TW200528154A - Composition and apparatus for transdermal delivery - Google Patents

Description

200528154 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於生物活性劑之經皮傳遞。更特定 吕之，本發明係關於經皮之藥劑傳遞裝置及應用於此裝置 之含藥劑調配物。 ~ 【先前技術】 生物活性劑或藥物之經皮傳遞較許多諸如皮下注射及口 服傳遞之傳統傳遞方法有所改進。經皮之藥物傳遞避免了 口服藥物傳遞所經受之肝臟首度效應及胃腸道降解作用。 經皮之藥物傳遞亦消除與皮下注射相關的患者不適、感染 風險及钕襲性。本文所用之術語”經皮，，廣泛地包括通過體 表之藥劑或藥物傳遞，例如通過動物皮膚、黏膜或指甲。 如此項技術中為人所熟知，皮膚充當材料經皮滲入體内 之最初屏障。角質層為最外層皮膚，其係由填充有角蛋白 纖維之扁平死細胞（角質細胞）組成，其周圍為雙層脂質所包 被。雙層脂質之高度整齊結構使角質層具有相對不滲透性。 然而，治療劑之經皮傳遞為一種重要的藥物投用途徑。 i皮之藥物傳遞避開胃腸道降解作用及肝臟代謝作用。大 夕數市售之經皮藥物傳遞系統藉由被動擴散來傳遞藥物。 藥物藉助於所存在之濃度梯度自貼片中之儲集層擴散至患 者皮膚内，即，藥物自貼片儲集層中之高濃度向患者體内 之低濃度擴散。通過患者皮膚之藥物通量係由多種因素決 疋，包括藥物分溶係數、藥物溶解性特徵及皮膚滲透性。 因此，被動擴散傳遞系統使得藥物緩慢但可控地傳遞至患 96663.doc 200528154 者血流中。 不幸地，許多藥物呈現出太低的經皮擴散通量而無療 效。就諸如多肽及蛋白之高分子量藥物而言’事實尤其如 此。為提高經皮藥物通量，已使用了對最外層皮層的機械 滲透或擊穿技術以造成進入皮膚之通路，以便提高經皮傳 遞之藥劑量。作為劃痕器為人所知的早期疫苗接種設備通 常具有複數個齒或針，該等齒或針應用於皮膚上以在應用 區域中進行刮擦或產生小切口。疫苗局部地應用於皮膚 上，例如頒予Rabenau之美國專利第5,487,726號，或者作為 潤濕液體應用於劃痕器齒上，例如頒予Galy之美國專利第 4,453,926號、或頒予0^(：〇〇^(：之美國專利第4，109,655號、 或頒予Kravitz之美國專利第3，136,314號。已有人建議用劃 痕器逐份地經皮傳遞疫苗，因為只需將很少量之疫苗傳遞 至皮膚内即可有效地使患者免疫。另外，所傳遞之疫苗量 並不十分關鍵，因為過量亦如最小量一樣達成令人滿意之 免疫作用。 其它使用微小的皮膚穿刺元件來增強經皮藥物傳遞之設 備揭示於歐洲專利EP0407063A1、頒予Godshall等人之美國 專利第5,879,326號、頒予Ganderton等人之美國專利第 3,814,097號、頒予Gross等人之美國專利第5,279,544號、頒 予Lee等人之美國專利第5,250,023號、頒予Gerstel等人之美 國專利第3,964,482號、頒予Kravitz等人之再頒予專利 25,637及 PCT公開案第 WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、 96663.doc 200528154 WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、 WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298及 WO 98/29365 號中’其均以引用之方式全部併入本文中。此等設備使用 各種形狀及尺寸之穿刺元件來穿刺角質層。此等參照案所 揭示之穿刺元件通常自諸如襯墊或薄片之薄且平之組件垂 直延伸。該等穿刺元件可以極小，例如長度與寬度僅為約 25-400微米且厚度僅為約5_5〇微米的微突出物。此等微突出 物在角質層中產生相應的微小切口以提高自其中通過的經 皮藥劑傳遞。 另外’吾人已發現將生物活性劑塗料應用於微突出物上 可使藥劑傳遞至皮膚内。經塗布微突出物之生物活性劑之 傳遞效率至少部分地取決於該等微突出物延伸至皮膚内之 區域。若微突出物足夠長，則生物活性劑可插入下層毛細 官床中，從而導致全身系統曝露於生物活性劑。此為投用 藥物時所要之特徵。 成功使用經塗布微突出物之經皮藥物傳遞需要具有多種 特徵之藥物調配物。例如，調配物須經充分濃縮以便治療 有效里之藥物塗布於微突出物上而通過角質層傳輸。另 外’调配物必須便於將均勻且細密之塗料應用於微突出物 上。為滿足此等要求，有效之塗料調配物必須具有適當黏 度。增加生物活性劑之濃度亦增加黏度。然而，藥劑濃度 通#按需要來規定以提供特定治療量之藥劑。因此，通常 須使用黏度改質劑以達成合適黏度。 白知之黏度改質劑包括羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維 96663.doc 200528154 . 素、Povidone(S)、Dextran®*其它聚合材料。此等先前技術 材料用以增強蛋白或肽調配物之黏度時存在顯著劣勢。冬 該等調配物用於穿刺角質層用微突出物之經皮傳遞時，不 可使用HEC、羥丙基甲基纖維素（HPMC)及其類似物，因為 其不為非經腸應用之認可賦形劑。於調配物中將需要實質 性量的其它可用於非經腸傳遞之習知黏度增強劑（例如 Dextran(S^Povidone(g))以提供必要黏度。 由於有限量之組織間液，因此需要使不能提高藥劑之化 學穩定性的材料（即，過程增強賦形劑）減至最少以避免損害 藥物溶解。因此，添加顯著量之黏^文質劑會干擾藥劑傳 遞。例如，通常需要將5_1〇%之Dextran⑧或p〇vid〇ne@添加至 β周配物中以達成合適黏度，其量將不受歡迎地干擾傳遞。 因此本毛月之目的係提供一種生物活性劑調配物， 其具有足夠黏度以便於在微突出物上形成所要塗層。 本t明之3目❸係提供一種用於增加生物《舌十生劑調配 物黏度同時維持藥劑充分穩定的方法。 本么月之另目的係提供一種生物活性劑調配物，其具 有用於有效塗布微突出物之足夠黏度同時維持治療有效之 足夠藥劑濃度。 本發明之另一目的伟茲 幻係精由添加低揮發性抗衡離子來增強 用於塗布微突出物之& ^ 、 生物活性劑調配物之黏度。 . “明之另目的係藉由增強藥劑調配物之黏度而使塗 布於微大出物上之生物活性劑的傳遞最。 【發明内容】 96663.doc 200528154 根據以上目的及以下將提及且將變得明顯之目的，本發 明係關於一種用於塗布具有複數個穿刺角質層用微突出物 之經皮傳遞設備的含藥劑塗料調配物，該塗料調配物包括 生物活11劑及增強黏度之抗衡離子，其中該調配物具有治 療有效濃度之生物活性劑。較佳地，該調配物之黏度處於 約20厘泊至約2〇〇厘泊之範圍内。 在一#父佳實施例中，活性劑於調配物{)11值下具有正電荷 且增強黏度之抗衡離子包含具有至少兩個酸性pKa值之 酸。合適酸包括順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、 己一酸、甲基順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊二酸、伊康酸、 美格魯托（meglutol)、甲基反丁烯二酸、琥珀酸、檸蘋酸、 丙醇二酸、擰檬酸、丨，2,3-丙三甲酸、乙二胺四乙酸、天冬 胺酸、麵胺酸、碳酸、硫酸及罐酸。 在其它較佳實施例中，活性劑於調配物pH值下具有負電 荷且增強黏度之抗衡離子包含具有至少兩個驗性pKa值之 鹼。合適鹼包括離胺酸、組胺酸、精胺酸、氫氧化鈣及氫 氧化鎂。 另一較佳實施例係關於增強黏度之抗衡離子混合物，其 中活性劑於調配物pH值下具有正電荷且至少一種抗衡離子 為具有至少兩個酸性pKa值之酸。另一種抗衡離子為具有一 或多個pKa值之酸。合適酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、 硫酸、順丁稀二酸、磷酸、苯績酸、甲確酸、檸檬酸、玻 ί白酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮 酸、酒石酸、丙醇二酸、反丁烯二酸、乙酸、丙酸、戊酸、 96663.doc -10- 200528154

碳酸、丙二酸、己二酸、甲基順丁烯二酸、4_戊§同酸、戊 二酸'伊康酸、美格魯托、甲基反丁烯二酸、檸蘋酸、檸 檬酸、天冬胺酸、麩胺酸、12,3-丙三甲酸及乙二胺四乙酸I 另一較佳實施例係關於增強黏度之抗衡離子之混合物， 其中活性劑於調配物pH值下具有負電荷且至少一種抗衡離 子為具有至少兩個驗性PKa值之驗。另—種抗衡離子為具有 一或多個pKa值之鹼。合適鹼之實例包括氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、缓血酸胺、離胺酸、組胺酸、精胺酸、甲基還原葡糖 胺、葡萄胺糖、氨及嗎啉。 在所提及的本發明之實施例中，抗衡離子之量通常應能 中和生物活性劑之電荷。 抗衡離子或抗衡離子混合物係以中和調配物p Η值下藥劑 所π電荷所需之量存在。過量之抗衡離子（作為游離酸或作 為鹽）可添加至肽中以控制pH值且提供足夠的緩衝能力。 在本發明之一實施例中，生物活性劑係選自由以下各物 組成之群：ACTH(l-24)、抑鈣素、去胺加壓素、LHRH、 戈舍林（goserelin)、亮丙瑞林（ieupr〇iide)、布舍瑞林 (buserelin)、曲普瑞林（triptorelin)、其它 LHRH 類似物、 ΡΊΓΗ、ΡΤΗ(1-34)、加壓素、去胺[vai4, D-Arg8]精胺酸加壓 素、以干擾素、卩干擾素、γ干擾素、FSH、EP0、GM-CSF、 G-CSF、IL-10、高血糖素、GRF、其類似物及其醫藥學上 可接受之鹽。 在一較佳實施例中，藥劑包含ΡΤΗ( 1-34)且抗衡離子為增 96663.doc -11- 200528154 強黏度之抗衡離子混合物，該等抗衡離子係選自由檸檬 酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、乙醇酸及乙酸組成之群。 本發明進一步係關於一種具有一微突出物組件之經皮傳 遞設備，其中該組件包括複數個適於穿刺通過角質層而進 入皮膚下部之表皮及真皮層的微突出⑯，該微突出物組件 進-步包括生物活性劑’其甲由具有至少—種增強黏度之 抗衡離子的調配物形成塗層。

如附圖中所闞述，其它特徵及優勢將於以下對本發明之 較佳實施例的更特定描述中變得明顯，且其中所涉：之類 似特徵大體而言係指該等圖中之相同部分或元件 【實施方式】 /、T · 在坪細描述本發 、 十奴 μ r队W付疋j列示 之材料、方法或結構，如此其當然可有所改變。因此，雖 然多種類似或相當於本文描 Μ用w ♦又所_之材枓及方法的材料及方 法了用於本發明之實踐中 描述者。 ^㈣材料^為本文所 亦應瞭解本文所用之術語僅為了描述本發明 例且不意欲對其進行限制。 寺疋貝轭 除非另外定義，_所#本域用之 一般熟習此項技術者所普遍瞭解的本發明“與 有相同含義。 町尽發明所關於之術語具 另外，所有本文所引用之公開案 論係在上文中或下文中)均以引 乂及專利申請案(無 最後，除非内容另 式王部併入本文中。 確地規定，否則本說明書及附加 96663.doc -12- 200528154 之專利中請範圍中所用的單數形式—（a、an)"及”該（_ 均包括複數㈣象。因此，例如，當肢，，-餘性劑”時 其士包括兩種或兩種以上的該等藥劑；當提及·,_個微突出物 "時其包括兩個或兩個以上的該等微突出物及其類似物。 定義 本文所用之術語”經皮”意謂將藥劑傳遞至皮膚中及/或通 過皮膚傳遞以用於局部或全身治療。 本文所用之術語”經皮通量”意謂經皮傳遞之速率。 本文所用之術語"生物活性劑”係指含有藥物之相關組合 物或混合物，該藥物以治療有效量投用時在藥理學上為有 效的。當前較佳的本發明之藥劑包含肽及蛋白。該等活性 劑之實例包括（但不限於）：黃體生成素釋放激素（lhrh)、 LHRH類似物（例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普 瑞林、戈那瑞林（gonadorelin)及萘普菲瑞林（napfarelin)、尿 促性劑（尿促卵泡素（FSH)及LH))、加壓素、去胺加壓素、 促腎上腺素皮質激素（ACTH)、諸如ACTH(1_24)之八〇1^類 似物、抑鈣素、甲狀旁腺激素（ΡΊΉ)、加壓素、去胺 [Val4，D-Arg8]精胺酸加壓素、干擾素、ρ干擾素、^干擾素、 、、工血球生成素（EPO)、粒細胞巨嗟細胞集落刺激因子 (GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子（G_CSF)、介白素_1〇(IL_1〇) 及高i糖素。應瞭解在本發明之方法中，一種以上的藥劑 可併入藥劑調配物中，且術語”活性劑”之使用不排除兩種 或兩種以上的該等藥劑或藥物之使用。 本文所用之術語”生物活性劑’’亦係指含有疫苗或其它免 96663.doc -13- 200528154 疫活性劑或能夠引發免疫活性劑產生之藥劑的相關組入物 或混合物，當其以免疫有效量投用時具有直接或間接之免 疫效應。 本文所用之術語”疫苗”係指習知及/或市售之疫苗，包括 (但不限於）：流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疼/广 苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日 咳疫苗及白喉疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗及治癌疫苗。 術語"疫苗’’因此包括（不限於）呈以下形式之抗原：蛋白；脂 蛋白；減毒或滅活病毒，例如巨細胞病毒、B型肝炎病毒、 C型肝炎病毒、人乳頭狀瘤病毋、風瘦"病毒及水瘦帶狀癌療 (var/ce/M zosier);減毒或滅活細菌，例如百曰咳博代氏桿 嵐（bordetella pertussis)、破傷風择镜[Clostridium tetani)、 白喉桿菌、A族鏈球菌、嗜肺 性退伍軍人桿菌（/^§·ζ·6>«β//α 、腦膜炎雙球菌 {neisseria meningitides)、綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa) ' ^ ^ {streptococcus pneumoniae) ' ## 螺、爽後（treponema pallidum)反 I H 毒（Vibrio cholerae) ·， 及其混合物。 術語”生物有效量”或”生物有效速率”應在生物活性劑為 醫藥活性劑時使用，且係指影響所要治療（通常為有益的） 結果所需的藥理活性劑之量或速率。用於塗層中之藥劑量 將為傳遞治療有效量之藥劑以達成所要治療結果所必需之 量。 實務上，此將廣泛地有所變化，其取決於所傳遞之特定 96663.doc -14- 200528154 Γ活性劑、傳遞部位、所治療病症之嚴重程度、所要产 與撤 皮膚組織内之溶解及釋放動力 予。對併入微突出物中且根據本文 ^ ^ 法、、、里皮傳遞的生 物活性劑之治療有效量之精確 的。 祀囷做出界定係不合實際 本文所用之術語"微突出物，，係 或判穿角曾展以、隹入w ?曰芽別兀件’其適於穿刺 進 動物皮膚之下層表皮層或表皮與 真該活體動物尤其為哺乳動物且更特定言之為人。 突實：：，穿刺元件具有小於_微米之 長度在另例中，穿制开杜a 士 穿刺兀件具有小於500微米 之大出物長度，更佳小於250微米。微突 至50微米之寬度及厚度 ^吊八約5 ^以此 倣大出物可形成自不同形狀，例 、空心針狀、刀片狀、別針狀、沖頭狀及其組合。 =斤用之術語"微突出物陣列"係指複數個微突出物排 成用於穿刺角質層之陣列。 個n + ^自薄片蝕刻或衝壓複數 =出物及將微突出物折疊或f曲離開薄片平面以形成 诸如圖1所示之組態，如此形成 俽犬出物陣列。微突出物陳 列亦可以其它已知方式形成’例如，如Zuck之美國專利第 ，50,988號所揭示，藉由形成 突出物的一或多個條帶。微之邊緣上均具有微 藥理活性劑的空心針Γ出物陣列可包括容納有乾燥 當提及薄片或組件區域及每個薄片或組件區域之某些特 性時’其係指由薄片外周或邊緣所限制之區域。 術語”溶液”或"調配物"應不僅包括完全溶解組份之“ 96663.doc -15- 200528154 物且亦應包括組伤之懸浮液，該等組份包括（但不限於）： 蛋白病毒粒子、非活性病毒及分裂病毒粒子。 本文所用之術语π模式塗布’’係指將藥劑塗布於微突出物 之選定區域上。一種以上的藥劑可模式塗布於單一微突出 物陣列上。可使用諸如微量移液法及喷墨塗布法之已知的 微流體分配技術將模式塗料應用於微突出物上。 如上所述’本發明為需要該調配物之患者提供生物活性 劑調配物，其中該調配物增強了黏度以利於塗布至複數個 穿刺角質層用微突出物上。 根據本發明，生物活性劑調配物之黏度係藉由添加抗衡 離子來增強。藥劑較佳包含肽或蛋白。肽或蛋白與抗衡離 子相互作用導致黏度增加，其歸因於次級鍵或氫鍵之形 成。所應用之抗衡離子僅需要少量便可使調配物黏度顯著 增加。當使用上述之浸潰塗布法時，就塗布性能而言，調 配物必須在一定黏度範圍内。當前較佳黏度係處於約 20-200厘泊（cp)之範圍内。使用黏度令人無法接受（例如， 小於約20厘泊或大於約2〇〇厘泊）的調配物會導致高塗層變 化性。 在一較佳實施例中，藥劑於調配物pH值下具有正電荷且 其中增強黏度之抗衡離子包含具有至少兩個酸性pKa值之 酸。合適酸包括（但不限於”順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、 酒石酸、己二酸、甲基順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊二酸、 伊康酸、美格魯托、曱基反丁烯二酸、琥珀酸、檸蘋酸、 丙醇二酸、檸檬酸、丨，2,3_丙三甲酸、乙二胺四乙酸、天冬 96663.doc •16· 200528154 胺酸、麩胺酸、碳酸、硫酸及磷酸。 在另一較佳實施例中，藥劑於調配物pH值下具有負電荷 且增強黏度之抗衡離子包含具有至少兩個鹼性pKa值之 驗。合適鹼包括（但不限於）：離胺酸、組胺酸、精胺酸、氣 氧化約及氫氧化鎮。 另一較佳實施例係關於增強黏度之抗衡離子混合物，其 中藥劑於調配物pH值下具有正電荷且至少一種抗衡離子為 具有至少兩個酸性pKa值之酸。另一種抗衡離子為具有—戋 多個pKa值之酸。合適酸之實例包括（但不限於）：鹽酸、 氫溴酸、硝酸、硫酸、順丁烯二酸、磷酸、笨磺酸、甲續 酉文、#檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖駿酸、乳酸、 蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、反丁烯二酸、乙酸、 丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、甲基順丁烯二酸、 4_戊酮酸、戊二酸、伊康酸 '美格魯托、甲基反丁烯二酸、 檸蘋酸、檸檬酸、天冬胺酸、麩胺酸、丙三甲酸及乙 二胺四乙酸。 另一較佳實施例係關於增強黏度之抗衡離子混合物，其 中藥劑於調配物PH值下具有負電荷且一種抗衡離子為具= 至少兩個鹼性pKa值之鹼。另一種抗衡離子為具有一或多個 pKa值之鹼。合適鹼之實例包括（但不限於）··氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化妈、氫氧化鎮、單乙醇胺、二乙醇胺、三 乙醇胺、緩血酸胺、離胺酸 '組胺酸、精胺酸、甲基還原 葡糖胺、葡萄胺糠、氨及嗎啉。 大體而言，在所提及的本發明之泰a々丨+ ^ ^ ^ 知月艾κ施例中，抗衡離子（或 96663.doc -17- 200528154 抗衡離子混合物）之量應能中和生物活性劑之淨電荷。 抗衡離子或抗衡離子混合物以中和調配物pH值下藥劑所 帶淨電荷所需之量存在。過量之抗衡離子（作為游離酸或作 為鹽）可添加至肽中以控制pH值且提供足夠的緩衝能力。

較佳地，抗衡離子或抗衡離子混合物與生物活性劑之淨 電荷比率為1-20(例如，當生物活性劑帶丨個淨電荷時，抗衡 離子或抗衡離子混合物至少帶！個及多達2〇個淨電荷）。更 仫地’抗衡離子（或杬衡離子混合物）與生物活性劑之淨電荷 比率為丨-iO。甚至更佳地，抗衡離子（或抗衡離子混合物） 與生物活性劑之淨電荷比率為U。 在本發明之一實施例中，生物活性劑係選自由以下各物 組成之群·· ACTHd，、抑鈣素、去胺加壓素、lhrh、 戈舍瑞林、党丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、其它⑶紐類 似物、PTH、ΡΤΗ(1-34)、加壓素、去胺[val4, D_Arg8]精胺 酸加壓素、时擾素、奸擾素、7干擾素、FSH、EP〇、

GM CSF G-CSF、IL-1G、高血糖素、GRF、其類似物及其 醫藥學上可接受之鹽。 在一較佳實施例中，藥劑包含ΡΤΗ(1,且抗衡離子為增 強黏度之抗衡離子混合物，該等抗衡離子係選自由檸權 酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、乙醇酸及乙酸組成之群。 本毛明亦包含一種將生物活性劑塗料應用至具有複數個 穿刺角質層用微突出物之經皮傳遞設備的方法，其包含以 下/驟·提供生物活性劑調配物，添加抗衡離子以增強調 配物黏度同時維持生物活性劑之治療有效漢度，及將調配 96663.doc -18- 200528154 物應用至微突出物上。較佳地，將抗衡離子添加至調配物 中以達成處於約20-200厘泊範圍之黏度。 較佳地’本發明之方法產生小於約1〇微米之塗層厚度。 根據本發明，使用藥劑調配物將較佳的均勻塗料應用至 微突出物經皮傳遞設備。微突出物適於穿刺通過角質層而 進入下層表皮層或表皮與真皮層。將所應用之調配物乾燥 於微突出物上，從而於其上形成含有生物活性劑之乾燥塗 層。當穿刺皮膚角質層時，含藥劑塗層由體液（細胞内液及 細胞外液，例如組織間液）溶解且釋放至皮膚内以用於局部 或全身治療。 含藥劑塗層之溶解及釋放動力學將取決於多種因素，包 括生物活性劑之性質、塗布方法、塗層厚度及塗料組合物 (例如，存在塗料調配物添加劑）。視釋放動力學曲線而定， 有必要將經塗布微突出物與皮膚之穿刺關係維持延長時間 (例如，高達約8小時）。此可藉由使用黏著劑將微突出物組 件i田疋於皮膚上或藉由使用諸如W〇 97/48440(其以引用的 方式全部併入本文中）所描述之錨定微突出物來完成。 圖1闡述了一種用於本發明之穿刺角質層用微突出物組 件的一實施例。圖1顯示具有複數個微突出物10的組件之一 部分。微突出物1〇與薄片12大體上呈9〇。角自其延伸，薄片 12具有開口14。薄片12可併入傳遞貼片中，該貼片包括用 於薄片12之背襯且可另外包括用於將該貼片黏附於皮膚上 之黏著劑。在此實施例中，該等微突出物係藉由自薄金屬 片12蝕刻或衝壓複數個微突出物10及將微突出物10彎曲離 96663.doc -19- 200528154 開該薄片平面而形成。 用於建構所述貼片之較佳材料為諸如不鏽剛及鈦之金 屬。金屬Μ犬出物組件揭示於Trautman等人之美國專利第 6,〇83，196號、Zuck之美國專利第M5G，988號、及㈣如仙 專人之美國專利苐6,091，9 75號中，其揭示内容均以引用的 方式併入本文。 其它可用於本發明之微突出物組件係藉由使用矽晶片敍 刻技術來#刻矽或藉由使用經姓刻微模來模製塑料而形 成。矽及塑料微突出物組件揭示於0〇如1^11等人之美國專利 第5,879,326號中，其揭示内容以引用的方式併入本文。 圖2閣述了具有微突出物10之微突出物組件，微突出物1〇 具有塗層16’塗層16較佳含有至少—種生物活性劑及可選 之血管收縮劑。塗層16可部分地或完全地覆蓋微突出物 例如4塗層可作為乾燥模式塗層塗布於該等微突 出物上。該等塗層可在該等微突出物形成之前或之後應用。 、根據本發明，可將本發明所發明之調配物以各種已知方 法塗布於微突出物10上。該等方法之一為浸潰塗布法。浸 潰塗布法可描述為藉由將該等微突出物部分地或全部地浸 入塗料溶液中來塗布該等微突出物之方式。或者，可將整

個設備浸入塗料溶液中。梦、社丄 /甘H W車乂仫地，僅塗布該微突出物組件 穿刺皮膚之部分。 *猎由使用上述之部分沉浸技術，有可能使塗層僅限於微 勿之尖端。亦存在-種使塗層限於微突出物尖端之滾 肖塗布機制。此技術描述於繼年3月16日巾請之美國臨時 96663.doc -20- 200528154 申請案第6〇/276,762號中，丨以引用的方式全部併入本文。 其它塗布方法包括將塗料溶液喷射至微突出物上。喷射 法可包含形成塗料組合物之氣溶膠懸浮液。在一較佳實施 例中，將具有約1GS2GG微微升之液滴尺寸的氣溶膠懸浮液 f射至微突出物上且接著乾燥。 在另一實施例中，極少量之塗料溶液可作為模式塗層18 沉積於圖2所示之微突出物1〇上。可使用用於定位沉積液體 的分配系統將模式塗層丨8應用於微突出物表面上。沉積液 之量較佳處於0.5至20奈升/微突出物之範圍内。合適的精確 計量液體分配器之實例揭示於美國專利第5,916,524號、第 5,743,960號、第5,741，554號及第5,738,728號中，其揭示内 谷以引用的方式全部併入本文中。 亦可利用噴墨技術來應用微突出物塗料溶液，該技術利 用已知之電磁閥分配器、可選的液體流動構件及通常藉由 使用電場來控制的定位構件。印刷工業之其它液體分配技 術或此項技術中已知之類似液體分配技術可用於應用本發 明之模式塗層。 所要之塗層厚度取決於每單位面積薄片之微突出物密 度、塗料組合物之黏度及濃度、以及所選擇之塗布方法。 較佳地，塗層厚度應小於5〇微米、更佳小於25微米，因為 較厚之塗層在穿刺角質層時具有自微突出物上脫落之趨 勢。大體而言，塗層厚度係指由經塗布微突出物所測得之 平均塗層厚度。 如在一實施例中所說明，塗層厚度較佳小於1〇微米，其 96663.doc -21- 200528154 係自微突出物表面量測。更佳地，塗層厚度處於約i至ι〇 微米之範圍内。 本毛月所用之活性劑要求塗布於微突出物陣列之所有微 突出物上的藥劑總量處於1微克至1毫克之範圍内。 在此粑圍内之量可塗布於圖丨所示類型之微突出物陣列 上，該陣列具有面積高達10平方厘米之薄片12且其密度為 每平方厘米具有高達1000個微突出物。 如上所述，本發明之塗料包含至少一種生物活性劑及至 T一種增強黏度之抗衡離子。已發現添加抗衡離子會增加 藥劑調配物之黏度，從而改良微突出物經皮傳遞設備上之 塗層稠度。 亦較佳地，藉由使用塗藥器反覆且均勻地將微突出物陣 列10應用於患者，例如偏向（例如，彈簧驅動）衝擊式塗藥 器。2001年10月12日申請的巧抓加⑽等人之美國專利申請 案第09/976,673號揭示了該等設備，其揭示内容以引用的方 式併入本文。最佳地，在1〇毫秒或更短時間内以每平方厘 米微突出㈣列i至少0.05焦耳的衝擊力來應用經塗布之 微突出物陣列。 實例 提供下列實例用以使熟習此項技術者能夠t㈣地瞭解 及實踐本發明。不應認為此等實例限制本發明之範疇，其 僅是作為代表性實例來進行說明。 該等實例論述了將弱酸與肽或蛋自_ —起使用以增強 黏度。弱酸陰離子與帶正電荷之肽或蛋白相互作用顯然會 96663.doc -22- 200528154 導致形成魏鍵（例如驗），其使得溶絲度增加。酸性基 團數量越多’在陰離子與肽或蛋白之間形成的次級鍵數量 就越多。®Λ ’理論上之增強黏度能力較一元酸'二元酸、 三元酸及四元酸有所增加。 曱狀旁腺激素（ΡΤΗ)為具有84個胺基酸之多肽，其藉由增 ㈣化骨基質之再吸收來刺崎臟中㉝之再吸收，進而調 節血清中的鈣動態平衡。另外其亦刺激骨骼形成過程。第 一段（Ν-末端）34個胺基酸負責激素活性。因此，評估第一 段34個胺基酸ΡΤΗ(1-34)之合成製備。 在此4貫驗中已將各種弱酸緩衝劑併入某些pTH(i_34) 調配物中。亦製備了包括pTH(1-34)乙酸酯與蔗糖的對照調 配物。4荨貫驗研究由各種一元酸、二元酸及三元酸之混 合物長:供給？丁11(1-34)之物理化學性質且在2_8。(^下經48小 時後溶液調配物之穩定性。將該等ΡΊΉ(1-34)調配物緩衝至 pH 5.2。

表1提供所用原材料之批號及製造商。表2提供用於研究 溶液穩定性而製造出的八種調配物。該等調配物藉由將2〇 毫克ΡΤΗ(1-34)分配至1.5毫升聚丙稀愛喷道夫（eppen(i〇rf) 離心管中來製備。將適量無菌水、緩衝劑（視調配物之需 要）、蔗糖（視調配物之需要）及聚山梨酸酯2〇溶液饋入另一 個1 ·5毫升聚丙烯愛喷道夫離心管中。使得含有賦形劑之離 心瓶發生溶解且使用Micro V型費歇爾科學微型離心機以 7000轉數/分鐘之轉速將其離心1分鐘。將該賦形劑溶液分 配至含有ΡΤΗ(1-34)之離心瓶中，其隨後置於模式第099A 96663.doc -23· 200528154 RD4512號之Glas_Col旋轉器中。ΡΤΗ(1-34)與賦形劑溶液之 产 溶解在2-8°C下進行。 使用Micro V型費歇爾科學微型離心機以7000轉數/分鐘 之轉速將PTH( 1-34)溶液調配物離心2分鐘。利用模式 CAP2000之Brookfield黏度計量測溶液調配物之黏度。利用 圓錐及平面幾何學以0.45°之圓錐角及1.511厘米之半徑來 進行所有黏度測量。在黏度量測過程中，剪切速率設置為 2667 s·1且溫度保持在10°C。以體計算黏度。籲 黏度量測使用70微升ΡΤΗ(1-34)溶液調配物。 以指示穩定性之逆相高壓液相層析（1^>-11?1^〇)(於215奈 米下進行UV檢測）來量測所有調配物中PTH經由氧化作用 之分解。使用維持在55°C下之Zorbax 300 SB-C8逆相柱（4.6 毫米 ID χ150 毫米，3.5 微米）(Agilent Technologies，Inc. CA， USA)將經氧化之PTH自原始PTH中分離出來。最終層析條 件包括用水中之溶劑A : 0.1 %三氟乙酸與乙腈中之溶劑B : 0.09%三氟乙酸進行梯度溶離。泵流率為1毫升/分鐘。可溶 _ 性凝集體（共價二聚物及更高階）藉由尺寸排除高壓液相層 析（HPLC)(於214奈米下進行UV檢測）來測定，該HPLC使用 具有流率為0.5毫升/分鐘之等梯度流動相的TCK-凝膠 G2000 SWXL 柱（7.8 毫米 IDx300毫米，5微米）(Toso Haas， 曰本）。以 Agilent 1100 系列 HPLC 系統（Agilent Technologies，

Inc.，CA，美國）來執行用於兩種檢定之層析，該系統配備 有一二元泵、一恆溫自動取樣器、一恆溫柱隔室及一多波 長DAD/UV偵測器。使用Turbochrom主從式軟體（Client 96663.doc -24- 200528154

Server Software)，6.2 版本（Perkin Elmer，Inc)來收集及分析 資料。 表1 材 料 批 號 製造商 ΡΤΗ(1-34)乙酸酯 FPTH9801D BACHEM 蔗糖 27412A Pfanstiehl 酒石酸 27H0743 Sigma 檸檬酸 126H0743 Sigma 蘋果酸(DL) EF02109PT Sigma 乙醇酸 106F7703 Sigma HC1 1202157 Ricca 聚山梨酸酯20 MV0208184 Croda 注射用水 79-306-DK Abbot Laboratories 表2

調配物序號 調配物組成(％重量比） 調配物批號 A 20% PTH、0.2%吐溫 (Tween)20 7528070C B 20% PTH、0.5% Ηα、 0.2%吐溫20 7528070D C 20%PTH、20%蔗糖、 0.2%吐溫20 7528069A D 20% PTH、20%蔗糠、 0.5% Ηα、0.2%吐溫20 7528069B E 20% PTH、20%蔗糖、 1.2%乙醇酸、0.2%吐溫20 7528069C F 20% PTH、20%蔗糖、 1.4%蘋果酸、0.2%吐溫20 7528069D G 20%PTH、20%蔗糠、 1.2%酒石酸、0.2%吐溫20 7528070A H 20%PTH、20%蔗糖、 1.7%檸檬酸、0.2%吐溫20 7528070B 表3顯示調配物之黏度結果。與對照調配物（批號 7528069A)相比，經檸檬酸及蘋果酸緩衝的調配物顯示了黏 96663.doc -25- 200528154 度增強效果之最大增加。有趣地發現檸檬酸（一種三元酸） 產生了具有最高黏度之調配物。基於表3所給之結果，在添 加弱酸緩衝劑之後，黏度增強趨勢為三元酸至二元酸至一 元酸。 表3 調配物批號 黏度(厘泊） 7528069A 68 7528069B 87 7528069C 53 7528069D 116 7528070A 77 7528070B 172 推測弱酸緩衝劑之黏度增強效果係藉由弱酸陰離子與帶 正電荷之PTH相互作用而達成。此導致形成次級鍵（例如氫 鍵），其引起溶液黏度增加。酸性基團數量越多，陰離子與 PTH之間形成的次級鍵數量就越多，因此黏度增加就越多。 測定了 PTH調配物之整體穩定性且圖3-5顯示其結果。經 全部氧化的ΡΤΗ(1-34)與調配物純度係由RPHPLC來測定， 其結果分別如圖3及圖4所示。 自圖3顯而易見，在結果之變化性範圍内，全部氧化的產 物經48小時後無顯著增加，類似地，圖4所示的ΡΤΗ(1-34) 溶液調配物純度在研究過程中保持恆定。利用SEC量測了 ΡΤΗ(1-34)溶液調配物聚合及形成共價高莫耳質量產物之 傾向。結果總結於圖5中，其顯示當於2-8 °C下儲存時 ΡΤΗ(1-34)調配物經48小時沒有明顯凝集。 以上資料論述，相對於對照調配物，檸檬酸/乙酸、蘋果 酸/乙酸、酒石酸/乙酸及鹽酸/乙酸之抗衡離子混合物增加 96663.doc -26- 200528154 ΡΤΗ( 1-34)之黏度。在研究過程中用於所有調配物的全部氧 化之ΡΤΗ(1 -34)產物、純度及凝集作用均保持均勻。 在不脫離本發明之精神與範疇的情況下，一般技術者可 對本發明進行各種改變及修飾以使其適於各種使用及條 件。如此，此等改變及修飾係適當地、平等地且意欲處於 以下專利申請範圍之全部同等範圍内。 【圖式簡單說明】 圖1為適於本發明之實踐的微突 一部分的透視圖。 出物陣列之一實施例之

在該等微突出 用的時間函數 圖2為圖1所示之微突出物陣列之透視圖， 物上沉積有塗層。 圖3為顯示本發明之各種組合物之氧化作 圖表。 圖4為顯示本發 表。及 明之各種組合物之純度的日Μ㈣ ®為.、肩示本發明之各種組合物之 圖表。 木作用的時間 圖 函數

【主要 元件符號說明】 10 微突出物 12 薄片 14 開口 16 塗層 18 乾燥模式塗層 96663.doc -27-

Claims (1)

1. 200528154 十、申請專利範圍： 1· 一種用於塗布具有穿刺角質層用微突出物之經皮傳遞設 備的組合物’其包含生物活性劑與增強黏度之抗衡離子 的调配物’其中該调配物具有治療有效濃度之該生物活 性劑。 2·如請求項1之組合物，其中該調配物具有處於約2〇厘泊至 約200厘泊之範圍内的黏度。 3 ^如請求項1之組合物，其中該調配物具有第一 1)11值，其中 該生物活性劑於該調配物pH值下具有正電荷，且其中該 增強黏度之抗衡離子包含第一酸。 4·如請求項3之組合物，其中該第一酸具有至少兩個酸性 pKa 值。 5. 如請求項4之組合物，其中該第一種酸係選自由以下各物 組成之群：順丁婦二酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、己 二酸、甲基順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊二酸、伊康酸、 美格魯把⑽咖01)、甲基反丁稀二酸、琥轴酸、檸蘋酸、 丙醇二酸、棒樣酸、1 2 3 m μ 丁豕夂丙二甲酸、乙二胺四乙酸、碳 酸、硫酸及磷酸。 6. 如明求項3之組合物，其中該增強黏度之抗衡離子進一步 包括第二酸。 7 ·如睛求項6之組合物，：a： φ #松 ^ /、中邊第二酸具有至少一個酸性 pKa 值。 8·如請求項7之組合物，1 φ社 、 八中該苐二酸係選自由以下各物組 成之群：鹽酸、氫淳酸、 、 肖^、績酸、硫酸、順丁烯二 96663.doc 200528154 ^ θ黾、苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、 葡糖黾、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、 醇、、反丁烯一酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙 二酸 χ ρ _ 二酸、甲基順丁烯二酸、4-戊酮酸、戊二酸、伊 康I美袼魯托、甲基反丁烯二酸、檸蘋酸、檸檬酸、 1’2’3内二曱酸及乙二胺四乙酸。 9. 10 11 12 13. 14. 15. 16. 士响求項1之組合物，其中該調配物具有第二0^值，其中 。亥生物活性劑於該調配物之第二pH值下具有負電荷，且 八中《亥增強黏度之抗衡離子包含第一驗。 .如明求項9之組合物，其中該第一鹼具有至少兩個鹼性 pKa 值。 如^求項1G之組合物，其中該第一驗係選自由離胺酸、 組胺酸、精胺酸、氫氧化_及氫氧化鎂組成之群。 如請求項9之組合物’其中該增強黏度之抗衡離子進一步 包括第二鹼。 如請求項12之組合物，其中該第二鹼具有至少一個鹼性 pKa 值。 月长員13之組合物，其中該第二鹼係選自由氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、單乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺、、緩血酸胺、離胺酸、組胺酸、精胺酸、 甲基還原葡糖胺、葡萄胺糖、氨及嗎琳組成之群。 Μ求項^合物’其包含；^中和該生物活性劑之電 荷之量的增強黏度之抗衡離子。 如請求⑴之組合物，其中該生物活性劑係選自由以下各 96663.doc 200528154 物組成之群：ACTH(i-24)、抑鈣素、去胺加壓素、LHRH、 戈舍瑞林（goserelin)、亮丙瑞林（leupr〇lide)、布舍瑞林 (buserelm)、曲普瑞林（triptorelin)、其它^111^類似物、 PTH、ΡΤΗ(1-34)、加壓素、去胺[㈤4, D-Arg8^胺酸加 壓素、α干擾素、奸擾素、γ干擾素、FSH、Ep〇、GM-CSF、 G-CSF、IL-10、高血糖素、GRF、其類似物及其醫藥學 上可接受之鹽。 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 如租求項16之組合物，其中該增強黏度之抗衡離子包含 一或多種選自由檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、乙醇 酸及乙酸組成之群的酸。 如明求項17之組合物，其中該生物活性劑包含4)。 一種用於經皮傳遞生物活性劑至受檢者之裝置，其包含 一具有複數個適於穿刺該受檢者角質層之微突出物的微 犬出物組件，該微突出物組件包括具有至少一種生物活 性劑之生物相容性塗層，其中該塗層係由具有至少一種 增強黏度之抗衡離子的調配物形成。 如請求項19之裝置，其中該調配物具有處於約2〇_2〇〇厘泊 之範圍内的黏度。 如請求項19之裝置，其中該生物相容性塗層具有小於約 10微米之塗層厚度。 如吻求項19之裝置，其中該調配物具有第一 口11值且該生 物活性劑於該調配物之第一 pH值下具有正電荷。 如印求項22之裝置，其中該調配物包括第一增強黏度之 抗衡離子，該抗衡離子具有至少兩個酸性pKa值。 96663.doc 200528154 24·如明求項23之裝置，其中該調配物包括第二增強黏产之 抗衡離子，該第二增強黏度之抗衡離子具有至少一個酸 性pKa值。 25·如請求項19之裝置，其中該調配物具有第二pH值且該生 物活性劑於該調配物之第二pH值下具有負電荷。 26·如請求項25之裝置，其中該調配物包括第一增強黏度之 抗衡離子，該抗衡離子具有至少兩個鹼性pKa值。 27·如請求項26之裝置，其中該調配物包括第二增強黏度之 抗衡離子，該第二增強黏度之抗衡離子具有至少一個驗 性pKa值。 28.如請求項23之裝置，其中該第一增強黏度之抗衡離子具 有足夠活性以中和該生物活性劑之電荷。 96663.doc