 —羧酸（2-苯氧基一乙基）一醯胺
低解析質譜（APCI) m/z510[M + H]+; lH NMR ( 400MHz > CD3CN) ： 5 1 · 4 8 ( d，J = 7 · 0 H z ，3H ) ，1.48 ( d，J = 7.0Hz，3H ) ，1.64 ( ddd，J=14.2，
11.2，3.0Hz，1H) ，1.75(m，lH) ，1.89(m，2H)， 2.40 ( ddd，J=17.5，3.6，1 ·7Ηζ，1H ) ，2.59 ( dd， J=17.5，4·6Ηζ，1H ) ，3.37(七重峰，J = 7.0Hz，1 H )， 3.37 ( brs，1 H ) ，3.70 ( q，J = 5.8Hz，2H ) ，4.14 ( m， 5H ) ，4.53 ( ddd，J=1 5.5，7.8，3·6Ηζ，1H ) ，6.94 ( m ，3H ) ，7.26 ( m，4H ) ，7.60 ( m，2H ) ，7.75 ( t， J = 5.86Hz，1H )。 實例28 -121 - 200538442 (118) 2 — (4 —氛基—苯基）—1— [2— ( (2R，4R) — 4 — 經基一 6—醒基一四氨基一哌喃一 2 —基）—乙基]一 5—異 丙基—1H—咪唑一 4一羧酸3，4 一二氯基一苯甲醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 548/5 5 0/5 52 [M + H]+; lK NMR ( 400MHz，CD3CN) ： δ 1.4 5 ( d，J = 7 · 0 Η z ，3H ) ，1.47 ( d，J = 7.0Hz，3H ) ，1.65 ( ddd，J=14.2， 11.2，3.0Hz，1H) ，1.76(m，lH) ，1.93(m，3H)， 2.40 ( ddd，J=17.4，3.5，1·7Ηζ，1H ) ，2.59 ( dd， J=17.5，4.64Hz，1H ) ，3.36(七重峰，J = 7.0Hz，1H)，
4.11 ( m » 1 H ) ，4.18 (m，2H ) ，4.45 (d，J = 6.3Hz，2H )，4.54 ( ddd，J=1 5.5，7.8，3.6Hz，1 H ) ，7.23 ( m， 3H ) ，7.45 ( m，2H ) ，7.60 ( m，2H ) ，8.09 ( t， J = 6.3Hz，1 H )。 實例29 (4R，6R) —6— {2— [4— [4— (2,4—二氟基—苯基） 一哌畊—1 一羰基]一 2—（4一氟基一苯基）—5 —異丙基 _咪唑一 1一基—乙基]一 4一羥基—四氫基—哌喃—2-酮 -122- 200538442 (119)
低解析質譜（APCI) m/z571[M + H]+;
JH NMR ( 400MHz » CD3CN) : δ 1 · 3 6 ( d，J = 7 · 0Hz， 3H ) ，1.36 ( d，J = 7.0Hz，3H ) ，1.62 ( ddd，J=14.2， 11.23，3·0Ηζ，1H) ，1.73(m，lH) ，1.88(m，2H)， 2.39 ( ddd，J=1 7.4，3.5，1·7Ηζ，1H) ，2.57 ( dd， J=17.5，4.6Hz，1H) ，2.95 ( m，2H) ，3.02 ( m，2H) ，3.13 (七重峰，J = 7.0Hz，1H) ，3.71 (m，2H) ，3.82 (m，2H) ，4.12(m，3H) ，4.50(ddd，J=15.3，7.8， 3.6Hz，1H) 6·90 ( m，2H ) 7.03 ( td，J = 9.2，5.8Hz，1H )，7.22 ( m，2H ) 7.61 ( m，2H )。
2 - ( 4 —氟基一苯基）—1 — [2 -（ （ 2R，4R ) - 4 一 羥基一 6-酮基—四氫基一哌喃—2 —基）一乙基]一 5 —異 丙基一 1H—咪唑—4 一羧酸二苯甲醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 5 70 [M + H]+ ; -123- 200538442 (120) JH NMR ( 400MHz，CD3CN) : δ ppm 1.35 ( d， J = 7.0Hz，3H ) ，1.35 ( d，J = 7.0Hz，3H ) ，1.61 ( ddd， J=14.2，11.1，3.1Hz，1H) ，1.72(m，1H) ，1.86(m ，2H ) ，2.38 ( ddd，J=1 7.5，3·6，1·5Ηζ，1H) ，2.57 (
dd，J=1 7.3，4.6Hz，1 H ) ，3.14 (七重峰，J = 7.0Hz，1H )，3.35(brs，lH) ，4.13(m，3H) ，4.51(m，J = 7.8
，7·7，7·7，3·7Ηζ，1H ) ，4.61 ( s，2H ) ，4·74 ( s，2H
)，7.27(m，12H) ，7.59(m，2H)。 實例3 2 - ( 4 —氟基—苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) - 4 一 羥基—6-酮基—四氫基一哌喃一 2-基）—乙基]一 5 —異 丙基—1H咪唑一 4 —羧酸（（R) — 1 -苯基一乙基）一醯 胺
低解析質譜（APCI) m/z 494[M + H]+; lU NMR ( 400MHz，CD3CN ) δ ppml .42 ( d， J = 6.8Hz，3H ) ，1.46 ( d，J = 7.0Hz，3H ) ，1.50 ( d， J = 7.0Hz，3H ) ，1.64 ( ddd，J=14.2，11.3，3·1Ηζ，1H) ，1.75 (m，J=14.2，3.6，3.6，1·9Ηζ，1H) ，1.90(m， 2H ) ，2.40 ( ddd，J=17.5，3.6，1·7Ηζ，1H) ，2.58 ( dd -124- 200538442 (121) ，J=17.3，4·6Ηζ，1Η ) ，3.34(七重峰，J = 7.0Hz，1H ) ，3.34(遮蔽 brs，lH) ，4.14(m，3H) ，4.53(ddd， J=15.6，7.8，3.6Hz，1H) ，5.15(m，1H) ，7.24(m， 3H ) ，7.35(m，4H) ，7.62(m，2H) ，7.80(d， J = 8.3Hz，1H )。 實例32
2— ( 4 —氟基—苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) — 4 — 羥基一 6 —酮基一四氫基—哌喃一 2 —基）一乙基]一 5-異 丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸（（S) — 1—苯基一乙基）一 醯胺 ? 0
*#ΌΗ F 低解析質譜 (APCI) m/z 494[M + H] + ； iH NMR ( 400MHz cd3cn )： (5 ppm 1 · .4 ( d， J = 7.1Hz ，3H ) ，1.5 ( d ，J = 7. 1 Hz， 3Η )，1 • 5 ( d， J = 7.1Hz ，3H ) ，1.6( ddd ，J=14.3，1 1.4 ，3.2H z，IH ) 1.7(] [η，J= 1 4 •3 ， 3.6 ， 3 • 6，1 ·7Ηζ， IH) ，1 .9 (m，2H ) ，2.4 (ddd， J=1 7.5， 3 .5，1 ·7Ηζ， 1Η )，2· 6 ( d d， J = 17.3， 4.6Hz， 1H )， 3 . 3 (七重峰， J = 7.0Hz » IH )， 4.1 ( m ，3H )， 4.5 ( ddd ，J=15.6 ， 7. 8， 3.7Hz， IH )， 5.1 ( m ，1H )， 7.2 ( m 5 3H ) ，7·3 ( m， 4H )， 7 · 6 ( m 1 2H ) ，7.8 ( b rd，J = 8. 3H [ζ，1Η )。 -125- 200538442 (122) 實例3 3 2— (4 —氯基一苯基）—1— [2— ( (2R，4R) — 4 —
羥基一6—酮基一四氫基一哌喃—2-基）一乙基]一 5—異 丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸4一甲烷磺醯基一苯甲醯胺
低解析質譜（APCI ) m/z 5 5 8 [M + H]+。 實例34 5 —乙基—2— (4 —氟基一苯基）—1— [2—(( 2R，4R) — 4 —羥基—6 —酮基—四氫基一哌喃—2—基）— 乙基]一 1H -咪唑一 4羧酸苯醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 452 [M + H]+; lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1.32 ( t，J = 7.5 1 Hz ，3H) ，1.46(m，lH) ，1.64(m，lH) ，1.86(m，2H )，2.39(t，lH) ，2.62(m，2H) ，3.15(m，lH)，
3.47(q，J = 6_9Hz，2H) ，4.13 (m，1 H ) ，4.32(m，1H 126- 200538442 (123) )，4.58(m，lH) ，7.08( m，lH) ，7.19(m，2H)， 7.32 (m，lH) ，7.39(m，lH) ，7.57(m，2H) ^ 7.68 (m，2H ) ，9.1 1 ( s，1 H )。 實例35 5 — 乙基 —2— (4 — 氣基—苯基）—1— [2— ( (
2R，4R) - 4 一羥基一 6 —酮基一四氫基一哌喃一 2-基）一 乙基]一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1·16 ( t，J = 6.6Hz， 4Η ) ，1 ·30 ( t，J = 7.5Hz，1H ) ，1.44 ( m，1H ) ，1.74 (m，4.H) ，2.60(m，2H) ，3.12(m，lH) ，3.45(m
，1H) ，3.73(s，2H) ，4.22(m，lH) ，4.52(m，lH )，7.06(m，2H) ，7.17(m，lH) ，7.28(m，2H)， 7.34 ( m，2H ) ，7.56 ( m，2H ) ，8.19 ( t，J = 7.93Hz， 1H )。 實例36 5 — 乙基 —2— (4 — 氟基一苯基）—1— [2— ( ( 2 R, 4 R ) — 4 —經基一6 —醒基一四氯基—喊喃—2—基）— 乙基]一 1H—咪唑4 一羧酸苯乙基_醯胺 -127- 200538442 (124)
!H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1.4 1 ( d，J = 6.59Hz ，3H) ，1.46(m，4H) ，1.63(m，lH) ，1.84(m，2H
)，2.60(m，2H) ，2.89(m，lH) ，3.13(m，2H)， 3.62 (m，lH) ，3.70(m，lH) ，4.11 (m，lH) 4.29( m，lH) ，4.56(m，lH) ，7.20(m，4H) ，7.29(m， 2H ) ，7.38(m，lH) ，7.53(m，2H)。 實例3 7 5 —乙基—2— (4 —氟基—苯基）一1— [2—(( 2R，4R) — 4 一羥基—6-酮基—四氫基—哌喃—2-基）一 乙基]—1H —咪唑一 4一羧酸4 —氟基一苯甲醯胺 π
低解析質譜（APCI) m/z 484 [M + H]+。 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1 · 3 0 ( t，J = 7 · 5 0 Η z， 2H ) ，1.44(m，4H) ，：l.62(m，lH) ，1.85(m，2H) ，2.60(m，lH) ，3.13(m，2H) ，3.69(m，lH)， -128- 200538442 (125) 4.11(m，lH) ，4.26(m，lH) ，4.34(m，lH) ，4.53 (d，J = 6.10Hz，2H) ，6.98(m，2H) ，7.17(m，2H) ，7.31(m，2H) ，7.53(m，2H) ，7.62(t，J = 4.70Hz ，1 H )。 實例3 8 2 - ( 4 —氟基一苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) - 4—
羥基—6-酮基一四氫基—哌喃一 2 —基）一乙基]—5—丙 基一 1H —咪唑一 4一羧酸苯醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 466 [M + H]+。 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 1 · 0 6 ( t，J = 7.32Hz， 3H ) ，1.62 ( m，2H) ，1.77 ( m，3H) ，1.89 ( m， J=14.29，9.45，9.45，4.76Hz，1 H ) ，2.19 ( s，1 H )， 2.59 (m，2H) ，3.08(dd，J = 9.09，6.65Hz，2H) ，4.11 (m，1H ) ，4.29 ( m，2H ) ，4.56 ( m，J=11.76，9.29， 3.02 > 3.02Hz，1H ) ，7.07 ( t，J = 7.44Hz，1 H ) ，7.2 1 ( t，J = 8.66Hz，2H ) ，7.32 ( m，2H ) ，7.58 ( dd，J = 8.91 ，5.25Hz，2H ) ，7.66 ( d，J = 8.66Hz，2H ) ，9.10 ( s， 1H )。 -129- 200538442 (126) 實例3 9 2— ( 4 —氟基—苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) - 4 - 羥基一 6—酮基一四氫基一哌喃一 2 —基）一乙基]一 5 —丙 基一 1H—咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 480[M + H]+。 !H NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 1.04 ( t，J = 7.32Hz， 3H ) ，1.59(m，lH) ，1.73(m，4H) ，1.86(m，lH) ，2.36 ( s，1H ) ，2.57 ( m，2H ) ，3.05 ( m，2H )， 4.06 ( m，1H) ，4·26 ( m，2H) ，4.52 ( m，1H) ，4.57 (d，J = 6.1Hz，2H ) ，7.15 ( t，J = 8.7Hz，2H ) ，7.22 ( m，lH) ，7.29(m，2H) ，7.32(m，2H) ，7.53(m，
2H )。 實例40 2 - ( 4 —氟基—苯基）—1 — [2 - ( ( 2R，4R ) — 4— 羥基一 6 —酮基一四氫基一哌喃一 2 —基）一乙基]一 5-丙 基—1H —咪唑—4 一羧酸苯乙基一醯胺 -130- 200538442 (127)
低解析質譜（APCI) m/z 494[M + H]+。 NMR ( 400MHz，CDC13 ) (5 1.04 ( t，J = 7.32Hz，
3H ) ，1.60(m，lH) ，1.69(m，3H) ，1.78(m，lH) ，1.87(m，lH) ，2.33(s，lH) ，2.60(m，2H)， 2.89 (m，2H) ，3.04(m，2H) ，3.62(m，2H) » 4.09 (m，lH) ，4.25(m，lH) ，4_32(m，lH) ，4.55(
mlH ) ，7.17(m，2H) ，7.22(m，2H) ，7.29(m，2H )，7.33(t，J = 6.16Hz，lH) ，7.53(m，2H)。 實例4 1 2— (4 —氯基—苯基）—1— [2— ( (2R，4R) — 4 ~ 羥基—6 —酮基—四氫基一哌喃一 2-基）一乙基]一 5—丙 基一 1H —咪唑一 4一羧酸4一氟基一苯甲醯胺
"ΌΗ 低解析質譜（APCI) m/z 498 [M + H]+; NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 1.05 ( t，J = 7.32Hz， -131 -
200538442 (128) 2H ) ，：l.69(m，4H) ，1.87(m，lH) ，3.06( m，2H) ，3.39(s，lH) ，4 4.25 (m，lH) ，4.31(m，2H) ^ 4.53 2H ) ，6.98(m，2H) ，7.17(m，2H) ，7.53 ( m，2H ) ，7.7 1 ( t，J = 5.98Hz， 1 H )。 實例42 2— (4 —氟基—苯基）一 1— [2—( 羥基—6—酮基一四氫基—哌喃一 2-基） 基一 1H —咪唑一 4一羧酸苯醯胺 ，2 · 5 9 ( m，2 H ) • 1 1 ( m，1H )， (d，J = 5.98Hz， ，7.30 ( m，2H ) 2H ) ，7.94 ( s， (2R，4R ) — 4 - —乙基]一 5 —甲
低解析質譜（APCI) m/z 43 8 [M + H] + ]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1 1.62(m，lH) ，1.87(m，2H) ，2.00 (m，1H ) ，2.68 ( s，3H ) ，3.32 ( m
，1H ) ，4.08 ( m，1H ) ，4.21 ( m，1H )，4.56 ( m，1H ) ，7.05 ( m，1H )， 7.30 ( m，2H) ，7.53 ( m，2H) ，7.63 2H )。 39 ( m，1H )， (s，1H ) ，2.58 1H ) ，3.66 ( m )，4.3 1 ( m，1H • 1 6 ( m，2H )， (d，J = 7.57Hz， -132- 200538442 (129) 實例43 2— ( 4 —氟基—苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) — 4 — 羥基一6 —酮基一四氫基一哌喃一2 —基）—乙基]一 5-甲 基一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 45 2 [M + H]。 lH NMR ( 400MHz » CDC13) δ 1.63 ( m，1H)， 1.85. (m，3H) ，2.59(rn，2H) ，2.68(s，3H) ，3.11 (m，lH) ，4.10(m，lH) ，4.23(m，lH) ^ 4.32 ( m
，1H) ，4.55(m，2H) ，7.19(m，2H) ，7.31(m，3H )，7.51(m，2H) ，7:65(t，J = 5.86Hz，2H)。 實例44 2 - ( 4 —氟基一苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) - 4— 羥基一 6 —酮基一四氫基—哌喃一 2 —基）—乙基]一 5-甲 基—1H -咪唑一 4一羧酸苯乙基一醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 466 [M + H]+; -133- 200538442 (130) lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) δ 1.41 ( m，2H)， 1.63 (m，lH) ，1.82( m，2H) ，1.91(m，lH) ^ 2.61 (m，4H) ，2.89( m，1 H ) ，3.11 (td，J = 6.65，3.66Hz
，1H) ，3.61(m，lH) ，3.68( m，lH) ，4.10(m，lH )，4.23(m，lH) ，4.33(m，lH) ，4.57(m，lH)， 7.19 ( m，4H ) ，7.28 ( m，2H ) ，7.4 3 ( t，J = 6 · 1 6 Hz， 1H ) ，7.52( m，2H) ，10.04(s，lH)。
實例45 2— ( 4 - 氟基一苯基）—1 — [2 — ( ( 2R，4R ) — 4 — 經基一 6 —醒基—四氨基—派喃—2—基）—乙基]—5-異 丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸（聯苯一 3-基甲基）一醯胺
低解析質譜（APCI) m/z 5 5 6 [M + H]+。 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1 · 5 3 ( d，J = 7.0 2， Hz，3H ) ，1 .53 ( d，J = 7.02，Hz，3H ) ，1.65 ( m，1H )，1.74(s，lH) ，1.80(m，2H) ，1.92(m，lH)， 2.61 (m，2H) ，2.98(m，lH) ，4.11(m，lH) » 4.22 (m，lH) ，4.33(m，lH) ，4.58(m，lH) ^ 4.64 ( d ，J = 5.86Hz，2H ) ，7·16 ( m，2H ) ，7.37 ( m，4H )， -134· 200538442 (131) 7.48( m，4H) ，7.57( m，lH) ，7.80(s，lH)。 實例46 2— (4 —氯基—苯基）—1— [2— ( (2R，4R) — 4 — 經基一 6-嗣基一四氨基一喊喃一2-基）一乙基]一 5-異 丙基一 1H—咪唑—4 一羧酸苯乙基一醯胺
低解析質譜（APCI ) m/z 494 [M + H]+。 實例47 2— ( 4 —氟基—苯基）—1 - [2 — ( ( 2R，4R ) — 4—
羥基一 6—酮基一四氫基一哌喃一 2 —基）一乙基]一 5—甲 基—1H -咪唑一 4一羧酸4一磺醯胺基一苯甲醯胺
低解析質譜（APCI ) m/z 53 1 [M + H]+。 實例4 8 -135- 200538442 (132) 1 - [2 - ( (2R，4R) - 4一羥基一 6 —酮基一四氫基— 哌喃一 2—基）一乙基]一 5—異丙基一 2—苯基—1H-咪唑 一 4一羧酸苯甲醯胺
低解析質譜（APCI ) m/z 462 [M + H]+。
實例49 2 - ( 4 —氟基一苯基）一 1 — [2 —（ （ 2R，4R ) - 4 — 羥基一 6—酮基—四氫基—哌喃一 2 —基）—乙基]—5 —異 丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸3-氯基一苯甲醯胺
π
低解析質譜（APCI ) m/z 5 14 [Μ + Η]+。 實例50 2— ( 4-氟基一苯基）—1 一 [2 — ( ( 2R，4R ) — 4 — 羥基—6 —酮基一四氫基—哌喃一 2 —基）一乙基]一 5 —異 丙基一 1H-咪Π坐一 4 一殘酸氫節一 1 一基醯胺 -136- 200538442 (133)
低解析質譜（APCI) m/z 506 [M + H]+。 實例5 1
(4 R, 6 R ) 一 6 — {2— [2— (4- 氣基—苯基）—5 —異 丙基一 4 一（3 -苯基一哦略卩定一 1 一鐵基一）一味哗一 1 — 基]一乙基}一 4一羥基一四氫基一哌喃一 2-酮
低解析質譜（APCI) m/z 520 [M + H]+。
實例5 2 (4R，6R) - 6 - {2 - [4 - ( 3 —苯磺醯基—吡咯啶—1 一羰基）一 2—（4 —氟基—苯基）一 5 —異丙基一咪唑—1 一基]—乙基} 一羥基一四氫基一哌喃一 2—酮
-137- 200538442 (134) 低解析質譜（APCI) m/z 5 84 [M + H]+。 實例5 3 2 - (4—氟基—苯基）—1— [2— ( ( 2R?4R ) —4 —
羥基—6 —酮基一四氫基—哌喃—2-基）—乙基]一 5 —異 丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸4一磺醯胺基一苯甲醯胺
低解析質譜·（ APCI ) m/z 5 5 9 [M + H]+。 依照類似於實例9步驟C中所述流程從具有下列R2 、R4和R5之變化的對應內酯製備各種鈉鹽。 實例54
鈉；（3R，5R) -7— [5_ (4 —氟基一苯基）—2 —異 丙基一 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5—二羥基一 庚酸鹽
F
低解析質譜（APCI) πι/ζ 482[Μ-ΗΓ;
CnHwFiNsNaiOVO.S H2O/1.0NaOH 之分析計算値：C -138- 200538442 (135) ，56.32; Η，5.63; N，7.58。發現値：C，56.64 ; Η， 5·38 ; Ν， 7.41。 實例5 5 納鹽 ’ （3R，5R) — 7— [2— (4— 氯基一苯基）一 5- 異丙基一 4 一 （2—甲氧基一乙基胺甲醯基）一咪唑一 1 一 基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
F
低解析質譜（APCI ) m/z 464 [M-H]_ ; CnHnFiNsNaiOJO.SH^O 之分析計算値：C，5 5.64.; H，6.50; N，8.46。發現値：C，55.86; Η，6.55; N， 8.33。
實例5 6 (3R，5R) — 7_ [4—（ 1，3 -二氫基—異吲哚一 2-羰 基一）—2—（4 一氣基一苯基）_5 —異丙基一味D坐—1一 基]一 3,5-二羥基一庚酸鹽
-139- 200538442 (136) 低解析質譜（APCI ) m/z 5 0 8 [Μ-ΗΓ ; CnHnFiNsNaiOsH.lH^O 之分析計算値：C，5 9.06.; Η，6·23; N，7.38。發現値：C，58.81; Η，6·09; N， 7.18。 實例5 7 鈉；（3R，5R) — 7— [4 一 （苯甲基一乙基一胺甲醯基
)一 2— (4 —氯基—苯基）一 5 -異丙基—味哩一 1—基] 一 3,5-二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI ) m/z 524 [Μ-ΗΓ ; C29H35FiN3Nai〇5/l.〇H2〇 之分析計算値：C，6 1 .5 8 ;
Η，6.59; N，7.43。發現値 C，61.20; Η，6.55; N，7.23 ο 實例58 鈉；（3R，5R) — 7 — [4 —[(聯苯一4 —基甲基）一胺甲醯 基]一 2-（4 一氟基—苯基）一 5-異丙基一咪唑一 1 一基] 一 3,5-二羥基一庚酸鹽 -140- 200538442 (137)
低解析質譜（APCI ) m/z 572 [Μ-ΗΓ ; CwHwFasNaiOs/lJHaO 之分析計算値：C，63.29; Η，6.18; N，6.71。發現値：C，63.16; Η，6.11; N，
實例59 納；（3R，5R) — 7— [4一（3 —氯基一 4一氟基一苯甲基胺 甲醯基）一 2— (4—氟基—苯基）一 5—異丙基—咪唑—1 一基]一 3,5-二羥基—庚酸鹽
C27H29Cl1F2N3Na1〇5/1.3H20 之分析計算値：C， 54.47 ； Η，5.35; N，7.06。發現値：C，54·57; Η，5.18 ;Ν， 6.85。 實例60 -141 - 200538442 (138) 鈉；（3R，5R) — 7— [4— (2,6 —二氟基—苯甲基胺甲 醯基）一 2— (4-氟基一苯基）—5-異丙基一咪唑一 1 一 基]一 3,5-一翔基一庚酸鹽
F
低解析質譜（APCI) m/z 5 3 2 [M-HK ; CuHwFsNsNaiOs/l.OI^O 之分析計算値：C，5 6.54 ; Η，5.45; N，7.33。發現値：C，56.21 ; Η，5·42; N， 7.10。 實例6 1 鈉；（3R，5R) — 7 — [4 — （3 —氟基一苯甲基胺甲醯
基）一2-（4 —氟基一苯基）—5-異丙基一咪唑一 1 一基 ]一3,5-二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 514[Μ-ΗΓ ; CuHwFsNsNaiOs/l.OHzO 之分析計算値：C，5 8.3 7; Η，5.81; N，7.56。發現値：C，58·47; Η，5.76; N， 7.31。 -142· 200538442 (139) 實例62 納；（3R，5R) — 7 - {2— (4- 氧基一苯基）—5-異 丙基一 4 一 [(5—甲基一異噁唑一 3—基甲基）一甲醯基]一 咪唑一 1 一基}一3,5-二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z501[M-H]_; C25H3〇F1N4Nai〇6/2.0H2〇 之分析計算値：C，5 3 · 5 7 ; Η，6.11 ; N，10.00。發現値·· C，53.17; Η，5.82; N， 9.71。 實例63 φ 鈉；（3R，5R) — 7—[4 一 （4 —氟基一苯甲基胺甲醯基） —2— （4 —氟基—苯基）一 5 -異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5-二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) ιη/ζ514[Μ-ΗΓ; CuHwFWsNaiOs/l.SI^O 之分析計算値：C，57.81 ; -143- 200538442 (140) Η，5.86; N，7.49。發現値：C，57.81; Η，5.70; N， 7.24。 實例6 4 鈉；（3R，5R) - 7 - [2— (4-氟基—苯基）—5 —異 丙基一（4 —苯基—喊哄—1—鑛基一）一味π坐一 1 一基]— 3，5 -二羥基一庚酸鹽
F 低解析質譜（APCI) m/z 551[Μ-ΗΓ ; C30H36F1N4Na1O5/3.5H2O 之分析計算値：C，5 6.5 1 ; Η，6.80; N，8.79。發現値：C，56.54; Η，6.66; N， 8.47。
實例65 沒有實例65 實例66 鈉；（3R，5R) — 7— [2 -（4 —氟基—苯基）一 5 —異 丙基一 4 一（4一吡啶一 2-基—哌畊—1 一羰基一）—咪唑 —1 一基]—3,5 —二羥基一庚酸鹽 -144- 200538442 (141)
低解析質譜（APCI ) m/z 5 52 [Μ-ΗΓ ; CyHwFiNsNaesn.OI^O/O.lONaOH 之分析計算値：C ，54.97; Η，6.54; N，11.05。發現値：C，54.81; Η，
實例67 鈉；（3R，5R) - 7 - [2-（4一氟基—苯基）—5-異 丙基一 4 一 （2—苯氧基一乙基胺甲醯基）一咪唑一 1—基] 一 3，5-二羥基一庚酸鹽
(^V〇v>^J
\^j N-\ ) OH OH
F 低解析質譜（APCI) ιη/ζ 5 26 [Μ-ΗΓ; CnHwFasNaiC^n.Oi^O 之分析計算値：C，55.71 ; Η，6.51 ; N，6.96。發現値：C，55.41 ; Η，6.39; N， 6.62。 實例6 8 納；（3R，5R) — 7— [4— [4— (3,4 一二氯基一苯甲基 -145- 200538442 (142) 胺甲醯基）—2- （4一氟基一苯基）一 5 —異丙基一咪唑 一 1—基]一 3,5-二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 5 64/5 66 [M-H]_; CuHHChFiNsNaiOs/S.OI^O/O.lO NaOH 之分析計算値 :C，50.16; Η，5.47; ，6.50。發現値·· C，50.11 ; Η， 5.07 ; Ν ， 6.15 。 實例69 納；（3R，5R) — 7 - [4— [4— ( 2,4— 一 氟基—苯基） 一_畊—1—鑛基—1 一 2— (4 —氟基—苯基）一 5-異丙 基—咪唑一 1 一基]一 3，5 —二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI ) m/z 5 87 [Μ-ΗΓ。 實例70 鈉；（3R，5R) —7— [4 —二苯甲基胺甲醯基一2- (4 一氟基一苯基）一 5 —異丙基一咪唑一 1—基]一 3,5-二羥 基-庚酸鹽 -146- 200538442 (143)
OH OH 低解析質譜（APCI ) m/z 5 8 6 [M-H]_ ; C34H37F1N3Nai〇5/2.8H20 之分析計算値：C，6 1 · 8 6 ; H，6.50; N，6.37。發現値：C，61.91 ; H，6.14; N， 6.20。
實例7 1 鈉；（3R，5R) - 7 — [2 -（4 —氟基—苯基）—5 —異 丙基一 4— ( (R) — 1 一苯基—乙基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 510[Μ-ΗΓ ; C28H33FiN3Nai〇/2.8H2〇/〇. 1 5NaOH ： C ^ 5 7.8 8 ； H » 6.55; N，7.23。發現値：C，57.88; Η，6·16; N，6.92。 實例72 鈉；（3R，5R) — 7 — [2— (4 —氟基—苯基）—5 —異 丙基一 4一（ （S) — 1—苯基一乙基胺甲醯基）一咪唑一 1 -147- 200538442 (144) 基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽 CH^
OH OH NH^A^〇〇2Na
低解析質譜（APCI ) m/z 5 1 0[Μ-Η]_ ; C28H33FiN3Nai〇5/2.7H2〇/〇.30NaOH ： C ^ 5 6.60 ； H ^ 6.56; N，7.07。發現値：C，56.55; H，6.19; N，6.68。 實例73 鈉；（3R，5R) - 7 - [2-（4 一氟基—苯基）—5 —異 丙基一 4 一（4 —甲烷磺醯基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 3,5-二羥基—庚酸鹽
_7OH 0H 低解析質譜（APCI) m/z 5 76 [M + H]+; C28H33F1N3Na1O7S1/3.0H2O 之分析計算値：C，5 1 · 6 1 ;Η，6.03; N，6.45。發現値·· C，51·46; Η，5.70; N， 6.27。 實例74 鈉；（3R，5R) — 7 — [2— (4 —氟基—苯基）—5 —乙 -148- 200538442 (145) 基-庚 基一 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1—基]一 3,5 -二 酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 470[M + H]+; lU NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) δ 1·23 ( t， ，3H) 1.41(m，2H) 1.54 (m，1H) 1.67 (m，1 (dd，J=15.0，8·3Ηζ，1H ) 2.02 ( dd，J=1 5.0， lH)3.05(m，2H) ，3.59(m，lH) ，3.69(m， 4.00(m，lH) ，4.15(m，lH) ，4.91(s，lH) ，2H) ，7.37(m，4H) ，7.75(m，3H) ，9.64 o 實例7 5 鈉；（3R，5R) — 7— [2 -（4 —氟基一苯基） 基一 4 —苯甲基胺甲釀基—味嗤—1 一基]—3,5 — 庚酸鹽 J = 7.3Hz Η ) 1.84 3·9Ηζ， 1 Η )， 6.98 ( m (s，1Η —5 —乙 :羥基-
低解析質譜（APCI ) m/z 482 [Μ-ΗΓ ; -149- 200538442 (146) 實例76 鈉；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基—苯基）—5-乙
基一 4 一苯乙基胺甲醯基—咪唑一 3,5—二羥基—庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 498 [M + H]+; NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) (5 1·16 ( t，J = 7.3Hz ，3，H) ，1.23(m，lH) ，1.51(m，lH) ，1.63(m， 1H ) ，1.74 (m，1H) ，1.8 1 (dd，J=15.0，8·2Ηζ，1H ) ，2.00 ( dd，J=14.9，4.2Hz，1H ) ，2.80 ( m，2H )， 3.00(m，2H) ，3.43(m，2H) ，3.57(m，lH) ，3.67 (m，lH) ，3.95(m，lH) ，4.09(m，lH) ，4.68(s
，1H) ，7.20(m，3H) ，7.30(m，4H) ，7.66(m，2H )，7.87 ( t，J = 5.9Hz，1H )。 實例77 鈉；（3R，5R) — 7 — [2 —（4 —氟基—苯基）一 5 —乙 基—4一（ 4一氟苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 3,5 — 二羥基-庚酸鹽 i -150- 200538442 (147) ο
低解析質譜（APCI ) m/z 5 02 [Μ + Η]+ ; lK NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) 5 1.16 ( t，J = 7.3
Hz，lH) ，1.23(m，lH) ，1.39(m，2H) ，1.51(m，
1H ) ，1.63 ( m，1H) ，1.75 ( m，1H) ，1.83 ( dd， J=1 5. 1，8·3Ηζ，1 H ) ，2.01 ( dd，J=15.0，4·0Ηζ，1H ) ，3.00(m，2H) ，3.58(m，lH) ，3.68(m，lH)，
3.95 (m，1 H ) ，4.10(m，1H ) ，4.37(d，J = 6.3Hz，2H )，4.88(s，lH) ，7.11(m，2H) ，7.31(m，4H)， 7.68 (m，2H ) ，8.41 (t，J = 6.4Hz，1H )。 實例78 鈉；（3R，5R) - 7— [2— (4 —氟基—苯基）—5-丙 基—4 —苯基胺甲醯基—咪唑一 1—基]一 3,5 -二羥基一庚 酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 484[M + H]+; C26H29FN3Na/2.83H20 之分析計算値：C，56.11 ; Η， -151 - 200538442 (148) N ， 7·1 5 。 6.28; N，7.55。發現値：C，56.50; Η，5.94; 實例7 9 鈉；（3R，5R) — 7 — [2— (4 —集基—苯 3 基一 4 —苯甲基胺甲醯基一咪唑一1 一基]—3，5 庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 498 [M + H]+; lH NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) δ 0.93 ( ，2H) ，1.18(m，lH) ，1.36(m，lH) ，1. )，1.73 (dd，J=14.8，8.1Hz，1H ) ，1.93( ，4.1Hz，1H) ，2.96(m，2H) ，3.28(s， (m，lH) ，3.65(m，lH) ，3.95(m，lH) ，1H) ，4.39(d，J = 6.3Hz，2H) ，4.94(s， (m，lH) ，7.30(m，5H) ，7.68(m，3H) ，J = 6.3Hz，1 H )。 實例8 0 鈉；（3R，5R) _7— [2— (4 —氟基一苯 I 基一 4 —苯乙基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3，5 t，J = 7.3Hz 53 ( m，4H dd ， J=14.8 1 H ) » 3.56 ，4 · 0 9 ( m 1 H ) » 7.20 ，8.35 ( t ：)—5 —丙 一二羥基一 -152- 200538442 (149) 庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 5 12[M + H]+ ; JH NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6 ) (5 0 · 94 ( t，J = 7.3 · Hz
，2H) ，1.18(m，lH) ，1.36(m，lH) ，1.53(m，4H )，1.74 ( dd，J=14.9，8·2Ηζ，1H ) ，1.94 ( dd，J=14.8 ，4·0Ηζ，1H) ，2.79 ( m，2H) ，2.96 ( m，2H) » 3.29 (s，lH) ，3.43(m，2H) ，3.56(m，lH) ，3.64(m
，1H) ，3.94(m，lH) ，4.08(m，lH) ，4.93(s，lH )，7.19(m，3H) ，7.29(m，4H) ，7.67(m，2H)， 7.87 ( t，J = 6· 1Hz，1H )。 實例81 納；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氯基一苯基）—5—甲 基一 4一（4 —氟苯基胺甲醯基）—咪唑一 1 一基]一 3,5 —二 羥基-庚酸鹽
-153- 200538442 (150) 低解析質譜（APCI ) m/z 5 16[M + H]+ ; JH NMR ( 400MHz，DMSO-d6) (5 0.93 ( t，7.3Hz， 3H ) ，1.18( m，lH) ，：l.36(m，lH) ，1.53( m，4H) ，1.73 ( dd，J=15.，8·1Ηζ，1H) ，1.93 ( dd，J=14.8， 4.0Hz，1H) ，2.9(m，2H) ，3.2(s，lH) ，3.56(s，
1H ) ，3.63(m，lH) ，3.95(m，lH) ，4:09( m，lH )，4.36(d，J = 6.3Hz，2H) ，4.93(s，lH) ，7.11(m
，2H) ，7.31(m，4H) ，7.67(m，2H) ，8.40(t，J = - 6·4Ηζ，1H )。 實例82 納；（3R，5R) — 7— [2— (4— 氟^基一苯基）—5 —甲 基一 4 —苯基胺甲醯基—咪唑—1—基]—3,5 —二羥基—庚 酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z456 [M + H]+; 實例83 鈉；（3R，5R) — 7— [2— (4— 氟基一苯基）一5 —甲 基—4_苯甲基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]_3,5—二羥基一 庚酸鹽 -154- 200538442 (151)
低解析質譜（八卩(：1)111/2 470[14 + }1]+; lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) δ 1.22 ( m，1H)， 1.39(m，lH) ，1.54(m，lH) ，1.73(m，lH) ^ 1.94
(dd，J=14.9，3.9Hz，1H ) ，2.56 ( s，3H ) ，3.00 ( m
，1H) ，3.28(s，lH) ，3.57(m，lH) ，3.66(m，lH )，3.94 ( m，1H) ，4.06 ( m，1H) ，4 · 3 9 ( d，J = 6 ·2Ηζ ，2H) ，4.94(s，lH) ，7.20m，1H) ，7.30(m，4H) ，7.67 ( m，2H ) ，7.79 ( s，1H ) ，8.36 ( t，J = 6.3Hz， 1H )。 實例84 鈉；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基一苯基）—5 —甲 基一4 一苯乙基胺甲醯基一咪唑一1 一基]一 3,5 —二羥基一 庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 484 [M + H]+; lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) δ 1.17 ( m，1H)， -155- 200538442 (152) 1.34( m，lH) ，1.49(m，lH) ，1.68(m，lH) ，1.89 (dd，J=1 5.0，4·0Ηζ，1H ) ，2.5 1 ( s，3H ) ，2.75 ( m
，2H) ，2.96( m，2H) ，3.38(m，2H) ，3.52( m，lH )，3.61(m，lH) ，3.89(m，lH) ，4.01(m，lH)， 4.89 ( s ^ 1H ) ，7.15(m，3H) ，7.26(m，4H) ^ 7.61 (m，2H) ，7.83(t，J = 6.1Hz，lH)。
鈉；（3R，5R) — 7 — [4— [(聯苯—3 —基甲基）一胺 甲醯基]一 2— (4 —氟基一苯基）—5 -異丙基—咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基一庚酸鹽
C33H35FN305Na· 8.48H20 之分析計算値：C，52.96; H，7.00; N，5.61。發現値：C，52.57; Η，7·06; N， 5.53。 實例86 鈉；（3R，5R) — 7— [2 -（4 一氟基一苯基）一5—異 丙基一 4 —苯乙基胺甲醯基—咪唑—1—基]一 3,5 -二羥基 -庚酸鹽 -156- 200538442 (153)
OH OH MS ( C28H34FN3 0 5 )理論値 510 ;發現値 413,497 C28H33FN305Na· 23·5Η20 之分析計算値：C，35.14; H， 8.43; N，4.39。發現値 C，35.13; Η，3·65; N，2.97。
實例8 7 鈉；（3R，5R) — 7— [2 —（4 —氟基一苯基）—5—甲 基一 4 一 （4 一磺醯胺基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1 一 基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 549[M + H]+; 】H NMR ( 400MHz，DMS0-d6 ) 5 1.17 ( m，1H)， 1.34(m，3H) ，1.49(m，lH) ，1.63(m，lH) ^ 1.70 (dd，J=1 5.0，8.3Hz，1 .H ) ，1.90 ( dd，J=14.7，4.0Hz
，1H) ，2.51(s，3H) ，3.24(s，lH) ，3.52(m，lH
)，3.62(m，lH) ，3.90(m，lH) ，4.02(m，lH)， 4.40 ( d，J = 6.4Hz，2H ) ，4.89 ( s，1 H ) ，7.22 ( s，1H )，7.27(m，lH) ，7.40(m，2H) ，7.63(m，2H)， -157- 200538442 (154) 7.70 ( m，2H ) ，8·49 ( t，J = 6.2Hz，1H )。 實例8 8 鈉；（3R，5R) — 7— [4 一苯甲基胺甲醯基一2 -苯基 一 5-異丙基一咪唑一 1—基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 480 [M + H]; lU NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) δ 1.24 ( m，2H)， 1.40(m，6H) ，1.58(m，lH) ，1.70(m，lH) ^ 1.80 (dd，J=15.0，8.3Hz，1H ) ，1.98 ( dd，J=15.1，4.0Hz
，1H) ，3.29(s，.lH) ，3.37(m，lH) ，3.62(m，lH
)，3.69(m，lH) ，3.96(m，lH) ，4.12(m，lH)， 4.41 ( d，J = 6.3Hz，2H ) ，4.92 ( s，1H ) ，7.20 ( m，1H
)，7.29(m，4H) ，7.47(m，3H) ，7.59(m，2H)， 8.37 ( t，J = 6.4Hz，1H )。 實例89 鈉；（3R，5R) — 7— [4 一 （3 —氯基一苯甲基胺甲醯 基）一 2-（4 —氟基一苯基）一 5-異丙基一咪唑—1 一基 ]一 3,5—二羥基—庚酸鹽 -158- 200538442 (155)
低解析質譜（APCI) m/z 5 3 2 [M + H]+ ; ]H NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) 5 0.97 ( t，J = 7.5Hz
，1H) ，1.18(m，lH) ，1.35(m，6H) ，1.63(m，lH
)，1.72 ( dd，J=14.9，8.1Hz，1H) ，1.92 ( dd，J=14.8 ，4.0Hz，1H) ，3.25(m，lH) ，3.33(m，2H) ，3.56 (m，lH) ，3.63(m，lH) ，3.91(m，lH) ，4.06(m ，1H) ，4.35(d，J = 6.4Hz，2H) ，4.91(s，lH) > 7.22 (m，2H) ，7.28 ( m，4H) ，7.61 ( m，2H) ，8.49 ( t ，J = 6.4Hz，1 H )。 實例90 鈉；（3R，5R) — 7 - [2— (4-氟基—苯基）—4一（ 氫茚一 1—基胺甲醯基）一 5-異丙基一咪唑一 1—基]一 3,5 一二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI) m/z 524 [M + H]+ ; 4 NMR ( 400MHz，DMS4-d6 ) δ 1·02 ( m，1 .Η )， •159- 200538442 (156)
1.12( m ， 1H) ，1.24 ( m，1 H ) ，1 .37 ( m ，1H ) ，1.45 (m， 6Η ) ，1 · 6 9 ( m， 1H )， 1.78 (dd，J = 14.8 ^ 8.1Hz ，1 Η ) ，1 • 97 ( J=14.8 ， 3·9Ηζ， 1H) ，2.41 (m， 1 H )， 2.90 ( m ， 1H ) ，3.39 ( m，2H ) ，3 .61 ( m ，1H ) ，3.68 (m， 1Η ) ，3 . 9 6 ( m， 1 H )， 4.09 (m ， 1H)， 4.94 ( s ，1 Η ) ，5.41 ( m，2H ) ，7.1 7 (m， 2H )， 7.29 ( 〔m，3H )，7· 48 ( s， 1 H ) ，7. 6 4 ( m， 2H ) ，7.90 (d， J = 8.9Hz 實例9 1
鈉；（3R，5R) — 7— [2 -（4 一氟基一苯基）一 5-異 丙基—4 一（3 -苯基—吼略D定—1 一鐵基一）一味哗—1 — 基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
低解析質譜（APCI ) m/z 5 3 8 [M + H]+ ; 實例92 鈉；（3R，5R ) - 7 — [4 -（ 3 —苯磺醯基—吡咯啶一 1 一羰基一）一 2-（4 一氟基一苯基）一 5 -異丙基一咪唑 ——1—基]一 3,5 —二羥基—庚酸鹽 -160- 200538442 (157)
低解析質譜（APCI) m/z 602 [M + H]+; C30H35FN3O7S Na· 0.85H2O 之分析計算値： ;Η，5.79; N，6.58。發現値：C，56.39; Η，5 6.36。 實例93 鈉；（3R，5R) — 7— [2 -（4 —氟基—苯基） C，56.39 • 65 ; N， —5 -異 咪唑—1
丙基一 4 一（4_磺醯胺基一苯甲基胺甲醯基）一 一基]—3,5 — 一經基—庚酸鹽
低解析質譜（APCI ) m/z 5 7 7 [M + H] ; 4 400MHz，DMSO-d6) 5 1·00 ( m，3H ) ，1.23( ，1.39(m，6H) ，1.55(m，lH) ^ 1.55 ( m
1.68 ( m，1H ) ，1.77 ( dd，J= 1 5 · 0，8 ·2Ηζ，II (dd，J=14.8，4·0Ηζ，1H ) ，3.62 ( m，1H )， m，l.H，3.95(m，lH) ，4.10(m，lH) ，4 J = 6.4Hz，lH) ，4.94(s，lH) ，7.12(s，lH) [NMR ( m，2H ) ，1H )， :)，1 ·97 3.68 ，( .46 ( d， ，7.31 ( -161 - 200538442 (158) m ， m，lH) ，7.45(m，lH) ，7.53(s，lH) ，7.66( 2H ) ，7.74(m，2H) ，8.55(t，J = 6.2Hz，lH)。 實例94 一異 -3,5 鈉；（3R，5R) — 7— [2 —（4 一氟基一苯基）—5 丙基一 4一（甲烷磺醯胺基一甲基）一咪唑一 1 一基]-一二羥基一庚酸鹽
步驟A ((4R，6R) - 6- {2- [2- (4—氟基—苯基）_ 羥甲基—5 —異丙基一咪唑一1 —基]乙基} ) 一 2,2—二 一 [1，3]二噁烷一 4一基）—乙酸第三一丁酯 1— [2— ( (4R，6R) — 6 —第二一丁氧鑛基甲基 一二甲基一[1，3]二噁烷一4—基）一乙基]—2— ( 4 — 一苯基）一 5 —異丙基一 1H —咪唑一 4 一羧酸五氟苯 4.0克，6.7毫莫耳）在絕對 EtOH ( 120mL )中之溶 數部分過量NaBH4 ( 2.5克，67毫莫耳）小心處理 min期間。使反應混合物在室溫下攪拌48h。反應混 以淨HOAc ( 2mL)小心地處理和允許攪拌5 min。將 物濃縮至粗油且分溶在EtOAc/lM NaOH之間。分開 4_ 甲基 -2,2 氟基 酯（ 液以 經5 合物 混合 有機 -162- 200538442 (159) 層，洗滌（飽和NHqCl )，乾燥（NaaSCU )，和濃縮到無 色油。TLC分析指不一個主要成分（Rf=〇.17，（Et〇Ac， UV & KMn04 )。藉由急驟層析法（Si02，Me0H/Et0Ac 5 % )之純化作用產生所要產物的無色泡沬；產率：2 . 〇 3 克（61%);低解析質譜（APCI) m/z 49 1[M + H]+ ;
CnUiNWs 之分析計算値：c，66.10 ; Η，8.01 ; N ，5.71。發現値：C，65·78; Η，8.01; N，5.53。
步驟Β ((4R，6R) - 6- {2- [2- (4—氟基一苯基）一4一 甲醯基一 5 —異丙基一咪唑一1 一基]一乙基}— 2，2 —二甲基 一 [1，3]二噁烷一 4一基）一乙酸第三一 丁醯胺
((4R，6R) —6- {2— [2— (4—氟基—苯基）—4 — 經甲基一 5 —異丙基一咪Π坐—1—基]—乙基}一2,2 —二甲基 一 [1，3]二噁烷—4 —基）一乙酸第三一丁酯（6.0克，12 毫莫耳）在無水CH2C12 ( 60mL )之溶液以過量氧化錳（ IV) ( 11克，122毫莫耳）處理。在氮氣下於rt激烈攪拌 不均反應混合物過夜。TLC分析（EtOAc，100% )指示起 始物質（Rf=0.17)完全消耗和新非極性成分（Rf=0.70) 。反應混合物通過賽里特過濾，濃縮到無色玻璃狀物和在 高真空下乾燥以產生所要的產物；產率：5.82克（97% ) :低解析質譜（APCI) m/z 490 [M + H]+ ;
CuHuFiNWs 之分析計算値：C，66.3 7 ; Η，7.63 ; N ，5.73。發現値：C，66.42; Η，7.83; N，5.73。 -163- 200538442 (160) 步驟c N—{2— (4 —氟基一苯基）一 l—[2— ( (2R;4R)— 4一羥基—6 —酮基一四氫基—哌喃一 2—基）一乙基]—5 一異丙基一 1H —咪唑一 4一基甲基}_甲烷磺醯胺。
((4R，6R) — 6— {2-[2-（4 一氟基—苯基）—4一 甲醯基一 5 —異丙基一咪唑一 1 一基]一乙基2,2 —二甲基 —[1,3]二噁烷一 4 —基）一乙酸第三一丁酯（1.5克，毫莫 耳）在以氨飽和之甲醇（50mL)中的溶液在雷內鎳（0.5 克）上氫化。混合物通過賽里特過濾和濃縮以產生粗（（ 4R，6R) — 6 — {2 — [4 一胺基甲基一 2—（4_氟基一苯基） 一 5 —異丙基一咪唑一1 一基]一乙基} — 2，2 —二甲基一 [1，3]二噁烷—4 —基）—乙酸第三一丁酯的玻璃狀物；低 解析質譜（APCI ) m/z 491 [M + H] +。將一部分此物質（300 毫克，0.61毫莫耳）溶解在THF(5mL)中且用2,6—二 甲基吡啶（98毫克，0.91毫莫耳）和淨甲磺醯氯（77毫 克，0.67毫莫耳）順序地處理。使所得混合物在rt下攪 拌過夜。將反應混合物濃縮至油且分溶在EtO Ac和飽和 NaHC03之間。分開有機層，以飽和NH4C1洗滌，乾燥（ Na2S04 )，和濃縮以產生（（4R，6R) — 6— {2— [2— (4 一氟基一苯基）一 5—異丙基一 4一（甲烷磺醯胺基一甲基 )咪唑-1 一基]一乙基}一2,2—二甲基一[1，3]二噁烷—4 —基）—乙酸第三-丁酯的粗固體；低解析質譜（APCI ) m/z 5 6 8 [M + H] +。將粗醯胺溶解在CH2C12 ( 4mL)中且以 -164- 200538442 (161)
淨T F A ( 1 m L )處理。使反應混合物在r t下攪拌1 2 0 m in 然後以三氟甲基苯（5 m L )稀釋和濃縮到粗油。將油分溶 在E t Ο A c和水之間。水層藉由加入飽和N a H C Ο3小心地調 節至pH〜8和分開有機層，以飽和NH4C1洗滌’乾燥（ Na2S04 )，和濃縮到粗固體。藉由急驟層析法[si〇2 ’ M e Ο H / E t Ο A c 0 — 1 〇 % ]之純化作用提供所要的內酯乳色固 體，其放在高真空下（過夜）；產率：63毫克（22%)； 低解析質譜（APCI ) m/z 454 [M + H]+ ;
CnHnFiNsOsS〗〇·2 C4H802 之分析計算値：C，55.57 ;Η，6·33; N，8.92。發現値：C，55.76; Η，6.22; N， 8.77。
步驟D Ν— {2— (4—氟基—苯基）—1— [2— {(2R，4R) — 4 一經基一 6—酬基一四氨基一脈喃一 2 —基}一乙基]一 5 -% 異丙基一 1H—咪唑一4 一基甲基} 一甲烷磺醯胺（58毫克 ，〇·12毫莫耳）在THF ( 5mL )中的溶液以NaOH水溶液 (1.12mL，0.12毫莫耳，0.114M)處理。使反應在rt下 攪拌和以HPLC監測SM消耗。將樣品濃縮到約2mL總體 積，然後以水（5mL )稀釋和冷凍乾燥以產生無色粉末； 產率：63毫克（100% );低解析質譜（APCI ) m/z 472 [M + H]+ ; C2iH29FiN3Nai〇6Si 1·5Η2〇 之分析計算値：C，48.45 ;Η，6·20; Ν，8.07。發現値：C，48.44; Η，6.13; Ν， -165- 200538442 (162) 7.92。 實例9 5 2— (4 —氟基一苯基）一N — {2— (4 —氟基一苯基） 一 1— [2— ( (2R，4R) — 4—羥基一 6 —酮基一四氫基一哌
喃一 2—基）一乙基]一 5 —異丙基一 1H —咪唑一4 一基甲基 } 一乙醯胺
從（（4R，6R) - 6 - {2 - [2 - (4 一氟基—苯基）一 4 一甲醯基一 5—異丙基一咪唑一 1 一基]—乙基}一2,2—二甲 基一[1，3]二噁烷一 4 —基）一乙酸第三—丁酯開始，此化 合物係以類似於實例94步驟C中所述之方法製備。
低解析質譜（APCI) m/z512[M + H]+; 實例96 4 —氯基一 N - {2 —（4 一氟基—苯基）—1 一 [2—(( 2R，4R) — 4—羥基一 ό—酮基—四氫基—哌喃—2—基）— 乙基]一 5—異丙基—1Η —咪唑一 4一基甲基} 一苯甲醯胺 -166- 200538442 (163)
從（（4R，6R) — 6 — {2— [2— (4 —氯基一苯基）—4 —甲醯基一5 —異丙基一咪唑一1 一基]一乙基}一2,2 —二甲 基一 [1，3]二噁烷一 4一基）一乙酸第三一第三一丁酯開始 ，此化合物係以類似於實例94步驟C中所述之方法製備 。低解析質譜（APCI) m/z 5 14[M + H]+ ; 之分析計算値：C，63.09 ; Η，5.69 ;Ν，8.18。發現値：C，62.96; Η，5.66; Ν，8.17。 實例97 1 - [2 - ( ( 4R，6R ) — 6 —第三一 丁氧羰基甲基—2,2 —二甲基一 [1，3]二噁烷一4 —基）一乙基]—2 — （3,4 —二 氟基一苯基）一 5 —異丙基—1H —咪唑—4 一羧酸
步驟A 167- 200538442 (164) 2— (3，4 一二氟基一苯甲醯胺基）一 4一甲基一3_酮 基一戊酸苯甲酯 從2—胺基一 4一甲基一 3-酮基一戊酸苯甲酯鹽酸鹽 開始，上述命名之化合物係依照類似於實例3步驟C中所 述之方法製備。從熱MTBE-己烷再結晶產生所要產物之 無色固體。產率（84%)； 低解析質譜（APCI ) m/z 3 76 [·Μ + Η]+ ;
CwUzACU 之分析計算値：C，64.00 ; Η，5.10 ; Ν ，3.73。發現値：C，64.01; Η，5.01; Ν，3.75。 步驟Β 1 一 [2— ( (4R，6R) — 6 —第三一丁氧羯基甲基—2,2 一二甲基—[1，3]二噁烷—4 一基）一乙基]—2 —（3,4 一二 氟基一苯基）一 5—異丙基一 1H-咪唑—4 一羧酸苯甲酯 從2—（3,4一二氟基一苯甲醯胺基）一4一甲基一 3— # 酮基一戊酸苯甲酯（3.0 g，8.0毫莫耳）開始，上述命名之 化合物係依照類似於實例3步驟D中所述之方法製備。藉 由急驟層析之純化作用（Si02，EtOAc/己烷10 — 50% )產 生所要產物之琥珀色玻璃狀物。產率：2.2克（44% )； 低解析質譜（APCI) m/z613[M + H]+;
CuUiNzCU 之分析計算値：C，66.65 ; Η，6.91 ; N ，4.57。發現値：C，66.41; Η，6.93; Ν，4.23。
步驟C -168- 200538442 (165) 從1 一 [2 — （ （ 4R，6R) — 6—第三—丁氧羰基甲基一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一 2— (3,4一 二氟基一苯基）一 5—異丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲酯 (2.1克，3.4毫莫耳）開始，標題化合物係依照類似於實 例2步驟F中所述之方法製備。產率：2.2克（44% )； 低解析質譜（APCI) m/z 5 23 [M + H]+ ;
C27H36F2N206 之分析計算値：C，62.06 ; Η，6·94 ; N ，5.36。發現値：C，62.44; Η，7.02; N，5.09。 實例98 1 一 [2— ( (4R，6R) — 6 — 第二一 丁氧鑛基甲基—2,2 —二甲基一[1，3]二噁烷一 4一基）—乙基]—2 —（4 一氟基 一 3 —二氟j甲基一苯基）—5—異丙基一 1H —味哗一4 一殘
步驟A 2 — （4 —氟基一 3 —三氟甲基一苯甲醯胺基）一 4一甲 基一 3—酮基一戊酸苯甲酯 從2—胺基一 4 一甲基一 3-酮基一戊酸苯甲酯鹽酸鹽 開始，上述命名之化合物係依照類似於實例3步驟C中所 -169- 200538442 (166) 述之方法製備。從熱MTBE-己烷再結晶產生所要產物之 無色固體。產率（84% );低解析質譜（APCI ) m/z 426[M + H]+ ; <：21：»19?4义04 之分析計算値：C，59.30; Η，4.50; N ，3.29。發現値·· C，59.00; Η’ 4.41; N，3·36° 步驟Β
1— [2 —（ （ 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基一2,2 〜二甲基一 [1，3]二噁烷—4 一基）一乙基]一 2— [4 一氟基 —3—三氟甲基—苯基）—5 —異丙基一 1Η —咪唑—4 —羧 酸苯甲酯 從2—（4 —氟基—3 —三氟甲基一苯甲醯胺基）一 4一 甲基一3—酮基一戊酸苯甲酯（3.5克，8.2毫莫耳）開始 ’上述命名之化合物係依照類似於實例3步驟D中所述之 方法製備。藉由急驟層析之純化作用（Si02，EtOAc/己烷 ^ 25〜40%)產生所要產物之無色泡末。產率：3.3克（61% );低解析質譜（APCI ) m/z 663 [M + H]+ ; C35H42F4N2〇6 之分析計算値：C，63.43 ; Η，6.39 ; N ’ 4.23。發現値：C，63.42; Η，6.39; N，4.13。
步驟C 從1— [2— ( ( 4R，6R) - 6—第三一丁氧羰基甲基— 二甲基一 [ι，3]二噁烷 _4—基）一乙基]一 2— (4 — 氟基一 3—三氟甲基一苯基）—5-異丙基一 1H —咪唑一 4 -170- 200538442 (167) 一殘酸苯甲醋（3.2克’ 4.8毫旲耳）開始’標題化合物係 依照類似於實例2步驟F中所述之方法製備。產率：2 · 6 克（94% );低解析質譜（APCI ) m/z 5 73 [M + H]+ ; C27H36F2N206 之分析計算値：C，5 8.73 ; Η，6·34 ; N ，4.89。發現値：C，58.82; Η，6·37; Ν’ 4·69° 實例99
1— [2— ( (4R，6R) — 6 —第二一丁氧鑛基甲基—2,2 —二甲基—[1.3]二Β惡院一4 —基）—乙基]一 5—環丙基一 2 —(4 一氟基—苯基）—1H —咪唑一 4 —羧酸
步驟A 3-環丙基一 2— (4-氟基_苯甲醯胺基）一 3 —酮基 一丙酸苯甲酯 500mL圓底燒瓶進料第三—丁醇鉀（9.4克，83毫莫 耳）和THF ( 150mL )。於氮氣下在冰—鹽水浴中冷卻溶 液和以（二苯亞甲基一胺）一乙酸苯甲酯（25.0克，79·5 毫莫耳）在THF(l5〇mL)中的溶液處理。在0°C下攪拌 紅-橘色的溶液lh，然後以套管倒進環丙烷羰基氯（8.33 克，79.7毫莫耳）在THF(400mL)中的一78°C溶液內。 -171 - 200538442 (168)
所得混合物於—78°C下攪拌2h，然後以3MhCl(75mL’ 225毫莫耳）停止反應。移除冷卻浴及使反應混合物靜置 過夜。在真空中濃縮反應混合物以產生油狀黃色殘餘物° 將殘餘物溶解在水（2〇〇mL)中且以己烷（2xl00mL)萃 取。藉由小心加入固體NaHC03將水層調節至PH> 8。加 入 EtOAc ( 3 00mL )，在冰—鹽水浴中冷卻二相混合物及 以4 一氟苯甲醯氯（12.6克 79.7毫莫耳）處理冷卻的混 合物。使反應混合物加溫到rt和靜置過夜。分開有機層， 以IMhCl和飽和NH4C1洗滌，乾燥（Na2S04)，和濃縮 到粗油，其靜置時固化。從最小量的熱95% EtOH再結晶 粗產物以產生無色針狀物，其由真空過濾收集。在真空中 乾燥純化之物質。 產率：14·2 克（52%) ； mp =94.5— 96。(：；低解析 質譜（APCI) m/z 3 54 [M + H]+ ; C^oHisFiNiCU 之分析計算値·· C，67.67; Η，5.11 ; N ，3.94。發現値：C，67.48; Η，5.12; N，3.90。
步驟B 1— [2— ( ( 4R，6R ) — 6 —第三一丁 氧羰基甲基一 2,2 —二甲基_[1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]—2 — （4 一氟基 一苯基）一 5-環丙基一 1H-咪Π坐一 4 一殘酸苯甲酯 將3—環丙基—2 —（4 一氟基一苯甲醯胺基）—3—酮 基一丙酸苯甲酯（6.0克，17毫莫耳）、[(4 R，6R) — 6 — (2—胺基一乙基）一2,2 —二甲基一 [1，3]二噁院一 4 —基] -172- 200538442 (169) 一乙酸第三一丁酯（TBIA) (9.2克，33·毫莫耳）、苯 甲酸（6.19克，50.7毫莫耳）和p—甲苯磺酸（0.29克， 1.7毫莫耳）在正—庚烷（150mL)中之混合物 加熱到回流經65h並除去水（Dean - Stark阴1 )。冷 卻反應混合物，以EtOAc ( 100mL)稀釋，和以1M NaOH (2 X 150mL)及飽和NH4C1洗滌，乾燥（Na2S04)和濃
縮到黃棕色油。藉电急驟層析法[Si02，乙酸乙酯/己烷1〇 -5 0%]之純化作用提供所要產物的黃色玻璃狀物，其在高 真空下乾燥。產率：2.1克（21% );低解析質譜（APCI )m/z 593[M + H]+ ;
CwHuFiNzC^ 之分析計算値：C，68.90; Η，6.97; N ，4.73° 發現値：c，68.66; Η，7·01; N，4.64。 步驟C 以1— [2—（ （ 4R，6R ) — 6 —第三一 丁氧羰基甲基_ 2，2 — 一甲基一[1，3]二噁院一 4 —基）一乙基]一 2— （4 — 氟基一苯基）一 5—環丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲酯（ 2 · 0克’ 3 · 4毫莫耳）開始，依照一種類似於實例2步驟ρ 中所述之方法製備標題化合物。產率：169克（99%)； 低解析質譜（APCI) m/z 503 [M + H]+; ¢27^51^:^206 之分析計算値：C，64.53; Η，7.02; N ，5.57。發現値：c，63.99; Η，7.38; Ν，5.25。 實例1 〇 〇 -173- 200538442 (170) 2— (3,4 一 二氟基—苯基）—1 一 [2— ( (2R，4R) — 4 一羥基一 6—酮基一四氫基-哌喃一 2—基）—乙基]—5 一 異丙基一 1H-咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
F
1 一 [2— ( (4R，6R) — 6 —第二一丁 氧幾基甲基一 2,2 一二甲基一[1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一 2—（3,4一 二 氟基—苯基）—5 —異丙基一 1H—咪唑一 4 一羧酸（522毫 克，1.0毫莫耳）在無水DMF ( 20mL )中之rt溶液以 EDCI ( 290 毫克，1.5 毫莫耳）和 HOBt(200 毫克，1.5 毫莫耳）處理。在攪拌20 min之後，加入淨苯甲胺（128 毫克，1.2毫莫耳）和使反應在rt下攪拌過夜。粗反應混 合物的LC 一 MS分析指示對應於預期的產物[M + H] +二612 之質量。將反應混合物倒進水（150mL)中且以EtOAc ( 3X )萃取。合倂萃取物，以水（2X )和飽和NH4C1 ( 2X )洗滌，乾燥（Na2S04)和濃縮到無色泡沬。將粗醯胺溶 解在CH2C12 ( 2 0mL )中，以淨TFA ( 5mL )處理，和在rt 下攪拌30 min，此時指示沒有殘餘SM和對應預期內酯 [M + H]+二498之質量。將反應混合物濃縮至乾而且將殘餘 物分溶在EtOAc和1M NaHC03 ( pH〜8 )之間。分開有機 層，以飽和NH4C1洗滌，乾燥（Na2S04)，和濃縮到油。 藉由急驟層析法之純化作用（矽石，EtOAc/己烷 50 - -174- 200538442 (171) 1 0 0 % )提供內酯的無色玻璃狀物。產率：3 〇 2毫克（6 1 % );低解析質譜（APCI ) m/z 498 [M + H]+ ; NMR ( 400MHz，CD3CN ) (5 1 · 4 4 ( d，J = 1.4 6 H z ，3 H ) ，1.46 ( d，J=1.46Hz，3 H ) ，1.63 ( ddd » J= 14.40 ，11.23，3·17Ηζ，1H) ，1.74(m，lH) )，2.38 ( ddd，J= 1 7.5 8，3 · 6 6，1,7 1 Hz，i h ) ，2 · 5 6 ( dd，J= 1 7 · 5 8，4 · 64Hz，1 H ) ，3 · 2 7 ( d，J = 3 . i 7Hz，1 H )
，3.35(m，lH) ，4.16(m，3H) ，4.5〇(m，3H)， 7.30 ( m，7H) ，7.50 ( m，1 H ) ，7.9 5 ( b r t，J = 6 · 3 5 H z ，1H )。 實例1 〇 1 4一 [({2 — {3,4 —二氟基—苯基}一1一[2—（（2R，4R )一 4一羥基一6-酮基—四氫基—哌喃—2〜基）一乙基] 一 5-異丙基一 1H —咪嗤一 4 一鑛基}—胺基）一甲基]—苯 甲酸甲酯
從1 一 [2—（ （4R，6R) — 6 —第三一丁氧幾基甲基一 2,2 —二甲基一[1，3]二 Π惡垸一4 一基）一乙基]一 2—（3,4— 二氟基一苯基）—5 —異丙基-1H —咪唑一 4〜羧酸（522 毫克，1 · 〇毫莫耳）開始，標題化合物係以類似於實例 -175- 200538442 (172) 100所述之方法製備。產率：332毫克（59% );低解析 質譜（APCI) m/z 5 5 6 [M + H]+ ; 4 NMR ( 400MHz，CD3CN ) δ 1 · 4 5 ( d，1 . 7 1 H z ，3H ) ， 1.46 ( d，J=1.46Hz，3H ) ，1.65. ( ddd， J=14.40，11.47，3.17Hz ^ 1H ) ，1.76(m，1H) ，1.90( m，2H ) ，2.39 ( ddd，J=1 7.58，3.42，1·71Ηζ，1H )， 2.58 ( dd，J=17.33，4.39Hz，1H ) ，3.26 ( d，J = 2.93Hz
，1H) ，3.36(m，lH) ，3.85(s，3H) ，4.17(m，3H )，4.51(m，lH) ，4.56(d，J = 6.35Hz，2H) ，7.39( m，4H) ，7.52 ( m，1H) ，7.94 ( m，2H) ，8.06 ( br t ，1H )。 實例102 2— (3,4—二氟基—苯基）—1 一 [2— ( (2R，4R) — 4 一羥基一 6 —酮基一四氫基—哌喃—2 —基）一乙基]—5 — φ 環丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸4一甲氧基一苯甲醯胺
F 從1 一 [2— ( ( 4R，6R) — 6—第三—丁氧羰基甲基一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一4—基）一乙基]一 2— (3,4 — 二氟基一苯基）—5 -異丙基—1H-咪唑—4 —羧酸（522 毫克，1 .〇毫莫耳）開始，標題化合物係以類似於實例 -176- 200538442 (173) 100所述之方法製備。產率：335毫克（63% );低解析質 譜（APCI ) m/z 5 2 8 [M + H]+ ； ]H NMR ( 400MHz，CD3CN ) o 1 · 4 5 ( d，J= 1 · 4 6 H z ，3H ) ，1.47 ( d，J=1.46Hz，3H ) ，1.64 ( ddd，J=14.40
，11.23，2.93Hz，1H ) ，1.75 (m，1H ) ，1.88(m，2H )，2.39 ( ddd，J=17.33，3.42，1·46Ηζ，1H ) ，2.57 ( dd，J = 17.58，4.64Hz，1H ) ，3.28 ( d，J = 3.17Hz，1H )
，3_36(m，lH) ，3.75(m，3H) ，4.17(m，3H)， 4.41 ( d，J = 6.35Hz，2H ) ，4.5 1 ( ddd，J=15.87，8.06， 3.91Hz，1H) ，6.87(m，2H) ，7.25(m，2H) ，7.37( m，2H) ，7.50(mlH) ，7.89(brt，J = 6.35Hz，lH)。 實例1 〇 3 5 —環丙基—2 - （4 —氣基—苯基）—1 一 [2 — ( 2R，4R) — 4—羥基—6-酮基—四氫基一哌喃—2—基） 乙基]一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
•#,OH 從1 一 [2 -（ （4R，6R) — 6 —第三一 丁氧羰基甲基— 2，2—二甲基一 [1，3]二噁烷—4 —基）一乙基]一 5 -環丙基 一 2— (4-氟基一苯基）—1H—咪唑—4 —羧酸（4.85克 ’ 9 · 6 5毫莫耳）開始，標題化合物係以類似於實例丨〇 〇所 -177- 200538442 (174) 述之方法製備。產率：2.1 1克（42% );低解: APCI ) m/z 484[M + H]+ ；
CuHnFiNsOVOjO C4H802 之分析計算値： ;Η，6.13; N，8.19。發現値：C，66.63; Η，6 8.22。 折質譜（ C ， 66.99 • 1 0 ; N，
實例104 5 —環丙基一 2 - （4 — 基—苯基）—1一 [2-(( —基）一 2R，4R) - 4一羥基一 6—酮基一四氫基一哌喃—2 乙基]—1H—咪唑一4一羧酸4 —甲氧基苯甲醯胺
從 1 一 [2 -（ （4R，6R) — 6 —第三一 丁氧擬 2，2 —二甲基一 [1，3]二噁烷一 4 —基）一乙基]—5 一 2— (4 —氟基—苯基）—1H —咪唑一 4一羧酸 克，1 .〇毫莫耳）開始，標題化合物係以類似於 所述之方法製備。產率：243毫克（48% );低 (APCI ) m/z 508 [M + H]+ ; NMR ( 400MHz，CD3CN) δ 0.97 ( m 1.06 ( m，2H ) ，1.63 ( ddd，J=14.40，11.23， 1H ) ，1.76(m，2H) ，1.94(遮蔽 m，2H) ddd，J = 17.57，3.66，1.71Hz，1H ) ，2.57 ( dd 基甲基一 -環丙基 (500 毫 實例100 解析質譜 ，2H )， 3·17Ηζ， ，2.39 ( ，J=1 7.33 -178- 200538442 (175) ，4.64Hz，1H ) ，3.26 ( d， J = = 2.44Hz， 1H) ，3.75 (s， 3H ) ，4· 1 6 ( m，J = 2.44Hz， 1 H ) ，4.29 (m ，2H ) ，4.40 (d，J = 6.34Hz，2H ) ，4.50 ( m，1 H ) ，6 . 8 7 ( m， 2H ) ，7.23 ( m ， 4H ) ， 7.60 ( m ， 2H ) 7.76( brt ， J = 5.86Hz，1H )。 實例1 ο 5
5 —環丙基—2— (4-氟基一苯基）—1— [2 -（（ 2R，4R) — 4 -羥基一 6 —酮基—四氫基—哌喃一 2 —基）一 乙基]—1H —咪唑一 4 —羧酸苯甲基—甲基一醯胺
從1一[2— ( ( 4R，6R ) — 6—第三—丁氧羰基甲基一
2,2—二甲基一[1，3]二H惡院—4 一基）一乙基]—5 —環丙基 一 2-（4 一氟基一苯基）—1H —咪唑一 4 —羧酸（700毫 克，1.39毫莫耳）開始，標題化合物係以類似於實例100 所述之方法製備。產率：29 8毫克（43% );低解析質譜 (APCI ) m/z 492[M + H]+ ； lU NMR ( 400MHz，CD3CN) δ 0.66 ( m，2H )， (m，1H ) ，2.58 ( ddd，J=17.34，4.64，3.17Hz，1H )
，2.93 ( d，J = 5.37Hz，3H ) ，3.32 ( brt，J = 3.42Hz，1H -179-
200538442 (176) )，4.24(m，3H) ，4.55(m，lH) ，4·68 J = 7.33Hz，2H ) ，7.25 ( m，5H ) ，7.39 ( d，J = 4. 2H ) ，7.62 ( m，2H )。 實例106 2 —（4 一氟基一3 —三氟甲基一苯基）一1 一 [2 2 R 5 4 R ) — 4 —經基—6 —酬基一四氨基—呢喃—2 — 乙基]一 5—異丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸苯曱醯胺
從1 一 [2 -（ （4R，6R) — 6—第三—丁氧羰基 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一 2-氟基一 3 —三氟甲基一苯基）一 5—異丙基一 1H—明 —羧酸（5 00毫克，0.87毫莫耳）開始，此化合物 似於實例1〇〇所述之方法製備。產率：167毫克（ ;低解析質譜（APCI) m/z 548 [M + H]士； NMR ( 400MHz，CD3CN) δ 1·46 ( d，J = ，3H ) ，1.48 (d，J=1.71Hz，3H ) ，1.63 (ddd，: ，11.47，2·93Ηζ，1H ) ，1.75 (m，2H) ，1.90( )，2.38 ( ddd，J=1 7.58，3.42，1·71Ηζ，1H )， dd，J=1 7.58，4.64Hz，1H ) ，3.32 ( m，1H ) ，3 ，1H) ，4.18(m，3H) ，4.49(m，3H) ，7.23( (d， 15Hz， 基）一
甲基一 • ( 4 -e 口坐一4 係以類 3 5 % ) 1.46Hz 「=14.40 m，1H 2.56 ( • 37 ( m m， 1 H -180- 200538442 (177) 1H )， )，7.30(m，4H) ，7.42(m，lH) ，7.86( m， 7.91 (m，1H) ，8.01 (t，J = 6.35Hz，1H)。 實例1 0 7 一 1— [2 喃-2 — 胺基）
4—[({2— (4 —氟基一 3 一三氟甲基一苯基） —((2R，4R) — 4—羥基一6_酮基一四氫基—哌 基）一乙基]一 5-異丙基—1H —咪唑一 4一羰基 一甲基]—苯甲酸甲酯
從 1 一 [2-（（4R，6R) — 6—第三一 丁氧羰 3 2，2 —二甲基一 tl，3]二噁烷一 4一基）—乙基]—2 氣基—3 —三氟甲基—苯基）一 5 —異丙基一 1H — —竣酸（500毫克，〇·87毫莫耳）開始，此化合衫 似於實例1〇〇所述之方法製備。產率：186毫克 ’低解析質譜（APCI) m/Z 606[M + H]+;
4 NMR ( 400MHz，CD3CN ) 5 1·45 ( d，J ’ 3H)，1 ·47 ( d，J = 2.20Hz，3H )，1.64 ( ddd， ’ "·23，2·93Ηζ，1H)，1.75(d，1H) » 1.90 i )’ 2·38 ( ddd，J=17.58，3·42，1·71Ηζ，1H )， dd，J=17.33，4.39Hz，ih) ，3.36 ( m，2H)， ’3H) ，4.18(m，3H) ，4.50(m，3H) » 7.39
^甲基一 —(4一 米唑—4 J係以類 (3 5%) = 2·2〇Ηζ J=14.16 :m ’ 2H 2.56 ( 3.83 ( s 〔m，3H -181 - 200538442 (178) )’ 7.86 ( ddd，J = 7.32，4.88，1 ·95Ηζ，1H ) ，7.90 ( m ，3H ) ，8.19 ( t，J = 6.35Hz，1H )。 實例1 0 8
2—（4一氟基一 3—三氟甲基一苯基）—1 一 [2一（（ 2R，4R) — 4 —經基—6 —酮基一四氫基—哌喃〜2 —基）— 乙基]一 5 —異丙基一 1H —咪哗一4一殘酸4一甲氧基一苯 甲酸胺
從1 一 [2 —（ （4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基— 2,2— 二甲基—[13]二噁烷一 4_ 基）一乙基]—2 一 （4_ 氟基一 3 —三氟甲基—苯基）一 5 —異丙基—1H-咪唑—4 一竣酸（500毫克，0.87毫莫耳）開始，此化合物係以類 似於實例1 0 0所述之方法製備。產率：2 3 9毫克（4 7 % ) ;低解析質譜（APCI ) m/z 5 78 [M + H]+ ; 4 NMR ( 400MHz，CD3CN ) δ 1 · 4 6 ( d，J= 1 · 7 1 Hz ’ 3H) ，1.48 (d，J=1.71Hz，3H ) ，1.63 (ddd，J=14.28
，11.35，2.93Hz，1H) ，1.74(m，lH) ，1.89(m，2H )’ 2.38 (ddd，J=17.58，3.42 » 1·71Ηζ，1H) ，3.35 ( m ’ 1H ) ，3.40 ( d，J = 3.17Hz，1H ) ，3.74 ( s，3H)， 4* 1 6 ( m , 3H ) ，4.40 ( d，J = 6.35Hz，2H ) ，4.49 ( m， •182- 200538442 (179) 1H ) ，6·84 ( m，2H) ，7·22 ( m，2H) ，7.41 ( dd， J=10.25，8·79Ηζ，1H) ，7.85 ( m，1H) ，7.90 ( dd， J = 6.84，2.20Hz，1H ) ，7.97 ( t，J = 6.23Hz，1H)。 實例1 〇 9
2 —（2,4 一二氟基一苯基）一 5 —異丙基一 1 一 [2 -（ (S) — 6 —酮基—3,6 —二氫基一2H—哌喃—2-基）—乙 基]一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺
從1— [2— ( (4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷—4—基）一乙基]一 2-（2,4一 二氟基—苯基）一 5 —異丙基—1H —咪唑一 4 —羧酸（234 毫克，0.44毫莫耳）開始，此化合物係以類似於實例1〇〇 所述之方法製備。產率：121毫克（54% );低解析質譜 (APCI ) m/z 498 [M + H]+ ; lU NMR ( 400MHz，CD3CN) δ ppm ( d，J = 7.08Hz ，6H ) ，1.59 ( ddd，J = 1 4 · 2 8，1 1 · 3 5，3 · 1 7 H z，1 H )， 1.70 (m，J = 14.31，3.59，3.59，1·95Ηζ，1H) ，1.82 (m ，2H ) ，2.37 ( ddd，J=17.46，3.54，1.46Hz，1H)， 2.55 ( dd，J=17.33，4.64，Hz，1H ) ，3.12 ( s，1H)， 3.39 (m» 1H) ，4.04(m，2H) ，4.14(m，1H) ? 4.44 -183- 200538442 (180) (m，1H ) ，4·50 ( d，J = 6.35Hz，2H ) ，7.10 ( ，7.24(m，lH) ，7.32(m，4H) ^ 7.48 ( m 7.90 ( br t，J = 6.10Hz，1H)。 實例1 1 0 m，2H ) ，1 Η )， 鈉；（3 R，5R) — 7 — [4一苯甲基胺甲醯基 5 -環丙 一二羥基
基一 2— (4-氟基一苯基）—咪唑—1—基]一 3, -庚酸鹽
從5—環丙基一 2 —（4 一氟/基_苯基）—1 — 2R，4R) — 4-羥基一6 -酮基一四氫基一哌喃—2 乙基]一 1H —咪唑一 4一羧酸苯甲醯胺（1.52克， 耳）開始，標題化合物係以類似於實例4步驟C 法製備。產率：1.69克（100% );低解析質譜 m/z 496[M + H]+ ; C27H29FiN3Nai〇5/l_4H2〇 之分析計算値：C Η，5·91; N，7.74。發現値：59.75; Η，5.75; 1 實例ill 鈉；（3R，5R) -7-[5-環丙基—2—（4 — 基）一 4一 （4 一甲氧基一苯甲基胺甲醯基）一 g [2-(( —基）— 3 . 1 8毫莫 所述之方 (APCI) ，5 9.75 ； ，7.65 。 氟基-苯 (口坐 _ 1 — -184- 200538442 (181) 基]一 3,5 - _^經基一庚酸鹽
從5—環丙基—2— (4-氟基—苯基）一1 一 [2-（ 2R，4R) — 4 —羥基一 6—酮基—四氫基—哌喃—2 —基）—
乙基]—1H —咪唑一 4一羧酸4一甲氧基苯甲醯胺（1.66克 ，3.28毫莫耳）開始，標題化合物係以類似於實例4步驟 C所述之方法製備。產率：1.79克（99%);低解析質譜 (APCI ) m/z 526[M + H]+ ； C28H3iF1N3Na1〇6/〇.9H2〇 之分析計算値：C，5 9 · 6 5 ; Η，5.86; N，7.45。發現値：C，59.69; Η，5.79; N， 7.40。 實例1 1 2 鈉；（3R，5R) - 7 — [4 一 （苯甲基一甲基一胺甲醯基 )—5 -環丙基—2 -（4 —氟基一苯基）一咪唑一 1—基] 一 3,5-二羥基一庚酸鹽
•185-
200538442 (182) 從5—環丙基〜2— (4 —氟基一苯基 2R，4R) — 4—羥基〜6 —酮基—四氫基一 p 乙基]一 1H—咪唑一4 —羧酸苯甲基一甲基 克，0 · 5 8毫莫耳）開始，標題化合物係以 驟C所述之方法製備。產率：305毫克 質譜（APCI) m/z 510[M + H]+ ;
CnHwFiNsNaiOs/lJI^O 之分析計算 Η，6.20; N，7.43。發現値：C，59.43 7.39。 實例1 1 3 鈉；（3R，5R) — 7— [4—苯甲基胺甲 氣基一苯基）一 5 -異丙基一味嗤一 1 一 _ -庚酸鹽 )—1— [2—(( 咬喃一 2 —基）一 一醯胺（2 8 8毫 類似於實例4步 (9 7%);低解析 値：C，59.44 ; ;Η， 5·93 ; N， 釀基—2— (4 — ]_ 3,5 —二羥基
步驟A (二苯亞甲基一胺基）一乙酸甲酯 在氬氣下將二苯甲酮亞胺（51克
Aldrich化學公司）、甘胺酸甲酯鹽酸鹽 莫耳，Aldrich化學公司）和二氯甲烷（ -186- ，273毫莫耳， (35 克，279 毫 3 4 0 m L )合倂在
200538442 (183) 5 0 0mL圓底燒瓶中。在rt下攪拌混合物72 空過濾除去固體，以乙醚洗滌。在減壓下濃; 色油。以二乙醚（2 5 0mL)稀釋油，以水洗^ 硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮到淡黃色的糖漿。； 產物沈澱而產生64.9克淡黃色棱形結晶。1 APCI ) m/z254 [M + H]+ ； lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 ppm3.73 4.21 (s，2H) ，7.17(m，2H) ，7.29.7.51 7.66(m，2H) o
步驟B 2— (4—氯基一苯甲醯胺基）—4 —甲基 酸甲酯 於一 30 °C下將（二苯亞甲基—胺基）一乙 克，82.9毫莫耳）加至進料有第三- 丁醇鉀 THF中的1 ·〇Μ，Aldrich化學公司）之3 —委」 備高架攪拌器，N2管和熱電偶）中。反應混名 下於一 3 0 °C攪拌3 0分鐘，然後經過3 0分鐘箱 加入漏斗逐滴加入異丁醯氯（9.9克，91.2毫 THF中）。於冷卻溫度下攪拌反應另1小時奔 5 5mL，3.0M)停止反應。將沈澱之黃色漿液 ，然後在減壓下濃縮到最小體積。以水（3 物和用二乙醚（1 5 OmL )洗滌此混合物兩次。 一頸反應燒瓶，冷卻到2C和藉由慢慢加入释 、時。藉由真 ί溶液到淡黃 i兩次，經過 :真空乾燥下 ，解析質譜（ (s ， 3H)， :m ， 6H)， 一 3 -酮基戊 酸甲酯（2 1 (1 2 4 m L，在 圓燒瓶（裝 物在氮正壓 由壓力均衡 !耳在20mL 後以HC1 ( 拌15分鐘 )稀釋殘餘 水相回到3 碳酸氫鈉而 -187- 200538442 (184) 成鹼性（pH 9 )。加入乙酸乙酯（15〇mL )，平衡混合 物到2C並攪拌，然後經由壓力均衡加入漏斗加$ 一氯苯 甲酸氯（15.4克，毫莫耳在5mL THF中）以維持在 5 C以下的溫度。攪拌4 〇分鐘之後，使混合物加溫到^且 轉移到分離漏斗。移去水相且丟棄。用水，鹽水洗滌有機 相，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮到黃色粉末。藉由急驟 層析法（S i 0 2，在己烷中的丨5 % _ 6 〇 %乙酸乙酯）之純化 # 作用產生12·〇5克的所要產物之絨狀白色粉末。m/z 298[M + H]+ ; lH nMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 ppm 1.14 ( d， J = 6.8Hz，3H) ，I.24(d，J = 7.1Hz，3H) ，3.13(七重峰 ，J = 6.8Hz，1H ) ，3.83 ( s ^ 3H ) ，5.58 ( d , J = 6.8Hz， 1H) ，7.42(m，2H) ，7.78(m，2H) ，8.01 (m，部分 交換之H)。
步驟C N —（1 一苯甲基胺甲醯基一 3 —甲基一 2—酮基一丁基 )一氯基一苯甲醯胺 將苯甲胺（4.8克，44.3毫莫耳）和催化量的p—甲 苯磺酸加到2—（4 一氯基一苯甲醯胺基）一 4一甲基—3 — 酮基一戊酸甲酯（12.0克’ 40.3毫莫耳）在N—甲基D比略 啶酮（70mL)中的溶液。攪拌混合物且加熱到160C經2 小時，然後冷卻和倒進已冷的水（500mL )中。以乙酸乙 酯（150mL)萃取所得漿液兩次。以5%hC1溶液洗滌有機 -188- 200538442 (185) 相兩次，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，以鹽水洗滌一次 ，經過硫酸鈉乾燥’過濾和濃縮到白色粉末。粉末在4 0 C 的真空烤箱中乾燥過夜到1 〇. 3克的穩定重量之所要產物 和酯。（APCI ) m/z 371 [M-Η]·。
步驟D 鈉；（3R，5R) — 7 — [4一苯甲基胺甲醯基一2— (4— 氯基一苯基）一 5 —異丙基—味D坐一；I —基]一 3,5 -二經基 -庚酸鹽 將[(4R，6R) — 6—（ 2—胺基一乙基）—2,2—二甲基 —[1，3]二噁烷一 4 —基]一乙酸第三一丁酯（15克，53毫 莫耳在20mL庚烷中）、苯甲酸（9.8克，80毫莫耳）和 催化量的P —甲苯磺酸加到N —（ 1 一苯甲基胺甲醯基一 3 一甲基一 2—酮基一丁基）一 4一氯基一苯甲醯胺（9.9克 ，26·7毫莫耳）在正一庚烷（80mL )中的溶液。連接塡 φ 充庚烷之Dean— Stark阱、冷凝器、氮氣管和加熱攪拌混 合物到回流過夜。將混合物冷卻到rt和在減壓下濃縮到漿 液。將混合物溶解在乙酸乙酯（lOOmL )中，以飽和碳酸 氫鈉溶液（2 X 1 0 0 m L )、水（3 X 1 0 0 m L )、鹽水洗滌， 經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮到紅橘色的玻璃狀物。藉由 急驟層析法（Si02，在己烷中的1〇%- 50%乙酸乙酯）純 化以回收4 · 8克之黃色玻璃狀物的經保護之咪唑醯胺。玻 璃狀物於rt下溶解在二氯甲烷25%三氟乙酸（30mL)中 且攪拌1.6小時，然後用iM NaOH溶液（pH 11)停止反 -189- 200538442 (186) 應並使成鹼性。濃縮產物混合物到最小體積和藉由逆相（ 半球形C1 8，1 00 — 80%水/3 %正—丙醇在乙腈中）純化和 冷凍乾燥以回收1·92克所要產物之白色粉。MS ( APCI) 。m/z5 1 4 [M + H]+ ; C27H3iCliN3Na1〇5/l .0H2O 之分析計算値：C，5 8 · 5 3 ;Η，6·00; N，7.58。發現値：C，58·49; Η，6·17; N， 7.40 〇
實例1 1 4 鈉；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氯基一苯基）—5 —異 丙基一 4 一（3 —甲氧基一苯甲基胺甲醯基♦) 一咪唑一 1 — 基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
從2—（4 一氯基一苯甲醯胺基）一 4一甲基一 3 —酮基 -戊酸甲酯開始，此化合物係以類似於實例1 1 3 (步驟C 和D )所述之方法製備。MS ( APCI ) m/z 544[M + H]+ ;
CnHnCIiNsNaiC^/l.lShO 之分析計算値：C’ 57.32 ;Η，6·06; N，7.16。發現値：C，57.22; Η，5·88; N， 7.01 〇 -190- 200538442 (187) 實例1 1 5 鈉；（3R，5R) — 7 - [4 一苯甲基胺甲醯基一 5 —異丙 基—2— (4—甲氧基一苯基）一咪唑一 1 一 3,5-二羥基— 庚酸鹽
從（二苯甲亞基一胺基）一乙酸苯甲酯開始，此化合 物係以類似於實例1 1 3 (步驟B、C和D)所述之方法製 備。MS ( APC1) m/z510[M + H]+ ;
CnHwNsNaiOs/USHbO 之分析計算値：C，59·34; Η ，6.74; Ν，7.41。發現値：C，59.36; Η，6.62; Ν，7.33 實例1 1 6 鈉；（3R，5R) — 3,5 —二羥基—7— [5- 異丙基—4 一 (3 —甲氧基一苯甲基胺甲醯基）一 2— （4一甲氧基一苯 基）一咪唑一基]一庚酸鹽
從（二苯甲亞基一胺基）一乙酸苯甲酯開始，此化合 -191 - 200538442 (188) 物係以類似於實例1 1 3 (步驟B、C和D)所述之方法製 備。MS ( APC1) m/z 540[M + H]+ ; C29H36N3Nai07/1.3 5 H20 之分析計算値：C，5 9.4 5 ; Η ，6·66; Ν，7.17。發現値：C，59.37; Η，6.72; Ν，7.16
鈉；（3R，5R) — 3,5 - 二經基一 7— [5 - 異丙基—4 — [4 一甲氧基一苯甲基胺甲醯基）一 2—（4 一甲氧基一苯基 )—味Π坐一 1 一基]_庚酸鹽
從（二苯甲亞基一胺基）一乙酸甲酯開始，此化合物 係以類似於實例1 1 3 (步驟Β、C和D )所述之方法製備 。MS ( APC1) m/z 540[M + H]+ ; C29H36N3Nai〇7/1.30H2〇 之分析計算値：C，59.54 ; Η ，6·65; Ν，7.18。發現値：C，59.60; Η，6.74; Ν，7.14 實例1 1 8 鈉；（3R，5R) - 7 - [4 — [2— (3 —氯基一苯基）一 乙基胺甲醯基]一 2— (4 —戴基一苯基）—5 —異丙基一咪 -192- 200538442 (189) 唑—1 一基]—3,5 —二羥基一庚酸鹽
1— [2— ( ( 4R，6R ) — 6 —第三〜丁氧羰基甲基一 2,2 —二甲基一[1，3]二噁烷一4—基）一乙基]—2— (4—氟基 —苯基）—5—異丙基—1H —咪唑一 4一羧酸（3〇〇毫克， 0.59毫莫耳）、EDCI(170毫克，0.89毫莫耳）和HOBt —單水合物（140毫克，0·89毫莫耳）在二氯甲烷（2mL )中的溶液於rt下攪拌 30分鐘。加入2— (3 -氯基一 苯基）一乙胺（1 〇 2毫克，0 · 6 6毫莫耳）和將所得混合物 攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮，及殘將餘物分溶在 乙酸乙酯和水之間。分開有機層，以飽和碳酸氫鈉和鹽水 洗滌，乾燥（Na2S04 )，過濾和濃縮到黃色玻璃狀物。將 粗玻璃狀物溶解在30%三氟乙酸酸/CH2C12溶液（4mL ) 中且攪拌1小時。冷卻（冰浴）反應混合物，以水稀釋， 藉由加入1 M NaOH使成鹼性，和在減壓下濃縮到最小體 積。藉由柱式層析法（（：18，（：1130>^/水，0到80%(3%正 一丙醇））之純化作用和冷凍乾燥產生所要產物的白色粉 末：產率 233 毫克；MS ( APCI) m/z 546 [M + H];
CnHnChFAsNaiOs/l.OH^O 之分析計算値·· C，57·30 ;Η，5.71; Ν，7.22。發現値：C，57·39; Η，5.85; Ν， -193- 200538442 (190)
鈉；（3R，5R) — 7 - [2— (4 —氟基—苯基） 丙基一 4一（ （1S，2R) — 2—苯基一環丙基胺甲醯基 味Π坐一 1 一基]一 3,5 — 一.舞某-庚酸鹽 從1— [2 —（ （ 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲 2，2 —二甲基一[1，3]二噁烷一4 —基）一乙基]一 2 — 氟基一苯基）一 5-異丙基—1H —咪唑一 4一羧酸開始 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( )m/z 524 [M + H]+ ； ;一異 )一 基一 (4 — ，此 APC1 • 41 ; N，
CwHuFiNsNaiOs/UhO 之分析計算値：C，61 Η，6.29; N，7.41。發現値：.C，61.20; Η，5.92; 7·44。 F
-194-
200538442 (191) 實例1 2 0 鈉；（3R，5R) — 7— [2 -（4 一氟基—苯 g (1S,2R) - 2 —羥基一 1 一羥甲基—2-苯基一 基）—5-異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5-二羥3 從 1一[2— ( ( 4R，6R) — 6—第三 一丁氧 2,2— 一^甲基一 [1，3] 一螺院一 4 —基）一乙基] φ 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一殘 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備 )m/z 5 5 8 [M + H]+ ; iHNMRC 400MHz，甲醇一D4) δ ppm J = 7.1Hz，3H ) ，1.35 (d，J = 7.1Hz，3H ) ，1 分遮蔽，J = 9.4，4·9Ηζ，1Η ) ，1.5 1 ( dt，J = ，1H ) ， 1.62 ( m， 1 H ) 1 .73 ( m， 1 H )， J = 15.1， 7·3Ηζ， 1H ) ，2.22 ( dd ， J=14.9 ， 5 3.30 ( 七重峰 ，部分遮蔽，J = 7.1Hz ，1 H ) ， J = 11.0， 5·6Ηζ， 1H ) ，3.66m，2H ) ，3.93 ( 4. 1 3 ( m ，2H )， 4.93 (d，J = 4.2Hz， 1 H )， 7 ) ，7.19 (m，4H )， 7.34 ( m，2H ) ，7.56 ( 實例1 2 1 i ) - 4-( 乙基胺甲醯 s -庚酸鹽 羰基甲基一 —2 — ( 4 - 酸開始，此 。MS ( APCI 1.26 ( d， .40 ( dt，部 13_9，8_1Ηζ 2. 1 6 ( dd， • 4Hz，1 Η ) 3.50 ( dd » m，2H )， • 12 ( m，1H m，2H )。 -195- 200538442 (192)
F
納；（3R，5R) - 7— [2— (4- 氯基—苯基）一 5-異 丙基一 4一（ （R) — 2-苯基一丙基胺甲醯基）一咪唑—1 一基]一 3,5—二羥基—庚酸鹽
從 1— [2 —（ （ 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基一 2，2 —二甲基一[1，3]二噁烷一4 —基）一乙基]—2— (4 — 氟基一苯基）一 5 —異丙基—1H —咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APC1 )m/z 526[M + H]+ ; C29H35FiN3Nai〇5/l .70 H2〇 之分析計算値：C，6 0 · 2 4 ;Η，6.69; N，7.27。發現値：C，60.00; Η，6·38; N， 7.15。 實例122
鈉；（3R，5R) - 7 - [4一[2-（4 一氯基一苯基）一1 一羥甲基—乙基胺甲醯基]一 2— (4—氟基一苯基）一 5 — 異丙基一咪唑一 1 一基]一 3，5-二羥基一庚酸鹽 -196- 200538442 (193) 從開始 1— [2— ( ( 4R，6R ) — 6 —第三一丁氧羰基甲 基一 2，2〜二甲基一 [1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一 2—（ 4 一氟基〜苯基）一 5一異丙基—1H —咪唑一 4_羧酸開始 ’此化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( APC1 ) m/z 5 76 [Μ +H]+ ；
C29H34Cl1F1N3Na106/1.34H20 之分析計算値：C， 55·98; Η，5.94; N，6·75。發現値：C，55.59; Η，5.94 ;N，6 · 6 8。 實例1 2 3 鈉；（3R，5R)— 7— [2— (4-氟基—苯基）一 5-異 丙基一 4一（ （S) — 1 一甲基—3—苯基一丙基胺甲醯基） 一咪唑一 i一基]—3，5 一二羥基—庚酸鹽
F
從1 一 [2— ( (4R，6R) - 6 —第三一丁氧鑛基甲基— 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷 _4_ 基）一乙基]一 2— (4 — 氟基—苯基）一 5-異丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APCI )m/z 540[M + H]; lH NMR ( 400MHz，甲醇-D4 ) δ ppm 1.15 ( d ^ -197- 200538442 (194) J = 6.6Hz，3H ) ，1.39 ( t，J = 4.9Hz，1H ) ，1.43 ( dd， J = 6.8，2.0Hz ^ 6H ) ，1.5 1 ( dt，J=13.9，8.2Hz，1H )， • 1.63 (m，alH) ，1.75 (m，3H ) ，2.16(dd，J=15.2， 7·3Ηζ，1H ) ，2.22 ( dd，J=14.9，5·1Ηζ，1H) ，2.60 (
m，2H) ，3.39(七重峰，J = 7.1Hz，lH) ，3.66(m，lH )，3.93 (m，3H ) ，4.14 (ddd，J=14.7，11.1，5.3Hz， 1H ) ，7.01-7.23 (m，7H) ，7.55(m，2H)。
鈉；（3R，5R) —7— {2 -（4 —氟基—苯基）—4— [2 一 （3 —氟基一苯基）一乙基胺甲醯基]一 5 —異丙基一咪 Π坐一 1—基]一 3,5 ——.難某-庚酸鹽 從1 一 [2 —（ （4R，6R) — 6—第二—丁氧幾基甲基— 2,2— 二甲基一[1，3]二 Π惡院—4 一基）—乙基]—2— (4 — 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H-咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APC1 )m/z 5 3 0 [M + H]+ ; iH NMR(400MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.39(d，J = 7.1 ，Hz，3H ) ，1.40 ( d，J = 7.1，Hz，3H ) ，1.42 ( t，部
分遮蔽，J = 4.9Hz，1H ) ，1.5 1 ( dt，J = 1 3.9，8 · 3 H z，1 H 198-
200538442 (195) )，1.62(m，lH) ，1.74(m，lH) ，2.16(dd，J = ，7·3Ηζ，1H ) ，2.22 ( dd ^ J=15.1，5.4Hz，1H )，
(t，J = 7.3Hz，2H) ，3·35 (七重峰，J = 6.8Hz，1H 3.48(t，J = 7.3Hz，2H) ，3.66(m，lH) ^ 3.93 ( m )，4.13(ddd，J=14.8，ll.l，5.1Hz，lH) ，6.83(
J = 8.6，1·8Ηζ，1H) ，6.94 ( dt，J=10.1，1·9Ηζ，1H 7.00 ( d，J = 7.6Hz，1H ) ，7. 1 3 - 7 · 2 3 ( m，3 H )， 7.57 ( m，2H )。 實例1 2 5 = 15.1 2.81 )， ，2H td， ：)， 7.49-
納；（3R，5R) — 7 — [2 — (4 —氣基—苯基）—4 (1S，2R) — 2—羥基一 1 一甲氧基甲基—2—苯基一乙 甲醯基）一 5 —異丙基—咪唑一 1 一基]—3，5 -二羥基 酸鹽 從 1— [2— ( (4R，6R) — 6 —第二一丁氧鑛基甲 2,2 —二甲基一[1，3]二噁烷一4 一基）—乙基]—2 —丨 氟基—苯基）一 5-異丙基—1H —咪唑一 4一羧酸開始 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( )m/z 5·72[Μ + Η]+ ; lH NMR ( 400MHz，甲醇-D4 ) 5 ppm 1.30 ( 基胺 一庚 基一 (4 - ，此 APC1 d ， -199- 200538442 (196) J = 6.8Hz，3H ) ，1.3 8 ( d，J = 6.8Hz，3H ) ，1.43 ( dt， J=1 3.9，4.8Hz，1H) ，1.53 ( dt，J = 1 3.9，8 . 1 H z，1 H ) ，1.64 (m，1H) ，1.76 (m，1H) ，2.18 (dd，J=15.1， 7·3Ηζ，1 H ) ，2.24 ( dd，J=15.1，5.4Hz，1H ) ，3.28 ( m，4H) ，3.32(七重峰，部分遮蔽，J = 6.8Hz，lH)，
3.53 ( dd，J = 9.5，6.6Hz，1H ) ，3.68 ( m，1H ) ，3.89-4.02 ( m，2H) ，4.15 ( m，1H) ，4 · 2 6 ( t d，J = 6 · 0，5 · 1 ，4·8Ηζ，1H) ，4.90 ( d，J = 4.4Hz，1H ) ，7.12-7.25 ( m ，5H) 7.34(明顯 d，J = 7.3Hz，2H) ，7.58(m，2H)。 實例126 納；（3R，5R) — 7— {2— (4 —氟基—苯基）一 5 —異 丙基一 4 一 [2 —（4 一甲氧基一苯基）一乙基胺甲醯基]一咪 唑一 1 一基3,5 —二羥基一庚酸鹽 從 1— [2— ( ( 4R，6R ) — 6 —第三一 丁氧羰基甲基一 • 2,2— 二甲基一[1，3]二噁烷—4 一基）一乙基]—2— (4 — 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例1 18所述之方法製備。MS ( APC1 )m/z 542 [M + H]; lH NMR ( 400MHz，甲醇-D4 ) δ ppm 1.40 ( d， J = 7.1Hz，6H) ，1.14(m，部分遮蔽，1H) ，1.51(dt， J=139，8·1Ηζ，1H) ，1.64(m，lH) ，1.73(m，lH) ，2.16 ( dd，J=1 5. 1，7·3Ηζ，1H ) ，2.22 ( dd，J=14.9， 5.1Hz ^ 1H ) ，2.72(t，J = 7.3Hz，2H) ，3.36(七重峰， -200- 200538442 (197) 部分遮蔽，J = 6.8Hz，1H) ，3.43 (t，J = 7.4Hz，2H )， 3.66( m，4H) ，3.91(111，部分遮蔽，111) ，3.98(dd， J=10.7，5.1Hz，1H) ，4.13 ( ddd，J=1 6. 1，11.5，5.1Hz
，1H) ，6.75(m，2H) ，7.1(m，2H) ，7.17(m，2H )，7.52 ( m，2H )。 實例1 2 7
鈉;(3R，5R) — 7 — {2 — (4 —氟基—苯基）—4— [(S) 一 2—羥基—1 一羥甲基一2 -（4 一甲硫基一苯基）一乙基 胺甲醯基]—5 —異丙基—咪唑—1—基}— 3,5 —二羥基一庚 酸鹽
從1— [2— ( ( 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基一 2,2—二甲基一[1，3]二噁烷—4—基）一乙基]—2— (4 — 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APC1 )m/z604[M + H]+ ; NMR ( 400MHz » 甲醇-D4) δ ppm 1.25 (dd， J = 6.8，4·9Ηζ，3H ) ，1.36 ( dd，J = 7.1，2·7Ηζ，3H )， 1.41 (m，lH) ，1.51(m，lH) ，1.62(m，lH) » 1.74 (m，lH) ，2.16(ddd，J = 5.1，7.5，1.6Hz，lH) ^ 2.22 -201 - 200538442 (198) (ddd，卜 15.2，5.4，2·1Ηζ，1H) ，2.35 ( d，J = 2.9Hz， 3H ) ，3.29(m，部分遮蔽，1H) ，3.52(dd，J=ll.l， 5·5Ηζ，0.66H) 3 · 6 0 ( d d，J = 1 1 · 5，4 · 2 H z 0.3 3 H ) ，3.68 (dd，部分遮蔽，J=11.2，6·6Ηζ，0.66H) ，3.65 (m，遮 蔽，1H) ，3.77 ( dd，J=1 1 .5，5·9Ηζ，0.33H ) ，3.87· 4·01 ( m，2H ) ，4.07-4.21 ( m，2H ) ，4.91 ( d，
J = 3.7Hz，1 H ) ，7.12 ( m，2H) ，7.19 ( m，2H) ，7.28 (m，2H ) ，7.55 ( m，2H )。 實例1 2 8 鈉；（3R，5R) — 7— [2-（4 一氟基—苯基）—5 —異 丙基一 4一（（S) — 2-苯基一丙基胺甲醯基）一咪唑一 1 —基]一 3,5-二經基一庚酸鹽
CTNa. • 從1 一 [2— ( (4R，6R) — 6—第二_ 丁氧鑛基甲基一 2,2—二甲基一[1，3]二噁烷一 4—基）—乙基]一 2— (4 — 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於PF— 023 0908 1 — 02所述之方法製備。 MS ( APC1) m/z 526 [M + H]+ ； NMR ( 400MHz，甲醇-D4 ) δ ppm 1.22 ( d， J = 6.8Hz，3H ) ，1.36-1.44 (m，7H ) ，1.5 1 (dt，J=1 3.9 -202- 200538442
(199) ，8. ΙΗζ ，1 Η ) 1.61 ( m ， 1H ) ，1 .72 ( m，1H ) ’ 2·16 (dd，J = 14.9 ，7. 3Hz， 1H ) ，2. 22 ( dd， J=15.1， 5*4Hz ，1Η ) ，2.95 (六 重峰， J = 7 .1 Hz ，1 H )， 3.2 8-3.5 0 ( m， 3Η )， 3.65 ( m ， 1Η ) ，3. .91 ( m，1H ) 5 3.97 (dd , J=10.9， 5 ·3Ηζ ，1 Η )， 4.12 (ddd，J=14.； 8，1 1 · 1， 5·1Ηζ ，1Η ) ，7.06 - -7· 2 5 ( m ，7H )， 7.50 ( m ，2H )， 7.63 ( t，J = 6.0Hz，部分交換之醯胺Η)。 實例1 2 9 鈉，（3R，5R) — 7— [2— (4-氟基一苯基）—5〜叟 丙基一 4 一（2 —吡啶一 4一基一乙基胺甲醯基）一咪卩坐〜1 —基]一 3,5—二羥基一庚酸鹽
F
從1 一 [2—（ （ 4R，6R) — 6—第三一丁氧羰基甲基〜 2,2—二甲基一 [13]二噁烷—4 一基）一乙基]一 2一 （4〜 氟基一苯基）一 5-異丙基_1H_咪唑—4 一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( APCI )m/z 5 1 3 [M + H]+ ；
CuHnFiiNUNaAs/UHiO 之分析計算値：5 7.5 6; Η， 6.30; Ν，9.94。發現値：C，57·49; Η，6.00; Ν，9.84。 -203- 200538442 (200) 實例1 3 0 鈉；（3R，5R) — 7 - {2— (4 —氟基—苯基）一 5-異 丙基一 4 一 [2—（4一磺醯胺基—苯基）一乙基甲醯基]一咪 唑一 1 一基}一3,5-二羥基—庚酸鹽
從1— [2— ( (4R，6R) — 6 —第二一 丁氧幾基甲基一 2,2—二甲基一[1，3]二噁烷一4—基）一乙基]—2— (4 — 氟基—苯基）一 5 —異丙基一 1H —咪唑—4 一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APC1 )+ m/z 59 1 [m + H]+ ; lH NMR ( 400MHz，甲醇-D4 ) 5 ppm 1.40 ( d，
J = 7.1Hz，3H ) ，1.40 (d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.4 1 (m，部 分遮蔽，1H) ，1.5 1 (dt，J=13.8，8.1Hz，1H ) ，1.62( m，1H) ，1.74(m，1H) ，2.16(dd，J=15.0，7·3Ηζ， 1H ) ，2.22 ( dd，J=15.0，5.4Hz，1H ) ，2.88 ( t， J = 7.3Hz，2H ) ，3.36 (七重峰，J = 7.1Hz，1H) ，.3.51， (t，J = 7.3Hz，2H ) ，3.66. ( m，1H) ，3.91 ( m，1H) ，3.98 (明顯 dd，J=10.9，5·0Ηζ，1H) ，4.13 (明顯 ddd ，J=15.1，11.2，5·1Ηζ，1H) ，7.17 (明顯 t，J = 8.7Hz， 2H ) ，7.34 ( d，J = .8.3Hz，2H ) ，7.53 ( m，2H) ，7.74 -204· 200538442 (201) (明顯 d，J = 8.3Hz，2H)。 實例1 3 1 鈉；（3R，5R) — 7— [4— （ （R) — 1—胺甲醯基—2 —苯基一乙基胺甲醯基）一 2—(咪唑一 1—基]—3，5-二 羥基-庚酸鹽
F
從1— [2 —（ （4R，6R) — 6 -第二—丁氧鑛基甲基一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一4-基）—乙基]—2 — （4 — 氟基一苯基）—5-異丙基—1H —咪唑一 4 —羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APC1 )m/z5 5 5 [M + H]+ ;
H20 之分析計算値：C，5 5.5 5 ; Η，6.37; N，8.94。發現値：C，55.20; Η，6.29; N， 8.77。 實例1 3 2 鈉；（3R，5R) — 7— [2— (4 - 氟基一苯基）—5-異 丙基—4 一（2—吡啶一 3 —基一乙基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 3,5-二羥基一庚酸鹽 -205- 200538442 (202)
F
從 1— [2— ( (4R，6R) — 6 —第二—丁氧鑛基亏 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一4—基）一乙基]一 2 — 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H-咪唑—4 一羧酸開货 φ 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( )m/z 5 1 3 [M + H]+ ； CnHnUNaeVl.OhO 之分析計算値：C，58 Η，6.20; N，10.14。發現値：C，58.46; Η，6.28 10.00 〇 3基一 (4 — $，此 APCI • 69 ;；N，
實例1 3 3 鈉；（3R，5R) — 7— {2— (4 —氟基—苯基）— 一 （4 一氟基—苯基）—乙基胺甲醯基]一 5 —異丙3 唑—1—基}一3,5-二羥基一庚酸鹽 4 - [2 ;—咪
F
從1一[2 -（（ 4R，6R) — 6—第三—丁氧羰基 2,2 —二甲基一 [1，3]二 Π惡院一4 —基）一乙基]—2 — 氟基一苯基）一 5 —異丙基一 1H —咪唑一 4一羧酸開: 基一 (4- ，此 -206- 200538442 (203) 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( )m/z 5 3 0 [M + H]+ ; C28H32F2N3NaIO5/0.95H2O 之分析計算値：C， ;Η，6·01 ; N，7.39。發現値：C，58.97; Η，5.90 7.30。 實例1 3 4 APCI 59.14 ;Ν，
納；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氣基—苯基）— 丙基一 4一 （1 一甲基一 3 —苯基一丙基胺甲醯基）-一 1_基]一 3,5-二羥基一庚酸鹽 從1— [2 -（ （4R，6R) - 6—第三—丁氧羰基亏 2,2—二甲基一[1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一 2 — 氟基一苯基）一 5—異丙基一 1H -咪唑一 4 —羧酸開货 化合物係以類似於實例1 1 8所述之方法製備。MS ( )m/z540 [M + H]+ ； C3〇H37F1N3Na1〇5/1.85H2〇 之分析計算値：C， ;Η，6.90; N，7.06。發現値：C，60.43; Η，6.97 7.00。 實例1 3 5 5 —異 -咪唑 3基― (4- ^，此 APCI 60.56 ;Ν， -207- 200538442 (204)
F
鈉；（3R，5R) — 7— [4— ( ( S ) — 1—苯甲基—2 — 羥基一乙基胺甲醯基）一 2- （4 —氟基一苯基）一 5 -異 丙基一咪唑一 1 一基]—3，5 一二羥基一庚酸鹽
從1 一 [2— ( ( 4R，6R) - 6-第三一丁氧羰基甲基— 2,2— 二甲基一[1，3]二噁烷一4—基）一乙基]一 2— （4 — 氟基一苯基）一 5—異丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例 1 1 8所述之方法製備。m/z 5 42 [M + H]+ ; lH NMR ( 400MHz > 甲醇-D4 ) δ ppm 1.32 ( d ; J = 7.1Hz，3H ) ，1 .38 ( d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.40 ( m，部 分遮蔽，1H) ，1.51(dt，J=13.9，8.2Hz，lH) ，1.61( m，1H ) ，1.72 (m，1H) ，2.16(dd，J=15.1，7.3Hz， 1H ) ，2.22， （ dd，J=1 5. 1，5·1Ηζ，1H) ，2.78 ( dd， J=13.7，7.6HZ，1H ) ，2.88 ( dd，J=13.4，6·8ΗΖ，1H)
，3.33 (七重峰；J = 7.1Hz，1H ) ，3.5 1 (d，J = 4.9Hz，2H )，3.65(m，lH) ，3.92(m，lH) ，3.98(dd，J=10.7 ，5·4Ηζ，1Η) ，4.11(dd，J=11.0，4.9Hz，lH) » 4.17 ，2H )。 -208- 200538442 (205) 實例1 3 6 鈉；（3R，5R) — 7— {2— (4 —氟基—苯基）—5-異 丙基一 4 一 [2—（3—甲氧基一苯基）一乙基胺甲醯基]一咪 唑一 1 一基}一3,5-二羥基一庚酸鹽
F
從 1 一 [2 —（ （ 4R，6R ) — 6 —第三—丁氧羰基甲基一 2,2 —二甲基一 [1，3]二噁烷一4 一基）一乙基]一 2— （4 一 氟基一苯基）一 5-異丙基一 1H -咪唑一 4一羧酸開始，此 化合物係以類似於實例118所述之方法製備。MS ( APCI )m/z542 [M + H]+ ； lH NMR ( 400MHz » 甲醇-D4 ) δ ppm 1.39 ( d， J = 7.1Hz，3H ) ，1.39 ( d，J = 7.1Hz，3H ) ，1.40 ( m，部
分遮蔽，1H) ，1.51(dt，J=14.0，8.2Hz，lH) ，1.61(
m，lH) ，1.73.(m，lH) ，2.15(dd，J=15.1，7.8，lH )，2.22(dd，J=15.1，5.1，lH) ，2.75(t，明顯， J = 7.6Hz，2H ) ，3.35 (七重峰，J = 7.1Hz，1H ) ，3.46 (
dd，J = 8.1，6.8Hz，2H ) ，3.64 ( s，3H ) ，3.66 ( m，1H )，3.91(m，lH) ，3.97(dd，J=11.0，5.4Hz，lH)， 4.12 ( ddd，J=14.6，1 1 ·0，4·9Ηζ，1H ) ，6.65 ( ddd， J = 8.3，2.7，1 .0Hz，1H ) ，6.74 ( m，2H) ，7.09 ( m， 1H ) ，7.16(m，2H) ，7.51(m，2H)。 -209- 200538442 (206) 實例1 3 7 鈉；（3R，5R) - 7 — [4—苯甲氧羰胺基一 2一（4 一氟 基一苯基）一 5-異丙基一咪U坐一 1 一基]一 3,5 一二經基一 庚酸鹽鈉鹽
步驟A (4R，6R) - (6-{2-[4〜苯甲氧羰胺基—2— (4 — 贏基一苯基）—5 —異丙基—咪D坐—1 一基]一乙基}— 2 2-一甲基一 [1，3]二卩惡院一 4一基]〜乙酸第三一丁酯
將一苯基膦疊氮化物（2.4mL，3.0克，11毫莫耳） ’接著三乙胺（2.2mL，1.6克，7·2毫莫耳）加到（ 4R，6R) — Η— 2— (6—第三一丁氧羰基甲基—2,2〜二甲 基一 [1，3]二D惡烷—4 一基）一乙基]一 2_ (4 一氟基—苯基 )一 5 —異丙基一 1H —咪唑一 羧酸（5·〇克，9·9毫莫 耳）（實例2)在125mL的甲苯中的溶液。回流反應混合 物3h然後冷卻到室溫。加入苯甲醇（i.5mL，1.6克，15 毫莫耳）’然後攪拌反應混合物3天。蒸發反應混合物以 產生棕色油，其藉由急驟層析法（矽凝膠，在己烷中的 60%乙酸乙酯，梯度洗滌）純化以提供0.78克（32% chr -210- 200538442 (207) )之所要產物的淡棕黏固體：MS(APCI+) MS(APC1+) m/z6 1 0 ； lU NMR ( 400MHz DMSO-d6) § 8 · 6 0，7.1 0 - 7 · 7 0， 5.05 ， 3.75-4.10 ， 2·90 ， 2.10-2.30 ， 0.95-1.70 〇
步驟B
(4，6) — {2— (4— 氟基一苯基）—i— [2— (4 —經 基一 6 —酮基一四氫基一呢喃一 2—基）一乙基]—5 —異丙 基一 1H —咪唑一 4一基}一胺基甲酸苯甲酯 將5mL的三氟乙酸（7.5克，65毫莫耳）加到（ 4R，6R) — (6 - {2 — [4 —苯甲氧鑛胺基—2— (4 —集基一 苯基）一5 —異丙基一咪唑—1 一基]一乙基}一2,2 —二甲基 一 [1，3]二噁烷一4 一基）一乙酸第三一丁酯（〇·49克， 0.80毫莫耳）在20mL二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌 反應混合物1 .5h。反應混合物以 200mL的二氯甲烷和 10 OmL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。加入固體碳酸氫鈉至pH =9。分開有機層，乾燥（硫酸鈉），過濾，然後蒸發濾 液以提供淡黃色泡沬固體。藉由急驟層析法（矽凝膠，在 甲醇中的95%乙酸乙酯）之純化作用產生269毫克（68% )所要產物的淡黃色泡沬固體：nip 86 - 90°C ; MS ( APC + )m/z 4 9 6 〇
步驟C (3R，5R) —7— [4—苯甲氧羰胺基一 2— (4—氟基一 •211 -
200538442 (208) 苯基）一 5-異丙基一咪唑一 1—基]一 3,5 —二羥基 鹽鈉鹽 將 0.51mL 的 NaOH 的 1.028 N 水溶液（0.025 毫莫耳）加到（4R，6R) - {2 - （4 一氟基一苯基 [2— (4 -羥基一 6 —酮基一四氫基一哌喃一 2—基 基]—5—異丙基一 1H —咪唑_4 一基}一胺基甲酸萍 0.24克，0.47毫莫耳）在6mL的甲醇中的溶液。 φ 下攪拌反應混合物3hr然後在真空中蒸發以產生S 其與50mL無水二乙醚在室溫下一硏磨18hr。過漏 以收集固體，其以無水二乙醚沖洗然後乾燥以提供 克（78% )之所要產物的白色固體：MS ( APC1+ ) ;lH NMR ( 400MHz DMSO - d6 ) 5 8·65，7.20 - 5.05，4·9〇’ 3.80 — 4.10 5 3.5 0 — 3.70’ 2.90’ 1·1 — 實例1 3 8 — 4 2 3列表在於下表I，（內酯）和 )中。下列實例的化合物之NMR數據與其分子 〇 ;一庚酸 ί » 0.52 )-1-•)-乙 ί甲酯（ 在室溫 ί色油， 〖混合物 198毫 m/z 5 1 4 7.60 » 1.95。 :II (鹽 ί構一致 -212- 200538442 (209)
表I 實例# 內酯(IUPAC) 內酯LC-MS (APCI) [M+HJ+ 138 2-(4-截基-本基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氨基-呢喃-2_ 基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯甲酸胺 480 139 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(吡啶-3-基甲基>_安 481 140 2·(4-每基-苯基)-1-[2-(4-經基-6-嗣基-四氨基-呢喃-2-基)-乙基 ]·5-異丙基-1Η-咪唑-4-羧酸苯甲基-甲基-醯胺 494 141 2-(4-每基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氣基-呢喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸2,3-二氯基-苯甲醯胺 550 142 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲氧基-苯甲醯胺 510 143 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2’-氟基-聯苯-3-基甲基)-醯胺 574.2 144 2-(4-氟基-苯基)-1-[2-(4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯甲基-異丙基-醯胺 523 145 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(6-苯基-吼啶-3-基甲基)- 醯胺 557 146 2-(4-氟基-苯基)-1-[2-(4-經基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯甲基·丙基-醯胺 522 -213- 200538442 (210)
147 2-(4-献基-本基)-1-[2·(4-經基-6-酬基-四氣基-呢喃-2·基)-乙基 ]·5·異丙基-1H·咪哩-4-殘酸(1，5-二甲基-111-〇比哩-3-基甲基)-醯 胺 498 148 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基.氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3’-羥甲基-聯苯-3-基甲基 )-醯胺 586 149 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)·乙基]-5-異丙基-1H-咪唑斗羧酸3-吡啶-3-基-苯甲醯胺 557 150 2_(4_氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(6-0-甲苯基-D比啶-3-基甲 基)-醯胺 571 151 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4·羥基-6-酮基-四氫基-哌喃αχ)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸 [(S)-l-(4-溴基-苯基)-乙基 ]-醯胺 572 152 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R,4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(R)-l-(4-溴基-苯基)-乙基 ]-醯胺 572 153 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-l-p-甲苯基-乙基)-醯 胺 508 154 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2- 基)-乙基]-5-異丙基-1H-味卩坐-4-殘酸((S)-1 -p-甲本基-乙基)-酸 胺 508 -214· 200538442
(211) 155 2-(4-氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙 基l·醯胺 524 156 2·(4-截基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氣基-呢喃·2-基)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪唑-4·羧酸[(S)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙 基]_醯胺 524 157 2-(4-氣基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-醒基-四氣基-呢喃-2-基)乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(R)小(3-甲氧基-苯基)-乙 基]-醯胺 524 158 2-(4-氟基-苯基)_l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-l-(3-甲氧基-苯基)-乙 基]-醯胺 524 159 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-_喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-味卩坐-4-殘酸(2’-甲基-聯苯-3-基甲基)_ 醯胺 570 160 3·-[({2-(4-氣基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氣基-喊 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基Η安基)-甲基]-聯苯-3-羧酸甲酯 614 161 2-(4-氟基-苯基)小[2-(4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基 ]-5_異丙基-1H_咪唑-4-羧酸甲基-吡啶_2_基甲基-醯胺 495 162 2-(4-銳基-苯基)-1-[2·(4-經基-6-嗣基-四氣基-呢喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1Η-咪唑-4-羧酸甲基-D比陡-3-基甲基-醯胺 495 163 2-(4-氛基-苯基)-1-[2-(4-經基-6-嗣基-四氯基-呢喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-吡啶-4-基甲基-醯胺 495 -215- 200538442
(212) 164 3-{5-[({2-(4-氯基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-酬基-四氨基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基Η安基)-甲基]-口比 啶-2-基}-苯甲酸乙酯 629 165 2-(4-氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6·酮基-四氫基-哌喃αχ)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪哩-4-羧酸 (2f-甲氧基-聯苯-3-基甲基 )-醯胺 557 166 2-(4·氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃αχ)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑 冰 羧酸 ((S>1-苯基 丙基)-醯胺 508 167 2-(4-氣基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-酬基-四氣基-l|R喃-2-基)·乙基]-5-異丙基-1H-咪唑斗羧酸((R)-l-苯基丙基)-醯胺 508 168 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基.喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H·咪唑-4-羧酸(2-苯基-D比啶-4-基甲基)-醯胺 557 169 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)- 醯胺 510 170 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6·酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H·咪唑-4-羧酸甲基-((R)-l-苯基乙基)-醯胺 508 171 2-(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑外羧酸(4_氯基·苯甲基)-甲基-醯 胺 528 -216- 200538442 (213)
172 2·(4-氟基-苯基>l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基>5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-2_羥基-1-苯基-乙基)- 醯胺 510 173 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基.喃-2-基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪唑-4·羧酸(3-氯基-苯甲基)-甲基-醯 胺 528 174 2-(4-氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基韻喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2·氯基-苯甲基)-甲基-酿 胺 528 175 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-((S)-l-苯基-乙基)-醯 胺 508 176 (4R，6R)-6-{2-[4-(3,4-二氫基-2H-喹啉-1-羰基)-2-(4-氟基-苯基 )-5-異丙基-咪唑-1雀]-乙基卜4-經基-四氫基.喃-2-酮 506 177 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-殘酸2,4-二氟基-苯甲醯胺 516 178 2-(4-氟基-苯基)-l_[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-竣酸2-氯基-6-甲基-苯甲醯胺 528 179 2-(4-氟基-苯基)-l-|>((2R，4R)-4-羥基·6·酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪唑-4-羧酸(1-甲基-1·苯基-乙基)-醯 胺 508 180 (4R，6R)-6-{2-[4-(3,4-二氫基-1Η-異喹啉-2-羰基)-2-(4-氟基-苯 基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基H-經基-四氫基__南-2-酮 506 -217- 200538442
(214) 181 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)冰羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(2-氟基-苯基).啶-基 甲基]-醯胺 575 182 2-(4-截基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氫基省喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3,4-二氟基-苯甲醯胺 516 183 2-(4·氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基·哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2’-甲氧基-聯苯-4·基甲基 )-醯胺 586 184 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-三氟甲基-苯甲醯胺 548 185 2·(4-氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]異丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-氟基-苯甲醯胺 498 186 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2· 基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸a-甲基-聯苯-4-基甲基)· 醯胺 570 187 2-(4-¾基-苯基)-1-[2-(4-經基-6-酬基-四氣基-呢喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1H-咪.4-竣酸(5-甲基-D比畊-2-基甲基)-醯胺 496 188 2-(4-氣基-苯基)-1-[2-(4-經基-6-醒基-四氣基-呢喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1H-咪哇-4-殘酸(1H-苯並咪卩坐·2-基甲基)·醯胺 520 189 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4·羥基-6-酮基-四氫基省喃αχ)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪唑-4· 羧酸二苯甲基 ·甲基-醯胺 570 190 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟基-苯甲基 > 甲基-醯 胺 512 -218- 200538442
(215) 191 2- (4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑·4·羧酸[6-(4-甲氧基-苯基)-D比Π定· 3- 基甲基]-醯胺 587 192 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4_羥基-6-酮基-四氫基省铺-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-2-苯基-丙基)-醯胺 508 193 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基·哌喃-2-基)·乙基]-5·異丙基-1H-咪唑冰羧酸[2-(4-氯基·苯基)小羥甲 基-乙基]-醯胺 558 194 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-_喃-2· 基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-l-甲基-3-苯基-丙基)- 醯胺 522 195 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-呢喃-2-基)-乙_-5·異丙基-1H-咪唑斗竣酸(吡啶冬基甲基)-醯胺 481 196 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R,4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-三氟甲基-D比啶-2-基甲 基)-醯胺 549 197 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R,4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑斗羧酸(1-_定·3-基-乙基)-醯胺 495 198 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4_甲基-苯甲醯胺 494 199 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基·哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氯基-苯甲醯胺 514 200 2-(4-氣某-苯某)-l-[2-((2R，4R)-4-雜某-6·嗣某-四氣基-派喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(聯苯-2-基甲基)-醯胺 556 -219- 200538442
(216) 201 2-(4-氟基-苯基)小[2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]異丙基·1Η-咪唑_4·羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺 524 202 2-(4·氟基-苯基)-1-[2-(4-經基·6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基 ]-5-異丙基-1Η·咪唑-4-羧酸(2-胺基-2-苯基·乙基)-醯胺 574 203 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-呢喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2’·氟基-聯苯-4-基甲基)-醯胺 524 204 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2- 基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(苯並[1，3]二噁烷-5-基甲 基)搬 524 205 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基.喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-竣酸4-第三-丁基-苯甲薩胺 536 206 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基3-5·異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-胺甲醯基-苯甲醯胺 523 207 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)_4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲烷磺醯基-苯甲醯胺 558 208 2·(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-殘酸((S)-2-苯基-丙基)-醯胺 508 209 2·(4-氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基各酮基-四氫基喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[6-(3-乙醯基-苯基)-_定-3-基甲基]-醯胺 599 210 2-(4-氟基-苯基>：K2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]_5_異丙基-1H-咪唑-4-羧酸2·甲基-苯甲醯胺 494 -220- 200538442
(217) 211 2-(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-羥基-苯甲基)-甲基·醯 胺 510 212 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4_羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-氟基-苯甲基)-甲基-醯 胺 512 213 2-(4-氟基苯基)小[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-竣酸甲基-萘小基甲基-醯胺 544 214 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)·乙基]-5-異丙基-1H-咪哩-4-竣酸2-甲氧基-苯甲醯胺 510 215 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(3-氟基-苯基)-乙基]-醯 胺 512 216 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(lS，2S)-2-羥基-1-甲氧基 甲基-2-苯基-乙基)-醯胺 554 217 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)·乙基]-5·異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-嗎福啉-4-基甲基-苯甲 醯胺 579 218 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基·四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑·4-羧酸(6-甲氧基-聯苯-3·基甲基 )-醯胺 586 -221 - 200538442
(218) 219 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4·羧酸(3,2’_二氟基-2-聯苯-4-基 甲基)醯胺 592 220 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙_-5-異丙基-1H-咪唑-4-狻酸4-溴基-2-氟基-苯甲醯胺 576 221 2-(4-氣某-苯某)· 1 -[2-((2R,4RV4-舞基-6-31基-四氣某-呢喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氟基-2’-甲基-聯苯-4-基 )-醯胺 574 222 2-(4-氟基-苯基)小[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2· 基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-竣酸4-三氟甲基-苯甲醯胺 548 223 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H·咪唑-4-羧酸(3,4-二氯基-苯甲基)·甲 基-醯胺 562 224 2-(4-氣基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-經基-6·嗣基-四氣基-喊喃-2· 基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺 524 225 2-(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4_羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]·5·異丙基-1H·咪唑斗殘酸(3-氟基-3’-甲氧基-聯苯斗 基甲基)-醯胺 604 226 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基.喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑斗羧酸2-氯基-苯甲醯胺 514 227 4-[({2-(4·氣基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氨基-呢 喃-2-基)-乙基]·5·異丙基-1H-咪唑-4-羰基Η安基)-甲基]•苯甲 酸甲酯 538 -222- 200538442
(219) 228 2-(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6·酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪唑羧酸[(1S，2S)·2·經基-1-羥甲基· 2-(4-甲硫基-苯基)-乙基]-醯胺 586 229 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)_4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(⑸小苯甲基-2-羥基·乙 基)-醯胺 524 230 2·(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪嗤-4·羧酸(2_吡B定_3_基-乙基)-醯胺 495 231 2-(4-贏基苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-淫基·6-醒基-四氣基-呢喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪唑_4·羧酸(2,4-二氟基-苯甲基)甲基-醯胺 530 232 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基.喃-2-基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲基-苯甲醯胺 494 233 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲氧基-4-甲基-苯甲醯 胺 524 234 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6·酮基·四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-(4-甲基-苯甲基)-醯 胺 508 235 2-(4-氣基-苯基)-1 -[2-((2R，4R)-4-經基-6·嗣基·四氨基-脈喃-2- 基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-二甲基胺甲醯基·苯甲 醯胺 551 236 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-呢喃-2-基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪唑斗羧酸3-氯基斗甲基-苯甲醯胺 -223- 200538442
(220) 237 4-[({2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4·羥基-6-酮 基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基Η安基 )·甲基]-苯甲酸甲酯 606 238 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)·乙基]-5·異丙基-1H-咪唑-4·羧酸4-吡啶-2·基-苯甲醯胺 557 239 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-苯基-¾啶-3-基甲基)- 醯胺 557 240 (41^，61^)-6-{2-[2-(4-鏡基-苯基)-5-異丙基-4-(2-苯基-卩比略卩疋-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-經基-四氫基砸喃-2-酮 520 241 2-(4-截基-本基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氣基-呢喃-2-基)-乙__5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-苯甲基)-甲基-醯胺 524 242 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基·四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H·味卩坐-4-竣酸(3-氣基·苯甲基)-甲基-釀 胺 512 243 2-(4-氯基-本基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-酬基-四氣基-派喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-甲氧基-苯甲基)-甲基-醯胺 524 244 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基·哌喃-2-基)·乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-l-(3-甲氧基-苯基)-乙 基]-甲基-醯胺 538 -224- 200538442
(221) 245 2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基·四 氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基-苯 甲醯胺 578 246 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4·羥基-6-酮基-四氫基-哌喃αχ)-乙基 ]-5· 異丙基-1H-咪唑-4-竣酸 ((R)-2-經基-1-苯基-乙基)- 甲基-醯胺 524 247 2·(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸2_吡啶-2-基·苯甲醯胺 557 248 3-[({2-(4-氟基-苯基)-l_[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-呢 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-胺基)-甲基]- 苯甲酸甲酯 552 249 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-(2-三氟甲基-苯甲基 )-醯胺 562 250 2-(4-氣基-苯基)· 1-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氣基-呢喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-殘酸(3,4-二氟基-苯甲基)甲基-醯胺 530 251 4-[({2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基韻 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H·咪唑-4-羰基卜甲基-胺基)-甲基]- 苯甲酸甲酯 562 252 2-(4-氟基-苯基>l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基>5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-((R)-l-p·甲苯基-乙 基)-醯胺 522 -225- 200538442
(222) 253 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6·酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙_·5·異丙基-1Η-咪唑冰殘酸環己基甲基-酿胺 486 254 2-[({2-(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4RH-羥基-6-酮基-四氫基-哌 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-胺基)-甲基]- 苯甲酸甲酯 552 255 (4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟基-苯基)-5-異丙基-4-(哌啶-1-羰基)-咪 唑-1-基]-乙基}-4-羥基-四氫基.喃-2-酮 458 256 (4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟基-苯基)-5-異丙基-4-(4-苯基-哌啶-1-羰 基)-咪唑小基]-乙基}冰羥基-四氫基-呢喃-2-酮 534 257 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-呢喃·2-基)-乙基]-5-異丙基-1Η-咪唑-4-羧酸(6-三氟甲基-卩比啶-3-基甲 基)-酿胺 549 258 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)_乙基]-5-異丙基-1H-味卩坐-4-竣酸3-(4-甲基-呢卩疋基-1 -基甲 基)-苯甲醯胺 591 259 (4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟基-苯基)-5-異丙基-4-(3-苯基-哌啶-1-羰 基)-咪唑-1-基]-乙基}-4·經基-四氫基-_喃-2-酮 534 260 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸5-哌D定基-1-基甲基-苯甲 醯胺 577 261 2-(4-氟基-苯基)-l_[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃αχ)-乙基 ]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸二甲醯胺 418 262 Ν-{2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙醯胺 480 -226- 200538442
(223) 263 4-[({2·(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基·四氫基·_ 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-胺基)-甲基]- 苯甲酸甲酯 552 264 1- {2-(4-每基-苯基)-1-[2-((21^，411)-4-經基-6-顕[基-四氣基-脈喃- 2- 基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-簾基}-哌畊-4-羧酸乙酯 530 265 2-(4-氟基-苯基)-H2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5·異丙基-1H-咪唑斗羧酸環丙基甲基-醯胺 444 266 2-(4·氟基-苯基)-l-[2-((2R，4RH-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-異丙氧基-丙基)-醯胺 490 267 2-(4-氣某-苯某)-1_[2-((21^41^)-4-禅某-6-爾某-四氣某-喊喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4·羧酸丁醯胺 446 268 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4·羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙_-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-l-環己基-乙基)-醯胺 500 269 4-每基-Ν-{2-(4·氧基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-經基-6-嗣基-四氣 基.喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基}-苯甲薩胺 484 270 N-{2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4·羥基-6-酮基-四氫基-哌 喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基H-甲氧基-苯甲醯胺 496 271 N-{2-(4-氟基·苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基·哌 喃-2-基)-乙_-5-異丙基-1H-咪唑-4-基}-苯甲醯胺 466 272 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-呢喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-吡啶斗基-乙基)-醯胺 495 273 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H·咪唑-4·羧酸[2-(4-胺磺醯基-苯基)-乙 基]-醯胺 572 -227- 200538442 (224) 274 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R>4-羥基-6-酮基-四氫基-哌喃-2-基)-乙基]-5-異丙基·1Η-味卩坐-4-殘酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-釀 胺 522 275 Ν-{2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基-哌 喃-2-基)·乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基甲基)-甲院磺醯胺。 454 276 2-(4-氟基-苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-酮基-四氫基喃-2-基)·乙ffi·5·異丙基-1H-咪唑斗羧酸乙基醯胺 418
表II 實例 鈉鹽(IUPAC) 質譜 (APCI)[M+H1+ 277 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟基-苯基>5-異丙基·4·苯基胺甲醯基-咪 唑-1-基>3,5-二羥基-庚酸鹽 499 278 鈉；（3R，5R)-7-[4-(苯甲基磺醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1Η-咪唑-1 -基]-3,5-二羥基庚酸鹽 518 279 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-(甲基磺醯基)-1Η-咪 唑小基]-3,5-二經基庚酸鹽 442 280 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[苯甲基(甲基)胺基滕基}-2-(4·氟苯基)-5-異 丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5_二羥基庚酸鹽 512 281 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2,3-二氯苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氣苯基)-5-異丙基-1H-咪哗-1·基]-3,5-二羥基庚酸鹽 566 282 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(3-甲氧基苯甲基)胺 基滕基}-1Η-咪D坐-1-基)-3,5-二經基庚酸鹽 528 -228- 200538442
(225) 283 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(2’-氟聯苯-3-基)甲基]胺基}羰基)-2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-1H·咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 592 284 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[苯甲基(異丙基)胺基滕基}-2-(4-氟苯基)-5- 異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 540 285 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(6-苯基吡啶_3-基) 甲基]胺基灌基)-1Η·咪唑-卜基]-3,5-二羥基庚酸鹽 575 286 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[苯甲基(丙基)胺_羰基}-2-(4·氟苯基)-5-異 丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 540 287 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}羯基 )-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪哩-1-基]_3,5_二經基庚酸鹽 538 288 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-4-[({[3’-(經甲基)聯苯-3-基]甲基} 胺基)羰基]-5-異丙基-1H-咪唑-1-基}-3,5-二經基庚酸鹽 604 289 納；（3化，511)-7-(2-(4-氣苯基)-5-異丙基-4-{[(3-口比陡-3-基苯甲基) 胺基]羰基}-1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 575 290 鈉；7-{2-(4-氟基-苯基)-5-異丙基-4-[(6-〇-甲苯基-卩比啶-3-基甲 基)·胺甲醯-咪唑-1-基}-3,5-二羥基庚酸鹽 589 291 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(lS)-l-(4-溴苯基)乙基]胺基}羰基)-2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]·3,5-二羥基庚酸鹽 590 292 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(lR)-l-(4-溴苯基)乙基]胺基}羰基)-2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 590 293 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基>5-異丙基-4-({[(lR>l-(4-甲基苯基 )乙基]胺基}羰基)-1Η·咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 526 294 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基>5-異丙基-4-({[(lS)-l-(4-甲基苯基 )乙基厳基}簾基>1H-咪唑-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 526 -229- 200538442
(226) 295 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(lR)-l-(4·甲氧基苯 基)乙基]胺基}鑛基)-1Η-咪卩坐-1-基1-3,5-二翔基庚酸鹽 542 296 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(lS)-l-(4-甲氧基苯 基)乙基]胺基灌基)-1Η-咪哩-1雀]-3,5-二羥基庚酸鹽 542 297 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(lR)-l-(3-甲氧基苯 基)乙基厳基}羰基HH-咪唑-1雀]-3,5-二羥基庚酸鹽 542 298 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(lS)-l-(3-甲氧基苯 基)乙基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 542 300 二鈉；34({[H(3R，5R)-6-羧基-3,5-二羥基己基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4·基]羰基}胺®甲基]聯苯-3-羧酸 618 301 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基>5-異丙基-4-{[甲基⑽啶-2-基甲基 )胺基]羰基}-1Η·咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 513 302 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4_氟苯基)-5-異丙基-4·{[甲基(吼啶-3-基甲基 )胺基]羰基}·1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 513 303 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[甲基(D比啶-4-基甲基 )胺基]羰基HH-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 513 304 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4·氟苯基>5-異丙基-4-({[4-(甲氧羰基)苯甲 基]fl安基}羰基)-1Η-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 556 305 鈉；（3R，5R)-7-[4-[({4-[(二甲胺基)磺醯基]苯甲基}胺基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 605 306 鈉；（3R，5R)-7-[4-[({3-[(二甲胺基)磺醯基]苯甲基}胺基)羰基]-2·(4-氟苯基)-5·異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 605 307 鈉；（3R，5R)-7-[4-[({3·[(二甲胺基)簾_苯甲基}胺基)羰基]_2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 569 -230- 200538442
(227) 308 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4·({[3-(Ρ尼啶基-1-基羰基 )苯甲基]胺基}羰基)·1Η·咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 609 309 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[3-(嗎福啉-4-基鑛基 )苯甲基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 611 310 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[({6-[3-(乙氧羰基)苯基]吡啶-3-基}甲基)胺 基]羰基}·2·(4-氟苯基>5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚 酸鹽 647 311 納；（3R，5R)-7-[2-(4-截本基)-5-異丙基-4-({[(2’-甲氧基聯苯·3· 基)甲基]胺基}_基)-1沁咪Π坐-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 604 312 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(lS)-l-苯基丙基厳 基}羰基)·1Η-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 526 313 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(lR)-l-苯基丙基]胺 基}_基)-1仏咪卩坐-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 526 314 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(2_苯基吡啶-4-基) 甲基]胺基}簾基)-1Η-咪唑-1-基]_3,5_二羥基庚酸鹽 575 315 鈉；（3R，5R)_7-[2-(4-氟苯基)-4-({[(lS)-2-經基-1-苯基乙基]胺基 }羰基)-5-異丙基-1H-咪卩坐-l-基]·3,5·二羥基庚酸鹽 528 316 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({甲基[(1R)-1-苯基乙 _胺基}羰基)-1Η-咪唑小基]_3,5_二羥基庚酸鹽 526 317 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苯甲基)(甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 546 318 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4·氟苯基)-4_({[(lR)·2-經基-1_苯基乙基]胺基 }羰基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 528 -231 · 200538442
(228) 319 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(3-氯苯甲基)(甲基)胺基滕基卜2-(4-氟苯基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 546 320 鈉；（3R，5R)-7-(4-{[(2-氯苯甲基)(甲基)胺基谶基}-2-(4-氟苯基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1雀]-3,5-二羥基庚酸鹽 546 321 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({甲基)[(1S)-苯基乙 基]胺基}羰基)-1Η-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 526 322 鈉；（3R，5R)-7-[4-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 524 323 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2,4-二氟苯甲基)胺基]羰基}-2·(4-氟苯基)-5-異丙基-1Η-咪卩坐-1·基]-3,5-二羥基庚酸鹽 534 324 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2-氯基-6-甲基苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-1H-咪D坐-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 546 325 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(l-甲基-1-苯基乙基) 胺基]羰基}-1Η-咪唑-1·基)-3,5-二羥基庚酸鹽 528 326 鈉；（3R，5R)-7-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 524 327 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-4-[({[2-(2-氟苯基)〇比啶-4-基]甲基 }胺基)羰基]-5-異丙基-1H-咪唑-1-基}-3,5-二羥基庚酸鹽 593 328 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(3,4-二氟苯甲基)胺基滕基}-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 534 329 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基>5-異丙基-4-({[(2’-甲氧基聯苯-4· 基)甲基]fl安基}羰基)·1Η-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 604 330 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基·4-({[2-(三氟甲基)苯甲 基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1·基]_3,5_二羥基庚酸鹽 566 -232- 200538442
(229) 331 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2-氟苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-異 丙基·1Η-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 516 332 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基>5-異丙基-4-({[(2’·甲基聯苯-4-基) 甲基]胺基}羰基)-1Η-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 588 333 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[(5-甲基吡畊-2-基) 甲基]胺基}鑛基)-1Η-咪唑-1-基]·3,5·二羥基庚酸鹽 514 334 鈉；（3R，5R)-H4-{[(1H-苯並咪.2-基甲基)胺基滕基}-2-(4-氟 苯基>5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 538 335 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(二苯基甲基)(甲基)胺基滕基卜2-(4-氟苯基 )-5-異丙基-1H_咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 588 336 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(4·氟苯甲基)(甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 530 337 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[({[6-(4-甲氧基苯基) 吡啶-3·基]甲基}胺基)羰基]-1Η-咪唑小基卜3,5-二羥基庚酸鹽 605 338 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(吡啶-2-基甲基)胺 基滕基}-1Η-咪嗤小基)-3,5-二羥基庚酸鹽 499 339 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[({[4-(三氟甲基)吡D定-2-基]甲基}胺基滕基]-1Η-咪.1-基}-3,5_二羥基庚酸鹽 567 340 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5·異丙基-4-{[(l-吡咯啶-3-基乙基) 胺基]羰基HH-咪唑小基)-3,5-二羥基庚酸鹽 513 341 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(4-甲基苯甲基)胺基 滕基}·1Η·咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 512 342 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-異 丙基-1H-咪唑-1雀]-3,5-二經基庚酸鹽 532 -233- 200538442
(230) 343 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(聯苯·2·基甲基)胺__基}-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 574 344 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(2R)-2-胺基-2-苯基乙基服基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪Π坐-1·基]_3,5-二羥基庚酸鹽 527 345 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(2’_氟聯苯-4-基)甲基]胺基}羰基)-2-(4-氟 苯基>5-異丙基- 615 346 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(l，3-苯並二噁茂-5-基甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 542 347 鈉；（3R，5R>7-[4-{[(4-第三·丁基苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯 基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]_3,5_二羥基庚酸鹽 554 348 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[3-(胺羰基)苯甲基]胺基}羰基)-2-(4-氟苯基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 541 349 鈉；（3R，5R)-7-[2_(4-氟苯基)-5·異丙基冬({[3·(甲基磺醯基)苯 甲基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 576 350 鈉；（3R，5R)-7-[4-[({[6-(3-乙醯基苯基)吡啶-3·基]甲基}胺基)羰 基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 617 351 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(2-甲基苯甲基)胺基 牒基}-1Η-咪唑小基)-3,5-二羥基庚酸鹽 512 352 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-{[(2-經基苯甲基)(甲基)胺基]羰 基}-5-異丙基-1H-咪卩坐-1基)-3,5-二經基庚酸鹽 528 353 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2-氟苯甲基)(甲基)胺基]羰基}-2-(4·氟苯基 )-5-異丙基-1H·咪嗤-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 530 354 鈉；（3R，5R>7-(2-(4-氟苯基>5-異丙基-4-{[甲基(1-萘基甲基)胺 基]羰基}_1H-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 562 -234- 200538442
(231) 355 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4·{[(2-甲氧基苯甲基)胺 基]羰基}-1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 528 356 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基·4-({[3-(甲氧羰基)苯甲 基厳基}羰基)-1Η-咪唑小基]-3,5-二經基庚酸鹽 556 357 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[4-(嗎福啉-4-基甲基 )苯甲基服基}羰基)-1Η·咪.1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 597 358 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)·5-異丙基-4-({[(6·甲氧基聯苯-3-基 )甲基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1雀]-3,5-二羥基庚酸鹽 604 359 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(2’，3-二氟聯苯-4-基)甲基]胺基}幾基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 610 360 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(4-溴基-2-氟苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯 基)-5-異丙基-1H-咪哩-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 594 361 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(3-戴基-2’-甲基聯苯-4-基)甲基]胺基}羰基 )-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪嗤小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 606 362 鈉；（3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基_4-({[4_(三氟甲基)苯甲 基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1雀]-3,5-二羥基庚酸鹽 566 363 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(3,4-二氯苯甲基)(甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-1H-咪嗤-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 580 364 鈉；（3R，5R)-7_{2-(4-贏苯基>5-異丙基-4-[({4-[(甲基磺醯基)胺 基]苯甲基}胺基)羰基]-1H-咪唑小基}-3,5_二羥基庚酸鹽 591 365 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(3-氟基-3’-甲氧基聯苯-4-基)甲基]胺基}羰 基)-2-(4-氟苯基)-5_異丙基-1H-咪哩小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 622 366 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2-氯苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-異 丙基-1H-咪唑-1 -基]-3，5 -二經基庚酸鹽 532 -235- 200538442
(232) 367 鈉；（3R，5R)-7-[4-[(苯甲胺基滕基]-2-(3,4-二氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1·基]-3,5-二羥基庚酸鹽 516 368 鈉；4-[({[l-[(3R55R)-6-羧基-3,5-二羥基己基]-2-(4-氟苯基)-5· 異丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)甲_苯甲酸鹽 542 369 鈉；（3R，5R)-7-[2-(3,4-二氟苯基)-5-異丙基-4-({[4-(甲氧鑛基)苯 甲基服基}碳基)-1Η-咪嗤小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 574 370 鈉；（3R，5R)-7-(2-(3,4-二氟苯基)-5-異丙基-4-{[(4-甲氧基苯甲 基)胺基滕基}-1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 546 371 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(2,4·二氟苯甲基)(甲基)胺基]羰基)-2-(4-氟 苯基>5-異丙基-1H-咪哇-1-基]-3,5·二羥基庚酸鹽 548 372 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4·氟苯基)-5-異丙基-4-{[(3-甲基苯甲基)胺基 滕基}-1Η-咪唑-1·基)-3,5-二羥基庚酸鹽 512 373 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(4-甲氧基苯甲基)胺 基滕基}-1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 528 374 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(3-甲氧基-4-甲基苯 甲基)胺基]羰基}-1Η-咪唑小基)-3,5-二羥基庚酸鹽 542 375 鈉；（3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[甲基(4-甲基苯甲基) 胺基]羰基卜1H-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 526 376 鈉；（3R，5R)-7-[4-[({4-[(二甲胺基)羰基]苯甲基}胺基)羰基]_2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 569 377 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(3-氯基-4-甲基苯甲基)胺基]羰基}-2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-1H-味哩-1 -基]·3，5- 一經基庚酸鹽 546 378 鈉；（3R，5R)-7-{4-[(苯甲胺基)羰基]-2-[4-氟基-3-(三氟甲基)苯 基]-5·異丙基-1H-咪唑小基}-3,5-二羥基庚酸鹽 566 -236- 200538442
(233) 379 鈉；（3R，5R)-7_[2-[4-氟基各(三氟甲基)苯基異丙基冰({[4-( 甲氧羰基)苯甲基]胺基}羰基)-m-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 624 380 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5·異丙基斗{[(4-卩比D定-2-基苯甲基) 胺基]羰基}-1Η-咪.1-基)·3,5·二羥基庚酸鹽 575 381 鈉；（3R，5R>7-[2_(4-氟苯基)-5-異丙基_4-({[(2-苯基吡啶-3-基) 甲基]胺基}羰基)-1Η-咪唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 575 382 納，（3R，5R)-7-(2-(4-氣苯基)-5-異丙基-4-[(2-本基卩th略卩疋-1-基) 羰基]-1H-咪唑-1-基)·3,5-二羥基庚酸鹽 538 383 鈉；（3R，5R)-7-[4-[(苯甲胺基)羰基]-5-異丙基-2-(4-甲氧基苯基 )-1Η-咪D坐·1·基]·3,5·二羥基庚酸鹽 510 384 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5_異丙基-4-{[(4-甲氧基苯甲基)( 甲基)胺基滕基丨-ΙΗ-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 542 385 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(3-氟苯甲基)(甲基)胺基谍基}-2-(4-氧苯基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 530 386 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(3-甲氧基苯甲基)( 甲基)胺基]羰基}-1Η·咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 542 387 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[(甲胺基)羰基]-1Η-咪 嗤-1-基}-3,5-二羥基庚酸鹽 422 388 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[[(lS)-l-(3·甲氧基苯 基)乙基](曱基)胺基谶基HH-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 556 389 鈉；（3R，5R)-7-(2-[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]-5-異丙基-4-{[(4- 甲氧基苯甲基)胺基]羰基HH-咪唑-1·基)-3,5-二羥基庚酸鹽 596 390 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-{[[(lR)-2-羥基小苯基乙基](甲 基)胺基]羰基}-5-異丙基-1H-咪哇-1-基)-3,5-二經基庚酸鹽 542 -237- 200538442
(234) 391 鈉；（3R，5R)-7-(2_(4-氟苯基)_5_異丙基-4_{[(2·吼啶基苯甲基) 胺基]羰基}-1Η-咪D坐-1·基)-3,5-二經基庚酸鹽 575 392 鈉；（3R，5R)-7_[4·[(苯甲胺基)羰基]-2-(K二氟苯基)·5·異丙基_ 1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 516 393 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)·5-異丙基-4-{[[3-(甲氧羰基)苯甲 基](甲基)胺基]羰基HH·咪唑小基)-3,5-二羥基庚酸鹽 570 394 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({甲基[2-(三氟甲基) 苯甲基]胺基)羰基)-1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 580 395 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(3,4-二氯苯甲基)(甲基)胺基]羰基)異丙基-1H-咪唑-1鲁3,5_二羥基庚酸鹽 548 396 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[[4-(甲氧羰基)苯甲 基](甲基)胺基]羰基}-1Η-咪.1-基)-3,5-二羥基庚酸鹽 570 397 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({甲基[(lR)-l-(4-甲基 苯基)乙基]胺基}羰基)-1Η-咪唑-1-基]-3,5·二羥基庚酸鹽 540 398 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(環己基甲基)胺基滕基}-2-(4··苯基)-5-異 丙基-1H-咪D坐-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 504 399 鈉；3-{[{[l-[(3R，5R)-6-羧基-3,5-二羥基己基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-基滕基}(甲基)fl安基]甲基}苯甲酸 556 400 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-(哌啶基-1-基羰基)-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 476 401 鈉；（3R，5R>7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基·4-[(4-苯基哌啶基-1-基) 羰基]-1Η-咪唑小基}-3,5-二羥基庚酸鹽 552 402 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[({[6-(三氟甲基)_定-3-基]甲基}胺基)鑛基]-1Η-咪嗤小基}-3,5-二羥基庚酸鹽 567 -238- 200538442
(235) 403 鈉；（3R，5RVH2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[({3-[(4-甲基哌啶基-1-基)甲基]苯甲基}胺基)鑛基]-1H-味哇-1-基}-3,5-一淫基庚酸 鹽 609 404 鈉；（3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5·異丙基-4·{[(4-甲氧基-3-甲基苯 甲酸)fl安基]羰基}-1Η-咪唑-1·基)-3,5-二羥基庚酸鹽 542 405 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[(3-苯基哌啶基-1-基) 羰基]-1Η-咪唑小基}-3,5-二羥基庚酸鹽 552 406 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-({[3-(_定基-1-基甲基 )苯甲基服基咪卩坐小基-3,5-二羥基庚酸酯 595 407 納；（3R，5R)-7-[4-[(一甲胺基)鑛基]-2-(4-氣苯基)-5-異丙基-1H-咪嗤小基]-3,5·二經基庚酸鹽 436 408 納；（3R，5R)-7-{2-(4-氣苯基)-5-異丙基-4-[(苯基乙釀基)胺基]-1H·咪唑-1 -基} -3，5-二羥基庚酸鹽 498 409 鈉；4-{[{[H(3R，5R)-6-羧基-3,5-二羥基己基]-2-(4-氟苯基)-5- 異丙基-1H-咪唑斗基]羰基}(甲基)胺基]甲基}苯甲酸鹽 558 410 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[4-(乙氧鑛基)哌B定基-1-基]幾基(4-氟苯 基)-5-異丙基-1H-咪Π坐-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 548 411 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(環丙基甲基)胺基滕基}-2-(4_集苯基)-5·異 丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 462 412 納；（3R，5R)-7-(2-(4-氣苯基)_4-{[(3-異丙氧基丙基)胺基]鑛基}-5-異丙基-1H-咪.1-基)_3,5_二羥基庚酸鹽 508 413 鈉；（3R，5R)-7-[4·[(丁胺基)簾基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H·咪 唑小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 464 -239- 200538442 (236)
414 鈉；（3R，5R)-7-[4-({[(lR)-l-環己基乙基]胺基}羰基)-2-(4-氟苯 基)-5-異丙基-1H-咪.1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 518 415 鈉；（3R，5R)-7-[4-[(4-氟苯甲醯基)胺基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二經基庚酸鹽 502 416 鈉；（3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-[(4-甲氧基苯甲醯基) 胺基]-1H-咪唑-1-基}-3,5-二羥基庚酸鹽 514 417 鈉；（3R，5R)-7-[4-(苯甲醯胺基)-2-(4-氟苯基>5-異丙基-1H-咪 唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 484 418 鈉；（3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苯甲醯基)胺基]甲基}-2-(4-·苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 532 419 鈉；（3R，5R)-7-[4-[(苯甲醯胺基)甲基]-2-(4-氟苯基>5·異丙基-1H-咪卩坐小基]-3,5-二經基庚酸鹽 498 420 鈉；（3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-{[(甲基磺醯基)胺基] 甲基}-1Η-咪D坐-1-基)-3,5-二經基庚酸鹽 472 421 鈉；（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基M-({[(4-氟苯基)乙醯基服基}甲基 )-5-異丙基-1H-咪唑-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 530 422 鈉；7-[4-乙基胺甲醯基-2-(4-氟基-苯基)-5-異丙基-咪Π坐小基]-3,5-二羥基庚酸鹽 436 423 鈉；7-[4-(4-氯基-苯甲醯胺基)-2-(4-氟基-苯基>5-異丙基-咪嗤-1-基]-3,5-二羥基庚酸鹽 518 -240- 200538442 (237) 實例424 鈉；（3R，4R) — 7— [4 -苯甲基胺甲醯基—2— (4 — 氟基一苯基）一 5 —異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基 庚酸鹽
步驟 A (二苯亞甲醯胺基）一乙酸苯甲酯
將3—頸5升圓底燒瓶安裝機械攪拌器、j 一 ΚΕΜ溫 度探針及連接至擴散器之Ν 2入口連接管。將甘胺酸苯甲 酯鹽酸鹽（505.2克，2.51莫耳，1·〇當量）和CH2C12( 3·〇升）進料至圓底燒瓶。以二苯甲酮亞胺（471.1克， 9 7%，2.6莫耳，1.00當量）處理乳白色反應混合物和觀 察到放熱（+ 4.5°C )。在20 °C下攪拌反應混合物3h和 TLC ( 5 0%乙酸乙酯/庚烷）表示痕量的起始物質。將額外 二苯甲酮亞胺（25.0克，0.14莫耳）加至反應混合物和在 2〇°C下攪拌混合物15h。TLC確認反應完成。此混合物通 過塞里特（Celite )墊過濾以除去氯化銨，且以CH2C12 ( 1 ·5升）沖洗濾餅。在真空中濃縮濾液以產生白色固體， 其在真空中乾燥以產生所要的粗產物：878.7克（106% ) 。4 NMR ( DMSO-d6 ) : 7.5 3 -7.2 5 ( m，13Η ) ，7.12 ( dd，2H) ，5·10 ( s，2H)，和 4.17 ( s，2H) 。HPLC 純 度 > 9 5 %。
步驟B -241 - 200538442 (238) 2 —胺基一 4 一甲基一 3—酮基一戊酸苯甲酯鹽酸鹽 將3升3 —頸圓底燒瓶安裝磁攪拌棒、J 一 KEM溫度 探針及連接至擴散器之N2入口連接管。將第二-丁醇鉀 (112.0 克，998 毫莫耳，1.53 當量）和 THF(750mL)進 料至圓底燒瓶。將白色懸浮液冷卻到- 7(TC且以與（二苯 亞甲胺基）—乙酸苯甲酯（215.0克，658毫莫耳，1.00 當量）之THF ( 700mL)的溶液處理。於一 7CTC下攪拌橘 φ 色溶液30 min且然後於- 7(TC下經由套管轉移至異丁醯 氯（100.0m L，101 克，94 7 毫莫耳，1.45 當量）在 THF ( 2 0 OmL )中的溶液內。加入速率爲致使反應溫度不加溫超 過—5 0 °C。在加入完全之後，反應混合物於—5 保持1 h ，和然後加溫到—30 °C。在此溫度下，反應以3MhCl ( 670mL，2·0莫耳，3.1當量）停止。移除冷卻浴，及於20 °C下攪拌反應混合物1 5h。在真空中濃縮反應混合物以產 生黃色殘餘物，其再溶解於水（40〇mL )中。藉由以乙醚 φ ( 2x400mL )萃取除去二苯甲酮副產物，及在真空中濃縮 水層以產生黃色殘餘物，其在旋轉蒸發器上從甲醇（ 2x5 0OmL )濃縮兩次以共沸地除去水。然後將所產生的殘 餘物再溶解於無水甲醇（5 00mL )中和藉由真空過濾除去 氯化鉀（KC1，〜82.0克）。在真空中濃縮淡黃色濾液以產 生淡黃色殘餘物（16，143·1 克，81%) 。iH-NMRCDMSO-d6 ) : 9·08 ( s，3H，NH3C1 ) ，7 · 41 - 7 · 3 1 ( m，5 Η )， 5.48(s，lH) ，5.26(s，2H) ，3·05(七重峰，1H)， 1 ·08 ( d，3H，CH3 )，和 0.90 ( d，3H，CH3 ) 。HPLC 純 -242- 200538442 (239) 度：88.2 %。MS (M— HC1) =235。可從 1:1 重量 / 重量 比之粗殘餘物1 6對水再結晶此粗殘餘物1 6以提供 > 99%hPLC 純度之 16。
步驟C 2— (4—氟苯甲醯胺基）一 4一甲基一 3 —酮基—戊酸 苯甲酯
將4一頸5升圓底燒瓶安裝J 一 KEM溫度探針和機械 攪拌器。將2 -胺基一 4一甲基一 3 -酮基戊酸苯甲酯鹽酸 鹽（427.8 克，99.6%hPLC 純度，1.57 莫耳）和 CH2C12 (1 . 〇升）進料至燒瓶。將所得溶液冷卻到0 °C和以碳酸 鉀（546克，3.95莫耳，2.51當量）在去離子水（1.5升 )中的溶液處理以產生乳狀反應混合物。在碳酸鉀加入期 間盆溫度在保持在5 °C以下。然後，在0 °C下致使盆溫度 保持5°C以下之速率以4 —氟苯甲醯氯（209mL，276克， 1.74莫耳，1.11當量）在CH2Cl2 (500mL)中的溶液處 理混合物。TLC ( 50%乙酸乙酯/50%己烷）表示在20 min 後反應完成和相分割產生含產物之底黃色有機層。水層以 CH2C12 ( lx7 5 0mL )萃取和丟棄。合倂之有機層以 0.2MhCl (lx90mL)洗滌，以水（1x2升，去離子）洗滌 ，經過MgS04乾燥，和過濾。在真空中濃縮黃色濾液以 產生淡黃色固體（583.5克，104%)，其從MTBE(1升 )和庚烷（2.5升）的回流混合物再結晶而產生固體，其 藉由收集過濾和以庚烷（2x0.5升）洗滌。此物質在真空 -243- 200538442 (240) (3 5 °C )中乾燥1 2h以產生所要產物之灰白色固體： 504.0 克 ’（90%);】H-NMR(CDC13) : 7.86(m，2H)
，7.4 卜 7.10 ( m，7H ) ，5.59 ( d，1H) ，5.27 ( dd，2H )，3.05(m，lH) ，1.21(d，3H)，和 l」9(d，3H) ；19F-NMR ( CDCIb) : -1 07.5 4 ;低解析質譜（APCI) m/z 3 5 8 [M + H]+。
步驟D N— (1 —苯甲基胺甲醯基一 3 —甲基一 2—酮基一丁基 )一 4一氟苯甲醯胺 將4 一頸3升圓底燒瓶安裝J 一 KEM溫度探針、磁拌 器、經由N2入口連接管連接至擴散器之冷凝管及加液漏 斗。將2—（4 一氟苯甲醯胺基）一 4 —甲基一 3—酮基一戊 酸苯甲酯（200.0克，〇·56莫耳，1·〇〇當量）和NMP( 8 5 0mL )進料至燒瓶。將所得溶液加熱到16(rc和以一整 部分淨苯甲胺（65.〇mL，31.48克，0.29莫耳，1.05當量 )處理。反應混合物於1 60°C下保持3h，TLC和HPLC ( 5 0 : 50乙酸乙酯/己烷）表示所要產物和非常少的起始物 質。將反應混合物冷卻到7 5 °C和藉由真空蒸餾除去NMP (-600mL )。將濃縮之反應混合物冷逐部分倒進鹽溶液 (1 .5升；約1 : 2冰/水中）且以乙酸乙酯（1升）稀釋。 收集有機層且以乙酸乙酯（1x50 OmL )萃取水層。在真空 中濃縮合倂的乙酸乙酯濾液以產生淺褐色固體（-〜8 4克 )。lH - NMR仍表示NMP在固體殘餘物中。固體殘餘物 -244- 200538442 (241)
再-溶解於乙酸乙酯（1 · 5升）中和與以1 /2飽和鹽溶液 (2x2升；1升飽和鹽水）洗滌。收集有機層和在真空中 濃縮以產生淡黃色固體（〜254克）。NMR表示非常 少的NMP在粗固體中。使用機械攪拌器，從絕對EtOH ( 700mL)和去離子水（ 700mL)再結晶粗固體（〜254克） 以產生灰白色固體。藉由過濾收集灰白色固體和在機罩中 風乾15h。白色固體（〜400克，濕）再成漿於絕對乙醇（ 600mL )和去離子水（600mL )的溶液中，藉由過濾收集 ，和在75 °C下真空中乾燥（16h)以產生所要產物的大灰 白色固體：（1 12.3克，56%產率，90%hPLC純度）；4-NMR ( CDCI3 ) : 7.83 ( m，2H) ，7.78， （ d，1H)， 7.41-7.10(m，6H) ，5.33(d，lH) ，4.42(m，2H)， 3·15 ( m，1H)，和 1.10 ( m，6H) ； 19F-NMR ( CDC13 ) :- 1 06.95 ;低解析質譜（APCI ) m/z 3 5 7 [M + H] +。
步驟E
[(4 R, 6 R ) _6— (2—胺基一乙基）一 2,2—二甲基一 [1，3]二噁烷一4 一基一乙酸第三—丁酯 將250克之Ra— Ni、（ （ 4 R，6 R ) — 6〜氰基甲基— 2，2 —二甲基一[1，3]二D惡院—4 一基）一乙酸第三一丁酯（ 1·〇公斤，3.71莫耳）、甲苯（6升）、甲醇（675 mL)和 6.5MNH3/MeOH( 800mL)進料至5 —加侖不銹鋼反應器 。封閉反應器，壓力以N2測試到具有3 · 5巴，和以3.5巴 之N2沖洗3次。反應器以H2沖洗三次至3 · 5巴而沒有任 -245- 200538442 (242) 何攪動。反應器加壓至3 . 5巴後，將反應攪拌2 - 6h，且 觀察到小放熱至3 0到4 0 °C。繼續攪拌直到H2吸收停止， 然後於30到4 (TC下攪拌反應混合物另30 min。將混合物 冷卻到20到25 t，關掉H2來源和攪動器，及從反應器排 出H2。打開攪動器在和以H2沖洗不銹鋼反應器到3 . 5巴 3次。在氮氣床下過濾廢Ni催化劑，和以甲苯（25 OmL) 洗滌不銹鋼反應器和廢催化劑床。合倂的濾液在真空下於 φ 55°C最大溫度下濃縮至約5 00mL體積。[注意：真空以氮 破壞]。加入飽和氯化鈉溶液且在氮氣下攪拌1 0 min。停 止攪動且分開該等相。丟棄下水層及濃縮有機層以產生所 要產物的黃色油：（1.054公斤，104%，〜7%殘餘甲苯） ；lH- NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 4.23 - 4.19(m，1H) ，3·99— 3·95 (m，1Η ) ，2.74 (t，J = 7.1Hz，2H) » 2.40 -2.36 ( m ^ 1H ) » 2.27 - 2.22 ( m > 1H ) ，1.58— 1.31(
m，2H) ，1.40(s，9H) ，1.31(s，6H) ，0.89(s，9H φ );低解析質譜（APCI) m/z 273 [M + H]+。
步驟F 2- ( 4—氟基—苯基）_ 1 一 [2—（ （ 2R，4R) - 4一 羥基—6 —酮基一四氫基一哌喃—2一基）—乙基]一 5 —異 丙基一 1H—咪唑—4 —羧酸苯甲醯胺
將N— (1 —苯甲基胺甲醯基一 3 —甲基一 2 —酮基一 丁基）—4 —氟苯甲醯胺（123.0克，345.1毫莫耳）、苯 甲酸（63.0克，517.5毫莫耳，1.5當量）和庚烷（700mL -246-
200538442 (243) )的混合物進料到安裝機械攪拌器、J - KEM/加 Dean — Stark讲（與冷凝器）之2 —升3-頸圓底燒 此漿液以[(4R，6R) —6-（2—胺基一乙基）一 2，: 基一 [1，3]二噁烷—4 一基]—乙酸第三—丁酯（1 19 414.0毫莫耳，1.2當量）處理。反應器以氮清洗， 熱到回流（約99 °C )經14h以便共沸地除去在反應 形成的水。在14h之後，藉由TLC ( 1 : 1庚烷：乙 )很少的起始物殘留。 將小部分的TBIA(5.0克，18.0毫莫耳，0.06 加至反應器中，及在回流下攪拌混合物另2h，之 顯示不再有起始物質殘餘。將反應器冷卻到30 °C及 乙酯（600mL )完全溶解內含物，以飽和碳酸氫鈉 2x400mL)洗滌，以1 0 %氯化鈉水溶液洗滌，然後 中濃縮以提供400.1克非常稠的橙色油固體。將此 解在MeOH( 600mL)中同時加熱到40°C (難以溶 將濃HC1 ( 136克）在水（400mL )中的預混合溶 至溶液，且殘餘溶液加熱到40°C且在這個溫度下ί 。以MeOH ( 2 0mL)下洗反應器壁和額外lh之後 要地顯示二醇三級一丁酯。將MTBE ( 500mL )加 混合物、接著慢慢（〜10 min)加入NaOH ( 110克 (200mL )中的預混合溶液。混合物在此點的pH ; ，和升高盆溫度到幾乎5 0 °C。攪拌反應且慢慢地 2 3°C經過2h，之後TLC ( 6 : 1乙酸乙酯：庚烷） 有的三級-丁酯被耗盡（僅基線殘餘）。以更多的 熱罩及 瓶中。 一二甲 .4克， 然後加 期間所 酸乙酯 當量） 後 TLC 以乙酸 溶液（ 在真空 固體溶 解）。 液進料 呆持 2h TLC主 至反應 )在水 Μ 13.0 冷卻到 顯示所 ΜΤΒΕ -247- 200538442 (244) (1升）和水（5 0 0 m L )稀釋混合物，和分開該 產物的水層再次以MTBE( 5 00mL)萃取和放在 倂之MTBE以5% NaOH溶液（200mL )激烈地 後丟棄。合倂之水萃取物且於70°C下在使用全真 蒸發器上蒸餾到約1 /2體積（小心！可能嚴重突 度使用大圓底燒瓶和緩衝阱）。然後於23 t攪拌 以6 N h C 1處理（2 0 0 m L，經過1 m i η )，此時混 φ 濁。此懸浮液的pH爲7.0 ( pH係以pH測量）。 酯（800mL )加到此混合物中，激烈地攪拌混合 以6NhCl處理混合物直到水層（相—分割；下層 爲5 .5。總共，加入額外6NhCl ( 75mL )以達到Jf 開該等層且將上有機層放在一邊。以乙酸乙酯（ 萃取水層且然後丟棄。合倂的有機層以水洗滌然 中濃縮以產生175克之在真空下微起泡的橘-1 %HC1 ( 1 mL )和甲苯（900mL )加到此混合物 Φ 混合物在Dean — Stark阱下加熱到回流2.5 h [注意 地成溶液直到接近回流]。TLC顯示乾淨轉化到 反應混合物冷卻到3 (TC，及藉由旋轉蒸發器除去 生171克的棕色油，其在真空下2h固化。將此 在二氯甲烷（60mL )中且將溶液加至在以900克 在4 : 1乙酸乙酯/庚烷之矽凝膠管柱的頂端。4 乙酯/庚烷（4升）的溶液最初溶析高Rf ( 〇·8 ) 質，接著最後跳至淨乙酸乙酯經過另1 2升乾淨 酯。進料額外乙酸乙酯（6升）直到以TLC ( 5 等相。含 一邊。合 洗滌，然 空之旋轉 沸；此濃 混合物和 合物變混 將乙酸乙 物。然後 卜）的pH 匕pH 〇分 200mL ) 後在真空 邑油。將 中，反應 _•不完全 內酯。將 甲苯以產 固體溶解 預先塡充 :1乙酸 之紫色雜 地溶析內 :1乙酸 -248- 200538442 (245) 乙酯/庚院）指示產物完全地溶析。合倂包含紫色雜質之 部份3 — 6 (每個5 00mL)，和部份1〇 — 22和濃縮以提供 1 0 3 . 5克之暗灰色油，其在真空下乾燥時，形成黃褐色泡 沬殘餘物。此殘餘物的N M R表示被苯甲酸污染，所以將 此粗產物再一溶解於乙酸乙酯（5 00mL )中，以飽和碳酸 氫鈉溶液（2x2 00mL)洗滌，接著以1〇〇mL水洗滌。在真 空中濃縮有機溶劑以產生所要產物的淡黃褐色泡沬無定形 ^ 固體：（88·4克，4個合倂步驟超過53%) ;iH— NMR( CDC13) : 7.61 ( m，2H) ，7 · 3 4 - 7 · 2 2 ( m，7 Η ) > 4.57 ( m，lH) ，4.51(s，2H) ，4.31(m，lH) ，4.20(m，
2H ) ，3.29 ( p，1H ) ，2.62 ( dd，1H ) ，2.44 ( dd，1H )，1.90(m，2H) ，1.71(m，2H)，及 1.43(d，6H) ；19F-NMR ( CDC13 ) : -1 13.66 ;低解析質譜（APCI ) m/z 480 [M + H]+。
將 2— ( 4-氟基一苯基）-1 一 [2— ( ( 2R，4R) — 4 一羥基—6 —酮基—四氫基—哌喃一 2-基）一乙基]—5 — 異丙基—1H—咪唑一4 —羧酸苯甲醯胺（88.4克，184毫 莫耳）和 1M NaOH(180.3mL，180.3 毫莫耳，0_98 當量 ，根據內酯23的HPLC純度，在此例子中爲98%純度） 進料至裝備大（ 400mL) Dean — Stark阱（與冷凝器）和J 一 KEM溫度探針之3 -頸3 -升圓底燒瓶中。以水（ 750mL)稀釋所得混合物和加溫到60°C經2h以幫助內酯 -249- 200538442 (246) 溶解/轉化成鈉鹽。2h之後，TLC ( 100%乙酸乙酯）顯示 內酯（Rf=0.5 )幾乎完成消耗。加熱二相溶液至回流（
〜9 5 °C )以共沸蒸餾掉水（〜70 OmL，經由冷凝器的頂端損 失一些水）經過3h。以甲苯（5 00mL )稀釋殘餘白色漿液 和在真空中濃縮以產生淺褐色殘餘物（〜1 1 0克）。粗殘餘 物轉移到真空烤箱中於氮吹除下在80 °C經12h以提供白色 固體（92.2克）。在溫和氮吹除的寬口 2 -升錐形瓶瓶中 ，將此固體溶解在回流MeOH ( 900mL )中並激烈地攪拌 。藉由沸騰掉甲醇濃縮溶液直到保持約800mL的總體積。 在回流時，經60 min逐滴加入2 -丙醇（5 00mL )(以使 總體積保持〜8 0 0 m L ;也就當甲醇連續煮掉時，以相同的 速率加入2 —丙醇以保存固定反應混合物體積），期間回 流的溶液開始沈澱鈉鹽。在完全加入之後，回流混合物直 到總體積達700mL，之後中斷加熱（攪拌繼續），和冷卻 漿液到23 °C (未控制，沒有使用溫度梯度）。在玻璃熔塊 過濾器漏斗上過濾嫩白色毛絨固體，及以 2 -丙醇（ 10 OmL)沖洗濾餅。濾餅在氮吹除下吸0.5h以提供135克 的濕濾餅，其放置在真空烤箱中於75 °C、微氮清洗下經 12h以提供67.7克的白色毛絨固體。W-NMR ( CD3OD)
：δ ppm 1.48 ( m ^ 7H ) ，1.58(m，1H) ，1.70(m，1H )，1.81 ( m，1H) ，2.23 ( dd，J=15.04，7·42Ηζ，1H ) ，2·29 ( dd，J=15.24，5·47Ηζ，1H ) ，3.46 ( m ^ 1H )， 3.73 ( m，1H ) ，4 · 1 1 - 3 · 9 2 ( m，2 H ) ，4.21 ( ddd， J=14.85，11.33，5·08Ηζ，1H) ，4·51 ( s，2H) ，7.33- -250- 200538442 (247) 7.19(m，7H) ，7.62(m，2H)； 19F-NMR ( CD3OD ) : -1 13.83 ;低解析質譜（APCI ) m/z 49 8 [M + H]+ ; CuHnFiNsNaiOs 之分析計算値：C， 62.42; H，6.01; N，8.09; .Na，4,40。發現値：C， 62.32 ; H ， 5.93 ; N8.05 ; Na ， 4.39 ; IR (淨） vmax= 1 65 7，1 574，1512，1411，1 223，846，和 700cm-1。 φ 調配物 包括本文所舉例和所有的式I化合物之本發明化合物 ，後文稱爲π化合物（等）’’，可單獨自或與一或多種的治 療劑組合投予。這些包括，例如，其他用於治療、預防或 控制脂肪代謝障礙症、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖、高 血糖、血膽固醇過多、血內脂過多、動脈硬化症、高三酸 甘油脂血症、血胰島素過多的藥劑。 因此很好地硏究化合物以調配方便投予至哺乳動物以 # 預防和治療該等疾病之調配物。 下列實例進一步地舉例說明本發明所提供的化合物之 典型調配物。 調配物1
成分 里 化合物 0.5至800毫克 苯甲酸鈉 5毫克 等張鹽水 1 OOmL -251 - 200538442 (248) 將上述成分混合及溶解在用於1 V投予到病人的食鹽水中 調配物2 成分 量 化合物 __ 0.5至800毫克 纖纖素，微晶__ _ 400毫克 硬脂酸 __ 5毫克 二氧化砍水 10毫克 糖，糖果 50毫克
將該等成分混合至均勻且壓成很適合於口服投予到病人之 錠劑。 調配物3 成分 量 化合物 0.5至800毫克 糖，乾燥 250毫克 硬脂酸鎂 10毫克 合倂該等成分且磨細以提供適合於塡充投予至病人之明膠 膠囊的物質。 -252- 200538442 (249) 調配物4 成分 __量％重量/ (總重量） 化合物 1至50 聚乙二醇1 0 0 0 一—32 至 75 聚乙二醇4000 _ 16 至 25 經由熔化合倂該等成分且然後倒進含25克總重量之 模具內。
而已舉例說明且描述本發明的具體實施例，其不意欲 這些具體實施例說明且描述本發明之所有可能形式。反而 ，用在本說明書中的文字爲說明的文字而非限制，且應了 解可在沒有離開本發明的精神和範圍下進行各種變化。 生物分析 本發明化合物已以熟習該技藝者一般所採用之標準化 驗証明HMG Co — A還原酶抑制作用。（參見，例如，Ιο f L i p i d Re s e ar c h 1 9 9 8 ; 3 9:75 — 84 ; Analytical
Biochemistry，1991 ; 196:211— 214 ; RR 740 — 01077
Pharmacology 8 — Nov — 82)。因此，該等化合物和包含 該等化合物之調配物可用於治療、控制或預防特別是血膽 固醇過多、血內脂過多、高三酸甘油脂血症或動脈硬化症 A.)活體外分析 鼠肝微粒體單步驟： -253- 200538442 (250) 雄性查爾斯河Sprague— Dawley鼠在犧牲之前以在鼠 食中之2.5%消膽胺（cholestyramine)餵食5天。將肝剁 碎且在冰水浴中於蔗糖均質化溶液中均質化1 〇次。將均 化產物稀釋成20OmL最後體積，和使用Sorvail機離心於 5 °C，10,000 rpm( 12,000 X g)離心 15 min。移除上脂肪 層，且將上清液傾析於新管內。在將上清液轉移超離心管 內之前重複此步驟一次以上和在 5°C下以 36,000rpm(
1 05,000 X g)離心一個h。丟棄所產生之上清液，及球粒 加至總計15mL0.2 m Κ2Ρ04。用手輕輕地均質化球粒約10 次。收集樣品且稀釋成總計60mL緩衝液。均化產物的蛋 白質濃度藉由使用BCA( Bicinchoninic酸）（得自皮爾斯 化學公司之套組）的Lowry法測定。lmL等分微粒體保持 冷凍在液態氮中。 HMGCoA(3—羥基一 3_甲基戊二醯基 CoA)還原酶 化驗： 材料和方法： [3 — 14C] _ HMGCoA ( 5 7.0 mCi/毫莫耳）購自英國 Amersham Biosciences。HMGCoA，甲基二羥戊酮（ mevalonolactone ) ，/3 — NAD PH ( /3 —菸鹼醯胺腺嘌呤二 核柑酸磷酸鹽，還原形式）購自Sigma化學公司。AG 1 -8X樹脂購自Bio — Rad實驗室。 I將一微升二甲亞碾（DMSO)或1微升的包含於足 以產生0.1 nm至1 mM之間的最後化驗濃度之濃度的測試 -254- 200538442 (251) 化合物之DMSO放置康寧96井碟之每個井內。34微升體 積的包含50微克/mL之鼠肝微粒體的緩衝液（πιΜ NaH2P04，10 mM 咪唑和 10 mM EDTA)，（伸乙二胺四 乙酸）加進每個井內。
在冰上培養 30 min之後，加入15微升之14C — HMGCoA ( 0.024 β Ci )與 1 5 mM NADPH、25 mM DTT ’ (二硫蘇糖醇）且於37t培養額外45 min。藉由加入l〇 微升的HC1接著5微升的甲基二羥戊酮（mevalonolactone )終止反應。碟在室溫下培養過夜以允許火落酸鹽（ mevalonate )內酯化（lactonization)至甲基二經戊酮（ mevalonolactone)。將該等培養樣品施用至在康寧過濾碟 中之包含300微升之AG1- X8陰離子交換樹脂的管柱。 將析出液收集於康寧96井捕捉碟內。將閃爍雞尾酒（ cocktail ) (Ultima — Flo — Μ)加進每個井內和在 Trilux Microbeta 計數器上計收該等碟。以 GraphPad軟體（ Prism)計算 IC5〇 値。 步驟： 2.依照實驗記錄將1微升DM SO或化合物加進該等 井內 3 .將3 5微升具有鼠微粒體培養緩衝液加進每個井內 。於4°C下培養30 min 4. 力卩15微升14C — HMGCoA。於37 °C下培養45 min 5. 加10微升HC1停止試劑 -255- 200538442 (252) 6·加5微升甲基二羥戊酮。在室溫下培養過夜 7.將該包含物施用至康寧過濾碟中之AG 1 - Χ8陰離 子交換樹脂 8·將析出液收集在康寧捕捉碟中 9 .加閃爍雞尾酒Ultima - Flo — Μ 10·在Trilux Microbeta計數器//上計數 1 1.計算IC5〇値
在上述活體外分析中，本發明化合物顯示小於約 5 OOnM之IC 5G値的範圍。較佳本發明化合物顯示小於約 1 OOnm之IC 5G價値的範圍。本發明更佳化合物顯示小於約 20nm之IC5〇價値的範圍。參見，例如，化合物：實例4 ，其具有7.9nm的IC5〇，實例62，其具有7.2nm的IC50 ，實例 69，其具有2·2ηπι的IC5〇，實例103，其具有 50.4nm的IC5〇，實例104，其具有75.8nm的IC5〇，實例 110，其具有 1.38nm的 IC5。，實例 111，其具有 1.17nm 的IC5〇，和實例1 12，其具有 8.39nm的IC50。 B .)細胞分析 鼠肝細胞中的固醇生物合成的記錄： 細胞培養，化合物處理和細胞標記： 將購自XenoTech之冷凍鼠肝細胞（批# N400572 ) 以105細胞/每井的密度種在6 -井膠原I塗佈之碟上。該 等細胞在包含10% FBS (胎牛血清）和10 mMhEPES ’ （ N — 2 —經乙基 一 口比哄一N 1 — 2 —乙院（Gibco # 1 5 6 3 0 — -256- 200538442 (253) 08 0 )之 DMEM(Dulbecco氏改性之基伊格爾氏培養基） (Dulbeccofs Modified Eagle Medium ) ( Gibco ， # 1 1 05 4 — 020 )中生長24h。該等細胞以化合物預培養4個 h和然後在包含1 /i Ci/每mL之14C乙酸的培養基培養額 外4個h來標記。在標記之後，該等細胞以包含1 5 0 mM NaCl 和 ImM EDTA 之 5nM MOPS，（3- [N—嗎啉基]丙 磺酸）溶液洗滌兩次和收集在包含 10% KOH和80% (體 φ 積）乙醇之溶解緩衝液中。 膽固醇萃取和數據分析： 爲了分離標記之膽固醇與標記之非膽固醇脂類，該等 細胞溶解產物於6(TC進行皂化2個h。溶解產物然後與 0.5體積H20和2體積己烷合倂，接著激烈搖動30 min。 在二相分離之後，收集上相溶液且與5體積的閃爍雞尾酒 合倂。14C膽固醇的量以液態閃爍計數定量。以GraphPad φ 軟體（Prism 3.03 )計算 IC5〇 値。 在上述細胞分析中，本發明化合物顯示小於約 10 OOnm之IC 5G値的範圍。本發明的較佳化合物顯示小於 約 100nm之IC 5G値的範圍。參見，例如，化合物：實例 4，其具有 0.42nm的 IC5G，實例 62，其具有 〇.58nm的 1C 5 〇，實例69，其具有0.18 nm的IC 5G，實例103，其具 有 0.0880nm 的 IC5〇，實例 110，其具有 〇.218nm 的 IC50 ，實例1 1 1，其具有0.146nm的ic50，和實例1 12，其具 有 1.15nm 的 IC50。 -257- 200538442 (254) C.)在L6鼠成肌細胞中的固醇生物合成之記錄： 細胞培養、化合物處理和細胞標記：
購自 ATCC ( CRL — 1 45 8 )的L6鼠成肌細胞在T 一 150排空培養燒瓶中生長且在以每井60,000個細胞密度種 在12 —井碟上。該等細胞在包含10%加熱鈍化FBS (胎牛 血清）（Gibco，# 1 0082 — 1 39 )之 DMEM ( Dulbecco 氏 改性之基伊格爾氏培養基）（Gibco，# 1 0567 — 0 1 4 )中 生長72h直到到達匯流（confluence )。該等細胞與化合 物和0.2%DMSO (二甲亞碼）在培養基中預培養3h和然 後在包含化合物、〇.2%DMSO及1//Ci/每mL的14C乙酸 的培養基中標記額外3個h。在標記之後，該等細胞以1X PBS ( Gibco # 1 4 1 90 - 1 44 )洗滌一次然後於4°C在包含 10% KOH和7 8% (體積）乙醇的緩衝液中溶解過夜。 φ 膽固醇萃取和數據分析： 藉由於60°C皂化溶解產物2h水解脂酯鍵。藉由合倂 3體積的己烷從皂化溶解產物萃取固醇（包括膽固醇）和 藉由吸量6次而混合。收集上有機相溶液和與等體積之在 50%甲醇中的IN K0H合倂和藉由吸量6次而混合。上機 相收集在閃爍劑—塗佈之碟（Wallac # 1 450 — 50 1 )和 在室溫下蒸發3 h除去己烷。14C膽固醇的量藉由Trilux 1 450碟讀計（Wallac )中的閃爍計算定量。在Microsoft excel 2000數據分析wizard上使用具有下式之S形抑制曲 -258- 200538442 (255) 線模型從％抑制作用相對於負控制組對化合物濃度計算 IC50 値： y = Bmax ( 1. ( χη/Κη + χη ) ) + y2 其中Κ爲抑制曲線之IC 5C，X爲抑制劑濃度，γ爲欲 抑制之反應和Bmax + Υ2爲當X接近零的限制反應。在上 述L6鼠成肌細胞中，本發明的化合物具有大於約100nm 之 L 6 IC5 〇値。參見，例如，化合物：實例4，其具有 ^ 3069nm 的 L6 IC5G，實例 62，其具有 703nm 的 L6 IC50， 實例69，其具有159nm的L6IC5G，實例11〇，其具有 632nm 的 L6 IC5〇，實施例 111，其具有 6400nm 的 L6 IC5〇 ，和實例112，其具有73,500nm的L6 IC5G。本發明的較 佳化合物顯示大於約1〇〇〇 ( ( L6 IC5Q/鼠肝細胞IC5G) > 1 000 )之肝細胞選擇性’且具有於約L6 lOOOnm之Ic5〇 値。
-259-

Claims (1)

  1. 200538442 (1) 十、申請專利範圍
    或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺或立體異構物， 中： R2和R5各自獨立地爲H;鹵素；Ci— C6烷基、C C8環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意 取代； R4爲鹵素；H; C!— C6烷基、C3— C8環烷基、芳 芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代； —(ch2 ) nC ( Ο ) NR6R7 ; R8S ( 0 ) η —; -(CH2 ) nNR6R7 ; — ( CH2 ) nCOOR’ ；或 -(CH2 ) nCORf ； R6和R7各自獨立地爲H;Ci— C1G烷基、C3— C8 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經芳 、雜芳基、低級烷基、鹵素、OR'、— （ CH2 ) nCOOR -(CH2 ) nCONR，R，，、 ( CH2 ) nS02R，、S02NR’Rn 或 取代； 其 3 — 經 環 基 ，、 CN -260- 200538442
    —(CH2) nC〇R，、—（CH2) nCOOR’、 —(CH2) nC〇NR，R，，或—（ch2) nS〇2R’；或 N、R1和R7 一起形成任意地包含高至二個選自〇、N 和S的雜原子之4 一 i丨員環，該環任意地經芳基、芳烷基 、雜方基、雜芳烷基、Cl—Cl。烷基、C3—c8環烷基、鹵 素、OR’、-（ CH2) nCOOR，、—（ CH2) nC0NR，R，，、 —(CH2) nS02R’、s〇2NR，R"或 CN 取代； • R8爲芳基、芳烷基、烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意 地經取代； R’和R”各自獨立地爲H ; Cl — Ci2烷基、烷基或芳烷 基·，任意地經取代；和η爲〇 — 2。 2.如申請專利範圍第i項之式〗化合物、其醫藥上 可接受的鹽、酯、醯胺或立體異構物，其中尺2爲芳基、 方烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經取代。 3·如申請專利範圍第丨或2項之化合物、其醫藥上 ^ 可接受的鹽、_、醯胺或立體異構物，其中R4爲 -（CH2 ) nC ( 〇 ) NR1r7。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物、其醫藥上可接 受的鹽、酯、醯胺或立體異構物，其中R2爲苯基，任意 地經一或多個鹵素取代。 5·如申請專利範圍第1或3項之化合物、其醫藥上 可接受的鹽、酯、醯胺或立體異構物，其中R1和R7之一 爲方烷基，任意地經取代；和r0和R7之另一個爲Η。 -261 - 1 ·如申請專利範圍第5項之化合物、其醫藥上可接 200538442 (3) 受的鹽、酯、醯胺或立體異構物，其中R6和R7之一爲苯 甲基，任意地經取代。 7 ·如申請專利範圍第1項之式I化合物、其醫藥上 可接受的鹽、酯、醯胺或立體異構物，其中R5爲異丙基 或環丙基。 8 · —種如申請專利範圍第1項之式I化合物之醫藥 上可接受的鹽，其中鹽爲鈉鹽。
    9 · 一種如申請專利範圍第1項之化合物之內酯形式 ，其具有式G :
    其中R2、R4和R5如申請專利範圍第1項中所定義。
    爲 ( 及
    10_如申請專利範圍第9項之內酯形式，其中r2 任意地經一或多個鹵素取代之苯基，R4爲一（CH2 ) n 〇 ) NR6R7，R6和R7之一爲芳烷基，可任意地經取代， R6和R7之另一個爲Η ;和R5爲Cp C6烷基或C3、p ^ 8 烷基。 11. 一種從具有式a.的化合物 Ο OR11 OR10
    200538442 (4) 製備具有式b .的化合物之方法，
    1 〇 a. 其包含下列步驟： 1 ·)在溶劑中反應化合物a.與具有式e.的化合物； 0 OR^R10 c.
    和在第一個步驟之前，任意地於溶劑中反應化合物a. 與化合物NHR6R7 ; 其中R2和R5各自獨立地爲Η;鹵素；Ci— C6院基、 C3_C8環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任意 地經取代； R9 爲—OR6 或—N R6R7 ; R6爲H; Cl— CiG院基、C3— C8環院基、芳基、芳院 基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經芳基、雜芳基、低級烷 基、鹵素、OR/、一 ( CH2 ) nCOOR，、 一（CH2) nCONR，R”、( CH2 ) nS02Rf、S02NR丨R”或 CN 取代； R7爲H; Cl— CiG院基、C3— Cg環院基、芳基、芳院 基、雜芳基或雜芳烷基；任意地經烷基、雜芳基、低級烷 基、鹵素、OR，、— ( CH2 ) nCOOR，、 —(CH2) nCONR，R”、( CH2) nS02R，、S〇2NR，r”或 CN ； —(CH2) nCOR’、- ( CH2 ) nCOOR’、 一（CH2) nCONR 丨 R"或—（CH2 ) nS02R 丨取代；或 -263- 200538442
    N、R6和R7 —起形成任意地包含高至二個選自Ο、N 和S的雜原子之4 - 1 1員環，該環任意地經芳基、芳烷基 、雜芳基、雜芳烷基、Ci— C1()烷基、C3— C8環烷基、鹵 素、OR’、一 ( CH2 ) nCOOR，、一 ( CH2 ) nCONR，R’、 —(CH2 ) nS02R’、S02NR’R’或 CN 取代； R|和R”各自獨立地爲H; C!— C12烷基、芳基或芳烷 基；任意地經取代；n爲0 — 2 ;
    R1G和R11各自獨立地爲Ci—Cio烷基、C(0)R7、 —SiR12R13R14或R1G和R11 —起形成異丙基；和R12、R13 和R14各自獨立地爲d-Ce烷基。 12.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自 (3R，5R) — 7— [4—苯甲基胺甲醯基一2—（ 4一氟基 一苯基）一 5 —異丙基一咪唑—1 一基]一 3,5 —二羥基一庚 酸； (3R，5R) — 7— [2 -（4 —氣基一苯基）一 5-異丙基 一 4— (2—甲氧基一乙基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]—3,5 一二羥基一庚酸； (3R，5R) —7— [2 -（ 4—氟基一苯基）一 5—異丙基 —4 一苯基胺甲醯基—咪唑—1—基]—3，5 -二羥基—庚酸 (3R，5R) — 7 — [4 — ( 1，3 -二氫基—異吲哚一 2-羰 基）一 2—（4 —氟基—苯基）一 5-異丙基一咪唑一 1 一基 ]—3，5 —二羥基—庚酸； -264- 200538442 (6) (3R，5R) — 7 — [4 一 （苯甲基—乙基一胺甲醯基）一 2— (4—氟基一苯基）一 5 —異丙基一咪唑一 1—基]—3，5 一二羥基一庚酸； (3R?5R) 一 7— {2— ( 4—氟基一苯基）—5-異丙基 一 4 一 [(吡啶一3 -基甲基）一胺甲醯基]—咪唑一 1 一基} —3，5 —二翔基一庚酸； (3R，5R) — 7- [2 —（ 4一氟基一苯基）一 5-異丙基
    一 4一（2—吡啶一 3—基—乙基胺甲醯基）一咪唑一 1—基 ]一3,5 -二經基—庚酸； (3R，5R) — 7— [2 —（4 一氟基一苯基）—5—異丙基 —4一（ （R) — 2—苯基—丙基胺甲醯基）—咪唑—1—基 ]_3,5-二經基—庚酸； (3 R, 5 R ) — 7 - [4 — [ 2 — (4 —氯基—苯基）一 3 —經 基一丙基胺甲醯基]一 2—（4 一氟基一苯基）一 5-異丙基 —咪唑一 1 一基]—3，5—二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7— {2 —（4 一氟基一苯基）一 5-異丙基 一 4— [2 —（4一胺磺醯基一苯基）一乙基胺甲醯基]一咪唑 一 1 一基}— 3,5-二羥基—庚酸； (3R，5R) — 7— [2 —（4 一氟基一苯基）一 5—異丙基 一 4— ( (S) — 1 一甲基—3 —苯基一丙基胺甲醯基）—咪 唑一 1 一基]—3,5_二羥基一庚酸； (3R，5R) - 7— {2— ( 4-氟基—苯基）—4— [2-（ 3 -氣基一苯基）一乙基胺甲釀基]一 5 —異丙基一味嗤一 1 一基}一3,5 -二經基—庚酸； 265-
    200538442 (7) (3R，5R) - 7 - [2 - (4—氟基—苯基）—4 1S，2S) — 2 —羥基一1 一甲氧基甲基一2 —苯基一乙 醯基）一 5 -異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基 (3 R 5 5 R ) — 7 — { 2 — (4— 基—苯基）—5 — 一 4— [2 —（4—甲氧基一苯基）一乙基胺甲醯基]一 1 一基}一3,5 —二經基—庚酸； (3R，5R) — 7 — [2 — ( 4 —氟基—苯基）—4 _ )一 1 一羥甲基—2—苯基一乙基胺甲醯基）一 5異 咪唑—1 一基]一 3,5-二羥基—庚酸； (3R，5R) — 7 — {2— (4 —氟基—苯基）— 1S，2S) — 2 —經基一1一經甲基一2— (4 —甲硫基 )一乙基胺甲醯基]一 5-異丙基一咪唑—1—基}—: 羥基一庚酸； (3R，5R) — 7 — [4— [2— (4 —氯基—苯基） 胺甲醯基]一 2—（4 一氟基一苯基）一 5-異丙基一 1 一基]一 3,5—二羥基一庚酸； (3R?5R) - 7 - [2 - (4—氟基—苯基）一 5- 一 4一（ （S) — 2—苯基一丙基胺甲醯基）一咪唑- ]—3,5 -二經基—庚酸； (3 R, 5 R ) — 7 — { 2 — (4 —氟基一苯基）—5 — 一 4一 [2—（3 —甲氧基一苯基）一乙基胺甲醯基]一 1—基}一 3,5—二羥基一庚酸； (3R，5R) —7— {2— (4—氟基—苯基）—4 — 一(( 基胺甲 一庚酸 異丙基 咪唑- -((S 丙基- 4 —[( 一苯基 5,5 — __. —乙基 咪唑- 異丙基 - 1 一基 異丙基 咪唑一 [2-( -266- 200538442 (8) 4 一氟基一苯基）一乙基胺甲醯基]一 5-異丙基一咪唑一 1 一基}— 3,5—二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7 — [4 — [2— (3 —氯基—苯基）一乙基 胺甲醯基]一 2- （4 一氟基一苯基）一 5 -異丙基一咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基一庚酸； (3R，5R) - 7 - [2 -（ 4 —氟基一苯基）一 5 —異丙基 一 4一 （2—吡啶一 4一基—乙基胺甲醯基）—咪唑一1 一基 φ ]— 3,5—二羥基一庚酸； (3R，5R) —7— [2— ( 4 —氟基—苯基）—4 —(( 1R，2R) —2 —羥基一 1 一羥甲基一 2 —苯基一乙基胺甲醯基 )一 5-異丙基一咪唑一 1一基]一 3,5 —二羥基一庚酸； (3R，5R) - 7 — [2—( 4-氟基一苯基）一 5 —異丙基 一 4 一苯甲基胺甲醯基—咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基一庚 酸；
    (3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基—苯基）_5 —異丙基 一 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5 -二羥基—庚酸 (3S，5R) — 7 — [2 — ( 4-氟基一苯基）—5 —異丙基 一 4一（甲苯一4一磺醯基）一咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基 —庚酸；（3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基一苯基）—5 —乙 基—4— (4 —氟苯基胺甲醯基一）一咪唑一 1—基]一 3,5 -二羥基一庚酸； (3R，5R)——7— [2— (4—氟基一苯基）—5—丙基― 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3，5—二羥基一庚酸； -267- 200538442 (9) (3R?5R) 一 7 - [2 —（ 4 一氟基一苯基）—5 - 丙基一 4 一苯甲基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]—3，5 —二羥基一庚酸 (3R，5R) — 7— [2— (4-氟基一苯基）—5—丙基一 4 —苯乙基胺甲醯基一咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基—庚酸 (3R，5R) — 7 - [2 -（ 4 一氟基一苯基）—5 —丙基—
    4 一（4 一氟苯基胺甲醯基一）一咪唑一 1—基]—3,5 —二羥 基一庚酸； (3R，5R) — 7— [2— (4— 氯基一苯基）一 5 —甲基— 4 一苯基胺甲醯基一咪唑一 1一基]一 3,5 -二羥基一庚酸； (3R?5R ) - 7 - [2 - ( 4 一氟基—苯基）一5 —甲基— 4 一苯甲基胺甲釀基—味嗤—1—基]一 3,5 —二經基—庚酸 (3R，5R) — 7— [2 —（4 —氯基一苯基）一 5 —甲基— φ 4 一苯乙基胺甲醯基一咪唑—1 一基]一 3,5—二羥基一庚酸 9 (3 R, 5 R ) — 7— [4 —[(聯苯一 3—基甲基）一胺甲醯 基]—2— (4 —氟基一苯基）一 5-異丙基一咪唑一 1—基] 一 3,5-二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7-[2 -（4 —氟基一苯基）—5 —異丙基 —4 一苯乙基胺甲醯基—咪唑一 1 一基]一 3,5 —二羥基一庚 酸； (3R，5R) — 7— [2— (4—氟基一苯基）一5—甲基一 -268- 200538442 (10) 4 一 （4一胺磺醯基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 3，5 —二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7 一 [4 一苯甲基胺甲釀基一2-苯基—5 — 異丙基一咪唑一 1 一基]一 3，5-二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7 — [4—( 3 —氯基一苯甲基胺甲醯基） 一 2— （4 —氟基一苯基）一 5 -異丙基—咪唑一 1 一基]— 3，5 -二羥基一庚酸；
    (3R，5R) — 7— [2— (4 —氟基一苯基）—4 —二（氫 茚—1 一基胺甲醯基）一 5—異丙基—咪唑—1 一基]一 3,5 — 二羥基一庚酸； (3R，5R) — 7 — [4 一苯甲基胺甲醯基一 5 —環丙基一2 —(4 一氟基一苯基）—咪唑一 1—基]—3，5-二羥基一庚 酸； (3R?5R) — 7— [5—環丙基—2— ( 4-氟基—苯基） 一 4— (4 一甲氧基一苯甲基胺甲醯基）一咪唑一 1 一基]一 φ 3，5—二羥基—庚酸； 和其醫藥上可接受的鹽及內酯形式。 1 3 .如申請專利範圍第1 一 1 2項中任一項分別定義之 化合物，其選自（3 R，5R) — 7 — [4—苯甲基胺甲醯基—2 一（4 一氟基—苯基）—5 —異丙基—咪唑一 1 一基]—3,5 — 二羥基-庚酸；其醫藥上可接受的鹽及內酯形式。 1 4. 一種如申請專利範圍第1 一 1 3項中任一項分別定 義之化合物或其醫藥上可接受的鹽及內酯形式和一或多種 額外醫藥活性劑之組合物。 -269- 200538442 (11) 1 5 . —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1 - 1 3項中任一項分別定義之化合物或如申請專利範圍第1 4 項定義之組合物；和醫藥上可接受的載體、稀釋劑或媒液
    -270 200538442 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -4-
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