KR20070057954A - 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 안정화 - Google Patents

알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 안정화 Download PDF

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Abstract

애주번트가 있는 면역 활성제, 특히 백신을 배합하고 전달하기 위한 조성물 및 방법으로, 여기서 애주번트 응고 및 수반하는 백신 효능 향상의 손실이 완화되거나 방지된다. 애주번트가 있는 면역 활성제를 동결, 건조, 동결-건조, 또는 친액화 처리할 수 있으며, 재구성될 때, 고수준의 효능을 보유한다. 본 발명은 추가로 경피 전달 장치 또는 그의 마이크로프로젝션 또는 어레이 상에 침착될 수 있는 안정한, 애주번트가 있는 면역 활성제를 제공한다.

Description

알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 안정화{Stabilization of Alum-adjuvanted Immunologically Active Agents}
본 발명은 일반적으로 면역 활성제 조성물 및 이러한 조성물을 배합하고 전달하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 배합하고 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 기술에 잘 알려져 있는 바와 같이, 면역 활성제, 특히 항원제 또는 백신은 전체 바이러스(살아 있는 바이러스, 약독화 바이러스) 및 박테리아, 폴리사카라이드 콘주게이트, 단백질 또는 핵산을 포함할 수 있다. 다른 항원제는 합성, 재조합, 또는 정제된 서브유닛 항원으로 구성된다.
서브유닛(또는 분리된-비리온) 백신은 방어 면역에 필요한 항원만 포함하도록 설계되며, 전체-불활성화 또는 생 약독화 백신보다 안전하다고 생각된다. 그러나, 서브유닛 백신 단독으로 더 약한 면역원성을 나타낸다. 이러한 백신의 잠재적으로 더 약한 면역원성에 대한 해결책 하나는 서브유닛 백신을 애주번트와 배합하는 것이며, 애주번트는 특이 면역 반응을 향상시킨다.
면역 활성제는 전형적으로 경구로 또는 주사에 의해 투여되며, 더 최근에는 경피 전달에 의해 투여된다. 본 발명에서 사용된 "경피"란 실질적인 커 팅(cutting) 또는 피부의 관통, 이를테면 외과용 칼에 의한 커팅 또는 피하 주사바늘에 의한 피부 천공 없이 피부를 통해 국소 조직 또는 전신 순환계로 활성제(예, 치료제, 이를테면 약물 또는 면역 활성제, 이를테면 백신)를 전달하는 것을 뜻하는 총칭이다. 경피제 전달은 외부 에너지원, 이를테면 전기(예, 이온삼투요법) 및 초음파(예, 음성영동법)를 기초로 한 전달뿐 아니라 수동 확산에 의한 전달을 포함한다.
많은 경피제 전달계 및 장치는 경피제 전달을 향상시키도록 작은 피부 천공 요소를 사용하도록 개발된 바 있다. 이러한 시스템 및 장치의 일예는 미국특허 제 5,879,326 호, 제 3,814,097 호, 제 5,250,023 호, 제 3.964,482 호, 재발행 번호 제 25,637 호, 및 PCT 공개 번호 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 및 WO 98/29365호 등에 개시되어 있고, 이들 특허문헌의 개시내용은 모두 전체로서 본 명세서에 참조문헌에 속한다.
상기 개시된 시스템 및 장치는 피부의 최외층(예를 들면, 각질층)을 피어싱하기 위해 각종 형태와 크기의 피어싱 요소들을 사용한다. 이들 특허문헌에 개시된 피어싱 요소는 일반적으로 패드나 시트(sheet) 등과 같은 얇고 평탄한 부재로부터 수직으로 뻗는다. 이들 기구의 일부에서 피어싱 요소들은 매우 작고, 이들은 단지 약 25 내지 400 ㎛의 미세돌출부 길이와 단지 약 5 내지 50 ㎛의 미세돌출부 두께를 지닌다.
일부 경피제 전달 시스템은 고농도의 활성제를 함유하는 약물 저장소를 포함한다. 저장소는 피부를 접촉하는데 적합하며, 약제를 피부를 통해 환자의 신체 조직 또는 혈류로 확산 가능하게 한다.
경피제 전달 시스템에서 최근 개선책은 물리적 저장소에 함유된 것 대신에 마이크로프로젝션 상에 전달될 활성제가 코팅되어 있는 시스템, 방법 및 제제를 포함한다. 이것은 별도 물리적 저장소 및 이 저장소에 특이한 시약 제제 또는 조성을 개발할 필요성을 없앤다. 미국특허출원 공보 제 2004/0062813 호(Cormier et al), 및 제 2004/0096455 호(Maa et al.)에서 개시 내용은 전적으로 본 발명에서 참고 내용에 속하며, 여기서 마이크로프로젝션 상에 배치되어 있는 코팅에 활성제를 포함함으로써 활성제의 조성물 및 활성제를 배합하고 전달하는 방법을 개시하고 있다.
상기 관련 출원에 제시된 바와 같이, 약제 제제와 마이크로프로젝션 상에 제제를 코팅하는 방법은 코팅된 마이크로프로젝션에 의한 경피 전달에서 중요한 요인이다. 실제로, 백신이 불안정하거나 충분한 수명을 갖지 않은 약제 제제에 사용되는 경우, 백신은 원하는(또는 요구된) 효과를 가질 수 없으며, 많은 일예에서 효과를 가지지 못할 것이다.
따라서, 면역 활성제, 예를 들어 백신의 안정화는 약제의 효능을 확보하는데 중요한 단계이며; 약제의 전달 모드가 복수의 코팅된 마이크로프로젝션을 가진 경피 전달 장치에 의한 경우 특히 중요하다.
본 기술에서 알려진 바와 같이, 폴리펩티드계 백신, 서브유닛 백신, 및 사멸 바이러스 및 박테리아 백신은 일반적으로 현저한 체액 반응을 도출한다. 백신(예, 생, 약독화 바이럿, 이를테면 소아마비 및 천연두 백신)을 복제하면 가장 효과적인 체액 및 세포 면역 반응을 초래한다. 유사한 광범위 면역 반응 스펙트럼이 DNA 백신에 의해 성취될 수 있다.
면역 활성제에 대한 특이 면역 반응을 향상시키기 위해, 애주번트, 이를테면 알루미늄 염은 전형적으로 첨가된다. 애주번트는 다양한 작용 기구를 가지며 전형적으로 특정 면역 활성제에 바람직한 투여 경로 및 면역 반응(예, 항체, 세포-매개, 점막, 등)의 형태를 기초로 선택된다.
그러나, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제, 특히 백신의 안정성은 문제가 있었다. 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제, 특히 백신은 동결 및 건조시 효능을 상실하는 경향이 있다. 동결-해빙시 알루미늄염 겔의 안정성 문제는 얼음 결정(동결시 형성)이 알룸 입자에게 분자 내 반발을 극복하게 하고, 이에 의해 강한 입자 내 인력을 나타낸다는 사실에 기인하는 것으로 생각된다. 이것은 일반적으로 알룸이 농축되는 메카니즘 또는 시스템에 적용된다고 생각된다. 따라서, 알룸의 현탁액에서, 분자 내 반발력이 극복되도록 알룸 입자가 함께 아주 근접하게 되며, 알룸 입자는 응고되거나 괴상화되는 경향이 있다.
알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제, 특히 백신을 동결 또는 건조하거나, 특히 동결-건조하거나 친액화한 결과 면역원성 상실을 초래한다. 왜냐하면 알룸 입자의 표면상에 흡착된 항원 분자가 응고된 제제 매트릭스 내에서 방출될 수 없기 때문이다.
따라서 안정한, 알룸 애주번트가 있는 면역 활성제, 및 구체적으로 백신의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공하는 것이 바람직하며, 여기서 약제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법은 대규모 알룸 응고를 방지하며, 건조시 알룸-애주번트가 있는 약제제의 효능과 면역원성을 보존한다.
안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 전달 장치 및 방법을 제공하는 것이 더욱 바람직하며, 여기서 안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 약제-함유 제제를 대상의 피부를 통해 약제를 전달하는데 적합한 복수의 피부-천공 마이크로프로젝션이 있는 경피 전달 장치상에 코팅하며, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 조성물 및 이들 배합하는 방법은 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 효능과 면역원성을 보존한다.
"최소 부피" 이론은 문헌[Maa, et al., Pharm. Sci., 92: 319-332 (2003)]에서 알룸 입자 응고를 감소시키는 것으로 제안되어 있다. 이 참고 문헌에서는 동결 및 건조시 알룸 응고의 메카니즘을 기재하고 있으며, 백신 효능 상실에 대한 그의 관계를 기재하고 있다. 참고 문헌에서 다양한 백신 탈수 공정과 재구성될 때 백신 효능에 대한 이들의 효과를 비교하고 있다. 그러나, 참고 문헌에서 알룸-애주번트가 있는 백신에 대한 이러한 동결 및 건조의 효능 상실을 최소화하거나 완화하는데 관련한, 애주번트 제제, 또는 방법을 교시하거나, 제안하거나 개시하고 있지 않다.
다른 참고 문헌에서는 애주번트가 있는 백신을 안정화하려는 시도로 동결-건조 공정 자체에 관련한 방법을 개시하였다. 예를 들어, 미국특허출원 공보 제 2003/0202978 호에서는 분말 의약 제제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법 을 개시하고 있다. 그러나, 제시된 공보, 또는 다른 공지 문헌에서도 주위 온도에서 박막 코팅 및 건조에 의해 알룸-애주번트가 있는 백신을 안정화하기 위한 제제, 또는 기술을 기재하고 있지 않다.
따라서 본 발명의 목적은 건조되고, 쉽게 재구성되며 면역(또는 생물) 유효량으로 투여될 수 있는 안정한, 애주번트가 있는 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제에 특이 물리적 특성을 부여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안정한, 건조 알룸-애주번트가 있는 백신 제제의 조성물 및 이들 배합하고 전달하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 제제는 제제 매트릭스의 알룸-매개 응고에 의해 야기된 상당한 면역원성 상실 및 그 결과 이용가능한 항원 분자에서 감소를 나타내지 않는다.
본 발명의 또 다른 목적은 안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 조성물 및 이러한 조성물을 배합하는 방법은 면역 활성제의 효능을 최대화하거나 최적화한다.
본 발명의 추가 목적은 안정한 애주번트가 있는 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공하는 것이며, 조성물은 박막으로서 표면(또는 전달 장치)상에 침착을 위해 적합하며, 조성물 및 이러한 조성물을 배합하고 전달하는 방법은 면역 활성제의 효능을 최대화하거나 최적화한다.
본 발명의 추가 목적은 안정한 애주번트가 있는 면역 활성제의 조성물 및 이 를 배합하고 전달하는 방법을 제공하는 것이며, 면역 활성제는 전달 장치상에 박막 코팅으로서, 또는 박막, 다층 코팅 시스템으로서 쉽게 사용될 수 있으며, 박막 코팅 또는 코팅 시스템은 면역 활성제의 효능을 최대화하거나 최적화한다.
본 발명의 또 다른 목적은 안정한 애주번트가 있는 면역 활성제의 조성물, 및 이를 배합하고 경피로 전달하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 면역 활성제는 경피 전달 장치의 복수 마이크로프로젝션 상에 침착된, 박막 코팅으로서, 또는 박막, 다층 코팅 시스템으로서 쉽게 사용될 수 있으며, 박막 코팅 또는 코팅 시스템은 면역 활성제의 효능을 최대화하거나 최적화한다.
[발명의 요약]
상기 목적과 하기에 언급되고 명백하게 될 목적들에 따라, 본 발명의 일 구체예에서, 안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제, 특히 백신의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법이 제공되며, 여기서 알룸-매개 응고 및 수반하는 백신 효능 향상의 상실이 완화되거나 방지된다. 본 발명은 또한 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제, 특히 백신의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공하며, 조성물은 동결, 건조, 동결-건조, 또는 친액화 처리될 수 있으며, 재구성될 때, 고수준의 효능을 보유한다.
본 발명은 추가로 표면(전달 장치 포함) 상에 쉽게 침착될 수 있고 주위 온도에서 건조될 수 있는 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 박막 단일 층 코팅으로서 또는 박막 다층 코팅으로서 표면상에 침착될 수 있는 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하거나 전달하는 방법을 제공한다. 이러한 코팅은 마이크로프로젝션 전달 장치를 이용한 경피 전달에 특히 적합하며, 여기서 면역 활성제는 적어도 하나의 각질층 천공 마이크로프로젝션, 더 바람직하게는, 복수의 각질층 천공 마이크로프로젝션 상에 코팅되는 생체 적합성 코팅에 포함된다.
본 발명의 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법은 전체 두께가 5 내지 100 마이크론, 더 바람직하게는, 10 내지 50 마이크론인, 박막 다층 코팅의 제조가 가능하다. 본 발명에 따라, 알룸-함유 박막 층은 알룸 입자가 대규모 제제 매트릭스로 응고되는 것을 방지한다.
일 구체예에서, 전달 표면상에 배치될 수 있고/있거나 상당한 효능 상실 없이 건조되고 재구성될 수 있는 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제를 형성하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 알룸 농도가 3%보다 적은 알룸 현탁액을 적합한 용매에서 제조하고;
(ii) 무정형 탄수화물 슈가를 알룸 현탁액에 첨가하며;
(iii) 임의로, 점도 향상제, 이를테면 셀룰로스 또는 전분을 첨가하여 점도가 바람직하게는 30 센티포아즈(cP) 이하인 용액을 얻고;
(iv) 필름 형성제, 예를 들어, 폴리카르복실산을 첨가하며;
(v) 면역 활성제를 알룸 현탁액에 첨가하여 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 용액을 형성한다.
바람직하게는, 면역 활성제는 종래의 농축 및 완충에 의해 제조된다.
일 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 생성 용액을 스프레이-건조시키거나, 공기-건조시키거나, 스프레이-동결 건조시키거나, 동결-건조시키거나 친액화하여 저장 또는 분배용 용액을 안정화시킨다. 재구성될 때, 면역 활성제의 효능 및 면역 반응이 극대화된다.
다른 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 생성 용액은 마이크로프로젝션 전달 장치 또는 적어도 하나의 각질층 천공 마이크로프로젝션, 더 바람직하게는, 복수의 각질층 천공 마이크로프로젝션, 또는 그의 어레이를 코팅하는데 적합한 약 제제에 함유되어 있다. 바람직하게는, 코팅 공정은 일련의 코팅 단계로 수행되며, 건조 단계는 각 코팅 단계 사이에 있다. 본 발명의 바람직한 박막의 형성을 최적화하기 위해, 각 건조 사이클 사이의 건조 시간은 바람직하게는 각 층의 건조를 확보하는데 충분히 길다.
일 구체예에서, 약 제제는 주위 온도에서, 바람직하게는 약 15 내지 50℃, 더 바람직하게는 약 20 내지 30℃에서 건조시켜 전달 장치 또는 마이크로프로젝션 상에서 안정화된다. 그러나, 다양한 온도와 습도 수준이 코팅 용액에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 각 코팅 단계에서 약 0.5-5 마이크론, 더 바람직하게는, 약 1-3 마이크론으로 층 또는 코팅 두께를 얻는다. 전체 코팅 두께는 바람직하게는 약 3 마이크론 이하, 더 바람직하게는 약 0.5-5 마이크론, 더욱더 바람직하게는, 약 1-3 마이크론이다.
일부 구체예에서, 진공 챔버형 건조 장치가 사용될 때, 건조 시간은 0-30% 상대 습도하 및 주위 압력 이하에서 바람직하게는 0.5-360 분, 더 바람직하게는 1-100분이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 면역 활성제는 바이러스 및 박테리아, 단백질계 백신, 폴리사카라이드계 백신, 및 핵산계 백신으로 구성된 그룹 중에서 선택된 항원제 또는 백신을 포함한다.
따라서 적합한 면역 활성제는 제한 없이, 단백질, 폴리사카라이드 콘주게이트, 올리고사카라이드, 및 지단백질의 형태인 항원을 포함한다. 이들 서브유닛 백신은 백일해 균(Bordetella pertussis)(재조합 PT 액신스-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재조합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재조합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 폴리사카라이드, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재조합 Pre S1, Pre-S2, S, 재조합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재조합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터의 MEDI-501 재조합 VLP L1, 4가 재조합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터], 레기오엘라 프네우모필라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질(purified bacterial surface protein), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 리포폴리사카라이드)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 세균은 시토메갈로 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilla), 수막염균(Neisseria meningitides), 녹농균(Pseudomonas aeroginosa), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 매독균(Treponema pallidum), 콜레라균(Vibrio cholerae) 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 세균을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
많은 상용 백신은 항원제를 함유하며 또한 본 발명에서 이용되고 있다. 제시된 백신은 플루 백신(flu vaccines), 라임 질환 백신(Lyme disease vaccine), 광견병 백신(rabies vaccine), 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따라 전달될 수 있는, 핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 코일 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체(BAC); 효모 인공 염색체(YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 면역 활성제는 인플루엔자 백신을 포함한다. 더 바람직하게는, 이러한 구체예에서, 면역 활성제는 분리된-비리온 인플루엔자 백신을 포함한다.
본 발명의 추가 구체예에 따라, 면역 활성제를 경피로 전달하는 장치는 각질층을 통해 하층 표피층, 또는 표피 및 진피 층으로 천공하는데 적합한 복수의 마이크로프로젝션을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 포함하며, 마이크로프로젝션 부재는 안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 포함하는 그 위에 배치된 생체적합성 코팅을 가진다.
본 발명의 일 구체예에 따라, 안정한, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 전달하는 방법은
(i) 복수의 마이크로프로젝션이 있는 마이크로프로젝션 부재를 제공하며,
(ii) 벌크 면역 활성제를 제공하고,
(iii) 용매 중 약 3% 미만의 알룸 현탁액을 제조하며,
(iv) 적어도 하나의 비정질 탄수화물 슈가를 알룸 현탁액에 첨가하고,
(v) 임의로, 점도 향상제, 이를테면 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 하이드록시메틸 전분을 첨가하며,
(vi) 필름 형성제를 첨가하고,
(vii) 알룸 현탁액과 면역 활성제를 포함하는 생체적합성 코팅 제제를 형성하며,
(viii) 마이크로프로젝션 부재를 생체적합성 코팅으로 코팅하여 생체적합성 코팅을 형성하고,
(ix) 생체적합성 코팅을 건조에 의해 안정화시키며, 여기서 박막 코팅이 확립되며;
(x) 코팅된 마이크로프로젝션 부재를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 따라, 그 후 단계 (i) 내지 (vii)는
(a) 생성된 생체적합성 코팅 제제를 건조, 동결-건조 또는 친액화에 의해 안정화시켜 안정화된 생체적합성 코팅 제제를 형성하고;
(b) 생체적합성 코팅 제제를 용매(예, 물)로 재구성하여 생체적합성 코팅 제제(면역 활성제 포함)를 형성하며;
(c) 마이크로프로젝션 부재를 재구성된 생체적합성 코팅 제제로 코팅하여 생체적합성 코팅을 형성하고;
(d) 생체적합성 코팅을 건조에 의해 안정화하며, 여기서 박막 코팅이 확립되며; 끝으로
(e) 코팅된 마이크로프로젝션 부재를 대상의 피부에 적용하는 단계가 이어진다.
바람직하게는 코팅을 박막으로서 실행하여 면역 활성제 및 알룸의 면역원성과 애주번트성을 각각 보존한다.
[본 발명을 실시하기 위한 모드]
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 물론 달라질 수 있지만, 본 발명이 특히 구체화된 물질, 제제, 방법 또는 구조에 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명에서 기재한 것들과 유사하거나 동일한 많은 물질과 방법은 본 발명의 실시에 사용될 수 있으며, 바람직한 물질과 방법이 본 발명에서 기재되어 있다.
또한 본 발명에서 사용된 용어는 본 발명의 특정 구체예만을 설명하는 목적을 위한 것이며 제한의 의도가 없다는 사실이 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명이 속하는 본 기술의 통상 숙련자에 의해 통상 이해된 것과 동일한 의미를 가진다.
또한, 본 발명에서 인용한 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 이전 또는 이후에 기재되어 있든지, 전적으로 참고 문헌에 속한다.
끝으로, 본 명세서 및 첨부 특허청구범위에서 사용된, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 그 내용이 명백히 다르게 제시되지 않는 한 복수 관사를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 면역 활성제"는 이러한 약제 2개 이상을 포함하며; "하나의 마이크로프로젝션"에 관해 이러한 마이크로프로젝션 등을 2개 이상 포함한다.
정의
본 발명에서 사용된, "경피"란 국소 또는 전신 요법을 위해 피부로 및/또는 피부를 통해 약제를 전달하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된, "경피 플럭스"란 경피 전달 속도를 의미한다.
본 발명에서 제제, 또는 코팅을 지칭하는데 사용된, "안정한"이란 제제가 부적당한 화학적 또는 물리적 분해, 파괴, 또는 비활성화되지 않는다는 것을 의미한다. 본 발명에서 코팅을 지칭하는데 사용된 "안정한"이란 또한 기계적 안정성을 의미하며, 즉 코팅이 위에 침착되어 있는 표면에서 부적당한 변위, 또는 손실되지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된, "동시-전달"이란 약제가 전달되기 전, 약제의 경피 플럭스 전 및 중, 약제의 경피 플럭스 중, 약제의 경피 플럭스 중 및 후, 및/또는 약제의 경피 플럭스 후에 경피로 투여되는 것을 의미한다. 추가로, 2개 이상의 면역 활성제는 본 발명의 생체적합성 코팅으로 제제화될 수 있으며, 다른 면역 활성제의 동시-전달로 귀착된다.
본 발명에서 사용된, "면역 활성제"란 어느 원료 및 모든 원료로부터 항원제 및/또는 "백신"을 함유한 조성물 또는 혼합물을 지칭하며, 면역 유효량으로 투여될 때 이로운 면역 반응을 일으킬 수 있다. 면역 활성제의 구체적인 일예는 인플루엔자 백신이다.
면역 활성제의 추가 일예는 제한 없이, 바이러스 및 박테리아, 단백질계 백신, 폴리사카라이드계 백신, 및 핵산계 백신을 포함한다.
본 발명에서 사용된, "생물학적 유효량" 또는 생물학적 유효율"은 바람직한 면역학적, 때로 유용한 결과를 자극하거나 일으키는데 필요한 면역 활성제의 양 또는 비율을 뜻한다. 본 발명의 코팅에 사용된 면역 활성제의 양은 바람직한 면역학적 결과를 얻는데 필요한 면역 활성제의 양을 전달하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 전달되는 특정 면역 활성제, 전달 부위, 및 면역 활성제의 피부 조직으로 전달을 위한 해리 및 방출 동력학에 따라 광범위하게 달라질 것이다.
본 발명에서 사용된, "코팅 제제"란 자유 유동 조성물 또는 혼합물을 의미하며 이들을 액체 상태 또는 고체 상태로 포함하는 것을 의미하며, 이것은 복수의 마이크로프로젝션 및/또는 이들의 어레이를 비롯하여, 전달 표면을 코팅하는데 사용된다.
본 발명에서 사용된, "생체적합성 코팅"이란 충분한 접착 특성을 가지며 면역 활성제와 부작용이 전혀 없거나 최소인 "코팅 제제"를 의미하고 포함한다.
본 발명에서 사용된, "마이크로프로젝션"이란 살아있는 동물, 특히 포유 동물 및 더 구체적으로 인간의 피부의 하층 표피 층, 또는 표피 및 진피 층으로 각질층을 통해 천공하거나 잘라내는데 적합한 천공 요소를 뜻한다.
본 발명에서 사용된, "마이크로프로젝션 부재"는 일반적으로 각질층을 천공하기 위한 어레이에 배열된 복수의 마이크로프로젝션을 포함하는 마이크로프로젝션 어레이를 내포한다. 마이크로프로젝션 부재는 박막 시트로부터 복수의 마이크로프로젝션을 에칭하거나 펀칭하고 마이크로프로젝션을 시트 평면 밖으로 접거나 굽혀 형태를 형성함으로써 형성될 수 있다. 마이크로프로젝션 부재는 또한 다른 공지 방식, 이를테면 본 발명에서 전적으로 참고 문헌에 속하는, 미국특허 제 6,050,988 호에 개시된 바와 같이 각 스트립의 가장자리를 따라 마이크로프로젝션이 있는 하나 이상의 스트립을 형성함으로써 형성될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 마이크로프로젝션 부재는 미국특허 제 6,083,196, 6,050,988 및 6,091,975 호 및 미국특허 공보 제 2002/0016562 호(본 발명에서 전적으로 참고 문헌에 속함)에 기재된 부재를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 본 기술의 통상 숙련자에 의해 확인되듯이, 마이크로프로젝션 어레이가 사용되는 경우, 전달되는 면역 활성제의 투여량은 또한 마이크로프로젝션 어레이(또는 패치) 크기, 밀도, 등을 변경함으로써 달라질 수 있거나 조정될 수 있다.
[본 발명의 상세한 설명]
본 기술에 알려진 바와 같이, 면역 활성제, 특히 백신에 대한 바람직한 생리학적 반응은 면역 반응의 자극이다. 면역 반응, 특히 항체 생성은 백신을 보조 성분, 이를테면 애주번트와 배합함으로써 향상되며, 이들은 제제에 특이 면역 반응을 향상시킨다. 현대의 면역 활성제 특히 백신 및 더 구체적으로, 서브유닛형, 또는 분리 비리온 백신은 전형적으로 제제의 효능 및 효력을 개선하는 이러한 애주번트와 배합된다.
본 기술에서 알려진 바와 같이, 백신 제제에서 애주번트의 사용과 관련한 장점은 (1) 백신에 적합한 면역 반응을 지향하고 최적화하며; (2) 백신의 점막 전달을 용이하게 하고; (3) 세포-매개 면역 반응을 촉진하며; (4) 더 약한 항원의 면역원성을 향상시키고; (5) 항원의 양 및/또는 방어 면역을 제공하는데 필요한 투여 회수를 줄이며; (6) 약한 면역 반응을 가진 개인의 백신 효능을 개선하는 능력을 포함한다.
애주번트의 작용 메카니즘은 전형적으로 (1) 백신 항원의 생물학적 또는 면역학적 저장 수명을 증가시키고; (2) 항원 존재 세포로 항원 전달을 개선하며; (3) 항원 존재 세포에 의한 항원 처리를 개선하고; (4) 면역조절 사이토카인의 생성을 유도하는 것을 포함한다.
미네랄 애주번트가 널리 사용된 한 부류의 애주번트이다. 이러한 애주번트는 예를 들어, 세륨, 아연, 철, 알루미늄 및 칼슘과 같은 금속염을 포함한다. 알루미늄 염, 포스페이트 및 하이드록시드가 특히 널리 사용된다. 실재, 이러한 염은 B형 간염 백신(Alum-HBsAg) 및 디프테리아와 파상풍 톡소이드 백신(Alum-DT)을 비롯한 상업적 백신 제품 중 50% 이상 사용되고 있다. 본문에서 달리 명백하지않는 한, 본 발명에서 사용된, "알룸"이란 알루미늄 하이드록사이드 및 알루미늄 포스페이트 둘 다 포함하는데 사용된다.
도 1에 관련하여, 선행 기술의 제제와 방법에 의해 제조된 알룸 매트릭스 10을 도시하고 있다. 도 1의 대표적인 제제는 Al(OH)3(2.9%)+트레할로스(4.1%), AlPO3(3.0%)+덱스트란(1.2%), 또는 AlPO3(5.0%)+만니톨(2.2%)을 포함하며 공기-건조 또는 동결-건조에 의해 제조되었다(참조, Maa et. al, Pharm. Res., Vol. 20, No. 7, July 2003, pp. 969-977).
도 1에 도시한 어두운 영역 12는 대규모 알룸-매개 응고를 제시한다. 이러한 대규모 응고로 알룸 표면에 흡착되고 응고체에 트래핑되는 고퍼센트의 항원을 얻고 따라서 바람직한 면역학적 반응을 유도할 수 없다.
상기에 제시한 바와 같이, 본 발명은 안정한 알룸-애주번트가 있는 면역학적 활성제, 특히 백신의 조성물 및 이를 제제화하고 전달하는 방법을 포함하며, 여기서 애주번트-매개 응고 및 항원제 효능 향상의 수반 상실이 완화되거나 방지된다. 본 발명은 또한 동결, 건조, 동결-건조, 또는 친액화 처리 가능하며, 재구성될 때, 고수준의 효능을 보유하는, 안정한, 알룸-애주번트가 있는, 면역 활성제, 특히 백신의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 면역 활성제는 백신을 포함하며, 애주번트는 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄 포스페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
도 2에 관련하여, 건조 및 재구성 후, 본 발명의 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제를 반영하는 매트릭스 14가 제시된다. 도 2가 대표하는 제제는 추가로 실시예 1에 기재되어 있으며 스프레이 건조 및 스프레이 동결 건조에 의해 제조되었다.
도 1에 제시한 매트릭스와 비교하여, 알룸-매개 응고를 대표하는, 어두운 영역 16은 상당히 적은 영역을 점유하고 있음을 알 수 있다. 그 결과, 더 큰 퍼센트의 항원이 바람직한 면역학적 반응을 유도할 수 있다.
일 구체예에서, 따라서 본 발명은 표면(또는 전달 장치) 상에 쉽게 침착될 수 있고 그 위에서 주위 온도에 건조될 수 있는, 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 박막 코팅으로서 표면(또는 전달 장치) 상에 침착될 수 있는 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법을 제공한다.
박막 코팅은 단일 층을 포함할 수 있거나 다층일 수 있다. 단일 및 다층 박막 코팅이 마이크로프로젝션계 전달 장치를 이용하여 경피 전달하는데 특히 적합하다. 이러한 장치로서 적어도 하나, 더 바람직하게는, 복수의 각질층 천공 마이크로프로젝션 상에 코팅되는 생체적합성 코팅에 약제, 예를 들어 백신이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에서, 안정한, 애주번트가 있는, 면역 활성제의 조성물 및 이를 배합하고 전달하는 방법은 총 두께가 5-100 마이크론, 더 바람직하게는, 10-50 마이크론인, 박막 다층 코팅의 제조를 가능하게 한다. 본 발명에 따라, 알룸-함유 박막 층은 알룸 입자가 대규모 제제 매트릭스로 응고되는 것을 방지한다. 간질액에 의해 피부 내로 해리시, 백신 항원은 쉽게 방출될 수 있고, 따라서 투여될 수 있다. 항원제의 면역원성과 알룸의 애주번트성은 또한 코팅 제제에서 보존되며, 이에 의해 생성된 항원제의 효능이 향상된다.
도 4에 관해, 일 구체예에서, 전달 표면상에 배치될 수 있고/있거나 상당한 효능 손실 없이 건조되고 재구성될 수 있는 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 형성하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 적합한 용매에서 알룸 현탁액을 제조하며, 여기서 알룸 농도는 3% 미만이고(20);
(ii) 비정질 탄수화물 슈가(즉, 벌크화제 및 단백질 안정화제)를 알룸 현탁액에 첨가하고(21);
(iii) 임의로, 점도 향상제, 이를테면 셀룰로스 또는 전분을 첨가하여 용액 점도를 얻으며(22);
(iv) 필름 형성제, 예를 들어 폴리아카르복실산을 첨가하고(23) ;
(v) 벌크 면역 활성제를 알룸 현탁액에 첨가한다(24).
본 발명에 따라, 면역 활성제는 본 기술에 공지된 바와 같이, 농축하고 완충함으로써 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 생성 용액을 그 후 스프레이-건조시키거나, 공기-건조시키거나, 스프레이-동결 건조시키거나, 동결-건조시키거나 친액화하여 저장 또는 분배를 위해 안정화시킬 수 있다(26). 재구성될 때, 면역 활성제의 효능 및 면역학적 반응이 극대화된다.
다른 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 생성 용액은 생체적합성 코팅 제제에 포함되며(27), 전달 장치, 각질층 천공 마이크로프로젝션 또는 복수의 각질층 천공 마이크로프로젝션 또는 이들의 어레이 상에 코팅으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 코팅 공정은 각 코팅 단계 사이의 건조 단계로서, 일련의 코팅 단계에서 수행된다. 본 발명의 바람직한 박막의 형성을 최적화하기 위해, 각 건조 사이클 사이의 건조 시간은 새로운 코팅을 이전에 건조되지 않은 코팅과 혼합하는 것을 방지하도록 각 층의 건조를 확보하는데 충분히 길어야 한다.
본 발명의 알룸-애주번트가 있는 제제의 바람직한 박막 코팅과 방법에 의해 성취된 유익한 결과는 도 3에서 다이아그램으로 도시된다. 도 3에 도시한 바와 같이, 제제 매트릭스 18의 응고는 본 발명의 박막 코팅 공정에 의해 최소화되며, 이는 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제의 박막 어레이(즉, 층) 19를 제공한다. 도 3에 제시된 매트릭스가 대표적인 제제는 추가로 실시예 2에 기재되어 있으며, 필름 코팅에 의해 제조되었다.
본 발명의 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 배합하는데 사용된 방법과 물질은 이하 더 상세히 기재된다.
알룸 현탁액 제조(20)
약 0.0001% 내지 3%, 바람직하게는 약 0.05 내지 2 중량%의 알루미늄 하이드록시 또는 알루미늄 포스페이트를 적합한 용매에 첨가함으로써 알루미늄 하이드록시드 또는 알루미늄 포스페이트의 현탁액을 제조한다. 적합한 용매는 물 및 에탄올을 포함한다. 생성 용액의 점도는 약 1 내지 50 cP, 더 바람직하게는, 약 10 내지 3 cP이어야 한다. 알루미늄 하이드록시드와 알루미늄 포스페이트가 바람직한 금속 화합물이지만, 다른 금속염, 이를테면 칼슘 포스페이트, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시카르보네이트가 또한 유용할 수 있다.
알룸에 더해, 다른 면역 반응 증대 애주번트가 백신을 포함하는 백신 항원과 배합될 수 있다. 이러한 애주번트는 제한 없이 알갈 글루칸, β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록 폴리머; 감마인슐린: 선상(미분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 애주번트(Gerbu adjuvant): N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP); 무라메타이드: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 살보 펩타이드: VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드); 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM): N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민; 및 인터루킨 18, IL-2, IL-12, IL-15를 포함하며, 애주번트는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드 등의 DNA 올리고뉴클레오타이드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절 신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 코딩하는 핵산 서열이 이용될 수 있다.
비정질 슈가의 첨가(21)
본 기술에 알려진 바와 같이, 비정질 슈가는 벌크화제 및 단백질 안정화제로서 작용한다. 본 발명에 따라, 비정질 슈가는 유리 형성 슈가의 일반적인 부률로부터 선택될 수 있다. 특히, 슈크로스, 멜레지토스, 라피노스, 트레할로스, 스타키오스, 락토스, 말토스 및 이들의 조합물이 유용하다. 슈기는 바람직하게는 벌크-유효량 또는 단백질-안정화 유효량으로 첨가된다. 중량% 기준으로, 슈가는 약 2 내지 40 중량%, 더 바람직하게는 약 10 내지 30 중량%로 존재할 수 있다.
점도-향상제의 첨가(22)
임의로, 점도-향상제, 이를테면 폴리머 물질이 제제에 첨가될 수 있다. 적합한 폴리머의 일예는 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
점도-향상제는 사용되는 경우, 최종 용액 점도를 바람직하게는 약 100 cP, 더 바람직하게는, 약 20-60 cP로 제공하는데 충분한 양으로 첨가된다. 본 발명에 따라, 점도-향상제는 약 0.1-10 중량%로 존재할 수 있다.
필름 형성제의 첨가(23)
많은 예의 필름 형성제가 존재한다. 일반적으로, 필름 형성제는 폴리카르복실산, 및 그의 염을 포함하며, 분자량이 약 1,000-1,000,000 달톤, 더 바람직하게는 약 30,000-500,000 달톤이다. 비-제한적 일예로 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 아크릴니트릴 및 기타의 폴리머를 포함한다. 카르복실산의 코폴리머도 적합하다. 바람직한 폴리머는 폴리아크릴레이트, 이를테면 상표명 CARBOPOL® 및 ACUSOL®하에 시판 중인 것들, 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리비닐 알코올(PVOH)이다.
필름 형성제는 바람직하게는 필름 형성 유효량으로 첨가된다. 본 발명에 따라, 필름 형성제는 약 0.001-10 중량%, 더 바람직하게는, 약 0.1 내지 5 중량%로 존재할 수 있다.
면역 활성제의 첨가(24)
면역 활성제, 이를테면 백신은 적합한 애주번트, 부형제, 보호제, 용매, 염, 계면활성제, 완충제 및 다른 성분과 함께, 적합한 담체를 이용하여, 전형적으로 수성 형태로 제조된다. 면역 활성제는 전형적으로 본 기술에 공지된 바와 같이 농축하고 완충처리하여 제조된다.
적합한 면역 활성제는 제한 없이, 단백질, 폴리사카라이드 콘주게이트, 올리고사카라이드, 및 지단백질의 형태인 항원을 포함한다. 이들 서브유닛 백신은 백일해 균(Bordetella pertussis)(재조합 PT 액신스-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재조합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재조합), 시토메갈로바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 폴리사카라이드, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재조합 Pre S1, Pre-S2, S, 재조합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재조합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터의 MEDI-501 재조합 VLP L1, 4가 재조합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터], 레기오엘라 프네우모필라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질(purified bacterial surface protein), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 리포폴리사카라이드)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 세균은 시토메갈로 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilla), 수막염균(Neisseria meningitides), 녹농균(Pseudomonas aeroginosa), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 매독균(Treponema pallidum), 콜레라균(Vibrio cholerae) 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 세균을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
많은 상용 백신은 항원제를 함유하며 또한 본 발명에서 이용되고 있다. 제시된 백신은 플루 백신(flu vaccines), 라임 질환 백신(Lyme disease vaccine), 광견병 백신(rabies vaccine), 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제제화 및 방법에 따라 사용될 있는, 핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 코일 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체(BAC); 효모 인공 염색체(YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스 이하일 수 있다. 핵산은 또한 단백질화제와 커플링될 수 있거나 하나 이상의 화학 변형체, 이를테면 포스포로티오에이트 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제는 또한 적합한 부형제, 보호제, 용매, 염, 계면활성제, 완충제 및 다른 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제제의 일예는 미국특허 출원 제 60/600,560 및 10/970,890 호에서 찾을 수 있으며; 이의 개시 내용은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
본 발명에 따라, 그 후 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제(25)의 생성 용액을 스프레이-건조시키거나, 공기-건조시키거나, 스프레이-동결 건조시키거나, 동결-건조시키거나 친액화하여 저장 또는 분배를 위해 안정화시킬 수 있다(26). 재구성될 때, 면역 활성제의 효능과 면역학적 반응이 극대화된다.
다른 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제의 생성 용액(25)은 전달 장치 또는 각질층 천공 마이크로프로젝션 또는 그의 어레이 상에서 코팅으로서 사용될 수 있는 생체적합성 코팅 제제(27)에 포함된다. 생체적합성 코팅의 조성물 및 이를 배합하는 방법은 미국특허 출원 제 10/127,108 및 10/608,304 호에 상세히 기술되어 있으며; 이의 개시 내용은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
도 5에 관련하여, 본 발명의 조성물 및 방법으로서 사용하기 위한 각질층 천공 마이크로프로젝션 어레이의 일 구체예가 제시된다. 도 5에 도시된 바와 같이, 마이크로프로젝션 어레이 30은 복수의 마이크로프로젝션 32을 포함한다. 마이크로프로젝션 32는 개구부 36을 가진 시트 34로부터 실질적으로 90° 각도에서 연장된다.
도 9에 도시한 바와 같이, 시트 34는 시트 34를 위한 후면 35이 있는 전달 패치로 일체화될 수 있다. 후면 35는 추가로 후면 35 및 마이크로프로젝션 어레이 30을 환자의 피부에 접착시키기 위한 접착제 36을 포함할 수 있다. 이 구체예에서, 마이크로프로젝션 32는 시트 34의 평면 밖으로 복수의 마이크로프로젝션 32를 에칭하거나 펀칭함으로써 형성된다.
마이크로프로젝션 어레이 30은 스테인레스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금과 같은 금속, 또는 플라스틱과 같은 유사 셍체적합성 물질로 제조될 수 있다. 마이크로프로젝션 어레이 30은 바람직하게는 티타늄으로 구성된다. 금속 마이크로프로젝션 부재는 문헌[Trautman et al., U.S. Patent No. 6,038,196; Zuck U.S. Patent No. 6,050,988; and Daddona et al, U.S. Patent No. 6,091,975]에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
본 발명과 사용될 수 있는 다른 마이크로프로젝션은 실리콘을 에칭하거나, 칩 에칭 기술을 이용하거나 에칭된 마이크로-몰드를 이용한 플라스틱 성형함으로써 형성된다. 실리콘 및 플라스틱 마이크로프로젝션 부재는 개시 내용이 본 발명에서 참고 문헌에 속하는 문헌[Godshall et., U.S. Patent No. 5,879,326]에 기재되어 있다.
이러한 마이크로프로젝션 장치로서, 면역 활성제를 가진 생체적합성 코팅이 마이크로프로젝션에 균일하고 고르게, 적용되며, 바람직하게는 마이크로프로젝션 자체에 한정되는 것이 중요하다. 일단 장치가 피부에 적용되고 각질층이 천공될 때 간질액에 약제를 용해시킨다. 추가로, 균질한 코팅은 저장 중 및 피부에 삽입 중 두 기간 모두에 더 큰 기계적 안정성을 제공한다. 약하고/하거나 불연속적인 코팅은 제조 및 저장 중에 벗겨지기 쉬우며, 적용 중에 피부에서 닦인다.
추가로, 약제의 최적 안정성과 수명은 고형이고 실질적으로 건조되어 있는 생체적합성 코팅에 의해 얻어진다. 그러나, 코팅 용해 및 약제 방출의 동력학은 분명히 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 저장 안정성 외에, 생체적합성 코팅은 약제의 바람직한 방출이 허용되어야 함이 쉽게 확인될 것이다.
도 6과 관련하여, 마이크로프로젝션 어레이 30이 제시되며, 여기서 마이크로프로젝션 32는 생체적합성 코팅 50에 의해 코팅하였다. 본 발명에 따라, 생체적합성 코팅 50은 부분적으로 또는 완전히 마이크로프로젝션 32를 피복할 수 있다. 생체적합성 코팅 50은 마이크로프로젝션 32가 형성되기 전 또는 그 후에 마이크로프로젝션에 적용될 수 있다.
마이크로프로젝션 상의 코팅 50은 다양한 공지 방법에 의해 형성될 수 있다. 이러한 방법 하나는 딥-코팅(dip-coating)이다. 딥-코팅은 마이크로프로젝션을 면역 활성제-함유 생체적합성 코팅액에 부분적으로 또는 전체적으로 침지함으로써 마이크로프로젝션을 코팅하는 수단으로서 기재될 수 있다. 별도로, 전체 장치를 생체적합성 코팅액에 침지할 수 있다. 많은 일예에서, 코팅 내 면역 활성제는 매우 고가일 수 있다. 따라서, 마이크로프로젝션의 팁만 코팅하는 것이 바람직할 수 있다. 미아크로프로젝션 팁 코팅 기구 및 방법은 문헌[Trautman et al., U.S. Patent Application Pub. No. 2002/0132054]에 기재되어 있으며; 그 개시 내용은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
상기 관련 출원에 기재한 바와 같이, 코팅 기구는 마이크로프로젝션에만 코팅을 적용하고 마이크로프로젝션이 돌출하는 기질/시트에 적용하지 않는다. 이것은 면역 활성제의 경비가 비교적 고가인 경우 바람직할 수 있으며, 따라서 면역 활성제를 함유하는 생체적합성 코팅이 대상의 각질층을 천공할 마이크로프로젝션 어레이의 일부 상에만 배치되어야 한다. 이 코팅 기술은 피부 천공 중에 마이크로프로젝션으로부터 쉽게 제거되지 않는 매끄러운 코팅을 자연스럽게 형성한다는 부가 장점이 있다. 마이크로프로젝션 팁 코팅의 매끄러운 단면은 도 6A에서 더 명백히 제시되어 있다.
다른 코팅 기술, 이를테면 마이크로유동성 스프레이 또는 인쇄 기술이 또한 도 6에 제시한 바와 같이, 마이크로프로젝션 32의 팁 상에 코팅 38을 정밀하게 침착시키는데 사용될 수 있다.
추가 코팅 방법은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있으며, 마이크로프로젝션 32 상에 코팅액을 스프레이하는 것을 포함한다. 스프레잉은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액 형성을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 약 10 내지 약 200 피코리터의 소적 크기를 형성하는 에어로졸 현탁액을 마이크로프로젝션 상에 스프레이한 다음 건조시킨다.
본 발명에 따라, 마이크로프로젝션 32는 추가로 코팅 38의 부피를 수용하고/하거나 증가시키는데 적합한 수단, 이를테면 어퍼처(도시안됨), 그루브(도시 안됨), 표면 불규칙부(도시안됨), 또는 유사 변형체를 포함할 수 있으며, 여기서 이 수단들은 많은 양의 코팅이 위에 침착될 수 있는 표면적을 증가시킨다.
도 7에 관련하여, 마이크로프로젝션 어레이 31의 별도 구체예가 제시되어 있다. 도 7에 도시한 바와 같이, 마이크로프로젝션 31은 60-63으로 도시된, 부분들로 분할될 수 있으며, 여기서 다른 코팅이 각 부분에 적용되며, 이에 의해 사용 중에 하나 이상의 유용한 약제를 전달하는데 단일 마이크로프로젝션 어레이를 이용하게 한다.
도 8에 관련하여, 복수의 마이크로프로젝션 32를 가진 마이크로프로젝션 어레이 30의 단면도가 제시되며, 여기서 마이크로프로젝션 32는 부호 61-64로 제시된 바와 같이, 다른 생체적합성 코팅 및/또는 다른 면역 활성제와 일련으로 코팅된다. 즉, 별도 코팅들이 바람직한 수의 개별 마이크로프로젝션 32에 적용된다.
바람직한 구체예에서, 패턴 코팅은 마이크로프로젝션 32를 코팅하는데 사용된다. 패턴 코팅은 마이크로프로젝션 어레이의 표면상에 침착된 액체를 위치시키기 위한 분배 시스템을 이용하여 적용될 수 있다. 침착된 액체의 양은 바람직하게는 마이크로프로젝션 1개당 0.1 내지 20 나노리터이다. 적합한 정밀 계량 액체 디스펜서의 일예는 문헌[Tisone, U.S. Patent Nos. 5,916,524, 5,743,960, 5,741,554 및 5,738,728]에 기재되어 있으며; 그 개시 내용은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
마이크로프로젝션 코팅액은 또한 공지의 솔레노이드 밸브 디스펜서, 임의의 유체 운동 수단 및 전기장의 이용에 의해 일반적으로 조절되는 위치 지정 수단을 이용한 잉크 젯 기술을 이용하여 적용될 수 있다. 인쇄 산업으로부터 다른 액체 분배 기술 또는 본 기술에 공지된 유사 액체 분배 기술이 본 발명의 팬턴 코팅을 적용하는데 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 함유한 생체적합성 코팅을 마이크로프로젝션 부재의 적어도 하나의 각질층 천공 마이크로프로젝션에, 더 바람직하게는, 복수의 이러한 각질층 천공 마이크로프로젝션에 적용하는 방법은 주위 온도에서 건조에 의해 생체적합성 코팅을 추가로 안정화하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 코팅 방법은 각 코팅 단계 사이에 건조 단계가 있는, 일련의 코팅 단계로 수행된다. 본 발명의 바람직한 박막 형성을 최적화하기 위해, 각 건조 사이클 사이의 건조 시간은 각 층의 건조를 확보하는데 충분히 길어야 한다.
각 코팅 단계에서 바람직하게는 약 0.5-5 마이크론, 더 바람직하게는 약 1-3 마이크론의 층 또는 코팅 두께를 얻는다. 총 또는 전체 코팅 두께는 약 3 마이크론 이상, 바람직하게는 약 5-100 마이크론, 더 바람직하게는 약 10-50 마이크론이어야 한다. 일부 구체예에서, 진공 챔버형 건조 기구가 사용되며, 건조 시간은 0-3% 상대 습도와 주위 압력 이하의 조건하에 바람직하게는 0.5-360 분, 더 바람직하게는 1-100 분이다.
본 발명의 일 구체예에서, 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 함유하는 생체적합성 코팅을 주위 실온에서 건조시켜 바람직한 박막 코팅을 성취하고 수반하여 항원-차단 응고 부재를 성취한다. 이를 성취하는 방법 하나는 스프레이-건조형 건조 기구를 이용하여 용액을 건조시키는 것이다. 이러한 기구에서, 가용화 물질(예, 면역 활성제 용액)의 미분무제가 약 60-250℃ 바람직하게는 약 80-150℃로 가열되는 공기와 접촉되어 있는 큰 원뿔 챔버로 도입된다. 온도, 압력, 습도 및 체류 시간의 정확한 조건은 건조되는 물질 또는 약제에 따른다. 본 발명의 면역 활성제에 대해, 건조 조건은 바람직하게는 약 60 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 80 내지 약 120℃의 입구 온도에서 수행된다. 적합한 공급물 속도는 약 1 내지 약 20 mL/분, 더 바람직하게는 약 5-10 mL/분이다. 습도는 약 10-50%일 수 있다.
적합한 건조 기구 하나가 2004. 5. 19자 출원된 미국특허출원 제 60/572,861 호[Docket Number ALZ5134]에 기재되어 있으며; 그 개시 내용은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
본 기술의 통상 숙련자에게 확인되듯이, 본 발명의 제시된 제제와 방법은 변형될 수 있으며 다양한 백신 원료 물질과 그의 형태를 배합하는데 적합할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 B형 간염, 디프테리아 및 파상풍 톡소이드를 배합하는데 적합할 수 있다.
본 발명에 따라, 많은 면역 활성제 또는 백신이 본 발명의 배합 공정 및 방법으로 처리하여 높은 안정성의 백신 제제를 제공할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 면역 활성제는 인플루엔자 백신, 더 바람직하게는, 스플릿-바리온 인플루엔자 백신을 포함한다.
별첨 도면에 도시한 바와 같이, 추가 특징과 장점은 다음 설명 및 본 발명의 바림직한 구체예에 대한 더 구체적인 설명으로부터 명백할 것이며, 도면에서 비슷한 관련 부호는 일반적으로 도면 전반에 걸쳐 동일 부분 또는 요소를 뜻하며,
도 1은 선행 기술의 제제 및 방법에 의해 제조된, 건조된 알룸 흡착 면역 활성제의 도면이며, 알룸-매개 응고 영역(도 1에서 어두운 부분으로 도시됨)을 도시하고;
도 2는 본 발명의 건조 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제의 도면이며, 도 1의 선행 기술 의약 제제에 비해, 응고된 알룸(또한 어두운 부분으로 표시됨)의 상당한 축소를 보여주고 있으며;
도 3은 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제의 도면이며, 본 발명의 박막 코팅 시스템으로서 실행되고;
도 4는 본 발명의 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제를 제제화하는 방법의 일 구체예를 예시하는 플로우 차트이며;
도 5는 본 발명의 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 제제를 가진 생체적합성 코팅이 위에 침착될 수 있는 마이크로프로젝션 어레이의 사시도이고;
도 6은 생체적합성 코팅이 마이크로프로젝션 상에 침착된 도 5의 마이크로프로젝션 어레이의 사시도이며,
도 6A는 도 6에서 선 6A-6A를 따라 취한 단일 마이크로프로젝션 10의 단면도이고;
도 7은 마이크로프로젝션 어레이의 다양한 부분으로 분할을 예시하는 마이크로프로젝션 어레이의 피부 인접 면의 도면이며;
도 8은 별도 구체예를 예시하는 마이크로프로젝션 어레이의 측 단면도이며, 다른 생체적합성 코팅이 다른 마이크로프로젝션에 적용되어 있고;
도 9는 접착제 뒷면을 가진 마이크로프로젝션 어레이의 측 단면도이다.
다음 연구 및 실시예는 본 발명의 제제, 방법 및 공정을 예시한다. 실시예의 목적은 예시만이며 어느 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 의미는 없다.
실시예 1
알루미늄 하이드록시드 흡착 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 용액을 표 1에 요약한 바와 같이 조성물로 배합하였다.
성분 중량%
Al(OH)3/HBsAg 3
비정질 슈가(트레할로스) 10
점도-향상제(37,000 달톤의 덱스트란) 3
이 액체 제제를 스프레이 건조시키거나 스프레이 동결 건조시켰다.
스프레이 건조
벤치-톱 스트레이(bench-top spray) 건조기(Buechi)를 다음 조건으로 사용하였다: 건조 공기 입구 온도 130-140℃, 액체 공급율 3.5 mL/분, 및 건조 공기 출구 온도 80-85℃. 생성 분말의 입도 분포는 D10 %=1.2 ㎛, D50 %=3.5 ㎛, 및 D90 %=5.8 ㎛이다.
스프레이 동결 건조
공급 속도 1.5 mL/분에서 초음파 분무기(60 kHz, Sono-Tek Corporation, Milton, NY)를 이용하여 액체 제제를 스테인레스 스틸 팬에 함유된 액체 질소로 스프레이하였다. 팬을 -55℃에서 미리 냉각된 선반이 있는 동결건조기(DuraStop, FTS Systems, Stone Ridge, NY)로 옮겼다.
-10℃에서 10 시간 일차 건조를 수행하고 15℃ 및 그 후 25℃에서 각각 5 시간 이차 건조시켰다. 사이클 전반에 걸쳐, 온도 램핑(ramping) 속도를 1℃/분으로 맞추고 챔버 진공을 100 mTor로 맞추었다. 생성 분말의 입도 분포는 D10 %=25 ㎛, D50%=40 ㎛, 및 D90 %=60 ㎛이다.
알룸 응고 분석
스프레이 건조 및 스프레이 동결 건조에 의해 제조된 재구성 분말 위에서 광학 현미경하에 알룸 응고를 평가하였다. 광학 현미경 영상하에 모래 구조를 나타내는 미처리 Al(OH)3/HBsAg에 비교하여, 재구성된 분말 제제 둘 다는 또한 명백한 입자가 없는 동일 모래 형태를 보여주며, 분말 제제에서 최소 알룸 응고를 시사한다.
효능 및 항원성 분석
AUSZYME® 모노클로날 키트(Abbot Laboratory, Abbott Park, IL)를 이용하여 정량적 효소 면역 시험에 의해 분말 제제에서 HBsAg의 효능/항원성을 측정하였다. 이 연구에서, 재구성된 분말 제제의 HBsAg 효능을 미처리 HBsAg 출발 물질의 것과 비교할 수 있었다.
실시예 2
알루미늄 하이드록시드 흡착 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 용액을 표 2에 요약된 조성물로서 배합하였다.
성분 중량%
Al(OH)3/HBsAg 3
비정질 슈가(트레할로스) 5
점도-향상제(50,000 달톤의 PVP) 5
표면 활성제(폴리소르베이트 20) 0.1
생성 용액을 특성화하였고 이것은 40 cps의 점도와 티타늄 금속 상에서 40℃의 접촉각을 나타냈다. 마이크로프로젝션 상단 100 ㎛를 이 용액에 침수시켜 225-㎛ 마이크로프로젝션의 어래이(1 ㎠ 당 725개 마이크로프로젝션)의 팁에 딥 코팅을 적용하였다. 각 딥 코팅 후, 흡수 액체를 주위 공기 조건(22℃ 및 50% 상대 습도)하에 10 초간 건조시켰다. 건조 코팅의 두께가 약 20 ㎛일 때까지 코팅 공정을 10 회 반복하였다.
알룸 응고 분석
건조 코팅 제제를 물에서 재구성하였다. 재구성된 용액에서 알룸 응고를 측정하는데 광학 현미경을 사용하였다. 미처리 Al(OH)3/HBsAg 액체와 같이, 재구성된 제제는 명백한 입자가 없는 유사한 모래 형태를 나타내며, 건조 코팅에서 최소 알룸 응고를 시사한다.
효능 및 항원성 분석
AUSZYME® 모노클로날 키트(Abbot Laboratory, Abbott Park, IL)를 이용하여 정량적 효소 면역 시험에 의해 건조 코팅 제제에서 HBsAg의 효능/항원성을 측정하였다. 이 연구에서, 재구성된 분말 제제의 HBsAg 효능을 미처리 HBsAg 출발 물질의 것과 비교할 수 있었다.
본 발명의 정신과 범위에서 일탈하지 않고, 본 기술의 숙련자는 본 발명에 다양한 변화와 변경을 가하여 본 발명이 다양한 용법과 조건에 적합하게 할 수 있다. 이와 같이, 이들 변화와 변경은 적절히, 동일하게, 의도적으로, 다음 청구범위의 완전한 등가성 내에 있다.

Claims (30)

  1. 면역 활성제의 생물학적 유효량;
    탄수화물 슈가의 안정화량; 및
    건조시킬 때 면역 활성제의 면역원성 상실을 최소화하는 알루미늄 염의 양을 포함하는, 면역 활성제-함유 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 알루미늄 염의 응고를 최소화하여 재제의 효능과 면역원성을 보존하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 알루미늄 염이 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄 포스페이트, 또는 이들의 혼합물인 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 제제 총 중량을 기준으로 하여 알루미늄 염을 약 0.0001 내지 3 중량% 함유하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 슈가가 슈크로스, 메테지토스, 라피노스, 트레할로스, 스타키오스, 락토스, 말토스 및 이들의 조합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 제제 총 중량을 기준으로 하여 슈가를 약 2 내지 40 중 량% 함유하는 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 점도-향상제를 추가로 포함하는 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 점도-향상제가 약 1 내지 50 센티포아즈의 제제 점도를 갖도록 존재하는 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 추가로 필름-형성제를 포함하는 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 필름-형성제가 제제 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 10 중량%로 존재하는 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 추가 애주번트(adjuvant)를 포함하는 제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 면역 활성제가 바이러스, 박테리아, 단백질계 백신, 폴리사카라이드계 백신, 핵산계 백신 및 이들의 조합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 제제.
  13. 면역 활성제를 경피 전달하는데 적합한 복수의 각질층-천공 마이크로프로젝 션(microprojection)을 가진 부재; 및
    적어도 하나의 마이크로프로젝션 상에 코팅된 제 1 항의 제제를 포함하는, 면역 활성제를 경피 전달하기 위한 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 부재가 복수의 각질층-천공 마이크로프로젝션을 가진 장치.
  15. 제 13 항에 있어서, 부재가 스테인레스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금의 그룹으로 구성된 금속, 또는 유사 생체적합성 물질로부터 제조되는 장치.
  16. 하나 이상의 알루미늄 염을 포함하는 코팅 조성물을 적합한 용매 중에서 제조하며;
    코팅 조성물을 기질에 적용하고;
    상기 적용된 코팅 조성물을 건조하거나, 건조시켜 건조된 코팅을 제조하는 단계를 포함하며,
    여기서 총 알루미늄 염 농도는 코팅 조성물, 적어도 하나의 탄수화물 슈가, 임의의 점도-향상제, 및 면역 활성제의 총 중량을 기준으로 약 3 중량%보다 적은,
    알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 코팅을 제조하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 필름-형성제를 코팅 조성물에 첨가하는 추가 단계를 포 함하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 코팅 조성물에 스프레이-건조, 공기-건조, 스프레이-동결 건조, 동결-건조, 친액화 또는 이들의 조합법으로 구성된 그룹 중에서 선택된 건조 공정으로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 코팅 조성물을 용매로 재구성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 재구성된 코팅 조성물을 적어도 하나의 각질층 천공 마이크로프로젝션에 적용하여 생체적합성 코팅을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 생체적합성 코팅이 딥-코팅, 마이크로유동 스프레이, 인쇄 및 스프레잉으로 구성된 그룹 중에서 선택된 방법에 의해 적어도 하나의 각질층 천공 마이크로프로젝션에 적용되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 생체적합성 코팅을 건조하거나 건조시키는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 코팅 조성물이 일련의 적용으로 적어도 하나의 각질층 천공 마이크로프로젝션에 적용되는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 건조 단계가 실질적으로 모든 적용 사이에 수행되는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 건조 단계를 주위 온도에서 수행하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 건조 시간이 약 0.5 내지 360 분인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 건조 단계가 약 0 내지 30% 상대 습도와 주위 압력 이하의 조건하에 수행되는 방법.
  28. 제 20 항에 있어서, 생체적합성 코팅의 두께가 약 0.5 내지 5 마이크론인 방법.
  29. 제 23 항에 있어서, 전체(aggregate) 코팅 두께가 약 0.5 내지 5 마이크론인 방법.
  30. 제 20 항의 알룸-애주번트가 있는 면역 활성제 코팅을 제조하고;
    면역 활성제가 대상의 피부를 통해 전달되도록 부재를 적용하는 것을 포함하 는, 면역 활성제를 경피 전달하는 방법.
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