TW200529844A - Solid pharmaceutical preparation - Google Patents

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Ulrich Brauns
Thomas Friedl
Sabine Landerer
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200529844 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有一種或多種固態載體和/或賦形 劑以及選自具有2,3-雙取代之咹烷（tropane)結構之單胺神 經遞質再吸收抑制劑之活性物質之固態醫藥製劑、其製備 及其用於製備供治療或預防中樞神經疾病或障礙之醫藥組 合物之用途。 【先前技術】 具有2,3-雙取代之嗓烧結構之單胺神經遞質再吸收抑制 劑為具有重要藥理學特性之化合物。舉例而言，在治療中 樞神經問題諸如與阿玆海默氏症或帕金森氏症相關之癡呆 中，其可提供很大的治療效益。 此等化合物已見於例如國際專利申請案w〇 93/〇98丨4和 WO 97/30997,其中亦提出了此等化合物之不同調配物。 考慮到該等化合物之極高活性潛力，需要具有高穩定性 和低S里/舌性物質之調配物。因為活性物質含量少，此等 調配物在内含物均勻性方面對生產製程提出很高要求。用 傳、’充之生產方法諸如直接打錠或濕法製粒不容易獲得所需 内含物之高均勻性。 因此本發明所基於之目標係提供一種有2，〕_雙取代之唼 烷：構之單胺神經遞質再吸收抑制劑之固態醫藥調配物， 其穩定性高，於活体外可快速溶解，並且具有良好生物利 用性以及内含物均勻性高。 目前已驚奇地發現，如果將自具有2,3-雙取代之4烧結構 96609.doc 200529844 之單胺神經遞質再吸收抑制劑中選出之活性物質之溶 塗於載體上及/或該調配物或該喷塗介質含有保濕黏合 劑’則可以克服以傳統方式吐 Λ生產之凋配物之缺點，尤1係 關於内含物均勻性之缺點。 ” ” 【發明内容】 本發明因此係關於一種令古 絲々々 裡3有一種或多種固態載體和/或 賦形劑以及一種從具有一 2 3雔> 一 负雙取代之唆烷結構之單胺神 經遞質再吸收抑·中選出之活性物質之關醫藥製劑，里 ⑷可藉由將該活性物質溶液噴塗於至少一種載體上而獲 得’並且 ⑻視需要含有一種或多種保濕黏合劑，較佳是含於喷塗 溶液中。 本發明進一步係關於一種製備此類醫藥製劑之方法，藉由 (a)視需要於賦形劑存在下，將從具有2,3_雙取代之咹烷 結構之單胺神經遞質再吸收抑制劑中選出之活性物質溶解 於適宜溶劑中； (b) 將该獲知之浴液喷塗於一種或多種固態載體上； (c) 視需要加入其它載體和賦形劑； (d) 成形並且視需要壓縮該所得之混合物；以及 (e) 視需要塗佈適宜之薄膜塗層。 最後，本發明係關於一種如請求項1之醫藥製劑用於製備 醫藥組合物之用途’ §亥醫藥組合物係用於治療或預防選自 由抑鬱、各種癡呆、帕金森氏症或肥胖所組成之群之中樞 96609.doc 200529844 神經疾病或障礙。 【實施方式】 通常，具有2,3-雙取代之唼烷結構之單胺神經遞質再吸收 抑制劑為式⑴之抑制劑（如在例如國際專利申請案w〇 93/098 14和 WO 97/30997 中所揭示）：
或其醫藥可接受之酸加成鹽或其N-氧化物，其中 R為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基或2_ 羥基乙基； R3為 CH2-X-R，， 其中X代表Ο、S或NR，，；其中 R"為氫或烷基；並且 W為烷基 '烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基或-(：〇-烧基； 雜芳基，其可經烷基、環烷基或環烷基烷基單取代或 多取代； 苯基，其可經選自齒素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多 取代； 苯基苯基； σ比σ定基，
96609.doc 200529844 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多 取代； 嗟吩基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多 取代；或 苯甲基’其可經選自_素、cf3、cn、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多 取代；或 (CHJnCC^R11、COR11 或 CH2R12，其中 R為烧基、環烧基或環烧基烧基；苯基，其可經選自 鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、胺基、 硝基和雜芳基之取代基單取代或多取代；苯基苯基；处 啶基，其可經選自_素、eh、CN、烷氧基、烷基、浠 基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多取 代，或噻吩基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、 烷基、烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取 代或多取代；或苯甲基； η為0或1 ;並且 R12為0-苯基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、 烷基、烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取 代或多取代；或 0-C0-苯基’其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷 基、烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代 或多取代；或 96609.doc 200529844 CH=NORf ;其中R’為氫；烷基、環烷基、環烷基烷基、 烯基、炔基或芳基；其又可經_c〇〇H、_c〇〇-烷基、-COO- 裱烷基取代；或苯基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷 氧基、烧基、烯基、炔基、胺基和硝基之取代基單取代 或多取代； R4為苯基，3,4-亞甲二氧基苯基、苯甲基、萘基、或雜環 芳基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、 炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多取代。 較佳者為式I之化合物，其中 R3為1，2,4-嗔二嗤-3-基，其可於5位置經烷基、環烷基或 環基烷基取代； 苯基，其經選自齒素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、 炔基、胺基、硝基和環芳基之取代基單取代或多取代； 苯基苯基；或 苯曱基，其可經選自！|素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多取 代；或 R為1，2,4-噁二唑-5-基，其可於3位置經烷基、環烷基或 環烷基烷基取代； 苯基，其可經選自_素、eh、CN、烷氧基、烷基、烯 基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多取代； 苯基苯基；或 苯甲基，其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 婦基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多取 96609.doc -10- 200529844 代；或 在通式I化合物之另一較佳具體實施例中，R3為 CH2-X-Rf，其中 X為〇、S或NR” ；而R”代表氫或烷基；並且 R’代表烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基或-CO-烷基。 亦較佳者為式（I)之化合物，其中 R3 為 CH=NOR’ ；其中 R’代表氫；烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、炔基或 芳基；其可經選自-COOH、-COO-烷基之取代基取代；-COO-環烧基和苯基，其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷 基、烯基、炔基、胺基和硝基之取代基單取代或多取代。 亦較佳者為式（I)之化合物，其中 R代表苯基，其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷 基、稀基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或 雙取代。 尤為較佳者為式⑴之化合物，其中R4代表苯基，其可經 氣單取代或雙取代。 亦較佳者為此等具有單胺神經遞質再吸收抑制活性之 2,3-雙取代之咹烷衍生物，其具有〇R，2R，3s)組態。 特佳者為式（I)之化合物，其中R3為_CH2_x_r，，其中X為 〇或S，並且R’代表甲基、乙基、丙基或環丙基甲基； _CH=N〇R’，其中R’代表氫或烷基；或 1，2,4-噁二唑_5_基，其可於3位置經烷基取代。 96609.doc 200529844 亦較佳地，R代表氫、甲基、乙基或丙基。 式I之較佳化合物為其中R4為3,4-二氣苯基之化合物。 亦較佳者為式11之化合物： - 0-R3
Rl代表氫原子或Cw烷基，尤其為氫、甲基或乙基； R2代表鹵素原子或CF3或氰基，尤其為氟、氣或溴； R代表氫原子或Cu烷基或（：3·6·環烷基-cN3-烷基，尤其 為甲基、乙基或丙基；並且 Π1為0或1至3間之整數，尤其為丨或2 ; 或其互變異構體、醫藥可接受之鹽、溶劑化物或生理功 能衍生物。 上文及後文所用之”C】·6烷基"之術語包括甲基和乙基，以 及直鏈和支鏈丙基、丁基、戊基和己基。尤為較佳之烧基 為甲基、乙基、正丙基、異丙基和第三丁基。 上文及後文所用之’’C3·6環烷基”之術語包括環狀丙基、丁 基、戊基和己基，諸如環丙基和環己基。 上文及後文所用之”鹵素"之術語包含氟、氣、溴和碘， 其中氟和氣尤為較佳。 上文及後文所用之”生理功能衍生物”之術語包括在生理 條件下從式⑴之化合物獲得之衍生物，諸如例如N-氧化物。 上文及後文所用之’’醫藥可接受之酸加成鹽”之術語包括 96609.doc -12- 200529844 """/臭酉文、硫酸、攝酸、甲炫石黃酸、乙酸、富馬酸、 琥ίό S夂、孔酸、檸檬酸、酒石酸和順丁歸二酸形成之酸加 成I = 乂鹽酸、溴酸、硫酸、鱗酸、乙酸和檸檬酸之鹽尤 佳。最佳者為檸檬酸之鹽。 在一尤為較佳之具體實施例中，式（I)化合物係選自由下 列組成之群： (lR，2R，3S)_2-(3_環丙基 _1，2,4^惡二峻-5-基）-3-(4-苯基）唉 烷； (111，2&，3 8)-2-(3_苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(4-氟苯基）唼 烷； (111，211，3 8)-2-(3_苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）_3-(4_甲基苯基）唤 烷； (lR，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2,4-噁二唑 _5-基）-3-(4-氟苯基）咹 烷； (lR，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基）-1，2,4-噁二唑-5_基）-3_(扣氟 苯基）咹烷； (lR，2R，3S)-2_(3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(2-萘基）咹院； (111，211，3 8)-3-(3,4-二氯苯基）唼烷-2-醛肟； (111，211，3 8)_3-(3,4-二氯苯基）唼烷-2-0_甲基-醛肟； (1匕2&，38)-3-(3,4-二氯苯基）唉烧_2-0-苯甲基-駿月亏； (lR，2R，3S)-3-(3,4-二氣苯基）唉烧- 2-0-乙乳幾甲基-滕月亏； (111，211，38)-3-(3,4-二氯苯基）唼烷-2_〇-甲氧羰甲基-駿月亏； (111，211，38)-3-(3,4-二氯苯基）咹烷_2-0-(1-乙氧羰基-1，1-二 甲基-甲基）-酸月亏； 96609.doc -13- 200529844 (1R，2R，3 S )-3-(3，4-二氣苯基）唉烧- 2-0-魏甲基-2-酸月亏； (1尺，211，38)->1-降曱基-3-(3,4-二氣苯基）咹烷_2-〇-曱基-醛 肟； (111，211，3 8)-；^_降曱基-3-(3,4-二氯苯基）4烷_2_0_苯甲基- 醛肟； (lR，2R，3S)_3-(4-曱基苯基）唉烧-2-〇_曱基-酸肟； (111，211，3 8)-3-(3,4-二氣苯基）唉烷_2-〇_(1，1_二甲基乙基）-醛 肟； (lR，2R，3S)-3_(4_氣苯基）唉燒_2-〇_酸月亏； (lR，2R，3S)-3-(4 -氯本基）唉燒_2-〇-曱酸月亏鹽酸鹽； (111，211，38)-3-(4-氣苯基）。妥燒-2-〇-曱氧戴甲基_酸將； (111，211，3 8)-3-(3,4-二氣苯基）咹燒-2-〇_(2_丙炔基）_酸月亏； (111，211，3 8)-3-(3,4-二氯苯基）咹烷_2-〇_(2_甲基丙基）_醛肟； (111，211，3 8)-3-(3,4-二氯苯基）咹烷_2-〇_環丙基甲基_醛肟； (111，211，3 8)-3-(3,4-二氯苯基）咹烷_2_〇_乙基_醛肟； (lR，2R，3S)-2-甲氧基甲基_3_(3,4_二氯苯基）_唉烷； (1R，2R’3S)-2-異丙氧基甲基丄（3,心二氯苯基）唉烷； (1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-H3,4_二氯苯基）_唉烷； (1R，2R，3S) 2-乙氧基甲基·3_(3,4_二氯苯基）_降咹烷； (111，211，叫2_環丙基甲基氧甲基_3_(3,4.二氯苯基）_ (lR’2R，3S)-2-甲氧基曱基氣苯基）_唉烷； (1R’2R，3S)-Ni甲基_2_甲氧基甲基_3♦氣苯基）_唉烷； (lR，2R，3S)-2-乙氧基甲基_3私氣苯基）_唉烷； (1R，2R，3S)-N-降甲基冬曱氡基甲基_3-(3,4-二氯苯基）-唉 96609.doc -14- 200529844 烷； (1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基）-唼 院； (1 R，2R，3 S)-N-降甲基-2 -乙氧基甲基- 3- (4 -氯苯基）·唆烧； (1R，2R，3S)-N-降甲基-2-環丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基）- 咬烧； (lR，2R，3S)-2-環丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基）-咹烷； (1尺，211，3 8)-2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氣苯基）-唉烷； (1匕211,3 8)-2-羥基甲基-3-(4-氟苯基）-唼烷； (1心211，3 8)-2-羥基甲基_3-(3,4-二氯苯基）_唤烷； (1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(第三-丁氧基羰基）-2-羥基甲基_3_ (3,4-二氣苯基）咲烷； (lR，2R，3S)-2-羥基甲基-3-(4-氣苯基）唤烷； (111，211，3 8)-2-(3-(2-呋喃基）_1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(3,4-二氣 苯基）-唼烷； (lR，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基）-1，2,4-噁二唑 _5_基）_3-(3,4-二氣 苯基）-咹烷； (1R，2R，3 S)-N-降甲基-N-稀丙基- 2-(3-(4-°比 口定基）-1，2,4-〇惡二 σ坐-5-基）-3-(3，4 -一 氣本基）-烧， (1R，2R，3S)-N-降甲基-N_ 乙基·2-(3_(4-吡啶基）-1，2,4-噁二唑 _ 5-基）-3-(3,4-二氣笨基）-咹烷； (1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(2-羥基乙基）-2-(3-(4-啦唆 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(3,4_二氣苯基）_唼烷； (1R，2R，3S)-N- P奢甲基-2-(3-(4- 口比咬基）-ΐ，2,4- σ惡二 α坐-5- 96609.doc -15- 200529844 基）-3-(3，4 -二氣苯基）-唉烧， (1尺，211，3 8)-义降曱基-义烯丙基-2-(3-(3-。比咬基）-1，2,4-噁二 σ坐-5-基）-3-(3,4 -二氣苯基）-唉烧， (1R，2R，3S)-N-降曱基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基）-1，2,4-噁二 σ坐-5-基）-3-(3，4·二氣苯基）-嗓烧， (111，211，3 8)-2-(3-(2-噻吩基）-1，2,4_噁二唑-5-基）-3-(4-氣苯 基）-唉烧； (lR，2R，3S)_2-(3-(2 -σ塞吩基）-1，2，4-σ惡二 17坐-5_基）-3-(3,4_二氣 苯基）-唼烷； (111，211，3 3)-2-(3-(4-吡啶基）-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(3,4-二氯 苯基）-唼烷； (111，211，3 8)-2-(3-(2-吡啶基）_1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(3,4-二氯 苯基）-唤烷； (lR，2R，3S)_2-(3-(4 - 口比 11定基）_ 1，2，4-σ惡二 ϋ坐-5_ 基）-3-(4-氣苯 基）-唼烷； (111，211，3 8)-2-(3-(3-吡啶基）-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(4-氣苯 基）-啥烧； (lR，2R，3S)-2-(3-2-吼啶基）-1，2,4_ 噁二唑-5_ 基）-3-(4_ 氣苯 基）-咹烷； (lR，2R，3S)-2」(3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(4-氟苯基）-唤 烷； (1尺，2尺，3 8)-2-(3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）-3-(4-甲基苯基）-唼烷； (111，211，3 8)-2-(3-苯甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）-3_(4-氟苯基）- 96609.doc -16- 200529844 咹烷；
(lR，2R，3S)-2-(4-氣苯氧基-曱基）_3_(4甲基苯基）“妥烷； (1R，2R，3S)-2_(4-苯甲醯氧基-甲基）-3-(4-氟苯基）-唼烷； (lR，2R，3S)-2_碳曱氧基_3_(2_萘基）_咹烷； (lR，2R，3S)-2_碳甲氧基-3_(3,4_二氣苯基）_唤烷； (111，211，3 8)-2-碳甲氧基_3_苯曱基_唼烷； (1R，2R，3S)_2-碳甲氧基-3-(4-氯苯基）-唤烷； (1R，2R，3S)·2·碳甲氧基-3-(4-甲基苯基）-咹烷； (1R，2R，3S)_2_碳甲氧基-3-(1-萘基）·唼烷； (111’2&38)_2-碳甲氧基-3-(4-苯基苯基）_咹烷； (1R，2R，3S)-2-碳曱氧基-3-(4-第三-丁基-苯基）_唼烷； (1R，2R，3S)_2-(4-氟苯曱醯基）-3-(4-氟苯基）-咹烷；或其醫藥 可接受之鹽。 最佳者為式IA之化合物：
C1 96609.doc -17- 200529844 或其醫藥可接受之鹽，尤其為其檸檬酸鹽。 較好本發明之醫藥製劑含有達5.00重量％之選自具有 2,3-雙取代之唤烷結構之單胺神經遞質再吸收抑制劑之活 :生物貝’較好為〇.〇1至3.00重量％，特別是〇 〇〇至重量 %，最佳為(U0至請重量％，該百分率意指所應用之該活 性物質之特定鹽。 亦較佳為-種可藉由料㈣性物質之 =形式，而溶劑含有水、醇和視需要之保濕黏合劑 水之比率可從100:0至〇:1〇〇(重量百分比)，較佳為 2:㈣:20(重量百分比)，尤為較佳為 百分比）。 較佳之保濕黏合劑為聚乙烯„比„各貌嗣（聚維綱）、乙稀吼 咯烷酮與其它乙烯基衍生 生物諸如甲㈣基纖㈣、/Α = ^ 纖維素衍 災乍系 r暴纖維素或羥 特別是羥丙基纖維素(HPC)e 土纖、准素 另一較佳具體實施例中，杏嗆 想—體：。塗時―主要以晶
Aft發明範圍内，碳水化合物諸如乳糖或甘露糖，尤里 糖和乳糖單水合物，以及糖酵類諸如甘露酵、： 經澄明此等材料在發明之調配物中尤為有益。因Γ在 龄杜士工 ,v 7乃皿。因此，在一 ，本‘明係關於含有至少一種 式，該製劑渺+ ^ 種式1化合物之製劑形 別是含有每ir7含有該活性物質外’又含有乳糖，特 礼糖和乳糖單水合物作為栽體材料。 96609.doc -18 - 200529844 根據本發明，錠劑中含有之組分乳糖與活性物質間之重 量比率範圍為約200:1至約20:1。較好乳糖與活性物質之比 率範圍為約150:1至約50:1。較好地基於本發明之錠劑總 置’乳糖重量比例範圍為約50-80重量❹/〇，較好為介於約 55-75重量％之間。 亦較佳者為其中載體材料選自碳水化合物和乾燥黏合劑 之醫藥製劑形式。 文及後文之乾燥黏合劑”之術語意指適於將其它組分 互相黏合之賦形劑。本發明之較佳黏合劑係選自由下列物 質組成之群： 粉狀纖維素、微晶纖維素、山梨醇、澱粉、聚乙烯吡咯 烷酮（聚維_)、乙烯吼咯烷酮與其它乙烯基衍生物之共聚體 (共聚維_)、纖維素衍生物，尤其為甲羥丙基纖維素（例如 Methocel e 5 p)以及此等化合物之混合物。較佳為粉狀纖維 素、尤為微晶纖維素和/或共聚維酮作為黏合劑而存在。最 佳者為微晶纖維素。 由於此特佳之微晶纖維素、無水乳糖和乳糖單水合物之 載體組合’獲得具有優良機械穩定性以及同時可快速釋放 活性物質且良好生物利用性之錠劑。 如果上述之一種乾燥黏合劑被加入至本發明之調配物 中，乳糖與黏合劑之重量比率較佳為約5:1至約12，較佳為 約3:1至約1:1，尤佳為約2.5:1至1.5:1。 其中賦形劑係選自由保濕黏合劑、潤滑劑、分解劑、分 離化合物和濕濁劑所組成之群之醫藥製劑形式亦較佳。 96609.doc 200529844 在本1明範圍内，此等分 發明此等物質較好係選自由無為朋解劑。根據本 吡咯烧siiir六取 工基乙s夂澱粉鈉、交聯聚乙烯 醚納鹽，交聯納鹽（纖維素魏甲 物所組成 * 纖維素、乾燥玉米澱粉及其混合 、、，成之群。在本發明範圍内， 交聯聚_尤佳，並且㈣' 卜 ⑼甲基纖維素鈉鹽較佳。如果 圍乾佳地1解劑，基於本發明之錠劑總量，其重量比之範 圍較佳地為約0_5·1()重量％，最佳為社G_5G重量。/。。 可在本發明範圍内使用之潤滑劑包含例如二氧化石夕、滑 石硬月曰酸、硬脂酿富馬酸納、硬脂酸鎂和甘油三山奋酸 鹽。根據本發明’較好使用植物硬脂酸鎂。如果使用上述 :動劑，調節劑或潤滑劑，基於本發明之調配物總 篁:其量以重量計’較好為約G1_1G重量％，較好約 重里/〇特佳介於〇·6至ι·ο重量％之間。 在一較佳具體實施例中，本發明之製劑形式為一種鍵 劑，尤其為薄膜-塗覆之錠劑。 通常’該薄膜塗層基本上係由一種或多種薄膜形成劑、 -種或多種用於增加彈性、所謂之增塑劑之藥劑、一種或 多種分離化合物、一種或多種顏料和視需要之一種或多種 著色劑所組成。 較佳之薄膜-塗覆之錠劑為其中薄膜-塗層基本上由下列 組成之錠劑： _35至65重量❶/。之至少一種薄膜-形成劑，尤其為HpMc; -3 ·5至10重畺/〇之至少一種用於增加彈性之藥劑，尤其為 96609.doc -20- 200529844 PEG ； 5至20重里％之至少一種塗層’尤其為矽酸鹽； -10至40重量％之至少—種顏料，尤其為二氧化欽； -0至10重量％之至少一種著色劑’尤其為氧化鐵， 係以該薄祺塗層之總量為準。 如刚逑請求項之—之較佳醫藥製劑形式，其特徵為其基 本上由下列組分組成： ω —種選自具有2,3_雙取代之咹烷結構之單胺神經遞 質再吸收抑制劑之活性物質，較佳為式⑴化合物， 尤其為式（ΙΑ)之化合物； (ii) 一種或多種選自由碳水化合物和乾燥黏合劑所組成 之群之載體材料，較佳為乳糖和纖維素； (iii) 一種或多種選自由纖維素衍生物和脂肪酸之鹽所組 成之群之賦形劑，較佳為HMC、交聯CMC Na和硬脂 酸鎂； (iv) —種薄膜塗層’其基本上由一種或多種膜形成劑、 一種或多種用於增加彈性之藥劑、一種或多種分離 化合物、一種或多種顏料和視需要之一種或多種著 色劑所組成。 薄膜塗覆之鍵劑形式之醫藥製劑尤佳，其基本上由下列 組分組成： ⑴0·01至5.00重量％之選自具有2,3-雙取代之唤烷結構 之單胺神經遞質再吸收抑制劑之活性物質，較佳為 〇·〇2至3.00重量％之式I之活性物質； 96609.doc -21 - 200529844 (ii) 80.00至95.00重量％之一種或多種選自由碳水化合物 和乾燥黏合劑所組成之群之載體材料，尤其為由下列 組分組成之載體材料： a· 27· 5至32.5重量％之無水乳糠； b· 27.5至3 2.5重量％之乳糖單水合物； c. 25.0至30.0重量％之微晶纖維素； (iii) 1·00至10.00重量％之一種或多種選自由纖維素衍生 物和脂肪酸之鹽所組成之群之賦形劑，尤其為2 〇〇至 8.00重量％之一種或多種選自由HPC、交聯CMC Na 和硬脂酸鎂所組成之群之賦形劑； (iv)0至ίο.00重量％之基本上由一種或多種膜形成劑、_ 種或多種增塑劑組成之薄膜塗層，丨.00至5〇〇重量％ 之包括HPMC、MHPC、PEG、一種或多種矽酸鹽、 二氧化鈦和一種或多種氧化鐵或數種顏料和視需要 之一種或多種著色劑之薄膜塗層，尤其為1〇〇至5〇〇 重量％之包括HPMC、MHPC、PEG、一種或多種石夕酸 鹽、二氧化鈦和一種或多種氧化鐵之薄臈塗層。 為了製備本發明之製劑’將該活性物質溶解於溶劑中， 視需要於保濕黏合劑存在下，將其喷塗於載體上（尤其將名 分無水乳糖、乳糖單水合物和微晶纖維素作為黏合劑”= 合’過篩’然後乾燥。獲得之產物顽檜 ^ 又讦之屋物視匱况與其它載體材 混合，尤其與微晶纖維素和/或乳糖與分解劑（尤其為六 _混合’最後與流動劑（尤其為硬脂酸鎮）混 將因此獲得之該混合物在—適宜壓錠機中壓縮以製造本發 96609.doc -22- 200529844 明之鍵劑。 J造具有所需之崩解力及所須崩解時間之錢劑所 錠力端視所應用之打孔工具 幵y狀及尺寸而疋。較佳之厭 錠力範圍為2至30千牛頓之鬥上^、 厘 磷，尤其為5-26千牛頓。較高壓 錠力可能會導致錠劑中活仏併 随物吳延遲釋出，較低壓錠力可 能會導致生產出機械性；^ 不L疋之錠劑。該錠劑核心可以為 不同形狀；圓形、雙凸形和印形或長方形較佳。 . 然後製傷-種膜·形成劑和增塑劑之水溶液，使不能溶於 其中之分離化合物與顏料分散，並將最終之懸浮液塗佈於 該鍵劑。 以下貫施例用於闌明本發明之調配物。藉由舉例說明僅 欲描述可能之製程，而非以其内容限制本發明。 實例1 製備包括下列成分之薄膜塗覆之錠劑：
96609.doc -23 - 200529844 i.組成 毫克/鍵劑 毫克/薄膜塗層 揮發性組分 毫克/總量 1.585 79.415 78.000 72.000 2.400 4.800 1.800 2.500 0.250 1.250 0.750 0.125 0.125 26.880 26.880 17.920 34.000 51.920 240.000 5.000 78.800 成分 (1) 式(ΙΑ)之檸檬酸鹽 (2) 精細乳糖 (3) 乳糖單水合物 (4) 101型微晶纖維素 (5) 羥丙基纖維素(Klucel EF Pharm) ⑹羧甲基纖維素鈉-NA(Ac-di-Sol) ⑺植物硬脂酸鎂 (8) 羥丙基甲基纖維素(優級 Methocel E5) (9) 聚乙二醇6000 (10) 二氧化鈦 (11) 滑石 (12) 氧化鐵黃17015 (13) 氧化鐵紅17009 (14) 96% 乙醇 (15) 純水 II.產品描述 錠劑 薄膜塗覆之錠劑 形狀 圓形，凸面(RC 13·5毫米）， 帶有平面 圓形，凸面(RC 13.5毫米）， 帶有平面 顏色 白色 橙紅色 標稱重量 240毫克 245毫克 直徑 約9.0毫米 約9.0毫米 高度 約3.5毫米 約3.6毫米 破裂力 約75牛頓 約100牛頓 破裂時間 測量值：<5分鐘 測量值：<5分鐘 III.製備 A)錠劑 1批次最終混合物和錠劑： 15000克相當於62500錠劑 1. 粒化液體 96609.doc -24- 200529844 將 (15) 純淨水和 1 120.000克 (14) 96 %之乙醇 PAR INT 1680.000克 置於一適宜容器中（周圍溫度）。 然後依序與 (05)羥丙基纖維素（Klucel EF Pharm)INT 150.000 克 與 (01)式（IA)之檸檬酸鹽 99.063克 攪拌，並使其溶於其中。 固體含量： 249.063 克 3049.063 克 製程資料： SPN-攪拌器 約250-450轉/分 攪拌器： 速度/持續時間： 2. 顆粒 將 4963.437 克 4875.000克 4500·000 克 3049.063 克
(02) 精細乳糖INT (03) 乳糖單水合物（Tablettose)INT 與
(04) 101型微晶體纖維素INT 置於一適宜之單罐式製粒機中 混合均勻並且用 粒化液體 1. 使其潤濕。 96609.doc -25- 200529844 固體含量： 249.063克 使其造粒然後乾燥。 14587.500 克 製程資料： 強制式混合機·· Zanchetta Roto P 50 混合速度 (轉/分） 攪拌器 (轉/分） 溫度 加熱套 (°C) 最終產物 溫度 (°C) 操作步驟 持續時間 (分） 250 誦 室溫 - 預混合 3 250 - 室溫 - 潤濕 約5 250-300 - 室溫 - 沖洗 約1 300 - 室溫 - 濕法混合 2 250 1000 室溫 - 乾燥 約50 5 - 達到約80 約48 冷卻 15 5 - 達到約25 <40 喷頭： 1.1毫米 喷射壓力： 約2巴 傾斜角： 100°(於乾燥和冷卻期間） 於乾燥和冷卻期間，混合機應當間歇運行，即混合1分 鐘，然後靜止2分鐘。 3. 乾法過篩 用一適宜之篩選機粉碎該乾燥顆粒。 製程資料： 篩選機： Comil 197 S 篩孔尺寸：RS 2007 間隔環： DR 125 4. 最終混合物 96609.doc -26- 200529844 於一適宜之重力拌合機中將 經乾法過篩之材料 3. 145 87.500克 與 (07)交聯羧甲基纖維素鈉，（Ac-di-Sol)INT 300.000克 混合，然後加入預篩分至0.5毫米之 (06)植物硬脂酸鎂 INT 112.500克 並混合均勻。 15000.000 克 製程資料： 重力拌合機： 混合速度： 旋轉數：
Servolift Kubus 60 1 10轉/分 100 U (Ac-di-Sol INT) 30 U (MgSt.INT) 5. 銳劑 於一適宜之壓錠機中， 壓縮該最終混合物4· 15000.000克 以形成旋劑。 標稱重量： 240毫克 製程資料： 壓錠機： Korsch ΕΚ0 工具： 9 mm RC 13.5， 雙凸面帶有平面+BI logo 壓錠速度 4級 壓力： 約11-12千牛頓 96609.doc -27- 200529844 B)薄膜塗覆之錠劑 一批次之 2640克=11000錠劑 2695克=11000薄膜塗覆之錠劑 6· 塗覆懸浮液/溶液 (15)純水 261.800 克 (〇8)羥丙基曱基纖維素(MethocelE5 Prem)INT 27.500克 (07)聚乙二醇6000 INT 2.750克 於室溫下將（15)置於一適 宜之容器中，於（08)和（07) 中攪拌並使其溶解（最少15分鐘）。 固體含量 30.250克 292.050 克 7· 塗覆懸浮液/分散液 (15)純水 112.200 克 (10) 二氧化鈦INT 13.750克 (11) 滑石粉INT 8.250克 (12) 氧化鐵黃 17015 INT 1.375 克 (13) 氧化鐵紅 17009 INT 1.375 克 於室溫下，將（15)置於一適宜 之谷器中’應用一分散機Ultra-Turrax使 (10) 、 （11) 、 （12)和（13) 懸浮於其中並且攪拌3〇分鐘。 固體含量 24.750克 136.950 克 96609.doc -28- 200529844 8· 塗覆懸浮液 塗覆懸浮液/溶液 6. 塗覆懸浮液/分散液7. 292.050 克 136.950 克 將刀放液7·拌入溶液6·中，然後攪拌5分鐘。 固體含量 55.000克 429.000 克 9· 薄膜塗層 於一適宜之薄膜塗覆裝置中 塗覆錠劑中心 5 用塗覆懸浮液 8. 使其重量達到245毫克。 ⑽含i 55._克 2640.000 克 429.000 克 2695.000克
實例2 用類似於實例1之方法藉由應用該載體材料、使溶於水和 乙醇中之檸檬酸鹽形式之式(IA)之活性物質溶液，但不加 入經丙基纖維素來製備對應之無塗覆錠劑。 實例3 96609.doc -29- 200529844 ι.組成 組分 毫克/旋劑 毫克/薄膜 塗層 揮發性組分 毫克/總量 (1)式(IA)之檸檬酸鹽 0.098 (2)精細乳糖 30.427 (3)乳糖單水合物 29.000 (4)羥丙基纖維素(Klucel EF優級） 0.900 (5)101型微晶體纖維素 27.000 (6)羧甲基纖維素鈉-NA(Ac-di-Sol) 1.800 ⑺植物硬脂酸鎂 0.675 ⑻羥丙基甲基纖維素(Methocel E5 1.500 優級） (9)聚乙二醇6000 0.025 (10)二氧化鈦 0.624 (11)滑石 0.375 (12)氧化鐵黃17015 0.063 (13)氧化鐵紅17009 0.063 (14)96% 乙醇 4.667 4.667 (15)純水 3.020 18.709 21.829 90.000 2.500 26.496 II.產物描述 鍵劑 薄膜塗覆之錠劑 形狀 圓形，凸面(RC9毫米）， 帶有平面 圓形，凸面(RC9毫米）， 帶有小平面 顏色 白色 橙紅色 標稱重量 90毫克 92.5毫克 直徑 約6.0毫米 約6.1毫米 而度 約2.9毫米 約3.0毫米 崩解力 約45牛頓 約60牛頓 崩解時間 測量值：< 5分鐘 測量值：<5分鐘 III.製備 A)錠劑 1批次最終混合物和錠劑：18000克相當於200000錠劑 96609.doc -30- 200529844 造粒液體 將 (15) 純水和 664.092克 (14) 96%之乙醇 PAR INT 993.422克 置於一適宜容器中（周圍溫度）。 然後依序與 (04)羥丙基纖維素（Klucel EF Pharm) INT 180.000克
與 (01)式（IA)之檸檬酸鹽 39.600克 攪拌，並使其溶於其中。 固體含量： 219.600克 1877.014 克 製程資料： 攪拌器： SPN-攪拌器
速度/持續時間：約250-450轉/分 2. 顆粒 將 (02) 精細乳糖INT 6085.400克 (03) 乳糖單水合物（Tablettose)INT 5800.000克 置於一適宜之單罐式製粒機中， 混合均勻並且用 造粒液體 1. 1877.014克 使其潤濕。 固體含量： 219.600克 96609.doc -31 - 200529844 使其造粒然後乾燥。 12105.000 克 製程資料： 強制式混合機：Zanchetta Roto P 50 混合速度 (轉/分） 攪拌器 (轉/分） 溫度 加熱套 (°C) 最終產物 溫度 (°C) 操作步驟 持續時間 (分） 250 嗎 室溫 麵 預混合 3 200-250 - 室溫 - 潤濕 約5 200-250 - 室溫 - 沖洗 約1 200-250 - 室溫 寿 濕法混合 1 250 1000 室溫 - 乾燥 約50 5 - 達到約80 約48 冷卻 15 5 - 達到約 25 <40 喷頭： 1.1毫米 喷射壓力：約2巴 傾斜角： 100°(於乾燥和冷卻期間） 於乾造和冷卻期間混合器應連續運行，5轉/分。 3. 乾法過篩 用一適宜之篩選機粉碎該乾燥顆粒。 製程資料：
Comil 197 S RS 2007 DR 125 篩選機： 篩孔尺寸： 間隔環： 4. 最終混合物 於一適宜之重力拌合機中將 96609.doc -32- 200529844 經乾法過篩之材料 3. 12 105.000克 與 (05) 101型微晶體纖維素INT 5400.000克 (07)交聯羧甲基纖維素鈉，（八〇出-8〇1)爪丁 360.000克 然後加入預先篩分至0.5毫米之 於一適宜之壓鍵機中， 壓縮該最終混合物 4. (06)植物硬脂酸鎂INT 並且混合均勻。 製程資料： 重力拌合機： 混合速度： 旋轉數： 101 型 MCC) 5. 鍵劑 以形成旋劑。 標稱重量： 製程資料： 壓錠機： 工具： 壓錠速度 壓力： 135.000克 18000.000 克
Servolift Kubus 601 10轉/分 100 U(Ac_di-Sol INT， 30 U (MgSt.INT) 18000.000 克 90毫克
Fette P1200 6毫米RC 9， 雙凸面帶有平面+BI logo 150.000錠劑/小時 約7-9千牛頓 96609.doc -33 - 200529844 B)薄膜塗覆之銳劑 一批次之 2640克=29333錠劑 2713克=29333薄膜塗覆之錠劑 6. 塗覆懸浮液/溶液 (15) 純水 384.063 克 (08) 經丙基甲基纖維素(Methocel E5 Prem)INT 36.666 克 (07) 聚乙二醇6000 INT 3.667克 於周圍溫度下將（15)置於一合適之 容器，於（08)和（07)中攪拌 並使其溶解（最少15分鐘）。 固體含量 40.333克 424.496 克 7. 塗覆懸浮液/分散液 (15) 純水 164.623 克 (10) 二氧化鈦INT 18.304 克 (11) 滑石粉INT 11.000 克 (12) 氧化鐵黃17015 INT 1.848 克 (13) 氧化鐵紅17009 INT 1.848 克 於周圍溫度下將（15)置於一適宜 之容器中，應用一分散機Uhra-Turrax使 〇〇)、（11)、（12)和（13) 懸浮於其中並且攪拌30分鐘。 固體含量 33.〇〇〇克 197.623 克 96609.doc -34- 200529844 8 · 塗覆懸浮液 塗覆懸浮液/溶液 6. 424.496 克 塗覆懸浮液/分散液 7. 197.623 克 將分散液7·拌入溶液6•中然後攪拌5分鐘。 固體含量 73.333克 622.119克 9 · 薄膜塗層 於一適宜之薄膜塗覆裝置中 塗覆錠劑中心 5. 622.119 克 用塗覆懸浮液 8. 2639.970 克 使其重量達到92.5毫克。 固體含量 73.333 克 2713.303 克 實例4溶解速度之研究
將如實施例1和2之旋劑分別於5〇轉/分或75轉/分之擾拌 速度下’各自溶於灣升之闕12之模擬胃液十，或見 為6.8之模擬腸道g群㈣5莫耳濃度之磷酸鹽緩衝 藉由高效液相色譜儀载溶解之式（IA)化合物之含旦。 隨時間之溶解進展情況顯示於圖丨和2中。 里 付號之含義如下： 有保濕黏合劑之實例1 無保濕黏合劑之實例2 【圖式簡單說明】 製劑於 圖1說明依據本發明之薄膜-塗覆鍵劑形式之醫藥 96609.doc -35- 200529844 pH為1.2、有或無保濕黏合劑之含有1毫克式ΙΑ化合物時之 溶解特性。 圖2說明本發明之薄膜-塗覆錠劑形式之醫藥製劑於pH為 6.8、有或無保濕黏合劑之含有1毫克式IA化合物時之溶解 特性。 96609.doc 36-

Claims (1)

  1. 200529844 、申請專利範圍： 1. 2. 3. 一種固態醫藥製劑形式，含 14、#卞丨-Π 種或夕種固態載體和/或 賦形劑以及選自具有2,3 ㈣才Π ^ ^ 又 戈之巧燒結構之單胺神經 遞夤再吸收抑制劑之活柯 平* 7甲、、i· W之活性物質，該製劑 活性物質之溶液噴塗於至少 ΛΤ错由將-亥 、王少種載體上而獲得。 態醫藥製劑形式，含有一種或多種固態载體和/或 賦形劑和選自具有2,3_雙取狀μ結構之單胺神經遞 質再吸收抑制劑之活性物質，其特徵為其含有至少一種
    保濕黏合劑。 如請求項之丨或2之醫藥製劑形式，其特徵為該活性物質 為式I之化合物：
    或其醫藥可接受之酸加成鹽或其Ν-氧化物，其中r為氫、 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基或2-羥基乙基； R3 為 CH2_X-R，， # 其中X代表Ο、S或NR” ；其中 R”為氫或烷基；及 R*為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基或-CO-烷基； 雜芳基，其可經烷基、環烷基或環烷基烷基單取代 或多取代； 苯基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 96609.doc 200529844 烯基、快基、胺基、石肖基和雜芳基之取代基單取代或 多取代； 苯基苯基； 吡啶基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或 多取代； 噻吩基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或 多取代；或 苯甲基，其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或 多取代；或 (CH2)nC〇2Rn、COR11 或 CH2R12，其中 R11為烧基、環烧基或環烧基燒基；苯基，其可經選 自鹵素、CF3、CN、烧氧基、烧基、烯基、快基、胺基、 硝基和雜芳基之取代基單取代或多取代；苯基苯基； °比啶基，其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷基、 烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或 多取代；或噻吩基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧 基、烷基、烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代 基單取代或多取代；或苯甲基； η為0或1 ;及 R12為0-苯基，其可經選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、 烷基、烯基、炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單 96609.doc 200529844 取代或多取代；或 0-CO-苯基’其可經選自鹵素、CF3、CN、烧氧基、 烧基、浠基、快基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單 取代或多取代；或 CH^NOR·;其中R’為氫；烷基、環烷基、環烷基烷 基、烯基、炔基或芳基；其又可經-COOH、-COO-烧基、 •(^0〇_環烧基取代；或苯基，其可經選自鹵素、cf3、 CN、烧氧基、烧基、稀基、炔基、胺基和硝基之取代 基單取代或多取代； R為本基、3,4-亞甲一氧基苯基、苯甲基、萘基、或雜 芳基，其可經選自_素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、 炔基、胺基、硝基和雜芳基之取代基單取代或多取代。 4·如請求項1或2之醫藥製劑形式，其特徵為該活性物質為 式Π之化合物：
    其中： R1代表氳原子或Cw烷基； R2代表鹵素原子或cf3或氰基； R代表虱原子或C!·6烧基或c：3·6-環燒基_Cn烧基；及 m為0或1至3之間之整數； 溶劑化物或生理功 或其互變異構體、醫藥可接受之鹽、 能衍生物。 96609.doc 200529844 5.如請求項1或2之醫藥製劑形式，其特徵為該活性物質為 式IA之化合物：
    (IA) 或其醫藥可接受之鹽。 6. 如請求項1或2之之醫藥製劑形式，係藉由喷塗該活性物 質之溶液所獲得者，該溶劑含有水、醇和視需要之保渴 黏合劑。 7. 如請求項M2之醫藥製劑形式，其特徵為該保濕黏合劑 為羥丙基纖維素（HPC)。 8. 如請求項_之醫藥製劑形式’其特徵為該活性物質在 喷塗時主要以結晶形式沉殿於載體上。 9·如請求項1或2之醫藥製劑形式，苴特 Λ八特徵為該載體材料係 k自由妷水化合物和乾燥黏合劑所組成之群。 項1或2之醫藥製劑形式，其特徵為該載體材料基 本上由乳糖和纖維素組成。 11.如請求項丨或2之醫藥製劑形式，並 太ώ & 八、徵為该载體材料基 本由無水乳糖、乳糖單水合物和微晶纖維 土 12·如請求項丨或2之醫藥製劑形式，其特 、·、。 自保濕黏合劑、潤滑劑、分解劑、分離：二賦形劑係選 之組群。 離化合物和潤濕劑 13.如請求項丨或2之醫藥製劑形式，其特徵 上由纖維素衍生物和脂肪酸之鹽組成。、職形劑基本 96609.doc 200529844 1 4.如請求項1或2之醫藥製劑形式，豆特 八付做為该賦形劑基本 上由羥丙基纖維素（HPC)、交聯綾 Τ卷纖維素納 (croscarmellose)和硬脂酸鎂組成。 15. 如請求項“戈2之醫藥製劑形式’其特徵為其為一種薄膜 塗覆之錠劑。 16. 如請求項14之醫藥製劑形式，其特徵為該薄膜塗層基本 上由-種或多種膜形成劑、一種或多種用於增加彈性之 藥劑、-種或多種分離化合物、一種或多種顏料和視需 要之一種或多種著色劑組成。 17. 如請求項14之醫藥製劑形式，其特徵為該薄膜塗層含有 經丙基甲基纖維素（HPMC)、甲經丙基纖維素（MHpc)、聚 乙二醇（PEG)、-種或多種石夕酸鹽、二氧化欽和一種或多 種氧化鐵。 18.如請求項15之醫藥製劑形式，其特徵為該薄膜塗層含有 經丙基甲基纖維素（HPMC)、甲經丙基纖維素（MHpc)、聚 乙二醇（PEG)、一種或多種石夕酸鹽、二氧化欽和一種或多 種氧化鐵。 19.如請求項丨或2之醫藥製劑形式，其特徵為其基本上由下 列組分組成： (1)選自具有2,3-雙取代之咹烷結構之單胺神經遞質再 吸收抑制劑之活性物質； (⑴一種或多種選自由碳水化合物和乾燥黏合劑所組成 之群之載體材料； (111)種或多種選自由纖維素衍生物和脂肪酸之鹽所組 96609.doc 200529844 成之群之賦形劑； (iv) ~種其士 I»丄 土+上由一種或多種膜形成劑、一種或多種用 ;、土曰加彈性之藥劑、一種或幾種顏料和視需要一種 或多種著色劑組成之薄膜塗層。 20. 士明求項i或2之醫藥製劑形式，其特徵為其基本上由下 列組分組成： (1) 0.01至5 .⑻重量％之選自具有2,3-雙取代之唤烷結構 之單胺神經遞質再吸收抑制劑之活性物質； (1〇 8〇.〇〇至95 〇〇重量％之一種或多種選自由碳水化合 物和乾燥黏合劑所組成之群之載體材料； (in) 1·〇〇至1〇 〇〇重量％之一種或多種選自由纖維素衍生 物和脂肪酸之鹽所組成之群之賦形劑； (iv) 0至1〇.00重量％之一種薄膜塗層，其基本上由一種或 多種膜形成劑、一種或多種增塑劑、一種或多種顏 料和視需要之一種或多種著色劑組成。 21·如請求項1或2之醫藥製劑形式，其特徵為其基本上由下 列組分組成： ⑴〇·〇2至3.00重量％之式I之活性物質； (ii) 一種由下列成分組成之載體材料： d· 27.5至32.5重量％之無水乳糖； e· 27.5至32.5重量％之乳糖單水合物； f. 25.0至30.0重;s %之微晶纖維素； (111)2.00至8_00重量％之一種或多種選自由11?(：：、（：：]^(：：和 硬脂酸鎂所組成之群之賦形劑； 96609.doc 200529844 (iv) 1·00至5.00重量。/〇之薄膜塗層，其包括 PEG、 22. 一種或多種矽酸鹽、二氧化鈦和一 種或多種氧化鐵。 一種製備如請求項1或2之醫藥製劑形式之方法，其特徵為 ⑷使選自纟有2,3-雙取代之唉烧結構之單胺神經遞質再 吸收抑制劑之活性物質視情況於一賦形劑存在下溶 解於一適宜溶劑中； 23. (b) 該所得溶液喷塗於一種或多種固態載體上； (c) 視需要加入其它載體和賦形劑； (d) 最終混合物成形並視情況將其壓縮；及 (e) 視需要塗佈適宜之薄膜塗層。 一種如請求項1或2之醫藥製劑之用途，其係用於製備供 治療或預防選自由抑鬱、各種癡呆、帕金森氏症或肥胖 所組成之群之中樞神經疾病或障礙之醫藥組合物。 96609.doc
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ547880A (en) * 2003-11-18 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Solid pharmaceutical preparation form
WO2007028769A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Neurosearch A/S Monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor for neuroprotection

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227524A (ja) * 1985-03-30 1986-10-09 Tooa Eiyoo Kk プラゾシン製剤及びその製法
AU594424B2 (en) * 1986-01-03 1990-03-08 University Of Melbourne, The Gastro-oesophageal reflux composition
JPS62221626A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Tokyo Tanabe Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン化合物の製剤用組成物
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
GB9201180D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH07118154A (ja) * 1993-10-22 1995-05-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 固体分散体および粒状製剤
ZA971525B (en) * 1996-02-22 1997-10-21 Neurosearch As Tropane derivatives, their preparation and use.
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
BRPI0108435B8 (pt) * 2000-02-29 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co formulação e uso de entecavir de baixa dose
KR100381834B1 (ko) * 2000-05-20 2003-04-26 이상득 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법
WO2002102801A1 (en) * 2001-05-23 2002-12-27 Neurosearch A/S Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7381733B2 (en) * 2001-11-30 2008-06-03 Neurosearch A/S Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases
US7459464B2 (en) * 2002-05-30 2008-12-02 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
WO2005039580A1 (en) * 2003-10-16 2005-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
NZ547880A (en) * 2003-11-18 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Solid pharmaceutical preparation form
WO2005070429A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist

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