TW200524894A - Substituted thiophenes and uses thereof - Google Patents

Description

200524894 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之經取代嘧吩，其醫藥組合物及其使 用方法。另外，本發明係關於治療及預防癌症之療法。 【先前技術】 化學療法及輻射曝曬為目前治療癌症之主要選擇，但此 二方法之用途嚴重的受限於對一般組織之負面影響，且經 常會發生腫瘤細胞之抗性。因此需要在不會增加毒性之方 式下改善該治療之效能。達成該目的之一方法係使用如本 文中所述之特定敏化劑。 一個細胞之複製是藉由製造與其相同之染色體，接著使 此等染色體分離到分離之細胞。該DNA複製、分離及分開 染色體之循環係藉由維持步驟順序，且確保各機構精確的 進行之細胞中之機構調節。此等程序中所包含者為細胞循 環檢核點（Hartwell 等人，Science， Nov 3， 1989, 246(4930):629-34)，其中之細胞可被制止以確保DNA修護 機構在持續經過循環到達細胞有絲分裂之前有時間可操 作。細胞循環中二個檢核點一由ρ53調節之G1 /S檢核點及由 Ser/Thr激酶檢核點激酶1(GHK1)監控之G2/M檢核點。 由此等檢核點引發之細胞循環受阻為細胞可克服因輻射 -或化學治療造成損壞之機構，以新穎藥劑將其消除應可增 加腫瘤細胞對DN A受損治療之敏感度。另外，主要腫瘤中 p53突變之G1/S檢核點之腫瘤特定消除可被去除，以提供腫 瘤選擇性藥劑。設計使G2/M檢核點消除之化學敏化劑之一 95391.doc 200524894 方法為發展主要G2/M調節激酶CHKI之起始劑，且該方法已 經顯示可用於許多觀念研究之證明中（Koniaras等人，致癌 基因（Oncogene)，2001，20:7453; Luo 等人，腫瘤形成 (Neoplasia)，2001，3:411; Busby 等人，癌症研究（cancer Res)，2000, 60:2108; Jackson 等人，癌症研究（Cancer Res).， 2000, 60:566)。 【發明内容】 本發明係提供一種式（I)結構之新穎化合物或其醫藥可接 受性鹽 0

R1及R2每次發生均獨立選自H、視情況取代之Cw烷基， 或視情況取代之雜環基；其條件不㈣為氯，或 R及R2與其所附接之N—起形成視情況取代之雜環基· 其中 R4係選自Η、OH、視情況取代之碳環基，視情況取代之 雜環基，或視情況取代之CN6烷基； R5係選自H、視情況取代之碳環基或視情況取代之Cm烷 本發明亦包含立體異構物、對映體、活體内可水解之前 驅物及式I化合物之醫藥可接受性鹽，含該化合物之醫藥： 95391.doc 200524894 合物及調配物，使用彼等單獨或 物㈣用以、Λ ^ 早〜其他治療活性化合物或 勿貝併用心療疾病或症狀之方法，製備彼等 及中間物，彼等用作醫藥之應用 法 田« ^ 寺用於製造醫藥之應 用，及彼寺用於診斷及分析目的用之應用。 【實施方式】 〜

R1及R2每次發生均獨立選自H、視情況取代之烧基， 或視情況取代之雜絲，·其條件為❼以同時為氯，或 R1及R2與其所附接—起形成視情況取代之雜環基； 其中 R4係選自Η、OH、視情況取代之碳環基，視情況取代之 雜環基，或視情況取代之CW烷基； R5係選自Η、視情況取代之碳環基或視情況取代之Cw烷 基0 本發明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中…為視情況取代之 雜環基。 本务明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 95391.doc 200524894 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中R1為視情況取代之 雜環基，其中1，2或3個取代基係獨立選自i素、硝基、胺 基、氰基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、i烷基、烷氧 基、羥基、烷基羥基、羰基、-CH(OH)CH3、-CH2NH-烷基 -OH、烷基-(OH)CH3、-CH2-苯基 _(〇CH3)2、-0烷基、-OCH3、 -Ο 苯基、-OCO 烷基、-NHCHO、-N 烷基、-N-(烷基）-CHO、 -NH-CO-胺基、-N-(烷基）_CO-胺基、-NH-CO烷基、-N-(炫 基）-CO烷基、-羰基、-脒基、-CO-胺基、-CO-烷基、_c〇2 烷基、氫硫基、-s烷基、-sch2呋喃基、-so(烷基）-、-so2(烧 基）、-S〇2-胺基、-烧基續酿基胺基、苯基、本甲鍵、一甲 氧基苯基、三甲氧基苯基、i苯基、環烷基、雜環基、-烧 基-NH-環烷基、-烷基-NH-雜環基、-烷基-NH-烷基-OH、 -C(=0)0C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-烷基-NH-烧 基-雜環基、-烷基-芳基、-甲基-苯基、烷基-多環基、炫基-胺基、烷基-羥基、-CH2NH-烷基-雜環基、-CH2NHCH2CH(CH3)2、連-〇(烧基）〇-、連-oc(鹵烧基）〇-、 連-CH20(烷基）0-、連-S(烷基）S-及-0(烷基）S-。 本發明之一具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中R1為視情況取代之 雜環基，其中1，2或3個取代基係獨立選自：、 C(=0)0C(CH3)3、NH2、Ci.6烷基、甲氧基苯或二甲氧基苯。 本發明之一具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中R1為雜環基’其中 之雜環基係選自哌啶基、吡啶基、吡咯啶基、吡畊基、口丫 95391.doc -9- 200524894 庚因基、吖丁啶基、氮雜雙環畊基、呋喃基”塞吩基。 本發明之一具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中&2為11。 本發明之一具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其申以為只。 本發明之一具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中H兄取 之C 1.6烧基。 本發明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其t r5為Η或視情況取代 iCu烷基，其中1，2或3個取代基係獨立選自以下·· ν札、 丽CH3、N(CH2CH3)2、n(CH3)2、〇CH3、ΟΗ、-C!成基、 嗎啉基、哌啶基、吡咯。定基。 本發明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中R5為H或視情況取代 之C 1 _3烧基。 本發明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中“為Η或視情況取代 之匕·3烷基，其中1，2或3個取代基係獨立選自以下：、 NHCH3、N(CH2CH3)2、N(CH3)2、och3、OH、-CK6燒基、 嗎淋基、旅σ定基、u比u各咬基。 本發明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中 R1為視情況取代之雜環基； 95391.doc -10- 200524894 R2 為 Η ; R4 為 Η ; R5為Η或視情況取代之Ci6烷基。 本毛月之具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中 R1為視情況取代之雜環基’其中之取代基係選自以下之 一或多個 '丽2、Cl_6燒基、-C(=〇)〇c(CH3)3 ; R2 為 Η ;

R4 為 Η ; R5為Η或視情況取代之〜烷基，纟中之取代基係選自以 下之一或多種：-Cw烷基、_n(Ci-3烷基）2。 本么月之具體例係、提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中 R1為視情況取代之雜環基，其十之取代基係選自以下之 一或多個：-nh2、C“6烷基、_c(=0)0c(CH3)3 ; R2 為 Η ;

R4 為 Η ; / R5為η或視情況取代之〇13烧基，其巾i、如個取代; 係獨立遠自以下之基：NH2、NHCH3、 n(ch3)2、0CH3、0H、_c "烷基、嗎啉基' 哌啶基、吡切 咬基。 本發明之一具體例係提供式⑴之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中 R1為雜環基； 95391.doc -11 - 200524894 R2 為 Η ; R4 為 Η ; R5為Η或Cw烷基。 本發明之一具體例係提供式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽，或活體内可水解之前驅物，其中 R為環中含有至少一個N之6-員雜環基， R2 為 H; R4 為 Η ; R為C 1 _3烧基。 本發明之一具體例係提供選自以下之式（I)化合物： 3_{[(2-[(胺基羰基）胺基]_5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-3-嘍吩）羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-Ν-旅σ定· 3 -基ρ塞吩-3 -甲酿胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜Ν-哌啶-3-基嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-曱氧基苯基）-N-[(3S)-旅啶-3-基] 嘍吩-3-甲醯胺； 3_{[(2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-3^塞吩）羰基]胺基}旅咬-1-甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜N_ 哌啶-4-基嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3R)_吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧基苯 基）嘧吩-3-甲醯胺； 95391.doc -12- 200524894 N-(3-[(4-胺基哌啶小基）幾基]-5-{4_[2气二乙基胺基）乙氧 基]苯基卜2-雀吩基）尿素； 2_[(胺基羰基）胺基]-5_{4_[2彳二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-1[3-(羥基甲基）笨基]p塞吩_3_曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2·(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜N-哌啶-4-基嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-1\[-(2_胺基乙基>5-(4_甲氧基苯基）嘧吩 -3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-Ν-哌啶-4-基嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜Ν-哌啶-3_基0塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-Ν-(1-曱基哌啶-4-基）噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-l-甲基吖庚 因-3-基>塞吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯 基卜N-[3-(羥基甲基）苯基 >塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2·(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜N_ 吡咯啶-3-基嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜N-吡啶-3-基嘧吩-3-甲醯胺； [(胺基羰基）胺基]-5_(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-l-甲基哌啶 -3-基]嘍吩-3-甲醯胺； 9539i.doc -13- 200524894 2·[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜N-吡咯啶-3-基嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3R)-哌啶-3-基 曱基;塞吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-吡咯啶-3-基>塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3R)-吡咯啶-3-基;l·塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-[2-(二甲基胺基）乙基]-5-(4-甲氧基 苯基）嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-N-[2-(二乙基胺基）乙基]-5-(4-甲氧基 苯基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)-吖庚因_3_基]-5-(4-甲氧基苯 基）嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3R)-哌啶-3-基] 嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-]^-(旅11定-4-基甲基） 嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-(4-曱氧基苯基比σ各淀-3-基碟吩 -3-甲醯胺； 2-[(胺基魏基）胺基]-1^-(1-乙基派。定_3-基）-5-(4-甲氧基苯 基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)-1-乙基吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧 基苯基）噻吩-3-曱醯胺； 95391.doc -14- 200524894 2-[(胺基魏基）胺基]-5-(3 -輕基本基）-N-^。定-4-基p塞吩-3-甲 醯胺； 2-[(fe基緩基）胺基]-5-(4-經基本基）-N -旅唆-4-基p塞吩-3-甲 醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-(3 -曱乳基本基）-N -娘°定-4 -基p塞吩-3· 甲醯胺； (3S)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-3_噻吩）羰 基]胺基}峨洛咬-1 -甲酸第三丁 S旨； 2-[(胺基魏基）胺基]-5-(4-甲乳基笨基）-N-^^-3-基p塞吩-3_ 甲醯胺； 2- [(胺基羰基）胺基]-N-(l-苄基哌啶-4-基）-5-(4-甲氧基苯 基）嘧吩-3-甲醯胺； 3- {[2-[(胺基幾基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）_3_pr塞吩]幾基}胺 基}哌啶-1 -甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基）苯基]_n_(2-吡啶-4-基乙基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-[4-(2-♦咬-1-基乙氧基）苯基]_ν·(2-吡啶-4-基乙基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-N-0 丫丁咬-3-基-5-(4-甲氧基苯基）魂吩 _3_甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）卞-[(23)-吡咯啶-2-基甲基>塞吩-3-曱醯胺； ： 2_[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-吡啶-4-基嘧吩-3- 曱醯胺； 95391.doc -15- 200524894 2-[(胺基 >炭基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2 -旅呼-1-基乙 基）噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-哌啶-1-基乙 基）嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基-5-(4-甲氧 基苯基>塞吩-3-甲醯胺； 2 -[(胺基艘基）胺基]-N - (2 -經基乙基）-5 - (4 -經基苯基）p塞吩 -3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(反式-4-羥基環己基）-5-(4-甲氧基苯 基）p塞吩-3 -甲酿胺， 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-N-(2-吡啶-4-基乙基） 噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-哌啶-1-基乙 基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）->1-(2_吡啶-4-基乙 基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-N-(2-吡啶-3-基乙基） 嘧吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-吡啶-3-基乙 基）嘧吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2,2,6,6-四甲基哌 啶-4-基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(2-曱氧基苯基）-N-哌啶-4-基噻吩-3-曱醯胺； 95391.doc •16- 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(四氫呋喃-2-基甲 基）嘍吩-3-甲醯胺； (3R)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-3-嘧吩）羰 基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 2- [(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(吡啶-3-基甲基） 嘧吩-3-甲醯胺； 3- ({〇[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-3-嘍吩]羰基} 胺基）吖丁啶-1 -甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(吡啶-4-基甲基） 嘍吩-3 -甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(3-甲氧基丙基）噻 吩-3 -甲酿胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-〇(2-噻吩基）乙 基]噻吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-噻吩基甲基）嘧 吩-3-甲醯胺； N-[3-(l，4-二吖庚因-1-基羰基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-嘧吩] 尿素； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(2-甲氧基乙基）-5-(4-甲氧基苯基）嘧 吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-N-(2-嘧吩甲基）嘧吩 -3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-{2-[(2-呋喃基甲基）硫代]乙 基}_5-(4-曱氧基苯基）噻吩-3-甲醯胺； 95391.doc -17- 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-N-[2-(2-噻吩）乙基]，塞 吩-3-甲醯胺； N-(3-[(4-胺基哌啶-1-基）羰基]_5_{3_[2_(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-2-p塞吩）尿素； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3R)_哌啶-3-基 甲基塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-Ν-(1，2,3,4-四氫喹啉 -3-基）嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(l，3-苯并二巧茂-5-基甲基）-5-(4-甲 氧基苯基）屢吩-3-甲酸胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(3-甲氧基苄基）-5-(4-甲氧基苯基）噻 吩-3-甲醯胺； 2 -[(胺基擬基）胺基]-N· [2-(3，4-二甲氧基苯基）乙基](4-甲 氧基苯基）遠吩-3-甲醯胺； 2_[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(5 -甲基-2-呋喃 基）甲基；塞吩-3-甲醯胺； 2-[(fe基幾基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基比咬-2-基甲基） 嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-(4·氟芊基）-5-(4-甲氧基苯基）,塞吩 -3 -甲醯胺； 4-({[2-[(胺基羰基）胺基]-5-(3-甲氧基苯基）-3-嘧吩]羰基} 胺基}哌啶-1 -甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(2-曱氧基苄基）-5-(4-甲氧基苯基）嘧 吩-3 -曱酿胺； -18- 95391.doc 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基笨基）苯氧基乙基）噻 吩-3 -甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基笨基）以-(2-吡唆-2-基乙 基）噻吩-3-曱醯胺； 4_({[2_[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-3_嘧吩]羰基} 胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(4-甲氧基；基）_5_(4_甲氧基苯基）嘍 吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2·(二乙基胺基）乙氧基]苯 基卜N-[(3S)-^a定-3-基]ρ塞吩-3-甲酿胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-{4-〇(二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-义[(311)-哌啶-3-基]噻吩-3-甲醯胺； (3 3)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-3-p塞吩）幾基]胺基丨略咬-丨-基曱酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)-吖庚因_3_基]|{4-[2_(二乙基 胺基）乙氧基]苯基h塞吩-3-曱醯胺； (311)-3-{[(2-[(胺基戴基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-3-p塞吩）幾基]胺基}派^定—基甲酸第三丁 g旨； N-[3-{[(3S)-3-胺基吖庚因-1-基]羰基卜5-(4-甲氧基苯 基）-2 -魂吩]尿素； 5- {4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}_2_ {[〇比啡-2-基胺基）魏 、基]胺基卜N-[(3S)-p比洛咬-3_基]隹吩-3-甲酿胺； : 5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-2-{[(吡畊-2-基胺基）羰 基]胺基}-N-[(3S)-峨嘻°定-3_基]ρ塞吩-3-曱醯胺； 95391.doc •19- 200524894 5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-N-哌啶-4-基·2-{[(吡畊 -2-基胺基）羰基]胺基}嘧吩-3-甲醯胺； N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧基苯基）-2-{[(吡啡-2-基胺 基）羰基]胺基h塞吩-3-甲醯胺； 5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-N-哌啶-3-基-2_{[(吡畊 -2-基胺基）羰基]胺基p塞吩-3-甲醯胺； N-(2-胺基乙基）_5-(4-甲氧基苯基）-2-{[(吡畊-2-基胺基）羰 基]胺基h塞吩-3-甲醯胺； 5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-N-哌啶-3-基-2_{[(吡畊 -2-基胺基）羰基]胺基}噻吩-3-甲醯胺； 5-(4-甲氧基苯基）-N-哌啶-4-基-2-{[(吡畊-2-基胺基）羰基] 胺基h塞吩-3-甲醯胺； 3- {[(5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-2-{[(吡畊-2-基胺 基）羰基]胺基}-3-嘧吩基）羰基]胺基}哌啶-1-基甲酸第三丁 酯； 5-{4_[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-N-哌啶-4-基-2-{[(吡畊 -2 -基胺基）毅基]胺基p塞吩-3 -甲酸胺； 5-(4-甲氧基笨基）-2-{[(吡畊-2-基胺基）羰基]胺 *}-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧吩-3-甲醯胺； 义[3-(1，4-二吖庚因-1-基羰基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-嘧 吩]-Nf-吡畊-2-基尿素； N-[3-[(3-胺基吡咯啶-1·基）羰基]-5-(4-甲氧基苯基）-2-嘧 吩]-Ν’-吡畊-2-基尿素； 4- {[(5-(4-曱氧基苯基）-2-{[(吡畊-2-基胺基）羰基]胺基}-3- 95391.doc -20- 200524894 嘧吩）羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 3-{[(5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-2-{[(吡哜_2-基胺 基）羰基]胺基卜3·嘍吩）羰基]胺基}哌啶-1-基甲酸第三丁 5-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基）苯基]-2-(3-羥基-尿素塞吩 甲酸- - 3-基酸胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(3-甲氧基笨 基）嘧吩-3-甲醯胺；

2-[(胺基羰基）胺基]-5-(2-羥基苯基）-N-[(3S)-哌啶_3_基]4 吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-(3 -甲氧基苯基）-N-[(3S)-派cr定-3-基] 嘍吩-3-甲醯胺； 2_[(胺基羰基）胺基]-5-[2-(爷基氧基）苯基]善[(3S)_哌啶 基>塞吩-3-曱醯胺。 本發明之一具體例係提供一種供醫藥用途之式⑴化合物 或其醫藥可接受性鹽。

本發明之一具體例係提供一種製造治療或預防因癌症造 成之疾病之醫藥之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明之一具體例係提供一種治療癌症之方法，包括對 人頒杈予治療有效量之式⑴化合物或其醫藥接受性鹽。 本毛明之-具體例係提供一種藉由投予式⑴化合物或其 醫藥可接受性鹽，治療乳癌、結腸直腸癌、印巢癌、肺(非 小細胞）癌、惡性腦部腫瘤、内瘤、黑色素瘤及淋巴瘤之方 9539l.doc -21- 200524894 本ι明之-具體例係提供—種藉由對人類投予式⑴化合 物或其醫藥可接受性鹽及抗腫瘤劑之治療癌症之方法。 本發明之-具體例係提供一種藉由對人類投予式⑴化合 物或其醫藥可接受性鹽及DNA破壞劑之治療癌症之方法。 本發明之一具體例係提供一種治療因癌症造成之感染之 方法’包括對需要該治療之宿主投予治療有效量之式⑴化 合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明之一具體例係提供一種預防治療因癌症造成之感 柒之方法包括對需要該治療之宿主投予治療有效量之式 (I)化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明之一具體例係提供一種醫藥組合物，該醫藥組合 物包括與至少一種醫藥可接受性載劑、稀釋劑或佐藥一起 之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明之一具體例係提供一種製備式⑴化合物或其醫藥 可接受性鹽之方法，該方法包括·· (a)使如以下所示式Π之2-胺基嘍吩反應

其中在2 -胺基位置處之氫係經置換，以形成如下式Η〗所示 醯胺 95391.doc •22- 200524894 〇

III 其中之甲酯係使用所需之胺配合鋁酸鹽有機金屬錯合物 轉化成醯胺，獲得下式IV所示之產物；

其中之醯胺係藉由與各種異氰酸酯反應轉化成各種經取代 之二級尿素獲得下式V所示之產物：

本發明之一具體例係提供下式（VI)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解之前驅物在製造式（I)化合物上之應 用0

95391.doc -23-

VI 200524894 本申請案中所列之定義將使本申請案全文中所用之名詞 更為明確。”本文”一詞意指申請案全文。 本申請案中所用之”視情況取代’’ 一詞意指取代為視情 況，且因此可能指定之原子並未經取代。若需要取代，則 該取代意指指定原子上任何數目之氫均可以選自指示之基 團置換，其條件為指定原子之正常原子價不會超過，且取 代使化合物安定。例如，當取代基為酮（亦卽=〇)時，則原 子上之2個氫原子會被取代。該取代基之實例如下： 鹵素、硝基、胺基、氰基、三氟甲基、烧基、稀基、炔 基、鹵烷基、烷氧基、羥基、烷基羥基、羰基、-CH(OH)CH3、 -CH2NH-烷基-OH、烷基-(OH)CH3、-CH2-苯基-(OCH3)2、-0 烷基、-OCH3、-Ο 苯基、-OCO 烷基、-NHCHO、-N-(烷 基）-CHO-N烷基、-NH-CO-胺基、-N-(烷基）-CO-胺基、 NH-CO烷基、-N_(烷基）·(：0烷基、-羰基、-脒基、-CO-胺 基、-C0-烷基、-C02烷基、氫硫基、-S烷基、-SCH2呋喃基、 -SO(烷基）-、_S02(烷基）、-S02-胺基、-烷基磺醯基胺基、 苯基、笨曱醚、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、齒苯基、 環烷基、雜環基、-烷基-NH-環烷基、-烷基-NH-雜環基、-烷基-NH-烷基-OH、-C(=0)0C(CH3)3、-N(CH3)2、 -N(CH2CH3)2、·烷基-NH-烷基-雜環基、-烷基-芳基、-甲基 -苯基、烷基-多環基、烷基-胺基、烷基-羥基、-CH2NH-烷 基-雜環基、-CH2NHCH2CH(CH3)2。 若選擇附接於環上，則取代基亦可選自如下：連-〇(烷 基）0-、連-OC(i烷基）0-、連-CH20(烷基）0-、連-S(烷基）s- 95391.doc -24- 200524894 及-〇(烷基）s-。 本發明中之各種化合物可以特殊之幾何或立體異構物形 式存在。本發明考量所有該化合物，包含順式-及反式異構 物’ m對映體、非立體異構物、（d)-異構物、（L)_異構 物:其消旋混合物，及其其他混合物，且均涵蓋在本發明 之犯圍中。額外之非對稱碳原子亦可存在於取代基中，如 、土所有β異構物以及其混合物均包含於本發明中。本 斤述之化Q物可具有非對稱中心。含有不對稱經取代原 子之本發明化合物可分離成光學活性或消旋形式。如何势 備光學活性態為技藝中習知，如藉由解析消旋形式，或藉 由自光學活化之起始物質合成。若需要，則分離消旋物質 可藉由技藝中已知之方法達成。婦烴、C=N雙鍵等之許多 幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該穩 定之異構物均被本發明考量過。本發明化合物之順式及反 式幾何異構物經敘述且可分離成異構物之混合物或分離之 異構物形式。結構之所有手性、非立體異構物、消旋形式 及所有幾何異構物形式均包含，除非另說明特定之立體化 學或異構物形式。 當取代基之化學鍵顯示橫越環中連接二原子之鍵，則該 取代基可與％中之任-原子鍵結。當所示之取代基並未顯 示經由該原子使該取代基與戶斤示式之化合物《其餘鍵結之 原子，則該取代基可經由該取代基中之任一原子鍵結。取 代基及/或變體之結合均可能，只要該結合可使化合物穩定 即可。 95391.doc -25- 200524894 本文中單獨使用或用作字首或字尾之"烷基"或"伸烷基" 將包含具有！至12個石炭原子之分支或直鏈飽和脂系煙基，或 若提供特定數目之碳原子，則將為其特定數目。例如"c" 烧基"代表具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基。 烷基之實例包含(但不限)甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、及己基。 至於本文中所用之”Cw烷基不管是終端取代基或連接二 取代基之伸炫基）經了解尤其包含分支及直鏈^基、乙基及 丙基二者。 至於本文中所用之”院基經基"係代表具有所是數目之碳 原子及一或多個經基之如以上定義之直鏈或支鍵炫基。烧 基羥基之一實例為_Ch2〇h。

至於本文中所用之”碳環基”將包含脂環系及芳系環結 構，其:密閉之環係由碳原子構成。此等可包含稠合或橋 接之多環线。碳環之環結構中可具有3至1()個碳原子，且 通常其在環結構中具有3、4、5及6個碳原子。例如，"C 碳環基”代表如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、= 一沐或苯基之群組。 至於本文中所用之”環烧基”將包含具有特定碳原子數之 鮮環基。此等可包含稠合或橋接之多環系統。較佳之产 環基之環結構中具有3至_碳原子，且更好在環 : f 3、4、5及6個碳原子。例如，”&環炫基，，代表如 環丁基、環戊基或環己基之群組。 至於本文中所用之"烯基，，或”伸婦基”將包含2至丨2個具有 95391.doc -26 - 200524894 一或多個可在沿著鏈之任何穩定點處出現之碳_碳雙鍵之 直鏈或支鏈構造之烴鏈。” cw烯基，，之實例包含（但不限}1_ 丙烯基、2-丙烯基、丨-丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、3_甲 基-2-丁烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、己烯基。 至於本文中所用之"块基"或"伸炔基"將包含2至個具有 一或多個可在沿著鏈之任何穩定點處出現之碳·碳三鍵之 直鏈或支鏈構造之烴鏈。炔基之實例包含（但不限）乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基、丨_丁炔基、2_丁炔基、3_丁炔基。

至於本文中所用之”烷基環烷基"一詞意指以環烷基改質 之附接於化學式原子上之院基。燒基環烧基之實例包含（但 不限）環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、 環丙基丙基'環戊基丙基、環己基丙基、環庚基丙基。 至於本文中所用之”環烯基"係指環中具有至少一個碳-碳 雙鍵，且具有3至12個碳原子之含環烴基。 一至於本文令所用之”環块基"係指環中土具有至少一個碳-碳 三鍵，且具有7至12個碳原子之含環烴基。

至於本文中所用之”芳烧基”係指以芳基取代之烧基（芳系 或雜芳系基）。 至於本文中所用之”芳系”伤扣曰+ 方糸係扣具有一或多個具芳系特 (例如，4n+2個位移電子），且白以广為 ]且匕括至多約14個碳原子之 不飽和碳環之烴基。 6 1巴言苓主四個雜原 子之Μ·或7_員單環芳系環，例如苯、味嗤 '異十坐、私 驗酸、異於驗酸、啊、苯基”比唾”比呼、噠_”比。定、 9539l.doc -27· 200524894 达。疋、嘍唑、嘍吩、三唑、等。此等環 之芳基亦可被稱之為"雜芳基"或"雜芳系"口。芳系=雜原子 多個壞位置處以上述取代基取代。，，芳美”一二衣可在-或 二或多個A中-式夕桐山/ 土 ^異包含具有 合之環”)之vr 由二相鄰環共用(此等環 之衣）之裱狀環之多環環系統，且其中諸 為芳系，但盆仙产亦或1 -展之至少一個 — 基、環烯基、環块基、芳美及/ 環基。鄰、間及對係分別用於1，2·、丨，3_及M./取代

之本、例如，名稱W二甲基苯及鄰-二甲基笨為同義字。 至於本文中所用之，，雜環基，，或，，雜環系，，或，，雜環，，一詞係 二有個獨立選自N、〇M之雜原子作為環結構之 班刀时且在％中包括3至2G個原子，更好為至'員環之含 之早價及二價結構。雜環基可為飽和或不飽和，含有一 或夕個雙鍵，且若為多環系統則雜環基可含超過-個環。 本文所述之雜環環可在碳上或在雜原子上取代，只要所得 口物I定t卩可。右特別指定，則雜環中之氮可視情況經

四級化。需了解當雜環中之S及0原子總數超過丨時，則此等 雜原子彼此間不相鄰。 雜環之實例包含（但不限）1H_啕唑、2•吡咯啉酮基、 H,6H 1,5,2-一喧呼基、2Η-ϊτ比嘻基、3H-4卜朵基、4-旅基、 4aH-卡唾基、4H-峻啉畊基、塞二畊基、acridin^、 氮雜又環叶丁 σ疋基、π丫庚因基、aziridine，azocinyl、苯 并味σ坐基、苯并二-茂基、苯并氟喃基、苯并硫代氟喃基、 苯并巧峻基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯 并異号唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、卡唑基、4Ah— 95391.doc -28- 200524894 卡σ坐基、b -卡淋基、色滿基、色烯基、σ曾琳基、二P丫庚因 基、十氫喹啉基、211，6^1，5,2-二嘧啩基、二噚茂烷基、呋 喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、二氫呋喃并[2,3-b] 四氫啥喃、唉喃基、决咱基、均旅σ定基、味唾σ定、味U坐唆 基、σ米嗤ρ林基、咪σ坐基、1 Η- 4丨σ坐基、丨。朵淋基、Θ卜朵滿基、 啕哚畊基、⑼哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異啕唑基、 異峭哚啉基、異啕哚基、異喹啉基、異嘧唑基、異噚唑基、 嗎淋基、僚σ定基、八氫異p奎淋基、吟二唆基、1，2，3 - p号二嗤 基、1，2,4-嘮二唑基、1，2,5-噚二唑基、1，3,4-嘮二唑基、呤 唑啶基、嘮唑基、環氧乙烷、嘮唑啶基嘧啶基、菲啶基、 菲并啦基、吩吡畊基、吩畊基、吩魂畊基、吩吟畊基、吩 呤畊基、酞畊基、哌啡基、哌啶基、酞啶基、哌酮基、4-旅酮基、σ票茶基、峨喃基、峨洛α定基、vr比洛琳、峨洛σ定、 吡畊基、吡唑啶基、吡唑琳基、吡唑基、噠畊基、吡啶噚 σ坐基、Ρ比°定味嗤基、峨咬ϊτ塞σ坐基、峨σ定基、Ν -氧化物-峨咬 基、峨σ定基、喊σ定基、峨洛咬基、吨洛淋基、Ρ比洛基、外匕 唆、Ρ查唾淋基、ρ奎淋基、4Η-Ρ奎淋ρ井基、邊木基、4寧環 基、卡4基、四氫吱喃基、四氫。奎淋、四氫異峻淋基、違 吩烷、四氫異4淋基、6Η-1，2,5_嘍二畊基、1，2,3-卩塞二唑基、 1，2,4-嘧二唑基、1，2,5-嘧二唑基、1，3,4-嘍二唑基、噻蒽基、 隹σ坐基、魂吩基、隹蒽并違哇基、違蒽并4唆基、喧着、 并口米σ坐基、魂吩基、碟烧（thiirane)、三哨基、1，2,3-三嗤 基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、氧雜蔥 基。 95391.doc -29- 200524894 夕裒基或多環系基”一詞係指其中二或多個碳係由二 、、口。之％ (例如該環為，，稠合之環，，）共用之二或多環（例如， 班、- 曩稀基、環炔基、芳基及/或雜環基）。經由不相鄰 原子結合之環稱之為，，橋接”環。多環之各環均可以上述取 代基取代，例如齒ϋ基、純基、烯基、絲、環燒 基、羥基、胺基、硝基、氫硫基、亞胺基、羰基、羧基、 ^烷基硫基、石黃酿基、嗣、盤、醋、雜環基、芳系或雜 芳系土團C?3、-CN、荨。該橋接雜環之實例包含ρ查琳σ定、 二氮雜雙環氧雜雙環[221]舰、經取代之 口辰口井。 至於本文中所用之”胺”或”胺基"係指一般式_NRR，之基 團’其中R及R’各獨立代表（但不限）氫、烧基、環炫基、芳 基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。胺基之實例包含（但不 限）丽2、甲基胺、乙胺、二甲基胺、二乙胺、丙基胺、节 基胺、等。 至於本文中所用之醯胺基”為技藝中已知如胺基取代之 羰基，且包含可以以下一般式表示之基團： \ R1 其中R及R’各獨立代表（但不限）氫、院基、環炫基、稀基、 方基、雜方基、雜％基、芳烷基或雜芳烷基，或尺及尺，可形 成環。 至於本文中所用之"烷氧基”或"烷基氧基"代表經由氧橋 95391.doc •30· 200524894 接之具有所示碳原子數之上述烷基。烷氧基之實例包含（但 不限）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環丙基甲 氧基、烯丙基氧基及炔丙氧基。同樣的，”烷基硫基，，或，，硫 代烷氧基”代表經由硫橋附接之具有所示碳原子數之上述 烷基。 至於本文中所用之"s藍基”一詞係指一般式-C(=0)_R基， 其中R代表氫、烴基。醯基之實例包含（但不限）乙醯基、丙 醯基、苄醯基、苯乙醯基。 至於本文中所用之”羰基"一詞為技藝中所了解，且包含 以以下一般式表示之基團： 〇 〇 —，或一X』一r 丨 其中X為化學鍵或代表氧或硫，且R代表氫、烷基、烯基、 _(CH2)m-R”或其醫藥可接受性鹽，R，代表氫、烷基、烯基或 -(CH2)m-Rf ’其中m為低於或等於1〇之整數，且R，，為烷基、 環烷基、烯基、芳基、或雜芳基，其中χ為氧且R&R，不為 氫，該式代表”醋，’。當X為氧且R定義如上時，該基團在本 文中係指羧基，尤其式當R’，為氫時，該式代表”羧酸”。當x 為氧且R’為氫時，該式代表”甲酸酯"。通常，當上式之氧原 子以&置換時，該式代表”硫醇羰基"。當χ為硫且尺及R，不 為氫時，該式代表”硫醇酯，，。當Χ為硫且R為氫時，該式代 表”硫醇羧酸"。當X為硫且R’為氫時，該式代表，，硫醇甲酯，，。 另一方面，當X為化學健，且尺不為氫時，則上式代表”酮，， 95391.doc -31 - 200524894 則上式代表”醛，，基。 為技藝上已知，且係指 基。當X為化學健，且R為氫時， 至於本文中所用之”石黃醯基胺基 可以下式一般式表示之基團··

、烷基、環烷基、烯基、 其中R及R’各獨立代表（但不限）氫 芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜芳烷基。

至於本文中所用之”磺醯基，， 指可以下式一般式表示之基團：

基、芳烷基或雜芳烷基。

至於本文所用之” _烷基"將包含以1或多個iS素取代之 具有特定碳原子數之支鏈及直鏈飽和脂系烴基二者（例 如，-cvfw，其中¥=1至3，aw=;^(2v+i))。_烷基之實例 包含（但不限）三1甲基、三氣甲基、五氟乙基、五氯乙基、 ，， 氟乙基、2,2_二氟乙基、七氟丙基、及七氣丙基。 鹵烷氧基意指經由氧橋附接之具有所示碳原子數之上述 ώ说基，例如，二氟曱氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧 95391.doc -32- 200524894 基、等。”鹵烷基硫基”意指經由硫橋附接之具有所示碳原 子數之上述鹵烧基。 至於本文所用之”保護基’’ 一詞意指保護可能反應之官能 基免於不必要化學轉化之暫時性取代基。該保護基之實例 包含魏酸之酯、醇之石夕烧基醚，及分別為酸及酮之縮路及 縮酮。保護基化學之領域曾被回顧過（Greene，T W ; Wuts， P.G.M.有枝合成之保濩基（pr〇tectiVe Groups in Organic Synthesis)，3rd ed·; Wiley: New York，1999)。 至於本文所用之”醫藥可接受性”係指在合理醫學判斷範 圍中，適用於與人類及動物之組織接觸而不會有過度毒 性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，且具有合理 效益/風險吡之化合物、物質、組合物及/或劑型。 至於本文中所用之，，醫藥可接受性鹽”係指揭示化合物之 何生物，其中之母體化合物係以其產生之酸或鹼鹽改質。 醫藥可接受性鹽之實例包含（但不限）鹼性殘基如胺之無機 或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼性或有機鹽；等。醫藥 可接受性鹽包含慣用之無毒鹽或形成之母體化合物之季胺 例如由無t無機或有機酸形成。例如，該慣用之無毒 鹽包含由無機酸所衍生者，如鹽酸、磷酸、等；及由有機 酸製備之鹽，如乳酸、馬來酸、擰檬酸、苯曱酸、曱烷碚 酸、等。 ” 本發明之醫藥可接受性鹽可藉由慣用之化學方法，由含 。丨生或駄性基團之母體化合物合成。通常，該鹽可在水 中或在有機溶劑中或在二者之混合物中，藉由使此等化合 95391.doc 200524894 物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適用鹼或酸反應製 備’通常可使用非水性介質如乙驗、乙酸乙醋、乙醇、異 丙醇或乙腈。 至於本文中所用之”活體内可水解之酯，，意指含有羧基或 經基之式（I)化合物之活體内可水解（或可斷鏈）之酯。例 如’胺基酸酯、cN6烧氧基甲基酯如甲氧基甲基；Cl_6烧醯 基氧基甲基酯如戊醯基氧基甲基；C3-8環烷氧基羰基氧基 Ci-6烷酯如1-環己基羰基氧基乙基、乙醯氧基甲氧基，或磷 醯胺環狀酯。 至於本文中所用之"安定化合物”及”安定結構"意指足以 自反應混合物在完全分離所用純度下仍存在，且可調配成 有效治療劑之所示化合物。 本文中定義之抗癌治療可用作主要之治療或除本發明化 合物外可包含一種或多種以下種類之抗腫瘤劑： ⑴抗增生/抗腫瘤/NDA受損藥物及其結合物，如於醫藥 腫瘤學所用者如烷化劑（例如順氣胺鉑、環磷醯胺、氮芥、 馬芬蘭（melphalan)、瘤可寧（chlorambucil)、布芬蘭 (busulphan)及亞硝基尿素）；抗代謝劑（例如抗葉酸酯如氟 w密σ定如5-敗尿喊淀及@太葛I (tegafur)、雷替催π塞 (raltitrexed)、胺甲嗓荟（methotrexate)、胞口密口定阿糖σ甘、經 基尿素、葛希塔濱（gemcitabine)及普利塔賽 (paclitaxel)(Taxol®));抗腫瘤抗生素（例如嗯環素如阿裂黴 素（adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、多索鹵濱 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)、艾普鹵濱 9539l.doc -34· 200524894 (epirubicin)、艾多鹵濱（idarubicin)、絲裂黴素-C、達汀黴 素（dactinomycin)及米拢黴素（mithramycin));抗有絲分裂 劑（例如類長春鹼如長春新驗、長春驗、異常春驗及 vinorelbine及紫杉醇類如紫杉醇及taxotere);及拓樸異構酶 抑制劑（如表鬼臼脂素如依按遠（etoposide)及丹寧咐 (teniposide)、胺砂辛（amsacrine)、拓普肯（topotecan)及樟 腦酉太辛（camptothecin));

(ii)制細胞劑如抗雌激素（例如坦莫分（tamoxifen)、按雷 米分（toremifene)、羅希分（raloxifene)、多羅希分 (droloxifene)及艾多析分（iodoxyfene))、雌激素受體降低調 節劑（例如氟瓦斯特（fulvestrant))、抗雄激素（例如必卡他麥 (bicalutamide)、氟他麥（flutamide)、尼鹵他麥（nilutamide) 及環丙氣地孕酮乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例 如葛絲琳（goserelin)、盧普淋（lueprorelin)及布絲琳 (buserelin))、孕激素（例如甲地孕酮）、芳族酶抑制劑（例如 胺托 ^(anastrozole)、雷托 aik(letrozole)、瓦拉嗤（vorazole) 及p塞美催（exemestane))及5α-還原酶抑制劑如非納特 (finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵入之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑如 馬力馬特（marimastat)及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受 體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能之抑制劑，例如此抑制劑包含生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗-erbb2抗體妥舒莫 (trastuzumab)[HerceptinTM]及抗-erbbl 抗體瑟析莫 95391.doc -35- 200524894 (cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酿胺酸激酶抑 制劑及絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族 之抑制劑（例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（葛非尼 (gefitinib)、AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧 基乙氧基）喹唑琳-4-胺（艾羅尼（erlotinib)、OSI-774)及6-丙 烯醯胺基-N-(3-氣-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）喳唑啉 -4-胺（CI 1033))，例如血小板衍生之生長因子家族抑制劑 及例如肝細胞生長因子家族之抑制劑； (v) 抗血管生成劑如可抑制血管表皮生長因子效果者（例 如抗血管表皮細胞生長因子抗體貝瓦辛莫 (bevacizumab)[AvastinTM]、如揭示於國際專利申請號W0 97/22596、W0 97/30035、W0 97/32856及 W0 98/13354之 化合物）及藉其他機制作用之化合物（例如啉麥 (linomide)、整合素ανβ3功能之抑制劑及血管素斯達>'丁 (angiostatin))； (vi) jk管損壞劑如可布斯達汀（Combretastatin)A4及揭示 於國際專利申請號WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213之 化合物； (vii) 反意療法例如有關上述標的者，例如ISIS 2503，一 種反-ras反意； (viii) 基因療法包含置換異常基因之方法如異常p53或異 常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前藥療法）方 95391.doc -36- 200524894 法如使用胞嘧啶脫胺酶、胸嘧啶激酶或細菌硝基還原酶酵 素者及增加病患對化學療法或放射療法容忍度之方法如多 藥物抗性基因療法；及 (ix)免疫療法包含例如體外及體内療法以增加病患腫瘤 細胞之免疫遺傳學，如以細胞素如介白素2、介白素4或粒 細胞-巨噬細胞選殖刺激因子轉染、降低孓細胞活動缺失之 方法、使用轉染之免疫細胞之方法如細胞素轉染之樹枝狀 細胞、使用細胞素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體 基因型抗體之方法。 5亥合併治療可藉由同時、依序或分開投藥治療之個別成 分達成。該結合產物使用本發明化合物。 本發明化合物可口服、非經腸胃、頰内、陰道、直腸、 吸入、吹氣、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻腔内、腹膜 内、胸内、靜脈内、腦膜内、囊内、腦血管内投藥或藉由 注射入關節内投藥。 劑Ϊ會由主治醫師在決定最適用於特殊病患之個別攝取 及劑量時’依投藥路徑、疾病嚴重性、病患年齡及體重， 及一般考量之其他因子而定。 本發明化合物用於治療感染之有效量為足以使溫血動物 根據症狀減輕之量，尤其是對於感染併發症之人類，以減 緩感染之進度，或降低感染併發症之病患持續惡化之風險。 為自本發明化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥可接受 生載劑可為固態或液態。固態製劑包含粉末、疑劑、可分 散之細顆粒、膠囊、藥包及栓劑。 9539l.doc 200524894 其亦可作為稀釋劑、調味 結合劑、或錠劑崩解劑， 固態載劑可為一或多種物質， 背！ /谷解劑、潤滑劑、懸浮劑、 其亦可為包封物質。 二於卷末’載劑為細微固體，該粉末為與細微活性成混 物對於錠劑，活性成分係依適當之比例與具有所 需結合性質之載劑混合，且依所需形狀及大小壓縮。 對於製傷栓劑組合物，係先使㈣點蠛如脂肪酸甘油鍵 f可可亞奶油混合物m藉由例如㈣將活性成分分 ;八中再將熔融之均勻混合物倒入一般尺寸之模且 中，且使之冷卻及固化。 、八 適用之載劑包含碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、乳糖、嚴糖、 果膠糊精、▲粉、特拉康斯膠、甲基纖維素、缓基甲基 纖維素鈉、低熔點蠟、可可亞奶油、等。 本心明之某些化合物可與各種無機或有機酸及鹼形成 鹽，且該鹽亦屬本發明之範圍。例如，該慣用之無毒鹽包 含由無機酸衍生者，如鹽酸、磷酸等；及由有機酸製備之 鹽’如乳酸'馬來酸、擰檬酸、苯甲酸、甲烧績酸、三氟 乙酸等。 依其一具體例，用於治療性處置（包含預防性處置）包含 U之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽—般係依據標準醫 藥實務調配成醫藥組合物。 除本發明化合物外，本發明醫藥組合物亦可含一或多種 對於治療-或多種本文中提出之症狀有價值之藥劑或與之 一起共投藥。 95391.doc -38- 200524894 組合物一詞將包含活性成分或醫藥可接受性鹽與醫藥可 接受性載劑之調配物。例如，本發明可藉由技藝中已知之 方式调配成例如錠劑、膠囊、水性或油性溶液、懸浮液、 乳液、礼霜、軟貧、凝膠、鼻腔喷劑、栓劑、吸入用細微 粉末或氣溶膠或霧化劑，及非經腸胃用（包含靜脈内、肌肉 内或灌入）無菌水性或油性溶液或懸浮液或消毒乳液。 液態組合物包含溶液、懸浮液及乳液。提供活性化合物 之/肖毋水或水-丙二醇溶液作為適用於非經腸胃投藥之液 態製劑實例。液態組合物亦可在聚乙二醇水溶液中調配成 溶液。Π服投藥用水溶液可藉由將活性成分溶於水中且依 而要Λ』、、加適用之调色劑、調味劑、安定劑及增稠劑製備。 口服用純懸浮液可藉由將細微活性成分與黏稠物質如天 然合成膠、樹脂、甲基纖維素、㈣甲基纖維素鈉及醫藥 .周配技藝中已知之其他懸浮劑—起.分散於水中製備。 窗藥、且口物可為單位劑型。依該形式，係將組合物分成 含適量活性成分之單位劑型。該單位劑型可為經包裝之製 劑：含分開製劑量之包裝，例如包裝之旋劑、膠囊、及藥 瓶或女瓶中之粉末。該單位劑型亦可為膠囊、冑包或鍵劑 本身’或可為適量之此等包裝形式之任一種。 式⑴化合物已經顯示可抑制活體中之檢核點激酶活性。 檢核點激酶之抑制已經顯示 文、、、田胞不適當的成長至細胞 有、，，糸勿衣中期，造成作用 、、田胞/周亡，且因此具有抗增生 作用。因此相信式⑴化合物 . ^ j用於治療瘤的疾病。因此期 望式⑴化S物及其鹽可有效 ί抗瘤的疾病，如腦部、乳 9539I.doc -39, 200524894 房、卵巢、肺部、結腸、前列腺、皮膚或其他組織之癌症， 以及白血病及淋巴瘤，中樞及末梢神經系統之腫瘤，及其 他腫瘤類型如黑色素瘤、肉瘤、纖維化瘤及骨質疏鬆症。 另外，亦期望式（I)化合物可用於治療其他增生疾病。希望 式（I)化合物可與廣範圍之DNA受損劑併用，但亦可以單獨 之藥劑使用。 通常，式（I)化合物在下述一或二種分析中已經確定其 IC5G值為100微莫耳或更低。例如式2化合物之IC5G值為10 nM。 檢核點激酶1分析：活體外之該分析測量化合物對CHK1 激酶之抑制。該激酶區塊亦表現於病毒中，且以GST tag純 化。經純化之蛋白質及生物素化酞物質（Cdc25C)再用於384 洞自動化 Scintillation Proximity Assay (SPA)中。尤其，酉太、 酵素及反應緩衝劑係經混合，且平均分配於含稀釋系列之 化合物及對照物之384洞中。再添加金及熱ATP起始反應。2 小時後，添加SPA漿料、CsC 12及EDTA以終止反應，且取 出biotinylated之献。再使版於Topcount上計算。分析數據 且針對個別化合物測量其IC5G值。 消除分析：該細胞分析測量CHK1抑制劑對消除DNA-受 損引發之G2/M檢核點之能力。化合物對抗酵素（<2 uM)之活 化係在細胞分析中試驗。簡言之HT29細胞（結腸癌細胞素’ p5 3 null)置於96洞版中一天。次日，以喜樹鹼處理細胞2小 時，以降低DNA受損。2小時後，移開喜樹鹼且以試驗化合 物及諾可噠唑（在消除檢核點之細胞有絲分裂中會被細胞 抓住之細長有毒物）處理1 8小時。再以甲醛固定住細胞，在 95391.doc -40- 200524894 磷酸_ H3存在下著色，其為細胞有絲分裂之製造者，且以 Hoechst染色標示’因此可測量細胞數目。版係使用Mitotic Index協定，在Array Scan (Cellomics)上掃描。至於消除之 正對照係使用4 mM咖啡因。化合物係依三份在i2_點劑量反 應試驗。分析數據且針對單獨化合物測定。 本發明化合物可依熟習有機合成技藝者習知之許多方法 製備。本發明化合物可使用以下所述方法，伴隨熟習本技 藝者已知之合成有機化學技藝中已知之合成方法或其變化

合成。該方法包含（但不限）以下所述。本文中所列之所有參 考均併入本文中供參考。

本發明之新穎化合物可使用可使用本文中所述之反應及 技術製備。該反應可在所用試劑及物質適用之溶劑中進 行，且適用於欲作用之轉換。而且，以下所述合成方法之 敘述中$ 了解所有被提出之反應條件，包含溶劑之選擇、 反應氣體、反應溫度、實驗期間及試驗程序係選擇對反應 為標準之條件，且應被熟習本技藝者輕易的了解。孰習有 機合成技藝者了解各部分分子令存在之官能度必須與提出 之試劑及反應相符。對於與反應條件不符之取代基之該限 制將為熟f本技藝者輕易了解，且必須使用其他方法。 本文中之實例所用之起始物f為市售或可由標準方法自 :知物質輕易的製備。例如以下反應為本文中所用部分起 說明物質之製備及實例之說明，但並非限制用。 製備本發明化合物之一般程序如下： 該程序之第 私序係自共用之中間物開 始。該甲間物2- 95391.doc -41 - 200524894 胺基遽吩核係藉由一液型Gewald合成，由氰基甲基乙酸酯 與各種苯醛及元素硫在鹼性條件下反應製備，如以下反應 圖1所示。

反應圖1

若非外購，則相對應之苯醛可使用反應圖II中所述部分 或全部轉換合成。

C〇2M©

r5x 〇S2〇〇3 DMF R50

C02Me

DIBAL

-78 C R50

CHO

反應圖II 式（I)化合物可接著由下述反應圖III-IX中之一般合成方 法合成。反應圖III中所示之第一種一般方法包含由經三氣 乙醯基-保護或游離之尿素與胺基鋁酸鹽有機金屬錯合物 反應之Weinreb醯胺之形成。 擊

反應圖III 95391.doc -42- 200524894 產生類似化合物之另一種方法敘述於反應圖IV中。該一 般路徑使用由反應圖m製備之相同起始2_胺基噻吩酯，但 醯胺鍵之形成係由相對應之羧酸與各種胺反應執行。在執 行有機合成技藝及受該訓練者極熟習之標準偶合方法下， 可使用各種偶合劑進行該轉換，包含EDCI、DIC、BOP、 及HATU接者使用與二氣乙酸基異氰酸酉旨反應，接著於甲 醇中以氨斷鏈之簡易二步驟反應進行最終一級尿素之製 備0

反應圖IV 如反應圖v-νπ中所示，反應圖1¥中產生尿素之前形成之 醯胺產物可用作形成各種經取代尿素（其中R4不為氫）之共 用中間物。與異尿氰酸醋、ϋ基疊氮化物（尤其是七井酿基 疊氮化物）或羰基二咪唑及胺（尤其是羥基胺鹽酸鹽）之反i 會導致各種經取代二級尿素(其中R4係選自0H、視情況取： 之碳環基、視情況取代之雜環基或視情況取代之C16烷基） 之產生。 i 95391.doc -43- 200524894

反應圖v

反應圖VI

反應圖VII 本發明中存在之額外產生製程包含改善式（1)一般化合物 之結構。使用5 -漠p塞吩中間物之Suzuki偶合作為主要轉換之 方法示於反應圖VIII中。該方法可使合成中增加之差異延 後，且與有機合成之平行組合方法一致。市售2 _胺基—塞吩 -3-羧酸甲酯係經保護成三氣乙醯基尿素，接著於乙酸中， 在5-位置處以溴選擇性溴化。在甲醇中以氨移除保護基， 接著經Weinreb醯胺化’獲得共用之中間物。再使用標準 Suzuki反應條件，最後產生目標化合物。 95391.doc -44- 200524894

反應圖VII 若由上述方法或反應圖之任一種產生之最終化合物在分 子上之任何位置存在之氮（尤其是胺基甲酸酯）或氧（尤其是 醚或酯）上具有保護基，則可使用移除之標準方法產生最終 化合物。反應圖IX中所示為用於使第三丁氧基羰基胺基甲 酸酯去保護，獲得如相對應鹽酸鹽或三氟乙酸鹽之二級胺 產物（R2=XNHR3)。甲基醚斷鏈成酚（未顯示）係在二氣甲烷 中，藉由與三溴化硼反映進行。此二方法為受過有機合成 技藝訓練者所熟習。

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IX

IX 200524894 表1

IUPAC命名 實例 LCMS(M+1，ES 或APCI偵測） 1HNMR(d6-DMSO 除非另有說明） 合成方法 (反應圖） M[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}各嘧吩)羰基]胺 基}哌啶-1-甲酸第三 丁酯三氟乙酸鹽； 1 560 MeOD; 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.05(d, 2H), 4.35(m, 2H), 3.90(m, 3H), 3.60(m, 2H), 3.30(m, 4H), 2.95(dd, 2H), 2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.35(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}•-^~旅咬-3-基遠吩 -3-甲醯胺三氟乙酸 鹽， 2 460 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-Ν-膝·唆-3-基ρ塞吩 -3-甲醯胺三氟乙酸 cc>Sl · 鹽， 3 460 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]噻吩-3-甲醯胺三 氟乙酸鹽； 4 375 1.76-1.49 (m, 2H), 1.93 (brs, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.22 (brd, lH),3.31(brd, 1H),3.77 (s, 3H), 4.11 (brs, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.45 (d, 2H, J-8.59 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), J=7.33 Hz), 8.65 (brs, 2H), 10.81 (s, 1H) III 3-{[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {3-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-3-屢吩)Μ基]胺 基}哌啶-1-甲酸第三 丁酯三氟乙酸鹽； 5 560 MeOD; 7.65(d, 1H), 7.30(dd, 2H), 7.20(s, 1H), 6.90(d, 1H), 4.35(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.30(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.40(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基卜Ν-哌啶-4-基噻吩 -3-曱醯胺三氟乙酸 鹽； 6 460 MeOD; 7.52(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.01(d, 2H), 4.35(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.33(q, 4H), 3.13(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.35(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[(3R)-吖庚因 -3-基]-5-(4-甲氧基苯 基)嘧吩-3-甲醯胺三 氟乙酸鹽； 7 389 CDC13; 11.30(br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85(d, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.20(m, 1H), 3.80(s, 3H),3.10(m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.70(m, 3H), 1.50 (m, 1H) III -46- 95391.doc 200524894

N-(3-[(4-胺基略。定-1-基)幾基]-5-{4-[2-(二 乙基胺基)乙氧基]苯 基}-2-?塞吩基)尿素三 氟乙酸鹽； 8 460 MeOD; 7.43(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.92(s, 1H), 4.33(m, 2H), 4.27(dd, 2H), 3.52(dd, 2H), 3.32(m, 1H), 3.24(q, 4H), 3.02(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.47(m, 2H), 1.27(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-N-[3-(J^l基甲基） 苯基]嘧吩-3_甲醯胺 三氟乙酸鹽； 9 483 MeOD; 7.61(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.47(d, 2H), 7.23(t, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.93(d, 2H), 4.52(s, 2H), 4.27(dd, 2H), 4.31(dd, 2H), 3.24(q, 4H), 1.27(t, 6H) III 2-[(胺基幾基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基卜N-哌啶-4-基噻吩 -3-甲醯胺三氟乙酸 鹽， 10 460 MeOD; 7.62(s, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.87(m, 1H), 4.35(dd, 2H), 3.59(dd, 2H), 3.46(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.31(q, 4H), 3.10(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.34(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(2-胺基乙 基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘍吩-3-甲醯胺； 11 335 MeOD; 7.38(d, 2H), 7.36(s, 1H), 6.82(d, 2H), 3.70(s, 3H), 3.57(dd, 2H), 3.10(dd, 2H), III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-旅咬-4-基ρ塞吩 -3-甲醯胺； 12 375 1.70 (m, 2H), 1.99 (d, 2H, J=12.88 Hz), 3.01 (q, 2H, J=11.03 Hz), 3.35 (d, 2H, J=12.38 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.01 (brs, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.63 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=7.07 Hz), 8.43 (d, 1H, J=9.10 Hz), 8.65 (d, 1H, J=8.59 Hz), 10.91 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-N-哌啶-3-基嘧吩 -3-甲醯胺三氟乙酸 鹽； 13 454 MeOD; 9.5l(s, 1H), 8.75(d, 1H), 8.5l(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.93(m, 1H), 7.35(t, 1H), 7.29(m, 2H), 6.93(m, 1H), 4.45(dd, 2H), 3.67(dd, 2H), 3.39(q, 4H), 1.42(t, 6H) III 2-[(胺基幾基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(l-曱基哌啶-4-基)p墓吩-3-曱酸胺， 14 389 1.76 (q, 2H), 2.04 (d, 2H, J=12.38 Hz), 2.77 (brd, 3H), 3.08 (q, 2H), 3.48 (d, 2H, J=11.62 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.45 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.63 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=7.33 Hz), 9.62 (brs, 1H), 10.91 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-曱氧基苯 基)-N-[(3S)-1-甲基吖 庚因-3-基]嘧吩-3-甲 醯胺鹽酸鹽； 15 403 CDC13; 11.35(brs, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.15(d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90(d, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.20(m, 1H), 3.80(s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.40(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基 16 483 MeOD; 7.84(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.35(t, 2H), 7.32(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.16(dd, 1H), III -47- 95391.doc 200524894

胺基)乙氧基]苯 基}以-[3-(羥基甲基) 苯基]p塞吩-3-甲驢胺 三氟乙酸鹽； 6.92(m, 1H), 4.65(s, 2H), 4.41(dd, 2H), 3.63(dd, 2H), 3.37(q, 4H), 1.40(t, 6H) 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基} -N-峨洛。定-3 -基魂 吩-3-甲醯胺三氟乙酸 鹽； 17 446 MeOD; 7.46(d, 2H), 7.16(s, 1H), 6.95(d, 2H), 4.28(dd, 2H), 3.89(m, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.53(dd, 2H), 3.28(q, 4H), 2.30(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.29(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}比唆-3-基ρ塞吩 -3-甲醯胺三氟乙酸 鹽； 18 454 MeOD; 9.59(s, 1H), 8.75(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.00(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.59(d, 2H), 7.07(d, 2H), 4.41(dd, 2H), 3.65(dd,2H), 3.38(q, 4H), 1.40(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3S)-1-甲基哌 啶-3-基]嘧吩-3-甲醯 胺鹽酸鹽； 19 389 CDC13; 11.25(br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.15(s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.90(m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.25(m, 1H), 3.80(s, 3H), 2.40-2.80 (m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.20(m, 1H), 1.50-1.90 (m, 3H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}·-N-p比洛咬-3 -基ρ塞 吩-3-甲醯胺三氟乙酸 PC龙 · 鹽， 20 446 MeOD; 7.40(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.20(s, 1H), 6.93(m, 1H), 4.42(dd, 2H), 4.01(m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.65(dd, 2H), 3.37(q, 4H), 2.44(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.40(t, 6H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3R)-哌啶-3-基曱基]p塞吩-3-甲酿 胺； 21 389 1.22 (dd, 1H, Jl=12.38 Hz, J2=2.53 Hz), 1.57 (d, 1H, J=13.14 Hz), 1.78 (bit, 2H), 1.95 (brs, 1H), 2.60 (q, 1H, J=11.37), 2.78 (q, 1H, J=10.61 Hz), 3.09 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.97 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.30 (brt, 1H), 8.57 (brs, 1H), 10.92 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3S)-吡咯啶 -3-基]嘧吩-3-甲醯胺； 22 361 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3R)-吡咯啶 -3-基]嘍吩-3-甲醯胺； 23 361 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[2-(二曱基胺 基)乙基]-5-(4-甲氧基 24 363 MeOD; 7.37(d, 2H), 7.35(s, 1H), 6.80(d, 2H), 3.69(s, 3H), 3.64(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.91(s, 6H) III

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苯基)嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[2-(二乙基胺 基)乙基]-5-(4-甲氧基 苯基)嘧吩-3-甲醯胺； 25 391 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[(3S)-吖庚因 -3-基]-5-(4-甲氧基苯 基)嘧吩-3-曱醯胺鹽 酸鹽； 26 389 δ 10.9, s, 1Η; δ 9.58, br s, 1H; 5 9.29, brs, 1H; δ 8.39, d, 1H; δ 7.82, s, 1H; δ 7.48, d, 2H; .δ 6.96, d, 2H; δ 4.36, m, 1H; δ 3.77, s, 3H; δ 3.29, m, 1H; δ 3.20, m, 2H; δ 3.07, m, 1H; δ 1.98, m, 1H; δ 1.84, m,4H; δ 1.59, m, 1H III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]噻吩-3-曱醯胺； 27 375 1.52 (m, 2H), 1.76 (brs, 1H), 1.89 (brs, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.99 (t, lH),3.16(m, 1H),3.76 (s, 3H), 3.95 (brs, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 10.90 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(哌啶-4-基曱 基)噻吩-3-甲醯胺； 28 389 1.06 (m, 2H), 1.62 (d, 3H, J=10.11 Hz), 2.95 (d, 2H, J=12.13 Hz), 3.11 (t, 2H, J=5.68 Hz), 3.76 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.61 (s, 1H), 8.14 (t, 1H, J=5.43 Hz), 10.99 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-p比洛淀-3 -基β塞 吩-3-甲醯胺； 29 361 2.02 (brt, 2H, J=5.81 Hz), 2.22 (dd, 2H, Jl=13.52 Hz, J2=6.69 Hz), 3.21 (dd, 1H, Jl=13.77 Hz, J2=6.95 Hz), 3.68 (brs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (brs, 1H), 6.96 (brm, 2H), 7.28 (brs, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.84 Hz), 8.16 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(l-乙基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基苯基) 噻吩-3-曱醯胺鹽酸 鹽， 30 403 11.0(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.90(br s, 2H), 3.90(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.85(dd, 2H), 2.30(m, 2H), 1.80(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.50(m, 1H), 13.0(m, 1H), 1.0(t, 3H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[(3S)-1-乙基吖 庚因-3-基]-5-(4-甲氧 基苯基)嘧吩-3-曱醯 胺鹽酸鹽； 31 417 11.0(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.90(br s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.40-2.70(m, 5H), 1.85(m, 1H), 1.40-1.75(m, 5H), 0.95(t, 3H) III 2-[(胺基幾基)胺 基]-5-(3-羥基苯 基)-Ν-σ辰咬-4-基p塞吩 -3-甲醯胺； 32 361 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-羥基苯 基)-N-旅咬-4-基p塞吩 -3-甲醯胺； 33 361 III -49- 95391.doc 200524894

2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(3-甲氧基苯 基)-N-哌啶-4-基嘧吩 -3-甲醯胺； 34 375 III (3S)-3-{[(2-[(胺基羰 基)胺基]-5-(4-甲氧基 苯基)-3-嘧吩)羰基]胺 基}吡咯啶-1-甲酸第 三丁酯； 35 481 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-旅唆-3-基ρ塞吩 -3_甲醯胺； 36 375 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(l-卞基蛾·唆-4-基)-5-(4-曱氧基苯基) 噻吩-3-甲醯胺； 37 465 1.75 (m, 2H), 2.08 (d, 2H, J=13.39 Hz), 3.10 (m, 2H), 3.43 (d, 2H, J=11.62 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.31 (d, 2H, J=4.55 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.49 (brs, 5H, J=2.27 Hz), 7.61 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=6.82 Hz), 9.65 (brs, 1H), 10.89 (s, 1H) III 3-{[2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-3-嘍吩]羰基}胺 基}哌啶-1-甲酸第三 丁酯； 38 475 1.39 (s, 9H), 1.46-1.97 (bm, 4H), 2.72 (t, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.95 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-[4-(2-哌啶-1-基 乙氧基)苯基]-Ν-(2-叶匕咬-^·-基乙基塞吩 -3-甲醯胺； 39 494 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-[4-(2-哌啶-1-基 乙氧基)苯基]-Ν-(2-ρ比咬-4-基乙基塞吩 -3-甲醯胺； 40 451 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-叶丁 °定-3-基 -5-(4-甲氧基苯基)嘧 吩-3-甲醯胺； 41 347 III 95391.doc -50- 200524894

2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(2S)-吡咯啶 -2-基曱基]嘧吩-3-甲 醯胺； 42 375 1.71 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.97 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (t, 1H, J=5.81 Hz), 8.52 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-峨咬-4-基η塞吩 -3-甲醯胺； 43 369 3.78 (s, 3H), 7.01 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.70 (brs, 2H), 10.62 (s, 1H), 10.68 (brs, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(2-旅呼-1-基乙 基)嘧吩-3-甲醯胺； 44 404 2.06 (m, 4H), 2.34 (brs, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.97 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.55 (s, 1H), 8.10 (t, 1H, J-5.68 Hz), 10.95 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(2-哌畊-1-基乙 基)噻吩-3-曱醯胺； 45 403 1.37 (s, 2H), 1.48 (s, 4H), 2.37 (brs, 4H), 2.42 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.94 (brs, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (t, 2H), 8.11 (t, 1H), 10.96 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲 氧基苯基)嘧吩-3-甲 醯胺； 46 401 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(2-經基乙 基)-5 -(4-經基苯基)魂 吩-3-甲醯胺； 48 322 3.06(t, 1H), 3.5(m, 2H), 6.54(bs, 1H), 6.78-6.97(m, 4H), 7.33(m, 2H),7.49(s, 1H), 8.34(m, 1H), 9.56(s, 1H), 10.94(s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(反式-4-¾基 環己基)-5-(4-甲氧基 苯基)嘧吩-3-甲醯胺； 49 390 1.10-1.45 (dq, 4H), 1.85 (t, 4H), 3.40 (brs, 1H), 3.71 (brm, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.56 (brs, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.8 l(d, 1H), 11.03 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-¾基苯 基)-N-(2-吡啶-4-基乙 基)噻吩-3-甲醯胺； 50 383 3.17 (t, 2H, J=6.44 Hz), 3.64 (m, 2H), 6.77 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J=6.32 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.83 (d, 2H, J=6.06 Hz), 10.79 (s, 1H) III -51 - 95391.doc 200524894

2-[(胺基幾基)胺 基]-5-(4-曱氧基苯 基)-N-(2-旅呼-1-基乙 基)嘧吩-3-曱醯胺； 52 525 1.34-1.58(m, 2H), 1.75 (t, 2H, J=14.02 Hz), 1.98 (brs, 1H), 2.01 (d, 1H), 2.80 (m, 3H), 3.48 (d, 2H, J=8.59 Hz), 3.73 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 6.63 (dd, 2H, Jl=8.34 Hz, J2=4.80 Hz), 6.90 (brs, 1H), 6.95 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.21 (t, 2H), 7.45 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.58 Hz), 11.00 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-曱氧基苯 基)-Ν-(2-ρ比咬-4-基乙 基)嘧吩-3-甲醯胺； 54 397 3.12 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 10.84 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-經基苯 基)-N-(2-p比咬-3-基乙 基)嘧吩-3-曱醯胺； 55 383 3.17 (t, 2H, J=6.44 Hz), 3.64 (m, 2H), 6.77 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J=6.32 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.83 (d, 2H, J=6.06 Hz), 10.79 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-1^-(2-?比咬-3-基乙 基)嘧吩-3-曱醯胺； 56 397 2.99 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.85 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(2,2,6,6-四甲基 派咬-4-基)p塞吩-3-甲 醯胺； 58 431 1.44 (s, 12H), 1.63 (t, 2H), 1.95 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.34 (brs, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 9.06 (bd, 1H), 10.92 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(2-甲氧基苯 基)-N-旅淀-4-基p塞吩 -3-曱醯胺； 59 375 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基笨 基)-N-(四鼠咬°南-2-基甲基)嘍吩-3-甲醯 胺； 60 376 1.52(m,lH), 1.77(m,3H), 3.25(m,2H),3.72(m,lH), 3.71(s,3H), 3.93(m,2H), 6.91(bd,4H,J=8.84Hz), 7.39(d,2H,J=8.59Hz), 7.59(s,lH), 8.17(bs,lH), 10.91(s,lH) III (3R)-3-{[(2-[(胺基羰 基)胺基]-5-(4-甲氧基 苯基)-3”塞吩基)羰基] 胺基}哌啶-1-甲酸第 三丁酯； 62 475 1.38 (s, 9H), 1.47-1.99 (brm, 6H), 3.56 (brm, 2H), 3.74 (brm, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.96 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.77 (d, 1H, J=7.58 Hz), 10.96 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)•基甲 基)噻吩-3-曱醯胺； 63 383 3.76 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (dt, 1H), 8.46 (bdd, 1H), 8.56 (bd, 1H), 8.77 (t, 1H) III 3-({[2-[(胺基羰基)胺 64 447 1.39 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J=7.83 Hz), 4.61 III 95391.doc -52- 200524894

基]-5-(4-甲氧基苯 基)-3-魂吩基]羰基} 胺基)吖丁啶-1-曱酸 第三丁酯； (m, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.60 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=6.82 Hz), 10.82 (s, 1H) 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(吡啶-4-基甲 基)嘍吩-3-甲醯胺； 65 383 III 2-[(胺基Μ基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(3-甲氧基丙 基)17塞吩-3-甲驢胺； 67 364 1.76 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H), 10.97 (s, 1H) III 2_[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[2-(2-噻吩基） 乙基]嘧吩-3-甲醯胺； 68 402 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(2-嘧吩基甲 基)嘍吩-3-甲醯胺； 69 388 3.76 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 10.92 (s, 1H) III N-[3-(l，4-二吖庚因 小基羰基)-5-(4-甲氧 基苯基)-2-噻吩]尿 素， 70 375 7.50 d J=8.8 Hz 2H, 7.09 s 1H, 6.95 dJ=8.8 Hz 2H,3.86s3H, 1.23-1.35 m6H. III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(2-甲氧基乙 基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘍吩-3-甲醯胺； 71 350 3.27 (s, 3H), 3.37-3.51 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.15-8.26 (m, 1H), 10.95 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-¾基苯 基)-N-(2-嘧吩甲基） 嘧吩-3-甲醯胺； 72 374 4.61 (d, 2H, J=5.81 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.59 Hz), 6.96 (dd, 2H, Jl=5.05 Hz, J2=3.54 Hz), 7.02 (d, 1H, J=3.03 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.38 (d, 1H, J=5.05 Hz), 7.53 (s, 1H), 8.77 (t, 1H, J=5.81 Hz), 9.53 (s, 1H), 10.89 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-{2-[(2-咬喃基 曱基)硫代]乙 基}-5-(4-曱氧基苯基) 噻吩-3-曱醯胺； 74 432 2.61 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (d, 2H), 6.29 (d, 1H, J=3.03 Hz), 6.38 (dd, 1H, Jl=3.03 Hz, J2=1.77 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 8.31 (t, 1H, J=5.68 Hz), 9.10 (t, 1H, J=4.93 Hz), 10.92 (s, 1H) III 2-[(胺基幾基)胺 基]-5-(4-經基苯 基)-N-[2-(2-魂吩)乙 基]噻吩-3-曱醯胺； 75 388 3.50(m,2H), 3.80(m,2H), 6.54(bs,lH), 6.78-7.34(m,7H), 7.49(s,1H), 8.34(m,lH), 9.56(s,lH), 10.94(s,lH) III N-(3-[(4-胺基哌啶-1-基燦基]-5-{3-[2-(二 76 460 MeOD; 7.24(dd, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.08(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.83(dd, 1H), 4.34(m, 2H), 4.30(dd, 2H), III

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乙基胺基)乙氧基]苯 基}-2-嘍吩)尿素三氟 乙酸鹽； 3.53(dd, 2H), 3.32(m, 1H), 3.27(q, 4H), 3.04(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.28(t, 6H) 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]噻吩-3-甲醯 胺； 77 389 1.22 (dd, 1H, Jl=12.38 Hz, J2=2.53 Hz), 1.57 (d, 1H, J=13.14 Hz), 1.78 (brt, 2H), 1.95 (brs, 1H), 2.60 (q, 1H, J=11.37), 2.78 (q, 1H, J=10.61 Hz), 3.09 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.97 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.30 (brt, 1H), 8.57 (brs, 1H), 10.92 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(l，2,3,4-四氫喳 ^林-3-基塞吩-3 -甲酿 胺； 78 423 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(l，3-苯并二噚 茂-5-基甲基)-5-(4-甲 氧基苯基 >塞吩-3-甲 醯胺； 79 426 3.76 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 10.94 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(3-甲氧基爷 基)-5-(4-甲氧基苯基) 噻吩-3-甲醯胺； 80 412 3.74(s,3H), 3.78(s,3H), 4.44(d,2H,J=5.56Hz), 6.82(m,lH), 6.91(m,2H), 6.98(d,2H,J=8.59Hz), 7.25(t, 2H, J=7.83), 7.46(d,2H,J=8.59Hz),7.66(s, 1H), 8.71(s,lH), 10.95(s,lH) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[2-(3,4-二甲氧 基苯基)乙基]-5-(4-甲 氧基苯基)噻吩-3-甲 醯胺； 81 456 3.73(s,3H), 3.74(s,3H), 3.77(s,3H), 4.40(d,2H,J=5.56Hz), 6.92(m,7H), 7.45(d,2H,J=8.84Hz), 7.66(s,lH), 8.64(bs,lH), 10.97(s,lH) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-[(5-甲基-2-呋 喃基)曱基]嘍吩-3-甲 醯胺； 84 386 2.22 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 10.93 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(吡啶-2-基甲 基)噻吩-3-甲醯胺； 85 383 3.77 (s, 3H), 4.69 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.96 (t, 1H), 10.76 (s, 1H) III -54- 95391.doc 200524894

2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(4-默+ 基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘍吩-3-曱醯胺； 86 400 III 4-({[2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(3-曱氧基苯 基)-3-嘍吩]羰基}胺 基}哌啶-1-曱酸第三 丁酯； 88 475 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-(2-甲氧基芊 基)-5-(4-甲氧基苯基) 噻吩-3-甲醯胺； 89 412 3.78(s,3H), 3.83(s,3H), 4.45(bd,2h,J=5.56Hz), 6.97(m,5H(, 7.23(m,2H), 7.47(d,2H,J=8.84), 7.71(s,lH), 8.55(bt,lH), 10.97(s,lH) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(2-苯氧基乙 基)嘧吩-3-甲醯胺； 90 412 3.56-3.7 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.85-7.05 (m, 5H), 7.28 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (brs, 1H), 10.93 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-N-(2-p比咬-2-基乙 基)嘧吩-3-甲醯胺； 93 397 3.00 (t, 2H, J=7.45 Hz), 3.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.97 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.22 (dd, 1H, Jl=6.95 Hz, J2=5.18 Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.59 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.70 (dt, 1H, Jl=7.58 Hz, J2=1.77 Hz), 8.27 (t, 1H, J=5.56 Hz), 8.51 (d, 1H, J=4.55 Hz), 10.97 (s, 1H) III 4-({[2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯 基)-3-ρ塞吩基]幾基} 胺基)哌啶-1-甲酸第 三丁酯； 94 475 III 2-[(胺基羰基)胺 基]-Ν-(4-甲氧基芊 基)-5-(4-甲氧基苯基） 嘍吩-3-曱醯胺； 95 412 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 10.95 (s, 1H) III 2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-队[(33)-哌啶-3-基]嘧吩-3-甲醯胺三 氟乙酸鹽； 110 460 MeOD; 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.05(d, 2H), 4.35(dd, 2H), 4.25(m, 1H), 3.60(dd, 2H), 3.50(m, 1H), 3.30(m, 5H), 2.95(dd, 2H), 2.10(dd, 2H), 1.80(m, 2H), 1.35(t, 6H) IV 55- 95391.doc 200524894

2-[(胺基幾基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-乂[(311)-哌啶-3-基]噻吩-3-甲醯胺三 氟乙酸鹽； 111 460 MeOD; 7.55(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.05(d, 2H), 4.35(dd, 2H), 4.25(m, 1H), 3.60(dd, 2H), 3.50(m, 1H), 3.30(m, 5H), 2.95(dd, 2H), 2.10(dd, 2H), 1.80(m, 2H), 1.35(t, 6H) IV (3S)-3-{[(2-[(胺基羰 基)月安基]-5- {4-[2-(二 乙基胺基)乙氧基]苯 基}-3-0塞吩)幾基]胺 基}哌啶-1-基甲酸第 三丁酯三氟乙酸鹽； 112 560 MeOD; 7.55((1, 2H), 7.45(s, 1H), 7.05(d, 2H), 4.35(dd, 2H), 3.60-3.90(m, 3H), 3.60(dd, 2H), 3.30(m, 4H), 2.95(m, 2H), 1.90(dd, 2H), 1.55(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.35(t, 6H) IV 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[(3S)-吖庚因 -3-基]-5-{4-[2-(二乙 基胺基)乙氧基]苯基} 嘧吩-3-曱醯胺鹽酸 鹽； 113 474 10.85(s, 1H), 9.50(brs, 1H), 9.10(brs, 1H), 8.95(brs, 1H), 8.20(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.95, (br s, 2H), 4.35(dd, 2H), 4.25(m, 1H), 3.50(dd,2H), 3.10-3.40(m, 8H), 2.00(m, 1H), 1.80(m, 4H), 1.55(m, 1H), 1.25(t, 6H) IV (3R)-3-{[(2-[(胺基羰 基)胺基]-5-{4-[2-(二 乙基胺基)乙氧基]苯 基卜3-噻吩)羰基]胺 基}哌啶-1-基甲酸第 三丁酯三氟乙酸鹽； 114 560 MeOD; 7.45(d, 2H), 7.35(s, 1H), 6.90(d, 2H), 4.25(dd, 2H), 3.60-3.90(m, 3H), 3.50(dd, 2H), 3.20(m, 5H), 2.85(s, 1H), 1.80(dd, 2H), 1.45(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.25(t, 6H) IV N-[3-{[(3S)-3-胺基吖 庚因小基]羰 基}-5-(4-甲氧基苯 基)-2-噻吩]尿素鹽酸 鹽； 115 389 9.65 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.10(s, 1H), 6.90(d, 2H), 6.75 (br s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 1.00-1.80 (m, 5H) IV 2-({[(2,5-二甲氧基苯 基)-胺基毅基]胺 基}-5-(4-甲氧基苯 基)-Ν-σ^^-3-基ρ塞吩 -3-曱醯胺 116 511 11.28 s 1H, 9.65 bs 1H, 9.08 bs 1H, 8.43 s 1H, 7.90 s 1H, 7.46 d J = 8.7 Hz 2H, 6.83 d J = 8.8 Hz 2H, 6.65 d J = 8.8 Hz 1H, 6.43 - 6.47 m 1H, 4.35 bs 1H,3.76s3H, 7.73 s 3H, 3.54 s 3H, 3.24 - 3.45 m 2H, 2.81 bs 2H, 2.44 bs 4H. V 5-{4-[2-(二乙基胺基） 乙氧基]苯基}-2-{[(叶匕 畊-2-基胺基)羰基]胺 基卜N-[(3S)-吡咯啶 -3-基]噻吩-3-曱醯胺； 120 524 1.21 (t, 6H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 3.43 (m, 6H), 4.31 (t, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.98 (s, lH),9.32(s, 1H), 10.90 (s, 1H) VI 56- 95391.doc 200524894

5-{3-[2-(二乙基胺基) 乙氧基]苯基}-2-{[(叶匕 畊-2-基胺基)羰基]胺 S}-N-[(3S)-吡咯啶 -3-基]ρ塞吩-3-甲驢胺 鹽酸鹽； 121 524 1.25 (t, 6H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.43 (m, 6H), 4.34 (t, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (dxd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.32 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.92 (s, 1H) VI 5-{3-[2-(二乙基胺基) 乙氧基]苯基}-N-哌啶 -4-基-2-{[(吡呼-2-基 胺基)Μ基]胺基}魂吩 -3-甲醯胺； 122 538 ):0.95 (t, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 3.00 (m, 12H), 3.18 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) VI N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧基苯 基)-2-{[(吡畊-2-基胺 基)羰基]胺基}嘧吩 -3-甲醯胺鹽酸鹽； 123 467 512.6,brs, 1H; S10.9，s，lH; 59.55,brs, 1H; 5 9.24,brs, 1H; 5 8.88,s,lH; δ 8.49, d, 1H; 5 8.35,dd,lH; 5 8.29,d,lH; δ 7.92, s,lH; δ 7.54, d, 2H; δ 6.99, d, 2H; 54_42，nUH; δ 3.33, m,lH; 53.23,m,2H; δ 3.10，nUH; 32.02，nUH; δ 1.85, m,4H; 51.62,m, 1H VI 5-{3-[2-(二乙基胺基） 乙氧基]苯基}-N-哌啶 胺基)羰基]胺基}噻吩 -3-甲醯胺鹽酸鹽； 124 538 0.95 (t, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 3.00 (m, 12H), 3.18 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) VI N-(2-胺基乙基)-5-(4_ 曱氧基苯基)-2-{[(吡 畊-2-基胺基)羰基]胺 基}嘧吩-3-甲醯胺； 125 413 8.53 slH, 8.31-8.33 mlH, 8.13 d J=2.8 Hz 1H, 7.42 d J=8.8 Hz 2H, 7.38 s 1H, 6.85 d J=8.8 Hz 2H, 3.72 s3H. VI 5- {4-[2-(二乙基胺基） 乙氧基]苯基}-N-哌啶 •3-基-2-{[(吡呼-2-基 胺基)羰基]胺基}噻吩 -3-甲醯胺； 126 538 0.95 (t, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.95 (s, 1H) VI 5-(4-曱氧基苯基)-N-哌啶-4-基-2-{[(吡畊 -2-基胺基)幾基]胺 基}噻吩-3-甲醯胺； 127 453 VI 3-[(5-{3-[2-(二乙基胺 基)乙氧基]苯 基}-2-{[(吡畊-2-基胺 基)幾基]胺基}各嘧 吩基)羰基]胺基}哌啶 小基曱酸第三丁酯三 氟乙酸鹽； 128 638 1.21 (t, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.35(t,2H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (s, 1H) 7.25 (d, 1H), 7.38 (dxd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.25 (bs, 1H), 10.92 (s, 1H) VI

95391.doc -57- 200524894

5-{4-[2-(二乙基胺基) 乙氧基]苯基}-N-哌啶 -4-基-2-{[(吡畊-2-基 胺基)羰基]胺基}噻吩 -3-甲醯胺； 129 538 0.95 (t, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.95 (s, 1H) VI 5-(4-甲氧基苯 基)-2-{[(吡畊-2-基胺 基)Μ基]胺 S}-N-[(3S)-吡咯啶 -3-基]p塞吩-3 -甲龜胺， 130 439 VI N-[3-(l，4-二吖庚因 -1-基Μ基)-5-(4-甲氧 基苯基)-2-噻吩]-N’-吡畊-2-基尿素； 131 453 8.47 s 1H，8.14-8.25 m2H, 7.43 d J=8.8 Hz 2H, 7.06 s 1H, 7.85 d J=8.8 Hz 2H, 3.90 bs 2H, 3.79 t J=6.0 Hz 2H, 3.72 s 3H, 3.40 bs 2H, 2.10 bs 2H. VI N-[3-[(3-胺基吡咯啶 -1-基)幾基]-5-(4-曱氧 基苯基)-2-噻吩]-N’-吡畊-2-基尿素； 132 439 11.97 bs 1H, 10.72 s 1H, 8.79 s 1H, 8.22-8.26 m 2H, 7.50 d J=8.6 Hz 2H, 8.04 bs 2H, 7.31slH, 7.20-7.25 m 2H, 7.08 d J=8.3 Hz 1H, 7.00tJ=7.2 Hz 1H, 6.92 d J=8.6 Hz 2H3.72 s 3H, 2.11-2.19 m 1H,3.80 bs 2H,3.64 bs 2H. VI 4-{[(5-(4-甲氧基苯 基)-2-{[(吡畊-2-基胺 基)羰基]胺基}-3-嘧 吩)羰基]胺基}哌啶 -1-曱酸第三丁酯； 133 553 VI 3-{[(5-{4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯 基}-2-{[(吡畊-2-基胺 基)羰基]胺基}-3·嘍 吩)羰基]胺基}哌啶 -1-基甲酸第三丁酯； 134 638 1.18(t, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.30 (t,2H), 7.05 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.25 (bs, 1H),10.90 (s, 1H) VI 5-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基)苯基]-2-(3-羥 基-尿素)-1?塞吩-3 -甲酸 -(S)-哌啶-3-基醯胺； 136 476 δ 1.17-1.40 (m,6H) 1.54-1.81 (m, 2 H) 1.84 - 2.07 (m, 2 H) 2.76 -2.99 (m, 2 H) 3.05 - 3.25 (m, 4 H) 3.41-3.61 (m, 4 H) 3.73 -3.88 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.40 -4.64 (m, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 7.07 (d, 7=8.48 Hz, 2 H) 7.55 (d, 7=8.48 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H); VII 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[(3S)-吖庚因 -3-基]-5-(3-甲氧基苯 基)嘧吩-3-甲醯胺； 137 389 10.90 (s, 1H),9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11(d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.33 (s, 1H),3.81 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 1H). VIII -58- 95391.doc 200524894

2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(2-¾基苯 基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]嘧吩-3-甲醯胺； 138 361 10.85 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.29 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.82 (td, 1H), 6.91 (brs, 2H), 4.21 (brs, 1H), 3.26 (dd, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.88-1.618 (m, 4H). VIII 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(3-曱氧基苯 基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]噻吩各甲醯胺； 139 375 10.94 (s, 1H),9.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (br, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.69 (m, 2H). VIII 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-[2-(苄基氧基） 苯基]-N-[(3S)-哌啶 -3-基]噻吩-3-甲醯胺。 140 451 δ 10.8 (s, 1H), 8.63 (brs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (ιη,ΙΗ), 2.85 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 5H). VIII 59- 95391.doc 200524894 表2 結 構 IUPC命名 M.W. (克/莫耳) 實例 ch3 οCHa 〇^nh2 3-{[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-3-P塞吩)魏基]胺基} 哌啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙 酸鹽； 559.7 1 PH 。入 nh2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-娘唆-3-基>?塞吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 459.6 2 〇, PH h3c)〜〇 (ch3 0^nh2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-哌啶-3-基嘧吩-3-曱醯胺三氟乙酸鹽； 459.6 3 ("Λη對掌性 vr 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]噻 吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 374.5 4 y CNi)tCH3 巧〜〇一 ^ (ch3 〇^NH2 3-{[(2_[(胺基羰基)胺 基]-5]3_[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-3-嘧吩)羰基]胺基} 哌啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙 酸鹽； 559.7 5 广NH vP 〇^NH2 2-[(胺基羰基)胺 基]_5_ {4_[2_(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}~^-旅咬-4-基p塞吩-3-甲醯胺； 459.6 6 ^對掌性 ^%Or^oiH2 2-[(胺基羰基)胺基]-N-[(3R)-叶庚因-3-基]-5-(4-曱氧基苯 基)噻吩-3-曱醯胺； 388.5 7 95391.doc -60- 200524894 <ch3 H3C^o^ 0^nh2 N-(3-[(4-胺基哌啶小基)羰 基]-5-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-2-噻吩基)尿素三氟 乙酸鹽； 4 459.6 8 。 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-[3-(經基甲基)苯 基]嘧吩-3-甲醯胺三氟乙酸 鹽； 482.6 9 /-N \0 叫飞〜。〜/a ^CH3 ^V^S^NH 〇^nh2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基]基ρ塞吩-3_ 甲醯胺三氟乙酸鹽； 459.6 10 J-N 〜NH2 pi^S〇 h3c 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(2-胺 基乙基)-5-(4-甲氧基苯基塞 吩-3-曱醯胺； 334.4 11 oh HN HA〇^MixH： H 2-[(胺基幾基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-^^-4-基π塞吩-3_ 甲醯胺； 374.5 12 0,0 H3CC0ty* 〇^NH2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-娘咬-3-基ρ塞吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 453.6 13 广 N，CH3 >P 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-Ν-(1-甲基旅淀-4-基） 噻吩-3-甲醯胺； 388.5 14 對掌性 >wN'CH3 HN 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3S)-l-甲基吖庚 因-3-基]噻吩各曱醯胺鹽酸 鹽； 402.5 15 95391.doc -61 - 200524894 。CKH 巧〜。 A (ch3 〇^s^r 〇^NH2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-[3-(經基甲基)苯 基]嘧吩-3-甲醯胺三氟乙酸 鹽； 1 482.6 16 广NH r〇H3 2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-p比洛淀-3-基ρ塞吩 -3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 445.6 17 〇,P 0^nh2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-吡啶-3-基嘍吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 453.6 18 〇H3娜 Vh 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3S)-l-甲基痕咬 -3-基]噻吩-3-甲醯胺鹽酸鹽； 388.5 19 广NH H3C，r 〜。 、ΆΝΗ2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {3-[2_(二乙基胺基)乙氧 基]苯基]-Ν-ι7比洛淀-3-基ρ塞吩 -3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 445.6 20 ^-W對掌性 ^〇jy^0L2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基甲 基> 塞吩-3-甲醯胺； 388.5 21 對掌性 v JCNH 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3S>吡咯啶-3-基] 嘧吩-3-甲醯胺； 360.4 22 〇 ^2/NH對掌性 ^〇ό^ΝΗ2 2-[(胺基幾基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]嘍吩-3-曱醯胺； 360.4 23 95391.doc -62- 200524894 。波1 h3c 2-[(胺基羰基)胺基]-N-[2-(二 甲基胺基)乙基]-5-(4-甲氧基 苯基)噻吩-3-甲醯胺； 362.4 24 ch3 -〇^JNH2 2-[(胺基羰基)胺基]-N-[2-(二 乙基胺基)乙基]-5-(4-甲氧基 苯基)噻吩-3-甲醯胺； 390.5 25 對掌性 叫。^VNH2 2-[(胺基羰基)胺基]-N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧基苯 基)噻吩-3-甲醯胺鹽酸鹽； 388.5 26 對掌性 o C/NH 2-[(胺基罗炭基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3R>哌啶-3-基] 嘧吩-3-甲醯胺； 374.5 27 ^〇xy^oL2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(娘咬-4-基甲基)口塞 吩-3-甲醯胺； 388.5 28 广NH 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基比洛咬-3-基ρ塞吩 -3-曱醯胺； 360.4 29 >P"ch3 .^ΝΗ2 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(l-乙 基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基苯 基)噻吩-3-甲醯胺鹽酸鹽； 402.5 30 ^ 對掌性 >p-CH3 -〇i^XNH2 2-[(胺基羰基)胺 基]-N-[(3S)-1-乙基吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧基苯基)ρ塞吩-3-甲醯胺鹽酸鹽； 416.5 31 95391.doc -63- 200524894 厂κ HOyyi： 〇^nh2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(3-羥基 苯基)-N-娘唆-4-基0塞吩-3-甲 醯胺； 360.4 32 h〇^O^NH2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-羥基 苯基)-N-哌啶-4-基嘧吩-3-甲 醯胺； 360.4 33 H CH VP 小乂 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(3-曱氧 基苯基)-N-哌啶-4-基嘧吩-3-甲醯胺； 374.5 34 。對掌性 (3S)-3-{[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-ρ塞吩) 羰基]胺基}吡咯啶小甲酸第 三丁酯； 460.6 35 >pH ΗΑ々^/ΝΗ2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-哌啶-3-基嘍吩-3-甲醯胺； 374.5 36 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(l-芊 基旅咬-4-基)-5-(4-甲乳基苯 基)嘧吩-3-甲醯胺； 464.6 37 -Ο^〇^/ΝΗ2 3-{[2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧基苯基)-3”塞吩]羰基}胺 基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 474.6 38 f Ν 々 : 〇^O^rNH2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-[4-(2-哌 啶小基乙氧基)苯基]-N-(2-吡 淀-4-基乙基)嘍吩-3-甲醯胺； 493.6 39 95391.doc • 64- 200524894 2-[(胺基羰基)胺基]-5-[4-(2-略 啶-1-基乙氧基)苯基]-N-(2-吡 啶-4-基乙基)嘍吩-3-甲醯胺； 450.6 40 Η -o<L2 2-[(胺基羰基)胺基]-Ν-吖丁咬 -3-基-5-(4-甲氧ι基苯基)口塞吩 -3-甲醯胺； 346.4 41 娜 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(2S)-吡咯啶-2-基 曱基]嘧吩-3-甲醯胺； 374.5 42 /=N vP 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-p比淀-4-基p塞吩-3-甲醯胺； 368.4 43 。〜3 %-H -〇O^/NH2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(2-哌畊-1 -基乙基) 噻吩-3-甲醯胺； 403.5 44 o _0 %-N %^ο^ΝΗ2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-1^-(2-旅咬-1-基乙基） 嘧吩-3-甲醯胺； 402.5 45 2-[(胺基羰基)胺基]-N-1-氮雜 雙環[2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲氧 基苯基)噻吩-3-甲醯胺； 400.5 46 Vk 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(2-羥 基乙基)-5-(4-¾基苯基塞吩 -3-曱醯胺； 321.4 48 95391.doc -65- 200524894

PH vP 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(反式 -4-沒基壞己基)-5-(4-甲乳基 苯基)噻吩-3-甲醯胺； 389.5 49 。少 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-羥基 苯基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)嘧 382.4 50 H〇 八d 〇^nh2 吩-3-甲醯胺； 〇^°'CHl 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 0、 \^/ \ 〇'CH3 基苯基)-N-(2-旅哨'-1-基乙基) 524.6 52 噻吩-3-甲醯胺； p 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 h) 基苯基)-N-(2-p比咬-4-基乙基) 396.5 54 嘧吩-3-甲醯胺； Vk p 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-羥基 苯基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)噻 382.4 55 JT^s^nh HO〜^ 0^NH2 吩-3-甲醯胺； Vr 〇 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4·甲氧 基苯基)-Ν-(2-吡啶-3-基乙基） 396.5 56 ^〇XjS /NH2 17塞吩-3-甲酿胺， CH^ HaC^-N 〇 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 %-N 3 基苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌 430.6 58 -〇^：fNH! 咬-4-基>塞吩-3-曱臨胺； 广NH >P 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(2-曱氧 ^V^O^NH 基苯基)-N-^°^-4-基p塞吩-3· 374.5 59 UTS oK,2 曱醯胺； H3C

95391.doc -66- 200524894 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(四氮咬喃-2-基甲 基)嘧吩-3-甲醯胺； 375.4 60 對掌性 (3R)-3-{[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-ρ塞吩 基)羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第 三丁酯； 474.6 62 Vn-O H3^〇4^\^nh 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻 吩-3-甲醯胺； 382.4 63 〇 3-({[2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩基]羰基} 胺基)吖丁啶-1-甲酸第三丁 酯； 446.5 64 \ H H3c 〇 八。^ 〇^nh2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)噻 吩-3-甲醯胺； 382.4 65 _Vh 2-[(胺基幾基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)噻 吩-3-甲醯胺； 363.4 67 叩。O^rNH 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[2-(2-噻吩基)乙 基]噻吩-3-甲醯胺； 401.5 68 η〇ρ^/Λ 〜 H3〇 h2人 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)*N"(2-魂吩基曱基)魂 吩-3-曱醯胺； 387.5 69

95391.doc -67- 200524894 vd N-[3-(l，4-二吖庚因-1-基羰 基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-p塞吩] 尿素； 374.5 70 _^广0,3 h3c^〇XX^^nh2 2-[(胺基羰基)胺基]-Ν-(2-甲 氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基) 噻吩-3-甲醯胺； 349.4 71 H〇4y^rNH2 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-羥基 苯基)-N-(2-嘍吩甲基)喳吩-3-甲醯胺； 373.5 72 HN^ 2_[(胺基羰基)胺基]-Ν-{2-[(2-呋喃基甲基)硫代]乙基}-5-(4-甲氧基苯基)嘧吩-3-甲醯胺； 431.5 74 Vr 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-羥基 苯基)-N-[2-(2-魂吩)乙基]p塞 吩-3-甲醯胺； 387.5 75 h^/NYo 1〇nh2 N-(3-[(4-胺基哌啶小基)羰 基]-5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-2-噻吩)尿素三氟乙 酸鹽； 459.6 76 H Chira! jf〇 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基曱 基]噻吩-3-甲醯胺； 388.5 77 〇vc〇 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-Ν-(1，2,3,4-四氫喹啉 -3-基)ρ塞吩-3-曱酿胺， 422.5 78 95391.doc -68- 200524894 r°v 。今 HN H3C*〇-〇^Cxh； 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(l，3-苯 并二嘮茂-5-基甲基)-5-(4-甲 氧基苯基)噻吩-3-甲醯胺； 425.5 79 Vn/'Q 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(3-甲 氧基芊基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘧吩-3-甲醯胺； 411.5 80 h3c、0 h3cj HN 2-[(胺基羰墓)胺基]-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(4-甲 氧基苯基)嘧吩-3-甲醯胺； 455.5 81 Λ ch3 HN ΗΛ〇-<Μίϊ; H 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-[(5-曱基-2-咬喃 基)甲基]嘧吩-3-甲醯胺； 385.4 84 (^N HN H 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)《^(?比咬-2-基甲基)p塞 吩-3-甲醯胺； 382.4 85 ^〇O^s o"Nh2 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(4-氟 芊基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧吩 -3-甲醯胺； 399.4 86 v〇 厂 N >^CH3 0 (>3CCH3 ^°ry^T 〇^nh2 4_({|>[(胺基羰基)胺基]-5-(3-甲氧基苯基)-3-噻吩]羰基}胺 基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 474.6 88

95391.doc 69- 200524894 CH3 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(2-甲 氧基芊基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘍吩-3-甲醯胺； 411.5 89 Vh 2-[(胺基幾基)胺基]-5-(4-甲乳 基苯基)-N-(2-苯氧基乙基)噻 吩-3-甲醯胺； 411.5 90 p >r 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧 基苯基)-N-(2-p比咬-2-基乙基) 噻吩-3-甲醯胺； 396.5 93 r0N^VcH3 〈）h3c ch3 4-({[2-[(胺基羰基)胺基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩基]羰基} 胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 474.6 94 0.(^ 今 HN 2-[(胺基羰基)胺基]-N-(4-甲 氧基芊基)-5-(4-甲氧基苯基） 嘧吩-3-甲醯胺； 411.5 95 〇 pH對掌性 〇^NH2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-[C3S)-哌啶-3-基] 嘍吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 459.6 110 對掌性 v〇H 0^nh2 2-[(胺基羰基)胺 基]-5_{4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-N-[(3R)-哌啶-3-基] 嘧吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 459.6 111 。c”:维 〇^NH2 (3S)-3-{[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5- {4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基}-3-碟吩)羰基]胺基} 哌啶-1-基曱酸第三丁酯三氟 乙酸鹽； 559.7 112 95391.doc -70- 200524894 對掌性 0卜 。夂 nh2 2-[(胺基羰基)胺基]-N-[(3S)-口 f 庚因-3-基]-5- {4-[2-(二乙基 胺基)乙氧基]苯基}p塞吩-3-甲 醯胺鹽酸鹽； 473.6 113 0 對掌性 〇^NH2 (3R)-3-{[(2-[(胺基羰基)胺 基]-5-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基卜3-碟吩)Μ基]胺基} 哌啶-1-基甲酸第三丁酯三氟 乙酸鹽； 559.7 114 NH2Chiral Ν-〇 {[(3S)-3-胺基吖庚因小 基]羰基}-5-(4-甲氧基苯基)-2-魂吩]尿素鹽酸鹽； 388.5 115 〇 ΓΛ 對掌性 h3c-\ L/ h^-n 5-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧基] 苯基)^-{[(ρ比'^井·2·基胺基)罗炭 基]胺基}-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]p塞吩-3-甲酿胺； 523.7 120 h3c 5- {3-[2-(二乙基胺基)乙氧基] 苯基}-2-{[(p比呼-2-基胺基)罗炭 基]胺基}-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘍吩-3-甲醯胺鹽酸鹽； 523.7 121 i^«Pnh H疒r。士切 h3c 5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧基] 苯基}-N-哌啶-4-基-2-{[(吡畊 基胺基)羰基]胺基}嘧吩-3-甲醯胺； 537.7 122 對掌性 Vn^NH O^NH f^N N^J N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(4-甲 氧基苯基)-2-{[(吡畊-2-基胺 基)幾基]胺基h塞吩-3-甲酿胺 鹽酸鹽； 466.6 123 95391.doc -71 - 200524894 H:)〜。 5- {3-[2-(二乙基胺基)乙氧基] 苯基}-N-哌啶-3-基-2-{[(吡畊 -2-基胺基)羰基]胺基}嘧吩-3-甲醯胺鹽酸鹽； 537.7 124 νη2 U^-NH >3 N-(2-胺基乙基)-5-(4-甲氧基 苯基)-2-{[(吡畊-2-基胺基)羰 基]胺基}噻吩-3-甲醯胺； 412.5 125 5- {4-[2-(二乙基胺基)乙乳基] 苯基卜N-哌啶-3-基-2-{[(吡畊 -2-基胺基)幾基]胺基塞吩-3-甲醯胺； 537.7 126 厂b y~P 5-(4-甲氧基苯基)-Ν-哌啶-4-基-2-{[(吡畊-2-基胺基)羰基] 胺基塞吩-3-甲酸胺， 452.5 127 ch3 0 J〇t" :广。 3-[(5-{3-[2-(二乙基胺基)乙氧 基]苯基卜2-{[(吡畊-2-基胺基) 罗炭基]胺基} -3 -t»塞吩基)叛基]胺 基}哌啶-1-基甲酸第三丁酯三 氟乙酸鹽； 637.8 128 0^¾ 5-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧基] 苯基}-Ν-哌啶-4-基-2-{[(吡畊 -2-基胺基)綠基]胺基}^塞吩-3 -甲醯胺； 537.7 129 广NH對掌性 ά^νη 5-(4-甲氧基苯基)-2-{[(吡畊 -2-基胺基)羰基]胺 基}-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧 吩-3-曱醯胺； 438.5 130 95391.doc -72- 200524894 vd N-[3-(l，4-二吖庚因小基羰 基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-p塞 吩]-Ν'-吡畊-2-基尿素； 452.5 131 nh9 Ν-[3-[(3-胺基吡咯啶-1-基)羰 基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻 吩]-Ν’-吡呼-2-基尿素； 438.5 132 ΓΗ〇η3 〈）h3c ch3 vK ό 4-{[(5-(4-甲氧基苯基)-2-{[(吡 呼-2-基胺基)幾基]胺基}-3-^ 吩)羰基]胺基}哌啶-1-曱酸第 三丁酯； 552.6 133 CH, 丫奂 5 0 H心 H3C 一 N〜/^〇 3-{[(5-{4-[2-(二乙基胺基)乙 氧基]苯基}-2-{[(吡畊-2-基胺 基)羰基]胺基卜3-嘧吩)羰基] 胺基}哌啶-1-基甲酸第三丁 酯； 637.8 134 對掌性 >P /νΛ 〇^NH U \ OH 5-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基） 苯基]-2-(3-羥基·尿素)-嘍吩 -3-甲酸-(S)-哌啶-3-基醯胺； 475.2 136 m對掌性 〇 h3c. 2-[(胺基羰基)胺基]-N-[(3S)-17 f庚因-3-基]-5-(3-甲乳基苯 基)嘧吩-3-甲醯胺； 388.5 137 9539l.doc 73- 200524894 /~\ 1對掌性 ^ \ NH V h2n u 2-[(胺基羰基)胺基]-5-(2-羥基 苯基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]噻吩 -3-甲醯胺； 360.4 138 對掌性 ch3 人^nh W >-νη2 〇 2-[(胺基魏基)胺基]-5-(3-甲氧 基苯基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]嘍 吩-3-曱醯胺； 374.5 139 0^0 η2ν υ 2-[(胺基羰基)胺基]-5-[2-(苄 基氧基)苯基]-N-[(3S>哌啶-3-基]p塞吩-3-甲酸胺， 450.6 140 實例4 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-哌啶-3-基】 嘧吩-3-甲醯胺 (4-甲氧基-苯基）-乙醛。於10-15分鐘内，在仏下冷卻至-78 °C之含（4-甲氧基-苯基）-乙酸甲酯（18.0克，100毫莫耳）之無 水甲苯（200毫升）攪拌溶液中添加氫化二異丁基鋁 (DIB AL，甲苯中1.0M，150毫升，150毫莫耳）。混合物在-78 °C下再攪拌2小時。反應藉由緩慢添加MeOH終止反應，接 著加入10% Rochelle’s鹽。懸浮液以EtOAc稀釋且在室溫下 攪拌1小時。將EtOAc層放在一邊，且以EtOAc(x2)萃取水 層。合併合併之有機層，以Na2S04脫水且過濾。真空濃縮 溶液，獲得12.0克（100%)黃色黏稠半固態標題醛類，該醛 類不須經純化用於下一步驟中。LC/MS (APCI，ES， M+H=151)。 95391.doc -74- 200524894 2-胺基-5-(4-甲氧基-苯基）-噻吩-3-羧酸甲酯·於含‘甲氧 基苯基乙醛（12.0克）之DMF(200毫升）溶液中添加乙酸氰基 甲酯（8.9毫升，1〇〇毫莫耳）及硫（3.2克，1〇〇毫莫耳），接著 添加二異丙基乙胺（Hunig’s Base，17.4克，1〇〇毫莫耳）。所 得懸浮液利及自深黃色變成棕色且放熱。反應混合物在室 溫下攪拌隔夜。反應緩慢添加於水（〜丨升）中且攪拌。形成 褐色沉澱物，且在攪拌30分鐘後過濾。所得固體以管柱層 析（Si02，10_20%EtOAc/己烷）純化，獲得15·3克（58%)淡黃 色固態標題化合物。iNMR (d6-DMSO δ 7.41，br s，2Η; δ 7.37, d，2H; δ 7.07, s，1H; δ 6.90, d，2H; δ 3.75, s，3Η; δ 3·72, s，3Η)，LC/MS (APCI，ES，Μ+Η=264)。 5-(4-甲氧基苯基）-2-({[(三氯乙醯基）胺基】羰基}胺基）嘍吩 -3·曱酸甲酯·在5分鐘内，於含2-胺基-5-(4-甲氧基-苯基）_ 嘧吩^羧酸甲酯^:^克^了二毫莫耳彡之無水丁班^⑽毫升） 攪拌溶液中緩慢添加三氯乙醯基異氰酸酯（6.4毫升，54毫莫 耳）。添加完成後，形成沉澱物，再使反應擾拌1小時。過 濾獲得所需產物，6·9克（56%)灰白色固體。產物不需純化 用於下一步驟中。1H NMR (d6-DMSO δ 12.3, br s，1H; δ 12·2，s，IH; δ 7.46，d，2H; δ 7.32，s，1H; δ 6.85，d，2H; δ 3.75，s，3H; δ 3.66，s，3H)，LC/MS (APCI，ES，M+H=451) ο (3S)-3-({[2-[(胺基羰基）胺基】-5-(4-曱氧基苯基》嘧吩基] 羰基}胺基）派啶-1-甲酸第三丁酯·於含5-(4-曱氧基苯 基）-2-({[(三氯乙驢基）胺基]魏基}胺基）p塞吩-3-甲酸甲酉旨 (1·〇克，2.2毫莫耳）之無水THF(20毫升）溶液中添加含 95391.doc -75- 200524894 [Me2Al-3-B〇C-(S)-3-胺基哌.定]之THF溶液（其係藉由在_78 °C下將MesAK己烷中2·0Μ，2.2毫升，4.4毫莫耳）添加於含 (S)-3-胺基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（〇·89克，4.4毫莫耳）之1〇 毫升THF溶液中，接著升溫至室溫再攪拌15分鐘進行）。所 得橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以冰冷卻且緩 慢添加10% Rochelle’s鹽之水溶液，以終止反應。將所得雙 相溶液升溫至室溫，再攪拌1小時。混合物以Et0Ac& H2〇 稀釋，水層以EtOAc(3x)萃取，且以HaO、食鹽水洗滌合併 之有機萃取液，且脫水（Na2S〇4)。蒸發獲得淡橘色固體。 以管柱層析（Si〇2, 50% EtOAc/己烷）純化，獲得〇.7〇克（67%) 淡黃色固體。LC/MS (APCI，ES，M+H=475)。 2_[(胺基羰基）胺基卜5_(4·甲氧基苯基）善[(3S)_哌啶-3_基】 嘧吩甲醯胺；鹽酸鹽·於含（3S)-3-({[2-[(胺基羰基）胺 基]-5-(4-甲氧基苯基塞吩基]羰基丨胺基）哌啶β1-甲酸第 二丁 S旨（0.70克，1.47毫莫耳）之無水MeOH(5.0毫升）攪拌溶 液中添加含4·0Ν HC1之1，4-二噚烷（1〇毫升）。立即形成小量 沉殺物，且使反應在室溫下再攪拌4小時。真空移除溶劑。 將殘留物溶於甲醇中且真空濃縮（2χ)，獲得〇·51克（85%)淡 Κ 色固體。1H NMR (UMSO δ 10.9, s，1Η; δ 9.39, br s，1Η; δ 9·2〇, br s，1Η; δ 8.37, d，1Η; δ 7.88, s，1Η; δ 7·49, d，2Η; δ 6·96, d，2H; δ 6·97, br s，2H; δ 4.24, m，1H; δ 3.77, s，3H; δ 3 29 • ，m，iH; δ 3.11，m，ih; δ 2.93, m，2H; δ 1·91，m，2H; δ i·68, m，2H)，LC/MS (APCI，ES，M+H=6875)。 實例16 95391.doc 200524894 2-[(胺基羰基）胺基】_N_[(3s)_p丫庚因_3_基卜 基）嶁吩-3-甲醯胺鹽酸鹽 (S)-3-胺基^丫庚因小甲酸第三丁醋將丫庚因小基胺（5 克，43·8毫莫耳）溶於1〇〇毫升無水CH2Cl2中，且冷卻至·μ 。^且以磁石授拌棒㈣。另一甑中，將N_(第三丁氧基幾 基氧基）丁二醯亞胺[B〇c-〇su](97克，45毫莫耳）溶於5〇毫升 無水CHei2中。再10_15分鐘内於胺之攪拌溶液中添加丁二 醯亞胺溶液，因而在攪拌下使反應溫度維持在_78。〇。添加 凡全後，使反應升溫至室溫，且再攪拌4小時直到反應完全 (TLC)(節滿三顯j ; Rf 〇3 ; 〇 1:1:1〇 nh4〇h，Me〇H;

CHW12)。反應混合物以5〇毫升pj2〇洗條。添加NaOH使 水層之pH〉13，且以CH2Ci2(3xl00毫升）萃取。有機層以 NaKO3脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黏稠油狀純的（s>3_ 胺基-口丫庚因-1-甲酸第三丁酯（5·ΐ克，54%)。iH NMR (d6-DMSO，d 3.4，m，2H; d 2.89，m，1H; d 2·71，m，1H; d 2.54, m，1H; d 1.54, m，3H; d 1.34, m，3H; d 1.27, s，9H; d 1.12, m，2H)，LC/MS (APCI，ES，M+H=215) 〇 (3S)_3-({【2-[(胺基羰基）胺基】_5_(4_甲氧基苯基》塞吩基】 擬基}胺基）p丫庚因-1-甲酸第三丁醋·於含5-(4-甲氧基笨 基）-2-({[(三氣乙酿基）胺基]魏基}胺基）p塞吩曱酸甲g旨 (1.36克，3毫莫耳）之無水THF (20毫升）溶液中添加含 [?^2八1-3-8〇〇(3)-3-胺基均哌啶]之丁1^溶液（在-78。(：下， 藉由將Me3Al(己烧中2·0 Μ，3.0毫升，6.0毫莫耳）小心添加 於含（S)-3-胺基-吖庚因-1-甲酸第三丁酯之1〇毫升THF溶液 95391.doc -77- 200524894 中，接著在氮氣中升溫至室溫，且再攪拌15分鐘進行）。所 得深黃色/橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以冰冷 卻’且緩慢添加10% Rochelle’s鹽之水溶液，以終止反應。 所得雙相溶液升溫至室溫，再攪拌1小時。混合物以EtOAc 及Ηβ稀釋，水層以EtOAc(3x)萃取，合併之萃取液以H20、 食鹽水洗滌，且脫水（Na2S04)。蒸發獲得淡橘色固體。以 ISCO MPLC (Si02, 60-80% EtOAc / 己烷）純化，獲得 0.9 克 (62%)白色固態標題化合物。NMR (d6_DMSO，δ 11.0, s， 1Η; δ 7.95, d，0·5Η; δ 7.81，d，0·5Η; δ 7.65, s，0·5Η; δ 7.56, s，0.5Η; δ 7.46, d，2Η; δ 6.97, d，2Η; δ 6.96, br s, 2Η; δ 4.19, m，0·5Η; δ 4.11，m，0.5Η; δ 3·77, m，3Η; δ 3.65, m，1Η; δ 3·48, m，1Η; δ 3.20, m，2Η; δ 1.75, m，3Η; δ 1.58, m，2Η; δ 1·42, s，4.5Η; δ 1.39, m，1Η; δ 1.36, s，4.5Η)，LC/MS (APCI， ES，Μ+Η=489)。 2-[(胺基羰基）胺基】-N-[(3S)-吖庚因-3-基）-5-(4-甲氧基苯 基）噻吩-3_甲醯胺；鹽酸鹽· 於含（3S)-3-({[2-[(胺基羰基）胺基卜5-(4_甲氧基苯基）_3-魂吩基]羰基}胺基）吖庚因甲酸第三丁酯（〇·9克，ι·8毫莫 耳）之1，4-二哼烷（1〇毫升）攪拌溶液中添加含4〇n HC1之 匕心二""号烧（10毫升，40毫莫耳）。立即形成沉澱物，且使反 應於室溫下再攪拌4小時。因為鹽態之吸濕特性，因此真空 移除溶劑。殘留物溶於曱醇中，且真空濃縮（2χ)，獲得灰白 色固體。使用2-丙醇再結晶，獲得〇.45克（59%)白色固體。 4 NMR (d6-DMS0, δ 10.9, s，1Η; δ 9.58, br s，1Η; δ 9.29, br 95391.doc -78- 200524894 s，1Η; δ 8.39, d，1Η; δ 7.82, s，1Η; δ 7.48, d，2H; δ 6.96, d， 2H; δ 4.36, m，1H; δ 3.77, s，3H; δ 3.29, m，1H; δ 3.20, m， 2H; δ 3.07, m，1H; δ1·98, m，1H; δ 1.84, m，4H; δ 1.59, m， 1H)，LC/MS (APCI，ES，M+H=389)。 實例110 2-[(胺基羰基）胺基】_5_{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基】苯 哌啶-3_基嚓吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽· 於溶於小量甲醇之（3S)-3-({[2-[(胺基羰基）胺基]-5-(3-甲 氧基苯基）-3-嘍吩基]羰基}胺基）派啶-1-甲酸第三丁酯攪拌 溶液中添加含4.0N HC1之二噚烷。溶液在RT下攪拌1小時。 產物以Gilson(5% MeCNH20 + 98% MeCN-H2〇)純化，獲得 27毫克標題化合物之三氟乙酸鹽。1H NMR (300 MHz， d3-MeOD; δ 7.55(d，2H)，7.45(s，1H)，7.05(d，2H)，4.35(dd， 2H)，4.25(m，1H)，3.60(dd，2H)，3.50(m，1H)，3.30(m，5H)， 2.95(dd，2H)，2.10(dd，2H)，1.80(m，2H)，1.35(t，6H))， LCMS，（ES，M+H=460) 〇 實例112 (3S)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基】_5-{4_[2_(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-3-〃塞吩基）羰基】胺基}旅咬-i_甲酸第三丁酯三故 乙酸鹽· {4-[2-(二乙基胺基羰基）乙氧基]苯基丨乙酸甲酯於含（4_經 基苯基）乙酸甲酯（16.6克，10毫莫耳）之DMF(100毫升）溶液 中添加2-溴-N，N-二乙基乙胺氫溴化物（2.6克，1〇毫莫耳）及 Cs2S〇3(6.6克，20毫莫耳）。1小時後，添加額外當量之溴化 95391.doc -79- 200524894 物’再於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入大體積冷卻 水中。再以過濾分離產物，且經管柱層析（Si〇2，10〇/〇 MeOH/DCM)純化，獲得15·6克灰白色固態標題化合物。 LC/MS (APCI，ES，Μ+Η=266)。 {4-[2-(二乙基胺基）乙氧基】苯基丨乙醛在ι〇-15分鐘内，於在 Ν2下冷卻至-78°C之含{4-[2-(二乙基胺基羰基）乙氧基]苯 基}乙酸甲酯（5.3克，20毫莫耳）之無水甲苯（1〇〇毫升）攪拌溶 液中添加氫化二異丁基鋁（DIBAL，甲苯中1·〇Μ，100毫升， 100毫莫耳）。使混合物在-78〇c下攪拌2小時。反應藉由緩慢 添加MeOH，接著導入1〇%尺0(^11以鹽。懸浮液以Et〇Ac 稀釋，且在室溫下攪拌1小時。將EtOAc層放置一旁，且以 Et〇Ac(2x)萃取水層。合併之有機層以Na2S〇4脫水且過濾。 真空農細溶液，獲得4.7克（100%)黃色黏稠半固態標題之 盤，其可未經純化用於下一步驟中。LC/MS (APCI，ES， M+H=236) 〇 2-胺基-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基】苯基丨，塞吩甲酸甲 S旨·於含{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}乙盤（47克，2〇毫 莫耳）之DMF(30毫升）溶液中添加乙酸氫基曱酯（15毫升， 20¾莫耳）及硫（〇.6克，20毫莫耳），接著添加二異丙基乙胺 (Himig’sBase，2.5毫升，20毫莫耳）。所得懸浮液立即由深 百色變成棕色且放熱。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反 應緩慢添加於水（〜200毫升）中且攪拌。形成褐色沉澱物， 且在攪拌30分鐘後過濾。所得固體以管柱層析（Si〇2, 5_1〇% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)純化，獲得2·4克淡黃色固態標題 95391.doc -80· 200524894 化合物。LC/MS (APCI，ES，M+H=349)。 2·胺基-5-{4-[2-二乙基胺基】乙氧基}苯基}嘧吩-3-甲酸·於 含2-胺基-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}嘧吩-3-甲酸 曱酯（2.0克，5·7毫莫耳）之MeOH(50毫升）攪拌溶液中添加 6N NaOH(50毫升）及水（50毫升）。反應加熱至回流2小時， 或直到起始物質以TLC或LCMS確定消耗為止。真空濃縮溶 液至約原始體積之半。在攪拌下小心添加6N HC1(〜150毫 升）將所得霧濁混合物之pH調整為3-5。過濾交狀紅色沉澱 物且乾燥。分散於沸騰己烷中使之純化。冷卻至室溫後以 過濾且在真空烘箱中乾燥隔夜，分離出純的產物（1.6克）。 LC/MS (APCI，ES，M+H=335) 〇 (3S)-3_{[(2-胺基_5-{4-丨2-(二乙基胺基）乙氧基】苯基}_3-嘧 吩基）羰基]胺基}哌啶_1_甲酸第三丁酯.於含2-胺基 -5-{4-[2·二乙基胺基]乙氧基}苯基}tr塞吩-3*甲酸（100毫克， 〇·3毫莫耳）之無水DMF(2.0毫升）攪拌溶液中添加（S)-3-胺基 -阿庚因_1_甲酸第三丁酯（60毫克，0.3毫莫耳）、EDCI(63毫 克，0·33毫莫耳）、HOBt(61毫克，0·45毫莫耳）及ΝΜΜ(0·04 毫升，0 · 3毫莫耳）。反應混合物在室溫下授拌隔夜。溶液以 水及EtOAc稀釋。分離有機層且放置一旁。剩下之水層以 EtOAc(2x)萃取，接著收集合併之有機萃取液且以食鹽水洗 滌。所得EtOAc溶液以Na2S04脫水，經過濾且真空濃縮， 獲得棕色固體。以 Gilson (5% MeCN-H20 + 98% MeCN-H20) 進行純化，獲得90毫克灰白色固體。LC/MS (APCI，ES， M+H=517)。 95391.doc -81 - 200524894 (3S)_3-{【（2-[(胺基羰基）胺基】_5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧 基】苯基}_3_嘧吩基）羰基】胺基}哌啶小甲酸第三丁酯·在5分 鐘内，於含（3S)-3-{[(2-胺基-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基] 苯基卜3-嘍吩基）羰基]胺基}哌啶_丨-甲酸第三丁酯（9〇毫 克，0·17毫莫耳）之無水THF(5.0毫升）攪拌溶液中缓慢添加 二氣乙隨基異氰酸自旨（〇·〇9毫升，〇·7毫莫耳）。添加完成後， 形成沉殿物，再使反應攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。 將粗殘留物溶於甲醇中，再倒入含2·〇ν ΝΗ3之甲醇（0.3 5毫 升）中。以 Gilson (5% MeCN-H20">98% MeCN_H20)純化， 獲得褐色固體之標題化合物（5〇毫克）。4 NMR (300 MHz， d3-MeOD; δ 7.55(d，2H)，7.45(s，1H)，7.05(d，2H)，4.35(dd， 2H)，3.60-3.90(m，3H)，3.60(dd，2H)，3.30(m，4H)，2.95(m， 2H)，1.90(dd，2H)，1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35(t，6H))， (APCI, ES, M+H=560) 〇 實例123 N_丨(3S)-吖庚因-3_基】-5_(4-甲氧基苯基）2 {[(吡畊_2_基胺 基）擬基]胺基} 〃塞吩-3-甲酿胺鹽酸鹽 2_胺基-5_(4-甲氧基_苯基）_嘧吩·弘甲酸於含2_胺基 -5-(4-甲氧基-苯基）_嘍吩·弘曱酸甲酯（6·6克，26·6毫莫耳） 之MeOH(200毫升）攪拌溶液中添加 Na〇H(l〇〇毫升）及水 (5 0毫升）反應加熱至回流2小時，或直到起始物質以TLc 或LCMS確定消耗為止。真空濃縮溶液至約原始體積之半。 在搜拌下小心添加6N HC1(〜15〇毫升）將所得霧濁混合物之 PH調整為3-5。過濾、膠狀紅色沉殿物且乾燥。分散於濟騰己 95391.doc -82- 200524894 烧中使之純化。冷卻至室溫後以過濾且在真空烘箱中乾燥 隔夜’分離出純的產物（6 〇克，91。/〇)。1H NMR (d6-DMSO δ 7.37, d，2Η; δ 7.11，s，ιΗ; δ 7.10, br s，2Η; δ 6.94, d，2Η)， LC/MS (APCI，ES，M+H=250)。 吡畊-2-曱酸醯畊·於含吡啩-2_甲酸甲酯（111克，8〇毫莫耳） 脂140毫升EtOH攪拌溶液中添加聯胺水合物（15·6毫升，32〇 毫莫耳）。所得溶液加熱至回流2小時。減壓移無溶劑，且 高度真空乾燥，獲得白色固態標題化合物（U1克，1〇〇%)。 產物不須經純化用於下一步驟中。iH NMR (d6_DMSO δ 10.1，br s，1Η; δ 9·12, d，1Η; δ 8.83, d，1Η; δ 8.70, dd，1Η; δ 4.64, br s，2H)，LC/MS (APCI，ES，M+H=139)。 吡畊-2_羰基疊氮化物.將吡畊甲酸醯畊（11」克，8〇毫莫 耳）溶於140毫升水中，倒入6N HC1(133毫升，8〇毫莫耳） 且冷卻至0°C。使用添加漏斗，於15-3〇分鐘内於攪拌之反 應混合物中緩慢添加含硝酸鈉（8·3克，12〇毫莫耳）之8〇毫升 水溶液。添加完成後，使反應升溫至室溫，且再攪拌5小時。 小心添加固態NaHC〇3將溶液中和，再以CHC13(3x)萃取。 收集之有機餾份以NazSO4脫水，經過濾且高度真空濃縮及 乾燥，獲得2.5克（21%)標題醯基疊氮化物。該產物不須經 純化用於下一步驟中。4 NMR (d6_DMSO δ 9.30, d，1Η· δ 9.03, d，1Η; δ 8.90, dd，1Η)。 (S)_3_{[(2_胺基_5_(4_甲氧基-苯基卜塞吩冬羰基）,基卜丫 庚因-1·甲酸第三丁醋·於含2-胺基普甲氧基-苯基）”塞吩 -3-甲酸（1·〇克’ 4·〇毫莫耳）之無水DMF(2〇毫升）授掉溶液中 95391.doc -83 - 200524894 添加（S)-3-胺基-吖庚因甲酸第三丁酯（1〇3克，4·8毫莫 耳）、ΒΟΡ(2·6克，6.0毫莫耳）&ΝΜΜ(〇 6毫升，5毫莫耳）。 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶液以水及Et〇Ac稀釋。分 離有機層且放置一旁。剩餘之水層以Et〇Ac(2x)萃取，接著 收集合併之有機萃取液且以食鹽水洗滌。所得Et〇Ac溶液以 NajCU脫水’經過濾且真空濃縮，獲得棕色固體。以ISC〇 MPLC (Si02，30-50% EtOAc/己烷進行純化，獲得〇·9克 (50%)灰白色固體。4 NMR (d6-DMSO δ 7.51，d，0·5Η; δ 7.46, s，0.5Η; δ 7.37, s，0·5Η; δ 7.36, d，0·5Η; δ 7.34, br s， 2Η; δ 7.33, d，2Η; δ6·93, d，2Η; δ 4.11，brs，1Η; δ 3.76, s，3Η; δ 3.61，dq，1Η; δ 3·47, m，1Η; δ 3.11，m，2Η; δ 1·73, m，3Η; δ 1.56, m，2Η; δ 1.42，s，4.5Η; δ 1.38，s+m，5·5Η;)，LC/MS (APCI，ES，Μ+Η=446)。 (3S)-3_{{(5-(4-甲氧基苯基）_2_{[(峨畔_2_基胺基）叛基】胺 基}-3 -喧吩基）幾基}胺基丫庚因-I甲酸第三丁 g旨使含 (S)-3-{[(2-胺基-5-(4-曱氧基笨基）_噻吩羰基 >胺基]•吖 庚因-1-甲酸第三丁酯（0.76克，1.7毫莫耳）及吡畊_2_羰基疊 氮化物（0·5克’ 3.4宅莫耳）之20¾升無水DMF溶液回流2小 時。減壓移除溶劑，粗產物使用ISCO MPLC (40-60% EtOAc/ 己烷）純化，獲得051克（53%)黃色固態標題化合物。iH NMR (d6-DMSO δ 12.5, br s，0·5Η; δ 12·4, br s，〇·5Η; δ 10.90, s， 〇·5Η; δ 10.88，s，0.5H; δ 8.93, s，0.5Η; δ 8.89, s，0.5Η; δ 8.33, d，1Η; δ 8.29, t，1Η; δ 8.05, d，0·5Η; δ 7.91，d，0·5Η; δ 7.74, s，〇·5Η; δ 7.65, s，0·5Η; δ 7.52, dd，2Η; δ 7.00, d，2Η; δ 4.26, 95391.doc -84- 200524894 m，0·5Η; δ 4.17, m，0·5Η; δ 3.79, s，3H; δ 3.69, m，1H; 63.48, m，1Η; δ3·21，m，2Η; δ 1.77, m，3Η; δ 1.61，m，2Η; δ 1·44，s，4.5H; δ 1.38，s+m，5·5Η)，LC/MS (APCI，ES， M+H=567) 〇 N-[(3S)-吖庚因基卜5-(4-甲氧基苯基）_2-{[(吡畊_2_基胺 基）羰基】胺基}嘍吩甲醯胺；鹽酸鹽·於含（3S)-3-{[(5-(4-甲氧基苯基）-2-{[(吡畊-2-基胺基）羰基]胺基卜3-噻吩基）羰 基}胺基}吖庚因-1-甲酸第三丁酯（〇·51克，〇·9毫莫耳）之1〇 毫升MeOH攪拌溶液中添加1〇毫升（40毫莫耳）含4·〇Ν HC1之 二嘮烷。溶液在室溫下攪拌4小時，再真空濃縮。殘留物分 散於回流之2-丙醇中部分再結晶，獲得淡橘色固態標題化 合物（0·30克，67%)。4 NMR (d6-DMSO δ 12.6，br s，1Η; δ 10·9, s，1Η; δ 9.55, br s，1Η; δ 9·24, br s，1Η; δ 8.88, s，1Η; δ 8.49, d，1H; δ 8·3 5, dd，1H; δ 8.29, d，1H; δ 7.92, s，1H; δ 7.54, d，2H; δ 6.99, d，2H; δ 4.42, m，1H; δ 3.33, m，1H; δ 3·23, m，2H; δ 3.10, m，1H; δ 2.02, m, 1H; δ 1.85, m，4H; δ 1.62, m，1H;)，LC/MS (APCI，ES，M+H=467) 〇 實例136 2-[(胺基羰基）胺基卜5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基】苯 *}_N-[(3S)-哌啶-3-基]嘧吩-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 (3S)_3-{[(5_{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基】苯基卜2-{[(羥基胺 基）羰基]胺基}-3-嘧吩基）羰基}胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯· 於含（3S)-3_{[(2-胺基-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}-3^塞吩基）羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯（115毫克， 95391.doc -85- 200524894 〇β22毫莫耳）之THF(640微升）溶液中添加i，i,_羰基二咪唑 (178毫克，hl毫莫耳）。在室溫下攪拌所得霧濁溶液1小時， 此時添加經基胺鹽酸鹽（76·4毫克，U毫莫耳）及以娜〇〇 微升），且使所得深色溶液在室溫下攪拌48小時。混合物分 配在EtOAc及HA中，有機層以Η2〇、食鹽水洗滌且脫水 (MgS〇4)。蒸發獲得黃色殘留物。以Gilson (5% MeCN-H20 + 98% MeCNH20)純化，獲得標題之羥基尿素。 5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基】苯基}_2-{[(羥基胺基）羰基】胺 基}_〜[(38)_旅咬_3_基p塞吩_3·甲醯胺·以含4.〇N HC1之二 崎烧（3毫升）處理含（3S)-3-{[(5-{4-[2_(二乙基胺基）乙氧基] 苯基}-2-{[(羥基胺基）羰基]胺基卜3_嘧吩基）羰基}胺基}哌 啶-1 -甲酸第三丁酯之二呤烷攪拌溶液，且使所得物濁混合 物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑獲得5-[4-(2-二乙基胺基· 乙氧基）-苯基]-2-(3-經基-尿素）-魂吩_3·甲酸- (S)-派淀-3-基 胺之鹽酸鹽（8毫克）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·17- 1.40 (m，6 Η) 1·54- 1.81 (m，2 Η) 1·84-2·07 (m，2 Η) 2.76 - 2.99 (m，2 Η) 3·05 - 3·25 (m，4 Η) 3.41 - 3.61 (m，4 Η) 3.73 - 3.88 (m，1 Η) 4·29 - 4.42 (m，1 Η) 4·40 - 4.64 (m，1 Η) 5·86 (s，1 Η) 7·07 (d，J=8.48 Ηζ，2 Η) 7.55 (d，J=8.48 Ηζ，2 Η) 7·82 (s，1 Η) 9·44 (s，1 Η) 9·65 (s，1 H); LC/MS (ES， Μ+Η=476) 0 實例137 2-[(胺基羰基）胺基】-N_[(3S)-吖庚因_3_基】-5-(3-甲氧基苯 基）嘍吩-3-甲醯胺 95391.doc -86 - 200524894 (3S)-3_[({2-[(胺基叛基）胺基】_5_演_3^塞吩基丨叛基）胺基卜丫 庚因·1-甲酸第三丁醋 於含2-[(胺基幾基）胺基]-5-溴遠吩-3 -甲酸甲酯（1當量）之 無水THF(0.3 M)溶液中添加含[Me2Al-Boc-3-(S)-胺基均哌 咬](2當量）之THF(l.〇 M)溶液（其係在_78°C下，藉由將 Me3Al(己烷中2·0 M)添加於含b〇c-3_(S)-均哌啶之THF溶液 中’使所得黃色溶液升溫至室溫且再攪拌丨5分鐘製備），且 使所得深黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。以冰使反應混合物 冷卻’且緩慢添加10% R〇chelle，s鹽之水溶液，以終止反 應。將所得雙相溶液升溫至室溫，再攪拌丨小時。混合物以 EtOAc及化0稀釋，水層wEt〇Ac(3x)萃取，且以h2〇、食鹽 水洗滌合併之有機萃取液，且脫水（MgS〇4)。蒸發獲得淡橘 色固體。以管柱層析（4〇_6〇% Et〇Ac/己烷）純化，獲得白色 固體。LC/MS (ES，M+H=462)。 (3S)_3-({[2-丨(胺基羰基）胺基卜5-(3_甲氧基苯基）_3_嘧吩基】 羰基}胺基）吖庚因甲酸第三丁酯於瓶中加入 (3S) 3 [({2-[(胺基羰基）胺基]_5_溴_3_噻吩基丨羰基）胺基]吖 庚因小甲酸第三丁醋毫莫耳）、Cs2CO3(3.0毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(〇.〇5_〇 !毫莫耳），且充以氮氣1〇分鐘。在氮氣下 添加二嘮烷（4毫升）及H2〇(l毫升），且使所得混合物加熱至 90C 2 4 j日卞。使混合物冷卻至室溫，且過濾uM或矽 /尔)’心u物分離水層且將剩下之溶劑蒸發至乾。殘留物 在MPLC ISC0分離系統（3㈣％ Et〇Ac/己烧）上以管柱層析 (Sl〇2)純化’獲得白色固體。LCMS，（ES，M+H=489)。 95391.doc -87- 200524894 2-[(胺基羰基）胺基】專[(3S)-吖庚因-3-基卜5_(3_甲氧基苯 基）違吩-3-甲醯胺鹽酸鹽·於溶於小量甲醇之 (3S)-3-({[2-[(胺基羰基）胺基]_5_(3_甲氧基苯基）_3_噻吩基] 羰基}胺基）吖庚因-1-甲酸第三丁酯之攪拌溶液中添加含 4.0N HC1之二噚烷。溶液在rt下攪拌丨小時。移除溶劑且乾 燥後，獲得灰白色固態鹽酸鹽產物。NMR (d6-DMSO δ 10.90 (s，11-1)，9.21 (s，1Η)，9.01 (s，1Η)，8.29 (d，1Η)，7·93 (s，1H)，7.29 (t，1H)，7.11 (d，2H)，7.03 (s，1H)，6.83 (d，1H)， (33 (s，1H)，3·81 (s，3H)，3·20 (m，4H)，2.00 (m，1H)，u4 (m，4H)，1.56 (m，1H))，LCMS，（ES，M+H=389)。 實例139 2-[(胺基羰基）胺基卜5-(3-甲氧基苯*)-Ν-[(3δ)-哌啶_3基】 p塞吩-3_甲酿胺 2_({[(三氣乙醯基）胺基】羰基丨胺基）嘧吩_3_甲酸甲酯在$分 鐘内，於含2-胺基·嘧吩-3-甲酸甲酯（1當量）之無水thf(毫 升）攪拌溶液中緩慢添加三氣乙醯基異氰酸酯當量添加 完成後，形成沉澱物，再使反應攪拌丨小時。以過濾獲得所 而產物，獲得灰白色固態2_({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺 基）違吩-3_甲酸曱酯。該產物可不須經任何進一步純化用於 下一步驟中。LC/MS (ES，M+H=345)。 5-溴-2-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基丨胺基）嘧吩曱酸甲酯 •在5分鐘内，於含2-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基丨胺基）嘧吩 ·· -弘甲酸甲酯（1當量）之冰醋酸（20毫升）攪拌溶液中緩慢添加 含漠（1·3當量）之冰醋酸（5毫升）溶液。添加完成後，所得深 95391.doc 200524894 色溶液在RT下攪拌30分鐘。真空蒸發溶劑，且使所得殘留 物分散於出0中。以過濾獲得灰白色固態標題化合物 (99%)。產物在P2〇s下乾燥2天後，不須經任何進一步純化 用於下一步驟中。LC/MS (ES，M+H=425)。 2-[(胺基幾基）胺基】_5_漠p塞吩-3-甲酸甲S旨·含5 -漠-2-({[(三 氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）嘧吩-3-甲酸甲酯（1當量）之無水 甲醇攪拌溶液中充以氨20分鐘。於室溫下再攪拌10分鐘 後，發生沉澱，且以過濾分離產物（產率1〇〇%)。LC/MS CES， M[+H=280) 〇 (3S)_3_[({2_[(胺基幾基）胺基卜5-演-3-喧吩基}幾基）胺基ju底 啶_1_甲酸第三丁酯. 於含2-[(胺基羰基）胺基]溴嘍吩-3 -甲酸甲酯（1當量）之 無水THF(0.3 M)溶液中添加含[Me2Al-Boc_3_(S)_胺基哌 °定](2當量）之THF(1.0 M)溶液（其係在-78°C下，藉由將 他3八1(己院中2·〇 M)添加於含Boc-3-(S)-哌啶之THF溶液 中’使所得黃色溶液升溫至室溫且再攪拌丨5分鐘製備），且 使所得深黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。以冰使反應混合物 冷部’且緩慢添加10% R〇cheUe，s鹽之水溶液，以終止反 應。將所得雙相溶液升溫至室溫，再攪拌丨小時。混合物以 EtOAc及H2〇稀釋，水層以Et〇Ac(3x)萃取，且以H2〇、食鹽 水洗滌合併之有機萃取液，且脫水（MgS04)。蒸發獲得淡橘 色固體。以管柱層析（40_60% EtOAc/己烷）純化，獲得白色 固體。4 NMR (d6-DMS0, δ 10.9, s，1H; δ 9.48, br s，1H; δ 9.31，br s，1H; δ 8.48, d，1H; δ 8.10，s，1H; δ 7.57, d，2H; 95391.doc 200524894 7·38, t，2H; δ 7.23, t，1Η; δ 7.01，bi: s，2H; δ 4.26, m，1Η; δ 3.29, m，1H; δ 3.11，m，1H; δ 2.94, m，2H; δ 1.91，m，2H; δ 1.69, m，2H)，LC/MS (APCI，ES，M+H=345)。 (3S)-3-({[2_[(胺基羰基）胺基]_5-(3-甲氧基苯基）·3-嘧吩基】 羰基}胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯·於瓶中加入 (3S)-3-[({2-[(胺基羰基）胺基]-5-溴-3-嘧吩基}羰基）胺基]哌 。定_1_甲酸第三丁酯（1.0毫莫耳）、甲乙將苯基硼酸（1.5毫 莫耳）、Cs2CO3(3.0 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (0.05-0.1 毫莫耳）， 且充以氮氣10分鐘。在氮氣下添加二噚烷（4毫升）及H2〇(l 毫升），且使所得混合物加熱至9〇。〇 2-4小時。使混合物冷卻 至室溫，且過濾（0.45 uM或矽藻土）混合物。分離水層且將 剩下之溶劑蒸發至乾。殘留物在MPLC ISCO分離系統 (30-60% EtOAc/己烷）上以管柱層析（si〇2)純化，獲得灰白 色固體。LCMS，（ES，M+H=475)。 2_ [(胺基羰基）胺基卜5-(3-甲氧基苯基）-N-[(3S)-哌啶-3-基】 嘧吩-3-甲醯胺鹽酸鹽·於溶於小量甲醇之（3S)-3气{[2·[(胺 基羰基）胺基]-5-(3-甲氧基苯基）_3_嘍吩基]羰基}胺基）哌啶 -1-甲酸第三丁醋之攪拌溶液中添加含4·〇ν HC1之二吟垸。 溶液在RT下攪拌1小時。移除溶劑且乾燥後，獲得灰白色固 態鹽酸鹽產物。1H NMR (d6-DMS0 δ 10.94 1H)，9·19 (s，1H)，8.47 (d，1H)，8.11 (s，1H)，7·30 (t，1H) 7.15 (d，1H)，7·05 (br，2H)，6.84 (d，1H)，4.25 (s，1H)，3.82 (s，3H)，3·29 (d，1H)，3.12 (d，1H)，2.97 (m，2H)，1.92 (d 2H)，1.69 (m，2H))，LCMS，（ES，M+H=375)。 ’ 95391.doc -90- 200524894 其他實例 實例1-3、5-25及27-109係依與實例4及26所述類似之方式 製備。 實例111及113-115係依與實例110及112所述類似之方式 製備。 實例116-119係依據一般反應圖V製備。 實例12 1-1 22及124-13 5係依與實例123及136所述類似之 方式製備。 實例138及140係依與實例137及丨39所述類似之方式製 備。 95391.doc -91 -

Claims (1)

1. 200524894 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)之化合物或其醫樂可接受性鹽或其活體可接受 性前驅物

   其中 R1及R2每次發生均獨立選自Η、視情況取代之Ci 6燒 基，或視情況取代之雜環基；其條件為以1及汉2不同時為 氫，或R1及R2與其所附接之N一起形成視情況取代之雜環 基； < R4係選自Η、OH、視情況取代之碳環基，視情況取代 之雜環基，或視情況取代之Cn6烷基； R5係選自Η、i情況取代之碳環基或視冑況取代之A 烷基。 Μ 如明求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中R2、R4及R5具有如請求項i之任 一定義，且 r1為視情況取代之雜環基。 3· “求項1之式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽或苴活 體可接受性前驅物，其中r2、r、r5具有如請求項k任 一疋義’且Rl為視情況取代之雜環基，其⑴或3個取代 9539l.doc 200524894 基係獨立選自鹵素、硝基、胺基、氰基、三氟甲基、烷 基、烯基、炔基、鹵烧基、烧氧基、經基、烧基經基、 羰基、-CH(OH)CH3、-CH2NH-烷基-OH、烷基-(OH)CH3、 -CH2-苯基-(〇CH3)2、-Ο烷基、-OCH3、-Ο苯基、-OCO烷 基、-NHCHO、-N 烷基、-N-(烷基）-CHO、-NH-CO-胺基、 -N-(烷基）-CO-胺基、-NH-CO烷基、-N-(烷基）-CO烷基、_ 羰基、-脒基、-CO-胺基、-CO-烷基、-C02烷基、氫硫基、 -S 烷基、-SCH2 呋喃基、-SO(烷基）-、-S02(烷基）、-so2-胺基、-烷基磺醯基胺基、苯基、苯甲醚、二甲氧基苯基、 三甲氧基苯基、鹵苯基、環烷基、雜環基、-烷基-NH-環 烷基、-烷基_NH-雜環基、-烷基-NH-烷基-0H、 -C(=0)0C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-烷基-NH- 烧基-雜環基、-烧基-芳基、-甲基·苯基、烧基-多環基、 烷基-胺基、烷基-羥基、-ch2nh-烷基-雜環基、-CH2NHCH2CH(CH3)2、連-0(烷基)0-、連-0C(鹵烷基）〇-、 連-CH20(烷基）0-、連-S(烷基）S-及-0(烷基）S-。 4. 如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中R2、R4及R5具有如請求項1之任 一定義，且R1為視情況取代之雜環基，其中1，2或3個取 代基係獨立選自-0H、C(=〇)OC(CH3)3、NH2、Cu烷基、 甲氧基苯或二甲氧基苯。 5. 如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中R2、R4及R5具有如請求項1之任 一定義，且 95391.doc 200524894 R1為雜環基，其中之雜環基係選自哌啶基、Μ % & 峨咯啶基、吡畊基、、吖庚因基、吖丁啶基、_ 4雜雙環 P井基、吱σ南基、τι塞吩基。 6·如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽 < 其、舌 體可接受性前驅物，其中R1、R4及R5具有如請求項i之任 一定義，且 R為Η 〇 7·如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽戍其 體可接受性前驅物，其中R1、R2及R5具有如請求項i之任 一定義，且 R4 為 Η。 8·如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中R1、R2及R4具有如請求項i之任 一定義，且 R5為Η或視情況取代之CN6烷基。 9.如請求項i之式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中R1、R2及R4具有如請求項i之任 一定義，且 R5為Η或視情況取代之Cw烷基，其中1，2或3個取代基 係獨立選自以下：NH2、NHCH3、N(CH2CH3)2、N(CH )、 3 y 2 OCH3、OH、_C烧基、嗎p林基、派σ定基、p比洛σ定基。。 10·如請求項1之式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中R1、R2及R4具有如請求項1之任 一定義，且 95391.doc 200524894 R5為Η或視情況取代之(^-3烷基 11.如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中ri、R2&R4具有如請求項1之任 一定義，且 R5為Η或視情況取代之烷基，其中卜2或3個取代基 係獨立選自以下·· nh2、nhch3、N(CH2CH3)2、N(CH3)2、 OCH3 OH、-Ci·6烧基、嗎p林基、旅σ定基、p比略σ定基。 12·如請求項1之式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中 R1為視情況取代之雜環基； R2 為 Η ; R4 為 Η ; R5為Η或視情況取代之Cl_6烷基。 13 ·如請求項1之式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中 R1為視情況取代之雜環基，其中之取代基係選自以下 之一或多個：-NH2、Cb6烷基、-C(=0)0C(CH3)3 ; R2 為 Η ; R4 為 Η ; R為Η或視情況取代之cl 6烷基，其中之取代基係選自 以下之一或多種：_Cl-6烷基、_N(Cn3烷基）2。 14·如請求項1之式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中 R1為視情況取代之雜環基，其中之取代基係選自以下 95391.doc 200524894 之一或多個· -NH2、Cu烧基、-C(=〇)〇c(CH3)3 ; R2 為 Η ; R4 為 Η ; R5為Η或視情況取代之<^-3烷基，其中1、2或3個取代基 係獨立選自以下之基：νη2、nhch3、N(CH2CH3)2、 N(CH3)2、〇CH3、OH、-C卜6烧基、嗎淋基、口辰口定基、峨 17各σ定基。 15.如請求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中 R1為雜環基； R2 為 Η ; R4 為 Η ; R5為HiCw烷基。 16·如睛求項1之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活 體可接受性前驅物，其中 R1為環中含有至少一個N之6-員雜環基； R2 為 Η ; R4 為 Η ; R為C 1 _3烧基。 17· —種式（I)之化合物，該化合物係選自如下： 3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]_5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基卜3-喧吩）魏基]胺基甲酸第三丁酯； 2_[(胺基羰基）胺基]·5-{4·[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}-1^-旅σ定_3_基Ρ塞吩-3-甲酸胺； 95391.doc 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3·[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-仏哌啶-3-基噻吩-3-甲醯胺； 2- [(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-哌啶 基]噻吩-3-甲醯胺； 3- {[(2-[(胺基羰基）胺基]_5_{3_[；2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基} - 3 ^塞吩）幾基]胺基}娘a定-1 -甲酸第三丁 g旨； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4_[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基卜N-旅咬-4·基違吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3R)-吖庚因-3-基]-5-(4•甲氧基笨 基）嘧吩-3-甲醯胺； N-(3-[(4-胺基哌啶-1-基）羰基]-5_{4-[2-(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-2-遠吩基）尿素； 2-[(胺基羰基）胺基]_5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}-1^-[3-(羥基甲基）笨基]嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]_5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}->1-旅咬-4-基碟吩_3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(2-胺基乙基）-5-(4-甲氧基笨基）喧 吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基σ定-4_基屢吩 -3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}-!^-旅咬-3-基ρ塞吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-曱氧基苯基）|(1-甲基派咬_4_ 基）噻吩-3-甲醯胺； 95391.doc 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-l -甲基，丫 庚因-3-基]嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基卜N-〇(羥基甲基）苯基]噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}-Ν-吡洛啶_3_基違吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]_5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基卜Ν-ρ比咬-3-基魂吩-3_甲酸胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5_(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-l -甲基派 啶-3-基>塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]笨 基}-N-峨洛咬-3-基p塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3R)-哌唆義 甲基；l·塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-[(3S)-吡u各交3 基]噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-曱氧基苯基）-Ν-[(3κ)_吡咯啶3 基]噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-[2-(二 基苯基）噻吩-3-甲醯胺； 曱基胺基）乙基]-1(4、甲氧 [(胺基羰基）胺基]-N_[2_(二乙基胺基）乙基甲氣 基苯基）噻吩-3-甲醯胺； 2_[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)-吖庚因-3-基]·5_(4_甲氣義〇 基）噻吩-3-曱醯胺； 9539i.doc 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N_[(3R)4咬·3_ 基>塞吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]氧基苯基）(哌咬_4_基甲 基）噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-吡咯啶-3_基隹 吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-N-(l -乙基派唆-3-基）-5-(4-甲氧基苯 基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)_1-乙基吖庚因-3-基]-5_(4一甲 氧基苯基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(3-羥基苯基）-N-哌啶-4-基嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-N-哌啶-4-基噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(3-甲氧基苯基）-N-派唆-4-基遠吩 -3-曱醯胺； (3S)-3-{[(2-[(胺基幾基）胺基甲氧基苯基）-3-違吩） 羰基]胺基}吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-旅淀-3-基魂吩 -3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]芊基旅。定基）-5-(4-甲氧基苯 :基）嘧吩-3-曱醯胺； ； 3-{[2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-3-嘧吩]羰基} 胺基}哌啶-1 -甲酸第三丁醋； 95391.doc 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]_5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基）笨 基]-Ν-(2-吡啶-4-基乙基）噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-[4-(2-派咬-1-基乙氧基）苯 基]-Ν·(2-吡啶-4-基乙基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-吖丁啶-3-基-5-(4-甲氧基苯基>塞 吩_3_甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）_义[(23)-吡咯啶-2-基甲基]噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）吡啶_4_基嘧吩 -3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N_(2_哌畊-1-基乙 基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基哌啶-1-基乙 基）噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲 氧基苯基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(2-羥基乙基）-5-(4-羥基苯基）嘧吩 -3 -曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(反式-4-羥基環己基）-5-(4-甲氧基 笨基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-N-(2-吡啶-4-基乙基） 嘧吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-Ν-(2·哌啶-1 -基乙 基）嘍吩-3-曱醯胺； 95391.doc -9- 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-吡啶-4-基乙 基）嘍吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基魏基）胺基]-5-(4-1%基本基）-N-(2-p>b唆-3-基乙基） 嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-吡啶-3-基乙 基）嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）·Ν-(2,2,6,6-四甲基 嘛· °定-4 -基）ρ塞吩-3 -甲酿胺’ 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(2-甲氧基苯基）-Ν-哌啶-4-基嘧吩 -3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基:(四氫呋喃-2-基 甲基 >塞吩-3-甲醯胺； (311)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]-5_(4-甲氧基苯基）-3-嘧吩） 羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 2- [(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-Ν-(吡啶-3-基甲 基）嘧吩-3-甲醯胺； 3- ({[2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-曱氧基苯基）-3^塞吩]幾基} 胺基）吖丁啶-1-甲酸第三丁5旨； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）_Ν-(^ υ定基甲 基）嘧吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基>Ν-(3-甲氧基丙基） 嘧吩_3_甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]_5-(4-甲氧基苯基）-Ν-[2-(2^塞吩基）乙 基 >塞吩-3_甲醯胺； 95391.doc -10- 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-噻吩基甲基） 嘧吩-3-甲醯胺； N-[3-(l，4-二吖庚因-1-基羰基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-嘧吩] 尿素； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(2-甲氧基乙基）-5-(4-甲氧基苯基） 嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-經基苯基）-N-(2塞吩甲基）π塞吩 -3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-{2_[(2-呋喃基甲基）硫代]乙 基}-5-(4-曱氧基苯基）p塞吩-3-甲贐胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-羥基苯基）-Ν_[2-(2-噻吩）乙基] 嘍吩-3-甲醯胺； 1^-(3-[(4-胺基喊淀-1-基）魏基]巧-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-2-違吩）尿素； 2-[(胺基纟炭基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）^-[(311)-旅咬-3-基 甲基]噻吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基>ν-(ι，2,3,4_四氫ρ奎 啉-3-基）嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν_(1，3-笨并二呤茂-5·基甲基）_5_(4_ 甲氧基苯基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-Ν-(3-甲氧基苄基）-5-(4_甲氧基苯基） 、 嘍吩-3-曱醯胺； : 2_[(胺基羰基）胺基]-Ν·[2·(3,4-二曱氧基苯基）乙基]-5-(4- 甲氧基苯基）嘧吩-3-甲醯胺； 95391.doc -11 - 200524894 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）_N-[(5-甲基-2-吱喃 基）甲基 >塞吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(吡啶-2-基甲 基）噻吩-3 -甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(4-氟芊基）-5-(4-甲氧基苯基）嘧吩 -3-甲酿胺； 4-({[2-[(胺基羰基）胺基]-5-(3 -甲氧基苯基）-3-噻吩]羰基} 胺基}哌啶· 1 -甲酸第三丁酯； φ 2-[(胺基幾基）胺基]-N-(2-甲氧基爷基）-5-(4-甲氧基苯基） 嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-苯氧基乙基） 嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-N-(2-吡啶-2-基乙 基）噻吩-3_甲醯胺； 4-({[2-[(胺基羰基）胺基]-5-(4-甲氧基苯基）-3-嘧吩]羰基} 胺基}哌啶-1 -曱酸第三丁酯； 籲 2-[(胺基羰基）胺基]-N-(4-甲氧基芊基）-5-(4-甲氧基苯基） 嘍吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-N-[(3S)-旅唆-3-基]碟吩-3-曱酿胺； 2-[(胺基裁基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯 基}-N-[(3R)-旅0定-3-基]p塞吩-3-甲酿胺； (3S)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]_5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧 基]笨基卜3-嘍吩）羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁 _ ; 95391.doc -12- 200524894 2·[(胺基幾基）胺基]-N-[(3SX庚因-3-基]-5-{4-[2-(一乙 基胺基）乙氧基]苯基h塞吩-3-甲醯胺； (3R)-3-{[(2-[(胺基羰基）胺基]-5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧 基]苯基}-3-p塞吩）幾基]胺基}派17定-1-甲酸弟二丁 S曰’ N-[3-{[(3S)-3_胺基吖庚因-1-基]羰基}-5-(4-甲氧基苯 基）-2 - p塞吩]展素； 5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-2-{[(吡畊-2-基胺基） 羰基]胺基}-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]噻吩-3-甲醯胺； 5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}-2-{[(吡畊-2-基胺基） 羰基]胺基}-N_[(3S)-吡咯啶-3-基]嘍吩-3-甲醯胺； 5-{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基卜N-哌啶-4-基-2-{[(吡 p井-2-基胺基）幾基]胺基}p塞吩-3-甲醯胺； N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(4-甲氧基苯基）-2-{[(吡畊-2-基 胺基）羰基]胺基h塞吩-3_甲醯胺； 5_{3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}_N-哌啶_3_基-2-{[(吡 畊-2-基胺基）羰基]胺基}嘧吩-3-甲醯胺； N-(2-胺基乙基）-5-(4-曱氧基苯基）-2-{[(吡畊-2_基胺基） 羰基]胺基}嘧吩-3-甲醯胺； 5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基} -N-旅咬基-2- {[〇比 11井-2 -基胺基）緣基]胺基} ϊτ塞吩-3 -甲酸胺； 5-(4-甲氧基苯基）-N-哌啶_4-基-2-{[(吡畊-2_基胺基）罗炭 基]胺基}p塞吩-3 -甲酿胺； {5- {3-[2-(一乙基胺基）乙氧基]苯基}-2_{[(pr比呼_2-基胺 基）羰基]胺基}-3-嘧吩基）羰基]胺基}哌啶甲酸第三丁 95391.doc -13- 200524894 酯； 5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}->^-旅咬-4-基-2-{[(外匕 畊-2-基胺基）羰基]胺基}噻吩-3-甲醯胺； 5-(4-甲氧基苯基）-2-{[(外I： _ -2_基胺基）幾基]胺 基卜N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧吩-3-甲醯胺； N-[3-(l，4 -二口丫庚因-1-基幾基）-5-(4-甲氧基苯基>2-^7塞 吩]-Ν’-吡畊-2-基尿素； 仏[3-[(3-胺基吡咯啶_1-基）羰基]-5-(4-甲氧基苯基）_2-遠 吩]-Ν’-吡呼-2-基尿素； 4- {[(5-(4-甲氧基苯基）-2-{[〇比畊-2-基胺基）幾基]胺 基}-3-嘍吩）羰基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯； 3-{[(5-{4-[2-(二乙基胺基）乙氧基]苯基}_2-{[(1?比_-2-基 胺基）幾基]胺基}-3-魂吩）幾基]胺基}旅咬_ΐ -甲酸第三丁 酯； 5- [4-(2-二乙基胺基-乙氧基）苯基]-2-(3-經基-尿素）-ϊτ塞吩 -3-甲酸-(S)-哌啶-3-基醯胺； 2-[(胺基羰基）胺基]-N-[(3S)-吖庚因-3-基]-5-(3-甲氧基苯 基）嘧吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5-(2-經基苯基）-1^-[(38)-痕咬-3-基] 嘍吩-3-甲醯胺； 2-[(胺基幾基）胺基]-5_(3-甲氧基苯基）->^[(38)-派咬-3-基；l·塞吩-3-曱醯胺； 2-[(胺基戴基）胺基]-5-[2-(宇基氧基）苯基]_n_[(3S)-派唆 -3 -基]p塞吩-3 -曱酿胺。 95391.doc -14- 200524894 8 ·女明求項1至1 7任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽，係作為醫藥。 19·種如印求項1至17任一項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽之用途，其係用於製造治療或預防因癌症造成之 疾病之醫藥。 20· —種用於治療或預防癌症之醫藥組合物，包括治療有效 置之如請求項1至Π任一項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽。 21 · —種醫藥組合物，其係用於治療乳癌、結腸直腸癌、卵 巢癌、肺（非小細胞）癌、惡性腦部腫瘤、肉瘤、黑色素瘤 及淋巴瘤，該組合物包括如請求項1至17任一項之式（I)化 合物或其醫藥可接受性鹽。 22· 一種用於治療癌症之醫藥組合物，包括如請求項1至17任 一項之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽及抗腫瘤劑。 23· —種用於治療癌症之醫藥組合物，包括如請求項1至17任 一項之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽及DNA傷害劑。 24· —種用於治療因癌症造成之感染之醫藥組合物，包括治 療有效量之如請求項1至17任一項之式（I)化合物或其醫 藥可接受性鹽。 25· —種用於預防治療因癌症造成之感染之醫藥組合物，包 括治療有效量之如請求項1至17任一項之式（I)化合物或 • 其醫藥可接受性鹽。 、 26· —種醫藥組合物，該組合物包括如請求項1至1 7任一項之 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽，以及至少一種醫藥可 95391.doc -15- 200524894 接受性載劑、稀釋劑或佐藥。 27. 一種製備如請求項1至17任—項之式⑴化合物或其醫藥 可接文性鹽或其活體内可水解前驅物之方法，該方法包 括： (a)使如以下所示式Π之2_胺基嘍吩反應

   II 其中在2-胺基位置處之氫係經置換，以形成如下式m所 示醯胺

   III 其中之曱醋係、使用所需之胺配合銘酸鹽有機金屬錯合 物，轉化成醯胺，獲得下式Iv所示之產物； 〇

   IV 其中之醯胺係藉由與各種里畜缺&= AM, !吳氖酸酯反應轉化成各種經取 代之一級尿素，獲付下式V所示之產物： 95391.doc 200524894

   v 28. —種下式（VI)化合物或其醫藥可接受性鹽或其活體内可 水解之前驅物於製造如請求項1至17任一項之式（I)化合 物上之用途。 〇

   VI 9539l.doc -17- 200524894 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） 、（二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   95391.doc