TW200524597A - Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazole-3-carboxamide derivative - Google Patents

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Description

200524597 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡唑-3-羧醯胺衍生物之口服醫藥組合 物’亦關於該衍生物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的 口服醫藥組合物。 【先前技術】 術語，’咣唑-3-羧醯胺衍生物，，意謂選自N•六氫吡啶基 (4-溪苯基）4-(2 +二氯苯基）_4·乙基吡唑羧醯胺及^六 氫吼啶基-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）_4_甲基。比唑_3_羧 醯胺之化合物。在本描述中，該等化合物係稱為，，根據本 發明之活性成份”。 歐洲專利EP-B-1 150 961描述N-六氫。比σ定基-5-(4-漠苯 基）-1-(2,4 -一氣苯基）-4-乙基吼嗤-3 -羧醯胺，下文中稱為 化合物A。歐洲專利EP-B-656 354描述N-六氫吡啶基-5-(4-氯苯基）-1·(2,4-二氯苯基）-4-甲基η比唑-3-魏醯胺，下文中 稱為化合物Β，其國際非私屬名稱為裏蒙本特 (rimonobant)。該等化合物為大麻鹼CBl受體拮抗劑。 該等化合物為水溶性極其有限之分子，在ρΗ=6·5時分別 為：0.1 /xg/ml 及 1 gg/1。此外，如 μ· C. Gres 等人於 Pharmaceutical Research，198，15(5)726-7333 中所描述，該 等化合物於CaC02細胞模式中具有高膜滲透係數，分別 為· 78x10 7 cm/s及 96xl0-7 cm/s。 歐洲專利EP-B-969 832已描述了一種含有微粉化形式之 σ比唑-3-羧醯胺衍生物及界面活性濕潤劑的醫藥組合物。國 96868.doc 200524597 際專利申請案WO 98/43635描述一種含有化合物B與聚羥 亞煙127及聚乙二醇甘油酯之混合物的醫藥組合物。 專利申請案WO 2004/009057描述一種製備結晶奈米粒子 於水性介貝中之分散液的方法及低濃度界面活性劑之用 返，使用低濃度界面活性劑使得避免該等奈米粒子溶解成 為可能；實施例實例特別關注化合物A及化合物b。 已發現了可能改良根據本發明之活性成份之溶解作用及 禁食狀態下之人體生物利用率的醫藥組合物，其含有根據 本發明之吡唑-3-羧醯胺衍生物。 該等醫藥組合物係由可分散於水中之均勻混合物組成， 其中根據本發明之活性成份係溶於脂溶劑中，向其中添加 親水性界面活性劑以便在脂溶劑與親水性界面活性劑於水 性介質中稀釋期間自發形成精細乳液或微乳液；該等組合 物作為自乳化性或自微乳化性組合物為人所知。 微乳液為熱力學穩定透明系統（Micr〇emulsi〇n and related system m Surfactant Sciences Series, Marcel Dekker Inc·，1988, 1 第 25-26頁）。 術語”精細乳液”意謂其中分散小球體之尺寸小於5的 乳液。此精細乳液之特徵在於其可穩定存在於胃腸道中直 至吸收部位，即腸中。 【發明内容】 因此，本發明係關於一種呈液體或半固體形式的吡唑_ 3-羧醯胺衍生物之口服醫藥組合物，其在水性介質中自乳 化或自微乳化，該吡唑-3-羧醯胺衍生物係選自N_六氫吡 96868.doc 200524597 疋基5 (4_/臭本基）_i_(2,4-二氯苯基）-4-乙基。比唾_3·缓酸胺 及1^六氫。比啶基_5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）_4_甲基11比 唑羧醯胺，其中該吡唑-3-羧醯胺衍生物係溶於含有一 或多種用於吡唑-3-羧醯胺衍生物之脂溶劑及非離子性親水 界面活性劑的混合物中，其中該界面活性劑之親水/親脂 平衡值大於10且較佳在1〇與18之間。 根據本發明，活性成份之重量比在01%與6%之間，較 佳在0.1 %與5%之間。 在根據本發明之醫藥組合物中，脂溶劑或脂溶劑混合物 之重里比為3 5 %至7 5 %且較佳為3 5 %至5 5 0/〇。 根據本發明之醫藥組合物的混合物較佳亦含有兩親媒性 共溶劑或兩親媒性共溶劑之混合物。該兩親媒性共溶劑之 存在促進水性介質巾根據本發明之活性成份的溶解作用及 隨後醫藥組合物的乳化作用。當其存在時，該兩親媒性共 溶劑或該等兩親媒性共溶劑之各種的重量比小於30%。當 存在兩種兩親媒性溶劑時，其總重量比小於5〇%且較佳小 於 45%。 因此，根據本發明之醫藥組合物較佳含有1〇%至5〇%且 更特定言之為1〇%至45%的兩親媒性共溶劑。 較佳地，非離子性親水界面活性劑係/由親水/親脂平衡 值大於U)的單-界面活性劑組成，或者由界面活性劑混合 物組成，該混合物之親水/親脂平衡值大於10。 根據本發明，界面活性劑之重量比為5%至·，較佳為 5%至25%且最佳為5%至15%。 96868.doc 200524597 因此，根據本發明所使用之界面活性劑濃度顯著高於臨 界微胞濃度（CMC)，以便充分利用在本發明之條件下該界 面活性劑之溶解能力。 根據本發明之醫藥組合物可以軟質明膠膠囊或以密封或 包膜硬質明膠膠囊投用。 根據本發明，可能使用以下非離子性界面活性劑，例 如： 聚氧化乙烯35氫化蓖麻油：Cremopho, EL、聚氧化乙 烯40氫化蓖麻油：Cremophor® RH40，兩者均由BASF售 賣； 聚氧化乙烯聚山梨酸醋：Tween® 80、Tween® 20、 Tween⑧ 60、Tween® 85，由 ICI售賣； 山梨聚糖單月桂酸酯：Span 20、山梨聚糖單油酸酯： Span 80，兩者均由ICI售賣； 維生素E/TPGS :生育酚丙二醇1000琥珀酸酯，由 Eastman售賣； 聚乙二醇15羥基硬脂酸酯·· Solutol® HS15，由BASF售 賣。 單獨使用或作為混合物使用的較佳之親水性界面活性劑 為 Cremophor® RH40、Cremophor® EL、維生素E TPGS 及 吐溫（Tween)80。 由於諸如Span產品之界面活性劑為親脂性，因此其可與 其它界面活性劑作為混合物使用，使得界面活性劑混合物 之親水/親脂平衡值大於10。 96868.doc 200524597 術語”脂溶劑π及”兩親媒性共溶劑’’意謂藉由天然脂肪酸 (較佳為植物來源）與醇酯化所獲得的天然脂肪酸衍生物： -甘油（單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯）， -或二醇，視情況為長鏈二醇（聚乙二醇甘油酯）。 視脂肪酸鏈長度及醇特性而定，該等溶劑或多或少具有 兩親媒性特性。 根據本發明，可能使用以下脂溶劑，例如·· 油醯聚乙二醇6甘油酯（聚糖基化不飽和甘油酯）：
Labrafil⑧ 1944 CS，由 GattefossS售賣。 丙二醇辛酸癸酸酉旨：Labrafac⑧PG，由Gattefoss6售賣。 丙二醇辛酸單酯：Capmul⑧PG-8，由Abitec售賣。 油酸甘油酯：Peceol®，由GattefossS售賣。 中鏈單甘油酯及甘油二酯（癸酸辛酸酯）：Capmul® MCM，由 Abitec 售賣。 聚甘油油酸S旨：Plurol® oleic，由Gattefoss6售賣。 辛酸/癸酸三甘油醋：Miglyol⑧8 12，由Dynamit Nobel售 賣；Labrafac® CC，由 GattefossS售賣。 單獨使用或作為混合物使用的較佳脂溶劑為 Labrafil®1944 CS及 Miglyol⑧812 或 Labrafac⑧ CC 或 Capmul⑧ MCM。 根據本發明，可使用以下兩親媒性共溶劑，例如·· 丙二醇單月桂酸酯：Capmul⑧PG12，由Abitec售賣。 丙二醇單月桂酸酉旨：Lauroglycol⑧90，由Gattefoss6售 賣0 96868.doc -10- 200524597 辛醯已醯基聚乙二醇8甘油酯（乙基二糖基化飽和甘油 酯）·· Labrasol⑧，Gelucire 44-14，由 GattefossS 售賣；二乙 二醇單乙鱗：Transcutol⑧，由Gattefoss6售賣。 PEG400:聚乙二醇400，由Htils或ICI售賣。 單獨使用或作為混合物使用的較佳兩親媒性溶劑為
Labrasol 及 Gelucire 44-14，Capmul® PG12 或 Laufoglycol⑧ 90 〇 【實施方式】 藉由使用以下程序製備若干本發明之醫藥組合物：在 3〇°C與65°C且較佳在40。〇與45。〇之間的溫度下，將所選脂 溶劑與界面活性劑一起混合，同時攪拌；必要時，在熔融 各種心劑後進行此操作。倂入活性成份，同時持續攪拌歷 、、二/合解忒活性成份所需之時間，且接著將由此獲得的調配 物轉移至工作站（stati〇n)以用於置於凝膠膠囊中。 只例1 ·具有脂溶劑及界面活性劑之調配物
96868.doc -11- 200524597 實例2 :具有賸溶劑、界面活性劑及兩親媒性共溶劑之調 配物 調配物實例 組份 重量％ 2.1 Miglyol 812 45.9 Cremophor RH 40 12 Lauroglycol 90 21.5 Labrasol 20 化合物A 0.6 調配物實例 組份 重量％ 2.2 Miglyol 812 41.5 Cremophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21.5 化合物B 5 調配物實例 組份 重量％ 2.3 Miglyol 812 45.25 維生素E TPGS 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21.5 化合物A 1.25 96868.doc -12- 200524597 調配物實例 組份 重量％ 2.4 Labrafil 1944 CS 53.8 吐溫（Tween)80 9.8 Labrasol 17.9 Lauroglycol 90 17.9 化合物A 0.6 調配物實例 組份 重量％ 2.5 Labrafil 1944 CS 70 Cremophor RH 40 9.5 Span 20 2.4 Labrasol 17.5 化合物A 0.6
調配物實例 組份 重量％ 2.6 Labrafil 1944 CS 39.8 吐溫85 49.7 Labrasol 10 化合物B 0.5
調配物實例 組份 重量％ 2.7 Miglyol 812 41.5 Cremophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21.5 化合物A 5 96868.doc -13- 200524597 調配物實例 組份 重量％ 2.8 Labrafac CC 45.9 Cremophor EL 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 21.5 化合物A 0.6 調配物實例 組份 重量％ 2.9 Miglyol 812 41.5 Cremophor RH 40 12 Gelucire 44-14 20 Lauroglycol 90 21.5 化合物B 5 調配物實例 組份 重量％ 2.10 Miglyol 812 41.5 Cremophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglycol 90 11 Capmul MCM 10.5 化合物B 5 調配物實例 組份 重量％ 2.11 Miglyol 812 41.5 Cremophor RH 40 12 Gelucire 44-14 20 Lauroglycol 90 21.5 化合物A 5 96868.doc -14- 200524597 調配物實例 重量％ 41.5 12 20 15.5 組份
Miglyol 812 Cremophor RH 40 Labrasol Lauroglycol 90
Capmul MCM 化合物B 藉由在PH值為6的模擬腸内介質中= 稀釋來評估其形成精細敎力。 十^ 百先’觀察指示乳液穩定性的直至開始傾析之時間，其 次，在顯微鏡下觀察分散於水相中之油性小球體之尺寸二 控制其精細度。 在所有狀況下，直至傾析作用開始的時間均大大超過Μ 小時。 以光學顯微法可觀察到之小球體通常具有約i微米之直 徑’最大直徑可能高達5微米。 活體外溶解動力學測定： 在PH值為6、溫度為37t的模擬生理介質中於搜摔器（藥 典之2號機器）中進行溶解動力學研究， 1J 町 Μ /：> rpm攪; 濾經5 μ m過濾器後（此確保僅檢定呈充分精細乳液形式 的活性成份，其不會被5脾過渡器存留），在時間為〇時: 凝膠膠囊調配物引入溶解器中，且在時間為15、八 96868.doc -15- 200524597 鐘及2、3及4小時處藉由對溶解介質進行HpLC檢定來測定 精細乳化產物之百分數。 實驗時間長於到達腸所需之時間（2至3小時），腸為主要 吸收部位。 出於比較之目的， 同溶解測試： 參考調配物： 如下文所描述，以參考調配物進行相 組份 mg/單位 化合物A 10 玉米殿粉 80 單水合乳糖200網目 274 羥丙曱纖維素 10 月桂基硫酸納 2 純水 適量 交聯羧甲纖維素鈉 20 硬脂酸鎮 4 〇型號凝膠膠囊 以400 mg填裝凝膠膠囊 在各溶解測試中， 以相同之化合物A於介質中起始濃度 進行實驗。因此，將 一粒含有1 〇 mg化合物A(意即源自由 调配物1_1或調配物2·1製備之凝膠膠囊的1〇 mg化合物A)的 /旋膠膠囊置於250 ml溶解介質中。 96868.doc -16 - 200524597 表1 活體外溶解 時間（分鐘） 15 30 60 120 180 240 具有調配物1 · 1的精細乳 液中化合物Α之百分數 94.2 95.3 92.2 95 92.5 91.2 具有調配物2 · 1的精細乳 液中化合物A之百分數 33.6 82.5 97 99.7 100 99.6 參考調配物中所溶解的 化合物A之百分數 14.2 23 23.8 26.7 20 22.7 發現根據本發明之調配物使得在30分鐘内經由精細乳液 溶解超過80%的根據本發明之化合物成為可能，且此溶解 狀態持續至少4小時；相反，參考調配物僅允許溶解約 25%的活性成份。 測定人體内生物利用率： 亦在人體内對根據本發明之醫藥組合物進行活體内評 估，以研究禁食狀態與進食狀態下根據本發明之調配物對 活性成份之生物利用率的影響。 在第一組測試中，就上述參考調配物而言，比較禁食狀 態與進食狀態下活性成份之生物利用率。 在此測試中，將5 0 mg劑量之化合物a以一次性攝入方式 經口投予12名健康志願者，且以隨機方式及21天之間隔在 禁食及進食狀態下進行兩次投用。 投用後30分鐘、1小時、1 ·5小時、2小時、2.5小時、3小 時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、36小時' 48 小時、72小時、120小時及168小時分別採取血液樣本。量測 各種允許確定活性成份之生物利用率的藥物動力學參數。 96868.doc -17· 200524597 表2 茶考調配物中化合物A之生物利用率
Tmax(血藥濃度 達峰時間）（小時） Cmax(血藥最大 濃度）(ng/ml) AUC(曲線下面 積）（ng.h/ml) 進食 4(2.5-6.0) 524(152) 15949(6192) 禁食 2.0(1.0-4.0) 126(60) 4480(1542) 發現在芩考調配物之情形下，進食個體之Cmax及 AUC(曲線下面積）之值比禁食個體分別大4.3及3.5倍。 在第二組測試中，評估了栖被+ T估Γ根據本發明之調配物中活性成 份的生物利用率。 在此測試中，將1 〇 mg劑昔夕儿人仏Α , g j里之化合物Α以一次性口服攝入 方式投予12名禁食健康志願者， ^ 化5物A與參考調配物或 調配物1 · 1以硬質明膠膠囊招田 二、t 吵襄杈用，或與調配物2.1以軟質明 膠膠囊投用。投用以隨機方式、仓> ^ ^ 、 式進仃，其中間隔8天。如同 先前測試一樣採取血液樣太，n曰 果奉且量測藥物動力學參數。 與由參考調配物獲得的結果知匕 ^ σ果相比，該等結果顯示禁令狀 態下活性成份之生物利用率之改ρ ' 經15天之間隔後，在相同條 ^ 条件下將調配物2.1投予相同 進食患者，且量測藥物動力學I妻文 96868.doc -18- 200524597 表3 健康禁食個體中化合物A之吸收 對照調配物 調配物 2.1 調配物 1.1 調配物 2.1 禁食投用 禁食投用 禁食投用 進食投用 Cmax (ng/ml) 47(17) 160(38) 147(33) 139(37.7) Tmax (小時） 1.5(1.3) 1(1.2) 1.5(1.3) 1.5(0.5) AUC (ng.h/ml) 906(420) 1520(664) 1350(497) 1760(782) 圓括號0中之值表示標準偏差。 在根據本發明之調配物的情形下，發現當個體處於禁食 狀悲時’無論為何種調配物，Cmax及AUC值均類似。 參照參考調配物，基於AUC之增加的禁食狀態 下調配物 2.1與1.1的生物利用率之改良分別為ι65%與i52%。 此外’發現在調配物2· 1之情形下禁食狀態下與進食狀 態下的生物利用率之差異不再顯著。 因此，根據本發明之調配物可能在禁食狀態下顯著改良 生物利用帛’因此導致消除進食狀態與禁食狀態之間的生 物利用率差異。 96868.doc

Claims (1)

  1. 200524597 十、申請專利範圍： 1。 一種呈液體或半固體形式的°比°坐-3 -魏醯胺衍生物之口服 醫藥組合物’其在水性介質中自乳化或自微乳化，其中 該吡唑-3-羧醯胺衍生物係選自N_六氫吡啶基-5_(4_溴苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）_4_乙基。比唾-3·緩酿胺及N-六氫《比 σ疋基-5-(4-氯本基）-1-(2,4 -一氣苯基）-4-甲基σ比嗤_3·魏酿 胺，其中該吡唑-3-羧醯胺衍生物係溶於含有一或多種用 於吡唑-3-羧醯胺衍生物之脂溶劑及非離子性親水界面活 性劑的混合物中，其中該界面活性劑之親水/親脂平衡值 大於10。 2·如請求項1之醫藥組合物，其亦含有兩親媒性共溶劑或 兩親媒性共溶劑之混合物。 3·如請求項2之醫藥組合物，其中所存在的該兩親媒性共 溶劑或各該等兩親媒性共溶劑之重量比小於3〇%。 4_如請求項2及3中任一項之醫藥組合物，其中所存在的該 兩親媒性共溶劑或兩親媒性共溶劑之混合物之重量比在 10%與50%之間。 5. 如請求項⑴中任一項之醫藥組合物，其中該脂溶劑或 脂溶劑混合物之重量比為35%至75〇/〇。 6. 如睛求項5之醫藥組合物，其中該脂溶劑或脂溶劑混合 物之重量比為35%至55%。 7·如請求項⑴中任—項之醫藥組合物，其中該界面活性 劑係由單—界面活性劑或界面活性劑混合物組成，其親 水/親脂平衡值在1〇與18之間。 96868.doc 200524597 8.如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，肩 劑之重量比為5%至50%。 9 ·如请求項8之醫藥組合物，其中該界面活 為5%至15%。 10·如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其 醯胺衍生物之重量比為〇.1 %至6%。 11 ·如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其 膠囊投用。 12·如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其 膜硬質明膠膠囊投用。 中該界面活性 性劑之重量比 中該°比唾_ 3 -緩 可以軟質明膠 可以密封或包 96868.doc 200524597 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 96868.doc
TW093134037A 2003-11-10 2004-11-08 Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazole-3-carboxamide derivative TWI280129B (en)

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