MXPA06001775A - Tiofenos substituidos y usos de los mismos. - Google Patents

Tiofenos substituidos y usos de los mismos.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos novedosos que tienen la formula estructural (I) y a sus sales farmaceuticamente aceptables, composiciones y metodos de uso. Estos compuestos novedosos proveen un tratamiento o profilaxis de cancer.

Description

TIOFENOS SUBSTITUIDOS Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a tiofenos substituidos novedosos, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La exposición a quimioterapia y radiación actualmente son las mejores opciones para el tratamiento de cáncer, pero la utilidad de ambos de estos métodos está severamente limitada por efectos adversos en tejido normal, y el desarrollo frecuente de resistencia a células d¾ tumor. Por consiguiente es deseable mejorar la eficacia de dichos tratamientos en una forma que no incremente la toxicidad asociada con éstos. Una forma de lograr esto es a través del uso de agentes de sensibilización específicos tales como aquellos descritos aquí. Una célula individual se replica haciendo una copia exacta de estos cromosomas, y después se segregan éstos en células separadas. Este ciclo de replicación de ADN, la separación de cromosoma y la división se regulan a través de mecanismos dentro de la célula que mantienen el orden de los pasos y aseguran que cada paso sea llevado a cabo precisamente. Se involucran en estos procesos los puntos de control del ciclo de la célula (Hartwell y otros, Science, Nov 3, 1989, 246 (4930): 629-34) en donde las células pueden detenerse para asegurar que los mecanismos de reparación de ADN tengan tiempo para operarse antes de continuar a través del ciclo en mitosis. Existen dos de dichos puntos de control en el ciclo de la célula, el punto de control G1/S que está regulado por p53 y el punto de control G2/M que es monitoreado por la cinasa 1 del punto de control de cinasa Ser/Thr (CHK1). La detención del ciclo de la célula inducido por estos puntos de control es un mecanismo a través del cual las células superan el daño resultante de radio o quimioterapia, su abolición a través de agentes novedosos deberá incrementar la sensibilidad de células de tumor para terapias de daño de ADN. Adicionalmente, la abolición específica de tumor del punto de control G1/S a través de las mutaciones p53 en la mayoría de los tumores se pueden explotar para proveer agentes selectivos de tumor. Un método para el diseño de quimiosensibilizadores que abolen el punto de control G2/M es desarrollar inhibidores del CHK1 de cinasa regulador de G2/ clave, y este método ha demostrado que trabaja en un número de pruebas de estudios del concepto. (Koniaras y otros, Oncogene, 2001, 20: 7453; Luo y otros, Neoplasia, 2001, 3:411; Busby y otros, Cáncer Res., 2000, 60: 2108; Jackson y otros, Cáncer Res., 2000, 60:566).
COMPENDIO DE LA INVENCION Se proporcionan en la presente compuestos novedosos de la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: en donde: R1 y R2 son en cada ocurrencia independientemente seleccionados de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido; siempre que R y R2 ambos no sean H; o R1 y R2 y N al cual están enlazados en una combinación formen un heterociclilo opcionalmente substituido; R4 se selecciona de H, OH, carbociclilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido; R5 se selecciona de H, carbociclilo opcionalmente substituido o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido. La invención también abarca estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables ¡n vivo y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, composiciones y formulaciones farmacéuticas que los contienen, métodos para utilizarlos y tratar enfermedades y condiciones, ya sea solos o en combinación con otros compuestos o substancias terapéuticamente activos, procesos y intermediarios utilizados para prepararlos, sus usos como medicamentos, sus usos en la fabricación, de medicamentos y sus usos para propósitos de diagnóstico y analíticos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se proporcionan aquí compuestos novedosos de la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un precursor hidrolizable in vivo de los mismos: (I) en donde: R y R2 son en cada ocurrencia independientemente seleccionados de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido; siempre que R1 y R2 ambos no sean H; o R1 y R2 y N al cual están enlazados en una combinación formen un heterociclilo opcionalmente substituido; R4 se selecciona de H, OH, carbocicliio opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido; R5 se selecciona de H, carbocicliio opcionalmente substituido o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidroiizable ¡n vivo en donde R es un héterociclilo opcionalmente substituido. Una modalidad de ia presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidroiizable ¡n vivo en donde R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde 1, 2, o 3 substituyentes es/son independientemente seleccionados de halógeno, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloaiquilo, alcoxi, hidroxi, "alquilhidroxi, carbonilo, -CH(OH)CH3) -CH2NH-alquil-OH, alquil-(OH)CH3, -CH2-fenil-(OCH3)2, -Oalquilo, -OCH3, -Ofenilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -Nalqullo, -N-(alquil)-CHO, -NH-CO-amino, -N-(alquil)-CO-amino, -NH-COalquilo, -N-(alquil)-COalquilo, -carboxi, -amidino, -CO-amino, -CO-alquilo, -C02alquilo, mercapto, -Salquilo, -SCH2furanilo, -SO(alquiIo), -S02(alquilo) , -S02-am'mo, -alquilsulfonilamino, fenilo, anisol, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo, halofenilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquil-MH-cicloalquiio, -alquil- NH-heterociclilo, -alquil-NH-alquil-OH, -C(=0)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -alquil-NH-alquil-heterociclilo, -alquil-arilo, -metil-fenilo, alq ui l-pol icicl ilo , alquil-amino, alquil-hidroxi, -CH2NH-alquil-heterociclilo, -CH2NHCH2CH(CH3)2, vicinal-0(aiquil)0-, vicinal-OC (haloalquil)O-, vicinal-CHaO(alquil)0-, vicinal-S(alquil)S- y -O (alquilo)S-. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde 1, 2, o 3 substituyentes es/son independientemente seleccionados de: -OH, C( = 0)OC(CH3)3, NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, metoxibenceno, o dimetoxi beneceno. Un¾ modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R1 es un heterociclilo en donde el heterociclilo se selecciona de piperdinilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, azepanilo, azetidinilo, azabiciclozinilo, furanilo, tienilo. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor ¦hidrolizable in vivo en donde R2 es H. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R4 es H. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionaimente substituido en donde 1, 2 o 3 substituyentes son/están independientemente seleccionados de: NH2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH3)2, OCH3, OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R5 es H o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituido. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R5 es H o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituido en donde 1, 2 o 3 substituyentes es/son independientemente seleccionados de: NH2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH3)2, OCH3, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido; R2 es H; R4 es H; R5 es H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde: R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde el substituyente se selecciona de uno o más de los siguientes: -NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)OC (CH3)3, R2 es H; R4 es H; R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, en donde el substituyente se selecciona de uno o más de los siguientes: -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo de 1 a 3 átomosrde carbono)2. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde: R- es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde el substituyente se selecciona de uno o más de los siguientes: -NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)OC (CH3)3, R2 es H; R4 es H; R5 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituido en donde 1, 2 o 3 substituyentes se seleccionan independientemente de: N H2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH3)2, OCH3, OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde: R es un heterociclilo; R2 es H; · R4 es H; R5 es H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en donde: R1 es un heterociclilo de 6 miembros que contiene por lo menos un N en el anillo; R2 es H; R4 es H; R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) seleccionados de: 3-{[(2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilam¡no)etox¡]fenil}-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-3-iltiofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; 3-{[(2-[(am¡nocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilam¡no)etox¡]fenil}-3-t¡enil)carboniI]amino}p¡per¡din-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarboni l)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenii}-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3R)-azepan-3-il]-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; N-(3-[(4-amino iperidin-1 - il)carbonil]-5-{4-[2-(dietilamino) etoxi]fenil}-2-tienil)urea; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-[3-(hidroximetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dieti]ammo)etoxi]fenil}-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(2-aminoetil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilaminoetoxi]fenil}-N-p¡rid¡n-3-ílt¡ofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il) tiofen-3-carboxamida; 2-[(^minocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-1- met¡Iazepan-3-il]tiofen-3- carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-E2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N- [3-(hidroximetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-pirrolidin-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piridin-3-iItiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-pirroIidin-3-iltiofen-3-carboxamida ; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-ilmetil]tiafen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-(dietilamino)etiI]-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metox¡fenil)-N-p¡rrolidin-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)am¡no]-N-(1 - etilpiperidin-3-¡l)-5-(4-metoxifenil)t¡ofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-1-et¡lazepan-3-il]-5-(4-meíoxifen¡l)t¡ofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbon¡l)amino]-5-(3-hidroxifenil)-N-piperid¡n-4-iItiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarbonil)am¡no]-5-(4-hidroxifenil)-N-p¡perid¡n-4-iltiofen-3-carboxannida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metox¡fenil)-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metoxifen¡l)-3-tienil] carbonil}amino)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(am¡nocarbon¡l)amino]-5-(4-metox¡fenil)-N-piperidin-3-iltiofen-3=carboxamida; 2- [(aminocarbon¡l)amino]-N-(1 - bencilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 3- ({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tíenil] carbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-piperidin-1-iIetoxi)fenil]-N-(2 piridin-4-iletil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-piperidin-1 - iletoxi)fenil]-N-(2 piridin-4-iletil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)am¡no]-N-azetidin-3-iI-5-(4-metox¡fenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-nnetoxifenil)-N-piridin-4-iitiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piperazin-1-iletil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piperidin-1-ilet¡I)tiofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(2-hidroxietil)-5-(4-hidroxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-(2-piridin-4-iletil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piperazin-1-iletil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piridin-4-iletil) t¡ofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-(2-piridin-3-iletil) tiofen-3-carboxamida: 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-p¡rid¡n-3-¡letil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4~metoxifenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpi erid in-4-¡l)t¡ofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-metox¡fenil)-N-piper¡din-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metox¡fenil)-N-(teírahidrofuran-2-¡lmetil)tiofen-3-carboxamida; (3R)-3-({[2-[(am¡nocarbon¡l)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tien¡l] carbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(4-rnetoxifenil)-N-(pirid¡n-3-ílnrietil) tiofen-3-carbo amida; 3- ({[2-[(aminocarbon¡l)am¡no]-5-(4-metoxifen¡l)-3-tienii] carbonil}am¡no)azet¡din-1 -carboxilato de ter-butilo; 2[(aminocarbon¡l)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(pirid¡n-4-ilmetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(arninocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(3-rnetoxipropil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(¾minocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[2-(2-tienil)etil] tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-tien¡lmetil) tiofen-3-carboxamida; N-[3-(1 ,4-diazepan-1-iIcarbonil)-5-(4-metoxifenil)-2-tienil]urea; 2-[(aminocarboniI)amino]-N-(2-metoxietil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-(2-tienilmetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(ami noca rbon¡I)a mino]- N-{2-[(2-furil metii)tio]eti l}-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenii)-N-[2-(2-tienil)etil] tiofen-3-carboxamida; N-(3-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil] -5 -{3-[2-(diet ¡lamino) etoxi] fenil}-2-tieniI)urea; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3 )-piperidin-3-ilmetil] tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidroquino!in-3-il)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(1 , 3-benzodioxol~5-ilmetil)-5~(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(3-metoxibenciI)-5-(4-metoxifenil)-tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(5-metil-2-furil)metil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarboniI)amino]-5-(4-metoxifeni!)-N-(piridin-2-iImetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(4-fluorobencil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 4-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(2-metoxibencil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifeniI)-N-(2-fenoxietil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metox¡fenil)-N-(2-piridín-2-ilet¡l) tiofen-3-carboxamida; 4- ({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)piperid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-f(aminocarbonil)amino]-N-(4-metoxibencil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilarriino)etox¡]fen!l}-N-[(3S)-piperidin-3- il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-[3R)-piperidin-3- il] tiofen-3-carboxamida; (3S)-3-{[(2-[(aminocarbonii)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi] fenil}-3-tienii)carbonil]am i no}piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}tiofen-3-carboxamida; (3 )-3-{[(2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]-fenii}- 3- tienil)carbon¡l]amino}piperidin-1-carboxilato de ter- butilo; N-[3-1[(3S)-3-aminoazepan-1-il]carbonil]-5-(4-metoxifenil)-2-tienil]urea; 5- {4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil] amino}-N-[(3S)-pirroIidin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 5~{3-[2-(d ¡etilam¡no)etox¡]fenil}-2-{[(piraz¡n-2-¡lamino)carbonil] amino}-N-[(3S)-pirroI¡din-3-il]t¡ofen-3-carboxam¡da; 5-{3-[2-(dietilamino)eioxi]fenil}-N- iperidin-4-i!-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]am'mo}tiofen-3-carboxamida; N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(4-metoxifenil)-2-{[(pirazin-2-ilamino)-carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; 5-{3-[2-(d ietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-3-il-2-{[(pirazin-2-iIamino)carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-5-(4-metoxifenil)-2-1[(p¡ ra zin-2- ¡lamino) carbón il]ami no] tiofen-3-carboxam ida; 5-{4-[2-(d íetilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-3-il-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; 5-(4-metox¡fenil)-N-piperid in-4-il-2-{[(pirazin-2-iIamino) carboniI]amino}tiofen-3-carboxamida; 3-[(5-{3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(pirazin-2-ilamino) carbón il]amino}-3-tienil)carbonil]amino}piperid i n-1 - carboxi lato de ter butilo; 5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-4-il-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; 5-(4-metoxifenil)-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbon¡!]amino}-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; N-[3-(1 ,4-diazepan-1-iIcarbonil)-5-(4-metoxifenil)-2-tienil]-N'-pirazin-2-ilurea; N-[3-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-5-(4-metoxifenii)-2-tienil] N'-pirazin-2-ilurea; 4-{[(5-[4-metoxifenil)-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]amino}-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 3-[(5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(pirazin-2-i lamino) carbón ¡l]amino}-3-tien i I) carbón i l]amino} iperidin-1 - carboxilato de ter-butilo; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(3-hidroxi-urea)-tiofen-3-carboxílico; 2-[(aminocarbonil) amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(3-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(benciloxi)fenil]-N-[(3S)-piperidin-3-il]tiofen-3-carboxamida. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso como un medicamento. Una modalidad de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con cáncer. Una modalidad de la presente invención provee un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la presente invención provee un método para el tratamiento de cáncer de pecho, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer de pulmón (no de célula pequeña), tumores de cerebro malignos, sarcomas, melanoma, y linfoma a través de la administración de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la presente invención provee un método para el tratamiento del cáncer a través de la administración a un ser humano de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumor Una modalidad de la presente invención provee un método para tratar cáncer a través de la administración a un ser humano de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente que daña el ADN. Una modalidad de la presente invención provee un método para el tratamiento de infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un huésped en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la presente invención provee un método para el tratamiento de profilaxis de infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un huésped en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de- la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una modalidad de la presente invención provee a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con por lo menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una modalidad de la presente invención provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (a) la reacción de un 2-aminotiofen que se muestra a en donde el hidrógeno en la posición 2-amino se desplaza para formar una amida, mostrada como la fórmula III siguiente en donde el éster metílico se convierte en una amida utilizando la amina deseada en conjunción con un complejo órgano metálico de aluminato, para dar el producto mostrado como la fórmula IV siguiente IV en donde la amida se convierte en varias ureas secundarias substituidas a través de la reacción con varios isocianatos para producir el producto mostrado como la fórmula V siguiente: V Una modalidad de la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula (VI) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en la fabricación de un compuesto de la fórmula (I).
VI Las definiciones establecidas es esta solicitud pretenden clarificar los términos utilizados a lo largo de esta aplicación. El término "aquí" significa la solicitud completa. Como utiliza en esta aplicación, el término "opcionalmente substituido" "como se utiliza aquí", significa que la substitución es opcional y por consiguiente es posible que el átomo designados sea no substituido. En el caso en el que se desea una substitución, entonces la substitución significa que cualquier número de hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección de grupo indicado, siempre que la valencia normal de átomo designado no esté excedida, y que la substitución de como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un substituyente es aceto (es decir, =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Ejemplos de dichos subsíituyentes son como siguen: halógeno, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, alquinilo, haloalquiio, aicoxi, hidroxi, alquilhidroxi, carbonilo, -CH(OH)CH3, -CH2NH-alquil-OH, alquil-(OH) CH3,-CH2- fen¡l-(OCH3)2, -Oalquilo, -OCH3, -Ofenilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N-(alquil)-CHO, -Nalquilo, -N H-CO-amino, -N-(alquil)-CO-amino, -NH-COalquilo, -N-(alquil)-COalquilo, -carboxi, -amidino,-CO-amino, -CO-alquilo, -C02alquilo, mercapto, -Salquilo, -SCH2furanilo, -SO(alquilo), -S02(alquilo), -S02-amino, -alquilsulfonilamino, fenilo, anisol, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo, halofenilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquil-NH-cicloalquilo, -alquil-NH-heterociclilo, -alquil- NH-alquil-OH, -C( = 0)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -alquil-NH-alquil-heterociclilo, -alquil-arilo, -metil-fenilo, alquil-policiclilo, alquil-amlno, alquil-hidroxi, -CH2N H-alq uil-heterociclilo, -CH2NHCH2CH(CH3)2-- Si la selección se enlaza a un anillo los substituyentes también se podrían seleccionar de: vicinal-0(alquil)0-, vicinal-OC(haloalquil) O-, vicinal-CH20(alquil)0-, vicinal-S(alquil)S- y -0(alquil)S-. Una variedad de compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométrica o estereoisómerica particulares. La presente invención toma en cuenta todos dichos compuestos, incluyendo isómeros cis- y trans-, enantiómeros R- y S-, diaestereómeros, ¡sómeros-(D), isómeros-(L), las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, como estando cubiertos dentro del alcance de esta invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un substituyente tal como un grupo alquilo. Todos dichos isómeros, así como las mezclas de los mismos, pretenden incluirse en esta invención. Los compuestos en la presente descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido se pueden aislar en formar ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como a través de la resolución de formas racémicas o a través de la síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Cuando se requiere, la separación de los materiales racémicos se puede lograr a través de métodos conocidos en la técnica. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C = N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos dichos isómeros adecuados se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quiral, d iaestereomérica y racémica y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se intentan, a menos que la forma estereoquímica o isomérica específica esté específicamente indicada. Cuando un enlace para un substituyente se muestra como que cruza un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces dicho substituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente está enlazado al resto de los compuestos en una fórmula dada, entonces dicho substituyente puede estar enlazado a través de cualquier átomo en dicho substituyente. Las combinaciones de los substituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Como se utiliza aquí, "alquilo" o "alquileno" utilizado sólo o como un sufijo o prefijo, pretende incluir ambos grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada o recta que tienen de 1 a 12 átomos de carbono o si se provee un número de átomos de carbono especificado entonces ese número específico sería intencional. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota un alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propiio, i-propilo, n-butilo, i- butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo. Como se utiliza aquí, "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", ya sea un substituyente terminal o un grupo alquileno que enlaza dos substituyentes, se entiende que específicamente incluye ambos metilo, etilo y propílo de cadena recta y ramificada. Como se utiliza aquí "alquilhidroxi" representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada como se definió anteriormente con el número de átomos de carbono indicado con uno o más grupos hidroxi enlazados. .Uno de dichos ejemplos de alquilhidroxi sería -CH2OH. Como se utiliza aquí, el término "carbociclilo" pretende incluir ambas estructuras de anillo alicíclicas y aromáticas en donde el anillo cerrado se hace de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o combinados. Los carbociclilos pueden tener de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y por lo general tienen 3, 4, 5, y 6 carbonos en la estructura de anillo. Por ejemplo, "carbociclilo de 3 a 6 átomos de carbono" denota dichos grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopenta-dieno o fenilo. Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturados, que tiene el número de átomos de carbono especificado. Estos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o combinados. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 3, 4, 5, y 6 carbonos en la estructura de anillo. Por ejemplo, "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" denota grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Como se utiliza aquí, "alquenilo" o "alquileno" pretende incluir de 2 a 12 átomos de hidrocarburo de ya sea configuración recta o ramificada con uno o más enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos de "alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluyen, pero no se limitan a, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 2-penteniIo, 3-pentenilo, hexenilo. Como se utiliza aquí, "alquinilo" o "alquiníleno" pretende incluir de 2 a 12 cadenas de hidrocarburo de ya sea configuración recta o ramificada con uno o más enlaces triples de carbono-carbono que pueden escurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propiniIo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo. Como se utiliza aquí, el término "alquilcicloalquilo" pretende significar un alquilo enlazado al átomo de la fórmula modificado con un cicloalquilo. Ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclopentilrrietilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropllpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilpropilo. Como se utiliza aquí, "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo que contienen anillo que tiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono en el anillo, y tienen de 3 a 12 átomos de carbono. Como se utiliza aquí, "cicloalquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo que contienen anillo que tienen por lo menos un enlace triple de carbono-carbono en el anillo, y tienen de 7 a 12 átomos de carbono. Como se utiliza aquí, el término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo arilo (un grupo aromático o heteroaromático). Como se utiliza aquí, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbilo que tienen uno o más anillos de carbono poliinsaturado que tienen carácter aromático (por ejemplo, electrones deslocalizados 4n + 2) y que comprende hasta alrededor de 14 átomos de carbono. El término "arilo" como se utiliza aquí incluye grupos aromáticos de anillo individual de 5-, 6- y 7- miembros que pueden incluir de cero a cuatro átomos heterogéneos, por ejemplo, benceno, furano, imidazol, isoxazol, nicotínico, isonicotínico, oxazol, fenilo, pirazol, pirazina, piridazina, pirídina, pirimidina, tiazol, tiofeno, triazol y similares. Aquellos grupos arilo que tienen átomos heterogéneos en la estructura de anillo también pueden ser referidos como "heteroarilo" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar substituido en una o más posiciones de anillo con dichos substituyentes como se describió anteriormente. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo poiicíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en don de dos o más carbonos son comunes para dos anillos colindantes (los anillos son "anillos fusionados") en donde por lo menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden se cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos. Los términos orto, meta y para se aplican a 1, 3-, 1, 3- y 1,4-bencenos disubstituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1 ,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos. Como se utiliza aquí, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo que contiene estructuras monovalentes o divalentes que tiene uno o más átomos heterogéneos, independientemente seleccionados de N, O y S, como parte de la estructura de anillo y que comprende de 3 a 20 átomos en los anillos, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados, contener uno o más enlaces dobles, y grupos heterocíclicos pueden contener más de un anillo como en el caso de sistemas poiicíclicos. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar substituidos en el carbono o en un átomo heterogéneo si el compuesto resultante es estable. Si indica específicamente, el nitrógeno en el heterociclilo puede opcionalmente estar cuaternizado. Se entiende que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclilo exceden 1, entonces estos átomos heterogéneos no son adyacentes uno con el otro. Ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, 1H-indazol, 2-p¡rrolidonil.o, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azabiciclo, azetidina, azepan, aziridina, azocinilo- bencimidazolilo, benzodioxol, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromem'lo, cinolinilo, diazepan, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dioxolan, furilo, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, homopiperidinilo, imidazolidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftirídinilo, octa idroisoquinoliniio, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxirano, oxazolidiniloperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, piranilo, pirrolidinilo, pirrolina, pirrolidina, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, N-óxido-piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piridina, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinol.izinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetra hidrofuranilo, tetrahid oquinolina, tetrahidroisoquinolinilo, tiofano, tiotetrahidroquinolinilo, 6H- ,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2, 4-tiadiazolilo, 1,2, 5-tiadiazolilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, tiirane, triazinilo, 1,2,3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, ,3,4-triazolilo, xaníenilo. Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterocicliios) en donde dos o más carbonos son comunes para dos anillos cercanos, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "combinados". Cada uno de los anillos del policiclo pueden estar substituidos con dichos substituyentes descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhid rilo, imino, amido, carbonilo, carboxilo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, un heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similar. Ejemplos de dichos heterocicliios combinados incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1 jheptano, piperazina substituida. Como se utiliza aquí, el término "amina" o "amino" se refiere a grupos de la fórmula general -NRR', en donde R y R' cada está independientemente representado por, pero no limitado a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenílo, a r i I o , heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo. Los ejemplos del grupo amino incluyen, pero no se limitan a, NH2, metilamina, etilamina, dlmetiiamina, dietilamina, propilamina, bencilamina y similares. Como se utiliza aquí, el término "amido" es reconocido en la técnica como un carbonilo substituido con amino e incluye una porción que puede representarse a través de la fórmula general: en donde R y R' cada uno independientemente está representado por, pero no limitado a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, o heter.oaralquilo, o R y R' pueden formar un anillo. Como se utiliza aquí, "alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número de átomos de carbono indicado enlazados a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxí. SimMarmente, "alquíltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número de átomos de carbono indicado enlazados a través de un puente de azufre. Como se utiliza aquí, el término "acilo" se refiere a grupos de la fórmula general -C( = 0)-R, en donde R es hidrógeno, radical hidrocarbilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, benzoilo, fenilacetilo. Como se utiliza aquí, el término "carbonil" se reconoce en la técnica e incluye dichas porciones que se pueden representar a través de la fórmula general: en donde X es un enlace o representa un oxígeno o azufre, y R representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R" o una sal farmacéuticamente aceptable, R' representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R", en donde m es un entero menor que o igual a diez, y R" es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo. Cuando X es oxígeno y R y R' no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X es un oxígeno, y R es como se definió anteriormente, la porción es referida aquí como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R' es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X es oxígeno, y R' es un hidrógeno, la fórmula representa un "formeato". En general, cuando el átomo^de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo". Cuando X es un azufre y R y R' no son hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster". Cuando X es azufre y R es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico". Cuando X es azufre y R' es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformeato". Por el otro lado, cuando X es un enlace, y R no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Cuando X es un enlace, y R es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido". Como se utiliza aquí, el término "sulfonilamino" se reconoce en la técnica y se refiere a una porción que puede estar representada por la fórmula general: en donde R y R' cada uno está representado por, pero no limitado a, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo. Como se utiliza aquí, el término "sulfonilo" se reconoce en la técnica y puede estar representado por la fórmula general: en donde R está representado por, pero no limitado a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo. Como se utiliza aquí, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Contraión" se utiliza para representar una especie pequeña, negativamente cargada tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencensulfonato y similares.
Como se utiliza aquí, "haloalquilo" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y recta que tienen el número de átomos de carbono especificado, substituido con 1 o más halógenos (por ejemplo, -~CVFW en donde v=1 a 3 y w= a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. "Haloalcoxi" pretende significar un grupo Haloalquilo como se definió anteriormente con el número de átomos de carbono indicado, enlazados a través de un puente de oxígeno; por ejemplo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y similares. "Haloalquiltio" pretende significar un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número de átomos de carbono indicado enlazados a través de un puente de azufre. Como se utiliza aquí, la frase "grupo protector" significa substituyentes temporales que protegen potenciaimente un grupo funcional reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas respectivamente. El campo de la química del grupo protector ha sido revisado (Greene, T. W.; Wuts, P. G. . Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. ed.¡ Wiley: New York, 1999). Como se utiliza aquí, "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto padre se modifica haciendo sales de ácido o de base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales alcalina u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto padre formado, por ejemplo, - de ácidos inorgánico u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen ^aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, fosfórico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como láctico, maleico, cítrico, benzoico, metansulfónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto padre que contiene una porción básica o ácida a través de métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar a través de la reacción de las formas de ácido libre o base de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se utiliza éter de tipo medio no acuoso, acetato de etilo, etanol, ¡sopropanol, o acetonitrilo. Como se utiliza aquí, "éster hidrolizabie in vivo" significa un éster hidrolizabie in vivo (o divisible) de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi. Por ejemplo los ésteres de aminoácido, ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono como metoximetilo; ésteres de alcanoMoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono como pivaloiloximetilo; ésteres de cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como 1-ciclohexilcarboniloxietilo, acetoximetoxi, o ésteres cíclicos fosforamídicos. Como se utiliza aquí "compuesto estable" o "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El tratamiento anti-cáncer definido aquí se puede aplicar como una sola terapia o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos/de daño de AND y combinaciones de los mismos, como se utilice en la oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinaomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vlnblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes de citodiferenciación (por ejemplo ácido retinoico Todos-trans, ácido retinoico 13-cis y fenretinida); (ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y yodoxifen), reguladores descendentes del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrañt), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (¡ii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de serina/treonina, por ejemplo inhibidores de la familial de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de cinasa de tirosina de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofeniI)-7-metox¡-6-(3-morf olinopropoxi)q uinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y .6-acriIamido~N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033) ), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaqueta y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endoletial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de integrina av (función 33 y angioestatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO .00/40529 , WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia de gen, incluyendo por ejemplo, métodos para el reemplazo de genes aberrantes tales como los métodos p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrante (terapia de pro-fármaco de enzima dirigido al gen) tales como aquellos que utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitroreductasa bacterial y métodos que incrementan la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como la terapia de gen con resistencia a multi-fármacos; y (¡x) métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células de tumor deh paciente, tal como la transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, métodos para disminuir la falta de energía de la célula T, métodos que utilizan células inmunes transfectadas tales como las líneas de células de tumor transfectadas con citocina y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
Dicho tratamiento en conjunto se puede lograr a través de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, de forma bucal, vaginal, rectal, por inhalación, insuflación, sublingualmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoráxicamente, intravenosamente, epiduralmente, intrahecalmente, intracerebroventricularmente, y mediante inyección en las articulaciones. La dosificación dependerá de la ruta de administración, la severidad de al enfermedad, la edad y el peso del paciente, y otros factores normalmente considerados por el médico que atiende, cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación como el más apropiado para un paciente particular. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para uso en terapia de infección es una cantidad suficiente para sintomáticamente aliviar a un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano de los síntomas de la infección, para disminuir el avance de la infección, o para reducir en los pacientes con síntomas de la infección el riesgo de empeorar. Para preparar una composición farmacéutica a partir de los compuestos de la invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser ya sea sólido o líquido. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, y supositorios. Un -portador sólido puede ser una o más substancias, que también puede actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegradores de tabletas; también pueden ser un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el compuesto activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Para preparar composiciones de supositorio, primero se funde una cera de baja fundición tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y mantequilla de cacao y el ingrediente activo se dispersa ahí a través de, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea derretida entonces se vacía en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, tragacanto almidonado, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. Algunos de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con varios ácidos y bases inorgánicos y orgánicos y dichas sales también están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, fosfórico y similares; las sales se preparan de ácido orgánicos tales como láctico, maleico, cítrico, benzoico, metansulfónico, trifluoroacetato y similares. En una modalidad un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o ser co-administrada (simultáneamente o secuencialmente) con uno o más agentes farmacológicos valiosos en el tratamiento de una o más condiciones referidas aquí. El término composición pretende incluir la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo esta invención se puede formular a través de medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo tabletas, cápsulas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, aspersiones nasales, supositorios, polvos finamente divididos, o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) soluciones acuosas u oleosas estériles o suspensiones o emulsiones estériles. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones de ag ua-propilen glicol o agua estériles de los compuestos activos se pueden mencionar como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución en solución de polietilen glicol acuosa. Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar a través de la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, agentes saborizantes, estabilizadores y agentes de adelgazamiento según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden hacer a través de la dispersión del compuesto activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos, en frascos o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, o la tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas apropiadas. Los compuestos de la fórmula (I) han demostrado que inhiben la actividad de cinasa en el punto de control in vitro. Los inhibidores de cinasa de punto de control han demostrado que permiten que las células avancen inapropiadamente hacia la metafase de la mitosis conduciendo a la apoptosis de las células producidas, y por lo tanto tienen efectos anti-proliferativos. Por consiguiente se cree que los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad neoplástica. Por lo tanto los compuestos de la fórmula \\) y sus sales se espera que sean activos contra la enfermedad neoplástica tal como carcinoma de cerebro, pecho, ovario, pulmón, colon, próstata, piel y otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumor tales como melanoma, sarcomas, fibrosarcoma y osteosarcoma. Además, los compuestos de la fórmula (I) también se espera que sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas. Se espera que los compuestos de la fórmula (I) probablemente sean utilizados en combinación con una amplia escala de de agentes que dañan el ADN pero también se podrían utilizar como un agente individual. Generalmente, los compuestos de la fórmula (I) se han identificado en uno o ambos ensayos descritos más adelante como teniendo un valor IC50 de 100 micromolares o menos. Por ejemplo el compuesto del ejemplo 2 tiene un valor IC50 de 10 nM. Ensayo de Cinasa 1 de Punto de Control: Este ensayo in vitro mide la inhibición de cinasa CHK1 a través de los compuestos. El domino de cinasa se expresa en baculovirus y se purifica a través de la etiqueta GST. La proteína purificada y el substrato de péptido bioteñido (Cdc25C) entonces se utilizan en un Ensayo de Proximidad de Cintilación automatizado de 384 cavidades (SPA). Específicamente, el péptido, la enzima y el regulador de pH de reacción se mezclan y forman en alícuotas en una placa de 384 cavidades conteniendo series de diluciones de compuestos y controles. El ATP frío y caliente después se agrega para iniciar la reacción. Después de 2 horas, se agrega una lechada de perlas de SPA, CsC12 y EDTA para detener la reacción y capturar el péptido bioteñido. Las placas después se cuentan en un Topcount. Los datos se analizan y se determinan los IC50s para compuestos individuales. Ensayo de Abolición: Este ensayo celular mide la habilidad de los inhibidores CHK1 para abolir el punto de control G2/m inducido por daño a ADN. Los compuestos activos contra la enzima (<2 uM) se prueban en el ensayo celular. Brevemente las células HT29 (línea de células de cáncer de colon, p53 nulas) se colocan en placas en placas de 96 cavidades en el día 1. En el día siguiente, las células se trataron con camptotecina durante 2 horas para inducir el daño del ADN. Después de 2 horas, se removió la camptotecina y las células se trataron durante 18 horas más con el compuesto de prueba y nocodazol, un veneno de eje que atrapa las células en la mitosis que abóle el punto de control. Las células después se fijan con formaldeh ido, se tiñen para la presencia de fosfohistona H3, un marcador específico para mitosis y se marcan con colorante Hoechst para que" el número de células se pueda medir. Las placas se escanean utilizando el protocolo del índice itótico en la Exploración del Ensayo (Cellomics). Como un control positivo para la abolición, se utilizan 4 mM de cafeína. Los compuestos se prueban en una respuesta de dosis de 12 puntos por triplicado. Los datos se analizan y se determinan los EC50s para compuestos individuales. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de formas bien conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de la misma como se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a continuación. Todas las referencias citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando las reacciones y técnicas descritas aquí. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiadas para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se están realizando. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos desarrollados, se seleccionan para ser condiciones estándares para esa reacción, la cual deberá ser fácilmente reconocida por un experto en la técnica. Se entiende a través de un experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Dichas restricciones a los substituyentes, que no son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente aparentes para un experto en la técnica y entonces se deberán utilizar métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos contenidos aquí están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados a través de métodos estándares de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida y ejemplos utilizados aquí. Los procedimientos generales para hacer los compuestos de la invención son como siguen: El primero de estos procedimientos inicia de un intermediario común. Este intermediario núcleo de 2-aminotiofeno se produce a través de una síntesis Gewald de un contenedor a partir de la reacción de cianometilacetato con varios benzaldehídos y azufre elemental bajo condiciones básicas mostrado a continuación en el Esquema"^! .
ESQUEMA I Si no está comercialmente disponible, los benzaldehídos correspondientes se podrían sintetizar utilizando algunas o todas las transformaciones descritas en el Esquema II.
ESQUEMA Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar a partir de métodos sintéticos generales descritos más adelante en los Esquemas lll-IX. El primer método general mostrado en el Esquema III involucra una formación de amida Weinreb a partir de la reacción de cualquier "urea" protegida con tricloroacetilo o libre con un complejo organometálico de aluminato de amino. se describe en el Esquema IV. Esta ruta general utiliza el mismo éster de 2-aminotiofeno de partida del Esquema III pero la formación del enlace de amida se ejecuta a partir de la reacción de los ácidos carboxílicos correspondientes con varias aminas. Üna variedad de agentes de acoplamiento se puede utilizar para efectuar esta transformación incluyendo EDCl, DIC, BOP, y HATU bajo métodos de acoplamiento estándares muy familiares para aquellos que practican y entrenári en la técnica de la síntesis orgánica. La generación de la urea primaria final entonces se lleva a cabo utilizando una reacción simple de dos pasos con tricloroacetilisocianato seguido por división con amonio en metanol.
ESQUEMA IV Como se muestra en los siguientes Esquemas V-VII, el producto de amida formado antes de la generación de urea en el Esquema IV se puede utilizar como un intermediario común para la formulación de varias ureas substituidas en donde R4 no es hidrógeno. La reacción con isocianatos, azidas de acilo (en particular azidas de acilo de pirazina particulares), o carbonilimidazoles y amidas (en particular clorhidrato de hidroxilamina) conduce a la creación de varias ureas secundarias substituidas en donde R4 se selecciona de OH, carbociclilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
ESQUEMA V ESQUEMA VI ESQUEMA VII Un proceso general adicional presentado en esta invención involucra una mejora en la construcción de los compuestos generales con la fórmula (I). El método, que emplea una Acoplamiento Suzuki de un intermediario 5-bromotiofeno como su transformación clave, se muestra en el Esquema VIII. Esté método permite la diversidad aumentada mucho después de la síntesis, y es sensible a los métodos de combinación paralelos de la síntesis orgánica. El éster metílico de ácido 2-amino-tiofen-3-carboxíl¡co está protegido como la trifluoroacetil urea, seguido por la bromínación selectiva en la posición t con bromo en ácido acético. La remoción del grupo protector con amonio en metanol, seguida por amidación Weinreb produce el intermediario común. Las condiciones de reacción Suzuki estándares entonces se emplean para finalmente generar los compuestos objetivo.
Si el compuesto generado a partir de cualquiera de los métodos anteriormente mencionados o esquemas tiene un grupo protector sobre nitrógeno (en particular un carbamato) u oxígeno (en particular un éter o éster) presente en cualquier lugar en la molécula, se pueden utilizar métodos estándares de remoción para generar los compuestos finales. Se muestra en el Esquema IX el método general utilizado para la desprotección de un carbamato de ter- butoxicarbonilo para producir el producto de amina secundario (R2=XNHR3) como el clorhidrato o sal de trifluoroacetato correspondiente. La división de los éteres de metilo a fenoles (no mostrado) se afecta a través de la reacción con tribromuro de boro en cloruro de metileno. Ambos métodos son muy familiares para aquellos entrenados en la técnica de la síntesis orgánica.
EJEMPLOS CUADRO 1 CUADRO 2 Trifluoroacetato de 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2 (dietilamino)etoxi]fenil)-N-[3- 482.6 16 5 (hidroximetil)fenil]tiofen-3- carboxamida (sal) Trifluoroacetato de 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2- 445.6 17 (dietilamino)etoxi]fenil)-N- pirrolidin-3-iltiofen-3-carboxam¡da ¾ P Trifluoroacetateo de 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2- 10 453.6 (dietilamino)etoxi]fen¡l)-N-piridin- 18 3-iltiofen-3-carboxamida Quiral Clorhidrato de 2- [(aminocarbonil)am¡no]-5-(4- Vw metoxifenil)-N-[(3S)-1- 388.5 19 metilpiperidin-3-il]tiofen-3- carboxamida 15 Trifluoroacetato de 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(3-[2- (dietilamino)etoxi]fenil)-N- 445.6 20 pirrolidin-3-iltiofen-3- carboxamida 2-[(aminocarboniI)amino]-5-(4- ilmetil]tiofen-3-carboxamide metoxifenil)-N-[(3R)-p¡peridin 388.5 21 -3- ilmetil]tiofen-3-carboxamida . Quiral 20 3-» 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4 metoxifenil)-N-[(3S)-pirrolidin-3- 360.4 22 il]tiofen-3-carboxamida 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4 metoxifenil)-N-[(3R)-p¡rrolidin-3- 360.4 23 il]tiofen-3-carboxamida 25 j3 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3 hidroxifenil)-N-piperidin-4- 360.4 32 iltiofen-3-carboxamida 2-[(aminocarbonil)amino -5- 4 hidroxifenil)-N-piperidin-4- 360.4 33 iltiofen-3-carboxamida 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3 metoxifenil)-N-piperidin-4 374.5 34 iltiofen-3-carboxamida ß Quiral Carboxilato de (3S)-3-({[2- [(aminocarboniI)amino]-5-(4- metoxifenil)- 3- 460.6 35 tienil]carbonil}amino)pirrolidin-1- carboxamida 2-[(aminocarboni[)amino]-5-(4 metoxifenil)-N-piperidin-3- 374.5 36 iltiofen-3-carboxamida 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(1 - metoxifenil)tiofen-3- 37 bencilpiperidin-4÷il)-5-(4- 464.6 carboxamida 3-({[2-[(aminocarbonil) amino]-5- (4-metoxifenil)-3-tienil] carboni]}amino)piperidin-1- 474.6 38 carboxilato de ter-butilo 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2 piperidin-1 -iletoxi)fenil]-N-(2- 493.6 39 piridin-4-iletil)tiofen-3 carboxamida 25 25 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2- (benciloxi)fenil]-N-[(3S)-piperidin- 450.6 140 3-il]tiofen-3-carboxamida EJEMPLO 4 2-f(AmÍnocarbonil)amino1-5-(4-metoxífen¡l)-N-r(3S)-piperidin-3- illtiofen-3-carboxamida (4-Metoxi-f enil)-acetalde ído A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-(metoxi-fenil)-acético (18.0 g, 100 mmoles) en 200 mi de tolueno anhidro enfriado a -78°C bajo N2 se agregó hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL, 1.0 M en tolueno, 150 mi, 150 mmoles) durante un período de 10-15 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas más. La reacción se extinguió a través de la lenta adición de eOH, seguido por la introducción de la sal de Rochelle al 10%. La suspensión se diluyó con EtOAc y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa de EtOAc se extrajo con dos porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La solución se concentró bajo vacío para producir 12.0 g (100%) del aldehido del título como un semisólido viscoso amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. LC/MS (APCI, ES, M + H = 151).
Ester metílico de ácido 2-amino-5-(4-metoxi-feniI)-tiofen-3- carboxílico A una solución de 12.0 g de 4-metoxifenilacetaldehído en 200 mi de DMF se agregó acetato de cianometilo (8.9 mi, 100 mmoles) y azufre (3.2g, lOOmmoles), seguido por diisopropiletilamina (Base de Hunig, 17.4 mi, 100 mmoles). La suspensión resultante inmediatamente se volvió de amarilla oscura a café con un exotermo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se agregó lentamente a 1 litro de agua con agitación. Se formó un precipitado color canela y se filtró durante 30 minutos más con agitación. El sólido resultante se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 10-20% de EtOAc/hexanos) para producir 15.3 g (58%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 ' H N MR (d6-DMSO d 7.41, br s, 2H; 87.37, d, 2H; 87.07, s, 1H; d 6.90, d, 2H; 5 3.75, s, 3H; d 3.72, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 264). 5-(4-Metoxif enil)-2-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino) tiofen- 3-carboxilato de metilo A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-amino-5- (4-metoxi-fenil)-tiofen-3-carboxílico (7.15 g, 27.2 mmoles) en 150 mi de THF anhidro se agregó isocianato de tricloroacetilo isocianato (6.4 mi, 54 mmoles) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de que se completó la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1 hora más. El producto deseado se obtuvo a través de filtración para dar 6.9 g (56%) de un sólido blanquecino. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación. H NMR (d6-DMSO d 12.3, br s, 1H; d 12.2, s, 1H; d 7.46, d, 2H; d 7.32, s, 1H; d 6.85, d, 2H; d 3.75, s, 3H; d 3.66, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, + H = 451). (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil) amino]-5-(4-metoxifenil)-3- tienil] caTbonil} amino) p¡peridin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 5-(4-metoxifenil)-2-({[(tricloroacetil) amino] carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (1.0 g, 2.2 mmoles) en 20m I de THF seco se agregó una solución de [ e2A1 -3-Boc-(S)-3-aminopiperidina] en THF (la cual se realizó a través de la adición de Me3AI (2.0 M en hexanos, 2.2 mi, 4.4 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-3-amino-piperidin-1 -carboxílico (0.89 g, 4.4 mmoles) en 10 mi de THF a -78°C seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales). La solución de color naranja resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y una solución acuosa al 10% de la sal de Rochelle se agregó lentamente para extinguir la reacción. La solución bifásica resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (Na2S04). La evaporación dio un sólido de color naranja pálido. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡02, 50% de EtOAc/hexan os) dio 0.70 g (67%) de un sólido amarillo claro. LC/MS (APC1, ES, M + H = 475).
Clorhidrato de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)- piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3~({[2-[(aminocarbonil)amino]-5~ (4-metoxifenil)-3-tienil]carbonil}amino)piperidin-1-carboxiIato de ter-butilo (0.70 g, 1.47 mmoles) en 5.0 mi de MeOH anhidro se agregó 4.0 N de HCI en 10 mi de 1,4-dioxano. En poco tiempo se formó una pequeña cantidad del precipitado y la reacción se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en metanol y se concentró bajo vado dos veces para producir 0.51 g (85%) de un sólido amarillo claro. 1H NMR (ds-DMSO d 10.9, s, 1H; d 9.39, br s, 1H; d 9.20, br s, 1H; d 8.37, d, 1H ; d 7.88, s, 1H; d 7.49, d, 2H; d 6.96, d, 2H; d 6.97, br s, 2H; d 4.24, m, 1H ; d 3.77, s, 3H; d 3.29, m, 1H; d 3.11, m, 1H; d 2.93, m, 2H; d 1.91, m, 2H; d 1.68, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 6875).
EJEMPLO 26 Clorhidrato de 2-r(aminocarbonil)amínol-N-r(3S)-azepan-3-ill-5-(4- metoxifenil)tiofen-3-carboxamida Ester ter-butílico de ácido (S)-3-amino-azepan-1 -carboxílico Se disolvieron 100 mi de CH2CI2 anhidro y se enfriaron a -78° con agitación con una barra de agitación magnética. En otro matraz se disolvió N-(ter-butoxicarboniloxi)succinimida [Boc-OSu] (9.7 g; 45 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 anhidro. A la solución agitada de la amina se agregó la solución de succinimida durante un período de 10-15 minutos para mantener la mezcla de reacción a -78°C con agitación. Después de que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 4 horas más o hasta que se completó la reacción a través de TLC (Ninhidrina; Rf 0.3; 0.1:1:10 NH4OH, MeOH; CH2CI2). La mezcla de reacción se lavó con 50 mi de H20. La capa acuosa se llevó a un pH de >13 a través de la adición de 6N de NaOH y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2C03, se filtró y se concentró al vacío para producir éster ter-butílico de ácido (S)-3-amino-azepan-1 -carboxílico puro como un aceite viscoso (5.1 g, 54%). 1H NMR (d6-DMSO, d 3.4, m, 2H; d 2.89, m, 1H; d 2. 71, m, 1H; d 2.54, m, 1H; d 1.54, m, 3H; d 1.34, m, 3H; d 1.27, s, 9H; d 1.12, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 215). (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tieniI] carbonil}amino)azepan-1-carboxilato de ter-butilo A una solución 5-(4-metoxifenil)-2-({[(tricloroacetil)amino] carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (1.36 g, 3 mmoles) en 20 mi de THF anhidro se agregó una solución de [Me2Al-3-Boc-(S)-3-aminohomopiperidina] en THF (realizada a través de la adición cuidadosa de Me3AI (2.0 M en hexanos, 3.0 mi, 6.0 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-3-amino-azepan~1 -carboxílico en 10 mi de THF a -78°C seguido por calentamiento a temperatura ambiente bajo nitrógeno y agitación durante 15 minutos más). La solución amarilla/naranja oscura resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó una solución acuosa de sal de Rochelle lentamente para extinguir la reacción. La solución bifásica resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (Na2S04). La evaporación dio un sólido naranja pálido. La purificación a través de PLC ISCO (Si02, 60-80% EtOAc/hexanos) dio 0.9 g (62%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (d6-DMSO, d 11.0, s, 1H ; d 7.95, d, 0. 5H ; d 7.81, d, 0.5H ; d 7.65, s, 0.5H ; d 7.56, s, 0.5H ; d 7.46, d, 2H; d 6.97, d, 2H ; d 6.96, br s, 2H; d 4.19, m, 0.5H ; d 4.11, m, 0.5H; d 3.77, m, 3H; d 3.65, m, 1H; d 3.48, m, 1H; d 3.20, m, 2H; d 1.75, m, 3H; d 1.58, m, 2H; d 1.42, s, 4.5H; d 1.39, m, 1H; d 1.36, s, 4.5H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 489).
Clorhidrato de 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(4- metoxifenil)tiofen-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)azepan-1 -carboxilato de ter-butilo (0.9 g, 1.8 mmoles) en 10 mi de 1,4-dioxano se agregaron 4.0 N de HCI en 1,4-dioxano (10 mi, 40 mmoles). En poco tiempo se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. Debido a la naturaleza higroscópica de la forma de sal, el solvente se removió bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol y se concentró bajo vacío dos veces para producir y un sólido blanquecino. La recristalización a partir del uso de 2-propanol dio 0.45 g (59%) de un sólido blanco. H NMR (d6-DMSO, d 10.9, s, 1H; d 9.58, br s, 1H; d 9.29, br s, 1H; d 8.39, d, 1H; d 7.82, s, 1H; d 7.48, d, 2H; d 6.96, d, 2H; d 4.36, m, 1H; d 3.77, s,-3H; d 3.29, m, 1H ; d 3.20, m, 2H; d 3.07, m, 1H; d 1.98, m, 1H; d 1.84, m, 4H; d 1.59, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 389).
EJEMPLO 110 Trifluoroacetato de 2-f(aminocarbonil)aminoT-5-{4-r2-(d¡etilam¡no) etoxiTfenil>-N-[(3S)-piperidin-3-illtiofen-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-3-tienil]carbonil}amino)piperid¡n-1-carboxilato de ter-butilo disuelta en una pequeña cantidad de metanol se agregaron 4.0 N de HCI en dioxano. La solución se agitó durante 1 hora temperatura ambiente. El producto se purificó a través de Gilson (5% de MeCN~H20?98% MeCN-H20) para producir 27 mg del compuesto del título como la sal de trifluoracetato. 1H NMR (300 MHz, d3-MeOD; d 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.35 (dd, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 2.95 (dd, 2H), 2.10 (dd, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.35 (t, 6H)), LCMS, (ES, M + H = 460).
EJEMPLO 112 (3S)-3-r(2-[(am¡nocarbonil)aminol-5-{4-r2-(d¡etilamino) etoxnfenil>-3-t¡enil)carboninaminolp¡per¡din-1-carboxilato- trif luoroacetato de ter-but¡lo {4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}acetato de metilo A una solución de (4-hidroxifenil)acetato de metilo (16.6 g, 10 mmoles) en 100 mi de DMF se agregó bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletanamina (2.6 g, 10 mmoles) y, Cs2C03 (6.6 g, 20 mmoles). Después de 1 hora se agregó un equivalente adicional de bromo y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en un gran volumen de agua fría. El producto después se aisló a través de filtración y se purificó a través de cromatografía de columna (S¡02, 10% de MeOH/DCM) para dar 15.6 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. LC/MS (APCI, ES, M + H = 266). {4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil}acetaIdeh ido A una solución agitada de {4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}acetato de metilo (5.3 g, 20 mmoles) en 100 mi de tolueno anhidro enfriada a -78°C bajo N2 se agregó hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL, 1.0 M en tolueno, 100 mi, 100 mmoles) durante un período de 10-15 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas adicionales. La reacción se extinguió a través de la adición lenta de MeOH, seguido por la introducción de 10% de la sal de Rochelle. La suspensión se diluyó con EtOAc y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa de EtOAc se dejó a un lado y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se secaron sobre (Na2S04) y se filtraron. La solución se concentró bajo vació para producir 4.7 g (100%) del aldehido del título como un semisólido viscoso amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. LC/MS (APCI, ES, M + H = 236). 2-Amino-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]f eniI}tiof en-3-carboxi!ato de metilo A una solución de {4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil} acetaldehído (4.7 g, 20mmoles) en 30 mi de DMF se agregó acetato de cianometilo (1.5 mi, 20 mmoles) y azufre (0.6 g, 20mmoles), seguido por diisopropiletilamina (Base de Hunig, 2.5 mi, 20 mmoles). La suspensión resultante inmediatamente se volvió de amarilla oscura a café con un exotermo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se agregó lentamente a aproximadamente 200 mi de agua con agitación. Se formó un precipitado color canela y se filtró después de 30 minutos más en agitación. El sólido resultante se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 5-10% de MeOH/DCM/0.5% NH4OH) para producir 2.4 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC/MS (APCI, ES, M + H = 349). Ácido 2-Am¡no-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}tiofen-3- carboxílico A una solución agitada de 2-amino-5-{4-[2-(dietilamino) etoxi]fenil}tiofen-3-carboxilato de metilo (2.0 g, 5.7 mmoles) en eOH (50 mi) se agregaron 50-ml de 6N de NaOH y 50 mi de agua. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas o hasta que el material de partida despareció a través de TLC o LCMS. La solución se concentró bajo vacío a alrededor de la mitad del volumen original. El pH de la mezcla nebulosa resultante se ajustó a 3-5 a través de la adición cuidadosa de 6N de HCI (aproximadamente 150 mi) con agitación. El precipitado rojo gomoso se filtró y se secó. La purificación se logró a través de la trituración en hexanos en ebullición. Ei producto (1.6 g) se aisló en forma pura a través de filtración después de enfriar a temperatura ambiente y se secó en un horno de vacío durante la noche. LC/MS (APCI, ES, M + H = 335). (3S)-3-{[(2-amino-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-3-tienil) carbonil] ami no}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de ácido 2-amino-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil} tiofen-3-carboxílico (100 mg, 0.3 mmoles) en 2.0 mi de DMF anhidro se agregó éster ter-butílico de ácido (S)-3-amino-azepan-1 - carboxílico (60 mg, 0.3 mmoles), EDCI (63 mg, 0.33 mmoles), HOBt (61 mg, 0.45 mmoles), y NMM (0.04 mi, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se puso aparte. La capa acuosa restante se extrajo con dos porciones de EtOAc y después los extractos combinados se agruparon y se lavaron con salmuera. La solución de EtOAc resultante se secó sobre (Na2S04), se filtro y se concentró bajo vacío para producir un sólido café. La purificación se llevó a cabo a través de Gilson (5% de eCN-H20?98% de MeCN-H20) para dar 90 mg de un sólido blanquecino. LC/ S (APCI, ES, M + H = 517). (3S)-3-{[(2-[(am'mocarbonil)amino]-5-{4-[2-(d¡etilam¡no) etoxi]feni1}-3-t¡enil)carbonil]amino}piperidin-l-carboxilato de ter- butilo A una solución agitada de (3S)-3~{[(2-amino-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (90 mg, 0.17 mmoles) en 5.0 mi de THF anhidro se agregó isocianato de tricloroacetiio (0.09 mi, 0.7 mmoles) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de que se completó la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en metanol y después se cargó con 2.0 N de NH3 en 0.35 mi de metanol. La purificación mediante Gilson (5% de MeCN-H20?98% de MeCN-H20) dio 50 mg del título como un sólido de color canela. 1H NMR (300 MHz, d3-MeOD; d 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.35 (dd, 2H), 3.60-3.90 (m, 3H), 3.60 (dd, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (t, 6H)), (APCI, ES, M + H = 560).
EJEMPLO 123 Clorhidrato N-f (3S)-Aze an-3-in-5-(4-metoxifenil)-2-{r(pirazin-2- ilamino)carbonil1amino1tiofen-3-carboxamida 2-Amino-5- (4-metoxi-fenil)-t¡ofen-3-ácido carboxílico A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-amino-5-(4~metoxi~feml)-tiofen-3- carboxílico (6.6 g, 26.6 mmoles) en 200 mi de MeOH. se agregaron 100 mi de 6N de NaOH y 50 mi de agua. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas o hasta que se desapareció el material de partida a través de TLC o LCMS. La solución se concentró bajo vacío a alrededor del a mitad del volumen. El pH de la mezcla nebulosa resultante se ajustó a 3-5 a través de la adición cuidadosa de aproximadamente 150 mi de 6N de HCI con agitación. El precipitado rojo gomoso se filtró y se secó. La purificación se logró mediante la trituración en hexanos en ebullición. El producto (6.0 g, 91%) se aisló en forma pura a través de filtración después de enfriar a temperatura ambiente y secar al vacío durante la noche. 1NMR (d6-D SO d 7.37, d, 2H; d 7.11. s, 1H; d 7.10, br s, 2H; d 6.94, d, 2H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 250).
Hidrazida de ácido pirazin-2-carboxílico A una solución agitada de éster metílico de ácido pirazin-2-carboxílico (11.1 g, 80 mmoles) en 140 mi de EtOH se agregó hidrato de hidrazina (15.6 mi, 320 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y se secó bajo vacío para producir la amida del título (11.1 g, 100%) como un sólido blanco. El producto se utilizó en los pasos subsiguientes sin purificación. 1H N R (d6-DMSO d 10.1, br s, 1?;.d 9.12, d, 1H; d 8.83, d, 1H; d 8. 70, dd, 1H; d 4.64, br s, 2H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 139).
Azida de P¡razin-2-carbonilo Se disolvió . hldrazida de ácido pirazin-2-carboxílico (11.1 g, 80 mmoles) en 140 mi de agua y se cargó con 6N de HCI (13.3 mi, 80 mmoles) y se enfrió a 0 °C. Se agregó a la mezcla de reacción agitada una solución de nitrito de sodio (8 3 g, 120 mmoles) en 80 mi de agua lentamente durante un período de 15-30 minutos utilizando un embudo de adición. Después de que se completó la adición se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas más. La solución se neutralizó mediante la adición cuidadosa de NaHC03 sólido y después se extrajo con tres porciones de CHCI3. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se secaron bajo alto vacío durante la noche para producir 2.5 g (21%) de la azida de acilo del título. El producto se utilizó en los pasos subsiguientes sin purificación. 1H NMR (d6-DMSO d 9.30, d, 1H; d 9.03, d, 1H; d 8.90, dd, 1H).
Ester ter-butílico de ácido (S)-3-{[2-amino-5-(4-metoxi-fenil)- tiofen-3-carbonil]-amino}-azepan-1 -carboxílico A una solución agitada de ácido 2-amino-5-(4-metoxi-fenil)- tiofen-3-carboxíl¡co (1.0 g, 4.0 mmoles) en 20 mi de DMF anhidro se agregó éster ter-butílico de ácido (S)-3-amíno-azepan-1 -carboxílico (1.03 g, 4. 8 mmoles), BOP (2.6 g, 6.0 mmoles) y NMM (0.6 mi, 5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche á temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se dejó aparte. La capa acuosa restante se extrajo con dos porciones de EtOAc y después los extractos orgánicos combinados se agruparon y se lavaron con salmuera. La solución -de EtOAc resultante se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido café. La purificación se realizó a través de MPLC ISCO (Si02, 30-50% de EtOAc/hexanos) para dar 0.9 g (50%) de un sólido blanquecino. 1H NMR (dB- DIVISO d 7.51, d, 0.5H; d 7.46, s, 0.5H; d 7.37, s, 0.5H; d 7.36, d, 0.5H; d 7.34, br s, 2H; d 7.33, d, 2H; d 6.93, d, 2H; d 4.11, br s, 1H; d 3.76, s, 3H; d 3.61, dq, 1H; d3.47, m, 1H; d 3.11, m, 2H; d 1.73, m, 3H; d 1.56, m, 2H; d 1.42, s, 4.5H; d 1.38, s + m, 5. 5H ; ), LC/MS (APCI, ES„ M + H = 446).
E(3S)-3-{[(5-{4-metoxifenil)-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil] amino}-3-tienil)carbonil]amino}azepan-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-3-{[2-amino-5- (4-metoxi-fenil)-tiofen-3-carbonil]-amino}-azepan-1 carboxílico (0.76 g, 1.7 mmoles) y azida de pirazin-2-carbonilo (0.5 g, 3.4 mmoles) en 20 mi de DME anhidro se llevó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó utilizando MPLC ISCO (40-60% EtOAc/hexanos) para dar 0.51 g (53%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6-DMSO d 12.5, br s, 0.5H; d 12.4, br s, 0. 5H; d 10.90, s, 0.5H; d 10. 88, s, 0.5H ; d 8.93, s, 0.5H; d 8. 89, s, 0.5H; d 8.33, d, 1H; d 8.29, t, 1H; d 8.05, d, 0.5H; d 7.91, d, 0. 5H; d 7.74, s, 0.5H; d 7.65, s, 0. 5H; d 7.52, dd, 2H; d 7.00, d, 2H; d 4.26, m, 0.5H; d 4.17, m, 0.5H; d 3.79, s, 3H; d 3.69, m, 1H; d 3.48, m, 1H; d 3.21, m, 2H; d 1.77, m, 3H; d .1.61, m, 2H; d 1.44, s, 4.5H; d 1.38, s + m, 5. 5H), LC/MS (APCI, ES, M + H = 567).
Clorhidrato de N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(4-metoxifeniI)-2-1 [ (pirazin- 2-iIamino)carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3-{[(5-(4-metoxifenil)-2-{[(pirazin-2- ¡lamino) carbonil]amino}~3-t¡enil)carbonil]amino}azepan-1 -carboxilato de ter-butilo (0.51 g, 0.9 mmoies) en 10 mi de MeOH se agregaron 10 mi (40 mmoies) de 4.0 N HCI en dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó parcialmente a través de trituración en reflujo de 2-propanol para producir el compuesto del título como un sólido color naranja claro. (0.30 g, 67%). 1H NMR (d6-DMSO d 12. 6, br s, 1H; 5 10.9, s, 1H; d 9.55, br s, 1H; 5 9.24, br s, 1H; d 8. 88, s, 1H; d 8.49, d, 1H; d 8. 35, dd, 1H; d 8.29, d, 1H; d 7.92, s, 1H; d 7.54, d, 2H; d 6.99, d, 2H; d 4.42, m, 1H; d 3.33, m, 1H; d 3.23, m, 2H; d 3.10, m, 1H; d 2.02, m, 1H; d 1. 85, m, 4H; d 1.62, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M + H=467).
EJEMPLO 136 Trifluoroacetato de 2-r(aminocarbonil)aminol-5-{4-f2- (dietilami no)etoxiTf enil -N-f(3S)-piperidin-3-intiofen-3- carboxamida (3S)-3-{[(5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(hidroxiamino) carbonil]am¡no}-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución (3S)~3-{[(2-amino-5-{4-[2-(dietilami_no)etoxi]fenil}-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (115 mg, 0.22 mmoles) en 640 pl_ de THF se agregó 1 , 1 '-carbonil diimidazol (178 mg, 1.1 mmoles). La solución nebulosa resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente por lo cual se agregó clorhidrato de hidroxilamina (76.4 mg, 1.1 mmoles) y 100 µ? de Et3N y la solución oscura resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20 y la capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó MgS0 . La evaporación produjo un residuo amarillo. La purificación mediante" Gilson (5% de MeCN-H20?98% MeCN-H20) dio la hidroxi urea del título 5-{4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(hidroxiamino) carbonil] amino}-N-[(3S)- piperidin-3-il] tiof en-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3-{[(5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(hidroxiamino)carbonil]amino}-3-tienil) carbon¡l]amino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en dioxano se agregó solución de 4.0N HCI en 3 mi de dioxano y la mezcla nebulosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La evaporación del solvente dio la sal de clorhidrato de S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-[4-(2-dietiIamino-etoxi)-fenil]-2-(3-h¡droxi-urea)-tiofen-3- carboxílico (8 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.17-1.40 (m, 6 H) 1.54-1.81 (m, 2 H) 1.84-2.07 (m, 2 H) 2.76-2.99 (m, 2 H) 3.05-3.25 (m, 4 H) 3.41-3.61 (m, 4 H) 3.73-3.88 (m, 1 H) 4.29-4.42 (m, 1 H) 4.40-4.64 (m, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 7.07 (d, J = 8.48 Hz, 2 H) 7.55 (d, J = 8. 48 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H) ; LC/MS (ES, M + H=476).
EJEMPLO 137 2-r(Aminocarbonil)aminol-N-r(3S)-azepan-3-¡n-5-(3-metoxifen¡l) tiofen-3- carboxamida (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tienil} carbonil)amino]azepan-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-3-carboxilato de metilo (1 equivalente) en 0.3 M de THF seco se agregó una solución de [Me2AI-Boc-3-(S)-aminohomopiperidin] (2 equivalentes) en 1.0 M de THF (la cual se realizó a través de la adición de Me3AI (2.0 M en hexanos) a una solución de Boc-3-(S)-homopiperidin en THF a -78°C y la solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos más) y la solución amarilla oscura resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó lentamente una solución acuosa al 10% de la sal de Rochelle para extinguir la reacción. La solución bifásica resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un sólido naranja pálido. La purificación a través de cromatografía de columna (40-60% EtOAc/Hexanos) dio un sólido blanco. LC/MS (ES, M + hL=462). (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-3- tienil]carbonil}amino)azepan-1 -carboxilato de ter-butilo Un matraz cargado con (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)arnino]-5-bromo-3-tienil}carbonil)amino]azepan-1-carboxilato de ter-butilo (1.0 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (1.5 mmoles), Cs2C03 (3.0 mmoles) y Pd (PPh3)4 (0.05-0.1 mmoles) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregaron 4 mi de dioxano y 1 mi de H20 bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2-4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se filtró (0.45 uM o tierra diatomácea). La capa de agua se separó y el solvente restante se concentró a sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02) en un sistema de separación ISCO MPLC (30-60% EtOAc/hexanos) para dar un sólido blanquecino. LCMS, (ES, M + H = 489).
Clorhidrato de 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(3- metoxifenil)tiofen-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3-({[2-[(aminocarboni l)amino]-5- (3-metoxifenil)-3-tieni]carbonil}amino)azepan-1-carboxiiato de ter-butilo se disolvió en una pequeña cantidad de metanol se agregó 4.0 N HCI en dioxano. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto como la sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanquecino después de la remoción del solvente y del secado. 1H N R (d6-DMSO d 10.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6. 83 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, IH)), LCMS, (ES, M + H = 389).
EJEMPLO 139 2-f(Aminocarbon¡l)aminoT-5-(3-metox¡fenil)-N-f(3S)-piperidin-3- ¡ntiofen-3-carboxamida 2-({[(Tricloroacetil)amino]carbonilamino)tiofen-3-carboxilato de metilo A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-amino-tiofen-3-carboxílico (1 equivalente) en THF anhidro (mi) se agregó isocianato de tricloroacetilo (1 equivalente) lentamente durante un período de 5 minutos. Después de que se completó la adición, se formó un precipitado y la reacción se agitó durante 1 hora más. El producto deseado se obtuvo a través de filtración para dar 2-({[ (trido roacetil)am¡ no] carbonita mino) ti ofen-3-carboxilato de metilo (99%) como un sólido blanquecino. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (ES, M + H=345). 5-Bromo-2-({[(tricloroacetil)amino]carbonil}amino)tiofen-3- carboxilato de metilo A una solución agitada de 2-({ [(tricloroacetil) amino]carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (1 equivalente) en 20 mi de ácido acético glacial se agregó una solución de bromo (1.3 equivalentes) en 5 mi de ácido acético glacial lentamente durante un período de 5 minutos. Después de que se completó la adición, la solución oscura resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se trituró con H20. El compuesto del título se obtuvo a través de filtración (99%) como un sólido blanquecino. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional después del secado durante 2 días bajo P205. LC/MS (ES, M + H = 425). 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-3-carboxilato de metilo Una solución agitada de 5-bromo-2-({[(tricloroacetilo)amino] carbonil}amino)tiofen-3-carboxilato de metilo (1 equivalente) en metanol anhidro se purgó con amonia seca durante 20 minutos. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se observó la precipitación y el producto se aisló a través de filtración (100% de rendimiento). LC/MS (ES, M + H = 280). (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tienil} carboni I) ami no] iperidi n-1 -carboxilato ter-butilo A una solución de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-3-carboxilato de metilo (1 equivalente) en 0.3 de THF seco se agregó ÷una solución de [Me2AI-Boc~3-(S)-aminopiperidin] (2 equivalentes) en 1.0 M de THF (el cual se llevó a cabo a través de la adición de Me3AI (2.0 M en hexanos) a una solución de Boc-3- (S)-piperidin en THF a -78°C y la solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos adicionales) y la solución amarilla oscura resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó una solución acuosa al 10% de la sal de Rochelle lentamente a la reacción. La solución bifásica resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la capa acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04). La evaporación dio un sólido naranja pálido. La purificación a través de cromatografía de columna (40-60% EtOAc/Hexanos) dio un sólido blanco. 1H NMR (d6-DMSO, d 10.9, s, 1H ; d 9.48, br s, 1H; 59.31, br s, 1H; d 8. 48, d, 1H; d 8.10, s, 1H; d 7.57, d, 2H; d 7.38, t, 2H; d 7.23, t, 1H ; d 7.01, br s, 2?;÷d 4. 26, m, 1H; d 3.29, m, 1H; d 3. 11, m, 1H; d 2. 94, m, 2H; d 1.91, m, 2?; d 1. 69, m, 2?), LC/MS (APCI, ES, M+H = 345). (3S)-3-({[2-[(aminocarbonM)amino]-5-(3-metoxifenil)-3- tieni1]carbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Un matraz se cargó con (3S)-3-[({2-[(aminocarbonil)amino]-5~ bromo-3~tien¡l}carbonil)am¡no]piperdin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.0 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (1.5 mmoles), Cs2C03 (3.0 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.05-0.1 mmoles) y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregaron 4 mi de dioxano y 1 mi de H20 bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2-4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se filtró (0.45 uM o tierra diatomácea). La capa de agua se separó y el solvente restante se concentró a sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02) en un sistema de separación ISCO MPLC (30-60% EtOAc/hexanos) para dar un sólido blanquecino. LCMS, (ES, M + H = 475).
Clorhidrato de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifeniI)-N-[(3S)- piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida A una solución agitada de (3S)-3-[2-[(aminocarbonil)amino]-5- (3-metoxi-fenil)-3-tienil] carbonil}amino)piperidin- -carboxilato de ter-butilo disuelta en una pequeña cantidad de metanol se agregó 4.0 N HCI en dioxano. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto como la sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanquecino después de la remoción del solvente y el secado. 1H N MR (de-DMSO d 10.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8. 11 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (br, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.69 (m, 2H)), LCMS, (ES, M + H = 375).
OTROS EJEMPLOS Los Ejemplos 1-3,5-25, y 27-109 se prepararon en una forma similar a aquella descrita para los ejemplos 4 y 26. Los Ejemplos 111 y 113-115 se prepararon en una forma similar a aquella descrita para los ejemplos 110 y 112. Los Ejemplos 116-119 se prepararon de acuerdo con el Esquema General V. Los Ejemplos 121-122 y 124-135 se prepararon en una forma similar a aquella descrita para los ejemplos 123 y 136. Los Ejemplos 138 y 140 se prepararon en una forma similar a aquella descrita para los ejemplos 137 y 139.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o precursores hidrolizables in vivo de los mismos; en donde: R y R2 son en cada ocurrencia independientemente seleccionados de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido; siempre que R1 y R2 ambos no sean H; o R1 y R2 y N al cual están enlazados en una combinación formen un heterociclilo opcionalmente substituido; R4 se selecciona de H, OH, carbociclilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido; R5 se selecciona de H, carbociclilo opcionalmente substituido o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido. 2. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidroiizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2, R4, y R5 tienen cualquiera de ios significados definidos en ia reivindicación 1 y R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido. 3. Un compuesto de la fórmula (I) o una sai farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2, R4, y R5 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde 1, 2, o 3 substituyentes están independientemente seleccionados de halógeno, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, alquilhidroxi, carbonilo, -CH(OH)CH3, -CH2NH-alqui!-OH, alquil-(OH)CH3, -CH2-fenil-(OCH3)2, -Oalquilo, -OCH3, -Ofenilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -Nalquilo, -N-(alquil)-CHO, -NH-CO-amino, -N-(alquil)-CO-amino, -NH-COalquilo, -N-(alquil)-COalquilo, -carboxi, -amidino, -CO-amino, -CO-alquilo, -C02alquilo, mercapto, -Salquilo, -SCH2f uranilo, -SO(alquilo), -S02(alquilo), -S02-amino, -alquilsulfonilamino, fenilo, anisol, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo, halofenilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquil-NH-cicloalquilo, -alquil-NH-heterociclilo, -alquil-NH-alquil-OH,
-C( = 0)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -alquil-NH-alquil-heterociclilo, -alquil-arilo, -metil-fenilo, alquil-policiclilo, alquil-amino, alquil-hidroxi, -CH2NH-alquil-heterociclilo,
-CH2NHCH2CH(CH3)2, vi ci n a I -O (a I q u i I ) O - , vicinal-OC(haloalquil)0-, vicinal-CH20(alquil)0-, vicinal-S(alquil)S- y -O (alquilo)S-.
4. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2, R4, y R5 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde 1, 2, o 3 substituyentes están independientemente seleccionados de: -OH, C (=0)OC(CH3)3, NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, metoxibenceno, o dimetoxi beneceno.
5. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2, R4, y R5 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R1 es un heterociclilo en donde el heterociclilo se selecciona de piperdinilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, azepanilo, azetidinilo, azabiciclozinilo, furanilo, tienilo.
6. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R4, y R5 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R2 es H.
7. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2, y R5 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R4 es H.
8. Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R5 es H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
9. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R5 es H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido en donde 1, 2, o 3 substituyentes están independientemente seleccionados de: NH2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH3)2, OCH3, OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidinilo, pirrolodinilo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R5 es H o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituido.
11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R5 es H o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituido en donde 1, 2, o 3 substituyentes están independientemente seleccionados de: NH2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH3)2, OCH3, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidinilo, pirrolodinilo
12. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1es un heterociclilo opcionalmente substituido; R2 es H; R4 es H; R5 es H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
13. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde el substituyente se selecciona de uno o más de los siguientes: -NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)OC(CH3)3, R2 es H; R4 es H; R5 es H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido en donde el substituyente se selecciona de uno o más de los siguientes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2.
14. Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es un heterociclilo opcionalmente substituido en donde el substituyente se selecciona de uno o más de los siguientes: -NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(=0)OC(CH3)3, R2 es H; R4 es H; R5 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituido en donde 1, 2 o - 3 substituyentes se seleccionan independientemente de: NH2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH3)2, OCH3, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidinilo, pirrolodinilo.
15. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es un heterociclilo; R2 es H; R4 es H; R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable en vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es un heterociclilo de 6 miembros que contiene al menos un N en el anillo; R2 es H; R4 es H; R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
17. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: 3-{[(2-[(am¡nocarbonil)amino]-5-{4-[2-(d¡etilamino) etox¡]fenil}-3-tien¡l)carbonil]amino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-3-ilt¡ofen-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenii)-N-[(3S)-piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; 3- {[(2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-{3-[2-(dietiIamino)etoxi]fenil}-3-tienil)carbonil]am¡no}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3R)-azepan-3-il]-5-(4-metoxifenil) t¡ofen-3-carboxamida; N-(3-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]-5-{4-[2-(dietilamino) etoxi]fenil}-2-tienil)urea; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-[3-(hidrox¡metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piperid¡n-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarboniI)amino]-N-(2-aminoetil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metox¡fenil)-N-p¡per¡d¡n-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[2-(dietilaminoetoxi]fenil}-N-piridin-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(1 -metilpiperidin-4-¡l) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-1-metilazepan-3-il]tiofen-3-carboxam¡da; 2-[(am¡nocarbonil)am¡no]-5-{3-[2-(d¡etilamino)etox¡]fenil}-N-[3-(hidroximetil)fen¡I]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-pirrolidin-3-¡ltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilt¡ofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-1-met¡Ipiperid¡n-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarboniI)amino]-5-{3-[2-(dietiIamino)etoxi]fenil}-N-pirrol¡din-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarbon¡I)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperid¡n-3-¡ I metí []t¡ofen-3-carboxa mida; 2-[(am¡nocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3S)-p¡rrolidin-3 il]tiofen-3-carboxam¡da; 2-[(am¡nocarbon¡l)amino]-5-(4-metox¡fenil)-N-[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3 il]tiofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-(dimetiIamino)etil]-5-(4-metoxifen¡I)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[2-(dietilamino)etiI]-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(4-metox¡fenil) t¡ofen-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metoxi fe n¡l)-N-[(3R)-piper¡ din-Sil] íiofen-3-carboxamida; 2-[(¾minocarbonil)amino]-5-(4-metoxifen¡l)-N-(piperidin-4-ilmetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-p¡rrolidin-3-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(1-etiIpiperidin-3-il)-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-1-etilazepan-3-il]-5-(4-metoxifeniI)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-hidroxifenil)-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-piperidin-4-iItiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifenil)-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; (3S)-3-({[2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)pirroIidin-1-carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-pi eridin-3- ¡ltiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarbonil)amino]-N-(1 -bencilp¡peridin-4-il)-5-(4-metoxifen¡l)t¡ofen-3-carboxam¡da; 3~({[2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metox¡fenil)-3-t¡enil] carbonil}amino)p¡peridin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-N-(2-piridin-4-iletiI)t¡ofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-piperid¡n-1 - i!etoxi)fen¡l]-N-(2-pir¡din-4-iletil)t¡ofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-azetidin-3-il-5-(4-metoxifen¡l) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)am¡no]-5-(4-metoxifen¡l)-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)ann¡no]-5-(4-metox¡fenil)-N-piridin-4-¡ltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metox¡fen¡I)-N-(2-piperazin-1 -iletiI)tiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarboni[)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-p¡peridin-1-iletil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbon¡l)amino]-N-1 -azabicic!o[2.2.2]oct-3-il-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(^minocarbonil)am¡no]-N-(2-hidrox¡etil)-5-(4-hidroxifenil) tiofen-3-carboxam¡da; 2-[(aminocarbon¡l)amino]-N-(trans-4-hidroxic¡clohexil)-5-(4-metox¡fenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(¾minocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-(2-piridin-4-iletil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifen¡l)-N-(2-piperazin-1-iIetil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piridin-4-ilet¡l) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifeniI)-N-(2-piridin-3-iletiI) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbon¡l)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piridin-3-iletil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2,2,6,6-tetrametil iperidin-4-il)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-metoxifenil)-N-piperidin-4-iltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiofen-3-carboxamida; (3R)-3-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(piridin-3-Mmetil) tiofen-3-carboxamida; 3- ({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)azetidin- -carboxilato de ter-buti!o; 2[(aminocarbonil)amino]-5-(4-rnetoxifenil)-N-(pir¡d¡n-4-¡Imet¡l) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(3-metoxipropil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(am¡nocarbonil)amino]-5-(4-metoxifen¡I)-N-[2-(2-tienil)et¡l] tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifem'I)-N-(2-tienilmetil) tiofen-3-carboxamida; N-[3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-5-(4-metoxifenil)-2-tieniI]urea 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(2-metoxietil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-car oxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-(2-tienilmetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-{2-[(2-furilmetil)tio]etil}-5-(4-metoxif enil)tiofen-3 -car boxa mida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-hidroxifenil)-N-[2-(2-tienil)etil] tiofen-3-Garboxamida; N-(3-[(4-aminopiperidin-1 - M)carbonM] -5 -{3 - [2- (d i eti lamino) etoxi] feniI}-2-tienil)urea; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3 ilmetil] tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(1 ,2,3,4-tetra h id roq uinol i n-3-il)tiofen-3-carboxa mida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-5-(4-metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(3-metoxibencil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarboniI)amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-(4- metoxifenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-[(5-metil-2-furil)-metiI]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(piridin-2-ilmetil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(4-fIuorobencil)-5-(4-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 4-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metoxifeniI)-3-tienil] carbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 2-[(am¡nocarboniI)amino]-N-(2-rrietoxibencil)-5-(4-rnetoxiferiil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-fenoxietil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-N-(2-piridin-2-iletil) tiofen-3-carboxamida; 4-({[2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-metoxifenil)-3-tienil] carbonil}amino)piper¡din-1-carboxilato de ter-butilo; 2-[(aminocarbonil)amino]-N-(4-metoxibencil)-5-(4-metoxifeniI) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-[(3S)~piperidin-3- il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietiIamino)etoxi]fenil}-N-[3R)-piperidin-3- ¡I] tiofen-3-carboxamida; (3S)-3-{[(2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi] feniI}-3-tienil)carbon¡l]amino}piperid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo; 2- [(aminocarbonil)amino]-N-[(3S)-azepan-3-¡!]-5-{4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}tiofen-3-carboxamida; (3R)-3-{[(2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(dietilamino)etox¡]-fenil}-3-t¡enil)carbon¡l]am¡no}p¡peridin-1-carbox¡lato de ter-butilo; N-[3-1 [(3S)-3-am¡noazepan-1 -il]carbonil]-5-(4-metoxlfenil)-2-tienil]urea; 5-{4-[2-(dietilamino)etox¡]fenil}-2-{[(piraz¡n-2-ilamino)carbonil] amino}-N-[(3S)-pirroIidin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 5-{3-[2-(dietiIamino)etoxi]fenil}-2-{[(pirazín-2-ilamino)carbon¡l] amino}-N-[(3S)-p¡rrolid¡n-3-il]tiofen-3-carboxamida; 5-{3-[2-(diet¡lamino)etoxi]fenil}-N-piperidin-4-¡l-2-{[(pirazin-2-iIamino)carbon¡I]amino}tiofen-3-carboxamida; N-[(3S)-azepan-3-il]-5-(4-metoxifenil)-2-{[(pirazin-2-ilamino)-carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; 5-{3-[2-(dietiiamino)etoxi]fenil}-N-p¡peridin-3-il-2-{[(pirazin-2-¡lamino)carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; N-(2 -arninoet¡l)-5-(4-rnetoxifenil)-2-1[(pirazin-2-ilamino) carbonil]amino]tiofen-3-carboxamida; 5-{4-[2-(d¡etilamino)etoxi]fenil}-N-piperid¡n-3-il-2-{[(p¡raz¡n-2-ilamino)carbon'il]am¡no}tiofen-3-carboxam¡da; 5-(4~metoxifeni I)-N-piperid i n -4- ¡ I - 2 - {[ (pira zin-2-i lamino) carbonil]amino}tiofen-3-carboxamida; 3- [(5-{3-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-2-{[(pirazin-2-ilamino) carbonil]amino}-3-tienil)carbonii]amino}piperidin-1-car oxilato de ter- butilo; 5-{4-[2-(d¡etMam¡no)etoxi]fenil}-N-piperidin-4-¡l-2-{[(pirazin-2-ilamino)carbonil]amino}t¡ofen-3-carboxamida; 5-(4-metóxifenil)-2-{[(p¡razin-2-ilamino)carbonil]amino}-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; N-[3~(1 ,4-diazepan-1 - ilcarbonil)-5-(4-metoxifenil)-2-tien¡l]-N'-pirazin-2-ilurea; N-[3-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-5-(4-metox¡fenil)-2-t¡3n¡l]-N'-p¡razin-2-ilurea; 4-{[(5-[4-metoxife il)-2-{[(pirazin-2-ilam¡no)carbonil]am¡no}-3-tienil)carbonil]amino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 3-[( 5 -{4-[2-(diet ¡lamino) etoxi]fenil}-2-{[(pi ra zin-2- ¡lamino) carbón i I] a mi no}- 3 -ti en ¡ l)carbon i l]amino}piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo; (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 5-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(3-hidroxi-urea)-tiofen-3-carboxílico; 2-[(aminocarbonil) amino]-N-[(3S)-aze an-3-il]-5-(3-metoxifenil) tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonM)amino]-5- (2 -hidroxifenil)-N-[(3S)-p¡per¡ din-Sil] ti of en -3 -carboxa mida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-metox¡fen¡I)-N-[(3S)-piperidin-3-il] tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(benciloxi)fenil]-N-[(3S)-piperidin-3-il]tiofen-3-carboxamida.
18. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se cita en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso como un medicamento.
19. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se cita en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con cáncer.
20. Un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
21. Un método para el tratamiento de cáncer de pecho, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer de pulmón (no de célula pequeña), tumores de cerebro malignos, sarcomas, melanoma, y linfoma a través de la administración de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
22. Un método para tratar cáncer a través de la administración a un ser humano de un compuesto de la fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un agente anti-tumor.
23. Un método para tratar cáncer a través de la administración a un ser humano de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un agente que daña el ADN.
24. Un método para el tratamiento de infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un huésped en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
25. Un método para el tratamiento de profilaxis de infecciones asociadas con cáncer que comprende administrar a un huésped en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto con por lo menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o precursores hidrolizables in vivo del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende: (a) la reacción de un 2-aminotiofen que se muestra a continuación como fórmula II H en donde ei hidrógeno en la posición 2-amino se desplaza para formar una amida, mostrada como la fórmula III siguiente m en donde el éster metílico se convierte en una amida utilizando la amina deseada en conjunción con un complejo organometálico de aluminato, para dar el producto mostrado como la fórmula IV siguiente. IV en donde la amida se convierte en varias ureas secundarias substituidas a través de la reacción con varios isocianatos para producir el producto mostrado como la fórmula V siguiente: V
28. E uso de un compuesto de la fórmula (VI) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo en la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) como se establece en cualquiera de las reivindicaciones 1-17. VI
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